一般认为癌，包括雌激素依赖性癌是由多步过程导致的，其中发生 一系列身体突变和/或染色体改变。每一步导致更大的正常细胞行为的 偏离，直至细胞丧失控制其自身生长的正常能力，并因此而增殖。改变 的细胞首先增殖为癌前期瘤，它在数阶段中发展成转移癌。此过程已知 为肿瘤病变。另一方面，大约30％的乳癌是激素敏感的，且除卵巢切除 术(外科或放射学)之外用多种试剂，包括抗雌激素、孕酮和芳香酶抑制 剂治疗。尽管存在各治疗种类，但大约三分之一的早期治疗的乳癌(EBC) 在诊断后10内年复发，且该疾病一旦成为转移性(BMC)，则平均寿命 预期为大约2.5-3年。因此，存在对预防激素依赖性，具体为预防原 发性和继发性乳癌的治疗剂的高度和未满足的需求。
癌化学预防是一种新的要求，其基础依赖于流行病学证据，它表明 食物组分，包括维生素和微量营养素如β-胡萝卜素、维生素E、钙和硒 可以是癌发生的抑制剂。但是虽然未完全知道细胞癌发生的明确生物学 机理，但大量的特定机理似乎是癌前发生的。因此，例如雌激素调节剂 可以用作干扰雌激素产生、受体结合或受体活化的乳癌化学预防剂。在 这一点上，在已用药5年的乳腺癌存活者的回顾性分析中第二原发灶的 减小证明他莫西芬的化学预防性能。但是，主要关心的是：与他莫西芬 给药有关的子宫内膜癌的风险增加。由于化学预防剂意在健康或较健康 受试者中长期(或持久)使用，毒性，即使是轻微和可逆的毒性也是成问 题的。因此，在本领域中需要赋予低副作用的药物和不具有叠加的毒性 同时保持增强的治疗效果的抗癌剂的组合。
发明概述
本发明涉及芳香酶抑制剂依西美坦单独或与附加的治疗剂组合在 疾病风险增加的包括人的哺乳动物的雌激素依赖性癌的化学预防中的 用途。
详细说明
本发明提供依西美坦在制备化学预防或控制雌激素依赖性癌生长 的药物中的用途作为第一目的。
本发明还提供依西美坦在制备化学预防或控制经历另一种选自以 下的化学预防剂的同时、单独或顺次治疗的患者的雌激素依赖性癌的生 长的药物中的用途：紫杉烷化合物、非甾族抗炎化合物(NSAID)、类维 生素A化合物、法呢基蛋白转移酶抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂， αvβ3整合素抑制剂、蒽环霉素化合物、抗HER2抗体和EGFR拮抗剂或 抑制剂、蛋白激酶抑制剂、喹啉-3-羧酰胺、血管他丁、脱氢表雄甾酮 (DHEA)、末端酶抑制剂、环加氧酶抑制剂、雷佐生(razoxin)、血小 板因子4(内皮他丁)、VEGF抑制剂、抗雌激素和沙立度胺或它们的混 合物。
本发明的另一目的是提供一种用于化学预防或控制需要这种治疗 的包括人的哺乳动物的雌激素依赖性癌生长的方法，所述方法包括给该 哺乳动物施用治疗有效量的依西美坦。
本发明还提供一种化学预防或控制需要这种治疗的包括人的哺乳 动物的雌激素依赖性癌的生长的组合方法，所述方法包括给该哺乳动物 同时、单独或顺次施用依西美坦和另一种选自以下的化学预防剂：紫杉 烷化合物、非甾族抗炎化合物(NSAID)、类维生素A化合物、法呢基蛋 白转移酶抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、αvβ3整合素抑制剂、蒽环 霉素化合物、抗HER2抗体和EGFR拮抗剂或抑制剂、蛋白激酶抑制剂、 喹啉-3-羧酰胺、环加氧酶抑制剂、雷佐生、血管他丁、脱氢表雄甾酮 (DHEA)、末端酶抑制剂、血小板因子4(内皮他丁)、抗雌激素、VEGF抑 制剂和沙立度胺或它们的混合物；所述给药采用一定的数量并在时间上 接近，以足以产生治疗学有用的效果。
本发明还提供一种包含依西美坦和另一种选自以下的化学预防剂 的产品：紫杉烷化合物、非甾族抗炎化合物(NSAID)、类维生素A化合 物、法呢基蛋白转移酶抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、αvβ3整合素 抑制剂、蒽环霉素化合物、抗HER2抗体和EGFR拮抗剂或抑制剂、蛋 白激酶抑制剂、喹啉-3-羧酰胺、血管他丁、脱氢表雄甾酮(DHEA)、末 端酶抑制剂、环加氧酶抑制剂、雷佐生、血小板因子4(内皮他丁)、抗 雌激素、VEGF抑制剂和沙立度胺或它们的混合物，所述产品作为用于 同时、单独或顺次用于化学预防或控制雌激素依赖性癌生长的组合制 剂。
根据本发明的组合制剂还可以包括组合包或组合物，其中组分可以 平行放置并可以同时、分离或顺次地对一个相同的人施用。因此，本发 明的依西美坦和其它化学预防剂可以存在于单一或不同的包装内。
雌激素依赖性癌的实例为乳腺、宫颈、卵巢和子宫内膜肿瘤。
产品依西美坦是化合物6-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮，例如 它在US 4,808,616中描述过。
术语“化学预防”意指包括初级预防尚未发展为癌的人的癌症和次 级预防癌症，即预防初期癌治愈患者的第二原发性癌或预防具有恶化前 损害的人的癌。
由于癌通常具有缓慢、多步发展，因此本文所用的术语雌激素依赖 性癌的“控制生长”指减缓、干扰或中止疾病风险增加的包括人的哺乳 动物的早期癌前期的病变。
本发明者已发现包括上述的治疗有效量的依西美坦和治疗有效量 的另一种化学预防剂的雌激素依赖性癌的联合化学预防可以产生大于 单独施用治疗有效量的任一种单独的依西美坦或单独的化学预防剂可 获得的疗效，即这种组合治疗提供协同或超加性治疗效果。
类似地，他们已发现包括上述的治疗次有效数量的依西美坦和治疗 次有效数量的另一种化学预防剂的雌激素依赖性癌的联合化学预防治 疗可以产生基本上相同的化学预防治疗效果，所述治疗效果可以通过单 一施用依西美坦或另一种化学预防剂而获得。
最重要的是，他们已发现这种最新获得的治疗效果不伴随在单一施 用治疗有效量的依西美坦或另一种化学预防剂会导致的毒性作用。如上 文所述，化学预防剂欲长期(或持久)用于健康或相对健康受试者，因此 即使是轻微和可逆的毒性也是成问题的。
如上所述，本文定义的化学预防剂可以作为单一的依西美坦治疗应 用或可以涉及除依西美坦之外的一种或多种的上述化学预防剂。这种结 合治疗可以通过同时、顺次地或单独地施用治疗的各组分而实现。
可以与依西美坦组合给药的本发明的化学预防剂混合物可以包括： 一种或多种，优选1-4种，特别是1或2种上述定义的化学预防剂。
例如，本发明的紫杉烷化合物为紫杉醇(包括脂质体制剂)和多西他 奇。
例如，本发明的蛋白激酶抑制剂为酪氨酸激酶抑制剂，特别是化合 物SU6668，即3-[4-(2-羧乙基-3，5-二甲基吡咯-2-基)亚甲基 (methylidenyl)]-2-吲哚满酮和化合物SU5416，即3-[(2，4-二甲基 吡咯-5-基)亚甲基]-2-吲哚满酮，所述化合物根据WO 96/40116和WO 99/61422是已知的。
例如，法呢基蛋白转移酶抑制剂可以是一种在WO 00/25789中公 开的抑制剂，特别是(-)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基) 甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物J-A；在WO 97/21701中称为″comp.74″)、(+)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H- 咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物J-B； 在WO 97/21701中称为″comp.75″)和称为化合物″39.0″的化合物，所 述化合物具体如在WO 97/23748的实施例10中所述。
环加氧酶抑制剂的实例为COX-2抑制剂，特别是塞来考昔 (celecoxib)、罗夫考克斯(Rofecoxib)、帕瑞考昔(parecoxib)和伐 地考昔(valdecoxib)。
本发明类维生素A化合物的实例包括已知的异维甲酸、阿达帕林、 碘苷AGN-193174、碘苷AGN-193676、碘苷AGN-193836、碘苷 AGN-193109、阿罗奈可(Aronex)AR-623、BMS-181162、加德吗 (Galderma)CD-437、依沙(Eisai)ER34617、依曲奈特(Etrinate)、 芬维A胺(Fenretinide)、配体LGD-1550、来可卡西多 (lexacalcitol)、Maxia制药MX-781、莫法罗汀(mofarotene)、 分子设计(Molecular Design)MDI-101、分子设计MDI-301、分子 设计MDI-403、莫维A胺、依沙4-(2-[5-(4-甲基-7-乙基苯并呋喃-2- 基)吡咯基])苯甲酸、约翰逊和约翰逊(Johnson & Johnson) N-[4-[2-thyl-1-(1H-咪唑-1-基)丁基]苯基]-2-苯并噻唑胺、阿维 A(Soriatane)、罗奇(Roche)SR-11262、托可瑞替(Tocoretinate)、 高级聚合物系统(Advanced Polymer Systems)反式-视黄酸、UAB研 究基金UAB-8、他佐瑞可(Tazorac)、托皮卡瑞(TopiCare)、Taiho TAC-101和维散洛德(Vesanoid)。
本发明的基质金属蛋白酶抑制剂的实例包括已知的：1-环丙基-N- 羟基-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4哌啶甲酰胺一 盐酸盐、N-羟基-1-(苯基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1哌 啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐、N-羟基-1-(吡啶基甲 基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4哌啶甲酰胺二盐 酸盐、N-羟基-2，3-二甲氧基-6-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶 基]磺酰基]苯甲酰胺、N-羟基-1-(4-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲 基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4哌啶甲酰胺二盐酸盐、N-羟基-1-(3-吡啶 基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4哌啶甲酰胺 二盐酸盐、N-羟基-1-(2-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基] 苯基]磺酰基]-4哌啶甲酰胺一盐酸盐、英国生物技术(British Biotech)BB-2516(马马司他)、N4-[2，2-二甲基-1-[(甲基氨基)羰基] 丙基]-N1、2-二羟基-3-(2-甲基丙基)-、[2S-[N4(R*)，2R*，3S*]]-)、 WO 97/19075描述的BMS 275291、贝螺杀(Bayer)Ag Bay-12-9566(他 尼马司他(tanomastat))、4-[(4’-氯[1，1-二苯基]-4-基)氧]-2[(苯 硫基)甲基]丁酸、Agouron制药AG-3340、N-羟基-2，2’-二甲基 -4-[[4-(4吡啶基氧)苯基]磺酰基]-3-硫代吗啉甲酰胺、CollaGenex 制药CMT-3(美他司他(metastat))、6-去甲基-6-脱氧-4-去二甲基氨 基四环素、巴马司他(BB-94)和Chiroscience D-2163、 2-[1S-([(2R，S)-乙酰基巯基-5-苯二酰亚氨基]戊酰基-L亮氨酰基) 氨基-3-甲基丁基]咪唑。
αvβ3整合素抑制剂的实例为已知的：Vitaxin抗体(Ixsys)、Merck KgaA EMD-121974、环[RGDF-N(Me)V-]、(10S)-10，11-二氢-3-[3-(2- 吡啶基氨基)丙氧基]-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-乙酸、 (2S)-7-[[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)甲基氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢 -4甲基-3-氧代-1H-1，4-苯并二氮杂草-2-乙酸、(2S)-2，3，4，5-四氢 -4-甲基-7-[[[(5-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲基]氨基]羰 基]-3-氧代-1H-1，4-苯并二氮杂草-2-乙酸、(bR)-b-[[[(3R)-2-氧代 -3-[2-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-萘啶-2-基)乙基]1-1-吡咯烷基]乙酰 基]氨基]-d-(1H-吲哚-3-基)戊酸和(3R)-N-[3-羟基-5-[(1，4，5，6- 四氢-5-羟基-2-嘧啶基)氨基]苯甲酰基]甘氨酰基-3-(3-溴-5-氯-2- 羟基苯基)-b-丙氨酸(化合物SD 7784)。
例如，本发明的蒽环霉素化合物为阿霉素(包括脂质体制剂)、表柔 比星(包括脂质体制剂)、依达比星、奈莫柔比星(Nemorubicin)、柔 红霉素、丝裂霉素-C、更生霉素和光神霉素。
例如，EGFR抑制剂为根据ASCO学报第18卷，1999，第388a页 已知的化合物CP-358，774和ZD 1839，以及由WO 95/03283已知的ZM. 254530。
例如，EGFR拮抗剂为一种抗体，特别是嵌合抗体C225和人抗体 E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3和E7.6.3，特别是 E7.6.3。优选的抗EGFR抗体是嵌合抗体C225和人抗体E7.6.3。嵌合 抗体C225由WO96/49210公开。人抗体E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、 E6.4、E2.11、E6.3和E7.6.3由WO 98/50433公开。
抗HER2抗体可以是“完整的”抗体或其片断，例如Fab、Fab’、 F(ab’)2或Fv片断。抗HER2抗体的优选的实例为搓杜滋美，例如它 公开在Cancer Res.(癌症研究)，1998，58；2825-2831。
例如，根据本发明的非甾族抗炎化合物(NSAID)为选自以下的化合 物：乙酰水杨酸、吲哚美辛、舒林酸、苯基丁氮酮、双氯芬酸、芬替酸、 酮咯酸、吡罗昔康、替诺昔康、麦考西康(mecoxicam)、西诺西康 (cinnoxicam)、异丁芬酸、布洛芬、萘普生、酮洛芬、萘丁美酮、尼 氟灭酸(niflumicacid)和尼美舒利或它们的药学上可接受的盐。优选 的NSAID为双氯芬酸、吡罗昔康、替诺昔康、麦考西康、异丁芬酸、 布洛芬、萘普生和酮洛芬或它们的药学上可接受的盐。
例如，抗雌激素是一种选择性雌激素受体调节剂(SERM)，它优选他 莫西芬、雷洛昔芬、托瑞米芬、阿佐苷芬(arzoxifene)、碘昔芬、EM 800、 伏维斯滕特(fluvestrant)和屈落昔芬。
血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂和末端酶抑制剂在本领域中是已 知的。例如，本文所述的化合物SU 5416和SU 6668还是VEGF抑制剂。
还已知的VEGF抑制剂或拮抗剂如通过减少VEGF与细胞受体结合而 抑制血管生成的拮抗剂，例如它包括但不限于抗生长因子的阻断单克隆 抗体(如rhuMAbVEGF，Ryan等人，Toxicol Pathol 1999，27：78-86)、 抗受体的阻断单克隆抗体(如DC101和衍生物，Witte等人，Cancer Metastasis Rev 1998，17：155-61)、溶解形式的VEGF受体(如可溶 的Flt，Aiello等人，Proc Natl Acad Sci USA 1995，92：10457-61) 或直接拮抗VEGF和细胞表面受体之间的相互作用的化合物(如 Fairbrother等人，Biochemistry 1998，37：17754-64)。
喹啉-3-羧酰胺、雷佐生和沙立度胺是已知的抗血管生成剂。为了 鉴定具有产生激素依赖性癌的高度风险(因此需要化学预防)的妇女，可 以使用常用于临床肿瘤依赖性癌诊断的肿瘤标记、肿瘤生物标记和替代 终点组织生物标记(SEBs)。
术语“肿瘤标记”或“肿瘤生物标记”或″SEBs″广义上包括大量出 现在与临床肿瘤有关的体液或组织中的具有分歧性状的分子，还包括与 肿瘤相关的染色体变化。肿瘤标记主要分成三种：分子或细胞标记、染 色体标记和血清学或血清标记。
具体而言，对于血清标记，它们经常可以在临床肿瘤检测之前数月 测定并可以作为一种早期诊断试验用于患者监测和治疗评价。
例如，在初级化学预防乳癌中，以下物质可以用作SEBs：普通标 记：常规病理组织学、形态学、增殖、新血管形成；和特异性标记：雌 激素受体(ER)，孕酮受体、ErB2、EGFR、VGFR、BCRA-1、BCRA-2、PS2 和IGFR1R。
关于在次级化学预防乳癌中的SEBs，例如可以使用以下：典型或 非典型上皮增生，以及许多细胞生物标记异常(DNA倍性、p53、EGFR、 ER、PgR和her2/neu)。
一般细胞异常增加与生物标记异常的频率增加有关，而非典型增生 和多数生物标记异常的证据是之后发展为癌的妇女最常见的表现。乳 腺造影密度增加还与乳癌风险增加有关，因此乳腺造影密度可以代表一 种适宜的SEB。此外，乳腺磁共振成像(MRI)可以是一种重要的SEB。
因此，哺乳动物，包括人，特别是已产生肿瘤标记但没有临床疾病 症状的妇女存在疾病的风险。因此，在这些哺乳动物中，导致癌的多步 病变可能通过由本发明提供的化学预防治疗方法而减缓、干扰或中止在 早期癌变前阶段。
药理学
由已发现依西美坦具有预防二甲基苯并蒽(DMBA)诱导的大鼠炎性 肿瘤模型的活性证明根据本发明的依西美坦单独或与另一种化学预防 剂组合在哺乳动物的激素依赖性癌症的治疗中的治疗效果。依西美坦治 疗(4，20或100mg/kg/wk，IM)起始于DMBA接触(20mg/大鼠，PO) 之后1周并持续19周。在19周治疗期结束时，依西美坦将肿瘤发生 率从赋形剂治疗的大鼠的85％显著地降至100mg/kg治疗组的13.6％。 而且，100mg/kg的依西美坦显著地降低肿瘤多发性，对照组为2.55 肿瘤数/大鼠而治疗组为0.27。没有观察到毒性症状。
方法和给药
在根据本发明的治疗/预防方法的患者的有效治疗中，依西美坦和 其它化学预防剂可以以任何使化合物在有效量时可生物利用的形式或 模式给药，包括口服和肠胃外途径。
本文所用的术语“给药”意指任何给患者施用的药学上可接受的给 药模式，包括肠胃外和口服给药。
“肠胃外”意指静脉内、皮下、真皮内或肌内给药。
口服包括施用适宜口服形式如片剂、胶囊、栓剂、溶液、乳液、粉 剂、糖浆等的组合制剂的组分。
实际优选的方法和本发明的组合制剂的给药顺序可以根据所用的 特定的依西美坦的药物配方、所用的特定的其它化学预防剂的药物配 方、所预防的特定癌症和所治疗的特定患者而变。
组合制剂给药的剂量范围可以随年龄、症状、患者的疾病程度而变， 并可以由本领域技术人员来确定。
因此剂量方案必须根据特定的患者的症状、反应和任何常规治疗方 法的相关治疗而确定，并可能需要针对症状的变化和/或根据其它临床 症状而调整。
在根据本发明的组合治疗方法中，依西美坦可以与其它化学预防剂 同时给药，或者所述化合物可以依次地以任一顺序给药。
剂量
根据本发明提供的哺乳动物的雌激素依赖性癌的化学预防方法，例 如依西美坦的口服剂量范围为大约5mg每天至大约600mg每天，特 别是大约10至大约50，更优选大约25mg每天，或者肌内给药剂量范 围为大约50至大约500mg每次注射。作为本发明的优选的实施方案， 依西美坦以含有环糊精的复合物，特别是依西美坦/β-环糊精复合物的 形式给药，其日剂量范围为大约10至大约20mg，优选大约15或20mg。
根据本发明，与依西美坦组合使用的其它化学预防剂的治疗有效量 一般为在这些化合物的治疗中常用的剂量。更具体地，另一种化学预防 剂的治疗有效量意指在与依西美坦组合给药时有效地预防雌激素依赖 性癌的化合物的数量。
治疗有效量的确定在本领域技术人员的能力范围内是已知的。例如 化合物SU 5416或SU 6668的有效量是根据WO 99/61422教导的数量。
化合物SD7784的有效量为大约10至大约300mg/kg，特别优选大 约20至大约200mg/kg。
阿霉素的有效化学预防量可以为大约20mg/m2至大约100mg/m2。
表柔比星的有效化学预防量可以为大约20mg/m2至大约200mg/m2。
依达比量的有效化学预防量可以为大约1mg/m2至大约50mg/m2。
紫杉醇的有效化学预防量可以为大约100mg/m2至大约300mg/m2。
多西他奇的有效化学预防量可以为大约50mg/m2至大约100mg/m2。
例如，用于重组人化单克隆抗HER2抗体搓杜滋美的化学预防量为 大约1至大约1000mg/m2体表面积。更优选所用的疗程治疗为大约50 至大约500mg/m2体表面积。
例如在用于重组人化单克隆抗EGFR C225抗体(西土沙木 (cetuximab))给药的本发明的方法中，一般所用的疗程为大约150 至大约500mg/m2体表面积。优选所用的疗程为大约400mg/m2的负荷 量，然后每周保持大约180-250mg/m2的剂量。根据本发明的优选的实 施方案，以每周剂量渐增的4周方案给患者注射西土沙木，其中剂量至 多为200mg/m2。如果疾病稳定的话，随后可以开始另一个8周的疗程。
在本发明的方法中，对于重组人化单克隆抗体E7.6.3的给药，一 般采用的疗程为大约1至大约1000mg/m2体表面积。更优选使用的疗 程为大约60至大约600mg/m2体表面积。
在本发明的方法中，对于化合物CP358774的给药，一般采用的疗 程为大约25至大约150mg p.os.，以达到大约300至大约700ng/ml， 优选500ng/ml的血浆浓度。
在本发明的方法中，对于化合物ZD 1839的给药，一般所用的疗 程为大约50至大约300mg/天p.os。
抗雌激素给药的剂量范围可以根据常规实践，例如剂量范围为大约 0.1至大约30mg/Kg体重每天。
COX-2抑制剂的有效量范围可以是大约0.1至大约2000mg，优选 大约0.5至大约500，最优选大约1和大约200mg之间。特别对于塞 来考昔、罗夫考克斯、帕瑞考昔和伐地考昔而言，大约0.01至大约100 mg/Kg体重，优选大约0.1和大约50mg/Kg体重之间的日剂量可能是 适宜的。日剂量可以每天分1-4次剂量给药。
更具体地，对于塞来考昔，大约50至大约500mg，特别是大约200 mg，一天一次或两次的剂量可能是适宜的。
对于罗夫考克斯，一般剂量为大约12.5至大约50mg/天。给药途 径优选为系统给药，例如口或肠胃外，特别是静脉内或肌内给药。
根据药理学的观点，发现依西美坦的有价值的生物性能在于其特有 的芳香酶失活机理。
芳香酶(450arom)是一种包含P450(血红素)部分和肽部分的特定形 式的细胞色素P450血红素蛋白。该酶催化多步反应，导致将雄激素底 物(主要是雄甾烯二酮)的A环芳构化为雌酮，所述反应要求辅因子 NADPH的存在。
在此酶反应后，酶分子可以再次用于完成新的芳构化。
已广泛研究了依西美坦的芳香酶抑制作用的机理，并已发现此化合 物导致酶失活。实际上，结构上与天然底物雄甾烯二酮相关的依西美坦 最初被芳香酶识别为一种错误的底物，因而在酶的活性位点与雄甾烯二 酮竞争酶活性。然后此化合物转化为(完全的和NADPH依赖性机理)与 导致其失活的酶不可逆结合(还已知为自杀抑制)的中间产物。因此，此 酶被明确地失活，而雌激素生产重新需要酶合成。
因此，由于依西美坦作为芳香酶失活剂的生物活性和附加的化学预 防剂的不同的生物活性，因而本发明的组合物和组合治疗方法提供了对 癌症的两条途径攻击。
在临床治疗中一般遇到多种症状和参数的改变和调整，这些对本发 明范围内的技术人员来说是显而易见的。
根据本发明的包含依西美坦和/或另一种化学预防剂的药物组合物 可以根据本领域技术人员已知的技术制备。例如，可以根据US 4,808,616制备包含依西美坦的药物组合物。
对于依西美坦/环糊精复合物，已注意到环糊精为晶状、水溶性、 环式、非还原寡糖，此寡糖由6、7或8个具有能够包含多种外来分子 的圆柱形空穴形状结构的吡喃葡萄糖单元。由于它们特有的结构，环糊 精的最有用的一种特征是它们形成包合化合物或复合物的能力。在药物 水平，这些包含物的应用基本上用于改善稳定性、所有溶解度、溶解特 征和可能的包合分子的生物利用度，从而允许递送难以形成活性的能力 或显著改善它们的生物制药性能。
环糊精/药物复合物提供两个重要的用于口服制剂的产品优点：改 善生物利用度和减少刺激。
对于某些在胃肠道中代谢，或者没有完全吸收或由于药物在胃肠道 中不完全溶解而以可变的方式吸收的药物，观察到生物利用度的改善。
CDs通过允许在片剂制备过程中使用药物的真溶液而非悬浮液或者 使用药物的真溶液作为可被患者利用的最终制剂而提供用于改善口服 可靠性的疗效。
就用于口服途径的甾类药物制剂而言，所有上述的因素和预期的优 点特别有用。
实际上已知甾类活性物(如依西美坦)缺点是系统前利用(通过在胃 肠道环境中降解并首先通过肝作用)和不良药物性能(在大部分的情况 下它们所获得的溶解度是可以忽略的)。
因此，活性物与能够改善活性物的物理化学性能并保护其对抗外部 环境的药剂(如环糊精)复合可能允许包含低剂量的活性药物的给药单 元剂型，而对它的生物利用度和临床疗效没有任何有害作用。
就依西美坦而言，实验证明1∶2摩尔比的活性物和β-环糊精的包 合复合物将活性物的溶解度改善7倍，将其固体的溶解速率改善9倍， 并明显改善它的化学稳定性，增大制剂的保存期稳定性，而且可以被更 快速和有效地生物利用。
所有这些因素的组合允许通过施用较低数量的活性物而获得相同 的临床疗效：
例如，如果依西美坦/β-环糊精制剂的目标生物利用度比常规制剂 (即目前市售为AromasinTM的糖衣制剂)高30％，则获得相同临床疗效所 需的日给药剂量可以从25减至10-20mg。
这对于治疗应用如化学预防而言是特别有用的，其中该药物必须用 于在特别长时期内进行长期给药。制剂实施例：
依西美坦20mg片剂
组合物：依西美坦        20.00mg
        β-环糊精       178.00mg
        Avicel PH101    75.00mg
        Explotab        24.00mg
        硬脂酸镁        3.00mg
根据本领域中已知的方法，可以制备依西美坦/环糊精揉合系统。
本发明者已发现本文定义的依西美坦和另一种治疗剂的组合治疗 除了有效地预防以外，还有效地治疗雌激素依赖性癌，特别是上面提到 的癌。而且，通过这些组合治疗，可以提供协同或超加性抗肿瘤效果。
因此，本发明还提供依西美坦在制备用于治疗经历选自以下的另一 种治疗剂的同时、单独或顺次治疗的患者的雌激素依赖性癌的药物中的 用途：非甾族抗炎化合物(NSAID)、类维生素A化合物、法呢基蛋白转 移酶抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、αvβ3整合素抑制剂、蛋白激酶 抑制剂、喹啉-3-羧酰胺、血管他丁、脱氢表雄甾酮(DHEA)、末端酶抑 制剂、血小板因子4(内皮他丁)、托瑞米芬、屈落昔芬、环加氧酶抑制 剂、SU5416、SU6668、雷佐生(razoxyn)、阿佐昔芬、碘昔芬、EM800 和沙立度胺或它们的混合物。
本发明还提供一种用于治疗需要这种治疗的包括人的哺乳动物的 雌激素依赖性癌的组合方法，所述方法包括给该哺乳动物同时、单独或 顺次给该哺乳动物施用依西美坦和选自以下的治疗剂：非甾族抗炎化合 物(NSAID)、类维生素A化合物、法呢基蛋白转移酶抑制剂、基质金属 蛋白酶抑制剂、αVβ3整合素抑制剂、蛋白激酶抑制剂、喹啉-3-羧酰 胺、环加氧酶抑制剂、SU5416、SU6668、雷佐生、血管他丁、脱氢表 雄甾酮(DHEA)、末端酶抑制剂、血小板因子4(内皮他丁)、托瑞米芬、 屈落昔芬、阿佐昔芬、碘昔芬、EM800和沙立度胺或它们的混合物；所 述治疗采用一定用量并时间上接近，以足以产生治疗有用效果。
本发明还提供包含依西美坦和另一种选自以下的治疗剂的产品：非 甾族抗炎化合物(NSAID)、类维生素A化合物、法呢基蛋白转移酶抑制 剂、基质金属蛋白酶抑制剂、αvβ3整合素抑制剂、蛋白激酶抑制剂、 喹啉-3-羧酰胺、血管他丁、环加氧酶V抑制剂、SU 5416、SU 6668、 雷佐生、脱氢表雄甾酮(DHEA)、末端酶抑制剂、血小板因子4(内皮他 丁)、托瑞米芬、屈落昔芬、阿佐昔芬、碘昔芬、EM 800和沙立度胺或 它们的混合物，所述产品作为一种用于同时、单独或顺次用于治疗雌激 素依赖性癌的组合制剂。
根据本发明的组合制剂还可以包括产品，即组合物包或组合物，其 中的组分可以平行放置并可以同时、分离或顺次地对一个相同的人施 用。因此，本发明的依西美坦和其它化学预防剂可以存在于单一或不同 的包装内。
本文所用的术语“超加性或协同抗肿瘤效果”意指通过给人，特别 是妇女施用依西美坦与另一种治疗剂的组合而抑制肿瘤生长，优选使肿 瘤完全退缩。
因此该抗种瘤活性制剂对于包含依西美坦或其它治疗剂的产品而 言，具有加强(超加性)的活性，这种活性大于单独组分作用的总和。
根据本发明的一个优选的方面，超加性抗瘤效果导致更加有效地控 制，即减缓、干扰、中止、停止或逆转肿瘤形成的抗癌治疗。
本文所用的肿瘤的“生长控制”指减缓、干扰、中止或停止其生长， 并不必然地完全消除肿瘤。
因此，术语“治疗”简单地意指患有癌症的个体的预期寿命将增加， 即减少疾病的一种或多种症状和/或提高生命质量。