右美托咪定预混合制剂
阅读：119发布：2020-05-20
专利汇可以提供右美托咪定预混合制剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开的主题涉及包含右美托咪定或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中所述组合物配制为用于肠胃外施用给受试者的液体，且其中所述组合物作为预混合物配置在密封容器内。所述药物组合物可以用于例如患者的围手术期医护或用于 镇静 。，下面是右美托咪定预混合制剂专利的具体信息内容。
1.一种用于肠胃外施用给受试者的随时可用的液体药物组合物，其包含配置在密封玻璃容器内的浓度为约0.005至约50μg/mL的右美托咪定或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的随时可用的液体药物组合物，其中所述右美托咪定或其药学上可接受的盐的浓度为约0.05至约15μg/mL。
3.根据权利要求1所述的随时可用的液体药物组合物，其中所述右美托咪定或其药学上可接受的盐的浓度为约0.5至约10μg/mL。
4.根据权利要求1所述的随时可用的液体药物组合物，其中所述右美托咪定或其药学上可接受的盐的浓度为约1至约7μg/mL。
5.根据权利要求1所述的随时可用的液体药物组合物，其中所述右美托咪定或其药学上可接受的盐的浓度为约4μg/mL。
6.根据权利要求1所述的随时可用的液体药物组合物，所述液体药物组合物另外包含浓度在约0.01至约2.0重量%之间的氯化钠。
7.根据权利要求6所述的随时可用的液体药物组合物，其中所述氯化钠以约0.9重量%的浓度存在。
8.根据权利要求1所述的随时可用的液体药物组合物，其中所述组合物配制为选自
20mL、50mL和100mL的总体积。
9.一种用于肠胃外施用给受试者的随时可用的液体药物组合物，其包含配置在密封玻璃容器内的浓度为约4μg/mL的右美托咪定或其药学上可接受的盐。
右美托咪定预混合制剂
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2012年1月4日提交的美国申请系列号13/343,672的优先权，其内容特此通过引用整体并入。
技术领域
背景技术
[0004] 外消旋的4-[1-(2,3-二甲苯基)乙基]-1H-咪唑（其在名称美托咪定下已知）是一种选择性的且有效的α2-肾上腺素受体激动剂。美托咪定已经被用作抗高血压剂和用作镇静-镇痛剂。另外已经观察到，该化合物也具有抗焦虑作用，且因此可以用于治疗一般性焦虑、惊恐障碍和不同类型的戒断症状。
[0005] 在美国专利号4,910,214中将美托咪定的d-对映异构体（其通用名为右美托咪定）描述为用于一般性镇静/镇痛和治疗高血压或焦虑的α2-肾上腺素受体激动剂。美国专利号5,344,840和5,091,402分别讨论了围手术期和硬膜外应用的右美托咪定。例如，当用于围手术期医护中时，右美托咪定可以减少麻醉患者所需的麻醉剂的量。另外，美国专利号5,304,569讨论了右美托咪定在治疗青光眼中的用途，美国专利号5,712,301讨论了右美托咪定用于预防由酒精消费造成的神经变性的用途。此外，美国专利号6,716,867公开了通过给处于重症监护病房中的患者施用右美托咪定或其药学上可接受的盐来镇静患者的方法。
[0006] 右美托咪定可以以多种方式施用给患者。例如，美国专利号4,544,664和4,910,214公开了右美托咪定通过肠胃外途径、静脉内途径和口服途径的施用。美国专利号4,670,455描述了肌肉内和静脉内给药，而美国专利号5,124,157和5,217,718描述了用于透过皮肤施用右美托咪定的方法和装置。另外，美国专利号5,712,301声称，可以透粘膜地施用右美托咪定。
[0007] 迄今为止，已经将右美托咪定提供为浓缩物，其在施用给患者之前必须进行稀释。在右美托咪定制剂的制备中对稀释步骤的需求，伴随着额外的成本和不便以及可能由人为失误引起污染或过量的风险。因而，能够避免成本、不便、延迟以及污染或过量的风险的右美托咪定制剂，将会提供胜过目前可得到的浓缩制剂的显著优点。
发明内容
[0008] 本发明涉及右美托咪定或其药学上可接受的盐的预混合药物组合物，其被配制成用于施用给患者，无需在施用前重构或稀释所述组合物。因而，本发明的组合物被配制为包含右美托咪定的预混合组合物。
[0009] 在某些非限制性的实施方案中，所述预混合右美托咪定组合物是包含右美托咪定或其药学上可接受的盐的液体，其浓度在约0.05μg/mL至约15μg/mL之间。
[0010] 在其它非限制性的实施方案中，所述预混合右美托咪定组合物是包含右美托咪定的液体，其浓度为约4μg/mL。
[0012] 在某些实施方案中，所述预混合右美托咪定组合物配置在密封的容器或器皿内。
[0013] 在某些实施方案中，所述右美托咪定组合物配置在容器或器皿中，且被配制为预混合物。
[0014] 在某些实施方案中，所述预混合右美托咪定组合物配置在密封容器内，总体积为约20mL、50mL或100mL。
[0015] 在某些非限制性的实施方案中，本发明的预混合右美托咪定组合物包含浓度在约0.05μg/mL至约15μg/mL之间的右美托咪定或其药学上可接受的盐和浓度在约0.01至约
2.0重量%之间的氯化钠。
2.0重量%之间的氯化钠。
[0016] 在其它非限制性的实施方案中，本发明的预混合右美托咪定组合物包含浓度为约4μg/mL的右美托咪定或其药学上可接受的盐和浓度为约0.90重量%的氯化钠。
[0017] 在某些实施方案中，本发明的组合物被配制为用于施用给受试者来镇静、镇痛或治疗焦虑或高血压的药物组合物。
[0018] 本发明也涉及通过施用本发明的右美托咪定组合物对患者进行围手术期治疗以减少自主神经系统在手术过程中对刺激的应答。
[0019] 在其它非限制性的实施方案中，本发明的右美托咪定组合物可以作为抗焦虑镇痛剂施用给患者。在某些实施方案中，所述组合物可以在施用或不施用有效地达到所需的局部或全身麻醉水平的量的麻醉剂的情况下作为术前用药在手术前施用。
[0020] 在其它非限制性的实施方案中，本发明的右美托咪定组合物可以作为镇静剂施用。在某些实施方案中，在术前施用所述组合物以增强麻醉剂的效果，其中所述组合物的施用会减少达到所需的麻醉水平要求的麻醉剂的量。
[0021] 在本发明的某些实施方案中，作为液体肠胃外地、口服地、透皮地、静脉内地、肌肉内地、皮下地或经由可植入泵施用所述预混合右美托咪定组合物。
[0022] 发明详述
[0023] 本发明部分地基于下述发现：制备成在施用给患者之前不需要重构或稀释的预混合制剂形式的右美托咪定会在长期储存以后保持稳定性和活性。因此，这样的预混合制剂会避免与施用给患者之前重构或稀释浓缩的右美托咪定制剂有关的成本、不便以及污染或过量的风险。
[0024] 为了清楚起见，且不作为限制，该详细描述分成下述子部分：
[0025] (4.1)定义；
[0026] (4.2)药物制剂；和
[0027] (4.3)使用预混合右美托咪定组合物的方法。
[0028] 4.1定义
[0029] 在本发明范围内和在每个术语所使用的具体上下文中，在本说明书中使用的术语通常具有它们在本领域中的普通含义。在下面或者在说明书中讨论了某些术语，以给从业人员提供描述本发明的组合物和方法以及如何制备和使用它们的额外指导。
[0030] 根据本发明，本文使用的术语“右美托咪定”表示美托咪定的基本上纯的、光学活性的右旋立体异构体，作为游离碱或药学上可接受的盐。在一个非限制性的实施方案中，右美托咪定具有式(S)-4-[1-(2,3-二甲苯基)乙基]-3H-咪唑。右美托咪定的药学上可接受的盐可以包括：无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，和有机酸诸如醋酸、丙酸、羟乙酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸。优选地，所述右美托咪定盐是盐酸右美托咪定。在其它非限制性的实施方案中，右美托咪定包含下面式I所示的结构：
[0031]
[0032] 式I
[0033] 本文使用的术语“预混合”或“预混合物”表示，在施用给患者之前不需要重构或稀释的药物制剂。例如，与右美托咪定的非预混合制剂相比，本文提供的预混合的组合物适合在不经稀释的情况下由例如临床医师、医院人员、护理人、患者或任意其它个体施用给患者。
[0034] 在某些实施方案中，本发明的组合物可以配制为“随时可用的（ready to use）”组合物，后者表示适合不经稀释地施用给患者的预混合组合物。例如，在某些实施方案中，在从密封的容器或器皿中取出本发明的组合物以后，所述组合物是“随时可用的”。
[0035] 在某些实施方案中，本发明的组合物可以配制为“单次使用剂量”，后者表示在密封的容器或器皿内配置为每个容器或器皿制剂1个剂量的预混合组合物。
[0036] 根据本发明，“受试者”或“患者”是人、非人哺乳动物或非人动物。尽管动物受试者优选地是人，本发明的化合物和组合物同样适用于兽医学，例如，用于治疗驯化种诸如犬科动物、猫科动物和各种其它宠物；家畜种诸如牛科动物、马科动物、绵羊、山羊、猪等；野生动物，例如，野山的或在动物园中的；和禽种，诸如鸡、火鸡、鹌鹑、鸣禽等。
[0037] 本文使用的术语“纯化的”表示，已经在减少或消除无关物（即，污染物）的存在的条件下分离的物质，所述无关物包括从其中得到所述物质的天然物质。本文使用的术语“基本上不含有”可操作地用在物质的分析试验的上下文中。优选地，基本上不含有污染物的纯化的物质具有至少95%纯度，更优选地至少97%纯度，再更优选地至少99%纯度。例如，通过色谱法或本领域已知的任意其它方法，可以评价纯度。在一个具体实施方案中，纯化的是指，污染物的水平低于管理机构可接受的安全地施用给人或非人动物的水平。
[0038] 当与本发明的药物组合物结合使用时，术语“药学上可接受的”表示，当施用给人类时，生理学上可耐受的且通常不会产生不良反应的分子实体和组合物。优选地，本文使用的术语“药学上可接受的”是指，被联邦或州政府的管理机构批准，或在美国药典中列出，或在用于动物且更特别是人类的其它普遍公认的药典中列出。术语“载体”表示，与化合物一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂、分散剂或媒介物。这样的药用载体可以是无菌液体，诸如水和油。例如，水、水溶液、盐水溶液、葡萄糖水溶液或甘油溶液可以用作载体，特别是就可注射的溶液而言。合适的药用载体参见，例如，Philip P.Gerbino的“Remington's Pharmaceutical Sciences”，第21版(或以前的版本)。
[0039] 根据本发明使用的术语“药物组合物”是指，使用一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂，可以以任何常规方式配制的组合物。本文使用的“药学上可接受的”载体或赋形剂是指，被联邦或州政府的管理机构批准，或在美国药典中列出，或在用于哺乳动物且更特别是人类的其它普遍公认的药典中列出。
[0040] 术语“剂量（dosage）”意图包括以μg/kg/天、μg/kg/小时、mg/kg/天或mg/kg/小时的方式表示的制剂。所述剂量是根据特定剂量方案施用的成分的量。“用量（dose）”是按单位体积或质量施用给哺乳动物的药剂的量，例如，以mg或μg药剂表示的绝对单位用量。用量取决于制剂中的药剂的浓度，例如，按摩尔/升(M)、质量/体积(m/v)或质量/质量(m/m)计。所述2个术语密切相关，因为特定剂量源自制剂的一次用量或多次用量的给药方案。在任何情况下的具体含义将从上下文中明白。
[0041] 术语“治疗有效用量、”“有效量”和“治疗有效量”表示足以产生期望的效果的量。
[0042] 在某些非限制性的实施方案中，“治疗有效用量”是指这样的量：其足以使宿主的活性、功能和应答的临床上显著的缺乏（deficit）减少至少约15%、优选至少50%、更优选至少90%，且最优选地阻止所述缺乏。或者，治疗有效量足以造成宿主的临床上显著的病症的改善。这些参数将取决于要治疗的病症的严重程度、执行的其它行为（诸如饮食调整）、受试者的体重、年龄和性别以及其它标准，其可以由本领域技术人员根据标准的医疗管理规范容易地确定。
[0043] 在其它非限制性的实施方案中，治疗应答可以是使用者(例如，临床医师)将视作对治疗的有效应答的任何应答。因而，治疗应答通常是预期效应（例如，镇静或镇痛）的诱导。
[0044] 本文使用的术语“约”或“大约”意为在由本领域普通技术人员所确定的特定值的可接受误差范围之内，这部分地取决于该值是如何测量或确定的，即，测量系统的限制。例如，按照本领域的实践，“约”可意为在3个或超过3个标准差之内。或者，“约”可意为给定值的高达20%、优选高达10%、更优选高达5%和还更优选高达1%的范围。或者，具体地关于生物系统或过程，该术语可意为在值的数量级之内，优选在值的5倍之内，更优选在2倍之内。
[0045] 4.2药物组合物
[0046] 通过与药学上可接受的载体或赋形剂混合，可以将本发明的化合物和组合物配制为药物组合物。在某些非限制性的实施方案中，将治疗有效量的化合物或组合物提供给需要用其治疗的动物，诸如哺乳动物、优选地人，用于诱导镇静、抗焦虑、镇痛或麻醉效应。
[0047] 在某些非限制性的实施方案中，将右美托咪定配制为这样的组合物，其中所述右美托咪定是在所述组合物中存在的唯一治疗活性成分。在另一个非限制性的实施方案中，将右美托咪定配制为这样的组合物，其中所述右美托咪定与至少一种或多种其它治疗活性成分联合配制。所述制剂优选地适合用于肠胃外给药，包括、但不限于，静脉内、皮下、肌肉内和腹膜内给药；但是，也预见到适合用于其它给药途径（诸如口服、鼻内、粘膜或透皮）的制剂。
[0048] 适合用于注射应用（例如，静脉内、皮下、肌肉内和腹膜内给药）的药物制剂包括无菌水溶液或分散体以及用于临时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。在所有情况下，该形式可以是无菌的，并且可以是流动的（达到存在容易的可注射性的程度）。它在生产和贮存条件下可以是稳定的，并且可以保存免于受微生物（如细菌和真菌）污染作用。载体可以是溶剂或分散介质，包含例如水、盐水、乙醇、多元醇（例如，甘油、丙二醇和聚乙二醇等），它们的合适的混合物和油。例如，通过使用包衣如卵磷脂，在分散体的情况下通过维持所要求的粒度，以及通过使用表面活性剂，可以维持适当的流动性。可以通过不同的抗细菌剂以及抗真菌剂（例如，对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、苯甲醇、山梨酸等）实现微生物的作用的预防。
[0049] 在许多情况下，包括等渗剂例如糖类或氯化钠将是优选的。通过在所述组合物中使用吸收延迟剂（例如单硬脂酸铝或明胶），可以实现可注射的组合物的延长的吸收。可以如下制备无菌的可注射溶液：将所要求的量的右美托咪定与各种以上列举的其它成分（根据需要）一起掺入合适的溶剂中，随后过滤或最终灭菌。通常，如下制备分散体：将各种已灭菌的活性成分掺入无菌媒介物中，该无菌媒介物含有碱性分散介质以及来自以上列举的那些的所要求的其它成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末时，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，这些技术产生活性成分以及来自该成分的以前无菌过滤溶液的额外希望成分的粉末。
[0050] 优选地，所述制剂可以含有赋形剂。可以包括在制剂中的药学上可接受的赋形剂是：缓冲液，例如柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、乙酸盐缓冲液、以及碳酸氢盐缓冲液；氨基酸；脲；醇；抗坏血酸；磷脂；蛋白，诸如血清白蛋白、胶原和明胶；盐类诸如EDTA或EGTA和氯化钠；脂质体；聚乙烯吡咯烷酮；糖类，诸如葡聚糖、甘露醇、山梨醇和甘油；丙二醇和聚乙二醇(例如、PEG-4000、PEG-6000)；甘油；甘氨酸；脂类；防腐剂；助悬剂；稳定剂；和染料。本文使用的术语“稳定剂”表示，为了避免为亚硫酸盐的需求并增加贮存期而在本发明的药物组合物中任选地使用的化合物。稳定剂的非限制性例子包括抗氧化剂。与所述制剂一起使用的缓冲液系统包括柠檬酸盐、乙酸盐、碳酸氢盐和磷酸盐缓冲液。
[0051] 所述制剂还可以含有非离子去污剂。优选的非离子去污剂包括聚山梨酯20、聚山梨酯80、Triton X-100、Triton X-114、Nonidet P-40、辛基α-葡萄糖苷、辛基β-葡萄糖苷、Brij35、普流尼克和吐温20。
[0052] 本发明的肠胃外制剂可以灭菌。灭菌技术的非限制性例子包括：穿过细菌截留滤器过滤、最终灭菌、掺入灭菌剂、辐照和加热。
[0053] 所述给药途径可以是口服或肠胃外途径，包括静脉内途径、皮下途径、动脉内途径、腹膜内途径、眼途径、肌肉内途径、含服途径、直肠途径、阴道、眶内途径、大脑内途径、真皮内途径、颅内途径、脊髓内途径（intraspinal）、心室内途径、鞘内途径、脑池内途径、囊内途径、肺内途径、鼻内途径、透粘膜途径、透皮途径或经由吸入。
[0054] 上述肠胃外制剂可以通过定期注射所述制品的推注来施用，或者可以通过静脉内或腹膜内给药从在外部(例如，静脉内注射袋)或内部(例如，可生物降解的植入物、生物人工物或器官)的蓄池施用。参见，例如，美国专利号4,407,957和5,798,113，它们各自通过引用整体并入本文。肺内递送方法和装置参见，例如，美国专利号5,654,007,5,780,014,和5,814,607，各自通过引用整体并入本文。其它有用的肠胃外递送系统包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物颗粒、渗透泵、可植入的输注系统、泵递送、包囊化的细胞递送、脂质体递送、针递送注射、无针注射、喷雾器、雾化器、电穿孔、以及透皮贴剂。在美国专利号5,879,327;5,520,639;5,846,233和5,704,911（其说明书特此通过引用整体并入本文）中描述了无针注射器装置。本文描述的任何制剂都可以在这些方法中施用。
[0055] 在另一个非限制性的实施方案中，所述治疗性化合物可以在控释或持续释放系统中递送。例如，使用静脉内输注、可植入的渗透泵、透皮贴剂、脂质体或其它给药模式，可以施用化合物或组合物。在一个实施方案中，可以使用泵(参见Sefton,1987,CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14:201;Buchwald 等 人,1980,Surgery88:507;Saudek 等 人 ,1989,N.Engl.J.Med.321:574)。在另一个实施方案中，可以使用聚合材料(参见Langer和Wise 编 ,1974,Medical Applications of Controlled Release,CRC Press:Boca Raton,Fla;Smolen和Ball编,1984,Controlled Drug Bioavailability,Drug Product Design and Performance,Wiley,N.Y.;Ranger 和 Peppas,1983,J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.,23:61;Levy 等 人 ,1985,Science228:190;During 等 人 ,1989,Ann.Neurol.,25:351;Howard等人,9189,J.Neurosurg.71:105)。在另一个实施方案中，可以将控释系统放在治疗靶标（即，脑）的附近，因而仅需要全身性用量的一部分(参见，例如，Goodson,1984,Medical Applications of Controlled Release,第2卷,第115-138页)。
[0056] 在某些非限制性的实施方案中，所述预混合右美托咪定组合物包含右美托咪定或其药学上可接受的盐，其浓度在约0.005μg/mL至约100μg/mL之间、或约0.005μg/mL至约50μg/mL之间、或约0.005μg/mL至约25μg/mL之间、或约0.005μg/mL至约15μg/mL之间、或约0.005μg/mL至约10μg/mL之间、或约0.005μg/mL至约7μg/mL之间、或约0.005μg/mL至约5μg/mL之间、或约0.005μg/mL至约4μg/mL之间、或约0.005μg/mL至约3μg/mL之间、或约0.005μg/mL至约2μg/mL之间、或约0.005μg/mL至约1μg/mL之间、或约0.005μg/mL至约0.5μg/mL之间、或约0.005μg/mL至约0.05μg/mL之间。
[0057] 在某些非限制性的实施方案中，所述预混合右美托咪定组合物包含右美托咪定或其药学上可接受的盐，其浓度在约3.5μg/mL至约4.5μg/mL之间、或约3μg/mL至约5μg/mL之间、或约2.5μg/mL至约5.5μg/mL之间、或约2μg/mL至约6μg/mL之间、或约1.5μg/mL至约6.5μg/mL之间、或约1μg/mL至约7μg/mL之间、或约0.5μg/mL至约
10μg/mL之间。
10μg/mL之间。
[0058] 在某些非限制性的实施方案中，所述预混合右美托咪定组合物包含右美托咪定，其浓度为约0.5μg/mL、或约1μg/mL、或约1.5μg/mL、或约2μg/mL、或约2.5μg/mL、或约3μg/mL、或约3.5μg/mL、或约4μg/mL、或约4.5μg/mL、或约5μg/mL、或约5.5μg/mL、或约6μg/mL、或约6.5μg/mL、或约7μg/mL、或约7.5μg/mL、或约8μg/mL、或约8.5μg/mL、或约9μg/mL、或约9.5μg/mL、或约10μg/mL、或约10.5μg/mL、或约11μg/mL、或约11.5μg/mL、或约12μg/mL、或约12.5μg/mL、或约13μg/mL、或约13.5μg/mL、或约14μg/mL、或约14.5μg/mL、或约15μg/mL、或约15.5μg/mL、或约16μg/mL、或约16.5μg/mL、或约17μg/mL、或约17.5μg/mL、或约18μg/mL、或约18.5μg/mL、或约
19μg/mL、或约19.5μg/mL、或约20μg/mL。
19μg/mL、或约19.5μg/mL、或约20μg/mL。
[0059] 在某些非限制性的实施方案中，所述预混合右美托咪定组合物包含浓度为约4μg/mL的右美托咪定。
[0060] 在某些非限制性的实施方案中，所述预混合右美托咪定组合物配制为液体。
[0061] 在某些非限制性的实施方案中，所述预混合右美托咪定组合物在下述pH配制：约1至约10之间、或约1至约8之间、或约1至约6之间、或约1至约4之间、或约1至约2之间。在其它非限制性的实施方案中、所述预混合右美托咪定组合物在下述pH配制：约2至约10之间、或约4至约8之间、或约4至约7之间。在其它非限制性的实施方案中，所述预混合右美托咪定组合物在下述pH配制：约4.7至约6.2之间。在一个优选的非限制性的实施方案中，所述预混合右美托咪定组合物在下述pH配制：约4.5至约7.0之间。
[0062] 在其它非限制性的实施方案中，所述预混合右美托咪定组合物包含混合或溶解于氯化钠盐水溶液中的右美托咪定。所述盐水溶液可以包含以下述浓度存在的氯化钠：约0.05重量%至约10重量%之间，或约0.05重量%至约5重量%之间，或约0.05重量%至约3重量%之间，或约0.05重量%至约2重量%之间，或约0.05重量%至约1重量%之间。
在一个优选的非限制性的实施方案中，所述氯化钠以约0.9重量%的浓度存在。
在一个优选的非限制性的实施方案中，所述氯化钠以约0.9重量%的浓度存在。
[0063] 在某些实施方案中，所述盐水溶液的重量%是相对于预混合组合物的重量的重量百分比。在某些实施方案中，所述盐水溶液的重量%是相对于预混合组合物的体积的重量百分比。
[0064] 在某些非限制性的实施方案中，本发明的预混合右美托咪定组合物包含浓度在约0.05μg/mL至约15μg/mL之间的右美托咪定或其药学上可接受的盐和浓度在约0.01至约
2.0重量%之间的氯化钠。
2.0重量%之间的氯化钠。
[0065] 在其它非限制性的实施方案中，本发明的预混合右美托咪定组合物包含浓度为约4μg/mL的右美托咪定或其药学上可接受的盐和浓度为约0.90重量%的氯化钠。
[0066] 在一个非限制性例子中，通过混合9.0g NaCl/1000mL水，配制0.9%NaCl溶液。在某些实施方案中，通过将0.118g盐酸右美托咪定和9.0g NaCl加入相同的1000mL水中，配制本发明的预混合组合物。然后可以将所述溶液与另外的0.9%NaCl溶液混合，以达到所需的右美托咪定浓度，例如，4μg/mL。
[0067] 在某些非限制性的实施方案中，本发明的预混合右美托咪定组合物配置在容器或器皿中，所述容器或器皿可以维持纯化的或基本上不含有任何污染物的预混合右美托咪定组合物的无菌度或防止所述组合物的污染。在某些非限制性的实施方案中，所述容器或器皿是密封的容器或器皿。
[0068] 在某些非限制性的实施方案中，本发明的右美托咪定组合物配置在容器或器皿中，且被配制为预混合物。
[0069] 在某些非限制性的实施方案中，本发明的预混合右美托咪定组合物配置在容器或器皿中，且被配制为单次使用剂量。在某些非限制性的实施方案中，本发明的预混合右美托咪定组合物配置在容器或器皿中，且被配制为多次使用剂量。
[0070] 在某些非限制性的实施方案中，所述容器或器皿包括、但不限于：玻璃管形瓶(例如，但不限于，火石玻璃管形瓶)、安瓿、塑料软容器，例如，但不限于，PVC(聚氯乙烯)TM容器、VisIV 塑料容器(Hospira,Inc.,Lake Forest,IL)和CR3弹性体共聚酯醚容器(Hospira,Inc.,Lake Forest,IL)、CZ树脂容器、聚丙烯容器和注射器。
[0071] 在某些非限制性的实施方案中，本发明的预混合右美托咪定组合物可以作为液体等分试样储存，所述等分试样具有约1至500mL之间、或约1至250mL之间、或约1至200mL之间、或约1至150mL之间、或约1至125mL之间、或约1至120mL之间、或约1至110mL之间、或约1至100mL之间、或约1至90mL之间、或约1至80mL之间、或约1至70mL之间、或约1至60mL之间、或约1至50mL之间、或约1至40mL之间、或约1至30mL之间、或约1至20mL之间、或约1至10mL之间、或约1至5mL之间的总体积。
[0072] 在某些非限制性的实施方案中，本发明的预混合右美托咪定组合物可以作为液体等分试样储存，所述等分试样具有约5mL、或约10mL、或约15mL、或约20mL、或约25mL、或约30mL、或约35mL、或约40mL、或约45mL、或约50mL、或约55mL、或约60mL、或约65mL、或约70mL、或约75mL、或约80mL、或约85mL、或约90mL、或约95mL、或约100mL、或约105mL、或约110mL、或约115mL、或约120mL、或约125mL、或约130mL、或约135mL、或约140mL、或约145mL、或约150mL、或约200mL、或约250mL、或约500mL的总体积。
[0073] 在某些非限制性的实施方案中，本发明的预混合右美托咪定组合物可以作为液体等分试样储存，所述等分试样具有约20mL的总体积。
[0074] 在某些非限制性的实施方案中，本发明的预混合右美托咪定组合物可以作为液体等分试样储存，所述等分试样具有约50mL的总体积。
[0075] 在某些非限制性的实施方案中，本发明的预混合右美托咪定组合物可以作为液体等分试样储存，所述等分试样具有约100mL的总体积。
[0076] 4.3使用预混合右美托咪定组合物的方法
[0077] 根据本发明，提供了使用预混合右美托咪定组合物的方法。在某些非限制性的实施方案中，本发明提供了通过施用本发明的右美托咪定组合物对患者进行术前治疗以减少自主神经系统在手术过程中对刺激的应答，如在美国专利号5,344,840中所述。在其它非限制性的实施方案中，本发明的右美托咪定组合物可以作为镇静剂施用。在某些实施方案中，所述组合物在术前施用以增强麻醉剂的效果，其中所述组合物的施用会减少达到所需的麻醉水平要求的麻醉剂的量。在某些实施方案中，本发明的右美托咪定组合物可以在施用或不施用有效地达到所需的局部或全身麻醉水平的量的麻醉剂的情况下作为抗焦虑镇痛术前用药在手术前施用。在某些实施方案中，本发明的右美托咪定组合物被配制为药物组合物，用于镇静、镇痛或治疗焦虑或高血压的方法中。
[0078] 在某些非限制性的实施方案中，给用本发明的预混合右美托咪定组合物治疗的患者插管。所述患者可以在施用所述预混合右美托咪定组合物之前、过程中或之后插管。所述患者可以通过下述途径插管：通过鼻气管途径、气管内途径、直接口部喉镜检查途径或光导纤维途径，或经由气管切开术，例如，当在重症监护病房(ICU)中治疗时，本文使用的重症监护病房(ICU)表示提供加强医疗的任何场所，参见例如美国专利号6,716,867。例如，本发明的组合物可以用于镇静在重症监护病房中的患者，这是指，在提供加强医疗的任何场所，使患者平静，和治疗影响患者舒适的状况，诸如疼痛和焦虑。
[0079] 在其它非限制性的实施方案中，本发明的预混合右美托咪定组合物可以作为围手术期治疗施用给患者。在某些实施方案中，所述组合物可以作为术前用药在手术前施用。在某些实施方案中，本发明的预混合右美托咪定组合物可以用于制备药剂，所述药剂用于哺乳动物的围手术期治疗，以减少自主神经系统在手术过程中对应激性刺激的应答，例如，参见美国专利号5,344,840。
[0080] 在其它非限制性的实施方案中，本发明的预混合右美托咪定组合物可以作为辅助麻醉剂施用给患者。例如，可以在施用或不施用有效地达到所需的局部或全身麻醉水平的量的麻醉剂的情况下施用所述组合物，例如，参见美国专利号5,344,840。在某些实施方案中，本发明的组合物的施用会减少达到所需的麻醉水平要求的麻醉剂的量。
[0081] 在其它非限制性的实施方案中，用所述预混合右美托咪定组合物治疗的患者是垂危的。在一个实施方案中，所述患者罹患一种或多种医学病症。在某些实施方案中，所述医学病症是肺病、脑病、心脏病、肝病、肾病、眼或耳病、胃肠病或皮肤病。肺病的非限制性例子包括呼吸窘迫综合征、肺炎、支气管肺发育异常、早产儿窒息和气胸。脑病的非限制性例子包括脑室内出血和脑性瘫痪。肝病的非限制性例子包括黄疸。心脏病的非限制性例子包括动脉导管未闭。眼病的非限制性例子包括早产儿视网膜病变、近视和斜视。其它医学病症的非限制性例子包括海洛因戒断、可卡因戒断、胎儿酒精综合征、HIV-阳性状况和泰-萨克斯病。
[0082] 在一个实施方案中，所述患者已经经历外科手术。所述患者可能在施用所述预混合右美托咪定组合物之前、过程中或之后经历外科手术。外科手术的非限制性例子包括心肺转流术。
[0083] 在其它非限制性的实施方案中，本发明的预混合右美托咪定组合物可以作为抗焦虑药或镇痛药施用给患者，例如，参见美国专利号5,344,840和6,716,867。在一个非限制性例子中，所述方法包括局部、硬膜外或脊髓内施用本发明的预混合右美托咪定组合物。
[0084] 在其它非限制性的实施方案中，可以将本发明的预混合右美托咪定组合物施用给患者以降低眼内压，例如，用于治疗青光眼，参见美国专利号5,304,569。
[0085] 在某些实施方案中，本发明的预混合右美托咪定组合物不包括除了右美托咪定以外的任意其它活性成分或治疗剂。
[0086] 在本发明的某些非限制性的实施方案中，所述预混合右美托咪定组合物可以作为单次连续用量在一段时间内施用。例如，所述预混合右美托咪定组合物可以静脉内地施用下述时间段：约1至约10分钟之间、或约1至约20分钟之间、或约1至约30分钟之间、或约1至约2小时之间、或约1至约3小时之间、或约1至约4小时之间、或约1至约5小时之间、或约1至约6小时之间、或约1至约7小时之间、或约1至约8小时之间、或约1至约9小时之间、或约1至约10小时之间、或约1至约11小时之间、或约1至约12小时之间、或约1至约13小时之间、或约1至约14小时之间、或约1至约15小时之间、或约1至约16小时之间、或约1至约17小时之间、或约1至约18小时之间、或约1至约19小时之间、或约
1至约20小时之间、或约1至约21小时之间、或约1至约22小时之间、或约1至约23小时之间、或约1至约24小时之间，并以下述剂量施用：约0.005μg/kg/小时至约5μg/kg/小时之间、或约0.005μg/kg/小时至约4.5μg/kg/小时之间、或约0.005μg/kg/小时至约3μg/kg/小时之间、或约0.005μg/kg/小时至约2.5μg/kg/小时之间、或约0.005μg/kg/小时至约2μg/kg/小时之间、或约0.005μg/kg/小时至约1.5μg/kg/小时之间、或约
0.005μg/kg/小时至约1μg/kg/小时之间、或约0.005μg/kg/小时至约0.5μg/kg/小时之间、或约0.005μg/kg/小时至约0.25μg/kg/小时之间。
1至约20小时之间、或约1至约21小时之间、或约1至约22小时之间、或约1至约23小时之间、或约1至约24小时之间，并以下述剂量施用：约0.005μg/kg/小时至约5μg/kg/小时之间、或约0.005μg/kg/小时至约4.5μg/kg/小时之间、或约0.005μg/kg/小时至约3μg/kg/小时之间、或约0.005μg/kg/小时至约2.5μg/kg/小时之间、或约0.005μg/kg/小时至约2μg/kg/小时之间、或约0.005μg/kg/小时至约1.5μg/kg/小时之间、或约
0.005μg/kg/小时至约1μg/kg/小时之间、或约0.005μg/kg/小时至约0.5μg/kg/小时之间、或约0.005μg/kg/小时至约0.25μg/kg/小时之间。
[0087] 在本发明的其它非限制性的实施方案中，所述预混合右美托咪定组合物可以作为负荷剂量和随后的维持剂量在一段时间内施用。例如，所述负荷剂量可以包含在第一时间段在第一剂量的量施用所述预混合右美托咪定组合物，随后在第二时间段在第二剂量的量施用维持剂量。所述负荷剂量可以施用下述时间段：约1至约5分钟之间、或约1至约10分钟之间、或约1至约15分钟之间、或约1至约20分钟之间、或约1至约25分钟之间、或约1至约30分钟之间、或约1至约45分钟之间、或约1至约60分钟之间。在负荷剂量以后，可以施用维持剂量如上面关于单次连续用量所述的时间段。
[0088] 在某些非限制性的实施方案中，当作为单次连续负荷剂量或维持剂量施用时，所述预混合右美托咪定组合物施用下述时间段：约1小时至约7天、或约1小时至约4天、或约1小时至约48小时、或约1小时至约36小时、或约1小时至约24小时、或约1小时至约12小时。
[0089] 在某些非限制性的实施方案中，当作为单次连续负荷剂量或维持剂量施用时，所述预混合右美托咪定组合物施用下述时间段：约24小时至约120小时、或约24小时至约108小时、或约24小时至约96小时、或约24小时至约72小时、或约24小时至约48小时、或约24小时至约36小时。
[0090] 当作为负荷剂量和随后的维持剂量施用时，所述负荷剂量和/或维持剂量可以是下述剂量：约0.005μg/kg/小时至约5μg/kg/小时之间，或约0.005μg/kg/小时至约4.5μg/kg/小时之间，或约0.005μg/kg/小时至约3μg/kg/小时之间，或约0.005μg/kg/小时至约2.5μg/kg/小时之间，或约0.005μg/kg/小时至约2μg/kg/小时之间，或约
0.005μg/kg/小时至约1.5μg/kg/小时之间，或约0.005μg/kg/小时至约1μg/kg/小时之间，或约0.005μg/kg/小时至约0.5μg/kg/小时之间，或约0.005μg/kg/小时至约
0.25μg/kg/小时之间。
0.005μg/kg/小时至约1.5μg/kg/小时之间，或约0.005μg/kg/小时至约1μg/kg/小时之间，或约0.005μg/kg/小时至约0.5μg/kg/小时之间，或约0.005μg/kg/小时至约
0.25μg/kg/小时之间。
[0091] 在一个优选的非限制性的实施方案中，所述预混合右美托咪定组合物作为负荷剂量和随后的维持剂量施用，其中所述负荷剂量是约1μg/kg/小时保持约10分钟的时段，继之以下述维持剂量：约0.2μg/kg/小时至约1μg/kg/小时之间，更优选约0.2μg/kg/小时至约0.7μg/kg/小时之间。
[0092] 在其它优选的非限制性的实施方案中，所述预混合右美托咪定组合物作为负荷剂量和随后的维持剂量施用，其中所述负荷剂量是约0.5μg/kg/小时保持约10分钟的时段，继之以下述维持剂量：约0.2μg/kg/小时至约1μg/kg/小时之间，更优选约0.2μg/kg/小时至约0.7μg/kg/小时之间。
[0093] 在某些非限制性的实施方案中，逐步增加作为单次连续负荷剂量或维持剂量施用的预混合右美托咪定组合物的剂量，直到达到预期效应。
[0094] 在某些患者中，通过施用本发明的预混合右美托咪定组合物实现的镇静的特性可以是独特的。在一个非限制性例子中，用所述预混合右美托咪定组合物镇静的患者是可唤醒的和定向的。所述患者可以被唤醒，且能够对问题做出反应。所述患者是有意识的，且可以耐受气管内插管。如果需要或希望更深的镇静水平，可以施用增加用量的本发明的组合物，以使患者转入更深的镇静水平。
[0095] 在某些非限制性的实施方案中，可以以在患者中实现镇静、抗焦虑、镇痛或血流动力学稳定作用的量，将本发明的组合物施用给需要镇静、抗焦虑、镇痛或血流动力学稳定性的有人工气道的患者（non-ventilated patients）。实施例
[0096] 下述实施例仅仅是本发明公开的主题的示例，它们不应视作以任何方式限制本发明的范围。
[0097] 实施例1：所述预混合的右美托咪定药物组合物的包装部件的选择
[0098] 为了鉴别适合用于4μg/mL预混合右美托咪定组合物（在0.9%NaCl中）的初级包装部件，在不同的构型中进行了稳定性研究，所述构型包括：玻璃管形瓶、安瓿、塑料软容TM器(CR3弹性体共聚酯醚容器(Hospira,Inc.,Lake Forest,IL)、PVC和VisIV 塑料容器(Hospira,Inc.,Lake Forest,IL))和 注射器(Hospira,Inc.,Lake Forest,IL)。
以4μg/mL的预混合浓度，在0.9%NaCl中制备一批预混合右美托咪定组合物。将溶液装入20mL安瓿、50mL玻璃管形瓶、100mL PVC软容器、100mL CR3弹性体共聚酯醚软容器TM
(Hospira,Inc.,Lake Forest,IL)、50mL VisIV 塑料(Hospira,Inc.,Lake Forest,IL)软容器和10mL 注射器(Hospira,Inc.,Lake Forest,IL)中，并将所有构型高压灭
菌。测定灭菌后的样品的pH和效能(使用HPLC方法)。还历时5个月的时段评价了高压灭菌的样品在加速条件(40℃/75%RH)下的稳定性(表1)。
以4μg/mL的预混合浓度，在0.9%NaCl中制备一批预混合右美托咪定组合物。将溶液装入20mL安瓿、50mL玻璃管形瓶、100mL PVC软容器、100mL CR3弹性体共聚酯醚软容器TM
(Hospira,Inc.,Lake Forest,IL)、50mL VisIV 塑料(Hospira,Inc.,Lake Forest,IL)软容器和10mL 注射器(Hospira,Inc.,Lake Forest,IL)中，并将所有构型高压灭
菌。测定灭菌后的样品的pH和效能(使用HPLC方法)。还历时5个月的时段评价了高压灭菌的样品在加速条件(40℃/75%RH)下的稳定性(表1)。
[0099] 使用HPLC方法评价效能。灭菌后的效能值在73-88%范围内。溶液pH在4.7-6.2之间变化，过程中（in-process）结果为6.0。试验在环境条件下保存2周的样品的pH、效能和有关的物质。2周效能结果视作时间零点结果，因为4μg/mL制剂在室温保持稳定超过2周。在不同构型中在时间零点的效能结果的对比指示，在灭菌以后，装入CR3弹性体共聚酯醚袋(Hospira,Inc.,Lake Forest,IL)和VisIVTM塑料袋(Hospira,Inc.,Lake Forest,IL)中的预混合右美托咪定组合物的效能下降(表1)。
[0100] 还历时5个月的时段评价了高压灭菌的样品在加速条件(40℃/75%RH)下的稳定性(表1)。在加速条件下5个月以后，在玻璃安瓿和管形瓶中的所述预混合右美托咪定组合物的效能保留约98%，而发现在注射器中的所述组合物的效能为约90%。在PVC和CR3弹性体共聚酯醚袋(Hospira,Inc.,Lake Forest,IL)中，在最初的效能损失以后，在5个月时段内没有观察到进一步的效能损失。
[0101] 表1：在生理盐水中的4μg/mL预混合右美托咪定组合物制剂稳定性
[0102]
[0103] NT–未试验
[0104] 研究了在高压灭菌过程中PVC袋和CR3弹性体共聚酯醚袋(Hospira,Inc.,Lake Forest,IL)中的效能损失的原因。对高压灭菌的装入PVC和CR3弹性体共聚酯醚袋(Hospira,Inc.,Lake Forest,IL)中的预混合右美托咪定组合物的有关物质试验揭示，效能下降不是由于降解而发生，因为杂质的总百分比远远小于20%(表2)。效能损失可能是由于进入软袋的药物吸附(限于软袋的表面)和/或吸收(不限于表面)。为了证实吸收/吸附现象，倒空表现出20%效能损失的CR3弹性体共聚酯醚袋(Hospira,Inc.,Lake Forest,IL)和PVC袋，并用MeOH漂洗。试验漂洗溶剂的右美托咪定。从CR3弹性体共聚酯醚袋(Hospira,Inc.,Lake Forest,IL)回收了几乎所有的药物，这指示吸附，并且从PVC袋回收了仅1%的药物，这指示吸收，因为药物溶解在DEHP中。TM
[0105] 有关物质结果指示，在VisIV 塑料袋(Hospira,Inc.,Lake Forest,IL)中的预混合右美托咪定组合物具有高杂质水平(表2)，高于在安瓿、管形瓶、注射器、PVC袋和CR3弹性体共聚酯醚袋(Hospira,Inc.,Lake Forest,IL)中观察到的水平。
[0106] 表2:4μg/mL预混合右美托咪定组合物的杂质结果
[0107]
[0108] 实施例2: (Hospira,Inc.,Lake Forest,IL)混合物系统的开发
[0109] 在该研究中，给3个250mL 袋(Hospira,Inc.,LakeForest,IL)掺入10mL右美托咪定浓缩物(100μg/mL)，达到4μg/mL的终浓度。作为对照，以相同方式掺入玻璃瓶。在彻底混合样品以后，取出等分试样用于以后的效能分析。然后将袋放在工作台上面，用于各个间隔试验。结果表明，在初始混合期以后效能下降，且此后轻微下降(表3)。
[0110] 表 3:4μg/mL 预 混 合 右 美 托 咪 定 组 合 物 袋(Hospira,Inc.,Lake Forest,IL)混合物研究
[0111]混合以后的时间 相对于对照的损失百分比＊
立即 5.3
4小时 5.6
8小时 6.0
24小时 5.5
48小时 5.8
72小时 6.0
7天 6.1
立即 5.3
4小时 5.6
8小时 6.0
24小时 5.5
48小时 5.8
72小时 6.0
7天 6.1
[0112] ＊与玻璃瓶相比，3个掺入袋的平均值。
[0113] 实施例3:预混合右美托咪定组合物制剂的改进
[0114] 预混合右美托咪定组合物制剂的pH可以影响右美托咪定分子的吸附。游离碱形式的右美托咪定具有更大的吸附性。在较低的pH～4.0，大多数右美托咪定处于离子化形式，这会使吸附最小化，并由此使效能损失最小化。试验了缓冲的制剂，以确定在软袋中的效能损失是否可最小化。
[0115]
[0116] 使用乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐和抗坏血酸盐缓冲液，制备了在不同pH3.0、3.4、4.0和4.5的缓冲的制剂。由于右美托咪定的pKa是约7.1，在该pH，所述分子可能被足以阻止吸附地质子化。在所有情况下，高压灭菌后的效能值下降了大约10%；相对于在实施例
1的未缓冲的制剂中观察到的20%下降，这是改善。
1的未缓冲的制剂中观察到的20%下降，这是改善。
[0117] 在第二项研究中，用添加剂配制预混合右美托咪定组合物，以阻止右美托咪定向CR3弹性体共聚酯醚(Hospira,Inc.,Lake Forest,IL)的吸附。试验了下述添加剂：乙醇、苯甲醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、PEG1000、聚山梨酯20和80、丙二醇。制备的制剂包括在缓冲的和未缓冲的预混合右美托咪定组合物中的添加剂。这两种再配制策略都减少了效能损失。
[0118] 进行了4μg/mL预混合右美托咪定组合物(未缓冲的盐水制剂)在玻璃管形瓶和安瓿中在25℃保存9个月以后的稳定性试验。与初始测量结果相比，效能保持相对不变。另外，在样品中检测到的最大单一杂质以0.06%的浓度存在。
[0119] 实施例4:预混合右美托咪定组合物的稳定性
[0120] 检验了盐酸右美托咪定对酸性应激、碱性应激、氧化性应激和光解应激的稳定性。为了证实右美托咪定甚至在以极低水平(ppm或μg/mL水平)存在时的弹性，使右美托咪定的稀溶液(大约13.3μg/mL)分别经历酸性应激、碱性应激、氧化性应激和光解应激，然后用0.9%氯化钠稀释至4μg/mL的最终标称浓度，并通过具有光电二极管阵列(PDA)检测器的HPLC进行波谱峰纯度分析测定。一式两份地注射每个样品。应激条件列出在表4中。
[0121] 表4:应激条件
[0122]
[0123] ＊在0.9%NaCl溶液中制备盐酸右美托咪定的储备溶液。
[0124] 峰纯度分析表明，在所有应激条件下，母峰是光谱纯的，从而证实所述测定在特异性条件下进行。效能结果参见表5。
[0125] 在氧化条件下，所述样品与对照样品相比表现出最高的降解量(12.7%)。在制备和包装过程中适当地注意防止氧化性应激。
[0126] 热应激研究指示，预混合右美托咪定组合物在高温是稳定的。还通过加速稳定性研究证实，其中效能值在6个月的时段内保持贮存期限规范内。此外，预混合右美托咪定组合物是最终灭菌产品。因此，预见到，预混合右美托咪定组合物即使在运输或贮存过程中暴露于超温（temperature excursion）也会保持稳定。
[0127] 表5:强制降解结果
[0128]样品ID 测定
对照样品 98.4%
酸样品 95.2%
碱样品 93.8%
热样品 98.4%
氧化样品 85.7%
光样品 92.0%
对照样品 98.4%
酸样品 95.2%
碱样品 93.8%
热样品 98.4%
氧化样品 85.7%
光样品 92.0%
[0129] 实施例5：预混合右美托咪定组合物制剂的制备
[0130] 根据下述方法，可以制备4μg/mL预混合右美托咪定组合物：将注射用水加入混合罐中至终体积的大约110%，并加热至80℃。开始用氮气在罐中鼓泡，并在整个制备过程中始终维持。然后冷却注射用水，从罐中取出足量的水，在混合罐中剩下终体积的大约90%。然后将盐酸右美托咪定加入所述罐中，并混合不小于15分钟。然后加入氯化钠，并混合。然后将溶液分成批次大小。然后评价过程中样品的pH和效能。维持氮保护。
[0131] 右美托咪定组合物的过滤
[0132] 在装入临床医师使用的容器中之前，过滤右美托咪定溶液。对于20mL批次，穿过具有预滤器的Pall Nylon66、0.45μm滤膜过滤溶液。对于50和100mL批次，穿过具有预滤器的Nylon66、0.22μm滤膜过滤溶液。使用Pall Nylon660.45μm滤器进行滤器相容性研究。经确定，在52小时再循环以后，滤器对预混合右美托咪定组合物产品具有微小影响至没有影响。这些过滤材料的长期暴露不会造成药物产品的任何显著的效能或pH变化(参见表6)。另外，在暴露之前和之后，滤器的泡点没有变化。
[0133] 表6:滤器相容性试验
[0134]
[0135] 填充过程中的氮保护
[0136] 在填充之前，任选地用经过过滤的氮气冲洗从溶液制备至填充的转移管线。在开始填充产品之前，用氮净化填充设备，包括所有管线。在喘振瓶的顶空中维持经过过滤的氮气气氛。填充以后，用氮气填充容器的顶空，以达到顶空中不超过5%的氧。
[0137] 保持时间
[0138] 将下述时间限度应用于主题药物产品的制备：
[0139] 过滤和填充的总时间：NMT(不超过)16小时
[0140] 制备的总时间(从混合至填充结束)：NMT24小时
[0141] 灭菌
[0142] 最后将预混合右美托咪定组合物灭菌。通过在121-124℃暴露15–30分钟，将填充了所述组合物的管形瓶高压灭菌。
[0143] 容器封闭系统
[0144] 可以以3种构型制备4μg/mL预混合右美托咪定组合物：20mL装入20mL瓶，50mL装入50mL瓶，和100mL装入100mL瓶。20mL、50mL和100mL构型的包装部件的例子列出在下面的表7、8和9中。
[0145] 表7:4μg/mL预混合右美托咪定组合物的容器封闭系统，20mL
[0146]
[0147] 表8:4μg/mL预混合右美托咪定组合物的容器封闭系统，50mL
[0148]
[0149] 表9:4μg/mL预混合右美托咪定组合物的容器封闭系统，100mL
[0150]
[0151] 批次配方
[0152] 对于4μg/mL预混合右美托咪定(盐酸右美托咪定)组合物，对于20、50和100mL展品，用于注册批次和商业批次的定性和定量批次配方的例子显示在下面的表10和11中。
[0153] 表10:4μg/mL预混合盐酸右美托咪定组合物的批次配方，20mL
[0154]组分 注册稳定性批次大小: 最大商业批次大小:
盐酸右美托咪定 2.832mg 25.96mg
氯化钠 5.4g 49.5g
美国药典级注射用水 补充至600升 补充至5500升
氮NF3 A.R. A.R.
盐酸右美托咪定 2.832mg 25.96mg
氯化钠 5.4g 49.5g
美国药典级注射用水 补充至600升 补充至5500升
氮NF3 A.R. A.R.
[0155] q.s.=适量
[0156] A.R.=根据需要
[0157] 基于100%计算。
[0158] 成品的最终pH范围是4.5–7.0。
[0159] 在制备过程中用氮置换空气(即用氮气覆盖制剂和填充瓶顶空)。
[0160] 表11:4μg/mL预混合盐酸右美托咪定组合物的批次配方，50&100mL
[0161]组分 注册稳定性批次大小: 最大商业批次大小:
盐酸右美托咪定 4.72mg 33.04mg
氯化钠 9g 63g
美国药典级注射用水 补充至1000升 补充至7000升
氮NF3 A.R. A.R.
盐酸右美托咪定 4.72mg 33.04mg
氯化钠 9g 63g
美国药典级注射用水 补充至1000升 补充至7000升
氮NF3 A.R. A.R.
[0162] q.s.=适量
[0163] A.R.=根据需要
[0164] 基于100%计算。
[0165] 完成的药物产品的最终pH范围是4.5–7.0。
[0166] 在制备过程中用氮置换空气(即用氮气覆盖制剂和填充瓶顶空)。
[0167] 过程中规范
[0168] 在4μg/mL预混合右美托咪定组合物的制备过程中，过程中控制的例子显示在表12中。
[0169] 表12:过程中规范
[0170]
[0171] 4μg/mL预混合右美托咪定组合物的物理、化学和生物学试验的终产物限度的一个例子列出在表13中。
[0172] 表13预混合右美托咪定组合物规范
[0173]
[0174] 实施例6：玻璃管形瓶的塞子选择
[0175] 目的是，获得3种 (盐酸右美托咪定,Hospira,Inc.,LakeForest,IL)预混合注射剂4μg/mL展品：20mL、50mL和100mL。 浓缩物注
射剂100μg/mL目前在具有West4416特氟隆包被的弹性体塞子(West Pharmaceutical Services,Inc.,Lionville,PA)的2mL玻璃管形瓶中销售。
射剂100μg/mL目前在具有West4416特氟隆包被的弹性体塞子(West Pharmaceutical Services,Inc.,Lionville,PA)的2mL玻璃管形瓶中销售。
[0176] 评价了未包被的输注塞。研究了28mm Helvoet5330橡胶塞(HelvoetPharma,Datwyler USA,Pennsauken,NJ)、EDPM橡胶塞(EPSI,Franksville,WI)和West4432弹性体塞子(West Pharmaceutical Services,Inc.)。在可行性试验过程中，观察到效能损失和塞子可提取物。通过对West4588/40 弹性体塞子(West Pharmaceutical
Services,Inc.,Lionville,PA)进行可行性研究，将包被的塞子的性能与未包被的塞子(West4432和Helvoet5330)的性能进行了对比。结果显示使用包被的塞子相对于未包被的塞子的明显益处。使用包被的塞子，效能保持稳定。因此，对于 注射剂而言，计划采用包被的塞子，以便模仿当前的产品，并防止任何药物吸附。
Services,Inc.,Lionville,PA)进行可行性研究，将包被的塞子的性能与未包被的塞子(West4432和Helvoet5330)的性能进行了对比。结果显示使用包被的塞子相对于未包被的塞子的明显益处。使用包被的塞子，效能保持稳定。因此，对于 注射剂而言，计划采用包被的塞子，以便模仿当前的产品，并防止任何药物吸附。
[0177] 评价了Helvoet FM259/0 氟聚合物包被的橡胶塞(HelvoetPharma,Datwyler USA,Pennsauken,NJ)。化学相容性试验是有利的；在高压灭菌以后，没有观察到效能或pH的变化，没有检测到显著量的杂质。检验了得自Helvoet的包被的塞子，用于确定当用皮下针头穿刺多次时所述塞子的自密
封特征。这是一个染料进入试验。新塞子/管形瓶/3-段顶封料组合通过了该试验。
Helvoet 包被的塞子通过了在要求的80psi标准的Rocky Mount压力试
验。还通过Tech Ops评价了这些塞子、管形瓶和顶封料的功能试验，以证实所述塞子可以在没有推入瓶中的情况下刺穿。所有试验指示，所述塞子可接受用于使用。
封特征。这是一个染料进入试验。新塞子/管形瓶/3-段顶封料组合通过了该试验。
Helvoet 包被的塞子通过了在要求的80psi标准的Rocky Mount压力试
验。还通过Tech Ops评价了这些塞子、管形瓶和顶封料的功能试验，以证实所述塞子可以在没有推入瓶中的情况下刺穿。所有试验指示，所述塞子可接受用于使用。
[0178] 如下进行可行性稳定性研究：制备一批 注射剂4μg/mL，并装入具有Helvoet 塞子的50mL管形瓶中，随后高压灭菌。在加速条件(40℃/75%
相对湿度，倒置)和长期条件(25℃/60%相对湿度)下保存样品。初步试验表明没有效能损失，没有pH变化，并且基本上没有可测量的杂质。在40℃倒置保存的样品的1个月稳定性试验表现出效能的轻微下降(2%)。该效能下降趋势在加速条件下持续2个月，效能进一步下降2%。在加速条件下3个月以后，效能值保持相对于2个月的值没有变化，这表明，效能值已经达到恒定。对于长期稳定性条件(25℃/60%相对湿度)，观察到效能在前3个月贮存期间的类似下降趋势，但是下降百分比更小。在长期条件下，效能在3个月内的总下降百分比是1.1%。在加速和长期条件下保存4和5个月的样品的稳定性试验证实，效能值已经达到几乎恒定，效能值微小下降。在1个月杂质试验过程中，观察到众多小杂质峰，它们共占药物峰的超过0.5%。制备了安慰剂批次，以确认所述峰是否与塞子或药物有关。结果指示，杂质与塞子有关。
相对湿度，倒置)和长期条件(25℃/60%相对湿度)下保存样品。初步试验表明没有效能损失，没有pH变化，并且基本上没有可测量的杂质。在40℃倒置保存的样品的1个月稳定性试验表现出效能的轻微下降(2%)。该效能下降趋势在加速条件下持续2个月，效能进一步下降2%。在加速条件下3个月以后，效能值保持相对于2个月的值没有变化，这表明，效能值已经达到恒定。对于长期稳定性条件(25℃/60%相对湿度)，观察到效能在前3个月贮存期间的类似下降趋势，但是下降百分比更小。在长期条件下，效能在3个月内的总下降百分比是1.1%。在加速和长期条件下保存4和5个月的样品的稳定性试验证实，效能值已经达到几乎恒定，效能值微小下降。在1个月杂质试验过程中，观察到众多小杂质峰，它们共占药物峰的超过0.5%。制备了安慰剂批次，以确认所述峰是否与塞子或药物有关。结果指示，杂质与塞子有关。
[0179] 还针对 预混合注射剂4微克/mL评价了塑料瓶。使用了2类塑料瓶：CZ树脂和聚丙烯瓶。为两类塑料瓶使用West4432特氟隆包被的20mm弹性体塞子(West Pharmaceutical Services,Inc.)。测定了装入塑料瓶中并在加速条件下保存3个月时段的 注射剂4微克/mL的pH、效能和杂质。观察到类似的效能下降趋势。发现
CZ树脂瓶和聚丙烯瓶二者的总杂质百分比都在3个月时段内增加，但是CZ树脂瓶的杂质的总百分比小于聚丙烯瓶的相应值。发现CZ树脂瓶在效能下降和总杂质方面优于聚丙烯瓶。
CZ树脂瓶和聚丙烯瓶二者的总杂质百分比都在3个月时段内增加，但是CZ树脂瓶的杂质的总百分比小于聚丙烯瓶的相应值。发现CZ树脂瓶在效能下降和总杂质方面优于聚丙烯瓶。
[0180] 由于所述药物以如此低的浓度4μg/mL存在，甚至ppb水平的杂质也将对杂质限度产生显著贡献。此外，开发了 有关物质方法来检测ppb水平的有机杂质。该方法要求在不可识别的210nm低波长和500μl高注射体积进行检测，这使得它可以非常灵敏地检测到任何有机杂质，包括塞子可提取物。
[0181] 可提取物
[0182] West4432/50 特 氟 隆 2 包 被 的 弹 性 体 塞 子 (West Pharmaceutical Services,Inc.)
[0183] 将20mm West4432/50特氟隆2包被的弹性体塞子用于 注射剂4μg/mL，20mL展品。基于法定的生物学试验、生理化学试验和其它表征试验的结果，所述塞子已经取得使用资格。 注射剂的有关物质试验尚未显示出超过NMT0.2%规范
的任何未鉴别的峰，这表明，对于在该容器封闭系统中的 注射剂而言，可提取物不是问题。
的任何未鉴别的峰，这表明，对于在该容器封闭系统中的 注射剂而言，可提取物不是问题。
[0184] Helvoet FM259/0 氟 聚 合 物 包 被 的 橡 胶 塞 (HelvoetPharma,Datwyler USA,Pennsauken,NJ)
[0185] 将Helvoet 氟聚合物包被的FM259/0灰色溴代丁基28mm橡胶塞(Helvoet Pharma,Datwyler USA,Pennsauken,NJ)(随时可用的)用于 注射剂
4μg/mL，50和100mL展品。基于进行的法定的生物学试验、生理化学试验和其它表征试验的结果，所述塞子已经取得使用资格。
4μg/mL，50和100mL展品。基于进行的法定的生物学试验、生理化学试验和其它表征试验的结果，所述塞子已经取得使用资格。
[0186] 在 注射剂的展示批次的有关物质分析过程中，在50和100mL展示样品的色谱图中观察到未鉴别的杂质峰。在研究引起“未鉴别的杂质峰”的化学组分的来源的过程中，发现这些峰也出现在装入具有Helvoet FM259/O橡胶塞(Helvoet Pharma,Datwyler USA,Pennsauken,NJ)的50mL管形瓶中的0.9%NaCl安慰剂制剂的色谱图中，但是不存在于装入玻璃安瓿中的0.9%NaCl安慰剂制剂的色谱图中。另外，在通过 有关物质方法分析的提取物溶液的Helvoet FM259/O橡胶塞(Helvoet
Pharma,Datwyler USA,Pennsauken,NJ)的色谱图中，观察到相同的峰。如下制备所述提取物：将30个塞子在300mL净化水中高压灭菌(121℃保持60分钟)，产生2cm2塞子表面积/mL水的提取物。得自这些探索研究的结果证实，在特定相对保留时间观察到的“未鉴别的杂质峰”与盐酸右美托咪定无关，然而是来自在容器/封闭系统中使用的Helvoet橡胶塞的可提取物。预见到，由于非常灵敏的LC–UV210nm有关物质方法可用于非常有效的非常低浓度(4μg/mL)的产品，因此将在如此低的检测限度（即ppb水平）检测到塞子可提取物。
Pharma,Datwyler USA,Pennsauken,NJ)的色谱图中，观察到相同的峰。如下制备所述提取物：将30个塞子在300mL净化水中高压灭菌(121℃保持60分钟)，产生2cm2塞子表面积/mL水的提取物。得自这些探索研究的结果证实，在特定相对保留时间观察到的“未鉴别的杂质峰”与盐酸右美托咪定无关，然而是来自在容器/封闭系统中使用的Helvoet橡胶塞的可提取物。预见到，由于非常灵敏的LC–UV210nm有关物质方法可用于非常有效的非常低浓度(4μg/mL)的产品，因此将在如此低的检测限度（即ppb水平）检测到塞子可提取物。
[0187] 引起在特定相对保留时间的峰的化学组分被确定为来自28mm Helvoet FM259/O橡胶塞(Helvoet Pharma,Datwyler USA,Pennsauken,NJ)的可提取物，所述橡胶塞是50和100mL 注射剂的容器封闭系统的一部分。此外，在盐酸右美托咪定的强制降解
样品或装入安瓿中的 注射剂的色谱图的这些特定相对保留时间中没有发现
峰。因此，在单一最大有关物质和总有关物质的计算中，排除在下述相对保留时间范围中的峰：0.71-0.80、1.10-1.30、1.50-1.80。
样品或装入安瓿中的 注射剂的色谱图的这些特定相对保留时间中没有发现
峰。因此，在单一最大有关物质和总有关物质的计算中，排除在下述相对保留时间范围中的峰：0.71-0.80、1.10-1.30、1.50-1.80。
[0188] 在定量观察到的单一可提取物和总可提取物的最高水平的工作中，使用盐酸右美托咪定作为所有塞子可提取物的替代标准品。因为没有鉴别出引起 有关物质谱图中的峰的Helvoet FM259/O橡胶塞(Helvoet Pharma,Datwyler USA,Pennsauken,NJ)可提取物。在6个月稳定性试验中，在30℃/65%相对湿度保存3个月的
稳定性样品中，观察到可提取物的最高百分比。发现最大单一可提取物峰面积百分比为
0.95%或38ppb，并发现总可提取物峰面积百分比（通过累加在0.71–0.80、1.10–1.30、
1.55–1.80的RRT的所有峰的峰面积百分比来计算）为2.7%或108ppb。
稳定性样品中，观察到可提取物的最高百分比。发现最大单一可提取物峰面积百分比为
0.95%或38ppb，并发现总可提取物峰面积百分比（通过累加在0.71–0.80、1.10–1.30、
1.55–1.80的RRT的所有峰的峰面积百分比来计算）为2.7%或108ppb。
[0189] Helvoet FM259/O橡胶塞(Helvoet Pharma,Datwyler USA,Pennsauken,NJ)通过2
了‘注射剂弹性塞’试验。按照Helvoet技术文件，对于100cm 的总表面积而言，确定可提
2
取物的总量为0.8mg/100mL或8ppm。28mm Helvoet塞子的表面积是大约6.45cm，对于每个28mm Helvoet FM259/O橡胶塞(Helvoet Pharma,Datwyler USA,Pennsauken,NJ)，可提取物的总可接受量平均而言为0.05mg/100mL或500ppb。另外，按照美国药典，净化水的总有机物含量应当不超过0.5mg/L或500ppb。在 注射剂中观察到的可提取物的
最高水平比净化水中的可提取物的可接受水平和合格的Helvoet塞子中的可提取物的可接受水平低至少5倍。
了‘注射剂弹性塞’试验。按照Helvoet技术文件，对于100cm 的总表面积而言，确定可提
2
取物的总量为0.8mg/100mL或8ppm。28mm Helvoet塞子的表面积是大约6.45cm，对于每个28mm Helvoet FM259/O橡胶塞(Helvoet Pharma,Datwyler USA,Pennsauken,NJ)，可提取物的总可接受量平均而言为0.05mg/100mL或500ppb。另外，按照美国药典，净化水的总有机物含量应当不超过0.5mg/L或500ppb。在 注射剂中观察到的可提取物的
最高水平比净化水中的可提取物的可接受水平和合格的Helvoet塞子中的可提取物的可接受水平低至少5倍。
[0190] 对Helvoet塞子提取物进行了美国药典‘体外细胞毒性试验’和美国药典‘皮内试验和全身性注射试验。结果表明，塞子满足这些试验的要求，从而证实了塞子和任何塞子相关的可提取物的安全性。对于在展示批次中使用的Helvoet28mm塞子，重复‘体外细胞毒性试验’，以证实塞子的安全性。如下制备塞子提取物：将塞子在0.9%NaCl中在121℃高压灭2
菌1小时，产生2cm 塞子表面积/mL水的提取物。该提取条件非常类似于 注射
剂制备条件，且也满足美国药典‘体外细胞毒性试验’试验的提取要求。在0.9%NaCl中配制注射剂，将终产物（即在封闭容器中的 注射剂）在121℃高压灭
菌20–40分钟。另外，在研究‘未鉴别的杂质峰’的来源时，通过将Helvoet FM259/O橡胶塞(Helvoet Pharma,Datwyler USA,Pennsauken,NJ)在121℃高压灭菌1小时，制备所述塞子的水提取物，然后通过 有关物质方法进行试验。结果证实，引起所述峰的化学组分也存在于Helvoet FM259/O橡胶塞(Helvoet Pharma,Datwyler USA,Pennsauken,NJ)水提取物中。所述塞子通过了美国药典87试验，从而指示，所述塞子可提取物是无细胞毒性的。
菌1小时，产生2cm 塞子表面积/mL水的提取物。该提取条件非常类似于 注射
剂制备条件，且也满足美国药典‘体外细胞毒性试验’试验的提取要求。在0.9%NaCl中配制注射剂，将终产物（即在封闭容器中的 注射剂）在121℃高压灭
菌20–40分钟。另外，在研究‘未鉴别的杂质峰’的来源时，通过将Helvoet FM259/O橡胶塞(Helvoet Pharma,Datwyler USA,Pennsauken,NJ)在121℃高压灭菌1小时，制备所述塞子的水提取物，然后通过 有关物质方法进行试验。结果证实，引起所述峰的化学组分也存在于Helvoet FM259/O橡胶塞(Helvoet Pharma,Datwyler USA,Pennsauken,NJ)水提取物中。所述塞子通过了美国药典87试验，从而指示，所述塞子可提取物是无细胞毒性的。
[0191] 根据Helvoet Pharma，Helvoet FM259/O 氟聚合物包被的橡胶塞(Helvoet Pharma,Datwyler USA,Pennsauken,NJ)已经被用于其它市售产品，并且尚不存在由塞子可提取物引起的毒性问题的报道案例。
[0192] 可提取物的鉴别
[0193] 进行了大量工作来表征和鉴别可提取物。Helvoet的可提取物报告列出了许多可能的可提取物化合物。从Helvoet的列表中，选择了最可能引起在 色谱图中的观察到的峰的化合物：
[0194] ·BHT
[0195] ·Irganox-1076
[0196] ·Irganox-1010
[0197] ·硬脂酸
[0198] ·棕榈酸
[0199] ·硫
[0200] 得到这些化合物的样品，并制备溶液，使用 有关物质方法注射进HPLC中。这些化合物都没有匹配 样品色谱图中的塞子可提取物峰的相对保留
时间。一般而言，上面列出的物质都是过于疏水的(对于用于该方法的等度流动相40%磷酸盐水性缓冲液pH7.0/60%甲醇，在C18柱保留过久)。
时间。一般而言，上面列出的物质都是过于疏水的(对于用于该方法的等度流动相40%磷酸盐水性缓冲液pH7.0/60%甲醇，在C18柱保留过久)。
[0201] 由 于 在 Helvoet FM259/O 橡 胶 塞 (Helvoet Pharma,DatwylerUSA,Pennsauken,NJ)提取物溶液的色谱图中也观察到这些峰，如下制备浓缩的塞子提取物溶液：首先将大量塞子在净化水中高压灭菌，然后通过液-液萃取将所述提取物浓缩进二氯甲烷中，然后旋转蒸发，并将残余物再悬浮于小体积的甲醇/水中。该浓缩的塞子提取物的LC-UV分析显示与在 色谱图中观察到的相同的目标峰，但是其水平高得多
(峰大小大了约100倍)。然后使用具有电喷射源（阳离子模式）的Waters Q-TOF仪器，通过LC-MS来分析该浓缩的提取物溶液，并在质量特异性的TIC色谱图中观察到至少一个目标峰；已经得到峰的质谱图，且其似乎具有可能在m/z158的分子离子峰；该峰的精确质量分析和它的同位素峰的图谱预测出一些经验式。试验了具有这些经验式且已知用于橡胶工业中的化合物，但是没有成功。
(峰大小大了约100倍)。然后使用具有电喷射源（阳离子模式）的Waters Q-TOF仪器，通过LC-MS来分析该浓缩的提取物溶液，并在质量特异性的TIC色谱图中观察到至少一个目标峰；已经得到峰的质谱图，且其似乎具有可能在m/z158的分子离子峰；该峰的精确质量分析和它的同位素峰的图谱预测出一些经验式。试验了具有这些经验式且已知用于橡胶工业中的化合物，但是没有成功。
[0202] 制备了塞子的溶剂提取物，并通过气相色谱法-质谱法进行分析。分析揭示2种以前被Helvoet报道的低分子量橡胶寡聚体的存在。不可商购得到这些寡聚体来鉴别确认；
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