本发明涉及用于通过结合雌激素与曲美孕酮的组合的连续给药在 近绝经、绝经和绝经后妇女中提供激素替代疗法的方法和药物组合 物。

绝经通常被定义为最后的自然月经期，其特征在于卵巢功能的停 止，导致血流中循环雌激素的大量减少。绝经通常是在经闭12个月后 被追溯确定的。它通常并不是突发事件，但常常是在月经最后停止前 出现一段不规律月经周期的时间。月经停止后，内源性雌激素浓度通 常迅速下降。血清雌激素从排卵期内的40-250pg/ml雌二醇和40- 170pg/ml雌酮的循环水平降低至绝经后妇女中少于15pg/ml雌二醇和 30pg/ml雌酮。

因为这些雌激素在绝经之前(近绝经)和绝经之后(绝经后)的 时间内下降，因此可产生各种生理变化，包括引起阴道干燥的阴道和 外阴萎缩、骚瘁和性交困难，以及表现为热潮红的血管舒缩不稳定。 其它绝经期紊乱可包括抑郁、失眠和神经过敏。绝经后雌激素缺乏的 长期生理作用可导致显著的发病率和死亡率，这是由于心血管疾病和 骨质疏松症的危险因素增加。血脂水平，即冠心病(CHD)发病机理的 主要成分的绝经期变化可能是缺血性心脏病、动脉粥样硬化和其它心 血管疾病发生率增加的前兆。绝经后可立即见到皮质(脊柱)和小梁 (髋部)骨的骨质量迅速降低，每年总骨质量损失1％-5％，持续10-15 年。

雌激素替代疗法(ERT)对于热潮红和生殖器萎缩症状的缓解以及 绝经后骨质疏松症的预防很有益。ERT已经被认为是用于缓解血管舒缩 症状的有益治疗。用于阴道萎缩性改变的雌激素治疗还没有可接受的 选择性方法；雌激素疗法可增加阴道粘膜并降低阴道干燥。长期ERT 是预防骨质疏松症的关键，这是因为它可降低骨损失、减少脊柱和髋 部骨折，并防止高度损失。此外，ERT已经显示可有效增加高密度脂蛋 白-胆固醇(HDL-C)并减少低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)，对CHD 提供可能的保护。ERT还可对自由基介导的病症或疾病状态提供抗氧化 保护。雌激素已被报道可产生神经保护，并抑制神经变性疾病，如阿 尔茨海默氏病(见美国专利US 5,554,601，其引入此处作为参考)。 下列表格包括目前在美国和欧洲采用的一些雌激素制剂的列表。这种 制剂的列表是在如Physicians’s Desk Reference，The Orange Book， 及其欧洲相等物中得到的。

在美国和/或欧洲采用的激素替代疗法 通用名 商标名 强度 口服雌激素 结合马 雌激素(天然) 结合雌激素 (合成) 酯化雌激素(来源于植物甾醇 的75-80％硫酸雌酮，6-15％硫酸 马烯雌酮) 哌嗪雌酮(硫酸哌嗪雌酮) 微粉化雌二醇 雷洛昔芬(SERM) 酯化雌激素和甲睾酮    戊酸雌二醇 雌二醇 雌二醇 雌二醇 硫酸哌嗪雌酮 组合产品：雌酮           雌二醇           雌三醇 戊酸雌二醇 雌二醇 经皮雌激素 雌二醇    雌二醇 雌二醇 雌二醇 雌二醇    雌二醇 雌二醇  Premarin  Cenestin  Estratab  Ogen Ortho-Est  Estrace  Evista  Estratest  Estratest HS  Climaval  Elleste Solo  Estrofem  Estrofem Forte  Harmogen  Hormonin  Progynova  Zumenon  Alora(twice wkly)  Climara(weekly)  Estraderm(2x wkly)  Fem Patch(wkly)  Vivelle(twice wkly)  Dermestril  Estraderm  Evorel(Systen)  Fematrix  Menorest  Progynova TS  And TS Forte(Climara) 0.3，0.625，0.9，1.25，2.5mg 0.625，0.9mg 0.3，0.625，1.25，2.5mg 0.625，1.25，2.5mg 0.5，1.0，2.0mg 60mg 1.25mg酯化雌激素和2.5mg酯化雌激素 0.625mg酯化雌激素和1.25mg甲睾酮 1mg，2mg 1mg，2mg 2mg 4mg 1.5mg 1.4mg 0.27mg 1mg，2mg 1mg，2mg 0.025，0.0375，0.05，0.075， 0.1mg每天释放的雌二醇 (各种产品的剂量选择) 25，50，100μg 25，50，100μg 25，50，75，100μg 40，80μg    25，37.5，50，75μg    50，100μg

在美国和/或欧洲采用的激素替代疗法(续) 通用名     商标名 强度 阴道雌激素 结合马雌激素 己二烯雌酚 雌二醇 哌嗪雌酮 微粉化雌二醇     Premarin vaginal cream     Ortho dienestrol cream     Estring     Ogen vaginal cream     Estrace vaginal cream  0.625mg/g  0.1mg/g  7.5μg  1.5mg/g  1.0mg/g

为了使与雌激素有关的副作用的发生减到最少并使益处-危险比 达到最大，应使用可有效缓解症状和预防骨质疏松症的最低剂量。虽 然ERT可降低缺血性心脏病(RR，0.50)和骨质疏松症(RR，0.40) 的相对危险(RR)，但可增加有子宫的绝经后妇女患子宫内膜癌的相 对危险。有广泛的临床数据表明，子宫内膜癌的相对危险可通过顺序 或连续加入孕激素而降低。向雌激素疗法中加入孕激素可防止雌激素 诱导的子宫内膜增殖。使用适宜剂量的每日雌激素和孕激素的连续联 合激素替代疗法(HRT)已经显示出可有效减轻阴道萎缩和血管舒缩症 状，预防绝经后的骨质疏松症，并通过防止子宫内膜增生而减少子宫 内膜癌的危险。下列表格包括一些目前采用的口服联合HRT产品的列 表。这种制剂的列表是在如Physicians’s Desk Reference，The Orange Book，及其欧洲相等物中得到的。

                     口服联合HRT产品 商标名称     雌激素/孕激素     强度 Activelle Climagest Cyclo Progynova Elleste Duet Femoston Kliogest Improvera Nuvelle Premphase Prempro Trisequens 和 Trisequens Forte Ortho-Prefest Femhrt 1/5      Totelle   雌二醇   醋酸炔诺酮(NETA)   戊酸雌二醇(Climaval)   炔诺酮(NET)   戊酸雌二醇   左旋甲炔诺酮   雌二醇   醋酸炔诺酮   雌二醇   脱氢孕酮   雌二醇   醋酸炔诺酮   硫酸哌嗪雌酮   醋酸甲羟孕酮  (MPA)   戊酸雌二醇(Progynova)   左旋甲炔诺酮   结合雌激素   MPA   结合雌激素   MPA   雌二醇   炔诺酮        雌二醇   炔诺肟酯   炔雌醇   醋酸炔诺酮   炔雌醇   曲美孕酮   1mg   0.5mg   1或2mg   1mg，17-28天   1或2mg，1-21天   250或500μg，2-21天   1或2mg   1mg，17-28天   1或2mg   10或20mg   2mg   1mg   1.5mg   10mg，17-28天   2mg   75μg，17-28天   0.625mg   5.0mg，15-28天   0.625mg   2.5或5.0mg   2或4mg，1-22天   1mg，23-28天   1mg，13-22天   1.0mg，1-6天   0.09mg，4-6天   5μg   1.0mg   2.0mg   0.5mg，17-28天

因为孕激素可能改善对脂类的有利雌激素作用，而且可能削弱葡 萄糖耐量，因此希望而且目标是找到最低剂量的雌激素加上孕激素的 HRT产品，其还可使子宫内膜增生减到最少或消除。此外，影响妇女决 定开始和继续采用HRT的主要因素是阴道出血，很多妇女可能都会选 择没有出血的产品。因此，另一个目的是提供最低有效剂量，其可提 供一种可接受的出血模式。低至NETA 0.5mg、NET 0.35mg、MPA 1.5mg、 左旋甲炔诺酮0.25mg、和地屈孕酮5mg的剂量先前已经被用于连续不 间断的HRT方法中。

发明描述

本发明的目的是提供一种新的低剂量HRT产品，它含有低剂量的 结合雌激素和孕激素曲美孕酮。本发明提供一种在近绝经、绝经、或 绝经后妇女需要时，治疗或抑制其绝经或绝经后疾病的方法，包括在 治疗期间连续不间断地给所述妇女提供0.05mg-0.45mg每日剂量的结 合雌激素(天然或合成的)与0.005mg-0.025mg每日剂量的曲美孕酮 (TMG)的组合。所述剂量优选以用于治疗绝经或绝经后疾病的药物组 合物形式提供，它含有结合雌激素与TMG的组合。本发明还提供一种 含有每日剂量单位的结合雌激素与TMG的药物包，用于连续每日给药。

结合雌激素是指雌激素甾族物质，其中甾族化合物上的一个或多 个官能团(通常是羟基)以共轭物的形式存在(通常是硫酸盐或葡萄 糖醛酸化物)。所述结合雌激素可以是单一的结合雌激素，或可由各 种结合雌激素的混合物组成。很多结合雌激素都已经在文献中描述过 或可商业得到，它们能够作为单位雌激素被配制用于本发明，或可与 其它合成和/或天然的雌激素混合。

结合雌激素还可包含其它甾族或非甾族化合物，其可以，或不能， 对整个生物学作用起影响。这种化合物包括，但不限制于，未结合的 雌激素、雄甾烷、和孕甾烷。用于本发明中的优选结合雌激素是 PREMARIN(结合马雌激素，USP)和CENESTIN(合成的结合雌激素，A)。

用于口服给药的PREMARIN(结合马雌激素片，USP)含有专门从 天然来源获得的雌激素混合物，它是以混合的水溶性雌激素硫酸钠盐 的形式存在的，代表了来源于怀孕母马尿液物质的一般组成。它是硫 酸钠雌酮和硫酸钠马烯雌酮，以及至少下列8个共存组分的混合物， 这8个组分也以硫酸钠共轭物形式存在：17α-二氢马烯雌酮、17α-雌 二醇、Δ8，9-脱氢雌酮、17β-二氢马烯雌酮、17β-雌二醇、马萘雌酮、 17α-二氢马萘雌酮、和17β-二氢马萘雌酮。PREMARIN被说明用于与绝 经有关的中度到重度血管舒缩症状的治疗；外阴和阴道萎缩的治疗； 和骨质疏松症的预防，以及雌激素产品被批准的其它适应证。

用于口服给药的CENESTIN(合成的结合雌激素，A)片含有9种 合成的雌激素物质的混合物：硫酸钠雌酮、硫酸钠17α-二氢马烯雌酮、 硫酸钠17α-雌二醇、硫酸钠马萘雌酮、硫酸钠17α-二氢马萘雌酮、硫 酸钠马烯雌酮，硫酸钠17β-二氢马烯雌酮、硫酸钠17β-雌二醇、硫酸 钠17α-二氢马萘雌酮。CENESTIN被说明用于与绝经有关的中度到重度 血管舒缩症状的治疗。

Trimegeston是一种合成孕激素，化学名为17β-{(S)2-羟基丙酰 基)-17-甲基-雌-4，9-二烯-3-酮。

PREMARIN和CENESTIN可从商业来源(Wyeth-Ayerst-PREMARIN； Duramed-CENESTIN)得到。TMG可按照美国专利US 5,399,685中所 述的过程制备，其引入此处作为参考。

优选TMG的每日剂量是0.01-0.025mg。更优选TMG的每日剂量是 0.02mg。优选结合雌激素组分是PREMARIN。优选PREMARIN的剂量是 每天0.2mg-约每天0.45mg。特别优选TMG的每日剂量是0.02mg，与 0.2mg的结合雌激素联用。

本发明所用的术语“绝经或绝经后病症”是指在妇女生命的近绝 经、绝经、或绝经后阶段出现的、至少部分由雌激素产生降低所引起 的情况、病症或疾病状态。这种病症通常包括，但不限制于，阴道和 外阴萎缩、血管舒缩不稳定、尿失禁、和发展成骨质疏松症的危险增 加、心血管疾病、和与自由基氧化损害有关的疾病中的一种或多种。 这里所用的绝经还包括雌激素产生降低的情况，这可能是由手术、化 学、或导致卵巢功能过早降低或停止的疾病状态所引起。

术语“每日”是指每天至少一次，优选每天一次给药的剂量，但 它更优选每天一次，只要没有超过任何规定的每日剂量。

术语结合雌激素与TMG的“组合”是指组合中每个组分的每日剂 量是在治疗那天给予的。组合中的组分优选同时给予；或者以含有两 种组分的单位剂量形式给予；或者以独立的剂量单位形式给予；组合 中的组分可在那天内的不同时间给予，只要达到所需的每日剂量。

术语“连续且不间断”是指在治疗期间，治疗方法没有中断。因 此，组合的“连续、不间断给药”是指在整个治疗期间，该组合至少 每天给药一次。预期结合雌激素与TMG组合的治疗期是至少30天，优 选120天，最优选长期治疗，可能无限期，给予结合雌激素与TMG组 合的其中一个主要原因是为了治疗或抑制绝经或绝经后疾病。治疗期 还可根据所治疗的症状而改变。例如，治疗血管舒缩症状时，优选治 疗可持续1个月到几年，这取决于症状的严重程度和持续时间。医师 的评价以及患者的相互作用可帮助确定治疗的持续时间。治疗或抑制 骨质疏松症时，优选治疗期持续6个月到几年，或无限期。

本发明还包括短期治疗或有限期的治疗，它可少于优选的至少30 天的治疗期。预期在治疗过程中患者可能错过或忘记服用一个或几个 剂量，然而，这类患者仍然被认为接受了连续、不间断的给药。

术语“固定的给药剂量”是指在治疗期间每天给予相同的剂量。 本发明其中一个方面还包括在治疗期间，每天没有给出结合雌激素加 TMG组合的固定每日剂量的情况。例如，可能需要(向上或向下)调整 患者的剂量，从而在治疗中期达到所需效果。

在提供本发明一个或两个组分的剂量中，术语“提供”是指或者 直接给予本发明的这种组分，或给予可在体内形成相等量所述组分的 前药、衍生物或类似物。

优选本发明结合雌激素加TMG的组合是口服提供的。这里公开的 本发明结合雌激素加TMG组合的特定剂量是口服剂量。

按照本发明，连续且不间断地提供0.05mg-0.45mg每日剂量的结 合雌激素加0.005mg-0.025mg每日剂量的曲美孕酮的组合可用于治疗 或抑制近绝经、绝经、或绝经后妇女中的绝经或绝经后疾病。更具体 而言，这里所述的组合用于治疗或抑制阴道或外阴萎缩；萎缩性阴道 炎；阴道干燥；骚痒；性交困难；排尿困难；尿频；尿失禁；尿道感 染；血管舒缩症状，包括热潮红、肌痛、关节痛、失眠、易怒等；抑 制或延迟骨失矿物质；增加骨矿物质密度；并治疗或抑制骨质疏松症。

本发明的组合还可在近绝经、绝经、和绝经后妇女中发挥血管保 护性作用，并因此用于降低胆固醇、Lp(a)、和LDL水平；抑制或治疗 血胆固醇过多；血脂过多；心血管疾病；动脉粥样硬化；外周血管疾 病；再狭窄；和血管痉挛；并抑制血管壁损害，所述血管壁损害源于 导致免疫介导的血管损害的细胞事件。

本发明的组合是抗氧化剂，并因此用于抑制涉及自由基的病症或 疾病。更具体而言，本发明的组合用于治疗或抑制涉及癌症、中枢神 经系统疾病、阿尔茨海默氏病、骨疾病、老化、炎性疾病、外周血管 疾病、类风湿性关节炎、自身免疫疾病、呼吸窘迫、肺气肿的发展的 自由基，预防再灌注损伤、病毒性肝炎、慢性活动性肝炎、肺结核、 牛皮癣、全身性红斑狼疮、肌萎缩性侧索硬化、老化效应、成人呼吸 窘迫综合征、中枢神经系统创伤和中风、或再灌注过程中损伤。

本发明的组合用于治疗或抑制痴呆、神经变性疾病、和阿尔茨海 默氏病；提供神经保护或认识增强。

本发明所述的结合雌激素和曲关孕酮可被配制成独立的片剂或单 位组合片剂。

任一组分或该组合可被配制均匀或与一种或多种用于给药的药学 上可接受的载体组合。例如，固体载体包括淀粉、乳糖、磷酸二钙， 微晶纤维素、蔗糖和高岭土，而液体载体包括无菌水、聚乙二醇、非 离子型表面活性剂和可食用油如玉米、花生和芝麻油，只要适于活性 成分的性质和所需的特定给药形式。通常可有利地包括药物组合物制 备所用的助剂，如调味剂、着色剂、防腐剂和抗氧化剂，例如，维生 素E、抗坏血酸、BHT和BHA。

从方便制备和给药的角度看，优选的药物组合物是固体组合物， 特别是片剂和硬填充胶囊或液体填充胶囊。优选组分的口服给药。

在Physician s’Desk Reference中，PREMARIN被描述为含有三 代磷酸钙、硫酸钙、巴西棕榈蜡、纤维素、甘油一油酸酯、乳糖、硬 脂酸镁、甲基纤维素、药物釉料、聚乙二醇、硬脂酸、蔗糖、和二氧 化钛作为非活性成分。这将成为PREMARIN的典型制剂。

CENESTIN被描述为含有乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖一 水合物、硬脂酸镁、聚乙二醇、吐温80、预胶凝化的淀粉、二氧化钛、 和柠檬酸三乙酯作为非活性成分。这将成为CENESTIN的典型制剂。包 括CENESTIN的制剂在美国专利US 5,908,638中描述，其引入此处作 为参考。

TMG可以各种方式配制，包括由惰性核心外的薄膜或糖衣组成的包 衣，如美国专利US 5,759,577所述，其引入此处作为参考。

结合雌激素和TMG可以多种方式配制，从而提供单一的组合给药 形式。可将结合雌激素掺入到压片的核心，将孕激素放在由薄膜或糖 衣组成的包衣内，如美国专利US 5,547,948所述，其引入此处作为参 考。美国专利US 5,547,948中所述的片剂适于将本发明描述的结合雌 激素和TMG配制成单位片剂。美国专利US 5,908,638，其引入此处作 为参考，还描述了组合片剂，它们适于将本发明所述的结合雌激素与 TMG配制成单位片剂。

可将结合雌激素配制在含有结合雌激素，和若干组分，包括醇、 羟丙基甲基纤维素、乳糖一水合物、硬脂酸镁、和淀粉的核心中。所 述核心可用由组分，如乙基纤维素、和柠檬酸三乙酯制造的包衣涂覆。

两种组分都可被掺入到压片核心中或被配制到用于维持药物稳定 性并提供适宜的口服生物利用度的包衣片剂中。

结合雌激素可被掺入到颗粒、球体或其它多微粒形式中，且，如 果需要，包衣从而提供适宜的稳定性。这些多微粒可以适宜的比例与 含有孕激素的粉末混合物、颗粒或多微粒组合，并掺入到硬明胶胶囊 中。

结合雌激素或TMG的片剂还可被切成碎片，或压碎，或放在胶囊 中用于给药，它们不能特别从商业得到。

本发明还提供一种含有任意数量的每日药物剂量单位的药物剂量 包。优选，且通常，该包含有28片或其倍数。该包应当说明所述剂量 单位可以每日为基础连续给药，直到治疗周期结束，或直到该包已经 用完。下一包应当在下一个连续日开始。对于含有结合雌激素和TMG 的单位剂量片剂的组合而言，优选该包含有与每日给药相对应的一 片。对于含有结合雌激素和TMG的独立剂量单位的组合而言，优选按 照药丸包装上的说明，每一片相当于每天的给药。

背景