新型血管渗漏阻断剂
阅读：1011发布：2020-05-11
专利汇可以提供新型血管渗漏阻断剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及一种新型的血管渗漏阻断剂，本发明的新型的血管渗漏阻断剂抑制血管内皮细胞的凋亡，抑制借助血管内皮生长因子(VEGF)而诱导的肌动蛋白应 力 纤维 的形成，增加外皮肌动蛋白环的结构，提高血管细胞之间的紧密连接(TJ，tight junction)的 稳定性 来抑制血管渗漏。本发明的血管渗漏阻断剂不仅抑制血管的透过性，而且具有能够复原损伤的血管的完整性(integrity)的活性。因此，本发明的血管渗漏阻断剂可以 预防 或 治疗 血管渗漏所导致的各种 疾病 。本发明的血管渗漏阻断剂由于在商业上容易购买，作为合成方法优秀的物质，将胆固醇利用为母核来合成，因此商业性合成可行性(feasibility)非常优秀。，下面是新型血管渗漏阻断剂专利的具体信息内容。
1.由以下化学式1表示的化合物，该化合物是人参皂苷Rk1或Rg3类似物：
化学式1
上述化学式中，X为氧；R1为包含氧作为杂原子的未取代C3-8杂环烷基，包含氧作为杂原子、并且被C2-8烷基羧基或C3-8烷基酯基烷基取代的C3-8杂环烯基，或者包含氧作为杂原子、并且被C1-5烷氧基或C2-8烷氧基烷基取代的C3-8杂环烯基；R21为C4-8烷基，C4-10羧基烷基，或C4-10烷基酯基烷基；R22为氢或羟基；R23为C1-5烷基，或者对于与R21和R22一同键合的碳形成双键；R21能够对于与R22和R23一同键合的碳形成双键；R21或R23与上述碳形成双键时，R22不存在；R3和R4为甲基；以及 表示双键。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述人参皂苷Rk1或Rg3类似物由以下化学式
2表示：
化学式2
上述化学式中，X为氧；R1为包含氧作为杂原子的未取代C3-8杂环烷基，包含氧作为杂原子、并且被C2-8烷基羧基或C3-8烷基酯基烷基取代的C3-8杂环烯基，或者包含氧作为杂原子、并且被C1-5烷氧基或C2-8烷氧基烷基取代的C3-8杂环烯基；R21为C4-8烷基，C4-10羧基烷基，或C4-10烷基酯基烷基；R22为氢或羟基；R23为C1-5烷基，或者对于与R21和R22一同键合的碳形成双键；R21能够对于与R22和R23一同键合的碳形成双键；R21或R23与上述碳形成双键时，R22不存在；R3和R4为甲基；以及 表示双键。
3.人参皂苷Rk1或Rg3类似物化合物，其由选自下述的化学式表示：
化学式4
化学式10
在上述化学式中Ac为乙酰基，
化学式12
化学式34
化学式35
化学式36
化学式37
在上述化学式中Ac为乙酰基，
化学式38
化学式39
化学式41
化学式42
在上述化学式中Ac为乙酰基，
化学式46
在上述化学式中Ac为乙酰基。
4.一种用于预防或治疗血管渗漏相关疾病的药物组合物，其特征在于，包含：
(a)药学有效量的根据权利要求1或3所述的人参皂苷Rk1或Rg3类似物；以及
(b)药剂学上允许的盐。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述血管渗漏相关疾病为糖尿病、炎症、视网膜病变、黄斑变性、青光眼、狭窄症、再狭窄症、动脉粥样硬化症、脑浮肿、关节病、炎症性肠道疾病、黄斑水肿、癌、高脂血症、糖尿病性足部溃疡、肺性高血压、急性肺损伤、心肌缺血、心功能不全、急性下肢缺血、心肌梗塞、中风或再灌注损伤、血管渗漏综合征、浮肿、移植排斥反应、烧伤、急性或成人呼吸窘迫综合征、败血症或自身免疫疾病。
6.一种用于预防或治疗血管渗漏相关疾病的食品组合物，其特征在于，包含根据权利要求1或3所述的人参皂苷Rk1或Rg3类似物作为有效成分。
7.根据权利要求6所述的食品组合物，其特征在于，所述血管渗漏相关疾病为糖尿病、炎症、视网膜病变、黄斑变性、青光眼、狭窄症、再狭窄症、动脉粥样硬化症、脑浮肿、关节病、炎症性肠道疾病、黄斑水肿、癌、高脂血症、糖尿病足溃疡、肺性高血压、急性肺损伤、心肌缺血、心功能不全、急性下肢缺血、心肌梗塞、中风或再灌注损伤、血管渗漏综合征、浮肿、移植排斥反应、烧伤、急性或成人呼吸窘迫综合征、败血症或自体免疫疾病。
新型血管渗漏阻断剂
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种新型血管渗漏阻断剂。【背景技术】
[0002] 造成增加的血管渗透性的内皮屏障的破坏，导致很多发病进展，例如，导致各种炎症性疾病、急性肺损伤及糖尿病性视网膜病变[1，2]。内皮渗透性借助如粘合连接(AJs，adherent junction)及紧密连接(TJs)等相邻内皮细胞之间的细胞-细胞连接(cell-cell junctions)而进行紧固的调节[3，4]。紧密连接(TJs)是由与闭合蛋白、封闭蛋白、连接粘附分子(JAMs，junction adherent molecules)及封闭小带(ZO，zonula occluden)等很多蛋白质组成。闭合蛋白、封闭蛋白及连接粘附分子作为具有连接特性的重要细胞膜渗透蛋白质，参与相邻细胞的相向的内皮膜之间的紧密的加封形成[3]。闭合蛋白及封闭蛋白形成同源二聚体桥，封闭小带及黏着斑蛋白将这些细胞膜渗透蛋白质连接在肌动蛋白丝[5-7]。众所周知，连接周围肌动蛋白的动力调节对紧密连接在肌动蛋白细胞骨架的紧密连接(TJs)产生直接或间接的影响，来调节细胞间隙渗透性[8,9]。事实上，在各种条件下，具有能够证明对紧密连接(TJ)复合体的变化，参与肌动蛋白细胞骨架的临时表达，动力性结构化及空间分布的很多证据[10]。因此，肌动蛋白对紧密连接(TJs)的完整性，即调节内皮渗透性起到非常重要的作用。
[0003] 再结构化为肌动蛋白细胞骨架的外皮肌动蛋白环以及在紧密连接(TJ)蛋白质的细胞周围一同再分布是在内皮屏障强化中是必不可少的项目。众所周知，不少分子对外皮肌动蛋白环的形成十分重要[11]。据观察，经过磷酸化的肌球蛋白轻链(p-MLC)及其激酶，即肌球蛋白轻链激酶(MLCK)在强化被鞘氨醇磷酸酯(S1P，sphingosine-1-phosphate)诱导的EC(extracellular)屏障期间分布在外皮部位[12，13]，这对于调节内皮屏障功能方面来说，对空间性地规定的肌球蛋白轻链激酶(MLCK，myosinlightchainkinase)活化起到重要的作用。外皮部位的肌球蛋白轻链(MLC)磷酸化促进肌动蛋白丝及肌球蛋白的相互作用，这使外皮肌动蛋白环结构实现稳定化，结果使细胞周围的紧密连接(TJ)蛋白质复合体的稳定化得到增加[11]。作为F-肌动蛋白结合蛋白质的接触蛋白(contactin)参与外皮肌动蛋白重排[14]。接触蛋白酪氨酸磷酸化以及向其外皮肌动蛋白的转位(Translocation)与强化的内皮屏障功能有关[13]。并且，经过磷酸化的接触蛋白(contactin)在外皮环通过SH3-域(domain)结合在肌球蛋白轻链激酶(MLCK)，如上所述表示在外皮肌动蛋白聚合化的位置的接触蛋白(contactin)-肌球蛋白轻链激酶(MLCK)的相互作用使肌动蛋白-肌球蛋白相互作用局部化于最佳位置来强化屏障功能[13]。
[0004] 糖尿病性视网膜病变(DR)为最普通的血管视网膜病，对于成人来说是法定盲的主要因素[15]。DR的最初症状为，血管-视网膜屏障(BRB)破坏所导致的视网膜血管渗漏(leakage)，这致使接下来发生视网膜浮肿及内皮细胞增殖症状后续[16]。BRB为被分化的眼睛的微细血管的选择性内皮屏障。在血管视网膜病变的初期过程中发生BRB的破坏，这在增殖性血管视网膜病变的非可逆性的血管新生之前可以恢复[17]。血管内皮生长因子(VEGF)改变紧密连接的完整性，并实现内皮细胞的细胞骨架的结构化，由此在BRB破坏起到重要作用，这在DR的发病期间增加渗透性[18，19]。目前，正兴起对BRB破坏的这种初期及可逆步骤进行靶向的治疗法的要求。
[0006] 【技术问题】
[0007] 本发明者为了开发能够预防或治疗血管的完整性(integrity)损伤而导致的血管渗漏引起的疾病的物质，努力进行了研究。其结果，本发明者作为抑制血管内皮细胞损伤的研究项目，对具有与本发明者已规定的人参皂苷Rk1及Rg3类似的分子骨架的物质进行合成，这些物质抑制血管内皮细胞的凋亡，抑制借助血管内皮生长因子(VEGF)而诱导的肌动蛋白应力纤维的形成，增加外皮肌动蛋白环(cortical actin ring)的结构，提高血管细胞之间的紧密连接(TJ，tight junction)的稳定性来预防或治疗有关血管渗漏疾病，从而完成了本发明。
[0008] 因此，本发明的目的在于提供一种新型的人参皂苷Rk1和/或Rg3类似物。
[0009] 本发明的再一目的在于提供一种血管渗漏(vascular leakage)疾病的预防或治疗用药剂学组合物。
[0010] 本发明的另一目的在于提供一种血管渗漏(vascular leakage)疾病预防或治疗用食品组合物。
[0011] 本发明的又一目的在于提供一种血管渗漏(vascular leakage)疾病预防或治疗方法。
[0013] 【解决问题的手段】
[0014] 根据本发明的一个实施方式，本发明提供一种由以下化学式1表示的化合物，该化合物是人参皂苷(Ginsenoside)Rk1或Rg3类似物。
[0015] 化学式1
[0016]
[0017] 上述化学式中，X为氧或硫；R1为氢，卤素，C1-30烷基，C3-10环烷基，C2-30烯基，C3-10环烯基，作为杂原子包含氧、硫或氮的C2-15杂环烷基，作为杂原子包含氧、硫或氮的C3-15杂环烷基烷基，C2-30烷氧基烷基，C3-30烷氧基烷氧基烷基，作为杂原包含氧、硫或氮的C3-10杂环烯基，C1-20醇，C1-20烯醇，C2-30酰基，C1-10酰胺基，C1-10胺，C2-15酯，硫酸盐，羧基，C3-20羧基烷基，C3-20羧基烯基，C3-20烷基羰基，C3-20烯基羰基，C3-20烷基酯基烷基，C3-20烷基酯基烯基，C3-20烯基酯基烷基，C4-20烯基酯基烯基，C6-30芳基，C6-30芳烷基，C6-30烷芳基，作为杂原子包含氮的C3-30杂芳基或C6-30芳基羰基；R21为C2-30烷基，C3-10环烷基，C2-30烯基，C3-10环烯基，C2-30羧基烷基，C2-30烷基羰基，C3-30羧基烯基，C3-30烯基羰基，C3-30烷基酯基烷基，C3-30烷基酯基烯基，C3-30烯基酯基烷基，C4-30烯基酯基烯基，作为杂原子(heteroatom)包含氧、硫或氮的C2-10杂环烷基，作为杂原子包含氧、硫或氮的C3-10杂环烷基烷基，C2-30烷氧基烷基，C3-30烷氧基烷氧基烷基，作为杂原子包含氧、硫或氮的C3-10杂环烯基，C1-20醇，C1-20烯醇，C2-30酰基，C1-10酰胺基，C1-10胺或C2-15酯；R22为氢，羟基，卤素或C1-10烷基；R23为氢，羟基或C1-10烷基；R21能够对于R22和R23一同结合的碳形成双键；R23能够对于R21和R22一同结合的碳形成双键；R21或R23与上述碳形成双键时，R22不包含原子；R3和R4各自独立地表示氢或C1-10烷基(alkyl)； 表示单键或双键。
[0018] 根据本发明的优选实例，本发明的人参皂苷(Ginsenoside)Rk1或Rg3类似物由以下化学式2表示：
[0019] 化学式2
[0020]
[0021] 上述化学式中，对于X、R1、R21、R22、R23、R3及R4的定义与化学式1相同。
[0022] 进而优选的是，本发明的人参皂苷(Ginsenoside)Rk1或Rg3类似物由以下化学式3表示：
[0023] 化学式3
[0024]
[0025] 上述化学式中，对于X、R1、R21、R22、R23、R3及R4的定义与化学式1相同。
[0026] 根据本发明的又一实施方式，本发明提供一种血管渗漏(vascular leakage)疾病预防或治疗用药剂学组合物，该药剂学组合物包含：(a)药剂学有效量的上述人参皂苷Rk1类似物；及(b)药剂学上允许的盐。
[0027] 根据本发明的再一实施方式，本发明提供一种血管渗漏(vascular leakage)疾病预防或治疗用食品组合物，该组合物包含人参皂苷Rk1类似物作为有效成分。
[0028] 根据本发明的另一实施方式，本发明提供一种血管渗漏(vascular leakage)疾病预防或治疗方法，该方法包括将上述药剂学组合物投用给需要该药剂学组合物的对象(subject)的步骤。
[0029] 本发明者为了开发能够预防或治疗血管的完整性(integrity)损伤导致的血管渗漏引起的疾病的物质，努力进行了研究。其结果，本发明者作为抑制血管内皮细胞损伤的研究项目，对具有与本发明者已规定的人参皂苷Rk1及Rg3类似的分子骨架的物质进行合成，这些物质抑制血管内皮细胞的凋亡，抑制借助血管内皮生长因子(VEGF)而诱导的肌动蛋白应力纤维的形成，增加外皮肌动蛋白环(cortical actin ring)的结构，提高血管细胞之间的紧密连接(TJ，tight junction)的稳定性来预防或治疗有关血管渗漏疾病。
[0030] 由化学式1表示的本发明的化合物用于抑制血管内皮细胞的损伤，模仿本发明者已规定的人参皂苷Rk1及Rg3的结构，来进行化学合成。由于人参皂苷Rk1和Rg3需要从昂贵的人参提取及分离而使用，因而可提供的数量受到限制。为了解决这种问题，并努力要开发出呈现比人参皂苷Rk1和Rg3更加得到改善的生理活性及药理特征(pharmacological profile)的物质，其结果，经过分子设计合成了本发明的化合物。
[0031] 选择胆固醇作为具有与人参皂苷Rk1及Rg3的分子骨架类似的结构，并在商业上容易购买且合成方法优秀的物质，并将该胆固醇作为母核通过分子设计合成了多种衍生物。
[0032] 在本说明书中，为了定义化学式1的人参皂苷Rk1或Rg3类似物而使用的术语“卤素”表示卤素族元素，例如，包含氟(fluoro)、氯(cloro)、溴(bromo)及碘代(iodo)。
[0033] 术语“烷基(alkyl)”表示直链或支链的非取代或取代的饱和烃基，例如，包含甲基(methyl)、乙基(ethyl)、丙基(propyl)、异丁基(isobutyl)、戊基(Pentyl)、己基(hexyl)、庚基(heptyl)、辛基(octyl)、壬基(nonyl)、癸基(decyl)、十一烷基(Undecyl)、十三烷基(Tridecyl)、十五烷基(pentadecyl)及十七烷基(heptadecyl)等。C1-30烷基表示具有碳数1至30的烷基单元的烷基，C1-30烷基被取代时，不包含取代物的碳数。化学式1中，R1位置的C1-30烷基优选为C1-20烷基，更优选为C1-15烷基，进而优选为C1-10烷基，最优选为C1-5烷基。化学式1中，R21位置的C2-15烷基，优选为C3-10烷基，更优选为C4-8烷基，最优选为支链的C6烷基。化学式1中，R22位置的C1-5烷基优选为C1-3烷基，更优选为C1-2烷基。化学式1中，R23位置的C1-10烷基，优选为C1-5烷基，更优选为C1-3烷基，进而优选为C1-2烷基。化学式1中，R3位置或R4位置的C1-10烷基优选为C1-5烷基，更优选为C1-3烷基，进而优选为C1-2烷基。
[0034] 术语“环烷基(cycloalkyl)”表示环状烃基，其包含环丙基、环丁基及环戊基。C3-10环烷基表示形成环结构的碳数为3-10的环烷基，C3-10环烷基被取代时，不包含取代物的碳数。化学式1中，R1位置的环烷基优选为C3-10环烷基，更优选为C3-8环烷基。化学式1中，R21位置的环烷基优选为C3-10环烷基，更优选为C3-8环烷基。
[0035] 术语“烯基(Alkenyl)”表示具有指定的碳数的直链或支链的非取代或被取代的不饱和烃基，例如，包含乙炔基(ethynyl)、乙烯基(vinyl)、丙烯基(propenyl)、烯丙基(allyl)、异丙烯基(Isopropenyl)、丁烯基(Butenyl)、异丁烯基(isobutenyl)、t-丁烯基(t-butenyl)、n-戊烯基(n-pentenyl)及n-己烯基(n-hexenyl)。C2-30烯基表示具有碳数1至30的烯基单元的烯基，C2-30烯基被取代时，不包含取代物的碳数。化学式1中，R1位置的C2-30烯基优选为C2-20烯基，更优选为C2-15烯基，进而优选为C2-10烯基，最优选为C2-5烯基。化学式1中，R21位置的C2-15烯基优选为C3-10烯基，更优选为C4-8烯基，最优选为支链的C6烯基。
[0036] 术语“环烯基(cycloalkenyl)”表示具有至少一个的双键的环烷基碳化氢，例如，包含环戊烯(cyclopentene)、环己烯(cyclohexene)及环己二烯(cyclohexadiene)。C3-10环烯基表示形成环结构的碳数为3-10的环烯基，C3-10环烯基被取代时，不包含取代物的碳数。化学式1中，R1位置的C3-10环烯基优选为C3-8环烯基。化学式1中，R21位置的环烯基优选为C3-8环烯基。
[0037] 术语“作为杂原子，包含氧、硫或氮的杂环烷基(heterocycloalkyl)”表示包含碳和氢以及至少一个的杂原子(氧、硫或氮)的非-芳香族环烃基。上述杂原子优选为氧或硫，最优选为氧。杂原子的数量优选为1-4个，更优选为1-3个，进而优选为1-2个，最优选为1个。C2-15杂环烷基表示形成环结构的碳的数量为2-15的环烷基。化学式1中，R1位置的C2-15杂环烷基优选为C2-10杂环烷基，更优选为C3-8杂环烷基，进而优选为C4-6杂环烷基，最优选为C5杂环烷基。化学式1中，R21位置的C2-15杂环烷基优选为C2-10杂环烷基，更优选为C3-8杂环烷基，进而优选为C4-6杂环烷基，最优选为C5杂环烷基。
[0038] 术 语“作 为 杂 原 子 包 含 氧、硫 或 氮 的 C3-10杂 环 烷 基 烷 基，(heterocycloalkylalkyl)”表示包含碳和氢以及至少一个的杂原子(氧、硫或氮)的非-芳香族环烃基。上述杂原子优选为氧或硫，更优选为氧。杂原子的数量优选为1-4个，更优选为1-3个，进而优选为1-2个，最优选为1个。C3-15杂环烷基烷基表示形成环结构的碳及烷基部分的碳数量为3-15的杂环烷基烷基。优选的是，烷基(alkyl)部分具有1-5个的碳原子。本发明的实例中，杂环烷基烷基的烷基(alkyl)部分是亚甲基(methylene)。化学式1中，R1位置的C3-15杂环烷基烷基优选为C3-10杂环烷基烷基，更优选为C3-6杂环烷基烷基。化学式1中，R21位置的C3-10杂环烷基烷基优选为C3-6杂环烷基烷基。
[0039] 术语“烷氧基烷基(alkoxyalkyl)”表示由烷氧基所取代的烷基。C2-30烷氧基烷基表示具有碳数2至30的烷氧基烷基单元，C2-30烷氧基烷基被取代时，不包含取代物的碳数。化学式1中，R1位置的C2-30烷氧基烷基优选为C2-20烷氧基烷基，更优选为C2-10烷氧基烷基，进而优选为C2-8烷氧基烷基，最优选为C2-6烷氧基烷基。化学式1中，R21位置的C2-30烷氧基烷基优选为C2-20烷氧基烷基，更优选为C2-10烷氧基烷基。
[0040] 术语“烷氧基烷氧基烷基(alkoxy alkoxy alkyl)”表示由烷氧基烷氧基所取代的烷基(烷氧基-烷氧基-烷基-)。C3-30烷氧基烷氧基烷基表示具有碳数3至30的烷氧基烷氧基烷基单元的烷氧基烷氧基烷基，C3-30烷氧基烷基被取代时，不包含取代物的碳数。化学式1中，R1位置的C3-30烷氧基烷氧基烷基优选为C3-20烷氧基烷氧基烷基，更优选为C3-10烷氧基烷氧基烷基，进而优选为C3-8烷氧基烷氧基烷基，最优选为C3-6烷氧基烷氧基烷基。化学式1中，R21位置的C3-30烷氧基烷氧基烷基优选为C3-20烷氧基烷氧基烷基，更优选为C3-10烷氧基烷氧基烷基。
[0041] 术语“作为杂原子包含氧、硫或氮的杂环烯基(heterocycloalkyl Alkenyl)”表示包含碳和氢以及最少一个的杂原子(氧、硫或氮)及最少一个的双键的非-芳香族环烃基。上述杂原子优选为氧或硫，最优选为氧。杂原子的数量优选为1-4个，更优选为1-3个，进而优选为1-2个，最优选为1个。C3-10杂环烯基表示形成环结构的碳的数量为3-10的杂环烯基。化学式1中，R1位置的C3-10杂环烯基优选为C3-9杂环烯基，更优选为C3-8杂环烯基，进而优选为C4-6杂环烯基，最优选为C5杂环烯基。化学式1中，R21位置的C3-10杂环烯基优选为C3-9杂环烯基，更优选为C3-8杂环烯基。
[0042] 术语“醇”表示羟基与烷基或已取代的烷基的碳原子结合的化合物。C1-20醇表示具有碳数1至20的醇单元的醇化合物，C1-20醇被取代时，不包含取代物的碳数。化学式1中，R1位置的C1-20醇优选为C1-15醇，更优选为C1-10醇，进而优选为C1-5醇。化学式1中，R21位置的C1-20醇优选为C3-15醇，更优选为C3-10醇，进而优选为C5-8醇。
[0043] 术语“烯醇”表示羟基与烷基或已取代的烯基的碳原子结合的化合物。C1-20烯醇表示具有碳数为1至10的烯醇单元的烯醇化合物，C1-20烯醇被取代时，不包含取代物的碳数。化学式1中，R1位置的C1-20烯醇优选为C1-15烯醇，更优选为C1-10烯醇，进而优选为C1-5烯醇。化学式1中，R21位置的C1-20烯醇优选为C3-15烯醇，更优选为C3-10烯醇，进而优选为C5-8烯醇。
[0044] 术语“酰基(acyl)”表示在羧酸(carboxylic acid)去除羟基而形成的基。C2-30酰基(acyl)表示具有碳数2至30的酰基(acyl)单元的酰基(acyl)，C2-30酰基(acyl)被取代时，不包含取代物的碳数。化学式1中，R1位置的C2-30酰基(acyl)优选为C2-10酰基(acyl)。化学式1中，R21位置的C2-30酰基(acyl)优选为C2-10酰基(acyl)。
[0045] 术语“酰胺基(amide)”表示由结合在氮原子的酰基(acyl)构成的官能团。C1-10酰胺基表示具有碳数1至10的酰胺基单元的酰胺基，C1-10酰胺基被取代时，不包含取代物的碳数。化学式1中，R1位置的C1-10酰胺基优选为C1-5酰胺基，更优选为C1-3酰胺基。化学式1中，R21位置的C1-10酰胺基优选为C3-9酰胺基。
[0046] 术语“胺基(amine)”表示包含具有非结合配对(lone pair)的碱性氮原子的官能团。C1-10胺基表示具有碳数为1至10的胺单元的胺基，C1-10胺被取代时，不包含取代物的碳数。化学式1中，R1位置的C1-10胺基优选为C1-5胺基，更优选为C1-3胺基。化学式1中，R21位置的C1-10胺基优选为C3-9胺基。
[0047] 术语“酯(ester)”表示由RCOO-(R是烷基或芳基)表示的官能团。C2-15酯表示具有碳数为2至15的酯单元的酯基，C2-15酯被取代时，不包含取代物的碳数。化学式1中，R1位置的C2-15酯优选为C2-10酯，更优选为C2-5酯。化学式1中，R21位置的C2-15酯优选为C3-9酯。
[0048] 术语“羧基(carboxyl)”表示由-COOH表示的官能团。
[0049] 术语“羧基烷基(carboxy alkyl)”表示与羧基结合的烷基。C3-20羧基烷基表示具有碳数为3至20的羧基烷基单元的羧基烷基，C3-20羧基烷基被取代时，不包含取代物的碳数。C3-20羧基烷基具有碳数为3至20的羧基烷基单元的羧基烷基，C3-20羧基烷基被取代时，不包含取代物的碳数。化学式1中，R1位置的C3-20羧基烷基优选为C3-10羧基烷基，更优选为C3-6羧基烷基。化学式1中，R21位置的C2-30羧基烷基优选为C3-15羧基烷基，更优选为C4-10羧基烷基。
[0050] 术语“羧基烯基(carboxy Alkenyl)”表示与羧基结合的烯基。C3-20羧基烯基表示具有碳数为3至20的羧基烯基单元的羧基烯基，C3-20羧基烯基被取代时，不包含取代物的碳数。化学式1中，R1位置的C3-20羧基烯基优选为C3-10羧基烯基，更优选为C3-6羧基烯基。化学式1中，R21位置的C3-30羧基烯基优选为C3-15羧基烯基，更优选为C4-10羧基烯基。
[0051] 术语“烷基羧基(alkyl carboxyl)”表示与烷基结合的羧基。C3-20烷基羧基表示具有碳数为3至20的烷基羧基单元的烷基羧基，C3-20烷基羧基被取代时，不包含取代物的碳数。化学式1中，R1位置的C3-20烷基羧基优选为C3-10烷基羧基，更优选为C3-6烷基羧基。化学式1中，R21位置的C2-30烷基羧基优选为C3-15烷基羧基，更优选为C4-10烷基羧基。
[0052] 术语“烯基羧基(Alkenyl carboxyl)”表示与烯基结合的羧基。C3-20烯基羧基表示具有碳数为3至20的烯基羧基单元的烯基羧基，C3-20烯基羧基被取代时，不包含取代物的碳数。化学式1中，R1位置的C3-20烯基羧基优选为C3-10烯基羧基，更优选为C3-6烯基羧基。化学式1中，R21位置的的C3-30烯基羧基优选为C3-15烯基羧基，更优选为C4-10烯基羧基。
[0053] 术语“烷基酯基烷基(alkyl carboxy alkyl)”表示烷基-C(O)-O-烷基。C3-20烷基酯基烷基表示具有碳数为3至20的烷基酯基烷基单元的烷基酯基烷基，C3-20烷基酯基烷基被取代时，不包含取代物的碳数。化学式1中，R1位置的C3-20烷基酯基烷基优选为C3-10烷基酯基烷基，更优选为C3-6烷基酯基烷基。化学式1中，R21位置的C3-30烷基酯基烷基优选为C3-15烷基酯基烷基，更优选为C4-10烷基酯基烷基。
[0054] 术语“烷基酯基烯基(alkyl carboxy Alkenyl)”表示烷基-O-C(O)-烯基。C3-20烷基酯基烯基表示具有碳数为3至20的烷基酯基烯基单元的烷基酯基烯基，C3-20烷基酯基烯基被取代时，不包含取代物的碳数。化学式1中，R1位置的C3-20烷基酯基烯基优选为C3-10烷基酯基烯基，更优选为C3-6烷基酯基烯基。化学式1中，R21位置的C3-30烷基酯基烯基优选为C3-15烷基酯基烯基，更优选为C4-10烷基酯基烯基。
[0055] 术语“烯基酯基烷基(Alkenyl carboxy alkyl)”表示烯基-O-C(O)-烷基。C3-20烯基酯基烷基表示具有碳数为3至20的烯基酯基烷基单元的烯基酯基烷基，C3-20烯基酯基烷基被取代时，不包含取代物的碳数。化学式1中，R1位置的C3-20烯基酯基烷基优选为C3-10烯基酯基烷基，更优选为C3-6烯基酯基烷基。化学式1中，R21位置的C3-30烯基酯基烷基优选为C3-15烯基酯基烷基，更优选为C4-10烯基酯基烷基。
[0056] 术语“烯基酯基烯基(Alkenyl carboxy Alkenyl)”表示烯基-O-C(O)-烯基。C4-20烯基酯基烯基表示具有碳数为4至20的烯基酯基烯基单元的烯基酯基烯基，C4-20烯基酯基烯基被取代时，不包含取代物的碳数。
[0057] 术语“芳基(aryl)”表示整体或部分被不饱和的取代或非取代的单环(monocyclic)或多环(Polycyclic)碳环。C6-30芳基表示具有碳数为6至30的碳环原子的芳基，C6-30芳基被取代时，不包含取代物的碳数。芳基优选为单芳基或二芳基。单芳基优选具有碳数5-6，二芳基优选具有碳数9-10。上述芳基最优选为进行取代或非取代的苯基(phenyl)。单芳基，例如，取代苯基时可以在各种位置借助各种取代物来取代，例如，可以借助卤素、羟基、硝基(nitro)、氰基(cyano)、C1-C4取代或非取代的直链或支链烷基或C1-C4直链或支链烷氧基来取代。
[0058] 术语“芳烷基(aralkyl)”表示由芳基所取代的烷基。C6-30芳烷基表示具有碳数为6至30的芳烷基单元的芳烷基，C6-30芳烷基被取代时，不包含取代物的碳数。在芳烷基中，芳基优选为单芳基或二芳基，烷基优选为C1-3烷基，更优选为C1烷基。在芳烷基中，芳基可以在各种位置借助各种取代物来取代，例如，借助卤素、羟基、硝基、氰基(cyano)、C1-C4取代或非取代的直链或支链烷基，C1-C4直链或支链烷氧基或烷基羧基硝基来取代。
[0059] 术语“烷芳基(Alkaryl)”表示由烷基所取代的芳基。C6-30烷芳基表示具有碳数为6至30的烷芳基单元的烷芳基，C6-30烷芳基被取代时，不包含取代物的碳数。在烷芳基中，芳基优选为单芳基或二芳基，烷基优选为C1-10烷基，更优选为C1-5烷基。在烷芳基中，芳基可以在各种位置借助各种取代物来取代，例如，借助卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4取代或非取代的直链或支链烷基、C1-C4直链或支链烷氧基来取代。
[0060] 术语“作为杂原子包含氮的杂芳基(heteroaryl)”作为杂环芳香族基，作为杂原子包含N。C3-30杂芳基表示具有碳数为3至30的碳环原子的杂芳基，C3-30杂芳基被取代时，不包含取代物的碳数。杂原子的数量为1-4个，优选为1-2个。在杂芳基中，芳基优选为单芳基或二芳基，最优选为单芳基。杂芳基可以在各种位置借助各种取代物来取代，例如，卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4取代或非取代的直链或支链烷基、C1-C4直链或支链烷氧基来取代。
[0061] 术语“芳基羰基(aryl carbonyl)”表示芳基-C(O)-。C6-30芳基羰基表示具有碳数为6至30的芳基羰基单元的芳基羰基，C6-30芳基羰基被取代时，不包含取代物的碳数。在芳基羰基中，芳基优选为单芳基或二芳基，更优选为单芳基。在芳基羰基中，芳基可以在各种位置借助各种取代物来取代，例如，卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4取代或非取代的直链或支链烷基、C1-C4直链或支链烷氧基或烷基羧基硝基来取代。
[0062] 根据本发明的优选实例，上述R1为氢，卤素，C1-10烷基，C3-8环烷基，C2-10烯基，C3-8环烯基，作为杂原子包含氧、硫或氮的C2-8杂环烷基，作为杂原子包含氧、硫或氮的C3-10杂环烷基烷基，C2-20烷氧基烷基，C3-20烷氧基烷氧基烷基，作为杂原子包含氧、硫或氮的C3-8杂环烯基，C1-10醇，C1-10烯醇，C2-20酰基，C1-10酰胺基，C1-5胺基，C2-15酯，硫酸盐，羧基，C3-20羧基烷基，C3-20羧基烯基，C3-20烷基羰基，C3-20烯基羰基，C3-20烷基酯基烷基，C3-20烷基酯基烯基，C3-20烯基酯基烷基，C4-20烯基酯基烯基，C6-20芳基，C6-20芳烷基，C6-20烷芳基，作为杂原子包含氮的C3-20杂芳基或C6-20芳基羰基。
[0063] 更优选的是，上述R1为氢，C1-10烷基，C3-8环烷基，C2-10烯基，C3-8环烯基，作为杂原子包含氧的C2-8杂环烷基，作为杂原子包含氧的C3-10杂环烷基烷基，C2-20烷氧基烷基，C3-10烷氧基烷氧基烷基，作为杂原子包含氧的C3-8杂环烯基，C1-10醇，C1-10烯醇，C1-10酰胺基，C1-5胺基，C2-15酯，硫酸盐，羧基，C3-20羧基烷基，C3-20羧基烯基，C3-20烷基羧基，C3-20烯基羧基，C3-20烷基酯基烷基，C3-20烷基酯基烯基，C3-20烯基酯基烷基，C4-20烯基酯基烯基，C6-20芳基，C6-20芳烷基，C6-20烷芳基，作为杂原子包含氮的C3-20杂芳基或C6-20芳基羰基。
[0064] 根据本发明的优选实例，上述R1中，上述环烷基或杂环烷基可以借助羟基、卤素、C1-5烷基、C1-5醇、C1-5烷氧基、C2-8烷氧基烷基、C6-20芳基、C7-20芳基羧基或其组合来取代；上述C3-10环烯基或杂环烯基可以借助羟基、卤素、C1-5烷基、C2-8烷基羧基、C3-8烷基酯基烷基、C1-5醇、C1-5烷氧基、C2-8烷氧基烷基、C6-20芳基、C7-20芳基羧基或其组合来取代；上述芳基可以借助羟基、卤素、C1-5烷基、C1-5醇、C1-5烷氧基、C2-8烷氧基烷基、硝基、C2-8烷基羧基氨基或其组合来取代；上述芳烷基可以借助羟基、卤素、C1-5烷基、C1-5醇、C1-5烷氧基、C2-8烷氧基烷基、硝基、C2-8烷基羧基氨基或其组合来取代；上述烷芳基可以借助羟基、卤素、C1-5烷基、C1-5醇、C1-5烷氧基、C2-8烷氧基烷基、硝基、C2-8烷基羧基氨基或其组合来取代；上述芳基羰基可以借助羟基、卤素、C1-5烷基、C1-5醇、C1-5烷氧基、C2-8烷氧基烷基、硝基，或C2-8烷基羧基氨基或其组合来取代；上述杂芳基可以借助羟基、卤素、C1-5烷基、C1-5醇、C1-5烷氧基、C2-8烷氧基烷基、硝基、C2-8烷基羧基氨基或其组合来取代。
[0065] 根据以下实施例中例示出的结果，R1为杂环烷基及杂环烯基时，预防或治疗血管渗漏的效能非常优秀。R1为杂环烷基时，优选地，不取代为好。R1为杂环烯基时，优选地借助C2-8烷基羧基(例如，CH3CO-O-)和/或C3-8烷基羰基烷基(例如，CH3CO-O-CH2-)来取代。
[0066] 根据本发明的优选实例，上述R21为直链或支链的C2-15烷基，C3-10环烷基，C2-15烯基，C3-10环烯基，C2-15羧基烷基，C2-15烷基羧基，C3-15羧基烯基，C2-15烯基羧基,C3-15烷基酯基烷基，C3-15烷基酯基烯基，C3-15烯基酯基烷基，C2-30烯基酯基烯基，作为杂原子包含氧、硫或氮的C2-10杂环烷基，作为杂原子包含氧、硫或氮的C3-10杂环烷基烷基，C2-20烷氧基烷基，C3-30烷氧基烷氧基烷基，作为杂原子包含氧、硫或氮的C3-10杂环烯基，C1-20醇，C1-20烯醇，C2-30酰基，C1-10酰胺基，C1-10胺基或C2-15酯。并且，R21能够对于与R22和R23一同结合的碳(以下称为中心碳)形成双键。如果R21在上述中心碳形成双键时，R22则不存在。
[0067] R21在上述中心碳形成双键时，R1优选为杂环烷基及杂环烯基，R1为杂环烷基时，优选地不取代为好。R1为杂环烯基时优选地借助C2-8烷基羧基(例如CH3CO-O-)和/或C3-8烷基酯基烷基(例如，CH3CO-O-CH2-)来取代。
[0068] R21在上述中心碳形成双键时，R21优选为支链的C5-7烷基，C4-7羧基烷基或C5-8 C4-7烷基酯基烷基。
[0069] 根据本发明的优选实例，上述R22为氢，羟基或C1-5烷基。
[0070] 根据本发明的优选实例，上述R23对于C1-5烷基或与R21及R22一同结合的碳形成双键。如果R23在上述中心碳形成双键，R22则不存在。
[0071] 根据本发明的优选实例，R3及R4各自独立地表示C1-5烷基，更优选为C1-3烷基，进而优选为C1-2烷基，最优选为甲基。
[0072] 化学式1中，X位置可以具有氧或硫原子，X优选为氧。
[0073] 化学式1中， 表示单键或双键，优选表示双键。
[0074] 根据本发明的优选实例，本发明的上述化学式1中，X为氧；R1为氢，C3-10烷基，C3-10环烷基，C3-15烯基，C3-10环烯基，作为杂原子包含氧、硫或氮的C3-15杂环烷基，作为杂原子包含氧、硫或氮的C3-15杂环烷基烷基，C2-30烷氧基烷基，C3-30烷氧基烷氧基烷基，作为杂原子包含氧、硫或氮的C3-10杂环烯基，C3-20醇，C3-20烯醇，C1-10酰胺基，硫酸盐，C3-20羧基烷基，C3-20羧基烯基，C3-20烷基羧基，C3-20烯基羧基，C3-20烷基酯基烷基，C3-20烷基酯基烯基，C3-20烯基酯基烷基，C4-20烯基酯基烯基，C6-30芳基，C6-30芳烷基，C6-30烷芳基，作为杂原子包含氮的C3-30杂芳基或C6-30芳基羰基；R21为C3-15烷基，C3-15烯基，C2-15羧基烷基，C2-15烷基羧基，C3-15羧基烯基，C3-15烯基羧基，C3-15烷基酯基烷基，C3-15烷基酯基烯基，C3-15烯基酯基烷基，C4-30烯基酯基烯基，C3-15烷氧基烷基，C3-15烷氧基烷氧基烷基，C3-20醇或C3-20烯醇；R22为氢、羟基或C1-3烷基；R23为C1-5烷基；R21能够对于与R22及R23一同结合的碳形成双键；R23能够对于与R21和R22一同结合的碳形成双键；R21或R23与上述碳形成双键时，R22不包含原子；R3及R4各自独立地表示氢或C1-3烷基； 表示单键或双键。
[0075] 根据本发明的优选实例，本发明的人参皂苷Rk1或Rg3类似物是由选自由以下化学式4至化学式46构成的群中的化学式来表示的化合物：
[0076] 化学式4
[0077]
[0078] 化学式5
[0079]
[0080] 化学式6
[0081]
[0082] 上述化学式中Bz为苯甲酰基。
[0083] 化学式7
[0084]
[0085] 化学式8
[0086]
[0087] 化学式9
[0088]
[0089] 化学式10
[0090]
[0091] 上述化学式中Ac为乙酰基。
[0092] 化学式11
[0093]
[0094] 化学式12
[0095]
[0096] 化学式13
[0097]
[0098] 上述化学式中Bz为苯甲酰基。
[0099] 化学式14
[0100]
[0101] 化学式15
[0102]
[0103] 化学式16
[0104]
[0105] 化学式17
[0106]
[0107] 化学式18
[0108]
[0109] 化学式19
[0110]
[0111] 化学式20
[0112]
[0113] 化学式21
[0114]
[0115] 化学式22
[0116]
[0117] 化学式23
[0118]
[0119] 化学式24
[0120]
[0121] 化学式25
[0122]
[0123] 化学式26
[0124]
[0125] 化学式27
[0126]
[0127] 化学式28
[0128]
[0129] 化学式29
[0130]
[0131] 化学式30
[0132]
[0133] 化学式31
[0134]
[0135] 化学式32
[0136]
[0137] 化学式33
[0138]
[0139] 化学式34
[0140]
[0141] 化学式35
[0142]
[0143] 化学式36
[0144]
[0145] 化学式37
[0146]
[0147] 上述化学式中Ac为乙酰基。
[0148] 化学式38
[0149]
[0150] 化学式39
[0151]
[0152] 化学式40
[0153]
[0154] 化学式41
[0155]
[0156] 化学式42
[0157]
[0158] 上述化学式中Ac为乙酰基。
[0159] 化学式43
[0160]
[0161] 化学式44
[0162]
[0163] 化学式45
[0164]
[0165] 上述化学式中Ac为乙酰基。
[0166] 化学式46
[0167]
[0168] 上述化学式中Ac为乙酰基。
[0169] 本发明的化合物可以具有一个或其以上的手性中心和/或几何异构体中心，为此本发明包含由上述化学式1表示的所有立体异构体，即光学异构体，部分立体异构体及几何异构体。
[0170] 本发明的Rk1或Rg3类似物对预防或治疗血管渗漏非常有效。本发明的Rk1或Rg3类似物可以预防或治疗的血管渗漏疾病包含糖尿病，炎症，视网膜病变，糖尿病性视网膜病变,黄斑变性，青光眼，狭窄症，再狭窄症，动脉硬化症，动脉粥样硬化症，脑浮肿，关节炎，关节病，葡萄膜炎，炎症性肠道疾病，黄斑水肿，癌，高脂血症，缺血性疾病，糖尿病足溃疡，肺性高血压，急性肺损伤，心肌缺血，心功能不全，急性下肢缺血，心肌梗塞，脑中风，缺血或再灌注损伤，血管渗漏综合征(VLS，vascular leakage syndrome)，浮肿，移植排斥反应，烧伤，急性或成人呼吸窘迫综合征(ARDS)，败血症或自体免疫疾病。
[0171] 例如，本发明的组合物使用于预防或治疗再狭窄症时，本发明的组合物可以涂敷在架子来利用。
[0172] 本发明的组合物使用于预防或治疗癌时，本发明的组合物可以利用为单独的疗法，但也可以与另外的普通的化学疗法或放射疗法一同利用，如果实施这种并行疗法，可以更加有效地治疗癌。可以与本发明的组合物一同利用的化学疗法剂包含
顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)、甲基苄肼(procarbazine)、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、环磷酰胺基(cyclophosphamide)、异环磷酰胺基(ifosfamide)、美法仑(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、二甲磺酸丁酯(bisulfan)、硝基(nitro)、亚硝基脲(nitrosourea)、更生霉素(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、阿霉素(doxorubicin)、博来霉素(bleomycin)、普卡霉素(plicomycin)、丝裂霉素(mitomycin)、依托泊苷(etoposide)、三苯氧胺(tamoxifen)、紫杉酚(taxol)、反式铂(transplatinum)、
5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、新长春碱(vincristin)、长春碱(vinblastin)及甲氨蝶呤(methotrexate)等。可以与本发明的组合物一同利用的放射疗法为X-射线照射及γ-射线照射等。
顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)、甲基苄肼(procarbazine)、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、环磷酰胺基(cyclophosphamide)、异环磷酰胺基(ifosfamide)、美法仑(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、二甲磺酸丁酯(bisulfan)、硝基(nitro)、亚硝基脲(nitrosourea)、更生霉素(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、阿霉素(doxorubicin)、博来霉素(bleomycin)、普卡霉素(plicomycin)、丝裂霉素(mitomycin)、依托泊苷(etoposide)、三苯氧胺(tamoxifen)、紫杉酚(taxol)、反式铂(transplatinum)、
5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、新长春碱(vincristin)、长春碱(vinblastin)及甲氨蝶呤(methotrexate)等。可以与本发明的组合物一同利用的放射疗法为X-射线照射及γ-射线照射等。
[0173] 本发明的Rk1或Rg3类似物可以提供药剂学组合物、食品组合物或化妆品组合物。
[0174] 本发明的组合物制备成药剂学组合物时，本发明的药剂学组合物包含药剂学上允许的载体。本发明的药剂学组合物中所包含的药剂学上允许的载体是制剂时通常利用的载体，包含乳糖(lactose)、右旋糖(dextrose)、蔗糖(sucrose)、山梨糖醇(sorbitol)、甘露糖醇(mannitol)、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙(Calcium phosphate)、藻酸盐(alginate)、明胶(gelatin)、硅酸钙(calcium silicate)、微细结晶性纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)、纤维素(cellulose)、水、糖浆(syrup)、甲基纤维素(Methyl cellulose)、甲基羟基苯甲酸盐(methyl hydroxyl benzoate)、丙基羟基苯甲酸盐(propyl hydroxyl benzoate)、滑石、硬脂酸镁(Magnesium stearate)及矿物油等，但不局限于此。本发明的药剂学组合物除了上述成分以外还包含润滑剂、湿润剂、甜味剂、风味剂、乳化剂、悬浮剂以及保存剂等。药剂学上允许的合适的载体及制剂详细记载在Remington's Pharmaceutical Sciences(19th ed.,1995)。
[0175] 本发明的药剂学组合物可以经口或非经口投用，非经口投用时可以通过静脉输液、皮下输液、肌肉输液、腹腔输液以及经皮投用等方式投用。
[0176] 本发明的药剂学组合物的适当的投用量可以根据制剂化方法、投用方式、患者的年龄、体重、性别、病态、饮食、投用时间、投用途径、排泄速度及反应敏感性等因素来开多种处方。本发明的药剂学组合物的1日投用量，例如为0.001mg/kg-100mg/kg。
[0177] 本发明的药剂学组合物根据本发明所属技术领域的普通技术人员容易实施的方法，利用药剂学上允许的载体和/或赋形剂来进行制剂化，从而可以制备成单位用量形态，或者内移到多用量容器内来制备。此时，剂型为油或水性介质中的溶液、悬浮液、糖浆剂或乳化液形态或浸膏剂、散剂、粉末剂、颗粒剂、片剂或胶囊剂形态，还可包含分散剂或稳定化剂。
[0178] 本发明的组合物提供为食品组合物时，包含食品制备时通常添加的成分，例如，可以包含风味剂或天然碳水化合物作为添加成分。例如，天然碳水化合物包含单醣(例如，葡萄糖，果糖等)；双糖(例如，麦芽糖，蔗糖等)；低聚糖；多糖(例如，糊精，环糊精等)；及糖醇(例如，木糖醇，山梨糖醇，赤藓糖醇等)。作为风味剂可以利用天然风味剂(例如，奇异果甜蛋白，甜叶菊提取物等)及合成风味剂(例如，糖精，阿斯巴甜等)。
[0179] 本发明的组合物提供为化妆品组合物(特别是，功能性化妆品组合物)时，包含制备化妆品时通常添加的成分。
[0180] 【有利的效果】
[0181] 归纳本发明的特征及优点如下。
[0182] (a)本发明的新型的血管渗漏阻断剂抑制血管内皮细胞的凋亡，抑制被血管内皮生长因子(VEGF)诱导的肌动蛋白应力纤维的形成，增加外皮肌动蛋白环(cortical actin ring)的结构，提高血管细胞之间的紧密连接(TJ,tight junction)的稳定性，来抑制血管渗漏。
[0183] (b)本发明的血管渗漏阻断剂不仅可以抑制血管的渗透性，并且还具有能够恢复已被损伤的血管完整性(integrity)的活性。
[0184] (c)本发明的血管渗漏阻断剂可以预防或治疗血管渗漏导致的各种疾病。
[0185] (d)本发明的血管渗漏阻断剂作为在商业上容易购买并合成方法优秀的物质，由于胆固醇(cholesterol)利用为母核来合成，因此商业性合成可行性非常优秀。【附图说明】
[0186] 图1a-1b及图2a-2d是筛选从血清不足-诱导细胞凋亡保护人脐静脉内皮细胞(HUVECs，human umbilical vein endothelial cells)的Rk1类似物合成化合物的结果。5
将人脐静脉内皮细胞(HUVECs)(3×10 细胞/孔(cells/well))电镀在具有包含20％胎牛血清的M199培养基的24-孔板。第二天，将细胞移到包含5μg/ml合成化合物(图1a)或
10μg/ml合成化合物(图1b)的培养基。经过24小时及48小时后通过噻唑蓝(MTT)分析决定了细胞生存率。图1c显示在合成例5合成的化合物呈现了细胞凋亡抑制能力。图1d-1e显示了合成例6合成的化合物呈现了与SAC-0904类似的细胞凋亡抑制能力，SAC-1004呈现了比SAC-0904更为增加的细胞凋亡抑制能力。
将人脐静脉内皮细胞(HUVECs)(3×10 细胞/孔(cells/well))电镀在具有包含20％胎牛血清的M199培养基的24-孔板。第二天，将细胞移到包含5μg/ml合成化合物(图1a)或
10μg/ml合成化合物(图1b)的培养基。经过24小时及48小时后通过噻唑蓝(MTT)分析决定了细胞生存率。图1c显示在合成例5合成的化合物呈现了细胞凋亡抑制能力。图1d-1e显示了合成例6合成的化合物呈现了与SAC-0904类似的细胞凋亡抑制能力，SAC-1004呈现了比SAC-0904更为增加的细胞凋亡抑制能力。
[0187] 图2a-2d是观察细胞形态的结果。DM，sac，01，02，03，04，05，06，07，09，10，16，19，20，21，22及R分别为二甲基亚砜(DMSO)，化学式23化合物，Sac0601，Sac0602，Sac0603，Sac0504，Sac0505，Sac0902，Sac0507，Sac0509，Sac0510，Sac0516，Sac0519，Sac0520，Sac0521，Sac0522及Rk1。图2a和图2b显示化合物呈现出了具有血管内皮细胞保护功能。
图2c-图2d显示合成例7合成的化合物具有血管内皮细胞保护功能。
图2c-图2d显示合成例7合成的化合物具有血管内皮细胞保护功能。
[0188] 图3a-3c是表示Rk1类似物的sac0504及sac0601抑制被血管内皮生长因子(VEGF)诱导的肌动蛋白应力纤维形成的结果。将融合性人脐静脉内皮细胞(HUVECs)处理成20ng/ml血管内皮生长因子(VEGF)(1hr)之前，用上述化合物(10μg/ml)进行60分钟预处理。用罗丹明标记鬼笔环肽(Rhodamine Phalloidin)对细胞进行了染色。
[0189] 图4a-4b及图5a-5c是表示Sac0601及Sac0504从血清不足-诱导细胞凋亡保护4
视网膜内皮细胞的实验结果。将人视网膜内皮细胞(HRECs)(3×10cells/well)电镀在包含20％胎牛血清的M199培养基的24-孔板。第二天，移到包含0.1-10μg/ml Sac0601(图
4a)或0.1-10μg/ml Sac050(图4b)的培养基。经过48小时之后通过MTT分析决定了细胞生存率。图4c-4d显示了Sac0904、Sac0902两种化合物均以浓度依赖方式呈现了从去除血清而致使的细胞凋亡中保护血管内皮细胞的功能。图4e显示在合成例6合成的化合物特别是Sac-1004也以浓度依赖方式呈现了从去除血清而致使的细胞凋亡中保护血管内皮细胞的功能。
视网膜内皮细胞的实验结果。将人视网膜内皮细胞(HRECs)(3×10cells/well)电镀在包含20％胎牛血清的M199培养基的24-孔板。第二天，移到包含0.1-10μg/ml Sac0601(图
4a)或0.1-10μg/ml Sac050(图4b)的培养基。经过48小时之后通过MTT分析决定了细胞生存率。图4c-4d显示了Sac0904、Sac0902两种化合物均以浓度依赖方式呈现了从去除血清而致使的细胞凋亡中保护血管内皮细胞的功能。图4e显示在合成例6合成的化合物特别是Sac-1004也以浓度依赖方式呈现了从去除血清而致使的细胞凋亡中保护血管内皮细胞的功能。
[0190] 图5a-5c是观察细胞形态的结果。
[0191] 图6a-6b是表示Sac0601及Sac0504从血清不足-诱导细胞凋亡保护视网膜内4
皮细胞的实验结果。将人视网膜内皮细胞(HRECs)(3×10cells/well)电镀在具有包含
20％胎牛血清的M199培养基的24-孔板。第二天，移到包含0.1-10μg/ml Sac0601(图
6a)或0.1-10μg/mlSac050(图6b)的培养基。经过48小时之后通过原位缺口末端标记法(TUNEL)分析观察了DNA片段化。
皮细胞的实验结果。将人视网膜内皮细胞(HRECs)(3×10cells/well)电镀在具有包含
20％胎牛血清的M199培养基的24-孔板。第二天，移到包含0.1-10μg/ml Sac0601(图
6a)或0.1-10μg/mlSac050(图6b)的培养基。经过48小时之后通过原位缺口末端标记法(TUNEL)分析观察了DNA片段化。
[0192] 图7a-7b是表示抑制作为Rk1类似物的sac0504及sac0601被血管内皮生长因子(VEGF)诱导的肌动蛋白应力纤维形成，诱导外皮肌动蛋白环结构的结果。用20ng/ml血管内皮生长因子(VEGF)(1hr)对融合性人脐静脉内皮细胞(HUVECs)进行处理前，用上述化合物(10μg/ml)进行60分预处理。用罗丹明标记鬼笔环肽对细胞进行了染色。图7a及图7b显示Sac0601及Sac0504抑制了被血管内皮生长因子(VEGF)诱导的肌动蛋白应力纤维的形成，并增加了外皮肌动蛋白环的形成。图7c显示Sac0904、Sac0902两个化合物均以浓度依赖性方式对与血管渗漏性密切相关的肌动蛋白细胞骨架的变化带给影响，抑制了肌动蛋白应力纤维的形成，并增加了外皮肌动蛋白环的形成。图7d显示在合成例6制备的Sac-1004也抑制了肌动蛋白应力纤维的形成，并增加了外皮肌动蛋白环结构的形成。
[0193] 图8a是表示用20ng/ml血管内皮生长因子(VEGF)(1hr)对融合性人脐静脉内皮细胞(HUVECs)进行处理前，用sac0601(图8a的面板A)及sac0504(图8a的面板B)进行60分钟预处理。接着，用闭合蛋白抗体对细胞进行了染色。
[0194] 图8b是表示用20ng/ml血管内皮生长因子(VEGF)(1hr)对融合性人脐静脉内皮细胞(HUVECs)进行处理前，用sac0601(10ug/ml)进行60分钟预处理。用抗-闭合蛋白抗体对细胞碎片进行了蛋白质印迹。
[0195] 图8c显示将Sac-1004预处理在人网膜血管内皮细胞时抑制被血管内皮生长因子(VEGF)而由紧密连接(TJ)再分布，或者细胞膜不稳定，其自身起到能够提高细胞之间的紧密连接(TJ)的稳定性的作用。
[0196] 图8d显示Sac-1004也能够复原被血管内皮生长因子(VEGF)而减少的闭合蛋白。
[0197] 图9a-9b是表示用20ng/ml血管内皮生长因子(VEGF)(1hr)对融合性人脐静脉内皮细胞(HUVECs)进行处理前，用20ng/ml血管内皮生长因子(VEGF)(1hr)刺激了融合性人脐静脉内皮细胞(HUVECs)。用抗-闭合蛋白抗体(图9a)及罗丹明标记鬼笔环肽(图9b)对细胞进行了染色。
[0198] 图10a-10b表示Sac0601(图10a)及Sac0504(图10b)抑制血管内皮生长因子(VEGF)-诱导人视网膜内皮细胞渗透性的结果。将人视网膜内皮细胞(HRECs)电镀在碳酸脂膜(transwell)过滤器。达到饱和度之后，用20ng/ml血管内皮生长因子(VEGF)(1hr)进行处理前，用sac0601(图10a)及sac0504(图10b)进行60分钟预处理。人视网膜内皮
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细胞(HREC)渗透度通过液体闪烁计数器测定而决定扩散在碳酸脂膜的下部的[ C]蔗糖(sucrose)(1μCi/μl)辐射剂量。图10c显示Sac-1004能够抑制血管内皮细胞之间的渗透性，维持视网膜血管的完整性，特别是起到保护被血管内皮生长因子(VEGF)而增加的血管内皮渗透性的功能。
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细胞(HREC)渗透度通过液体闪烁计数器测定而决定扩散在碳酸脂膜的下部的[ C]蔗糖(sucrose)(1μCi/μl)辐射剂量。图10c显示Sac-1004能够抑制血管内皮细胞之间的渗透性，维持视网膜血管的完整性，特别是起到保护被血管内皮生长因子(VEGF)而增加的血管内皮渗透性的功能。
[0199] 图11a-11b表示在糖尿病小鼠模型中，sac0601是完整地抑制视网膜血管渗漏，sac0504是部分抑制视网膜血管渗漏的结果。将10μgsac0601或10μg sac0504向糖尿病小鼠的一只眼睛的玻璃体注入。经过注入24小时之后，将100μl异硫氰酸荧光素(FITC)-葡聚糖(Dextran)(30mg/ml in filtered DW)向左心室注入。用荧光显微镜(图
11a)观察视网膜，并对荧光强度进行了定量化(图11b)。图11c及图11d显示合成例5
合成的Sac-0904能够有效地抑制在DM身上诱导的视网膜血管渗透性，Sac-0902局限性地表现出针对视网膜血管渗透性的抑制能力功能。图11e-图11f显示在合成例6合成的Sac-1004非常有效地抑制了在DM身上诱导的视网膜血管渗透性。
11a)观察视网膜，并对荧光强度进行了定量化(图11b)。图11c及图11d显示合成例5
合成的Sac-0904能够有效地抑制在DM身上诱导的视网膜血管渗透性，Sac-0902局限性地表现出针对视网膜血管渗透性的抑制能力功能。图11e-图11f显示在合成例6合成的Sac-1004非常有效地抑制了在DM身上诱导的视网膜血管渗透性。
[0200] 图12a-12b是表示sac0601大幅度地减少小鼠身上发生的血管内皮生长因子(VEGF)-诱导血管渗漏的结果。01表示sac0601。
【具体实施方式】
【具体实施方式】
[0201] 下面，通过实施例对本发明进行详细说明。这些实施例只是为了更具体地说明本发明，因此根据本发明的主旨，本发明的范围不局限于这些实施例，这对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说是显而易见的。
[0202] 【合成例】
[0203] 对胆固醇(cholesterol)的3位醇执行了导入各种假性糖(pseudosugar)生物电子等排体(bioisostere)的化合物的分子设计及合成。
[0204] 【合成例1：Rk1衍生物的合成1】
[0205] 执行了作为生物电子等排体导入环型醚群及改性烷基醚群的化合物的分子设计及合成。特别是以预料为对生理活性带给重要的影响的糖母核的四氢吡喃
(tetrahydropyran)基为中心合成了多种四氢吡喃衍生物。
(tetrahydropyran)基为中心合成了多种四氢吡喃衍生物。
[0206] 反应式1
[0207]
[0208] 【合成例1-1：SAC-0504的制备】
[0209] 将胆固醇(日本东京化成工业株式会社，TCI)100mg溶解于二氯甲烷5ml之后，在氩气流下添加二氢吡喃(奥德里奇公司，Aldrich)0.35ml和对甲苯磺酸
(p-toluenesulfonic acid)(日本东京化成工业株式会社，TCI)18mg，在室温下搅拌4小时。在上述反应液添加乙基醋酸盐30ml来稀释，用水洗涤之后用硫酸镁干燥及过滤。对滤液进行真空蒸镀之后，用乙基醋酸盐/己烷(1：25)的混合洗脱液对残渣执行硅胶柱色谱法
1
(silicagel column chtomatography)，来获得对象化合物SAC-0504(39.5mg，32％):H-NMR(300MHz,CDCl3):5.33(t,1H,J＝4.8Hz),4.69(m,1H),3.89(m,1H),3.54-3.49(m,2H),2.3
4-2.29(m,2H),2.00-0.83(m,44H),0.65(s,3H)
(p-toluenesulfonic acid)(日本东京化成工业株式会社，TCI)18mg，在室温下搅拌4小时。在上述反应液添加乙基醋酸盐30ml来稀释，用水洗涤之后用硫酸镁干燥及过滤。对滤液进行真空蒸镀之后，用乙基醋酸盐/己烷(1：25)的混合洗脱液对残渣执行硅胶柱色谱法
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(silicagel column chtomatography)，来获得对象化合物SAC-0504(39.5mg，32％):H-NMR(300MHz,CDCl3):5.33(t,1H,J＝4.8Hz),4.69(m,1H),3.89(m,1H),3.54-3.49(m,2H),2.3
4-2.29(m,2H),2.00-0.83(m,44H),0.65(s,3H)
[0210] 【合成例1-2：SAC-0507的制备】
[0211] 将胆固醇97mg溶解于二氯甲烷1ml之后，在氩气流下加入二异丙基乙胺(diisopropylethylamine)0.087ml和2-甲氧基乙氧基甲基氯(2-methoxyethoxymethyl chloride)(日本东京化成工业株式会社，TCI)0.3ml，在室温下搅拌了1小时。在上述反应液加入氯化铵(ammonium chloride)水溶液中断反应之后添加乙基醋酸盐30ml来稀释，用碳酸氢钠水溶液洗涤之后用硫酸镁干燥及过滤。对滤液进行真空蒸镀之后，用乙基醋酸盐/己烷(1：5)的混合洗脱液对残渣执行硅胶柱色层法，来获得对象化合物SAC-0507(57mg，4
1
8％):H-NMR(300MHz,CDCl3):5.33(t,1H,J＝4.8Hz),4.76(s,2H),3.70-3.67(m,2H),3.55-3.52(m,2H),3.43(m,1H),3.37(s,3H),2.36-2.19(m,2H),2.00-0.83(m,38H),0.64(s,3H)[0212] 【合成例1-3：SAC-0520的制备】
1
8％):H-NMR(300MHz,CDCl3):5.33(t,1H,J＝4.8Hz),4.76(s,2H),3.70-3.67(m,2H),3.55-3.52(m,2H),3.43(m,1H),3.37(s,3H),2.36-2.19(m,2H),2.00-0.83(m,38H),0.64(s,3H)[0212] 【合成例1-3：SAC-0520的制备】
[0213] 在氮气流下，将2,3,4,6-四-O-苯甲酰基-α-D-吡喃葡萄糖基溴化物(Glucopyranosyl Bromide)(Tetrahedron lett.31,7441-7444(1990))244mg和胆固 醇
150mg溶解于二氯甲烷5ml之后，在-20℃下搅拌了2小时。过滤上述反应液之后，用碳酸氢钠水溶液及氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸镁干燥及过滤。用乙基醋酸盐/己烷(1：10)混合洗脱液对残渣执行硅胶柱色层法，来获得对象化合物1(140mg，45％)。将钠溶解在甲醇/二氯甲烷(1：1)2.4ml之后，在氩气流下加入通过执行上述反应而获得的化合物1，在室温下搅拌了30分钟。在上述反应液加入氯化铵水溶液中断反应之后，添加二氯甲烷30ml来稀释，用氯化钠水溶液洗涤之后，用硫酸镁干燥及过滤。对滤液进行真空蒸镀之后，用乙基醋酸盐/己烷/甲醇(4：5：1)的混合洗脱液对残渣执行了硅胶柱色层法，来获得对象化合
1 1
物SAC-0520：H-NMR(300MHz，pyridine-d5:H-NMR(300MHz,pyridine-d5):5.33(t,1H,J＝
4.8Hz),5.06(d,1H,J＝7.7Hz),4.57(d,1H,J＝9.5Hz),4.42(dd,1H,J＝4.9,11.7Hz),4.
31-4.28(m,2H),4.09-3.91(m,3H),2.72(d,1H,J＝13Hz),2.47(t,1H,J＝11.5Hz),2.10-0.88(m,42H),0.64(s,3H)
150mg溶解于二氯甲烷5ml之后，在-20℃下搅拌了2小时。过滤上述反应液之后，用碳酸氢钠水溶液及氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸镁干燥及过滤。用乙基醋酸盐/己烷(1：10)混合洗脱液对残渣执行硅胶柱色层法，来获得对象化合物1(140mg，45％)。将钠溶解在甲醇/二氯甲烷(1：1)2.4ml之后，在氩气流下加入通过执行上述反应而获得的化合物1，在室温下搅拌了30分钟。在上述反应液加入氯化铵水溶液中断反应之后，添加二氯甲烷30ml来稀释，用氯化钠水溶液洗涤之后，用硫酸镁干燥及过滤。对滤液进行真空蒸镀之后，用乙基醋酸盐/己烷/甲醇(4：5：1)的混合洗脱液对残渣执行了硅胶柱色层法，来获得对象化合
1 1
物SAC-0520：H-NMR(300MHz，pyridine-d5:H-NMR(300MHz,pyridine-d5):5.33(t,1H,J＝
4.8Hz),5.06(d,1H,J＝7.7Hz),4.57(d,1H,J＝9.5Hz),4.42(dd,1H,J＝4.9,11.7Hz),4.
31-4.28(m,2H),4.09-3.91(m,3H),2.72(d,1H,J＝13Hz),2.47(t,1H,J＝11.5Hz),2.10-0.88(m,42H),0.64(s,3H)
[0214] 反应式2
[0215]
[0216] 【合成例1-4：SAC-0516的制备】
[0217] 将 氢 化 钠 (奥 德 里 奇 公 司，Aldrich)42mg溶 解 于 二 甲 基 甲 酰 胺(dimethylformamide)/四氢呋喃(tetrahydrofuran)混合溶液5ml之后，在氩气流下加入胆固醇200mg，在室温下搅拌了30分钟。将溶解于二甲基甲酰胺/四氢呋喃混合溶液的缩水甘油基甲苯磺酸盐(Glycidyl Tosylate)(奥德里奇公司，Aldrich)294mg缓慢加入于反应溶液之后。在常温下搅拌了一天。在上述反应液加入氯化铵水溶液中断反应之后，添加二乙醚(diethyl ether)30ml来稀释，用10％氢氧化钠水溶液和氯化钠水溶液洗涤之后用硫酸镁干燥及过滤。对滤液进行真空蒸镀之后，用乙基醋酸盐/己烷(1：10)的混合洗脱液对残渣执行了硅胶柱色层法，来获得对象化合物SAC-0516(72mg，31％):1H-NMR(300MHz,CDCl3):5.33(t,1H,J＝4.8Hz),3.70(dd,1H,J＝3.3,11.4Hz),3.45(dd,1H,J＝5.7,11.3Hz),3.25-3.09(m,2H),2.78(t,1H,J＝4.6Hz),2.59(dd,1H J＝2.76,4.95Hz),2.40-2.10(m,2H),2.02-1.66(m,5H),2.00-0.83(m,33H),0.64(s,3H)
[0218] 【合成例1-4：SAC-0519的制备】
[0219] 将通过上述合成例1-1制备的SAC-050440mg溶解于乙基醋酸盐3ml之后，添加催化剂量左右的10％钯/活性炭之后，由氢来取代，在室温下搅拌了30分钟。用乙基醋酸盐稀释，并利用寅式盐(celite)来过滤。对滤液进行真空蒸镀之后，用乙基醋酸盐/己烷(1:20)的混合洗脱液对残渣执行硅胶柱色层法，来获得对象化合物SAC-0519:1H-NMR(300MHz，CDCl3):4.69(m,1H),3.89(m 1H),3.61-3.42(m,2H),2.00-0.83(m,48H),0.65(s,3H),0.59(m,1H)
[0220] 【合成例1-5：SAC-0601的制备】
[0221] 将胆固醇1g溶解于二乙醚20ml之后，在氩气流下加入三-O-乙酰基-D-已烯糖(奥德里奇公司，Aldrich)2.04g和三氟化硼·二乙醚络合物(boron
trifluoride·diethyletherate)(奥德里奇公司，Aldrich)1.27ml，在0℃下搅拌了3小时。在上述反应液添加二乙醚30ml来稀释，用碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥及过滤。
对滤液进行真空蒸镀之后，用乙基醋酸盐/己烷(1:5)混合洗脱液对残渣执行硅胶柱色层
1
法，来获得对象化合物SAC-0601(643mg，43％):H-NMR(300MHz，CDCl3):5.87-5.77(m,2H),
5.33(m,1H),5.26(dd,1H,J＝ 1.47,9.15Hz),5.15(m.1H),4.25-4.06(m,3H),3.54(m,1H),
2.42-2.27(m,2H),2.07(s,3H),2.05(s,3H),2.02-0.83(m,38H),0.65(s,3H)
trifluoride·diethyletherate)(奥德里奇公司，Aldrich)1.27ml，在0℃下搅拌了3小时。在上述反应液添加二乙醚30ml来稀释，用碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥及过滤。
对滤液进行真空蒸镀之后，用乙基醋酸盐/己烷(1:5)混合洗脱液对残渣执行硅胶柱色层
1
法，来获得对象化合物SAC-0601(643mg，43％):H-NMR(300MHz，CDCl3):5.87-5.77(m,2H),
5.33(m,1H),5.26(dd,1H,J＝ 1.47,9.15Hz),5.15(m.1H),4.25-4.06(m,3H),3.54(m,1H),
2.42-2.27(m,2H),2.07(s,3H),2.05(s,3H),2.02-0.83(m,38H),0.65(s,3H)
[0222] 【合成例1-6：SAC-0522的制备】
[0223] 将通过合成例1-5来制备的SAC-0601350mg和碳酸钾322mg溶解于甲醇/水(2:1)15ml之后，在0℃下搅拌了2天。在上述反应液添加二氯甲烷70ml来稀释，
用水和氯化钠水溶液洗涤之后，用硫酸镁干燥及过滤。对滤液进行真空蒸镀之后，用乙基醋酸盐/己烷/甲醇(20:40:3)的混合洗脱液对残渣执行硅胶柱色层法，来获
得 对 象 化 合 物SAC-0522(585mg，78 ％):5.96(d,1H,J ＝10.2Hz),5.75(td,1H,J ＝
2.23,10.2Hz),5.36(d,1H,J＝ 6.7Hz),5.13(bs,1H),4.21(bs,1H),3.92-3.80(m,2H),3.7
6(m,1H),3.54(m,1H),2.42-2.27(m,2H),2.02-0.83(m,40H),0.65(s,3H)
用水和氯化钠水溶液洗涤之后，用硫酸镁干燥及过滤。对滤液进行真空蒸镀之后，用乙基醋酸盐/己烷/甲醇(20:40:3)的混合洗脱液对残渣执行硅胶柱色层法，来获
得 对 象 化 合 物SAC-0522(585mg，78 ％):5.96(d,1H,J ＝10.2Hz),5.75(td,1H,J ＝
2.23,10.2Hz),5.36(d,1H,J＝ 6.7Hz),5.13(bs,1H),4.21(bs,1H),3.92-3.80(m,2H),3.7
6(m,1H),3.54(m,1H),2.42-2.27(m,2H),2.02-0.83(m,40H),0.65(s,3H)
[0224] 【合成例1-7：SAC-0602的制备】
[0225] 将氢化钠34mg溶解于四氢呋喃4ml之后，在氩气流下加入通过合成例1-5制备的SAC-052287mg，在0℃下搅拌了1小时。将碘甲烷(Iodomethane)(奥德里奇公司，Aldrich)0.1ml缓慢加入于反应溶液之后，在常温下搅拌了1天。在上述反应溶液添加乙基醋酸盐20ml来稀释，用氯化钠水溶液洗涤之后，用硫酸钠干燥及过滤。对滤液进行真空蒸镀之后，用乙基醋酸盐/己烷(1:10)的混合洗脱液对残渣执行硅胶柱色层法，来获得对象
1
化合物SAC-0602(30mg，32％)：H-NMR(300MHz，CDCl3):1H-NMR(300MHz,CDCl3):6.04(d,1H,J＝10.2Hz),5.72(d,1H,J＝11.2Hz),5.32(d,1H,J＝5.1Hz),5.12(d,1H,J＝2.6Hz),2.42-2.29(m,2H),2.02-1.69(m,5H),1.59-0.76(m,44H),0.65(s,3H)
1
化合物SAC-0602(30mg，32％)：H-NMR(300MHz，CDCl3):1H-NMR(300MHz,CDCl3):6.04(d,1H,J＝10.2Hz),5.72(d,1H,J＝11.2Hz),5.32(d,1H,J＝5.1Hz),5.12(d,1H,J＝2.6Hz),2.42-2.29(m,2H),2.02-1.69(m,5H),1.59-0.76(m,44H),0.65(s,3H)
[0226] 反应式3
[0227]
[0228] 【合成例1-8：SAC-0518的制备】
[0229] 将胆固醇108mg溶解于二氯甲烷10ml之后，在氩气流下加入三-O-乙酰基-D-已烯糖(奥德里奇公司，Aldrich)320mg和对甲苯磺酸(日本东京化成工业株式会社，TCI)11mg，在室温下搅拌了2小时。在上述反应液添加乙基醋酸盐30ml来稀释，用水和氯化钠水溶液洗涤之后用硫酸镁干燥及过滤。对滤液进行真空蒸镀之后，用乙基醋酸盐/己烷(1:25)的混合洗脱液对残渣执行硅胶柱色层法，来获得对象化合物SAC-0518(60mg，
1
26％):αisomer-H-NMR(300MHz,CDCl3):8.03-7.90(m,6H),7.52-7.45(m,3H),7.40-7.33(m,6H),5.74(m,1H),5.48(m,1H),5.30(m,1H),5.20(m,1H),4.53-4.41(m,3H),3.54(m,1H),
2.40-0.84(m,42H),0.65(s,3H)；βisomer-1H-NMR(300MHz,CDCl3):8.03-7.90(m,6H),7.5
2-7.45(m,3H),7.40-7.33(m,6H),5.49-5.32(m,2H),5.20(m,1H),4.86(m,1H),4.53-4.41(m,2H),3.98(m,1H),3.54(m，1H),2.40-0.84(m,42H),0.65(s,3H)
1
26％):αisomer-H-NMR(300MHz,CDCl3):8.03-7.90(m,6H),7.52-7.45(m,3H),7.40-7.33(m,6H),5.74(m,1H),5.48(m,1H),5.30(m,1H),5.20(m,1H),4.53-4.41(m,3H),3.54(m,1H),
2.40-0.84(m,42H),0.65(s,3H)；βisomer-1H-NMR(300MHz,CDCl3):8.03-7.90(m,6H),7.5
2-7.45(m,3H),7.40-7.33(m,6H),5.49-5.32(m,2H),5.20(m,1H),4.86(m,1H),4.53-4.41(m,2H),3.98(m,1H),3.54(m，1H),2.40-0.84(m,42H),0.65(s,3H)
[0230] 【合成例1-9：SAC-0521的制备】
[0231] 将钠溶解于甲醇/二氯甲烷(1:1)6ml之后，在氩气流下加入通过合成例1-8制备的SAC-051857mg，在室温下搅拌了1小时20分钟。在上述反应液加入氯化铵水溶液中断反应之后，添加二乙醚30ml来稀释，用氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥及过滤。对滤液进行真空蒸镀之后,用乙基醋酸盐/己烷/甲醇(40:20:1)的混合洗脱液对残渣执行硅胶柱色1
层法，来获得对象化合物SAC-0521(30mg，84％):αisomer-H-NMR(500MHz,CDCl3):5.32(m,
1H),5.02(d,1H,J＝2.1Hz),3.99(m,1H),3.85-3.82(m,2H),3.67(d,1H,J＝8.95Hz),3.55
1
-3.40(m,2H),2.26-0.84(m,45H),0.65(s,3H)；βisomer-H-NMR(500MHz,CDCl3):5.32(m,1H),4.68(d,1H,J＝9.3Hz),3.85-3.82(m,2H),3.67(d,1H,J＝8.95Hz),3.55-3.40(m,2H),
3.26(m,1H),2.26-0.84(m,45H),0.65(s,3H)
层法，来获得对象化合物SAC-0521(30mg，84％):αisomer-H-NMR(500MHz,CDCl3):5.32(m,
1H),5.02(d,1H,J＝2.1Hz),3.99(m,1H),3.85-3.82(m,2H),3.67(d,1H,J＝8.95Hz),3.55
1
-3.40(m,2H),2.26-0.84(m,45H),0.65(s,3H)；βisomer-H-NMR(500MHz,CDCl3):5.32(m,1H),4.68(d,1H,J＝9.3Hz),3.85-3.82(m,2H),3.67(d,1H,J＝8.95Hz),3.55-3.40(m,2H),
3.26(m,1H),2.26-0.84(m,45H),0.65(s,3H)
[0232] 反应式4
[0233]
[0234] 【合成例1-10：SAC-0603的制备】
[0235] 将胆固醇592mg溶解于无水乙腈(anhydrous acetonitrile)6ml之后，在氩气流下加入催化剂量左右的三-O-甲基-D-已烯糖(奥德里奇公司，Aldrich)288mg和硝酸铈铵(ceric ammonium nitrate)(奥德里奇公司，Aldrich)，在室温下搅拌了2天。在上述反应液添加二乙醚50ml来稀释，用碳酸氢钠水溶液和氯化钠水溶液洗涤之后，用硫酸镁干燥及过滤。对滤液进行真空蒸镀之后，用乙基醋酸盐/己烷(1:25)的混合洗脱液对残渣执行硅胶柱色层法，来获得对象化合物SAC-0603(19mg，2％):1H-NMR(300MHz,CDCl3):5.28(m,2H),5.06(m,1H),3.70-3.50(m,5H),3.52(s,3H),3.43(s,3H),3.39(s,3H),3.17(t,1H,J＝9.0Hz)2.26-0.84(m,41H),0.65(s,3H)
[0236] 【合成例2：Rk1衍生物的合成2】
[0237] 对导入多种官能团的衍生物进行分子设计及合成，该官能团可作为能够代替糖的醇基的生物电子等排体。
[0238] 反应式5
[0239]
[0240] 【合成例2-1：SAC-0514的制备】
[0241] 将胆固醇70mg溶解于氯仿(Chloroform)2ml之后，在氩气流下加入三氧化硫·吡啶复合体(sulfur trioxide·pyridine complex)(奥德里奇公司,Aldrich)86mg，在室温下搅拌了一天。用2N盐酸溶液对上述反应液进行酸性化之后添加乙基醋酸盐20ml来稀释，用水洗涤之后，用硫酸镁干燥及过滤。对滤液进行真空蒸镀之后，用二氯甲烷/甲醇(7:1)1
的混合洗脱液对残渣执行硅胶柱色层法，来获得对象化合物SAC-0514:H-NMR(300MHz,CDCl3):5.28(m,2H),5.06(m,1H),3.70-3.50(m,5H),3.52(s,3H),3.43(s,3H),3.39(s,3H),3.
17(t,1H,J＝9.0Hz)2.26-0.84(m,41H),0.65(s,3H)
的混合洗脱液对残渣执行硅胶柱色层法，来获得对象化合物SAC-0514:H-NMR(300MHz,CDCl3):5.28(m,2H),5.06(m,1H),3.70-3.50(m,5H),3.52(s,3H),3.43(s,3H),3.39(s,3H),3.
17(t,1H,J＝9.0Hz)2.26-0.84(m,41H),0.65(s,3H)
[0242] 【合成例2-2：SAC-0510的制备】
[0243] 将在以下合成例2-4制备的SAC-0509溶解于二氯甲烷1ml之后，在氩气流nd
下加入催化剂量左右的群组2 催化剂(奥德里奇公司，Aldrich)，接着过量加入丁烯二醇(Butenediol)之后在室温下搅拌了1小时。对上述反应液进行真空蒸镀之后，
用乙基醋酸盐/己烷(1:5)的混合洗脱液对残渣执行硅胶柱色层法，来获得对象化合
1
物 SAC-0510(12mg，30 ％ ):H-NMR(300MHz,CDCl3):5.93-5.76(m,2H),5.33(d,1H,J ＝
5.1Hz),4.14(d,2H,J＝4.7Hz),4.01(d,2H,J＝5.13),3.19(m,1H),2.33(m,1H),2.20(m,1H),2.03-1.74(m,5H),1.54-0.84(m,34H),0.65(s,3H)
下加入催化剂量左右的群组2 催化剂(奥德里奇公司，Aldrich)，接着过量加入丁烯二醇(Butenediol)之后在室温下搅拌了1小时。对上述反应液进行真空蒸镀之后，
用乙基醋酸盐/己烷(1:5)的混合洗脱液对残渣执行硅胶柱色层法，来获得对象化合
1
物 SAC-0510(12mg，30 ％ ):H-NMR(300MHz,CDCl3):5.93-5.76(m,2H),5.33(d,1H,J ＝
5.1Hz),4.14(d,2H,J＝4.7Hz),4.01(d,2H,J＝5.13),3.19(m,1H),2.33(m,1H),2.20(m,1H),2.03-1.74(m,5H),1.54-0.84(m,34H),0.65(s,3H)
[0244] 反应式6
[0245]
[0246] 【合成例2-3：SAC-0505的制备】
[0247] 将胆固醇20mg溶解于氯仿1ml之后，在氩气流下加入三氯乙酰基异氰酸酯(Trichloroacetyl Isocyanate)(奥德里奇公司，Aldrich)0.04ml，在室温下搅拌了2小时。利用氧化铝来过滤上述反应液之后，对滤液进行真空蒸镀，来获得对象化合物SAC-050
1
5:H-NMR(300MHz,CDCl3):5.27(m,1H),4.45-4.39(m,3H),2.29-2.22(m,2H),1.98-1.77(m,
5H),1.55-0.78(m,33H),0.61(s,3H)
1
5:H-NMR(300MHz,CDCl3):5.27(m,1H),4.45-4.39(m,3H),2.29-2.22(m,2H),1.98-1.77(m,
5H),1.55-0.78(m,33H),0.61(s,3H)
[0248] 【合成例2-4：SAC-0509的制备】
[0249] 将氢化钠41mg溶解于二甲基甲酰胺/四氢呋喃混合溶液3ml之后，在氩气流下加入胆固醇200mg，在室温下搅拌了1小时。将烯丙基溴(allyl bromide)(奥德里奇公司，Aldrich)0.44ml缓慢加入于反应溶液之后在常温下搅拌了一天。添加乙基醋酸盐30ml来稀释，用水洗涤之后，用硫酸镁干燥及过滤。对滤液进行真空蒸镀之后，用乙基醋酸盐/己烷(1:20)的混合洗脱液对残渣执行硅胶柱色层法，来获得对象化合物SAC-0509(80mg，1
36％):H-NMR(300MHz,CDCl3):5.90(m,1H),5.36-5.11(m,3H),4.00(td,2H,J＝1.26,5.7Hz),2.38-2.16(m,2H),2.02-0.81(m,39H),0.61(s,3H)
36％):H-NMR(300MHz,CDCl3):5.90(m,1H),5.36-5.11(m,3H),4.00(td,2H,J＝1.26,5.7Hz),2.38-2.16(m,2H),2.02-0.81(m,39H),0.61(s,3H)
[0250] 【合成例2-5：SAC-0511的制备】
[0251] 将胆固醇100mg溶解于乙腈/二氯甲烷(3:1)2ml之后，在氩气流下缓慢加入4-甲基吗啉(4-methylmorpholine)(阿法埃莎公司，Alfa aesar)0.12ml，在室温下搅拌了30分钟。接着，缓慢加入甲基油酸丙酯(methyl propyl oleate)0.1ml，在室温下搅拌了2小时。对上述反应液进行真空蒸镀之后，用乙基醋酸盐/己烷(1:10)的混合洗脱液对残渣执行硅
1
胶柱色层法，来获得对象化合物SAC-0511(75mg，64％):H-NMR(300MHz,CDCl3):7.53(d,1H,J＝12.5Hz),5.37(d,1H,J＝5.0Hz)5.24(d,1H,J＝12.5Hz),3.76(m,1H),3.67(s,3H),2.
37-2.35(m,2H),2.22-0.81(m,38H),0.61(s,3H)
1
胶柱色层法，来获得对象化合物SAC-0511(75mg，64％):H-NMR(300MHz,CDCl3):7.53(d,1H,J＝12.5Hz),5.37(d,1H,J＝5.0Hz)5.24(d,1H,J＝12.5Hz),3.76(m,1H),3.67(s,3H),2.
37-2.35(m,2H),2.22-0.81(m,38H),0.61(s,3H)
[0252] 【合成例2-6：SAC-0513的制备】
[0253] 将在合成例2-5制备的SAC-0511溶解于甲醇1ml之后，添加催化剂量左右的10％钯/活性炭之后，由氢所取代，在室温下搅拌了2小时。用乙基醋酸盐稀释，利用寅式盐来过滤。对滤液进行真空蒸镀之后,用乙基醋酸盐/己烷(1:10)的混合洗脱液对残渣执行硅胶柱色层法，来获得对象化合物2。将所制备的对象化合物2溶解于四氢呋喃0.5ml之后，在氩气流下缓慢加入徐徐溶解于四氢呋喃而制备的氢化铝锂(lithium aluminium hydride)(奥德里奇公司，Aldrich)1摩尔溶液0.1ml。在0℃下搅拌5分钟之后，加入水、甲醇和乙基醋酸盐之后重新搅拌3小时。用氯化钠水溶液洗涤上述反应液之后，用硫酸镁干燥及过1
滤。对滤液进行真空蒸镀之后，获得对象化合物SAC-0513(27mg，61％):H-NMR(300MHz,CDCl3):3.75(t,2H,J＝5.4Hz),3.65(m,2H),3.21(m,1H),2.20(bs,1H),1.95-0.76(m,43H),0.61(s,3H)
滤。对滤液进行真空蒸镀之后，获得对象化合物SAC-0513(27mg，61％):H-NMR(300MHz,CDCl3):3.75(t,2H,J＝5.4Hz),3.65(m,2H),3.21(m,1H),2.20(bs,1H),1.95-0.76(m,43H),0.61(s,3H)
[0254] 【合成例3：Rk1衍生物的合成3】
[0255] 对导入多种芳基官能团的衍生物进行分子设计及合成，该官能团可作为能够代替糖基的生物电子等排体。
[0256] 反应式7
[0257]
[0258] 【合成例3-1：SAC-0523的制备】
[0259] 将胆固醇400mg溶解于二氯甲烷10ml之后，将温度下降至-20℃，加入四丁基溴化铵(Tetrabutylammonium bromide)(德里奇公司，Aldrich)120mg、4-硝基溴化苄(nitrobenzyl Bromide)(奥德里奇公司，Aldrich)860mg及50％氢氧化钾水溶液10ml，在室温下搅拌了3天。添加二氯甲烷60ml来稀释，用水洗涤之后，用硫酸镁干燥及过滤。对滤液进行真空蒸镀之后，用乙基醋酸盐/己烷(1:10)的混合洗脱液对残渣执行硅胶柱
1
色层法，来获得对象化合物SAC-0523(24mg，6％):H-NMR(300MHz,CDCl3):8.18(d,2H,J＝
8.8Hz),7.49(d,2H,J＝ 8.8Hz),5.34(m,1H),4.64(s,2H),3.27(m,1H),2.43-2.24(m,2H),
2.03-1.75(m,5H),1.54-0.81(m,33H),0.66(s,3H)
1
色层法，来获得对象化合物SAC-0523(24mg，6％):H-NMR(300MHz,CDCl3):8.18(d,2H,J＝
8.8Hz),7.49(d,2H,J＝ 8.8Hz),5.34(m,1H),4.64(s,2H),3.27(m,1H),2.43-2.24(m,2H),
2.03-1.75(m,5H),1.54-0.81(m,33H),0.66(s,3H)
[0260] 【合成例3-2：SAC-0605的制备】
[0261] 将氢化钠149mg溶解于四氢呋喃5ml之后，在氩气流下，于0℃下加入胆固醇260mg、四丁基碘化铵(tetrabutylammonium iodide)51mg及t-丁基-4-(溴
甲 基) 苯 基 氨 基 甲 酸 酯 (t-butyl-4-(Bromomethyl)Phenyl carbamate)(合 成，Synthesis.22,3619-3624，(2008))400mg。使上述反应液的温度上升到70℃并回流3天。
添加二氯甲烷30ml来稀释，用氯化钠水溶液洗涤之后，用硫酸镁干燥及过滤。对滤液进行真空蒸镀之后，用乙基醋酸盐/己烷(1:20)的混合洗脱液对残渣执行硅胶柱色层法，来获
1
得对象化合物SAC-0605(40mg，7％):H-NMR(300MHz,CDCl3):7.32-7.27(m,2H),7.03-6.96(m,2H),5.34(m,1H),4.49(s,2H),3.24(m,1H),2.40-2.25(m,2H),2.01-1.82(m,5H),1.54-0.81(m,43H),0.66(s,3H)
甲 基) 苯 基 氨 基 甲 酸 酯 (t-butyl-4-(Bromomethyl)Phenyl carbamate)(合 成，Synthesis.22,3619-3624，(2008))400mg。使上述反应液的温度上升到70℃并回流3天。
添加二氯甲烷30ml来稀释，用氯化钠水溶液洗涤之后，用硫酸镁干燥及过滤。对滤液进行真空蒸镀之后，用乙基醋酸盐/己烷(1:20)的混合洗脱液对残渣执行硅胶柱色层法，来获
1
得对象化合物SAC-0605(40mg，7％):H-NMR(300MHz,CDCl3):7.32-7.27(m,2H),7.03-6.96(m,2H),5.34(m,1H),4.49(s,2H),3.24(m,1H),2.40-2.25(m,2H),2.01-1.82(m,5H),1.54-0.81(m,43H),0.66(s,3H)
[0262] 【合成例3-3：SAC-0902的制备】
[0263] 将氢化钠42mg溶解于四氢呋喃3ml之后，在氩气流下加入胆固醇100mg，在室温下搅拌了30分钟。加入四丁基碘化铵51mg和2-溴甲基萘(2-(Bromomethyl)naphthalene)(奥德里奇公司，Aldrich)69mg之后，在常温下搅拌了一天。添加二乙醚30ml来稀释，用氯化钠水溶液洗涤之后，用硫酸镁干燥及过滤。对滤液进行真空蒸镀之后，用乙基醋酸盐/己烷(1:15)的混合洗脱液对残渣执行硅胶柱色层法，来获得对象化合物SAC-0902(13mg，1
9％):H-NMR(300MHz,CDCl3):7.82-7.77(m,2H),7.48-7.41(m,2H),5.33(d,1H,J＝5.1Hz),3.31(m,1H),2.46-2.27(m,2H),2.00-1.74(m,5H),1.66-0.83(m,38H),0.66(s,3H)
9％):H-NMR(300MHz,CDCl3):7.82-7.77(m,2H),7.48-7.41(m,2H),5.33(d,1H,J＝5.1Hz),3.31(m,1H),2.46-2.27(m,2H),2.00-1.74(m,5H),1.66-0.83(m,38H),0.66(s,3H)
[0264] 反应式8
[0265]
[0266] 【合成例3-4：SAC-0703的制备】
[0267] 将胆固醇506mg和氢化钠(60％)140mg放入于由银箔纸包裹的反应容器，并溶解于四氢呋喃3ml之后，在氩气流下加入四氟硼酸银(silver tetrafluoroborate)(奥德里奇公司，Aldrich)255mg和2-氯嘧啶(2-chloropyrimidine)(日本东京化成工业株式会社，TCI)100mg并回流3天。用水中断反应并进行真空过滤之后，用乙基醋酸盐/己烷(1:15)1
的混合溶液对残渣执行重结晶，来获得对象化合物SAC-0703(123mg，30％):H-NMR(300MHz,CDCl3):8.47(d,2H,J＝5.0Hz),6.86(t,1H,J＝4.8Hz),5.39(m,1H),4.87(m,1H),2.5-2.
45(m,2H),2.02-1.79(m,5H)1.56-0.83(m,33H),0.66(s,3H)
的混合溶液对残渣执行重结晶，来获得对象化合物SAC-0703(123mg，30％):H-NMR(300MHz,CDCl3):8.47(d,2H,J＝5.0Hz),6.86(t,1H,J＝4.8Hz),5.39(m,1H),4.87(m,1H),2.5-2.
45(m,2H),2.02-1.79(m,5H)1.56-0.83(m,33H),0.66(s,3H)
[0268] 【合成例3-5：SAC-0702的制备】
[0269] 将氢化钠42mg溶解于四氢呋喃4ml之后，在氩气流下加入胆固醇200mg，在室温下搅拌了30分钟。加入2,4-二氯嘧啶(2,4-dichloropyrimidine)(奥德里奇公司，Aldrich)88mg之后，在常温下搅拌了一天。添加二氯甲烷30ml来稀释，用氯化钠水溶液洗涤之后，用硫酸镁干燥及过滤。对滤液进行真空蒸镀之后，用乙基醋酸盐/己烷(1:30)的混合洗脱液对残渣执行硅胶柱色层法，来获得对象化合物SAC-0702:SAC-0702-1；1
H-NMR(300MHz,CDCl3):8.33(d,1H,J＝5.1Hz),6.91(d,1H,J＝5.1Hz),5.40(m,1H),5.00(
1
m,1H),2.50-2.40(m,2H),2.02-0.83(m,38H)0.67(s,3H)；SAC-0702-2H-NMR(300MHz,CDCl3):8.23(d,1H,J＝5.1Hz),6.57(d,1H,J＝5.1Hz),5.40(m,1H),4.85(m,1H),2.50-2.40(m,
2H),2.02-0.83(m,38H)0.67(s,3H)
H-NMR(300MHz,CDCl3):8.33(d,1H,J＝5.1Hz),6.91(d,1H,J＝5.1Hz),5.40(m,1H),5.00(
1
m,1H),2.50-2.40(m,2H),2.02-0.83(m,38H)0.67(s,3H)；SAC-0702-2H-NMR(300MHz,CDCl3):8.23(d,1H,J＝5.1Hz),6.57(d,1H,J＝5.1Hz),5.40(m,1H),4.85(m,1H),2.50-2.40(m,
2H),2.02-0.83(m,38H)0.67(s,3H)
[0270] 【合成例4：Rk1衍生物的合成4】
[0271] 对与胆固醇第3位醇的绝对构型(absolute configuration)相反的衍生物执行了分子设计及合成。
[0272] 反应式9
[0273]
[0274] 【合成例4-1：SAC-0612的制备】
[0275] 将胆固醇2g溶解于四氢呋喃10ml之后，在氩气流下加入三苯基膦(Triphenyl phosphine)(奥德里奇公司，Aldrich)5.15g、4-硝基苯甲酸(4-Nitrobenzoic acid)(奥德里奇公司，Aldrich)3.45g以及偶氮二甲酸二乙酯(Diethyl azodicarboxylate)(奥德里奇公司，Aldrich)4.23ml，在室温下搅拌13小时之后，在40℃下搅拌了30分钟。添加二乙醚100ml来稀释，用氯化钠水溶液洗涤之后，用硫酸镁干燥及过滤。对滤液进行真空蒸镀之后，用乙基醋酸盐/己烷(1:10)的混合洗脱液对残渣执行硅胶柱色层法，来获得对象化合物。将该对象化合物溶解于四氢呋喃7ml之后，将温度下降至0℃，并加入5％氢氧化钠水溶液6ml。在室温下搅拌12小时之后，添加氯仿50ml来稀释，用水、1N盐酸溶液及氯化钠洗涤之后，用硫酸镁干燥及过滤。对滤液进行真空蒸镀之后，用乙基醋酸盐/己烷(1:4)的1
混合洗脱液对残渣执行硅胶柱色层法，来获得对象化合物SAC-0612(480mg，24％):H-NMR(
300MHz,CDCl3):5.39(m,1H),3.99(m,1H),2.55(m,1H),2.07(t,1H,J＝2.6Hz),2.02-0.83(m,39H),0.66(s,3H)
混合洗脱液对残渣执行硅胶柱色层法，来获得对象化合物SAC-0612(480mg，24％):H-NMR(
300MHz,CDCl3):5.39(m,1H),3.99(m,1H),2.55(m,1H),2.07(t,1H,J＝2.6Hz),2.02-0.83(m,39H),0.66(s,3H)
[0276] 【合成例4-2：SAC-0613的制备】
[0277] 将在上述反应中获得的SAC-061249mg溶解于二氯甲烷2ml之后，在氩气流下加入二氢吡喃(Dihydropyran)(奥德里奇公司，Aldrich)0.12ml和对甲苯磺酸7mg，在室温下搅拌了4小时。在上述反应液添加乙基醋酸盐30ml来稀释，用水洗涤，用硫酸镁干燥及过滤。对滤液进行真空蒸镀之后，用乙基醋酸盐/己烷(1:25)的混合洗脱液对残渣执行硅胶柱色
1
层法，来获得对象化合物SAC-0504(28mg,47％):H-NMR(300MHz,CDCl3):5.24(m,1H),4.59(m,1H),3.89-3.82(m,2H),3.44(m,1H),2.46-2.18(m,2H),2.00-0.83(m,44H),0.65(s,3H)[0278] 【合成例5：Rk1/Rg3衍生物的合成1】
1
层法，来获得对象化合物SAC-0504(28mg,47％):H-NMR(300MHz,CDCl3):5.24(m,1H),4.59(m,1H),3.89-3.82(m,2H),3.44(m,1H),2.46-2.18(m,2H),2.00-0.83(m,44H),0.65(s,3H)[0278] 【合成例5：Rk1/Rg3衍生物的合成1】
[0279] 对作为生物电子等排体导入环状乙醚基的同时导入Rk1链位置的双键和Rg3链位置的醇基的化合物执行分子设计及合成。特别是对导入预料为对生理活性带给重要影响的四氢吡喃基和三-O-乙酰基-D-葡萄糖基的衍生物进行了合成。
[0280] 反应式10
[0281]
[0282] 【合成例5-1：SAC-0903的制备】
[0283] 将孕烯醇酮(Pregnenolone)(日本东京化成工业株式会社，TCI)500mg溶解于二氯甲烷8mL，在氩气流下加入二氢吡喃(奥德里奇公司，Aldrich)0.72mL和对甲苯磺酸(日本东京化成工业株式会社，TCI)76mg，在室温下搅拌了8小时。在上述反应液添加乙基醋酸盐20mL来稀释，用水洗涤之后，用硫酸镁干燥及过滤。对滤液进行真空蒸镀之后，用乙基醋酸盐/己烷(1:10)的混合洗脱液对残渣执行硅胶柱色层法，来获得化合物1(403mg，63.6％)。
[0284] 在氩气流下，将镁屑(Magnesium turning)(奥德里奇公司，Aldrich)39mg溶解于二乙醚1mL之后，添加催化剂量左右的碘，并缓慢加入1-溴化-4-甲基戊烷
(1-bromide-4-methylpentane)(奥德里奇公司，Aldrich)0.03mL。镁全部消失时，缓慢加入溶解于二乙醚2mL的化合物150mg。经过10分钟之后，在上述反应液加入2N盐酸溶液中断反应，用乙基醋酸盐20mL来提取，用硫酸镁干燥及过滤。对滤液进行真空蒸镀之后，用乙基醋酸盐/己烷(1:10)的混合洗脱液对残渣执行硅胶柱色层法，来获得对象化合物
1
SAC-0903(11mg，18％):H-NMR(500MHz,CDCl3)δ5.33(t,1H,J＝6.25 Hz),4.69(m,1H),3.90(m,1H),3.53-3.45(m,2H),2.34-2.30(m,2H),2.20-0.82(m,47H)。
(1-bromide-4-methylpentane)(奥德里奇公司，Aldrich)0.03mL。镁全部消失时，缓慢加入溶解于二乙醚2mL的化合物150mg。经过10分钟之后，在上述反应液加入2N盐酸溶液中断反应，用乙基醋酸盐20mL来提取，用硫酸镁干燥及过滤。对滤液进行真空蒸镀之后，用乙基醋酸盐/己烷(1:10)的混合洗脱液对残渣执行硅胶柱色层法，来获得对象化合物
1
SAC-0903(11mg，18％):H-NMR(500MHz,CDCl3)δ5.33(t,1H,J＝6.25 Hz),4.69(m,1H),3.90(m,1H),3.53-3.45(m,2H),2.34-2.30(m,2H),2.20-0.82(m,47H)。
[0285] 【合成例5-2：SAC-0909的制备】
[0286] 在氩气流下，将通过上述合成例1-1制备的SAC-090350mg溶解于二氯甲烷3mL之后，将温度下降至0℃，加入三乙基胺(triethylamine)(奥德里奇公司，Aldrich)0.07mL和甲基磺酰氯(methylsulfonyl chloride)(奥德里奇公司，Aldrich)0.015mL。使温度上升至40℃搅拌3小时之后，将温度重新下降至常温，添加二氯甲烷10mL来稀释，放入碳酸氢钠水溶液来洗涤之后，用硫酸镁干燥及过滤。对滤液进行真空蒸镀之后，用乙基醋酸盐/己烷(1:10)的混合洗脱液对残渣执行硅胶柱色层法，来获得对象化合物:SAC-0909-1；1
H-NMR(500MHz,CDCl3)δ5.34(m,1H),4.84(s,1H),4.74(s，1H),4.69(m,1H),3.90(m,1H),3
1
.53-3.45(m,2H),2.34-0.52(m,45H)。SAC-0909-2 H-NMR(300MHz,CDCl3)δ5.34(m,1H),5.
15(m,1H),4.69(m,1H),3.90(m,1H),3.53-3.45(m,2H),2.34-0.52(m,46H)。
H-NMR(500MHz,CDCl3)δ5.34(m,1H),4.84(s,1H),4.74(s，1H),4.69(m,1H),3.90(m,1H),3
1
.53-3.45(m,2H),2.34-0.52(m,45H)。SAC-0909-2 H-NMR(300MHz,CDCl3)δ5.34(m,1H),5.
15(m,1H),4.69(m,1H),3.90(m,1H),3.53-3.45(m,2H),2.34-0.52(m,46H)。
[0287] 【合成例5-3：SAC-0905的制备】
[0288] 在氩气流下，将异己基三苯基溴化磷(isohexyltriphenylphosphoniumbromide)(J.Org.Chem.,44,3760-3765，(1979))900mg溶解于苯8mL之后，放入叔丁醇钾(Potassium-t-butoxide)1摩尔溶液(阿法埃莎公司，Alfa aesar)2.1mL并回流25分钟。
将孕烯醇酮(日本东京化成工业株式会社，TCI)200mg溶解于苯2mL之后，用注射器溶解于上述反应液来回流2小时25分钟。将温度下降至常温之后添加20mL的水来中断反应，用二乙醚提取，用硫酸镁干燥及过滤。对滤液进行真空蒸镀之后，用乙基醋酸盐/己烷(1:5)的混合洗脱液对残渣执行硅胶柱色层法，来获得已公知的对象化合物2(54mg，22％)。在氩气流下，将所制备的化合物223mg溶解于二氯甲烷4mL之后，加入二氢吡喃(奥德里奇公司，Aldrich)0.04mL和对甲苯磺酸(日本东京化成工业株式会社，TCI)3mg，在室温下搅拌了3小时。在上述反应液添加乙基醋酸盐10mL来稀释，用水洗涤之后，用硫酸镁干燥及过滤。对滤液进行真空蒸镀之后，用乙基醋酸盐/己烷(1:10)的混合洗脱液对残渣执行硅胶
1
柱色层法，来获得对象化合物SAC-0905(16mg，57％):H-NMR(500MHz,CDCl3)δ5.33(m,1H),5.15(m,1H,),4.69(m,1H),3.90(m,1H),3.53-3.45(m,2H),2.34-2.29(m,2H),2.21-0.52(m,44H)。
将孕烯醇酮(日本东京化成工业株式会社，TCI)200mg溶解于苯2mL之后，用注射器溶解于上述反应液来回流2小时25分钟。将温度下降至常温之后添加20mL的水来中断反应，用二乙醚提取，用硫酸镁干燥及过滤。对滤液进行真空蒸镀之后，用乙基醋酸盐/己烷(1:5)的混合洗脱液对残渣执行硅胶柱色层法，来获得已公知的对象化合物2(54mg，22％)。在氩气流下，将所制备的化合物223mg溶解于二氯甲烷4mL之后，加入二氢吡喃(奥德里奇公司，Aldrich)0.04mL和对甲苯磺酸(日本东京化成工业株式会社，TCI)3mg，在室温下搅拌了3小时。在上述反应液添加乙基醋酸盐10mL来稀释，用水洗涤之后，用硫酸镁干燥及过滤。对滤液进行真空蒸镀之后，用乙基醋酸盐/己烷(1:10)的混合洗脱液对残渣执行硅胶
1
柱色层法，来获得对象化合物SAC-0905(16mg，57％):H-NMR(500MHz,CDCl3)δ5.33(m,1H),5.15(m,1H,),4.69(m,1H),3.90(m,1H),3.53-3.45(m,2H),2.34-2.29(m,2H),2.21-0.52(m,44H)。
[0289] 反应式11
[0290]
[0291] 【合成例5-4：SAC-0902的制备】
[0292] 在氩气流下，将镁屑(奥德里奇公司，Aldrich)92mg溶解于四氢呋喃3mL之后，添加催化剂量左右的碘，并缓慢加入1-溴化-4-甲基戊烷(奥德里奇公司，Aldrich)0.69ml。镁全部消失之后，将孕烯醇酮(奥德里奇公司，Aldrich)200mg溶解于四氢呋喃4mL之后缓慢加入。经过10分钟之后，在上述反应液加入2N盐酸溶液来中断反应，用乙基醋酸盐20mL提取，用硫酸镁干燥及过滤。对滤液进行真空蒸镀之后，用乙基醋酸盐/己烷(1:10)的混合洗脱液对残渣执行硅胶柱色层法，来获得在商业上可以购买的化合物3(95mg，15％)(Fluka H6378)。将化合物343mg溶解于二乙醚5mL之后，在氩气流下加入三-O-乙酰
基-D-已烯糖(奥德里奇公司，Aldrich)81mg和三氟化硼·二乙醚络合物(奥德里奇公
司，Aldrich)0.012mL，在0℃下搅拌了1小时。在上述反应液添加二乙醚30mL来稀释，用碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥及过滤。对滤液进行真空蒸镀之后，用乙基醋酸盐/己烷(1:10)的混合洗脱液对残渣执行硅胶柱色层法，来获得对象化合物SAC-0902(7.6mg，
1
12％):H-NMR(500MHz,CDCl3)δ5.86(d,1H，J＝10.2Hz),5.81(d,1H,J＝10.2Hz),5.38(m，
1H),5.27(m,1H),5.14(m,1H),4.23-4.09(m.3H),3.55(m,1H),2.41-2.32(m，2H),2.07-2.0
6(m,7H),2.14-0.52(m,38H)。
基-D-已烯糖(奥德里奇公司，Aldrich)81mg和三氟化硼·二乙醚络合物(奥德里奇公
司，Aldrich)0.012mL，在0℃下搅拌了1小时。在上述反应液添加二乙醚30mL来稀释，用碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥及过滤。对滤液进行真空蒸镀之后，用乙基醋酸盐/己烷(1:10)的混合洗脱液对残渣执行硅胶柱色层法，来获得对象化合物SAC-0902(7.6mg，
1
12％):H-NMR(500MHz,CDCl3)δ5.86(d,1H，J＝10.2Hz),5.81(d,1H,J＝10.2Hz),5.38(m，
1H),5.27(m,1H),5.14(m,1H),4.23-4.09(m.3H),3.55(m,1H),2.41-2.32(m，2H),2.07-2.0
6(m,7H),2.14-0.52(m,38H)。
[0293] 【合成例5-5：SAC-0904的制备】
[0294] 将在合成例5-3制备的317mg化合物2溶解于二乙醚15mL之后，在氩气流下加入溶解于二乙醚7mL的三-O-乙酰基-D-已烯糖(奥德里奇公司，Aldrich)672mg和三氟化硼·二乙醚络合物(奥德里奇公司，Aldrich)0.3mL，在0℃下搅拌了3小时。使上述反应液的温度上升至室温之后，添加二乙醚30mL来稀释，用碳酸氢钠水溶液洗涤之后用硫酸钠干燥及过滤。对滤液进行真空蒸镀之后，用乙基醋酸盐/己烷(1:10)的混合洗脱液对残渣1
执行硅胶柱色层法，来获得对象化合物SAC-0904(270mg，54.9％):H-NMR(500MHz,CDCl3)δ5.86(d,1H,J＝10.2Hz),5.81(d,1H,J＝10.2Hz),5.34(m，1H),5.28(d,1H,J＝9.0Hz),
5.15-5.13(m,2H),4.25-4.14(m，3H),3.54(m,1H),2.40-2.30(m,2H),2.07-2.06(m,6H),2.
02-0.52(m,38H)。
执行硅胶柱色层法，来获得对象化合物SAC-0904(270mg，54.9％):H-NMR(500MHz,CDCl3)δ5.86(d,1H,J＝10.2Hz),5.81(d,1H,J＝10.2Hz),5.34(m，1H),5.28(d,1H,J＝9.0Hz),
5.15-5.13(m,2H),4.25-4.14(m，3H),3.54(m,1H),2.40-2.30(m,2H),2.07-2.06(m,6H),2.
02-0.52(m,38H)。
[0295] 【合成例6：Rk1/Rg3衍生物的合成2】
[0296] 反应式12
[0297]
[0298] 【合成例6-1：SAC-1001的制备】
[0299] 在 氩 气 流 下 将 (4- 羧 丁 基 ) 三 苯 基 溴 化 磷 ((4-carboxyButyl)triphenylphosphonium bromide)(日本东京化成工业株式会社，TCI)665mg溶解于甲苯4m之后，放入叔丁醇钾(阿法埃莎公司，Alfa aesar)1.76mL并回流2小时。将在上述合成例1-1中获得的200mg化合物1溶解于甲苯2mL，并加入于上述反应液之后回流14小时。将温度下降至常温之后，用2N盐酸溶液使pH达到3，用20mL乙基醋酸盐稀释，用硫酸镁干燥及过滤并进行真空蒸镀之后，用乙基醋酸盐/己烷/乙酸(50:100:1)的混合洗脱液对残渣
1
执行硅胶柱色层法来获得了SAC-1001(158mg，65％):H-NMR(300MHz,CDCl3)δ5.32(m,1H),5.13(m,1H),4.71(m,1H),3.89(m,1H),3.53-3.44(m,2H),2.37-0.53(m,42H)。
1
执行硅胶柱色层法来获得了SAC-1001(158mg，65％):H-NMR(300MHz,CDCl3)δ5.32(m,1H),5.13(m,1H),4.71(m,1H),3.89(m,1H),3.53-3.44(m,2H),2.37-0.53(m,42H)。
[0300] 【合成例6-2：SAC-1002的制备】
[0301] 将在上述合成例6-1获得的158mg的SAC-1001溶解于甲醇/二氯甲烷(1:2)6ml之后，缓慢加入三甲基硅烷化重氮甲烷(trimethylsilyl diazomethane)2M溶液(奥德里奇公司，Aldrich)0.31mL。不再起泡时，进行真空蒸镀之后，用乙基醋酸盐/己烷(1:15)的混合洗脱液对残渣执行硅胶柱色层法来获得了对象化合物SAC-1002(113.8mg，
1
70％):H-NMR(400MHz,CDCl3)δ5.33(m,1H,),5.14-5.11(t,1H,J＝6.9Hz),4.69(m,1H),3.90(m,1H),3.64(s,3H),3.53-3.44(m,2H),2.34-0.52(m,41H)。
1
70％):H-NMR(400MHz,CDCl3)δ5.33(m,1H,),5.14-5.11(t,1H,J＝6.9Hz),4.69(m,1H),3.90(m,1H),3.64(s,3H),3.53-3.44(m,2H),2.34-0.52(m,41H)。
[0302] 【合成例6-3：SAC-1003的制备】
[0303] 将在上述合成例6-2获得的120mg的SAC-1002溶解于甲醇5mL之后，加入对甲苯磺酸(日本东京化成工业株式会社，TCI)11mg，在常温下搅拌1小时。在上述反应液添加乙基醋酸盐10ml来稀释，用水洗涤之后用硫酸镁干燥及过滤。对滤液进行真空蒸镀之后，用乙基醋酸盐/己烷(1:5)的混合洗脱液对残基执行硅胶柱色层法来获得了SAC-1003(85mg，1
85％):H-NMR(300MHz,CDCl3)δ5.35(m,1H),5.16-5.12(t,1H,J＝7.1Hz),3.66(s,3H),3.
52(m,1H),2.33-2.22(m,4H),2.10-0.63(m,29H),0.53(s,3H)
85％):H-NMR(300MHz,CDCl3)δ5.35(m,1H),5.16-5.12(t,1H,J＝7.1Hz),3.66(s,3H),3.
52(m,1H),2.33-2.22(m,4H),2.10-0.63(m,29H),0.53(s,3H)
[0304] 【合成例6-4：SAC-1004的制备】
[0305] 将在合成例6-3制备的13.4mg的SAC-1003溶解于四氢呋喃1mL之后，在氩气流下加入三-O-乙酰基-D-已烯糖(奥德里奇公司，Aldrich)26mg和三氟化硼·二乙醚络合物(奥德里奇公司，Aldrich)0.012mL，在0℃下搅拌了10小时。使上述反应液的温度上升至室温之后，添加二乙醚5mL来稀释，用碳酸氢钠水溶液洗涤之后，用硫酸钠干燥及过滤。对滤液进行真空蒸镀之后，用乙基醋酸盐/己烷(1:10)的混合洗脱液对残渣执行硅胶柱色层1
法来获得了对象化合物SAC-1004(11mg，56％):H-NMR(300MHz,CDCl3)δ5.89-5.80(m,2H),5.37-5.27(m.2H),5.17-5.14(m,2H),4.23-4.16(m,3H),3.66(s.3H),3.56(m,1H),2.38-2.28(m,4H),2.17-0.53(m,37H)。
法来获得了对象化合物SAC-1004(11mg，56％):H-NMR(300MHz,CDCl3)δ5.89-5.80(m,2H),5.37-5.27(m.2H),5.17-5.14(m,2H),4.23-4.16(m,3H),3.66(s.3H),3.56(m,1H),2.38-2.28(m,4H),2.17-0.53(m,37H)。
[0306] 反应式13
[0307]
[0308] 【合成例6-5：SAC-1005的制备】
[0309] 将在上述合成例6-1获得的300mg的SAC-1001溶解于二甲基甲酰胺4mL之后，加入烯丙基溴(Allyl bromide)0.08mL和重碳酸钾(potassium bicarbonate)185mg。搅拌15小时之后用乙基醋酸盐15mL稀释，用硫酸钠干燥及过滤。用乙基醋酸盐/己烷(1:10)的混合洗脱液对残渣执行硅胶柱色层法来获得了对象化合物SAC-1005(195mg，
1
60％):H-NMR(500MHz,CDCl3)δ5.89(m,1H),5.39-5.07(m,4H),4.69(m,1H),4.56-4.55(m,
2H),3.91-3.88(m,1H),3.53-3.45(m,2H),2.38-0.81(m,41H)。
1
60％):H-NMR(500MHz,CDCl3)δ5.89(m,1H),5.39-5.07(m,4H),4.69(m,1H),4.56-4.55(m,
2H),3.91-3.88(m,1H),3.53-3.45(m,2H),2.38-0.81(m,41H)。
[0310] 【合成例6-6：SAC-1006的制备】
[0311] 将在上述合成例6-5获得的195mg的SAC-1005溶解于烯丙 醇(allylalcohol)5mL之后，加入对甲苯磺酸(日本东京化成工业株式会社，TCI)16mg，在常温下搅拌1小时之后，在上述反应液添加乙基醋酸盐20mL来稀释，用水洗涤之后，用硫酸镁干燥及过滤。对滤液进行真空蒸镀之后，用乙基醋酸盐/己烷(1:15)的混合洗脱液对残渣执行硅
1
胶柱色层法来获得了SAC-1006(98mg，60％):H-NMR(300MHz,CDCl3)δ5.92(m,1H),5.35-5.11(m,4H),4.57-4.55(m,2H),3.51(m,1H),2.35-2.22(m,4H),2.10-0.53(m,32H)。
1
胶柱色层法来获得了SAC-1006(98mg，60％):H-NMR(300MHz,CDCl3)δ5.92(m,1H),5.35-5.11(m,4H),4.57-4.55(m,2H),3.51(m,1H),2.35-2.22(m,4H),2.10-0.53(m,32H)。
[0312] 【合成例6-7：SAC-1007的制备】
[0313] 将在上述合成例6-6制备的191.8mg的SAC-1006溶解于四氢呋喃10mL之后，在氩气流下加入三-O-乙酰基-D-已烯糖(奥德里奇公司，Aldrich)355mg和三氟化硼·二乙醚络合物(奥德里奇公司，Aldrich)0.32mL，在0℃下搅拌了10小时。使上述反应液的温度上升至室温之后，添加二乙醚30ml来稀释，用碳酸氢钠水溶液洗涤之后，用硫酸钠干燥及过滤。对滤液进行真空蒸镀之后，用乙基醋酸盐/己烷(1:10)的混合洗脱液对残渣执1
行硅胶柱色层法来获得了对象化合物SAC-1007(139mg，49％):H-NMR(300MHz,CDCl3)δ5.
97-5.79(m,3H),5.34-5.12(m.6H),4.57-4.55(m,2H),4.26-4.07(m,3H),3.55(m,1H),2.37-2.30(m,4H),2.17-0.53(m,37H)。
行硅胶柱色层法来获得了对象化合物SAC-1007(139mg，49％):H-NMR(300MHz,CDCl3)δ5.
97-5.79(m,3H),5.34-5.12(m.6H),4.57-4.55(m,2H),4.26-4.07(m,3H),3.55(m,1H),2.37-2.30(m,4H),2.17-0.53(m,37H)。
[0314] 【合成例6-8：SAC-1008的制备】
[0315] 将在合成例6-7制备的67mg的SAC-1007溶解于四氢呋喃5mL之后，在氩气流下加入四(三苯基膦)钯(tetrakis(triphenylphosphine)palladium)(奥德里奇公司，Aldrich)136mg和吗啉(奥德里奇公司，Aldrich)0.01ml，搅拌了12小时。用2N盐酸溶液中断上述反应液的反应之后，添加二乙醚5ml来稀释，用硫酸钠干燥及过滤。对滤液进行真空蒸镀之后，用二氯甲烷/甲醇(10:1)的混合洗脱液对残渣执行硅胶柱色层法来获得了对
1
象化合物SAC-1008(12.5mg，20％):H-NMR(400MHz,CDCl3)δ5.92-5.78(m,2H),5.33-5.26(m,2H),5.19-5.08(m,2H),4.24-4.07(m,3H),3.54(m,1H),2.41-2.31(m,3H),2.23-0.52(m,39H)。
1
象化合物SAC-1008(12.5mg，20％):H-NMR(400MHz,CDCl3)δ5.92-5.78(m,2H),5.33-5.26(m,2H),5.19-5.08(m,2H),4.24-4.07(m,3H),3.54(m,1H),2.41-2.31(m,3H),2.23-0.52(m,39H)。
[0316] 【实验例】
[0317] 【培养例：培养血管内皮细胞】
[0318] 在细胞培养系统(cell-systems，USA)购买人脐静脉内皮细胞(HUVEC)和人视网膜血管内皮细胞之后，将这些接种在装上含有20％(w/v)胎牛血清(FBS，海克隆，加拿大)、100单位(units)/ml的青霉素(penicillin，英杰公司，美国)、100μg/ml的链霉素(streptomycin，英杰公司，美国)、3ng/ml的碱性成纤维细胞生长因子(bFGF，basic fibroblast growth factor,北部生物技术公司，美国)及5units/ml的肝素(heparin)的M199培养基(生命技术公司，美国；)的100mmd的培养皿(dish)之后，在37℃的5％CO2培养器进行培养。
[0319] 【实验例1：基于血管内皮细胞凋亡抑制能力的合成衍生物的筛选】
[0320] 根据本研究团的现有研究结果，对具有类固醇骨架的Rk1的合成衍生物进行筛选，该衍生物具有血管内皮细胞凋亡抑制功能和渗透性抑制功能。第一个筛选方法，测量了血管内皮细胞的凋亡抑制能力。将属于血管内皮细胞一种的人脐静脉内皮细胞5
(3×10cells/well)电镀在具有包含20％胎牛血清的M199培养基1ml的24-孔板(well
plate)。第二天，将细胞移到包含在上述合成例1-4合成的化合物5μg/ml(图1a)或
10μg/ml(图1b)的血清-不足M199培养基。经过24小时及48小时之后，对细胞生存率实施用MTT分析(Mosmann T,Journal of Immunological Methods 65(1-2):55–63(1983)；
Cory AH,et al.,Cancer Communications 3(7):207–12，(1991))。由实验结果可知，就Sac0504和Sac0601合成衍生物而言，具有对准于Rk1程度的细胞凋亡抑制功能。并且，细胞的形态变化的观察结果也呈现出具有血管内皮细胞保护功能(图2a)。
(3×10cells/well)电镀在具有包含20％胎牛血清的M199培养基1ml的24-孔板(well
plate)。第二天，将细胞移到包含在上述合成例1-4合成的化合物5μg/ml(图1a)或
10μg/ml(图1b)的血清-不足M199培养基。经过24小时及48小时之后，对细胞生存率实施用MTT分析(Mosmann T,Journal of Immunological Methods 65(1-2):55–63(1983)；
Cory AH,et al.,Cancer Communications 3(7):207–12，(1991))。由实验结果可知，就Sac0504和Sac0601合成衍生物而言，具有对准于Rk1程度的细胞凋亡抑制功能。并且，细胞的形态变化的观察结果也呈现出具有血管内皮细胞保护功能(图2a)。
[0321] 对于在合成例5合成的化合物，以与上述同样的方式，将对人视网膜血管内皮细胞(HREC，human retina endothelial cells)处理化合物，经过48小时之后实施了MTT分析。如图1c所示，在合成例5合成的化合物呈现了细胞凋亡抑制能力，特别是，就Sac-0904和Sac-0902合成衍生物而言，呈现出了比Sac-0601更加改善的细胞凋亡抑制能力。并且，细胞的形态变化的观察结果也呈现出了具有血管内皮细胞保护功能(图2b)。
[0322] 为了改善对于优秀的活性的SAC-0904的水性，特别是水溶性(watersolubility)(SAC-0904的cLogP值:9.9114)来提高新药候补物质的价值，制备了合适于降低cLogP值并维持活性的导入作为生物电子等排体的酯基的化合物(参照：合成例7)。就SAC-1004而言，cLogP值为7.9424，从而改善了水溶性，并呈现了比SAC-0904更加改善的血管内皮细胞保护能力。并且，试图要合成酸化合物，由此改善水溶性并维持活性，上述酸化合物呈导入酯基而形成的甲基酯进行水解的形态。对在合成例6合成的化合物，以与上述同样的方式进行了处理，经过48小时之后实施了MTT分析。如图1d-1e所示，就用于改善水溶性的新合成的化合物而言，呈现了与SAC-0904类似的细胞凋亡抑制能力，SAC-1004呈现了比SAC-0904更为增加的细胞凋亡抑制能力。并且，细胞的形态变化的观察结果也呈现了在合成例7合成的化合物具有血管内皮细胞保护功能(图2c-图2d)。
[0323] 【实验例2：基于细胞骨骼的合成衍生物的筛选】
[0324] 众所周知，构成细胞骨架的肌动蛋白的结构变化与血管内皮细胞的渗透性密切相关。如果血管内皮细胞的渗透性增加，肌动蛋白应力纤维的形成则会增加，而外皮肌动蛋白环结构则会减少。利用此原理筛选了Rk1合成衍生物的血管内皮透过性抑制能力。用20ng/ml血管内皮生长因子(VEGF，Upstate Biotechnology)对融合性人脐静脉内皮细胞(HUVECs)进行1小时处理之前，用合成化合物10μg/ml对上述细胞进行预处理。接着，在室温下用4％多聚甲醛(paraformaldehyde)对细胞进行20分钟固定化，用磷酸盐缓冲溶液(PBS)(pH7.4)洗涤了3次。接着，在0.1％Triton X-100/PBS使细胞实现渗透化，用罗丹明标记鬼笔环肽(Rhodamine Phalloidin)(分子探针公司，Molecular Probes)0.1mg/ml进行了1小时反应。接着，在荧光显微镜(Olympus)下观察了细胞。由此确认了与血管细胞凋亡抑制能力筛选结果类似的结果，该结果为Sac0504和Sac0601抑制被血管内皮生长因子(VEGF)诱导的肌动蛋白应力纤维形成，并增加外皮肌动蛋白环结构(图3a)。并且，在合成例5合成的化合物也呈现了抑制肌动蛋白应力纤维的形成的效果，特别是对Sac-0904和Sac-0902合成衍生物进行预处理时，确认了抑制被血管内皮生长因子(VEGF)诱导的肌动蛋白应力纤维的形成，并增加外皮肌动蛋白环结构的结果(图3b)。另一方面，在合成例
6合成的化合物也呈现了抑制肌动蛋白应力纤维的形成的效果，特别是对Sac-1004合成衍生物进行预处理时，确认了抑制被血管内皮生长因子(VEGF)诱导的肌动蛋白应力纤维的形成，并增加外皮肌动蛋白环的结构的结果(图3c)。
6合成的化合物也呈现了抑制肌动蛋白应力纤维的形成的效果，特别是对Sac-1004合成衍生物进行预处理时，确认了抑制被血管内皮生长因子(VEGF)诱导的肌动蛋白应力纤维的形成，并增加外皮肌动蛋白环的结构的结果(图3c)。
[0325] 【实验例3：在合成衍生物的人视网膜血管内皮细胞(HRECs)中细胞凋亡抑制功能及细胞骨骼结构的变化确认】
[0326] 根据上述实验的结果，在第一次筛选的15种的合成衍生物中选择了估计为对人脐静脉内皮细胞(HUVEC)能够表现出优秀的血管内皮细胞保护能力和渗透性抑制能力的2种合成衍生物(Sac0504，Sac0601)。将这些合成衍生物对作为另一个血管内皮细胞的人视网膜血管内皮细胞进行处理，由此再一次确认了细胞凋亡抑制能力。将人视网4
膜血管内皮细胞(3×10cells/well)电镀在具有包含20％胎牛血清的M199培养基1ml
的24-孔板。第二天，将细胞移到包含上述合成衍生物Sac06010.1-10μg/ml(图4a)或Sac05040.1-10μg/ml(图4b)的血清-不足M199培养基。经过48小时之后，通过实施与上述实验例的MTT分析方法相同的方法来测量细胞的生存率。如人脐静脉内皮细胞(HUVEC)的实验结果一样，呈现了Sac0601、Sac0504两个化合物均具有从去除血清而致使的细胞凋亡中保护人视网膜血管内皮细胞的功能(图4a、图4b及图5a)。
膜血管内皮细胞(3×10cells/well)电镀在具有包含20％胎牛血清的M199培养基1ml
的24-孔板。第二天，将细胞移到包含上述合成衍生物Sac06010.1-10μg/ml(图4a)或Sac05040.1-10μg/ml(图4b)的血清-不足M199培养基。经过48小时之后，通过实施与上述实验例的MTT分析方法相同的方法来测量细胞的生存率。如人脐静脉内皮细胞(HUVEC)的实验结果一样，呈现了Sac0601、Sac0504两个化合物均具有从去除血清而致使的细胞凋亡中保护人视网膜血管内皮细胞的功能(图4a、图4b及图5a)。
[0327] 根据上述实验的结果，在第一次筛选的15种的合成衍生物(合成例5)中选择了估计为对人脐静脉内皮细胞(HUVEC)能够表现出优秀的血管内皮细胞保护能力和渗透性抑制能力的2种合成衍生物(Sac0504，Sac0601)。如同上述进行实验，再次确认了对于人视网膜血管内皮细胞的细胞凋亡抑制能力。Sac0904、Sac0902两种化合物均以浓度依赖方式呈现了从去除血清而致使的细胞凋亡中保护血管内皮细胞的功能(图4c-4d及图5b)。由此可知，Sac0904、Sac0902两个化合物以浓度依赖方式，有效地保护血管内皮细胞。在合成例6合成的化合物特别是Sac-1004也以浓度依赖方式呈现了从去除血清而致使的细胞凋亡中保护血管内皮细胞的功能(图4e及图5c)。
[0328] 并且，标记了细胞凋亡时特意性地出现的染色体片段化及缺口。将人视网膜血管4
内皮细胞(HRECs)(3×10cells/well)电镀在具有包含20％胎牛血清的M199培养基1ml
的24-孔板。第二天，将细胞移到包含上述合成衍生物Sac06010.1-10μg/ml(图6a)或Sac05040.1-10μg/ml(图6b)的血清-不足M199培养基。经过48小时之后，用PBS对细胞进行两次洗涤，然后用2％多聚甲醛进行固定之后，再次用PBS洗涤两次之后，加入4',6-二脒基-2-苯基吲哚-2HCl(DAPI，4',6-Diamidino-2-phenylindole-2HCl,康碧泉生物科技有限公司，美国)溶液之后在暗室进行30分钟反应。用PBS洗涤两次之后用盖玻片遮盖而安装(mounting)之后，利用荧光显微镜观察DNA片段化程度。由实验结果得知，确认了借助Sac0601和Sac0504来使DNA片段化得到抑制，这表现了人视网膜血管内皮细胞保护能力是基于细胞凋亡的抑制(图6)。
内皮细胞(HRECs)(3×10cells/well)电镀在具有包含20％胎牛血清的M199培养基1ml
的24-孔板。第二天，将细胞移到包含上述合成衍生物Sac06010.1-10μg/ml(图6a)或Sac05040.1-10μg/ml(图6b)的血清-不足M199培养基。经过48小时之后，用PBS对细胞进行两次洗涤，然后用2％多聚甲醛进行固定之后，再次用PBS洗涤两次之后，加入4',6-二脒基-2-苯基吲哚-2HCl(DAPI，4',6-Diamidino-2-phenylindole-2HCl,康碧泉生物科技有限公司，美国)溶液之后在暗室进行30分钟反应。用PBS洗涤两次之后用盖玻片遮盖而安装(mounting)之后，利用荧光显微镜观察DNA片段化程度。由实验结果得知，确认了借助Sac0601和Sac0504来使DNA片段化得到抑制，这表现了人视网膜血管内皮细胞保护能力是基于细胞凋亡的抑制(图6)。
[0329] 将10μg/ml Sac0601或Sac0504对融合性HRECs进行1小时处理之后，对20ng/ml血管内皮生长因子(VEGF)进行1小时处理。接着，在室温下用4％多聚甲醛对细胞进行20分钟固定化，用磷酸盐缓冲溶液(PBS)(pH7.4)洗涤了3次。接着，在0.1％Triton X-100/PBS使细胞实现渗透化，用罗丹明标记鬼笔环肽(Rhodamine Phalloidin)(分子探针公司，Molecular Probes)0.1mg/ml进行1小时反应。接着，在荧光显微镜(Olympus)下观察了细胞。由实验结果可知，Sac0601及Sac0504抑制了被血管内皮生长因子(VEGF)诱导的肌动蛋白应力纤维的形成，并增加了外皮肌动蛋白环的形成(图7a及图7b)。如同上述，对在合成例5合成的化合物也实施了肌动蛋白细胞骨架分析。Sac0904、Sac0902两个化合物均以浓度依赖性方式对与血管渗漏性密切相关的肌动蛋白细胞骨架的变化带给影响(图7c)。Sac0904及Sac0902抑制了肌动蛋白应力纤维的形成，并增加了外皮肌动蛋白环的形成(图
7c)。并且，在合成例6制备的Sac-1004也抑制了肌动蛋白应力纤维的形成，并增加了外皮肌动蛋白环结构的形成(图7d)。
7c)。并且，在合成例6制备的Sac-1004也抑制了肌动蛋白应力纤维的形成，并增加了外皮肌动蛋白环结构的形成(图7d)。
[0330] 【实验例4：分析对合成衍生物在细胞接触面的紧密连接(TJ)的稳定性带来的影响】
[0331] 【(a)被血管内皮生长因子(VEGF)诱导的紧密连接(TJ)稳定性变化的抑制效果分析】
[0332] 众所周知，血管渗透性备受血管细胞之间的紧密连接(TJ)带来的许多影响，根据本研究团的现有研究，就Rk1而言，通过提高细胞膜之间的紧密连接(TJ)的稳定性，来抑制了血管内皮细胞之间的渗透性。
[0333] 将10μg/ml Sac0601(图8a，面板A)或Sac0504(图8a，面板B)对融合性HRECs进行1小时处理之后，对20ng/ml血管内皮生长因子(VEGF)进行1小时处理。接着，在室温下用4％多聚甲醛对细胞进行了20分钟固定化，在0.1％Triton X-100/PBS使细胞实现渗透化。然后，在包含5％正常血清氯化物及0.05％Tween-20的PBS封闭溶液中进行培养(incubation)。然后，使细胞与抗-闭合蛋白(佳美德实验室公司，Zymed Laboratories Inc.)进行反应。用荧光素钠-结合抗-小鼠抗体(载体实验室，Vector Lab.)来实现反应结果物的可视化。并且，对于细胞碎片实施了蛋白质印迹。用十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)对细胞碎片进行分馏化，接着使其转印为聚二氟乙烯膜。使被封闭的膜与抗-闭合蛋白(佳美德实验室公司，Zymed Laboratories Inc.)抗体进行反应，接着，用在安玛西亚有限公司，(Amersham Biosciences,Inc.)所提供的化学发光试剂来实现免疫反应带的可视化。
[0334] 将Sac0601和Sac0504处理在人视网膜血管内皮细胞时，已确认，与Rk1相同地，抑制被血管内皮生长因子(VEGF)而由紧密连接(TJ)再分布，或者细胞膜不稳定，其自身起到能够提高细胞之间的紧密连接(TJ)的稳定性的作用。并能确认，就增加紧密连接(TJ)的稳定性的功能而言，Sac0601比Sac0504更加有效。通过免疫染色法已确认构成紧密连接(TJ)的代表性蛋白质的闭合蛋白借助该两个化合物更稳定性地位于细胞的接触面(图8a)。通过蛋白质印迹法确认闭合蛋白蛋白质的结果，确认了用Sac0601处理时闭合蛋白减少(图8b)。并且，还确认了将Sac-1004预处理在人网膜血管内皮细胞时，抑制被血管内皮生长因子(VEGF)而由紧密连接(TJ)再分布，或者细胞膜不稳定，其自身起到能够提高细胞之间的紧密连接(TJ)的稳定性的作用(图8c)。并且，已确认了，就Sac-1004而言，也能够复原被血管内皮生长因子(VEGF)而减少的闭合蛋白(图8d)。
[0335] 【(b)被血管内皮生长因子(VEGF)诱导的紧密连接(TJ)不稳定性及细胞骨架蛋白质结构变化的复原效果分析】
[0336] 将20ng/ml血管内皮生长因子(VEGF)对融合性HRECs进行1小时处理之后，对10μg/ml Sac0601或Sac0504进行1小时处理。接着，与实验例相同地利用抗-闭合蛋白抗体(图9a)或抗-肌动蛋白抗体(图9b)对细胞进行了染色。由实验结果得知，确认了被血管内皮生长因子(VEGF)而在细胞内肌动蛋白的结构及细胞之间接触面上诱导紧密连接(TJ)稳定性的变化之后，对Sac0601和Sac0504进行处理时，也能够起到复原这种变化的功能。
[0337] 【实验例5:确认合成衍生物的血管内皮细胞渗透性抑制作用】
[0338] 分析了Sac0601及Sac0504对血管渗透性带来的影响。将HRECs电镀在碳酸脂膜过滤器(美国康宁耗材，Corning Costar)。到达饱和度之后，将HRECs在1％
FBS-含有M199培养基培养了3小时，对10μg/ml Sac0601(图10a)或Sac0504(图
10b)进行60分钟处理，在这种情况下，要么对20ng/ml血管内皮生长因子(VEGF)进行
60分钟预处理，要不不进行预处理。将[3H]蔗糖(1μCi[0.037 MBq]/μl；Amersham Pharmacia)50μl(0.8μCi[0.0296 MBq]/ml)添加到上部。经过30分钟之后，用液体闪烁计数器(型号：Wallac；珀金埃尔默仪器有限公司，PerkinElmer)决定了扩散在下部的辐射剂量。至少实施了4次各个实验要点。由实验结果得知，确认了两种合成物均能够抑制血管内皮细胞之间的渗透性，维持视网膜血管的完整性，特别是起到保护被血管内皮生长因子(VEGF)而增加的血管内皮渗透性的作用(图10a及图10b)。并确认了，Sac-1004能够抑制血管内皮细胞之间的渗透性，维持视网膜血管的完整性，特别是起到保护被血管内皮生长因子(VEGF)而增加的血管内皮渗透性的功能(图10c)。
FBS-含有M199培养基培养了3小时，对10μg/ml Sac0601(图10a)或Sac0504(图
10b)进行60分钟处理，在这种情况下，要么对20ng/ml血管内皮生长因子(VEGF)进行
60分钟预处理，要不不进行预处理。将[3H]蔗糖(1μCi[0.037 MBq]/μl；Amersham Pharmacia)50μl(0.8μCi[0.0296 MBq]/ml)添加到上部。经过30分钟之后，用液体闪烁计数器(型号：Wallac；珀金埃尔默仪器有限公司，PerkinElmer)决定了扩散在下部的辐射剂量。至少实施了4次各个实验要点。由实验结果得知，确认了两种合成物均能够抑制血管内皮细胞之间的渗透性，维持视网膜血管的完整性，特别是起到保护被血管内皮生长因子(VEGF)而增加的血管内皮渗透性的作用(图10a及图10b)。并确认了，Sac-1004能够抑制血管内皮细胞之间的渗透性，维持视网膜血管的完整性，特别是起到保护被血管内皮生长因子(VEGF)而增加的血管内皮渗透性的功能(图10c)。
[0339] 【实验例6：分析对合成衍生物的糖尿病性网膜症的血管渗透性增加带来的影响】[0340] 为了对Rk1合成衍生物对糖尿病性视网膜病变的血管渗透性增加带来的影响进行(生物体内)in vivo分析，通过利用链脲佐菌素(streptozotocin)从C57/BL6小鼠身上诱导高血糖，准备了糖尿病小鼠模型(DM)。向该小鼠的眼球玻璃体注入了10μg Sac0601或Sac0504。经过24小时之后，将40 kDa异硫氰酸荧光素(FITC)-葡聚糖(dextran；西格玛公司，30mg/ml in PBS)注入到左心室。使上述示踪物(tracer)循环2分钟左右，接着提取眼睛并立即在4％聚四氟乙烯(PFA,Polyfluoroalkoxy)进行固定化。然后，摘除视网膜并进行扁平安装(flat mounting)，通过荧光显微镜进行观察。与在图11a及11b确认的一样，已确认了Sac0601非常有效地抑制在糖尿病小鼠模型(DM)身上诱导的视网膜血管渗透性，相反，就Sac0504而言，局限性地表现出针对视网膜血管渗透性的抑制能力。并且，就在合成例5合成的Sac-0904而言，已确认了其能够有效地抑制在DM身上诱导的视网膜血管渗透性，就Sac-0902的而言，局限性地表现出针对视网膜血管渗透性的抑制能力功能＝＝(图11c及图11d)。如图11e-图11f所示，在合成例6合成的Sac-1004非常有效地抑制了在DM身上诱导的视网膜血管渗透性。
[0341] 【实验例7：基于合成衍生物的血管内皮生长因子(VEGF)-诱导血管渗漏的抑制(动物实验)】
[0342] 向C57/BL6小鼠的玻璃体共同注入了50ng血管内皮生长因子(VEGF)和10μg Sac0601。向对侧眼睛注入了赋形剂(二甲基亚砜，DMSO)。注入24小时之后，向左心室注入了100μl异硫氰酸荧光素(FITC)-葡聚糖(dextran)(西格玛公司；30mg/ml in PBS)。使上述示踪物(tracer)循环2约分钟左右，接着提取眼睛，立即在4％PFA进行固定化。然后，摘除视网膜，进行扁平安装(flat mounting)，通过荧光显微镜进行观察。如图12a及
12b所示，可知Sac0601大幅度地减少血管内皮生长因子(VEGF)-诱导血管渗漏。
12b所示，可知Sac0601大幅度地减少血管内皮生长因子(VEGF)-诱导血管渗漏。
[0343] 以上对本发明的特定的部分进行了详细说明，这种具体技术只作为优选实例，本发明的范围并不局限于此，这对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说是显而易见的。因此，应视为本发明的实质范围借助所附的权利要求书及其等同取代来定义。
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