本发明涉及细胞毒性抗肿瘤剂。更具体地说，本发明涉及带有一 个包含细胞毒性含氮芥子片断的取代基的新型(1，4-醌基)链烷酸衍 生物。本发明也涉及所述(1，4-醌基)链烷酸衍生物的制备方法，涉 及包含所述衍生物的医药组合物，和涉及其在人等温血动物中产生抗 肿瘤效果的用途。

癌症和牛皮癣等细胞增殖疾病的当前治疗中很多都利用能抑制 DNA合成或细胞分裂的细胞毒性剂。这样的化合物往往缺乏特异性， 而且可能普遍地对细胞有毒性，因为瘤形成细胞通常只略微区别于正 常细胞。细胞毒性剂对迅速分裂的肿瘤细胞的毒性效应可能是有益的， 但不断发生细胞分裂的正常细胞例如骨髓细胞和内脏上皮细胞也可能 受到有害影响。

无论利用以细胞毒性剂进行的化学疗法还是利用放射疗法来获得 实体肿瘤的有效治疗，都有特别的难度，因为在毛细血管网络缺乏的 肿瘤体内低氧区内部细胞分裂缓慢或不存在。这样的低氧区存在于大 多数主要实体肿瘤类别中，例如存在于膀胱肿瘤、乳腺肿瘤、宫颈肿 瘤、结肠直肠肿瘤、头部和颈部肿瘤、肺部肿瘤、卵巢肿瘤、胰腺肿 瘤、前列腺肿瘤和胃部肿瘤中。具体地说，通过临床样品分析，已经 显示大多数头部和颈部肿瘤、乳腺肿瘤和宫颈肿瘤的一个显著比例， 例如肿瘤体的10～30％，是严重低氧的，氧张力低于5mmHg(0．0066 巴)。

已经有人认识到，实体肿瘤内部此类低氧区的存在可能提供一种 机会，使得能采用一种基于要么药物前体思路要么双重药物前体思路 的、更具选择性的细胞毒性药物治疗。例如，B．D．Palmer等人J．Med． Chem．，(药物化学杂志)，1992，35，3214-3222，和国际专利申请 WO 93／11099中公开了一种药物前体思路，涉及一种有硝基取代的苯 胺基芥子化合物，后者也许能还原成一种药效更强的、有氨基取代的 苯胺基芥子。这种思路的一个问题是，那些使硝基能迅速酶促还原所 必需的附加取代基往往降低了所生成氨基取代化合物的细胞毒性效 价。为了解决这个问题，有人采取了双重药物前体思路。例如，G．J． Atwell等人J．Med．Chem．，1994，37，371-380，和B．M．Sykes等人J． Chem．Soc．Perkin Transact，II，1995，337-342，公开了某些N-{4 -[二(2-氯乙基)氨基]苯基}-2-硝基苯基乙酰胺衍生物可以被还 原成相应的2-氨基苯基乙酰胺衍生物，后者又可以环化而释放出苯胺 基芥子4-[二(2-氯乙基)氨基]苯胺。另一种双重药物前体思路 涉及醌和氢醌片断在生物体系中的相互转化。例如，L．A．Catpino等 人J．Org．Chem．(有机化学杂志)，1989，54，3303-3310，公开了 某些(1，4-醌基)链烷酸衍生物可以提供一种可行的细胞毒性剂输送 思路。所制备的模型化合物包括N，N-二(2-氯乙基)-3-(2-甲 氧基-3，5-二甲基-1，4-醌基)-3-甲基丁酰胺，和N，N-二(2 -氯乙基)-3-(2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-醌基)-3-甲基 丁酰胺，这些是为释放出简单芥子二(2-氯乙基)胺而设计的。从《美 国癌症研究协会文集》(Proceedings of the American Association for Cancer Research)，1997，38，433-434(文摘号2894)进一 步知道，细胞毒性芥子药物美法仑可以连接到一种(1，4-醌基)链烷 酸上。注意到某些药物前体的最快离体生物还原活化有每小时25％的 量级，即t1／2为大约2．5小时，而且这与-480～-520mV范围内的还原 电位相联系。成鲜明对照的是，量级为每小时10％即t1／2为大约6小时 的其它药物前体的较慢离体生物还原活化是与量级为-730mV的还原 电位相联系的。

本发明的目的是提供还原成氢醌时能迅速分解而释放出细胞毒性 剂的双重药物前体醌化合物。

本发明提供一种式I所示的抗肿瘤剂或其药物上可接受的盐： 其中：

R1是氢、(1-4C)烷基、(3-4C)链烯基、(3-4C)炔基、 羟基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氨基- (1-4C)烷基、(1-4C)烷氨基-(1-4C)烷基、二-〔(1-4C) 烷基〕氨基-(1-4C)烷基、吡咯烷-1-基(1-4C)烷基、哌啶 子基-(1-4C)烷基、吗啉代-(1-4C)烷基、哌嗪-1-基-(1 -4C)烷基、4-(1-4C)烷基哌嗪-1-基-(1-4C)烷基、羧基 -(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧羰基-(1-4C)烷基、氨基甲酰 基-(1-4C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基甲酰基-(1-4C)烷基、 N，N-二-〔(1-4C)烷基〕氨基甲酰基-(1-4C)烷基、氨基、 (1-4C)烷氨基、(3-4C)链烯氨基、(3-4C)炔氨基、二-〔(1 -4C)烷基〕氨基、二-〔(3-4C)链烯基〕氨基、二-〔(3-4C) 炔基〕氨基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基、4- (1-4C)烷基哌嗪-1-基、羟基-(2-4C)烷氨基、(1-4C)烷 氧基-(2-4C)烷氨基、氨基-(2-4C)烷氨基、(1-4C)烷氨 基-(2-4C)烷氨基、二-〔(1-4C)烷基〕氨基-(2-4C)烷 氨基、吡咯烷-1-基-(2-4C)烷氨基、哌啶子基-(2-4C)烷 氨基、吗啉代-(2-4C)烷氨基、哌嗪-1-基-(2-4C)烷氨基、 4-(1-4C)烷基哌嗪-1-基-(2-4C)烷氨基、(2-4C)链烷 酰氨基、(2-4C)链烷酰氨基-(2-4C)烷氨基、羧基-(1-4C) 烷氨基、(1-4C)烷氧羰基-(1-4C)烷氨基、氨基甲酰基-(1 -4C)烷氨基、N-(1-4C)烷基氨基甲酰基-(1-4C)烷氨基、 N，N-二-〔(1-4C)烷基〕氨基甲酰基-(1-4C)烷氨基、羟基、 (1-4C)烷氧基、羟基-(2-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(2 -4C)烷氧基、氨基(2-4C)烷氧基、(1-4C)烷氨基-(2-4C) 烷氧基、二-〔(1-4C)烷基〕氨基-(2-4C)烷氧基、吡咯烷- 1-基-(2-4C)烷氧基、哌啶子基-(2-4C)烷氧基、吗啉代- (2-4C)烷氧基、哌嗪-1-基-(2-4C)烷氧基或4-(1-4C) 烷基哌嗪-1-基-(2-4C)烷氧基；

R2是氢、(1-4C)烷基、(3-4C)链烯基、(3-4C)炔基、 羟基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氨基- (1-4C)烷基、(1-4C)烷氨基-(1-4C)烷基、二-〔(1-4C) 烷基〕氨基-(1-4C)烷基、吡咯烷-1-基(1-4C)烷基、哌啶 子基-(1-4C)烷基、吗啉代-(1-4C)烷基、哌嗪-1-基-(1 -4C)烷基、4-(1-4C)烷基哌嗪-1-基-(1-4C)烷基、羧基 -(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧羰基-(1-4C)烷基、氨基甲酰 基-(1-4C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基甲酰基-(1-4C)烷基、 N，N-二-〔(1-4C)烷基〕氨基甲酰基-(1-4C)烷基、氨基、 (1-4C)烷氨基、(3-4C)链烯氨基、(3-4C)炔氨基、二-〔(1 -4C)烷基〕氨基、二-〔(3-4C)链烯基〕氨基、二-〔(3-4C) 炔基〕氨基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基、4- (1-4C)烷基哌嗪-1-基、羟基-(2-4C)烷氨基、(1-4C)烷 氧基-(2-4C)烷氨基、氨基-(2-4C)烷氨基、(1-4C)烷氨 基-(2-4C)烷氨基、二-〔(1-4C)烷基〕氨基-(2-4C)烷 氨基、吡咯烷-1-基-(2-4C)烷氨基、哌啶子基-(2-4C)烷 氨基、吗啉代-(2-4C)烷氨基、哌嗪-1-基-(2-4C)烷氨基、 4-(1-4C)烷基哌嗪-1-基-(2-4C)烷氨基、(2-4C)链烷 酰氨基、(2-4C)链烷酰氨基-(2-4C)烷氨基、羧基-(1-4C) 烷氨基、(1-4C)烷氧羰基-(1-4C)烷氨基、氨基甲酰基-(1 -4C)烷氨基、N-(1-4C)烷基氨基甲酰基-(1-4C)烷氨基、 N，N-二-〔(1-4C)烷基〕氨基甲酰基-(1-4C)烷氨基、羟基、 (1-4C)烷氧基、羟基-(2-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(2 -4C)烷氧基、氨基(2-4C)烷氧基、(1-4C)烷氨基-(2-4C) 烷氧基、二-〔(1-4C)烷基〕氨基-(2-4C)烷氧基、吡咯烷- 1-基-(2-4C)烷氧基、哌啶子基-(2-4C)烷氧基、吗啉代- (2-4C)烷氧基、哌嗪-1-基-(2-4C)烷氧基或4-(1-4C) 烷基哌嗪-1-基-(2-4C)烷氧基；

R3是氢、(1-4C)烷基、(3-4C)链烯基、(3-4C)炔基、 羟基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氨基- (1-4C)烷基、(1-4C)烷氨基-(1-4C)烷基、二-〔(1-4C) 烷基〕氨基-(1-4C)烷基、吡咯烷-1-基(1-4C)烷基、哌啶 子基-(1-4C)烷基、吗啉代-(1-4C)烷基、哌嗪-1-基-(1 -4C)烷基、4-(1-4C)烷基哌嗪-1-基-(1-4C)烷基、羧基 -(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧羰基-(1-4C)烷基、氨基甲酰 基-(1-4C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基甲酰基-(1-4C)烷基、 N，N-二-〔(1-4C)烷基〕氨基甲酰基-(1-4C)烷基、氨基、 (1-4C)烷氨基、(3-4C)链烯氨基、(3-4C)炔氨基、二-〔(1 -4C)烷基〕氨基、二-〔(3-4C)链烯基〕氨基、二-〔(3-4C) 炔基〕氨基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基、4- (1-4C)烷基哌嗪-1-基、羟基-(2-4C)烷氨基、(1-4C)烷 氧基-(2-4C)烷氨基、氨基-(2-4C)烷氨基、(1-4C)烷氨 基-(2-4C)烷氨基、二-〔(1-4C)烷基〕氨基-(2-4C)烷 氨基、吡咯烷-1-基-(2-4C)烷氨基、哌啶子基-(2-4C)烷 氨基、吗啉代-(2-4C)烷氨基、哌嗪-1-基-(2-4C)烷氨基、 4-(1-4C)烷基哌嗪-1-基-(2-4C)烷氨基、(2-4C)链烷 酰氨基、(2-4C)链烷酰氨基-(2-4C)烷氨基、羧基-(1-4C) 烷氨基、(1-4C)烷氧羰基-(1-4C)烷氨基、氨基甲酰基-(1 -4C)烷氨基、N-(1-4C)烷基氨基甲酰基-(1-4C)烷氨基、 N，N-二-〔(1-4C)烷基〕氨基甲酰基-(1-4C)烷氨基、羟基、 (1-4C)烷氧基、羟基-(2-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(2 -4C)烷氧基、氨基(2-4C)烷氧基、(1-4C)烷氨基-(2-4C) 烷氧基、二-〔(1-4C)烷基〕氨基-(2-4C)烷氧基、吡咯烷- 1-基-(2-4C)烷氧基、哌啶子基-(2-4C)烷氧基、吗啉代- (2-4C)烷氧基、哌嗪-1-基-(2-4C)烷氧基或4-(1-4C) 烷基哌嗪-1-基-(2-4C)烷氧基；

R4是(1-4C)烷基；

R5是(1-4C)烷基；

R6是氢或(1-4C)烷基；

R7是氢或(1-4C)烷基；

X是氧；

m是1或2；

各个R8独立地是氢、卤素、羟基、(1-4C)烷氧基、(2-4C) 链烯氧基、(2-4C)炔氧基、(1-4C)烷基、(3-4C)链烯基、 (3-4C)炔基、氨基、(1-4C)烷氨基、二-〔(1-4C)烷基〕 氨基、氰基、(2-4C)链烷酰氨基、羧基、(1-4C)烷氧羰基、氨 基甲酰基、N-(1-4C)烷基氨基甲酰基或N，N-二-〔(1-4C) 烷基〕氨基甲酰基；

Y1是卤素、(1-4C)烷磺酰氧基、苯磺酰氧基或苯基-(1-4C) 烷磺酰氧基；以及

Y2是卤素、(1-4C)烷磺酰氧基、苯磺酰氧基或苯基-(1-4C) 烷磺酰氧基；

且其中R1、R2或R3中任何一个杂环基团均是任选地被1、2或3 个(1-4C)烷基取代基取代的，且其中当Y1和Y2是苯磺酰氧基或苯 基-(1-4C)烷磺酰氧基时，Y1或Y2中的任何苯基均是任选地被1、 2或3个选自下列的取代基取代的：卤素、硝基、氰基、三氟甲基、羟 基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氨基和 二-〔(1-4C)烷基〕氨基；

其条件是：R1、R2和R3中至少有1个不是氢。

在本发明中可以观察到本发明的抗肿瘤剂可能含有1个或多个不 对称碳原子，因此它可以以非对映异构体、外消旋体和旋光体形式存 在。应当理解的是，本发明函盖具有抗肿瘤活性的任何一种形式，因 为如何将各种非对映异构体拆开以及如何将外消旋化合物拆开成其旋 光异构体形式，这是一个普通的常识问题。

也应当理解的是，本发明的化合物可以以溶剂化和非溶剂化形式， 例如水合物形式存在。应当理解的是本发明涵盖具有抗肿瘤活性的所 有这样的溶剂化形式。

下面列出上述一般性基团的适当含义。

术语“烷基”包括直链和支化链烷基，但对个别烷基如“丙基” 的引用则只是对直链型而言的。类似的惯例也适用于其它一般性术语。

对于各个R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8而言，当它是(1-4C) 烷基时，或对于苯基或杂环基上的(1-4C)烷基取代基而言，适当的 含义是例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基。

对于各个R1、R2、R3和R8而言，当它是(1-4C)烷氧基时，或 对于苯基上的(1-4C)烷氧基取代基而言，适当的含义是例如甲氧基、 乙氧基、丙氧基、丁氧基或异丁氧基。

对于各个R1、R2、R3和R8而言，当它是(1-4C)烷氨基时，或 对于苯基上的(1-4C)烷氨基取代基而言，适当的含义是例如甲氨基、 乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基或异丁氨基。

对于各个R1、R2、R3和R8而言，当它是二-〔(1-4C)烷基〕 氨基时，或对于苯基上的二-〔(1-4C)烷基〕氨基取代基而言，适 当的含义是例如二甲氨基、二乙氨基、N-乙基-N-甲基氨基、二丙 氨基或二异丙氨基。

各个R1、R2或R3基团的适当含义包括，例如：

对(3-4C)链烯基而言是：

烯丙基、甲代烯丙基、2-丁烯基和3-丁烯基；

对(3-4C)炔基而言是：

2-丙炔基和2-丁炔基；

对羟基-(1-4C)烷基而言是：

羟甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基和3-羟基丙基；

对(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基而言是：

甲氧甲基、乙氧甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧 基乙基和3-甲氧基丙基；

对氨基-(1-4C)烷基而言是：

氨甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基和3-氨基丙基；

对(1-4C)烷氨基-(1-4C)烷基而言是：

甲氨基甲基、乙氨基甲基、1-甲氨基乙基、2-甲氨基乙基、2- 乙氨基乙基和3-甲氨基丙基；

对二-[(1-4C)烷基]氨基-(1-4C)烷基而言是：

二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、1-二甲氨基乙基、2-二甲氨基 乙基和3-二甲氨基丙基；

对吡咯烷-1-基(1-4C)烷基而言是：

吡咯烷-1-基甲基和2-(吡咯烷-1-基)乙基；

对哌啶子基-(1-4C)烷基而言是：

哌啶子基甲基和2-哌啶子基乙基；

对吗啉代-(1-4C)烷基而言是：

吗啉代甲基和2-吗啉代乙基；

对哌嗪-1-基-(1-4C)烷基而言是：

哌嗪-1-基甲基和2-(哌嗪-1-基)乙基；

对4-(1-4C)烷基哌嗪-1-基-(1-4C)烷基而言是：

4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-乙基哌嗪-1-基甲基、2-(4- 甲基哌嗪-1-基)乙基和2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基；

对羧基-(1-4C)烷基而言是：

羧甲基、1-羧基乙基、2-羧基乙基和3-羧基丙基；

对于(1-4C)烷氧羰基-(1-4C)烷基而言是：

甲氧羰基甲基、乙氧羰基甲基、叔丁氧羰基甲基、1-甲氧羰基乙 基、2-乙氧羰基乙基、2-甲氧羰基乙基、2-乙氧羰基乙基、3-甲 氧羰基丙基、3-乙氧羰基丙基；

对氨基甲酰基-(1-4C)烷基而言是：

氨基甲酰基甲基、1-氨基甲酰基乙基、2-氨基甲酰基乙基和3 -氨基甲酰基丙基；

对于N-(1-4C)烷基氨基甲酰基-(1-4C)烷基而言是：

N-甲基氨基甲酰基甲基、N-乙基氨基甲酰基甲基、N-丙基氨 基甲酰基甲基、1-(N-甲基氨基甲酰基)乙基、1-(N-乙基氨基 甲酰基)乙基、2-(N-甲基氨基甲酰基)乙基、2-(N-乙基氨基 甲酰基)乙基和3-(N-甲基氨基甲酰基)丙基；

对于N，N-二-〔(1-4C)烷基〕氨基甲酰基-(1-4C)烷基 而言是：

N，N-二甲基氨基甲酰基甲基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基甲 基、N，N-二乙基氨基甲酰基甲基、1-(N，N-二甲基氨基甲酰基) 乙基、1-(N，N-二乙基氨基甲酰基)乙基、2-(N，N-二甲基氨 基甲酰基)乙基、2-(N，N-二乙基氨基甲酰基)乙基和3-(N，N -二甲基氨基甲酰基)丙基；

对于(3-4C)链烯氨基而言是：

烯丙氨基和甲代烯丙氨基；

对于(3-4C)炔氨基而言是：

2-丙炔氨基和3-丙炔氨基；

对于二-〔(3-4C)链烯基〕氨基而言是：

二烯丙氨基；

对于二-〔(3-4C)炔基〕氨基而言是：

二-(2-丙炔氨基)；

对于4-(1-4C)烷基哌嗪-1-基而言是：

4-甲基哌嗪-1-基和4-乙基哌嗪-1-基；

对于羟基-(2-4C)烷氨基而言是：

2-羟基乙氨基、3-羟基丙氨基和4-羟基丁氨基；

对于(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷氨基而言是：

2-甲氧基乙氨基、2-乙氧基乙氨基、3-甲氧基丙氨基和3-乙 氧基丙氨基；

对于氨基-(2-4C)烷氨基而言是：

2-氨基乙氨基、3-氨基丙氨基和4-氨基丁氨基；

对于(1-4C)烷氨基-(2-4C)烷氨基而言是：

2-甲氨基乙氨基、2-乙氨基乙氨基、2-丙氨基乙氨基、2-甲 氨基丙氨基、3-乙氨基丙氨基和4-甲氨基丁氨基；

对于二-〔(1-4C)烷基〕氨基-(2-4C)烷氨基而言是：

2-二甲氨基乙氨基、2-(N-乙基-N-甲氨基)乙氨基、2- 二乙氨基乙氨基、2-二丙氨基乙氨基、3-二甲氨基丙氨基、3-二乙 氨基丙氨基和4-二甲氨基丁氨基；

对于吡咯烷-1-基-(2-4C)烷氨基而言是：

2-(吡咯烷-1-基)乙氨基和3-(吡咯烷-1-基)丙氨基；

对于哌啶子基-(2-4C)烷氨基而言是：

2-哌啶子基乙氨基和3-哌啶子基丙氨基；

对于吗啉代-(2-4C)烷氨基而言是：

2-吗啉代乙氨基和3-吗啉代丙氨基；

对于哌嗪-1-基-(2-4C)烷氨基而言是：

2-(哌嗪-1-基)乙氨基和3-(哌嗪-1-基)丙氨基；

对于4-(1-4C)烷基哌嗪-1-基-(2-4C)烷氨基而言是：

2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氨基和3-(4-甲基哌嗪-1-基) 丙氨基；

对于(2-4C)链烷酰氨基而言是：

乙酰氨基、丙酰氨基和丁酰氨基；

对于(2-4C)链烷酰氨基-(2-4C)烷氨基而言是：

2-乙酰氨基乙氨基、3-乙酰氨基丙氨基和2-丙酰氨基乙氨基；

对于羧基-(1-4C)烷氨基而言是：

羧基甲氨基、1-羧基乙氨基、2-羧基乙氨基和3-羧基丙氨基；

对于(1-4C)烷氧羰基-(1-4C)烷氨基而言是：

甲氧羰基甲氨基、乙氧羰基甲氨基、1-甲氧羰基乙氨基、2-甲 氧羰基乙氨基、2-乙氧羰基乙氨基、2-(叔丁氧羰基)乙氨基和3- 甲氧羰基丙氨基；

对于氨基甲酰基-(1-4C)烷氨基而言是：

氨基甲酰基甲氨基、1-氨基甲酰基乙氨基、2-氨基甲酰基乙氨 基和3-氨基甲酰基丙氨基；

对于N-(1-4C)烷基氨基甲酰基-(1-4C)烷氨基而言是：

N-甲基氨基甲酰基甲氨基、N-乙基氨基甲酰基甲氨基、2-(N -甲基氨基甲酰基)乙氨基、2-(N-乙基氨基甲酰基)乙氨基和3 -(N-甲基氨基甲酰基)丙氨基；

对于N，N-二-〔(1-4C)烷基〕氨基甲酰基-(1-4C)烷氨 基而言是：

N，N-二甲基氨基甲酰基甲氨基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基 甲氨基、N，N-二乙基氨基甲酰基甲氨基、2-(N，N-二甲基氨基甲 酰基)乙氨基、2-(N，N-二乙基氨基甲酰基)乙氨基和3-(N，N -二甲基氨基甲酰基)丙氨基；

对于羟基-(2-4C)烷氧基而言是：

2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基和4-羟基丁氧基；

对于(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷氧基而言是：

2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基和3-乙 氧基丙氧基；

对于氨基-(2-4C)烷氧基而言是：

2-氨基乙氧基和3-氨基丙氧基；

对于(1-4C)烷氨基-(2-4C)烷氧基而言是：

2-甲氨基乙氧基、2-乙氨基乙氧基、2-丙氨基乙氧基、3-甲 氨基丙氧基和3-乙氨基丙氧基；

对于二-〔(1-4C)烷基〕氨基-(2-4C)烷氧基而言是：

2-二甲氨基乙氧基、2-(N-乙基-N-甲基氨基)乙氧基、2 -二乙氨基乙氧基、2-二丙氨基乙氧基、3-二甲氨基丙氧基和3-二 乙氨基丙氧基；

对于吡咯烷-1-基(2-4C)烷氧基而言是：

2-(吡咯烷-1-基)乙氧基和3-(吡咯烷-1-基)丙氧基；

对于哌啶子基-(2-4C)烷氧基而言是：

2-哌啶子基乙氧基和3-哌啶子基丙氧基；

对于吗啉代-(2-4C)烷氧基而言是：

2-吗啉代乙氧基和3-吗啉代丙氧基；

对于哌嗪-1-基(2-4C)烷氧基而言是：

2-(哌嗪-1-基)乙氧基和3-(哌嗪-1-基)丙氧基；

对于4-(1-4C)烷基哌嗪-1-基(2-4C)烷氧基而言是：

2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基和3-(4-甲基哌嗪-1-基) 丙氧基。

对于R8、Y1和Y2而言，当它是卤素时，或对于苯基上的卤素取 代基而言，适当的含义是例如氟、氯、溴或碘。

各个R8基团的适当含义包括例如：

对于(2-4C)链烯氧基而言是：

乙烯氧基、烯丙氧基、甲代烯丙氧基和2-丁烯氧基；

对于(2-4C)炔氧基而言是：

乙炔氧基和2-丙炔氧基；

对于(3-4C)链烯基而言是：

烯丙基、甲代烯丙基、2-丁烯基和3-丁烯基；

对于(3-4C)炔基而言是：

2-丙炔基和2-丁炔基；

对于(2-4C)链烷酰基而言是：

乙酰基、丙酰基和丁酰基；

对于(1-4C)烷氧羰基而言是：

甲氧羰基、乙氧羰基和叔丁氧羰基；

对于N-(1-4C)烷基氨基甲酰基而言是：

N-甲基氨基甲酰基和N-乙基氨基甲酰基；

对于N，N-二-〔(1-4C)烷基〕氨基甲酰基而言是：

N，N-二甲基氨基甲酰基和N，N-二乙基氨基甲酰基。

对于Y1或Y2而言，当它是(1-4C)烷磺酰氧基时，适当的含义 是例如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基或丙磺酰氧基；而当它是例如苯基- (1-4C)烷磺酰氧基时，则适当的含义是例如苯基甲磺酰氧基或2- 苯基乙磺酰氧基。

将会知道，当声明R1、R2或R3中的杂环基可以任选地被取代时， 所述的杂环基包括在R1、R2和R3的定义中所规定的那些杂环基，例如 吡咯烷-1-基、吗啉代、哌啶子基-(1-4C)烷基、哌嗪-1-基- (2-4C)烷氨基或4-(1-4C)烷基哌嗪-1-基(2-4C)烷氧基。

本发明的抗肿瘤剂的合适的药物上可接受的盐是例如，具有足够 碱性的本发明抗肿瘤剂的酸加成盐，例如与无机酸或有机酸如盐酸、 氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸或马来酸的酸加成盐。此外，具有足 够酸性的本发明抗肿瘤剂的合适的药物上可接受的盐是碱金属盐如钠 盐或钾盐，碱土金属盐如钙盐或镁盐，铵盐或与能提供生理上可接受 的阳离子的有机碱形成的盐，例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、 吗啉或三(2-羟基乙基)胺形成的盐。

本发明的具体新型抗肿瘤剂包括，例如按如下定义的式I化合物， 或其药物上可接受的盐，其中：

(a)R1、R2或R3独立地是氢、(1-4C)烷基、(3-4C)链烯 基、(3-4C)炔基、羟基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1 -4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氨基-(1-4C) 烷基、二-〔(1-4C)烷基〕氨基-(1-4C)烷基、吡咯烷-1- 基(1-4C)烷基、哌啶子基-(1-4C)烷基、吗啉代-(1-4C) 烷基、哌嗪-1-基-(1-4C)烷基、4-(1-4C)烷基哌嗪-1- 基-(1-4C)烷基、羧基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧羰基- (1-4C)烷基、氨基甲酰基-(1-4C)烷基、N-(1-4C)烷基氨 基甲酰基-(1-4C)烷基或N，N-二-〔(1-4C)烷基〕氨基甲酰 基-(1-4C)烷基，其条件是R1、R2或R3中至少有1个不是氢；而 且R4、R5、R6、R7、R8、m、X、Y1和Y2中每个都具有前面或有关本 发明的具体新型抗肿瘤剂这部分中所定义的任何含义；

(b)R1、R2或R3独立地是氨基、(1-4C)烷氨基、(3-4C) 链烯氨基、(3-4C)炔氨基、二-〔(1-4C)烷基〕氨基、二-〔(3 -4C)链烯基〕氨基、二-〔(3-4C)炔基〕氨基、吡咯烷-1-基、 哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基、4-(1-4C)烷基哌嗪-1-基、 羟基-(2-4C)烷氨基、(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷氨基、氨 基-(2-4C)烷氨基、(1-4C)烷氨基-(2-4C)烷氨基、二- 〔(1-4C)烷基〕氨基-(2-4C)烷氨基、吡咯烷-1-基-(2- 4C)烷氨基、哌啶子基-(2-4C)烷氨基、吗啉代-(2-4C)烷氨 基、哌嗪-1-基-(2-4C)烷氨基、4-(1-4C)烷基哌嗪-1- 基-(2-4C)烷氨基、(2-4C)链烷酰氨基、(2-4C)链烷酰氨 基-(2-4C)烷氨基、羧基-(1-4C)烷氨基、(1-4C)烷氧羰 基-(1-4C)烷氨基、氨基甲酰基-(1-4C)烷氨基、N-(1-4C) 烷基氨基甲酰基-(1-4C)烷氨基或N，N-二-〔(1-4C)烷基〕 氨基甲酰基-(1-4C)烷氨基；而且R4、R5、R6、R7、R8、m、X、 Y1和Y2中每个都具有前面或有关本发明的具体新型抗肿瘤剂这部分中 所定义的任何含义；

(c))R1、R2或R3独立地是(1-4C)烷氧基、羟基-(2-4C) 烷氧基、(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷氧基、氨基(2-4C)烷氧 基、(1-4C)烷氨基-(2-4C)烷氧基、二-〔(1-4C)烷基〕 氨基-(2-4C)烷氧基、吡咯烷-1-基-(2-4C)烷氧基、哌啶 子基-(2-4C)烷氧基、吗啉代-(2-4C)烷氧基、哌嗪-1-基 -(2-4C)烷氧基或4-(1-4C)烷基哌嗪-1-基-(2-4C)烷 氧基；而且R4、R5、R6、R7、R8、m、X、Y1和Y2中每个都具有前面 或有关本发明的具体新型抗肿瘤剂这部分中所定义的任何含义；

(d)R1、R2和R3中不超过2个具有前面(b)段中所定义的任何 含义；而且R4、R5、R6、R7、R8、m、X、Y1和Y2中每个都具有前面 或有关本发明的具体新型抗肿瘤剂这部分中所定义的任何含义；

(e)R1、R2和R3中不超过1个具有前面(b)段中所定义的任何 含义；而且R4、R5、R6、R7、R8、m、X、Y1和Y2中每个都具有前面 或有关本发明的具体新型抗肿瘤剂这部分中所定义的任何含义；

(f)R4和R5各自独立地是甲基、乙基、丙基或异丙基，而R1、R2、 R3、R6、R7、R8、m、X、Y1和Y2中每个都具有前面或有关本发明的 具体新型抗肿瘤剂这部分中所定义的任何含义；

(g)R6是氢、甲基、乙基、丙基或异丙基，R7是氢或甲基；而R1、 R2、R3、R4、R5、R8、m、X、Y1和Y2中每个都具有前面或有关本发 明的具体新型抗肿瘤剂这部分中所定义的任何含义；

(h)m是1或2，各个R8独立地是氢、卤素、羟基、(1-4C) 烷氧基、(1-4C)烷基、氨基、(1-4C)烷氨基、二-〔(1-4C) 烷基〕氨基或氰基；而R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、Y1和Y2中 每个都具有前面或有关本发明的具体新型抗肿瘤剂这部分中所定义的 任何含义；

(i)m是1，R8是氢、卤素、羟基、(1-4C)烷氧基、(1-4C) 烷基、氨基、(1-4C)烷氨基、二-〔(1-4C)烷基〕氨基或氰基； 而R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、Y1和Y2中每个都具有前面或有 关本发明的具体新型抗肿瘤剂这部分中所定义的任何含义；

(j)Y1和Y2各是卤素、或Y1和Y2各是(1-4C)烷磺酰氧基、 苯磺酰氧基或苯基-(1-4C)烷磺酰氧基；而R1、R2、R3、R4、R5、 R6、R7、R8、m和X中每个都具有前面或有关本发明的具体新型抗肿 瘤剂这部分中所定义的任何含义。

本发明的优选化合物是式I的抗肿瘤剂或其药物上可接受的盐， 其中R1、R2和R3各自独立地是氢、甲基、乙基、丙基、烯丙基、甲代 烯丙基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙 基、3-甲氧基丙基、3-乙氧基丙基、2-羧基乙基、2-羧基丙基、 2-甲氧羰基乙基、2-乙氧羰基乙基、3-甲氧羰基丙基、3-乙氧羰 基丙基、2-(N-甲基氨基甲酰基)乙基、3-(N-甲基氨基甲酰基) 丙基、2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基、3-(N，N-二甲基氨 基甲酰基)丙基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、烯丙氨基、 2-羟基乙氨基、3-羟基丙氨基、2-甲氧基乙氨基、3-甲氧基丙氨 基、2-氨基乙氨基、3-氨基丙氨基、2-甲氨基乙氨基、3-甲氨基 丙氨基、2-乙氨基乙氨基、3-乙氨基丙氨基、2-二甲氨基乙氨基、 2-二乙氨基乙氨基、3-二甲氨基丙氨基、3-二乙氨基丙氨基、2- (吡咯烷-1-基)乙氨基、3-(吡咯烷-1-基)丙氨基、2-哌啶 子基乙氨基、3-哌啶子基丙氨基、2-吗啉代乙氨基、3-吗啉代丙氨 基、2-(哌嗪-1-基)乙氨基、3-(哌嗪-1-基)丙氨基、2-(4 -甲基哌嗪-1-基)乙氨基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氨基、2 -乙酰氨基乙氨基、2-丙酰氨基乙氨基、3-乙酰氨基丙氨基、4-丙 酰氨基丙氨基、2-羧基乙氨基、3-羧基丙氨基、2-甲氧羰基乙氨基、 2-乙氧羰基乙氨基、2-(叔丁氧羰基)乙氨基、3-甲氧羰基丙氨基、 3-乙氧羰基丙氨基、3-(叔丁氧羰基)丙氨基、甲氧基或乙氧基；

R4和R5各自独立地是氢、甲基、乙基、丙基或异丙基；

R6是氢、甲基、乙基、丙基或异丙基；

R7是氢或甲基；

X是氧；

m是1或2，各个R8独立地是氢、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、 甲基、乙基、丙基、异丙基或氰基；以及

Y1和Y2各自独立地是氯、溴、碘、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基或苯 基甲磺酰氧基；

其条件是；R1、R2和R3中至少有1个不是氢，而且R1、R2和R3 中不超过2个是取代的氨基(如甲氨基、2-吗啉代乙氨基或2-乙酰 氨基乙氨基)。

本发明进一步优选的化合物是式I的抗肿瘤剂或其药物上可接受 的盐，其中R1是氢、甲基、乙基、丙基、烯丙基、甲代烯丙基、2- 羟基乙基、3-羟基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、3-乙氧 基丙基、2-甲氧羰基乙基、2-乙氧羰基乙基、3-甲氧羰基丙基、3 -乙氧羰基丙基、2-(N-甲基氨基甲酰基)乙基、3-(N-甲基氨 基甲酰基)丙基、2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基、3-(N，N -二甲基氨基甲酰基)丙基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、 烯丙氨基、2-羟基乙氨基、3-羟基丙氨基、2-甲氧基乙氨基、3- 甲氧基丙氨基、2-氨基乙氨基、3-氨基丙氨基、2-甲氨基乙氨基、 3-甲氨基丙氨基、2-乙氨基乙氨基、3-乙氨基丙氨基、2-二甲氨 基乙氨基、2-二乙氨基乙氨基、3-二甲氨基丙氨基、3-二乙氨基丙 氨基、2-(吡咯烷-1-基)乙氨基、3-(吡咯烷-1-基)丙氨基、 2-哌啶子基乙氨基、3-哌啶子基丙氨基、2-吗啉代乙氨基、3-吗 啉代丙氨基、2-(哌嗪-1-基)乙氨基、3-(哌嗪-1-基)丙氨 基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氨基、3-(4-甲基哌嗪-1-基) 丙氨基、2-乙酰氨基乙氨基、2-丙酰氨基乙氨基、3-乙酰氨基丙氨 基、4-丙酰氨基丙氨基、2-甲氧羰基乙氨基、2-乙氧羰基乙氨基、 2-(叔丁氧羰基)乙氨基、3-甲氧羰基丙氨基、3-乙氧羰基丙氨基、 3-(叔丁氧羰基)丙氨基、甲氧基或乙氧基；

R2是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、烯丙基、甲代烯丙 基、甲氧基或乙氧基；

R3是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、烯丙基、甲代烯丙 基、甲氧基或乙氧基；

R4是甲基、乙基、丙基或异丙基；

R5是甲基、乙基、丙基或异丙基；

R6是氢、甲基、乙基、丙基或异丙基；

R7是氢或甲基；

X是氧；

m是1或2，各个R8独立地是氢、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、 甲基、乙基、丙基或异丙基；

Y1是氯、溴、碘或甲磺酰氧基；以及

Y2是氯、溴、碘或甲磺酰氧基；

其条件是R1、R2和R3中至少有1个不是氢。

本发明进一步优选的化合物是式I的抗肿瘤剂或其药物上可接受 的盐，其中R1是氢、甲基、乙基、丙基、烯丙基、2-甲氧基乙基、 甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、烯丙氨基、2-二甲氨基乙氨基、 2-二乙氨基乙氨基、2-(吡咯烷-1-基)乙氨基、2-哌啶子基乙 氨基、2-吗啉代乙氨基、2-(哌嗪-1-基)乙氨基、2-(4-甲基 哌嗪-1-基)乙氨基、2-乙酰氨基乙氨基、甲氧基或乙氧基；

R2是氢、甲基、乙基、丙基、烯丙基、甲氧基或乙氧基；

R3是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、烯丙基、甲氧基或乙氧基；

R4是甲基或乙基；

R5是甲基或乙基；

R6是氢、甲基或乙基；

R7是氢；

X是氧；

m是1，R8位于X的间位，且R8是氢、氟、氯、甲基、乙基、丙 基或异丙基；以及

Y1和Y2各是氯、溴或碘；

其条件是R1、R2和R3中至少有1个不是氢。

本发明进一步优选的化合物是式I的抗肿瘤剂或其药物上可接受 的盐，其中R1是氢、甲基、2-甲氧基乙基、异丙氨基、2-吗啉代乙 氨基、2-乙酰氨基乙氨基或甲氧基；

R2是氢、甲基、烯丙基或甲氧基；

R3是甲基、乙基、丙基或烯丙基；

R4和R5各是甲基；

R6是氢或甲基；

R7是氢；

X是氧；

m是1，R8是氢；以及

Y1和Y2各是氯。

本发明具体优选的化合物是式I的下述抗肿瘤剂或其药物上可接 受的盐：

3-[2-(2-乙酰氨基乙氨基)-3-甲氧基-5-甲基-1，4-苯 醌基]-3-甲基丁酸4-[二(2-氯乙基)氨基]苯酯，

3-[2-(2-甲氧基乙基)-3，5-二甲基-1，4-苯醌基]-3- 甲苯丁酸4-[二(2-氯乙基)氨基]苯酯，

3-(3-烯丙基-2，5-二甲基-1，4-苯醌基)-3-甲基丁酸4 -[二(2-氯乙基)氨基]苯酯，

3-甲基-3-(2，3，5-三甲基-1，4-苯醌基)丁酸4-[二(2- 氯乙基)氨基]苯酯，

3-(2，5-二甲基-1，4-苯醌基)-3-甲基丁酸4-[二(2-氯 乙基)氨基]苯酯，

3-[3-甲氧基-5-甲基-2-(2-吗啉代乙氨基)-1，4-苯醌 基]-3-甲苯丁酸4-[二(2-氯乙基)氨基]苯酯，或

2，3-二甲基-3-(2，3，5-三甲基-1，4-苯醌基)丁酸4-[二 (2-氯乙基)氨基]苯酯。

本发明一个进一步方面的目的是提供一组具有均衡还原电位的新 型(1，4-醌基)链烷酸衍生物，即其还原电位既不太低，以致实质性 减慢1，4-醌基的还原速率，也不太高，以致在肿瘤体低氧区外部发生 显著数量的还原。

按照本发明的这一方面，提供了一种如以上所定义的式I的抗肿 瘤剂或其医药上可接受的盐，其中该化合物的还原电位在诸如-200～ -500mV的范围内，较好在诸如-200～-475mV的范围内，更好在 诸如-250～-450mV的范围内。

用来测定本发明化合物的还原电位的方法论在以下详细说明。

式I的抗肿瘤剂或其医药上可接受的盐，可以用任何一种已知适 用于化学上相关化合物的制备的工艺来制备。按照本发明的一个进一 步特色，提供了以下定义的式I的抗肿瘤剂或其医药上可接受的盐的 制备方法，其中，除非另有说明，否则R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、 R8、m、X、Y1和Y2中每一个都有以上所定义的含义中的任何一种。 必要的起始原料可以通过标准的有机化学程序获得。此类起始原料的 制备在以下所伴随的实例中描述。另一些必要的起始原料可通过与所 说明的那些类似的程序获得，而且这样的类似程序用有机化学家的普 通技能就可以达到。

按照本发明的这一方面，提供了以上所定义的式I的抗肿瘤剂或 其医药上可接受的盐的一种制备方法，包含

式II的一种酸或其反应性衍生物 式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中每一个都有以上定义的任何一 种含义，与式III化合物反应 式中，X、R8、m、Y1和Y2中每一个都有以上定义的任何一种含义。

式II的酸的适用反应性衍生物，是诸如一种酰卤，例如该酸与一 种无机酰氯如亚硫酰二氯反应生成的酰氯；一种混酐，例如该酸与一 种氯甲酸酯如氯甲酸异丁酯反应生成的酐；一种活性酯，例如该酸与 一种苯酚如五氯苯酚、一种酯如三氟乙酸五氟苯酯、一种醇如1-羟基 苯并三唑或一种脲鎓盐如六氟磷(V)酸2-(1-苯并三唑基)-1，1，3， 3-四甲基脲鎓反应生成的酯；一种酰叠氮，例如该酸与一种叠氮化物 如二苯基磷酰叠氮反应生成的叠氮化物；一种酰腈，例如该酸与一种 氰化物如二乙基磷酰腈反应生成的氰化物；或该酸与一种碳化二亚胺 如N，N′-二环己基碳化二亚胺或1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基 碳化二亚胺反应的产物。

该反应较好在一种适用的碱例如碱金属或碱土金属碳酸盐、醇盐、 氢氧化物或氢化物，如碳酸钠、碳酸钾、氢化钠或氢化钾，或一种有 机金属碱例如烷基锂如二异丙基氨化锂，或一种有机胺碱例如吡啶、2，6 -二甲基吡啶、可力丁、4-二甲胺基吡啶、三乙胺、吗啉或二氮杂双 环[5．4．0]十一碳-7-烯的存在下进行。该反应较好也在一种适用溶剂 或稀释剂例如二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、N，N -二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、二 甲基亚砜或丙酮中，在诸如-78℃～150℃范围内、方便地在常温或常 温附近的温度进行。

任选地，当R1、R2、R3或R8中有氨基、烷胺基、羟基或羧基时， 任何一个这样的基团都可以用一个常用保护基团保护，而该保护基团 当愿意时可以用常用手段脱除。

氨基或烷胺基的适用保护基是诸如酰基例如链烷酰基如乙酰基、 烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基，芳基甲氧羰基如苄氧 羰基，或芳酰基如苯甲酰基。上述保护基团的脱保护条件必定因保护 基团的选择而异。因此，例如，酰基基团如链烷酰或烷氧羰基基团或 芳酰基团，可以诸如通过用适用碱例如碱金属氢氧化物如氢氧化锂或 氢氧化钠水解来脱除。此外，酰基基团如叔丁氧羰基可以诸如通过用 一种适用酸例如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸处理来脱除，而芳基甲 氧羰基基团可以诸如通过用炭载钯等催化剂加氢，或通过用三(三氟 乙酸)硼等路易斯酸处理来脱除。伯胺基团的适用备选保护基团是诸 如邻苯二甲酰基，后者可以通过用烷胺例如二甲胺基丙胺或者用肼处 理来脱除。

羟基的适用保护基是诸如酰基基团如苯甲酰基，或芳基甲基基团 如苄基。上述保护基的脱保护条件必将因保护基的选择而异。因此， 例如，酰基基团如链烷酰或芳酰基团可以诸如通过用适用碱例如碱金 属氢氧化物如氢氧化锂或氢氧化钠水解来脱除。此外，芳基甲基基团 如苄基基团可以诸如通过用炭载钯等催化剂加氢来脱除。

羧基的适用保护基是诸如酯化基团例如甲基或乙基，此类基团可 诸如通过用氢氧化钠等碱水解来脱除；或诸如叔丁基，此类基团可诸 如通过用一种酸例如有机酸如三氟乙酸处理来脱除；或诸如苄基，此 类基团可诸如通过用炭载钯等催化剂加氢来脱除。

式II和III的起始原料要么是商业上可得的，要么它们可以用有机 化学的标准程序制备。例如，式II的起始原料可以通过式IV的一种3，4 -二氢香豆素的水解 式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中每一个都有以上定义的任何一 种含义，和这样生成的氢醌的随后氧化来制备。

从式IV的一种3，4-二氢香豆素制备式II的起始原料时使用的水 解和随后氧化反应的适用条件，包括诸如此类转化的技术上已知的任 何一种药剂。例如，水解步骤可以用一种适用碱例如碱金属氢氧化物 如氢氧化锂或氢氧化钠进行。如果水解步骤是在空气或氧气的氛围下 进行的，则氢醌的氧化自发地发生。替而代之，该3，4-二氢香豆素可 以在一种氧化剂例如一种卤化铁如氯化铁的存在下用水水解。一般来 说，该反应是在一种适用惰性溶剂或稀释剂例如水、乙腈、N，N-二 甲基甲酰胺、甲醇或乙醇中，在诸如15～100℃范围内、方便地在诸如 20～80℃范围内的温度进行的。

当需要式I化合物的一种医药上可接受的盐时，可以诸如通过使 所述化合物与一种适用酸或碱利用惯常程序反应来获得。当需要式I 化合物的光活性形式时，它可以通过利用一种光活性起始原料进行以 上所述方法、或通过利用一种惯常程序使所述化合物的外消旋形式拆 分来获得。

如以上所述，本发明的式I化合物具有抗肿瘤活性，尤其借助于 在肿瘤体低氧区中释放一种细胞毒性剂的抗肿瘤活性。本发明化合物 的细胞毒性活性和抗肿瘤活性可以用诸如以下所列举程序中一种或多 种进行评价。

(a)一种离体试验，利用一种从Sunter等人工作(Biochemical Pharmacology(生化药理学)，1992，44，59-64)改进的程序来确定 一种试验化合物引起一片DNA交联的能力。试验化合物的效果是用它 们使线性化P32标记质粒的DNA链交联的能力来评价的。交联是通过 使该DNA变性并借助于在一种天然琼脂糖凝胶上的凝胶电泳测定其淌 度来检测的。DNA的双链片断和单链片断按分子大小分离。详细方法 论如下：

PBR322环状质粒DNA(Pharmacia Biotech．，英国赫特福德郡圣 阿尔班斯)用Hind III限制性核酸内切酶线性化，并在用碱性磷酸酯酶 进行末端脱磷酰化之后，利用T4多核苷酸激酶(Biolabs，英国赫特福 德郡Hitchin)使[γ-32P]ATP加成到DNA的5′-末端上。

每一种试验化合物溶解于DMSO并添加到该质粒DNA(每次试 验用12．5ng)与一种包含25mM三乙醇胺缓冲剂和1 mM EDTA的pH 7．2缓冲剂的混合物中。处理要么在需氧条件下(溶液用空气充氧)要 么在低氧条件下(溶液通过用通氮气脱氧过夜，然后保持在一个添加3～ 10倍过量还原剂连二亚硫酸钠的厌氧室中)，在30～37℃范围内的温 度，进行可长达3小时。添加0．6M乙酸钠、20mM EDTA和100μg／mg tRNA(Sigma公司，英国多塞特郡普尔)的冰冷混合物，使反应停止。 添加95％乙醇使DNA沉淀，分离，在-20℃存放过夜。

每一个质粒DNA样品都再悬浮于30％DMSO水溶液和1mM EDTA的混合物中，加热到90℃ 2分钟使之变性。变性的DNA样品与 一种包含20％Ficoll 400(Sigma公司，英国多塞特郡普尔)、0．1 M EDTA和0．25％溴苯酚蓝的pH 8．0缓冲剂混合，施用于电泳凝胶(pH 8．2 tris-硼酸盐-EDTA缓冲剂中的0．8％琼脂糖)上。每个凝胶都在30 伏(3V／cm)极化3小时或直至该溴苯酚蓝达到凝胶的终点。使凝胶干 燥，单链和双链DNA用一台磷成像仪(分子动力学有限公司，英格兰 凯姆星)定量。让单链和双链DNA的标准样品在每个凝胶上运行，计 算试验样品中双链DNA的百分率。用每种试验化合物的不同浓度构建 剂量-响曲线，以便能确定产生50％双链DNA的试验剂量。

(b)一种离体试验，测定试验化合物在有氧条件下抑制细胞培养 物中T18鼠乳腺癌细胞生长的能力。该细胞在96孔平皿中单层生长， 在90％空气和10％CO2的氛围下用化合物处理2小时。然后，让该细 胞继续生长6天，此时，利用溴化3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)- 2，5-二苯基四唑鎓(MTT)终点来评价增殖程度。此试验类似于J． Immunological Methods，1983，65，55-63中所述的试验。详细方 法论如下：

T18鼠乳腺肿瘤细胞(Zeneca医药公司(英国麦克尔斯菲尔德郡 麦雷赛德)Balb／c小鼠集群中自发哺乳动物肿瘤衍生的)是从一种指 数增长的单层培养物中收集的。该细胞进行计数，用RPMI 1640培 养基(Gibco BRL，生命技术公司(英国佩斯利)；补加了15％胎牛 血清、谷酰胺、丙酮酸盐、青霉素和链霉素)稀释，转移到96孔平皿 上，使每孔每50μl有500细胞。这些细胞在一台CO2孵化器中(即在 90％空气和10％CO2的氛围之下)在37℃培养2天。进而，向每孔中 添加新鲜培养基(125μl)。每种试验化合物溶解在DMSO中，用水稀 释到所需要的试验浓度。每种试验溶液一份25μl添加到每孔中。然后， 把该平皿放回该孵化器中2小时。在这一段时间结束时，取出含有试 验化合物的上清培养基。每孔中的残留细胞用200gl磷酸盐缓冲的食 盐水溶液(PBSA)洗涤一次，添加新鲜培养基(200μl)。然后把这 些平皿放回CO2孵化器中继续生长6天。向每孔中添加MTT(5mg／ml) 一份50μl，将这些平皿进一步培养4小时，在此期间活细胞使MTT转 化成一种不溶性的细胞内蓝色甲沉积物，转化程度正比于各该孔内 活细胞的数目。取出含有过量MTT的上清培养基，添加DMSO(100μl) 以使该甲增溶，其浓度是通过测定540nm的光密度来测定的。试验 了每种化合物的各种浓度，以便能确定引起50％抑制的浓度(IC50)。

(c)一种离体试验，测定试验化合物抑制EMT6鼠乳腺癌细胞的 球状集合物(直径～400微米)在充氧培养基中生长的能力。由于氧通 过组织扩散的距离是大约120～150微米，因而这样的球状物有慢性低 氧的中心细胞群和充氧良好的外层细胞。这种多细胞球状物用试验化 合物处理2小时，成为一种充氧良好的悬浮培养物。该球状物随后洗 涤除去试验化合物，并将所选择的球状物转移去静态培养，以便能测 定处理对体积增长的影响。详细方法论如下：

EMT6鼠乳腺细胞(得自英国剑桥MRC肿瘤学和放射治疗学单位 P．R．Twentyman)是从指数生长的单层培养物中收集的，用大约1×106 细胞来培养一种含有伊格尔最低限度基本培养基(200ml；补加了10 ％胎牛血清、谷氧酸、非必需氨基酸、青霉素和链霉素)的500ml自 旋式培养容器。该自旋式容器用90％空气和10％CO2的混合物充气、 密封、在37℃培养4～5天，同时缓慢搅拌(头24小时为50 rpm，然 后为40 rpm)。细胞聚集成团，并增长成平均直径约400微米的密实 球状物。把各等分(5ml)含球状物的培养基转移到锥形烧瓶(硅氧烷 化的，25ml)中，用90％空气和10％CO2的混合物充气，用橡皮塞密 封。把烧瓶置于一台37℃的CO2孵化器中的轨道式振荡器上，缓缓搅 拌至少15分钟。每种试验化合物都溶解在DMSO中，用水稀释到所 需要的试验浓度。用插入每个密封烧瓶中的注射器添加每种试验溶液 一份200μl。所得到的混合物培养2小时，每一个都转移到离心管中， 使之沉降。将含有试验化合物的上清培养基滗析出来，向每支管中添 加新鲜培养基(5ml)。然后，把每支管的内容物转移到塑料陪替氏培 养皿(35mm直径)中，在一台有经校准目镜测微尺的解剖显微镜下观 察。从每个处理组中选择6个形状均匀且直径约400微米的球状物， 并转移到一个24孔平皿的各单独孔中，其中每个孔中都已添加了1％ 琼脂(0．3ml；以创造一个能防止球状物附着的基础层)和1ml培养基。 用一台影像分析仪测定每个球状物的面积，并将该24孔平皿转移到一 台37℃的CO2孵化器中。然后，在可长达21天内每2～3天重新测定 一次球状物，每3天向每个孔中添加新鲜培养基(250μl)。从面积测 定值计算球状物体积(假设为球形)并构建体积增长曲线，从这些曲 线可以评价处理效果。注意到了在为期2～3周内引起郁积(球状物尺 寸不增长或退缩)的试验剂量。

(d)一种活体试验，用一组Balb／c小鼠进行，测定试验化合物延 缓T18鼠乳腺肿瘤生长的能力。详细方法论如下：

借助于动物间通道，常规地保持T18鼠乳腺肿瘤组织。为了制备 一批实验用肿瘤，从若干只供体Balb／c小鼠中取出肿瘤组织并置于食 盐水中。去掉外层组织，把看样子健康的肿瘤区域切成大约1mm3小块， 用套针经皮下植入麻醉的雌性Balb／c小鼠的左胁。2～3周后，植入物 大多数生长到直径大约8mm，把这些动物随机放置成每6～7只一组， 去掉任何有非常大肿瘤或非常小肿瘤的动物。每一种试验化合物都溶 解在DMSO中，用Cremophor EL(聚氧乙基代蓖麻油)稀释随后用 食盐水稀释，给出一种DMSO、Cremophor EL和食盐水的1∶1∶3混 合物。每种试验化合物都以单一团状剂量经腹膜内途径给药(每只动 物每10g体重0．1ml)。对照组动物只得到载体。所有小鼠都每日称重， 每2～3日用游标卡尺测量每个肿瘤的尺寸(长度和宽度)。用这些测 量值估计每个肿瘤的体积，假设为一种长椭圆形(体积=π／6×长度× 宽度2)。构建生长曲线，用生长延迟终点评价处理效果。

尽管式I化合物的药理学性能如所预期的那样随结构变化而变化， 但一般来说，式I化合物所具有的活性可以用以上一种或多种试验程 序，以下列浓度或剂量来证实： 试验(a)：在低氧条件下，IC50在诸如1～20μM范围内；

在有氧条件下，IC50一般大于三倍上限值； 试验(b)：IC50在诸如1～30μM范围内； 试验(c)：对于郁积，ED50在诸如1～16μM范围内；和 试验(d)：在诸如30～100mg／kg范围内的剂量经腹膜内给药时，给

出诸如4～15天的生长延迟。

因此，例如，以下实例2的化合物在试验(b)中的IC50为4．8μM， 在试验(c)中的郁积ED50剂量为大约6μM，而在试验(d)中大约50mg／kg 的单一团状剂量经腹膜内给药时生长延迟为大约12天。

如以上所述，本发明的一个方面的目的是提供双药物前体化合物， 该化合物当它们诸如在实体肿瘤的低氧区中遇到一个低氧张力区域时 能迅速释放一种细胞毒性药物。这种性质可以诸如使用以下试验程序 来评价：

每种试验化合物溶解于乙腈(大约2mg／ml)中，用pH 7．4磷酸盐 缓冲剂稀释(当遇到难以溶解时，就添加最低限度追加量的乙腈)， 以给出一种大约5×10-5M的试验浓度。每个试验溶液都在氦气下彻底 脱氧，并加热到恒温控制的37℃反应温度。把连二亚硫酸钠(Na2S2O4) 溶液(100mg／ml脱氧水溶液，100μl)添加到1份(1．4ml)每种试验 溶液中。以规律性间隔采集等量反应溶液样品，用高性能液相色谱法

(HPLC)分析细胞毒性药物片断的释放和适当3，4-二氢香豆素的生 成。典型的HPLC条件包括使用一种S50DSl逆相柱(250×4．6mm， 装填5微米涂布十八烷基甲硅烷的Spherisorb微粒，购自Jones Chromatography公司，英国格拉摩根郡亨戈德)，用乙腈、水和三氟 乙酸的75∶25∶0．1混合物作用洗脱液，流率为1．5ml／分钟。

一般来说，发现在还原条件下式I的本发明化合物迅速释放细胞 毒性药物片断，t1／2小于2小时、较好小1小时、更好小于20分钟、尤 其小于10分钟。一般来说，还发现，还原条件引起细胞毒性药物片断 的释放是如此之快，以致还原步骤的氢醌产物无法检测到。在这样的 条件下，细胞毒性药物释放的t1／2实质上不到10分钟。

如以上所述，本发明的另一个方面的进一步目的是提供双药物前 体化合物，该化合物具有均衡还原电位，即该电位不会如此之高，以 致有显著比例的还原发生在低氧张力区以外，也不会如此之低，以致 有显著比例的还原即使在低氧张力区内也不发生。本发明化合物的还 原电位可以诸如用以下试验程序来评价：

每种试验化合物(2mg)溶解在DMF中，用一个配备铂工作电极 和次级电极以及一个标准饱和甘汞参考电极(SCE)，以溴化四丁铵 (0．1mol／升DMF)作为电解质的卢金电池(Luggin Cell)进行循环 伏安法测定(见，例如，G．A．Mabbott，J．Chem，Ed．，1983，60，697 和J．G．Dick等人，Metrohm Monographs，Electrode Reaction Kinetics determined by Cyclic Sweep Triangular Wave Voltammetry， 1983)。例如，在一种典型实验中，相对于参考电极作对照的工作电 极电位，是以每秒100mV从起始电位扫描到切换电位再回到初始电位。 所产生的电流作为电位的函数作图，取阴极峰值电位(Epc)作为DMF 溶液中还原电位的量度。水溶液中每种试验化合物的Eaq值，是借助 于以一组其水溶液中pH 7 Eaq值已知的标准醌化合物的DMF溶液实 测Epc值为基础的校准曲线图确定的(P．Wardman，J．Phys，Chem．Ref． Data，1989，18，1637)。校准曲线图使得能确定如下方程：

              Eaq(V)=1．23Epc(V)+0．62

一般来说，式I的本发明化合物的Eaq计算值在诸如-200～-500mV 范围内、较好在诸如-200～-475mV范围内、更好在诸如-250～-450mV 范围内。

按照本发明的一个进一步方面，要提供一种医药组合物，其中包 含如以上所定义的式I的一种抗肿瘤剂或其医药上可接受的盐，并配 合一种医药上可接受的稀释剂和载体。

该组合物可以呈适合于经口给药的形式例如片剂或胶囊剂，适合 于非经肠注射(包括静脉内注射、皮下注射、肌内注射、血管内注射 或输注)的形式例如无菌溶液剂、悬浮液剂或乳液剂，适合于局部给 药的形式例如软膏剂或霜剂，或适合于经直肠给药的形式例如栓剂。

一般来说，以上组合物可以用惯常赋形剂以惯常方式制备。

这种抗肿瘤剂一般将以50～10000mg／m2动物身体面积即大约1～ 200mg／kg体重范围内的单元剂量对温血动物给药，而这通常提供一种 治疗有效剂量。片剂或胶囊剂等单元剂量形式通常将含有诸如1～ 250mg有效成分。较好采用1～50mg／kg范围内的日剂量。然而，该日剂 量一定要因所治疗的宿主、特定给药途径和所治疗病症的严重性而异。 因此，最佳剂量可以由正在治疗任何特定患者的医师确定。

按照本发明的一个进一步方面，提供的是一种如以上所定义的、 用于人体或动物体治疗处理方法的式I的抗肿瘤剂。

我们已经发现，本发明的化合物具有抗增殖特性例如抗肿瘤特性， 相信这起因于一种细胞毒性剂从式I的双药物前体中的低氧选择性释 放。因此，预期本发明化合物可用于治疗那些有足以具有低氧区的尺 寸以致1，4-苯并醌基片断的还原能够发生并在此后迅速释放细胞毒性 片断的肿瘤。

熟悉本门技术的人员要知道的是，以上提到的本发明化合物对 EMT6鼠乳腺癌细胞的球状聚集体的抗增殖活性，不仅证实本发明化 合物是一种细胞毒性剂的低氧选择性药物前体，而且也证实该细胞毒 性剂一旦释放就能扩散到该细胞聚集体的附近有氧区域而继续破坏癌 细胞。因此，可以释放出足以引起癌细胞球状聚集体生长停滞的细胞 毒性活性。

因此，按照本发明的这个方面，提供的是如以上所定义的式I的 抗肿瘤剂或其医药上可接受的盐在用于在温血动物例如人体中产生抗 增殖效果的药剂的制造中的用途。

按照本发明的这个方面的一个进一步特色，提供的是一种在需要 此类治疗的温血动物例如人体内产生抗增殖效应的方法，包含对所述 动物给药某一有效量的、如以上所定义的式I的抗肿瘤剂或其医药上 可接受的盐。

如以上所述，一种特定增殖性疾病的治疗性或预防性处理所需要 的剂量规模一定要因所处理的宿主、给药途径和所处理的病症的严重 性而异。设想的单元剂量范围为诸如1～200mg／kg、较好1～100mg／kg、 更好1～10mg／kg。

本发明化合物的抗肿瘤效应可以作为一种单一疗法应用，此外， 也可以包括一种或多种其它物质和／或处理。这样的联合处理可以借助 于该处理的各个组成部分的同时给药、顺序给药或独立给药来实现。 在医疗肿瘤学领域内，正常的实践是使用不同处理形式的组合来处理 每一位癌症患者，例如外科手术、放射疗法和／或化学疗法的组合。具 体地说，已知的是，照射或用抗血管原剂和／或血管透过性还原剂处理 可以提高肿瘤内部低氧组织的数量。因此，本发明化合物的效果预期 可通过与放射疗法和／或与抗血管原剂的联合处理来提高。

一般来说，这样的化学疗法可以涵盖三大类治疗剂：

(i)抗血管原剂，包括那些据信能借助于抑制血管内皮生长因子 (VEGF)来起作用者，例如国际专利申请WO 97／22596、WO 97／30035 和WO 97／32856中公开的化合物，和通过不同机理起作用的抗血管原 剂，例如linomide，氧基哌吲哚(integrin)αvβ3功能抑制剂、angiostatin、 丙亚胺(razoxin)和沙利度胺；

(ii)细胞抑制剂，例如抗雌激素(如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛 昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、孕激素类(如甲地孕酮·乙酸盐)、 aromatase抑制剂(如anastrozole、来曲唑(letrazole)、伏氯唑(vorazole) 和exemestane)、抗孕激素类、抗雄激素类(如氟他胺、尼鲁米特、 比卡鲁胺和环丙孕酮·乙酸盐)、LHRH兴奋剂和拮抗剂(如戈舍瑞 林·乙酸盐、luprolide和布舍瑞林)、睾酮5α-二氢还原酶的抑制剂 (如非那雄胺)、抗侵袭剂(如金属蛋白酶抑制剂像marimastat和尿 激酶纤维蛋白溶酶原活化剂受体功能抑制剂)和生长因子抑制剂(如 表皮生长因子(EGF)抑制剂、成纤维细胞生长因子(FGF)抑制剂、 血小板衍生生长因子抑制剂和肝细胞生长因子抑制剂，例如EGF受体 酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸／苏氨酸激酶抑制剂)；和

(iii)抗增殖药、抗肿瘤药及其组合，如同医疗肿瘤学上所使用 的，例如抗代谢物(例如抗叶酸盐像氨甲喋呤和raltitrexed，氟嘧啶像 5-氟尿嘧啶、嘌呤和腺苷类似物，和胞嘧啶)；抗肿瘤抗生素(例如 博莱霉素和蒽类抗生素(anthracyclines)像多柔比星、柔红霉素、表 柔比星和伊达比星，丝裂霉素-C、放线菌素D和普卡霉素)；铂衍 生物(例如顺铂和卡铂)；烷基化剂(例如氮芥、左旋苯丙氨酸氮芥、 苯丁酸氮芥、白消安、环磷酰胺、异环磷酰胺、亚硝基脲和塞替派)； 抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱像长春新碱(vincrisitine)和taxoids 像红豆杉醇和taxotere)；局部异构体酶抑制剂(例如表鬼臼脂素像鬼 臼乙叉甙和表鬼臼毒噻吩糖苷，安吖啶和topotecan)。

以下，将用下列非限制性实例说明本发明，其中，除非另有说明， 否则：

(i)蒸发是用真空旋转蒸发法进行的，而后处理程序是在过滤除 去干燥剂等残留固体之后进行的；

(ii)除非另有说明，否则操作是在常温即18～25℃范围内的温 度和在氢气等惰性气体氛围下进行的；

(iii)柱色谱法(用闪急程序)和中压液体色谱法(MPLC)是用 Merek Kieselgel二氧化硅(Art．9385)或Merck Lichroprep RP- 18(Art．9303)逆相二氧化硅进行的，两者均购自E．Merck公司(德 国达姆施塔特)；

(iv)给出的产率只是说明性的，不一定是可得到的最大值；

(v)熔点是用Mettler SP62自动熔点测定装置、油浴测定装置 或Koffler热板测定装置测定的；

(vi)式I最终产品的结构是用核(一般为质子)磁共振(NMR) 和质谱技术证实的；质子磁共振化学位移值是用δ尺度衡量的，峰多重 性表示如下：s，单重态；d，双重态；t，三重态；m，多重态；除非 另有说明，否则式I的最终产物均溶解于CD3SOCD3中测定NMR值，

(vii)中间体一般没有充分予以表征，纯度是用薄层色谱法 (TLC)、红外(IR)或NMR分析评价的；

(viii)使用了下列缩略语：

DMF    N，N-二甲基甲酰胺；

DMA    N，N-二甲基乙酰胺；

DMSO   二甲基亚砜；

EDTA   乙二胺四乙酸。

实例1

在搅拌下将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸 盐(0．208g)的二氯甲烷(2ml)溶液加入到3-(5-烯丙基-2，3- 二甲基-1，4-苯醌基)-3-甲基丁酸(0．2g)、4-[二(2-氯乙基) 氨基]苯酚盐酸盐(J．Chem．Soc．，Perkin Trans．I，1973，2397-2402； 0．2g)、4-二甲氨基吡啶(0．186g)和二氯甲烷(8ml)的混合物中。 所得混合物在室温下搅拌16小时。将混合物蒸发，用9∶1的石油醚 (b．p．40-60℃)和乙酸乙酯的混合物作为洗脱液将残留物进行硅胶 柱色谱精制。用92．5∶7．5的环己烷和乙酸乙酯和混合物作为洗脱液将 所得产物进行进一步的HPLC精制。从而得到3-(5-烯丙基-2，3 -二甲基-1，4-苯醌基)-3-甲基丁酸4-[二(2-氯乙基)氨基] 苯酯油状物(0．127g)； NMR谱：(CDCl3)1．52(s，3H)，1．55(s，3H)，1．9(s，3H)，1．96(s，3H)，3．19 (s，2H)，3．47(d，2H)，3．58(t，4H)，3．67(t，4H)，5．0(m，2H)，5．82(m，1H)， 6．6(d，2H)，6．85(d，2H)； 质谱：(M+Na+)518，516，514。

按如下方法制得用作起始原料的3-(5-烯丙基-2，3-二甲基 -1，4-苯醌基)-3-甲基丁酸：

6-羟基-4，4，7，8-四甲基-3，4-二氢化香豆素(美国化学会 志，1983，105，2752-2760；5g)、烯丙基溴(5．9ml)、碳酸钾(9．4g) 和DMF(50ml)的混合物在室温下搅拌2．5小时。让该混合物在乙醚 和水之间进行分配。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4) 及蒸发。从而得到6-烯丙氧基-4，4，7，8-四甲基-3，4-二氢化香 豆素(6g)，无需进一步精制就可使用； NMR谱：(CDCl3)1．32(s，6H)，2．16(s，3H)，2．22(s，3H)，2．56(s，2H)，4．53 (d，2H)，5．35(m，2H)，6．08(m，1H)，6．64(s，1H)。

如此得到的物质(6g)与N，N-二甲基苯胺(95ml)的混合物在 200℃加热搅拌4．5小时。将混合物蒸发，用4∶1的石油醚(b．p．40- 60℃)和乙酸乙酯的混合物作为洗脱液将残留物进行硅胶柱色谱精制。 由此得到5-烯丙基-6-羟基-4，4，7，8-四甲基-3，4-二氢化香豆 素(4．4g)，熔点152-154℃； NMR谱：(CDCl3)1．43(s，6H)，2．18(s，3H)，2．23(s，3H)，2．54(s，2H)，3．57 (d，2H)，4．93(s，2H)，5．22(m，2H)，6．1(m，1H)。

如此得到的物质的一部分(2．2g)在乙腈(22ml)中的溶液在搅 拌下加热回流。分批加入氯化铁六水合物(10．8g)在乙腈(22ml)和 水(22ml)的混合物中的溶液，然后将混合物加热回流2小时。混合 物冷却至室温后让其在乙醚和5％碳酸氢钠水溶液之间进行分配。水相 用2N盐酸水溶液进行酸化后用乙醚萃取。将所得有机相干燥(MgSO4) 和蒸发。从而得到3-(5-烯丙基-2，3-二甲基-1，4-苯醌基)-3 -甲基丁酸(0．43g)； NMR谱：(CDCl3)1．45(s，6H)，1．94(s，3H)，1．95(s，3H)，3．01(s，2H)，3．45 (d，2H)，5．0(m，2H)，5．8(m，1H)。

实例2

用类似于实例1所述的方法，使3-[2-(2-甲氧基乙基)-3，5 -二甲基-1，4-苯醌基]-3-甲基丁酸与4-[二(2-氯乙基)氨基] 苯酚盐酸盐反应，给出3-[2-(2-甲氧基乙基)-3，5-二甲基-1，4 -苯醌基]-3-甲基丁酸4-[二(2-氯乙基)氨基]苯酯油状物，收率 55％。 NMR谱：(CDCl3)1．52(s，6H)，1．97(s，3H)，2．15(s，3H)，2．7(t，2H)，3．2(s， 2H)，3．22(s，3H)，3．35(t，2H)，3．6(t，4H)，3．68(t，4H)，6．6(d，2H)，6．86(d， 2H)； 质谱：(M+Na+)536，534，532 。

按如下方法制得用作起始原料的3-[2-(2-甲氧基乙基)-3，5 -二甲基-1，4-苯醌基]-3-甲基丁酸：

6-羟基-4，4，5，7-四甲基-3，4-二氢化香豆素(有机化学杂 志，1989，54，3303；10．6g)的乙腈(125ml)溶液在搅拌下加热回 流。在2小时期间分批加入氯化铁六水合物(25g)在乙腈(115ml) 和水(115ml)的混合物中的溶液。所得混合物冷却至室温后让其在乙 醚和水之间进行分配。有机相用5％碳酸氢钠水溶液萃取。水相用2N 盐酸水溶液进行酸化后用乙醚萃取。将有机相干燥(MgSO4)和蒸发。 用1∶1∶0．02的石油醚(b．p．40-60℃)、乙醚和乙酸的混合物作为 洗脱液将残留物进行硅胶柱色谱精制。从而得到3-(3，5-二甲基-1， 4-苯醌基)-3-甲基丁酸(3．08g)。 NMR谱：(CDCl3)1．44(s，6H)，1．99(s，3H)，2．17(s，3H)，3．05(s，2H)，6．45 (s，1H)。

3-(3，5-二甲基-1，4-苯醌基)-3-甲基丁酸(6g)、2-叔 丁基-1，3-二异丙基异脲(20g)和二氯甲烷(100ml)的混合物在室 温下搅拌16小时。将混合物蒸发。加入乙醚，将混合物过滤。将滤液 蒸发。用6∶1的石油醚(b．p．40-60℃)和乙酸乙酯的混合物作为洗 脱液将残留物进行硅胶柱色谱精制。由此得到3-(3，5-二甲基-1，4 -苯醌基)-3-甲基丁酸叔丁酯油状物(5．97g)； NMR谱：(CDCl3)1．35(s，9H)，1．43(s，6H)，1．99(s，3H)，2．17(s，3H)，2．90 (s，2H)。

3-(3，5-二甲基-1，4-苯醌基)-3-甲基丁酸叔丁酯(1．5g)、 3-甲氧基丙酸(1．07g)和硝酸银(0．873g)的混合物溶解在乙腈(20ml) 和水(20ml)的混合物中。将混合物搅拌加热至75℃，然后用30分钟 的时间加入过硫酸钠(Na2S2O8；2．57g)的水(20ml)溶液。所得混合 物在75℃再搅拌30分钟，然后冷却至室温。让该混合物在乙醚和水之 间进行分配有机相依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后干燥 (MgSO4)并蒸发。用9∶1的石油醚(b．p．40-60℃)和乙酸乙酯的 混合物作为洗脱液将残留物进行硅胶柱色谱精制。从而得到3-[2-(2 -甲氧基乙基)-3，5-二甲基-1，4-苯醌基]-3-甲基丁酸叔丁酯 油状物(0．29g)； NMR谱：(CDCl3)1．37(s，9H)，1．41(s，6H)，2．0(s，3H)，2．13(s，3H)，2．73 (t，2H)，2．9(s，2H)，3．3(s，3H)，3．43(t，2H)。

如此得到的物质、三氟乙酸(0．6ml)、水(1滴)和二氯甲烷(1．8ml) 的混合物在室温下搅拌2．5小时。将混合物蒸发后得到定量收率的所需 起始原料； NMR谱：(CDCl3)1．43(s，6H)，2．0(s，3H)，2．15(s，3H)，2．72(t，2H)，3．1(s， 2H)，3．32(s，3H)，3．42(t，2H)。

实例3

用类似于实例1所述的方法，使3-{2-[2-(N，N-二甲基氨基 甲酰基)乙基]-3，5-二甲基-1，4-苯醌基}-3-甲基丁酸与4-[二 (2-氯乙基)氨基]苯酚盐酸盐反应，给出3-{2-[2-(N，N-二甲 基氨基甲酰基)乙基]-3，5-二甲基-1，4-苯醌基}-3-甲基丁酸4 -[二(2-氯乙基)氨基]苯酯油状物，收率24％； NMR谱：(CDCl3)1．51(s，6H)，1．97(s，3H)，2．16(s，3H)，2．35(t，2H)，2．72 (s，2H)，2．8(s，3H)，2．9(s，3H)，3．21(s，2H)，3．57(t，4H)，3．67(t，4H)，6．61 (d，2H)，6．84(d，2H)； 质谱：(M+Na+)577，575，573。

按如下方法制得用作起始原料的3-{2-[2-(N，N-二甲基氨基 甲酰基)乙基]-3，5-二甲基-1，4-苯醌基}-3-甲基丁酸：

3-(3，5-二甲基-1，4-苯醌基)-3-甲基丁酸叔丁酯(1g)、 琥珀酸(0．809g)和硝酸银(0．582g)溶解在乙腈(13ml)和水(13ml) 的混合物中。将混合物搅拌加热至70℃，然后滴加过硫酸钠(1．71g) 的水(13ml)溶液。所得混合物在70℃再加热10分钟，然后冷却至室 温。让混合物在乙醚和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。水相用2N 盐酸水溶液酸化至pH2，然后用乙酸萃取。有机萃取物用水洗涤，干 燥(MgSO4)和蒸发。从而得到3-[2-(2-羧基乙基)-3，5-二甲 基-1，4-苯醌基]-3-甲基丁酸叔丁酯泡沫(0．544g)； NMR谱：(CDCl3)1．37(s，9H)，1．4(s，6H)，2．01(s，3H)，2．14(s，3H)，2．5(t， 2H)，2．76(t，2H)，2．91(s，2H)。

在搅拌下将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸 盐(0．577g)的二氯甲烷(2ml)溶液加入到由3-[2-(2-羧基乙基) -3，5-二甲基-1，4-苯醌基]-3-甲基丁酸(0．73g)、二甲胺 (4mmol)的氯仿(1．1ml)溶液和二氯甲烷(10ml)组成的混合物中。 所得混合物在室温下搅拌16小时。将混合物蒸发，用3∶2的石油醚 (b．p．40-60℃)和乙酸乙酯的混合物作为洗脱液将残留物进行硅胶 柱色谱精制。从而得到3-{2-[2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基] -3，5-二甲基-1，4-苯醌基}-3-甲基丁酸叔丁酯油状物(0．23g)； NMR谱：(CDCl3)1．35(s，9H)，1．41(s，6H)，2．01(s，3H)，2．14(s，3H)，2．45 (t，2H)，2．75(t，2H)，2．88(s，2H)，2．94(s，3H)，2．98(s，3H)。

如此得到的物质的一部分(0．2g)、三氟乙酸(0．45ml)、水(1 滴)和二氯甲烷(2ml)的混合物在室温下搅拌4小时。将混合物蒸发 后得到定量收率的所需起始原料； NMR谱：(CDCl3)1．43(s，6H)，1．96(s，3H)，2．14(s，3H)，2．48(m，2H)， 2．72(m，2H)，3．0(m，8H)。

实例4

用类似于实例1所述的方法，使3-(5-烯丙基-2，3-二甲氧 基-1，4-苯醌基)-3-甲基丁酸与4-[二(2-氯乙基)氨基]苯 酚反应，给出3-(5-烯丙基-2，3-二甲氧基-1，4-苯醌基)-3- 甲基丁酸4-[二(2-氯乙基)氨基]苯酯油状物，收率20％； NMR谱：(CDCl3)1．53(s，6H)，3．21(s，2H)，3．47(s，2H)，3．6(s，4H)，3．68 (t，4H)，3．89(s，3H)，3．9(s，3H)，5．02(m，2H)，5．82(m，lH)，6．63(d，2H)， 6．85(d，2H)； 质谱：(M+Na+)550，548，546。

按如下方法制得用作起始原料的3-(5-烯丙基-2，3-二甲氧 基-1，4-苯醌基)-3-甲基丁酸：

在搅拌下将连二硫酸钠(Na2S2O4，26g)分批加入到2，3-二甲氧 基-l，4-苯醌(J．Med．Chem．，197l，14，45；5g)在甲醇(50ml) 和水(100ml)的混合物中的溶液中。所得混合物在室温下搅拌1小时， 然后让其在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机相干燥(MgSO4)及 蒸发后得到2，3-二甲氧基氢醌(2g)； NMR谱：(CD3SOCD3)3．7l(s，6H)，6．37(s，2H)，8．47(s，2H)。

2，3-二甲基氢醌(3．6g)、3，3-二甲基丙烯酸甲酯(3．2ml)和 甲磺酸(36ml)在70℃搅拌加热2小时。混合物倒入到冰水中，所得 混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用5％碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥 (MgSO4)及蒸发。用3∶2的石油醚(b．p．40-60℃)和乙酸乙酯的 混合物作为洗脱液将残留物进行硅胶柱色谱精制。从而得到6-羟基- 7，8-二甲氧基-4，4-二甲基-3，4-二氢化香豆素(2．3g)； NMR谱：(CDCl3)1．3(s，6H)，2．59(s，2H)，3．95(s，6H)，5．58(s，lH)，6．64 (s，1H)。

6-羟基-7，8-二甲氧基-4，4-二甲基-3，4-二氢化香豆素 (1．6g)、烯丙基溴(1．65ml)、碳酸钾(2．63g)和DMF(15ml)的 混合物在70℃搅拌加热l小时，让该混合物在乙醚和水之间进行分配。 有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)及蒸发。用3∶2的 石油醚(b．p．40-60℃)和乙醚的混合物作为洗脱液将残留物进行硅 胶柱色谱精制。从而得到6-烯丙氧基-7，8-二甲氧基-4，4-二甲基 -3，4-二氢化香豆素(1．51g)；

NMR谱：(CDCl3)1．31(s，6H)，2．59(s，2H)，3．9(s，3H)，3．95(s，3H)，4．57 (d，2H)，5．37(m，2H)，6．08(m，1H)，6．58(s，1H)。

如此得到的物质和N，N-二甲基苯胺(20ml)的混合物在200℃ 搅拌加热4小时。将混合物蒸发，用1∶1的石油醚(b．p．40-60℃) 和乙醚的混合物作为洗脱液将残留物进行硅胶柱色谱精制。从而得到5 -烯丙基-6-羟基-7，8-二甲氧基-4，4-二甲基-3，4-二氢化香 豆素(1．4g)； NMR谱：(CDCl3)1．44(s，6H)，2．56(s，2H)，3．58(m，2H)，3．91(s，3H)， 3．97(s，3H)，5．02(m，2H)，5．73(s，1H)，6．02(m，1H)。

如此得到的物质的一部分(0．65g)、2N氢氧化钠水溶液(1ml) 和水(25ml)的混合物在室温下在空气中搅拌1．5小时。混合物用乙 醚萃取。有机相依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后干燥(MgSO4) 及蒸发。用50∶50∶0．1的石油醚(b．p．40-60℃)、乙醚和乙酸的混 合物作为洗脱液将残留物进行硅胶柱色谱精制。从而得到所需起始原 料(0．112g)。 NMR谱：(CDCl3)1．46(s，6H)，3．03(s，2H)，3．44(s，2H)，3．9(s，3H)，3．95 (s，3H)，5．02(m，2H)，5．83(m，1H)。

实例5

3-(2-甲氨基-3，5-二甲基-1，4-苯醌基)-3-甲基丁酸(粗 产品，3．73g)、4-[二(2-氯乙基)氨基]苯酚盐酸盐(3．96g)、2- (1-苯并三唑基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(V)(5．55g)、 三乙胺(4．22g)和乙腈(115ml)的混合物在室温下搅拌22小时。将 混合物蒸发，然后用4∶1的己烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱液将残 留物进行硅胶柱色谱精制。从而得到3-(2-甲氨基-3，5-二甲基- 1，4-苯醌基)-3-甲基丁酸4-[二(2-氯乙基)氨基]苯酯胶状物 (1．95g)； NMR谱：(CDCl3)1．5(s，6H)，2．0(s，3H)，2．2(s，3H)，3．05(d，3H)，3．15(s， 2H)，3．55-3．7(m，8H)，5．15(broad s，1H)，6．6(d，2H)，6．9(d，2H)； 质谱：(M+H+)484，482，480。

按如下方法制得用作起始原料的3-(2-甲氨基-3，5-二甲基 -1，4-苯醌基)-3-甲基丁酸：

在搅拌下将甲胺(8．03M，40ml)的乙醇溶液加入到3-(2-溴 -3，5-二甲基-1，4-苯醌基)-3-甲基丁酸(有机化学杂志，1989， 54，3303-3310；10．03g)的甲醇(400ml)溶液中，所得混合物在室 温下在黑暗中搅拌18小时。将混合物倒入水(3L)中，然后加入5N 盐酸水溶液将其酸化至pH2。混合物用乙醚萃取。有机相用饱和氯化 钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)及蒸发。从而得到所需起始原料的胶 状粗产品；

质谱：(M-H-)264。

实例6

在搅拌下将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸 盐(0．271g)与二氯甲烷(3ml)的混合物加入到3-[3，5-二甲基-2 -(2-吗啉代乙氨基)-1，4-苯醌基]-3-甲基丁酸(粗产品， 0．413g)、4-[二(2-氯乙基)氨基]苯酚盐酸盐(0．322g)、4-二甲 氨基吡啶(0．327g)和二氯甲烷(12ml)的混合物中。所得混合物在 室温下搅拌4小时。将混合物蒸发，然后用极性递增的己烷和乙酸乙 酯的混合物作为洗脱液将残留物进行硅胶柱色谱精制。从而得到3-[3， 5-二甲基-2-(2-吗啉代乙氨基)-1，4-苯醌基]-3-甲基丁酸4 -[二(2-氯乙基)氨基]苯酯胶状物(0．061g)。 NMR谱：(CDCl3)1．5(s，6H)，1．95(s，3H)，2．2(s，3H)，2．4(t，4H)，2．55(t， 2H)，3．15(s，2H)，3．45(m，2H)，3．7(m，12H)，5．65(t，1H)，6．6(d，2H)，6．85 (d，2H)； 质谱：(M+H+)583，581，579。

按如下方法制得用作起始原料的3-[3，5-二甲基-2-(2-吗啉 代乙氨基)-1，4-苯醌基]-3-甲基丁酸：

3-(2-溴-3，5-二甲基-1，4-苯醌基)-3-甲基丁酸 (1．14g)、2-吗啉代乙胺(2．35g)和DMA(10ml)的混合物在黑暗 中搅拌20小时。将混合物蒸发，让残留物在乙酸乙酯和氯化钠水溶液 之间进行分配。加入稀盐酸水溶液将该水溶液酸化至pH 2，然后让所 得溶液通过一个HP 20树脂柱(交联苯乙烯二乙烯基苯树脂，得自英 国赫特沃德的Biotage英国有限公司)流下，先用水，然后用乙腈作为 洗脱液。从而得到所需起始原料的胶状粗产物(0．436g)；

质谱：(M-H-)363。

实例7

用类似于实例5所述的方法，使3-[2-(2-乙酰氨基乙氨基) -3-甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌基]-3-甲基丁酸与4-[二(2- 氯乙基)氨基]苯酚反应，得到的产物用39∶11的甲醇和水的混合物作 为洗脱液进一步进行逆相HPLC精制。从而得到3-[2-(2-乙酰氨 基乙氨基)-3-甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌基]-3-甲基丁酸4- [二(2-氟乙基)氨基]苯酯胶状物，收率13％； NMR谱：(CDCl3)1．55(s，6H)，1．85(s，3H)，2．2(s，3H)，3．2(s，2H)，3．4(t， 2H)，3．5-3．8(m，13H)，5．95(broad s，1H)，6．6(d，2H)，6．85(d，2H)； 质谱：(M+H+)571，569，567。

按如下方法制得用作起始原料的3-[2-(2-乙酰氨基乙氨基) -3-甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌基]-3-甲基丁酸：

3-(2，3-二甲氧基-5-甲基)-1，4-苯醌基)-3-甲基丁酸 (有机化学杂志，1989，54，3303-3310；1．2g)、N-乙酰基乙二胺 (1．43g)和甲醇(20ml)的混合物在室温下在黑暗中搅拌20天。将 混合物蒸发，残留物溶于稀盐酸水溶液中，然后在HP 20树脂柱上进 行色谱精制，洗脱时先用水，后用4∶1的水和乙腈的混合物作为洗脱 液。从而得到所需起始原料的胶状粗产物(1．19g)；

质谱：(M-H-)351。

实例8

用类似于实例5所述的方法，使3-(3-烯丙基-2，5-二甲基 -1，4-苯醌基)-3-甲基丁酸与4-[二(2-氯乙基)氨基]苯酚反 应，给出3-(3-烯丙基-2，5-二甲基-1，4-苯醌基)-3-甲基丁 酸4-[二(2-氯乙基)氨基]苯酯油状物，收率26％。 NMR谱：(CDCl3)1．52(s，6H)，1．96(s，3H)，2．17(s，3H)，3．15(d，2H)，3．2 (s，2H)，3．56-3．72(m，8H)，4．99(m，2H)，5．72(m，1H)，6．58-6．88(m， 4H)； 质谱：(M+H+)496，494，492。

按如下方法制得用作起始原料的3-(3-烯丙基-2，5-二甲基 -1，4-苯醌基)-3-甲基丁酸：

将烯丙基溴(8．45g)加入到6-羟基-4，4，5，8-四甲基-3，4- 二氢化香豆素(有机化学杂志，1989，45，3303-3310；5g)、碳酸 钾(9．4g)和DMF(50ml)的混合物中。所得混合物在室温下搅拌2 小时。让该混合物在乙醚和水之间进行分配。有机相依次用水和饱和 氯化钠水溶液洗涤，然后干燥(MgSO4)并蒸发。从而得到6-烯丙氧 基-4，4，5，8-四甲基-3，4-二氢化香豆素； NMR谱：(CDCl3)1．48(s，6H)，2．28(s，3H)，2．34(s，3H)，2．57(s，2H)，4．5 (m，2H)，5．36(m，2H)，6．07(m，1H)，6．63(s，1H)。

如此得到的物质的一部分(3g)与N，N-二乙基苯胺(40ml)的 混合物在180℃搅拌加热18小时。将混合物冷却至室温，加入5N盐 酸水溶液进行酸化，然后用乙酸乙酯萃取。有机相依次用水和饱和氯 化钠水溶液洗涤，然后干燥(MgSO4)并蒸发。从而得到7-烯丙基- 6-羟基-4，4，5，8-四甲基-3，4-二氢化香豆素(2．9g)； NMR谱：(CDCl3)1．48(s，6H)，2．24(s，3H)，2．37(s，3H)，2．58(s，2H)，3．44 (d，2H)，4．84(broad s，1H)，5．12(m，2H)，5．98(m，1H)。

如此得到的物质的一部分(2．6g)、1N氢氧化钠水溶液(17．5ml) 和乙腈(50ml)的混合物在室温下在空气中搅拌4天。混合物用5N盐 酸水溶液进行酸化，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和氯化钠水溶 液洗涤。然后干燥(MgSO4)及蒸发。从而得到3-(3-烯丙基-2，5 -二甲基-1，4-苯醌基)-3-甲基丁酸油状物(2．7g)。 NMR谱：(CDCl3)1．44(s，6H)，1．95(s，3H)，2．14(s，3H)，3．0(s，2H)，3．19 (d，2H)，5．0(m，2H)，5．77(m，1H)。

实例9

用类似于实例5所述的方法，使3-(2，5-二甲基-3-丙基-1，4 -苯醌基)-3-甲基丁酸与4-[二(2-氯乙基)氨基]苯酚反应，给 出3-(2，5-二甲基-3-丙基-1，4-苯醌基)-3-甲基丁酸，收率 32％； NMR谱：(CDCl3)0．91(t，3H)，1．39(m，2H)，1．52(s，6H)，1．95(s，3H)，2．18 (s，3H)，2．35(t，2H)，3．2(s，2H)，3．55-3．73(m，8H)，6．6(d，2H)，6．84(d， 2H)； 质谱：(M+H+)498，496，494。

按如下方法制得用作起始原料的3-(2，5-二甲基-3-丙基-1，4 -苯醌基)-3-甲基丁酸：

7-烯丙基-6-羟基-4，4，5，8-四甲基-3，4-二氢化香豆素 (3g)、10％钯／炭催化剂(0．5g)和甲醇(75ml)的混合物在氢气氛 围下搅拌1小时。将混合物过滤、滤液蒸发。从而得到6-羟基-4，4，5， 8-四甲基-7-丙基-3，4-二氢化香豆素(1．06g)； NMR谱：(CDCl3)1．03(t，3H)，1．46(s，6H)，1．57(s，2H)，2．23(s，3H)，2．36 (s，3H)，2．6(m，4H)，4．58(s，1H)。

如此得到的物质，1N氢氧化钠水溶液(4．5ml)和乙腈(15ml) 混合物在室温下在空气中搅拌4天。加入2N盐酸水溶液将混合物酸化， 然后用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4) 及蒸发。从而得到3-(2，5-二甲基-3-现代丙基-1，4-苯醌基) -3-甲基丁酸油状物(1．12g)； NMR谱：(CDCl3)0．93(t，3H)，1．38-1．5(m，8H)，1．95(s，3H)，2．14(s，3H)， 2．39(m，2H)，3．0(s，2H)。

实例10

在搅拌下将N，N′-二环己基碳化二亚胺(0．33g)加入到已在冰浴 中冷却了的含有3-(2，3-二甲氧基-1，4-苯醌基)-3-甲基丁酸 (0．45g)、N-羟基苯并三唑(0．01g)和二氯甲烷(20ml)的混合物 中，然后将所得混合物搅拌5分钟。加入4-[二(2-氯乙基)氨基] 苯酚盐酸盐(0．43g)和三乙胺(0．45ml)在二氯甲烷(5ml)中的溶液， 反应混合物在室温下搅拌1．5小时。将混合物蒸发，然后用极性递增的 己烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱液将残留物进行硅胶柱色谱精制。 从而得到3-(2，3-二甲氧基-1，4-苯醌基)-3-甲基丁酸4-[二 (2-氯乙基)氨基]苯酯油状物(0．19g)； NMR谱：(CDCl3)1．52(s，6H)，2．18(s，3H)，3．23(s，2H)，3．57-3．76(m， 8H)，3．89(s，3H)，3．95(s，3H)，6．62(d，2H)，6．87(d，2H)； 质谱：(M+H+)498。

实例11

用类似于实例5所述的方法，使3-(2，3，5-三甲基-1，4-苯 醌基)-3-甲基丁酸与4-[二(2-氯乙基)氨基]苯酚反应，给出3 -(2，3，5-三甲基-1，4-苯醌基)-3-甲基丁酸4-[二(2-氯乙 基)氨基]苯酯固体物，收率40％； NMR谱：(CDCl3)1．52(s，6H)，1．9(s，3H)，1．92(s，3H)，2．18(s，3H)，3．2(s， 2H)，3．55-3．72(m，8H)，6．6-6．9(m，4H)；

质谱：(M+H+)466。

按如下方法制得用作起始原料的3-(2，3，5-三甲基-1，4-苯 醌基)-3-甲基丁酸：

在搅拌下将3，3-二甲基丙烯酸甲酯(6g)加入到事先已经加热 到75℃的2，3，5-三甲基氢醌(7．6g)和甲磺酸(40ml)的混合物中， 所得混合物在75℃搅拌1小时。将混合物倒入到冰水中，所得混合物 用乙酸乙酯萃取。有机相用5％碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4) 及蒸发。从而得到6-羟基-4，4，5，7，8-五甲基-3，4-二氢化香豆 素(10．7g)； NMR谱：(CDCl3)1．48(s，6H)，2．1 8(s，3H)，2．22(s，3H)，2．37(s，3H)，2．55 (s，2H)，4．6(s，1H)。

如此得到的物质的一部分(5．85g)、0．5N氢氧化钠水溶液(50ml) 和乙腈(100ml)的混合物在室温下在空气中搅拌18小时。加入5N盐 酸水溶液将混合物酸化，然后用乙酸乙酯萃取。有机相依次用水和饱 和氯化钠水溶液洗涤，然后干燥(MgSO4)并蒸发。从而得到所需起 始原料(4．1g)，无需进一步精制就可使用： NMR谱：(CDCl3)1．46(s，6H)，1．93(s，3H)，1．96(s，3H)，2．15(s，3H)，3．02 (s，2H)。

实例12

用类似于实例5所述的方法，使3-(2，5-二甲基-1，4-苯醌 基)-3-甲基丁酸与4-[二(2-氯乙基)氨基]苯酚反应，给出3- (2，5-二甲基-1，4-苯醌基)-3-甲基丁酸4-[二(2-氯乙基) 氨基]苯酯固体物，收率9％。 NMR谱：(CDCl3)1．52(s，6H)，1．98(m，3H)，2．16(s，3H)，3．2(s，2H)， 3．55-3．73(m，8H)，6．42(m，1H)，6．6-6．9(m，4H)； 质谱：(M+H+)452。

按如下方法制得用作起始原料的3-(2，5-二甲基-1，4-苯醌 基)-3-甲基丁酸：

6-羟基-4，4，5，8-四甲基-3，4-二氢化香豆素(有机化学杂 志，1989，45，3303-3310；2．2g)、1N氢氧化钠水溶液(10ml)和 乙腈(20ml)的混合物在室温下在空气中搅拌2天。加入5N盐酸水溶 液将混合物酸化，然后用乙酸乙酯萃取。有机相依次用水和饱和氯化 钠水溶液洗涤，然后干燥(MgSO4)并蒸发。从而得到所需起始原料 (1．8g)，无需进一步精制就可使用； NMR谱：(CDCl3)1．44(s，6H)，2．12(s，3H)，2．4(s，3H)，3．02(d，2H)，7．25 (s，1H)。

实例13

用类似于实例1所述的方法，使3-(5-异丙氨基-2-甲基-1，4 -苯醌-3-基)-3-甲基丁酸与4-[二(2-氯乙基)氨基]苯酚反 应，所得产物用逆相硅胶柱色谱法进行精制，所用洗脱液为极性递减 的水和甲醇的混合物，从而得到3-(5-异丙氨基-2-甲基-1，4- 苯醌-3-基)-3-甲基丁酸4-[二(2-氯乙基)氨基]苯酯胶状物， 收率为6％； NMR谱：(CDCl3)1．2(d，6H)，1．55(s，6H)，2．22(s，3H)，3．15(s，2H)，3．45 (m，1H)，3．5-3．75(m，8H)，5．35(d，1H)，5．4(s，1H)，6．6(d，2H)，6．85(d， 2H)； 质谱：(M+H+)495。

按如下方法制得用作起始原料的3-(5-异丙氨基-2-甲基-1，4 -苯醌-3-基)-3-甲基丁酸：

6-羟基-4，4，5，8-四甲基-3，4-二氢化香豆素(17．5g)、N- 溴琥珀酰亚胺(15．2g)和氯仿(2．5L)和混合物在室温下搅拌2．5小 时。将混合物蒸发，然后用5∶1的己烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱 液将残留物进行硅胶柱色谱精制、从而得到7-溴-6-羟基-4，4，5，8 -四甲基-3，4-二氢化香豆素(6g)； NMR谱：(CDCl3)1．45(s，6H)，2．39(s，3H)，2．45(s，3H)，2．6(s，2H)，5．6(s， 1H)。

如此得到的物质、氯铬酸吡啶鎓(34g)和DMA(150ml)的混合 物在室温下搅拌5小时。将混合物蒸发，让所得残留物在乙酸乙酯和 水之间进行分配。将有机相干燥(MgSO4)及蒸发。从而得到3-(3 -溴-2，5-二甲基-1，4-苯醌基)-3-甲基丁酸油状物(5．3g)； NMR谱：(CDCl3)1．4(s，6H)，2．15(s，3H)，2．2(s，3H)，3．0(s，2H)。

如此得到的物质的一部分(3．9g)、异丙胺(15ml)和甲醇(150ml) 的混合物在室温下搅拌2天。将混合物蒸发，让所得残留物在乙醚和 饱和氯化钠水溶液之间进行分配。将有机相干燥(MgSO4)及蒸发。 从而得到所需起始原料的胶状物(2．25g)；

质谱：(M+H+)280。

实例14

在搅拌下将4-[二(2-氯乙基)氨基]苯酚盐酸盐(0．537g)加入 到在冰浴中冷却的含有3-[3-甲氧基-5-甲基-2-(2-吗啉代乙 氨基)-1，4-苯醌基]-3-甲基丁酸(0．7g)、1-(3-二甲氨基丙 基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0．42g)、N-羟基苯并三唑(0．295g)、 N-甲基吗啉(1．09ml)和二氯甲烷(70ml)的混合物中。所得混合物 在室温下搅拌20小时。将混合物蒸发，然后用极性递增的己烷和乙酸 乙酯的混合物作为洗脱液将残留物进行硅胶柱色谱精制。从而得到3- [3-二甲氧基-5-甲基-2-(2-吗啉代乙氨基)-1，4-苯醌基]-3 -甲基丁酸4-[二(2-氯乙基)氨基]苯酯(0．246g)； NMR谱：(CDCl3)1．5(s，6H)，2．1(s，3H)，2．55(t，2H)，3．18(s，2H)，3．5- 3．7(m，4H)，3．75(s，3H)，5．65(t，1H)，6．6(d，2H)，6．85(d，2H)； 质谱：(M+H+)596。

按如下方法制得用作起始原料的3-[3-甲氧基-5-甲基-2-(2 -吗啉代乙氨基)-1，4-苯醌基]-3-甲基丁酸：

3-(2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌基)-3-甲基丁酸 (0．524g)、2-吗啉代乙胺(1．21g)和甲醇(25ml)的混合物在室温 下在黑暗中搅拌10小时。将混合物蒸发，所得残留物溶解于稀盐酸水 溶液(10ml)中。将该溶液加入到HP 20树脂柱中，先用水洗脱，然 后再用4∶1的水和乙腈的混合物洗脱。从而得到所需起始原料的胶状 粗产物(0．462g)；

质谱：(M-H-)379。

实例15

用类似于实例5所述的方法，使3-[2-(2-叔丁氧羰基乙氨基) -3-甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌基]-3-甲基丁酸与4-[二(2- 氯乙基)氨基]苯酚反应。将混合物蒸发，然后用极性递增的己烷和乙 酸乙酯的混合物作为洗脱液将残留物进行硅胶柱色谱精制。如此得到 的产物用逆相硅胶柱色谱法进行进一步精制，洗脱时用极性递减的水 和甲醇的混合物作为洗脱剂。从而得到3-[2-(2-叔丁氧羰基乙氨 基)-3-甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌基]-3-甲基丁酸4-[二(2 -氯乙基)氨基]苯酯胶状物，收率1．5％； NMR普：(CDCl3)1．45(s，9H)，1．5(s，6H)，2．2(s，3H)，2．45(s，3H)，3．15(s， 2H)，3．6(m，4H)，3．7(m，6H)，3．75(2，3H)，5．4(t，1H)，6．6(d，2H)，6．85(d， 2H)； 质谱：(M+H+)613。

按如下方法制得用作起始原料的3-[2-(2-叔丁氧羰基乙氨基) -3-甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌基]-3-甲基丁酸：

3-(2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌基)-3-甲基丁酸 (1．23g)、2-(叔丁氧羰基)乙胺盐酸盐(2．38g)、三乙胺(1．76g) 和甲醇(25ml)的混合物在室温下在黑暗中搅拌20天。将混合物蒸发， 让所得残留物在乙醚和稀盐酸水溶液之间进行分配。将有机相干燥 (MgSO4)及蒸发。从而得到所需起始原料的胶状物(1．26g)；

质谱：(M+H+)396。

实例16

用类似于实例1所述的方法，使3-(2-吡咯烷-1-基-1，4- 苯醌-6-基)-3-甲基丁酸与4-[二(2-氯乙基)氨基]苯酚反应， 所得产物用硅胶柱色谱法精制，所用洗脱剂为石油醚(b．p．40-60℃) 和乙酸乙酯的混合物(1∶1)。从而得到3-(2-吡咯烷-1-基)- 1，4-苯醌基)-3-甲基丁酸4-[二(2-氯乙基)氨基]苯酯，收率60 ％； NMR谱：(CDCl3)1．42(s，6H)，1．9(m，4H)，3．04(s，2H)，3．0-3．8(broad m， 4H)，3．57(t，4H)，3．68(t，4H)，5．4(s，1H)，6．48(s，1H)，6．6(d，2H)，6．81(d， 2H)； 质谱：(M+H+)493，495&497。

按如下方法制得用作起始原料的3-(2-吡咯烷-1-基-1，4- 苯醌-6-基)-3-甲基丁酸：

在搅拌下将高碘酸钠(1g)的水(1ml)溶液加入到3-(1，4- 苯醌基)-3-甲基丁酸(1g)的氯仿(30ml)溶液中。往其中滴加吡 咯烷(0．8ml)，所得混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物干燥 (MgSO4)及蒸发，所得残留物用逆相HPLC法精制，所用洗脱剂为 极性递减的水、甲醇和乙酸的混合物。从而得到所需起始原料(0．52g)； NMR谱：(CDCl3)1．33(s，6H)，1．95(m，4H)，2．86(s，2H)，3．1-3．9(broad s，4H)，5．42(d，1H)，6．45(d，1H)。

实例17

用类似于实例10所述方法，使3-(3，5-二甲基-1，4-苯醌基) -3-甲基丁酸与4-[二(2-氯乙基)氨基]苯酚反应，所不同的是将 反应混合物加热回流3小时，而不是在室温下搅拌1．5小时，所得产物 用硅胶柱色谱法精制，所用洗脱液为己烷和乙酸乙酯的混合物(9∶1)。 从而得到3-(3，5-二甲基-1，4-苯醌基)-3-甲基丁酸4-[二(2 -氟乙基)氨基]苯酯，收率8％； NMR谱：(CDCl3)1．5(s，6H)，1．95(s，3H)，2．2(s，3H)，3．24(s，2H)，3．54- 3．75(m，8H)，6．46(m，1H)，6．62(d，2H)，6．87(m，2H)； 质谱：(M+H+)452。

实例18

用类似于实例1所述的方法，使3-(5-甲基-3-丙基-1，4- 苯醌-2-基)-3-甲基丁酸与4-[二(2-氯乙基)氨基]苯酚反应， 所得产物用硅胶柱色谱法精制，所用洗脱剂为石油醚(b．p．40-60℃) 和乙酸乙酯的混合物(4∶1)。从而得到3-(5-甲基-3-丙基-1，4 -苯醌-2-基)-3-甲基丁酸4-[二(2-氯乙基)氨基]苯酯，收 率53％； NMR谱：(CDCl3)1．0(t，3H)，1．44(m，2H)，1．54(s，6H)，1．94(s，3H)，2．61 (m，2H)，3．23(s，2H)，3．59(t，4H)，3．68(t，4H)，6．46(s，1H)，6．61(d，2H)， 6．86(d，2H)； 质谱：(M+H+)502，504＆506。

按如下方法制得用作起始原料的3-(5-甲基-3-丙基-1，4- 苯醌-2-基)-3-甲基丁酸：

6-羟基-4，4，7-三甲基-3，4-二氢化香豆素(美国化学会志， 1983，105，2752-2760；10g)、烯丙基溴(12．6ml)、碳酸钾(20g) 和DMF(100ml)的混合物在室温下搅拌2小时。让该混合物在乙醚 和水之间进行分配。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4) 及蒸发。从而得到6-烯丙氧基-4，4，7-三甲基-3，4-二氢化香豆 素(12g)； NMR谱：(CDCl3)1．32(s，6H)，2．22(s，3H)，2．58(s，2H)，4．53(m，2H)， 5．35(m，2H)，6．05(m，2H)，6．71(s，1H)，6．85(s，1H)。

如此得到的物质的一部分(6g)和N，N-二甲基苯胺(96ml)的 混合物在200℃搅拌加热5小时。将混合物蒸发，然后用4∶1的石油 醚(b．p．40-60℃)和乙酸乙酯的混合物作为洗脱液将残留物进行硅 胶柱色谱精制。从而得到5-烯丙基-6-羟基-4，4，7-三甲基-3，4 -二氢化香豆素(3．7g)； NMR谱：(CDCl3)1．42(s，6H)，2．22(s，3H)，2．56(s，2H)，3．58(m，2H)， 4．87(s，1H)，5．2(m，2H)，6．08(s，1H)，6．8(s，1H)。

如此得到的物质的一部分(1g)、10％钯／炭催化剂(0．15g)和乙 醇(60ml)的混合物在3个大气压的氢压下搅拌30分钟。将混合物过 滤，滤液蒸发，得到6-羟基-5-丙基-4，4，7-三甲基-3，4-二氢 化香豆素(1g)； NMR谱：(CDCl3)1．06(t，3H)，1．46(s，6H)，1．66(m，2H)，2．21(s，3H)，2．56 (s，2H)，2．72(m，2H)，4．57(s，1H)，6．72(s，1H)。

如此得到的物质在乙腈(12ml)中的溶液在搅拌下加热回流。在 2小时期间分批加入氯化铁六水合物(2．18g)在乙腈(10ml)和水(10ml) 的混合物中的溶液。将混合物冷却至室温，让其在乙醚和5％碳酸氢钠 水溶液之间进行分配。加入2N盐酸水溶液将水相酸化，然后用乙醚萃 取。将所得有机相干燥(MgSO4)及蒸发。从而得到3-(5-甲基-3 -丙基-1，4-苯醌-2-基)-3-甲基丁酸油状物(0．335g)； NMR谱：(CDCl3)0．99(t，3H)，1．42(m，2H)，1．46(s，6H)，1．97(s，3H)，2．6 (m，2H)，3．03(s，2H)，6．45(s，1H)。

实例19

用类似于实例1所述的方法，使3-[3-(2-乙氧羰基乙基)-5 -甲基-1，4-苯醌-2-基]-3-甲基丁酸与4-[二(2-氯乙基)氨 基]苯酚反应，所得产物用硅胶柱色谱法精制，所用洗脱剂为石油醚(b． p．40-60℃)和乙酸乙酯的混合物(4∶1)。从而得到3-[3-(2- 乙氧羰基乙基)-5-甲基-1，4-苯醌-2-基]-3-甲基丁酸4-[二 (2-氯乙基)氨基]苯酯，收率60％； NMR谱：(CDCl3)1．26(t，3H)，1．54(s，3H)，1．55(s，3H)，1．94(s，3H)，2．46 (m，2H)，2．96(m，2H)，3．25(s，2H)，3．59(t，4H)，3．68(t，4H)，4．15(m，2H)， 6．48(s，1H)，6．61(d，2H)，6．86(d，2H)； 质谱：(M+Na+)560&562。

按如下方法制得用作起始原料的3-[3-(2-乙氧羰基乙基)-5 -甲基-1，4-二苯醌-2-基]-3-甲基丁酸：

6-羟基-4，4，7-三甲基-3，4-二氢化香豆素(美国化学会志， 1983，105，2752-2760；10g)、六亚甲基四胺(4．56g)和三氟乙酸 (70ml)的混合物在60℃搅拌加热16小时。往其中加水(50ml)， 混合物在室温下搅拌3小时。将混合物蒸发，然后用5∶1的石油醚(b． p．40-60℃)和乙酸乙酯的混合物作为洗脱液将残留物进行硅胶柱色 谱精制。从而得到5-甲酰基-6-羟基-4，4，7-三甲基-3，4-二氢 化香豆素(6g，80％)； NMR谱：(CDCl3)1．71(s，6H)，2．38(s，3H)，2．74(s，2H)，7．24(s，1H)， 10．63(s，1H)。

如此得到的物质的一部分(5g)、苄基溴(3ml)、碳酸钾(3．25g) 和DMF(100ml)的混合物在80℃搅拌加热1小时。将混合物倒入水 (200ml)中，然后用乙醚萃取。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，干 燥(MgSO4)及蒸发后得到6-苄氧基-5-甲酰基-4，4，7-三甲基- 3，4-二氢化香豆素(6．9g)； NMR谱：(CDCl3)1．38(s，6H)，2．32(s，3H)，2．55(s，2H)，4．83(s，2H)，7．05 (s，1H)，7．39(m，5H)，10．53(s，1H)。

6-苄氧基-5-甲酰基-4，4，7-三甲基-3，4-二氢化香豆素 (7．4g)、(乙氧羰基亚甲基)三苯基正膦(8g)和甲苯(100ml)的 混合物在搅拌下加热回流16小时。将所得混合物冷却至室温，然后倒 入到5％碳酸氢钠水溶液中。混合物用乙酸乙酯萃取，萃取物用饱和氯 化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)及蒸发。用3∶2的石油醚(b．p．40 -60℃)和乙醚的混合物作为洗脱液将残留物进行硅胶柱色谱精制。 从而得到3-(6-苄氧基-4，4，7-三甲基-3，4-二氢化香豆素-5 -基)丙烯酸乙酯的白色固体(7．9g)； NMR谱：(CDCl3)1．3(t，3H)，1．41(s，6H)，2．31(s，3H)，2．56(s，2H)，2．23 (m，2H)，2．63(s，2H)，6．26(d，1H)，7．9(s，1H)，7．35(m，5H)，7．82(d， 1H)。

如此得到的物质、10％钯／炭催化剂(1g)和乙醇(500ml)在1 大气压的氢压下搅拌1．5小时。过滤除去催化剂，蒸出溶剂后得到3- (6-苄氧基-4，4，7-三甲基-3，4-二氢化香豆素-5-基)丙酸乙 酯的白色固体(6．1g)； NMR谱：(CDCl3)1．29(t，3H)，1．46(s，6H)，2．22(s，3H)，2．56(s，2H)，2．74 (t，2H)，3．13(t，2H)，4．2(m，2H)，6．78(s，1H)，6．81(s，1H)。

在搅拌下将氯化铁六水合物(21g)在乙腈(50ml)和水(50ml) 的混合物中的溶液在45分钟期间分批加入到上面制得的一部分丙酸乙 酯(5g)的乙腈(50ml)溶液中。所得混合物在90℃加热45分钟。将 混合物冷却到室温，然后让其在乙醚和5％碳酸氢钠水溶液之间进行分 配。加入2N盐酸水溶液将水相酸化至pH2，然后用乙醚萃取。将所得 有机相干燥(MgSO4)及蒸发。然后用50∶50∶0．1的石油醚(b．p．40 -60℃)、乙醚和乙酸的混合物作为洗脱液将残留物进行硅胶柱色谱 精制。从而得到3-[3-(2-乙氧羰基乙基)-5-甲基-1，4-苯醌 -2-基]-3-甲基丁酸(0．48g)； NMR谱：(CDCl3)1．26(t，3H)，1．47(s，6H)，1．98(s，3H)，2．45(m，2H)，2．97 (m，2H)，3．06(s，2H)，4．15(m，2H)，6．48(s，1H)。

实施例20

用类似于实例1所述的方法，使3-[2-(2-甲氧羰基乙基)-3， 5-二甲基-1，4-苯醌基]-3-甲基丁酸与4-[二(2-氯乙基)氨基] 苯酚反应，所得产物用硅胶柱色谱法精制，所用洗脱剂为石油醚(b．p．40 -60℃)和乙酸乙酯的混合物(6∶1)。如此得到的产物用逆相硅胶柱 色谱法进一步精制，所用洗脱液为甲醇、水和乙酸的混合物(80∶20∶ 1)。从而得到3-[2-(2-甲氧羰基乙基)-3，5-二甲基-1，4-苯 醌基]-3-甲基丁酸4-[二(2-氯乙基)氨基]苯酯，收率21％； NMR谱：(CDCl3)1．5(s，6H)，1．97(s，3H)，2．16(s，3H)，2．4(m，1H)，2．72 (m，1H)，3．2(s，2H)，3．58(m，4H)，3．65(s，3H)，3．67(m，4H)，6．61(d，2H)， 6．86(d，2H)； 质谱：(M+Na+)560，562&564。

按如下方法制得用作起始原料的3-[2-(2-甲氧羰基乙基)-3， 5-二甲基-1，4-苯醌基]-3-甲基丁酸：

将3-(3，5-二甲基-1，4-苯醌基)-3-甲基丁酸叔丁酯 (0．5g)、琥珀酸单甲酯(0．45g)和硝酸银(0．085g)的混合物溶解于 乙腈(6．5ml)和水(6．5ml)的混合物中。将混合物在75℃搅拌加热， 在20分钟时间内滴加过硫酸钠(Na2S2O8；0．265g)水(2ml)溶液。 所得混合物在75℃再搅拌10分钟，然后冷却至室温。让该混合物在乙 醚和水之间进行分配。有机相依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然 后干燥(MgSO4)并蒸发。然后用21∶4的石油醚(b．p．40-60℃)和 乙酸乙酯的混合物作为洗脱液将残留物进行硅胶柱色谱精制。从而得 到3-[2-(2-甲氧羰基乙基)-3，5-二甲基-1，4-苯醌基]-3- 甲基丁酸(0．075g)； NMR谱：(CDCl3)1．36(s，9H)，1．4(s，6H)，2．01(s，3H)，2．14(s，3H)，2．44 (t，2H)，2．73(t，2H)，2．9(s，2H)，3．67(s，3H)。

如此得到的物质、三氟乙酸(2．5ml)、水(0．1ml)和二氯甲烷(2．5ml) 的混合物在室温下搅拌2小时。将混合物蒸发，让所得残留物在乙醚 和稀碳酸氢钠水溶液之间进行分配。加入稀盐酸水溶液将水相酸化至 pH2，然后用乙醚萃取。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥 (MgSO4)及蒸发。从而得到所需起始原料(0．51g)； NMR谱：(CDCl3)1．36(s，6H)，1．93(s，3H)，2．07(s，3H)，2．32(t，2H)，2．67 (t，2H)，2．95(s，2H)，3．61(s，3H)。

实例21

用类似于实例1所述的方法，使3-(5-烯丙基-2，3-二甲基 -1，4-苯醌基)-3-乙基戊酸与4-[二(2-氯乙基)氨基]苯酚反 应，所得产物用硅胶柱色谱法精制，所用洗脱剂为石油醚(b．p．40-60 ℃)和乙酸乙酯的混合物(8．5∶1．5)。如此得到的产物用逆相硅胶柱 色谱法进一步精制，所用洗脱液为甲醇、水和乙酸的混合物(80∶20∶ 1)。从而得到3-(5-烯丙基-2，3-二甲基-1，4-苯醌基)-3- 乙基戊酸4-[二(2-氯乙基)氨基]苯酯，收率79％； NMR谱：(CDCl3)0．92(t，6H)，1．91(s，3H)，1．92(s，3H)，1．97(m，4H)，3．24 (s，2H)，3．44(m，2H)，3．59(t，4H)，3．68(t，4H)，5．01(m，2H)，5．78(m，1H)， 6．61(d，2H)，6．87(d，2H)； 质谱：(M+Na+)542，544&546。

按如下方法制得用作起始原料的3-(5-烯丙基-2，3-二甲基 -1，4-苯醌基)-3-乙基戊酸：

2，3-二甲基-1，4-苯醌(有机化学杂志，1983，48，2932；0．65g) 和3-草酰氧基-3-乙基戊酸乙酯(2．21g)的混合物在二氯甲烷 (20ml)中的溶液在搅拌下加入到过硫酸钠(Na2S2O8；2．27g)的水 (20ml)溶液中，所得混合物在室温下搅拌10分钟。加入硝酸银 (0．081g)，混合物在搅拌下加热回流2小时。将混合物冷却至室温， 然后用二氯甲烷萃取。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4) 及蒸发。所得残留物用逆相硅胶柱色谱法精制，所用洗脱液为甲醇、 水和乙酸的混合物(80∶20∶1)。从而得到3-(2，3-二甲基-1，4 -苯醌基)-3-乙基戊酸乙酯(0．146g)； NMR谱：(CDCl3)0．78(t，6H)，1．15(t，3H)，1．62(m，2H)，1．82(m，2H)， 1．88(s，2H)，2．0(s，3H)，2．01(s，3H)，4．0(m，2H)，6．44(s，1H)。

在按比例放大前述反应后，将连二硫酸钠(Na2S2O4；15．2g)的水 (185ml)溶液加入到3-(2，3-二甲基-1，4-苯醌基)-3-乙基 戊酸乙酯(10．2g)的甲醇(370ml)溶液中。然后慢慢加入浓盐酸(10ml)， 所得混合物在室温下搅拌90分钟。将混合物蒸发，残留物用乙醚萃取， 干燥(MgSO4)及蒸发。用二氯甲烷作为洗脱液将残留物进行硅胶柱 色谱精制。从而得到4，4-二乙基-6-羟基-7，8-二甲基-3，4-二 氢化香豆素(8．5g)； NMR谱：(CDCl3)0．82(t，6H)，1．6(m，4H)，2．18(s，3H)，2．25(s，3H)，2．56 (s，2H)，4．86(s，1H)，6．48(s，1H)。

如此得到的物质的一部分(4g)、烯丙基溴(5．85g)、碳酸钾(6．7g) 和DMF(50ml)在室温下搅拌90分钟。将溶剂蒸发，让所得残留物 在乙醚和稀盐酸水溶液之间进行分配。有机相用饱和氯化钠水溶液洗 涤，干燥(MgSO4)及蒸发。然后用4∶1的石油醚(b．p．40-60℃) 和乙酸乙酯的混合物作为洗脱液将残留物进行硅胶柱色谱精制。从而 得到6-烯丙氧基-4，4-二乙基-7，8-二甲基-3，4-二氢化香豆素 (4．1g)； NMR谱：(CDCl3)0．83(t，6H)，1．62(m，4H)，2．19(s，3H)，2．23(s，3H)，2．58 (s，2H)，4．51(m，2H)，5．27(d，1H)，5．42(d，1H)，6．06(m，1H)，6，51(s， 1H)。

如此得到的物质和N，N-二甲基苯胺(50ml)的混合物在200℃ 搅拌加热4．5小时。将混合物蒸发，然后用9∶1的石油醚(b．p．40-60 ℃)和乙酸乙酯的混合物作为洗脱液将残留物进行硅胶柱色谱精制。 从而得到5-烯丙基-4，4-二乙基-6-羟基-7，8-二甲基-3，4- 二氢化香豆素(1．36g)； NMR谱：(CDCl3)0．83(t，6H)，1．63(m，2H)，1．98(m，2H)，2．19(s，3H)， 2．25(s，3H)，2．58(s，2H)，3．59(m，2H)，5．2(d，1H)，5．25(d，1H)，6．0(m， 1H)。

如此得到的物质在乙腈(20ml)中的溶液在搅拌下加热回流。分 批加入氯化铁六水合物(2．56g)在乙腈(25ml)和水(25ml)的混合 物中的溶液，将该混合物加热回流2小时。将混合物冷却至室温，使 有机溶剂蒸发。残留物用乙醚萃取。有机萃取物用饱和氯化钠水溶液 洗涤，干燥(MgSO4)及蒸发。用极性递增的石油醚(b．p．40-60℃) 和乙酸乙酯的混合物作为洗脱液将残留物进行硅胶柱色谱精制。从而 得到3-(5-烯丙基-2，3-二甲基-1，4-苯醌基)-3-乙基戊酸 (0．1g)； NMR谱：(CDCl3)0．86(t，6H)，1．9(m，4H)，1．94(s，6H)，3．07(s，2H)，3．43 (m，2H)，5．02(m，2H)，5．78(m，1H)。

按如下方法制得用作起始原料的3-草酰氧基-3-乙基戊酸乙 酯：

3-乙基-3-羟基戊酸乙酯(J．Med．Chem．，1988，31，431；7g) 的二氯甲烷(32ml)溶液在1小时期间内加入到草酰氯(6．38g)的二 氯甲烷(8ml)溶液中。所得混合物在室温下搅拌2天。将溶剂蒸发， 所得残留物溶解于二噁烷(20ml)中，然后将其加入到冷水(150ml) 中。将该混合物搅拌1小时。混合物用乙醚萃取，经干燥(MgSO4) 及蒸发后得到所需起始原料的油状物(11．6g)； NMR谱：(CDCl3)0．95(t，6H)，1．27(t，3H)，2．05(m，4H)，2．98(s，2H)，4．17 (m，2H)。

实例22

用类似于实例1所述的方法，使3-(5-烯丙基-2，3-二甲基 -1，4-苯醌基)-3，4-二甲基戊酸与4-[二(2-氯乙基)氨基]苯 酚反应，所得产物用硅胶柱色谱法精制，所用洗脱剂为石油醚(b．p．40 -60℃)和乙酸乙酯的混合物(8．5∶1．5)。从而得到3-(5-烯丙基 -2，3-二甲基-1，4-苯醌基)-3，4-二甲基戊酸4-[二(2-氯乙 基)氨基]苯酯，收率48％； NMR谱：(CDCl3)0．96(d，3H)，0．98(d，3H)，1．5(s，3H)，1．9(s，3H)，1．92(s， 3H)，2．45(m，1H)，2．55(d，1H)，3．37(m，1H)，3．57(m，5H)，3．67(m，4H)， 3．77(d，1H)，4．96(d，1H)，5．02(d，1H)，5．7(m，1H)，6．62(d，2H)，6．84(d， 2H)； 质谱：(M+Na+)542，544&546。

按如下方法制得用作起始原料的3-(5-烯丙基-2，3-二甲基 -1，4-苯醌基)-3，4-二甲基戊酸：

用类似于实例21有关起始原料制备部分的第一段所述的程序，使 2，3-二甲基-1，4-苯醌与3-草酰氧基-3，4-二甲基戊酸甲酯反 应，得到了3-(2，3-二甲基-1，4-苯醌基)-3，4-二甲基戊酸甲 酯，收率36％； NMR谱：(CDCl3)0．6(d，3H)，0．86(d，3H)，1．02(s，3H)，1．93(s，3H)，1．94 (s，3H)，2．32(m，1H)，2．45(d，1H)，3．31(d，1H)，3．45(s，3H)，6．38(s， 1H)；

将如此得到的物质用于实例21中有关起始原料制备部分的其它段 落所述的各反应序列中，从而得到：

6-羟基-4-异丙基-4，7，8-三甲基-3，4-二氢化香豆素，收 率97％； NMR谱：(CDCl3)0．81(d，3H)，0．91(d，3H)，1．22(s，3H)，1．81(m，1H)， 2．17(s，3H)，2．23(s，3H)，2．41(d，1H)，2．81(d，1H)，4．7(s，1H)，6．54(s， 1H)；

6-烯丙氧基-4-异丙基-4，7，8-三甲基-3，4-二氢化香豆 素，收率85％； NMR谱：(CDCl3)0．81(d，3H)，0．91(d，3H)，1．24(s，3H)，1．82(m，1H)， 2．18(s，3H)，2．23(s，3H)，2．43(d，1H)，2．79(d，1H)，4．52(d，2H)，5．28(m， 1H)，5．41(m，1H)，6．08(m，2H)，6．56(s，1H)；

5-烯丙基-6-羟基-4-异丙基-4，7，8-三甲基-3，4-二氢化 香豆素，收率37％； NMR谱：(CDCl3)0．88(d，3H)，0．96(d，3H)，1．42(s，3H)，2．03(m，1H)， 2．19(s，3H)，2．23(s，3H)，2．4(d，1H)，2．72(d，1H)，3．41(m，1H)，3．75(m， 1H)，4．98(s，1H)，5．13(m，1H)，5．26(m，1H)，6．05(m，1H)；

3-(5-烯丙基-2，3-二甲基-1，4-苯醌基)-3，4-二甲基戊 酸，收率28％； NMR谱：(CDCl3)0．9(d，3H)，0．92(d，3H)，1．93(s，3H)，1．95(s，3H)，2．32 (d，1H)，2．39(m，1H)，3．32(m，1H)，3．52(m，1H)，3．6(d，1H)，4．94(m，1H)， 5．0(m，1H)，5．8(m，1H)；

按如下方法制得用作起始原料的3-草酰氧基-3，4-二甲基戊酸 甲酯：

3-羟基-3，4-二甲基戊酸甲酯(美国化学会志，1980，102，3614； 18．2g)的二氯甲烷(85ml)溶液在1小时期间内加入到草酰氯(18．05g) 的二氯甲烷(18ml)溶液中。所得混合物在室温下搅拌2天。将溶剂 蒸发，所得残留物溶解于丙酮(50ml)中，然后将其加入到冷水(450ml) 中。将混合物搅拌1小时。混合物用乙醚萃取，经干燥(MgSO4)及 蒸发后得到所需起始原料(21．8g)； NMR谱：(CDCl3)0．97(d，3H)，1．0(d，3H)，1．54(s，3H)，2．47(m，1H)，2．96 (d，1H)，3．07(d，1H)，3．7(s，3H)。

实例23

用类似于实例1所述的方法，使2，3-二甲基-3-(2，3，5-三 甲基-1，4-苯醌基)丁酸与4-[二(2-氯乙基)氨基]苯酚反应，所 得产物用硅胶柱色谱法精制，所用洗脱剂为石油醚(b．p．40-60℃) 和乙酸乙酯的混合物(8．5∶1．5)。从而得到2，3-二甲基-3-(2，3，5 -三甲基-1，4-苯醌基)丁酸4-[二(2-氯乙基)氨基]苯酯的油状 物，收率20％； NMR谱：(CDCl3)1．25(d，3H)，1．45(s，3H)，1．50(s，3H)，1．95(s，3H)，1．97 (s，3H)，2．21(s，3H)，3．60(t，4H)，3．67(t，4H)，3．85(q，2H)，6．61(d，2H)， 6．82(d，2H)； 质谱：(M+Na+)502，504&506。

按如下方法制得用作起始原料的2，3-二甲基-3-(2，3，5-三 甲基-1，4-苯醌基)丁酸：

2，3-二甲基-2-丁烯酸乙酯(4．49g)在搅拌下加入到已经加热 到80℃的2，3，5-三甲基氢醌(4．58g)和甲磺酸(38ml)的混合物中， 该混合物在80℃搅拌2小时后倒入到冰水混合物中，所得混合物用乙 酸乙酯萃取。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)及蒸 发。然后用4∶1的石油醚(b．p．40-60℃)和乙酸乙酯的混合物作为 洗脱液将残留物进行硅胶柱色谱精制。从而得到6-羟基-3，4，4，5，7，8 -六甲基-3，4-二氢化香豆素(3．99g)； NMR谱：(CDCl3)1．13(d，3H)，1．39(s，3H)，1．4(s，3H)，2．18(s，3H)，2．21 (s，3H)，2．34(s，3H)，2．45(m，1H)，4．55(s，1H)。

N-溴琥珀酰亚胺(1．3g)的乙腈(39ml)溶液在搅拌下在15分 钟期间内滴加到上面得到的一部分3，4-二氢化香豆素(1．5g)、水 (12ml)和乙腈(108ml)的混合物中。该混合物在室温下搅拌30分 钟。让该混合物在乙醚和水之间进行分配。有机相用饱和氯化钠水溶 液洗涤，干燥(MgSO4)及蒸发。从而得到所需起始原料(1．7g)； NMR谱：(CDCl3)1．15(d，3H)，1．35(s，3H)，1．42(s，3H)，1．99(s，6H)，2．16 (s，3H)，3．67(m，1H)。

实例24

药物组合物

下面举例说明用于人体治疗或预防的这里定义的本发明的药物剂 量形式(活性成分称为“化合物X”)。 (a)片剂I                             mg／片 化合物X…………………………………    100 乳糖，欧洲药典…………………………   182．75 交联羧甲基纤维素钠……………………   12．0 玉米淀粉浆(5％w／v糊)………………    2．25 硬脂酸镁…………………………………   3．0 (b)片剂II                            mg／片 化合物X…………………………………    50 乳糖，欧洲药典…………………………   223．75 交联羧甲基纤维素钠……………………   6．0 玉米淀粉…………………………………   15．0 聚乙烯基吡咯烷酮(5％w／v糊)………    2．25 硬脂酸镁…………………………………   3．0 (c)片剂III                           mg／片 化合物X…………………………………    1．0 乳糖，欧洲药典…………………………   93．25 交联羧甲基纤维素钠……………………   4．0 玉米淀粉浆(5％w／v糊)………………    0．75 硬脂酸镁…………………………………   1．0 (d)胶囊                              mg／胶囊 化合物X…………………………………    10 乳糖，欧洲药典…………………………   488．5 镁糖，欧洲药典…………………………   1．5 (e)注射剂I                           (50mg／ml) 化合物X…………………………………    5．0％w／v 1M氢氧化钠溶液………………………     15．0％v／v 0．1M盐酸(pH调至7．6)…………… 聚乙二醇400……………………………    4．5％w／v 注射用水：加至100％ (f)注射剂II                          (10mg／ml) 化合物X…………………………………    1．0％w／v 磷酸钠BP…………………………………   3．6％w／v 0．1M氢氧化钠溶液………………………  15．0％v／v 注射用水：加至100％ (g)注射剂III                         (1mg／ml，缓冲至pH6) 化合物X…………………………………    0．1％w／v 磷酸钠BP………………………………     2．26％w／v 柠檬酸……………………………………   0．38％w／v 聚乙二醇400……………………………    3．5％w／v 注射用水：加至100％ (h)气溶胶I                           mg／ml 化合物X…………………………………    10．0 脱水山梨糖醇三油酸酯…………………   13．5 三氯氟甲烷………………………………   910．0 二氯二氟甲烷……………………………   490．0 (i)气溶胶II                          mg／ml 化合物X…………………………………    0．2 脱水山梨糖醇三油酸酯…………………   0．27 三氯氟甲烷………………………………   70．0 二氯二氟甲烷……………………………   280．0 二氯四氟乙烷……………………………   1094．0 (j)气溶胶III                          mg／ml 化合物X…………………………………     2．5 脱水山梨糖醇三油酸酯…………………    3．38 三氯氟甲烷………………………………    67．5 二氯二氟甲烷……………………………    1086．0 二氯四氟乙烷……………………………    191．6 (k)气溶胶IV                           mg／ml 化合物X…………………………………     2．5 大豆卵磷脂………………………………    2．7 三氯氟甲烷………………………………    67．5 二氯二氟甲烷……………………………    1086．0 二氯四氟乙烷……………………………    191．6 (1)软膏                               ml 化合物X…………………………………     40mg 乙醇………………………………………    300μl 水…………………………………………    300μl 1-十二烷基氮杂环庚酮-2……………      50μl 丙二醇……………………………………    加至1ml

注：上述制剂可按制药技术中熟知的传统方法制得。片剂(a)- (c)可按传统方法包以肠衣，例如提供纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯的 包衣。气溶胶制剂(h)-(k)可以和标准的计量剂量气溶胶分散器 一起使用，悬浮剂脱水山梨糖醇三油酸酯和大豆卵磷脂可用其它悬浮 剂如脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇倍半油酸酯、吐温-80、 聚甘油油酸酯或油酸代替。