本申请要求2006年10月19日提交的美国临时申请号60/853,135的 优先权，通过引用将其完整并入本文。

1.发明领域

本发明提供一些杂芳基化合物、包含有效量的一种或多种所述化合物 的组合物以及治疗或预防癌症、炎性病症、免疫病症、代谢病症和通过抑 制激酶途径可治疗或可预防的病症的方法，所述方法包括对有此需要的患 者施用有效量的杂芳基化合物。

2.背景技术

异常蛋白磷酸化和疾病的诱因或结果之间的联系已经知道了20多年。 因此，蛋白激酶已成为一组非常重要的药物靶点。参见Cohen，Nature，1： 309-315(2002)。各种蛋白激酶抑制剂已被用于临床治疗多种疾病，如癌症 和慢性炎性病症，包括糖尿病和中风。参见Cohen，Eur.J.Biochem.，268： 5001-5010(2001)。

蛋白激酶是庞大而多样的酶家族，这些酶催化蛋白磷酸化并在细胞信 号中发挥关键作用。根据它们的靶蛋白，蛋白激酶可能产生正面或负面的 调节作用。蛋白激酶参与调节细胞功能的特定信号途径，例如但不仅限于 代谢、细胞周期进展、细胞粘附、血管功能、凋亡和血管生成。细胞信号 错乱已经与许多疾病相关联，其中最多被表征的疾病包括癌症和糖尿病。 细胞因子对信号转导的调节以及信号分子与原癌基因和肿瘤抑制子基因的 联系已经在文献中有记载。类似地，糖尿病及相关病症与蛋白激酶的下调 水平之间的联系已被证明。参见例如，Sridhar等，Pharmaceutical Research， 17(11)：1345-1353(2000)。病毒感染和与之相关的疾病也已经与蛋白激酶 的调节相关联。Park等，Cell 101(7)：777-787(2000)。

蛋白激酶基于它们所靶向的氨基酸种类(丝氨酸/苏氨酸、酪氨酸、赖 氨酸和组氨酸)可划分为宽泛的组别。例如，酪氨酸激酶包括受体酪氨酸激 酶(RTK)(如生长因子)和非受体酪氨酸激酶(如src激酶家族)。也有靶向酪 氨酸和丝氨酸/苏氨酸两者的双特异性蛋白激酶，如细胞周期素依赖性激酶 (CDK)和丝裂原活化的蛋白激酶(MAPK)。

蛋白激酶C(PKC)是在细胞信号转导中发挥重要作用的丝氨酸/苏氨酸激 酶家族。Irie等，2005，The Chemical Record 5：185-195。PKC同工酶参与肿 瘤促进以及其它多种生物学事件，因此是癌症治疗和其它紊乱的有吸引力的 靶点。同上。被肿瘤启动子激活的一种此类PKC同工酶是PKCθ。PKC同工 酶也在胃肠道、尤其是肠的上皮细胞内表达。Farhadi等，2006，J Pharm.Exp. Ther.316：1-7。因此，调节PCK活性的试剂被认为可用作胃肠紊乱例如癌症 和炎性肠病等的治疗剂。

mTOR(雷帕霉素的哺乳动物靶点)，也被称为FRAP、RAFTI或SEPT， 是2549氨基酸Ser/Thr蛋白激酶，它已被证明是是调节细胞生长和增殖的 PI3K/Akt途径中的最关键的蛋白之一。Georgakis和Younes，2006，Expert Rev.Anticancer Ther.6(1)：131-140。由于PI3K和Akt参与调节若干细胞 功能，因此可能存在与抑制这些激酶相关的毒性，使得抑制mTOR成为更 有前途的技术。同上。目前三种mTOR抑制剂在临床试验中用于治疗癌症。 它们是CCI-779(肾癌、乳腺癌、套细胞淋巴瘤、多形性胶质母细胞瘤和转 移性黑素瘤)、RAD001(难治性实体瘤、晚期血液肿瘤、GIST和晚期非小 细胞肺癌)和AP23573(实体瘤、血液恶性肿瘤和肉瘤)。同上。这些化合物 的临床前的成功证实了mTOR抑制剂在治疗癌症中的有效性和对具有 mTOR抑制活性的额外化合物的需求。

由于蛋白激酶几乎调节每一个细胞过程，包括代谢、细胞增殖、细胞 分化和细胞存活，因而它们是对于治疗性干预各种疾病状态是有吸引力的 靶点。例如，在其中蛋白激酶发挥关键作用的细胞周期控制和血管生成是 与大量疾病病症相关的细胞过程，疾病病症例如但不限于癌症、炎性病症、 异常血管生成及与其有关的疾病、动脉粥样硬化、黄斑变性、糖尿病、肥 胖症和疼痛。

蛋白激酶已成为治疗癌症的有吸引力的靶点。Fabbro等，Pharmacology & Therapeutics 93：79-98(2002)。有人提出，蛋白激酶可通过以下途径参 与人恶性肿瘤的发展：(1)基因重排(例如，慢性髓细胞性白血病中的 BCR-ABL)，(2)导致有组成性激活的激酶活性的突变，如急性髓细胞性白 血病和胃肠肿瘤，(3)通过癌基因的活化或肿瘤抑制子功能的丧失而下调激 酶活性，如在具有致癌RAS的癌症中，(4)通过过量表达而下调激酶活性， 如在EGFR的例子中，和(5)可对肿瘤表型的发展和维持产生贡献的生长因 子的异位表达。Fabbro等，Pharmacology & Therapeutics 93：79-98(2002)。

对蛋白激酶途径的复杂性以及各种蛋白激酶和激酶途径之间的关系和 相互作用的复杂性的阐释突出了研发能够作为蛋白激酶调制剂、调节剂或 抑制剂，对于多种激酶或多个激酶途径具有有益活性的药剂的重要性。因 此，仍然需要新的激酶调制剂。

本申请笫2部分中对任何参考文献的引用或标识不被解释为认可这些 参考文献为本申请的现有技术。

3.发明概述

本文提供了具有以下结构式(I)的化合物：

以及其药学上可接受的盐、多晶型物、包合物、溶剂化物、水合物、立 体异构体或前药，其中，R1、R2、L、X、Y、Z、Q、A和B如文中所定义。

式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、包合物、溶剂化物、水合物、 立体异构体或前药(各自在文中被称为“杂芳基化合物”)可用于治疗或预防癌 症、炎性病症、免疫病症、代谢病症和通过抑制激酶途径(在一实施方案中是 PKCθ或mTOR途径)可治疗或可预防的病症。

此外，本文提供了包含有效量杂芳基化合物的组合物以及包含有效量杂 芳基化合物和药学上可接受的载体或运载体的组合物。所述组合物可用于治 疗或预防癌症、炎性病症、免疫病症、代谢病症和通过抑制激酶途径(在一实 施方案中是PKCθ或mTOR途径)可治疗或可预防的病症。

此外，本文提供了治疗或预防癌症、炎性病症、免疫病症、代谢病症和 通过抑制激酶途径(在一实施方案中是PKCθ或mTOR途径)可治疗或可预防的 病症的方法，所述方法包括对需要这种治疗或预防的患者施用有效量杂芳基 化合物。

通过参考用于举例说明非限制性实施方案的详细说明和实施例可更全 面地理解本发明的实施方案。

4.发明详述

4.1定义

“C1-8烷基”是指具有1-8个碳原子的饱和直链或支链非环状烃。代表 性的-(C1-8烷基)包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基、-正己基、 -正庚基和-正辛基；而饱和支链烷基包括-异丙基、-仲丁基、-异丁基、-叔 丁基、-异戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基等。 -(C1-8烷基)基团可以被取代或未被取代。例如，C1-8烷基可以被苯基取代形 成苄基。

“C2-8烯基”是指具有2-8个碳原子且包含至少一个碳碳双键的直链或 支链非环状烃。代表性的直链和支链-(C2-C8)烯基包括-乙烯基、-烯丙基、 -1-丁烯基、-2-丁烯基、-异丁烯基、-1-戊烯基、-2-戊烯基、-3-甲基-1-丁烯 基、-2-甲基-2-丁烯基、-2，3-二甲基-2-丁烯基、-1-己烯基、-2-己烯基、-3- 己烯基、-1-庚烯基、-2-庚烯基、-3-庚烯基、-1-辛烯基、-2-辛烯基、-3-辛 烯基等。烯基的双键可以与另一个不饱和基团不共轭或共轭。烯基可以未 被取代或被取代。

术语“C2-8炔基”是指具有2-8个碳原子且包含至少一个碳碳三键的直 链或支链非环状烃。代表性的直链和支链-(C2-C8)炔基包括-乙炔基、-丙炔 基、-1-丁炔基、-2-丁炔基、-1-戊炔基、-2-戊炔基、-3-甲基-1-丁炔基、-4- 戊炔基、-1-己炔基、-2-己炔基、-5-己炔基、-1-庚炔基、-2-庚炔基、-6-庚 炔基、-1-辛炔基、-2-辛炔基、-7-辛炔基等。炔基可以未被取代或被取代。

术语“卤素”和“卤代”指氟、氯、溴和碘。

“芳基”是6-14个碳原子的具有单环(例如，苯基)或多个稠环(例如，萘 基或蒽基)的不饱和芳香族碳环基团。特定的芳基包括苯基、联苯基、萘基 等。芳基可以被取代或未被取代。

“杂芳基”是在杂芳香环系中具有1-4个杂原子(例如，O、S或N)作为 环原子的芳环系，其中其余原子是碳原子。适合的杂原子包括氧、硫和氮。 在某些实施方案中，杂环系是单环或双环的。非限制性例子包括选自以下 的芳香族基团：

其中Q是CH2、CH＝CH、O、S或NH。杂芳基的进一步代表性例子包括 但不限于苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并吡唑基、香豆素基、呋 喃基、异噻唑基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、苯硫基、 嘧啶基、异喹啉基、喹啉基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、1H-吲哚基、1H- 吲唑基、苯并[d]噻唑基和吡嗪基。杂芳基的进一步代表性例子包括本发明 公开的化合物的杂芳基。杂芳基可以在任何环原子处成键(即，在杂芳基环 的任何碳原子或杂原子处)。杂芳基可以被取代或未被取代。在一个实施方 案中，杂芳基是C3-10杂芳基。

术语“环烷基”是饱和或不饱和的非芳香族碳环。代表性的环烷基包括 但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊二烯基、环己基、环己烯基、1，3- 环己二烯基、1，4-环己二烯基、环庚基、1，3-环庚二烯基、1，3，5-环庚三烯 基、环辛基和环辛二烯基。环烷基可以被取代或未被取代。在一个实施方 案中，环烷基是C3-8环烷基。

“杂环烷基”是指非芳香族环烷基，其中1到4个环碳原子独立地被选 自O、S和N的杂原子置换。杂环烷基的代表性例子包括但不限于吗啉基、 吡咯基、吡咯烷基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、 哌嗪基、异噻唑基、异噁唑基、(1，4)-二噁烷、(1，3)-二氧戊环、4，5-二氢-1H- 咪唑基和四唑基。杂环烷基也可在任何环原子(即，在杂环的任何碳原子或 杂原子)处成键。杂环烷基可以被取代或未被取代。在一个实施方案中，杂 环烷基是3-7元杂环烷基。

当本发明所述的基团被称为“被取代或未被取代”时，当被取代时，它 们可被一个或多个任意取代基所取代。取代基的例子为本发明公开的示例 性化合物和实施方案的化合物中的那些取代基以及卤素(例如，氯、碘、溴 或氟)、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、羟基、C1-8烷氧基、氨基、硝基、 硫醇、硫醚、亚胺、氰基、酰氨基、膦酸根合、膦、羧基、氨基甲酰基、 氨基甲酸酯、乙缩醛、脲、硫代羰基、磺酰基、磺胺、亚磺酰基、酮、醛、 酯、乙酰基、乙酰氧基、氧(＝O)、卤代烷基(例如，三氟甲基)、取代的氨 基酰基和氨基烷基、碳环环烷基(可为单环或者稠合或非稠合多环(例如， 环丙基、环丁基、环戊基或环己基))或杂环烷基(可为单环或者稠合或非稠 合多环(例如，吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、呋喃基或噻嗪基))、 碳环或杂环的单环或稠合或非稠合多环芳基(例如，苯基、萘基、吡咯基、 吲哚基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、 四唑基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、吡嗪基、哒嗪基、 嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻吩基或苯并呋喃基)、氨基(伯、仲或叔)、-O- 低级烷基、-O-芳基、芳基、芳基-低级烷基、CO2CH3、CONH2、OCH2CONH2、 NH2、N(C1-4烷基)2、NHC(O)C1-4烷基、SO2NH2、SO2C1-4烷基、OCHF2、 CF3、OCF3，这些部分也可任选被稠环结构或桥(例如-OCH2O-或-O-低级亚 烷基-O-)取代。这些取代基可任选被选自这些基团的取代基进一步取代。

当在本文使用时，术语“药学上可接受的盐”指由药学上可接受的无毒 酸或碱(包括无机酸和碱以及有机酸和碱)制备的盐。杂芳基化合物的适用 的药学上可接受的碱加成盐包括但不限于由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌 制备的金属盐，或由赖氨酸、N，N′-二苄基乙二胺、氯代普鲁卡因、胆碱、 二乙醇胺、乙二胺、甲葡胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因制备的有机盐。适 用的无毒酸包括但不限于无机酸和有机酸，例如乙酸、藻酸、邻氨基苯甲 酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、糠酸、 半乳糖醛酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、氢氯酸、羟 乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘 酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、硫 酸、酒石酸和对甲苯磺酸。具体的无毒酸包括氢氯酸、氢溴酸、磷酸、硫 酸和甲磺酸。因而具体的盐的例子包括盐酸盐和甲磺酸盐。其它盐是本领 域中公知的，参见例如，Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版， Mack Publishing，Easton PA(1990)或Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第19版，Mack Publishing，Easton PA(1995)。

当在本文使用时，术语“多晶型物”和相关术语指杂芳基化合物因晶格 中分子顺序造成的具有不同物理性质的固体型。固体型表现出的物理性质 差异影响药物参数，如贮存稳定性、压缩性和密度(在配制和产品生产中很 重要)和溶出速率(决定生物利用率的重要因素)。稳定性的差异可源于化学 反应性的变化(例如，差异性氧化使得包含一种固体型的剂型比包含另一种 固体型的剂型更快脱色)或机械变化(例如，当动力学上有利的多晶型物转 化为热力学上更稳定的固体型时，片剂在贮存时碎裂)或两者(例如，一种 固体型的片剂在高湿度下更易于破碎)。由于溶解/溶出差异，在极端情况 下，一些固体型转变可能会导致缺乏效力，或者在其它极端情况下，可能 会导致毒性。此外，晶体的物理性质可能对于其加工很重要，例如，一种 固体型也许更可能形成溶剂化物或可能难于过滤和洗除杂质(即，在一种固 体型和另一种固体型之间，颗粒形状和大小分布可能不同)。

当在本文中使用时，除非另外指明，术语“包合物”指晶格形式的杂芳 基化合物或其盐，所述晶格包含空间(例如，通道)，所述空间内含有截留 的客体分子(例如，溶剂或水)，或者所述晶格中杂芳基化合物为客体分子。

当在本文中使用时，除非另有说明，术语“水合物”指还包括通过非共 价分子间力结合的化学计量量或非化学计量量的水的杂芳基化合物或其 盐。

当在本文中使用时，除非另有说明，术语“溶剂化物”指还包括化学计 量量或非化学计量量的通过非共价分子间力结合的溶剂的杂芳基化合物或 其盐。

当在本文中使用时，除非另有说明，术语“前药”指在生物学条件(体外 或体内)下能够水解、氧化或以其它方式发生反应从而提供活性化合物(尤 其是杂芳基化合物)的杂芳基化合物的衍生物。前药的例子包括但不限于包 含可生物水解的部分(如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解 的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的 磷酸酯类似物)的杂芳基化合物的衍生物和代谢物。在某些实施方案中，带 有羧基官能团的化合物的前药是羧酸的低级烷基酯。通过酯化分子上存在 的任何羧酸部分可以方便地形成羧酸酯。通常可以使用公知的方法制备前 药，例如在Burger′s Medicinal Chemistry and Drug Discovery，第6版(Donald J.Abraham编，2001，Wiley)和Design and Application of Prodrugs(H. Bundgaard编，1985，Harwood Academic Publishers Gmfh)中记载的那些方 法。

当在本文中使用时，除非另外指明，术语“立体异构体”或“立体异构体 纯的”指杂芳基化合物的一种立体异构体，其基本上不含该化合物的其它立 体异构体。例如，具有一个手性中心的立体异构体纯化合物基本上不含该 化合物的相反对映体。具有两个手性中心的立体异构体纯化合物基本上不 含该化合物的其它非对映体。典型的立体异构体纯的化合物包括大于约80 重量％的该化合物的一种立体异构体和少于约20重量％的该化合物的其它 立体异构体，大于约90重量％的该化合物的一种立体异构体和少于约10 重量％的该化合物的其它立体异构体，大于约95重量％的该化合物的一种 立体异构体和少于约5重量％的该化合物的其它立体异构体，大于约97重 量％的该化合物的一种立体异构体和少于约3重量％的该化合物的其它立 体异构体。杂芳基化合物可以具有手性中心并可作为外消旋体、单独的对 映体或非对映体、或其混合物存在。本发明公开的实施方案包含所有这些 异构形式，包括它们的混合物。

各种杂芳基化合物包含一个或多个手性中心，并可作为对映体的外消 旋混合物、非对映体的混合物、或对映体纯或光学纯的化合物存在。本发 明公开的实施方案包含立体异构纯形式的杂芳基化合物的用途，以及这些 形式的混合物的用途。例如，包含等量或不等量的特定杂芳基化合物的对 映体的混合物可用于本发明公开的的方法和组合物中。这些异构体可被不 对称合成或通过标准技术(例如手性柱或手性拆分试剂)拆分。参见例如 Jacques，J.等，Enantiomers，Racemates and Resolutions，(Wiley-Interscience， New York，1981)；Wilen，S.H.等，Tetrahedron 33：2725(1977)；Eliel，E.L. 等，Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)；和 Wilen，S.H.，Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions，第268页 (E.L.Eliel编，Univ.ofNotre Dame Press，Notre Dame，IN，1972)。

还应该指出杂芳基化合物可以包括E和Z异构体或其混合物，以及顺 式和反式异构体或其混合物。在某些实施方案中，杂芳基化合物被分离为 E或Z异构体。在其它实施方案中，杂芳基化合物为E和Z异构体的混合 物。

术语杂芳基化合物的“有效量”可以指能够治疗或预防本发明公开的疾 病的量，如癌症、炎性病症、免疫病症、代谢病症或通过抑制激酶途径(在 一个实施方案中为PKCθ或mTOR途径)可治疗或可预防的病症。

术语“患者”包括动物，包括但不限于牛、猴、马、羊、猪、鸡、火鸡、 鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔或豚鼠，在一个实施方案，是哺乳动物， 在另一个实施方案中，是人。

4.2杂芳基化合物

本文提供了具有以下结构式(I)的杂芳基化合物：

以及其药学上可接受的盐、多晶型物、包合物、溶剂化物、水合物、立 体异构体、对映体和前药，

其中：

X、Y和Z在每次出现时独立地为N或CR3，其中，X、Y和Z中至少一 个是N，且X、Y和Z中至少一个是CR3；

-A-B-Q-一起形成-CHR4C(O)NH-、-C(O)CHR4NH-、-C(O)NH-、 -CH2C(O)O-、-C(O)CH2O-、-C(O)O-或C(O)NR3；

L是直接键合、NH或O；

R1是H、被取代或未被取代的C1-8烷基，被取代或未被取代的C2-8烯基、 被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代 的环烷基或被取代、或未被取代的杂环烷基；

R2是H、被取代或未被取代的C1-8烷基、被取代或未被取代的芳基、被 取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的环烷基、或被取代或未被取 代的杂环烷基；

R3是H、被取代或未被取代的C1-8烷基、被取代或未被取代的芳基、被 取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代 的杂环烷基、-NHR4或-N(R4)2；和

R4在每次出现时独立地为被取代或未被取代的C1-8烷基、被取代或未被 取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的环烷基、或 被取代或未被取代的杂环烷基。

在一实施方案中，式(I)的杂芳基化合物是其中-A-B-Q-一起形成 -CH2C(O)NH-的化合物。

在另一实施方案中，式(I)的杂芳基化合物是其中-A-B-Q-一起形成 -C(O)CH2NH-的化合物。

在另一实施方案中，式(I)的杂芳基化合物是其中-A-B-Q-一起形成 -C(O)NH-的化合物。

在另一实施方案中，式(I)的杂芳基化合物是其中-A-B-Q-一起形成 -CH2C(O)O-的化合物。

在另一实施方案中，式(I)的杂芳基化合物是其中-A-B-Q-一起形成 -C(O)CH2O-的化合物。

在另一实施方案中，式(I)的杂芳基化合物是其中-A-B-Q-一起形成-C(O)O- 的化合物。

在另一实施方案中，式(I)的杂芳基化合物是其中-A-B-Q-一起形成 -C(O)NR3-的化合物。

在另一实施方案中，式(I)的杂芳基化合物是其中Y是CR3的化合物。

在另一实施方案中，式(I)的杂芳基化合物是其中X和Z是N且Y是CR3 的化合物。

在另一实施方案中，式(I)的杂芳基化合物是其中X和Z是N且Y是CH 的化合物。

在另一实施方案中，式(I)的杂芳基化合物是其中X和Z是CH且Y是N 的化合物。

在另一实施方案中，式(I)的杂芳基化合物是其中Y和Z是CH且X是N 的化合物。

在另一实施方案中，式(I)的杂芳基化合物是其中X和Y是CH且Z是N 的化合物。

在另一实施方案中，式(I)的杂芳基化合物是其中R1是被取代的芳基(例如 被取代的苯基)的化合物。

在另一实施方案中，式(I)的杂芳基化合物是其中R1是被取代或未被取代 的芳基(例如被取代或未被取代的苯基、或被取代或未被取代的萘基)的化合 物。

另一实施方案中，式(I)的杂芳基化合物是其中R1是被取代或未被取代的 杂芳基(如被取代或未被取代的喹啉、被取代或未被取代的吡啶、被取代或未 被取代的嘧啶、被取代或未被取代的吲哚、或被取代或未被取代的噻吩)的化 合物。

在另一实施方案中，式(I)的杂芳基化合物是其中R1是H的化合物。

在另一实施方案中，式(I)的杂芳基化合物是其中R2是被取代的C1-8烷基 的化合物。

在另一实施方案中，式(I)的杂芳基化合物是这样的化合物，其中R2是被 如下基团取代的甲基或乙基：被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代 的杂芳基、被取代或未被取代的环烷基、或被取代或未被取代的杂环烷基。

在另一实施方案中，式(I)的杂芳基化合物是其中R2是被取代或未被取代 的环烷基、或被取代或未被取代的杂环烷基的化合物。

在另一实施方案中，式(I)的杂芳基化合物是其中R2是被取代、或未被取 代的芳基(如被取代或未被取代的苯基)的化合物。

在另一实施方案中，式(I)的杂芳基化合物是其中R2是H的化合物。

在另一实施方案中，式(I)的杂芳基化合物是其中L是直接键合的化合物。

在另一实施方案中，式(I)的杂芳基化合物是这样的化合物，其中-A-B-Q- 一起形成-C(O)NH-，X和Z是N，Y是CH，R1是被取代或未被取代的芳基 或被取代或未被取代的杂芳基，L是直接键合，R2是被取代或未被取代的C1-8 烷基。

在另一实施方案中，式(I)的杂芳基化合物是这样的化合物，其中-A-B-Q- 一起形成-C(O)NH-，X和Z是N，Y是CH，R1是被取代或未被取代的芳基， L是直接键合，R2是被取代或未被取代的C1-8烷基。

在另一实施方案中，式(I)的杂芳基化合物是这样的化合物，其中-A-B-Q- 一起形成-C(O)NH-，X和Z是N，Y是CH，R1是被取代或未被取代的芳基， R2是被一个或多个取代基取代的C1-8烷基，所述取代基选自烷氧基、氨基、 羟基、环烷基或杂环烷基。

在另一实施方案中，式(I)的杂芳基化合物是这样的化合物，其中-A-B-Q- 一起形成-C(O)NH-，X和Z是N，Y是CH，R1是被取代或未被取代的芳基， R2是被取代或未被取代的环烷基、或被取代或未被取代的杂环烷基。

在另一实施方案中，式(I)的杂芳基化合物是这样的化合物，其中-A-B-Q- 一起形成-C(O)NH-，X和Z是N，Y是CH，R1是被取代的苯基，L是直接键 合，R2是被取代的C1-8烷基。

在另一实施方案中，式(I)的杂芳基化合物不包括以下化合物，其中X和 Z都是N，Y是CH，-A-B-Q-是-C(O)NH-，L是直接键合，R1是被取代或未 被取代的芳基、或被取代或未被取代的杂芳基，R2是被如下基团取代的C1-8 烷基：被取代或未被取代的芳基、或被取代或未被取代的杂芳基。

在另一实施方案中，式(I)的杂芳基化合物不包括以下化合物，其中X和 Z都是N，Y是CH，-A-B-Q-是-C(O)NH-，L是直接键合，R1是苯基、萘基、 茚满基或联苯基，它们各自可任选地被一个或多个独立选自下组的取代基取 代：被取代或未被取代的C1-8烷基、被取代或未被取代的C2-8烯基、被取代或 未被取代的芳基、被取代或未被取代的环烷基、或被取代或未被取代的杂环 烷基。

在另一实施方案中，式(I)的杂芳基化合物不包括以下化合物，其中，X 和Z都是N，Y是CH，-A-B-Q-是-C(O)NH-，L是直接键合，R1是苯基、萘 基或联苯基，它们各自可任选地被一个或多个独立选自下组的取代基取代： C1-4烷基、氨基、氨基C1-12烷基、卤素、羟基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基 C1-4烷基、-CF3、C1-12烷氧基、芳氧基、芳基C1-12烷氧基、-CN、-OCF3、-CORg、 -COORg、-CONRgRh、-NRgCORh、-SO2Rg，-SO3Rg或-SO2NRgRh，其中，Rg 和Rh各自独立选自下组：氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、芳基、芳基C1-6烷基、 杂芳基或杂芳基C1-6烷基；或A是具有1、2、3或4个杂原子的5-至6-元单 环杂芳环，所述杂原子独立选自N、O或S，所述单环杂芳环可任选地被一个 或多个各自独立选自下组的取代基取代：C1-6烷基、氨基、氨基C1-12烷基、 卤素、羟基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-12烷氧基、芳氧基、芳 基C1-12烷氧基、-CN、-CF3、-OCF3、-CORi、-COORi、-CONRiRj、-NRiCORj、 -NRiSO2Rj、-SO2Ri、-SO3Ri或-SO2NRiRj，其中，Ri和Rj各自独立选自下组： 氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基或杂芳基C1-6烷基； 或A是具有1、2、3或4个杂原子的8-至10-元二环杂芳环，所述杂原子选自 N、O或S，且所述杂芳环可任选被1、2或3个各自独立选自下组的取代基 取代：C1-6烷基、氨基、氨基C1-12烷基、卤素、羟基、羟基C1-4烷基、C1-4烷 氧基C1-4烷基、C1-12烷氧基、芳氧基、芳基C1-12烷氧基、-CN、-CF3、-OCF3、 -CORk、-COORk、-CONRkRl、-NRkCORl、-NRkSO2Rl、-SO2Rk、-SO3Rk或 -SO2NRkRl，其中，Rk和Rl各自独立选自下组：氢、C1-4烷基、C3·6环烷基、 芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基或杂芳基C1-6烷基，且R2是被如下基团取代的 C1-8烷基：被取代或未被取代的芳基、或被取代或未被取代的杂芳基。

在另一实施方案中，式(I)的杂芳基化合物不包括以下化合物，其中，X 和Y都是N，Z是CH，-A-B-Q-是-C(O)NH-，L是直接键合，R1是被取代或 未被取代的苯基、或被取代或未被取代的杂芳基，R2是被取代或未被取代的 甲基、未被取代的乙基、未被取代的丙基或乙酰胺。

在另一实施方案中，式(I)的杂芳基化合物不包括以下化合物，其中，X 和Y都是N，Z是CH，-A-B-Q-是-C(O)NH-，L是直接键合，R1是被取代或 未被取代的苯基、或被取代或未被取代的杂芳基，R2是乙酰胺。

在另一实施方案中，式(I)的杂芳基化合物不包括以下化合物，其中，X 是N，Y和Z都是CH，-A-B-Q-是-C(O)NH-，L是直接键合，R1是(2，5′-二-1H- 苯并咪唑)-5-羧酰胺，R2是H。

另一实施方案中，式(I)的杂芳基化合物不包括以下化合物，其中，X和Z 中的一个是CH，另一个是N，Y是CH，-A-B-Q-是-C(O)NH-，L是直接键合， R1是未被取代的吡啶，R2是H、甲基或被取代的乙基。

在另一实施方案中，式(I)的杂芳基化合物不包括以下化合物，其中，X 和Z都是N，Y是CH，-A-B-Q-是-C(O)NH-、R1是H、C1-8烷基、C2·8烯基、 芳基或环烷基，L是NH。

在另一实施方案中，式(I)的杂芳基化合物不包括以下化合物，其中，X 和Z都是N，Y是CH，-A-B-Q-是-C(O)NR3-、R2是H、被取代或未被取代的 C1-8烷基、被取代或未被取代的苯基、被取代或未被取代的环烷基、或被取代 或未被取代的杂环烷基，L是NH。

在另一实施方案中，式(I)的杂芳基化合物不包括以下化合物，其中，R1 是被取代或未被取代的噁唑烷酮。

在另一实施方案中，式(I)的杂芳基化合物不包括一种或多种以下化合物： 1，7-二氢-2-苯基-8H-嘌呤-8-酮、1，2-二氢-3-苯基-6H-咪唑并[4，5-e]-1，2，4-三嗪 -6-酮、1，3-二氢-6-(4-吡啶基)-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮、6-(1，3-苯并间二氧 杂环戊烯-5-基)-1，3-二氢-1-[(1S)-1-苯基乙基]-2H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮、 3-[2，3-二氢-2-氧代-3-(4-吡啶基甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基]-苯甲酰胺、 1-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，3-二氢-6-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2H-咪唑并[4，5-b]吡 嗪-2-酮、N-[5-(1，1-二甲基乙基)-2-甲氧基苯基]-N’-[4-(1，2，3，4-四氢-2-氧代吡啶 并[2，3-b]吡嗪-7-基)-1-萘基]-脲、N-[4-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶 -6-基)-1-萘基]-N’-[5-(1，1-二甲基乙基)-2-甲氧基苯基]-脲、1，3-二氢-5-苯基-2H- 咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮、1，3-二氢-5-苯氧基-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮、1，3- 二氢-1-甲基-6-苯基-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮、1，3-二氢-5-(1H-咪唑-1-基)2H- 咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮、6-(2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-8-甲 基-2(1H)-喹啉酮和7，8-二氢-8-氧代-2-苯基-9H-嘌呤-9-乙酸。

在某些实施方案中，上面针对式(I)的杂芳基化合物提出的条件在合适的 情况下也适用于式(II)-(VIII)的杂芳基化合物。

在进一步的实施方案中，本文提供了具有以下结构式(II)的杂芳基化合物：

以及其药学上可接受的盐、多晶型物、包合物、溶剂化物、水合物、立 体异构体、对映体和前药，

其中：

L是直接键合、NH或O；

Y是N或CR3；

R1是H、被取代或未被取代的C1-8烷基、被取代或未被取代的C2-8烯基、 被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代 的环烷基、或被取代或未被取代的杂环烷基；

R2是H、被取代或未被取代的C1-8烷基、被取代或未被取代的芳基、被 取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的环烷基、或被取代或未被取 代的杂环烷基；

R3是H、被取代或未被取代的C1-8烷基、被取代或未被取代的芳基、被 取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代 的杂环烷基、-NHR4或-N(R4)2；和

R4在每次出现时独立地为被取代或未被取代的C1-8烷基、被取代或未被 取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的环烷基、或 被取代或未被取代的杂环烷基。

在一实施方案中，式(II)的杂芳基化合物是其中R1是被取代的芳基(例如 被取代的苯基)的化合物。

在另一实施方案中，式(II)的杂芳基化合物是其中R1是被取代或未被取代 的芳基(例如被取代或未被取代的苯基、或被取代或未被取代的萘基)的化合 物。

另一实施方案中，式(II)的杂芳基化合物是其中R1是被取代或未被取代的 杂芳基(例如被取代或未被取代的喹啉、被取代或未被取代的吡啶、被取代或 未被取代的嘧啶、被取代或未被取代的吲哚、或被取代或未被取代的噻吩)的 化合物。

在另一实施方案中，式(II)的杂芳基化合物是其中R1是H的化合物。

在另一实施方案中，式(II)的杂芳基化合物是其中R2是被取代的C1-8烷基 的化合物。

在另一实施方案中，式(II)的杂芳基化合物是这样的化合物，其中R2是被 以下基团取代的甲基或乙基：被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代 的杂芳基、被取代或未被取代的环烷基、或被取代或未被取代的杂环烷基。

在另一实施方案中，式(II)的杂芳基化合物是其中R2是被取代或未被取代 的环烷基或被取代或未被取代的杂环烷基的化合物。

在另一实施方案中，式(II)的杂芳基化合物是其中R2是被取代或未被取代 的芳基(例如被取代或未被取代的苯基)的化合物。

在另一实施方案中，式(II)的杂芳基化合物是其中R2是H的化合物。

在另一实施方案中，式(II)的杂芳基化合物是其中Y是CH的化合物。

在另一实施方案中，式(II)的杂芳基化合物是其中L是直接键合的化合物。

在另一实施方案中，式(II)的杂芳基化合物是其中R1是被取代或未被取代 的芳基，且R2是未被取代的C1-8烷基的化合物。

在另一实施方案中，式(II)的杂芳基化合物是这样的化合物，其中R1是被 取代或未被取代的芳基，且R2是被一个或多个选自以下基团的取代基取代的 C1-8烷基：烷氧基、氨基、羟基、环烷基或杂环烷基。

在另一实施方案中，式(II)的杂芳基化合物是这样的化合物，其中R1是被 取代或未被取代的芳基，且R2是被取代或未被取代的环烷基、或被取代或未 被取代的杂环烷基。

在另一实施方案中，式(II)的杂芳基化合物不包括以下化合物，其中Y是 CH，L是直接键合，R1是被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂 芳基，且R2是被如下基团取代的C1-8烷基：被取代或未被取代的芳基、或被 取代或未被取代的杂芳基。

在进一步的实施方案中，本文提供了具有以下结构式(III)的杂芳基化合 物：

以及其药学上可接受的盐、多晶型物、包合物、溶剂化物、水合物、立 体异构体、对映体和前药，

其中：

L是直接键合、NH或O；

R1是H、被取代或未被取代的C1-8烷基，被取代或未被取代的C2-8烯基、 被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代 的环烷基、或被取代或未被取代的杂环烷基；和

R2是H、被取代或未被取代的C1-8烷基、被取代或未被取代的芳基、被 取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的环烷基、或被取代或未被取 代的杂环烷基。

在一实施方案中，式(III)的杂芳基化合物是其中R1是被取代的芳基(例如 被取代的苯基)的化合物。

在另一实施方案中，式(III)的杂芳基化合物是其中R1是被取代或未被取 代的芳基(例如被取代或未被取代的苯基、或被取代或未被取代的萘基)的化合 物。

在另一实施方案中，式(III)的杂芳基化合物是其中R1是被取代或未被取 代的杂芳基(例如被取代或未被取代的喹啉、被取代或未被取代的吡啶、被取 代或未被取代的嘧啶、被取代或未被取代的吲哚、或被取代或未被取代的噻 吩)的化合物。

在另一实施方案中，式(III)的杂芳基化合物是其中R1是H的化合物。

在另一实施方案中，式(III)的杂芳基化合物是其中R2是被取代的C1-8烷 基的化合物。

在另一实施方案中，式(III)的杂芳基化合物是这样的化合物，其中R2是 被以下基团取代的甲基或乙基：被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取 代的杂芳基、被取代或未被取代的环烷基、或被取代或未被取代的杂环烷基。

在另一实施方案中，式(III)的杂芳基化合物是其中R2是被取代或未被取 代的环烷基或被取代或未被取代的杂环烷基的化合物。

在另一实施方案中，式(III)的杂芳基化合物是其中R2是被取代或未被取 代的芳基(例如被取代或未被取代的苯基)的化合物。

在另一实施方案中，式(III)的杂芳基化合物是其中R2是H的化合物。

在另一实施方案中，式(III)的杂芳基化合物是其中L是直接键合的化合 物。

在另一实施方案中，式(III)的杂芳基化合物是其中R1是被取代或未被取 代的芳基，且R2是未被取代的C1-8烷基的化合物。

在另一实施方案中，式(III)的杂芳基化合物是这样的化合物，其中R1是 被取代或未被取代的芳基且R2是被一个或多个选自下组的取代基取代的C1-8 烷基：烷氧基、氨基、羟基、环烷基或杂环烷基。

在另一实施方案中，式(III)的杂芳基化合物是这样的化合物，其中R1是 被取代或未被取代的芳基，且R2是被取代或未被取代的环烷基、或被取代或 未被取代的杂环烷基。

在进一步的实施方案中，本文提供了具有以下结构式(IV)的杂芳基化合 物：

以及其药学上可接受的盐、多晶型物、包合物、溶剂化物、水合物、立 体异构体、对映体和前药，

其中：

L是直接键合、NH或O；

R1是H、被取代或未被取代的C1-8烷基、被取代或未被取代的C2-8烯基、 被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代 的环烷基或被取代或未被取代的杂环烷基；和

R2是H、被取代或未被取代的C1-8烷基、被取代或未被取代的芳基、被 取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的环烷基、或被取代或未被取 代的杂环烷基。

在一实施方案中，式(IV)的杂芳基化合物是其中R1是被取代的芳基(例如 被取代的苯基)的化合物。

在另一实施方案中，式(IV)的杂芳基化合物是其中R1是被取代或未被取 代的芳基(例如被取代或未被取代的苯基、或被取代或未被取代的萘基)的化合 物。

在另一实施方案中，式(IV)的杂芳基化合物是其中R1是被取代或未被取 代的杂芳基(例如被取代或未被取代的喹啉、被取代或未被取代的吡啶、被取 代或未被取代的嘧啶、被取代或未被取代的吲哚、或被取代或未被取代的噻 吩)的化合物。

在另一实施方案中，式(IV)的杂芳基化合物是其中R1是H的化合物。

在另一实施方案中，式(IV)的杂芳基化合物是其中R2是被取代的C1-8烷 基的化合物。

在另一实施方案中，式(IV)的杂芳基化合物是这样的化合物，其中R2是 被如下基团取代的甲基或乙基：被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取 代的杂芳基、被取代或未被取代的环烷基、或被取代或未被取代的杂环烷基。

在另一实施方案中，式(IV)的杂芳基化合物是其中R2是被取代或未被取 代的环烷基或被取代或未被取代的杂环烷基的化合物。

在另一实施方案中，式(IV)的杂芳基化合物是其中R2是被取代或未被取 代的芳基(例如被取代或未被取代的苯基)的化合物。

在另一实施方案中，式(IV)的杂芳基化合物是其中R2是H的化合物。

在另一实施方案中，式(IV)的杂芳基化合物是其中L是直接键合的化合 物。

在另一实施方案中，式(IV)的杂芳基化合物是其中R1是被取代或未被取 代的芳基且R2是未被取代的C1-8烷基的化合物。

在另一实施方案中，式(IV)的杂芳基化合物是这样的化合物，其中R1是 被取代或未被取代的芳基，且R2是被一个或多个选自下组的取代基取代的C1-8 烷基：烷氧基、氨基、羟基、环烷基或杂环烷基。

在另一实施方案中，式(IV)的杂芳基化合物是其中R1是被取代或未被取 代的芳基且R2是被取代或未被取代的环烷基、或被取代或未被取代的杂环烷 基的化合物。

在进一步的实施方案中，本文提供了具有以下结构式(V)的杂芳基化合物：

以及其药学上可接受的盐、多晶型物、包合物、溶剂化物、水合物、立 体异构体、对映体和前药，

其中：

L是直接键合、NH或O；

R1是H、被取代或未被取代的C1-8烷基、被取代或未被取代的C2-8烯基、 被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代 的环烷基、或被取代或未被取代的杂环烷基；和

R2是H、被取代或未被取代的C1-8烷基、被取代或未被取代的芳基、被 取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的环烷基、或被取代或未被取 代的杂环烷基。

在一实施方案中，式(V)的杂芳基化合物是其中R1是被取代的芳基(例如 被取代的苯基)的化合物。

在另一实施方案中，式(V)的杂芳基化合物是其中R1是被取代或未被取代 的芳基(例如被取代或未被取代的苯基、或被取代或未被取代的萘基)的化合 物。

在另一实施方案中，式(V)的杂芳基化合物是其中R1是被取代或未被取代 的杂芳基(例如被取代或未被取代的喹啉、被取代或未被取代的吡啶、被取代 或未被取代的嘧啶、被取代或未被取代的吲哚、或被取代或未被取代的噻吩) 的化合物。

在另一实施方案中，式(V)的杂芳基化合物是其中R1是H的化合物。

在另一实施方案中，式(V)的杂芳基化合物是其中R2是被取代的C1-8烷基 的化合物。

在另一实施方案中，式(V)的杂芳基化合物是这样的化合物，其中R2是被 如下基团取代的甲基或乙基：被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代 的杂芳基、被取代或未被取代的环烷基、或被取代或未被取代的杂环烷基。

在另一实施方案中，式(V)的杂芳基化合物是其中R2是被取代或未被取代 的环烷基、或被取代或未被取代的杂环烷基的化合物。

在另一实施方案中，式(V)的杂芳基化合物是其中R2是被取代或未被取代 的芳基(例如被取代或未被取代的苯基)的化合物。

在另一实施方案中，式(V)的杂芳基化合物是其中R2是H的化合物。

在另一实施方案中，式(V)的杂芳基化合物是其中L是直接键合的化合物。

在另一实施方案中，式(V)的杂芳基化合物是其中R1是被取代或未被取代 的芳基，且R2是未被取代的C1-8烷基的化合物。

在另一实施方案中，式(V)的杂芳基化合物是这样的化合物，其中R1是被 取代或未被取代的芳基，且R2是被一个或多个选自下组的取代基取代的C1-8 烷基：烷氧基、氨基、羟基、环烷基或杂环烷基。

在另一实施方案中，式(V)的杂芳基化合物是其中R1是被取代或未被取代 的芳基，且R2是被取代或未被取代的环烷基、或被取代或未被取代的杂环烷 基的化合物。

在进一步的实施方案中，本文提供了具有以下结构式(VI)的杂芳基化合 物：

以及其药学上可接受的盐、多晶型物、包合物、溶剂化物、水合物、立 体异构体、对映体和前药，

其中：

L是直接键合、NH或O；

R1是H、被取代或未被取代的C1-8烷基、被取代或未被取代的C2-8烯基、 被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代 的环烷基、或被取代或未被取代的杂环烷基；和

R2是H、被取代或未被取代的C1-8烷基、被取代或未被取代的芳基、被 取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的环烷基、或被取代或未被取 代的杂环烷基。

在一实施方案中，式(VI)的杂芳基化合物是其中R1是被取代的芳基(例如 被取代的苯基)的化合物。

在另一实施方案中，式(VI)的杂芳基化合物是其中R1是被取代或未被取 代的芳基(例如被取代或未被取代的苯基、或被取代或未被取代的萘基)的化合 物。

在另一实施方案中，式(VI)的杂芳基化合物是其中R1是被取代或未被取 代的杂芳基(例如被取代或未被取代的喹啉、被取代或未被取代的吡啶、被取 代或未被取代的嘧啶、被取代或未被取代的吲哚、或被取代或未被取代的噻 吩)的化合物。

在另一实施方案中，式(VI)的杂芳基化合物是其中R1是H的化合物。

在另一实施方案中，式(VI)的杂芳基化合物是其中R2是被取代的C1-8烷 基的化合物。

在另一实施方案中，式(VI)的杂芳基化合物是这样的化合物，其中R2是 被如下基团取代的甲基或乙基：被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取 代的杂芳基、被取代或未被取代的环烷基、或被取代或未被取代的杂环烷基。

在另一实施方案中，式(VI)的杂芳基化合物是其中R2是被取代或未被取 代的环烷基、或被取代或未被取代的杂环烷基的化合物。

在另一实施方案中，式(VI)的杂芳基化合物是其中R2是被取代或未被取 代的芳基(例如被取代或未被取代的苯基)的化合物。

在另一实施方案中，式(VI)的杂芳基化合物是其中R2是H的化合物。

在另一实施方案中，式(VI)的杂芳基化合物是其中L是直接键合的化合 物。

在另一实施方案中，式(VI)的杂芳基化合物是其中R1是被取代或未被取 代的芳基，且R2是未被取代的C1-8烷基的化合物。

在另一实施方案中，式(VI)的杂芳基化合物是这样的化合物，其中R1是 被取代或未被取代的芳基，且R2是被一个或多个选自下组的取代基取代的C1-8 烷基：烷氧基、氨基、羟基、环烷基或杂环烷基。

在另一实施方案中，式(VI)的杂芳基化合物是其中R1是被取代或未被取 代的芳基，且R2是被取代或未被取代的环烷基、或被取代或未被取代的杂环 烷基的化合物。

在进一步的实施方案中，本文提供了具有以下结构式(VII)的杂芳基化合 物：

以及其药学上可接受的盐、多晶型物、包合物、溶剂化物、水合物、立 体异构体、对映体和前药，

其中：

L是直接键合、NH或O；

R1是H、被取代或未被取代的C1-8烷基、被取代或未被取代的C2-8烯基、 被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代 的环烷基、或被取代或未被取代的杂环烷基；和

R2是H、被取代或未被取代的C1-8烷基、被取代或未被取代的芳基、被 取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的环烷基、或被取代或未被取 代的杂环烷基。

在一实施方案中，式(VII)的杂芳基化合物是其中R1是被取代的芳基(例如 被取代的苯基)的化合物。

在另一实施方案中，式(VII)的杂芳基化合物是其中R1是被取代或未被取 代的芳基(例如被取代或未被取代的苯基、或被取代或未被取代的萘基)的化合 物。

在另一实施方案中，式(VII)的杂芳基化合物是其中R1是被取代或未被取 代的杂芳基(例如被取代或未被取代的喹啉、被取代或未被取代的吡啶、被取 代或未被取代的嘧啶、被取代或未被取代的吲哚、或被取代或未被取代的噻 吩)的化合物。

在另一实施方案中，式(VII)的杂芳基化合物是其中R1是H的化合物。

在另一实施方案中，式(VII)的杂芳基化合物是其中R2是被取代的C1-8烷 基的化合物。

在另一实施方案中，式(VII)的杂芳基化合物是这样的化合物，其中R2是 被如下基团取代的甲基或乙基：被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取 代的杂芳基、被取代或未被取代的环烷基、或被取代或未被取代的杂环烷基。

在另一实施方案中，式(VII)的杂芳基化合物是其中R2是被取代或未被取 代的环烷基、或被取代或未被取代的杂环烷基的化合物。

在另一实施方案中，式(VII)的杂芳基化合物是其中R2是被取代或未被取 代的芳基(例如被取代或未被取代的苯基)的化合物。

在另一实施方案中，式(VII)的杂芳基化合物是其中R2是H的化合物。

在另一实施方案中，式(VII)的杂芳基化合物是其中L是直接键合的化合 物。

在另一实施方案中，式(VII)的杂芳基化合物是其中R1是被取代或未被取 代的芳基，且R2是未被取代的C1-8烷基的化合物。

在另一实施方案中，式(VII)的杂芳基化合物是这样的化合物，其中R1是 被取代或未被取代的芳基，且R2是被一个或多个选自下组的取代基取代的C1-8 烷基：烷氧基、氨基、羟基、环烷基或杂环烷基。

在另一实施方案中，式(VII)的杂芳基化合物是其中R1是被取代或未被取 代的芳基，且R2是被取代或未被取代的环烷基、或被取代或未被取代的杂环 烷基的化合物。

在进一步的实施方案中，本文提供了具有以下结构式(VIII)的杂芳基化合 物：

以及其药学上可接受的盐、多晶型物、包合物、溶剂化物、水合物、立 体异构体、对映体和前药，

其中：

L是直接键合、NH或O；

R1是H、被取代或未被取代的C1-8烷基、被取代或未被取代的C2-8烯基、 被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代 的环烷基、或被取代或未被取代的杂环烷基；和

R2是H、被取代或未被取代的C1-8烷基、被取代或未被取代的芳基、被 取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的环烷基、或被取代或未被取 代的杂环烷基。

在一实施方案中，式(VIII)的杂芳基化合物是其中R1是被取代的芳基(例 如被取代的苯基)的化合物。

在另一实施方案中，式(VIII)的杂芳基化合物是其中R1是被取代或未被取 代的芳基(例如被取代或未被取代的苯基、或被取代或未被取代的萘基)的化合 物。

在另一实施方案中，式(VIII)的杂芳基化合物是其中R1是被取代或未被取 代的杂芳基(例如被取代或未被取代的喹啉、被取代或未被取代的吡啶、被取 代或未被取代的嘧啶、被取代或未被取代的吲哚、或被取代或未被取代的噻 吩)的化合物。

在另一实施方案中，式(VIII)的杂芳基化合物是其中R1是H的化合物。

在另一实施方案中，式(VIII)的杂芳基化合物是其中R2是被取代的C1-8 烷基的化合物。

在另一实施方案中，式(VIII)的杂芳基化合物是这样的化合物，其中R2 是被如下基团取代的甲基或乙基：被取代或未被取代的芳基、被取代或未被 取代的杂芳基、被取代或未被取代的环烷基、或被取代或未被取代的杂环烷 基。

在另一实施方案中，式(VIII)的杂芳基化合物是其中R2是被取代或未被取 代的环烷基、或被取代或未被取代的杂环烷基的化合物。

在另一实施方案中，式(VIII)的杂芳基化合物是其中R2是被取代或未被取 代的芳基(例如被取代或未被取代的苯基)的化合物。

在另一实施方案中，式(VIII)的杂芳基化合物是其中R2是H的化合物。

在另一实施方案中，式(VIII)的杂芳基化合物是其中L是直接键合的化合 物。

在另一实施方案中，式(VIII)的杂芳基化合物是其中R1是被取代或未被取 代的芳基，且R2是未被取代的C1-8烷基的化合物。

在另一实施方案中，式(VIII)的杂芳基化合物是这样的化合物，其中R1 是被取代或未被取代的芳基，且R2是被一个或多个选自下组的取代基取代的 C1-8烷基：烷氧基、氨基、羟基、环烷基或杂环烷基。

在另一实施方案中，式(VIII)的杂芳基化合物是其中R1是被取代或未被取 代的芳基，且R2是被取代或未被取代的环烷基、或被取代或未被取代的杂环 烷基的化合物。

代表性的杂芳基化合物列于下面的表1。

表1

  化合物   化合物   (S)-1-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)-6-苯基-1H-   咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   1   1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-6-(3，4，5-三   甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪   -2(3H)-酮   2   (R)-6-(萘-1-基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑   并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   3   1-(3-甲氧基苄基)-6-(4-(甲基磺酰基)苯   基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   4   (S)-1-(1-苯基乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪   唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   5   6-(4-羟基苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)   甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   6   (S)-6-(萘-1-基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑   并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   7   (S)-1-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)-6-(5-异丙   基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪   -2(3H)-酮   8   (R)-1-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)-6-苯基-1H-   咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   9   (R)-1-(1-苯基乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪   唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   10   (S)-1-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)-6-(喹啉-5-   基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   11   (R)-1-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)-6-(喹啉-5-   基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   12   (R)-1-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)-6-(5-异丙   基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪   -2(3H)-酮   13   1-苄基-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡   嗪-2(3H)-酮   14   1-(4-甲氧基苄基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑   并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   15   (R)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡   嗪-2(3H)-酮   16   (S)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡   嗪-2(3H)-酮   17   1-异丙基-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯   基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   18

  1-环己基-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯   基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   19   5-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪   -2(3H)-酮   20   1-异丁基-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯   基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   21   1-(2-羟基乙基)-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯   基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   22   6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1-(四氢-2H-   吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-   酮   23   (R)-1-(1-苯基乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪   唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮   24   (S)-1-(1-苯基乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪   唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮   25   3-(1-苯基乙基)-5-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并   [4，5-b]吡啶-2(3H)-酮   26   (R)-3-(1-苯基乙基)-5-(喹啉-5-基)-1H-咪   唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮   27   (R)-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1-(3-甲基   丁-2-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   28   (S)-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1-(四氢   呋喃-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-   酮   29   (S)-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1-(3-甲基   丁-2-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   30   1-环戊基-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯   基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   31   (R)-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1-(四氢   呋喃-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-   酮   32   1-(环丙基甲基)-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯   基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   33   1-(环戊基甲基)-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯   基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   34   1-(环己基甲基)-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯   基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   35   6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1-新戊基   -1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   36   1-异丙基-6-(3-异丙基苯基)-1H-咪唑并   [4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   37   1-异丙基-6-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并   [4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   38   (S)-3-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)-5-(5-异丙   基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶   -2(3H)-酮   39   (R)-1-(2-羟基-1-苯基乙基)-6-(喹啉-5-   基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   40   (S)-1-(2-羟基-1-苯基乙基)-6-(喹啉-5-   基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   41   1-(1-苯基乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并   [4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   42   1-二苯甲基-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并   [4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   43   (S)-1-(1-苯基丙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪   唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   44

  (R)-1-(1-苯基丙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪   唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   45   6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1-(四氢-2H-   吡喃-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-   酮   46   1-(3-甲氧基苄基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑   并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   47   (R)-1-甲基-3-(1-苯基乙基)-5-(喹啉-5-   基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   48   (S)-1-甲基-3-(1-苯基乙基)-5-(喹啉-5-   基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   49   1-(环戊基甲基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并   [4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   50   1-(1-(2-氟苯基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-   咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   51   1-(1-(4-氟苯基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-   咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   52   1-环戊基-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并   [4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   53   1-(1-(3-氟苯基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-   咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   54   1-(1-(3-甲氧基苯基)乙基)-6-(喹啉-5-   基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   55   1-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-6-(喹啉-5-   基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   56   6-(喹啉-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-   基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   57   6-(喹啉-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-   咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   58   1-((1s，4s)-4-羟基环己基)-6-(喹啉-5-   基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   59   1-((1r，4r)-4-羟基环己基)-6-(喹啉-5-   基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   60   6-(异喹啉-5-基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑   并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   61   (R)-1-(1-苯基乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪   唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮   62   1-(1-苯基乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并   [4，5-b]吡啶-2(3H)-酮   63   1-异丙基-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4，5-b]   吡嗪-2(3H)-酮   64   1-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-   咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   65   1-(1-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙基)-6-(喹啉   -5-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   66   1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-   咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   67   5-甲基-1-((S)-1-苯基乙基)-6-(喹啉-5-   基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   68   5-甲基-1-((R)-1-苯基乙基)-6-(喹啉-5-   基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   69   1-(1-苯基乙基)-6-(喹啉-4-基)-1H-咪唑并   [4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   70   6-(3-氟苯基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并   [4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   71   6-(2-氟苯基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并   [4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   72

  1-(1-苯基乙基)-6-(喹啉-6-基)-1H-咪唑并   [4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   73   1-(哌啶-4-基甲基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪   唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   74   1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-   咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   75   1-(1-(吡啶-3-基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-   咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   76   1-((1s，4s)-4-(羟基甲基)环己基)-6-(喹啉   -5-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   77   N-(4-(2-氧代-3-(1-苯基乙基)-2，3-二氢   -1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)苯基)甲磺酰   胺   78   6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1-(1-苯基乙   基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   79   6-(3-氨基苯基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑   并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   80   6-(3-(二甲基氨基)苯基)-1-(1-苯基乙   基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   81   1-苯基-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡   嗪-2(3H)-酮   82   1-(1-苯基乙基)-6-(4-(三氟甲基)苯   基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   83   N-(3-(2-氧代-3-(1-苯基乙基)-2，3-二氢   -1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)苯基)甲磺酰   胺   84   6-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1-(1-苯基乙   基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   85   3-(1-苯基乙基)-5-(喹啉-5-基)噁唑并   [5，4-b]吡嗪-2(3H)-酮   86   1-(环戊基甲基)-6-(4-羟基苯基)-1H-咪唑   并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   87   6-(4-羟基苯基)-1-异丙基-1H-咪唑并   [4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   88   6-(4-羟基苯基)-1-异丁基-1H-咪唑并   [4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   89   6-(4-羟基苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-3-基)   甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   90   1-(环己基甲基)-6-(4-羟基苯基)-1H-咪唑   并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   91   5-(3-羟基苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-1H-咪   唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮   92   4-(3-(3-甲氧基苄基)-2-氧代-2，3-二氢噁   唑并[5，4-b]吡嗪-5-基)-N-甲基苯甲酰胺   93   1-环戊基-6-(4-羟基苯基)-1H-咪唑并   [4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   94   1-环己基-6-(4-羟基苯基)-1H-咪唑并   [4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   95   4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-   咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)苯甲酰胺   96   4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-   咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)苯甲酸甲酯   97   1-(环己基甲基)-6-(吡啶-4-基)-1H-咪唑并   [4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   98   4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-   咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-N-甲基苯甲酰   1-(环己基甲基)-6-(4-(羟基甲基)苯   基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

  胺   99   100   1-(环己基甲基)-6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并   [4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   101   3-(环己基甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑   并[4，5-b]吡嗪-5-基)苄腈   102   1-(环己基甲基)-6-(1H-吲哚-5-基)-1H-咪   唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   103   4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-   咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-N-异丙基苯甲   酰胺   104   1-(2-羟基乙基)-6-(4-羟基苯基)-1H-咪唑   并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   105   1-(环己基甲基)-6-(1H-吲哚-6-基)-1H-咪   唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   106   3-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-   咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)苯甲酰胺   107   6-(4-(氨基甲基)苯基)-1-(环己基甲   基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   108   6-(4-羟基苯基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲   基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   109   4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-   咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)苄腈   110   1-((1s，4s)-4-羟基环己基)-6-(4-羟基苯   基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   111   1-(环己基甲基)-6-(吡啶-2-基)-1H-咪唑并   [4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   112   4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-   咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-N-乙基苯甲酰   胺   113   1-(环己基甲基)-6-(4-(2-羟基丙-2-基)苯   基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   114   1-(环己基甲基)-6-(4-羟基-2-甲基苯   基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   115   4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-   咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)苯甲酸   116   6-(4-羟基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪   唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   117   6-(4-羟基苯基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-咪   唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   118   6-(4-羟基苯基)-4-(3-甲氧基苄基)-3，4-二   氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮   119   6-(4-羟基苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)   乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   120   6-(4-羟基苯基)-1-苯乙基-1H-咪唑并   [4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   121   1-((1r，4r)-4-羟基环己基)-6-(4-羟基苯   基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   122   6-(4-(1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1-(环己   基甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   123   1-(环己基甲基)-6-苯基-1H-咪唑并[4，5-b]   吡嗪-2(3H)-酮   124   1-(环己基甲基)-6-(1H-吡唑-5-基)-1H-咪   唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   125   1-(环己基甲基)-6-(1H-吡唑-4-基)-1H-咪   唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   126

  1-(环己基甲基)-6-(1-氧代异二氢吲哚-5-   基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   127   6-(3-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-(环己基甲   基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   128   1-(环己基甲基)-6-(2-氧代二氢吲哚-5-   基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   129   1-(环己基甲基)-6-(1H-吲唑-5-基)-1H-咪   唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   130   1-(环己基甲基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-   基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   131   6-(4-羟基苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-   基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   132   6-(4-羟基苯基)-1-(哌啶-4-基)甲基)-1H-   咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   133   1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-6-(4-羟基   苯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   134   1-(环己基甲基)-6-(6-羟基吡啶-3-基)-1H-   咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   135   1-(环己基甲基)-6-(2-甲氧基吡啶-4-   基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   136   4-(3-((1r，4r)-4-羟基环己基)-2-氧代-2，3-   二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)苯甲酰   胺   137   2-(4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2，3-二氢   -1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)苯基)乙酸   138   2-(4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2，3-二氢   -1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)苯基)乙酰   胺   139   1-(环己基甲基)-6-(2-氧代二氢吲哚-6-   基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   140   4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-   咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-3-甲基苯甲酸   141   N-甲基-4-(2-氧代-3-((四氢-2H-吡喃-4-   基)甲基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪   -5-基)苯甲酰胺   142   4-(2-氧代-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲   基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)   苯甲酰胺   143   7-(4-羟基苯基)-1-(3-甲氧基苄基)-3，4-二   氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮   144   6-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-1-((四氢-2H-   吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪   -2(3H)-酮   145   6-(1H-吲哚-5-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)   甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   146   6-(4-(4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氢   -2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡   嗪-2(3H)-酮   147   6-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-(环己基甲   基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   148   4-(2-氧代-3-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙   基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)   苯甲酰胺   149   6-(3-(2H-1，2，3-三唑-4-基)苯基)-1-(环己   基甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   150

  6-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-1-(环己基甲   基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   151   6-(4-(1H-1，2，4-三唑-3-基)苯   基)-1-((1r，4r)-4-羟基环己基)-1H-咪唑并   [4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   152   6-(4-(2H-四唑-5-基)苯基)-1-(环己基甲   基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   153   1-(环己基甲基)-6-(2-羟基吡啶-4-基)-1H-   咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   154   6-(4-(1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四   氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]   吡嗪-2(3H)-酮   155   6-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)-1-(环己基甲   基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   156   6-(4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-1-(环己   基甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   157   6-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-1-(2-(四氢   -2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡   嗪-2(3H)-酮   158   1-(环己基甲基)-6-(4-(5-甲基-1H-1，2，4-三   唑-3-基)苯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪   -2(3H)-酮   159   6-(4-(1H-吡唑-3-基)苯基)-1-(环己基甲   基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   160   6-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-1-(环己基甲   基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   161   6-(4-(5-(氨基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)   苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]   吡嗪-2(3H)-酮盐酸盐   162   1-(环己基甲基)-6-(4-(5-(三氟甲   基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1H-咪唑并   [4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   163   6-(4-羟基苯基)-1-((1r，4r)-4-甲氧基环己   基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   164   6-(4-羟基苯基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲   基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   165   6-(3-(1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1-(环己   基甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   166   1-((1r，4r)-4-(羟基甲基)环己基)-6-(4-羟基   苯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   167   6-(4-羟基苯基)-1-((1s，4s)-4-甲氧基环己   基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   168   6-(4-羟基苯基)-1-((1r，4r)-4-(甲氧基甲基)   环己基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   169   6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((四氢-2H-吡   喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪   -2(3H)-酮   170   1-(((1r，4r)-4-羟基环己基)甲基)-6-(4-羟基   苯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   171   6-(4-羟基苯基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲   基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   172   1-(((1s，4s)-4-羟基环己基)甲基)-6-(4-羟基   苯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   173   6-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-((四氢-2H-吡   喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪

  -2(3H)-酮盐酸盐   174   6-(4-(5-(吗啉代甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-   基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲   基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   175   6-(4-羟基苯基)-1-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)   丙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   176   6-(4-羟基苯基)-1-(2-吗啉代乙基)-1H-咪   唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮盐酸盐   177   1-(环己基甲基)-6-(4-(噁唑-5-基)苯   基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   178   6-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-((四氢   -2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡   嗪-2(3H)-酮盐酸盐   179   6-(4-(5-(甲氧基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-   基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲   基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   180   1-((1s，4s)-4-(羟基甲基)环己基)-6-(4-羟基   苯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   181   6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((四氢-2H-吡   喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪   -2(3H)-酮   182   6-(1H-吡唑-4-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-   基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   183   6-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-((四氢   -2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡   嗪-2(3H)-酮二盐酸盐   184   6-(4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-   基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲   基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   185   6-(4-(5-异丙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯   基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪   唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   186   4-(2-甲氧基-1-(2-吗啉代乙基)-1H-咪唑   并[4，5-b]吡嗪-6-基)苯甲酰胺盐酸盐   187   4-(1-((1s，4s)-4-羟基环己基)-2-甲氧基   -1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-6-基)苯甲酰胺   188   6-(4-羟基苯基)-1-((1s，4s)-4-(甲氧基甲基)   环己基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   189   6-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-1-((四氢   -2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡   嗪-2(3H)-酮   190   1-(2-(2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)乙   基)-6-(4-羟基苯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡   嗪-2(3H)-酮   191   6-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡   喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪   -2(3H)-酮   192   6-(4-(4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-吗啉   代乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   193   6-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)-1-((四   氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]   吡嗪-2(3H)-酮   194   6-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)-1-((四氢-2H-   吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪   6-(4-(5-(羟基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)   苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-

  -2(3H)-酮盐酸盐   195   咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   196   6-(4-(1H-咪唑-5-基)苯基)-1-((四氢-2H-   吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪   -2(3H)-酮盐酸盐   197   6-(4-羟基苯基)-1-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲   基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   198   6-(4-(4，5-二甲基-1H-咪唑-2-基)苯   基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪   唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   199   6-(4-(1H-1，2，4-三唑-5-基)苯   基)-1-(((1s，4s)-4-甲氧基环己基)甲   基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   200   6-(4-(1H-1，2，4-三唑-5-基)苯   基)-1-(((1r，4r)-4-甲氧基环己基)甲基)-1H-   咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   201   6-(6-(1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-3-   基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪   唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   202   6-(4-(1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(2-   氧代吡咯烷-1-基)乙基)-1H-咪唑并   [4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   203   6-(4-(5-((二甲基氨基)甲基)-1H-1，2，4-三   唑-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲   基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   204   6-(4-羟基苯基)-1-(吡咯烷-2-基)甲   基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮盐酸   盐   205   6-(2-氨基苯并咪唑-5-基)-1-(环己基甲   基)-4-咪唑啉并[4，5-b]吡嗪-2-酮二盐酸盐   206   6-(2-(二甲基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-   基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪   唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   207   6-(4-羟基苯基)-1-(哌啶-3-基甲基)-1H-咪   唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   208   6-(4-(4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(哌   啶-1-基)乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪   -2(3H)-酮盐酸盐   209   1-(环己基甲基)-6-(2-(甲基氨基)嘧啶-5-   基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   210   6-(3-甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-3-基)苯   基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪   唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   211   1-(环己基甲基)-6-(2-(2-甲氧基乙基氨基)   嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-   酮   212   6-(4-(5-((甲基氨基)甲基)-1H-1，2，4-三唑   -3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲   基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   213   6-(4-(5-氧代吡咯烷-2-基)苯基)-1-(2-(四   氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]   吡嗪-2(3H)-酮   214   6-(4-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯   基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-   咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   215   6-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-   吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪   -2(3H)-酮   216

  6-(4-(4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-甲基   -2-吗啉代丙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪   -2(3H)-酮   217   6-(4-(4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1-(1-吗啉   代丙-2-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-   酮   218   6-(4-(吡咯烷-2-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-   吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪   -2(3H)-酮   219   6-(4-(5-(氨基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)   苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙   基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   220   6-(5-(羟基甲基)噻吩-2-基)-1-((四氢-2H-   吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪   -2(3H)-酮   221   (1r，4r)-4-(6-(4-羟基苯基)-2-氧代-2，3-二氢   -1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)环-己烷羧酰   胺   222   (1s，4s)-4-(6-(4-羟基苯基)-2-氧代-2，3-二   氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)环己烷羧   酰胺   223   6-(4-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯   基)-1-(2-吗啉代乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]   吡嗪-2(3H)-酮   224   6-(4-(5-氧代吡咯烷-3-基)苯基)-1-(2-(四   氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]   吡嗪-2(3H)-酮   225   6-(4-(吡咯烷-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-   吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪   -2(3H)-酮   226   6-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-(2-(四氢-2H-   吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪   -2(3H)-酮   227   6-(3-(羟基甲基)噻吩-2-基)-1-((四氢-2H-   吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪   -2(3H)-酮   228   6-(5-(2-羟基乙基)噻吩-2-基)-1-((四氢   -2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡   嗪-2(3H)-酮   229   1-(环己基甲基)-6-(嘧啶-5-基)-1H-咪唑并   [4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   230   6-(6-氟吡啶-3-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-   基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   231   6-(6-氨基吡啶-3-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-   基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   232   6-(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)-1-((四   氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]   吡嗪-2(3H)-酮   233   6-(4-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯   基)-1-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-1H-   咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   234   6-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)-1-((四氢-2H-   吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪   -2(3H)-酮   235   6-(2-氨基嘧啶-5-基)-1-(环己基甲基)-1H-   咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   236   6-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-1-(((1r，4r)-4-   甲氧基环己基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡   嗪-2(3H)-酮   6-(4-羟基苯基)-1-((1-甲基哌啶-3-基)甲   基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   238

  237   6-(2-甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-3-基)苯   基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-   咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   239   1-(环己基甲基)-6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶   -3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   240   6-(4-(羟基甲基)噻吩-2-基)-1-((四氢-2H-   吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪   -2(3H)-酮   241   6-(1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1-(((1r，4r)-4-甲   氧基环己基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪   -2(3H)-酮   242   6-(4-(4，5-二甲基-1H-咪唑-2-基)苯   基)-1-(2-吗啉代乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]   吡嗪-2(3H)-酮   243   6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((四氢   -2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡   嗪-2(3H)-酮   244   6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(四   氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]   吡嗪-2(3H)-酮   245   6-(4-(4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-吗啉   代-2-氧代乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪   -2(3H)-酮   246   6-(4-(4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3-(环己   基甲基)-3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪   -2(1H)-酮   247   6-(4-(1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四   氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]   吡啶-2(3H)-酮   248   (R)-6-(4-(1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1-(1-   苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-   酮   249   (S)-6-(4-(1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1-(1-   苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-   酮   250   (1r，4r)-4-(6-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-2-氧   代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)   环己烷羧酰胺   251   6-(3-甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-3-基)苯   基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪   唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   252   6-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-   吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪   -2(3H)-酮   253   6-(4-(5-(氨基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)   苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙   基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   254   6-(1H-苯并[d]咪唑基-5-基)-1-(2-(四氢   -2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡   嗪-2(3H)-酮   255   6-(2-氨基嘧啶-5-基)-1-(环己基甲基)-1H-   咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   256   6-(4-羟基苯基)-1-((1-甲基哌啶-2-基)甲   基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮盐酸   盐   257   6-(3-甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-3-基)苯   基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪   唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   258   1-(环己基甲基)-6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡   6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((四氢

  啶-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   259   -2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡   嗪-2(3H)-酮   260   6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(四   氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]   吡嗪-2(3H)-酮   261   6-(4-(4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-吗啉   代-2-氧代乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪   -2(3H)-酮   262   (R)-6-(4-(4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3-(环   己基甲基)-3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪   -2(1H)-酮   263   (R)-6-(4-(1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1-(1-   苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-   酮   264   (S)-6-(4-(4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1-(1-   苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-   酮   265   (1r，4r)-4-(6-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-2-氧   代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)   环己烷羧酰胺   266   6-(4-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯   基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-   咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮   267

4.3制备杂芳基化合物的方法

本领域技术人员使用常规有机合成和市售材料可以制备所述杂芳基化 合物。举例来说，但不是限制，可以通过下示的方案1-12以及第5.1节的 实施例制备所述杂芳基化合物。应该注意到，本领域技术人员可以改变示 例方案和实施例中所示的过程以得到所需产物。

方案1：

方案2：

方案3：

方案4：

方案5：

方案6：

方案7：

方案8：

方案9：

方案10：

方案11：

方案12：

杂芳基化合物的药学上可接受的盐可以通过常规和已知技术制备，例 如通过使所述杂芳基化合物与上述合适的酸反应。这样的盐通常在中等温 度下以高产率获得，且常常通过在合成的最后步骤中从合适的酸性洗涤液 分离出所述化合物来制备。形成盐的酸可以溶解在适当的有机溶剂或水性 有机溶剂(例如烷醇、酮或酯)中。另一方面，如果需要杂芳基化合物是游 离碱形式，则可以根据已知技术将其从碱性的最终洗涤步骤中分离出来。 例如，制备盐酸盐的典型技术是将游离碱溶解在合适的溶剂中，充分干燥 溶液(例如用分子筛)，然后鼓泡通入氯化氢气体。

4.4使用方法

本发明所述的杂芳基化合物具有作为药物治疗或预防动物或人类疾病 的用途。此外，本发明所述的杂芳基化合物针对激酶(例如，蛋白激酶)具 有活性，包括在癌症、炎性病症、免疫病症、神经退行性疾病、心血管疾 病和代谢病症中涉及的激酶。不限于理论，可以认为杂芳基化合物对于治 疗和预防癌症、炎性病症、免疫病症、神经退行性疾病、心血管疾病和代 谢病症是有效的，这是由于它们具有调节(例如，抑制)参与这些病症病因 的激酶的能力。因此，本发明提供杂芳基化合物的多种用途，包括治疗或 预防下面所述的那些疾病。本发明提供的方法包括对有此需要的患者施用 有效量的一种或多种杂芳基化合物。

可用杂芳基化合物治疗或预防的代表性免疫病症包括但不限于类风温 性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、多发性硬化、狼疮、炎性肠病、 溃疡性结肠炎、克罗恩病、重症肌无力、格雷夫斯病和糖尿病(例如，I型 糖尿病)。

可用杂芳基化合物治疗或预防的代表性炎性病症包括但不限于牛皮 癣、哮喘和过敏性鼻炎、支气管炎、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、炎性 肠病、肠易激综合征、克罗恩病、粘液性结肠炎、溃疡性结肠炎、糖尿病(例 如，I型糖尿病和II型糖尿病)和肥胖症。

可用杂芳基化合物治疗或预防的代表性心血管疾病包括但不限于再狭 窄、中风、心肌梗死或对心、肺、肠、肾、肝、胰、脾或脑的缺血性损伤。

可用杂芳基化合物治疗或预防的代表性代谢病症包括但不限于肥胖症 和糖尿病(例如，II型糖尿病)。

可用杂芳基化合物治疗或预防的代表性神经退行性疾病包括但不限于 亨廷顿症、阿尔茨海默病和HIV-相关性脑炎。

在一具体实施方案中，本发明提供了治疗或预防胰岛素耐受性的方法。 在某些实施方案中，本发明提供了治疗或预防导致糖尿病(例如，II型糖尿 病)的胰岛素耐受性的方法。

在另一个实施方案中，本发明提供了治疗或预防综合征X或代谢综合 征的方法。

在另一个实施方案中，本发明提供了治疗或预防糖尿病的方法。

在另一个实施方案中，本发明提供了治疗或预防以下疾病的方法：II 型糖尿病、I型糖尿病、慢发作的I型糖尿病、尿崩症(例如，神经性尿崩 症、肾性尿崩症、致渴性尿崩症或妊娠性尿崩症)、糖尿病、妊娠糖尿病、 多囊卵巢综合征、成年发病型糖尿病、青少年糖尿病、胰岛素依赖型糖尿 病、非胰岛素依赖型糖尿病、营养不良有关的糖尿病、趋酮症性糖尿病、 糖尿病前期(例如，受损的葡萄糖代谢)、囊性纤维化有关的糖尿病、血色 病和抗酮症性糖尿病。

在另一个实施方案中，本发明提供了治疗或预防纤维化疾病和紊乱的 方法。在一具体实施方案中，本发明提供了治疗或预防特发性肺纤维化、 骨髓纤维化、肝纤维化、脂肪纤维化(steatofibrosis)和脂肪肝的方法。

可用杂芳基化合物治疗或预防的代表性癌症包括但不限于头、颈、眼、 口、喉头、食道、支气管、喉、咽、胸、骨、肺、结肠、直肠、胃、前列 腺、膀胱、子宫、宫颈、乳腺、卵巢、睾丸或其它生殖器官、皮肤、甲状 腺、血液、淋巴结、肾、肝、胰、和脑或中枢神经系统的癌症。杂芳基化 合物也可用于治疗或预防实体瘤和血液产生的肿瘤。

在本发明提供的方法的范围内的特定癌症包括与PKCθ、mTOR、Syk 和Tyk2激酶及其突变体或亚型相关的癌症。在本发明提供的方法的范围内 的其它癌症包括与以下激酶途径相关的癌症：IKK1、PKA、Akt、PKC(所 有亚型)、Aurora、Abl、c-Raf、PI3K(所有亚型)、ATM、ATX、DNA-PK和 Yes。

更具体而言，可以用本发明提供的方法和组合物治疗或预防的癌症和 相关紊乱包括但不限于以下所列举：白血病，例如但不限于急性白血病、 急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞性白血病(如成髓细胞白血病、早幼粒细 胞白血病、粒单核细胞白血病、单核细胞白血病及红细胞白血病)和骨髓增 生异常综合征(或其症状，如贫血、血小板减少、中性粒细胞减少症、二系 血球减少症或全血细胞减少症)、难治性贫血(RA)、环形铁粒幼细胞性难治 性贫血(RARS)、具有过量未成熟细胞的难治性贫血(RAEB)、转变中的 RAEB(RAEB-T)、白血病前期和慢性粒单核细胞性白血病(CMML)、慢性白 血病(例如但不限于慢性髓细胞(粒细胞)白血病、慢性淋巴细胞白血病、毛 细胞白血病)；红血球增多症；淋巴瘤，如但不限于霍奇金氏病、非霍奇金 氏病；多发性骨髓瘤，如但不限于郁积多发性骨髓瘤、非分泌型骨髓瘤、 骨硬化性骨髓瘤、浆细胞白血病、单一质浆细胞瘤和髓外质浆细胞瘤；瓦 尔登斯特伦巨球蛋白血症；临床意义未确定的单克隆免疫球蛋白病；良性 单克隆免疫球蛋白病；重链疾病；骨和结缔组织肉瘤，例如但不限于骨质 肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、尤因肉瘤、恶性巨细胞肿瘤、骨纤维肉瘤、脊 索瘤、骨膜肉瘤、软组织肉瘤、血管肉瘤(成血管细胞肉瘤)、纤维肉瘤、 卡波西肉瘤、平滑肌纤维肉瘤、脂肪肉瘤、淋巴管内皮细胞肉瘤、转移性 癌症、经鞘瘤、横纹肌肉瘤、滑液肉瘤；脑肿瘤，例如但不限于神经胶质 瘤、星细胞瘤、脑干神经胶质瘤、室鼓膜瘤、寡树突胶质瘤、非胶质细胞 瘤、听神经瘤、颅咽管瘤、成神经管细胞瘤、脑膜瘤、松果瘤、松果母细 胞瘤、原发脑淋巴瘤；乳腺癌，包括但不限于空肠腺癌、小叶性肺(小细胞) 癌、导管内癌、髓质乳腺癌、粘液性乳腺癌、管状乳腺癌、乳头状乳腺癌、 原发癌、佩吉特病及炎症乳腺癌；肾上腺癌，例如但不限于嗜铬细胞和肾 上腺皮质癌；甲状腺癌，例如但不限于乳头状或滤泡性甲状腺癌、髓质甲 状腺癌和未分化甲状腺癌；胰腺癌，例如但不限于胰岛瘤、促胃液素瘤、 胰高血糖素瘤、血管活性肠肽瘤、生长激素抑制素分泌肿瘤、及类癌或胰 岛细胞瘤；垂体癌，例如但不限于库欣病、催乳素瘤、肢端肥大症及尿崩 症；眼癌，例如但不限于眼黑素瘤(如虹膜黑素瘤、脉络膜骨黑素瘤及睫状 体黑素瘤)及成视网膜细胞瘤；阴道癌，如鳞状细胞癌、腺癌及黑素瘤；阴 门癌，如鳞状细胞癌、黑素瘤、腺癌、基细胞癌、肉瘤及佩吉特病；子宫 颈癌，例如但不限于鳞状细胞癌及腺癌；子宫癌，例如但不限于子宫内膜 癌和子宫肉瘤；卵巢癌，例如但不限于卵巢上皮癌、交界性肿瘤、生殖细 胞肿瘤及间质瘤；食道癌，例如但不限于鳞状癌、腺癌、腺样囊性癌、粘 液表皮样癌、腺鳞状癌、肉瘤、黑素瘤、质浆细胞瘤、疣状癌及燕麦细胞(小 细胞)癌；胃癌，例如但不限于腺癌、蕈伞型(息肉型)、溃疡性、浅表扩散 性、广泛扩散性、恶性淋巴瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤及癌肉瘤；结肠癌； 直肠癌；肝癌，例如但不限于肝细胞癌和肝母细胞瘤；胆囊癌如腺癌；胆 管癌，例如但不限于乳头状、结节状及扩散状癌；肺癌，如非小细胞肺癌、 鳞状细胞癌(表皮样癌)、腺癌、大细胞癌和小细胞肺癌；睾丸癌，例如但 不限于生殖细胞瘤、精原细胞瘤、恶性、典型(普通)、精母细胞型、非精 原细胞瘤、胚胎癌、畸胎癌、绒毛膜癌(卵黄囊肿瘤)；前列腺癌症，例如 但不限于腺癌、平滑肌肉瘤及横纹肌肉瘤；阴茎癌；口腔癌，例如但不限 于鳞状细胞癌；基底癌；唾腺癌，例如但不限于腺癌、粘膜表皮样癌及腺 样囊性癌；咽癌，例如但不限于鳞状细胞癌症及疣状癌；皮肤癌，例如但 不限于基底细胞癌、鳞状细胞癌和黑素瘤、浅表扩散黑素瘤、结节状黑素 瘤、斑点恶性黑素瘤、肢端雀斑样黑素瘤；肾癌，如但不限于肾细胞癌、 腺癌、肾上腺样瘤、纤维肉瘤、移行细胞癌症(肾脏骨盆和/或子宫)；肾母 细胞瘤；膀胱癌，例如但不限于移行细胞癌、鳞状细胞癌、腺癌、癌肉瘤。 此外，癌症包括粘液肉瘤、骨源性肉瘤、内皮瘤、淋巴管内皮瘤、间皮瘤、 滑膜瘤、成血管细胞瘤、上皮癌、囊腺癌、支气管癌、汗腺癌、皮脂腺癌、 乳头状癌和乳头状腺癌(对于这些紊乱的综述，参见Fishman等，1985， Medicine，第二版，J.B.Lippincott Co.，Philadelphia和Murphy等，1997， Informed Decisions：The Complete Book of Cancer Diagnosis，Treatment， and Recovery，Viking Penguin，Penguin Books U.S.A.，Inc.，美国。

因此，本发明提供的方法和组合物也适用于治疗或预防各种癌症或其 它异常性增生疾病，包括(但不限于)下述疾病：癌，包括膀胱、乳腺、结 肠、肾、肝、肺、卵巢、胰腺、胃、子宫颈、甲状腺和皮肤癌；包括鳞状 细胞癌；淋巴系的造血细胞肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞白血病、急 性成淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤；骨 髓系的造血细胞肿瘤，包括急性和慢性髓细胞性白血病和前髓细胞白血病； 间叶细胞起源的肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；其它肿瘤，包括黑素 瘤、精原细胞瘤、畸胎瘤、神经母细胞瘤和神经胶质瘤；中枢和外周神经 系统的肿瘤，包括星细胞瘤、多形性神经胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、 神经胶质瘤及神经鞘膜瘤；实体瘤和源于血液的肿瘤；间叶细胞起源的肿 瘤，包括纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、及骨肉瘤；和其它肿瘤，包括黑素瘤、 着色性干皮病、角化棘皮瘤(keratoactanthoma)、精原细胞瘤、甲状腺滤泡 状癌和畸胎瘤。还预期由细胞凋亡异常引起的癌症也可用本发明的方法和 组合物治疗。这种癌症包括但不限于滤泡淋巴瘤、具有p53突变的癌、乳 腺、前列腺和卵巢的激素依赖性肿瘤及癌前病变，如家族性腺瘤性息肉症 以及骨髓增生异常综合征。在具体实施方案中，治疗或预防卵巢、膀胱、 乳腺、结肠、肺、皮肤、胰腺、肾或子宫中的恶性或病态增生变化(如组织 变形和发育异常)、或过度增生紊乱。在其它具体实施方案中，治疗或预防 肉瘤、黑素瘤或白血病。

在特定实施方案中，本发明提供的方法和组合物也用于治疗、预防或 控制各种类型的淋巴瘤(即，在网状内皮和淋巴系统中产生的肿瘤异质群)， 如非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)(即，免疫系统的位点中的淋巴细胞的恶性单克 隆增殖，包括淋巴结、骨髓、脾、肝和胃肠道)。可将杂芳基化合物用于治 疗或预防的NHL包括但不仅限于套细胞淋巴瘤、MCL、中间分化的淋巴 细胞淋巴瘤、中间淋巴细胞淋巴瘤、ILL、弥漫性的低分化淋巴细胞淋巴 瘤、PDL、中心细胞淋巴瘤、弥漫性的小裂细胞淋巴瘤、DSCCL、滤泡性 淋巴瘤以及可以在显微镜下看到的任何类型的套细胞淋巴瘤(结节性淋巴 瘤、弥漫性淋巴瘤、母细胞性淋巴瘤和套区淋巴瘤)。

在另一实施方案中，本发明提供的方法和组合物也用于向以下患者施 用：需要移植骨髓以治疗恶性疾病的患者(例如，患有急性淋巴细胞白血病、 急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓 增生异常综合征(“白血病前期”)、单体性7综合征、非霍奇金氏淋巴瘤、 神经母细胞瘤、脑肿瘤、多发性骨髓瘤、睾丸生殖细胞肿瘤、乳腺癌、肺 癌、卵巢癌、黑素瘤、神经胶质瘤、肉瘤或其它实体瘤的患者)；需要移植 骨髓以治疗非恶性疾病的患者(例如，患有血液紊乱、先天性免疫缺陷、粘 多糖病、脂沉积、骨质疏松症、郎格罕细胞组织细胞增生症、莱-萘二氏综 合征或糖原贮积病)；接受化疗或放射治疗的患者；准备接受化疗或放射治 疗的患者和曾经接受过化疗或放射治疗的患者。

在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗骨髓增生性紊乱或骨髓 增生异常综合征的方法，包括向有此需要的患者施用有效量的杂芳基化合 物或其组合物。在某些实施方案中，骨髓增生性病症是真性红细胞增多症； 原发性血小板增多症；慢性髓细胞性白血病；急性或慢性粒细胞白血病； 急性或慢性骨髓单核细胞性白血病；骨髓纤维化-红细胞白血病；或特发性 髓外化生。

在另一实施方案中，本发明提供了用于治疗对其它激酶抑制剂例如甲 磺酸伊马替尼(STI-571或GleevecTM)治疗有耐药性的癌症或肿瘤的方法， 该方法包括向有此需要的患者施用有效量的杂芳基化合物或其组合物。在 具体实施方案中，本发明提供了用于治疗白血病的方法，包括但不限于对 甲磺酸伊马替尼(STI-571或GleevecTM)治疗有耐药性的胃肠道间质瘤 (GIST)、急性淋巴细胞白血病和慢性粒细胞白血病，该方法包括向有此需 要的患者施用有效量的杂芳基化合物或其组合物。

在具体实施方案中，本发明提供了治疗或预防与PKCθ或mTOR的抑 制相关的疾病或病症的方法。通过抑制PKCθ或mTOR可治疗或可预防的 特定疾病包括但不限于类风湿性关节炎；类风湿性脊椎炎、骨关节炎；痛 风；哮喘；支气管炎；过敏性鼻炎；慢性阻塞性肺病；囊性纤维化；炎性 肠病；肠易激综合征；粘液性结肠炎；溃疡性结肠炎；克罗恩病；亨廷顿 症；胃炎；流性食管炎；肝炎；胰腺炎；肾炎；多发性硬化；红斑狼疮； II型糖尿病；肥胖症；动脉粥样硬化；血管成形术后的再狭窄；左室肥厚； 心肌梗死；中风；心、肺、肠、肾、肝、胰、脾和脑的缺血性损伤；急性 或慢性器官移植排斥；移植用的器官保存；器官功能衰竭或肢体丧失(例如， 包括但不限于由缺血再灌注损伤、创伤、严重人身伤害、车祸、挤压伤或 移植失败所导致的)；移植物抗宿主病；内毒素休克；多器官功能衰竭；牛 皮癣；火灾、化学品或辐射烧伤；湿疹；皮炎；植皮；缺血；与手术或外 伤相关的缺血(例如，车祸、枪伤或肢体挤压)；癫痫；阿尔茨海默病；帕 金森病；对细菌或病毒感染的免疫反应；恶疾；血管生成和增生疾病；实 体瘤；和各种组织的癌症，如结肠、直肠、前列腺、肝、肺、支气管、胰、 脑、头部、颈部、胃、皮肤、肾脏、子宫、血液、喉、食道、口、咽、膀 胱、卵巢或子宫的癌症。

在具体实施方案中，本发明提供了治疗或预防白血病的方法(即，血液 形成组织的恶性肿瘤)，包括但不限于慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白 血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病和急性成髓细胞白血 病。白血病对常规治疗可能是复发的、难治的或耐受的。术语“复发的”是 指在治疗后白血病缓解的患者在骨髓中白血病细胞恢复并且正常血细胞减 少的情况。术语“难治的或耐受的”是指即使在大强度治疗后，患者在骨髓 中还有残留的白血病细胞的情况。

各种类型的癌症记载在于2002年5月17日提交的美国临时申请号 60/380,842中，在此通过引用全文并入(参见，例如，2.2节，癌症类型)。 具体的癌症包括但不限于白血病，如慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白 血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞性白血病和急性成髓细胞白血病； 晚期恶性肿瘤、淀粉样病变、成神经细胞瘤、脑(脊)膜瘤、血管外皮细胞 瘤、多发性脑转移、多形性成胶质细胞瘤、成胶质细胞瘤、脑干神经胶质 瘤、不良预后恶性脑瘤、恶性神经胶质瘤、复发性恶性神经胶质瘤、间变 性星形细胞瘤、间变性少突神经胶质瘤、神经内分泌肿瘤、直肠腺癌、杜 克斯C和D结肠直肠癌、不可切除的结肠直肠癌、转移性肝细胞癌、卡波 西肉瘤、karotype急性成髓细胞性白血病、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏 淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、皮肤B细胞淋巴瘤、弥漫性巨大B细胞淋巴 瘤、低级滤泡性淋巴瘤、恶性黑素瘤、恶性间皮瘤、恶性胸腔积液间皮瘤 综合征、腹膜癌、乳头状血清癌、妇科内瘤、软组织肉瘤、硬皮病、皮肤 脉管炎、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、平滑肌肉瘤、进行性骨化性纤维 发育不良、激素顽固性前列腺癌、可切除的高风险软组织肉瘤、不可切除 的肝细胞癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、阴然骨髓瘤、无痛性骨髓瘤、 输卵管癌、非雄激素依赖型前列腺癌、雄激素依赖型IV期非转移性前列 腺癌、非激素敏感性前列腺癌、非化疗敏感性前列腺、乳头状甲状腺癌、 滤泡性甲状腺癌、甲状腺髓样癌以及平滑肌瘤。在一实施方案中，癌症是 原发性或转移性的。在另一实施方案中，癌症对化疗或放疗是复发的、难 治的或耐受的；特别是对沙利度胺是难治的。

此外，本发明提供了对此前已经治疗过癌症但对标准疗法没有响应的 患者以及此前未被治疗的患者进行治疗的方法。此外，本发明还提供了无 论患者年龄对患者进行治疗的方法，尽管一些癌症在某些年龄组更为常见。 此外，本发明还提供了对已经进行过手术试图治疗癌症的的患者以及未进 行过手术的患者进行治疗的方法。因为癌症患者的临床表现多样并且临床 结果不同，因此对患者进行的治疗可能会随他/她的预后有所不同。熟练的 医生无需过量实验将能够容易地确定特定的第二药剂、手术类型以及可有 效地用于治疗各癌症患者的非基于药物的标准治疗的类型。

在另一个实施方案中，本发明提供了治疗或预防与IKK1、PKA、Akt、 PKC(所有亚型)、Aurora、Abl、c-Raf、PI3K(所有亚型)、ATM、ATX、DNA-PK、 Syk、PI3K或Yes的抑制相关的疾病或紊乱(例如，癌症或肿瘤)的方法。

在具体实施方案中，本发明提供了治疗或预防与mTOR的抑制相关的 疾病或紊乱的方法，包括但不限于直接或间接地由以下基因中的遗传缺陷 而造成的肿瘤综合征：PTEN(染色体10上缺失的同源性磷酸酶-张力蛋白)、 TSC1(结节性硬化症1)、TSC2(结节性硬化症2)、NF1(神经纤维素1)、 AMPK(AMP-依赖性蛋白激酶STK11、丝氨酸/苏氨酸激酶11)和LKB1。 不限于理论，认为与这些蛋白相关的遗传缺陷导致mTOR途径的过度活化。 通过mTOR途径的抑制可治疗或可预防的特定疾病包括但不仅限于考登 病、考登综合征、考登样综合征、Bannayan-Zonana综合征、 Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合征、Lhermitte-Duclos疾病、子宫内膜癌、 前列腺癌和恶性黑素瘤、结节性硬化复合症、淋巴管平滑肌瘤病、神经纤 维瘤病1、家族性肥厚型心肌病、Peutz-jeghers综合征、肾细胞癌和多囊肾 病。

在具体实施方案中，本发明提供了治疗或预防与激酶的调节例如抑制 相关的疾病或紊乱的方法，激酶包括但不限于酪氨酸-蛋白激酶(SYK)、酪 氨酸-蛋白激酶(ZAP-70)、蛋白酪氨酸激酶2β(PYK2)、粘着斑激酶1(FAK)、 B淋巴细胞激酶(BLK)、造血细胞激酶(HCK)、v-yes-1Yamaguchi肉瘤病毒 相关的致癌基因同源物(LYN)、T细胞特异性蛋白-酪氨酸激酶(LCK)、原 癌基因酪氨酸-蛋白激酶(YES)、原癌基因酪氨酸-蛋白激酶(SRC)、原癌基 因酪氨酸-蛋白激酶(FYN)、原癌基因酪氨酸-蛋白激酶(FGR)、原癌基因酪 氨酸-蛋白激酶(FER)、原癌基因酪氨酸-蛋白激酶(FES)、C-SRC激酶、蛋 白-酪氨酸激酶(CYL)、酪氨酸蛋白激酶(CSK)、巨核细胞相关的酪氨酸-蛋 白激酶(CTK)、酪氨酸-蛋白激酶受体(EPH)、Ephrin A型受体1、Ephrin A 型受体4(EPHA4)、Ephrin B型受体3(EPHB3)、Ephrin A型受体8(EPHA8)、 神经营养酪氨酸激酶受体1型(NTRK1)、蛋白-酪氨酸激酶(PTK2)、syk-相 关的酪氨酸激酶(SRK)、蛋白酪氨酸激酶(CTK)、tyro3蛋白酪氨酸激酶 (TYRO3)、Bruton无丙种球蛋白血症酪氨酸激酶(BTK)、白细胞酪氨酸激 酶(LTK)、蛋白-酪氨酸激酶(SYK)、蛋白-酪氨酸激酶(STY)、tek酪氨酸激 酶(TEK)、elk-相关的酪氨酸激酶(ERK)、具有免疫球蛋白和egf因子同源 结构域的酪氨酸激酶(TIE)、蛋白酪氨酸激酶(TKF)、神经营养的酪氨酸激 酶受体3型(NTRK3)、混合系的蛋白激酶-3(MLK3)、丝裂原活化的蛋白激 酶4(PRKM4)、丝裂原活化的蛋白激酶1(PRKM1)、蛋白酪氨酸激酶 (PTK7)、蛋白酪氨酸激酶(EEK)、minibrain(果蝇)同源物(MNBH)、x-连锁 的骨髓激酶(BMX)、eph样酪氨酸激酶1(ETK)、巨噬细胞刺激1受体 (MST1R)、135kd的btk-相关的蛋白、淋巴细胞-特异性蛋白酪氨酸激酶 (LCK)、成纤维细胞生长因子受体-2(FGFR2)、蛋白酪氨酸激酶-3(TYK3)、 蛋白酪氨酸激酶(TXK)、tec蛋白酪氨酸激酶(TEC)、蛋白酪氨酸激酶-2 (TYK2)、eph-相关的受体酪氨酸激酶配体1(EPLG1)、t-细胞酪氨酸激酶 (EMT)、eph酪氨酸激酶1(EPHT1)、95kd的透明带受体酪氨酸激酶(ZRK)、 丝裂原活化的蛋白激酶激酶1(PRKMK1)、eph酪氨酸激酶3(EPHT3)、生 长抑制特异性基因-6(GAS6)、激酶插入结构域受体(KDR)、axl受体酪氨酸 激酶(AXL)、成纤维细胞生长因子受体-1(FGFR1)、v-erb-b2禽成红血球细 胞白血病病毒致癌基因同源物2(ERBB2)、fms样酪氨酸激酶-3(FLT3)、 神经上皮酪氨酸激酶(NEP)、神经营养酪氨酸激酶受体-相关的3 (NTRKR3)、eph-相关的受体酪氨酸激酶配体5(EPLG5)、神经营养酪氨酸 激酶受体2型(NTRK2)、受体样酪氨酸激酶(RYK)、酪氨酸激酶、b-淋巴 细胞特异的(BLK)、eph酪氨酸激酶2(EPHT2)、eph-相关的受体酪氨酸激 酶配体2(EPLG2)、糖原贮积疾病VIII、eph-相关的受体酪氨酸激酶配体7 (EPLG7)、janus激酶1(JAK1)、fms-相关的酪氨酸激酶-1(FLT1)、cAMP 依赖的调节性蛋白激酶Iα型(PRKAR1A)、wee-1酪氨酸激酶(WEE1)、eph 样酪氨酸激酶2(ETK2)、受体酪氨酸激酶musk、胰岛素受体(INSR)、janus 激酶3(JAK3)、fms-相关的酪氨酸激酶-3配体蛋白激酶c β1(PRKCB1)、 酪氨酸激酶型细胞表面受体(HER3)、janus激酶2(JAK2)、lim结构域激酶 1(LIMK1)、双特异性磷酸酶1(DUSP1)、造血细胞激酶(HCK)、酪氨酸3- 单加氧酶/色氨酸5-单加氧酶活化蛋白η多肽(YWHAH)、ret原癌基因 (RET)、酪氨酸3-单加氧酶/色氨酸5-单加氧酶活化蛋白ζ多肽(YWHAZ)、 酪氨酸3-单加氧酶/色氨酸5-单加氧酶活化蛋白β多肽(YWHAB)、肝癌细 胞跨膜蛋白激酶(HTK)、map激酶6、磷酸肌醇3-激酶的催化α多肽 (PIK3CA)、细胞周期素-依赖性激酶抑制剂3(CDKN3)、二酰基甘油激酶 δ130kd蛋白-酪氨酸磷酸酶非受体13型(PTPN13)、阿拜尔森鼠白血病病 毒致癌基因同源物1(ABL1)、二酰基甘油激酶α(DAGK1)、粘着斑激酶2、 上皮盘状结构域受体1(EDDR1)、间变性淋巴瘤激酶(ALK)、磷脂酰肌醇 3-激酶的催化γ多肽(PIK3CG)、磷脂酰肌醇3-激酶调节性亚基(PIK3R1)、 eph同源激酶-1(EHK1)、v-kit hardy-zuckerman 4猫科肉瘤病毒致癌基因同 源物(KIT)、成纤维细胞生长因子受体-3(FGFR3)、血管内皮生长因子c (VEGFC)、表皮生长因子受体(EGFR)、致癌基因(TRK)、生长因子受体-结 合蛋白-7(GRB7)、ras p21蛋白活化剂(RASA2)、met原癌基因(MET)、src 样适配子(SLA)、血管内皮生长因子(VEGF)、血管内皮生长因子受体 (VEGFR)、神经生长因子受体(NGFR)、血小板衍生的生长因子受体 (PDGFR)、血小板衍生的生长因子受体β(PDGFRB)、双特异性酪氨酸-(Y)- 磷酸化调节的激酶2(DYRK2)、双特异性酪氨酸-(Y)-磷酸化调节的激酶3 (DYRK3)、双特异性酪氨酸-(Y)-磷酸化调节的激酶4(DYRK4)、双特异性 酪氨酸-(Y)-磷酸化调节的激酶1A(DYRK1A)、双特异性酪氨酸-(Y)-磷酸 化调节的激酶1B(DYRK1B)、CDC样激酶1(CLK1)、蛋白酪氨酸激酶STY、 CDC样激酶4(CLK4)、CDC样激酶2(CLK2)或CDC样激酶3(CLK3)。

在另一实施方案中，本发明提供了治疗或预防与丝氨酸/苏氨酸激酶或 相关分子的调节例如抑制相关的疾病或紊乱的方法，所述激酶或分子包括 但不限于：Akt/蛋白激酶B、蛋白激酶A(PKA)、CK2、细胞周期素-依赖 性激酶7(CDK7)、rac丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶、丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶n (PKN)、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶2(STK2)、拉链蛋白激酶(ZPK)、蛋白-酪 氨酸激酶(STY)、bruton无丙种球蛋白血症的酪氨酸激酶(BTK)、x-连锁的 mkn28激酶蛋白激酶(PRKX)、elk-相关的酪氨酸激酶(ERK)、核糖体蛋白 s6激酶90kd多肽3(RPS6KA3)、糖原贮积疾病VIII、死亡相关的蛋白激 酶1(DAPK1)、pctaire蛋白激酶1(PCTK1)、蛋白激酶、干扰素诱导双链 rna(PRKR)、活化素a受体、II型样激酶1(ACVRLK1)、cAMP依赖性的 催化性的蛋白激酶α(PRKACA)、y-连锁的蛋白激酶(PRKY)、G蛋白-偶联 的受体激酶2(GPRK21)、蛋白激酶c的θ型(PRKCQ)、lim结构域激酶1 (LIMK1)、磷酸甘油酯激酶1(PGK1)、lim结构域激酶2(LIMK2)、c-jun 激酶、活化素a受体、II型样激酶2(ACVRLK2)、janus激酶1(JAK1)、elk1 基序激酶(EMK1)、雄性生殖细胞相关的激酶(MAK)、酪蛋白激酶2的α- 初亚基(CSNK2A2)、酪蛋白激酶2的β多肽(CSNK2B)、酪蛋白激酶2的α1 多肽(CSNK2A1)、ret原癌基因(RET)、造血祖细胞激酶1、保守的螺旋-环- 螺旋广泛型激酶(CHUK)、酪蛋白激酶1δ(CSNK1D)、酪蛋白激酶 1ε(CSNK1E)、v-akt小鼠胸腺瘤病毒致癌基因同源物1(AKT1)、肿瘤蛋白 p53(TP53)、蛋白磷酸酶1的调节性(抑制剂)亚基2(PPP1R2)、致癌基因 pim-1(PIM1)、转化生长因子-β受体II型(TGFBR2)、转化生长因子-β受 体I型(TGFBR1)、v-raf小鼠肉瘤病毒致癌基因同源物b1(BRAF)、骨形 态发生受体II型(BMPR2)、v-raf小鼠肉瘤3611病毒致癌基因同源物1 (ARAF 1)、v-raf小鼠肉瘤3611病毒致癌基因同源物2(ARAF2)、蛋白激酶 C(PKC)、v-kit hardy-zuckerman 4猫科肉瘤病毒致癌基因同源物(KIT)、或 c-KIT受体(KITR)。

在另一实施方案中，本发明提供了治疗或预防与MAP激酶的调节例 如抑制相关的疾病或紊乱的方法，所述激酶包括但不限于丝裂原活化的蛋 白激酶3(MAPK3)、p44erk1、p44mapk、丝裂原活化的蛋白激酶3(MAP 激酶3；p44)、ERK1、PRKM3、P44ERK1、P44MAPK、丝裂原活化的蛋 白激酶1(MAPK1)、丝裂原活化的蛋白激酶激酶1(MEK1)、MAP2K1蛋白 酪氨酸激酶ERK2、丝裂原活化的蛋白激酶2、细胞外信号-调节的激酶2、 蛋白酪氨酸激酶ERK2、丝裂原活化的蛋白激酶2、细胞外信号调节的激酶 2、ERK、p38、p40、p41、ERK2、ERT1、MAPK2、PRKM1、PRKM2、 P42MAPK、p41mapk、丝裂原活化的蛋白激酶7(MAPK7)、BMK1激酶、 细胞外信号调节的激酶5、BMK1、ERK4、ERK5、PRKM7、nemo样激酶 (NLK)、小鼠nemo样激酶的可能直系同源、丝裂原活化的蛋白激酶8 (MAPK8)、蛋白激酶JNK1、JNK1β蛋白激酶、JNK1α蛋白激酶、c-Jun N- 末端激酶1、应力-活化的蛋白激酶JNK1、JNK、JNK1、PRKM8、SAPK1、 JNK1A2、JNK21B1/2、丝裂原活化的蛋白激酶10(MAPK10)、c-Jun激酶3、 JNK3α蛋白激酶、c-Jun N-末端激酶3、应力活化的蛋白激酶JNK3、应力 活化的蛋白激酶β、丝裂原活化的蛋白激酶9(MAPK9)、MAP激酶9、c-Jun 激酶2、c-Jun N末端激酶2、应力活化的蛋白激酶JNK2、JNK2、JNK2A、 JNK2B、PRKM9、JNK-55、JNK2β、p54aSAPK、JNK2α、丝裂原活化的 蛋白激酶14(MAPK 14)、p38MAP激酶、MAP激酶Mxi2、Csaids结合蛋 白、MAX-相互作用蛋白2、应力活化的蛋白激酶2A、p38丝裂原活化的 蛋白激酶、细胞因子抑制性抗炎药物结合蛋白、RK、p38、EXIP、Mxi2、 CSBP1、CSBP2、CSPB1、PRKM14、PRKM15、SAPK2A、p38α、丝裂原 活化的蛋白激酶11(MAPK11)、应力活化的蛋白激酶-2、应力活化的蛋白 激酶-2b、丝裂原活化的蛋白激酶p38-2、丝裂原活化的蛋白激酶p38β、 P38B、SAPK2、p38-2、PRKM11、SAPK2B、p38β、P38β2、丝裂原活化 的蛋白激酶13(MAPK13)、应力活化的蛋白激酶4、丝裂原活化的蛋白激 酶p38δ、SAPK4、PRKM13、p38δ、丝裂原活化的蛋白激酶12(MAPK12)、 p38γ、应力活化的蛋白激酶3、丝裂原活化的蛋白激酶3、ERK3、ERK6、 SAPK3、PRKM12、SAPK-3、P38γ、丝裂原活化的蛋白激酶6(MAPK6)、 MAP激酶亚型p97、丝裂原活化的5蛋白激酶、丝裂原活化的6蛋白激酶、 细胞外信号调节的激酶3、细胞外信号调节的激酶、p97、ERK3、PRKM6、 p97MAPK、丝裂原活化的蛋白激酶4(MAPK4)、Erk3-相关的蛋白激酶、 丝裂原活化的4蛋白激酶(MAP激酶4；p63)、PRKM4、p63MAPK、ERK3- 相关的或细胞外信号调节的激酶8(ERK7)。

在本发明所述的方法和组合物中，可将杂芳基化合物与其它药理学上 的活性化合物(“第二种活性剂”)联合使用。据认为，在特定类型疾病或紊 乱以及与所述疾病或紊乱相关的病症和症状的治疗中，某些联合可发挥协 同作用。杂芳基化合物还可以减轻与某些第二种活性剂有关的副作用，反 之亦然。

在本发明所述的方法和组合物中可以使用一种或多种第二种活性成分 或活性剂。第二种活性剂可以是大分子(例如蛋白)或小分子(例如合成的无 机、有机金属或有机分子)。

大分子的第二种活性剂的例子包括但不限于：造血生长因子、细胞因 子、和单克隆和多克隆抗体。活性剂的具体例子是抗-CD40单克隆抗体(例 如，SGN-40)；组蛋白去乙酰基酶抑制剂(例如，SAHA和LAQ 824)；热休 克蛋白-90抑制剂(例如，17-AAG)；类胰岛素生长因子-1受体激酶抑制剂； 血管内皮生长因子受体激酶抑制剂(例如，PTK787)；类胰岛素生长因子受 体抑制剂；溶血磷脂酸酰基转移酶抑制剂；IkB激酶抑制剂；p38MAPK抑 制剂；EGFR抑制剂(例如，吉非替尼和埃洛替尼HCL)；HER-2抗体(例如， 曲妥珠单抗和帕妥珠单抗(OmnitargTM))；VEGFR抗体(例如， 贝伐单抗(AvastinTM))；VEGFR抑制剂(例如，flk-1特异性激酶抑制剂， SU5416和ptk787/zk222584)；P13K抑制剂(例如，渥曼青霉素)；C-Met抑 制剂(例如，PHA-665752)；单克隆抗体(例如，利妥昔单抗托 西莫单抗依决洛单抗和G250)；和抗-TNF-α抗体。小 分子活性剂的例子包括但不限于小分子抗癌剂和抗生素(例如，克拉霉素)。

可与杂芳基化合物组合的具体第二种活性化合物随待治疗、预防或控 制的具体症状变化。

例如，为治疗、预防或控制癌症，第二种活性剂包括但不限于：司马 沙尼(semaxanib)；环胞霉素；依那西普；强力霉素；硼替佐米；阿西维辛； 阿柔比星；盐酸阿考达唑；阿克罗宁；阿多来新；阿地白介素；六甲蜜胺； 安波霉素；醋酸阿美蒽醌；安吖啶；阿那曲唑；安曲霉素；天门冬酰胺酶； 曲林菌素；阿扎胞苷；阿扎替派；阿佐霉素；巴马司他；苯佐替派；比卡 鲁胺；盐酸比生群；二甲磺酸双奈法德；比折来新；硫酸博来霉素；布喹 那钠；溴匹立明；白消安；放线菌素C；卡普睾酮；卡醋胺；卡贝替姆； 卡铂；卡莫斯汀；盐酸卡柔比星；卡折来新；西地芬戈；塞来昔布；苯丁 酸氮芥；西罗霉素；顺铂；克拉屈滨；甲磺酸克雷斯托；环磷酰胺；阿糖 胞苷；达卡巴嗪；放线菌素D；盐酸柔红霉素；氨烯咪胺；地西他滨；右 奥马铂；地扎胍宁；甲磺酸地扎胍宁；地吖醌；多西他赛；多柔比星；盐 酸多柔比星；屈洛昔芬；柠檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮；偶氮霉素；依 达曲沙；盐酸依氟鸟氨酸；依沙芦星；恩洛铂；恩普氨酯；依匹哌啶；盐 酸表柔比星；厄布洛唑；盐酸依索比星；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸钠；依 他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；氯苯乙嘧胺；盐酸法倔唑；法扎拉滨； 芬维A胺；氟尿苷；磷酸氟达拉滨；氟尿嘧啶；氟西他滨；磷喹酮；福司 曲星钠；吉西他滨；盐酸吉西他滨；羟基脲；盐酸伊达比星；异环磷酰胺； 伊莫福新；异丙铂；依立替康；盐酸依立替康；醋酸兰瑞肽；来曲唑；醋 酸亮丙瑞林；盐酸利阿唑；洛美曲索钠；洛莫司汀；盐酸洛索蒽醌；马索 罗酚；美登素；盐酸氮芥；醋酸甲地孕酮；醋酸甲烯雌醇；苯丙酸氮芥； 美诺立尔；巯嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；氯苯氨啶；美妥替哌；米丁 度胺；米特卡辛；丝裂红素；米托洁林；丝裂马菌素；丝裂霉素；米托司 培；米托坦；盐酸米托蒽醌；麦考酚酸；诺考达唑；诺加霉素；奥沙利铂； 奥昔舒仑；紫杉醇；培门冬酶；佩里霉素；奈莫司汀；硫酸派来霉素；培 磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；盐酸吡罗蒽醌；普卡霉素；普洛美坦；卟 非姆钠；紫菜霉素；泼尼莫司汀；盐酸丙卡巴肼；嘌呤霉素；盐酸嘌呤霉 素；吡唑呋喃菌素；利波腺苷；沙芬戈；盐酸沙芬戈；司莫司汀；辛曲秦； 磷乙酰天冬氨酸钠；司帕霉素；盐酸锗螺胺；螺莫司汀；螺铂；链黑菌素； 链佐星；磺氯苯脲；他利霉素；替可加兰钠；多西他赛；替加氟；盐酸替 洛蒽醌；替莫泊芬；替尼泊苷；替罗昔隆；睾内酪；硫咪嘌呤；硫鸟嘌呤； 塞替派；噻唑呋啉；替拉扎明；柠檬酸托瑞米芬；醋酸曲托龙；磷酸曲西 立滨；三甲曲沙；葡糖醛酸三甲曲沙；曲普瑞林；盐酸妥布氯唑；乌拉莫 司汀；乌瑞替派；伐普肽；维替泊芬；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春 地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春 地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春甘酯；硫酸环氧长春碱； 酒石酸长春瑞滨；硫酸长春罗定；硫酸长春利定；伏氯唑；折尼铂；净司 他丁；盐酸佐柔比星。

其它第二种活性剂包括但不限于：20-表-1，25二羟基维生素D3；5-乙 炔基尿嘧啶；阿比特龙；阿柔比星；酰基富烯；腺环戊醇；阿多来新；阿 地白介素；ALL-TK拮抗剂；六甲蜜胺；阿雌莫司汀；amidox；阿米福汀； 氨基乙酰丙酸酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心莲内酯； 血管生成抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；安雷利克斯；抗背部化形态发生 蛋白-1；抗雄激素，前列腺癌；抗雌激素；抗瘤酮类；反义寡核苷酸；阿 非迪霉素甘氨酸盐；细胞凋亡基因调制剂；凋亡调节剂；无瞟呤核酸； ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨基酶；asulacrine；阿他美坦；阿莫司汀； axinastatin 1；axinastatin 2；axinastatin 3；阿扎司琼；阿扎霉素；氮胸腺嘧 啶；浆果赤霉素III衍生物；balanol；巴马司他；BCR/ABL拮抗剂；苯并 二氢扑酚；苯甲酰基星型包菌素；β内酰胺衍生物；β-alethine；betaclamycin B；桦木酸；bFGF抑制剂；比卡鲁胺；比生群；双氮丙啶基精胺；双奈法 德；bistratene A；比折来新；breflate；溴匹立明；布度钛；丁基亚矾胺； 卡泊三醇；钙磷酸蛋白C；喜树碱衍生物；卡培他滨；甲酰胺-氨基-三唑； 羧酰胺三唑；CaRest M3；CARN 700；源自软骨的抑制剂；卡折来新；干 酪素激酶抑制剂(ICOS)；栗树精胺；天蚕抗菌肽B；西曲瑞克；chlorlns； 氯喹喔啉磺胺药物；西卡前列素；顺式卟啉；克拉屈滨；克拉霉素；克罗 米芬类似物；克霉唑；collismycin A；collismycin B；康布瑞塔卡汀A4； 康布瑞塔卡汀类似物；conagenin；crambescidin 816；克立那托；自念珠藻 环肽8；自念珠藻环肽A衍生物；curacin A；环戊蒽醌；环铂；cypemycin； cytarabine ocfosfate；细胞溶解因子；cytostatin；达昔单抗；地西他滨；脱 氢膜海鞘素B；地洛瑞林；地塞米松；右异环磷酰胺；右雷佐生；右维拉 帕米；地吖醌；代代宁B；didox；二乙基去甲精胺；二氢-5-氮杂胞啶；二 氢紫杉醇，9-；二噁霉素(dioxamycin)；二苯基螺莫司汀；多西他赛；二十 二烷醇；多拉司琼；去氧氟尿苷；多柔比星；屈洛昔芬；屈大麻酚； duocarmycin SA；依布硒啉；依考莫司汀；依地福新；依决洛单抗；依氟 鸟氨酸；榄香烯；乙嘧替氟；表柔比星；依立雄胺；雌莫司汀类似物；雌 激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑；依托泊苷磷酸盐；依西美坦；法 倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；非格司亭；非那雄胺；黄酮吡醇；氟卓斯汀； 氟甾酮；氟达拉滨；盐酸氟代柔红霉素；福酚美克；福美斯坦；福司曲星； 福莫司汀；德卟啉钆；硝酸镓；加洛他滨；加尼瑞克；白明胶酶抑制剂； 吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；hepsulfam；调蛋白；六甲撑二乙酰胺；金丝 桃素；伊班膦酸；伊达比星；艾多昔芬；伊决孟酮；伊莫福新；伊洛马司 他；伊马替尼咪喹莫特；免疫刺激肽；类胰岛素生长因子-1 受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白介素；碘苄胍；碘代多柔比星； 药薯，4-；伊罗普拉；伊索拉定；isobengazole；isohomohalicondrin B；伊 他司琼；jasplakinolide；kahalalide F；层状素-N三醋酸酯；兰瑞肽； leinamycin；来格司亭；硫酸蘑菇多糖；leptolstatin；来曲唑；白血病抑制 因子；白细胞α干扰素；亮丙瑞林+雌激素+黄体酮；亮丙瑞林；左旋咪唑； 利阿唑；线性多胺类似物；亲脂性二糖肽；亲脂性铂化合物；lissoclinamide 7；洛铂；蚯蚓磷脂；洛美曲索；氯尼达明；洛索蒽醌；洛索立宾；勒托替 康；德卟啉镥；lysofylline；溶解肽；美坦辛；甘露糖抑制素A；马立马司 他；马索罗酚；脉丝平；基因溶解因子抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂； 美诺立尔；麦尔巴隆；美替瑞林；甲硫氨酸酶；甲氧氯普胺；MIF抑制剂； 米非司酮；米替福新；米立司亭；米托胍腙；二溴卫矛醇；丝裂霉素类似 物；米托萘胺；丝裂霉素纤维原细胞生长因子-皂草素；米托蒽醌；莫法罗 汀；莫拉司亭；Erbitux，人绒毛促性腺激素；单磷酰基脂A+乳酸分支杆 菌细胞壁sk；莫哌达醇；氮芥抗癌剂；印度洋海绵B；分枝杆菌细胞壁提 取物；myriaporone；N-乙酰基地那林；N-替代苯甲脒；那法瑞林；nagrestip； 纳洛酮+戊唑辛；napavin；naphterpin；那托司亭；奈达铂；奈莫柔比星； 奈立膦酸；里奴内酰胺；尼沙霉素；氮氧化物调节剂；硝基氧抗氧化物； nitrullyn；奥利默森O6-苄基鸟嘌呤；奥曲肽；okicenone； 寡核苷酸；奥纳司酮；恩丹西酮；恩丹西酮；oracin；口服细胞因子诱导剂； 奥马铂；奥沙特隆；奥沙利铂；oxaunomycin；紫杉醇；紫杉醇类似物；紫 杉醇衍生物；派劳胺；棕榈酰根霉素；帕米膦酸；人参三醇；帕诺米芬； 副细菌素(parabactin)；帕折普汀；培门冬酶；培得星；戊聚糖聚硫酸钠； 喷司他丁；pentrozole；全氟溴烷；培磷酰胺；芥子醇；吩嗪霉素；乙酸苯 酯；磷酸酶抑制剂；溶链菌素；盐酸匹鲁卡品；吡柔比星；吡曲克辛；placetin A；placetin B；血浆酶原活化抑制剂；铂络合物；铂化合物；铂-三胺络合 物；卟非姆钠；泊非霉素；强的松；丙基二-吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶 体抑制剂；蛋白A基免疫调节剂；蛋白激酶C抑制剂；蛋白激酶C抑制剂， 微藻；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；红紫素；吡 唑并吖啶；吡醇羟乙基血色素聚氧化乙烯偶联物；raf拮抗剂；雷替曲塞； 雷莫司琼；ras法尼基蛋白转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂； 去甲基瑞替普汀；依替膦酸铼Re 186；根霉素；核酶；RII视黄酰胺；罗 希吐碱；罗莫肽；罗喹美克；rubiginone B1；ruboxyl；沙芬戈；saintopin； SarCNU；sarcophytol A；沙格司亭；Sdi 1模拟物；司莫司汀；衰老衍生的 抑制剂1；正义寡核苷酸；信号转导抑制剂；西佐喃；索布佐生；硼卡钠； 苯基乙酸钠；solverol；生长调节素结合蛋白；索纳明；斯帕福斯酸； spicamycin D；螺莫司汀；斯奈潘定；天然物质海绵素1；角鲨胺；stipiamide； 基质溶解酶抑制剂；sulfinosine；超活性血管活性的肠肽拮抗剂；suradista； 苏拉明；入氢吲嗪三醇；他莫司汀；它莫西芬甲碘化物；牛磺莫司汀；他 扎罗汀；替可加兰钠；替加氟；tellurapyrylium；端粒酶抑制剂；替莫泊芬； 替尼泊苷；四氯癸烷氧化物；tetrazomine；thaliblastine；thiocoraline；血小 板生成素；血小板生成素模拟物；胸腺法新；促胸腺生成素受体激动剂； 胸腺曲南；甲状腺刺激性激素；初乙基卟啉锡；替拉扎明；二茂钛二氯化 物；topsentin；托瑞米芬；翻译抑制剂；维A酸；三乙酰基尿苷；曲西立 滨；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司琼；妥罗雄脲；酪氨酸激酶抑制剂； tyrphostins；UBC抑制剂；乌苯美司；尿生殖窦性的生长抑制性因子；尿 激酶受体拮抗剂；伐普肽；variolin B；维拉雷琐；veramine；verdins；维 替泊芬；长春瑞宾；vinxaltine；vitaxin；伏氯唑；扎诺特隆；折尼铂；亚 苄维C；及净司他丁斯酯。

具体的第二种活性剂包括但不限于2-甲氧基雌二醇、端粒酶抑制剂、 多发性骨髓瘤细胞中的细胞凋亡诱导剂(例如，TRAIL)、硼替佐米、史塔 汀、司马沙尼(semaxanib)、环胞霉素、依那西普、强力霉素、硼替佐米、 奥利默森remicade、多西他奇、塞来昔布、美法仑、地塞 米松甾族化合物、吉西他滨、顺铂、替莫唑胺、依托泊苷、 环磷酰胺、替莫唑胺、卡铂、丙卡巴肼、卡莫斯汀、他莫昔芬、拓普替康、 氨甲喋呤、紫杉酚、多西他赛、氟尿嘧啶、亚叶酸、依立替康、 希罗达、CPT-11、干扰素α、聚乙二醇化干扰素α(例如，PEG INTRON-A)、 卡培他滨、顺铂、噻替派、氟达拉滨、卡铂、脂质体柔红霉素、阿糖胞苷、 doxetaxol、紫杉醇、长春碱、IL-2、GM-CSF、达卡巴嗪、长春瑞滨、唑来 磷酸、palmitronate、biaxin、白消安、强的松、双磷酸酯、三氧化砷、长 春新碱、多柔比星紫杉醇、更昔洛韦、阿霉素、雌莫司汀磷酸钠 舒林酸和依托泊苷。

类似地，根据待治疗、预防或控制的症状，具体第二种活性剂的例子 可以在以下文献中找到，在此通过引用将所有这些文献的全部内容并入本 文：美国专利号6,281,230和5,635,517；美国申请号10/411,649、10/483,213、 10/411,656、10/693,794、10/699,154和10/981,189；以及美国临时申请号 60/554,923、60/565,172、60/626,975、60/630,599、60/631,870和60/533,862。

另外的第二种活性剂的例子包括但不限于用于治疗或预防疼痛的常规 治疗剂，如抗抑郁药、抗惊厥药、抗高血压药、抗焦虑药、钙通道阻断剂、 肌肉松弛剂、非麻醉性镇痛药、阿片样镇痛药、抗炎性试剂、cox-2抑制剂、 免疫调节剂、α-肾上腺素能受体激动剂或拮抗剂、免疫抑制剂、皮质类固 醇、高压氧、氯胺酮、其它麻醉药、NMDA拮抗剂和例如在Physician′s Desk Reference 2003中记载的其它治疗剂。具体例子包括但不限于乙酰水杨酸 塞来昔布氯胺酮、加巴啧丁 苯妥英卡马西平奥卡西平丙戊酸 硫酸吗啡、氢吗啡酮、强的松、灰黄霉素、溴戊双铵、阿伦 膦酸盐、dyphenhydramide、胍乙腚、酮咯酸甲状腺降钙素、二 甲亚砜(DMSO)、氯压定溴苄胺、凯耳讷、利血平、氟哌利 多、阿托品、酚妥拉明、布比卡因、利多卡因、醋氨酚、去甲替林 阿米替林丙咪嗪多虑平氯米帕明 氟西汀舍曲林萘法唑酮文 拉法辛曲唑酮安非他酮美西律、硝 苯地平、心得安、曲马多、拉莫三嗪、齐考诺肽、氯胺酮、美沙芬、苯二 氮卓类、巴氯芬、替扎尼定和苯氧苄胺。

另外的第二种活性剂的例子包括但不限于甾族化合物、光敏剂、整联 蛋白、抗氧化剂、干扰素、黄嘌呤衍生物、生长激素、神经营养因子、新 血管形成调节剂、抗-VEGF抗体、前列腺素、抗生素、植物雌激素、抗炎 化合物和抗血管生成化合物，或其组合。具体例子包括但不限于维替泊芬、 purlytin、血管生长抑制性甾族化合物、rhuFab、干扰素-己酮可可碱、 初卟啉锡、莫特沙芬镥、9-氟-11，21-二羟基-16，17-1-甲基次乙基二(氧基) 孕-1，4-二烯-3，20-二酮、拉坦前列素(参见美国专利号6,225,348)、四环素和 其衍生物、利福霉素和其衍生物、大环内酯类药物、甲硝唑(美国专利号 6,218,369和6,015,803)、染料木素、染料木甙、6’-O-Mal染料木甙、6’-O-Ac 染料木甙、黄豆甙元、黄豆苷、6’-O-Mal黄豆苷、6’-O-Ac黄豆苷、黄豆 黄素、黄豆黄甙、6’-O-Mal黄豆黄甙、鹰嘴豆素A、刺芒柄花素(美国专 利号6,001,368)、曲安奈德、地塞米松(美国专利号5,770,589)、沙利度胺、 谷胱甘肽(美国专利号5,632,984)、基本的成纤维细胞生长因子(bFGF)、转 化生长因子b(TGF-b)、源自脑的神经营养因子(BDNF)、2型纤溶酶原活化 因子(PAI-2)、EYE101(Eyetech Pharmaceuticals)、LY333531(Eli Lilly)、 Miravant和RETISERT植入物(Bausch & Lomb)。以上引用的所有文献通过 引用完整并入本文。

另外的第二种活性剂的例子包括但不限于角质分离剂、类维生素A、 α-羟基酸、抗生素、胶原、肉毒杆菌毒素、干扰素或免疫调节剂。具体例 子包括但不限于5-氟尿嘧啶、马丙考、三氯醋酸、水杨酸、乳酸、乳酸铵、 尿素、维A酸、异维A酸、抗生素、胶原、肉毒杆菌毒素、干扰素、皮质 类固醇、反式维A酸和胶原如人胎盘胶原、动物胎盘胶原、真皮胶原 (Dermalogen)、AlloDerm、筋膜(Fascia)、Cymetra、自体胶原(Autologen)、 Zyderm、Zyplast、Resoplast和艾斯丽质(Isolagen)。

另外的第二种活性剂的例子包括但不限于抗凝血剂、利尿剂、强心苷、 钙通道阻滞药、血管扩张剂、环前列腺素类似物、内皮素拮抗剂、磷酸二 酯酶抑制剂(例如，PDE V抑制剂)、肽链内切酶抑制剂、脂质降低剂、血 栓素抑制剂和其它已知的降低肺动脉压力的治疗剂。具体例子包括但不限 于杀鼠灵利尿剂、强心苷、地高辛-氧、地尔硫卓、硝苯地 平、血管扩张剂如环前列腺素(例如，前列腺素I2(PGI2)、依前列醇(EPO、 )、曲前列尼尔和一氧化氮(NO)、波生坦 氨氯地平、依前列醇曲前列尼尔环前列腺素、他 达那非辛伐他汀奥马曲拉依贝沙坦 普伐他汀地高辛、L-精氨酸、伊洛前列素、betaprost 和西地那非

另外的第二种活性剂的例子包括但不限于蒽环霉素、铂、烷化剂、奥 利默森顺铂、环磷酰胺、替莫唑胺、卡铂、丙卡巴肼、gliadel、 他莫昔芬、拓普替康、氨甲喋呤、泰素帝、依立替康、卡培他滨、顺铂、 塞替派、氟达拉滨、卡铂、脂质体柔红霉素、阿糖胞苷、doxetaxol、紫杉 醇、长春碱、IL-2、GM-CSF、达卡巴嗪、长春瑞滨、唑来磷酸、palmitronate、 biaxin、白消安、强的松、双磷酸酯、三氧化砷、长春新碱、多柔比星 紫杉醇、更昔洛韦、阿霉素、博来霉素、透明质酸酶、丝裂霉素C、麦帕 克林、噻替派、四环素和吉西他滨。

另外的第二种活性剂的例子包括但不限于氯喹、奎宁、奎纳定、息疟 定、磺胺嘧啶、强力霉素、氯林可霉素、甲氟喹、卤泛曲林、伯氨喹、羟 基氯喹、氯胍、阿托伐醌、阿奇霉素、苏拉明、戊烷脒、米拉索普、硝呋 替莫、苄硝唑、两性霉素B、五价锑化合物(例如，葡萄糖酸锑钠)、干扰素 γ、伊曲康唑、死前鞭毛体和BCG的组合、亚叶酸、皮质类固醇、磺胺、 螺旋霉素、IgG(血清学)、甲氧苄氨嘧啶和磺胺甲基异噁唑。

另外的第二种活性剂的例子包括但不限于：抗生素(治疗型或预防型)， 例如但不限于氨比西林、克拉霉素、四环素、盘尼西林、头孢菌素、链霉 素、卡那霉素和红霉素；抗病毒剂，例如但不限于金刚烷胺、金刚乙胺、 阿昔洛韦和利巴韦林；免疫球蛋白；血浆；免疫增强药物，例如但不限于 左旋咪唑和异丙肌苷；生物药，例如但不限于丙种球蛋白、转移因子、白 介素和干扰素；激素，例如但不限于胸腺药；和其它免疫试剂，例如但不 限于B细胞刺激因子(例如，BAFF/BlyS)、细胞因子(例如，IL-2、IL-4、和 IL-5)、生长因子(例如，TGF-)、抗体(例如，抗-CD40和IgM)、含有未甲 基化的CpG基序的寡核苷酸和疫苗(例如，病毒和肿瘤肽疫苗)。

另外的第二种活性剂的例子包括但不限于：多巴胺激动剂或拮抗剂， 例如但不限于左旋多巴、L-DOPA、可卡因、α-甲基-酪氨酸、利血平、丁 苯那嗪、苯扎托品、帕吉林、甲磺酸非诺多潘(fenodolpam)、卡麦角林、二 盐酸普拉克索、罗匹尼罗(ropinorole)、盐酸金刚烷胺、盐酸司来吉兰、卡 比多巴、甲磺酸培高利特、息宁控释片(Sinemet CR)或盐酸金刚烷胺糖浆 (Symmetrel)；MAO抑制剂，例如但不限于异烟酰异丙肼、氯吉兰、苯乙 肼及异卡波肼；COMT抑制剂，例如但不限于托卡朋及恩他卡朋；胆碱酯 酶抑制剂，例如但不限于水杨酸毒扁豆碱、硫酸毒扁豆碱、溴化毒扁豆碱、 溴化新斯的明、甲基硫酸新斯的明、安贝氯铵、氯化腾喜龙、他克林、氯 解磷定、双复磷、溴三甲肟双解磷、丁酮肟、endrophonium、吡斯的明及 地美溴铵；抗炎药，包括但不限于萘普生钠、双氯芬酸钠、双氯芬酸钾、 塞来考昔、舒林酸、噁丙嗪、二氟尼柳、依托度酸、美洛昔康、布洛芬、 酮洛芬、萘丁美酮、罗非考昔、甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、金盐、 RH0-D免疫球蛋白、麦考酚酸吗乙酯、环孢菌素、硫唑嘌呤、他克莫司、 巴利昔单抗、达克珠单抗、水杨酸、乙酰水杨酸、水杨酸甲酯、二氟尼柳、 双水杨酯、奥沙拉秦、柳氮磺吡啶、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、舒林酸、 甲芬那酸、甲氯芬那酸钠、托美丁、酮咯酸、双氯酚酸、氟比洛芬、噁丙 嗪、吡罗昔康、美洛昔康、安吡昔康、屈噁昔康、吡罗昔康、替诺昔康、 苯基丁氮酮、羟基保泰松、安替比林、氨基比林、阿扎丙宗、齐留通、金 硫葡糖、金硫丁二钠、金诺芬、甲氨蝶呤、秋水仙碱、别嘌呤醇、丙磺舒、 磺吡酮及苯溴马隆或倍他米松及其它糖皮质激素；和止吐药，例如但不限 于甲氧氯普胺、多潘立酮、普鲁氯嗪、普鲁米近、氯丙嗪、曲美苄胺、昂 丹司琼、格拉司琼、羟嗪、乙酰亮氨酸单乙醇胺、阿立比利、阿扎司琼、 苯喹胺、氨醇醋茶碱、溴必利、布克力嗪、氯波必利、苯甲嗪、茶苯拉明、 地芬尼多、多拉司琼、美克洛嗪、美沙拉妥、美托哌丙嗪、大麻隆、奥昔 啧地、匹哌马嗪、东莨菪碱、舒必利、四氢大麻醇、硫乙拉嗪、硫丙拉嗪、 托烷司琼，及其混合物。

另外的第二种活性剂的例子包括但不限于免疫调节剂、免疫抑制剂、 抗高血压药、抗惊厥药、血栓溶解药、抗血小板剂、安定药、抗抑郁剂、 苯二氮平、丁螺环酮、金刚烷胺和在CNS损伤/损害和相关综合征患者中 使用的其它公知或常规药剂。具体例子包括但不限于：甾族化合物(例如， 糖皮质激素，例如但不限于甲基强的松龙、地塞米松和倍他米松)；抗炎药， 包括但不限于萘普生钠、双氯芬酸钠、双氯芬酸钾、塞来考昔、舒林酸、 噁丙嗪、二氟尼柳、依托度酸、美洛昔康、布洛芬、酮洛芬、萘丁美酮、 罗非考昔、甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、金盐、RHo-D免疫球蛋白、 麦考酚酸吗乙酯、环孢菌素、硫唑嘌呤、他克莫司、巴利昔单抗、达克珠 单抗、水杨酸、乙酰水杨酸、水杨酸甲酯、二氟尼柳、双水杨酯、奥沙拉 秦、柳氮磺吡啶、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、舒林酸、甲芬那酸、甲氯芬 那酸钠、托美丁、酮咯酸、双氯酚酸、氟比洛芬、噁丙嗪、吡罗昔康、美 洛昔康、安吡昔康、屈噁昔康、吡罗昔康、替诺昔康、苯基丁氮酮、羟基 保泰松、安替比林、氨基比林、阿扎丙宗、齐留通、金硫葡糖、金硫丁二 钠、金诺芬、甲氨蝶呤、秋水仙碱、别嘌呤醇、丙磺舒、磺吡酮及苯溴马 隆；cAMP类似物，包括但不限于db-cAMP；包括哌醋甲酯药物的试剂， 包括1-苏式哌醋甲酯、d-苏式哌醋甲酯、dl-苏式哌醋甲酯、l-赤式哌醋甲 酯、d-赤式哌醋甲酯、dl-赤式哌醋甲酯，和其混合物；和利尿剂，例如但 不限于甘露醇、利尿磺胺、甘油和尿素。

另外的第二种活性剂的例子包括但不限于三环抗抑郁药、选择性5-羟 色胺再摄取抑制药、抗癫痫药(加巴啧丁、普瑞巴林、卡马西平、奥卡西平、 levitiracetam、托吡酯)、抗心律失常药、钠通道阻断剂、选择性炎性介质 抑制剂、阿片类药、第二免疫调节化合物、组合药剂及其它用于睡眠治疗 的已知或常规药物。具体例子包括但不限于Neurontin、氧可酮、吗啡、托 吡酯、阿米替林、去甲替林、卡马西平、左旋多巴、L-DOPA、可卡因、 α-甲基-酪氨酸、利血平、丁苯那嗪、苯扎托品、帕吉林、甲磺酸非诺多潘、 卡麦角林、二盐酸普拉克索、罗匹尼罗、盐酸金刚烷胺、盐酸司来吉兰、 卡比多巴、甲磺酸培高利特、息宁控释片、盐酸金刚烷胺糖浆(Symmetrel)、 异烟酰异丙肼、氯吉兰、苯乙肼、异卡波肼、托卡朋、恩他卡朋、水杨酸 毒扁豆碱、硫酸毒扁豆碱、溴化毒扁豆碱、溴化新斯的明、甲基硫酸新斯 的明、安贝氯铵、氯化腾喜龙、他克林、氯解磷定、双复磷、溴三甲肟双 解磷、丁酮肟、endrophonium、吡斯的明、地美溴铵、塞来昔布、萘普生 钠、双氯芬酸钠、双氯芬酸钾、塞来考昔、舒林酸、噁丙嗪、二氟尼柳、 依托度酸、美洛昔康、布洛芬、酮洛芬、萘丁美酮、罗非考昔、甲氨蝶呤、 来氟米特、柳氮磺吡啶、金盐、RHo-D免疫球蛋白、麦考酚酸吗乙酯、环 孢菌素、硫唑嘌呤、他克莫司、巴利昔单抗、达克珠单抗、水杨酸、乙酰 水杨酸、水杨酸甲酯、二氟尼柳、双水杨酯、奥沙拉秦、柳氮磺吡啶、对 乙酰氨基酚、吲哚美辛、舒林酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸钠、托美丁、酮 咯酸、双氯酚酸、氟比洛芬、噁丙嗪、吡罗昔康、美洛昔康、安吡昔康、 屈噁昔康、吡罗昔康、替诺昔康、苯基丁氮酮、羟基保泰松、安替比林、 氨基比林、阿扎丙宗、齐留通、金硫葡糖、金硫丁二钠、金诺芬、甲氨蝶 呤、秋水仙碱、别嘌呤醇、丙磺舒、磺吡酮、苯溴马隆、倍他米松及其它 糖皮质激素、甲氧氯普胺、多潘立酮、普鲁氯嗪、普鲁米近、氯丙嗪、曲 美苄胺、昂丹司琼、格拉司琼、羟嗪、乙酰亮氨酸单乙醇胺、阿立比利、 阿扎司琼、苯喹胺、氨醇醋茶碱、溴必利、布克力嗪、氯波必利、苯甲嗪、 茶苯拉明、地芬尼多、多拉司琼、美克洛嗪、美沙拉妥、美托哌丙嗪、大 麻隆、奥昔喷地、匹哌马嗪、东莨菪碱、舒必利、四氢大麻醇、硫乙拉嗪、 硫丙拉嗪、托烷司琼，及其混合物。

另外的第二种活性剂的例子包括但不限于：白介素，诸如IL-2(包括重 组IL-II(“rIL2”)和金丝雀痘(canarypox)IL-2)、IL-10、IL-12和IL-18；干扰 素，如干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素α-n1、干扰素α-n3、干扰素β-Ia 和干扰素γ-Ib；和G-CSF；羟基脲；丁酸酯或丁酸酯衍生物；一氧化二氮； HEMOXINTM(NIPRISANTM；参见美国专利号5,800,819)；Gardos通道拮抗 剂，例如克霉唑和三芳基甲烷衍生物；甲磺酸去铁胺；蛋白C；和输注血 液或血液替代品，如HemospanTM或HemospanTM PS(Sangart)。

可以通过相同或不同的施用途径向患者同时或顺序施用杂芳基化合物 和第二种活性剂。对于特定的活性剂所采用的特定施用途径是否适宜取决 于该活性剂自身(例如是否能口服施用而在进入血液之前没有分解)和所治 疗的疾病。杂芳基化合物的优选施用途径是口服。本发明的第二种活性剂 或活性成分的优选施用途径是本领域普通技术人员已知的。例如参见 Physicians’Desk Reference，1755-1760(第56版，2002)。

在一实施方案中，静脉内或皮下施用第二种活性剂。在另一实施方案中， 以约1至约1000mg、约5至约500mg、约10至约350mg或约50至约 200mg的量每天一次或两次静脉内或皮下施用第二种活性剂。第二种活性 剂的具体量将取决于所使用的具体试剂、所治疗或控制的疾病类型、疾病 的严重程度和阶段以及杂芳基化合物和任何任选的同时施用给患者的另外 的活性剂的量。

本发明还提供了减少、治疗和/或预防与常规治疗相关的副作用或不希 望作用的方法，所述常规治疗包括但不限于手术、化疗、放疗、激素治疗、 生物治疗以及免疫治疗。杂芳基化合物和其它活性成分可在与常规治疗相 关的副作用发生之前、期间或之后向患者施用。

4.5药物组合物和施用途径

杂芳基化合物可以以常规制剂形式口服或胃肠外施用于患者，所述常 规制剂形式例如胶囊、微胶囊、片剂、颗粒剂、粉末剂、锭剂、丸剂、栓 剂、注射剂、悬浮剂和糖浆。可以通过常用方法使用常规的有机或无机添 加剂制备合适的制剂，所述添加剂例如赋形剂(例如，蔗糖、淀粉、甘露醇、 山梨糖醇、乳糖、葡萄糖、纤维素、滑石、磷酸钙或碳酸钙)、粘结剂(例 如，纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素、聚丙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯 烷酮、明胶、阿拉伯树胶、聚乙二醇、蔗糖或淀粉)、崩解剂(例如，淀粉、 羧甲基纤维素、羟基丙基淀粉、低取代的羟基丙基纤维素、碳酸氢钠、磷 酸钙或柠檬酸钙)、润滑剂(例如，硬脂酸镁、轻质无水硅酸、滑石或月桂 基硫酸钠)、调味剂(例如，柠檬酸、薄荷醇、甘氨酸或橙子粉末)、防腐剂(例 如，苯甲酸钠、酸式亚硫酸钠、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯)、 稳定剂(例如，柠檬酸、柠檬酸钠或乙酸)、悬浮剂(例如，甲基纤维素、聚 乙烯吡咯烷酮或硬脂酸铝)、分散剂(例如，羟基丙基甲基纤维素)、稀释剂(例 如，水)以及底蜡(例如，可可黄油、白凡士林或聚乙二醇)。药物组合物中 杂芳基化合物的有效量可以为产生所需效果的水平；例如口服和胃肠外施 用的单位剂量中含有约0.005mg/kg患者体重至约10mg/kg患者体重。

施用给患者的杂芳基化合物的剂量变化相当大，并且可由保健医师判 断。通常，杂芳基化合物一天可以向患者施用1-4次，剂量为约0.005mg/kg 患者体重至约10mg/kg患者体重，但是上述剂量可以根据患者的年龄、体 重和医学病症以及施用类型作适当调整。在一实施方案中，剂量为约0.01 mg/kg患者体重至约5mg/kg患者体重、约0.05mg/kg患者体重至约1mg/kg 患者体重、约0.1mg/kg患者体重至约0.75mg/kg患者体重或约0.25mg/kg 患者体重至约0.5mg/kg患者体重。在一实施方案中，每天施用一剂。在 任何情况下，施用的杂芳基化合物的量将取决于诸如活性成分的溶解性、 所用的制剂和施用途径等因素。

在另一实施方案中，本发明提供了治疗或预防疾病或紊乱的方法，包 括向有此需要的患者施用约0.375mg/天至约750mg/天、约0.75mg/天至 约375mg/天、约3.75mg/天至约75mg/天、约7.5mg/天至约55mg/天或 约18mg/天至约37mg/天的杂芳基化合物。

在另一实施方案中，本发明提供了治疗或预防疾病或紊乱的方法，包 括向有此需要的患者施用约1mg/天至约1200mg/天、约10mg/天至约1200 mg/天、约100mg/天至约1200mg/天、约400mg/天至约1200mg/天，约 600mg/天至约1200mg/天、约400mg/天至约800mg/天或约600mg/天至 约800mg/天的杂芳基化合物。在具体实施方案中，本发明公开的方法包 括向有此需要的患者施用400mg/天、600mg/天或800mg/天的杂芳基化合 物。

在另一实施方案中，本发明提供了包含约1mg至200mg、约35mg 至约1400mg、约125mg至约1000mg、约250mg至约1000mg或约500 mg至约1000mg的杂芳基化合物的单位剂型。

在具体实施方案中，本发明提供了包含约100mg或400mg的杂芳基 化合物的单位剂型。

在另一实施方案中，本发明提供了包含1mg、5mg、10mg、15mg、 20mg、30mg、35mg、50mg、70mg、100mg、125mg、140mg、175mg、 200mg、250mg、280mg、350mg、500mg、560mg、700mg、750mg、 1000mg或1400mg的杂芳基化合物的单位剂型。

杂芳基化合物可以每天施用一次、两次、三次、四次或更多次。在具 体实施方案中，600mg或更少的剂量作为一次日剂量施用，超过600mg 的剂量以等于总日剂量的一半的量每日两次施用。

出于方便，杂芳基化合物可以口服给予。在一实施方案中，当口服施 用时，杂芳基化合物与饭和水一同施用。在另一实施方案中，杂芳基化合 物分散在水或果汁(例如，苹果汁和桔子汁)中，并作为悬浮剂口服施用。

杂芳基化合物可以通过真皮内、肌内、腹膜内、透皮、静脉内、皮下、 鼻内、硬膜外、舌下、脑内、阴道内、经皮、直肠、粘膜、经吸入或对耳、 鼻、眼或皮肤的局部来施用。施用方式由保健医生判断，并可以部分地取 决于医学病症的部位。

在一实施方案中，本发明提供了含有杂芳基化合物但没有额外的载体、 赋形剂或运载体的胶囊。

在另一实施方案中，本发明提供了含有有效量的杂芳基化合物和药学 上可接受的载体或运载体的组合物，其中药学上可接受的载体或运载体可 以包括赋形剂、稀释剂或其混合物。在一实施方案中，组合物是药物组合 物。

组合物可以为片剂、可咀嚼片剂、胶囊、溶液、肠胃外溶液、锭剂、 栓剂和悬浮剂等形式。可以配制组合物以在剂量单位中含有日剂量或者合 适的部分日剂量，所述剂量单位可以为单一的片剂或胶囊或适当体积的液 体。在一实施方案中，可以从水溶性盐(例如盐酸盐)制备溶液。通常，所 有的组合物均根据药物化学中的已知方法制备。可以通过将杂芳基化合物 与合适的载体或稀释剂混合，然后在胶囊中填装合适量的混合物来制备胶 囊。常用载体和稀释剂包括但不限于惰性粉状物质，例如许多不同种类的 淀粉、粉状纤维素(尤其是结晶和微晶纤维素)、糖(例如，果糖、甘露醇和 蔗糖)、谷类面粉以及类似的可食用粉末。

可以通过直接压缩、通过湿制粒法或通过干制粒法制备片剂。它们的 制剂通常包括稀释剂、粘结剂、润滑剂和崩解剂以及化合物。典型的稀释 剂包括例如各种类型的淀粉、乳糖、甘露醇、高龄土、磷酸钙或硫酸钙、 无机盐(例如氯化钠)和粉状糖。也可使用粉状纤维素衍生物。在一实施方 案中，药物组合物没有乳糖。典型的片剂粘结剂是诸如淀粉、明胶和糖(例 如，乳糖、果糖、葡萄糖等)物质。也可用天然和合成的树胶，包括阿拉伯 胶、藻酸盐、甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷等。聚乙二醇、乙基纤维素和 蜡也可以用作粘结剂。

在片剂配制中可能必须使用润滑剂以防止片剂和冲压机粘附冲模。润 滑剂可以选自光滑的固体，如滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸和氢 化的植物油。片剂崩解剂是在润湿后膨胀使片剂破碎并释放出化合物的物 质。它们包括淀粉、粘土、纤维素、褐藻胶和树胶。更具体而言，可以使 用例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、木纤维素、 粉状天然海绵、阳离子交换树脂、藻酸、瓜尔胶、柑橘果肉和羧甲基纤维 素以及月桂基硫酸钠。片剂可以用糖作为调味剂和密封剂包衣，或者为改 善片剂的溶解性，用薄膜形成性保护剂包衣。组合物还可以配制为可咀嚼 片剂，例如通过在制剂中使用诸如甘露醇等物质。

当需要将杂芳基化合物以栓剂施用时，可以使用典型的基底。可可黄 油是传统的栓剂基底，可以通过加入蜡略微提高其熔点而改进。广泛使用 水溶性栓剂基底，特别包括不同分子量的聚乙二醇。

杂芳基化合物的作用可以通过适当制剂延迟或延长。例如，杂芳基化 合物的缓慢溶解性小药丸可以被制备并结合到片剂或胶囊中，或者作为缓 慢释放的可植入装置。所述技术还包括制备几种不同溶出速率的小药丸， 并用小药丸的混合物填装胶囊。片剂或胶囊可以用能在可预知时间段内抵 抗溶出的薄膜包衣。甚至胃肠外制剂也可通过将杂芳基化合物溶解或悬浮 于可使其在血清中缓慢分散的油性或乳化运载体中而制成长效制剂。

5.实施例

以下实施例用于说明，而不是限制。

5.1合成实施例

通用步骤A。在足够厚的硼硅玻璃试管(5-10mL)中加入在正丁醇中的2- 氨基-3，5-二溴-吡嗪、所需的胺和二异丙基乙胺。将反应试管密封，置于微波 反应器并在220℃照射3600秒。将溶液减压浓缩，溶于乙酸乙酯，用盐水洗 涤，分层，用乙酸乙酯(2×)萃取，将有机物收集，用硫酸钠干燥，过滤，并 浓缩以得到粗产物。

通用步骤B。将基材(1当量)和硼酸(1.2当量)溶于DMF(15mL)。在溶液 中用氮气鼓泡2分钟。加入在水(5mL)中的合适的碱和Pd催化剂(0.1当量)。 然后在氮气下将溶液加热至85-95℃。原料消耗后将溶液减压浓缩。所得材料 用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土过滤或通过Bakerbond SPE SiOH一次性萃取柱 冲洗。将滤液减压浓缩以得到粗产物。

通用步骤B。将溴化物、所需的硼酸、Pd催化剂、碱的水溶液(1M)和二 噁烷一起在Biotage Emrys Optimizer微波反应器中于150℃加热20分钟。反 应物用乙酸乙酯和水萃取。有机层用硫酸镁干燥，然后浓缩。

通用步骤B2。将基材(1当量)和硼酸(1.2当量)溶于DMF(10mL)。在溶液 中用氮气鼓泡2分钟。加入在水(5mL)中的合适的碱和Pd催化剂(0.1当量)。 然后将溶液一起在Biotage Emrys Optimizer微波反应器中于120℃加热15分 钟。原料消耗后将溶液减压浓缩。所得材料用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土过 滤。将滤液减压浓缩以得到粗产物。

通用步骤B3。将基材(1当量)和硼酸(1.2当量)溶于DMF(10mL)。在溶液 中用氮气鼓泡2分钟。加入碳酸钠(1M)(5mL)、乙腈(5mL)和二氯双(三苯基 膦)钯(II)(.05当量)。然后将溶液一起在Biotage Emrys Optimizer微波反应器中 于120℃加热15分钟。原料消耗后将溶液减压浓缩。所得材料用乙酸乙酯稀 释并通过硅藻土过滤。将滤液减压浓缩以得到粗产物。

通用步骤C。在DMF中混合溴化物、所需的硼酸(或硼酯)和二氯[1，1’-双 (二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷。将磷酸钾溶于水，加到反应混合物并在100 ℃搅拌16小时。将反应溶液减压浓缩，用10％甲醇的乙酸乙酯溶液稀释并通 过Bakerbond SPE SiOH一次性萃取柱冲洗。将滤液减压浓缩以得到粗产物。

通用步骤D1。在足够厚的硼硅玻璃试管(5-10mL)中加入在THF中的基 材和1，1’-羰基二咪唑。将反应试管密封，置于微波反应器并在180℃照射3600 秒。将反应溶液减压浓缩以得到粗产物。

通用步骤D2。在足够厚的硼硅玻璃试管(5-10mL)中加入基材、尿素和二 甲基甲酰胺。将反应试管密封，置于微波反应器并在220℃照射2700秒。将 溶液减压浓缩以得到粗产物。

通用步骤E。将N-双-boc-3-溴-5-(5-异丙基-2-甲氧基-苯基)-吡嗪-2-基胺(见 实施例5.C)和所需的胺在乙醇(4mL)中的溶液在Biotage Emrys Optimizer微波 反应器中于150℃加热4小时。

通用步骤E1。将N-双-boc-3-溴-5-(喹啉-5-基)-吡嗪-2-基胺(见实施例26.E) 和所需胺(或者胺盐和三乙胺)在乙醇中的溶液在Emrys微波反应器中于150℃ 加热4小时。产物通过反相半制备型HPLC分离(5-70％乙腈+0.1％TFA水溶 液+0.1％TFA，历时30分钟)。使含有洁净产物的组分通过Phenomenex Strata-X-C固相萃取柱以除去TFA。用2M氨的甲醇溶液从柱上释放产物。将 溶液减压浓缩并真空干燥以得到白色固体产物。

通用步骤F。在密封试管内将基材(1当量)和三乙胺(20当量)溶于甲醇(3.0 mL)并搅拌5分钟。加入酰肼(4.0当量)并将反应物在100℃加热18小时。原 料消耗后将溶液减压浓缩以得到粗产物。

5.1.1实施例1：合成1-(4-甲氧基苄基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡 嗪-2(3H)-酮

A.6-溴-N2-(4-甲氧基苄基)吡嗪-2，3-二胺。使2-氨基-3，5-二溴吡嗪(3.0g， 11.95mmol)和4-甲氧基苄胺(2.13g，15.53mmol)按照通用步骤A反应并通过 Biotage硅胶层析(30-100％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化以得到标题化合物(1.75 g，47％产率)。MS(ESI)m/z 311.2[M+1]+。

B.(3-氨基-6-(5-喹啉基)吡嗪-2-基)[(4-甲氧基苯基)甲基]胺。使6-溴-N2-(4- 甲氧基苄基)吡嗪-2，3-二胺(0.928g，3.00mmol)、喹啉-5-硼酸(0.675g，3.9 mmol)、四(三苯基膦)钯(0.306g，0.265mmol)、碳酸钾(1.10g，7.95mmol)、 水(7ml)和二甲基甲酰胺(35mL)按照通用步骤B反应。粗材料通过Biotage硅 胶层析纯化(0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)，然后与水/甲醇研磨以得到标题化合 物(0.165g，15％产率)。MS(ESI)m/z 358.3[M+1]+。

C.1-(4-甲氧基苄基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。使(3- 氨基-6-(5-喹啉基)吡嗪-2-基)[(4-甲氧基苯基)甲基]胺(0.200g，0.560mmol)和尿 素(0.67g，1.12mmol)按照通用步骤D2反应。将溶液减压浓缩并与水/甲醇研 磨以得到标题化合物(0.180g，84％产率)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.88(m，1H)，8.47(d，1H)，8.19(s，1H)，8.12(d，2H)，7.86(m，1H)，7.56(d， 1H)，7.46(m，1H)，7.38(d，2H)，6.91(d，2H)，5.07(s，2H)，3.78(s，3H)； MS(ESI)m/z 384.4[M+1]+。

5.1.2实施例2：合成(R)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.(R)-6-溴-N2-(1-苯乙基)吡嗪-2，3-二胺。如通用步骤A所述用(R)-α-甲基 苄胺(2.28mL，17.93mmol)、2-氨基-3，5-二溴-吡嗪(3.00g，11.96mmol)和正 BuOH(30mL)制备标题化合物。粗制化合物通过硅胶层析纯化 (20％-30％EtOAc的己烷溶液)。将澄清组分合并并浓缩，随后与水/甲醇研磨 并超声以得到1.92克(6.54mmol，55％)的(R)-6-溴-N2-(1-苯乙基)吡嗪-2，3-二 胺。MS(ESI)m/z 294.0[M+1]+。

B.(R)-N2-(1-苯乙基)吡嗪-2，3-二胺。将(R)-6-溴-N2-(1-苯乙基)吡嗪-2，3-二 胺(1.00g，3.37mmol)溶于纯甲酸(15mL)并加入10％Pd/C(0.34mmol)制备标题 化合物。该溶液在1atm用氢气吹扫并室温搅拌4小时。结束后，将反应物通 过硅藻土过滤并浓缩。粗材料采用硅胶层析纯化(0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)。 将澄清组分合并并浓缩以得到0.65克(3.03mmol，90％)(R)-N2-(1-苯乙基)吡 嗪-2，3-二胺。MS(ESI)m/z 215.4[M+1]+。

C.(R)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。如通用步骤D1所述 使用(R)-N2-(1-苯乙基)吡嗪-2，3-二胺(0.65g，3.03mmol)、1，1’-羰基二咪唑(0.62 g，3.79mmol)和四氢呋喃(10mL)制备标题化合物。冷却至室温后减压除去挥 发物。粗制的油采用硅胶层析纯化(10-70％EtOAc的己烷溶液)。将澄清组分合 并并浓缩以得到0.10克(0.42mmol，40％)的(R)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4，5-b] 吡嗪-2(3H)-酮。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.08(s，1H)，7.89(s，1H)， 7.43(d，2H)，7.33(t，2H)，7.26(t，1H)，5.67(dd，1H)，1.94(d，3H)；MS(ESI) m/z 241.3[M+1]+。

5.1.3实施例3：合成(S)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.(S)-6-溴-N2-(1-苯乙基)吡嗪-2，3-二胺。如通用步骤A所述使用(S)-α-甲 基苄胺(2.28mL，17.93mmol)、2-氨基-3，5-二溴-吡嗪(3.00g，11.96mmol)和 正BuOH(30mL)制备标题化合物。粗制分子通过硅胶层析纯化(20-30％EtOAc 的己烷溶液)。将澄清组分合并并浓缩，随后与水/甲醇研磨并超声以得到1.52 克(5.18mmol，43％)的(S)-6-溴-N2-(1-苯乙基)吡嗪-2，3-二胺。MS(ESI)m/z 294.0[M+1]+。

B.(S)-N2-(1-苯乙基)吡嗪-2，3-二胺。将(S)-6-溴-N2-(1-苯乙基)吡嗪-2，3-二 胺(1.00g，3.37mmol)溶于纯甲酸(15mL)并加入10％Pd/C(0.34mmol)制备标题 化合物。该溶液在1atm用氢气吹扫并室温搅拌4小时。结束后，将反应物通 过硅藻土过滤并浓缩。粗材料采用硅胶层析纯化(0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)。 将澄清组分合并并浓缩以得到0.47克(2.19mmol，65％)的(S)-N2-(1-苯乙基)吡 嗪-2，3-二胺。MS(ESI)m/z 215.4[M+1]+。

C.(S)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。如通用步骤D1所述 使用(S)-N2-(1-苯乙基)吡嗪-2，3-二胺(0.40g，1.87mmol)、1，1’-羰基二咪唑(0.38 g，2.33mmol)和四氢呋喃(7mL)制备标题化合物。冷却至室温后减压除去挥 发物。粗制的油采用硅胶层析纯化(10-70％EtOAc的己烷溶液)。将澄清组分合 并并浓缩以得到0.18克(0.74mmol，40％)的(S)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4，5-b] 吡嗪-2(3H)-酮。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.08(s，1H)，7.89(s，1H)， 7.43(d，2H)，7.33(t，2H)，7.26(t，1H)，5.67(dd，1H)，1.94(d，3H)；MS(ESI) m/z 241.3[M+1]+。

5.1.4实施例4：合成5-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.5-(5-喹啉基)吡嗪-2，3-二胺。将(3-氨基-6-(5-喹啉基)吡嗪-2-基)[(4-甲氧 基苯基)甲基]胺(见实施例1.B)(0.210g，0.588mmol)溶于三氟乙酸/二氯甲烷(2 mL∶2mL)，用PS-苯硫酚作为吹扫剂。溶液在密封试管内加热至70℃维持2 小时，然后减压浓缩并用甲醇稀释。甲醇/产物溶液通过Phenomenex Strata-X-C 固相萃取柱过滤以除去TFA。在洗脱的化合物中加入额外的水以诱导沉淀。 将沉淀物滤出并真空干燥以得到标题化合物(0.080g，57％产率)。MS(ESI)m/z 238.1[M+1]+。

B.5-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。使5-(5-喹啉基)吡嗪-2，3- 二胺(0.080g，0.337mmol)和尿素(0.061g，1.01mmol)按照通用步骤D2所述 反应。向反应容器内分批加入水以帮助产物沉淀。将所得的沉淀物滤出并真 空干燥以得到标题化合物(0.055g，62％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6) δ11.89(bs，2H)，8.94(d，1H)，8.56(d，1H)，8.14(s，1H)，8.10(d，1H)，7.84(t， 1H)，7.72(d，1H)，7.54(dd，1H)。MS(ESI)m/z 264.2[M+1]+。

5.1.5实施例5：合成1-(2-羟乙基)-6-(5-异丙基-2-甲氧基-苯基)-1，3-二氢- 咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮

A.5-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-吡嗪-2-基胺。将5-溴吡嗪-2-胺(5.7g，33 mmol)、5-异丙基-2-甲氧基苯硼酸(6.4g，33mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(1.9g， 1.6mmol)和碳酸钠(99mL，99mmol)和二噁烷(300mL)一起在90℃加热16小 时。反应物用乙酸乙酯和水萃取。有机层用硫酸镁干燥，然后浓缩。残余物 通过Biotage硅胶层析纯化(0-60％乙酸乙酯的己烷溶液)以得到油状物(4.1g， 51％产率)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.36(d，J＝1.2，1H)，8.00(d，J＝1.2， 1H)，7.46(d，J＝2.4，1H)，7.20(dd，J＝8.1，2.1，1H)，7.00(d，J＝8.1，1H)， 3.83(s，3H)，2.86-2.93(m，1H)，1.25(d，J＝6.9，6H)；MS(ESI)m/z 244.4[M+1]+。

B.3-溴-5-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-吡嗪-2-基胺。将5-(5-异丙基-2-甲氧基 苯基)-吡嗪-2-基胺(4.1g，16.8mmol)溶于DMSO(20mL)并在水浴中搅拌。加 入N-溴琥珀酰亚胺(3.6g，20.2mmol)并将反应物室温搅拌16小时。反应物用 乙酸乙酯和水萃取。滤除乳状固体。有机层用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩。 残余物通过Biotage硅胶层析纯化(0-60％乙酸乙酯的己烷溶液)以得到褐色固 体(4g，74％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.47(s，1H)，7.48(d，J＝2.3， 1H)，7.22(dd，J＝8.6，2.3，1H)，7.05(d，J＝8.6，1H)，6.78(s，2H)，3.82(s， 3H)，2.86-2.93(m，1H)，1.20(d，J＝6.8，6H)；MS(ESI)m/z 322.0，324.1[M+1]+。

C.N-双-Boc-3-溴-5-(5-异丙基-2-甲氧基-苯基)-吡嗪-2-基胺。将3-溴-5-(5- 异丙基-2-甲氧基-苯基)-吡嗪-2-基胺(1g，3.1mmol)、二碳酸二叔丁酯(1.6g， 8mmol)、4-二甲基氨基吡啶(38mg，0.3mmol)和乙腈(15mL)加热至50℃维持 30分钟。将反应物浓缩，残余物通过Biotage硅胶层析纯化(0-40％乙酸乙酯的 己烷溶液)以得到黄色油状物(1.6g，99％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6) δ9.09(s，1H)，7.65(d，J＝2.4，1H)，7.42(dd，J＝9.0，2.7，1H)，7.18(d，J＝8.1 Hz，1H)，3.87(s，3H)，2.86-2.93(m，1H)，1.40(s，18H)，1.22(d，J＝6.8，6H)。 MS(ESI)m/z 424.5[M+1]+。

D.1-(2-羟乙基)-6-(5-异丙基-2-甲氧基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡嗪 -2-酮。按照通用步骤E加热N-双-Boc-3-溴-5-(5-异丙基-2-甲氧基-苯基)-吡嗪 -2-基胺(150mg，0.29mmol)、2-羟基乙胺(0.177mL，2.9mmol)和乙醇(4mL)。 产物用反相半制备型HPLC纯化(5-70％乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA， 历时30分钟)。将产物组分浓缩，然后与50％甲醇水溶液研磨以得到白色固 体(20mg，21％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.90(s，1H)，8.28(s， 1H)，7.50(d，J＝2.3，1H)，7.21(dd，J＝8.5，2.4，1H)，7.02(d，J＝8.4，1H)， 4.81(t，J＝6.0，1H)，3.87(t，J＝6.0，2H)，3.76(s，3H)，3.70(q，J＝5.9，2H)， 2.85(s，1H)，1.16(d，J＝6.8，6H)；MS(ESI)m/z 329.3[M+1]+。

5.1.6实施例6：合成1-((R)-1，2-二甲基-丙基)-6-(5-异丙基-2-甲氧基-苯 基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮

A.1-((R)-1，2-二甲基-丙基)-6-(5-异丙基-2-甲氧基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并 [4，5-b]吡嗪-2-酮。按照通用步骤E加热N-双-Boc-3-溴-5-(5-异丙基-2-甲氧基- 苯基)-吡嗪-2-基胺(见实施例5.C)(150mg，0.29mmol)和(R)-1，2-二甲基-丙基胺 (0.336mL，2.9mmol)和乙醇(4mL)。产物用反相半制备型HPLC纯化(5-70％ 乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。将产物组分浓缩然后与 50％甲醇水溶液研磨以得到白色固体(36mg，35％产率)。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ11.96(s，1H)，8.37(s，1H)，7.58(d，J＝2.3，1H)，7.26(dd，J＝8.7， 2.2，1H)，7.08(d，J＝8.4，1H)，4.11(dq，J＝9.6，6.9，1H)，3.82(s，3H)，2.86-2.94(m， 1H)，2.39-2.47(m，1H)，1.55(d，J＝6.8，3H)，1.22(d，J＝7.0，6H)，1.02(d， J＝6.8，3H)，0.77(d，J＝6.6，3H)；MS(ESI)m/z 355.4[M+1]+。

5.1.7实施例7：合成6-(5-异丙基-2-甲氧基-苯基)-1-(S)-四氢-呋喃-3-基 -1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮

A.6-(5-异丙基-2-甲氧基-苯基)-1-(S)-四氢-呋喃-3-基-1，3-二氢-咪唑并 [4，5-b]吡嗪-2-酮。按照通用步骤E加热N-双-Boc-3-溴-5-(5-异丙基-2-甲氧基- 苯基)-吡嗪-2-基胺(见实施例5.C)(150mg，0.29mmol)、(S)-3-氨基四氢呋喃甲 苯磺酸盐(0.75g，2.9mmol)、三乙胺(1mL)和乙醇(4mL)。产物用反相半制备 型HPLC纯化(5-70％乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。将 产物组分浓缩然后与50％甲醇水溶液研磨以得到白色固体(44mg，43％产率)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.92(s，1H)，8.37(s，1H)，7.61(d，J＝2.5， 1H)，7.20(dd，J＝8.7，2.2，1H)，7.02(d，J＝8.6，1H)，3.85-3.97(m，3H)，3.78(s， 3H)，2.85(dt，J＝13.7，6.9，1H)，2.46-2.52(m，1H)，2.20-2.28(m，1H)，1.17(d， J＝7.0，6H)；MS(ESI)m/z 355.5[M+1]+。

5.1.8实施例8：合成1-((S)-1，2-二甲基-丙基)-6-(5-异丙基-2-甲氧基-苯 基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮

A.1-((S)-1，2-二甲基-丙基)-6-(5-异丙基-2-甲氧基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并 [4，5-b]吡嗪-2-酮。按照通用步骤E加热N-双-Boc-3-溴-5-(5-异丙基-2-甲氧基- 苯基)-吡嗪-2-基胺(见实施例5.C)(150mg，0.29mmol)、(S)-1，2-二甲基-丙基胺 (0.336mL，2.9mmol)和乙醇(4mL)。产物用反相半制备型HPLC纯化(5-70％ 乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。将产物组分浓缩然后与 50％甲醇水溶液研磨以得到白色固体(56mg，55％产率)。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ11.97(s，1H)，8.37(s，1H)，7.58(d，J＝2.3，1H)，7.26(dd，J＝8.6， 2.5，1H)，7.08(d，J＝8.6，1H)，4.10(dq，J＝9.5，7.0，1H)，3.82(s，3H)，2.87-2.94(m， 1H)，2.43(m，1H)，1.55(d，J＝7.0，3H)，1.22(d，J＝6.8，6H)，1.02(d，J＝6.6， 3H)，0.77(d，J＝6.6，3H)。MS(ESI)m/z 355.4[M+1]+。

5.1.9实施例9：合成6-(5-异丙基-2-甲氧基-苯基)-1-(R)-四氢-呋喃-3-基 -1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮

A.6-(5-异丙基-2-甲氧基-苯基)-1-(R)-四氢-呋喃-3-基-1，3-二氢-咪唑并 [4，5-b]吡嗪-2-酮。按照通用步骤E加热N-双-Boc-3-溴-5-(5-异丙基-2-甲氧基- 苯基)-吡嗪-2-基胺(见实施例5.C)(150mg，0.29mmol)、(R)-3-氨基四氢呋喃甲 苯磺酸酯(0.75g，2.9mmol)、三乙胺(1mL)和乙醇(4mL)。产物用反相半制备 型HPLC纯化(5-70％乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。将 产物组分浓缩然后与50％甲醇水溶液研磨以得到白色固体(31mg，30％产率)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.96(s，1H)，8.37(s，1H)，7.61(d，J＝2.5， 1H)，7.19(dd，J＝8.9，2.4，1H)，7.02(d，J＝8.6，1H)，4.96-5.03(m，1H)，4.16(q， J＝7.5，1H)，3.85-3.97(m，3H)，3.78(s，3H)，2.82-2.89(m，1H)，2.46-2.50(m， 1H)，2.20-2.28(m，1H)，1.17(d，J＝6.8，6H)；MS(ESI)m/z 355.5[M+1]+。

5.1.10实施例10：合成1-环戊基甲基-6-(5-异丙基-2-甲氧基-苯基)-1，3-二 氢-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮

A.1-环戊基甲基-6-(5-异丙基-2-甲氧基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并|4，5-b]吡嗪 -2-酮。按照通用步骤E加热N-双-Boc-3-溴-5-(5-异丙基-2-甲氧基-苯基)-吡嗪 -2-基胺(见实施例5.C)(150mg，0.29mmol)、环戊基甲胺(0.287mL，2.9mmol) 和乙醇(4mL)。产物用反相半制备型HPLC纯化(5-70％乙腈+0.1％TFA水溶 液+0.1％TFA，历时30分钟)。将产物组分浓缩然后与50％甲醇水溶液研磨 以得到白色固体(77mg，75％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.98(s， 1H)，8.36(s，1H)，7.60(d，J＝2.5，1H)，7.26(dd，J＝8.7，2.6，1H)，7.08(d， J＝8.5，1H)，3.82(s，3H)，3.78(d，J＝7.4，2H)，2.45(d，J＝7.1，1H)，1.58-1.70(m， 4H)，1.53(d，J＝9.3，2H)，1.38(d，J＝4.4，2H)，1.22(d，J＝6.9，6H)；MS(ESI) m/z 367.5[M+1]+。

5.1.11实施例11：合成1-环己基甲基-6-(5-异丙基-2-甲氧基-苯基)-1，3-二 氢-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮

A.1-环己基甲基-6-(5-异丙基-2--甲氧基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡 嗪-2-酮。按照通用步骤E加热N-双-Boc-3-溴-5-(5-异丙基-2-甲氧基-苯基)-吡 嗪-2-基胺(见实施例5.C)(150mg，0.29mmol)、环己基甲胺(0.287mL，2.9mmol) 和乙醇(4mL)。产物用反相半制备型HPLC纯化(5-70％乙腈+0.1％TFA水溶 液+0.1％TFA，历时30分钟)。将产物组分浓缩然后与50％甲醇水溶液研磨 以得到白色固体(76mg，74％产率)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.97(s， 1H)，8.35(s，1H)，7.60(d，J＝2.5，1H)，7.26(dd，J＝8.7，2.6，1H)，7.08(d， J＝8.5，1H)，3.82(s，3H)，3.71(d，J＝7.4，2H)，2.90(d，J＝7.1，1H)，1.90(m， 1H)，1.5-1.7(m，5H)，1.0-1.3(m，HH)；MS(ESI)m/z 381.3[M+1]+。

5.1.12实施例12：合成1-(2，2-二甲基-丙基)-6-(5-异丙基-2-甲氧基-苯 基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮

A.1-(2，2-二甲基-丙基)-6-(5-异丙基-2-甲氧基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并 [4，5-b]吡嗪-2-酮。按照通用步骤E加热N-双-Boc-3-溴-5-(5-异丙基-2-甲氧基- 苯基)-吡嗪-2-基胺(见实施例5.C)(150mg，0.29mmol)、2，2-二甲基-丙基胺 (0.341mL，2.9mmol)和乙醇(4mL)。产物用反相半制备型HPLC纯化(5-70％ 乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。将产物组分浓缩然后与 50％甲醇水溶液研磨以得到白色固体(69mg，67％产率)。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ11.96(s，1H)，8.34(s，1H)，7.58(d，J＝2.5，1H)，7.19(dd，J＝8.8， 2.3，1H)，7.01(d，J＝8.4，1H)，3.76(s，3H)，3.61(s，2H)，1.15(d，J＝7.0， 6H)，0.96(s，9H)；MS(ESI)m/z 355.4[M+1]+。

5.1.13实施例13：合成1-异丙基-6-(3-异丙基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b] 吡嗪-2-酮

A.5-溴-3-异丙基-吡嗪-2，3-二胺。将2-氨基-3，5-二溴-吡嗪(0.9g，3.5mmol) 和异丙基胺(1g，18mmol)一起加热至150℃维持16小时。中间体通过Biotage 硅胶层析纯化(0-60％乙酸乙酯的己烷溶液)以得到深色油状物(0.56g，69％产 率)。MS(ESI)m/z 233.1[M+1]+。

B.6-溴-1-异丙基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮。在5-溴-3-异丙基-吡 嗪-2，3-二胺中加入1，1’-羰基二咪唑(0.86g，5.3mmol)和DMSO(3mL)，然后 在Emrys微波反应器内于150℃加热1小时。反应物用乙酸乙酯和水萃取。有 机层用硫酸镁干燥，然后过滤。将滤液浓缩，然后通过Biotage硅胶层析纯化 (0-100％乙酸乙酯的己烷溶液)以得到白色固体(370mg，60％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.1(s，1H)，8.01(s，1H)，4.55(q，J＝6.8，1H)， 1.46(d，J＝6.8，6H)；MS(ESI)m/z 259.1[M+1]+。

C.1-异丙基-6-(3-异丙基-苯基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮。将6-溴 -1-异丙基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮(65mg，0.4mmol)、3-异丙基苯基 硼酸(0.92mg，0.4mmol)、四-(三苯基膦)钯(0)(42mg，0.036mmol)和碳酸钠(2.1 mL，1M，2.1mmol)和二噁烷(6mL)按照通用步骤B2反应。产物用反相半制 备型HPLC纯化(5-70％乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。 将产物组分浓缩然后与50％甲醇水溶液研磨以得到白色固体(24mg，23％产 率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.96(s，1H)，8.47(s，1H)，7.78(s，1H)， 7.81(d，J＝6.8，1H)，7.40(t，J＝7.7，1H)，7.28(d，J＝7.5，1H)，4.66(q，J＝6.9， 1H)，2.98(q，J＝6.9，1H)，1.55(d，J＝6.9，6H)，1.25(d，J＝6.9，6H)；MS(ESI) m/z 297.3[M+1]+。

5.1.14实施例14：合成(R)-1-(2-羟基-1-苯乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并 [4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.(R)-2-(3-氨基-6-溴吡嗪-2-基氨基)-2-苯基乙醇。将2-氨基-3，5-二溴吡嗪 (1.0g，3.98mmol)和(R)-(-)-2-苯甘氨醇(1.09g，7.96mmol)按照通用步骤A 反应并通过Biotage硅胶层析纯化(40-100％乙酸乙酯/己烷，25M柱)以得到标 题化合物(0.700g，57％产率)。MS(ESI)m/z 309.2[M+1]+，311.2[M+2]+。

B.(R)-2-(3-氨基-6-(喹啉-5-基)吡嗪-2-基氨基)-2-苯基乙醇。将(R)-2-(3-氨 基-6-溴吡嗪-2-基氨基)-2-苯基乙醇(0.700g，2.26mmol)、喹啉-5-硼酸(0.431g， 2.48mmol)、四(三苯基膦)-钯(0.287g，0.226mmol)、碳酸钾(1.24g，9.04mmol)、 水(8mL)和二甲基甲酰胺(35mL)按照通用步骤B反应。粗材料通过Biotage 硅胶层析纯化(40-100％乙酸乙酯/己烷，40S柱)以得到标题化合物(0.546g， 67％产率)。MS(ESI)m/z 358.3[M+1]+。

C.(R)-1-(2-羟基-1-苯乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)- 酮。(R)-2-(3-氨基-6-(喹啉-5-基)吡嗪-2-基氨基)-2-苯基乙醇(0.546g，1.53mmol) 和尿素(0.183g，3.05mmol)按照通用步骤D2反应。将溶液减压浓缩并与水/ 甲醇研磨以得到标题化合物(0.150g，26％产率)。1H NMR(300MHz，CD3OD) δ8.94(s，1H)，8.56(d，1H)，8.27(s，1H)，8.14(d，1H)，7.85(m，2H)，7.51(t， 3H)，7.39(m，3H)，5.65(m，1H)，4.76(t，1H)，4.14(s，3H)；MS(ESI)m/z 384.3 [M+1]+。

5.1.15实施例15：合成(S)-1-(2-羟基-1-苯乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并 [4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.(S)-2-(3-氨基-6-溴吡嗪-2-基氨基)-2-苯基乙醇。将2-氨基-3，5-二溴吡嗪 (1.0g，3.98mmol)和(S)-(+)-2-苯甘氨醇(1.09g，7.96mmol)按照通用步骤A反 应并通过Biotage硅胶层析纯化(40-100％乙酸乙酯/己烷，25M柱)以得到标题 化合物(0.882g，72％产率)。MS(ESI)m/z 309.2[M+1]+，311.2[M+2]+。

B.(S)-2-(3-氨基-6-(喹啉-5-基)吡嗪-2-基氨基)-2-苯基乙醇。将(S)-2-(3-氨 基-6-溴吡嗪-2-基氨基)-2-苯基乙醇(0.882g，2.26mmol)、喹啉-5-硼酸(0.544g， 2.48mmol)四(三苯基膦)-钯(0.331g，0.287mmol)、碳酸钾(1.25g，9.08mmol)、 水(8mL)和二甲基甲酰胺(30mL)按照通用步骤B反应。粗材料通过Biotage 硅胶层析纯化(0-10％甲醇/二氯甲烷，40S柱)以得到标题化合物(0.524g，51％ 产率)。MS(ESI)m/z 358.3[M+1]+。

C.(S)-1-(2-羟基-1-苯乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。 将(S)-2-(3-氨基-6-(喹啉-5-基)吡嗪-2-基氨基)-2-苯基乙醇(0.524g，1.46mmol) 和尿素(0.176g，2.93mmol)按照通用步骤D2反应。将溶液减压浓缩并与水/ 甲醇研磨以得到标题化合物(0.103g，18％产率)。1H NMR(300MHz，CD3OD) δ8.95(m，1H)，8.56(d，1H)，8.28(s，1H)，8.16(d，1H)，7.86(m，2H)，7.51(t， 3H)，7.39(m，3H)，5.67(m，1H)，4.76(t，1H)，4.12(m，2H)；MS(ESI)m/z 384.4 [M+1]+。

5.1.16实施例16：合成1-(二苯基甲基)-6-(5-喹啉基)-4-咪唑啉并[4，5-b] 吡嗪-2-酮

A.(3-氨基-6-溴吡嗪-2-基)(二苯基甲基)胺。将2-氨基-3，5-二溴吡嗪(1.0g， 3.98mmol)和氨基二苯基甲烷(1.82g，10.0mmol)按照通用步骤A反应并通过 Biotage硅胶层析纯化(5-70％乙酸乙酯的己烷溶液，25M柱)以得到标题化合物 (1.00g，71％产率)。MS(ESI)m/z 355.3[M+1]+，357.3[M+2]+。

B.(3-氨基-6-(5-喹啉基)吡嗪-2-基)(二苯基甲基)胺。将(3-氨基-6-溴吡嗪-2- 基)(二苯基甲基)胺(1.0g，2.82mmol)、喹啉-5-硼酸(0.537g，3.1mmol)、四(三 苯基膦)钯(0.325g，0.282mmol)、碳酸钾(1.55g，11.28mmol)、水(8mL)和二 甲基甲酰胺(35mL)按照通用步骤B反应。将粗产物通过Biotage硅胶层析纯 化(10-100％乙酸乙酯/己烷，40S柱)以得到标题化合物(0.539g，47％产率)。 MS(ESI)m/z 404.6[M+1]+。

C.1-(二苯基甲基)-6-(5-喹啉基)-4-咪唑啉并[4，5-b]吡嗪-2-酮。将(3-氨基 -6-(5-喹啉基)吡嗪-2-基)(二苯基甲基)胺(0.539g，1.33mmol)和尿素(0.160g， 2.67mmol)按照通用步骤D2反应。将溶液减压浓缩并与甲醇∶乙酸乙酯(1∶ 1)研磨以得到标题化合物(0.195g，34％产率)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.84(m，1H)，8.22(s，1H)，8.09(m，2H)，7.82(t，1H)，7.70(d，1H)，6.96(s， 1H)，4.25(m，1H)；MS(ESI)m/z 430.3[M+1]+。

5.1.17实施例17：合成(S)-1-(1-苯基丙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4，5-b] 吡嗪-2(3H)-酮

A.(S)-6-溴-N2-(1-苯基丙基)吡嗪-2，3-二胺。将2-氨基-3，5-二溴吡嗪(1.0g， 3.98mmol)和(S)-(-)-α-乙基苄胺(2.15g，15.93mmol)按照通用步骤A反应并通 过Biotage硅胶层析纯化(10-80％乙酸乙酯/己烷，25S柱)以得到标题化合物 (0.560g，47％产率)。MS(ESI)m/z 307.4[M+1]+，309.4[M+2]+。

B.(S)-N2-(1-苯基丙基)-6-(喹啉-5-基)吡嗪-2，3-二胺。将(S)-6-溴-N2-(1-苯基 丙基)吡嗪-2，3-二胺(0.560g，1.83mmol)、喹啉-5-硼酸(0.348g，2.01mmol)、 四(三苯基膦)钯(0.211g，0.183mmol)、碳酸钾(1.01g，7.32mmol)、水(8mL) 和二甲基甲酰胺(30mL)按照通用步骤B反应。将粗物质通过Biotage硅胶层 析纯化(0-10％甲醇/二氯甲烷，40S柱)以得到标题化合物(0.500g，77％产率)。 MS(ESI)m/z 356.3[M+1]+。

C.(S)-1-(1-苯基丙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。将 (S)-N2-(1-苯基丙基)-6-(喹啉-5-基)吡嗪-2，3-二胺(0.500g，1.40mmol)和尿素 (0.170g，2.81mmol)按照通用步骤D2反应。将溶液减压浓缩并与水/甲醇研 磨以得到标题化合物(0.195g，36％产率)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.89(d， 1H)，8.44(d，1H)，8.20(s，1H)，8.12(d，1H)，7.87(t，1H)，7.76(d，1H)， 7.51(m，3H)，7.34(m，2H)，5.50(dd，1H)，0.981(t，3H)，2.39(m，2H)；MS (ESI)m/z 382.5[M+1]+。

5.1.18实施例18：合成(R)-1-(1-苯基丙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4，5-b] 吡嗪-2(3H)-酮

A.(R)-6-溴-N2-(1-苯基丙基)吡嗪-2，3-二胺。将2-氨基-3，5-二溴吡嗪(1.0g， 3.98mmol)和(R)-(+)-α-乙基苄胺(2.15g，15.93mmol)按照通用步骤A反应并 通过Biotage硅胶层析纯化(10-80％乙酸乙酯/己烷，25S柱)以得到标题化合物 (0.440g，36％产率)。MS(ESI)m/z 307.4[M+1]+，309.4[M+2]+。

B.(R)-N2-(1-苯基丙基)-6-(喹啉-5-基)吡嗪-2，3-二胺。将(R)-6-溴-N2-(1-苯 基丙基)吡嗪-2，3-二胺(0.440g，1.43mmol)、喹啉-5-硼酸(0.273g，1.58mmol)、 四(三苯基膦)钯(0.165g，0.143mmol)、碳酸钾(0.789g，5.72mmol)、水(8mL) 和二甲基甲酰胺(30mL)按照通用步骤B反应。将粗物质通过Biotage硅胶层 析纯化(0-10％甲醇/二氯甲烷，40S柱)以得到标题化合物(0.476g，93％产率)。 MS(ESI)m/z 356.4[M+1]+。

C.(R)-1-(1-苯基丙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。将 (R)-N2-(1-苯基丙基)-6-(喹啉-5-基)吡嗪-2，3-二胺(0.476g，1.34mmol)和尿素 (0.160g，2.68mmol)按照通用步骤D2反应。将溶液减压浓缩并与水/甲醇研 磨以得到标题化合物(0.105g，20％产率)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.89(d， 1H)，8.44(d，1H)，8.20(s，1H)，8.12(d，1H)，7.87(t，1H)，7.76(d，1H)， 7.51(m，3H)，7.34(m，2H)，5.50(dd，1H)，0.981(t，3H)，2.39(m，2H)；MS (ESI)m/z 382[M+1]+。

5.1.19实施例19：合成6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-3- 基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡 嗪-2(3H)-酮。将N-双-Boc-3-溴-5-(5-异丙基-2-甲氧基-苯基)-吡嗪-2-基胺(见实 施例5.C)(150mg，0.29mmol)、四氢-吡喃-3-基胺盐酸盐(0.395g，2.9mmol) 和三乙胺(1mL)按照通用步骤E反应。产物用反相半制备型HPLC纯化(5-70％ 乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。将产物组分浓缩然后与 50％甲醇水溶液研磨以得到白色固体(53mg，50％产率)。1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ12.04(s，1H)，8.40(s，1H)，7.65(d，J＝2.5，1H)，7.27(dd，J＝8.4， 2.3，1H)，7.09(d，J＝8.5，1H)，4.30-4.41(m，1H)，4.05(t，J＝10.7，1H)，3.86-3.95(m， 2H)，3.83(s，3H)，2.93(dd，J＝13.8，6.8，1H)，1.23(d，J＝6.9，6H)，2.60(dd， J＝12.1，5.2，1H)，1.93-2.02(m，1H)，1.77(s，2H)；MS(ESI)m/z 369.0[M+1]+。

5.1.20实施例20：合成(S)-1-甲基-3-(1-苯乙基)-5-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并 [4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.(S)-6-溴-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。如通用步骤D1 所述用(S)-6-溴-N2-(1-苯乙基)吡嗪-2，3-二胺(见实施例3.A)(0.50g，1.71mmol)、 1，1’-羰基二咪唑(0.35g，2.13mmol)和四氢呋喃(7mL)制备标题化合物。将粗 材料溶于甲醇(5mL)并将产物与水研磨同时超声。将所得沉淀物过滤并在真空 炉内干燥过夜以得到0.34克(1.07mmol，62％)的(S)-6-溴-1-(1-苯乙基)-1H-咪 唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。MS(ESI)m/z 319.4[M+1]+。

B.(S)-5-溴-1-甲基-3-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。向(S)-6- 溴-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(0.300g，0.943mmol)的二甲基 甲酰胺(3mL)溶液中加入碳酸铯(过量)，然后加入硫酸二甲酯(0.130g，1.03 mmol)。溶液在螺旋盖试管内加热至55℃。1小时后，将溶液过滤以除去碳酸 铯盐。将滤液减压浓缩并将粗产物通过Biotage硅胶层析纯化(5-50％乙酸乙酯 /己烷)以得到标题化合物(0.306g，83％产率)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.99(s，1H)，7.57(d，2H)，7.32(m，3H)，5.77(q，1H)，3.42(s，3H)，2.04(d， 3H)；13C NMR(75MHz5CHCl3)δ52.6(C＝O)；MS(ESI)m/z 333.3[M+1]+，335.3 [M+2]+。

C.(S)-1-甲基-3-(1-苯乙基)-5-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。 将(S)-5-溴-1-甲基-3-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(0.276g，0.831 mmol)、喹啉-5-硼酸(0.158g，0.914mmol)、四(三苯基膦)钯(0.096g，0.083 mmol)、碳酸钾(0.458g，3.32mmol)、水(8mL)和二甲基甲酰胺(30mL)按照通 用步骤B反应并通过制备型HPLC纯化(5-70％乙腈/水，60mL/分钟)以得到标 题化合物(0.130g，43％产率)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.86(d，1H)，8.36(d， 1H)，8.23(s，1H)，8.10(d，1H)，7.85(t，1H)，7.74(d，1H)，7.51(d，2H)， 7.41(m，1H)，7.33(m，3H)，5.85(q，1H)，3.53(s，3H)，2.01(d，3H)；MS(ESI) m/z 382.4[M+1]+。

5.1.21实施例21：合成(R)-1-甲基-3-(1-苯乙基)-5-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并 [4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.(R)-5-溴-1-甲基-3-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。在(R)-6- 溴-1-(1-苯乙基)-1H-吡唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(0.360g，1.13mmol)的二甲基 甲酰胺(3mL)溶液中加入碳酸铯(过量)，然后加入硫酸二甲酯(0.150g，1.13 mmol)。在螺旋盖试管内将溶液加热至55℃。1小时后，将溶液过滤以除去碳 酸铯盐。将滤液减压浓缩并将粗产物通过Biotage硅胶层析纯化(5-50％乙酸乙 酯/己烷)以得到标题化合物(0.306g，83％产率)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6) δ7.99(s，1H)，7.57(d，2H)，7.32(m，3H)，5.77(q，1H)，3.42(s，3H)，2.04(d， 3H)；13C NMR(75MHz，CHCl3)δ52.6(C-O)；MS(ESI)m/z 333.3[M+1]+，335.3 [M+2]+。

B.(R)-1-甲基-3-(1-苯乙基)-5-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)- 酮。将(R)-5-溴-1-甲基-3-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(0.283g， 0.849mmol)、喹啉-5-硼酸(0.161g，0.933mmol)、四(三苯基膦)钯(0.161g，0.933 mmol)、碳酸钾(0.468g，3.39mmol)、水(8mL)和二甲基甲酰胺(30mL)按照通 用步骤B反应并通过制备型HPLC纯化(5-70％乙腈/水，60mL/分钟)以得到标 题化合物(0.137g，42％产率)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.86(d，1H)，8.36(d， 1H)，8.24(s，1H)，8.10(d，1H)，7.85(t，1H)，7.75(d，1H)，7.51(d，2H)， 7.41(m，1H)，7.34(m，3H)，5.85(q，1H)，3.53(s，3H)，2.01(d，3H)；MS(ESI) m/z 382.4[M+1]+。

5.1.22实施例22：合成1-环戊基甲基-6-喹啉-5-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b] 吡嗪-2-酮

A.喹啉-5-基三氟甲烷磺酸酯。将喹啉-5-醇(5g，34mmol)溶于吡啶(5.6 mL，69mmol)和二氯甲烷(100mL)。将溶液在冰浴中冷却同时通过针筒加入 三氟甲烷磺酸酐(7mL，41mmol)。将反应物搅拌30分钟然后用水猝灭。反应 物用饱和碳酸氢钠、水和盐水萃取。有机层用硫酸镁干燥，然后浓缩。所得 残余物通过Biotage硅胶层析纯化(0-60％乙酸乙酯的己烷溶液)以得到产物， 其为黄色油状物(9.5g，100％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.10(dd， J＝4.4，1.6，1H)，8.42(dt，J＝8.4，1.2，1H)，8.21(dt，J＝8.8，0.8，1H)，7.93(dd， J＝8.0，1H)，7.82(m，2H)；MS(ESI)m/z 278.0[M+1]+。

B.5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)喹啉。将喹啉-5-基三氟甲烷 磺酸酯(9.5g，34mmol)、双(频哪醇合)二硼(18.2g，51mmol)、二氯[1，1’-双(二 苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷(753mg，1mmol)、三乙胺(14mL，102mmol) 和二噁烷(100mL)在氮气下加热回流16小时。将反应物浓缩并将所得残余物 通过Biotage硅胶层析纯化(0-60％乙酸乙酯的己烷溶液)以得到黄色油状产物 (7.0g，80％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.00(d，J＝9.3，1H)，8.93(dd， J＝4.1，1.9，1H)，8.15(d，J＝8.2，1H)，8.06(dd，J＝6.9，1.4，1H)，7.78(dd，J＝8.5， 6.9，1H)，7.61(dd，J＝8.5，4.1，1H)，1.39(s，12H)；MS(ESI)m/z 256.4[M+1]+。

C.5-(喹啉-5-基)吡嗪-2-胺。将5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基) 喹啉(5.5g，21mmol)、5-溴吡嗪-2-胺(3.8g，21mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(1.2 g，1mmol)和碳酸钠(63mL，1M，63mmol)在二噁烷(240mL)中的溶液在氮 气下加热回流16小时。将反应物冷却并用EtOAc和水萃取。将萃取期间形成 的乳液过滤，然后干燥以得到微红色固体(3.2g，67％产率)。1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ8.93(dd，J＝4.1，1.6，1H)，8.60(d，J＝8.5，1H)，8.24(d，J＝1.4，1H)， 8.03-8.08(m，2H)，7.85(m，1H)；MS(ESI)m/z 223.2[M+1]+。

D.3-溴-5-(喹啉-5-基)吡嗪-2-胺。将5-(喹啉-5-基)吡嗪-2-胺(1.1g，5mmol) 和N-溴琥珀酰亚胺(882mg，5mmol)在DMF(50mL)中的溶液室温搅拌16小 时。反应物用水(300mL)稀释，然后通过硅藻土过滤。用饱和碳酸氢钠(100mL) 将滤液调至pH 8，然后用EtOAc(100mL)稀释。将混合物搅拌2小时并过滤 形成的固体沉淀，用EtOAc冲洗，然后真空干燥以得到橙色固体(300mg，20％ 产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.94(d，J＝3.2，1H)，8.56(d，J＝8.4， 1H)，8.33(s，1H)，7.83(d，J＝7.2，1H)，7.73(d，J＝6.8，1H)，7.57(dd，J＝8.8， 4.0，1H)，6.98(s，2H)；MS(ESI)m/z 301.4[M+1]+。

E.N-双-Boc-3-溴-5-(喹啉-5-基)-吡嗪-2-基胺。将3-溴-5-(喹啉-5-基)吡嗪-2- 胺(1.5g，5.0mmol)、二碳酸二叔丁酯(2.7g，12.5mmol)、4-二甲基氨基吡啶 (61mg，0.5mmol)和乙腈(15mL)在50℃加热30分钟。将反应物浓缩并将所 得残余物通过Biotage硅胶层析纯化(0-100％乙酸乙酯的己烷溶液)以得到黄色 固体(2.4g，96％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.08(s，1H)，9.02(dd， J＝4.1，1.4，1H)，8.49(d，J＝8.5，1H)，8.25(d，J＝8.0，1H)，7.91-8.02(m，2H)， 7.68(dd，J＝8.7，4.3，1H)，1.43(s，18H)；MS(ESI)m/z 501.3[M+1]+。

F.1-环戊基甲基-6-喹啉-5-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮。将N-双 -boc-3-溴-5-(喹啉-5-基)-吡嗪-2-基胺(150mg，0.29mmol)、环戊基甲胺盐酸盐 (268mg，2mmol)和三乙胺在乙醇(4mL)中的溶液按照通用步骤E2反应和纯 化以得到25mg(36％产率)白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.96(dd， J＝4.1，1.6，1H)，8.54-8.61(m，2H)，8.12(d，J＝8.2，1H)，7.77-7.90(m，2H)， 7.47-7.59(m，2H)，3.11-3.19(m，2H)，1.98-2.12(m，1H)，1.67-1.77(m，2H)， 1.49-1.65(m，4H)，1.15-1.30(m，2H)；MS(ESI)m/z 346.4[M+1]+。

5.1.23实施例23：合成1-[1-(2-氟-苯基)-乙基]-6-喹啉-5-基-1，3-二氢-咪唑 并[4，5-b]吡嗪-2-酮

A.1-[1-(2-氟-苯基)-乙基]-6-喹啉-5-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮。 将N-双-boc-3-溴-5-(喹啉-5-基)-吡嗪-2-基胺(见实施例22.E)(150mg，0.29 mmol)和1-(2-氟-苯基)-乙胺(278mg，2mmol)在乙醇(4mL)中的溶液按照通用 步骤E2反应和纯化以得到55mg(36％产率)白色固体。1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ12.27(s，1H)，8.94(dd，J＝4.1，1.6，1H)，8.33(d，J＝8.0，1H)，8.22(s， 1H)，8.10(d，J＝8.2，1H)，7.81-7.91(m，1H)，7.72-7.78(m，1H)，7.60-7.69(m， 1H)，7.37-7.49(m，2H)，7.17-7.26(m，2H)，5.94(q，J＝7.1，1H)，1.90(d，J＝7.1， 3H)；MS(ESI)m/z 386.0[M+1]+。

5.1.24实施例24：合成1-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-6-喹啉-5-基-1，3-二氢-咪唑 并[4，5-b]吡嗪-2-酮

A.1-[1-(4-氟-苯基)-乙基]-6-喹啉-5-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮。 将N-双-boc-3-溴-5-(喹啉-5-基)-吡嗪-2-基胺(见实施例22.E)(150mg，0.29 mmol)和1-(4-氟-苯基)-乙胺(278mg，2mmol)在乙醇(4mL)中的溶液按照通用 步骤E2反应和纯化以得到75mg(49％产率)白色固体。1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ12.29(s，1H)，8.91-9.01(m，1H)，8.32(d，J＝8.5，1H)，8.22(s， 1H)，8.10(d，J＝8.2，1H)，7.80-7.91(m，1H)，7.72-7.79(m，1H)，7.41-7.53(m， 3H)，7.19(t，J＝8.9，2H)，5.72(q，J＝7.2，1H)，1.91(d，J＝7.1，3H)；MS(ESI) m/z 385.9[M+1]+。

5.1.25实施例25：合成1-[1-(3-氟-苯基)-乙基]-6-喹啉-5-基-1，3-二氢-咪唑 并[4，5-b]吡嗪-2-酮

A.1-[1-(3-氟-苯基)-乙基]-6-喹啉-5-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮。 将N-双-boc-3-溴-5-(喹啉-5-基)-吡嗪-2-基胺(见实施例22.E)(150mg，0.29 mmol)和1-(3-氟-苯基)-乙胺(278mg，2mmol)在乙醇(4mL)中的溶液按照通用 步骤E2反应和纯化以得到53mg(69％产率)白色固体。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ8.93(dd，J＝4.1，1.6，1H)，8.31-8.34(m，1H)，8.22(s，1H)，8.10(d， J＝8.4，1H)，7.82-7.86(m，1H)，7.75(dd，J＝7.1，1.3，1H)，7.39-7.44(m，2H)， 7.23-7.31(m，2H)，7.13-7.19(m，1H)，5.73(q，J＝7.4，1H)，1.91(d，J＝7.2， 3H)；MS(ESI)m/z 386.1[M+1]+。

5.1.26实施例26：合成1-[1-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-6-喹啉-5-基-1，3-二氢- 咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮

A.1-[1-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-6-喹啉-5-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2- 酮。将N-双-boc-3-溴-5-(喹啉-5-基)-吡嗪-2-基胺(见实施例22.E)(150mg，0.29 mmol)和1-(3-甲氧基苯基)-乙胺(278mg，2mmol)在乙醇(4mL)中的溶液按照 通用步骤E2反应和纯化以得到44mg(38％产率)白色固体。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ8.93(dd，J＝4.1，1.8，1H)，8.35-8.38(m，1H)，8.22(s，1H)，8.10(d， J＝8.4，1H)，7.82-7.86(m，1H)，7.76(dd，J＝7.1，1.3，1H)，7.42(dd，J＝8.6， 4.1，1H)，7.26-7.31(m，1H)，6.97-7.00(m，2H)，6.87-6.91(m，1H)，5.67(q， J＝7.3，1H)，3.68(s，3H)，1.92(d，J＝7.2，3H)；MS(ESI)m/z 398.4[M+1]+。

5.1.27实施例27：合成1-[1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-6-喹啉-5-基-1，3-二氢- 咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮

A.1-[1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-6-喹啉-5-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2- 酮。将N-双-boc-3-溴-5-(喹啉-5-基)-吡嗪-2-基胺(见实施例22.E)(150mg，0.29 mmol)和1-(4-甲氧基苯基)-乙胺(278mg，2mmol)在乙醇(4mL)中的溶液按照 通用步骤E2反应和纯化以得到44mg(38％产率)白色固体。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ12.24(s，1H)，8.94(dd，J＝4.1，1.8，1H)，8.33-8.36(m，1H)，8.21(s， 1H)，8.10(d，J＝8.4，1H)，7.85(dd，J＝8.4，7.2，1H)，7.75(dd，J＝7.2，1.2， 1H)，7.44(dd，J＝8.6，4.1，1H)，7.35-7.38(m，2H)，6.90-6.94(m，2H)，5.67(q， J＝7.2，1H)，3.74(s，3H)，1.91(d，J＝7.2，3H)；MS(ESI)m/z 397.9[M+1]+。

5.1.28实施例28：合成6-喹啉-5-基-1-(四氢-吡喃-3-基)-1，3-二氢-咪唑并 [4，5-b]吡嗪-2-酮

A.6-喹啉-5-基-1-(四氢-吡喃-3-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮。将 N-双-boc-3-溴-5-(喹啉-5-基)-吡嗪-2-基胺(见实施例22.E)(150mg，0.29mmol)、 四氢-吡喃-3-基胺盐酸盐(278mg，2mmol)和三乙胺(1mL)在乙醇(4mL)中的溶 液按照通用步骤E2反应和纯化以得到21mg(21％产率)白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.22(s，1H)，8.96(dd，J＝4.1，1.8，1H)，8.61(d， J＝8.0，1H)，8.22(s，1H)，8.12(d，J＝8.4，1H)，7.87(dd，J＝8.4，7.0，1H)， 7.78(dd，J＝7.1，1.3，1H)，7.58(dd，.7＝8.6，4.1，1H)，4.31-4.39(m，1H)， 3.89-3.99(m，2H)，3.82(dd，J＝11.0，4.0，1H)，3.21(td，J＝11.6，2.8，1H)， 2.54(d，J＝4.7，1H)，1.99(d，J＝12.1，1H)，1.63-1.75(m，2H)；MS(ESI)m/z 348.4 [M+1]+。

5.1.29实施例29：合成1-((1s，4s)-4-羟基环己基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并 [4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.1-((1s，4s)-4-羟基环己基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)- 酮。将N-双-boc-3-溴-5-(喹啉-5-基)-吡嗪-2-基胺(见实施例22.E)(150mg，0.29 mmol)、(1s，4s)-4-氨基环己醇盐酸盐(278mg，2mmol)和三乙胺(1mL)在乙醇 (4mL)中的溶液按照通用步骤E2反应和纯化以得到50mg(35％产率)白色固 体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.16(s，1H)，8.96(dd，J＝4.1，1.8，1H)， 8.58-8.62(m，1H)，8.20(s，1H)，8.12(d，J＝8.4，1H)，7.85-7.89(m，1H)，7.78(dd， J＝7.2，1.2，1H)，7.57(dd，J＝8.8，4.1，1H)，4.62(d，J＝4.5，1H)，4.21(tt， J＝12.3，4.3，1H)，3.33-3.39(m，1H)，2.27-2.38(m，2H)，1.91(d，J＝10.9，2H)， 1.81(d，J＝11.7，2H)，1.24-1.34(m，2H)；MS(ESI)m/z 362.0[M+1]+。

5.1.30实施例30：合成1-((1r，4r)-4-羟基环己基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并 [4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.1-((1r，4r)-4-羟基环己基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)- 酮。将N-双-boc-3-溴-5-(喹啉-5-基)-吡嗪-2-基胺(见实施例22.E)(150mg，0.29 mmol)、(1r，4r)-4-氨基环己醇盐酸盐(278mg，2mmol)和三乙胺(1mL)在乙醇(4 mL)中的溶液按照通用步骤E2反应和纯化以得到55mg(38％产率)白色固体。 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.13(s，1H)，8.95(dd，J＝4.2，1.7，1H)，8.66(dd， J＝8.8，1.3，1H)，8.19(s，1H)，8.12(d，J＝8.4，1H)，7.84-7.88(m，1H)，7.77-7.80(m， 1H)，7.55(dd，J＝8.8，4.1，1H)，4.18-4.28(m，2H)，3.83(s，1H)，2.64-2.75(m， 2H)，1.76(d，J＝12.3，2H)，1.47-1.58(m，4H)；MS(ESI)m/z 362.4[M+1]+。

5.1.31实施例31：合成6-(5-异喹啉基)-1-(苯乙基)-4-咪唑啉并[4，5-b]吡嗪 -2-酮

A.6-溴-N2-(1-苯乙基)吡嗪-2，3-二胺。将α-甲基苄胺(1.3mL，10.21mmol) 加入2-氨基-3，5-二溴-吡嗪(2.00g，7.97mmol)的正丁醇(10mL)溶液并将所得 混合物在Emrys Optimizer微波反应器内于220℃加热4500s。反应混合物浓 缩成棕色的油。用硅胶快速柱层析纯化(10-80％EtOAc的己烷溶液)得到1.65 克(5.62mmol，71％)6-溴-N2-(1-苯乙基)吡嗪-2，3-二胺。MS(ESI)m/z 293.0 [M+1]+。

B.6-溴-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。将1，1’-羰基二-咪唑 (1.14g，7.04mmol)加入6-溴-N2-(1-苯乙基)吡嗪-2，3-二胺(1.65g，5.63mmol) 并溶于THF(15mL)。所得混合物在Emrys Optimizer微波反应器内于180℃加 热3600s。反应物浓缩成棕色油状物。以最小量的甲醇收取粗制油，且在超声 时加入水以诱导沉淀。所得固体通过过滤收集并在真空炉内干燥过夜以得到 1.54克(4.83mmol，86％)标题化合物。MS(ESI)m/z 319.1[M+1]+。

C.6-(5-异喹啉基)-1-(苯乙基)-4-咪唑啉并[4，5-b]吡嗪-2-酮。将6-溴-1-(1- 苯乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(0.5g，1.567mmol)、异喹啉-5-硼酸(0.4 g，2.35mmol)、磷酸钾(1.6g，7.8mmol)和[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II) 二氯甲烷络合物(0.13g，0.16mmol)在二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液在Emrys Optimizer微波反应器中于130℃加热1小时。将反应混合物通过硅藻土过滤 并减压除去溶剂。将粗材料通过柱层析纯化(SiO2，20-100％乙酸乙酯的己烷溶 液)。所得材料用柱层析进一步纯化(SiO2，2％甲醇的二氯甲烷溶液)。将洁净 组分合并，减压除去溶剂，并在乙腈的存在下将所得固体超声。将所得沉淀 物过滤并在高真空下干燥以得到标题化合物，99.9％纯，(33.7mg，6％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.29(s，1H)，8.32(d，J＝6.2，1H)，8.18(重叠信号， 2H)，7.93(dd，J＝7.1，1.21H)，7.82(d，J＝6.1，1H)，7.78(dd，J＝8.2，7.2，1H)， 7.51(d，J＝6.6，2H)，7.34(m，3H)，5.83(q，J＝7.22，1H)，2.03(d，J＝7.22，3H)； MS(ESI)m/z 368.1[M+1]+。

5.1.32实施例32：合成1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-6-喹啉-5-基-1，3-二氢-咪唑 并[4，5-b]吡嗪-2-酮

A.1-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-6-喹啉-5-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮。 将N-双-boc-3-溴-5-(喹啉-5-基)-吡嗪-2-基胺(见实施例22.E)(150mg，0.29 mmol)和1-(4-氯苯基)-乙胺(278mg，2mmol)在乙醇(4mL)中的溶液按照通用 步骤E2反应和纯化以得到49mg(42％产率)白色固体。1H NMR(400MHz， DMS(W6)δ12.29(s，1H)，8.94(dd，J＝4.1，1.8，1H)，8.29(dd，J＝9.2，1.2，1H)， 8.22(s，1H)，8.10(d，J＝8.2，1H)，7.84(dd，J＝8.4，7.2，1H)，7.75(dd，J＝7.1，1.3， 1H)，7.40-7.46(m，5H)，5.68-5.74(m，1H)，1.90(d，J＝7.2，3H)；MS(ESI)m/z 402.3[M+1]+。

5.1.33实施例33：合成1-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-乙基]-6-喹啉-5-基-1，3- 二氢-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮

A.1-[1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-乙基]-6-喹啉-5-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡 嗪-2-酮。将N-双-boc-3-溴-5-(喹啉-5-基)-吡嗪-2-基胺(见实施例22.E)(150mg， 0.29mmol)和1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-乙胺(400mg，2mmol)在乙醇(4mL)中的 溶液按照通用步骤E2反应和纯化以得到33mg(37％产率)白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d 12.31(s，1H)，8.88(dd，J＝4.1，1.6，1H)，8.26-8.29(m， 1H)，8.21(s，1H)，8.06(d，J＝8.4，1H)，7.89(dt，J＝8.6，2.0，2H)，7.78-7.83(m， 1H)，7.71(dd，J＝7.1，1.3，1H)，7.66(d，J＝8.4，2H)，7.40(dd，J＝8.6，4.1，1H)， 5.78(q，J＝7.3，1H)，3.18(s，3H)，1.92(d，J＝7.2，3H)；MS(ESI)m/z 446.4[M+1]+。

5.1.34实施例34：合成1-(1-吡啶-4-基-乙基)-6-喹啉-5-基-1，3-二氢-咪唑 并[4，5-b]吡嗪-2-酮

A.1-(1-吡啶-4-基-乙基)-6-喹啉-5-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮。将 N-双-boc-3-溴-5-(喹啉-5-基)-吡嗪-2-基胺(见实施例22.E)(150mg，0.29mmol) 和1-吡啶-4-基-乙胺(250mg，2mmol)在乙醇(4mL)中的溶液按照通用步骤E2 反应和纯化以得到15mg(20％产率)白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 12.30(s，1H)，8.87(d，J＝3.9，1H)，8.52(d，J＝6.1，2H)，8.20(s，1H)，8.18(s， 1H)，8.05(d，J＝8.4，1H)，7.79(t，J＝7.7，1H)，7.70(d，J＝7.0，1H)，7.37(d， J＝6.1，2H)，7.33(dd，J＝8.7，4.2，1H)，5.69(d，J＝7.2，1H)，1.86(d，J＝7.2， 3H)；MS(ESI)m/z 369.4[M+1]+。

5.1.35实施例35：合成5-甲基-1-((S)-1-苯乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并 [4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.6-甲基吡嗪-2-基胺。在含有6-氯-2-吡嗪胺(5.0g，38.75mmol)的1，4- 二噁烷(70mL)溶液中加入[1，3-双(二苯基膦]Ni(II)Cl2(2.10g，38.76mmol)，然 后用15分钟逐滴加入二甲基锌的甲苯溶液(38.75mL，2.0M，77.50mmol)。 将溶液在105℃搅拌16小时。然后将溶液减压浓缩，用乙酸乙酯稀释并通过 硅藻土过滤以除去镍盐。所得浆状物通过Biotage硅胶层析纯化(0-8％甲醇的 二氯甲烷溶液)以得到橙色固体状标题化合物(1.18g，28％产率)。MS(ESI)m/z 110.3[M+1]+。

B.3，5-二溴-6-甲基吡嗪-2-基胺。在环境温度下在氯仿(100mL)中将6-甲 基吡嗪-2-基胺(1.18g，10.82mmol)和吡啶(1.79g，22.72mmol)混合。然后用 5分钟逐滴加入溴(3.63g，22.72mmol)的氯仿(5mL)溶液。TLC指示原料消耗 后，将反应溶液转移至分液漏斗并用水将有机层洗涤两次。有机物用硫酸镁 干燥，过滤并减压除去溶剂以得到标题化合物(2.70g，95％产率)。MS(ESI)m/z 268.0[M+2]+。

C.(S)-6-溴-5-甲基-N2-(1-苯乙基)吡嗪-2，3-二胺。将3，5-二溴-6-甲基吡嗪-2- 基胺(1.45g，5.45mmol)和(S)-(-)-α-甲基苄胺(1.65g，13.62mmol)按照通用步 骤A反应并通过Biotage硅胶层析纯化(5-75％乙酸乙酯的己烷溶液，40M柱) 以得到标题化合物(0.975g，65％产率)。MS(ESI)m/z 309.4[M+2]+。

D.5-甲基-N2-((S)-1-苯乙基)-6-(喹啉-5-基)吡嗪-2，3-二胺。将(S)-6-溴-5- 甲基-N2-(1-苯乙基)吡嗪-2，3-二胺(0.975g，3.19mmol)、喹啉-5-硼酸(0.606g， 3.50mmol)、、四(三苯基膦)钯(0.368g，0.319mmol)和碳酸钾(1.76g，12.76 mmol)在水(8mL)和二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液按照通用步骤B反应并通 过Biotage硅胶层析纯化(0-10％甲醇的二氯甲烷溶液，40M柱)。将所得固体 与水/甲醇研磨以得到标题化合物(0.200g，18％产率)。MS(ESI)m/z 356.5 [M+1]+。

E.5-甲基-1-((S)-1-苯乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。 将5-甲基-N2-((S)-1-苯乙基)-6-(喹啉-5-基)吡嗪-2，3-二胺(0.200g，0.563mmol) 和尿素(0.067g，1.12mmol)按照通用步骤D2反应并通过Biotage硅胶层析纯 化(0-10％甲醇的二氯甲烷溶液，25M柱)以得到标题化合物(0.063g，30％产率)。 1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.10(bs，1H)，8.92(dd，1H)，8.10(d，2H)， 7.84(m，2H)，7.62(d，1H)，7.41(m，1H)，7.30(m，6H)，5.63(q，1H)，3.32(s， 2H)，1.85(d，3H)；MS(ESI)m/z 382.5[M+1]+。

5.1.36实施例36：合成5-甲基-1-((R)-1-苯乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并 [4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.(R)-6-溴-5-甲基-N2-(1-苯乙基)吡嗪-2，3-二胺。将3，5-二溴-6-甲基吡嗪 -2-基胺(见实施例35.B)(0.900g，3.38mmol)和(R)-(+)-α-甲基苄胺(1.63g，13.52 mmol)按照通用步骤A反应并通过Biotage硅胶层析纯化(5-80％乙酸乙酯的己 烷溶液，40S柱)以得到标题化合物(0.534g，52％产率)。MS(ESI)m/z 309.4[M+2]+。

B.5-甲基-N2-((R)-1-苯乙基)-6-(喹啉-5-基)吡嗪-2，3-二胺。将(R)-6-溴-5-甲 基-N2-(1-苯乙基)吡嗪-2，3-二胺(0.534g，1.74mmol)、喹啉-5-硼酸(0.331g，1.91 mmol)、四(三苯基膦)钯(0.20g，0.175mmol)和碳酸钾(0.96g，6.96mmol)在水 (4mL)和二甲基甲酰胺(15mL)中按照通用步骤B反应并通过Biotage硅胶层析 纯化(0-10％甲醇的二氯甲烷溶液，40M柱)，且所得固体与水/甲醇研磨以得到 标题化合物(0.42g，67％产率)。MS(ESI)m/z 356.4[M+1]+。

C.5-甲基-1-((R)-1-苯乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)- 酮。将5-甲基-N2-((R)-1-苯乙基)-6-(喹啉-5-基)吡嗪-2，3-二胺(0.418g，1.11mmol) 和尿素(0.141g，2.35mmol)按照通用步骤D2反应。将溶液减压浓缩，用甲醇 稀释并与水研磨，同时超声。将所得沉淀物滤出并干燥以得到标题化合物 (0.142g，32％产率)。1HNMR(300MHz，DMSO)δ12.10(bs，1H)，8.92(dd， 1H)，8.10(d，2H)，7.84(m，2H)，7.62(d，1H)，7.41(m，1H)，7.30(m，6H)， 5.63(q，1H)，3.32(s，2H)，1.85(d，3H)。MS(ESI)m/z 382.5[M+1]+。

5.1.37实施例37：合成1-(1-苯乙基)-6-(喹啉-4-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪 -2(3H)-酮

A.1-(1-苯乙基)-6-(喹啉-4-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。如通用步 骤B所述使用6-溴-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(见实施例 31.B)(0.50g，1.57mmol)、4-喹啉硼酸(0.27g，1.89mmol)、碳酸钾(1.00g， 4.71mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.13g，0.16mmol)、二甲基甲酰胺(7mL)和水 (4mL)制备标题化合物。粗材料采用硅胶层析纯化(20-70％EtOAc的己烷溶 液)。将洁净组分合并并浓缩以得到0.1克(0.27mmol，17％)1-(1-苯乙基)-6-(喹 啉-4-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.91(d，1H)，8.27(s，1H)，8.09(m，2H)，7.81(m，1H)，7.63(d，2H)，7.53(m， 2H)，7.34(m，2H)，5.83(m，1H)，2.03(d，3H)；MS(ESI)m/z 368.4[M+1]+； mp 252-254℃。

5.1.38实施例38：合成6-(2-氟苯基)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪 -2(3H)-酮

A.6-(2-氟苯基)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。将6-溴 -1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(见实施例31.B)(0.125g，0.393 mmol)、2-氟苯基硼酸(0.065g，0.470mmol)、二氯[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁] 钯(II)二氯甲烷加合物(0.032g，0.039mmol)和磷酸钾(0.333g，1.57mmol)在水 (0.6ml)和二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液按照通用步骤C反应并通过制备型 HPLC纯化(10-100％乙腈/水，60mL/分钟)以得到标题化合物(0.050g，38％产 率)。1HNMR(300MHz，DMS(W6)δ12.10(s，1H)，8.35(s，1H)，7.85(t，1H)， 7.45(t，3H)，7.37(m，3H)，7.30(m，1H)，5.77(q，1H)，2.00(d，3H)。MS(ESI) m/z 335.1[M+1]+。

5.1.39实施例39：合成1-(1-苯乙基)-6-(喹啉-6-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪 -2(3H)-酮

A.4，4，5，5-四甲基-2-(6-喹啉基)-1，3，2-二氧杂戊硼烷。向6-溴喹啉(0.9g， 4.35mmol)、双(频哪醇合)二硼(8.85g，34.8mmol)和醋酸钾(2.56g，5.22mmol) 在DMF(50mL)中的悬浮液中加入[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯-钯(II)二氯 甲烷加合物(355mg，0.435mmol)并将反应混合物在Emrys Optimizer微波反 应器中于100℃加热30分钟。将反应混合物通过硅藻土过滤并减压除去溶剂。 将粗材料通过柱层析纯化(SiO2，20-50％乙酸乙酯的己烷溶液)以得到标题化合 物(1.1g，99％产率)。MS(ESI)m/z 256.5[M+1]+。

B.1-(1-苯乙基)-6-(喹啉-6-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。将6-溴 -1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(见实施例35.B)(0.5g，1.567 mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-(6-喹啉基)-1，3，2-二氧杂戊硼烷(0.6g，2.35mmol)、 磷酸钾(1.6g，7.8mmol)和[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷加合 物(0.13g，0.16mmol)在10∶1DMF∶水(10mL)中的溶液在Emrys Optimizer 微波反应器中于130℃加热1小时。将反应混合物通过硅藻土过滤并减压除去 溶剂。粗材料用柱层析纯化(SiO2，1∶1正己烷∶乙酸乙酯)。用柱层析进一 步纯化(SiO2，2％甲醇的二氯甲烷溶液)，然后通过C18柱用乙腈作为洗脱液， 得到标题化合物，98.9％纯，(3mg，0.5％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.84(dd，J＝4.3，1.6，1H)，8.61(s，1H)，8.53(d，J＝1.9，1H)，8.46(d，J＝7.2， 1H)，8.41(dd，J＝8.9，2.2，1H)，8.11(d，J＝8.8，1H)，7.59(重叠信号，3H)， 7.35(t，J＝7.7，2H)，7.28(t，J＝7.2，1H)，5.87(q，J＝7.4，1H)，2.03(d，J＝7.4， 3H)；MS(ESI)m/z 368.3[M+1]+。

5.1.40实施例40：合成1-哌啶-4-基甲基-6-喹啉-5-基-1，3-二氢-咪唑并 [4，5-b]吡嗪-2-酮

A.1-哌啶-4-基甲基-6-喹啉-5-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮。将N- 双-boc-3-溴-5-(喹啉-5-基)-吡嗪-2-基胺(见实施例22.E)(150mg，0.29mmol)和 4-(氨基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(400mg，2mmol)在乙醇(4mL)中的溶液按照 通用步骤E2反应和纯化。将反应物与1∶1DMSO∶甲醇研磨以得到19mg(26％ 产率)白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.94(dd，J＝4.1，1.8，1H)， 8.59-8.61(m，1H)，8.10(s，1H)，8.08(d，J＝7.2，1H)，7.82-7.86(m，1H)，7.73(dd， J＝7.2，1.2，1H)，7.51(dd，J＝8.8，4.1，1H)，3.68(d，J＝6.8，1H)，2.96-3.04(m， 2H)，1.94-2.04(m，1H)，1.56-1.64(m，2H)，1.12-1.24(m，2H)；MS(ESI)m/z 405.5[M+1]+。

5.1.41实施例41：合成1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并 [4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.1-(吡啶-2-基)乙胺。将2-乙酰吡啶(0.5g，4.1mmol)、碳酸钾(1.7g，12.3 mmol)、羟基胺盐酸盐(342mg，5mmol)和甲醇(10mL)一起室温搅拌16小时， 然后将反应混合物过滤。在滤液中加入锌粉(1.3g，21mmol)和氯化铵(1.1g， 21mmol)。所得悬浮液室温搅拌24小时。将反应物用水(10mL)稀释，然后过 滤。将滤液浓缩并干燥以得到300mg(60％产率)白色固体。1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ8.47(d，J＝4.9，1H)，7.73(td，J＝7.7，1.9，1H)，7.45(d，J＝7.7， 1H)，7.20(ddd，J＝7.5，4.9，1.1，1H)，3.98(q，J＝6.0，1H)，1.27(d，J＝6.6， 3H)；MS(ESI)m/z 123.6[M+1]+。

B.1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。 将N-双-boc-3-溴-5-(喹啉-5-基)-吡嗪-2-基胺(见实施例22.E)(150mg，0.29 mmol)和1-(吡啶-2-基)乙胺(250mg，2mmol)在乙醇(4mL)中的溶液按照通用 步骤E2反应和纯化以得到53mg(48％产率)白色固体。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ12.27(s，1H)，8.88(dd，J＝4.1，1.6，1H)，8.50-8.52(m，1H)，8.21(s， 1H)，8.16(d，J＝8.4，1H)，8.06(d，J＝8.4，1H)，7.79-7.84(m，2H)，7.71-7.73(d， J＝7.5，1H)，7.48(d，J＝8.5，1H)，7.30-7.36(m，2H)，5.72-5.77(dd，J＝9.0， 1H)，1.94(d，J＝9.0，3H)；MS(ESI)m/z 369.5[M+1]+。

5.1.42实施例42：合成1-(1-(吡啶-3-基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并 [4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.1-(吡啶-3-基)乙胺。将3-乙酰吡啶(0.5g，4.1mmol)、碳酸钾(1.7g，12.3 mmol)、羟基胺盐酸盐(342mg，5mmol)和甲醇(10mL)一起室温搅拌16小时， 然后将反应混合物过滤。在滤液中加入锌粉(1.3g，21mmol)和氯化铵(1.1g， 21mmol)。将溶液室温搅拌24小时。向反应物中加入水(10mL)，然后过滤。 将滤液浓缩并干燥以得到300mg(60％产率)白色固体。1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ8.52(d，J＝4.9，1H)，8.32(td，J＝7.7，1.9，1H)，7.68(d，J＝7.7， 1H)，7.28(ddd，J＝7.5，4.9，1.1，1H)，4.6(q，J＝6.0，1H)，1.25(d，J＝6.6， 3H)；MS(ESI)m/z 123.4[M+1]+。

B.1-(1-(吡啶-3-基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。 将N-双-boc-3-溴-5-(喹啉-5-基)-吡嗪-2-基胺(见实施例22.E)(150mg，0.29 mmol)和1-(吡啶-3-基)乙胺(250mg，2mmol)在乙醇(4mL)中的溶液按照通用 步骤E2反应和纯化以得到15mg(14％产率)白色固体。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ12.29(s，1H)，8.93(m，1H)，8.60(d，J＝2.0，1H)，8.52-8.54(d， J＝6.0，1H)，8.30(d，J＝10.0，1H)，8.22(s，1H)，8.09(d，J＝10.5，1H)，7.82-7.86(m， 2H)，7.73(d，J＝8.5，1H)，7.38-7.46(m，2H)，5.75-5.81(dd，J＝9.0，1H)，1.94(d， J＝9.5，3H)；MS(ESI)m/z 369.5[M+1]+。

5.1.43实施例43：合成1-((1s，4s)-4-(羟甲基)环己基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪 唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.((1s，4s)-4-氨基环己基)甲醇。在((1s，4s)-4-(二苄基氨基)环己基)甲醇(2 g，6.5mmol)中加入甲醇(50mL)和10％Pd/C(100mg)。将反应混合物在Parr 氢化器内与氢气(40psi)一起振荡16小时。将反应物通过硅藻土过滤，然后浓 缩成油状。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.49(s，1H)，3.25(s，2H)，2.81(s， 1H)，1.38(m，8H)；MS(ESI)m/z 130.3[M+1]+。

B.1-((1s，4s)-4-(羟甲基)环己基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪 -2(3H)-酮。将N-双-boc-3-溴-5-(喹啉-5-基)-吡嗪-2-基胺(见实施例22.E)(150 mg，0.29mmol)和((1s，4s)-4-氨基环己基)甲醇(250mg，2mmol)在乙醇(4mL) 中的溶液按照通用步骤E2反应和纯化以得到40mg(36％产率)白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.14(s，1H)，8.96(dd，J＝4.2，1.7，1H)，8.69(d， J＝8.0，1H)，8.22(s，1H)，8.21(d，J＝8.4，1H)，7.84-7.88(m，1H)，7.78-7.80(m， 1H)，7.58(dd，J＝8.8，4.1，1H)，8.06(t，J＝5.6，1H)，4.24(dt，J＝8.0，4.4， 1H)，3.50-3.41(m，2H)，3.16(d，J＝5.2，1H)，2.31-2.48(m，2H)，1.79-1.85(m， 2H)，1.71(br s，1H)，1.45-1.62(m，4H)；MS(ESI)m/z 376.4[M+1]+。

5.1.44实施例44：合成6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并 [4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。 将6-溴-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(见实施例31.B)(0.13g， 0.40mmol)、(3-甲基磺酰基-苯基)硼酸(0.094g，0.47mmol)、二氯[1，1’-双(二 苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(0.032g，0.039mmol)和磷酸钾(0.333g， 1.57mmol)(溶于水(0.6mL))在DMF(4mL)中的溶液按照通用步骤C并通过制 备型HPLC纯化(10-100％乙腈/水，60mL/分钟)以得到标题化合物(0.038g， 0.1mmol，24％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.23(s，1H)，8.62(s， 1H)，8.52(s，1H)，8.37(d，1H)，7.97(d，1H)，7.79(t，1H)，7.57(d，2H)， 7.38(2，t)，7.29(m，1H)，5.75(m，1H)，3.29(d，3H)，2.00(d，3H)；MS(ESI) m/z 395.4[M+1]+。

5.1.45实施例45：合成3-(1-苯基-乙基)-5-喹啉-5-基-3H-噁唑并[4，5-b]吡 嗪-2-酮

A.5-(喹啉-5-基)吡嗪-2-胺。将喹啉-5-基硼酸(2.0g，11.5mmol)、5-溴吡 嗪-2-胺(2.0g，11.5mmol)、二氯[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合 物(252mg，0.34mmol)、1M碳酸钠(35mL，35mmol)和二噁烷(120mL)一起 在氮气下于100℃加热2小时。将反应物浓缩成糊状，然后与水研磨。将残余 物过滤并用水冲洗以得到深棕色固体(2.2g，90％产率)。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ8.93(dd，J＝4.1，1.8，1H)，8.60(d，J＝7.8，1H)，8.24(d，J＝1.6，1H)， 8.05(m，2H)，7.81(m，1H)，7.69(d，J＝5.9，1H)，7.53(dd，J＝8.6，4.3，1H)， 6.69(s，2H)；MS(ESI)m/z 223.3[M+1]+。

B.5-喹啉-5-基-1H-吡嗪-2-酮。将5-(喹啉-5-基)吡嗪-2-胺(2.2g，10mmol) 和亚硝酸钠(1.4g，20mmol)一同加入并用冰浴冷却。将浓硫酸(6mL)加入混 合物。用水浴将反应物缓慢加热至50℃维持30分钟。将反应混合物倒入碎冰 (50g)并用1M NaOH将pH调至7。将所得固体过滤，用水冲洗和然后干燥以 得到褐色固体(1.4g，65％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.93(dd，J＝4.3， 1.6，1H)，8.53(d，J＝8.6，1H)，8.19(s，1H)，8.06(d，J＝8.6，1H)，7.81(m，2 H)，7.69(d，J＝6.2，1H)，7.54(dd，J＝8.6，3.9，1H)；MS(ESI)m/z 224.4[M+1]+。

C.5-溴-5-喹啉-5-基-1H-吡嗪-2-酮。将5-喹啉-5-基-1H-吡嗪-2-酮(600mg， 2.6mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(480mg，2.6mmol)和DMF(7mL)在黑暗中室温 搅拌3小时。将反应物减压浓缩，然后与水研磨。将混合物过滤，用水冲洗 和然后干燥以得到棕褐色固体(380mg，47％产率)。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ8.88(dd，J＝4.1，1.8，1H)，8.69(d，J＝8.6，1H)，7.92(m，2H)，7.74(dd， J＝8.4，7.2，1H)，7.58(dd，J＝7.0，1.2，1H)，7.52(dd，J＝8.6，4.3，1H)；MS (ESI)m/z 304.0[M+1]+。

D.3-(1-苯基-乙基氨基)-5-喹啉-5-基-1H-吡嗪-2-酮。将3-溴-5-喹啉-5-基 -1H-吡嗪-2-酮(0.82g，2.7mmol)、1-苯基乙胺(394mg，3.3mmol)和二异丙基 乙胺(2mL)一起加热至130℃维持16小时。将反应物与水和EtOAc研磨以得 到固体。将混合物过滤并干燥以得到深棕色固体(0.74g，80％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.94(s，1H)，8.83(s，1H)，8.29(d，J＝9.0，1H)， 7.95(d，J＝8.6，1H)，7.70(t，J＝7.6，1H)，7.60(d，J＝7.4，1H)，7.55(d，J＝7.0， 1H)，7.36(d，J＝3.9，3H)，7.28(dd，J＝7.8，3.5，1H)，7.18(dd，J＝8.2，3.9， 1H)，6.86(s，1H)，5.03(m，1H)，1.50(d，J＝6.6，3H)；MS(ESI)m/z 343.1[M+1]+。

E.3-(1-苯基-乙基)-5-喹啉-5-基-3H-噁唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮。将3-(1-苯基- 乙基氨基)-5-喹啉-5-基-1H-吡嗪-2-酮(50mg，0.15mmol)、1，1’-羰基二咪唑(470 mg，1.5mmol)和二噁烷(5mL)一起在压力管内加热至150℃维持20小时。将 反应物通过硅藻土过滤，用EtOAc冲洗，然后浓缩。残余物通过Biotage硅胶 层析纯化(0-100％乙酸乙酯的己烷溶液)。将产物组分浓缩然后与乙醚研磨以得 到白色固体(28mg，52％产率)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.73(dd，J＝4.1， 1.8，1H)，9.11(s，1H)，9.09(d，J＝8.2，1H)，8.93(d，J＝8.6，1H)，8.66(m， 1H)，8.58(dd，J＝7.2，1.4，1H)，8.31(m，2H)，8.26(dd，J＝8.6，4.3，1H)， 8.17(m，2H)，6.43(q，J＝7.0，1H)，2.71(d，J＝7.0，3H)；MS(ESI)m/z 369.4 [M+1]+。

5.1.46实施例46：合成6-(4-羟苯基)-1-异丙基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪 -2(3H)-酮

A.(4-溴苯氧基)三异丙基硅烷。将4-溴苯酚(5.5g，32mmol)、咪唑(5.4g， 80mmol)和二氯甲烷(200mL)在氮气下搅拌。加入三异丙基甲硅烷基氯(8.1 mL，38mmol)并将反应物室温搅拌3小时。反应物用水、1M氢氧化钠和盐 水萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩以得到无色油状物(10g，100％产 率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.42(d，J＝9.0，2H)，6.83(d，J＝9.0，2H)， 1.23(dq，J＝14.7，7.3，3H)，1.05(d，J＝7.4，18H)。

B.三异丙基(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯氧基)硅烷。将 (4-溴苯氧基)三异丙基硅烷(10g，32mmol)、双(频哪醇合)二硼(8.1g，32 mmol)、醋酸钾(9.4g，96mmol)和二噁烷(200mL)一起加入并真空除气。加入 二氯[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(0.7g，0.96mmol)并在氮 气下将反应物加热至100℃维持20小时。冷却至室温后，将反应物通过硅藻 土过滤并用乙酸乙酯冲洗。将滤液浓缩，所得材料采用Biotage硅胶层析纯化 (0-20％乙酸乙酯的己烷溶液)以得到无色油状物(10.1g，84％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.58(d，J＝8.6，2H)，6.87(d，J＝8.6，2H)，1.27(s， 15H)，1.05(d，J＝7.4，18H)。

C.5-(4-(三异丙基甲硅烷氧基)苯基)吡嗪-2-胺。将三异丙基(4-(4，4，5，5- 四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯氧基)硅烷(1.1g，2.9mmol)、5-溴吡嗪-2- 胺(507mg，2.9mmol)、二氯[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物 (64mg，0.087mmol)、1M碳酸钠(8.7mL，8.7mmol)和二噁烷(10mL)在Biotage Emrys Optimizer微波反应器中于120℃加热10分钟。反应物用水和乙酸乙酯 萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所得残余物用Biotage硅胶层析 纯化(0-100％乙酸乙酯的己烷溶液)以得到褐色固体(0.8g，80％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.42(s，1H)，7.92(s，1H)，7.80(d，J＝8.6，2H)， 6.90(d，J＝8.6，2H)，6.45(s，2H)，1.26(q，J＝7.4，7.2，3H)，1.08(d，J＝7.4， 18H)；MS(ESI)m/z 344.4-[M+1]+。

D.3-溴-5-(4-(三异丙基甲硅烷氧基)苯基)吡嗪-2-胺。将5-(4-(三异丙基甲 硅烷氧基)苯基)吡嗪-2-胺(1.6g，4.7mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(830mg，4.7mmol) 和二甲基甲酰胺(10mL)一起室温搅拌1小时。反应物用水和乙酸乙酯萃取。 有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物用Biotage硅胶层析纯化(0-100％ 乙酸乙酯的己烷溶液)以得到黑色固体(1.1g，56％产率)。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ8.51(s，1H)，7.78(d，J＝8.6，2H)，6.93(d，J＝9.0，2H)，6.75(s， 2H)，1.21-1.31(m，3H)，1.08(d，J＝7.0，18H)；MS(ESI)m/z 422.4[M+1]+。

E.3-溴-N，N-双-boc-5-(4-(三异丙基甲硅烷氧基)苯基)吡嗪-2-胺。将3-溴 -5-(4-(三异丙基甲硅烷氧基)苯基)吡嗪-2-胺(1.1g，2.6mmol)、二碳酸二叔丁 酯(2.8g，13mmol)、4-二甲基氨基吡啶(32mg，0.26mmol)和乙腈(30mL)一 起加热至50℃维持2小时。将反应物浓缩，然后用Biotage硅胶层析纯化(0-20％ 乙酸乙酯的己烷溶液)以得到黑色油状物(1.6g，99％产率)。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ9.29(s，1H)，8.22(d，J＝8.6，2H)，7.42(d，J＝8.6，2H)，1.38(s， 18H)，1.20-1.30(m，3H)，1.04(d，J＝7.4，18H)。

F.4-(6-溴-5-(N，N-双-boc-氨基)吡嗪-2-基)苯酚。将3-溴-N，N-双 -boc-5-(4-(三异丙基甲硅烷氧基)苯基)吡嗪-2-胺(1.6g，2.6mmol)溶于四氢呋喃 (20mL)中并加入四丁基氟化铵(0.68g，2.6mmol)。原料消耗后(通过TLC监 测)，用水和乙酸乙酯萃取反应物。有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所 得残余物用Biotage硅胶层析纯化(0-50％乙酸乙酯的己烷溶液)以得到白色固 体(1.1g，92％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.13(s，1H)，8.02(d， J＝8.6，2H)，6.93(d，J＝8.6，2H)，1.38(s，18H)。

G.6-(4-羟苯基)-1-异丙基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。将4-(6-溴 -5-(N，N-双-boc-氨基)吡嗪-2-基)苯酚(150mg，0.32mmol)、异丙基胺(0.272mL， 3.2mmol)和乙醇(2mL)在Biotage Emrys Optimizer微波反应器中于150℃加热 3小时。将反应物浓缩，然后与水和乙醚研磨。将固体过滤，然后通过反相半 制备型HPLC纯化(5-70％乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。 将产物组分浓缩，然后与乙醚研磨以得到白色固体(14mg，16％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.88(s，1H)，9.69(s，1H)，8.35(s，1H)，7.83-7.88(m， 2H)，6.85-6.89(m，2H)，4.60-4.69(m，1H)，1.55(d，J＝6.6，6H)；MS(ESI)m/z 271.3[M+1]+；mp 323-324℃。

5.1.47实施例47：合成1-(环戊基甲基)-6-(4-羟苯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡 嗪-2(3H)-酮

A.1-(环戊基甲基)-6-(4-羟苯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。将4-(6- 溴-5-(N，N-双-boc-氨基)吡嗪-2-基)苯酚(见实施例46.F)(150mg，0.32mmol)、 环丙基甲胺盐酸盐(438mg，3.2mmol)、三乙胺(0.5mL)和乙醇(2mL)在Biotage Emrys Optimizer微波反应器中于150℃加热3小时。将反应物浓缩，然后与 水和乙醚研磨。将固体过滤，然后通过反相半制备型HPLC纯化(5-70％乙腈+ 0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。将产物组分浓缩，然后与乙醚 研磨以得到白色固体(25mg，25％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.91(s，1H)，9.67(s，1H)，8.35(s，1H)，7.84(s，2H)，6.86(s，2H)，3.79(s， 2H)，1.65(s，5H)，1.52(s，2H)，1.34(s，2H)；MS(ESI)m/z 311.3[M+1]+； mp 296-297℃。

5.1.48实施例48：合成6-(4-羟苯基)-1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪 -2(3H)-酮

A.6-(4-羟苯基)-1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。将4-(6-溴 -5-(N，N-双-boc-氨基)吡嗪-2-基)苯酚(见实施例46.F)(150mg，0.32mmol)、2- 甲基丙烷-1-胺(0.317mL，3.2mmol)和乙醇(2mL)在Biotage Emrys Optimizer 微波反应器中于150℃加热3小时。将反应物浓缩，然后与水和乙醚研磨。将 固体过滤，然后通过反相半制备型HPLC纯化(5-70％乙腈+0.1％TFA水溶液 +0.1％TFA，历时30分钟)。将产物组分浓缩，然后与乙醚研磨以得到白色固 体(21mg，23％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.92(s，1H)，9.69(s， 1H)，8.36(s，1H)，7.83-7.86(m，2H)，6.84-6.88(m，2H)，3.68(d，J＝TA，2H)， 2.24(dt，J＝13.7，6.8，1H)，0.92(d，J＝6.6，6H)；MS(ESI)m/z 285.5[M+1]+； mp 290-291℃。

5.1.49实施例49：合成6-(4-羟苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-1H-咪 唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.6-(4-羟苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪 -2(3H)-酮。将4-(6-溴-5-(N，N-双-boc-氨基)吡嗪-2-基)苯酚(见实施例46.F)(150 mg，0.32mmol)、(四氢-2H-吡喃-3-基)甲胺(368mg，3.2mmol)和乙醇(2mL) 在Biotage Emrys Optimizer微波反应器中于150℃加热3小时。将反应物浓缩， 然后与水和乙醚研磨。将固体过滤，然后通过反相半制备型HPLC纯化(5-70％ 乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。将产物组分浓缩，然后 与乙醚研磨以得到白色固体(25mg，24％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δ11.94(s，1H)，9.70(s，1H)，8.36(s，1H)，7.85(d，J＝8.6，2H)，6.87(d，J＝8.6， 2H)，3.73-3.82(m，3H)，3.69(ddd，J＝11.1，3.7，3.5，1H)，3.35-3.40(m，1H)， 3.25(dd，J＝11.3，9.0，1H)，2.10-2.18(m，1H)，1.74(s，1H)，1.63(d，J＝3.9， 1H)，1.39-1.49(m，1H)，1.26-1.35(m，1H)；MS(ESI)m/z 327.5[M+1]+；mp 271-272℃。

5.1.50实施例50：合成1-(环己基甲基)-6-(4-羟苯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡 嗪-2(3H)-酮

A.1-(环己基甲基)-6-(4-羟苯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。将4-(6- 溴-5-(N，N-双-boc-氨基)吡嗪-2-基)苯酚(见实施例46.F)(226mg，0.48mmol)、 环己基甲胺(629mg，4.8mmol)和乙醇(2mL)在Biotage Emrys Optimizer微波 反应器中于150℃加热3小时。将反应物浓缩，然后与水和乙醚研磨。将固体 过滤，然后通过反相半制备型HPLC纯化(5-70％乙腈+0.1％TFA水溶液+ 0.1％TFA，历时30分钟)。将产物组分浓缩，然后与乙醚研磨以得到白色固体 (45mg，29％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.92(s，1H)，9.69(s， 1H)，8.35(s，1H)，7.84(d，J＝8.6，2H)，6.87(d，J＝8.6，2H)，3.71(d，J＝7.4， 2H)，1.89(s，1H)，1.58-1.69(m，6H)，1.17(t，J＝8.4，3H)，0.98-1.08(m，2H)； MS(ESI)m/z 325.4[M+1]+；mp 302-303℃。

5.1.51实施例51：5-(3-羟苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶 -2(3H)-酮

A.6-氯-N-(2-甲氧基苯基)-3-硝基吡啶-2-胺。将2，6-二氯-3-硝基吡啶(3.0 g，15.54mmol)溶于四氢呋喃(50mL)并冷却至-78℃。逐滴加入邻茴香胺(1.91 g，15.54mmol)和二异丙基胺(2.10g，16.31mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液。 将混合物在环境温度下搅拌16小时。将溶液减压浓缩并在水和乙酸乙酯(3×) 之间分配，将有机物收集，用硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂以得到粗产 物。将固体与乙酸乙酯/己烷研磨并将所得沉淀过滤以得到标题化合物(3.53g， 81％)。MS(ESI)m/z 280.1[M+1]+。

B.3-(6-(2-甲氧基苯基氨基)-5-硝基吡啶-2-基)苯酚。在二噁烷中将6-氯 -N-(2-甲氧基-苯基)-3-硝基吡啶-2-胺(2.03g，7.27mmol)、3-羟苯基硼酸(1.50g， 10.90mmol)、乙酸钯(II)(0.489g，0.727mmol)、1，1’-(双(二-叔丁基)膦)二茂铁 (0.344g，0.727mmol)和磷酸钾(4.62g，21.81mmol)混合并在氮气条件下加热 至98℃维持16小时。原料消耗后(通过TLC监测)将反应混合物通过硅藻土过 滤。将滤液减压浓缩以得到粗产物。将粗材料用Biotage硅胶层析纯化(10-40％ 乙酸乙酯的己烷溶液)以得到标题化合物(1.48g，59％)。MS(ESI)m/z 338.4 [M+1]+。

C.3-(5-氨基-6-(2-甲氧基苯基氨基)吡啶-2-基)苯酚。将3-(6-(2-甲氧基苯基 -氨基)-5-硝基吡啶-2-基)苯酚(1.48g，4.39mmol)溶于冰醋酸(120mL)。然后加 入铁粉(0.489g，8.78mmol)并将溶液加热至80℃。通过薄层层析监测反应物 的原料消耗。2小时后将溶液冷却，通过硅藻土过滤并减压浓缩。所得油状物 在碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯(3×)之间分配。将有机物合并，用硫酸镁干燥， 过滤并减压除去溶剂以得到标题化合物(1.15g，85％)。MS(ESI)m/z 308.4 [M+1]+。

D.5-(3-羟苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮。将 3-(5-氨基-6-(2-甲氧基苯基氨基)吡啶-2-基)苯酚(1.08g，3.51mmol)和尿素 (0.528g，8.79mmol)按照通用步骤C反应。粗产物通过反相制备型HPLC纯 化(5-65％乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时39分钟)以得到标题化合 物(0.056g，5％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.28(s，1H)，9.43(s，1H)， 7.51(t，J＝8.1，2H)，7.42(t，J＝8.1，2H)，7.23(m，3H)，7.12(m，2H)，6.70(d， J＝7.80，1H)，3.73(s，3H)；MS(ESI)m/z 334.0[M+1]+；mp 240-242℃。

5.1.52实施例52：合成4-(3-(3-甲氧基苄基)-2-氧代-2，3-二氢噁唑并[5，4-b] 吡嗪-5-基)-N-甲基苯甲酰胺

A.4-(5-氨基吡嗪-2-基)苯甲酸甲酯。在氮气下将4-(甲氧基羰基)苯基硼酸 (1.8g，9.7mmol)、5-溴吡嗪-2-胺(1.8g，9.7mmol)、二氯[1，1’-双(二苯基膦) 二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(213mg，0.29mmol)、1M碳酸钠(29mL，29mmol) 和二噁烷(100mL)一起加热至100℃维持16小时。将反应物通过硅藻土过滤， 然后加入水和乙酸乙酯以得到固体。将固体过滤并干燥以得到黑色固体(1.1g， 50％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.63(s，1H)，8.07(s，2H)，7.99(s， 3H)，6.78(s，2H)，3.86(s，3H)；MS(ESI)m/z 230.4[M+1]+。

B.4-(5-羟基吡嗪-2-基)苯甲酸。将4-(5-氨基吡嗪-2-基)苯甲酸甲酯(1.1g， 4.8mmol)和亚硝酸钠(6.6g，9.6mmol)混合并用冰浴冷却。将浓硫酸(6mL)加 入混合物。在水浴中将反应物缓慢加热至50℃维持30分钟。将反应混合物倒 入碎冰(50g)，用1M氢氧化钠将水性混合物调至pH 7。将所得固体过滤，用 水冲洗和然后干燥以得到产物，其为褐色固体(0.4g，36％产率)。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ8.20(s，1H)，8.14(s，1H)，8.05(d，J＝8.2，2H)，7.87(d， J＝7.8，2H)；MS(ESI)m/z 217.1[M+1]+。

C.4-(5-羟基吡嗪-2-基)-N-甲基苯甲酰胺。将4-(5-羟基吡嗪-2-基)苯甲酸 (0.4g，1.8mmol)、甲胺盐酸盐(149mg，2.2mmol)、O-(苯并三唑-1- 基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(824mg，2.2mmol)、三乙胺(0.8mL，1 mmol)和二甲基甲酰胺(20ml)一起室温搅拌16小时。将反应物通过反相半制 备型HPLC纯化(5-70％乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。 将产物组分浓缩以得到褐色固体(250mg，59％产率)。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ8.46(q，J＝4.4，1H)，8.17(s，1H)，8.13(m，1H)，7.93-7.99(m， 2H)，7.86-7.91(m，2H)，2.79(d，J＝4.7，3H)；MS(ESI)m/z 230.4[M+1]+。

D.4-(6-溴-5-羟基吡嗪-2-基)-N-甲基苯甲酰胺。将4-(5-羟基吡嗪-2-基)-N- 甲基苯甲酰胺(250mg，1.1mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(233mg，1.3mmol)在 DMF(4mL)中的溶液在黑暗中室温搅拌30分钟。将反应物通过反相半制备型 HPLC纯化(5-70％乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。将产 物组分浓缩以得到褐色固体(195mg，58％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δ8.49(s，1H)，8.23(s，1H)，7.90(s，4H)，2.79(d，J＝3.9，3H)；MS(ESI)m/z 308.1[M+1]+。

E.4-(5-羟基-6-(3-甲氧基苄基氨基)吡嗪-2-基)-N-甲基苯甲酰胺。将4-(6- 溴-5-羟基吡嗪-2-基)-N-甲基苯甲酰胺(195mg，0.63mmol)、3-甲氧基-苄胺(130 mg，0.95mmol)、二异丙基乙胺(2mL)和二甲亚砜(1mL)一起加热至130℃维 持16小时。将反应物与水和乙酸乙酯研磨以得到固体。将混合物过滤并干燥 以得到深棕色固体(101mg，44％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.40(s， 1H)，7.88(d，J＝7.8，3H)，7.78-7.84(m，2H)，7.31(s，1H)，7.22(t，J＝7.6， 1H)，6.97-7.03(m，2H)，6.78(d，J＝7.8，1H)，4.56(s，2H)，3.71(s，3H)，2.77-2.81(m， 3H)；MS(ESI)m/z 365.3[M+1]+。

F.4-(3-(3-甲氧基苄基)-2-氧代-2，3-二氢噁唑并[5，4-b]吡嗪-5-基)-N-甲基苯 甲酰胺。将4-(5-羟基-6-(3-甲氧基苄基氨基)吡嗪-2-基)-N-甲基苯甲酰胺(100 mg，0.27mmol)、1，1’-羰基二咪唑(445mg，2.7mmol)和二噁烷(2mL)在密封 试管中一起加热至150℃维持16小时。将反应物通过反相半制备型HPLC纯 化(5-70％乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。将产物组分浓 缩以得到白色固体(27mg，25％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.71(s， 1H)，8.51-8.59(m，1H)，8.15(d，J＝8.5，2H)，7.95(d，J＝8.5，2H)，7.26-7.33(m， 1H)，7.04-7.12(m，2H)，6.89(dd，J＝7.8，2.9，1H)，5.07(s，2H)，3.74(s，3H)， 2.81(d，J＝4.4，3H)；MS(ESI)m/z 391.0[M+1]+；mp 168-169℃。

5.1.53实施例53：合成1-环戊基-6-(4-羟苯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪 -2(3H)-酮

A.1-环戊基-6-(4-羟苯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。将4-(6-溴 -5-(N，N-双-Boc-氨基)吡嗪-2-基)苯酚(见实施例46.F)(200mg，0.43mmol)、环 戊基胺(365mg，4.3mmol)和乙醇(2mL)在Biotage Emrys Optimizer微波反应 器中于150℃加热4小时。将反应物浓缩，然后用Biotage硅胶层析纯化(0-10％ 甲醇的乙酸乙酯溶液)以得到白色固体(46mg，36％产率)。1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ9.70(s，1H)，8.35(s，1H)，7.84(d，J＝8.8，2H)，6.86(d，J＝8.5， 2H)，4.75-4.86(m，1H)，2.14-2.28(m，2H)，1.90-2.04(m，4H)，1.60-1.73(m， 2H)；MS(ESI)m/z 297.3[M+1]+；mp 299-301℃。

5.1.54实施例54：合成1-环己基-6-(4-羟苯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪 -2(3H)-酮

A.1-环己基-6-(4-羟苯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。将4-(6-溴 -5-(N，N-双-boc-氨基)吡嗪-2-基)苯酚(见实施例46.F)(200mg，0.43mmol)、环 己基胺(425mg，4.3mmol)和乙醇(2mL)在Biotage Emrys Optimizer微波反应 器中于150℃加热4小时。将反应物浓缩，然后用Biotage硅胶层析纯化(0-10％ 甲醇的乙酸乙酯溶液)以得到白色固体(50mg，37％产率)。1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ11.90(s，1H)，9.70(s，1H)，8.35(s，1H)，7.85(d，J＝8.5，2H)， 6.87(d，J＝8.5，2H)，4.24(t，J＝11.9，1H)，2.25-2.39(m，2H)，1.76-1.90(m， 6H)，1.30-1.43(m，2H)；MS(ESI)m/z 311.5[M+1]+；mp 318-320℃。

5.1.55实施例55：合成4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并 [4，5-b]吡嗪-5-基)苯甲酰胺

A.6-溴-N2-(环己基甲基)吡嗪-2，3-二胺。将3，5-二溴吡嗪-2-胺(5.0g，19.92 mmol)和环己基甲胺(3.25mL，24.90mmol)溶于正丁醇(120mL)。将二异丙基 乙胺(8.34mL，47.88mmol)加入混合物并将搅拌的反应物在130℃加热2天。 原料完全消耗后(通过LCMS监测)使反应物冷却至室温并减压除去挥发物。将 半固态油状物溶于乙酸乙酯并与己烷研磨同时超声。将沉淀物过滤以得到标 题化合物(4.85g，86％)。MS(ESI)m/z 285.0[M]+，287.2[M+2]+。

B.6-溴-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。将6-溴-N2-(环己 基甲基)吡嗪-2，3-二胺(4.85g，17.01mmol)溶于THF(50mL)，加入1，1’-羰基二 咪唑(3.45g，21.26mmol)并将反应溶液分到4个不同的试管中。各组分在 Biotage Emrys Optimizer微波反应器中于120℃加热30分钟。将反应的组分混 合并减压浓缩。将粗材料溶于最少量DMF中并用去离子水沉淀同时超声。将 过滤的产物在真空炉内60℃干燥过夜以得到标题化合物(4.72g，89％)。MS(ESI) m/z 311.3[M]+，313.5[M+2]+

C.4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)苯甲酰 胺。将6-溴-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(200mg，0.64 mmol)、(4-氨基羰基苯基)硼酸(128mg，0.77mmol)、二氯[1，1’-双(二苯基膦) 二茂铁]钯(II)二氯甲烷(53mg，0.06mmol)和磷酸钾(550mg，2.58mmol)在 DMF(15mL)和水(1mL)中按照通用步骤B反应。将产物通过反相半制备型 HPLC纯化(30-100％乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。将 所需组分浓缩成原始体积的约三分之一并用碳酸钾(1.75M)处理。所需产物通 过真空过滤收集，用水洗涤并在高真空下干燥以提供标题化合物(35mg，15％ 产率)，其为白色膨松粉末。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.18(s，1H)， 8.66(s，1H)，8.19(d，J＝8.7，2H)，8.06(d，J＝8.7，2H)，7.51(s，2H)，3.82(d， J＝8.7，2H)，1.98(m，1H)，1.76(m，5H)，1.26(m，5H)；MS(ESI)m/z 352.2[M+1]+； mp 293-295℃。

5.1.56实施例56：合成4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并 [4，5-b]吡嗪-5-基)苯甲酸甲酯

A.4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)苯甲酸 甲酯。将6-溴-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(见实施例 55.B)(1.0g，3.22mmol)、(4-甲氧基羰基苯基)硼酸(0.77g，3.87mmol)、二氯 [1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷(263mg，0.32mmol)和磷酸钾(2.73 g，12.88mmol)在DMF(30mL)和水(4mL)中按照通用步骤B反应。将产物通 过反相半制备型HPLC纯化(30-100％乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历 时30分钟)。将所需组分浓缩成原始体积的约三分之一并用碳酸钾(1.75M)处 理。所需产物通过真空过滤收集，用水洗涤并在高真空下干燥以提供标题化 合物(360mg，31％产率)，其为白色膨松粉末。1H NMR(300MHz，DMSO-d6) δ12.23(s，1H)，8.69(s，1H)，8.27(d，J＝8.7，2H)，8.15(d，J＝8.7，2H)，3.83(d， J＝6.9，2H)，1.99(m，1H)，1.76(m，5H)，1.26(m，5H)；MS(ESI)m/z 367.2[M+1]+； mp 253-255℃。

5.1.57实施例57：合成1-(环己基甲基)-6-(吡啶-4-基)-1H-咪唑并[4，5-b] 吡嗪-2(3H)-酮

A.1-(环己基甲基)-6-(吡啶-4-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。将6-溴 -1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(见实施例55.B)(0.250g，0.80 mmol)、吡啶-4-硼酸(0.118g，0.96mmol)、[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II) 与二氯甲烷(1∶1)的络合物(0.065g，0.08mmol)、磷酸钾(0.678g，3.2mmol)、 水(2ml)和二甲基甲酰胺(10mL)按照通用步骤B反应。将溶液减压浓缩并用 Biotage硅胶层析纯化(0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)。将含有产物的组分浓缩并 从甲醇中重结晶以得到产物(0.057g，23％产率)。1H NMR(300MHz，CD3OD) δ8.62(m，3H)，8.08(m，2H)，3.87(d，J＝7.5，2H)，2.01(m，1H)，1.75(m， 5H)，1.28(m，6H)；MS(ESI)m/z 310.4[M+1]+；mp 267-269℃。

5.1.58实施例58：合成4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并 [4，5-b]吡嗪-5-基)-N-甲基苯甲酰胺

A.4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-N-甲 基苯甲酰胺。将6-溴-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(见实施 例55.B)(200mg，0.64mmol)、[4-(N-甲基氨基-羰基)苯基]硼酸(139mg，0.77 mmol)、二氯[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷(53mg，0.06mmol)和磷 酸钾(550mg，2.58mmol)在DMF(15mL)和水(1mL)中按照通用步骤B反应。 将产物通过反相半制备型HPLC纯化(30-100％乙腈+0.1％TFA水溶液+ 0.1％TFA，历时30分钟)。将所需组分浓缩成原始体积的约三分之一并用碳酸 钾(1.75M)处理。所需产物通过真空过滤收集，用水洗涤并在高真空下干燥以 提供所需产物(85mg，36％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.18(s， 1H)，8.65(s，1H)，8.58(s，1H)，8.19(d，J＝8.4，2H)，8.02(d，J＝8.4，2H)， 3.83(d，J＝6.9，2H)，2.89(s，3H)，2.00(m，1H)，1.76(m，5H)，1.26(m，5H)； MS(ESI)m/z 366.3[M+1]+；mp 273-275℃。

5.1.59实施例59：合成1-(环己基甲基)-6-(4-(羟甲基)苯基)-1H-咪唑并 [4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.1-(环己基甲基)-6-(4-(羟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。将 6-溴-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(见实施例55.B)(200mg， 0.64mmol)、4-(羟甲基)苯基硼酸(118mg，0.77mmol)、二氯[1，1’-双(二苯基膦) 二茂铁]钯(II)二氯甲烷(53mg，0.06mmol)和磷酸钾(550mg，2.58mmol)在 DMF(15mL)和水(1mL)中按照通用步骤B反应。将产物通过反相半制备型 HPLC纯化(30-100％乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。将 所需组分浓缩成原始体积的约三分之一并用碳酸钾(1.75M)处理。所得固体通 过真空过滤收集，用水洗涤并在高真空下干燥以提供所需产物(66mg，30％产 率)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.01(s，1H)，8.47(s，1H)，7.97(d，J＝8.4， 2H)，7.42(d，J＝8.4，2H)，5.22(t，J＝5.6，1H)，4.53(d，J＝8.4，2H)，3.73(J＝5.6， 2H)，1.90(m，1H)，1.67(m，5H)，1.17(m，5H)；MS(ESI)m/z 339.1[M+1]+； mp 275-277℃。

5.1.60实施例60：合成1-(环己基甲基)-6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b] 吡嗪-2(3H)-酮

A.1-(环己基甲基)-6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。将6-溴 -1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(见实施例55.B)(0.250g，0.80 mmol)和吡啶-3-硼酸(0.098g，0.80mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.028g， 0.004mmol)、碳酸钠(4.5mL，1M水溶液)和乙腈(4.5mL)按照通用步骤B3反 应。将溶液减压浓缩并将产物通过反相半制备型HPLC纯化(5-70％乙腈+ 0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。含有洁净产物的组分用碳酸钾 中和并用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩并真空干燥以得到 产物(0.069g，28％产率)。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ9.15(d，J＝2.1，1H)， 8.54(m，1H)，8.47(m，2H)，7.55(m，2H)，3.85(d，J＝7.2，2H)，2.03(m，1H)， 1.74(m，5H)1.27(m，5H)；MS(ESI)m/z 310.4[M+1]+；mp 205℃。

5.1.61实施例61：合成3-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并 [4，5-b]吡嗪-5-基)苄腈

A.3-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)苄腈。 将6-溴-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(见实施例55.B)(1.0g， 3.22mmol)、3-氰基苯基硼酸(0.57g，3.87mmol)、二氯[1，1’-双(二苯基膦)二 茂铁]钯(II)二氯甲烷(263mg，0.32mmol)和磷酸钾(2.73g，12.88mmol)在 DMF(30mL)和水(4mL)中按照通用步骤B反应。将产物通过反相半制备型 HPLC纯化(30-100％乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。将 所需组分浓缩成原始体积的约三分之一并用碳酸钾(1.75M)处理。所得固体通 过真空过滤收集，用水洗涤并在高真空下干燥以提供所需产物(164mg，16％ 产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.23(s，1H)，8.71(s，1H)，8.53(s， 1H)，8.46(d，J＝7.8，1H)，7.95(d，J＝7.2，1H)，7.78(d，J＝7.2，2H)，3.82(d， J＝8.4，2H)，1.98(m，1H)，1.76(m，5H)，1.26(m，5H)；MS(ESI)m/z 334.2[M+1]+； mp 228-230℃。

5.1.62实施例62：合成1-(环己基甲基)-6-(1H-吲哚-5-基)-1H-咪唑并[4，5-b] 吡嗪-2(3H)-酮

A.1-(环己基甲基)-6-(1H-吲哚-5-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。将 6-溴-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(见实施例55.B)(0.250g， 0.80mmol)、吲哚-5-硼酸(0.155g，0.96mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.092g， 0.08mmol)、碳酸氢钠(0.268g，3.2mmol)、水(2ml)和乙二醇二甲醚(10mL) 按照通用步骤B2反应。产物从反应中沉淀出来，将其过滤并干燥以得到产物 (0.048g，17％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.9(s，1H)，11.2(s， 1H)，8.44(s，1H)，8.19(s，1H)，7.79(dd，J＝1.5，8.4，2H)，7.50(d，J＝8.4， 1H)，7.40(m，1H)，6.52(s，1H)，3.76(d，J＝6.9，1H)，1.93(m，1H)，1.69(m， 5H)，1.18(m，5H)；MS(ESI)m/z 348.4[M+1]+；mp 343-346℃。

5.1.63实施例63：合成4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并 [4，5-b]吡嗪-5-基)-N-异丙基苯甲酰胺

A.4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)苯甲 酸。将4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)苯甲酸 甲酯(见实施例56.A)(350mg，0.95mmol)在1N氢氧化锂(4.5mL)和四氢呋喃 (4.5mL)中的溶液室温搅拌19小时。反应结束后减压除去挥发物。残余物用 1N盐酸处理并超声。所得沉淀通过真空过滤收集并在高真空下干燥以得到标 题化合物(300mg，90％产率)，其为褐色固体。MS(ESI)m/z 353.3[M+1]+。

B.4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-N-异 丙基苯甲酰胺。将4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5- 基)苯甲酸(150mg，0.42mmol)、二异丙基乙胺(47μL，0.55mmol)和苯并三唑 -1-基氧基-三(二甲基氨基)-磷鎓六氟磷酸盐(243mg，0.55mmol)在DMF(3mL) 中室温搅拌19小时。将粗产物通过反相半制备型HPLC纯化(30-100％乙腈+ 0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。将所需组分浓缩成原始体积的 约三分之一并用碳酸钾(1.75M)处理。所得固体通过真空过滤收集，用水洗涤 并在高真空下干燥以提供所需产物(42mg，25％产率)，其为褐色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.18(s，1H)，8.66(s，1H)，8.35(d，J＝7.5，1H)， 8.20(d，J＝8.4，2H)，8.03(d，J＝8.4，2H)，4.20(m，1H)，3.83(d，J＝8.9，1H)， 2.01(m，1H)，1.76(m，5H)，1.25(d，J＝9.0，6H)，1.16(m，5H)；MS(ESI)m/z 394.2[M+1]+；mp 264-268℃。

5.1.64实施例64：合成1-(2-羟乙基)-6-(4-羟苯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪 -2(3H)-酮

A.1-(2-羟乙基)-6-(4-羟苯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。将4-(6-溴 -5-(N，N-双-boc-氨基)吡嗪-2-基)苯酚(见实施例46.F)(200mg，0.43mmol)、乙 醇胺(262mg，4.3mmol)和乙醇(2mL)在Biotage Emrys Optimizer微波反应器 中于150℃加热4小时。将反应物浓缩，然后与10％甲醇水溶液研磨以得到白 色固体(50mg，42％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.68(s，1H)，8.35(s， 1H)，7.85(d，J＝8.8，2H)，6.86(d，J＝8.8，2H)，4.88(t，J＝5.9，1H)，3.93(t， J＝5.8，4H)，3.76(q，J＝6.1，4H)；MS(ESI)m/z 273.3[M+1]+；mp 308-310℃。

5.1.65实施例65：合成1-(环己基甲基)-6-(1H-吲哚-6-基)-1H-咪唑并[4，5-b] 吡嗪-2(3H)-酮

A.1-(环己基甲基)-6-(1H-吲哚-6-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。将 6-溴-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(见实施例55.B)(0.250g， 0.80mmol)、吲哚-6-硼酸(0.155g，0.96mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.092g， 0.08mmol)、碳酸氢钠(0.268g，3.2mmol)、水(2ml)和乙二醇二甲醚(10mL) 按照通用步骤B2反应。产物从反应中沉淀出来，将其过滤并干燥以得到产物 (0.088g，32％产率)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ11.94(s，1H)，11.27(s， 1H)，8.46(s，1H)，8.06(s，1H)，7.68(dd，J＝15.0，8.4，2H)，7.42(m，1H)6.46(s， 1H)3.76(d，J＝7.2，1H)1.93(m，1H)1.69(m，5H)1.18(m，5H)；MS(ESI)m/z 348.4 [M+1]+；mp 359-363℃。

5.1.66实施例66：合成3-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并 [4，5-b]吡嗪-5-基)苯甲酰胺

A.3-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)苯甲酰 胺。将6-溴-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(见实施例 55.B)(500mg，1.6mmol)、3-氨基羰基苯基硼酸(318mg，1.93mmol)、二氯[1，1’- 双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷(131mg，0.16mmol)和磷酸钾(1.35g，6.4 mmol)在DMF(30mL)和水(4mL)中按照通用步骤B反应。将产物通过反相半 制备型HPLC纯化(30-100％乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分 钟)。将所需组分浓缩成原始体积的约三分之一并用碳酸钾(1.75M)处理。所需 产物通过真空过滤收集，用水洗涤并在高真空下干燥以提供所需产物(272mg， 48％产率)，其为褐色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.06(s，1H)，8.55(s， 1H)，8.47(s，1H)，8.16(d，J＝8.4，1H)，8.09(s，1H)，7.89(d，J＝7.4，1H)， 7.58(t，J＝8.0，1H)，7.45(s，1H)，3.74(d，J＝7.2，2H)，1.91(m，1H)，1.67(m， 5H)，1.17(m，5H)；MS(ESI)m/z 352.2[M+1]+。

5.1.67实施例67：合成6-(4-(氨基甲基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并 [4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)苄基氨 基甲酸叔丁酯。将6-溴-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(见实 施例55.B)(200mg，0.64mmol)、[4-(N-boc-氨基甲基)苯基]硼酸(195mg，0.77 mmol)、二氯[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷(53mg，0.06mmol)和磷 酸钾(550mg，2.58mmol)在DMF(15mL)和水(1mL)中按照通用步骤B反应。 将产物通过反相半制备型HPLC纯化(30-100％乙腈+0.1％TFA水溶液+ 0.1％TFA，历时30分钟)。将所需组分浓缩成原始体积的约三分之一并用碳酸 钾(1.75M)处理。所需产物通过真空过滤收集，用水洗涤并在高真空下干燥以 提供标题化合物。产物直接用于下一步骤而无需进一步纯化或表征。MS(ESI) m/z 438.1[M+1]+。

B.6-(4-(氨基甲基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。 将4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)苄基氨基甲 酸叔丁酯用TFA(2mL)的二氯甲烷(2mL)溶液在室温下处理4小时。将产物通 过反相半制备型HPLC纯化(30-100％乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历 时30分钟)。将所需组分浓缩成原始体积的约三分之一并用碳酸钾(1.75M)处 理。所需产物通过真空过滤收集，用水洗涤并在高真空下干燥以提供所需产 物(42mg，19％产率(两个步骤))，其为褐色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6) δ8.33(s，1H)，7.91(d，J＝8.0.2H)，7.40(d，J＝8.4，2H)，7.75(s，2H)，3.68(d， J＝7.2，2H)，1.90(m，1H)，1.65(m，5H)，1.16(m，5H)；MS(ESI)m/z 339.1[M+1]+。

5.1.68实施例68：合成6-(4-羟苯基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-咪唑 并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.吡啶-4-基甲基氨基甲酸叔丁酯。在4-(氨基甲基)吡啶(1.08g，10mmol) 中加入2-丙醇(20mL)，加入二碳酸二叔丁酯(2.4g，11mmol)并室温搅拌1小 时。将反应物浓缩成油状物，其无需进一步纯化便可使用。MS(ESI)m/z 209.3 [M+1]+。

B.4-((叔丁氧羰基氨基)甲基)-1-甲基碘化吡啶。在吡啶-4-基甲基氨基甲酸 叔丁酯(2.08g，10mmol)中加入乙腈(8mL)，然后加入碘代甲烷(0.94mL，15 mmol)。将反应物在Biotage Emrys Optimizer微波反应器中于100℃加热10分 钟。将反应物浓缩成紫色残余物，其无需进一步纯化便可使用。MS(ESI)m/z 223.4[M+1]+。

C.(1-甲基哌啶-4-基)甲胺盐酸盐。将4-((叔丁氧羰基氨基)-甲基)-1-甲基碘 化吡啶(3.5g，10mmol)溶于甲醇(200mL)并加入铂(IV)氧化物(200mg)。将反 应物在Parr氢化器内在40psi氢气下振荡20小时。将反应物浓缩，然后用乙 酸乙酯和水萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩成油状物。油状物用4N 盐酸的二噁烷溶液处理以得到胺。将反应物浓缩，然后与20％甲醇的乙酸乙 酯溶液研磨以得到白色固体(1.2g，75％产率(3个步骤))。MS(ESI)m/z 128.9 [M+1]+。

D.6-(4-羟苯基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)- 酮。将4-(6-溴-5-(N，N-双-boc-氨基)吡嗪-2-基)苯酚(见实施例46.F)(200mg，0.43 mmol)、(1-甲基哌啶-4-基)甲胺盐酸盐(262mg，4.3mmol)、三乙胺(1mL)和乙 醇(2mL)在Biotage Emrys Optimizer微波反应器中于150℃加热4小时。将反 应物浓缩，然后与10％甲醇水溶液研磨以得到白色固体(50mg，37％产率)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.69(s，1H)，8.34(s，1H)，7.84(d，J＝8.6，2H)， 6.87(d，J＝8.6，2H)，3.74(d，J＝7.4，2H)，2.72(d，J＝11.3，2H)，2.11(s，3H)， 1.74-1.85(m，3H)，1.58(d，J＝10.9，2H)，1.22-1.33(m，2H)；MS(ESI)m/z 340.1 [M+1]+；mp 292-294℃。

5.1.69实施例69：合成4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并 [4，5-b]吡嗪-5-基)苄腈

A.4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)苄腈。 将6-溴-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(见实施例55.B)(0.500 g，1.61mmol)、4-氰基苯基-硼酸(0.283g，1.93mmol)、双(二苯基膦)二茂铁] 二氯钯(II)与二氯甲烷(1∶1)的络合物(0.132g，0.161mmol)、磷酸钾(1.37g， 6.44mmol)、水(2ml)和二甲基甲酰胺(10mL)按照通用步骤B反应。将溶液减 压浓缩并将产物通过反相半制备型HPLC纯化(5-70％乙腈+0.1％TFA水溶液 +0.1％TFA，历时30分钟)。含有洁净产物的组分用碳酸钾中和并用乙酸乙酯 萃取，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩并真空干燥以得到产物(0.144g，27％产率)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.60(s，1H)8.23(d，J＝1.2，2H)，7.95(d，J＝8.0， 2H)，3.72(d，J＝1.2，2H)，3.85(d，J＝1.2，2H)，1.90(m，1H)，1.67(m，5H)1.18(m， 5H)；MS(ESI)m/z 334.4[M+1]+；mp 255-257℃。

5.1.70实施例70：合成1-((1s，4s)-4-羟基环己基)-6-(4-羟苯基)-1H-咪唑并 [4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.1-((1s，4s)-4-羟基环己基)-6-(4-羟苯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)- 酮。将4-(6-溴-5-(N，N-双-boc-氨基)吡嗪-2-基)苯酚(见实施例46.F)(200mg，0.43 mmol)、(1s，4s)-4-氨基环己醇盐酸盐(0.65g，4.3mmol)、三乙胺(1mL)和乙醇 (2mL)在Biotage Emrys Optimizer微波反应器中于150℃加热4小时。将反应 物浓缩，然后与10％甲醇水溶液研磨以得到白色固体(50mg，37％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.88(s，1H)，9.69(s，1H)，8.35(s，1H)，7.88(d， J＝8.6，2H)，6.83-6.87(m，2H)，4.46(s，1H)，4.23(t，J＝12.1，1H)，3.90(s， 1H)，2.74-2.84(m，2H)，1.82(d，J＝14.8，2H)，1.54-1.61(m，2H)，1.49(d，J＝18.0， 2H)；MS(ESI)m/z 327.1[M+1]+；mp 328-338℃。

5.1.71实施例71：合成1-(环己基甲基)-6-(吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4，5-b] 吡嗪-2(3H)-酮

A.1-(环己基甲基)-6-(吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。将6-溴 -1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(见实施例55.B)(0.200g，0.643 mmol)、2-(三甲基甲锡烷基)吡啶(0.101g，1.93mmol)、碘化铜(I)(0.008g，0.01 mmol)和二氯双(三苯基膦)钯(II)加入三乙胺(5mL)中。将所得溶液在Biotage Emrys Optimizer微波反应器中于120℃反应30分钟。将溶液减压浓缩并将产 物通过反相半制备型HPLC纯化(5-70％乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA， 历时30分钟)。含有洁净产物的组分用碳酸钾中和，用乙酸乙酯萃取，用硫酸 镁干燥，过滤，浓缩并真空干燥以得到(产物)(0.032g，16％产率)。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ8.85(s，1H)，8.60(d，J＝4，1H)，8.29(d，J＝8.0，1H)，7.94(m， 1H)，7.40(m，1H)，3.87(d，J＝7.2，2H)，2.02(m，1H)，1.74(m，5H)，1.28(m， 5H)；MS(ESI)m/z 334.4[M+1]+；mp 194-196℃。

5.1.72实施例72：合成4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并 [4，5-b]吡嗪-5-基)-N-乙基苯甲酰胺

A.4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-N-乙 基苯甲酰胺。将4-[3-(环己基甲基)-2-氧代-4-咪唑啉并[4，5-e]吡嗪-5-基]苯甲酸 (见实施例63.A.)(150mg，0.42mmol)、乙胺(2.0M于MeOH中，276μL，0.55 mmol)和苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)-磷鎓六氟磷酸盐(243mg，0.55 mmol)在二甲基甲酰胺(3mL)中室温搅拌19小时。将粗产物通过反相半制备 型HPLC纯化(30-100％乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。 将所需组分浓缩成原始体积的约三分之一，用1.75M碳酸钾处理。所需产物 通过真空过滤收集，用水洗涤并在高真空下干燥以提供标题化合物(8mg，5％ 产率)，其为褐色固体。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.18(s，1H)，8.66(s， 1H)，8.35(d，J＝7.5，1H)，8.20(d，J＝8.4，2H)，8.03(d，J＝8.4，2H)，4.20(m， 1H)，3.83(d，J＝8.9，1H)，2.01(m，2H)，1.76(m，5H)，1.25(m，3H)，1.16(m， 5H)；MS(ESI)m/z 380.1[M+1]+。

5.1.73实施例73：合成1-(环己基甲基)-6-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-1H- 咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.1-(环己基甲基)-6-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪 -2(3H)-酮。将4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基) 苯甲酸甲酯(见实施例56.A)(0.075g，0.205mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中并冷 却至-78℃。加入甲基溴化镁(1.4M于甲苯/四氢呋喃中，0.410mL，0.410mmol) 并将反应物在-78℃搅拌3小时。反应没有完全进行，加入额外的甲基溴化镁 (1.4M于甲苯/四氢呋喃中，0.410mL，0.410mmol)。再过2小时后将反应物 用水猝灭并用二氯甲烷萃取。产物用反相半制备型HPLC纯化(30-70％乙腈+ 0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时40分钟)。将含所需材料的组分混合并减 压浓缩。将残余物溶于热DMSO并加入水以诱导沉淀。将固体过滤并用水洗 涤并真空干燥以得到标题化合物(0.055g，0.150mmol，73％产率)。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ12.01(s，1H)，8.45(s，1H)，7.93(d，J＝8.6，2H)，7.57(d， J＝8.6，2H)，4.95-5.14(m，1H)，3.73(d，J＝7.0，2H)，1.84-1.96(m，1H)，1.54-1.72(m， 5H)，1.45(s，6H)，1.12-1.22(m，3H)，0.98-1.09(m，2H)；MS(ESI)m/z 367.3 [M+1]+；mp 226-228℃。

5.1.74实施例74：合成1-(环己基甲基)-6-(4-羟基-2-甲基苯基)-1H-咪唑并 [4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.1-(环己基甲基)-6-(4-羟基-2-甲基苯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)- 酮。将6-溴-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(见实施例 55.B)(0.300g，0.96mmol)、4-羟基-2-甲基苯基硼酸(0.175g，1.15mmol)、二 氯[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷(78mg，0.096mmol)和磷酸钾(814 mg，3.84mmol)在DMF(20mL)和水(4mL)中按照通用步骤B反应。将产物通 过反相制备型HPLC纯化(30-100％乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时 30分钟)。将所需组分浓缩并用饱和碳酸氢钠中和。产物用乙酸乙酯萃取并在 高真空下干燥以提供标题化合物(152mg，47％产率)。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ11.95(s，1H)，9.52(s，1H)，7.92(s，1H)，7.21(d，J＝8.2，1H)， 6.64-6.75(m，2H)，3.66(d，J＝7.4，2H)，2.28(s，3H)，1.81-1.94(m，1H)，1.54-1.70(m， 5H)，1.09-1.19(m，3H)，0.93-1.05(m，2H)；MS(ESI)m/z 339.3[M+1]+；mp 212-214℃。

5.1.75实施例75：合成4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并 [4，5-b]吡嗪-5-基)苯甲酸

A.4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)苯甲 酸。将6-溴-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(见实施例 55.B)(0.300g，0.96mmol)、4-羧基苯基硼酸(0.192g，1.15mmol)、二氯[1，1’- 双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷(79mg，0.096mmol)和磷酸钾(814mg， 3.84mmol)在DMF(20mL)和水(4mL)中按照通用步骤B反应。将产物通过反 相制备型HPLC纯化(30-100％乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30 分钟)。将含所需材料的组分混合并减压浓缩。将残余物溶于热DMSO并加入 水以诱导沉淀。将固体过滤并用水洗涤并干燥以得到标题化合物(0.047g，14％ 产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.58(s，1H)，8.14(d，J＝8.4，2H)，8.03(d， J＝8.4，2H)，3.74(d，J＝7.4，2H)，1.86-1.97(m，1H)，1.54-1.72(m，6H)，1.13-1.23(m， 4H)，0.99-1.10(m，2H)；MS(ESI)m/z 353.3[M+1]+；mp＞350℃。

5.1.76实施例76：合成6-(4-羟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b] 吡嗪-2(3H)-酮

A.6-(4-羟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。将 4-(6-溴-5-(N，N-双-boc-氨基)吡嗪-2-基)苯酚(见实施例46.F)(200mg，0.4 mmol)、2-甲氧基乙胺(0.27g，4mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(4mL)在Biotage Emrys Optimizer微波反应器中于150℃加热10分钟。反应物用水和乙酸乙酯 萃取。将有机层浓缩，然后通过反相半制备型HPLC纯化(5-70％乙腈+ 0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。将产物组分浓缩，然后与乙醚 研磨以得到白色固体(35mg，29％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.95(s，1H)，9.70(s，1H)，8.37(s，1H)，7.85(d，J＝8.6，2H)，6.86(d，J＝9.0， 2H)，4.04(t，J＝5.7，2H)，3.73(t，J＝5.7，2H)，3.26(s，3H)；MS(ESI)m/z 287.5 [M+1]+；mp 236-237℃。

5.1.77实施例77：合成6-(4-羟苯基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-咪唑并[4，5-b] 吡嗪-2(3H)-酮

A.6-(4-羟苯基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。将 4-(6-溴-5-(N，N-双-boc-氨基)吡嗪-2-基)苯酚(见实施例46.F)(200mg，0.4 mmol)、3-甲氧基丙基胺(0.44g，4mmol)和N-甲基吡咯烷酮(4mL)在Biotage Emrys Optimizer微波反应器中于150℃加热10分钟。反应物用水和乙酸乙酯 萃取。将有机层浓缩，然后通过反相半制备型HPLC纯化(5-70％乙腈+ 0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。将产物组分浓缩，然后与乙醚 研磨以得到白色固体(83mg，66％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.90(s，1H)，9.69(s，1H)，8.35(s，1H)，7.86(d，J＝9.0，2H)，6.86(d，J＝9.0， 2H)，3.93(t，J＝7.0，2H)，3.39(t，J＝6.1，2H)，3.19(s，3H)，1.95-2.02(m，2H)； MS(ESI)m/z 301.5[M+1]+；mp 208-210℃。

5.1.78实施例78：合成6-(4-羟苯基)-4-(3-甲氧基苄基)-3，4-二氢吡嗪并 [2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮

A.6-溴-4-(3-甲氧基苄基)-3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮。将3，5-二 溴吡嗪-2-胺(1.0g，4mmol)溶于乙腈(6mL)并加入溴乙酸酐(1.0g，4mmol)。 将反应物加热至50℃维持16小时。在反应物中加入3-甲氧基苄胺(1.6g，12 mmol)并继续在50℃加热1小时。将反应物用水和乙酸乙酯稀释，然后过滤 以得到褐色固体(0.45g，32％产率)。MS(ESI)m/z 350.9[M+1]+。

B.6-(4-羟苯基)-4-(3-甲氧基苄基)-3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮。将 4-羟苯基硼酸(196mg，1.4mmol)、6-溴-4-(3-甲氧基苄基)-3，4-二氢吡嗪并[2，3-b] 吡嗪-2(1H)-酮(450mg，1.3mmol)、二氯[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯 甲烷加合物(28mg，0.04mmol)、1M碳酸钠(4mL，4mmol)和二噁烷(8mL) 在Biotage Emrys Optimizer微波反应器内于120℃加热10分钟。将反应物通 过硅藻土过滤。用饱和氯化铵将滤液调至pH 7，然后静置1小时。将沉淀的 固体过滤，然后与10％二甲亚砜和甲醇研磨以得到褐色固体(102mg，21％产 率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.23(s，1H)，9.65(s，1H)，7.96(s，1H)， 7.82(d，J＝8.6，2H)，7.26(s，1H)，7.00(d，J＝1.6，2H)，6.78-6.87(m，3H)， 4.79(s，2H)，4.06(s，2H)，3.71(s，3H)；MS(ESI)m/z 363.3[M+1]+；mp 282-283 ℃。

5.1.79实施例79：合成6-(4-羟苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H- 咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.6-(4-羟苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪 -2(3H)-酮。将4-(6-溴-5-(N，N-双-boc-氨基)吡嗪-2-基)苯酚(见实施例46.F)(100 mg，0.2mmol)、2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙胺(0.28g，2mmol)和N-甲基吡咯烷 酮(2mL)在Biotage Emrys Optimizer微波反应器中于150℃加热10分钟。反应 物用水和乙酸乙酯萃取。将有机层浓缩，然后通过反相半制备型HPLC纯化 (5-70％乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。将产物组分浓缩， 然后与乙醚研磨以得到白色固体(45mg，62％产率)。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ11.92(s，1H)，9.70(s，1H)，8.37(s，1H)，7.84(d，J＝8.6，2H)， 6.86(d，J＝8.6，2H)，3.91(t，J＝7.0，2H)，3.79-3.85(m，2H)，3.21(td，J＝11.7， 2.0，2H)，1.67-1.75(m，4H)，1.44-1.53(m，1H)，1.15-1.25(m，2H)；MS(ESI) m/z 341.0[M+1]+；mp 276-277℃。

5.1.80实施例80：合成6-(4-羟苯基)-1-苯乙基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪 -2(3H)-酮

A.6-(4-羟苯基)-1-苯乙基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。将4-(6-溴 -5-(N，N-双-boc-氨基)吡嗪-2-基)苯酚(见实施例46.F)(100mg，0.2mmol)、苯乙 胺(0.26g，2mmol)和N-甲基吡咯烷酮(2mL)在Biotage Emrys Optimizer微波 反应器中于150℃加热10分钟。反应物用水和乙酸乙酯萃取。将有机层浓缩， 然后通过反相半制备型HPLC纯化(5-70％乙腈+0.1％TFA水溶液+ 0.1％TFA，历时30分钟)。将产物组分浓缩，然后与乙醚研磨以得到白色固体 (36mg，51％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.88(s，1H)，9.69(s， 1H)，8.33(s，1H)，7.83(d，J＝9.0，2H)，7.19-7.27(m，5H)，7.17(d，J＝7.0， 1H)，6.87(d，J＝9.0，2H)，4.12(t，J＝7.2，2H)，3.11(t，J＝12，2H)；MS(ESI) m/z 333.3[M+1]+；mp 283-284℃。

5.1.81实施例81：合成1-((1r，4r)-4-羟基环己基)-6-(4-羟苯基)-1H-咪唑并 [4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.1-((1r，4r)-4-羟基环己基)-6-(4-羟苯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。 将4-(6-溴-5-(N，N-双-boc-氨基)吡嗪-2-基)苯酚(见实施例46.F)(100mg，0.2 mmol)、(1r，4r)-4-氨基环己醇盐酸盐(0.32g，2mmol)、三乙胺(0.5mL)和N-甲 基吡咯烷酮(2mL)在Biotage Emrys Optimizer微波反应器中于150℃加热10 分钟。反应物用水和乙酸乙酯萃取。将有机层浓缩，然后通过反相半制备型 HPLC纯化(5-70％乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。将产 物组分浓缩，然后与乙醚研磨以得到白色固体(33mg，49％产率)。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ11.90(s，1H)，9.69(s，1H)，8.34(s，1H)，7.85(d，J＝8.6， 2H)，6.87(d，J＝8.6，2H)，4.69(d，J＝4.3，1H)，4.22(t，J＝12.3，1H)，3.54(d， J＝4.7，1H)，2.35-2.47(m，2H)，1.96(d，J＝11.3，2H)，1.76(d，J＝11.7，2H)， 1.28-1.39(m，2H)；MS(ESI)m/z 327A[M+1]+；mp 348-350℃。

5.1.82实施例82：合成6-(4-(1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1-(环己基甲 基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.(E)-4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5- 基)-N-((二甲基氨基)亚甲基)苯甲酰胺。将4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2，3-二氢 -1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)苯甲酰胺(见实施例55.C)(0.456g，1.30mmol)加 入二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(50mL)并加热至85℃维持18小时。产物从反 应中沉淀出来，将其过滤并干燥以得到产物(0.209g，40％产率)。MS(ESI)m/z 407.5[M+1]+。

B.6-(4-(1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪 -2(3H)-酮。将酰肼(0.452mL，14.4mmol)逐滴加入(E)-4-(3-(环己基甲基)-2-氧 代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-N-((二甲基氨基)亚甲基)苯甲酰胺 (0.209g，0.514mmol)的乙酸(10mL)溶液。室温搅拌2小时后将溶液减压浓缩 并将产物通过反相半制备型HPLC纯化(5-70％乙腈+0.1％TFA水溶液+ 0.1％TFA，历时30分钟)。含有洁净产物的组分用碳酸钾中和并用乙酸乙酯萃 取。将有机组分收集，用硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。将所得材料真 空干燥以得到产物(0.020g，10％产率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.49(s， 1H)8.39(s，1H)，8.16(m，4H)，3.87(d，J＝7.2，2H)，2.02(m，1H)，1.74(m， 5H)1.26(m，5H)；MS(ESI)m/z 334.4[M+1]+；mp 336-338℃。

5.1.83实施例83：合成1-(环己基甲基)-6-苯基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪 -2(3H)-酮

A.1-(环己基甲基)-6-苯基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。将6-溴-1-(环 己基甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(见实施例55.B)(150mg，0.48 mmol)、苯基硼酸(71mg，0.58mmol)、二氯[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II) 二氯甲烷(40mg，0.05mmol)和磷酸钾(407mg，1.92mmo1)在DMF(10mL)和 水(1mL)中按照通用步骤B反应。将产物通过反相半制备型HPLC纯化 (30-100％乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。将所需组分浓 缩并将用DMSO(2mL)收取残余物，在100℃加热直至完全溶解。加水冷却， 所需产物从溶液中沉淀出来。沉淀通过真空过滤收集，用水洗涤并在高真空 下干燥以提供标题化合物(22mg，15％产率)，其为褐色固体。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ12.03(s，1H)，8.49(s，1H)，8.02(d，J＝8.8，2H)，7.49(t， J＝7.6，2H)，7.40(d，J＝7.2，1H)，3.73(d，J＝6.8，2H)，1.90(m，1H)，1.67(m， 5H)，1.17(m，3H)，1.05(m，2H)；MS(ESI)m/z 309.1[M+1]+；mp 253-255℃。

5.1.84实施例84：合成1-(环己基甲基)-6-(1H-吡唑-5-基)-1H-咪唑并[4，5-b] 吡嗪-2(3H)-酮

A.1-(环己基甲基)-6-(1H-吡唑-5-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。将 6-溴-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(见实施例55.B)(250mg， 0.80mmol)、吡唑-4-硼酸(108mg，0.96mmol)、二氯[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁] 钯(II)二氯甲烷(66mg，0.08mmol)和磷酸钾(680mg，3.2mmol)在DMF(10mL) 和水(1mL)中按照通用步骤B反应。将产物通过反相半制备型HPLC纯化 (30-100％乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。将所需组分浓 缩，用DMSO(2mL)收取残余物，在100℃加热直至完全溶解。加水冷却，所 需产物从溶液中沉淀出来。沉淀通过真空过滤收集，用水洗涤并在高真空下 干燥以提供标题化合物(93mg，39％产率)，其为白色固体。1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ13.01(s，1H)，11.97(s，1H)，8.44(s，1H)，7.82(s，1H)，6.75(s， 1H)，3.70(d，J＝7.2，2H)，1.90(m，1H)，1.65(m，5H)，1.17(m，3H)，1.06-1.01(m， 2H)；MS(ESI)m/z 299.1[M+1]+；mp 264-266℃。

5.1.85实施例85：合成1-(环己基甲基)-6-(1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑并[4，5-b] 吡嗪-2(3H)-酮

A.1-(环己基甲基)-6-(1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。将 6-溴-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(见实施例55.B)(250mg， 0.80mmol)、吡唑-4-硼酸(108mg，0.96mmol)、二氯[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁] 钯(II)二氯甲烷(66mg，0.08mmol)和磷酸钾(680mg，3.2mmol)在DMF(10mL) 和水(1mL)中按照通用步骤B反应。将产物通过反相半制备型HPLC纯化 (30-100％乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。将所需组分浓 缩并将残余物投入DMSO(2mL)，在100℃加热直至完全溶解。加水冷却，所 需产物从溶液中沉淀出来。沉淀通过真空过滤收集，用水洗涤并在高真空下 干燥以提供标题化合物(17mg，7％产率)，其为白色固体。1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ12.97(s，1H)，11.85(s，1H)，8.15(m，2H)，7.96(s，1H)，3.65(d， J＝5.4，2H)，1，88(m，1H)，1.66-1.59(m，5H)，1.16(m，3H)，1.04-0.99(m， 2H)；MS(ESI)m/z 299A[M+1]+；mp 246-248℃。

5.1.86实施例86：合成6-(3-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪 唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.6-(3-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪 -2(3H)-酮。将3-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基) 苄腈(见实施例61.A)(140mg，0.42mmol)的无水甲苯(2mL)溶液用叠氮三丁锡 氯(350μL，1.26mmol)在110℃处理21小时。减压除去甲苯。加入二噁烷(3mL) 和6N HCl(2mL)并将所得反应混合物室温搅拌3h。减压除去挥发物，将粗产 物溶于DMSO并通过反相半制备型HPLC纯化(30-100％乙腈+0.1％TFA水溶 液+0.1％TFA，历时30分钟)。将所需组分浓缩，用DMSO(2mL)收取残余 物，在100℃加热直至完全溶解。加水冷却，所需产物从溶液中沉淀出来。沉 淀通过真空过滤收集，用水洗涤并在高真空下干燥以提供标题化合物(22mg， 14％产率)，其为白色粉末。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.68(s，1H)，8.51(s， 1H)，8.22(d，J＝8.4，1H)，8.04(d，J＝8.0，1H)，7.69(t，J＝8.0，1H)，3.87(d， J＝7.2，2H)，2.02(m，1H)，1.75(m，4H)，1.66(m，1H)，1.25(m，3H)，1.14(m， 2H)；MS(ESI)m/z 364.2[M+1]+；mp 248-250℃。

5.1.87实施例87：合成1-(环己基甲基)-6-(2-氧代二氢吲哚-5-基)-1H-咪唑 并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)二氢吲哚-2-酮。将双(频哪 醇合)二硼(1.31g，4.71mmol)、二氯[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯-甲烷 (385mg，0.47mmol)和醋酸钾(1.38g，14.1mmol)依次加入5-溴羟吲哚(1.0g， 4.71mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液，然后加入DMSO(15mL)。将粗制混合物 用水稀释，用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的有机组分用水和盐水洗涤，用硫 酸镁干燥，过滤并减压除去挥发物。将粗产物与二乙醚研磨，超声并通过过 滤收集沉淀以得到标题化合物(165mg，14％)。MS(ESI)m/z 260.3[M+1]+。

B.1-(环己基甲基)-6-(2-氧代二氢吲哚-5-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)- 酮。将6-溴-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(见实施例 55.B)(165mg，0.53mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)二氢吲 哚-2-酮(165mg，0.63mmol)、二氯[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷(41 mg，0.05mmol)和磷酸钾(450mg，2.12mmol)在DMF(12mL)和水(5mL)中按 照通用步骤B反应。将产物通过反相半制备型HPLC纯化(30-100％乙腈+ 0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。将所需组分浓缩，用DMSO(2mL) 收取残余物，在100℃加热直至完全溶解。加水冷却，所需产物从溶液中沉淀 出来。沉淀通过真空过滤收集，用水洗涤并在高真空下干燥以提供标题化合 物(25mg，13％产率)，其为褐色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.95(s， 1H)，10.52(s，1H)，8.38(s，1H)，7.85(d，J＝8.0，2H)，6.92(d，J＝8.0，2H)， 3.72(d，J＝7.2，2H)，3.57(s，2H)，1.89(m，1H)，1.66(m，5H)，1.17(m，3H)， 1.03(m，2H)；MS(ESI)m/z 364.2[M+1]+；mp 313-316℃。

5.1.88实施例88：合成1-(环己基甲基)-6-(1H-吲唑-5-基)-1H-咪唑并[4，5-b] 吡嗪-2(3H)-酮

A.1-(环己基甲基)-6-(1H-吲唑-5-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。将 6-溴-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(见实施例55.B)(0.300g， 0.96mmol)、吲唑-5-硼酸(0.283g，1.16mmol)和[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二 氯钯(II)与二氯甲烷(1∶1)的络合物(0.082g，0.1mmol)、磷酸钾(0.818g，3.86 mmol)、水(2ml)和二甲基甲酰胺(10mL)按照通用步骤B反应。将溶液减压浓 缩并将产物通过反相半制备型HPLC纯化(5-70％乙腈+0.1％TFA水溶液+ 0.1％TFA，历时30分钟)。含有洁净产物的组分用碳酸钾中和并用乙酸乙酯萃 取。将有机组分收集，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将所得固体在高真 空下干燥以得到产物(0.020g，10％产率)。1HNMR(400MHz，CD3OD)，δ8.44(s， 1H)8.40(s，1H)，8.14(s，1H)，8.07(dd，J＝8.8，1.6，1H)，7.64(d，J＝8.8，2H)， 3.87(d，J＝7.2，2H)，2.03(m，1H)，1.74(m，5H)1.26(m，5H)；MS(ESI)m/z 349.4 [M+1]+；mp 311-313℃。

5.1.89实施例89：合成1-(环己基甲基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-咪唑并 [4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.1-(环己基甲基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)- 酮。将6-溴-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(见实施例 55.B)(0.300g，0.96mmol)、2-甲氧基吡啶-5-硼酸(0.177g，1.16mmol)和[1，1’- 双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷(1∶1)的络合物(0.082g，0.1mmol)、 磷酸钾(0.818g，3.86mmol)、水(2ml)和二甲基甲酰胺(10mL)按照通用步骤B 反应。将溶液减压浓缩并将产物通过反相半制备型HPLC纯化(5-70％乙腈+ 0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。含有洁净产物的组分用碳酸钾 中和并用乙酸乙酯萃取。将有机组分收集，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。 将所得固体在高真空下干燥以得到产物(0.133g，40％产率)。1H NMR(400 MHz，CD3OD)，δ8.44(s，1H)8.74(d，J＝2.4，1H)，8.35(s，1H)，8.28(dd，J＝8.8， 2.4，1H)，6.91(d，J＝8.8，1H)，3.96(s，3H)，3.84(d，J＝7.2，2H)，2.02(m， 1H)1.73(m，5H)，1.28(m，5H)；MS(ESI)m/z 340.4[M+1]+；mp 235-237℃。

5.1.90实施例90：合成6-(4-羟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并 [4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.6-(4-羟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。 将4-(6-溴-5-(N，N-双-boc-氨基)吡嗪-2-基)苯酚(见实施例46.F)(100mg，0.2 mmol)、四氢-2H-吡喃-4-胺(0.22g，2mmol)和N-甲基吡咯烷酮(2mL)在Biotage Emrys Optimizer微波反应器中于150℃加热10分钟。反应物用水和乙酸乙酯 萃取。有机层用硫酸镁干燥并浓缩。将所得残余物用Biotage硅胶层析纯化 (0-100％乙酸乙酯的己烷溶液)以得到白色固体。将产物组分浓缩，然后与乙醚 研磨以得到白色固体(36mg，54％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.96(s，1H)，9.71(s，1H)，8.36(s，1H)，7.85(d，J＝9.0，2H)，6.88(d，J＝8.6， 2H)，4.49(tt，J＝12.4，4.4，1H)，4.01(dd，J＝11.5，3.3，2H)，3.47(t，J＝11.1， 2H)，2.60(td，J＝12.6，4.5，1H)，1.73(dd，J＝12.3，2.9，2H)；MS(ESI)m/z 313.4 [M+1]+；mp 382-383℃。

5.1.91实施例91：合成6-(4-羟苯基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-b] 吡嗪-2(3H)-酮

A.6-(4-羟苯基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。将 4-(6-溴-5-(N，N-双-boc-氨基)吡嗪-2-基)苯酚(见实施例46.F)(100mg，0.2 mmol)、4-(氨基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.46g，2mmol)和N-甲基吡咯烷酮(2 mL)在Biotage Emrys Optimizer微波反应器中于150℃加热10分钟。反应物用 水和乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥并浓缩。将残余物用Biotage硅胶层 析纯化(0-100％乙酸乙酯的己烷溶液)以得到油状物。油状物用4N盐酸的二噁 烷溶液处理。将反应物浓缩，然后通过Strata XC-离子交换柱。产物用氢氧化 铵的甲醇溶液(5％)从柱上释放。将含有产物的组分混合并减压浓缩。将所得 材料与乙醚研磨以得到黄色固体(56mg，80％产率)。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ8.31(s，1H)，7.83(d，J＝8.6，2H)，6.86(d，J＝9.0，2H)，3.72(d， J＝7.0，2H)，2.94(d，J＝12.1，2H)，2.43(t，J＝10.7，2H)，2.00(m，1H)，1.55(d， J＝13.3，2H)，1.11-1.21(m，2H)；MS(ESI)m/z 326.1[M+1]+；mp 300℃。

5.1.92实施例92：合成1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-6-(4-羟苯基)-1H- 咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.2-(((1r，4r)-4-(二苄基氨基)环己基)甲基)异二氢吲哚-1，3-二酮。将 ((1r，4r)-4-(二苄基氨基)环己基)甲醇(5.0g，16mmol)、邻苯二甲酰亚胺(2.6g， 18mmol)和三苯基膦(4.7g，18mmol)溶于四氢呋喃。加入二异丙基偶氮二羧 酸酯(3.4mL，18mmol)并将反应物室温搅拌过夜。反应物用1N盐酸和乙酸乙 酯萃取。水层用1M氢氧化钠中和，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干 燥，过滤并浓缩以得到白色固体(3.1g，44％产率)。MS(ESI)m/z 439.1[M+1]+。

B.(1r，4r)-4-(氨基甲基)-N，N-二苄基环己胺。将2-(((1r，4r)-4-(二苄基氨基) 环己基)甲基)异二氢吲哚-1，3-二酮(1.5g，3.4mmol)和酰肼水合物(2mL)在乙醇 (10mL)中的溶液加热至50℃维持1小时。将反应物与水和乙酸乙酯研磨以得 到白色固体(0.7g，69％产率)。MS(ESI)m/z 309.3[M+1]+。

C.1-(((1r，4r)-4-(二苄基氨基)环己基)甲基)-6-(4-羟苯基)-1H-咪唑并[4，5-b] 吡嗪-2(3H)-酮。将4-(6-溴-5-(N，N-双-boc-氨基)吡嗪-2-基)苯酚(见实施例 46.F)(100mg，0.2mmol)、(1r，4r)-4-(氨基甲基)-N，N-二苄基环己胺(0.32g，2 mmol)和N-甲基吡咯烷酮(2mL)在油浴中加热至150℃维持16小时。反应物 用水和乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物用Biotage 硅胶层析纯化(0-100％乙酸乙酯的己烷溶液)以得到白色固体(100mg，60％产 率)。MS(ESI)m/z 520.3[M+1]+。

D.1-(((1r，4r)-4-氨基环己基)甲基)-6-(4-羟苯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪 -2(3H)-酮。将1-(((1r，4r)-4-(二苄基氨基)环己基)甲基)-6-(4-羟苯基)-1H-咪唑并 [4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(100mg，0.2mmol)、氢氧化钯(100mg)和甲醇(5mL)在氢 气气氛下搅拌16小时。将反应溶液通过硅藻土过滤并将滤液浓缩，之后通过 反相半制备型HPLC纯化(5-40％乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时 30分钟)。使产物组分通过StrataXC离子交换柱以除去三氟乙酸，然后用2M 氢氧化铵的甲醇溶液处理来释放。将溶液浓缩，然后与乙醚研磨以得到白色 固体(17mg，26％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26(s，1H)，7.81(d， J＝8.6，2H)，6.85(d，J＝9.0，2H)，3.67(d，J＝7.0，2H)，2.58(m，1H)，1.78(m， 3H)，1.64(m，2H)，1.05(m，4H)；MS(ESI)m/z 340.5[M+1]+；mp 290℃。

5.1.93实施例93：合成1-(环己基甲基)-6-(1-氧代异二氢吲哚-5-基)-1H- 咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.5-溴异二氢吲哚-1-酮。将4-溴-2-溴甲基苯甲酸甲酯(2.0g，6.5mmol) 溶液用氨的甲醇溶液(7.0M，5mL)和氢氧化铵(1mL)溶液处理。将所得反应混 合物室温搅拌过夜。反应混合物在水和二氯甲烷之间分层。有机层用盐水洗 涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压除去挥发物。粗产物(620mg)无需进一步纯化 即被使用。MS(ESI)m/z 212.0[M+1]+。

B.5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)异二氢吲哚-1-酮。将双(频 哪醇合)二硼(815mg，3.21mmol)、二氯[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯 甲烷(240mg，0.29mmol)和醋酸钾(860mg，8.76mmol)依次加入5-溴异二氢 吲哚-1-酮(620mg，2.92mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液，然后加入DMSO(5 mL)。所得反应混合物在100℃加热4h。冷却后，将粗制混合物用水稀释，用 二氯甲烷萃取(3×)；将合并的有机组分用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过 滤并减压除去挥发物。将粗产物投入己烷，超声并通过过滤收集沉淀以得到 所需的产物(250mg，33％)。MS(ESI)m/z 260.3[M+1]+。

C.1-(环己基甲基)-6-(1-氧代异二氢吲哚-5-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪 -2(3H)-酮。将6-溴-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(见实施例 55.B)(250mg，0.80mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)异二氢 吲哚-1-酮(250mg，0.96mmol)、二氯[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷 (65mg，0.08mmol)和磷酸钾(680mg，3.2mmol)在DMF(25mL)和水(4mL) 中按照通用步骤B反应。将产物通过反相半制备型HPLC纯化(30-100％乙腈+ 0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。将所需组分浓缩并用DMSO(2mL) 收取残余物，在100℃加热直至完全溶解。冷却后加水，所需产物从溶液中沉 淀出来。沉淀通过真空过滤收集，用水洗涤并在高真空下干燥以提供标题化 合物(51mg，17％产率)，其为褐色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)β12.12(s， 1H)，8.61(s，1H)，8.58(s，1H)，8.20(s，1H)，8.14(d，J＝8.0，2H)，7.76(d， J＝8.0，2H)，4.46(s，2H)，3.74(d，J＝7.2，2H)，1.91(m，1H)，1.68(m，4H)， 1.60(m，1H)，1.17(m，3H)，1.05(m，2H)；MS(ESI)m/z 364.2[M+1]+；mp 337-339 ℃。

5.1.94实施例94：合成1-(环己基甲基)-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-咪唑并 [4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.1-(环己基甲基)-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)- 酮。将6-溴-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(见实施例 55.B)(0.300g，0.96mmol)、2-甲氧基吡啶-4-硼酸(0.177g，1.16mmol)和[1，1’- 双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷(1∶1)的络合物(0.082g，0.1mmol)、 磷酸钾(0.818g，3.86mmol)、水(2ml)和二甲基甲酰胺(10mL)按照通用步骤B 反应。将溶液减压浓缩并用Biotage硅胶层析(0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)分 离产物。将含有产物的组分浓缩以得到产物(0.145g，44％产率)。1H NMR(400 MHz，CD3OD)，δ8.65(s，1H)8.26(dd，J＝5.6，1.6，1H)，7.64(dd，J＝5.6，1.6， 1H)，7.43(d，J＝0.8，1H)，3.90(s，3H)，3.74(d，J＝7.2，2H)，1.92(m，1H)， 2.02(m，1H)1.68(m，5H)，1.18(m，5H)；MS(ESI)m/z 340.4[M+1]+；mp 295-297 ℃。

5.1.95实施例95：合成1-(环己基甲基)-6-(6-羟基吡啶-3-基)-1H-咪唑并 [4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.1-(环己基甲基)-6-(6-羟基吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。 将1-(环己基甲基)-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(见 实施例94.A)(0.125g，0.369mmol)加入48％氢溴酸水溶液(6mL)并加热至100 ℃维持1小时。将溶液减压浓缩并将产物通过反相半制备型HPLC纯化(5-70％ 乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。含有洁净产物的组分用 碳酸钾中和并用乙酸乙酯萃取。将有机组分收集，用硫酸镁干燥，过滤并减 压浓缩。将所得固体在高真空下干燥以得到产物(0.008g，8.0％产率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ8.32(s，1H)，8.12(dd，J＝9.6，2.8，1H)，8.02(s， 1H)，6.48(d，J＝9.2，1H)，3.70(d，J＝7.2，2H)，3.84(d，J＝7.2，2H)，1.90(m， 1H)，1.65(m，5H)，1.19(m，3H)，1.05(m，2H)；MS(ESI)m/z 326[M+1]+； mp＞400℃。

5.1.96实施例96：合成4-(3-((1r，4r)-4-羟基环己基)-2-氧代-2，3-二氢-1H- 咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)苯甲酰胺

A.(1r，4r)-4-(3-氨基-6-溴吡嗪-2-基氨基)环己醇。将3，5-二溴吡嗪-2-胺(5.00 g，19.9mmol)、(1r，4r)-4-氨基环己醇(4.58g，39.8mmol)、二异丙基乙胺(3.842 g，39.8mmol)和正丁醇(120mL)在密封试管内于130℃加热18小时。将溶液 减压浓缩并将产物通过反相制备型HPLC纯化(30-100％乙腈+0.1％TFA水溶 液+0.1％TFA，历时30分钟)。将含有产物的组分浓缩以得到标题化合物(3.9 g，68％产率)。MS(ESI)m/z 288.2[M+1]+。

B.6-溴-1-((1r，4r)-4-羟基环己基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。将 (1r，4r)-4-(3-氨基-6-溴吡嗪-2-基氨基)环己醇(3.90g，13.6mmol)、1，1’-羰基二 咪唑(2.76g，17.0mmol)和四氢呋喃(60mL)在密封试管内于120℃加热18小 时。将溶液减压浓缩并将产物通过反相制备型HPLC纯化(30-100％乙腈+ 0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。将含有产物的组分浓缩以得到 产物(0.884g，21％产率)。MS(ESI)m/z 314.2[M+1]+。

C.4-(3-((1r，4r)-4-羟基环己基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5- 基)苯甲酰胺。将6-溴-1-((1r，4r)-4-羟基环己基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)- 酮(0.300g，0.96mmol)、4-羧酰胺-苯基硼酸(0.190g，1.15mmol)和[1，1’-双(二 苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷(1∶1)的络合物(0.082g，0.1mmol)、磷 酸钾(0.812g，3.83mmol)、水(2ml)和二甲基甲酰胺(7mL)按照通用步骤B反 应。将溶液减压浓缩并将产物从乙酸乙酯中结晶以得到产物(0.302g，89％产 率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ8.34(s，1H)8.08(d，J＝8.4，2H)，7.96(d， J＝8.8，2H)，7.43(d，J＝0.8，1H)，4.41(m，1H)，3.74(m，1H)，2.66(m，2H)， 2.12(d，J＝10.4，2H)1.87(d，J＝10.8，2H)，1.52(m，2H)；MS(ESI)m/z 354.4 [M+1]+；mp 301-303℃。

5.1.97实施例97：合成2-(4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并 [4，5-b]吡嗪-5-基)苯基)乙酸

A.2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)乙酸甲酯。在密封 容器内，用浓盐酸(数滴)处理2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯 基)乙酸(650mg，2.47mmol)的甲醇(10mL)溶液。将所得反应混合物室温搅拌。 反应结束后减压除去挥发物。粗产物(650mg，100％产率)无需纯化即用于下 一步骤。MS(ESI)m/z 277.3[M+1]+。

B.2-(4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)苯基) 乙酸甲酯。将溴-1-(环己基甲基)-4-咪唑啉并[4，5-b]吡嗪-2-酮(200mg，0.64 mmol)、2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基]乙酸甲酯(213mg， 0.77mmol)、二氯[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷(53mg，0.06mmol) 和磷酸钾(543mg，2.56mmol)在DMF(20mL)和水(5mL)中按照通用步骤B反 应。将产物通过反相半制备型HPLC纯化(30-100％乙腈+0.1％TFA水溶液+ 0.1％TFA，历时30分钟)。将所需组分浓缩并用DMSO(2mL)收取残余物，在 100℃加热直至完全溶解。冷却后加水，所需产物从溶液中沉淀出来。沉淀通 过真空过滤收集，用水洗涤并在高真空下干燥以提供标题化合物(95mg，39％ 产率)，其为褐色固体。MS(ESI)m/z 381.4[M+1]+。

C.2-(4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)苯基) 乙酸。用1N氢氧化锂(1mL)处理2-(4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H- 咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)苯基)乙酸甲酯(40mg，0.13mmol)的四氢呋喃(1mL) 溶液。2小时后反应完全。减压除去四氢呋喃，残余物用乙酸处理直至pH约 为5。形成白色沉淀并通过过滤收集沉淀以提供标题化合物(20mg，55％产率)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.38(s，1H)，12.02(s，1H)8.47(s，1H)，7.96(d， J＝8.4，2H)，7.37(d，J＝8.4，2H)，3.73(d，J＝7.2，2H)，3.62(s，2H)，2.08(m， 1H)，1.66(m，5H)，1.17(m，3H)，1.15(m，2H)；MS(ESI)m/z 367.2[M+1]+。

5.1.98实施例98：合成2-(4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并 [4，5-b]吡嗪-5-基)苯基)乙酰胺

A.2-(4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)苯基) 乙酰胺。用氨的甲醇溶液(7N，2mL)和氢氧化铵处理2-(4-(3-(环己基甲基)-2- 氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)苯基)乙酸甲酯(见实施例97.B)(40 mg，0.13mmol)溶液。将所得溶液室温搅拌。反应结束后减压除去挥发物。 用DMSO(2mL)收取残余物，在100℃加热直至完全溶解。加水冷却，所需产 物从溶液中沉淀出来。沉淀通过真空过滤收集，用水洗涤并在高真空下干燥 以提供标题化合物(50mg，47％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.01(s， 1H)，8.46(s，1H)。7.94(d，J＝8.0，2H)，7.49(s，1H)，7.37(d，J＝8.42H)，6.92(s， 1H)，3.73(d，J＝7.2，2H)，3.62(s，2H)，1.90(m，1H)，1.66(m，5H)，1.17(m， 3H)，1.03(m，2H)；MS(ESI)m/z 366.1[M+1]+；mp 272-274℃。

5.1.99实施例99：合成1-(环己基甲基)-6-(2-氧代二氢吲哚-6-基)-1H-咪唑 并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.6-(三甲基甲锡烷基)二氢吲哚-2-酮。在密封试管中，将6-溴吲哚(0.5g， 2.35mmol)的无水甲苯(30mL)溶液用六甲基二锡(1.07g，3.29mmol)和四(三苯 基膦)钯(0)(271mg，0.23mmol)在92℃处理1.5小时。减压除去挥发物并将粗 产物通过biotage纯化(0-30％EtOAc的己烷溶液)以得到标题化合物(265mg， 38％)。MS(ESI)m/z 298.2[M+1]+。

B.1-(环己基甲基)-6-(2-氧代二氢吲哚-6-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)- 酮。将6-溴-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(见实施例 55.B)(100mg，0.32mmol)、6-(三甲基甲锡烷基)二氢吲哚-2-酮(1.14mg，0.38 mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(44mg，0.06mmol)在DMF(5mL)中在115℃ 反应1小时。将产物通过反相半制备型HPLC纯化(30-100％乙腈+0.1％TFA 水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。将所需组分浓缩，用DMSO(2mL)收取 残余物，在100℃加热直至完全溶解。冷却后加水，所需产物从溶液中沉淀出 来。沉淀通过真空过滤收集，用水洗涤并在高真空下干燥以提供标题化合物(29 mg，24％产率)，其为褐色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.03(s，1H)， 10.49(s，1H)，8.42(s，1H)，7.58(d，J＝8.0，1H)，7.44(s，1H)，7.39(d，J＝8.0， 1H)，3.72(d，J＝7.2，2H)，3.52(s，2H)，1.90(m，1H)，1.66(m，5H)，1.17(m， 3H)，1.03(m，2H)；MS(ESI)m/z 364.0[M+1]+；mp 334-336℃。

5.1.100实施例100：合成4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并 [4，5-b]吡嗪-5-基)-3-甲基苯甲酸

A.3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯甲酸。将双(频哪 醇合)二硼(3.07g，12.09mmol)、二氯[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲 烷(114mg，0.14mmol)和三乙胺(1.95mL，13.95mmol)依次加入4-溴-3-甲基- 苯甲酸(1.0g，4.65mmol)的二噁烷(15ml)溶液。将所得反应混合物室温搅拌 20分钟，然后在密封试管内在80℃加热。减压除去挥发物并将残余的油状物 在水和乙酸乙酯之间分层。水相用乙酸乙酯萃取(2×)。将合并的有机组分用 硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗产物无需进一步纯化即被使用。MS(ESI)m/z 263.2[M+1]+。

B.4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)-3-甲基 苯甲酸。将6-溴-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(见实施例 55.B)(300mg，0.96mmol)、3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基) 苯甲酸(303mg，1.15mmol)、二氯[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷(80 mg，0.09mmol)和磷酸钾(815mg，3.84mmol)在DMF(25mL)和水(5mL)中按 照通用步骤B反应。将产物通过反相半制备型HPLC纯化(30-100％乙腈+ 0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。将所需组分浓缩并用DMSO(2mL) 收取残余物，在100℃加热直至完全溶解。加水冷却，所需产物从溶液中沉淀 出来。沉淀通过真空过滤收集，用水洗涤并在高真空下干燥以提供标题化合 物(43mg，12％产率)，其为无色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.99(s， 1H)，12.11(s，1H)，8.07(s，1H)，7.88(s，1H)，7.85(d，J＝8.0，1H)，7.53(d， J＝8.0，1H)，3.67(d，J＝7.2，1H)，1.88(m，1H)，1.64(m，2H)，1.61(m，2H)， 1.14(m，3H)，1.01(m，2H)；MS(ESI)m/z 367.2[M+1]+；mp 244-247℃。

5.1.101实施例101：合成N-甲基-4-(2-氧代-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲 基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)苯甲酰胺

A.6-溴-N2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡嗪-2，3-二胺。在密封试管内，将 5-溴吡嗪-2，3-二胺(6.98g，2.78mmol)、(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(4.0g，3.47 mmol)、二异丙基乙胺(6.06mL，3.47mmol)在正丁醇(100mL)中的溶液在120 ℃加热17小时。减压除去挥发物。用己烷/二乙醚收取残余物并超声。所得沉 淀通过过滤收集以提供所需产物(5.10g，64％产率)。MS(ESI)m/z 289.1 [M+1]+。

B.6-溴-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。在 密封试管内，将6-溴-N2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)吡嗪-2，3-二胺(5.05g，0.017 mmol)、1，1’-羰基二咪唑(3.52g，0.021mmol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液在 95℃加热。加入更多1，1’-羰基二咪唑(1.7g，10mmol)并将反应混合物再加热 12小时。减压除去挥发物。用己烷/二乙醚收取残余物并超声。所得沉淀通过 过滤收集，用己烷冲洗，并在真空炉内干燥以得到标题化合物(3.5g，67％产 率)，其为褐色固体。MS(ESI)m/z 315.9[M+1]+。

C.N-甲基-4-(2-氧代-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，3-二氢-1H-咪唑并 [4，5-b]吡嗪-5-基)苯甲酰胺。将6-溴-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并 [4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(300mg，0.95mmol)、[4-(N-甲基氨基羰基)苯基]硼酸(205 mg，1.15mmol)、二氯[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷(80mg，0.09 mmol)和磷酸钾(805mg，3.8mmol)在DMF(30mL)和水(8mL)中按照通用步 骤B反应。将产物通过反相半制备型HPLC纯化(30-100％乙腈+0.1％TFA水 溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。将所需组分浓缩并用DMSO(2mL)收取残 余物，在100℃加热直至完全溶解。冷却后加水，所需产物从溶液中沉淀出来。 沉淀通过真空过滤收集，用水洗涤并在高真空下干燥以提供标题化合物(165 mg，47％产率)，其为无色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.11(s，1H)， 8.58(s，1H)，8.50(d，J＝4.8，1H)，8.12(d，J＝8.4，1H)，7.93(d，J＝8.4，1H)， 3.82(m，2H)，3.79(d，J＝7.2，2H)，3.25(m，2H)，2.14(m，1H)，1.57(m，2H)， 1.31(m，2H)；MS(ESI)m/z 368.1[M+1]+；mp 328-330℃。

5.1.102实施例102：合成4-(2-氧代-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，3-二 氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)苯甲酰胺

A.4-(2-氧代-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪 -5-基)苯甲酰胺。将6-溴-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪 -2(3H)-酮(见实施例101.B)(500mg，1.59mmol)、(4-氨基羰基苯基)硼酸(317 mg，1.92mmol)、二氯[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷(130mg，0.16 mmol)和磷酸钾(1.35g，6.36mmol)在DMF(40mL)和水(10mL)中按照通用步 骤B反应。将产物通过反相半制备型HPLC纯化(30-100％乙腈+0.1％TFA水 溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。将所需组分浓缩并用DMSO(2mL)收取残 余物，在100℃加热直至完全溶解。在冷却后加水，所需产物从溶液中沉淀出 来。沉淀通过真空过滤收集，用水洗涤并在高真空下干燥以提供标题化合物 (165mg，47％产率)，其为无色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.11(s， 1H)，8.59(s，1H)，8.12(d，J＝8.4，2H)，8.03(s，1H)，7.97(d，J＝8.4，2H)， 7.42(s，1H)，3.82(m，2H)，3.79(d，J＝7.2，2H)，3.25(m，2H)，2.14(m，1H)， 1.57(m，2H)，1.32(m，2H)；MS(ESI)m/z 354.1[M+1]+；mp 273-275℃。

5.1.103实施例103：合成7-(4-羟苯基)-1-(3-甲氧基苄基)-3，4-二氢吡嗪并 [2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮

A.2-(3，5-二溴吡嗪-2-基氨基)乙酸甲酯。将3，5-二溴吡嗪-2-胺(2.5g，26 mmol)、乙基乙醛酸(50％甲苯溶液，8mL，39mmol)、二丁基二氯化锡(0.4g， 1.3mmol)和甲醇(20mL)一起室温搅拌16小时。分小份加入硼氢化钠(1.5g， 39mmol)。将反应物浓缩，然后在硅胶柱上纯化(0-100％乙酸乙酯的己烷溶液) 以得到所需产物(0.8g，19％产率)，其为白色固体。MS(ESI)m/z 246.1[M+1]+。

B.7-溴-1-(3-甲氧基苄基)-3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮。在氮气下 将2-(3，5-二溴吡嗪-2-基氨基)乙酸甲酯(0.58g，1.8mmol)、3-甲氧基苄胺(227 μL，1.8mmol)、二异丙基乙胺(1mL)和二甲亚砜(1mL)加热至100℃维持3天。 反应物用乙酸乙酯和水萃取。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余 物在硅胶柱上纯化(0-100％乙酸乙酯的己烷溶液)以得到标题化合物(124mg， 20％产率)，其为粉色固体。MS(ESI)m/z 349.0[M+1]+。

C.7-(4-羟苯基)-1-(3-甲氧基苄基)-3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮。将 7-溴-1-(3-甲氧基苄基)-3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮(124mg，0.35 mmol)、4-羟苯基硼酸(54mg，0.39mmol)、二氯[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯 (II)二氯甲烷加合物(13mg，0.017mmol)、1M碳酸钠(1mL，0.8mmol)和二噁 烷(2mL)在Biotage Emrys Optimizer微波反应器中于150℃加热10分钟。用 1N盐酸将反应物调至pH 7，然后用水和乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥， 过滤并浓缩。将残余物用Biotage硅胶层析纯化(0-100％乙酸乙酯的己烷溶液) 以得到白色固体(49mg，38％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.56(s， 1H)，8.09(s，1H)，7.71(d，J＝8.6，2H)，7.45(s，1H)，7.21(t，J＝7.8，1H)， 6.96(s，1H)，6.92(d，J＝7.8，1H)，6.78(d，J＝8.6，2H)，5.23(s，2H)，4.25(s， 2H)，3.69(s，3H)；MS(ESI)m/z 363.0[M+1]+。

5.1.104实施例104：合成6-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃 -4-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.4-(2-氧代-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪 -5-基)苯甲酸甲酯。将6-溴-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪 -2(3H)-酮(见实施例101.B)(500mg，1.59mmol)、4-(甲氧基羰基)苯基硼酸(317 mg，1.92mmol)、二氯[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷(130mg，0.16 mmol)和磷酸钾(1.35g，6.36mmol)在DMF(40mL)和水(10mL)中按照通用步 骤B反应。将产物通过反相半制备型HPLC纯化(30-100％乙腈+0.1％TFA水 溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。将所需组分浓缩并用DMSO(2mL)收取残 余物，在100℃加热直至完全溶解。在冷却后加水，所需产物从溶液中沉淀出 来。沉淀通过真空过滤收集，用水洗涤并在高真空下干燥以提供标题化合物 (180mg，31％产率)，其为无色固体。MS(ESI)m/z 369.2[M+1]+。

B.6-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并 [4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。将4-(2-氧代-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，3-二氢-1H- 咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)苯甲酸甲酯(0.150g，0.408mmol)溶于四氢呋喃(15mL) 并冷却至-78℃。加入甲基溴化镁(1.4M于甲苯/四氢呋喃中，1.16mL，1.63 mmol)，将反应物升温至室温并搅拌4小时。将反应物用水猝灭并用乙酸乙酯 萃取。产物用反相半制备型HPLC纯化(30-70％乙腈+0.1％TFA水溶液+ 0.1％TFA，历时40分钟)。将含所需材料的组分混合并减压浓缩。将残余物溶 于热DMSO并加水诱导沉淀。将所得固体过滤，用水洗涤并真空干燥以得到 标题化合物(0.067g，45％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.02(s，1H)， 8.45(s，1H)，7.94(d，J＝8.4，2H)，8.03(s，1H)，7.56(d，J＝8.4，2H)，3.82(m， 2H)，3，78(d，J＝6.8，2H)，3.25(m，2H)，2.14(m，1H)，1.57(m，2H)，1.45(s， 6H)，1.32(m，2H)；MS(ESI)m/z 369.1[M+1]+；mp 212-214℃。

5.1.105实施例105：合成6-(1H-吲哚-5-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲 基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.6-(1H-吲哚-5-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪 -2(3H)-酮。将6-溴-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)- 酮(见实施例101.B)(300mg，0.95mmol)、5-吲哚基硼酸(185mg，1.15mmol)、 二氯[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷(80mg，0.09mmol)和磷酸钾 (812mg，3.83mmol)在DMF(20mL)和水(4mL)中按照通用步骤B反应。将产 物通过反相半制备型HPLC纯化(30-100％乙腈+0.1％TFA水溶液+ 0.1％TFA，历时30分钟)。将所需组分浓缩并用DMSO(2mL)残余物，在100 ℃加热直至完全溶解。冷却后加水，所需产物从溶液中沉淀出来。沉淀通过 真空过滤收集，用水洗涤并在高真空下干燥以提供标题化合物(89mg，24％产 率)，其为褐色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.93(s，1H)，11.21(s， 1H)，8.45(s，1H)，8.20(s，1H)，7.78(dd，J＝8.4，1.6，1H)，7.48(d，J＝8.4， 1H)，7.39(m，1H)，6.52(s，1H)，3.84(m，2H)，3.80(d，J＝7.2，2H)，3.26(t， J＝10，2H)，2.15(m，1H)，1.58(m，2H)，1.33(m，2H)；MS(ESI)m/z 350.1[M+1]+； mp 305-308℃。

5.1.106实施例106：合成6-(4-(4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡 喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.6-(4-(4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑 并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。用N，N-二甲基甲酰胺二新戊基乙缩醛(2mL)处理 4-(2-氧代-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基) 苯甲酰胺(见实施例102.A)(300mg，0.84mmol)的DMF(3mL)溶液。所得反应 混合物在80℃加热1.5小时并减压除去挥发物。将用酰肼(3mL)收取残余油状 物并加入乙酸(10滴)。1.5小时后，发现反应完全。减压除去挥发物。将产物 通过反相制备型HPLC纯化(30-100％乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历 时30分钟)。将所需组分浓缩并用DMSO(2mL)收取残余物，在100℃加热直 至完全溶解。冷却后加水，所需产物从溶液中沉淀出来。沉淀通过真空过滤 收集，用水洗涤并在高真空下干燥以提供标题化合物(39mg，12％产率)，其 为褐色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.09(s，1H)，8.65(s，1H)，8.56(s， 1H)，8.22(d，J＝8.8，1H)，8.08(m，4H)，3.85(m，2H)，3.80(d，J＝7.2，2H)， 3.26(m，2H)，2.15(m，1H)，1.58(m，2H)，1.32(m，2H)；MS(ESI)m/z 378.1 [M+1]+；mp 342-345℃。

5.1.107实施例107：合成6-(1H-苯并[D]咪唑-5-基)-1-(环己基甲基)-1H- 咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸叔丁酯。将5-溴-1H-苯并[d]咪唑(0.300g， 1.52mmol)、二碳酸二叔丁酯(0.397g，1.82mmol)、三乙胺(0.307g，3.04mmol) 和四氢呋喃(10mL)在25℃搅拌18小时。将溶液减压浓缩并用Biotage硅胶层 析(0-80％乙酸乙酯的己烷溶液)分离产物。将含有产物的组分浓缩以得到产物 (0.398g，88％产率)。MS(ESI)m/z 298[M+1]+。

B.5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸叔 丁酯。在密封试管内将5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸叔丁酯(0.300g，1.01 mmol)、双(频哪醇合)二硼(0.283g，1.11mmol)、[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二 氯钯(II)与二氯甲烷(1∶1)的络合物(0.074g，0.09mmol)、醋酸钾(0.297g，3.03 mmol)、二氯甲烷(2mL)和二甲亚砜(1mL)混合并加热至100℃维持18小时。 将溶液减压浓缩，产物无需纯化即用于下一步骤(0.363g)。MS(ESI)m/z 345 [M+1]+。

C.6-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)- 酮。将6-溴-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(见实施例 55.B)(0.219g，0.70mmol)、5-(4，4，5-，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H- 苯并[d]咪唑-1-羧酸叔丁酯(0.290g，0.84mmol)、[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁] 二氯钯(II)与二氯甲烷(1∶1)的络合物(0.057g，0.07mmol)、磷酸钾(0.596g， 2.81mmol)、水(2ml)和二甲基甲酰胺(7mL)按照通用步骤B反应。将溶液减 压浓缩并将产物通过反相半制备型HPLC纯化(5-70％乙腈+0.1％TFA水溶液 +0.1％TFA，历时30分钟)。含有洁净产物的组分用碳酸钾中和并用乙酸乙酯 萃取，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩并真空干燥以得到产物(0.060g，20％产率)。 1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ8.44(s，1H)8.26(s，1H)，8.22(s，1H)，7.94(dd， J＝8.8，1.6，1H)，7.70(s，1H)，3.88(d，J＝7.2，2H)，2.04(m，1H)，1.76(m， 5H)，1.29(m，5H)；MS(ESI)m/z 349[M+1]+；mp 217-220℃。

5.1.108实施例108：合成4-(2-氧代-3-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-2，3- 二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)苯甲酰胺

A.6-溴-N2-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)吡嗪-2，3-二胺。将3，5-二溴吡嗪-2- 胺(5.05g，20.1mmol)、2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙胺(4.00g，24.1mmol)、N，N- 二异丙基乙胺(5.19g，40.2mmol)和正丁醇(120mL)在密封试管内于130℃加 热18小时。将溶液减压浓缩并将产物从甲醇中重结晶以得到产物(5.8g，96％ 产率)。MS(ESI)m/z 302.2[M+1]+。

B.6-溴-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。 将6-溴-N2-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)吡嗪-2，3-二胺(5.80g，19.3mmol)、1，1’- 羰基二咪唑(3.92g，24.1mmol)和四氢呋喃(40mL)在密封试管内于120℃加热 18小时。将溶液减压浓缩并将产物通过反相制备型HPLC纯化(30-100％乙腈 +0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。含有产物的组分从甲醇中重 结晶以得到产物(5.3g，84％产率)。MS(ESI)m/z 328.2[M+1]+。

C.4-(2-氧代-3-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡 嗪-5-基)苯甲酰胺。将6-溴-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4，5-b] 吡嗪-2(3H)-酮(0.400g，1.22mmol)、4-羧酰胺-苯基硼酸(0.241g，1.46mmol)、 [1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷(1∶1)的络合物(0.098g，0.12 mmol)、磷酸钾(1.03g，4.88mmol)、水(2ml)和二甲基甲酰胺(7mL)按照通用 步骤B反应。将溶液减压浓缩并将产物从二氯甲烷中重结晶以得到产物(0.400 g，89％产率)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.54(s，1H)8.40(s，1H)，8.09(d， J＝8.4，2H)，7.94(d，J＝8.4，1H)，4.08(t，J＝6.8，2H)，3.92(dd，J＝11.2，3.2， 2H)，3.64(m，2H)，1.83(m，4H)，1.59(m，1H)，1.38(qd，J＝12.8，4.4，2H)； MS(ESI)m/z 368.4[M+1]+；mp 233-236℃。

5.1.109实施例109：合成6-(3-(2H-1，2，3-三唑-4-基)苯基)-1-(环己基甲 基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.1-(环己基甲基)-6-(三甲基甲锡烷基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。 将6-溴-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(见实施例55.B)(100 mg，0.32mmol)、六甲基二锡(150mg，0.45mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(37mg， 0.032mmol)在甲苯(10mL)中的溶液在100℃加热2小时。反应结束后，减压 除去甲苯并将残余物通过biotage纯化(0-50％乙酸乙酯的己烷溶液)以得到标 题化合物(100mg，79％)。MS(ESI)m/z 309.2[M+1]+。

B.6-(3-(2H-1，2，3-三唑-4-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪 -2(3H)-酮。将1-(环己基甲基)-6-(三甲基甲锡烷基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪 -2(3H)-酮(100mg，0.25mmol)、4-(3-溴苯基)-2H-1，2，3-三唑(70mg，0.30mmol) 和二氯双(三苯基膦)钯(II)(18mg，0.02mmol)在DMF(5mL)中的溶液在90℃ 加热1.5小时。将产物通过反相半制备型HPLC纯化(30-100％乙腈+0.1％TFA 水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。将所需组分浓缩并用DMSO(2mL)收取 残余物，在100℃加热直至完全溶解。冷却后加水，所需产物从溶液中沉淀出 来。沉淀通过真空过滤收集，用水洗涤并在高真空下干燥以提供标题化合物(4 mg，4％产率)，其为褐色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.03(s，1H)， 10.49(s，1H)，8.42(s，1H)，7.58(d，J＝8.0，1H)，7.44(s，1H)，7.39(d，J＝8.0， 1H)，3.72(d，J＝7.2，2H)，3.52(s，2H)，1.90(m，1H)，1.66(m，5H)，1.17(m， 3H)，1.03(m，2H)；MS(ESI)m/z 376.2[M+1]+；mp 299-301℃。

5.1.110实施例110：合成6-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H- 咪唑并[4，5-B]吡嗪-2(3H)-酮

A.6-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪 -2(3H)-酮。将1-(环己基甲基)-6-(三甲基甲锡烷基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪 -2(3H)-酮(见实施例109.A)(200mg，0.506mmol)、1-(4-溴苯基)咪唑(94mg， 0.42mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(104mg，0.10mmol)在DMF(10mL)中在 90℃反应1.5小时。将产物通过反相半制备型HPLC纯化(30-100％乙腈+ 0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。将所需组分浓缩，用DMSO(2mL) 收取残余物，在100℃加热直至完全溶解。在冷却后加水，所需产物从溶液中 沉淀出来。沉淀通过真空过滤收集，用水洗涤并在高真空下干燥以提供标题 化合物(16mg，10％产率)，其为褐色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 12.11(s，1H)，8.61(s，1H)，8.24(d，J＝8.8，2H)，7.87(d，J＝8.8，2H)，4.02(d， J一8.8，1H)，3.75(d，J＝8.8，1H)，1.68(m，2H)，1.24(m，4H)，1.17(m，4H)； MS(ESI)m/z 375.1[M+1]+；mp 284-287℃。

5.1.111实施例111：合成6-(4-(1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1-((1r，4r)-4-羟基 环己基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.(1r，4r)-4-(3-氨基-6-溴吡嗪-2-基氨基)环己醇。将3，5-二溴吡嗪-2-胺(5.00 g，19.9mmol)、4-氨基环己-1-醇(4.58g，39.8mmol)、二异丙基乙基胺(3.84g， 39.8mmol)和正丁醇(120mL)在130℃加热18小时。将溶液减压浓缩并将产物 通过反相制备型HPLC纯化(30-100％乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历 时30分钟)。将含有产物的组分浓缩以得到产物(3.9g，68％产率)。MS(ESI)m/z 288.2[M+1]+。

B.6-溴-1-((1r，4r)-4-羟基环己基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。将 (1r，4r)-4-(3-氨基-6-溴吡嗪-2-基氨基)环己醇(3.90g，13.6mmol)、1，1’-羰基二 咪唑(2.76g，17.0mmol)和四氢呋喃(60mL)在密封试管内于120℃加热18小 时。将溶液减压浓缩并将产物通过反相制备型HPLC纯化(30-100％乙腈+ 0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。将含有产物的组分浓缩以得到 产物(0.884g，21％产率)。MS(ESI)m/z 314.2[M+1]+。

C.4-(3-((1r，4r)-4-羟基环己基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5- 基)苯甲酰胺。将6-溴-1-((1r，4r)-4-羟基环己基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)- 酮(0.300g，0.96mmol)、4-羧酰胺-苯基硼酸(0.190g，1.15mmol)、[1，1’-双(二 苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷(1∶1)的络合物(0.082g，0.10mmol)、磷 酸钾(0.812g，3.83mmol)、水(2ml)和二甲基甲酰胺(7mL)按照通用步骤B反 应。将溶液减压浓缩并将产物从乙酸乙酯中结晶以得到产物(0.297g，88％产 率)。MS(ESI)m/z 354.4[M+1]+。

D.(E)-N-((二甲基氨基)亚甲基)-4-(3-((1r，4r)-4-羟基环己基)-2-氧代-2，3-二 氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)苯甲酰胺。将4-(3-((1r，4r)-4-羟基环己基)-2-氧 代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)苯甲酰胺(0.272g，0.77mmol)和N，N- 二甲基甲酰胺二新戊基乙缩醛(5.0mL，17.9mmol)一起在Biotage Emrys Optimizer微波反应器内于100℃加热45分钟。原料消耗后将产物过滤以得到 产物(0.249g，79％产率)。MS(ESI)m/z 409.5[M+1]+。

E.6-(4-(1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1-((1r，4r)-4-羟基环己基)-1H-咪唑并 [4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。将(E)-N-((二甲基氨基)亚甲基)-4-(3-((1r，4r)-4-羟基环己 基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)苯甲酰胺(0.249g，0.61mmol) 加入乙酸(10mL)并冷却至0℃。逐滴加入酰肼(0.548g，17.1mmol)并将反应 物在25℃搅拌4小时。将溶液减压浓缩并将产物通过反相制备型HPLC纯化 (20-70％乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。将含有产物的 组分浓缩并用乙醇(300mL)和12M HCl(10mL)转化成盐酸盐以得到产物 (0.010g，4.3％产率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ8.95(s，1H)8.52(s，1H)， 8.23(d，J＝6.4，2H)，8.13(d，J＝6.4，1H)，4.45(m，1H)，3.75(m，1H)，2.65(qd， 7＝12.8，2.8，2H)，2.14(m，2H)1.93(m，2H)，1.54(m，2H)；MS(ESI)m/z 378.4 [M+1]+；mp 303-305℃。

5.1.112实施例112：合成6-(4-(2H-四唑-5-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H- 咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.6-(4-(2H-四唑-5-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪 -2(3H)-酮。将6-溴-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(见实施例 55.B)(0.300g，0.964mmol)、4-四唑苯基硼酸(0.220g，1.164mmol)、[1，1’-双(二 苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷(1∶1)的络合物(0.082g，0.1mmol)、磷 酸钾(0.812g，3.83mmol)、水(2ml)和二甲基甲酰胺(7mL)按照通用步骤B反 应。将溶液减压浓缩并将产物通过反相半制备型HPLC纯化(5-70％乙腈+ 0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。含有洁净产物的组分用碳酸钾 中和，用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩并真空干燥以得到产物 (0.184g，51％产率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ8.24(s，1H)，8.11(d， J＝8.4，2H)，8.04(d，J＝8.4，2H)，3.84(d，J＝7.6，2H)，1.73(m，5H)，1.27(m， 6H)；MS(ESI)m/z 349[M+1]+；mp＞400℃。

5.1.113实施例113：合成1-(环己基甲基)-6-(2-羟基吡啶-4-基)-1H-咪唑并 [4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.1-(环己基甲基)-6-(2-羟基吡啶-4-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。 将1-(环己基甲基)-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(见 实施例94.A)(0.120g，0.354mmol)加入氢溴酸/乙酸溶液(10mL)，在100℃加 热0.5小时。将溶液减压浓缩并将产物通过反相半制备型HPLC纯化(20-70％ 乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。将含有产物的组分浓缩 并用乙醇(300mL)和12M HCl(10mL)转化成盐酸盐以得到产物(0.045g，39％ 产率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ8.70(s，1H)8.05(d，J＝6.4，2H)，7.774(m， 2H)，3.85(d，J＝7.2，2H)，2.01(m，1H)，1.75(m，5H)，1.28(m，6H)；MS(ESI) m/z 326.4[M+1]+；mp 311-313℃。

5.1.114实施例114：合成6-(4-(1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H- 吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.(E)-N-((二甲基氨基)亚甲基)-4-(2-氧代-3-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙 基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)苯甲酰胺。将4-(2-氧代-3-(2-(四氢 -2H-吡喃-4-基)乙基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)苯甲酰胺(见实施例 108.C)(0.40g，1.09mmol)、N，N-二甲基甲酰胺二新戊基乙缩醛(10.0mL，35.8 mmol)一起在100℃加热180分钟。原料消耗后将产物过滤以得到产物(0.539g， 粗产物)。MS(ESI)m/z 423.5[M+1]+。

B.6-(4-(1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪 唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。将(E)-N-((二甲基氨基)亚甲基)-4-(2-氧代-3-(2-(四氢 -2H-吡喃-4-基)乙基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)苯甲酰胺(0.250g， 0.592mmol)加入乙酸(10mL)并冷却至0℃。逐滴加入酰肼(0.532g，16.6mmol) 并将反应物在25℃搅拌4小时。将溶液减压浓缩并将产物通过反相制备型 HPLC纯化(20-70％乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。将含 有产物的组分浓缩并用乙醇(300mL)和12M HCl(10mL)转化成盐酸盐以得到 产物(0.091g，39％产率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ9.18(s，1H)8.56(s， 1H)，8.27(m，2H)，8.13(m，2H)，4.11(t，J＝7.2，2H)，3.93(m，2H)，3.80(m， 2H)，1.85(m，4H)，1.61(m，1H)，1.39(m，2H)；MS(ESI)m/z 378.4[M+1]+； mp 263-266℃。

5.1.115实施例115：合成6-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H- 咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.6-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪 -2(3H)-酮。将1-(环己基甲基)-6-(三甲基甲锡烷基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪 -2(3H)-酮(见实施例109.A)(200mg，0.506mmol)、1-(4-溴苯基)咪唑(94mg， 0.42mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(104mg，0.10mmol)在DMF(10mL)中在 90℃反应1.5小时。将产物通过反相半制备型HPLC纯化(30-100％乙腈+ 0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。将所需组分浓缩，用DMSO(2mL) 收取残余物，在100℃加热直至完全溶解。冷却后加水，所需产物从溶液中沉 淀出来。沉淀通过真空过滤收集，用水洗涤并在高真空下干燥以提供所需产 物(5mg，3％产率)，其为褐色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.1(s， 1H)，8.60(s，1H)，8.19(d，J＝8.4，1H)，8.07(d，J＝8.4，1H)，7.45(s，1H)， 3.75(d，J＝7.2，2H)，1.91(m，1H)，1.68(m，4H)，1.60(m，1H)，1.85(m，3H)， 1.06(m，2H)；MS(ESI)m/z 375.1[M+1]+；mp 349-351℃。

5.1.116实施例116：合成6-(4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-1-(环己基甲 基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.1-叠氮基-4-溴苯。将叔丁醇(8mL)加入叠氮化钠(1.13g，17.43mmol)， 然后加入水(1.7mL)、4-溴苯胺(1g，5.81mmol)和亚硝酸叔丁酯(8.35mL，69.7 mmol)。所得反应混合物在70℃加热2小时。加入水(20mL)并将反应混合物 用乙酸乙酯萃取(3×)。将合并的有机组分用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。 将粗产物通过biotage纯化(0-40％乙酸乙酯的己烷溶液)以得到所需产物(730 mg，63％产率)。

B.1-(4-溴苯基)-1H-1，2，3-三唑。在密封试管内，将1-叠氮基-4-溴苯和乙 酸乙烯酯的溶液在100℃加热14小时。减压除去挥发物之后，将残余物从甲 醇中重结晶以提供标题化合物(430mg，52％)。

C.1-(4-(三甲基甲锡烷基)苯基)-1H-1，2，3-三唑。在密封试管内，用六甲基 二锡(0.75g，2.29mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(220mg，0.19mmol)将1-(4-溴苯 基)-1H-1，2，3-三唑(0.43g，1.91mmol)的无水甲苯(30mL)溶液在110℃处理2.5 小时。减压除去挥发物并将粗产物通过biotage纯化(0-35％乙酸乙酯的己烷溶 液)以得到所需的产物(447mg，76％)。MS(ESI)m/z 309.2[M+1]+。

D.6-(4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪 -2(3H)-酮。将6-溴-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(见实施例 55.B)(235mg，0.75mmol)、1-(4-(三甲基甲锡烷基)苯基)-1H-1，2，3-三唑(300mg， 0.97mmol)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(53mg，0.075mmol)在DMF(10mL)中 的溶液在110℃加热1.5小时。将产物通过反相半制备型HPLC纯化(30-100％ 乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。将所需组分浓缩。用 DMSO(2mL)收取残余物，在100℃加热直至完全溶解。冷却后加水，所需产 物从溶液中沉淀出来。沉淀通过真空过滤收集，用水洗涤并在高真空下干燥 以提供标题化合物(17mg，6％产率)，其为褐色固体。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ12.19(s，1H)，8.98(s，1H)，8.70(s，1H)，8.34(d，J＝11.2，2H)， 8.13(d，J＝11.2，2H)，8.10(s，1H)，3.84(d，J＝9.6，2H)，2.0(m，1H)，1.78(m， 5H)，1.27(m，3H)，1.15(m，2H)；MS(ESI)m/z 375.1[M+1]+；mp 276-278℃。

5.1.117实施例117：合成6-(4-(2-羟基吡喃-2-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡 喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.4-(2-氧代-3-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡 嗪-5-基)苯甲酸甲酯。将6-溴-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4，5-b] 吡嗪-2(3H)-酮(见实施例108.B)(0.400g，1.22mmol)、4-甲氧基羰基苯基硼酸 (0.262g，1.46mmol)和[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷(1∶1) 的络合物(0.098g，0.12mmol)、磷酸钾(1.03g，4.88mmol)、水(2ml)和二甲 基甲酰胺(7mL)按照通用步骤B反应。将溶液减压浓缩并将产物通过biotage 硅胶层析纯化(0-80％乙酸乙酯的己烷溶液)。将含有产物的组分浓缩以得到产 物(0.058g，12％产率)。MS(ESI)m/z 383.4[M+1]+。

B.6-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑 并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。在4-(2-氧代-3-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-2，3-二氢 -1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)苯甲酸甲酯(0.058g，0.152mmol)中加入四氢呋喃 (5mL)并冷却至-78℃。逐滴加入甲基溴化镁(3.0M，0.073g，0.61mmol)，搅 拌反应物并使其经过达到25℃。将溶液用甲醇猝灭，减压浓缩并将产物通过 反相制备型HPLC纯化(20-70％乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30 分钟)。含有产物的组分用氢氧化铵中和，浓缩并从二甲亚砜和水中重结晶以 得到产物(0.027g，47％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.40(s， 1H)7.95(d，J＝8.4，2H)，7.59(d，J＝8.4，2H)，4.09(m，2H)，3.92(m，2H)， 3.37(m，2H)，1.83(m，4H)，1.59(m，1H)，1.59(s，6H)，1.38(qd，J＝12.4， 4.4，2H)；MS(ESI)m/z 392.4[M+1]+；mp 263-266℃。

5.1.118实施例118：合成1-(环己基甲基)-6-(4-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3- 基)苯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)苯甲亚 胺酸乙酯盐酸盐。将4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪 -5-基)苄腈(见实施例69.A)(0.142g，0.43mmol)加入乙醇(100mL)并冷却至0 ℃。在溶液中鼓入氯化氢气体15分钟。将溶液室温搅拌18小时。将溶液减 压浓缩以得到产物(0.182g)。MS(ESI)m/z 380.4[M+1]+。

B.1-(环己基甲基)-6-(4-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1H-咪唑并 [4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。将4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b] 吡嗪-5-基)苯甲亚胺酸乙酯盐酸盐(0.182g，0.480mmol)、乙酸酰肼(0.142g， 1.92mmol)和甲醇(4mL)按照通用步骤F反应。将溶液减压浓缩并将产物通过 biotage硅胶层析纯化(0-80％乙酸乙酯的己烷溶液)。将含有产物的组分浓缩以 得到产物(0.488g，37％产率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ8.47(s， 1H)8.13(dd，J＝18.4，8.4，4H)，3.87(d，J＝7.2，2H)，2.50(s，3H)，2.02(m， 1H)，1.75(m，5H)，1.29(m，5H)；MS(ESI)m/z 390.5[M+1]+；mp 315-318℃。

5.1.119实施例119：合成6-(4-(1H-吡唑-3-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H- 咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.3-(4-(三甲基甲锡烷基)苯基)-1H-吡唑。在密封试管内，用六甲基二锡 (0.88g，2.68mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(255mg，0.22mmol)将3-(4-溴苯 基)-1H-吡唑(0.50g，2.24mmol)的无水甲苯(15mL)溶液在110℃处理2.5小时。 将挥发物减压除去并将粗产物通过biotage纯化(0-35％乙酸乙酯的己烷溶液) 以得到所需的产物(420mg，76％)。MS(ESI)m/z 307.2[M+1]+。

B.6-(4-(1H-吡唑-3-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)- 酮。将6-溴-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(见实施例 55.B)(250mg，0.81mmol)、3-(4-(三甲基甲锡烷基)苯基)-1H-吡唑(212mg，0.68 mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(57mg，0.081mmol)在DMF(10mL)中在110 ℃反应1.5小时。将产物通过反相半制备型HPLC纯化(30-100％乙腈+ 0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。将所需组分浓缩，将残余物投 入DMSO(2mL)，在100℃加热直至完全溶解。冷却后加水，所需产物从溶液 中沉淀出来。沉淀通过真空过滤收集，用水洗涤并在高真空下干燥以提供标 题化合物(28mg，11％产率)，其为无色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.41(s，1H)，8.00(m，4H)，7.69(d，J＝8.4，2H)，3.85(d，J＝7.2，2H)，2.02(m， 1H)，1.74(m，4H)，1.67(m，1H)，1.25(m，3H)，1.13(m，2H)；MS(ESI)m/z 375.1[M+1]+；mp 292-294℃。

5.1.120实施例120：合成6-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H- 咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.4-(4-(三甲基甲锡烷基)苯基)-1H-吡唑。在密封试管内，用六甲基二锡 (1.8g，5.38mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(510mg，0.44mmol)将4-(4-溴苯基)-1H- 吡唑(1.0g，4.48mmol)的无水甲苯(20mL)溶液在110℃处理2.5小时。减压除 去挥发物并将粗产物通过biotage纯化(0-35％乙酸乙酯的己烷溶液)以得到所 需的产物(940mg，76％)。MS(ESI)m/z 307.2[M+1]+。

B.6-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)- 酮。将6-溴-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(见实施例 55.B)(250mg，0.81mmol)、4-(4-(三甲基甲锡烷基)苯基)-1H-吡唑(212mg，0.68 mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(57mg，0.081mmol)在DMF(10mL)中在110 ℃反应1.5小时。将产物通过反相半制备型HPLC纯化(30-100％乙腈+ 0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。将所需组分浓缩，并用DMSO(2 mL)收取残余物，在100℃加热直至完全溶解。冷去后加水，所需产物从溶液 中沉淀出来。沉淀通过真空过滤收集，用水洗涤并在高真空下干燥以提供标 题化合物(28mg，11％产率)，其为无色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.98(s，1H)，8.70(s，1H)，8.06(m，2H)，7.91(m，2H)，7.71(s，1H)，6.73(s， 1H)，3.86(d，J＝1.2，2H)，2.03(m，1H)，1.75(m，4H)，1.67(m，1H)，1.25(m， 3H)，1.13(m，2H)；MS(ESI)m/z 375.1[M+1]+；mp 305-307℃。

5.1.121实施例121：合成6-(4-(5-(氨基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯 基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.(3-(4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)苯 基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲基氨基甲酸叔丁酯。将4-(3-(环己基甲基)-2-氧代 -2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)苯甲亚胺酸乙酯盐酸盐(见实施例 118.A)(0.196g，0.517mmol)和boc-甘氨酸酰肼(0.392g，2.07mmol)(0.392g， 2.07mmol)和甲醇(4mL)按照通用步骤F反应。将溶液减压浓缩并将产物通过 biotage硅胶层析纯化(0-20％甲醇的二氯甲烷溶液)。将含有产物的组分浓缩以 得到产物(0.099g，39％产率)。MS(ESI)m/z 505.5[M+1]+。

B.6-(4-(5-(氨基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑 并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮盐酸盐。将(3-(4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H- 咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)苯基)-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(0.099 g，0.196mmol)和4.0M盐酸的二噁烷溶液(5mL)在25℃搅拌90分钟。将溶 液减压浓缩以得到盐酸盐产物(0.071g，90％产率)。1H NMR(400MHz，CD3OD) δ8.51(s，1H)8.21(d，J＝8.8，4H)，8.10(d，J＝8.8，2H)，4.31(s，2H)，3.86(d， J＝7.2，2H)，2.02(m，1H)，1.75(m，5H)，1.28(m，5H)；MS(ESI)m/z 405.5 [M+1]+；mp 326-329℃。

5.1.122实施例122：合成1-(环己基甲基)-6-(4-(5-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三 唑-3-基)苯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.1-(环己基甲基)-6-(4-(5-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1H-咪唑 并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。将4-(3-(环己基甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并 [4，5-b]吡嗪-5-基)苯甲亚胺酸乙酯盐酸盐(见实施例118.A)(0.196g，0.517 mmol)、三氟乙酸酰肼(0.265g，2.07mmol)和甲醇(4mL)按照通用步骤F反应。 将溶液减压浓缩并将产物通过反相制备型HPLC纯化(20-70％乙腈+ 0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。将含有产物的组分用氢氧化铵 中和，浓缩并从二甲亚砜和水中重结晶以得到产物(0.019g，8％产率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ8.52(s，1H)8.21(d，J＝8.4，2H)，8.10(d，J＝8.4， 2H)，3.87(d，J＝7.2，2H)，2.02(m，1H)，1.76(m，5H)，1.26(m，5H)；MS(ESI) m/z 444.7[M+1]+；mp 303-305℃。

5.1.123实施例123：合成6-(4-羟苯基)-1-((1r，4r)-4-甲氧基环己基)-1H-咪 唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.(1r，4r)-4-羟基环己基氨基甲酸叔丁酯。将(1r，4r)-4-氨基环己醇(2.9g， 25mmol)在2-丙醇(30mL)中搅拌。加入二碳酸二叔丁酯(11g，50mmol)并将 反应物室温搅拌16小时。将反应物浓缩并在硅胶柱上纯化产物(0-10％乙酸乙 酯的甲醇溶液)以得到白色固体(4.5g，83％产率)。

B.(1r，4r)-4-甲氧基环己胺盐酸盐。将(1r，4r)-4-羟基环己基氨基甲酸叔丁酯 (4.5g，21mmol)溶于四氢呋喃(100mL)，然后加入15-冠-5(4.4mL，22mmol) 和95％氢化钠(0.75g，31mmol)。加入碘代甲烷(1.3mL，21mmol)并将反应 物室温搅拌2小时。反应物用乙酸乙酯和水萃取。有机层用硫酸镁干燥，过 滤并浓缩。将所得固体通过硅胶层析纯化(0-100％乙酸乙酯的己烷溶液)以得到 固体状甲基化产物。将固体用4N盐酸的二噁烷溶液处理2小时。减压除去溶 剂，将残余物与乙醚研磨以得到固体(2.5g，65％产率(两个步骤))。

C.6-溴-N2-((1r，4r)-4-甲氧基环己基)吡嗪-2，3-二胺。将3，5-二溴吡嗪-2-胺 (253mg，1mmol)、(1r，4r)-4-甲氧基环己胺盐酸盐(165mg，1mmol)、二异丙 基乙胺(0.5mL)和正丁醇(2mL)在Biotage Emrys Optimizer微波反应器内于 200℃加热2小时。将反应物在硅胶柱上纯化(0-10％甲醇的乙酸乙酯溶液)以得 到褐色固体(210mg，70％产率)。MS(ESI)m/z 303.3[M+1]+。

D.6-溴-1-((1r，4r)-4-甲氧基环己基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。将6- 溴-N2-((1r，4r)-4-甲氧基环己基)吡嗪-2，3-二胺(210mg，0.7mmol)、1，1’-羰基二 咪唑(340mg，2mmol)和二噁烷(2mL)在Biotage Emrys Optimizer微波反应器 内于200℃加热1小时。将反应物在硅胶柱上纯化(0-10％甲醇的乙酸乙酯溶液) 以得到褐色固体(130mg，57％产率)。MS(ESI)m/z 327.0[M+1]+。

E.6-(4-羟苯基)-1-((1r，4r)-4-甲氧基环己基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)- 酮。将6-溴-1-((1r，4r)-4-甲氧基环己基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(130 mg，0.4mmol)、4-羟苯基硼酸(55mg，0.44mmol)、二氯[1，1’-双(二苯基膦) 二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(15mg，0.02mmol)、1M碳酸钠(1mL，0.8mmol) 和二噁烷(2mL)在Biotage Emrys Optimizer微波反应器中于150℃加热10分 钟。将反应物用1N盐酸调至pH 7，然后用水和乙酸乙酯萃取。将有机层合 并，浓缩，然后通过反相半制备型HPLC纯化(10-70％乙腈+0.1％TFA水溶 液+0.1％TFA，历时30分钟)。将产物组分浓缩，然后与乙醚研磨以得到白 色固体(70mg，52％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.92(s，1H)，9.70(s， 1H)，8.35(s，1H)，7.85(d，J＝8.6，2H)，6.85-6.89(m，2H)，4.26(t，J＝12.3， 1H)，3.23-3.32(m，5H)，2.35-2.46(m，2H)，2.15(d，J＝11.7，2H)，1.82(d，J ＝11.3，2H)，1.24-1.35(m，2H)；MS(ESI)m/z 341.0[M+1]+；mp 288-290℃。

5.1.124实施例124：合成6-(4-羟苯基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-咪唑 并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.6-(4-羟苯基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。 将4-(6-溴-5-(N，N-双-boc-氨基)吡嗪-2-基)苯酚(见实施例46.F)(466mg，1 mmol)、(四氢呋喃-2-基)甲胺(1g，10mmol)和正丁醇(2mL)在Biotage Emrys Optimizer微波反应器中于150℃加热4小时。将反应物通过反相半制备型 HPLC纯化(10-70％乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。将产 物组分浓缩，然后与乙醚研磨以得到白色固体(98mg，32％产率)。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ11.95(s，1H)，9.70(s，1H)，8.37(s，1H)，7.83-7.88(m，2H)， 6.84-6.90(m，2H)，4.29-4.36(m，1H)，3.94(dd，J＝14.1，7.4，1H)，3.77-3.84(m， 2H)，3.60-3.66(m，1H)，1.88-1.99(m，2H)，1.79-1.87(m，1H)，1.68-1.78(m， 1H)；MS(ESI)m/z 313.1[M+1]+；mp 256-258℃。

5.1.125实施例125：合成6-(3-(1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1-(环己基甲 基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.3-(3-溴苯基)-1H-1，2，4-三唑。在密封试管内，用二甲基甲酰胺二甲基乙 缩醛(5mL)将3-溴苯甲醛(1.0g，5.0mmol)溶液在100℃处理6小时。反应结束 后减压除去挥发物。将粗产物用酰肼(2mL)和乙酸(10滴)室温处理1小时。减 压除去挥发物。将粗产物在高真空下干燥并无需进一步纯化即用于下一步骤。 MS(ESI)m/z 226.1[M+1]+。

B.3-(3-(三甲基甲锡烷基)苯基)-1H-1，2，4-三唑。在密封试管内，用六甲基 二锡(0.88g，2.70mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(255mg，0.22mmol)将3-(3-溴苯 基)-1H-1，2，4-三唑(0.5g，2.25mmol)的无水甲苯(20mL)溶液在110℃处理2.5 小时。减压除去挥发物并将粗产物通过biotage纯化(0-50％乙酸乙酯的己烷溶 液)以得到所需的锡烷(200mg，29％)。MS(ESI)m/z 310.3[M+1]+。

C.6-(3-(1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪 -2(3H)-酮。将6-溴-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(见实施例 55.B)(253mg，0.81mmol)、3-(3-(三甲基甲锡烷基)苯基)-1H-1，2，4-三唑(300mg， 0.97mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(57mg，0.081mmol)在DMF(10mL)中在 110℃反应1.5小时。将产物通过反相半制备型HPLC纯化(30-100％乙腈+ 0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。将所需组分浓缩并用DMSO(2mL) 收取残余物，在100℃加热直至完全溶解。冷却后加水，所需产物从溶液中沉 淀出来。沉淀通过真空过滤收集，用水洗涤并在高真空下干燥以提供标题化 合物(11mg，11％产率)，其为无色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 12.09(s，1H)，8.64(s，1H)，8.51(s，1H)，8.04(m，3H)，7.60(m，1H)，3.75(d， J＝6.8，2H)，1.93(m，1H)，1.68(m，3H)，1.59(m，2H)，1.18(m，3H)，1.07(m， 2H)；MS(ESI)m/z 376.2[M+1]+；mp 305-307℃。

5.1.126实施例126：合成1-((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)-6-(4-羟苯基)-1H- 咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.(1r，4r)-4-(叔丁氧羰基氨基)环己烷羧酸。将(1r，4r)-4-氨基环己烷羧酸(2 g，14mmol)置于THF(30mL)。加入氢氧化钠水溶液(14mL，IM)，然后加入 二碳酸二叔丁酯(6.7g，31mmol)。将反应物室温搅拌16小时。反应物用乙酸 乙酯萃取，水层用1N盐酸酸化至pH 4并用乙酸乙酯萃取。将有机层合并， 用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将所得材料与己烷研磨以得到标题化合物，其 为白色固体(1.2g，35％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.72(d，J＝8.1， 1H)，3.13(m，1H)，2.06(m，1H)，1.84(m，4H)，1.37(s，9H)，1.33(m，2H)， 1.15(m，2H)。

B.(1r，4r)-4-(羟甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯。将(1r，4r)-4-(叔丁氧羰基氨基) 环己烷羧酸(1.2g，4.9mmol)、氯甲酸异丁酯(0.65mL，4.9mmol)和N-甲基吗 啉(1.6mL，15mmol)在无水四氢呋喃(10mL)中的溶液在氮气下室温搅拌30 分钟。分小份加入硼氢化钠(0.56g，15mmol)并将混合物再搅拌30分钟。将 反应物用甲醇猝灭并用水和乙酸乙酯处理。有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓 缩以得到油状标题化合物(1.05g，95％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 6.72(d，J＝8.1，1H)，4.36(m，1H)，3.18(m，2H)，3.12(m，1H)，1.72(m，4H)， 1.1(m，2H)，0.9(m，2H)。

C.((1r，4r)-4-氨基环己基)甲醇盐酸盐。将(1r，4r)-4-(羟甲基)环己基氨基甲酸 叔丁酯(0.33g，1.45mmol)置于1，4-二噁烷(4mL)并加入1M盐酸的1，4-二噁烷 (1mL)溶液。将反应混合物搅拌过夜。除去溶剂，残余物用乙酸乙酯处理，过 滤并干燥以得到固体状标题化合物(0.13g，56％产率)。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ7.81(bs，2H)，3.2(m，2H)，2.89(m，1H)，1.92(m，2H)，1.75(m， 2H)，1.27(m，3H)，0.93(m，2H)。

D.((1r，4r)-4-(3-氨基-6-溴吡嗪-2-基氨基)环己基)甲醇。将2-氨基-3，5-二溴 吡嗪(0.3g，1.2mmol)、((1r，4r)-4-氨基环己基)甲醇盐酸盐(0.22g，1.33mmol) 和二异丙基乙胺(0.51g，4mmol)按照通用步骤A反应并用硅胶层析纯化 (30-100％乙酸乙酯的己烷溶液)以得到标题化合物(0.19g，47.7％产率)。MS (ESI)m/z 301[M+1]+。

E.((1r，4r)-4-(6-溴-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)环己基)甲 基1H-咪唑-1-羧酸酯。将((1r，4r)-4-(3-氨基-6-溴吡嗪-2-基氨基)环己基)甲醇 (0.19g，0.63mmol)和1，1’-羰基二咪唑(0.13g，0.79mmol)在四氢呋喃中按照 通用步骤D1反应并用硅胶层析纯化(50-100％乙酸乙酯的己烷溶液)以得到标 题化合物(0.2g，75％产率)。MS(ESI)m/z 421[M+1]+。

F.1-((1r，4r)-4-(羟甲基)环己基)-6-(4-羟苯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)- 酮。在1，4-二噁烷(6mL)和水(2mL)中将((1r，4r)-4-(6-溴-2-氧代-2，3-二氢-1H- 咪唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)环己基)甲基1H-咪唑-1-羧酸酯(0.2g，0.47mmol)、4- 羟基苯硼酸(0.065g，0.47mmol)、二氯[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲 烷加合物(0.038g.0.047mmol)和碳酸钠(0.25g，2.35mmol)混合并在Biotage Emrys Optimizer微波反应器中于150℃加热20分钟。将产物通过反相半制备 型HPLC纯化(20-100％乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。 将产物组分浓缩并与乙醚研磨以得到灰白色固体(22.4mg，14％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.90(s，1H)，9.69(s，1H)，8.35(s，1H)，7.85(d， J＝8.8，2H)，6.87(d，J＝8.8，2H)，4.48(t，J＝5.0，1H)，4.21(t，J＝12，1H)， 3.28(t，J＝6，2H)，2.39(m，2H)，1.89(d，J＝12，2H)，1.81(d，J＝12，2H)， 1.47(m，1H)，1.08(m，2H)；MS(ESI)m/z 341.3[M+1]+；mp 324-326℃。

5.1.127实施例127：合成6-(4-羟苯基)-1-((1s，4s)-4-甲氧基环己基)-1H-咪 唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.(1s，4s)-4-羟基环己基氨基甲酸叔丁酯。将(1s，4s)-4-氨基环己醇盐酸盐(4 g，26mmol)在1M氢氧化钠(26mL，26mmol)和2-丙醇(30mL)中搅拌。加入 二碳酸二叔丁酯(7g，32mmol)并将反应物室温搅拌3小时。反应物用乙酸乙 酯和水萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩以得到白色固体(4.3g，77％ 产率)。

B.(1s，4s)-4-甲氧基环己胺盐酸盐。将(1s，4s)-4-羟基-环己基氨基甲酸叔丁 酯(3.8g，17.6mmol)溶于四氢呋喃(50mL)，然后加入15-冠-5(0.35mL，2mmol) 和95％氢化钠(850mg，17mmol)。加入碘代甲烷(1.2mL，19mmol)并将反应 物室温搅拌6小时。反应物用乙酸乙酯和水萃取。有机层用硫酸镁干燥，过 滤并浓缩。将油状物通过硅胶层析纯化(0-20％乙酸乙酯的己烷溶液)以得到油 状甲基化产物。将固体用4N盐酸的二噁烷溶液处理2小时。减压除去溶剂， 将残余物与乙醚研磨以得到固体(2.3g，79％产率(2个步骤))。

C.6-溴-N2-((1s，4s)-4-甲氧基环己基)吡嗪-2，3-二胺。将3，5-二溴吡嗪-2-胺 (253mg，1mmol)、(1s，4s)-4-甲氧基环己胺盐酸盐(200mg，1.2mmol)、二异 丙基乙胺(0.5mL)和正丁醇(2mL)在Biotage Emrys Optimizer微波反应器内于 200℃加热2小时。将反应物在硅胶柱上纯化(0-10％甲醇的乙酸乙酯溶液)以得 到褐色固体(110mg，36％产率)。MS(ESI)m/z 301.0[M+1]+。

D.6-溴-N2-((1s，4s)-4-甲氧基环己基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。将 6-溴-N2-((1s，4s)-4-甲氧基环己基)吡嗪-2，3-二胺(110mg，0.36mmol)、1，1’-羰基 二咪唑(178mg，1.1mmol)和二噁烷(2mL)在Biotage Emrys Optimizer微波反 应器内于200℃加热1小时。将反应物在硅胶柱上纯化(0-10％甲醇的乙酸乙酯 溶液)以得到褐色固体(75mg，63％产率)。MS(ESI)m/z 327.0[M+1]+。

E.6-(4-羟苯基)-1-((1s，4s)-4-甲氧基环己基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)- 酮。将6-溴-1-((1s，4s)-4-甲氧基环己基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(75mg， 0.22mmol)、4-羟苯基硼酸(35mg，0.25mmol)、二氯[1，1’-双(二苯基膦)二茂 铁]钯(II)二氯甲烷加合物(8mg，0.01mmol)、1M碳酸钠(0.6mL，0.8mmol) 和二噁烷(2mL)在Biotage Emrys Optimizer微波反应器中于150℃加热10分 钟。将反应物用1N盐酸调至pH 7，然后用水和乙酸乙酯萃取。将有机层浓 缩并将所得材料通过反相半制备型HPLC纯化(10-70％乙腈+0.1％TFA水溶 液+0.1％TFA，历时30分钟)。将产物组分浓缩并将所得残余物与乙醚研磨 以得到白色固体(70mg，52％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.88(s， 1H)，9.70(s，1H)，8.36(s，1H)，7.89(d，J＝9.0，2H)，6.86(d，J＝8.6，2H)， 4.24-4.32(m，1H)，3.47(s，1H)，3.30(s，3H)，2.60-2.72(m，2H)，2.03(d，J ＝12.9，2H)，1.47-1.57(m，4H)；MS(ESI)m/z 341.0[M+1]+；mp 256-258℃。

5.1.128实施例128：合成6-(4-羟苯基)-1-((1r，4r)-4-(甲氧基甲基)环己 基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.(1r，4r)-4-(甲氧基甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯。用己烷(每份10mL)将 氢化钠(0.055g，2.29mmol，60重量％的矿物油悬浮液)洗涤三次并悬浮于无水 四氢呋喃(8mL)。将混合物在氮气下冷却至0℃。加入(1r，4r)-4-(羟甲基)环己 基氨基甲酸叔丁酯(见实施例126.B)(0.35g，1.53mmol)和15-冠-5(0.354g，1.6 mmol)并将混合物在0℃搅拌30分钟。逐滴加入碘甲烷(0.227g，1.6mmol)并 在0℃再搅拌30分钟。移去冰浴并将反应混合物室温搅拌过夜。过量的氢化 物通过缓慢加水猝灭，并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层合并并浓缩。所 得材料采用硅胶层析纯化(25-70％乙酸乙酯的己烷溶液)以得到标题化合物 (0.31g，83％产率)。MS(ESI)m/z 244.1[M+1]+。

B.(1r，4r)-4-(甲氧基甲基)环己胺盐酸盐。用1N HCl的1，4-二噁烷(4mL) 溶液处理(1r，4r)-4-(甲氧基甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯(0.31g，1.27mmol)并室 温搅拌过夜。除去溶剂，残余物在高真空下干燥以得到标题化合物，其为白 色固体(0.21g，92％产率)。MS(ESI)m/z 144.3[M+1]+。

C.6-溴-N2-((1r，4r)-4-(甲氧基甲基)环己基)吡嗪-2，3-二胺。将2-氨基-3，5- 二溴吡嗪(0.317g，1.25mmol)、(1r，4r)-4-(甲氧基甲基)环己胺盐酸盐(0.21g， 1.16mmol)和二异丙基乙胺(0.45g，3.5mmol)按照通用步骤A反应并用硅胶层 析纯化(30-100％乙酸乙酯的己烷溶液)以得到标题化合物(0.15g，41％产率)。 MS(ESI)m/z 315[M+1]+。

D.4-(5-氨基-6-((1r，4r)-4-(甲氧基甲基)环己基氨基)吡嗪-2-基)苯酚。在1，4- 二噁烷(3mL)和水(2mL)中将6-溴-N2-((1r，4r)-4-(甲氧基甲基)环己基)吡嗪-2，3- 二胺(0.15g，0.47mmol)、4-羟基苯硼酸(0.065g，0.47mmol)、二氯[1，1’-双(二 苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(0.04g.0.047mmol)和碳酸钠(0.25g， 2.38mmol)混合并在Biotage Emrys Optimizer微波反应器中于150℃加热20分 钟。所得材料采用硅胶层析纯化(10％己烷的乙酸乙酯溶液)以得到标题化合物 (0.15g，96％产率)。MS(ESI)m/z 329[M+1]+。

E.6-(4-羟苯基)-1-((1r，4r)-4-(甲氧基甲基)环己基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪 -2(3H)-酮。将4-(5-氨基-6-((1r，4r)-4-(甲氧基甲基)环-己基氨基)吡嗪-2-基)苯酚 (0.15g，0.45mmol)和尿素(0.055g，0.91mmol)在二甲基甲酰胺(2mL)中的溶 液按照通用步骤D2反应。除去溶剂，残余物用硅胶层析纯化(30％己烷的乙酸 乙酯溶液)，然后用反相半制备型HPLC纯化(20-100％乙腈+0.1％TFA水溶液 +0.1％TFA，历时30分钟)。将产物组分浓缩并用水洗涤以得到标题化合物 (0.033g，20％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.90(s，1H)，9.69(s， 1H)，8.35(s，1H)，7.85(d，J＝8.4，2H)，6.87(d，J＝8.4，2H)，4.21(m，1H)， 3.26(s，3H)，3.2(d，J＝6，2H)，2.37(m，2H)，1.84(m，4H)，1.65(m，1H)， 1.13(m，2H)；MS(ESI)m/z 355.3[M+1]+；mp 300-303℃。

5.1.129实施例129：合成6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4- 基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并 [4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。在密封试管内，在二甲基甲酰胺(5mL)和水(1mL)将6- 溴-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(见实施例101. B)(0.2g，0.63mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H- 吡唑(0.16g，0.76mmol)、二氯[1，1’-双(二苯基-膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合 物(0.05g，0.063mmol)和磷酸钾(0.53g，2.5mmol)混合并按照通用步骤B反 应。将反应溶液浓缩，通过硅胶层析(乙酸乙酯)和反相半制备型HPLC(20-100％ 乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)纯化以得到标题化合物 (0.018g，9％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.89(s，1H)，8.22(s， 2H)，7.96(s，1H)，3.89(s，3H)，3.82(d，2H)，3.73(d，J＝7，2H)，3.25(t，J＝8， 2H)，2.12(m，1H)，1.55(d，2H)，1.3(m，2H)；MS(ESI)m/z 315.3[M+1]+； mp 224-226℃。

5.1.130实施例130：合成1-(((1r，4r)-4-羟基环己基)甲基)-6-(4-羟基苯 基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.(1r，4r)-4-羟基环己烷羧酰胺。将(1r，4r)-4-羟基环己烷羧酸(5.4g，38 mmol)、氯化铵(2.2g，41mmol)、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟 磷酸盐(15.6g，41mmol)、三乙胺(16mL，113mmol)和乙腈(80ml)一起室温 搅拌16小时。将反应物过滤并用乙腈冲洗。将滤液浓缩并与乙酸乙酯研磨以 得到白色固体(3.7g，69％产率)。MS(ESI)m/z 144.1[M+1]+。

B.(1r，4r)-4-(氨基甲基)环己醇盐酸盐。将(1r，4r)-4-羟基环己烷羧酰胺(1.4 g，10mmol)溶于四氢呋喃(15mL)。加入氯硼烷甲硫醚复合物(2.1mL，20mmol) 并将反应物在氮气下加热回流16小时。缓慢加入甲醇猝灭反应。在反应物中 加入4N盐酸的二噁烷溶液(5mL)并将溶液浓缩。将残余物与10％甲醇的乙酸 乙酯溶液研磨并在过滤后得到白色固体(1.2g，75％产率)。MS(ESI)m/z 303.3 [M+1]+。

C.(1r，4r)-4-((3-氨基-6-溴吡嗪-2-基氨基)甲基)环己醇。将3，5-二溴-吡嗪-2- 胺(253mg，1mmol)、(1r，4r)-4-(氨基甲基)环己醇盐酸盐(200mg，1.2mmol)、 二异丙基乙胺(1mL)和正丁醇(2mL)在Biotage Emrys Optimizer微波反应器内 于200℃加热2小时。将反应物在硅胶柱上纯化(0-10％甲醇的乙酸乙酯溶液) 以得到褐色固体(138mg，46％产率)。MS(ESI)m/z 303.3[M+1]+。

D.6-溴-1-(((1r，4r)-4-羟基环己基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。 将(1r，4r)-4-((3-氨基-6-溴吡嗪-2-基氨基)甲基)环己醇(138mg，0.45mmol)、1，1’- 羰基二咪唑(223mg，1.4mmol)和二噁烷(2mL)在Biotage Emrys Optimizer微 波反应器内于200℃加热1小时。将反应物在硅胶柱上纯化(0-10％甲醇的乙酸 乙酯溶液)以得到褐色固体(125mg，83％产率)。MS(ESI)m/z 311.3[M+1]+。

E.1-(((1r，4r)-4-羟基环己基)甲基)-6-(4-羟苯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪 -2(3H)-酮。将6-溴-1-(((1r，4r)-4-羟基环己基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)- 酮(125mg，0.4mmol)、4-羟苯基硼酸(61mg，0.44mmol)、二氯[1，1’-双(二苯 基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(15mg，0.02mmol)、1M碳酸钠(1mL，0.8 mmol)和二噁烷(2mL)在Biotage Emrys Optimizer微波反应器中于150℃加热 10分钟。将反应物用1N盐酸调至pH 7，然后用水和乙酸乙酯萃取。将有机 层浓缩并将所得材料通过反相半制备型HPLC纯化(10-70％乙腈+0.1％TFA 水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。将产物组分浓缩，然后与乙醚研磨以得 到白色固体(53mg，35％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.91(s，1H)， 9.69(s，1H)，8.35(s，1H)，7.82-7.86(m，2H)，6.85-6.89(m，2H)，4.49(d，J＝4.3， 1H)，3.70(d，J＝7.0，2H)，1.80(s，3H)，1.66(s，2H)，1.07(t，J＝10.3，4H)； MS(ESI)m/z 341.5[M+1]+；mp 332-334℃。

5.1.131实施例131：合成6-(4-羟苯基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-咪唑 并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.(四氢呋喃-3-基)甲胺盐酸盐。将四氢呋喃-3-甲醛(50重量％水溶液，5 mL，25mmol)、氯化铵(13g，25mmol)、拉尼镍(2mL浆状物)在甲醇中的溶 液在Parr振荡器中在40psi氢气下室温反应16小时。将反应物通过硅藻土过 滤并滤液浓缩成油状物。在油状物中加入二噁烷(50mL)、1M氢氧化钠(50mL) 和二碳酸二叔丁酯(5.5g，25mmol)。将溶液室温搅拌16小时。反应物用乙酸 乙酯和水萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩成油状物。将油状物在硅 胶柱上纯化(0-20％乙酸乙酯的己烷溶液)以得到澄清油状物。油状物用4N盐 酸的二噁烷溶液处理。将溶液浓缩并与乙醚研磨以得到白色固体(0.33g，10％ 产率)。MS(ESI)m/z 101.9[M+1]+。

B.6-溴-N2-((四氢呋喃-3-基)甲基)吡嗪-2，3-二胺。将3，5-二溴吡嗪-2-胺(253 mg，1mmol)、(四氢呋喃-3-基)甲胺盐酸盐(0.33g，2.4mmol)、二异丙基乙胺 (0.5mL)和正丁醇(2mL)在Biotage Emrys Optimizer微波反应器内于200℃加 热2小时。将反应物在硅胶柱上纯化(0-10％甲醇的乙酸乙酯溶液)以得到褐色 固体(140mg，51％产率)。MS(ESI)m/z 303.3[M+1]+。

C.6-溴-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。将6-溴 -N2-((四氢呋喃-3-基)甲基)吡嗪-2，3-二胺(140mg，0.5mmol)、1，1’-羰基二咪唑 (250mg，1.5mmol)和二噁烷(5mL)加热回流3小时。将反应物在硅胶柱上纯 化(0-100％乙酸乙酯的己烷溶液)以得到白色固体(90mg，60％产率)。MS(ESI) m/z 299.0[M+1]+。

D.6-(4-羟苯基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。 将6-溴-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(90mg，0.3 mmol)、4-羟苯基硼酸(50mg，0.36mmol)、二氯[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯 (II)二氯甲烷加合物(11mg，0.017mmol)、1M碳酸钠(1mL，0.8mmol)和二噁 烷(2mL)在Biotage Emrys Optimizer微波反应器中于150℃加热10分钟。将反 应物用1N盐酸调至pH 7，然后用水和乙酸乙酯萃取。将有机层浓缩，然后 通过反相半制备型HPLC纯化(10-70％乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA， 历时30分钟)。将产物组分浓缩，然后与乙醚研磨以得到白色固体(60mg，64％ 产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.96(s，1H)，9.70(s，1H)，8.37(s， 1H)，7.85(d，J＝9.0，2H)，6.87(d，J＝8.6，2H)，3.86(d，J＝7.4，2H)，3.80(td， J＝8.1，5.7，1H)，3.65-3.71(m，1H)，3.57-3.64(m，2H)，2.77-2.86(m，1H)， 1.92-2.01(m，1H)，1.66-1.74(m，1H)；MS(ESI)m/z 313.5[M+1]+；mp 256-258 ℃。

5.1.132实施例132：合成1-(((1s，4s)-4-羟基环己基)甲基)-6-(4-羟基苯 基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.(1s，4s)-4-羟基环己烷羧酰胺。将(1s，4s)-4-羟基环己烷羧酸(5.4g，38 mmol)、氯化铵(2.2g，41mmol)、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟 磷酸盐(15.6g，41mmol)、三乙胺(16mL，113mmol)和乙腈(80ml)一起室温 搅拌16小时。将反应物过滤并用乙腈冲洗。将滤液浓缩，然后与乙酸乙酯研 磨以得到白色固体(2.1g，39％产率)。MS(ESI)m/z 144.1[M+1]+。

B.(1s，4s)-4-(氨基甲基)环己醇盐酸盐。将(1s，4s)-4-羟基环-己烷羧酰胺(1.4 g，10mmol)溶于四氢呋喃(15mL)。加入氯硼烷甲硫醚络合物(2.1mL，20mmol) 并将反应物在氮气下加热回流16小时。缓慢加入甲醇猝灭反应。在反应物中 加入4N盐酸的二噁烷溶液(5mL)并将溶液浓缩。将残余物与10％甲醇的乙酸 乙酯溶液研磨并在过滤后以得到白色固体(0.2g，10％产率)。MS(ESI)m/z 130.1[M+1]+。

C.(1s，4s)-4-((3-氨基-6-溴吡嗪-2-基氨基)甲基)环己醇。将3，5-二溴-吡嗪-2- 胺(253mg，1mmol)、(1s，4s)-4-(氨基甲基)环己醇盐酸盐(200mg，1.2mmol)、 二异丙基乙胺(1mL)和正丁醇(2mL)在Biotage Emrys Optimizer微波反应器内 于200℃加热2小时。将反应物在硅胶柱上纯化(0-10％甲醇的乙酸乙酯溶液) 以得到褐色固体(135mg，45％产率)。MS(ESI)m/z 303.3[M+1]+。

D.6-溴-1-(((1s，4s)-4-羟基环己基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。 将(1s，4s)-4-((3-氨基-6-溴吡嗪-2-基氨基)甲基)环己醇(135mg，0.45mmol)、1，1’- 羰基二咪唑(218mg，1.3mmol)和二噁烷(3mL)在Biotage Emrys Optimizer微 波反应器内于200℃加热1小时。将反应物在硅胶柱上纯化(0-10％甲醇的乙酸 乙酯溶液)以得到褐色固体(80mg，44％产率)。MS(ESI)m/z 311.3[M+1]+。

E.1-(((1s，4s)-4-羟基环己基)甲基)-6-(4-羟苯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪 -2(3H)-酮。将6-溴-1-(((1s，4s)-4-羟基环己基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪 -2(3H)-酮(80mg，0.2mmol)、4-羟苯基硼酸(33mg，0.24mmol)、二氯[1，1’- 双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(7mg，0.02mmol)、1M碳酸钠(0.6 mL，0.8mmol)和二噁烷(2mL)在Biotage Emrys Optimizer微波反应器中于150 ℃加热10分钟。将反应物用1N盐酸调至pH 7，然后用水和乙酸乙酯萃取。 将有机层浓缩，然后通过反相半制备型HPLC纯化(10-70％乙腈+0.1％TFA 水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。将产物组分浓缩，然后与乙醚研磨以得 到白色固体(25mg，37％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.92(s，1H)， 9.70(s，1H)，8.35(s，1H)，7.85(d，J＝8.6，2H)，6.87(d，J＝8.6，2H)，4.34(d， J＝3.5，1H)，3.75(d，J＝7.0，2H)，3.71(s，1H)，1.95(s，1H)，1.56-1.66(m， 2H)，1.34-1.46(m，6H)；MS(ESI)m/z 341.8[M+1]+；mp 314-316℃。

5.1.133实施例133：合成6-(1H-苯并[D]咪唑-5-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4- 基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-羧酸叔丁酯。将5-溴-1H-苯并咪唑(1.06g，5.38 mmol)、二碳酸二叔丁酯(1.3g，5.91mmol)、三乙胺(0.9mL，6.45mmol)和二 甲基氨基吡啶(少量结晶)在无水四氢呋喃(15mL)中的溶液室温搅拌过夜。将 反应混合物减压浓缩并将粗产物通过biotage纯化层析(0-55％乙酸乙酯的己烷 溶液)以提供所需产物(0.85g，54％)，其为白色固体。MS(ESI)m/z 297.3 [M+1]+。

B.5-(三甲基甲锡烷基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羧酸叔丁酯。将5-溴-1H-苯并[d] 咪唑-2-羧酸叔丁酯(500mg，1.68mmol)、六甲基二锡(0.45mL，2.02mmol)、 四(三苯基膦)钯(0)(195mg，0.17mmol)在甲苯(10mL)中的溶液在100℃加热2 小时。反应结束后，减压除去甲苯并将所得残余物通过biotage纯化层析(0-50％ 乙酸乙酯的己烷溶液)以得到标题化合物(640mg，100％)。MS(ESI)m/z 383.2 [M+1]+。

C.6-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b] 吡嗪-2(3H)-酮盐酸盐。将5-(三甲基甲锡烷基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羧酸叔丁酯 (640mg，1.7mmol)、6-溴-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪 -2(3H)-酮(见实施例101.B)(420mg，1.3mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(90mg， 0.13mmol)在DMF(25mL)中在90℃反应1.5小时。将产物通过反相半制备型 HPLC纯化(30-100％乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。将 所需组分浓缩，用4N盐酸的二乙醚溶液(数滴)处理并超声。该过程再重复两 次以提供盐酸盐形式的6-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲 基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(48mg，10％产率)。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ12.07(s，1H)，8.55(s，1H)，8.52(s，1H)，8.33(s，1H)，8.06(dd， J＝8.0，1.6，1H)，7.80(d，J＝8.8，1H)，3.81(m，2H)，3.80(d，J＝7.2，2H)， 3.27(d，J＝11.6，2H)，2.14(m，1H)，1.59(m，2H)，1.33(m，2H)；MS(ESI)m/z 351.2[M+1]+。

5.1.134实施例134：合成6-(4-(5-(吗啉代甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯 基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.4-[2-氧代-3-(2H-3，4，5，6-四氢吡喃-4-基甲基)-4-咪唑啉并[4，5-e]吡嗪-5- 基]苯腈。在密封试管内，将6-溴-1-(2H-3，4，5，6-四氢吡喃-4-基甲基)-4-咪唑啉 并[4，5-b]吡嗪-2-酮(0.700g，2.24mmol)、4-氰基苯基硼酸(0.395g，2.69mmol)、 [1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷(1∶1)的络合物(0.183g，0.224 mmol)、碳酸钾(1.90g，8.96mmol)、二甲基甲酰胺(15mL)和水(5mL)混合并 加热至100℃维持3小时。将溶液减压浓缩并将所得材料在水和乙酸乙酯之间 分配。将有机层收集，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。用甲醇收取所得残余物 并超声10分钟。将产物沉淀出来并滤出以得到标题化合物(0.497g，66％)。 MS(ESI)m/z 336.4[M+1]+。

B.4-(2-氧代-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪 -5-基)苯甲亚胺酸乙酯。将4-[2-氧代-3-(2H-3，4，5，6-四氢吡喃-4-基甲基)-3-氢苯 并咪唑-5-基]苯腈(0.497g，1.48mmol)的乙醇(100mL)溶液冷却至0℃并在溶 液中鼓入氯化氢气体10分钟。将所得溶液升温至室温并搅拌18小时。将反 应物减压浓缩并将所得固体作为盐酸盐直接用于下一步骤(0.637g，95％)。MS (ESI)m/z 382[M+1]+。

C.6-(4-(5-(吗啉代甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基) 甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。将4-(2-氧代-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲 基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)苯甲亚胺酸乙酯(0.20g，0.525mmol)、 2-吗啉代乙酰肼(0.334g，2.1mmol)和三乙胺(1.46mL，10.5mmol)以及甲醇(4 mL)的溶液按照通用步骤F的描述反应。将反应物减压浓缩并用二氯甲烷收取 所得残余物。用Biotage柱层析纯化(0-80％乙酸乙酯的己烷溶液)得到95.9％纯 的洁净产物(0.11g，44％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.50(s，1H)，8.13(m， 4H)，3.96(m，4H)，3.75(m，7H)，3.43(m，2H)，2.58(s，4H)，2.50(m，1H)， 2.30(m，1H)，1.67(m，2H)，1.52(m，2H)；MS(ESI)m/z 477.5[M+1]+；mp 281-283 ℃。

5.1.135实施例135：合成6-(4-羟苯基)-1-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)-1H- 咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.1-(3-(3-氨基-6-溴吡嗪-2-基氨基)丙基)吡咯烷-2-酮。将3，5-二溴-吡嗪-2- 胺(253mg，1mmol)、1-(3-氨基丙基)吡咯烷-2-酮(426mg，1mmol)和正丁醇(2 mL)在氮气下于100℃搅拌3天。将反应物在硅胶柱上纯化(0-100％乙酸乙酯 的己烷溶液)以得到标题化合物(250mg，80％产率)，其为白色固体。MS(ESI) m/z 315.9[M+1]+。

B.6-溴-1-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。 将1-(3-(3-氨基-6-溴吡嗪-2-基氨基)丙基)吡咯烷-2-酮(250mg，0.8mmol)、1，1’- 羰基二咪唑(387mg，2.4mmol)和二噁烷(5mL)加热回流3小时。将反应物在 硅胶柱上纯化(0-100％乙酸乙酯的己烷溶液)以得到澄清油状物。MS(ESI)m/z 342.1[M+1]+。

C.6-(4-羟苯基)-1-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪 -2(3H)-酮。将6-溴-1-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪 -2(3H)-酮(119mg，0.35mmol)、4-羟苯基硼酸(53mg，0.39mmol)、二氯[1，1’- 双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(13mg，0.017mmol)、1M碳酸钠 (1mL，0.8mmol)和二噁烷(2mL)在Biotage Emrys Optimizer微波反应器中于 150℃加热10分钟。将反应物用1N盐酸调至pH 7，然后用水和乙酸乙酯萃 取。将有机层浓缩并将所得材料通过反相半制备型HPLC纯化(10-70％乙腈+ 0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。将产物组分浓缩，将残余物与 乙醚研磨以得到白色固体(69mg，24％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.93(s，1H)，9.70(s，1H)，8.36(s，1H)，7.86(d，J＝8.6，2H)，6.86(d，J＝8.6， 2H)，3.84(t，J＝7.2，2H)，3.35-3.39(m，2H)，3.25(t，J＝7.0，2H)，2.16(t，J＝8.0， 2H)，1.94-2.02(m，2H)，1.86-1.93(m，2H)；MS(ESI)m/z 354.4[M+1]+；mp 305-306℃。

5.1.136实施例136：合成6-(4-羟苯基)-1-(2-吗啉代乙基)-1H-咪唑并[4，5-b] 吡嗪-2(3H)-酮

A.6-溴-N2-(2-吗啉代乙基)吡嗪-2，3-二胺。在密封试管内，将5-溴吡嗪-2，3- 二胺(5.0g，19.7mmol)、2-吗啉代乙胺(5.14g，39.5mmol)、二异丙基乙胺(6.9 mL，39.5mmol)在正丁醇(100mL)中的溶液在120℃加热17小时。减压除去 挥发物。用己烷和二乙醚收取残余物并超声。所得沉淀通过过滤收集以提供 标题化合物(5.23g，88％)。MS(ESI)m/z 304.2[M+1]+。

B.6-溴-1-(2-吗啉代乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。在密封试管内， 将6-溴-N2-(2-吗啉代乙基)吡嗪-2，3-二胺(5.23g，17.2mmol)、1，1’-羰基二咪唑 (4.2g，25.89mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液在110℃加热。减压除去挥发 物。用己烷和二乙醚收取所得残余物，超声并通过过滤收集沉淀，用己烷冲 洗并在真空炉内干燥以得到产物(4.65g，82％产率)，其为褐色固体。MS(ESI) m/z 328.2[M+1]+。

C.6-(4-羟苯基)-1-(2-吗啉代乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮盐酸盐。 将6-溴-1-(2-吗啉代乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(300mg，0.95mmol)、 [4-(N-甲基氨基羰基)苯基]硼酸(205mg，1.15mmol)、二氯[1，1’-双(二苯基膦) 二茂铁]钯(II)二氯甲烷(80mg，0.09mmol)和磷酸钾(805mg，3.8mmol)在 DMF(30mL)和水(8mL)中按照通用步骤C反应。将产物通过反相半制备型 HPLC纯化(30-100％乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。将 所需组分浓缩，用4N盐酸的二乙醚溶液(数滴)处理并超声。该过程再重复两 次以提供6-(4-羟苯基)-1-(2-吗啉代乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(67 mg，16％)，其为无色固体盐酸盐。1H NMR(400MHz，CD3OD-d6)δ8.38(s， 1H)，8.84(d，J＝8.4，2H)，7.44(s，1H)，7.39(d，J＝8.4，2H)，4.45(t，J＝5.6， 2H)；4.07(d，J＝12.4，2H)，3.82(d，J＝12.4，2H)，3.69-3.64(m，4H)；MS(ESI) m/z 342.15[M+1]+。

5.1.137实施例137：合成1-(环己基甲基)-6-(4-(噁唑-5-基)苯基)-1H-咪唑 并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.5-(4-溴苯基)噁唑。将2，4′-二溴苯乙酮(2.5g，9.0mmol)的甲酰胺(40mL) 溶液在密封试管内于110℃加热2.5小时。冷却后，将反应混合物倒入水，用 二氯甲烷萃取(2×)，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过biotage 纯化层析(0-50％乙酸乙酯的己烷溶液)以得到标题化合物(380mg，19％)。MS (ESI)m/z 226.1[M+1]+。

B.5-(4-(三甲基甲锡烷基)苯基)噁唑。将5-(4-溴苯基)噁唑(380mg，1.70 mmol)、六甲基二锡(0.45mL，2.02mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(195mg，0.17 mmol)在甲苯(10mL)中的溶液在100℃加热2小时。反应结束后，减压除去甲 苯并将残余物通过biotage纯化层析(0-50％EtOAc的己烷溶液)以得到所需的 产物(250mg，47％)。MS(ESI)m/z 305.8[M+1]+。

C.1-(环己基甲基)-6-(4-(噁唑-5-基)苯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。 将5-(4-(三甲基甲锡烷基)苯基)噁唑(250mg，0.8mmol)、6-溴-1-(环己基甲 基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(见实施例55.B)(208mg，0.66mmol)、二氯 双-(三苯基膦)钯(II)(42mg，0.06mmol)在DMF(10mL)中在90℃反应2小时。 将产物通过反相半制备型HPLC纯化(10-100％乙腈+0.1％TFA水溶液+ 0.1％TFA，历时30分钟)。将所需组分浓缩并用6N氢氧化铵水溶液(数滴)处 理。减压除去挥发物并用水(2mL)收取残余物，将固体过滤并用水冲洗。将所 得固体真空干燥以提供标题化合物(20mg，8％产率)。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ12.06(s，1H)，8.71(s，1H)，8.55(s，1H)，8.51(s，1H)，8.11(d， J＝8.4，2H)，7.91(d，J＝8.4，2H)，3.74(d，J＝7.2，2H)，1.92(m，1H)，1.68(m， 3H)，1.60(m，2H)，1.18(m，3H)，1.03(m，2H)；MS(ESI)m/z 376.2[M+1]+。

5.1.138实施例138：合成6-(2-甲基-1H-苯并[D]咪唑-5-基)-1-((四氢-2H- 吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.6-溴-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸叔丁酯。将6-溴-2-甲基-1H-苯并[d] 咪唑(1g，4.73mmol)、二碳酸二叔丁酯(1.09g，5.21mmol)、三乙胺(0.72mL， 5.67mmol)和N，N-二甲基吡啶-4-胺(少量结晶)在无水四氢呋喃(15mL)中的溶 液室温搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩并将粗产物通过biotage层析纯化 (0-55％乙酸乙酯的己烷溶液)以提供所需产物(0.22g，15％)，其为白色固体。 MS(ESI)m/z 313.2[M+1]+。

B.2-甲基-6-(三甲基甲锡烷基)-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸叔丁酯。将6-溴-2- 甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸叔丁酯(0.22g，0.70mmol)、六甲基二锡(0.19mL， 0.84mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.081g，0.07mmol)在甲苯(10mL)中的溶液在 100℃加热2小时。反应结束后，减压除去甲苯并将残余物通过biotage层析 纯化(0-50％乙酸乙酯的己烷溶液)以得到标题化合物(120mg，44％)。MS(ESI) m/z 397.3[M+1]+。

C.6-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑 并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮盐酸盐。将2-甲基-6-(三甲基甲锡烷基)-1H-苯并[d]咪唑 -1-羧酸叔丁酯(120mg，0.30mmol)、6-溴-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪 唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(见实施例101.B)(96mg，0.3mmol)、二氯双(三苯基 膦)钯(II)(21mg，0.03mmol)在DMF(5mL)中在90℃反应1.5小时。将产物通 过反相半制备型HPLC纯化(10-100％乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历 时30分钟)。将所需组分浓缩和用4N盐酸的二乙醚溶液(数滴)处理，超声并 浓缩。该过程再重复两次以提供标题化合物(8mg，6.5％产率)。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ12.12(s，1H)，8.62(s，1H)，8.31(s，1H)，8.15(d，J＝8.4， 1H)，7.82(d，J＝8.4，1H)，3.85(m，2H)，3.81(d，J＝8.0，2H)，3.26(t，J＝11.2， 2H)，1.90(m，1H)，1.61(m，2H)，1.35-1.23(m，3H)，0.89-0.86(m，2H)；MS (ESI)m/z 365.1[M+1]+。

5.1.139实施例139：合成6-(4-(5-(甲氧基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯 基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.6-(4-(5-(甲氧基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基) 甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。将4-(2-氧代-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲 基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)苯甲亚胺酸乙酯(见实施例 134.B)(0.205g，0.538mmol)、2-甲氧基乙酰肼(0.224g，2.15mmol)、三乙胺 (1.5mL，10.8mmol)和甲醇(4mL)的溶液按照通用步骤F的描述反应。将反应 物减压浓缩并用二氯甲烷收取所得残余物。用Biotage柱层析纯化(0-20％甲醇 的二氯甲烷溶液)得到98.6％纯的洁净产物(0.076g，34％)。1H NMR(400MHz， CD3OD)δ8.49(s，1H)，8.16(m，4H)，4.63(s，2H)，3.96(m，5H)，3.47(s，3H)， 3.42(m，3H)，2.32(m，1H)，1.67(m，2H)，1.52(m，2H)；MS(ESI)m/z 422.5 [M+1]+；mp 273-276℃。

5.1.140实施例140：合成1-(1s，4s)-4-(羟基甲基)环己基)-6-(4-羟基苯 基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.(1s，4s)-4-(叔丁氧羰基氨基)环己烷羧酸。将(1s，4s)-4-氨基-环己烷羧酸(2 g，14mmol)溶于1，4-二噁烷(40mL)并加入溶于水(25mL)中的二碳酸二叔丁酯 (6.1g，28mmol)和碳酸氢钠(4.06g，48mmol)。将混合物室温搅拌过夜。逐 滴加入饱和氢硫化钾溶液直到不再溢出气体。除去溶剂，用乙酸乙酯收取残 余物并用水洗涤。将有机组分收集，用硫酸镁干燥并高压浓缩以得到标题化 合物(3.4g，100％产率)。MS(ESI)m/z 244.4[M+1]+。

B.(1s，4s)-4-(羟甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯。将(1s，4s)-4-(叔丁氧基-羰基 氨基)环己烷羧酸(3.4g，14mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)并将溶液冷却至 -10℃(冰/甲醇浴)。加入N-甲基吗啉(1.41g，14mmol)和氯甲酸异丁酯(1.91g， 14mmol)并将反应物搅拌10分钟。一次性加入硼氢化钠(1.59g，42mmol)， 将反应物升温至0℃并逐滴加入甲醇(5mL)。将反应物在0℃搅拌30分钟并用 饱和氢硫化钾溶液(5mL)猝灭，用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥并浓缩以得到 油状标题化合物，该物质在静置后固化(3.2g，100％产率)。MS(ESI)m/z 230.6[M+1]+。

C.C(1s，4s)-4-氨基环己基)甲醇盐酸盐。室温下将(1s，4s)-4-(羟甲基)环己基 氨基甲酸叔丁酯(1.0g，4.36mmol)置于1，4-二噁烷(4mL)中并加入4N盐酸的 1，4-二噁烷(3.5mL，13.1mmol)溶液，将所得溶液搅拌过夜。除去溶剂，将残 余物用醚处理，超声并过滤。将所得固体在高真空下干燥以得到标题化合物， 其为白色固体(0.61g，84.7％产率)。MS(ESI)m/z 130.1[M+1]+。

D.((1s，4s)-4-(3-氨基-6-溴吡嗪-2-基氨基)环己基)甲醇。将2-氨基-3，5-二溴 吡嗪(1.53g，6mmol)、((1s，4s)-4-氨基环己基)甲醇盐酸盐(1.0g，6mmol)和二 异丙基乙胺(2.32g，18mmol)溶于正丁醇(3mL)并按照通用步骤A反应。混合 物采用硅胶层析纯化(30-100％乙酸乙酯的己烷溶液)以得到标题化合物(0.42 g，23％产率)。MS(ESI)m/z 301.3[M]+，303.3[M+2]+。

E.4-(5-氨基-6-((1s，4s)-4-(羟甲基)环己基氨基)吡嗪-2-基)苯酚。将 ((1s，4s)-4-(3-氨基-6-溴吡嗪-2-基氨基)环己基)甲醇(0.42g，1.39mmol)、4-羟基 苯硼酸(0.192g，1.39mmol)、二氯[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加 合物(0.113g，0.139mmol)和碳酸钠(0.74g，6.97mmol)在1，4-二噁烷(4mL) 中按照通用步骤B2反应并用硅胶层析纯化(50-100％乙酸乙酯的己烷溶液)以 得到标题化合物(0.175g，40％产率)。MS(ESI)m/z 315.5[M+1]+。

F.1-((1s，4s)-4-(羟甲基)环己基)-6-(4-羟苯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)- 酮。在密封试管内将4-(5-氨基-6-((1s，4s)-4-(羟甲基)环己基氨基)吡嗪-2-基)苯 酚(0.175g，0.557mmol)、1，1’-羰基二咪唑(0.27g，1.67mmol)和四氢呋喃(3mL) 混合并加热至120℃维持3小时。将混合物冷却，加入碳酸钾(1g，7.2mmol) 的甲醇(3mL)溶液并室温搅拌过夜。将产物通过反相半制备型HPLC纯化 (20-100％乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。将产物组分浓 缩以得到灰白色固体(17.0mg，9％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.9(s，1H)，9.71(s，1H)，8.35(s，1H)，7.85(d，J＝8.8，2H)，6.86(d，J＝8.8， 2H)，4.58(t，J＝5.6，1H)，4.23(m，1H)，3.64(t，J＝5.6，2H)，1.86(m，2H)， 1.79(m，2H)，1.55(m，4H)；MS(ESI)m/z 341.3[M+1]+；mp 208-210℃。

5.1.141实施例141：合成6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4- 基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.4-溴-3-甲基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯。将4-溴-3-甲基-1H-吡唑(0.3g，1.86 mmol)、二碳酸二叔丁酯(0.65g，2.98mmol)和氢氧化钠(0.082g，2.05mmol) 置于1，4-二噁烷(10mL)并室温搅拌过夜。除去溶剂，残余物用乙酸乙酯处理 并过滤。将滤液浓缩以得到标题化合物(0.48g，100％产率)。MS(ESI)m/z 261.3 [M]+，263.3[M+2]+。

B.3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑。将4-溴-3- 甲基-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯(0.48g，1.84mmol)、双(频哪醇合)二硼(0.535g， 2.1mmol)、二氯[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(0.156g，0.19 mmol)和醋酸钾(0.56g，5.7mmol)置于密封试管内的DMSO(5mL)中。该系统 用氮气吹扫，密封并加热至90℃维持18小时。除去溶剂，所需产物采用硅胶 层析(50％乙酸乙酯的己烷溶液)分离以得到标题化合物(0.2g，50％产率)。MS (ESI)m/z 209.1[M+1]+。

C.3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸叔 丁酯。将3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.2g， 0.96mmol)、二碳酸二叔丁酯(0.4g，1.8mmol)和三乙胺(0.18g，1.79mmol) 置于1，4-二噁烷(5mL)中并在氮气下室温搅拌2天。除去溶剂，所需产物采用 硅胶层析(25％乙酸乙酯的己烷溶液)分离以得到标题化合物(0.175g，59％产 率)。MS(ESI)m/z 309.4[M+1]+。

D.6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并 [4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。在DMF(3mL)和水(0.2mL)中将6-溴-1-((四氢-2H-吡喃 -4-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(见实施例101.B)(0.16g，0.51 mmol)、3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸叔 丁酯(0.175g，0.56mmol)、二氯[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合 物(0.04g，0.05mmol)和磷酸钾(0.43g，2.05mmol)混合，混合物用氮气吹扫 并在密封试管内100℃加热过夜。除去溶剂，粗制品在硅胶层析上纯化(100％ 乙酸乙酯)以得到标题化合物，其为白色固体(0.036g，22％产率)。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ12.77(s，1H)，11.87(s，1H)，8.17(s，1H)，7.92(s，1H)， 3.82(d，J＝12，2H)，3.72(d，J＝7.2，2H)，3.23(t，J＝10，2H)，2.54(s，3H)，2.13(m， 1H)，1.54(d，J＝72，2H)，1.26(m，2H)；MS(ESI)m/z 315.1[M+1]+；mp 222-224 ℃。

5.1.142实施例142：合成6-(1H-吡唑-4-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲 基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.6-(1H-吡唑-4-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪 -2(3H)-酮。将6-溴-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)- 酮(见实施例101.B)(0.25g，0.8mmol)、吡唑-4-硼酸(0.1g，0.89mmol)、二氯 [1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(0.065g，0.08mmol)和磷酸钾 (0.68g，3.2mmol)在DMF(3mL)和水(0.2mL)中混合，混合物用氮气吹扫并在 密封试管内100℃加热过夜。除去溶剂，粗制品在硅胶层析上纯化(100％乙酸 乙酯)以得到标题化合物，其为灰白色固体(0.075g，31％产率)。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ13.06(s，1H)，11.88(s，1H)，8.26(s，1H)，8.02(s，1H)， 3.82(d，J＝11.6，2H)，3.74(d，J＝7.2，2H)，3.25(t，J＝11.2，2H)，2.12(m，1H)， 1.54(d，J＝10.8，2H)，1.30(m，2H)；MS(ESI)m/z 301.3[M+1]+；mp 238-240 ℃。

5.1.143实施例143：合成6-(2-氨基-1H-苯并[D]咪唑-5-基)-1-((四氢-2H- 吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-B]吡嗪-2(3H)-酮

A.2-(双(叔丁氧羰基)氨基)-5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸叔丁酯。将5-溴 -1H-苯并咪唑-2-胺(1g，4.71mmol)、二碳酸二叔丁酯(3.81g，17，45mmol)、 三乙胺(1.44mL，10.36mmol)和4-二甲基氨基吡啶(少量结晶)在无水四氢呋喃 (15mL)中的溶液室温搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩并将粗产物通过 biotage层析纯化(0-40％EtOAc的己烷溶液)以提供所需产物(1.690g，70％)， 其为白色固体。MS(ESI)m/z 514.2[M+1]+。

B.2-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-5-(三甲基甲锡烷基)-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸 叔丁酯。将2-(双(叔丁氧羰基)氨基)-5-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸叔丁酯(0.30 g，0.58mmol)、六甲基二锡(0.15mL，0.70mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.067g， 0.06mmol)在甲苯(10mL)中的溶液在100℃加热2小时。反应结束后，减压除 去甲苯，将残余物通过biotage层析纯化(0-40％EtOAc的己烷溶液)以得到标题 化合物(120mg，34％)。MS(ESI)m/z 598.4[M+1]+。

C.6-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑 并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮二盐酸盐。将2-(双(叔丁氧羰基)氨基)-5-(三甲基甲锡烷 基)-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸叔丁酯(120mg，0.20mmol)、6-溴-1-((四氢-2H-吡 喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(见实施例101.B)(63mg，0.2 mmol)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(14mg，0.02mmol)在DMF(5mL)中的溶液在 90℃反应1.5小时。将产物通过反相半制备型HPLC纯化(20-100％乙腈+ 0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。将所需组分浓缩并用4N盐酸 的二乙醚溶液(数滴)处理，超声并浓缩。该过程再重复两次以提供标题化合物 (10.2mg，12.7％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.54(d，J＝11.2，2H)， 12.09(s，1H)，8.53(s，1H)，8.49(s，1H)，7.97(s，1H)，7.90(d，J＝8.4，1H)， 7.44(d，J＝8.4，1H)，3.84(d，J＝10.8，2H)，3.79(d，J＝10.8，2H)，3.26(t，J＝10.8， 2H)，2.13(m，1H)，1.58(m，2H)，1.35-1.23(m，3H)；MS(ESI)m/z 366.1[M+1]+。

5.1.144实施例144：合成6-(4-(5-(2-羟基吡喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基) 苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.6-(4-(5-(2-羟基丙烷-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃 -4-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。将4-(2-氧代-3-((四氢-2H-吡喃-4- 基)甲基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)苯甲亚胺酸乙酯(见实施例 134.B)(0.20g，0.525mmol)、1-羟基-异丙基酰肼(0.248g，2.10mmol)、三乙 胺(1.46mL，10.5mmol)和甲醇(4mL)的溶液按照通用步骤F的描述反应。将 溶液减压浓缩并将产物通过反相制备型HPLC纯化(20-70％乙腈+0.1％TFA 水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。将澄清组分合并，用氢氧化铵中和，然 后用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。将所得材料真空 干燥过夜以得到标题化合物，其为灰白色固体，99.9％纯，(15mg，7％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.49(s，1H)，8.12(s，4H)，3.96(m，4H)，3.43(m， 4H)，2.29(m，1H)，1.67(m，8H)，1.52(m，2H)；MS(ESI)m/z 436.5[M+1]+； mp 249-253℃。

5.1.145实施例145：合成6-(4-(5-异丙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1-((四 氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.6-(4-(5-异丙基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲 基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。将4-(2-氧代-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲 基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)苯甲亚胺酸乙酯(见实施例 134.B)(0.20g，0.525mmol)、2-甲基丙酰肼(0.214g，2.1mmol)、三乙胺(1.46mL， 10.5mmol)和甲醇(4mL)的溶液按照通用步骤F的描述反应。将反应物减压浓 缩并用反相半制备型HPLC纯化(20-70％乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA， 历时30分钟)。将澄清组分合并，用氢氧化铵中和，然后用乙酸乙酯萃取，用 硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。将所得材料真空干燥过夜以得到标题化 合物，其为灰白色固体，99.9％纯，(27mg，12％)。1H NMR(400MHz，CD3OD) δ8.49(s，1H)，8.14(m，4H)，3.96(m，4H)，3.43(m，3H)，2.28(m，1H)，1.67(m， 2H)，1.41(d，J＝6.4，6H)；MS(ESI)m/z 420.5[M+1]+；mp 305-308℃。

5.1.146实施例146：合成4-(2-甲氧基-1-(2-吗啉代乙基)-1H-咪唑并[4，5-b] 吡嗪-6-基)苯甲酰胺盐酸盐

A.4-(3-(2-吗啉代乙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)苯甲 酰胺。将6-溴-1-(2-吗啉代乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(见实施例 136.B)(500mg，1.52mmol)、(4-氨基羰基苯基)硼酸(302mg，1.82mmol)、二 氯[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷(124mg，0.09mmol)和磷酸钾 (1280mg，6.08mmol)在DMF(30mL)和水(8mL)中按照通用步骤C反应。将 产物通过反相半制备型HPLC纯化(10-80％乙腈+0.1％TFA水溶液+ 0.1％TFA，历时30分钟)。将所需组分浓缩并将该材料作为TFA盐用于下一 步骤。MS(ESI)m/z 369.1[M+1]+。

B.4-(2-甲氧基-1-(2-吗啉代乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-6-基)苯甲酰胺盐 酸盐。在密封试管内，用N，N-二甲基甲酰胺二新戊基乙缩醛将4-(3-(2-吗啉代 乙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)苯甲酰胺的TFA盐(200 mg，0.41mmol)在96℃处理2小时。将产物通过反相半制备型HPLC纯化 (10-80％乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。将所需组分浓 缩和用4N盐酸的二乙醚溶液(数滴)处理，超声并浓缩。该过程再重复两次以 提供标题化合物(19mg，11％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.71(s，1H)， 8.16(d，J＝8.4，2H)，8.03(bs，1H)，7.99(d，J＝8.4，2H)，4.38(t，J＝5.6，2H)， 3.98-3.88(m，2H)，3.75-3.60(m，6H)，3.39(s，3H)；MS(ESI)m/z 383.1[M+1]+。

5.1.147实施例147：合成4-(1-((1s，4s)-4-羟基环己基)-2-甲氧基-1H-咪唑 并[4，5-b]吡嗪-6-基)苯甲酰胺

A.4-(3-((1s，4s)-4-羟基环己基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5- 基)苯甲酰胺。将6-溴-1-((1s，4s)-4-羟基环己基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)- 酮(250mg，0.79mmol)、(4-氨基羰基苯基)硼酸(160mg，1.2mmol)、二氯[1，1’- 双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷(65mg，0.08mmol)和磷酸钾(676mg，3.19 mmol)在DMF(20mL)和水(4mL)中按照通用步骤C反应。将产物通过反相半 制备型HPLC纯化(10-80％乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分 钟)。将所需组分浓缩并将产物作为TFA盐用于下一步骤。MS(ESI)m/z 354.2[M+1]+。

B.4-(1-((1s，4s)-4-羟基环己基)-2-甲氧基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-6-基)苯甲 酰胺。在密封试管内，用N，N-二甲基甲酰胺二新戊基乙缩醛将4-(3-((1s，4s)-4- 羟基环己基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)苯甲酰胺的TFA盐 (172mg，0.41mmol)在96℃处理2小时。将产物通过反相半制备型HPLC纯 化(10-100％乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。将所需组分 浓缩并用4N盐酸的二乙醚溶液(数滴)处理并浓缩。该过程再重复两次以提供 标题化合物(21mg，15％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.66(s，1H)，8.15(d， J＝8.4，2H)，8.05(bs，1H)，7.97(d，J＝8.4，2H)，4.31(m，1H)，3.91(s，1H)， 2.79(q，J＝12.4，2H)，1.85-1.81(m，1H)，1.62-1.52(m，3H)，1.28-1.23(m，2H)， 0.89-0.86(m，1H)；MS(ESI)m/z 368.1[M+1]+。

5.1.148实施例148：合成6-(4-羟苯基)-1-((1s，4s)-4-(甲氧基甲基)环己 基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.(1s，4s)-4-(甲氧基甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯。氢化钠(0.204g，8.5 mmol，60重量％的矿物油悬浮液)用己烷(每份10mL)洗涤三次，悬浮于无水 四氢呋喃(10mL)并在氮气气氛下冷却至0℃。在该悬浮于中加入(1s，4s)-4-(羟 甲基)环己基氨基甲酸叔丁酯(见实施例140.B)(1.5g，6.55mmol)和15-冠 -5(1.52g，6.9mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟。逐滴加入碘甲烷(0.98 g，6.9mmol)并继续在0℃搅拌30分钟。移去冰浴并将反应混合物室温搅拌 过夜。通过缓慢加水猝灭过量氢化物，产物用乙酸乙酯萃取。将有机层收集 并并浓缩。所得材料采用硅胶层析纯化(25-70％乙酸乙酯的己烷溶液)以得到标 题化合物(0.70g，44％产率)。MS(ESI)m/z 244.1[M+1]+。

B.(1s，4s)-4-(甲氧基甲基)环己胺盐酸盐。室温下将(1s，4s)-4-(甲氧基甲基) 环己基氨基甲酸叔丁酯(0.70g，2.63mmol)置于1，4-二噁烷(2mL)并加入4N盐 酸的1，4-二噁烷(2.5mL，10.5mmol)溶液，将所得混合物搅拌过夜。除去溶剂， 将所得残余物用醚和甲醇处理，超声，浓缩并在高真空下干燥以得到标题化 合物，其为白色固体(0.51g，98.6％产率)。MS(ESI)m/z 130.1[M+1]+。

C.6-溴-N2-((1s，4s)-4-(甲氧基甲基)环己基)吡嗪-2，3-二胺。将2-氨基-3，5- 二溴吡嗪(0.845g，3.34mmol)、(1s，4s)-4-(甲氧基甲基)环己胺盐酸盐(0.5g，2.78 mmol)和二异丙基乙胺(0.72g，5.57mmol)溶于正丁醇(3mL)并按照通用步骤A 反应。混合物采用硅胶层析纯化(50％乙酸乙酯的己烷溶液)以得到标题化合物 (0.348g，40％产率)。MS(ESI)m/z 315.5[M]+，317.5[M+2]+。

D.4-(5-氨基-6-((1s，4s)-4-(甲氧基甲基)环己基氨基)吡嗪-2-基)苯酚。在 DMF(3mL)和水(0.2mL)中将(3-6-溴-N2-((1s，4s)-4-(甲氧基甲基)环己基)吡嗪 -2，3-二胺(0.348g，1.1mmol)、4-羟基苯硼酸(0.168g，1.2mmol)、二氯[1，1’- 双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(0.09g，0.11mmol)和磷酸钾(0.93 g，4.3mmol)混合并在密封试管内在150℃一起加热2小时。产物采用硅胶层 析纯化(1∶9己烷的乙酸乙酯溶液)以得到标题化合物(0.34g，94％产率)。MS (ESI)m/z 329.5[M+1]+。

E.6-(4-羟苯基)-1-((1s，4s)-4-(甲氧基甲基)环己基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪 -2(3H)-酮。在密封试管内将4-(5-氨基-6-((1s，4s)-4-(甲氧基甲基)环己基氨基) 吡嗪-2-基)苯酚(0.34g，1.0mmol)、1，1’-羰基二咪唑(0.67g，4mmol)和四氢呋 喃(5mL)混合并加热至80℃维持48小时。将混合物冷却至室温，加入碳酸钾 (0.15g，1.1mmol)和甲醇(3mL)并将混合物室温搅拌过夜。将产物通过硅胶层 析纯化(1∶2己烷的乙酸乙酯溶液)以得到标题化合物，其为淡黄色固体(0.12 g，34％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.9(s，1H)，9.71(s，1H)8.37(s， 1H)，7.88(d，J＝8.8，2H)，6.85(d，J＝8.8，2H)，4.25(m，1H)，3.6(d，J＝7.6， 2H)，3.35(s，3H)，2.46(m，2H)，1.99(m，1H)，1.85(m，1H)，1.81(m，1H)， 1.58(m，4H)；MS(ESI)m/z 355.3[M+1]+；mp 236-238℃。

5.1.149实施例149：合成6-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-1-((四氢-2H-吡 喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-羧酸叔丁酯。将6-溴-3H-咪唑并[4，5-b] 吡啶(0.700g，3.53mmol)、二碳酸二叔丁酯(0.847g，3.88mmol)和三乙胺(0.984 mL，7.1mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液室温搅拌18小时。将反应物减压 浓缩以得到固体产物(1.03g，98％)。该材料无需进一步纯化或表征直接用于 下一步骤。MS(ESI)m/z 299[M+1]+。

B.6-(三甲基甲锡烷基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-羧酸叔丁酯。将6-溴-3H- 咪唑并[4，5-b]吡啶-3-羧酸叔丁酯(0.167g，0.560mmol)、六甲基二锡(0.220g， 0.672mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.0647g，0.07mmol)在甲苯(4mL)中的溶液 在密封试管内于115℃加热90分钟。将反应物减压浓缩。用Biotage柱层析纯 化(0-20％甲醇的二氯甲烷溶液)得到洁净产物(0.165g，64％)。MS(ESI)m/z 382.9[M+1]+。

C.6-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑 并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。将6-溴-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b] 吡嗪-2(3H)-酮(见实施例101.B)(0.135g，0.432mmol)、6-(三甲基甲锡烷基)-3H- 咪唑并[4，5-b]吡啶-3-羧酸叔丁酯(0.165g，0.432mmol)、二氯双(三苯基膦)钯 (II)(0.028g，0.04mmol)在二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液在密封试管内于115 ℃加热2小时。将反应物减压浓缩并用Biotage柱层析纯化(0-20％甲醇的二氯 甲烷溶液)得到洁净产物(0.053g，44％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.05(s， 1H)，8.61(s，1H)，8.52(s，1H)，8.45(s，1H)，3.96(m，4H)，3.42(m，2H)， 2.31(m，1H)，1.68(m，2H)，1.52(m，2H)；MS(ESI)m/z 352.4[M+1]+；mp 367-370 ℃。

5.1.150实施例150：合成1-(2-(2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-6-(4- 羟苯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.6-溴-1-(2-(2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪 -2(3H)-酮。将3，5-二溴吡嗪-2-胺(161mg，0.6mmol)、2-(2，2-二甲基-四氢-吡 喃-4-基)-乙胺盐酸盐(100mg，0.5mmol)、二异丙基乙胺(0.5mL)和二甲亚砜(2 mL)在Biotage Emrys Optimizer微波反应器内于150℃加热2小时以得到粗制 6-溴-N2-(2-(2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)吡嗪-2，3-二胺。MS(ESI)m/z 329.5，331.5[M+1]+。将1，1’-羰基二咪唑(194mg，1.2mmol)加入反应混合物， 然后在Biotage Emrys Optimizer微波反应器内再加热至150℃维持10分钟。 将产物通过反相半制备型HPLC纯化(10-70％乙腈+0.1％TFA水溶液+ 0.1％TFA，历时30分钟)。将含有产物的组分浓缩，然后与乙醚研磨以得到白 色固体(90mg，42％产率(两个步骤))。MS(ESI)m/z 355.4[M]+，357.4[M+2]+。

B.1-(2-(2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-6-(4-羟苯基)-1H-咪唑并 [4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。将6-溴-1-(2-(2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H- 咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(90mg，0.25mmol)、4-羟苯基硼酸(46mg，0.33 mmol)、二氯[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(9mg，0.012 mmol)、1M碳酸钠(0.75mL，0.0.75mmol)和二噁烷(1.5mL)在Biotage Emrys Optimizer微波反应器中于150℃加热10分钟。将反应物用1N盐酸调至pH 7， 然后用水和乙酸乙酯萃取。将有机层浓缩并将所得残余物通过反相半制备型 HPLC纯化(10-70％乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。将产 物组分浓缩，然后与乙醚研磨以得到白色固体(45mg，48％产率)。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ11.90(s，1H)，9.69(s，1H)，8.35(s，1H)，7.84(d，J＝8.6Hz， 2H)，6.83(d，J＝9.0，2H)，3.82-3.94(m，2H)，3.50-3.56(m，1H)，3.39-3.48(m， 2H)，1.64-1.73(m，2H)，1.51-1.63(m，3H)，0.99-1.08(m，4H)，0.91-0.98(m， 4H)；MS(ESI)m/z 354.4[M+1]+；mp 232-234℃。

5.1.151实施例151：合成6-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4- 基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.1-(4-(三甲基甲锡烷基)苯基)-1H-吡唑。将1-(4-溴苯基)-1H-吡唑(1.0g， 4.48mmol)、六甲基二锡(1.08mL，4.93mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.508g， 0.06mmol)在甲苯(15mL)中的溶液在100℃加热2小时。反应结束后，减压除 去甲苯并将残余物通过biotage层析纯化(0-40％乙酸乙酯的己烷溶液)以得到 所需的产物(1.20g，87％)。MS(ESI)m/z 309.3[M+1]+。

B.6-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并 [4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。将1-(4-(三甲基甲锡烷基)苯基)-1H-吡唑(300mg，0.97 mmol)、6-溴-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(见 实施例101.B)(304mg，0.97mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(68mg，0.097mmol) 在DMF(15mL)中在90℃反应1.5小时。将产物通过反相半制备型HPLC纯化 (10-60％乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。将所需组分浓 缩并用6N氢氧化铵水溶液(数滴)处理。减压除去挥发物并用水(2mL)收取残 余物，将固体过滤并用水冲洗以提供标题化合物(14.5mg，4％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.57(s，1H)，8.32(d，J＝8.8，2H)，8.01(d，J＝8.8， 2H)，7.68(s，2H)，2.27-2.33(m，2H)，1.66-1.63(m，2H)，1.51-1.49(m，2H)， 1.27(m，2H)，0.88-0.84(m，2H)；MS(ESI)m/z 111.1[M+1]+；mp 294-296℃。

5.1.152实施例152：合成6-(4-(4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-吗啉代乙 基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.4-(3-(2-吗啉代乙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)苄 腈。将6-溴-1-(2-吗啉代乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(见实施例 136.B)(700mg，2.13mmol)、(4-氰基苯基)硼酸(376mg，2.56mmol)、二氯[1，1’- 双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷(171mg，0.21mmol)和磷酸钾(1.80mg， 6.52mmol)在DMF(30mL)和水(8mL)中按照通用步骤C反应。将产物通过反 相半制备型HPLC纯化(10-80％乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30 分钟)。将所需组分浓缩，所需产物(410mg，41％)作为TFA盐用于下一步骤。 MS(ESI)m/z 351.4[M+1]+。

B.4-(3-(2-吗啉代乙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)苯甲 亚胺酸乙酯。0℃时将HCl气体鼓入4-(3-(2-吗啉代乙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H- 咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)苄腈(410mg，0.88mmol)在无水乙醇(30mL)中的悬浮 液中。盖上烧瓶并将反应混合物室温搅拌过夜。完全转变为产物之后(通过 LCMS监测)，减压除去挥发物并将所得固体在真空炉内干燥以得到所需产物 (460mg，1.16mmol)。该材料无需进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)m/z 397.3[M+1]+。

C.6-(4-(4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-吗啉代乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡 嗪-2(3H)-酮。4-(3-(2-吗啉代乙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基) 苯甲亚胺酸乙酯(460mg，1.16mmol)的甲醇(15mL)溶液用甲酰肼(278mg， 4.64mmol)和三乙胺(3.23mL，2.32mmol)处理并将所得反应混合物在110℃搅 拌3小时。减压除去挥发物并将粗产物通过反相半制备型HPLC纯化(10-80％ 乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。将所需组分浓缩并用6N 氢氧化铵水溶液(数滴)处理。减压除去挥发物并用水(2mL)收取残余物，将固 体过滤并用水冲洗以提供标题化合物(71mg，15.5％)。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ12.09(s，1H)，8.65(s，1H)，8.57(d，J＝8.4，2H)，8.12(d，J＝8.4， 2H)，4.04(t，J＝6.4，2H)，3.45(t，J＝4.0，4H)，3.34(s，4H)，2.70(t，J＝6.4， 2H)；MS(ESI)m/z 393.1[M+1]+；mp 295-297℃。

5.1.153实施例153：合成6-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)-1-((四氢-2H- 吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.2-(4-溴苯基)-1H-苯并[d]咪唑。将1，2-苯基二胺(2.16g，20mmol)和碘 (0.1g，0.4mmol)置于四氢呋喃(4mL)和水(4mL)中并加入4-溴苯甲醛(3.7g， 20mmol)。将混合物室温搅拌2小时，用乙酸乙酯萃取并浓缩。将所得固体 用乙酸乙酯处理(30mL)并进行超声。将所得悬浮液过滤以得到所需产物(1g， 18％产率)。MS(ESI)m/z 273.3.3[M]+，275.3[M+2]+。

B.2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑。 将2-(4-溴苯基)-1H-苯并[d]咪唑(0.3g，1.1mmol)、双(频哪醇合)二硼(0.31g， 1.2mmol)、二氯[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(0.09g，0.11 mmol)和醋酸钾(0.32g，3.2mmol)置于密封试管中的DMSO(4mL)中。该系统 用氮气吹扫，密封并加热至90℃维持2小时。除去溶剂，所需产物用硅胶层 析纯化(50％乙酸乙酯的己烷溶液)以得到标题化合物(0.2g，57％产率)。MS (ESI)m/z 321A[M+1]+。

C.6-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪 唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。将2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基) 苯基)-1H-苯并[d]咪唑(0.2g，0.6mmol)、6-溴-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H- 咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(见实施例101.B)(0.20g，0.6mmol)、二氯[1，1’-双 (二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(0.052g，0.06mmol)和磷酸钾(0.54g， 2.5mmol)在DMF(3mL)和水(0.5mL)中混合，混合物用氮气吹扫并在密封试 管内100℃加热过夜。除去溶剂，粗材料采用硅胶层析纯化(100％乙酸乙酯) 以得到标题化合物，其为白色固体(0.04g，16％产率)。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ12.98(s，1H)，12.13(s，1H)，8.63(s，1H)，8.29(d，J＝8.8，2H)， 8.23(d，J＝8，2H)，7.69(d，J＝7.6，1H)，7.56(d，J＝8，1H)，7.22(m，2H)， 3.83(m，4H)，3.27(t，J＝11.6，2H)，2.16(m，1H)，1.59(d，J＝12，2H)，1.33(m， 2H)；MS(ESI)m/z 427.2[M+1]+；mp＞300℃。

5.1.154实施例154：合成6-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4- 基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮盐酸盐

A.2-(4-(三甲基甲锡烷基)苯基)-1H-咪唑。将2-(4-溴苯基)-1H-咪唑(1.0g， 4.48mmol)、六甲基二锡(1.08mL，4.93mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.508g， 0.06mmol)在甲苯(15mL)中的溶液在100℃加热2小时。反应结束后，减压除 去甲苯并将残余物通过biotage层析纯化(0-40％EtOAc的己烷溶液)以得到所 需的锡烷(635mg，46％)。MS(ESI)m/z 309.2[M+1]+。

B.6-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并 [4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮盐酸盐。将2-(4-(三甲基甲锡烷基)苯基)-1H-咪唑(400mg， 1.29mmol)、6-溴-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)- 酮(见实施例101.B)(406mg，1.29mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(90mg，0.13 mmol)在DMF(15mL)中在90℃反应1.5小时。将产物通过反相半制备型HPLC 纯化(10-100％乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。将所需组 分浓缩，用4N盐酸的二乙醚溶液(数滴)处理并浓缩。该过程再重复两次以提 供标题化合物(4.0mg，0.75％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.57(s， 1H)，8.32(d，J＝8.8，2H)，8.01(d，J＝8.8，2H)，7.68(s，2H)，2.27-2.33(m， 2H)，1.66-1.63(m，2H)，1.51-1.49(m，2H)，1.27(m，2H)，0.88-0.84(m，2H)； MS(ESI)m/z 377.3[M+1]+。

5.1.155实施例155：合成6-(4-(5-(羟甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯 基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.2-羟基乙酰肼。将2-羟基乙酸乙酯(1.00g，9.60mmol)，酰肼(0.324mg， 10.1mmol)和乙醇(20mL)的溶液混合并加热至85℃维持3小时。将反应物浓 缩以得到标题化合物(0.702g，81％)。MS(ESI)m/z 91.1[M+1]+。

B.6-(4-(5-(羟甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲 基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。将4-(2-氧代-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲 基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)苯甲亚胺酸乙酯(见实施例 134.B)(0.280g，0.367mmol)、2-羟基乙酰肼(0.265g，1.47mmol)、三乙胺(2.04 mL，7.34mmol)和甲醇(4mL)的溶液按照通用步骤F的描述反应。将反应物 减压浓缩并用反相半制备型HPLC纯化(20-70％乙腈+0.1％TFA水溶液+ 0.1％TFA，历时30分钟)。将澄清组分合并，用氢氧化铵中和，用乙酸乙酯萃 取，用硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。将所得材料真空干燥过夜以得到 标题化合物，其为灰白色固体，99.9％纯，(211mg，71％)。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ12.1(br s，1H)，8.56(s，1H)，8.13(br s，2H)，3.85(m，4H)，3.23(m， 3H)，2.15(m，1H)，1.59(m，2H)，1.36(m，2H)；MS(ESI)m/z 408.5[M+1]+； mp 258-260℃。

5.1.156实施例156：合成6-(4-(1H-咪唑-5-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4- 基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮盐酸盐

A.2-(4-溴苯基)-4-甲苯磺酰噁唑。用甲苯磺酰基-甲基-异氰酸酯(722mg， 3.70mmol)和氰化钠(181mg，3.70mmol)处理4-溴苯甲醛(700mg，3.78mmol) 的乙醇(20mL)溶液。将所得悬浮液室温搅拌过夜。减压除去挥发物。将残余 物投入二乙醚，超声，过滤并用二乙醚冲洗以提供产物(820mg，57％)，其为 黄色固体。MS(ESI)m/z 380.2[M+1]+。

B.5-(4-溴苯基)-1H-咪唑。用7N氨的甲醇溶液处理2-(4-溴苯基)-4-甲苯磺 酰噁唑(820mg，2.17mmol)。将所得反应混合物室温搅拌过夜。减压除去挥 发物。用二乙醚收取残余物，超声，过滤并用二乙醚冲洗以提供产物(100mg， 21％)，其为白色固体。MS(ESI)m/z 225.1[M+1]+。

C.5-(4-(三甲基甲锡烷基)苯基)-1H-咪唑。将5-(4-溴苯基)-1H-咪唑(100 mg，0.44mmol)、六甲基二锡(0.11mL，0.49mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.050 g，0.006mmol)在甲苯(5mL)中的溶液在100℃加热2小时。反应结束后，减 压除去甲苯并将残余物通过biotage纯化层析(0-40％乙酸乙酯的己烷溶液)以 得到标题化合物(50mg，36％)。MS(ESI)m/z 309.3[M+1]+。

D.6-(4-(1H-咪唑并-5-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并 [4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮盐酸盐。将5-(4-(三甲基甲锡烷基)苯基)-1H-咪唑(50mg， 0.16mmol)、6-溴-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)- 酮(见实施例101.B)(51mg，0.16mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(11mg，0.016 mmol)在DMF(5mL)中在115℃反应1.5小时。将产物通过反相半制备型HPLC 纯化(10-100％乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。将所需组 分浓缩，用4N盐酸的二乙醚溶液(数滴)处理并浓缩。该过程再重复两次以提 供标题化合物(24.2mg，37％产率)。1H NMR(400MHz，CD3O-d6)δ8.46(s，1H)， 8.12(d，J＝8.8，2H)，7.84(d，J＝8.8，2H)，7.59(s，2H)，3.97-3.91(m，2H)， 1.67-1.63(m，2H)，1.50-1.42(m，2H)，1.27(m，2H)，0.97-0.84(m，2H)；MS(ESI) m/z 378.1[M+1]+。

5.1.157实施例157：合成6-(4-羟苯基)-1-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)-1H- 咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.6-溴-1-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。将 3，5-二溴吡嗪-2-胺(253mg，1mmol)、5-(氨基甲基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(150mg， 1mmol)、二异丙基乙胺(0.5mL)和二甲亚砜(2mL)在Biotage Emrys Optimizer 微波反应器中于150℃加热2小时以得到粗制5-((3-氨基-6-溴吡嗪-2-基氨基) 甲基)吡咯烷-2-酮。MS(ESI)m/z 286.0[M]+，288.0[M+2]+。将1，1′-羰基二咪 唑(243mg，1.5mmol)加入反应混合物并将溶液在Biotage Emrys Optimizer微 波反应器中于150℃再加热10分钟。将产物通过反相半制备型HPLC纯化 (10-70％乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。将产物组分浓 缩，然后与乙醚研磨以得到白色固体。MS(ESI)m/z 312.0[M]+，314.0[M+2]+。

B.6-(4-羟苯基)-1-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪 -2(3H)-酮。将6-溴-1-((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)- 酮(312mg，1mmol)、4-羟苯基硼酸(152mg，1.1mmol)、二氯[1，1’-双(二苯基 膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(37mg，0.05mmol)、1M碳酸钠(3mL，3 mmol)和二噁烷(6mL)在Biotage Emrys Optimizer微波反应器中于150℃加热 20分钟。将反应物用1N盐酸调至pH 7，然后用水和乙酸乙酯萃取。将有机 层浓缩，然后通过反相半制备型HPLC纯化(10-70％乙腈+0.1％TFA水溶液+ 0.1％TFA，历时30分钟)。将产物组分浓缩并将所得材料与乙醚研磨以得到白 色固体(42mg，13％产率(2个步骤))。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.92(s， 1H)，9.69(s，1H)，8.36(s，1H)，7.86(d，J＝8.6，2H)，7.82(s，1H)，6.85(d， J＝8.6，2H)，4.11(m，1H)，3.92(dd，J＝13.7，6.，1H)，3.82(dd，J＝13.7，6.2， 1H)，2.24(m，1H)，2.11(m，2H)，1.85(dd，J＝13.7，6.2，1H)；MS(ESI)m/z 326.1[M+1]+；mp 338-340℃。

5.1.158实施例158：合成6-(4-(4，5-二甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)-1-((四氢 -2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.2-(4-溴苯基)-4，5-二甲基-1H-咪唑。将4-溴苯甲醛(1.39g，7.5mmol)、 2，3-丁二酮(0.43g，5mmol)和乙酸铵(3.85g，50mmol)在冰醋酸(10mL)中混合 并加热至60℃过夜。除去溶剂，残余物用饱和碳酸氢钠处理并萃取入乙酸乙 酯。将有机层再用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所得固体通过硅 胶层析纯化(100％乙酸乙酯)以得到标题化合物，其为淡黄色固体(0.8g，64％ 产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.63(d，J＝8.4，2H)，7.49(d，J＝8.8，2H)， 2.2(s，6H)；MS(ESI)m/z 251.1[M]+，253.1[M+2]+。

B.4，5-二甲基-2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)-1H-咪 唑。将2-(4-溴苯基)-4，5-二甲基-1H-咪唑(0.4g，1.59mmol)、双(频哪醇合)二 硼(0.44g，1.75mmol)、二氯[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物 (0.13g，0.159mmol)和醋酸钾(0.47g，4.77mmol)在DMSO(5mL)中的溶液在 密封试管内于90℃加热2小时。冷却至室温后，将反应混合物通过硅藻土过 滤并用甲醇和乙酸乙酯洗涤。将滤液和洗液合并并减压浓缩。将所得材料用 水处理并萃取入乙酸乙酯。将有机层合并，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩以得 到固体沉淀。将产物通过过滤分离以得到标题化合物(0.16g，34％产率)。MS (ESI)m/z 299.5[M+1]+。

C.6-(4-(4，5-二甲基-1H-咪唑-2-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H- 咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。将4，5-二甲基-2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂 戊硼烷-2-基)苯基)-1H-咪唑(0.16g，0.53mmol)、6-溴-1-((四氢-2H-吡喃-4-基) 甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(见实施例101.B)(0.168g，0.53mmol)、 二氯[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(0.044g，0.053mmol)和 磷酸钾(0.45g，2.14mmol)在DMF(2mL)中按照通用步骤B2反应，但反应物 需加热2小时。通过硅胶层析纯化(10％甲醇的乙酸乙酯溶液)得到标题化合物， 其为灰白色固体(40.0mg，19％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.1(s， 1H)，8.52(s，1H)，8.06(d，J＝8.6，2H)，7.93(d，J＝8.20，2H)，4.0-3.69(m， 4H)，3.26(t，J＝11.1，2H)，2.2(s，3H)，2.15(m，1H)，2.05(s，3H)，1.7(m， 2H)，1.13(m，2H)；MS(ESI)m/z 405.4[M+1]+；mp 250-254℃。

5.1.159实施例159：合成6-(4-(1H-1，2，4-三唑-5-基)苯基)-1-(((1s，4s)-4-甲 氧基环己基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.((1s，4s)-4-羟基环己基)甲基氨基甲酸叔丁酯。在(1s，4s)-4-羟基环己烷羧 酰胺(见实施例132.A)(3.5g)中加入四氢呋喃(60mL)和单氯硼烷二甲硫醚(5.1 mL，48mmol)。将反应物加热至60℃维持16小时。缓慢加入甲醇猝灭反应， 然后浓缩成粘稠的油状物。在油状物中加入三乙胺(10mL，72mmol)、2-丙醇 (40mL)和二碳酸二叔丁酯(10.5g，48mmol)。将反应混合物加热至60℃维持 2小时。将反应物浓缩，然后在硅胶柱上纯化(0-80％乙酸乙酯的己烷溶液)以 得到白色固体(1.2g，15％产率(两个步骤))。MS(ESI)m/z 230.4[M+1]+。

B.((1s，4s)-4-甲氧基环己基)甲胺盐酸盐。将氢化钠(326mg，14mmol)加入 ((1s，4s)-4-羟基环己基)甲基氨基甲酸叔丁酯(1.2g，4.5mmol)的四氢呋喃(40 mL)溶液，然后加入碘代甲烷(283μL，4.5mmol)。将反应物室温搅拌16小时。 再加入氢化钠并将混合物连续搅拌。缓慢加水猝灭反应，然后用乙酸乙酯(3 ×)萃取。将有机层收集并用硫酸镁干燥，过滤并浓缩以得到无色油状物。将 油状物在硅胶柱上纯化(0-50％乙酸乙酯的己烷溶液)以得到无色油状物。油状 物用4N盐酸的二噁烷溶液处理30分钟。将反应物浓缩，然后用10％甲醇的 二乙醚溶液研磨以得到白色固体(0.38g，47％产率)。MS(ESI)m/z 144.4 [M+1]+。

C.6-溴-1-(((1s，4s)-4-甲氧基环己基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)- 酮。将3，5-二溴吡嗪-2-胺(537mg，2.1mmol)、((1s，4s)-4-甲氧基环己基)甲胺 盐酸盐(380mg，2.1mmol)、二异丙基乙胺(1mL)和二甲亚砜(2mL)在Biotage Emrys Optimizer微波反应器中于150℃加热2小时以得到粗制6-溴 -N2-(((1s，4s)-4-甲氧基环己基)甲基)吡嗪-2，3-二胺。MS(ESI)m/z 315.0，317.0 [M+1]+。加入1，1’-羰基二咪唑(680mg，4.2mmol)并将反应混合物在Biotage Emrys Optimizer微波反应器中于150℃加热10分钟。将反应物浓缩并将产物 通过反相半制备型HPLC纯化(10-70％乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA， 历时30分钟)。将含有产物的组分浓缩，然后与乙醚研磨以得到白色固体(450 mg，63％产率(两个步骤))。MS(ESI)m/z 341.0，343.0[M+1]+。

D.4-(1H-1，2，4-三唑-5-基)苯基硼酸盐酸盐。将4-氰基苯基硼酸(5.5g，37 mmol)的乙醇(200mL)溶液在冰浴内冷却。在反应物中鼓入氯化氢气体15分 钟并将所得溶液室温搅拌3天。将溶液减压浓缩以得到白色固体状亚胺酸酯 盐酸盐。将亚胺酸酯与2-丙醇(15mL)\三乙胺(16mL，112mmol)和甲酰肼(6.7 g，112mmol)混合。将混合物加热至100℃维持2小时。将反应物减压浓缩并 将所得材料在硅胶柱上纯化(0-100％(5％甲醇的乙酸乙酯溶液)的己烷溶液)以 得到粘稠油状物。油状物用4N盐酸的二噁烷溶液处理。将溶液减压浓缩以得 到盐酸盐产物。该盐与10％甲醇的二乙醚溶液研磨，过滤并干燥以得到白色 固体(7.2g，86％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.24(br.s.，2H)，8.69(s， 1H)，8.23(s，2H)，8.02(d，J＝8.0，2H)，7.91(d，J＝8.6，2H)；MS(ESI)m/z 190.1 [M+1]+。

E.6-(4-(1H-1，2，4-三唑-5-基)苯基)-1-(((1s，4s)-4-甲氧基环己基)甲基)-1H-咪 唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。将6-溴-1-(((1s，4s)-4-甲氧基环己基)甲基)-1H-咪唑 并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(450mg，1.3mmol)、4-(1H-1，2，4-三唑-5-基)苯基硼酸盐 酸盐(356mg，1.6mmol)、二氯[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合 物(48mg，0.06mmol)、1M碳酸钠(4mL，4mmol)和二噁烷(8mL)在Biotage Emrys Optimizer微波反应器中于150℃加热1小时。将反应物通过反相半制 备型HPLC纯化(10-70％乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。 将产物组分通过Strata-XC离子交换柱，然后用2M氨的甲醇溶液从柱子上释 放。将溶液浓缩，然后与二乙醚研磨以得到白色固体(31mg，6％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.10(s，1H)，8.57(s，1H)，8.13(m，4H)，3.76(d， J＝7.0，2H)，3.20(s，3H)，1.99(br.s.，1H)，1.81(d，J＝4.3，1H)，1.37(m，6H)； MS(ESI)m/z 406.5[M+1]+；mp 294-296℃。

5.1.160实施例160：合成6-(4-(1H-1，2，4-三唑-5-基)苯基)-1-(((1r，4r)-4-甲 氧基环己基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.((1r，4r)-4-羟基环己基)甲基氨基甲酸叔丁酯。将(1r，4r)-4-羟基环-己烷羧 酰胺(见实施例130.A)(5g)溶于四氢呋喃(60mL)，加入单氯硼烷二甲硫醚(7.3 mL，70mmol)并将反应物加热至60℃维持16小时。缓慢加入甲醇猝灭反应 并浓缩成粘稠油状物。将油状物与三乙胺(16mL，105mmol)、2-丙醇(50mL) 和二碳酸二叔丁酯(15g，70mmol)混合。将反应物加热至60℃维持2小时。 将反应物浓缩并将所得材料在硅胶柱上纯化(0-80％乙酸乙酯的己烷溶液)以得 到白色固体(3g，52％产率(两个步骤))。MS(ESI)m/z 230.3[M+1]+。

B.((1r，4r)-4-甲氧基环己基)甲胺盐酸盐。在((1r，4r)-4-羟基环己基)甲基氨 基甲酸叔丁酯(3g，11mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液中依次加入氢化钠(815 mg，34mmol)和碘代甲烷(707μL，11mmol)。将反应物室温搅拌16小时。再 加入氢化钠使反应完全。结束后(通过TLC监测)缓慢加水将反应猝灭，然后 用乙酸乙酯萃取(3×)。将有机层收集，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩以得到无 色油状物。将油状物在硅胶柱上纯化(0-50％乙酸乙酯的己烷溶液)以得到无色 油状物。油状物用4N盐酸的二噁烷溶液处理30分钟。将反应物浓缩并将所 得材料与10％甲醇的二乙醚溶液研磨以得到白色固体(1g，20％产率)。MS(ESI) m/z 144.4[M+1]+。

C.6-溴-1-(((1r，4r)-4-甲氧基环己基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。 将3，5-二溴吡嗪-2-胺(537mg，2.1mmol)、((1r，4r)-4-甲氧基环己基)甲胺盐酸盐 (380mg，2.1mmol)、二异丙基乙胺(1mL)和二甲亚砜(2mL)在Biotage Emrys Optimizer微波反应器中于150℃加热2h以提供粗制6-溴-N2-(((1r，4r)-4-甲氧 基环己基)甲基)吡嗪-2，3-二胺。MS(ESI)m/z 315.0[M]+，317.0[M+2]+。将1，1’- 羰基-二咪唑(680mg，4.2mmol)加入反应混合物并将溶液在Biotage Emrys 0ptimizer微波反应器中于150℃加热10分钟。将反应混合物浓缩并将产物通 过反相半制备型HPLC纯化(10-70％乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历 时30分钟)。将产物组分浓缩并与乙醚研磨以得到白色固体(400mg，56％产 率(两个步骤))。MS(ESI)m/z 341.0[M]+，343.0[M+2]+。

D.6-(4-(1H-1，2，4-三唑-5-基)苯基)-1-(((1r，4r)-4-甲氧基环己基)甲基)-1H-咪 唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。将6-溴-1-(((1r，4r)-4-甲氧基环己基)甲基)-1H-咪唑 并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(400mg，1.2mmol)、4-(1H-1，2，4-三唑-5-基)苯基硼酸盐 酸盐(见实施例159.D)(395mg，1.7mmol)、二氯[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯 (II)二氯甲烷加合物(48mg，0.06mmol)、1M碳酸钠(4mL，4mmol)和二噁烷 (8mL)在Biotage Emrys Optimizer微波反应器中于150℃加热1小时。将反应 物浓缩并将所得材料通过反相半制备型HPLC纯化(10-70％乙腈+0.1％TFA 水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。将含有产物的组分通过Strata-XC离子交 换柱，然后用2M氨的甲醇溶液从柱子上释放。将溶液浓缩并将所得材料与 乙醚研磨以得到白色固体(36mg，8％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 12.09(s，1H)，8.57(s，1H)，8.13(br.s.，4H)，3.76(d，J＝6.6，2H)，3.21(s， 3H)，3.09(br.s.，1H)，1.99(d，J＝8.6，2H)，1.87(br.s.，1H)，1.73(d，J＝11.7， 2H)，1.08(m，4H)。MS(ESI)m/z 406.4[M+1]+。mp 286-288℃。

5.1.161实施例161：合成6-(6-(1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-((四氢 -2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.(E)-5-溴-N-((二甲基氨基)亚甲基)吡啶酰胺。将5-溴吡啶酰胺(0.500g， 2.49mmol)和二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(20mL)的溶液加热至85℃维持3小 时。将反应物浓缩并将产物直接用于下一步骤(0.604g，95％)。MS(ESI)m/z 257.1[M+1]+。

B.5-溴-2-(1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶。将(E)-5-溴-N-((二甲基氨基)亚甲基) 吡啶酰胺(0.604mg，2.36mmol)和酰肼(2.12g，66.1mmol)的溶液在25℃搅拌 3小时。将反应物浓缩并用水稀释。所得沉淀通过过滤收集并真空干燥以得到 标题化合物(0.442g，83％)。MS(ESI)m/z 226.1[M+1]+。

C.5-溴-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶。将5-溴 -2-(1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶(0.342mg，1.52mmol)、3，4-二氢-2H-吡喃(0.256g， 3.04mmol)和4-甲基苯磺酸(0.058g，0.30mmol)在四氢呋喃中的溶液加热至 75℃维持6小时。将反应物浓缩并采用Biotage柱层析纯化(0-20％甲醇的二氯 甲烷溶液)以提供油状半洁净产物(0.614g，＞100％)。MS(ESI)m/z 310.2 [M+1]+。

D.2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-5-(三甲基甲锡烷基)吡 啶。将5-溴-2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶(0.200g，0.647 mmol)、六甲基二锡(0.254g，0.776mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.069g，0.06 mmol)在甲苯(3mL)中的溶液在密封试管内于115℃加热90分钟。将反应物减 压浓缩。用Biotage柱层析纯化(0-20％甲醇的二氯甲烷溶液)得到洁净产物 (0.153g，60％)。MS(ESI)m/z 382.9[M+1]+。

E.6-(6-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-((四氢 -2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。在密封试管内将6-溴 -1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(见实施例101. B)(0.122g，0.389mmol)、2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-5-(三 甲基甲锡烷基)吡啶(0.153g，0.389mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.027g， 0.04mmol)在二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液加热至115℃并维持2小时。将反 应物减压浓缩。用Biotage柱层析纯化(0-20％甲醇的二氯甲烷溶液)得到洁净 产物(0.098g，55％)；MS(ESI)m/z 463.5[M+1]+。

F.6-(6-(1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H- 咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。将6-(6-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3- 基)吡啶-3-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮 (0.098g，0.212mmol)和4.0M盐酸的二噁烷(4.0mL)溶液在25℃搅拌3小时。 将反应物减压浓缩并将所得材料用反相半制备型HPLC纯化(20-70％乙腈+ 0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。将洁净组分合并，用氢氧化铵 中和，然后用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。将所得 材料真空干燥过夜以得到标题化合物，其为灰白色固体，99.9％纯，(30.4mg， 38％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.29(d，J＝1.6，1H)，8.52(m，2H)， 8.25(s，1H)，8.14(d，J＝8.4，1H)，3.85(m，br，2H)，3.75(d，J＝7.2，1H)， 3.3(m，2H)，2.14(m，1H)，1.56(m，br，2H)，1.36(m，2H)；MS(ESI)m/z 379.4 [M+1]+；mp 353-356℃。

5.1.162实施例162合成6-(4-(1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(2-氧代吡咯 烷-1-基)乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.6-(4-(1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-1H-咪 唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。将6-溴-1-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-1H-咪唑并 [4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(见实施例157.A)(290mg，0.8mmol)、4-(1H-1，2，4-三唑-5- 基)苯基硼酸盐酸盐(见实施例159.D)(224mg，0.99mmol)、二氯[1，1’-双(二苯 基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(30mg，0.04mmol)、1M碳酸钠(2.5mL， 2.5mmol)和二噁烷(5mL)在Biotage Emrys Optimizer微波反应器中于150℃加 热1小时。将反应物通过反相半制备型HPLC纯化(10-70％乙腈+0.1％TFA 水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。将产物组分通过Strata-XC离子交换柱并 将产物用2M氨的甲醇溶液从柱子上释放。将溶液浓缩并将所得材料与乙醚研 磨以得到白色固体(23mg，7％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.58(s， 1H)，8.48(br，1H)，8.20(d，J＝10.0，2H)，8.13(d，J＝10.0，2H)，4.06(m，2H)， 3.58(m，2H)，3.52(t，J＝6.8，2H)，1.85(d，J＝7.8，2H)，1.74(m，2H)；MS(ESI) m/z 391.5[M+1]+；mp 300-301℃。

5.1.163实施例163：合成3-(1-苯乙基)-5-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡 啶-2(3H)-酮

A.6-氯-3-硝基-N-(1-苯乙基)吡啶-2-胺。-78℃下在2，6-二氯-3-硝基吡啶 (2.0g，10.4mmol)的四氢呋喃(18mL)溶液中加入二异丙基乙胺(2.17mL，12.4 mmol)和1-苯基乙胺(1.51g，12.4mmol)。将反应物在-78℃维持2小时，然后 缓慢升温至室温过夜。减压除去溶剂并将粗产物通过硅胶层析纯化以得到标 题化合物(2.24g，78％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.68(d，J＝7.5， 1H)，8.42(d，J＝8.5，1H)，7.45(d，J＝7.5，2H)，7.34(t，J＝7.5，2H)，7.25(t， J＝7.5，1H)，6.80(d，J＝8.5，1H)，5.36(近似五重峰，J＝7，1H)，1.57(d，J＝7， 3H)。

B.3-硝基-N-(1-苯乙基)-6-(喹啉-5-基)吡啶-2-胺。在6-氯-3-硝基-N-(1-苯乙 基)吡啶-2-胺(2.24g，8.07mmol)和喹啉-5-基硼酸(1.81g，10.5mmol)在 DMF(150mL)中的溶液中加入碳酸钾(4.46g，32.3mmol)的水(25mL)溶液。将 反应溶液用氮气气流吹扫，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(932mg，0.81mmol)。 在85℃加热2小时后减压除去溶剂。将粗产物通过硅胶层析纯化以得到标题 化合物(2.36g，79％产率)。MS(ESI)m/z 371.3[M+1]+。

C.N2-(1-苯乙基)-6-(喹啉-5-基)吡啶-2，3-二胺。将3-硝基-N-(1-苯乙 基)-6-(喹啉-5-基)吡啶-2-胺(2.36g，6.37mmol)的乙醇(175mL)溶液用氮气吹扫 数分钟。加入碳载钯(245mg，2.29mmol)之后将烧瓶排空并在反应上方充入 氢气。室温搅拌18小时后将反应物过滤并减压除去溶剂以得到标题化合物 (1.89g，87％产率)。MS(ESI)m/z 341.3[M+1]+。

D.3-(1-苯乙基)-5-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮。将N2-(1- 苯乙基)-6-(喹啉-5-基)吡啶-2，3-二胺(0.500g，1.47mmol)和尿素(0.265g，4.41 mmol)在1-甲基吡咯烷-2-酮(2mL)中的溶液在185℃加热1小时。减压除去溶 剂，将粗材料溶于DMSO。用反相HPLC纯化(10-100％乙腈的水溶液，历时 18分钟)得到标题化合物(110mg，21％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 11.40(s，1H)，8.90-8.92(m，1H)，8.37(d，J＝8，1H)，8.05(d，J＝8，1H)，7.80(t， J＝7，1H)，7.70(d，J＝7，1H)，7.49(d，J＝8，1H)，7.28-7.42(m，7H)，5.73(q， J＝7.5，1H)，1.95(d，J＝7.5，3H)；MS(ESI)m/z 366.8[M+1]+。

5.1.164实施例164：合成(R)-3-(1-苯乙基)-5-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4，5-b] 吡啶-2(3H)-酮

A.(R)-6-氯-3-硝基-N-(1-苯乙基)吡啶-2-胺。-78℃下在2，6-二氯-3-硝基吡 啶(1.0g，5.18mmol)的四氢呋喃(8mL)溶液中加入二异丙基乙胺(1.08mL，6.22 mmol)，然后加入(R)-1-苯基乙胺(0.75g，6.22mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液。 将反应物在-78℃保持2小时，然后缓慢升温至室温过夜。减压除去溶剂并将 粗产物通过硅胶层析纯化以得到标题化合物(1.12g，78％产率)。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ8.67(d，J＝7.5，1H)，8.43(d，J＝8.5，1H)，7.46(d，J＝7.5， 2H)，7.35(t，J＝7.5，2H)，7.25(t，J＝7.5，1H)，6.80(d，J＝8.5，1H)，5.38(近 似五重峰，J＝7，1H)，1.59(d，J＝7，3H)。

B.(R)-3-硝基-N-(1-苯乙基)-6-(喹啉-5-基)吡啶-2-胺。向(R)-6-氯-3-硝基 -N-(1-苯乙基)吡啶-2-胺(1.12g，4.03mmol)和喹啉-5-基硼酸(0.91g，5.24mmol) 在DMF(75mL)中的溶液中加入碳酸钾(2.23g，16.1mmol)的水(25mL)溶液。 将反应溶液用氮气气流吹扫，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(0.466g，0.403 mmol)。在85℃加热2小时后减压除去溶剂。将粗产物通过硅胶层析纯化以 得到标题化合物(1.1g，74％产率)。MS(ESI)m/z 371.3[M+1]+。

C.(R)-N2-(1-苯乙基)-6-(喹啉-5-基)吡啶-2，3-二胺。将(R)-3-硝基-N-(1-苯乙 基)-6-(喹啉-5-基)吡啶-2-胺(1.10g，2.97mmol)的乙醇(95mL)溶液用氮气吹扫 数分钟。加入碳载钯(0.125g，1.18mmol)之后将烧瓶排空并在反应上方充入 氢气。室温搅拌18小时后将反应物过滤并减压除去溶剂以得到标题化合物 (0.77g，76％产率)。MS(ESI)m/z 341.3[M+1]+。

D.(R)-3-(1-苯乙基)-5-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮。将 (R)-N2-(1-苯乙基)-6-(喹啉-5-基)吡啶-2，3-二胺(0.30g，0.881mmol)和尿素(0.16 g，2.64mmol)在1-甲基吡咯烷-2-酮(1.2mL)中的溶液在185℃加热1小时。粗 材料通过反相HPLC纯化(10-100％乙腈的水溶液，历时18分钟)得到标题化合 物(55mg，17％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.42(s，1H)，8.92(dd， J＝2，4，1H)，8.38(d，J＝8，1H)，8.07(d，J＝8，1H)，7.82(t，J＝7，1H)，7.70(dd， J＝1，7，1H)，7.51(d，J＝8，1H)，7.29-7.44(m，7H)，5.75(q，J＝7.5，1H)，1.96(d， J＝7.5，3H)；MS(ESI)m/z 366.8[M+1]+。

5.1.165实施例165：合成(S)-3-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)-5-(5-异丙基-2-甲 氧基苯基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮

A.(S)-2-(6-氯-3-硝基吡啶-2-基氨基)-3-甲基丁-1-醇。-78℃下在2，6-二氯 -3-硝基吡啶(1.0g，5.18mmol)的四氢呋喃(8mL)溶液中加入二异丙基乙胺 (1.08mL，6.22mmol)，然后加入(S)-2-氨基-3-甲基丁-1-醇(0.641g，6.22mmol) 的四氢呋喃(2mL)溶液。将反应在-78℃保持2小时，然后缓慢升温至室温过 夜。减压除去溶剂并将粗产物通过硅胶层析纯化以得到标题化合物(0.810g， 60％产率)。MS(ESI)m/z 260.2[M+1]+。

B.(S)-2-(6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-3-硝基吡啶-2-基氨基)-3-甲基丁-1- 醇。在(S)-2-(6-氯-3-硝基吡啶-2-基氨基)-3-甲基丁-1-醇(0.80g，3.08mmol)和 5-异丙基-2-甲氧基苯基硼酸(0.78g，4.00mmol)在DMF(50mL)中的溶液中加 入碳酸钾(1.7g，12.3mmol)的水(8mL)溶液。将反应溶液用氮气气流吹扫，然 后加入四(三苯基膦)钯(0)(0.358g，0.308mmol)。在85℃加热2小时，减压除 去溶剂。将粗产物通过硅胶层析纯化以得到标题化合物(1.11g，96％产率)。 MS(ESI)m/z 374.3[M+1]+。

C.(S)-2-(3-氨基-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基氨基)-3-甲基丁-1- 醇。将(S)-2-(6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-3-硝基吡啶-2-基氨基)-3-甲基丁-1-醇 (0.33g，0.88mmol)的乙醇(30mL)溶液用氮气吹扫数分钟。加入碳载钯(0.038 g，0.35mmol)之后将烧瓶排空并在反应上方充入氢气。室温搅拌18小时后将 反应物过滤并减压除去溶剂以得到标题化合物(0.30g，99％产率)。MS(ESI) m/z 344.3[M+1]+。

D.(S)-3-(1-羟基-3-甲基丁烷-2-基)-5-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并 [4，5-b]吡啶-2(3H)-酮。在厚壁硼硅玻璃试管中加入(S)-2-(3-氨基-6-(5-异丙基-2- 甲氧基苯基)吡啶-2-基氨基)-3-甲基丁-1-醇(0.70g，2.04mmol)、尿素(0.245g， 4.08mmol)和DMF(14mL)。将反应试管密封并置于Biotage Emrys Optimizer 微波反应器在220℃照射2700(s)。冷却至环境温度后将溶液浓缩并将粗材料 通过反相HPLC纯化(10-100％乙腈的水溶液，历时18分钟)。将含有产物的组 分混合并减压浓缩。材料再通过硅胶层析纯化以得到标题化合物(0.04g，5％ 产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.05(s，1H)，7.61(s，1H)，7.55(d， J＝8，1H)，7.36(d，J＝8，1H)，7.21(d，J＝7.5，1H)，7.04(d，J＝7.5，1H)，4.87(t， J＝5，1H)，4.21-4.32(m，1H)，4.04-4.15(m，1H)，3.80-3.86(m，1H)，3.80(s， 3H)，2.81-2.88(m，1H)，2.42-2.50(m，1H)，1.21(d，J＝7，6H)，1.05(d，J＝7， 3H)，0.75(d，J＝7，3H)；MS(ESI)m/z 370.3[M+1]+。

5.1.166实施例166：合成(R)-1-(1-苯乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4，5-b] 吡啶-2(3H)-酮

A.吡啶-2-基碳酸乙酯。向2-羟基吡啶(2.0g，21.0mmol)和碳酸钾(7.3g， 52.6mmol)在丙酮(40mL)中的混合物中加入氯甲酸乙酯(5.7g，52.6mmol)。 在40℃加热过夜后，将反应混合物通过硅藻土塞并减压除去溶剂。将粗材料 溶于乙酸乙酯，用水洗涤(4×)，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到标题化合 物(2.8g，80％)。MS(ESI)m/z 168.2[M+1]+。

B.6-溴-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-羧酸乙酯。将6-溴-1H- 咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮(2g，9.3mmol)、吡啶-2-基碳酸乙酯(2.1g，12.5 mmol)和碳酸钾(1.8g，12.5mmol)在乙腈(20mL)和DMF(20mL)中的溶液在 75℃加热过夜。减压浓缩后加入水，然后加入1N HCl直到混合物的pH达到 1。将所得沉淀物滤出，用水洗涤并在真空炉内干燥以得到标题化合物(2.3g， 85％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.17(br s，1H)，8.18(d，J＝2，1H)， 7.98(d，J＝2，1H)，4.42(q，J＝7，2H)，1.35(t，J＝7，3H)；MS(ESI)m/z 286.0 [M+1]+。

C.6-溴-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3(2H)-羧酸叔丁酯。向6-溴-2-氧代 -2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-羧酸乙酯(1.6g，5.59mmol)和二碳酸二叔丁 酯(1.47g，6.71mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中加入4-二甲基氨基吡啶 (0.102g，0.839mmol)。将反应物室温搅拌90分钟并加入异丙基胺(0.40g，6.71 mmol)。再搅拌30分钟后减压除去溶剂并将粗产物与二乙醚研磨(3×2mL)以 得到标题化合物(1.6g，91％)。MS(ESI)m/z 314.0[M+1]+。

D.(R)-6-溴-2-氧代-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3(2H)-羧酸叔丁 酯。向6-溴-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3(2H)-羧酸叔丁酯(1.6g，5.09mmol)、 (S)-1-苯基乙醇(0.75g，6.11mmol)和三苯基膦(1.6g，6.11mmol)在四氢呋喃(45 mL)中的溶液中加入二异丙基偶氮二羧酸酯(1.19mL，6.11mmol)。室温搅拌1 小时后减压除去溶剂。将粗产物通过硅胶层析纯化以得到标题化合物(0.60g， 28％产率)。MS(ESI)m/z 418.2[M+1]+。

E.(R)-6-溴-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮盐酸盐。在室温 下用4.0M盐酸的二噁烷溶液(30mL)将(R)-6-溴-2-氧代-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑 并[4，5-b]吡啶-3(2H)-羧酸叔丁酯(0.60g，1.43mmol)处理过夜。减压除去溶剂 以得到标题化合物(0.50g，98％产率)。MS(ESI)m/z 318.1[M+1]+。

F.(R)-1-(1-苯乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮。在装有 (R)-6-溴-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮盐酸盐(0.25g，0.705 mmol)和喹啉-5-基硼酸(0.16g，0.916mmol)在DMF(18mL)中的溶液的厚壁硼 硅玻璃试管中加入碳酸钾(0.39g，2.82mmol)的水(2mL)溶液。将反应溶液用 氮气气流吹扫，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(0.090g，0.078mmol)。将反应试 管密封并置于Biotage Emrys Optimizer微波反应器中于150℃加热15分钟。 冷却至环境温度后减压除去溶剂。将粗产物通过硅胶层析纯化并用甲醇洗涤 以得到标题化合物(0.09g，35％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.34(s， 1H)，8.94(dd，J＝1.5，4，1H)，8.24(d，J＝8，1H)，8.08(d，J＝8.5，1H)，8.03(d， J＝2，1H)，7.83(dd，J＝7，8.5，1H)，7.60(dd，J＝1，7，1H)，7.48-7.54(m，3H)， 7.40(d，J＝2，1H)，7.36(t，J＝7.5，2H)，7.28(t，J＝7.5，1H)，5.78(q，J＝7，1H)， 2.02(d，J＝7，3H)；MS(ESI)m/z 367.2[M+1]+。

5.1.167实施例167：合成1-(1-苯乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡 啶-2(3H)-酮

A.6-溴-2-氧代-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3(2H)-羧酸叔丁酯。向 6-溴-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3(2H)-羧酸叔丁酯(见实施例166.C)(0.60g， 1.97mmol)、1-苯基乙醇(0.289g，2.37mmol)和三苯基膦(0.62g，2.37mmol) 在四氢呋喃(15mL)中的溶液中加入二异丙基偶氮二羧酸酯(0.46mL，2.37 mmol)。室温搅拌1小时后减压除去溶剂。将粗产物通过硅胶层析纯化以得到 标题化合物(0.30g，36％产率)。MS(ESI)m/z 418.2[M+1]+。

B.6-溴-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮盐酸盐。在室温下用 4.0M盐酸的二噁烷溶液(20mL)将6-溴-2-氧代-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4，5-b] 吡啶-3(2H)-羧酸叔丁酯(0.30g，0.72mmol)处理过夜。减压除去溶剂以得到标 题化合物(0.23g，90％产率)。MS(ESI)m/z 318.1[M+1]+。

C.1-(1-苯乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮。在装有6- 溴-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮盐酸盐(0.125g，0.352mmol) 和喹啉-5-基硼酸(0.080g，0.458mmol)在DMF(9mL)中的溶液的厚壁硼硅玻璃 试管中加入碳酸钾(0.195g，1.41mmol)的水(1mL)溶液。将反应溶液用氮气气 流吹扫，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(0.045g，0.039mmol)。将反应试管密封 并置于Biotage Emrys Optimizer微波反应器中于150℃加热15分钟。冷却至 环境温度后，减压除去溶剂。将粗产物通过硅胶层析纯化并用甲醇洗涤以得 到标题化合物(0.02g，16％产率)。1H NMR(400MHz，DMS0-d6)δ11.34(s， 1H)，8.94(dd，J＝1.7，4，1H)，8.24(d，J＝8，1H)，8.08(d，J＝8.5，1H)，8.03(d， J＝2，1H)，7.83(dd，J＝7，8.5，1H)，7.60(dd，J＝1，7，1H)，7.48-7.54(m，3H)， 7.40(d，J＝2，1H)，7.36(t，J＝7.5，2H)，7.28(t，J＝7.5，1H)，5.78(q，J＝7，1H)， 2.02(d，J＝7，3H)；MS(ESI)m/z 367.2[M+1]+。

5.1.168实施例168：合成(R)-1-(1-苯乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4，5-c] 吡啶-2(3H)-酮

A.((1R)-1-苯乙基)(2-溴-5-硝基(4-吡啶基))胺。0℃时向2，4-二溴-5-硝基吡 啶(500mg，1.75mmol)和二异丙基乙胺(314uL，1.80mmol)在四氢呋喃(8mL) 中的溶液中加入(R)-(+)-1-苯基乙胺(225mg，1.86mmol)。使反应物达到室温 并搅拌18小时。原料完全消耗后(通过LCMS监测)，将溶液减压浓缩。将残 余物溶于乙酸乙酯，用水洗涤并用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到产物(5.6g， 99％)产物。MS(ESI)m/z 322[M+1]+。

B.((1R)-1-苯乙基)(5-硝基-2-(5-喹啉基)(4-吡啶基))胺。将((1R)-1-苯乙 基)(2-溴-5-硝基(4-吡啶基))胺(5.6g，1.75mmol)和5-喹啉硼酸(393mg，2.27 mmole)溶于DMF(25ml)。在溶液中鼓入氮气2分钟。加入碳酸钾(970mg，7.00 mmol)的水(5mL)溶液，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(0.175mmol)。然后在氮气 下将溶液在85℃加热1小时。将溶液减压浓缩，粗产物用乙酸乙酯稀释并通 过硅胶塞过滤。将所得滤液减压浓缩以得到标题化合物(502mg，77％)。MS (ESI)m/z 371[M+1]+。

C.((1R)-1-苯乙基)(3-氨基-6-(5-喹啉基)(4-吡啶基))胺。将((1R)-1-苯乙 基)(5-硝基-2-(5-喹啉基)(4-吡啶基))胺(500mg，1.35mmol)溶于乙醇(100mL)。 加入碳载钯(70mg)然后充入氢气。将反应物室温搅拌18小时，然后通过硅藻 土过滤。将滤液减压浓缩以得到所需的产物(450mg，97.9％)。(MS(ESI)m/z 341[M+1]+。

D.1-((1R)-1-苯乙基)-6-(5-喹啉基)-4-咪唑啉并[4，5-c]吡啶-2-酮。将((1R)-1- 苯乙基)(3-氨基-6-(5-喹啉基)(4-吡啶基))胺(150mg，0.44mmol)和尿素(52.8mg， 0.88mmol)在1-甲基吡咯烷-2-酮(4mL)中混合并在185℃加热2小时。加入水 (10mL)并将粗产物通过过滤收集。将产物通过反相制备型HPLC纯化(20-95％ 乙腈的水溶液，历时30分钟)以得到标题化合物(52.3mg，32.4％)，其为灰白 色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.45(s，1H)8.91(dd，J＝4.10，1.56， 1H)8.39(d，J＝0.78，1H)8.33(ddd，J＝8.74，1.71，0.88，1H)8.05(d，J＝8.49， 1H)7.80(dd，J＝8.49，7.13，1H)7.59(dd，J＝7.22，1.37，1H)7.41-7.46(m， 3H)7.30-7.40(m，3H)，5.75(d，J＝7.22，1H)，4.16(d，J＝0.98，1H)，1.87(d， J＝7.22，3H)；MS(ESI)m/z 367.0[M+1]+。

5.1.169实施例169：合成(S)-1-(1-苯乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4，5-c] 吡啶-2(3H)-酮

A.((1S)-1-苯乙基)(2-溴-5-硝基(4-吡啶基))胺。0℃下向2，4-二溴-5-硝基吡 啶(500mg，1.75mmol)和二异丙基乙胺(314μL，1.80mmol)在四氢呋喃(8mL) 中的溶液中加入(S)-(-)-1-苯基乙胺(225mg，1.86mmol)。使反应物达到室温并 搅拌18小时。通过LCMS判断反应完全，将溶液减压浓缩。将残余物溶于乙 酸乙酯，用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到所需产物(5.6g，99％)。 MS(ESI)m/z 322[M+1]+。

B.((1S)-1-苯乙基)(5-硝基-2-(5-喹啉基)(4-吡啶基))胺。将((1S)-1-苯乙 基)(2-溴-5-硝基(4-吡啶基))胺(5.6g，1.75mmol)和5-喹啉硼酸(393mg，2.27毫 摩尔)溶于DMF(25ml)。在溶液中鼓入氮气2分钟。然后加入碳酸钾(970mg， 7.00mmol)的水(5mL)溶液，再加入四(三苯基膦)钯(0)(0.175mmol)。然后在氮 气下将溶液在加热至85℃维持1小时。将溶液减压浓缩，粗产物用乙酸乙酯 稀释并通过硅胶塞过滤。将所得滤液减压浓缩以得到标题化合物(500mg， 77％)。MS(ESI)m/z 371[M+1]+。

C.((1S)-1-苯乙基)(3-氨基-6-(5-喹啉基)(4-吡啶基))胺。将((1S)-1-苯乙 基)(5-硝基-2-(5-喹啉基)(4-吡啶基))胺(500mg，1.35mmol)溶于乙醇(100mL)。 加入碳载钯(80mg)，然后通入氢气。将反应室温搅拌18小时然后通过硅藻土 过滤。将滤液减压浓缩以得到粗产物(450mg，97.9％)。(MS(ESI)m/z 341 [M+1]+。

D.(S)-1-(1-苯乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮。将 ((1S)-1-苯乙基)(3-氨基-6-(5-喹啉基)(4-吡啶基))胺(450mg，1.32mmol)和尿素 (158mg，2.64mmol)在1-甲基吡咯烷-2-酮(4mL)中混合并在185℃加热2小时。 加入水(10mL)，粗产物通过过滤收集。将产物通过反相制备型HPLC纯化 (20-95％乙腈的水溶液，历时30分钟)以得到灰白色固体产物(92.9mg，19％)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.45(s，1H)，8.91(dd，J＝4.10，1.76，1H)， 8.39(d，J＝0.78，1H)，8.33(ddd，J＝8.00，1.27，1.07，1H)，8.05(d，J＝8.40， 1H)，7.80(dd，J＝8.49，7.13，1H)，7.59(dd，J＝7.13，1.27，1H)，7.41-7.47(m， 3H)，7.29-7.41(m，3H)，5.75(d，J＝7.22，1H)，4.16(d，J＝0.78，1H)，1.87(d， J＝7.22，3H)；MS(ESI)m/z 367.0[M+1]+。

5.1.170实施例170：合成1-(环己基甲基)-6-(2-(甲基氨基)嘧啶-5-基)-1H- 咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.1-(环己基甲基)-6-(2-(甲基氨基)嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪 -2(3H)-酮。将6-溴-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(见实施例 55.B)(0.53g，1.7mmol)、2-(甲硫基)嘧啶-5-基硼酸(0.35g，2.04mmol)、磷酸 钾(1.44g，6.81mmol)和二氯[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷(0.14g， 0.17mmol)一起在DMF/水(9∶1v/v，6mL)中混合并按照通用步骤B2反应。 冷却的反应物用乙酸乙酯(50mL)和5％HCl(水溶液，50mL)稀释。将混合物振 荡并分离。有机层用盐水洗涤(50mL)，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩到约5mL 体积。将产物从溶液中沉淀出来并过滤(0.46g，76％)。MS(ESI)m/z 357.4 [M+1]+。

B.1-(环己基甲基)-6-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪 -2(3H)-酮。将1-(环己基甲基)-6-(2-(甲硫基)嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪 -2(3H)-酮(0.46g，1.29mmol)溶于氯仿(10mL)。在该溶液中加入间-氯过氧苯 甲酸(0.6g，2.6mmol)。将混合物室温搅拌2小时。反应物用5％碳酸氢钠(水 溶液，2×50mL)、水(50mL)、然后盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并 浓缩以得到产物(0.48g，96％)。MS(ESI)m/z 389.0[M+1]+。

C.1-(环己基甲基)-6-(2-(甲基氨基)嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪 -2(3H)-酮。将1-(环己基甲基)-6-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[4，5-b] 吡嗪-2(3H)-酮(0.05g，0.129mmol)溶于2M甲胺的四氢呋喃(3mL)溶液。将混 合物在70℃搅拌24小时。将反应物浓缩，残余物通过半制备型HPLC纯化 (20-80％乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时45分钟)。浓缩所需组分 得到产物(10mg，23％，HPLC显示99.7％纯)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δ11.97(s，1H)，8.90(s，2H)，8.39(s，1H)，7.41(d，J＝4.4，1H)，3.71(d，J＝6.8， 2H)，2.86(d，J＝4.S，2H)，1.89(m，1H)，1.62(m，5H)，1.16(m，3H)，1.03(m， 2H)；MS(ESI)m/z 340.4[M+1]+。

5.1.171实施例171：合成1-(环己基甲基)-6-(2-(2-甲氧基乙基氨基)嘧啶-5- 基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.1-(环己基甲基)-6-(2-(2-甲氧基乙基氨基)嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[4，5-b] 吡嗪-2(3H)-酮。将1-(环己基甲基)-6-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-基)-1H-咪唑并 [4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(见实施例170.B)(0.05g，0.129mmol)溶于四氢呋喃(3 mL)。在该溶液中加入2-甲氧基乙胺(0.097g，1.287mmol)。将混合物在70℃ 搅拌24小时。将反应物浓缩，残余物通过半制备型HPLC纯化(20-80％乙腈+ 0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时45分钟)。浓缩所需组分得到产物(15mg， 30％，HPLC显示100％纯)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.00(s，1H)， 8.89(s，2H)，8.39(s，1H)，7.47(t，J＝5.＜5，1H)，3.70(d，J＝7.2，2H)，3.48(d， J＝5.2，4H)，3.27(s，3H)，1.89(m，1H)，1.62(m，5H)，1.17(m，3H)，1.04(m， 2H)；MS(ESI)m/z 384.3[M+1]+；mp＞250℃。

5.1.172实施例172：合成(1r，4r)-4-(6-(4-羟苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑 并[4，5-b]吡嗪-1-基)环己烷羧酰胺

A.(1r，4r)-4-氨基甲酰环己基氨基甲酸叔丁酯。(1r，4r)-4-(叔丁氧羰基-氨基) 环己烷羧酸(1.7g，6.99mmol)、氯化铵(560mg，10.5mmol)、O-(苯并三唑-1- 基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(2.66g，6.99mmol)、三乙胺(2.92ml，20.96 mmol)和乙腈(20ml)室温搅拌1小时。将反应物过滤并用新鲜乙腈冲洗。将固 体真空干燥以得到白色固体状产物(1.57g，93％产率)。MS(ESI)m/z 242.9 [M+1]+

B.(1r，4r)-4-(6-溴-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)环己烷羧酰 胺。在室温用4N盐酸的二噁烷溶液将(1r，4r)-4-氨基甲酰环己基氨基甲酸叔丁 酯(0.5g，2.063mmol)处理2小时。将反应物浓缩以得到白色固体。将固体 (1r，4r)-4-氨基环己烷羧酰胺与3，5-二溴吡嗪-2-胺(0.522g，2.063mmol)、二异 丙基乙胺(0.721ml，4.13mmol)和二甲亚砜(4ml)混合并在Biotage Emrys Optimizer微波反应器中于150℃加热2小时。产物采用硅胶层析纯化 (0-100％(5％甲醇的乙酸乙酯溶液)的己烷溶液)以分离二胺，(1r，4r)-4-(3-氨基-6- 溴吡嗪-2-基氨基)环己烷羧酰胺。将该二胺与1，1’-羰基二咪唑(0.669g，4.13 mmol)和二噁烷(4mL)混合并在Biotage Emrys Optimizer微波反应器中于100 ℃加热10分钟。将材料通过硅胶层析纯化(0-100％(5％甲醇的乙酸乙酯溶液) 的己烷溶液)。将分离的组分浓缩，然后与乙醚研磨以得到白色固体(85mg， 12％产率(3个步骤))。MS(ESI)m/z 340.0[M]+，342.0[M+2]+。

C.(1r，4r)-4-(6-(4-羟苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)环- 己烷羧酰胺。将(1r，4r)-4-(6-溴-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)环 己烷羧酰胺(85mg，0.25mmol)、4-羟苯基硼酸(41mg，0.3mmol)、二氯[1，1’- 双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(10mg，0.012mmol)、1M碳酸钠 (0.75mL，0.75mmol)和二噁烷(3mL)在Biotage Emrys Optimizer微波反应器 中于150℃加热1小时。将反应物用1N盐酸调至pH 7，然后用水和乙酸乙酯 萃取。将有机层浓缩，然后通过反相半制备型HPLC纯化(10-70％乙腈+ 0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。将产物组分浓缩并将所得材料 与10％甲醇的二乙醚溶液研磨以得到白色固体(37mg，42％产率)。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ11.92(s，1H)，9.71(s，1H)，8.36(s，1H)，7.86(d，J＝8.6， 2H)，7.31(s，1H)，6.87(d，J＝8.6，2H)，6.77(s，1H)，4.23(m，1H)，2.38(m， 2H)，2.22(m，1H)，1.88(m，4H)，1.52(m，2H)；MS(ESI)m/z 354.3[M+1]+； mp 324-326℃。

5.1.173实施例173：合成(1s，4s)-4-(6-(4-羟苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑 并[4，5-b]吡嗪-1-基)环己烷羧酰胺

A.(1s，4s)-4-氨基甲酰环己基氨基甲酸叔丁酯。将(1s，4s)-4-(叔丁氧羰基- 氨基)环己烷羧酸(1.7g，6.99mmol)、氯化铵(560mg，10.5mmol)、O-(苯并三 唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(2.66g，6.99mmol)、三乙胺(2.92ml， 20.96mmol)和乙腈(20ml)室温搅拌1小时。将反应物过滤，然后用新鲜乙腈 冲洗。将固体真空干燥以得到标题化合物(1.5g，89％产率)，其为白色固体。 MS(ESI)m/z 243.3[M+1]+

B.(1s，4s)-4-(6-溴-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)环己烷羧 酰胺。在室温用4N盐酸的二噁烷溶液(5mL)将(1s，4s)-4-氨基甲酰环己基氨基 甲酸叔丁酯(1.5g，6.2mmol)处理2小时。将反应物浓缩以得到白色固体。将 固体与3，5-二溴吡嗪-2-胺(1.7g，7mmol)、二异丙基乙胺(3.6ml，21mmol)和 二甲亚砜(4ml)混合并在Biotage Emrys Optimizer微波反应器内于150℃加热2 小时。将材料在硅胶上纯化(0-100％(5％甲醇的乙酸乙酯溶液)的己烷溶液)以分 离二胺，(1s，4s)-4-(3-氨基-6-溴吡嗪-2-基氨基)环己烷羧酰胺。将该二胺与1，1’- 羰基二咪唑(0.669g，4.13mmol)和二噁烷(4mL)混合并在Biotage Emrys Optimizer微波反应器中于100℃加热10分钟。产物采用硅胶层析纯化 (0-100％(5％甲醇的乙酸乙酯溶液)的己烷溶液)。将分离的组分浓缩以得到产 物。MS(ESI)m/z 340.0[M]+，342.0[M+2]+。

C.(1s，4s)-4-(6-(4-羟苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)环 己烷羧酰胺。将(1s，4s)-4-(6-溴-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)环 己烷羧酰胺(200mg，0.59mmol)、4-羟苯基硼酸(97mg，0.71mmol)、二氯[1，1’- 双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(24mg，0.029mmol)、1M碳酸钠 (1.7mL，1.7mmol)和二噁烷(3mL)在Biotage Emrys Optimizer微波反应器中 于150℃加热1小时。将反应物用1N盐酸调至pH 7，然后用水和乙酸乙酯萃 取。将有机层浓缩并通过反相半制备型HPLC纯化(10-70％乙腈+0.1％TFA 水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。将产物组分浓缩并将所得材料与10％甲 醇的二乙醚溶液研磨以得到白色固体(90mg，43％产率)。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ11.86(s，1H)，9.67(s，1H)，8.36(s，1H)，7.91(d，J＝9.0，2H)， 7.27(s，1H)，6.92(s，1H)，6.87(d，J＝8.6，2H)，4.22(m，1H)，2.61(m，3H)， 2.45(br.s.，1H)，2.21(d，J＝13.7，2H)，1.57(m，4H)；MS(ESI)m/z 354.3[M+1]+； mp 310-312℃。

5.1.174实施例174：合成6-(5-(羟基甲基)噻吩-2-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4- 基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.6-(5-(羟甲基)噻吩-2-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b] 吡嗪-2(3H)-酮。在5-甲酰噻吩-2-基硼酸(100mg，0.639mmol)的甲醇(2mL) 溶液中加入硼氢化钠(242mg，6.39mmol)。将混合物在25℃搅拌10分钟。加 入6-溴-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(见实施 例101.B)(100mg，0.319mmol)、二氯[1，1’-双(二苯基-膦)二茂铁]钯(II)二氯甲 烷(0.05g，0.06mmol)、水(2ml)和二噁烷(2ml)并将反应混合物在Biotage Emrys Optimizer微波反应器内于140℃加热30分钟。反应混合物然后用乙酸 乙酯萃取(3×25mL)并用碳酸氢钠水溶液洗涤(3×25ml)。将有机层合并，用 硫酸钠干燥，过滤并浓缩。对粗材料进行硅胶层析(100％乙酸乙酯)。浓缩所 需组分得到标题化合物，其为灰白色固体(0.085g，77％)。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ12.03(s，1H)，8.41(s，1H)，7.56(d，J＝3.6，1H)，7.56(d，J＝3.6， 1H)，6.96(d，J＝3.6，1H)，5.53(t，J＝5.6，1H)，4.64(d，J＝5.6，2H)，3.84-3.82(m， 2H)，3.73(d，J＝6.8，2H)，3.28-3.22(m，2H)，2.11(m，1H)，1.57-1.54(m，2H)， 1.35-1.25(m，2H)；MS(ESI)m/z 347.1[M+1]+。

5.1.175实施例175：合成6-(3-(羟甲基)噻吩-2-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基) 甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.6-(3-(羟甲基)噻吩-2-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b] 吡嗪-2(3H)-酮。在3-甲酰噻吩-2-基硼酸(0.156g，1mmol)的甲醇(2mL)溶液中 加入四氢硼酸钠(0.378g，10.00mmol)。将混合物在25℃搅拌10分钟。然后 加入6-溴-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(见实 施例101.B)(0.157g，0.500mmol)、二氯[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯 甲烷(0.041g，0.050mmol)、碳酸钾(0.138g，1.000mmol)、1，4-二噁烷(2mL) 和水(6.00ml)。将反应混合物在Biotage Emrys Optimizer微波反应器中于140 ℃加热30分钟。反应混合物然后用乙酸乙酯萃取(3×25mL)并用碳酸氢钠水 溶液洗涤(3×25ml)。将有机层合并，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。对粗材料 进行硅胶层析(100％乙酸乙酯)。浓缩所需组分得到标题化合物(0.070g， 40.4％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.09(s，1H)，8.20(s， 1H)，7.54(d，J＝5.2，1H)，7.21(d，J＝5.2，1H)，5.30(t，J＝5.4，1H)，4.67(d， J＝5.6，2H)，3.85-3.82(m，2H)，3.73(d，J＝7.2，2H)，3.27-3.22(m，2H)，2.15-2.07(m， 1H)，1.57-1.54(m，2H)，1.34-1.23(m，2H)；MS(ESI)m/z 347.1[M+1]+。

5.1.176实施例176：合成6-(5-(2-羟基乙基)噻吩-2-基)-1-((四氢-2H-吡喃 -4-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.6-(5-(2-羟乙基)噻吩-2-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并 [4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。在2-(5-溴噻吩-2-基)乙醇(0.207g，1mmol)[JACS 2001， 第11600页]的DMSO(3mL)溶液中加入醋酸钾(0.294g，3mmol)、二氯[1，1’- 双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷(0.041g，0.050mmol)、4，4，4’，4’，5，5，5’，5’- 八甲基-2，2’-二(1，3，2-二氧杂戊硼烷)(0.381g，1.5mmol)。将混合物在80℃搅 拌16小时。在反应混合物中加入6-溴-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑 并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(见实施例101.B)(0.157g，0.500mmol)、碳酸钾(0.138g， 1.000mmol)、二氯[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷(0.041g，0.050 mmol)、水(2mL)和1，4-二噁烷(8mL)。反应混合物在Biotage Emrys Optimizer 微波反应器中于140℃加热30分钟。反应混合物然后用乙酸乙酯萃取(3×25 mL)并用碳酸氢钠水溶液洗涤(3×25mL)。将有机层合并，用硫酸钠干燥，过 滤并浓缩。对粗材料进行硅胶层析(5％甲醇的乙酸乙酯溶液)。浓缩所需组分 得到标题化合物，其为灰白色固体(0.047g，26％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δ12.02(s，1H)，8.38(s，1H)，7.54(d，J＝3.6，1H)，6.88(d，J＝3.6，1H)，4.85(t， J＝5.2，1H)，3.84-3.82(m，2H)，3.72(d，J＝7.2，2H)，3.67-3.62(m，2H)，3.27-3.22(m， 2H)，2.96-2.92(m，2H)，2.15-2.07(m，1H)，1.56-1.53(m，2H)，1.34-1.23(m， 2H)；MS(ESI)m/z 361.0[M+1]+。

5.1.177实施例177：合成6-(4-羟苯基)-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-咪唑并 [4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.2-((3-氨基-6-溴吡嗪-2-基氨基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。将3，5-二溴 吡嗪-2-胺(2.24g.，8.85mmol)、2-(氨基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.95g.，9.54 mmol)和二异丙基乙胺(1.74g，17mmol)溶于正丁醇(3mL)并在密封试管内加 热至110℃维持48小时。混合物采用硅胶层析纯化(20％乙醇的乙酸乙酯溶液) 以得到标题化合物(2g，62.5％产率)。MS(ESI)m/z 372.2[M]+，374.2[M+2]+。

B.2-((6-溴-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)吡咯烷-1-羧 酸叔丁酯。在密封试管内将2-((3-氨基-6-溴吡嗪-2-基氨基)甲基)吡咯烷-1-羧酸 叔丁酯(2.0g.，5.4mmol)、1，1’-羰基二咪唑(1.75g.，10.80mmol)和四氢呋喃(7 mL)混合并加热至120℃过夜。除去溶剂，粗制用硅胶层析纯化(20％己烷的乙 酸乙酯溶液)以得到标题化合物(1.73g.，80％产率)。MS(ESI)m/z 398[M]+， 400[M+2]+。

C.2-((6-(4-羟苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)吡 咯烷-1-羧酸叔丁酯。将2-((6-溴-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-1-基) 甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.5g，1.25mmol)、4-羟苯基硼酸(0.17g.，1.25 mmol)、二氯[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(0.103g，0.126 mmol)和碳酸钠(0.665g.，6.28mmol)在1，4-二噁烷(4mL)中按照通用步骤B2 反应40分钟并用硅胶层析纯化(60％乙酸乙酯的己烷溶液)以得到标题化合物 (0.21g，41.4％产率)。MS(ESI)m/z 412.4[M+1]+。

D.6-(4-羟苯基)-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮盐酸 盐。将2-((6-(4-羟苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)吡咯 烷-1-羧酸叔丁酯(0.21g.，0.52mmol)溶于1，4-二噁烷(3mL)，加入1M盐酸的 1，4-二噁烷(1mL)溶液并将混合物室温搅拌48小时。除去溶剂，将所得残余物 与甲醇研磨并过滤以得到标题化合物(0.11g.，61％产率)。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ12.09(s，1H)，9.768(s，1H)，9.4(bs，1H)，8.68(bs，1H)，8.415(s， 1H)，7.906(d，J＝8.8，2H)，6.873(d，J＝8.8，2H)，4.19(d，J＝6.8，2H)，3.89(m， 1H)，3.30(m，1H)，3.13(m，1H)，2.14(m，1H)，1.97(m，2H)，1.79(m，1H)； MS(ESI)m/z 312.1[M+1]+；mp 178-180℃。

5.1.178实施例178：合成6-(4-(4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(哌啶-1-基) 乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.6-溴-N2-(2-(哌啶-1-基)乙基)吡嗪-2，3-二胺。将3，5-二溴吡嗪-2-胺(1.54 g.，5.91mmol)、2-(哌啶-1-基)乙胺和二异丙基乙胺(1.74g，17mmol)溶于正丁 醇(5mL)并在密封试管内于110℃加热过夜。混合物采用硅胶层析纯化(20％乙 醇的乙酸乙酯溶液)以得到标题化合物(1.3g，73.3％产率)。MS(ESI)m/z 300 [M]+，302[M+2]+

B.6-溴-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。在密封试 管内混合6-溴-N2-(2-(哌啶-1-基)乙基)吡嗪-2，3-二胺(1.27g.，4.23mmol)、1，1’- 羰基二咪唑(1.37g.，8.46mmol)和四氢呋喃(5mL)并在110℃加热过夜。除去 溶剂，残余物用水处理并萃取入乙酸乙酯，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。静 置后所需产物沉淀出来并通过过滤收集以得到标题化合物，其为褐色固体(1.2 g.，87％产率)。MS(ESI)m/z 326.2[M]+，328.2[M+2]+

C.4-(2-氧代-3-(2-(哌啶-1-基)乙基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基) 苄腈。将6-溴-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(1.2g.， 3.68mmol)、4-氰基苯基硼酸(0.595g.，4.05mmol)、二氯[1，1’-双(二苯基膦) 二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(0.3g.，0.368mmol)和磷酸钾(3.12g.，14.7mmol) 在DMF(9mL)中混合并在密封试管内加热至100℃过夜。将烧瓶冷却至室温 并将反应混合物通过硅藻土过滤，用甲醇和乙酸乙酯洗涤。将滤液和洗液合 并，浓缩并用水处理。将产物萃取入乙酸乙酯，将有机层浓缩并对所得材料 进行硅胶层析(60-100％乙酸乙酯的己烷溶液)以得到标题化合物(0.5g.，39％产 率)。MS(ESI)m/z 349.3[M+1]+。

D.4-(2-氧代-3-(2-(哌啶-1-基)乙基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-bJ吡嗪-5-基) 苯甲亚胺酸乙酯盐酸盐。将4-(2-氧代-3-(2-(哌啶-1-基)乙基)-2，3-二氢-1H-咪唑 并[4，5-b]吡嗪-5-基)苄腈(0.5g.，1.43mmol)置于无水乙醇(5mL)中并在冰浴上 冷却。在混合物上充入氯化氢气体15分钟，盖上盖并温热至室温搅拌过夜。 除去溶剂，残余物用醚处理，过滤并在高真空下干燥以得到标题化合物(0.4g.， 64.6％产率)。MS(ESI)m/z 395.6[M+1]+

E.6-(4-(4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-咪唑并[4，5-b] 吡嗪-2(3H)-酮盐酸盐。将4-(2-氧代-3-(2-(哌啶-1-基)乙基)-2，3-二氢-1H-咪唑并 [4，5-b]吡嗪-5-基)苯甲亚胺酸乙酯盐酸盐(0.4g，1.01mmol)、甲酰肼(0.183g.， 3.04mmol)和三乙胺(0.42mL，3.04mmol)在甲醇(4mL)中混合并在密封试管内 于100℃加热3小时。将反应混合物冷却至室温并通过反相半制备型HPLC纯 化(5-100％乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。将洁净组分 收集并浓缩，所得固体用盐酸的乙醚溶液处理，过滤并在高真空下干燥以得 到标题化合物(0.035g.，8.1％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ 8.64(s，1H)，8.50(s，1H)，8.20(d，J＝8.4，2H)，8.15(d，J＝8.4，2H)，4.34(m， 2H)，3.76(d，J＝10.8，2H)，3.53(m，2H)，2.98(t，J＝10.8，2H)，1.86(m，2H)， 1.70(m，2H)，1.5(m，2H)；MS(ESI)m/z 391.5[M+1]+；mp 194-197℃。

5.1.179实施例179：合成6-(2-氨基苯并咪唑-5-基)-1-(环己基甲基)-4-咪 唑啉并[4，5-b]吡嗪-2-酮

A.6-(2-氨基苯并咪唑-5-基)-1-(环己基甲基)-4-咪唑啉并[4，5-b]吡嗪-2-酮 二盐酸盐。将2-(双(叔丁氧羰基)氨基)-5-(三甲基甲锡烷基)-1H-苯并[d]咪唑-1- 羧酸叔丁酯(480mg，0.80mmol)、6-溴-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪 -2(3H)-酮(见实施例55.B)(250mg，0.80mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(56mg， 0.008mmol)在DMF(5mL)中在90℃反应1.5小时。将产物通过反相半制备型 HPLC纯化(20-100％乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。将 所需组分浓缩，用4N盐酸的二乙醚溶液(数滴)处理，超声并浓缩。该过程再 重复两次以提供标题化合物(11.4mg，3％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δ12.52(bs，1H)，12.05(s，1H)，8.48(bs，2H)，7.95(s，1H)，7.88(d，J＝8.4， 1H)，7.43(d，J＝8.4，1H)，3.73(d，J＝7.6，2H)，1.93(m，1H)，1.68(m，2H)， 1.28-1.23(m，2H)，1.18-1.16(m，2H)，1.02(m，1H)，0.89-0.85(m，2H)；MS(ESI) m/z 364.2[M+1]+。

5.1.180实施例180：合成6-(2-(二甲基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-((四 氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.6-溴-N，N-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺。将6-溴-2-氯-1H-苯并[d]咪唑 (0.5g，2.16mmol)、二甲胺(2.0M于甲醇中，4.3mL，8.6mmol)、二异丙基 乙胺(1.50mL，8.60mmol)在正丁醇(5mL)中的溶液在105℃加热2.5天。将反 应混合物减压浓缩并将粗产物通过biotage层析纯化(0-80％乙酸乙酯的己烷溶 液)以提供所需产物(0.5g，100％)，其为白色固体。MS(ESI)m/z 241.3[M+1]+。

B.6-溴-2-(二甲基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸叔丁酯。将6-溴-N，N-二甲 基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(0.5g，2.08mmol)、二碳酸二叔丁酯(0.54g，2.5mmol)、 三乙胺(0.35mL，2.55mmol)和二甲基氨基吡啶(少量结晶)在无水四氢呋喃(10 mL)中的溶液室温搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩并将粗产物通过biotage 层析纯化(0-55％乙酸乙酯的己烷溶液)以提供所需产物(0.32g，54％)，其为白 色固体。MS(ESI)m/z 341.3[M+1]+。

C.2-(二甲基氨基)-6-(三甲基甲锡烷基)-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸叔丁酯。将 6-溴-2-(二甲基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸叔丁酯(320mg，0.93mmol)、六 甲基二锡(0.22mL，1.03mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(107mg，0.09mmol)在甲 苯(10mL)中的溶液在100℃加热2小时。反应结束后，减压除去甲苯并将所 得残余物通过biotage层析纯化(0-50％乙酸乙酯的己烷溶液)以得到标题化合 物(230mg，58％)。MS(ESI)m/z 425.2[M+1]+。

D.6-(2-(二甲基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲 基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。将2-(二甲基氨基)-6-(三甲基-甲锡烷 基)-1H-苯并[d]咪唑-1-羧酸叔丁酯(230mg，0.54mmol)、6-溴-1-((四氢-2H-吡 喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(见实施例101.B)(170mg，0.54 mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(38mg，0.05mmol)在DMF(5mL)中在105℃ 反应1.5小时。将产物通过反相半制备型HPLC纯化(30-100％乙腈+0.1％TFA 水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。将所需组分浓缩，用4N盐酸的二乙醚溶 液(数滴)处理并超声。该过程再重复两次以提供盐酸盐形式的标题化合物(5.5 mg，2.3％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.44(s，1H)，8.03(s，1H)， 8.33(s，1H)，7.95(dd，J＝8.4，1.6，1H)，7.46(d，J＝8.4，1H)，3.95(m，2H)， 3.92(s，3H)，3.90(s，3H)，2.25(m，1H)，1.65(m，2H)，1.49-1.41(m，2H)， 1.27(m，2H)，0.95-0.88(m，2H)；MS(ESI)m/z 394.2[M+1]+。

5.1.181实施例181：合成6-(4-羟苯基)-1-(哌啶-3-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-b] 吡嗪-2(3H)-酮

A.3-((3-氨基-6-溴吡嗪-2-基氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。在密封试管 内，将5-溴吡嗪-2，3-二胺(1.88g，7.46mmol)、3-(氨基甲基)哌啶羧酸叔丁酯(2.0 g，9.33mmol)、二异丙基乙胺(1.95mL，11.19mmol)在正丁醇(200mL)中的溶 液在120℃加热17小时。减压除去挥发物。用己烷收取残余物并超声。所得 沉淀通过过滤收集以提供标题化合物(1.7g，61％)。MS(ESI)m/z 387.3[M+1]+。

B.3-((6-溴-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸 叔丁酯。在密封试管内，将3-((3-氨基-6-溴吡嗪-2-基氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔 丁酯(1.7g，4.41mmol)、1，1’-羰基二咪唑(0.9g，5.51mmol)在四氢呋喃(10mL) 中的溶液在110℃加热。减压除去挥发物。用己烷和二乙醚收取所得残余物， 超声并通过过滤收集沉淀，用己烷冲洗并在真空炉内干燥以得到产物(0.59g， 26％产率)，其为褐色固体。MS(ESI)m/z 413.3.2[M+1]+。

C.6-(4-羟苯基)-1-(哌啶-3-基甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。将 3-((6-溴-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 (0.5g，1.21mmol)、4-羟苯基硼酸(0.16g，1.21mmol)和二氯[1，1’-双(二苯基 膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷(0.1g，0.12mmol)在DMF(30mL)中混合。加入磷酸 钾(1.02g，4.84mmol)的水(10mL)溶液并将反应物在100℃搅拌2小时。将冷 却的反应物溶液通过硅藻土过滤并用乙酸乙酯洗涤滤饼。将滤液和乙酸乙酯 洗液混合并减压除去溶剂。化合物用反相半制备型HPLC纯化(20-80％乙腈+ 0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。将所需组分浓缩，用4N盐酸 的二乙醚溶液(数滴)处理并超声。该过程重复两次。将所得材料真空干燥过夜 以得到标题化合物，其为灰白色固体，99.2％纯，(10.1mg，2.2％)。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ8.33(s，1H)，7.85(d，J＝8.4，2H)，6.86(d，J＝8.4，2H)， 3.99(m，2H)，3.43-3.40(m，1H)，2.92-2.86(m，2H)，2.01-1.96(m，2H)，1.47-1.27(m， 3H)，0.95-0.88(m，1H)；MS(ESI)m/z 326.1[M+1]+。

5.1.182实施例182：合成6-(4-(5-氧代吡咯烷-2-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H- 吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.7a-(4-溴苯基)-3-苯基四氢吡咯并[2，1-b]噁唑-5(6H)-酮。在带有搅拌棒 的100mL圆底烧瓶中混合外消旋苯甘氨醇(6.40g，46.7mmol)、4-(4-溴苯基)-4- 氧代丁酸(12.0g，46.7mmol)和甲苯(50mL)，剧烈搅拌并在装有回流冷凝器的 Dean-Stark装置内在氮气下于120℃加热16小时。快速层析(15-30-50％乙酸乙 酯的己烷溶液)得到所需白色固体产物(12.77g，76％)。Rf＝0.23(30％乙酸乙酯 的己烷溶液)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.51-7.56(m，2H)，7.42-7.47(m， 2H)，7.15-7.26(m，3H)，7.05-7.10(m，2H)，5.06(t，J＝8.20，1H)，4.78-4.84(m， 1H)，3.63(t，J＝8.79，1H)，2.98-3.10(m，1H)，2.51-2.59(m，2H)，2.17-2.27(m， 1H)；MS(ESI)m/z 359[M+1]+。

B.5-(4-溴苯基)吡咯烷-2-酮。将7a-(4-溴苯基)-3-苯基四氢吡咯并[2，1-b] 噁唑-5(6H)，-酮(8.61g，24.0mmol)溶于二氯甲烷(120mL)同时在氮气下搅拌并 冷却至-75℃。加入四氯化钛(3.95mL，36.1mmol)并将所得混合物在-75℃搅 拌5分钟。加入三乙基硅烷(5.76mL，36.1mmol)并将所得混合物搅拌3小时 同时缓慢升温至10℃。加入饱和氯化铵猝灭反应。将所得混合物用二氯甲烷 稀释并剧烈搅拌10分钟。将混合物通过硅藻土过滤以除去白色的盐并用二氯 甲烷洗涤滤饼。分离滤液层，水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机物用硫酸 镁干燥，过滤，在旋转蒸发器上浓缩并真空干燥以得到黄色油状物，该物质 无需纯化即用于下一步骤。将该黄色油状物溶于四氢呋喃(120mL)并冷却至0 ℃同时在氮气下搅拌。加入亚硫酰氯(3.50mL，48.1mmol)。移去冷浴并将反 应混合物搅拌15分钟同时缓慢升温至室温。加入更多亚硫酰氯(1mL，13.7 mmol)并将所得混合物再搅拌1小时。在旋转蒸发器上除去所有挥发物。在室 温下将残余物溶于乙醇(80mL)同时在氮气下搅拌。加入乙醇钠(45mL 21重量 ％的乙醇溶液，120mmol)并将所得混浊混合物室温搅拌40小时。在旋转蒸发 器上除去所有挥发物。残余物用二氯甲烷(100mL)和1M硫酸氢钠水溶液(200 mL)处理。将所得混合物在分液漏斗中振荡以得到两个澄清的层。分离各层， 水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机物在旋转蒸发器上浓缩。将残余物溶于 四氢呋喃(175mL)并在70℃搅拌。加入1M盐酸水溶液(48mL)并将所得混合 物在回流冷凝器中在氮气下在70℃加热1.75小时。在旋转蒸发器上除去四氢 呋喃。加入固体碳酸氢钠(6.10g)，然后加入更多的水和二氯甲烷。所有的酸 被中和之后将混合物在分液漏斗中振荡并分离各层。水层用二氯甲烷萃取。 将合并的有机物用硫酸镁干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩几乎至干(固体沉 淀出来)。将所得混合物用己烷稀释并通过真空过滤收集固体。固体用己烷洗 涤三次并真空干燥以得到所需产物(4.74g，82％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.11(s，1H)，7.52-7.58(m，2H)，7.23-7.30(m， 2H)，4.65(t，J＝7.03，1H)，2.39-2.49(m，1H)，2.22(t，J＝8.00，2H)，1.71(m， 1H)；MS(ESI)m/z 241[M+1]+。

C.6-溴-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。 在150mL可密封容器内将3，5-二溴吡嗪-2-胺(9.79g，38.7mmol)溶于二甲亚 砜(12mL)同时搅拌。加入二异丙基乙胺(13.5mL，77.4mmol)，然后加入2-(四 氢-2H-吡喃-4-基)乙胺(5.00g，38.7mmol)。容器用氮气吹扫以除去空气，并将 容器密封。所得反应混合物剧烈搅拌并在100℃加热16小时，然后冷却至室 温。加入1，1’-羰基二咪唑(9.41g，58.0mmol)并将所得混合物在70℃加热。 容器用氮气吹扫以除去空气，并将容器密封。所得反应混合物剧烈搅拌并在 70℃加热3小时，然后冷却至室温。加入更多1，1’-羰基二咪唑(3.14g，19.4 mmol)并将所得混合物在70℃加热3.5小时，然后冷却至室温。所得混合物用 乙酸乙酯稀释并倒入装有水和50％乙酸乙酯的己烷溶液的分液漏斗。在振荡 分液漏斗时有固体形成。将固体通过真空过滤收集，用水洗涤三次并用乙醚 洗涤两次，在45℃真空干燥以得到所需产物(5.57g，44％)，其为灰褐色固体。 从滤液中收集第二批固体以得到所需产物(1.74g，14％)，其为灰褐色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.20(br.s.，1H)，8.03(s，1H)，3.82(t，J＝7.03， 4H)，3.23(td，J＝11.62，1.76，2H)，1.58-1.70(m，4H)，1.42-1.55(m，1H)， 1.10-1.23(m，2H)；MS(ESI)m/z 327[M+1]+。

D.1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-(三甲基甲锡烷基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪 -2(3H)-酮。在带有搅拌棒的150mL可密封容器内混合6-溴-1-(2-(四氢-2H-吡 喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(1.00g，3.06mmol)、六甲基二 锡(1.20g，3.67mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.71g，0.61mmol)和1，4-二噁烷(10 mL)。容器用氮气吹扫以除去空气，并将容器密封。所得反应混合物剧烈搅拌 并在100℃加热5小时，然后冷却至室温。所得混合物用乙酸乙酯稀释并通过 硅藻土过滤。滤饼用乙酸乙酯彻底洗涤。将在旋转蒸发器上浓缩滤液。快速 层析(30-60％乙酸乙酯的己烷溶液)得到所需产物(783mg，62％)，其为黄色蜡 质固体。Rf＝0.20(50％乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(400MHz，DMSCM6)δ11.84(s， 1H)，7.88(s，1H)，3.87(t，J＝6.64，2H)，3.80(dd，J＝11.32，3.12，2H)，3.18(t， J＝10.93，2H)，1.60-1.73(m，4H)，1.33-1.46(m，1H)，1.08-1.23(m，2H)，0.31(s， 9H)；MS(ESI)m/z 413[M+1]+。

E.6-(4-(5-氧代吡咯烷-2-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑 并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。在带有搅拌棒的闪烁管内混合5-(4-溴苯基)吡咯烷-2- 酮(220mg，0.916mmol)、1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-6-(三甲基甲锡烷 基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(396mg，0.962mmol)、三(二亚苄基丙酮) 二钯(0)(84mg，0.092mmol)、三-邻-甲苯基膦(56mg，0.183mmol)、三乙胺(0.38 mL，2.75mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)。除去管内的空气并用氮气置换 三次。将所得混合物剧烈搅拌并在氮气下于100℃加热2.5小时，然后冷却至 室温。将所得混合物用甲醇稀释，过滤并用反相半制备型HPLC纯化(50％乙 腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，等强度洗脱)。将含所需产物的组分混合 并在旋转蒸发器上除去乙腈。加入饱和碳酸氢钠水溶液以中和所得混合物， 然后用二氯甲烷萃取(5×20mL)。将合并的有机物用硫酸镁干燥，过滤并在旋 转蒸发器上浓缩几乎至干(固体沉淀出来)。用移液管除去残余溶剂。将剩余固 体用乙醚洗涤两次并在50℃真空干燥以得到所需产物(68mg，18％)，其为白 色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.05(br.s.，1H)，8.49(s，1H)，8.15(s， 1H)，8.00(d，J＝8.20，2H)，7.41(d，J＝8.20，2H)，4.72(t，J＝7.03，1H)，3.93(t， J＝6.83，2H)，3.82(dd，J＝10.93，3.12，2H)，3.21(t，J＝11.13，2H)，2.44-2.55(m， 1H)，2.26(t，J＝8.00，2H)，1.65-1.84(m，5H)，1.44-1.57(m，1H)，1.20(qd， J＝12.10，4.30，2H)；MS(ESI)m/z 408[M+1]+。

5.1.183实施例183：合成6-(4-(4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-甲基-2-吗 啉代丙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.6-溴-N2-(2-甲基-2-吗啉代丙基)吡嗪-2，3-二胺。在厚壁硼硅玻璃试管(5 mL)中加入2-氨基-3，5-二溴-吡嗪(559mg，2.21mmol)、2-甲基-2-吗啉代丙烷 -1-胺(350mg，2.212mmol)和二异丙基乙胺(0.773mL，4.42mmol)的乙醇溶液。 然后将溶液在Biotage Emrys Optimizer微波反应器中于140℃加热4小时。将 反应混合物减压浓缩并将粗产物通过biotage层析纯化(0-15％甲醇的二氯甲烷 溶液)以提供所需产物(555mg，76％)，其为淡黄色油状物。1H NMR(400MHz， CD3OD)δ7.16(s，1H)，3.72-3.63(m，4H)，3.39(s，2H)，2.62(br s，4H)，1.12(s， 6H)；MS(ESI)m/z 330.1[M+1]+。

B.6-溴-1-(2-甲基-2-吗啉代丙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。室温下 将光气的甲苯溶液(20％，2.35mL，4.45mmol)加入6-溴-N2-(2-甲基-2-吗啉代 丙基)吡嗪-2，3-二胺(550mg，1.67mmol)的四氢呋喃(16.7mL)溶液中并搅拌16 小时。将反应混合物减压浓缩并将粗产物从热甲醇中重结晶得到褐色固体(244 mg，41％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.20(s，1H)，8.03(s，1H)，3.76(s， 2H)，3.51(t，J＝4.30，4H)，2.64-2.53(m，4H)，1.01(s，6H)；MS(ESI)m/z 356.0 [M+1]+。

C.6-(4-(4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-甲基-2-吗啉代丙基)-1H-咪唑并 [4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。将6-溴-1-(2-甲基-2-吗啉代丙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪 -2(3H)-酮(235mg，0.660mmol)、4-(1H-1，2，4-三唑-5-基)苯基硼酸盐酸盐(见实 施例159.D)(178mg，0.792mmol)、碳酸钠(210mg，1.98mmol)和二氯[1，1’- 双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(26.9mg，0.033mmol)加入厚壁硼 硅玻璃试管(20mL)内的二噁烷(5.5mL)和水(0.5mL)中。然后将溶液在Biotage Emrys Optimizer微波反应器中于150℃加热90分钟。将反应混合物过滤并通 过反相半制备型HPLC纯化(5-70％乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时 30分钟)。使含有洁净产物的组分通过Phenomenex Strata-X-C离子交换柱。用 2M氨的甲醇溶液从柱上释放产物。将溶液减压浓缩并真空干燥以得到白色固 体产物(6.8mg，2.5％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.08(br s，1H)，8.59(s， 1H)，8.17-8.10(m，4H)，3.89(s，2H)，3.46(br s，4H)，2.66(br s，4H)，1.10(s， 6H)；MS(ESI)m/z 421.5[M+1]+。

5.1.184实施例184：合成6-(4-(4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1-(1-吗啉代吡喃 -2-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.6-溴-N2-(1-吗啉代丙烷-2-基)吡嗪-2，3-二胺。在厚壁硼硅玻璃试管(5mL) 中加入2-氨基-3，5-二溴-吡嗪(789mg，3.12mmol)，1-吗啉代丙烷-2-胺(450mg， 3.12mmol)和二异丙基乙胺(1.09mL，6.24mmol)的乙醇溶液。然后将溶液在 Biotage Emrys Optimizer微波反应器中于140℃加热4小时。将反应混合物减 压浓缩并将粗产物通过biotage层析纯化(0-15％甲醇的二氯甲烷溶液)以提供 所需产物(601mg，61％)，其为浅黄色油状物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.17(s，1H)，4.35(br s，1H)，3.71(br s，4H)，2.67(br s，6H)，1.26(d，J＝6.64， 3H)；MS(ESI)m/z 316.0[M+1]+。

B.6-溴-1-(1-吗啉代丙烷-2-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。室温下将 光气的甲苯溶液(20％，1.64mL，3.10mmol)加入6-溴-N2-(1-吗啉代丙烷-2-基) 吡嗪-2，3-二胺(600mg，1.90mmol)的THF(19mL)溶液并搅拌16小时。将反应 混合物减压浓缩并将粗产物从热甲醇中重结晶得到褐色固体(324mg，50％)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.35(s，1H)，8.08(s，1H)，4.99-4.82(m，1H)， 4.11-3.32(m，8H)，3.25-3.01(m，2H)，1.53(d，J＝7.03，3H)；MS(ESI)m/z 342.0 [M+1]+。

C.6-(4-(4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1-(1-吗啉代丙烷-2-基)-1H-咪唑并[4，5-b] 吡嗪-2(3H)-酮。将6-溴-1-(1-吗啉代丙烷-2-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)- 酮(315mg，0.921mmol)、4-(1H-1，2，4-三唑-5-基)苯基硼酸盐酸盐(见实施例 159.D)(249mg，1.105mmol)、碳酸钠(293mg，2.76mmol)和二氯[1，1’-双(二 苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(37.6mg，0.046mmol)加入厚壁硼硅玻璃 试管(20mL)内的二噁烷(7.6mL)和水(0.5mL)中。然后将溶液在Biotage Emrys Optimizer微波反应器中于150℃加热60分钟。将反应混合物过滤并通过反相 半制备型HPLC纯化(5-70％乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分 钟)。使含有洁净产物的组分通过Phenomenex Strata-X-C离子交换柱。用2M 氨的甲醇溶液从柱上释放产物。将溶液减压浓缩并真空干燥以得到白色固体 产物(32mg，9％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.06(br s，1H)，8.57(s， 1H)，8.46(br s，1H)，8.20-8.05(m，4H)，4.79-4.68(m，1H)，3.43-3.30(m，4H)， 3.21-3.14(m，1H)，2.60-2.50(m，2H)，2.26-2.21(m，2H)，1.57(d，J＝7.03，3H)； MS(ESI)m/z 407.0[M+1]+。

5.1.185实施例185：合成6-(4-(吡咯烷-2-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4- 基)乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.6-(4-(吡咯烷-2-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并 [4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。在带有搅拌棒的圆底烧瓶中向氢化铝锂(332mg，8.75 mmol)中加入四氢呋喃(13mL)。将所得灰色混合物在氮气下室温搅拌5分钟。 加入5-(4-溴苯基)吡咯烷-2-酮(700mg，2.92mmol)并将所得混合物在回流冷凝 器中在氮气下于70℃加热2小时。将所得混合物冷却至0℃并缓慢地逐滴加 入硫酸钠饱和水溶液猝灭。加入乙醚加速搅拌并将猝灭的反应混合物室温搅 拌20分钟。加入二碳酸二叔丁酯(1.18g，5.41mmol)并将所得混合物在氮气 下室温搅拌1.5小时。将所得混合物通过硅藻土过滤并将滤饼用乙酸乙酯彻底 洗涤。将在旋转蒸发器上浓缩滤液。快速层析(10-30-50％乙酸乙酯的己烷溶液) 得到658mg无色油状物，其为产物的混合物。该混合物无需进一步纯化即用 于下一步骤。在带有搅拌棒的闪烁管内混合323mg上述制备的混合物、 1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-6-(三甲基甲锡烷基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪 -2(3H)-酮(见实施例182.D)(407mg，0.990mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(91 mg，0.099mmol)、三-邻-甲苯基膦(60mg，0.198mmol)、三乙胺(0.41mL，2.97 mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)。除去管内的空气并用氮气置换三次。将 所得混合物剧烈搅拌并在氮气下于100℃加热1.5小时，然后冷却至室温。将 所得混合物用甲醇稀释，过滤并用反相制备型HPLC纯化(20-100％乙腈+ 0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。将含所需产物的组分混合并在 旋转蒸发器上除去所有溶剂。边搅拌边将残余物在80℃下溶于乙醇(4mL)。 加入6N盐酸(0.35mL，2.10mmol)并将所得澄清溶液在回流冷凝器内在氮气 下于80℃加热30分钟。将反应混合物过滤并通过反相制备型HPLC纯化 (10-60％乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。将试管内所含 产物混合并在旋转蒸发器上除去几乎所有溶剂。加入乙腈并将所得混合物加 到Phenomenex公司的Strata离子交换柱上。柱子依次用水、乙腈、甲醇、然 后5％氢氧化铵的甲醇溶液洗涤。用5％氢氧化铵的甲醇溶液作为洗脱液释放 产物，在旋转蒸发器上浓缩产物并在50℃真空干燥以得到所需产物(64mg， 16％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.45(s，1H)，7.93(d， J＝8.20，2H)，7.46(d，J＝8.20，2H)，4.09(t，J＝7.61，1H)，3.92(t，J＝6.83，2H)， 3.82(dd，J＝11.52，2.93，2H)，3.51(br.s.，2H)，3.21(td，J＝11.71，1.95，2H)， 3.05(ddd，J＝9.96，7.61，5.47，1H)，2.87-2.95(m，1H)，2.08-2.20(m，1H)， 1.64-1.87(m，6H)，1.42-1.58(m，2H)，1.12-1.27(m，2H)；MS(ESI)m/z 394[M+1]+。

5.1.186实施例186：合成6-(4-(5-氧代吡咯烷-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H- 吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.3-(4-溴苯基)-4-硝基丁酸乙酯。在带有搅拌棒的250mL圆底烧瓶中混 合(E)-3-(4-溴苯基)丙烯酸乙酯(12.0g，47.0mmol)、1，1，3，3-四甲基胍(1.0mL) 和硝基甲烷(100mL)，剧烈搅拌并在回流冷凝器中在氮气下于50℃加热36小 时。在旋转蒸发器上除去硝基甲烷溶剂。快速层析(10-30％乙酸乙酯/己烷)得 到所需产物(13.62g，92％)，其为无色油状物。Rf＝0.36(30％乙酸乙酯/己烷)； 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.49-7.54(m，2H)，7.28-7.33(m，2H)， 4.93-5.00(m，1H)，4.82-4.90(m，1H)，3.97(qd，J＝7.09，2.15，2H)，3.79(tt， J＝9.18，6.05，1H)，2.78-2.85(m，1H)，2.65-2.74(m，1H)，1.07(t，J＝7.03， 3H)；MS(ESI)m/z 317[M+1]+。

B.4-(4-溴苯基)吡咯烷-2-酮。边搅拌边将3-(4-溴苯基)-4-硝基丁酸乙酯 (2.02g，6.39mmol)溶于乙醇(80mL)和4M盐酸的1，4-二噁烷溶液(16mL，63.9 mmol)并在氮气下冷却至0℃。用～10分钟分批缓慢加入锌粉(4.18g，63.9 mmol)。观察到气体生成。30分钟后移去冷浴并将灰色反应混合物室温搅拌1 小时。将所得混合物通过硅藻土过滤并用甲醇彻底洗涤滤饼。在旋转蒸发器 上浓缩滤液。在室温下边搅拌边将残余物溶于乙醇(50mL)。加入乙醇钠(24mL 2.68M乙醇溶液，63.9mmol)并将所得混浊混合物(pH为碱性)室温搅拌过夜。 将所得混浊混合物倒入装有二氯甲烷(300mL)和1M硫酸氢钠(80mL)的分液 漏斗。将混合物振荡并分离各层。水层用二氯甲烷萃取一次。将合并的有机 物用硫酸镁干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩。将残余物溶于乙腈并加入水 以诱导固体沉淀。将固体通过真空过滤收集，用水洗涤两次并用乙醚洗涤两 次，45℃真空干燥以得到所需产物(929mg，61％)，其为淡橙色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.73(br.s.，1H)，7.49-7.54(m，2H)，7.25-7.31(m， 2H)，3.55-3.65(m，2H)，3.12-3.20(m，1H)，2.46-2.55(m，1H)，2.23-2.32(m， 1H)；MS(ESI)m/z 241[M+1]+。

C.6-(4-(5-氧代吡咯烷-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪 唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。在带有搅拌棒的闪烁管中混合4-(4-溴苯基)吡咯烷 -2-酮(215mg，0.894mmol)、1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-6-(三甲基甲锡烷 基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(见实施例182.D)(386mg，0.939mmol)、 三(二亚苄基-丙酮)二钯(0)(82mg，0.089mmol)、三-邻-甲苯基膦(54mg，0.179 mmol)、三乙胺(0.37mL，2.68mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)。除去管内 的空气并用氮气置换三次。将所得混合物剧烈搅拌并在氮气下于100℃加热 2.5小时，然后冷却至室温。将所得混合物用甲醇稀释，过滤并用反相制备型 HPLC纯化(20-60％乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。将含 所需产物的组分混合并在旋转蒸发器上除去乙腈。加入饱和碳酸氢钠水溶液 以中和所得混合物，然后用二氯甲烷萃取(4×20mL)。将合并的有机物在旋转 蒸发器上浓缩。将残余物溶于热二甲亚砜，加入甲醇使固体沉淀。将固体通 过真空过滤收集并依次用甲醇、乙腈和乙醚洗涤。重复该过程并将固体在45 ℃真空干燥以得到所需产物(60mg，16％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ12.03(br.s.，1H)，8.48(s，1H)，7.97(d，J＝8.59，2H)，7.75(s，1H)， 7.43(d，J＝8.59，2H)，3.92(t，J＝6.83，2H)，3.82(dd，J＝11.32，2.73，2H)， 3.61-3.72(m，2H)，3.16-3.27(m，3H)，2.52-2.58(m，1H)，2.29-2.40(m，1H)， 1.66-1.76(m，4H)，1.44-1.57(m，1H)，1.14-1.26(m，2H)；MS(ESI)m/z 408 [M+1]+。

5.1.187实施例187：合成6-(4-(吡咯烷-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4- 基)乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.6-(4-(吡咯烷-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并 [4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。在带有搅拌棒的圆底烧瓶中向氢化铝锂(190mg，5.00 mmol)中加入四氢呋喃(7mL)。将所得灰色混合物在氮气下室温搅拌5分钟。 加入4-(4-溴苯基)吡咯烷-2-酮(400mg，1.67mmol)并将所得混合物在回流冷凝 器内在氮气下于65℃加热1.25小时。将所得混合物冷却至0℃，缓慢地逐滴 加入硫酸钠饱和水溶液进行猝灭。加入乙醚加速搅拌并将所得猝灭的反应混 合物室温搅拌20分钟。加入二碳酸二叔丁酯(727mg，3.33mmol)并将所得混 合物在氮气下室温搅拌35分钟。将所得混合物通过硅藻土过滤并将滤饼用乙 酸乙酯彻底洗涤。在旋转蒸发器上浓缩滤液。快速层析(5-10-30％乙酸乙酯的 己烷溶液)得到204mg无色油状物，其为产物的混合物。在带有搅拌棒的闪烁 管内将该混合物与1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-6-(三甲基甲锡烷基)-1H-咪 唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(见实施例182.D)(205mg，0.499mmol)、三(二亚苄 基丙酮)二钯(0)(46mg，0.050mmol)、三-邻-甲苯基膦(30mg，0.100mmol)、 三乙胺(0.21mL，1.50mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)混合。除去管内的 空气并用氮气置换三次。将所得混合物剧烈搅拌并在氮气下于100℃加热1小 时，然后冷却至室温。将所得混合物用甲醇稀释，过滤并用反相制备型HPLC 纯化(20-100％乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。将含所需 产物的组分混合并在旋转蒸发器上除去所有溶剂。边搅拌边将残余物溶于80 ℃的乙醇(4mL)。加入6N盐酸(0.42mL，2.49mmol)并将所得澄清溶液在回 流冷凝器内在氮气下于80℃加热70分钟。将反应混合物过滤并通过反相制备 型HPLC纯化(10-60％乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。 将试管内所含产物混合并在旋转蒸发器上除去几乎所有溶剂。加入乙腈并将 所得混合物加到Phenomenex公司的Strata离子交换柱上。柱子依次用水、乙 腈、甲醇、然后5％氢氧化铵的甲醇溶液洗涤。用5％氢氧化铵的甲醇溶液作 为洗脱液释放产物并在旋转蒸发器上浓缩。将残余物与乙醚研磨以制得细腻 粉末并在50℃真空干燥以得到所需产物(41mg，6％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.41(s，1H)，7.92(d，J＝8.20，2H)，7.37(d，J＝8.20， 2H)，3.90(t，J＝6.83，2H)，3.82(dd，J＝11.32，2.73，2H)，3.59(br.s.，1H)， 3.15-3.31(m，5H)，3.02-3.10(m，1H)，2.96(ddd，J＝10.74，7.81，7.61，1H)， 2.72(dd，J＝10.15，8.20，1H)，2.13-2.24(m，1H)，1.65-1.81(m，5H)，1.42-1.55(m， 1H)，1.13-1.26(m，2H)；MS(ESI)m/z 394[M+1]+。

5.1.188实施例188：合成1-(环己基甲基)-6-(嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[4，5-b] 吡嗪-2(3H)-酮

A.1-(环己基甲基)-6-(嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。在 DMF∶水(9∶1v/v，5mL)中将6-溴-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪 -2(3H)-酮(见实施例55.B)(0.324g，1.041mmol)、二氯[1，1’-双(二苯基膦)二茂 铁]钯(II)二氯甲烷加合物(0.085g，0.104mmol)、磷酸钾(0.884g，4.16mmol) 和嘧啶-5-基硼酸(0.181g，1.458mmol)混合并按照通用步骤B2反应。将反应 物冷却，用乙酸乙酯(50mL)稀释并用5％盐酸(水溶液，50mL)洗涤。有机层 用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将所得残余物经Biotage纯化(50％己烷的乙酸乙 酯溶液)。浓缩所需组分得到产物(0.014g，4％)，HPLC显示95.1％纯。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.23(s，1H)，9.41(s，2H)，9.22(s，1H)，8.67(s， 1H)，3.74(d，J＝7.2，2H)，1.91(m，1H)，1.66(m，5H)，1.18(m，3H)，1.09(m， 2H)；MS(ESI)m/z 311.3[M+1]+；mp＞260℃。

5.1.189实施例189：合成6-(6-氟吡啶-3-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲 基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.6-(6-氟吡啶-3-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪 -2(3H)-酮。在DMF∶水(9∶1v/v，6mL)中将6-溴-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲 基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(见实施例101.B)(0.324g，1.041mmol)、6- 氟吡啶-3-基硼酸(0.204g，1.449mmol)、二氯[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II) 二氯甲烷加合物(0.085g，0.104mmol)和磷酸钾(0.878g，4.14mmol)混合并按 照通用步骤B2反应。将反应物冷却，用乙酸乙酯稀释(60mL)并用5％盐酸(水 溶液，50mL)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物与甲醇和二 乙醚(5mL)研磨，过滤并干燥以得到标题化合物(0.26g，76％)，HPLC显示 91.7％纯。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.16(s，1H)，8.90(d，J＝2.4，1H)， 8.59(m，2H)，7.33(dd，J＝8.4，2.8，1H)，3.84(m，1H)，3.78(d，J＝7.6，2H)， 3.26(d，J＝9.2，1H)，2.13(m，1H)，1.56(d，J＝10.8，2H)，1.33(m，2H)；MS (ESI)m/z 330.3[M+1]+；m.p.：220-222℃。

5.1.190实施例190：合成6-(6-氨基吡啶-3-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲 基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.6-(6-氨基吡啶-3-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡 嗪-2(3H)-酮。在Parr釜内将6-(6-氟吡啶-3-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲 基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(见实施例189.A)(0.108g，0.328mmol)悬 浮于7N氨的甲醇溶液(10mL)。将该釜密封并加热至160℃维持24小时。将 混合物浓缩，对残余物进行半制备反相HPLC(5-40％乙腈+0.1％TFA水溶液 +0.1％TFA，历时30分钟)。将所需组分混合并进行离子交换以释放产物，其 为游离碱(50mg，47％)，HPLC显示99.3％纯。1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δ11.85(br s，1H)，8.59(d，J＝3.2，1H)，8.33(s，1H)，8.00(dd，J＝12.0，3.2， 1H)，6.54(d，J＝11.6，1H)，6.23(s，2H)，3.84(dd，J＝12.4，3.2，2H)，3.76(d， J＝9.6，2H)，2.11(m，1H)，1.55(d，J＝14.0，2H)，1.31(dq，J＝15.6，5.6，2H)； MS(ESI)m/z 327.1[M+1]+；m.p.＞260℃。

5.1.191实施例191：合成6-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4- 基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.6-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并 [4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。在Parr釜装置内将6-(6-氟吡啶-3-基)-1-((四氢-2H-吡喃 -4-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(见实施例189.A)(0.102g，0.310 mmol)、氯化甲铵(0.627g，9.29mmol)和三乙胺(1.254g，12.39mmol)在四氢 呋喃(10mL)中混合。将该釜密封并加热至160℃维持3天。将反应物冷却至 室温。将混合物过滤并将滤液浓缩。将残余物通过制备型反相HPLC纯化 (0-50％乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)，然后通过半制备 反相HPLC纯化(5-45％乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。 将所需组分进行离子交换以释放标题化合物，其为游离碱(8mg，8％)，HPLC 显示为97.7％纯。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.67(d，J＝2.8，1H)，8.33(s， 1H)，8.00(dd，J＝8.8，2.8，1H)，6.79(dd，J＝9.6，4.8，1H)，6.54(dd，J＝9.2， 0.8，1H)，3.83(d，J＝12.0，2H)，3.75(d，J＝7.2，2H)，3.25(t，J＝10.8，2H)， 2.82(d，J＝4.8，3H)，2.13(m，1H)，1.55(d，J＝10.8，2H)，1.31(dq，J＝77.2， 4.4，2H)；MS(ESI)m/z 341.5[M+1]+；m.p.＞260℃。

5.1.192实施例192：合成N-(4-(2-氧代-3-(1-苯乙基)-2，3-二氢-1H-咪唑并 [4，5-b]吡嗪-5-基)苯基)甲烷磺酰胺

A.N-(4-(2-氧代-3-(1-苯乙基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)苯基) 甲烷磺酰胺。采用轨道式热板将6-溴-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪 -2(3H)-酮(见实施例31.B)(0.125g，0.393mmol)、4-(甲基亚磺酰氨基)苯基硼酸 (0.084g，0.471mmol)、磷酸钾(0.333g，1.57mmol)和[1，1’-双(二苯基膦)二茂 铁]二氯钯(II)二氯甲烷络合物(0.032g，0.0393mmol)在二甲基甲酰胺(2mL)和 水(0.6mL)中的溶液在100℃加热。将反应混合物通过硅藻土过滤并减压除去 溶剂。将粗材料通过制备型HPLC纯化(20-100％乙腈的水溶液)以得到标题化 合物，96.3％纯，(40mg，25％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.09(s，1H)， 9.91(s，1H)，8.46(s，1H)，7.97(d，J＝8.6，2H)，7.50(d，J＝7.0，2H)，7.23-7.38(m， 5H)，5.72(q，J＝7.3，1H)，3.04(s，3H)，2.01(d，J＝7.0，3H)；MS(ESI)m/z 410.1 [M+1]+。

5.1.193实施例193：合成99-苯基-2-(喹啉-5-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮

A.2-溴-N4-苯基吡啶-4，5-二胺。将苯胺(0.566g，5.97mmol)加入2-氨基 -3，5-二溴-吡嗪(1.0g，3.98mmol)的正丁醇(10rnL)溶液并将所得混合物在 Emrys Optimizer微波反应器内于220℃加热4500秒。将反应混合物浓缩成棕 色油状物。用Biotage层析纯化(10-60％乙酸乙酯的己烷溶液)得到0.599g(5.62 mmol，56％)2-溴-N4-苯基吡啶-4，5-二胺。MS(ESI)m/z 265[M]+，267[M+2]+。

B.N4-苯基-2-(喹啉-5-基)吡啶-4，5-二胺。将2-溴-N4-苯基吡啶-4，5-二胺 (0.599g，2.26mmol)、喹啉-5-硼酸(0.469g，2.71mmol)、四(三苯基膦)钯(0.261 g.，0.183mmol)、碳酸钾(1.24g.，9.04mmol)、水(6mL)和二甲基甲酰胺(25mL) 按照通用步骤B反应。粗材料通过Biotage硅胶层析纯化(0-8％甲醇的二氯甲 烷溶液)以得到标题化合物(0.140g，19.8％产率)。MS(ESI)m/z 314.4[M+1]+。

C.9-苯基-2-(喹啉-5-基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮。将N4-苯基-2-(喹啉-5-基)吡啶 -4，5-二胺(0.140g，0.447mmol)和尿素(0.66g，1.11mmol)按照通用步骤D2反 应。将溶液减压浓缩并用制备型HPLC纯化(10-60％乙腈的水溶液)得到标题化 合物(0.41g，15％产率)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.89(m，J＝7.8，1H)， 8.44(d，J＝7.8，1H)，8.20(s，1H)，8.13(d，J＝7.8，1H)，7.87(t，J＝8.4，1H)， 7.77(d，J＝6.9，2H)，7.55(d，J＝6.3，1H)7.45(m，5H)；MS(ESI)m/z 340.0[M+1]+。

5.1.194实施例194：合成6-(4-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(2- 氧代吡咯烷-1-基)乙基)-1H-咪唑并[4，5-B]吡嗪-2(3H)-酮

A.4-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基硼酸盐酸盐。将4-氰基-苯基硼酸 (0.91g，6.2mmol)溶于纯酒精(100mL)中并在冰浴上冷却。在反应物中鼓入氯 化氢气体15分钟并搅拌3天。将溶液浓缩，然后用甲醇冲洗。重复该过程4 次以除去所有痕量盐酸以得到白色固体。在固体中加入2-丙醇(10mL)、三乙 胺(0.5mL)和乙酰肼(0.69g，9.3mmol)。将混合物在Biotage Emrys Optimizer 微波反应器内加热至100℃持续10分钟。将反应物减压浓缩，然后在硅胶柱 上纯化(0-100％乙酸乙酯的己烷溶液，然后0-40％甲醇的乙酸乙酯溶液)以得到 澄清油状物。油状物用4N盐酸的二噁烷溶液处理。将溶液真空浓缩以得到标 题化合物。将该盐与10％甲醇的二乙醚溶液研磨以得到白色固体(0.8g，54％ 产率)。MS(ESI)m/z 204.1[M+1]+。

B.6-(4-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙 基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。将6-溴-1-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙 基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(见实施例162.A)(203mg，0.62mmol)、4-(5- 甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基硼酸盐酸盐(152mg，0.75mmol)、二氯[1，1’-双(二 苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(25mg，0.03mmol)、1M碳酸钠(1.9mL， 1.9mmol)和二噁烷(3mL)在Biotage Emrys Optimizer微波反应器中于150℃加 热1小时。将反应物通过反相半制备型HPLC纯化(10-70％乙腈+0.1％TFA 水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。产物组分用Phenomenex Strata-X-C固相 萃取柱处理以除去TFA，然后用2M氨的甲醇溶液从柱上释放。将溶液浓缩， 然后与乙醚研磨以得到白色固体(16mg，6％产率)。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ8.56(s，1H)，8.16(m，2H)，8.08(m，2H)，4.05(m，2H)，3.57(m， 2H)，3.51(t，J＝6.8，2H)，2.41(br.s.，3H)，1.86(m，2H)，1.75(t，J＝7.4，2H)； MS(ESI)m/z 391.5[M+1]+；mp 315-316℃。

5.1.195实施例195：合成6-(3-甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1-(四氢 -2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.4-溴-2-甲基苯甲酰胺。将4-溴-2-甲基苄腈(1.0g，5.1mmol)、三氟乙 酸(4.0mL)和硫酸(1.0mL)的溶液混合并加热至65℃维持18小时。将反应物倒 入冰水，产物沉淀出来并通过过滤收集。将所得材料真空干燥过夜以得到标 题化合物，其为白色固体(0.96g，88％)。MS(ESI)m/z 420.5[M+1]+。

B.(Z)-4-溴-N-((二甲基氨基)亚甲基)-2-甲基苯甲酰胺。将4-溴-2-甲基苯甲 酰胺(0.961g，4.49mmol)、1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(10.0mL)的溶液混 合并加热至85℃维持3小时。将反应物减压浓缩且无需进一步纯化即用于下 一步骤(0.500g)。MS(ESI)m/z 270[M+1]+。

C.3-(4-溴-2-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑。将(Z)-4-溴-N-((二甲基氨基)亚甲 基)-2-甲基苯甲酰胺(0.500g，1.86mmol)加入乙酸(20.0mL)并冷却至0℃。逐 滴加入酰肼(2.0mL，0.64mmol)并将反应物温热至室温同时搅拌2小时。将反 应物浓缩并用水(20mL)稀释。所得沉淀通过过滤收集并在高真空下干燥。产 物无需进一步纯化即用于下一步骤(0.338g)。MS(ESI)m/z 239[M+1]+。

D.3-(4-溴-2-甲基苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑。将3-(4-溴 -2-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑(0.338g，1.42mmol)加入四氢呋喃(15.0mL)，然后 加入3，4-二氢-2H-吡喃(0.239g，2.84mmol)和4-甲基苯磺酸(0.054g，0.28 mmol)。将溶液加热至75℃维持2小时。将反应物减压浓缩并采用Biotage柱 层析纯化(0-80％己烷的乙酸乙酯溶液)以提供洁净产物(0.239g，17％)。MS(ESI) m/z 322.2[M+1]+。

E.3-(2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)-1-(四氢 -2H-吡喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑。在密封试管内，将3-(4-溴-2-甲基苯基)-1-(四氢 -2H-吡喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑(0.239g，0.742mmol)、4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基 -2，2’-二(1，3，2-二氧杂戊硼烷)(0.816g，0.816mmol)、[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁] 二氯钯(II)与二氯甲烷(1∶1)的络合物(0.054g，0.07mmol)、醋酸钾(0.218g， 2.23mmol)和二甲亚砜(2.0mL)混合并在90℃加热2小时。将溶液减压浓缩并 采用Biotage柱层析纯化(0-80％己烷的乙酸乙酯溶液)以得到半纯净产物(0.267 g)，其直接用于下一步骤。MS(ESI)m/z 370.3[M+1]+。

F.6-(3-甲基-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氢 -2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。在密封试管内，将3-(2- 甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2- 基)-1H-1，2，4-三唑(0.267g，0.723mmol)、6-溴-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H- 咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(见实施例101.B)(0.226g，0.722mmol)、[1，1’-双(二 苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷(1∶1)的络合物(0.059g，0.07mmol)、磷 酸钾(0.153g，0.722mmol)、二甲基甲酰胺(5.0mL)和水(2.0mL)混合并在90 ℃加热2小时。将溶液减压浓缩并用反相半制备型HPLC纯化(20-70％乙腈+ 0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)以得到半纯净产物(0.134g)，其直 接用于下一步骤。MS(ESI)m/z 476.5[M+1]+。

G.6-(3-甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲 基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。将6-(3-甲基-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2- 基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-B] 吡嗪-2(3H)-酮(0.134g，0.281mmol)中加入6.0M盐酸的二噁烷溶液(4.0mL) 并在25℃搅拌2小时。将溶液减压浓缩并用反相半制备型HPLC纯化(20-70％ 乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。将洁净组分合并，用氢 氧化铵中和，浓缩，用水(20.0mL)稀释并通过过滤收集所需产物以得到标题 化合物，其为灰白色固体，99.9％纯，(0.040g，36％)。1H NMR(400MHz， CD3OD)δ8.47(s，1H)，8.40(s，1H)，7.99(s，1H)，7.92-7.97(m，1H)，7.77(d， J＝8.20，1H)，4.61(br.s.，2H)，3.88-4.03(m，4H)，3.40(td，J＝11.62，2.15， 2H)，2.60(s，3H)，2.19-2.36(m，1H)，1.66(dd，J＝12.49，1.95，2H)，1.39-1.55(m， 2H)；MS(ESI)m/z 408.5[M+1]+；mp 271-274℃。

5.1.196实施例196：合成6-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4- 基)乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.6-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并 [4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。在密封试管内，充分混合4-(2-氧代-3-(2-(四氢-2H-吡喃 -4-基)乙基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)苯甲亚胺酸乙酯(见实施例 195.B)(0.300g，0.76mmol)、2，2-二乙氧基乙胺(100mg，0.76mmol)和冰醋酸 (0.114mL，1.9mmol)，并将所得反应混合物在120℃搅拌16小时。将所得材 料溶于甲醇(10mL)并滤去黑色不溶性残余物。滤液用反相半制备型HPLC纯 化(15-40％乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。将含有洁净 产物的组分通过Phenomenex Strata-X-C离子交换柱以除去TFA。柱依次用水、 甲醇、然后5％氢氧化铵的甲醇溶液洗涤。用5％氢氧化铵的甲醇溶液洗脱液 洗出产物并在旋转蒸发器上浓缩。将残余物与乙醚的己烷溶液研磨以制得细 粉，并在50℃真空干燥以得到所需产物(0.093g，30％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.61(br.s.，1H)，8.57(s，1H)，8.07-8.18(m，2H)， 7.94-8.08(m，2H)，7.29(br.s.，1H)，7.07(br.s.，1H)，3.95(t，J＝6.64，2H)， 3.83(dd，J＝11.13，3.32，2H)，3.22(t，J＝10.93，3H)，1.63-1.84(m，4H)，1.41-1.62(m， 1H)，1.09-1.35(m，2H)；MS(ESI)m/z 391.2[M+1]+；mp 293-295℃。

5.1.197实施例197：合成6-(4-(5-(氨基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯 基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.6-(4-(5-(羟甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙 基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。用2-羟基乙酰肼(0.17g，1.9mmol)和三 乙胺(0.26mL，1.9mmol)处理4-(2-氧代-3-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-2，3-二 氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)苯甲亚胺酸乙酯(见实施例195.B)(0.250g，0.63 mmol)的乙醇(20mL)溶液，并将所得反应混合物在密封试管内于110℃搅拌 16小时。减压除去冷却的反应溶剂。所得材料用反相半制备型HPLC纯化 (15-50％乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。使含有洁净产 物的组分通过Phenomenex Strata-X-C离子交换柱以除去TFA。柱依次用水、 甲醇、然后5％氢氧化铵的甲醇溶液洗涤。用5％氢氧化铵的甲醇溶液洗脱液 洗出产物并在旋转蒸发器上浓缩。将残余物与乙醚的己烷溶液研磨以制得细 粉并50℃真空干燥以得到所需产物(0.130g，49％)，其为白色固体。MS(ESI) m/z 422.3[M+1]+

B.6-(4-(5-(氯甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙 基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。将6-(4-(5-(羟甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基) 苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(0.130g， 0.31mmol)的亚硫酰氯(2mL)溶液在密封试管内80℃搅拌1小时。减压除去冷 却的反应溶剂。将所得材料50℃真空干燥以得到所需产物(0.110g，81％)，其 为白色固体。MS(ESI)m/z 440.0[M+1]+。

C.6-(4-(5-(氨基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基) 乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。用氢氧化铵(10mL，250mmol)处理 6-(4-(5-(氯甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H- 咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(0.110g，0.250mmol)的乙醇(20mL)溶液并将所得 反应混合物在密封试管内于25℃搅拌16小时。反应物减压除去溶剂。所得材 料用反相半制备型HPLC纯化(15-50％乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA， 历时30分钟)。使含有洁净产物的组分通过Phenomenex Strata-X-C离子交换 柱以除去TFA。柱依次用水、甲醇、然后5％氢氧化铵的甲醇溶液洗涤。用5％ 氢氧化铵的甲醇溶液洗脱液洗出产物并在旋转蒸发器上浓缩。将残余物与乙 醚的己烷溶液研磨以制得细粉并50℃真空干燥以得到所需产物(0.074g， 70.4％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.56(s，1H)， 7.93-8.25(m，4H)，3.87-4.04(m，4H)，3.83(dd，J＝11.32，2.73，2H)，3.22(t， J＝10.74，2H)，1.63-1.81(m，4H)，1.52(ddd，1H)，1.04-1.34(m，2H)；MS(ESI) m/z 421.2[M+1]+；mp 258-260℃。

5.1.198实施例198：合成6-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4- 基)乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.6-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并 [4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。在带有搅拌棒的闪烁管内将5-溴-1H-苯并[d]咪唑(0.100 g，0.487mmol)、1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-6-(三甲基甲锡烷基)-1H-咪唑 并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(见实施例182.D)(0.200g，0.487mmol)、三(二亚苄基 丙酮)二钯(0)(0.045g，0.049mmol)、三-邻-甲苯基膦(30mg，0.100mmol)、三 乙胺(0.200mL，1.5mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(6mL)混合。除去管内的空气 并用氮气置换三次。将所得混合物剧烈搅拌并在氮气下于100℃加热3小时， 然后冷却至室温。将所得混合物用甲醇稀释，过滤并用反相制备型HPLC纯 化(20-60％乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。含所需产物 的组分通过Phenomenex Strata-X-C离子交换柱以除去TFA。柱依次用水、甲 醇、然后5％氢氧化铵的甲醇溶液洗涤。用5％氢氧化铵的甲醇溶液洗脱液洗 出产物并在旋转蒸发器上浓缩。将残余物与乙酸乙酯的己烷溶液研磨以制得 细粉并将固体45℃真空干燥以得到所需产物(20mg，15％)，其为白色固体。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.53(s，1H)，8.53(s，1H)，8.28(s，1H)，8.17(br. s.，1H)，7.88(br.s.，1H)，7.70(br.s.，1H)，3.96(t，J＝6.83，2H)，3.84(dd，J＝11.32， 2.73，2H)，3.12-3.28(m，3H)，1.74(q，J＝7.16，4H)，1.52(m，1H)，1.09-1.35(m， 3H)；MS(ESI)m/z 365.1[M+1]+；mp 264-265℃。

5.1.199实施例199：合成6-(2-氨基嘧啶-5-基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并 [4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.6-(2-氨基嘧啶-5-基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。 将1-(环己基甲基)-6-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)- 酮(见实施例170.B)(0.5g，1.29mmol)溶于四氢呋喃(3mL)。将溶液冰浴冷却， 然后用氨(气态)吹扫1分钟。将混合物70℃搅拌3小时。将反应物浓缩，残 余物通过制备型HPLC纯化(20-70％乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历 时30分钟)。含所需产物的组分通过Phenomenex Strata-X-C离子交换柱以除 去TFA。柱依次用水、甲醇、然后7N氨的甲醇溶液(10mL)洗涤。产物用氨 的甲醇溶液洗脱。将洗脱液浓缩得到产物(30mg，7％，HPLC显示为94.6％ 纯)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.96(br s，1H)，8.85(s，2H)，8.38(s， 1H)，6.95(s，2H)，3.71(d，J＝6.8，2H)，1.89(m，1H)，1.63(m，5H)，1.17(m， 3H)，1.02(m，2H)；MS(ESI)m/z 326.1[M+1]+；mp＞250℃。

5.1.200实施例200：合成6-(4-羟苯基)-1-((1-甲基哌啶-2-基)甲基)-1H-咪 唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.6-溴-N2-((1-甲基哌啶-2-基)甲基)吡嗪-2，3-二胺。在密封烧瓶内，将(1-甲 基哌啶-2-基)甲胺(1g，7.80mmol)、3，5-二溴吡嗪-2-胺(1.578g，6.24mmol)和 二异丙基乙胺(1.635ml，9.36mmol)在正丁醇(30mL)中混合并将所得反应混合 物在115℃加热过夜。冷却后，减压除去挥发物。将粗产物通过Biotage柱层 析纯化(0-65％乙酸乙酯的己烷溶液)以提供标题化合物(0.485g，1.616mmol， 25.9％产率)。MS(ESI)m/z 301.1[M+1]+。

B.6-溴-1-((1-甲基哌啶-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。将6- 溴-N2-((1-甲基哌啶-2-基)甲基)吡嗪-2，3-二胺(0.48g，1.599mmol)和1，1’-羰基 二咪唑(0.324g，1.999mmol)在无水四氢呋喃(15mL)中的溶液在115℃加热过 夜。减压除去挥发物并将粗产物通过Biotage纯化柱层析(0-15％甲醇的二氯甲 烷溶液)以提供标题化合物(0.48g，1.472mmol，92％产率)。MS(ESI)m/z 327.2 [M+1]+。

C.6-(4-羟苯基)-1-((1-甲基哌啶-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)- 酮盐酸盐。将6-溴-1-((1-甲基哌啶-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮 (0.25g，0.766mmol)和二氯[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷(0.063g， 0.077mmol)在DMF(30.0mL)中混合。加入磷酸钾(0.65g，3.07mmol)的水(8.0 mL)溶液并将反应物在100℃搅拌2小时。将冷却的反应物溶液通过硅藻土过 滤并用乙酸乙酯洗涤滤饼。将滤液和乙酸乙酯洗液混合并减压除去溶剂。所 得材料用反相半制备型HPLC纯化(10-80％乙腈+0.1％TFA水溶液+ 0.1％TFA，历时30分钟)。将所需组分浓缩，用4N盐酸的二乙醚溶液(数滴) 处理并超声。该过程再重复两次以提供盐酸盐形式的所需产物(0.045g，0.133 mmol，17.30％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.13(s，1H)，9.76(s， 1H)，8.52(s，1H)，8.42(s，1H)，7.87(d，J＝8.4，2H)，6.87(d，J＝8.4，2H)， 4.23(dd，J＝8.4和5.6，2H)，4.15-4.12(m，1H)，2.07(m，1H)，1.84(m，1H)， 1.76-1.73(m，2H)，1.64-1.57(m，2H)，1.28(m，3H)，0.89-0.85(m，2H)；MS(ESI) m/z 340.1[M+1]+。

5.1.201实施例201：合成6-(2-甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四 氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.4-溴-3-甲基苯甲酰胺。将4-溴-3-甲基苄腈(2.0g，5.1mmol)、三氟乙 酸(4.0mL)和硫酸(1.0mL)的溶液混合并加热至65℃维持18小时。将反应物倒 入冰水，产物沉淀并被过滤。将所得材料真空干燥过夜以得到标题化合物， 其为白色固体(2.12g，97％)。MS(ESI)m/z 215.1[M+1]+。

B.(Z)-4-溴-N-((二甲基氨基)亚甲基)-3-甲基苯甲酰胺。将4-溴-3-甲基苯甲 酰胺(2.12g，9.88mmol)和1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(10.0mL)的溶液加热 至85℃维持3小时。将反应物减压浓缩且无需进一步纯化即用于下一步骤 (1.93g)。MS(ESI)m/z 270[M+1]+。

C.3-(4-溴-3-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑。将(Z)-4-溴-N-((二甲基氨基)亚甲 基)-3-甲基苯甲酰胺(1.93g，7.17mmol)加入乙酸(20.0mL)并冷却至0℃。逐滴 加入酰肼(6.0mL，201mmol)并将反应物升温至室温同时搅拌2小时。将反应 物浓缩并用水(20mL)稀释。产物沉淀出来，过滤并在高真空下干燥且无需进 一步纯化即用于下一步骤(1.88g)。MS(ESI)m/z 239[M+1]+。

D.3-(4-溴-3-甲基苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑。将3-(4-溴 -3-甲基苯基)-1H-1，2，4-三唑(1.88g，7.90mmol)加入四氢呋喃(15.0mL)中，然 后加入3，4-二氢-2H-吡喃(1.33g，15.8mmol)和4-甲基苯磺酸(0.300g，1.60 mmol)。将反应物加热至75℃维持2小时。将反应物减压浓缩并采用Biotage 柱层析纯化(0-80％己烷的乙酸乙酯溶液)得到洁净产物(0.377g，15％)。MS(ESI) m/z 322.2[M+1]+。

E.3-(3-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)-1-(四氢 -2H-吡喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑。在密封试管内，将3-(4-溴-3-甲基苯基)-1-(四氢 -2H-吡喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑(0.377g，1.17mmol)、4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基 -2，2’-二(1，3，2-二氧杂戊硼烷)(0.327g，1.29mmol)、[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁] 二氯钯(II)与二氯甲烷(1∶1)的络合物(0.086g，0.12mmol)、醋酸钾(0.345g， 3.51mmol)和二甲亚砜(2.0mL)混合并在90℃加热2小时。将溶液减压浓缩并 采用Biotage柱层析纯化(0-80％己烷的乙酸乙酯溶液)以得到半纯净产物(0.232 g)，该物质无需进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)m/z 370.3[M+1]+。

F.6-(3-甲基-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氢 -2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。在密封试管内，将3-(3- 甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-2- 基)-1H-1，2，4-三唑(0.232g，0.628mmol)、6-溴-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙 基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(见实施例108.B)(0.171g，0.523mmol)、 [1，1’-双(二苯基-膦)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷(1∶1)的络合物(0.043g，0.05 mmol)、磷酸钾(0.444g，2.09mmol)、二甲基甲酰胺(5.0mL)和水(2.0mL)混合 并在90℃加热2小时。将溶液减压浓缩并用反相半制备型HPLC纯化(20-70％ 乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)以得到半纯净产物(0.283 g)，该物质无需进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)m/z 476.5[M+1]+。

G.6-(3-甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲 基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。将6-(3-甲基-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2- 基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4，5-B] 吡嗪-2(3H)-酮(0.283g，0.578mmol)加入6.0M盐酸的二噁烷溶液(4.0mL)并 在25℃搅拌2小时。将溶液减压浓缩并用反相半制备型HPLC纯化(20-70％乙 腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。将洁净组分合并，用氢氧 化铵中和，浓缩，用水(20mL)稀释。通过过滤收集所需产物以得到标题化合 物，其为灰白色固体，99.5％纯，(0.061g，26％)。1H NMR(400MHz，CD3OD-d4) δ8.40(br.s.，1H)，8.07(s，1H)，8.00(s，1H)，7.94(d，J＝8.20，1H)，7.55(d， J＝8.20，1H)，4.04(t，J＝122，2H)，3.90(dd，J＝11.32，3.51，2H)，3.34-3.42(m， 3H)，2.49(s，3H)，1.70-1.87(m，4H)，1.58(dddd，J＝10.93，7.32，4.10，3.81， 1H)，1.50-1.66(m，1H)，1.22-1.40(m，2H)；MS(ESI)m/z 408.5[M+1]+；mp 258-260℃。

5.1.202实施例202：合成1-(环己基甲基)-6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3- 基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.2-(5-溴吡啶-2-基)丙烷-2-醇。在100mL圆底烧瓶内将2，5-二溴吡啶 (1.04g，4.39mmol)溶于甲苯(22ml)。将混合物冷却至-78℃。逐滴加入正丁基 锂(3.02ml，4.83mmol)。将混合物搅拌30分钟，然后加入丙酮(2mL)。将混 合物搅拌40分钟，然后升温至室温。将混合物用5％氯化铵(水溶液，50mL)、 水(50mL)、然后盐水(50mL)洗涤。有机物用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残 余物通过Biotage纯化(5∶1己烷∶乙酸乙酯)。浓缩所需组分得到产物(0.82g， 86％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.57(dd，J＝5.4，0.6，1H)，7.81(dd，J＝8.4， 2.4，1H)，7.30(dd，J＝8.4，0.6，1H)，4.43(s，1H)，1.54(s，6H)。

B.2-(5-(三甲基甲锡烷基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇。在50mL可密封烧瓶内， 在甲苯(5mL)中将2-(5-溴吡啶-2-基)丙烷-2-醇(0.34g，1.574mmol)、1，1，1，2，2，2- 六甲基二锡烷(0.361ml，1.652mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.182g，0.157mmol) 混合。将反应物在115℃搅拌1.5小时。然后将混合物浓缩到约2mL体积。 将残余物经Biotage纯化(5∶1己烷∶乙酸乙酯)。浓缩所需组分得到标题化合 物(0.33g，70％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.57(dd，J＝5.4，0.6，1H)，7.81(dd， J＝8.4，2.4，1H)，7.30(dd，J＝8.4，0.6，1H)，5.18(br s，1H)，1.54(s，6H)， 0.35(s，9H)。

C.1-(环己基甲基)-6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡 嗪-2(3H)-酮。在20mL微波烧瓶内加入6-溴-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4，5-b] 吡嗪-2(3H)-酮(见实施例55.B)(0.17g，0.546mmol)、2-(5-(三甲基甲锡烷基)吡 啶-2-基)丙烷-2-醇(0.164g，0.546mmol)和[1，1’-双(二苯基-膦)二茂铁]二氯钯(II) 与二氯甲烷(1∶1)的络合物(0.089g，0.109mmol)的DMF(3mL)溶液。混合物 然后用氮(气态)吹扫1分钟，然后在微波反应器内于140℃搅拌15分钟。将 混合物浓缩，将对残余物进行半制备型HPLC(10-70％乙腈+0.1％TFA水溶液 +0.1％TFA，历时30分钟)。含所需产物的组分通过Phenomenex Strata-X-C离 子交换柱以除去TFA。柱依次用水、甲醇、然后7N氨的甲醇溶液(10mL)洗 涤。产物用氨的甲醇溶液洗脱。将洗脱液浓缩得到产物(11mg，5％，HPLC 显示为96.9％纯)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.10(dd，J＝2.4，0.8，1H)， 8.52(s，1H)，8.32(dd，J＝7.6，2.4，1H)，7.75(dd，J＝8.0，0.4，1H)，5.29(s， 1H)，3.73(d，J＝7.2，2H)，1.91(m，1H)，1.64(m，5H)，1.47(s，6H)，1.16(m， 3H)，1.02(m，2H)；MS(ESI)m/z 368.4[M+1]+；mp＞250℃。

5.1.203实施例203：合成6-(6-(2-羟基吡喃-2-基)吡啶-3-基)-1-((四氢-2H- 吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪 唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。在20mL微波烧瓶内加入6-溴-1-((四氢-2H-吡喃-4- 基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(见实施例101.B)(0.33g，1.054 mmol)、2-(5-(三甲基甲锡烷基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(见实施例202.B)(0.316g， 1.054mmol)和[1，1’-双(二苯基-膦)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷(1∶1)的络合物 (0.172g，0.211mmol)的DMF(4mL)溶液。将混合物在微波反应器内于140℃ 搅拌15分钟。将混合物浓缩，将对残余物进行半制备型HPLC(10-70％乙腈+ 0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。含所需产物的组分通过 Phenomenex Strata-X-C离子交换柱以除去TFA。柱依次用水、甲醇、然后7N 氨的甲醇溶液(10mL)洗涤。产物用氨的甲醇溶液洗脱。将洗脱液浓缩得到产 物(84mg，21％，HPLC显示99.3％纯)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.08(dd， J＝2.4，0.8，1H)，8.44(s，1H)，8.36(dd，J＝10.8，2.8，1H)，7.79(dd，J＝10.4， 1.6，1H)，3.98(s，1H)，3.93(d，J＝9.6，2H)，3.37(m，3H)，2.26(m，1H)， 1.67(m，2H)，1.60(s，6H)，1.46(m，2H)；MS(ESI)m/z 370.1[M+1]+；mp 207-209 ℃。

5.1.204实施例204：合成6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氢 -2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H- 咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。在20mL微波烧瓶内加入6-溴-1-(2-(四氢-2H- 吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮(见实施例108.B)(0.17g，0.520 mmol)、2-(5-(三甲基甲锡烷基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇(见实施例202.B)(0.156g， 0.520mmol)和[1，1’-双(二苯基-膦)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷(1∶1)的络合物 (0.085g，0.104mmol)的DMF(3mL)溶液。将混合物在微波反应器内于140℃ 搅拌15分钟。将混合物浓缩，将对残余物进行半制备型HPLC(10-70％乙腈+ 0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。含所需产物的组分通过 Phenomenex Strata-X-C离子交换柱以除去TFA。柱依次用水、甲醇、然后7N 氨的甲醇溶液(10mL)洗涤。产物用氨的甲醇溶液洗脱。将洗脱液浓缩得到产 物(40mg，20％，HPLC显示95.9％纯)。1H NMR(400MHz，CD30D)δ9.03(d， J＝2.0，1H)，8.39(s，1H)，8.30(d，J＝2.4，1H)，7.74(d，J＝8.1，1H)，3.99(t， J＝7.2，2H)，3.87(dd，J＝77.2，5.2，2H)，3.31(m，1H)，1.76(m，4H)，1.55(s， 6H)，1.53(m，2H)，1.27(m，2H)；MS(ESI)m/z 384.3[M+1]+；mp 132-133℃。

5.1.205实施例205：合成6-(4-(4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-吗啉代-2- 氧代乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.2-(3-(3，5-二溴吡嗪-2-基)脲基)乙酸乙酯。在带有搅拌棒的100mL圆底 烧瓶内将3，5-二溴吡嗪-2-胺(5.00g，19.8mmol)、1，1’-羰基二咪唑(3.37g，20.8 mmol)、二异丙基乙胺(10.3mL，7.67mmol)、1，4-二噁烷(7.5mL)和N，N-二甲 基甲酰胺(15mL)混合，搅拌并在回流冷凝器中在氮气下于50℃加热4.5小时。 加入更多1，1’-羰基二咪唑(0.34g，2.08mmol)并将反应物在50℃再加热3.5小 时。将所得反应混合物冷却至室温并加入盐酸甘氨酸乙酯(2.90g，20.8mmol)。 所得反应混合物室温搅拌13小时，此时加入水并剧烈搅拌以造成固体沉淀。 将固体通过真空过滤收集，用水洗涤两次并用己烷洗涤两次，45℃真空干燥 以得到所需产物(5.17g，68％)，其为淡橙色固体，该固体被小量2-(3-(5-溴 -3-(1H-咪唑-1-基)吡嗪-2-基)脲基)乙酸乙酯污染。1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δ8.89(s，1H)8.53(s，1H)8.08(t，J＝5.66，1H)4.12(q，J＝7.29，2H)3.96(d，J＝5.86， 2H)1.21(t，J＝7.03，3H)；MS(ESI)m/z 383[M+1]+。

B.2-(6-溴-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)乙酸乙酯和2-(6- 溴-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)乙酸异丙酯。在带有搅拌棒的 可密封容器内，将2-(3-(3，5-二溴吡嗪-2-基)脲基)乙酸乙酯(1.00g，2.62mmol)、 乙酸钯(II)(0.059g，0.26mmol)、Xantphos(0.454g，0.79mmol)、碳酸氢钠(0.660 g，7.85mmol)和湿异丙醇(15mL)混合。混合物用氮气吹扫1分钟，然后密封， 剧烈搅拌并在120℃加热26小时。将所得混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀 释和通过硅藻土过滤。滤饼用乙酸乙酯彻底洗涤并将滤液在具有硅胶的旋转 蒸发器上浓缩。通过短硅胶柱(20-60％乙酸乙酯的己烷溶液)快速层析实现部分 纯化。在旋转蒸发器上浓缩洗脱液之后，所得残余物用反相制备型HPLC纯 化(20-60％乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟，然后60-80％ 乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，30到35分钟)。将试管内所含产物混合 并在旋转蒸发器上除去所有溶剂。将残余物真空干燥以得到所需产物的混合 物(188mg，24％)，其为淡黄色固体。MS(ESI)m/z 301和315[M+1]+。

C.2-(6-溴-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)乙酸。在带有搅拌 棒的圆底烧瓶内将2-(6-溴-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)乙酸乙 酯和2-(6-溴-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)乙酸异丙酯(170mg， 0.565mmol)、氢氧化锂(41mg，1.69mmol)、水(3mL)和四氢呋喃(15mL)混合， 剧烈搅拌并在回流冷凝器中在氮气下于65℃加热45分钟。在旋转蒸发器上除 去所有溶剂。将所得残余物溶于甲醇(4mL)和6N盐酸水溶液(0.38mL，2.28 mmol)的混合物，过滤并用反相制备型HPLC纯化(5-50％乙腈+0.1％TFA水 溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。将试管内所含产物混合并在旋转蒸发器上 除去所有溶剂。将残余物45℃真空干燥以得到所需产物(140mg，91％)，其为 微黄色泡沫状固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.40(br.s.，1H)，12.42(s， 1H)，8.11(s，1H)，4.54(s，2H)；MS(ESI)m/z 273[M+1]+。

D.6-溴-1-(2-吗啉代-2-氧代乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮2，2，2-三 氟乙酸酯。在带有搅拌棒的圆底烧瓶内，将2-(6-溴-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑 并[4，5-b]吡嗪-1-基)乙酸(141mg，0.516mmol)和1，1’-羰基二咪唑(256mg，1.58 mmol)混合。加入二氯甲烷(6mL)并将所得混合物在氮气下室温搅拌。加入 DMF(2mL)。将所有固体溶解。将所得澄清反应混合物在氮气下室温搅拌2.5 小时，此时加入吗啉(0.34mL，3.90mmol)。将所得混合物室温搅拌1小时。 在旋转蒸发器上除去二氯甲烷。将所得混合物用甲醇稀释，过滤并用反相制 备型HPLC纯化(5-50％乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。 将试管内所含产物混合并在旋转蒸发器上除去所有溶剂。将残余物真空干燥 以得到所需产物(209mg，89％)，其为微黄色泡沫状固体。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ12.36(s，1H)，8.09(s，1H)，4.78(s，2H)，3.63-3.69(m，2H)， 3.55-3.62(m，4H)，3.43(t，J＝4.88，2H)；MS(ESI)m/z 342[M+1]+。

E.6-(4-(4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-吗啉代-2-氧代乙基)-1H-咪唑并 [4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。在带有搅拌棒的可密封试管内，将6-溴-1-(2-吗啉代-2- 氧代乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮2，2，2-三氟乙酸酯(205mg，0.449 mmol)、4-(1H-1，2，4-三唑-5-基)苯基硼酸盐酸盐(见实施例159.D)(152mg，0.674 mmol)、二氯[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷(33mg，0.045mmol)、 1M碳酸钠水溶液(2.25mL，2.25mmol)、1，4-二噁烷(1.5mL)和异丙醇(0.5mL) 混合。混合物用氮气吹扫1分钟以除去空气。将所得混合物密封，剧烈搅拌 并在120℃加热过夜。将所得混合物冷却至室温，用甲醇稀释并在旋转蒸发器 上除去所有溶剂。将甲醇加入残余物并将所得混合物过滤。将滤液用反相制 备型HPLC纯化(5-60％乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。 将试管内所含产物混合并在旋转蒸发器上除去几乎所有溶剂。加入乙腈并将 所得混合物加到Phenomenex公司的Strata-XC离子交换柱上。柱子依次用水、 乙腈、甲醇、然后5％氢氧化铵的甲醇溶液洗涤。用5％氢氧化铵的甲醇溶液 洗脱液洗出产物并在旋转蒸发器上浓缩。将残余物溶于20％甲醇的二氯甲烷 溶液中并在具有硅胶的旋转蒸发器上浓缩。快速层析(5-12-15％甲醇的二氯甲 烷溶液)得到所需产物(43mg，24％)，其为白色固体。Rf＝0.16(10％甲醇的二氯 甲烷溶液)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.21(br.s.，1H)，8.60(s，1H)， 8.09-8.17(m，4H)，4.86(s，2H)，3.63-.72(m，4H)，3.60(t，J＝4.88，2H)，3.45(t， J＝4.69，2H)；MS(ESI)m/z 407[M+1]+。

5.1.206实施例206：合成(R)-6-(4-(4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3-(环己基甲 基)-3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮

(R)-3-环己基-1-(3，5-二溴吡嗪-2-基氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁 酯。在闪烁管内将(R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-环己基丙酸(1.00g，3.69mmol)、 1，1’-羰基二咪唑(896mg，5.53mmol)、二氯甲烷(3mL)和DMF(1mL)混合并 在氮气下室温搅拌3.75小时。加入3，5-二溴吡嗪-2-胺(1.86g，7.37mmol)，将 所得混合物密封并在40℃加热21小时，然后在50℃加热22.5。加入二异丙 基乙胺(1.3mL，7.37mmol)，将所得混合物密封并在45℃加热同时搅拌过夜。 在旋转蒸发器上除去二氯甲烷。所得混合物用乙酸乙酯和水稀释并在分液漏 斗中振荡。将所得悬浮液通过硅藻土过滤并将滤饼用乙酸乙酯彻底洗涤。在 滤液中加入盐水并用分液漏斗分离得到的两个层。有机层用水、然后盐水洗 涤，并在旋转蒸发器上浓缩。将残余物溶于甲醇，过滤并用反相制备型HPLC 纯化(20-100％乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。将试管内 所含产物混合并用饱和碳酸氢钠水溶液中和。在旋转蒸发器上除去乙腈并将 所得水性混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤， 在旋转蒸发器上浓缩并真空干燥以得到所需产物(616mg，33％)，其为灰白色 固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.54(s，1H)，8.77(s，1H)，7.14(d， J＝8.20，1H)，4.26(q，J＝7.81，1H)，1.77(d，J＝12.49，1H)，1.58-1.72(m，5H)， 1.51-1.57(m，2H)，1.38(s，9H)，1.07-1.25(m，3H)，0.80-0.98(m，2H)；MS(ESI) m/z 507[M+1]+。

B.(R)-6-溴-3-(环己基甲基)-3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮。将(R)-3- 环己基-1-(3，5-二溴吡嗪-2-基氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(726mg， 1.43mmol)溶于二氯甲烷(20mL)同时在氮气下搅拌。加入三氟乙酸(2mL)并将 所得澄清的黄色溶液室温搅拌50分钟。加入更多三氟乙酸(1mL)并将所得混 合物在室温搅拌5.5小时。在旋转蒸发器上除去所有溶剂并将所得残余物真空 干燥过夜。加入碳酸氢钠(1.21g，14.4mmol)、Xantphos(249mg，0.43mmol)、 乙酸钯(II)(32mg，0.143mmol)和湿异丙醇(21mL)，并将所得混合物用氮气吹 扫1分钟以除去空气。将所得混合物剧烈搅拌并在回流冷凝器内在氮气下于 80℃加热8小时20分钟，然后冷却至室温过夜。所得混合物用乙酸乙酯稀释 并通过硅藻土过滤。滤饼用乙酸乙酯彻底洗涤并在旋转蒸发器上浓缩滤液。 加入甲醇并将所得固体通过真空过滤收集。将固体用甲醇洗涤两次，用乙醚 洗涤两次，并真空干燥以得到所需产物(241mg，53％)，其为黄色-褐色固体。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.21(s，1H)，8.05(d，J＝2.34，1H)，7.50(s， 1H)，4.16(td，J＝6.15，2.15，1H)，1.73(d，J＝11.32，1H)，1.50-1.68(m，8H)， 1.07-1.27(m，3H)，0.77-0.94(m，1H)；MS(ESI)m/z 325[M+1]+。

C.(R)-6-溴-3-(环己基甲基)-2-氧代-2，3-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-1，4-二羧酸 二叔丁酯。在闪烁管内将(R)-6-溴-3-(环己基甲基)-3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪 -2(1H)-酮(167mg，0.514mmol)、二碳酸二叔丁酯(280mg，1.28mmol)、4-(二 甲基氨基)吡啶(6mg，0.051mmol)和乙腈(4mL)混合，搅拌并在氮气下在60 ℃加热1小时。将所得混合物冷却至室温。加入水，剧烈搅拌并将所得固体 通过真空过滤收集。将固体用水洗涤并在45℃真空干燥以得到所需产物(241 mg，89％)，其为淡橙色粉末。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.45(s，1H)， 4.94(dd，J＝9.18，6.44，1H)，1.84(d，J＝12.49，1H)，1.57-1.70(m，4H)，1.53(s， 9H)，1.49(s，9H)，1.34-1.42(m，2H)，1.23-1.30(m，1H)，1.09-1.18(m，3H)， 0.82-0.94(m，2H)；MS(ESI)m/z 525[M+1]+。

D.(R)-6-(4-(4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3-(环己基甲基)-3，4-二氢吡嗪并 [2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮。在带有搅拌棒的可密封试管内，将(R)-6-溴-3-(环己基甲 基)-2-氧代-2，3-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-1，4-二羧酸二叔丁酯(237mg，0.451 mmol)、4-(1H-1，2，4-三唑-5-基)苯基硼酸盐酸盐(见实施例159.D)(153mg，0.677 mmol)、二氯[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷(33mg，0.045mmol)、 1M碳酸钠水溶液(1.80mL，1.80mmol)、1，4-二噁烷(1.5mL)和异丙醇(0.5mL) 混合。混合物用氮气吹扫1分钟以除去空气。将所得混合物密封，剧烈搅拌 并在120℃加热过夜。将所得混合物冷却至室温，用甲醇稀释并在旋转蒸发器 上除去所有溶剂。在残余物中加入甲醇(5mL)和6N盐酸水溶液(0.35mL，2.1 mmol)。所得混合物用加热枪简单加热，然后过滤。将滤液用反相制备型HPLC 纯化(20-70％乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。将试管内 所含产物混合并在旋转蒸发器上除去几乎所有溶剂。加入乙腈并将所得混合 物加到Phenomenex公司的Strata离子交换柱上。柱子依次用水、乙腈、甲醇、 然后5％氢氧化铵的甲醇溶液洗涤。用5％氢氧化铵的甲醇溶液洗脱液洗出产 物并在旋转蒸发器上浓缩，然后在45℃真空干燥以得到所需产物(7mg，4％)， 其为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.21(br.s.，1H)，8.46(br.s.， IH，)8.03-8.14(m，5H)，7.68(d，J＝1.56，1H)，4.14-4.20(m，1H)，1.77(d，J＝12.10， 1H)，1.53-1.71(m，7H)，1.07-1.30(m，3H)，0.79-0.97(m，2H)；MS(ESI)m/z 390[M+1]+。

5.1.207实施例207：合成(R)-6-(4-(1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1-(1-苯乙 基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.((1R)-1-苯乙基)(3-氨基-6-溴吡嗪-2-基)胺。将(R)-α-甲基苄胺(2.28mL， 17.93mmol)和2-氨基-3，5-二溴-吡嗪(3.00g，11.96mmol)在正丁醇(30mL)中的 溶液按通用步骤A所述反应。粗制分子通过硅胶层析纯化(20-30％乙酸乙酯的 己烷溶液)。将洁净组分合并并浓缩，随后与水/甲醇研磨并超声以得到(1.92g， 6.54mmol，55％)((1R)-1-苯乙基)(3-氨基-6-溴吡嗪-2-基)胺。MS(ESI)m/z 294.0 [M+1]+。

B.1-((1R)-1-苯乙基)-6-溴-4-咪唑啉并[4，5-b]吡嗪-2-酮。使用((1R)-1-苯乙 基)(3-氨基-6-溴吡嗪-2-基)胺(0.50g，1.71mmol，1.0当量)、1，1’-羰基二咪唑 (0.35g，2.13mmol，1.25当量)和四氢呋喃(7mL)如通用步骤D1所述制备标 题化合物。将粗材料溶于甲醇(5mL)，并将产物与水研磨，同时超声。将沉淀 物过滤并在真空炉内干燥过夜以得到0.27克(0.83mmol，49％)1-((1S)-1-苯乙 基)-6-溴-4-咪唑啉并[4，5-b]吡嗪-2-酮。MS(ESI)m/z 319.3[M+1]+。

C.(R)-4-(2-氧代-3-(1-苯乙基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)苄腈。 在密封试管内，将1-((1R)-1-苯乙基)-6-溴-4-咪唑啉并[4，5-b]吡嗪-2-酮(0.500g， 1.57mmol)、4-氰基苯基硼酸(0.276g，1.88mmol)、[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁] 二氯钯(II)与二氯甲烷(1∶1)的络合物(0.128g，0.10mmol)、磷酸钾(1.33g，6.27 mmol)、二甲基甲酰胺(5.0mL)和水(2.0mL)混合并一起在90℃加热2小时。 将溶液减压浓缩并用反相半制备型HPLC纯化(20-70％乙腈+0.1％TFA水溶 液+0.1％TFA，历时30分钟)以得到纯的产物(0.462g，86％)。MS(ESI)m/z 476.5[M+1]+。

D.(R)-4-(2-氧代-3-(1-苯乙基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)苯甲 亚胺酸乙酯。将(R)-4-(2-氧代-3-(1-苯乙基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5- 基)苄腈(0.462g，1.35mmol)和乙醇(100mL)的溶液冷却至0℃并在溶液内鼓入 氯化氢气体10分钟。将反应物搅拌并升温至25℃维持18小时。将反应物减 压浓缩并作为盐酸盐无需进一步纯化即用于下一步骤(0.281g，57％)。MS(ESI) m/z 388.4[M+1]+。

E.(R)-6-(4-(1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4，5-B]吡嗪 -2(3H)-酮。在密封试管内，将(R)-4-(2-氧代-3-(1-苯乙基)-2，3-二氢-1H-咪唑并 [4，5-b]吡嗪-5-基)苯甲亚胺酸乙酯(0.281g，0.725mmol)、甲酰肼(0.174g，2.90 mmol)、三乙胺(0.734g，7.25mmol)和甲醇(4.0mL)混合并加热至100℃维持4 小时。将溶液减压浓缩并用反相半制备型HPLC纯化(20-70％乙腈+0.1％TFA 水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。将洁净组分合并，用氢氧化铵中和，浓 缩，用水(20mL)稀释和通过过滤收集所需产物以得到标题化合物，其为灰白 色固体，96.7％纯，(0.039g，14％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.48-8.51(m， 1H)，8.49(s，2H)，8.41(br.s.，1H)，8.12(s，4H)，7.60(d，J＝7.03，2H)，7.31-7.39(m， 2H)，7.23-7.30(m，1H)，5.85(q，J＝7.29，1H)，2.12(d，J＝7.42，3H)；MS(ESI) m/z 384.4[M+1]+；mp 258-260℃。

5.1.208实施例208：合成(S)-6-(4-(4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1-(1-苯乙 基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.(S)-6-(4-(4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪 -2(3H)-酮。在密封试管内，向4-(1H-1，2，4-三唑-5-基)-苯基硼酸盐酸盐(见实施 例159.D)(0.239g，1.265mmol)、(S)-6-(4-溴苯基)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4，5-b] 吡嗪-2(3H)-酮(0.5g，1.265mmol)、[1，1’-双(二苯基-膦)二茂铁]二氯钯(II)与二 氯甲烷(1∶1)的络合物(1.033g，1.265mmol)在DMF(30ML)中的溶液中加入 磷酸钾(0.281g，1.265mmol)的水(10mL)溶液。将所得反应混合物除气并在 120℃维持2小时。减压除去挥发物，将粗产物通过硅藻土过滤，用甲醇冲洗。 浓缩之后将粗产物通过反相半制备型HPLC纯化(10-80％乙腈+0.1％TFA水 溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。将所需组分合并，浓缩至最小体积的溶剂 并用氢氧化铵中和。将获得的游离碱过滤，用水冲洗并在真空炉内干燥以提 供标题化合物(0.008g，0.021mmol，1.649％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δ9.24(s，1H)，8.53(s，1H)，8.22(d，J＝8.8，2H)，8.10(d，J＝8.8，2H)，7.58(d， J＝7.6，2H)，7.32(d，J＝7.6，2H)，7.26(d，J＝8.8，1H)，5，84(q，J＝7.2，1H)， 2.10(d，J＝7.2，2H)；MS(ESI)m/z 384.1[M+1]+。

5.1.209实施例209：合成(1r，4r)-4-(6-(4-(2-羟基吡喃-2-基)苯基)-2-氧代 -2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)环己烷羧酰胺

A.(1r，4r)-4-氨基甲酰环己基氨基甲酸叔丁酯。将(1r，4r)-4-(叔丁氧羰基-氨 基)环己烷羧酸(1.7g，6.99mmol)、氯化铵(560mg，10.5mmol)、O-(苯并三唑 -1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(2.66g，6.99mmol)、三乙胺(2.92ml， 20.96mmol)和乙腈(20ml)室温搅拌1小时。将反应物过滤并用新鲜乙腈冲洗。 将固体真空干燥以得到所需产物(1.57g 93％产率)，其为白色固体。MS(ESI) m/z 242.9[M+1]+。

B.(1r，4r)-4-(6-溴-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)环己烷羧酰 胺。将(1r，4r)-4-氨基甲酰环己基氨基甲酸叔丁酯(0.5g，2.063mmol)用4N盐 酸的二噁烷溶液室温处理2小时。将反应物浓缩以得到白色固体。在固体中 加入3，5-二溴吡嗪-2-胺(0.522g，2.063mmol)、二异丙基乙胺(0.721ml，4.13 mmol)和二甲亚砜(4ml)并在Biotage Emrys Optimizer微波反应器内于150℃加 热2小时。将反应混合物进行硅胶层析(0-100％(5％甲醇的乙酸乙酯)的己烷溶 液)以分离二胺。在二胺中加入1，1’-羰基二咪唑(0.669g，4.13mmol)和二噁烷 (4mL)并将混合物在Biotage Emrys Optimizer微波反应器内于100℃加热10 分钟。将反应物在硅胶上纯化(0-100％(5％甲醇的乙酸乙酯)的己烷溶液)。将 分离的组分浓缩并与乙醚研磨以得到白色固体(85mg，12％产率(三个步骤))。 MS(ESI)m/z 340.0[M]+，342.0[M+2]+。

C.2-(4-溴苯基)丙烷-2-醇。将1-(4-溴苯基)乙酮(9.25g，46.5mmol)溶于四 氢呋喃(200ml)。将溶液在-50℃冷浴中冷却。用15分钟加入甲基溴化镁(3M 于乙醚中，46.5ml，139mmol)。将反应物升温至室温，然后搅拌20小时。 反应物用饱和氯化铵猝灭，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥，过 滤并浓缩以得到油状物。将油状物在硅胶柱上纯化(0-20％乙酸乙酯的己烷溶 液)以得到无色油状产物(9.1g，91％产率)。MS(ESI)m/z 197.1[M]+，199.1 [M+2]+。

D.2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)丙烷-2-醇。将2-(4- 溴苯基)丙烷-2-醇(4.7g，21.85mmol)、双(频哪醇合)二硼(6.66g，26.2mmol)、 醋酸钾(6.43g，65.6mmol)和二甲亚砜(50ml)一起搅拌并真空除气10分钟。 加入[1，1’-双(二苯基-膦)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷(1∶1)的络合物(0.892g， 1.093mmol)，并将反应物再除气5分钟。然后将反应物在氮气下加热至80℃ 维持2小时。将反应物冷却至室温，然后用1∶1乙醚∶乙酸乙酯和水萃取。黑 色乳状物通过硅藻土垫过滤。有机层用硫酸镁干燥，过滤，然后在硅胶柱上 纯化(0-25％乙酸乙酯的己烷溶液)。将产物组分浓缩，然后在己烷中研磨以得 到白色固体(4g，70％产率)。MS(ESI)m/z 263.3[M+1]+。

E.(1r，4r)-4-(6-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并 [4，5-b]吡嗪-1-基)环己烷羧酰胺。将(1r，4r)-4-(6-溴-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并 [4，5-b]吡嗪-1-基)环己烷羧酰胺(100mg，0.29mmol)、2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)丙烷-2-醇(53mg，0.29mmol)、二氯[1，1’-双(二苯基 膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(12mg，0.015mmol)、1M碳酸钠(0.88mL， 0.88mmol)和二噁烷(2mL)在Biotage Emrys Optimizer微波反应器内于130℃ 加热20分钟。将反应物通过反相半制备型HPLC纯化(10-70％乙腈+0.1％TFA 水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。加入碳酸钾中和产物组分。将溶液浓缩 并干燥。将固体在硅胶柱上纯化(0-100％(5％甲醇的乙酸乙酯)的己烷溶液)以 得到白色固体(50mg，43％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.01(s， 1H)，8.44(s，1H)，7.93(d，J＝8.6，2H)，7.57(d，J＝8.2，2H)，7.30(s，1H)， 6.77(s，1H)，5.08(s，1H)，4.24(t，J＝12.5，1H)，2.40(m，2H)，2.22(t，J＝12.3， 1H)，1.92(d，J＝10.9，2H)，1.85(d，J＝9.0，2H)，1.53(m，2H)，1.46(s，6H)； MS(ESI)m/z 396.0[M+1]+；mp 280-282℃。

5.1.210实施例210：合成6-(4-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四 氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮

A.4-(2-氧代-3-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡 嗪-5-基)苄腈。将6-溴-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪 -2(3H)-酮(见实施例108.B)(2.5g，7.60mmol)、4-氰基苯基硼酸(1.69g，11.5 mmol)和二氯[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷(0.62g，0.70mmol)在二 噁烷(10mL)中混合。加入碳酸钠(0.91g，15.2mmol)的水(10mL)溶液并将反 应物100℃搅拌过夜。将冷却的反应溶液通过硅藻土过滤并用乙酸乙酯洗涤滤 饼。将滤液和乙酸乙酯洗液混合并减压除去溶剂。将所得材料用反相制备型 HPLC纯化(20-80％乙腈+0.1％TFA水溶液+0.1％TFA，历时30分钟)。使含 有洁净产物的组分通过Phenomenex Strata-X-C离子交换柱以除去TFA。柱依 次用水、甲醇、然后5％氢氧化铵的甲醇溶液洗涤。用5％氢氧化铵的甲醇溶 液作为洗脱液释放产物并在旋转蒸发器上浓缩。将残余物与乙醚的己烷溶液 研磨以得到细粉并在50℃真空干燥以得到所需产物(1.2g，46％)，其为白色固 体。MS(ESI)m/z 350.0[M+1]+。

B.4-(2-氧代-3-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡 嗪-5-基)苯甲亚胺酸乙酯。0℃下将氯化氢气体鼓入4-(2-氧代-3-(2-(四氢-2H- 吡喃-4-基)乙基)-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)苄腈(1.2g，3.43mmol) 在无水乙醇(30mL)中的悬浮液中。盖上烧瓶并将反应混合物室温搅拌过夜。 完全转变为产物之后(通过LCMS监测)，减压除去挥发物并将所得白色固体在 真空炉内干燥以得到所需产物(1.2g，88％)。该材料无需进一步纯化即用于下 一步骤。MS(ESI)m/z 396.0[M+1]+。

C.6-(4-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙 基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2(3H)-酮。用乙酰肼(0.23g，3.16mmol)和三乙胺 (3.23mL，2.32mmol)处理4-(2-氧代-3-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-2，3-二氢 -1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-5-基)苯甲亚胺酸乙酯(0.250g，0.63mmol)的乙醇(20 mL)溶液，并将所得反应混合物于110℃搅拌3小时。减压除去冷却的反应溶 剂。所得材料用反相半制备型HPLC纯化(20-50％乙腈+0.1％TFA水溶液+ 0.1％TFA，历时30分钟)。使含有洁净产物的组分通过Phenomenex Strata-X-C 离子交换柱以除去TFA。柱依次用水、甲醇、然后5％氢氧化铵的甲醇溶液洗 涤。用5％氢氧化铵的甲醇溶液洗脱液洗出产物并在旋转蒸发器上浓缩。将残 余物与乙醚的己烷溶液研磨以制得细粉并50℃真空干燥以得到所需产物 (0.185g，72％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.73(br.s.， 1H)，12.07(br.s.，1H)，8.56(s，1H)，8.09(m，4H)，3.93(d，2H)，3.83(d，J＝14.1， 2H)，3.22(m，2H)，2.42(br.s.，3H)，1.73(m，4H)，1.52(m，1H)，1.21(m， 2H)；MS(ESI)m/z 406.2[M+1]+；mp 290-292℃。

5.2生物学实施例

5.2.1MG63 pS6中尺度试验

下面是可以用来测定待测化合物的抗癌活性的试验实施例。

MG63人骨肉瘤细胞(ATCC：CRL-1427)(第7-15代)被用于该试验。 使用DMEM(具有L-谷氨酰胺的高葡萄糖)、10％FBS和Pen/Strep维持细 胞。使用以下缓冲液：完全Tris裂解缓冲液(对于10ml而言：100μl磷酸 酶抑制剂I(100×储液)、100μl磷酸酶抑制剂II(100×储液)、1片Complete Mini(无EDTA)、40μl PMSF，所有的均在室温下充分混合5分钟)；1× Tris洗涤缓冲液(对于250ml而言：25ml 10×Tris洗涤缓冲液、225ml去 离子水，储存在室温下)；MSD封闭溶液-A(对于20ml而言：20ml 1×Tris 洗涤缓冲液和600mg MSD封闭剂A，储存在冰上)；抗体稀释缓冲液(对 于3ml而言：1ml封闭溶液-A、1.82ml 1×Tris洗涤缓冲液、150μl 2％MSD 封闭剂D-M、30μl 10％MSD封闭剂D-R，储存在冰上)。

在第一天下午，以5000细胞/孔将100μl体积的细胞铺在96孔平底细 胞培养板上。在第二天上午，将待测化合物稀释到所需浓度，并加到细胞 中。在37℃，0.5％CO2下用化合物处理细胞16-24小时。

通过将150μl MSD封闭溶液-A加到板上并在室温下剧烈摇动孵育1 小时，在化合物处理完成之前约5分钟，将板封闭。

收获细胞并如下制备裂解物：用多通道移液器除去培养基，用1×冰 冷的PBS(无Ca，无Mg)洗涤，加入50μl/孔的完全Tris裂解缓冲液，并 在4℃下摇动孵育1小时。

如下所述将裂解物样品加到MSD多点板上：上下吹吸裂解物约4-5次， 转移25μl/孔到MSD多点板(RA为阴性对照，RB为阳性对照)(裂解缓冲液 仅加到背景孔中)，并在室温下剧烈摇动孵育2小时。

如下所述加入检测抗体：在3ml冷抗体稀释缓冲液中稀释抗-pS6抗体 (SULFO-TAG标记的，光敏感的)至最终浓度为10nM，将25μl/孔的10nM 检测抗体加到MSD板上，在黑暗中在室温下剧烈摇动孵育1小时，且用1 ×Tris洗涤缓冲液洗涤板4次。

如下所述进行读板：加入150μl/孔的1×读取缓冲液T(和表面活性剂)， 并使用例如MSD SECTOR读板仪和合适的数据分析程序。

5.2.2mTOR HTR-FRET试验

下面是可以用来测定待测化合物的mTOR抑制活性的试验实施例。如 下制备试剂：

“简单的TOR缓冲液”(用于稀释高甘油TOR部分)：10mM Tris pH 7.4， 100mM NaCl，0.1％Tween-20，1mM DTT(来自在使用之前仍在-20℃下 冷冻的1M储液)。为了方便，不含DTT的大量“简单的TOR缓冲液”可以 储存在4℃下。其可以在稀释TOR部分前达到室温并向其中加入DTT。

5×KB/5×Mn/5×ATP溶液(用于在使用之前稀释底物GST-p70S6kin 81a.a.)(显示40ml筛选量)：

0.075mM ATP            30μL 0.1M ATP(从粉末新鲜配制)

12.5mM MnCl2           500μL 1M MnCl2

50mM Hepes，pH 7.4     2ml 1M Hepes，pH 7.4

50mM β-GOP            2ml 1M β-GOP

250nM微囊藻毒素LR      500μL 20μM微囊藻毒素LR(DMSO中)

0.25mM EDTA            20μL 0.5M EDTA

5mM DTT                200μL 1M DTT

ddH2O                  34.752ml

酶溶液：在“简单的TOR缓冲液”中以1∶14稀释TOR部分。对于当 前批次，在缓冲液中将640μg/ml TOR部分稀释14×，得到45.7μg/ml TOR (即7.85ml TOR收集的部分+102.1ml简单的TOR缓冲液＝110ml 14×稀 释的TOR部分)。在试验之前每个酶批次必须经过质量控制(QC)。

底物溶液：优选地，在试验之前对其进行制备。在5×KB/5×Mn/5× ATP溶液中将5.3mg/ml GST-p70S6激酶片段储液稀释到3.5μg/ml(97nM) 工作储液(即26.41μL(5.3mg/ml)GST-p70S6+40ml 5×KB/5×Mn/5×ATP ＝40ml 3.5μg/ml(97nM))。

试验缓冲液(用于稀释抗体检测试剂中使用的抗体)：

50mM Hepes，pH 7.4        12.5ml 1M Hepes，pH 7.4

1mM DTT                   250μL 1M DTT

0.01％Triton X-100        250μL 10％Triton X-100

0.01％BSA                 25mg BSA

0.1mM EDTA                50μL 0.5M EDTA

ddH2O                     236.5ml

抗体检测试剂(该试剂应该在加到试验板上之前制备)：

3.056ml    1000μg/ml Cy5-αGST Amersham目录号PA92002V

0.07661ml  1000μg/ml α-磷酸化p70S6(Thr389)细胞信号小鼠单克隆 #9206L

0.223ml    690μg/ml α-小鼠Lance Eu Perkin Elmer目录号AD0077

236.64ml  试验缓冲液

使用PlateTrak程序(Screen)或Matrix Pipettor(SAR)，将19.5μL稀释的 TOR部分加到试验板的所有测试孔、参考孔或阳性对照孔中。将19.5μL “简单的TOR缓冲液”加到所有阴性对照孔中。如果用相同的化合物处理多 个板，则在高384孔聚丙烯板中可以增加酶量至19.5μL的倍数。

使用EP3，将0.5μl测试、参考或对照DMSO加到各孔中并混合。在 室温下孵育各板30分钟。

使用PlateTrak程序(Screen)或Matrix Pipettor(SAR)，将5μL 5×KB/5 ×Mn/5×ATP/5×底物溶液加到试验板的各孔中，以启动反应。充分混合 溶液，并在室温下孵育2小时。

使用PlateTrak程序(Screen)或Matrix Pipettor(SAR)，加入5μL 60mM EDTA以停止反应。充分混合溶液，并在进行下一步之前放置15-20分钟。

使用PlateTrak程序(Screen)或Matrix Pipettor(SAR)，加入10μl抗体检 测试剂。充分混合溶液，孵育5小时至过夜，以使抗体与磷酸化的底物形 成复合物。

使用Multi-Method方案，在AnalystHT上读取各板。

5.2.3PKCθIMAP试验

下面是可以用来测定待测化合物的PKCθ抑制活性的试验实施例。如 下制备试剂：

试验缓冲液：50mM HEPES(pH 7.6)，10mM MgCl，0.1mM EDTA，5mM MBP，0.01％Triton，1mM DTT，0.05mg/ml磷脂酰丝氨酸，0.05mg/ml二脂 酰甘油。

PKCθ(Invitrogen)的终浓度为0.5nM。底物(FAM-AKRRRLSSLRA) (Molecular Devices)的终浓度为100nM。反应中ATP的终浓度为35μM。反应 中DMSO的终浓度为2.5％。

在使用前以5μl的等份保存酶并储存于-80℃。将测试化合物与酶一起预 培育45分钟再开始反应。

每孔的反应混合物由以下物质组成：5μl待测化合物(10％DMSO中)，5μl 400nM底物(FAM-AKRRRLSSLRA)，5μl 40nM PKCθ，以及5μl 140μM ATP (ATP最后加入反应混合物以引发反应)。

让反应进行60分钟，并通过加入30μl/孔90％Progressive A缓冲液/10％ Progressive B缓冲液和结合珠(Molecular Devices)的1∶400稀释液来终止反应。

反应物结合孵育至少30分钟，然后在Analyst读取仪上阅读荧光极化信 号(采用以下检测器设置：荧光激发-485nm，荧光发射-530nm，荧光二向色性 -505nm)。

5.2.4Tyk2 HTRF试验(具有ATP转移选项)

下面是可以用来测定待测化合物的Tyk2抑制活性的试验实施例。

将25μl/孔的DMSO加到第2和14列(除了28.5μl加到Greiner 384 孔聚丙烯板的孔P14)。将20μl/孔的DMSO加到所有其余孔中。

在板的第2和14列中，通过将5μl 30mM化合物加到25μl DMSO中， 加入5mM化合物溶液。在孔P14中，通过将1.5μl 30mM JAK3抑制剂 VI加到28.5μl DMSO中制备1.5mM参考对照。

然后通过以下步骤进行连续稀释：(i)通过6×上下吹吸20μl，混合 第2列中的化合物；(ii)对于第2-11列，将10μl/孔含有化合物的DMSO 从一列转移至下一列；(iii)通过6×上下吹吸20μl，混合各孔；(iv)用3 ×25μl DMSO、然后2×25μl DMSO洗涤移液枪枪头；(v)对于第14-23 列重复步骤i-iv。

制备以下缓冲液：

试验缓冲液：50mM HEPES pH 7.6；1mM DTT；10mM MgCl2；0.01％ Triton X100；0.01％BSA；和0.1mM EDTA。

试验缓冲液中的激酶：450ng/ml TYK2KD(Carna Biosciences 08-147 批次06CBS-3022D)。

试验缓冲液中的底物/检测混合物(1×ATP)：188nM DyLight 647-链霉 抗生物素蛋白(Pierce 21824)；5μM生物素-EQEDEPEGDYFEWLE(Lyn底 物肽)；750ng/ml Eu-抗-磷酸化-酪氨酸(PerkinElmer AD0069)；62.5μM ATP；80nM底物肽(American Peptide Company 332722)。

试验缓冲液中的底物/检测混合物(20×ATP)：188nM DvLight 647-链 霉抗生物素蛋白；5μM生物素-EQEDEPEGDYFEWLE；750ng/ml Eu-抗- 磷酸-酪氨酸；1250μM ATP；80nM底物肽。

将14.5μl/孔的酶混合物或稀释缓冲液(背景对照)加到Costar 384孔黑 板中。

通过以下步骤进行化合物的添加和混合：(i)将0.5μl/孔DMSO/含有化 合物的DMSO从Greiner 384孔聚丙烯板转移到含有14.5μl/孔的酶混合物 和稀释缓冲液的板上；(ii)通过4×上下吹吸10μl进行混合；(iii)用4× 10μl DMSO、然后2×20μl DMSO洗涤移液枪枪头；(iv)重复步骤i-iii， 直到完成所有的板。

加入10μl/孔底物/检测混合物，在室温下孵育2小时(在摇晃器上进行 第一个2+分钟)。

加入10μl/孔50mM EDTA/0.01％Triton X100，在室温下孵育＞15分 钟(在摇晃器上进行第一个2+分钟)。

在Analyst GT方案HTRF_SP_A上在665nm和620nm下读取各板(计 数＝665/620×10000)。

5.2.5Syk HTRF试验

将5μl/孔的DMSO加到Greiner 384孔聚丙烯板的第2列孔A-O，将 29.5μl加到孔P2。将20μl/孔的DMSO加到第1和3-12列。

通过将25μl 30mM化合物加到第2列和将0.5μl 30mM参考对照加 到孔P2中制备25mM化合物溶液。

然后通过以下步骤进行连续稀释：(i)通过6×上下吹吸20μl，混合 第2行中的化合物；(ii)对于第2-11列，将10μl/孔含有化合物的DMS0 从一列转移至下一列；(iii)通过6×上下吹吸20μl，混合各孔；(iv)用3 ×25μl DMSO、然后2×25μl DMSO洗涤移液枪枪头。

制备以下缓冲液：

稀释缓冲液：50mM HEPES pH 7.6；1mM DTT；10mM MgCl2；0.01％ Triton X100；0.01％BSA；0.1mM EDTA。

稀释缓冲液中的酶混合物：8.621ng/ml Syk(Cama Biosciences 08-176)。

稀释缓冲液中的起始混合物：87.5μM ATP；80nM底物肽(American Peptide Company 332722)。

将14.5μl/孔的酶混合物或稀释缓冲液(背景对照)加到Costar 384孔黑 板中。

通过以下步骤进行化合物的添加和混合：(i)将0.5μl/孔DMSO/含有化 合物的DMSO从Greiner 384孔聚丙烯板转移到含有14.5μl/孔的酶混合物 和稀释缓冲液的试验板的左半部；(ii)通过4×上下吹吸10μl进行混合； (iii)用4×10μl DMSO、然后2×20μl DMSO洗涤移液枪枪头；(iv)重复 步骤i-iii板进行向试验板的右半部的转移；(v)对各化合物/试验板重复步 骤i-iv，直到完成所有的板。

加入10μl/孔起始混合物，在摇晃器上在室温下孵育2分钟(总反应时 间为1小时)。

制备以下缓冲液：

稀释缓冲液中的停止溶液：120mM EDTA

稀释缓冲液中的抗体混合物：4.86μg/ml DyLight 647链霉抗生物素蛋 白(Pierce 21824)；1μg/ml Lance Eu-抗-磷酸化酪氨酸(PerkinElmer AD0069)。

加入5μl/孔/在稀释缓冲液中，在摇晃器上在室温下孵育2分钟。

加入10ml/孔抗体混合物，在摇晃器上在室温下孵育2分钟(总时间为 4小时直至过夜)。

在Analyst GT方案HTRF_SP_A或EnVision方案Steve′s TR-FRET上 在665nm和620nm下读取各板。

5.2.6Syk功能试验方案(在抗-IgM刺激的原发性B-细胞中的CD69表 达)

细胞：原发性B-细胞纯化自从San Diego血库(SDBB)的健康人捐助者 得到的软层细胞制剂。细胞在RPIM/10％FBS中维持。

试剂：AffiniPure F(ab’)片段羊抗人IgM(Jackson，目录号109-006-129， 1.3mg/ml)；PE标记的抗人CD69(BD Pharmingen，目录号555531，2ml)； 7AAD(BD Pharmingen，目录号559925，2ml)；RosetteSep B-细胞富集试 剂(Stem Cell Technologies，目录号15064，10ml)；Ficoll-Paque Plus (Amersham，目录号17-440-02)；FBS染色缓冲液(BD Pharmingen)。

方案：(i)从SDBB事先定购软层细胞制剂(通常定购两份以防在使用 其中一份时遇到困难)；(ii)如下使用RosetteSep阴性选择步骤纯化B-细胞：

a.将2.0mL RosetteSep试剂加到40mL软层中。每个软层通常为 80-100mL。轻轻混合混合物，在室温下静置20分钟(可能会发生一些沉降)。

b.在组织培养烧瓶中，将40ml软层与等体积的无菌过滤的含有2％ FBS的PBS溶液(无钙/镁)混合。

c.将35mL该稀释的软层加到五个50mL聚丙烯锥形管的每一个中。 在软层下和每个管的底部缓慢加入14mL Ficoll Paque(应小心而不与软层 混合)。

d.在带有制动的Sorvall台式离心机中将各管在2200rpm下离心20 分钟。

e.在离心后，在血清/Ficoll界面应该可以看见细胞。轻轻地吸除血清 直至接近界面的点。使用Pasteur移液管和移液器，从界面取出细胞层，应 小心以尽可能少地取出Ficoll。

f.在100mL含2％FBS的PBS中稀释回收的细胞(约10ml)，在1200 rpm下离心5分钟，并且根据所预期的细胞回收，将细胞沉淀重悬于5-10 mL RPMI生长培养基中。

细胞计数，在RPMI生长培养基中将细胞密度调节为1百万/ml。使用 足以覆盖所需的孔数量的细胞体积制备96孔圆底形式的化合物预处理板， 假设处理板中为50μl细胞/孔。在单独的96孔板中，将化合物以1∶50稀 释于RPMI生长培养基中。在化合物预处理板中将22μL的稀释的化合物 加至200μL细胞中。将混合物置于组织培养箱中30-60分钟。

在RPMI生长培养基中制备20μg/ml抗-IgM溶液。将50μL抗-IgM溶 液/孔加到新的96孔圆底板(细胞刺激板)中。对照仅包括上层培养基(spent culture media)。使用多通道移液器将50μL化合物预处理过的细胞加到含 有抗-IgM的板上。将混合物放回组织培养箱中12-14小时。

板在1200rpm下离心5分钟。倾倒出培养基，将板轻轻吸干。准备足 以覆盖板的抗体溶液，假设每孔为含有5μL CD69抗体的100μL染色缓 冲液。加入100μL抗体溶液/孔，轻轻拍打板以进行混合，用铝箔覆盖板， 并在室温下置于抽屉中30分钟。

将板离心、倾倒和吸干。用250μL染色缓冲液将板洗涤一次，离心、 倾倒和吸干。将最终的细胞沉淀重悬于100μL染色缓冲液中，并在细胞计 数器上读数。

5.2.7Syk功能试验S.O.P.(LAD2人肥大细胞系的IgE-依赖性β-己糖胺 酶分泌)

概览：将LAD2细胞铺于96孔板上，通过带有NP-IgE的FcepsilonR 致敏，并且通过用NP16-BSA交联脱粒。收集上清液，在各种比色试验中 测量包括β-己糖胺酶的分泌颗粒组分。

细胞：由NIH的Metcalf实验室提供LAD2细胞。关于这些细胞的起 源、特点和生长/储存的详细说明参见原始出版物(Kirshenbaum等， Leukemia Research 27：677-682，2003)。细胞生长十分缓慢，每10-14天 增加一倍，因此需要每周通过营养减半的方式培养，并且不常分瓶。生长 培养基：含有100ng/ml重组人SCF(BioSource)的StemPro-34plus血清补 充物(Invitrogen)。在形态和功能变化之前，将细胞保持在培养基中大约15 代。

试剂：嵌合人硝基苯基-IgE(Serotec，MCA333S，20ug/ml储液)； NP16-BSA(Biosearch Technologies，N5050-10mg，10mg/ml储液)；PNAG 底物(对硝基苯基N-乙酰基-β-D-葡糖胺；Sigma N-9376) 0.004M＝1.37mg/ml；在柠檬酸盐/磷酸盐缓冲液中制备1.37mg/mL，150μL/ 样品(在37℃下反复涡旋30-60min))；柠檬酸盐/磷酸盐缓冲液(0.04M无 水柠檬酸(FW 192g/mol)；2mL 1M柠檬酸(Hampton Research)；0.02M Na2HPO4；2mL 0.5M Na2HPO4(SIGMA)，使用5N NaOH调至pH为4.6(大 约1mL)/50ml溶液)；改良的Tyrode缓冲液(Tyrode缓冲粉末(SIGMA， T2145)，1瓶加到1升蒸馏水中；使粉末溶解，然后加入以下物质：1M HEPES 缓冲液pH 7.8至20mM终浓度(1∶50)，0.5M Na2HPO4至0.5mM终浓度 (1∶1000)，0.04％BSA(400mg/L)，pH应为7.4)；甘氨酸停止溶液(0.32M 甘氨酸，2.4g/100ml；0.2M碳酸钠(FW 106g/mol)，2.5g/100ml)。

方案：从培养烧瓶中轻轻取出LAD2、收集并在1200rpm下离心5分 钟。移除并保存上层培养基。细胞以0.8-1百万/ml重悬于上层培养基中。 将含有0.5ug/ml NP-IgE的100μL上层培养基铺于圆底96孔板上。注意： IgE溶液需要通过在4℃下在＞10000rpm下离心10分钟加以澄清从而除去 聚集物。将100μL细胞加到板上，并再置于组织培养箱中12-14小时，以 致敏细胞并加入FcepsilonR受体。将冷的改良的Tyrode缓冲液升至室温过 夜。

第二天早上，板在1200rpm下离心5分钟。使用多通道移液器除去培 养基。利用温和研磨(5冲程)将细胞沉淀重悬于中100ul改良的Tyrode缓 冲液中。细胞在组织培养箱中放置3.5小时。注意：在这段时间内，需要 将柠檬酸盐/磷酸盐缓冲液升至37℃，然后利用周期性涡旋使PNAG底物 重悬至1.3mg/ml。化合物在改良的Tyrode缓冲液中以1∶50连续稀释， 然后未经进一步混合将11μL化合物加到各孔中(得到0.2％dmso终浓度)。 化合物在组织培养箱中预培养30-60分钟。

加入12μL在改良的Tyrode中稀释的1.0μg/ml NP16-BSA。现在总量 为123μL。可以加入100nM终浓度的Ionomycin来代替NP-BSA作为刺 激的Syk-非依赖性对照。在组织培养箱中培养90分钟。

板在1200rpm下离心5分钟，将75μL上清液(SN)转移至空96孔板 储存。从细胞板中取出剩余的SN并丢弃。将125μL含0.1％Triton X-100 的改良的Tyrode缓冲液加至细胞沉淀，上下吹吸使细胞裂解，并将混合物 在冰上孵育15分钟。

将来自储存板的30μL上清液或5μL细胞沉淀裂解物和25μL 0.1％ Triton溶液以相同形式加到新的96孔平底板中进行最终板读取。将150μL PNAG底物加到所有孔中。板在37℃细菌培养箱中孵育1小时。

将50μL停止溶液加到各孔中。具有最大活性的孔将呈现最亮的黄色。 立刻在405nm下读取板。

每孔的释放％计算为(从所有孔减去背景后)＝100×(SN/(SN+6×细胞裂 解物))。净释放％＝100×(SN刺激-SN PBS)/(SN刺激+细胞裂解物刺激-SN PBS)。

试验质量控制标准：试验性能的3个主要参数：1)在IgE-和DMSO- 处理孔中释放百分比值应该为10-20％(使用100nM Ionomycin 40％释放)； 2)使用Syk工具化合物的IC50值应在50-200nM的范围内；3)试验的Z’ 应＞0.55。

5.2.8Syk生物标记试验方案(在抗-IgM刺激的Ramos中使用PhosFlow 进行磷酸化BLNK测量)

细胞：来自ATCC的Ramos B-细胞淋巴瘤(克隆RA1，CRL1596)快速 生长，且需要每3-4天以1∶20分瓶来维持。细胞在RPMI/10％FBS中生 长。

试剂：AffiniPure F(ab’)片段山羊抗人IgM(Jackson，目录号 109-006-129，1.3mg/ml)；PE小鼠抗-磷酸化BLNK(pY84，BD Pharmingen， 目录号558442)；CytoFix试剂(BD Pharmingen，目录号554655)；Perm/Wash 缓冲液I(BD Pharmingen，目录号557885，10×溶液)；BSA染色缓冲液(BD Pharmingen，目录号554657)。

方案：在实验前一天，使用新鲜的生长培养基使Ramos细胞以1∶1 分瓶。在实验那天，细胞在1200rpm下离心5分钟沉淀。保存所有上层培 养基。细胞以1百万/ml重悬于上层培养基中。使用足以覆盖所需的孔数 量的细胞体积制备96孔圆底形式的化合物预处理板，假设处理板中50μl 细胞/孔，例如对于4个孔，加入200μL细胞。在单独的96孔板中，将化 合物以1∶50稀释在上层培养基中。在将22μL的稀释化合物加至化合物 预处理板中的200μL细胞中。将板放回组织培养箱中30-60分钟。在刺激 细胞之前，CytoFix试剂在37℃水浴中预热。

在上层培养基中制备40μg/ml抗-IgM的溶液。将50μL抗-IgM溶液/ 孔加到新的96孔圆底板(细胞刺激板)中。对照仅包括上层培养基。使用多 通道移液器将50μL经化合物预处理的细胞迅速加到含有抗-IgM的板上， 并将板放回组织培养箱中10分钟。

将等体积(100μL)的预热CytoFix试剂加到细胞刺激板的所有孔中。将 板放回组织培养箱中10分钟，在1200rpm下离心5分钟，轻轻地倾倒出 培养基，将板吸干。

将100μL Perm/Wash缓冲液I加到所有孔中。板在室温下放置10分 钟，在1200rpm下离心5分钟，轻轻地倾倒出培养基，将板吸干。用200 μL BSA染色缓冲液洗涤细胞3次。板被离心、倾倒和吸干。

准备足以覆盖板的抗体溶液，假设每孔为含有5μL pBLNK抗体的100 μL染色缓冲液。加入100μL抗体溶液/孔，轻轻拍打板以混合，用铝箔覆 盖板，并在室温下置于抽屉中30分钟。

板被离心、倾倒和吸干。用200μL染色缓冲液洗涤板一次，板被离心、 倾倒和吸干。将最终的细胞沉淀重悬于100μL染色缓冲液中，并在细胞计 数器上读数。

发现表1的化合物在PKCθ、mTOR和Syk筛选试验中具有以下各值。

  化合物   mTOR(μM)   PKCθIC50(μM)   Syk IC50(μM)   1   ND   *   *   2   *****   *   ND   3   ND   *   ND   4   *****   *   ND   5   ****   *   ND   6   *****   ND   ND   7   ND   *   ND   8   ND   *****   *****   9   ND   *   ND   10   ***   *****   ND   11   *   **   *

  12  ND   *  ND   13  ND   ***  ****   14  *****   *  ND   15  *****   *  ND   16  ND   *  ND   17  ND   *  ND   18  ND   ****  ND   19  ND   *  ND   20  ND   *  ND   21  ND   *  ND   22  ND   *  ND   23  ND   *  ND   24  *   *  ND   25  *   *  ND   26  *   ****  ND   27  *   ****  ND   28  ND   *****  *****   29  ND   *  ND   30  ND   **  *****   31  ND   *  ND   32  ND   ***  ND   33  ND   *  ND   34  ND   *  ND   35  ND   *  ND   36  ND   *  ND   37  ND   *  ND   38  ND   *  ND   39  ND   *  ND   40  ***   ***  ND   41  ****   *****  ND   42  ND   *****  ND

  43   ND   *   ND   44   ND   *   ND   45   *   *****   ND   46   ND   ***   ND   47   *****   *   ND   48   ND   *   ND   49   ND   *   ND   50   *****   ***   ND   51   ****   ****   ND   52   ****   *****   ND   53   ****   *   ND   54   ****   *****   ND   55   ****   *****   ND   56   *   *****   ND   57   *   *   ND   58   ***   *   ND   59   ***   ***   ND   60   *   **   ND   61   ****   ***   ND   62   ND   *   ND   63   ND   *   ND   64   ****   **   ND   65   ****   *****   ND   66   ND   *   ND   67   ND   **   ND   68   *   *   ND   69   *   ****   ND   70   ND   ND   ND   71   ND   ND   ND   72   ND   ND   ND   73   ****   *   ND

  74   ND   *   ND   75   ND   ***   ND   76   ND   ****   ND   77   ND   **   ND   78   ND   *   ND   79   ND   ND   ND   80   ****   ND   ND   81   *   ND   ND   82   ND   ND   ND   83   ND   *   ND   84   *****   ***   ND   85   ****   *   ND   86   *   ND   ND   87   *****   ND   ND   88   *****   ND   ND   89   *****   ND   ND   90   *****   ND   ND   91   *****   ND   ND

在上表中，使用下列规则：*****＝0.1-5μM，****＝5.1-10μM， ***＝10.1-20μM，**＝20.1-30μM，*＝＞30μM。“ND”指未针对该具体酶对 化合物进行试验。

本发明公开的实施方案不限于实施例中公开的具体实施方案的范围的 限制，所述实施例用作例示所公开的实施方案的一些方面，功能等同的任 何实施方案均在本发明的范围内。事实上，除本发明显示和描述的实施方 案外，对本发明公开的实施方案的各种改变对本领域技术人员将是显而易 见的，且落入所附权利要求书的范围内。

已经引用了大量参考文献，在此通过引用将它们的全部内容并入本文。