使用化学渗透促进剂促进跨膜药物输送到中耳治疗和预防中耳炎的方法
阅读：981发布：2020-05-13
专利汇可以提供使用化学渗透促进剂促进跨膜药物输送到中耳治疗和预防中耳炎的方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及用于 治疗 和 预防 中 耳 感染的方法，通过跨膜施用包括化学渗透促进剂如丙二醇的含药物跨膜载体组合物实施。所述组合物被应用到耳部以与完整鼓膜的外表面 接触 ，以便输送药物穿过鼓膜和进入中耳。根据本发明方法输送的药物包括用于治疗和/或者预防中耳感染及其后遗症的抗生素、抗病毒剂、抗 真菌 剂和抗炎剂。，下面是使用化学渗透促进剂促进跨膜药物输送到中耳治疗和预防中耳炎的方法专利的具体信息内容。
1.通过向中耳跨膜施用药物治疗或者预防中耳感染及其后遗症的 方法，所述方法包括：
将跨膜载体组合物施用到鼓膜的外表面，所述跨膜载体组合物包 括用于治疗或者预防中耳感染及其后遗症的药物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述跨膜载体是化学渗透促 进剂。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述化学渗透促进剂选自化 学品：低分子量醇类、烷基甲醇亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、脂肪族胺、 脂肪酸、氮酮和丙二醇，其为单独地或者是组合的。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述化学渗透促进剂是丙二 醇。
5.根据权利要求3所述的方法，其中所述化学渗透促进剂是丙二 醇和至少一种其它化学渗透促进剂。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物是抗生素。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述抗生素选自喹诺酮类抗 生素、青霉素类抗生素、大环内酯类抗生素、头孢菌素类抗生素、磺 胺类抗生素、和β-内酰胺酶抑制剂。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述抗生素包括环丙沙星， 并且其被施用以治疗或者预防中耳感染。
9.根据权利要求7所述的方法，其中所述抗生素包括氧氟沙星， 并且其被施用以治疗或者预防中耳感染。
10.根据权利要求7所述的方法，其中所述抗生素包括磺胺二甲基 异噁唑，并且其被施用以治疗或者预防中耳感染。
11.根据权利要求7所述的方法，其中所述抗生素包括阿莫西林， 并且其被施用以治疗或者预防中耳感染。
12.根据权利要求7所述的方法，其中所述抗生素以所述组合物的 0.1％到10％w/w的浓度被提供。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述抗生素以所述组合物 的0.3％w/w的浓度被提供。
14.根据权利要求2所述的方法，其中所述化学渗透促进剂的总浓 度被提供为大约1.0％到25％v/v。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述非离子高分子表面活 性剂以大约2％到大约15％v/v的浓度被提供。
16.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物是抗病毒剂。
17.根据权利要求14所述的方法，其中所述抗病毒剂是无环鸟苷。
18.根据权利要求1所述的方法，其中在中耳感染的急性期将所述 跨膜载体组合物施用到所述鼓膜。
发明领域
[0001]本发明涉及治疗中耳炎(中耳感染)的非侵入性方法。更具体地， 本发明涉及通过跨鼓膜(tympanic membrane)(鼓膜(eardrum))输送用于 治疗中耳炎的药物而将所述药物施用到中耳的方法。
背景技术
[0002]每年有数百万的儿童受到中耳炎的侵袭，即中耳感染。尽管成 人也易受到中耳感染，但儿童尤其具有被感染的风险，因为他们相对 短的耳道可以更容易地接近炎症。接着流体可以被陷于鼓膜(tympanic membrane)(鼓膜(eardrum))后面，这可以引起严重的疼痛，以及为微生 物提供了在其中繁殖的有利环境。
[0003]鼓膜是阻止药物进入中耳的强大屏障，因此治疗中耳感染所处 方的抗生素几乎总是口服的。然而，多种细菌和病毒可以引起中耳感 染，并且常常不能区分什么是具体感染的原因，或者其对口服抗生素 治疗是否敏感。而且，口服施用抗生素对中耳的作用可以被药物的全 身分布所稀释，这也可以使患者处于与全身输送有关的副作用的风险 中(例如，女性患者的酵母感染)。
[0004]遭受重复感染的儿童可能需要手术以减轻鼓膜上的流体压力。 在更严重的情况下，可以将引流管放在鼓膜内。引流管本身不预防感 染再发(相反，它们可以作为其它病原体进入中耳的管道)，但是它们能 够减轻压力和减小流体陷于鼓膜后的程度。引流管也提供了直接将抗 生素引入中耳的潜在管道，例如通过施用抗生素滴并使许它们流入引 流管。然而，该方法是侵入性的和痛苦的，这表明了对将抗生素引入 中耳的可选途径的强烈需求。发明概述
[0005]本发明提供了通过施用在跨膜载体组合物中的用于预防或者治 疗中耳感染及其后遗症的药物，治疗和预防中耳炎的方法。本发明来 自下述惊奇的发现：在由一种或者多种化学渗透促进剂组成的载体中， 药物能够被输送穿过完整的鼓膜(intact tympanic membrane)；即没有撕 裂(例如，由于压力下的破裂)或者穿刺(例如，由于管的插入或者注射) 的鼓膜。
[0006]根据本发明，药物作为跨膜载体组合物的活性成分被提供，所 述组合物应用于耳部以便使组合物与完整的鼓膜(鼓膜)接触。跨膜载体 组合物进一步包括化学渗透促进剂，如丙二醇或者丙二醇和其它渗透 促进剂的混合物。渗透促进剂构成了跨膜载体组合物的50％v/v以下， 最优选为组合物的大约2％到15％。
[0007]根据本发明输送到中耳中的优选的药物是那些用于治疗或者预 防中耳炎(中耳感染)和其后遗症的药物。本发明尤其很好地适合于输送 药物如抗生素或者抗病毒剂(取决于存在的感染源)、抗真菌剂和抗炎剂 或者其它止痛药。为了预防慢性复发的中耳感染，也可以将本发明的 方法用于活动性感染之间以将预防性药剂输送到中耳。
[0009]据发明者所知，化学渗透促进剂在耳部的应用还没有成功地用 于输送药物穿过鼓膜。然而，含有这样的药剂作为载体(vehicle)的耳用 组合物已经通过鼓膜造孔插管被输送到中耳，并且已发现其在局部制 剂中一般使用的浓度下具有耳毒性。
[0010]例如，在50％v/v的浓度或者超过该浓度时，应用到中耳的丙 二醇对中耳造成炎症相关性损伤，如胆脂瘤和中耳粘连(例如见Vassalli， 等人，Am J Otolaryngol.，9(4)：180-8，1988)。丙二醇也牵涉内耳的耳毒 性，例如对内耳圆窗膜和耳蜗(例如，见Marsh和Tom，Otolaryngol Head Neck Surg.，100(2)：134-6，1989)。也已经显示，其它普通的渗透促进溶 剂在普通耳用制剂中存在的浓度下具有耳毒性(例如见Jinn等人， Laryngoscope，111(12)：2105-8，2001[in vitro toxicity of acetic acid on cochlear outer hair cells])。
[0011]本发明来自发明人的发现：(1)渗透促进剂能够帮助药物输送穿 过鼓膜屏障进入中耳，和(2)当以低于耳毒性浓度使用时，它们能够获 得上述效果。
[0012]适于局部使用的化学渗透促进剂是本领域已知的，包括低分子 量醇类(例如，乙醇、油醇)、烷基甲醇亚砜(alkyl methanol sulphoxides)、 N-甲基-2-吡咯烷酮、脂肪族胺(例如，油胺)、脂肪酸(例如，油酸、棕 榈油酸、亚油酸、肉豆蔻酸)、氮酮和丙二醇，其单独地或者结合使用。 目前，本发明应用的特别优选的渗透促进剂是丙二醇，其单独地或者 与另一促进剂如油酸或者乙醇以达到1∶1的比例使用。
[0013]当考虑耳毒性时，所用的渗透促进剂是跨膜组合物的50％v/v 以下。对化学渗透促进剂的耳毒性反应可以是剂量依赖性的，在大约 10％v/v或者以下的浓度下能够被降低或者基本上被避免。令人惊奇的 是，这样相对低的渗透促进剂浓度足以实现药物穿过完整的鼓膜的输 送开进入中耳。因此，本发明的跨膜载体组合物将优选地包括大约25％ v/v或者以下的任一种或者多种化学渗透促进剂，最优选为大约2％到 15％v/v，虽然精确的配方将会依赖于其中包括的赋形剂、防腐剂、水、 pH调节剂等的存在和含量而改变。
[0014]除了渗透促进剂和药物，本发明的跨膜组合物可以含有常规的 药物赋形剂和防腐剂。在本方面，“防腐剂”指加入跨膜载体组合物中 的成分，其阻止微生物在制剂中实质生长和繁殖。优选的防腐剂包括 那些水溶性的并且可以发挥抗微生物剂作用的防腐剂，如苯乙铵盐 (benzethonium salt)，例如苄索氯铵。
[0015]一般地，防腐剂成分的含量会在大约0.005-2.0％的范围。根据 需要加入缓冲液或者酸以调节组合物的pH到优选的范围3-6，最优选 地pH 4.5。跨膜载体组合物中可以存在的其它的防腐剂和赋形剂—— 其为2％w/w以下或者1％以下或者甚至为0％——包括氯化链烷醇胺、 硫酸盐(酯)、磷酸盐(酯)、苯甲酸盐、乙酸、水杨酸(salicyclic acid)、草 酸邻苯二甲酸、葡糖酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、酒石酸、马来酸、丙二 酸、琥珀酸、延胡索酸、丙酸、抗坏血酸、扁桃酸、苹果酸、柠檬酸、 盐酸三乙醇铵、磷酸二氢三乙醇铵(triethanolammonium dihydrogen phosphate)、硫酸三乙醇铵、苯甲酸钠、苯甲酸钾、苯甲酸铵、乙酸钠、 乙酸钾、乙酸铵、水杨酸钠、水杨酸钾、水杨酸铵、草酸钠、草酸钾、 草酸铵、邻苯二甲酸钠、邻苯二甲酸钾、邻苯二甲酸铵、葡萄糖酸钠、 葡萄糖酸钾、葡萄糖酸铵、1-萘磺酸铵、2-萘磺酸钾、2-萘磺酸铵、2- 萘磺酸钠、酒石酸钾、马来酸钠、马来酸钾、丙二酸钠、琥珀酸钠、 延胡索酸钠、丙酸钠、丙酸三乙醇铵、抗坏血酸钠、抗坏血酸三乙醇 铵、抗坏血酸钾、扁桃酸钠、苹果酸钠、柠檬酸钠、柠檬酸钾、和柠 檬酸三乙醇铵。也可以使用螯合剂，例如，二钠(″EDTA″)、乙二胺四 乙酸三钠、乙二胺四乙酸四钠或者五乙酸二乙胺(diethyleneamine pentaacetate)。
[0016]组合物也可以含有其它活性成分，如抗炎剂、止痛剂和甾体化 合物(例如，氢化可的松、地塞米松)。本领域的普通技术人员将能够鉴 定用于治疗与中耳炎相关的疼痛或者炎症的合适化合物及其剂量，如 0.01-0.5％的地塞米松(例如，地塞米松醇(优选的)、醋酸地塞米松或者 磷酸地塞米松)。
[0017]组合物优选地以跨膜载体组合物本身为载体施用，但是在多种 实施方式中，跨膜载体可以在载体凝胶或者其它合适的载体中施用。 可以加入缓冲液或者酸，例如氢氧化钠或者盐酸来调节pH。B.用于治疗和预防中耳炎的有用药物
[0018]“药物”意味着用于治疗和/或者预防中耳感染及其后遗症、以 及相关的疼痛和炎症的任何生物活性化合物。因此，在本方面，特别 优选的药物是用于治疗或者预防哺乳动物尤其是人类的中耳感染的抗 生素。根据感染的严重性和其原因，这样的抗生素包括但不限于，阿 莫西林(和其它青霉素类)、环丙沙星(和其它喹诺酮类抗生素，如氧氟 沙星)、克拉维酸盐(clavulanate)(和其它β-内酰胺酶抑制剂)、头孢克洛 (和其它头孢菌素类，如头孢克肟)、氮红霉素(阿奇霉素)(和其它大环内 酯类抗生素，如甲红霉素)、和磺胺二甲基异噁唑(以及其它磺胺类药物， 如磺胺甲基异噁唑)。在本发明所用的抗生素中，环丙沙星是目前优选 的。
[0019]磺胺二甲基异噁唑和阿莫西林是也被接受用于预防复发性中耳 感染的主要抗生素。广谱抗生素如阿莫西林和环丙沙星特别优选用于 治疗中耳感染，尤其是在被怀疑具有抗生素抗性感染的人中。
[0020]用于同时给药或者独立于抗生素治疗使用的有用的抗炎化合物 包括在口服施用中有时效果差或耐受良好的那些化合物，例如，非甾 体抗炎化合物如萘普生、酮洛芬、塞来考昔(celecoxib)和吲哚美辛。当 临床上有指征时，抗病毒化合物如无环鸟苷可以替代抗生素化合物或 作为抗生素化合物的辅助物施用，抗真菌组分也可以如此。用于治疗 和预防中耳感染及其后遗症的其它药物也可以通过将本发明的跨膜载 体组合物应用到鼓膜而施用。
[0021]在一些实施方式中，本发明的跨膜载体组合物含有一种以上药 物。例如，和都是通常开出的用于治疗 中耳炎的口服施用联合制剂组合物。每种组合物含有两种活性抗生素 成分，阿莫西林和克拉维酸盐。提供这样的多药剂的跨膜载体组合物 特别优选用于合适的适应症。
[0022]总之，药物以期望治疗存在的疾病的任何浓度存在。一般地， 0.1％至10％w/w之间的浓度是有用的，最有用的浓度落入0.2％到0.5％ w/w的范围，即，0.3％到0.4％w/w将是典型的选择。C.使用本发明的跨膜载体治疗中耳炎的方法
[0023]尽管本发明不会受到有关这种输送的作用机理的任何理论的限 制，但是目前相信，存在于本发明的跨膜组合物中的化学渗透促进剂 刺激渗透，达到了足够允许药物穿进和通过鼓膜的程度。
[0024]为了达到该目的，本发明的跨膜组合物通过跨膜给药被输送到 中耳中。“跨膜给药(跨膜施用，transmembrane administration)”意味着 将包括药物的跨膜载体组合物应用到鼓膜的外耳侧，使得药物输送到 中耳。因此，本发明提供了通过将药物跨膜施用到受侵袭个体的鼓膜， 预防和/或者治疗中耳感染及其后遗症的方法。
[0025]跨膜给药通过例如下述方法实现：通过任何医学上可接受的将 药物组合物施用到鼓膜的手段，将本发明的跨膜载体组合物应用到鼓 膜，例如，通过将无针注射器或者滴管插入耳道将载体组合物应用到 鼓膜。注意不要刺穿或者刺伤完整的鼓膜。
[0026]根据需要重复给药以获得给定抗生素化合物和/或者其它药物 (多种药物)的治疗有效剂量水平。通过以相同的一般方式施用含有止痛 剂和/或者抗炎剂的本发明跨膜载体组合物，可以治疗疼痛。
[0027]基于目前利用的将抗生素通过原位鼓膜引流管引入中耳的方 案，下面实施例1中所述的示例性配方(具有0.3％w/w的抗生素)的合 适给药方案是，12岁以下的儿童5滴/每日2次，12岁的儿童或年龄更 高者10滴/每日2次。
[0028]针对中耳感染复发的预防性治疗可以以相同的方式提供，其利 用含有预防有效的抗生素或者其它药物的本发明跨膜载体组合物。
[0029]本领域普通技术人员熟悉并且能够容易地选择适于遵循的治疗 特定感染的给药方案。所选择的给药方案将根据已确立的用于输送和 使用按照本发明提供的具体载体和药物的临床方案。
[0030]本发明已经被充分描述，其实施通过下面的实施例被说明。然 而，本发明将不限于所述实施例，而是被所附权利要求的范围所限定。实施例1
示例性配方
本部分提供了本发明的跨膜载体组合物的实施例，其含有环丙沙 星和丙二醇与乙醇的混合物，如下(该组合物被灭菌，并置于药学上可 接受的容器中，直至应用)：
组分(多种组分) 百分率(％) 盐酸环丙沙星 0.3 硼酸 1.6 蒸馏水 62.1 丙二醇 10.0 乙醇190 12.0 K-Y胶质(Jelly) 14.0 100％
实施例2
中耳炎动物(灰鼠)模型
示例性配方
本部分提供了本发明的跨膜载体组合物的实施例，其含有环丙沙 星和丙二醇与乙醇的混合物，如下(该组合物被灭菌，并置于药学上可 接受的容器中，直至应用)：
组分(多种组分) 百分率(％) 盐酸环丙沙星 0.3 硼酸 1.6 蒸馏水 62.1 丙二醇 10.0 乙醇190 12.0 K-Y胶质(Jelly) 14.0 100％
实施例2
中耳炎动物(灰鼠)模型
[0031]灰鼠langer(Chinchilla langer)是适合作为研究治疗人中耳炎疗 效的理想动物种类。灰鼠(毛丝鼠，Chinchilla)个头小，具有和人极其 相似的听觉能力，具有和人耳蜗相似的膜结构的耳蜗，在长期的研究 中没有表现出老年性耳聋，并对天然发生的中耳感染缺乏敏感性，而 所述感染对豚鼠和兔是常见的。例如，见Hajek DM，Yuan Z，Quartey MK，Giebink GS.，Otitis Media：The Chinchilla Model：Zak O，Sande M， editors，Handbook of Animal Models of Infection，San Diego，CA： Academic Press(1999)，第389-403页，其内容通过引用并入本文以说 明该动物模型的性质和在本领域中的接受性。
[0032]为了建立和评价该动物模型，直接将流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)通过经泡(transbullar)注射接种到每只灰鼠的每只耳朵的中 耳中，浓度为100菌落形成单位(cfu)，体积为0.2mL。每一灰鼠在研 究前进行耳镜检查。细菌接种后大约48小时后开始施用本发明的组合 物或者对照口服阿莫西林。研究期间对所有的动物每天经皮给予 0.05mg/kg的丁丙诺啡叔啡2次用于止痛。
[0033]在给药期终末(细菌接种后8天)，对每只动物进行安乐死，用盐 水清洗它们的耳道并检测。具体地说，收集来自每只灰鼠中耳的样品。 在每个实验程序中过夜培养一个耳样品。在样品铺板后大约24小时时， 对其计数并记录菌落形成单位(cfu)。实施例3
灰鼠模型中耳炎的治疗
灰鼠模型中耳炎的治疗
[0034]将实施例1所述的制剂通过管饲法经口给予三只灰鼠，每天2 次，持续6天，间隔大约8小时。将2、4或者6滴制剂给予两个三只 灰鼠的组，每一剂量作为这些动物的最大可行剂量。检测动物，如实 施例2所述从每只动物的中耳取出样品，获得以下结果： 组 中耳中检测的环丙沙 星的浓度(ng/ml) 感染的耳朵数目 /总耳朵数 1 (未处理) 无 7/10 2 (处理) 动物 耳朵 浓度 1031 L 1801.39 R 3251.27 1032 L 1036.93 R 6295.08 1033 L 3393.74 R 6001.52 1034 L 6060.4 R 5209.15 1035 L 1205.3 R 4746.68 0/10
[0035]这些结果显示了本发明在相关动物模型中治疗中耳感染的功 效。
[0036]此处说明性描述的本发明可以在本文没有具体公开的任何要素 或者多种要素、限制或者多种限制不存在的情况下实施。已用的术语 和描述作为描述性术语使用，并且不是限制性的，并且这样的术语和 描述的使用不意图于排除所示和所述特征或其部分的任何等同物，而 是承认在所要求的本发明范围内可以进行各种修改。因此，可以理解， 尽管本发明已经通过优选的实施方式和任选的特征被具体公开，但是 本领域普通技术人员可以对本文公开的概念进行修改和变化，并且认 为这样的修改和变化在本发明范围内，如所附权利要求所限定的。
[0037]本文提到或者引用的文章、专利和专利申请以及所有其它的文 件和电子可用信息的内容以整体并入本文作为参考，并入的程度与具 体和单独指明每一单独出版物被并入本文作为参考相同。申请者保留 将来自任何这样的文章、专利、专利申请或其它文件的任何和所有材 料和信息物理上并入本申请的权利。
[0038]此处说明性描述的本发明可以在本文没有具体公开的任何要素 或者多种要素、限制或者多种限制不存在的情况下适当实施。因此， 例如，应该广义地和无限制地理解术语“包括(comprising)”、“包含 (including)”“含有(containing)”等。另外，本文所用的术语和表述已被 用作描述性术语并且不是限制性术语，并且这样的术语和表述的使用 不意图于排除所示和所述特征或其部分的任何等同物，而是承认在所 要求的本发明范围内可以进行各种修改。因此，可以理解，尽管本发 明已经通过优选的实施方式和任选的特征被具体公开，但是本领域技 术人员可以对本文包含的发明进行修改和变化，并且认为这样的修改 和变化在本发明范围内。
[0039]本文中，本发明已以宽泛的和一般性的方式被描述。落入该概 括性公开内容中的每一较窄的种类和亚类也形成本发明的一部分。这 包括发明的这样的概括性描述，其带有附加条件或从该类中除去任何 主题的负限定，不论删除的物质是否在本文中被具体地叙述。其它的 实施方式在下面的权利要求中被阐述。
[0040]另外，当本发明的特征或者方面针对马库什组(Markush groups) 进行描述时，本领域技术人员会意识到，本发明因此也针对该马库什 组成员中的任何单独成员或亚组进行描述。
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