预防或减少癌发生或氧化性应激的方法
阅读：1039发布：2020-05-22
专利汇可以提供预防或减少癌发生或氧化性应激的方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供 预防 或减少癌发生或 氧 化性应激的方法。本发明部分地涉及预防或减少结肠癌发生的方法，包括对处于结肠直肠癌 风 险中的患者给予药物制剂，该药物制剂包含公开的 化学预防 剂。在另一个方面中，本发明涉及减弱氧自由基作用的方法，包括对有此需要的患者给予抗氧化有效量的如本文公开的式(I)、(IIa)或(IIb)表示的化合物。，下面是预防或减少癌发生或氧化性应激的方法专利的具体信息内容。
预防或减少癌发生或氧化性应激的方法
[0002] 相关申请
[0003] 本申请要求2008年12月5日提交的EP08425775.7；2009年3月5日提交的U.S.S.N.61/157674；和2009年7月1日提交的U.S.S.N.61/222,281的优先权，将这些文献全部引入本文作为参考。
[0004] 背景
[0005] 结肠直肠癌是具有溃疡性结肠炎或克罗恩病的严重并发症。诊断的早期阶段、结肠疾病的程度和严重性、原发性硬化性胆管炎的存在和/或癌症家族史独立地代表了发生结肠直肠癌的危险因素。已经发现阿司匹林在结肠癌中发挥化学预防作用，但其发生这些作用的机制可能是复杂的。
[0006] 针对癌症例如结肠直肠癌和实体瘤和腺癌(如乳腺癌、前列腺癌、肺癌和肝细胞癌)的化学预防剂的活性的一个目标可以在于改进DNA复制。DNA复制的保真度是聚合酶精确度、其校正活性和/或复制后错配修复系统熟练效能的产物。保真度复制无效可能是发生人体癌症的关键。增加结肠直肠细胞中这种效能的化学预防剂可以显著减少癌症的威胁生命的表现和减少癌症死亡。
[0007] 活性氧类别(ROS)的过度产生是许多病理学的潜在机制，因为已经证实它们损害不同细胞成分，包括蛋白质、脂质和DNA。自由基、尤其是超氧化物(O(2)*-)可以以足够大至压倒内源性预防酶系统如超氧化物歧化酶(SOD)的量生成。ROS的过度产生导致促氧化剂状态，也称作氧化性应激。持续发现ROS和氧化性应激标记水平在动脉粥样硬化或高血压这样的心血管疾病中增加，且涉及动物模型的研究提示抗氧化剂超氧化物歧化酶模拟物也为预防和治疗慢性阻塞性肺疾病提供预防和治疗的潜在治疗手段。
[0008] 受损的抗氧化状态、氧化损伤指数与其他临床病症如糖尿病、心脏疾患如局部缺血、各种变性病症(例如老化)和脱发之间的相关性也得到充分记录。自由基如超氧化物类还牵连大量皮肤病，包括光损伤、一般性皮肤老化、接触性皮炎和起皱。然而，针对治疗例如氧化损伤可利用的药物有限。
[0009] 概述
[0010] 本文还提供了减弱氧自由基作用的方法，包括对患者给予本文公开的化合物。例如，提供了治疗皮肤细线、皱纹或表面不规则或防止和/或改善自由基对皮肤损害的有此需要或患有它们的受治疗者或患者的方法或治疗患有不需要的脱发的方法，包括给予(例如通过局部)具有式I、IIa或IIb的化学预防剂的药物制剂：
[0011]
[0012] 其中：
[0013] R1和R2各自独立地选自H和C1-6烷基；或R1和R2与所键合的氮原子一起形成具有5或6个原子的芳族或脂族环；
[0014] Y和Z各自独立地选自H、OH、COOH、-OR3、-CH(OR3)COOH；且
[0015] R3选自H、苯基、苄基、乙烯基、烯丙基、C1-6烷基或被一个或多个卤素取代的C1-6烷基；
[0016]
[0017] 其中：
[0018] R1和R2各自独立地选自H和C1-6烷基；或R1和R2与它们所键合的氮原子一起形成具有5或6个原子的芳族或脂族环；
[0019] R6选自-NR9OH、OH和-OR9；
[0020] R9是C1-6烷基；
[0021] R4选自H、卤素、苯基、苄基、乙烯基、烯丙基、C1-6烷基或被一个或多个卤素取代的C1-6烷基；
[0022] R5和R7各自独立地是氢或卤素；或
[0023] R4和R5或R4和R6一起形成具有5或6个原子的稠合杂环，其任选被卤素或C1-6烷基取代；且
[0024] A是稠合杂环；
[0025] 或其药学可接受的盐或立体异构体。
[0026] 在另一个实施方案中提供了减弱自由基作用或治疗缺氧的方法，包括对有此需要的患者给予抗氧化有效量的如上文所定义的式I、IIa或IIb表示的化合物。
[0027] 本文还提供了治疗血管或心脏疾患的方法，包括鉴定患有所述疾患或处于发生所述疾患风险中的患者和对该患者给予有效量的如上文所定义的式I、IIa或IIb表示的化合物。例如，所述心脏疾患选自慢性冠状动脉缺血、动脉硬化、充血性心力衰竭、缺血性或再灌注相关损伤、心绞痛、动脉粥样硬化、心肌梗死、中风和心肌肥大。在另一个实施方案中提供了治疗自身免疫性疾病的方法，所述自身免疫性疾病选自：例如阿狄森病、慢性甲状腺炎、皮肌炎、格雷夫斯氏病、多发性硬化、系统性红斑性狼疮、银屑病或类风湿性关节炎，且该方法可以包括对有此需要的患者给予有效量的如上文所定义的式I、IIa或IIb的化合物。例如，本文公开的方法可以包括这样的方法，其中所述患者是人。
[0028] 本说明书部分地涉及预防和/或减少结肠癌、实体瘤和/或腺癌的癌发生例如将结肠癌减少到最低限度或延迟其表现的方法，包括对患者例如人给予本文公开的化合物。这种患者可以具有、也可以不具有例如可检测到的结肠直肠癌。在一些实施方案中，在给药时或之前，在患者中存在结肠癌细胞的自发突变频率。在其他实施方案中，患者具有克罗恩病、炎性肠病或溃疡性结肠炎。
[0029] 本文还提供了延缓处于结肠直肠癌风险中的患者结肠直肠肿瘤临床表现的方法(或例如实体瘤或腺癌)，包括对该患者给予有效量的所公开化合物的化学预防化合物。例如，这种延缓与未给予化学预防化合物的患者相比至少为1年。在另一个实施方案中，患者可以具有至少约30％的存在于患者中的结肠癌的突变率下降。
[0030] 本文还提供了治疗与年龄相关的病症的方法，所述病症选自糖尿病、白内障、阿尔茨海默病、黄斑变性、视网膜溃疡或视网膜脉管炎，该方法包括给予有效量的包含如上文所定义的式I、IIa或IIb的化合物的组合物。
[0032] 附图简述
[0033] 参照如下附图可以更完整地理解本发明。
[0034] 图1描述了本文公开的化合物的超氧化物清除特性。
[0035] 图2描述了本文公开的化合物的超氧化物清除特性。
[0036] 图3描述了与不同浓度(mM)的本文公开的化合物一起孵育时HCTl16A2.1细胞的突变率的改变。
[0037] 图4描述了与不同浓度(mM)的本文公开的化合物一起孵育时HCTl16A2.1细胞的突变率的改变。
[0038] 图5描述了使用本文公开的化合物处理时HCTl16和HT29细胞的细胞周期的改变。
[0039] 图6描述了使用本文公开的化合物对HCTl16、HCT 116+chr3、HT29和Lovo细胞的细胞增殖的作用。
[0040] 详细描述
[0041] 本发明部分地基于如下发现：本文公开的化合物具有超氧化物清除潜能和/或具有改善癌细胞例如结肠直肠癌细胞中复制保真度的能力。在一个方面中，本说明书涉及预防或降低例如处于发生结肠癌风险中和/或具有显示发生结肠癌倾向性的风险因素的患者中癌症例如结肠癌发病率的方法。在另一个方面中，本说明书涉及减弱患者氧自由基的方法和/或治疗与这种自由基过量有关的疾病的方法。所公开的方法包括给予本文公开的化合物。
[0042] 在进一步描述本发明前，本文收集了说明书、实施例和所附权利要求中使用的某些术语。应根据本说明书的其余部分解读这些定义并且如本领域技术人员所理解。除非另有定义，否则本文所用的全部技术和科学术语都具有本领域技术人员通常所理解的相同的含义。
[0044] 术语“治疗剂”是本领域公认的且意指任何的化学部分，其是通过受治疗者局部和/或全身起作用的生物学、生理学或药理学活性物质。治疗剂、也称作“药物”的实例描述在众所周知的参考文献中，例如Merck Index,the Physicians Desk Reference and The Pharmacological Basis of Therapeutics，且它们包括、但不限于药物；维生素；矿物质补充剂；用于治疗、预防、诊断或减轻疾病或病症的物质；影响身体结构或功能的物质；或前体药物，其在置于生理学环境中后变成具有生物活性或更具有活性的物质。
[0045] 术语“治疗效果”是本领域公认的且意指在动物、特别是哺乳动物且更具体地说是人的局部和/或全身中的由药理学活性物质导致的效果。该术语因此意指打算用于诊断、治愈、减轻、治疗和/或预防疾病或增强动物或人的期望的身体或心理发展和/或状况的任何物质。术语“治疗有效量”意指这种物质以适合于任何治疗的合理的有益/风险比产生一些期望的具备或全身效果的用量。这种物质的治疗有效量将根据所治疗的受治疗者和疾病病情、受治疗者体重和年龄、疾病病情的严重性、给药方式等的不同而改变，这些易于由本领域技术人员确定。例如，可以以产生适合于这种治疗的合理有益/风险比的足量给予本发明的一些组合物。
[0046] 术语“治疗”是本领域公认的且意指治愈和改善任何病症或疾病的至少一种症状。
[0047] 术语“烷基”是本领域公认的且包括饱和脂族基团，包括直链烷基、支链烷基、环烷基(脂环族)、烷基取代的环烷基和环烷基取代的烷基。在某些实施方案中，直链或支链烷基在其主链上具有约30个以下碳原子(例如直链是C1-C30，支链是C3-C30)，且可替代选择地，约20个以下碳原子，例如1－6个碳。同样，环烷基在其环结构上具有约3－约10个碳原子，且可替代选择地，在环结构上具有约5、6或7个碳。术语“烷基”还被定义为包括卤素取代的烷基。
[0048] 此外，术语“烷基”(或“低级烷基”)包括“取代的烷基”，其意指具有在烃主链的一个或多个碳上替代氢的取代基的烷基部分。这种取代基可以包括，例如羟基、羰基(例如羧基、烷氧羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(例如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰氨基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、硫氢基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基或芳族或杂芳族部分。本领域技术人员将要理解的是，如果适合，则在烃链上被取代的部分自身可以被取代。例如，取代的烷基的取代基可以包括取代的和未取代的氨基、叠氮基、亚氨基、酰氨基、磷酰基(包括膦酸酯和亚膦酸酯)、磺酰基(包括硫酸酯、磺酰氨基、氨磺酰基和磺酸酯)和甲硅烷基以及醚类、烷硫基、羰基(包括酮类、醛类、羧酸酯类和酯类)、-CN等形式。典型的取代的烷基如下所述。环烷基可以进一步被烷基、烯基、烷氧基、烷硫基、氨基烷基、羰基-取代的烷基、-CN等取代。
[0049] 术语邻位、间位和对位是本领域公认的且分别意指1,2-、1,3-和1,4-二取代的苯类。例如，名称1,2-二甲基苯和邻-二甲基苯是同义词。
[0050] 每种表述例如烷基、m、n等的定义在其出现在任何结构上一次以上时意欲独立于其在相同结构中其他地方的定义。
[0051] 本发明组合物中包含的某些化合物可以以特定的几何或立体异构体形式存在。此外，本发明的化合物还可以是旋光的。本发明关注所有这种化合物，包括顺式-和反式-异构体、R-和S-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体。其外消旋混合物及其他混合物，因为它们属于本发明的范围。其他不对称碳原子可以存在于取代基上，例如烷基。指定所有这种异构体及其混合物包括在本发明中。
[0052] 应理解“取代”或“被…取代”包括意指条件是这种取代根据取代原子和取代基允许的化合价进行，且这种取代产生稳定的化合物，例如其不会例如通过重排、环化、消去或其他反应自发进行转化。
[0053] 还关注术语“取代的”包括所有许可的有机化合物取代基。在一个宽泛的方面中，许可的取代基包括有机化合物的无环和环环状的支链和无支链的碳环和杂环、芳族和非芳族取代基。示例性取代基包括，例如上文所述的那些取代基。许可的取代基对适合化合物而言可以是一种或多种且相同或不同。就本发明的目的而言，杂原子例如氮可以具有氢取代基和/或任何许可的本文所述有机化合物的取代基，它们满足杂原子的化合价。并非以任何方式将本发明指定限于有机化合物的许可取代基。
[0054] 就本发明的目的而言，根据元素周期表(Periodic Table of the Elements),CAS版,Handbook of Chemistry and Physics,第67版,1986-87,内封鉴定化学元素。此外，就本发明的目的而言，预期术语“烃”包括具有至少一个氢和一个碳原子的所有许可的化合物。在一个宽泛的方面中，许可的烃类包括无环和环状的支链和无支链的碳环和杂环、芳族和非芳族有机化合物，其可以被取代或未取代。
[0055] 术语“药学可接受的盐”是本领域公认的且意指化合物的相对无毒性的无机和有机加成盐，包括，例如本发明组合物中包含的那些盐。
[0056] 术语“药学可接受的载体”是本领域公认的且意指药学可接受的材料、组合物或媒介物，例如液体或固体填充剂、赋形剂、溶剂或包囊材料，其涉及从身体一种器官或部分中将任何主题组合物或其成分携带或转运至身体的另一种器官或部分。每种载体必须是“可接受的”，其含义在于与主题组合物及其成分相容且对患者无损伤。可以用作药学可接受载体的一些材料的实例包括：(1)糖类，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)西黄蓍胶粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石粉；(8)赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；(9)油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇类，例如丙二醇；(11)多元醇类，例如甘油、山梨醇、甘露糖醇和聚乙二醇；(12)酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲液；和(21)其他用于药物制剂的无毒性相容性物质。
[0057] 化合物
[0058] 预期用于一种或多种公开方法的化合物包括式I表示的化合物或其药学可接受的盐、对映体或立体异构体：
[0059]
[0060] 其中：
[0061] R1和R2各自独立地选自H和C1-6烷基；或R1和R2与它们所键合的氮原子一起形成具有5或6个原子的可以任选被取代的芳族或脂族环；
[0062] Y和Z各自独立地选自H、OH、COOH、-OR3、-CH(OR3)COOH；且
[0063] R3选自H、苯基、苄基、乙烯基、烯丙基、C1-6烷基或被一个或多个卤素取代的C1-6烷基。
[0064] 在一个实施方案中，Y可以是H或COOH。例如，Y可以是H，Z可以是CH(OR3)COOH或Y可以是COOH，Z可以是-OR3。在一些实施方案中，R3可以是甲基、乙基、正丙基或异丙基。
[0065] 在其他实施方案中，NR1R2部分可以位于4'位上或可以位于3'位上。在某些实施方案中，R1和R2是H。
[0066] 典型化合物还包括式IIa或IIb表示的那些化合物或其药学可接受的盐、对映体或立体异构体：
[0067]
[0068] 其中：
[0069] R1和R2各自独立地选自H和C1-6烷基；或R1和R2与它们所键合的氮原子一起形成具有5或6个原子的芳族或脂族环；
[0070] R6选自-NHOH、OH和-OR9；
[0071] R9是C1-6烷基；
[0072] R4选自H、苯基、苄基、乙烯基、烯丙基、C1-6烷基或被一个或多个卤素取代的C1-6烷基；
[0073] R5和R7各自独立地是氢或卤素或；或
[0074] R4和R5或R4和R6一起形成具有5或6个原子的稠合杂环，其任选被卤素或C1-6烷基取代；且
[0075] A是稠合杂环；
[0076] 或其药学可接受的盐。
[0077] 在一些实施方案中，式IIa的NR1R2部分可以位于4'位上或可以位于3'位上。在一些实施方案中，R1和R2是H。
[0078] 在一些实施方案中R9可以是甲基、乙基、正丙基或异丙基。
[0079] 在一些实施方案中，化合物可以表示为：
[0080]
[0081] 其中p是1或2，R6是OH或-OR9，其中R9如上述所定义，R10在每次出现时独立地选自H、卤素或C1-6烷基，例如甲基或乙基。
[0082] 本文关注的典型化合物包括：
[0083]
[0084] 或其药学可接受的盐。
[0085] 在一些实施方案中，所关注的化合物包括：4-氨基-N-羟基-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物13)；6-甲氧基喹啉-5-甲酸(化合物36)；6-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉-5-甲酸(化合物37)；5-二异丙基氨基水杨酸(化合物38)。
[0086] 其他典型化合物包括如下表示的那些化合物：
[0087] (化合物13)： (化合物14)：
[0088] (化合物26)： (化合物17)：
[0089] (化合物31)： (化合物28)：
[0090] 本文关注的化合物包括化合物的外消旋混合物和对映体，例如：(±)-2-羟基-3-(3'-氨基苯基)丙酸(化合物20)；(±)-2-甲氧基-2-(4'-氨基苯基)乙酸(化合物23)；(±)-2-乙氧基-2-(3'-氨基苯基)乙酸(化合物32)；(±)-2-乙氧基-2-(4'-氨基苯基)乙酸(化合物33)；(±)-2-甲氧基-3-(4'-氨基苯基)丙酸(化合物34)“±34”(外消旋形式)；(±)-2-乙氧基-3-(4'-氨基苯基)丙酸(化合物39)；(±)-2-乙氧基-3-(3'-氨基苯基)丙酸(化合物
40)。
40)。
[0091] 例如，用于本发明方法的化合物可以是如下外消旋混合物的对映体：(R,S)-2-羟基-2-(3-氨基苯基)乙酸(化合物10)；(R,S)-2-羟基-2-(4-氨基苯基)乙酸(化合物11)；(R,S)-2-羟基-3-(4'-氨基苯基)丙酸(化合物21)；(R,S)-2-甲氧基-2-(3'-氨基苯基)乙酸(化合物22)；(R,S)-2-甲氧基-3-(3'-氨基苯基)丙酸(化合物35)；(R,S)-2-甲氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸(化合物34)；以及对映体：例如(+)2-S-甲氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸(化合物34)；(-)2-R-甲氧基-3-(4-氨基苯基)丙酸(化合物34)。
[0092] 所关注的化合物的其他外消旋类型的混合物包括：例如(±)-2-羟基-2-(3'-氨基苯基)乙酸(化合物10)；(±)-2-羟基-2-(4'-氨基苯基)乙酸(化合物11)；(±)-2-羟基-3-(4'-氨基苯基)丙酸(化合物21)和(±)-2-甲氧基-2-(3'-氨基苯基)乙酸(化合物22)。
[0093] 预期用于所公开方法的其他化合物：5-氨基水杨酰基-氧肟酸(化合物5)；3-二甲基氨基水杨酸(化合物6)；2-甲氧基-4-氨基苯甲酸(化合物7)；2-甲氧基-5-氨基苯甲酸(化合物8)；5-甲基氨基水杨酸(化合物9)；4-甲基氨基水杨酸(化合物12)；4-乙酰氨基水杨酸(化合物16)；2-乙氧基-4-氨基苯甲酸(化合物18)；2-乙氧基-5-氨基苯甲酸(化合物19)；4-二甲基氨基水杨酸(化合物24)；2-乙氧基-4-氨基苯甲酰基氧肟酸(化合物25)；6-羟基喹啉-5-甲酸(化合物27)；2-(2-丙基)氧基-4-氨基苯甲酸(化合物30)；4-(l-哌嗪基)水杨酸(化合物41)；(R,S)5- -喹啉-6-甲酸(化合物15)；6-甲氧基喹啉-5-甲酸(化合物36)；6-甲氧基-1,2,3,4-四氢啉-5-甲酸(化合物37)；5-二异丙基氨基水杨酸(化合物38)；和4-二异丙基氨基水杨酸(化合物42)。
[0094] 所关注化合物的制备方法例如可以在WO2007/010516和WO2007/010514中找到，将这些文献完整地引入本文作为参考。
[0095] 治疗应用
[0096] 预防或减少结肠癌发生或结肠癌的方法构成本说明书的一部分。这类方法可以包括对患者，例如，处于结肠直肠癌风险中的患者，给予药物制剂，其包含化学预防剂，如本文所公开的那些，例如，化合物17、29、39或34。处于结肠癌或结肠癌发生风险中的患者可以包括具有溃疡性结肠炎、炎性肠病或克罗恩病的那些患者。处于风险中的患者还可以包括诊断为克罗恩病或结肠炎、广泛和/或严重结肠疾病早期的那些患者、存在原发性硬化性胆管炎的患者和/或具有癌症家族史的患者。
[0097] 使用上述方法治疗的患者可以具有也可以不具有可检测到的结肠直肠癌。在一个不同的实施方案中，结肠癌细胞的自发突变频率可以在也可以不在本文公开的化合物最初给药前或在给药过程中在患者中存在。在一些实施方案中，患者在给予公开的化合物后例如在1天、2天、1周、1个月或6个月或以上之后具有至少约5％、10％、20％、30％、40％乃至50％以上的患者中存在的结肠癌细胞突变率下降。不受任何理论约束，本文公开的化合物可以通过与在经细胞周期的进展中所涉及的细胞器的相互作用降低突变率。这种进展可以导致减缓诸如DNA复制(S期)和/或通过关卡的细胞周期启动细胞分裂(有丝分裂)的过程，从而可以使细胞有机会修复DNA可能遇到的损伤或经历细胞凋亡。在两种情况中，这可以防止突变或受损细胞蓄积并且可以导致DNA完整性的维持。
[0098] 本文还关注延缓患者，例如，处于结肠直肠癌风险中的患者，结肠直肠肿瘤或实体瘤(例如，乳腺、前列腺、肺或肝细胞癌)临床表现的方法，包括对该患者给予有效量的本文公开的化学预防化合物，例如，化合物17、29、39或34。给予这种化合物可以例如至少以每日为基础。作为给予本文公开的化合物的结果的患者中的结肠直肠肿瘤的临床表现延缓与未给予化学预防化合物例如本文公开的化合物的患者相比可以至少为例如，6个月、1年、18个月乃至2年以上。
[0099] 本说明书的构成部分还有预防或减少实体瘤或腺癌例如乳腺、宫颈、胰腺、前列腺的腺癌和/或肝细胞癌的方法。这种方法可以包括对患者，例如，处于这种癌症风险中的患者，给予药物制剂，该药物制剂包含化学预防剂，如本文公开的那些化学预防剂，例如，本文公开的化合物17、29、39或34。
[0100] 本文还关注治疗患有疾病的患者的方法，在所述疾病中，减弱氧自由基是有用的，例如，自身免疫疾患、心血管疾患和皮肤病和/或毛发疾患，包括给予公开的化合物(例如，式I、IIa或IIb)。
[0101] 例如，关注治疗患有不需要的脱发的患者脱发的方法，其中该方法包括给予有效量的组合物，该组合物包含公开的化合物，例如，式I、IIa或IIb的化合物(例如化合物17、28、29、34或14。可以通过局部给予这种组合物。超氧化物歧化酶用作脱发的治疗手段，且在一个实施方案中，关注具有超氧化物歧化酶特性的公开的化合物在增加毛囊大小和/或增加毛发生长率中的应用，例如，这类化合物在对患者给药时，例如通过局部，可以增加毛囊大小和/或增加毛发生长率。关注治疗斑秃、雄激素性脱发和/或毛发生长终期脱落的方法。
[0102] 公开了预防和/或改善自由基对皮肤损害的方法，包括例如通过局部给予有效量的组合物，该组合物包含本文公开的化合物，例如，式I、IIa或IIb的化合物，例如，化合物17、28、29、34或14。已知例如超氧化物歧化酶用于这种治疗(例如，参见J.Cell.Mol.Med.8(1):109-116,(2007):“Topical superoxide dismutase reduces post-irradiation breast cancer fibrosis”；J.Derm Sci.Suppl 2(1)S65-S74,(2006))。
[0103] 例如，公开的化合物可以用于减少或改善皮肤的瘢痕组织、愈合伤口和烧伤、防止皮肤受到UV线损害和/或愈合因接触UV光受损的皮肤。例如，公开的化合物可以用于减少辐射后的纤维化。还关注治疗细线、皱纹或皮肤表面不规则的方法，包括例如通过局部给予有效量的组合物，该组合物包含本文公开的化合物，例如，式I、IIa或IIb的化合物(例如化合物17、28、29、34或14)。
[0104] 还提供了治疗皮肤病的方法，如治疗如下的至少一种疾病的方法：寻常痤疮、粉刺型痤疮、多形痤疮、红斑痤疮、结囊性痤疮、聚合性痤疮、老年痤疮、继发性痤疮、日光性痤疮、药物性痤疮或职业性痤疮、鱼鳞癣、Darrier病、掌肌或跖肌角化病、皮肤、粘膜或指甲银屑病、因接触UV辐射导致的皮肤病、皮肤老化的皮肤病、光诱导的或年代性或光化性色素沉着和角化性痤疮、过度皮脂溢性痤疮、单纯皮脂溢或脂溢性皮炎、瘢痕形成疾病或牵拉痕，该方法包括给予有效量的公开的化合物。还关注治疗特应性皮炎的方法。可以通过口服或局部给予组合物。
[0105] 超氧化物牵连与年龄相关的疾病，如糖尿病、白内障、神经变性疾病例如阿尔茨海默病和帕金森病、黄斑变性、视网膜溃疡和/或视网膜脉管炎和前列腺癌(例如，参见“Antioxidants,diabetes and endothelial dysfunction.”Cardiovascular Research,47(3)457-464,2000；“Role of anti-oxidant enzymes superoxide dismutase and catalase in the development of cataract:study of serum levels in patients with senile and diabetic cataracts”,J Indian med Assoc.104(7):394,396-7,2006；
“Oxidative stress hypothesis in Alzheimer's disease”,Free Radical Biology and Medicine,23(1):134-147,1997；“Oxidative mechanisms in nigral cell death in Parkinson's disease.”Mov Disord.1998；“Involvement of oxidative and nitrosative stress in promoting retinal vasculitis in patients with Eales'disease”Clinical Biochemistry,36(5):377-385,2003；本文关注治疗这种与年龄相关的疾病的方法，如糖尿病、白内障、神经变性疾病例如阿尔茨海默病和帕金森病、黄斑变性、视网膜溃疡和/或视网膜脉管炎，包括给予公开的化合物。例如，本文提供了改善、减少黄斑变性效应或预防黄斑变性的方法，包括给予式I、IIa或IIb表示的化合物(例如，化合物17、28、
29或34)。
“Oxidative stress hypothesis in Alzheimer's disease”,Free Radical Biology and Medicine,23(1):134-147,1997；“Oxidative mechanisms in nigral cell death in Parkinson's disease.”Mov Disord.1998；“Involvement of oxidative and nitrosative stress in promoting retinal vasculitis in patients with Eales'disease”Clinical Biochemistry,36(5):377-385,2003；本文关注治疗这种与年龄相关的疾病的方法，如糖尿病、白内障、神经变性疾病例如阿尔茨海默病和帕金森病、黄斑变性、视网膜溃疡和/或视网膜脉管炎，包括给予公开的化合物。例如，本文提供了改善、减少黄斑变性效应或预防黄斑变性的方法，包括给予式I、IIa或IIb表示的化合物(例如，化合物17、28、
29或34)。
[0106] 在一个实施方案中，提供了治疗有此需要的患者氧化性应激的方法，包括给予公开的化合物。例如，提供了治疗缺氧的方法，包括对有此需要的患者给予本文公开的化合物。
[0107] 例如，氧化性应激可以因使用氧的代谢反应所致，且在一些实施方案中，其可以描述完整细胞中促-氧化剂/抗氧化剂系统的平衡状态紊乱。例如，氧化性应激牵连心脏和血管病症和疾病，例如慢性冠状动脉缺血、动脉硬化、充血性心力衰竭、心绞痛、动脉粥样硬化、心肌梗死、中风和心肌肥大。例如，提供了治疗或抑制有此需要的患者缺血或再灌注相关损伤的方法，包括对该患者给予组合物，其包含有效量的式I、IIa或IIb的化合物。本文提供了治疗这种心脏和/或血管疾病的方法，包括对有此需要的患者给予公开的化合物，例如，式I、IIa或IIb表示的化合物。还提供了治疗慢性阻塞性肺疾病的方法，包括给予公开的化合物，式I、IIa或IIb表示的化合物，例如，化合物17、28、29、34或14。
[0108] 还关注治疗自身免疫疾病的方法，例如，治疗阿狄森病、慢性甲状腺炎、皮肌炎、格雷夫斯病、多发性硬化、系统性红斑性狼疮、银屑病或类风湿性关节炎的方法，该方法包括对有此需要的患者给予有效量的式I的化合物或例如化合物17、28、29、34或14。
[0109] 一般而言，活性成分的治疗有效量在约0.1mg/kg－约100mg/kg的范围，任选在约1mg/kg－约100mg/kg，任选在约1mg/kg－10mg/kg。给药量取决于变量，诸如所治疗疾病或适应征的类型和程度、特定患者的总体健康状况、所递送的结合蛋白的相对生物学功效、结合蛋白的制剂、该制剂中赋形剂的存在和类型和给药途径。可以增加超出上限水平的最初给予的剂量，以快速达到期望的血液水平或组织水平，或最初剂量可以小于最佳剂量且可以在治疗过程中根据特定的情况逐步增加每日剂量。例如，在为试验0.5mg/kg－20mg/kg而设计的常规的I期剂量按比例增加研究中优化人体剂量。给药频率可以根据因素的不同而改变，诸如给药途径、剂量和所治疗的疾病病情。典型的给药频率是每天一次、每周一次和每两周一次。
[0110] 所关注的制剂或组合物包含公开的化合物且典型地包含化合物、药学可接受的载体。
[0111] 可以通过不同方式给予本发明的组合物，这取决于其预期应用，正如本领域众所周知的。例如，如果通过口服给予本发明的组合物，则可以将它们配制成片剂、胶囊、颗粒、粉末或糖浆剂。或者，可以通过胃肠外给予本发明的制剂，如注射剂(静脉内、肌内或皮下)、滴注输液剂或栓剂。为了通过眼部粘膜途径施用，可以将本发明的组合物配制成滴眼液或眼膏剂。可以通过常规方式制备这些制剂，如果需要，则可以将组合物与任何常规添加剂混合，例如赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、,矫味剂、增溶剂、助悬剂、软化剂或包衣衣料。
[0113] 主题组合物可以适合于口服、鼻部、局部(包括口含和舌下)、直肠、阴道、气雾剂和/或胃肠外给药。可以便利地将这些制剂制成单位剂型并且可以通过制药领域众所周知的任何方法制备。可以与载体材料合并产生单剂量的组合物的量根据所治疗的受治疗者和特定给药途径的不同而改变。
[0114] 这些制剂的制备方法包括将本发明的组合物与载体和任选一种或多种辅助成分混合的步骤。一般而言，通过均匀和紧密混合活性剂与液体载体或细粉固体载体或它们两者、然后如果必要使产物成形制备制剂。
[0115] 适合于口服给药的制剂可以是胶囊、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用矫味基质，通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)、粉末、颗粒形式或为在水或非水液体中的溶液或混悬液形式或为水包油型或油包水型乳剂形式或为酏剂或软胶囊形式(使用惰性基质，如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)，它们各自包含预定量的其主题组合物作为活性成分。本发明的组合物还可以作为大丸剂、药糖剂或糊剂给药。
[0116] 在用于口服给药的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、薄膜包衣片、包糖衣片、粉末、颗粒等)中，将主题组合物与一种或多种药学可接受的载体混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或任何如下成分：(1)填充剂或增充剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和/或硅酸；(2)粘合剂，如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，如甘油；(4)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃暑或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶解阻滞剂，如石蜡；(6)吸收加速剂，如季胺类化合物；(7)湿润剂，如乙酰醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，如高岭土和皂粘土；(9)润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物；和(10)着色剂。就胶囊、片剂和丸剂而言，组合物还可以包含缓冲剂。相似类型的固体组合物也可以用作使用乳糖和高分子量聚乙二醇等这样赋形剂的软和硬填充胶囊的填充剂。
[0117] 制剂和组合物可以包括微粉化公开化合物的结晶。可以对单独的化合物结晶或结晶和部分或全部药物赋形剂或载体的混合物进行微粉化。公开化合物的微粉化结晶的平均粒度可以例如约为5－约200微米或约10－约110微米。
[0118] 可以通过任选与一种或多种辅助成分一起压制或模制制备片剂。可以使用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，羟基乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂制备压制片。可以通过在适合的机器中模制用惰性液体稀释剂湿润的主题组合物的混合物制备模制片。可以任选对片剂和其他固体剂型如薄膜包衣片或包糖衣片刻痕或使用包衣衣料和壳如肠溶衣和制药领域众所周知的其他包衣衣料制备。
[0119] 用于口服给药的液体剂型包括药学可接受的乳剂、微乳、溶液、混悬液、糖浆剂和酏剂。除主题组合物外，液体剂型还可以包含本领域常用的惰性稀释剂，如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯类、化合价及其混合物。
[0120] 栓剂除主题组合物外还可以包含助悬剂，例如，乙氧基化异硬脂醇列、聚氧乙烯山梨纯醇和山梨坦酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶及其混合物。
[0121] 可以将用于直肠或阴道给药的制剂制成栓剂，可以通过将主题组合物与一种或多种适合的无刺激性赋形剂或载体混合制备，所述适合的无刺激性赋形剂或载体包含，例如，可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸盐，其在室温下是固体，而在体温下是液体，且由此在体腔中熔化并且释放活性剂。适合于阴道给药的制剂还包括阴道环、棉塞、霜剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾剂，其包含这种本领域公知适合的载体。
[0122] 用于透皮或局部主题组合物给药的剂型包括粉末、喷雾剂、软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶、溶液、贴剂和吸入剂。可以在无菌条件下将活性成分与药学可接受的载体和可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或抛射剂混合。
[0123] 软膏剂、糊剂、霜剂和凝胶除主题组合物外还可以包含赋形剂，例如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅氧烷、膨润土、硅酸、滑石粉和氧化锌或其混合物。
[0124] 粉末和喷雾剂除主题组合物外还可以包含赋形剂例如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂还可以包含常用的抛射剂，如氯氟烃类和挥发性的未取代的烃类，如丁烷和丙烷。
[0125] 或者，可以通过气雾剂给予本发明的组合物和化合物。通过制备包含化合物的水性气雾剂、脂质体制剂或固体颗粒进行。可以使用非水(例如碳氟抛射剂)混悬液。可以使用声波喷雾器，因为它们将活性剂与可以导致主题组合物中包含的化合物降解的剪切的接触减至最少。
[0126] 通常通过配制主题组合物与常规药学可接受的载体和稳定剂的水溶液或混悬液制备水性气雾剂。载体和稳定剂可以根据特定主题组合物的需求而改变，但典型地包括非离子型表面活性剂(Tweens、Pluronics或聚乙二醇)、无害性蛋白质如血清白蛋白、山梨坦酯,、油酸、卵磷脂、氨基酸如甘氨酸、缓冲剂、盐、糖类或糖醇类。气雾剂一般由等渗溶液制备。
[0127] 适合于胃肠外给药的本发明药物组合物包含主题组合物与一种或多种药学可接受的无菌等渗水或非水溶液、分散液、混悬液或乳剂或可以恰在使用前用无菌可注射溶液或分散液再溶解的无菌粉末的组合，其可以包含抗氧化剂、缓冲剂、制菌剂、使制剂与指定接受者血液等渗的溶质或助悬剂或增稠剂。
[0128] 可以用于本发明药物组合物中的适合的水和非水载体的实例包括水、乙醇、多元醇类(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其适合的混合物、植物油例如橄榄油和可注射有机酯类例如油酸乙酯和环糊精。例如，可以通过使用包衣材料例如卵磷脂通过维持分散体的所需粒度和通过使用表面活性剂维持适合的流动性。可以用本领域技术人员公知的许多方式测定用本发明主题组合物的治疗功效。
[0129] 在本说明书上下文中，尽管将组合物描述为具有、包括或包含特定成分，但是关注这些组合物还主要由所述成分组成或由其组成。类似地，尽管将方法描述为具有、包括或包含特定工艺步骤，但是这些方法也主要由所述工艺步骤组成或由其组成。除所示的外，步骤次序或一些行为的实施次序是的，条件是本发明保持可操作性。此外，除非另有指定，否则两个或多个步骤或行为可以同时进行。实施例
[0130] 实施例1超氧化物清除
[0131] 使用标准化O2－试验测试化合物17和39清除活化中性白细胞(PMN)释放的超氧化物(O2－)的潜能。简言之，用卟啉醇肉豆蔻酸乙酸酯(PMA)在没有或有所述化合物(各自5mM)的存在下活化1x106新鲜分离的中性白细胞。活化后30分钟根据发光计上的光泽精放大的化学发光测定O2－释放。5-ASA(5-氨基水杨酸)和超氧化物歧化酶(SOD)用作对照。一式三份进行实验。
[0132] 在5mM下，化合物17用作强超氧化物清除剂(5％对照)，其与超氧化物歧化酶和过氧化氢酶混合物具有相同的活性。化合物39具有与5-ASA类似的清除特性，如图1所示。
[0133] 实施例2超氧化物清除
[0134] 使用与实施例1类似的标准化O2－试验测试化合物14和34清除活化的中性白细胞(PMN)释放的超氧化物(O2－)的潜能。活化的中性白细胞(PMN)用作O2－供体。简言之，用100nM卟啉醇肉豆蔻酸乙酸酯(PMA)活化1x106新鲜分离的中性白细胞。每隔15分钟根据发光计上的光泽精放大的化学发光测定一次O2－释放，持续进行90分钟期限。与超氧化物歧化酶(2000U/ml,SOD)一起孵育的未活化的PMNs或活化的PMNs用作对照。一式三份进行实验。
[0135] 在所研究的浓度下，两种化合物均显示显著的清除特性。图2A表示化合物14的结果且图2B表示化合物34的结果。
[0136] 实施例3复制保真度
[0137] 用于测定与不同浓度化合物一起孵育时突变率改变的基于EGFP的试验用于测试化合物是否改善复制保真度。简言之，将1x103EGFP阴性HCTl 16A2.1细胞分选入FACS Aria上的24-孔培养板。24小时后，用化合物将细胞处理7天期限，通过流式细胞计量术测定突变分数。
[0138] 化合物17在从1.25mM开始的低浓度下已经影响细胞生长。令人意外地，化合物17在5mM浓度下导致50％中间突变细胞(M1群体)的减少。此外，化合物17在2.5－5mM浓度下导致约30％的最终突变细胞(M2群体)的减少(图3A)。
[0139] 图3B显示化合物28在至多1mM浓度下不会显示出导致显著改变。化合物39在20mM下减少细胞生长，但不会减少突变部分M1或M2。而使用20mM化合物39处理产生与阿司匹林效应相差无几的M1增加(图3C)。
[0140] 在测试化合物17、28和39中，化合物17显示对隐藏(CA)13复制单元的HCTl16细胞中复制保真度的肯定作用。这种作用不仅在中间突变部分M1中观察到，而且在最终突变M2中观察到。化合物17还是最强的清除剂。这种M1或M2的减少未显示依赖于S-期停止(正如使用5-ASA观察到的；Luciani G,Gastroenterology 2007)。
[0141] 实施例4
[0142] 与实施例3类似的基于EGFP的试验用于测定与不同浓度公开化合物一起孵育时的突变改变并且测试这些化合物是否改善复制保真度。基于EGFP的试验用于确定与不同浓度3
化合物一起孵育时在(CA)13重复单元上突变率的改变。简言之，将1x10 EGFP阴性HCTl16A2.1细胞分选入FACS Aria上的24-孔培养板。24小时后用所述化合物将细胞处理7天期限。通过流式细胞计量术分析总细胞数量(c)和EGFP-阳性部分(突变部分(MF))。根据m＝MF/(gen+1)和gen＝log2(c/1000x克隆效率)估计突变率(m/(CA)13/产生率(gen)。瞬时突变(M1)和最终突变(M2)细胞有差异。
化合物一起孵育时在(CA)13重复单元上突变率的改变。简言之，将1x10 EGFP阴性HCTl16A2.1细胞分选入FACS Aria上的24-孔培养板。24小时后用所述化合物将细胞处理7天期限。通过流式细胞计量术分析总细胞数量(c)和EGFP-阳性部分(突变部分(MF))。根据m＝MF/(gen+1)和gen＝log2(c/1000x克隆效率)估计突变率(m/(CA)13/产生率(gen)。瞬时突变(M1)和最终突变(M2)细胞有差异。
[0143] 如图4所示，化合物39显著降低M1细胞数量，这直接反映出在10mM开始至40mM浓度下MMR缺陷HCTl16细胞中聚合酶错误后的细胞群(p<0.05)。在40mM下还存在持久突变M2突变群的显著减少。
[0144] 实施例5细胞周期分析
[0145] BrdU染色用于分析用化合物39处理72小时时HCTl16和HT29细胞中的细胞周期改变。数据表示3次独立实验的平均值(*显示与对照相比p<0.05)。
[0146] 化合物39(10mM-40mM)不会诱导HCTl16细胞的细胞周期分布的显著改变。HT29细胞揭示出G2期中的适度增加(6.7％－13.6％,p<0.05)，与G1群体减少平行出现(52.7％－44.9％,p<0.05)(图5A和5B)。
[0147] 实施例6细胞增殖
[0148] 使用MTT试验研究化合物34对细胞增殖的抑制作用。简言之，使用不同浓度在96-孔培养板中将5x103HCTl16、HCTl16+chr3、HT29和Lovo细胞孵育72小时。化合物34可溶于IMDM。制备100mM储备溶液并且将pH调节至7.4。
[0149] 图6显示化合物34在30-40mM具有依赖于细胞类型的IC50。
[0150] 参考文献的引入
[0151] 为所有目的而将本文所涉及的专利文件和科学论文各自的全部公开内容引入作为参考。
[0152] 等效方案
[0153] 本发明可以在不脱离其精神或基本特征的情况下以其他具体形式为典型。上述实施方案因此在所有方面都被视为示例性的而非对本文所述的本发明的限定。因而本发明的范围由所附权利要求而非上述描述表明，且落入权利要求的等同含义和范围内的所有改变均包括在其中。
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