技术领域
[0001] 本
发明涉及抗肿瘤药物的制备技术领域,具体涉及柳氮磺吡啶铁(Ⅲ)配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
[0002] 癌症对于中国乃至世界各个地区都是一个主要的、亟待解决的公共健康问题,平均每年被诊断为癌症的人数以百万计,包含超过200种的癌症类型,目前,癌症已是致人死亡的主要
疾病之一。但是,由于抗
恶性肿瘤药物的选择性差,单一药物
治疗存在毒
副作用大或者治疗效果不佳的
缺陷,因此研究新一代的低毒、高效的药物已经成为恶性肿瘤治疗的当务之急。
[0003] 柳氮磺吡啶,其化学名称是5-[对-(2-吡啶胺磺酰基)苯]偶氮
水杨酸,是一种磺胺药,其特点是服用后,在远端小肠和结肠的肠内
微生物作用下分解为磺胺吡啶和5-
氨基水杨酸而显效。临床用于治疗急慢性溃疡性结肠炎。研究结果表明柳氮磺吡啶是5-氨基水杨酸与磺胺吡啶的偶氮化合物,具有多种药理作用:①抗炎作用:通过抑制血栓素合成酶及脂
氧酶通路,抑制中性粒细胞的趋化性和溶蛋白酶活性以及IgE介导的肥大细胞脱颗粒作用,产生抗炎效果;②免疫调节:有人观察到柳氮磺胺吡啶可抑制类
风湿因子的合成及丝裂原诱导的淋巴
细胞增殖和抑制自然杀伤(NK)细胞的活性。③抗叶酸代谢:可抑制叶酸盐在空肠内的
水解及转运,还可竞争性地抑制叶酸代谢中的二氢叶酸还原酶、亚甲四氢叶酸还原酶及丝氨酸转羟甲基酶的活性。
[0004] 在柳氮磺吡啶的临床使用中,患者常伴有各种副作用,如恶心、呕吐、腹部不适、发热和皮疹,以及溶血性贫血、白细胞减少、血小板减少和正铁血红蛋白血症等。研究表明,柳氮磺吡啶对铁离子的络合作用是其造成贫血的重要原因。目前国内外尚未有关于柳氮磺吡啶铁(Ⅲ)配合物应用于抗肿瘤药物制备的报道。
发明内容
[0005] 本发明所要解决的技术问题是提供柳氮磺吡啶铁(Ⅲ)配合物在制备抗肿瘤药物中的应用,其制备的抗肿瘤药物低毒安全且
抗肿瘤效果好。
[0006] 本发明采用的技术方案如下:
[0007] 柳氮磺吡啶铁配合物是柳氮磺吡啶(SASP)与铁(Ⅲ)形成的配合物。柳氮磺吡啶是临床广泛使用的磺胺类抗菌药,主要用于
炎症性肠病,即克罗恩病和溃疡性结肠炎的治疗;使用柳氮磺吡啶(SASP)与铁(Ⅲ)形成配合物,可联合发挥抗肿瘤协同作用,显著提高铁离子的抗癌作用,促进肿瘤细胞凋亡。
[0008] 研究发现柳氮磺吡啶铁(Ⅲ)配合物安全低毒、理化性质稳定、制备简单、协同铁剂的抗肿瘤效应、能够提高癌细胞对
化疗药物的敏感性、降低癌细胞的耐药性。
[0009] 本发明具有以下有益效果:
[0010] 柳氮磺吡啶铁(Ⅲ)配合物用于制备抗肿瘤药物,由于柳氮磺吡啶铁(Ⅲ)配合物可高效诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞增殖和生长,表现出很强的肿瘤杀伤和抑制活性,而对正常细胞的毒性作用非常微弱,因此制备的抗肿瘤药物(如抗肝癌药物、抗胰腺癌药物)具有很强的抗肿瘤活性及低副作用,具有低毒安全且抗肿瘤效果好的优点,具有良好的应用前景。
具体实施方式
[0011] 为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚,下面将结合
实施例对本发明作进一步地详细描述。
[0012] 以下用实验例的方式说明本发明的有益效果:
[0013] 柳氮磺吡啶铁(Ⅲ)配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。该柳氮磺吡啶铁(Ⅲ)配合物为[Fe(SASP)]。
[0014] 上述抗肿瘤药物可为注射剂、口服液、片剂或胶囊。
[0015] 上述柳氮磺吡啶铁(Ⅲ)配合物[Fe(SASP)]的抗肿瘤活性研究。
[0016] 本发明实施具体制备柳氮磺吡啶溶液和柳氮磺吡啶铁(Ⅲ)配合物如下:
[0017] 配置柳氮磺吡啶溶液
[0018] 精密称取柳氮磺吡啶1.0g,置100mL容量瓶中,加入0.1mol/L氢氧化钠溶液5mL使溶解,加50%(v/v)
乙醇溶液稀释到80%后,50%(v/v)乙醇溶液为乙醇和
水体积比为1:1的溶液,加入
醋酸溶液调节pH至8.0,后50%(v/v)乙醇溶液稀释至刻度。
[0019] 柳氮磺吡啶铁(Ⅲ)配合物的制备
[0020] 精密称取无水氯化铁0.4g加入到100mL的上述柳氮磺吡啶50%乙醇溶液,搅拌混合,加入至250mL的圆底烧瓶中,60℃加热回流搅拌;2h后,将所得的溶液
蒸发、浓缩、抽滤、洗涤得到粗产品;三氯甲烷溶解粗产品后,0.1%NaOH水溶液多次洗涤得到产品,
真空干燥后得到目标产物。产量1.03g,产率73.6%。
[0021] 实施例1本发明柳氮磺吡啶铁(Ⅲ)配合物[Fe(SASP)]的体外抑制人胰腺癌细胞增殖实验
[0022] 1.1受试药物
[0023] 受试药物1:柳氮磺胺吡啶
[0024] 受试药物2:铁制剂(氯化铁)
[0025] 受试药物3:右旋糖酐铁(Ⅲ)配合物(右旋糖酐铁)
[0026] 受试药物4:5-磺基水杨酸铁(Ⅲ)配合物
[0027] 受试药物5:柳氮磺吡啶铁(Ⅲ)配合物[Fe(SASP)]
[0028] 1.2实验方案及结果
[0029] 取对数生长期的人胰腺癌细胞株PANC-1,用含10%FBS的DMEM培养液调整细胞浓度至5×104个/mL,接种于96孔细胞培养板中,100μL/孔,置于含有5%CO2的37℃恒温
培养箱中培养12h,然后在各孔中加入不同浓度的受试药物。加药后继续培养48小时后,在各孔中加入10μL的MTT溶液(5mg/mL),继续培养4小时,吸弃培养液,在各孔中加入DMSO,经微量混合
振荡器振荡10分钟后,全自动酶联免疫检测仪于570nm处测定吸光度值,计算抑制率IC50。结果见表1。
[0030] 表1本发明柳氮磺吡啶铁(Ⅲ)配合物[Fe(SASP)]的体外抑制人胰腺癌细胞增殖实验
[0031]受试药物 IC50(ug/mL)
柳氮磺胺吡啶 50.58
铁制剂(氯化铁) >100
右旋糖酐铁(Ⅲ)配合物(右旋糖酐铁) >100
5-磺基水杨酸铁(Ⅲ)配合物 >100
柳氮磺吡啶铁(Ⅲ)配合物[Fe(SASP)] 12.38
阴性组(未添加任何药物的对照,生理盐水组) 100
[0032] 实施例2本发明柳氮磺吡啶铁(Ⅲ)配合物[Fe(SASP)]的治疗胰腺癌的动物试验[0033] 2.1受试药物
[0034] 受试药物1:柳氮磺胺吡啶
[0035] 受试药物2:铁制剂(氯化铁)
[0036] 受试药物3:右旋糖酐铁(Ⅲ)配合物(右旋糖酐铁)
[0037] 受试药物4:5-磺基水杨酸铁(Ⅲ)配合物
[0038] 受试药物5:柳氮磺吡啶铁(Ⅲ)配合物[Fe(SASP)]
[0039] 2.2实验方案及结果
[0040] 按2×106个细胞每只将对数期人胰腺癌细胞(PANC-1)接种于体重18-20g,周龄5-6周的雌性BABL/c裸鼠腋下。观察测量,当移植瘤长至50~100mm3后开始随机分组,分别为受试药物1组、受试药物2组、受试药物3组、受试药物4组和阴性组。受试药物组:静脉注射受试药物组,两天一次,10mg/kg/次。阴性组:
腹腔注射给生理盐水,一天一次,连续
给药21天。
[0041] 在给药结束后停止实验,脱颈椎处死小鼠并称重,剥取肿瘤并称重,计算抑瘤率:抑瘤率%=[1-(给药组平均瘤重/阴性组平均瘤重)]×100%。
[0042] 表2各实验组对胰腺癌小鼠移植瘤瘤重和抑瘤率的影响
[0043]
[0044] 整个过程中,柳氮磺吡啶铁(Ⅲ)配合物[Fe(SASP)]组的裸鼠体重没有明显变化,说明其对裸鼠没有毒性;且瘤体积的增长显著低于其他组。因此,柳氮磺吡啶铁(Ⅲ)配合物[Fe(SASP)]具有较好的安全性,且具有显著的抗肿瘤效果,具有良好的应用前景。
[0045] 以上所揭露的仅为本发明较佳实施例而已,当然不能以此来限定本发明之权利范围,因此依本发明
权利要求所作的等同变化,仍属本发明所涵盖的。