本发明涉及结晶(17α)-17-羟基-11-亚甲基-19-去甲孕甾-4，15-二 烯-20-炔-3-酮，以下称为Org 30659。Org 30659是具有高孕激素活性和 低雌激素活性和低雄激素活性的孕激素类甾体化合物。Org 30659适用在 激素替代疗法(HRT)和避孕中使用。

Org 30659作为一个结晶化合物已在EP210678中为人所知。Org 30659的不足在于无法得到一个单一、可再现的晶型。此外，得到的结晶的 热力学稳定性也需要提高。

Org 30659的另一个公开的背景文献为WO96/09056，是涉及制备剂 量单位的过程包括例如相对低的量的Org 30659，加工过程包括湿式制粒 法。WO96/09056是将Org 30659当作一个已知的化合物，未检测其结晶 性和选择特殊制备方法。

上述不足被发现与Org 30659晶体的多形性有关，即它可以不止一种 晶型出现。随着近来经常的发现，对于药物用化合物，它本身的多形性可 能是不利的。一种晶型向另一种晶型转化的可能性，依赖在制备、储藏、 或包含多形性化合物的一种晶型作为药物活性成分的药物组合物的使用环 境，使活性成分的稳定性和生物利用度难以预料。为了以足够准确的方式 确定药物成分的数量和在治疗过程中药物的剂量，预先确定化合物的生物 利用度是非常重要的。总的来说，当产物加工成和作为药物成分时，产物 的浓度就非常重要，对持续释放类型药物组合物成分就更为重要。

总的来说，本发明属于发现了Org 30659的晶形，其特征在于具有大 约70mJ/mg或更高的热力学稳定性(ΔH)。通过制备Org 30659的上 述任何一种形态，可制得持效产品，有可预见的含量和生物利用度。这些 形态中优选者特征在于具有至少160℃的熔点。因此，令人惊讶的是，发 现Org 30659的这些晶形，除了可以以纯净的晶形得到外，还比根据EP 210 678的公开的得到的化合物更稳定。利用本发明中的晶体化合物进一步加工 Org 30659结晶，和确保本发明中的晶体化合物构成结晶Org 30659以作 为药物组合物成分，使药物成分中的Org 30659有更高的持效性和稳定性， 和导致结晶化合物适用剂量有更高的可预见性。

本发明的优选具体实施方案之一，也包括有一个特殊的晶形的结晶 Org 30659，其特征在于具有图4和图6的波谱，如下文所述。Org 30659 的特殊的晶形表现出未可预见的高热力学稳定性，根据DSC(差热谱计) 测定有大约80mJ/mg或更高的焓值ΔH。根据期望的浓度、稳定性和可预 见性，此种形态是优选。

Org 30659作为化学物质的制备方法，引入EP 210678作为参考。发现 所得到的晶形依赖(重)结晶介质的选择。

因此，依据EP 210678得到的粗产物用如乙酸乙酯和正庚烷混合物结 晶，可得到满足图4和图6的光谱的纯净晶形的Org 30659，下文称为(A) 型。(A)型的结晶Org 30659显示出84mJ/mg的ΔH和164℃的熔点 (都由DSC测得)。温度在155℃以下时，包括在沸水中，(A)型是最 稳定的。可以使用若干种乙酸乙酯对正庚烷的比率。过量正庚烷为优选。 作为共溶剂的正己烷可替代正庚烷。因此，本发明还包括制备结晶Org 30659的方法，包含合成Org 30659和用或不用晶种将其从溶剂中结晶出 来的步骤。通常这些可从EP210678中已知，但是现在发现EP210678的不 足在于单一晶形的Org 30659结果不能重复。根据本发明的方法此不足之 处可通过选择上述确定的乙酸乙酯和正庚烷的混合物为溶剂来排除。

依据本发明进一步的方法是加热上述得到的晶体至大约162℃。这使 其转变成另外一种晶体形态，即满足图5和图7的光谱，在下文以形态 (B)表示。这种晶形(B)的Org 30659有较低的焓值，就是70mJ/mg 的ΔH，但它有较高的熔点为166.7℃(数据均由DSC测得)。这种形态 (B)还可通过使用所谓的抗溶剂的结晶条件得到。这是公知的技术原理， 不需经过特别经验即可由本领域普通技术人员应用。

值得注意的是上述内容与仅涉及Org 30659的众多具有ΔH为 70mJ/mg或更高的焓值和高于160℃的熔点可能晶形中的两种。不能排除 的是，依据本发明由于认识到结晶Org 30659可以以比已知的更稳定的形 态得到，普通技术人员就可发现比已给出上述明确命名为(A)和(B) 更稳定的其它形态。这些其它形态的Org 30659，如至低160℃的熔点的 形态，经DSC测定的超过70mJ/mg的焓值，或二者兼有，明显是属于本 发明的。例如，尽管其它可能性方法是从溶剂化形成溶剂如甲苯中形成结 晶的，和随后通过使它们(单纯或在悬浮液中)经过一或多步加热步骤以 从溶剂化物中移去溶剂使溶剂化晶体转形。

本发明还包含Org 30659的药物成分和药学的可允许的载体。优选的 是，Org 30659是以上述的晶形中的任何一种出现在药物组合物成分中。 充分预知在药物处方中包含了那一形态，和确知这种形态有足够的不变的 稳定性，最优选的是选择(A)型作为固体药物处方中活性的、结晶化合 物。

依据本发明药物处方通常采取剂量单位的形式例如片剂或胶囊，但是也 包括其它固体或干的药物的制剂。这些药物剂量单位的制备方法是已知 的。例如用标准英语文件为Gennaro等，雷明顿药物科学(18版，Mack 出版公司，1990，特别见第8部分：药物制剂和制造)  Remington’s Pharmaceutical Sciences(18 ed.，Mack Publishing Company，1990，see especially Part 8：Pharmaceutical Preparation and Their Manufacture)， 制备片剂、胶囊和丸剂及其组分的方法已描述。典型的Org 30659的日剂 量在数微克至240微克的范围内(越少越好，但通常优选至少7.5微克)。 对于结晶Org 30659控(缓)释的制剂优选(A)型。

Org 30659，依据本发明选择的晶形，可依据WO96/09056公开的内 容，或适用的其它任何干或湿有用的技术制备方法来加工。

本发明中的药物组分，Org 30659可以作为单一药物活性组分，或与 其它药学活性化合物合并使用，例如雌激素活性化合物如乙炔基雌二醇， 雌二醇或其酯。Org 30659本身优选以纯净的晶形来使用，即没有其它结 晶形式出现。在制备具有多形性的化合物的药物组合物的技术中，90％或 更高的单晶形态被认为是可允许的结晶纯度。值得注意的是在EP210678 中是无法得到这种纯净结晶的。

本发明的药物组分可进一步包含赋形剂，添加剂，佐剂，和其它常规 辅料。

此外本发明涉及具有上文所述晶形的结晶Org 30659的应用，除用于 制备HRT的药物外也用于制备口服避孕药。使用依据本发明的一种形态制 备这些医药制剂的优点表现为，化合物物理性质如持效性。化合物的物理 稳定性越好，化合物从一种晶形向另一种形态转化的就越充分。通过避免 结晶的转化，作为依据本发明使用一种晶形的结果，这种转化对于活性化 合物生物利用度的不利的影响也避免了。依据本发明在此方面(A)型为 优选。

通过以下方法、实施例和附图对本发明做进一步的阐述，但不构成限 制。

差热谱计(DSC)

利用Seiko DSC-120仪器记录DSC曲线。有5微升容量的密闭铝制记 录盘与50ml/分的氮流量合并使用。加热速度为5.0℃/分。

NMR谱

使用频率为100.6MHz，大约10KHz的自旋速度，采集时间为65ms， 4μs的90°脉冲的Bruker MSL-400分光计或100.6MHz，5.0μs的90°脉 冲，102ms的采集时间，和8KHz的自旋速度的Bruker DRX-400记录固 相13C NMR谱。

X-射线粉末衍射(XRPD)

使用发射光为Cu-Kα线的，Philips PW1050反射衍射计。通用设置 为40kV，40mA。等信号区：0.5°。(A)时：测量范围：2θ＝2-50°； 步长：0.05°；每步时间：10s.，(B)时，使用Philips PW1050透射- 衍射计：测量范围：2θ＝4-50°；步长：0.05°；每步时间：60s.

实施例1

100g的Org 30659溶于300ml的回流温度的乙酸乙酯。此温度下在15 分钟内加入300ml的庚烷。溶液冷却至70℃和在此温度下反应液接种0.2g 结晶(A)以开始结晶。再次将温度回升至回流温度和在30分钟内加入 1200ml的庚烷。回流温度下连续搅拌2小时。此后悬浮液冷却至室温和随 后在-15℃搅拌2小时。过滤结晶，以冷庚烷洗涤和50℃真空干燥。得到 91.4g的结晶(A)型的Org 30659，具有图1，4和6的各谱。

实施例2

100g的Org 30659溶于300ml的回流温度的乙酸乙酯。室温下此暖溶 液在45分钟内加入1500ml庚烷和0.2g结晶(B)的悬浮液。此悬浮液另 外在室温下搅拌1小时和在-15℃搅拌2小时。过滤结晶，以冷庚烷洗涤和 50℃真空干燥。得到88.7g的晶形(B)的Org 30659，具有图2，5和7 的各谱。

实施例3

100g的Org 30659溶于450ml的回流温度的甲苯。随后溶液冷却至室 温和在-15℃储存过夜。过滤由此而得的甲苯溶剂化晶体和真空干燥。全部 所得的124g结晶在真空条件下加热至60-65℃，经固相13C-NMR测定分 析，Org 30659形成95g纯净的晶形(X)。然后，10g形态(X)的 Org 30659真空条件下在140℃加热90分钟。依据本发明得到10g晶形C 的Org 30659，具有158.7℃的熔点和71.9mJ/mg的焓值。

图1-3

晶形Org 30659的DSC曲线。槽轴以℃表示(加热)温度，纵轴以μW 和mW表示加热量。

图1是本发明中结晶(A)的DSC曲线，在熔点164.0℃显示出峰， 测定其焓值ΔH为84.3mJ/mg。

图2是本发明中结晶(B)的DSC曲线，在熔点166.7℃显示出峰， 测定其焓值ΔH为70.4mJ/mg。

图3是本发明中结晶(C)的DSC曲线，在熔点158.7℃显示出峰， 测定其焓值ΔH为71.9mJ/mg。

图4-5

结晶Org 30659的固相13C NMR。水平轴通常表示化学位移(ppm 表示)相对于金刚烷作为标准(38.56ppm)，垂直轴表示峰-强度。

图4是本发明中(A)型的NMR光谱。

图5是本发明中形态(B)的NMR光谱。

可测得的最显著的化学位移(ppm表示)已在下面的表1中列出。

表1中还列出，依照EP210678也可得到的Org 30659的两种晶形的 化学位移。

图6-7

Org 30659的晶形的XRPD光谱。水平轴通常表示反射，垂直轴表示 峰-强度。

图6是本发明中(A)型的XRPD图谱。可测得的最显著的反射已在 下面的表2中列出。

图7是本发明中形态(B)的XRPD图谱。参考反射值在表2中给出。

表2中还列出依照EP210678也可得到的Org 30659的两种晶形的反 射值。

表1：13C NMR化学位移   原子数目                             晶形   EP 210678  EP 210678     (X)       (Y)       A       B       C     3     202.7    200.3     198.2     201.0     202.7     201.4     4     125.5    124.6     125.3     125.9     125.5     128.7     126.5     5     172.7    170.4     169.7     171.0     169.2     171.9     170.4     11     144.4    144.4     144.0     146.7     146.0     147.1     146.7     11’     113.2    109.8     110.8     113.4     109.3     114.9     112.1     15     132.1    127.8     131.9     133.5     133.0     133.6     130.6     16     137.8    137.7     138.2     136.8     137.6     139.8     17     80.6     78.4     81.9     82.2     81.0     81.7     80.7     18     18.8     12.8     15.3     15.6     13.1     17.1     14.8     20     85.2     82.0     83.3     85.6     84.8     85.3     85.2     21     76.2     73.1     71.8     79.0     75.7     75.2

表2：XRPD反射值       EP 210678X       EP 210678Y           A           B           C    2θ    r.i.％    2θ    r.i.％     2θ    r.i.％    2θ   r.i.％     2θ   r.i.％   9.66     34   9.65     21   11.78     18   7.98     12   11.12     17   10.91     24   10.89     16   11.94     32   10.15     53   11.46     11   12.27     10   12.29     13   13.18     7   10.65     18   13.09     42   13.28     20   12.39     13   13.39     5   12.00     17   13.53     84   15.08     94   13.26     20   13.66     8   12.23     48   15.06     83   15.65     49   13.52     34   13.72     16   12.56     14   17.22     100   17.39     100   13.80     18   13.85     25   13.15     11   17.61     52   17.99     10   15.15     100   15.45     100   13.58     23   19.41     54   18.68     58   15.50     25   15.68     24   13.77     46   20.12     19   20.30     11   15.65     35   17.13     8   13.83     50   20.61     10   20.84     23   16.16     25   17.27     8   14.59     23   21.38     40   21.81     97   16.79     31   17.93     76   14.84     39   21.53     31   22.19     23   17.01     13   18.26     7   15.87     12   22.62     11   24.78     20   17.40     92   18.42     13   16.09     14   23.12     7   25.33     13   18.71     42   19.44     16   16.42     29   23.87     52   26.48     21   19.49     42   20.36     6   17.04     69   24.17     22   26.75     12   21.02     29   21.75     7   17.40     28   24.68     19   27.75     25   21.84     87   22.24     19   17.55     21   26.73     26   29.75     19   22.35     30   23.26     18   18.16     100   27.48     17   31.80     18   22.56     10   24.67     8   19.57     19   30.03     20   32.31     22   23.52     14   26.24     5   19.88     17   30.39     14   33.11     18   24.32     40   27.63     5   20.05     15   30.67     17   33.50     12   24.77     15   28.01     45   20.38     24   30.89     21   34.95     13   26.51     15   29.95     5   20.97     17   31.59     27   35.16     10   26.75     12   30.99     5   21.29     17   34.44     12   27.80     20   34.99     4   21.97     21   34.94     37   28.13     13   35.59     5.51   22.06     20   29.78     15   36.09     8   22.21     15   31.87     10   22.50     13   32.34     10   23.03     30   33.18     13   23.65     19   35.24     10   25.40     17   32.66     13