发明领域

本发明涉及作为aP2抑制剂的带有联苯的杂环化合物，和单独使 用或者与一种或多种抗糖尿病剂联合使用所述带有联苯的杂环化合物 来治疗糖尿病、尤其是II型糖尿病和高血糖、高胰岛素血症、肥胖、 X综合征、糖尿病并发症、动脉粥样硬化和有关疾病以及其它慢性炎性 和自身免疫性/炎性疾病的方法。

                 发明背景

脂肪酸结合蛋白(FABPs)是小的胞质蛋白，其结合作为重要代谢燃 料和细胞调节剂的脂肪酸例如油酸。脂肪组织中脂肪酸代谢的调节异 常是胰岛素耐药的突出特征和从肥胖转化成非胰岛素依赖型糖尿病 (NIDDM或II型糖尿病)的过渡时期。

aP2(脂肪细胞脂肪酸结合蛋白)—一种在脂肪细胞中大量存在的 14.6 KDa胞质蛋白并且是同源细胞内脂肪酸结合蛋白(FABPs)家族中的 一个成员—参与脂肪细胞中脂肪酸运输的调节并介导脂肪组织中脂肪 酸的流动。据G.S.Hotamisligil等人，“经由aP2--脂肪细胞脂肪 酸结合蛋白靶向突变的从胰岛素耐药到肥胖的解偶联”，Science，Vol. 274，Nov.22，1996，pp.1377-1379报道，给予几周高脂肪饮食的 缺乏aP2的小鼠发展成了饮食性肥胖，但是与给予类似饮食的对照小 鼠不同，这些小鼠没有发展成胰岛素耐药或糖尿病。Hotamisligil等 人得出结论“aP2对于连接肥胖与胰岛素耐药的路径是至关重要的” (Abstract，第1377页)。

DIALOG ALERT DBDR928，1997年1月2日，Pharmaprojects No.5149 (Knight-Ridder Information)公开了有一家大型药物公司正在使用虚 拟筛选技术来鉴定有治疗潜力的新的抗糖尿病化合物。其报道“该公 司正在使用aP2—涉及脂肪细胞脂肪酸结合蛋白的一种蛋白进行筛 选”。

于1998年9月17日提交的(代理人案卷号LA24*)第60/100,677 号美国申请公开了使用aP2抑制剂来治疗糖尿病的方法。

                      发明描述

本发明提供了具有下述结构的带有联苯的杂环化合物，包括其可 药用盐、其前药酯、和其所有立体异构体： 其中R1和R2相同或不同，并独立地选自H、烷基、环烷基、环烯基、 芳基、杂芳基、杂芳基烷基、芳烷基、环杂烷基和环杂烷基烷基；

R3选自氢、卤素、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷 基烷基、环烯基、烷基羰基、环杂烷基、环杂烷基烷基、环烯基烷基、 卤代烷基、多卤代烷基、氰基、硝基、羟基、氨基、链烷酰基、烷硫 基、烷基磺酰基、烷氧羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、烷基羰 基氧基、烷基氨基磺酰基、烷基氨基、二烷基氨基，所有这些基团都 任选在可利用的碳原子上被1、2、3、4或5个选自下述取代基的基团 取代：氢、卤素、烷基、多卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、多卤代 烷氧基、烷氧羰基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环杂烷基、 环杂烷基烷基、羟基、羟基烷基、硝基、氰基、氨基、取代的氨基、 烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷硫基、烷基羰基、酰基、烷氧羰基、 氨基羰基、炔基氨基羰基、烷基氨基羰基、链烯基氨基羰基、烷基羰 基氧基、烷基羰基氨基、烷氧羰基氨基、烷基磺酰基、氨基亚磺酰基、 氨基磺酰基、烷基亚磺酰基、氨基磺酰基或磺酰基； R4选自氢、卤素、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、芳基、杂芳基、芳 基烷基、杂芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、环烷基、环烷基烷基、 多环烷基、多环烷基烷基、环烯基、环炔基、烷基羰基、芳基羰基、 环杂烷基、环杂烷基烷基、环烯基烷基、多环烯基、多环烯基烷基、 多环炔基、多环炔基烷基、卤代烷基、多卤代烷基、氰基、硝基、羟 基、氨基、链烷酰基、芳酰基、烷硫基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、 烷氧羰基、芳氧基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨 基、烷基羰基氧基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基氨基、 二烷基氨基，所有这些基团都任选在可利用的碳原子上被1、2、3、4 或5个选自下述取代基的基团取代：氢、卤素、烷基、卤代烷基、多 卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、多卤代烷氧基、烷氧羰基、链烯基、 炔基、环烷基、环烷基烷基、环杂烷基、环杂烷基烷基、芳基、杂芳 基、芳基烷基、芳基环烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳氧基、芳氧基 烷基、芳基烷氧基、芳基偶氮基、杂芳基氧代基、杂芳基烷基、杂芳 基链烯基、杂芳氧基、羟基、羟基烷基、硝基、氰基、氨基、取代的 氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、 芳硫基烷基、烷基羰基、芳基羰基、酰基、芳基氨基羰基、烷氧羰基、 氨基羰基、炔基氨基羰基、烷基氨基羰基、链烯基氨基羰基、烷基羰 基氧基、芳基羰基氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷氧羰基氨 基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基、烷基磺酰基、 氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、芳基磺酰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂 芳基亚磺酰基、杂芳硫基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、磺酰氨基 或磺酰基；

X是一个键或选自下述的连接基团：(CH2)n、O(CH2)n、S(CH2)n、 NHCO、CH＝CH、亚环烷基或N(R5)(CH2)n(其中n＝0-5，且R5是H、烷 基、或链烷酰基)； Z是CO2H或式 的四唑或其互变异构体；且基团 代表杂环基(包括杂芳基和环杂烷基)，其优选为5元环，并且在环内 优选包含1-3个杂原子，可进一步任选地包含一个或两个是烷基、链 烯基、羟基烷基、酮基、羧基烷基、羧基、环烷基、烷氧基、甲酰基、 链烷酰基、烷氧基烷基或烷氧基羧基的取代基；

条件是：(1)当Z是CO2H，且X是O(CH2)n、S(CH2)n、或N(R5)(CH2)n时，则n≠0；和(2)当 是 ，R1和R2都是芳基或取代的芳基，且R3和R4分别是氢时，则X-Z不能 是O-低级亚烷基-CO2H或-O-低级亚烷基-CO2烷基。

此外，本发明提供了治疗糖尿病、尤其是II型糖尿病和相关疾病 例如胰岛素耐药、高血糖、高胰岛素血症、脂肪酸或甘油血液水平增 高、肥胖、高甘油三酯血症、X综合征、糖尿病并发症、动脉粥样硬化 以及其它慢性炎性和自身免疫性/炎性疾病的方法，包括给需要治疗的 患者施用治疗有效量的式I化合物(抑制aP2的化合物)。

上述术语“慢性炎性和自身免疫性/炎性疾病”包括炎性肠病例如 局限性回肠炎和溃疡性结肠炎，类风湿性关节炎、慢性堵塞性肺病、 肺气肿、全身性红斑狼疮，和涉及组织损伤、坏死和/或感染诱导的失 衡炎症(由于巨噬细胞和白细胞过度刺激以及细胞介质过多或失控释 放引起的)的其它疾病。

此外，本发明提供了治疗慢性炎性和自身免疫性/炎性疾病，包括 炎性肠病例如局限性回肠炎和溃疡性结肠炎，类风湿性关节炎、慢性 堵塞性肺病、肺气肿、全身性红斑狼疮，和涉及组织损伤、坏死和/或 感染诱导的失衡炎症(由于巨噬细胞和白细胞过度刺激以及细胞介质 过多或失控释放引起的)的其它疾病的方法，包括给需要治疗的患者 施用治疗有效量的aP2抑制剂。

除了式I化合物以外，在1999年9月7日提交的(案卷号LA24a) 第09/390,275号美国申请中公开了可用于上述治疗慢性炎性和自身免 疫性/炎性疾病的方法中的其它aP2抑制剂。所述申请在此引入作为参 考。

统称为“X综合征”(也称为代谢综合征)的病症、疾病和疾患描 述在Johannsson J.Clin.Endocrinol.Metab.，82，727-34(1997) 中。

统称为“糖尿病并发症”的病症、疾病和疾患包括视网膜病、神 经病和肾病以及其它已知的糖尿病并发症。

此外，本发明提供了治疗如上和如下所定义的糖尿病和相关疾病、 以及肥胖、高甘油三酯血症、X综合征、糖尿病并发症和其它慢性炎性 和自身免疫性/炎性疾病的方法，包括给需要治疗的患者联合施用治疗 有效量的式I化合物与1、2、3或更多种其它类型治疗剂。

本文所用术语“其它类型治疗剂”是指一种或多种抗糖尿病剂(除 了式I的aP2抑制剂以外)、一种或多种抗肥胖剂、一种或多种降脂剂 (包括抗动脉粥样硬化剂)、一种或多种抗高血压剂、一种或多种抗血 小板剂、和/或一种或多种抗感染剂。

在上述本发明方法中，所采用的式I化合物与其它类型治疗剂的 重量比为(根据其施用方式)约0.01∶1-约500∶1、优选为约0.1∶ 1-约100∶1。

基团 的实施包括(但不限于)如本文所定义的杂芳基和环杂烷基，并优选包 括： 或 其中R8选自H、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、或链烯基， 且 R9和R9′相同或不同，并独立地选自H、烷基、烷氧基、链烯基、甲酰 基、CO2H、CO2(低级烷基)、羟基烷基、烷氧基烷基、CO(烷基)、羧基 烷基、卤代烷基、链烯基或环烷基。

就R8、R9和R9′而言，自身或作为另一基团一部分的烷基优选包含 1-6个碳原子。

X-Z部分的实例包括(但不限于) 或 定义如下的式I化合物是优选的，其中 是 或 (其中R8是氢、烷基、氟烷基或烷氧基烷基，且R9是氢、烷基、氟烷基、 烷氧基或羟基烷基)，

R1和R2分别是苯基、取代的苯基或环烷基；R3和R4相同或不同， 并独立地选自H、卤素、烷基或烷氧基；X是OCH2、NHCH2、CH2或CH2CH2； 且Z是CO2H或四唑。

定义如下的式I化合物是更优选的，其中 是 或 (其中R8是氢、烷基、或氟烷基，R9是氢、烷基、氟烷基或烷氧基)，

R1和R2分别是苯基；R3和R4各为H；X是OCH2、CH2或NHCH2；且 Z是CO2H或四唑。

发明详述

本发明通式I化合物可如下述合成方案所示由中间体II合成得 到。中间体II中的基团R1、R2、R3、和R4如上述本发明式I化合物中 所定义，A是X-Z的前体，在下文中对其详细描述。 其中R10是低级烷基或苄基。

该分子的联苯部分可这样制得：将化合物III与取代的芳基IV经 由Stille或Suzuki型偶联进行反应以生成式V化合物， 其中W是B(OH)2、SnBu3、或ZnBr或ZnCl，且G是Cl、Br、I、或OTf， 或者G是B(OH)2或SnBu3，且W是Cl、Br、I、或OTf，E可以是CHO、 CN、CO2R10、OH、N(R5)H、NO2、SR10、OR10、OSi(R10)3、或优选为X-Z 或其被保护的形式，R11是CO2R10、CHO、CN、-NH-N＝C(R2)(CH2R1)、NH2、 或-CONH-N＝CH(R2)， 条件是：当W或G是ZnBr或ZnCl时，则E或R11不能是反应性基团例 如CHO。

其中Y是 的下述化合物V可用于通过文献中所述的标准方法例如下述方法制备 式VIA-VIN化合物：

或者，在一些情况下，更优选的是，可通过这些上面提及的方法 将式VII化合物转化成所需的杂环，然后通过联苯偶合反应转化成式II 化合物。

VII              VIII             其中W是B(OH)2，SnBu3或ZnBr或ZnCl

其中R11a是CO2R10，            并且E可以是CHO，CN，CO2R，OH，OR10，

CHO，CN，CO2H，NH2，    OSi(R10)3，N(R5)H，NO2，SR10，或者优选

NH-NH2，并且其中G是             X-Z或其被保护的形式

Cl，Br，I，或OTf 条件是：当W是ZnCl或ZnBr时，则E不能是反应性基团例如CHO。

除非另有说明，否则在本文中单独或者作为另一基团一部分使用 的术语“低级烷基”、“烷基”或“alk”包括在正链中包含1-20个碳 原子、优选1-10个碳原子、更优选1-8个碳原子的直链和支链烃， 例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己 基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬 基、癸基、十一烷基、十二烷基、其各种支链异构体等，以及包含1- 4个取代基例如下述取代基的这样的基团：卤素，例如F、Br、Cl或I或CF3，烷氧基、芳基、芳氧基、芳基(芳基)或二芳基、芳基烷基、芳 基烷氧基、链烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、氨基、羟 基、羟基烷基、酰基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧 基、芳氧基烷基、芳氧基芳基、烷基酰氨基、链烷酰基氨基、芳基羰 基氨基、硝基、氰基、巯基、卤代烷基、三卤代烷基和/或烷硫基和/ 或任何R3基团或R3的取代基。

除非另有说明，否则在本文中单独或者作为另一基团一部分使用 的术语“环烷基”包括饱和或部分不饱和(含有1或2个双键)环状烃 基，其含有1-3个环，包括单环烷基、二环烷基和三环烷基，总共含 有3-20个成环碳原子、优选3-10个成环碳原子，并且可稠合到1 或2个芳环例如描述芳基时所述的芳环上，包括环丙基、环丁基、环 戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基和环十二烷基、环己烯基、 任一所述基团都任选地被1-4个取代基例如下述基团取代：卤素、烷 基、烷氧基、羟基、芳基、芳氧基、芳基烷基、环烷基、烷基酰氨基、 链烷酰基氨基、氧代基、酰基、芳基羰基氨基、氨基、硝基、氰基、 巯基和/或烷硫基和/或任何R4基团或R4的取代基。

在本文中单独或者作为另一基团一部分使用的术语“环烯基”是 指含有3-12个碳原子、优选5-10个碳原子和1或2个双键的环状 烃。环烯基的实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、 环己二烯基和环庚二烯基，所述基团可任选地象上面定义环烷基所述 的那样被取代。

本文所用术语“亚环烷基”是指包含自由键并因此成为连接基团 的“环烷基”，例如 等，并且可任选地象上面定义环烷基所述的那样被取代。

在本文中单独或者作为另一基团一部分使用的术语“链烷酰基” 是指连接在羰基上的烷基。

除非另有说明，否则在本文中单独或者作为另一基团一部分使用 的术语“低级链烯基”或“链烯基”是指在正链中有2-20个碳原子、 优选2-12个碳原子、更优选1-8个碳原子，并且在正链中包含1-6 个双键的直链或支链基团例如乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯 基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯 基、4-庚烯基、3-辛烯基、3-壬烯基、4-癸烯基、3-十一碳烯基、4- 十二碳烯基、4，8，12-十四碳三烯基等，所述基团可任选被1-4个取 代基、即下述取代基取代：卤素、卤代烷基、烷基、烷氧基、链烯基、 炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、氨基、羟基、杂芳基、环杂烷基、 链烷酰基氨基、烷基酰氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、巯基、烷 硫基和/或本文所述的任何R3基团或R3的取代基。

除非另有说明，否则在本文中单独或者作为另一基团一部分使用 的术语“低级炔基”或“炔基”是指在正链中有2-20个碳原子、优 选2-12个碳原子、更优选2-8个碳原子，并且在正链中包含1个叁 键的直链或支链基团，例如2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、4-戊炔 基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔 基、3-辛炔基、3-壬炔基、4-癸炔基、3-十一碳炔基、4-十二碳炔基， 所述基团可任选被1-4个取代基、即下述取代基取代：卤素、卤代烷 基、烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、芳基烷基、环烷基、氨基、 杂芳基、环杂烷基、羟基、链烷酰基氨基、烷基酰氨基、芳基羰基氨 基、硝基、氰基、巯基、和/或烷硫基、和/或本文所述的任何R3基团 或R3的取代基。

单独或者作为另一基团一部分使用的术语“芳基烯基”和“芳基 炔基”是指具有芳基取代基的如上所述的链烯基和炔基。

当如上所述的烷基具有一个单键以在两个不同碳原子上连接其它 基团时，它们称为“亚烷基”，并且可任选地象上面定义烷基所述的那 样被取代。

当如上所述的链烯基和炔基分别有一个单键以在两个不同碳原子 上进行连接时，它们称为“亚烯基”和“亚炔基”，并且可任选地象上 面定义链烯基和炔基所述的那样被取代。

如本文所定义的合适的亚烷基、亚烯基或亚炔基(CH2)n或(CH2)p(其 中p是1-8、优选1-5，n是1-5、优选1-3，其中p和n的定义也 适用于亚烷基、亚烯基或亚炔基)可任选包含1、2、或3个取代基，包 括烷基、链烯基、卤素、氰基、羟基、烷氧基、氨基、烷硫基、酮基、 C3-C6环烷基、烷基羰基氨基或烷基羰基氧基。

(CH2)n或(CH2)p、亚烷基、亚烯基或亚炔基的实例包括 -CH＝CH-CH2-，-CH2CH＝CH-，-C≡C-CH2-， -CH2C≡CCH2-，   -(CH2)2-，-(CH2)3-，-(CH2)4-，   -(CH2)5-，   -OCH2CH2-，-CH2NHCH2-，-NHCH2CH2-， -(CH2)3-CF2-， 或

单独或者作为另一基团一部分使用的术语“卤素”或“halo”是 指氯、溴、氟和碘以及CF3，其中氯或氟是优选的。

术语“金属离子”是指碱金属离子例如钠离子、钾离子或锂离子 和碱土金属离子例如镁离子和钙离子、以及锌离子和铝离子。

除非另有说明，否则在本文中单独或者作为另一基团一部分使用 的术语“芳基”是指在环部分中含有6-10个碳原子的单环和双环芳 基(例如苯基或萘基，包括1-萘基和2-萘基)，并且可任选包括1-3 个稠合到碳环或杂环上的(例如芳基、环烷基、杂芳基或环杂烷基环例 如 上的另外的环，并且可任选在可利用的碳原子上被1、2或3个选自下 述取代基的基团取代：氢、卤素、卤代烷基、烷基、卤代烷基、烷氧 基、卤代烷氧基、链烯基、三氟甲基、三氟甲氧基、炔基、环烷基烷 基、环杂烷基、环杂烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳氧基、 芳氧基烷基、芳基烷氧基、芳硫基、芳基偶氮基、杂芳基烷基、杂芳 基链烯基、杂芳基杂芳基、杂芳氧基、羟基、硝基、氰基、氨基、其 中氨基包括1或2个取代基(取代基是烷基、芳基或在定义中提及的任 意其它芳基化合物)的取代氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、 芳硫基烷基、烷氧基芳硫基、烷基羰基、芳基羰基、烷基氨基羰基、 芳基氨基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、 烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、 芳基磺酰基氨基或芳基磺酰氨基羰基和/或本文所述的任何R4基团或R4 的取代基。

除非另有说明，否则在本文中单独或者作为另一基团一部分使用 的术语“低级烷氧基”、“烷氧基”、“芳氧基”或“芳烷氧基”包括连 接在氧原子上的任何上述烷基、芳烷基或芳基。

除非另有说明，否则在本文中单独或者作为另一基团一部分使用 的术语“取代的氨基”是指被一个或两个相同或不同的取代基例如下 述取代基取代的氨基：烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、 环杂烷基、环杂烷基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、羟基烷 基、烷氧基烷基或烷硫基。这些取代基可进一步被羧酸和/或本文所述 的任何R4基团或R4的取代基取代。此外，氨基取代基可以与它们所连 接的氮原子一起形成1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-吖庚因基、4-吗啉基、 4-硫代吗啉基、1-哌嗪基、4-烷基-1-哌嗪基、4-芳基烷基-1-哌嗪基、 4-二芳基烷基-1-哌嗪基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、或1-吖庚因基，这 些基团任选被烷基、烷氧基、烷硫基、卤素、三氟甲基或羟基取代。

除非另有说明，否则在本文中单独或者作为另一基团一部分使用 的术语“低级烷硫基”、“烷硫基”、“芳硫基”或“芳烷硫基”包括连 接在硫原子上的任何上述烷基、芳烷基或芳基。

除非另有说明，否则在本文中单独或者作为另一基团一部分使用 的术语“低级烷基氨基”、“烷基氨基”、“芳基氨基”、或“芳基烷基氨 基”包括连接在氮原子上的任意上述烷基、芳基或芳基烷基。

除非另有说明，否则在本文中单独或者作为另一基团一部分使用 的术语“酰基”是指连接在羰基(C＝O)上的有机基团。酰基的实例包括 连接在羰基上的任何R3基团，例如链烷酰基、链烯酰基、芳酰基、芳 烷酰基、杂芳酰基、环烷酰基、环杂烷酰基等。

除非另有说明，否则在本文中单独或者作为另一基团一部分使用 的术语“环杂烷基”是指5元、6元或7元饱和或部分不饱和环，所述 环包含1-2个杂原子例如氮、氧和/或硫，所述基团经由碳原子或杂 原子连接，并且可能的话经由连接基团(CH2)p(其中p是1、2或3)连 接，例如 等。上述基团可包含1-4个取代基例如烷基、卤素、氧代基和/或本 文所述的任何R4基团或R4的取代基。此外，任何环杂烷基都可稠合到 环烷基、芳基、杂芳基或环杂烷基环上。

除非另有说明，否则在本文中单独或者作为另一基团一部分使用 的术语“杂芳基”是指包含1、2、3或4个杂原子例如氮、氧或硫的5 或6元芳环，和稠合到芳基、环烷基、杂芳基或环杂烷基环上的这样 的环(例如苯并噻吩基、吲哚基)，并包括可能的N-氧化物。杂芳基可 任选包含1-4个取代基例如上述任何R4基团或R4的取代基。杂芳基 的实施包括下述基团： 等。

在本文中单独或者作为另一基团一部分使用的术语“环杂烷基烷 基”是指经由碳原子或杂原子连接在(CH2)p链上的如上所定义的环杂烷 基。

在本文中单独或者作为另一基团一部分使用的术语“杂芳基烷基” 或“杂芳基烯基”是指经由碳原子或杂原子连接在如上所定义的(CH2)p链、亚烷基或亚烯基上的如上所定义的杂芳基。

在本文中使用的术语“多卤代烷基”是指包含2-9个、优选2-5 个卤素取代基例如F或Cl、优选F的如上所定义的“烷基”，例如CF3CH2、 CF3或CF3CF2CH2。

在本文中使用的术语“多卤代烷氧基”是指包含2-9个、优选2 -5个卤素取代基例如F或Cl、优选F的如上所定义的“烷氧基”或 “烷基氧基”，例如CF3CH2O、CF3O或CF3CF2CH2O。

本文所用术语“前药酯”包括本领域已知的、羧酸的前药酯，例 如类似的羧酸酯如甲酯、乙酯、苄基酯等。其它实例包括下述酯：(1- 链烷酰氧基)烷基，例如 或 其中Ra、Rb和Rc是H、烷基、芳基或芳基烷基；然而RaO不能是HO， 且其中Z1是 或 (其中X如上所定义)。

这样的前药酯的实施包括

CH3CO2CH2-， t-C4H9CO2CH2-，或 合适的前药酯的其它实例包括 其中Ra可以是H、烷基(例如甲基或叔丁基)、芳基烷基(例如苄基)或 芳基(例如苯基)；Rd是H、烷基、卤素或烷氧基，Re是烷基、芳基、芳 基烷基或烷氧基，且n1是0、1或2。

当式I化合物是酸形式时，其可以形成可药用盐，例如碱金属盐 如锂盐、钠盐或钾盐，碱土金属盐例如钙盐或镁盐，以及锌盐或铝盐， 和与其它阳离子例如铵、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、叔丁基胺、叔辛 基胺、脱氢枞酰基胺形成的盐。

本发明化合物的所有立体异构体(呈混合物、或纯或基本上纯的 形式)都包括在本发明范围内。本发明化合物可在任意碳原子、包括 任一或R取代基上具有不对称中心，因此式I化合物可以以对映异构 体或非对映异构体形式或其混合物的形式存在。制备方法可使用外消 旋体、对映异构体或非对映异构体作为原料。当制备非对映异构或对 映异构产物时，可通过常规方法例如色谱法或分步结晶法分离出它们。

当需要时，式I化合物可以与一种或多种其它治疗剂联合使用， 它们可在同一剂型中、在分开的口服剂型中口服给药，或通过注射给 药。

可任选与式I的aP2抑制剂联合使用的其它类型治疗剂可以是1、 2、3或更多种抗糖尿病剂或抗高血糖剂，包括胰岛素促分泌剂或胰岛 素致敏剂，或其它优选具有与aP2抑制剂不同作用机制的抗糖尿病剂， 可包括双胍，磺酰脲，葡萄糖苷酶抑制剂，PPARγ激动剂例如噻唑烷 二酮，SGLT2抑制剂，PPARα/γ双重激动剂，二肽酶IV(DP4)抑制剂， 和/或氯茴苯酸，以及胰岛素和/或高血糖素样肽-1(GLP-1)。

据信联合使用式I化合物和1、2、3或更多种抗糖尿病剂可产生 比每一这些药物单独使用所获得的抗高血糖效果要大、并且比这些药 物所产生的叠加效果要大的抗高血糖作用。

其它抗糖尿病剂可以是口服抗高血糖剂，优选为双胍例如甲福明 或苯乙双胍或其盐，优选盐酸甲福明。

当其它抗糖尿病是一种双胍时，式I化合物可以与双胍以约0.01∶ 1-约100∶1、优选约0.1∶1-约5∶1的重量比使用。

其它抗糖尿病剂还优选为磺酰脲例如格列本脲(还称为优降糖)、 格列美脲(公开在美国专利4,379,785中)、格列吡嗪、格列齐特或氯 磺丙脲，其它已知磺酰脲或其它作用于β-细胞的ATP-依赖性通道的抗 高血糖剂，格列本脲和格列吡嗪是优选的，它们可以在同一或分开的 口服剂型中施用。

式I化合物可以与磺酰脲以约0.01∶1-约100∶1、优选约0.2∶ 1-约10∶1的重量比使用。

口服抗糖尿病剂还可以是葡萄糖苷酶抑制剂例如阿卡波糖(公开在 美国专利4,904,769中)或米格列醇(公开在美国专利4,639,436 中)，，它们可以在同一或分开的口服剂型中施用。

式I化合物可以与葡萄糖苷酶抑制剂以约0.01∶1-约100∶1、 优选约0.5∶1-约50∶1的重量比使用。

式I化合物可以与PPARγ激动剂例如噻唑烷二酮口服抗糖尿病剂 或其它胰岛素致敏剂(在NIDDM患者中具有胰岛素致敏作用)例如曲格 列酮(Warner-Lambert’s Rezulin，公开在美国专利4,572,912中)、 rosiglitazone(SKB)、吡格列酮(Takeda)、Mitsubishi’s MCC-555(公 开在美国专利5,594,016中)、Glaxo-Welcome’s GL-262570、恩格列 酮(CP-68722，Pfizer)或达格列酮(CP-86325，Pfizer，isaglitazone (MIT/J&J)、JTT-501(JPNT/P&U)、L-895645(Merck)、R-119702 (Sankyo/WL)、NN-2344(Dr.Reddy/NN)、或YM-440(Yamanouchi)， 优选rosiglitazone和吡格列酮。

式I化合物可以与噻唑烷二酮以约0.01∶1-约100∶1、优选约 0.2∶1-约10∶1的重量比使用。

式I化合物的单位片剂中可含有低于约150mg口服抗糖尿病剂的 磺酰脲和噻唑烷二酮。

式I化合物可以与抗高血糖剂例如胰岛素或高血糖素样肽-1 (GLP-1)例如GLP-1(1-36)酰胺、GLP-1(7-36)酰胺、GLP-1(7-37)(公 开在Habener的美国专利5,614,492中，该专利引入本发明以作参考)、 以及AC2993(Amylen)和LY-315902(Lilly)，它们可经由注射、鼻内 给药，或通过透皮或颊装置给药。

当存在时，甲福明，磺酰脲例如格列本脲、格列美脲、glipyride、 格列吡嗪、氯磺丙脲和格列齐特，以及葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖或 米格列醇或胰岛素(注射、肺、颊、或口服用)可在上述制剂中使用， 并且其用量和给药方案可参见Physician’s Desk Reference(PDR)的 指导。

在使用时，甲福明或其盐可以以约500-约2000mg/天的剂量给 药，每天给药一次或分1-4次给药。

在使用时，噻唑烷二酮抗糖尿病剂可以以约0.01-约2000mg/天 的剂量给药，每天给药一次或分1-4次给药。

在使用时，胰岛素可以在制剂中使用，并且其用量和给药方案可 参见Physician’s Desk Reference(PDR)的指导。

在使用时，GLP-1肽可以如美国专利5,346,701(TheraTech)、 5,614,492和5,631,224(这些专利引入本发明以作参考)所述在口服 颊制剂中给药，经由鼻途径给药或非胃肠道给药。

其它抗糖尿病剂还可以是PPARα/γ双重激动剂例如AR-H039242 (Astra/Zeneca)、GW-409544(Glaxo-Wellcome)、KRP297(Kyorin Merck) 以及Murakami等人，“新的胰岛素致敏剂作为过氧物酶体增殖-激活的 受体α(PPARα)和PPARγ的共同配体起作用。对Zucker Fatty大鼠 肝脏中异常脂质代谢的PPARα的作用”，Diabetes 47，1841-1847(1998) 和于1999年9月22日提交的(代理人案卷号LA29)第60/155,400号 美国临时申请(所述文件引入本发明以作参考)中公开的那些，采用 如在这些文件中所述的剂量，并且其中所指出的优选化合物也优选在 本发明中使用。

其它抗糖尿病剂可以是SGLT2抑制剂，例如在1999年10月12日 提交的(代理人案卷号LA49)第60/158,773号美国临时申请中公开的那 些，采用如该文件所述的剂量。其中所指出的优选化合物也优选在本 发明中使用。

其它抗糖尿病剂可以是DP4抑制剂，例如在WO99/38501、 WO99/46272、WO99/67279(PROBIODRUG)、WO99/67278(PROBIODRUG)、 WO99/61431(PROBIODRUG)中公开的抑制剂，Hughes等人， Biochemistry，38(36)，11597-11603，1999中公开的NVP-DPP728A (1-[[[2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基]氨基]乙酰基]-2-氰基-(S)- 吡咯烷)(Novartis)(优选的)，TSL-225(色氨酰-1，2，3，4-四氢异喹 啉-3-甲酸(Yamada等人，Bioorg.&Med.Chem.Lett.8(1998) 1537-1540公开的)，Ashworth等人，Bioorg.&Med.Chem.Lett.， Vol.6，No.22，pp 1163-1166和2745-2748(1996)公开的2-氰基 吡咯烷(cyanopyrrolidides)和4-氰基吡咯烷，采用在上述文献中 所述的剂量。

可任选与本发明式I化合物联合使用的氯茴苯酸可以是瑞格列奈、 nateglinide(Novartis)或KAD1229(PF/Kissei)，瑞格列奈是优选 的。

式I的aP2抑制剂可以与氯茴苯酸、PPARγ激动剂、PPARα/γ双 重激动剂、SGLT2抑制剂或DP4抑制剂以约0.01∶1-约100∶1、优选 约0.2∶1-约10∶1的比例使用。

可任选与本发明式I化合物联合使用的降血脂剂或降脂剂可包括 1、2、3或更多种MTP抑制剂、HMG CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶 抑制剂、纤维酸衍生物、ACAT抑制剂、脂氧合酶抑制剂、胆固醇吸收 抑制剂、回肠Na+/胆汁酸共转运抑制剂、LDL受体活性上调剂、胆汁酸 螯合剂、和/或烟酸及其衍生物。

可在本发明中使用的MTP抑制剂包括在下述文献中公开的MTP抑 制剂：美国专利5,595,872、美国专利5,739,135、美国专利5,712,279、 美国专利5,760,246、美国专利5,827,875、美国专利5,885,983和在 1998年10月20日提交的第09/175,180号美国专利申请—现在是美国 专利5,962,440。在上述各篇专利和申请中公开的各优选MTP抑制剂是 优选的。

所有上述美国专利和申请都引入本发明以作参考。

依据本发明，最优选的MTP抑制剂包括如在美国专利5,739,135 和5,712,279以及美国专利5,760,246中所述的优选MTP抑制剂。

最优选的MTP抑制剂是9-[4-[4-[[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰 基]氨基]-1-哌啶基]丁基]-N-(2，2，2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺

降血脂剂可以是HMG CoA还原酶抑制剂，包括但不限于在美国专 利3,983,140中公开的米法斯丁及相关化合物，在美国专利4,231,938 中公开的洛伐他丁(美维洛林)及相关化合物，在美国专利4,346,227 中公开的帕伐他丁及相关化合物，在美国专利4,448,784和4,450,171 中公开的辛伐他汀及相关化合物。可在本发明中使用的其它HMG CoA 还原酶抑制剂包括但不限于在美国专利5,354,772中公开的氟伐他丁， 在美国专利5,006,530和5,177,080中公开的cerivastatin，在美国 专利4,681,893、5,273,995、5,385,929和5,686,104中公开的阿伐 他汀，在美国专利5,011,930中公开的atavastatin(Nissan/Sankyo’s nisvastatin(NK-104))，在美国专利5,260,440中公开的Shionogi- Astra/Zeneca visastatin(ZD-4522)，以及在美国专利5,753,675 中公开的相关statin化合物，在美国专利4,613,610中公开的甲羟戊 酸内酯衍生物的吡唑类似物，在PCT申请WO 86/03488中公开的甲羟 戊酸内酯衍生物的茚类似物，在美国专利4,647,576中公开的6-[2-(取 代的吡咯-1-基)-烷基)吡喃-2-酮及其衍生物，Searle’s SC-45355(3- 取代的戊二酸衍生物)二氯乙酸盐，在PCT申请WO 86/07054中公开的 甲羟戊酸内酯的咪唑类似物，在法国专利2,596,393中公开的3-羧基- 2-羟基丙烷膦酸衍生物，在欧洲专利申请0221025中公开的2，3-二取 代的吡咯、呋喃和噻吩衍生物，在美国专利4,686,237中公开的甲羟 戊酸内酯的萘基类似物，在美国专利4,499,289中公开的八氢萘，在 欧洲专利申请0,142,146 A2中公开的美维洛林(洛伐他丁)的酮基类似 物，在美国专利5,506,219和5,691,322中公开的喹啉和吡啶衍生物。

此外，GB 2205837中公开了适用于本发明的可用于抑制HMG CoA 还原酶的次膦酸化合物。

适用于本发明的角鲨烯合成酶抑制剂包括但不限于在美国专利 5,712,396中公开的α-膦酰基磺酸酯，Biller等人，J.Med.Chem.， 1988，Vol.31，No.10，pp 1869-1871公开的抑制剂，包括类异戊 二烯(氧膦基甲基)膦酸酯，以及其它已知的角鲨烯合成酶抑制剂，例 如在美国专利4,871,721和4,924,024以及Biller，S.A.， Neuenschwander，K.，Ponpipom，M.M.和Poulter，C.D.，Current Pharmaceutical Design，2，1-40(1996)中公开的抑制剂。

此外，适用于本发明的其它角鲨烯合成酶抑制剂包括P.Ortiz de Montellano等人，J.Med.Chem.，1977，20，243-249公开的类萜焦 磷酸酯，Corey和Volante，J.Am.Chem.Soc.，1976，98，1291-1293 公开的法呢醇二磷酸酯类似物A和前角鲨烯焦磷酸酯(PSQ-PP)类似物， McClard，R.W.等人，J.A.C.S.，1987，109，5544报道的氧膦基 膦酸酯，和Capson，T.L.，PhD dissertation，June，1987，Dept.Med. Chem.U of Utah，Abstract，Table of Contents，pp 16，17，40- 43，48-51，Summary报道的环丙烷。

适用于本发明的其它降血脂剂包括但不限于纤维酸衍生物，例如 非诺贝特、吉非贝齐、氯贝特、苯扎贝特、环丙贝特、克利贝特等， 在美国专利3,674,836中公开的普罗布考及相关化合物，普罗布考和 吉非贝齐是优选的，胆汁酸螯合剂例如考来烯胺、降胆宁和DEAE- Sephadex(Secholex，Policexide)，以及lipostabil(Rhone- Poulenc)、Eisai E-5050(一种N-取代的乙醇胺衍生物)、伊马昔尔 (HOE-402)、tetrahydrolipstatin(THL)、 istigmastanylphosphorylcholine(SPC，Roche)、氨基环糊精(Tanabe Seiyoku)、Ajinomoto AJ-814(甘菊蓝衍生物)、甲亚油酰胺 (Sumitomo)、Sandoz 58-035、American Cyanamid CL-277,082和 C1-283,546(二取代的脲衍生物)、烟酸、阿西莫司、阿昔呋喃、新霉 素、对氨基水杨酸、阿斯匹林、聚(二烯丙基甲基胺)衍生物例如在美 国专利4,759,923中公开的衍生物、季胺聚(氯化二烯丙基甲基铵)和 紫罗烯例如在美国专利4,027,009中公开的那些以及其它已知的降血 清胆固醇剂。

其它降血脂剂可以是ACAT抑制剂，例如在下述文献中公开的ACAT 抑制剂：Drugs of the Future 24，9-15(1999)，(Avasimibe)；“ACAT 抑制剂C1-1011能有效地预防和消退仓鼠主动脉脂肪斑纹区域”， Nicolosi等人，Atherosclerosis(Shannon，Irel).(1998)，137(1)， 77-85；“FCE 27677的药理特性：通过选择性地抑制肝脏分泌含ApoB100 脂蛋白而具有强效降血脂活性的一种新的ACAT抑制剂”，Ghiselli， Giancarlo，Cardiovasc.Drug Rev.(1998)，16(1)，16-30；“RP 73163：一种生物可利用的烷基亚磺酰基二苯基咪唑ACAT抑制剂”， Smith，C.，等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.(1996)，6(1)，47- 50；“ACAT抑制剂：降血脂的生理机制和在实验室动物中的抗动脉粥样 硬化活性”，Krause等人，Editor(s)：Ruffolo，Robert R.，Jr.； Hollinger，Mannfred A.，Inflammation：Mediators Pathways(1995)， 173-98，Publisher：CRC，Boca Raton，Fla.；“ACAT抑制剂：可能 的抗动脉粥样硬化剂”，Sliskovic等人，Curr.Med.Chem.(1994)， 1(3)，204-25；“酰基-CoA抑制剂：用作血胆固醇剂的胆固醇O-酰 基转移酶(ACAT).6.具有脂质调节活性的第一种水溶性ACAT抑制剂。 酰基-CoA抑制剂：胆固醇酰基转移酶(ACAT)。7.开发一系列具有增强 的降血胆固醇活性的取代的N-苯基-N’-[(1-苯基环戊基)甲基]脲”， Stout等人，Chemtracts：Org.Chem.(1995)，8(6)，359-62，或 TS-962(Taisho Pharmaceutical Co.Ltd)。

降血脂剂可以是LD2受体活性的上调剂例如MD-700(Taisho Pharmaceutical Co.Ltd)和LY295427(Eli Lilly)。

降血脂剂可以是胆固醇吸收抑制剂，优选为Schering-Plough’s SCH48461以及在Atherosclerosis 115，45-63(1995)和J.Med.Chem. 41，973(1998)中公开的抑制剂。

降血脂剂可以是回肠Na+/胆汁酸共转运抑制剂，例如在Drugs of the Future，24，425-430(1999)中公开的抑制剂。

优选的降血脂剂是帕伐他丁、洛伐他丁、辛伐他汀、阿伐他汀、 氟伐他丁、cerivastatin、atavastatin和ZD-4522。

上述美国专利引入本发明以作参考。所采用的量和剂量可参见 Physician’s Desk Reference和/或上述专利的指导。

本发明式I化合物与降血脂剂(如果使用的话)可以以约500∶1- 约1∶500，优选约100∶1-约1∶100的重量比使用。

必须根据患者年龄、体重和身体状况以及给药途径、剂型和方案 以及所需结果小心地调节给药剂量。

降血脂剂的剂量和制剂如上述各篇专利和申请中所公开的那样。

所采用的其它合适的降血脂剂的剂量和制剂参见最新一版 Physicians’Desk Reference。

对于口服给药，使用约0.01mg/kg-约500mg、优选约0.1mg -约100mg日剂量的MTP抑制剂，每天给药1-4次可获得令人满意 的结果。

优选的口服剂型例如片剂或胶囊含有约1-约500mg、优选约2- 约400mg、更优选约5-约250mg MTP抑制剂，每天给药1-4次。

对于口服给药，施用如在Physician’s Desk Reference中所指导 的剂量，例如约1-2000mg、优选约4-约200mg HMG CoA还原酶抑 制剂例如帕伐他丁、洛伐他丁、辛伐他汀、阿伐他汀、氟伐他丁、或 cerivastatin可获得令人满意的结果。

角鲨烯合成酶抑制剂可以以约10mg-约2000mg、优选约25mg -约200mg的剂量使用。

优选的口服剂型例如片剂或胶囊含有约0.1-约100mg、优选约5 -约80mg、更优选约10-约40mg HMG CoA还原酶抑制剂。

优选的口服剂型例如片剂或胶囊含有约10-约500mg、优选约25 -约200mg角鲨烯合成酶抑制剂。

其它降血脂剂还可以是脂氧合酶抑制剂，包括15-脂氧合酶(15-LO) 抑制剂例如在WO 97/12615中公开的苯并咪唑衍生物，在WO 97/12613 中公开的15-LO抑制剂，以及Sendobry等人，“用没有显著抗氧化剂 特征的高选择性15-脂氧合酶抑制剂减轻兔子中饮食诱导的动脉粥样硬 化”，Brit.J.Pharmacology(1997)120，1199-1206和Cornicelli 等人，“15-脂氧合酶及其抑制：血管疾病的新治疗靶”，Current Pharmaceutical Design，1999，5，11-20中公开的15-LO抑制剂。

式I化合物与降血脂剂可以在同一口服剂型中一起施用，或者在 分开的口服剂型中同时服用。

上述组合物可以在如上所述的剂型中，以单剂量或均分剂量的形 式每天给药1-4次。明智的作法是，开始时先给患者施用低剂量的组 合，然后逐渐增加至高剂量组合。

优选的降血脂剂是帕伐他丁、辛伐他汀、洛伐他丁、阿伐他汀、 氟伐他丁或cerivastatin。

可任选与式I的aP2抑制剂联合使用的其它类型治疗剂可以是1、 2、3或更多种抗肥胖剂，包括β3肾上腺素能激动剂、脂酶抑制剂、血 清素(和多巴胺)再摄取抑制剂、甲状腺受体β药物和/或减食欲剂。

可任选与式I化合物联合使用的β3肾上腺素能激动剂可以是 AJ9677(Takeda/Dainippon)、L750355(Merck)、或CP331648(Pfizer) 或在美国专利5,541,204、5,770,615、5,491,134、5,776,983和 5,488,064中公开的其它β3肾上腺素能激动剂，其中AJ9677、L750，355 和CP331648是优选的。

可任选与式I化合物联合使用的脂酶抑制剂可以是orlistat或 ATL-962(Alizyme)，orlistat是优选的。

可任选与式I化合物联合使用的血清素(和多巴胺)再摄取抑制剂 可以是西布茶明、托吡酯(Johnson&Johnson)或axokine (Regeneron)，西布茶明和托吡酯是优选的。

可任选与式I化合物联合使用的甲状腺受体β化合物可以是在WO 97/21993(U.Cal SF)、WO 99/00353(KaroBio)和GB98/284425 (KaroBio)中公开的甲状腺受体配体，KaroBio摄取的化合物是优选的。

可任选与式I化合物联合使用的减食欲物质可以是右旋苯丙胺、 芬特明、苯丙醇胺或马吲哚，右旋苯丙胺是优选的。

上述各种抗肥胖剂可以与式I化合物在同一剂型或不同剂型中使 用，其剂量和施用方案是本领域或PDR中已知的。

可任选与式I的aP2抑制剂联合使用的其它类型治疗剂可以是1、 2、3或更多种抗高血压剂，包括ACE抑制剂、血管肽酶抑制剂、血管 紧张素II拮抗剂、钙通道阻断剂、钾通道打开剂、α-阻断剂、β阻断 剂、中枢作用α激动剂、和/或利尿剂。

可任选与式I化合物联合使用的ACE抑制剂可以是赖诺普利、依 那普利、喹那普利、贝那普利、福森普利、fentiapril、雷米普利、 卡托普利，依那普利拉、莫昔普利、群多普利、哌道普利、西那普利、 佐诺普利或cetapril。

优选的ACE抑制剂是卡托普利、以及福森普利、依那普利、赖诺 普利、喹那普利、贝那普利、fentiapril、雷米普利和莫昔普利。

可任选与式I的aP2抑制剂联合使用的血管肽酶抑制剂(也称为 NEP/ACE抑制剂)可以是omapatrilat(最优选的)和[S-(R*，R*)]-六 氢-6-[(2-巯基-1-氧代-3-苯基丙基)氨基]-2，2-二甲基-7-氧代-1H-吖 庚因-1-乙酸(BMS 189，921也是优选的)，以及在下述文献中公开的抑 制剂：美国专利5,362,727、5,366,973、5,225,401、4,722,810、 5,223,516、4,749,688、美国专利5,504,080、美国专利5,552,397、 美国专利5,612,359、美国专利5,525,723、欧洲专利申请0599,444、 0481,522、0599,444、0595,610、欧洲专利申请0534363.A2、534,396 和534,492、以及欧洲专利申请0629627.A2。

在上述专利/申请中指定优选的NEP/ACE抑制剂是优选的，这些美 国专利/申请引入本发明以作参考。

可任选与式I化合物联合使用的血管紧张素II受体拮抗剂(在本 文中也称为血管紧张素II拮抗剂或AII拮抗剂)可以是irbesartan、 氯沙坦、缬沙坦、candesartan、替米沙坦、tasosartan和/或 eprosartan，其中irbesartan或氯沙坦是优选的。

可任选与式I化合物联合使用的钙通道阻滞剂(也称为钙拮抗剂) 可以是氨氯地平、硫氮卓酮、硝苯地平、维拉帕米、feldodipine、尼 索地平、依拉地平和/或尼卡地平，优选依拉地平、硫氮卓酮、维拉帕 米和硝苯地平。

可任选与式I化合物联合使用的α-阻滞剂可以是特拉唑嗪、多沙 唑嗪或哌唑嗪，所有这些都是优选的。

可任选与式I化合物联合使用的β-阻滞剂可以是纳多洛尔、阿替 洛尔、普萘洛尔、美托洛尔、卡维地洛或索他洛尔，优选阿替洛尔和 纳多洛尔。

可任选与式I化合物联合使用的钾通道打开剂(opener)可以是米 诺地尔。

可任选与式I化合物联合使用的中枢作用性α-激动剂抗高血压剂 可以是可乐定或胍法辛，优选可乐定。

可任选与式I化合物联合使用的利尿剂可以是氢氯噻嗪、托拉塞 米、呋塞米、螺内酯和/或吲达帕胺，优选氢氯噻嗪和呋塞米。

可任选与式I化合物联合使用的抗血小板剂(也称为血小板凝集 抑制剂)可以是阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定、双嘧达莫、阿昔单 抗、tirofiban、eptifibatide、阿那格雷和/或ifetroban，优选阿 司匹林和氯吡格雷。

可任选与式I化合物联合使用的抗感染剂可以是有效对抗衣原体 属感染的抗感染药，例如阿齐霉素、gatifloxaein、环丙沙星、左氧 氟沙星和曲伐沙星，优选阿齐霉素和gatifloxacin。

如上所述的各种抗高血压剂、抗血小板剂和抗感染剂可以以与式I 化合物相同或者不同的剂型，以本领域或PDR中通常已知的剂量和给 药方案使用。

在本发明方法的实施中，可使用含有式I化合物和药物载体或稀释 剂的药物组合物，其中可以含有或者不含其它治疗剂。药物组合物可 采用适于所需给药方式的类型的常规的固体或液体载体或稀释剂和药 物添加剂进行配制。化合物可通过下列途径向包括人、猴、狗等的哺 乳动物给药：如以片剂、胶囊、颗粒剂或粉末形式口服；或者它们可 以注射剂形式通过非胃肠给药。用于成人的剂量优选为20-2,000mg/ 天，可单剂给药或者每天分1-4次给药。

口服给药的代表性胶囊含有式I化合物(250mg)，乳糖(75mg)和 硬脂酸镁(15mg)。使该混合物过60目筛并填充到1号明胶胶囊中。

代表性的注射剂可如下制备：在无菌条件下，将250mg式I化合 物加到小瓶中，然后无菌冻干并密封。在使用时，将瓶中的内容物与2 mL 生理盐水混合，以制得注射制剂。

本发明化合物的aP2抑制剂活性可通过使用体外测定系统进行测 定，这样的测定系统是通过抑制剂从aP2上置换荧光酶作用物来测定 抑制aP2的效力。可通过下述方法测定本发明aP2抑制剂的抑制常数(Ki 值)： 制备纯化的重组人aP2蛋白

采用标准重组DNA技术制备重组人aP2蛋白。通常，通过在用含有 全长人aP2 cDNA的pET11a载体转染的大肠杆菌(E.Coli)BL21(D53) 中异种表达制备aP2(Baxa，C.A.，Sha，R.S.，Buelt，M.K.，Smith， A.J.，Matarese，V.，Chinander，L.L.，Boundy，K.L.和Bernlohr， D.A.(1989)。人脂肪细胞脂结合蛋白：蛋白的纯化及其互补DNA的 克隆(Human adipocyte lipidbinding protein：purification of the protein and cloning of its complementary DNA)。Biochemistry 28： 8683-8690以及Xu，Z.，Buelt，M.K.，Banaszak，L.J.和Bernlohr， D.A.(1991)。脂肪细胞脂结合蛋白的表达、纯化和结晶(Expression， purification and crystallization of the adipocyte lipid binding protein)。J.Biol.Chem.266：14367-14370)。如Xu所述从大肠杆 菌中纯化aP2，得到基本上均一的aP2蛋白，其分子量为约14600道尔 顿并且不含内源脂肪酸。每摩尔纯化的aP2能够与最多1摩尔游离脂 肪酸结合。重组aP2蛋白的结合和结构性质如上所示，与从动物脂肪 组织中分离的aP2蛋白一致。 aP2抑制剂的体外分析

在同种荧光基竞争分析中，使用重组aP2蛋白和1，8-苯氨基-萘- 磺酸(1，8-ANS)作为分析底物，对aP2抑制剂进行评估。该竞争分析适 用前面所示的一般方法(Kane，C.D.和Bernlohr，D.A.(1996)。替 代使用1-苯氨基-8-磺酸进行细胞内脂蛋白的简单分析。(1996)Anal. Biochem.233：197-204以及Kurian E.，Kirk，W.R.和Prendergast， F.G.(1996)脂肪酸对r-大鼠肠脂肪酸结合蛋白的亲合力(Affinity of fatty acid for r-rat intestinal fatty acid binding protein)， Biochemistry，35，3865-3874)。该方法依赖于1，8-ANS一旦与aP2 脂肪酸结合位点结合产生的荧光量增加。使用适当浓度的抑制剂、 1，8-ANS和aP2蛋白进行该分析，以计算所评估化合物的抑制剂结合常 数(Ki)。根据前面描述的Kurian所述的解离常数的计算方法，计算Ki 值。Ki值越低，表明化合物与aP2的亲合力越高。

在对本文所述抑制剂进行分析时，将一系列等分量的在10mM磷酸 钾缓冲液(pH7.0)中的aP2(5μM)溶液与等摩尔浓度的试验化合物混 合，然后加入一系列增加浓度的1，8-ANS(0-5μM)。该分析通常在 加有试剂的96-孔板中使用自动仪器(Packard Multiprobe 104)进行。 用Cytofluor-4000多孔荧光平板读数器(Perceptive Biosystems)， 采用360nm的激发波长和460nm的发射波长，或者使用其他合适的 分光荧光计，对每一试验的荧光值进行测定。在该分析的准备中，首 先制备在二甲基亚砜中的10mM试验化合物。所有随后的稀释和分析 添加均使用pH7.0的10mM磷酸钾缓冲液进行。

本领域专业人员可以使用同期生物物理方法和市售的仪器对抑制剂 -aP2配合物施行X-射线晶体照相术。该结晶数据可用于确定是否本发 明所用的化合物具体表现出对aP2抑制的必要结构要求。X-射线晶体 照相术的实例如下：

一般通过悬滴法使与抑制剂配合的aP2结晶生长。将8.3mg/ml 的aP2用在0.1M Tris-HCl(pH8.0)、1％w/v DMSO中的1-5mM抑 制剂预先平衡4小时。将含有1∶1平衡蛋白和储液的2μl的液滴悬浮 在塑料覆盖的滑台上，并用1ml含有在0.1M Tris-HCl(pH8.0)中 的2.6-3.0M硫酸铵的储液平衡。一般在2-3天出现结晶，并在2周 内达到最大尺寸。通常使用Rigaku旋转阳极和Bruker多线制区域检 测器的R-轴II像板检测器，对速冻单晶采集数据(Oxford Cryosystems)。aP2结晶的衍射非常出色。一致性地观察到衍射好于2.0 埃分辨率，经常大于1.5埃分辨率。数据用DENZO/SCALEPACK(R-轴II 数据)或Xengen(Bruker data)处理。XPLOR用于结构精制，并且使用 分子模型化包装CHAIN进行模型构建。经过单循环精制后，Fo-Fc图谱 的测定通常使得易于将抑制剂构建到aP2结合空腔中。继续进行反复 装配和精制，直至在电子密度图谱或者R-free中不再见到改善。

下列具体实施例代表了本发明优选的具体实施方案。

                  实施例1

2-溴苯甲酸(21.8g，108mmol)、4-二甲基氨基吡啶(1g，8.19 mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(22.6g，118 mmol)和苯偶姻(20g，94.2mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液在室 温搅拌4小时。反应混合物用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，用无 水硫酸镁干燥并浓缩，得到酮基酯，为无色油(36g)。

将酮基酯(36g，94.2mmol)和乙酸铵(36g，471mmol)在冰醋酸 (350mL)中的混合物搅拌回流1.5小时。使反应混合物冷却，用水稀 释并用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。合并的有机层用水(2×100mL)、饱 和碳酸氢钠水溶液(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸镁干 燥并浓缩，得到黄橙色油。粗产物从热甲醇中重结晶，得到标题化合 物，为米色固体(21.6g，61％)。

在室温，向部分A化合物(1.48g，3.93mmol)、3-甲酰基苯基硼 酸(boronic acid)(766mg，5.11mmol)和碳酸钠水溶液(3.2mL，2M， 6.4mmol)在甲苯(10mL)和乙醇(4.2mL)中的溶液中鼓泡通入氮气30 分钟。加入四(三苯膦)钯(O)(150mg，0.13mmol)，并在80℃和氩 气氛下搅拌该混合物14小时。使反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯 萃取。合并的有机提取液用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。粗 产物经闪式硅胶色谱纯化，用1∶9-2∶8乙酸乙酯/己烷梯级梯度洗 脱，得到标题化合物，为无色油(800mg，51％)。

在0℃，向部分B化合物(494mg，1.23mmol)在无水甲醇(2mL) 中的溶液中缓缓加入硼氢化钠(19mg，0.5mmol)。在0℃搅拌反应物 2小时，然后温热至室温。用浓盐酸调节至pH 2并浓缩。残余物在乙 酸乙酯和水之间分配。有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩，得到 标题化合物，为白色泡沫(360mg，89％)。

在室温和搅拌下，向部分C化合物(7.5g，18.6mmol)在二噁烷(62 mL)中的溶液中加入氯化锌(78mg，0.54mmol)，然后加入亚硫酰氯(2.74 mL，37.5mmol)。搅拌反应物1小时并浓缩。将残余物溶解在乙酸乙 酯中，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩，得到标题化合物，为 粘稠的油(8.0g，100％)。

将部分D化合物(8.0g，18.6mmol)和氰化钠(1.39g，28.2mmol) 在乙腈(75mL)和水(7mL)中的溶液搅拌回流14小时。使反应混合物 冷却至室温，浓缩。残余物在二氯甲烷和水之间分配。有机层用硫酸 镁干燥并浓缩。粗产物经闪式硅胶色谱纯化，用5∶95-15∶85乙酸 乙酯/己烷梯级梯度洗脱，得到标题化合物，为白色固体(6.4g，83.6％)。

将步骤E化合物(6.18g，15.0mmol)和叠氮基三甲基锡(4.32g， 21.0mmol)在二甲苯(50mL)中的溶液回流18小时。使反应混合物冷 却至室温，加入甲醇(150mL)，搅拌该混合物30分钟并浓缩。粗产物 经闪式硅胶色谱纯化，用3∶7-5∶5乙酸乙酯/己烷梯级梯度洗脱， 然后用95∶5二氯甲烷/甲醇洗脱，得到标题化合物，为白色固体(5.96 g，87％)。该化合物可以从热乙醇中重结晶。

             实施例2

在0℃，将实施例1部分B化合物(401mg，1mmol)加入四氯化 硅(170mg，115μL，1mmol)和叠氮化钠(195mg，3mmol)在无水乙 腈(3mL)中的溶液中。将反应混合物温热至室温，然后温热至50℃并 搅拌24小时。使反应混合物冷却至室温，并倒入饱和碳酸钠水溶液中。 用碳酸钠溶液调节该混合物的pH为9-10，并用氯仿(3×10mL)萃取。 合并的有机层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。粗产物经闪式硅 胶色谱纯化，用3∶97-5∶95乙酸乙酯/己烷梯级梯度洗脱，得到标 题化合物，为无色油(200mg，50％)。

将部分A化合物(199mg，0.5mmol)和叠氮基三甲基锡(145mg， 0.7mmol)在二甲苯(5mL)中的溶液在100℃加热18小时。使反应混 合物冷却至室温，加入甲醇(8mL)，搅拌30分钟，过滤并浓缩。经闪 式硅胶色谱纯化，用1∶4乙酸乙酯/己烷、然后用95∶5∶0.15二氯 甲烷/甲醇/乙酸洗脱，得到不纯的产物。经闪式硅胶色谱进一步纯化， 用1∶4-1∶1乙酸乙酯/己烷、然后用95∶5-90∶10二氯甲烷/甲醇 梯级梯度洗脱，得到标题化合物，为泡沫(70mg，32％)。

                 实施例3

在室温，向实施例1部分A化合物(5g，13.29mmol)、3-氨基苯 基代硼酸(2.37g，17.29mmol)和碳酸钠(11mL，2M，22mmol)在甲 苯(40mL)和乙醇(15mL)中的溶液中鼓泡通入氮气30分钟。加入四(三 苯膦)钯(O)(508mg，0.43mmol)，并在80℃加热反应混合物18小 时。使反应混合物冷却至室温并在乙醚和水之间分配。有机层用水、 盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。粗产物经闪式色谱纯化用1∶3 乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物，为淡黄色泡沫(2.56g，49％)。

向部分A化合物(2.56g，6.60mmol)和碳酸钾(918mg，6.60mmol) 在无水二甲基甲酰胺(20mL)中的浆状物中加入溴乙酸叔丁酯(975μL， 6.60mmol)。反应混合物在室温搅拌18小时。再加入溴乙酸叔丁酯(150 μL，1.01mmol)，并搅拌该混合物7小时。反应物在乙醚和碳酸氢钠 水溶液之间分配。有机层用水和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥并 浓缩。粗产物经闪式色谱纯化，用15∶85乙酸乙酯/己烷洗脱，得到 标题化合物，为泡沫(2.230g，67％)。

将部分B化合物(2.230g，4.4mmol)在三氟乙酸(15mL)和二氯 甲烷(40mL)中的溶液在室温搅拌18小时。浓缩反应混合物，残余物 在乙酸乙酯和水之间分配。水层用1N NaOH碱化，然后用10％柠檬酸 溶液调节pH至3-4。分离有机层并用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干 燥并浓缩。粗产物经闪式色谱纯化，用7∶93甲醇/二氯甲烷洗脱，得 到油状泡沫，将其与乙酸乙酯/己烷一起研制，得到标题化合物，为黄 色泡沫(1.692g，86％)。

              实施例4

向实施例3部分A化合物(149mg，0.38mmol)在二氯甲烷(2mL) 中的溶液中加入二异丙基乙胺(100μL)，然后加入乙基草酰氯(147μL， 0.42mmol)。搅拌反应物2小时，在乙酸乙酯和盐酸水溶液(1N)之间 分配。有机层用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干 燥并浓缩，得到粗产物酯，为黄棕色泡沫(189mg)。向粗产物酯在甲 醇(3mL)中的溶液中滴加氢氧化钠水溶液(～800μL，1N)直至溶液变 得浑浊。搅拌该溶液过夜后，形成沉淀。反应物在乙酸乙酯和盐酸水 溶液(1N)之间分配。有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓 缩。粗产物用乙酸乙酯和己烷研制，得到标题化合物，为米色固体(118 mg，67％)。

              实施例5

用2-溴苯甲醛(5.5mL，47.6mmol)处理苯偶酰(10g，47.6mmol) 和乙酸铵(44g，564mmol)在冰醋酸(260mL)中的混合物，并在105 ℃搅拌3小时。使反应混合物冷却，用水稀释，滤出沉淀。将固体溶 解在温热的乙酸乙酯中。有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥 并浓缩。粗产物与乙酸乙酯/己烷一起研制，得到标题化合物，为米色 固体(16.55g，93％)。

向部分A化合物(2.5g，6.67mmol)和碘乙烷(1.15g，7.3mmol) 在无水二甲基甲酰胺(17mL)中的溶液中加入碳酸钾(922mg，6.67 mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜，在乙酸乙酯/水之间分配。有机 层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩，得到标题化合物，为半固体(2.5 g，94％)。

在室温，向部分B化合物(2.0g，4.96mmol)、3-甲酰基苯基硼 酸(966mg，6.44mmol)和碳酸钠水溶液(4mL，2M，8mmol)在甲苯(15 mL)和乙醇(8mL)中的溶液中鼓泡通入氮气30分钟。加入四(三苯膦) 钯(O)(190mg，0.16mmol)，并在80℃和氩气氛下搅拌该混合物36 小时。使反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯萃取。合并的有机提取 液用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。粗产物经闪式硅胶色谱纯 化，用1∶9-2∶8乙酸乙酯/己烷梯级梯度洗脱，得到标题化合物， 为油状(1.7g，80％)。

在0℃向部分C化合物(900mg，2.1mmol)在无水甲醇(5mL)中 的溶液中缓缓加入硼氢化钠(57mg，1.51mmol)。在0℃搅拌反应物2 小时。再加入硼氢化钠(57mg，1.51mmol)并继续搅拌2小时，然后 将反应混合物温热至室温。该混合物在乙酸乙酯/氯仿和水之间分配。 有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩，得到标题化合物，为白色泡 沫(650mg，72％)。

在室温和搅拌下，向部分D化合物(645mg，1.5mmol)在二噁烷(8 mL)中的溶液中加入氯化锌(6mg，0.045mmol)，然后加入亚硫酰氯(220 μL，3.0mmol)。搅拌反应物1小时并浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯 中，用盐水和5％碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩，得 到标题化合物，为泡沫(650mg，95％)。

将部分E化合物(600mg，1.34mmol)和氰化钠(92mg，1.88mmol) 在乙腈(6mL)和水(400μL)中的溶液搅拌回流过夜。再加入在水(400μL) 中的氰化钠(92mg，1.88mmol)，并继续回流6小时。再加入在水(400 μL)中的氰化钠(50mg，1.01mmol)，并继续回流2小时。使反应混合 物冷却至室温并浓缩。残余物在二氯甲烷和水之间分配。有机层用硫 酸镁干燥并浓缩。粗产物经闪式硅胶色谱纯化，用10∶90-30∶70乙 酸乙酯/己烷梯级梯度洗脱，得到标题化合物，为白色固体(300mg， 51％)。

将部分F化合物(255mg，0.58mmol)和叠氮基三甲基锡(167mg， 0.81mmol)在二甲苯(2mL)中的溶液在130℃加热过夜。使反应混合 物冷却至室温，加入甲醇(8mL)，并搅拌该混合物30分钟。滤出乳白 色沉淀，并浓缩滤液。粗产物经闪式硅胶色谱纯化，用1∶1乙酸乙酯 /己烷、然后用95∶5二氯甲烷/甲醇梯级梯度洗脱，得到标题化合物， 为白色泡沫(216mg，77％)。

                  实施例6

在室温，向实施例5部分B化合物(1.0g，4.96mmol)、3-氨基 苯基硼酸(442mg，3.22mmol)和碳酸钠水溶液(2mL，2M，4mmol)在 甲苯(7mL)和乙醇(4mL)中的溶液中鼓泡通入氮气30分钟。加入四(三 苯膦)钯(O)(95mg，0.08mmol)，并在80℃和氩气氛下搅拌该混合 物过夜。使反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯萃取。合并的有机提 取液用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。粗产物经闪式硅胶色谱 纯化，用2∶8-3∶7乙酸乙酯/己烷梯级梯度洗脱，得到标题化合物， 为白色固体(400mg，39％)。

将部分A化合物(400mg，0.96mmol)、二异丙基乙胺(333μL，1.92 mmol)和溴乙酸乙酯(95μL，0.86mmol)在无水二甲基甲酰胺(3mL)中 的混合物在室温搅拌过夜。反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有 机层用水、盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。粗产物经闪式硅胶 色谱纯化，用2∶8-3∶7乙酸乙酯/己烷梯级梯度洗脱，得到标题化 合物，为泡沫(400mg，83％)。

将部分B化合物(400mg，0.77mmol)在氢氧化钠水溶液(2.3mL， 1N，2.3mmol)和甲醇(15mL)中的溶液在室温搅拌2小时。在30℃水 浴中浓缩反应混合物形成白色悬浮液。将该悬浮液溶解在蒸馏水中。 用柠檬酸水溶液(1N)调节至pH4。将白色沉淀溶解在乙酸乙酯中。有 机层用水、盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩，得到标题化合物， 为泡沫(350mg，96％)。

                   实施例7

在0℃，将实施例5部分C化合物(214mg，0.5mmol)加入四氯 化硅(58μL，0.5mmol)和叠氮化钠(98mg，1.5mmol)在无水乙腈(3mL) 中的溶液中。将反应混合物温热至室温，然后温热至50℃并搅拌48小 时。使反应混合物冷却至室温并倒入饱和碳酸钠水溶液中。用碳酸钠 溶液调节该混合物的pH为9-10，并用氯仿萃取两次。合并的有机层用 水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。粗产物经闪式硅胶色谱纯化，用15∶ 85-20∶80乙酸乙酯/己烷梯级梯度洗脱，得到标题化合物，为泡沫(56 mg，26％)。

将部分A化合物(50mg，0.11mmol)和叠氮基三甲基锡(34mg，0.16 mmol)在二甲苯(3mL)中的溶液在100℃加热48小时。浓缩反应混合物 以除去所有的二甲苯。加入新鲜的二甲苯(250μL)和叠氮基三甲基锡(34 mg，0.16mmol)，并在130℃加热该混合物过夜。使反应混合物冷却至 室温，加入甲醇(8mL)，搅拌30分钟，过滤并浓缩。经闪式硅胶色谱 纯化，用1∶4-1∶1乙酸乙酯/己烷、然后用95∶5-90∶10二氯甲 烷/甲醇梯级梯度洗脱，得到标题化合物，为泡沫(45mg，87％)。

              实施例8

在室温，向实施例5部分B化合物(4.925g，17.2mmol)、3-甲 氧基苯基硼酸(3.50g，23.0mmol)和2M碳酸钠水溶液(14mL)在甲 苯(50mL)和无水乙醇(20mL)中的溶液中鼓泡通入氮气30分钟。加入四 (三苯膦)钯(O)(795mg，0.68mmol)，并在80℃和氩气氛下搅拌该 混合物18小时。使反应混合物冷却至室温，并在乙酸乙酯/乙醚和水 之间分配。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。粗产物经 闪式硅胶色谱纯化，用1∶3乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物， 为淡黄色泡沫(7.34g，99％)。

在0℃，向部分A化合物(7.341g，17.07mmol)在无水二氯甲烷 (100mL)中的溶液中加入在二氯甲烷中的三溴化硼(38mL，1M，38 mmol)。搅拌反应物1.5小时，用碳酸氢钠水溶液终止反应并用乙酸乙 酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，快速干燥 并浓缩。固体用乙醚/乙酸乙酯/甲醇研制，得到标题化合物，为白色 固体(3.156g，纯度91％)。浓缩母液，经闪式硅胶色谱纯化，用15∶ 85乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物，该化合物与乙醚/二氯甲烷 一起研制，得到白色固体(626mg，纯度＞95％)。

将部分B化合物(纯度91％，3.15g)在无水二甲基甲酰胺(35mL) 中的浆状物温热以使该酚部分溶解。将该混合物冷却至3℃，加入碳酸 钾(920mg，6.6mmol)，然后加入溴乙酸乙酯(1.35mL，12.12mmol)。 反应混合物在室温搅拌24小时。再加入碳酸钾(920mg，6.6mmol)和 溴乙酸乙酯(1.35mL，12.12mmol)，继续搅拌40小时。反应混合物 在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用水和盐水洗涤，然后用无水硫酸 镁干燥并浓缩。粗产物经闪式硅胶色谱纯化，用1∶9乙酸乙酯/二氯 甲烷洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫(2.678g，77％)。

用氢氧化钠溶液(13mL，1N，13mmol)处理部分C化合物(2.670g， 5.31mmol)在1，4-二噁烷(15mL)中的溶液。反应混合物在50℃搅拌45 分钟。使反应混合物冷却至室温，并用柠檬酸水溶液(25mL，10％)酸 化。该混合物用水稀释(120mL)，并剧烈搅拌30分钟。滤出沉淀，用 水洗涤并干燥，得到标题化合物，为白色固体(2.533g，100％)。

               实施例9

向搅拌着的氢化钠(52mg，1.28mmol)在无水四氢呋喃(2mL)中 的悬浮液中滴加纯净的膦酸三乙酯(201μL，1.28mmol)。该混合物在 室温搅拌1小时，然后加入在无水四氢呋喃(2mL)中的实施例5部分C 化合物(500mg，1.16mmol)。搅拌该反应混合物5小时。再加入氢化 钠(20mg，0.50mmol)，并继续搅拌1小时。反应混合物在乙醚和水 之间分配。有机层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。残余物经闪 式硅胶色谱纯化，用3∶7乙酸乙酯/己烷洗脱，得到实施例9的乙基 酯(167mg，29％)。

在后处理过程中部分酯水解。上述水层用柠檬酸水溶液酸化至pH 2。分离的固体用乙醚萃取。有机层用水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓 缩。粗产物经闪式硅胶色谱纯化，用2∶98-1∶9甲醇/二氯甲烷梯级 梯度洗脱，得到标题化合物，为泡沫(30mg，6％)。还可以通过使中 间体酯碱水解容易地制得标题化合物。

              实施例10

将实施例5部分F化合物(44mg，0.1mmol)在氢氧化钠水溶液(250 μL，10N，2.5mmol)和乙醇(2mL)中的溶液回流5小时，然后在室温 搅拌14小时。浓缩反应混合物并将残余物溶解在水中。用乙酸调节pH 至4。滤出沉淀，并将其溶解在氯仿中。有机溶液用盐水洗涤，用无水 硫酸镁干燥并浓缩。粗产物经闪式硅胶色谱纯化，用2∶8乙酸乙酯/ 己烷、然后用95∶5-90∶10二氯甲烷/甲醇梯级梯度洗脱，得到标题 化合物，为泡沫(34mg，62％)。

                实施例11

在氢气氛(40psi)下，将实施例9所述酯(100mg，0.20mmol)和 10％披钯碳(20mg)在甲醇(3mL)中的浆状物在parr摇瓶中搅拌2小时。 反应混合物经硅藻土(celite)525垫过滤并浓缩，得到标题化合物， 为无色油(100mg，98％)。

将部分A化合物(100mg，0.2mmol)在氢氧化钾水溶液(600μL， 2N，1.2mmol)和四氢呋喃(2mL)中的溶液回流48小时。浓缩反应混 合物并将残余物溶解在水中。用盐酸水溶液(1N)调节pH至2。用乙酸 乙酯萃取白色沉淀。合并的有机提取液用盐水洗涤，用无水硫酸镁干 燥并浓缩，得到泡沫。粗产物经闪式硅胶色谱纯化，用98∶2-95∶5 二氯甲烷/甲醇梯级梯度洗脱，得到标题化合物，为泡沫(32mg，34％)。

                 实施例12

在室温，向实施例1部分A化合物(10g，26.57mmol)、1-甲酰 基苯基硼酸(5.18g，34.55mmol)和碳酸钠水溶液(21.25mL，2M，42.5 mmol)在甲苯(70mL)和乙醇(27mL)中的溶液中鼓泡通入氮气30分钟。 加入四(三苯膦)钯(O)(1g，0.86mmol)，并在80℃和氩气氛下搅拌 该混合物14小时。浓缩反应混合物，并用乙酸乙酯/水稀释。水层用 乙酸乙酯(2×200mL)萃取。合并的有机提取液用盐水洗涤，用无水硫 酸镁干燥并浓缩。粗产物经闪式硅胶色谱纯化，用1∶19-2∶8乙酸 乙酯/己烷梯级梯度洗脱，得到标题化合物，为黄色固体(6.11g， 57.3％)。还回收得到2.84g低纯度产品。

在0℃，将部分A化合物(1g，2.49mmol)加入四氯化硅(285μL， 2.49mmol)和叠氮化钠(0.486g，7.47mmol)在无水乙腈(10mL)中的 溶液中。将反应混合物温热至室温，然后温热至50℃并搅拌18小时。 使反应混合物冷却至室温并倒入乙酸乙酯和饱和碳酸钠水溶液中。用 碳酸钠溶液调节该混合物的pH为9-10，水层用乙酸乙酯(3×100mL)萃 取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并浓缩标题化合 物，为黄色油(1.06g，107％)。

将部分B化合物(0.20g，0.50mmol)和叠氮基三甲基锡(0.140g， 0.70mmol)在对二甲苯(2mL)中的溶液回流18小时。使反应混合物冷 却至室温，加入甲醇(10mL)，搅拌该混合物30分钟并浓缩。粗产物 经闪式硅胶色谱纯化，用8∶2乙酸乙酯/己烷至9∶1∶0.5二氯甲烷/ 甲醇/乙酸梯级梯度洗脱，得到标题化合物，为固体(0.107g，48.6％)。

                实施例13

在-78℃，向实施例1部分A化合物(7.52g，20mmol)在无水四 氢呋喃(100mL)中的溶液中滴加在己烷中的正丁基锂(9.3mL，2.5N， 23.25mmol)。搅拌反应混合物15分钟，然后加入在无水四氢呋喃(40mL) 中的升华的溴化锌(5.2g，23.1mmol)。向该蓝色溶液中加入在四氢 呋喃(40mL)中的O-叔丁基二甲基甲硅烷基-3-碘酚(6.7g，21.1 mmol)，然后加入四(三苯膦)钯(O)(1.2g，0.96mmol)。在-78℃搅 拌反应物30分钟，然后在室温搅拌20小时。反应混合物用饱和氯化 铵水溶液终止反应，并用乙醚萃取三次。合并的有机层用无水硫酸镁 干燥并浓缩，得到粗产物琥珀色油。

向该粗产物琥珀色油在无水四氢呋喃(100mL)中的溶液中滴加在 四氢呋喃中的氟化四丁基铵(25mL，1M，25mmol)。该溶液在室温搅 拌1小时，用饱和氯化铵水溶液终止反应，并用乙醚萃取三次。合并 的有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。粗产 物经闪式硅胶色谱纯化，用2∶8乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合 物，为黄色泡沫(4.6g，59％)。

向部分A化合物(200mg，0.51mmol)和碳酸铯(217mg，0.67mmol) 在无水二甲基甲酰胺(10mL)中的浆状物中加入2-溴丙酸乙酯(121mg， 0.67mmol)。反应混合物在室温搅拌18小时，用水(20mL)稀释，用 乙酸乙酯(3×20mL)萃取。有机层用水和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁 干燥并浓缩，得到粗产物酯，为黄色油。

将该粗产物酯在氢氧化钠水溶液中的溶液(5mL，1N)和二噁烷(5mL) 回流20分钟。使反应混合物冷却，浓缩，用水稀释，并用盐酸(1N)调 节至pH1。该混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有机层用水和 盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。粗产物经闪式硅胶色谱纯化， 用75∶25乙酸乙酯/甲醇洗脱，得到标题化合物，为米色粉末(208mg， 88％)。

                 实施例14

将实施例1部分E化合物(165mg，0.4mmol)在氢氧化钠水溶液(1 mL，10N，10mmol)和乙醇(3mL)中的溶液回流5小时，然后在室温 搅拌14小时。浓缩反应混合物并将残余物溶解在水中。用乙酸调节pH 至4。滤出沉淀并溶于氯仿中。将有机溶液过滤并浓缩滤液，得到标题 化合物，为米色固体(95mg，55％)。

               实施例15

在0℃，向实施例1部分C化合物(75mg，0.18mmol)在四氢呋喃 (4mL)中的溶液中加入固体氨基磺酸(19mg，0.18mmol)。用10分钟， 向该冷却的溶液中滴加亚氯酸钠(20mg，0.18mmol)在水(2mL)中的 溶液。搅拌反应物1小时，然后在乙醚和盐水之间分配。有机层用无 水硫酸镁干燥并浓缩。粗产物经闪式硅胶色谱纯化，用2∶8乙酸乙酯 /己烷至5∶95甲醇/二氯甲烷梯级梯度洗脱，得到标题化合物，为白 色固体(53mg，71％)。

            实施例16

在0℃，向实施例13部分A化合物(389mg，1mmol)和三乙胺(420 μL，3mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液中缓缓加入三氟甲磺酸酐(185 μL，1.1mmol)。用2小时，使反应物温热至室温，用水洗涤，用无水 硫酸镁干燥并浓缩。粗产物经闪式硅胶色谱纯化用1∶4乙酸乙酯/己 烷洗脱，得到标题化合物，为棕色油(485mg，93％)。

在100℃，将部分A化合物(485mg，0.93mmol)、三乙胺(142μL， 1.02mmol)、1，3-二(二苯膦基)丙烷(11mg，0.02mmol)、丙烯酸甲 酯(167μL，1.86mmol)和乙酸钯(5.2mg，0.02mmoL)在二甲基甲酰 胺(10mL)中的混合物回流过夜。使反应混合物冷却至室温，用二氯甲 烷稀释。有机层用1N HCl、水、盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。 粗产物经闪式硅胶色谱纯化，用15∶85乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标 题化合物，为米色粉末(234mg，55％)。

将部分B化合物(234mg，0.51mmol)在1，4-二噁烷(5mL)和氢氧 化钠(5mL，1M，5mmol)中的溶液回流0.5小时。使反应混合物冷却 至室温，用盐酸溶液(1M)调节pH至2，然后用乙酸乙酯(2×20mL)萃 取。合并的有机层用水和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥并浓缩， 得到标题化合物，为白色固体(198mg，87％)。熔点190-192℃。

         实施例17

将实施例16部分C化合物(136mg，0.31mmol)和10％披钯碳(100mg) 在四氢呋喃(20mL)中的浆状物在氢气氛下搅拌过夜。过滤反应物并浓 缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干 燥并浓缩，得到标题化合物，为白色固体(124mg，90％)。熔点91-93 ℃。

           实施例18

在0℃，将1-甲基-3-硝基-1-亚硝基胍加入乙醚和氢氧化钾水溶 液的混合物中。将黄色乙醚层倒入冷却至0℃、含有固体氢氧化钾的烧 瓶中。在0℃，将醚倒入实施例16部分B化合物在二氯甲烷中的溶液 中。向该混合物中加入乙酸钯，并搅拌反应物12小时。反应混合物经 硅藻土525垫过滤，并浓缩滤液，得到棕色油。粗产物经闪式硅胶色 谱纯化，用1∶4乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物，为黄色油(90mg g，92％)。

将部分A化合物(90mg，0.203mmol)和氢氧化锂(9mg，0.223mmol) 在四氢呋喃(5mL)和水(5mL)中的溶液在室温搅拌过夜。用浓盐酸酸 化至pH＜7，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有机层用水和盐水洗 涤，然后用硫酸镁干燥并浓缩。粗产物经闪式硅胶色谱纯化，用4∶6 乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫(82mg，88％)。

实施例19

在室温，向2’-溴苯乙酮(6.7mL，50mmol)和氢氧化钾(14.03g， 150mmol)在甲醇(100mL)中的溶液中加入苯甲醛(15.3mL，150mmol)。 搅拌反应混合物30分钟，并在0℃倒入乙酸和水的混合物(1∶2，300mL) 中。该混合物用二氯甲烷(3×100mL)萃取。合并的有机层饱和氯化铵 水溶液、盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥并浓缩。真空蒸馏粗产物 以除去苯甲醛。残余物经闪式色谱纯化，用9∶11二氯甲烷/己烷洗脱， 得到标题化合物，为淡黄色油(10.4g，72％)。

将部分A化合物(9.18g，31.9mmol)、苯甲醛(3.4mL，33.5mmol)、 三乙胺(2.6mL，18.5mmol)和3，4-二甲基-5-(2-羟基乙基)噻唑鎓碘 化物(1.82g，6.4mmol)在乙醇(45mL)中的溶液回流40小时。将该 橙红色溶液减压蒸发以除去乙醇。残余物溶解在二氯甲烷(200mL)中。 有机层用稀HCl(1M，200mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)、水和 盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥并浓缩。该橙红色残余物经闪式色 谱纯化，用50％-66％二氯甲烷的己烷溶液梯级梯度洗脱，得到标题化 合物，为无色油(9.80g，78％)。

将部分B化合物(1.31g，3.34mmol)和三氟化硼乙醚合物(0.42 mL，3.34mmol)在甲苯(15mL)中的溶液回流3小时。使反应混合物 冷却至室温，并用己烷(250mL)稀释。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(200 mL)、水和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥并浓缩。该淡黄色油经闪 式色谱纯化，用1∶9二氯甲烷/己烷洗脱，得到标题化合物，为无色 油(1.10g，88％)。

在室温，向部分C化合物(1.0g，2.66mmol)、3-甲氧基苯基硼 酸(526mg，3.46mmol)和碳酸钠(9.3mL，2M，18.6mmol)在甲苯(7mL) 和乙醇(2.8mL)中的溶液中鼓泡通入氮气30分钟。加入四(三苯膦)钯 (O)(100mg，0.086mmol)，并在90℃和氮气氛下搅拌反应混合物16 小时。使反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的 有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。粗产物经闪式色谱纯 化，用1∶3二氯甲烷/己烷洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫(1.01g， 94％)。

在室温，向部分D化合物(791mg，1.97mmol)和碘化锂(3.95g， 29.5mmol)的混合物中加入二甲基甲酰胺(7mL)。反应混合物在170 ℃和氩气氛下回流过夜，冷却至室温，用水稀释并用乙醚(3×35mL)萃 取。合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(80mL)、水和盐水洗涤，然 后用无水硫酸镁干燥并浓缩。粗产物经闪式色谱纯化，用1∶3乙酸乙 酯/己烷洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫(651mg，85％)。

向部分E化合物(368mg，0.95mmol)在无水二甲基甲酰胺(2.5mL) 中的溶液中加入氢化钠(38mg，60％，0.95mmol)。在室温搅拌反应物 20分钟，然后加入溴乙腈(0.10mL，1.44mmol)。反应混合物在50℃ 搅拌过夜，冷却至室温，用水稀释并用乙醚(3×40mL)萃取。合并的有 机层用饱和碳酸氢钠水溶液(80mL)、水和盐水洗涤，然后用无水硫酸 镁干燥并浓缩。粗产物经闪式色谱纯化，用1∶9二氯甲烷/己烷洗脱， 得到标题化合物，为白色泡沫(306mg，75％)。

将部分F化合物(174mg，0.41mmol)和叠氮基三甲基锡(126mg， 0.61mmol)在甲苯(2mL)中的溶液回流过夜。使反应混合物冷却至室 温，加入甲醇(5mL)，搅拌30分钟，并浓缩。将残余物溶解在二氯甲 烷(100mL)中，用水和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥并浓缩。粗 产物经闪式色谱纯化，用1∶9甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物， 为白色固体(110mg，57％)。

               实施例20

将实施例19部分B化合物(787mg，2.0mmol)和乙酸铵(800mg， 10.4mmol)在乙酸(5mL)中的溶液在干燥管保护下回流3小时。使反 应混合物冷却至室温，并缓缓倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，反应混合 物用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥并浓缩。粗产物经闪式硅胶 色谱纯化，用11∶39二氯甲烷/己烷洗脱，得到标题化合物，为白色 泡沫(508mg，68％)。

在室温，向部分A化合物(775mg，2.07mmol)、3-甲酰基苯基硼 酸(405mg，2.7mmol)和碳酸钠水溶液(3.3mL，2M，6.6mmol)在甲 苯(5.5mL)和乙醇(2.2mL)中的溶液中鼓泡通入氮气30分钟。加入四 (三苯膦)钯(O)(80mg，0.07mmol)，并在80℃和氩气氛下搅拌反应 混合物14小时。使反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯萃取两次。合 并的有机提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。粗产物经闪式硅 胶色谱纯化，用2∶1二氯甲烷/己烷洗脱，得到标题化合物，为白色 泡沫(598mg，72％)。

在室温和氩气氛下，向部分B化合物(495mg，1.24mmol)在四氢 呋喃(3mL)中的溶液中缓缓加入在四氢呋喃中的硼氢化锂(0.5mL，2M， 1mmol)。搅拌反应物30分钟，用饱和碳酸氢钠水溶液小心地终止反 应，搅拌10分钟并用乙酸乙酯萃取。有机提取液用硫酸镁干燥并浓缩。 将残余物溶解在二氯甲烷中，经硅胶(25g)垫过滤。滤垫用二氯甲烷(200 mL)洗涤。滤液用硫酸镁干燥并浓缩，得到标题化合物，为白色泡沫(490 mg，98％)。

在室温，向部分C化合物(214mg，0.53mmol)和四溴化碳(200mg， 0.60mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入三苯膦(158mg，0.53 mmol)。搅拌该溶液1小时，在硅胶上蒸发并经闪式硅胶色谱纯化，用 3∶7二氯甲烷/己烷洗脱，得到标题化合物(180mg，73％)，为淡黄色 泡沫。

在50℃和氩气氛下搅拌部分D化合物(175mg，0.37mmol)和氰 化钠(200mg，0.60mmol)在二甲基亚砜(1mL)中的溶液3小时。使 反应混合物冷却至室温，用水稀释并过滤。该固体用水洗涤并干燥， 得到标题化合物，为米色固体(140mg，91％)。

在140℃和氩气氛下，将部分E化合物(135mg，0.33mmol)和叠 氮基三甲基锡(100mg，0.49mmol)在甲苯(2mL)中的溶液加热18小 时。使反应混合物冷却至室温。加入甲醇(5mL)后，搅拌反应物30分 钟并浓缩。粗产物经闪式硅胶色谱纯化，用1∶5甲醇/二氯甲烷洗脱， 得到标题化合物，为褐色固体(105mg，70％)。

              实施例21

在氩气氛下，将实施例19部分B化合物(1.164g，2.96mmol)、 乙胺盐酸盐(1.22g，15mmol)和乙酸钠(1.23g，15mmol)在乙酸(10mL) 中的溶液回流52小时。使反应混合物冷却至室温，并缓缓加至饱和碳 酸氢钠水溶液(100mL)中。该混合物用二氯甲烷(2×100mL)萃取， 洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥并浓缩。粗产物经闪式色谱纯化， 用1∶7二氯甲烷/己烷洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫(556mg， 47％)。

在室温，向部分A化合物(547mg，1.35mmol)、3-氨基苯基硼酸 (327mg，2.4mmol)和碳酸钠水溶液(3.0mL，2M，6mmol)在甲苯(5mL) 和乙醇(2mL)中的溶液中鼓泡通入氮气30分钟。加入四(三苯膦)钯(O) (55mg，0.05mmol)，并在80℃和氩气氛下搅拌反应混合物14小时。 使反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐 水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。粗产物经闪式色谱纯化，用11∶9二 氯甲烷/己烷洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫(379mg，68％)。

向部分B化合物(373mg，0.90mmol)和碳酸钾(200mg，1.4mmol) 在无水DMF(2mL)中的浆状物中加入溴乙腈(70μL，1.0mmol)。反 应混合物在50℃搅拌过夜，冷却至室温，用水稀释并用乙醚(3×50mL) 萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。粗产物 经闪式色谱纯化，用3∶7二氯甲烷/己烷洗脱，得到标题化合物，为 无色油(174mg，43％)。

在氩气氛下，将部分C化合物(120mg，0.38mmol)和叠氮基三甲 基锡(100mg，0.5mmol)在甲苯(2mL)中的溶液回流过夜。使反应混 合物冷却至室温，加入甲醇(5mL)，搅拌1小时并浓缩，得到粗标题 化合物，为黄色油(140mg)。部分不纯的产物(85mg)经制备HPLC色 谱纯化(C-18反相，用甲醇/0.1％TFA水溶液洗脱)，得到标题化合物(47 mg，34％)，为白色固体，熔点109-111℃。

                 实施例22

在氩气氛下，将实施例19部分B化合物(3.26g，8.3mmol)和 Lawesson试剂(7g，17mmol)在甲苯(15mL)中的溶液回流24小时。 再加入Lawesson试剂(2g，4.94mmol)，并使该溶液再回流24小时。 使反应混合物冷却至室温，并用乙醚稀释。有机层用饱和碳酸氢钠水 溶液、水和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥并浓缩。粗产物经闪式色谱 纯化，用1∶24二氯甲烷/己烷洗脱，得到标题化合物，为白色固体(2.65 g)，其中含有杂质，为相应的呋喃(20％)。该混合物从己烷中重结晶， 得到产物，为白色固体(850mg，纯度93％，产率28％)。

在室温，向部分A化合物(663mg，1.69mmol)、3-氨基苯基硼酸 (410mg，2.20mmol)和碳酸钠水溶液(3.7mL，2M，7.4mmol)在甲苯 (6mL)和乙醇(2.5mL)中的溶液中鼓泡通入氮气30分钟。加入四(三 苯膦)钯(O)(67mg，0.06mmol)，反应混合物在氩气氛下回流16小 时。使反应混合物冷却至室温，用盐水(10mL)稀释并用乙酸乙酯萃取。 合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。粗产物经闪式色谱 纯化，用3∶1二氯甲烷/己烷洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫(680 mg，100％)。

向部分B化合物(354mg，0.878mmol)和碳酸钾(250mg，1.8mmol) 在无水DMF(3mL)中的浆状物中加入溴乙酸叔丁酯(130μL，0.88 mmol)。在50℃和氩气氛下搅拌反应混合物过夜，冷却至室温，用水稀 释，并用乙醚(3×20mL)萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，然后 用硫酸镁干燥并浓缩。粗产物经闪式色谱纯化，用2∶3二氯甲烷/己 烷洗脱，得到标题化合物，为无色油(118mg，26％)。

在室温和氩气氛下，将部分C化合物(115mg，0.222mmol)在三 氟乙酸(1mL)和二氯甲烷(1mL)中的溶液搅拌14小时。反应混合物从 乙醇(4mL)中蒸发两次。将残余物溶解在乙酸乙酯中，加入己烷，得 到油状产物。弃去溶剂，在60℃真空干燥产物，得到标题化合物，为 白色泡沫(47mg，62％)，纯度87％，并含有7.8％类似的呋喃。

               实施例23

在室温，向实施例19部分C化合物(1.0g，2.66mmol)、3-甲酰 基苯基硼酸(520mg，3.5mmol)和碳酸钠水溶液(9.3mL，2M，18.6mmol) 在甲苯(7mL)和乙醇(2.8mL)中的溶液中鼓泡通入氮气30分钟。加入 四(三苯膦)钯(O)(100mg，0.09mmol)，并在80℃和氩气氛下搅拌 该混合物14小时。使反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯(2×30mL) 萃取。合并的有机提取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。粗产物 经闪式硅胶色谱纯化，用1∶3二氯甲烷/己烷洗脱，得到标题化合物， 为白色泡沫(525mg，49％)。

在室温然后氩气氛下，向部分A化合物(494mg，1.23mmol)在四 氢呋喃(3mL)中的溶液中缓缓加入在四氢呋喃中的氢化铝锂(0.7mL， 1M，0.7mmol)。搅拌反应物15分钟，用硫酸氢钾水溶液(5％)小心地 终止反应，并用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸镁干燥并浓缩，得到标 题化合物，为白色泡沫(471mg，95％)。

在氩气氛下，用5分钟，向部分B化合物(465mg，1.15mmol)、 三苯膦(303mg，1.16mmol)和咪唑(172mg，2.5mmol)在四氢呋喃(5mL) 中的溶液中加入碘(293mg，1.15mmol)在THF(1mL)中的溶液。搅 拌反应混合物10分钟，然后用乙酸乙酯稀释。有机层用硫酸氢钠溶液 (5％)洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。粗产物经闪式硅胶色谱纯化，用己 烷洗脱，得到标题化合物，为无色油(304mg，51％)。

在50℃，将部分C化合物(299mg，0.584mmol)和氰化钾(300mg， 4.6mmol)在DMSO(3mL)中的溶液搅拌13小时。使反应混合物冷却 至室温，用水稀释并用乙醚(3×20mL)萃取。有机层用硫酸镁干燥并浓 缩，得到标题化合物，为黄色油(193mg，80％)。

在氩气氛下，将部分D化合物(190mg，0.46mmol)和叠氮基三甲 基锡(140mg，0.68mmol)在甲苯(3mL)中的溶液回流18小时。使反 应混合物冷却至室温，加入甲醇(5mL)，并搅拌该混合物30分钟。蒸 发溶剂后，粗产物从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到标题化合物，为白 色固体(77mg，37％)，熔点188-190℃。

              实施例24

在室温，向2-溴-3-甲基苯甲酸(2.15g，10mmol)、4-二甲基氨 基吡啶(211mg，1.73mmol)和苯偶姻(2.07g，9.56mmol)在二氯甲 烷(30mL)中的溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐 酸盐(2.09g，10.6mmol)。搅拌所得淡黄色溶液48小时，用HCl(20 mL，0.5N)处理，并用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。合并的有机层用盐 酸(20mL，0.5N)、饱和碳酸氢钠溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤， 用无水硫酸镁干燥并浓缩。粗产物经闪式硅胶色谱纯化，用5∶95乙 酸乙酯/己烷洗脱，得到酮酯，为无色油(2.83g，67％)。

将粗产物酮酯(2.81g，6.9mmol)和乙酸铵(2.63g，mmol)在冰 醋酸(25mL)中的混合物在110℃搅拌4小时。浓缩反应混合物至原体 积的一半，冷却至0℃，并用水稀释。该混合物用乙酸乙酯(2×150mL) 萃取。合并的有机层用水(3×30mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×30mL) 和盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。粗产物经闪式硅胶色 谱纯化，用5∶95乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物，为白色固体 (2.46g，91％)。熔点83-85℃。

在-78℃，向部分A化合物(500mg，1.28mmol)在无水四氢呋喃(7 mL)中的溶液中滴加在己烷中的正丁基锂(600μL，2.5N，1.47mmol)。 搅拌反应混合物15分钟，然后加入在无水四氢呋喃(3.3mL)中的溴化 锌(330mg，1.47mmol)。向该淡绿色溶液中加入1-(叔丁基二甲基甲 硅烷氧基)-3-碘苯(428mg，1.37mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液， 然后加入四(三苯膦)钯(O)(74mg，0.06mmol)。在-78℃搅拌反应物 30分钟，然后在室温搅拌20小时。用氯化铵水溶液(5mL，25％)终止 反应，并用乙醚(2×25mL)萃取。合并的有机层用氯化铵水溶液(5mL， 25％)、盐水(5mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。粗产物经闪式硅 胶色谱纯化，用2∶98乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物，为浆状 (229mg，34.6％)。

向部分B化合物(229mg，0.44mmol)在无水四氢呋喃(4mL)中的 溶液中滴加在四氢呋喃中的氟化四丁基铵(400μL，1M，0.4mmol)。 在室温搅拌该黄色溶液72小时，用氯化铵水溶液(2mL，25％)终止反 应，并用乙醚(2×25mL)萃取。合并的有机层用氯化铵水溶液(2mL，25％) 洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。粗产物经闪式硅胶色谱纯化，用2∶ 98-5∶95乙酸乙酯/己烷梯级梯度洗脱，得到标题化合物，为浆状(163 mg，92％)。

向部分C化合物(41mg，0.10mmol)和碳酸钾(25mg，0.18mmol) 在无水二甲基甲酰胺(0.5mL)中的浆状物中加入溴乙酸乙酯(15μL， 0.14mmol)。反应混合物在室温搅拌20小时，用乙酸乙酯(20mL)稀 释。有机层用水(3×1mL)和盐水(1mL)洗涤，然后用无水硫酸镁干燥 并浓缩。粗产物酯直接用于下一步反应。

将部分D化合物(41mg，0.084mmol)和氢氧化钠溶液(250μL，1N， 0.25mmol)在甲醇(1mL)和水(1mL)中的溶液在室温搅拌1.5小时。 浓缩反应混合物，用水和HCl(200μL，1N)稀释，用乙酸乙酯(2×10mL) 萃取。合并的有机层用水(2×1mL)和盐水(1mL)洗涤，用无水硫酸镁 干燥并浓缩，得到标题化合物，为米色泡沫(41mg，100％)。

               实施例25

将实施例1部分A化合物(1.25g，3.22mmol)和四(三苯膦)钯(O) (117mg，0.10mmol)在甲苯(7.5mL)中的溶液搅拌10分钟。向该溶 液中加入3-氨基苯基硼酸(637mg，3.96mmol)，然后加入碳酸钠水 溶液(3.3mL，2M，6.6mmol)。在80℃和氩气氛下搅拌反应混合物20 小时，冷却至室温并浓缩。残余物在乙酸乙酯(2×90mL)和水(9mL)之 间分配。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。粗产 物经闪式硅胶色谱纯化，用1∶9-1∶4乙酸乙酯/己烷梯级梯度洗脱， 得到标题化合物，为油状(1.445g，100％)。

将部分A化合物(1.445g，3.22mmol)、二异丙基乙胺(1.12mL， 6.44mmol)和溴乙酸苄酯(610μL，3.7mmol)在无水二甲基甲酰胺(15mL) 中的混合物在室温搅拌17小时。反应混合物用乙酸乙酯(250mL)稀释。 有机层用水(3×40mL)、盐水(40mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。 粗产物经闪式硅胶色谱纯化，用1∶9-1∶4乙酸乙酯/己烷梯级梯度 洗脱，得到标题化合物，为油状(1.57g，91％)。

向部分B化合物(100mg，0.19mmol)和碳酸钾(26mg，0.19mmol) 在无水二甲基甲酰胺(1mL)中浆状物中加入碘甲烷(17μL，0.28 mmol)。在室温搅拌反应混合物16小时。再加入碘甲烷(60μL，0.99 mmol)，并搅拌反应物24小时。再加入碘甲烷(40μL，0.66mmol)， 并搅拌反应物20小时。反应混合物用乙酸乙酯(25mL)稀释。有机层 用水(3×2mL)和盐水(2mL)洗涤，然后用无水硫酸镁干燥并浓缩。所 得金色的油经闪式硅胶色谱纯化，用1∶9乙酸乙酯/己烷洗脱，得到 标题化合物，为无色油(73mg，70％)。

将部分C化合物(73.5mg，0.13mmol)和20％载氢氧化钯碳(12.9mg) 在乙酸乙酯(3mL)中的悬浮液在氢气氛下搅拌5小时。再加入催化剂(12 mg)，并搅拌反应物5小时。反应混合物经硅藻土525垫过滤。所得固 体用乙酸乙酯(2×10mL)洗涤并浓缩。粗产物经闪式硅胶色谱纯化，用 1∶4乙酸乙酯/己烷至95∶5二氯甲烷/甲醇梯级梯度洗脱，得到标题 化合物，为泡沫(14mg，24％)。

               实施例26

将实施例24部分A化合物(700mg，1.79mmol)和四(三苯膦)钯(O) (63mg，0.055mmol)在甲苯(4mL)中的溶液搅拌10分钟。向该溶液 中加入3-氨基苯基硼酸(344mg，2.15mmol)，然后加入碳酸钠水溶 液(1.8mL，2M，3.6mmol)。在80℃和氩气氛下搅拌反应混合物20 小时，冷却至室温并浓缩。残余物在二氯甲烷(2×50mL)和水(5mL)之 间分配。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。粗产 物经闪式硅胶色谱纯化，用1∶9乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合 物，为白色泡沫(623mg，86％)。

将部分A化合物(300mg，0.72mmol)、二异丙基乙胺(0.25mL， 1.44mmol)和溴乙酸苄酯(130μL，0.79mmol)在无水二甲基甲酰胺(3mL) 中的混合物在室温搅拌20小时。反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释。 有机层用水(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。 粗产物经闪式硅胶色谱纯化，用5∶95-1∶9乙酸乙酯/己烷梯级梯度 洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫(341mg，86％)。    

将部分B化合物(311mg，0.56mmol)和20％载氢氧化钯碳(50mg) 在乙酸乙酯(10mL)中悬浮液在氢气氛(1atm)下搅拌5小时。反应混 合物经硅藻土525垫过滤。所得固体用乙酸乙酯(3×10mL)洗涤并浓缩。 粗产物用1∶5二氯甲烷/戊烷(25mL)研制，得到标题化合物，为米色 沉淀，用戊烷洗涤并干燥(222mg，86％)。熔点175-177℃。

            实施例27

在室温，向2-(3-硝基对甲苯基)苯甲酸(325mg，1.26mmol)、4- 二甲基氨基吡啶(41mg，0.34mmol)和苯偶姻(404mg，1.90mmol)在 二氯甲烷(6mL)中的溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚 胺盐酸盐(408mg，2.09mmol)。搅拌所得淡黄色溶液16小时，用盐 酸(4mL，0.5N)处理，并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合并的有机层 用盐酸(4mL，0.5N)、饱和碳酸氢钠溶液(4mL)和盐水(4mL)洗涤， 用无水硫酸镁干燥并浓缩得到淡黄色油。

将粗产物酮酯和乙酸铵(500mg，6.49mmol)在冰醋酸(5mL)中的 混合物在105℃搅拌4小时。浓缩反应混合物并用乙酸乙酯(2×50mL) 萃取。合并的有机层用水(3×12mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×12mL) 和盐水(7mL)稀释，用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗产物经闪式硅胶色 谱纯化，用5∶95乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫 (265mg，48％)。熔点108-110℃。

将部分A化合物(265mg，0.61mmol)和20％载氢氧化钯碳(50mg) 在乙酸乙酯(10mL)中的悬浮液在氢气氛(1atm)下搅拌41小时。反应 混合物经硅藻土525垫过滤。所得固体用乙酸乙酯(3×10mL)洗涤并浓 缩。粗产物经闪式硅胶色谱纯化，用5∶95-1∶9乙酸乙酯/己烷梯级 梯度洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫(259mg，100％)。

将部分B化合物(255mg，0.63mmol)、二异丙基乙胺(0.22mL， 1.26mmol)和溴乙酸苄酯(120μL，0.72mmol)在无水二甲基甲酰胺(3mL) 中的混合物在室温搅拌20小时。反应混合物用乙酸乙酯(250mL)稀释。 有机层用水(3×8mL)、盐水(8mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。 粗产物经闪式硅胶色谱纯化，用1∶9乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题 化合物，为白色泡沫(226mg，65％)。

将部分C化合物(226mg，0.41mmol)和20％载氢氧化钯碳(37mg) 在乙酸乙酯(7.5mL)中的悬浮液在氢气氛(1atm)下搅拌5小时。反应 混合物经硅藻土525垫过滤。所得固体用乙酸乙酯(3×10mL)洗涤并浓 缩。粗产物用1∶4二氯甲烷/己烷(25mL)研制，得到标题化合物， 为乳白色沉淀，用己烷洗涤并干燥(188mg，100％)。熔点182-184℃。

               实施例28

在0℃，用30分钟，将2-溴苯甲酰氯(15.2mL，0.118mol)滴加 至搅拌着的苯基肼(11.6mL，0.118mol)和三乙胺(16.0mL，0.115mol) 在乙醚(400mL)中的溶液中。使反应温热至室温。滤出所形成的固体， 并用乙醚洗涤三次。将该固体溶解在二氯甲烷中，用水和盐水洗涤， 用无水硫酸镁干燥并浓缩。粗产物从乙酸乙酯中重结晶，得到标题化 合物，(12.1gm，35％)。

将部分A化合物(5gm，17.2mmol)和五氯化磷(4.22gm，19.3mmol) 在乙醚(100mL)中的溶液回流19小时。使反应混合物冷却至室温，并 用酚(7.38gm，78.4mmol)在乙醚(10mL)中的溶液处理。10分钟后， 加入甲醇(7.3mL)，搅拌该混合物5分钟并浓缩。残余物经闪式硅胶 色谱纯化，用10％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到标题化合物，为淡棕 色油(2.07g，39％)。

将部分B化合物(2.0gm，6.46mmol)在无水乙醇(9.4mL)中的溶 液加至苯甲酰基乙酸乙酯(1.26mL，6.55mmol)和在乙醇中的21％乙 醇钠(2.09mL，6.44mmol)在无水乙醇(12.6mL)中的溶液中。反应物 在室温搅拌4小时，用2N HCl(7.5mL)终止反应并浓缩。残余物用乙 醚研制。有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。残余物 经闪式硅胶色谱纯化，用5％-10％EtOAc的己烷溶液梯级梯度洗脱， 得到标题化合物，为粘稠的油(1.1g，38％)。

在室温，向部分C化合物(1.145g，2.56mmol)、3-甲氧基苯基 硼酸(478mg，3.15mmol)和碳酸钠水溶液(2.6mL，2M，5.2mmol)在 甲苯(6mL)和乙醇(2.6mL)中的溶液中鼓泡通入氮气15分钟。加入 四(三苯膦)钯(O)(93mg，0.08mmol)，并在80℃和氩气氛下搅拌该 混合物20小时。使反应混合物冷却至室温，用水稀释和用乙酸乙酯萃 取。合并的有机提取液用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。粗产 物经闪式硅胶色谱纯化，用5％-10％乙酸乙酯的己烷溶液梯级梯度洗 脱，得到标题化合物(1.215g，100％)。

在0℃，向部分D化合物(948mg，1.99mmol)在无水二氯甲烷(10 mL)中的溶液中加入在二氯甲烷中的三溴化硼(1M，4.1mL，4.1mmol)。 在0℃搅拌反应物3小时，然后在室温搅拌过夜。该混合物用水稀释， 然后用1N HCl稀释，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机提取液用盐水洗 涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。粗产物经闪式硅胶色谱纯化，用10％- 50％乙酸乙酯的己烷溶液梯级梯度洗脱，得到标题化合物，(688mg， 75％)。

在0℃，将部分E化合物(670mg，1.45mmol)在无水乙醚(3.6mL) 中的溶液加入氢化铝锂(114mg，2.85mmol)在无水乙醚(6mL)中的浆 状物中。在0℃搅拌反应物3小时，并在室温搅拌4小时。向反应混合 物中加入无水THF(10mL)，并搅拌4小时。使反应冷却至0℃，用10％ HCl终止反应，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机提取液用盐水洗涤，用 无水硫酸镁干燥并浓缩。粗产物经闪式硅胶色谱纯化，用10％至20％至 50％乙酸乙酯的己烷溶液梯级梯度洗脱，得到标题化合物(474mg，78％)。

向部分F化合物(472mg，1.13mmol)和碳酸钾(180mg，1.3mmol) 在无水二甲基甲酰胺(5mL)中的浆状物中加入溴乙酸乙酯(150μL，1.3 mmol)。反应混合物在室温搅拌48小时，用乙酸乙酯和水稀释。有机 层用水和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥并浓缩。粗产物经闪式硅 胶色谱纯化，用25％-33％乙酸乙酯的己烷溶液梯级梯度洗脱，得到标 题化合物，为油状(410mg，74％)。

将部分G化合物(60mg，0.12mmol)在氢氧化钠水溶液(350μL， 1N，3.5mmol)和甲醇(1.4mL)中的溶液在50℃加热3小时。浓缩反 应混合物，残余物用水稀释。用1N HCl调节pH至1。该混合物用乙酸 乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩，得 到标题化合物，为泡沫(63.8mg，100％)。

              实施例29

在50℃，将按照与实施例28部分B所用类似方法制备的下式化合 物(2g，6.46mmol) 在无水苯(10mL)中的溶液加至苯胺(650μL，7.13mmol)和三乙胺(970 μL，6.96mmol)在无水苯(10.8mL)中的溶液中。在50℃搅拌该反应 物3小时并浓缩。残余物在水和乙酸乙酯之间分配。有机层用盐水洗 涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。粗产物经闪式硅胶色谱纯化，用5％乙 酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物(1.328g，57％)。

将部分A化合物(200mg，0.55mmol)和三光气(248mg，0.82mmol) 在吡啶(600μL)中的溶液在160℃、于密封的管中加热1分钟。使反 应混合物冷却至室温，并在水和乙酸乙酯之间分配。有机层用盐水洗 涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。粗产物经闪式硅胶色谱纯化，用25％乙 酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物(203mg，94％)。

按照与实施例28部分D同样的实验方法，将部分B化合物与3-氨 基苯基硼酸偶合，得到标题化合物(产率99％)。

按照与实施例28部分G相同的实验方法，用溴乙酸乙酯使部分C 化合物烷基化，得到标题化合物(产率34％)。

按照与实施例28部分H相同的实验方法，使部分D化合物水解， 得到标题化合物(产率90％)。

                 实施例30

按照与实施例28部分D相同的实验方法，在实施例29部分B化 合物与3-甲氧基苯基硼酸之间进行Suzuki偶合，得到标题化合物(产 率87％)。

按照与实施例28部分E相同的实验方法，用三溴化硼处理部分A 化合物，得到标题化合物(产率73％)。

按照与实施例28部分G相同的实验方法，用溴乙酸乙酯使部分B 化合物烷基化，得到标题化合物(产率96％)。

按照与实施例28部分H相同的实验方法，使部分C化合物水解， 得到标题化合物，为白色固体(产率98％)。

              实施例31

按照实施例1部分B所述的Suzuki偶合方法，将实施例1部分A 化合物与2-甲酰基苯基硼酸偶合，得到标题化合物，产率84％。

将膦酰乙酸三乙酯(0.27mL，1.37mmol)滴加至搅拌着的氢化钠(33 mg，1.37mmol)在THF(2mL)中的悬浮液中。搅拌该混合物1小时， 然后再加入在THF(2mL)中的部分B化合物(500mg，1.24mmol)。 所得黄色溶液在室温搅拌过夜。再加入氢化钠(20mg，0.83mmol)并 搅拌反应物1小时。反应物用水(50mL)和乙醚(30mL)稀释。水层用 乙醚萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩，得 到标题化合物(528mg，90％)，该产物无需进一步纯化即可用于下一步 反应。

部分B化合物(100mg，0.212mmol)在THF(1mL)中的混合物用 1N NaOH溶液(0.424mL，0.424mmol)处理。回流过夜后，将该混合 物浓缩并用乙酸乙酯/水稀释。反应混合物用1N HCl酸化至pH1。滤 出所得淡黄色沉淀，用己烷和水洗涤。该固体经闪式硅胶色谱纯化， 用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(42mg，45％)。

               实施例32

将实施例31部分B化合物(100mg，0.212mmol)和20％披钯碳(20 mg)在甲醇中的悬浮液在氢气氛(1atm)下搅拌过夜。反应混合物经硅 藻土545垫过滤并浓缩滤液。残余物经闪式硅胶色谱纯化，用5％-10％ EtOAc的己烷溶液分梯级梯度洗脱，得到标题化合物(92mg，92％)。

将部分A化合物(90mg，0.190mmol)在THF(0.5mL)中的混合物 用1N NaOH溶液(0.380mL，0.380mmol)处理。在室温搅拌过夜后， 浓缩该混合物，用水稀释。反应混合物用1N HCl酸化至pH1。滤出褐 色沉淀，用己烷和水洗涤。将固体干燥，得到标题化合物(60mg，71％)。

              实施例33

在0℃，向实施例31部分A化合物(200mg，0.49mmol)在THF(1.5 mL)和水(0.5mL)中的溶液中加入氨基磺酸(48mg，0.49mmol)和亚氯 酸钠(45mg，0.49mmol)。搅拌反应物1.5小时并用乙醚稀释。有机 层用水、盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。粗产物经制备性反相HPLC 纯化，得到标题化合物(65mg，31％)。

              实施例34

将3-溴酚(20g，116mmol)、K2CO3(31.95g，231.2mmol)和DMF (120mL)的混合物用溴乙酸叔丁酯(20mL，231mmol)处理，并搅拌该 混合物16小时。浓缩反应物，并将残余物溶解在乙酸乙酯中。有机部 分用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。残余物经硅胶闪式柱色谱 纯化，用5％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物，为无色油(30 g，100％)。

通过实施例5部分C所述的Suzuki偶合方法，使部分A化合物与 2-甲酰基苯基硼酸偶合，得到标题化合物，产率69％。

将苯偶酰(5.5g，26.4mmol)和乙酸铵(12.94g，168mmol)在冰 醋酸(120mL)中的混合物用部分B化合物(7.5g，24.0mmol)处理， 并在120℃搅拌15小时。使反应混合物冷却，倒入水(300mL)中并滤 出沉淀。固体用己烷洗涤并干燥，得到标题化合物，为米色固体(12g， 100％)。

               实施例35

将实施例34化合物(11.5g，22.8mmol)在乙醇(300mL)和硫酸(3 mL)中的溶液在室温搅拌过夜。浓缩反应物，用乙酸乙酯稀释，并用碳 酸钠水溶液中和。有机层用水、碳酸钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫 酸镁干燥并浓缩。粗产物用己烷和乙醚研制，得到标题化合物，为淡 黄色固体(9.13g，84％)。

将部分A化合物(0.100g；0.210mmol)、K2CO3(0.058g；0.421 mmol)和DMF(1mL)的混合物用烯丙基溴(20μL，0.231mmol)处理， 并搅拌该混合物16小时。再加入烯丙基溴(20μL，0.023mmol)。搅 拌该混合物2小时。该混合物用等量的乙酸乙酯和水稀释。有机部分 用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。残余物经闪式柱色谱纯化， 用10％-20％乙酸乙酯的己烷溶液梯级梯度洗脱，得到标题化合物，为 无色油(0.095g，88％)。

将部分B化合物(0.095g，0.184mmol)在甲醇(0.5 mL)和THF(0.5 mL)中的混合物用1N NaOH溶液(0.276mL，0.276mmol)处理。在室温 搅拌过夜后，将该混合物浓缩，用乙酸乙酯稀释。反应混合物用1N HCl酸化至pH1。使各层平衡并分离。有机部分用盐水洗涤，用硫酸镁干 燥并浓缩。粗产物从乙酸乙酯/己烷/二氯甲烷中重结晶，得到标题化 合物，为白色固体(0.032g，36％)。

              实施例36

将实施例5部分A化合物(3.75g；10.0mmol)和氢化钠(0.24g， 10.0mmol)在35mL THF中的混合物在室温搅拌15分钟。该阴离子用 碘甲烷(1.42g，10.0mmol)缓缓处理，并搅拌过夜。该混合物用等量 水和乙酸乙酯稀释。使各层平衡。有机部分用水(2×20mL)、盐水洗涤， 用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到白色固体。该固体从热甲醇中重结晶， 得到2g产物。浓缩母液并从甲醇和微量水中重结晶，得到1g另外 的物质。合并白色固体，得到标题化合物(3g，77％)。

将3-溴酚(5g，29.0mmol)、碳酸钾(4.0g，29.0mmol)和苄基 溴(4.87g，28.5mmol)在40mL DMF中的混合物在室温搅拌18小时。 该混合物用水稀释，用KOH(颗粒状物)调节pH至12，形成白色固体。 该固体用水研制，过滤并用水洗涤，得到标题化合物(7.20g，96％)。

在-78℃，用正丁基锂(5.8mL，14.6mmol)处理部分B化合物(3.20 g，12.16mmol)在24mL THF中的混合物。在-78℃保持1小时后，用 硼酸三异丙酯(2.28g，12.18mmol)缓缓处理该阴离子，并使该混合 物温热至室温。该混合物用3％乙酸/水溶液(60mL)稀释。搅拌该混合 物40分钟，收集形成的固体。该固体与小体积的5％乙酸乙酯/己烷一 起研制，得到标题化合物，为白色粉末(0.5g，18％)。

按照实施例8部分A所述的一般实验方法，在部分A与部分C化 合物之间进行Suzuki偶合，得到标题化合物(产率60％)。

将部分D化合物(0.50g，1.0mmol)在乙醇(7mL)中的混合物脱 气，并用100mg 10％披钯碳处理。将该混合物置于氢气氛下(球压)并 搅拌过夜。将该混合物过滤，将无色溶液与100mg Pearlman催化剂 混合并置于氢气氛下4小时。过滤反应物，并将滤液浓缩成油。该油 无需进一步纯化即可使用。

将部分E化合物粗产物(1mmol)、K2CO3(0.138g，1.0mmol)和 溴乙酸乙酯(0.14g，0.8mmol)在二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物在 室温搅拌过夜。用等量水和乙酸乙酯稀释反应物。有机部分用硫酸镁 干燥并浓缩，得到粘稠的油。该油经硅胶闪式柱色谱纯化，用15％乙酸 乙酯∶己烷洗脱，得到0.28g粗产物。该物质再经硅胶色谱纯化，用 7％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(0.18g，36％)。

将部分F化合物(0.18g，0.36mmol)溶解在乙醇(2mL)中并用1N NaOH(2mL，2mmol)处理。在室温保持18小时后，该混合物用柠檬 酸酸化至pH3。该混合物用等量乙酸乙酯和水稀释。使各层平衡，有 机部分用硫酸钠干燥并浓缩，得到标题化合物(0.17g，100％)。

              实施例37

在室温，用K2CO3(0.28g，2mmol)和正丙基碘(0.3mL，3mmol) 处理实施例5部分A化合物(0.75g，2mmol)在5mL DMF中的混合物。 搅拌该混合物18小时并倒入水中。从粘稠的残余物中弃去水相。残余 物用EtOH/水研制，真空干燥剩余物质，得到标题化合物，为白色泡沫 (380mg，50％)。

在室温，向部分A化合物(350mg，0.84mmol)、3-氨基苯基硼酸 (172mg，1.26mmol)和碳酸钠水溶液(840μL，2M，1.68mmol)在甲 苯(1.3mL)和乙醇(700μL)中的溶液中鼓泡通入氮气15分钟。加入四 (三苯膦)钯(O)(50mg，0.04mmol)，并在80℃和氩气氛下搅拌该混 合物36小时。使反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯萃取。合并的有 机提取液用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。粗产物经闪式硅胶 色谱纯化，用35∶65乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物(310mg， 88％)。

向部分B化合物(680mg，1.57mmol)和碳酸钾(420mg，3mmol) 在无水二甲基甲酰胺(3mL)中的浆状物中加入溴乙酸乙酯(250mg，1.50 mmol)。在室温搅拌反应混合物18小时。反应物在乙醚和碳酸氢钠水 溶液之间分配。有机层用水和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥并浓 缩。粗产物经闪式色谱纯化，用3∶7乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题 化合物(450mg，55％)。

将部分C化合物(0.35g，0.67mmol)在甲醇(3mL)中的混合物用 1M NaOH溶液(2mL，2mmol)处理。在室温搅拌3小时后，该混合物 用乙醚稀释，并加入柠檬酸直至含水部分的pH保持为3。使各层平衡 并分离。有机部分用硫酸镁干燥并浓缩，得到标题化合物(0.33g， 100％)。

             实施例38

按照与实施例37部分B所述同样的实验方法，使用实施例5部分 A化合物和3-氨基苯基硼酸得到标题化合物(产率50％)。

按照实施例37部分C的实验方法，使用上述部分B化合物，得到 标题化合物(产率55％)。

按照实施例37部分D的实验方法，使用上述部分B化合物，得到 标题化合物(产率75％)。

              实施例39

按照实施例37部分B的实验方法，在实施例36部分A化合物与 3-氨基苯基硼酸之间进行Suzuki偶合，得到标题化合物(产率76％)。

按照实施例37部分C的实验方法，使用上述部分B化合物，得到 标题化合物(产率75％)。

按照实施例37部分D的实验方法，使用上述部分B化合物，得到 标题化合物(产率60％)。

                  实施例40

在冰浴中，将实施例34部分B化合物(1.20g，3.84mmol)在10mL 3∶1 THF∶水溶液中的混合物依次用氨基磺酸(1.31g，13.6mmol)和 亚氯酸钠(1.22g，13.6mmol)处理。15分钟后，将该混合物温热至 室温1小时，并用等量的水和乙醚稀释。使各层平衡，有机部分用盐 水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩，得到标题化合物(1.20g，95％)。

将部分A化合物(0.53g，1.61mmol)、碳酸钾(0.23g，1.70mmol) 和α-溴苯乙酮(0.29g，1.70mmol)在4mL DMF中的混合物在室温搅 拌过夜。该混合物用等量的水和乙醚稀释。使各层平衡。有机部分用 水(2×20mL)、盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。粗产物经闪式 硅胶色谱纯化，用15∶85乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物(590mg， 82％)。

将在4mL乙酸中的部分B化合物(0.59g，1.33mmol)与氯化铵(0.60 g，7.8mmol)的混合物加热回流48小时。该混合物用等量水和乙酸乙 酯稀释。有机部分用水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。残余物经闪式硅 胶色谱纯化，用3∶97∶0.1 THF∶二氯甲烷∶乙酸洗脱，得到标题化 合物(70mg，14％)。

            实施例41

将实施例40部分A化合物(0.32g，1mmol)、4-二甲基氨基吡啶 (0.04g，0.3mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (0.23g，1.20mmol)和2-pyridoin(0.21g，1.0mmol)在二氯甲烷 (3mL)中的溶液在室温搅拌4小时。反应混合物用水、盐水洗涤，用 无水硫酸镁干燥并浓缩。粗产物经闪式硅胶色谱纯化，用3∶7乙酸乙 酯/己烷洗脱，得到标题化合物(0.096g，20％)。

将在2mL乙酸中的部分A化合物(0.096g，0.18mmol)与氯化铵 (0.096g，1.2mmol)的混合物加热回流4小时。减压汽提该混合物， 得到油。该油经反相柱色谱纯化。合并纯的馏分并浓缩，得到标题化 合物(10mg，13％)。

              实施例42

将2-碘-4-氯苯甲酸(3.5g，12.4mmol)、4-二甲基氨基吡啶(1.65 g，13.5mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.6g， 13.5mmol)和苯偶姻(2.63g，12.4mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶 液在室温搅拌4小时。反应混合物用HCl(1N)、NaOH(0.1N)、盐水 洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩，得到粗产物酮酯(5.9gm，99％)。

将酮酯(5.9g，12mmol)和氯化铵(5.50g，71mmol)在冰醋酸(45 mL)中的混合物搅拌回流4小时。使反应混合物冷却并倒入冰中。该焦 油状的固体用热乙醇(25mL)蒸煮。收集所得米色固体，得到标题化合 物(4.5g，88％)。

按照实施例37部分B所述的实验方法，使用上述部分A化合物， 得到标题化合物(产率92％)。

按照实施例37部分C所述的实验方法，使用上述部分B化合物， 得到标题化合物(产率80％)。

将部分C化合物(0.48g，0.94mmol)用乙醇(8mL)稀释，并用NaOH(0.40g；10mmol)和3mL水处理。在室温保持18小时后，该混合物 用柠檬酸酸化至pH3。该混合物用等体积的乙酸乙酯和水稀释。使各 层平衡，有机部分用硫酸钠干燥并浓缩。残余物经制备反相柱色谱纯 化。分离的物质进一步经闪式硅胶柱色谱纯化，用含有微量乙酸的4％ 乙醇的二氯甲烷溶液至10％乙醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱，得到标题化 合物(90mg，20％)。

               实施例43

将环己烷甲醛(2.800gm，25mmol)和三甲基甲硅烷基氰(2.475 gm，25mmol)的混合物用碘化锌(2mg，0.006mmol)处理。该混合物 在室温搅拌3小时。标题化合物无需进一步纯化即可使用，产率100％。

在室温，用氯化苯基镁(3M THF溶液，6.6mL，20mmol)处理部 分A化合物(2.00g，9.45mmol)在THF(20mL)中的混合物。在室温 搅拌该混合物1小时，然后加热回流4小时。使反应混合物冷却并与 过量1N HCl溶液一起搅拌18小时。该混合物在乙醚和水之间分配。 有机物用硫酸镁干燥，浓缩，残余物经硅胶闪式柱色谱纯化，用1∶9 -3∶7乙酸乙酯/己烷梯级梯度洗脱，得到标题化合物(750mg，34％)。

将实施例40部分A化合物(330mg，1.0mmol)、4-二甲基氨基吡 啶(40mg，0.3mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸 盐(230mg，1.2mmol)和部分B化合物(220mg，1.0mmol)在二氯甲 烷(2mL)中的溶液在室温搅拌4小时。反应混合物用水(2×50mL)、盐 水(50mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。残余物经硅胶闪式柱色谱 纯化，用5∶95-10∶90乙酸乙酯/己烷梯级梯度洗脱，得到标题化合 物(400mg，75％)。

将部分C化合物(400mg，0.75mmol)和乙酸铵(580mg，3.1mmol) 在冰醋酸(4mL)中的混合物搅拌回流18小时。使反应混合物冷却并浓 缩。粗产物油经硅胶闪式柱色谱纯化，用3∶97∶0.5甲醇/二氯甲烷/ 乙酸洗脱，得到标题化合物(270mg，78％)。

              实施例44

在室温，将实施例43部分A化合物(2.11g，10mmol)在THF(10 mL)中的混合物用氯化环己基镁(2M乙醚溶液，8mL，16mmol)处理。 在室温搅拌该混合物1小时，然后加热回流3小时。使反应混合物冷 却并与过量1N HCl溶液一起搅拌4小时。该混合物在乙醚和水之间分 配。有机物用硫酸镁干燥，浓缩，残余物经闪式硅胶柱色谱纯化民用1∶ 9-4∶6乙酸乙酯/己烷梯级梯度洗脱，得到标题化合物，为泡沫(750 mg，33％)。

按照实施例43部分C所述的方法，将部分A化合物与实施例40 部分A化合物偶合，得到标题化合物，产率18％。

将部分B化合物(240mg，0.45mmol)和氯化铵(240mg，3.1mmol) 在冰醋酸(4mL)中的混合物搅拌回流24小时。使反应混合物冷却，倒 入水中并过滤。粗产物米色固体与水一起研制，得到标题化合物(180 mg，87％)。

                 实施例45

在室温，将实施例5部分A化合物(0.75g，2mmol)在5mL DMF 中的混合物用K2CO3(0.28g，2mmol)和溴乙酸乙酯(1mL，6mmol) 处理。在密封的管中，将该混合物加热至100℃，保持72小时。使该 混合物冷却至室温并倒入水中。有机物用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干 燥并浓缩。残余物经闪式柱色谱纯化，用15∶85乙酸乙酯/己烷洗脱， 得到标题化合物(0.40g，46％)。

在室温，向部分A化合物(300mg，0.69mmol)、3-氨基苯基硼酸 (158mg，1.00mmol)和碳酸钠水溶液(1mL，2M，2mmol)在甲苯(2mL) 和乙醇(1mL)中的溶液中鼓泡通入氮气15分钟。加入四(三苯膦)钯(O) (550mg，0.04mmol)，并在80℃和氩气氛下搅拌该混合物36小时。 使反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯萃取。合并的有机提取液用盐 水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。粗产物经闪式硅胶色谱纯化，用4∶ 6乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物(150mg，46％)。

向部分B化合物(120mg，0.28mmol)和碳酸钾(40mg，0.28mmol) 在无水二甲基甲酰胺(3mL)中的浆状物中加入溴乙酸乙酯(50mg，0.28 mmol)。在室温搅拌反应混合物18小时。反应物在乙醚和碳酸氢钠水 溶液之间分配。有机层用水和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥并浓 缩。粗产物经闪式色谱纯化，用3∶7乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题 化合物(95mg，60％)。

将部分C化合物(90mg，0.16mmol)在甲醇(3mL)中的混合物用 1M NaOH溶液(1mL，1mmol)处理。搅拌回流3小时后，使该混合物 冷却，并用乙醚稀释。加入柠檬酸直至含水部分保持在pH3。使水层 平衡并分离。有机部分用硫酸镁干燥并浓缩，得到标题化合物(80mg， 100％)

             实施例46

将在4mL乙酸中的实施例40部分B化合物(0.59g，1.33mmol) 与氯化铵(0.60g，7.8mmol)的混合物加热回流48小时。该混合物用 等量的水和乙酸乙酯稀释。有机部分用水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。 剩余的物质经硅胶闪式柱色谱纯化，用3∶97∶0.1 THF∶二氯甲烷∶ 乙酸洗涤，得到15mg(3％)标题化合物。

           实施例47

将实施例5部分A化合物(0.75g，2mmol)在DMF(5mL)中的混 合物用K2CO3(420mg，4mmol)和异丁基碘(740mg，4mmol)处理。 在密封的管中将该混合物在60℃加热18小时。使该管冷却，并用等量 的水和乙醚稀释反应物。有机部分用无水硫酸镁干燥并浓缩，得到粘 稠的油。粗产物经闪式硅胶色谱纯化，用2∶98-7∶93乙酸乙酯/己 烷梯级梯度洗脱，得到标题化合物(250mg，30％)。

按照实施例37部分B的实验方法，使用上述部分A化合物，得到 标题化合物(产率62％)。

按照实施例37部分C的实验方法，使用上述部分B化合物，得到 标题化合物(产率72％)。

按照实施例37部分D的实验方法，使用上述部分C化合物，得到 标题化合物(产率61％)。

               实施例48

在室温，将实施例6部分A化合物(0.49g，1.18mmol)在DMF(2 mL)中的溶液用K2CO3(0.28g，2mmol)和溴乙腈(0.14g；1.20mmol) 处理。该混合物在室温搅拌过夜，然后加热至60℃，保持4小时。使 反应混合物冷却至室温并倒入水中。收集固体并干燥过夜，得到标题 化合物(0.45g，85％)。

将部分A化合物(0.40g，0.88mmol)在二甲苯(2mL)中的溶液用 叠氮基三甲基锡(0.23g，1.14mmol)处理，该混合物在135℃和氮气 氛下加热18小时。用甲醇终止反应并将该混合物浓缩成油。该油经闪 式硅胶柱色谱纯化，用15/85乙酸乙酯/己烷、然后用5/95甲醇/二氯 甲烷梯级梯度洗脱，得到0.30g标题化合物，为白色泡沫(68％)。

                   实施例49

将实施例34部分B化合物(0.20g，0.64mmol)、对甲苯磺酸吡 啶鎓(40mg)和内消旋-1，2-二羟基-1，2-二苯基乙烷(0.14g，0.64mmol) 在甲苯(5mL)中的混合物在80℃加热36小时，然后回流3小时。使该 混合物冷却至室温，并用水和乙酸乙酯稀释。有机物用硫酸镁干燥， 并且无需进一步测定其特征即用于下一步反应。

用1M NaOH(1mL，1mmol)处理在甲醇(4mL)中的粗产物酯(～0.64 mmol)并搅拌过夜。浓缩该混合物，残余物经SP207硅胶色谱纯化，用 水至80％甲醇/水以20％的增量梯级梯度洗脱(70mL份)。合并纯化的 馏分并冻干，得到标题化合物，为白色冻干物(130mg，45％)。

             实施例50

将实施例34部分B化合物(0.20g，0.64mmol)、对甲苯磺酸吡 啶鎓(40mg)和(R，R)-1，2-二羟基-1，2-二苯基乙烷(0.14g，0.64mmol) 在甲苯(5mL)中的混合物在80℃加热36小时，然后回流3小时。使该 混合物冷却至室温，并用水和乙酸乙酯稀释。有机物用硫酸镁干燥， 并且无需进一步测定其特征即用于下一步反应。

用1M NaOH(1mL，1mmol)处理在甲醇(4mL)中的粗产物酯(～0.64 mmol)并搅拌过夜。浓缩该混合物，残余物经SP207硅胶色谱纯化，用 水至80％甲醇/水以20％的增量梯级梯度洗脱(70mL份)。合并纯的馏分 并冻干，得到标题化合物，为白色冻干物(200mg，65％)。

               实施例51

按照实施例37部分A的使用方法，使用溴乙酸叔丁酯作为烷基化 试剂，得到标题化合物(产率92％)。

按照实施例37部分B的实验方法，使用上述部分A化合物，得到 标题化合物(产率76％)。

按照实施例37部分C的实验方法，使用上述部分B化合物和溴乙 酸叔丁酯，得到标题化合物(产率75％)。

将在1∶1三氟乙酸/二氯甲烷混合物(4mL)中的部分C化合物(0.16 g，0.26mmol)在室温搅拌过夜。浓缩该混合物，并用1N NaOH溶液调 节残余物至pH13。该溶液经SP207硅胶色谱纯化，用水至60％甲醇/ 水以20％的增量梯级梯度洗脱(80mL份)。合并纯的馏分，并用0.1N NaOH调节合并馏分的pH至6.5，冻干，得到83mg(62％)标题化合物，为 白色冻干物。

                  实施例52

将实施例8部分B化合物(0.25g，0.6mmol)、K2CO3(0.12g， 0.9mmol)和DMF(3mL)的混合物用溴乙腈(0.11g；0.9mmol)处理， 并搅拌该混合物72小时。TLC表明反应没有完全，再加入溴乙腈(0.11 g，0.9mmol)和K2CO3(0.12g，0.9mmol)。搅拌该混合物18小时。 该混合物用等量的乙酸乙酯和水稀释。有机部分用水洗涤，用硫酸镁 干燥并浓缩。剩余物质经闪式柱色谱纯化，用20％乙酸乙酯的己烷溶液 洗脱，得到0.22g(80％)标题化合物。

将部分A化合物(0.20g，0.44mmol)在二甲苯(2mL)中的混合物 用叠氮基三甲基锡(0.11g，0.53mmol)处理，并温热至135℃(浴温)， 保持18小时。浓缩该混合物并与甲醇一起搅拌45分钟。浓缩甲醇溶 液，残余物经硅胶闪式柱色谱纯化，用二氯甲烷(80mL)、1％甲醇/二 氯甲烷(200mL)和2％甲醇/二氯甲烷(200mL)梯级梯度洗脱，得到36mg (16％)标题化合物。

               实施例53

将1，3-二苯基-1，3-丙二酮(4.50g，20mmol)在150mL二氯甲 烷中的溶液与三乙胺(2.07g，20mmol)混合，并冷却至-5℃(内部温 度)。然后用4-乙酰氨基苯磺酰基叠氮化物(4.80g，21mmol)处理该 混合物。使反应物在-4℃保持4小时，然后温热至室温过夜。该混合 物用水稀释，有机部分用1N NaOH溶液(4×125mL)、水(2×50mL) 稀少，用硫酸钠干燥并浓缩成油。该油用小体积(15mL)甲醇和3滴水 稀释。收集所得固体并干燥，得到1.50g(30％)标题化合物。 (参Meier，H.Chem Ber.119，3382-3393，1986.)

使部分A化合物(1.5g；6mmol)在50mL乙醇中的混合物回流18 小时。减压汽提出乙醇，得到粘稠的油。该油与己烷(10mL)混合即固 化，减压浓缩。干燥后，得到1.6g(100％)标题化合物，为米色固体。

将部分B化合物(0.1g，0.37mmol)在3mL乙醇中的混合物用2- 溴苯基肼盐酸盐(84mg，0.37mmol)处理，并加热回流过夜。除去乙 醇，剩余的物质经硅胶闪式柱色谱纯化，用65∶35乙酸乙酯∶己烷洗 脱，得到90mg(62％)标题化合物。

将部分C化合物(0.13g，0.33mmol)、K2CO3(0.10g，0.73mmol) 和DMF(3mL)的混合物用碘甲烷(0.10g，0.70mmol)处理，并搅拌 该混合物18小时。该混合物用等量乙酸乙酯和水稀释。有机部分用水 洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。剩余物质经闪式柱色谱纯化，用10％乙酸 乙酯的己烷溶液洗脱，得到80mg(60％)标题化合物。

将部分D化合物(80mg，0.19mmol)、甲苯(1mL)、乙醇(0.5mL)、 3-氨基苯基硼酸(35mg，0.25mmol)和2N Na2CO3溶液(0.125μL，0.25 mmol)的混合物用柔和的氮气流脱气10分钟。该混合物用四(三苯膦) 钯(O)(10mg)处理，并在80℃加热该混合物18小时。使该混合物冷 却至室温，并用等量的水和乙酸乙酯稀释。有机部分用硫酸镁干燥并 浓缩。剩余物质经硅胶闪式柱色谱纯化，用65∶35乙酸乙酯∶己烷作 为流动相，得到66mg(80％)标题化合物。

将DMF(0.5mL)、碳酸钾(30mg，0.21mmol)和部分E化合物(60 mg，0.15mmol)的混合物用溴乙酸乙酯(17μL，0.15mmol)处理。搅 拌该混合物过夜，并用等量的乙酸乙酯和水稀释。使各层平衡，有机 部分用硫酸镁干燥并浓缩。残余物经硅胶闪式柱色谱纯化，用20∶80 乙酸乙酯∶己烷作为流动相，得到60mg(80％)标题化合物。

将部分F化合物(60mg，0.12mmol)和甲醇(3mL)的溶液用1N NaOH溶液(1mL，1mmol)处理并搅拌过夜。该混合物用柠檬酸酸化至保持pH 3。所得浆状物用等量乙酸乙酯和水稀释，使各层平衡。有机部分用硫 酸钠干燥并浓缩。用泵抽吸过夜，得到50mg(88％)标题化合物。

             实施例54

按照实施例19所述方法，由实施例13化合物A开始，制备标题化 合物。

            实施例55

按照实施例34所述方法，使用4，4’-二氟苯偶酰，制备标题化合 物。

              实施例56 按照实施例35所述方法，由实施例制备标题化合物。

             实施例57

按照实施例35所述方法，用氯甲基甲基醚将实施例35化合物A烷 基化并水解，得到标题化合物。

              实施例58

按照实施例35所述方法，用1-溴-2-氟乙烷将实施例35化合物A烷 基化并水解，得到标题化合物。

            实施例59

按照实施例8所述方法，由实施例19部分E化合物开始，制备标 题化合物。

             实施例60

按照实施例23所述方法，由实施例21部分A化合物开始，制备标 题化合物。

                 实施例61

在-22℃和氩气氛下，用10分钟，向搅拌着的2-溴苯甲酰氯(1.31 mL，10.0mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入三丁基膦(2.74mL，11.0 mmol)。使温度不超过15℃。20分钟后，一次性加入氯化正丙基镁溶 液(5.0mL，10.0mmol，2M乙醚溶液)。反应温度几乎一下就升到34 ℃，并用10分钟降至-20℃。再过10分钟后，加入1M盐酸水溶液(18 mL)，该混合物用乙醚(100mL)萃取。乙醚提取液用盐水洗涤一次，用 饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥并蒸发。经闪式硅胶色谱 纯化(5×25cm柱，38∶62 CH2Cl2/己烷)，得到标题化合物，为黄色油， 2.28g，产率100％。

在室温和氩气氛下，向搅拌着的氢氧化钾(1.23g，22mmol)在甲 醇(10mL)中的溶液中加入部分A化合物(1.00g，4.40mmol)。5分 钟后，一次性加入苯甲醛(1.34mL，13.2mmol)。4小时后，使反应 混合物冷却至0℃，用1M盐酸水溶液处理使溶液的pH为7.5，然后 在＜30℃蒸发。残余物在CH2Cl2和盐水之间分配。水相用CH2Cl2萃取 两次，合并提取液，用硫酸镁干燥并蒸发。经闪式硅胶色谱纯化(5×15cm 柱，2∶3 CH2Cl2/己烷)，得到标题化合物，为淡黄色油，1.29g，产 率95％。

在室温和氩气氛下，向搅拌着的苯甲醛(5.1mL，50.0mmol)、氰 化钾(13g，200mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(9.0g，60mmol) 在乙腈(100mL)中的浆状物中加入碘化锌(250mg，0.8mmol)。14小 时后，将反应混合物过滤并蒸发滤液。在氩气氛下，将蒸发剩余物在 己烷中制浆1小时，再过滤并蒸发。蒸馏油状残余物(80-83℃，0.8 torr)，得到标题化合物，为无色油，7.68g，产率62％。

在0℃和氩气氛下，由二异丙基胺(1.2mL，8.1mmol)和正丁基 锂(3.2mL，8.0mmol，2.5M己烷溶液)在乙醚(20mL)中制备二异丙 基氨基锂溶液。在-72℃，向该溶液中加入部分C化合物(1.80g，7.30 mmol)在乙醚(5mL)中的溶液。使温度不超过-67℃。1小时后，用10 分钟，加入部分B化合物(2.30g，7.30mmol)。在-78℃搅拌反应物 2小时，并在-40℃贮存14小时。然后使反应温热至0℃，保持30分 钟，用饱和氯化铵溶液终止反应。反应混合物用乙醚(100mL)萃取。 该提取液用硫酸镁干燥并蒸发。经闪式硅胶色谱纯化(5×25cm柱，1∶ 1 CH2Cl2/己烷)，得到标题化合物，为白色非晶形固体，1.88g，产率 46％。

在室温和氩气氛下，向部分D化合物(1.65g，2.93mmol)在THF(5 mL)中的溶液中加入氟化四丁基铵溶液(3.6mL，3.6mmol，1M THF 溶液)。1小时后，用饱和碳酸氢钠溶液终止反应，并用CH2Cl2(50mL) 萃取两次。合并提取液，用硫酸镁干燥并蒸发。经闪式硅胶色谱纯化 (5×25cm柱，1∶1 CH2Cl2/己烷)，得到标题化合物(非对映体混合物)， 为无色油，1.05g，产率85％。

按照与实施例19部分C所述类似的方法，由化合物E(600mg， 1.42mmol)得到标题化合物，为无色油，557mg，产率97％。

按照与实施例8所述类似的方法，由部分F化合物得到标题化合物。

              实施例62

按照与实施例19所述类似的方法，由实施例21部分A化合物得到 标题化合物。

              实施例63

按照与实施例8所述类似的方法，由实施例21部分A化合物得到 标题化合物。

               实施例64

按照与实施例8所述类似的方法，由实施例20部分A化合物得到 标题化合物。

              实施例65

按照与实施例23所述类似的方法，由实施例61部分F化合物得到 标题化合物。

               实施例66

在室温和氩气氛下，向搅拌着的NaH(60％油分散液，10.0g，250 mmol)在碳酸二乙酯(40mL)和甲苯(15mL)中的浆状物中加入无水乙醇 (150μL)，然后用20分钟加入2-溴苯乙酮(24.88g，125mmol)在甲 苯(20mL)中的溶液。反应温度自动升至80℃，然后在该温度保持2小 时。使该混合物冷却至室温并加入乙酸(15mL)。所得大块固体用冰冷 却的水(100mL)处理，然后用乙醚(250mL)萃取两次。合并提取液， 用硫酸镁干燥并蒸发，得到粗产物酮酯，为黄色油，29.75g。部分粗 产物(10g)经闪式硅胶色谱(5×25cm柱，9∶1 CH2Cl2/己烷)纯化，得 到标题化合物，为淡黄色油，7.83g，计算的产率为70％。

用迪安-斯榻克分水器，将部分A化合物(5.42g，20.0mmol)、 苯甲醛(2.24mL，22mmol)、6-氨基己酸(100mg，0.76mmol)和乙酸 (3mL)在苯(10mL)中的溶液加热回流1小时。使反应混合物冷却至室 温，用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤4次，直至洗液的pH 为8。有机相用硫酸镁干燥并蒸发。粗产物经闪式硅胶色谱(5×25cm 柱，7∶3 CH2Cl2/己烷)纯化，得到标题化合物(55∶45几何异构体混 合物)，为白色非晶形固体，4.38g，产率61％。

按照与实施例19部分B所述类似的方法，用部分B化合物制备标 题化合物。

按照与实施例19部分C所述类似的方法，用部分C化合物制备标 题化合物。

按照与实施例8部分A所述类似的方法，用部分D化合物制备标 题化合物。

按照与实施例8部分B所述类似的方法，用部分E化合物制备标 题化合物。

在室温和氩气氛下，用30秒，向搅拌着的实施例66部分F化合 物(497mg，1.08mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入氢化铝锂(1.5mL， 1.5mmol，1M THF溶液)溶液。搅拌所得淡黄色溶液15分钟，形成凝 胶状的混合物。用5％硫酸氢钾溶液小心地终止反应，并用乙酸乙酯(20 mL)萃取三次。合并有机提取液，用硫酸镁干燥并蒸发，得到淡粉色固 体，440mg，产率97％。

按照与实施例8部分C所述类似的方法，用部分G化合物制备标 题化合物。

按照与实施例8部分D所述类似的方法，用部分H化合物制备标题 化合物。

              实施例67

向搅拌着的实施例66部分H化合物(112mg，0.222mmol)在甲醇 (5mL)中的溶液中加入浓硫酸(2滴)。在密封的管中于100℃加热该混 合物9小时。使反应混合物冷却至室温，用饱和碳酸氢钠溶液处理并 蒸发至干。将残余物溶解在CH2Cl2中，用硫酸镁干燥并蒸发，得到标 题化合物，为无色油，98mg，产率88％。

按照与实施例8部分D所述类似的方法，用部分A化合物制备标题 化合物。

            实施例68

按照实施例67所述的方法，用乙醇替代该方法中的甲醇，由实施 例66部分H化合物制备标题化合物。

            实施例69

按照与实施例20所述类似的方法，用实施例61部分E化合物制 备标题化合物。

按照与实施例8所述类似的方法，用实施例69部分A化合物制备 标题化合物。

                 实施例70

在搅拌下，将稳恒的干燥空气流通入由在甲苯(3.5mL)中的实施 例66部分H化合物(504mg，1.0mmol)、粉末4埃分子筛(200mg)和 过钌酸(perruthenate)四丙铵(30mg，0.085mmol)组成的浆状物中， 同时将反应物加热至65℃。1小时后，将反应物冷却至室温，用CH2Cl2稀释，经硅胶(～20g)过滤。蒸发，得到标题化合物，为无色油，490mg， 97％。

在室温和氩气氛下，用5分钟，向部分A化合物(125mg，0.25mmol) 在CH2Cl2中的溶液中滴加三甲基铝(0.25mmol，0.5mmol，2M CH2Cl2溶液)溶液。1小时后，用10％柠檬酸溶液小心地终止反应，并用二氯 甲烷萃取一次。有机相用硫酸镁干燥并蒸发。粗产物经闪式硅胶色谱 (2.5×15cm柱，3∶97乙醚/CH2Cl2)纯化，得到标题化合物，为无色油， 124mg，产率96％。

按照与实施例8部分D所述类似的方法，将部分B化合物水解以制 备标题化合物。

              实施例71

按照与实施例23所述类似的方法，用实施例69部分A化合物制备 标题化合物。

              实施例72

按照与实施例3所述类似的方法，用实施例61部分F化合物制备 标题化合物。

               实施例73

在室温和氮气氛下，向搅拌着的2-溴苯基肼盐酸盐(31.02g，0.139 mol)在95％乙醇(500mL)中的浆状物中加入乙酸钠三水合物(18.87g， 0.139mol)和去氧苯偶姻(30.96g，0.139mol)。将该混合物加热回 流2小时，然后部分冷却并蒸发。残余物在饱和碳酸氢钠溶液(300mL) 中制浆，过滤，用水洗涤，并在60℃真空干燥16小时。所得固体在热 甲醇(200mL)中研制，过滤并干燥，得到标题化合物(96∶4Z/E异构 体混合物)，为白色固体，熔点126-128℃，36.84g，产率76％。

在室温和氮气氛下，用5分钟，向氢化钠(60％分散液，1.43g，35.8 mmol)在N-甲基吡咯烷酮(NMP，25mL)中的浆状物中加入部分A化合物 (10.0g，27.4mmol)在NMP(15mL)中的溶液。温度自动升至54℃， 同时有气体发生并形成深红色溶液。在60℃加热反应混合物3小时， 然后冷却至室温。以保持反应温度低于35℃的速度，向该溶液中加入 新蒸馏的丙酸酐(4.6mL，35.9mmol)。搅拌反应混合物2小时，然后 用5％硫酸氢钾溶液终止反应，并用乙醚(100mL)萃取4次。合并乙醚 提取液，用水洗涤两次，用盐水洗涤一次，用硫酸镁干燥并蒸发，得 到橙色油，12.9g。粗产物经闪式硅胶色谱(12×30cm柱，1∶4乙酸 乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物，为淡黄色油，8.15g，产率71％。

在室温和氮气氛下，用1分钟，向部分B化合物(2.33g，5.53mmol) 在DMF(15mL)中的溶液中分几批加入氢化钠(60％分散液，550mg，13.8 mmol)。反应自动温热至38℃，并在50℃继续加热20分钟。该深红色 反应混合物在冰水浴中冷却，用10分钟，滴加5％硫酸氢钾溶液(10mL) 终止反应。然后用1N盐酸使该混合物酸化至pH2，并用乙醚(50mL) 萃取三次。合并的有机提取液用水洗涤两次，并用盐水洗涤一次，用 硫酸镁干燥并蒸发。粗产物经闪式硅胶色谱(5×25cm柱，1∶3乙酸乙 酯/己烷)纯化，得到标题化合物，为淡黄色非晶形固体，1.63g，产 率73％。

按照实施例8所述方法，由实施例73化合物C开始，制备标题化 合物。

                 实施例74

按照实施例23所述方法，由实施例73部分C化合物开始，制备标 题化合物。

                    实施例75

按照实施例3所述方法，由实施例73部分C化合物开始，制备标 题化合物。

                 实施例76

在室温和氮气氛下，将搅拌着的氢化钠(60％分散液，1.64g，41.1 mmol)在N-甲基吡咯烷酮(NMP，13mL)中的浆状物在40℃加热30分钟。 向该混合物中一次性加入在NMP(30mL)中的实施例73部分A化合物 (5.00g，13.7mmol)。在60℃加热反应混合物4小时，然后冷却至 室温。以保持反应温度低于50℃的速度，向该溶液中加入在NMP(5mL) 中的新蒸乙酰氯(4.3mL，57.5mmol)。搅拌反应混合物30分钟，然 后用水(300mL)终止反应，用乙醚(100mL)萃取两次，并用乙酸乙酯 萃取两次。合并有机提取液，用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤， 用硫酸镁干燥并蒸发。粗产物经闪式硅胶色谱(5×20cm柱，1∶2己烷 /CH2Cl2)纯化，得到标题化合物，为白色非晶形固体，1.20g，产率23％。

按照实施例8所述方法，由部分A化合物开始，制备标题化合物。

               实施例77

按照实施例23所述方法，由实施例76部分A化合物开始，制备标 题化合物。

               实施例78

搅拌2-溴苯胺(2.18g，12.7mmol)和2，3-二苯基马来酸酐(3.17 g，(12.7mmol)的混合物，并在200℃和氩气氛下加热6小时。将该混 合物冷却至室温，溶解在CH2Cl2(50mL)中，用硫酸镁干燥并蒸发。 粗产物经闪式硅胶色谱(5×25cm柱，2L3∶7己烷/CH2Cl2，然后是CH2Cl2) 纯化，首先得到4-(2-溴苯氨基)-2，3-二苯基-4-羟基丁内酯(2.16g， 产率40％)，为黄色固体，熔点162-164℃，然后得到标题化合物，为 亮黄色固体，熔点178-180℃，2.00g，产率39％。

按照实施例8所述方法，由实施例78部分A化合物开始，制备标 题化合物。

              实施例79

按照与实施例23部分A所述类似的方法，用实施例73部分C化合 物制备标题化合物。

在室温和氮气氛下，向搅拌着的膦酰基乙酸三乙酯(0.50mL，2.5 mmol)在THF(2.5mL)中的溶液中加入氢化钠(60％分散液，100mg，2.5 mmol)。10分钟后，将反应物加热至50℃。再过20分钟后，一次性加 入实施例73部分C化合物(775mg，1.80mmol)在THF(2mL)中的溶 液。搅拌反应混合物2小时，冷却至室温并在乙酸乙酯(50mL)和5％硫 酸氢钾溶液之间分配。有机相用硫酸镁干燥并蒸发。粗产物经闪式硅 胶色谱(5×15cm柱，1∶49乙醚/CH2Cl2)纯化，得到标题化合物，为无 色油，785mg，产率88％。

按照与实施例8部分D所述类似的方法，用部分B化合物制备标题 化合物。

                 实施例80

在室温和大气压下，用10％钯/炭(100mg)将实施例79部分B化 合物(765mg，1.53mmol)在乙醇(10mL)中氢化。4小时后，反应混 合物用氮气吹扫，过滤(0.45μ尼龙滤器)，并蒸发滤液，得到标题化 合物，为无色油，770mg，产率100％。

按照与实施例8部分D所述类似的方法，用部分A化合物制备标题 化合物。

               实施例81 按照与实施例5、9和11所述类似的方法，制备标题化合物。

               实施例82 按照与实施例5和6所述类似的方法，制备标题化合物。

                实施例83

按照与实施例15所述类似的方法，将实施例5部分C化合物氧化 得到标题化合物。

               实施例84

将实施例53部分C化合物(50mg，0.13mmol)、K2CO3(26mg， 0.19mmol)和DMF(3mL)的混合物用碘乙烷(60mg，0.38mmol)处理， 并搅拌该混合物18小时。该混合物用等量的乙酸乙酯和水稀释。有机 部分用水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。剩余物质经闪式柱色谱纯化， 用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到48mg(94％)标题化合物。

按照实施例53部分E所述的试验方法，在上述部分A化合物与3- 氨基苯基硼酸之间进行Suzuki偶合，得到标题化合物(产率91％)。

按照实施例53部分F所述的试验方法，使用上述部分B化合物， 得到标题化合物(产率68％)。

按照实施例53部分G所述的试验方法，使用上述部分C化合物， 得到标题化合物(产率92％)。

实施例1-84中制备的每一化合物的分子量和质谱分析列于下表 中。

表1.在噁唑系列中连结部分的变化

 实施例       X     Z     MW    MS实测值     (M+H)+    13    -OCH(Me)-    CO2H    461.52      462    54     -OCH2-    四唑    471.52      472    16    -CH＝CH-    CO2H    443.51      441    17    -CH2CH2-    CO2H    445.52      446     3     -NHCH2-    CO2H    446.51      447     4     -NHCO-    CO2H    460.49      461    18     环丙基    CO2H    457.53      458    25   -N(Me)CH2-    CO2H    460.54      461    15       键    CO2H    417.47      418    14     -CH2-    CO2H     431.5      432     2       键    四唑     441.5      442     1     -CH2-    四唑    455.52      456 表2.环取代基  实施例   HET      R1       R2     R3     R4    26    A      苯基      苯基    3-Me      H    27    A      苯基      苯基     H    4’-Me    24    A      苯基      苯基    3-Me      H    42    A      苯基      苯基    4-Cl      H    41    A    2-吡啶基    2-吡啶基     H      H    44    A    c-C6H11     c-C6H11     H      H    40    A       H      苯基     H      H    43    A    c-C6H11      苯基     H      H    46    B       Ph       H     H      H    55    B     4-F-Ph     4-F-Ph     H      H    56    C     4-F-Ph     4-F-Ph     H      H  实施例       X-A      MW    MS实测值     (M+H)+    26    -NHCH2CO2H    460.54      461    27    -NHCH2CO2H    460.54      461    24     -OCH2CO2H    461.52      462    42    -NHCH2CO2H    480.96      481    41     -OCH2CO2H    449.47     449(M)+    44     -OCH2CO2H    459.59      460    40     -OCH2CO2H    371.4      372    43     -OCH2CO2H    453.54      454    46     -OCH2CO2H    370.41      371    55     -OCH2CO2H    482.49      483    56     -OCH2CO2H    510.54      511 表3.邻位X-Z变化  实施例     X     Z      MW   MS实测值    (M+H)+    31  -CH＝CH-    CO2H    443.51     444    32  -CH2CH2-    CO2H     445.5     446    33     键    CO2H    417.47     418    12     键    四唑     441.5     442 表4.以咪唑为基础的类似物   实施    例      R8         X     Z      MW   MS实测值    (M+H)+    36       Me      -OCH2-    CO2H    460.54     461    38       H     -NHCH2-    CO2H    445.53     446    39       Me     -NHCH2-    CO2H    459.55     460     6       Et     -NHCH2-    CO2H    473.58     474    37      丙基     -NHCH2-    CO2H    487.61     488    45   -CH2CH2OH     -NHCH2-    CO2H    489.58     490     9       Et     -CH＝CH-    CO2H    470.58     471    47   -   CH2CH(Me)2     -NHCH2-    CO2H    501.63     502    48       Et     -NHCH2-    四唑    497.61     498    11       Et     -CH2CH2-    CO2H    472.59     473     7       Et        键    四唑    468.57     469     8       Et      -OCH2-    CO2H    474.56     475    51    CH2CO2H     -NHCH2-    CO2H    503.56     504     5       Et      -CH2-    四唑    482.59     483    10       Et      -CH2-    CO2H    458.57     459    83       Et       键    CO2H    444.54     445    52       Et      -OCH2-    四唑    498.59     499    34       H      -OCH2-    CO2H    446.51     447    35     烯丙基      -OCH2-    CO2H    486.58     487    57    -CH2OMe      -OCH2-    CO2H    490.56     491    58    -CH2CH2F      -OCH2-    CO2H    492.55     493    81    -CH2CH2F     -NHCH2-    CO2H    491.57     492    82    -CH2CH2F     -CH2CH2-    CO2H    490.58     491 表5.呋喃、噻吩和吡咯衍生物  实施例     W      R9      X    Z     MW    MS  实测值  (M+H)+    23     O       H -CH2-  四唑   454.54    455    21    N-Et       H -NHCH2-  四唑   496.62    497    22     S       H -NHCH2-  CO2H   461.59    462    20     NH       H -CH2-  四唑   453.55    454    19     O       H -OCH2-  四唑   470.54    471    59     O       H -OCH2-  CO2H   446.51    447    60    N-Et       H -CH2-  四唑   481.61    482    61     O       Et -OCH2-  CO2H   474.56    475    62    N-Et       H -OCH2-  四唑   497.6    498    63    N-Et       H -OCH2-  CO2H   473.58    474    64     NH       H -OCH2-  CO2H   445.52    446    65     O       Et -CH2-  四唑   482.59    483    66     O     -CH2OH -OCH2-  CO2H   476.53    477    68     O     -CH2OEt -OCH2-  CO2H   504.59    505    69     NH       Et -OCH2-  CO2H   473.58    474    70     O    -CH(OH)Me -OCH2-  CO2H   490.56    491    67     O     -CH2OMe -OCH2-  CO2H   490.56    491    71     NH       Et -CH2-  四唑   481.61    482    72     O       Et -NHCH2-  CO2H   473.58    474 表6.以吡唑为基础的类似物  实施例    R9        X     Z      MW  MS实测值  (M+H)+    73    Et     -OCH2-    CO2H    474.56     475    74    Et      -CH2-    四唑    482.59     483    84    OEt     -NHCH2-    CO2H    489.58     490    75    Et     -NHCH2-    CO2H    473.58     474    76    Me      -OCH2-    CO2H    460.54     461    77    Me      -CH2-    四唑    468.57     469    80    Et     -CH2CH2-    CO2H    472.59     473    79    Et     -CH＝CH-    CO2H    470.58     471 表7.各种杂环基类似物

             实施例85

在-78℃，用5分钟，将4-甲氧基苄腈(1.33g，10.0mmol)和THF 的混合物用在THF中的氯化苄基镁(5.1mL，10.2mmol)处理。使该混 合物温热至45℃，保持2小时，并冷却至冰浴温度。然后用5mL 3NHCl缓缓处理该混合物并搅拌2小时。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，用硫酸 镁干燥并浓缩，得到黄色油。该油经硅胶闪式柱色谱纯化，用4∶6己 烷∶二氯甲烷洗脱，得到1.54g(68％)标题化合物，为淡黄色固体。

按照与实施例73部分A所述类似的方法，用部分A化合物和乙酸 钾制备标题化合物，产率82％。

向搅拌着的部分B化合物(1.00g，2.53mmol)在N-甲基吡咯烷 酮(NMP，2mL)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP，0.31g，2.53mmol)和N，N’- 二异丙基乙胺(0.89mL，5.10mmol)中的溶液中加入新蒸丙酸酐(0.64 mL，5.10mmol)，并在90℃加热反应物2小时。然后每24小时一次， 再用三份DMAP(0.31g，2.53mmol)、N，N’二异丙基乙胺(0.89mL， 5.10mmol)和丙酸酐(0.64mL，5.10mmol)处理该混合物共72小时。 添加完成后，在90℃搅拌该混合物过夜，并冷却至室温。该混合物用 等份(50mL)的4N HCl和乙酸乙酯稀释并平衡。有机部分用盐水、饱 和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩，得到1.49g标题化合 物，为棕色油状粗产物。

按照与实施例73部分C所述类似的方法，用部分C化合物制备标 题化合物，产率50％。

将部分D化合物(1.00g，2.3mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(O) (0.13g，0.14 mmol)在1∶3∶1 THF∶DME∶水混合物(10mL)中的溶 液用3-羟基苯基硼酸(0.45g，3.24mmol)处理，然后加入Na2CO3水 溶液(6.4mL，1.5M，9.63mmol)。该混合物在50℃加热2小时，冷 却至室温，并用2N HCl酸化至pH＝3。该混合物用等份的乙酸乙酯和盐 水(50mL)稀释并平衡。有机部分用盐水和1N HCl洗涤，用硫酸钠干 燥并蒸发，得到固体。该固体从热乙酸乙酯中重结晶，得到700mg(68％) 标题化合物。

将部分E化合物(0.70g，1.57mmol)在DMF(6mL)中的浆状物 用溴乙酸叔丁酯(0.25mL，1.72mmol)和碳酸铯(0.51g，1.57mmol) 处理，并搅拌18小时。反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层 用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。粗产物经硅胶闪式柱色谱纯 化，用3∶7乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物，为白色固体(0.70g， 80％)。

在0℃，向部分F化合物(0.33g，0.6mmol)在无水二氯甲烷(2mL) 中的溶液中加入在二氯甲烷中的三溴化硼(1M，2.7mL，2.7mmol)。 在0℃搅拌该溶液3小时，并在室温搅拌过夜。该混合物用水稀释，然 后用1N HCl稀释，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机提取液用盐水洗涤， 用硫酸镁干燥并浓缩。粗产物经制备性反相色谱纯化，得到白色固体 标题化合物(0.05g，15％)和实施例86部分A化合物(0.18g，55％)。 MS(标题化合物)[M+H]＝505。

                 实施例86

按照实施例85部分F的方法，得到标题化合物(产率55％)。

按照实施例28部分G的方法，用溴乙酸乙酯和碳酸铯使部分A化 合物烷基化，得到标题化合物(15％)。

按照实施例28部分H的试验方法，将部分B化合物水解，得到标 题化合物，为白色固体(85％)。MS[M+H]＝491。