专利汇可以提供作为葡萄糖激酶激活剂的新型吡咯-2-甲酰胺衍生物、它们的制造方法和药学应用专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且本 发明 公开了有益于 疾病 和/或疾病状况的 预防 、控制、 治疗 、进展控制或 辅助治疗 的吡咯-2-甲酰胺衍 生物 和它们的多晶型物、立体异构体、前体药物、 溶剂 合物、可药用的盐及其制剂,在所述疾病和/或疾病状况中 葡萄糖 激酶的激活是有益的。本发明还提供了这些吡咯-2-甲酰胺的制备方法。,下面是作为葡萄糖激酶激活剂的新型吡咯-2-甲酰胺衍生物、它们的制造方法和药学应用专利的具体信息内容。
1.一种式(I)的化合物,
或其多晶型物、立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用盐, 其中,
环A是独立地选自环烷基、芳基、杂芳基及其部分/完全饱和环的 单环或双环;
环A任选地取代有至多4个取代基,所述取代基独立地选自烷基、 烯基、炔基、卤素、单卤代烷基、二卤代烷基、全卤代烷基、腈基团、 硝基、氧代、-NR6R7、-OR6、-S(O)pR6、-S(O)pNR6R7、-NR6S(O)pR7、 -NR6C(O)R7、-OS(O)pR7、-NR6C(O)OR7、-(CR8R9)nC(O)OR6、 -(CR8R9)nC(O)NR6R7、-(CR8R9)nC(O)R6、环烷基、环烷基烷基、杂环基、 杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、四唑基团、四唑 基烷基;而且,所述环烷基、杂环基烷基、芳基、杂芳基任选地取代 有常见取代基;
p=0~2;n=0~4;
R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳 基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基,其中 各个烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷 基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基任选地取代有常见取代基;
R8和R9独立地选自氢、氟、氯、OR6、直链和支链烷基、芳基、 芳烷基、全氟烷基和其它常见取代基;其中芳基任选地取代有常见取 代基;
W和Y独立地表示:
-(X)m(CR8R9)n(X)o-,
其中X选自C(O)、O、S(O)p和NR6,
R6、R8、R9如上所述,
m和o独立地为0或1,
n选自数字0~4,
p选自数字0~2;
Z是非氢基团并且选自卤素、直链或支链烷基、烯基、炔基、芳基、 芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基和环烷 基烷基,其中各个烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳 基烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基和环烷基烷基任选地取代有至 多4个取代基,所述取代基独立地选自卤素、腈基团、硝基、氧代、 -NR6R7、-OR6、-S(O)pR6、-S(O)pNR6R7、-NR6S(O)pR7、-NR6C(O)R7、 -OS(O)pR7、-NR6C(O)OR7、-(CR8R9)nC(O)OR6、 -(CR8R9)nC(O)NR6R7、-(CR8R9)nS(O)pNR6R7、-(CR8R9)nNC(O)R6、 -(CR8R9)nOR6、-(CR8R9)nNR6R7、-(CR8R9)nC(O)R6、四唑基团和四唑基 烷基;
其中,p=0~2;n=0~4;
R6、R7、R8和R9如上所述;
R1和R2独立地选自氢、烷基、全氟烷基、环烷基、芳基、杂环基、 杂芳基、环烷基烷基、芳烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基、-OH、-OR6、 -(CH2)nOR6、四唑基团和四唑基烷基,其中各个烷基、环烷基、芳基、 杂环基、杂芳基、环烷基烷基、芳烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基、-OH、 -OR6、-(CH2)nOH、-(CH2)nOR6、四唑基团和四唑基烷基还取代有常见 取代基;
其中,n=0~4;
R6如上所述;
R3选自氢、烷基和全氟烷基;
环B是任选取代的环中至少含有1个氮的4~10元单环或双环部 分,条件是式(I)的酰胺氮不与环B的任何杂原子相连;
R4和R5独立地选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷 基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、 四唑基团、四唑基烷基、单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、腈 基团、硝基、氧代、-NR6、-NR6R7、-OR6、-S(O)pR6、-S(O)pNR6R7、 -NR6S(O)pR7、-NR6C(O)R7、-OS(O)pR7、-NR6C(O)OR7、 -(CR8R9)nC(O)OR6、-(CR8R9)n(CO)NR6R7、-(CR8R9)nS(O)pNR6R7、 -(CR8R9)nN(R6)C(O)R6、-(CR8R9)nOR6、C(R8R9)nNR6R7和 C(R8R9)nCO(R6);其中R4和R5各自任选地取代有选自卤代、直链或支 链烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、烷基磺酰基、 氧代、硝基、氰基、-COOR6、-C(O)NR6R7、-OR6、-SR6或-NR6R7的一 个或多个取代基;
其中n=0~4;
R6、R7、R8和R9如上所述;
除R4和R5以外,环B还能任选地取代有选自卤代、直链或支链 烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基磺酰基、 氧代、硝基、氰基、-COOR6、-C(O)NR6R7、-OR6、-SR6或-NR6R7的一 个或多个取代基。
2.如权利要求1所述的化合物,或其多晶型物、立体异构体、前 体药物、溶剂合物或可药用的盐,
其中环A选自
3.如权利要求1所述的化合物,或其多晶型物、立体异构体、前 体药物、溶剂合物或可药用的盐,
其中环B选自
4.如权利要求1所述的化合物,或其多晶型物、立体异构体、前 体药物、溶剂合物或可药用的盐,其中环A选自
Z选自卤素、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。
5.如权利要求1所述的化合物,所述化合物是
4-环戊基甲基-1-(2,4-二氟苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰 胺;
4-异丙基-1-(4-三氟甲基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺;
4-异丙基-1-(3-三氟甲基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺;
4-异丙基-1-(3-硝基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺;
4-(3-甲基丁基)-1-(4-三氟甲基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰 胺;
4-(3-甲基丁基)-1-(3-硝基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺;
4-异丙基-1-(4-三氟甲基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰 胺;
4-异丙基-1-(3-三氟甲基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰 胺;
4-异丙基-1-(3-硝基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺;
4-(3-甲基丁基)-1-(4-三氟甲基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2- 基)酰胺;
4-(3-甲基丁基)-1-(3-硝基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰 胺;
4-(4-氯苄基)-1-(4-三氟甲基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺;
4-(4-氯苄基)-1-(4-三氟甲基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基) 酰胺;
4-(4-氯苄基)-1-(3-三氟甲基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺;
4-(4-氯苄基)-1-(3-三氟甲基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基) 酰胺;
4-(4-氯苄基)-1-(3-硝基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺;
4-(4-氯苄基)-1-(3-硝基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺;
4-异丙基-1-(4-硝基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺;
4-(3-甲基丁基)-1-(3-三氟甲基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2- 基)酰胺;
1-(2,4-二氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺;
4-(4-氯苄基)-1-环戊基甲基-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺;
4-(4-氯苄基)-1-环戊基甲基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺;
4-(4-氯苄基)-1-(2-噻吩-3-基乙基)-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺;
4-(4-氯苄基)-1-(2,4-二氟苄基)-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺;
1-(2,4-二氟苄基)-4-(3-甲基丁基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基) 酰胺;
4-异丙基-1-(3-三氟甲基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸苯并噻唑-2-基酰胺;
4-异丙基-1-(3-三氟甲基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(6-氟苯并噻唑-2-基) 酰胺;
4-异丙基-1-(3-三氟甲基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(4-苯基噻唑-2-基)酰 胺;
1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(6-氟苯并噻唑 -2-基)酰胺;
1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸苯并噻唑-2-基 酰胺;
1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基) 酰胺;
1-(2-氟-3-三氟甲基苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸苯并噻唑-2-基 酰胺;
4-异丙基-1-(2-噻吩-3-基乙基)-1H-吡咯-2-甲酸苯并噻唑-2-基酰 胺;
4-异丙基-1-(2-噻吩-3-基乙基)-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺;
1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰 胺;
1-(2,4-二氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺;
4-异丙基-1-(2-噻吩-2-基乙基)-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺;
1-(2,4-二氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氟噻唑-2-基)酰胺;
1-(3,4-二氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺;
1-(3,4-二氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺;
1-(3,4-二氯苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺;
1-(3,4-二氯苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺;
1-(3,4-二氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氟噻唑-2-基)酰胺;
4-异丙基-1-(2-噻吩-3-基乙基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰 胺;
4-环戊基甲基-1-(2,4-二氟苄基)-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺;
4-环戊基甲基-1-(2,4-二氟苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氟噻唑-2-基)酰 胺;
4-环戊基甲基-1-(3,5-二氟苄基)-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺;
4-环戊基甲基-1-(3,5-二氟苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰 胺;
4-环戊基甲基-1-(3,5-二氟苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氟噻唑-2-基)酰 胺;
1-(2,4-二氟苄基)-4-乙基-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺;
1-(2,4-二氟苄基)-4-乙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺;
1-(2,4-二氟苄基)-4-乙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氟噻唑-2-基)酰胺;
1-(4-氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺;
1-(3,5-二氟苄基)-4-乙基-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺;
1-(3,5-二氟苄基)-4-乙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺;
1-(2,4-二氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(4-甲基噻唑-2-基)酰 胺;
1-(2,4-二氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-甲基噻唑-2-基)酰 胺;
1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氟噻唑-2-基) 酰胺;
1-[2-(3,4-二氟苯氧基)-乙基]-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰 胺;
1-[2-(3,4-二氟苯氧基)-乙基]-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑 -2-基)酰胺;
1-[1-(4-氟苯基)-乙基]-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺;
(+)1-[1-(4-氟苯基)-乙基]-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺
(-)1-[1-(4-氟苯基)-乙基]-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺;
1-[1-(4-氟苯基)-乙基]-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰 胺;
(+)1-[1-(4-氟苯基)-乙基]-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基) 酰胺;
(-)1-[1-(4-氟苯基)-乙基]-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基) 酰胺;
1-[1-(4-氟苯基)-乙基]-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氟噻唑-2-基)酰 胺;
(+)1-[1-(4-氟苯基)-乙基]-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氟噻唑-2-基) 酰胺;
(-)1-[1-(4-氟苯基)-乙基]-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氟噻唑-2-基) 酰胺;
1-[2-(2,4-二氟苯基)-乙基]-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰 胺;
4-异丙基-1-(2,3,4-三氟苄基)-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺;
4-异丙基-1-(2,3,4-三氟苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺;
1-(4-氯-3-三氟甲基苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰 胺;
1-(4-氯-3-三氟甲基苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基) 酰胺;
1-(2,6-二氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺;
1-(2,6-二氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺;
1-(3-氯苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺;
1-(3-氯苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺;
1-(3-氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺;
1-(3-氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺;
1-(2-氯-5-氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺;
1-(2-氯-5-氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺;
4-异丙基-1-[2-(4-甲磺酰基苯基)-乙基]-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基 酰胺;
4-异丙基-1-(4-甲磺酰基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺;
4-异丙基-1-(4-甲磺酰基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰 胺;
1-(3-氟-4-三氟甲基苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰 胺;
1-(3-氟-4-三氟甲基苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基) 酰胺;
4-异丙基-1-(4-甲基硫烷基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺;
1-(3,4-二氟苄基)-4-乙基-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺;
1-(3,4-二氟苄基)-4-乙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺;
1-(3-氯-5-氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺;
1-(3-氯-5-氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺;
1-(4-氯苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺;
1-(4-氯苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺;
1-(2,3-二氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺;
1-(2,3-二氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺;
1-苄基-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺;
4-异丙基-1-(噻吩-2-磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺;
4-异丙基-1-(2,3,6-三氟苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺;
1-(2-氯-6-氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺;
1-(2-氯-6-氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺;
1-(2,5-二氯苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺;
1-(2,5-二氯苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺;
1-(3,4-二氟苄基)-4-丙基-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺;
1-(3,4-二氟苄基)-4-丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺;
1-(3-氯-4-氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺;
1-(4-氯-3-氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺;
4-异丙基-1-(4-甲磺酰基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氟噻唑-2-基)酰 胺;
1-(3,4-二氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(4-三氟甲基噻唑-2-基) 酰胺;
1-(3,4-二氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(1-甲基-5-氧代-4,5-二 氢-1H-咪唑-2-基)酰胺;
1-(4-环丙基磺酰基苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基) 酰胺;
1-(4-环丙基磺酰基苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(5-氟噻唑-2-基) 酰胺;
1-(3,4-二氟苄基)-4-(4-甲磺酰基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氟噻唑-2- 基)酰胺;
(5-氯-2-{[1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羰基]-氨 基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯;
6-{[1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-烟 酸甲酯;
(2-{[1-(2,4-二氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4- 基)-乙酸乙酯;
6-{[1-(2,4-二氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-烟酸甲酯;
(2-{[1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻 唑-4-基)-乙酸乙酯;
(2-{[4-异丙基-1-(2-噻吩-3-基乙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4- 基)-乙酸乙酯;
(2-{[4-异丙基-1-(2-噻吩-2-基乙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4- 基)-乙酸乙酯;
(5-氯-2-{[1-(3,4-二氯苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑 -4-基)-乙酸乙酯;
(5-氯-2-{[1-(3,4-二氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑 -4-基)-乙酸乙酯;
3-(2-{[1-(3,4-二氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4- 基)-丙酸乙酯;
(5-氯-2-{[1-(3-氯-4-氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑 -4-基)-乙酸乙酯;
(5-氯-2-{[1-(4-氯-3-氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑 -4-基)-乙酸乙酯;
6-{[1-(3,4-二氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-烟酸甲酯;
(5-氯-2-{[4-异丙基-1-(4-甲磺酰基苄基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻 唑-4-基)-乙酸乙酯;
(2-{[4-异丙基-1-(4-甲磺酰基苄基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4- 基)-乙酸乙酯;
(5-氯-2-{[1-(2,4-二氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑 -4-基)-乙酸乙酯;
(5-氯-2-{[1-(4-环丙基磺酰基苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羰基]-氨 基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯;
(5-氯-2-{[1-(3,4-二氟苄基)-4-(4-甲磺酰基苄基)-1H-吡咯-2-羰基]- 氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯;
1-(3,4-二氟苄基)-4-异丁酰-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺;
4-环丙基羰基-1-(3,4-二氟苄基)-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰胺;
4-环丙基羰基-1-(3,4-二氟苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰 胺;
1-(3,4-二氟苄基)-4-异丁酰-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺;
1-(2,3-二氟苄基)-4-异丁酰-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺;
(5-氯-2-{[1-(3,4-二氟苄基)-4-异丁酰-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑 -4-基)-乙酸乙酯;
(5-氯-2-{[1-(4-环丙基磺酰基苄基)-4-异丁酰-1H-吡咯-2-羰基]-氨 基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯;
1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-异丁酰-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基酰 胺;
1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-异丁酰-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2-基) 酰胺;
1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-异丁酰-1H-吡咯-2-甲酸(5-氟噻唑-2-基) 酰胺;
(5-氯-2-{[1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-异丁酰-1H-吡咯-2-羰基]-氨 基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯;
1-(3,4-二氟苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-甲酸噻唑-2-基 酰胺;
(+)1-(3,4-二氟苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-甲酸噻唑 -2-基酰胺;
(-)1-(3,4-二氟苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-甲酸噻唑 -2-基酰胺;
1-(3,4-二氟苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑 -2-基)酰胺;
(+)1-(3,4-二氟苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯 噻唑-2-基)酰胺;
(-)1-(3,4-二氟苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯 噻唑-2-基)酰胺;
1-(2,3-二氟苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑 -2-基)酰胺;
(+)1-(2,3-二氟苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯 噻唑-2-基)酰胺;
(-)1-(2,3-二氟苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯 噻唑-2-基)酰胺;
(5-氯-2-{[1-(4-环丙基磺酰基苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯 -2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯;
(+)(5-氯-2-{[1-(4-环丙基磺酰基苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H- 吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯;
(-)(5-氯-2-{[1-(4-环丙基磺酰基苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H- 吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯;
4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1-(4-甲磺酰基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸噻唑 -2-基酰胺;
(+)4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1-(4-甲磺酰基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸噻 唑-2-基酰胺;
(-)4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1-(4-甲磺酰基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸噻 唑-2-基酰胺;
4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1-(4-甲磺酰基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯 噻唑-2-基)酰胺;
(+)4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1-(4-甲磺酰基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(5- 氯噻唑-2-基)酰胺;
(-)4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1-(4-甲磺酰基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(5- 氯噻唑-2-基)酰胺;
4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1-(4-甲磺酰基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氟 噻唑-2-基)酰胺;
(+)4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1-(4-甲磺酰基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(5- 氟噻唑-2-基)酰胺;
(-)4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1-(4-甲磺酰基苄基)-1H-吡咯-2-甲酸(5- 氟噻唑-2-基)酰胺;
1-(2,4-二氟苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氟噻唑 -2-基)酰胺;
(+)1-(2,4-二氟苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氟 噻唑-2-基)酰胺;
(-)1-(2,4-二氟苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氟 噻唑-2-基)酰胺;
1-(4-环丙基磺酰基苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-甲酸 (5-氟噻唑-2-基)酰胺;
(+)1-(4-环丙基磺酰基苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-甲 酸(5-氟噻唑-2-基)酰胺;
(-)1-(4-环丙基磺酰基苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-甲 酸(5-氟噻唑-2-基)酰胺;
1-(4-环丙基磺酰基苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-甲酸 (5-氯噻唑-2-基)酰胺;
(+)1-(4-环丙基磺酰基苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-甲 酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺;
(-)1-(4-环丙基磺酰基苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-甲 酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺;
1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-甲酸 噻唑-2-基酰胺;
(+)1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-甲 酸噻唑-2-基酰胺;
(-)1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-甲 酸噻唑-2-基酰胺;
1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-甲酸 (5-氯噻唑-2-基)酰胺;
(+)1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-甲 酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺;
(-)1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-甲 酸(5-氯噻唑-2-基)酰胺;
1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-甲酸 (5-氟噻唑-2-基)酰胺;
(+)1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-甲 酸(5-氟噻唑-2-基)酰胺;
(-)1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-甲 酸(5-氟噻唑-2-基)酰胺;
(5-氯-2-{[1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯 -2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯;
(+)(5-氯-2-{[1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H- 吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯;
(-)(5-氯-2-{[1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H- 吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯;
(5-氯-2-{[1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯 -2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯;
(+)(5-氯-2-{[1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H- 吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯;
(-)(5-氯-2-{[1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H- 吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯;
(5-氯-2-{[1-(3,4-二氟苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-羰 基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯;
(+)(5-氯-2-{[1-(3,4-二氟苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2- 羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯;
(-)(5-氯-2-{[1-(3,4-二氟苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-羰 基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯;
1-(3,4-二氟苄基)-4-(噻吩-2-磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2- 基)酰胺;
1-(3,4-二氟苄基)-4-(噻吩-2-磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2- 基)酰胺;
1-(3,4-二氟苄基)-4-(噻吩-2-磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氟噻唑-2- 基)酰胺;
1-(4-氯-3-氟苄基)-4-(噻吩-2-磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氯噻唑-2- 基)酰胺;
1-(4-氯-3-氟苄基)-4-(噻吩-2-磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸(5-氟噻唑-2- 基)酰胺;
(5-氯-2-{[1-(3,4-二氟苄基)-4-(噻吩-2-磺酰基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨 基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯;
(5-氯-2-{[1-(4-氯-3-氟苄基)-4-(噻吩-2-磺酰基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨 基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯;
(5-氯-2-{[1-(2,4-二氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑 -4-基)-乙酸;
(5-氯-2-{[1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羰基]-氨 基}-噻唑-4-基)-乙酸;
6-{[1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-烟 酸;
(2-{[1-(2,4-二氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4- 基)-乙酸;
6-{[1-(2,4-二氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-烟酸;
(2-{[1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻 唑-4-基)-乙酸;
(2-{[4-异丙基-1-(2-噻吩-3-基乙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4- 基)-乙酸;
(2-{[4-异丙基-1-(2-噻吩-2-基乙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4- 基)-乙酸;
(5-氯-2-{[1-(3,4-二氯苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑 -4-基)-乙酸;
(5-氯-2-{[1-(3,4-二氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑 -4-基)-乙酸;
3-(2-{[1-(3,4-二氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4- 基)-丙酸;
(5-氯-2-{[1-(3-氯-4-氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑 -4-基)-乙酸;
(5-氯-2-{[1-(4-氯-3-氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑 -4-基)-乙酸;
(5-氯-2-{[1-(3,4-二氟苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-羰 基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸;
6-{[1-(3,4-二氟苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-烟酸;
(5-氯-2-{[4-异丙基-1-(4-甲磺酰基苄基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻 唑-4-基)-乙酸;
(5-氯-2-{[1-(3,4-二氟苄基)-4-(噻吩-2-磺酰基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨 基}-噻唑-4-基)-乙酸;
(5-氯-2-{[1-(4-氯-3-氟苄基)-4-(噻吩-2-磺酰基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨 基}-噻唑-4-基)-乙酸;
(2-{[4-异丙基-1-(4-甲磺酰基苄基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑-4- 基)-乙酸;
(5-氯-2-{[4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1-(4-甲磺酰基苄基)-1H-吡咯-2-羰 基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸;
(5-氯-2-{[1-(4-环丙基磺酰基苄基)-4-异丙基-1H-吡咯-2-羰基]-氨 基}-噻唑-4-基)-乙酸;
(5-氯-2-{[1-(4-环丙基磺酰基苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯 -2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸;
(5-氯-2-{[1-(3,4-二氟苄基)-4-(4-甲磺酰基苄基)-1H-吡咯-2-羰基]- 氨基}-噻唑-4-基)-乙酸;
(5-氯-2-{[1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-异丁酰-1H-吡咯-2-羰基]-氨 基}-噻唑-4-基)-乙酸;
(5-氯-2-{[1-(4-氟-3-三氟甲基苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯 -2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸;和
(5-氯-2-{[1-(3,4-二氟苄基)-4-异丁酰-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}-噻唑 -4-基)-乙酸;
(5-氯-2-{[1-(4-氯-3-氟苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-羰 基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸;
(2-{[1-(4-氯-3-氟苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨 基}-噻唑-4-基)-乙酸;
(5-氯-2-{[1-(3-氟-4-三氟甲基苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯 -2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸;
(2-{[1-(3-氟-4-三氟甲基苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-羰 基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸;
(5-氯-2-{[1-(4-氯-3-三氟甲基苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯 -2-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸;
(2-{[1-(4-氯-3-三氟甲基苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-羰 基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸;
(5-氯-2-{[1-(3-氟苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨 基}-噻唑-4-基)-乙酸;
(2-{[1-(3-氟苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}- 噻唑-4-基)-乙酸;
(5-氯-2-{[1-(2,4-二氟苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-羰 基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸;
(2-{[1-(2,4-二氟苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨 基}-噻唑-4-基)-乙酸;
(5-氯-2-{[1-(2,4-二氯苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-羰 基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸;
(2-{[1-(2,4-二氯苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨 基}-噻唑-4-基)-乙酸;
(5-氯-2-{[4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1-(4-三氟甲基苄基)-1H-吡咯-2-羰 基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸;
(2-{[4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1-(4-三氟甲基苄基)-1H-吡咯-2-羰基]- 氨基}-噻唑-4-基)-乙酸;
(5-氯-2-{[4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1-(3-三氟甲基苄基)-1H-吡咯-2-羰 基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸;
(2-{[4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1-(3-三氟甲基苄基)-1H-吡咯-2-羰基]- 氨基}-噻唑-4-基)-乙酸;
(5-氯-2-{[1-(4-氯苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨 基}-噻唑-4-基)-乙酸;
(2-{[1-(4-氯苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}- 噻唑-4-基)-乙酸;
(5-氯-2-{[1-(3,4-二氯苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-羰 基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸;
(2-{[1-(3,4-二氯苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨 基}-噻唑-4-基)-乙酸;
(5-氯-2-{[1-(4-氟苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨 基}-噻唑-4-基)-乙酸;和
(2-{[1-(4-氟苄基)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡咯-2-羰基]-氨基}- 噻唑-4-基)-乙酸。
6.如权利要求1~5中任一项所述的式(I)的化合物或其多晶型物、 立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用的盐,其用于通过葡萄糖 激酶激活作用来治疗疾病。
7.如权利要求1~5中任一项所述的式(I)的化合物或其多晶型物、 立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用的盐,其用于通过葡萄糖 激酶的去抑制作用来治疗疾病。
8.如权利要求1~5中任一项所述的式(I)的化合物或其多晶型物、 立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用的盐,其用于高血糖症或 糖尿病,尤其是II型糖尿病的预防性或治疗性治疗。
9.如权利要求1~5中任一项所述的式(I)的化合物或其多晶型物、 立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用的盐,其用于在表现出前 驱糖尿病型高血糖症或葡萄糖耐量低减的人类中预防糖尿病,尤其是 II型糖尿病。
10.如权利要求1~5中任一项所述的式(I)的化合物,或其多晶型 物、立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用的盐,其用于组合治 疗或预防糖尿病和肥胖症。
11.如权利要求1~5中任一项所述的式(I)的化合物,或其多晶型 物、立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用的盐,其用于治疗或 预防肥胖症。
12.如权利要求1~5中任一项所述的式(I)的化合物,或其多晶型 物、立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用的盐,其用于治疗或 预防血脂异常。
13.一种对葡萄糖激酶激活剂介导的疾病进行预防性或治疗性治 疗的方法,所述方法向需要这类治疗的哺乳动物施用有效量的如权利 要求1~5中任一项所述的式(I)的化合物或其多晶型物、立体异构体、 前体药物、溶剂合物或可药用的盐。
14.一种组合治疗糖尿病和肥胖症的方法,所述方法向对需要这类 治疗的哺乳动物施用有效量的如权利要求1~5中任一项所述的式(I)的 化合物或其多晶型物、立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用的 盐。
15.一种治疗肥胖症的方法,所述方法向对需要这类治疗的哺乳动 物施用有效量的如权利要求1~5中任一项所述的式(I)的化合物或其多 晶型物、立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用的盐。
16.如权利要求1~5中任一项所述的式(I)的化合物或其多晶型物、 立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用的盐,其用于治疗高血糖 症、IGT、X综合征、2型糖尿病、1型糖尿病、血脂异常或高脂血症、 高血压,治疗或预防肥胖症,降低食物摄取量,调节食欲,调节摄食 行为。
17.如权利要求1~5中任一项所述的式(I)的化合物,或其多晶型 物、立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用的盐,其用于增强GLP-1 和GIP等肠促胰岛素的分泌从而控制与肠促胰岛素的分泌调节相关的 疾病或病症,如高血糖症、胰岛素抗性、葡萄糖耐量低减、肥胖症、 胃排空、胃轻瘫、饱腹感、瘦素抗性、血脂异常、伤口愈合以及肾病、 视网膜病、神经病变和白内障等糖尿病并发症。
18.一种药物组合物,所述药物组合物包含至少一种如权利要求 1~5中任一项所述的式(I)的化合物或其多晶型物、立体异构体、前体药 物、溶剂合物或可药用的盐作为活性成分,并且包含一种或多种可药 用的载体或赋形剂。
19.一种药物组合物,所述药物组合物包含至少一种如权利要求 1~5中任一项所述的式(I)的化合物或其多晶型物、立体异构体、前体药 物、溶剂合物或可药用的盐作为活性组分,并且包含一种或多种可药 用的治疗活性剂。
20.如权利要求19所述的药物组合物,其中所述可药用的治疗活 性剂选自抗糖尿病剂、抗高血糖剂、抗肥胖症剂、抗高血压剂或抗血 脂异常剂。
21.如权利要求19或20所述的药物组合物,其中所述可药用的治 疗活性剂选自以下:如选自亚莫利、格列本脲、格列美脲、格列皮脲、 格列吡嗪的磺酰脲等胰岛素促分泌素;如选自那格列奈、瑞格列奈的 美格列奈等促胰岛素磺酰脲受体配体;如二甲双胍、苯乙双胍、丁双 胍等双胍类;如肽胰高血糖素拮抗剂或非肽胰高血糖素拮抗剂等胰高 血糖素拮抗剂;如阿卡波糖、米格列醇等葡萄糖苷酶抑制剂;如GLP-1、 exendin-4等GLP-1模拟物等葡萄糖敏感性促胰岛素剂;如特洛格列氮 酮、罗格列酮、吡格列酮等胰岛素增敏剂;如西他列汀、维格列汀等 二肽基肽酶-IV抑制剂;西布曲明、奥利司他、利莫那班;如吉非贝齐、 非诺贝特等贝特类;烟酸;罗苏伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀等他 汀类;如依泽替米贝等胆固醇吸收抑制剂;如消胆胺等胆酸螯合剂; 如氢氯噻嗪、甘露醇、吲哒帕胺、呋塞米等利尿剂;如卡托普利、依 那普利等血管紧张素转化酶ACE抑制剂;如氯沙坦、依贝沙坦等血管 紧张素II受体I型阻滞剂ARB;如阿利克仑等凝乳酶抑制剂;如阿替 洛尔、美托洛尔等肾上腺素能受体阻滞剂;如氨氯地平、硝苯地平等 钙通道阻滞剂;如螺内酯等醛固酮受体拮抗剂;如FAD286等醛固酮 合成酶抑制剂。
22.一种用于制备如权利要求1~5中任一项所述的式(I)的化合物 或其多晶型物、立体异构体、前体药物或溶剂合物的方法,所述方法 包括:
将式(II)的酸
与式(III)的化合物
在适当的酰胺偶联试剂的存在下反应,任选地进行水解,并且还任选 地与式NHR6R7的胺偶联以获得式(I)的化合物。
23.一种用于制备如权利要求1~5中任一项所述的式(I)的化合物 或其多晶型物、立体异构体、前体药物或溶剂合物的方法,所述方法 包括:
在0℃~150℃的温度范围内,在低级醇、THF、乙酸或水中,通过 用催化剂FeCl2、Pd-C或雷尼镍将式(Ib)的化合物
氢化,或用Li、Na、K、NH3、LiH、BH3、LiBH4、SnCl4、 NaBH4、NaBH3CN或LiHBEt3将式(Ib)的化合物还原从而将式(Ib)的化 合物转化为式(I)的化合物,
其中Y是-CH(OH)。
24.如权利要求1~5中任一项所述的式(I)的化合物或其多晶型物、 立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用的盐,其作为葡萄糖激酶 部分激活剂,其中Emax在60%~90%的范围内。
25.如权利要求1~5中任一项所述的式(I)的化合物,或其多晶型 物、立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用的盐,其作为葡萄糖 激酶部分激活剂,其中Emax在40%~60%的范围内。
26.如权利要求1~5中任一项所述的式(I)的化合物,或其多晶型 物、立体异构体、前体药物、溶剂合物或可药用的盐,其作为葡萄糖 激酶部分激活剂,其中Emax在20%~40%的范围内。
27.一种治疗葡萄糖激酶激活剂介导的疾病的方法,所述方法向需 要该治疗的哺乳动物施用治疗有效量的如权利要求1~5中任一项所述 的式(I)的葡萄糖激酶部分激活剂。
28.如权利要求1~5中任一项所述的式(I)的化合物用于预防性或 治疗性地治疗选自需要葡萄糖激酶激活的疾病、需要葡萄糖激酶抑制 去除的疾病、高血糖症、IGT、X综合征、2型糖尿病、1型糖尿病、 血脂异常、高脂血症、高血压、胰岛素抗性、葡萄糖耐量低减、肥胖 症、胃排空、胃轻瘫、饱腹感、瘦素抗性、血脂异常、伤口愈合、肾 病、视网膜病、神经病变和白内障的疾病的应用。
29.如权利要求1~5中任一项所述的式(I)的化合物用于降低食物 摄取量、调节食欲、调节摄食行为、增强如GLP-1和GIP等肠促胰岛 素的分泌,以及用作其中Emax在60%~90%的范围内的葡萄糖激酶部分 激活剂的应用。
30.如权利要求1~5中任一项所述的式(I)的化合物用于在表现出 前驱糖尿病高血糖症或葡萄糖耐量低减的人类中预防糖尿病,尤其是 是II型糖尿病,以及用于预防肥胖症以及预防血脂异常的应用。
31.如权利要求1~5中任一项所述的式(I)的化合物用于组合治疗 或预防糖尿病和肥胖症的应用。
本公开涉及一系列新型吡咯-2-甲酰胺衍生物、它们的多晶型物、 立体异构体、前体药物、溶剂合物及其可药用的盐和制剂。本公开还 涉及具有葡萄糖激酶激活效果的取代吡咯-2-甲酰胺衍生物的制备方 法,其中所述取代吡咯-2-甲酰胺衍生物对其中葡萄糖激酶激活将是有 益的疾病和/或疾病状况的预防、控制、治疗、进展控制或辅助治疗是 有益的,例如糖尿病、血脂异常、代谢综合征和/或与糖尿病有关的并 发症包括视网膜病、肾病、神经病变、缺血性心脏病、动脉粥样硬化、 β细胞功能障碍,以及它们作为肥胖症的治疗剂和/或预防剂是有益的。
本公开还涉及由本发明的同时待审的申请409/CHE/2007所述方法 鉴定的具有葡萄糖激酶部分活性的本公开的式(I)的化合物,所述化合 物可用于治疗哺乳动物中的高血糖症、糖尿病、肥胖症、血脂异常和 代谢综合征等,并且具有最小低血糖可能性。
本公开还涉及具有肝脏选择性葡萄糖激酶激活的化合物,所述化 合物可用于治疗哺乳动物中的高血糖、糖尿病、肥胖症、血脂异常和 代谢综合征等,并且具有最小低血糖可能性。
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