一种左旋肉碱富马酸钙的制备方法及其用途
阅读：1028发布：2020-07-06
专利汇可以提供一种左旋肉碱富马酸钙的制备方法及其用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了一种左旋肉 碱 富 马 酸 钙 的制备方法及其用途，其制备方法采用在低浓度 乙醇 、低温下回流合成反应，适用于口服、注射药物制剂的应用，其化学性质稳定，流动性好、易溶于 水 ，便于人体的吸收， 生物 利用度高，临床上可用于补钙、降低胆固醇、 预防 脑动脉硬化药物中的应用。，下面是一种左旋肉碱富马酸钙的制备方法及其用途专利的具体信息内容。
1.左旋肉碱富马酸钙的制备方法，其特征在于将左旋肉碱内盐：富马酸：氢氧化钙按摩尔比1∶2∶1比例进行配比，加入70-80％乙醇当中，水域加热50-60℃回流3-4小时，回收乙醇至无醇味，加等体积水搅匀，静置2小时以上，过滤，滤液浓缩干燥即得。
2.根据权利要求1所述的左旋肉碱富马酸钙的制备方法，其特征在于：选用75％乙醇回流提取。
3.根据权利要求1所述的左旋肉碱富马酸钙的制备方法，其特征在于：水域回流提取温度为55℃。
4.根据权利要求1-3所述的左旋肉碱富马酸钙，其特征在于用于促进钙的吸收药物中的应用。
5.根据权利要求1-3所述的左旋肉碱富马酸钙，其特征在于用于降低胆固醇药物中的应用。
6.根据权利要求1-3所述的左旋肉碱富马酸钙，其特征在于用于预防脑动脉硬化药物中的应用。
一种左旋肉碱富马酸钙的制备方法及其用途
技术领域：
[0001] 本发明涉及左旋肉碱富马酸钙的制备方法及其用途，属于药品的技术领域：背景技术：
[0002] 随着人们生活水平的提高，人们更加关注医药食品安全的问题，左旋肉碱及其相关的盐，如左旋肉碱富马酸钙已经有相关很多的文献及专利报道，如200610135198.X专利文献，其中公开了一种左旋肉碱富马酸钙的制备方法及其用途，但是临床研究发现，依据该专利方法实施获得的左旋肉碱富马酸钙有很多的不足，首先是杂质高，不适用于注射剂的制备，同时，对于依据专利方法获得的钙盐，并不是专利说明中的稳定及吸潮的效果，为此，发明人通过相关研究，对左旋肉碱富马酸钙的制备方法进行了改进，通过相关原料药的适当配比，相关工艺参数的筛选等工艺改进，获得了化学性质稳定，纯度高，生物利用度极高的一种左旋肉碱富马酸钙；同时在临床研究中还发现，具有很好的补钙疗效，还可以用于降低胆固醇、预防脑动脉硬化药物中的应用。发明内容：
[0003] 本发明的目的在于提供一种化学性质稳定，生物利用度高，用于补钙、降低胆固醇、预防脑动脉硬化药物。
[0004] 本发明是通过以下技术方案来实现的：
[0005] 本发明左旋肉碱富马酸钙的制备方法是：将左旋肉碱内盐：富马酸：氢氧化钙按摩尔比1∶2∶1比例进行配比，加入70-80％乙醇当中，水域加热50-60℃回流3-4小时，回收乙醇至无醇味，加等体积水搅匀，静置2小时以上，过滤，滤液浓缩干燥即得。
[0006] 上述左旋肉碱富马酸钙的制备方法，优选75％乙醇回流提取，同时水浴回流提取温度为55℃。
[0007] 上述的左旋肉碱富马酸钙，可用于促进钙的吸收药物中的应用。
[0008] 上述的左旋肉碱富马酸钙，可用于降低胆固醇药物中的应用。
[0009] 上述的左旋肉碱富马酸钙，可用于预防脑动脉硬化药物中的应用。
[0010] 实验例一 工艺对比筛选实验
[0011] 1.1 左旋肉碱富马酸钙药物纯度对比
[0012] 采用本发明制备工艺制备的左旋肉碱富马酸钙为实验药物(以下简称试验药物)，专利200610135198.X工艺制备的左旋肉碱富马酸钙为对比药物(以下简称对比药物)，通过其杂质检测，发现本发明工艺制备的左旋肉碱富马酸钙其纯度达到98.6-99.7％，而对比实验药物纯度只有85.3-87.6％；为此，本发明工艺制 备的左旋肉碱富马酸钙适用于注射剂的制备。结果见表1.
[0013] 表1 本法工艺参数处方对比实验
[0014]
[0015] 上述实验结果表明，采用本发明工艺条件下，采用上述处方选择，可以很好的使相关组分进行充分的反应，相关残留物几乎为零，同时采用本发明的工艺参数，研究其稳定性及水溶性时发现，本发明工艺、处方制的左旋肉碱富马酸钙均优于对比药物。
[0016] 实验例二 药效学研究
[0017] 2.1 左旋肉碱富马酸钙药物利用度实验
[0018] 本实验分别以水、人工胃液及人工肠液作为溶出介质对左旋肉碱富马酸钙溶出度测定，结果表明，在水及人工胃液中，对比药物的溶出效果不佳，在人工肠液中，实验药物的溶出度较好，为此本发明药物的制备工艺显示出明显的缓释作用，改善了左旋肉碱富马酸钙的溶出效果，提高与体内动力学的相关性，充分提高了生物利用度。
[0019] 本实验以甲醇∶0.1％磷酸(85∶15)为流动相、流速：0.8mL·min-1、检测波长：255nm、柱温：30℃为色谱条件测定家兔灌胃给予试验药物及对比药物12h内血药浓度，并用3P97软件进行生物等效性分析。结果表明实验药物在家免体内的药物动力学规律均以一室模型为最好。采用本发明制备方法制备的左旋肉碱富马酸钙具有明显的缓释作用，能显著提高左旋肉碱富马酸钙的稳定性，并能提高其兔体内生物利用度。
[0020] 2.2 脑动脉硬化研究
[0021] 以洛伐他丁为对照药物考察本发明药物对家兔血脂及动脉粥样硬化的影响，将实验样品按相当于0.5、1g/kg大、小两个剂量给药。结果表明本发明药物可降低血清总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的含量，亦有增加高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和降低血清甘油三酯(TG)含量及降低TC/HDL-C比值的作用(P＜0.01或P＜0.05)。有降低全血粘度，全血还原粘度、红细胞刚性指数的作用(P＜0.01或P＜0.05)。能改善动物的血液流变性(P＜0.01或P＜0.05)，对于防治缺血损伤、改善微循环有重要意义。可降低动物血清中过氧化脂质（LPO)的含量(P＜0.01)，从而反映氧自由基对其血管内皮损伤程度被降低。可降低动脉粥样硬化家兔的主动脉脂质含量，延迟主动脉动脉粥样硬化程度，减少斑块厚 度，并可降低肝脏系数(P＜0.01或P＜0.05)。
[0022] 以对比实验药物为对照物考察本发明药物对动物脑血流的影响，结果表明本发明药物有降低血压，增加脑血流量，降低脑血管阻力和减慢心率等作用(P＜0.05)，其作用大小与用药剂量有关，用药剂量大则作用强；而大剂量组有降低大鼠急性实验性不完全性脑缺血引起的脑含水量增加的作用(P＜0.01)。
[0023] 以乙酰胺吡咯烷酮片(脑复康)为对照物考察本发明药物对小鼠记忆障碍模型的影响，结果表明本发明药物对各剂量组可明显改善由注射NaNO2引起脑部缺氧而致的记忆巩固障碍(P＜0.01或P＜0.05)。
[0024] 2.3 降低胆固醇的研究
[0025] 2.3.1 诊断标准及病例选择
[0026] 在正常饮食情况下，空腹测定血清总胆固醇(TC)＞6.24mmol/L，低密度脂蛋白(LDLC)＞4.16mmol者，除年龄在40岁以下者，患糖尿病、甲状腺功能减退、肾病综合征、急慢性肝胆疾病等所致的继发性高脂血症外，均纳入研究病例。共160例，随机分为2组，治疗组86例，男52例，女34例，平均年龄51.50岁；对照组74例，男45例，女29例，平均年龄52.80岁。两组年龄及病情程度均差异无显著性。
[0027] 2.3.2 治疗方法
[0028] 全部病例在给药前空腹测定TC、TG、HDL-C、LDL-C。治疗组口服本发明药物0.5g，每日3次；对照组口服辛伐他汀片20mg(20mg/片)，每日晚间顿服，2组均连续服用6周，在观察期间停用其它降胆固醇药物，服药后每周空腹测定TC、TG、HDL-C、LDL-C。治疗期间应定期检查血脂、肝肾功能、血细胞计数、血压酸磷酸激酶。
[0029] 2.3.3 疗效判定标准
[0030] 治疗6周后胆固醇检测达到以下任1项者为有效：(1)TC下降≥40％，HDL-C上升≥0.26mmol/L为显效；(2)TC下降10％～20％，TG下降20％～40％，HDL-C上升≥0.104mmol/L为有效；服药后胆固醇检测无明显改善者为无效效。
[0032] 表2 两组疗效比较
[0033]
[0034] 注：两组疗效比较P＞0.05差异无显著性。
[0035] 由表2可见，两组患者治疗前、后的血清TC、TG、LDL-C均有明显下降。治疗组与对照组均能明显升高HDL-C水平，与治疗前相比P＜0.05。显示两组的降胆固醇作用相当。但降胆固醇水平效果优于对照组。
[0036] 实施例三 药物制剂
[0037] 实施例1 注射液的制备
[0038]
[0039] 2、制备：
[0040] 取左旋肉碱富马酸钙、氯化钠、1，2-丙二醇；氯化钠溶解至20％丙二醇水溶液500ml，加入左旋肉碱富马酸钙，于60～70℃水浴上搅拌至全溶，冷却至室温，加入余量的注射用水至1000ml，混匀后用0.22μm滤膜过滤。滤液分瓶灌装，封口，灭菌，即得。
[0041] 实施例2 滴丸的制备
[0042] 1、处方：
[0043]
[0044] 2、制备：
[0045] 取聚乙二醇6000，置于容器中，加热至70-80℃，待全部熔融，温度降到50℃左右时，加入左旋肉碱富马酸钙使熔融，温度控制在40-50℃，倒入滴丸机中滴制，滴入二甲基硅油中，制成滴丸，即得。
[0046] 实施例3 舌下含片的制备
[0047] 1、处方：
[0048]
[0049]
[0051] 实施例4 软胶囊剂的制备
[0052] 1、处方：
[0053]
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