发明领域

本发明提供了为血清素受体调节剂的化合物。更特别地是，本发 明提供了稠合杂环化合物，所述稠合杂环化合物是可用于治疗由血清 素受体活性介导的疾病的血清素受体调节剂。

                          发明背景

血清素(5-羟色胺，5-HT)是通过多种受体发挥作用的主要神经递 质。迄今，已经发现了至少十五种不同的5-HT受体，大部分作为克 隆cDNA的结果，并且这些受体已经被分为七类(5-HT1至5-HT7) (Hoyer，D.等人。Pharmacol.Biochem.Behav.(2002)71，533-554)。十 五种克隆的5-HT受体当中有十四种是在脑中表达的。5-HT与很多疾 病特另是中枢神经系统的疾病有牵连，所述中枢神经系统的疾病包 括：抑郁、焦虑、精神分裂症、进食障碍、强迫症、学习和记忆机能 障碍、偏头痛、慢性疼痛、感觉知觉障碍、运动原活性障碍、温度调 节障碍、伤害感受、性功能障碍、激素分泌和认知障碍。多种5-HT 受体的鉴定为表征被认为通过血清素能系统起作用的现有治疗剂提供 了机会。因此，这就导致认识到很多药物具有非选择性特性(Roth，B.L. 等人。Neuroscientist(2000)6(4)252-262)。例如，除了其它种类的受 体以外，抗精神病药物氯氮平、氯丙嗪、氯氟哌醇和奥氮平还对多种 血清素受体表现出亲和力。对于包括丙米嗪、去甲替林(nortriptaline)、 氟西汀和舍曲林在内的抗抑郁药，也注意到类似特性。类似地，抗偏 头痛剂舒马曲坦对几种血清素受体显示出高亲和性。尽管选择性的缺乏 通常是有利治疗结果的原因，但其也引起不良的和剂量限制的副作用 (Stahl，S.M.Essential Psychopharmacology，2nd ed.，Cambridge University Press，Cambridge，U.K.，2000)。因此，血清素和去甲肾上 腺素摄取的抑制以及5-HT2受体阻断带来三环抗抑郁药的治疗效果。 相反，它们对组胺H1、毒蕈碱和α-肾上腺素能受体的阻断能够分别 导致镇静、视力模糊和直立性低血压。同样，包括奥氮平和氯氮平在 内的非典型抗精神病药物，基于它们对5-HT2、D2和5-HT7受体的作 用，被认为具有积极的治疗效果。相反，它们的副作用的倾向性归因 于其对多巴胺能、血清素能和肾上腺素能受体的亲和力。

因此，更具选择性的配体具有改善不适当的药理学和提供新疗法 的潜能。更重要的是，获得具有已知受体选择性的化合物的能力，提 供了靶向多种治疗机理和改善单一药物所具有的临床反应的前景。

                          发明概述

本发明涉及式(I)、(II)和(III)的化合物：

其中

m是0、1或2；

n是1、2或3；

p是1、2或3，条件是，在m是1的情况下p不是1；

m+n小于或等于4；

m+p小于或等于4；

q是0或1；

r是0、1、2、3、4或5；

R3是-C1-4烷基、烯丙基、炔丙基或苄基，所述每一基团任选被-C1-3烷 基、-OH或卤素取代；

Ar是选自下列的芳基或杂芳基环：

a)苯基，其任选被Rr单取代、二取代或三取代，或者在相邻碳 原子上被-OC1-4亚烷基O-、-(CH2)2-3NH-、-(CH2)1-2NH(CH2)-、 -(CH2)2-3N(C1-4烷基)-或-(CH2)1-2N(C1-4烷基)(CH2)-二取代； Rr是选自下列的基团：-OH、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-C2-6链 烯基、-OC3-6链烯基、-C2-6炔基、-OC3-6炔基、-CN、-NO2、 -N(Ry)Rz(其中Ry和Rz独立地选自H或C1-6烷基)、 -(C＝O)N(Ry)Rz、-(N-Rt)CORt、-(N-Rt)SO2C1-6烷基(其中Rt是 H或C1-6烷基)、-(C＝O)C1-6烷基、-(S＝(O)n)-C1-6烷基(其中n选 自0、1或2)、-SO2N(Ry)Rz、-SCF3、卤素、-CF3、-OCF3、-COOH和-COOC1-6烷基；

b)在两个相邻碳环单元上与三元烃部分稠合以形成稠合的五元芳 环的苯基或吡啶基，所述部分具有一个被＞O、＞S、＞NH或＞ N(C1-4烷基)替代的碳原子，并且所述部分具有至多一个任选被 -N＝替代的另外的碳原子，所述稠合环任选被Rr单取代、二取 代或三取代；

c)在两个相邻环单元上与四元烃部分稠合以形成稠合的六元芳环 的苯基，所述部分具有一个或两个被-N＝替代的碳原子，所述 稠合环任选被Rr单取代、二取代或三取代；

d)任选被Rr单取代、二取代或三取代的萘基；

e)单环芳烃基，所述单环芳烃基具有五个环原子，具有是连接位 点的碳原子，具有一个被＞O、＞S、＞NH或＞N(C1-4烷基)替 代的碳原子，具有至多一个任选被-N＝替代的另外的碳原子， 任选被Rr单取代或二取代，并且任选是在两个相邻的碳原子 上苯并稠合或吡啶并稠合的，其中所述苯并稠合或吡啶并稠合 的部分任选被Rr单取代、二取代或三取代；和

f)单环芳烃基，所述单环芳烃基具有六个环原子，具有是连接位 点的碳原子，具有一个或两个被-N＝替代的碳原子，任选被Rr 单取代或二取代，并且任选是在两个相邻的碳原子上苯并稠合 或吡啶并稠合的，其中所述苯并稠合或吡啶并稠合的部分任选 被Rr单取代或二取代；

g)被选自下列的取代基取代的苯基或吡啶基：苯基、吡啶基、噻 吩基、_唑基和四唑基，其中所述生成的被取代的部分任选进 一步被Rr单取代、二取代或三取代；

ALK是支链或非支链C1-8亚烷基、C2-8亚链烯基、C2-8亚炔基或C3-8 亚环烯基，所述基团任选被独立地选自下列的取代基单取代、二取代 或三取代：-OH、-OC1-6烷基、-OC3-6环烷基、-CN、-NO2、-N(Ra)Rb(其 中Ra和Rb独立地选自H、C1-6烷基或C2-6链烯基)、-(C＝O)N(Ra)Rb、 -(N-Rc)CORc、-(N-Rc)SO2C1-6烷基(其中Rc是H或C1-6烷基)、-(C＝O)C1-6 烷基、-(S＝(O)d)-C1-6烷基(其中d选自0、1或2)、-SO2N(Ra)Rb、-SCF3、 卤素、-CF3、-OCF3、-COOH和-COOC1-6烷基；

CYC是氢或选自下列基团的碳环、杂环、芳基或杂芳基环：

i)苯基，所述苯基任选被Rq单取代、二取代或三取代，或者 在相邻的碳原子上被-OC1-4亚烷基O-、-(CH2)2-3NH-、 -(CH2)1-2NH(CH2)-、-(CH2)2-3N(C1-4烷基)-或-(CH2)1-2N(C1-4烷基)(CH2)- 二取代；

Rq是选自下列的基团：-OH、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-C3-6环 烷基、-OC3-6环烷基、苯基、-O苯基、苄基、-O苄基、-CN、 -NO2、-N(Ra)Rb(其中Ra和Rb独立地选自H、C1-6烷基或 C2-6链烯基，或者Ra和Rb可以与所连接的氮一起形成另外 的脂族烃环，所述环是5-7元环，任选具有一个被＞O、＝N-、 ＞NH或＞N(C1-4烷基)替代的碳原子，任选具有一个被-OH取代的碳原子，并且在环上任选具有一个或两个不饱和 键)，-(C＝O)N(Ra)Rb、-(N-Rc)CORc、-(N-Rc)SO2C1-6烷基(其 中Rc是H或C1-6烷基，或者同一取代基中的两个Rc可以 与其连接的酰胺一起形成另外的脂族烃环，所述环是4-6 元环)、-N-(SO2C1-6烷基)2、-(C＝O)C1-6烷基、-(S＝(O)d)-C1-6 烷基(其中d选自0、1或2)、-SO2N(Ra)Rb、-SCF3、卤素、 -CF3、-OCF3、-COOH和-COOC1-6烷基；

ii)在两个相邻的碳环单元上与三元烃部分稠合以形成稠合的五元 芳环的苯基或吡啶基，所述部分具有一个被＞O、＞S、＞NH或＞N(C1-4烷基)替代的碳原子，并且所述部分具有至多一个任 选被-N＝替代的另外的碳原子，所述稠合环任选被Rq单取代、 二取代或三取代；

iii)在两个相邻的碳环单元上与四元烃部分稠合以形成稠合的六 元芳环的苯基，所述部分具有一个或两个被-N＝替代的碳原子， 所述稠合环任选被Rq单取代、二取代或三取代；

iv)任选被Rq单取代、二取代或三取代的萘基；

v)单环芳烃基，所述单环芳烃基具有五个环原子，具有是连接位 点的碳原子，具有一个被＞O、＞S、＞NH或＞N(C1-4烷基)替代 的碳原子，具有至多一个任选被-N＝替代的另外的碳原子，任 选被Rq单取代或二取代，并且任选是在两个相邻的碳原子上 苯并稠合或吡啶并稠合的，其中所述苯并稠合或吡啶并稠合部 分任选被Rq单取代、二取代或三取代；

vi)单环芳烃基，所述单环芳烃基具有六个环原子，具有是连接 位点的碳原子，具有一个或两个被-N＝替代的碳原子，任选被 Rq单取代或二取代，并且任选是在两个相邻的碳原子上苯并 稠合或吡啶并稠合的，其中所述苯并稠合或吡啶并稠合部分任 选被Rq单取代或二取代；

vii)3-8元非芳族碳环或杂环，所述环具有0、1或2个非相邻的 选自O、S、-N＝、＞NH或＞NRq的杂原子，具有0、1或2个 不饱和键，具有0、1或2个是羰基的碳单元，任选具有一个 形成桥的碳单元，具有0-5取代基Rq，并且任选是在两个相 邻的碳原子上苯并稠合或吡啶并稠合的，其中所述苯并稠合或 吡啶并稠合部分具有0、1、2或3个取代基Rq；和

viii)4-7元非芳族碳环或杂环，所述杂环具有0、1或2个非相 邻的选自O、S、-N＝、＞NH或＞NRq的杂原子，具有0、1或 2个不饱和键，具有0、1或2个是羰基的碳单元，并且任选 具有一个形成桥的碳单元，在形成饱和键的两个相邻碳原子上 或者在形成饱和键的相邻碳原子与氮原子上与4-7元碳环或 杂环稠合的杂环，其不在环连接处上具有0或1个选自O、S、 -N＝、＞NH或＞NRq的可能的另外的杂原子单元，具有0、1或 2个不饱和键，具有0、1或2个是羰基的碳单元，并且稠合 环具有0-5个取代基Rq；

R1选自下列基团：H、C1-7烷基、C2-7链烯基、C2-7炔基、C3-7环烷基、 C3-7环烷基C1-7烷基、C3-7环烯基、C3-7环烯基C1-7烷基和苯并稠 合的C4-7环烷基，所述每一基团任选被Rp单取代、二取代或三取 代；

Rp选自下列基团：-OH、-OC1-6烷基、-C3-6环烷基、-OC3-6环烷 基、-CN、-NO2、苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、 -N(Rs)Ru(其中Rs和Ru独立地选自H或C1-6烷基，或者可以 与连接的氮一起形成另外的脂族烃环，所述环是5-7元环， 任选具有一个被＞O、＝N-、＞NH或＞N(C1-4烷基)替代的碳， 并且在环中任选具有一个或两个不饱和键)、-(C＝O)N(Rs)Ru、 -(N-Rv)CORv、-(N-Rv)SO2C1-6烷基(其中Rv是H或C1-6烷基， 或者同一取代基中的两个Rv可以与连接的酰胺一起形成另外 的脂族烃环，所述环是4-6元环)、-(C＝O)C1-6烷基、- (S＝(O)n)-C1-6烷基(其中n选自0、1或2)、-SO2N(Rs)Ru、-SCF3、 卤素、-CF3、-OCF3、-COOH和-COOC1-6烷基，其中前述苯 基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和吡咯基取代基任选被独立地 选自下列的取代基单取代、二取代或三取代：-OH、-C1-6烷 基、-OC1-6烷基、-CN、-NO2、-N(Ra)Rb(其中Ra和Rb独立 地选自H、C1-6烷基或C2-6链烯基)、-(C＝O)N(Ra)Rb、 -(N-Rc)CORc、-(N-Rc)SO2C1-6烷基(其中Rc是H或C1-6烷基)、- (C＝O)C1-6烷基、-S(＝(O)d)-C1-6烷基(其中d选自0、1或2)、 -SO2N(Ra)Rb、-SCF3、卤素、-CF3、-OCF3、-COOH和-COOC1-6 烷基；

R2选自下列基团：H、C1-7烷基、C2-7链烯基、C2-7炔基和C3-7环烷基； 和其对映体、非对映体、水合物、溶剂合物和可药用盐、酯和酰胺。

类似地，式(I)、(II)和(III)化合物的异构形式以及它们的可药用盐、 酯和酰胺也包括在本发明之内，并且本文提到一种这样的异构形式意 指至少一种这样的异构形式。本领域技术人员将会认识到，本发明可 以例如以单一异构形式存在，而其它化合物可以区域异构体混合物形 式存在。

本发明还涉及含有这样化合物的药物组合物，以及在治疗或预防 由血清素受体特别是5-HT7和/或5-HT2受体亚型介导的疾病中使用这 样的组合物的方法。

                      详细描述

优选地，m是1或2，最优选地，m是1。

优选地，n是1或2。

优选地，p是1或2。

优选地，m+n是2或3。

优选地，m+p是2或3。

优选地，q是1。

优选地，r是0、1或2。

优选地，r是4。

优选地，任选取代的R3选自下列基团：甲基、乙基、丙基、异 丙基、丁基、烯丙基、炔丙基和苄基。

优选地，R3是甲基。

优选地，任选取代的Ar选自下列基团：

a)苯基，5-、6-、7-、8-苯并-1，4-二_烷基，4-、5-、6-、7-苯并- 1，3-二氧杂环戊烯基，4-、5-、6-、7-二氢吲哚基，4-、5-、6-、7-异二 氢吲哚基，1，2，3，4-四氢-喹啉-4、5、6或7-基，1，2，3，4-四氢-异喹啉-4、 5、6或7-基，

b)4-、5-、6-或7-苯并_唑基，4-、5-、6-或7-苯并噻吩基，4-、 5-、6-或7-苯并呋喃基，4-、5-、6-或7-吲哚基，4-、5-、6-或7-苯并 噻唑基，4-、5-、6-或7-苯并咪唑基，4-、5-、6-或7-吲唑基，咪唑并 [1，2-a]吡啶-5、6、7或8-基，吡唑并[1，5-a]吡啶-4、5、6或7-基，1H- 吡咯并[2，3-b]吡啶-4、5或6-基，1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4、6或7-基， 1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4、5或7-基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5、6或7- 基，

c)5-、6-、7-或8-异喹啉基，5-、6-、7-或8-喹啉基，5-、6-、7- 或8-喹喔啉基，5-、6-、7-或8-喹唑啉基，

d)萘基，

e)呋喃基、_唑基、异_唑基、1，2，3-_二唑基、1，2，4-_二唑基、 1，2，5-_二唑基、1，3，4-_二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡咯 基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、3-吲_嗪基 (indoxazinyl)、2-苯并_唑基、2-或3-苯并噻吩基、2-或3-苯并呋喃基、 2-或3-吲哚基、2-苯并噻唑基、2-苯并咪唑基、3-吲唑基，

f)吡啶基，吡啶基-N-氧化物，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，1-、3- 或4-异喹啉基，2-、3-或4-喹啉基，2-或3-喹喔啉基，2-或4-喹唑啉 基，[1，5]、[1，6]、[1，7]或[1，8]二氮杂萘-2-、3-或4-基，[2，5]、[2，6]、[2，7]、 [2，8]二氮杂萘-1-、3-或4-基，和

g)联苯基、4-四唑基苯基。

更优选地，任选取代的Ar选自下列基团：苯基、吡啶基、噻吩- 2-基和噻吩-3-基。

具体的Ar可以选自下列基团：苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯 基、4-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯 基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、 2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、 4-三氟甲基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、3-氰基苯基、 4-氰基苯基、3-乙酰基苯基、4-乙酰基苯基、3，4-二氟苯基、3，4-二氯 苯基、2，3-二氟苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二氯苯基、3- 硝基苯基、4-硝基苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氟-4-氯苯基、苯并[1，3]二 氧杂环戊烯-4或5-基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、4-羟基-2-甲基苯基、 4-羟基-3-氟苯基、3，4-二羟基苯基、4-二甲基氨基苯基、4-氨基甲酰基 苯基、4-氟-3-甲基苯基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3- 基、5-氯噻吩-2-基、5-甲基噻吩-2-基、5-氯噻吩-3-基、5-甲基噻吩-3- 基、4′-氯联苯基和4-四唑基苯基。

优选地，任选取代的ALK选自下列基团：亚甲基、亚乙基、亚 丙基、亚丁基、亚叔丁基、亚戊基、1-乙基亚丙基、2-乙基亚丙基、2- 乙基亚丁基、亚异丙基、亚丁-3-烯基、亚异丁基、3-甲基亚丁基、亚 烯丙基和亚丙-2-炔基。

具体的ALK可以选自下列基团：亚甲基、三氟甲基亚甲基、甲 氧基羰基甲基、甲基氨基甲酰基甲基、亚乙基、亚丙基、3-甲氧基羰 基亚丙基、3-羧基亚丙基、亚丁基、亚叔丁基、4-羟基亚丁基、4-甲 氧基羰基亚丁基、4-羧基亚丁基、亚戊基、5-羟基亚戊基、1-乙基亚 丙基、2-乙基亚丙基、2-乙基亚丁基、亚异丙基、亚丁-3-烯基、亚异 丁基、3-甲基亚丁基、亚丙-2-炔基、2-二甲基氨基亚乙基和2-氰基亚 乙基。

优选地，任选取代的CYC是氢或者选自下列基团：

i)苯基，5-、6-、7-、8-苯并-1，4-二_烷基，4-、5-、6-、7-苯并- 1，3-二氧杂环戊烯基，4-、5-、6-、7-二氢吲哚基，4-、5-、6-、7-异二 氢吲哚基，1，2，3，4-四氢-喹啉-4、5、6或7-基，1，2，3，4-四氢-异喹啉-4、 5、6或7-基，

ii)4-、5-、6-或7-苯并_唑基，4-、5-、6-或7-苯并噻吩基，4-、 5-、6-或7-苯并呋喃基，4-、5-、6-或7-吲哚基，4-、5-、6-或7-苯并 噻唑基，4-、5-、6-或7-苯并咪唑基，4-、5-、6-或7-吲唑基，咪唑并 [1，2-a]吡啶-5、6、7或8-基，吡唑并[1，5-a]吡啶-4、5、6或7-基，1H- 吡咯并[2，3-b]吡啶-4、5或6-基，1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4、6或7-基， 1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4、5或7-基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5、6或7- 基，

iii)5-、6-、7-或8-异喹啉基，5-、6-、7-或8-喹啉基，5-、6-、7- 或8-喹喔啉基，5-、6-、7-或8-喹唑啉基，

iv)萘基，

v)呋喃基、_唑基、异_唑基、1，2，3-_二唑基、1，2，4-_二唑基、 1，2，5-_二唑基、1，3，4-_二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡咯 基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、3-吲_嗪基 (indoxazinyl)、2-苯并_唑基、2-或3-苯并噻吩基、2-或3-苯并呋喃基、 2-或3-吲哚基、2-苯并噻唑基、2-苯并咪唑基、3-吲唑基，

vi)吡啶基，吡啶基-N-氧化物，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，1-、3- 或4-异喹啉基，2-、3-或4-喹啉基，2-或3-喹喔啉基，2-或4-喹唑啉 基，[1，5]、[1，6]、[1，7]或[1，8]二氮杂萘-2-、3-或4-基，[2，5]、[2，6]、[2，7]、 [2，8]二氮杂萘-1-、3-或4-基，

vii)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、环 辛基、金刚烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑啉基、哌啶基、高哌啶 基、氮杂环庚烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌嗪基、吗啉基、硫 代吗啉基、哌啶酮基、2，3-二氢化茚基、二氢吲哚基、羟吲哚基、二 氢吡咯并吡啶基，和

viii)双环[4.1.0]庚烷、八氢吲哚基、八氢异吲哚啉基、十氢喹啉 基、十氢异喹啉基、八氢吡咯并吡啶基和八氢吡咯并吡咯烷基。

更优选地，任选取代的CYC选自下列基团：氢，苯基，吲哚基， 苯并噻唑基，异喹啉基，喹唑啉基，萘-1或2-基，噻吩-2-基，噻吩-3- 基，呋喃-2-基，呋喃-3-基，吡啶基，环丁基，环戊基，环己基，环庚 基，环辛基，哌啶-2、3或4-基，2-吡咯啉-2、3、4或5-基，3-吡咯 啉-2或3-基，2-吡唑啉-3、4或5-基，吗啉-2、3、5或6-基，硫代吗 啉-2、3、5或6-基，哌嗪-2、3、5或6-基，吡咯烷-2或3-基，高哌 啶基、金刚烷基和八氢吲哚基。

最优选地，任选取代的CYC选自下列基团：氢、苯基、吡啶基、 环丁基、环戊基、环己基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、四氢吡喃基、呋喃 -2-基、呋喃-3-基和萘-1或2-基。

具体的CYC可以选自下列基团：氢、苯基、2-甲氧基苯基、3-甲 氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4- 乙基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4- 氟苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲 基苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2- 氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、3-乙酰基苯基、4-乙酰基苯基、 3，4-二氟苯基、3，4-二氯苯基、2，3-二氟苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氟 苯基、2，4-二氯苯基、2，6-二氟苯基、2，6-二氯苯基、2，6-二甲基苯基、 2，4，6-三氟苯基、2，4，6-三氯苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、环丁基、环己 基、环戊基、4-氟-3-甲基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-甲基-3- 氟苯基、3，4-二甲基苯基、4-甲氧基-3-氟苯基、4-甲氧基-2-甲基苯基、 3-氨基苯基、4-氨基苯基、4-甲氧羰基(carbomethoxy)苯基、3-甲磺酰 基氨基-苯基、4-甲磺酰基氨基-苯基、3-二甲磺酰基氨基-苯基、4-二 甲磺酰基氨基-苯基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、5-氯噻吩-2-基、苯并[1，3] 二氧杂环戊烯-4或5-基、四氢吡喃-2、3或4-基、呋喃-2-基、呋喃-3- 基、5-羧基乙基-呋喃-2-基、萘-1或2-基、3，4-二苄氧基苯基、2-羟基 苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、4-羟基-2-甲基苯基、4-羟基-3-氟苯 基和3，4-二羟基苯基。

优选地，R1选自下列基团：氢、C1-3烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、 C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-3烷基、C5-6环烯基、苯并-稠合C5-6环烷基， 每一基团任选被Rp单取代、二取代或三取代。

更优选地，任选被Rp取代的R1选自下列基团：氢、甲基、乙基、 丙基和异丙基。

具体的R1可以选自下列基团：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、 3-羟基丙基、苄基、3，4-二甲氧基苄基、甲氧基羰基甲基、氨基甲酰 基甲基、苯乙基、苯丙基和羟基乙基。

优选地，R2是氢、C1-3烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基或C3-6环烷基。

更优选地，R2是氢或甲基。

应当理解，本文所指的某些化合物是手性的和/或具有几何异构中 心，例如E和Z异构体。本发明包括所有这样的旋光异构体，包括 具有本发明化合物特征活性的立体异构体和外消旋混合物、非对映体 和几何异构体。另外本文所指的某些化合物能够以溶剂化的以及非溶 剂化的形式存在。应当理解，本发明包括具有本发明化合物特征活性 的所有溶剂化和非溶剂化形式。

经过修饰以便可以通过某些分析技术探测的本发明化合物也在本 发明的范围内。可以用放射性元素例如125I、18F、11C、64Cu等将本 发明化合物标记以用于显像或患者的放射治疗。这样的化合物的实例 是同位素标记的化合物，例如18F标记的化合物，所述化合物可以被 用作探测和/或造影技术例如正电子发射断层扫描(PET)和单光子发射 计算机化断层显像(SPECT)的探针。优选地，18F或11C标记的本发明 化合物可以用作研究由血清素介导的疾病的正电子发射断层扫描(PET) 分子探针。这样的化合物的另一实例是同位素标记的化合物，例如可 以用于反应动力学研究的氘/或氚标记的化合物。可以采用常规化学技 术将本文描述的化合物与适宜的官能化放射活性试剂反应，以提供放 射性标记的化合物。

可药用盐、酯和酰胺包括在合理的益处/风险比例以内，药理有效 并适于与患者的组织接触而不生成过度毒性、刺激或过敏反应的羧酸 盐(例如C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、C2-10杂芳基或C2-10非芳族杂环)、 氨基加成盐、酸加成盐、酯和酰胺。表现出碱性官能度的式(I)化合物 的代表性加成盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、 乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、 硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来 酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐(naphthylate)、甲磺 酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐和月桂基磺酸盐。表现出酸性官能度的 式(I)化合物的代表性加成盐是与这样的化合物形成非毒性碱式盐的那 些加成盐。这些盐可以包括碱金属和碱土金属阳离子例如钠、钾、钙 和镁，以及非毒性铵、季铵和胺阳离子例如四甲铵、甲胺、三甲胺和 乙胺。参见例如S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts，”J.Pharm.Sci.， 1977，66：1-19，本文将其引用作为参考。

本发明代表性可药用酰胺包括衍生自氨、伯C1-6烷基胺和仲二 (C1-6烷基)胺的那些酰胺。仲胺包括含有至少一个氮原子和任选1至2 个另外的杂原子的5或6元杂环或杂芳环部分。优选的酰胺衍生自氨、 C1-3烷基伯胺和二(C1-2烷基)胺。本发明代表性可药用酯包括C1-7烷基、 C5-7环烷基、苯基和苯基(C1-6)烷基酯。优选的酯包括甲基酯。

为稠合吡咯的优选的化合物选自：   实例   化学名称   1   1-苄基-3-(4-硝基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶；   2   1-苄基-3-(3-氯-4-氟-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡   啶；   3   4-(1-苄基-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)-苯酚；   4   1-苄基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]   吡啶；   5   1-苄基-3-(5-氯-噻吩-2-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡   啶；   6   1-苄基-3-噻吩-2-基-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶；   7   1-(3-氯-苄基)-3-苯基-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶；   8   1-苄基-3-(3-氟-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶；   9   3-(4-氯-苯基)-1-(2-氟-苄基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡   啶；   10   1-(3-氯-苄基)-3-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡   啶；   11   1-(2-氯-苄基)-3-苯基-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶；   12   1-(4-氯-苄基)-3-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡   啶；   13   1-苄基-3-(2，4-二氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡   啶；   14   1-(4-甲氧基-苄基)-3-苯基-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡   啶；   15   1-(2-氯-苄基)-3-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡   啶；   16   1-(2，4-二氯-苄基)-3-苯基-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡   啶；   17   1-苄基-2-甲基-3-苯基-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶；   18   1-苄基-3-对甲苯基-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶；   19   1-苄基-3-(3，4-二氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡   啶；   20   3-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-1-苄基-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并   [3，2-c]吡啶；   21   1-苄基-3-(4-氟-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶；   22   1-丁基-3-对甲苯基-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶；   23   1-苄基-3-(4-溴-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶；   24   1-苄基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡   啶；   25   1-苄基-3-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶；   26   1-苄基-3-苯基-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[2，3-d]氮杂_；   27   1-苄基-3-(5-甲基-噻吩-2-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡   啶；   28   1-苄基-3-(4-氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[2，3-d]氮杂_；   29   1-苄基-3-(5-氯-噻吩-2-基)-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[2，3-d]氮杂   _；   30   1-(4-氯-苄基)-3-苯基-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶；   31   1-苄基-3-苯基-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶；   32   1-苄基-3-(3-氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[2，3-d]氮杂_；   33   1-苄基-3-(3-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶；   34   1-苄基-3-(4-甲氧基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡   啶；   35   1-苄基-3-(4-氯-苯基)-5-乙基-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶；   36   1-苄基-3-(4-氯-苯基)-5-异丙基-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]   吡啶；   37   3-[1-苄基-3-(4-氯-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基]-   丙-1-醇；   38   1-苄基-3-(4-氯-苯基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶；   39   1-苄基-3-(3-氯-苯基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶；   40   1-苄基-3-(3-氯-4-氟-苯基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-   c]吡啶；   41   1，5-二苄基-3-苯基-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶；和   42   1-苄基-5-异丙基-3-苯基-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶。

其为稠合的1-位取代吡唑的优选的化合物选自：   实例   化学名称   43   1-苄基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁   (甘菊环)；   44   1-苄基-3-苯基-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   45   1-苄基-3-(2-氟-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   46   1-苄基-3-(3-氟-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   47   1-苄基-3-(4-氟-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   48   1-苄基-3-(2，3-二氟-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   49   1-苄基-3-(3，4-二氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   50   1-[4-(1-苄基-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁-3-基)-苯基]-乙   酮；   51   1-苄基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-   薁；   52   1-苄基-3-(3-氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   53   3-(1-苄基-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁-3-基)-苄腈；   54   4-(1-苄基-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁-3-基)-苄腈；   55   1-(4-氯-苄基)-3-苯基-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   56   1-(4-氯-苄基)-3-(4-氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-   薁；   57   1-苄基-3-苯基-6-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   58   1-苄基-6-异丙基-3-苯基-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   59   1-苄基-3-(4-氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   60   1-苄基-3-(4-氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，5-三氮杂-薁；   61   3-(4-氯-苯基)-1-甲基-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   63   3-(4-氯-苯基)-1-乙基-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   65   3-(4-氯-苯基)-1-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   67   1-丁基-3-(4-氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   69   3-(4-氯-苯基)-1-(2-环己基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂   -薁；   71   3-(4-氯-苯基)-1-苯乙基-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   73   3-(4-氯-苯基)-1-(4-氟-3-甲基-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮   杂-薁；   74   3-(4-氯-苯基)-1-(3-甲基-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-   薁；   75   3-(4-氯-苯基)-1-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-   薁；   76   3-(4-氯-苯基)-1-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-   薁；   77   3-(4-氯-苯基)-1-(4-甲基-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-   薁；   78   3-(4-氯-苯基)-1-(3，4-二氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-   薁；   79   3-(4-氯-苯基)-1-(3-硝基-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-   薁；   80   3-(4-氯-苯基)-1-(3-氟-4-甲基-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮   杂-薁；   81   3-(4-氯-苯基)-1-(3，4-二甲基-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮   杂-薁；   85   5-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-薁-1-基]-戊酸   甲酯；   86   5-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-薁-1-基]-戊   酸；   87   5-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-薁-1-基]-戊-1-   醇；   88   4-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-薁-1-基]-丁酸   甲酯；   91   4-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-薁-1-基]-丁   酸；   93   4-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-薁-1-基]-丁-1-   醇；   96   3-(4-氯-苯基)-1-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三   氮杂-薁；   98   3-(4-氯-苯基)-1-(4-硝基-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-   薁；   99   4-(3-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-薁-1-基甲基)-苯胺；   100   N-[4-(3-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-薁-1-基甲基)-苯   基]-甲磺酰胺；   101   N，N-[4-(3-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-薁-1-基甲基)-苯   基]-二甲磺酰胺；   102   1-苄基-3-对甲苯基-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   103   3-(4-氯-苯基)-1-噻吩-2-基甲基-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-   薁；   104   1-苄基-3-噻吩-2-基-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   105   3-(4-氯-苯基)-1-(3-甲氧基-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂   -薁；   106   3-(4-氯-苯基)-1-(2-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-   薁；   107   3-(4-氯-苯基)-1-(2-甲基-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-   薁；   108   3-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-   薁；   109   3-(4-氯-苯基)-1-(2-甲氧基-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂   -薁；   110   1-(2-氯-苄基)-3-(4-氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-   薁；   111   1-丁-3-烯基-3-(4-氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   112   1-(2-溴-苄基)-3-(4-氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-   薁；   113   1-(4-溴-苄基)-3-(4-氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-   薁；   114   3-(4-氯-苯基)-1-(2-乙基-丁基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-   薁；   115   3-(4-氯-苯基)-1-(5-氯-噻吩-2-基甲基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三   氮杂-薁；   116   1-(3-溴-苄基)-3-(4-氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-   薁；   117   3-(4-氯-苯基)-1-环己基甲基-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-   薁；   118   3-(4-氯-苯基)-1-异丁基-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   119   1-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-3-(4-氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-   六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   120   3-(4-氯-苯基)-1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-   三氮杂-薁；   121   3-(4-氯-苯基)-1-(2，6-二氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-   薁；   123   3-(4-氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂   -薁；   124   3-(4-氯-苯基)-1-(3-甲基-丁基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-   薁；   125   3-(4-氯-苯基)-1-(2-三氟甲基-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮   杂-薁；   128   3-(4-氯-苯基)-1-(4-甲氧基-2-甲基-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-   三氮杂-薁；   134   3-(4-氯-苯基)-1-丙-2-炔基-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   135   3-(4-氯-苯基)-1-五氟苯基甲基-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-   薁；   137   3-(4-氯-苯基)-1-(2，4，6-三氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮   杂-薁；   138   2-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-薁-1-基甲基]-   苄腈；   142   3-(4-氯-苯基)-1-萘-2-基甲基-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-   薁；   144   5-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-薁-1-基甲基]-   呋喃-2-甲酸乙酯；   145   3-(4-氯-苯基)-1-萘-1-基甲基-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-   薁；   147   [3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-薁-1-基]-乙酸甲   酯；   148   2-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-薁-1-基]-N-甲   基-乙酰胺；   150   3-(4-氯-苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-   三氮杂-薁；   152   3-(4-氯-苯基)-1-(2，6-二甲基-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮   杂-薁；   154   1-(3，4-二-苄氧基-苄基)-3-(4-氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三   氮杂-薁；   156   3-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-薁-1-基甲基]-   苯酚；   157   4-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-薁-1-基甲基]-   苯酚；   158   4-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-薁-1-基甲基]-   3-甲基-苯酚；   159   4-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-薁-1-基甲基]-   苯-1，2-二酚；   160   4-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-薁-1-基甲基]-   2-氟-苯酚；   162   2-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-薁-1-基甲基]-   苯酚；   165   1-苄基-3-(4-氯-苯基)-6-甲基-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-   薁；   166   1-苄基-3-(4-氯-苯基)-6-乙基-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-   薁；   167   3-(4-氯-苯基)-6-(3，4-二甲氧基-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三   氮杂-薁；   168   1-丁基-3-(4-氯-苯基)-6-(3，4-二甲氧基-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-   1，2，6-三氮杂-薁；   169   1-苄基-3-(4-氯-苯基)-6-(3，4-二甲氧基-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-   1，2，6-三氮杂-薁；   170   [1-苄基-3-(4-氯-苯基)-4，5，7，8-四氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-基]-   乙酸甲酯；   171   2-[1-苄基-3-(4-氯-苯基)-4，5，7，8-四氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-   基]-乙醇；   172   3-(4-氯-苯基)-1-苯基-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   173   3-(4-氯-苯基)-1-(2-甲基-苄基)-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-1，2，6-三氮   杂-环戊二烯并环辛烯；   174   3-(4-氯-苯基)-1-(2-甲基-苄基)-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-1，2，7-三氮   杂-环戊二烯并环辛烯；   175   3-(4-氯-苯基)-1-(2-甲基-苄基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]   吡啶；   230   {4-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-薁-1-基甲基]-   苯基}-甲基-胺；   237   3-(4-氯-苯基)-1-环丁基-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   239   3-(4-氯-苯基)-1-环己基-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   254   3-(4-氯-苯基)-1-环庚基-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   255   3-(4-氯-苯基)-1-环辛基-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   273   1-苄基-3-(4-氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁柠檬酸   盐；   316   3-(4-氯-苯基)-1-吡啶-4-基甲基-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-   薁；   317   3-(4-氯-苯基)-1-吡啶-2-基甲基-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-   薁；   319   3-(4-氯-苯基)-1-吡啶-3-基甲基-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-   薁；   320   4-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-薁-1-基甲基]-   苯甲酸甲酯；   321   3-(4-氯-苯基)-1-(四氢-吡喃-4-基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮   杂-薁；   322   3-(4-氯-苯基)-1-(4-甲基-环己基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂   -薁；   323   {2-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-薁-1-基]-乙   基}-二甲基-胺。   324   3-(4-氯-苯基)-1-(1-氧基-吡啶-2-基甲基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-   三氮杂-薁；   325   2-[1-苄基-3-(4-氯-苯基)-4，5，7，8-四氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-   基]-乙酰胺；   326   3-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-薁-1-基]-丙   腈；   332   1-(4-氯-苄基)-3-(4-氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，5-三氮杂-   薁；   333   3-(4-氯-苯基)-1-(4-甲基-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，5-三氮杂-   薁；   334   3-(4-氯-苯基)-1-(3，4-二氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，5-三氮杂-   薁；   335   3-(4-氯-苯基)-1-(3-甲基-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，5-三氮杂-   薁；   336   3-(4-氯-苯基)-1-(3-氟-4-甲基-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，5-三氮   杂-薁；和   337   3-(4-氯-苯基)-1-(4-氟-3-甲基-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，5-三氮   杂-薁。

其为稠合的2位取代的吡唑的优选化合物选自：   实例   化学名称   62   3-(4-氯-苯基)-2-甲基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   64   3-(4-氯-苯基)-2-乙基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   66   3-(4-氯-苯基)-2-丙基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   68   2-丁基-3-(4-氯-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   70   3-(4-氯-苯基)-2-(2-环己基-乙基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-   薁；   72   3-(4-氯-苯基)-2-苯乙基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   82   5-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-薁-2-基]-戊酸甲   酯；   83   5-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-薁-2-基]-戊酸；   84   5-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-薁-2-基]-戊-1-   醇；   89   4-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-薁-2-基]-丁酸甲   酯；   90   4-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-薁-2-基]-丁酸；   92   4-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-薁-2-基]-丁-1-   醇；   94   3-(4-氯-苯基)-2-(3，4-二氟-苄基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-   薁；   95   3-(4-氯-苯基)-2-(4-甲基-苄基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-   薁；   97   3-(4-氯-苯基)-2-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三   氮杂-薁；   122   3-(4-氯-苯基)-2-环己基甲基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   126   3-(4-氯-苯基)-2-(2-甲基-苄基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-   薁；   127   2-苄基-3-(4-氯-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   129   3-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氟-苄基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-   薁；   130   5-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-薁-2-基甲基]-呋   喃-2-甲酸乙酯；   131   3-(4-氯-苯基)-2-异丁基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   132   3-(4-氯-苯基)-2-(2-甲氧基-苄基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-   薁；   133   2-苄基-3-苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   136   3-(4-氯-苯基)-2-噻吩-2-基甲基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-   薁；   139   3-(4-氯-苯基)-2-(5-氯-噻吩-2-基甲基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三   氮杂-薁；   140   3-(4-氯-苯基)-2-(2，6-二氟-苄基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-   薁；   141   3-(4-氯-苯基)-2-(2-三氟甲基-苄基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂   -薁；   143   3-(4-氯-苯基)-2-(2-乙基-丁基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-   薁；   146   2-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-3-(4-氯-苯基)-2，4，5，6，7，8-六   氢-1，2，6-三氮杂-薁；   149   3-(4-氯-苯基)-2-五氟苯基甲基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-   薁；   151   3-(4-氯-苯基)-2-萘-1-基甲基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   153   3-(4-氯-苯基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三   氮杂-薁；   155   2-(3，4-二-苄氧基-苄基)-3-(4-氯-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮   杂-薁；   161   4-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-薁-2-基甲基]-2-   氟-苯酚；   163   4-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-薁-2-基甲基]-3-   甲基-苯酚；   164   2-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-薁-2-基甲基]-苯   酚；   176   2，3-二苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   177   2-环己基-3-苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   178   3-(4-氯-苯基)-2-环己基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   179   2-环己基-3-(4-三氟甲基-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-   薁；   180   2-环戊基-3-苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   181   3-(4-氯-苯基)-2-环戊基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   182   2-环戊基-3-(4-氟-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   183   2-(1-乙基-丙基)-3-(3-氟-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-   薁；   184   2-(1-乙基-丙基)-3-(4-氟-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-   薁；   185   2-(1-乙基-丙基)-3-噻吩-3-基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   186   2-(1-乙基-丙基)-3-苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   187   3-(4-氯-苯基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-   薁；   188   2-(2，2，2-三氟-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-   三氮杂-薁；   189   2-异丙基-3-苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   190   3-(4-氟-苯基)-2-异丙基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   191   2-(1-乙基-丙基)-3-噻吩-2-基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   192   2-环戊基-3-噻吩-3-基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   193   2-乙基-3-苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   194   2-乙基-3-(4-氟-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   195   2-乙基-3-噻吩-2-基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   196   2-(3-氯-苯基)-3-苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   197   2-(3-氟-苯基)-3-苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   198   2-(2-氯-苯基)-3-苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   199   2-苯基-3-噻吩-2-基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   200   3-(4-氟-苯基)-2-苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   201   3-(4-氯-苯基)-2-苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   202   3-(3-氯-苯基)-2-苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   203   2-苯基-3-对甲苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   204   2，3-二苯基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[4，3-c]吡啶；   205   3-苯基-2-(3-三氟甲基-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   206   3-(4-甲氧基-苯基)-2-苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   207   2-(4-氯-苯基)-3-苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   208   6-甲基-2，3-二苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   209   2-异丙基-3-对甲苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   210   3-(4-乙基-苯基)-2-异丙基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   211   3-(4-氯-苯基)-2-异丙基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   212   4-(2-异丙基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁-3-基)-苄腈；   213   2-异丙基-3-(4-三氟甲基-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-   薁；   214   2-乙基-3-对甲苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   215   2-叔丁基-3-苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   216   2-叔丁基-3-(4-氟-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   217   2-环戊基-3-对甲苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   218   2-环戊基-3-(4-三氟甲基-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-   薁；   219   3-(3-氯-苯基)-2-环戊基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   220   2-环戊基-3-(4-甲氧基-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   221   2-(3，3-二甲基-环戊基)-3-苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-   薁；   222   2-(3，3-二甲基-环戊基)-3-(4-氟-苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮   杂-薁；   223   3-(4-氯-苯基)-2-(3，3-二甲基-环戊基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮   杂-薁；   224   2-环己基-3-(4-氟-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   225   2-环己基-3-(3，4-二氟-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   226   2-环己基-3-对甲苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   227   2-环己基-3-(4-甲氧基-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   228   4-(2-环己基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁-3-基)-苄腈；   229   3-(3-氯-苯基)-2-环己基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   231   3-(4-氟-苯基)-2-异丙基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[4，3-c]吡啶；   232   2-环戊基-3-呋喃-3-基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   233   2-环戊基-3-噻吩-2-基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   234   2-叔丁基-3-噻吩-3-基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   235   2-叔丁基-3-呋喃-3-基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   236   2-环戊基-3-(3，4-二氟-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   238   3-(4-氯-苯基)-2-环丁基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   240   2-叔丁基-3-噻吩-2-基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   241   3-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环戊基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   242   2-异丙基-3-(4-甲氧基-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   243   2-异丙基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-   薁；   244   2-异丙基-3-(4-异丙基-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   245   3-(4-叔丁基-苯基)-2-异丙基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   246   2-异丙基-3-间甲苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   247   2-异丙基-3-邻甲苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   248   3-(3，4-二氯-苯基)-2-异丙基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   249   2-苄基-3-(4-氟-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   250   2-异丙基-3-噻吩-2-基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   251   3-(2-氯-苯基)-2-异丙基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   252   1-[4-(2-异丙基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁-3-基)-苯基]-乙   酮；   253   2-异丙基-3-(4-硝基-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   256   2-苄基-3-(4-氯-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，5-三氮杂-薁；   257   2-乙基-3-(4-乙基-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   258   4-(2-乙基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁-3-基)-苄腈；   259   3-(4-氟-苯基)-2-异丙基-6-甲基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-   薁；   260   3-(4-氟-苯基)-2，6-二异丙基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   261   2-乙基-3-(4-异丙基-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   262   2-乙基-3-(4-甲氧基-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   263   2-乙基-3-(4-三氟甲基-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   264   2-乙基-3-邻甲苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   265   3-(2-氯-苯基)-2-乙基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   266   2-乙基-3-(2-氟-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   267   3-(2，4-二氯-苯基)-2-异丙基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   268   [4-(2-乙基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁-3-基)-苯基]-二甲基-   胺；   269   6-苄基-3-(4-氟-苯基)-2-异丙基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-   薁；   270   3-(4-氟-苯基)-2-异丙基-6-(3-苯基-丙基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-   三氮杂-薁；   271   3-(4-氟-苯基)-2-异丙基-6-苯乙基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-   薁；和   272   3-(4-氟-苯基)-2-异丙基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸   叔丁酯；   274   3-(4′-氯-联苯-4-基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三   氮杂-薁；   275   3-(4′-氯-联苯-4-基)-2-环戊基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   276   2-环丁基-3-苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   277   2-环丁基-3-(4-氟-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   278   2-环丁基-3-对甲苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   279   2-环丁基-3-(4-三氟甲基-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-   薁；   280   4-(2-环丁基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁-3-基)-苄腈；   281   2-环丙基-3-苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   282   2-环丙基-3-(4-氟-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   283   2-(1-乙基-丙基)-3-(4-氟-3-甲基-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三   氮杂-薁；   284   2-环丙基-3-对甲苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   285   2-环丙基-3-噻吩-3-基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   286   4-(2-环丙基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁-3-基)-苄腈；   287   6-苄基-2-异丙基-3-苯基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶；   288   2-异丙基-3-苯基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶；   289   6-苄基-2-异丙基-3-噻吩-3-基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡   啶；   290   6-苄基-2-异丙基-3-对甲苯基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡   啶；   291   6-苄基-3-(4-氟-苯基)-2-异丙基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡   啶；   292   3-(4-氟-苯基)-2-异丙基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶；   293   2-异丙基-3-对甲苯基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶；   294   2-环戊基-3-(4-氟-苯基)-5，5，7，7-四甲基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三   氮杂-薁；   295   2-环戊基-5，5，7，7-四甲基-3-苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-   薁；   296   2-异丙基-5，5，7，7-四甲基-3-苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-   薁；   297   3-(4-氟-苯基)-2-异丙基-5，5，7，7-四甲基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三   氮杂-薁；   298   2-仲丁基-3-苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   299   2-仲丁基-3-(4-氟-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   300   2-仲丁基-3-对甲苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   301   2-仲丁基-3-(4-三氟甲基-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-   薁；   302   2-环戊基-3-(4-氟-苯基)-6-甲基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-   薁；   303   4-(2-异丙基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁-3-基)-苯甲酰胺；   304   2-异丙基-3-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮   杂-薁；   305   6-苄基-3-(4-氟-苯基)-2-异丙基-8-甲基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三   氮杂-薁；   306   3-(4-氟-苯基)-2-异丙基-8-甲基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-   薁；   307   3-(4-氟-苯基)-2-异丙基-4-甲基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-   薁；   308   2-环戊基-3-(4-氟-苯基)-7-甲基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-   薁；   309   2-环戊基-3-(4-氟-苯基)-5-甲基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-   薁；   310   2-环戊基-7-甲基-3-对甲苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   311   2-异丙基-7-甲基-3-苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   312   2-异丙基-5-甲基-3-苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   313   3-(4-氟-苯基)-2-异丙基-7-甲基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-   薁；   314   3-(4-氟-苯基)-2-异丙基-5-甲基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-   薁；   315   2-异丙基-7-甲基-3-对甲苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   318   3-(4-氯-苯基)-2-吡啶-2-基甲基-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-   薁；   327   3-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-薁-2-基]-丙腈；   328   3-(4-氯-苯基)-2-环庚基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   329   3-(4-氯-苯基)-2-环辛基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   330   3-(4-氯-苯基)-2-(4-甲基-环己基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-   薁；   331   2-苄基-3-(4-氯-苯基)-2，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑；和   338   3-(4-氟-苯基)-2-异丙基-5，7-二甲基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂   -薁。

在本发明的另一实施方案中，优选的化合物选自：   实例   化学名称   59   1-苄基-3-(4-氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   74   3-(4-氯-苯基)-1-(3-甲基-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-   薁；   75   3-(4-氯-苯基)-1-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-氮杂-薁；   76   3-(4-氯-苯基)-1-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-   薁；   103   3-(4-氯-苯基)-1-噻吩-2-基甲基-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-   薁；   104   1-苄基-3-噻吩-2-基-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   108   3-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-   薁；   160   4-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-薁-1-基甲基]-   2-氟-苯酚；   165   1-苄基-3-(4-氯-苯基)-6-甲基-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-   薁；   166   1-苄基-3-(4-氯-苯基)-6-乙基-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-   薁；   214   2-乙基-3-对甲苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   257   2-乙基-3-(4-乙基-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；和   273   1-苄基-3-(4-氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁柠檬酸   盐。

在本发明另一实施方案中，优选的化合物选自：   实例   化学名称   131   3-(4-氯-苯基)-2-异丁基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   133   2-苄基-3-苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   177   2-环己基-3-苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   178   3-(4-氯-苯基)-2-环己基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   181   3-(4-氯-苯基)-2-环戊基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   182   2-环戊基-3-(4-氟-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   183   2-(1-乙基-丙基)-3-(3-氟-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-   薁；   184   2-(1-乙基-丙基)-3-(4-氟-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-   薁；   186   2-(1-乙基-丙基)-3-苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   191   2-(1-乙基-丙基)-3-噻吩-2-基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-   薁；   215   2-叔丁基-3-苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   216   2-叔丁基-3-(4-氟-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   217   2-环戊基-3-对甲苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   218   2-环戊基-3-(4-三氟甲基-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-   薁；   220   2-环戊基-3-(4-甲氧基-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-   薁；   236   2-环戊基-3-(3，4-二氟-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   238   3-(4-氯-苯基)-2-环丁基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   241   3-(3-氯-4-氟-苯基)-2-环戊基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-   薁；   242   2-异丙基-3-(4-甲氧基-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-   薁；   277   2-环丁基-3-(4-氟-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   278   2-环丁基-3-对甲苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   279   2-环丁基-3-(4-三氟甲基-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-   薁；   284   2-环丙基-3-对甲苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   300   2-仲丁基-3-对甲苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   302   2-环戊基-3-(4-氟-苯基)-6-甲基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-   薁；   306   3-(4-氟-苯基)-2-异丙基-8-甲基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-   薁；和   310   2-环戊基-7-甲基-3-对甲苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-   薁。

在本发明的另一实施方案中，优选的化合物选自：   实例   化学名称   47   1-苄基-3-(4-氟-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   64   3-(4-氯-苯基)-2-乙基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   118   3-(4-氯-苯基)-1-异丁基-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   180   2-环戊基-3-苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   190   3-(4-氟-苯基)-2-异丙基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   192   2-环戊基-3-噻吩-3-基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   209   2-异丙基-3-对甲苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   210   3-(4-乙基-苯基)-2-异丙基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   211   3-(4-氯-苯基)-2-异丙基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   212   4-(2-异丙基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁-3-基)-苄腈；   213   2-异丙基-3-(4-三氟甲基-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-   薁；   232   2-环戊基-3-呋喃-3-基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   233   2-环戊基-3-噻吩-2-基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   284   2-环丙基-3-对甲苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；   300   2-仲丁基-3-对甲苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁；和   315   2-异丙基-7-甲基-3-对甲苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-   薁。

本发明的特征和优点对于本领域技术人员来说是显而易见的。基 于本公开，包括概述、详细描述、背景、实施例和权利要求，本领域 技术人员能够进行更改和修改以适应各种条件和用途。本文所描述的 出版物在整体上将其引用作为参考。

可以通过多种反应方案来制备式(I)、(II)和(III)的稠合杂环化合 物。获得式(I)化合物的途径描述于反应方案1。式(II)化合物的制备描 述于反应方案2、3、5和6。式(III)化合物的合成如反应方案3和4 所示。本领域技术人员将会认识到，与其它反应方案相比，某些化合 物通过一种反应方案制备是更有利的。

                          反应方案1

参考反应方案1，可以由式(IV)化合物制备式(I)化合物。如其所 示，式(IV)化合物中的胺部分可以适当地由取代基G保护为烷基或苄 基胺、酰胺、氨基甲酸酯或其它基团例如“有机合成中的保护基团”第 三版(T.W.Greene和P.G.M.Wuts，John Wiley & Sons，1999)中描述 的基团(G是-C1-6烷基、-COOC1-6烷基、-(C＝O)C1-6烷基或苄基，所述 苄基是未取代的或被-OC1-6烷基或-C1-6烷基取代)。优选的保护基是氨 基甲酸叔丁酯(Boc)基团。可以在适当的溶剂例如THF、甲苯、苯、 甲醇或乙醇中，于20-110℃温度下，将化合物(IV)的羰基官能团用 式(V)伯胺处理，同时用迪安-斯达克分水装置或者通过加入脱水剂例 如SiO2、MgSO4、CuSO4、Ti(O-iPr)4或4_分子筛除去水，来形成相 应的式(VI)亚胺。优选的溶剂是甲苯和乙醇，同时优选的脱水剂是SiO2和4_分子筛。本领域技术人员将认识到，式(VI)亚胺是以一种以上 的互变异构形式存在的。然后可以将式(VI)化合物用式(VII)硝基烯烃 处理以生成式(VIII)的吡咯化合物。本领域技术人员将认识到，通过 用式(VII)硝基烯烃处理，以一种以上烯胺互变异构体存在的式(VI)亚 胺将生成区域异构体，这取决于根据式(IV)化合物的结构。可以用通 常被接受的方法将氮上的保护基团除去，或者，可以根据有关基团的 类型将其直接转化为式(I)化合物。更具体地，可以在溶剂例如CH2Cl2、 乙醇或甲醇中，用酸如三氟乙酸或盐酸等除去基团例如氨基甲酸叔丁 酯，以生成式(IX)化合物。一般将会认识到，式(IX)化合物代表式(I) 化合物的亚组，其中R1等于H。用本领域技术人员已知的方法，可 以将式(IX)化合物和式(I)化合物转化为它们相应的盐。

用常规合成方法例如烷基化或还原胺化，可以由式(IX)化合物制 备化合物例如式(I)化合物。因此，在还原剂和催化剂存在下，在溶剂 中，用含有羰基的式(X)化合物处理式(IX)化合物，以生成式(I)化合物， 所述还原剂是例如NaBH4、NaBH3CN、NaBH(OAc)3或氢气，所述溶 剂是例如CH2Cl2、DCE、THF、乙醇、甲醇或类似溶剂。本领域技 术人员将会认识到，加入酸以便将反应混合物的pH降低到pH 7以 下可能是必需的。酸的实例可以包括AcOH、Ti(O-iPr)4、三氟乙酸或 盐酸等。另外，可以将化合物例如(IX)用式(XI)烷基化剂处理。例如， 在碱如NaHCO3、Na2CO3、K2CO3或Cs2CO3存在下，在溶剂例如DMF、 DMA、THF或乙醇中，用烷基氯化物、溴化物、碘化物、甲磺酸酯 或甲苯磺酸酯(其中X为Cl、Br、I、OMs、OTs等)处理，将生成式(I) 化合物。

                          反应方案2

参考反应方案2，可以由式(XII)化合物制备式(II)化合物。如反应 方案1所示，式(XII)化合物的胺部分可以适宜地通过取代基G保护 为烷基或苄基胺、酰胺、氨基甲酸酯或其它基团例如“有机合成中的 保护基团”第三版(T.W.Greene和P.G.M.Wuts，John Wiley & Sons， 1999)中描述的基团。优选的保护基团是氨基甲酸叔丁酯(Boc)基团。 在20-80℃温度下，在溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇中，将 肼与式(XII)化合物缩合，将形成式(XIII)化合物。本领域技术人员将 认识到，式(XIII)化合物可以一种以上的共振形式存在。更具体地， 式(XIII)化合物与相应的3-羟基吡唑化合物互变异构。可以将化合物 例如式(XIII)化合物用烷基化剂例如式(XIV)烷基化剂处理来生成式 (XV)化合物。例如，在碱例如NaHCO3、Na2CO3、K2CO3、NaH、叔 丁醇钾或Cs2CO3存在下，在DMF、DMA、THF或乙醇中，用烷基 或苄基氯化物、溴化物、碘化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯(其中X是 Cl、Br、I、OMs、OTs等)处理，将生成式(XV)化合物。本领域技术 人员将认识到，式(XIII)化合物的烷基化可以生成区域异构体。式(XV) 化合物可以被转化为用于过渡金属催化的交叉偶联反应的前体，所述 交叉偶联反应是例如Stille、Suzuki、Negishi或本领域技术人员已知 的其它这样的偶联反应。例如，用POCl3、PCl3、PCl5、PBR3或POBr3处理可以生成相应的3-卤代吡唑。优选的方法包括在碱如吡啶、三乙 胺或二异丙基乙胺存在下，在DCE、CH2Cl2、THF等中，用三氟甲 磺酰化剂例如三氟甲磺酸酐或N-苯基三氟甲磺酰亚胺处理，以生成式 (XVI)的吡唑三氟甲磺酸酯。在碱存在下，在溶剂中，于催化剂存在 下，用式(XVII)有机硼化合物处理式(XVI)三氟甲磺酸酯，将生成式 (XVIII)化合物，所述碱是例如Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、K3PO4、KF、 CsF、KOAc等，所述溶剂是例如THF、1，4-二_烷、DMA、DMF、 DME、甲苯、甲苯/乙醇或甲苯/H2O混合物，所述催化剂是例如 Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、PdCl2(Po-tol3)2、PdCl2(dppe)或PdCl2(dppf)。 优选的催化剂是有或没有添加剂例如dppf和催化性Bu4NBr的 Pd(PPh3)4和PdCl2(dppf)。优选的溶剂包括THF、1，4-二_烷、甲苯 和甲苯/H2O混合物，优选的碱是Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3和K3PO4。 可以用本领域技术人员所知的通常采用的方法，除去式(XVIII)化合物 的氮上的保护基。更具体地，可以在溶剂例如CH2Cl2、乙醇或甲醇中， 用酸例如三氟乙酸或盐酸等，除去基团例如氨基甲酸叔丁酯，以生成 式(XIX)化合物。可以用本领域技术人员已知的方法，将式(XIX)或(II) 化合物转化为它们相应的盐。例如，可以在溶剂例如甲醇中将式(XIX) 胺用柠檬酸处理，来生成相应的柠檬酸盐。可以认识到，式(XIX)化 合物代表式(II)化合物的亚组，其中R1等于H。

可以用常规合成方法例如烷基化或还原胺化，由式(XIX)化合物 制备化合物例如(II)。因此，在溶剂中，在催化剂存在下，在还原剂 存在下，用含有羰基的式(X)化合物处理式(XIX)化合物，将生成式(II) 化合物，所述溶剂是例如CH2Cl2、DCE、THF、乙醇、甲醇或类似 溶剂，所述还原剂是例如NaBH4、NaBH3CN、NaBH(OAc)3或氢气。 本领域技术人员将认识到，加入酸以便将反应混合物的pH降低到pH 7以下可能是必需的。酸的实例包括AcOH、Ti(O-iPr)4、三氟乙酸或 盐酸等。另外，可以用式(XI)烷基化剂处理化合物例如(XIX)。例如， 在碱例如NaHCO3、Na2CO3、K2CO3或Cs2CO3存在下，在溶剂例如 DMF、DMA、THF或乙醇中，用烷基氯化物、溴化物、碘化物、甲 磺酸酯或甲苯磺酸酯(其中X是Cl、Br、I、OMs、OTs等)处理，将 生成式(II)化合物。

                          反应方案3

参考反应方案3，如其所描述，制备式(II)、(III)、(XXVII)和(XXVIII) 化合物。如其所示，式(XX)化合物中的胺部分可以适宜地通过取代基 G保护为烷基或苄基胺、酰胺、氨基甲酸酯或其它基团例如“有机合 成中的保护基团”第三版(T.W.Greene和P.G.M.Wuts，John Wiley & Sons，1999)中描述的基团。优选的保护基是氨基甲酸叔丁酯(Boc)基 团。可以于20-110℃温度下，在适宜的溶剂如甲苯或苯中，在有或 没有酸催化剂例如TsOH的情况下，将化合物(XX)的羰基官能团用饱 和仲胺例如吗啉处理，同时用迪安斯达克分水器除去水，可以生成相 应的式(XXI)烯胺。本领域技术人员将认识到，式(XXI)烯胺可以以一 种以上的烯胺区域异构体的形式存在，这取决于式(XX)化合物的结 构。用苯甲酰氯处理烯胺(XXI)将生成式(XXIV)二酮化合物。另外， 可以在路易斯酸例如BF3存在下，用重氮酮处理化合物(XX)的羰基官 能团，直接生成二酮化合物(XXIV)。于20-80℃温度下，在溶剂如 甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇中，将肼与式(XXIV)化合物缩合，将形 成式(XXV)吡唑化合物。可以用式(XIV)的烷基化剂处理化合物例如 (XXV)。例如，在碱如NaHCO3、Na2CO3、NaH、叔丁醇钾、K2CO3或Cs2CO3存在下，在DMF、DMA、THF或乙醇中，用烷基或苄基 氯化物、溴化物、碘化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯(其中X是Cl、Br、 I、OMs、OTs等)处理，将生成式(XXVI)和(XVIII)化合物的混合物。 本领域技术人员将认识到，式(XXVI)和(XVIII)化合物的混合物可以 用色谱或结晶技术进行分离。可以用本领域技术人员所知的通常采用 的方法，除去氮上的保护基。更具体地，可以在溶剂例如CH2Cl2、乙 醇或甲醇中，用酸如三氟乙酸或盐酸等，从式(XXVI)和(XVIII)化合 物中除去基团例如氨基甲酸叔丁酯，以分别形成式(XXVII)和(XIX)化 合物。可以用本领域技术人员已知的方法将式(XXVII)、(XIX)、(II) 或(III)化合物转化为它们相应的盐。一般将会认识到，式(XXVII)和 (XIX)化合物分别代表式(III)和(II)化合物的亚组，其中R1等于H。

可以用常规合成方法例如烷基化或还原胺化，分别由式(XIX)和 (XXVII)化合物制备化合物例如(II)和(III)。因此，在溶剂中，在还原 剂和催化剂存在下，用含有羰基的式(X)化合物处理式(XIX)化合物， 将生成式(II)化合物，所述还原剂是例如NaBH4、NaBH3CN、 NaBH(OAc)3或氢气，所述溶剂是例如CH2Cl2、DCE、THF、乙醇、 甲醇或类似溶剂。本领域技术人员将认识到，加入酸以便将反应混合 物的pH降低到pH 7以下可能是必需的。酸的实例包括AcOH、 Ti(O-iPr)4、三氟乙酸或盐酸等。另外，可以用式(XI)的烷基化剂处理 化合物例如(XIX)。例如，在碱如NaHCO3、Na2CO3、K2CO3或Cs2CO3存在下，在溶剂例如DMF、DMA、THF或乙醇中，用烷基氯化物、 溴化物、碘化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯(其中X是Cl、Br、I、OMs、 OTs等)处理，将生成式(II)化合物。

                          反应方案4

参考反应方案4，如其所描述，制备式(III)化合物。如其所示， 式(XII)化合物中的胺部分可以适宜地由取代基G保护为烷基或苄基 胺、酰胺、氨基甲酸酯或其它基团例如“有机合成中的保护基团”第 三版(T.W.Greene和P.G.M.Wuts，John Wiley & Sons，1999)中描述 的基团。在溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇中，于20-80℃温度 下，在有或没有碱例如NaHCO3、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、三乙胺 或二异丙基乙胺的情况下，将式(XXVIII)烷基或芳基肼或其盐与式(XII) 化合物缩合，将生成式(XXIX)化合物。优选的溶剂是乙醇和叔丁醇， 优选的碱是三乙胺和二异丙基乙胺。式(XXIX)化合物可以被转化为用 于过渡金属催化的交叉偶联反应的前体，所述交叉偶联反应是例如 Stille、Suzuki、Negishi或本领域技术人员已知的其它这样的偶联反 应。例如，用POCl3、PCl3、PCl5、PBr3或POBr3处理可以生成相应 的3-卤代吡唑。优选的方法包括在碱如吡啶、三乙胺或二异丙基乙胺 存在下，在DCE、CH2Cl2、THF等中，用三氟甲磺酰化剂例如三氟 甲磺酸酐或N-苯基三氟甲磺酰亚胺处理，以生成式(XXX)的吡唑三氟 甲磺酸酯。在碱存在下，在溶剂中，于催化剂存在下，用式(XVII)有 机硼化合物处理式(XXX)三氟甲磺酸酯，将生成式(XXVI)化合物，所 述碱是例如Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、K3PO4、KF、CsF、KOAc等， 所述溶剂是例如THF、1，4-二_烷、DMA、DMF、DME、甲苯、甲 苯/乙醇或甲苯/H2O混合物，所述催化剂是例如Pd(PPh3)4、 PdCl2(PPh3)2、PdCl2(Po-tol3)2、PdCl2(dppe)或PdCl2(dppf)。优选的 催化剂是有或没有添加剂例如dppf和催化性Bu4NBr的Pd(PPh3)4和 PdCl2(dppf)。优选的溶剂包括THF、1，4-二_烷、甲苯和甲苯/H2O混 合物，优选的碱是Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3和K3PO4。可以用本领 域技术人员所知的通常采用的方法，除去式(XXVI)化合物的氮上的保 护基。更具体地，可以在溶剂例如CH2Cl2、乙醇或甲醇中，用酸例如 三氟乙酸或盐酸等，除去基团例如氨基甲酸叔丁酯，以生成式(XXVII) 化合物。可以用本领域技术人员已知的方法，将式(XXVII)或(III)化 合物转化为它们相应的盐。可以认识到，式(XXVII)化合物代表式(III) 化合物的亚组，其中R1等于H。

可以使用常规合成方法例如烷基化或还原胺化，由式(XXVII)化 合物制备化合物例如(III)。因此，在溶剂中，在还原剂和催化剂存在 下，用含有羰基的式(X)化合物处理式(XXVII)化合物，将生成式(III) 化合物，所述还原剂是例如NaBH4、NaBH3CN、NaBH(OAc)3或氢气， 所述溶剂是例如CH2Cl2、DCE、THF、乙醇、甲醇或类似溶剂。本 领域技术人员将认识到，加入酸以便将反应混合物的pH降低到pH 7 以下可能是必需的。酸的实例包括AcOH、Ti(O-iPr)4、三氟乙酸或盐 酸等。另外，可以用式(XI)的烷基化剂处理化合物例如(XXVII)。例如， 在碱如NaHCO3、Na2CO3、K2CO3或Cs2CO3存在下，在溶剂例如DMF、 DMA、THF或乙醇中，用烷基氯化物、溴化物、碘化物、甲磺酸酯 或甲苯磺酸酯(其中X是Cl、Br、I、OMs、OTs等)处理，将生成式(III) 化合物。

                          反应方案5

参考反应方案5，在另一实施方案中，可以由式(XXXI)酮制备式(II) 化合物。按照方案3所示用于将式(XX)化合物转化为式(XVIII)化合物 的方法，可以将式(XXXI)酮转化为式(XXXII)吡唑。通过用酸的水溶 液处理，可以由式(XXXII)化合物制备式(XXXIII)化合物。例如，在 高温下在含水THF中在HCl处理式(XXXII)化合物，将生成式(XXXIII) 化合物。通过用羟基胺处理，优选通过用吡啶中的羟基胺处理，可以 将式(XXXIII)酮转化为式(XXXIV)肟。式(XXXIV)化合物可以单一异 构体或立体异构体的混合物的形式存在。用氢化物还原剂处理式 (XXXIV)肟，可以生成式(XIX)化合物。在优选的实施方案中，还原 剂是CH2Cl2中的氢化二异丁基铝。可以用方案3中描述的方法，将 式(XIX)化合物转化为式(II)化合物。

                          反应方案6

参考反应方案6，在另一实施方案中，也可以如其所述制备式(XIX) 化合物。如其所示，式(XIII)化合物中的胺部分可以适宜地通过取代 基G保护为烷基或苄基胺、酰胺、氨基甲酸酯或其它基团例如“有机 合成中的保护基团”第三版(T.W.Greene和P.G.M.Wuts，John Wiley & Sons，1999)中描述的基团。优选地，可以将方案6所示步骤用于其 中p＝1、m＝2且G＝叔丁基氨基甲酰基的化合物。在吡啶或另外的 非亲核性胺碱中，用三氟甲磺酰化剂例如N-苯基三氟甲磺酰亚胺或三 氟甲磺酸酐处理式(XIII)吡唑啉酮，生成式(XXXV)吡唑三氟甲磺酸 酯。可以用式(XIV)烷基化剂处理化合物例如(XXXV)。例如，在碱如 NaHCO3、Na2CO3、NaH、K2CO3、Cs2CO3或叔丁醇钾存在下，在DMF、 DMA、THF或乙醇中，用烷基或苄基氯化物、溴化物、碘化物、甲 磺酸酯或甲苯磺酸酯(其中X是Cl、Br、I、OMs、OTs等)处理，将 生成式(XVI)化合物。优选地，在适宜的碱例如叔丁醇钾存在下，用 烷基化剂例如苄基溴进行烷基化。可以按照方案2中所述处理式(XVI) 吡唑，以生成式(XIX)和(II)化合物。

本发明化合物是血清素受体调节剂，因此，本发明化合物用于治 疗由血清素介导的疾病。特别是，本发明化合物可以用于治疗或预防 CNS疾病，例如睡眠障碍、抑郁/焦虑、广泛性焦虑障碍、精神分裂 症、双相性障碍、精神病性精神障碍、强迫症、心境障碍、创伤后应 激和其它与应激有关的障碍、偏头痛、疼痛、进食障碍、肥胖症、性 功能障碍、代谢障碍、激素失衡、酒精滥用、成瘾性疾病、恶心、炎 症、中枢神经影响的高血压、睡眠/觉醒障碍、时差反应(jetlag)和 昼夜节律异常。本发明化合物也可以用于治疗和预防低血压、外周血 管障碍、心血管休克(cardiovascular shock)、肾病、胃动力障碍、腹 泻、痉挛性结肠、易激性肠病、缺血、脓毒性休克、尿失禁以及与肠 胃和血管系统有关的其它疾病。另外，本发明化合物可以用于治疗和 预防各种眼病包括青光眼、视神经炎、糖尿病性视网膜病、视网膜水 肿以及老年黄斑变性。

本发明化合物是5-HT7调节剂并且很多是5-HT7拮抗剂。因此， 本发明化合物可用于治疗由5-HT7介导的疾病。在本发明化合物具有 显著的5-HT7拮抗剂活性的情况下，它们可以特别用于治疗或预防抑 郁/焦虑、睡眠/觉醒障碍、时差反应(jetlag)、偏头痛、尿失禁、胃 动力障碍和易激性肠病。

本发明的许多化合物是5-HT2调节剂并且很多是5-HT2拮抗剂。 因此，本发明化合物用于治疗由5-HT2介导的疾病和病症。在本发明 化合物具有显著的5-HT2拮抗剂活性的情况下，它们可特别用于治疗 或预防抑郁/焦虑、广泛性焦虑障碍、精神分裂症、双相型障碍、精神 病性精神障碍、强迫症、心境障碍、创伤后应激和其它与应激有关的 障碍、睡眠障碍、性功能障碍、进食障碍、偏头痛、成瘾性疾病和外 周血管病症。

可以预料，本发明化合物的给药可以经由口服或肠胃外途径，包 括静脉内、肌内、腹膜内、皮下、直肠和局部给药和吸入。对于口服 给药来说，本发明化合物通常以片剂或胶囊剂或者作为水溶液或悬浮 液的形式提供。口服用片剂可以包含可药用赋型剂例如惰性稀释剂、 崩解剂、粘合剂、滑润剂、甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂混合的 活性剂。适宜的惰性稀释剂包括碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙以 及乳糖。玉米淀粉和藻酸是适宜的崩解剂。结合剂可以包括淀粉和凝 胶。滑润剂(如果存在)通常是硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。如果需要， 可以将片剂用材料例如硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯包衣，以便延 迟肠胃道中的吸收。口服用胶囊包括硬胶囊，其中活性组分与固体稀 释剂混合，和软胶囊，其中活性组分与水或油例如花生油、液体石蜡 或橄榄油。对于肌内、腹膜内、皮下和静脉内使用，本发明化合物通 常以缓冲至适宜的pH和等渗性的无菌水溶液或悬浮液的形式提供。 适宜的水载体包括Ringer′s溶液和等渗氯化钠溶液。本发明水悬浮液 可以包括悬浮剂例如纤维素衍生物、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和西黄 蓍胶以及湿润剂例如卵磷脂。用于水悬浮液的适宜的防腐剂包括对羟 基苯甲酸乙酯和正丙酯。

本发明化合物的有效剂量可以通过常规方法确定。特定患者所需 要的具体剂量水平将取决于若干因素，包括被治疗疾病的严重性、给 药途径和患者的体重。然而，可以预料，日剂量(以单一剂量或者等分 剂量给药)通常为每天0.01-1000mg，更通常为每天1-500mg，而最 通常为每天10-200mg。表示为剂量/单位体重，典型的剂量预计为 0.0001mg/kg-15mg/kg，尤其是0.01mg/kg-7mg/kg，而最特别是 0.15mg/kg-2.5mg/kg。

                          实施例

为了例证说明本发明，包括下列实施例。这些实施例不是限制本 发明。它们仅是意图建议实施本发明的方法。本领域技术人员可以发 现其他实施本发明的方法，所述方法对于他们来说是显而易见的。然 而，那些方法被认为是属于本发明范围以内的。

                    关于制备反相HPLC的方案

Gilson_

柱：YMC-Pack ODS-A，5μm，75×30mm

流速：25mL/min

检测：λ＝220&254nm

梯度(乙腈/水，0.05％三氟乙酸)

1)0.0min     15％乙腈/85％水

2)20.0min    99％乙腈/1％水

                    HPLC的方案(反相)

方法A：

Hewlett Packard Series 1100

柱：Agilent ZORBAX_ Bonus RP，5μm，4.6×250mm

流速：1m/min

检测：＝220&254nm

梯度(乙腈/水，0.05％三氟乙酸)

1)0.0min     1％乙腈/99％水

2)20.0min    99％乙腈/1％水

方法B：Hewlett Packard HPLC

柱：Agilent ZORBAX_ Eclipse XDB-C8，5μm，4.6×150mm

流速：1m/min

检测：λ＝220&254nm

梯度(乙腈/水，0.05％三氟乙酸)

1)0.0min    1％乙腈/99％水

2)8.0min    99％乙腈/1％水

3)12.0min   99％乙腈/1％水

                    制备SFC的方案

Thar Technologies_

柱：Chiracel AD，10μm，250×20mm

流速：37gm/min

检测：λ＝220&254nm

流动相：等度30％IPA/70％CO2

压力：150巴

温度：35℃

                    分析SFC的方案

Jasco_

柱：Chiracel AD，10μm，250×4.6mm

流速：1gm/min

检测：λ＝220&254nm

流动相：等度30％IPA/70％CO2

压力：150巴

温度：35℃

质谱是在Agilent series 1100 MSD上，使用电喷雾离子化(ESI)以 正或负方式(如所指出的)获得的。

使用Merck硅胶60F254 2.5cm×7.5cm 250μm或5.0cm×10.0cm 250μm预涂硅胶板，进行薄层色谱。用具有20cm×4cm浓缩区的EM Science硅胶60F254 20cm×20cm 0.5mm预涂板，进行制备薄层色谱。

在Bruker模型DPX400(400MHz)、DPX500(500MHz)或DPX600 (600MHz)分光计上获得NMR光谱。下面的1H NMR数据的格式是： 四甲基硅烷参比物低场的以ppm表示的化学位移(多重态、以Hz表 示的偶联常数J、积分)。

实施例1

1-苄基-3-(4-硝基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶。

步骤A.1-苄基-3-(4-硝基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-5- 甲酸叔丁酯。向搅拌着的4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.69g)在甲苯 (5mL)中的溶液中加入378μL苄胺。将混合物搅拌10分钟，然后加 入0.70g硅胶(SiO2)。在室温搅拌8小时后，加入0.77g 1-硝基-4-(2-硝 基-乙烯基)-苯在甲苯(5mL)中的溶液，并将混合物在室温搅拌14小 时。然后将混合物通过硅藻土过滤，并在真空中浓缩。在SiO2上色 谱纯化(8至20％EtOAc/己烷)，得到0.48g所需要的化合物。MS(ESI)： C25H27N3O4的精确计算质量，433.20；实测值，m/z 434.2[M+H]+，456.2 [M+Na]+。

步骤B.向搅拌着的0.20g上述化合物在CH2Cl2/MeOH(6mL)的 10∶1混合物中的溶液中，加入1.9mL 1.0M HCl在Et2O中的溶液。在 室温搅拌12小时后，形成白色固体，将其通过过滤收集，得到0.11g 本标题化合物。MS(ESI)：C20H19N3O2的精确计算质量，333.15；实 测值，m/z 334.2[M+H]+。

1H NMR(500 MHz，CD3OD)：8.26-8.21(m，2H)，7.59-7.55(m，2H)，7.42(s，1H)，7.36(t，J＝ 7.4Hz，2H)，7.30(t，J＝7.4Hz，1Hz)，7.20(d，J＝7.4Hz，2H)，5.19(s，2H)， 4.44(s，2H)，3.53(t，J＝6.3Hz，2H)，2.89(t，J＝6.3Hz，2H).

按照实施例1中所描述的方法制备实施例2-25，有关改动如所 述。

实施例2

1-苄基-3-(3-氯-4-氟-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶

由0.54g 4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯、293μL苄胺和0.62g 2-氯-1- 氟-4-(2-硝基-乙烯基)-苯制备本标题化合物(0.18g)。MS(ESI)： C20H18ClFN2的精确计算质量，340.11；实测值，m/z 341.1[M+H]+，343.2 [M+H]+。

1H NMR(500 MHz，CD3OD)：7.45-7.43(m，1H)，7.36-7.16(m，8H)，5.15(s，2H)，4.35(s， 2H)，3.50(t，J＝6.3Hz，2H)，2.85(t，J＝6.3Hz，2H).

实施例3

4-(1-苄基-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-基)-苯酚

由1.22g 4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯、856μL苄胺和加入EtOH(12mL)中的1.29g 4-(2-硝基-乙烯基)-苯酚，制备本标题化合物。 MS(ESI)：C20H20N2O的精确计算质量，304.16；实测值，m/z 305.2 [M+H]+。

1H NMR(500 MHz，CD3OD)：7.35-7.32(m，2H)，7.29-7.25(m，2H)，7.17-7.14(m，4H)，6.98 (s，1H)，6.80-6.77(m，2H)，5.12(s，2H)，4.31(s，2H)，3.49(t，J＝6.3Hz，2H)， 2.85(t，J＝6.3Hz，2H).

实施例4

1-苄基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2c]吡啶

用CH2Cl2作为溶剂，由0.50g 4-氧代-哌啶-1甲酸叔丁酯、274μL 苄胺和0.59g 1-三氟甲氧基-4-(2-硝基-乙烯基)-苯，制备本标题化合物 (0.28g).MS(ESI)：C21H19F3N2O的精确计算质量：372.14；实测值， m/z 373.2[M+H]+。

1H NMR(400MHz，CD3OD)：744-741(m，2H)，7.37-7.26(m，5H)， 7.19-7.17(m，3H)，5.15(s，2H)，4.37(s，2H)，3.51(t，J＝6.3Hz，2H)，2.87(t，J ＝6.3Hz，2H).

实施例5

1-苄基-3-(5-氯-噻吩-2-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2c]吡啶

由0.56g 4-氧代-哌啶-1甲酸叔丁酯、300μL苄胺和0.53g 2-氯-5-(2- 硝基-乙烯基)-噻吩，制备本标题化合物(82.3mg)。MS(ESI)：C18H17ClN2S的精确计算质量，328.08；实测值，m/z 329.1[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.36-7.33(m， 2H)，7.30-7.27(m，1H)，7.17-7.15(m，2H)，7.12(s，1H)，6.89(d，J＝3.8Hz， 1H)，6.73(d，J＝3.8Hz，1H)，5.12(s，2H)，4.31(s，2H)，3.48(t，J＝6.3Hz，2H)， 2.84(t，J＝6.3Hz，2H).

实施例6

1-苄基-3-噻吩-2-基-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶

由0.53g 4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯、300μL苄胺和0.41g 2-(2-硝 基-乙烯基)-噻吩，制备本标题化合物(136.8mg)。MS(ESI)：C18H18N2S的精确计算质量，294.12；实测值，m/z 295.2[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.36-7.32(m， 2H)，7.30-7.26(m，1H)，7.22(dd，J＝5.2，1.1Hz，1H)，7.18-7.15(m，2H)，7.12 (s，1H)，7.02(dd，J＝5.2，3.6Hz，1H)，6.94(dd，J＝3.6，1.1Hz，1H)，5.13(s， 2H)，4.34(s，2H)，3.49(t，J＝6.3Hz，2H)，2.85(t，J＝6.3Hz，2H).

实施例7

1-(3-氯-苄基)-3-苯基-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶

不加入SiO2，由0.55g 4-氧代-哌啶-1甲酸叔丁酯、334μL 3-氯苄 胺和0.40g(2-硝基-乙烯基)-苯制备本标题化合物(159.0mg)。MS(ESI)： C20H19ClN2的精确计算质量：322.12；实测值，m/z 323.2[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)： 7.38-7.32(m，5H)，7.31-7.28(m，1H)，7.23-7.19(m，1H)，7.17-7.16(m，1H)， 7.13(s，1H)，7.12-7.10(m，1H)，5.16(s，2H)，4.37(s，2H)，3.52(t，J＝6.3Hz， 2H)，2.86(t，J＝6.3Hz，2H).

实施例8

1-苄基-3-(3-氟-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶

不加入SiO2，用EtOH作为溶剂，由0.61g 4-氧代-哌啶-1-甲酸叔 丁酯、330μL苄胺和0.50g(2-硝基-乙烯基)-3-氟苯制备本标题化合物 (282.6mg)：C20H19FN2的精确计算质量，306.15；实测值，m/z 307.2 [M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.38-7.32(m，3H)，7.30-7.26(m，1H)，7.20-7.14 (m，4H)，7.10-7.06(m，1H)，6.95-6.90(m，1H)，5.15(s，2H)，4.36(s，2H)，3.50 (t，J＝6.3Hz，2H)，2.86(t，J＝6.3Hz，2H).

实施例9

3-(4-氯-苯基)-1-(2-氟-苄基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2c]吡啶

用粉碎的4_分子筛代替SiO2，由0.49g 4-氧代-哌啶-1甲酸叔丁 酯、286μL 2-氟苄胺和0.46g(2-硝基-乙烯基)-4-氯苯制备本标题化合 物(129.2mg)：C20H18ClFN2的精确计算质量，340.11；实测值，m/z 341.1 [M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.38-7.30(m，5H)，7.18-7.12(m， 3H)，7.10-7.06(m，1H)，5.20(s，2H)，4.35-4.34(m，2H)，3.54(t，J＝6.3Hz， 2H)，2.94(t，J＝6.3Hz，2H).

实施例10

1-(3-氯-苄基)-3-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶

用粉碎的4_分子筛代替SiO2，由0.55g 4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁 酯、340μL 3-氯苄胺和0.51g(2-硝基-乙烯基)-4-氯苯制备本标题化合 物(212.8mg)。MS(ESI)：C20H18Cl2N2的精确计算质量，356.08；实测 值，m/z 357.1[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.38-7.28(m，6H)，7.18-7.15(m， 2H)，7.12-7.09(m，1H)，5.16(s，2H)，4.36(s，2H)，3.52(t，J＝6.3Hz，2H)，2.86 (t，J＝6.3Hz，2H).

实施例11

1-(2-氯-苄基)-3-苯基-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶

由0.55g 4-氧代-哌啶-1甲酸叔丁酯、334μL 2-氯苄胺、0.40g(2 硝基-乙烯基)-苯并且没有SiO2，制备本标题化合物(113.8mg)。 MS(ESI)：C20H19ClN2的精确计算质量，322.12；实测值，m/z 323.2 [M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)： 7.46(m，1H)，7.37-7.26(m，6H)，7.22-7.19(m，1H)，7.07(s，1H)，6.85-6.82(m， 1H)，5.25(s，2H)，4.39(s，2H)，3.54(t，J＝6.3Hz，2H)，2.88(t，J＝6.3Hz，2H).

实施例12

1-(4-氯-苄基)-3-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2c]吡啶

由0.55g 4-氧代-哌啶-1甲酸叔丁酯、340μL 4-氯苄胺和0.51g(2- 硝基-乙烯基)-4-氯苯，制备本标题化合物(260.2mg)。MS(ESI)： C20H18Cl2N2的精确计算质量，356.08；实测值，m/z 357.1[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)： 7.37-7.31(m，6H)，7.17-7.13(m，3H)，5.15(s，2H)，4.35(s，2H)，3.51(t，J＝6.3 Hz，2H)，2.85(t，J＝6.3Hz，2H).

实施例13

1-苄基-3-(2，4-二氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶

用5∶1 EtOH/甲苯混合物作为溶剂，由0.52g 4-氧代-哌啶-1-甲酸 叔丁酯、280μL苄胺和0.57g 2，4-二氯-1-(2-硝基-乙烯基)-苯，制备本 标题化合物(454.6mg)。MS(ESI)：C20H18Cl2N2的精确计算质量，356.08； 实测值，m/z 357.1[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.53(d，J＝2.2Hz，1H)，7.36-7.32 (m，3H)，7.30-7.28(m，2H)，7.20-7.17(m，2H)，7.04(s，1H)，5.16(s，2H)，4.13 (s，2H)，3.50(t，J＝6.3Hz，2H)，2.88(t，J＝6.3Hz，2H).

实施例14

1-(4-甲氧基-苄基)-3-苯基-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶

用EtOH作为溶剂并省略SiO2，由1.51g 4-氧代-哌啶-1甲酸叔丁 酯、1.0mL 4-甲氧基苄胺和1.13g(2-硝基-乙烯基)-苯，制备本标题化 合物(0.19g)。MS(ESI)：C21H22N2O的精确计算质量，318.17；实测值， m/z 319.2[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.39-7.30(m，4H)，7.20-7.15(m，1H)，7.14-7.11 (m，2H)，7.08(s，1H)，6.90-6.87(m，2H)，5.05(s，2H)，4.34(s，2H)，3.50(t，J＝ 6.3Hz，2H)，2.88(t，J＝6.3Hz，2H).

实施例15

1-(2-氯-苄基)-3-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶

用粉碎的4_分子筛代替SiO2，由0.50g 4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁 酯、304μL 2-氯苄胺和0.46g(2-硝基-乙烯基)-4-氯苯，制备本标题化 合物(149.9mg)。MS(ESI)：C20H18Cl2N2的精确计算质量，356.08；实 测值，m/z 357.1[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.58-7.56(m，1H)，7.47-7.45(m， 1H)，7.37-7.26(m，5H)，7.10(s，1H)，6.85-6.82(m，1H)，5.25(s，2H)，4.38(s， 2H)，3.53(t，J＝6.3Hz，2H)，2.88(t，J＝6.3Hz，2H).

实施例16

1-(2，4-二氯-苄基)-3-苯基-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶

用EtOH作为溶剂，由0.55g 4-氧代-哌啶-1甲酸叔丁酯、370μL 2，4- 二氯苄胺和0.41g(2-硝基-乙烯基)-苯，制备本标题化合物(0.43g)。 MS(ESI)：C20H18Cl2N2的精确计算质量，356.08；实测值，m/z 357.1[M+H]+。

1H NMR(500 MHz，CD3OD)：7.55-7.50(m，2H)，7.37-7.29(m，4H)，7.22-7.18(m，1H)，7.07 (s，1H)，6.77(d，J＝8.5Hz，1H)，5.23(s，2H)，4.38(s，2H)，3.54(t，J＝6.3Hz， 2H)，2.86(t，J＝6.3Hz，2H).

实施例17

1-苄基-2-甲基-3-苯基-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶

由0.51g 4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯、272μL苄胺和0.41g(2-硝基 -丙烯基)-苯，制备本标题化合物(89.4mg)。MS(ESI)：C21H22N2的精确 计算质量，302.18；实测值，m/z 303.2[M+H]+。

1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.41-7.36(m，2H)， 7.35-7.30(m，2H)，7.28-7.21(m，4H)，7.05-7.01(m，2H)，5.16(s，2H)，4.18(s， 2H)，3.52(t，J＝6.3Hz，2H)，2.89(t，J＝6.3Hz，2H).

实施例18

1-苄基-3-对甲苯基-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶

由0.51g 4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯、272μL苄胺和0.41g 1-甲基- 4-(2-硝基-乙烯基)-苯，制备本标题化合物(89.7mg)。MS(ESI)：C21H22N2的精确计算质量，302.18；实测值，m/z 303.2[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.35-7.31(m， 2H)，7.29-7.25(m，1H)，7.23-7.20(m，2H)，7.18-7.14(m，4H)，7.06(s，1H)，5.13 (s，2H)，4.33(s，2H)，3.49(t，J＝6.3Hz，2H)，2.86(t，J＝6.3Hz，2H).

实施例19

1-苄基-3-(3，4-二氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶

由0.49g 4-氧代-哌啶-1甲酸叔丁酯、268μL苄胺和0.55g 1，2-二 氯-4-(2-硝基-乙烯基)-苯，制备本标题化合物(228.2mg)。MS(ESI)： C20H18Cl2N2的精确计算质量，356.08；实测值，m/z 357.1[M+H]+。

1H NMR(400MHz，CD3OD)： 7.51-7.47(m，2H)，7.36-7.32(m，2H)，7.32-7.25(m，2H)，7.22(s，1H)，7.19- 7.15(m，2H)，5.15(s，2H)，4.35(s，2H)，3.50(t，J＝6.3Hz，2H)，2.85(t，J＝6.3 Hz，2H).

实施例20

3-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-1-苄基-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡 啶

由0.49g 4-氧代-哌啶-1甲酸叔丁酯、268μL苄胺和0.48g 5-(2-硝 基-乙烯基)-苯并[1，3]二氧杂环戊烯，制备本标题化合物(306.0mg)。 MS(ESI)：C21H20N2O2，332.15；实测值，m/z 333.2[M+H]+。

1H NMR(400MHz，CD3OD)： 7.36-7.30(m，2H)，7.29-7.24(m，1H)，7.18-7.14(m，2H)，7.01(s，1H)，6.85- 6.75(m，3H)，5.93(s，2H)，5.12(s，2H)，4.31(s，2H)，3.49(t，J＝6.3Hz，2H)， 2.85(t，J＝6.3Hz，2H).

实施例21

1-苄基-3-(4-氟-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶

由1.31g 4-氧代-哌啶-1甲酸叔丁酯、700μL苄胺和1.10g 1-氟-4-(2- 硝基-乙烯基)-苯制备本标题化合物(706.2mg)。MS(ESI)：C20H19FN2的精确计算质量，306.15；实测值，m/z 307.2[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)： 7.36-7.25(m，5H)，7.18-7.15(m，2H)，7.11-7.05(m，3H)，5.13(s，2H)，4.33(s， 2H)，3.50(t，J＝6.3Hz，2H)，2.86(t，J＝6.3Hz，2H).

实施例22

1-丁基-3-对甲苯基-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶

由0.56g 4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯、260μL丁基胺和0.45g 1-甲 基-4-(2-硝基-乙烯基)-苯制备本标题化合物(292.8mg)。MS(ESI)： C18H24N2，268.19；实测值，m/z 269.2[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.20-7.14(m， 4H)，6.93(s，1H)，4.32(s，2H)，3.88(t，J＝7.1Hz，2H)，3.56(t，J＝6.0Hz，2H)， 3.00(t，J＝6.0Hz，2H)，2.32(s，3H)，1.77-1.70(m，2H)，1.41-1.33(m，2H)， 0.97(t，J＝7.4Hz，3H).

实施例23

1-苄基-3-(4-溴-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶

由0.66g 4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯、300μL苄胺和0.63g 1-溴-4- (2-硝基-乙烯基)-苯，制备本标题化合物(0.38g)。MS(ESI)：C20H19BrN2的精确计算质量，366.07；实测值，m/z 367.1[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.51-7.48(m， 2H)，7.36-7.32(m，2H)，7.30-7.25(m，3H)，7.19-7.16(m，2H)，5.14(s，2H)，4.35 (s，2H)，3.50(t，J＝6.3Hz，2H)，2.87(t，J＝6.3Hz，2H).

实施例24

1-苄基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶

用乙腈作为溶剂，由0.50g 4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯、274μL苄 胺和0.55g 1-三氟甲基-4-(2-硝基-乙烯基)-苯，制备本标题化合物 (0.23g)。MS(ESI)：C21H19F3N2的精确计算质量，356.16；m/z实测值， 357.2[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.65-7.63(m，2H)，7.54-7.52(m，2H)，7.36-7.27 (m，4H)，7.20-7.18(m，2H)，5.17(s，2H)，4.40(s，2H)，3.52(t，J＝6.3Hz，2H)， 2.88(t，J＝6.3Hz，2H).

实施例25

1-苄基-3-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶

用EtOH/甲苯的1∶1混合物作为溶剂，由1.55g 4-氧代-哌啶-1-甲 酸叔丁酯、850μL苄胺和1.43g 1-氯-4-(2-硝基-乙烯基)-苯制备本标题 化合物(1.19g)。MS(ESI)：C20H20Cl2N2的精确计算质量，322.12；m/z实 测值，323.2[M+H]+，325.2[M+H]+。

1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.37-7.26(m，7H)，7.18- 7.16(m，3H)，5.15(s，2H)，4.35(s，2H)，3.50(t，J＝6.3Hz，2H)，2.87(t，J＝6.3 Hz，2H).

实施例26

1-苄基-3-苯基-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[2，3-d]氮杂_

步骤A.1-苄基-3-苯基-4，5，7，8-四氢-1H-吡咯并[2，3-d]氮杂_-6-甲 酸叔丁酯。将实施例59步骤B制备的化合物(0.53g)和272μL苄胺在 苯(10mL)中的溶液用迪安斯达克仪回流加热24小时。除去溶剂，把 粗材料溶解于甲苯(10mL)，并加入0.38g(2-硝基-乙烯基)-苯。将混合 物在室温搅拌24小时，然后在真空中浓缩。在SiO2上色谱纯化(1至 20％EtOAc/己烷)，得到108.0mg所需要的化合物。MS(ESI)： C26H30N2O2的精确计算质量，402.53；实测值，m/z 403.2[M+H]+。

步骤B.向搅拌着的步骤A制备的化合物(108.0mg)在CH2Cl2(5mL) 中的溶液中加入TFA(1mL)。将混合物在室温搅拌12小时，然后在 真空中浓缩。将残余物在CH2Cl2(10mL)和1M NaOH(10mL)之间分 配。把层分离，并将水层用CH2Cl2(2×10mL)萃取。将合并的有机相 浓缩。在SiO2上色谱纯化(5％在MeOH中的2M NH3/CH2Cl2)，得到 66.5mg本标题化合物。MS(ESI)：C21H22N2的计算精确质量，302.41； 实测值，m/z 303.2[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.42- 7.22(m，8H)，7.08(m，2H)，6.67(s，1H)，5.08(s，2H)，3.06-2.91(m，4H)，2.90- 2.82(m，2H)，2.77-2.68(m，2H)，2.25(br s，1H).

实施例27

1-苄基-3-(5-甲基-噻吩-2-基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶

步骤A.1-苄基-3-(5-甲基-噻吩-2-基)-1，4，6，7-四氢-吡咯并[3，2-c]吡 啶-5-甲酸叔丁酯。将4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.54g)和300μL苄胺 在甲苯(10mL)中的混合物用迪安斯达克仪回流加热6小时。把溶液冷 却至室温，然后加入0.47g 2-甲基-5-(2-硝基-乙烯基)-噻吩。将混合物 在室温搅拌16小时，然后在真空下浓缩。将残余物在SiO2上色谱纯 化(1至30％EtOAc/己烷)，得到281.9mg本标题化合物。TLC(SiO2， 33％EtOAc/己烷)：Rf＝0.54。

步骤B.向步骤A制备的化合物(281.9mg)在EtOH(10mL)中的溶 液中加入HCl(1M在Et2O中的溶液，5mL)。将所得混合物在室温 搅拌24小时，然后在真空中浓缩。然后将残余物在CH2Cl2(10mL)和 1M NaOH(10mL)之间分配。把层分离，并将水层用CH2Cl2(2×10mL) 萃取。将合并的有机层浓缩。在SiO2上色谱纯化(CH2Cl2至5％2M NH3在MeOH中的溶液/CH2Cl2)，得到59.0mg本标题化合物。MS(ESI)： C19H20N2S的精确计算质量，308.13；实测值，m/z 309.2[M+H]+。

1H NMR(500 MHz，CDCl3)：7.35-7.25(m，3H)，7.09-7.06(m，2H)，6.76(s，1H)，6.65-6.62(m， 2H)，4.96(s，2H)，4.03(s，2H)，3.14(t，J＝5.8Hz，2H)，2.50(t，J＝5.8Hz，2H)， 2.45(s，3H).

实施例28

1-苄基-3-(4-氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[2，3-d]氮杂_

步骤A.1-苄基-3-(4-氯-苯基)-4，5，7，8-四氢-1H-吡咯并[2，3-d]氮杂 _-6-甲酸叔丁酯。和实施例1步骤A一样，由实施例59步骤B制备 的化合物(0.56g)、280μL苄胺和0.49g 1-氯-4-(2-硝基-乙烯基)-苯制备 所需要的化合物(54.2mg)。MS(ESI)：C26H29ClN2O2的精确计算质量， 436.19；实测值，m/z 437.2[M+H]+。

步骤B.和实施例27步骤B一样，将上面化合物(54.2mg)转化为 本标题化合物(19.2mg)。MS(ESI)：C21H21ClN2的精确计算质量， 336.14；实测值，m/z 337.1[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CDCl3)： 7.34-7.24(m，7H)，7.04(d，J＝7.1Hz，2H)，6.62(s，1H)，5.05(s，2H)，3.03- 3.00(m，2H)，2.97-2.94(m，2H)，2.83-2.80(m，2H)，2.74-2.71(m，2H).

实施例29

1-苄基-3-(5-氯-噻吩-2-基)-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[2，3-d]氮杂_

步骤A.1-苄基-3-(5-氯-噻吩-2-基)-4，5，7，8-四氢-1H-吡咯并[2，3-d] 氮杂_-6-甲酸叔丁酯。和实施例1步骤A一样，由实施例59步骤B 制备的化合物(0.55g)、280μL苄胺和0.49g 2-氯-5-(2-硝基-乙烯基)-噻 吩制备所需要的化合物(124.5mg)。MS(ESI)：C24H27ClN2O2S的精确 计算质量，442.15；实测值，m/z 443.2[M+H]+。

步骤B.如同实施例27步骤B一样，将上面化合物(124.5mg)转 化为本标题化合物(30.7mg)。MS(ESI)：C19H19ClN2S的精确计算质量， 342.10；实测值，m/z 343.1[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CDCl3)： 7.35-7.31(m，2H)，7.29-7.25(m，1H)，7.04-7.00(m，2H)，6.82(d，J＝3.8Hz， 1H)，6.66(s，1H)，6.64(d，J＝3.8Hz，1H)，5.02(s，2H)，3.06-3.03(m，2H)， 2.97-2.93(m，2H)，2.88-2.84(m，2H)，2.72-2.68(m，2H).

实施例30

1-(4-氯-苄基)-3-苯基-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶

步骤A.1-(4-氯-苄基)-3-苯基-1，4，6，7-四氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-甲 酸叔丁酯。和实施例1步骤A一样，由0.53g 4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁 酯、334μL 2-氯苄胺和0.34g(2-硝基-乙烯基)-苯制备405.6mg所需要 的化合物。MS(ESI)：C25H27ClN2O2的精确计算质量，422.18；实测 值，m/z 423.2[M+H]+。

步骤B.和实施例27步骤B一样，用MeOH作为溶剂，将上面 化合物(405.6mg)转化为本标题化合物(206.7mg)。然后将所需要的产 物用EtOAc中的苹果酸(75.0mg)处理，得到相应的马来酸盐。 MS(ESI)：C20H19ClN2的精确计算质量，322.12；实测值，m/z 323.2 [M+H]+。

1H NMR (500MHz，CD3OD)：7.37-7.32(m，6H)，7.22-7.18(m，1H)，7.16-7.13(m，2H)， 7.12(s，1H)，6.24(s，2H)，5.14(s，2H)，4.35(s，2H)，3.51(t，J＝6.3Hz，2H)， 2.84(t，J＝6.3Hz，2H).

实施例31

1-苄基-3-苯基-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶

步骤A.1-苄基-3-苯基-1，4，6，7-氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-甲酸叔丁基 酯。和实施例1步骤A一样，由0.51g 4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯、 280μL苄胺和0.39g(2-硝基-乙烯基)-苯制备所需要的化合物 (380.7mg)。MS(ESI)：C25H28N2O2的精确计算质量，388.22；实测值， m/z 389.2[M+H]+。

步骤B.和实施例26步骤B一样，将上面化合物(0.37g)转化为本 标题化合物(234.7mg)。MS(ESI)：C20H20N2的精确计算质量，288.16； 实测值，m/z 289.2[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.27- 7.23(m，6H)，7.22-7.17(m，1H)，7.12-7.07(m，1H)，7.03-6.99(m，2H)，6.77(s， 1H)，4.93(s，2H)，3.98(s，2H)，3.07(t，J＝5.8Hz，2H)，2.48(t，J＝5.8Hz，2H).

实施例32

1-苄基-3-(3-氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-吡咯并[2，3-d]氮杂_

向实施例59步骤B制备的化合物(0.51g)在甲苯(5mL)中的溶液中 加入280μL苄胺和0.8mL Ti(OiPr)4。将所得混合物在室温搅拌3小 时。然后一次性加入1-氯-3-(2-硝基-乙烯基)-苯(0.46g)，并在室温继 续搅拌另外16小时。把化合物倒入水中，并通过硅藻土过滤。将含 水滤液用EtOAc(3×20mL)萃取，并将合并有机相在真空中浓缩。在 SiO2上色谱纯化(1至35％EtOAc/己烷)，得到106.7mg 1-苄基-3-(3- 氯-苯基)-4，5，7，8-四氢-1H-吡咯并[2，3-d]氮杂_-6-甲酸叔丁酯。然后和 实施例27步骤B一样，用10∶1 CH2Cl2/MeOH作为溶剂，将该化合物 转化为本标题化合物(19.1mg)。MS(ESI)：C21H21ClN2的精确计算质量， 336.14；实测值，m/z 337.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.36-7.30(m，3H)，7.29-7.25(m，2H)，7.23-7.17(m， 2H)，7.05-7.02(m，2H)，6.64(s，1H)，5.05(s，2H)，3.01-2.98(m，2H)，2.94-2.91 (m，2H)，2.82-2.97(m，2H)，2.71-2.68(m，2H).

实施例33

1-苄基-3-(3-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶。

和实施例9一样，由0.50g 4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯、260μL苄 胺和0.45g 1-氯-3-(2-硝基-乙烯基)-苯制备本标题化合物(193.3mg)。 MS(ESI)：C20H19ClN2的精确计算质量，322.12；实测值，m/z 323.2 [M+H]+。

1H NMR(500 MHz，CDCl3)：7.36-7.20(m，6H)，7.14-7.07(m，3H)，6.81(s，1H)，5.01(s，2H)， 4.04(s，2H)，3.14(t，J＝5.8Hz，2H)，2.51(t，J＝5.8Hz，2H).

实施例34

1-苄基-3-(4-甲氧基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶

步骤A.1-苄基-3-(4-甲氧基-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡咯并[3，2-c]吡啶- 5-甲酸叔丁酯。向0.50g 4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯和260μL苄胺在甲 苯(5mL)中的溶液中加入0.48g MgSO4和16.7mg Bu2SnCl2。1小时后， 加入0.45g 1-甲氧基-4-(2-硝基-乙烯基)-苯，并将混合物在室温搅拌16 小时。然后将混合物用水(80mL)稀释，用EtOAc(3×15mL)萃取，将 合并有机相在真空中浓缩。在SiO2上色谱纯化(1至20％EtOAc/己 烷)，得到0.38g所需要的化合物。MS(ESI)：C26H30N2O3的精确计算 质量，418.23；实测值，m/z 419.2[M+H]+。

步骤B.和实施例26步骤B一样，将上面化合物(0.47g)转化为本 标题化合物(275.2mg)。MS(ESI)：C21H22N2O的精确计算质量，318.17； 实测值，m/z 319.2[M+H]+。

1H NMR(400MHz，CDCl3)： 7.35-7.24(m，5H)，7.12-7.08(m，2H)，6.90-6.86(m，2H)，6.74(s，1H)，4.99(s， 2H)，4.04(s，2H)，3.81(s，3H)，3.16(t，J＝5.8Hz，2H)，2.53(t，J＝5.8Hz，2H).

实施例35

1-苄基-3-(4-氯-苯基)-5-乙基-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶

向1-苄基-3-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(实施 例25；0.11g)在1，2-二氯乙烷(5mL)中的溶液中加入18μL乙酸、26μL 乙醛和0.10g NaBH(OAc)3。将混合物在室温搅拌15小时。将混合物 用CH2Cl2稀释，并用NaHCO3饱和水溶液洗涤(2x)。将合并有机相在 Na2SO4上干燥，过滤，并在真空下浓缩。在SiO2上色谱纯化(1％2M NH3在MeOH的溶液/CH2Cl2)，得到0.02g本标题化合物。把该产物溶解 于Et2O中，并用Et2O中的过量HCl处理，得到0.02g相应的HCl盐。MS(ESI)：C22H23ClN2的精确计算质量，350.15；实测值，m/z 315.2 [M+H]+，353.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.37-7.27(m，7H)，7.19-7.17(m，3H)，5.17-5.13(m， 2H)，4.48-4.37(m，2H)，3.85-3.76(m，2H)，3.45-3.23(m，2H)，3.00-2.84(m， 2H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H).

实施例36

1-苄基-3-(4-氯-苯基)-5-异丙基-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶

和实施例35一样，由1-苄基-3-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯 并[3，2-c]吡啶(实施例25；0.10g)和32μL丙酮制备本标题化合物(0.1g)。 MS(ESI)：C23H25ClN2的精确计算质量，364.17；实测值，m/z 365.2 [M+H]+，367.2[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)： 7.37-7.27(m，7H)，7.21-7.17(m，3H)，5.15(d，J＝5.2Hz，2H)，4.58-4.54(m， 1H)，4.28-4.25(m，1H)，3.78-3.65(m，2H)，3.45-3.35(m，1H)，3.03-2.85(m， 2H)，1.42(t，J＝6.6Hz，6H).

实施例37

3-[1-苄基-3-(4-氯-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基]-丙-1-醇

向1-苄基-3-(4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(实施 例25；0.51g)在DMF(14mL)中的溶液中加入1.39g Cs2CO3和142μL 3-溴-1-丙醇。将混合物在室温搅拌12小时，然后用水稀释。将水层 用Et2O萃取，并将合并有机层在Na2SO4上干燥，过滤，并在真空下 浓缩。在SiO2色谱纯化(2％2MNH3在MeOH中的溶液/CH2Cl2)，得 到0.15g本标题化合物。将该产物溶解于Et2O，并用Et2O中的过量 1.0M HCl处理，得到0.16g相应的HCl盐。MS(ESI)：C23H25ClN2O的精确计算质量，380.17；实测值，m/z 381.2[M+H]+，383.2[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)： 7.37-7.27(m，7H)，7.19-7.17(m，3H)，5.15(s，2H)，4.47(br s，2H)，3.93-3.25 (m，6H)，2.94-2.93(m，2H)，2.01-1.96(m，2H).

实施例38

1-苄基-3-(4-氯-苯基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶

步骤A.1-苄基-3-(4-氯-苯基)-1，4，6，7-四氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-甲 酸乙酯。向搅拌着的3.0g 4-氧代-哌啶-1-甲酸乙酯在苯(35mL)中的溶 液中加入1.91mL苄胺。将混合物用迪安斯达克仪回流加热24小时。 除去溶剂，得到浅黄色油状物。将部分粗产物(0.50g)溶解于甲苯(4mL) 中，加入0.35g 1-氯-4-(2-硝基-乙烯基)-苯，继之加入0.7g 4_分子筛。 将所得混合物在室温搅拌12小时。然后将混合物通过硅藻土过滤， 并将滤液用NH4C饱和水溶液洗涤(3x)。把合并有机萃取物在Na2SO4上干燥，过滤，并真空浓缩。在SiO2上色谱纯化(8％EtOAc/己烷)， 得到0.25g本标题化合物。TLC(SiO2，25％EtOAc/己烷)：Rf＝0.34。 MS(ESI)：C23H23ClN2O2的精确计算质量，394.14；实测值，m/z 395.2[M+H]+，397.2[M+H]+，417.1[M+Na]+。

步骤B.向搅拌着的上面化合物(0.25g)在甲苯(20mL)中的溶液中 加入571μL氢化双(2-甲氧基乙氧基)铝钠(Red-Al，1.5M甲苯中的溶 液)。将混合物在室温搅拌48小时，然后通过加入酒石酸钠钾饱和水 溶液中止反应。将有机层分离，在Na2SO4上干燥，并且在真空中浓 缩，得到0.16g本标题化合物。TLC(SiO2，10％MeOH/EtOAc)：Rf＝ 0.14。MS(ESI)：C21H21ClN2的精确计算质量，336.14；实测值，m/z 337.2 [M+H]+，339.2[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.31-7.24(m，7H)， 7.07-7.06(m，2H)，6.76(s，1H)，4.98(s，2H)，3.56(s，2H)，2.72(t，J＝6.3Hz， 2H)，2.60(t，J＝6.3Hz，2H).

实施例39

1-苄基-3-(3-氯-苯基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶

和实施例38一样，由3.0g 4-氧代-哌啶-1-甲酸乙酯、1.91mL苄 胺和1.2g 1-氯-3-(2-硝基-乙烯基)-苯制备本标题化合物(0.34g)。 TLC(SiO2，2％NH3在MeOH中的溶液/EtOAc)：Rf＝0.25。MS(ESI)： C21H21ClN2的精确计算质量，336.14；实测值，m/z 337.2[M+H]+，339.2 [M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.36-7.32(m，4H)， 7.30-7.25(m，2H)，7.21-7.16(m，4H)，5.15(s，2H)，4.41(s，2H)，3.53(t，J＝6.3 Hz，2H)，2.98(s，3H)，2.91(t，J＝6.3Hz，2H)，2.82-2.70(m，4H).

实施例40

1-苄基-3-(3-氯-4-氟-苯基)-5-甲基-4，5，6，7-四氢-1H吡咯并[3，2-c]吡啶

和实施例35一样，由1-苄基-3-(3-氯-4-氟-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H- 吡咯并[3，2-c]吡啶(实施例2)和低聚甲醛制备本标题化合物(0.03g)。然 后把该产物溶解于1/1 EtOAc/CH2Cl2中，并用0.03g(0.15mmol)柠檬 酸处理，得到0.05g相应的柠檬酸盐。MS(ESI)：C21H20ClFN2的精确 计算质量，354.13；实测值，m/z 355.1[M+H]+，357.2[M+H]+。

1H NMR(500 MHz，CD3OD)：7.44-7.22(m，1H)，7.34(t，J＝7.7Hz，2H)，7.30-7.26(m，2H)， 7.22(t，J＝9.1Hz，1H)，7.19-7.13(m，3H)，5.14(s，2H)，4.36(s，2H)，3.50(t，J ＝5.8Hz，2H)，2.96(s，3H)，2.89(t，J＝5.8，2H)，2.82-2.71(m，4H).

实施例41

1，5-二苄基-3-苯基-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶

向搅拌着的0.46mL 1-苄基-哌啶-4-酮在无水EtOH(5mL)中的溶 液中加入0.27mL苄胺。3小时后，真空中除去溶剂。将残余物用无 水EtOH(5mL)稀释，并一次加入0.37g(2-硝基-乙烯基)-苯。将混合 物在室温搅拌16小时，通过硅藻土过滤，并浓缩。在SiO2上色谱纯 化(1至20％EtOAc/己烷)，得到0.48g本标题化合物。MS(ESI)：C27H26N2的精确计算质量，378.21；实测值，m/z 379.2[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.40-7.22(m， 12H)，7.18-7.10(m，3H)，6.80(s，1H)，4.99(s，2H)，3.78(br m，2H)，3.75(s， 2H)，2.79-2.74(m，2H)，2.59-2.55(m，2H).

实施例42

1-苄基-5-异丙基-3-苯基-4，5，6，7-四氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶

和实施例41一样，由372μL 1-异丙基-哌啶-4-酮、270μL苄胺 和0.38g(2-硝基-乙烯基)-苯制备本标题化合物(111.0mg)。将该产物用 EtOAc处理，并加入苹果酸(39.0mg)。通过过滤收集形成的固体，得 到作为马来酸盐的本标题化合物。MS(ESI)：C23H26N2的精确计算质 量，330.21；实测值，m/z 331.2[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.38- 7.33(m，6H)，7.30-7.27(m，1H)，7.23-7.19(m，3H)，7.14(s，1H)，6.25(s，2H)， 5.15(s，2H)，3.74-3.66(m，1H)，2.96-2.91(br m，2H)，1.41(d，J＝6.6Hz，6H).

实施例43

1-苄基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

步骤A.3-氧代-2，3，4，5，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯。 向5-氧代-氮杂环庚烷-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-乙酯(实施例59，步骤A； 8.29g)在80mL EtOH中的溶液中加入1.5mL水合肼。将溶液回流加 热2天，然后冷却至室温。把溶剂减少至大约20mL，然后将所得溶 液在-15℃贮存16小时。加入水，然后将固体通过过滤收集，用水洗 涤并干燥，得到4.99g所需要的化合物，其为白色晶状固体。MS(ESI)： C12H19N3O3的精确计算质量，253.14；实测值，m/z 254.1[M+H]+。

步骤B.1-苄基-3-氧代-2，3，4，5，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸 叔丁酯.向搅拌着的1.16g步骤A制备的化合物在15mL DMF中的溶 液中加入1.80g Cs2CO3。将悬浮液在室温搅拌20分钟。加入苄基溴 (0.6mL)，并将混合物在室温搅拌另外12小时。将混合物用水稀释， 并用Et2O萃取。将合并有机层用水、盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并 浓缩，得到1.77g无色半固体。在SiO2上色谱纯化(15至50％EtOAc/ 己烷)1小时，得到1.21g所需要的化合物，其为单苄化异构体的混合 物。TLC(SiO2，50％EtOAc/己烷)：Rf＝0.34.MS(ESI)：C19H25N3O3的精确计算质量，343.19；实测值，m/z 344.2[M+H]+，366.2[M+Na]+。

步骤C.1-苄基-3-三氟甲磺酰氧基-4，5，7，8-四氢-1H-1，2，6-三氮杂- 薁-6-甲酸叔丁酯。向搅拌着的上面制备的区域异构体的混合物(1.21g) 在35mL CH2Cl2中的溶液中加入1.93mL i-Pr2NEt和1.58g N-苯基三 氟甲磺酰亚胺。将混合物回流加热12小时，然后冷却并真空浓缩。 在SiO2上色谱纯化(5至20％EtOAc/己烷)，得到0.63g所需要的化合 物。TLC(SiO2，25％EtOAc/己烷)：Rf＝0.37。MS(ESI)：C20H24F3N3O5S的精确计算质量，475.14；实测值，m/z 476.2[M+H]+。此外，还获得 0.68g非所要求的单苄化3-苄氧基-4，5，7，8-四氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6- 甲酸叔丁酯。

步骤D.1-苄基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，7，8-四氢-1H-1.2，6-三氮杂 -薁-6-甲酸叔丁基酯。向步骤C制备的化合物(0.17g)在5mL THF中的 溶液中加入0.12g K3PO4、0.08g 4-三氟甲基苯基硼酸和0.03g PdCl2dppf。将混合物回流加热12小时。将混合物冷却，通过硅藻土 过滤并真空浓缩。在SiO2上色谱纯化(5至40％EtOAc/己烷)，得到0.05g 所需要的化合物。TLC(SiO2，25％EtOAc/己烷)：Rf＝0.49。

步骤E.1-苄基-3-(4-三氟甲基-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂- 薁。向搅拌着的步骤D制备的化合物(0.05g)在2mL CH2Cl2中的溶液 中加入2.0mL TFA。将混合物在室温搅拌2小时并真空浓缩。把粗产 物再溶解于CH2Cl2中并用Dowex_550A树脂处理。搅拌2小时后， 将混合物过滤并真空浓缩，得到0.04g本标题化合物。把该产物溶解 于Et2O中并用在Et2O中的过量1.0M HCl处理30分钟。真空中除去 溶剂，得到0.05g相应的HCl盐。MS(ESI)：C21H20F3N3的精确计算 质量，371.16；实测值，m/z 372.2[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.78-7.74(m，4H)，7.37-7.28(m， 3H)，7.20(t，J＝6.9Hz，2H)，5.46(br s，2H)，4.65(br s，1H)，3.40-3.37(m， 3H)，3.17-3.10(m，4H).

除非另外指示，按照实施例43步骤D和E所述的一般方法制备 实施例44-53的标题化合物。

实施例44

1-苄基-3-苯基-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

由实施例43步骤C的化合物(0.16g)和0.05g苯基硼酸，制备本 标题化合物(0.07g)。MS(ESI)：C20H21N3的精确计算质量，303.17；实 测值，m/z 304.2[M+H]+。

1H NMR(500MHz， CD3OD)：7.56-7.54(m，2H)，7.51-7.43(m，3H)，7.39-7.36(m，2H)，7.33-7.29 (m，1H)，7.21(d，J＝6.9Hz，2H)，5.50(s，2H)，3.43-3.38(m，4H)，3.22-3.20(m， 2H)，3.12-3.10(m，2H).

实施例45

1-苄基-3-(2-氟-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用1，4-二_烷作为溶剂，由实施例43步骤C的化合物(0.31g)和 0.10g 2-氟苯基硼酸制备本标题化合物(0.06g)。MS(ESI)：C20H20FN3的精确计算质量，321.16；实测值，m/z 322.2[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.52-7.46(m，2H)，7.38-7.18 (m，7H)，5.46(s，2H)，3.38-3.33(m，4H)，3.17-3.15(m，2H)，2.91-2.89(m，2H).

实施例46

1-苄基-3-(3-氟-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用1，4-二_烷作为溶剂，由实施例43步骤C的化合物(0.30g)和 0.10g 3-氟苯基硼酸制备本标题化合物(0.07g)。MS(ESI)：C20H20FN3的精确计算质量，321.16；实测值，m/z 322.2[M+H]+。

1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.52-7.47(m，1H)，7.38-7.27 (m，5H)，7.20-7.13(m，3H)，5.47(s，2H)，3.43-3.34(m，4H)，3.23-3.06(m，4H).

实施例47

1-苄基-3-(4-氟-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

加入9.1mg dppf，并用1，4-二_烷作为溶剂，由实施例43步骤 C的化合物(0.22g)和0.20g 4-氟苯基硼酸制备本标题化合物(0.07g)。 MS(ESI)：C20H20FN3的精确计算质量，321.16；实测值，m/z 322.2[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CDCl3)： 7.54-7.51(m，2H)，7.33-7.30(m，2H)，7.28-7.24(m，1H)，7.12-7.07(m，4H)， 5.35(s，2H)，2.98-2.95(m，2H)，2.94-2.92(m，2H)，2.80-2.77(m，2H)，2.76- 2.74(m，2H).

实施例48

1-苄基-3-(2，3-二氟-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用1，4二_烷作为溶剂，由实施例43步骤C的化合物(0.30g)和 0.11g 3，4-二氟苯基硼酸制备本标题化合物(0.05g)。MS(ESI)： C20H19F2N3的精确计算质量339.15；实测值，m/z 340.2[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.37-7.26(m， 6H)，7.21-7.18(m，2H)，5.46(s，2H)，3.38-3.34(m，4H)，3.18-3.16(m，2H)， 2.92-2.90(m，2H).

实施例49

1-苄基-3-(3，4-二氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

由实施例43步骤C的化合物(0.17g)和0.08g 3，4-二氯苯基硼酸制 备本标题化合物(0.02g)。MS(ESI)：C20H19Cl2N3的精确计算质量， 371.10；实测值，m/z 372.1[M+H]+，374.1[M+H]+，376.1[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.78-7.74(m，4H)，7.37- 7.28(m，3H)，7.21-7.18(m，2H)，5.46-5.45(m，2H)，3.40-3.30(m，4H)，3.17- 3.10(m，4H).

实施例50

1-[4-(1-苄基-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁-3-基)-苯基]-乙酮

用1，4-二_烷作为溶剂，由实施例43步骤C的化合物(0.20g)和 0.08g 4-乙酰基苯基硼酸制备本标题化合物(0.02g)。MS(ESI)： C22H23N3O的精确计算质量，345.18；实测值，m/z 346.2[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：8.10-8.09(m，2H)，7.71-7.70 (m，2H)，7.38-7.19(m，5H)，5.48(s，2H)，3.40(br s，4H)，3.28-3.10(m，4H)， 2.64(s，3H).

实施例51

1-苄基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用1，4-二_烷作为溶剂，由实施例43步骤C的化合物(0.26g)和 0.13g 4-三氟甲氧基苯基硼酸制备本标题化合物(0.03g)。MS(ESI)： C21H20F3N3O的精确计算质量，387.16；实测值，m/z 388.1[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.67-7.63(m， 2H)，7.39-7.28(m，5H)，7.20-7.17(m，2H)，5.44(s，2H)，3.39-3.36(m，2H)， 3.32-3.30(m，2H)，3.15-3.06(m，4H).

实施例52

1-苄基-3-(3-氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用1，4-二_烷作为溶剂，由实施例43步骤C的化合物(0.20g)和 0.07g 3-氯苯基硼酸制备本标题化合物(0.04g)。MS(ESI)：C20H20ClN3的精确计算质量，337.13；实测值，m/z 338.1[M+H]+，340.1[M+H]+。

1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.56(br s，1H)，7.47-7.29(m，6H)，7.29-7.19(m，2H)，5.44(s，2H)，3.38-3.36(m，2H)， 3.32-3.30(m，2H)，3.19-3.06(m，4H).

实施例53

3-(1-苄基-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁-3-基)-苄腈

用1，4-二_烷作为溶剂，由实施例43步骤C的化合物(0.30g)和 0.10g 3-氰基苯基硼酸制备本标题化合物(0.04g)。MS(ESI)：C21H20N4 的精确计算质量，328.17；实测值，m/z 329.2[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.91-7.86(m，2H)，7.76-7.75 (m，1H)，7.65(t，J＝7.7Hz，1H)，7.37-7.20(m，3H)，7.19-7.18(m，2H)，5.45(s， 2H)，3.39-3.37(m，4H)，3.17-3.08(m，4H).

实施例54

4-(1-苄基-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁-3-基)-苄腈

向1-苄基-3-三氟甲磺酰氧基-4，5，7，8-四氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6- 甲酸叔丁酯(实施例43步骤C；0.30g)在9mL 1，4-二_烷中的溶液中加 入0.20g K3PO4、0.10g 4-氰基苯基硼酸和0.05g PdCl2dppf。将混合物 回流加热72小时。把混合物通过硅藻土过滤并真空浓缩，得到0.33g 橙色固体。在SiO2上色谱纯化(5至30％EtOAc/己烷)，得到0.21g 1- 苄基-3-(4-氰基-苯基)-4，5，7，8-四氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯和 副产物1-苄基-4，5，7，8-四氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯的7∶1混 合物。把化合物(0.21g)的混合物溶解于7mL CH2Cl2中，并加入7mL TFA。将混合物在室温搅拌1小时，并在真空下浓缩。将粗产物溶解 于CH2Cl2中，并用Dowex_550A树脂处理。搅拌2小时后，将混合 物过滤并在真空中浓缩。用C18反相柱进行色谱纯化，得到0.14g作 为其TFA盐的本标题混合物。MS(ESI)：C21H20N4的精确计算质量， 328.17；实测值，m/z 329.1[M+H]+，351.1[M+Na]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.83-7.81(m，2H)，7.76- 7.74(m，2H)，7.36-7.28(m，3H)，7.19-7.17(m，2H)，5.46(s，2H)，3.39-3.37(m， 4H)，3.15-3.09(m，4H).

实施例55

1-(4-氯-苄基)-3-苯基-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

步骤A.1-(4-氯-苄基)-3-苯基-4.5，7，8-四氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6- 甲酸叔丁酯。向0.13g实施例43步骤A至C制备的1-(4-氯-苄基)-3- 三氟甲磺酰基-4，5，7，8-四氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯在3mL THF中的溶液中加入300μL水、0.11g K2CO3、44.9mg苯基硼酸和 20.0mg PdCl2dppf。将混合物在100℃加热18小时。将混合物通过硅 藻土过滤并在真空中浓缩。在SiO2上色谱纯化(己烷至45％EtOAc/己 烷)，得到16.1mg所需要的化合物。MS(ESI)：C25H28ClN3O2的精确 计算质量，437.19；实测值，m/z 438.2[M+H]+。

步骤B.如同实施例26步骤B，将上面化合物(16.1mg)转化为本 标题化合物(7.1mg)。MS(ESI)：C20H20ClN3的精确计算质量，337.13； 实测值，m/z 338.1[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CDCl3)： 7.57-7.54(m，2H)，7.44-7.40(m，2H)，7.35-7.31(m，1H)，7.30-7.26(m，3H)， 7.04(d，J＝8.5Hz，2H)，5.32(s，2H)，2.99-2.93(m，4H)，2.85-2.82(m，2H)， 2.77-2.73(m，2H)，1.97(br s，1H).

实施例56

1-(4-氯-苄基)-3-(4-氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

步骤A.1-(4-氯-苄基)-3-(4-氯-苯基)-4，5，7，8-四氢-1H-1，2，6-三氮杂- 薁-6-甲酸叔丁酯。向142.7mg实施例43步骤A至C制备的1-(4-氯- 苄基)-3-三氟甲磺酰基-4，5，7，8-四氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯 在3mL THF中的溶液中加入0.17g K3PO4、54.9mg 4-氯苯基硼酸和 22.1mg PdCl2dppf。将混合物回流加热48小时。将混合物通过硅藻土 过滤，用甲苯漂洗，并将滤液在真空中浓缩。在SiO2上色谱纯化(己 烷至75％EtOAc/己烷)，得到6.7mg所需要的化合物。MS(ESI)： C25H27Cl2N3O2的精确计算质量，471.15；实测值，m/z 472.1[M+H]+。

步骤B.和实施例26步骤B一样，将上面化合物(6.7mg)转化为本 标题化合物(5.0mg)。MS(ESI)：C20H19Cl2N3的精确计算质量，371.10； 实测值，m/z 372.1[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CDCl3)： 7.48(d，J＝8.5Hz，2H)，7.38(d，J＝8.5Hz，2H)，7.29(d，J＝8.5Hz，2H)，7.03 (d，J＝8.5Hz，2H)，5.30(s，2H)，3.02-2.96(m，4H)，2.84-2.80(m，2H)，2.79- 2.76(m，2H).

实施例57

1-苄基-3-苯基-6-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

如同实施例35，由1-苄基-3-苯基-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂- 薁(实施例44，0.09g)和23μL丙醛制备本标题化合物(0.05g)。MS(ESI)： C23H27N3的精确计算质量，345.22；实测值，m/z 346.3[M+H]+。

1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.56- 7.54(m，2H)，7.47-7.28(m，6H)，7.21-7.19(m，2H)，5.44(s，2H)，3.70-3.66(m， 2H)，3.41-3.07(m，8H)，1.86-1.76(m，2H)，1.03(t，J＝7.3Hz，3H).

实施例58

1-苄基-6-异丙基-3-苯基-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

如同实施例35，由1-苄基-3-苯基-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂- 薁(实施例44，0.07g)和22μL丙酮制备本标题化合物(0.03g)。MS(ESI)： C23H27N3的精确计算质量，345.22；实测值，m/z 346.3[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.57-7.52(m，2H)，7.50-7.27 (m，6H)，7.22-7.20(m，2H)，5.47(s，2H)，3.77-3.61(m，3H)，3.29-3.28(m，3H)， 3.24-3.08(m，3H)，1.40(d，J＝6.0Hz，6H).

实施例59

1-苄基-3-(4-氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

步骤A.5-氧代-氮杂环庚烷-1，4-二羧酸1-叔-丁酯4-乙酯。

将4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(35mmol，7.0g)在无水Et2O(50mL) 中的溶液在配备以两个附加漏斗的200mL三颈烧瓶中搅拌。把溶液 冷却至-25℃。用90分钟将无水Et2O(10mL)中的重氮基乙酸乙酯 (46.5mmol，4.89mL)和无水Et2O(10mL)中的BF3·OEt2(36.7mmol， 4.65mL)同时但独立地加到溶液中。把化合物搅拌另外1小时并缓慢 加热至室温。然后，将30％K2CO3水溶液滴加到混合物中直到气体 逸出停止为止。把有机层分离，在Na2SO4上干燥并浓缩。将残余物 通过色谱法纯化(SiO2，5至20％EtOAc/己烷)，得到所需要的化合物 (7.5g)。

步骤B.4-氧代-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁基酯。

向步骤A的产物在1，4-二_烷(50mL)中的溶液中加入1N NaOH(40.83mmol，40.83mL)。将化合物在室温搅拌过夜。然后将溶液用3N HCl酸化至pH 4-5。将混合物先用Et2O继之用CH2Cl2萃取，直到 TLC显示水层中没有产物残留为止。将合并的有机层在Na2SO4上干 燥并在真空中浓缩，得到所需要的化合物(7.46g)。MS(ESI)：C11H19NO3的精确计算质量，213.14；实测值，m/z 236.2[M+Na]+。

步骤C.3-(4-氯-苯基)-4，5，7，8-四氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔 丁酯。将对甲苯磺酸(0.033mg，0.18mmol)和吗啉(3.4mL，38mmol)加 到步骤B的化合物(7.46g，35.0mmol)在苯(15mL)中的溶液中。把反 应混合物用迪安斯达克仪回流加热20小时。将反应混合物冷却至室 温，得到中间体烯胺，所述烯胺可以使用而无需进一步纯化。向烯胺 在CH2Cl2(30mL)中的0℃溶液中加入三乙胺(27.5mmol，3.80mL)，继 之加入4-氯苯甲酰氯(27.5mmol，3.50mL)在CH2Cl2(10mL)中的溶液。 将反应混合物加热至室温并搅拌16小时。把混合物倒入水中，并将 层分离。将有机层在Na2SO4上干燥并浓缩。把所得油状物用EtOH (120mL)稀释，冷却至0℃，并用肼处理(75mmol，2.4mL)。将反应混 合物加热至室温，并搅拌16小时。将混合物浓缩，并将残余物通过SFC 进行纯化，生成所需要的混合物(1.2g)。MS(ESI)：C18H22ClN3O2的精 确计算质量，347.14；实测值，m/z 346.0[M-H]-。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.40-7.35(m，4H)，3.62-3.59(m，2H)，3.54-3.51(m，2H)， 2.96-2.93(m，2H)，2.81-2.77(m，2H)，1.20(s，9H).该反应还生成3-(4-氯-苯基)- 4，6，7，8-四氢-1H-1，2，5-三氮杂-薁-5-甲酸叔丁酯(1.5g)。MS(ESI)： C18H22ClN3O2的精确计算质量，347.14；实测值，m/z 346.0[M-H]-。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.65.(d，J＝8.2 Hz，1H)，7.47-7.41(m，3H)，4.67-4.45(m，2H)，3.71-3.65(m，2H)，2.90-2.89(m， 2H)，1.90-1.87(m，2H)，1.18(s，9H).

步骤D.1-苄基-3-(4-氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2.6-三氮杂-薁-6- 甲酸叔丁酯。向步骤C的产物(0.10g，0.29mmol)在DMF(2mL)中的0 ℃溶液中加入NaH(油中的60％分散体，92mg，2.3mmol)。将溶液加 热至室温1小时，然后加入苄基(2.3mmol)。把反应混合物搅拌16小 时，然后浓缩。将残余物用水稀释，然后用CH2Cl2萃取。将有机层 用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，然后浓缩。将粗产物通过SiO2色谱 纯化，生成所需要的酯，所述酯直接用于下一步骤。此外，还获得2- 苄基-3-(4-氯-苯基)-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯。 MS(ESI)：C25H28ClN3O2的精确计算质量，437.19；实测值，m/z 438.4 [M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.50-7.48(m，2H)，7.40-7.38，(m，2H)，7.33-7.26(m， 3H)，7.13-7.11(m，2H)，5.33(s，2H)，3.55-3.51(m，4H)，2.86-2.77(m，4H)，1.47 (s，9H).

步骤E.把步骤D的产物溶解于9∶1 CH2C2/MeOH(4mL)。加入 Et2O中的过量1N HCl，并将所得混合物搅拌2小时。用MS监测反 应进程，直到没有明显的起始材料为止。将反应混合物浓缩，获得所 需要的产物(51mg)。MS(ESI)：C20H20ClN3的精确计算质量，337.13；实 测值，m/z 338.2[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.56-7.53(m， 2H)，7.51-7.48(m，2H)，7.38-7.29(m，3H)，7.20-7.19(m，2H)，5.48(s，2H)， 3.42-3.37(m，4H)，3.20-3.18(m，2H)，3.10-3.08(m，2H).

方案5所概述的另外的方法描述如下：

步骤F.3-(4-氯-苯基)-1，4，6，7-四氢-吲唑-5-[1，3]二氧戊环。按照上 面步骤C所描述的方法，由5.0g 1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-酮、4.5mL 4- 氯-苯甲酰氯和3.0mL肼制备所需要的化合物(5.0g)。

1H NMR(500 MHz，CDCl3)：7.53-7.50(m，2H)，7.36-7.33(m，2H)，4.02(s，4H)，2.91(s，2H)， 2.89(t，J＝6.6Hz，2H)，2.01(t，J＝6.6Hz，2H).

步骤G.1-苄基-3-(4-氯-苯基)-1，4，6，7-氢-吲唑-5-[1，3]二氧戊环。用 苄基溴(1.9mL)代替苄基氯并且用K2CO3(6.1g)代替NaH，按照步骤 D所描述，由4.0g步骤F的化合物制备所需要的化合物(3.93g)。

1H NMR(500 MHz，CDCl3)：7.67-7.64(m，2H)，7.39-7.27(m，5H)，7.21-7.18(m，2H)，5.29(s， 2H)，4.05-3.98(m，4H)，2.95(s，2H)，2.71(t，J＝6.6Hz，2H)，1.98(t，J＝6.6 Hz，2H).

步骤H.1-苄基-3-(4-氯-苯基)-1，4，6，7-四氢-吲唑-5-酮肟。将3.87g 步骤G的化合物在80mL THF与5mL 1M HCl中的溶液回流加热16 小时。真空中除去挥发物，并加入水(300mL)。通过加入1M NaOH将混合物调整至pH 9，然后用CH2Cl2萃取。将合并萃取物用盐水洗 涤，然后在真空中除去溶剂，得到1-苄基-3-(4-氯-苯基)-1，4，6，7-四氢- 吲唑-5-酮。将该产物(3.13g)用羟胺盐酸盐(3.0g)在20mL吡啶中的溶 液处理。将反应混合物在室温搅14小时，然后用水(300mL)稀释，并 搅拌另外1小时。将混合物在纸上过滤，然后将固体用EtOAc洗涤， 并在真空中干燥，生成2.48g所需要的化合物。

1H NMR(500MHz，丙酮-d6)：10.24(s， 1H)，7.30-7.26(m，2H)，7.06-7.02(m，2H)，6.91-9.87(m，2H)，6.85-6.81(m， 1H)，6.77-6.73(m，2H)，4.87(s，2H)，3.21(s，2H)，2.31(t，J＝6.6Hz，2H)，2.09 (t，J＝6.6Hz，2H).

步骤I.1-苄基-3-(4-氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁。将 步骤H的化合物(78.2mg)在15mL CH2Cl2中的溶液冷却至0℃，然后 加入氢化二异丁基铝(在甲苯中的1.5M溶液，0.75mL)。将混合物加 热至室温并搅拌12小时。加入水(0.2mL)和NaF(0.40g)，并把混合物 搅拌1小时。将混合物通过硅藻土过滤，并将滤液浓缩，生成66.7mg 本标题化合物与1-苄基-3-(4-氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，5-三氮杂-薁 的混合物。MS(ESI)：C20H20ClN3的精确计算质量，337.13；实测值， m/z 338.0[M+H]+。

除非另外说明，用实施例59步骤D和E描述的方法制备实施例 60至102。

实施例60

1-苄基-3-(4-氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，5-三氮杂-薁

如同实施例59步骤D和E，用3-(4-氯-苯基)-4，6，7，8-四氢-1H-1，2，5- 三氮杂-薁-5-甲酸叔丁酯(0.1g)，实施例59步骤C的异构体，作为起 始化合物，制备本标题化合物(0.068g)。反应还生成2-苄基-3-(4-氯-苯 基)-2，6，7，8-四氢-4H-1，2，5-三氮杂-薁-5-甲酸叔丁酯。MS(ESI)： C20H20ClN3的精确计算质量，337.13；实测值，m/z 338.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.51-7.30(m，4H)，7.37-7.29(m，3H)，7.29-7.21(m， 3H)，5.45(s，2H)，4.32(s，2H)，3.53-3.50(m，2H)，3.06-3.03(m，2H)，2.04-1.99 (m，2H).

实施例61

3-(4-氯-苯基)-1-甲基-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用甲基碘(0.21mL)代替苄基氯，由3-(4-氯-苯基)-4，5，7，8-四氢-1H- 1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例59，步骤C；0.1g)制备本标题 化合物(0.028g)。在烷基化步骤中，反应还生成3-(4-氯-苯基)-2-甲基- 4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯。MS(ESI)：C14H16ClN3的精确计算质量，261.10；实测值，m/z 262.1[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.69-7.65(m，4H)， 4.07(s，3H)，3.69-3.67(m，2H)，3.58-3.56(m，2H)，3.44-3.42(m，2H)，3.05- 3.04(m，2H).

实施例62

3-(4-氯-苯基)-2-甲基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

按照实施例59步骤E，由3-(4-氯-苯基)-2-甲基-4，5，7，8-四氢-2H- 1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例61)制备本标题化合物(0.011g)。 MS(ESI)：C14H16ClN3的精确计算质量，261.10；实测值，m/z 262.1 [M+H]+。

1H NMR(500 MHz，CD3OD)：7.48-7.45(m，2H)，7.28-7.26(m，2H)，3.60(s，3H)，3.31-3.29 (m，2H)，3.21(m，2H)，3.04-3.02(m，2H)，2.72-2.70(m，2H).

实施例63

3-(4-氯-苯基)-1-乙基-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用乙基碘(0.27mL)代替苄基氯，由3-(4-氯-苯基)-4，5，7，8-四氢-1H- 1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例59，步C；0.1g)制备本标题化 合物(0.035g)。在烷基化步骤中，反应还生成3-(4-氯-苯基)-2-乙基- 4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯。MS(ESI)：C15H18ClN3 的精确计算质量，275.12；实测值，m/z 276.1[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.39-7.34(m，4H)，7.11(q，J＝7.3Hz， 2H)，3.38-3.36(m，2H)，3.27-3.24(m，2H)，3.15-3.13(m，2H)，2.94-2.92(m， 2H)，1.30(t，J＝7.3Hz，3H).

实施例64

3-(4-氯-苯基)-2-乙基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

按照实施例59步骤E，由3-(4-氯-苯基)-2-乙基-4，5，7，8-四氢-2H- 1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例63)制备本标题化合物(0.021g)。 MS(ESI)：C15H18ClN3的精确计算质量，275.12；实测值，m/z 276.2 [M+H]+。

1H NMR(500 MHz，CD3OD)：7.46(d，J＝8.6Hz，2H)，7.24(d，J＝8.6Hz，2H)，3.90(q，J＝ 7.2Hz，2H)，3.31-3.29(m，2H)，3.20-3.19(m，2H)，3.06-3.04(m，2H)，2.69-2.67 (m，2H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H).

实施例65

3-(4-氯-苯基)-1-丙基-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用1-碘丙烷(0.33mL)代替苄基氯，由3-(4-氯-苯基)-4，5，7，8-四氢- 1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例59，步骤C；0.1g)制备本标 题化合物(0.031g)。在烷基化步骤中，反应还生成3-(4-氯-苯基)-2-丙 基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯。MS(ESI)： C16H20ClN3的精确计算质量，289.13；实测值，m/z 290.2[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.39-7.35(m，4H)， 4.03(t，J＝7.2Hz，2H)，3.37-3.35(m，2H)，3.27-3.24(m，2H)，3.15-3.13(m， 2H)，2.95-2.93(m，2H)，1.76-1.69(m，2H)，0.84(t，J＝7.4Hz，3H).

实施例66

3-(4-氯-苯基)-2-丙基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

按照实施例59步骤E，由3-(4-氯-苯基)-2-丙基-4，5，7，8-四氢-2H- 1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例65)制备本标题化合物(0.016g)。 MS(ESI)：C16H20ClN3的精确计算质量，289.13；实测值，m/z 290.2 [M+H]+。

1H NMR(500 MHz，CD3OD)：7.45(d，J＝8.5Hz，2H)，7.23(d，J＝8.5Hz，2H)，3.83(d，J＝ 7.2Hz，2H)，3.30-3.28(m，2H)，3.20-3.19(m，2H)，3.05-3.03(m，2H)，2.68-2.66 (m，2H)，1.62-1.18(m，2H)，0.65(t，J＝7.4Hz，3H).

实施例67

1-丁基-3-(4-氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用1-碘丁烷(0.038mL)代替苄基氯，由3-(4-氯-苯基)-4，5，7，8-四 氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例59，步骤C；0.1g)制备 本标题化合物(0.033g)。在烷基化步骤中，反应还生成2-丁基-3-(4-氯- 苯基)-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯。MS(ESI)： C17H22ClN3的精确计算质量，303.15；实测值，m/z 304.2[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.39-7.34(m，4H)， 4.07(t，J＝7.2Hz，2H)，3.37-3.35(m，2H)，3.27-3.25(m，2H)，3.14-3.12(m， 2H)，2.95-2.92(m，2H)，1.69-1.66(m，2H)，1.22-1.20(m，2H)，0.86(t，J＝7.4 Hz，3H).

实施例68

2-丁基-3-(4-氯-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

按照实施例59步骤E，由2-丁基-3-(4-氯-苯基)-4，5，7，8-四氢-2H- 1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例67)制备本标题化合物(0.018g)。 MS(ESI)：C17H22ClN3的精确计算质量，303.15；实测值，m/z 304.2[M+H]+。

1H NMR(500MHz， CD3OD)：7.46(d，J＝8.4Hz，2H)，7.25(d，J＝8.4Hz，2H)，3.91-3.88(m，2H)， 3.32-3.30(m，2H)，3.21-3.19(m，2H)，3.07-3.05(m，2H)，2.70-2.68(m，2H)， 1.58-1.52(m，2H)，1.06-1.03(m，2H)，0.68(t，J＝7.4Hz，3H).

实施例69

3-(4-氯-苯基)-1-(2-环己基-乙基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用1-溴-2-环己基乙烷(0.053mL)代替苄基氯，由3-(4-氯-苯基)- 4，5，7，8-四氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例59，步骤C；0.1g) 制备本标题化合物(0.056g)。在烷基化步骤中，反应还生成3-(4-氯-苯 基)-2-(2-环己基-乙基)-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁 酯。MS(ESI)：C21H28ClN3的精确计算质量，357.20；实测值，m/z 358.2 [M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)： 7.46-7.34(m，4H)，4.08(t，J＝7.6Hz，2H)，3.37-3.35(m，2H)，3.27-3.25(m， 2H)，3.13-3.11(m，2H)，2.94-2.92(m，2H)，1.68-1.20(m，7H)，1.18-1.05(m， 4H)，0.93-0.86(m，2H).

实施例70

3-(4-氯-苯基)-2-(2-环己基-乙基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

按照实施例59步骤E，由3-(4-氯-苯基)-2-(2-环己基-乙基)-4，5，7，8- 四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例69)制备本标题化合物 (0.026g)。MS(ESI)：C21H28ClN3的精确计算质量，357.20；实测值， m/z 358.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.46(d，J＝8.5Hz，2H)，7.23(d，J＝8.5Hz，2H)， 3.90(t，J＝7.3Hz，2H)，3.30-3.28(m，2H)，3.20-3.19(m，2H)，3.05-3.03(m， 2H)，2.69-2.67(m，2H)，1.48-1.41(m，5H)，1.36-1.33(m，2H)，1.03-1.00(m， 3H)，0.95-0.89(m，1H)，0.81-0.67(m，2H).

实施例71

3-(4-氯-苯基)-1-苯乙基-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用(2-氯乙基)苯(0.045mL)代替苄基氯，由3-(4-氯-苯基)-4，5，7，8-四 氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例59，步骤C；0.1g)制备 本标题化合物(0.048g)。在烷基化步骤中，反应还生成3-(4-氯-苯基)-2- 苯乙基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯。MS(ESI)： C21H22ClN3的精确计算质量，351.15；实测值，m/z 352.2[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.52-7.47(m，4H)， 7.28-7.21(m，3H)，7.03-7.01(m，2H)，4.39(t，J＝6.4Hz，2H)，3.20-3.18(m， 2H)，3.13-3.10(m，2H)，2.95-2.93(m，2H)，2.91-2.89(m，2H)，2.69-2.67(m， 2H).

实施例72

3-(4-氯-苯基)-2-苯乙基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

按照实施例59步骤E，由3-(4-氯-苯基)-2苯乙基-4，5，7，8-四氢- 2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例71)制备本标题化合物 (0.020g)。MS(ESI)：C21H22ClN3的精确计算质量，351.15；实测值， m/z 352.2[M+H]+。

1H NMR (500MHz，CD3OD)：7.38-7.36(m，2H)，7.19-7.14(m，3H)，6.83-6.79(m，4H)， 4.14(t，J＝6.7Hz，2H)，3.41-3.39(m，2H)，3.26-3.24(m，2H)，3.19-3.17(m， 2H)，3.01-2.98(m，2H)，2.69-2.67(m，2H).

实施例73

3-(4-氯-苯基)-1-(4-氟-3-甲基-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用4-氟-3-甲基苄基溴(0.09g)代替苄基氯，由3-(4-氯-苯基)-4，5，7，8- 四氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例59，步骤C；0.1g)制 备本标题化合物(0.002g)。MS(ESI)：C21H21ClFN3的精确计算质量， 369.14；实测值，m/z 370.1[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.49-7.47(m，2H)， 7.45-7.42(m，2H)，7.07-7.01(m，1H)，7.00-6.95(m，1H)，6.95-6.90(m，1H)， 5.31(s，2H)，2.97-2.91(m，4H)，2.89-2.84(m，2H)，2.82-2.77(m，2H)，2.22(s， 3H).

实施例74

3-(4-氯-苯基)-1-(3-甲基-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂薁

用3-甲基苄基氯(0.6mL)代替苄基氯，由3-(4-氯-苯基)-4，5，7，8四 氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例59，步骤C；0.1g)制备 本标题化合物(0.004g)。MS(ESI)：C21H22ClN3的精确计算质量，351.15； 实测值，m/z 352.2[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.31-7.26(m，2H)，7.26-7.21(m， 2H)，6.99(t，J＝7.5Hz，1H)，6.88(d，J＝7.1Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.67(d，J＝ 7.1Hz，1H)，5.13(s，2H)，2.79-2.73(m，4H)，2.69-2.65(m，2H)，2.63-2.60(m， 2H)，2.09(s，3H).

实施例75

3-(4-氯-苯基)-1-(4-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用4-氟苄基氯(0.5mL)代替苄基氯，由3-(4-氯-苯基)-4，5，7，8-四氢- 1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例59，步骤C；0.1g)制备本标 题化合物(0.003g)。MS(ESI)：C20H19ClFN3的精确计算质量，355.13； 实测值，m/z 356.2[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.40-7.37(m，2H)，7.35-7.32(m， 2H)，7.08-7.04(m，2H)，6.98-6.94(m，2H)，5.26(s，2H)，2.89-2.86(m，4H)， 2.80-2.78(m，2H)，2.73-2.70(m，2H).

实施例76

3-(4-氯-苯基)-1-(3-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂薁

用3-氟苄基氯(0.5mL)代替苄氯，由3-(4-氯-苯基)-4，5，7，四氢-1H- 1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例59，步骤C；0.1g)制备本标题 化合物(0.01g)。MS(ESI)：C20H19ClFN3的精确计算质量，355.13；实 测值，m/356.1[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.42-7.37(m，2H)，7.35-7.32(m， 2H)，7.28-7.21(m，1H)，6.93-6.88(m，1H)，6.84(d，J＝7.7Hz，1H)，6.75-6.71 (m，1H)，5.29(s，2H)，2.89-2.85(m，4H)，2.79-2.76(m，2H)，2.74-2.70(m，2H).

实施例77

3-(4-氯-苯基)-1-(4-甲基-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用4-甲基苄基 氯(0.45g)代替苄基氯，由3-(4-氯-苯基)-4，5，7，8-四 氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例59，步骤C；0.74g)制备 本标题化合物(0.013g)。在烷基化步骤中，反应还生成3-(4-氯-苯基)- 2-(4-甲基-苄基)-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯。 MS(ESI)：C21H22ClN3的精确计算质量，351.15；实测值，m/z 352.2[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.39-7.36(m， 2H)，7.34-7.31(m，2H)，7.03(d，J＝8.0Hz，2H)，6.90(d，J＝8.0Hz，2H)，5.21 (s，2H)，2.83-2.67(m，4H)，2.75-2.72(m，2H)，2.69-2.67(m，2H)，2.20(s，3H).

实施例78

3-(4-氯-苯基)-1-(3，4-二氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用3，4-二氟苄基溴(0.4mL)代替苄基氯，由3-(4-氯-苯基)-4，5，7，8- 四氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例59，步骤C；0.07g)制 备本标题化合物(0.002g)。在烷基化步骤中，反应还生成3-(4-氯-苯 基)-2-(3，4-二氟-苄基)-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁 酯。MS(ESI)：C20H18ClF2N3的精确计算质量，373.12；实测值，m/z 374.1 [M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)： 7.41-7.38(m，2H)，7.36-7.33(m，2H)，7.22-7.20(m，1H)，7.07-7.02(m，1H)， 6.96-6.92(m，1H)，5.26(s，2H)，3.06-3.02(m，4H)，2.94-2.91(m，2H)，2.87- 2.84(m，2H).

实施例79

3-(4-氯-苯基)-1-(3-硝基-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用3-硝基苄基溴(0.09g)代替苄基氯，并且用Cs2CO3(0.2g)代替 NaH，由3-(4-氯-苯基)-4，5，7，8-四氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯 (实施例59，步骤C；0.1g)制备本标题化合物(0.005g)。MS(ESI)： C20H19ClN4O2的精确计算质量，382.12；实测值，m/z 383.1[M+H]+。

1H NMR(500MHz， CD3OD)：8.07-8.05(m，1H)，7.91-7.87(m，1H)，7.50(t，J＝7.9Hz，1H)，7.44- 7.38(m，3H)，7.36-7.33(m，2H)，5.41(s，2H)，2.88-2.85(m，4H)，2.82-2.79(m， 2H)，2.73-2.71(m，2H).

实施例80

3-(4-氯-苯基)-1-(3-氟-4-甲基-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6三氮杂-薁

用3-氟-4-甲基苄基溴(0.9g)代替苄基氯，由3-(4-氯-苯基)-4，5，7，8 四氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例59，步骤C；0.1g)制 备本标题化合物(0.003g)。MS(ESI)：C21H21ClFN3的精确计算质量， 369.14；实测值，m/z 370.1[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.50-7.47(m，2H)， 7.44-7.42(m，2H)，7.19(t，J＝7.6Hz，1H)，6.84-6.81(m，1H)，6.78-6.75(m， 1H)，5.33(s，2H)，2.95-2.92(m，4H)，2.87-2.84(m，2H)，2.81-2.78(m，2H)，2.22 (s，3H).

实施例81

3-(4-氯-苯基)-1-(3，4-二甲基-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂薁

用3，4-二甲基苄基氯(0.6mL)代替苄基氯，由3-(4-氯-苯基)-4，5，7，8- 四氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例59，步骤C；0.1g)制 备本标题化合物(0.003g)。MS(ESI)：C22H24ClN3的精确计算质量， 365.17；实测值，m/z 366.2[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.40-7.38(m，2H)，7.35-7.32(m， 2H)，6.98-6.96(m，1H)，6.90-6.86(m，1H)，6.72-6.69(m，1H)，5.30(s，1H)，5.19 (s，1H)，2.90-2.87(m，2H)，2.86-2.82(m，2H)，2.77-2.73(m，2H)，2.72-2.68(m， 2H)，2.21(s，3H)，2.17(s，3H).

实施例82

5-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-薁-2-基]-戊酸甲酯

用5-氯戊酸甲酯(0.90mL)代替苄基氯，由3-(4-氯-苯基)-4，5，7，8四 氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例59，步骤C；0.15g)制备 本标题化合物(0.0042g)。在烷基化步骤中，反应还生成3-(4-氯-苯基)- 1-(4-甲氧基羰基-丁基)-4，5，7，8-四氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁 酯。MS(ESI)：C19H24ClN3O2的精确计算质量，361.16；实测值，m/z 362.2[M+H]+。

1H NMR(500 MHz，CD3OD)：7.54-7.51(m，2H)，7.31-7.29(m，2H)，3.95(t，J＝7.0Hz，2H)， 3.60(s，3H)，3.03-3.01(m，2H)，2.93-2.91(m，4H)，2.56-2.53(m，2H)，2.16(t，J ＝7.4Hz，2H)，1.67-1.62(m，2H)，1.41-1.38(m，2H).

实施例83

5-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-薁-2-基]-戊酸

把5-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-薁-2-基]-戊酸甲 酯(实施例82，0.009g)溶解于1mL 9∶1THF/MeOH中，并用2mL 1M NaOH处理。室温搅拌5小时后，在真空中除去溶剂。将含水残余物 用1mL 1N HCl酸化，并将混合物用EtOAc萃取(3×)。将合并有机层 在Na2SO4上干燥，浓缩，并在真空管中干燥。然后把残余物溶解于1mL 9∶1 CH2Cl2/MeOH中，并用Et2O中的3mL 1N HCl处理。4小时后， 在真空中除去挥发物。将粗油状物通过制备TLC纯化(9∶1 CH2Cl2/2M NH3在MeOH中的溶液)，生成0.002g本标题化合物。MS(ESI)： C18H22ClN3O2的精确计算质量，347.14；实测值，m/z 348.1[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)： 7.55-7.53(m，4H)，7.35-7.32(m，2H)，3.98(t，J＝7.0Hz，2H)，3.38-3.35(m， 2H)，3.28-3.26(m，2H)，3.13-3.10(m，2H)，277-2.74(m，2H)，2.09-2.06(m， 2H)，1.71-1.66(m，2H)，1.41-1.37(m，2H).

实施例84

5-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-薁-2-基]-戊-1-醇。

把5-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-薁-2-基]-戊酸甲 酯(实施例82，0.009g)溶解于9∶1 Et2O/CH2Cl2(3mL)中，然后将溶液 缓慢加到搅拌着的氢化氯锂(2mg)在5mL无水Et2O中的悬浮液中。 室温搅拌6小时后，将反应用2mL水中止。将混合物用2mL 1N NaOH处理，继之再用2mL水处理。然后将混合物通过硅藻土过滤。把有 机层分离，在MgSO4上干燥，并浓缩。在通过真空管进一步干燥后， 将所得油状物溶解于2mL 9∶1 CH2Cl2/MeOH中，并用Et2O中的3mL 1N HCl处理。4小时后，在真空中除去溶剂。将粗油状物通过制备TLC 纯化(9∶1 CH2C2/在MeOH中的2M NH3)，生成0.001g本标题化合物， 其为无色油状物。MS(ESI)：C18H24ClN3O的精确计算质量，333.16； 实测值，m/z 334.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.54-7.52(m，2H)，7.32-7.30(m，2H)，3.95(t，J＝7.1 Hz，2H)，3.44(t，J＝6.6Hz，2H)，3.13-3.09(m，2H)，3.03-3.00(m，2H)，2.98- 2.95(m，2H)，2.61-2.58(m，2H)，1.70-1.64(m，2H)，1.40-1.35(m，2H)，1.20- 1.16(m，2H).

实施例85

5-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-薁-1-基]-戊酸甲酯。

按照实施例59步骤E，由3-(4-氯-苯基)-1-(4-甲氧基羰基-丁基)- 4，5，7，8-四氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例82)制备本标题 化合物(0.0051g)。MS(ESI)：C19H24ClN3O2的精确计算质量，361.16； 实测值，m/z 362.2[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.45-7.40(m，4H)，4.13(t，J＝7.0Hz， 2H)，3.63(s，3H)，3.04-3.03(m，2H)，2.97-2.95(m，4H)，2.79-2.76(m，2H)，2.34 (t，J＝7.4Hz，2H)，1.81-1.77(m，2H)，1.61-1.58(m，2H).

实施例86

5-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-薁-1-基]-戊酸

如同实施例83，将5-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂 -薁-1-基]-戊酸甲酯(实施例85，0.014g)水解并脱去保护，生成本标题 化合物(0.0014g)。MS(ESI)：C18H22ClN3O2的精确计算质量，347.14； 实测值，m/z 348.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.49-7.43(m，4H)，4.18(t，J＝7.0Hz，2H)，3.45- 3.43(m，2H)，3.25-3.22(m，2H)，3.17-3.16(m，2H)，3.04-3.01(m，2H)，2.28- 2.24(m，2H)，1.84-1.82(m，2H)，1.60-1.57(m，2H).

实施例87

5-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-薁-1-基]-戊-1-醇

如同实施例84，将5-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂 -薁-1-基]-戊酸甲酯(实施例85，0.015g)还原，生成本标题化合物 (0.0063g)，其为无色油状物。MS(ESI)：C18H24ClN3O的精确计算质 量，333.16；实测值，m/z 334.1[M+H]+。

1H NMR (500MHz，CD3OD)：7.45-7.40(m，4H)，4.13(t，J＝7.2Hz，2H)，3.53(t，J＝6.4 Hz，2H)，3.04-3.01(m，2H)，2.97-2.92(m，4H)，2.78-2.75(m，2H)，1.82-1.75(m， 2H)，1.57-1.51(m，2H)，1.41-1.34(m，2H).

实施例88

3-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-薁-1-基]-丁酸甲酯

用4-氯丁酸甲酯(0.8mL)代替苄基氯，由3-(4-氯-苯基)-4，5，7，8-四 氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例59，步骤C；0.1g)制备 本标题化合物(0.003g)。在烷基化步骤中，反应还生成3-(4-氯-苯基)- 2-(3-甲氧基羰基-丙基)-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁 酯。MS(ESI)：C18H22ClN3O2的精确计算质量，347.14；实测值，m/z 348.1 [M+H]+。

1H NMR(500 MHz，CD3OD)：7.37-7.31(m，4H)，4.07(t，J＝6.6Hz，2H)，3.52(s，3H)，2.97- 2.94(m，2H)，2.88-2.84(m，4H)，2.70-2.66(m，2H)，2.25(t，J＝6.6Hz，2H)， 1.98-1.95(m，2H).

实施例89

4-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-薁-2-基]-丁酸甲酯

按照实施例59步骤E，由3-(4-氯-苯基)-2-(3-甲氧基羰基-丙基)- 4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例88)制备本标题 化合物(0.003g)。MS(ESI)：C18H22ClN3O2的精确计算质量，347.14； 实测值，m/z 348.2[M+H]+。

1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.45-7.42(m，2H)，7.23-7.20(m，2H)， 3.91(t，J＝6.9Hz，2H)，3.44(s，3H)，3.04-3.00(m，2H)，2.93-2.86(m，4H)， 2.52-2.49(m，2H)，2.07(t，J＝7.0Hz，2H)，1.88-1.80(m，2H).

实施例90

4-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-薁-2-基]-丁酸

如同实施例83，将4-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂 -薁-2-基]-丁酸甲酯(实施例89，0.006g)水解，生成本标题化合物 (0.005g)。MS(ESI)：C17H20ClN3O2的精确计算质量，333.12；实测值， m/z 334.1[M+H]+。

1H NMR(400MHz，CD3OD)： 7.55-7.52(m，2H)，7.35-7.33(m，2H)，3.98(t，J＝6.8Hz，2H)，3.12-3.09(m， 2H)，3.03-2.96(m，4H)，2.62-2.59(m，2H)，2.03-1.97(m，4H).

实施例91

4-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-薁-1-基]-丁酸

如同实施例83，将4-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂 -薁-1-基]-丁酸甲酯(实施例88，0.009g)水解，生成本标题化合物 (0.003g)。MS(ESI)：C17H20ClN3O2的精确计算质量，333.12；实测值， m/z 334.1[M+H]+，m/z 332.0[M-H]-。

1H NMR (400MHz，CD3OD)：7.46-7.44(m，4H)，4.17(t，J＝7.1Hz，2H)，3.11-3.08(m， 2H)，3.05-2.98(m，4H)，2.83-2.79(m，2H)，2.18-2.15(m，2H)，2.07-2.03(m， 2H).

实施例92

4-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-薁-2-基]-丁-1-醇

如同实施例84，将4-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂 -薁-2-基]-丁酸甲酯(实施例89，0.006g)还原，生成本标题化合物，其 为白色固体(0.001g)。MS(ESI)：C17H22ClN3O的精确计算质量，319.15； 实测值，m/z 320.2[M+H]+。

1H NMR(400 MHz，CD3OD)：7.45-7.41(m，2H)，7.22-7.20(m，2H)，3.89-3.84(m，2H)，3.32- 3.29(m，2H)，2.94-2.91(m，2H)，2.85-2.81(m，4H)，2.47-2.43(m，2H)，1.63- 1.58(m，2H)，1.24-1.17(m，2H).

实施例93

4-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-薁-1-基]-丁-1-醇

如同实施例84，将4-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂 -薁-1-基]-丁酸甲酯(实施例88，0.02g)还原，生成本标题化合物，其 为白色固体(0.007g)。MS(ESI)：C17H22ClN3O的精确计算质量，319.15； 实测值，m/z 320.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.36-7.31(m，4H)，4.05(t，J＝7.2Hz，2H)，3.45(t，J ＝6.4Hz，2H)，2.96-2.94(m，2H)，2.89-2.84(m，4H)，2.70-2.66(m，2H)，1.77- 1.68(m，2H)，1.46-1.39(m，2H).

实施例94

3-(4-氯-苯基)-2-(3，4-二氟-苄基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

按照实施例59步骤E，由3-(4-氯-苯基)-2-(3，4-二氟-苄基)-4，5，7，8- 四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例78)制备本标题化合物 (0.001g)。MS(ESI)：C20H18ClF2N3的精确计算质量，373.12；实测值， m/z 374.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.41-7.36(m，2H)，7.15-7.10(m，2H)，7.07-7.01(m， 1H)，6.77-6.72(m，1H)，6.65-6.62(m，1H)，5.06(s，2H)，3.17-3.15(m，2H)，09- 3.05(m，2H)，2.99-2.97(m，2H)，2.62-2.59(m，2H).

实施例95

3-(4-氯-苯基)-2-(4-甲基-苄基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

按照实施例59步骤E，由3-(4-氯-苯基)-2-(4-甲基-苄基)-4，5，7，8- 四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例77)制备本标题化合物 (0.005g)。MS(ESI)：C21H22ClN3的精确计算质量，351.15；实测值， m/z 352.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.36-7.33(m，2H)，7.10-7.01(m，2H)，6.95(d，J＝ 7.8Hz，2H)，6.69(d，J＝8.0Hz，2H)，5.01(s，2H)，2.92-2.90(m，2H)，2.83-2.80 (m，4H)，2.46-2.43(m，2H)，2.16(s，3H).

实施例96

3-(4-氯-苯基)-1-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用3-氟-4-甲氧基苄基溴(0.25g)代替苄基氯，由3-(4-氯-苯基)- 4，5，7，8-四氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例59，步骤C； 0.35g)制备本标题化合物(0.021g)。在烷基化步骤中，反应还生成3-(4- 氯-苯基)-2-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲 酸叔丁酯。MS(ESI)：C21H21ClFN3O的精确计算质量，385.14；实测 值，m/z 386.1[M+H]+。

1H NMR(500 MHz，CD3OD)：7.50-7.47(m，2H)，7.47-7.42(m，2H)，7.06-7.02(m，1H)，6.90- 6.86(m，2H)，5.29(s，2H)，3.84(s，3H)，3.35-3.29(m，2H)，2.94-2.92(m，4H)， 2.88-2.85(m，2H)，2.80-2.77(m，2H).13C NMR(125MHz，CD3OD)：154.2， 152.2，149.1，148.1，143.5，134.2，132.9，131.1，131.0，130.5，129.1，123.3， 118.7，115.0，114.8，114.4，56.2，52.4，49.9，28.8，27.3.

实施例97

3-(4-氯-苯基)-2-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

按照实施例59，步骤E，由3-(4-氯-苯基)-2-(3-氟-4-甲氧基-苄基)- 4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6甲酸叔丁酯(实施例96)，制备本标 题化合物(0.017g)。MS(ESI)：C21H21ClFN3O的精确计算质量，385.14； 实测值，m/z 386.0[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.48-7.45(m，2H)，7.21-7.18(m，2H)， 6.95-6.92(m，1H)，6.67-6.63(m，2H)，5.08(s，2H)，3.81(s，3H)，3.31-3.30(m， 2H)，3.01-2.98(m，2H)，2.94-2.88(m，4H)，2.55-2.52(m，2H).13C NMR(125 MHz，CD3OD)：154.9，153.8，153.0，148.9，142.5，136.6，133.0，132.1，130.5， 130.0，129.4，124.3，120.7，116.0，115.8，115.1，57.1，53.3，51.3，32.7，28.0.

实施例98

3-(4-氯-苯基)-1-(4-硝基-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用4-硝基苄基溴(0.3g)代替苄基氯，由3-(4-氯-苯基)-4，5，7，8-四氢- 1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例59，步骤C；0.3g)制备本标 题化合物(0.004g)。MS(ESI)：C20H19ClN4O2的精确计算质量，382.12； 实测值，m/z 383.1[M+H]+。

1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.23-8.19(m，2H)，7.51-7.47 (m，2H)，7.45-7.47(m，2H)，7.32(d，J＝8.6Hz，2H)，5.52(s，2H)，2.98-2.95(m， 4H)，2.89-2.85(m，2H)，2.83-2.79(m，2H).

实施例99

4-(3-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-薁-1-基甲基)-苯胺

把3-(4-氯-苯基)-1-(4-硝基-苄基)-4，5，7，8-四氢-1H-1，2，6-三氮杂- 薁-6-甲酸叔丁酯(实施例98，70mg)溶解于25mL无水EtOH中，并 用10％披钯碳(20mg)处理。在30psi下，将混合物氢化4小时。将混 合物通过硅藻土过滤。将滤液浓缩并通过真空管干燥，生成55mg 1-(4- 氨基-苄基)-3-苯基-4，5，7，8-四氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯。把 中间体苯胺溶解于1mL MeOH中，并用Et2O中的5mL 1N HCl处理。 6小时后，在真空中除去挥发物。将所得黄色半固体通过制备TLC (9∶1 CH2C1-2/MeOH中的2M NH3)，生成0.007g本标题化合物，其为 淡黄色固体。MS(ES1)：C20H22N4的精确计算质量，318.18；实测值， m/z 319.2[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.50-7.47(m，2H)，7.44-7.41(m，2H)， 7.37-7.34(m，1H)，6.94-6.90(m，2H)，6.68-6.65(m，2H)，5.23(s，2H)，3.11- 3.06(m，4H)，2.99-2.96(m，2H)，2.91-2.88(m，2H).

实施例100

N-[4-(3-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-薁-1-基甲基)-苯基]-甲磺酰 胺

向0.022g 1-(4-氨基-苄基)-3-苯基-4，5，7，8-四氢-1H-1，2，6-三氮杂- 薁-6-甲酸叔丁酯(实施例99)在DMF(1mL)中的溶液中加入1当量三 乙胺。5分钟后，加入1当量甲磺酰氯并将混合物搅拌过夜。将反应 用水中止，并用EtOAc萃取(3x)。把合并有机层在Na2SO4上干燥， 并浓缩。将所得油状物通过制备TLC纯化(50％EtOAc/己烷)，生成1-(4- 甲磺酰氨基-苄基)-3-苯基-4，5，7，8-四氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁 酯。然后将该单甲磺酸酯溶解于9∶1 CH2Cl2/MeOH(2mL)，并用Et2O中的3mL 1N HCl处理。6小时后，真空中除去挥发物。将所得油状 物通过制备TLC纯化(9∶1 CH2Cl2/MeOH中的2M NH3)，生成0.004g 本标题化合物，其为白色固体。MS(ESI)：C21H24N4O2S的精确计算质 量，396.16；实测值，m/z 397.1[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.50-7.47(m， 2H)，7.42(t，J＝7.7Hz，2H)，7.37-7.34(m，1H)，7.22-7.20(m，2H)，7.13-7.10 (m，2H)，5.34(s，2H)，2.97-2.93(m，4H)，2.92(s，3H)，2.90-2.87(m，2H)，2.82- 2.78(m，2H).

实施例101

N，N-[4-(3-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-薁-1-基甲基)-苯基]-二甲 磺酰胺

把1-(4-氨基-苄基)-3-苯基-4，5，7，8-四氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲 酸叔丁酯(实施例99，0.05mmol)溶解于1mL DMF中，并用1当量三 乙胺处理。5分钟后，加入1.5当量甲磺酰氯，并将混合物搅拌过夜。 将反应用水中止，并用EtOAc萃取(3x)。把合并有机层在Na2SO4上 干燥，并浓缩。将所得油状物通过TLC纯化(50％EtOAc/己烷)，生 成1-(4-二甲磺酰氨基-苄基)-3-苯基-4，5，7，8-四氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6- 甲酸叔丁酯。然后把中间体溶解于2mL 9∶1 CH2Cl2/MeOH中，并用Et2O中的3mL 1N HCl处理。6小时后，真空中除去溶剂。将粗油状物通 过制备TLC纯化(9∶1 CH2Cl2/在MeOH中的2MNH3)，生成0.006g 本标题混合物，其为白色固体。MS(ESI)：C22H26N4O4S2的精确计算 质量，474.14；实测值，m/z 475.1[M+H]+。

1H NMR (500MHz，CD3OD)：7.50-7.47(m，2H)，7.44-7.40(m，2H)，7.37-7.35(m，1H)， 7.22-7.20(m，2H)，7.13-7.11(m，2H)，5.34(s，2H)，2.97-2.94(m，4H)，2.92(s， 6H)，2.89-2.87(m，2H)，2.82-2.80(m，2H).

实施例102

1-苄基-3-对甲苯基-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

如同实施例59步骤C至E，用4-甲基-苯甲酰氯(11mmol)代替4- 氯苯甲酰氯，由4-氧代-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(实施例59，步骤B， 10mmol)制备本标题化合物(0.2g)。MS(ESI)：C21H23N3的精确计算质 量，317.19；实测值，m/z 318.2[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.34-7.33(m，2H)， 7.29-7.26(m，2H)，7.24-7.21(m，3H)，7.10-7.09(m，2H)，5.40(s，2H)，3.33- 3.27(m，4H)，3.11-3.09(m，2H)，3.00-2.98(m，2H)，2.30(s，3H).

实施例103

3-(4-氯-苯基)-1-噻吩-2-基甲基-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

步骤A.1-(4-氯苯基)-2-量氮基-乙酮。向重氮甲烷(33.2mmmol)在 Et2O(70mL)中的溶液中加入三乙胺(33.2mmol)。把混合物冷却至0 ℃，并缓慢加入4-氯苯甲酰氯(30mmol)在Et2O(30mL)中的溶液。然 后将混合物加热至室温，并搅拌1小时。在把混合物过滤后，将清澈 的滤液浓缩，生成粗的所需要化合物(5.4g)。

步骤B.3-(4-氯-苯基)-4，5，7，8-四氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔 丁酯。向4-氧代-哌啶1-甲酸叔丁酯(20mmol)在Et2O(150mL)中的0℃ 混合物中加入BF3Et2O(30mmol)在Et2O(150mL)中的溶液，继之加入 步骤A制备的化合物(21mmol)在Et2O(150mL)中的溶液。加入完成 后，将混合物加热至25℃，并搅拌1小时。加入NaHCO3饱和水溶 液(200mL)，并将层分离。将有机层浓缩，并将所得残余物用 MeOH(100mL)稀释。加入肼，并将混合物在25℃搅拌16小时。通过 快速色谱法纯化(EtOAc/CH2Cl2)，生成所需要的化合物(1.8g)。

步骤C.将步骤B制备的产物(0.2mmol)与2-氯甲基-噻吩(0.3mmol) 在DMF(2mL)中混合，然后加入Cs2CO3(0.3mmol)。将混合物在25℃ 搅拌16小时。浓缩并通过SiO2色谱纯化(EtOAc/己烷)后，获得3-(4- 氯-苯基)-1-噻吩-2-基甲基-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁。将该中间 体用CH2Cl2(10mL)中的TFA(1mL)处理4小时。在将反应混合物浓缩 后，获得标题化合物(0.029g)。在烷基化步骤中，反应还生成3-(4-氯- 苯基)-2-噻吩-2-基甲基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁 酯。MS(ESI)：C18H18ClN3O的精确计算质量，343.09；实测值，m/z 344.1 [M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.46-7.44(m， 2H)，7.41-7.39(m，2H)，7.29(dd，J＝5.1，1.1Hz，1H)，7.00(dd，J＝3.5.1.1Hz， 1H)，6.91(dd，J＝5.1，3.5Hz，1H)，5.52(s，2H)，3.36-3.34(m，2H)，3.30-3.28 (m，2H)，3.24-3.18(m，2H)，2.99-2.97(m，2H).

除非另外说明，用实施例103中描述的方法制备实施例104至 155。

实施例104

1-苄基-3-噻吩-2-基-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用噻吩-2-碳酰氯(5mmol)代替4-氯苯甲酰氯，并用苄基氯(0.3mmol) 代替2-氯甲基-噻吩，如实施例103中所述，由3-噻吩-2-基-4，5，7，8-四 氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯制备本标题化合物(28mg)。 MS(ESI)：C18H19N3S的精确计算质量，309.13；实测值，m/z 310.1 [M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.27-7.01(m， 8H)，5.28(s，2H)，3.26-3.24(br m，2H)，3.18-3.16(br m，2H)，3.11-3.09(br m， 2H)，2.96-2.94(br m，2H).

实施例105

3-(4-氯-苯基)-1-(3-甲氧基-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用3-甲氧基-苄基氯(1.5mmol)代替2-氯甲基-噻吩，由3-(4-氯-苯 基)-4，5，7，8-四氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例103，步骤 B；1mmol)制备本标题化合物(0.095g)。MS(ESI)：C21H22ClN3O的精 确计算质量，367.15；实测值，m/z 368.1[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.60(d，J＝ 8.5Hz，2H)，7.56(d，J＝8.5Hz，2H)，7.32(d，J＝7.9Hz，1H)，6.92(dd，J＝8.2， 2.1Hz，1H)，6.84(s，1H)，6.80(d，J＝8.2Hz，1H)，5.57(s，2H)，3.79(s，3H)， 3.48-3.46(br m，2H)，3.44-3.42(br m，2H)，3.33-3.31(br m，2H)，3.16-3.14(br m，2H).

实施例106

3-(4-氯-苯基)-1-(2-氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂薁

用2-氟苄基氯(0.3mmol)代替2-氯甲基-噻吩，由3-(4-氯-苯基)- 4，5，7，8四氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例103，步骤B； 0.2mmol)制备本标题化合物(0.042g)。MS(ESI)：C20H19ClFN3的精确 计算质量，355.13；实测值，m/z 356.2[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.55-7.48(br m，4H)，7.39-3.37(br m，1H)，7.20-7.14(m，3H)，5.54(s，2H)，3.48-3.46(br m， 2H)，3.40-3.38(br m，2H)，3.31-3.29(br m，2H)，3.13-3.11(br m，2H).

实施例107

3-(4-氯-苯基)-1-(2-甲基-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用2-甲基苄基氯(0.3mmol)代替2-氯甲基-噻吩，由3-(4-氯-苯基)- 4，5，7，8-四氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例103，步骤B； 0.2mmol)制备本标题化合物(0.03g)。在烷基化步骤中，反应还生成3- (4-氯-苯基)-2-(2-甲基-苄基)-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔 丁酯。MS(ESI)：C21H22ClN3的精确计算质量，351.15；实测值，m/z 352.2[M+H]+。

1H NMR(400 MHz，CD3OD)：7.56(d，J＝8.5Hz，2H)，7.49(d，J＝8.5Hz，2H)，7.23-7.15(m， 3H)，6.58(d，J＝7.5，1H)，5.50(s，2H)，3.42-3.39(br m，4H)，3.15-3.12(br m， 4H)，2.40(s，3H).

实施例108

3-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用2，4-二氟苄基溴(0.3mmol)代替2-氯甲基-噻吩，由3-(4-氯-苯 基)-4，5，7，8-四氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例103，步骤 B；0.2mmol)制备本标题化合物(0.030g)。在烷基化步骤中，反应还生 成3-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氟-苄基)-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6- 甲酸叔丁酯。MS(ESI)：C20H18ClF2N3的精确计算质量，373.12；实测 值，m/z 374.1[M+H]+。

1H NMR(400 MHz，CD3OD)：7.52-7.49(br m，4H)，7.27-7.24(br m，1H)，7.01-6.99(br m， 2H)，5.52(s，2H)，3.51-3.49(br m，2H)，3.43-3.40(br m，2H)，3.34-3.31(br m， 2H)，3.11-3.09(br m，2H).

实施例109

3-(4-氯-苯基)-1-(2-甲氧基-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用2-甲氧基苄基氯(0.3mmol)代替2-氯甲基-噻吩，由3-(4-氯-苯 基)-4，5，7，8-四氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例103，步骤 B；0.3mmol)制备本标题化合物(0.06g)。在烷基化步骤中，反应还生 成3-(4-氯-苯基)-2-(2-甲氧基-苄基)-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6- 甲酸叔丁酯。MS(ESI)：C21H22ClN3O的精确计算质量，367.15；实测 值，m/z 368.1[M+H]+。

1H NMR(500 MHz，CDCl3)：7.45-7.43(m，2H)，7.30-7.27(m，2H)，7.18-7.17(m，1H)，6.80- 6.77(m，2H)，6.61-6.59(m，1H)，5.26(s，2H)，3.80(s，3H)，2.92-2.86(m，4H)， 2.74-2.69(m，4H).

实施例110

1-(2-氯-苄基)-3-(4-氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂薁

用2-氯苄基氯(0.3mmol)代替2-氯甲基-噻吩，由3-(4-氯-苯基)- 4，5，7，8-四氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例103，步骤B； 0.2mmol)制备本标题化合物(0.01g)。MS(ESI)：C17H22ClN3O的精确 计算质量，371.10；实测值，m/z 372.1[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.43-7.41(m， 2H)，7.32-7.30(m，2H)，7.32(d，J＝8.6Hz，2H)，6.76(d，J＝8.6Hz，2H)，5.23 (s，2H)，2.94-2.91(br m，4H)，2.79-7.77(br m，2H)，2.73-7.71(br m，2H).

实施例111

1-丁-3-烯基-3-(4-氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用1-丁-3-烯基氯(0.3mmol)代替2-氯甲基-噻吩，由3-(4-氯-苯基)- 4，5，7，8-四氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例103，步骤B； 0.2mmol)制备本标题化合物(0.028g)。MS(ESI)：C17H22ClN3O的精确 计算质量，301.13；实测值，m/z 302.1[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.40-7.37(m， 2H)，7.31-7.28(m，2H)，6.75-6.67(m，1H)，5.02-5.00(br m，2H)，4.07(t，J＝7.3 Hz，2H)，2.99-2.97(br m，2H)，2.91-2.89(br m，2H)，2.80-2.78(br m，2H)，2.71- 2.69(br m，2H)，2.48(q，J＝7.3Hz，2H).

实施例112

1-(2-溴-苄基)-3-(4-氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂薁

用2-溴苄基溴(0.3mmol)代替2-氯甲基-噻吩，由3-(4-氯-苯基)- 4，5，7，8-四氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例103，步骤B； 0.2mmol)制备本标题化合物(0.035g)。MS(ESI)：C20H19BrClN3的精确 计算质量，415.05；实测值，m/z 418.0[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.69(d，J＝ 7.8Hz，1H)，7.53-7.27(m，6H)，6.78(d，J＝7.8Hz，1H)，5.58(s，2H)，3.50-3.48 (br m，4H)，3.19-3.17(br m，4H).

实施例113

1-(4-溴-苄基)-3-(4-氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用4-溴苄基溴(0.3mmol)代替2-氯甲基-噻吩，由3-(4-氯-苯基)- 4，5，7，8-四氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例103，步骤B； 0.3mmol)制备本标题化合物(0.032g)。MS(ESI)：C20H19BrClN3的精确 计算质量，415.05；实测值，m/z 418.0[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.48-7.40(m， 6H)，6.92(d，J＝8.4Hz，2H)，5.28(s，2H)，3.32-3.30(br m，4H)，3.03-3.01(br m，4H).

实施例114

3-(4-氯-苯基)-1-(2-乙基-丁基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用1-溴-2-乙基-丁烷(0.3mmol)代替2-氯甲基-噻吩，由3-(4-氯-苯 基)-4，5，7，8-四氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例103，步骤 B；0.2mmol)制备本标题化合物(0.010g)。在烷基化步骤中，反应还生 成3-(4-氯-苯基)-2-(2-乙基-丁基)-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲 酸叔丁酯。MS(ESI)：C19H26ClH3的精确计算质量，331.18；实测值， m/z 332.3[M+H]+。

1H NMR(400 MHz，CD3OD)：7.50-7.48(br m，4H)，4.11-4.09(br m，2H)，3.71-3.69(br m， 2H)，3.33-3.31(br m，2H)，3.26-3.24(br m，2H)，3.06-3.04(br m，2H)，1.91- 1.89(m，1H)，1.36-1.34(m，4H)，0.93(t，J＝7.3Hz，6H).

实施例115

3-(4-氯-苯基)-1-(5-氯-噻吩-2-基甲基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用5-氯-噻吩-2-基甲基氯(0.3mmol)代替2-氯甲基-噻吩，由3-(4- 氯-苯基)-4，5，7，8-四氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例103， 步骤B；0.2mmol)制备本标题化合物(0.029g)。在烷基化步骤中，反应 还生成3-(4-氯-苯基)-2-(5-氯-噻吩-2-基甲基)-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三 氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯。MS(ESI)：C18H17Cl2N3S的精确计算质量， 377.05；实测值，m/z 378.0[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.54-7.51(m，2H)，7.49-7.46(m，2H)， 3.91(d，J＝3.8Hz，1H)，6.86(d，J＝3.8Hz，1H)，5.51(s，2H)，3.45-3.44(m， 2H)，3.38-3.61(m，2H)，3.27-3.25(m，2H)，3.07-3.05(m，2H).

实施例116

1-(3-溴-苄基)-3-(4-氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂薁

用3-溴苄基氯(0.3mmol)代替2-氯甲基-噻吩，由3-(4-氯-苯基)- 4，5，7，8四氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例103，步骤B； 0.2mmol)制备本标题化合物(0.04g)。MS(ESI)：C20H19BrClN3的精确 计算质量，415.05；实测值，m/z 416.0[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.50-6.86(m， 8H)，5.36(s，2H)，3.30-3.27(br m，4H)，3.06-3.04(m，4H).

实施例117

3-(4-氯-苯基)-1-环己基甲基-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用环己基甲基 溴(2mmol)代替2-氯甲基-噻吩，由3-(4-氯-苯基)- 4，5，7，8-四氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例103，步骤B； 170mg)制备本标题化合物(0.09g)。在烷基化步骤中，反应还生成3-(4- 氯-苯基)-2-环己基甲基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁 酯。MS(ESI)：C20H26ClN3的精确计算质量，343.18；实测值，m/z 344.3 [M+H]+。

1H NMR(500 MHz，CD3OD)：7.37(d，J＝6.6Hz，2H)，7.32(d，J＝6.6Hz，2H)，3.94(d，J＝ 7.3Hz，2H)，3.44-3.40(br m，2H)，3.35-3.32(br m，2H)，3.17-3.14(br m，2H)， 3.01-2.99(br m，2H)，1.74-1.53(m，4H)，1.52(d，J＝11.2Hz，2H)，1.17-1.10 (m，3H)，0.94-0.90(m，2H).

实施例118

3-(4-氯-苯基)-1-异丁基-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用异丁基溴(0.3mmol)代替2-氯甲基-噻吩，由3-(4-氯-苯基)- 4，5，7，8-四氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例103，步骤B； 0.2mmol)制备本标题化合物(0.031g)。在烷基化步骤中，反应还生成 3-(4-氯苯基)-2-异丁基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁 酯。MS(ESI)：C17H22ClN3的精确计算质量，303.15；实测值，m/z 304.1[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)： 7.64(d，J＝6.6Hz，2H)，7.56(d，J＝6.6Hz，2H)，4.20(d，J＝7.4Hz，2H)， 3.72-3.69(br m，2H)，3.62-3.60(br m，2H)，3.44-3.42(br m，2H)，3.29-3.27(br m，2H)，2.35(m，1H)，1.14(d，J＝6.7Hz，6H).

实施例119

1-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-3-(4-氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢- 1，2，6-三氮杂-薁。

用苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基氯(0.3mmol)代替2-氯甲基- 噻吩，由3-(4-氯-苯基)-4，5，7，8-四氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯 (实施例103，步骤B；0.2mmol)制备本标题化合物(0.035g)。在烷基 化步骤中，反应还生成2-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-3-(4-氯-苯 基)-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯。MS(ESI)： C21H20ClN3O2的精确计算质量，381.12；实测值，m/z 382.1[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.39-7.32(m，4H)，6.67-6.65(m，1H)， 6.54-6.61(m，2H)，5.81(s，2H)，5.16(s，2H)，2.81-2.79(m，4H)，2.76-2.74(m， 2H)，2.68-2.66(m，2H).

实施例120

3-(4-氯-苯基)-1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用甲苯-4-磺酸四氢-吡喃-4-基甲酯(0.3mmol)代替2-氯甲基-噻吩， 由3-(4-氯-苯基)-4，5，7，8-四氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施 例103，步骤B；0.2mmol)制备本标题化合物。获得的本标题化合物 为与3-(4-氯-苯基)-2-(四氢-吡喃-4-基甲基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮 杂-薁的2∶1混合物(25mg)。混合物的数据：MS(ESI)：C19H24ClN3O的精确计算质量，345.16；实测值，m/z 346.1[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.47-7.23(m，4H)，4.10-3.78(m，4H)， 3.37-3.14(m，8H)，3.06-2.67(m，2H)，2.02-1.93(m，1H)，1.42-0.97(m，4H).

实施例121

3-(4-氯-苯基)-1-(2，6-二氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁。

用2，6-二氟苄基氯(1.5mmol)代替2-氯甲基-噻吩，由3-(4-氯-苯 基)-4，5，7，8-四氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例103，步骤 B；1mmol)制备本标题化合物(0.07g)。在烷基化步骤中，反应还生成 3-(4-氯-苯基)-2-(2，6-二氟-苄基)-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲 酸叔丁酯。MS(ESI)：C20H18ClF2N3的精确计算质量，373.12；实测值， m/z 374.1[M+H]+。

1H NMR(500 MHz，CD3OD)：7.34-7.30(m，5H)，6.93-6.90(m，2H)，5.34(s，2H)，3.59-3.57 (m，2H)，3.39-3.37(m，4H)，2.94-2.92(m，2H).

实施例122

3-(4-氯-苯基)-2-环己基甲基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂薁

按照实施例103步骤C中的脱保护方法，由3-(4-氯-苯基)-2环己 基甲基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例117)制 备本标题化合物(0.06g)。MS(ESI)：C20H26ClN3的精确计算质量， 343.18；实测值，m/z 334.2[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.39(d，J＝ 8.5Hz，2H)，7.31(d，J＝8.5Hz，2H)，4.10(d，J＝7.3Hz，2H)，3.49-3.47(br m， 2H)，3.37-3.35(br m，2H)，3.21-3.19(br m，2H)，3.03-3.01(br m，2H)，1.88- 1.61(m，4H)，1.52-1.49(m，2H)，1.17-1.10(m，3H)，0.94-0.90(m，2H).

实施例123

3-(4-氯-苯基)-1-(4-甲氧基-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用4-甲氧基苄基氯(1.5mmol)代替2-氯甲基-噻吩，由3-(4-氯-苯 基)-4，5，7，8-四氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例103，步骤 B；1mmol)制备本标题化合物(0.1g)。MS(ESI)：C21H22ClN3O的精确 计算质量，367.15；实测值，m/z 368.1[M+H]+。

1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.41-7.39(m， 2H)，7.31(d，J＝7.7Hz，2H)，6.70(d，J＝7.7Hz，2H)，5.36(s，2H)，3.60(s， 3H)，3.33-3.31(br m，2H)，3.21-3.19(br m，2H)，3.18-3.16(br m，2H)，2.96- 2.94(br m，2H).

实施例124

3-(4-氯-苯基)-1-(3-甲基-丁基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂薁

用1-溴-3-甲基-丁烷(0.3mmol)代替2-氯甲基-噻吩，由3-(4-氯-苯 基)-4，5，7，8四氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例103，步骤 B；0.2mmol)制备本标题化合物(0.030g)。MS(ESI)：C18H24ClN3的精 确计算质量，317.17；实测值，m/z 318.3[M+H]+。

1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.56-7.54(m， 4H)，4.34(s，2H)，3.57-3.55(br m，2H)，3.44-3.42(br m，2H)，3.40-3.38(br m， 2H)，3.29-3.27(br m，2H)，1.79-1.77(br m，1H)，1.02(d，J＝4.5Hz，6H).

实施例125

3-(4-氯-苯基)-1-(2-三氟甲基-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用2-三氟甲基苄基溴(0.3mmol)代替2-氯甲基-噻吩，由3-(4-氯- 苯基)-4，5，7，8-四氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例103，步 骤B；0.2mmol)制备本标题化合物(0.04g)。在烷基化步骤中，反应还 生成3-(4-氯-苯基)-2-(2-三氟甲基-苄基)-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮杂- 薁-6-甲酸叔丁酯。MS(ESI)：C21H19ClF3N3的精确计算质量，405.12； 实测值，m/z 406.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.45(d，J＝7.7Hz，2H)，7.25-7.24(br m，3H)，7.18- 7.16(br m，3H)，6.46-6.44(br m，1H)，5.43-5.41(s，2H)，3.14-3.11(br m，4H)， 2.89-2.87(br m，4H).

实施例126

3-(4-氯-苯基)-2-(2-甲基-苄基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂薁

按照实施例103步骤C中的脱保护方法，由3-(4-氯-苯基)-2-(2- 甲基-苄基)-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例107) 制备本标题化合物(0.020g)。MS(ESI)：C21H22ClN3的精确计算质量， 351.15；实测值，m/z 352.2[M+H]+。

1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.47(d，J＝ 8.4Hz，2H)，7.24(d，J＝8.4Hz，2H)，7.15(m，3H)，6.60(d，J＝7.6Hz，1H)， 5.23(s，2H)，3.46-3.44(m，2H)，3.36-3.34(m，2H)，3.21-3.19(m，2H)，2.89- 2.87(m，2H)，2.13(s，3H).

实施例127

2-苄基-3-(4-氯-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁。

按照实施例103步骤C中的脱保护方法，由2-苄基-3-(4-氯-苯 基)-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例59，步骤D) 制备本标题化合物(0.018g)。MS(ESI)：C20H20ClN3的精确计算质量， 337.13；实测值，m/z 338.1[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.30-7.28(m，2H)，7.20-7.15(m， 3H)，7.03-7.01(m，2H)，6.91-6.89(m，2H)，5.06(s，2H)，3.03-3.01(m，2H)， 2.94-2.90(m，4H)，2.51-2.49(m，2H).

实施例128

3-(4-氯-苯基)-1-(4-甲氧基-2-甲基-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂- 薁

向3-(4-氯-苯基)-4，5，7，8-四氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯 (实施例103，步骤B；0.4mmol)在甲苯(3mL)中的溶液中加入4-甲氧 基-2-甲基-苄基氯(0.9mmol)和氰基亚甲基-三-正丁基膦(1mmol)。将混 合物在110℃加热16小时。在浓缩并纯化(SiO2，EtOAc/己烷)后， 获得3-(4-氯-苯基)-1-(4-甲氧基-2-甲基-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三 氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(54mg)。同时，还获得其它区域异构体3-(4-氯- 苯基)-2-(4-甲氧基-2-甲基-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲 酸叔丁酯(86mg)。将3-(4-氯-苯基)-1-(4-甲氧基-2-甲基-苄基)- 1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(20mg)用CH2Cl2(10mL) 中的TFA(1mL)处理4小时。将反应混合物浓缩后，获得本标题化合 物(0.02g)。MS(ESI)：C22H24ClN3O的精确计算质量，381.16；实测值， m/z 382.1[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.39-7.37(m，2H)，7.34-7.32(m， 2H)，6.68-6.66(br m，1H)，6.54-6.52(br m，1H)，6.37(d，J＝8.3Hz，1H)，5.21 (s，2H)，2.81-2.79(m，4H)，2.71-2.69(m，4H).

实施例129

3-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氟-苄基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂薁

按照实施例103步骤C中的脱保护方法，由3-(4-氯-苯基)-2-(2，4- 二氟-苄基)-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例 108；0.2mmol)制备本标题化合物(0.016g)。MS(ESI)：C20H18ClF2N3的精确计算质量，373.12；实测值，m/z 374.1[M+H]+。

1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.54(d，J＝ 8.0Hz，2H)，7.49(d，J＝8.0Hz，2H)，6.96-6.88(m，3H)，5.27(s，2H)，3.46-3.44 (br m，2H)，3.34-3.32(br m，2H)，3.23-3.21(br m，2H)，2.86-2.84(br m，2H).

实施例130

5-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-薁-2-基甲基]-呋喃-2-甲 酸乙酯

用5-氯-呋喃-2-甲酸乙酯(0.3mmol)代替2-氯甲基-噻吩，由3-(4- 氯-苯基)-4，5，7，8-四氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例103， 步骤B；0.2mmol)制备本标题化合物(0.008g)。在烷基化步骤中，反应 还生成3-(4-氯-苯基)-1-(5-乙氧基羰基-呋喃-2-基甲基)-4，5，7，8-四氢- 1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯。MS(ESI)：C21H22ClN3O3的精确计 算质量，399.13；实测值，m/z 400.2[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.44(d，J＝8.4Hz， 2H)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H)，7.00(d，J＝3.5Hz，1H)，6.21(d，J＝3.5Hz，1H)， 5.09(s，2H)，4.21(q，J＝7.1Hz，2H)，3.21-3.19(m，2H)，3.11-3.09(m，2H)， 2.96-2.94(m，2H)，2.61-2.59(m，2H)，1.24(t，J＝7.1Hz，2H).

实施例131

3-(4-氯-苯基)-2-异丁基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

按照实施例103步骤C的脱保护方法，由3-(4-氯-苯基)-2-异丁 基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例118，步骤 C)制备本标题化合物(0.010g)。MS(ESI)：C17H22ClN3的精确计算质量， 303.15；实测值，m/z 304.1[M+H]+。

1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.58-7.56(m， 2H)，7.37-7.34(m，2H)，3.81(d，J＝7.5Hz，2H)，3.42-3.40(m，2H)，3.34-3.30 (m，2H)，3.18-3.15(m，2H)，2.81-2.78(m，2H)，2.02-2.00(m，1H)，0.74(d，J＝ 6.7Hz，6H).

实施例132

3-(4-氯-苯基)-2-(2-甲氧基-苄基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

按照实施例103步骤C中的脱保护方法，由3-(4-氯-苯基)-2-(2- 甲氧基-苄基)-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例 109)制备本标题化合物(0.040g)。MS(ESI)：C21H22ClN3O3的精确计算 质量，399.13；实测值，m/z 368.2[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.26(d，J＝6.5 Hz，2H)，7.12(t，J＝7.6Hz，1H)，7.03(d，J＝6.5Hz，2H)，6.80(t，J＝7.6Hz， 1H)，6.71(d，J＝7.6Hz，1H)，6.62(d，J＝7.6Hz，1H)，5.08(s，2H)，2.99-2.97 (m，2H)，2.89-2.87(m，4H)，2.49-2.47(m，2H).

实施例133

2-苄基-3-苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

向2-苄基-3-(4-氯-苯基)-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸 叔丁酯(0.1mmol)(实施例59，步骤D)在THF(25mL)中的溶液中加入 氢化铝锂(100mg)。将混合物回流加热4小时。加入水(1mL)，把混合 物过滤并将滤液浓缩。纯化(SiO2，EtOAc/己烷)后，获得2苄基-3-苯 基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯。将中间体用 CH2Cl2(5mL)稀释，并加入TFA(1mL)。将反应混合物在室温搅拌4 小时。把反应混合物浓缩，获得本标题化合物(0.018g)。MS(ESI)： C20H21N3的精确计算质量，303.17；实测值，m/z 304.3[M+H]+。

1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.38-7.35(m，3H)，7.19-7.18(m，3H)， 7.12-7.10(m，2H)，5.13(s，2H)，3.35-3.21(br m，6H)，3.34-3.30(br m，2H)， 2.81-2.79(br m，2H).

实施例134

3-(4-氯-苯基)-1-丙-2-炔基-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用2-丙炔基氯(0.3mmol)代替2-氯甲基-噻吩，由3-(4-氯-苯基)- 4，5，7，8-四氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例103，步骤B； 0.2mmol)制备本标题化合物(0.014g)。MS(ESI)：C16H16ClN3的精确计 算质量，285.10；实测值，m/z 286.2[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.38-7.32(m， 4H)，7.13(t，J＝6.4Hz，1H)，5.48(d，J＝6.4Hz，2H)，2.93-2.91(m，4H)，2.84- 2.81(m，2H)，2.68-2.65(m，2H).

实施例135

3-(4-氯-苯基)-1-五氟苯基甲基-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6三氮杂-薁

用五氟苯基甲基氯(0.3mmol)代替2-氯甲基-噻吩，由3-(4-氯-苯 基)-4，5，7，8四氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例103，步骤 B；0.2mmol)制备本标题化合物(0.02g)。在烷基化步骤中，反应还生 成3-(4-氯-苯基)-2-五氟苯基甲基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮杂薁-6-甲 酸叔丁酯。MS(ESI)：C20H15ClF5N3的精确计算质量，427.09；实测值， m/z 428.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.30(br s，4H)，5.34(s，2H)，3.01(br s，4H)，2.90- 2.88(m，2H)，2.71-2.69(m，2H).

实施例136

3-(4-氯-苯基)-2-噻吩-2-基甲基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

按照实施例103中描述的方法，由3-(4-氯-苯基)-2-噻吩-2-基甲基 -4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯制备本标题化合物 (0.010g)。MS(ESI)：C18H18ClN3S的精确计算质量，343.09；实测值， m/z 344.1[M+H]+。

1H NMR (500MHz，CD3OD)：7.60-7.58(m，2H)，7.38-7.35(m，2H)，7.32(dd，J＝5.1， 1.1Hz，1H)，6.92(dd，J＝5.1，3.5Hz，1H)，6.78(dd，J＝3.5，1.1Hz，1H)，5.41 (s，2H)，3.47-3.45(m，2H)，3.37-3.35(m，2H)，3.23-3.21(m，2H)，2.85-2.83(m， 2H).

实施例137

3-(4-氯-苯基)-1-(2，4，6-三氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用2，4，6-三氟苄基氯(0.3mmol)代替2-氯甲基-噻吩，由3-(4-氯-苯 基)-4，5，7，8四氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例103，步骤 B；0.2mmol)制备本标题化合物(0.027g)。MS(ESI)：C20H17ClF3N3的 精确计算质量，391.11；实测值，m/z 392.1[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)： 7.30-7.26(m，4H)，6.80-6.78(br m，2H)，5.25(s，2H)，2.94-2.92(m，4H)，2.82- 2.80(m，2H)，2.66-2.62(m，2H).

实施例138

2-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-薁-1-基甲基]-苄腈

用2-氯-苄腈(0.3mmol)代替2-氯甲基-噻吩，由3-(4-氯-苯基)- 4，5，7，8-四氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例103，步骤B； 0.2mmol)制备本标题化合物(0.032g)。MS(ESI)：C21H19ClN4的精确计 算质量，362.13；实测值，m/z 363.2[M+H]+。

1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.81(d，J＝ 7.6Hz，1H)，7.68-7.66(br m，1H)，7.54-7.51(m，3H)，7.46(d，J＝8.4Hz，2H)， 7.23(d，J＝7.6Hz，1H)，5.64(s，2H)，3.51-3.49(br m，2H)，3.43-3.41(br m， 2H)，3.31-3.29(br m，2H)，3.13-3.11(br m，2H).

实施例139

3-(4-氯-苯基)-2-(5-氯-噻吩-2-基甲基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

按照实施例103步骤C中的脱保护方法，由3-(4-氯-苯基)-2-(5- 氯-噻吩-2-基甲基)-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实 施例115)制备本标题化合物(0.009g)。MS(ESI)：C18H17Cl2N3S的精确 计算质量，377.05；实测值，m/z 378.0[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)： 7.47-7.44(m，2H)，7.22-7.20(m，2H)，6.65(d，J＝3.8Hz，1H)，6.44(d，J＝3.8 Hz，1H)，5.17(s，2H)，3.32-3.30(m，2H)，3.21-3.19(m，2H)，3.07-3.05(m，2H)， 2.70-2.68(m，2H).

实施例140

3-(4-氯-苯基)-2-(2，6-二氟-苄基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

按照实施例103步骤C中的脱保护方法，由3-(4-氯-苯基)-2-(2，6- 二氟-苄基)-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例 121，步骤C)制备本标题化合物(0.036g)。MS(ESI)：C20H18ClF2N3的 精确计算质量，373.12；实测值，m/z 374.2[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.44-7.42(m， 2H)，7.27-7.23(m，3H)，6.79(m，2H)，5.14(s，2H)，3.27-3.25(m，2H)，3.21-3.18 (m，2H)，3.02-3.00(m，2H)，2.69-2.67(m，2H).

实施例141

3-(4-氯-苯基)-2-(2-三氟甲基-苄基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

按照实施例103步骤C的脱保护方法，由3-(4-氯-苯基)-2-(2-三 氟甲基-苄基)-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例 125)制备本标题化合物(0.021g)。MS(ESI)：C21H19ClF3N3的精确计算 质量，405.12；实测值，m/z 406.1[M+H]+。

1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.69(d，J＝ 7.8Hz，1H)，7.59(t，J＝7.2Hz，1H)，7.53-7.46(m，3H)，7.27(d，J＝8.1，2H)， 6.83(d，J＝7.2Hz，1H)，5.47(s，2H)，3.51-3.49(br m，2H)，3.42-3.40(br m， 2H)，3.31-3.29(br m，2H)，2.94-2.92(br m，2H).

实施例142

3-(4-氯-苯基)-1-萘-2-基甲基-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用萘-2-基甲基氯(0.3mmol)代替2-氯甲基-噻吩，由3-(4-氯-苯基)- 4，5，7，8-四氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例103，步骤B； 0.2mmol)制备本标题化合物(0.043g)。MS(ESI)：C24H22ClN3的精确计 算质量，387.15；实测值，m/z 388.1[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CDCl3)： 7.74-7.69(m，3H)，7.45-7.38(m，5H)，7.34-7.32(m，1H)，7.18-7.16(m，2H)， 5.43(s，2H)，3.04(m，2H)，2.99-2.97(m，2H)，2.87-2.85(m，4H).

实施例143

3-(4-氯-苯基)-2-(2-乙基-丁基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂薁

按照实施例103步骤C中的脱保护方法，由3-(4-氯-苯基)-2-(2- 乙基-丁基)-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例114) 制备本标题化合物(0.012g)。MS(ESI)：C19H26ClN3的精确计算质量， 331.18；实测值，m/z 332.2[M+H]+。

1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.50-7.25(br m，4H)，3.76- 3.74(m，2H)，3.33-3.31(br m，2H)，3.22-3.20(br m，2H)，3.09-3.07(br m，2H)， 2.73-2.71(br m，2H)，1.56-1.54(m，1H)，1.16-1.14(m，4H)，0.82-0.55(m，6H).

实施例144

5-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-薁-1-基甲基]-呋喃-2-甲 酸乙酯

按照实施例103步骤C中的脱保护方法，由3-(4-氯-苯基)-1-(5- 乙氧基羰基-呋喃-2-基甲基)-4，5，7，8-四氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔 丁酯(实施例130)制备本标题化合物(0.017g)。MS(ESI)：C21H22ClN3O3的精确计算质量，399.13；实测值，m/z 400.1[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)： 7.37-7.32(m，4H)，7.06(d，J＝3.5Hz，1H)，6.41(d，J＝3.5Hz，1H)，5.34(s， 2H)，4.21(q，J＝7.1Hz，2H)，3.26-3.24(m，2H)，3.19-3.17(m，2H)，3.13-3.11 (m，2H)，2.86-2.84(m，2H)，1.24(t，J＝7.1Hz，2H).

实施例145

3-(4-氯-苯基)-1-萘-1-基甲基-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用1-萘-甲基氯(0.3mmol)代替2-氯甲基-噻吩，由3-(4-氯-苯基)- 4，5，7，8-四氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例103，步骤B； 0.2mmol)制备本标题化合物(0.015g)。在烷基化步骤中，反应还生成 3-(4-氯苯基)-2-萘-1-基甲基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔 丁酯。MS(ESI)：C24H22ClN3的精确计算质量，387.15；实测值，m/z 388.1 [M+H]+。1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.79-7.18(m，11H)，5.74(d，J＝7.3Hz，2H)，3.42(s， 2H)，3.21-3.19(br m，2H)，3.10-3.08(br m，2H)，2.92-2.90(br m，2H)，2.84- 2.82(br m，2H).

实施例146

2-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-3-(4-氯-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢- 1，2，6-三氮杂-薁

按照实施例103步骤C中的脱保护方法，由2-苯并[1，3]二氧杂环 戊烯-5-基甲基-3-(4-氯-苯基)-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸 叔丁酯(实施例119)制备本标题化合物(0.021g)。MS(ESI)： C21H20ClN3O2的精确计算质量，381.12；实测值，m/z 382.0[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)： 7.37-7.34(m，2H)，7.11-7.10(m，2H)，6.57(d，J＝7.9Hz，1H)，6.31-6.29(m， 2H)，5.79(s，2H)，4.95(s，2H)，3.55-3.40(m，1H)，2.82-2.80(m，5H)，2.42-2.41 (m，2H).

实施例147

[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-薁-1-基]-乙酸甲酯

用2-溴乙酸甲酯(1.5mmol)代替2-氯甲基-噻吩，由3-(4-氯-苯基)- 4，5，7，8四氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例103，步骤B； 1mmol)制备本标题化合物(0.09g).MS(ESI)：C16H18ClN3O2的精确计 算质量，319.11；实测值，m/z 320.2[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)： 7.31(d，J＝8.1Hz，2H)，7.26(d，J＝8.1Hz，2H)，4.93(s，2H)，3.56(s，3H)， 3.27-3.25(br m，2H)，3.19-3.17(br m，2H)，3.04-3.03(br m，2H)，2.90-2.88(br m，2H).

实施例148

2-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-薁-1-基]-N-甲基-乙酰胺

向3-(4-氯-苯基)-1-甲基氨基甲酰基甲基-4，5，7，8-四氢-1H-1，2，6-三 氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(44mg)(实施例147)在THF(0.5mL)中的溶液中 加入8％NaOH水溶液(0.3mL)。把混合物在室温搅拌16小时，然后 用1N HCl(0.5mL)酸化。将混合物用CH2Cl2(2×2mL)萃取。把合并有 机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并浓缩。将残余物用CH3CN(0.5mL) 稀释并用DCC(26mg)和HOBt(18mg)处理。在室温2小时后，加入盐 酸甲胺(70mg)在H2O(0.3mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌16小时。 把反应混合物浓缩，将残余物用SiO2色谱纯化(EtOAc/己烷)，生成3- (4-氯-苯基)-1-甲基氨基甲酰基甲基-4，5，7，8-四氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6- 甲酸叔丁酯。将该中间体用CH2Cl2(10mL)中的TFA(1mL)处理4小 时，并将溶液浓缩，获得本标题化合物(0.015g)。MS(ESI)：C16H19ClN4O的精确计算质量，318.12；实测值，m/z 319.1[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.41-7.32(m， 4H)，5.94(br s，1H)，4.70(s，2H)，2.98-2.90(m，4H)，2.77-2.71(m，7H).

实施例149

3-(4-氯-苯基)-2-五氟苯基甲基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6三氮杂-薁

按照实施例103步骤C中的脱保护方法，由3-(4-氯-苯基)-2五氟 苯基甲基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6甲酸叔丁酯(实施例135) 制备本标题化合物(0.016g)。MS(ESI)：C20H15ClF5N3的精确计算质量， 427.09；实测值，m/z 428.1[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)： 7.45-7.43(m，2H)，7.26-7.23(m，2H)，5.15(s，2H)，2.91-2.89(m，2H)，2.83- 2.81(m，2H)，2.79-2.77(m，2H)，2.46-2.44(m，2H).

实施例150

3-(4-氯-苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用3，4，5-三甲氧基苄基氯(0.3mmol)代替2-氯甲基-噻吩，由3-(4- 氯-苯基)-4，5，7，8-四氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例103， 步骤B；0.2mmol)制备本标题化合物(0.006g)。在烷基化步骤中，反应 还生成3-(4-氯-苯基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三 氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯。MS(ESI)：C23H26ClN3O3的精确计算质量， 427.17；实测值，m/z 428.1[M+H]+。1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.51-7.49(m，2H)，7.46-7.44(m，2H)，6.44(s，2H)， 5.32(s，2H)，3.78(s，6H)，3.74(s，3H)，2.95-2.89(m，6H)，2.81-2.79(m，2H).

实施例151

3-(4-氯-苯基)-2-萘-1-基甲基-2，4 5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

按照实施例103步骤C中的脱保护方法，由3-(4-氯-苯基)-2-萘-1- 基甲基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例145)制 备本标题化合物(0.015g)。MS(ESI)：C24H22ClN3的精确计算质量， 387.15；实测值，m/z 388.2[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.78-7.75(m， 2H)，7.67(d，J＝8.3Hz，1H)，7.41-7.39(m，2H)，7.00(td，J＝8.0，1.0Hz，1H)， 7.21-7.19(m，2H)，7.02-7.01(m，2H)，6.69-6.67(dd，J＝7.1，1.0Hz，1H)，5.56 (s，2H)，3.31-3.29(m，2H)，2.90-2.88(m，4H)，2.49-2.47(m，2H).

实施例152

3-(4-氯-苯基)-1-(2，6-二甲基-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用2，6-二甲基苄基氯(0.3mmol)代替2-氯甲基-噻吩，由3-(4-氯-苯 基)-4，5，7，8 四氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例103，步骤 B；0.2mmol)制备本标题化合物(0.018g)。MS(ESI)：C22H24ClN3的精 确计算质量，365.17；实测值，m/z 366.2[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.48-7.45(m， 4H)，7.17-7.15(br m，1H)，7.11-7.09(m，2H)，5.51(s，2H)，3.43-3.41(br m， 2H)，3.39-3.37(br m，2H)，3.31-3.29(br m，2H)，3.10-3.08(br m，2H)，2.31(s， 3H).

实施例153

3-(4-氯-苯基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

按照实施例103步骤C中的脱保护方法，由3-(4-氯-苯基)-2-(3，4，5- 三甲氧基-苄基)-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例 150)制备本标题化合物(25mg)。MS(ESI)：C23H26ClN3O3的精确计算 质量，427.17；实测值，m/z 428.1[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.39-7.36(m， 2H)，7.13-7.11(m，2H)，6.07(s，2H)，5.00(s，2H)，3.59(s，9H)，2.90-2.70(m， 6H)，2.46-2.44(m，2H).

实施例154

1-(3，4-二-苄氧基-苄基)-3-(4-氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6三氮杂-薁

用3，4-双(苄氧基)苄基氯(0.3mmol)代替2-氯甲基-噻吩，由3-(4- 氯-苯基)-4，5，7，8四氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例103， 步骤B；0.2mmol)制备本标题化合物(22mg)。在烷基化步骤中，反应 还生成2-(3，4-二-苄氧基-苄基)-3-(4-氯-苯基)-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6三 氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯。MS(ESI)：C34H32ClN3O2的精确计算质量， 549.22；实测值，m/z 550.1[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.36-7.16(m，14H)，6.86(d，J＝8.3Hz， 1H)，6.65(d，J＝1.9Hz，1H)，6.56(dd，J＝8.3，1.9Hz，1H)，5.13(s，2H)，4.99 (s，2H)，4.97(s，2H)，2.78-2.76(m，2H)，2.73-2.71(m，2H)，2.65(m，4H).

实施例155

2-(3，4-二-苄氧基-苄基)-3-(4-氯-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

按照实施例103步骤C中的脱保护方法，由2-(3，4-二-苄氧基-苄 基)-3-(4-氯-苯基)-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施 例154)制备本标题化合物(20mg)。MS(ESI)：C34H32ClN3O2的精确计 算质量，549.22；实测值，m/z 550.1[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.43-7.30(m， 12H)，7.07-7.05(m，2H)，6.89-6.87(m，1H)，6.47-6.46(m，2H)，5.09(s，2H)， 5.04(s，2H)，5.01(s，2H)，2.99-2.97(m，2H)，2.93-2.91(m，2H)，2.88-2.86(m， 2H)，2.52-2.50(m，2H).

实施例156

3-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-薁-1-基甲基]-苯酚

将3-(4-氯-苯基)-1-(3-甲氧基-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂- 薁(实施例105，0.1mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液冷却至0℃，并加 入1M BBr3在CH2Cl2(0.5mL)中的溶液。把混合物加热至25℃。2小 时后，加入NaHCO3饱和水溶液。把层分离，并将水层用EtOAc(2×5mL) 萃取。将获得的有机层在Na2SO4干燥并浓缩。通过快速色谱法纯化(2M NH3在MeOH中的溶液/CH2Cl2)，生成本标题化合物(10mg)。 MS(ESI)：C20H20ClN3O的精确计算质量，353.13；实测值，m/z 354.1[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.40-7.38(m， 2H)，7.35-7.32(m，2H)，7.03(t，J＝7.9Hz，1H)，6.57(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)， 6.49(d，J＝8.1Hz，1H)，6.39-6.37(br m，1H)，5.20(s，2H)，2.81-2.78(br m， 4H)，2.74-2.72(br m，2H)，2.70-2.68(br m，2H).

实施例157

4-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-薁-1-基甲基]-苯酚

如同实施例156中所述，由(4-氯-苯基)-1-(4甲氧基-苄基)- 1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例123，0.1mmol) 制备本标题化合物(10mg)。MS(ESI)：C20H20ClN3O的精确计算质量， 353.13；实测值，m/z 354.1[M+H]+。

1H NMR (500MHz，CD3OD)：7.39-7.37(m，2H)，7.34-7.31(m，2H)，6.89-6.86(m，2H)， 6.64-6.61(m，2H)，5.16(s，2H)，2.77-2.75(br m，6H)，2.67-2.65(br m，2H).

实施例158

4-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-薁-1-基甲基]-3-甲基-苯 酚

如同实施例156中所述，由(4-氯-苯基)-1-(4-甲氧基-2-甲基-苄 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例128，34mg) 制备本标题化合物(8mg)。MS(ESI)：C21H22ClN3O的精确计算质量， 367.15；实测值，m/z 368.0[M+H]+。

1H NMR (500MHz，CD3OD)：7.39-7.37(m，2H)，7.33-7.32(m，2H)，6.54-6.52(br m， 1H)，6.41-6.39(br m，1H)，6.28(d，J＝8.3Hz，1H)，5.17(s，2H)，2.83-2.78(m， 4H)，2.71-2.67(m，2H).

实施例159

4-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-薁-1-基甲基]-苯-1，2-二 酚

将1-(3，4-二-苄氧基-苄基)-3-(4-氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三 氮杂-薁-甲酸叔丁酯(实施例154，0.1mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液 冷却至0℃，并加入1M BBr3在CH2Cl2(0.5mL)中的溶液。把混合物 加热至室温，并在室温搅拌1小时。将形成的沉淀物过滤收集，用水 洗涤，并在真空下干燥，生成本标题混合物(25mg)。MS(ESI)： C20H20ClN3O2的精确计算质量，369.12；实测值，m/z 370.0[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.44-7.42(m，4H)，7.39-7.37(m，2H)， 6.63(d，J＝8.1Hz，1H)，6.50(d，J＝2.1Hz，1H)，6.45(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)， 5.18(s，2H)，3.29-3.25(m，4H)，3.06-3.04(m，2H)，2.97-2.95(m，2H).

实施例160

5-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-薁-1-基甲基]-2-氟-苯酚

把BBr3(0.13mL)缓慢加到0.022g 3-(4-氯苯基)-1-(3-氟-4-甲氧基- 苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂薁(实施例96)在CH2Cl2(20mL)中 的0℃溶液中。1小时后，将混合物在室温加热18小时。然后再把反 应冷却至0℃，并通过加入5mL饱和NaHCO3水溶液将反应中止。用 甲醇CH2Cl2萃取水层(2x)。将合并有机层在Na2SO4上干燥并浓缩。 将粗油状物用制备TLC(9∶1 CH2Cl2/2M NH3在MeOH中的溶液)纯 化，生成本标题化合物(0.016g)，其为棕褐色固体。MS(ESI)： C20H19ClFN3O的精确计算质量，371.12；实测值，m/z 372.1[M+H]+。

1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.50-7.42(m， 4H)，6.86-6.79(m，3H)，5.26(s，2H)，3.31-3.26(m，2H)，2.96-2.95(m，4H)， 2.90-2.87(m，2H)，2.81-2.79(m，2H).13C NMR(100MHz，CD3OD)：154.2， 151.8，149.6，146.1，146.0，143.8，134.8，133.4，131.1，130.3，130.2，129.7， 124.0，119.1，115.6，115.4，53.1，50.4，29.0，27.5.

实施例161

4-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-薁-2-基甲基]-2-氟-苯酚

如同实施例160所述，将3-(4-氯-苯基)-2-(3-氟-4-甲氧基-苄基)- 2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6三氮杂-薁(实施例97，0.12g)脱甲基，生成本标题 化合物(0.027g)，其为灰白色固体。MS(ESI)：C20H19ClFN3O的精确 计算质量，371.12；实测值，m/z 372.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.48-7.44(m，2H)，7.21-7.18(m，2H)，6.75(t，J＝8.6 Hz，1H)，6.61-6.58(m，1H)，6.53-6.50(m 1H)，5.04(s，2H)，3.31-3.30(m，2H)， 3.01-2.99(m，2H)，2.94-2.88(m，4H)，2.55-2.52(m，2H).13C NMR(125MHz， CD3OD)：154.2，153.7，152.3，146.5，146.4，142.4，136.6，133.1，130.6，130.5， 130.1，124.5，120.7，119.2，116.0，115.9，53.4，51.2，32.6，28.0.

实施例162

2-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-薁-1-基甲基]酚

如同实施例156所述，由3-(4-氯-苯基)-1-(2甲氧基-苄基)- 1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例109，0.1mmol) 制备本标题化合物(13mg)。MS(ESI)：C20H20ClN3O的精确计算质量， 353.13；实测值，m/z 354.2[M+H]+。

1H NMR (500MHz，CDCl3)：7.37(d，J＝6.5Hz，2H)，7.33(d，J＝6.5Hz，2H)，7.19(t，J ＝7.6Hz，1H)，7.10(d，J＝7.6Hz，1H)，6.91(d，J＝7.6Hz，1H)，6.62(t，J＝7.6 Hz，1H)，5.12(s，2H)，2.91-2.80(br m，6H)，2.68-2.66(m，2H).

实施例163

4-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-薁-2-基甲基]-3-甲基-苯 酚

如同实施例156所述，由(4-氯-苯基)-2-(4-甲氧基-2-甲基-苄基)- 1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例128，42mg)制 备本标题化合物(14mg)。MS(ESI)：C21H22ClN3O的精确计算质量， 367.15；实测值，m/z 368.1[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.33-7.30(m，2H)，7.07-7.06(m，2H)， 6.43(d，J＝2.3Hz，1H)，6.36(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，6.30(d，J＝8.4Hz，1H)， 4.96(s，2H)，2.89-2.86(m，2H)，2.82-2.77(m，4H)，2.44(m，2H)，1.89(s，3H).

实施例164

2-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-薁-2-基甲基]-苯酚

如同实施例156，由3-(4-氯-苯基)-2-(2-甲氧基-苄基)-1，4，5，6，7，8- 六氢-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例132，30mg)制备本标题化 合物(8mg)。MS(ESI)：C20H20ClN3O的精确计算质量，353.13；实测 值，m/z 354.1[M+H]+。

1H NMR (500MHz，CDCl3)：7.62(d，J＝6.5Hz，2H)，7.36-7.34(m，3H)，7.13(d，J＝8.0 Hz，1H)，7.00(d，J＝8.0Hz，1H)，6.82(t，J＝8.0Hz，1H)，5.08(s，2H)，3.11- 3.00(br m，6H)，2.60-2.58(m，2H).

实施例165

1-苄基-3-(4-氯-苯基)-6-甲基-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

向1-苄基-3-(4-氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁(实施例 59，步骤E；0.1mmol)在1，2-二氯乙烷(5mL)中的溶液中加入乙酸 (0.2mmol)、甲醛(37％水溶液，0.037mL)和NaBH(OAc)3(0.2mmol)。 把混合物在室温搅拌15小时。将混合物用CH2Cl2稀释，并用饱和 NaHCO3水溶液洗涤(2x)。将合并有机层在Na2SO4上干燥，过滤，并 在真空中浓缩。在SiO2上色谱纯化(2M NH3在MeOH中的溶液 /CH2Cl2)，生成0.015g本标题化合物。MS(ESI)：C21H22ClN3的精确 计算质量，351.15；实测值，m/z 352.2[M+H]+。

1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.45-7.42(m， 2H)，7.32-7.29(m，2H)，7.26-7.19(m，3H)，7.03-7.01(br m，2H)，5.27(s，2H)， 2.75-2.68(m，4H)，2.64-2.58(m，4H)，2.36(s，3H).

除非另外说明，用实施例165中描述的方法合成实施例166至 169。

实施例166

1-苄基-3-(4-氯-苯基)-6-乙基-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂薁

用乙醛(0.2mmol)代替甲醛，制备本标题化合物(18mg)。MS(ESI)： C22H24ClN3的精确计算质量，365.17；实测值，m/z 366.2[M+H]+。

1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.45-7.43(m， 2H)，7.31-7.29(m，2H)，7.26-7.19(m，3H)，7.03-7.01(br m，2H)，5.26(s，2H)， 2.74-2.71(m，10H)，1.01(t，J＝7.1Hz，3H).

实施例167

3-(4-氯-苯基)-6-(3，4-二甲氧基-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

向3-(4-氯-苯基)-4，5，7，8-四氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯 (实施例59，步骤C；0.1mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入 TFA(1mL)。将混合物在室温搅拌16小时。浓缩后，获得中间体3-(4- 氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁。按照实施例165中描述的 方法，用3，4-二甲氧基-苯甲醛(0.2mmol)代替甲醛，将中间体(0.1mmol) 转化为本标题化合物(16mg)。MS(ESI)：C22H24ClN3O2的精确计算质 量，397.16；实测值，m/z 398.2[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.38-7.35(br m，4H)，7.91(d，J＝1.8Hz，1H)，6.82-6.80(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，6.76-6.74 (d，J＝8.1Hz，1H)，3.83-3.80(s，6H)，2.84-2.82(m，4H)，2.71-2.69(m，4H).

实施例168

1-丁基-3-(4-氯-苯基)-6-(3，4-二甲氧基-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮 杂-薁

用3，4-二甲氧基-苯甲醛(0.2mmol)代替甲醛，由1-丁基-3-(4-氯-苯 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁(实施例67，14mg)制备本标题化合 物(8mg)。MS(ESI)：C26H32ClN3O2的精确计算质量，453.22；实测值， m/z 454.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.38(d，J＝8.4Hz，2H)，7.28(d，J＝8.4Hz，2H)， 7.20(s，1H)，6.91-6.90(br m，1H)，6.81(d，J＝8.2Hz，1H)，6.75(d，J＝8.2Hz， 1H)，3.98(t，J＝7.3Hz，2H)，3.82(d，J＝7.0Hz，6H)，3.66(s，2H)，2.78-2.72 (br m，8H)，1.67(m，2H)，1.27(m，2H)，0.86(t，J＝7.3Hz，6H).

实施例169

1-苄基-3-(4-氯-苯基)-6-(3，4-二甲氧基-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮 杂-薁

用3，4-二甲氧基-苯甲醛(0.2mmol)代替甲醛，由1-苄基-3-(4-氯-苯 基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁(实施例59，步骤E；0.1mmol)制 备本标题化合物(12mg)。MS(ESI)：C29H30ClN3O2的精确计算质量， 487.20；实测值，m/z 488.2[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.44-7.43(m，2H)，7.30-7.29(m，2H)， 7.25-7.22(m，2H)，7.20-7.18(m，1H)，7.03-7.02(m，2H)，6.86(d，J＝1.7Hz， 1H)，6.76-6.71(m，2H)，5.25(s，2H)，3.79(s，6H)，3.63(s，2H)，2.72(s，4H)， 2.68-2.66(m，4H).

实施例170

[1-苄基-3-(4-氯-苯基)-4，5，7，8-四氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-基]-乙酸甲酯

向1-苄基-3-(4-氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁(实施例 59，步骤E；1mmol)在丙酮(3mL)中的溶液中加入Na2CO3(2mmol)和 溴乙酸甲酯(2mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。浓缩并纯化(SiO2， 2M NH3在MeOH中的溶液/CH2Cl2)后，获得本标题化合物(60mg)。 MS(ESI)：C23H24ClN3O2的精确计算质量，409.16；实测值，m/z 410.1[M+H]+。

1H NMR (500MHz，CDCl3)：7.44-7.42(m，2H)，7.31-7.29(m，2H)，7.25-7.23(br m，2H)， 7.20-7.18(br m，1H)，7.02-6.99(br m，2H)，5.26(s，2H)，3.64(s，2H)，3.41(s， 2H)，2.81-2.79(br m，4H)，2.75-2.73(br m，2H)，2.70-2.68(br m，2H).

实施例171

2-[1-苄基-3-(4-氯-苯基)-4，5，7，8-四氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-基]-乙醇

向[1-苄基-3-(4-氯-苯基)-4，5，7，8-四氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-基]-乙 酸甲酯(实施例170，16mg)在THF(1mL)中的溶液中加入氢化铝锂 (100mg)。将混合物在室温搅拌16小时。通过加入H2O(0.1mL)将反 应中止。浓缩并纯化(SiO2，2M NH3在MeOH中的溶液/CH2Cl2)，生 成本标题化合物(5mg)。MS(ESI)：C22H24ClN3O的精确计算质量， 381.16；实测值，m/z 382.1[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.50-7.20(m， 7H)，7.04(d，J＝7.2Hz，1H)，5.29(s，2H)，3.07-3.04(m，2H)，2.89-2.77(m， 10H).

实施例172

3-(4-氯-苯基)-1-苯基-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

将3-(4-氯-苯基)-4，5，7，8-四氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯 (实施例59，步骤C；0.3mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液用苯基硼酸 (0.6mmol)、吡啶(0.6mmol)和乙酸铜(II)(4.5mmol)处理。把混合物在 室温搅拌16小时。浓缩并纯化(SiO2，EtOAc/己烷)后，获得中间体3- (4-氯-苯基)-1-苯基-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯。然 后，将该中间体用CH2Cl2(10mL)稀释，并加入TFA(1mL)。把混合 物在室温搅拌4小时。把混合物浓缩，并将残余物纯化(SiO2，2M NH3在MeOH中的溶液/CH2Cl2)，生成本标题化合物(40mg)。MS(ESI)： C19H18ClN3的精确计算质量，323.12；实测值，m/z 324.1[M+H]+。

1H NMR(500 MHz，CDCl3)：7.46-7.40(m，4H)，7.36-7.32(m，5H)，3.09-3.07(br m，4H)， 3.00-2.98(br m，2H)，3.92-2.90(br m，2H).

实施例173

3-(4-氯-苯基)-1-(2-甲基-苄基)-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-环戊二 烯并环辛烯

步骤A.3-(4-氯-苯基)-1，4，5，7，8.9-六氢-1，2，6-三氮杂-环戊二烯并环 辛烯-6-甲酸叔丁酯。向4-氧代-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(实施例59， 步骤B；0.915g)在Et2O(30mL)中的0℃溶液中加入 BF3·Et2O(0.733mL)，继之加入1-(4-氯苯基)-2-重氮基-乙酮(实施例 103，步骤A；4.5mmol)在Et2O(30mL)中的溶液。将混合物加热至25 ℃，并搅拌1小时。加入饱和NaHCO3水溶液(40mL)，并将有机层分 离并浓缩。将所得残余物用MeOH(50mL)稀释，并用肼处理(1.5mL)。 把反应混合物在25℃搅拌16小时。浓缩并用快速色谱法纯化(SiO2， EtOAc/CH2Cl2)，生成所需要的酯。

步骤B.3-(4-氯-苯基)-1-(2-甲基-苄基)-1，4，5，7，8，9-六氢-1，2，6-三氮 杂-环戊二烯并环辛烯-6-甲酸叔丁酯.将步骤A制备的产物(0.2mmol) 在DMF(2mL)中的溶液用2-甲基苄基氯(0.3mmol)处理，继之用 Cs2CO3(0.3mmol)处理。把混合物在25℃搅拌16小时。浓缩并进行色 谱法纯化(SiO2，EtOAc/己烷)，生成靶子中间体。

步骤C.将步骤B制备的产物在MeOH(20mL)中的溶液用HCl(2M 在Et2O中的溶液，1mL)处理16小时。浓缩并进行色谱法纯化(SiO2， 2M NH3在MeOH中的溶液/CH2Cl2)后，获得本标题化合物(24mg)。 反应还生成3-(4-氯-苯基)-1-(2-甲基-苄基)-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-1，2，7-三 氮杂-环戊二烯并环辛烯(20mg)。MS(ESI)：C22H24ClN3的精确计算质 量，365.17；实测值，m/z 366.2[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)： 7.51-7.50(m，2H)，7.42-7.40(m，2H)，7.14-7.05(m，3H)，6.58(d，J＝7.6Hz， 1H)，5.42(s，2H)，3.25(t，J＝5.6Hz，2H)，3.13(t，J＝5.6Hz，2H)，3.01(t，J＝ 5.6Hz，2H)，2.89(t，J＝5.6Hz，2H)，2.30(s，3H)，1.78-1.76(m，2H).

实施例174

3-(4-氯-苯基)-1-(2-甲基-苄基)-4，5，6，7，8，9-六氢-1H-1，2，7-三氮杂-环戊二 烯并环辛烯

如实施例173所述，获得本标题化合物(20mg)。MS(ESI)： C22H24ClN3的精确计算质量，365.17；实测值，m/z 366.2[M+H]+。

1H NMR (500MHz，CD3OD)：7.48-7.46(m，2H)，7.39-7.36(m，2H)，7.14-7.05(m，3H)， 6.55-6.54(m，1H)，5.39(s，2H)，3.02-3.00(m，2H)，2.98-2.96(m，4H)，2.80- 2.78(m，2H)，2.30-2.28(s，3H)，1.99-1.97(m，2H).

实施例175

3-(4-氯-苯基)-1-(2-甲基-苄基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶。

如实施例173所述，由3-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.858g)和1- (4-氯苯基)-2-重氮基-乙酮(实施例103，步骤A；5.79mmol)制备本标 题化合物(22mg)。MS(ESI)：C17H22ClN3O的精确计算质量，337.13； 实测值，m/z 338.2[M+H]+。

1H NMR(500 MHz，CD3OD)：7.62-7.60(m，2H)，7.36-7.34(m，2H)，7.14-7.06(m，3H)，6.76 (d，J＝7.5Hz，1H)，5.33(s，2H)，4.09(s，2H)，3.38(t，J＝6.1Hz，2H)，3.10(t，J ＝6.1Hz，2H)，2.25(s，3H).

实施例176

2，3-二苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

步骤A.3-氧代-2-苯基-2，3，4，5，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸 叔丁酯。向实施例59步骤A制备的化合物(3.13g)在80mL EtOH中的 溶液中加入1.2mL苯肼。将所得溶液回流加热3天，然后冷却至室 温，然后在真空中除去溶剂。将残余物在SiO2上色谱纯化(0 to 80％ EtOAc/己烷)，生成3.13g所需要的化合物。MS(ESI)：C18H23N3O3的 精确计算质量，329.17；实测值，m/z 330.2[M+H]+。

步骤B.2-苯基-3-三氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮杂 -薁-6-甲酸叔丁酯。向搅拌着的上述化合物(1.79g)在35mL CH2Cl2中 的溶液中加入3.0mL i-Pr2NEt和3.05g N-苯基三氟甲磺酰亚胺。将混 合物回流加热24小时，然后在真空中浓缩。在SiO2上色谱纯化(0至 75％EtOAc/己烷)，生成1.88g所需要的化合物。MS(ESI)： C19H22F3N3O5S的精确计算质量，461.12；实测值，m/z 407.1[M+H]+。

步骤C.2，3-二苯基-4，5.7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯。 向上述化合物(0.28g)在5mL 1，4-二_烷中的溶液中加入0.29g K3PO4、 104.3mg苯基硼酸和43.0mg PdCl2dppf。将混合物在80℃加热3小时。 加入另外的苯基硼酸(0.10g)和PdCl2dppf(26mg)，并把温度增加至100 ℃。另外12小时后，把混合物倒入水(100mL)中，并用CH2Cl2萃取(3 ×20mL)。将合并有机层通过硅藻土过滤，并将滤液在真空中浓缩。 在SiO2上色谱纯化(0 to 20％EtOAc/己烷)，生成158.8mg所需要的 化合物。MS(ESI)：C24H27N3O2的精确计算质量，389.21；实测值，m/z 390.2[M+H]+。

步骤D.向搅拌着的上述化合物(158.8mg)在5mL EtOH中的溶液 中加入2mL 1.0M HCl在Et2O中的溶液。将化合物在室温搅拌12小 时，并在真空中浓缩，生成75.6mg本标题化合物。MS(ESI)：C19H19N3的精确计算质量，289.16；实测值，m/z 290.2[M+H]+。 1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.41-7.38(m，3H)，7.36-7.32(m，3H)，7.23-7.18 (m，4H)，3.49-3.45(m，2H)，3.38-3.34(m，2H)，3.26-3.23(m，2H)，2.96-2.93(m， 2H).

实施例177

2-环己基-3-苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

步骤A.盐酸环己基肼。向环己酮(1.25mL)在己烷(8mL)中的溶液 中加入1.59g氨基甲酸(carbazate)叔丁酯。将化合物回流加热10分钟， 然后冷却至室温。过滤除去形成的白色沉淀物，并将其用低温己烷洗 涤。然后将白色固体用BH3(1.0M在THF中的溶液，12mL)处理。在 室温搅拌20分钟后，将混合物用16mL 6N HCl处理。将混合物在110 ℃加热20分钟，然后在真空中浓缩。将残余物用30mL THF处理。 从该混合物中过滤收集本标题化合物(1.82g)，其为白色固体。 MS(ESI)：C6H14N2的精确计算质量，114.12；实测值，m/z 115.1 [M+H]+。

1H NMR (500MHz，CDCl3)：3.05-2.99(m，1H)，2.11-2.09(m，2H)，1.88-1.86(m，2H)， 1.72-1.69(m，1H)，1.37-1.19(m，5H).

步骤B.2-环己基-3-三氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8-氢-2H-1，2，6-三氮杂 -薁-6-甲酸叔丁酯。如实施例176步骤A和B所述，用步骤A制备的 盐酸环己基肼代替苯肼，制备所需要的化合物。将肼盐在使用前用 Dowex_550树脂中和。

步骤C.2-环己基-3-苯基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸 叔丁酯。向126mg步骤A制备的化合物在3mL 1，4-二_烷中的溶液中 加入229mg K3PO4、131mg苯基硼酸和7.5mg dppf。然后加入 PdCl2dppf(22mg)并将混合物回流加热过夜。将混合物在真空中浓缩， 并把残余物溶解于甲苯中。将溶液通过硅藻土过滤，并将滤液浓缩， 生成202mg油状物。在SiO2上色谱纯化(5至25％EtOAc/己烷)，生 成98.7mg所需要的化合物。MS(ESI)：C24H33N3O2的精确计算质量， 395.26；实测值，m/z 396.2[M+H]+。

步骤D.如实施例43步骤E所述，将上述化合物(98.7mg)转化为 本标题化合物(71.0mg)，并将粗产物在SiO2上色谱纯化(2至8％2M NH3在MeOH中的溶液/EtOAc)。MS(ESI)：C19H25N3的精确计算质 量，295.20；实测值，m/z 296.2[M+H]+。

1H NMR (500MHz，CDCl3)：7.59-7.49(m，3H)，7.35-7.29(m，2H)，3.97-3.88(m，1H)， 3.44-3.38(m，2H)，3.34-3.27(m，2H)，3.20-3.14(m，2H)，2.81-2.73(m，2H)， 1.99-1.76(m，6H)，1.65(br s，1H)，1.28-1.17(m，3H).

实施例178

3-(4-氯-苯基)-2-环己基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

如实施例177步骤C和D所述，用129mg 2-环己基-3-三氟甲磺 酰基氧基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例177， 步骤B)和173mg 4-氯苯基硼酸，制备本标题化合物(48mg)。MS(ESI)： C19H24ClN3的精确计算质量，329.17；实测值，m/z 330.1[M+H]+。

1H NMR(500 MHz，CDCl3)：7.60-7.53(m，2H)，7.36-7.27(m，2H)，3.94-3.83(m，1H)，3.43- 3.36(m，2H)，3.34-3.26(m，2H)，3.2-3.12(m，2H)，2.80-2.72(m，2H)，1.98-1.76 (m，6H)，1.67(br s，1H)，1.32-1.17(m，3H).

实施例179

2-环己基-3-(4-三氟甲基-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂薁

如实施例177步骤C和D所述，用130mg 2-环己基-3-三氟甲磺 酰基氧基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例177， 步骤B)和132mg 4-三氟甲基苯基硼酸，制备本标题化合物(68mg)。 MS(ESI)：C20H24F3N3的精确计算质量，363.19；实测值，m/z 364.2 [M+H]+。

1H NMR(500 MHz，CDCl3)：7.90-7.84(m，2H)，7.57-7.50(m，2H)，4.64(br s，2H)，3.94-3.85 (m，1H)，3.33-3.05(m，4H)，2.93-2.72(m，2H)，2.00-1.76(m，6H)，1.67(br s， 1H)，1.38-1.17(m，3H).

实施例180

2-环戊基-3-苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

步骤A.2-环戊基-3-三氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮 杂-薁-6-甲酸叔丁酯。如实施例176步骤A和B所述，用盐酸环戊基 肼(用环戊酮代替环己酮，按照实施例177步骤A的方法制备)代替苯 肼，用叔丁醇代替EtOH，同时加入3当量三乙胺，制备所需要的三 氟甲磺酸酯。

步骤B.按照实施例177步骤C和D的方法，用109mg苯基硼 酸，由步骤A的产物(101mg)制备本标题化合物(52mg)。MS(ESI)： 的精确计算质量C18H23N3，281.19；实测值，m/z 282.1[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.58-7.48(m， 3H)，7.36-7.30(m，2H)，4.50(m，1H)，3.44-3.38(m，2H)，3.34-3.27(m，2H)， 3.22-3.16(m，2H)，2.81-2.75(m，2H)，2.06-1.84(m，6H)，1.65-1.54(m，2H).

实施例181

3-(4-氯-苯基)-2-环戊基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

如实施例177步骤C和D所述，用215mg 2-环戊基-3-三氟甲磺 酰基氧基-4，5，7，8四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例180， 步骤A)和296mg 4-氯苯基硼酸，制备本标题化合物(74mg)。MS(ESI)： C18H22ClN3的精确计算质量，315.15；实测值，m/z 316.1[M+H]+。

1H NMR (500MHz，CDCl3)：7.59-7.53(m，2H)，7.36-7.30(m，2H)，4.48(m，1H)，3.44- 3.37(m，2H)，3.34-3.27(m，2H)，3.22-3.15(m，2H)，2.81-2.74(m，2H)，2.06- 1.84(m，6H)，1.65-155(m，2H).

实施例182

2-环戊基-3-(4-氟-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

如实施例177步骤C和D所述，用200mg 2-环戊基-3-三氟甲磺 酰基氧基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例180， 步骤A)和185mg 4-氟苯基硼酸，制备本标题化合物(113mg)。 MS(ESI)：C18H22FN3的精确计算质量，299.18；实测值，m/z 300.5 [M+H]+。

1H NMR(500MHz， CDCl3)：7.45-7.39(m，2H)，7.35-7.29(m，2H)，4.53(m，1H)，3.48-3.42(m，2H)， 3.36-3.28(m，2H)，3.28-3.23(m，2H)，2.84-2.78(m，2H)，2.08-1.85(m，6H)， 1.67-1.56(m，2H).

实施例183

2-(1-乙基-丙基)-3-(3-氟-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

步骤A.2-(1-乙基-丙基)-3-三氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8-四氢-2H- 1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯。如实施例176步骤A和B所述，用盐 酸(1-乙基-丙基)肼(如实施例177步骤A所述，由3-戊酮制备)代替苯 肼，制备所需要的三氟甲磺酸酯。将肼在使用前用DMF中的NaH中和。

步骤B.如实施例177步骤C和D所述，用150mg步骤A制备 的三氟甲磺酸酯和138mg 3-氟苯基硼酸，制备本标题化合物(82mg)。 MS(ESI)：C18H24FN3的精确计算质量，301.20；实测值，m/z 302.4[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.61-7.55(m， 1H)，7.31-7.25(m，1H)，7.16-7.12(m，1H)，7.10-7.05(m，1H)，3.85-3.77(m， 1H)，3.45-3.40(m，2H)，3.35-3.29(m，2H)，3.23-3.18(m，2H)，2.82-2.76(m， 2H)，1.97-1.80(m，2H)，1.79-1.70(m，2H)，0.71(t，J＝7.4Hz，3H).

实施例184

2-(1-乙基-丙基)-3-(4-氟-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂薁

如实施例177步骤C和D所述，用150mg 2-(1-乙基-丙基)-3-三 氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施 例183，步骤A)和138mg 3-氟苯基硼酸，制备本标题化合物(93mg)。 MS(ESI)：C18H24FN3的精确计算质量，301.20；实测值，m/z 302.5 [M+H]+。

1H NMR(500MHz， CDCl3)：7.44-7.30(m，4H)，3.92-3.85(m，1H)，3.51-3.43(m，2H)，3.38-3.33(m， 2H)，3.30-3.24(m，2H)，2.86-2.78(m，2H)，1.98-1.85(m，2H)，1.84-1.73(m， 2H)，0.73(t，J＝7.4Hz，3H).

实施例185

2-(l-乙基-丙基)-3-噻吩-3-基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

如实施例177步骤C和D所述，用150mg 2-(1-乙基-丙基)-3-三 氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施 例183，步骤A)和126mg 3-噻吩硼酸，制备本标题化合物(95mg)。 MS(ESI)：的精确计算质量C16H23N3S，289.16；实测值，m/z 290.4 [M+H]+。

1H NMR(500MHz， CDCl3)：7.68-7.64(m，1H)，7.52-7.48(m，1H)，7.12-7.07(m，1H)，3.93-3.86(m， 1H)，3.44-3.39(m，2H)，3.34-3.28(m，2H)，3.22-3.17(m，2H)，2.85-2.79(m， 2H)，1.95-1.84(m，2H)，1.79-1.69(m，2H)，0.71(t，J＝7.4Hz，3H).

实施例186

2-(1-乙基-丙基)-3-苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

如实施例177步骤C和D所述，用150mg 2-(1-乙基-丙基)-3-三 氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施 例183，步骤A)和120mg苯基硼酸，制备本标题化合物(40mg)。 MS(ESI)：C18H25N3的精确计算质量，283.20；实测值，m/z 284.4 [M+H]+。

1H NMR(500MHz， CDCl3)：7.48-7.38(m，3H)，7.24-7.19(m，2H)，3.77-3.70(m，1H)，3.36-3.31(m， 2H)，3.24-3.19(m，2H)，3.14-3.09(m，2H)，2.71-2.65(m，2H)，1.85-1.75(m， 2H)，1.68-1.58(m，2H)，0.61(t，J＝7.4Hz，3H).

实施例187

3-(4-氯-苯基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

步骤A.2-(2，2，2-三氟-乙基)-3-三氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8-四氢-2H- 1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯。如实施例176步骤A和B所述，用2，2，2- 三氟乙肼代替苯肼，制备所需要的三氟甲磺酸酯。

步骤B.如实施例177步骤C和D所述，用304mg步骤A制备 的三氟甲磺酸酯和407mg 4-氯苯基硼酸，制备本标题化合物(40mg)。 MS(ESI)：C15H15ClF3N3的精确计算质量，329.09；实测值，m/z 330.0[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.62-7.52(m， 2H)，7.40-7.29(m，2H)，4.70(q，J＝8.6Hz，2H)，3.44-3.37(m，2H)，3.36-3.25 (m，2H)，3.22-3.13(m，2H)，2.83-2.73(m，2H).

实施例188

2-(2，2，2-三氟-乙基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂- 薁

如实施例177步骤C和D所述，用288mg 2-(2，2，2-三氟-乙基)-3- 三氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实 施例187，步骤A)和468mg 4-三氟甲基苯基硼酸，制备本标题化合物 (128mg)。MS(ESI)：C16H15F6N3的精确计算质量，363.12；实测值， m/z 364.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.93-7.83(m，2H)，7.62-7.54(m，2H)，4.75(q，J＝8.6 Hz，2H)，3.47-3.39(m，2H)，3.38-3.27(m，2H)，3.24-3.15(m，2H)，2.87-2.76(m， 2H).

实施例189

2-异丙基-3-苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

步骤A.2-异丙基-3-三氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮 杂-薁-6-甲酸叔丁酯。如实施例176步骤A和B所述，用盐酸异丙肼 代替苯肼，用叔丁醇代替EtOH，同时加入3当量三乙胺，制备所需 要的三氟甲磺酸酯。

步骤B.如实施例177步骤C和D所述，用172mg步骤A制备 的三氟甲磺酸酯和147mg苯基硼酸，制备本标题化合物(93mg)。 MS(ESI)：C16H21N3的精确计算质量，255.17；实测值，m/z 256.5[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.58-7.49(m，3H)，7.36-7.30(m，2H)， 4.40(m，1H)，3.45-3.40(m，2H)，3.34-3.28(m，2H)，3.23-3.18(m，2H)，2.82- 2.75(m，2H)，1.40(d，J＝6.9Hz，6H).

实施例190

3-(4-氟-苯基)-2-异丙基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

如实施例177步骤C和D所述，用159mg 2-异丙基-3-三氟甲磺 酰基氧基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例189， 步骤A)和156mg 4-氟苯基硼酸，制备本标题化合物(92mg)。MS(ESI)： C16H20FN3的精确计算质量，273.16；实测值，m/z 274.4[M+H]+。

1H NMR(500MHz， CDCl3)：7.42-7.35(m，2H)，7.33-7.27(m，2H)，4.37(m，1H)，3.46-3.39(m，2H)， 3.34-3.28(m，2H)，3.23-3.18(m，2H)，2.81-2.74(m，2H)，1.41(d，J＝6.9Hz， 6H).

实施例191

2-(1-乙基-丙基)-3-噻吩-2-基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

如实施例177步骤C和D所述，用148mg 2-(1-乙基-丙基)-3-三 氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施 例183，步骤A)和122mg 2-噻吩硼酸，制备本标题化合物(35mg)。 MS(ESI)：C16H23N3S的精确计算质量，289.16；实测值，m/z 290.5 [M+H]+。

1H NMR(500MHz， CDCl3)：7.72-7.67(m，1H)，7.25-7.21(m，1H)，7.13-7.09(m，1H)，4.01-3.94(m， 1H)，3.43-3.38(m，2H)，3.34-3.28(m，2H)，3.20-3.14(m，2H)，2.86-2.80(m， 2H)，1.95-1.85(m，2H)，1.79-1.69(m，2H)，0.71(t，J＝7.4Hz，3H).

实施例192

2-环戊基-3-噻吩-3-基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

如实施例177步骤C和D所述，用200mg 2-环戊基-3-三氟甲磺 酰基氧基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例180， 步骤A)和169mg 3-噻吩硼酸，制备本标题化合物(114mg)。MS(ESI)： C16H21N3S的精确计算质量，287.15；实测值，m/z 288.4[M+H]+。

1H NMR(500MHz， CDCl3)：7.68-7.63(m，1H)，7.56-7.51(m，1H)，7.17-7.12(m，1H)，4.58(m，1H)， 3.43-3.37(m，2H)，3.34-3.28(m，2H)，3.19-3.14(m，2H)，2.86-2.80(m，2H)， 2.04-1.85(m，6H)，1.67-1.57(m，2H).

实施例193

2-乙基-3-苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

步骤A.2-乙基-3-三氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8-氢-2H-1，2，6-三氮杂- 薁-6-甲酸叔丁酯。如实施例176步骤A和B所述，用草酸乙肼代替苯 基肼，用叔丁醇代替EtOH，同时加入3当量三乙胺，制备所需要的 三氟甲磺酸酯。

步骤B.如实施例177步骤C和D所述，用198mg步骤A制备 的三氟甲磺酸酯和122mg苯基硼酸，制备本标题化合物(106mg)。 MS(ESI)：C15H19N3的精确计算质量，241.16；实测值，m/z 242.4 [M+H]+。

1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.61-7.54(m，3H)，7.43-7.39(m，2H)， 4.11(q，J＝7.1Hz，2H)，3.49-3.44(m，2H)，3.37-3.32(m，2H)，3.28-3.22(m， 2H)，2.89-2.82(m，2H)，1.33(t，J＝7.1Hz，3H).

实施例194

2-乙基-3-(4-氟-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

如实施例177步骤C和D所述，用208mg 2-乙基-3-三氟甲磺酰 基氧基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例193，步 骤A)和211mg 4-氟苯基硼酸，制备本标题化合物(114mg)。MS(ESI)： C15H18FN3的精确计算质量，259.15；实测值，m/z 260.4[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CDCl3)： 7.41-7.35(m，2H)，7.32-7.26(m，2H)，3.99(q，J＝7.1Hz，2H)，3.43-3.38(m， 2H)，3.33-3.28(m，2H)，3.18-3.12(m，2H)，2.80-2.75(m，2H)，1.27(t，J＝7.1 Hz，3H).

实施例195

2-乙基-3-噻吩-2-基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

如实施例177步骤C和D所述，用148mg 2-乙基-3-三氟甲磺酰 基氧基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例193，步 骤A)和306mg 2-噻吩硼酸，制备本标题化合物(101mg)。MS(ESI)： 的精确计算质量C13H17N3S，247.11；实测值，m/z 248.4[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CDCl3)： 7.62-7.57(m，1H)，7.16-7.11(m，1H)，7.10-7.05(m，1H)，3.98(q，J＝7.1Hz， 2H)，3.33-3.27(m，2H)，3.24-3.18(m，2H)，3.07-3.01(m，2H)，2.80-2.73(m， 2H)，1.22(t，J＝7.1Hz，3H).

实施例196

2-(3-氯-苯基)-3-苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

步骤A.2-(3-氯-苯基)-3-苯基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6- 甲酸叔丁酯。用(3-氯-苯基)肼代替苯肼，用102.1mg苯基硼酸，如实 施例43步骤D所述，由142.7mg 2-(3-氯-苯基)-3-三氟甲磺酰基氧基- 4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例176步骤A和 B制备)制备所需要的化合物(53.9mg)。MS(ESI)：C24H26ClN3O2的精 确计算质量，423.17；实测值，m/z 424.1[M+H]+。

步骤B.如实施例26步骤B所述，将上面化合物(53.9mg)转化为 本标题化合物(37.6mg)。MS(ESI)：C19H18ClN3的精确计算质量， 323.12；实测值，m/z 324.1[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CDCl3)： 7.38-7.32(m，4H)，7.16-7.09(m，4H)，6.96-6.93(m，1H)，3.09-3.05(m，2H)， 3.02-2.98(m，2H)，2.97-2.94(m，2H)，2.65-2.62(m，2H)，2.07(br s，1H).

实施例197

2-(3-氟-苯基)-3-苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用1，4-二_烷作为溶剂，如实施例196所描述，由339.2mg 2-(3- 氟-苯基)-3-三氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸 叔丁酯(如实施例176步骤A和B所述，由(3-氟-苯基)肼制备)制备本 标题化合物(37.6mg)。MS(ESI)：C19H18FN3的精确计算质量，307.15； 实测值，m/z 308.1[M+H]+。

1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.39-7.35(m， 3H)，7.20-7.14(m，3H)，7.00-6.96(m，1H)，6.94-6.86(m，2H)，3.13-3.09(m， 2H)，3.06-3.02(m，2H)，3.01-2.96(m，2H)，2.69-2.66(m，2H).

实施例198

2-(2-氯-苯基)-3-苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用1，4-二_烷作为溶剂，如实施例196所述，由199.8mg 2-(2-氯- 苯基)-3-三氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔 丁酯(如实施例176步骤A和B所述，由(2-氯-苯基)肼制备)制备本标 题化合物(17.2mg)。MS(ESI)：C19H18ClN3的精确计算质量，323.12； 实测值，m/z 324，1[M+H]U。

1H NMR(500MHz，CDCl3)： 7.37-7.34(m，2H)，7.29-7.24(m，5H)，7.14-7.10(m，2H)，3.12-3.09(m，2H)， 3.04-2.99(m，4H)，2.74-2.71(m，2H)，2.13(br s，1H).

实施例199

2-苯基-3-噻吩-2-基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

步骤A.2-苯基-3-噻吩-2-基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2.6-三氮杂-薁-6-甲 酸叔丁酯。向199.8mg 2-苯基-3-三氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8-四氢-2H- 1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例176，步骤B)在3.5mL DMF中 的溶液中加入0.6mL 2M Na2CO3水溶液和75.6mg噻吩-2-硼酸。加 入PdCl2dppf(20.2mg)，并将混合物在80℃加热16小时。把混合物倒 入水(50mL)中，用CH2Cl2萃取(3×15mL)，并将合并有机层在真空中 浓缩。在SiO2上色谱纯化(0 to 50％EtOAc/己烷)，生成58.9mg所需 要的化合物，其为白色固体。MS(ESI)：C22H25N3O2S的精确计算质量， 395.17；实测值，m/z 396.1[M+H]+。

Step B.如实施例26步骤B所述，将上面化合物(58.9mg)转化为 本标题化合物(28.1mg)。MS(ESI)：C17H17N3S的精确计算质量，295.11； 实测值，m/z 296.1[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.36 (dd，J＝5.2，1.3Hz，1H)，7.32-7.23(m，5H)，7.01(dd，J＝5.2，3.3Hz，1H)，6.85 (dd，J＝3.3，1.3Hz，1H)，3.11-3.08(m，2H)，3.03-2.99(m，4H)，2.76-2.73(m， 2H)，2.12(br s，1H).

实施例200

3-(4-氟-苯基)-2-苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁。

如实施例199所述，由207.0mg 2-苯基-3-三氟甲磺酰基氧基- 4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例176，步骤B)和 98.5mg 4-氟苯基硼酸制备本标题化合物(70.0mg)。MS(ESI)：的精确 计算质量C19H18FN3，307.15；实测值，m/z 308.2[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CDCl3)： 7.28-7.24(m，2H)，7.22-7.16(m，3H)，7.13-7.10(m，2H)，7.05-7.01(m，2H)， 3.12-3.08(m，2H)，3.05-3.02(m，2H)，3.01-2.98(m，2H)，2.68-2.64(m，2H).

实施例201

3-(4-氯-苯基)-2-苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

如实施例196所述，由164.0mg 2-苯基-3-三氟甲磺酰基氧基- 4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例176，步骤B)和 63.8mg 4-氯苯基硼酸制备本标题化合物(9.3mg)。MS(ESI)：C19H18ClN3 的精确计算质量，323.12；实测值，m/z 324.1[M+H]+。

1H NMR(500 MHz，CDCl3)：7.33-7.25(m，4H)，7.23-7.16(m，3H)，7.09-7.06(m，2H)，3.10- 3.07(m，2H)，3.03-3.00(m，2H)，2.99-2.96(m，2H)，2.66-2.63(m，2H).

实施例202

3-(3-氯-苯基)-2-苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

如实施例199所述，由192.3mg 2-苯基-3-三氟甲磺酰基氧基- 4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例176，步骤B) 和84.7mg 3-氯苯基硼酸，制备本标题化合物(37.5mg)。MS(ESI)： C19H18ClN3的精确计算质量，323.12；实测值，m/z 324.1[M+H]+。

1H NMR(500 MHz，CDCl3)：7.32-7.16(m，8H)，7.01-6.98(m，1H)，3.12-3.08(m，2H)，3.05- 3.02(m，2H)，3.01-2.98(m，2H)，2.69-2.66(m，2H).

实施例203

2-苯基-3-对甲苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用DME作为溶剂，如实施例199所述，由188.9mg 2-苯基-3-三 氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施 例176，步骤B)和93.3mg对甲苯基硼酸，制备本标题化合物(17.5mg)。 MS(ESI)：C20H21N3的精确计算质量，303.17；实测值，m/z 304.2[M+H]+。

1H NMR (500MHz，CDCl3)：7.26-7.23(m，2H)，7.21-7.16(m，3H)，7.15-7.12(m，2H)， 7.04-7.01(m，2H)，3.11-3.07(m，2H)，3.04-3.00(m，2H)，2.98-2.96(m，2H)， 2.68-2.65(m，2H)，2.35(s，3H).

实施例204

2，3-二苯基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[4，3-c]吡啶

步骤A.2，3-二苯基-2，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯。 向156.6mg 2-苯基-3-三氟甲磺酰基氧基-2，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡 啶-5-甲酸叔丁酯(如实施例176步骤A和B所述，向4-氧代-哌啶-1，3- 二羧酸1-叔丁酯3-甲酯制备)在THF/H2O(10∶1，4mL)中的溶液中加 入148.4mg K2CO3和56.2mg苯基硼酸。加入PdCl2dppf(23.4mg)，并 将化合物回流加热16小时。将混合物在真空中浓缩。将残余物在SiO2上色谱纯化(0至75％EtOAc/己烷)，生成45.6mg所需要的酯，其为 灰白色固体。MS(ESI)：C23H25N3O2的精确计算质量，375.19；实测 值，m/z 376.2[M+H]+。

步骤B.如实施例26步骤B所述，将上面化合物(45.6mg)转化为 本标题化合物(24.5mg)。MS(ESI)：C18H17N3的精确计算质量，275.14； 实测值，m/z 276.2[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.34- 7.22(m，8H)，7.16-7.12(m，2H)，3.96(s，2H)，3.23(t，J＝6.0Hz，2H)，2.88(t，J ＝6.0Hz，2H).

实施例205

3-苯基-2-(3-三氟甲基-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂薁

步骤A.3-苯基-2-(3-三氟甲基-苯基)-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮杂 -薁-6-甲酸叔丁酯。如实施例177步骤C所述，由279.1mg 3-三氟甲 磺酰基氧基-2-(3-三氟甲基-苯基)-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲 酸叔丁酯(如实施例176步骤A和B所述，由(3-三氟甲基-苯基)-肼制 备)和0.21g苯基硼酸，制备所需要的化合物(172.0mg)。MS(ESI)： C25H26F3N3O2的精确计算质量，457.20；实测值，m/z 458.1[M+H]+。

步骤B.如实施例26步骤B所述，将上面化合物(172.0mg)转化 为本标题化合物(106.4mg)。MS(ESI)：C20H18F3N3的精确计算质量， 357.15；实测值，m/z 358.1[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.53 (s，1H)，7.44-7.41(m，1H)，7.39-7.29(m，5H)，7.17-7.13(m，2H)，3.12-3.09(m， 2H)，3.06-3.02(m，2H)，3.00-2.97(m，2H)，2.69-2.66(m，2H).

实施例206

3-(4-甲氧基-苯基)-2-苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

如实施例199所述，由198.3mg 2-苯基-3-三氟甲磺酰基氧基- 4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例176，步骤B) 和94.7mg 4-甲氧基苯基硼酸，制备本标题化合物(43.6mg)。MS(ESI)： C20H21N3O的精确计算质量，319.17；实测值，m/z 320.2[M+H]+。

1H NMR (500MHz，CDCl3)：7.28-7.24(m，2H)，7.21-7.17(m，3H)，7.07(d，J＝8.8Hz， 2H)，6.87(d，J＝8.8Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.11-3.08(m，2H)，3.04-3.01(m， 2H)，3.00-2.97(m，2H)，2.68-2.65(m，2H).

实施例207

2-(4-氯-苯基)-3-苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

如实施例204所述，由201.1mg 2-(4-氯苯基)-3-三氟甲磺酰基氧 基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(如实施例176步骤 A和B所述，由(4-氯-苯基)肼制备)和65.1mg苯基硼酸，制备本标题 化合物(50.4mg)。MS(ESI)：C19H18ClN3的精确计算质量，323.12；实 测值，m/z 324.1[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CDCl3)： 7.39-7.34(m，3H)，7.22-7.19(m，2H)，7.15-7.11(m，4H)，3.11-3.07(m，2H)， 3.04-3.00(m，2H)，2.99-2.96(m，2H)，2.67-2.64(m，2H).

实施例208

6-甲基-2，3-二苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

向33.5mg 2，3-二苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁(实施例 176，步骤D)在5mL CH2Cl2中的溶液中加入0.15g低聚甲醛和0.15g NaBH(OAc)3。将混合物在室温搅拌12小时，并用20mL 1M NaOH 稀释。搅拌3小时后，将混合物用CH2Cl2萃取(2×10mL)，并将合并 有机层浓缩。在SiO2上色谱纯化(0至5％2M NH3在MeOH中的溶 液/CH2Cl2)，生成22.3mg本标题化合物，其为白色固体。MS(ESI)： C20H21N3的精确计算质量，303.17；实测值，m/z 304.2[M+H]+。

1H NMR (500MHz，CDCl3)：7.35-7.30(m，3H)，7.27-7.21(m，2H)，7.20-7.16(m，3H)， 7.15-7.12(m，2H)，3.06-3.02(m，2H)，2.83-2.79(m，2H)，2.72-2.67(m，4H)， 2.50(s，3H).

实施例209

2-异丙基-3-对甲苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用204mg 2-异丙基-3-三氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三 氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例189，步骤A)和194mg 4-甲基苯基硼酸， 如实施例177步骤C和D所述，制备本标题化合物(129mg)。MS(ESI)： C17H23N3的精确计算质量，269.19；实测值，m/z 270.5[M+H]+。

1H NMR(500MHz， CD3OD)：7.28(d，J＝7.7Hz，2H)，7.12(d，J＝7.7Hz，2H)，4.32(m，1H)，3.34- 3.33(m，2H)，3.12-3.10(m，2H)，2.70-2.68(m，2H)，2.33(s，3H)，1.30(d，J＝ 6.6Hz，6H).

实施例210

3-(4-乙基-苯基)-2-异丙基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用202mg 2-异丙基-3-三氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三 氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例189，步骤A)和212mg 4-乙基苯基硼酸， 如实施例177步骤C和D所述，制备本标题化合物(134mg)。MS(ESI)： C18H25N3的精确计算质量283.20；实测值，m/z 284.5[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)： 7.44(d，J＝7.7Hz，2H)，7.31(d，J＝7.7Hz，2H)，4.52(m，1H)，3.50-3.48(m， 2H)，3.36-3.34(m，2H)，2.85-2.83(m，2H)，2.75(q，J＝7.7Hz，2H)，1.47(d，J＝ 6.6Hz，6H)，1.29(t，J＝7.7Hz，3H).

实施例211

3-(4-氯-苯基)-2-异丙基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用205mg 2-异丙基-3-三氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三 氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例189，步骤A)和332mg 2-(4-氯-苯基)-苯 并[1，3，2]二氧硼杂环戊烯(dioxaborole)，如实施例177步骤C和D所 述，制备本标题化合物(82mg)。MS(ESI)：C16H20ClN3的精确计算质 量，289.13；实测值，m/z 290.4[M+H]+，292.4[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.57(d，J＝8.5Hz，2H)，7.33(d，J＝8.5 Hz，2H)，4.36(m，1H)，3.44-3.40(m，2H)，3.20-3.18(m，2H)，2.81-2.76(m，2H)， 1.40(d，J＝6.6Hz，6H).

实施例212

4-(2-异丙基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁-3-基)-苄腈

用205mg 2-异丙基-3-三氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三 氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例189，步骤A)和211mg 4-氰基苯基硼酸， 如实施例177步骤C和D所述，制备本标题化合物(95mg)。MS(ESI)： C17H20N4的精确计算质量，280.17；实测值，m/z 281.4[M+H]+。

1H NMR(500MHz， CD3OD)：7.57(d，J＝8.5Hz，2H)，7.33(d，J＝8.5Hz，2H)，4.36(m，1H)，3.42- 3.40(m，2H)，3.19-3.17(m，2H)，2.79-2.77(m，2H)，1.40(d，J＝6.6Hz，6H).

实施例213

2-异丙基-3-(4-三氟甲基-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂薁

用199mg 2-异丙基-3-三氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三 氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例189，步骤A)和265mg 4-三氟甲基苯基 硼酸，如实施例177步骤C和D所述，制备本标题化合物(103mg)。 MS(ESI)：C17H20F3N3的精确计算质量，323.16；实测值，m/z 324.4 [M+H]+。

1H NMR(500 MHz，CD3OD)：7.86(d，J＝8.0Hz，2H)，7.55(d，J＝8.0Hz，2H)，4.34(m，1H)， 3.43-3.40(m，2H)，3.20-3.18(m，2H)，2.80-2.78(m，2H)，1.40(d，J＝6.6Hz， 6H).

实施例214

2-乙基-3-对甲苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用201mg 2-乙基-3-三氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮 杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例193，步骤A)和198mg 4-甲基苯基硼酸， 如实施例177步骤C和D所述，制备本标题化合物(136mg)。MS(ESI)： C16H21N3的精确计算质量，255.17；实测值，m/z 256.5[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)： 7.38(d，J＝8.0Hz，2H)，7.25(d，J＝8.0Hz，2H)，4.67(br s，1H)，4.05(q，J＝ 7.1Hz，2H)，3.92-3.41(m，2H)，3.28-3.18(m，3H)，2.89-2.80(m，2H)，2.43(s， 3H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H).

实施例215

2-叔丁基-3-苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

步骤A.2-(叔丁基)-3-三氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三 氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯。用盐酸叔丁肼代替苯肼，用叔丁醇代替 EtOH，同时加入3当量三乙胺，如实施例176步骤A和B所述，制 备所需要的三氟甲磺酸酯。

步骤B.用200mg步骤A制备的三氟甲磺酸酯和166mg苯基硼 酸，如实施例177步骤C和D所述，制备本标题化合物(53mg)。 MS(ESI)：C17H23N3的精确计算质量，269.19；实测值，m/z 270.5 [M+H]+，214.4[M-tBu]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.49-7.47(m，3H)，7.32- 7.30(m，2H)，3.41-3.39(m，2H)，3.25-3.23(m，2H)，3.18-3.15(m，2H)，2.52- 2.520(m，2H)，1.41(s，9H).

实施例216

2-叔丁基-3-(4-氟-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用204mg 2-(叔丁基)-3-三氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6- 三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例215，步骤A)和194mg 4-氟苯基硼酸， 如实施例177步骤C和D所述，制备本标题化合物(88mg)。MS(ESI)： C17H22FN3的精确计算质量，287.18；实测值，m/z 288.4[M+H]+， 232.4[M-tBu]+。

1H NMR(500 MHz，CD3OD)：7.37-7.33(m，2H)，7.26-7.22(m，2H)，3.41-3.38(m，2H)，3.26- 3.24(m，2H)，3.18-3.15(m，2H)，2.53-2.51(m，2H)，1.42(s，9H).

实施例217

2-环戊基-3-对甲苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用204.3mg 2-环戊基-3-三氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8四氢-2H-1，2，6- 三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例180，步骤A)和204.1mg 4-甲基苯基 硼酸，如实施例177步骤C和D所述，制备本标题化合物(70.4mg)。 MS(ESI)：C19H25N3的精确计算质量，295.42；实测值，m/z 296.5 [M+H]+。

1H NMR(500 MHz，CD3OD)：7.37(d，J＝7.9Hz，2H)，7.21(d，J＝7.9Hz，2H)，4.50(m，1H)， 3.43-3.40(m，2H)，3.32-3.28(m，2H)，3.20-3.17(m，2H)，2.80-2.77(m，2H)， 2.43(s，3H)，2.04-1.86(m，6H)，1.64-1.55(m，2H).

实施例218

2-环戊基-3-(4-三氟甲基-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁 用269.2mg 2-环戊基-3-三氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6- 三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例180，步骤A)和359.2mg 4-三氟甲基 苯基硼酸，如实施例177步骤C和D所述，制备本标题化合物 (45.2mg)。MS(ESI)：C19H22F3N3的精确计算质量，349.49；实测值， m/z 350.3[M+H]+。1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.87(d，J＝7.9Hz，2H)，7.55(d，J＝7.9Hz，2H)， 4.48(m，1H)，3.43-3.40(m，2H)，3.21-3.17(m，2H)，2.81-2.77(m，2H)，2.07- 1.86(m，6H)，1.66-1.57(m，2H).

实施例219

3-(3-氯-苯基)-2-环戊基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用204.4mg 2-环戊基-3-三氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6- 三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例180，步骤A)和234.5mg 3-氯苯基硼 酸，如实施例177步骤C和D所述，制备本标题化合物(34.9mg)。 MS(ESI)：C18H22ClN3的精确计算质量，315.84；实测值，m/z 316.4 [M+H]+。

1H NMR (500MHz，CD3OD)：7.57-7.52(m，2H)，7.37-7.35(m，1H)，7.29-7.26(m，1H)， 4.46(m，1H)，3.43-3.39(m，2H)，3.20-3.16(m，2H)，2.80-2.76(m，2H)，2.06- 1.86(m，6H)，1.66-1.57(m，2H).

实施例220

2-环戊基-3-(4-甲氧基-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用299.2mg 2-环戊基-3-三氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6- 三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例180，步骤A)和329.2mg 4-甲氧基苯 基硼酸，如实施例177步骤C和D所述，制备本标题化合物(34.9mg)。 MS(ESI)：C19H25N3O的精确计算质量，311.42；实测值，m/z 312.3[M+H]+。

1H NMR (500MHz，CD3OD)：7.26-7.23(m，2H)，7.11-7.08(m，2H)，4.51(m，1H)，3.87 (s，3H)，3.43-3.40(m，2H)，3.20-3.16(m，2H)，2.80-2.76(m，2H)，2.02-1.86(m， 6H)，1.64-1.55(m，2H).

实施例221

2-(3，3-二甲基-环戊基)-3-苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂薁

步骤A.2-(3，3-二甲基-环戊基)-3-三氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8-四氢- 2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯。用盐酸(3，3-二甲基-环戊基)-肼代替 苯肼，用叔丁醇代替EtOH，同时加入3当量三乙胺，如实施例176 步骤A和B所述，制备所需要的三氟甲磺酸酯。

步骤B.用197.5mg步骤A制备的三氟甲磺酸酯和150mg苯基硼 酸，如实施例177步骤C和D所述，制备本标题化合物(92.8mg)。 MS(ESI)：C20H27N3的精确计算质量，309.45；实测值，m/z 310.5 [M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.58-7.50(m，3H)， 7.34-7.31(m，2H)，4.66-4.58(m，1H)，3.44-3.40(m，2H)，3.32-3.28(m，2H)， 3.21-3.17(m，2H)，2.81-2.77(m，2H)，2.21-2.03(m，2H)，2.01-1.95(m，1H)， 1.80-1.73(m，2H)，1.48-1.39(m，1H)，1.16(s，3H)，0.92(s，3H).

实施例222

2-(3，3-二甲基-环戊基)-3-(4-氟-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用201.7mg 2-(3，3-二甲基-环戊基)-3-三氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8-四 氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例221，步骤A)和180mg 4- 氟苯基硼酸，如实施例177步骤C和D所述，制备本标题化合物 (52.6mg)。MS(ESI)：C20H26FN3的精确计算质量，327.44；实测值， m/z 328.5[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.39-7.34(m， 2H)，7.33-7.28(m，2H)，4.62-4.53(m，1H)，3.44-3.39(m，2H)，3.31-3.29(m， 2H)，3.21-3.17(m，2H)，2.80-2.75(m，2H)，2.20-2.03(m，2H)，2.00-1.94(m， 1H)，1.80-1.73(m，2H)，1.49-1.41(m，1H)，1.16(s，3H)，0.93(s，3H).

实施例223

3-(4-氯-苯基)-2-(3，3-二甲基-环戊基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用203.3mg 2-(3，3-二甲基-环戊基)-3-三氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8-四 氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例221，步骤A)和204.1mg 4-氯苯基硼酸，如实施例177步骤C和D所述，制备本标题化合物 (25.6mg)。MS(ESI)：C20H26ClN3的精确计算质量，343.89；实测值， m/z 344.5[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.57(d，J＝ 8.5Hz，2H)，7.32(d，J＝8.5Hz，2H)，4.62-4.54(m，1H)，3.43-3.39(m，2H)， 3.32-3.28(m，2H)，3.20-3.16(m，2H)，2.79-2.75(m，2H)，2.19-2.03(m，2H)， 1.99-1.94(m，1H)，1.80-1.73(m，2H)，1.49-1.40(m，1H)，1.16(s，3H)，0.94(s， 3H).

实施例224

2-环己基-3-(4-氟-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用206.5mg 2-环己基-3-三氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6- 三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例177，步骤B)和193.2mg 4-氟苯基硼 酸，如实施例177步骤C和D所述，制备本标题化合物(17.2mg)。 MS(ESI)：C19H24FN3的精确计算质量，313.41；实测值，m/z 314.5 [M+H]+。

1H NMR(500 MHz，CD3OD)：7.37-7.28(m，4H)，3.91-3.84(m，1H)，3.43-3.38(m，2H)，3.32- 3.27(m，2H)，3.18-3.14(m，2H)，2.78-2.74(m，2H)，1.96-1.79(m，6H)，1.69- 1.63(m，1H)，1.30-1.19(m，3H).

实施例225

2-环己基-3-(3，4-二氟-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用205.2mg 2-环己基-3-三氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6- 三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例177，步骤B)和224.9mg 3，4-二氟苯 基硼酸，如实施例177步骤C和D所述，制备本标题化合物(42.7mg)。 MS(ESI)：C19H23F2N3的精确计算质量，331.40；实测值，m/z 332.5 [M+H]+。

1H NMR (500MHz，CD3OD)：7.51-7.44(m，1H)，7.34-7.28(m，1H)，7.17-7.13(m，1H)， 3.91-3.84(m，1H)，3.42-3.38(m，2H)，3.18-3.14(m，2H)，2.78-2.74(m，2H)， 1.96-1.78(m，6H)，1.70-1.64(m，1H)，1.32-1.19(m，3H).

实施例226

2-环己基-3-对甲苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用203.8mg 2-环己基-3-三氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6- 三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例177，步骤B)和181.6mg 4-甲基苯基 硼酸，如实施例177步骤C和D所述，制备本标题化合物(60.2mg)。 MS(ESI)：C20H27N3的精确计算质量，309.45；实测值，m/z 310.5 [M+H]+。

1H NMR(500 MHz，CD3OD)：7.37(d，J＝7.7Hz，2H)，7.19(d，J＝7.7Hz，2H)，3.97-3.89 (m，1H)，3.44-3.39(m，2H)，3.31-3.26(m，2H)，3.20-3.15(m，2H)，2.80-2.75(m， 2H)，1.96-1.78(m，6H)，1.70-1.62(m，1H)，1.28-1.18(m，3H).

实施例227

2-环己基-3-(4-甲氧基-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用207mg 2-环己基-3-三氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三 氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例177，步骤B)和224.1mg 4-甲氧基苯基 硼酸，如实施例177步骤C和D所述，制备本标题化合物(96.8mg)。 MS(ESI)：C20H27N3O的精确计算质量，325.45；实测值，m/z 326.5 [M+H]+。

1H NMR (500MHz，CD3OD)：7.25(d，J＝8.7Hz，2H)，7.11(d，J＝8.7Hz，2H)，4.00- 3.92(m，1H)，3.87(s，3H)，3.45-3.40(m，2H)，3.22-3.17(m，2H)，2.81-2.75(m， 2H)，1.96-1.65(m，7H)，1.29-1.19(m，3H).

实施例228

4-(2-环己基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁-3-基)-苄腈

用203.8mg 2-环己基-3-三氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6- 三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例177，步骤B)和198mg 4-氰基苯基硼 酸，如实施例177步骤C和D所述，制备本标题化合物(135.4mg)。 MS(ESI)：C20H24N4的精确计算质量，320.43；实测值，m/z 321.5[M+H]+。

1H NMR(500 MHz，CD3OD)：7.93(d，J＝8.5Hz，2H)，7.53(d，J＝8.5Hz，2H)，3.92-3.84 (m，1H)，3.43-3.38(m，2H)，3.19-3.15(m，2H)，2.80-2.75(m，2H)，1.98-1.80(m， 6H)，1.71-1.64(m，1H)，1.32-1.20(m，3H).

实施例229

3-(3-氯-苯基)-2-环己基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用199.3mg 2-环己基-3-三氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6- 三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例177，步骤B)和216.2mg 3-氯苯基硼 酸，如实施例177步骤C和D所述，制备本标题化合物(14.4mg)。 MS(ESI)：C19H24ClN3的精确计算质量，329.87；实测值，m/z 330.5 [M+H]+。

1H NMR (500MHz，CD3OD)：7.57-7.54(m，2H)，7.35(s，1H)，7.28-7.25(m，1H)，3.91- 3.84(m，1H)，3.43-3.38(m，2H)，3.19-3.14(m，2H)，2.79-2.74(m，2H)，1.97- 1.80(m，6H)，1.71-1.64(m，1H)，1.28-1.19(m，3H).

实施例230

{4-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-薁-1-基甲基]-苯基}-甲 基-胺

将1-(4-溴-苄基)-3-(4-氯-苯基)-4，5，7，8-四氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6- 甲酸叔丁酯(实施例113；0.04mmol)、氨基甲酸叔丁酯(0.05mmol)、 苯酚钠三水合物(0.05mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.001mmol)和 三-叔丁基膦(0.05mmol)在无水甲苯(3mL)中的混合物在N2气氛下于 100℃加热6小时、70℃加热15小时以及100℃加热2.5小时。冷却 至室温后，将反应混合物直接进行制备TLC纯化(2∶1 己烷/EtOAc)， 生成0.008g 1-(4-叔-丁氧基羰基氨基-苄基)-3-(4-氯-苯基)-4，5，7，8-四氢- 1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯，然后将其用DMF(1mL)稀释，并 用NaH(60％，1.5当量)处理。15分钟后，加入甲基碘(1.5当量)。1 小时后，把反应用H2O中止，并将混合物用EtOAc萃取(2x)。将合 并有机层在Na2SO4并浓缩。然后把所得半固体溶解于CH2Cl2/MeOH(9∶1，1mL)中，并用HCl(1N在Et2O中的溶液，4mL)处理。将混合 物在室温搅拌3小时，然后浓缩。将所得油状物进行制备TLC纯化(10％ 2M NH3在MeOH中的溶液/CH2Cl2)，生成0.002mg本标题化合物， 其为白色固体。MS(ESI)：C21H23ClN4的精确计算质量，366.16；实测 值，m/z 367.1[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.39-7.32(m，4H)，6.84(d，J ＝8.6Hz，1H)，6.48-6.45(m，2H)，5.12(s，2H)，2.84-2.81(m，4H)，2.79-2.77(m， 2H)，2.69-2.66(m，2H)，2.63(s，3H).

实施例231

3-(4-氟-苯基)-2-异丙基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[4，3-c]吡啶

步骤A.2-异丙基-3-三氟甲磺酰基氧基-2，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c] 吡啶-5-甲酸叔丁酯。按照实施例189步骤A描述的方法，从4-氧代- 哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-甲酯开始，制备所需要的三氟甲磺酸酯。

步骤B.用221mg步骤A制备的三氟甲磺酸酯和140mg 4-氟苯基 硼酸，如实施例177步骤C和D所述，制备本标题化合物(26mg)。 MS(ESI)：C15H18FN3的精确计算质量，259.32；实测值，m/z 260.4 [M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.44-7.39(m， 2H)，7.33-7.28(m，2H)，4.48(m，1H)，4.15(s，2H)，3.58(t，J＝6.3Hz，2H)，3.08 (t，J＝6.3Hz，2H)，1.42(d，J＝6.6Hz，6H).

实施例232

2-环戊基-3-呋喃-3-基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用202mg 2-环戊基-3-三氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三 氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例180，步骤A)和149mg 3-呋喃硼酸，按 照实施例180，制备本标题化合物(101mg)。MS(ESI)：C16H21N3O的 精确计算质量，271.17；实测值，m/z 272.5[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)： 7.73-7.72(m，2H)，6.57-6.56(m，1H)，4.64(m，1H)，3.40-3.38(m，2H)，3.16- 3.14(m，2H)，2.86-2.84(m，2H)，2.03-1.91(m，6H)，1.66-1.64(m，2H).

实施例233

2-环戊基-3-噻吩-2-基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用200mg 2-环戊基-3-三氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三 氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例180，步骤A)和282mg 2-噻吩硼酸，按 照实施例180，制备本标题化合物(83mg)。MS(ESI)：C16H21N3S的精 确计算质量，287.15；实测值，m/z 288.4[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)： 7.70-7.68(m，1H)，7.24-7.22(m，1H)，7.15-7.14(m，1H)，4.64(m，1H)，3.41- 3.39(m，2H)，3.16-3.15(m，2H)，2.85-2.83(m，2H)，2.01-1.88(m，6H)，1.64- 1.60(m，2H).

实施例234

2-叔丁基-3-噻吩-3-基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用204mg 2-(叔丁基)-3-三氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6 三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例215，步骤A)和177mg 3-噻吩硼酸， 按照实施例215，制备本标题化合物(83mg)。MS(ESI)：C15H21N3S的 精确计算质量，275.15；实测值，m/z 276.4[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)： 7.59-7.57(m，1H)，7.43-7.42(m，1H)，7.08-7.06(m，1H)，3.38-3.36(m，2H)， 3.25-3.23(m，2H)，3.13-3.11(m，2H)，2.56-2.54(m，2H)，1.43(s，9H).

实施例235

2-叔丁基-3-呋喃-3-基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用203mg 2-(叔丁基)-3-三氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6- 三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例215，步骤A)和154mg 3-呋喃硼酸， 按照实施例215，制备本标题化合物(60mg)。MS(ESI)：C15H21N3O的 精确计算质量，259.17；实测值，m/z 260.5[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.69-7.68(m， 1H)，7.61(br s，1H)，6.50-6.49(m，1H)，3.38-3.36(m，2H)，3.27-3.25(m，2H)， 3.13-3.11(m，2H)，2.63-2.61(m，2H)，1.50(s，9H).

实施例236

2-环戊基-3-(3，4-二氟-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂薁

用209mg 2-环戊基-3-三氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三 氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例180，步骤A)和218mg 3，4-二氟苯基硼 酸，按照实施例180，制备本标题化合物(70mg)。MS(ESI)：C18H21F2N3的精确计算质量，317.17；实测值，m/z 318.4[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)： 7.50-7.45(m，1H)，7.36-7.32(m，1H)，7.18-7.17(m，1H)，4.49(m，1H)，3.43- 3.41(m，2H)，3.21-3.19(m，2H)，2.80-2.78(m，2H)，2.15-1.87(m，6H)，1.66- 1.61(m，2H).

实施例237

3-(4-氯-苯基)-1-环丁基-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

按照实施例103步骤C，由3-(4-氯-苯基)-1-环丁基-1，4，5，6，7，8-六 氢-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例238)，制备本标题化合物 (0.01g).(MS(ESI)：C17H20ClN3的精确计算质量，301.13；实测值，m/z 302.4[M+H]+。1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.54-7.48(m，4H)，5.15-5.05(m，1H)，3.47-3.46(m， 2H)，3.35-3.30(m，4H)，3.22-3.21(m，2H)，2.70-2.60(m，2H)，2.50-2.40(m， 2H)，1.90-1.80(m，2H).

实施例238

3-(4-氯-苯基)-2-环丁基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

于25℃向3-(4-氯-苯基)-4，5，7，8-四氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸 叔丁酯(实施例103，步骤B；0.40mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加 入NaH(60％在油中的悬浮液，60mg)。10分钟后，将混合物加热至 80℃，并加入氯环丁烷(1.5mmol)。将混合物在该温度加热16小时。 把混合物浓缩，并进行色谱纯化(SiO2，EtOAc/己烷)，生成3-(4-氯- 苯基)-2-环丁基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯。按照 实施例103步骤C中的脱保护方法，由所述酯获得本标题化合物 (0.030mg)。在烷基化步骤中，反应还生成3-(4-氯-苯基)-1-环丁基- 2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯。MS(ESI)：C17H20ClN3的精确计算质量，301.13；实测值，m/z 302.4[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.52-7.51(m，2H)， 7.30-7.29(m，2H)，4.70-4.60(m，1H)，3.40-3.89(m，2H)，3.27-3.21(m，4H)， 2.79-2.76(m，2H)，2.60-2.50(m，2H)，2.30-2.20(m，2H)，1.81-1.65(m，2H).

实施例239

3-(4-氯-苯基)-1-环己基-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

按照实施例238，用溴-环己烷(1.5mmol)代替氯-环丁烷，由3-(4- 氯-苯基)-4，5，7，8-四氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例103， 步骤B；0.40mmol)制备本标题化合物(15mg)。MS(ESI)：C19H24ClN3， 329.17；实测值，m/z 330.4[M+H]+。

1H NMR(500 MHz，CD3OD)：7.45-7.41(m，4H)，4.30-4.27(m，1H)，3.44-3.42(m，2H)，3.31- 3.26(m，4H)，2.98-2.96(m，2H)，1.93-1.84(m，5H)，1.70-1.65(m，1H)，1.46- 1.40(m，2H)，1.24-1.89(m，2H).

实施例240

2-叔丁基-3-噻吩-2-基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用203mg 2-(叔丁基)-3-三氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6- 三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例215，步骤A)和176mg 2-噻吩硼酸， 按照实施例215，制备本标题化合物(83mg)。MS(ESI)：C15H21N3S的 精确计算质量，275.15；实测值，m/z 276.4[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)： 7.57-7.56(m，1H)，7.08-7.06(m，1H)，7.01-7.00(m，1H)，3.29-3.27(m，2H)， 3.17-3.14(m，2H)，2.51-2.48(m，2H)，1.37(s，9H).

实施例241

3-(4-氯-3-氟-苯基)-2-环戊基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用146mg 2-环戊基-3-三氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三 氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例180，步骤A)和168mg 3-氯-4-氟苯基硼 酸，按照实施例180，制备本标题化合物(31mg)。MS(ESI)：C18H21ClFN3的精确计算质量，333.14；实测值，m/z 334.4[M+H]+，336.4[M+H]+。

1H NMR(500 MHz，CD3OD)：7.39-7.31(m，2H)，7.22-7.18(m，1H)，4.37(m，1H)，3.31-3.28 (m，2H)，3.07-3.03(m，2H)，2.67-2.64(m，2H)，2.11-1.78(m，6H)，1.56-1.47(m， 2H).

实施例242

2-异丙基-3-(4-甲氧基-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用206mg 2-异丙基-3-三氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三 氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例189，步骤A)和219mg 4-甲氧基苯基硼 酸，按照实施例189，制备本标题化合物(148mg)。MS(ESI)：C17H23N3O的精确计算质量，285.18；实测值，m/z 286.5[M+H]+。

1H NMR(500 MHz，CD3OD)：7.30-7.28(m，2H)，7.13-7.11(m，2H)，4.68(m，1H)，4.47(m， 1H)，3.87(s，3H)，3.47-3.44(m，1H)，3.25-3.23(m，1H)，2.89-2.81(m，2H)，1.43 (d，J＝6.6Hz，6H).

实施例243

2-异丙基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用278mg 2-异丙基-3-三氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三 氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例189，步骤A)和402mg 4-三氟甲氧基苯 基硼酸，按照实施例189，制备本标题化合物(196mg)。MS(ESI)： C17H20F3N3O的精确计算质量，339.36；实测值，m/z 340.5[M+H]+。

1H NMR(500 MHz，CD3OD)：7.53-7.45(m，4H)，4.66(br s，1H)，4.40(J＝6.68Hz，1H)，3.45- 3.43(m，1H)，3.23-3.21(m，1H)，2.88-2.79(m，2H)，1.42(d，J＝6.7Hz，6H).

实施例244

2-异丙基-3-(4-异丙基-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用270mg 2-异丙基-3-三氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三 氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例189，步骤A)和311mg 4-异丙基苯基硼 酸，按照实施例189，制备本标题化合物(177mg)。MS(ESI)：C19H27N3的精确计算质量，297.44；实测值，m/z 298.5[M+H]+。

1H NMR(500MHz， CD3OD)：7.35-7.34(m，2H)，7.19-7.17(m，2H)，4.57(br s，1H)，4.38-4.32(m， 1H)，3.36-3.34(m，1H)，3.15-3.13(m，1H)，2.90(m，1H)，2.79-2.70(m，2H)， 1.31(d，J＝13.3Hz，6H)，1.20(d，J＝6.9Hz，6H).

实施例245

3-(4-叔丁基-苯基)-2-异丙基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用215mg 2-异丙基-3-三氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三 氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例189，步骤A)和268mg 4-叔丁基苯基硼 酸，按照实施例189，制备本标题化合物(28mg)。MS(ESI)：C20H29N3的精确计算质量，311.24；实测值，m/z 312.5[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.61- 7.59(m，2H)，7.27-7.25(m，2H)，4.40(m，1H)，3.43-3.40(m，2H)，3.19-3.17(m， 2H)，2.79-2.77(m，2H)，1.50-1.25(m，15H).

实施例246

2-异丙基-3-间甲苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用219mg 2-异丙基-3-三氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三 氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例189，步骤A)和209mg 3-甲基苯基硼酸， 按照实施例189，制备本标题化合物(24mg)。MS(ESI)：C17H23N3的 精确计算质量，269.19；实测值，m/z 270.5[M+H]+。

1H NMR(500MHz.CD3OD)：7.44- 7.41(m，1H)，7.34-7.33(m，1H)，7.13-7.10(m，2H)，4.37(m，1H)，3.42-3.40(m， 2H)，3.19-3.17(m，2H)，2.78-2.76(m，2H)，2.42(s，3H)，1.38(d，J＝6.7Hz， 6H).

实施例247

2-异丙基-3-邻甲苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用207mg 2-异丙基-3-三氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三 氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例189，步骤A)和198mg 2-甲基苯基硼酸， 按照实施例189，制备本标题化合物(80mg)。MS(ESI)：C17H23N3的精 确计算质量，269.19；实测值，m/z 270.5[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.45- 7.40(m，2H)，7.36-7.33(m，1H)，7.19-7.18(m，1H)，4.66(br s，2H)，4.10(m， 1H)，4.00-3.66(m，2H)，2.76-2.61(m，2H)，2.13(s，3H)，1.45-1.29(m，6H).

实施例248

3-(3，4-二氯-苯基)-2-异丙基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用200mg 2-异丙基-3-三氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三 氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例189，步骤A)和268mg 3，4-二氯苯基硼 酸，按照实施例189，制备本标题化合物(60mg)。MS(ESI)：C16H19Cl2N3的精确计算质量，323.10；实测值，m/z 324.4[M+H]+，326.4[M+H]+。

1H NMR(500 MHz，CD3OD)：7.72-7.71(m，1H)，7.53-7.52(m，1H)，7.29-7.27(m，1H)，4.64 (br s，2H)，4.32(m，1H)，3.86-3.57(m，2H)，3.31-3.08(m，2H)，2.84-2.75(m， 2H)，1.39(d，J＝6.6Hz，6H).

实施例249

2-苄基-3-(4-氟-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

步骤A.2-苄基-3-三氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮杂 -薁-6-甲酸叔丁酯。用盐酸苄肼代替盐酸异丙肼，按照实施例189步骤 A，制备所需要的三氟甲磺酸酯。

步骤B.用230mg步骤A制备的三氟甲磺酸酯和234mg 4-氟苯基 硼酸，如实施例177步骤C和D所述，制备本标题化合物(29mg)。 MS(ESI)：C20H20FN3的精确计算质量，321.39；实测值，m/z 322.4[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.31-7.19(m， 7H)，6.97-6.93(m，2H)，5.20(s，2H)，3.45-3.40(m，2H)，3.35-3.30，(m，2H)， 3.20-3.15(m，2H)，2.83-2.78(m，2H).

实施例250

2-异丙基-3-噻吩-2-基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用208mg 2-异丙基-3-三氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三 氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例189，步骤A)和187mg 2-噻吩硼酸，按 照实施例189，制备本标题化合物(46mg)。MS(ESI)：C14H19N3S的精 确计算质量，261.13；实测值，m/z 262.4[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)： 7.70-7.69(m，1H)，7.25-7.23(m，1H)，7.15-7.14(m，1H)，4.65(br s，2H)，4.55- 4.49(m，1H)，3.8-3.6(m，2H)，3.23-3.10(m，2H)，2.93-2.83(m，2H)，1.44-1.36 (m，6H).

实施例251

3-(2-氯-苯基)-2-异丙基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用266mg 2-异丙基-3-三氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三 氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例189，步骤A)和292mg 2-氯苯基硼酸， 按照实施例189，制备本标题化合物(90mg)。MS(ESI)：C16H20ClN3的 精确计算质量，289.13；实测值，m/z 290.4[M+H]+，292.4[M+H]+。

1H NMR(500 MHz，CD3OD)：7.65-7.63(m，1H)，7.58-7.49(m，2H)，7.41-7.39(m，1H)，4.66 (br s，2H)，4.16(m，1H)，4.00-3.44(m，2H)，3.0-2.6(m，2H)，1.47-1.38(m，6H).

实施例252

1-[4-(2-异丙基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁-3-基)-苯基]-乙酮

用255mg 2-异丙基-3-三氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三 氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例189，步骤A)和341mg 4-乙酰基苯基硼 酸，按照实施例189，制备本标题化合物(168mg)。MS(ESI)：C18H23N3O的精确计算质量，297.18；实测值，m/z 298.5[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)： 8.17-8.15(m，1H)，7.69-7.67(m，1H)，7.51-7.49(m，1H)，7.37-7.35(m，1H)， 4.65(br s，1H)，4.46-4.38(m，1H)，4.00-3.50(m，2H)，3.48-3.42(m，1H)，3.25- 3.17(m，1H)，3.13-2.81(m，2H)，2.67(s，1.5H)，1.55(s，1.5H)，1.44-1.40(m， 6H).

实施例253

2-异丙基-3-(4-硝基-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用274mg 2-异丙基-3-三氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三 氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例189，步骤A)和321mg 4-硝基苯基硼酸， 按照实施例189，制备本标题化合物(34mg)。MS(ESI)：C16H20N4O2的精确计算质量，300.16；实测值，m/z 301.4[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)： 8.42-8.40(m，2H)，7.62-7.60(m，2H)，4.37(m，1H)，3.43-3.41(m，2H)，3.21- 3.18(m，2H)，2.82-2.79(m，2H)，1.41(d，J＝8.2Hz，6H).

实施例254

3-(4-氯-苯基)-1-环庚基-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用氯-环庚烷(1.0mmol)代替氯-环丁烷，按照实施例238，由3-(4- 氯-苯基)-4，5，7，8四氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例103， 步骤B；0.30mmol)制备本标题化合物(22mg)。在烷基化步骤中，反 应还生成3-(4-氯-苯基)-2-环庚基-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂薁-6-甲 酸叔丁酯。MS(ESI)：C20H26ClN3的精确计算质量，343.18；实测值， m/z 344.4[M+H]+。1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.40-7.34(m，4H)，4.31-4.27(m，1H)，3.39-3.37(m， 2H)，3.28-3.26(m，2H)，3.17-3.16(m，2H)，2.95-2.92(m，2H)，2.04-2.01(m， 2H)，1.92-1.90(m，2H)，1.77-1.75(m，2H)，1.63-1.53(m，6H).

实施例255

3-(4-氯-苯基)-1-环辛基-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用氯-环辛烷(1.0mmol)代替氯-环丁烷，按照实施例238，由3-(4- 氯-苯基)-4，5，7，8-四氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例103， 步骤B；0.30mmol)制备本标题化合物(47mg)。在烷基化步骤中，反 应还生成3-(4-氯-苯基)-2-环辛基-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲 酸叔丁酯。MS(ESI)：C21H28ClN3的精确计算质量，357.20；实测值， m/z 358.5[M+H]+。1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.50-7.44(m，4H)，4.49-4.45(m，1H)，3.51-3.48(m， 2H)，3.38-3.36(m，2H)，3.33-3.32(m，2H)，3.05-3.04(m，2H)，2.21-2.18(m， 2H)，1.97-1.88(m，4H)，1.72-1.64(m，8H).

实施例256

2-苄基-3-(4-氯-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，5-三氮杂-薁

如实施例60所述，由3-(4-氯-苯基)-4，6，7，8-四氢-1H-1，2，5-三氮杂 -薁-5-甲酸叔丁酯(实施例59，步骤C；0.1g)制备本标题化合物(0.023g)。 MS(ESI)：C20H20ClN3的精确计算质量，337.13；实测值，m/z 338.4 [M+H]+。

1H NMR(500 MHz，CD3OD)：7.47-7.44(m，2H)，7.25-7.19(m，5H)，6.94-6.92(m，2H)，5.17 (s，2H)，3.66(s，2H)，3.21-3.19(m，2H)，2.93-2.90(m，2H)，1.93-1.84(s，2H).

实施例257

2-乙基-3-(4-乙基-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用213mg 2-乙基-3-三氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮 杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例193，步骤A)和232mg 4-乙基苯基硼酸， 按照实施例193，制备本标题化合物(140mg)。MS(ESI)：C17H23N3的 精确计算质量，269.19；实测值，m/z 270.5[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.40- 7.39(m，2H)，7.27-7.26(m，2H)，4.65(br s，2H)，4.05-4.00(m，2H)，3.8-3.6(m， 2H)，3.18-3.00(m，2H)，2.88-2.81(m，2H)，2.76-2.71(m，2H)，1.32-1.24(m， 6H).

实施例258

4-(2-乙基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁-3-基)-苄腈

用205mg 2-乙基-3-三氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮 杂薁-6-甲酸叔丁酯(实施例193，步骤A)和218mg 4-氰基苯基硼酸， 按照实施例193，制备本标题化合物(47mg)。MS(ESI)：C16H18N4的精 确计算质量，266.15；实测值，m/z 267.5[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.93-7.91(m， 2H)，7.58-7.56(m，2H)，4.03(q，J＝7.2Hz，2H)，3.43-3.40(m，2H)，3.18-3.16 (m，2H)，2.82-2.80(m，2H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H).

实施例259

3-(4-氟-苯基)-2-异丙基-6-甲基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

如实施例35所述，由3-(4-氟-苯基)-2-异丙基-2，4，5，6，7，8-六氢- 1，2，6-三氮杂-薁(实施例190)和低聚甲醛制备本标题化合物(113mg)。 MS(ESI)：C17H22FN3的精确计算质量，287.18；实测值，m/z 288.5[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)： 7.42-7.40(m，2H)，7.34-7.30(m，2H)，4.42(m，1H)，3.77-3.74(m，1H)，3.67- 3.62(m，2H)，3.36-3.34(m，1H)，3.27-3.21(m，3H)，3.03(s，3H)，2.92-2.89(m， 1H)，2.80-2.76(m，1H)，1.49-1.29(m，6H).

实施例260

3-(4-氟-苯基)-2，6-二异丙基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

如实施例35所述，由3-(4-氟-苯基)-2-异丙基-2，4，5，6，7，8-六氢- 1，2，6-三氮杂-薁(实施例190)和丙酮制备本标题化合物(92mg)。 MS(ESI)：C19H26FN3的精确计算质量，315.21；实测值，m/z 316.5 [M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.42-7.39(m，2H)，7.33-7.30 (m，2H)，4.40(m，1H)，3.78-3.74(m，2H)，3.68-3.63(m，1H)，3.36-3.21(m，4H)， 2.99-2.94(m，1H)，2.80-2.76(m，1H)，1.54-1.37(m，12H).

实施例261

2-乙基-3-(4-异丙基-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用205mg 2-乙基-3-三氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮 杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例193，步骤A)和245mg 4-异丙基苯基硼酸， 按照实施例193，制备本标题化合物(131mg)。MS(ESI)：C18H25N3的 精确计算质量，283.20；实测值，m/z 284.5[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.48- 7.46(m，2H)，7.34-7.33(m，2H)，4.12(q，J＝7.3Hz，2H)，3.50-3.45(m，2H)， 3.36-3.33(m，2H)，3.27-3.25(m，2H)，3.01(m，1H)，2.87-2.85(m，2H)，1.34(t， J＝7.3Hz，3H)，1.31(d，J＝6.9Hz，6H).

实施例262

2-乙基-3-(4-甲氧基-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用219mg 2-乙基-3-三氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮 杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例193，步骤A)和241mg 4-甲氧基苯基硼酸， 按照实施例193，制备本标题化合物(134mg)。MS(ESI)：C16H21N3O的精确计算质量，271.17；实测值，m/z 272.5[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)： 7.36-7.33(m，2H)，7.15-7.12(m，2H)，4.12(q，J＝7.3Hz，2H)，3.88(s，3H)， 3.49-3.47(m，2H)，3.36-3.34(m，2H)，3.28-3.25(m，2H)，2.88-2.85(m，2H)， 1.35(t，J＝7.3Hz，3H).

实施例263

2-乙基-3-(4-三氟甲基-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

步骤A.2-乙基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮杂 -薁-6-甲酸叔丁酯。向25mL的圆底烧瓶中加入216mg 2-乙基-3-三氟 甲磺酰基氧基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例 193，步骤A)、139mg 4-三氟甲基苯基硼酸、17mg Bu4N+Br-、6mg dppf 和17mg PdCl2(dppf)。加入甲苯(5mL)，继之加入0.8mL 2M Na2CO3水溶液，并将混合物在氮气氛下于120℃加热12小时。将混合物通过 硅藻土过滤，并将滤液在真空中浓缩，生成294mg黑褐色粘性油状物。 在SiO2上色谱纯化(0至25％EtOAc/己烷)生成177mg所需要的产物。 MS(ESI)：C21H26F3N3O2的精确计算质量，409.20；实测值，m/z 410.5 [M+H]+。

步骤B.按照实施例43步骤E，制备本标题化合物(149mg)。 MS(ESI)：C16H18F3N3的精确计算质量，309.15；实测值，m/z 310.5 [M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.90-7.89(m，2H)，7.65-7.63(m， 2H)，4.67(br s，2H)，4.10(q，J＝7.2Hz，2H)，4.00-3.56(m，2H)，3.36-3.24(m， 2H)，2.95-2.85(m，2H)，1.33(t，J＝7.2Hz，3H).

实施例264

2-乙基-3-邻甲苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用206mg 2-乙基-3-三氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮 杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例193，步骤A)和95mg 2-甲基苯基硼酸， 按照实施例263，制备本标题化合物(138mg)。MS(ESI)：C16H21N3的 精确计算质量，255.17；实测值，m/z 256.5[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.49- 7.42(m，2H)，7.38-7.35(m，1H)，7.25-7.24(m，1H)，4.69(br s，2H)，4.03-3.17 (m，5H)，2.76-2.68(m，2H)，2.15(s，3H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H).

实施例265

3-(2-氯-苯基)-2-乙基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用227mg 2-乙基-3-三氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮 杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例193，步骤A)和120mg 2-氯苯基硼酸，按 照实施例263，制备本标题化合物(73mg)。MS(ESI)：C15H18ClN3的精 确计算质量，275.12；实测值，m/z 276.4[M+H]+，278.4[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)： 7.64-7.62(m，1H)，7.58-7.48(m，2H)，7.41-7.39(m，1H)，3.97-3.86(m，2H)， 3.44-3.42(m，2H)，3.20-3.17(m，2H)，2.70-2.63(m，2H)，1.26(t，J＝7.2Hz， 3H).

实施例266

2-乙基-3-(2-氟-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用205mg 2-乙基-3-三氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮 杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例193，步骤A)和97mg 2-氟苯基硼酸，按 照实施例263，制备本标题化合物(121mg)。MS(ESI)：C15H18FN3的 精确计算质量，259.15；实测值，m/z 260.4[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)： 7.61-7.55(m，1H)，7.39-7.30(m，3H)，4.01-3.91(m，2H)，3.43-3.41(m，2H)， 3.18-3.16(m，2H)，2.79-2.73(m，2H)，1.28(t，J＝9.0Hz，3H).

实施例267

3-(2，4-二氯-苯基)-2-异丙基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用230mg 2-异丙基-3-三氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三 氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例189，步骤A)和308mg 2，4-二氯苯基硼 酸，按照实施例189，制备本标题化合物(37mg)。MS(ESI)：C16H19Cl2N3的精确计算质量，323.10；实测值，m/z 324.4[M+H]+，326.4[M+H]+。

1H NMR(500 MHz，CD3OD)：7.73-7.72(m，1H)，7.54-7.51(m，1H)，7.37-7.35(m，1H)，4.65 (br s，1H)，4.11-4.05(m，1H)，3.43-3.40(m，2H)，3.29-3.16(m，3H)，2.70-2.63 (m，2H)，1.39-1.32(m，6H).

实施例268

[4-(2-乙基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁-3-基)-苯基]-二甲胺

用205mg 2-乙基-3-三氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮 杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例193，步骤A)和115mg 4-二甲基氨基苯基 硼酸，按照实施例263，制备本标题化合物(57mg)。MS(ESI)：C17H24N4的精确计算质量，284.20；实测值，m/z 285.5[M+H]+。

1H NMR(500MHz.CD3OD)：7.87- 7.85(m，2H)，7.65-7.63(m，2H)，4.67(br s，2H)，4.06(q，J＝9.0Hz，2H)，4.00- 3.62(m，2H)，3.36(s，6H)，3.32-3.29(m，2H)，3.18-2.81(m，2H)，1.31(t，J＝ 9.0Hz，3H).

实施例269

6-苄基-3-(4-氟-苯基)-2-异丙基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂薁

如实施例35所示，由3-(4-氟-苯基)-2-异丙基-2，4，5，6，7，8-六氢- 1，2，6-三氮杂-薁(实施例190)和苯甲醛制备本标题化合物(115mg)。 MS(ESI)：C23H26FN3的精确计算质量，363.21；实测值，m/z 364.5 [M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)： 7.58-7.55(m，2H)，7.53-7.51(m，3H)，7.37-7.33(m，2H)，7.31-7.27(m，2H)， 4.52(s，2H)，4.34(m，1H)，3.80-3.75(m，1H)，3.68-3.64(m，1H)，3.35-3.16(m， 4H)，2.83-2.80(m，2H)，1.38(t，J＝6.7Hz，6H).

实施例270

3-(4-氟-苯基)-2-异丙基-6-(3-苯基-丙基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂- 薁

如实施例35所述，由3-(4-氟-苯基)-2-异丙基-2，4，5，6，7，8-六氢- 1，2，6-三氮杂-薁(实施例190)和3-苯基-丙醛，制备本标题化合物 (142mg)。MS(ESI)：C25H30FN3的精确计算质量，391.24；实测值，m/z 392.5[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)： 7.45-7.41(m，2H)，7.35-7.26(m，6H)，7.22-7.19(m，1H)，4.46(m，1H)，3.79- 3.76(m，1H)，3.67-3.63(m，1H)，3.46-3.43(m，1H)，3.35-3.29(m，5H)，2.90- 2.87(m，1H)，2.83-2.73(m，3H)，2.19-2.12(m，2H)，1.44(t，J＝6.7Hz，6H).

实施例271

3-(4-氟-苯基)-2-异丙基-6-苯乙基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁。

如实施例35所述，由3-(4-氟-苯基)-2-异丙基-2，4，5，6，7，8-六氢- 1，2，6-三氮杂-薁(实施例190)和苯乙醛制备本标题化合物(104mg)。 MS(ESI)：C24H28FN3的精确计算质量，377.23；实测值，m/z 378.5 [M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)： 7.41-7.27(m，9H)，4.39(m，1H)，3.88-3.84(m，1H)，3.73-3.71(m，1H)，3.56- 3.52(m，3H)，3.45-3.20(m，3H)，3.17-3.14(m，2H)，2.89-2.84(m，2H)，1.41(t， J＝6.6Hz，6H).

实施例272

3-(4-氟-苯基)-2-异丙基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯

本化合物是在实施例190所描述的步骤中作为中间体获得的。 MS(ESI)：C21H28FN3O2的精确计算质量，373.46；实测值，m/z 374.5[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.24-7.13(m，4H)，4.24 (m，1H)，3.62-3.55(m，2H)，3.49-3.42(m，2H)，3.01-2.93(m，2H)，2.52-2.44(m， 2H)，1.50-1.45(m，9H)，1.39(d.J＝6.9Hz，6H).

实施例273

1-苄基-3-(4-氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁柠檬酸盐

步骤A.5-氧代-氮杂环庚烷-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-乙酯。将干燥 的、N2吹扫的、500-mL、三颈且配备以磁性搅拌棒的圆底烧瓶装入4- 氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(20g，0.10mol)和BF3-Et2O(14mL，0.11mol) 在Et2O(200mL)中的溶液，并将混合物冷冻至-5℃。用1小时缓慢加 入重氮基乙酸乙酯(13.7mL，0.13mol)，同时生成剧烈的气体逸出。 在加入期间将内部温度保持在0℃--5℃。将反应在0℃搅拌1小时， 然后在0℃用30％Na2CO3水溶液缓慢中止。将pH调整至7和8之 间，然后把H2O(30mL)加到混合物中。将有机层用EtOAc萃取 (2×75mL)，在Na2SO4上干燥，浓缩至橙色油状物。将粗油状物进行 过滤色谱法纯化(SiO2：外径14cm，高8cm；10至30％EtOAc/己烷)， 重新获得本标题化合物，其为淡黄色油状物(85％)。MS(ESI)：C14H23NO5的精确计算质量；实测值，m/z无，不稳定。HPLC(方法B)：Rt＝8.53 分钟。

1H NMR(400MHz，CDCl3)： 4.25-2.03(m，11H)，1.47-1.45(d，J＝7.8Hz，9H)，1.31-1.24(m，3H).

步骤B.3-氧代-2，3，4，5，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯。 在1L、单颈、圆底的配备以磁性搅拌棒的烧瓶中，将5-氧代-氮杂环 庚烷-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-乙酯(24.42g，85.0mmol)和EtOH(250mL) 中的肼(3.0mL，0.095mol)混合。把所得反应混合物回流加热4小时， 然后浓缩，生成所需要的吡唑，其为白色产物，粗产率95％。将粗吡 唑用于下一步骤而无需进一步纯化。MS(ESI)：C12H19N3O3的精确计 算质量，253.14；实测值，m/z 254.1[M+H]+。HPLC(方法B)：Rt＝6.48 分钟。

1H NMR(400MHz， CDCl3)：3.64-3.54(m，4H)，2.91-2.86(m，2H)，2.70-2.65(m，2H)，1.49(s，9H).

步骤C.3-三氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8-四氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6- 甲酸叔丁酯。在250mL、单颈、圆底的配备以磁性搅拌棒的烧瓶中， 将N-苯基三氟甲磺酰亚胺(50g、0.14mol)悬浮于100mL吡啶中，然后 在室温加入固体3-氧代-2，3，4，5，7，8-六氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔 丁酯(35.4g，0.14mol)。反应混合物在1小时后形成均匀溶液，并在室 温继续搅拌过夜(15小时)。将溶剂在真空下蒸发，然后把残余物在 Et2O(500mL)和1M K2CO3(300mL)水溶液之间分配。将有机层分离， 用K2CO3(1mol/L，300mL)洗涤三次，然后用盐水(200mL)洗涤一次， 在MgSO4上干燥，并蒸发，生成白色固体产物(50.2g，0.13mol，93％)， 将其用于下一步反应而无需进一步纯化。MS(ESI)：C13H18F3N3O5S的 精确计算质量，385.09；m/z实测值，384.0[M-H]-。HPLC(方法B)： Rt＝9.55分钟。

1H NMR(500MHz，CDCl3)：9.52(s， 1H)，3.70-3.50(m，4H)，3.00-2.85(m，2H)，2.70-2.60(m，2H)，1.49(s，9H).

步骤D.1-苄基-3-三氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8-四氢-1H-1，2，6-三氮杂 -薁-6-甲酸叔丁酯。在1L、三颈、圆底的包合磁性搅拌棒的烧瓶中，于 氮气氛下将3-三氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8-四氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲 酸叔丁酯(48g，0.125mol)溶解于500mL无水THF。把溶液冷却至0 ℃，并分批加入固体叔丁醇钾(15.4g，0.137mol)。将反应混合物搅拌10 分钟以形成清澈、均匀的溶液。通过加料漏斗用10分钟加入苄基溴 (23.4g，0.137mol)。将所得混合物在室温搅拌过夜(15小时)。使溶剂 蒸发，并把残余物再溶解于EtOAc(300mL)中。将有机层先用 H2O(2×200mL)然后用盐水(200mL)洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并 浓缩。将粗产物经由SiO2塞用垫式过滤纯化，生成纯净的白色固体产 物(44.5g，94mmol，75％)。MS(ESI)：C20H24F3N3O5S的精确计算质 量，475.14；实测值，m/z 476.2[M+H]+。HPLC(方法B)：Rt＝10.90 分钟。

1H NMR (500MHz，CDCl3)：7.40-7.25(m，5H)，7.10-7.05(m，2H)，5.22-5.15(m，2H)， 3.60-3.50(m，4H)，2.80-2.60(m，4H)，1.47-1.42(m，9H).

步骤E.2-(4-氯-苯基)-苯并[1，3，2]二氧硼杂环戊烯(dioxaborole). 在250mL、单颈、圆底的配备以迪安斯达克分水器和冷凝器的烧瓶中， 将4-氯苯基硼酸(17.5g，0.112mol)和儿茶酚(12.3g，0.112mol)在甲苯 (150mL)中的溶液回流加热4小时。把溶液冷却至室温，于是沉淀出 白色固体。使溶剂蒸发，并将粗产物(25.8g，0.112mol，100％)照此 用于下一反应而无需进一步纯化。HPLC(方法B)：Rt＝6.00和7.50 分钟。

1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.01(d，J＝8.1Hz， 2H)，7.47(d，J＝8.1Hz，2H)，7.34-7.29(m，2H)，7.15-7.11(m，2H).

步骤F.1-苄基-3-(4-氯-苯基)-4，5，7.8-四氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6- 甲酸叔丁酯。在氮气氛下向1L、三颈、圆底的烧瓶中加入 Pd(dppf)Cl2(2.8g，3.4mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁(0.96g， 1.73mmol)、Bu4N+Br-(2.78g，8.6mmol)、Na2CO3(36.5g，344mmol) 和2-(4-氯-苯基)-苯并[1，3，2]二氧硼杂环戊烯(23.8g，103mmol)。经由 注射器加入1-苄基-3-三氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8-四氢-1H-1，2，6-三氮杂- 薁-6-甲酸叔丁酯(41g，86mmol)在甲苯(250mL)中的溶液，继之加入 H2O(250mL)。把反应混合物回流加热3小时，然后冷却至室温。将 有机层用EtOAc(200mL)稀释，然后用1M K2CO3洗涤直到水层的颜 色稳定为止。将有机层用盐水(200mL)洗涤，在MgSO4干燥，过滤并 浓缩。将如此获得的粗产物经由短SiO2塞进行垫式过滤纯化，生成本 标题化合物(34.5，79mmol，92％)，其为白色固体。MS(ESI)： C25H28ClN3O2的精确计算质量，437.19；实测值，m/z 438.1，[M+H]+。 HPLC(方法B)：Rt＝10.89分钟。

1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.50-7.45(m，2H)， 7.40-7.36(m，2H)，7.36-7.25(m，3H)，7.13-7.10(m，2H)，5.35-5.33(m，2H)， 3.56-3.50(m，4H)，2.83-2.75(m，4H)，1.28-1.25(m，9H).

步骤G.1-苄基-3-(4-氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁。在 500mL、单颈、圆底的烧瓶中，把1-苄基-3-(4-氯-苯基)-4，5，7，8-四氢- 1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(34g，77mmol)溶解于 CH2Cl2(100mL)。小心地加入三氟乙酸(70mL)。将反应化合物在室温 搅拌2小时。使溶剂蒸发，把残余物再溶解于CH2Cl2(200mL)。缓慢 加入NaHCO3饱和水溶液直到CO2停止逸出为止。将水层用 CH2Cl2(2×200mL)萃取。获得有机层，在MgSO4上干燥，过滤并浓缩。 将粗产物从热EtOAc中重结晶，生成纯净的白色固体产物(24g， 71mmol，91％)。MS(ESI)：C20H20ClN3的精确计算质量，337.13；实 测值，m/z 338.3[M+H]+。HPLC(方法B)：Rt＝7.53分钟。

1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.48-7.44(m，2H)， 7.44-7.38(m，3H)，7.38-7.27(m，3H)，7.14-7.06(m，2H)，5.36(s，2H)，3.30- 3.16(m，4H)，3.10-2.98(m，4H).

步骤H.1-苄基-3-(4-氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁柠 檬酸盐。在500mL、单颈、圆底的烧瓶中，把1-苄基-3-(4-氯-苯基)- 1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁7(10g，30mmol)悬浮于 MeOH(70mL)，并将混合物加热直到均匀溶液形成为止。滴加柠檬酸 一水合物(7.5g，36mmol)在MeOH(10mL)中的溶液。将所得均匀溶液 回流加热20分钟，然后冷却至室温。使溶剂蒸发形成油状物。将油 状物用EtOAc(200mL)稀释，并加热回流。向该热溶液中缓慢加入 MeOH以形成浆液。将浆液冷却至室温，过滤收集沉淀的固体，用 EtOAc洗涤，在真空下干燥，生成柠檬酸盐(基于1HNMR分析的1∶1 比率，9.1g)。将滤液浓缩，通过加入另外0.5当量柠檬酸，形成另外 2g产物。合并产率为71％。

1H NMR(500MHz，D2O)：7.35-7.22(m，4H)， 7.22-7.15(m，3H)，7.0-6.92(m，2H)，5.22(s，2H)，3.22-3.14(m，4H)，3.0-2.92 (m，2H)，2.88-2.80(m，2H)，2.69(d，J＝15Hz，2H)，2.57(d，J＝15Hz，2H).

实施例274

3-(4′-氯-联苯-4-基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6三氮杂- 薁

本标题化合物(18mg)也由实施例187步骤B获得。MS(ESI)： C21H19ClF3N3的精确计算质量，405.12；实测值，m/z 406.1[M+H]+， 408.0[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.74-7.72(m，2H)，7.61- 7.59(m，2H)，7.41-7.35(m，4H)，4.70-4.55(m，3H)，3.85-3.30(m，3H)，3.25- 3.05(m，2H)，2.82-2.74(m，2H).

实施例275

3-(4′-氯-联苯-4-基)-2-环戊基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

本标题化合物(33mg)也由实施例181获得。MS(ESI)：C24H26ClN3的精确计算质量，391.18；实测值，m/z 392.1[M+H]+，394.1[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.81-7.80(m，2H)，7.70-7.68(m，2H)， 7.50-7.41(m，4H)，4.65-4.53(m，3H)，3.85-3.67(m，2H)，3.30-3.10(m，2H)， 2.88(br s，2H)，2.01-1.91(m，6H)，1.63-1.60(m，2H).

实施例276

2-环丁基-3-苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

步骤A.2-环丁基-3-三氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮 杂-薁-6-甲酸叔丁酯。用盐酸环丁基肼(如实施例177步骤A所述，由 环丁酮制备)代替苯肼，并用叔丁醇代替EtOH，同时加入3当量三乙 胺，如实施例176步骤A和B所述，制备所需要的三氟甲磺酸酯。

步骤B.用189mg步骤A制备的产物和和73mg苯基硼酸，按照 实施例263，制备本标题化合物(118mg)。MS(ESI)：C17H21N3的精确 计算质量，267.17；实测值，m/z 268.5[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.60-7.50(m，3H)，7.34-7.30(m，2H)，4.71-4.63 (m，2H)，400-340(m，2H)，3.24-3.22(m，3H)，3.00-2.80(m，2H)，2.68-2.59(m， 2H)，2.30-2.24(m，2H)，2.30-2.24(m，2H)，1.84-1.71(m，2H).

实施例277

2-环丁基-3-(4-氟-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

按照实施例263，用198mg 2-环丁基-3-三氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8- 四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例276，步骤A)和88mg 4-氟苯基硼酸，制备本标题化合物(122mg)。MS(ESI)：C17H20FN3的 精确计算质量，285.16；实测值，m/z 286.4[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)： 7.35-7.27(m，4H)，4.65-4.59(m，2H)，3.95-3.3.40(m，2H)，3.32-3.05(m，3H)， 3.00-2.75(m，2H)，2.67-2.59(m，2H)，2.29-2.23(m，2H)，1.84-1.73(m，2H).

实施例278

2-环丁基-3-对甲苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

按照实施例263，用192mg 2-环丁基-3-三氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8- 四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例276，步骤A)和83mg 4- 甲基苯基硼酸，制备本标题化合物(117mg)。MS(ESI)：C18H23N3的精 确计算质量，281.19；实测值，m/z 282.5[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)： 7.41-7.32(m，2H)，7.23-7.13(m，2H)，4.71-4.65(m，2H)，4.00-3.41(m，2H)， 3.32-3.05(m，3H)，2.95-2.79(m，2H)，2.67-2.58(m，2H)，2.43(s，3H)，2.28- 2.23(m，2H)，1.84-1.71(m，2H).

实施例279

2-环丁基-3-(4-三氟甲基-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

按照实施例263，用201mg 2-环丁基-3-三氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8- 四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例276，步骤A)和122mg 4-三氟甲基苯基硼酸，制备本标题化合物(73mg)。MS(ESI)：C18H20F3N3 的精确计算质量，335.16；实测值，m/z 336.4[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)： 7.86-7.85(m，2H)，7.52-7.50(m，2H)，4.65-4.58(m，1H)，3.45-3.41(m，2H)， 3.22-3.20(m，2H)，2.81-2.79(m，2H)，2.67-2.62(m，2H)，2.30-2.24(m，2H)， 1.84-1.74(m，2H).

实施例280

4-(2-环丁基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁-3-基)-苄腈

按照实施例263，用172mg 2-环丁基-3-三氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8- 四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例276，步骤A)和172mg 4-氰基苯基硼酸，制备本标题化合物(28mg)。MS(ESI)：C18H20N4的 精确计算质量，292.17；实测值，m/z 293.5[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.92- 7.90(m，2H)，7.50-7.48(m，2H)，4.65-4.58(m，1H)，3.42-3.40(m，2H)，3.21- 3.19(m，2H)，2.81-2.78(m，2H)，2.66-2.62(m，2H)，2.30-2.25(m，2H)，1.85- 1.74(m，2H).

实施例281

2-环丙基-3-苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

步骤A.N’-环丁基-肼甲酸叔丁酯。向1.37g 3-(4-氰基-苯基)-氧杂 环丙烷-2-甲酸叔丁酯在Et2O(8mL)中的溶液中加入1.2mL环丙基胺。 将混合物老化2小时，然后在真空中浓缩。在SiO2上进行色谱纯化(0 至25％EtOAc/己烷)，生成不纯净的浅黄色固体，将其在高度真空下 于50℃油浴中升华，生成641mg所需要的化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)：6.31(br s，1H)，3.49(br s，1H)，2.74(br s，1H)，1.48 (s，9H)，0.52-0.48(m，4H).

步骤B.盐酸环丙基肼。向步骤A制备的产物(636mg)在 CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入1，4-二_烷中的9mL 4.0M HCl。将混 合物老化12小时，然后在真空中浓缩，生成507mg本标题化合物。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：2.61-2.57(m，1H)，0.71-0.59(m，4H).

步骤C.2-环丙基-3-三氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮 杂-薁-6-甲酸叔丁酯。用盐酸环丙基肼代替苯肼，并用叔丁醇代替 EtOH，同时加入3当量三乙胺，如实施例176步骤A和B所述，制 备所需要的三氟甲磺酸酯。

步骤D.按照实施例263，用208mg 2-环丙基-3-三氟甲磺酰基氧 基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯和84mg苯基硼酸制 备本标题化合物(128mg)。MS(ESI)：C16H19N3的精确计算质量，253.16； 实测值，m/z 254.4[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.57-7.44(m，5H)， 3.57-3.54(m，1H)，3.42-3.40(m，2H)，3.17-3.14(m，2H)，2.93-2.84(m，2H)， 0.91-0.85(m，4H).

实施例282

2-环丙基-3-(4-氟-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

按照实施例281，用200mg 2-环丙基-3-三氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8- 四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例281，步骤C)和92mg 4- 氟苯基硼酸，制备本标题化合物(134mg)。MS(ESI)：C16H18FN3的精 确计算质量，271.15；实测值，m/z 272.5[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)： 7.51-7.47(m，2H)，7.31-7.27(m，2H)，3.55-3.51(m，1H)，3.41-3.39(m，2H)， 3.23-3.14(m，2H)，3.00-2.83(m，2H)，0.93-0.84(m，4H).

实施例283

2-(1-乙基-丙基)-3-(4-氟-3-甲基-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

按照实施例183，用59mg 2-(1-乙基-丙基)-3-三氟甲磺酰基氧基- 4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例183，步骤A)和 19mg 4-氟-3-甲基苯基硼酸，制备本标题化合物(34mg)。MS(ESI)： C19H26FN3的精确计算质量，315.21；实测值，m/z 316.5[M+H]+。

1H NMR(500MHz， CD3OD)：7.27-7.18(m，3H)，4.69-4.65(m，1H)，3.93-3.89(m，1H)，3.50-3.27 (m，5H)，3.00-2.80(m，2H)，2.35(s，3H)，1.95-1.87(m，2H)，1.83-1.76(m，2H)， 0.81-0.68(m，6H).

实施例284

2-环丙基-3-对甲苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

按照实施例281，用200mg 2-环丙基-3-三氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8- 四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例281，步骤C)和90mg 4- 甲基苯基硼酸，制备本标题化合物(133mg)。MS(ESI)：C17H21N3的精 确计算质量，267.17；实测值，m/z 268.5[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)： 7.42-7.34(m，4H)，4.68-4.65(m，2H)，3.80-3.30(m，6H)，2.97(br s，2H)，2.44 (s，3H)，0.94-0.91(m，4H).

实施例285

2-环丙基-3-噻吩-3-基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

按照实施例281，用200mg 2-环丙基-3-三氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8- 四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例281，步骤C)和84mg 3- 噻吩硼酸，制备本标题化合物(134mg)。MS(ESI)：C14H17N3S的精确 计算质量，259.11；实测值，m/z 260.4[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)： 7.64-7.63(m，2H)，7.31-7.29(m，1H)，4.65(br s，1H)，3.70-3.60(br s，1H)， 3.57-3.52(m，1H)，3.40-3.38(m，1H)，3.19(br s，1H)，3.13-3.11(m，1H)，2.99- 2.96(m，1H)，2.91-2.89(m，1H)，0.93-0.88(m，4H).

实施例286

4-(2-环丙基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁-3-基)-苄腈

按照实施例281，用200mg 2-环丙基-3-三氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8- 四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例281，步骤C)和97mg 4- 氰基苯基硼酸，制备本标题化合物(91mg)。MS(ESI)：C17H18N4的精 确计算质量，278.15；实测值，m/z 279.4[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.94- 7.92(m，2H)，7.71-7.70(m，2H)，4.66(br s，1H)，3.71-3.68(m，1H)，3.47(br s， 1H)，3.39-3.19(m，4H)，3.01-2.88(m，2H)，0.96-0.90(m，4H).

实施例287

6-苄基-2-异丙基-3-苯基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶

步骤A.三氟甲磺酸6-苄基-2-异丙基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4- c]吡啶-3-基酯。按照实施例189步骤A，用1-苄基-3-氧代-哌啶-4-甲 酸乙酯代替实施例59步骤A制备的产物，制备所需要的三氟甲磺酸 酯。

步骤B.用200mg三氟-甲磺酸6-苄基-2-异丙基-4，5，6，7-四氢-2H- 吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基酯和85mg苯基硼酸，如实施例实施例263所 述，制备本标题化合物(54mg)。MS(ESI)：C22H25N3的精确计算质量， 331.20；实测值，m/z 332.5[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.60-7.48(m，7H)，7.39-7.37(m，2H)， 4.59-4.48(m，3H)，4.44-4.34(m，2H)，3.81-3.79(m，1H)，3.46-3.40(m，1H)， 2.94-2.84(m，2H)，1.46-1.29(m，6H).

实施例288

2-异丙基-3-苯基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶

向实施例287步骤B制备的化合物(98mg)在5mL EtOH中的溶 液中加入98mg 10％Pd/C，继之加入0.14mL 1，4-环己二烯。把化合 物放置于氮气氛下，并在80℃油浴中加热5小时。过滤混合物，并将 滤液在真空中浓缩，生成67mg粘性无色油状物。在SiO2上进行色谱 纯化(0至8％2M NH3在MeOH中的溶液/EtOAc)，生成59mg本标 题化合物。把该产物(59mg)溶解于Et2O，并用Et2O中的过量1.0M HC处理30分钟。真空中除去溶剂，生成68mg相应的盐酸盐。MS(ESI)： C15H19N3的精确计算质量，241.16；实测值，m/z 242.4[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.57-7.48(m，3H)，7.38-7.36(m， 2H)，4.53(m，1H)，4.40-4.32(m，2H)，3.47(t，J＝6.2Hz，2H)，2.82(t，J＝6.2 Hz，2H)，1.41(d，J＝6.7Hz，6H).

实施例289

6-苄基-2-异丙基-3-噻吩-3-基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4c]吡啶

按照实施例287，用300mg三氟-甲磺酸6-苄基-2-异丙基-4，5，6，7- 四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基酯和133mg 3-噻吩硼酸，制备本标题 化合物(69mg)。MS(ESI)：C20H23N3S的精确计算质量，337.16；实测 值，m/z 338.5[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.66-7.65(m，1H)，7.60-7.57(m，3H)， 7.55-7.53(m，3H)，7.21-7.20(m，1H)，4.65-4.52(m，3H)，4.42-4.33(m，2H)， 3.82-3.79(m，1H)，3.44-3.40(m，1H)，2.94-2.91(m，2H)，1.46-1.35(m，6H).

实施例290

6-苄基-2-异丙基-3-对甲苯基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶

按照实施例287，用300mg三氟-甲磺酸6-苄基-2-异丙基-4，5，6，7- 四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基酯和141mg 4-甲基苯基硼酸，制备本 标题化合物(67mg)。MS(ESI)：C23H27N3的精确计算质量，345.22；实 测值，m/z 346.5[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.60-7.58(m，2H)，7.54-7.53(m，3H)， 7.37-7.35(m，2H)，7.28-7.24(m，2H)，4.58-4.49(m，3H)，4.42-4.33(m，2H)， 3.81-3.78(m，1H)，3.45-3.41(m，1H)，2.90-2.82(m，2H)，2.41(s，3H)，1.42- 1.29(m，6H).

实施例291

6-苄基-3-(4-氟-苯基)-2-异丙基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4c]吡啶

按照实施例287，用300mg三氟-甲磺酸6-苄基-2-异丙基-4，5，6，7- 四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-基酯和146mg 4-氟苯基硼酸，制备本标 题化合物(72mg)。MS(ESI)：C22H24FN3的精确计算质量，349.20；实 测值，m/z 350.5[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.60-7.57(m，2H)，7.55-7.53(m，3H)， 7.43-7.40(m，2H)，7.32-7.27(m，2H)，4.59-4.34(m，5H)，3.81-3.79(m，1H)， 3.46-3.40(m，1H)，2.90-2.85(m，2H)，1.43-1.36(m，6H).

实施例292

3-(4-氟-苯基)-2-异丙基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶

按照实施例288，用153mg 6-苄基-3-(4-氟-苯基)-2-异丙基-4，5，6，7- 四氢-2H吡唑并[3，4-c]吡啶代替实施例287步骤B的产物，制备本标 题化合物(101mg)。MS(ESI)：C15H18FN3的精确计算质量，259.15； 实测值，m/z 260.4[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.42-7.28(m，4H)，4.50-4.47(m，1H)，4.35(br s， 2H)，3.49-3.46(m，2H)，2.81-2.79(m，2H)，1.42-1.36(m，6H).

实施例293

2-异丙基-3-对甲苯基-4，5，6，7-四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶

按照实施例288，用163mg 6-苄基-2-异丙基-3-对甲苯基-4，5，6，7- 四氢-2H-吡唑并[3，4-c]吡啶代替实施例287骤B的产物，制备本标题 化合物(114mg)。MS(ESI)：的精确计算质量C16H21N3，255.17；实测 值，m/z 256.4[M+H]+。

1H NMR(500 MHz，CD3OD)：7.43-7.32(m，2H)，7.30-7.20(m，2H)，4.52(m，1H)，4.39-4.31 (m，2H)，3.47(t，J＝6.2Hz，2H)，2.80(t，J＝6.2Hz，2H)，1.42(d，J＝6.6Hz， 6H.

实施例294

2-环戊基-3-(4-氟-苯基)-5，5，7，7-四甲基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

步骤A.三氟-甲磺酸2-环戊基-5，5，7，7-四甲基-2，4，5，6，7，8-六氢- 1，2，6-三氮杂-薁-3-基酯。用2，2，7，7-四甲基-5-氧代-氮杂环庚烷-4-甲酸 乙酯(如实施例59步骤A所示，由2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-酮制备)代替 5-氧代-氮杂环庚烷-1，4-二甲酸叔丁酯4-乙酯，如实施例180步骤A 所述，制备所需要的三氟甲酸酯。

步骤B.用216mg三氟-甲磺酸2-环戊基-5，5，7，7-四甲基- 2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁-3-基酯和103mg 4-氟苯基硼酸，如实 施例263步骤A所述，制备本标题化合物。将产物(134mg)溶解于 Et2O，并用Et2O中的过量1.0M HCl处理30分钟。真空中除去溶剂， 生成146mg相应的HCl盐。MS(ESI)：C22H30FN3的精确计算质量， 355.24；实测值，m/z 356.5[M+H]+。

1H NMR(500MHz， CD3OD)：7.36-7.26(m，4H)，4.47-4.41(m，1H)，3.15(s，2H)，2.71(s，2H)， 2.03-1.88(m，6H)，1.61-1.57(m，2H)，1.44(s，6H)，1.35(s，6H).

实施例295

2-环戊基-5，5，7，7-四甲基-3-苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂薁

用263mg三氟-甲磺酸2-环戊基-5，5，7，7-四甲基-2，4，5，6，7，8-六氢- 1，2，6-三氮杂-薁-3-基酯和110mg苯基硼酸，如实施例294所述，制备 本标题化合物(129mg)。MS(ESI)：C22H31N3的精确计算质量，337.25； 实测值，m/z 338.5[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.56-7.49(m，3H)，7.32-7.30(m，2H)， 4.51-4.44(m，1H)，3.12(s，2H)，2.72(s，2H)，2.03-1.88(m，6H)，1.61-1.57(m， 2H)，1.45(s，6H)，1.35(s，6H).

实施例296

2-异丙基-5，5，7，7-四甲基-3-苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

步骤A.三氟-甲磺酸2-异丙基-5，5，7，7-四甲基-2，4.5，6，7，8-六氢- 1，2，6-三氮杂-薁-3-基酯。用异丙基肼代替环戊基肼，如实施例294步 骤A所述，制备所需要三氟甲磺酸酯。

步骤B.用196mg三氟-甲磺酸2-异丙基-5，5，7，7-四甲基-2，4，5，6，7，8- 六氢-1，2，6-三氮杂-薁-3-基酯和87mg苯基硼酸，如实施例294步骤B 所述，制备本标题化合物(98mg)。MS(ESI)：C20H29N3的精确计算质 量，311.24；实测值，m/z 312.5[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.57-7.52(m，3H)， 7.32-7.31(m，2H)，4.34(m，1H)，3.11(s，2H)，2.71(s，2H)，1.49-1.34(m，18H).

实施例297

3-(4-氟-苯基)-2-异丙基-5，5，7，7-四甲基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用196mg三氟-甲磺酸2-异丙基-5，5，7，7-四甲基-2，4，5，6，7，8六氢- 1，2，6-三氮杂-薁-3-基酯和100mg 4-氟苯基硼酸，如实施例296所述， 制备本标题化合物(100mg)。MS(ESI)：C20H28FN3的精确计算质量， 329-23；实测值，m/z 330.5[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.36-7.27(m，4H)，4.31(m，1H)， 3.10(s，2H)，2.70(s，2H)，1.47-1.34(m，18H).

实施例298

2-仲丁基-3-苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

步骤A.2-仲丁基-3-三氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮 杂-薁-6-甲酸叔丁酯。用盐酸仲丁基肼(如实施例177步骤A所述，由 2-丁酮制备)代替盐酸异丙基肼，按照实施例189步骤A，制备所需要 的三氟甲磺酸酯。

步骤B.用216mg步骤A制备的三氟甲磺酸酯和106mg苯基硼 酸，如实施例263所述，制备本标题化合物(97mg)。MS(ESI)：C17H23N3的精确计算质量，269.38；实测值，m/z 270.5[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.58-7.50(m，3H)，7.35-7.31(m，2H)，4.15-4.07 (m，1H)，3.50-3.18(m，6H)，2.88-2.73(m，2H)，1.97-1.86(m，1H)，1.74-1.65(m， 1H)，1.43(d，J＝6.8Hz，3H)，0.64(t，J＝7.4Hz，3H).

实施例299

2-仲丁基-3-(4-氟-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用245mg实施例298步骤A制备的三氟甲磺酸酯和153mg 4-氟 苯基硼酸，如实施例263所述，制备本标题化合物(71mg)。MS(ESI)： C17H22FN3的精确计算质量，287.38；实测值，m/z 288.5[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.41-7.35(m，2H)，7.34-7.28(m， 2H)，4.12-4.03(m，1H)，3.51-3.20(m，6H)，2.90-2.73(m，2H)，1.97-1.87(m， 1H)，1.75-1.65(m，1H)，1.44(d，J＝6.6Hz，3H)，0.66(t，J＝7.4Hz，3H).

实施例300

2-仲丁基-3-对甲苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用249mg实施例298步骤A制备的三氟甲磺酸酯和129mg 4-甲 基苯基硼酸，如实施例263所述，制备本标题化合物(116mg)。 MS(ESI)：C18H25N3的精确计算质量，283.41；实测值，m/z 284.5[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.42-7.37(m，2H)，7.27-7.21(m，2H)， 4.23-4.12(m，1H)，3.55-3.23(m，6H)，2.92-2.75(m，2H)，2.43(s，3H)，1.98- 1.88(m，1H)，1.77-1.68(m，1H)，1.46(d，J＝6.6Hz，3H)，0.67(t，J＝7.4Hz， 3H).

实施例301

2-仲丁基-3-(4-三氟甲基-苯基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用257mg实施例298步骤A制备的三氟甲磺酸酯和175mg 4-三 氟甲基苯基硼酸，如实施例263所述，制备本标题化合物(71mg)。 MS(ESI)：C18H22F3N3的精确计算质量，337.38；实测值，m/z 338.5 [M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)： 7.91-7.85(m，2H)，7.61-7.54(m，2H)，4.11-4.03(m，1H)，3.52-3.20(m，6H)， 2.93-2.75(m，2H)，1.99-1.88(m，1H)，1.75-1.65(m，1H)，1.45(d，J＝6.6Hz， 3H)，0.65(t，J＝7.4Hz，3H).

实施例302

2-环戊基-3-(4-氟-苯基)-6-甲基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

按照实施例208，由216mg实施例182制备的产物，制备本标题 化合物(186mg)。将该产物溶解于Et2O，并用Et2O中的过量1.0M HCl处理，生成相应的HCl盐。MS(ESI)：C19H24FN3的精确计算质量， 313.41；实测值，m/z 314.4[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.38-7.34(m，2H)，7.31-7.26(m，2H)， 4.47(m，1H)，3.75-3.69(m，1H)，3.64-3.57(m，1H)，3.33-3.15(m，4H)，3.02(s， 3H)，2.91-2.83(m，1H)，2.78-2.71(m，1H)，2.04-1.84(m，6H)，1.65-1.54(m， 2H).

实施例303

4-(2-异丙基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁-3-基)-苯甲酰胺。

用206mg实施例189步骤A制备的三氟甲磺酸酯和135mg 4-苯 甲酰胺硼酸，如实施例263所示，制备本标题化合物(26mg)。MS(ESI)： 的精确计算质量C17H22N4O，298.38；实测值，m/z 299.5[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.93-7.89(m，2H)，7.37-7.34(m， 2H)，6.16(br s，1H)，5.81(br s，1H)，4.27(m，1H)，3.05-3.00(m，2H)，2.97-2.88 (m，4H)，2.51-2.46(m，2H)，1.41(d，J＝6.6Hz，6H).

实施例304

2-异丙基-3-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

步骤A.2-异丙基-3-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-4，5，7，8-四氢-2H- 1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯。将3-(4-氰基-苯基)-2-异丙基-4，5，7，8-四 氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例212中的中间体)的甲苯 溶液和叠氮化三丁基锡回流加热48小时。把混合物浓缩，并将残余 物在SiO2上进行纯化(0至75％EtOAc/己烷)，生成89mg所需要的四 唑，其为玻璃状物。

步骤B.把步骤A制备的产物溶解于二_烷，用HCl(4M在二_ 烷中的溶液，1mL)处理，并将混合物在室温搅拌。48小时后，将溶 液滗析，将固体用二_烷洗涤，并在真空下干燥，生成60mg本标题 化合物。MS(ESI)：C17H21N7的精确计算质量，323.40；实测值，m/z 324.4[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：8.24- 8.20(m，2H)，7.58-7.55(m，2H)，4.42(m，1H)，3.44-3.40(m，2H)，3.34-3.30(m， 2H)，3.21-3.17(m，2H)，2.84-2.80(m，2H)，1.42(d，J＝6.8，6H).

实施例305

6-苄基-3-(4-氟-苯基)-2-异丙基-8-甲基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

步骤A.三氟-甲磺酸6-苄基-2-异丙基-8-甲基-2，4，5，6，7，8-六氢- 1，2，6-三氮杂-薁-3-基酯。用1-苄基-6-甲基-5-氧代-氮杂环庚烷-4-甲酸 乙酯(如实施例59步骤A所述，由1-苄基-3-甲基-哌啶-4-酮制备)代 替5-氧代-氮杂环庚烷-1，4-二甲酸叔丁酯4-乙酯，如实施例189步骤 A所述，制备所需要的三氟甲磺酸酯。

步骤B.如实施例287步骤B所述，由151mg步骤A制备的三氟 甲磺酸酯和110mg 4-氟苯基硼酸制备本标题化合物(29mg)。MS(ESI)： C24H28FN3的精确计算质量，377.50；实测值，m/z 378.5[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.41-7.37(m，2H)，7.33-7.29(m， 2H)，7.27-7.18(m，3H)，7.16-7.10(m，2H)，4.24(m，1H)，3.78(d，J＝13.4Hz， 1H)，3.70(d，J＝13.4Hz，1H)，3.19-3.12(m，1H)，2.78-2.68(m，3H)，2.55-2.43 (m，3H)，1.40(d，J＝6.6，3H)，1.37(d，J＝6.6，3H)，1.33(d，J＝7.1，3H).

实施例306

3-(4-氟-苯基)-2-异丙基-8-甲基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

步骤A.3-甲基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯。向4-氧代-哌啶-1-甲 酸叔丁酯在THF(100mL)中的-78℃溶液中，加入LDA(50mL，1.8M 在THF中的溶液)并同时搅拌1小时。然后加入甲基碘(5mL)，将混 合物缓慢加热至室温，并搅拌24小时。通过加入NH4Cl饱和水溶液 (20mL)将反应中止。把混合物倒入H2O(800mL)中，用EtOAc萃取， 并浓缩。在SiO2上进行色谱纯化(120g，0至10％EtOAc/己烷)，生 成3.83g所需要的产物，其为灰白色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)：4.23-4.14(m，2H)，3.31-3.21(m，1H)，2.61-2.37(m， 4H)，1.50(s，9H)，1.05(d，J＝6.6Hz，3H).

步骤B.2-异丙基-8-甲基-3-三氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8-四氢-2H- 1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯。如实施例59步骤A所述，把步骤A 制备的产物(2.01g)用重氮基乙酸乙酯(1.5mL)处理。然后如实施例189 步骤A所述，将所得材料(2.90g)转化为所需要的三氟甲磺酸酯 (2.68g)。反应还生成0.60g 2-异丙基-4-甲基-3-三氟甲磺酰基氧基- 4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯。

步骤C.如实施例263步骤A所述，由2.68g步骤B的三氟甲磺 酸酯和1.36g 4-氟苯基硼酸，制备本标题化合物(1.62g)。将偶合产物 用50mL CH2Cl2中的TFA(20mL)处理16小时。把混合物浓缩，并将 残余物用1M NaOH(50mL)稀释，并用CH2Cl2(50mL，3x)萃取。将合 并有机层在Na2SO4上干燥并浓缩，生成所需要的材料。MS(ESI)： C17H22FN3的精确计算质量，287.18；实测值，m/z 288.4[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.18-7.05(m，4H)，4.16(m，1H)， 3.08-2.97(m，2H)，2.96-2.83(m，2H)，2.78-2.71(m，1H)，2.49-2.31(m，2H)， 1.34(d，J＝6.6Hz，3H)，1.31(d，J＝6.6Hz，3H)，1.29(d，J＝7.3Hz，3H).

实施例307

3-(4-氟-苯基)-2-异丙基-4-甲基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂薁

如实施例177步骤C和D所述，由0.60g实施例306步骤B制备 的三氟甲磺酸酯和0.57g 4-氟苯基硼酸，制备本标题化合物(154mg)。 MS(ESI)：C17H22FN3的精确计算质量，287.18；实测值，m/z 288.4[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.25-7.20(m， 2H)，7.17-7.12(m，2H)，4.15(m，1H)，3.35-3.30(m，1H)，3.08-3.03(m，1H)， 3.00-2.85(m，3H)，2.77-2.71(m，1H)，2.57-2.51(m，1H)，1.39(d，J＝6.6Hz， 3H)，1.36(d，J＝6.6Hz，3H)，1.15(d，J＝7.3Hz，3H).

实施例308

2-环戊基-3-(4-氟-苯基)-7-甲基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

步骤A.2-甲基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯。把1，4-二氧杂-8-氮杂- 螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(2.97g)在TMEDA(2.2mL)中的溶液冷却至- 78℃，并滴加仲BuLi(1.8M在THF中的溶液，13mL)。将所得黄色 溶液在-78℃放置1小时。加入甲基碘(1.5mL)，并用16小时将混合物 由-78℃加热至室温。把反应混合物倒入水(800mL)中，并用EtOAc萃取。将合并有机层用H2O、盐水洗涤，并在Na2SO4上干燥。在SiO2上进行色谱纯化(330g，5至20％EtOAc/己烷)，生成1.65g 7-甲基-1，4- 二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯。将所述酯的多个等分试样 合并(2.29g)，用10mL二_烷中的5mL浓盐酸处理，并在65℃加热6 小时。除去溶剂，把残余物溶解于CH2Cl2，并用二-叔丁基碳酸氢钠(1.0g) 处理。5d后，将混合物用NaHCO3饱和水溶液和H2O稀释，并用CH2Cl2萃取。在SiO2上进行纯化(120g，5至15％EtOAc/己烷)，生成1.40g 所需的产物，其为白色固体。

1H NMR(500MHz， CDCl3)：4.69-4.59(m，1H)，4.21-4.12(m，1H)，3.30-3.20(m，1H)，2.66-2.57(m， 1H)，2.47-2.36(m，1H)，2.32-2.23(m，1H)，2.22-2.15(m，1H)，1.42(s，9H)，1.11 (d，J＝7.1Hz，3H).

步骤B.2-环戊基-7-甲基-3-三氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8-四氢-2H- 1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯。如实施例59所述，将步骤A制备的产 物(1.40g)用重氮基乙酸乙酯处理。如实施例180步骤A所述，把所得 材料(1.0g)转化为所需要的三氟甲磺酸酯(0.78g)。反应还生成2-环戊 基-5-甲基-3-三氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲 酸叔丁酯。

步骤C.如实施例263所述，由301mg步骤B制备的三氟甲磺酸 酯和185mg 4-氟苯基硼酸，制备本标题化合物(160.4mg)。反应还生 成2-环戊基-3-(4-氟-苯基)-5-甲基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁。用 SFC色谱法将异构体分离。MS(ESI)：C19H24FN3的精确计算质量， 313.41；实测值，m/z 314.4[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.25-7.21(m， 2H)，7.18-7.12(m，2H)，4.22(m，1H)，3.24-3.18(m，1H)，3.03-2.92(m，2H)， 2.76-2.67(m，2H)，2.60-2.52(m，1H)，2.45-2.39(m，1H)，2.16-1.82(m 6H)， 1.59-1.47(m，2H)，1.25(d，J＝6.3Hz，3H).

实施例309

2-环戊基-3-(4-氟-苯基)-5-甲基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

如实施例308所述，制备本标题化合物(3.8mg)。MS(ESI)：

C19H24FN3的精确计算质量，313.41；实测值，m/z 314.4[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CDCl3)：7.24-7.19(m，2H)，7.18-7.13(m，2H)，4.31(m， 1H)，3.42-3.35(m，1H)，3.09-2.90(m，4H)，2.57-2.45(m，2H)，2.14-1.80(m 6H)，1.58-1.48(m，2H)，1.22(d，J＝6.3Hz，3H).

实施例310

2-环戊基-7-甲基-3-对甲苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

由193mg实施例308步骤B制备的三氟甲磺酸酯和117mg 4-甲 基苯基硼酸，制备本标题化合物(64mg)。MS(ESI)：C20H27N3的精确 计算质量，309.45；实测值，m/z 310.4[M+H]+。

1H NMR (500MHz，CDCl3)：7.28-7.25(m，2H)，7.17-7.13(m，2H)，4.39(m，1H)，3.21- 3.16(m，1H)，3.03-2.92(m，2H)，2.74-2.67(m，2H)，2.59-2.52(m，1H)，2.49- 2.43(m，1H)，2.40(s，3H)，2.17-1.82(m，6H)，1.59-1.47(m，2H)，1.24(d，J＝ 6.3Hz.3H).

实施例311

2-异丙基-7-甲基-3-苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用260mg 2-异丙基-7-甲基-3-三氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8-四氢-2H- 1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(如实施例308所述，用异丙基肼代替环 戊基肼)和101mg苯基硼酸，如实施例263所述，制备本标题化合物 (102mg)。反应还生成2-异丙基-5-甲基-3-苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6- 三氮杂-薁。MS(ESI)：C17H23N3的精确计算质量，269.19；实测值， m/z 270.5[M+H]+。

1H NMR(600MHz， CD3OD)：7.58-7.52(m，3H)，7.36-7.35(m，2H)，4.43(m，1H)，3.65-3.57(m， 1H)，3.51-3.48(m，1H)，3.23-3.11(m，3H)，2.87-2.82(m，2H)，2.76-2.73(m， 1H)，1.48(d，J＝6.4Hz，3H)，1.43-1.40(m，6H).

实施例312

2-异丙基-5-甲基-3-苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

如实施例311所述制备本标题化合物(28mg)，并用SFC色谱法进 行纯化。MS(ESI)：C17H23N3的精确计算质量，269.19；实测值，m/z 270.4 [M+H]+。

1H NMR(600MHz，CD3OD)：7.58-7.52(m，3H)， 7.35-7.33(m，2H)，4.40(m，1H)，3.63-3.59(m，1H)，3.5-3.47(m，1H)，3.31-3.19 (m，3H)，2.80-2.68(m，2H)，1.43-1.39(m，6H)，1.34(d，J＝6.6Hz，3H).

实施例313

3-(4-氟-苯基)-2-异丙基-7-甲基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用260mg 2-异丙基-7-甲基-3-三氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8-四氢-2H- 1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯和115mg 4-氟苯基硼酸，如实施例311 所述，制备本标题化合物(127mg)。反应还生成3-(4-氟-苯基)-2-异丙 基-5-甲基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁。MS(ESI)：C17H22FN3的 精确计算质量，287.18；实测值，m/z 288.5[M+H]+。

1H NMR(600MHz，CD3OD)：7.39-7.37(m，2H)，7.32-7.28(m，2H)，4.36(m， 1H)，3.61-3.56(m，1H)，3.50-3.47(m，1H)，3.20-3.08(m，3H)，2.85-2.80(m， 1H)，2.73-2.69(m，1H)，1.46(d，J＝6.6Hz，3H)，1.41-1.38(m，6H).

实施例314

3-(4-氟-苯基)-2-异丙基-5-甲基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

如实施例311所述制备本标题化合物(36mg)，并在SFC上进行 纯化。MS(ESI)：C17H22FN3的精确计算质量，287.18；实测值，m/z 288.5[M+H]+。

1H NMR(600MHz，CD3OD)：7.37-7.35(m， 2H)，7.31-7.28(m，2H)，4.33(m，1H)，3.61-3.58(m，1H)，3.48-3.45(m，1H)， 3.27-3.13(m，3H)，2.77-2.65(m，2H)，1.41-1.37(m，6H)，1.34(d，J＝6.6Hz， 3H).

实施例315

2-异丙基-7-甲基-3-对-甲苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用260mg 2-异丙基-7-甲基-3-三氟甲磺酰基氧基-4，5，7，8-四氢-2H- 1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯和112mg 4-甲基苯基硼酸，如实施例311 所述制备本标题化合物(127mg)。反应还生成2-异丙基-5-甲基-3-对甲 苯基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁。MS(ESI)：C18H25N3的精确计 算质量，283.20；实测值，m/z 284.5[M+H]+。

1H NMR(600 MHz，CD3OD)：7.38-7.36(m，2H)，7.22-7.20(m，2H)，4.41(m，1H)，3.60-3.56 (m，1H)，3.50-3.45(m，1H)，3.21-3.06(m，3H)，2.84-2.70(m，2H)，1.46(d，J＝ 6.6Hz，3H)，1.42-1.37(m，6H).

如实施例238所述制备实施例316至323，同时按照说明，进行 一定的调整。

实施例316

3-(4-氯-苯基)-1-吡啶-4-基甲基-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用盐酸4-氯甲基-吡啶(0.5mmol)代替2-氯甲基-噻吩，由3-(4-氯- 苯基)-4，5，7，8-四氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例103，步 骤B；0.3mmol)制备本标题化合物(0.02g)。MS(ESI)：C19H19ClN4的 精确计算质量，338.13；实测值，m/z 339.3[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CDCl3)： 8.49-8.48(m，2H)，7.43-7.41(m，2H)，7.33-7.31(m，2H)，6.90-6.89(m，2H)， 5.28(s，2H)，2.92-2.87(m，2H)，2.75-2.73(m，1H)，2.66-2.64(m，1H).

实施例317

3-(4-氯-苯基)-1-吡啶-2-基甲基-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用盐酸2-氯甲基-吡啶(0.5mmol)代替2-氯甲基-噻吩，由3-(4-氯- 苯基)-4，5，7，8-四氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例103，步 骤B；0.4mmol)，制备本标题化合物(0.01g)。在烷基化步骤中，反应 还生成3-(4-氯-苯基)-2-吡啶-2-基甲基-4，5，7，8-四氢-2H-1，2，6-三氮杂- 薁-6-甲酸叔丁酯。MS(ESI)：C19H19ClN4的精确计算质量，338.13； 实测值，m/z 339.3[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.49-8.48(m，1H)，7.56-7.54(m，1H)，7.44-7.42 (m，2H)，7.32-7.30(m，2H)，7.19-7.11(m，1H)，6.84-6.82(m，1H)，5.39(s，2H)， 2.93-2.87(m，4H)，2.76-2.74(m，4H).

实施例318

3-(4-氯-苯基)-2-吡啶-2-基甲基-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂薁

按照实施例103步骤C，由3-(4-氯-苯基)-2-吡啶-2-基甲基-4，5，7，8- 四氢-2H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例317)制备本标题化合物 (0.011g)。MS(ESI)：的精确计算质量C19H19ClN4，338.13；实测值， m/z 339.3[M+H]+。

1H NMR (500MHz，CDCl3)：8.44-8.43(m，1H)，7.56-7.55(m，1H)，7.32-7.27(m，2H)， 7.11-7.07(m，3H)，6.81-6.77(m，1H)，5.20(s，2H)，2.98-2.96(m，2H)，2.89- 2.86(m，4H)，2.48-2.46(m，2H).

实施例319

3-(4-氯-苯基)-1-吡啶-3-基甲基-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用盐酸3-氯甲基-吡啶(0.5mmol)代替2-氯甲基-噻吩，由3-(4-氯- 苯基)-4，5，7，8-四氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例103，步 骤B；0.3mmol)制备本标题化合物。本标题化合物是作为与3-(4-氯- 苯基)-2-吡啶-3-基甲基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁的2∶1混合物 (25mg)获得的。混合物的数据：MS(ESI)：C19H19ClN4的精确计算质 量，338.13；实测值，m/z 339.4[M+H]+。

1H NMR(500 MHz，CDCl3)：8.47-8.14(m，2H)，7.42-7.03(m，6H)，5.39-5.07(two s，2H)， 2.97-2.84(m，2H)，2.72-2.43(m，2H).

实施例320

4-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-薁-1-基甲基]-苯甲酸甲 酯

用4-溴甲基-苯甲酸甲酯(0.5mmol)代替2-氯甲基-噻吩，由3-(4- 氯-苯基)-4，5，7，8-四氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例103， 步骤B；0.3mmol)制备本标题化合物(0.03g)。MS(ESI)：C22H22ClN3O2的精确计算质量，395.14；实测值，m/z 396.4[M+H]+。

1H NMR(500MHz， CDCl3)：7.63-7.19(m，7H)，7.03-7.02(m，2H)，5.27(s，2H)，3.15(s，2H)，2.79- 2.67(m，8H).

实施例321

3-(4-氯-苯基)-1-(四氢-吡喃-4-基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1；2，6三氮杂-薁

用4-氯-四氢-吡喃(1.5mmol)代替氯代环丁烷，由3-(4-氯-苯基)- 4，5，7，8-四氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例103，步骤B； 0.40mmol)制备本标题化合物。获得的本标题化合物为与3-(4-氯-苯 基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6三氮杂-薁的2∶1的混合 物(10mg)。混合物的数据：MS(ESI)：C18H22ClN3O的精确计算质量， 331.15；实测值，m/z 332.4[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)： 7.44-7.42(m，1H)，7.36-7.30(m，4H)，7.20-7.18(m，1H)，4.36-4.33(m，1H)， 3.97-3.94(m，3H)，3.87-3.86(m，1H)，3.51-3.49(m，3H)，3.28-3.25(m，1H)， 2.90-2.75(m，8H)，2.66-2.64(m，2H)，2.39-2.37(m，1H)，2.19-2.10(m，3H)， 1.74-1.71(m，2H)，1.65-1.62(m，1H).

实施例322

3-(4-氯-苯基)-1-(4-甲基-环己基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用1-溴-4-甲基-环己烷(1.0mmol)代替氯代环丁烷，由3-(4-氯-苯 基)-4，5，7，8-四氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例103，步骤 B；0.30mmol)制备本标题化合物(11mg)。在烷基化步骤中，反应还生 成3-(4-氯-苯基)-2-(4-甲基-环己基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁-6- 甲酸叔丁酯。MS(ESI)：C20H26ClN3的精确计算质量，343.18；实测值， m/z 344.4[M+H]+。

1H NMR(500 MHz，CD3OD)：7.40-7.34(m，4H)，4.10-4.06(m，1H)，3.39-3.37(m，2H)，3.28- 3.26(m，2H)，3.17-3.15(m，2H)，2.94-2.91(m，2H)，1.96-1.89(m，2H)，1.83- 1.76(m，4H)，1.52-1.10(m，2H)，0.91-0.87(m，4H).

实施例323

{2-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-薁-1-基]-乙基}-二甲基- 胺

用盐酸(2-氯-乙基)-二甲基-胺(0.66mmol)代替氯代环丁烷，由3-(4- 氯-苯基)-4，5，7，8-四氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例103， StepB；0.33mmol)制备本标题化合物。获得的本标题化合物为与{2- [3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-薁-2-基]-乙基}-二甲基-胺 的2∶1的混合物(10mg)。混合物的数据：MS(ESI)：C17H23ClN4的精 确计算质量，318.16；实测值，m/z 319.4[M+H]+。1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.50-7.45(m，2H)，7.37-7.33(m，2H)，4.51-4.49(m， 1.3H)，4.27-4.26(m，0.7H)，3.63-3.61(m，1.3H)，3.48-3.42(m，2H)，3.33-3.29 (m，2H)，3.24-3.23(m，2H)，3.14-3.12(m，0.7H)，3.00-2.98(m，1.3H)，2.91(s， 4H)，2.84(s，2H)，2.75-2.73(m，0.7H).

实施例324

3-(4-氯-苯基)-1-(1-氧基-吡啶-2-基甲基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂- 薁

将3-(4-氯-苯基)-2-吡啶-2-基甲基-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂- 薁-6-甲酸叔丁酯(实施例317；0.1mmol)与mCPBA(0.1g)在二氯乙烷 (10mL)中的混合物于80℃加热1小时。加入NaHCO3饱和水溶液 (20mL)，并将层分离。把有机层浓缩，并将残余物用MeOH(5mL)稀 释。加入盐酸(1M，2mL)，并将混合物在25℃搅拌16小时。浓缩后， 用快速色谱法纯化(2M NH3/CH2Cl2中的MeOH)，生成所需的化合物 (34mg)。MS(ESI)：C19H19ClN4O的精确计算质量，354.12；实测值， m/z 355.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.20-8.19(m，1H)，7.41-7.39(m，2H)，7.33-7.31(m， 2H)，7.18-7.15(m，2H)，6.69-6.67(m，1H)，5.50(s，2H)，3.10-3.03(m，2H)， 2.93-2.86(m，2H).

实施例325

2-[1-苄基-3-(4-氯-苯基)-4，5，7，8-四氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-基]-乙酰胺

把1-苄基-3-(4-氯-苯基)-1-吡啶-3-基甲基-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三 氮杂-薁(实施例59，步骤E；0.05mmol)、2-溴-乙酰胺(8mg)和 Na2CO3(15mg)在丙酮(2mL)中的混合物于25℃搅拌16小时。浓缩后， 用快速色谱法纯化(2M NH3/在CH2Cl2中的MeOH)，生成所需的化合 物(6mg)。M S(ESI)：C22H23ClN4O的精确计算质量，394.16；实测值， m/z 395.3[M+H]+。1H NMR(500MHz，CDCl3)：8.49-8.48(m，1H)，7.56-7.54(m，1H)，7.44-7.42(m， 2H)，7.32-7.30(m，2H)，7.19-7.11(m，1H)，6.84-6.82(m，1H)，5.39(s，2H)， 2.93-2.87(m，2H)，2.76-2.74(m，2H).

实施例326

3-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-薁-1-基]-丙腈

向3-(4-氯-苯基)-4，5，7，8-四氢-1H-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯 (实施例103，步骤B；0.05mmol)、NaOH(50％水溶液，0.2mL)、和 Bu4NHSO4(0.005mmol)在二氯乙烷(5mL)中的混合物加入3-溴-丙腈 (0.1mmol)。将混合物在25℃搅拌16小时。并在80℃加热1小时。浓 缩后，用快速色谱法纯化(EtOAc/己烷)，生成3-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8- 四氢-4H-1，2，6-三氮杂-薁-1-基]-丙腈-6-甲酸叔丁酯。按照实施例103 步骤C中描述的脱保护方法将该酯脱保护，生成本标题化合物(9mg)。 在烷基化步骤中，反应还生成3-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6- 三氮杂-薁-2-基]-丙腈-6-甲酸叔丁酯。MS(ESI)：C16H17ClN4的精确计 算质量，300.11；实测值，m/z 301.4[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.44-7.37(m，4H)， 4.39-4.37(t，J＝6.1Hz，2H)，3.41-3.39(m，2H)，3.29-3.27(m，2H)，3.24-3.22 (m，2H)，2.99-2.96(m，2H)，2.95-2.92(t，J＝6.1Hz，2H).

实施例327

3-[3-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-薁-2-基]-丙腈

按照实施例103步骤C中描述的脱保护方法，由3-[3-(4-氯-苯 基)-5，6，7，8-四氢-4H-1，2，6-三氮杂-薁-2-基]-丙腈-6-甲酸叔丁酯(实施例 326)制备本标题化合物(0.004g)。MS(ESI)：C16H17ClN4的精确计算质 量，300.11；实测值，m/z 301.4[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.50-7.48(m， 2H)，7.31-7.30(m，2H)，4.14-4.11(t，J＝6.1Hz，2H)，3.32-3.31(m，2H)，3.23- 3.21(m，2H)，3.09-3.07(m，2H)，2.86-2.84(t，J＝6.1Hz，2H)，2.72-2.70(m， 2H).

实施例328

3-(4-氯-苯基)-2-环庚基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

按照实施例103步骤C中描述的脱保护方法，由3-(4-氯-苯基)-2- 环庚基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例254，步 骤C)制备本标题化合物(0.010g)。MS(ESI)：C20H26ClN3的精确计算质 量，343.18；实测值，m/z 344.5[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.60-7.58(m， 2H)，7.33-7.31(m，2H)，4.10-4.06(m，1H)，3.41-3.39(m，2H)，3.31-3.29(m， 2H)，3.18-3.16(m，2H)，2.78-2.75(m，2H)，2.10-2.05(m，2H)，1.91-1.87(m， 2H)，1.80-1.76(m，2H)，1.60-1.58(m，4H)，1.40-1.39(m，2H).

实施例329

3-(4-氯-苯基)-2-环辛基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

按照实施例103步骤C中描述的脱保护方法，由3-(4-氯-苯基)-2- 环辛基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施例255，步 骤C)制备本标题化合物(0.017g)。MS(ESI)：C21H28ClN3的精确计算质 量，357.20；实测值，m/z 358.5[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.61-7.58(m， 2H)，7.34-7.32(m，2H)，4.24-4.21(m，1H)，3.41-3.39(m，2H)，3.31-3.29(m， 2H)，3.18-3.16(m，2H)，2.78-2.76(m，2H)，2.15-2.11(m，2H)，1.81-1.77(m， 4H)，1.57-1.46(m，6H)，1.31-1.29(m，2H).

实施例330

3-(4-氯-苯基)-2-(4-甲基-环己基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

按照实施例103步骤C中描述的脱保护方法，由3-(4-氯-苯基)-2- (4-甲基-环己基)-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁-6-甲酸叔丁酯(实施 例322，步骤C)制备本标题化合物(0.007g)。MS(ESI)：C20H26ClN3的 精确计算质量，343.18；实测值，m/z 344.4[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)： 7.59-7.57(m，2H)，7.33-7.31(m，2H)，3.95-3.92(m，1H)，3.37-3.35(m，2H)， 3.31-3.29(m，2H)，3.18-3.16(m，2H)，2.78-2.75(m，2H)，2.10-1.95(m，2H)， 1.90-1.77(m，4H)，1.05-0.91(m，6H)，

实施例331

2-苄基-3-(4-氯-苯基)-2，4，5，6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑

于-78℃向LDA(1.80M在THF中的溶液，20mmol)在THF(100mL) 中的溶液中滴加3-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(10mmol)在THF(10mL) 中的溶液。20分钟后，加入4-氯苄基氯(15mmol)在THF(10mL)中的 溶液。然后，把混合物加热至25℃并搅拌16小时。加入NaHCO3饱 和水溶液(100mL)，将有机层分离并浓缩，生成3-(4-氯-苄基)-4-氧代- 吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。将该残余物(1/8份，约1.25mmol)用EtOH(10mL) 稀释，并用盐酸苄肼(1.5mmol)和K2CO3(5mmol)处理。将混合物在25 ℃搅拌16小时。浓缩并用快速色谱法纯化(EtOAc/CH2Cl2)，生成2- 苄基-3-(4-氯-苯基)-2，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-c]吡唑-5-甲酸叔丁酯。将 所述酯和TFA(2mL)在CH2Cl2(10mL)中的溶液在25℃搅拌4小时。 浓缩并用快速色谱法纯化(2M NH3在MeOH中的溶液/CH2Cl2)，生成 所需的化合物(10mg)。MS(ESI)：C18H16ClN3的精确计算质量，309.10； 实测值，m/z 310.4[M+H]+。

1H NMR (500MHz，CDCl3)：7.37-7.21(m，7H)，7.08-7.05(m，2H)，5.29(s，2H)，4.09(s， 2H)，4.04(s，2H).

实施例332

1-(4-氯-苄基)-3-(4-氯-苯基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，5-三氮杂薁

在实施例59步骤D中，用4-氯苄基溴(0.1g)代替苄基氯，由3-(4- 氯-苯基)-4，6，7，8-四氢-1H-1，2，5-三氮杂-薁-5-甲酸叔丁酯(实施例59， 步骤C；0.15g)，制备作为盐酸盐的本标题化合物(0.017g)。MS(ESI)： C20H19Cl2N3的精确计算质量，371.10；实测值，m/z 372.1[M+H]+。

1H NMR(500 MHz，CD3OD)：7.57-7.50(m，4H)，7.41-7.33(m，2H)，7.27-7.19(m，2H)，5.45 (s，2H)，4.34(s，2H)，3.57-3.53(m，2H)，3.08-3.03(m，2H)，2.08-2.02(m，2H).

实施例333

3-(4-氯-苯基)-1-(4-甲基-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，5-三氮杂-薁

在实施例59步骤D中，用4-甲基苄基溴(0.09g)代替苄基氯，由 3-(4-氯-苯基)-4，6，7，8-四氢-1H-1，2，5-三氮杂-薁-5-甲酸叔丁酯(实施例 59，步骤C；0.15g)，制备作为盐酸盐的本标题化合物(0.011g)。 MS(ESI)：C21H22ClN3的精确计算质量，351.15；实测值，m/z 352.2 [M+H]+。

1H NMR (500MHz，CD3OD)：7.46-7.39(m，2H)，7.21-7.18(m，2H)，6.98-6.95(m，2H)， 6.77-6.74(m，2H)，5.08(s，2H)，3.97(s，2H)，3.46-3.43(m，2H)，2.96-2.92(m， 2H)，2.17(s，3H)，2.01-1.97(m，2H).

实施例334

3-(4-氯-苯基)-1-(3，4-二氟-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，5-三氮杂薁

在实施例59步骤D中，用3，4-二氟苄基溴(0.06g)代替苄基氯， 由3-(4-氯-苯基)-4，6，7，8-四氢-1H-1，2，5-三氮杂-薁-5-甲酸叔丁酯(实施 例59，步骤C；0.07g)，制备本标题化合物(0.005g)。MS(ESI)： C20H18ClF2N3的精确计算质量，373.12；实测值，m/z 374.1[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)： 7.39-7.34(m，4H)，7.16-7.10(m，1H)，6.98-6.97(m，1H)，6.89-6.88(m，1H)， 5.27(s，2H)，3.81(s，2H)，3.09-3.06(m，2H)，2.80-2.76(m，2H)，1.75-1.70(m， 2H).

实施例335

3-(4-氯-苯基)-1-(3-甲基-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，5-三氮杂-薁

在实施例59步骤D中，用3-甲基苄基溴(0.06g)代替苄基氯，由 3-(4-氯-苯基)-4，6，7，8-四氢-1H-1，2，5-三氮杂-薁-5-甲酸叔丁酯(实施例 59，步骤C；0.1g)，制备本标题化合物(0.012g)。MS(ESI)：C21H22ClN3的精确计算质量，351.15；实测值，m/z 352.2[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)： 7.49-7.43(m，4H)，7.19(t，J＝7.6Hz，1H)，7.08(d，J＝7.6Hz，1H)，7.00(s， 1H)，6.92(d，J＝7.3Hz，1H)，5.34(s，2H)，3.88(s，2H)，3.16-3.13(m，2H)， 2.88-2.85(m，2H)，2.30(s，3H)，1.80-1.77(m，2H).

实施例336

3-(4-氯-苯基)-1-(3-氟-4-甲基-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，5三氮杂-薁

在实施例59步骤D中，用3-氟-4-甲基苄基溴(0.09g)代替苄基氯， 由3-(4-氯-苯基)-4，6，7，8-四氢-1H-1，2，5-三氮杂-薁-5-甲酸叔丁酯(实施 例59，步骤C；0.1g)，制备本标题化合物(0.002g)。MS(ESI)： C21H21ClFN3的精确计算质量，369.14；实测值，m/z 370.1[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)： 7.49-7.43(m，4H)，7.19(t，J＝7.9Hz，1H)，6.88-6.80(m，2H)，5.34(s，2H)， 3.88(s，2H)，3.16-3.13(m，2H)，2.87-2.85(m，2H)，2.23(d，J＝1.5Hz，3H)， 1.81-1.78(m，2H).

实施例337

3-(4-氯-苯基)-1-(4-氟-3-甲基-苄基)-1，4，5，6，7，8-六氢-1，2，5-三氮杂-薁

在实施例59步骤D中，用4-氟-3-甲基苄基溴(0.09g)代替苄基氯， 由3-(4-氯-苯基)-4，6，7，8-四氢-1H-1，2，5-三氮杂-薁-5-甲酸叔丁酯(实施 例59，步骤C；0.1g)制备本标题化合物(0.001g)。MS(ESI)：C21H21ClFN3的精确计算质量，369.14；实测值，m/z 370.1[M+H]+。

1H NMR(500MHz，CD3OD)： 7.48-7.43(m，4H)，7.08-7.06(m，1H)，6.99-6.97(m，2H)，5.32(s，2H)，3.88(s， 2H)，3.16-3.14(m，2H)，2.89-2.86(m，2H)，2.22(d，J＝1.6Hz，3H)，1.80(m， 2H).

实施例338

3-(4-氟-苯基)-2-异丙基-5，7-二甲基-2，4，5，6，7，8-六氢-1，2，6-三氮杂-薁

用类似于上述的方法，制备本标题化合物。

                          试验方法

体外药理学

1.对5-HT7受体结合位点的亲和力

通过单一竞争放射性配体结合试验，来评估本发明化合物对5-HT7 受体结合位点的亲合力。试验是在由HEK-293细胞制备的膜上进行 的，所述细胞已经用大鼠5-HT7a受体进行了稳定转染(GB： NM022938)。从培养板上刮取细胞，将其悬浮于Tris-HCl(50mM，pH 7.5)中，并通过离心收集(1000rpm，5分钟)。将细胞沉淀物在50mM Tris-HCl(pH 7.5)、5mM EDTA中匀化(Polytron，15秒，设置5)。 离心(15,000rpm，25分钟)后，把膜(135μg蛋白质/mL)重悬于相同的 缓冲液中，并且在浓度不断提高的试验化合物存在下，在室温与1nM [3H]5-CT培养60分钟。在10Mm 5-HT存在下定义非特异性结合。 用细胞收获器(Packard)通过快速过滤来停止培养。在TopCount-NXT (Packard)中计算放射性。

形成S型抑制曲线并通过非线性回归分析来拟合(GraphPad Prism)。计算IC50值(生成特异性放射性配体结合的50％抑制的浓度)。 按照Cheng和Prussoff(Biochem.Pharmacol.(1973)22：3099-3108)得 到Ki值。以一式三份进行试验。

在DMSO中制备药物贮备液(10mM)(DMSO的最终分析浓度不 超过0.4％)。在分析缓冲液中制备药物稀释液。数据显示于下面的表 1中。

2.对腺苷酸环化酶活性的作用

在腺苷酸环化酶试验中评估本发明化合物的体外功能性质。把用 大鼠5-HT7a受体稳定转染的HEK-293细胞铺到96孔平板上。将细胞 用200μL DNEM/F12洗涤，并与80μL 2mM 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤 培养10分钟。对于另外10分钟，加入化合物(10μL)。随后，加入5- CT(10μL)。20分钟后，通过加入20μL 0.5N HCl来停止培养。将平 板在4℃培养30分钟。采用市售试剂盒(Perkin Elmer)，使用125I- cAMP，测定20μL上清液中的cAMP含量。使用GrapPad Prism， 通过非线性回归分析来计算最好拟合的S型曲线。

r5-HT7a/HEK-293细胞中的5-CT-刺激的腺苷酸环化酶活性被实 施例59化合物抑制，评估的pKB约为8，与由[3H]5-CT结合试验测 定的Ki值非常一致。

3.对5-HT2A受体结合位点的亲合力

使用[3H]酮色林作为放射性配体，通过竞争性放射性配体和结合 试验，来评估化合物对大鼠5-HT2A受体的亲和力。如现有技术所述 (Schotte，A.等人，Psychopharmacology(1996)124：57-73)，在得自大 鼠皮层的膜上进行试验。简言之，将脑组织(大鼠皮层)在20体积/湿 重组织的Tris-HCl缓冲液(50mM，pH 7.4)中匀化。通过离心收集全 部膜碎片，并通过随后的离心(于4℃以25,000g离心25分钟)来洗涤。 把膜重悬浮于含有1nM[3H]酮色林的Tris-HCl缓冲液(50mM，pH 7.4) 中。在10μM利培酮存在下评估非特异性结合。通过在预先浸渍于0.1％ 聚乙烯亚胺的Whatmang F/B过滤器上快速过滤，并用1mL冰冷的 Tris-HCl缓冲液(pH 7.4)进行一次洗涤步骤，来终止培养。所有化合 物的pKi值都是通过pKi＝-logKi计算的，其中Ki是根据Cheng和 Prusoff的方法计算的(Biochem Pharmacol.(1973)22：3099-3108) (IC50/(1+[S]/Kd)，其中[S]＝1nM；Kd＝0.42nM)。表1中的所有值 都是以nM为单位列出的。数据显示在下表1中。

4.对5HT2受体结合位点的亲合力

用人重组5-HT2A(GB：X57830)，5-HT2B(GB：Z36748)和5-HT2C (GB：M81778)受体进行受体结合。使用[3H]酮色林(h5-HT2A)或[3H]美 舒麦角(h5-HT2B和h5-HT2C)，通过竞争性放射性配体和结合试验，来 评估化合物对3种不同人5-HT2受体亚型的亲和力。在膜上进行试验， 所述膜是由用h5-HT2A稳定转染的NIH3T3或用h5-HT2B和h5-HT2C 稳定转染的CHO制得的。所有化合物的Ki值都是根据Cheng和 Prusoff的公式计算的(Cheng和Prusoff，Biochem.Pharmacol.(1973) 22：3099-3108)(IC50/(1+[S]/Kd)，其中[S]＝1nM(5-HT2A)，4nM(5- HT2B)和3nM(5-HT2C)；Kd＝0.4nM(5-HT2A)，3.5nM(5-HT2B)和3nM (5-HT2C)。数据显示在下表1中。

5.对于5-HT2受体的体外功能试验(细胞内钙)

如现有技术所述(Porter等人，1999，Jerman，J.C.等人.Eur.J. Pharmacol.(2001)414：23-30)，使用基于钙分析的荧光成像平板读数 器(FLIPR)，测定这些化合物对不同5-HT2受体亚型的体外功能性质。 将5-HT2受体与Gq家族的G蛋白连接，然后激活磷脂酶C，诱导磷 酸肌醇代谢和提高细胞内钙浓度。使用在上一节(受体结合)中描述的 相同细胞系来进行FLIPR实验。

表1.结合亲和力(nM)   实施   例   Ki   5-HT7   Ki   5-HT2A   Ki   5-HT2B   Ki   5-HT2C   1   120   NT   NT   NT   17   70   NT   NT   NT   18   25   NT   NT   NT   22   45   NT   NT   NT   26   18   NT   NT   NT   38   pKb 7.8   NT   NT   NT   47   7   9   64   24   57   15   NT   NT   NT   59   6   280   160   74   64   19   18   NT   NT   74   5   100   94   180   75   7   200   100   320   76   8   210   350   690   87   33   NT   NT   NT   98   40   NT   NT   NT   100   30   NT   NT   NT   103   7.7   60   44   150   104   9   80   52   360   108   9   NT   100   800   111   17   NT   NT   NT   114   32   NT   90   400   117   20   NT   NT   NT   118   8   20   NT   NT   119   39   NT   NT   NT   120   40   NT   NT   NT   131   120   7   4.2   50   133   125   2.3   3.5   10   160   7   300   350   3500   165   4   100   310   180   166   8   80   560   590   167   75   NT   350   10000   172   37   NT   NT   NT   174   40   NT   NT   NT   177   80   7   7   110   178   85   3   3   NT   180   10   1.5   1.4   12   181   37   1.5   1.8   11   182   90   0.74   1.4   18   183   240   7   54   70   184   120   1   17   15   186   61   1   24   20   190   16   10   22   51   191   30   NT   NT   NT   192   20   2.5   0.9   15   209   6   1.1   1.4   12   210   7   2   0.75   20   211   8.5   5   0.5   18   212   93   25   12   425   213   12   7.5   4.7   80   214   5   NT   2   170   215   30   8   95   NT   216   70   6   20   17   217   25   1   0.65   10   218   75   1.7   1.8   15   220   55   1.3   0.55   6.8   232   20   25   0.50   66   233   15   4   25   16   236   950   7   4.5   32   238   40   1   0.50   13   241   310   9   9.5   38   242   21   8   1.3   45   253   75   NT   25   625   255   60   NT   NT   NT   257   9   NT   2   110   273   5   400   NT   NT   276   90   3   2.5   90   277   150   0.9   3   40   278   35   0.1   0.2   10   279   80   0.8   1   45   280   3300   1.5   6   120   282   100   6   20   200   283   5000   10   60   150   284   10   1   2   60   285   29   60   6   500   286   335   50   80   5000   298   50   5   6.5   60   299   35   1.7   9   26   300   10   0.3   0.8   12   301   40   1.6   3   100   302   100   0.2   1.3   21.5   305   600   20   60   2200   306   120   1   22   39   308   5200   2   3   162   309   130   30   15   130   310   475   0.2   0.4   30   311   80   140   100   3000   313   30   100   40   1000   315   12   9   3   300   316   9.1   60   530   5000

NT＝未测得