促胃酸激素和缩胆囊肽(CCK)是属于所谓促胃酸激素群消化系统肽激素的 生理活性物质。促胃酸激素受体虽然也存在于上消化系统全体、胰脏、肝脏及胆 道系统等脏器中，但主要是存在于胃底腺壁细胞中，调节胃酸的分泌。另一方面， CCK受体已知可分为两类，其中的一类存在于消化系统等末梢处(称为CCK-A 受体)，另一类存在于脑内，是一种中枢性物质(称为CCK-B受体)，前者与 消化系统运动和胰液分泌有关，后者与中枢作用、食欲等调节作用有关。因此， 能够拮抗促胃酸激素和/或CCK并能与这些物质的受体特异性结合的化合物，有 希望用来有效地治疗与存在于包括人类在内的各种动物的消化系统和中枢神经系 统中的肽激素受体有关的疾病。例如，这样的化合物被认为适用于作为抗肿瘤药 或者胰腺炎和胆囊炎的治疗药、用于减轻胆结石发作的药物、食欲改善剂、感应 性肠道综合症(irritable Bowel Syndrome)的治疗药。另一方面，对消化系统及 中枢系统中的受体进行研究的结果表明，这些消化系统肽激素作为生物体活性物 质的重要性[“脑とペブチド”代谢，Vol.18、No.10、33-44(1981)；J.Hughus, G.Woodruff,D.Horwell,A.Mcknight和D.Hill,＂Gastrin″J.H.Walsh编，Rovan Press,Ltd.,New York 1993,p.169-186；F.Makovec,Drugs of the Future,18,919 (1993)；特开昭63-238069号公报；EP 167,919；US 4820834；EP 284,256；US 5004741]。
例如，这些对促胃酸激素受体具有特异作用的拮抗药被认为适用于胃、十二 指肠溃疡、卓一艾二氏综合症、幽门G细胞过多以及促胃酸激素活性过低等与促 胃酸激素有关疾病的治疗，并且有人指出这些促胃酸激素受体一特异性拮抗药在 胃和十二指肠溃疡治疗中的有用性[代谢29/七、1992；R.Eissele.H.Patberg.H. Koop,W.Krac K,W.Lorenz,A.T.McKnight和R.Arnold,Gastroenterology,103. 1596(1992)等]。
另一方面，也有报告指出，CCK-B受体拮抗作用能够增强与延长对类鸦片 受体具有特异性拮抗作用的类鸦片类药物(硫酸吗啡碱、盐酸吗啡等吗啡衍生物 等)的镇痛作用[Drugs of the future 18,919(1993)；Proc.Natl.Acad.Sci.USA,Vol. 87.P.71,05 September 1990,Neurobiology]。
然而，为了进行更有效的治疗，必须将各种肽激素受体的亚型相互区分开， 以便使用一种能与目的受体优先结合的化合物。
迄今为止，对促胃酸激素受体或CCK受体具有拮抗作用的苯并二氮杂_衍生 物已在国际专利申请WO93/14074、WO93/14075中公开。然而，在这些文献中，完 全没有记载关于促胃酸激素受体的拮抗作用的具体的药理数据，也没有说明所公 开的药物为一种有用的拮抗药。而且，在这些文献记载的化合物中，每一种都是 在3位上具有不对称碳原子的外消旋体，不容易合成，而且为了获得单一的化合 物，必须进行光学离析，因此在制造上是困难的。
因此，人们强烈希望开发一种能够区别这些肽激素受体并能与目的受体特异 性结合，而且不但适用作药物，同时也容易制造的化合物。
本发明的的公开
本发明人等鉴于上述的情况，以开发一种对促胃酸激素受体和/或CCK-B受 体具有选择性和强亲和性，但对CCK-A受体的亲和性却很低或根本没有亲和性的 化合物为目的而进行了深入的研究，结果发现，某种苯并二氮杂_衍生物可用于 达到上述目的，至此便完成了本发明。
也就是说，本发明提供一种由式(1)所示的化合物及其可药用盐： 【式中，R1为单键、-CH2-、-CH2O-、-OCH2-、-SCH2-或由式 所表示的基团；R2表示低级烷基、-COOR5-、-CONH(CH2)nCOOR5、 -CONHSO2R5、-SO2NHCOR5或者是可以具有取代基的杂环(R5为氢、低级烷基 或苄基、n为1～5的整数)；R3表示单键、-CO-或-CONH-；R4表示可以具有 取代基的杂环、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级环烷基、可 以具有取代基的芳基或低级烷氧基羰基。】
符合上述定义的所有化合物(1)皆适合于本发明的目的，尤其优选的是在式(1) 中R3为-CO-,R4为低级环烷基和/或R1-R2为-COOR5、-CONHSO2R5、 -SO2NHCOR5、-CH2COOR5、-OCH2COOR5、-SCH2COOR5、四唑基甲氧基或 者含有N原子的五元杂环的那些化合物。
用于实施本发明的最佳实施方案
在本说明书中，所谓“促胃酸激素受体拮抗药”或“CCK-B受体拮抗药”的 词组是指竞争性抑制促胃酸激素受体或CCK-B受体各自与其天然的配位基(促胃 酸激素或CCK-B)的结合的化合物，也可以将“促胃酸激素拮抗药”与“CCK- B拮抗药”相互变换使用。本发明化合物(1)对促胃酸激素受体和/或CCK-B受体具 有很强的亲和性，结果对这些受体的天然配位基具有拮抗作用，是一种与该受体 具有特异性结合作用的化合物，因此，根据上述定义，也可以表示为“促胃酸激 素受体拮抗药”或“CCK-B受体拮抗药”。
根据与上述同样的理由，也可以将“促胃酸激素受体拮抗作用”或“CCK-B 受体拮抗作用”的词组与“促胃酸激素拮抗作用”或“CCK-B拮抗作用”的词组 相互变换使用。
在化合物(1)中所用词组的定义如下。
所谓“低级烷基”是指C1～C8的直链或支链烃基，其例子有：甲基、乙基、 正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、仲戊基、 叔戊基、正己基、新己基、异己基、仲己基、叔己基、庚基和辛基等。优选为C1～ C3的烃基。
所谓“低级环烷基”是指C3～C7，优选为C3～C5的环烷基，其例子有环丙基、 环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
所谓“杂环”是指芳族和非芳族杂环二者，并且是指一种具有从O、S和N中 独立地选择的1个或1个以上数目的相同或不同杂原子的5～7元环。作为这样的芳 族类杂环的例子，可以举出：呋喃基、噻吩基、四唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑 基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、噁嗪基或三嗪基。另外，作为非芳族类杂环的例 子，可以举出：吡咯烷基、噻唑烷基、噁唑烷基、咪唑烷基、噻唑啉基、噁唑啉 基、咪唑啉基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噁二唑基和二噁烷基。
特别是，作为R4的定义中的杂环，优选为吡咯烷基、噻唑烷基、呋喃基和噻 吩基。作为R2的定义中的杂环，优选是四唑基、5-酮基-1、2、4-噁二唑基。
所谓芳基是指苯基、萘基等。
作为R2或R4的定义中的取代基，可以举出：羟基、羰基、可以由氨基保护基 保护的氨基、卤原子(F、Cl、Br等)、低级烷基、低级烷氧基等。
所谓“低级烷氧基”是指C1～C6的直链或支链烷氧基，其例子有：甲氧基、 乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异 戊氧基、新戊氧基、仲戊氧基、叔戊氧基、正己氧基、新己氧基、异己氧基、仲 己氧基和叔己氧基等。优选的是C1～C3的烷氧基。
本发明的苯并二氮杂_衍生物(1)是一种新化合物，例如，如下所述，它可以 通过使3-氨基-1H-1,5-苯并二氮杂_-2,4-(3H,5H)-二酮(Ⅳ)的1位、5位和3 位上的氨基进行烷基化而制得。
另外，如式(1)所示，本发明的苯并二氮杂_衍生物具有面对称型结构，不是 外消旋体，因此不需要进行光学离析即可获得目标的单一化合物，因此制造容易， 这是其优点。
本发明的化合物(1)可以按照本领域公知的任何方法制造，以下示出其中的一 例。但是，下述制造方法只不过仅仅作为例示，本发明不受由这些方法制造的化 合物(1)的限定。
方法1
通过将式(Ⅳ)： 所示的苯并二氮杂_化合物与式(Ⅱ)：  (式中，R1和R2的定义同上) 所示的化合物反应，在其3位上形成脲键而获得式(Ⅲ)所示的化合物。  (式中，R1和R2的定义同上) 然后，使该化合物(Ⅲ)与式(Ⅴ)：
R4-R3-CH2X     (Ⅴ) (式中，X表示卤素原子，R3和R4的定义同上) 所示的化合物反应，使其1位和5位进行N-烷基化，从而制得目的化合物(1)。
方法2
将苯并二氮杂_化合物(Ⅳ)的3位上的氨基保护起来，然后与上述方法1同样， 使其与化合物(Ⅴ)反应以便将其N-烷基化，然后脱除保护，再使其与化合物(Ⅱ)反 应，以便进行3位的烷基化，从而制得目的化合物(Ⅰ)。
下面以方法1作为例子详细地说明上述的方法。关于方法2，除了对氨基的保 护和脱除保护的工序之外，其他皆按照方法1进行。
作为起始物质的3-氨基-1H-1,5-苯并二氮杂_-2,4-(3H,5H)-二酮(Ⅳ) 是一种公知的化合物，它可以按照文献记载的方法或本领域已知的方法来制备。
该化合物与化合物(Ⅱ)的反应在烷基化反应的条件下进行。通常是在二甲基甲 酰胺、二氯甲烷等溶剂中，在室温附近反应约0.5～2小时。
然后进行化合物(Ⅲ)的N-烷基化，即把化合物(Ⅲ)与以R4-R3-CH2X表示的 卤化物(Ⅴ)反应，该反应通常是在碳酸钾等碱和碘化钾等盐的存在下，在二甲基甲 酰胺等溶剂中，在室温附近反应约10～20小时。作为其他可用于N-烷基化的试 剂，可以举出：KOH与(n-Bu)4N+Br-、NaH、t-BuOK,NaNH2等。
上述的反应生成物(Ⅰ)还可进一步将其溶于醇等溶剂中，通过氢氧化锂等处理 来进行加水分解，从而衍生出其他的化合物(Ⅰ)。最终的生成物可通过用乙酸乙酯 等有机溶剂萃取、干燥、浓缩、色谱处理等常规方法进行精制。
下面，根据需要，可按照适宜的公知方法将化合物(1)转变成可药用盐。
本发明的化合物(1)可以与常用的无机酸或有机酸，或者无机碱或有机碱形成 相应的盐。作为化合物(1)的盐，例如，与钠、钾等碱金属或钙，镁等碱土金属形 成的盐；例如与铵、三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、二环己基胺、N,N′-二苄 基亚乙基二胺盐等有机碱形成的盐；例如与乙酸、马来酸、酒石酸、甲磺酸、苯 磺酸、甲酸、甲苯磺酸、三氟乙酸等有机酸形成的盐；例如与盐酸、氢溴酸、硫 酸、磷酸等无机酸形成的盐；例如与精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等氨基酸形成的 盐等。
在上述反应中的中间体(Ⅲ)是一种新物质，它不仅可用来制造本发明的化合物 (1)，还可用来制造其他有用的化合物。该化合物(Ⅲ)可以按照上述方法以外的，本 领域公知的其他方法，例如按下列反应式所示的方法制得，按任意方法制得的化 合物(Ⅲ)，全部都可用作制造本发明化合物(Ⅰ)的中间体。
本发明化合物(Ⅰ)的抗酸分泌作用已由活体内实验(参照Schild法；实验例1) 得以证明。此外，在对各种化合物进行活体外实验以研究它们所具有的促胃酸激 素受体拮抗作用和CCK-B受体拮抗作用时发现，本发明的苯并二氮杂_衍生物具 有上述的两种作用(参照实验例2)。由这些实验结果可以看出，本发明的苯并二 氮杂_衍生物具有抗酸分泌作用，是一种与CCK-A受体之间具有充分分离性的优 良的促胃酸激素受体和/或CCK-B受体拮抗药。
因此，本发明提供了这样一种医药组合物，该组合物含有治疗有效量的化合 物(1)和在制剂上允许的载体，它不会引起与CCK-A受体有关的副作用，可用作为 对那些由于受促胃酸激素受体控制的生理学功能障碍所引起的疾病，特别是胃溃 疡、十二指肠溃疡、胃炎、逆流性食道炎、卓-艾二氏综合症的治疗药。
另外，本发明提供了这样一种医药组合物，该组合物含有治疗有效量的化合 物(1)和在制剂上允许的载体，它不会引起与CCK-A受体有关的副作用，可用于治 疗那些由于受CCK-B受体控制的生理学功能障碍所引起的中枢神经系统障碍疾 病，例如，可用作由于食欲调节系统障碍所引起的疾病的治疗药或作为抗焦虑剂。 另外，考虑到它具有可使类鸦片类药物产生的镇痛作用得到增强和持续的作用， 因此可期望具有与这些镇痛剂合并使用的效果。
本发明的化合物(Ⅰ)可以单独使用，也可以与其他药物合并使用。作为合并使 用的治疗，可按本领域的已知方法，将其与药理学上允许的任何一种以上的活性 成分混合成一种医药组合物，或者将它们连续地投药，以此进行治疗。
特别是由于本发明的化合物(Ⅰ)具有促胃酸激素拮抗作用，因此可作为消化性 溃疡治疗药物与通常使用的组胺H2受体拮抗药(H2B)，例如西米替丁(cimetidine, スミスクライソビ-チャム)、雷尼替丁(ranitidine；GLAXO)、罗沙替丁(roxatidine； 帝国脏器)、法莫替丁(famotidine；山之内)等并用，或者与质子泵抑制药，例 如奥美拉唑(山之内)等并用，以便抑制这些现有药物的副作用，从而达到发挥 抗溃疡作用的优良效果。也就是说，这些H2B和质子泵抑制药物，在按连续投药的 方式进行治疗时，存在溃疡治愈后复发率高的问题。在使用H2B类药物治愈溃疡后 的复发与(1)酸的回弹现象和(2)胃粘膜防御功能的降低有关，而使用质子泵抑制药 治愈溃疡后的复发与连续投药后的高促胃酸激素血症有关。本发明人等已证实(参 照后面的实验例4)，将促胃酸激素受体拮抗剂与这些H2B或质子泵抑制药并用， 可以防止伴随上述现有抗溃疡剂产生的副作用。在该实验例4中，使用具有代表性 H2B法莫替丁与已知促胃酸激素受体拮抗药[L-365,260；特开昭63-238069号(EP 167,919；EP 284,256；US 4820834；US 5004741)的实施例281中记载的化合物] 的合剂，根据所发现的上述(1)和(2)的现象来评价L-365,260对于H2B连续投药 后溃疡的复发所产生的效果。其结果证实，L-365,260可以抑制由于使用法莫替丁 所引起的(1)和(2)的作用，可以防止由于使用该H2B治愈溃疡后的复发。该结果表 明，具有促胃酸激素受体拮抗作用的本发明化合物(1)可用于防止在用法莫替丁等 H2B治疗后溃疡病的复发。
另外，实验例4的结果表明，本发明的化合物(1)对由于奥美拉唑等，质子泵抑 制药的连续投药所引起的高促胃酸激素血症具有抑制作用，通过这种作用，可用 来防止在用质子泵抑制药治疗后溃疡病的复发。这些结果表明，本发明的化合物(1) 可用作难治性溃疡病的治疗药，并且有希望解决迄今为止在抗溃疡剂治疗方面的 问题。
因此，本发明提供了一种用于治疗溃疡病的医药组合物，该组合物含有本发 明的化合物(1)、任意的H2B或质子泵抑制药以及在制剂上允许的载体。
用于上述目的的医药组合物含有化合物(1)与H2B或质子泵抑制药的比例为 1～3∶3～1，优选为1∶1。
如后面的参考例所示，杂化物型化合物可以通过将适当的H2B拮抗药偶合到化 合物(1)的R1-R2或R3-R4部分上而制得。
在将本发明化合物(1)用于治疗时，可以将该衍生物按口服或非口服的方式投 药。在按口服投药的情况下，本发明的化合物可以以通常的各种制剂形式使用， 例如：锭剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂等固形剂；水剂；油性悬浮剂；或者糖浆剂 或酏剂等液剂中的任何一种剂型使用。在非口服投药的的情况下，本发明的化合 物可以以水性或油性的悬浮注射剂形式使用。在制备这些剂型时，可以使用通常 惯用的赋形剂、粘结剂、润滑剂、水性溶剂、油性溶剂、乳化剂、悬浮剂等任一 种试剂，另外也可含有其他的添加剂，例如防腐剂和稳定剂等。
本发明化合物的投药量，可以根据投药方法、患者的年龄、体重、状态和疾 病的种类而异，但通常在口服投药的情况下，成人每日约10～200mg，优选约20～ 100mg，在非口服投药的情况下，成人每日约1～20mg，优选约2～10mg，最好是 分成1～2次投药。
另外，在以合剂形式使用本发明化合物(1)的情况下，可根据上述的投药量来 决定用量。
以下举出实施例来详细说明本发明，但本发明不受这些实施例的限定。 5：R1·R2=Me 6:R1·R2=CH2OCONH(CH2)3COOMe7:R1·R2=CH2OCONH(CH2)3COOBn
制造例1  甲氧基亚氨基丙二酸乙酯2
将丙酮二酸二乙酯(1,51.0g,0.293mmol)、盐酸邻甲基羟胺(24,46g, 0.293mmol)和吡啶(232g,0.293mmol)的乙醇(250ml)溶液加热回流3小时。 减压蒸去溶剂，将残渣溶于乙酸乙酯中，用水，稀盐酸，碳酸氢钠水溶液，水顺 次地洗涤。干燥(硫酸钠)后，减压蒸去溶剂，将所获残渣在80-85℃/0.5mmHg的条件下减压蒸馏，获得55.5g(93.2％)的化合物2。 NMR(CDCl3)δ:1.35(3H.t.J=7.1Hz),1.35(3H.t.J=7.1Hz),4.1 1(3H.s),4.36(2H.q.J=7.1Hz),4.37(2H.q.J=7.1Hz)
制造例2  3-甲氧基亚氨基-1H-1.5-苯并二氮杂_-2,4(3H,5H)-二酮 3
将1N甲醇钠(162ml)、邻苯二胺(17.5g.162mmol)和乙基-2-(甲氧基亚 氨基)丙二酸酯(32.91g,162mmol)的混合溶液加热回流5小时。冷却后，用2N盐 酸(162ml)将其酸化，过滤后获得淡黄色结晶(14.3g.41％)。
IRνmax(液体石蜡)：1699,1655,1460,1375cm-1
NMR(CDCl3+CD3OD)δ:4.03(3H,s),7.10-7.28(4H,m)
制造例3  3-氨基-1H-1,5-苯并二氮杂_-2,4(3H,5H)-二酮4
将3-甲氧基亚氨基-1H-1,5-苯并二氮杂_-2,4(3H,5H)-二酮(3.78g, 17.4mmol)与10％-Pd/c(1.8g)的甲醇(300ml)溶液在氢气流中搅拌15小时。 过滤除去催化剂，将滤液在减压下浓缩，所获的残渣在甲醇中结晶。2.062g(62 ％)。 mp=290-291℃。 IRνmax(液体石蜡)：3376,3287,1704,1673,1563cm-1 NMR(DMSO-d6)δ:3.75(1H,s),7.09-7.25(4H.m) 元素分析值(C9H9N3O2·0.1H2O)
实测值：C,56.16；H,4.88；N,21.64
计算值：C,56.01；H,4.80；N,21.77
制造例4  3-(N'-(间甲苯基)脲基)-1H-1,5-苯并二氮杂_- 2,4(3H,5H)-二酮5
将3-氨基-1H-1,5-苯并二氮杂_-2,4(3H,5H)-二酮(1.761g,9.21mmol) 与异氰酸间甲苯酯(1.31g,10.13mmol)的二甲基甲酰胺(17ml)的混合液在冰冷下搅 拌1小时。向反应液中加入二异丙醚(50ml)，过滤收集析出的结晶，获得标题化合 物5(2.98g,收率99％)。mp=300℃以上。 IRνmax(液体石蜡)：3350,3301,3215,3072,1714,1656,1600,1562c m-1 NMR(DNSO-d6)δ:2.23(3H,s),4.63(1H.d.J=7.4Hz),6.73(1 H,d,J=7.0Hz),6.82(1H,d,J=7.4Hz),7.31-7.00(8H,m),
10.77(2H,s) 元素分析值(C17H16N4O3.0.1H2O)
实测值：C,62.45；H,5.03；N,17.13
计算值：C,62.61；H,5.01；N,17.18
制造例5  3-(N'(3-(3-(甲酯基)丙基氨基甲酰氧基甲基)苯基)脲基)- 1H-1,5-苯并二氮杂_-2,4(3H,5H)-二酮6
将3-氨基-1H-1,5-苯并二氮杂_-2,4(3H,5H)-二酮(1.91g,10.0mmol)与 3-(3-(甲酯基)丙基氨基甲酰氧基甲基)苯基异氰酸酯(3.507g,12.0mmol)的二甲基 甲酰胺(19ml)的混合液在室温下搅拌1小时。将反应液减压浓缩，向所获的残渣中 加入二氯甲烷(300ml)与甲醇(100ml)，在室温下搅拌30分钟，然后通过硅胶(50g)的 填料层，获得无色粗结晶6(4.822g,100％)。mp=151-155℃。 IRνmax(液体石蜡)：3273,1722,1698,1636,1599,1567,1529,1502 cm-1 NMR(DMSO-d6)δ:1.64(2H,五重峰,J=7.0Hz),2.30(2H,t,J=7.4Hz),3. 00(2H.q,J=5.8Hz),3.57(3H,s),4.64(1H.d.J=7.4Hz),4.93(2H, s),6.79-6.92(2H,m),7.12-7.40(8H,m),9.18(1H.s),10.78(2H, s)
制造例6  3-(N'-(3-(3-(苄氧羰基)丙基氨基甲酰氧基甲基)苯基)脲基)- 1H-1,5-苯并二氮杂_-2,4(3H,5H)-二酮7
按照与上述化合物6的制造方法同样的方法合成化合物7。mp=233-235℃ IRνmax(KBr)：3386,3287,1716,1697,1636,1599,1566cm-1 NMR(DNSO-d6)δ1.67(2H,qui,J=7.2Hz),2.37(2H,t,J=7.4Hz),3. 01(2H,q,J=6.2Hz),4.64(1H,d,J=7.6Hz),4.93(2H,s),5.07(2H, s),6.86(2H,dd,J=5.7,7.1Hz),7.14-7.40(8H,m),7.36(5H,s), 9.18(1H.s),10.77(2H.s) 元素分析值(C29H29N5O7·0.5H2O)
实测值：C,61.32；H,5.37；N,12.55
计算值：C,61.26；H,5.32；N,12.32
制造例7 氯甲基环戊酮
将亚硫酰氯(11.9g,10mmol)加入环戊烷甲酸(5.71g,5mmol)中，在室温下搅拌2 小时。在减压下蒸去过剩的亚硫酰氯后，再在48-52/18mm Hg的条件下蒸馏。获 得产品5.54g(83.5％)。将这种酰氯化物(5.54g)的乙醚(5ml)溶液在冰冷下滴加到过量 的重氮甲烷的乙醚溶液中。搅拌30分钟后，减压浓缩至约一半。将该溶液在-20 ℃下滴加到浓盐酸中。搅拌3小时后，向其中加入冰水。将有机层分离、水洗、干 燥(硫酸钠)后，在减压下蒸去溶剂。将残渣在88-92/18mm Hg的条件下蒸馏。 收量为3.58g(58.4％)。 NMR(CDCl3)δ:1.5-2.0(8H,m),3.12(1H,m),4.17(2H,s)
按照与上述同样的方法合成2-(氯乙酰基)呋喃、2-(氯乙酰基)噻吩、4 -(氯乙酰基)-1,2-二甲氧基苯、氯乙酰基环丙烷以及邻甲基苯甲酰氯。
制造例8 溴乙酰基吡咯烷
将吡咯烷(3.97g,55mmol)和三乙胺(5.84g,57.7mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液在 冰冷下滴加入溴乙酰溴(11.28g,91.7mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中。将混合物在0 ℃下搅拌30分钟后，再在室温下搅拌30分钟，然后将其倒入冰水中。将有机层分 离、水洗、干燥(硫酸钠)后，在减压下浓缩。
按照与上述同样的方法来合成溴乙酰基噻唑烷、环丙基氯乙酰胺。
制造例9  3-(叔丁氧羰基氨基)-1H-1,5-苯并二氮杂_-2,4(3H,5H) -二酮13
向3-氨基-1H-1,5-苯并二氮杂_-2,4(3H,5H)-二酮4(3.27g,17.1mmol) 在四氢呋喃(300ml)的悬浮液中加入二碳酸二叔丁酯(5.62g,25.8mmol)，在室温下搅 拌24小时。将反应液浓缩后，向所获残渣中加入二氯甲烷/甲醇(9∶1)的混合液 (200mol)和水(50ml)，搅拌10分钟。将有机层用硫酸镁干燥后。减压浓缩。然后， 用二氯甲烷/甲醇和二异丙醚的混合溶剂进行结晶化处理，获得白色结晶的标题化 合物13(4.5g；收率90％)。mp=243-244℃。 NMR(DMSO-d6)δ:1.38(9H,m),4.51(1H,d,J=8.2Hz),6.48 (1H,d,J=8.2Hz),7.14-7.31(4H,m),10.54-10.93(2H,宽峰) 元素分析值(C14H17N3O4)
计算值C,57.72；H,5.88；N,14.43
实测值C,57.45；H,5.88；N,14.36
制造例10 1,5-双(环丙基羰基甲基)-3-(叔丁氧羰基氨基〕-1H-1,5 -苯并二氮杂_-2,4(3H,5H)-二酮14h
将3-(叔丁氧羰基氨基)-1H-1,5-苯并二氮杂_-2,4(3H,5H)-二酮 13(2.039g,7mmol)和环丙基羰基甲基氯(2.488g,21mmol)以及碳酸钾(2.902g, 21mmol)和碘化钾(174mg,1.05mmol)在二甲基甲酰胺(20ml)中的悬浮液在室温下搅 拌15小时。将反应液减压浓缩，然后将所获残渣用硅胶柱色谱法(甲苯：乙酸乙 酯；2∶1)精制，获得泡沫状的标题化合物14h(3.188g；收率100％)。 IRνmax(KBr):3445,1700,1658,1503,1450,1320cm-1 NMR(DMSO-d6)δ:0.81-1.06(8H,m)1.35(9H,s),2.05-2.22(2 H,m),4.82(2H,d,J=18.4Hz),4.85(1H,d,J=8.2Hz),4.96 (2H,d,J=18.4Hz),6.73(1H,d,J=8.2Hz),7.27-7.45(4H, m) 元素分析值(C24H29N3O5·0.2H2O)
计算值C,62.79；H,6.45；N,9.15
实测值C,62.92；H,6.44；N,8.94
制造例11 1,5-双(吡咯烷基羰基甲基)-3-(叔丁氧羰基氨基)-1H- 1,5-苯并二氮杂_-2,4(3H,5H)-二酮14a
与制造化合物14h的情况一样，由以前获得的化合物13与吡咯烷基羰基甲基溴 来合成。mp=137-139℃。 IRνmax(KBr):3440,1700,1503,1420cm-1 NMR(DMSO-d6)δ:1.36(9H,s),1.65-1.96(8H,m),3.23-3.38(4 H,m),3.39-3.52(4H,m),4.47(2H,d,J=16.6Hz),4.68(2H, d.J=16.6Hz),4.83(1H,d,J=8.2Hz),6.57(1H,d,J=8.2 Hz),7.32-7.46(2H,m),7.47-7.57(2H,m) 元素分析值(C26H35N5O6·0.7H2O)
计算值C,59.35；H,6.97；N,13.31
实测值C,59.35；H,6.84；N,13.14
制造例12 1,5-双(噻吩基羰基甲基)-3-(叔丁氧羰基氨基)-1H- 1,5-苯并二氮杂_-2,4(3H,5H)-二酮14g
与制造化合物14h的情况一样，由以前获得的化合物13与2-噻吩基羰基甲基 氯合成/mp=132-135℃。 IRνmax(KBr):3435,1703,1672,1503,1419cm-1 NMR(DMSO-d6)δ:1.36(9H,s),4.96(1H,d,J=8.4Hz),5.27 (2H,d,J=18.0Hz),5.52(2H,d,J=18.0Hz),6.82(1H,d,J= 8.4Hz),7.28-7.36(2H,m),7.45(4H,d,J=2.0Hz),8.10-8.1 8(4H,m) 元素分析值(C25H23N3O6S2·0.2H2O)
计算值C,57.49；H,4.71；N,7.74；S,11.80
实测值C,57.54；H,4.81；N,7.71；S,11.69
制造例13 1,5-双(环丙基甲基)-3-(叔丁氧羰基氨基)-1H-1,5-苯 并二氮杂_-2,4(3H,5H)-二酮14o
与制造化合物14h的情况一样，由以前获得的化合物13与环丙基甲基氯合成。 mp=156-157℃。 IRνmax(KBr):3430,3370,1695,1500,1419cm-1 NHR(DMSO-d6)δ:0.04-0.17(4H,m),0.21-0.36(4H,m),0.69-0.8 9(2H,m),1.35(9H.s),3.64(2H,dd,J=14.6&6.8Hz),4.1 4(2H,dd,J=14.6&6.8Hz),4.65(1H,d,J=8.2Hz),6.45(1 H,d,J=8.2Hz),7.37-7.49(2H,m),7.63-7.77(2H,m) 元素分析值(C26H35N5O6)
计算值C,59.35；H,6.97；N,13.31
实测值C,59.35；H,6.84；N,13.14
制造例14 1,5-双(环丙基甲基)-3-(甲氧基亚氨基)-1H-1,5-苯并 二氮杂_-2,4(3H,5H)-二酮15
按照与合成后面实施例1中的化合物8a同样的操作来合成，获得87.1％的收 率。mp=228-230℃。 IRνmax(KBr):3443,1714,1678,1660,1598,1503cm-1 NMR(CDCl3)δ:0.93-1.08(4H,m),1.15(4H,m),2.03(2H,m), 3.96(3H,s),4.78(2H,d,J=17.6Hz),4.90(1H,d,J=17.6 Hz),4.92(2H,d,J=17.6Hz),7.17-7.33(4H,m) 元素分析值(C20H21N3O5)
计算值C,62.65；H,5.52；N,10.96
实测值C,62.41；H,5.62；N,11.02
制造例15 1,5-双(环丙基羰基甲基)-3-氨基-1H-1,5-苯并二氮杂_ -2,4(3H,5H)-二酮16h
1)在冰冷下向以前获得的1,5-双(环丙基羰基甲基)-3-(叔丁氧羰基氨 基)-1H-1,5-苯并二氮杂_-2,4(3H,5H)-二酮14h(3.188g)的乙酸乙醇(16ml) 溶液中加入4N HCl的乙酸乙酯溶液(14ml)。将反应液在室温下搅拌15小时，然后过 滤收集析出的结晶。将所获结晶溶解于二氯甲烷/甲醇(5∶1)中，用饱和碳酸氢钠 水溶液洗涤。将有机层用硫酸镁干燥后，减压浓缩，再将其用二氯甲烷、甲醇与 二异丙醚的混合溶剂进行结晶化处理，获得标题化合物16h(2.092g；收率84％)。 mp=237-238℃。 IRνmax(KBr):3375,1700,1667,1600,1505,1416,1389cm-1 NMR(DMSO-d6)δ:0.79-1.03(8H,m),1.82-2.00(2H,brs),2.05 -2.21(2H,m),4.08(1H,s),4.74(2H,d,J=18.2Hz),4.96(2 H,d,J=18.2Hz),7.19-7.30(2H,m),7.30-7.40(2H,m) 元素分析值(C19H21N3O4·0.3H2O)
计算值C,63.25；H,6.03；N,11.65
实测值C,63.35；H,5.92；N,11.65
2)向化合物14(3.34g,8.71mmol)的甲醇(320ml)悬浮液中加入10％的披 钯炭(1.5g)，在氢气气氛中搅拌20小时。向其中加入三氯甲烷以使有机化合物溶 解，过滤除去催化剂。在减压下蒸去溶剂，将所获残渣重新溶解在三氯甲烷(100ml) 和甲醇(300ml)中，再次用10％的披钯炭催化剂还原20小时。过滤除去催化剂，在 减压下蒸去溶剂，将所获残渣从甲醇-乙酸乙酯中再沉淀。获得产品 3.05g(98.5％)。
制造例16 1,5-双(吡咯烷基羰基甲基)-3-氨基-1H-1,5-苯并二氮杂_ -2,4(3H,5H)-二酮16a
与制造例15中化合物16h的制造情况一样，通过处理以前获得的化合物14a来 进行合成。mp=246-247℃。 IRνmax(KBr):3445,1700,1655,1500,1450,1320cm-1 NMR(DMSO-d6)δ:1.63-2.00(10H,m),3.23-3.38(4H,m),3.40-3.5 3(4H,m),4.04(1H,s),4.39(2H.d,J=16.6Hz),4.69(2H,d, J=16.6Hz),7.29-7.40(2H,m),7.40-7.51(2H,m) 元素分析值(C21H27N5O4·0.7H2O)
计算值C,59.20；H,6.72；N,16.44
实测值C.59.38；H,6.46；N,16.20
制造例17 1,5-双(噻吩基羰基甲基)-3-氨基-1H-1,5-苯并二氮杂_ -2,4(3H,5H)-二酮16g
与制造例15的1)相同，通过处理以前获得的化合物14g进行合成。m=208-209 ℃。 IRνmax(KBr):3450,1700,1679,1662,1585,1502,1419,1241cm-1 NMR(DMSO-d6)δ:1.96(2H,s),4.21(1H,s),5.18(2H,d,J= 18.0Hz),5.51(2H,d,J=18.0Hz),7.26-7.45(6H,m),8.08-8.2 0(4H,m) 元素分析值(C21H17N3O4S2)
计算值C,57,39；H,3.90；N,9.56；S,14.59
实测值C,57.28；H,4.03；N,9.40；S,14.40
制造例18 1,5-双(环丙基甲基)-3-氨基-1H-1,5-苯并二氮杂_- 2,4(3H,5H)-二酮16o
与制造例15的1)相同，通过处理以前获得的化合物14o进行合成。m=147-148 ℃。 IRνmax(KBr):3380,1696,1660,1600,1500,1422cm-1 NMR(DMSO-d6)δ:0.04-0.17(4H,m),0.22-0.35(4H,m),0.70-0.90 (2H,m),1.89(2H,br,s),3.63(2H,dd,J=14.2&6.6Hz),3.89(1 H.s),4.12(2H.dd,J=14.2&6.6Hz)；7.32-7.43(2H,m),7.58.7. 71(2H,m) 元素分析值(C17H21N3O2)
计算值C,68.21；H,7.07；N,14.04
实测值C,68.20；H,7.12；N,13.96
制造例19 3-(N-BOC-氨基)苯基硫代乙酸乙酯
在冰冷下向间氨基苯硫酚(2.0g,15.9mmol)中加入二碳酸二叔丁酯(3.50g, 16.04mmol)，接着再加入5％的碳酸氢钠水溶液(10ml)，在0℃下搅拌30分钟后， 再在室温下搅拌15小时。加入乙酸乙酯，在水洗、干燥(硫酸钠)后，在减压下 蒸去溶剂。将所获残渣用硅胶柱色谱法(硅胶100g；己烷/乙酸乙酯2∶1)精制，获 得产品3.09g(85.8％)。向上述化合物3.09g的丙酮(50ml)溶液中加入碳酸钾(10g)， 一边搅拌，一边滴加溴乙酸乙酯(2.35g)。将反应混合物搅拌3日后，加入乙醚， 过滤除去不溶物。在减压下蒸发滤液，将所获残渣用硅胶柱色谱法(硅胶100g； 己烷/乙酸乙酯由3∶1至2∶1)精制，再用乙醚/己烷进行结晶化处理，获得2.4g(56.2％) 的标题化合物。mp=70-71℃。 IRνmax(KBr):3424,3353,1717,1599,1538cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.24(3H,t,J=7.3Hz),1.51(9H,s),3.64(2H,s). 4.18(2H,q,J=7.3Hz),6.50(1H,s),7.00-7.11(1H,m),7.15-7. 25(2H,m),7.47(1H,m) 元素分析值(C15H23NO4S)
计算值C,57.86；H,6.80；N,4.50；S,10.30
实测值C,57.61；H,6.82；N,4.67；S,10.27
制造例20 3-氨基苯基硫代乙酸乙酯
将4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(4ml)加入上述的BOC化合物(1.255g)的乙酸 乙酯(4ml)溶液中，在室温下搅拌3小时。加入5％的碳酸氢钠(20ml)，用乙酸 乙酯萃取。在水洗、干燥(硫酸钠)后，蒸去溶剂，对所获粗胺(846mg)不进行 以上的精制而直接用于以下反应中。 NMR(CDCl3)δ:1.24(3H,t,J=7.1Hz),3.62(2H,s),4.18(2 H,q,J=7.1Hz),6.54(1H,ddd,J=1.0,2.3,8.0Hz),6.72-6.81 (2H,m).7.08(1H,t,J=7.7Hz)
实施例1 1,5-双(吡咯烷基羰基甲基)-3-(N'-(间甲苯基)脲基)-1H- 1,5-苯并二氮杂_-2,4(3H,5H)-二酮8a
使用在制造例4,5或6中制造的化合物，按下述常规的方法进行N-烷基化以 制造目的化合物。
也就是说，将上述制造例4、5或6中制造的化合物5、6或7(1.06mmol)与制 造例7或8中制造的卤化物(2.40mmol)、碳酸钾(553mg,4.00mg)和碘化钾(80mg, 0.48mmol)的二甲基甲酰胺的混合物搅拌15小时。然后将其注入冰水中，用乙酸 乙酯萃取。水洗、干燥(硫酸钠)后，在减压下蒸去溶剂，用硅胶柱色谱法(硅 胶100g；三氯甲烷/甲醇)精制。 IRνmax(KBr):3421,1694,1655,1557cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.70-2.05(8H,m),2.25(3H,s),3.47(8H,m),4. 6O(4H,s),5.23(1H,m),6.33(1H,m),6.79(1H,m),7.04-7.15(3 H,m),7.22(1H,s),7.28(2H,m),7.51(2H,m) 元素分析值：(C29H34N6O5·0.6H2O)
实测值：C,62.41；H,6.42；N,15.04
计算值：C,62.49；H,6.36；N,15.08
按照与实施例1同样的方法，由对应的起始物质制得下述实施例中记载的化合 物8d、e、f、h、k、l。
实施例2 1,5-双(邻甲基苯酰甲基)-3-(N'-(间甲苯基)脲基)-1H-1,5 -苯并二氮杂_-2,4(3H,5H)-二酮8d mp=239-242℃。 IRνmax(KBr):3408,3363,1691,1670,1643,1614,1600,1571,1501 cm-1 NMR(CDCl3+CD3OD)δ:2.29(3H,s),2.41(6H,s),5.07(4H,s),5. 39(1H,s),6.80(1H,m),7.14(2H,m),7.22-7.39(9H,m),7.45(2 H,m),7.65(2H,d,J=7.4Hz) 元素分析值(C35H32N4O5·0.5H2O)
实测值：C,70.28；H,5.43；N,9.52
计算值：C,70.34；H,5.57；N,9.37
实施例3 1,5-双(3,4-二甲氧基苯酰甲基)-3-(N'-(间甲苯基)脲基)- 1H-1,5-苯并二氮杂_-2,4(3H,5H)-二酮8e
收率为定量；mp=266-268℃ IRνmax(KBr):3355,1699,1678,1665,1649,1614,1596,1568cm-1 NMR(DMSO+CD3OD)δ:2.24(3H,s),3.85(6H,s),3.89(6H,s),5.15(1 H,d,(2Hz),5.29(2H,d,J=18.0Hz),5.55(2H,d,J=18.0Hz),6.73(1 H,d,J=5.8Hz),6.89(1H,d,J=8.2Hz),7.04-7.16(4H,m),7.20 (1H,s),7.41(4H,s),7.52(2H,d,J=2.0Hz),7.74(2H,dd,J=2.8,8. 2Hz),9.04(1H,s) 元素分析值(C37H36N4O9·0.4H2O)
实测值：C,64.60；H,5.53；N,8.10
计算值：C,64.60；H,5.39；N,8.14
实施例4 1,5-双(2-呋喃基羰基甲基)-3-(N'-(间甲苯基)脲基)-1H- 1,5-苯并二氮杂_-2,4(3H,5H)-二酮8f mp=296-298℃(分解) IRνmax(液体石蜡)：3367,1706,1689,1663,1644,1570cm-1 NMR(DMSO-d6)δ:2.22(3H,s),5.10(1H,d,J=8.2Hz),5.12(2 H,d,J=18.0Hz),5.38(2H,d,J=18.0Hz),6.73(1H,s),6.80 (2H,dd,J=3.6&1.6Hz),7.10(2H,d,J=4.4Hz),7.19(1H, s),7.37-7.55(4H,m),7.64(2H,d,J=3.6Hz),8.10(2H,d,J= 1.6Hz),9.05(1H,s) 元素分析值(C29H24N4O7·0.5H2O)
实测值：C,63.28；H,4.57；N,10.32
计算值：C,63.38；H,4.59；N,10.20
实施例5 1,5-双(环丙基羰基甲基)-3-(N'-(间甲苯基)脲基)-1H-1,5 -苯并二氮杂_-2,4(3H,5H)-二酮8h 收率74％:mp=246-248℃。 IRνmax(KBr):3380,1700,1645,1617,1565,1500,1428cm-1 NMR(DMSO-d6)δ:0.79-1.06(8H,m)2.06-2.21(2H,m),2.22(3H, s),4.82(2H,d,J=18.2Hz),4.99(1H,d,J=8.0Hz),4.99(1 H,d,J=18.2Hz),6.68-6.79(1H,m),6.85(1H,d,J=8.0Hz), 7.09(1H,d,J=5.2 Hz),7.18(1H,s),7.28-7.50(5H,m),9.0 3(1H,s) 元素分析值(C27H23N4O5·0.1H2O)
计算值C,66.14；H,5.80；N,11.43
实测值C,66.05；H,5.80；N,11.46
实施例6 1,5-双(2-三苯基甲基四唑-5-基甲基)-3-N'-(间甲苯基)脲 基)-1H-1,5-苯并二氮杂_-2,4(3H,5H)-二酮8k 收率49.3％:mp=156-158℃。 IRνmax(KBr):3411,1711,1678,1612,1597,1546cm-1 NMR(CDCl3)δ:2.27(3H,s),4.89(2H,d,J=16.4Hz),5.05(2H,d, J=16.4Hz),5.28(1H,d,J=7.8Hz),6.24(1H,d,J=7.8Hz),6.70-7.5 0(39H,m) 元素分析值：(C59H48N12O·3H2O)
实测值：C,71.28；H,5.15；N,17.65
计算值：C,71.50；H,5.08；N,16.96
将化合物8K(353mg,0.363mmol)溶解于甲醇(20ml)中。加入10％盐酸(5ml)， 在室温下搅拌15小时。加入水(150ml)，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤后， 用10％碳酸钠水溶液反萃。将水层用10％盐酸酸化后，用乙酸乙酯萃取。水洗、 下燥(硫酸钠)后，在减压下蒸去溶剂，用甲醇/苯进行结晶化处理，获得118mg (66.7％)的化合物81。mp=282-230℃。 IRνmax(KBr):3375,3274,1713,1688,1647,1561cm-1 NMR(CDCl3)δ:2.29(3H,s),5.22(1H,s),5.37(2H,d,J=16.4Hz), 5.41(2H,d,J=16.4Hz),6.83(1H,m),7.09-7.20(3H,m),7.45(4 H,m) 元素分析值：(C21H2ON12O3)
实测值：C,51.51；H,4.23；N,34.36
计算值：C,51.64；H,4.13；N,34.41
实施例8 1,5-双(四唑-5-基甲基)-3-(N'-(间甲苯基)脲基)-1H-1.5 -苯并二氮杂_-2,4(3H,5H)-二酮二钠盐8m
将化合物81(85.5mg,0.176mmol)溶解。F0.1N NaOH水溶液(3.50ml)中， 冻结干燥，定量地获得钠盐8m。 IRνmax(KBr):3380,1700,1669,1613,1559cm-1 NMR(DMSO-d6)δ:2.21(3H,s),4.83(2H,d,J=15.6Hz),4.92(1 H d,J=8.2Hz),5.24(2H,d,J=15.6Hz),5.70(1H,d,J=5.0Hz),6.80 (1H,d,J=8.2Hz),7.01-7.13(2H,s),7.18(1H,s),7.29(2H,m),7. 88(2H,m),9.07(1H,s) 元素分析值(C21H18N12O3Na2·1.6H2O)
实测值：C,44.80；H,3.39；N,30.09；Na,8.26
计算值：C,44.94；H,3.81；N,29.95；Na,8.19
按与上述实施例1相同的方法。由对应的起始物质获得下述实施例中记载的化 合物8n、o、p、q．
实施例9 1,5-双烯丙基-3-(N'-(间甲苯基)脲基)-1H-1,5-苯并二氮 杂_-2,4(3H,5H)-二酮8n mp=210-211℃。 IRνmax(液体石蜡)：3327,1702,1666,1641,1561cm-1 NMR(DMSO-d6)δ:2.22(3H,s),4.45(2H,dd,J=15.9&6.0 Hz),4.67(2H,dd,J=15.9&6.0Hz),4.90(1H,d,J=7.6Hz),5. 04-5.10(2H,m),5.14(2H,d,J=3.0Hz),5.59-5.82(2H,m),6. 68-6.78(1H,m),6.88(1H,d,J=7.6Hz),7.08-7.14(2H,m),7. 17(1H,s),7.35-7.48(2H,m),7.55-7.68(2H,m),9.08(1H,s) 元素分析值：(C23H24N4O3·0.3H2O)
实测值:C,67.50；H,6.02；N,13.65
计算值:C,67.40；H,6.05；N.13.67
实施例10 1,5-双(环丙基甲基)-3-(N'-(间甲苯基)脲基)-1H-1,5-苯 并二氮杂_-2,4(3H,5H)-二酮8o mp=221-222℃。 IRνmax(液体石蜡):3315,1693,1643,1611cm-1 NMR(DMSO-d6)δ:0.09-0.18(4H,m),0.23-0.37(4H,m),0.72-0.92(2 H,m),2.22(3H,s),3.66(2H,dd,J=14.2,6.8Hz),4.16(2H,dd,J =14.2,6.8Hz),4.79(1H,d,J=7.6Hz),6.67-6.76(1H,m),6.84(1H, d,J=7.8Hz),7.10(2H,dd,J=3.0,1.0Hz),7.18(1H,s),7.37-7.51 (2H,m),7.66-7.78(2H,m),9.09(1H,s) 元素分析值：(C25H23N4O3·0.4H2O)
实测值：C,68.40；H,6.50；N,12.81
计算值：C,68.29；H,6.60；N,12.74
实施例11 1,5-双(邻甲基苄基)-3-(N'-(间甲苯基)脲基)-1H-1,5-苯 并二氮杂_-2,4(3H,5H)-二酮8p mp=225-227℃。 IRνmax(液体石蜡）：3334,1701,1688,1641cm-1 NMR(DMSO-d6)δ:2.12(6H,s),2.25(3H,s),4.99(2H,d,J =16.4Hz),5.09(2H,d,J=16.4Hz),5.16(1H,d,J=7.4Hz), 6.75(1H,d,J=6.2Hz),6.88-7.23(12H,m),7.28-7.37(2H,m), 7.45-7.56(2H,m),9.11(1H,s) 元素分析值：(C33H32N4O3)
实测值：C,74.19；H,6.15；N,10.34
计算值：C.74.41；H,6.06；N,10.52
实施例12 1,5-双(间BOC-氨基苯基甲基)-3-(N'-(间甲苯基)脲基)- 1H-1,5-苯并二氮杂_-2,4(3H,5H)-二酮8q 收率65.3％ IRνmax(KBr):3413,1703,1675,1612,1547cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.50(18H,s),2.10(3H,s),4.90(4H,s),5.47(1 H,d.J=8.2Hz),5.62(2H,t,J=7.4Hz),6.70(2H,d.J=8.0Hz),6.87 (1H.d J=7.8Hz),6.87(1H,d,J=7.8Hz),6.92(1H,s),7.04(11H, z),7.61(2H,d,J=8.2Hz),7.60(1H,s) 元素分析值：(C41H46N6O7·0.5H2O)
实测值：C,66.31；H,6.51；N,11.08
计算值：C,66.20；H,5.37；N,11.30
实施例13 1,5-双(氨基苯基甲基)-3-(N'-(间甲苯基)脲基)-1H-1,5- 苯并二氮杂_-2,4(3H,5H)-二酮8r
将化合物8q(360mg,0.490mmol)溶解于乙酸乙酯(4ml)中，加入4N氯化 氢的乙酸乙酯溶液(2ml),在室温下搅拌5小时。过滤收集结晶(295mg,99.0％)， 获得目的化合物。mp=176-179℃。 IRνmax(KBr)：3416,2864,2591,1697,1663,1603,1557cm-1 NMR(CD3OD)δ:2.29(3H,s),5.06(2H,d,J=16.2Hz),5.25(1H.s). 5.25(2H,d.J=16.2Hz),6.84(1H.m),7.11-7.18(3H,m),7.25-7.5 6(12H,m) 元素分析值：(C31H32N6O3Cl2·H2O)
实测值：C,59.43；H,5.69；N,13.16；Cl,11.54
计算值：C,59.52；H,5.48；N,13.43；Cl,11.33
与上述实施例1同样,由对应的起始物质获得下述实施例中记载的化合物8s, t。
实施例14 1,5-双(叔丁氧羰基甲基)-3-(N'-(间甲苯基)脲基)-1H-1.5 -苯并二氮杂_-2,4(3H,5H)-二酮8s 收率37.3％:mp=218-219℃。 IRνmax(KBr):3370,1742,1708,1653,1615,1570,1500,1422,1 370,1225,1155cm-1 NMR(CDCl3-CD3OD)δ:1.44(18H,s)2.28,(3H,s),4.46,(4H, q,J=9.8Hz),5.30(1H,s),6.16-6.30(1H,br,s),6.71-6.88(2H, m),7.03-7.23(3H,m),7.36(4H,m) 元素分析值：(C29H36N40.2H2O)
实测值：C,62.59；H,6.60；N,10.10
计算值：C,62.62；H,6.60；N,10.07 NMR(CDCl3+CD3OD)δ:2.28(3H,s),3.59(2H,m),3.76(4H,m). 4.61(2H,m),5.12(1H,s),6.80(1H,m),7.12(2H,m),7.21(1H, s),7.43(4H,m)
实施例15 1,5-双(2-羟甲基)-3-(N'-(间甲苯基)脲基)-1H-1,5-苯 并二氮杂_-2,4(3H,5H)-二酮8t mp=221-224℃。 IRνmax(KBr):3437,3387,1701,1629,1561cm-1 NMR(CDCl3+CD3OD)δ:2.28(3H,s),3.59(2H,m),3.76(4H,m),4.61 (2H,m),5.12(1H,s),6.80(1H,m),7.12(2H,m),7.21(1H,s),7.43(4H, m) 元素分析值：(C21H24N4O3·0.2H2O)
实测值：C,60.53；H,5.92；N,13.55
计算值：C,60.63；H,5.91；N,13.47
实施例16 1,5-双(羧甲基)-3-(N'-(间甲苯基)脲基)-1H-1,5-苯并二 氮杂_-2,4(3H,5H)-二酮8u
将琼斯氏(Jones’)试剂(3M,1ml)滴加入化合物8t(193mg,0.468mmol) 的丙酮(24ml)溶液中，在55℃下连续搅拌2小时。冷却后向其中加水，用三氯甲 烷/甲醇(4∶1)萃取，获得粗羧酸166mg(80.6％)。 NMR(CDCl3+CD3OD)δ:2.27(3H,s),4.50(2H,d,J=17.6Hz),4.55(2 H,d,J=17.6Hz),5.30(1H,s),6.80(1H,m),7.11(2H,m),7.19(1H, m),7.41(4H,m)
实施例17 1,5-双(吡咯烷基羰基甲基)-3-(N'-(3-(3-(甲酯基)丙基氨 基甲酰氧基甲基)苯基)脲基)-1H-1,5-苯并二氮杂_-2,4(3H,5H)-二酮9a
使用制造例3中获得的化合物4与3-(3-(甲酯基)丙基氨基甲酰氧基甲基)苯基 异氰酸酯，按照与制造例4记载的化合物5的合成方法相同的方法合成化合物6。然 后按照与制造例10记载的化合物14h的合成方法相同的方法，由化合物6与吡咯烷 基羰基甲基溴合成化合物9a。 IRνmax(CHCl3):3433,3372,1708,1656,1599,1558cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.73-2.02(10H,m),2.36(2H,t,J=7.2Hz),3.19(2 H,m),3.30-3.53(8H,m),3.66(3H,s),4.57(2H,d,J=16.8Hz),4. 62(2H,d,J=16.8Hz),4.96(2H,s),5.21(1H,d,J=6.2Hz),5.49(1 H,br,s),6.49(1H.d,J=7.6Hz),6.86(1H,d,J=7.0Hz),7.12(1H, d,J=7.8Hz),7.23-7.40(4H,m),7.50(2H,m),7.98(1H,s) 元素分析值：(C33H43N7O9·0.9H2O)
实测值：C,58.29；H,6.15；N,13.58
计算值：C,58.23；H,6.25；N,13.58
与上述实施例17同样，由对应的起始物质制备下述实施例中记载的化合物 9b、d、f、g、h、i、n、o、t、u和10c、j、k、s、t、u。
实施例18 1,5-双(噻唑烷基羰基甲基)-3-(N'-(3-(3-(甲酯基)丙基氨 基甲酰氧基甲基)苯基)脲基)-1H-1,5-苯并二氮杂_-2,4(3H,5H)-二酮9b IRνmax(CHCl3)3431,3374,1709,1663,1598,1558cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.82(2H,五重峰J=7.0Hz),2.35(2H,t,J=7.3Hz), 2.95(2H,t,J=6.1Hz),3.07(2H,m),3.19(2H,m),3.66(3H,s),3. 69(2H,m),3.82(2H,t,J=6.2Hz),4.38-4.70(8H,m),4.97(2H,s), 5.24(1H,br,s),5.42(1H,br,s),6.55(1H,br,s),6.89(1H,d,J =7.8Hz),7.14(1H,d,J=7.8Hz),7.23-7.52(7H,m),7.88(1H,s) 元素分析值：(C33H39N7O9S2)
实测值：C,52.68；H,5.43；N,12.91；S,7.83
计算值：C,52.66；H,5.38；N,13.03；S,8.52
实施例19 1,5-双(邻甲基苯酰甲基)-3-(N'-(3-(3-(甲酯基)丙基氨基 甲酰氧基甲基)苯基)脲基)-1H-1,5-苯并二氮杂_-2,4(3H,5H)-二酮9d mp=162-164℃。 IRνmax(液体石蜡):3353,1703,1689,1527cm-1 NMR(DMSO-d6)δ:1.81(2H，五重峰，J=7.4Hz),2.34(2H,t,J =7.4Hz),2.35(6H,s),3.18(2H,q,J=6.6Hz),3.65(3H,s), 4.91(2H,s),4.97(4H,s),5.25-5.36(1H,br,s),5.40(1H,d, J=6.6Hz),6.66-6.77(1H,br,s),6.79-6.88(1H,m),7.00-7.65(1 6H,m) 元素分析值：(C41H41N5O9)
实测值：C,65.59；H,5.58；N,9.34
计算值：C,65.85；H,5.53；N,9.37
实施例20 1,5-双(2-呋喃基羰基甲基)-3-(N'-(3-(3-(甲酯基)丙基 氨基甲酰氧基甲基)苯基)脲基)-1H-1,5-苯并二氮杂_-2,4(3H,5H)-二酮9f mp=176-178℃。 IRνmax(液体石蜡):3346,3122,1727,1706,1685,1570cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.81(2H，五重峰，J=7.0Hz),2.34(2H,t,J=7. 4Hz),3.18(2H,q,J=6.0Hz),3.65(3H,s),4.98(2H,s),5.11 (2H,d,J=17.8Hz),5.28(2H,d,J=17.8Hz),5.44(1H,d,J =7.0Hz),6.56(2H,d,d,J=1.8&0.6Hz),6.90(1H,d,J=7.2Hz) 7.09-7.43(11H,m),7.61(2H,d,d,J=0.6&0.6Hz) 元素分析值：(C35H33N11·0.5H2O)
实测值：C,59.33；H,4.75；N,9.75
计算值：C,59.32；H,4.84；N,9.88
实施例21 1,5-双(2-噻吩基羰基甲基)-3-(N'-(3-(3-(甲酯基)丙基 氨基甲酰基甲基)苯基)脲基)-1H-1,5-苯并二氮杂_-2,4(3H,5H)-二酮9g mp=197-198℃。 IRνmax(液体石蜡):3338,1705,1679,1667,1637,1568cm-1 NMR(DMSO-d6)δ:1.64(2H,五重峰J=7.0Hz),2.30(2H,t,J=7.4Hz),3. 00(2HJ=5.8Hz),3.57(3H,s),4.93(2H,s),5.12(1H,d,J =7.8Hz),5.28(2H,d,J=18.0Hz),5.56(2H,J=18.0Hz),6. 84-6.96(2H,m),7.12-7.55(10H,m)8.08-8.22(4H,m),9.18(1 H,s) 元素分析值：(C35H33N5O9S2·0.5H2O)
实测值:C,56,60；H,4.54；N,9.34；S,8.91
计算值 C,56.75；H,4.63；N,9.45；S,8.66
实施例22 1,5-双(环丙基羰基甲基)-3-(N'-(3-(3-(甲酯基)丙基氨基 甲酰氧基甲基)苯基)脲基)-1H-1,5-苯并二氮杂_-2,4(3H,5H)-二酮9h IRνmax(KBr):3387,3367,1711,1691,1615,1598,1556,1502cm-1 NMR(DMSO-d6)δ:0.80-1.08(8H,m),1.64(2H,五重峰，J=7.1Hz),2.15 (2H,m),2.30(2H,t,J=7.4Hz),2.99(2H,q,J=6,2Hz),3.57(3H, s),4.84(2H,d,J=18.0Hz),4.92(2H,s),4.99(2H,d,J=18.0Hz), 4.99(1H,d,J=8.0Hz),6.88(2H,m),7.15-7.47(8H,m),9.16(1H, s) 元素分析值：(C33H37N5O9·H2O)
实测值：C,59.62；H,5.74；N,10.22
计算值：C,59.54；H,5.90；N,10.52
实施例23 1,5-双(环戊基羰基甲基)-3-(N'-(3-(3-(甲酯基)丙基氨 基甲酰氧基甲基)苯基)脲基)-1H-1,5-苯并二氮杂_-2,4(3H,5H)-二酮9i IRνmax(KBr):3382,1723,1702,1614,1598,1557cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.45-2.00(18H,m),2.36(2H,t,J=7.2Hz),2.94(2 H,五重峰J=7.9Hz),3.20(2H,q,J=6.5Hz),3.67(3H,s),4.68(2H,d, J=18.0Hz),4.79(2H,d,J=18.0Hz),4.97(2H,s),5.24(1H,br,s), 5.30(1H,d,J=7.4Hz),6.45(1H,d,J=7.4Hz),6.90(1H,d,J=7.4H z),7.09-7.35(7H,m),7.39(1H,s) 元素分析值：(C37H45N5O9·0.5H2O)
实测值：C,62.26；H,6.43；N,10.04
计算值：C,62.35；H,6.50；N,9.83
实施例24 1,5-双烯丙基-3-(N'-(3-(3-(甲酯基)丙基氨基甲酰氧基甲 基)苯基)脲基)-1H-1,5-苯并二氮杂_-2,4(3H,5H)-二酮9n mp=196-197℃。 IRνmax(液体石蜡):3423,3288,1729,1689,1638cm-1 NMR(DMSO-d6)δ:1.83(2H，五重峰，J=6.8Hz),2.36(2H,t,J =7.4Hz),3.21(2H,q,J=7.0Hz),3.67(3H,s),4.54(4H,br s),4.95(2H,s),5.16(2H,s),5.23(1H,d,J=6.0Hz),5.25 (2H,s),5.73-5.96(2H,m),6.64-6.76(1H,m),6.90(1H,d,J =6.6Hz),7.05-7.36(6H,m),7.40-7.58(3H,m) 元素分析值：(C29H33N5O7)
实测值：C,61.57；H,5.89；N,12.43
计算值：C,61.80；H,5.90；N,12.43
实施例25 1,5-双(环丙基甲基)-3-(N'(3-(3-(甲酯基)丙基氨基甲 酰氧基甲基)苯基)脲基)-1H-1,5-苯并二氮杂_-2,4(3H,5H)-二酮9o mp=215-216℃。 IRνmax(液体石蜡)：3421,2184,1729,1685,1637cm-1 NMR(DMSO-d6)0.09-0.18(4H,m),1.64(2，五重峰，J=7.0Hz),2.30 (2H,t,J=7.4Hz),2.99(2H,q,J=6.6Hz),3.57(3H,s),3.66 (2H,d,d,J=14.0&7.0Hz),4.16(2H,d,d,J=14.0&7.0Hz),4.79 (1H,d,J=7.4Hz),4.91(2H,s),6.77-6.91(2H,m),7.13-7.32(3 H,m),7.35,(1H,s),7.38-7.49(2H,m),7.67-7.78(2H,m),9.21(1 H,s) 元素分析值：(C31H37N5O7·0.3H2O)
实测值∶C,62.64；H,6.28；N,11.76
计算值：C,62.36；H,6.35；N,11.73
实施例26 1,5-双(2-羟乙基)-3-(N'-(3-(3-(甲酯基)丙基氨基甲酰 氧基甲基)苯基)脲基)-1H-1,5-苯并二氮杂_-2,4(3H,5H)-二酮9t mp=147-149℃。 IRνmax(KBr):3412,3308,1725,1691,1664,1642,1599,1565cm-1 NMR(CDCl3+CD3OD)δ:1.81(2H，五重峰，J=7.1H2),2.36(2H,t,J=7. 4Hz),3.18(2H,t,J=6.9Hz),3.48-3.83(6H,m),3.66(3H,s),4.63 (2H,m),4.97(2H,s),5.11(1H,s),6.91(1H,d,J=7.2Hz),7.12- 7.53(7H,m) 元素分析值：(C27H33N5O9·0.3H2O)
实测值：C.56.15；H,5.92；N,12.32
计算值：C,56.21；H,5.87；N.12.14
实施例27 1,5-双(羧甲基)-3-(N'-(3-(3-(甲酯基)丙基氨基甲酰氧基 甲基)苯基)脲基)-1H-1,5-苯并二氮杂_-2,4(3H,5H)-二酮9u NMR(CDCl3+CD3OD)δ:1.81(2H，五重峰，J=7.0Hz),2.36(2H,t,J=7.4 Hz),3.18(2H,t,J=7.1Hz),3.66(3H,s),4.49(2H,d,J=17.6Hz), 4.56(2H,d,J=17.6Hz),5.00(2H,s),5.30(1H,s),6.93(1H,d,J= 7.4Hz),7.13-7.52(7H,m)
实施例28 1,5-双(环丙基氨基甲酰基甲基)-3-(N’-(3-(3-(苯甲酰氧 羰基)丙基氨基甲酰氧基甲基)苯基)脲基)-1H-1,5-苯并二氮杂_-2,4(3H,5H) -二酮10c IRνmax(CHCl3)3333,1710,1668,1614,1599,1560,1521cm-1 NMR(CDCl3+CD3OD)δ:0.44(4H,m),0.67(4H,m),1.84(2H,五重峰,J =7.1Hz),2.41(2H,t,J=7.5Hz),2.63(2H,m),3.19(2H,t,J=6.8H z),4.34(2H,d,J=16.2Hz),4.70(2H,d,J=16.2Hz),5.00(2H,s), 5.11(2H,s),5.13(1H,s),6.93(1H,d,J=7.2Hz),7.14-7.52(12H, m) 元素分析值：(C39H43N7O9.0.6H2O)
实测值：C,61.28；H,5.75；N,12.83
计算值：C,61.62；H,5.83；N,12.82
实施例29 1,5-双(1-甲基咪唑-2-基甲基)-3-(N'-(3-(3-(苯甲酰 氧羰基)丙基氨基甲酰氧基甲基)苯基)脲基)-1H-1,5-苯并二氮杂_-2,4(3H,5H) -二酮10j
使用1-甲基-2-氯甲基咪唑[T.S.Manoharan和R.S.Brown,J.Org.Chem.,54, 1439(1989)]作为起始物质，以收率84.9％获得化合物10j。 NMR(CDCl3)δ:1.81(2H,五重峰，J=7.0Hz),2.38(2H,t,J=7.5Hz),3. 16(2H,t,J=6.6Hz)；3.53(6H,s),4.91-5.19(5H,m),4.94(2H,/ s),5.10(2H,s),5.44(1H,t,J=4.6Hz),6.74(3H,s),6.86(2H, s),6.89(1H,s),7.11(1H,t,J=7.6Hz),7.18-7.37(5H,m),7.33(5 H,s),7.76(2H,m),8.10(1H,br,s) 元素分析值：(C39H41N9O7·0.6H2O)
实测值：C,61.77；H,5.69；N,16.76
计算值：C,61.75；H,5.61；N,16.62
实施例30 1,5-双(2-三苯基甲基四唑-5-基)-3-(N'-(3-(3-(苄氧 基羰基)丙基氨基甲酰氧基甲基)苯基)脲基)-1H-1,5-苯并二氮杂_-2,4(3H,5H) -二酮10k 收率75.5％ IRνmax(KBr):3405,1714,1639,1614,1599,1558cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.81(2H,qui,J=7.2Hz),2.37(2H,t,J=7.3Hz),3.1 6(2H,q,J=6.6Hz),4.88(2H,d,J=16.4Hz),4.96(2H,s),5.06(2H, d,J=16.4Hz),5.09(2H,s),5.16(1H,m),5.28(1H,d,J=7.6Hz), 6.45(1H,d,J=7.6Hz),6.89-7.02(12H,m),7.08-7.38(30H,m),7.4 5(2H,m) 元素分析值：(C71H61N13O7·0.7H2O)
实测值：C,69.88；H,5.34；N,14.96
计算值：C,69.85；H,5.15；N,14.91
实施例31 1,5-双(叔丁氧羰基甲基)-3-(N'-(3-(3-(苄氧羰基)丙基氨 基甲酰氧基甲基)苯基)脲基)-1H-1,5-苯并二氮杂_-2,4(3H,5H)-二酮10s 收率94.3％ IRνmax(KBr):3385,1739,1711,16147,1598,1558cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.44(18H,s),1.84(2H,qui,J=7.1Hz),2.41(2H, t,J=7.5Hz),3.20(2H,q,J=6.0Hz),4.37(2H,d,J=17.2Hz),4.56(2 H,d,J=17.2Hz),4.93(2H,s),5.11(2H,s),5.28(1H,br,s),5.33 (1H,d,J=7.4Hz),6.60(1H,d,J=8.2Hz),6.86(1H,d,J=7.4Hz),7. 05-7.40(12H,m),7.43(1H,s) 元素分析值：(C41H49N5O11·0.4H2O)
实测值：C,61.97；H,6.33；N,8.86
计算值：C,61.94；H,6.31；N,8.81
实施例32 1,5-双(2-羟乙基)-3-(N'-(3-(3-(苄氧羰基)丙基氨基甲 酰氧基甲基)苯基)脲基)-1H-1,5-苯并二氮杂_-2,4(3H,5H)-二酮10t mp=138-142℃。 IRνmax(CHCl3):3449,3375,1703,1675,1658,1599,1556cm-1 NMR(CDCl3+CD3OD)δ:1.83(2H,五重峰,J=7.2Hz),2.41(2H,t,J =7.4Hz),3.18(2H,t,J=6.9Hz),3.51-3.66(2H,m),3.67-3.84(4H, m),4.52-4.70(2H,m),4.97(2H,s),5.11(3H,s),6.91(1H,d,J= 7.2Hz),7.17(1H,t,J=7.4Hz),7.22-7.42(10H,m),7.47(2H,m) 元素分析值：(C33H37N5O9·0.5H2O)
实测值：C,60.35；H,5.97；N,10.83
计算值：C,60.36；H,5.83；N,10.66
实施例33 1,5-双(羧甲基)-3-(N'-(3-(3-(苄氧羰基)丙基氨基甲酰氧 基甲基)苯基)脲基)-1H-1,5-苯并二氮杂-2,4(3H,5H)-二酮10u NMR(CDCl3+CD3OD)δ:1.84(2H,五重峰，J=7.1Hz),2.41(2H,t,J=7.2Hz),
3.1-3.3(2H,m),4.49(2H,d,J=18.0Hz),4.56(2H,d,J=18.0Hz),
5.01(2H,s),5.11(1H,s),5.30(1H,s),6.93(1H,d,J=7.2Hz),7.
14-7.50(12H,m)
实施例34 1,5-双(吡咯烷基羰基甲基)-3-(N'-(3-(3-(羧基)丙基氨基 甲酰氧基甲基)苯基)脲基)-1H-1,5-苯并二氮杂-2,4(3H,5H)-二酮11a
向化合物9a(243mg,0.344mmol)的甲醇(3.5ml)溶液中加入氢氧化锂1水 合物(35mg,0.834mmol)的水(0.6ml)溶液，在室温下搅拌7小时。加入水，用 三氯甲烷洗涤。用10％盐酸酸化后,用含有10％甲醇的三氯甲烷萃取。水洗、干 燥(硫酸钠)后。在减压下蒸去溶剂。获得224mg(94.1％)的化合物11a。 NMR(CDCl3+CD3OD)δ:1.73-2.02(10H,m),2.34(2H,t,J=7.3Hz),3. 21(2H,t,J=6.6Hz),3.40-3.56(8H,m),4.62(4H,s),5.03(2H,s), 5.26(1H,s),6.90(1H,d,J=7.0Hz),7.14-7.55(7H,m)
与上述实施例34同样，由对应的起始物质获得下述实施例1中记载的化合物 11。
实施例35 1,5-双(环丙基氨基甲酰基甲基)-3-(N'-(3-(3-(羧基)丙基 氨基甲酰氧基甲基)苯基)脲基)-1H-1,5-苯并二氮杂-2,4(3H,5H)-二酮11c NMR(CDCl3+CD3OD)δ:0.44(4H,m),0.67(4H,m),1.81(2H,m),2. 34(2H,t,J=7.2Hz),2.63(2H,m),3.1-3.3(2H,m),4.34(2H,d,J =16.0Hz),4.70(2H,d,J=16.0Hz),5.01(2H,s),5.13(1H,s),6.9 2(1H,d,J=7.4Hz),7.14-7.46(7H,m)
实施例36 1,5-双(邻甲基苯酰甲基)-3-(N'-(3-(3-(羧基)丙基氨基甲 酰氧基甲基)苯基)脲基)-1H-1,5-苯并二氮杂-2,4(3H,5H)-二酮11d mp=174-176℃。 IR νmax(液体石蜡):3351,3312,1702,1689,1668,1645,1618,1572c m-1 NMR(DMSO-d6)δ:1.61(2H,五重峰，J=7.0Hz),2.20(2H,t,J= 7.4Hz),2.36(6H,s),2.99(2H,q,J=6.8Hz),4.93(2H,s),5. 07(1H,d,J=8.0Hz),5.09(2H,d,J=17.6Hz),5.20(2H,d, J=17.6Hz),6.84-6.96(2H,m),7.16-7.41(7H,m),7.44-7.56(6 H,m),7.75-7.83(2H,m),9.16(1H,s) 元素分析值：(C40H39N5O9·0.3H2O)
实测值：C,64.33；H,5.28；N,9.31
计算值：C,61.80；H,6.15；N,12.01
实施例37 1,5-双(2-呋喃基羰基甲基)-3-(N'-(3-(3-(羧基)丙基氨 基甲酰氧基甲基)苯基)脲基)-1H-1,5-苯并二氮杂-2,4(3H,5H)-二酮11f mp=157-160℃。 IRνmax(液体石蜡):3507,3439,3345,3127,1707,1679,1664,1651, 1618,1571cm-1 NMR(DMSO-d6)δ:1.61(2H,五重峰,J=7.0Hz),2.21(2H,t,J =7.2Hz),2.99(2H,q,J=8.0Hz),3.34(2H,s),4.92(2H,s), 5.10(1H,d,J=8.0Hz),5.12(2H,d,J=18.2Hz),5.38(2H, d,J=18.2Hz),6.80(2H,d,d,J=3.6&1.8Hz),6.87(1H,s), 6.90(1H.s),7.13-7.54(8H,m),7.65(2H,d,d,J=3.6&0.6 Hz),8.10(2H,d,d,J=1.8&0.6Hz),9.18(1H,s) 元素分析值：(C34H31N5O11·H2O)
实测值：C,58.16；H,4.68；N,9.86
计算值：C,58.04；H,4.73；N,9.95
实施例38 1,5-双(2-噻吩基羰基甲基)-3-(N'-(3-(3-(羧基)丙基氨 基甲酰氧基甲基)苯基)脲基)-1H-1,5-苯并二氮杂-2,4(3H,5H)-二酮11g mp=204-207℃。 IRνmax(KBr):3340,1705,1666,1637,1614,1568cm-1 NMR(DMSO-d6)δ:1.61(2H，五重峰，J=7.0Hz),2.21(2H,t,J =7.4Hz),2.99(2H,q,J=5.8Hz),4.92(2H,s),5.12(1H,s, J=8.0Hz),5.29(2H,d,J=18.0Hz),5.56(2H,d,J=18.0 Hz),6.81-6.97(2H,m),7.12-7.55(10H,m),8.09-8.21(4H,m), 9.19(1H,s) 元素分析值：(C34H31N5O9S2·0.5H2O)
实测值：C,56.40；H,4.35；N,9.49；S,9.11
计算值：C,56.19；H,4.44；N,9.64；S.8.82
实施例39 1,5-双烯丙基-3-(N'-(3-(3-(羧基)丙基氨基甲酰氧基甲基) 苯基)脲基)-1H-1,5-苯并二氮杂-2,4(3H,5H)-二酮11n mp=108-112℃。 IRνmax(液体石蜡):3311,1695,1664,1640,1616,1598,1563cm-1 NMR(DMSO-d6)δ:1.61(2H,五重峰,J=7.4Hz),2.20(2H,t,J =7.4Hz),2.99(2H,q,J=6.4Hz),4.45(2H,d,d,J=16.0&5. 8Hz),4.67(2H,d,d,J=16.0&5.80Hz),4.90(1H,d,J=7.6 Hz),4.92(2H,s),5.08(2H,s),5.15(2H,d,J=3.2Hz),5.59 -5.82(2H,m),6.83-6.95(2H,m),7.14-7.32(3H,m),7.34(1H, s),7.35-7.48(2H,m),7.55-7.68(2H,m),9.22(1H,s) 元素分析值：(C28H31N5O7·1.5H2O)
实测值:C.60.02;H.5.73;N.12.60
计算值:C.60.21;H.5.77;N.12.54
实施例40 1,5-双(环丙基甲基)-3-(N'-(3-(3-(羧基)丙基氨基甲酰氧基 甲基)苯基)脲基)-1H-1,5-苯并二氮杂_-2,4(3H,5H)-二酮11o mp=147-149℃。 NAR(DMSO-d6)δ:0.04-0.17(4H,m),0.28-0.35(4H,m),0.72-0.9 2(2H,m),1.61(2H，五重峰，J=7.0Hz),2.30(2H,t,J=7.4H z),2.99(2H,q,J=6.6Hz),3.66(2H,d.d,J=14.0&7.0Hz), 4.16(2H,d.d,J=14.0&7.0Hz),4.79(1H,d,J=7.4Hz),4.91 (2H,s),6.77-6.91(2H,m),7.13-7.32(3H,m),7.35(1H,s),7. 38-7.49(2H,m), 7.67-7.78 (2H,m), 9.21(1H,s) 元素分析值:(C30H35N5N7·0.3H2O)
实测值:C,61.81: H, 6.11; N, 11.97
计算值:C,61.80; H, 6.15; N, 12.01 R1·R2=ⅰ：m-COOEt．    ⅱ：m-COOH．    ⅲ：m-CONHSO2ipr． ⅹⅰ: m-SO2NHCOCH3,            ⅹⅱ: m-CH2COOMe, ⅹⅲ:m-CH2COOH,                ⅹⅳ: p-COOMe, ⅹⅴ:p-COOH,                    ⅹⅵ:p-CN,
实施例41 1,5-双(环丙基羰基甲基)-3-(N'-(间乙酯基苯基)脲基)-1H -1,5-苯并二氮杂-2,4(3H,5H)-二酮17-ⅰ
在冰冷下向3-氨基苯甲酸甲酯(200mg,1.21mmol)的四氢呋喃(10mml) 溶液中顺次地加入三光气(126mg,0.424mmol)和三乙胺(354μl,2.54mmol)。 搅拌15分钟后，加入以前获得的胺16h(300mg,0.844mmol)，搅拌3小时。将反 应液在二氯甲烷/甲醇(5∶1)的混合液与水相之间进行分配，将有机层用水洗和用 硫酸镁干燥后，减压浓缩。把获得的粗产品用硅胶柱色谱法(甲苯/乙酸乙酯；1∶1) 精制，然后将其在二氯甲烷、甲醇和二异丙醚的混合溶液中进行重结晶,获得白 色结晶状的标题化合物17ⅰ(320mg，收率69％)。mp=222-223℃。
IRνmax(KBr):3400,1708,1599,1562,1503,1425cm-1
NMR(DMSO-d6)δ:0.79-1.04(8H,m),1.29(3H,t,J=7.0Hz),
2.06-2.22(2H,m),4.28(2H,q,J=7.0Hz),4.83(2H,d,J=1
8,0Hz),5.00(1H,d,J=7.8Hz),5.00(2H,d,J=18.0Hz),6.8
9(1H,d,J=7.8Hz),7.27-7.60(7H,m),8.60(1H,s),9.39(1
H,s) 元素分析值(C29H30N4O7·0.3H2O)
计算值C,63.10；H,5.59；N,10.15
实测值C,63.05；H,5.61；N,10.28
实施例42 1,5-双(环丙基羰基甲基)-3-(N'-(间羧基苯基)脲基)-1H- 1,5-苯并二氮杂-2,4(3H,5H)-二酮17-ⅱ
将实施例41中获得的酯17ⅰ按常规的碱性水解法来合成。mp=274-276℃。
IRνmax(KBr):3405,1702,1561,1500,1431cm-1
NMR(DMSO-d6)δ:0.75-1.05(8H,m),2.06-2.24(2H,m),4.83(2H,
d.J=18.2Hz),5.00(1H,d,J=7.8 Hz),5.00(2H,d,J=18.2
Hz),6.88(1H,d,J=7.8Hz),7.27-7.55(7H,m),8.00(1H,s),9.
30(1H,s)
元素分析值(C27H26N4O7·0.5H2O)
计算值C,61.47；H,5.16；N,10.62
实测值C,61.47；H,5.15；N,10.62
实施例43 1,5-双(环丙基羰基甲基)-3-(N'-(间(异丙基磺酰氨基羰基) 苯基)脲基)-1H-1,5-苯并二氮杂-2,4(3H,5H)-二酮17-ⅲ
使用以前获得的胺16h和3-异丙基磺酰基苯胺(EP 0508 796 A1中记载的化合 物)作为起始物质，按照与上述同样的方法进行合成。mp=193-194℃。
IRν max(KBr):3380,1700,1602,1553,1503,1432cm-1
NMR(DMSO-d6)δ:0.80-1.05(8H,m),1.22(6H,d,J=6.8Hz),2.
06-2.23(2H,m),3.55-3.76(1H，宽峰),4.83(2H,d,J=18.2H
z),5.00(1H,d,J=8.0Hz),5.00(2H,d,J=18.2Hz),6.87(1
H,d,J=8.0Hz),7.21-7.56(7H,m),7.85(1H,s),9.33(1H,
s)
元素分析值(C30H33N5O8S·2.2H2O)
计算值C,54.32；H,5.68；N,10.56；S,4.83
实测值C,54.16；H,5.58；N,10.69；S,4.88
实施例44 1,5-双(环丙基羰基甲基)-3-(N'-(间(四唑基)苯基)脲基)- 1H-1,5-苯并二氮杂-2,4(3H,5H)-二酮17-ⅳ
在冰冷下向3-氨基-(1H-四唑-5-基)苯(EP 0508796 A1中记载的化合 物)(195mg,1.21mmol)的四氢呋喃(10ml)的悬浮液中加入三乙胺(177μl, 1.27mmol),搅拌5分钟。向反应液中顺次加入三光气(126mg,0.42mmol)和三 乙胺(354μl,2.54mmol),搅拌15分钟。向该反应液中加入在制造例中制得的胺 16h(300mg,0.844mmol)。在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌3小时。将反 应液浓缩，然后将其在二氯甲烷-甲醇(5∶1)与水的混合液之间进行分配。将有 机层用硫酸镁干燥后，减压浓缩。将所获粗产品用硅胶柱色谱法[二氯甲烷/甲醇 (5∶1)]精制，再在甲醇与乙醚的混合溶液中进行重结晶，获得白色结晶状的标题 化合物17-ⅳ(200mg，收率48％)。mp=213-215℃。
IRνmax(KBr):3400,1685,1660,1600,1550,1502,1433cm-1
NMR(DMSO-d6)δ:0.72-1.04(8H,m),2.06-2.25(2H,m),4.84(2
H,d,J=18.4Hz),5.01(2H,d,J=18.4Hz),5.03(1H,d,J=7.
8Hz),6.93(1H,d,J=7.8Hz),7.26-7.60(8H,m),8.04(1H,
s),9.31(1H,s) 元素分析值(C27H26N8O5·1.5H2O)
计算值C,56.54；H,5.13；N,-19.67
实测值C,56.72；H,5.04；N,19.38
实施例45 1,5-双(环丙基羰基甲基)-3-(N'-(间(乙酯基甲氧基)苯基)脲 基)-1H-1,5-苯并二氮杂-2,4(3H,5H)-二酮17-ⅴ
1)3-(N-叔丁氧基羰基氨基)苯氧基乙酸乙酯
向3-氨基苯酚(2.18g,20mmol)的四氢呋喃(10ml)的溶液中加入二碳酸 二叔丁酯(4.578g,21mmol)，在室温下搅拌15小时。将反应液浓缩后的残渣用 硅胶柱色谱法[己烷/乙酸乙酯(5∶1)]精制。向获得的3-(N-叔丁氧羰基氨基)苯 酚的油状残渣的二甲基甲酰胺溶液中加入2-溴乙酸乙酯(2.44ml,22mmol)、碘 化钾(183mg,1.1mmol)和碳酸钾(3.04g,22mmol)，在室温下搅拌15小时。将 反应液减压浓缩后，将其在乙酸乙酯和水的混合液中分配。将有机层用硫酸镁干 燥后，减压浓缩。把获得的粗产品用硅胶柱色谱法[甲苯/乙酸乙酯(9∶1)]精制， 获得无色油状的标题化合物。 NMR(CDCl3)δ:1.22(3H,t,J=7.4Hz),1.47(9H,s),4.17(2H, q,J=7.4Hz),4.70(2H,s),6.47-6.57(1H,m),6.99-7.21(3H, m),9.34(1H,s)
2)3-氨基苯氧基乙酸乙酯
在冰冷下向上述获得的化合物的乙酸乙酯(38ml)溶液中加入4N盐酸(乙酸 乙酯溶液)(25ml)，在室温下搅拌3小时后，过滤收集析出的结晶。将获得的结 晶溶解于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层用硫酸镁干燥后， 通过减压浓缩而获得无色油状的标题化合物(1.744g；按3-氨基苯酚计的收率为 45％)。
NMR(CDCl3)δ:1.30(3H,t,J=7.4Hz),4.27(2H,q,J=7.4Hz),
4.57(2H,s),6.23-6.38(3H,m),7.00-7.11(1H,m)
按照与实施例41中所述化合物17ⅰ合成相同的方法，使用在上述(2)中获得的 3-氨基苯氧基乙酸和以前获得的胺16h来合成标题的化合物17-ⅴ.mp=205-206 ℃。
IRνmax(KBr):3370,1760,1700,1642,1608,1602,1562,1500,1
455,1428cm-1
NMR(DMSO-d6)δ:0.77-1.08(8H,m),1.19(3H,t,J=7.0Hz),2.
06-2.23(2H,m),4.15(2H,q,J=7.0Hz),4.86(2H,s),4.83(2
H,d,J=18.0Hz),4.99(1H,d,J=8.0Hz),5.00(2H,d,J=
18.0Hz),6.46(1H,d,d,J=8.2&2.4Hz),6.79-6.92(2H,m),6.
84 1H,s),7.12(1H,t,J=8.2Hz),7.27-7.50(4H,m),9.16(1
H,s) 元素分析值(C30H32N4O8·0.3H2O)
计算值C,61.91；H,5.65；N,9.63
实测值C,61.91；H,5.66；N,9.61
实施例46 1,5-双(环丙基羰基甲基)-3-(N'-(间(羧基甲氧基)苯基)脲基) -1H-1.5-苯并二氮杂-2.4(3H,5H)-二酮17-ⅵ
将实施例45中获得的酯17-ⅴ按常规进行碱性水解来合成，mp=257-259℃。
IRνmax(KBr):3400,1755,1698,1650,1620,1565,1425cm-1
NHR(DMSO-d6)δ:0.77-1.03(8H,m),2.06-2.22(2H,m),4.57(2
H,s)4.86(2H,s),4.82(2H,d,J=18.2Hz),4.99(1H,d,J
=8.2Hz),4.99(2H,d,J=18.2Hz),6.45(1H,dd,J=6.8&2.
0Hz),6.77-6.90(2H,m)7.06(1H,brs),7.11(1H,t,J=8.0H
z),7.28-7.49(4H,m),9.15(1H,s) 元素分析值(C28H28N4O8·0.7H2O)
计算值C,59.93；H,5.28；N,9.98
实测值C,59.93；H,5.12；N,9.97
实施例47 1,5-双(环丙基羰基甲基)-3-(N'-(间(四唑基甲氧基)苯基)脲 基)-1H-1,5-苯并二氮杂-2,4(3H,5H)-二酮17-ⅷ
1)3-硝基苯氧基乙腈
向3-硝基苯酚(6.955g,50mmol)的二甲基甲酰胺的溶液中加入97％的溴乙 腈(6.944g,55mmol)、碘化钾(457mg,2.75mmol)和碳酸钾(7.60g,55mmol)， 在室温下搅拌15小时。将反应液减压浓缩，然后将其在乙酸乙酯和水的混合液之 间进行分配。将有机层用硫酸镁干燥后，将其减压浓缩。将获得的粗产品用硅胶 柱色谱法[甲苯/乙酸乙酯(9∶1)]精制,再用二氯甲烷和二异丙基醚进行结晶化处 理，获得白色结晶状的标题化合物(7.128g，收率80％)。
2)3-(四唑-5-基)甲氧基苯胺
将上述获得的3-硝基苯氧基乙腈用EP 0508796A1第19页上记载的方法，即用 迭氮化纳处理，以使其中的腈基变为四唑基，并对硝基进行催化还原，从而进行 合成。 NMR(CD3OD)δ:5.36(2H,s),6.39-6.48(3H,m),7.05(1H,t,J
=8.0Hz)
按照与实施例41中所述化合物17ⅰ的合成相同的方法，使用上述获得的3-(四 唑-5-基)甲氧基苯胺与制造例15中获得的胺16h来合成标题化合物。mp=203- 204℃。
IRνmax(KBr):3380,1700,1605,1558,1502,1430cm-1
NMR(DNSO-d6)δ:0.78-1.06(8H,m),2.06-2.23(2H,m),4.80(2
H,d,J=18.2Hz),4.99(1H,d,J=8.0Hz),5.00(2H,d,J=
18.2Hz),5.40(2H,s)6.58(1H,m),6.81-6.94(2H,m),7.10-7.
22(26,m),7.26-7.49(4H,m),9.18(1H,s) 元素分析值(C28H28N8O8·0.5H2O)
计算值C,57.83；H,5.03；N,19.27
实测值C,57.90；H,4.98；N,19.24
实施例48 1,5-双(环丙基羰基甲基)-3-(N'-(间(乙酯基甲硫基)苯基)脲 基)-1H-1,5-苯并二氮杂-2,4(3H,5H)-二酮17-ⅷ
在0℃下向上述胺(95mg)的四氢呋喃(5ml)溶液中加入三光气(50mg)。 然后在15分钟内分5次加入三乙胺(40μl)，在室温下搅拌5分钟。然后再冷却至0 ℃，加入胺16h(145mg)的四氢呋喃(5ml)溶液。将该混合物在室温下搅拌1小 时。加入乙酸乙酯，然后依次地用5％盐酸和水洗涤，干燥(硫酸钠)后，蒸去溶 剂，对所获残渣用二氯甲烷/乙醚进行结晶化处理，获得200mg(82.6％)的标题化 合物。mp=193-196℃。 IRνmax(KBr):3379,1716.1699,1649,1609.1587,1545cm-1 NMR(CDCl3)δ:0.87-1.16(8H,m),1.20(3H,t,J=7.2Hz),2. 00(2H,m),3.62(2H,s),4.14(2H,q,J=7.2Hz),4.77(2H,d, J=18.0Hz),4.93(2H,d,J=18.0Hz),5.34(1H,d,J=7.4Hz),
6.50(1H,d,J=7.8Hz),6.98(1H,dt,J=2.2,6.6Hz),7.05-7.
18(2H,m),7.20-7.36(5H,m),7.39(1H,m) 元素分析值(C30H32N4O7S·0.2H2O)
计算值C,60.43；H,5.48；N,9.40；S,5.38
实测值C,60.50；H,5.55；N,9.53；S,5.34
实施例49 1,5-双(环丙基羰基甲基)-3-(N'-(间(羧基甲硫基)苯基)脲基) -1H-1,5-苯并二氮杂-2,4(3H,5H)-二酮17-ⅸ
将化合物7-ⅷ按常法水解而制得。 IRνmax(KBr):3382,1705,1673,1638,1601,1589,1547cm-1 NMR(CDCl3+CD3OD)δ:0.87-1.20(8H,m),2.02(2H,m),7.00(1H, dt,J=1.8,7.4Hz),7.14(1H,t,J=7.6Hz),7.23-7.39(4H,m),
7.42(1H,t,J=2.0Hz) 元素分析值(C28H28R4O7S·0.5H2O)
计算值C,58.68；H,5.10；N,9.77；S,5.59
实测值C,58.49；H,5.26；N,10.06；S,5.63
实施例50 1,5-双(环丙基羰基甲基)-3-(N'-(间(5-酮基-1,2,4-氧杂 二唑-3-基)苯基)脲基)-1H-1,5-苯并二氮杂-2,4(3H,5H)-二酮17-ⅹ
使用间(5-酮基-1,2,4-氧杂二唑基)苯基异氰酸酯[文献EP 0508796 A1]与胺 16h来合成(收率53.4％)。
IR νmax(KBr):3426,1789,1758,1700,1640cm-1
NMR(CDCl3+CD3OD)δ:0.90-1.13(6H,m),1.19-1.33(2H,m),2.03
(2H,m),4.61(2H,d,J=18.0Hz),5.17(2H,d,J=18.0Hz),5.
45(1H,d,J=7.8Hz),6.57(1H,s),6.94(1H,dd,J=2.8,8.
0Hz),6.99(1H,d,J=8.0Hz),7.20(2H,m),7.33(1H,m),7.4
0(2H,m),7.50(1H,d,J=8.0Hz),8.28(1H,s),10.98(1H,
s) 元素分析值(C28H26N6O7S·0.5H2O)
计算值C,59.26；H,4.79；N,14.81
实测值C,59.25；H,4.99；N,14.92
实施例51 1,5-双(环丙基羰基甲基)-3-(N'-(间(乙酰基氨磺酰基)苯基) 脲基)-1H-1,5-苯并二氮杂-2,4(3H,5H)-二酮17-ⅹⅰ
使用间(乙酰基氨磺酰基)苯基异氰酸酯[文献EP 0508796 A1]与胺16h，按照与 上述同样的方法来合成，收率为31.0％。
IRνmax(KBr):3392,1699,1664,1646,1597,1553cm-1
NMR(DMSO-d6)δ:0.80-1.04(8H,m),1.86(3H,s),2.15(2H,m),4.
85(2H,d.J=18.0Hz),4.99(2H,d,J=7.8Hz),4.99(1H,d,J=
18.0Hz),6.91(1H,d,J=7.8Hz),7.27-7.53(8H,m),7.99(1H,s),
9.49(1H,s) 元素分析值(C28H29N5O8S·17H2O)
计算值C,53.70；H,5.21；N,11.18；S,5.12
实测值C,53.59；H,5.08；N.11.37；S,5.30
实施例52 1,5-双(环丙基羰基甲基)-3-(N'-(间(甲酯基甲基)苯基)脲基) -1H-1,5-苯并二氮杂-2,4(3H,5H)-二酮17-ⅹⅱ
1)3-(N'-(间(甲酯基甲基)苯基)脲基)-1H-1,5-苯并二氮杂- 2,4(3H,5H)-二酮
使用间(甲酯基甲基)苯基异氰酸酯与胺4，按照与上述同样的方法来合成，收 率为86.8％。mp＞300℃。 IRνmax(KBr):3372,1712,1678,1607,1600,1559,1501cm-1 NMR(DNSO-d5)δ:3.60(5H,s),4.63(1H,d,J=7.4Hz),5.80(1H,
d,J=6.6Hz),6.84(1H,d,J=7.4Hz),7.11-7.31(7H,m),9.14
(1H,s),10.77(2H,s) 元素分析值(C19H18N4O5·0.3H2O)
计算值C,58.58；H,4.83；N,14.45
实测值C,58.70；H,4.92；N,14.56
2)按照与上述实施例同样的方法进行N-烷基化，获得标题化合物17-ⅹⅱ。收 率92.3％；mp=199-202℃。
IRνmax(KBr):3382,1699,1613,1597,1558cm-1
NMR(CDCl3)δ:0.97(4H,m),1.10(4H,m),2.00(2H,m),3.54 (2H,s),3.66(3H,s),4.79(2H,d.J=18,0Hz),4.91(2H,d, J=18.0Hz),5.33(1H,d,J=7.4Hz)；6.42(1H,d.J=7.8Hz), 6.89(1H,dt,J=2.0,6.2Hz),7.10-7.36(8H,m) 元素分析值(C29H30N4O7)
计算值C,63.73；H,5.53；N,10.25
实测值C,63.54；H,5.62；N,10.07
实施例53 1,5-双(环丙基羰基甲基)-3-(N'-(间(羰基甲基)苯基)脲基) -1H-1,5-苯并二氮杂-2,4(3H,5H)-二酮17-ⅹⅲ
收率59.3％；mp=209-211℃。
IRνmax(KBr):3385,1700,1665,1647,1616,1597,1588,1501cm-1
NMR(DMSO-d6)δ:0.80-1.08(8H,m),2.15(2H，五重峰，J=6.1Hz),
3.47(2H,s),4.84(2H,d,J=18.0Hz),4.98(2H,d,J=18.0H
z),4.99(1H,d.J=8,0Hz),6.80(1H,dt,J=2.0,6.8Hz),6.85
(1H,d,J=8.0Hz),7.09-7.47(7H,m),9.12(1H,s),12.30(1H,
br,s) 元素分析值(C28H28N4O7)
计算值C,62.31；H,5.38；N,10.38
实测值C,62.59；H,5.47；N,10.10
实施例54 1,5-双(环丙基羰基甲基)-3-(N'-(对(甲酯基)苯基)脲基)- 1H-1,5-苯并二氮杂-2,4(3H,5H)-二酮17-ⅹⅳ
使用以前获得的胺16h与由4-氨基苯甲酸甲酯制得的4-甲氧基苯基异氰酸 酯作为起始物质来合成。mp=278-279℃。
IRνmax(KBr):3350,1721,1680,1650,1600,1539,1500,1435
cm-1 NMR(DMSO-d6)δ:0.78-1.04(8H,m),2.06-2.22(2H,m),3.79(3 H,s),4.83(2H,d,J=18.4Hz),4.99(2H,d,J=8.0Hz),5.00 (2H,d,J=18.4Hz),7.03(1H,d,J=7.6Hz),7.27-7.53(4H, m),7.45(2H,d,J=8.6Hz),7.83(2H,d,J=8,6Hz),9.54(1H, s) 元素分析值(C28H28N4O7·0.4H2O)
计算值C,62.31；H,5.38；N,10.38
实测值C,62.23；H,5.27；N,10.40
实施例55 1,5-双(环丙基羰基甲基)-3-(N'-(对(羧基)苯基)脲基)-1H -1,5-苯并二氮杂-2.4(3H,5H)-二酮17-ⅹⅴ
使用以前获得的酯17ⅹⅳ，按常规的碱性水解方法来合成。mp=261-262℃。
IRνmax(KBr):3400,1695,1600,1545,1503,1432cm-1
NMR(DMSO-d6)δ∶0.78-1.05(8H,m),2.04-2.23(2H,m),4.83(2H,
d,J=18.4Hz),5.00(1H,d,J=7.8Hz),5.00(2H,d,J=18.
4Hz),7.00(1H,d,J=7.8Hz),7.26-7.51(4H,m),7.43(2H,d,
J=8.8Hz),7.81(2H,d,J=8.8Hz),9.49(1H,s)
元素分析值(C27H26N4O7·0.3H2O)
计算值C,61.19；H,5.12；N,10.69
实测值C,61.85；H,5.07；N,10.73
实施例56 1,5-双(环丙基羰基甲基)-3-(N'-(对氰基苯基)脲基)-1H- 1,5-苯并二氮杂-2,4(3H,5H)-二酮17-ⅹⅵ
使用以前获得的胺16h与由4-氰基苯胺制得的4-氰基苯基异氰酸酯作为起 始物质来合成。mp=260-262℃。 IRνmax(KBr):3380,2220,1703,1670,1600,1540,1500,1430c m-1 NMR(DMSO-d6)δ:0.76-1.05(8H,m),2.06-2.24(2H,m),4.83(2 H,d,J=18.2Hz),4.99(1H,d,J=7.6H2),5.00(2H,d,J= 18.2Hz),7.05(1H,d,J=8.0Hz),7.24-7.63(4H,m),7.50(2H, d,J=8.8Hz),7.68(2H,d,J=8.3Hz),9.64(1H,s) 元素分析值(C27H25N3O5·0.4H2O)
计算值C,64.00；H,5.13；N,13.82
实测值C,64.07；H,5.17；N,13.65
实施例57 1,5-双(环丙基羰基甲基)-3-(N'-(间(四唑-4-基甲硫基)苯 基)脲基)-1H-1,5-苯并二氮杂-2,4(3H,5H)-二酮17-ⅹⅶ
1)3-(四唑-5-基)甲硫基苯胺三氟乙酸盐
间氨基苯硫酚，按照上述在3-(四唑-5-基)甲氧基苯胺的合成中使用的方法 进行处理来合成。
NMR(DMSO-d6)δ:4.53(2H,s),6.72-7.02(3H,m),7.10-7.28(1H,
m)
2)使用上述获得的3-(四唑-5-基)甲硫基苯胺三氟乙酸盐和以前获得的胺 16h作为起始物质，按照与实施例41中记载的化合物17ⅰ的合成法同样的方法来合 成。mp=214-220℃。 NMR(DMSO-d6)δ:0.79-1.02(8H,m),2.03-2.23(2H,m),4.33(2 H,s),4.83(2H,d,J=18.0Hz),4.99(1H,d,J=8.0Hz),5.00(2H, d,J=18.0Hz),6.87-7.00(2H,m),7.00-7.18(2H,m),7.27-7.4 6(5H,m),9.18(1H,s)
实施例58 1,5-双(吡咯烷基羰基甲基)-3-(N'-(间(乙酯基)苯基)脲基) -1H-1,5-苯并二氮杂_-2,4(3H,5H)-二酮18-ⅰ
使用以前获得的胺16a与由3-氨基苯甲酸乙酯制得的3-乙氧基羰基苯基异 氰酸酯来合成。 NMR(DMSO-d6)δ:1.30(3H,t,J=6.8Hz),1.69 2.00(8H,m),3. 23-3.52(8H,m),4.29(2H,q,J=6.8Hz),4.49(2H,d,J=17. 2Hz),4.72(2H,d,J=17.2Hz),5.00(1H,d,J=8.0Hz),6.87 (1H,d,J=8.0Hz),7.31-7.60(7H,m),8.07(1H,s),9.49(1 H,s) 元素分析值(C43H53N7O6·0.5H2O)
计算值C,65.46；H,6.96；H,12.43
实测值C,65.40；H,6.91；N,12.44
实施例59 1,5-双(吡咯烷基羰基甲基)-3-(N'-(间四唑基苯基)脲基)- 1H-1,5-苯并二氮杂_-2,4(3H,5H)-二酮18-ⅳ
使用以前获得的胺16a与由3-氨基-(1H-四唑-5-基)苯(EP 0508796 A1 中记载的化合物)制得的3-(1H-四唑-5-基)苯基异氰酸酯作为起始物质来台 成。mp=200-293℃。 IRνmax(KBr):3425,1705,1642,1570,1507,1455cm-1 KHR(DNSO-d6)δ:1.64-1.98(8H,m),3.23-3.38(4H,m),3.42(4 H,m)4.51(2H,5,J=17.4Hz),4.72(2H,d,J=17.4Hz),6.0 2(1H,d,J=8.2Hz),6.81(1H,d,J=8.2Hz),7.19(1H,d,J =8.2Hz),7.35-7.61(7H,m),7.82(1H,s),9.18(1H,s) 元素分析值(C21H27N5O4·0.7H2O)
计算值C,59.20；H,6.72；N,16.44
实测值C,59.38；H,6.46；N,16.20
实施例60 1,5-双(吡咯烷基羰基甲基)-3-(N'-(间(甲酯基甲基)苯基)脲 基)-1H-1,5-苯并二氮杂_-2,4(3H,5H)-二酮18-ⅹⅱ 按照与化合物17-ⅹⅱ的合成同样的方法，获得标题的化合物。 IRνmax(KBr):3425,1735,1691,1652cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.84(4H,qui,J=6.2Hz),1.97(4H,qui,J=6. 2Hz),3.36-3.58(10H,m),3.67(3H,s)4.61(4H,s),5.24(1H,
d,J=7.0Hz),6.44(1H,d,J=7.4Hz),6.87(1H,dt,J=1.3,
7.4Hz),7.13(1H,m),7.20-7.30(2H,m),7.30(2H,m),7.39(1
H,s),7.52(2H,m) 元素分析值(C31H36N6O7·0.9H2O)
计算值C,59.97；H,6.14；N,13.54
实测值C,59.96；H,6.17；N,13.54
实施例61 1,5-双(吡咯烷基羰基甲基)-3-(N'-(间(羧基甲基)苯基)脲基) -1H-1,5-苯并二氮杂_-2,4(3H,5H)-二酮18-ⅹⅲ
使用实施例61中获得的化合物，按常规方法进行水解，获得标题的化合物。 mp=228-230℃。 IRνmax(KBr):3435,3389,1705,1639,1566cm-1 NMR(CD3OD)δ:1.81-2.09(8H,m),3.44(4H,t,J=6.7Hz),3.52 (2H,s)3.56(4H,m),4.66(2H,d,J=16.8Hz),4.76(2H,d, J=16.8Hz),5.19(1H,s),6.89(1H,d,J=7.4Hz),7.17(1H, d,J=7.4,9.0Hz),7.23-7.31(2H,m),7.41(2H,m),7.58(2H, m) 元素分析值(C30H34N6O7·0.7H2O)
计算值C,59.73；H,5.91；N,13.93
实测值C,59.60；H,5.82；N,13.97
实施例62 1,5-双(环丙基甲基)-3-(N'-(间四唑基苯基)脲基)-1H-1,5 -苯并二氮杂_-2,4(3H,5H)-二酮19-ⅳ
使用以前获得的胺16o与由3-氨基-(1H-四唑-5-基)苯(EP 0508796 A1 中记载的化合物)制得的3-(1H-四唑-5-基)苯基异氰酸酯作为起始物质来合 成。mp=228-230℃。
IRνmax(KBr):3380,1688,1654,1600,1575,1543,1500,1425cm-1
NMR(DMSO-d6)δ:0.03-0.22(4H,m),0.22-0.39(4H,m),0.71-0.92(2
H,m),3.67(2H,dd,J=15.8&7.0Hz),4.17(2H,dd,J=15.8&
7.0Hz),4.83(1H,d,J=7.8Hz),6.94(1H,d,J=7.8Hz),7.38-
7.50(4H,m),7.52-7.59(1H,m).7.66-7.78(2H,m)),8.15(1H,s),
9.43(1H,s) 元素分析值(C25H26N8O3·1.7H2O)
计算值C,58.06；H,5.73；N,21.67
实测值C,58.30；H,5.44；N,21.35
实施例63 1,5-双(噻吩基羰基甲基)-3-(N'-(间四唑基苯基)脲基)-1H -1,5-苯并二氮杂_-2,4(3H,5H)-二酮20-ⅳ
使用以前获得的胺16g与由3-氨基-(1H-四唑-5-基)苯(EP 0508796 A1 中记载的化合物)制得的3-(1H-四唑-5-基)苯基异氰酸酯作为起始物质来合 成。mp=243-244℃。 IRνmax(KBr):3390,1705,1663,1573,1502,1408,1240cm-1 NMR(DMSO-d6)δ:5.15(1H,d,J=8.0Hz),5.30(2H,d,J=17. 8Hz),5.55(2H,d,J=17.8Hz),6.93(1H,d,J=8.0Hz),7.27 -7.60(9H,m),8.01(1H,s),8.06-8.20(4H,m),9.29(1H,s) 元素分析值(C43H53N7O6·0.5H2O)
计算值C,65.46；H,6.96；N,12.43
实测值C,65.40；H,6.91；N,12.44
实施例64
在-5℃下向实施例49中制得的化合物(17-ⅸ)(318mg,0.56mmol)溶解在二 氯甲烷(12ml)与甲醇(3ml)的溶液中加入80％的间氯过苯甲酸(122mg, 0.56mmol)，再搅拌1小时。向反应液中加入5％硫代硫酸钠水溶液，用二氯甲烷 萃取。将有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，然后减压浓缩，将所获结晶性残渣用 二氯甲烷-乙醚进行结晶化处理，获得白色结晶状的标题化合物17-ⅹⅷ(140mg； 收率43％)。mp=216-217℃。 NMR(CDCl3+CD3OD)δ:0.96～1.18(8H,m),1.94～2.10(2H,m),3.65(1 H,d,J=14Hz)3.83(1H,d,J=14Hz),3.83(1H,d,J=14Hz)，4.79(2H,d,d,J =18&2.6Hz),4.95(2H,d,J=18Hz)7.22～7.36(7H,m),7.67(1H,S)
实施例65
用过量的重氮甲烷的乙醚溶液来处理由上述方法获得的S-氧化物(250mg, 0.43mmol)，将所获的粗产品用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶甲醇-100∶0.5)精制， 然后用二氯甲烷-乙醚进行结晶化处理，获得白色结晶状的标题化合物17-ⅹⅸ (200mg；收率78％)，mp=208-210℃， NMR(CDCl3+CD3OD)δ:0.95～1.18(8H,m),1.88～2.08(2H,m),3.68(1H, d,J=14Hz),3.71(3H,S),3.82(1H,d,J=14Hz),4.79(2H,d,d,J=11.4&6. 6Hz),4.96(2H,d,d,J=14.8&3.2Hz),5.31(1H,d,J=7.4Hz),6.71(1H,d,J =7.4Hz),7.13～7.43(6H,m).7.52(1H,d,J=9.4Hz),7.62(1H,S),8.43(1H, s)
通过使上述实施例获得的本发明化合物(1)与H2B进行偶合，以此来制造杂化物 型化合物。
参考例1 1,5-双(吡咯烷基羰基甲基)-3-(N'-(3-(3-(3-(3-(吡咯烷 基甲基)苯氧基)丙基氨基甲酰)丙基氮基甲酰氧基甲基)苯基)脲基)-1H-1,5-苯 并二氮杂-2,4(3H,5H)-二酮12a
将实施例34中制得的化合物11a(224mg,0.324mmol)、N、N-二甲基氨丙 基-N'-乙基碳酰二亚胺二盐酸盐(138mg,0.720mmol)与1-羟基苯并三唑 (54mg,0.355mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液在冰冷下搅拌30分钟，然后加 入3-((3-哌啶基甲基)苯氧基)丙胺(130mg,0.523mmol)的二甲基甲酰胺(2ml) 溶液和三乙胺(0.2ml)，在室温下搅拌16小时。在减压下蒸去溶剂，将所获残渣 用硅胶柱色谱法(42g,CHCl3/MeOH(9∶1))精制，获得198mg(66.2％)的化合物 12a。 IRνmax(KBr):3416,1707,1652,1559cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.44(2H,m),1.62(4H,m),1.70-2.04(12H,m),2. 21(2H,t,J=6.6Hz),2.50(4H,br,s),3.17(2H,m),3.24-3.50(10H, m),3.55(2H,s),3.98(2H,t,J=5.8Hz),4.53(2H,d,J=16.4Hz), 4.62(2H,d,J=16.4Hz),4.93(2H,s),5.19(1H,d,J=7.0Hz),6.07 (1H,m),6.63-6.91(4H,m),6.96-7.40(8H,m),7.47(2H,m),8.44 (1H,s) 元素分析值(C49H63N9O9·1.5H2O)
实测值：C.62.05；H,6.93；N,13.31
计算值：C,62.01；H,7.01；N,13.28
与参考例1同样地得到下列参考例中记载的化合物。
参考例2 1,5-双(环丙基氨基甲酰基甲基)-3-(N'-(3-(3-(3-(3-(吡 咯烷基甲基)苯氧基)丙基氨基甲酰)丙基氨基甲酰氧基甲基)苯基)脲基)-1H-1,5 -苯并二氮杂-2,4(3H,5H)-二酮12c IRνmax(KBr):3360,3316,1708,1665,1599,1556cm-1 NMR(CDCl3+CD3OD)δ:0.44(4H,m),0.65(4H,m),1.48(2H,m),1.6 6(4H,m),1.80(2H,m),1.96(2H,m),2.40-2.70(6H,m),3.16(2H, t,J=6.5Hz),3.38(2H,m),3.60(2H,br,s),4.02(2H,t,J=6.2Hz), 4.33(2H,d,J=16.2Hz),4.71(2H,d,J=16.2Hz),5.00(2H,s),5.1 1(1H,s),6.81(1H,dd,J=7,9,1.7Hz),6.89(2H,m),6.99(1H,s), 7.13-7.31(4H,m),7.37(4H,s) 元素分析值：(C47H59N9O9·1.2H2O)
实测值：C,61.63；H,6.71；N,13.76
计算值：C,61.65；H,6.76；N,13.77
参考例3 1,5-双(邻甲基苯甲酰甲基)-3-(N'-(3-(3-(3-(3-(哌啶基 甲基)苯氧基)丙基氨基甲酰)丙基氨基甲酰氧基甲基)苯基)脲基)-1H-1,5-苯并 二氮杂_-2,4(3H,5H)-二酮12d mp132-133℃。 IRνmax(液体石蜡):3347,1702,1690,1668,1612,1568cm-1 NMR(DMSO-d6)δ:1.31-1.55(6H,m),1.61(2H,五重峰，J=7.0 Hz),1.81(2H,五重峰,J=6.0Hz),2.06(2H,t,J=7.8Hz),2. 26-2.39(4H,m),2.36(6H,s),2.97(2H,q,J=6.0Hz),3.18(2 H,q,J=6.0Hz),3.34(2H,s),3.94(2H,t,J=6.4Hz),4.92(2 H,s),5.07(1H,d,J=8.0Hz),5.09(2H,d.J=17,6Hz),5.20 (2H,d,J=17.6Hz),6.71-7.00(5H,m),7.12-7.58(15H,m), 7.73-7.95(3H,m),9.16(1H,s) 元素分析值：(C55H61N7O9·0.5H2O)
实测值：C,67.90；H,6.35；N,10.05
计算值：C,67.88；H,6.42；N,10.08
参考例4 1,5-双(2-呋喃基羰基甲基)-3-(N'-(3-(3-(3-(3-(哌啶基甲 基)苯氧基)丙基氨基甲酰)丙基氨基甲酰氧基甲基)苯基)脲基)-1H-1,5-苯并二 氮杂_-2,4(3H,5H)-二酮12f mp140-145℃。 IRνmax(液体石蜡):1705,1691,1639,1598,1571cm-1 NMR(DMSO-d6)δ:1.3-1.55(6H,m),1.61(2H,五重峰,J=7.0Hz), 1.81(2H,五重峰,J=6.0Hz),2.06(2H,t,J=7.8Hz),2.26-2. 39(4H,m),2.97(2H,q,J=6.0Hz),3.18(2H,q,J=6.0Hz), 3.34(2H,s),3.94(2H,t,J=6.0Hz),4.92(2H,s),5.11(1H, d,J=8.0Hz),5.12(2H,d,J=8.0Hz),5.38(2H,d,J=18.0 Hz),6.80(2H,d,d,J=3.6&1.8Hz),6.80-6.93(5H,m),7.13- 7.54(9H,m),7.65(2H,d,d,J=3.6&0.6Hz),7.88(1H,t,J= 5.8Hz),8.10(2H,d,d,J=1.8&0.6Hz),9.18(1H,s) 元素分析值：(C49H53N7O11·H2O)
实测值：C,63.06；H,5.83；N,10.56
计算值：C,63.01；H,5.94；N,10.50
参考例5 1,5-双(2-噻吩基羰基甲基)-3-(N'-(3-(3-(3-(3-(哌啶 基甲基)苯氧基)丙基氨基甲酰)丙基氨基甲酰氧基甲基)苯基)脲基)-1H-1,5-苯 并二氮杂_-2,4(3H,5H)-二酮12g mp=165-167℃。 IRνmax(液体石蜡):3338,1704,1666,1636,1567cm-1 NMR(DMSO-d6)δ:1.3-1.55(6H,m),1.61(2H,五重峰,J=7.0Hz), 1.81(2H,五重峰,J=6.0Hz),2.06(2H,t,J=7.8Hz),2.26-2. 39(4H,m),2.97(2H,q,J=6.0Hz),3.18(2H,q,J=6.0Hz), d,34(2H,s),3.94(2H,t,J=6.0Hz),4.92(2H,s),5.12(1H, d,J=8.0Hz),5.29(2H,d,J=18.1Hz),5.54(2H,d,J=18.1 Hz),6.70-6.97(5H,m),7.15-7.39(7H,m),7.40-7.50(4H,m),7. 88(1H,t,J=6.0Hz),8.07-8.18(4H,m),9.18(1H,s) 元素分析值：(C49H53N7O9S2·0.8H2O)
实测值：C,61.14；H,5.80；N,10.38
计算值：C,61.14；H,5.72；N,10.19；S,6.66
参考例6 1,5-双(环丙基羰基甲基)-3-(N'-(3-(3-(3-(3-(哌啶基甲 基)苯氧基)丙基氨基甲酰)丙基氨基甲酰氧基甲基)苯基)脲基)-1H-1,5-苯并二 氮杂_-2,4(3H,5H)-二酮12h 收率71.6％。 IRνmax(KBr):3357,1701,1598,1559,1502cm-1 NMR(CDCl3)δ:0.95(4H,m),1.06(4H,m),1.57(4H,m),1.70-2. 05(6H,m),2.18(2H,t,J=6.8Hz),2.42(4H,br,s),3.17(2H,qui, J=5.4Hz).3.36(2H,q,J=6.0Hz),3.47(2H,s),3.96(2H,t,J=5.8 Hz),4.75(2H,d,J=18.0Hz),4,89(2H,d,J=18.0Hz),4.95(2H,s), 3.31(1H,d,J=7.6Hz),5.71(1H,t,J=5.3Hz),6.68-6.79(6H,m),7. 03-7.35(8H,m),8.06(1H,s) 元素分析值∶(C47H57N7O9·0.7H2O)
实测值：C.64.41；H,6.78；N,11.32
计算值：C,64.40；H,6.71；N,11.18
参考例7 1,5-双(环戊基羰基甲基)-3-(N'-(3-(3-(3-(3-(哌啶基甲 基)苯氧基)丙基氨基甲酰)丙基氨基甲酰氧基甲基)苯基)脲基)-1H-1,5-苯并二 氮杂_-2,4(3H,5H)-二酮12i 收率68.5％。 IRνmax(KBr):3398,1702,1670,1646,1614,1599,1501cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.35-2.00(26H,m),2.20(2H,t,J=6.6Hz),2.45(4 H,br,s),2.91(2H,qui,J=7.9Hz),3.18(2H,q,J=5.7Hz).3.36(2H, q,J=6.0Hz),3.50(2H,s),3.96(2H,t,J=5.8Hz),4.66(2H,d,J= 18.0Hz),4.76(2H,d,J=18.0Hz),4.96(2H,s),5.28(1H,d,J=7.0H z),5.71(1H,t,J=6.0Hz),6.65(1H,d,J=7.6Hz),6.61-6.90(4H, m),6.97(1H,s),7.06-7.39(8H,m),8.06(1H,s) 元素分析值：(C31H65N7O9.H2O)
实测值：C,65.23；H,7.14；N,10.59
计算值：C,65.30；H,7.20；N,10.45
参考例8 1,5-双(1-甲基咪唑-2-基甲基)-3-(N'-(3-(3-(3-(3- (哌啶基甲基)苯氧基)丙基氨基甲酰)丙基氨基甲酰氧基甲基)苯基)脲基)-1H-1,5 -苯并二氮杂_-2,4(3H,5H)-二酮12j 收率77.1％。 NMR(CDCl3)δ:1.44(2H,m),1.58(4H,m),1.78(2H,m),1.91(2 H,m),2.17(2H,t,J=6.6Hz),2.42(4H,br,s),3.15(2H,五重峰,J=5. 8Hz),3.36(2H,q,J=6.2Hz),3.48(2H,s),3.50(6H,s),3.96(2H, t,J=5.8Hz),4.94(2H,s),4.98(4H,s)；5.14(1H,d,J=7.4Hz),5. 77(1H,t,J=6.4Hz),6.65-6.98(6H,m),6.73(2H,d,J=1.2Hz),6. 88(2H,d,J=1.2Hz),7.04-7.25(4H,m),7.30(2H,m),7.77(2H,m), 8.42(1H,s) 元素分析值:(C47H57N11O7·1.3H2O)
实测值：C,61.93；H,6.64；N,17.13
计算值：C,61.94；H,6.59；N,16.90
参考例9 1,5-双烯丙基-3-(N'-(3-(3-(3-(3-(哌啶基甲基)苯氧基) 丙基氨基甲酰)丙基氨基甲酰氧基甲基)苯基)脲基)-1H-1,5-苯并二氮杂_- 2,4(3H,5H)-二酮12n
非晶性固体。 IRνmax(液体石蜡):3308,1697,1665,1638,1614,1565cm-1 NMR(DMSO-d6)δ:1.31-1.55(6H,m),1.61(2H,五重峰,J=7.0H z),1.81(2H,五重峰,J=6.0Hz),2.06(2H,t,J=7.8Hz),2.2 6-2.39(4H,m),2.97(2H,q,J=6.0Hz),3.18(2H,q,J=6.0H z):3.34(2H,s),3.94(2H,t,J=6.4Hz),4.45(2H,d,d,J=1 6.0&5.8Hz),4.67(2H,d,d,J=16.0&5.8Hz),4.90(1H,d,J =7.4Hz),4.92(2H,s),5.08(2H,s),5.14(2H,d,J=3.6Hz), 5.59-5.81(2H,m),6.72-6.95(5H,m),7.12-7.30(4H,m),7.35(1 H,s),7.36-7.48(2H,m),7.55-7.68(2H,m),7.87(1H,t,J= 5.4Hz),9.21(1H,s) 元素分析值∶(C43H53N7O6·0.5H2Oとして)
实测值C,65.40；H,6.91；N,12.44
计算值C,65.46；H,6.96；N,12.43
参考例10 1,5-双(环丙基甲基)-3-(N'-(3-(3-(3-(3-(哌啶基甲基) 苯氧基)丙基氨基甲酰)丙基氨基甲酰氧基甲基)苯基)脲基)-1H-1,5-苯并二氮杂 _-2,4(3H,5H)-二酮12o
非晶性固体。 IRνmax(液体石蜡):3383,3297,1686,1658,1637,1604,1569cm-1 NMR(DMSO-d6)δ:0.09-0.18(4H,m),0.23-0.37(4H,m),0.72-0.9 2(2H,m),1.31-1.55(6H,m),1.61(2H,qui,J=7.0Hz),1.81 (2H,quintet,J=6.0Hz),2.06(2H,t,J=7.8Hz),2.24-2.33 (4H,m),2.97(2H,q,J=6.0Hz),3.18(2H,q,J=6.0Hz),3. 34(2H,s),3.66(2H,d,d,J=14.0&7.0Hz),3.94(2H,t,J= 6.0Hz),4.16(2H,d,d,J=14.0&7.0Hz),4.79(1H,d,J=7.4 Hz),4.91(2H,s),6.72-6.91(5H,m),7.12-7.29(4H,m),7.36 (1H,s),7.38-7.49(2H,m),7.67-7.78(2H,m),7.86(1H,t,J =5.6Hz),9.21(1H,s) 元素分析值：(C45H57N7O7)
实测值：C,66.87；H,7.14；N,12.08
计算值：C,66.89；H,7.11；N,12.13
参考例11 1,5-双(叔丁氧基羰基甲基)-3-(N'-(3-(3-(3-(3-(哌啶 基甲基)苯氧基)丙基氨基甲酰)丙基氨基甲酰氧基甲基)苯基)脲基)-1H-1,5-苯 并二氮杂_-2,4(3H,5H)-二酮12s 收率64.1％。 IRνmax(KBr):3381,1741,1711,1677,1646,1614,1599,1560cm -1 NMR(CDCl3)δ:1.43(20H,m),1.59(4H,m),1.73-2.00(4H,m),2.1 9(2H,t,J=7.0Hz),2.45(4H,br,s),3.20(2H,qui,J=5.8Hz),3.35 (2H,q,J=6.1Hz),3.50(2H,s),3.97(2H,t,J=6.0Hz),4.38(2H, dJ=17.6Hz),4.52(2H,d,J=17.6Hz),4.95(2H,s),5.08(1H,br,s), 5.31(1H,d,J=7.6Hz),5.60(1H,t,J=6.0Hz),6.70-7.23(9H,m), 7.36(4H,s),7.89(1H,s) 元素分析值:(C49H63N7O11·0.8H2O)
实测值：C,62.38；H,7.08；N,10.50
计算值：C,62.44；H,7.12；N,10.40
通过活体外和活体内试验来研究在实施例中制造的化合物(1)对促胃酸激素受 体和/或CCK-B受体的拮抗作用。
实验例1  活体内试验
按照Schild法评价酸分泌抑制作用
将一只已绝食24小时(自由摄水)的雄性Sprague Dawley系大白鼠(8周龄) 用尿烷麻醉(1.5g/Kg,S.C)，安装上气管插管以确保呼吸。开腹后，经口插入 食道插管使其达到前胃部，在喷门附近结扎，同时将一根作为灌流液回收用的插 管从十二指肠插入胃内，在幽门附近结扎。另外，将一根投药用导管插入十二指 肠内，并将其结扎。闭腹后，通过食道插管向胃内灌入生理食盐水(加温至37℃)， 每隔15分钟采集一次灌流液。用0.01N NaOH溶液滴定灌流液，并据此算出酸度。 当基础酸分泌达到稳定时，通过总颈静脉连续地注入五肽促胃酸激素(10μg /kg/hr),90分钟后(酸分泌大体上达到最大)通过导管向十二指肠内投入被试验 的化合物(0.5％M.C.悬浮)。接着测定在90分钟内酸分泌量的变化，每15分钟观 察一次。按以下公式算出被试验化合物的抑制率。 所获结果列于下面的表1中。 实验例2  对促胃酸激素和CCK的拮抗作用的活体外试验
通过活体外试验来研究在上述实施例中制得的化合物的药理效果，其中涉及 对使用豚鼠胃底腺细胞的促胃酸激素受体的拮抗作用、使用小鼠的大脑皮质粗膜 标本(CCK-B受体)和使用胰脏粗膜标本(CCK-A)的拮抗作用的三个项目。
试验动物：使用雄性Hartley系豚鼠(体重450～600g)或者雄性ddY小鼠(体 重24～30g)。
(1)促胃酸激素受体拮抗作用
胃底腺细胞的调制：
将雄性Hartley系豚鼠(体重450～600g)放血屠杀后，立即将其胃取出，通过 胶原酶处理来调制胃底腺细胞。
被验化合物的调制与置换测定
将被验化合物溶解于DMSO溶液中，制成1mM浓度。然后，用50％DMSO溶液 将其分阶段稀释，每次稀释为原来的1/10浓度。
向含有[125I]促胃酸激素(最终浓度0.2nM)的各种浓度被验化合物中加入胃底 腺细胞以便开始反应。在25℃下保温培养30分钟，然后按2000rpm的转速离心分离 5分钟，吸除掉上清液。加入冰冷的培养缓冲液，轻轻混合后，立即进行离心分离 并吸除掉上清液。用γ-计数器来测定其放射性。为了测定对比的总结合数，使 用50％DMSO溶液来代替被验化合物。另外，为了测定非特异性结合数，使用人的 促胃酸激素1(最终浓度2μM)，同样地进行测定。
IC50的计算：
计算出被验化合物的特异性结合数(总结合数(cpm)-非特异性结合数(cpm)) 相对于对比的特异性结合数(总结合数(cpm)-非特异性结合数(cpm))的比例 (％)，按单对数绘成曲线图，以横交于50％的浓度作为IC50。
(2)CCK-A和CCK-B受体拮抗作用
CCK受体标准品的制作：
将一些雄性ddY小鼠(体重24～30g)断头屠杀后，迅速摘去其大脑皮质(CCK -B)及胰脏(CCK-A)，加入50mM三羟甲基盐酸缓冲液(pH7.4)，使用聚四 氟乙烯-玻璃均化器和ポリトロソ均化器来制备粗膜标本。
被验化合物的调制与置换测定
将被验化合物溶解于DMSO溶液中，制成1mM浓度。然后，用50％DMSO溶液 将其分段稀释，每次稀释为原来的1/10浓度。
将粗膜标本加入含有[3H]CCK-8(最终浓度1nM)的各种浓度的被验化合物 中以使反应开始。在25℃下保温培养90分钟后，用玻璃过滤器抽吸过滤，用一种 冷却的50mM三羟甲基氨基甲烷缓冲液洗涤。加入Aquazol-2鸡尾酒，测定其放射 性。为了测定对比的总结合数，使用50％DMSO溶液来代替被验化合物，另外，为 了测定非特异性结合数，使用黑蛙素(最终浓度1μM)，同样地进行。
IC50的计算：
计算出被验化合物的特异的结合数(总结合数(dpm)-非特异性结合数(dpm)) 相对于对比的特异性结合数(总结合数(dpm)-非特异性结合数(dpm))的比例 (％)，按单对数绘成曲线图，以横交于50％的浓度作为IC50。
结果示于下面表1中
                          表1
                        受体                       抗酸分泌的抑制作用   化合物编号    促胃酸激素  CCK-B        CCK-A           Schild法
                        (IC50,nM)                 (mg/kg∶抑制率％)
8a               7        54           860                0.3∶49
8d               4        11            29                0.3∶66
8f               3        17           120                0.3∶73
8h               5        18           380                0.3∶81
8o              12        23           860                0.3∶60
8r              18        21           760                0.3∶46
8s               2         2           100
9a               8        130        2,100
9b              14       120           360
9d               6         11        ＜100
9f               7         62        1,400
9g               3          7          420
9h               4         20        1,250
9i               7          2          290
9o              31         78        3,900
10c             64        380        2,100
10s              7           4       ＜100
11f              6          38         800
11o             18          36       1,850                              表1(续)
                     受体                                抗酸分泌的抑制作用   化合物编号      促胃酸激素     CCK-B        CCK-A            Schild法
                             (IC50,nM)                  (mg/kg∶抑制率％)
17-ⅰ             7           140          1,350             0.3∶44
17-ⅱ             5           105       ＞10,000             0.3∶72
17-ⅲ             6           190         11,500             0.3∶47
17-ⅳ             2             8          2,900             0.1∶44
17-ⅴ            16           180          3,600             0.3∶59
17-ⅵ             3            16          4,400             0.3∶22
17-ⅶ            11             4          1,800             0.3∶68
17-ⅷ             2             6            460             0.3∶76
17-ⅸ           0.6             2            500             0.1∶74
17-ⅹ             1             3            360             0.3∶70
17-ⅹⅰ           6           115       ＞10,000             0.3∶39
17-ⅹⅱ          15            48          2,500             0.3∶48
17-ⅹⅲ           2             7          4,800             0.3∶21
17～ⅹⅴⅱ      ＜1             1          1,300             0.1∶30
18-ⅰ            25           440          3,200
18-ⅳ             4            38          3,600             0.3∶65
18-ⅹⅲ           7            29         10,500             0.3∶26
19-ⅳ             6            26          2,600             0.5∶58
20-ⅳ             2             3            380             0.3∶65
实验例3  组胺H2受体拮抗作用的活体外试验
按照以下方法求出PA2并研究在活体中的组胺H2受体拮抗作用。
将一些雄性Hartley系豚鼠(体重450～600g)放血致死后，摘出右心房并将其 悬浮于Magnus装置(通入95％O2和5％CO2的克雷布斯氏碳酸氢盐缓冲液(クしブ スビカ-ボネ-トバッファ-),30℃)中。用该装置研究积累投与组胺的变时性 作用。
为了算出作为组胺H2受体拮抗作用的参数pA2，求出可将组胺用量反应曲线平 行移向仅仅为2倍的高浓度一侧的必要拮抗药浓度的负对数(negative logarithm)[高 柳一成医药品开发基础讲座V(津田恭介、野上寿编集，地人馆)P731-776,东 京(1974)和Van Rossum,J.M.,Arch.Int Pharmacodyn.Ther.143:299-330(1963)].
实验例4  促胃酸激素受体拮抗药对H2B投与后溃疡复发的预防效果
通过以下的实验来评价在各实验例中获得的本发明的苯并二氮杂_衍生物在 抗溃疡治疗中的有用性。也就是说，研究在使用组胺H2受体拮抗药(H2B)与一种 已知具有促胃酸激素受体拮抗作用的化合物的合剂时对于H2B连续投与后溃疡复 发的减轻或防止效果。在该实验中，根据溃疡复发原因的H2B连续投与停药后的(1) 胃酸分泌的亢进(回弹作用)以及(2)胃粘膜防御功能的降低来评价促胃酸激素受 体拮抗药的抑制效果。
实验材料
使用雄性Sprague Dawley系大白鼠(体重240～280g)作为实验动物。
使用法莫替丁作为H2B并使用L-365,260[特开昭63-238069号(EP 167,919； EP 284,256；US 4820834；和US 5004741)的实施例281中记载的化合物]作为促胃 酸激素受体拮抗药。另外，法莫替丁(分子量337.4)与L-365,260(分子量398.44) 几乎为同一分子量，故按1∶1的混合比来制备合剂。为了投药，使用法莫替丁和L -365,260各按10mg悬浮在载体(载体0.5％甲基纤维素溶液)1ml中的悬浮液。而 合剂即为各悬浮液的等量混合物。
投药方法
将各被验物质按投与量(1.0ml或3.0/kg)装入注射筒中，将安装在注射筒上的 不锈钢经口探针(φ1.2×L80mm)直接插入大白鼠的胃内进行强制投药。
实验方法
A.单次投药实验
(1)水浸拘禁应激反应胃损伤(单次投药实验)
将多只已24小时绝食(但自由摄水)的大白鼠(体重270-290g)经口投与被 验化合物，30分钟后按以下方法施加应激反应负荷。也就是说，将大白鼠放入一 台东大药作型的应激反应装置(夏目制作所制)中，将大白鼠浸泡在23℃的水槽 内直至胸部剑状突起的高度，施加应激反应负荷[Takagi Chem.Pharm. Bull(tokyo)12,465-472(1964)]。7小时后将大白鼠从水槽内捞起并用乙醚将其杀 死，将其胃摘出。向摘出的胃内注入1％的福尔马林溶液13ml，并在同样浓度的福 尔马林溶液中浸泡10分钟以将其固定。沿着胃的大弯处切开，将其展开在玻璃板 上(以下简称福尔马林处理)。在解剖显微镜(×10倍)下测定在胃部发生的各 种损伤(出血性糜烂)的长度(mm)。
B.连续投药实验
(A)载体(0.5％甲基纤维素溶液)投与组(1ml/Kg)；
(B)分为法莫替丁10mg/Kg/天连续投与组(法莫替丁10mg悬浮在0.5％甲基 纤维素1ml中)和法莫替丁30mg/Kg/天投与组；
(C)L-365,260按10mg/Kg/天连续投与组；
(D)(法莫替丁+L-365,260)各10mg/Kg/天的合剂投与组。
(2)在连续投与法莫替丁一段时间停药后的基础酸分泌
对正常饲养的大白鼠按照法莫替丁10或30mg/Kg进行1天一次连续经口投与 一周后，测定在停药时的基础胃酸分泌(总排酸量)，测定时，对于10mg/Kg/天 的连续投与组是在最终投与后的24小时和48小时(2天)后测定，对于30mg/Kg/天 的连续投与组是在最终投与后的3天和4天后测定，测定方法为幽门结扎法(4小时 法)[Shay H.Gastroenterology,5,43-61(1945)]。也就是说，将大白鼠在乙醚麻 醉下剖腹，将其幽门结扎。在4小时后再在乙醚麻醉下将其胃摘出，采集其中贮留 的胃液。将胃液离心分离(3000rpm.10分钟)，测定pH值和酸度。用0.1N NaOH滴定酸度至pH7。按照所获酸度与胃液量的乘积算出总酸分泌量(μEq/4小时)。
(3)阿斯匹林对法莫替丁连续投与后的胃粘膜引起的胃粘膜损害
对法莫替丁连续投与后停药第二天的大白鼠经口投与阿斯匹林200mg/Kg，7 小时后在乙醚麻醉下将其胃摘出，用1％福尔马林溶液处理后，测定在胃部发生的 胃粘膜损伤的长度(mm)，将其合计值作为损伤系数。应说明，大白鼠在投与阿斯 匹林24小时之前绝食(但自由摄水)。
实验结果
(1)水浸拘禁应激反应的胃损伤
                         表2
对于水浸拘禁应激反应胃损伤的大白鼠，法莫替丁。
L-365,260和法莫替丁+L365,260的效果
处理         用量    投与途径    大白鼠只数    损伤系数
            (mg/Kg)                        (相对于对照组的％) 对照组(0.5％M.C.)        P.O.**       10         100±8.1 法莫替丁          1      P.O.           10         33.4±5.5* L-365,260         1      P.O.           10         130.4±20.6 法莫替丁         1+1     P.O.           10         37.8±10.2* +L-365,260 对照组(0.5％M.C.)        P.O.           10         100±14.7 法莫替丁          3      P.O.           10         33.4±5.5* L-365,260         3      P.O.           10         84.7±17.4 法莫替丁         3+3     P.O.           10         28.2±6.9* +L-365,260
*与各对照值的比较，P＜0.05
**P.O.=经口投与
对于L-365,260来说，不管采用哪一种用量(1或3mg/Kg)都不能抑制应激反 应引起的胃损伤。法莫替丁按3mg/Kg的用量可获得较明显的抑制。合剂组不管采 取哪一种用量都显示出比单剂组更强的抑制效果(表2)。
(2)法莫替丁连续投与在停药后的基础酸分泌
                           表3
对幽门结扎的大白鼠在连续投与法莫替丁(7天)后的胃酸排出量  处理                用量    大白鼠只数    总酸分泌        损伤(％〕
               mg/Kg/天              (μEq/49小时) 对照组(0.5％M.C.)                5       395.4±41.9 法莫替丁             10          5       151.8±29.8**     61.6
                 30          5       158.4±54.9**      59.9
**与各对照值比较，P＜0.01
                        表4
对幽门结扎的大白鼠在连续投与法莫替丁(7天)后的24小时和48小时后的胃 酸排出量 处理后的         处理         用量    大白鼠只数    总酸分泌      损伤(％) 时间(小时)                 (mg/Kg/天)             (μEq/4小时)    24      对照(0.5％M.C.)                4        593.7±129.9
       法莫替丁           10          4        821.0±214.2    -38.3
48     对照(0.5％M.C.)                4        461.2±56.6
       法莫替丁           10          4        948.9±187.5*  -105.7
*与各对照值比较，p＜0.5
                         表5
对幽门结扎的大白鼠在连续投与法莫替丁(7天)后的第3和第4天后的胃酸排 出量 处理后的    处理           用量      大白鼠只数    总酸分泌      损伤(％) 时间(天)                 (mg/Kg/天)               (μEq/4小时)
3    对照(0.5％M.C.)                11         585.8±94.2 1
     法莫替丁          30            8         850.9±176.2    -45.3
4    对照(0.5％M.C.)                10         473.3±61.2
     法莫替丁          30           10         682.5±65.3*   -44.2
*与各对照值比较，p＜0.05
在法莫替丁(10mg/Kg/天)连续投与组中，基础胃酸分泌在停药后获得较明显 (p＜0.05)的抑制，但在停药48小时后观察到较明显(p＜0.05)的亢进。与此相对 比，在法莫替丁(30mg/Kg/天)连续投与组中，停药后的基础胃酸分泌获得较明显 (p＜0.05)的抑制，但在停药第4天后观察到较明显(p＜0.05)的亢进(见表3、4、 5)。
                    表6
在连续投与法莫替丁、L-365,260和法莫替丁+L-365,260(7天)后的第2、 3天后的胃酸排出量 处理后的      处理        用量    大白鼠只数    总酸分泌 时间(天)                (mg/Kg/天)            (μEq/4小时)
     对照(0.5％M.C.)              5        609.5±60.5
2    法莫替丁          10         5        788.4±217.7
     L-365,260         10         4        631.4±147.9
     法莫替丁        10+10        5        559.0±66.7
     +L-365,260
     对照(0.5％M.C.)              4        355.8±49.9
3    法莫替丁          10         5        682.4±132.6
     L-365,260         10         4        681.0±142.9
     法莫替丁        10+10        5        494.8±130.5
     +L-365,260
另一方面，根据连续投与终止后立即测得的酸排出量的抑制值，可观察到与 对照组相比，其血中的促胃酸激素值获得较明显(p＜0.05)的提高，但在停药1天 后至第3天后与对照组几乎没有差别。
可观察到这样的倾向：法莫替丁10mg/Kg/天连续投与在停药后的酸排出量的 亢进现象，因使用法莫替丁(10mg/Kg)与L-365,260(10mg/Kg)的合剂而被抑 制。
另外，L-365,260单独地连续投与一周的酸排出量与对照组差不多(表6)。
(3)阿斯匹林对法莫替丁连续投与后的胃粘膜引起的胃粘膜损伤
                            表7
连续投与法莫替丁、L-365,260和法莫替丁+L-365,260(7天)对阿斯匹林 诱发胃粘膜损伤的效果   处理      用量      投与途径    大白鼠只数    损伤系数
      (mg/Kg)                                 (mm2) 对照                     P.O.         5          20.8±4.0 法莫替丁     10          P.O.         5          67.1±14.2* L-365,260    10          P.O.         5          43.2±13.7 法莫替丁    10+10        P.O.         5          27.2±12.2 +L-365,260
在连续投与后先停药2天。然后再向大白鼠经口投与阿斯匹林(200mg/Kg)。
*与各对照值比较，p＜0.05
阿斯匹林对胃体部产生多处射线状损伤。
从表中可以看出，与对照组相比，法莫替丁连续投与组显示较明显(p＜0.05) 的恶化，而法莫替丁与L-365,260合剂投与组则有较明显(p＜0.05)的抑制作用。 另外。L-365,260连续投与组虽然显示出恶化倾向，但不明显。
在法莫替丁连续投与后停药(第2天)后可观察到基础酸分泌亢进(酸回弹)。 这可认为是与H2B相同的现象。另外，在研究法莫替丁连续投与组的胃粘膜对于阿 斯匹林损伤胃粘膜的反应性时发现，在停药第2天溃疡系数有较明显的恶化。这与 上述观察到的酸回弹现象相一致。由此表明，通过法莫替丁处理可使胃粘膜的防 御机构减弱。但是，使用法莫替丁与L-365,260的合剂可以明显地同时抑制由于法 莫替丁引起的酸回弹和阿斯匹林对胃粘膜损伤的劣化作用。这些结果一般地表 明，同时并用促胃酸激素受体拮抗药可以防止在使用H2B治疗溃疗后胃损伤的产生 (表7)。
以上实验结果表明，本发明的苯并二氮杂_衍生物具有促胃酸激素受体拮抗 作用和CCK-B受体的拮抗作用，以及与H2B的杂合物化合物可以防止治疗后的酸 回弹现象以及胃粘膜防御功能的降低，因此是一种不会伴随复发的优良的溃疡治 疗剂。
以下示出含有本发明化合物(1)的医药组合物的制造方法，但示出的方法只不 过是一些例子。
制剂例1片剂 化合物17ⅸ                       50.0mg 乳糖                            128.0mg 马铃薯淀粉                       40.0mg 硬脂酸镁                          2.0mg
                              220.0mg
将马铃薯淀粉加热以制造一种10％的粘稠液。将化合物17ⅸ、乳糖和剩余的 马铃薯淀粉混合，然后再将其与制得的粘稠液一起通过一种筛孔为1.5mm的筛子以 进行颗粒化。将这些颗粒在45℃下干燥，再次通过上述的筛子来颗粒化，将其与 硬脂酸镁混合，然后通过压片制成片剂。
制剂例2片剂 化合物17ⅸ                      200.0mg 乳糖                            120.0mg 玉米淀粉                         70.0mg 聚乙烯吡咯烷酮                    8.0mg 硬脂酸镁                          2.0mg
                              400.0mg
将化合物17ⅸ、乳糖和玉米淀粉用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液均匀浸湿，将其 通过一个筛孔为2.0mm的筛子进行颗粒化，在一台循环空气干燥机中在50℃下干 燥。再通过一个筛孔为1.5mm的筛子进行颗粒化后，将其与硬脂酸镁混合，然后通 过压片来制造片剂。
制剂例3胶囊剂
将化合物17ⅸ60.0mg进行微粉化，然后填充入胶囊中而制得。
制剂例4栓剂
化合物17ⅸ                        60.0mg 
栓剂基剂                        1640.0mg
                                1700.0mg
将微粉化的化合物17ⅸ悬浮在熔融的栓剂基剂中，将此悬浮液冷却至40℃，然 后在37℃下注入刚刚预冷的栓剂模中。
制剂例5栓剂 化合物17ⅸ                       200.0mg 栓剂基剂                        1500.0mg                                 1700.0mg
将栓剂基剂熔融，然后在38℃下将粉末化的活性成分均匀地分散在熔融物 中。将其冷却至35℃，然后将其注入已预冷的栓剂模中。
制剂例6悬乳剂 化合物17ⅸ                      4.0g 羧甲基纤维素                    0.1g 对羟基苯甲酸甲酯                0.05g 对羟基苯甲酸丙酯                0.01g 蔗糖                           10.0g 甘油                            5.0g 70％山梨糖醇溶液               20.0g 香料                            0.3g 蒸馏水
                            1000ml
将蒸馏水加热至70℃，在搅拌下将对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、 甘油和羧甲基纤维素溶解在蒸馏水中，然后将该溶液冷却至室温。在搅拌下加热 化合物17ⅸ，使其均匀地分散。加入蔗糖、山梨糖醇溶液和香料并使其溶解，然后 在真空中和搅拌下对该悬浮液进行排气处理。