一种催化制备肿瘤血管阻断剂药物中间体的方法
阅读：636发布：2020-05-12
专利汇可以提供一种催化制备肿瘤血管阻断剂药物中间体的方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 属于催化材料技术领域，具体涉及一种催化制备 肿瘤 血管阻断剂 药物中间体2‑[(2‑羧甲基)苯 氧 基]‑3,4‑二甲基苯 甲酸 的方法。本发明以Ni(NO3)2·6H2O、Al(NO3)3·9H2O和Mg(NO3)2·6H2O为原料制备出镍镁 铝 类 水 滑石，然后以镍镁铝类水滑石为载体担载氧化亚 铜 制备出镍镁铝类水滑石担载氧化亚铜材料；本发明采用镍镁铝类水滑石担载氧化亚铜材料催化芳卤和 苯酚 类衍 生物 制备肿瘤血管阻断剂药物中间体2‑[(2‑羧甲基)苯氧基]‑3,4‑二甲基 苯甲酸 ；本发明催化体系收率高，反应 温度 低，适合工业化生产。，下面是一种催化制备肿瘤血管阻断剂药物中间体的方法专利的具体信息内容。
1.一种镍镁铝类水滑石担载氧化亚铜材料的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
1）镍镁铝类水滑石的制备：
将5mmol Ni(NO3)2·6H2O、30mmol Al(NO3)3·9H2O和 10mmol Mg(NO3)2·6H2O 溶于
400ml蒸馏水中搅拌均匀形成第一混合液；
将第一混合液升温至70-80℃进行搅拌，然后滴加0.6mol/L的氢氧化钠和0.4mol/L的碳酸钠组成的碱性混合液，控制碱性混合液的滴加量调节体系pH维持在10.2-10.5之间，pH稳定后停止滴加碱性混合液，保温反应6-8h，然后降温至室温，过滤，滤饼采用纯化水洗涤至滤液成中性后在70-80℃下干燥至恒重得镍镁铝类水滑石；
2）铜组分的担载：
将乙酰丙酮酸铜溶于甲苯中，加入镍镁铝类水滑石超声，回流反应18-24h；减压脱除甲苯加入乙二醇超声分散，升温至150-160℃下反应2h，降温、过滤、干燥得镍镁铝类水滑石担载氧化亚铜材料。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤2）中每克镍镁铝类水滑石中加入
5-20mmol乙酰丙酮酸铜。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤2）中每克镍镁铝类水滑石中加入
15mmol乙酰丙酮酸铜。
4.一种权利要求1-3任一项所述镍镁铝类水滑石担载氧化亚铜材料的用途，其特征在于：在溶剂和碱的作用下，催化芳卤与酚类物质反应生成二芳醚。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于：所述催化芳卤与酚类物质反应生成二芳醚是指催化2-溴-3,4-二甲基苯甲酸与邻羟基苯乙酸反应生成2-[(2-羧甲基)苯氧基]-3,4-二甲基苯甲酸，反应式如Scheme 1所示：
。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：所述溶剂为氮氮二甲基甲酰胺，吡啶，喹啉，二甲基亚砜，硝基苯，乙二醇，二甘醇二甲醚，二氧六环和四氢呋喃中的一种或两种混合。
7.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：所述碱为三乙胺、碳酸钾或碳酸铯中的一种。
8.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：按照摩尔比计算，所述邻羟基苯乙酸与2-溴-3,4-二甲基苯甲酸的摩尔比为1.05-1.30:1。
9.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：所述2-溴-3,4-二甲基苯甲酸与邻羟基苯乙酸反应生成2-[(2-羧甲基)苯氧基]-3,4-二甲基苯甲酸的反应温度为90-120℃。
10.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：按照重量比计算，所述镍镁铝类水滑石担载氧化亚铜材料为2-溴-3,4-二甲基苯甲酸重量的5%wt-20wt%。
一种催化制备肿瘤血管阻断剂药物中间体的方法
技术领域
[0001] 本发明属于催化材料技术领域，具体涉及一种催化制备肿瘤血管阻断剂药物中间体的方法。
背景技术
[0002] 肿瘤血管阻断剂(vascular disrupting agents,VDAs)是一类能快速且选择性破坏恶性肿瘤新生血管从而达到治疗癌症目的的药物，Vadimezan(ASA404,DMXAA)，化学名为5,6-二甲基占吨酮-4-乙酸，为一类小分子肿瘤血管破坏剂，用于与其他药物配合治疗晚期肺癌和其他肿瘤。2-[(2-羧甲基)苯氧基]-3,4-二甲基苯甲酸是合成Vadimezan(ASA404,DMXAA)的关键中间体，2-[(2-羧甲基)苯氧基]-3,4-二甲基苯甲酸为二芳醚结构，根据逆合成分析可由对应的芳卤化合物和含酚化合物合成，结构式和逆合成分析如下：
[0003]
[0004] European Journal of Medicinal Chemistry 37(2002)825-828，An improved synthesis of 5,6-dimethylxanthenone-4-acetic acid(DMXAA)中以3,4-二甲基-2-碘基苯甲酸为原料，首先形成苯甲酸的钾盐形式，然后在CuCl/三(3,6-二氧杂庚基)胺的催化作用下反应生成2-[(2-羧甲基)苯氧基]-3,4-二甲基苯甲酸，粗品收率为87％，然后对分离出的粗品采用乙酸乙酯/甲醇混合体系进行重结晶，收率为71％，其综合收率仅为61.8％，且碘化物原料制备成本高，所以该路线不适合生产放大。
[0005] 2011年中国药科大学陈国华等人(中国医药工业杂志，2011,42(4)：248-250，肿瘤血管阻断剂vadimezan的合成)采用3,4-二甲基-2-羟基苯甲酸与邻氯苯乙酸在K2CO3/CuCl/KI/TBAB的复合催化剂的催化作用下一步反应，收率为79％；但反应所用原料3,4-二甲基-2-羟基苯甲酸同样需要多步反应制备。
[0006] 2015年刘雪峰(中国医药工业杂志，2015，46(3)：238-239，Vadimezan的简便合成)公开了一种简便的合成方法，该路线采用2-溴-3,4-二甲基苯甲酸和邻羟基苯乙酸为原料，在DBU/吡啶/Cu/CuI的多元混合催化作用下制备2-[(2-羧甲基)苯氧基]-3,4-二甲基苯甲酸，收率为72％；该路线相对于上述两种方法原料易得，路线短，适合GMP要求，但粗品收率仅为72％，纯度和色泽不高，制备出的粗品即使经过活性炭脱色也成黄色，影响后续原料药Vadimezan的色度。
[0007] 所以开发一种以2-溴-3,4-二甲基苯甲酸和邻羟基苯乙酸为原料高效简便的合成方法来合成2-[(2-羧甲基)苯氧基]-3,4-二甲基苯甲酸具有重要的意义。
发明内容
[0008] 本发明的目的是克服现有技术中的不足，本发明提供一种镍镁铝类水滑石担载氧化铜材料来催化制备2-[(2-羧甲基)苯氧基]-3,4-二甲基苯甲酸的方法；本发明采用镍镁铝类水滑石为载体，在其表面原位形成氧化亚铜活性组分，催化2-溴-3,4-二甲基苯甲酸与邻羟基苯乙酸反应生成2-[(2-羧甲基)苯氧基]-3,4-二甲基苯甲酸。本发明催化体系收率高达90％以上，产品为白色粉末状固体，具有优异的外观，而且催化剂可回收套用，降低了生产成本。
[0009] 根据本发明的一个方面，本发明提供了一种镍镁铝类水滑石担载氧化亚铜材料的制备方法，包括如下步骤：
[0010] 1)镍镁铝类水滑石的制备：
[0011] 将5mmol Ni(NO3)2·6H2O、30mmol Al(NO3)3·9H2O和10mmol Mg(NO3)2·6H2O溶于400ml蒸馏水中搅拌均匀形成第一混合液；
[0012] 将第一混合液升温至70-80℃进行搅拌，然后滴加0.6mol/L的氢氧化钠和0.4mol/L的碳酸钠组成的碱性混合液，控制碱性混合液的滴加量调节体系pH维持在10.2-10.5之间，pH稳定后停止滴加碱性混合液，保温反应6-8h，然后降温至室温，过滤，滤饼采用纯化水洗涤至滤液成中性后在70-80℃下干燥至恒重得镍镁铝类水滑石；
[0013] 2)铜组分的担载：
[0014] 将乙酰丙酮酸铜溶于甲苯中，加入镍镁铝类水滑石超声，回流反应18-24h；减压脱除甲苯加入乙二醇超声分散，升温至150-160℃下反应2h，降温、过滤、干燥得镍镁铝类水滑石担载氧化亚铜材料(简写为Cu2O/LDH)；本发明采用镍镁铝类水滑石为载体，将二价铜负载到镍镁铝类水滑石上，然后采用乙二醇为还原剂将二价铜还原为一价铜，使一价氧化亚铜在载体上分布更加均匀，催化活性更高。
[0015] 优选的，步骤2)中每克镍镁铝类水滑石中加入5-20mmol乙酰丙酮酸铜；进一步优选为每克镍镁铝类水滑石中加入15mmol乙酰丙酮酸铜；
[0016] 根据本发明的另一个方面，本发明提供了一种镍镁铝类水滑石担载氧化亚铜材料的用途，在溶剂和碱的作用下，催化芳卤与酚类物质反应生成二芳醚。
[0017] 优选的，所述催化芳卤与酚类物质反应生成二芳醚是指催化2-溴-3,4-二甲基苯甲酸与邻羟基苯乙酸反应生成2-[(2-羧甲基)苯氧基]-3,4-二甲基苯甲酸，反应式如Scheme 1所示：
[0018]
[0019] 优选的，所述溶剂为氮氮二甲基甲酰胺(DMF),吡啶，喹啉，二甲基亚砜，硝基苯，乙二醇，二甘醇二甲醚，二氧六环和四氢呋喃(THF)中的一种或两种混合；
[0020] 优选的，所述碱为三乙胺、碳酸钾或碳酸铯中的一种；还可以采用4-二甲氨基吡啶(DMAP)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)等碱来实现本发明中碱的作用；
[0021] 优选的，按照摩尔比计算，所述邻羟基苯乙酸与2-溴-3,4-二甲基苯甲酸的摩尔比为1.05-1.30:1；
[0022] 优选的，所述2-溴-3,4-二甲基苯甲酸与邻羟基苯乙酸反应生成2-[(2-羧甲基)苯氧基]-3,4-二甲基苯甲酸的反应温度为90-120℃；
[0023] 优选的，按照重量比计算，所述镍镁铝类水滑石担载氧化亚铜材料为2-溴-3,4-二甲基苯甲酸重量的5％wt-20wt％。
[0024] 本发明提供了一种镍镁铝类水滑石担载氧化亚铜材料的制备方法，采用该材料可有效催化芳卤与含酚物质生产二芳醚，从而制备肿瘤血管阻断剂药物中间体2-[(2-羧甲基)苯氧基]-3,4-二甲基苯甲酸，与现有技术中的方法相比，本发明催化方法具有如下优点：
[0025] 1)本发明催化体系简单，催化效率高，在100℃左右即可完成反应转化；
[0028] 图2为本发明制备的2-[(2-羧甲基)苯氧基]-3,4-二甲基苯甲酸的1H-NMR谱图，溶剂为氘代DMSO。
具体实施方式
[0029] 为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明了，下面结合具体实施方式，对本发明进一步详细说明。应该理解，这些描述只是示例性的，而并非要限制本发明的范围。
[0030] 实施例中HPLC色谱分析条件：色谱柱，Zorbax Exlipse XDB-C18，4.6×250mm×5μm；流动相A(0.1％V的磷酸水溶液)，流动相B(乙腈)，流速1.0ml/min，检测波长220nm，按表1中梯度进行洗脱：
[0031] 表1 HPLC流动相梯度洗脱程序
[0032]
[0033] 原料和试剂：所用原料2-溴-3,4-二甲基苯甲酸是按照现有技术(中国医药工业杂志，2015，46(3)：238-239，Vadimezan的简便合成)中的教导进行自制所得，经硅胶柱层析进行纯化，纯度为99.89％；其余原料均为市售常规试剂。
[0034] 实施例1
[0035] 一、制备镍镁铝类水滑石担载氧化亚铜材料(简写为Cu2O/LDH)
[0036] 1)镍镁铝类水滑石的制备：
[0037] 将5mmol Ni(NO3)2·6H2O、30mmol Al(NO3)3·9H2O和10mmol Mg(NO3)2·6H2O溶于400ml蒸馏水中搅拌均匀形成第一混合液；
[0038] 将第一混合液升温至70-80℃进行搅拌，然后滴加0.6mol/L的氢氧化钠和0.4mol/L的碳酸钠组成的碱性混合液，控制碱性混合液的滴加量调节体系pH维持在10.2-10.5之间，pH稳定后停止滴加碱性混合液，保温反应6-8h，然后降温至室温，过滤，滤饼采用纯化水洗涤至滤液成中性后在70-80℃下干燥至恒重得镍镁铝类水滑石(简写为LDH)；
[0039] 2)铜组分的担载：
[0040] 将乙酰丙酮酸铜(0-20mmol)溶于100ml甲苯中，加入1.0g镍镁铝类水滑石超声，回流反应18-24h；减压脱除甲苯加入100ml乙二醇超声分散，升温至150-160℃下反应2h，降温、过滤、60℃下干燥至恒重得镍镁铝类水滑石担载氧化亚铜材料(简写为Cu2O/LDH)。
[0041] 二、镍镁铝类水滑石担载氧化亚铜材料(简写为Cu2O/LDH)的催化性能测试，采用不同乙酰丙酮酸铜添加量制备出的镍镁铝类水滑石担载氧化亚铜材料作为催化剂催化2-溴-3,4-二甲基苯甲酸与邻羟基苯乙酸反应生成2-[(2-羧甲基)苯氧基]-3,4-二甲基苯甲酸，方法如下：
[0042] 平行合成仪中加入2-溴-3,4-二甲基苯甲酸(2.30g，10mmol)、邻羟基苯乙酸(1.83g，12mmol)、催化剂(0.23g，10％wt)、无水碳酸钾(2.76g，20mmol)、30ml溶剂DMF加热回流反应，采用HPLC检测反应液，待底物2-溴-3,4-二甲基苯甲酸浓度不再变化时停止反应，统计反应时间，反应液中底物2-溴-3,4-二甲基苯甲酸、目标产物2-[(2-羧甲基)苯氧基]-3,4-二甲基苯甲酸及其杂质三者的面积百分比(邻羟基苯乙酸及其溶剂DMF的峰未进行积分统计)，不同乙酰丙酮酸铜添加量制备出的镍镁铝类水滑石担载氧化亚铜材料作为催化剂的催化效果见表2所示：
[0043] 表2乙酰丙酮酸铜添加量对镍镁铝类水滑石担载氧化亚铜材料催化性能的影响[0044]
[0045] 注：乙酰丙酮酸铜添加量是指镍镁铝类水滑石担载氧化亚铜材料制备过程中每克镍镁铝类水滑石中加入乙酰丙酮酸铜的摩尔数；杂质是指2-溴-3,4-二甲基苯甲酸和邻羟基苯乙酸分子内缩合及其与目标产物2-[(2-羧甲基)苯氧基]-3,4-二甲基苯甲酸发生的进一步副反应，表2中杂质项下统计的杂质为各个杂质总和。
[0046] 以上结果随着乙酰丙酮酸铜添加量的增加，制备出的镍镁铝类水滑石担载氧化亚铜材料的催化活性增强；当每克镍镁铝类水滑石中加入乙酰丙酮酸铜15mmol时催化效果最好，此物料配比下制备的镍镁铝类水滑石担载氧化亚铜材料透射电子显微镜图如图1所示，由图中可以看出氧化亚铜高度分散在载体上。
[0047] 实施例1-A
[0048] 为了验证本发明载体对催化剂的效果，本发明采用纳米级氧化亚铜(山东西亚化学工业有限公司)替代镍镁铝类水滑石担载氧化亚铜材料催化2-溴-3,4-二甲基苯甲酸与邻羟基苯乙酸反应生成2-[(2-羧甲基)苯氧基]-3,4-二甲基苯甲酸，方法如下：
[0049] 100ml三口烧瓶中加入2-溴-3,4-二甲基苯甲酸(2.30g，10mmol)、邻羟基苯乙酸(1.83g，12mmol)、纳米级氧化亚铜(0.23g，10％wt)、无水碳酸钾(2.76g，20mmol)、30ml溶剂DMF加热回流反应，采用HPLC检测反应液，6h后反应达到平衡，反应液中底物2-溴-3,4-二甲基苯甲酸、目标产物2-[(2-羧甲基)苯氧基]-3,4-二甲基苯甲酸及其杂质三者的面积百分比分别为38.2％，61.5％，0.3％；表明其催化活性较镍镁铝类水滑石担载氧化亚铜材料差。
[0050] 实施例2
[0051] 在确立每克镍镁铝类水滑石中加入15mmol乙酰丙酮酸铜作为最优配比制备镍镁铝类水滑石担载氧化亚铜材料作为催化剂后，本发明对催化反应中溶剂种类、碱的种类做了进一步优化，方法如下：
[0052] 平行合成仪中加入2-溴-3,4-二甲基苯甲酸(2.30g，10mmol)、邻羟基苯乙酸(1.83g，12mmol)、催化剂(0.23g，10％wt)、碱(20mmol)、30ml溶剂100-120℃下反应(沸点低于100℃的溶剂采取回流反应)，采用HPLC检测反应液，待底物2-溴-3,4-二甲基苯甲酸浓度不再变化时停止反应，统计反应液中底物2-溴-3,4-二甲基苯甲酸、目标产物2-[(2-羧甲基)苯氧基]-3,4-二甲基苯甲酸及其杂质三者的面积百分比，不同反应体系结果见表3所示：
[0053] 表3溶剂及其碱的种类对反应的影响
[0054]
[0055]
[0056] 以上结果表明，采用二氧六环作为溶剂、碳酸铯作为碱效果最好。
[0057] 实施例3
[0058] 在确定每克镍镁铝类水滑石中加入15mmol乙酰丙酮酸铜作为最优配比制备镍镁铝类水滑石担载氧化亚铜材料作为催化剂、碳酸铯作为碱、二氧六环作为溶剂时，本发明对催化剂用量做了进一步优化：方法如下：
[0059] 平行合成仪中加入2-溴-3,4-二甲基苯甲酸(2.30g，10mmol)、邻羟基苯乙酸(1.83g，12mmol)、催化剂(0.12-0.69g，5.0-30％wt)、碳酸铯(15mmol)、30ml二氧六环回流反应，采用HPLC检测反应液，待底物2-溴-3,4-二甲基苯甲酸浓度不再变化时停止反应，统计反应液中底物2-溴-3,4-二甲基苯甲酸、目标产物2-[(2-羧甲基)苯氧基]-3,4-二甲基苯甲酸及其杂质三者的面积百分比，不同反应体系结果见表4所示：
[0060] 表4催化剂用量对反应的影响
[0061]
[0062] 以上结果表明随着催化剂用量的增加，底物的转化率不断增加，当催化剂用量为2-溴-3,4-二甲基苯甲酸重量的15％时，底物转化率达到最大，继续增加催化剂的用量，反而杂质含量大大增加；所以催化剂用量控制在15％左右即可。
[0063] 实施例4
[0064] 30L双层玻璃反应釜中依次加入底物2-溴-3,4-二甲基苯甲酸(229.1g，1mol)、邻羟基苯乙酸(182.6g，1.2mol)、催化剂(34.4g，15％wt)、碳酸铯(423.6g，1.3mol)、10L二氧六环搅拌回流反应；
[0065] 回流反应4h后采用HPLC检测反应液进行分析(按面积百分比统计计算：底物3.8％，目标产物95.7％，杂质0.5％)，继续回流反应2h取反应液进行HPLC分析(按面积百分比统计计算：底物0.1％，目标产物99.2％，杂质0.7％)，停止反应降温至20-30℃，然后滴加
1L0.1mol/L的枸橼酸水溶液搅拌20-30min后采用孔径为0.45微米的有机微孔滤膜过滤分离出催化剂，得滤液；
1L0.1mol/L的枸橼酸水溶液搅拌20-30min后采用孔径为0.45微米的有机微孔滤膜过滤分离出催化剂，得滤液；
[0066] 将滤液采用枸橼酸调节至pH＝3.2-3.5转移至50L结晶釜中加热至50-60℃成均一溶液，然后采用蠕动泵向结晶釜中滴加20％V甲醇的水溶液，待体系出现浑浊时停止滴加20％V甲醇的水溶液，保温搅拌30-60min，然后继续滴加20％V甲醇的水溶液至溶液中采用HPLC检测目标产物2-[(2-羧甲基)苯氧基]-3,4-二甲基苯甲酸不再降低时停止滴加，最后以1℃/min的降温速率由50℃降温至40℃，以3℃/min的降温速率由40℃降温至20℃，过滤，
0℃丙酮淋洗滤饼后于45℃下真空干燥得269.1g白色固体2-[(2-羧甲基)苯氧基]-3,4-二甲基苯甲酸，收率为89.6％，HPLC检测纯度为99.86％；1H-NMR[(CD3)2SO]:δ12.39(s,2H,CO2H),7.64(d,1H),7.26(dd,1H),7.20(d,1H),7.07(m,1H),6.90(dd,1H),6.08(d,1H),
3.71(m,2H),2.37(s,3H,CH3),2.00(s,3H,CH3)。
0℃丙酮淋洗滤饼后于45℃下真空干燥得269.1g白色固体2-[(2-羧甲基)苯氧基]-3,4-二甲基苯甲酸，收率为89.6％，HPLC检测纯度为99.86％；1H-NMR[(CD3)2SO]:δ12.39(s,2H,CO2H),7.64(d,1H),7.26(dd,1H),7.20(d,1H),7.07(m,1H),6.90(dd,1H),6.08(d,1H),
3.71(m,2H),2.37(s,3H,CH3),2.00(s,3H,CH3)。
[0067] 实施例5
[0068] 对实施例4分离出的催化剂采用丙酮超声洗涤后晾干进行回收套用，反应条件同实施例4，试验规模为底物2-溴-3,4-二甲基苯甲酸20mmol，回收套用三次，统计每次反应液的反应情况如表5所示：
[0069] 表5催化剂回收套用形成
[0070]
[0071] 以上结果表明，本发明催化剂循环套用三次后其催化性能与新鲜催化剂相比无明显差异，即后期生产放大中可实现回收套用降低生产成本。
[0072] 尽管已经详细描述了本发明的实施方式，但是应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以对本发明的实施方式做出各种改变、替换和变更。
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