GnRH为下丘脑释放的十聚肽。在腺垂体中，GnRH激活GnRH受 体。GnRH受体的活化触发了促卵泡激素(FSH)和促黄体激素(LH)的释放。 FSH和LH刺激了两种性别的性腺中性类固醇的生物合成和释放。
通常而言，该过程是需要的，但可能存在某些性激素依赖型病理状态， 而此时阻止GnRH受体的活化是有益的。例如，GnRH受体的抑制导致 性类固醇产生的极大降低，从而缓解了性激素依赖型病理状态，例如前列 腺癌、子宫内膜异位、子宫肌瘤、子宫癌、乳癌、卵巢癌、睾丸癌或原发 性多毛症。而且，在其它情况下也需要阻止GnRH受体的活化，例如在体 外受精过程中的某些时段，如防止LH波动。
所有目前已上市的GnRH治疗方法采用的都是通过两种方法之一发挥 受体拮抗作用的肽类。第一种方法是通过GnRH受体的过度兴奋。当在开 始受到刺激时，GnRH受体引起促性腺激素(FSH和LH)的正常释放。在 不断的持续刺激下，受体逐渐脱敏，最后总体作用为GnRH受体抑制。过 度兴奋过程基本上是不需要的，因为通过该过程的抑制需要两周的时间才 能在人类患者中出现。在此延迟阶段，由于初期的激素刺激阶段通常使得 疾病症状有所增加。该现象被称为发作。
用于受体抑制的第二种方法是通过采用肽类拮抗剂直接抑制GnRH 受体。这使得血浆LH水平立即降低。然而，如上所述，目前使得GnRH受 体封闭的药物均为肽类。因此，它们无法口服生物利用，而是一定要通过 胃肠外方法给药，例如通过静脉内、皮下或肌肉注射给药。所以，口服有 效的GnRH拮抗剂是非常有意义的。
综上所述，GnRH受体拮抗剂是有用的并且迫切需要开发新的GnRH 受体拮抗剂。

本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐以及应用它们的方法：

其中：
A为环烷基、芳基、杂芳基或二芳基取代的烷基，每一个均任选被取 代；
B为芳基或杂芳基，每一个均任选被取代；
R1为H、互变异构型或任选取代的烷基；
R2、R3和R4独立为H、任选取代的烷基、卤素或OR1；且
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15和R16独立为H、 烷基、链烯基或炔基，烷基、链烯基或炔基都可以任选被取代。
为了更清楚地表达，在某些情况下，应避免使用“任选取代的”。然而， 可以理解的是，除非特别说明，烷基、链烯基、炔基、环烷基、环杂烷基、 芳基或杂芳基均可以理解为任选取代的。本段落意欲更清楚地说明当说明 书和权利要求书提及基团时，它包括所述基团的取代的和未取代的两种形 式。
在某些实施方案中，B为：

每一个B也可以具有至多三个与B环连接的R20取代基，所述B环含 有至少一个N；
其中：
R17为氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基 烷基、R22XR23、COXR22或XR22，其中X为O、NR23、S、SO或SO2；
R18为氢、烷基、链烯基、炔基、CO2R22或CONR22R23；
R19为氢、CO2R22、CONR22R23、S、SR22、SO2、SO2R22或SO3；
R20和R21独立为H、烷基、链烯基或炔基；且
R22和R23独立为H或烷基，或者R22和R23与它们所连接的原子一起 形成具有1-3个选自N、O、和S的杂原子的3-7元杂环。
在一个实施方案中，B为式II：

其中：
R24和R24′独立为H、任选取代的烷基、卤素、NO2、NHR25、CONHR25、 OCONHR25、NHCON(R25)2、NHCONHCOR25、NHCOR25、NHCO2R25、 NHSO2R25、OH；
或者R24和R24′与它们所连接的原子一起形成具有1-3个选自N、O、 和S的杂原子的任选取代的3-7元杂环；且
R25独立为H、CF3、O-烷基、烷基、链烯基、环烷基、杂环烷基、芳 基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基或CHNHCONH-烷基，它们每一个均 可以任选被取代。在某些实施方案中，3-7元杂环包括吡咯烷、哌啶、六 亚甲基亚胺(hexamethyleneimine)、哌嗪、高哌嗪、氮杂环丙烷和氮杂环丁 烷。
在式II的一个实施方案中，R24和R24’独立为NHR25、CONHR25、 OCONHR25、NHCONHR25、NHCONHCOR25、NHCOR25、NHCO2R25、 NHSO2R25；且
R25为芳基或杂环烷基，任选被一或多个(例如，1、2或3个)相同或不 同的下列基团取代：烷基、卤素、CF3、O-烷基、S-烷基、CO2烷基、CO 烷基、COH、NO2或OH。
在式II的一个实施方案中，R24和R24’独立为NHR25、CONHR25、 OCONHR25、NHCONHR25、NHCONHCOR25、NHCOR25、NHCO2R25、 NHSO2R25；且
R25为烷基，任选被一或多个(例如，1、2或3个)相同或不同的下列基 团取代：卤素、CF3、环烷基或OH。
在式II的另一个实施方案中，B为式III或其互变异构体：

其中：
R26为烷基、S、SR27、CF3、NH或NHR27；
R27独立为H、烷基、CN、CO2R28或C(＝O)R28；且
R28为烷基。
在某些实施方案中，A或B可以被至少下列基团之一所取代：烷基、 链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、芳基、芳基氧基、 杂芳基、NR29R30、CF3、NHCOR29、COR29、OR29、S、SR29、SO2、SO2R29、 SO3、NO2、CN或卤素，其中R29和R30独立为H、烷基、链烯基、炔基、 烷氧基、芳基、氨基、CF3或NR31R32，其中R31和R32独立为H或烷基， 或者R29和R30或R31和R32与它们所连接的原子一起形成具有1-3个选 自N、O、和S的杂原子的3-7元杂环。
B(例如，式II)上的取代基自身也可以被取代，在某些实施方案中，R24 或R24’可以被至少下列基团之一所取代：烷基、链烯基、炔基、烷氧基、 环烷基、杂烷基、杂环烷基、芳基、芳基氧基、杂芳基、NR29R30、CF3、 NHCOR29、COR29、OR29、S、SR29、SO2、SO2R29、SO3、NO2、CN或卤 素，其中R29和R30独立为H、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、芳基、氨 基、CF3或NR31R32，其中R31和R32独立为H或烷基，或者R29和R30或 R31和R32与它们所连接的原子一起形成具有1-3个选自N、O、和S的 杂原子的3-7元杂环。
同样，在式III中，在某些实施方案中，R26或R27可以被至少下列基 团之一所取代：烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂烷基、杂环烷 基、芳基、芳基氧基、杂芳基、NR29R30、CF3、NHCOR29、COR29、OR29、 S、SR29、SO2、SO2R29、SO3、NO2、CN或卤素，其中R29和R30独立为 H、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、芳基、氨基、CF3或NR31R32，其中 R31和R32独立为H或烷基，或者R29和R30或R31和R32与它们所连接的 原子一起形成具有1-3个选自N、O、和S的杂原子的3-7元杂环。
在本发明的某些实施方案中，A为苯基、萘基、噻吩基(thiophenyl) 或吡啶基。在某些实施方案中，A为苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶 基、3-吡啶基或4-吡啶基。可以理解的是，这些A基团也含有上述取代基。 例如，在某些实施方案中，A可以被至少一个(例如1、2或3个)相同或不 同的下列基团所取代：烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂烷基、 杂环烷基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、杂芳基、NR29R30、CF3、NHCOR29、 COR29、OR29、S、SR29、SO2、SO2R29、SO3、NO2、CN或卤素，其中 R29和R30独立为H、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、芳基、氨基、CF3或 NR31R32，其中R31和R32独立为H或烷基，或者R29和R30或R31和R32 与它们所连接的原子一起形成具有1-3个选自N、O、和S的杂原子的3 -7元杂环。A上的任何取代基基团均可以被进一步取代。
在一个实施方案中，A为苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2- 萘基、3-萘基、2-噻吩基、3-噻吩基、环己基、2，2-二苯基乙基、二苯基甲 基或2-苯并噻吩基，它们每一个均可以任选被取代。
在另一个实施方案中，A任选被一或多个下列基团所取代：-CN、 -OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-O(CH2)3CH3、-O(CH2)4CH3、 -O(CH2)5CH3、-O(CH2)6CH3、-F、-Br、-Cl、-I、甲基、乙基、正丙基、 异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、-CF3、-OH、-OCF3、 -SCF3、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、-NH(CH2)2CH3、-NH(CH2)3CH3、 -NH(CH2)4CH3、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N[(CH2)2CH3]2、-N[(CH2)3CH3]2、 -N[(CH2)3CH3]2、-N[(CH2)5CH3]2、-O-苯基-OH、-NHC(O)-CH3、吡咯、 -NO2、-SH、-SCH3、-SCH2CH3、-CH＝CH2、-C(O)-苯基、-SO2CH3、-SO2NH2、 苄基、被-OH取代的苄基或-C(O)NH2。
在一个实施方案中，B为苯并咪唑或苯基，它们每一个均可以任选被 取代。
在一个实施方案中，B为



在某些实施方案中，A为烷基取代的苯基。在一个实施方案中，A为 乙基取代的苯基、4-叔-丁基苯基、4-甲磺酰基苯基、4-N，N-二乙基氨基苯 基，且B为4-[2-硫代苯并咪唑酮]、4-[2-(三氟甲基)苯并咪唑]或N-叔-丁 基氨甲酰基-4-氨基苯基。
在一个实施方案中，式I化合物为7-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪 唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基氨腈；4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯 基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-2-亚氨基-2，3-二氢-1H-苯并咪唑 -1-甲酸乙酯；4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧 基)-1-丙酰基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚胺；4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯 基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-1-(2，2-二甲基丙酰基)-1，3-二氢 -2H-苯并咪唑-2-亚胺；3-(4-{4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基} 乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}苄基)苯酚；2-(氨基羰基)-4-(2-{4-[2-(4- 叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基异丙基氨基甲酸 酯；2-(氨基羰基)-4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙 氧基)苯基异丙基氨基甲酸酯；6-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4- 基]哌嗪-1-基}乙氧基)-2H-1，3-苯并嗪-2，4(3H)-二酮；4-(2-{4-[2-(4-乙基苯 基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯酚；N-苄基-N′-[4-(2-{4-[2-(4- 叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-N-(2-羟基乙基) 脲；N-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯 基]-2-甲基哌嗪-1-甲酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4- 基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-N′-新戊基脲；N-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯 基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-2，6-二甲基哌啶-1-甲酰胺； (2S，5S)-N-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基) 苯基]-2，5-二甲基哌啶-1-甲酰胺；2-(氨基羰基)-4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H- 苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基叔-丁基氨基甲酸酯； N-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯 基]-4-甲酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯 基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰 胺；N-({[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基) 苯基]氨基}羰基)苯磺酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4- 基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺；3-(2-{4-[2-(4-乙基苯 基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯甲酰胺；2-(4，5，6，7-四氢-1-苯并 噻吩-3-基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1- 基]-1H-苯并咪唑；2-(5-异丙基噻吩-2-基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪 唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯 基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚胺； N-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基] 喹喔啉-2-甲酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1- 基}乙氧基)苯基]噻吩-2-甲酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪 唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]吡咯烷-1-甲酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基 苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]吗啉-4-甲酰胺； 4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯甲酰胺； N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-L- 脯氨酰胺；(2S)-2-({[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基} 乙氧基)苯基]氨基}羰基)吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯；4-(2-{4-[2-(4-乙基苯 基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基叔-丁基氨基甲酸酯；2-(5-叔- 丁基噻吩-3-基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪 -1-基]-1H-苯并咪唑；2-(5-乙基噻吩-3-基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪 唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；N2-[(叔-丁基氨基)羰 基]-N1-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基] 甘氨酰胺；5-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-2- 硝基苯酚；4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基) 苯胺；N-(4-叔-丁基苯基)-N′-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌 嗪-1-基}乙氧基)苯基]脲；5-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪 -1-基}乙氧基)-2-羟基苯甲酰胺；2-(4-苄基苯基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H- 苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-(5-叔-丁基噻吩-2- 基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯 并咪唑；N-(叔-丁基)-N′-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌 嗪-1-基}乙氧基)苯基]脲；N-(叔-丁基)-N′-[3-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并 咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]脲；3-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑 -4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯胺；2-(4-乙基苯基)-4-{4-[2-(4-硝基苯氧基)乙基] 哌嗪-1-基}-1H-苯并咪唑；2-(4-乙基苯基)-4-{4-[2-(3-硝基苯氧基)乙基]哌嗪 -1-基}-1H-苯并咪唑；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1- 基}乙氧基)苯基]-2，2-二甲基丙酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基-苯基)-1H-苯并咪 唑-4-基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-苯基]-2，2-二甲基-丙酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙 基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]甲磺酰胺； N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-3，3- 二甲基丁酰胺；4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧 基)苯基氨基甲酸叔-丁基酯；4-乙基-N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪 唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]苯甲酰胺；4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并 咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基氨基甲酸新戊基酯；[4-(2-{4-[2-(4-乙基- 苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-苯基]-氨基甲酸2，2-二甲基- 丙基酯；4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯 胺；N-(叔-丁基)-N′-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基} 乙氧基)苯基]脲；4-{2-[4-(2-苯基-1H-苯并咪唑-7-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-1，3- 二氢-2H-苯并咪唑-2-硫酮；4-({[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4- 基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]氨基}羰基)哌嗪-1-甲酸乙酯；N-[4-(2-{4-[2-(4- 叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-3-甲基哌啶-1-甲 酰胺；3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基-苯基)-1H-苯并咪唑 -4-基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-苯基]-酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H- 苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酰胺； N-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯 基]-4-甲基哌啶-1-甲酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4- 基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]氮杂环丁烷-1-甲酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基 苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]氮杂环辛烷(azocane)-1- 甲酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧 基)苯基]-4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H- 苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-5，6-二氢嘧啶-1(4H)-甲酰胺； N-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯 基]-2-甲基氮杂环丙烷-1-甲酰胺；2，6-二甲基-吗啉-4-甲酸[4-(2-{4-[2-(4-叔- 丁基-苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-苯基]-酰胺； N-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯 基]-2，6-二甲基吗啉-4-甲酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑 -4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-4，4-二甲基-1，3-唑烷-3-甲酰胺； N-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯 基]-2-(甲硫基)-4，5-二氢-1H-咪唑-1-甲酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯 基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]氮杂环庚烷-1-甲酰胺； N-[(1R，2S，4S)-双环[2.2.1]庚-2-基]-N′-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并 咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]脲；N-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基 -N′-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基] 脲；N-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯 基]-2-甲基哌啶-1-甲酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4- 基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-N′-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]脲；1，4-二氧杂-8- 氮杂-螺[4.5]癸-8-甲酸[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基-苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]-哌嗪 -1-基}-乙氧基)-苯基]-酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4- 基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-甲酰胺；N-氮杂 环庚烷-1-基-N′-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基} 乙氧基)苯基]脲；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基} 乙氧基)苯基]-2，2，2-三氟乙酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑 -4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]乙酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并 咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]环丙烷甲酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯 基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]环丁烷甲酰胺；3-环戊基 -N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]丙 酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯 基]环己烷甲酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基} 乙氧基)苯基]噻吩-2-甲酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基] 哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]己酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑 -4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-3-苯基丙酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯 基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-3-甲基丁-2-烯酰胺；N-(4- 乙酰基苯基)-N′-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙 氧基)苯基]脲；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙 氧基)苯基]-N′-[4-(甲硫基)苯基]脲；N-(2，6-二氯代苯基)-N′-[4-(2-{4-[2-(4- 乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]脲；N-(2，6-二氟苯 基)-N′-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基] 脲；N-环戊基-N′-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙 氧基)苯基]脲；N-(2-溴乙基)-N′-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基] 哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]脲；N-(2-氯代乙基)-N′-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯 基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]脲；2-氯代 -N-({[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]氨 基}羰基)乙酰胺；N-(叔-丁基)-N′-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4- 基]哌嗪-1-基}乙氧基)-2-氟苯基]脲；N-(叔-丁基)-N′-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯 基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-2-甲基苯基]脲；N-(叔-丁 基)-N′-[2-氯代-4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧 基)苯基]脲；[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧 基)-2-甲基苯基]胺；[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基} 乙氧基)-2-氟苯基]胺；[2-氯代-4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基] 哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]胺；2-(4-乙基苯基)-4-{4-[2-(3-氟-4-硝基苯氧基)乙 基]哌嗪-1-基}-1H-苯并咪唑；2-(4-乙基苯基)-4-{4-[2-(3-甲基-4-硝基苯氧基) 乙基]哌嗪-1-基}-1H-苯并咪唑；[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基] 哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]氨基甲酸2-氯代苯基酯；[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯 基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]氨基甲酸2，2，2-三氯代-1，1- 二甲基乙基酯；[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧 基)苯基]氨基甲酸2-溴乙基酯；[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基] 哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]氨基甲酸丙基酯；[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并 咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]氨基甲酸乙烯基酯；[4-(2-{4-[2-(4-乙基 苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]氨基甲酸烯丙基酯； N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]金刚 烷-1-甲酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧 基)苯基]异烟酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1- 基}乙氧基)苯基]烟酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌 嗪-1-基}乙氧基)苯基]-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H- 苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-2，6-二氟苯甲酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4- 乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]环戊烷甲酰胺； N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯 基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺；2-乙基-N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑 -4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]丁酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并 咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-2-甲基苯甲酰胺；2，6-二氯代 -N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]苯 甲酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基) 苯基]-2-(2-噻吩基)乙酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基] 哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-2-糠酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪 唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-3-甲基丁酰胺；(2E)-N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基 苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]丁-2-烯酰胺； N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]丙烯 酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯 基]丙酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧 基)苯基]噻吩-2-磺酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪 -1-基}乙氧基)苯基]-4-氟苯磺酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪 唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-4-甲氧基苯磺酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基 苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-2-甲基苯磺酰胺；4-叔- 丁基-N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基] 苯磺酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基) 苯基]-4-硝基苯磺酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪 -1-基}乙氧基)苯基]-3-硝基苯磺酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并 咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-2-硝基苯磺酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基 苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]苯磺酰胺； N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]丁烷 -1-磺酰胺；3-氯代-N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基} 乙氧基)苯基]丙烷-1-磺酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基] 哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]丙烷-2-磺酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯 并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]丙烷-1-磺酰胺；2-氯代 -N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]乙 磺酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基) 苯基]乙磺酰胺；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基} 乙氧基)苯基]-N′-(1，1，3，3-四甲基丁基)脲；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H- 苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-N′-(4-硝基苯基)脲； N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯 基]-N′-(2-苯基乙基)脲；N-苄基-N′-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4- 基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]脲；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4- 基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-N′-(3-氟苯基)脲；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯 基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-N′-(2-氟苯基)脲； N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯 基]-N′-(3-甲基苯基)脲；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪 -1-基}乙氧基)苯基]-N′-(2-甲基苯基)脲；N-(4-乙基苯基)-N′-[4-(2-{4-[2-(4- 乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]脲；N-环己基 -N′-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]脲； N-烯丙基-N′-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基) 苯基]脲；({[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基) 苯基]氨基}羰基)氨基甲酸乙酯；N-丁基-N′-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯 并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]脲；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯 并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-N′-异丙基脲；N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯 基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]-N′-丙基脲；N-乙基 -N′-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯基]脲； (3-{4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯 并咪唑-2-基}苯基)胺；2-吡啶-4-基-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4- 基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-(2，4-二甲氧基苯 基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯 并咪唑；2-(2，4-二氯代苯基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基} 乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-甲氧基-5-{4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并 咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}苯酚；2-(2，4-二甲基苯 基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯 并咪唑；2-甲基-5-{4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌 嗪-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}苯酚；2-(三氟甲基)-4-{2-[4-(2-{4-[(三氟甲基) 硫代]苯基}-1H-苯并咪唑-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-1H-苯并咪唑；2-(4-氟苯 基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯 并咪唑；(4-{4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1- 基]-1H-苯并咪唑-2-基}苯基)胺；2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-4-[4-(2-{[2-(三氟甲 基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-(4-环己基苯 基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯 并咪唑；2-[4-(甲硫基)苯基]-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基} 乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-[4-(苄氧基)苯基]-4-[4-(2-{[2-(三氟甲 基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-(4-碘苯 基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯 并咪唑；4-{4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1- 基]-1H-苯并咪唑-2-基}苯磺酰胺；2-(4-丙氧基苯基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲 基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-[4-(己氧基) 苯基]-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H- 苯并咪唑；2-(4-丙基苯基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基} 乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-[4-(2-{[2-(三氟甲 基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-(4-己基苯 基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯 并咪唑；2-[4-(庚氧基)苯基]-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基} 乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；N-丁基-4-{4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并 咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}苯胺；苯基 -[4-(4-{4-[2-(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-1H-苯 并咪唑-2-基)-苯基]-甲酮；苯基(4-{4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4- 基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}苯基)甲酮；2-(三氟甲 基)-4-(2-{4-[2-(4-乙烯基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-1H-苯 并咪唑；2-(4-戊基苯基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙 基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-(3-噻吩基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并 咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-(4-丁基苯 基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯 并咪唑；4-(4-{4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1- 基]-1H-苯并咪唑-2-基}苯氧基)苯酚；2-[5-(甲硫基)-2-噻吩 基]-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯 并咪唑；2-(4-苯氧基苯基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基} 乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-环己基-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪 唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-(5-硝基-2-噻吩 基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯 并咪唑；2-(4-丁氧基苯基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基} 乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-(4-硝基苯基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H- 苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-(4-叔-丁基苯 基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯 并咪唑；2-(4-叔-丁基苯基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基} 乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]-4-[4-(2-{[2-(三氟 甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-[5-(4-甲氧 基苯基)-2-噻吩基]-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌 嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-(4-乙氧基苯基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪 唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-(4-甲氧基苯 基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯 并咪唑；2-[4-(1H-吡咯-1-基)苯基]-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4- 基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；N，N-二乙基-4-{4-[4-(2-{[2-(三氟甲 基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}苯胺； 2-{5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}-4-[4-(2-{[2-(三氟甲 基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑； 4-{4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯 并咪唑-2-基}苄腈；N-甲基-4-{4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧 基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}苯胺；2-(5-甲基-2-噻吩 基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯 并咪唑；2-(4-溴苯基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基) 哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-联苯-4-基-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑 -4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-(5-吡啶-2-基-2-噻吩 基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯 并咪唑；2-[4-(戊氧基)苯基]-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基} 乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-(4-乙基苯基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H- 苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-(5-溴-2-噻吩 基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯 并咪唑；2-(4-异丙基苯基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基} 乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；N-(4-{4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑 -4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}苯基)乙酰胺；2-(4-甲基苯 基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯 并咪唑；2-(5-氯代-2-噻吩基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧 基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑；2-(4-氯代苯基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲 基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑； 3-[4-(4-{4-[2-(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-1H-苯 并咪唑-2-基)-苯氧基]-苯酚；3-(4-{4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4- 基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}苯氧基)苯酚；2-(2-噻吩 基)-4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙基)哌嗪-1-基]-1H-苯 并咪唑；N，N-二甲基-4-{4-[4-(2-{[2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]氧基}乙 基)哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}苯胺；4-(2-{4-[2-(3-噻吩基)-1H-苯并咪唑 -4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-硫酮；4-(2-{4-[2-(1-萘 基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-硫酮； 4-(2-{4-[2-(2-萘基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-1，3-二氢-2H-苯并 咪唑-2-硫酮；4-(2-{4-[2-(3-氨基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧 基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-硫酮；4-(2-{4-[2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-1H- 苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-硫酮； 4-(2-{4-[2-(3-羟基-4-甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-1，3- 二氢-2H-苯并咪唑-2-硫酮；4-[2-(4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-4- 基}哌嗪-1-基)乙氧基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-硫酮；4-[2-(4-{2-[3-(三氟甲 基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-基}哌嗪-1-基)乙氧基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-硫 酮；4-[2-(4-{2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-1H-苯并咪唑-4-基}哌嗪-1-基)乙氧 基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-硫酮；4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4- 基]哌嗪-1-基}乙氧基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-硫酮；4-(2-{4-[2-(4-苯氧基 苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-硫 酮；4-(2-{4-[2-(2，4-二甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-1，3- 二氢-2H-苯并咪唑-2-硫酮；4-(2-{4-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-4- 基]哌嗪-1-基}乙氧基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-硫酮；4-(2-{4-[2-(3，5-二甲基 苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-硫 酮；4-(2-{4-[2-(3，5-二氟苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-1，3-二 氢-2H-苯并咪唑-2-硫酮；4-(2-{4-[2-(3-甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪 -1-基}乙氧基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-硫酮；4-(2-{4-[2-(3-溴苯基)-1H-苯 并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-硫酮； 4-(2-{4-[2-(2，4-二氯代苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-1，3-二氢 -2H-苯并咪唑-2-硫酮；4-(2-{4-[2-(4-溴苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基} 乙氧基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-硫酮；4-(2-{4-[2-(2，3，6-三氟苯基)-1H-苯 并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-硫酮； 4-(2-{4-[2-(二苯基甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-1，3-二氢 -2H-苯并咪唑-2-硫酮；4-(2-{4-[2-(2，2-二苯基乙基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪 -1-基}乙氧基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-硫酮；4-(2-{4-[2-(2，4-二甲氧基苯 基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-硫酮； 4-(2-{4-[2-(2，4，6-三甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)-1，3- 二氢-2H-苯并咪唑-2-硫酮；4-(2-{4-[2-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基] 哌嗪-1-基}乙氧基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-硫酮；4-{2-[4-(2-吡啶-4-基-1H- 苯并咪唑-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-硫酮； 4-{2-[4-(2-吡啶-3-基-1H-苯并咪唑-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-1，3-二氢-2H-苯 并咪唑-2-硫酮；3-[4-(4-{2-[(2-硫代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]乙基} 哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]苄腈；4-[4-(4-{2-[(2-硫代-2，3-二氢-1H-苯并 咪唑-4-基)氧基]乙基}哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]苄腈；4-{2-[4-(2-吡啶 -2-基-1H-苯并咪唑-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-硫酮； 或其立体异构体或药学上可接受的盐。
本发明也提供调节促性腺激素释放激素受体活性的方法，包括使所述 受体与有效量的式I化合物接触。在某些实施方案中，该方法另外包括确 定所述受体的活性。所述确定可以在所述接触步骤之前或之后进行。
本发明也包括治疗可能患有与促性腺激素释放激素受体活性过度有关 的疾病的患者的方法，包括给予患者治疗有效量的式I化合物的步骤。此 类疾病包括前列腺癌、子宫内膜异位、子宫肌瘤、子宫癌、乳癌、卵巢癌、 睾丸癌、原发性多毛症(primary hirsutism)或或LH高峰(surge)。
本发明也包括含有上述式I化合物和药学上可接受的载体的药用组合 物
本发明化合物可以口服或胃肠外给药，可以单独给药或者与常规药用 载体组合给药。可适用的固体载体可以包括一种或多种物质，它们也可以 作为矫味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、助压剂、粘合 剂或片剂-崩解剂或包衣材料。它们可以采用常规方法制备，例如，采用与 用于已知的降压药、利尿剂和β-阻滞剂相似的方法。含有本发明活性化合 物的口服制剂可以包括任何常规口服剂型，包括片剂、胶囊、口含片、锭 剂、糖锭和口服液体、混悬液或溶液剂。在粉末剂中，载体为微粉化的固 体，它可以与微粉化的活性成分混和。在片剂中，活性成分与具有可压性 的载体以适当的比例混和并压制成需要的形状和大小。粉末剂和片剂优选 含有至多99％的活性成分。
胶囊可以含有活性化合物与惰性填充剂和/或稀释剂的混合物，所述填 充剂和/或稀释剂包括，例如药学上可接受的淀粉类(例如玉米、马铃薯或 木薯淀粉)、糖类、人造甜味剂、微粉纤维素(例如结晶纤维素和微晶纤维 素)、面粉类(flours)、明胶、树胶类等。
可使用的片剂可以通过常规压制、湿法制粒或干法制粒方法并采用药 学上可接受的下列成分制备：稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、表面改 性剂(包括表面活性剂)、悬浮剂或稳定剂，所述成分包括但不限于：硬脂 酸镁、硬脂酸、十二烷基硫酸钠、滑石粉、蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、明 胶、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素 钙、聚乙烯吡咯烷、藻酸、阿拉伯胶、黄原胶、柠檬酸钠、复合硅酸盐、 碳酸钙、甘氨酸、蔗糖、山梨醇、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、白陶土、甘 露醇、氯化钠、低熔点蜡和离子交换树脂。表面改性剂包括非离子和阴离 子表面改性剂。表面改性剂的典型实例包括但不限于泊洛沙姆188、苯扎 氯铵、硬脂酸钙、十六醇十八醇混合物、聚乙二醇乳化蜡(cetomacrogol emulsifying wax)、脱水山梨醇酯、胶体二氧化硅、磷酸盐、十二烷基硫酸 钠、硅酸铝镁和三乙醇胺。本文口服制剂可以利用标准延迟或时间释放制 剂以改变活性化合物的吸收。口服制剂也可以包括给予在水或果汁中的活 性成分，如果需要，可以含有适当的增溶剂或乳化剂。
液体载体可以用于制备溶液剂、混悬液、乳剂、糖浆和酏剂。本发明 活性成分可以溶于或混悬于药学上可接受的液体载体中，例如水、有机溶 剂、上述两者的混合物或药学上可接受的油或脂肪。液体载体可以含有其 它适当的药用添加剂，例如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、 矫味剂、混悬剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透压调节剂。 用于口服和胃肠外给药的液体载体的适当的实例包括水(特别是含有上述 添加剂，例如纤维素衍生物，如羧甲基纤维素钠溶液)、醇类(包括单羟基 醇类和多羟基醇类，例如二醇)及其衍生物和油类(例如分馏椰子油和花生 油)。对于肠胃外给药，载体也可以是油酯，例如油酸乙酯和豆蔻酸异丙酯。 无菌液体载体用于无菌液体剂型组合物，用于胃肠外给药。用于加压组合 物的液体载体可以是卤代烃类或其它药学上可接受抛射剂。
液体药用组合物，如无菌溶液剂或混悬液，可以通过例如肌肉、腹膜 或皮下注射使用。无菌溶液也可以通过静脉给药。用于口服给药的组合物 可以是液体剂型或固体剂型。
在一个实施方案中，药用组合物为单位剂型，例如片剂、胶囊、粉末、 溶液、混悬液、乳剂、颗粒剂或栓剂。在此类剂型中，组合物可以再细分 为含有适当量活性成分的单位剂量；单位剂型可以是包装的组合物，例如， 包装的粉末、小瓶、安瓿、预装填的注射器或含有液体的香囊剂。单位剂 型可以为例如胶囊或片剂本身，或者它可以是适当的数量的包装形式的任 何此类组合物。此类单位剂型可以含有约1mg/kg至约250mg/kg，可以以 单剂量给予或者以二或多分剂量给予。此类剂量可以通过任何方法给药， 旨在使本发明化合物进入受者的血流，所述方法包括口服、通过植入物、 胃肠外(包括静脉内、腹膜内和皮下注射)、直肠、阴道和透皮。此类给药 可以采用本发明化合物或其药学上可接受的盐以洗剂、霜剂、泡沫剂、贴 片、混悬液、溶液和栓剂(直肠和阴道)给药。
当用于治疗或抑制特定疾病状态或病症而给药时，可以理解的是，有 效剂量取决于所使用的特定化合物、给药的方案、待治疗病症的情况及其 严重程度和与待治疗个体有关的各种身体因素。在治疗应用中，本发明化 合物以足以治愈或至少部分改善疾病及其并发症的症状的量给予已经患有 疾病的患者。足以实现上述目标的量被定义为“治疗有效量”。在治疗特定 病例中所使用的剂量一定要由主治医师主观判断。参考的变量包括特定的 疾病以及患者的体重、年龄和响应模式。
在某些情况下，需要将化合物以气雾剂的形式直接给药到呼吸道。对 于通过鼻腔内或支气管内吸入的给药，本发明化合物可以制成水溶液或部 分水溶液。
本发明化合物可以通过胃肠外或腹膜内给药。这些活性化合物的游离 碱或药学上可接受的盐的溶液或混悬液可以在水中与表面活性剂(例如羟 丙基纤维素)进行适当的混合而制备。也可以在丙三醇、液体聚乙二醇及其 在油中的混合物中制备分散体。在储存和使用的一般条件下，这些制剂可 以含有防腐剂以抑制微生物的生长。
适用于注射使用的药物剂型包括无菌水溶液或分散液和无菌粉末，该 无菌粉末可以用于临时性配制无菌注射溶液或分散液。在所有的情况下， 剂型必须是无菌的并必须要在一定程度内流动以使得易于注射使用。在生 产和储存条件下，它必须是稳定的并必须能够进行保存而不受微生物(例如 细菌和真菌)的污染。载体可以是溶剂或分散介质，包括例如水、乙醇、多 元醇(例如，丙三醇、丙二醇和液体聚乙二醇)、它们的适当的混合物和植 物油。
本发明化合物可以通过使用透皮贴片透皮给药。为此，透皮给药应理 解为包括所有的通过身体表面和身体通道内表面(包括上皮和粘膜组织)的 给药。此类给药可以采用本发明化合物或其药学上可接受的盐以洗剂、霜 剂、泡沫剂、贴片、混悬液、溶液和和栓剂(直肠和阴道)的方式给药。
透皮给药可以通过采用含有活性化合物和载体的透皮贴剂完成，所述 载体对活性化合物是惰性的、对皮肤是无毒的并能够将活性成分通过皮肤 传递使其能够被系统吸收进入血液。载体可以制备任何剂型，例如霜剂和 软膏、糊剂、凝胶剂和栓塞装置(occlusive devices)。霜剂和软膏可以是粘 性液体或半固体乳剂(可以是水包油或者是油包水型的)。含有分散在石油 醚或亲水石油醚中的包含活性成分的可吸收粉末的糊剂也可以是适用的。 多种栓塞装置可以用于将活性成分释放进入血液，例如，将半透膜覆盖在 含有活性成分的储库上(可以含有载体或不含载体)，或者含有活性成分的 基质。其它栓塞装置在文献中是已知的。
本发明化合物可以以常规栓剂的形式通过直肠或阴道给药。栓剂可以 由传统材料制成，包括可可油(加入或不加石蜡以改变栓剂的熔点)和甘油。 也可以使用水溶性栓剂基质，例如各种分子量的聚乙二醇。
在某些实施方案中，本发明涉及前药。各种形式的前药在本领域中是 已知的，例如在下列文献中所讨论的那些，如，Bundgaard，(ed.)，Design of Prodrugs，Elsevier(1985)；Widder等(ed.)，Methods in Enzymology，第4 卷，Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen等(ed.)，″Design and Application of Prodrugs″，Textbook of Drug Design and Development，第5 章，113-191(1991)；Bundgaard等，Journal of Drug Deliver reviews， 8：1-38(1992)；Bundgaard，J.of Pharmaceutical Sciences，77：285et seq.(1988)；和Higuchi和Stella(eds.)Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems，American Chemical Society(1975)，以上文献均以其全部内容引入 作为参考。
可以理解的是，这些化合物给药的剂量、方案和模式取决于待治疗疾 病和个体，取决于参与的医学工作者的判断。在一个实施方案中，本文中 一或多个化合物在开始时以低剂量给药并逐渐增加直至达到需要的效果。
在一个实施方案中，本发明化合物与另外的活性成分组合给药。
在一个实施方案中，另外的活性成分选自下列成分之一：雄激素、雌 激素、黄体酮、抗雌激素药、抗黄体酮药、睾酮、抗黄体酮药、血管紧张 肽转换酶抑制剂(例如依那普利或卡托普利)、血管紧张肽II受体拮抗剂(例 如洛沙坦)、肾素抑制剂、双膦酸盐(双膦酸)、生长激素促分泌素(例如 MK-0677)、5a-还原酶2抑制剂(例如非那甾胺或爱普列特)、5a-还原酶1 抑制剂(例如4，7b-二甲基-4-氮杂-5a-胆甾-3-酮、3-氧代-4-氮杂-4，7b-二甲基 -16b-(4-氯代苯氧基)-5a-雄烷和3-氧代-4-氮杂-4，7b-二甲基-16b-(苯氧 基)-5a-雄烷)、5a-还原酶1和5a-还原酶2双重抑制剂(例如3-氧代-4-氮杂 -17b-(2，5-三氟甲基苯基-氨甲酰基)-5a-雄烷)、抗雄激素药(例如氟他胺、比 卡鲁胺和醋酸环丙孕酮)、α-1阻断剂(例如哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪、 坦索罗辛和阿夫唑嗪)、生长激素以及促黄体激素释放化合物(例如肽(包括 亮丙瑞林、戈那瑞林、布舍瑞林、曲普瑞林、戈舍瑞林、那法瑞林、组氨 瑞林、德舍瑞林、美替瑞林和recirelin)或天然激素或其类似物)。
例如，当与本发明化合物一起使用时：雄激素、雌激素、黄体酮、抗 雌激素药和抗黄体酮药可用于治疗子宫内膜异位、纤维瘤和避孕；睾酮或 其它雄激素或抗黄体酮药可用作男性避孕药；血管紧张素转换酶抑制剂、 血管紧张素II-受体拮抗剂和肾素抑制剂可用于治疗子宫肌瘤；双膦酸盐(双 磷酸)和生长激素促分泌素可用于治疗和预防钙、磷酸盐和骨代谢失调，特 别是用于预防在使用GnRH拮抗剂治疗期间的骨损失，并且与雌激素、黄 体酮、抗雌激素药、抗黄体酮药和/或雄激素一起联合用于预防或治疗骨损 失或性机能减退症状，例如在使用GnRH拮抗剂治疗期间的潮热(hot flashes)；5a-还原酶2抑制剂、5a-还原酶1抑制剂、5a-还原酶1和5a-还 原酶2双重抑制剂、抗雄激素药和α-1阻滞剂也是有用的；生长激素、生 长激素释放激素或生长激素促分泌素延迟生长激素缺乏儿童的青春期；具 有促黄体激素释放活性的化合物也是有用的。
定义
任选取代的基团可以被一个或多个取代基所取代。任选存在的取代基 基团可以是那些通常在药物化合物开发或此类化合物修饰中使用以影响其 结构/活性、持久性、吸收、稳定性或其它有益性质的一或多个基团。此类 取代基的特别的实例包括卤素原子、硝基、氰基、氰硫基、氰氧基、羟基、 烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、 甲酰基、烷氧基羰基、羧基、烷酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰 基、氨甲酰基、烷基酰氨基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、杂环基或环 烷基；在一个实施方案中，取代基为卤素原子或低级烷基或低级烷氧基。 通常，可以存在0-4个取代基。当任何前述取代基代表或含有烷基取代基 基团时，它可以是直链或支链并可以含有至多12个碳原子，在一个实施方 案中，至多6个碳原子，在另一个实施方案中，至多4个碳原子。
本文中所使用的术语“烷基”包括支链和直链的饱和脂肪族烃基团，含 有1-12个碳原子，或者在某些情况下含有1-6个碳原子，例如甲基(Me)、 乙基(Et)、丙基(Pr)、异丙基(i-Pr)、异丁基(i-Bu)、仲丁基(s-Bu)、叔丁基 (t-Bu)、异戊基和异己基。术语“烷基”另外包括未取代的和单-、二-和三- 取代的烃基团。在一个实施方案中，烷基被卤素取代。
术语“链烯基”是指具有2-8个碳原子的不饱和的或部分不饱和的脂肪 族烃基团，例如乙烯基、1-丙烯基和2-丁烯基。术语“链烯基”另外包括未 取代的和单-、二-和三-取代的烃基团。在一个实施方案中，链烯基被卤素 取代。
术语“环烷基”包括具有特定数目碳原子(例如3-12或3-8个碳原子)的 环状烷基链，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“环烯基”包括含有具有特定数目碳原子(例如5-12个碳原子)的环 状烯基，例如，环戊烯基或环己烯基。
术语“杂环烷基”包括3-15元饱和的或部分饱和的环状基团，它具有一 或多个(例如，至多3个)选自氧、氮和硫的杂原子并任选被本文所定义的 取代基在任何可能的碳或氮原子上取代。任何杂环烷基环均可以任选被本 文所定义的取代基在任何可能的碳或氮原子上取代。A上的任何取代基基 团还可被本文定义的取代基进一步取代。
术语“卤素”包括氟、氯、碘和溴。
术语“芳基”是指具有至多20个碳原子(例如6-20个或者6-14个碳原子) 的芳族碳环基团，它可以任选被取代并可以是单环或稠合在一起或共价连 接在一起的多环(双环，至多三环)。芳基基团上的任何适当的环位置可以 与定义的化学结构共价连接。芳基基团的实例包括但不限于下列化学基团： 例如苯基、1-萘基、2-萘基、二氢萘基、四氢萘基、联苯基、蒽基、菲基、 芴基、茚满基、亚联苯基、苊基和苊基。“芳基”基团上任选的取代基的实 例包括在上面段落中定义的那些取代基。
本文中所用术语“苯基”，无论是单独使用或者是作为其它基团的一部 分，均是指取代的或未取代的苯基基团。“苯基”基团上任选的取代基的实 例包括在上面段落中定义的那些取代基。
术语“芳烷基”是指在任何开环位置(open ring position)上被烷基适当 取代的如上所定义的芳基，其中烷基链可以是(C1-C6)直链或者是(C2-C7)支 链饱和烃基。芳烷基的实例包括但不限于下列化学基团：例如苄基、1-苯 基乙基、2-苯基乙基、二苯基甲基、3-苯基丙基、2-苯基丙基、芴基甲基及 其同系物和异构体。“芳烷基”上任选的取代基的实例包括在上面段落中定 义的那些取代基。
术语“杂芳烷基”是指在任何开环位置上被烷基适当取代的如上所定 义的芳基，其中烷基链可以是(C1-C6)直链或者是(C2-C7)支链饱和烃基。“杂 芳烷基”上任选的取代基的实例包括在上面段落中定义的那些取代基。
术语“杂芳基”是指具有至多20个环原子(例如5-20、5-10或5-8个环 原子)的环状基团，它可以是单环或者是稠合在一起的或通过共价连接的多 环(双环，至多三环)，并包含一或多个“杂原子”(例如氮、氧和硫)，例如， 在环上含有1-4个杂原子并具有至少一个芳族环。杂芳基的任何适当的环 位置可以与定义的化学结构共价连接。杂芳基的实例包括但不限于下列化 学基团：例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃、噻吩、吡咯、唑、异 唑、噻唑、三唑、二唑、噻二唑、喹啉、异喹啉、喹喔啉、吡啶并吡嗪、 苯并咪唑、苯并唑和苯并噻唑。“杂芳基”基团上任选的取代基的实例包 括在上面段落中定义的那些取代基。
术语“杂环”是指具有至多20个环原子的环状基团，它可以是单环或 者是稠合在一起的或通过共价连接的多环(双环，至多三环)，并包含一或 多个“杂原子”(例如氮、氧和硫)。杂环的任何适当的环位置可以与定义的 化学结构共价连接。杂环基团的实例包括但不限于下列化学基团：例如吡 咯烷、四氢呋喃、环丁砜、哌嗪、哌啶、高哌嗪、六亚甲基二胺、1，2，3，4- 四氢喹啉和1，2，3，4-四氢异喹啉。
采用本领域中公认的方法，本发明化合物可以转化为盐，特别是药学 上可接受的盐。与碱形成的适当的盐为例如金属盐(如碱金属或碱土金属 盐，例如钠、钾或镁盐)，或者与氨或与有机胺形成的盐，所述有机胺例如 吗啉、硫代吗啉、哌啶、吡咯烷、单-、二-或三-低级烷基胺，例如乙基- 叔-丁基-、二乙基-、二异丙基-、三乙基-、三丁基-或二甲基丙基胺或单-、 二-、或三羟基低级烷基胺，例如单-、二-或三乙醇胺。此外，也可以形成 内盐。也包括不适合药用但可以用于例如分离或纯化游离化合物或其药学 上可接受的盐的盐。当本发明化合物含有碱性基团时，本文中所用术语“药 学上可接受的盐”是指衍生自下列有机和无机酸的盐：例如，乙酸、丙酸、 乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹 果酸、邻苯二甲酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、 苯磺酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸以及同样已知的可接受的酸。当本发明化合 物含有羧基或酚基或能够形成碱加成盐的相似基团时，所述盐也可以由有 机和无机碱形成，包括碱金属盐，例如，钠、锂或钾。
根据本发明，当述及提供本发明的化合物或物质，所用术语“提供”是 指直接给予此类化合物或物质，或者给予能够在体内形成有效量的化合物 或物质的前药、衍生物或类似物。本发明也包括提供本发明化合物治疗本 文中所公开的采用所述化合物治疗的疾病状态。
在本发明化合物的制备中所使用的试剂可以自商业获得或者可以通过 文献中所述的标准方法进行制备。
本文定义中所述的碳的数目是指碳主链和碳支链但不包括取代基中的 碳原子，例如烷氧基取代基。
本文中所用的术语“互变异构体”是指其中分子中一个原子的质子转变 为另一个原子的现象所产生的化合物。参见，Jerry March，Advanced Organci Chemistry：Reactions，Mechanisms and Structures，第四版，John Wiley & Sons，第69-74页(1992)。
互变异构体通常存在彼此之间的平衡。因为在环境和生理条件下，这 些互变异构体可以互相转变，它们能够提供相同的有用的生物学作用。本 发明包括此类互变异构体的混合物。
为了简便，不单独说明连接点“-”。当描述原子或化合物用于定义一个 变量时，可以理解，可以通过满足原子或化合物的化合价的方式来替代变 量。例如，当L为C(R3)＝C(R3)，两个碳原子均可以构成环的一部分以满 足它们各自的化合价。
本文所用术语“患者”是指哺乳动物，在某些实施方案中，是指人类。
本文所用术语“给予”或“给药”是指直接将化合物或组合物给予患者， 或者将化合物的前药衍生物或类似物给予患者，从而在患者体内形成相当 量的活性化合物或物质。
本发明化合物可能含有不对称碳原子，并且本发明的某些化合物可能 含有一或多个不对称中心，所以可以产生光学异构体和非对映异构体。尽 管式I中所表示的结构没有示出立体化学结构，但本发明包括此类光学异 构体和非对映异构体；以及外消旋异构体和拆分的光学异构体纯的R和S 立体异构体；以及R和S立体异构体的混合物及其药学上可接受的盐。如 果优选立体异构体，在某些实施方案中，它可以提供基本上不含对应的对 映体的对映体。所以，基本上不含对应的对映体的对映体是指通过分离技 术纯化和分离或者制备得到的不含对应的对映体的化合物。本文所用“基本 上不含”是指化合物由占较大比例的一种立体异构体构成，在一个实施方案 中，小于约50％，在另一个实施方案中，小于约75％，而在另一个实施方 案中，小于约90％。
本文所用术语“有效量”、“治疗有效量”和“有效剂量”是指当给药于患 者时能够有效至少部分缓解(在优选的实施方案中能够治愈)患者可能患有 的症状的化合物的量。
本文所用术语“载体”包括载体、赋形剂和稀释剂。载体的实例是本领 域技术人员所熟知的，并且可以根据可接受的制药方法进行制备，例如在 下列文献中所述的方法：Remington′s Pharmaceutical Sciences，第17版， Alfonoso R.Gennaro，Mack Publishing Company，Easton，PA(1985)，全文 引入作为参考。药学上可接受的载体是指那些与制剂中其它有效成分能够 配伍并在生物学上可接受的载体。
制备方法
如下面流程中所示，本实施方案中化合物的制备包括采用常规合成方 法的下列转化，并且如果需要，采用标准分离和纯化技术。
可以理解的是，下列流程用于表明制备式I化合物的通用方法。流程 图解仅限于用于易于表述，所以不能描述所有的可能的变通方法。中间体 4可以通过两种途径制备(流程1和2)。在流程1中，采用略微过量的叠氮 化钠将2，6-二氟硝基苯 1处理2小时，然后将反应混合物用50％过量的哌 嗪、2-取代的哌嗪或2，6-二取代的哌嗪处理，所述哌嗪为未保护的或者为 在位阻较大的氮上被Boc或Cbz官能团保护的。中间体 2的收率范围在 50-90％。在标准催化(H2，Pt/C，MeOH)条件下，将硝基和叠氮官能团还原， 产物苯二胺用取代的苯甲醛和Pd/C处理以促进氧化。如果需要，将产物 苯并咪唑脱保护(如果PG＝Cbz时，采用H2，Pd/C；如果PG＝Boc时采用 TFA-DCM)，在大多数情况下，产物可以自乙腈结晶。
流程1

流程2表明：苯二胺中间体 3可以与酸缩合，产物酰胺可以与弱酸反 应以环化，去保护后得到中间体 4。
流程2

流程3表明：通过烷基卤化物亲核取代进行N-烷基化，可以得到目标 产物(I)。
流程3

流程4表明：中间体( 6和 7)的制备如下：采用叠氮化钠和羟乙基哌嗪 的钠盐使得1发生亲核芳族取代得到 5，将中间体的硝基和叠氮基团还原， 得到的苯二胺用硫代羰基二咪唑(thioCDI)处理，随后通过TFA去保护得到 6，或者用热TFA处理得到 7。
流程4

流程5表明：通过采用2-叠氮基-6-氟硝基苯处理，随后通过硝基叠氮 化物还原，可以将中间体(6和7)转化为式I化合物。苯二胺可以如上所示 转化。
流程5

流程6表示同样采用羟乙基哌嗪进行亲核芳族取代工艺。将中间体还 原，如上所述转化为苯并咪唑，并且将醇用芳氧基基团取代得到(l)。
流程6

在下列实施例中进一步描述本发明化合物。在下列实施例和中间体中 所述的HPLC和LC/MS方法包括：
方法A：柱；Xterra MS C18，5u，50×2.1mm。流动相：90/10-5/95水 (0.1％甲酸)/乙腈(0.1％甲酸)，2分钟，保持1.5分钟，0.8mL/分钟，210-400 nm。
方法B：LC/MS：YMC CombiScreen ProC18 50×4.6mm I.D.柱，S-5 μm，12nm。流速1.0mL/分钟。梯度：在10分钟内10/90乙腈/水(两种溶 剂中均含有0.1％TFA)至100％乙腈。保持100％乙腈3分钟，然后回到10/90 超过2分钟。在正ESI模式下，采用ThermoFinnigan AQA质谱仪进行 MS检测。
方法C：柱；Xterra RP18，3.5u，150×4.6mm。流动相：85/15-5/95 甲酸铵缓冲液(Ph＝3.5)/ACN+MeOH(1∶1)10分钟，保持4分钟，1.2mL/ 分钟，210-370nm。
方法D：柱；Xterra RP18，3.5u，150×4.6mm。流动相：85/15-5/95磷 酸盐缓冲液(Ph＝2.1)/ACN+MeOH(1∶1)10分钟，保持4分钟，1.2mL/分 钟，210-370nm。
方法E：方法E-YMC CombiPrep ProC18 50×20mm I.D.柱，S-5μm，12 nm。流速20mL/分钟。梯度：在10分钟内10/90乙腈/水(两种溶剂中均含有 0.1％TFA)至100％乙腈，然后用100％乙腈保持3分钟，再回到10/90乙腈/ 水2分钟。
实施例
实施例1
4-[2-(3-叠氮基-2-硝基-苯氧基)-乙基]-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯

将2，6-二氟硝基苯(10g，63mMol)的DMSO(70mL)溶液用叠氮化钠 (4.5g，69mMol)处理并搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯(500mL)稀 释，洗涤(水，3×500mL；盐水，100mL)，干燥(MgSO4)并减压蒸发得到为 棕色油状物的产物，放置得到结晶(11g，96％)。在氮气环境中，将1-(2-羟 基乙基)哌嗪(5.7g，43mMol)的THF(40mL)溶液在冰浴中冷却，用氢化钠 (60％矿物油分散液，1.7g，43mMol)分次处理15分钟。将混合物再搅拌1 小时，然后冷却至-78℃。15分钟内将2-叠氮基-6-氟硝基苯(6.0g，33mMol) 的THF(40mL)溶液滴加至反应混合物。将混合物再搅拌2小时，同时温 热至20℃，然后用1N HCl(50mL)和水(500mL)稀释。将混合物用乙酸乙 酯(2×500mL)洗涤，将合并的有机层再用1N HCl(2×100mL)和水(200 mL)萃取。合并所有的水层，中和(固体碳酸钠)并用氯仿(3×200mL)萃取。 将萃取液干燥(MgSO4)，蒸发得到为油状物的产物(7.1g，24mMol，74％)。 将其溶于DCM(100mL)中，用二-(叔-丁基)二碳酸酯处理并搅拌30分钟。 加入氨甲基聚苯乙烯(1％DVB，3.2mMol/g，7.5g，24mMol)，再继续搅拌1 小时。滤除树脂(DCM，2×25mL)，将合并的有机洗涤液减压蒸发得到为 棕色胶状物的产物(9.4g，100％)。LC/MS(方法A)；保留时间＝1.11分钟， 纯度＝85％，[M+H]+＝393。
4-[2-(2-硫代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-哌嗪-1-甲酸叔-丁 基酯

采用10％披钯炭(1.5g)的甲醇(100mL)液将上面步骤中得到的硝基叠 氮化物(9.4g，24mMol)氢化(1大气压的H2)18小时。采用硅藻土滤除催化 剂，用甲醇(2×25mL)洗涤。将合并的滤液蒸发得到棕色胶状物(8.0g， 99％)。在氮气环境中、无水条件下，将产物溶于THF(100mL)并用硫代羰 基二咪唑(7.6g，43mMol)处理。将反应混合物搅拌18小时，加入水(15mL) 并再继续搅拌18小时。蒸发THF，残留物用乙酸乙酯(300mL)处理，用 水(3×100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，蒸发，残留 物在硅胶色谱上纯化，用己烷-乙酸乙酯(50％-60％-70％-80％-100％) 梯度洗脱。产物为褐色粉末(4.3g，47％)。LC/MS(方法A)；保留时间＝0.64 分钟，纯度＝95％，[M+H]+＝379，[M+H]-＝377。
4-{2-[4-(2，3-二氨基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-1，3-二氢-苯并咪唑-2-硫 酮

将上面得到的Boc保护的哌嗪(4.3g，11mMol)的DCM(80mL)悬浮液 用聚苯乙烯负载的二甲基硅烷(1％DVB，1.7mMol/g，13g，22mMol， NovaBiochem)处理，然后用TFA(20mL)处理，搅拌1小时。滤除树脂并 洗涤(DCM，2×25mL)，蒸发合并的滤液。残留物用甲苯处理2次，蒸发以 除去过量的TFA。粗品产物溶于水(100mL)，用碳酸钠(5.0g)处理，溶液 用氯化钠饱和。产物用正丁醇(2×50mL)萃取，将合并的萃取液干燥 (Na2SO4)，减压蒸发得到为吸湿性浅褐色粉末的产物(2.1g，69％)。将该产 物(1.8g，6.5mMol)的DMSO(18mL)溶液用2-叠氮基-6-氟硝基苯(1.8g，9.7 mMol)处理，于60℃搅拌24小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙 酯(300mL)稀释，用1M碳酸钠溶液(100mL)洗涤。水层用乙酸乙酯(50mL) 洗涤，将合并的有机相洗涤(水，3×100mL，盐水，100mL)，干燥(MgSO4) 并蒸发。残留物在在硅胶上色谱纯化，梯度洗脱(75％乙酸乙酯的己烷液至 100％乙酸乙酯)得到为黄色泡沫状固体的产物(1.9g，64％)。将硝基叠氮产 物(1.8g，4.1mMol)溶于NMP(40mL)，用氯化锡(II)二水合物(9.2g，41 mMol)处理。将混合物于20℃搅拌5分钟，然后于100℃搅拌1.5小时。 冷却至室温后，将混合物用1N HCl(30mL)稀释，通过硅藻土过滤。滤液 用固体碳酸钠中和，加入乙酸乙酯(200mL)。搅拌15分钟后，将混合物用 硅藻土过滤，分离滤液层，有机层用水(5×100mL)、盐水(100mL)洗涤， 干燥(Na2SO4)并减压蒸发得到为浅黄色粉末的产物(0.68g，43％)。 LC/MS(方法A)；保留时间＝0.22分钟，纯度＝92.5％，[M+H]+＝385。

向8mL螺帽管形瓶中加入N-甲基吡咯烷酮(4ml/瓶)和279微升0.2M 的O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基-六氟磷酸脲(HATU)的NMP 溶液。向其中加入17.8mg(0.046mMol)的4-{2-[4-(2，3-二氨基-苯基)-哌嗪-1- 基]-乙氧基}-1，3-二氢-苯并咪唑-2-硫酮，随后加入吡啶甲酸(6.8mg， 0.056mmol)，将管形瓶拧紧。将管形瓶在振荡摇床上振荡过夜，然后用0.5 mL冰乙酸处理。然后将管形瓶再次拧紧，于110℃振摇2小时。然后将管 形瓶除去加热并于室温下振摇过夜。然后向管形瓶中加入磺酸树脂 (Argonaut，132mg，1.4mmol/g)并将管形瓶振摇6小时。
然后，将反应混合物用聚丙烯过滤管(15mL)过滤，用MeOH(3×3mL) 洗涤树脂，随后用二氯甲烷(2×3mL)洗涤。向树脂中加入1.5mL的MeOH∶ 三乙胺(9∶1)，将其拧紧。轻轻振摇3分钟后，将反应物过滤进13×100mm 试管中，通过Savant speedvac过夜除去溶剂。然后将粗品产物经自动化 RP-HPLC(方法E)纯化，将流分在8mL闪烁瓶中蒸发。产物经LC/MS(方 法B)定性：Rt＝5.07分钟，[M+H]472，纯度100％，220nm，100％，254nm， 得到2.3mg的4-{2-[4-(2-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑-4-基)-哌嗪-1-基]-乙氧 基}-1，3-二氢-苯并咪唑-2-硫酮。
3-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-苯-1，2，-二胺

在氮气环境下，将11.88g(40.6mmol)的1-[2-(3-叠氮基-2-硝基-苯氧基)- 乙基]-哌嗪和400mL甲醇置于圆底烧瓶中。小心地加入10％披钯炭(4.3g， 4.06mmol)，并与充有氢气的气球连接。将烧瓶置于真空中，使其自气球中 充满氢气。将溶液在氢气环境中搅拌过夜。当除去气球后，建立氮气压环 境。溶液通过Celite过滤，残留物用甲醇充分洗涤。在旋转蒸发仪上将甲 醇溶液浓缩至干得到为橙-棕色固体的3-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-苯-1，2-二胺 (9.3g，97％收率)。1H NMR(CDCl3)：7.27(br s，2H)，6.64(t，1H，J＝7.9Hz)， 6.41(m，2H)，4.12(t，2H，J＝5.7Hz)，2.94(m，4H)，2.80(t，2H，J＝5.7Hz)，2.59(m， 4H)。LC/MS(方法A)，rt＝0.25分钟，计算值＝236，[M+H]+237。
4-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑

向圆底烧瓶中加入9.3g(39.4mmol)的3-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-苯-1，2- 二胺和三氟乙酸(50mL)，将混合物于70℃搅拌过夜。在旋转蒸发仪上将混 合物浓缩至近干后，在乙酸乙酯(300mL)和1N氢氧化钠(500mL)之间分 配。弃去有机层，用乙酸将碱层调节至pH＝5。然后加入碳酸氢钠直到pH 等于8。此时，将溶液用氯化钠饱和，然后用氯仿(5×250mL)萃取。将有 机物用硫酸镁干燥，过滤并在旋转蒸发仪上浓缩至干，得到为黄色固体的 13.6g(109％)的4-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑。1H NMR(DMSO-d6)：7.16(m，2H)，6.70(d，1H，J＝7.3Hz)，4.30(t，2H，J＝5.7Hz)， 2.86(m，4H)，2.77(t，2H，J＝5.7Hz)，2.54(m，4H)。LC/MS(方法A)，rt＝0.28 分钟，计算值＝314，[M+H]+315。
4-{2-[4-(3-叠氮基-2-硝基苯基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-2-三氟甲基-1H-苯 并咪唑

在氮气环境下，向圆底烧瓶中加入4-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-2-三氟甲基 -1H-苯并咪唑(13.6g，43.5mmol)、二异丙基乙基胺(22.7mL，130.5mmol)和 1-叠氮基-3-氟-2-硝基-苯(7.9g，43.5mmol)的二甲基亚砜(200mL)溶液。 LC/MS检测显示4天后反应完成。溶液用乙酸乙酯(500mL)稀释，用碳酸 氢钠溶液(100mL)、水(3×250mL)和盐水(250mL)顺序洗涤。有机层用硫酸 镁干燥，过滤，浓缩至干。快速柱色谱纯化，采用40-60％乙酸乙酯的二氯 甲烷溶液作为洗脱剂得到为黄色固体的7.5g(36％收率)的4-{2-[4-(3-叠氮基 -2-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑。1H NMR(CDCl3)：7.51(br s，1H)，7.43(t，1H，J＝8.2Hz)，7.29(m，2H)，6.99(t，2H， J＝8.4Hz)，6.84(d，1H，J＝7.6Hz)，4.30(m，2H)，3.07(br s，4H)，2.87(m，2H)， 2.71(br s，4H)。LC/MS(方法A)，rt＝6.6分钟，计算值＝476，[M+H]+477， 纯度92％，254nm。
3-{4-[2-(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]哌嗪-1-基}-苯-1，2- 二胺

在氮气环境中，将4.0g(8.4mmol)的4-{2-[4-(3-叠氮基-2-硝基-苯基)- 哌嗪-1-基]-乙氧基}-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑和100mL的甲醇置于圆底烧 瓶中。小心地加入10％披钯炭(0.89g，0.84mmol)，并与充有氢气的气球连 接。将烧瓶置于真空中，使其自气球中充满氢气。将溶液在氢气环境中搅 拌过夜。当除去气球后，建立氮气压环境。溶液通过Celite过滤，残留物 用甲醇充分洗涤。在旋转蒸发仪上将甲醇溶液浓缩至干得到为棕色固体的 3-{4-[2-(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-苯-1，2-二胺 (3.66g，104％收率)。1H NMR(CDCl3)：7.50(d，1H，J＝8.2Hz)，7.25(m，1H)， 6.81(d，1H，J＝7.9Hz)，6.65(m，2H)，6.55(dd，1H，J＝7.3，1.55Hz)，4.31(m，2H)， 2.95(m，4H)，2.89(m，2H)，2.80(m，4H)。LC/MS(方法A)。rt＝0.76分钟，计 算值＝420。[M+H]+421。
实施例2

向8mL螺帽管形瓶中加入N-甲基吡咯烷酮(1ml/瓶)和1mL的0.14M 的O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟-磷酸脲(HATU)的NMP 溶液。向其中加入50mg(0.119mMol)的3-{4-[2-(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑 -4-基氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-苯-1，2-二胺，随后加入4-(二甲基氨基)苯甲酸 (23.6mg，0.143mmol)，将管形瓶拧紧。将管形瓶在振荡摇床上振荡过夜， 用0.5mL冰乙酸处理后，于110℃振摇2小时。然后将管形瓶除去加热并 于室温下振摇过夜。向管形瓶中加入磺酸树脂(Argonaut，340mg， 1.4mmol/g)，并将混合物振摇6小时。
然后，将反应混合物用聚丙烯过滤管(15mL)过滤，用MeOH(3×2mL) 洗涤树脂，随后用二氯甲烷(2×3mL)洗涤。连接PTFE活塞，加入1.75mL 的9∶1的MeOH∶三乙胺。轻轻振摇3分钟后，将反应物过滤进13×100mm 试管中，通过Savant speedvac过夜除去溶剂。然后将粗品产物经自动化 RP-HPLC(方法E)纯化，将流分在8mL闪烁瓶中蒸发。产物经LC/MS(方 法B)定性：Rt＝6.08分钟，[M+H]551，纯度95％，220和254nm，得到 17.5mg的二甲基-[4-(4-{4-[2-(2-三氟甲基-1H-苯并-咪唑-4-基氧基)-乙基]- 哌嗪-1-基}-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-胺。
表1给出根据与实施例1和2相同的方法采用适当的羧酸和苯二胺作 为原料制备的其它化合物。
表1

其中R1为H。










实施例99

将2-{4-[2-(4-乙基-苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]-哌嗪-1-基}-乙醇(0.103g， 0.295mmol)的6mL二氯甲烷溶液置于配有Teflon瓶盖的20mL管形瓶中。 向其中加入3-甲基-4-硝基苯酚(0.181g，0.59mmol)的3mL二氯甲烷溶液， 随后加入聚合物负载的三苯膦(Fluka，0.246g，0.738mmol)，将管形瓶在冰 水中冷却至0℃。加入偶氮二羧酸二-叔-丁基酯(0.153g，0.442mmol)，将管 形瓶盖上，将反应混合物振摇过夜。完成后，将反应混合物用4mL三氟 乙酸处理，将反应物振摇1小时。然后将反应混合物过滤，树脂用二氯甲 烷(3×3mL)洗涤。合并的有机物在旋转蒸发仪上浓缩至干，然后将其溶于 10mL乙酸乙酯。将溶液用5mL饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，将有机层转 移到20mL管形瓶中并在Savant speedvac上浓缩至干。然后将粗品产物 经自动化RP-HPLC(方法E)纯化，流分在8mL闪烁瓶中蒸发。产物经1H NMR(DMSO-d6)定性：δ12.64(s，1H)，8.0(m，3H)，7.34(d，2H，J＝8.3Hz)， 7.07(d，1H，J＝2.7Hz)，6.99(m，2H)，6.74(m，1H)，6.47(dd，1H，J＝1.35，7.0Hz) 4.25(t，2H，J＝5.6Hz)3.54(br s，4H)，3.24(m，2H)，2.79(br s，2H)，2.72(br s， 2H)，2.64(q，2H，J＝7.6Hz)，2.53(s，3H)，1.19(t，3H，J＝7.6Hz)，LC/MS(方法 B)：Rt＝5.65分钟[M+H]486，纯度99％，220和254nm，得到7.6mg 的2-(4-乙基-苯基)-4-{4-[2-(3-甲基-4-硝基-苯氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-1H-苯 并咪唑。
表2给出根据与实施例99相同的方法采用适当的苯酚和醇为原料制备 其它化合物。
表2

  实施例   RA   RB   RB′   [M+H]+   100   F   Me   4-NO2   491   101   Cl   Me   4-NH2   477   102   F   Me   4-NH2   461   103   CH3   Me   4-NH2   457   104   H   Me   4-NO2   472   105   H   Me   4-NH2   441   106   H   Me   3-NO2   472   107   H   Me   3-NH2   442   108   H   Me   4-OH   443   109   H   Me   4-CONH2   470   110   CONH2   Me   4-OH   486   111   H   t-Bu   4-NH2   470
实施例112

将4-(2-{4-[2-(4-乙基-苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-2- 氟-苯基胺(0.021g，0.047mMol)和5mL二氯甲烷置于8mL闪烁瓶中。向该 溶液中加入异氰酸叔-丁基酯(0.021mL，0.188mMol)，将反应物振摇过夜。 24小时后反应完全。向管形瓶中加入N-甲基吡咯烷酮(1.0mL)和另外的异 氰酸叔-丁基酯(0.10mL)。将管形瓶密封并于40℃加热48小时。完成后， 将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水(2×1mL)洗涤，然后用盐水(2mL)洗 涤。然后将有机层在Savant speedvac上浓缩至干。然后将粗品产物经自动 化RP-HPLC(方法E)纯化，将流分在8mL闪烁瓶中蒸发。产物经 LC/MS(方法B)定性：Rt＝5.11分钟[M+H]559，纯度98％，220和254nm， 得到7.4mg的1-叔-丁基-3-[4-(2-{4-[2-(4-乙基-苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]-哌 嗪-1-基}-乙氧基)-2-氟-苯基]-脲。
表3给出根据与实施例112相同的方法采用适当的苯胺为原料制备的 其它化合物。
表3

  实施例   RB   [M+H]+   113   Cl   576   114   Me   556
实施例115
1-氮杂环庚-1-基-3-[4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基-苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]-哌 嗪-1-基}-乙氧基)-苯基]-脲

方法：于室温下，向4-dram管形瓶中加入4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基-苯 基)-1H-苯并咪唑-4-基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-苯基胺(30mg，0.064mMol)和 吡啶(5.3mg，0.067mMol)的THF(1ml)溶液。向得到的黄色溶液中加入4- 硝基苯基氯代甲酸酯(11mg，0.070mMol)，将管形瓶盖上并搅拌1小时。 通过氮气流除去溶剂，将灰白色糊状物溶于DMSO(0.5ml)中。向溶液中加 入1-(氨基)高哌啶(11.6mg，0.073mMol)，将混合物搅拌90分钟。加入水(0.1 mL)，将产物经反相HPLC纯化得到为黄色粉末的单-三氟乙酸盐(9.0mg， 24％收率)。质谱(正ESI)m/z 610[M+H]+；质谱(负ESI)m/z 608[M-H]-。
实施例116
[4-(2-{4-[2-(4-乙基-苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-苯 基]-氨基甲酸烯丙基酯

方法：于室温下，向4-dram管形瓶中加入4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基-苯 基)-1H-苯并咪唑-4-基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-苯基胺(25mg，0.056mMol)的 CH2Cl2(1ml)溶液。向得到的黄色溶液中加入氯代甲酸烯丙基酯(6.8mg， 0.058mMol)和二-异丙基乙基胺(8.5mg，0.067mMol)，将管形瓶盖上并搅 拌1小时。通过氮气流除去溶剂，将得到的粗品产物经反相HPLC纯化。 将单-三氟乙酸盐分离得到为浅黄色粉末的产物(7.0mg，10％收率)。质谱 (正ESI)m/z 526[M+H]+；质谱(负ESI)m/z 524[M-H]-。
实施例117
4-乙基-N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧 基)苯基]苯甲酰胺

方法：于0℃、氮气环境下，将4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑 -4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯胺(34mg，0.077mMol)的CH2Cl2(5ml)溶液用4- 乙基苯甲酰氯(12.0mg，0.073mMol)和二异丙基乙基胺(12mg，0.092mMol) 处理。将得到的微浑浊的黄色溶液搅拌90分钟，用水(50μl)淬灭，真空浓 缩至棕色浆状物。经反相HPLC(方法E)纯化得到为白色粉末的单-三氟乙 酸盐(23.6mg，54％收率)。质谱(ESI)m/z 574([M+H]+；质谱(ESI)m/z 572([M-H]-。
实施例118
N-[4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙氧基)苯 基]-2-丙磺酰胺

于室温下，将4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]哌嗪-1-基}乙 氧基)苯胺(25mg，0.056mMol)的CH2Cl2(2ml)溶液用2-丙磺酰氯(7.9mg， 0.056mMol)和二异丙基乙基胺(8.8mg，0.068mmol)处理。将得到的微浑浊 的黄色溶液搅拌90分钟，用水(50μl)淬灭，真空浓缩至棕色胶状物。经反 相HPLC纯化得到为白色粉末的单-三氟乙酸盐(5.2mg，16％收率)。质谱 (ESI)m/z 562([M+H]+；质谱(ESI)m/z 560([M-H]-。
表4













实施例233
3-(2-氯代-乙氧基)苯甲酰胺

将3-羟基苯甲酰胺(2.7g，19.7mmol，通过用氢氧化铵处理甲酯制备)、 1，2-二氯乙烷(50mL)和无水碳酸钾(6g，43.5mmol)在乙腈(150mL)中的混合 物于回流下加热5天。将混合物冷却至室温，过滤除去不溶物，在旋转蒸 发仪上除去挥发物。产物自氯仿-乙醚中沉淀得到0.5g的3-(2-氯代乙氧基) 苯甲酰胺。
4-(2-{4-[2-(4-乙基苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)苯甲酰 胺

将4-乙基苯基苯并咪唑基哌嗪(0.49g，1.6mmol)、间-(2-氯代乙氧基)苯 甲酰胺(0.29g，1,45mmol)、二异丙基乙基胺(2.5mL，14.4mmol)和碘化钠 (0.3g，13.3mmol)在N-甲基吡咯烷酮(5mL)中的混合物于65℃的油浴中加热 5天。将反应混合物在氯仿和水之间分配，将有机相在旋转蒸发仪上浓缩。 粗品产物溶于甲醇，过滤，在Gilson HPLC(方法E)上进行色谱纯化得到 0.24g(35％)的目标化合物，为TFA盐(2eq.，由燃烧数据推算得到)，褐色粉 末。HPLC(柱；Xterra MS，C18，3.5μm，4.6×50mm；5/95-95/5，10分钟， 保持2.5分钟，A＝乙腈，B＝PIC-B-6)，保留时间＝4.7分钟，(99.5％， 210nm)。M/z＝469，[M-H]-。
5-(2-氯代-乙氧基)-2-羟基-苯甲酰胺

将2，5-二羟基苯甲酸甲酯(5g，0.03mole)、1，2-二氯乙烷(30ml)、碳酸钾 (8.3g，0.06mole)和乙腈(225mL)于85℃的油浴中加热4天。将反应混合物 过滤，在旋转蒸发仪上浓缩得到6.78g的5-(2-氯代-乙氧基)-2-羟基-苯甲酸 甲酯，为白色蜡状物。NMR和分析HPLC/MS与指定的结构一致。将1.5g 的该物质加入2M氨甲醇溶液和氢氧化铵水溶液(28％)的混合物中。于室 温下数天后，HPLC/MS显示转化完成。将反应混合物浓缩(冷)，采用热氯 仿研磨并用Buchner漏斗收集得到1.3g的5-(2-氯代-乙氧基)-2-羟基-苯甲 酰胺。
叔-丁基-氨基甲酸2-氨甲酰基-4-(2-氯代-乙氧基)-苯基酯

将5-(2-氯代-乙氧基)-2-羟基-苯甲酰胺(0.6g，2.78mmol)、二异丙基乙基 胺(0.5mL，～1eq.)、1.32mL(4.1eq.)异氰酸叔-丁基酯和1.27g(2.78mmol)叔丁 醇钠的混合物于60℃加热60小时。将混合物冷却至室温，倒入水中，用 1N HCl酸化，用乙醚萃取。将萃取液干燥(MgSO4)，过滤并浓缩得到0.8g 的上述目标化合物。LC/MS；m/z＝314。
实施例234
叔-丁基-氨基甲酸2-氨甲酰基-4-(2-{4-[2-(4-乙基-苯基)-1H-苯并咪唑 -4-基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-苯基酯

将4-乙基苯基苯并咪唑基哌嗪(0.39g，1.27mmol)、氨基甲酸氯代乙氧 基苯基酯(0.23g，0.73mmol)、二异丙基乙基胺(4mL，22mmol)和碘化钠(0.4g， 2.22mmol)在N-甲基吡咯烷酮(4mL)中的混合物于50℃的油浴中加热7天。 将混合物冷却并倒入乙醚-水混合物中。浓缩有机层并直接在Gilson HPLC 上色谱纯化。将半纯化的产物悬浮于氯仿-甲醇混合物中，用碳酸氢钠水溶 液处理。将有机相在旋转蒸发仪上浓缩并真空干燥得到为黄色蜡状物的 18mg目标化合物。MS(ESI-NEG)[M-H]-＝583。HPLC(柱：Xterra MS C18， 3.5μm，4.6×50mm；5/95-95/5，10分钟，保持2.5分钟，(乙腈/0.1％TFA) 保留时间＝6分钟。(73.3％，210nm；70.1％，254nm)。
实施例235
异丙基-氨基甲酸2-氨甲酰基-4-(2-{4-[2-(4-乙基-苯基)-1H-苯并咪唑-4- 基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-苯基酯

根据实施例234相似的方法，制备异丙基-氨基甲酸2-氨甲酰基 -4-(2-{4-[2-(4-乙基-苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-苯基酯， 但是Gilson HPLC产物(为浅棕色粉末)直接分析。CHN数据表明包含了2 mol TFA和1mol H2O。(ESI-NEG)[M-H]-＝569。HPLC(柱：Xterra MS C18，3.5μm，4.6×50mm；5/95-95/5，10分钟，保持2.5分钟，(乙腈/ 0.1％TFA)保留时间＝6分钟。(95.7％，210nm；96.6％，254nm)。
实施例236
异丙基-氨基甲酸4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基-苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]-哌嗪 -1-基}-乙氧基)-2-氨甲酰基-苯基酯

根据实施例234相似的方法，但是用叔-丁基代替乙基，得到为棕色粉 末的异丙基-氨基甲酸4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基-苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]-哌嗪 -1-基}-乙氧基)-2-氨甲酰基-苯基酯。CHN数据显示包含2mol TFA和1mol H2O。(ESI-NEG)[M-H]-＝597。HPLC(柱：Xterra MS C18，3.5μm，4.6× 50mm；5/95-95/5，10分钟，保持2.5分钟，(乙腈/0.1％TFA)保留时间＝6 分钟。(88.7％，210nm；89.4％，254nm)。
6-(2-氯代-乙氧基)-苯并[e][1，3]嗪-2，4-二酮

在氮气环境下，将羟基酰胺(2.5g，11mmol)在氯仿(～100mL)中的浆状物 在-78℃浴中冷却。向该混合物中加入二异丙基乙基胺(4mL)并滴加三光气 (1.2g，4.05mmol)。然后将反应混合物逐渐温热至室温。滤除不溶物，用 MgSO4处理溶液，过滤并浓缩至浅棕色固体。用乙醚(100mL)研磨该物质， 过滤得到嗪二酮(0.88g)，为蜡状灰白色固体。
实施例237
6-(2-{4-[2-(4-叔-丁基-苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)- 苯并[e][1，3]嗪-2，4-二酮

根据实施例236相似的方法，制备6-(2-{4-[2-(4-叔-丁基-苯基)-1H-苯 并咪唑-4-基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-苯并[e][1，3]嗪-2，4-二酮。在Gilson HPLC上进行纯化得到目标化合物，为白色粉末。(ESI-NEG)[M-H]-＝538。 HPLC(柱：Xterra MS C18，3.5μm，4.6×50mm；5/95-95/5，10分钟，保 持2.5分钟，(乙腈/PIC B-5)保留时间＝6分钟。(77.4％，210nm；75.7％， 254nm)。
实施例238
4-(2-{4-[2-(4-乙基-苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-1H- 苯并咪唑-2-基-氰酰胺

将3-(2-{4-[2-(4-乙基-苯基)-3H-苯并咪唑-4-基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-苯 -1，2-二胺(50mg，0.11mmol)、氰基亚氨基碳酸二苯基酯(26mg，0.11mmol于 室温下搅拌过夜。在旋转蒸发仪上除去挥发物，将黑色粘性油状物与乙醚 搅拌过夜。在Buchner漏斗上收集不溶物，用乙醚洗涤，空气中干燥得到 为棕色粉末的目标化合物。LCMS(方法A)纯度约83％，保留时间＝0.85 分钟。(ESI-NEG)[M-H]-＝505，(ESI-POS)[M+H]+＝507。
实施例239
4-(2-{4-{2-(4-叔-丁基-苯基)-1H-苯并咪唑-4-基}-哌嗪-1-基}-乙氧 基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-基亚基胺

于室温下，向3-(2-{4-[2-(4-叔-丁基-苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]-哌嗪-1- 基}-乙氧基)-苯-1，2-二胺(484mg，0.62mmol)的甲醇(5mL)溶液中滴加溴化 氰(0.25mL，0.74mmol，3M的DCM溶液)。2小时后，加入NaOH(0.5mL， 1N)，将混合物搅拌过夜。在旋转蒸发仪上除去挥发物，残留物在硅胶上色 谱纯化，用4％MeOH-DCM洗脱，然后同样用+3％NH4OH洗脱得到67mg 的目标化合物，为浅棕色粉末。NMR；相符，LCMS(方法A)98％，保留 时间＝1.09分钟，(ESI-NEG)[M-H]-＝508。
实施例240
1-[4-(2-[2-(4-叔-丁基-苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-2- 亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基}-2，2-二甲基-丙-1-酮

向4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基-苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]-哌嗪-1-基}-乙氧 基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-基亚基胺(实施例239，50mg，0.098mmol)、Hunig 氏碱(25μL)在THF(0.5mL)中的混合物中加入2，2-二甲基-丙酰氯(纯)。于室 温下数天后，加入水和EtOAc，有机相用水和饱和的盐水溶液洗涤，MgSO4 干燥并浓缩。产物在Gilson HPLC(方法E)上纯化得到目标化合物(2TFA 盐，3.5mg)，为褐色粉末。LCMS(方法A)纯度约为87％，保留时间＝1.43 分钟。(ESI-NEG)[M-H]-＝592，(ESI-POS)[M+H]+＝594。
实施例241
1-{4-(2-{4-{2-(4-叔-丁基-苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]-哌嗪-1-基}-乙氧 基)-2-亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-丙-1-酮

根据实施例240相似的方法，自实施例239和丙酰氯制备目标化合物。 产物在Gilson HPLC(方法E)上纯化得到241(2TFA盐)，为灰白色粉末。 LCMS(方法A)纯度约为87％，保留时间＝1.20分钟。(ESI-NEG)[M-H]-＝ 562，(ESI-POS)[M+H]+＝564。
实施例242
4-(2-{4-[2-(4-叔-丁基-苯基)-1H-苯并咪唑-4-基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-2- 亚氨基-2，3-二氢-苯并咪唑-1-甲酸乙酯

根据实施例240相似的方法(不同在于将反应混合物于30℃浴中加热 30分钟，然后于室温下搅拌2.5天)，自实施例239和氯代甲酸乙酯制备目 标化合物。产物在Gilson HPLC(方法E)上纯化得到10(2TFA盐)，为灰 白色固体。LCMS(方法A)纯度约为85％，保留时间＝1.23分钟。 (ESI-NEG)[M-H]-＝580，(ESI-POS)[M+H]+＝582。
实施例243
生物学活性
在浓度逐渐增加的本发明化合物的存在下，将含有人GnRH受体的 COS细胞膜与放射标记的D-trp6 LHRH一起培养。通过过滤方法分离游 离放射性后，测定与膜结合的放射性，采用SAS分析系统计算IC50值。所 述方法是众所周知的，例如在下列文献中所描述：Receptor-binding affinity of gonadotropin-releasing hormone analogs：analysis by radioligand-receptor assay.Endocrinology，1980，106：1154-1159。
所有化合物的hGnRH结合IC50值在1和10,000nM之间。
除了本文中所述的那些实施方案，通过前面的描述，本领域技术人员 对本发明的各种修改都是能够理解的。此类修改也包含在所附的权利要求 书的范围内。