专利汇可以提供“阿托伐他汀4-(硝基氧基)丁基酯的结晶形式”专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且本 发明 涉及由式(I)代表的(βR,δR)-2(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基 氨 基)羰-基]-1H-吡咯-1-庚酸4-(硝基 氧 基)丁基酯( 阿托伐他汀 4-(硝基氧基)丁基酯)的称为A晶型和B晶型的两种结晶形式。本发明还涉及制备A和B晶型的方法,包含两种形式的药物组合物,和它们用于 治疗 和/或 预防 急性 冠状动脉 综合症、中 风 、神经变性病症例如阿尔海默氏和帕金森 疾病 以及自身免疫疾病例如多发性硬化的用途。,下面是“阿托伐他汀4-(硝基氧基)丁基酯的结晶形式”专利的具体信息内容。
1.(βR,δR)-2(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基 -4-[(苯基氨基)羰-基]-1H-吡咯-1-庚酸4-(硝基氧基)丁基酯的结晶形式 B。
2.按照权利要求1的结晶形式B,其中结晶形式的特点在于:X射 线粉末衍射图在下列2-theta(2θ)处具有峰:
9.47±0.1;
14.26±0.1;15.03±0.1;16.97±0.1;18.70±0.1;19.04±0.1;
19.71±0.1;19.92±0.1;20.82±0.1;21.21±0.1;21.77±0.1;
22.17±0.1;22.44±0.1;22.67±0.1;23.97±0.1;24.89±0.1;
25.24±0.1;28.23±0.1;30.36±0.1;33.54±0.1.
3.按照权利要求1的结晶形式B,其中结晶形式的特点在于:X射 线粉末衍射图如图1所示。
4.按照权利要求1至3的任一项的结晶形式B,其中结晶形式的特 点在于:拉曼光谱在下列波长(λ)cm-1处具有主要吸收峰:3064;2963; 2947;2943;2918;2890;1665;1603;1560;1528;1508;1481;1452; 1435;1409;1400;1365;1311;1241;1182;1159;1036;1006;996; 825;198;112;86。
5.按照权利要求1至4的任一项的(βR,δR)-2(4-氟苯基)-β,δ-二 羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰-基]-1H-吡咯-1-庚酸4-(硝 基氧基)丁基酯的结晶形式B的制备方法,其包括下列步骤:
在-5℃,搅拌非晶形的(βR,δR)-2(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲 基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰-基]-1H-吡咯-1-庚酸4-(硝基氧基)丁基 酯在枯烯中的悬浮液;
进一步加入枯烯,使沉淀完成;
过滤收集固体。
6.按照权利要求1至4的任一项的(βR,δR)-2(4-氟苯基)-β,δ-二 羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰-基]-1H-吡咯-1-庚酸4-(硝 基氧基)丁基酯的结晶形式B的制备方法,其包括下列步骤:
在40℃,搅拌非晶形的(βR,δR)-2(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1- 甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰-基]-1H-吡咯-1-庚酸4-(硝基氧基)丁 基酯在1-辛醇中的悬浮液;
进一步加入1-辛醇,使沉淀完成;
过滤收集固体。
7.按照权利要求1至4的任一项的(βR,δR)-2(4-氟苯基)-β,δ-二 羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰-基]-1H-吡咯-1-庚酸4-(硝 基氧基)丁基酯的结晶形式B的制备方法,其包括下列步骤:
在5℃,搅拌非晶形的(βR,δR)-2(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲 基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰-基]-1H-吡咯-1-庚酸4-(硝基氧基)丁基 酯在乙酸乙酯/庚烷1∶2(V/V)的混合物中的悬浮液;
进一步加入冷乙酸乙酯/庚烷1∶2(V/V),完成沉淀;
过滤收集固体。
8.按照权利要求1至4的任一项的(βR,δR)-2(4-氟苯基)-β,δ-二 羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰-基]-1H-吡咯-1-庚酸4-(硝 基氧基)丁基酯的结晶形式B的制备方法,其包括下列步骤:
在室温下,搅拌非晶形的(βR,δR)-2(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1- 甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰-基]-1H-吡咯-1-庚酸4-(硝基氧基)丁 基酯在乙酸乙酯/己烷1∶1(V/V)的混合物中的悬浮液;
进一步加入己烷,使沉淀完成;
过滤收集固体。
9.按照权利要求1至4的任一项的(βR,δR)-2(4-氟苯基)-β,δ-二 羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰-基]-1H-吡咯-1-庚酸4-(硝 基氧基)丁基酯的结晶形式B的制备方法,其包括下列步骤:
在20-35℃,搅拌非晶形的(βR,δR)-2(4-氟苯基)-β,δ-二羟基 -5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰-基]-1H-吡咯-1-庚酸4-(硝基氧 基)丁基酯在甲苯/异丙醚大约1∶2(V/V)的混合物中的悬浮液;
离心收集固体。
10.按照权利要求1至4的任一项的(βR,δR)-2(4-氟苯基)-β,δ- 二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰-基]-1H-吡咯-1-庚酸 4-(硝基氧基)丁基酯的结晶形式B的制备方法,其包括下列步骤:
在乙酸乙酯/己烷0.5∶1(V/V)的混合物中,通过加热至50℃,将非 晶形的(βR,δR)-2(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基 -4-[(苯基氨基)羰-基]-1H-吡咯-1-庚酸4-(硝基氧基)丁基酯溶解;
将溶液快速地冷却至0℃,沉淀出固体;
在室温下过滤收集固体。
11.按照权利要求1至4的任一项的(βR,δR)-2(4-氟苯基)-β,δ- 二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰-基]-1H-吡咯-1-庚酸 4-(硝基氧基)丁基酯的结晶形式B的制备方法,其包括下列步骤:
在室温下,在乙酸乙酯/己烷1∶1(V/V)的混合物中,将非晶形的(β R,δR)-2(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基) 羰-基]-1H-吡咯-1-庚酸4-(硝基氧基)丁基酯溶解;
使溶液接触己烷饱和的氛围,沉淀出固体;
过滤收集固体。
12.按照权利要求1至4的任一项的(βR,δR)-2(4-氟苯基)-β,δ- 二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰-基]-1H-吡咯-1-庚酸 4-(硝基氧基)丁基酯的结晶形式B的制备方法,其包括下列步骤:
在室温下,在乙酸乙酯/己烷2∶1(V/V)的混合物中,将非晶形的(β R,δR)-2(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基) 羰-基]-1H-吡咯-1-庚酸4-(硝基氧基)丁基酯溶解;
使溶液接触己烷饱和的氛围,沉淀出固体;
过滤收集固体。
13.按照权利要求1至4的任一项的(βR,δR)-2(4-氟苯基)-β,δ- 二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰-基]-1H-吡咯-1-庚酸 4-(硝基氧基)丁基酯的结晶形式B,用作为药物。
14.权利要求1至4的任一项所定义的化合物,用于治疗炎症、血 栓性疾病和血小板凝聚活性。
15.权利要求1至4的任一项所定义的化合物,用于治疗急性冠状 动脉综合症、中风、周围血管疾病和与内皮功能紊乱有关的病症。
16.权利要求1至4的任一项所定义的化合物,用于治疗神经变性 和自身免疫病症。
17.权利要求1至4的任一项所定义的化合物,用于治疗阿尔海默 氏疾病、帕金森疾病和多发性硬化。
18.药物组合物,其包含药学有效量的权利要求1至4的任一项所 定义的(βR,δR)-2(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基 -4-[(苯基氨基)羰-基]-1H-吡咯-1-庚酸4-(硝基氧基)丁基酯的结晶形式B 和可药用佐剂和/或载体。
19.按照权利要求18的药物组合物,以合适的口服、肠胃外、直肠、 和经皮给药形式,通过吸入喷雾或气溶胶形式。
20.(βR,δR)-2(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基 -4-[(苯基氨基)羰-基]-1H-吡咯-1-庚酸4-(硝基氧基)丁基酯的结晶形式 A。
21.按照权利要求20的结晶形式A,其中结晶形式的特点在于:X 射线粉末衍射图在下列2-theta(2θ)处具有峰:9.19±0.1;10.42±0.1; 11.49±0.1;18.48±0.1;18.98±0.1;19.53±0.1;19.68±0.1;20.22± 0.1;20.80±0.1;21.04±0.1;21.52±0.1;21.77±0.1;23.16±0.1;23.53 ±0.1;25.66±0.1;26.78±0.1;27.85±0.1。
22.按照权利要求20的结晶形式A,其中结晶形式的特点在于:X 射线粉末衍射图如图4所示。
23.按照权利要求20至22的任一项的结晶形式A,其中结晶形式 的特点在于:拉曼光谱在下列波长(λ)cm-1处具有主要吸收峰:3057; 2968;2944;2929;2919;1662;1605;1533;1509;1481;1462;1446; 1423;1409;1380;1367;1313;1280;1243;1180;1156;1035;1006; 997;880;857;227;201;101;85。
24.按照权利要求20至23的任一项的(βR,δR)-2(4-氟苯基)-β,δ -二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰-基]-1H-吡咯-1-庚酸 4-(硝基氧基)丁基酯的结晶形式A的制备方法,其包括下列步骤:
在室温下,在甲基叔丁基醚中,将(βR,δR)-2(4-氟苯基)-β,δ-二 羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰-基]-1H-吡咯-1-庚酸4-(硝 基氧基)丁基酯B晶型溶解;
加入庚烷;
摇动悬浮液;
进一步加入庚烷,完成沉淀;
过滤收集固体。
25.按照权利要求20至23的任一项的(βR,δR)-2(4-氟苯基)-β,δ -二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰-基]-1H-吡咯-1-庚酸 4-(硝基氧基)丁基酯的结晶形式A的制备方法,其包括下列步骤:
在室温下,在乙酸乙酯/己烷2∶1(V/V)的混合物中,将非晶形的(β R,δR)-2(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基) 羰-基]-1H-吡咯-1-庚酸4-(硝基氧基)丁基酯溶解;
加入己烷,沉淀出固体;
摇动悬浮液;
过滤收集固体。
26.按照权利要求5至8的任一项的(βR,δR)-2(4-氟苯基)-β,δ- 二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰-基]-1H-吡咯-1-庚酸 4-(硝基氧基)丁基酯的结晶形式A,用作为药物。
27.权利要求20至23的任一项所定义的化合物,用于治疗炎症、 血栓性疾病和血小板凝聚活性。
28.权利要求20至23的任一项所定义的化合物,用于治疗急性冠 状动脉综合症、中风、周围血管疾病和与内皮功能紊乱有关的所有病 症。
29.权利要求20至23的任一项所定义的化合物,用于治疗神经变 性和自身免疫病症。
30.权利要求20至23的任一项所定义的化合物,用于治疗阿尔海 默氏疾病、帕金森疾病和多发性硬化。
31.药物组合物,其包含药学有效量的权利要求20至23的任一项 所定义的(βR,δR)-2(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基 -4-[(苯基氨基)羰-基]-1H-吡咯-1-庚酸4-(硝基氧基)丁基酯的结晶形式A 和可药用佐剂和/或载体。
32.按照权利要求31的药物组合物,以合适的口服、肠胃外、直肠、 局部和经皮给药形式,通过吸入喷雾或气溶胶给药。
33.组合物,其包含权利要求1至4的任一项或权利要求20至23 的任一项所定义的(βR,δR)-2(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙 基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰-基]-1H-吡咯-1-庚酸4-(硝基氧基)丁基酯的 结晶形式B或A与至少一种用于治疗心血管性疾病的化合物的组合。
34.按照权利要求33的组合物,其中用于治疗心血管疾病的化合物 选自:ACE抑制剂,血管紧张素II受体拮抗剂,β肾上腺素能阻断剂, 钙通道阻断剂,抗血栓形成剂,阿司匹林,亚硝化ACE抑制剂,亚硝 化血管紧张素II受体拮抗剂,亚硝化β-肾上腺素能阻断剂和亚硝化阿 司匹林。
本发明涉及(βR,δR)-2(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3- 苯基-4-[(苯基氨基)羰-基]-1H-吡咯-1-庚酸4-(硝基氧基)丁基酯(阿托伐他 汀4-(硝基氧基)丁基酯)的A和B两种结晶形式,它们的制备方法,含 有它们的药物组合物,和它们用于治疗和/或预防急性冠状动脉综合 症、中风、神经变性病症例如阿尔海默氏和帕金森疾病以及自身免疫 疾病例如多发性硬化的用途。
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