取代的1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮及其作为GLUN2B受体调节剂的用途专利检索-自闭症自闭症谱系障碍心理学与精神病学专利检索查询-专利查询网

取代的1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮及其作为GLUN2B受体调节剂的用途

阅读：319发布：2021-01-24

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权利要求

1.一种化合物以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，具有式(I)的结构：
其中
R1为H；CH2F；或CH3；
R2选自由以下项组成的组：苯基；被各自独立地选自由以下项组成的组的一个、两个或三个成员取代的苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基、N(CH3)2和环丙基；吡啶基；被F、C1-4烷基或C1-4卤代烷基取代的吡啶基；噻唑基；被C1-6烷基或C1-6卤代烷基取代的噻唑基；噻吩基；以及被各自独立地选自由以下项组成的组的一个或两个成员取代的噻吩基：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CH2OH、CH2OCH3和环丙基；
R3为H；
4
R选自由以下项组成的组：
(a) 其中环A为任选地含有附加的氧杂原子的4-6元杂环，所述4-6元杂环
选自由以下项组成的组：氮杂环丁烷基；被独立地选自由以下项组成的组的一个或两个成员取代的氮杂环丁烷基：F、OH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CH2OCH3、CN和OCH3；吡咯烷基；两个F成员取代的吡咯烷基；吗啉基；哌啶基；被C1-6烷基取代的哌嗪基；以及(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基)；
(b) 其中R4b选自由以下项组成的组：H；C1-6烷基；CH2CH2OCH3；C3-6环烷基；
被独立地选自由F或CH3组成的组的两个或三个成员取代的C3-6环烷基；氧杂环丁烷基；被CH3取代的氧杂环丁烷基；以及吡啶基；
(c) 其中R4c选自由以下项组成的组：环丙基；被一个或两个F成员取代的环丙
基；CH(OH)环丙基；氮杂环丁烷基；CH2-氮杂环丁烷基；被独立地选自以下的一个或两个成员取代的CH2-氮杂环丁烷基：F、OH、OCH3和CF3；氧杂环丁烷基；被F或CH3取代的氧杂环丁烷基；四氢呋喃基；四氢吡喃基；CH2吡咯烷基；被CH3、OH或OCH3取代的CH2吡咯烷基；CH2哌啶基；
被OH或F取代的CH2哌啶基；吗啉基；被一个或两个CH3成员取代的吡唑基；被CH3取代的三唑基；四唑基；被一个或两个CH3成员取代的异噁唑基；被CH3或CH2OCH3取代的噁二唑基；噻二唑基；吡啶基；被独立地选自由以下项组成的组的一个或两个成员取代的吡啶基：Cl、F、CH3、OCH3和CF3；(2-氧代-1H-吡啶-3-基)；6-氧代-1H-吡啶-3-基；嘧啶基；被F或CH3取代的嘧啶基；吡嗪基；哒嗪基；被OCH3取代的哒嗪基；苯基；被独立地选自由以下项组成的组的一个或两个成员取代的苯基：卤素、CN、OCH3、C1-6烷基和CF3；
(d) 其中R4d选自由以下项组成的组：OH、C1-6烷基、O-C1-6烷基、C3-6环烷基、噻吩基和噻唑基；以及
(e)被独立地选自OH、OCH1-6烷基或环丙基的一个或两个成员取代的C2-6烷基；CH2CH2NH(C1-6烷基)；CH2CH2NH(CH2CH2OH)；CH2CH2NH(C3-6环烷基)；以及二氟(3-吡啶基)甲基；并且R1a和R1b各自独立地为H或CH3。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为H。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为CH3或CH2F。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1a为H。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为苯基；被各自独立地选自由以下项组成的组的一个、两个或三个成员取代的苯基：Cl、F、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基、N(CH3)2和环丙基；吡啶基；或被CF3取代的吡啶基；
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为被C1-6烷基或CF3取代的噻唑基；噻吩基；或被各自独立地选自由以下项组成的组的一个或两个成员取代的噻吩基：Cl、F、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CH2OH、CH2OCD3和环丙基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为H或CH3，R2为苯基，其中所述苯基任选地被独立地选自下列的一个、两个或三个成员取代：卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；或噻吩基，其中所述噻吩基任选地被独立地选自下列的一个或两个成员取代：卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；R3为H；并且R4为
8.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为苯基；邻甲苯基；间甲苯基；对甲苯基；4-叔丁基苯基；3-(三氟甲基)苯基；4-氟苯基；3-氟苯基；3-氰基苯基；3-氯苯基；4-氯苯基；3-(二氟甲基)苯基；3-甲氧基苯基；3-(二氟甲氧基)苯基；4-甲氧基苯基；3-(三氟甲氧基)苯基；
2-乙氧基苯基；3-乙氧基苯基；3-环丙基苯基；3-(二甲基氨基)苯基；2,3-二氯苯基；2,3-二氟苯基；2,3-二甲基苯基；2-氟-3-(三氟甲基)苯基；2,4-二甲氧基苯基；2,3-二甲氧基苯基；2,4-二氟苯基；3,4-二氟苯基；3,4-二氯苯基；3-(二氟甲基)-4-氟-苯基；5-(二氟甲基)-2-氟苯基；2,6-二甲基苯基；3,5-二甲基苯基；3,5-二氟苯基；3-氟-5-(三氟甲基)苯基；2-甲基-5-(三氟甲基)苯基；2-甲基-3-(三氟甲基)苯基；4-氯-3-甲基-苯基；4-氟-3-(三氟甲基)苯基；4-氯-3-(三氟甲基)苯基；2-乙氧基-5-氟-苯基；3-氯-2-氟-苯基；3-氯-
4-氟-苯基；2-氯-4-甲氧基-苯基；4-氟-2-甲基-苯基；4-氟-2-甲氧基-苯基；2-氟-6-甲氧基-苯基；3-氟-4-甲氧基-苯基；3-氟-5-甲基-苯基；2-氟-3-甲基-苯基；4-氟-3-甲基-苯基；4-甲氧基-3-甲基-苯基；4-氟-2,3-二甲基-苯基；2,4-二氟-3-甲基-苯基；2,3,4-三氟苯基；3,4,5-三氟苯基；3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基；3-吡啶基；2-(三氟甲基)-4-吡啶基；
2-噻吩基；5-甲基-2-噻吩基；5-乙基-2-噻吩基；4-甲基-2-噻吩基；5-(三氘甲氧基甲基；5-(羟甲基)-2-噻吩基；5-氟-2-噻吩基；5-氯-2-噻吩基；5-环丙基-2-噻吩基；5-氯-4-甲基-
2-噻吩基；5-(二氟甲基)-2-噻吩基；5-(二氟甲基)-3-噻吩基；5-(三氟甲基)-2-噻吩基；5-(三氟甲基)-3-噻吩基；2-(三氟甲基)-3-噻吩基；4-(二氟甲基)-2-噻吩基；5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-2-噻吩基；4-甲基噻唑-2-基；2-甲基噻唑-5-基；2-(三氟甲基)噻唑-5-基；或2-(三氟甲基)噻唑-4-基。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中R3为H。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中R3为D或T。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中R4为其中环A为
12.根据权利要求1所述的化合物，其中R4为
13.根据权利要求1所述的化合物，其中R4为
14.根据权利要求1所述的化合物，其中R4为
15.根据权利要求1所述的化合物，其中R4为
其中
Ra独立地选自：卤素、CN、OCH3、C1-6烷基和CF3；
Rb独立地选自：Cl、F、CH3、OCH3和CF3；
Rc为F或CH3；
Rd为OCH3；
m为0或1；并且
n为0、1或2。
16.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1为H或CH3；
R2为被各自独立地选自由以下项组成的组的一个、两个或三个成员取代的苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和OC1-6烷基；
R3为H；并且
R4为
17.根据权利要求1所述的化合物以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，具有式(IA)的结构：
其中R1为H；CH2F；或CH3；
R2为被各自独立地选自由以下项组成的组的一个、两个或三个成员取代的苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6烷基；被C1-6烷基取代的噻唑基；以及被各自独立地选自由以下项组成的组的一个或两个成员取代的噻吩基：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CH2OH、CH2OCH3和环丙基；
R3为H或T；并且
环A为
18.根据权利要求17所述的化合物，其中
R1为H；CH2F；或CH3；
R2为3-(三氟甲基)苯基、4-氟-3-甲基-苯基、2,4-二氟-3-甲基-苯基、5-(三氟甲基)-2-噻吩基、5-(二氟甲基)-2-噻吩基或5-氯-4-甲基-2-噻吩基；
R3为H；并且
环A为
19.根据权利要求17所述的化合物，其中R2为间甲苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-(三氟甲基)苯基、5-甲基-2-噻吩基、5-乙基-2-噻吩基、5-(羟甲基)-2-噻吩基、5-环丙基-2-噻吩基、5-(三氘甲氧基甲基)-2-噻吩基、5-(三氟甲基)-2-噻吩基、5-(三氟甲基)-3-噻吩基、2-(三氟甲基)-3-噻吩基、5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-2-噻吩基、5-(三氟甲基)噻吩-2-基、5-氟-2-噻吩基、5-氯-4-甲基-2-噻吩基、5-(二氟甲基)-2-噻吩基、4-(二氟甲基)-2-噻吩基、
5-(二氟甲基)-3-噻吩基、4-甲基噻唑-2-基、2-甲基噻唑-5-基、4-甲氧基苯基、4-氟-2-甲基-苯基、2-氟-3-甲基-苯基、4-氟-3-甲基-苯基、3,5-二氟苯基、3,4-二氟苯基、2,4-二氟-
3-甲基-苯基、3,4,5-三氟苯基、2-(三氟甲基)噻唑-5-基、2-(三氟甲基)噻唑-4-基、2-甲基-5-(三氟甲基)苯基、2-甲基-3-(三氟甲基)苯基、2-氟-3-(三氟甲基)苯基或4-氟-3-(三氟甲基)苯基。
20.根据权利要求1所述的化合物以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，具有式(IB)的结构：
其中R1和R1b各自独立地为H或CH3；
R2选自由以下项组成的组：被各自独立地选自由以下项组成的组的一个、两个或三个成员取代的苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6烷基；吡啶基；被C1-6烷基取代的噻唑基；
以及被各自独立地选自由以下项组成的组的一个或两个成员取代的噻吩基：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CH2OH和环丙基；
R3为H；并且
R4b为H、C1-6烷基、2-甲氧基乙基、C3-6环烷基、3,3-二氟环丁基、3,3-二氟-1-甲基-环丁基、环戊基、氧杂环丁烷-3-基、3-甲基氧杂环丁烷-3-基或2-吡啶基。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中
R1为H；CH2F；或CH3；
R1b为CH3；
R2为3-(三氟甲基)苯基、4-氟-3-甲基-苯基、2,4-二氟-3-甲基-苯基、5-(三氟甲基)-2-噻吩基、5-(二氟甲基)-2-噻吩基或5-氯-4-甲基-2-噻吩基；
R3为H；并且
R4b为CH3。
22.根据权利要求20所述的化合物，其中R2为3-吡啶基、5-甲基-2-噻吩基、4-甲基-2-噻吩基、5-环丙基-2-噻吩基、5-乙基-2-噻吩基、5-氯-2-噻吩基、5-(羟甲基)-2-噻吩基、5-(三氟甲基)-2-噻吩基、5-(三氟甲基)-3-噻吩基、2-(三氟甲基)-3-噻吩基、5-(二氟甲基)-
2-噻吩基、5-(二氟甲基)-3-噻吩基、5-氯-4-甲基-2-噻吩基、5-氟-2-噻吩基、5-氟-2-噻吩基、2-甲基噻唑-5-基、3,5-二甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟-2-甲基-苯基、
2-氟-3-甲基-苯基、4-氟-3-甲基-苯基、4-氯苯基、2,3-二氟苯基、3,5-二氟苯基、3,4-二氟苯基、2-乙氧基苯基、3-乙氧基苯基、4-甲氧基-3-甲基-苯基、4-氟-2-甲氧基-苯基、2-氟-
6-甲氧基-苯基、2,4-二氟-3-甲基-苯基、3-(二氟甲基)苯基、3-氯-4-氟-苯基、2,4-二甲氧基苯基、2-乙氧基-5-氟-苯基、2-氯-4-甲氧基-苯基、3-(三氟甲基)苯基、2-(三氟甲基)噻唑-5-基、2-(三氟甲基)噻唑-4-基、2-氟-3-(三氟甲基)苯基或3,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基。
23.根据权利要求1所述的化合物以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，具有式(IC)的结构：
其中R1为H或CH3；
R2选自由以下项组成的组：苯基；被各自独立地选自由以下项组成的组的一个、两个或三个成员取代的苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基和N(CH3)2；
被CF3取代的吡啶基；以及被各自独立地选自由以下项组成的组的一个或两个成员取代的噻吩基：卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；并且
R4c选自由以下项组成的组：环丙基；被一个或两个F成员取代的环丙基；CH(OH)环丙基；
氮杂环丁烷基；CH2-氮杂环丁烷基；被独立地选自以下的一个或两个成员取代的CH2-氮杂环丁烷基：F、OH、OCH3和CF3；氧杂环丁烷基；被F或CH3取代的氧杂环丁烷基；四氢呋喃基；四氢吡喃基；CH2吡咯烷基；被CH3、OH或OCH3取代的CH2吡咯烷基；CH2哌啶基；被OH或F取代的CH2哌啶基；吗啉基；被一个或两个CH3成员取代的吡唑基；被CH3取代的三唑基；四唑基；被一个或两个CH3成员取代的异噁唑基；被CH3或CH2OCH3取代的噁二唑基；噻二唑基；吡啶基；被独立地选自由以下项组成的组的一个或两个成员取代的吡啶基：Cl、F、CH3、OCH3和CF3；(2-氧代-
1H-吡啶-3-基)；6-氧代-1H-吡啶-3-基；嘧啶基；被F或CH3取代的嘧啶基；吡嗪基；哒嗪基；
被OCH3取代的哒嗪基；苯基；被独立地选自由以下项组成的组的一个或两个成员取代的苯基：卤素、CN、OCH3、C1-6烷基和CF3。
24.根据权利要求1所述的化合物以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物，具有式(ID)的结构：
1
其中R为H或CH3；
R2为间甲苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-氯苯基、2,4-二氟-3-甲基-苯基、3,4-二氟苯基、
4-氟-3-甲基-苯基、3-环丙基苯基、3-氟-4-甲氧基-苯基、2-乙氧基苯基、3-乙氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-乙氧基-5-氟-苯基、4-氟-2-甲氧基-苯基或3-氯-4-氟-苯基；并且
4d
R 为OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、OC1-6烷基、2-噻吩基或噻唑-2-基。
25.一种化合物，所述化合物选自由以下项组成的组：
6-(4-甲氧基苯基)-1-(2-吗啉代-2-氧代-乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(4-氟-2-甲基-苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
N-乙基-2-[6-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺；
(S*)-1-(2-羟丁基)-6-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
(R*)-1-(2-羟丁基)-6-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-1-(2-吡啶基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(3-氟苯基)-3-甲基-1-(嘧啶-4-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
2-[6-(5-氯-2-噻吩基)-3-甲基-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
6-[5-(二氟甲基)-2-噻吩基]-1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-6-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(4-氟苯基)-1-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(4-氟苯基)-1-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
3-甲基-1-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-6-(4-甲基-2-噻吩基)咪唑并[4,5-b]吡啶-
2-酮；
6-(4-氟苯基)-1-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[(1,5-二甲基吡唑-3-基)甲基]-6-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]-3-甲基-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-
2-酮；
1-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
N-环丙基-2-[2-氧代-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺；
1-[(3-氯苯基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-(嘧啶-4-基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
(R/S)-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
N,N-二甲基-2-[2-氧代-6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺；
1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
N,N-二甲基-2-[3-甲基-2-氧代-6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺；
1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-1-(2-氧代丁基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
(R/S)-1-(2-环丙基-2-羟基-乙基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-
2-酮；
1-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-
2-酮；
(R/S)-6-(4-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(4-甲氧基苯基)-1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
N-环丙基-2-[6-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺；
2-[6-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N-环丙基-乙酰胺；
N-环丙基-2-[6-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺；
N-环丙基-2-[6-(3,5-二甲基苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺；
N-环丙基-2-[6-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N-甲基-乙酰胺；
N-环丙基-2-[6-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N-甲基-乙酰胺；
N-环丙基-2-[6-(4-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺；
(R*)-6-(4-氟-2-甲基-苯基)-1-(2-羟丁基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
*
(S)-6-(4-氟-2-甲基-苯基)-1-(2-羟丁基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-1-(3-吡啶基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-1-(4-吡啶基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-1-(吡嗪-2-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-1-(嘧啶-5-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-1-(哒嗪-3-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(3-氟苯基)-3-甲基-1-(3-吡啶基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(3-氟苯基)-3-甲基-1-(4-吡啶基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(3-氟苯基)-3-甲基-1-(2-吡啶基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(3-氟苯基)-3-甲基-1-(嘧啶-5-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(3-氟苯基)-3-甲基-1-(吡嗪-2-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(3-氟苯基)-3-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(3-氟苯基)-3-甲基-1-(哒嗪-3-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1-(4-吡啶基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1-(3-吡啶基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1-(嘧啶-5-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1-(哒嗪-3-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1-(2-吡啶基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1-(吡嗪-2-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-1-(4-吡啶基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-1-(哒嗪-3-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-1-(2-吡啶基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-1-(嘧啶-5-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1-(嘧啶-4-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-1-(嘧啶-4-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-1-(嘧啶-4-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
3-甲基-1-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-
2-酮；
3-甲基-1-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
3-甲基-1-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
N,N-二甲基-2-[3-甲基-6-(5-甲基-2-噻吩基)-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺；
2-[6-(5-乙基-2-噻吩基)-3-甲基-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
N,N-二甲基-2-[3-甲基-6-(4-甲基-2-噻吩基)-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺；
1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-(5-氟-2-噻吩基)-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
2-[6-(5-氟-2-噻吩基)-3-甲基-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-(5-氟-2-噻吩基)-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
3-甲基-1-(哒嗪-3-基甲基)-6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(5-氟-2-噻吩基)-3-甲基-1-(哒嗪-3-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-6-(4-甲基噻唑-2-基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-(5-乙基-2-噻吩基)-3-甲基-咪唑并[4,
5-b]吡啶-2-酮；
6-(5-乙基-2-噻吩基)-1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-[5-(羟甲基)-2-噻吩基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-[5-(羟甲基)-2-噻吩基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
2-[6-[5-(羟甲基)-2-噻吩基]-3-甲基-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-6-[2-(三氟甲基)-3-噻吩基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-[5-(二氟甲基)-2-噻吩基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
2-[6-[5-(二氟甲基)-2-噻吩基]-3-甲基-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-6-[2-(三氟甲基)-3-噻吩基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
N,N-二甲基-2-[3-甲基-2-氧代-6-[2-(三氟甲基)-3-噻吩基]咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺；
2-[6-[5-(二氟甲基)-3-噻吩基]-3-甲基-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-[5-(二氟甲基)-3-噻吩基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-[5-(二氟甲基)-3-噻吩基]-1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-[5-(二氟甲基)-2-噻吩基]-3-甲基-1-(哒嗪-3-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
N,N-二甲基-2-[3-甲基-2-氧代-6-[5-(三氟甲基)-3-噻吩基]咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺；
1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-6-[5-(三氟甲基)-3-噻吩基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
3-甲基-1-(哒嗪-3-基甲基)-6-[5-(三氟甲基)-3-噻吩基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-6-[5-(三氟甲基)-3-噻吩基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-(5-环丙基-2-噻吩基)-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(5-环丙基-2-噻吩基)-1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-6-[2-(三氟甲基)噻唑-4-基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
N,N-二甲基-2-[3-甲基-2-氧代-6-[2-(三氟甲基)噻唑-4-基]咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺；
1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-6-[2-(三氟甲基)噻唑-4-基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
2-[6-(5-环丙基-2-噻吩基)-3-甲基-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-6-[5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-2-噻吩基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-6-(2-甲基噻唑-5-基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-6-(2-甲基噻唑-5-基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
N,N-二甲基-2-[3-甲基-6-(2-甲基噻唑-5-基)-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺；
1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-6-[2-(三氟甲基)噻唑-5-基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-6-[2-(三氟甲基)噻唑-5-基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-[4-(二氟甲基)-2-噻吩基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-[4-(二氟甲基)-2-噻吩基]-1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
N,N-二甲基-2-[3-甲基-2-氧代-6-[2-(三氟甲基)噻唑-5-基]咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺；
1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-甲基-6-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮-7-D；
N,N-二甲基-2-[3-甲基-2-氧代-6-[5-(三氘甲氧基甲基)-2-噻吩基]咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺；
1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-6-[5-(三氘甲氧基甲基)-2-噻吩基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-6-[5-(三氘甲氧基甲基)-2-噻吩基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-甲基-6-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮-7-T；
1-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-6-(4-甲基-2-噻吩基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-6-(邻甲苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-6-(4-甲基-2-噻吩基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(4-氟苯基)-1-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(3-氯-4-氟-苯基)-1-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(3,4-二氟苯基)-1-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(2,4-二氟苯基)-1-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
(R/S)-3-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
2-[2-氧代-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酸乙酯；
2-[2-氧代-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酸；
2-[3-甲基-2-氧代-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酸乙酯；
2-[3-甲基-2-氧代-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酸；
1-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-1-(吡嗪-2-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(4-氟苯基)-1-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(4-氟苯基)-1-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(4-氟苯基)-1-[(1-甲基三唑-4-基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(3,4-二氟苯基)-1-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-
2-酮；
6-(3,4-二氟苯基)-1-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-
2-酮；
6-(3,4-二氟苯基)-1-[[3-(甲氧基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]-3H-咪唑并[4,
5-b]吡啶-2-酮；
1-(2-吡咯烷-1-基乙基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[2-(环丙基氨基)乙基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[2-(环丁基氨基)乙基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]-6-(4-氟-2-甲基-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]-6-(邻甲苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]-6-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]-6-(间甲苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]-6-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]-6-(4-氟-3-甲基-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]-6-(2,6-二甲基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]-6-(3-氯苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]-6-(3,5-二氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]-6-[3-(三氟甲氧基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-
2-酮；
1-[2-(1-哌啶基)乙基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[2-(4-氟-1-哌啶基)乙基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[2-(3-甲基吡咯烷-1-基)乙基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-
2-酮；
1-[2-(4-羟基-1-哌啶基)乙基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[2-[3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]乙基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,
5-b]吡啶-2-酮；
1-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]-6-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]-6-(2,3-二甲基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]-6-(3,5-二甲基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]-6-(4-氟-2,3-二甲基-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]-6-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(3,5-二氟苯基)-1-[2-(2-羟乙基氨基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(3,5-二氟苯基)-1-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(3,5-二氟苯基)-1-[2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-
2-酮；
6-(3,5-二氟苯基)-1-[2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(4-氟-2-甲基-苯基)-1-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(2,6-二甲基苯基)-1-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(邻甲苯基)-1-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-苯基-1-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基]-6-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,
5-b]吡啶-2-酮；
6-(2,3-二甲基苯基)-1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-
2-酮；
6-(3,5-二甲基苯基)-1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-
2-酮；
1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基]-6-(4-氟-2,3-二甲基-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基]-6-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,
5-b]吡啶-2-酮；
1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基]-6-(邻甲苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基]-6-(4-氟-2-甲基-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基]-6-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(3,5-二氟苯基)-1-[2-(丙基氨基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
N-环丁基-2-[2-氧代-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺；
1-[2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
N-(氧杂环丁烷-3-基)-2-[2-氧代-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-
1-基]乙酰胺；
1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
N-(3,3-二氟环丁基)-2-[2-氧代-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺；
1-[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
3-甲基-1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
N-(3,3-二氟-1-甲基-环丁基)-2-[3-甲基-2-氧代-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,
5-b]吡啶-1-基]乙酰胺；
N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-2-[3-甲基-2-氧代-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,
5-b]吡啶-1-基]乙酰胺；
N-(3,3-二氟环丁基)-2-[3-甲基-2-氧代-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺；
1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-
2-酮；
(R/S)-N-环丙基-2-[2-氧代-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]丙酰胺；
(R/S)-1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-甲基-2-氧代-乙基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-(2-吗啉代-2-氧代-乙基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
N-环戊基-2-[2-氧代-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺；
1-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[2-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基)-2-氧代-乙基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
2-[2-氧代-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N-(2-吡啶基)乙酰胺；
N-(3,3-二氟-1-甲基-环丁基)-2-[2-氧代-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺；
1-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-(环丙基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
3-[[2-氧代-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]甲基]苄腈；
2-[[2-氧代-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]甲基]苄腈；
1-[2-氧代-2-(2-噻吩基)乙基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-(2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
(R/S)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-
2-酮；
(R/S)-1-(吗啉-2-基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
(R/S)-1-(四氢吡喃-2-基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-[3-(三氟甲基)苯基]-1-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[(3-氟-4-甲氧基-苯基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[(4-氟-3-甲基-苯基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[(3-氟苯基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
(R*)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
(S*)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
(R/S)-1-[(2,2-二氟环丙基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-
2-酮；
1-[(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-
2-酮；
1-(嘧啶-2-基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-(2-吡啶基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-(4-吡啶基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-(3-吡啶基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[(2-甲基嘧啶-5-基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-(哒嗪-3-基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[(3-甲氧基-2-吡啶基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[(3-氟-5-甲基-2-吡啶基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-
2-酮；
1-[(6-甲基-3-吡啶基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-(2H-四唑-5-基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[二氟(3-吡啶基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[(6-氟-3-吡啶基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-(2-环丙基-2-氧代-乙基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-(2-氧代丁基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-(3-甲基-2-氧代-丁基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[(5-甲基-3-吡啶基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-(噻二唑-4-基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[(6-氧代-1H-吡啶-3-基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-
2-酮；
(R/S)-1-(氮杂环丁烷-2-基甲基)-3-甲基-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
3-甲基-1-(嘧啶-4-基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
3-甲基-1-(嘧啶-5-基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
3-甲基-1-[(2-甲基嘧啶-4-基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
3-甲基-1-(吡嗪-2-基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
3-甲基-1-(4-吡啶基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
3-甲基-1-(2-吡啶基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[(6-甲氧基哒嗪-3-基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-(吡嗪-2-基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[(2-甲基嘧啶-4-基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-(嘧啶-5-基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[(5-氟嘧啶-2-基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-[3-(三氟甲基)苯基]-1-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-[3-(三氟甲基)苯基]-1-[[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-[3-(三氟甲基)苯基]-1-[[4-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
3-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-(2-环丁基-2-氧代-乙基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
(R/S)-1-(氮杂环丁烷-2-基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-
2-酮；
(R/S)-1-(氮杂环丁烷-2-基甲基)-6-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
(R/S)-1-(氮杂环丁烷-2-基甲基)-6-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
(R/S)-1-(氮杂环丁烷-2-基甲基)-6-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
(R/S)-1-(氮杂环丁烷-2-基甲基)-6-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
(R/S)-1-(氮杂环丁烷-2-基甲基)-6-(2,3-二氯苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-[(5-甲基-3-吡啶基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-1-[(5-甲基-3-吡啶基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-
2-酮；
(R/S)-6-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(3,4-二氟苯基)-1-[(5-甲基-3-吡啶基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(3-氯苯基)-1-[(5-甲基-3-吡啶基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(3-氟苯基)-1-[(5-甲基-3-吡啶基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(3,4-二氟苯基)-1-[(4-甲基-3-吡啶基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(3-氟苯基)-1-[(4-甲基-3-吡啶基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-[(4-甲基-3-吡啶基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-1-[(4-甲基-3-吡啶基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-
2-酮；
6-(3,4-二氟苯基)-1-(2-吡啶基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-1-(2-吡啶基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(3-氟苯基)-1-(2-吡啶基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(3-氯苯基)-1-(2-吡啶基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-(2-吡啶基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(3,4-二氟苯基)-1-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(3-氟苯基)-1-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(4-氟苯基)-1-(2-吡啶基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-[3-(二氟甲基)苯基]-1-(2-吡啶基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(3-甲氧基苯基)-1-(2-吡啶基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(对甲苯基)-1-(2-吡啶基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(3-氟苯基)-1-(3-吡啶基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-[3-(二氟甲基)苯基]-1-(3-吡啶基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(3,4-二氟苯基)-1-(3-吡啶基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-1-(3-吡啶基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-(3-吡啶基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(4-氟苯基)-1-(3-吡啶基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(3-氯苯基)-1-(3-吡啶基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(间甲苯基)-1-(3-吡啶基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(3,4-二氟苯基)-1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-[3-(二氟甲氧基)苯基]-1-(3-吡啶基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-[3-(二氟甲基)苯基]-1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(2,3-二氟苯基)-1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-[3-(二氟甲氧基)苯基]-1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(3-氯苯基)-1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(4-氯-3-甲基-苯基)-1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]-6-[3-(三氟甲氧基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[(5-甲基-3-吡啶基)甲基]-6-(3,4,5-三氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1-[(5-甲基-3-吡啶基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-
2-酮；
6-(2,3-二氟苯基)-1-[(5-甲基-3-吡啶基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(3,5-二氟苯基)-1-[(5-甲基-3-吡啶基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[(4-甲基-3-吡啶基)甲基]-6-(3,4,5-三氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[(4-甲基-3-吡啶基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1-[(4-甲基-3-吡啶基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-
2-酮；
1-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-1-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-
2-酮；
6-(3,5-二氟苯基)-1-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(2,3-二氟苯基)-1-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-(4-氟-2-甲基-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
2-[6-(5-氯-4-甲基-2-噻吩基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
2-[6-(5-氯-4-甲基-2-噻吩基)-3-甲基-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-(5-氯-4-甲基-2-噻吩基)-3H-咪唑并[4,
5-b]吡啶-2-酮；
1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-(5-氯-4-甲基-2-噻吩基)-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-6-(5-甲基-2-噻吩基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
3-甲基-1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(3,4-二氟苯基)-1-(2-氧代丁基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-(2-氧代丁基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(间甲苯基)-1-(2-氧代丁基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
(R/S)-6-(3,4-二氟苯基)-1-(2-羟丁基)-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
(R/S)-6-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-(2-羟丁基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
(R/S)-1-(2-羟丁基)-6-(间甲苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
(R/S)-6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-1-(2-羟丁基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
(R/S)-1-(2-羟丁基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
(R/S)-1-(2-羟基-3-甲基-丁基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-1-(3-吡啶基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-[3-(二氟甲氧基)苯基]-1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-
2-酮；
6-(3,4-二氟苯基)-1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-6-(3,4,5-三氟苯基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-6-[3-(三氟甲氧基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(2,3-二氟苯基)-1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-6-(2,3,4-三氟苯基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(3-氯苯基)-1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(3-氯-2-氟-苯基)-1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-6-(间甲苯基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(3,4-二氯苯基)-1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(2-氟-3-甲基-苯基)-1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
3-甲基-1-(3-吡啶基甲基)-6-(3,4,5-三氟苯基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-1-(3-吡啶基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(3-氯-4-氟-苯基)-3-甲基-1-(3-吡啶基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
3-甲基-6-(间甲苯基)-1-(3-吡啶基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(2-氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-1-(3-吡啶基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-甲基-1-(3-吡啶基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(3-氯-2-氟-苯基)-3-甲基-1-(3-吡啶基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-甲基-1-(3-吡啶基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
3-甲基-1-(3-吡啶基甲基)-6-(2,3,4-三氟苯基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
3-甲基-1-(3-吡啶基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-[3-(二氟甲基)苯基]-3-甲基-1-(3-吡啶基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
3-甲基-1-(3-吡啶基甲基)-6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(5-氯-4-甲基-2-噻吩基)-3-甲基-1-(3-吡啶基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[(5-氯-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[(5-氯-3-吡啶基)甲基]-6-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[(5-氯-3-吡啶基)甲基]-6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[(5-氯-3-吡啶基)甲基]-6-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[(5-氯-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-6-(3,4,5-三氟苯基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[(5-氯-3-吡啶基)甲基]-6-(2-氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(5-氯-4-甲基-2-噻吩基)-1-[(5-氯-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[(5-氯-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[(5-氯-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-6-(间甲苯基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[(5-氯-3-吡啶基)甲基]-6-(2,3-二氟苯基)-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(3-氯苯基)-3-甲基-1-(哒嗪-3-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-[3-(二氟甲基)苯基]-3-甲基-1-(哒嗪-3-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
3-甲基-1-(哒嗪-3-基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
3-甲基-6-(间甲苯基)-1-(哒嗪-3-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(3-氯-4-氟-苯基)-3-甲基-1-(哒嗪-3-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(3-氟-5-甲基-苯基)-3-甲基-1-(哒嗪-3-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-甲基-1-(哒嗪-3-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-3-甲基-1-(哒嗪-3-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3-甲基-1-(哒嗪-3-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-[3,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基]-3-甲基-1-(哒嗪-3-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-
2-酮；
3-甲基-1-(2-氧代丁基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-1-(2-氧代丁基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1-(2-氧代丁基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-1-(2-氧代丁基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(3-环丙基苯基)-3-甲基-1-(2-氧代丁基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
(R/S)-6-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-(2-羟基-4-甲氧基-丁基)-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
(R/S)-6-[3-(二氟甲基)苯基]-3-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
(R/S)-6-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
(R/S)-6-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
(R/S)-6-(3-氯苯基)-3-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
(R/S)-3-甲基-6-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)咪唑并[4,
5-b]吡啶-2-酮；
(R/S)-1-(2,4-二羟基丁基)-3-甲基-6-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-6-(3,4,5-三氟苯基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(3,4-二氟苯基)-1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-咪唑并[4,
5-b]吡啶-2-酮；
1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-6-(间甲苯基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-(2-氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(3-氯苯基)-1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,
5-b]吡啶-2-酮；
1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-咪唑并[4,
5-b]吡啶-2-酮；
1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-6-(3,4,5-三氟苯基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-(2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(4-氟-3-甲基苯基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
1-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-(3-氟苯基)-3-甲基-咪唑并[4,
5-b]吡啶-2-酮；
1-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-(2-氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
N,N-二甲基-2-[3-甲基-2-氧代-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺；
2-[6-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
2-[6-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
2-[6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
2-[6-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-甲基-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
2-[6-(2,3-二氟苯基)-3-甲基-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
2-[6-[3-(二氟甲基)苯基]-3-甲基-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
2-[6-(2-氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
2-[6-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
N,N-二甲基-2-[3-甲基-2-氧代-6-(3-吡啶基)咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺；
1-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
2-[6-[3,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基]-3-甲基-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
2-[2-氧代-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺；
2-[6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺；
2-[6-(3-氯-4-氟-苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺；
N-甲基-2-[2-氧代-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺；
2-[6-(4-氯苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N-甲基-乙酰胺；
2-[6-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N-甲基-乙酰胺；
2-[6-(3,5-二甲基苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N-甲基-乙酰胺；
2-[6-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N-甲基-乙酰胺；
2-[6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N-甲基-乙酰胺；
2-[6-(2-乙氧基苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N-甲基-乙酰胺；
N-(2-甲氧基乙基)-2-[2-氧代-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺；
2-[6-(2-乙氧基-5-氟-苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺；
N-(2-甲氧基乙基)-2-[6-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺；
N-(2-甲氧基乙基)-2-[2-氧代-6-(3-吡啶基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺；
2-[6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺；
N-环丙基-2-[6-(3,5-二氟苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺；
2-[6-(3-氯-4-氟-苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N-环丙基-乙酰胺；
N-环丙基-2-[6-(3-乙氧基苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺；
N-环丙基-2-[6-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺；
N-环丙基-2-[6-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺；
N-环丙基-2-[6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺；
2-[6-(4-氯苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N-环丙基-乙酰胺；
N-环丙基-2-[6-(2,4-二甲氧基苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺；
N-环丙基-2-[6-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺；
N-环丙基-2-[6-(2-乙氧基苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺；
6-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-[2-氧代-2-(2-噻吩基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-
2-酮；
6-(2-乙氧基苯基)-1-[2-氧代-2-(2-噻吩基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(4-氯苯基)-1-[2-氧代-2-(2-噻吩基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(2-乙氧基-5-氟-苯基)-1-[2-氧代-2-(2-噻吩基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-
2-酮；
6-(4-甲氧基苯基)-1-[2-氧代-2-(2-噻吩基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-1-[2-氧代-2-(2-噻吩基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-
2-酮；
6-(3-乙氧基苯基)-1-[2-氧代-2-(2-噻吩基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(3-氯-4-氟-苯基)-1-[2-氧代-2-(2-噻吩基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-(环丙基甲基)-6-(2,4-二甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-(环丙基甲基)-6-(2-乙氧基-5-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-(环丙基甲基)-6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-(环丙基甲基)-6-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-(环丙基甲基)-6-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-(环丙基甲基)-6-(3,5-二氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-(环丙基甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-(环丙基甲基)-6-(2-噻吩基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-(环丙基甲基)-6-[3-(二甲基氨基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-(环丙基甲基)-6-(3,5-二甲基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(3-甲氧基苯基)-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
4-[[6-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]甲基]苄腈；
3-[[6-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]甲基]苄腈；
3-[[6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]甲基]苄腈；
3-[[6-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]甲基]苄腈；
3-[[6-(3-氯-4-氟-苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]甲基]苄腈；
2-[[6-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]甲基]苄腈；
2-[[6-(4-氯苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]甲基]苄腈；
2-[[6-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]甲基]苄腈；
2-[[6-(2-乙氧基苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]甲基]苄腈；
2-[[6-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]甲基]苄腈；
2-[[6-(3-氰基苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]甲基]苄腈；
2-[[6-(2,4-二甲氧基苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]甲基]苄腈；
2-[[6-(3,5-二甲基苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]甲基]苄腈；
2-[[6-(2-乙氧基-5-氟-苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]甲基]苄腈；
2-[[6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]甲基]苄腈；
2-[[6-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]甲基]苄腈；
6-(4-氟-2-甲基-苯基)-1-[(4-氟苯基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[(4-氟苯基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(2-乙氧基-5-氟-苯基)-1-[(3-氟苯基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(3,5-二甲基苯基)-1-[(3-氟苯基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(2,4-二甲氧基苯基)-1-[(3-氟苯基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(2-乙氧基苯基)-1-[(3-氟苯基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[(3-氟苯基)甲基]-6-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-1-[(3-氟苯基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-[3-(二甲基氨基)苯基]-1-[(3-氟苯基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-1-[(4-氟苯基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(3-氯-4-氟-苯基)-1-[(4-氟苯基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(2-乙氧基苯基)-1-[(2-氟苯基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[(3-氯苯基)甲基]-6-(3,5-二氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-1-[(3-甲氧基苯基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[(3-甲氧基苯基)甲基]-6-(3-吡啶基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[(3-甲氧基苯基)甲基]-6-(4-甲基-2-噻吩基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(3,5-二氟苯基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[(3,5-二甲氧基苯基)甲基]-6-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[(3,5-二甲氧基苯基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(4-氯苯基)-1-[(4-异丙基苯基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(4-叔丁基苯基)-1-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
3-[1-[(3,5-二甲基异噁唑-4-基)甲基]-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基]苄腈；
1-[(3,5-二甲基异噁唑-4-基)甲基]-6-(2-乙氧基-5-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-1-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(3,5-二甲基苯基)-1-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(2-乙氧基苯基)-1-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(2,4-二甲氧基苯基)-1-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-
2-酮；
6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-1-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-
2-酮；
6-(2-乙氧基-5-氟-苯基)-1-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-
2-酮；
6-(4-氟-2-甲基-苯基)-1-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；以及
6-(3,5-二氟苯基)-1-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
以及其药学上可接受的盐、溶剂化物或N-氧化物或N-氧化物。
26.一种化合物，所述化合物选自由以下项组成的组：
1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
N,N-二甲基-2-[3-甲基-2-氧代-6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺；
1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-(5-氯-4-甲基-2-噻吩基)-3H-咪唑并[4,
5-b]吡啶-2-酮；
1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-咪唑并[4,
5-b]吡啶-2-酮；
1-(2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(4-氟-3-甲基苯基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
1-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；以及
2-[6-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
以及其药学上可接受的盐、溶剂化物或N-氧化物。
27.一种化合物，所述化合物选自由以下项组成的组：
1-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基)-6-(噻唑-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
1-(2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(5-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(6-氟吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
1-(2-(2-氧代-6-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酰基)氮杂环丁烷-3-腈；
1-苄基-6-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
1-(2-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
1-(2-(3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；以及
6-(2-氟-3-甲基苯基)-1-(2-氧代-2-(3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；以及
其药学上可接受的盐、溶剂化物或N-氧化物。
28.一种药物组合物，所述药物组合物包含：
(A)有效量的至少一种化合物，所述至少一种化合物选自式(I)的化合物，其中：
其中
R1为H；CH2F；或CH3；
R2选自由以下项组成的组：苯基；被各自独立地选自由以下项组成的组的一个、两个或三个成员取代的苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基、N(CH3)2和环丙基；吡啶基；被F、C1-4烷基或C1-4卤代烷基取代的吡啶基；噻唑基；被C1-6烷基或C1-6卤代烷基取代的噻唑基；噻吩基；以及被各自独立地选自由以下项组成的组的一个或两个成员取代的噻吩基：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CH2OH、CH2OCH3和环丙基；
3
R为H；
R4选自由以下项组成的组：
(a) 其中环A为任选地含有附加的氧杂原子的4-6元杂环，所述4-6元杂环
选自由以下项组成的组：氮杂环丁烷基；被独立地选自由以下项组成的组的一个或两个成员取代的氮杂环丁烷基：F、OH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CH2OCH3、CN和OCH3；吡咯烷基；两个F成员取代的吡咯烷基；吗啉基；哌啶基；被C1-6烷基取代的哌嗪基；以及(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基)；
(b) 其中R4b选自由以下项组成的组：H；C1-6烷基；CH2CH2OCH3；C3-6环烷基；
被独立地选自由F或CH3组成的组的两个或三个成员取代的C3-6环烷基；氧杂环丁烷基；被CH3取代的氧杂环丁烷基；以及吡啶基；
(c) 其中R4c选自由以下项组成的组：环丙基；被一个或两个F成员取代的环丙
基；CH(OH)环丙基；氮杂环丁烷基；CH2-氮杂环丁烷基；被独立地选自以下的一个或两个成员取代的CH2-氮杂环丁烷基：F、OH、OCH3和CF3；氧杂环丁烷基；被F或CH3取代的氧杂环丁烷基；四氢呋喃基；四氢吡喃基；CH2吡咯烷基；被CH3、OH或OCH3取代的CH2吡咯烷基；CH2哌啶基；
被OH或F取代的CH2哌啶基；吗啉基；被一个或两个CH3成员取代的吡唑基；被CH3取代的三唑基；四唑基；被一个或两个CH3成员取代的异噁唑基；被CH3或CH2OCH3取代的噁二唑基；噻二唑基；吡啶基；被独立地选自由以下项组成的组的一个或两个成员取代的吡啶基：Cl、F、CH3、OCH3和CF3；(2-氧代-1H-吡啶-3-基)；6-氧代-1H-吡啶-3-基；嘧啶基；被F或CH3取代的嘧啶基；吡嗪基；哒嗪基；被OCH3取代的哒嗪基；苯基；被独立地选自由以下项组成的组的一个或两个成员取代的苯基：卤素、CN、OCH3、C1-6烷基和CF3；
(d) 其中R4d选自由以下项组成的组：OH、C1-6烷基、O-C1-6烷基、C3-6环烷基、噻吩基和噻唑基；以及
(e)被独立地选自OH、OCH1-6烷基或环丙基的一个或两个成员取代的C2-6烷基；CH2CH2NH(C1-6烷基)；CH2CH2NH(CH2CH2OH)；CH2CH2NH(C3-6环烷基)；以及二氟(3-吡啶基)甲基；并且R1a和R1b各自独立地为H或CH3；
以及式(I)的化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物；以及
(B)至少一种药学上可接受的赋形剂。
29.一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的至少一种根据权利要求25所述的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
30.一种治疗患有或诊断为患有由NR2B受体活性介导的疾病、障碍或医学病症的受治疗者的方法，包括向需要此类治疗的受治疗者施用有效量的至少一种化合物，所述至少一种化合物选自式(I)的化合物：
其中
R1为H；CH2F；或CH3；
R2选自由以下项组成的组：苯基；被各自独立地选自由以下项组成的组的一个、两个或三个成员取代的苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基、N(CH3)2和环丙基；吡啶基；被F、C1-4烷基或C1-4卤代烷基取代的吡啶基；噻唑基；被C1-6烷基或C1-6卤代烷基取代的噻唑基；噻吩基；以及被各自独立地选自由以下项组成的组的一个或两个成员取代的噻吩基：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CH2OH、CH2OCH3和环丙基；
R3为H；
R4选自由以下项组成的组：
(a) 其中环A为任选地含有附加的氧杂原子的4-6元杂环，所述4-6元杂环
选自由以下项组成的组：氮杂环丁烷基；被独立地选自由以下项组成的组的一个或两个成员取代的氮杂环丁烷基：F、OH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CH2OCH3、CN和OCH3；吡咯烷基；两个F成员取代的吡咯烷基；吗啉基；哌啶基；被C1-6烷基取代的哌嗪基；以及(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基)；
(b) 其中R4b选自由以下项组成的组：H；C1-6烷基；CH2CH2OCH3；C3-6环烷基；
被独立地选自由F或CH3组成的组的两个或三个成员取代的C3-6环烷基；氧杂环丁烷基；被CH3取代的氧杂环丁烷基；以及吡啶基；
(c) 其中R4c选自由以下项组成的组：环丙基；被一个或两个F成员取代的环丙
基；CH(OH)环丙基；氮杂环丁烷基；CH2-氮杂环丁烷基；被独立地选自以下的一个或两个成员取代的CH2-氮杂环丁烷基：F、OH、OCH3和CF3；氧杂环丁烷基；被F或CH3取代的氧杂环丁烷基；四氢呋喃基；四氢吡喃基；CH2吡咯烷基；被CH3、OH或OCH3取代的CH2吡咯烷基；CH2哌啶基；
被OH或F取代的CH2哌啶基；吗啉基；被一个或两个CH3成员取代的吡唑基；被CH3取代的三唑基；四唑基；被一个或两个CH3成员取代的异噁唑基；被CH3或CH2OCH3取代的噁二唑基；噻二唑基；吡啶基；被独立地选自由以下项组成的组的一个或两个成员取代的吡啶基：Cl、F、CH3、OCH3和CF3；(2-氧代-1H-吡啶-3-基)；6-氧代-1H-吡啶-3-基；嘧啶基；被F或CH3取代的嘧啶基；吡嗪基；哒嗪基；被OCH3取代的哒嗪基；苯基；被独立地选自由以下项组成的组的一个或两个成员取代的苯基：卤素、CN、OCH3、C1-6烷基和CF3；
(d) 其中R4d选自由以下项组成的组：OH、C1-6烷基、O-C1-6烷基、C3-6环烷基、噻吩基和噻唑基；以及
(e)被独立地选自OH、OCH1-6烷基或环丙基的一个或两个成员取代的C2-6烷基；CH2CH2NH(C1-6烷基)；CH2CH2NH(CH2CH2OH)；CH2CH2NH(C3-6环烷基)；以及二氟(3-吡啶基)甲基；并且R1a和R1b各自独立地为H或CH3；
以及式(I)的化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、同位素变体或N-氧化物。
31.根据权利要求30所述的方法，其中由所述NR2B受体介导的所述障碍、疾病、或病症选自由以下项组成的组：双相障碍、重度抑郁症、难治性抑郁症、产后抑郁症、季节性情感障碍、阿尔茨海默病、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病、多发性硬化症、认知损害、头部损伤、脊髓损伤、中风、癫痫、运动障碍、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、与细菌或慢性感染相关联的神经退行性疾病、疼痛、糖尿病性神经病变、偏头痛、脑局部缺血、精神分裂症、脑炎、自闭症和自闭症候群障碍、记忆和学习障碍、强迫性神经障碍、注意力缺陷多动障碍(ADHD)和成瘾性疾病。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述障碍、疾病或病症选自由以下项组成的组：
难治性抑郁症、重度抑郁症和双相障碍。
33.一种化合物，所述化合物选自由以下项组成的组：
6-(5-(二氟甲基)-2-氟苯基)-3-甲基-1-(哒嗪-3-基甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,
5-b]吡啶-2-酮；
6-(5-(二氟甲基)-2-氟苯基)-3-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,
5-b]吡啶-2-酮；
N-(3-氯丙基)-2-[3-甲基-2-氧代-6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]咪唑并[4,5-b]吡啶-
1-基]乙酰胺；
2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-甲基-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-(氟甲基)-6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-(2-氟乙基)-6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[2-[3-(2-氟乙基)氮杂环丁烷-1-基]-2-氧代-乙基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(6-氟-2-吡啶基)-1-(2-氧代丁基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-[4-(2-氟乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-
3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-[3-(2-氟乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基]-
3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[2-(3-18F-氟壬酰氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-甲基-1-(哒嗪-3-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-3-甲基-1-(哒嗪-3-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-1-(哒嗪-3-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]-1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1-(噻二唑-4-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
3-甲基-1-(噻二唑-4-基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1-[(1-甲基三唑-4-基)甲基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
3-甲基-1-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
3-甲基-1-[(1-甲基三唑-4-基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
3-甲基-6-(5-甲基-2-噻吩基)-1-[(1-甲基三唑-4-基)甲基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
3-甲基-1-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-6-(5-甲基-2-噻吩基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
3-甲基-1-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-6-(5-甲基-2-噻吩基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
3-甲基-6-(5-甲基-2-噻吩基)-1-(噻二唑-4-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
3-甲基-1-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-6-(5-甲基-2-噻吩基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
3-甲基-1-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-6-(5-甲基-2-噻吩基)咪唑并[4,5-b]吡啶-
2-酮；
6-[5-(二氟甲基)-2-噻吩基]-3-甲基-1-[(1-甲基三唑-4-基)甲基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-[5-(二氟甲基)-2-噻吩基]-3-甲基-1-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-[5-(二氟甲基)-2-噻吩基]-3-甲基-1-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-[5-(二氟甲基)-2-噻吩基]-3-甲基-1-(噻二唑-4-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-[5-(二氟甲基)-2-噻吩基]-3-甲基-1-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-[5-(二氟甲基)-2-噻吩基]-3-甲基-1-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
3-甲基-1-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
3-甲基-1-[(1-甲基三唑-4-基)甲基]-6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
3-甲基-1-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
3-甲基-1-(噻二唑-4-基甲基)-6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
3-甲基-1-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
3-甲基-1-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-1-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-1-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-1-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-1-[(1-甲基三唑-4-基)甲基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-1-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-1-(噻二唑-4-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
N-(2-氟乙基)-N-甲基-2-[3-甲基-2-氧代-6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺；
1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-3H-咪唑并[4,
5-b]吡啶-2-酮；
1-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-(间甲苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-6-(间甲苯基)咪唑并[4,
5-b]吡啶-2-酮；
1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-[3-(2-氟乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基]-
3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
N,N-二甲基-2-[3-甲基-6-(间甲苯基)-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺；
1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
2-[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-3-甲基-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-
3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
2-[6-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]-1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]-1-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-
3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-3-(氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
2-[3-(氟甲基)-2-氧代-6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-(氟甲基)-6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
3-(氟甲基)-1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
2-[6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-3-(氟甲基)-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；
6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-(氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-(3,3-二甲基-2-氧代-丁基)-6-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(3-甲氧基苯基)-1-[2-氧代-2-(2-噻吩基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
1-(3,3-二甲基-2-氧代-丁基)-6-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-
2-酮；
1-异丁基-6-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(2-乙氧基苯基)-1-[(3-甲氧基苯基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
6-(2-乙氧基苯基)-1-[(4-氟苯基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
N-环丙基-2-[6-(2-乙氧基-5-氟-苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺；
2-[[6-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]甲基]苄腈；
1-(3,3-二甲基-2-氧代-丁基)-6-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；
2-[6-(3,5-二氟苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺；
1-(3,3-二甲基-2-氧代-丁基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；以及
2-[6-(3-氯-4-氟-苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺；
以及其药学上可接受的盐、溶剂化物或N-氧化物。

说明书全文

取代的1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮及其作为GLUN2B受

体调节剂的用途

技术领域

[0001] 本发明涉及具有NR2B调节特性的化合物、包含这些化合物的药物组合物、制备这些化合物的化学方法以及它们在动物(特别是在人类)中治疗与NR2B受体活性相关疾病的
用途。

背景技术

[0002] 谷氨酸盐是在大脑中广泛传播的主要兴奋性神经递质之一。其第一次作为兴奋信使角色的指示是在20世纪50年代，当时观察到静脉注射谷氨酸盐引起惊厥。然而，在20世纪
70年代和20世纪80年代之前，未进行整个谷氨酸能神经递质体系及其各种受体的检测，当
时开发了许多拮抗剂，或者在PCP和开他敏的情况下被识别为拮抗剂。最终，在20世纪90年
代，分子生物学提供了用于谷氨酸能受体(glutamatergic receptor)分类的工具。

[0003] N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体是介导脑中兴奋性突触传递的离子型谷氨酸受体的亚型。NMDA受体广泛分布于整个大脑，并且在突触可塑性、突触发生、兴奋性中毒、记忆获
得和学习中起关键作用。NMDA受体与离子型谷氨酸受体(AMPA和红藻氨酸受体)的其它主要
亚型的不同之处在于其在静止膜电位下被Mg2+阻断，是高度Ca2+可渗透的，并且需要由两种
不同的神经递质共同激活：谷氨酸和甘氨酸(或D-丝氨酸)(Traynelis SF等人，Pharmacol
Rev.2010；62(3):405-96)。Ca2+通过NMDA受体流入触发信号级联并调节对于不同形式的突
触可塑性至关重要的基因表达，包括突触效应长时程增强(LTP)(Berberich S等人，
Neuropharmacology 2007；52(1):77-86)和长时程抑制(LTD)(Massey，PV等人，
JNeurosci.2004年9月8日；24(36):7821-8)。

[0004] 绝大多数哺乳动物NMDA受体形成异源四聚体，所述异源四聚体由两个专性GluN1单元和两个可变GluN2受体亚基构成，其分别由GRIN1基因和四个GRIN2基因中的一个编码。
一个或两个GRIN2亚基可由GluN3A或GluN3B亚基潜在置换。GRIN1基因产物具有8个剪接变
体，然而4个不同的GRIN2基因(GRIN2A-D)编码四个不同的GluN2亚基。甘氨酸结合位点存在
于GluN1亚基上并且谷氨酸结合位点存在于GluN2亚基上。

[0005] GluNR2亚基在确定NMDA受体组件的功能和药理学性质时起主要作用，并且在脑的不同区域表现出不同的分布。例如，GluN2B亚基主要在成年哺乳动物脑的前脑中表达
(Paoletti P等人，Nat Rev Neurosci.2013，14(6):383-400；Watanabe M等人，J Comp
Neurol.1993，338(3):377-90)，并且涉及学习、记忆加工、情绪、注意力、情感和疼痛感知
(Cull-Candy S等人，Curr OpinNeurobiol.2001，11(3)：327-35)。

[0006] 调节含GluN2B的NMDA受体功能的化合物可用于治疗许多神经和精神障碍，包括但不限于双相障碍(Martucci L等人，Schizophrenia Res，2006；84(2-3):214-21)，重度抑郁
症(Miller OH等人，eLife.2014；3:e03581；Li N等人，Biol Psychiatry.2011，69(8):754-
61)，难治性抑郁症(Preskorn SH等人，J Clin Psychopharmacol.2008，28(6):631-7)和其
它情绪障碍(包括精神分裂症(Grimwood S等人，Neuroreport.1999，10(3):461-5；
Weickert CS等人，Molecular Psychiatry(2013)18，1185–1192)，产前和产后抑郁症、季节
性情感障碍等)、阿尔茨海默病(Hanson JE等人，Neurobiol Dis.2015，74:254-62；Li S等
人，J Neurosci.2011，31(18):6627-38)和其它它痴呆(Orgogozo JM等人，Stroke 2002，
33：1834–1839)，帕金森氏病(Duty S,CNS Drugs.2012，26(12):1017-32；Steece-Collier
K等人，Exp Neurol.2000，163(1):239-43；Leaver KR等人，Clin Exp
PharmacolPhysiol.2008，35(11):1388-94)，亨廷顿氏舞蹈病(Tang TS等人，Proc
NatlAcad Sci USA.2005，102(7):2602-7；Li L等人，JNeurophysiol.2004，92(5):2738-
46)，多发性硬化症(Grasselli G等人，Br J Pharmacol.2013，168(2):502-17；Farjam M等
人，Iran J Pharm Res.2014；13(2):695-705)，认知损害(Wang D等人，2014，Expert Opin
Ther Targets Expert Opin Ther Targets.2014；18(10):1121-30)，头部损伤(Bullock
MR等人，Ann N YAcad Sci.1999，890:51-8)，脊髓损伤、中风(Yang Y等人，
JNeurosurg.2003，98(2):397-403)，癫痫(Naspolini AP等人，Epilepsy Res.2012年6月；
100(1-2):12-9)，运动障碍(例如，运动困难)(Morissette M等人，Mov Disord.2006，21
(1):9-17)，各种神经退行性疾病(例如，肌萎缩性脊髓侧索硬化症(Fuller PI等人，
Neurosci Lett.2006，399(1-2):157-61)或与细菌或慢性感染相关联的神经退行性变)，青
光眼(Naskar R等人，Semin Ophthalmol.1999年9月；14(3):152-8)，疼痛(例如，慢性疼痛、
癌症疼痛、手术后疼痛和神经性疼痛(Wu LJ和Zhuo M，Neurotherapeutics.2009，6(4):
693-702)，糖尿病性神经病变、偏头痛(Peeters M等人，J Pharmacol Exp Ther.2007，321
(2):564-72)，脑缺血(Yuan H等人，Neuron.2015，85(6):1305-18)，脑炎(Dalmau J.等人，
Lancet Neurol.2008，7(12):1091-8.)，自闭症和自闭症谱系障碍(Won H.等人，
Nature.2012，486(7402):261-5)，记忆和学习障碍(Tang，Y.P.等人，Nature.1999，401
(6748):63-9)，强迫性神经障碍(Arnold PD等人，Psychiatry Res.2009，172(2):136-9.)，
注意缺陷多动症(ADHD)(Dorval KM等人，Genes Brain Behav.2007，6(5):444-52)，PTSD
(Haller J等人，Behav Pharmacol.2011，22(2):113-21；Leaderbrand K等人，
NeurobiolLearn Mem.2014，113:35-40)，耳鸣(GuittonMJ和Dudai Y，Neural Plast.2007，
80904；Hu SS等人，2016，273(2):325-332)，睡眠障碍(如发作性嗜睡病或白日过度嗜睡，专
利WO 2009058261A1)，眩晕和眼球震颤(Straube A.等人，Curr Opin Neurol.2005，18(1):
11-4；Starck M等人，Neurol.1997年1月；244(1):9-16)，焦虑自身免疫性疾病如神经系统
性红斑狼疮(Kowal C等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2006，103，19854–19859)和成瘾性
疾病(例如酒瘾、吸毒)(Nagy J，2004，Curr Drug Targets CNS Neurol Disord.2004，3
(3):169-79；Shen H等人，Proc Natl Acad Sci USA.2011；108(48)：19407-12)。

[0007] 鉴于NR2B的临床重要性，调节NR2B受体功能的化合物的鉴定在新治疗剂的开发中呈现出极大的吸引力。本文提供了此类化合物。

发明内容

[0008] 本发明涉及一般和优选的实施方案，这些实施方案分别由本文随附的独立和从属权利要求限定，并以引用方式并入本文中。本发明的一个方面涉及式(I)的化合物以及式
(I)的化合物的药学上可接受的盐，

[0009]

[0010] 其中

[0011] R1为H；CH2F；或CH3；R2选自由以下项组成的组：苯基；被各自独立地选自由以下项组成的组的一个、两个或三个成员取代的苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基、N(CH3)2和环丙基；吡啶基；被F、C1-4烷基或C1-4卤代烷基取代的吡啶基；噻唑基；被C1-6烷基或C1-6卤代烷基取代的噻唑基；噻吩基；以及被各自独立地选自由以下项组成
的组的一个或两个成员取代的噻吩基：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CH2OH、CH2OCH3和环丙基；

[0012] R3为H；

[0013] R4选自由以下项组成的组：

[0014] (a) 其中环A为任选地含有附加的氧杂原子的4-6元杂环，所述4-6元杂环选自由以下项组成的组：氮杂环丁烷基；被独立地选自由以下项组成的组的一个或两
个成员取代的氮杂环丁烷基：F、OH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CH2OCH3、CN和OCH3；吡咯烷基；两个F成员取代的吡咯烷基；吗啉基；哌啶基；被C1-6烷基取代的哌嗪基；以及(2,6-二氮杂螺
[3.3]庚-6-基)；

[0015] (b) 其中R4b选自由以下项组成的组：H；C1-6烷基；CH2CH2OCH3；C3-6环烷基；被独立地选自由F或CH3组成的组的两个或三个成员取代的C3-6环烷基；氧杂环丁烷
基；被CH3取代的氧杂环丁烷基；以及吡啶基；

[0016] (c) 其中R4c选自由以下项组成的组：环丙基；被一个或两个F成员取代的环丙基；CH(OH)环丙基；氮杂环丁烷基；CH2-氮杂环丁烷基；被独立地选自以下的一个或两
个成员取代的CH2-氮杂环丁烷基：F、OH、OCH3和CF3；氧杂环丁烷基；被F或CH3取代的氧杂环
丁烷基；四氢呋喃基；四氢吡喃基；CH2吡咯烷基；被CH3、OH或OCH3取代的CH2吡咯烷基；CH2哌啶基；被OH或F取代的CH2哌啶基；吗啉基；被一个或两个CH3成员取代的吡唑基；被CH3取代的
三唑基；四唑基；被一个或两个CH3成员取代的异噁唑基；被CH3或CH2OCH3取代的噁二唑基；
噻二唑基；吡啶基；被独立地选自由以下项组成的组的一个或两个成员取代的吡啶基：Cl、
F、CH3、OCH3和CF3；(2-氧代-1H-吡啶-3-基)；6-氧代-1H-吡啶-3-基；嘧啶基；被F或CH3取代的嘧啶基；吡嗪基；哒嗪基；被OCH3取代的哒嗪基；苯基；被独立地选自由以下项组成的组的
一个或两个成员取代的苯基：卤素、CN、OCH3、C1-6烷基和CF3；

[0017] (d) 其中R4d选自由以下项组成的组：OH、C1-6烷基、O-C1-6烷基、C3-6环烷基、噻吩基和噻唑基；以及

[0018] (e)被独立地选自OH、OCH1-6烷基或环丙基的一个或两个成员取代的C2-6烷基；CH2CH2NH(C1-6烷基)；CH2CH2NH(CH2CH2OH)；CH2CH2NH(C3-6环烷基)；以及二氟(3-吡啶基)甲基；
并且

[0019] R1a和R1b各自独立地为H或CH3；

[0020] 以及式(I)的化合物的药学上可接受的盐、立体异构体、同位素变体、N-氧化物或溶剂化物；

[0021] 其它实施方案涉及式(I)的化合物的药学上可接受的盐、式(I)的化合物的药学上可接受的前药和式(I)的化合物的药物活性代谢物。

[0022] 在某些实施方案中，式(I)的化合物为选自下文具体实施方式中所描述或例举的那些种类的化合物。

[0023] 在另一方面，本发明涉及式(I)的化合物的对映体和非对映体，以及药学上可接受的盐。

[0024] 在另一个方面，本发明涉及用于治疗由NR2B受体活性介导的疾病、障碍或医学病症的药物组合物，其包含有效量的至少一种选自如下物质的化合物：式(I)化合物、式(I)化
合物的药学上可接受的盐、式(I)化合物的药学上可接受的前药和式(I)化合物的药物活性
代谢物。

[0025] 根据本发明的药物组合物还可包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。

[0026] 在另一方面，本发明的化学实施方案可用作NR2B受体调节剂。因此，本发明涉及用于调节NR2B受体活性的方法，包括当此类受体存在于受治疗者体内时，使NR2B受体暴露于
有效量的至少一种选自如下物质的化合物：式(I)的化合物、式(I)的化合物的药学上可接
受的盐、式(I)的化合物的药学上可接受的前药和式(I)的化合物的药物活性代谢物。

[0027] 在另一方面，本发明涉及治疗患有或确诊有由NR2B受体活性介导的疾病、障碍或医学病症的受治疗者的方法，包括给需要此类治疗的受治疗者施用有效量的至少一种选自
如下物质的化合物：式(I)的化合物、式(I)的化合物的药学上可接受的盐、式(I)的化合物
的药学上可接受的前药和式(I)的化合物的药物活性代谢物。具体实施方式中示出了治疗
方法的另外的实施方案。

[0028] 在另一方面，是在代谢研究(优选用14C)、反应动力学研究(例如用2H或3H)、包括药物或底物的组织分布测定法的检测或成像技术[诸如正电子发射断层扫描术(PET)或单光
子发射电子计算机断层扫描术(SPECT)]、患者的放射治疗中研究同位素标记的化合物的方
法。例如，18F或11C标记的化合物对于PET或SPECT研究可能是尤其优选的。

[0029] 本发明的另一实施方案包括制备下列物质的方法：式(I)的化合物、式(I)的化合物的药学上可接受的盐、式(I)的化合物的药学上可接受的前药和式(I)的药物活性代谢
物。

[0030] 本发明的一个目的是克服或改善常规方法和/或现有技术的至少一种缺点或提供其可用的另选方法。

[0031] 由以下具体实施方式和通过实施本发明，本发明的其它实施方案、特征和优点将显而易见。

具体实施方式

[0032] 在一个方面，本文提供式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐、立体异构体、同位素变体、N-氧化物或溶剂化物，

[0033]

[0034] 其中

[0035] R1为H；CH2F；或CH3；

[0036] R2选自由以下项组成的组：苯基；被各自独立地选自由以下项组成的组的一个、两个或三个成员取代的苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基、N(CH3)2和环丙基；吡啶基；被F、C1-4烷基或C1-4卤代烷基取代的吡啶基；噻唑基；被C1-6烷基或C1-6卤代烷基取代的噻唑基；噻吩基；以及被各自独立地选自由以下项组成的组的一个或两
个成员取代的噻吩基：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CH2OH、CH2OCH3和环丙基；

[0037] R3为H；

[0038] R4选自由以下项组成的组：

[0039] (a) 其中环A为任选地含有附加的氧杂原子的4-6元杂环，所述4-6元杂环选自由以下项组成的组：氮杂环丁烷基；被独立地选自由以下项组成的组的一个或两
个成员取代的氮杂环丁烷基：F、OH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CH2OCH3、CN和OCH3；吡咯烷基；两个F成员取代的吡咯烷基；吗啉基；哌啶基；被C1-6烷基取代的哌嗪基；以及(2,6-二氮杂螺
[3.3]庚-6-基)；

[0040] (b) 其中R4b选自由以下项组成的组：H；C1-6烷基；CH2CH2OCH3；C3-6环烷基；被独立地选自由F或CH3组成的组的两个或三个成员取代的C3-6环烷基；氧杂环丁烷
基；被CH3取代的氧杂环丁烷基；以及吡啶基；

[0041] (c) 其中R4c选自由以下项组成的组：环丙基；被一个或两个F成员取代的环丙基；CH(OH)环丙基；氮杂环丁烷基；CH2-氮杂环丁烷基；被独立地选自以下的一个或两
个成员取代的CH2-氮杂环丁烷基：F、OH、OCH3和CF3；氧杂环丁烷基；被F或CH3取代的氧杂环
丁烷基；四氢呋喃基；四氢吡喃基；CH2吡咯烷基；被CH3、OH或OCH3取代的CH2吡咯烷基；CH2哌啶基；被OH或F取代的CH2哌啶基；吗啉基；被一个或两个CH3成员取代的吡唑基；被CH3取代的
三唑基；四唑基；被一个或两个CH3成员取代的异噁唑基；被CH3或CH2OCH3取代的噁二唑基；
噻二唑基；吡啶基；被独立地选自由以下项组成的组的一个或两个成员取代的吡啶基：Cl、
F、CH3、OCH3和CF3；(2-氧代-1H-吡啶-3-基)；6-氧代-1H-吡啶-3-基；嘧啶基；被F或CH3取代的嘧啶基；吡嗪基；哒嗪基；被OCH3取代的哒嗪基；苯基；被独立地选自由以下项组成的组的
一个或两个成员取代的苯基：卤素、CN、OCH3、C1-6烷基和CF3；

[0042] (d) 其中R4d选自由以下项组成的组：OH、C1-6烷基、O-C1-6烷基、C3-6环烷基、噻吩基和噻唑基；以及

[0043] (e)被独立地选自OH、OCH1-6烷基或环丙基的一个或两个成员取代的C2-6烷基；CH2CH2NH(C1-6烷基)；CH2CH2NH(CH2CH2OH)；CH2CH2NH(C3-6环烷基)；以及二氟(3-吡啶基)甲基；
并且

[0044] R1a和R1b各自独立地为H或CH3。

[0045] 本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R1为H。

[0046] 本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R1为CH3。

[0047] 本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R1a为H。

[0048] 本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R2为苯基；被各自独立地选自由以下项组成的组的一个、两个或三个成员取代的苯基：Cl、F、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基、N(CH3)2和环丙基；吡啶基；或被CF3取代的吡啶基；

[0049] 本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R2为被C1-6烷基或CF3取代的噻唑基。噻吩基；或被各自独立地选自由以下项组成的组的一个或两个成员取代的噻吩基：Cl、
F、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CH2OH、CH2OCD3和环丙基。

[0050] 本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R1为H或CH3，R2为苯基，其中所述苯基任选地被独立地选自下列的一个、两个或三个成员取代：卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷
基；或噻吩基，其中所述噻吩基任选地被独立地选自下列的一个或两个成员取代：卤素、C1-6
烷基和C1-6卤代烷基；R3为H；并且R4为

[0051] 本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R2为苯基；邻甲苯基；间甲苯基；对甲苯基；4-叔丁基苯基；3-(三氟甲基)苯基；4-氟苯基；3-氟苯基；3-氰基苯基；3-氯苯基；
4-氯苯基；3-(二氟甲基)苯基；3-甲氧基苯基；3-(二氟甲氧基)苯基；4-甲氧基苯基；3-(三
氟甲氧基)苯基；2-乙氧基苯基；3-乙氧基苯基；3-环丙基苯基；3-(二甲基氨基)苯基；2,3-
二氯苯基；2,3-二氟苯基；2,3-二甲基苯基；2-氟-3-(三氟甲基)苯基；2,4-二甲氧基苯基；
2,3-二甲氧基苯基；2,4-二氟苯基；3,4-二氟苯基；3,4-二氯苯基；3-(二氟甲基)-4-氟-苯
基；5-(二氟甲基)-2-氟苯基；2,6-二甲基苯基；3,5-二甲基苯基；3,5-二氟苯基；3-氟-5-
(三氟甲基)苯基；2-甲基-5-(三氟甲基)苯基；2-甲基-3-(三氟甲基)苯基；4-氯-3-甲基-苯
基；4-氟-3-(三氟甲基)苯基；4-氯-3-(三氟甲基)苯基；2-乙氧基-5-氟-苯基；3-氯-2-氟-
苯基；3-氯-4-氟-苯基；2-氯-4-甲氧基-苯基；4-氟-2-甲基-苯基；4-氟-2-甲氧基-苯基；2-
氟-6-甲氧基-苯基；3-氟-4-甲氧基-苯基；3-氟-5-甲基-苯基；2-氟-3-甲基-苯基；4-氟-3-
甲基-苯基；4-甲氧基-3-甲基-苯基；4-氟-2,3-二甲基-苯基；2,4-二氟-3-甲基-苯基；2,3,
4-三氟苯基；3,4,5-三氟苯基；3,4-二氯-5-(三氟甲基)苯基；3-吡啶基；2-(三氟甲基)-4-
吡啶基；2-噻吩基；5-甲基-2-噻吩基；5-乙基-2-噻吩基；4-甲基-2-噻吩基；5-(三氘甲氧基
甲基；5-(羟甲基)-2-噻吩基；5-氟-2-噻吩基；5-氯-2-噻吩基；5-环丙基-2-噻吩基；5-氯-
4-甲基-2-噻吩基；5-(二氟甲基)-2-噻吩基；5-(二氟甲基)-3-噻吩基；5-(三氟甲基)-2-噻
吩基；5-(三氟甲基)-3-噻吩基；2-(三氟甲基)-3-噻吩基；4-(二氟甲基)-2-噻吩基；5-(1,
1,2,2,2-五氟乙基)-2-噻吩基；4-甲基噻唑-2-基；2-甲基噻唑-5-基；2-(三氟甲基)噻唑-
5-基；或2-(三氟甲基)噻唑-4-基。

[0052] 本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R3为H。

[0053] 本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R3为D或T。

[0054] 本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R4为其中环A为

[0055] 本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R4为

[0056]

[0057] 本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R4为

[0058]

[0059] 本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R4为

[0060]

[0061] 本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R4为

[0062]

[0063] 其中

[0064] Ra独立地选自：卤素、CN、OCH3、C1-6烷基和CF3；

[0065] Rb独立地选自：Cl、F、CH3、OCH3和CF3；

[0066] Rc为F或CH3；

[0067] Rd为OCH3；

[0068] m为0或1；并且

[0069] n为0、1或2。

[0070] 本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其中R1为H或CH3；

[0071] R2为被各自独立地选自由以下项组成的组的一个、两个或三个成员取代的苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和OC1-6烷基；

[0072] R3为H；并且

[0073] R4为

[0074]

[0075] 本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其具有式(IA)：

[0076]

[0077] 其中R1为H；CH2F；或CH3；

[0078] R2为被各自独立地选自由以下项组成的组的一个、两个或三个成员取代的苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6烷基；被C1-6烷基取代的噻唑基；以及被各自独立地选自由以下项组成的组的一个或两个成员取代的噻吩基：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CH2OH、CH2OCD3和环丙基；

[0079] R3为H或T；并且

[0080] 环A为

[0081]

[0082] 以及式(IA)化合物的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物。

[0083] 本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其具有式(IA)：

[0084]

[0085] 其中

[0086] R1为H；CH2F；或CH3；

[0087] R2为3-(三氟甲基)苯基、4-氟-3-甲基-苯基、2,4-二氟-3-甲基-苯基、5-(三氟甲基)-2-噻吩基、5-(二氟甲基)-2-噻吩基或5-氯-4-甲基-2-噻吩基；

[0088] R3为H；并且

[0089] 环A为

[0090] 本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其具有式(IA)：

[0091]

[0092] 其中R2为间甲苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-(三氟甲基)苯基、5-甲基-2-噻吩基、5-乙基-2-噻吩基、5-(羟甲基)-2-噻吩基、5-环丙基-2-噻吩基、5-(三氘甲氧基甲基)-2-噻
吩基、5-(三氟甲基)-2-噻吩基、5-(三氟甲基)-3-噻吩基、2-(三氟甲基)-3-噻吩基、5-(1,
1,2,2,2-五氟乙基)-2-噻吩基、5-(三氟甲基)噻吩-2-基、5-氟-2-噻吩基、5-氯-4-甲基-2-
噻吩基、5-(二氟甲基)-2-噻吩基、4-(二氟甲基)-2-噻吩基、5-(二氟甲基)-3-噻吩基、4-甲
基噻唑-2-基、2-甲基噻唑-5-基、4-甲氧基苯基、4-氟-2-甲基-苯基、2-氟-3-甲基-苯基、4-
氟-3-甲基-苯基、3,5-二氟苯基、3,4-二氟苯基、2,4-二氟-3-甲基-苯基、3,4,5-三氟苯基、
2-(三氟甲基)噻唑-5-基、2-(三氟甲基)噻唑-4-基、2-甲基-5-(三氟甲基)苯基、2-甲基-3-
(三氟甲基)苯基、2-氟-3-(三氟甲基)苯基或4-氟-3-(三氟甲基)苯基。

[0093] 本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其具有式(IB)：

[0094]

[0095] 其中R1和R1b各自独立地为H或CH3；

[0096] R2选自由以下项组成的组：被各自独立地选自由以下项组成的组的一个、两个或三个成员取代的苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OC1-6烷基；吡啶基；被C1-6烷基取代的噻唑基；以及被各自独立地选自由以下项组成的组的一个或两个成员取代的噻吩基：卤素、
C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CH2OH和环丙基；

[0097] R3为H；并且

[0098] R4b为H、C1-6烷基、2-甲氧基乙基、C3-6环烷基、3,3-二氟环丁基、3,3-二氟-1-甲基-环丁基、环戊基、氧杂环丁烷-3-基、3-甲基氧杂环丁烷-3-基或2-吡啶基；

[0099] 以及式(IB)化合物的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物。

[0100] 本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其具有式(IB)：

[0101]

[0102] 其中

[0103] R1为H；CH2F；或CH3；

[0104] R1b为CH3；

[0105] R2为3-(三氟甲基)苯基、4-氟-3-甲基-苯基、2,4-二氟-3-甲基-苯基、5-(三氟甲基)-2-噻吩基、5-(二氟甲基)-2-噻吩基或5-氯-4-甲基-2-噻吩基；

[0106] R3为H；并且

[0107] R4b为CH3。

[0108] 本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其具有式(IB)：

[0109]

[0110] 其中R2为3-吡啶基、5-甲基-2-噻吩基、4-甲基-2-噻吩基、5-环丙基-2-噻吩基、5-乙基-2-噻吩基、5-氯-2-噻吩基、5-(羟甲基)-2-噻吩基、5-(三氟甲基)-2-噻吩基、5-(三氟
甲基)-3-噻吩基、2-(三氟甲基)-3-噻吩基、5-(二氟甲基)-2-噻吩基、5-(二氟甲基)-3-噻
吩基、5-氯-4-甲基-2-噻吩基、5-氟-2-噻吩基、5-氟-2-噻吩基、2-甲基噻唑-5-基、3,5-二
甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟-2-甲基-苯基、2-氟-3-甲基-苯基、4-氟-3-
甲基-苯基、4-氯苯基、2,3-二氟苯基、3,5-二氟苯基、3,4-二氟苯基、2-乙氧基苯基、3-乙氧基苯基、4-甲氧基-3-甲基-苯基、4-氟-2-甲氧基-苯基、2-氟-6-甲氧基-苯基、2,4-二氟-3-
甲基-苯基、3-(二氟甲基)苯基、3-氯-4-氟-苯基、2,4-二甲氧基苯基、2-乙氧基-5-氟-苯
基、2-氯-4-甲氧基-苯基、3-(三氟甲基)苯基、2-(三氟甲基)噻唑-5-基、2-(三氟甲基)噻
唑-4-基、2-氟-3-(三氟甲基)苯基或3,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基。

[0111] 本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其具有式(IC)：

[0112]

[0113] 其中R1为H或CH3；

[0114] R2选自由以下项组成的组：苯基；被各自独立地选自由以下项组成的组的一个、两个或三个成员取代的苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基和N(CH3)2；被CF3取代的吡啶基；以及被各自独立地选自由以下项组成的组的一个或两个成员
取代的噻吩基：卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；并且

[0115] R4c选自由以下项组成的组：环丙基；被一个或两个F成员取代的环丙基；CH(OH)环丙基；氮杂环丁烷基；CH2-氮杂环丁烷基；被独立地选自以下的一个或两个成员取代的CH2-
氮杂环丁烷基：F、OH、OCH3和CF3；氧杂环丁烷基；被F或CH3取代的氧杂环丁烷基；四氢呋喃
基；四氢吡喃基；CH2吡咯烷基；被CH3、OH或OCH3取代的CH2吡咯烷基；CH2哌啶基；被OH或F取代的CH2哌啶基；吗啉基；被一个或两个CH3成员取代的吡唑基；被CH3取代的三唑基；四唑基；被一个或两个CH3成员取代的异噁唑基；被CH3或CH2OCH3取代的噁二唑基；噻二唑基；吡啶基；
被独立地选自由以下项组成的组的一个或两个成员取代的吡啶基：Cl、F、CH3、OCH3和CF3；
(2-氧代-1H-吡啶-3-基)；6-氧代-1H-吡啶-3-基；嘧啶基；被F或CH3取代的嘧啶基；吡嗪基；
哒嗪基；被OCH3取代的哒嗪基；苯基；被独立地选自由以下项组成的组的一个或两个成员取
代的苯基：卤素、CN、OCH3、C1-6烷基和CF3；

[0116] 以及式(IC)化合物的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物。

[0117] 本发明的另一个实施方案为式(I)的化合物，其具有式(ID)：

[0118]

[0119] 其中R1为H或CH3；

[0120] R2为间甲苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-氯苯基、2,4-二氟-3-甲基-苯基、3,4-二氟苯基、4-氟-3-甲基-苯基、3-环丙基苯基、3-氟-4-甲氧基-苯基、2-乙氧基苯基、3-乙氧基苯
基、4-甲氧基苯基、2-乙氧基-5-氟-苯基、4-氟-2-甲氧基-苯基或3-氯-4-氟-苯基；并且

[0121] R4d为OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、OC1-6烷基、2-噻吩基或噻唑-2-基；

[0122] 以及式(ID)化合物的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物。

[0123] 本发明的另一个实施方案涉及如下表1中所示的化合物。

[0124]

[0125]

[0126]

[0127]

[0128]

[0129]

[0130]

[0131]

[0132]

[0133]

[0134]

[0135]

[0136]

[0137]

[0138]

[0139]

[0140]

[0141]

[0142]

[0143]

[0144]

[0145]

[0146]

[0147]

[0148]

[0149]

[0150]

[0151]

[0152]

[0153]

[0154] 以及其药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物。

[0155] 本发明的另一个实施方案为一种化合物，所述化合物选自由以下项组成的组：

[0156] 1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；

[0157] N,N-二甲基-2-[3-甲基-2-氧代-6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺；

[0158] 1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；

[0159] 1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-(5-氯-4-甲基-2-噻吩基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；

[0160] 1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；

[0161] 1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；

[0162] 1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；

[0163] 1-(2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(4-氟-3-甲基苯基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；

[0164] 1-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；以及

[0165] 2-[6-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；

[0166] 以及其药学上可接受的盐、溶剂化物或N-氧化物。

[0167] 本发明的另一个实施方案为一种化合物，所述化合物选自由以下项组成的组：

[0168] 6-(5-(二氟甲基)-2-氟苯基)-3-甲基-1-(哒嗪-3-基甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；

[0169] 6-(5-(二氟甲基)-2-氟苯基)-3-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；

[0170] N-(3-氯丙基)-2-[3-甲基-2-氧代-6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺；

[0171] 2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-甲基-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；

[0172] 1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-(氟甲基)-6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；

[0173] 1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-(2-氟乙基)-6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；

[0174] 1-[2-[3-(2-氟乙基)氮杂环丁烷-1-基]-2-氧代-乙基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；

[0175] 6-(6-氟-2-吡啶基)-1-(2-氧代丁基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；

[0176] 1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-[4-(2-氟乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；

[0177] 1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-[3-(2-氟乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；

[0178] 1-[2-(3-18F-氟壬酰氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；

[0179] 6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-甲基-1-(哒嗪-3-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；

[0180] 6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-3-甲基-1-(哒嗪-3-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；

[0181] 6-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-1-(哒嗪-3-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；

[0182] 6-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]-1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；

[0183] 6-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1-(噻二唑-4-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；

[0184] 6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；

[0185] 6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；

[0186] 3-甲基-1-(噻二唑-4-基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；

[0187] 6-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1-[(1-甲基三唑-4-基)甲基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；

[0188] 6-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；

[0189] 3-甲基-1-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；

[0190] 3-甲基-1-[(1-甲基三唑-4-基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；

[0191] 3-甲基-6-(5-甲基-2-噻吩基)-1-[(1-甲基三唑-4-基)甲基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；

[0192] 3-甲基-1-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-6-(5-甲基-2-噻吩基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；

[0193] 3-甲基-1-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-6-(5-甲基-2-噻吩基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；

[0194] 3-甲基-6-(5-甲基-2-噻吩基)-1-(噻二唑-4-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；

[0195] 3-甲基-1-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-6-(5-甲基-2-噻吩基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；

[0196] 3-甲基-1-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-6-(5-甲基-2-噻吩基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；

[0197] 6-[5-(二氟甲基)-2-噻吩基]-3-甲基-1-[(1-甲基三唑-4-基)甲基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；

[0198] 6-[5-(二氟甲基)-2-噻吩基]-3-甲基-1-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；

[0199] 6-[5-(二氟甲基)-2-噻吩基]-3-甲基-1-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；

[0200] 6-[5-(二氟甲基)-2-噻吩基]-3-甲基-1-(噻二唑-4-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；

[0201] 6-[5-(二氟甲基)-2-噻吩基]-3-甲基-1-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；

[0202] 6-[5-(二氟甲基)-2-噻吩基]-3-甲基-1-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；

[0203] 3-甲基-1-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；

[0204] 3-甲基-1-[(1-甲基三唑-4-基)甲基]-6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；

[0205] 3-甲基-1-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；

[0206] 3-甲基-1-(噻二唑-4-基甲基)-6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；

[0207] 3-甲基-1-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；

[0208] 3-甲基-1-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；

[0209] 6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-1-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；

[0210] 6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-1-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；

[0211] 6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-1-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；

[0212] 6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-1-[(1-甲基三唑-4-基)甲基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；

[0213] 6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-1-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；

[0214] 6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-1-(噻二唑-4-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；

[0215] N-(2-氟乙基)-N-甲基-2-[3-甲基-2-氧代-6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺；

[0216] 1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；

[0217] 1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；

[0218] 1-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-(间甲苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；

[0219] 1-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-6-(间甲苯基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；

[0220] 1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-[3-(2-氟乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；

[0221] N,N-二甲基-2-[3-甲基-6-(间甲苯基)-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺；

[0222] 1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；

[0223] 6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；

[0224] 1-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；

[0225] 2-[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-3-甲基-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；

[0226] 1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；

[0227] 6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；

[0228] 1-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；

[0229] 2-[6-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；

[0230] 1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；

[0231] 6-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]-1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；

[0232] 6-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]-1-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；

[0233] 1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-3-(氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；

[0234] 2-[3-(氟甲基)-2-氧代-6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；

[0235] 1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-(氟甲基)-6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；

[0236] 3-(氟甲基)-1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；

[0237] 2-[6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-3-(氟甲基)-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺；

[0238] 6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-(氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；

[0239] 1-(3,3-二甲基-2-氧代-丁基)-6-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；

[0240] 6-(3-甲氧基苯基)-1-[2-氧代-2-(2-噻吩基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；

[0241] 1-(3,3-二甲基-2-氧代-丁基)-6-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；

[0242] 1-异丁基-6-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；

[0243] 6-(2-乙氧基苯基)-1-[(3-甲氧基苯基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；

[0244] 6-(2-乙氧基苯基)-1-[(4-氟苯基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；

[0245] N-环丙基-2-[6-(2-乙氧基-5-氟-苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺；

[0246] 2-[[6-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]甲基]苄腈；

[0247] 1-(3,3-二甲基-2-氧代-丁基)-6-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；

[0248] 2-[6-(3,5-二氟苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺；

[0249] 1-(3,3-二甲基-2-氧代-丁基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；以及

[0250] 2-[6-(3-氯-4-氟-苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺；

[0251] 以及其药学上可接受的盐、溶剂化物或N-氧化物。

[0252] 本发明的另一个实施方案为一种化合物，所述化合物选自由以下项组成的组：

[0253] 以及其药学上可接受的盐、溶剂化物或N-氧化物。

[0254] 1-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基)-6-(噻唑-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；

[0255] 1-(2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(5-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；

[0256] 1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(6-氟吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；

[0257] 1-(2-(2-氧代-6-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酰基)氮杂环丁烷-3-腈；

[0258] 1-苄基-6-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；

[0259] 1-(2-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；

[0260] 1-(2-(3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；以及

[0261] 6-(2-氟-3-甲基苯基)-1-(2-氧代-2-(3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；以及

[0262] 其药学上可接受的盐、溶剂化物或N-氧化物。

[0263] 本发明的另一个实施方案为药物组合物，其包含：

[0264] (A)有效量的至少一种化合物，所述化合物选自式(I)的化合物：

[0265]

[0266] 其中

[0267] R1为H；CH2F；或CH3；

[0268] R2选自由以下项组成的组：苯基；被各自独立地选自由以下项组成的组的一个、两个或三个成员取代的苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基、N(CH3)2和环丙基；吡啶基；被F、C1-4烷基或C1-4卤代烷基取代的吡啶基；噻唑基；被C1-6烷基或C1-6卤代烷基取代的噻唑基；噻吩基；以及被各自独立地选自由以下项组成的组的一个或两
个成员取代的噻吩基：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CH2OH、CH2OCH3和环丙基；

[0269] R3为H；

[0270] R4选自由以下项组成的组：

[0271] (a) 其中环A为任选地含有附加的氧杂原子的4-6元杂环，所述4-6元杂环选自由以下项组成的组：氮杂环丁烷基；被独立地选自由以下项组成的组的一个或两
个成员取代的氮杂环丁烷基：F、OH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CH2OCH3、CN和OCH3；吡咯烷基；两个F成员取代的吡咯烷基；吗啉基；哌啶基；被C1-6烷基取代的哌嗪基；以及(2,6-二氮杂螺
[3.3]庚-6-基)；

[0272] (b) 其中R4b选自由以下项组成的组：H；C1-6烷基；CH2CH2OCH3；C3-6环烷基；被独立地选自由F或CH3组成的组的两个或三个成员取代的C3-6环烷基；氧杂环丁烷
基；被CH3取代的氧杂环丁烷基；以及吡啶基；

[0273] (c) 其中R4c选自由以下项组成的组：环丙基；被一个或两个F成员取代的环丙基；CH(OH)环丙基；氮杂环丁烷基；CH2-氮杂环丁烷基；被独立地选自以下的一个或两
个成员取代的CH2-氮杂环丁烷基：F、OH、OCH3和CF3；氧杂环丁烷基；被F或CH3取代的氧杂环
丁烷基；四氢呋喃基；四氢吡喃基；CH2吡咯烷基；被CH3、OH或OCH3取代的CH2吡咯烷基；CH2哌啶基；被OH或F取代的CH2哌啶基；吗啉基；被一个或两个CH3成员取代的吡唑基；被CH3取代的
三唑基；四唑基；被一个或两个CH3成员取代的异噁唑基；被CH3或CH2OCH3取代的噁二唑基；
噻二唑基；吡啶基；被独立地选自由以下项组成的组的一个或两个成员取代的吡啶基：Cl、
F、CH3、OCH3和CF3；(2-氧代-1H-吡啶-3-基)；6-氧代-1H-吡啶-3-基；嘧啶基；被F或CH3取代的嘧啶基；吡嗪基；哒嗪基；被OCH3取代的哒嗪基；苯基；被独立地选自由以下项组成的组的
一个或两个成员取代的苯基：卤素、CN、OCH3、C1-6烷基和CF3；

[0274] (d) 其中R4d选自由以下项组成的组：OH、C1-6烷基、O-C1-6烷基、C3-6环烷基、噻吩基和噻唑基；以及

[0275] (e)被独立地选自OH、OCH1-6烷基或环丙基的一个或两个成员取代的C2-6烷基；CH2CH2NH(C1-6烷基)；CH2CH2NH(CH2CH2OH)；CH2CH2NH(C3-6环烷基)；以及二氟(3-吡啶基)甲基；
并且

[0276] R1a和R1b各自独立地为H或CH3；

[0277] 以及式(I)的化合物的药学上可接受的盐、立体异构体、同位素变体、N-氧化物或溶剂化物；

[0278] 以及(B)至少一种药学上可接受的赋形剂。

[0279] 本发明的另一个实施方案为药物组合物，其包含有效量的至少一种式(IA)的化合物、以及式(IA)的化合物的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物、式(IA)的化合物的药
学上可接受的前药、以及式(IA)的药学活性代谢物；以及至少一种药学上可接受的赋形剂。

[0280] 本发明的另一个实施方案为药物组合物，其包含有效量的至少一种式(IB)的化合物、以及式(IB)的化合物的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物、式(IB)的化合物的药
学上可接受的前药、以及式(IB)的药学活性代谢物；以及至少一种药学上可接受的赋形剂。

[0281] 本发明的另一个实施方案为药物组合物，其包含有效量的至少一种式(IC)的化合物、以及式(IC)的化合物的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物、式(IC)的化合物的药
学上可接受的前药、以及式(IC)的药学活性代谢物；以及至少一种药学上可接受的赋形剂。

[0282] 本发明的另一个实施方案为药物组合物，其包含有效量的至少一种式(ID)的化合物、以及式(ID)的化合物的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物、式(ID)的化合物的药
学上可接受的前药、以及式(ID)的药学活性代谢物；以及至少一种药学上可接受的赋形剂。

[0283] 本发明的另一个实施方案为药物组合物，其包含有效量的至少一种表1中的化合物、以及表1化合物的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物、表1化合物的药学上可接受
的前药、以及表1的药学活性代谢物；以及至少一种药学上可接受的赋形剂。

[0284] 本发明还涵盖式(I)(以及式(IA)、(IB)、(IC)和(ID))的化合物的对映体和非对映体。本发明还涵盖式(I)(以及式(IA)、(IB)、(IC)和(ID))的化合物的药学上可接受的盐、N-
氧化物或溶剂化物。本发明还涵盖式(I)(以及式(IA)、(IB)、(IC)和(ID))的化合物的药学
上可接受的前药、以及式(I)(以及式(IA)、(IB)、(IC)和(ID))的化合物的药学活性代谢物。

[0285] 本发明还涵盖式(I)(以及式(IA)和(IB)、(IC)和(ID))的同位素变体，例如式(I)的氘代化合物。本发明还涵盖式(I)(以及式(IA)、(IB)、(IC)和(ID))的化合物的同位素变
体的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物。本发明还涵盖式(I)(以及式(IA)、(IB)、
(IC)和(ID))的化合物的同位素变体的药学上可接受的前药、以及式(I)(以及式(IA)、
(IB)、(IC)和(ID))的化合物的同位素变体的药学活性代谢物。

[0286] 本发明的另外的实施方案为治疗患有或诊断为患有由NR2B受体活性介导的疾病、障碍或医学病症的受治疗者的方法，所述方法包括向需要此类治疗的受治疗者施用有效量
的至少一种化合物，所述化合物选自式(I)的化合物，以及其药学上可接受的盐、N-氧化物
或溶剂化物：

[0287]

[0288] 其中

[0289] R1为H；CH2F；或CH3；

[0290] R2选自由以下项组成的组：苯基；被各自独立地选自由以下项组成的组的一个、两个或三个成员取代的苯基：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CN、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基、N(CH3)2和环丙基；吡啶基；被F、C1-4烷基或C1-4卤代烷基取代的吡啶基；噻唑基；被C1-6烷基或C1-6卤代烷基取代的噻唑基；噻吩基；以及被各自独立地选自由以下项组成的组的一个或两
个成员取代的噻吩基：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、CH2OH、CH2OCH3和环丙基；

[0291] R3为H；

[0292] R4选自由以下项组成的组：

[0293] (a) 其中环A为任选地含有附加的氧杂原子的4-6元杂环，所述4-6元杂环选自由以下项组成的组：氮杂环丁烷基；被独立地选自由以下项组成的组的一个或两
个成员取代的氮杂环丁烷基：F、OH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、CH2OCH3、CN和OCH3；吡咯烷基；两个F成员取代的吡咯烷基；吗啉基；哌啶基；被C1-6烷基取代的哌嗪基；以及(2,6-二氮杂螺
[3.3]庚-6-基)；(b) 其中R4b选自由以下项组成的组：H；C1-6烷基；CH2CH2OCH3；
C3-6环烷基；被独立地选自由F或CH3组成的组的两个或三个成员取代的C3-6环烷基；氧杂环
丁烷基；被CH3取代的氧杂环丁烷基；以及吡啶基；

[0294] (c) 其中R4c选自由以下项组成的组：环丙基；被一个或两个F成员取代的环丙基；CH(OH)环丙基；氮杂环丁烷基；CH2-氮杂环丁烷基；被独立地选自以下的一个或两
个成员取代的CH2-氮杂环丁烷基：F、OH、OCH3和CF3；氧杂环丁烷基；被F或CH3取代的氧杂环
丁烷基；四氢呋喃基；四氢吡喃基；CH2吡咯烷基；被CH3、OH或OCH3取代的CH2吡咯烷基；CH2哌啶基；被OH或F取代的CH2哌啶基；吗啉基；被一个或两个CH3成员取代的吡唑基；被CH3取代的
三唑基；四唑基；被一个或两个CH3成员取代的异噁唑基；被CH3或CH2OCH3取代的噁二唑基；
噻二唑基；吡啶基；被独立地选自由以下项组成的组的一个或两个成员取代的吡啶基：Cl、
F、CH3、OCH3和CF3；(2-氧代-1H-吡啶-3-基)；6-氧代-1H-吡啶-3-基；嘧啶基；被F或CH3取代的嘧啶基；吡嗪基；哒嗪基；被OCH3取代的哒嗪基；苯基；被独立地选自由以下项组成的组的
一个或两个成员取代的苯基：卤素、CN、OCH3、C1-6烷基和CF3；

[0295] (d) 其中R4d选自由以下项组成的组：OH、C1-6烷基、O-C1-6烷基、C3-6环烷基、噻吩基和噻唑基；以及

[0296] (e)被独立地选自OH、OCH1-6烷基或环丙基的一个或两个成员取代的C2-6烷基；CH2CH2NH(C1-6烷基)；CH2CH2NH(CH2CH2OH)；CH2CH2NH(C3-6环烷基)；以及二氟(3-吡啶基)甲基；
并且

[0297] R1a和R1b各自独立地为H或CH3；

[0298] 以及药学上可接受的盐、立体异构体、同位素变体、N-氧化物或其溶剂化物，给予有需要的受试者。

[0299] 本发明的另一实施方案为一种治疗患有或被诊断患有由NR2B受体活性介导的疾病、障碍或医学病症的受治疗者的方法，包括向需要此类治疗的受治疗者施用有效量的至
少一种选自如下的化合物：式(I)(以及式(IA)、(IB)、(IC)和(ID))的化合物、式(I)的化合
物的对映体和非对映体、式(I)的化合物的同位素变体、以及前述物质的全部药学上可接受
的盐。

[0300] 在本发明方法的优选实施方案中，疾病、障碍或医疗疾病选自：神经和精神障碍，包括但不限于：(1)情绪障碍和情绪情感障碍；(2)神经症性、应激相关以及躯体形式障碍，
包括焦虑性障碍；(3)心理发育障碍；(4)与生理障碍和身体因素相关联的行为综合征；(5)
锥体外束和运动障碍；(6)偶发性或阵发性疾病，癫痫；(7)疼痛；(8)神经退行性变的形式；
(9)脑血管疾病，急性和慢性；以及脑血管疾病的任何后遗症。

[0301] 可根据本发明治疗的情绪障碍和情绪情感障碍的示例包括但不限于I型双相障碍(抑郁、轻度躁狂、狂躁和混合型)；II型双相障碍；抑郁症，诸如单一抑郁症或复发性重度抑
郁症、轻度抑郁症、难治性抑郁症、产后发作抑郁症、伴有精神性症状的抑郁症；持续性情绪
障碍，诸如循环性精神失调、心境恶劣、情感正常；和月经前焦虑障碍。在具体的实施方案
中，可根据本发明治疗的情绪障碍和情绪情感障碍是重度抑郁症、难治性抑郁症和双相障
碍。

[0302] 属于可根据本发明治疗的神经症性、应激相关以及躯体形式障碍的疾病的示例包括但不限于焦虑性障碍、泛焦虑症、伴有或不伴有广场恐怖症的惊恐性障碍、特殊恐惧症、
社交焦虑障碍、慢性焦虑症；强迫性神经障碍；对严重应激和适应障碍的反应，诸如创伤后
精神压力障碍(PTSD)；其它神经症性障碍，诸如人格解体-现实感丧失综合征。

[0303] 可根据本发明治疗的心理发育障碍的示例包括但不限于广泛性发展障碍，包括但不限于阿斯伯格综合征和雷特综合征、自闭症、以及与精神发育迟缓和刻板运动相关联的
儿童孤独症和多动障碍、运动功能的特定性发育障碍、学习技能的特定性发育障碍。

[0304] 与根据本发明的生理障碍和身体因素相关联的行为综合征的示例包括但不限于与分娩有关的精神和行为障碍，包括但不限于出生后(产后)和产前抑郁症；进食障碍，包括
但不限于神经性厌食症、神经性贪食症、异食癖和暴饮暴食症。

[0305] 可根据本发明治疗的锥体外系和运动障碍的示例包括但不限于帕金森氏病；二次帕金森综合征，诸如脑炎后帕金森综合征；其它障碍中包含的帕金森综合征；刘易斯体病；
基底神经节的退行性疾病；其它锥体束外和运动障碍，包括但不限于震颤、原发性震颤和药
源性震颤、肌阵挛、舞蹈病和药源性舞蹈病、药源性抽搐和有机源抽搐、药源性急性肌张力
障碍、药源性迟发性运动障碍、左旋多巴诱导的运动障碍；精神安定药诱导的运动障碍，包
括但不限于精神安定药恶性症候群(NMS)、精神安定药诱导的帕金森综合征、精神安定药诱
导的早发型或急性运动障碍、精神安定药诱导的急性肌张力障碍、精神安定药诱导的急性
静坐不能、精神安定药诱导的迟发性运动障碍、精神安定药诱导的震颤；不安腿综合征，僵
硬综合症。

[0306] 可根据本发明治疗的伴随基底核功能障碍和/或退化的运动障碍的其它示例包括但不限于肌张力障碍，包括但不限于局灶性肌张力障碍、多发性局灶或节段性肌张力障碍、
扭转肌张力障碍、半球、广泛性和迟发性肌张力障碍(由精神药理学药物诱发的)。局灶性肌
张力障碍包括颈肌张力障碍(斜颈)、睑痉挛(眼睑痉挛)、阑尾肌张力障碍(四肢痉挛，如书
写痉挛)、口下颌肌张力障碍和痉挛性发声困难(声带痉挛)。

[0307] 可根据本发明治疗的偶发性或阵发性疾病的示例包括但不限于癫痫，包括伴随局部癫痫发作的定位相关(局灶性)(局部)特发性癫痫和癫痫综合征，伴随简单局部癫痫的定
位相关(局灶性)(局部)症状性癫痫和癫痫综合征，伴随复杂局部癫痫的定位相关(局灶性)
(局部)症状性癫痫和癫痫综合征，全身性特发性癫痫和癫痫综合征包括但不限于，婴儿期
肌阵挛性癫痫、新生儿惊厥(家族性)、儿童期癫痫(类癫痫发作)、伴随惊醒时癫痫大发作的
癫痫、失神癫痫、肌阵挛性癫痫(冲动性小癫)和非特异性无张力、阵挛性、肌阵挛、强直性、
强直性阵挛性癫痫发作。

[0308] 可根据本发明治疗的癫痫的其它示例包括但不限于伴有肌阵挛性失神的癫痫、肌阵挛不安定性癫痫、婴儿痉挛症、兰诺克斯综合征、额手礼发作、症状早期肌阵挛性脑病、韦
斯特氏综合征、癫痫小发作和大发作；癫痫持续状态。

[0309] 疼痛的示例包括但不限于与心理因素有关的疼痛疾病，诸如持续性躯体形式障碍；急性、慢性和慢性顽固性疼痛、头痛；与生理过程和身体不适相关的急性和慢性疼痛，包
括但不限于背痛、牙痛、腹痛、下背痛、关节疼痛；与肌肉骨骼系统和结缔组织疾病有关的急
性和慢性疼痛，包括但不限于风湿病、肌痛、神经痛和纤维肌痛；与神经、神经根及神经丛疾
病相关的急性和慢性疼痛，诸如三叉神经痛、带状疱疹后神经痛、伴有疼痛的幻肢痛综合
征、腕管综合征、坐骨神经损伤、糖尿病性单神经病；与周围神经系统的多发性神经病变和
其它疾病相关的急性和慢性疼痛，诸如遗传性和特发性神经病变、炎性多发性神经病变、由
药物、酒精或毒性剂诱发的多发性神经病变、肿瘤疾病中的多发性神经病变、糖尿病多发性
神经病。

[0310] 包括神经退行性变形式的疾病的示例包括但不限于急性神经退行性变，诸如颅内脑损伤，诸如中风，弥漫性和局部脑损伤，硬膜外、硬膜下和蛛网膜下腔出血、以及慢性神经
退行性变，诸如阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏舞蹈病、多发性硬化症和ALS。

[0311] 脑血管疾病的示例包括但不限于蛛网膜下腔出血、脑内出血和其它非创伤性颅内出血、脑梗塞、中风、不导致脑梗塞的脑前动脉和脑动脉闭塞和狭窄、脑动脉夹层分离、脑动
脉瘤、脑动脉粥样硬化、进行性血管性白质脑病、高血压性脑病、颅内静脉系统的非生脓性
血栓形成、脑动脉炎、脑淀粉样血管病和脑血管疾病后遗症。

[0312] 在一些实施方案中，施用本发明的化合物、或它们的药学上可接受的盐有效预防疾病；例如，预防可能易患疾病、病症或障碍但尚未经历或显示出疾病的病理或症状的个体
的疾病、病症或障碍。

[0313] 由以下具体实施方式和通过实施本发明，本发明的其它实施方案、特征和优点将显而易见。

[0314] 通过参考以下描述，包括以下术语表和结论性实施例，可更完全地理解本发明。为简明起见，将本说明书所引用的出版物(包括专利)的公开内容以引用的方式并入本文中。

[0315] 如本文所用，术语“包括”、“含有”和“包含”在本文中是以其开放的、非限制性的意思使用。

[0316] 术语“烷基”指链中具有1至12个碳原子的直链或支链烷基基团。烷基基团的示例包括甲基(Me，其也可在结构上以符号“/”表示)、乙基(Et)、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基(tBu)、戊基、异戊基、叔戊基、己基、异己基以及根据本领域的普通技能和本文提供的教导会被认为与前述示例中的任何一者等同的基团。如此处所用的术语“C1-4烷
基”指链中具有1至4个碳原子的直链或支链烷基基团。如此处所用的术语“C1-6烷基”指链中
具有1至6个碳原子的直链或支链烷基基团。

[0317] 术语“烷氧基”包括以末端氧将该烷基基团连接至分子的其它部分的直链或支链烷基基团。烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等等。

[0318] 术语“芳基”是指每个环具有6个原子的单环芳族碳环(具有全部为碳的环原子的环结构)。(位于芳基基团的碳原子是sp2杂化的。)

[0319] 术语“苯基”代表以下部分：

[0320]

[0321] 术语“噻吩基”代表以下部分：

[0322]

[0323] 术语“杂芳基”是指每个杂环具有3至9个环原子的单环或稠和二环的杂环(具有选自碳原子和至多四个杂原子的环原子的环结构，杂原子选自氮、氧和硫)。杂芳基基团的示
例性示例包括以适当键合部分的形式出现的以下实体：

[0324]

[0325] 本领域技术人员将认识到，上文列出或举例说明的杂芳基、环烷基、芳基和杂环烷基基团并非穷举性的，并且还可选择在这些限定术语范围内的其它物质。

[0326] “杂环烷基”是指这样的单环环结构，其为饱和的或部分饱和的，每个环结构具有4至7个选自碳原子和至多两个杂原子的环原子，杂原子选自氮、氧和硫。环结构可任选在硫
环成员上含有至多两个氧代基团。示例性的以适当键合部分的形式出现的实体，包括：

[0327] 以及

[0328] 术语“氰基”是指基团-CN。

[0329] 术语“环烷基”指每个碳环具有3至12个环原子的饱和或部分饱和的单环、稠合多环或螺多环的碳环。环烷基基团的示例性示例包括以适当键合部分的形式出现的下述实
体：

[0330] 以及

[0331] 术语“卤素”表示氯、氟、溴或碘。

[0332] 术语“全卤代烷基”或“卤代烷基”指链中具有1至6个碳原子的直链或支链的烷基基团，其任选地用卤素取代氢。如此处所用的术语“C1-4卤代烷基”是指链中具有1至4个碳原
子的直链或支链烷基基团，其任选地用卤素取代氢。如此处所用的术语“C1-6卤代烷基”是指
链中具有1至6个碳原子的直链或支链烷基基团，其任选地用卤素取代氢。“全卤代烷基”“卤
代烷基”的示例包括三氟甲基(CF3)、二氟甲基(CF2H)、单氟甲基(CH2F)、五氟乙基(CF2CF3)、四氟乙基(CHFCF3)、单氟乙基(CH2CH2F)、三氟乙基(CH2CF3)、四氟三氟甲基乙基(-CF(CF3)2)
和根据本领域的普通技能和本文提供的教导会被认为与前述示例中的任何一者等同的基
团。

[0333] 术语“全卤代烷氧基”或“卤代烷氧基”指链中具有1至6个碳原子的直链或支链的烷氧基基团，其任选地用卤素取代氢。全卤代烷氧基基团的示例包括三氟甲氧基(OCF3)、二
氟甲氧基(OCF2H)、单氟甲氧基(OCH2F)、单氟乙氧基(OCH2CH2F)、五氟乙氧基(OCF2CF3)、四氟乙氧基(OCHFCF3)、三氟乙氧基(OCH2CF3)、四氟三氟甲基乙氧基(-OCF(CF3)2)，和根据本领域
的普通技能和本文提供的教导会被认为与前述示例中的任何一者等同的基团。

[0334] 术语“取代的”是指指定的基团或部分带有一个或多个取代基。术语“未取代的”是指指定的基团不带有取代基。术语“任选地取代的”是指特定的基团是未取代的或被一个或
多个取代基取代。如果术语“取代的”用于描述结构体系，则指取代在该体系上任何化合价
允许的位置处发生。在指定的部分或基团没有明确指出被任何指定取代基任选地取代或取
代的情况下，应理解此类部分或基团旨在表示是未被取代的。

[0335] 术语“对”、“间”和“邻”具有如本领域所理解的含义。因此，例如，完全取代的苯基基团在邻近苯环连接点的两个“邻”(o)位、两个“间”(m)位和连接点对面的一个“对”(p)位具有取代基。为了进一步澄清位于苯环的取代基的位置，这两个不同的邻位将被命名为“邻和邻'”，并且两个不同的间位被命名为“间和间’”。

[0336]

[0337] 当指吡啶基基团上的取代基时，术语“对”、“间”和“邻”是指相对于吡啶基环连接点的取代基位置。例如，下方的结构被描述为具有在邻位的X1取代基、在间位的X2取代基的3-吡啶基、以及在对位的X3取代基的3-吡啶基：

[0338]

[0339] 为了提供更简明的描述，本文给出的一些数量表述没有用术语“约”修饰。应当理解，无论是否明确使用术语“约”，本文所给出的每个量意在指实际的给定值，并且其还意在
指根据本领域一般技术将可合理推理得到的这些给定值的近似值，包括这些给定值的由实
验和/或测量条件所引起的等同值和近似值。当收率以百分数的形式给出时，此类收率是指
被给出该收率的实体的质量与同一实体在特定化学计量条件下可获得的最大量之比。除非
另外指明，否则以百分数形式给出的浓度是指质量比。

[0340] 根据它们的标准含义，术语“缓冲的”溶液或“缓冲”液在本文中可互换使用。缓冲液被用于控制介质的pH，并且它们的选择、使用和功能是本领域的普通技术人员已知的。参
见，例如，G.D.Considine编辑，Van Nostrand’s Encyclopedia of Chemistry，第261页，第五版(2005)的描述，尤其是，缓冲溶液以及缓冲成分的浓度如何与缓冲液的pH值相关联。例
如，通过将MgSO4和NaHCO3，以10:1的重量/重量比例添加至溶液，以保持所述溶液的pH值为
约7.5，获得了缓冲的溶液。

[0341] 本文给出的任何式旨在表示具有该结构式所示的结构的化合物以及某些变型或形式。具体地，本文给出的任何式的化合物可具有不对称中心，因此以不同的对映体形式存
在。通式所示的化合物的所有光学异构体和它们的混合物，均被认为是在该式的范围内。因
此，本文给出任何式旨在表示外消旋体、一种或多种对映体形式、一种或多种非对映体形
式、一种或多种阻转异构体、以及它们的混合物。此外，某些结构可以作为几何异构体(即顺
式和反式异构体)、作为互变异构体或作为阻转异构体存在。

[0342] 还应当理解，那些具有相同分子式，但是在它们的原子键合的性质或顺序或它们的原子的空间排列上有所不同的化合物，被称为“异构体”。

[0343] 彼此不为镜像的立体异构体称为“非对映体”，而彼此为不重叠镜像的立体异构体称为“对映体”。当化合物具有非对称中心时，例如，其被键合到4个不同的基团，一对对映异构体是可能的。对映体可由其不对称中心的绝对构型来表征，并且通过Cahn和Prelog的R-
和S-顺序规则，或通过分子旋转偏振光平面并且命名为右旋或左旋(即分别为(+)或(-)异
构体)的方式来描述。手性化合物可以其单独的对映体或以其混合物的形式存在。含有相等
比例的对映体的混合物被称为“外消旋混合物”。

[0344] “互变异构体”是指为特定化合物结构的可互换形式，并且氢原子和电子的位置发生变化的化合物。因此，两种结构可经由π电子与原子(通常为H)的移动而处于平衡。例如，
烯醇与酮是互变异构体，因为它们迅速地通过用酸或碱处理而相互转换。互变异构的另一
个示例是同样通过用酸或碱处理形成的苯基硝基甲烷的“酸-”和“硝基-”形式。

[0345] 互变异构形式可能与所关注的化合物的最佳化学活性和生物学活性的达到相关。

[0346] 本发明的化合物可具有一个或多个非对称中心；因此，此类化合物可作为单独的(R)-或(S)-立体异构体或作为它们的混合物制备。

[0347] 除非另外指明，否则在说明书和权利要求中对特定化合物的描述或命名旨在包括其单独的对映体和混合物，所述混合物为外消旋混合物或其它混合物。立体化学的测定方
法和立体异构体的分离方法是本领域熟知的。

[0348] 某些示例含有被描绘成绝对的对映异构体的化学结构，但旨在表示具有未知构型的对映异构体物质。在这些情况下，(R*)或(S*)在名称中被用于表示对应的立构中心的绝对
立体化学是未知的。因此，被命名为(R*)的化合物是指具有(R)或(S)的绝对构型的对映体
纯化合物。在绝对的立体化学已被确认的情况下，使用(R)和(S)命名结构。

[0349] 符号和被用于表示本文所示的化学结构中相同的空间排列。类似的，符号和被用于表示本文所示的化学结构中相同的空间排列。

[0350] 另外，本文给出的任何式旨在还指这类化合物的水合物、溶剂化物和多晶型物、以及它们的混合物，即使这些形式没有明确列出。式(I)(以及式(IA)、(IB)、(IC)和(ID))的某
些化合物或式(I)(以及式(IA)、(IB)、(IC)和(ID))的化合物的药学上可接受的盐可作为溶
剂化物获得。溶剂化物包括由本发明的化合物与一种或多种溶剂相互作用或络合而形成的
那些，其为溶液或为固体或晶体形式。在一些实施方案中，溶剂为水并且溶剂化物为水合
物。此外，式(I)(以及式(IA)、(IB)、(IC)和(ID))的化合物的某些结晶形式或式(I)(以及式
(IA)、(IB)、(IC)和(ID))的化合物的药学上可接受的盐可作为共晶体获得。在本发明的某
些实施方案中，式(I)的化合物以某种结晶形式获得。在其它实施方案中，式(I)的化合物的
结晶形式在性质上是立方体。在其它实施方案中，式(I)的化合物的药学上可接受的盐以某
种结晶形式获得。在其它的实施方案中，式(I)的化合物以几种多晶型物中的一种获得，作
为结晶形式的混合物获得，作为某种多晶型物获得，或者作为某种无定形形式获得。在其它
实施方案中，式(I)的化合物在溶液中在一种或多种结晶形式和/或多晶型物之间转变。

[0351] 本文中对化合物的提及代表着对以下任何一者的提及：(a)此类化合物的实际述及的形式，和(b)此类化合物在提到化合物时所考虑的该化合物所处介质中的任何形式。例
如，本文中对诸如R-COOH的化合物的提及涵盖对例如以下任何一者的提及：R-COOH(s)、R-
COOH(sol)和R-COO-(sol)。在此示例中，R-COOH(s)是指固体化合物，其例如可以为片剂或某些其它固体药物组合物或制剂的形式；R-COOH(sol)是指化合物在溶剂中的未离解形式；而R-
COO-(sol)是指化合物在溶剂中的离解形式，诸如化合物在含水环境中的离解形式，无论此类
离解形式是衍生自R-COOH、其盐还是衍生自在所考虑介质中经解离后产生R-COO-的任何其
它实体。在另一个示例中，诸如“使实体暴露于式R-COOH的化合物”的表述是指使该实体暴
露于化合物R-COOH在发生该暴露的介质中所存在的一种或多种形式。在又一个示例中，诸
如“使实体与式R-COOH的化合物反应”之类的表述是指使(a)此类实体(为此类实体在发生
该反应的介质中所存在的一种或多种化学相关形式)与(b)化合物R-COOH在发生该反应的
介质中所存在的一种或多种化学相关形式反应。就这一点而言，如果该实体例如处于含水
环境中，则应理解化合物R-COOH是在该相同介质中，因此该实体正被暴露于诸如R-COOH(aq)
和/或R-COO-(aq)之类的物质，其中下标“(aq)”根据其在化学和生物化学中的常规含义代表
“含水”。在这些命名示例中选择了羧酸官能团；然而，此选择并非意图进行限定，而仅为举
例说明。应当理解，可用其它官能团提供类似的示例，这些官能团包括但不限于羟基、碱性
氮成员(如在胺中的那些)和任何其它在含有该化合物的介质中按照已知方式进行相互作
用或转化的基团。此类相互作用和转化包括但不限于解离、缔合、互变异构、溶剂分解包括
 水解、溶剂化包括水合、质子化和去质子化。就这一点本文不提供进一步的示例，因为在给
定介质中的这些相互作用和转化为本领域任何普通技术人员所知。

[0352] 在另一个示例中，本文通过提及已知会形成两性离子的化合物而涵盖两性离子化合物，即使它未被明确以其两性离子形式提到。诸如一种或多种两性离子及其同义词两性
离子化合物之类的术语是IUPAC认可的标准名称，这些名称是众所周知的，并且是经定义的
科学名称的标准集的一部分。在这点上，两性离子这个名称被生物学关联化学实体数据库
(Chemical Entities of Biological Inerest，ChEBI)的分子实体词典分配CHEBI:27369
这个名称标识。众所周知，两性离子或两性离子化合物是具有相反符号的形式单位电荷的
中性化合物。有时，这些化合物用术语“内盐”来称谓。其它的资料称这些化合物为“偶极离
子”，不过这个术语被另外的其它资料认为是误称。举个具体的示例，氨基乙酸(即甘氨酸这
种氨基酸)具有式H2NCH2COOH，在一些介质中(在这个情况中是在中性介质中)以两性离子+
H3NCH2COO-的形式存在。两性离子、两性离子化合物、内盐和偶极离子这些术语按其已知和
确立的含义落入本发明的范围内，这在任何情况下本领域技术人员都是如此理解的。由于
不必命名本领域普通技术人员会认识到的每一个实施方案，因此本文中没有明确给出与本
发明化合物相关联的两性离子化合物的结构。但是，其为本发明实施方案的一部分。在这点
上，本文中没有提供更多的示例，因为在给定介质中导致产生给定化合物的各种形式的相
互作用和转化是本领域任何普通技术人员已知的。

[0353] 本文给定的任何式还旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有本文给出式所描绘的结构，不同的是一个或多个原子被具有选定的原子
量或质量数的原子所代替。可掺入本发明的化合物中的同位素的示例包括氢、碳、氮、氧、
磷、硫、氟、氯和碘的同位素，诸如分别为2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl和125I。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究(优选利用14C)，反应动力学研究(利用例
如氘(即，D或2H)；或氚(即，T或3H))，检测或成像技术[诸如正电子发射断层显像(PET)或单
 光子发射计算机断层显像(SPECT)]，包括药物或底物组织分布测定，或在患者的放射性治
疗中。具体地，18F或11C标记的化合物对于PET或SPECT研究可能是尤其优选的。此外，用较重
的同位素如氘(即2H)进行置换可以提供由更大的代谢稳定性所带来的某些治疗优势，例如
体内半衰期延长或需要的剂量减少。同位素标记的本发明的化合物及其前药，通常可以通
过用容易获得的同位素标记的试剂替代非同位素标记的试剂以执行下文描述的“方案”中
或“实施例和制备”中所公开的程序来制备。

[0354] 当提及本文给出的任何式时，对于指定的变量，从可能的种类的列表中选择具体的部分并非意图限定所述变量在其它地方出现时要选择相同的种类。换句话讲，除非另外
指明，否则当变量不止一次出现时，从指定列表中选择该种类与对式别处的同一变量选择
该种类无关。

[0355] 根据上文关于指派和命名的解释，应当理解，当在化学上有意义时和除非另外说明，本文明确提及一集合时，意味着独立提及该集合的各实施方案，并且是提及被明确提及
的该集合的各个亚集合的各个和每一个可能实施方案。

[0356] 就取代基术语的第一个示例而言，如果取代基S1实施例为S1和S2中的一种，并且取代2
基S实施例为S3和S4中的一种，则这些指派是指根据以下选择所产生的本发明的实施方案：
S1实施例为S1并且S2实施例为S3；S1实施例为S1并且S2实施例为S4；S1实施例为S2并且S2实施例为S3；S1实施例为S2并且S2实施例为S4；以及此类选择中每一者的等同物。因此为简明起见，本文使用较短的术语“S1实施例为是S1和S2中的一者，并且S2实施例为S3和S4中的一者”，但并非限制性的。上述以通用术语陈述的关于取代基术语的第一示例，是旨在举例说明本文描述的不同取代基指派。当适用时，本
文对于取代基给出的前述惯例扩展到以下成员，诸如R1、R1a、R1b、R2、R3、R4、R4b、R4c、R4d、Ra、Rb、Rc、Het1、HAL1、PG、Y和环A，以及本文使用的任何其它通用取代基符号。

[0357] 而且，当对任何成员或取代基给出不止一种指派时，本发明的实施方案包括可从所列举的指派独立选取而作出的多种分组，及其等同物。就取代基术语的第二示例而言，如
果其在本文中描述取代基S实施例为S1、S2和S3中的一个，则该列举是指以下本发明的实施方
案：S实施例为S1；S实施例为S2；S实施例为S3；S实施例为S1和S2中的一者；S实施例为S1和S3中的一者；S实施例为S2和S3中的一者；S实施例为S1、S2和S3中的一者；以及S实施例为这些选择中每一者的任何等同物。因此为简明起见，本文使用较短的术语“S实施例为S1、S2和S3中的一者”，但并非限制性的。上述以通称方式陈述的关于取代基术语的第二个示例，是旨在举例说明本文描述的多个取代基指
1 1a 1b 2 3 4
派。当适用时，本文对于取代基给出的前述惯例扩展到以下成员，诸如R、R 、R 、R 、R、R 、R4b、R4c、R4d、Ra、Rb、Rc、Het1、HAL1、PG、Y和环A，以及本文使用的任何其它通用取代基符号。

[0358] 术语“Ci-j”(j>i)，当在本文中应用于一组取代基时，意在指这样的本发明实施方案：从i到j(包括i和j在内)的碳成员数目中的各个和每一个都是独立实现的。仅以举例的
方式，术语C1-4独立地指具有一个碳成员的实施方案(C1)、具有两个碳成员的实施方案(C2)
和具有三个碳成员的实施方案(C3)、以及具有四个碳成员的实施方案(C4)。

[0359] 术语Cn-m烷基是指脂族链(无论是直链还是支链的)，其中链中碳成员的总数N满足n≤N≤m，并且m>n。本文提及的任何二取代基是指当允许多于一种此类可能性时包含各种
连接可能性。例如，本文提及二取代基–A-B-(其中A≠B)时，是指A连接第一被取代成员而B
连接第二被取代成员的二取代基，其也指A连接第二被取代成员而B连接第一被取代成员的
二取代基。

[0360] 本发明还包括式(I)(以及式(IA)、(IB)、(IC)和(ID))的化合物的药学上可接受的盐，优选以上描述的那些化合物的药学上可接受的盐和本文例举的具体化合物的药学上可
接受的盐，以及用这类盐进行治疗的方法。

[0361] 术语“药学上可接受的”是指经联邦或州政府的监管机构或美国以外的国家的相应机构批准或可被其批准或在美国药典或其它公认的药典中被列为用于动物，尤其是人
类。

[0362] “药学上可接受的盐”旨在表示由式(I)(以及式(IA)、(IB)、(IC)和(ID))表示的化合物的游离酸或碱的盐，该盐是无毒的、生物学上可耐受的或换句话讲在生物学上适于施
用于受治疗者。它应当具有母体化合物的所需的药理活性。一般地，参见G.S.Paulekuhn等
人，“Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on
Analysis of the Orange Book Database”，J.Med.Chem.,2007,50:6665–72,S.M.Berge等
人，“Pharmaceutical Salts”，J Pharm Sci.，1977，66:1-19，以及Handbook of
Pharmaceutical Salts，Properties，Selection，and Use，Stahl和Wermuth编辑，Wiley-
VCH and VHCA，Zurich，2002。药学上可接受的盐的示例是那些药理学有效且适于与患者组
织接触而不会有不当毒性、刺激或过敏反应的盐。式(I)(以及式(IA)、(IB)、(IC)和(ID))的
化合物可具有足够酸性的基团、足够碱性的基团或同时具有这两种类型的官能团，从而可
与多种无机碱或有机碱以及无机酸和有机酸反应，以形成药学上可接受的盐。

[0363] 药学上可接受的盐的示例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-
2-磺酸盐和扁桃酸盐。

[0364] 当式(I)(以及式(IA)、(IB)、(IC)和(ID))的化合物含有碱性氮时，所需的药学上可接受的盐可通过本领域可用的任何合适方法制备。例如，用无机酸处理该游离碱，所述无
机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、硼酸、磷酸等，或者用有机酸处理该游离碱，所述有机酸例如乙酸、苯乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、羟乙磺酸、琥珀酸、戊酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、油酸、棕榈酸、月桂酸、吡喃糖苷基酸(如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟酸(如扁桃酸、柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(如
天冬氨酸、戊二酸或谷氨酸)、芳族酸(如苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、萘甲酸或肉桂酸)、磺
酸(如月桂基磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸)、例如本文作为示例给出的那些酸的任何
相容混合物和根据本技术领域的普通技能水平被认为是等同物或可接受替代物的任何其
它酸及其混合物。

[0365] 当式(I)(以及式(IA)、(IB)、(IC)和(ID))的化合物是酸，诸如羧酸或磺酸，则期望的药学上可接受的盐可通过任何合适的方法制备，例如用诸如以下的无机碱或有机碱处理
该游离酸：胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、诸如本文作为示例
给出的那些碱的任何相容混合物，以及本领域普通技术人员视为等同物或可接受替代物的
任何其它碱及其混合物。合适的盐的示例性示例包括衍生自下述物质的有机盐：氨基酸(例
如N-甲基-D-葡糖胺、赖氨酸、胆碱、甘氨酸和精氨酸)、氨、碳酸盐、碳酸氢盐、伯胺、仲胺、叔胺和环胺(例如氨基丁三醇、苄胺、吡咯烷、哌啶、吗啉和哌嗪)，以及衍生自下列物质的无机
盐：钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂。

[0366] 本发明还涉及式(I)(以及式(IA)、(IB)、(IC)和(ID))的化合物的药学上可接受的前药，以及使用此类药学上可接受的前药的治疗方法。术语“前药”意指指定化合物的前体，
其在施用于受治疗者之后，通过诸如溶剂分解或酶促裂解之类的化学或生理过程，或者在
生理条件下，体内产生该化合物(例如前药接触到生理pH时被转化成式(I)的化合物)。“药
学上可接受的前药”是无毒的、生物学上可耐受的和换句话讲在生物学上适于施用给受治
疗者的前药。选择和制备合适的前药衍生物的示例性方法描述于例如“Design of
Prodrugs”，H.Bundgaard编辑，Elsevier，1985中。

[0367] 示例性的前药包括这样的化合物，其具有通过酰胺键或酯键共价连接到式(I)(以及式((IA)、(IB)、(IC)和(ID))的化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团的氨基酸残基或者两
个或更多个(例如两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链。氨基酸残基的示例包括通常用
三字母符号标识的二十种天然存在的氨基酸，以及4-羟脯氨酸、羟赖氨酸、锁链素
(demosine)、异锁链素(isodemosine)、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸砜。

[0368] 另外类型的前药可以通过例如将式(I)(以及式(IA)、(IB)、(IC)和(ID))的结构的游离羧基基团衍生为酰胺或烷基酯来制备。酰胺的示例包括衍生自氨、伯C1-6烷基胺和仲二
(C1-6烷基)胺的那些。仲胺包括5元或6元杂环烷基或杂芳基环部分。酰胺的示例包括衍生自
氨、C1-3烷基伯胺和二(C1-2烷基)胺的那些。本发明的酯的示例包括C1-7烷基、C5-7环烷基、苯基和苯基(C1-6烷基)酯。优选的酯包括甲酯。也可以通过用包括半琥珠酸酯、磷酸酯、二甲基
氨基乙酸酯和磷酰氧基甲氧基羰基在内的基团衍生游离的羟基基团，然后通过例如
Fleisher等人在Adv.Drug Delivery Rev.1996，19，115-130中概述的那些的方法制备前
药。羟基和氨基基团的氨基甲酸酯衍生物也可以产生前药。羟基基团的碳酸酯衍生物、磺酸
酯和硫酸酯也可以提供前药。将羟基基团衍生化为(酰氧基)甲酯和(酰氧基)乙酯，其中酰
基基团可为任选地被一个或多个醚、胺或羧酸官能团取代的烷基酯，或者其中酰基基团为
如上所述的氨基酸酯，也可用于产生前药。该类型的前药可如Robinson等人，J Med
Chem.1996，39(1)，10-18所述制备。游离胺也可衍生为酰胺、磺酰胺或膦酰胺。所有这些前
药部分可以掺入包括醚、胺和羧酸官能团的基团。

[0369] 本发明还涉及式(I)(以及式(IA)、(IB)、(IC)和(ID))的化合物的药学活性代谢物，其也可用于本发明的方法中。“药学活性代谢物”是指式(I)(以及如果适用，式(IA)、
(IB)、(IC)和(ID))的化合物或其盐在体内代谢中的药学活性产物。化合物的前药和活性代
谢物可用本领域已知或可利用的常规技术进行确定。参见例如Bertolini等人，J Med
Chem.1997，40，2011-2016；Shan等人，J Pharm Sci.1997，86(7)，765-767；Bagshawe，Drug Dev Res.1995，34，220-230；Bodor，Adv Drug Res.1984，13，224-331；Bundgaard，Design of Prodrugs(Elsevier Press，1985)；以及Larsen,Design and Application of
Prodrugs，Drug Design and Development(Krogsgaard-Larsen等人编辑，Harwood
Academic Publishers，1991)。

[0370] 本发明的式(I)(以及式(IA)、(IB)、(IC)和(ID))的化合物以及其药学上可接受的盐、药学上可接受的前药和药学活性代谢物可在本发明方法中用作NR2B受体的调节剂。作
为此类调节剂，这类化合物可能充当拮抗剂、激动剂或反向激动剂。术语“调节剂”包括抑制
剂和激活剂，其中“抑制剂”是指能降低、预防、失活、减敏或下调NR2B受体表达或活性的化
合物，而“激活剂”是指能提高、激活、促进、致敏或上调NR2B受体表达或活性的化合物。

[0371] 本文所用的术语“治疗”意在指将本发明的活性剂或组合物施用给受治疗者，目的是通过调节NR2B受体活性实现治疗或预防效果。治疗包括对通过NR2B受体活性的调节介导
的疾病、障碍或病症或者此类疾病、障碍或病症的一种或多种症状进行逆转、改善、减轻、抑
制其进展、减轻其严重程度或者对其进行预防。术语“受治疗者”指需要此类治疗的哺乳类
患者，诸如人。

[0372] 因此，本发明涉及使用本文所述的化合物治疗诊断有或患有由NR2B受体活性介导的疾病、障碍或病症的受治疗者的方法，所述疾病、障碍或病症诸如：I型双相障碍(抑郁、轻
度躁狂、狂躁和混合形式)；II型双相障碍；抑郁症，诸如单一抑郁症或复发性重度抑郁症、
轻度抑郁症、难治性抑郁症、产后发作抑郁症、破坏性情绪失调障碍、伴有精神病性症状的
抑郁症；持续性情绪障碍，诸如循环性精神失调、心境恶劣、情感正常；和月经前焦虑障碍；
焦虑性障碍、泛焦虑症、伴有或不伴有广场恐怖症的惊恐性障碍、特殊恐惧症、社交焦虑障
碍、慢性焦虑症；强迫性神经障碍；对严重应激和适应障碍的反应，诸如创伤后精神压力障
碍(PTSD)；其它神经症性障碍，诸如人格解体-现实感丧失综合征；广泛性发展障碍，包括但
不限于阿斯伯格综合征和雷特综合征、自闭症、以及与精神发育迟缓和刻板运动相关联的
儿童孤独症和多动障碍、运动功能的特定性发育障碍、学习技能的特定性发育障碍；出生后
(产后)和产前抑郁症；进食障碍，包括但不限于神经性厌食症、神经性贪食症、异食癖和暴
饮暴食症；帕金森氏病；二次帕金森综合征，诸如脑炎后帕金森综合征；其它障碍中包含的
帕金森综合征；刘易斯体病；基底神经节的退行性疾病；其它锥体束外和运动障碍，包括但
不限于震颤、原发性震颤和药源性震颤、肌阵挛、舞蹈病和药源性舞蹈病、药源性抽搐和有
机源抽搐、药源性急性肌张力障碍、药源性迟发性运动障碍、左旋多巴诱导的运动障碍；精
神安定药诱导的运动障碍，包括但不限于精神安定药恶性症候群(NMS)、精神安定药诱导的
帕金森综合征、精神安定药诱导的早发型或急性运动障碍、精神安定药诱导的急性肌张力
障碍、精神安定药诱导的急性静坐不能、精神安定药诱导的迟发性运动障碍、精神安定药诱
导的震颤；不安腿综合征，僵硬综合症；肌张力障碍，包括但不限于局灶性肌张力障碍、多发
性局灶或节段性肌张力障碍、扭转肌张力障碍、半球、广泛性和迟发性肌张力障碍(由精神
药理学药物诱发的)局灶性肌张力障碍包括颈肌张力障碍(斜颈)、睑痉挛(眼睑痉挛)、阑尾
肌张力障碍(四肢痉挛，如书写痉挛)、口下颌肌张力障碍和痉挛性发声困难(声带痉挛)；癫
痫，包括伴随局部癫痫发作的定位相关(局灶性)(局部)特发性癫痫和癫痫综合征，伴随简
单局部癫痫的定位相关(局灶性)(局部)症状性癫痫和癫痫综合征，伴随复杂局部癫痫的定
位相关(局灶性)(局部)症状性癫痫和癫痫综合征，全身性特发性癫痫和癫痫综合征包括但
不限于，婴儿期肌阵挛性癫痫、新生儿惊厥(家族性)、儿童期癫痫(类癫痫发作)、伴随惊醒
时癫痫大发作的癫痫、失神癫痫、肌阵挛性癫痫(冲动性小癫)和非特异性无张力、阵挛性、
肌阵挛、强直性、强直性阵挛性癫痫发作；伴有肌阵挛性失神的癫痫、肌阵挛不安定性癫痫、
婴儿痉挛症、兰诺克斯综合征、额手礼发作、症状早期肌阵挛性脑病、韦斯特氏综合征、癫痫
小发作和大发作；癫痫持续状态；持续性躯体形式障碍；急性、慢性和慢性顽固性疼痛、头
痛；与生理过程和身体不适相关的急性和慢性疼痛，包括但不限于背痛、牙痛、腹痛、下背
痛、关节疼痛；与肌肉骨骼系统和结缔组织疾病有关的急性和慢性疼痛，包括但不限于风湿
病、肌痛、神经痛和纤维肌痛；与神经、神经根及神经丛疾病相关的急性和慢性疼痛，诸如三
叉神经痛、带状疱疹后神经痛、伴有疼痛的幻肢痛综合征、腕管综合征、坐骨神经损伤、糖尿
病性单神经病；与周围神经系统的多发性神经病变和其它疾病相关的急性和慢性疼痛，诸
如遗传性和特发性神经病变、炎性多发性神经病变、由药物、酒精或毒性剂诱发的多发性神
经病变、肿瘤疾病中的多发性神经病变、糖尿病多发性神经病；以及急性神经退行性变，诸
如颅内脑损伤，诸如中风，弥漫性和局部脑损伤，硬膜外、硬膜下和蛛网膜下腔出血、以及慢
性神经退行性变，诸如阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏舞蹈病、多发性硬化症和ALS；蛛网膜下腔
出血、脑内出血和其它非创伤性颅内出血、脑梗塞、中风、不导致脑梗塞的脑前动脉和脑动
脉闭塞和狭窄、脑动脉夹层分离、脑动脉瘤、脑动脉粥样硬化、进行性血管性白质脑病、高血
压性脑病、颅内静脉系统的非生脓性血栓形成、脑动脉炎、脑淀粉样血管病和脑血管疾病后
遗症；青光眼和其它神经性疾病；痴呆、血管性痴呆、刘易斯体痴呆、额颞叶痴呆和HIV-痴
呆；眩晕和眼球震颤；耳鸣；神经性系统性红斑狼疮；破坏性情绪失调障碍；精神分裂症谱系
障碍；和睡眠/觉醒障碍。在具体的实施方案中，可根据本发明治疗的受试者被诊断具有或
患有重度抑郁症、难治性抑郁症和双相障碍。

[0373] 在根据本发明的治疗方法中，将有效量的根据本发明的药剂施用给患有或诊断有此类疾病、障碍或病症的受治疗者。“有效量”是指足以总体上在需要对指定疾病、障碍或病
症进行此类治疗的患者中产生期望的治疗或预防有益效果的量或剂量。本发明的化合物的
有效量或剂量可通过常规方法确定，如建模、剂量递增研究或临床试验，和通过考虑常规因
素来确定，如施用或药物递送的方式或途径，化合物的药代动力学，疾病、障碍或病症的严
重程度和病程，患者之前进行和现在进行的疗法，患者的健康状况和对药物的响应，以及主
治医师的判断。剂量的示例为这样的剂量范围：约0.001mg至约200mg化合物/kg受治疗者体
重/天，优选约0.05mg/kg/天至100mg/kg/天，或约1mg/kg/天至35mg/kg/天，以单一剂量单
位或分开剂量单位的形式(例如每日两次、每日三次、每日四次)。对于70kg的人，适宜剂量
的示例性范围为约0.05g/天至约7g/天，或约0.2g/天至约2.5g/天。

[0374] 一旦患者的疾病、病症或病状发生改善，可以将剂量调整为预防性或维持性的治疗。例如，施用的剂量或频次或者这两方面可根据症状而降低到能维持期望的治疗或预防
作用的水平。当然，如果症状已减轻到适当的水平，可停止治疗。然而，患者可能因病征的任
何复发而需要长期的间歇性治疗。

[0375] 另外，在上述病症的治疗中，本发明的活性剂可以与另外的活性成分联合使用。所述另外的活性成分可单独地与表1化合物的活性剂共同施用，或与此类试剂一起包括在根
据本发明的药物组合物中。在一个示例性的实施方案中，另外的活性成分是那些已知或被
发现能有效治疗NR2B受体活性介导的病症、障碍或疾病的活性成分，如另一种NR2B受体调
节剂或者对另一个与该特定病症、障碍或疾病有关的靶标有活性的化合物。所述组合可用
于提高功效(例如通过在组合中包含可增强根据本发明所述的活性剂的效力或有效性的化
合物)，降低一种或多种副作用，或者降低根据本发明所述的活性剂的所需剂量。

[0376] 将本发明的活性剂单独使用或者与一种或多种另外的活性成分联合使用以配制本发明的药物组合物。本发明的药物组合物包含：(a)有效量的至少一种根据本发明的活性
剂；以及(b)药学上可接受的赋形剂。

[0377] “药学上可接受的赋形剂”是指无毒的、生物学上可耐受的或换句话讲在生物学上适于施用于受治疗者的物质，如惰性物质，其被加到药理组合物或换句话讲用作介质、载体
或稀释剂以促进药剂的施用，并且其与该药剂相容。赋形剂的示例包括碳酸钙、磷酸钙、多
种糖和多类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。

[0378] 含有一个或多个剂量单位的活性剂的药物组合物的递送形式，可用本领域技术人员已知的或者可利用的合适药物赋形剂和配混技术进行制备。这些组合物在本发明方法中
可通过合适的递送途径施用，如通过口服途径、肠胃外途径、直肠途径、局部途径或眼部途
径施用，或者通过吸入施用。

[0379] 制剂可为片剂、胶囊、囊剂、糖衣丸剂、散剂、颗粒剂、锭剂、重构用散剂、液体制剂或栓剂的形式。优选地，所述组合物配制成供静脉输注、局部施用或口服施用。

[0380] 对于口服施用，本发明的化合物可以片剂或胶囊剂的形式提供，或者作为溶液、乳液或悬浮液提供。为制备口服组合物，可将化合物配制成能产生例如约0.05mg/kg/天至约
100mg/kg/天或者约0.05mg/kg/天至约35mg/kg/天或者约0.1mg/kg/天至约10mg/kg/天的
剂量。例如，每天约5mg至5g的每日总剂量可由每天服药一次、两次、三次或四次来完成。

[0381] 口服片剂可包括与药学上可接受的赋形剂诸如惰性稀释剂、崩解剂、粘结剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂混合的根据本发明的化合物。合适的惰性填充剂包括
碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙、乳糖、淀粉、糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露糖醇、山梨醇等。示例性液态口服赋形剂包括乙醇、甘油、水等。淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟基乙酸淀粉钠、微晶纤维素和海藻酸是合适的崩解剂。粘结剂可包括淀粉和明胶。润滑剂
(当存在时)可为硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。如果需要，片剂可用材料诸如甘油单硬脂酸酯
或甘油二硬脂酸酯进行包衣，以延迟在胃肠道中的吸收，或者可用肠溶衣进行包衣。

[0382] 用于口服施用的胶囊剂包括硬明胶胶囊和软明胶胶囊。为制备硬明胶胶囊，可将本发明化合物与固体、半固体或液体稀释剂混合。软明胶胶囊可通过将本发明的化合物与
水、油(诸如花生油或橄榄油)、液体石蜡、短链脂肪酸的单甘油酯和二甘油酯的混合物、聚
乙二醇400或丙二醇混合来制备。

[0383] 口服施用的液体可为悬浮液、溶液、乳液或糖浆的形式，或者可冻干或作为干燥制品呈现，供临用前用水或其它适宜媒介物进行重构。此类液体组合物可任选地含有：药学上
可接受的赋形剂，例如悬浮剂(例如，山梨醇、甲基纤维素、海藻酸钠、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶等)；非水性媒介物，例如油类(例如杏仁油或分级椰子油)、丙
二醇、乙醇或水；防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)；润湿剂，
例如卵磷脂；以及(如果需要)矫味剂或染色剂。

[0384] 本发明的活性剂还可以通过非口服途径施用。例如，组合物可配制成栓剂供直肠施用。对于胃肠外使用，包括静脉内途径、肌肉内途径、腹膜内途径或皮下途径，本发明的化
合物可以无菌水溶液剂或混悬剂的形式提供，这些形式被缓冲至适当的pH和等渗性或者在
胃肠外可接受的油中。合适的含水媒介物包括林格氏溶液和等渗氯化钠。此类形式将以单
位剂量形式呈现，诸如安瓿或一次性注射装置，以多剂量形式呈现，诸如可从其中抽取适当
剂量的小瓶，或者以可用来制备可注射制剂的固体形式或预浓缩物形式呈现。示例性的输
注剂量可为约1μg至1000μg化合物/kg/分钟的范围，与药物载体混合在数分钟至数天的时
间里输注。

[0385] 对于局部施用，化合物可以与药物载体混合在一起，药物与溶媒的浓度比为约0.1％至约10％。另一种施用本发明化合物的方式可采用贴剂来实现透皮递送。

[0386] 另选地，本发明的化合物可以按本发明的方法通过吸入、通过鼻内途径或口服途径(例如在还含有合适载体的喷剂中)施用。

[0387] 现在将参考示例性合成方案来描述可用于本发明的方法中的示例性化合物，以用于下文的它们的一般性制备和后面的具体实施例。本领域技术人员将认识到，为获得本文
的多种化合物，可适当地选择原料，使得在根据需要进行保护或不保护的情况下，在整个反
应方案中将携带最终需要的取代基，以得到所期望的产物。另选地，可能需要或者希望采用
适宜的基团代替最终期望的取代基，所述适宜的基团可经历整个反应方案，并且在适当情
况下用所期望的取代基代替。除非另外指明，否则变量均如上文针对式(I)所定义。反应可
在溶剂的熔点和回流温度之间进行，并且优选在介于0℃和溶剂的回流温度之间进行。可采
用常规加热或微波加热来加热反应。反应还可在密闭压力容器中在高于溶剂的正常回流温
度下进行。

[0388] 本文所用的缩写和首字母缩略词包括以下：

[0389] 表2：

[0390]

[0391]

[0392]

[0393] 制备例

[0394] 现在将参考示例性合成方案来描述可用于本发明的方法中的示例性化合物，以用于下文的它们的一般性制备和后面的具体示例。

[0395] 方案1

[0396]

[0397] 根据方案1，在本领域技术人员已知的条件下，由式(III)化合物制备式(IV)化合物，在式(IV)中Y是合适的离去基团如Cl或-OSO2CH3，并且Het1是适当取代的杂芳基，例如嘧
啶基、吡嗪基、吡啶基。例如，使式(III)化合物与碱如TEA、甲磺酰氯在0℃至室温范围内的
温度下在溶剂如DCM中反应，得到式(IV)化合物，其中Y是-OSO2CH3。式(III)化合物在氯化条
件下例如在0℃至室温范围内的温度下与亚硫酰氯等在溶剂如DCM中反应，得到式(IV)化合
物，其中Y为Cl，在式(III)中Het1是吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基等。

[0398] 方案2

[0399]

[0400] 根据方案2，在-78℃至室温范围内的温度下，在溶剂诸如乙腈(ACN)中，在适宜碱诸如Et3N(TEA)的存在下，使2-溴乙酰氯与可商购获得或可合成获得的适当取代的式(V)的
杂环烷基胺(其中A为完全饱和或部分饱和的3-6元环，其任选地含有附加的S、N或O原子)或
任选取代的式(VI)的胺(其中，R4a和R1b如式(I)中所定义的)反应，以提供式(VII)或(VIII)
的化合物。

[0401] 方案3

[0402]

[0403] 根据方案3，在存在碱如DIPEA或不存在碱如DIPEA的情况下，在溶剂如THF、EtOH等中，在0℃至溶剂的回流范围内的温度下，由式(IX)化合物通过与胺如甲胺、二苯甲基胺等
a
反应持续3至24小时得到式(Xa)化合物(其中R为CH3或二苯甲基)来制备式(Xa)化合物，在
式(IX)中HAL1为Cl或Br。使用本领域技术人员已知的条件，还原式(Xa)的硝基化合物得到
式(XI)的二胺化合物，在式(Xa)中Ra为H、CH3或合适的氮保护基如二苯甲基。例如，在NH4Cl
存在下，在溶剂如丙酮/水中还原锌，持续24至72小时；或用Pt/C水溶液、H3PO2、NH4VO3，在H2下，在20℃至45℃范围内的温度下还原，持续1至3小时；或用Na2S2O4、NH3在H2O中，在溶剂如THF、水或其混合物中还原，得到式(XI)化合物，其中Ra为H、CH3或二苯甲基，并且Rc为H。

[0404] 由4-氯-3-硝基吡啶-2-胺分两步制备式(Xb)化合物。在第一步中，用卤化剂如N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)在溶剂如ACN中在室温至80℃范围内的温度下对4-甲基-3-硝基吡
啶-2-胺进行卤化。在第二步中，在本领域技术人员已知的条件下，用合适的氮保护基团
(PG)如BOC等保护5-溴-4-氯-3-硝基吡啶-2-胺，得到式(Xb)化合物。

[0405] 由式(Xb)化合物分三步制备式(XI)化合物，在式(XI)中Ra为CH3且Rc为Cl。在第一步中，在溶剂如DMF、THF等中，在0℃至室温范围内的温度下，用烷基化剂如MeI进行烷基化
持续3至16小时。在第二步中，叔丁基氨基甲酸酯保护基团(PG)的脱保护通过在室温下在溶
剂如DCM等中与酸如TFA反应来实现。在第三步中，采用前述还原条件还原硝基基团，得到式
(XI)化合物，在式(XI)中Ra为CH3且Rc为Cl。

[0406] 对可商购的或可合成的式(XI)化合物的环化(在式(XI)中Ra为H；合适的氮保护基如二苯甲基；或CH3；并且Rc为H或Cl)，在CDI存在下，在溶剂如ACN、DMF、THF等中，在5℃至60℃范围内的温度下，持续1至16小时，得到式(XII)化合物，其中Ra为H、合适的氮保护基如二
苯甲基或CH3。

[0407] 方案4

[0408]

[0409] 根据方案4，式(Xa)化合物在金属介导的交叉偶联反应中反应，在式(Xa)中Ra为H、CH3或合适的氮保护基团如BOC、二苯甲基等，得到式(XIII)化合物，在式(XIII)中R2是适当
取代的苯基、吡啶基或噻吩基。例如，在钯催化剂如PdCl2(dtbpf)、Pd(PPh3)4、PdCl2(dppf)、Pd(PPh3)2Cl2等、碱如K3PO4、Na2CO3水溶液、Na2CO3、Cs2CO3等存在下，在适当溶剂诸如1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二氧戊环、DMF、水或它们的混合物中，在60℃至180℃范围内的温度下，采
用微波或常规加热，使式(Xa)化合物(其中Ra为H、CH3或BOC)与适当取代的可商购的或可合
成的芳基或杂芳基硼酸、硼酸酯等反应持续约30分钟至16小时的时间段，得到式(XIII)化
合物。在氢化条件下，例如Pd/C，在溶剂如EtOH等中，在25℃至35℃范围内的温度下，在H2气
氛下还原硝基基团，得到式(XIV)化合物。

[0410] 采用如前所述的金属介导的交叉偶联反应，也由式(XI)化合物制备式(XIV)化合物，在式(XI)中Ra和Rc为H。使用前述CDI条件环化式(XIV)化合物，得到式(XV)化合物。

[0411] 方案5

[0412]

[0413] 根据方案5，在0℃至85℃范围内的温度下，采用碱如NaH、K2CO3、Na2CO3、TEA等，在合适的溶剂如DMF、ACN、DCM中，用合适的烷基化剂使式(XII)化合物烷基化，其中Ra为H、CH3、或合适的氮保护基如4-甲氧基苄基、二苯甲基、三苯甲基等，得到式(XVI)化合物。

[0414] 用式(VI)化合物烷基化；其中Y为Cl、Br或OSO2CH3并且Het1是适当取代的杂芳基或杂环烷基如哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、异噁唑基、噁二唑基、氧杂环丁烷基等，得到式(XVI)化合物，其中Rb为-CH2R4c。

[0415] 用式(VII)化合物烷基化；其中Y是Cl，并且环A是适当取代的杂环烷基胺如氮杂环丁烷-1-基、3-氟氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷基等，得到式(XVI)化合物，其中Rb为

[0416] 用式(VIII)化合物烷基化；其中Y为Cl，R1b为H户CH3，并且R4b如式(I)中所定义，得到式(XVI)化合物，其中Rb为

[0417] 用2-溴-1-环丙基乙酮、溴乙酸叔丁酯、溴乙酸乙酯等进行烷基化，得到式(XVI)化合物，其中Rb为其中R4d为C1-6烷基、OC1-6烷基或C3-6环烷基。在合适的溶剂如EtOH
中，用还原剂如NaBH4进一步还原式(XVI)化合物，其中R4d为C1-6烷基或C3-6环烷基，，得到式b
(XVI)化合物，其中R为CH2CH(OH)C1-6烷基或CH2CH(OH)C3-6环烷基。用还原剂如LiBH4还原式
(XVI)化合物，其中R4d为OC1-6烷基，得到式(XVI)化合物，其中Rb为CH2CH2OH。随后使用氧化剂如Dess-Martin过碘烷进行氧化，得到式(XVI)化合物，其中Rb为CH2(C＝O)H。

[0418] 式(XVI)化合物(其中Rb为CH2(C＝O)H)在还原胺化条件下反应，例如，在合适的溶剂如DCM等中与适当取代的胺如氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、环丙胺、环丁胺、乙醇胺等、还原剂如NaBH(OAc)3、NaCNBH3、NaBH4等反应，持续12至24小时的时间段。

[0419] 将式(XII)化合物与烷基化剂如乙基吡啶-2-基碳酸酯烷基化，得到式(XVI)化合物，其中Ra为H，Rb为CO2Et。用1-溴-2-甲氧基乙烷烷基化得到式(XVI)化合物，其中Ra为三苯
b
甲基且R为CH2CH2OCH3。

[0420] 在室温下，式(XVI)化合物(其中Ra为H且Rb为CO2Et)在前述条件下用烷基化试剂如三苯甲基氯进一步烷基化持续24至28小时，得到式(XVI)化合物，其中Ra为三苯甲基保护
基。随后用异丙胺在THF中除去羧酸酯，得到式(XVI)化合物，其中Ra为三苯甲基且Rb为H。式
(XVI)化合物(其中Ra为三苯甲基且Rb为H)在方案5所述的条件下烷基化。

[0421] 使用本领域技术人员已知的条件，将式(XVI)化合物(其中Ra为三苯甲基且Rb为CH2CO2C1-6烷基)皂化，得到酸式化合物式(XVI)，其中Ra为三苯甲基且Rb为CH2CO2H。

[0422] 在TFA中，在硫代苯甲醚存在下，在80℃下实现使式(XVI)化合物(其中Ra为二苯甲基)上的保护基团脱保护持续1小时，得到式(XVI)化合物，其中Ra为H。

[0423] 方案7

[0424]

[0425] 根据方案7，使用前述条件，在金属介导的交叉偶联反应中偶联式(XII)化合物，其中Ra为合适的氮保护基团如4-甲氧基苄基、三苯甲基等，得到式(XV)化合物，其中R2为适当
取代的苯基或吡啶基。

[0426] 方案8

[0427]

[0428] 根据方案8，如前所述式(XVI)化合物(其中Ra为H、CH3或合适的氮保护基团如三苯甲基)在金属介导的交叉偶联反应中与可商购的或可合成的硼酸或硼酸酯反应，得到式(I)
化合物，其中R2为适当地取代的苯基、吡啶基或噻吩基。硼酸酯也是在本领域技术人员已知
的条件下，在一锅偶联反应中原位制备的。

[0429] 当Ra是保护基团如三苯甲基时，在溶剂诸如DCM中使用酸如TFA的脱保护步骤提供式(I)的化合物，其中R1为H。

[0430] 式(I)化合物还以两步法由式(XVI)化合物制备。在第一步中，在约130℃的温度下，通过与联(硼酸频那醇酯)、KOAc和PdCl2(dppf)在合适的溶剂如1,4-二恶烷中反应持续
2小时的时间段，将式(XVI)化合物转化为硼酸酯。在第二步中，硼酸酯在金属介导的交叉偶
联反应中，如前所述，与适当取代的苯基反应，得到式(I)化合物。

[0431] 方案9

[0432]

[0433] 根据方案9，式(I)的化合物由式(XV)化合物制备。按照方案5中所述的方法对式a c 2
(XV)化合物烷基化，其中R为H、CH3或保护基如4-甲氧基苄基或三苯甲基，R为H且R为适当
取代的苯基或噻吩基。例如，在合适的溶剂如ACN、DMF等中，在0℃至85℃范围内的温度下，
用亲电试剂例如2-溴乙酸乙酯、2-溴乙酸叔丁酯、2-(氯甲基)吡啶、3-(氯甲基)-5-甲基异
噁唑、2-(氯甲基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑、1-(溴甲基)-3-氯苯、嘧啶-4-基甲基磺酸盐、2-
4
溴-1-环丙基乙酮等、碱如NaH、K2CO3等烷基化，得到式(I)化合物，其中R为CH2CO2C1-6烷基、CH2吡啶等。当Ra是保护基团如4-甲氧基苄基或三苯甲基时，采用脱保护步骤得到式(I)化合
物，其中R1是H。

[0434] 式(XII)化合物在Mitsonobu条件下反应形成式(I)化合物，其中R4是CH2-R4c，其中4c
R 是嘧啶基。例如，

[0435] 式(XII)化合物(其中R2为适当取代的苯基或噻吩基，Ra为CH3且Rc为H)与式(III)化合物反应，其中Het1为嘧啶基，

[0436] 使用三苯基膦和偶氮二羧酸二叔丁酯，在溶剂如ACN等中，在90℃至110℃范围内的温度下，得到式(I)的化合物，其中R4为CH2-R4c，其中R4c为嘧啶基，R1为CH3且R2为H。

[0437] 在碱性条件如LiOH等下，在溶剂如THF和水中，在约室温的温度下对式(I)的酯化合物进行皂化，得到式(I)化合物，其中R4为CH2CO2H。

[0438] 将式(I)化合物(其中R1为H)与碱如NaH、烷基化剂如MeI在合适的溶剂如DMF中烷基化，得到式(I)化合物，其中R1为CH3。

[0439] 在合适的溶剂如MeOH中，使用还原剂如NaBH4还原式(I)化合物(其中R1为H，R2为适当取代的苯基或噻吩基，R3为H且R4为CH2C(＝O)环丙基、CH2C(＝O)C1-6烷基等，得到式(I)化
合物，其中R4为被一个或两个独立地选自OH或环丙基的成员取代的C1-6烷基。

[0440] 方案10

[0441]

[0442] 根据方案10，通过常规的酰胺键形成技术如本领域技术人员熟知的偶联反应制备式(IA)或(IB)的化合物(其中Ra为H、CH3、或合适的氮保护基团如三苯甲基且R2为适当取代
的苯基或噻吩基)。例如，使式(V)的适当取代的杂环烷基胺或式(IV)的胺(其中R1a为H或CH3
且R4b为C1-6烷基、C3-6环烷基)与式(XXII)的酸性化合物反应，其中酸由适当活化剂，例如碳
二亚胺如DCC或EDCI活化，任选地在以下物质的存在下：HOBt和/或催化剂如DMAP；卤代三氨
基鏻盐如BOP或PyBroP；适当的吡啶鎓盐诸如2-氯-1-甲基吡啶鎓氯化物；或其它合适的偶
联剂如HBTU、HATU、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物
等。偶联反应在约0℃至室温范围内的温度下，任选地在叔胺如N-甲基吗啉、N-乙
基二异丙基胺(DIEA、DIPEA)或三乙基胺(TEA)存在下，在适当的溶剂诸如DCM、THF、DMF等中
进行，得到式(IA)或式(IB)化合物。在Ra是保护基团的情况下，使用本领域技术人员已知的
条件进行脱保护，得到式(IA)或式(IB)的化合物。

[0443] 方案11

[0444]

[0445] 根据方案11，式(XVIII)化合物(其中Ra和Rc为H)在两步还原胺化反应下与适当取代的醛如5-甲基异噁唑-3-甲醛反应。在第一步中，亚胺通过醛与式(XVIII)的胺化合物在
分子筛存在下在约70℃的温度下反应持续16至24小时而形成。在第二步中，用还原剂如
NaBH4在合适的溶剂如EtOH等中还原亚胺，得到式(XIX)的化合物，其中R4c为适当取代的杂
芳基，如5-甲基异噁唑。在前述条件下偶联式(XIX)化合物，得到式(XX)化合物。在先前描述
的条件下，例如用CDI反应，环化式(XX)化合物得到式(IC)化合物。

[0446] 方案12

[0447]

[0448] 根据方案12，式(XIV)的胺化合物(其中Ra为保护基团如BOC，Rc为H且R2为适当取代的苯基)在还原胺化条件下与醛如1,5-二甲基-1h-吡唑-3-甲醛、AcOH，在溶剂如DCE中和还
原剂如NaBH(OAc)3中反应，得到式(XX)化合物。在室温下，在溶剂如DCM中，将式(XX)化合物
(其中Ra为BOC且Rc为H)用酸(例如TFA)脱保护，得到环化的式(IC)化合物。

[0449] 式(XXI)化合物(其中Ra为H且R4c为5-甲基异噁唑-3-基等)在前述的CDI条件下环化，得到式(IC)化合物。

[0450] 式(I)的化合物可使用本领域普通技术人员已知的方法转变成它们相应的盐。例如，将式(I)的胺用三氟乙酸、HCl或柠檬酸在诸如Et2O、CH2Cl2、THF、MeOH、氯仿或异丙醇的溶剂中进行处理，以提供相应的盐形式。或者，通过反相HPLC纯化条件，获得三氟乙酸或甲
酸盐。用极性溶剂(包括极性溶剂的混合物和极性溶剂的水性混合物)或用非极性溶剂(包
括非极性溶剂的混合物)，通过重结晶可以获得式(I)的化合物的药学上可接受的盐的结晶
形式。

[0451] 如果根据本发明的化合物具有至少一个手性中心，则它们可以对映体形式相应地存在。如果化合物具有两个或更多个手性中心，则它们另外可以非对映体形式存在。应当理
解，所有的此类异构体及其混合物涵盖在本发明的范围内。

[0452] 根据上述方案制备的化合物可以通过形式特异性合成或者通过拆分来作为单一形式，诸如单一对映体获得。作为另外一种选择，根据上述方案制备的化合物可作为各种形
式的混合物，诸如外消旋混合物(1:1)或非外消旋混合物(非1:1)获得。在获得对映体的外
消旋混合物和非外消旋混合物的情况中，可以使用本领域普通技术人员已知的常规分离方
法如手性层析、重结晶、非对映体盐形成法、衍生成非对映体加合物、生物转化或酶促转化
来分离单一对映体。在获得区域异构体混合物或非对映体混合物的情下，如果适用，可以使
用常规方法如层析法或结晶来分离单一异构体。

[0453] 提供如下具体实施例来进一步说明本发明和各种优选实施方案。

[0454] 实施例

[0455] 在获得下文实施例中描述的化合物和相应的分析数据时，除非另外指明，否则遵循以下实验和分析方案。

[0456] 除非另外指明，否则反应混合物均在室温(rt)和氮气气氛下进行磁力搅拌。在将溶液“干燥”的情况下，它们通常是用诸如Na2SO4或MgSO4之类的干燥剂进行干燥。在将混合
物、溶液和提取物“浓缩”的情况下，它们通常是在旋转蒸发仪上进行减压浓缩。微波照射条
件下的反应是在Biotage Initiator或CEM(微波反应器)Discover仪中进行的。

[0457] 对于在连续流动条件下进行的反应，除非另有说明，否则“流过LTF-VS混合器”是指使用通过1/16”PTFE管连接到LTF-VS混合器的Chemyx Fusion 100Touch注射泵(Little
Things Factory GmbH(http://www.ltf-gmbh.com)。

[0458] 使用预充填管柱，在硅胶(SiO2)上进行正相硅胶色谱(FCC)。

[0459] 制备性反相高效液相色谱(RP HPLC)在以下设备中的任一个上进行：

[0460] 方法A：Agilent HPLC，其具有Xterra Prep RP18柱(5μm,30×100mm或50×150mm)或XBridge C18OBD柱(5μM，30×100mm或50×150mm)，并且使移动相5％ACN的20mM NH4OH溶
液保持2分钟，然后在15分钟内阶升至5％-99％ACN，接着在99％ACN下保持5分钟，流量为
40mL/min或者80mL/min。

[0461] 或

[0462] 方法B：Shimadzu LC-8A系列HPLC，具有Inertsil ODS-3柱(3μm,30×100mm，T＝45℃)，使移动相5％ACN的H2O溶液(均具有0.05％TFA)保持1分钟，然后在6分钟内阶升至5％-
99％ACN，接着在99％ACN下保持3分钟，流量为80mL/min。

[0463] 或

[0464] 方法C：Shimadzu LC-8A系列HPLC，具有XBridge C18 OBD柱(5μm，50×100mm)，使移动相5％ACN的H2O溶液(均具有0.05％TFA)保持1分钟，然后在14分钟内阶升至5％-99％
ACN，接着在99％ACN下保持10分钟，流量为80mL/min。

[0465] 或

[0466] 方法D：Gilson HPLC，具有XBridge C18柱(5μm,100×50mm)，移动相为5-99％ACN的20mM NH4OH溶液，进行10分钟，然后在99ACN下保持2分钟，流量为80mL/min。

[0467] 制备性超临界流体高效液相色谱(SFC)是在Jasco制备性SFC系统，来自Berger instruments的APS 1010系统或SFC-PICLAB-PREP 200(PIC SOLUTION，Avignon，France)上
进行的。分离在100巴至150巴下以40mL/min至60mL/min范围内的流量进行。所述柱加热到
35至40℃。

[0468] 除非另外指明，否则质谱(MS)是在Agilent 1100系列MSD上使用电喷雾电离(ESI)，以正离子模式获得。计算的质量(calcd.)对应于精确质量。

[0469] 核磁共振(NMR)谱是在Bruker DRX型光谱仪上获得。多重度的定义如下：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝宽峰。应当理解，对于包含可交换质子
的化合物而言，所述质子在NMR光谱中可能可见或可能不可见，这取决于用于进行NMR光谱
的溶剂的选择以及溶液中化合物的浓度。

[0470] 使用ChemDraw Ultra 12.0，ChemDraw Ultra 14.0(CambridgeSoft Corp.，Cambridge，MA)或ACD/Name 10.01版(Advanced Chemistry)，生成化学名称。

[0471] 命名为R*或S*的化合物是绝对构型未确定的对映体纯化合物。

[0472] 中间体1：2-(氯甲基)吡嗪。

[0473]

[0474] 在0℃下，向2-吡嗪基甲醇(500mg，4.54mmol)的DCM(15mL)溶液中加入亚硫酰氯(0.66mL，9.1mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌3小时。将反应混合物真空浓缩。将粗反应混
合物用Et2O 研磨，得到标题化合物，为黑色固体(749mg，4.54mmol，99.9％)，其不经进一步
1
纯化可使用。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.87(s,2H),8.63-8.69(m,2H),8.82(d,J＝1.39Hz,
1H)。

[0475] 中间体2：3-(氯甲基)哒嗪盐酸盐。

[0476]

[0477] 方法A：3-(氯甲基)哒嗪盐酸盐。以类似于中间体1的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C5H5ClN2的质量计算值为128.0；m/z实测值为129.0[M+H]+。

[0478] 方法B：3-(氯甲基)哒嗪。在回流下将三氯异氰尿酸(148mg，0.6mmol)分批加入3-甲基哒嗪(145μL，1.6mmol)在CHCl3中的混合物中。将混合物在回流下搅拌过夜。冷却后，过
滤混合物，并且用DCM稀释滤液，用1M NaOH水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在
减压下浓缩，得到标题化合物(205mg，80％)。MS(ESI)：C5H5ClN2的质量计算值为128.0；m/z
实测值为129[M+H]+。

[0479] 中间体3：5-(氯甲基)嘧啶盐酸盐。

[0480]

[0481] 以类似于中间体1的方式制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.85(s,2H)8.90(s,2H)9.16(s,1H)。

[0482] 中间体4：2-溴-N,N-二甲基乙酰胺。

[0483]

[0484] 在氮气氛下，在-78℃下，将2-溴乙酰氯(1.3mL，16mmol)加入TEA(2.2mL，16mmol)和二甲胺(8mL，16mmol)在MeCN(20mL)中的混合物中。然后使搅拌的反应混合物缓慢升温至
室温。搅拌2小时后，加入水(30mL)，用DCM(3×40mL)萃取混合物。将合并的有机层干燥，并
在真空下浓缩，得到所需产物(2.03g，76％)，将其作为粗产物继续使用。MS(ESI)：C4H8BrNO
的质量计算值为166.1；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ4.35(s,2H),2.99(s,3H),2.85(s,3H)。

[0485] 中间体5：1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-溴乙烷-1-酮。

[0486]

[0487] 使用氮杂环丁烷以类似于2-溴-N,N-二甲基-乙酰胺(中间体4)的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C5H8BrNO的质量计算值为178.1；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ4.35–4.29(m,2H),
4.14–4.09(m,2H),3.91–3.88(s,2H),2.38–2.31(m,2H)。

[0488] 中间体6：2-溴-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮。

[0489]

[0490] 使用3-氟氮杂环丁烷、HCl以类似于2-溴-N,N-二甲基-乙酰胺(中间体4)的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C5H7BrFNO的质量计算值为196.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.50–
5.29(m,1H),4.57–4.45(m,1H),4.32–4.14(m,2H),4.01–3.86(m,3H)。

[0491] 中间体7：三甲氧基(三氟甲基)硼酸钾。

[0492]

[0493] 向配备有温度计和氮气入口/出口接头的三颈圆底烧瓶中加入KF(1000g，17.2mol，1.0当量)和无水THF(15L)。将混合物在23±2℃和氮气流下搅拌。将B(OMe)3
(1860g，17.9mol，1.04当量)加入混合物中，同时观察到轻微的温度下降。将F3CTMS(2690g，
18.9mol，1.1当量)加入混合物中，同时观察到轻微的温度下降。在氮气流下将混合物在23
±2℃下搅拌20小时，直到固体完全溶解。将所得混合物在减压下浓缩至6L，然后将己烷12L
加入混合物中并将混合物搅拌20分钟。通过过滤收集沉淀的固体，然后用己烷2L×2洗涤。
将湿固体真空干燥，得到标题化合物(3840g，94.5％)。1H NMR(400MHz,D2O)3.22(s,9H)。19F NMR(376MHz,D2O)δ-74.83(dd,J＝59.1,28.5Hz)。

[0494] 中间体8：2-(2,4-二氟-3-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷。

[0495]

[0496] 向3-溴-2,6-二氟甲苯(0.95mL，7.2mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(3.68g，14.5mmol)和KOAc(1.07g，10.9mmol)的1,4-二恶烷
(38mL)溶液中加入PdCl2(dppf)(265mg，0.362mmol)。将反应混合物在120℃下搅拌16小时。
然后，冷却粗反应混合物，通过过滤并真空浓缩。将粗产物(FCC，SiO2，0％至20％
EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物(1.8g，98％)。

[0497] 中间体9：6-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-羧酸乙酯。

[0498]

[0499] 步骤A：6-溴-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。向2,3-二氨基-5-溴吡啶(5g，27mmol)的THF(87mL)溶液中加入CDI(3.02g，18.6mmol)，并且将反应混合物在80℃下
搅拌16小时。然后，加入水，并且过滤混合物。通过过滤来收集固体，用水和Et2O洗涤，并且
真空干燥，得到标题化合物(5.3g，25mmol，93％)，将其不经进一步纯化用于下一步。MS
(ESI)：C6H4BrN3O的质量计算值为212.95；m/z实测值为214[M+H]+。

[0500] 步骤B：6-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-羧酸乙酯。将6-溴-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(5.3g，25mmol)、乙基吡啶-2-基碳酸酯(5.36g，
27.2mmol)和K2CO3(3.77g，27.2mmol)的混合物的DMF(245mL)溶液加热至75℃，保持3小时。
将粗反应混合物真空浓缩并且用水和1M HCl稀释直至混合物达到pH 1。将溶液过滤并用
Et2O研磨，得到标题化合物(6.6g，23mmol，93％)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。MS
(ESI)：C9H8BrN3O3的质量计算值为284.97；m/z实测值为286[M+H]+。

[0501] 中间体10：6-溴-3-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮。

[0502]

[0503] 向6-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-羧酸乙酯(11.48g，40.21mmol)和K2CO3(6.65g，48.1mmol)在DMF(120mL)的溶液中逐滴加入4-甲氧基苄基氯
(6.01mL，44.1mmol)。将反应混合物加热至50℃持续6小时。将反应混合物冷却至室温，并且
加入异丙胺(3.4mL，40.1mmol)，将反应混合物在室温下搅拌1小时。加入水和EtOAc。分离有
机层，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。纯化(FCC，SiO2，EtOAc在DCM中的溶液，0％至
35％)，得到标题化合物，为乳白色固体。用Et2O研磨，得到标题化合物(6.9g，51％)。MS
(ESI)：m/z实测值为[M+H]＝334。

[0504] 中间体11：6-溴-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[0505]

[0506] 方法A：

[0507] 步骤A：5-溴-N-甲基-3-硝基吡啶-2-胺。在0℃下，向5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(15g，63mmol)的THF(570mL)溶液中加入甲胺(40％在H2O中，10.9mL，126mmol)的溶液。将反应混
合物在室温下搅拌16小时。完成后，将反应混合物用EtOAc(3×500mL)萃取。将合并的有机
层干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩，得到标题化合物，为黄色固体(14.6g，62.7mmol，
99％)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。MS(ESI)：C6H6BrN3O2的质量计算值为230.96；m/
z实测值为232[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.54(d,J＝2.3Hz,1H),8.46(d,J＝2.3Hz,
1H),8.17(br s,1H),3.16(d,J＝4.9Hz,3H)。

[0508] 步骤B：5-溴-N2-甲基吡啶-2,3-二胺。

[0509] 向搅拌的5-溴-N-甲基-3-硝基吡啶-2-胺(14.6g，62.7mmol)和锌(41g，627mmol)在水(29mL)和丙酮(291mL)的混合物中的悬浮液加入NH4Cl(33.6g，627mmol)。将反应混合
物在室温下搅拌72小时。完成后，将混合物通过过滤并用DCM冲洗。用水洗涤滤液，
用DCM(3X)萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩，得到标题化合
物，为油状物(12.7g，69.3mmol)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。MS(ESI)：C6H8BrN3的
质量计算值为200.99；m/z实测值为202[M+H]+。

[0510] 步骤C：6-溴-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。在室温下，向5-溴-N2-甲基吡啶-2,3-二胺(14g，69mmol)的DMF(702mL)溶液中加入CDI(29g，180mmol)。将反应
混合物搅拌16小时。粗反应混合物的LCMS分析显示反应未完成，并且将所得残余物重新溶
解在THF中并加入CDI(11.2,69mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌16小时。将反应混合物用
水猝灭并用Et2O稀释。过滤悬浮液，用Et2O洗涤得到的固体，真空干燥，得到标题化合物，为
黑色固体(15.8g，35.7mmol)，将其不经进一步纯化用于下一步。MS(ESI)：C7H6BrN3O的质量
计算值为226.97；m/z实测值为227.0[M+H]+。

[0511] 方法B：

[0512] 步骤A：5-溴-N-甲基-3-硝基吡啶-2-胺。向20L四颈烧瓶中加入EtOH(10.5L)和2,5-二溴-3-硝基吡啶(1500g，5.32mol)。将混合物加热至50℃，然后在1小时内加入MeNH2水
溶液(40％w/w，1032.5g，13.3mol)。在55℃至65℃下搅拌2小时后，将反应混合物冷却至20
℃并过滤。用EtOH/H2O(V/V＝1/1，1L)洗涤滤饼，然后在室温下在水(8L)中浆化1.5小时。然
后过滤悬浮液并且用水(1L)洗涤滤饼。收集滤饼并在室温下干燥过夜，得到标题化合物
1
(1198g，97％)。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(d,J＝2.3Hz,1H),8.48(d,J＝2.3Hz,1H),8.20
(bs,1H),3.18(d,J＝8.0Hz,3H)。

[0513] 步骤B：5-溴-N2-甲基吡啶-2,3-二胺。向压力反应器中加入Pt/C(5％wt，78.7g，10.6％w/w)、H3PO2水溶液(50％wt，5.8g)、NH4VO3(2.1g)、THF/EtOH(V/V＝1/1，21.1L)和5-
溴-N-甲基-3-硝基吡啶-2-胺(740g，3.19mmol)。用氢气吹扫反应器并加压至20atm，然后在
20℃至30℃下搅拌约0.5小时。然后将混合物用氢气再加压至20atm并在30℃至45℃下搅拌
1小时。将反应混合物冷却至室温并通过垫过滤，然后用THF(1L)洗涤滤饼。将合并
的滤液在40℃至45℃下真空浓缩。通过正庚烷(1L×2)进行溶剂追踪蒸馏并用ACN(3L)稀
释，得到标题化合物在ACN中的深色溶液，将其不经进一步纯化用于下一步骤。

[0514] 步骤C：6-溴-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮。向5L三颈圆底烧瓶中加入5-溴-N2-甲基吡啶-2,3-二胺溶液(在ACN(3.05L)中)。将混合物冷却至5℃，然后分批加
入CDI(564.55g，3.48mol)。将混合物在5℃至25℃下搅拌3小时，然后浓缩直至剩下约2L溶
剂。过滤所得混合物，并将滤饼用H2O(3.5L)在20℃至25℃下浆化3小时。过滤悬浮液，将滤
饼在20℃至25℃下干燥48小时，得到标题化合物(680g，87.9％，两步)。1H NMR(300MHz,
DMSO-d6)δδ11.30(s,1H),8.06(d,J＝3.0Hz,1H),7.49(d,J＝3.0Hz,1H),3.29(s,3H)。

[0515] 中间体12：2-(6-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酸乙酯。

[0516]

[0517] 向6-溴-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮(中间体11，350.0g，1.535mol)和ACN(4800mL)的混合物中加入K2CO3(318.2g)。将所得混合物温热至45℃至50℃，然后在50
℃至60℃下滴加2-溴乙酸乙酯(281.9g，1.688mol)。然后将反应混合物温热至80℃至85℃
并在该温度下保持7.5小时。将另外的2-溴乙酸乙酯(25.6g，0.153mol)加入反应混合物中。
在80℃至85℃下搅拌3小时后，将混合物自然冷却至室温并搅拌过夜。将混合物温热至80℃
至85℃，然后加入2-溴乙酸乙酯(51.2g，0.306mmol)和K2CO3(42.4g)。搅拌3.5小时后，将另
一部分K2CO3(106.0g)加入混合物中。将反应冷却至65℃至70℃，然后过滤。将滤饼用ACN
(1400mL)洗涤，将合并的滤液在40℃至45℃下浓缩，直至剩余约2.8体积的ACN。将HCl
(0.08N，2500mL)倒入残余物中，将所得悬浮液在20℃至25℃下搅拌30分钟，然后过滤。收集
1
滤饼并在45℃下真空烘箱干燥14小时，得到标题化合物(438g，91％)。H NMR(300MHz,
CDCl3)δ8.12(d,J＝1.9Hz,1H),7.23(d,J＝1.9Hz,1H),4.61(s,2H),4.25(q,J＝7.5Hz,
2H),3.49(s,3H),1.30(t,J＝7.5Hz,3H)。

[0518] 中间体13：2-(6-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酸。锂盐。

[0519]

[0520] 步骤A：2-(6-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酸乙酯。在氮气氛下，在室温下，将6-溴-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间
体11，5g，21.9mmol)加入钠氢化物(60％在矿物油中的分散体，1.3g，32.9mmol)在DMF
(171mL)悬浮液中。10分钟后，加入溴乙酸乙酯(3.2mL，28.5mmol)并将反应混合物在室温下
搅拌。4小时后，观察到完全转化。将反应冷却至0℃并加入水(200mL)。通过过滤来收集沉淀
物，用水洗涤，得到标题化合物(6.1g，88％)。MS(ESI)：C11H12BrN3O3的质量计算值为313.0；
+ 1
m/z实测值为313.9[M+H] 。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.14(d,J＝2.0Hz,1H),7.92(d,J＝
2.0Hz,1H),4.76(s,2H),4.16(q,J＝7.1Hz,2H),3.35(s,3H),1.22(t,J＝7.1Hz,3H)。

[0521] 步骤B：2-(6-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酸。在室温下，将氢氧化锂(2M，1.2mL，2.3mmol)加入2-(6-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪
唑并[4,5-b]吡啶-1-)乙酸乙酯的混合物(612mg，1.9mmol)在THF(23mL)的溶液中。通过过
滤来收集沉淀物，并且用THF洗涤，得到标题化合物(465mg，83％)。MS(ESI)：C9H8BrN3O3的质量计算值为285.0；m/z实测值为286.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.02(d,J＝2.0Hz,
1H),7.46(d,J＝2.0Hz,1H),4.03(s,2H),3.31(s,3H)。

[0522] 中间体14：2-(6-溴-7-氯-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酸及其三氟乙酸盐。

[0523]

[0524] 步骤A.5-溴-4-氯-3-硝基吡啶-2-胺。将4-氯-3-硝基吡啶-2-胺(2g，11.5mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(2.5g，13.8mmol)的ACN(125mL)溶液在80℃下加热。1小时后，将反应混
合物冷却至室温并在减压下除去挥发物。纯化(FCC，SiO2，0-5％EtOAc的DCM溶液)，得到标
题化合物(2.9g，99％)。MS(ESI)：C5H3BrClN3O2的质量计算值为250.9；m/z实测值为251.8[M
+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(s,1H),7.37(br s,2H)。

[0525] 步骤B：(5-溴-4-氯-3-硝基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯。在室温下，向5-溴-4-氯-3-硝基吡啶-2-胺(2.9g，11.4mmol)的THF(200mL)混合物中，在氮气氛下加入小批量的氢化
钠(60％在矿物油中的分散体，1.1g，27.4mmol)。30分钟后，将BOC-酐(2.4mL，11.4mmol)加
入反应混合物中。16小时后，将水(5mL)加入反应混合物中并除去挥发物。将残余物在水
(100mL)和EtOAc(150mL)之间分配。收集有机层。用EtOAc(3×150mL)洗涤水层。将合并的有
机物干燥(MgSO4)，过滤并在真空下浓缩。纯化(FCC，SiO2，0-5％EtOAc的DCM溶液)，得到标题化合物(3.0g，75％)。MS(ESI)：C10H11BrClN3O4的质量计算值为351.0；m/z实测值为295.9[M-tBu]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.62(s,1H),8.89(s,1H),1.42(s,9H)。

[0526] 步骤C：(5-溴-4-氯-3-硝基吡啶-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。在室温下，向(5-溴-4-氯-3-硝基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3.0g，8.6mmol)的DMF(140mL)混合物中加入
小批量的氢化钠(60％在矿物油中的分散，445mg，11.1mmol)。30分钟后，在0℃下将碘代甲
烷(0.64mL，10.3mmol)加入反应混合物中。16小时后，将EtOAc(200mL)加入反应混合物中。
将混合物用盐水(1×350mL)洗涤。将有机物干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到标题化合
物(3.1g，99％)。MS(ESI)：C11H13BrClN3O4的质量计算值为365.0；m/z实测值为309.9[M-tBu]+。

[0527] 步骤D：5-溴-4-氯-N-甲基-3-硝基吡啶-2-胺，TFA盐。在室温下向(5-溴-4-氯-3-硝基吡啶-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(3.1g，8.6mmol)的DCM(100mL)溶液中加入TFA
(13mL，171mmol)。完成后，除去挥发物。将固体溶解在EtOAc(200mL)中。将混合物用盐水(2
×300mL)洗涤。将有机物经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(2.3g，99％)。MS
(ESI)：C6H5BrClN3O2的质量计算值为265.0；m/z实测值为265.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,
DMSO-d6)δ8.53(s,1H),7.60–7.52(m,1H),2.86(d,J＝4.5Hz,3H)。

[0528] 步骤E：5-溴-4-氯-N2-甲基吡啶-2,3-二胺。在0℃下，向搅拌的5-溴-4-氯-N-甲基-3-硝基吡啶-2-胺(500mg，1.9mmol)和锌(1.2g，18.8mmol)在水(0.9mL)和丙酮(8.7mL)
的混合物中的悬浮液中缓慢加入氯化铵(1g，18.8mmol)。完成后，将混合物通过过
滤并用MeOH冲洗。除去挥发物，并且将物质在水(40mL)和EtOAc(40mL)之间分配。收集有机
层。用EtOAc(3×60mL)洗涤水层。将合并的有机物干燥(MgSO4)，过滤并在真空下浓缩。纯化
(FCC，SiO2，0-10％MeOH的DCM溶液)，得到标题化合物(280mg，63％)。MS(ESI)：C6H7BrClN3的质量计算值为235.0；m/z实测值为235.8[M+H]+。

[0529] 步骤F：6-溴-7-氯-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。在氮气氛下，在室温下，向5-溴-4-氯-N2-甲基吡啶-2,3-二胺(210mg，0.9mmol)的DMF(7mL)混合物中加
入CDI(432mg，2.7mmol)。16小时后，将另外的CDI(432mg，2.7mmol)加入反应混合物中。将反
应混合物在70℃下加热。完全转化后，将反应混合物缓慢倒入冰中。使用EtOAc(3x)萃取所
得混合物。将合并的有机物用1N HCl(1x)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到标题产
物，将其不经进一步纯化地使用。MS(ESI)：C7H5BrClN3O的质量计算值为260.9；m/z实测值为
261.8[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.98(s,1H),8.21(s,1H),3.28(s,3H)。

[0530] 步骤G：2-(6-溴-7-氯-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯。在氮气氛下，在室温下，向氢化钠(60％在矿物油中的分散体，38mg，1.0mmol)
在DMF(5mL)中的悬浮液中加入6-溴-7-氯-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
(170mg，0.6mmol)。10分钟后，将溴乙酸叔丁酯(0.12mL，0.84mmol)加入反应混合物中。16小
时后，将水(50mL)加入混合物中。30分钟后，滤出所得沉淀物并用水洗涤，得到标题化合物，
其不经进一步纯化粗品使用。MS(ESI)：C13H15BrClN3O3的质量计算值为375.0；m/z实测值为
375.8[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.33(s,1H),4.80(s,2H),3.37(s,3H),1.43(s,
9H)。

[0531] 步骤H：2-(6-溴-7-氯-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酸及其三氟乙酸盐。在室温下，向2-(6-溴-7-氯-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并
[4,5-b]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯(126mg，0.3mmol)的DCM(3.8mL)溶液中加入TFA(0.26mL，
3.3mmol)。完成后，除去挥发物。将得到的固体在MeOH中研磨。通过过滤来收集固体，用MeOH
洗涤，得到标题化合物(112mg，77％)。MS(ESI)：C9H7BrClN3O3的质量计算值为318.9；m/z实
测值为319.8[M+H]+。

[0532] 中间体15：2-(6-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-N,N-二甲基-乙酰胺。

[0533]

[0534] 向6-溴-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体11，600mg，2.6mmol)的DMF(20mL)溶液中加入加入NaH(72mg，3.2mmol)。加入NaH后，发生剧烈的鼓泡。
在室温下搅拌30分钟后，停止鼓泡并加入2-溴-N,N-二甲基-乙酰胺(中间体4，618mg，
3.7mmol)。将得到的反应混合物在室温下搅拌，然后用乙酸乙酯稀释，并用水猝灭。将合并
的有机层用Mg2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到黄色油状物，将其纯化(FCC，SiO2，0-7％2M
NH3/MeOH的DCM溶液)，得到标题化合物(504mg，61％)，为米色固体。MS(ESI)：C11H13BrN4O2的质量计算值为313.1；m/z实测值为314.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12–8.08(d,J
＝2.0Hz,1H),7.81–7.77(d,J＝2.0Hz,1H),4.83–4.75(s,2H),3.35–3.33(s,3H),3.08–
3.06(s,3H),2.85–2.83(s,3H)。

[0535] 中间体16：1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-溴-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[0536]

[0537] 以类似于2-(6-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-N,N-二甲基-乙酰胺(中间体15)的方式，使用1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-溴乙烷-1-酮(中间体
5)制备标题化合物。MS(ESI)：C11H13BrN4O2的质量计算值为325.1；m/z实测值为326.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.10(d,J＝2.0Hz,1H),7.78(d,J＝2.0Hz,1H),4.55(s,2H),4.27
(t,J＝7.6Hz,2H),3.91(t,J＝7.7Hz,2H),3.33(s,3H),2.32–2.24(m,2H)。

[0538] 中间体17：1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-溴-7-氯-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[0539]

[0540] 将2-(6-溴-7-氯-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酸、TFA盐(中间体14，112mg，0.3mmol)、氮杂环丁烷(0.03mL，0.5mmol)、DIPEA(0.15mL，
0.9mmol)和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物(50％DCM
溶液，0.7mL，1.2mmol)的混合物的DMF(3.4mL)溶液在室温下搅拌。3天后，再次加入氮杂环
丁烷(0.03mL，0.5mmol)、DIPEA(0.15mL，0.9mmol)和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三
磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物(50％DCM溶液，0.7mL，1.2mmol)。16小时后，加入饱和NaHCO3
水溶液(20mL)。使用DCM(3×30mL)萃取混合物。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并真空
浓缩，得到标题化合物(92mg，0.3mmol，99％)，将其不经进一步纯化粗品使用。MS(ESI)：
C12H12BrClN4O2的质量计算值为358.0；m/z实测值为358.8[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ
8.10(s,1H),4.54(s,2H),4.08(t,J＝7.6Hz,2H),3.71(t,J＝7.7Hz,2H),3.17(s,3H),
2.15–2.05(m,2H)。

[0541] 中间体18：6-溴-1-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[0542]

[0543] 以类似于2-(6-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-N,N-二甲基-乙酰胺(中间体15)的方式，使用2-溴-1-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙-1-酮(中间
体6)制备标题化合物。MS(ESI)：C12H12BrFN4O2的质量计算值为343.1；m/z实测值为344.1[M+
H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.11(d,J＝2.0Hz,1H),7.79(d,J＝2.0Hz,1H),5.55–5.37
(m,1H),4.68–4.56(m,3H),4.45–4.34(m,1H),4.30–4.19(m,1H),4.02–3.91(m,1H),3.34
(s,3H)。

[0544] 中间体19：6-溴-3-甲基-1-(哒嗪-3-基甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[0545]

[0546] 以类似于中间体15的方式，使用3-(氯甲基)哒嗪(中间体2)制备标题化合物。MS(ESI)：C12H10BrN5O的质量计算值为320.1；m/z实测值为321.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-
d6)δ.9.16(dd,J＝4.6,2.0Hz,1H),8.13(d,J＝1.9Hz,1H),7.82(d,J＝2.0Hz,1H),7.72–
7.65(m,2H),5.41(s,2H),3.36(s,3H)。

[0547] 中间体20：6-溴-3-甲基-1-(嘧啶-4-基甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[0548]

[0549] 向冷却的(0℃)6-溴-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体11，65mg，0.28mmol)、三苯基膦(149mg，0.57mmol)和嘧啶-4-基甲醇(31mg，0.28mmol)在ACN
(1.6mmL)的溶液中加入(E)-二叔丁基-1,2-二羧酸二叔丁酯(98mg，0.43mmol)。将反应混合
物在微波辐射下在110℃下加热15分钟。将反应混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。纯化
(反相HPLC；固定相：C18XBridge 30×100mm 5um；梯度81％10mM NH4CO3H pH 9水溶液、19％
CH3CN至64％ 10mM NH4CO3H pH 9水溶液，36％CH3CN)，得到标题化合物，为白色固体(28mg，
31％)。

[0550] 中间体21：6-溴-3-甲基-1-(吡嗪-2-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮。

[0551]

[0552] 以类似于中间体20的方式使用吡嗪-2-基甲醇制备标题化合物。

[0553] 中间体22：6-溴-3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[0554]

[0555] 在6℃下，在0℃下向6-溴-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体11，600mg，2.63mmol)的DMF(8mL)溶液中加入NaH(60％在矿物油中的分散体，137mg，
3.42mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌10分钟。然后，在0℃下加入3-氯甲基-5-甲基异
噁唑(288μL，2.63mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将粗反应混合物用水猝灭并用
EtOAc萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)、过滤并减压浓缩。将残余物纯化(FCC，SiO2，0-
40％EtOAc的庚烷溶液)，得到标题化合物(850mg，83％)。MS(ESI)：C12H11BrN4O2的质量计算
值为322.0；m/z实测值为323[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.12(d,J＝1.2Hz,1H),7.79
(d,J＝1.3Hz,1H),6.18(s,1H),5.14(s,2H),3.34(s,3H),2.35(s,3H)。

[0556] 中间体23：6-溴-3-甲基-1-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[0557]

[0558] 以类似于中间体22：6-溴-3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的方式使用2-(氯甲基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑的制备标题化合
物。

[0559] 中间体24：6-溴-3-甲基-1-((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[0560]

[0561] 以类似于中间体22：6-溴-3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的方式使用5-(氯甲基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑制备标题化合物。
MS(ESI):m/z found,325.9[M+H],1H NMR(300MHz,DMSO-d6)d 8.17(d,J＝1.7Hz,1H),7.96
(d,J＝1.7Hz,1H),5.48(s,2H),3.36(s,3H),2.29(s,3H)。

[0562] 中间体25：6-溴-3-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[0563]

[0564] 以类似于中间体22的方式，使用6-溴-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体11)和2-(溴甲基)氧杂环丁烷制备标题化合物。MS(ESI)：C11H12BrN3O2的质量计
算值为297.0；m/z实测值为298.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.10(d,J＝2.0Hz,1H),
7.83(d,J＝2.0Hz,1H),5.02–4.96(m,1H),4.45(ddd,J＝8.6,7.1,5.7Hz,1H),4.32(dt,J＝
9.0,6.0Hz,1H),4.19–4.01(m,2H),3.34(s,3H),2.69–2.61(m,1H),2.46–2.38(m,1H)。

[0565] 中间体26：3-甲基-6-(3-(三氟甲基)苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[0566]

[0567] 步骤A：N-甲基-3-硝基-5-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-胺。

[0568] 5-溴-N-甲基-3-硝基吡啶-2-胺(中间体11，步骤A的产物，2.2g，9.5mmol)、3-(三氟甲基)苯基硼酸(2.7g，14.2mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷
络合物(542mg，0.66mmol)、Cs2CO3(6.2g，19.0mmol)、二恶烷(87mL)和H2O(17mL)的混合物用
油浴加热至90℃。16小时后，将反应混合物冷却至室温并除去挥发物。纯化粗物质(FCC，
SiO2，0-100％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物(2.6g，91％)。

[0569] 步骤B：N2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-2,3-二胺。

[0570] 在室温下，在氢气氛(1atm，气球)下，使N-甲基-3-硝基-5-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-胺(2.6g，8.6mmol)和10％钯碳(0.46g，0.43mmol)在EtOH(801mL)中的混合物搅拌。16
小时后，将反应物通过垫过滤，并将滤液真空浓缩。将该物质溶于最少量的MeOH中，
通过acrodisc注射器过滤器过滤，将滤液真空浓缩，得到标题化合物(2.3g，99％)，将其不
经进一步纯化用于下一步骤。MS(ESI)：C13H12F3N3的质量计算值为267.1；m/z实测值为268.1
[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.04(d,J＝2.1Hz,1H),7.74–7.71(m,1H),7.70–7.66(m,
1H),7.56–7.48(m,2H),7.09(d,J＝2.1Hz,1H),4.37–4.26(m,1H),3.29(s,2H),3.08(d,J＝
5.1Hz,3H)。

[0571] 步骤C：3-甲基-6-(3-(三氟甲基)苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。在氮气氛下，在室温下，向N2-甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-2,3-二胺(2.3g，8.6mmol)
在DMF(87mL)中的混合物中加入CDI(1.7g，10.3mol)。16小时后，转化不完全，并向反应混合
物中加入另外的CDI(2.1g，12.9mmol)。3小时后，观察到完全转化并加入水(200mL)。通过过
滤来收集沉淀物，用水洗涤并真空干燥，得到标题化合物(2.2g，87％)。MS(ESI)：C14H10F3N3O的质量计算值为293.1；m/z实测值为294.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.29(s,1H),
8.33(d,J＝2.0Hz,1H),8.05–7.94(m,2H),7.77–7.67(m,2H),7.63(d,J＝2.0Hz,1H),3.34
(s,3H)。

[0572] 中间体27：6-(4-氟-3-甲基苯基)-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[0573]

[0574] 向6-溴-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体11，75mg，0.29mmol)、(4-氟-3-甲基苯基)硼酸(1.01g，6.58mmol)和饱和NaHCO3水溶液(10mL)的1,4-
二恶烷(20mL)溶液加入Pd(Ph3)4(253mg，0.219mmol)。在微波辐射下将反应混合物在120℃
下搅拌20分钟。然后，将粗反应混合物冷却，用EtOAc稀释并用水洗涤。分离有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物用Et2O研磨并过滤，得到标题化合物，为黑色固体(1.1g，
4.28mmol)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。MS(ESI)：C14H12FN3O的质量计算值为257.1；
+ 1
m/z实测值为258.2[M+H] 。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.31(d,J＝1.44Hz,3H),7.18-7.25
(m,1H),7.49(d,J＝2.02Hz,1H),7.49-7.52(m,1H),7.60(dd,J＝7.37,1.88Hz,1H),8.22
(d,J＝2.02Hz,1H),11.17(s,1H)。

[0575] 中间体28：6-(3-氟苯基)-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[0576]

[0577] 向6-溴-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体11，1g，4.4mmol)、(3-氟苯基)硼酸(920mg，6.58mmol)和Na2CO3(10mL)的1,4-二恶烷(20mL)溶液中
加入PdCl2(dppf)(449mg，0.614mmol)。在微波辐射下将反应混合物在170℃下搅拌15分钟。
然后，冷却粗反应混合物，用水稀释并用EtOAc萃取。分离有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓
缩。纯化粗产物(FCC，SiO2，0-4％7M NH3/MeOH的DCM溶液)，得到标题化合物，为棕色固体
(460mg，43％)。MS(ESI)：C13H10FN3O的质量计算值为243.1；m/z实测值为244.1[M+H]+。

[0578] 中间体29：6-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[0579]

[0580] 以类似于中间体28：6-(3-氟苯基)-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的方式，使用(3,4-二氟苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C13H9F2N3O的质量计算值为
261.1；m/z实测值为262.1[M+H]+。

[0581] 中间体30：6-(2,4-二氟-3-甲基苯基)-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[0582]

[0583] 以类似于中间体27：6-(4-氟-3-甲基苯基)-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮的方式，使用中间体8：2-(2,4-二氟-3-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧
杂硼杂环戊烷制备标题化合物。MS(ESI)：C14H11F2N3O的质量计算值为275.1；m/z实测值为
276.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.22(s,3H)3.33(s,3H)7.17(t,J＝8.67Hz,1H)
7.40(s,1H)7.36-7.46(m,1H)8.07(s,1H)11.20(br s,1H)。

[0584] 中间体31：N-二苯甲基-5-溴-3-硝基吡啶-2-胺。

[0585]

[0586] 将5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(71.2g，300mmol)、二苯甲基胺(60g，330mmol)和DIPEA(78g，600mmol)在EtOH(600mL)中的溶液过夜加热至回流。然后真空除去溶剂。将冷EtOH
(1000mL)加入粗残余物中，并将混合物在冰浴中搅拌30分钟，此时形成沉淀。过滤沉淀物，
收集并用冷EtOH洗涤，得到标题化合物(93g，81％)。

[0587] 中间体32：6-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[0588]

[0589] 步骤A：N2-二苯甲基-5-溴吡啶-2,3-二胺。向28％NH3在H2O(60mL)、THF(300mL)和水(300mL)中的溶液中加入N-二苯甲基-5-溴-3-硝基吡啶-2-胺(中间体31，60g，156mmol)。
然后，将Na2S2O4(81.5g，468mmol)分批加入反应混合物中，并将混合物在室温下搅拌过夜。
将粗反应混合物用EtOAc(3×300mL)萃取并用水(300mL)洗涤。将合并的有机层经Na2SO4干
燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(40g，73％)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。

[0590] 步骤B：3-二苯甲基-6-溴-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。将N2-二苯甲基-5-溴吡啶-2,3-二胺(50g，141mmol)和CDI(45.7g，282mmol)的1,4-二恶烷(500mL)溶液
回流5小时。然后，蒸发溶剂并将所得固体用水洗涤并干燥，得到标题化合物(54g，99％)，将
其不经进一步纯化用于下一步骤。

[0591] 步骤C：3-二苯甲基-6-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。3-二苯甲基-6-溴-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(4g，11mmol)、1-溴-2-甲
氧基乙烷(3g，21mmol)和K2CO3(4.3g，32mmol)的MeCN(50mL)溶液回流3小时，然后过滤粗反
应混合物，蒸发溶剂，得到标题化合物(4.5g，97％)，其不经进一步纯化即用于下一步。

[0592] 步骤D：6-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。向3-二苯甲基-6-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(4.5g，
10.2mmol)的TFA(40mL)溶液中向中加入茴香硫醚(0.045g)，并将反应混合物在80℃下搅拌
1小时。然后，蒸发溶剂并纯化粗残余物(FCC，SiO2，0-10％MeOH的DCM溶液)，得到标题化合
物(1.4g，51％)。

[0593] 中间体33：2-(6-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-N-乙基乙酰胺。

[0594]

[0595] 以类似于中间体32的方式，在步骤C中使用2-氯-N-乙基乙酰胺制备标题化合物。

[0596] 中间体34：2-(6-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-N-环丙基乙酰胺。

[0597]

[0598] 以类似于中间体32的方式，在步骤C中使用2-溴-N-环丙基乙酰胺制备标题化合物。

[0599] 中间体35：6-溴-2-氧代-3-三苯甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-羧酸乙酯。

[0600]

[0601] 向6-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-羧酸乙酯(中间体9，703mg，2.46mmol)的DCM(25mL)溶液中加入三苯甲基氯(788mg，2.82mmol)，然后加入Et3N(615μL，
4.42mmol)。将混合物在室温下搅拌48小时，然后浓缩，通过SiO2(0至25％EtOAc的己烷溶
液)纯化粗油，得到标题化合物，为无定形固体(1.22g，94％)。1H NMR(500MHz,CDCl3):8.15
(d,J＝2.1Hz,1H),7.90(d,J＝2.2Hz,1H),7.54–7.43(m,6H),7.25–7.14(m,9H),4.47(q,J
＝7.1Hz,2H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H)。

[0602] 中间体36：6-溴-3-三苯甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[0603]

[0604] 将6-溴-2-氧代-3-三苯甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-羧酸乙酯(中间体35，3.7g，7.0mmol)和异丙胺(0.72mL，8.4mmol)的混合物的THF(35mL)溶液在室温下搅
拌2小时。然后，将反应混合物真空浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物(3.2g，7.0mmol，
100％)，其不经进一步纯化而使用。MS(ESI)：C25H18BrN3O的质量计算值为455.1；m/z实测值
+
为454[M+H]。

[0605] 中间体37：2-(6-溴-2-氧代-3-三苯甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酸乙酯。

[0606]

[0607] 在氮气氛下，将6-溴-3-三苯甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体36，2g，4.4mmol)加入NaH(在矿物油中的60％分散体，245mg，6.1mmol)在DMF(20mL)的悬
浮液中。5分钟后，将溴乙酸乙酯(0.68mL，6.1mmol)加入反应混合物中。16小时后，将反应混
合物用水(100mL)猝灭。滤出沉淀物，用水洗涤并真空干燥，得到标题产物。将粗料按原样向
前移动到下一步骤。

[0608] 中间体38：1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-溴-3-三苯甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[0609]

[0610] 步骤A：2-(6-溴-2-氧代-3-三苯甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酸。在室温下，向2-(6-溴-2-氧代-3-三苯甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙
酸乙酯(中间体37，2.4g，4.4mmol)的THF(60mL)溶液中加入LiOH(2M，3.1mL，6.1mmol)。16小
时后，通过过滤来收集沉淀物，用水洗涤并真空干燥，得到标题化合物(546mg，1.1mmol，
24.3％)。向滤液中加入饱和NH4Cl水溶液。用EtOAc(3x)萃取混合物以除去有机杂质。通过
过滤来收集水层中的固体，用水冲洗并在真空下干燥，得到标题化合物(1.51g，67％)。1H
NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70(d,J＝2.1Hz,1H),7.44–7.38(m,6H),7.36(d,J＝2.1Hz,1H),
7.25–7.11(m,10H),3.93(s,2H)。

[0611] 步骤B：1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-溴-3-三苯甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。在室温下，将HATU(582mg，1.5mmol)加入2-(6-溴-2-氧代-3-三
苯甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酸(656mg，1.3mmol)、氮杂环丁烷
(0.103mL，1.5mmol)和DIPEA(0.44mL，2.6mmol)的混合物的DMF(15mL)溶液中。完成后，加入
饱和NaHCO3水溶液(20mL)，并使用EtOAc(3×30mL)萃取混合物。在MgSO4上干燥合并的有机
层，过滤并在真空下浓缩。纯化粗物质(FCC，SiO2，0-90％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合
物(260mg，37％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.79(d,J＝2.1Hz,1H),7.70(d,J＝2.1Hz,1H),
7.42–7.38(m,6H),7.26–7.12(m,9H),4.47(s,2H),4.09(t,J＝7.6Hz,2H),3.87(t,J＝
7.6Hz,2H),2.22(p,J＝7.8Hz,2H)。

[0612] 中间体39：2-(6-溴-2-氧代-3-三苯甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺。

[0613]

[0614] 在室温下，将2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物溶液 (3.25mL，5.4mmol)加入2-(6-溴-2-氧代-3-三苯甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并
[4,5-b]吡啶-1-基)乙酸(中间体38，步骤A的产物，941mg，1.8mmol)、二甲基胺盐酸盐
(177mg，2.2mmol)和DIPEA(0.94mL，5.4mmol)的混合物的DCM(10mL)溶液中。完成后，加入饱
和NaHCO3水溶液(20mL)，并使用DCM(3×30mL)萃取混合物。在MgSO4上干燥合并的有机层，过
滤并在真空下浓缩。纯化粗物质(FCC，SiO2，0-100％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物
(927mg，1.7mmol，94％)。没有NMR仅反应的LCMS。TFA用于使LCMS样品中的三苯甲基脱保护；
三苯甲基基团淹没了产品信号。

[0615] 中间体40：1-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-溴-3-三苯甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[0616]

[0617] 以类似于2-(6-溴-2-氧代-3-三苯甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-N,N-二甲基-乙酰胺(中间体39)的方式，在步骤B中使用3-氟氮杂环丁烷盐酸盐制得标
题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.85–7.82(m,1H),7.51–7.46(m,6H),7.29–7.27(m,1H),
7.25–7.15(m,9H),5.23–5.06(m,1H),4.44–4.31(m,2H),4.31–4.21(m,1H),4.11–4.05(m,
1H),4.02–3.93(m,1H),3.93–3.83(m,1H)。

[0618] 中间体41：1-(2-(吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-溴-3-三苯甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[0619]

[0620] 以类似于2-(6-溴-2-氧代-3-三苯甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-N,N-二甲基-乙酰胺(中间体39)的方式，在步骤B中使用吡咯烷制得标题化合物。

[0621] 中间体42：2-(6-溴-2-氧代-3-三苯甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙醛。

[0622]

[0623] 步骤A：6-溴-1-(2-羟乙基)-3-三苯甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。将2-(6-溴-2-氧代-3-三苯甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酸乙酯(中
间体37，8.1g，15mmol)的THF(406mL)的溶液在冰和丙酮浴中冷却至0℃。向反应混合物中加
入硼氢化锂(15mL，30mmol)，并且将反应混合物温热至室温持续10分钟，然后再加热至65℃
保持另外的小时。然后，将反应混合物冷却至室温，并将粗混合物用水(250mL)猝灭并用乙
酸乙酯(500mL)萃取。将有机物经MgSO4干燥，真空浓缩，并纯化(FCC，SiO2，0-100％EtOAc的
己烷溶液)，得到标题化合物(6.6g，88％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.80–7.75(m,1H),
7.75–7.66(m,1H),7.49–7.39(m,6H),7.28–7.18(m,6H),7.18–7.07(m,3H),4.96–4.85(m,
1H),3.87–3.74(m,2H),3.65–3.53(d,J＝5.1Hz,2H)。

[0624] 步骤B：2-(6-溴-2-氧代-3-三苯甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙醛。将6-溴-1-(2-羟乙基)-3-三苯甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(5.5g，
11mmol)和碳酸氢钠的溶液将(2.8g，33mmol)的DCM(48mL)溶液在冰和丙酮浴中冷却至0℃，
并加入Dess-Martin过碘烷(5.6g，13mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌1小时。然后，
将反应混合物真空浓缩并溶于THF(50mL)中。将粗反应物通过垫过滤，真空浓缩并
纯化(FCC，SiO2，25-80％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物(4.2g，90％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.53(s,1H),7.85–7.80(d,J＝2.1Hz,1H),7.75–7.69(d,J＝2.1Hz,1H),7.52–
7.39(m,6H),7.31–7.20(m,6H),7.20–7.12(m,3H),4.82(s,2H)。

[0625] 中间体43：6-(3-(三氟甲基)苯基)-3-三苯甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[0626]

[0627] 步骤A：5-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-2,3-二胺。将2,3-二氨基-5-溴吡啶(2g，10.6mmol)、3-(三氟甲基)苯基硼酸(4.04g，21.3mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯
化钯(II)二氯甲烷络合物(608mg，0.75mmol)、Cs2CO3(6.93g，21.3mmol)、二恶烷(98mL)和
H2O(21mL)的混合物使用油浴加热至90℃。16小时后，原料完全消耗。将反应混合物冷却至
室温并除去挥发物。向反应混合物中加入饱和NaHCO3水溶液(30mL)，然后加入固体NaCl，并
且用EtOAc(3×60mL)萃取混合物。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。纯化粗物
质(FCC，0-100％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物(2.6g，97％)。MS(ESI)：C12H10F3N3的质量计算值为253.1；m/z实测值为254.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.84–7.79(m,1H),
7.77–7.74(m,1H),7.69(d,J＝2.2Hz,1H),7.64–7.56(m,2H),7.06(d,J＝2.3Hz,1H),5.68
(s,2H),4.84(s,2H)

[0628] 步骤B：6-(3-(三氟甲基)苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。在氮气氛下，在室温下，将CDI(8.2g，50.8mmol)加入5-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-2,3-二胺
(10.7g，42.3mmol)的混合物的DMF(428mL)溶液中。3小时后，转化不完全，并且向反应混合
物中加入另外的CDI(3.4g，21.4mmol)。一旦观察到完全转化，加入水，并将混合物再搅拌30
分钟。通过过滤来收集固体，用水洗涤并真空干燥，得到标题化合物(11.3g，40.6mmol，
96％)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。MS(ESI)：C13H8F3N3O的质量计算值为279.1；m/z
实测值为280.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.47(s,1H),11.02(s,1H),8.25(d,J＝
2.0Hz,1H),8.01–7.95(m,2H),7.75–7.66(m,2H),7.55(d,J＝2.0Hz,1H)。

[0629] 步骤C：2-氧代-6-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-羧酸乙酯。在氮气氛下，将6-(3-(三氟甲基)苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
(2.86g，10.2mmol)、乙基吡啶-2-基碳酸-酯(2.57g，15.4mmol)和K2CO3(2.12g，15.4mmol)的
混合物的DMF(80mL)溶液加热至75℃。16小时后，加入水，然后加入10％HCl直至混合物达到
pH1。过滤沉淀物，用水洗涤并收集，得到标题化合物，将其不经进一步纯化用于下一步骤。
MS(ESI)：C16H12F3N3O3的质量计算值为351.1；m/z实测值为352.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,
DMSO)δ12.15(s,1H),8.46(d,J＝2.1Hz,1H),8.15(d,J＝2.1Hz,1H),8.01–7.94(m,2H),
7.80–7.70(m,2H),4.44(q,J＝7.1Hz,2H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H)。

[0630] 步骤D：2-氧代-6-(3-(三氟甲基)苯基)-3-三苯甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-羧酸乙酯。在室温下搅拌TEA(1.42mL，10.2mmol)、2-氧代-6-(3-(三氟甲基)苯
基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-羧酸乙酯(2.0g，5.7mmol)和三苯甲基氯(1.9g，
6.8mmol)的混合物的DMF溶液。16小时后，将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(40mL)猝灭。通
过过滤来收集沉淀物，用水洗涤并真空干燥，得到标题化合物，其中含有少量杂质。将粗料
按原样向前移动到下一步骤。

[0631] 步骤E：6-(3-(三氟甲基)苯基)-3-三苯甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。在室温下搅拌2-氧代-6-(3-(三氟甲基)苯基)-3-三苯甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,
5-b]吡啶-1-羧酸乙酯(3.4g，5.7mmol)和异丙胺(0.59mL，6.8mmol)的混合物的THF(30mL)
溶液。16小时后，将反应混合物在真空下浓缩，并将粗物质纯化(FCC，SiO2，0-90％EtOAc的
己烷溶液)，得到标题化合物(2.7g，92％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.21(s,1H),8.08(d,
J＝2.1Hz,1H),7.96–7.91(m,2H),7.70–7.62(m,2H),7.55–7.47(m,7H),7.26–7.21(m,6H),
7.18–7.12(m,3H)。

[0632] 中间体44：2-(2-氧代-6-(3-(三氟甲基)苯基)-3-三苯甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酸。

[0633]

[0634] 步骤A：2-(2-氧代-6-(3-(三氟甲基)苯基)-3-三苯甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酸乙酯。在氮气氛下，将6-(3-(三氟甲基)苯基)-3-三苯甲基-1,3-二氢-
2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体43，1g，1.9mmol)加入NaH(60％在矿物油中的分散体，
107mg，2.7mmol)的DMF(20mL)的悬浮液中。5分钟后，将溴乙酸乙酯(0.30mL，2.7mmol)加入
反应混合物中。16小时后，将反应混合物用水(100mL)猝灭。滤出沉淀物，用水洗涤并真空干
燥。纯化粗物质(FCC，SiO2，0-90％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物(904mg，78％)，为泡沫状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(d,J＝2.0Hz,1H),8.02(d,J＝2.1Hz,1H),8.01–
7.93(m,2H),7.72–7.63(m,2H),7.49–7.42(m,6H),7.29–7.11(m,9H),4.76(s,2H),4.10(q,
J＝7.1Hz,2H),1.14(t,J＝7.1Hz,3H)。

[0635] 步骤B：2-(2-氧代-6-(3-(三氟甲基)苯基)-3-三苯甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酸。在室温下，向2-(2-氧代-6-(3-(三氟甲基)苯基)-3-三苯甲基-2,3-
二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酸乙酯的THF(904mg，1.5mmol)溶液中加入LiOH(2M，
1.04mL，2.1mmol)。16小时后，观察到完全转化，并加入饱和的NH4Cl水溶液(20mL)。使用
EtOAc(3×30mL)萃取混合物。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化
合物。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤。

[0636] 中间体45：2-(2-氧代-6-(3-(三氟甲基)苯基)-3-三苯甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)丙酸。

[0637]

[0638] 以类似于中间体44的方式，在步骤A中使用乙基2-溴螨酯制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 8.10(d,J＝2.1Hz,1H),7.98–7.89(m,2H),7.82–7.60(m,3H),7.51–
7.40(m,6H),7.29–7.10(m,9H),5.04–4.88(m,1H),1.53(d,J＝7.2Hz,3H)。

[0639] 中间体46：1-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-(3-(三氟甲基)苯基)-3-三苯甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[0640]

[0641] 以类似于中间体37的方式，使用6-(3-(三氟甲基)苯基)-3-三苯甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮(中间体43)和3-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶，制备标题化合物。

[0642] 中间体47：N3-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-2,3-二胺。

[0643]

[0644] 步骤A：5-溴-N3-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)吡啶-2,3-二胺。向1L圆底烧瓶中加入5-溴吡啶-2,3-二胺(16g)、5-甲基异噁唑-3-甲醛(11.3g)、活化的分子筛(24g)和
THF(500mL)。将溶液在70℃加热回流过夜，然后过滤除去分子筛。真空除去所有挥发物，得
到粗黄色固体，其由多种产物和过量醛的混合物组成。该物质不经任何进一步纯化直接用
于下一步。将粗品溶于EtOH中，加入NaBH4(1.40g)，将溶液加热至85℃回流18小时。然后用
水猝灭反应，用DCM萃取产物，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到红色残余物。纯化产物(FCC，SiO2，0-10％MeOH的DCM溶液)，得到标题化合物，为固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.70(d,
1H),6.98(d,1H),5.98(s,1H),4.43(d,2H),4.20(br s,2H),3.81(br s,1H),2.45(s,3H)。

[0645] 步骤B：N3-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-2,3-二胺。向5-溴-N3-((5-向甲基异噁唑-3-基)甲基)吡啶-2,3-二胺(2.8g，9.8mmol)的1,4-二恶烷
(50mL)溶液中加入3-(三氟甲基)苯基硼酸(2.8g，14.8mmol)。然后，加入Na2CO3(2.1g，
19.7mmol)、去离子水(7mL)和Pd(PPh3)4(569.4mg，0.49mmol)，并将反应加热至100℃过夜。
将反应冷却至室温，用乙酸乙酯(100mL)稀释并用水(50mL)洗涤。收集有机层，干燥，过滤并
真空浓缩。纯化粗反应物(FCC，SiO2，0-20％MeOH的DCM溶液)，得到标题化合物(1.0g，
31％)。MS(ESI)：C17H15F3N4O的质量计算值为348.3；m/z实测值为349.2[M+H]+。

[0646] 中间体48：2-溴-5-甲基噻吩

[0647]

[0648] 在0℃下，在缺少光的情况下，将NBS(1.1当量，4.0g，22.7mmol)加入2-甲基噻吩(1.0当量，2mL，20.7mmol)在氯仿/AcOH(10:1，20mL)的混合物的溶液中。将混合物反应在0
℃下搅拌1小时。然后将混合物温热至室温12小时。用饱和的NaHCO3水溶液猝灭反应。将有
机层干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发溶剂。纯化粗产物(FCC，SiO2，0-100％EtOAc的庚烷溶
液)，得到标题化合物(2.5g，69％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.83(d,J＝3.6Hz,1H),6.52
(d,J＝2.5Hz,1H),2.43(s,3H)。

[0649] 中间体49：2-溴-5-(二氟甲基)噻吩。

[0650]

[0651] 步骤A：5-溴噻吩-2-甲醛。在0℃下，在缺少光的情况下，将NBS(1.5当量，5.8g，33mmol)加入噻吩-2-甲醛(1.0当量，2mL，22mmol)在氯仿/AcOH(10:1，22mL)的混合物的溶
液中。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。然后将混合物温热至室温12小时。用饱和的NaHCO3
水溶液猝灭反应。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并将溶剂真空蒸发。纯化粗产
物(FCC，SiO2，0-100％EtOAc的庚烷溶液)，得到标题化合物(1.4g，35％)。1H NMR(300MHz,
CDCl3)δ9.76(s,1H),7.51(d,J＝4.0Hz,1H),7.18(d,J＝4.0Hz,1H)。

[0652] 步骤B：2-溴-5-(二氟甲基)噻吩。在0℃，惰性气氛下，将DAST(2.9当量，2.9mL，22mmol)加入5-溴噻吩-2-甲醛(1.0当量，1.44g，7.5mmol)的DCM溶液中。将混合物在室温下
搅拌16小时。将混合物用冰冷的水猝灭并用DCM萃取。将合并的有机萃取液用水和盐水洗
涤，分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发溶剂。纯化粗产物(FCC，SiO2，0-100％EtOAc的庚烷溶液)，得到标题化合物(511mg，32％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.03(d,J＝3.9Hz,
2H),6.74(t,J＝55.9Hz,1H)。

[0653] 中间体50：6-溴-3-甲基-1-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[0654]

[0655] 以类似于6-溴-3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体22)的方式，使用4-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑盐酸盐制备标
题化合物。MS(ESI)：C11H11BrN6O的质量计算值为322.0；m/z实测值为324[M+H]+。1H NMR
(300MHz,DMSO)δ8.10(d,J＝1.7Hz,1H),8.05(s,1H),7.83(d,J＝1.6Hz,1H),5.13(s,2H),
3.99(s,3H),3.32(s,3H)。

[0656] 中间体51：6-溴-3-甲基-1-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[0657]

[0658] 以类似于6-溴-3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体22)的方式，使用2-(氯甲基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑制备标题化合
物。MS(ESI)：C11H10BrN5O2的质量计算值为323.0；m/z实测值为325[M+H]+。1H NMR(300MHz,
CDCl3)δ8.14(d,J＝1.6Hz,1H),7.44(d,J＝1.6Hz,1H),5.25(s,2H),3.50(s,3H),2.52(s,
3H)。

[0659] 中间体52：6-溴-3-甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[0660]

[0661] 以类似于6-溴-3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体22)的方式，使用4-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑制备标题化合物。加
入卤化物，作为DMF(5mL)和DIPEA(1当量)的溶液。MS(ESI)：C12H12BrN5O的质量计算值为
321.0；m/z实测值为322[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)d 8.07(s,1H),7.87(s,1H),7.70
(s,1H),7.43(s,1H),4.89(s,2H),3.75(s,3H),3.27(s,3H)。

[0662] 中间体53：1-((1,2,3-噻二唑-4-基)甲基)-6-溴-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[0663]

[0664] 以类似于6-溴-3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体22)的方式，使用4-(氯甲基)-1,2,3-噻二唑(中间体61)制备标题化
+
合物。MS(ESI)：C10H8BrN5OS的质量计算值为325.0；m/z实测值为326[M+H]。

[0665] 中间体54：6-溴-3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[0666]

[0667] 以类似于6-溴-3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体22)的方式，使用3-氯甲基-5-甲基异噁唑制备标题化合物。MS
(ESI)：C11H11BrN6O的质量计算值为322.0；m/z实测值为324[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δδ8.10(d,J＝1.7Hz,1H),8.05(s,1H),7.83(d,J＝1.6Hz,1H),5.13(s,2H),3.99(s,3H),
3.32(s,3H)。

[0668] 中间体55：6-溴-3-甲基-1-((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[0669]

[0670] 以类似于6-溴-3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体22)的方式，使用5-(氯甲基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑制备标题化合
物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δδ8.17(d,J＝1.7Hz,1H),7.96(d,J＝1.7Hz,1H),5.48(s,2H),
3.36(s,3H),2.29(s,3H)。

[0671] 中间体56：6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[0672]

[0673] 以类似于6-(4-氟-3-甲基苯基)-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体27)的方式，使用PdCl2(dppf)2和(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)硼酸(中间体62)制备标
题化合物。MS(ESI)：C14H10F3N3O的质量计算值为293.1；m/z实测值为294[M+H]+。1H NMR
(300MHz,DMSO-d6)δ11.28(s,1H),8.25(s,1H),7.89(d,J＝6.1Hz,2H),7.54(s,1H),7.47
(t,J＝9.7Hz,1H),7.23(t,J＝54.2Hz,1H),3.33–3.31(m,3H)。

[0674] 中间体57：6-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[0675]

[0676] 以类似于6-(4-氟-3-甲基苯基)-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体27)的方式，使用PdCl2(dppf)2和2-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-
1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(中间体63)制备标题化合物。MS(ESI)：C14H10ClF2N3O2的质量计算
值为325.0；m/z实测值为326[M+H]+。

[0677] 中间体58：6-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[0678]

[0679] 以类似于6-(4-氟-3-甲基苯基)-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体27)的方式，使用PdCl2(dppf)2和(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)硼酸制备标题化合
物。MS(ESI)：C14H10F3N3O2的质量计算值为309.1；m/z实测值为310[M+H]+。1H NMR(300MHz,
DMSO-d6)δ11.28(s,1H),8.26(s,1H),7.69–7.10(m,5H),3.34(s,3H)。

[0680] 中间体59：2-(6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酸。

[0681]

[0682] 以类似于2-(6-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酸(中间体13)的方式，在步骤A中使用6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪
唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体56)并且在步骤B中使用3M氢氧化钠制备标题化合物。MS
(ESI)：C16H12F3N3O3的质量计算值为351.1；m/z实测值为352[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-
d6)δ8.35(s,1H),8.00(s,1H),7.92(d,J＝6.0Hz,2H),7.50(t,J＝9.7Hz,1H),7.26(t,J＝
54.2Hz,1H),4.70(s,2H),3.39(s,3H)。

[0683] 中间体60：2-(6-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酸。

[0684]

[0685] 以类似于2-(6-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酸(中间体13)的方式，在步骤A中使用6-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-3-甲基-1,3-二氢-2H-
咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体58)并且在步骤B中使用3M氢氧化钠制备标题化合物。MS
(ESI)：C16H12F3N3O4的质量计算值为367.1；m/z实测值为368[M+H]+。

[0686] 中间体61：4-(氯甲基)-1,2,3-噻二唑。

[0687]

[0688] 步骤A：1,2,3-噻二唑-4-羧酸甲酯。将1,2,3-噻二唑-4-羧酸(1.0,1g，7.7mmol)加入HCl(1.25M的MeOH溶液，10mL)中，并将反应混合物在65℃下搅拌16小时。在减压下除去溶
剂，纯化得到的粗混合物(FCC，SiO2，0-100％EtOAc的DCM溶液)，得到标题化合物(1.1g，
99.9％)。MS(ESI)：对于C4H4N2O2S的质量计算值为144.0；m/z实测值为145[M+H]+。1H NMR
(300MHz,CDCl3)δ9.27(s,1H),4.07(s,3H)。

[0689] 步骤B：(1,2,3-噻二唑-4-基)甲醇。将CaCl2(5mg，0.05mmol)和NaBH4(945mg，25mmol)加入1,2,3-噻二唑-4-羧酸甲酯(1.1g，7.8mmol)的THF(9mL)和EtOH(18mL)的混合
物中。将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用水稀释并用DCM/MeOH(9:1)萃取。分离有机
层，干燥(MgSO4)，过滤，并在减压下浓缩。纯化(FCC，SiO2，0-10％MeOH的DCM溶液)，得到标题化合物(389mg，43％)。MS(ESI)：C3H4N2OS的质量计算值为116.0；m/z实测值为117[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.51(s,1H),6.45(s,1H),5.22(s,2H)。

[0690] 步骤C：4-(氯甲基)-1,2,3-噻二唑。将含有(1,2,3-噻二唑-4-基)甲醇(380mg，3.3mmol)和DCM(20mL)的烧瓶置于0℃下在N2气氛下。向该溶液中分批加入SOCl2(1.5当量，
357μL，4.9mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。减压除去溶剂。纯化(FCC，SiO2，0-
1
100％EtOAc的庚烷溶液)，得到标题化合物(175mg，40％)。H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.58(s,
1H),5.09(s,2H)。

[0691] 中间体62：(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)硼酸。

[0692]

[0693] 在氮气氛下，向冷却的-78℃加入溴-2-二氟甲基-1-氟苯(1.5mL，11.1mmol)和硼酸三异丙酯(3.8mL，16.7mmol)的THF(25mL)溶液中加入nBuLi(2.5M己烷溶液，8.9mL，
22.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。使用2NHCl水溶液猝灭反应混合物。用
EtOAc萃取所得混合物。分离有机层，并且用DCM萃取水相。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过
滤，并在减压下浓缩，得到标题化合物(2.4g，99％，87％纯度)，将其不经进一步纯化粗品使
用。

[0694] 中间体63：2-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷

[0695]

[0696] 步骤A：4-溴-1-氯-2-(二氟甲氧基)苯。向5-溴-2-氯苯酚(7g，34mmol)和K2CO3(16g，118mmol)的混合物的DMF(200mL)溶液中加入氯二氟乙酸乙酯(15mL，118mmol)。将反
应混合物加热至80℃过夜。将残余物用冰水稀释，并用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥
(MgSO4)，过滤并真空浓缩。纯化(FCC，SiO2，0-100％EtOAc的庚烷溶液)，得到标题化合物
(5.8g，67％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.41(s,1H),7.32(s,2H),6.53(t,J＝72.9Hz,1H)。

[0697] 步骤B：2-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷。以类似于中间体8的方式，使用4-溴-1-氯-2-(二氟甲氧基)苯制备标题化合物。

[0698] 中间体64：3-(氯甲基)-5-氟吡啶。

[0699]

[0700] 步骤A：(5-氟吡啶-3-基)甲醇。在氮气氛下，向冷却的0℃的5-氟吡啶-3-羧酸(1.0g，7.1mmol)的THF(30mL)溶液中加入LAH(430mg，11mmol)。1小时后，将反应混合物用水
猝灭并用DCM/MeOH(9:1)萃取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩，得到标题化合
物(480mg，53％)，将其不经进一步纯化地使用。MS(ESI)：C6H6FNO的质量计算值为127.0；m/z实测值为128[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.40(s,2H),7.48(d,J＝9.2Hz,1H),4.78(s,
2H)。

[0701] 步骤B：3-(氯甲基)-5-氟吡啶。以类似于中间体61步骤C的方式，使用(5-氟吡啶-3-基)甲醇制备标题化合物。MS(ESI)：C6H5ClFN的质量计算值为145.0；m/z实测值为146[M+
H]+。

[0702] 中间体65：2-(6-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酸。

[0703]

[0704] 以类似于2-(6-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酸(中间体13)的方式，使用6-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,
5-b]吡啶-2-酮(中间体57)制备标题化合物。(ESI)：C16H12ClF2N3O4的质量计算值为383.1；
m/z实测值为384[M+H]+。

[0705] 中间体66：2-(6-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-N-(2-氟乙基)-N-甲基乙酰胺。

[0706]

[0707] 以类似于中间体39的方式，使用2-(6-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酸锂盐(中间体13)和2-氟-N-甲基乙-1-胺HCl盐制备标题化合物。MS
(ESI)：C12H14BrFN4O2的质量计算值为344.0；m/z实测值为345.1[M+H]+。

[0708] 中间体67：2-(3-甲基-2-氧代-6-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酸。

[0709]

[0710] 以类似于中间体26步骤A的方式，使用2-(6-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酸(中间体13)和(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)硼酸制备标题化合
物。MS(ESI)：C14H10F3N3O3S的质量计算值为357.3；m/z实测值为358.1[M+H]+。

[0711] 中间体68：6-溴-1-(2-(3-(2-氟乙基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-三苯甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[0712]

[0713] 步骤A：6-溴-1-(2-(3-(2-羟乙基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-三苯甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。以类似于中间体39的方式，使用2-(6-溴-2-氧代-
3-三苯甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酸(中间体38，步骤A的产物)和2-
(氮杂环丁烷-3-基)乙-1-醇制备标题化合物。MS(ESI)：C32H29BrFN4O3的质量计算值为
596.1；m/z实测值为619.1[M+Na]+。

[0714] 步骤B：2-(1-(2-(6-溴-2-氧代-3-三苯甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酰基)氮杂环丁烷-3-基)4-甲磺酸乙酯。向6-溴-1-(2-(3-(2-羟乙基)氮杂环丁烷-
1-基)-2-氧代乙基)-3-三苯甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(95mg，
0.16mmol)和4-甲基苯磺酰氯(91mg，0.48mmol)的DCM(0.5mL)溶液中加入TEA(0.11mL，
0.80mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。纯化(50mg)(FCC，SiO2，乙酸乙酯的己烷溶液
(20-90％))，得到标题化合物。MS(ESI)：C39H35BrFN4O5S的质量计算值为750.2；m/z实测值为
783.2[M+Na]+。

[0715] 步骤C：6-溴-1-(2-(3-(2-氟乙基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-三苯甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。将2-(1-(2-(6-溴-2-氧代-3-三苯甲基-2,3-二
氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酰基)氮杂环丁烷-3-基)4-甲磺酸乙酯(50mg)溶解在
THF(0.5mL)中，并加入TBAF(1.0M的THF溶液，200μL，0.2mmol)。将反应混合物在60℃下加热
1小时。在真空下除去溶剂。纯化(FCC，SiO2，乙酸乙酯的己烷溶液(10％至80％))得到标题
化合物，为无色油状物(26mg，26％，步骤B-C)。MS(ESI)：C32H28BrFN4O2的质量计算值为
+
598.1；m/z实测值为626.1[M+Na]。

[0716] 实施例1：6-(4-甲氧基苯基)-1-(2-吗啉代-2-氧代-乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[0717]

[0718] 步骤A：N-二苯甲基-5-(4-甲氧基苯基)-3-硝基吡啶-2-胺。向N-二苯甲基-5-溴-3-硝基吡啶-2-胺(中间体31，7.58g，19.7mmol)和4-甲氧基苯基硼酸(3g，19.7mmol)的EtOH
(30mL)和甲苯(40mL)的溶液中加入2M Na2CO3(20mL)和Pd(Ph3)4(2.27g，1.97mmol)的水溶
液。将反应混合物在80℃下搅拌过夜。然后，将粗反应混合物冷却，过滤，并且蒸发滤液。纯
化粗残余物(FCC，SiO2，20:1石油醚/EtOAc)，得到标题化合物(2.8g，35％)。

[0719] 步骤B：N2-二苯甲基-5-(4-甲氧基苯基)吡啶-2,3-二胺。向N-二苯甲基-5-(4-甲氧基苯基)-3-硝基吡啶-2-胺(2.7g，6.6mmol)的EtOH(80mL)溶液中加入Pd/C(0.27g)，并且
将反应混合物在H2气氛下在室温下搅拌5小时。吸收H2(1当量)后，滤除催化剂，并且蒸发滤
液，得到标题化合物(2.3g，92％)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。

[0720] 步骤C：3-二苯甲基-6-(4-甲氧基苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。将N2-二苯甲基-5-(4-甲氧基苯基)吡啶-2,3-二胺(2.2g，5.8mmol)和CDI(1.9g，11.5mmol)
的1,4-二恶烷(100mL)溶液回流持续5小时。然后，蒸发溶剂并将所得固体用水洗涤并干燥，
得到标题化合物(2.3g，100％)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。

[0721] 步骤D：2-(3-二苯甲基-6-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯。将3-二苯甲基-6-(4-甲氧基苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]
吡啶-2-酮(2.2g，5.4mmol)、溴乙酸叔丁酯(1.3g，6.5mmol)和K2CO3(1.5g，10.8mmol)的MeCN
(80mL)溶液加热回流5小时。然后，将反应混合物冷却，过滤，并且蒸发滤液，得到标题化合
物(2.8g，100％)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。

[0722] 步骤E：2-(6-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酸。向2-(3-二苯甲基-6-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-
基)乙酸叔丁酯(2.8g，5.4mmol)的TFA(50mL)溶液中加入茴香硫醚(0.28g)，并将反应混合
物在80℃下搅拌1小时。然后，蒸发溶剂，得到标题化合物，为TFA盐(2.2g，100％)。

[0723] 步骤F：6-(4-甲氧基苯基)-1-(2-吗啉代-2-氧代-乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。在室温下搅拌2-(6-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-
基)乙酸TFA盐(0.4g，0.97mmol)、吗啉(0.25g，2.9mmol)、HBTU(0.38g，0.97mmol)、HOBT
(0.13g，0.97mmol)和NEt3(0.29g，2.9mmol)的DMF(10mL)溶液持续12小时。然后，将水
(20mL)加入反应混合物中，并用EtOAc(3×30mL)萃取反应。将合并的有机层用水，盐水洗
涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到标题化合物的游离碱。通过制备型HPLC(梯度
洗脱：0.1％TFA的CH3CN溶液/0.1％TFA的H2O)纯化残余物，并且收集所需的级分并用饱和
NaHCO3水溶液洗涤。用EtOAc(3×30mL)萃取两相混合物。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过
滤并浓缩，得到标题化合物，为白色固体(0.11g，30％)。MS(ESI)：C19H20N4O4的质量计算值为
368.1；m/z实测值为369.0[M+H]+。MP＝239.1℃至244.1℃。

[0724] 实施例2：6-(4-氟-2-甲基-苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[0725]

[0726] 将6-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体32，0.3g，1.1mmol)、(4-氟-2-甲基苯基)硼酸(0.25g，1.7mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.03g，
0.04mmol)和2M Na2CO3(2mL)的1,2-二甲氧基乙烷(6mL)溶液经微波辐射10分钟加热至140
℃。然后，将水(30mL)加入粗反应混合物中，并将混合物用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的
有机层用水，盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过制备型HPLC(梯度洗脱：
0.1％TFA的CH3CN溶液/0.1％TFA的H2O)纯化粗残余物，并且收集所需的级分并用饱和
NaHCO3水溶液洗涤。用EtOAc(3×30mL)萃取两相混合物。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过
滤并浓缩，得到标题化合物，为白色固体(0.23g，69％)。MS(ESI)：C16H16FN3O2的质量计算值为301.1；m/z实测值为302.1[M+H]+。

[0727] 实施例3：N-乙基-2-[6-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺。

[0728]

[0729] 将2-(6-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-N-乙基乙酰胺的溶液(中间体33，0.3g，1mmol)、(4-氟-2-甲基苯基)硼酸(0.23g，1.5mmol)、Pd(PPh3)2Cl2
(0.03g，0.04mmol)和2M Na2CO3(2mL)的EtOH(6mL)溶液经微波辐射1小时加热至180℃。然
后，将水(30mL)加入粗反应混合物中，并用EtOAc(3×30mL)萃取混合物。将合并的有机层用
水，盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过制备型HPLC(梯度洗脱：0.1％TFA的CH3CN溶液/0.1％TFA的H2O)纯化粗残余物，并且收集所需的级分并用饱和NaHCO3水溶液洗
涤。用EtOAc(3×30mL)萃取两相混合物。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标
题化合物，为白色固体(0.061g，18％)。MS(ESI)：C17H17FN4O2的质量计算值为328.1；m/z实测值为329.0[M+H]+。MP＝225.1℃至232.3℃。

[0730] 实施例4：(S*)-1-(2-羟丁基)-6-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮；

[0731]

[0732] 步骤A：3-二苯甲基-6-溴-1-(2-氧代丁基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。将1-溴丁烷-2-酮(1.6g，11mmol)加入3-二苯甲基-6-溴-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]
吡啶-2-酮(中间体32，步骤B的产物，2g，5.3mmol)和Na2CO3(1.1g，11mmol)的MeCN(30mL)溶
液，并将反应混合物回流2小时。然后，过滤粗反应混合物并用MeOH洗涤。蒸发溶剂，得到标
题化合物(2.3g，96％)，将其不经进一步纯化用于下一步。

[0733] 步骤B：3-二苯甲基-6-溴-1-(2-羟丁基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。在0℃下向3-二苯甲基-6-溴-1-(2-氧代丁基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
(2.3g，5.1mmol)的EtOH(50mL)溶液中加入NaBH4(0.8g，21mmol)，并且将混合物温热至室温
并搅拌2小时。然后加入水并过滤反应混合物。收集固体并干燥，得到标题化合物(2g，
87％)，将其不经进一步纯化用于下一步。

[0734] 步骤C：6-溴-1-(2-羟丁基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮。将3-二苯甲基-6-溴-1-(2-羟丁基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(2g，4.4mmol)的TFA溶液(20mL)
和硫代苯甲醚(0.05mL)加热至回流4小时。冷却反应混合物，并在减压下浓缩。加入氨/水将
pH调节至8。在减压下浓缩反应混合物并纯化(FCC，SiO2，DCM/MeOH 1:0至0:1)，得到所需的
标题化合物(1.2g，96％)。

[0735] 步骤D：(S*)-1-(2-羟丁基)-6-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。以类似于实施例2的方式，使用(4-甲氧基苯基)硼酸和6-溴-1-(2-羟丁基)-1H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-2(3H)-酮，制备标题化合物。纯化(SFC分离，Chiralcel AD-H，20μm；超临界CO2：
MeOH，v/v，200mL/min)得到标题化合物和(R*)-1-(2-羟丁基)-6-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑
并[4,5-b]吡啶-2-酮(实施例5)。MS(ESI)：C17H19N3O3的质量计算值为313.1；m/z实测值为
314.0[M+H]+。

[0736] 实施例5：(R*)-1-(2-羟丁基)-6-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[0737]

[0738] 分离标题化合物，作为实施例4的产物。MS(ESI)：C17H19N3O3的质量计算值为313.1；+
m/z实测值为314.1[M+H]。

[0739] 实施例6：6-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-1-(2-吡啶基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[0740]

[0741] 在0℃下，向6-(4-氟-3-甲基苯基)-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体27，75mg，0.29mmol)和2-(氯甲基)吡啶盐酸盐(74mg，0.45mmol)的DMF(7.5mL)溶
液中分批加入NaH(60％在矿物油中的分散体，27mg，0.67mmol)，并且将反应将混合物在0℃
下搅拌20分钟。然后，将混合物加热至75℃并搅拌2小时。完成后，加入水，然后加入EtOAc。
分离所得的两相混合物，进一步用DCM萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)、过滤并减压
浓缩。将残余物纯化(FCC，SiO2，0-10％7M NH3/MeOH的EtOAc溶液)，得到标题化合物，为粉红色固体(25g，25％)。MS(ESI)：C20H17FN4O的质量计算值为348.1；m/z实测值为349.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.22(d,J＝1.62Hz,3H),3.34(s,3H),5.19(s,2H),7.15(t,J＝
9.13Hz,1H),7.21(dd,J＝7.40,4.85Hz,1H),7.25(d,J＝7.86Hz,1H),7.36-7.44(m,1H),
7.50(dd,J＝7.40,1.85Hz,1H),7.65-7.74(m,2H),8.21(d,J＝1.85Hz,1H),8.41(d,J＝
3.93Hz,1H)。

[0742] 实施例7：6-(3-氟苯基)-3-甲基-1-(嘧啶-4-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[0743]

[0744] 在0℃下，向6-(3-氟苯基)-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体28，60mg，0.25mmol)、嘧啶-4-基甲醇(27mg，0.25mmol)和三苯基膦(129mg，0.493mmol)的
CH3CN(7.5mL)溶液中加入偶氮二羧酸二叔丁酯(85mg，0.37mmol)，并且将反应混合物在微
波辐射下在110℃下搅拌15分钟。然后，将混合物浓缩至干燥，并通过HPLC纯化(固定相：
C18XBridge 30×100mm，5μm)纯化粗产物，流动相：梯度为74％10mM NH4CO3H pH 9水溶液，
26％CH3CN至58％10mM NH4CO3H pH9水溶液，42％CH3CN)，得到标题化合物，为白色固体
(36mg，44％)。MS(ESI)：C18H14FN5O的质量计算值为335.1；m/z实测值为336.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.42(s,3H),5.31(s,2H),7.09-7.30(m,1H),7.41-7.58(m,4H),7.91
(d,J＝2.08Hz,1H),8.41(d,J＝2.08Hz,1H),8.75(d,J＝5.32Hz,1H),9.08(d,J＝1.39Hz,
1H)。

[0745] 实施例8：6-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[0746]

[0747] 步骤A：3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。向6-溴-3-甲基-1-((5-甲
基异噁唑-3-基)甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体22，150mg，0.46)的
1,4-二恶烷(3mL)溶液中加入联(硼酸频那醇酯)(140mg，0.551mmol)、KOAc(135mg，
1.38mmol)和PdCl2(dppf)(11mg，0.014mmol)。将反应混合物在130℃下搅拌2小时。然后，将
粗反应混合物冷却并通过过滤。将滤液用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层
干燥(MgSO4)、过滤并减压浓缩。将残余物纯化(FCC，SiO2，0-40％EtOAc的庚烷溶液)，得到标题化合物(130mg，76％)。MS(ESI)：C18H23BN4O4的质量计算值为370.2；m/z实测值为371[M+H]+。
1
H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.44(s,1H),7.60(s,1H),5.99(s,1H),5.08(s,2H),3.53(s,3H),
2.37(s,3H),1.34(s,12H)。

[0748] 步骤B：6-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。向3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧
杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(210mg，0.567mmol)、1-溴-
3,4-二氟苯(84μL，0.732mmol)和NaHCO3(164mg，1.95mmol)的1,4-二恶烷(4mL)和水
(0.9mL)的溶液中加入[1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(32mg，0.049mmol)。
将反应混合物在70℃下搅拌3小时。然后，冷却粗反应混合物，用水稀释并用EtOAc萃取。分
离有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。纯化粗产物(FCC，SiO2，0-80％EtOAc的庚烷溶液)，并且浓缩含有所需产物的级分。然后将产物用DIPE研磨，得到标题化合物(204mg，36％)。MS
(ESI)：C18H14F2N4O2的质量计算值为356.1；m/z实测值为357[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ
8.19(s,1H),7.40(s,1H),7.36–7.26(m,2H),7.25–7.21(m,1H),6.03(s,1H),5.13(s,2H),
3.54(s,3H),2.38(s,3H)。

[0749] 实施例9：2-[6-(5-氯-2-噻吩基)-3-甲基-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺。

[0750]

[0751] 将2-(6-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-N,N-二甲基-乙酰胺(中间体15，180mg，0.58mmol)、5-氯噻吩-2-硼酸(140mg，0.86mmol)、Cs2CO3
(375mg，1.15mmol)和Pd(dppf)Cl2.DCM(29.4mg，0.04mmol)的混合物的二恶烷溶液(5mL)和
水(1mL)溶液密封在微波小瓶中并加热至90℃。将反应混合物在90℃下搅拌3小时，然后冷
却至室温并用饱和NaHCO3水溶液猝灭。将得到的反应混合物用EtOAc(3×60mL)萃取，并将
合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。通过碱性HPLC(Agilent制备系统，
Waters XBridgeC185μm50×100mm柱，5-95％MeCN/20nM NH4OH，22分钟，80mL/min)纯化粗
物质，得到标题化合物(42mg，21％)。MS(ESI)：C15H15ClN4O2S的质量计算值为350.1；m/z实测值为351.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23–8.17(d,J＝1.9Hz,1H),7.26–7.25(m,1H),
7.02–6.97(d,J＝3.9Hz,1H),6.92–6.86(d,J＝3.8Hz,1H),4.73–4.69(s,2H),3.54–3.49
(s,3H),3.19–3.14(s,3H),3.02–2.97(s,3H)。

[0752] 实施例10：6-[5-(二氟甲基)-2-噻吩基]-1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[0753]

[0754] 向2-溴-5-(二氟甲基)噻吩(100mg，0.47mmol)的二恶烷(3mL)溶液中加入联(硼酸频那醇酯)(143mg，0.56mmol)、KOAc(138mg，1.4mmol)和PdCl2(dppf).DCM(34mg，0.5mmol)。
将得到的反应混合物在氮气氛下在90℃下搅拌2小时。然后将反应混合物冷却至室温并随
后将6-溴-1-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,
5-b]吡啶-2-酮(中间体18)(32mg，0.09mmol)连同Cs2CO3(114mg，0.35mmol)、二恶烷(2mL)和
另外量的PdCl2(dppf).DCM(34mg，0.5mmol)。一起加入反应混合物中。在氮气氛下，将所得
反应混合物在90℃下再搅拌2小时。将反应冷却至室温并用水洗涤。将有机层用MgSO4干燥
并浓缩成棕色残余物，将其纯化(FCC，MgSO4，0-7％2M NH3/MeOH的DCM溶液)。通过碱性HPLC
(Agilent制备系统，Waters XBridgeC185μm50×100mm柱，5-95％MeCN/20nM NH4OH，22分
钟，80mL/min)进一步纯化，得到标题化合物(6mg，16％)。MS(ESI)：C17H15F3N4O2S的质量计算值为396.1；m/z实测值为396.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34–8.30(d,J＝1.9Hz,
1H),7.45–7.42(d,J＝1.9Hz,1H),7.28–7.26(m,1H),7.20–7.17(m,1H),6.98–6.68(m,1H),
5.48–5.25(m,1H),4.68–4.11(m,6H),3.56–3.50(s,3H)。

[0755] 实施例11：1-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-6-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[0756]

[0757] 步骤A：6-溴-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-3-三苯甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。在室温下向6-溴-3-三苯甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
(中间体36，303mg，0.66mmol)的DMF(3mL)溶液中一次性加入NaH(60％在矿物油中的分散
体，35mg，0.87mmol)。搅拌反应直至气体逸出停止，然后加入3-(氯甲基)-5-甲基异噁唑(87
μL，0.79mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后用水稀释。用EtOAc萃取水层。将合并的有机层用水(2次)洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。纯化粗固体(FCC，SiO2，0至
25％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物，为固体(356mg，97％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ
7.79(d,J＝2.0Hz,1H),7.53–7.45(m,6H),7.29(d,J＝2.0Hz,1H),7.25–7.16(m,9H),5.67
(d,J＝0.9Hz,1H),4.94(s,2H),2.34(d,J＝0.9Hz,3H)。

[0758] 步骤B：1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-6-苯基-3-三苯甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。向微波管中加入固体6-溴-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-3-三苯
甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(184mg，0.33mmol)，然后加入苯基硼酸
(60mg，0.49mmol)和Pd(PPh3)4(25mg，0.02mmol)。向这些固体中加入二恶烷(1.6mL)，然后加
入2M Na2CO3(332μL，0.67mmol)。将小瓶加盖并在100℃下加热5小时。然后通过移液管除去
二恶烷，并且用EtOAc(3X)研磨剩余的固体。浓缩合并的有机层，得到标题化合物(287mg，
81％)，为固体，将其不经进一步纯化用于下一步。

[0759] 步骤C：1-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-6-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。向1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-6-苯基-3-三苯甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-
2-酮(183mg，0.33mmol)的DCM(3mL)溶液加入TFA(666μL)。将混合物在室温下搅拌过夜，然
后浓缩。将残余物溶于DCM中，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并
减压浓缩。纯化粗油(FCC，SiO2，0至50％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物，为固体
(62mg，60％)。MS(ESI)：C17H14N4O2的质量计算值为306.1；m/z实测值为307.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.44(s,1H),8.31(d,J＝1.9Hz,1H),7.57–7.52(m,2H),7.51(d,J＝
1.9Hz,1H),7.50–7.43(m,2H),7.41–7.36(m,1H),6.05(d,J＝1.0Hz,1H),5.14(s,2H),2.38
(d,J＝0.9Hz,3H)。

[0760] 实施例12：6-(4-氟苯基)-1-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[0761]

[0762] 步骤A：6-(4-氟苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。向微波管中加入6-溴-3-(4-甲氧基苄基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中
间体10，287mg，0.86mmol)，然后加入4-氟苯基硼酸(159mg，1.14mmol)和Pd(PPh3)4(51mg，
0.04mmol)。向这些固体中加入二恶烷(4mL)，然后加入2M Na2CO3(859μL，1.72mmol)。将小瓶加盖并在微波炉中在150℃下加热1小时。然后通过移液管除去二恶烷，用EtOAc(3X)研磨剩
余的固体。浓缩合并的有机层，纯化粗固体(FCC，SiO2，0至55％1％IPA的EtOAc溶液，己烷溶
液)，得到标题化合物(52mg，17％)，为固体。MS(ESI)：C20H16FN3O2的质量计算值为349.1；m/z+ 1
实测值为350.1[M+H] 。H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.34(s,1H),8.24(d,J＝2.0Hz,1H),7.52–
7.45(m,4H),7.43(d,J＝1.9Hz,1H),7.19–7.11(m,2H),6.88–6.81(m,2H),5.14(s,2H),
3.76(s,3H)。

[0763] 步骤B：6-(4-氟苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。在室温下向6-(4-氟苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-1,3-二
氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(43mg，0.12mmol)的DMF(2mL)溶液中一次性加入NaH(60％
在矿物油中的分散体，6mg，0.16mmol)。搅拌反应直至气体逸出停止，然后加入3-(氯甲基)-
5-甲基异噁唑(16μL，0.15mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，但不完全。在室温下向反应
混合物中一次性加入另外的NaH(60％在矿物油中的分散体，6mg，0.16mmol)。搅拌反应直至
气体逸出停止，然后加入另外的3-(氯甲基)-5-甲基异噁唑(16μL，0.15mmol)。将混合物再
次在室温下搅拌过夜。然后，将反应用水稀释，水层用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na2SO4
干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(66mg)，为固体，将其不经进一步纯化用于下一步骤。MS
(ESI)：C25H21FN4O3的质量计算值为444.2；m/z实测值为445.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝1.9Hz,1H),7.51–7.42(m,4H),7.40(d,J＝1.9Hz,1H),7.17–7.10(m,2H),
6.88–6.82(m,2H),6.03–5.96(m,1H),5.18–5.07(m,4H),3.77(s,3H),2.37(d,J＝0.9Hz,
3H)。

[0764] 步骤C：6-(4-氟苯基)-1-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。将48％HBr水溶液(3mL)的溶液加入6-(4-氟苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-1-((5-甲基异
噁唑-3-基)甲基)-1,3-二氢加入-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(55mg，0.12mmol)，并且将
混合物在115℃下加热7小时。浓缩混合物，并且将残余物在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分
配。分离各层，并且用DCM萃取水层。将合并的有机层经Na2SO-4干燥，过滤并在减压下浓缩。
纯化粗物质(FCC，SiO2，0至50％，在EtOAc中的1.5％IPA的己烷溶液)，得到标题化合物
(33mg，82％)，为固体。MS(ESI)：C17H13FN4O2的质量计算值为324.1；m/z实测值为325.1[M+H]+。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.08(s,1H),8.24(d,J＝1.9Hz,1H),7.52–7.45(m,3H),7.18–7.11
(m,2H),6.06(d,J＝1.0Hz,1H),5.13(s,2H),2.38(d,J＝1.0Hz,3H)。

[0765] 实施例13：6-(4-氟苯基)-1-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[0766]

[0767] 步骤A：6-(4-氟苯基)-3-三苯甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。向圆底烧瓶中加入6-溴-3-三苯甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体36，
706mg，1.55mmol)，然后加入4-氟苯硼酸(294mg，2.10mmol)和Pd(PPh3)4(357mg，0.31mmol)。
向这些固体中加入二恶烷(8mL)，然后加入2M Na2CO3(2.3mL，4.64mmol)。将混合物在90℃下
加热15小时。然后，浓缩粗反应混合物以除去二恶烷，并将所得残余物在EtOAc和水之间分
配。分离各层并用EtOAc提取水层。将合并的有机层经Na2SO-4干燥，过滤并在减压下浓缩。纯
化粗物质(FCC，SiO2，0至50％，在EtOAc中的1.5％IPA的己烷溶液)，得到标题化合物
1
(400mg，55％)，为固体。H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.26–8.18(m,1H),7.95(d,J＝2.0Hz,1H),
7.78–7.72(m,1H),7.59–7.52(m,6H),7.44–7.38(m,2H),7.31–7.08(m,10H)。

[0768] 步骤B：6-(4-氟苯基)-1-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-3-三苯甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮。在室温下向6-(4-氟苯基)-3-三苯甲基-1,3-二氢-2H-
咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(205mg，0.44mmol)的DMF(4mL)溶液中一次性加入NaH(60％在矿
物油中的分散体，23mg，0.57mmol)。搅拌反应直至气体逸出停止，然后加入2-(氯甲基)-5-
甲基-1,3,4-噁二唑(58μL，0.57mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物用
水稀释，并且用EtOAc萃取水层。将合并的有机层用水(2X)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。
纯化粗固体(FCC，SiO2，0至60％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物(129mg，52％)，为泡沫
状物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.97(d,J＝2.0Hz,1H),7.57–7.50(m,6H),7.44–7.36(m,2H),
7.34(d,J＝2.0Hz,1H),7.28–7.26(m,1H),7.26–7.17(m,7H),7.12–7.05(m,2H),5.21(s,
2H),2.49(s,3H)。

[0769] 步骤C：6-(4-氟苯基)-1-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。向6-(4-氟苯基)-1-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-3-三苯甲基-1,3-
二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(129mg，0.23mmol)的DCM(2mL)溶液中加入TFA(455μL)。
将混合物在室温下搅拌过夜，然后浓缩。纯化粗残余物(FCC，SiO2，0至10％IPA的EtOAc溶
液)，得到标题化合物(61mg，83％)，为固体。MS(ESI)：C16H12FN5O2的质量计算值为325.1；m/z实测值为326.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMF-d7)δ11.86(brs,1H),8.30(d,J＝2.0Hz,1H),
7.91(d,J＝2.0Hz,1H),7.79–7.70(m,2H),7.38–7.29(m,2H),5.50(s,2H),2.50(s,3H)。

[0770] 实施例14：3-甲基-1-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-6-(4-甲基-2-噻吩基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[0771]

[0772] 步骤A：1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-6-(4-甲基噻吩-2-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。以类似于实施例11的方式，在步骤B中使用(4-甲基噻吩-2-基)硼
酸，制备标题化合物。MS(ESI)：C16H14N4O2S的质量计算值为326.1；m/z实测值为327.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMF-d7)δ11.79(s,1H),8.25(d,J＝2.0Hz,1H),7.77(d,J＝1.9Hz,1H),7.36–
7.31(m,1H),7.16–7.11(m,1H),6.25(t,J＝0.9Hz,1H),5.24(s,2H),2.40(d,J＝0.9Hz,
3H),2.26(d,J＝1.0Hz,3H)。

[0773] 步骤B：3-甲基-1-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-6-(4-甲基-2-噻吩基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。在室温下向1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-6-(4-甲基噻吩-2-基)-1,3-
二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(43mg，0.13mmol)的DMF(2mL)溶液中一次性加入NaH
(60％在矿物油中的分散体，13mg，0.87mmol)。搅拌反应直至气体逸出停止，然后加入碘甲
烷(11μL，0.17mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后用水稀释。用EtOAc萃取水层。将合
并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。纯化粗固体(FCC，SiO2，0至50％1％IPA的
EtOAc溶液，在DCM中)，得到标题化合物，为固体(37mg，82％)。MS(ESI)：对于C17H16N4O2S的质+ 1
量计算值为340.1；m/z实测值为341.1[M+H]。H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.28(d,J＝1.9Hz,
1H),7.42(d,J＝1.9Hz,1H),7.06(d,J＝1.4Hz,1H),6.87(p,J＝1.2Hz,1H),6.01(d,J＝
1.0Hz,1H),5.11(s,2H),3.53(s,3H),2.38(d,J＝0.8Hz,3H),2.29(d,J＝1.0Hz,3H)。

[0774] 实施例15：6-(4-氟苯基)-1-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[0775]

[0776] 步骤A：5-(4-氟苯基)-3-硝基吡啶-2-胺。2-氨基-5-溴-3-硝基吡啶(623mg，2.86mmol)、4-氟苯硼酸(525mg，3.75mmol)、Cs2CO3(1.87g，5.74mmol)和PdCl2(dppf)
(209mg，0.29mmol)的1,4-二恶烷(14mL)和水(3mL)溶液中加热至80℃保持4小时，然后浓
缩。将残余物在DCM和水之间分配，此时产物破碎。将非均相混合物用含有1.5％IPA的EtOAc
溶液再溶解。用含有1.5％IPA的EtOAc进一步萃取水层。将合并的有机层干燥，过滤并浓缩，
得到标题化合物(400mg，60％)，为固体，将其不经进一步纯化用于下一步。

[0777] 步骤B：双-叔丁基(5-(4-氟苯基)-3-硝基吡啶-2-基)氨基甲酸酯。向5-(4-氟苯基)-3-硝基吡啶-2-胺(400mg，1.72mmol)的THF(9mL)溶液的非均相混合物中加入boc-酐
(1.14g，5.2mmol)，然后加入DMAP(316mg，2.59mmol)。混合物变得均匀并在30分钟后完成。
浓缩反应物，纯化粗残余物(0至25％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物(663mg，89％)，为
固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.92(d,J＝2.3Hz,1H),8.57(d,J＝2.3Hz,1H),7.68–7.59(m,
2H),7.29–7.19(m,3H),1.45(s,18H)。

[0778] 步骤C：双-叔丁基(3-氨基-5-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯。向含有溶解在EtOH(15)中的双(叔丁基)(5-(4-氟苯基)-3-硝基吡啶-2-基)氨基甲酸酯(649mg，
1.50mmol)的圆底烧瓶中加入10％Pd/C(301mg)，并将反应混合物在H2气氛(气球)下搅拌。3
小时后，反应完成，过滤除去Pd/C，用EtOH洗涤。浓缩滤液，纯化粗残余物(FCC，SiO2，0至
50％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物(459mg，76％)，为固体。MS(ESI)：C21H26FN3O4的质量计算值为403.2；m/z实测值为404.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.11(d,J＝2.2Hz,
1H),7.56–7.50(m,2H),7.20(d,J＝2.1Hz,1H),7.18–7.11(m,2H),3.84(s,2H),1.45(s,
19H)。

[0779] 步骤D：双-叔丁基(5-(4-氟苯基)-3-(((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯。向双叔丁基(3-氨基-5-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(101mg，
0.25mmol)的DCE(3.5mL)溶液中的非均相混合物中加入HOAc(14μL，0.25)。然后加入1-甲
基-1h-吡唑-4-甲醛(43mg，0.39mmol)。10分钟后，加入NaBH(OAc)3(162mg，0.76mmol)，将混
合物在室温下搅拌过夜。LCMS分析显示反应未完成，并加入另外的1-甲基-1h-吡唑-4-甲醛
(43mg，0.39mmol)。5小时后，反应进一步进行，没有看到过量烷基化产物的迹象。加入另外
的1-甲基-1h-吡唑-4-甲醛(43mg，0.39mmol)，将混合物搅拌过夜，在此期间完成。通过加入
饱和NaHCO3水溶液猝灭反应，并且分离各层。将水层用DCM萃取，并将合并的有机萃取物经
Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过(FCC，SiO2，0至55％EtOAc的己烷溶液)纯化粗残余
物，得到标题化合物(107mg，85％)，为泡沫状物。MS(ESI)：C26H32FN5O4的质量计算值为
497.2；m/z实测值为498.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,J＝2.1Hz,1H),7.56–
7.49(m,2H),7.43(s,1H),7.30(s,1H),7.18–7.10(m,3H),4.29(d,J＝5.4Hz,2H),4.18–
4.10(m,1H),3.87(s,3H),1.43(s,18H)。

[0780] 步骤E：5-(4-氟苯基)-N3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)吡啶-2,3-二胺。向(5-(4-氟苯基)-3-(((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)氨基甲酸双叔丁酯
(107mg，0.22mmol)的DCM(2mL)溶液中加入TFA(430μL)。在室温下3小时后，浓缩反应物并纯
化粗残余物(FCC，SiO2，0至9％2M NH3在MeOH中的DCM溶液)，得到标题化合物(59mg，93％)，
+
为油状物。MS(ESI)：C16H16FN5的质量计算值为297.2；m/z实测值为298.2[M+H]。

[0781] 步骤F：6-(4-氟苯基)-1-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。向5-(4-氟苯基)-N3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)吡啶-2,3-二胺(28mg，0.09mmol)
的THF(2mL)溶液中加入CDI(22mg，0.14mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应未完
成，加入另外的CDI(34mg，0.21mmol)，并将反应在室温下搅拌5小时。分析显示反应仍未完
成，加入另外的CDI(22mg，0.14mmol)，并且将混合物在室温下搅拌过夜，然后浓缩。将残余
物纯化(FCC，SiO2，0至100％2％IPA的EtOAc溶液，己烷溶液)，但该物质被咪唑污染。将化合
物溶于DCM中，并且用2M柠檬酸溶液洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化
合物(29mg，94％)，为泡沫状物。MS(ESI)：C17H14FN5O的质量计算值为323.1；m/z实测值为
324.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMF-d7)δ11.62(s,1H),8.22(d,J＝2.0Hz,1H),7.91(d,J＝
2.0Hz,1H),7.83(s,1H),7.81–7.74(m,2H),7.56(s,1H),7.38–7.28(m,2H),5.03(s,2H),
3.83(s,3H)。

[0782] 实施例16：1-[(1,5-二甲基吡唑-3-基)甲基]-6-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[0783]

[0784] 步骤A：双-叔丁基(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)氨基甲酸酯。向2-氨基-5-溴-3-硝基吡啶(2.28g，10.45mmol)的THF(52mL)溶液中的非均相混合物中加入boc-酐(6.84g，
31.34mmol)，然后加入DMAP(1.91g，15.67mmol)。)。将混合物在室温下搅拌过夜，在此期间
它变得均匀。将混合物浓缩并纯化(FCC，SiO2，0至30％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物
(3.09g，71％)，为泡沫状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(d,J＝2.3Hz,1H),8.56(d,J＝
2.3Hz,1H),1.43(s,18H)。

[0785] 步骤B：(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯。向溶解在EtOAc(3mL)中的双叔丁基(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)氨基甲酸酯(269mg，0.64mmol)溶液中加入N,N-二甲基乙二
胺(351μL，3.22mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后浓缩。将残余物纯化(FCC，SiO2，0至30％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物(200mg，98％)，为黄色固体。MS(ESI)：
C10H12BrN3O4的质量计算值为317.0；m/z实测值为262.0[M+H-tBu]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ
9.45(s,1H),8.74(d,J＝2.3Hz,1H),8.62(d,J＝2.3Hz,1H),1.54(s,9H)。

[0786] 步骤C：(5-(4-氟苯基)-3-硝基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯。向微波小瓶中加入(5-溴-3-硝基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(198mg，0.62mmol)、4-氟苯硼酸(124mg，
0.88mmol)和Pd(PPh3)4(41mg，0.035mmol)。然后，加入二恶烷(4mL)，接着加入2M Na2CO3
(653μL，1.31mmol)，并将反应常规地在90℃加热2小时。然后，将反应混合物冷却至室温，浓缩，并且用EtOAc(3X)洗涤固体。将合并的有机层浓缩并纯化(FCC，SiO2，0至20％1.5％IPA
的EtOAc溶液，己烷溶液)，得到标题化合物(197mg，95％)，为固体。MS(ESI)：C16H16FN3O4的质量计算值为333.1；m/z实测值为278.1[M+H-tBu]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.57(s,1H),
8.94–8.89(m,1H),8.67–8.61(m,1H),7.59–7.52(m,2H),7.25–7.18(m,2H),1.58(s,9H)。

[0787] 步骤D：(3-氨基-5-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯。向(5-(4-氟苯基)-3-硝基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(191mg，0.57mmol)的EtOH(8mL)溶液中的非均相混合物中
加入10％Pd/C(154mg)然后通过H2气球。混合物缓慢变为均匀，1小时后过滤反应。将滤饼和
Pd/C用EtOH洗涤。浓缩滤液，得到标题化合物(152mg，87％)，为油状物，将其不经进一步纯
化用于下一步。

[0788] 步骤E：(3-(((1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)氨基)-5-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯。向溶解在DCE(9mL)中的(3-氨基-5-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁
酯(152mg，0.50mmol)的非均相混合物中加入HOAc(28μL，0.50mmol)，然后加入1,5-二甲基-
1h-吡唑-3-甲醛(158mg，1.28mmol)。10分钟后，加入NaBH(OAc)3(321mg，1.51mmol)，将混合
物在室温下搅拌过夜。通过加入饱和NaHCO3水溶液猝灭反应，并且分离各层。将水层用DCM
萃取，并将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗物质不经进一步纯
化用于下一步。MS(ESI)：C22H26FN5O2的质量计算值为411.2；m/z实测值为412.2[M+H]+。

[0789] 步骤F：1-[(1,5-二甲基吡唑-3-基)甲基]-6-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。向(3-(((1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)氨基)-5-(4-氟苯基)吡啶-2-基)氨基
甲酸叔丁酯(206mg，0.50mmol)的DCM(9mL)中加入TFA(2mL)。将混合物在室温下搅拌3小时，
浓缩并纯化(FCC，SiO2，0至9％2M NH 3在MeOH中的DCM溶液)，得到不纯的物质。然后将该物
质在Et2O中搅拌过夜，然后过滤，得到标题化合物(46mg，27％)，为泡沫状物。MS(ESI)：
+ 1
C18H16FN5O的质量计算值为337.1；m/z实测值为338.2[M+H]。H NMR(500MHz,DMF-d7)δ11.64
(s,1H),8.22(d,J＝2.1Hz,1H),7.78–7.68(m,3H),7.38–7.27(m,2H),5.99(s,1H),5.03(s,
2H),3.69(s,3H),2.20(s,3H)。

[0790] 实施例17：1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[0791]

[0792] 步骤A：1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-溴-3-三苯甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。向2-(6-溴-2-氧代-3-三苯甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-
基)乙醛(中间体42，400mg，0.80)的DCM(1mL)溶液中加入氮杂环丁烷(0.11mL，1.61mmol)，
然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(336mg，1.6mmol)。将反应在室温下搅拌过夜，然后用饱和
NaHCO3水溶液(25mL)稀释并搅拌30分钟。然后用DCM萃取有机物，合并，干燥并纯化(FCC，
1
SiO2，0-20％MeOH的DCM溶液)，得到标题化合物(195mg，45％)。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ
7.84–7.70(m,2H),7.55–7.38(m,6H),7.32–7.19(m,6H),7.19–7.10(m,3H),3.81–3.55(m,
2H),3.02–2.77(m,4H),1.88–1.79(m,2H)。

[0793] 步骤B：1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-(3-(三氟甲基)苯基)-3-三苯甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮。向1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-溴-3-三苯甲基-1,3-
二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(22.7mg，0.042mmol)和3-三氟甲基苯基硼酸(12mg，
0.063mmol)的1,4-二恶烷(0.5mL)溶液中加入碳酸氢钠(8.9mg，0.084mmol)、蒸馏水
(0.03mL，1.7mmol)和四(三苯基膦)钯(2.4mg，0.002mmol)。将反应加热至100℃过夜。然后
将反应冷却至室温并用乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)稀释。萃取有机层，经Na2SO4干燥，过滤，
并真空浓缩。标题化合物无需进一步纯化即可粗制地用于下一步骤。

[0794] 步骤C：1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。粗1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-(3-(三氟甲基)苯基)-
3-三苯甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮吸收在DCM(2mL)和TFA(2mL)中并在室温下
搅拌30分钟。将反应浓缩，吸收在2mL甲醇中并加载到酸性HPLC(方法C)上，得到标题化合
物。MS(ESI)：C18H17F3N4O的质量计算值为362.1；m/z实测值为363.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.85(s,1H),9.77–9.64(s,1H),8.43–8.31(m,1H),8.10–8.01(m,2H),8.00–
7.93(d,J＝2.0Hz,1H),7.79–7.66(m,2H),4.17–4.04(d,J＝11.4Hz,6H),3.63–3.56(d,J＝
5.3Hz,2H),2.46–2.35(m,1H),2.26(s,1H)。

[0795] 实施例18：1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]-3-甲基-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[0796]

[0797] 向1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(实施例17，49.6mg，0.10mmol)的DMF(2mL)溶液中加入氢化钠(60％在油中的分散
体，8.3mg，0.21mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌10分钟。然后，加入碘甲烷(0.0078mL，
0.13mmol)，并将反应混合物在室温下再搅拌3小时。将粗反应混合物用蒸馏水(1mL)猝灭并
真空浓缩。将反应物吸收在MeOH中，过滤，并加载到碱性HPLC上进行纯化(方法A)，得到标题
化合物(11.8mg，30％)。MS(ESI)：C19H19F3N4O的质量计算值为376.2；m/z实测值为377.2[M+
H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.43–8.29(d,J＝1.9Hz,1H),8.10–8.01(d,J＝2.8Hz,2H),
8.01–7.91(m,1H),7.78–7.59(m,2H),3.91–3.79(t,J＝6.1Hz,2H),3.38(s,3H),3.15–3.06
(t,J＝7.0Hz,4H),2.71–2.64(m,2H),1.97–1.83(m,2H)。

[0798] 实施例19：1-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[0799]

[0800] 向N3-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶-2,3-二胺(中间体47，1.0g，3.0mmol)的DMF(19.5mL)溶液中加入1,1'-羰基二咪唑(1.5g，9.0mmol)。将反应
加热至85℃保持1小时。将粗混合物冷却至室温，加入饱和NH4Cl水溶液(10mL)。通过过滤收
集所得固体，用Et2O研磨并过滤，得到标题化合物(761mg，68％)。MS(ESI)：C18H13F3N4O2的质量计算值为374.1；m/z实测值为375.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.97–11.79(s,
1H),8.42–8.25(d,J＝2.0Hz,1H),8.06–7.96(m,2H),7.93–7.87(d,J＝2.0Hz,1H),7.78–
7.64(m,2H),6.25–6.13(s,1H),5.24–4.92(s,2H),2.39–2.26(s,3H)。

[0801] 实施例20：N-环丙基-2-[2-氧代-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺及其三氟乙酸盐。

[0802]

[0803] 步骤A：N-环丙基-2-(2-氧代-6-(3-(三氟甲基)苯基)-3-三苯甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基氨基)乙酰胺。在室温下，将HATU(59mg，0.16mmol)加入2-(2-氧
代-6-(3-(三氟甲基)苯基)-3-三苯甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酸(中
间体44，75mg，0.13mmol)、环丙胺(0.011mL，0.16mmol)和DIPEA(0.045mL，0.26mmol)]的混
合物的DMF溶液中。完成后，加入饱和NaHCO3水溶液(10mL)，并使用EtOAc(3×15mL)萃取混
合物。在MgSO4上干燥合并的有机层，过滤并在真空下浓缩。纯化粗物质(FCC，SiO2，0-90％
EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物(61mg，76％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(d,J＝
4.2Hz,1H),8.19–8.13(m,1H),8.00–7.94(m,2H),7.87(d,J＝2.1Hz,1H),7.72–7.63(m,
2H),7.51–7.44(m,6H),7.29–7.13(m,9H),4.44(s,2H),2.71–2.61(m,1H),0.64(td,J＝
7.0,4.8Hz,2H),0.47–0.41(m,2H)。

[0804] 步骤B：N-环丙基-2-[2-氧代-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺及其三氟乙酸盐。在室温下，向N-环丙基-2-(2-氧代-6-(3-(三氟甲基)苯基)-3-
三苯甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酰胺(90mg，0.15mmol)的DCM溶液中
加入TFA(0.34mL，4.4mmol)。完成后，将反应混合物真空浓缩。加入MeOH并出现沉淀。滤出固
体并用MeOH冲洗，得到标题化合物(11mg，15％)。MS(ESI)：C18H15F3N4O2的质量计算值为
376.1；m/z实测值为377.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.73(s,1H),8.33(d,J＝
2.0Hz,1H),8.29(d,J＝4.2Hz,1H),8.04–7.97(m,2H),7.84(d,J＝1.9Hz,1H),7.76–7.68
(m,2H),4.48(s,2H),2.65(tq,J＝7.7,4.0Hz,1H),0.62(td,J＝7.0,4.8Hz,2H),0.43(dt,J
＝7.1,4.6Hz,2H)。

[0805] 实施例21：1-[(3-氯苯基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[0806]

[0807] 步骤A：1-(3-氯苄基)-6-(3-(三氟甲基)苯基)-3-三苯甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。在氮气氛下，将6-(3-(三氟甲基)苯基)-3-三苯甲基-1,3-二氢-2H-咪
唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体43，100mg，0.19mmol)加入NaH(60％在矿物油中的分散体，
10.7mg，0.3mmol)的THF(2.1mL)的悬浮液。10分钟后，将1-(溴甲基)-3-氯苯(0.035mL，
0.3mmol)加入反应混合物中，并将反应混合物加热至75℃。6小时后，观察到完全转化。将反
应混合物冷却至室温并用水(10mL)猝灭。使用EtOAc(3×20mL)萃取混合物。将合并的有机
物经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物。将粗料按原样向前移动到下一步骤。

[0808] 步骤B：1-[(3-氯苯基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。在室温下，向1-(3-氯苄基)-6-(3-(三氟甲基)苯基)-3-三苯甲基-1,3-
二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(153mg，0.24mmol)的DCM溶液中加入TFA(0.55mL，
7.1mmol)。完成后，将反应混合物真空浓缩。使用反相HPLC(方法C)纯化粗物质，得到标题化
合物(29mg，23％)。MS(ESI)：C20H13ClF3N3O的质量计算值为403.1；m/z实测值为404.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.87(s,1H),8.34(d,J＝2.0Hz,1H),8.01–7.96(m,2H),7.94(d,J
＝2.0Hz,1H),7.75–7.68(m,2H),7.49–7.45(m,1H),7.40–7.29(m,3H),5.13(s,2H)。

[0809] 实施例22：1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[0810]

[0811] 以类似于实施例21的方式，使用3-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶制备标题化合物。MS(ESI)：C20H15F3N4O2的质量计算值为400.1；质荷比实测值为[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ
11.84(s,1H),8.34(d,J＝2.0Hz,1H),8.09(dd,J＝5.0,1.8Hz,1H),8.01–7.96(m,2H),7.85
(d,J＝2.0Hz,1H),7.74–7.66(m,2H),7.33(dd,J＝7.3,1.8Hz,1H),6.93(dd,J＝7.3,
5.0Hz,1H),5.04(s,2H),3.93(s,3H)。

[0812] 实施例23：1-(嘧啶-4-基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[0813]

[0814] 步骤A：嘧啶-4-基甲基甲磺酸酯。在0℃下，向嘧啶-4-基甲醇(100mg，0.9mmol)和三乙胺(0.2mL，1.4mmol)的DCM(3.5mL)溶液中的混合物中加入甲磺酰氯(0.9mL，1.2mmol)。
30分钟后，分别向反应混合物中加入水(10mL)和饱和NaHCO3水溶液(10mL)。用DCM(2×
30mL)萃取混合物。将合并的有机物干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到标题化合物
(170mg，99％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.20(d,J＝1.4Hz,1H),8.89(d,J＝5.1Hz,1H),
7.63–7.60(m,1H),5.35(s,2H),3.34(s,3H)。

[0815] 步骤B：1-(嘧啶-4-基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。以类似于实施例21的方式，在步骤A中使用嘧啶-4-基甲基甲磺酸盐和
6-(3-(三氟甲基)苯基)-3-三苯甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体43)
制备标题化合物。MS(ESI)：C18H12F3N5O的质量计算值为371.1；m/z实测值为372.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.87(s,1H),9.09(d,J＝1.4Hz,1H),8.75(d,J＝5.2Hz,1H),8.36
(d,J＝2.0Hz,1H),8.01–7.96(m,2H),7.91(d,J＝2.0Hz,1H),7.73–7.65(m,2H),7.44(dd,J
＝5.2,1.4Hz,1H),5.27(s,2H)。

[0816] 实施例24：(R/S)-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[0817]

[0818] 步骤A：6-溴-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-3-三苯甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。向6-溴-3-三苯甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体36，
500mg，1.10mmol)和NaH(60％在矿物油中的分散体，61mg，1.5mmol)的DMF(11mL)溶液中加
入四氢糠基溴(0.18mL，1.5mmol)。16小时后，观察到低转化为所需产物，加入另外的NaH
(60％在矿物油中的分散体，131mg，3.29mmol)和四氢糠基溴(0.37mL，3.29mmol)，并将反应
混合物加热至80℃。完成后，将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(50mL)猝灭。滤出沉淀物，用
水洗涤并真空干燥，得到标题产物，其中含有一些杂质。将粗料按原样向前移动到下一步
骤。

[0819] 步骤B：1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-6-(3-(三氟甲基)苯基)-3-三苯甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。使用油浴将6-溴-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-3-三苯甲
基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(150mg，0.3mmol)、3-(三氟甲基)苯基硼酸
(105mg，0.6mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(Pd(dppf)
Cl2·CH2Cl2)(16mg，0.02mmol)、Cs2CO3(181mg，0.6mmol)，二恶烷(2.6mL)和H2O(0.5mL)的混
合物加热至90℃。16小时后，将反应混合物真空浓缩。纯化粗物质(FCC，SiO2，0-100％EtOAc
的己烷溶液)，得到标题化合物(51mg，30％)。

[0820] 步骤C：(R/S)-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。在室温下，向1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-6-(3-(三氟甲基)
苯基)-3-三苯甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(51mg，0.08mmol)的DCM
(0.59mL，9.2mmol)溶液中加入TFA(0.59mL，9.2mmol)。完成后，将反应混合物真空浓缩。使
用反相HPLC(方法C)纯化粗物质，得到标题化合物(32mg，23％)。MS(ESI)：C18H16F3N3O2的质
+ 1
量计算值为363.1；m/z实测值为364.1[M+H]。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.71(s,1H),8.30
(d,J＝2.0Hz,1H),8.04–7.98(m,2H),7.89(d,J＝2.0Hz,1H),7.76–7.69(m,2H),4.27–4.18
(m,1H),3.99–3.87(m,2H),3.77–3.69(m,1H),3.65–3.56(m,1H),2.00–1.73(m,3H),1.70–
1.60(m,1H)。

[0821] 实施例25：1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[0822]

[0823] 步骤A：1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(三氟甲基)苯基)-3-三苯甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。使用油浴将1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧
代乙基)-6-溴-3-三苯甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体38，260mg，
0.47mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(24mg，
0.033mmol)、Cs2CO3(306mg，0.94mmol)、(3-(三氟甲基)苯基)硼酸(178mg，0.94mmol)、二恶
烷(5mL)和H2O(0.9mL)的混合物加热至90℃。16小时后，将反应混合物冷却至室温并除去挥
发物。纯化粗物质(FCC，SiO2，0-100％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物(90mg，31％)。

[0824] 步骤B：1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。在室温下，向1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙
基)-6-(3-(三氟甲基)苯基)-3-三苯甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(80mg，
0.13mmol)的DCM溶液中加入TFA(0.30mL，3.9mmol)。完成后，将反应混合物真空浓缩。纯化
粗物质(方法C)，得到标题化合物(13mg，21％)。MS(ESI)：C18H15F3N4O2的质量计算值为
376.1；m/z实测值为377.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.76(s,1H),8.32(d,J＝
2.0Hz,1H),8.03–7.97(m,2H),7.82(d,J＝2.0Hz,1H),7.76–7.70(m,2H),4.86(s,2H),4.28
(t,J＝7.6Hz,2H),3.91(t,J＝7.7Hz,2H),2.33–2.23(m,2H)。

[0825] 实施例26：N,N-二甲基-2-[2-氧代-6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺。

[0826]

[0827] 方法A：

[0828] 步骤A：2-(2-氧代-6-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)-3-三苯甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酸乙酯。将2-(6-溴-2-氧代-3-三苯甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,
5-b]吡啶-1-基)乙酸乙酯(中间体37，230mg，0.4mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(5-(三氟甲基)
噻吩-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(153mg，0.6mmol)、Cs2CO3(240mg，0.7mmol)和PdCl2
(dppf).DCM(21mg，0.06mmol)的混合物的二恶烷(3.5mL)溶液合并在微波小瓶，并加热至75
℃。将反应混合物在75℃下搅拌16小时，然后冷却至室温并用饱和NaHCO3水溶液猝灭。将得
到的反应混合物用EtOAc(3×60mL)萃取，并将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并在真空下
浓缩。纯化粗物质(FCC，SiO2，0-40％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物(215mg，0.4mmol，
82％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.97–7.95(d,J＝2.1Hz,1H),7.45–7.40(m,6H),7.30–7.27
(m,1H),7.19–7.14(m,6H),7.14–7.09(m,3H),7.04–7.03(d,J＝2.0Hz,1H),7.03–7.00(m,
1H),4.49–4.45(s,2H),4.17–4.10(m,2H),1.19–1.15(m,3H)。

[0829] 步骤B：2-(2-氧代-6-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)-3-三苯甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酸。在室温下，向2-(2-氧代-6-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)-3-三苯
甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酸乙酯(210mg，0.34mmol)的THF(4.5mL)
溶液中加入LiOH(2M，0.24mL，0.47mmol)。在周末搅拌后，加入2M HCl(约0.1mL)。将混合物
旋转蒸发，然后置于高真空下过夜。固体原样用于下一步骤(450mg，含有水)。

[0830] 步骤C：N,N-二甲基-2-(2-氧代-6-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)-3-三苯甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酰胺。在室温下，将T3P(w/w 50％在DCM中))
(0.365mL，0.61mmol)加入2-(2-氧代-6-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)-3-三苯甲基-2,3-二
氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酸(246mg，0.20mmol)、二甲胺盐酸盐(20mg，0.24mmol)
和DIPEA(0.11mL，0.61mmol)的混合物的DCM(1mL)溶液中保持16小时。完成后，将反应混合
物在减压下浓缩，并将粗物质纯化(FCC，SiO2，0-100％EtOAc的己烷溶液)。向含有产物的
EA/己烷溶液中加入1mL TFA。将得到的反应混合物在室温下搅拌16小时。在减压下蒸发过
量的TFA，并且纯化粗物质(FCC，SiO2，0-15％2M NH3/MeOH的DCM溶液)，得到标题化合物
(25mg，33％)。MS(ESI)：C15H13F3N4O2S的质量计算值为370.1；m/z实测值为371.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.8–11.7(s,1H),8.34–8.32(d,J＝2.0Hz,1H),7.79–7.76(s,1H),
7.76–7.74(d,J＝3.7Hz,1H),7.57–7.55(s,1H),4.80–4.75(s,2H),3.12–3.07(s,3H),
2.87–2.83(s,3H)。

[0831] 方法B：

[0832] 以类似于实施例25步骤AB的方式，在步骤A中使用2-(6-溴-2-氧代-3-三苯甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-N,N-二甲基-乙酰胺(中间体39)和(5-(三氟甲
基)噻吩-2-基)硼酸制备标题化合物。

[0833] 实施例27：1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[0834]

[0835] 方法A：

[0836] 以类似于实施例15步骤B的方式,使用1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(实施例323)制备该标题化合
物。

[0837] 方法B：

[0838] 步骤A：2-(3-甲基-2-氧代-6-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)-2,3-二氢咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酸乙酯。在N2气氛下向10L四颈烧瓶中连续加入2-(6-溴-3-甲基-2-氧代-
2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酸乙酯(中间体12，410.0g，1.31mol)、K2CO3
(360.8g，2.62mol)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2(32.0g，0.04mol)、4,4,5,5-四甲基-2-(5-(三氟
甲基)噻吩-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷的甲苯(5100g，10％w/w，通过Q-NMR测定，
1.83mol)、甲苯(291mL)和H2O(559mL)溶液。将所得混合物在80℃至85℃下搅拌2.5小时，然
后冷却至60℃至65℃，然后通过垫过滤。将滤饼用甲苯(500mL)洗涤，并且将滤液在
40℃至45℃下真空浓缩直至总体积小于2V。将正庚烷(1500mL)加入残余物中，并且将所得
混合物在25℃至30℃下搅拌3分钟，然后过滤。将滤饼用正庚烷(500mL)洗涤，并在50℃下在
真空烘箱中干燥8小时，得到标题化合物(530g)。将标题化合物(530g)和THF(11L，20V)加入
50L反应器中，然后在25℃至30℃下搅拌5分钟。然后将 -G60(60g，11％w/w)加入THF
溶液中，并将所得混合物在25℃至30℃下搅拌2小时，然后通过垫过滤。用THF
(500mL)洗涤滤饼后，将合并的滤液和 -G60(60g，11％w/w)再次加入反应器中。将混
合物在25℃至30℃下搅拌另外2小时，然后通过垫过滤。将滤饼用THF(500mL)洗涤，
然后将合并的滤液和SiliaMetS(50g，10％w/w)加入反应器中。在25℃至30℃下搅拌过夜
后，将混合物通过垫过滤，并将滤饼用THF(500mL)洗涤。将滤液在40℃至45℃下真
空浓缩，直至剩余3至4体积的THF。将正庚烷(3500mL)加入残余物中，并将所得混合物在25
℃至30℃下搅拌5分钟，然后过滤。将滤饼用正庚烷(500mL)洗涤并在50℃下真空烘箱干燥，
得到标题化合物(402g，80％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δδ8.33(d,J＝1.9Hz,1H),7.42(dq,J
＝4.0,1.3Hz,1H),7.23(d,J＝3.0Hz,1H),7.18(dq,J＝4.0,1.3Hz,1H),4.68(s,2H),4.27
(q,J＝7.1Hz,2H),3.55(s,3H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H)。

[0839] 步骤B：2-(3-甲基-2-氧代-6-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)-2,3-二氢咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酸。以类似于中间体38步骤A的方式，使用2-(3-甲基-2-氧代-6-(5-(三氟
甲基)噻吩-2-基)-2,3-二氢咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酸乙酯制备标题化合物。1H NMR
(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(d,J＝1.9Hz,1H),8.03(d,J＝2.0Hz,1H),7.76(dq,J＝3.9,
1.3Hz,1H),7.60(dq,J＝3.9,1.3Hz,1H),4.69(s,2H)。

[0840] 步骤C：1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-甲基-6-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮。向2-(3-甲基-2-氧代-6-(5-(三氟甲基)噻吩-2-
基)-2,3-二氢咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酸(357.4g，1.0mol，1.0当量)和ACN(7.2L)的悬
浮液中加入DIEA(530.02g，4.1mol，4.1当量)。然后在10℃至20℃下将T3P(w/w 50％EA，
1368.52g，2.15mol，2.15当量)滴加到混合物中，然后在相同温度下加入氮杂环丁烷
(74.24g，1.3mol，1.3当量)。在10℃至15℃下搅拌2小时后，将混合物倒入水(14.4L)中并搅
拌10分钟，然后过滤。将滤饼用水(500mL)洗涤并在50℃下真空烘箱干燥24小时，得到340g
粗固体，为浅紫色固体的标题化合物。纯化(FCC，SiO2，洗脱液：EA/正庚烷＝50/1至100/1，
然后DCM/MeOH＝10/1)，得到标题化合物(260g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(d,J＝1.9Hz,
1H),7.46(d,J＝1.9Hz,1H),7.43(dq,J＝3.7,1.1Hz,1H),7.21(dq,J＝3.7,1.1Hz,1H),
4.51(s,2H),4.36(t,J＝7.8Hz,2H),4.11(t,J＝7.8Hz,2H),3.55(s,3H),2.43–2.35(m,
2H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-55.34。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.56,153.75,145.16,
143.99,138.72,129.46,129.42,124.42,123.64,123.19,112.78,77.35,77.23,77.03,
76.71,50.47,48.62,40.70,26.39,15.73。LC/MS(ES+)m/z 397.1(M+H)。

[0841] 实施例28：N,N-二甲基-2-[3-甲基-2-氧代-6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺。

[0842]

[0843] 以类似于实施例14步骤B的方式，使用N,N-二甲基-2-(2-氧代-6-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酰胺(实施例26)制备标题化合物。
MS(ESI)：C16H15F3N4O2S的质量计算值为384.1；m/z实测值为385.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,
CDCl3)δ8.31–8.29(d,J＝1.9Hz,1H),7.42–7.39(m,1H),7.34–7.32(d,J＝1.9Hz,1H),
7.19–7.16(m,1H),4.75–4.70(s,2H),3.56–3.50(s,3H),3.20–3.17(s,3H),3.02–2.97(s,
3H)。

[0844] 实施例29：1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[0845]

[0846] 步骤A：2-(6-(2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)-2-氧代-3-三苯甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酸。使用油浴将2-(6-溴-2-氧代-3-三苯甲基-2,3-二氢-1H-咪
唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酸(中间体38，来自步骤A的产物，200mg，0.39mmol)、1,1'-双(二
苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(22mg，0.027mmol)、Cs2CO3(253mg，
0.78mmol)、(2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)硼酸(135mg，0.66mmol)、二恶烷(3.6mL)和H2O
(0.8mL)溶液加热至90℃。16小时后，将反应混合物冷却至室温并用饱和NH4Cl水溶液
(15mL)猝灭。用EtOAc(3×20mL)萃取混合物。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并真空浓
缩，得到标题化合物，其中含有一些杂质。将粗料按原样向前移动到下一步骤。

[0847] 步骤B：1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)-3-三苯甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。在室温下，将HATU(177mg，0.5mmol)
加入2-(6-(2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)-2-氧代-3-三苯甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-1-基)乙酸(230mg，0.4mmol)、氮杂环丁烷(0.031mL，0.47mmol)和DIPEA(0.13mL，
0.78mmol)的混合物的DMF(3mL)溶液。完成后，加入饱和NaHCO3水溶液(10mL)，并使用EtOAc
(3×15mL)萃取混合物。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物。
将粗料按原样向前移动到下一步骤。

[0848] 步骤C：1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。在室温下，将TFA(0.89mL，12mmol)加入1-(2-(氮杂环丁
烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)-3-三苯甲基-1,3-二氢-2H-咪唑
并[4,5-b]吡啶-2-酮(245mg，0.39mmol)的混合物的DCM溶液中。1小时后，观察到完全转化，
并使用反相HPLC(方法C)纯化混合物，得到被杂质污染的标题化合物。将该物质在EtOAc
(10mL)和饱和NaHCO3水溶液(10mL)之间研磨。收集有机层，并且用EtOAc(3×15mL)洗涤水
层。在MgSO4上干燥合并的有机层，过滤并在真空下浓缩。将该物质进一步纯化(FCC，SiO2，0-
90％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物(17mg，3步收率11％)。MS(ESI)：C19H17F3N4O2的质
量计算值为390.1；m/z实测值为391.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.73(br s,1H),
7.92(d,J＝1.9Hz,1H),7.68–7.64(m,1H),7.60–7.55(m,1H),7.54–7.50(m,1H),7.46(d,J
＝1.9Hz,1H),4.51(s,2H),4.24(t,J＝7.6Hz,2H),3.88(t,J＝7.7Hz,2H),2.33(s,3H),
2.34–2.20(m,2H)。

[0849] 实施例30：6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-1-(2-氧代丁基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[0850]

[0851] 步骤A：6-溴-3-(4-甲氧基苄基)-1-(2-氧代丁基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。在氮气氛下，将6-溴-3-(4-甲氧基苄基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-
酮(中间体10，2g，6.0mmol)加入至NaH(527mg，13mmol)的DMF(30mL)的悬浮液中。10分钟后，
将1-溴-2-丁酮(1.3mL，13.2mmol)加入反应混合物中，并将反应加热至65℃。3小时后，将反
应混合物冷却至室温并用水(150mL)猝灭，出现固体沉淀。通过过滤来收集沉淀物，用水洗
涤并真空干燥，得到标题化合物(1.7g，68％)。MS(ESI)：C18H18BrN3O3的质量计算值为403.1；
m/z实测值为404.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.10(d,J＝2.0Hz,1H),7.80(d,J＝
2.0Hz,1H),7.28–7.24(m,2H),6.91–6.84(m,2H),4.98(s,2H),4.88(s,2H),3.71(s,3H),
2.61(q,J＝7.3Hz,2H),0.98(t,J＝7.3Hz,3H)。

[0852] 步骤B：6-(2,4-二氟-3-甲基苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-1-(2-氧代丁基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。使用油浴将6-溴-3-(4-甲氧基苄基)-1-(2-氧代丁基)-
1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(200mg，0.5mmol)、(2,4-二氟-3-甲基苯基)硼酸
(128mg，0.7mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(25mg，
0.03mmol)、Cs2CO3(322mg，1.0mmol)、二恶烷(4.6mL)和H2O(0.4mL)的混合物加热至110℃。
16小时后，将反应混合物冷却至室温并除去挥发物。纯化粗物质(FCC，SiO2，0-100％EtOAc
的己烷溶液)，得到标题化合物(148mg，66％)。

[0853] MS(ESI)：C25H23F2N3O3的质量计算值为451.2；m/z实测值为452.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.11(t,J＝1.6Hz,1H),7.65(t,J＝1.6Hz,1H),7.42–7.35(m,1H),
7.34–7.28(m,2H),7.21–7.14(m,1H),6.92–6.87(m,2H),5.04(s,2H),4.92(s,2H),3.71(s,
3H),2.61(q,J＝7.4Hz,2H),2.22(t,J＝1.9Hz,3H),0.98(t,J＝7.3Hz,3H)。

[0854] 步骤C：6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-1-(2-氧代丁基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。将6-(2,4-二氟-3-甲基苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-1-(2-氧代丁基)-1,3-二氢-2H-咪唑
并[4,5-b]吡啶-2-酮(140mg，0.31mmol)和氢溴酸(48％在H2O中，6mL)的混合物加热至115
℃。完成后，将反应冷却至0℃并加入氢氧化钠颗粒直至达到碱性pH。将混合物用EtOAc提取
(3X)。在MgSO4上干燥合并的有机层，过滤并在真空下浓缩。将粗物质在MeOH中研磨，滤出固
体并用MeOH冲洗，得到标题化合物(16mg，16％)。MS(ESI)：C17H15F2N3O2的质量计算值为
331.1；m/z实测值为332.1[M+H]+。

[0855] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.76(s,1H),8.04(t,J＝1.6Hz,1H),7.55(t,J＝1.6Hz,1H),7.42–7.35(m,1H),7.21–7.14(m,1H),4.82(s,2H),2.59(q,J＝7.2Hz,2H),2.22
(t,J＝1.8Hz,3H),0.97(t,J＝7.3Hz,3H)。

[0856] 实施例31：(R/S)-1-(2-环丙基-2-羟基-乙基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[0857]

[0858] 步骤A：1-(2-环丙基-2-氧代乙基)-6-(3-(三氟甲基)苯基)-3-三苯甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。在氮气氛下，将6-(3-(三氟甲基)苯基)-3-三苯甲基-1,
3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体43，200mg，0.38mmol)加入NaH(60％在矿物油
中的分散体，30.7mg，0.8mmol)的DMF(4mL)的悬浮液中。10分钟后，将2-溴-1-环丙基乙酮
(93.8mg，0.6mmol)加入反应混合物中，并将反应混合物加热至75℃。完成后，将反应混合物
冷却至室温并用水(20mL)猝灭。使用EtOAc(3×20mL)萃取混合物。通过过滤来收集沉淀物，
用水洗涤并真空干燥，得到标题化合物，将其不经进一步纯化地使用。

[0859] 步骤B：1-(2-环丙基-2-羟乙基)-6-(3-(三氟甲基)苯基)-3-三苯甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。在氮气氛下，在0℃下，将硼氢化钠(18mg，0.5mmol)加入1-
(2-环丙基-2-氧代乙基)-6-(3-(三氟甲基)苯基)-3-三苯甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-2-酮(140mg，0.2mmol)的混合物的MeOH溶液中，然后将反应混合物温热至室温。完
成后，将反应混合物真空浓缩。将粗物质在EtOAc(20mL)和水(20mL)之间分配。分离有机层，
并且用EtOAc(2×30mL)洗涤水层。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标
题化合物，将其不经进一步纯化用于下一步骤。

[0860] 步骤C：(R/S)-1-(2-环丙基-2-羟基-乙基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。在室温下，向1-(2-环丙基-2-羟乙基)-6-(3-(三氟甲
基)苯基)-3-三苯甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(140mg，0.2mmol)的DCM溶
液中加入TFA(0.26mL，3.5mmol)。完成后，将反应混合物在真空下浓缩，并使用反相HPLC(方
法C)纯化粗物质，得到标题化合物(30mg，27％)。MS(ESI)：C18H16F3N3O2的质量计算值为
363.1；m/z实测值为364.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.65(s,1H),8.28(d,J＝
2.0Hz,1H),8.03–7.97(m,2H),7.86(d,J＝2.0Hz,1H),7.75–7.69(m,2H),3.31–3.24(m,
1H),0.94–0.84(m,1H),0.41–0.23(m,3H),0.15–0.07(m,1H)。

[0861] 实施例32：1-[(2-氧代-1H-吡啶-3-基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[0862]

[0863] 在氮气氛下，在室温下，将氯三甲基硅烷(0.06mL，0.5mmol)加入至1-[(2-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(实施例22，100mg，
0.2mmol)和碘化钠(73mg，0.5mmol)的混合物的MeCN(0.7mL)溶液中。16小时后，观察到几乎
完全转化，并将反应混合物真空浓缩，得到标题化合物，为游离碱。使用反相HPLC(方法C)纯
化粗物质，得到标题化合物(36mg，37％)。MS(ESI)：C19H13F3N4O2的质量计算值为386.1；m/z实测值为387.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.82–11.72(m,2H),8.32(d,J＝2.0Hz,
1H),8.01–7.96(m,2H),7.93(d,J＝2.0Hz,1H),7.73–7.67(m,2H),7.32(dd,J＝6.5,2.0Hz,
1H),7.15–7.11(m,1H),6.13(t,J＝6.6Hz,1H),4.85(s,2H)。

[0864] 实施例33：(R/S)-6-(4-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[0865]

[0866] 步骤A：6-溴-3-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。以类似于中间体22的方式，使用6-溴-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-
2-酮(中间体11)和2-(溴甲基)氧杂环丁烷制备标题化合物。

[0867] 步骤B：(R/S)-6-(4-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。将6-溴-3-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,
5-b]吡啶-2-酮(中间体25，85mg，0.3mmol)、(4-氟-2-甲基苯基)硼酸(57mg，0.4mmol)、1,
1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(15mg，0.02mmol)、Cs2CO3(186mg，
0.6mmol)和二恶烷(2.6mL)的混合物加热至110℃。完成后，将反应混合物过滤并(方法C)。
合并收集的级分，并且用饱和NaHCO3水溶液稀释。使用DCM(3X)萃取混合物。将合并的有机
物经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(9.9mg，11％)。MS(ESI)：C18H18FN3O2的质量计算值为327.1；m/z实测值为328.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93(d,J＝1.8Hz,
1H),7.60(d,J＝1.9Hz,1H),7.29–7.24(m,1H),7.22–7.17(m,1H),7.15–7.09(m,1H),5.05–
4.95(m,1H),4.48–4.40(m,1H),4.35–4.27(m,1H),4.23–4.03(m,2H),3.40(s,3H),2.71–
2.57(m,1H),2.51–2.37(m,1H),2.24(s,3H)。

[0868] 实施例34：1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[0869]

[0870] 步骤A：6-溴-1-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。将2-(6-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-
1-基)乙酸(中间体13，500mg，1.7mmol)、3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(234mg，2.1mmol)、DIPEA
(0.7mL，3.9mmol)、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物(
50％DMF溶液，3.1mL，5.2mmol)的混合物的DMF(13mL)溶液加热至50℃。完成后，将反
应混合物冷却至室温，加入饱和NaHCO3水溶液(20mL)。使用DCM(3×30mL)萃取混合物。将合
并的有机物经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(435mg，73％)。MS(ESI)：
C12H12BrFN4O2的质量计算值为342.0；m/z实测值为342.8[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ
8.11(d,J＝2.0Hz,1H),7.79(d,J＝2.0Hz,1H),5.55–5.38(m,1H),4.67–4.57(m,3H),4.45–
4.33(m,1H),4.30–4.18(m,1H),4.03–3.91(m,1H),3.34(s,3H)。

[0871] 步骤B：1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。使用油浴将6-溴-1-(2-(3-氟氮杂环丁
烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(40mg，0.1mmol)、
3-(三氟甲基)苯基硼酸(43mg，0.2mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II))二氯
甲烷络合物(6mg，0.01mmol)、Cs2CO3(76mg，0.2mmol)和二恶烷(1.1mL)的混合物加热至100
℃。16小时后，将反应混合物冷却至室温，得到粗标题化合物，为游离碱。纯化(方法C)，得到标题化合物(19mg，31％)。MS(ESI)：C19H16F4N4O2的质量计算值为408.1；m/z实测值为409.2
[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,J＝1.9Hz,1H),8.02–7.97(m,2H),7.89(d,J＝
2.0Hz,1H),7.78–7.70(m,2H),5.58–5.37(m,1H),4.76–4.57(m,3H),4.47–4.34(m,1H),
4.31–4.18(m,1H),4.04–3.90(m,1H),3.40(s,3H)。

[0872] 实施例35：6-(4-甲氧基苯基)-1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[0873]

[0874] 以类似于实施例1，在步骤F中使用吗啉制备标题化合物。MS(ESI)：C19H20N4O3的质量计算值为352.2；m/z实测值为353.1[M+H]+。

[0875] 实施例36：N-环丙基-2-[6-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺。

[0876]

[0877] 以类似于实施例3的方式，使用2-(6-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-N-环丙基乙酰胺(中间体34)制备标题化合物。MS(ESI)：C18H17FN4O2的质量计算值
为340.1；m/z实测值为341.3[M+H]+。

[0878] 实施例37：2-[6-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N-环丙基-乙酰胺。

[0879]

[0880] 以类似于实施例3的方式，使用2-(6-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-N-环丙基乙酰胺(中间体34)和(2-氯-4-甲氧基苯基)硼酸制备标题化合物。MS
(ESI)：C18H17ClN4O3的质量计算值为372.1；m/z实测值为373.1[M+H]+。

[0881] 实施例38：N-环丙基-2-[6-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺。

[0882]

[0883] 以类似于实施例3的方式，使用2-(6-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-N-环丙基乙酰胺(中间体34)和4-甲氧基苯基硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：
C18H18N4O3的质量计算值为338.1；m/z实测值为339.2[M+H]+。

[0884] 实施例39：N-环丙基-2-[6-(3,5-二甲基苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺。

[0885]

[0886] 以类似于实施例3的方式，使用2-(6-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-N-环丙基乙酰胺(中间体34)和(3,5-二甲基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：
C19H20N4O2的质量计算值为336.2；m/z实测值为337.2[M+H]+。

[0887] 实施例40：N-环丙基-2-[6-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N-甲基-乙酰胺。

[0888]

[0889] 以类似于实施例3的方式，使用2-(6-溴-2-氧代-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3(2H)-基)-N-环丙基-N甲基乙酰胺制备标题化合物。MS(ESI)：C19H19FN4O2的质量计算值为354.1；
m/z实测值为355.0[M+H]+。

[0890] 实施例41：N-环丙基-2-[6-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N-甲基-乙酰胺。

[0891]

[0892] 以类似于实施例3的方式，使用2-(6-溴-2-氧代-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3(2H)-基)-N-环丙基-N-甲基乙酰胺和4-甲氧基苯硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C19H20N4O3的质
量计算值为352.2；m/z实测值为353.0[M+H]+。

[0893] 实施例42：N-环丙基-2-[6-(4-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺。

[0894]

[0895] 以类似于实施例3的方式，使用2-(6-溴-1-甲基-2-氧代-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3(2H)-基)-N-环丙基乙酰胺制备标题化合物。MS(ESI)：C19H19FN4O2的质量计算值为354.1；
+
m/z实测值为354.96[M+H]。

[0896] 实施例43：(R*)-6-(4-氟-2-甲基-苯基)-1-(2-羟丁基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[0897]

[0898] 以类似于实施例4的方式，在步骤D中使用(4-氟-2-甲基苯基)硼酸制备标题化合物。纯化(SFC分离，Chiralcel AD-H，20μm；超临界CO2：MeOH，v/v，200mL/min)得到标题化合物和(S*)-6-(4-氟-2-甲基-苯基)-1-(2-羟丁基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(实施例
44)。MS(ESI)：C17H18FN3O2的质量计算值为315.1；m/z实测值为316.0[M+H]+。

[0899] 实施例44：(S*)-6-(4-氟-2-甲基-苯基)-1-(2-羟丁基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[0900]

[0901] 在实施例43的纯化过程中分离。MS(ESI)：C17H18FN3O2的质量计算值为315.1；m/z实测值为315.93[M+H]+。

[0902] 实施例45：6-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-1-(3-吡啶基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[0903]

[0904] 以类似于实施例6似的方式，使用3-(氯甲基)吡啶盐酸盐制备标题化合物。MS(ESI)：C20H17FN4O的质量计算值为348.1；m/z实测值为349.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
2.30(d,J＝1.16Hz,3H),3.39(s,3H),5.19(s,2H),7.24(t,J＝9.13Hz,1H),7.36(dd,J＝
7.86,4.85Hz,1H),7.50(ddd,J＝8.03,5.03,2.43Hz,1H),7.60(dd,J＝7.28,1.73Hz,1H),
7.76(d,J＝7.86Hz,1H),7.90(d,J＝1.85Hz,1H),8.28(d,J＝1.85Hz,1H),8.48(dd,J＝
4.74,1.50Hz,1H),8.67(d,J＝1.62Hz,1H)。

[0905] 实施例46：6-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-1-(4-吡啶基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[0906]

[0907] 以类似于实施例6的方式，使用4-(氯甲基)吡啶盐酸盐制备标题化合物。MS(ESI)：C20H17FN4O的质量计算值为348.1；m/z实测值为349.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.29(d,J＝1.39Hz,3H),3.42(s,3H),5.20(s,2H),7.16-7.27(m,1H),7.30(d,J＝6.01Hz,2H),
7.49(ddd,J＝8.15,5.14,2.43Hz,1H),7.59(dd,J＝7.28,1.96Hz,1H),7.81(d,J＝1.85Hz,
1H),8.30(d,J＝1.85Hz,1H),8.45-8.59(m,2H)。

[0908] 实施例47：6-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-1-(吡嗪-2-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[0909]

[0910] 以类似于实施例6的方式，使用中间体27：6-(4-氟-3-甲基苯基)-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮和中间体1：2-(氯甲基)吡嗪制备标题化合物。MS(ESI)：
C19H16FN5O的质量计算值为349.1；m/z实测值为350.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.34
(d,J＝1.85Hz,3H),3.57(s,3H),5.27(s,2H),7.08(t,J＝8.79Hz,1H),7.20-7.33(m,4H),
7.37(d,J＝1.85Hz,1H),8.21(d,J＝1.85Hz,1H),8.29(s,1H),8.47-8.59(m,2H),8.69(d,J
＝0.92Hz,1H)。

[0911] 实施例48：6-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-1-(嘧啶-5-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[0912]

[0913] 以类似于实施例6的方式，使用中间体27：6-(4-氟-3-甲基苯基)-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶2-酮和中间体3：5-(氯甲基)嘧啶盐酸盐制备标题化合物。MS
(ESI)：C19H16FN5O的质量计算值为349.1；m/z实测值为350.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
2.35(d,J＝1.62Hz,3H),3.58(s,3H),5.14(s,2H),7.09(t,J＝8.79Hz,1H),7.19(d,J＝
1.85Hz,1H),7.22-7.33(m,2H),8.23(d,J＝1.85Hz,1H),8.80(s,2H),9.19(s,1H)。

[0914] 实施例49：6-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[0915]

[0916] 以类似于实施例6的方式，使用中间体27：6-(4-氟-3-甲基苯基)-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶2-酮和2-(氯甲基)嘧啶盐酸盐制备标题化合物。MS(ESI)：
C19H16FN5O的质量计算值为349.1；m/z实测值为350.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.32
(d,J＝1.85Hz,3H),3.59(s,3H),5.37(s,2H),7.05(t,J＝8.90Hz,1H),7.17-7.35(m,4H),
8.20(d,J＝1.85Hz,1H),8.69(d,J＝5.09Hz,2H)。

[0917] 实施例50：6-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-1-(哒嗪-3-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[0918]

[0919] 以类似于实施例6的方式，使用中间体27：6-(4-氟-3-甲基苯基)-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮和3-(氯甲基)哒嗪(中间体2)制备标题化合物。MS(ESI)：
C19H16FN5O的质量计算值为349.1；m/z实测值为350.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.29(d,J＝1.62Hz,3H),3.41(s,3H),5.47(s,2H),7.11-7.33(m,1H),7.37-7.53(m,1H),7.58
(dd,J＝7.40,2.08Hz,1H),7.62-7.74(m,2H),7.83(d,J＝1.85Hz,1H),8.30(d,J＝2.08Hz,
1H),9.15(dd,J＝4.62,2.08Hz,1H)。

[0920] 实施例51：6-(3-氟苯基)-3-甲基-1-(3-吡啶基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[0921]

[0922] 以类似于实施例6的方式，使用中间体28：6-(3-氟苯基)-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮和3-(氯甲基)吡啶盐酸盐制备标题化合物。MS(ESI)：C19H15FN4O的质
+ 1
量计算值为334.1；m/z实测值为335.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.59(s,3H),5.15(s,
2H),7.02-7.12(m,1H),7.17(dt,J＝9.94,2.08Hz,1H),7.20(d,J＝2.08Hz,1H),7.22-7.26
(m,1H),7.30(dd,J＝7.86,4.86Hz,1H),7.42(td,J＝7.98,6.01Hz,1H),7.70(dt,J＝7.86,
1.97Hz,1H),8.25(d,J＝1.85Hz,1H),8.58(dd,J＝4.86,1.62Hz,1H),8.68(d,J＝2.08Hz,
1H)。

[0923] 实施例52：6-(3-氟苯基)-3-甲基-1-(4-吡啶基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[0924]

[0925] 以类似于实施例6的方式，使用中间体28：6-(3-氟苯基)-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮和4-(氯甲基)吡啶盐酸盐制备标题化合物。MS(ESI)：C19H15FN4O的质
+ 1
量计算值为334.1；m/z实测值为335.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.60(s,3H),5.14(s,
2H),7.07(tdd,J＝8.41,2.49,0.81Hz,1H),7.12(d,J＝1.85Hz,1H),7.16(dt,J＝9.83,
2.14Hz,1H),7.20-7.26(m,3H),7.41(td,J＝7.98,6.01Hz,1H),8.28(d,J＝1.85Hz,1H),
8.36-8.84(m,2H)。

[0926] 实施例53：6-(3-氟苯基)-3-甲基-1-(2-吡啶基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[0927]

[0928] 以类似于实施例6的方式，使用中间体28：6-(3-氟苯基)-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮和2-(氯甲基)吡啶盐酸盐制备标题化合物。MS(ESI)：C19H15FN4O的质
量计算值为334.1；m/z实测值为335.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.58(s,3H),5.25(s,
2H),7.06(tdd,J＝8.32,2.54,0.92Hz,1H),7.16-7.26(m,2H),7.27(s,2H),7.33(d,J＝
7.63Hz,1H),7.36-7.48(m,2H),7.67(td,J＝7.74,1.85Hz,1H),8.25(d,J＝1.85Hz,1H),
8.51-8.70(m,1H)。

[0929] 实施例54：6-(3-氟苯基)-3-甲基-1-(嘧啶-5-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[0930]

[0931] 以类似于实施例6的方式，使用中间体28：6-(3-氟苯基)-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮和5-(氯甲基)嘧啶盐酸盐(中间体3)制备标题化合物。MS(ESI)：
+ 1
C18H14FN5O的质量计算值为335.1；m/z实测值为336.1[M+H] 。H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.58
(s,2H),3.52(s,1H),5.15(s,2H),6.95-7.14(m,1H),7.15-7.32(m,4H),7.43(td,J＝7.98,
6.01Hz,1H),8.28(d,J＝1.85Hz,1H),8.80(s,2H),9.20(s,1H)。

[0932] 实施例55：6-(3-氟苯基)-3-甲基-1-(吡嗪-2-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[0933]

[0934] 以类似于实施例6的方式，使用中间体28：6-(3-氟苯基)-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮和中间体1：2-(氯甲基)吡嗪制备标题化合物。MS(ESI)：C18H14FN5O的
质量计算值为335.1；m/z实测值为336.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.58(s,3H),5.29
(s,2H),7.02-7.13(m,1H),7.22(dt,J＝9.94,2.08Hz,1H),7.30(dt,J＝7.86,1.16Hz,1H),
7.35-7.50(m,2H),8.27(d,J＝1.85Hz,1H),8.47-8.61(m,2H),8.71(s,1H)。

[0935] 实施例56：6-(3-氟苯基)-3-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[0936]

[0937] 以类似于实施例6的方式，使用中间体28：6-(3-氟苯基)-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮和2-(氯甲基)嘧啶盐酸盐制备标题化合物。MS(ESI)：C18H14FN5O的质
量计算值为335.1；m/z实测值为336.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.37-3.56(m,3H),
5.39(s,2H),7.05-7.28(m,1H),7.41(t,J＝4.91Hz,1H),7.45-7.72(m,3H),7.91(d,J＝
2.02Hz,1H),8.39(d,J＝2.02Hz,1H),8.75(d,J＝4.91Hz,2H)。

[0938] 实施例57：6-(3-氟苯基)-3-甲基-1-(哒嗪-3-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[0939]

[0940] 以类似于实施例6的方式，使用中间体28：6-(3-氟苯基)-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮和中间体2：3-(氯甲基)哒嗪制备标题化合物。MS(ESI)：C18H14FN5O的
质量计算值为335.1；m/z实测值为336.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.42(s,3H),
5.48(s,2H),7.11-7.28(m,1H),7.40-7.60(m,3H),7.60-7.79(m,2H),7.92(d,J＝2.08Hz,
1H),8.40(d,J＝1.85Hz,1H),9.15(dd,J＝4.28,2.20Hz,1H)。

[0941] 实施例58：6-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1-(4-吡啶基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[0942]

[0943] 以类似于实施例6的方式，使用中间体29：6-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮和4-(氯甲基)吡啶盐酸盐制备标题化合物。MS(ESI)：
C19H14F2N4O的质量计算值为352.1；m/z实测值为353.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.60
(s,3H),5.14(s,2H),7.06(d,J＝1.85Hz,1H),7.12-7.19(m,1H),7.19-7.23(m,2H),7.23-
7.32(m,3H),8.22(d,J＝1.85Hz,1H),8.38-8.86(m,2H)。

[0944] 实施例59：6-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1-(3-吡啶基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[0945]

[0946] 以类似于实施例6的方式，使用中间体29：6-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮和3-(氯甲基)吡啶盐酸盐制备标题化合物。MS(ESI)：
C19H14F2N4O的质量计算值为352.1；m/z实测值为353.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ
3.39(s,9H),5.18(s,2H),7.36(dd,J＝7.86,4.86Hz,1H),7.46-7.63(m,2H),7.68-7.90(m,
2H),7.97(d,J＝1.85Hz,1H),8.35(d,J＝1.85Hz,1H),8.48(dd,J＝4.74,1.50Hz,1H),8.67
(d,J＝1.85Hz,1H)。

[0947] 实施例60：6-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1-(嘧啶-5-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[0948]

[0949] 以类似于实施例6的方式，使用中间体29：6-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮和5-(氯甲基)嘧啶盐酸盐(中间体3)制备标题化合物。MS
(ESI)：C18H13F2N5O的质量计算值为353.1；m/z实测值为352.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.58(s,3H),5.15(s,2H),7.15-7.22(m,2H),7.27(s,3H),8.23(d,J＝1.85Hz,1H),8.80
(s,2H),9.20(s,1H)。MP＝184.9℃。

[0950] 实施例61：6-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1-(哒嗪-3-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[0951]

[0952] 以类似于实施例6的方式，使用中间体29：6-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮和中间体2：3-(氯甲基)哒嗪制备标题化合物。MS(ESI)：
C18H13F2N5O的质量计算值为353.1；m/z实测值为354.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ
3.41(s,3H),5.47(s,2H),7.42-7.59(m,2H),7.58-7.74(m,2H),7.74-7.85(m,1H),7.91(d,
J＝1.85Hz,1H),8.38(d,J＝1.85Hz,1H),9.15(dd,J＝4.39,2.08Hz,1H)。

[0953] 实施例62：6-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1-(2-吡啶基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[0954]

[0955] 以类似于实施例6的方式，使用6-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体29)和2-(氯甲基)吡啶盐酸盐制备标题化合物。MS(ESI)：
+ 1
C19H14F2N4O的质量计算值为352.1；质荷比实测值为[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.58(s,
3H),5.24(s,2H),7.19-7.26(m,3H),7.28-7.40(m,3H),7.68(td,J＝7.69,1.73Hz,1H),
8.19(d,J＝1.85Hz,1H),8.47-8.70(m,1H)。

[0956] 实施例63：6-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1-(吡嗪-2-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[0957]

[0958] 以类似于实施例6的方式，使用6-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体29)和2-(氯甲基)吡嗪(中间体1)制备标题化合物。MS(ESI)：
C18H13F2N5O的质量计算值为353.1；m/z实测值为354.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ
3.40(s,3H),5.35(s,2H),7.46-7.61(m,2H),7.72-7.84(m,1H),7.90(d,J＝1.85Hz,1H),
8.36(d,J＝1.85Hz,1H),8.47-8.64(m,2H),8.74(s,1H)。

[0959] 实施例64：6-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[0960]

[0961] 以类似于实施例6的方式，使用6-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体29)和2-(氯甲基)嘧啶盐酸盐制备标题化合物。MS(ESI)：
C18H13F2N5O的质量计算值为353.1；m/z实测值为354.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ
3.42(s,3H),5.37(s,2H),7.41(t,J＝4.97Hz,1H),7.45-7.64(m,2H),7.69-7.84(m,1H),
7.89(d,J＝1.85Hz,1H),8.37(d,J＝1.85Hz,1H),8.75(d,J＝4.86Hz,2H)。

[0962] 实施例65：6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[0963]

[0964] 以类似于实施例6的方式，使用6-(2,4-二氟-3-甲基苯基)-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体30)和2-(氯甲基)嘧啶制备标题化合物。MS(ESI)：
C19H15F2N5O的质量计算值为367.1；m/z实测值为368.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ
2.19(s,3H),3.37-3.59(m,3H),5.36(s,2H),7.15(t,J＝8.67Hz,1H),7.28-7.51(m,2H),
7.64(t,J＝1.44Hz,1H),8.14(t,J＝1.59Hz,1H),8.75(d,J＝4.91Hz,2H)。

[0965] 实施例66：6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-1-(4-吡啶基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[0966]

[0967] 以类似于实施例6的方式，使用：6-(2,4-二氟-3-甲基苯基)-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体30)和4-(氯甲基)吡啶盐酸盐制备标题化合物。MS
(ESI)：C20H16F2N4O的质量计算值为366.1；m/z实测值为367.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.20-2.28(m,3H),3.59(s,3H),5.12(s,2H),6.92(td,J＝8.55,1.39Hz,1H),7.08-7.16
(m,2H),7.18-7.23(m,2H),8.10-8.20(m,1H),8.54-8.63(m,2H)。

[0968] 实施例67：6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-1-(哒嗪-3-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[0969]

[0970] 以类似于实施例6的方式，使用：6-(2,4-二氟-3-甲基苯基)-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体30)和3-(氯甲基)哒嗪(中间体2)制备标题化合物。MS
(ESI)：C19H15F2N5O的质量计算值为367.1；m/z实测值为368.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-
d6)δ9.16(dd,J＝4.5,2.1Hz,1H),8.15(t,J＝1.6Hz,1H),7.72–7.63(m,3H),7.38(td,J＝
8.7,6.4Hz,1H),7.17(td,J＝8.7,1.3Hz,1H),5.45(s,2H),3.42(s,3H),2.20(t,J＝1.8Hz,
3H)。

[0971] 实施例68：6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-1-(2-吡啶基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[0972]

[0973] 以类似于实施例6的方式，使用：6-(2,4-二氟-3-甲基苯基)-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体30)和2-(氯甲基)吡啶盐酸盐制备标题化合物。MS
(ESI)：C20H16F2N4O的质量计算值为366.1；m/z实测值为367.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-
d6)δ2.20(s,3H),3.42(s,3H),5.23(s,2H),7.16(t,J＝8.44Hz,1H),7.28(dd,J＝7.40,
4.86Hz,1H),7.31-7.48(m,2H),7.57(t,J＝1.50Hz,1H),7.77(td,J＝7.69,1.73Hz,1H),
8.13(t,J＝1.62Hz,1H),8.47(d,J＝3.93Hz,1H)。

[0974] 实施例69：6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-1-(嘧啶-5-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[0975]

[0976] 以类似于实施例6的方式，使用：6-(2,4-二氟-3-甲基苯基)-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体30)和5-(氯甲基)嘧啶盐酸盐(中间体3)制备标题化
合物。MS(ESI)：C19H15F2N5O的质量计算值为367.1；m/z实测值为368.0[M+H]+。1H NMR
(500MHz,CDCl3)δ2.27(t,J＝1.73Hz,3H),3.58(s,3H),5.13(s,2H),6.95(td,J＝8.60,
1.30Hz,1H),7.16(td,J＝8.53,6.36Hz,1H),7.24(t,J＝1.88Hz,1H),8.06-8.28(m,1H),
8.80(s,2H),9.19(s,1H)。

[0977] 实施例70：6-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1-(嘧啶-4-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[0978]

[0979] 以类似于实施例7的方式，使用：6-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体29)制备标题化合物。MS(ESI)：C18H13F2N5O的质量计算值为
353.1；质荷比实测值为[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.42(s,3H),5.30(s,2H),7.47
(dd,J＝5.36,0.95Hz,1H),7.49-7.58(m,2H),7.75-7.83(m,1H),7.90(d,J＝2.21Hz,1H),
8.39(d,J＝1.89Hz,1H),8.75(d,J＝5.36Hz,1H),9.09(d,J＝1.26Hz,1H)。

[0980] 实施例71：6-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-1-(嘧啶-4-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[0981]

[0982] 以类似于实施例7的方式，使用：6-(4-氟-3-甲基苯基)-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体27)制备标题化合物。MS(ESI)：C19H16FN5O的质量计算值为
349.1；m/z实测值为349.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.29(d,J＝1.26Hz,3H),3.42
(s,3H),5.30(s,2H),7.13-7.29(m,1H),7.41-7.53(m,2H),7.59(dd,J＝7.41,2.05Hz,1H),
7.83(d,J＝1.89Hz,1H),8.31(d,J＝1.89Hz,1H),8.75(d,J＝5.36Hz,1H),9.09(d,J＝
1.58Hz,1H)。

[0983] 实施例72：6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-1-(嘧啶-4-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[0984]

[0985] 以类似于中间体27的方式，使用6-溴-3-甲基-1-(嘧啶-4-基甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体20)和2-(2,4-二氟-3-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,
2-二氧杂硼杂环戊烷(中间体8)制备标题化合物。MS(ESI)：C19H15F2N5O的质量计算值为
367.1；m/z实测值为368.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.20(s,3H),3.37-3.61(m,
3H),5.28(s,2H),7.16(t,J＝8.79Hz,1H),7.38(td,J＝8.67,6.70Hz,1H),7.47(dd,J＝
5.32,1.39Hz,1H),7.65(t,J＝1.62Hz,1H),8.15(t,J＝1.62Hz,1H),8.75(d,J＝5.32Hz,
1H),9.08(d,J＝1.39Hz,1H)。

[0986] 实施例73：6-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[0987]

[0988] 以类似于实施例8的方式，在步骤A中使用6-溴-3-甲基-1-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体23)且在步骤B中使用4-
溴-1,2-二氟苯制备标题化合物的。MS(ESI)：C17H13F2N5O2的质量计算值为357.1；m/z实测值
为358[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.23(d,J＝0.9Hz,1H),7.43(s,1H),7.37–7.29(m,
1H),7.25–7.20(m,2H),5.33(s,2H),3.56(s,3H),2.52(s,3H)。

[0989] 实施例74：3-甲基-1-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[0990]

[0991] 以类似于实施例8步骤B的方式，使用6-溴-3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体22)和(3-(三氟甲基)苯基)硼酸制备
标题化合物。MS(ESI)：C19H15F3N4O2的质量计算值为388.1；m/z实测值为389[M+H]+。1H NMR
(300MHz,CDCl3)δ8.26(d,J＝1.5Hz,1H),7.74(s,1H),7.72–7.52(m,3H),7.46(d,J＝
1.6Hz,1H),6.04(s,1H),5.15(s,2H),3.56(s,3H),2.38(s,3H)。

[0992] 实施例75：3-甲基-1-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[0993]

[0994] 以类似于实施例8步骤B的方式，使用6-溴-3-甲基-1-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体23)和(3-(三氟甲基)苯基)硼酸
制备标题化合物。MS(ESI)：C18H14F3N5O2的质量计算值为389.1；m/z实测值为390[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.29(d,J＝1.3Hz,1H),7.75(s,1H),7.73–7.54(m,3H),7.49(d,J＝
1.3Hz,1H),5.35(s,2H),3.57(s,3H),2.52(s,3H)。

[0995] 实施例76：3-甲基-1-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[0996]

[0997] 以类似于实施例8步骤B的方式，使用6-溴-3-甲基-1-((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体24)和(3-(三氟甲基)苯基)硼酸
制备标题化合物。MS(ESI)：C18H14F3N5O2的质量计算值为389.1；m/z实测值为390[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.31(d,J＝1.3Hz,1H),7.75(s,1H),7.71(d,J＝7.5Hz,1H),7.68–
7.55(m,2H),7.37(d,J＝1.3Hz,1H),5.35(s,2H),3.58(s,3H),2.38(s,3H)。

[0998] 实施例77：6-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[0999]

[1000] 以类似于实施例8的方式，在步骤A中使用中间体24：6-溴-3-甲基-1-((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮且在步骤B中使用4-溴-
1,2-二氟苯制备标题化合物的。MS(ESI)：C17H13F2N5O2的质量计算值为357.1；m/z实测值为
358.0[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.28(d,J＝1.4Hz,1H),7.40–7.34(m,1H),7.33(d,J
＝1.2Hz,1H),7.29(s,1H),7.28(d,J＝1.9Hz,1H),5.37(s,2H),3.60(s,3H),2.41(s,3H)。

[1001] 实施例78：N,N-二甲基-2-[3-甲基-6-(5-甲基-2-噻吩基)-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺。

[1002]

[1003] 以类似于实施例9的方式，使用5-甲基噻吩-2-硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：对于C16H18N4O2S的质量计算值为330.1；m/z实测值为331.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
8.31–8.25(d,J＝1.9Hz,1H),7.34–7.32(d,J＝1.8Hz,1H),7.09–7.04(d,J＝1.5Hz,1H),
6.88–6.84(m,1H),4.75–4.66(s,2H),3.55–3.49(s,3H),3.20–3.13(s,3H),3.03–2.96(s,
3H),2.32–2.24(d,J＝1.1Hz,3H)。

[1004] 实施例79：2-[6-(5-乙基-2-噻吩基)-3-甲基-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺。

[1005]

[1006] 以类似于实施例9的方式，使用5-乙基噻吩-2-硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：对+ 1
于C17H20N4O2S的质量计算值为344.1；m/z实测值为345.2[M+H] 。H NMR(400MHz,CDCl3)δ
8.27–8.24(d,J＝1.8Hz,1H),7.32–7.29(d,J＝1.9Hz,1H),7.07–7.03(d,J＝3.5Hz,1H),
6.77–6.73(m,1H),4.71–4.68(s,2H),3.55–3.48(s,3H),3.19–3.13(s,3H),3.01–2.96(s,
3H),2.90–2.81(m,2H),1.37–1.30(m,3H)。

[1007] 实施例80：N,N-二甲基-2-[3-甲基-6-(4-甲基-2-噻吩基)-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺。

[1008]

[1009] 以类似于实施例9的方式，使用4,4,5,5-四甲基-2-(4-甲基噻吩-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷和2-(6-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-N,
N-二甲基-乙酰胺(中间体15)制备标题化合物。MS(ESI)：对于C16H18N4O2S的质量计算值为
330.1；m/z实测值为331.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.30–8.27(d,J＝1.9Hz,1H),
7.35–7.31(d,J＝1.9Hz,1H),7.08–7.04(d,J＝1.4Hz,1H),6.88–6.84(m,1H),4.76–4.66
(s,2H),3.55–3.49(s,3H),3.20–3.14(s,3H),3.04–2.96(s,3H),2.33–2.25(d,J＝1.1Hz,
3H)。

[1010] 实施例81：1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-(5-氟-2-噻吩基)-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1011]

[1012] 以类似于实施例9的方式，使用1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-溴-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体16)和2-(5-氟-2-噻吩基)-4,4,5,5-
四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷制备标题化合物。MS(ESI)：C16H15FN4O2S的质量计算值为
346.1；m/z实测值为346.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.19–8.17(d,J＝1.9Hz,1H),
7.36–7.33(d,J＝1.9Hz,1H),6.85–6.82(m,1H),6.48–6.45(m,1H),4.50–4.45(s,2H),
4.35–4.28(m,2H),4.12–4.06(m,2H),3.53–3.50(s,3H),2.41–2.31(m,2H)。

[1013] 实施例82：2-[6-(5-氟-2-噻吩基)-3-甲基-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺。

[1014]

[1015] 以类似于实施例9的方式，使用2-(5-氟-2-噻吩基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷和2-(6-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-N,N-
二甲基-乙酰胺(中间体15)制备标题化合物。MS(ESI)：C15H15FN4O2S的质量计算值为334.1；
m/z实测值为334.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.19–8.17(d,J＝1.9Hz,1H),7.25–7.24
(d,J＝1.9Hz,1H),6.84–6.81(m,1H),6.47–6.44(dd,J＝4.1,1.9Hz,1H),4.72–4.69(s,
2H),3.53–3.50(s,3H),3.19–3.15(s,3H),3.02–2.97(s,3H)。

[1016] 实施例83：1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-(5-氟-2-噻吩基)-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1017]

[1018] 以类似于实施例9的方式，使用6-溴-1-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体18)和2-(5-氟-2-噻吩基)-4,
4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷制备标题化合物。MS(ESI)：C16H14F2N4O2S的质量计
+ 1
算值为364.1；m/z实测值为364.9[M+H]。H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.21–8.19(d,J＝1.9Hz,
1H),7.35–7.32(d,J＝1.9Hz,1H),6.86–6.83(m,1H),6.48–6.45(m,1H),5.45–5.27(m,1H),
4.66–4.11(m,6H),3.52–3.51(s,3H)。

[1019] 实施例84：3-甲基-1-(哒嗪-3-基甲基)-6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1020]

[1021] 以类似于实施例9的方式，使用6-溴-3-甲基-1-(哒嗪-3-基甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体19)和(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)硼酸制备标题化合物。
MS(ESI)：C17H12F3N5OS的质量计算值为391.1；m/z实测值为391.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,
CDCl3)δ9.20–9.12(d,J＝4.6Hz,1H),8.32–8.27(d,J＝1.4Hz,1H),7.67–7.62(d,J＝
8.3Hz,1H),7.57–7.53(d,J＝1.9Hz,1H),7.53–7.46(m,1H),7.43–7.39(s,1H),7.21–7.13
(s,1H),5.46–5.41(s,2H),3.58–3.51(s,3H)。

[1022] 实施例85：6-(5-氟-2-噻吩基)-3-甲基-1-(哒嗪-3-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1023]

[1024] 以类似于实施例9的方式，使用6-溴-3-甲基-1-(哒嗪-3-基甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体19)和2-(5-氟-2-噻吩基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧
杂硼杂环戊烷制备标题化合物。MS(ESI)：C16H12FN5OS的质量计算值为341.1；m/z实测值为
341.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.18–9.12(m,1H),8.19–8.12(d,J＝1.9Hz,1H),
7.66–7.58(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.51–7.46(dd,J＝8.5,4.9Hz,1H),7.46–7.42(d,J＝
1.9Hz,1H),6.83–6.79(m,1H),6.48–6.42(m,1H),5.47–5.39(s,2H),3.56–3.51(s,3H)。

[1025] 实施例86：1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-6-(4-甲基噻唑-2-基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1026]

[1027] 以类似于实施例9的方式，使用6-溴-1-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体18)和4-甲基噻唑-2-基硼酸
频哪醇酯制备标题化合物。MS(ESI)：C16H16FN5O2S的质量计算值为361.1；m/z实测值为361.9
[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.59–8.56(d,J＝1.8Hz,1H),7.86–7.80(d,J＝1.8Hz,1H),
6.91–6.84(m,1H),5.46–5.26(m,1H),4.65–4.11(m,6H),3.56–3.51(s,3H),2.54–2.46(d,J
＝1.0Hz,3H)。

[1028] 实施例87：1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-(5-乙基-2-噻吩基)-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1029]

[1030] 以类似于实施例9的方式，使用1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-溴-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体16)和5-乙基噻吩-2-硼酸制备标题
化合物。MS(ESI)：对于C18H20N4O2S的质量计算值为356.1；m/z实测值为356.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.28–8.25(d,J＝1.9Hz,1H),7.42–7.38(d,J＝1.9Hz,1H),7.09–7.05(d,
J＝3.5Hz,1H),6.78–6.74(m,1H),4.51–4.44(s,2H),4.32–4.25(m,2H),4.13–4.04(m,2H),
3.53–3.49(s,3H),2.90–2.82(m,2H),2.39–2.29(m,2H),1.36–1.30(m,3H)。

[1031] 实施例88：6-(5-乙基-2-噻吩基)-1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1032]

[1033] 以类似于实施例9的方式，使用6-溴-1-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体18)和5-乙基噻吩-2-硼酸制
备标题化合物。MS(ESI)：C18H19FN4O2S的质量计算值为374.1；m/z实测值为374.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.31–8.26(d,J＝1.9Hz,1H),7.41–7.36(d,J＝1.9Hz,1H),7.10–7.05
(d,J＝3.5Hz,1H),6.79–6.72(m,1H),5.43–5.22(m,1H),4.64–4.09(m,6H),3.52–3.50(s,
3H),2.90–2.81(m,2H),1.36–1.29(t,J＝7.5Hz,3H)。

[1034] 实施例89：1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-[5-(羟甲基)-2-噻吩基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1035]

[1036] 以类似于实施例9的方式，使用1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-溴-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体16)和(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-
二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噻吩-2-基)甲醇类]制备标题化合物。MS(ESI)：对于C17H18N4O3S的
+ 1
质量计算值为358.1；m/z实测值为358.9[M+H] 。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28–8.25(d,J
＝1.9Hz,1H),7.74–7.71(d,J＝2.0Hz,1H),7.33–7.30(d,J＝3.6Hz,1H),6.99–6.96(m,
1H),5.55–5.49(m,1H),4.66–4.62(m,2H),4.62–4.56(s,2H),4.33–4.26(m,2H),3.95–3.88
(m,2H),3.38–3.35(s,3H),2.36–2.23(m,2H)。

[1037] 实施例90：1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-[5-(羟甲基)-2-噻吩基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1038]

[1039] 以类似于实施例9的方式，使用6-溴-1-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体18)和(5-(4,4,5,5-四甲基-
1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噻吩-2-基)甲醇制备标题化合物。MS(ESI)：C17H17FN4O3S的
质量计算值为376.1；m/z实测值为376.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28–8.26(d,J
＝1.9Hz,1H),7.73–7.70(d,J＝2.0Hz,1H),7.33–7.29(d,J＝3.6Hz,1H),6.98–6.96(m,
1H),5.58–5.37(m,2H),4.70–4.58(m,5H),4.48–4.34(m,1H),4.32–4.20(m,1H),4.04–3.90
(m,1H),3.39–3.35(s,3H)。

[1040] 实施例91：2-[6-[5-(羟甲基)-2-噻吩基]-3-甲基-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺。

[1041]

[1042] 以类似于实施例9的方式，使用(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噻吩-2-基)甲醇和2-(6-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-
基)-N,N-二甲基-乙酰胺(中间体15)制备标题化合物。MS(ESI)：对于C16H18N4O3S的质量计算
+ 1
值为346.1；m/z实测值为347.0[M+H]。HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28–8.24(d,J＝1.9Hz,
1H),7.75–7.71(d,J＝2.0Hz,1H),7.32–7.27(d,J＝3.6Hz,1H),6.99–6.94(d,J＝3.6Hz,
1H),5.54–5.48(t,J＝5.7Hz,1H),4.87–4.80(s,2H),4.68–4.59(m,2H),3.40–3.34(s,3H),
3.15–3.06(s,3H),2.89–2.81(s,3H)。

[1043] 实施例92：1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-6-[2-(三氟甲基)-3-噻吩基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1044]

[1045] 以类似于实施例10的方式，使用3-溴-2-(三氟甲基)噻吩和6-溴-1-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体18)
制备标题化合物。MS(ESI)：C17H14F4N4O2S的质量计算值为414.1；m/z实测值为414.9[M+H]+。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.17–8.11(d,J＝1.9Hz,1H),7.53–7.50(d,J＝5.1Hz,1H),7.36–
7.32(d,J＝1.9Hz,1H),7.12–7.08(dd,J＝4.5,1.7Hz,1H),5.44–5.26(m,1H),4.64–4.11
(m,6H),3.58–3.51(s,3H)。

[1046] 实施例93：1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-[5-(二氟甲基)-2-噻吩基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1047]

[1048] 以类似于实施例10的方式，使用1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-溴-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体16)制备标题化合物。MS(ESI)：
C17H16F2N4O2S的质量计算值为378.1；m/z实测值为378.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ
8.33–8.27(d,J＝2.0Hz,1H),7.47–7.40(d,J＝2.1Hz,1H),7.26–7.24(m,1H),7.21–7.15
(m,1H),6.96–6.68(t,J＝56.1Hz,1H),4.53–4.43(s,2H),4.38–4.25(m,2H),4.12–4.05(m,
2H),3.55–3.50(s,3H),2.43–2.26(m,2H)。

[1049] 实施例94：2-[6-[5-(二氟甲基)-2-噻吩基]-3-甲基-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺。

[1050]

[1051] 以类似于实施例10的方式，使用2-(6-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-N,N-二甲基-乙酰胺(中间体15)制备标题化合物。MS(ESI)：
C16H16F2N4O2S的质量计算值为366.1；m/z实测值为366.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ
8.33–8.28(d,J＝1.9Hz,1H),7.35–7.31(d,J＝1.9Hz,1H),7.26–7.24(m,1H),7.18–7.15
(m,1H),6.95–6.70(m,1H),4.75–4.68(s,2H),3.56–3.50(s,3H),3.20–3.14(s,3H),3.02–
2.96(s,3H)。

[1052] 实施例95：1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-6-[2-(三氟甲基)-3-噻吩基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1053]

[1054] 以类似于实施例10的方式，使用3-溴-2-(三氟甲基)噻吩和1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-溴-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体16)制备
标题化合物。MS(ESI)：C17H15F3N4O2S的质量计算值为396.1；m/z实测值为396.9[M+H]+。1H
NMR(500MHz,CDCl3)δ8.15–8.10(d,J＝1.8Hz,1H),7.52–7.49(d,J＝5.1Hz,1H),7.36–7.32
(d,J＝1.8Hz,1H),7.12–7.08(m,1H),4.50–4.43(s,2H),4.33–4.27(m,2H),4.11–4.04(m,
2H),3.56–3.51(s,3H),2.39–2.29(m,2H)。

[1055] 实施例96：N,N-二甲基-2-[3-甲基-2-氧代-6-[2-(三氟甲基)-3-噻吩基]咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺。

[1056]

[1057] 以类似于实施例10的方式，使用3-溴-2-(三氟甲基)噻吩和2-(6-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-N,N-二甲基-乙酰胺(中间体15)制备标题化
合物。MS(ESI)：C16H15F3N4O2S的质量计算值为384.1；m/z实测值为384.9[M+H]+。1H NMR
(500MHz,CDCl3)δ8.14–8.09(d,J＝1.8Hz,1H),7.52–7.48(d,J＝5.1Hz,1H),7.26–7.25(d,
J＝2.2Hz,1H),7.12–7.07(m,1H),4.73–4.68(s,2H),3.57–3.51(s,3H),3.18–3.13(s,3H),
3.00–2.94(s,3H)。

[1058] 实施例97：2-[6-[5-(二氟甲基)-3-噻吩基]-3-甲基-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺。

[1059]

[1060] 以类似于实施例10的方式，使用4-溴-2-(二氟甲基)-噻吩和2-(6-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-N,N-二甲基-乙酰胺(中间体15)制备标题
化合物。MS(ESI)：C16H16F2N4O2S的质量计算值为366.1；m/z实测值为366.9[M+H]+。1H NMR
(500MHz,CDCl3)δ8.27–8.26(d,J＝1.8Hz,1H),7.52–7.50(m,2H),7.35–7.34(d,J＝1.9Hz,
1H),6.99–6.75(t,J＝56.1Hz,1H),4.74–4.71(s,2H),3.55–3.52(s,3H),3.19–3.16(s,
3H),3.01–2.98(s,3H)。

[1061] 实施例98：1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-[5-(二氟甲基)-3-噻吩基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1062]

[1063] 以类似于实施例10的方式，使用4-溴-2-(二氟甲基)-噻吩和1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-溴-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体16)制
+ 1
备标题化合物。MS(ESI)：C17H16F2N4O2S的质量计算值为378.1；m/z实测值为378.9[M+H]。H
NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28–8.27(d,J＝1.8Hz,1H),7.55–7.51(m,2H),7.45–7.43(d,J＝
1.8Hz,1H),7.02–6.72(m,1H),4.52–4.47(s,2H),4.36–4.29(m,2H),4.12–4.05(m,2H),
3.54–3.51(s,3H),2.41–2.30(m,2H)。

[1064] 实施例99：6-[5-(二氟甲基)-3-噻吩基]-1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1065]

[1066] 以类似于实施例10的方式，使用4-溴-2-(二氟甲基)-噻吩和6-溴-1-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体
18)制备标题化合物。MS(ESI)：C17H15F3N4O2S的质量计算值为396.1；m/z实测值为369.9[M+
+ 1
H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30–8.28(d,J＝1.7Hz,1H),7.54–7.51(m,2H),7.44–7.42(d,
J＝1.8Hz,1H),7.03–6.71(m,1H),5.46–5.25(d,J＝56.3Hz,1H),4.70–4.10(m,6H),3.56–
3.51(s,3H)。

[1067] 实施例100：6-[5-(二氟甲基)-2-噻吩基]-3-甲基-1-(哒嗪-3-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1068]

[1069] 以类似于实施例10的方式，使用6-溴-3-甲基-1-(哒嗪-3-基甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体19)制备标题化合物。MS(ESI)：C17H13F2N5OS的质量计算值
为373.1；m/z实测值为373.9[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.18–9.13(m,1H),8.31–8.28
(d,J＝1.9Hz,1H),7.66–7.62(m,1H),7.55–7.53(d,J＝1.9Hz,1H),7.51–7.47(m,1H),
7.26–7.23(m,1H),7.18–7.15(m,1H),6.98–6.67(m,1H),5.45–5.42(s,2H),3.56–3.53(s,
3H)。

[1070] 实施例101：N,N-二甲基-2-[3-甲基-2-氧代-6-[5-(三氟甲基)-3-噻吩基]咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺。

[1071]

[1072] 以类似于实施例10的方式，使用4-溴-2-(三氟甲基)噻吩和2-(6-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-N,N-二甲基-乙酰胺(中间体15)制备标题化
合物。MS(ESI)：C16H15F3N4O2S的质量计算值为384.1；m/z实测值为384.9[M+H]+。1H NMR
(500MHz,CDCl3)δ8.27–8.25(d,J＝1.8Hz,1H),7.67–7.64(m,1H),7.56–7.53(d,J＝1.6Hz,
1H),7.35–7.32(d,J＝1.9Hz,1H),4.75–4.72(s,2H),3.55–3.53(s,3H),3.19–3.17(s,3H),
3.01–2.98(s,3H)。

[1073] 实施例102：1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-6-[5-(三氟甲基)-3-噻吩基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1074]

[1075] 以类似于实施例10的方式，使用4-溴-2-(三氟甲基)噻吩和6-溴-1-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体18)
制备标题化合物。MS(ESI)：C17H14F4N4O2S的质量计算值为414.1；m/z实测值为441.9[M+H]+。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.29–8.27(d,J＝1.8Hz,1H),7.68–7.66(m,1H),7.57–7.55(d,J＝
1.6Hz,1H),7.44–7.41(d,J＝1.9Hz,1H),5.45–5.26(m,1H),4.68–4.10(m,6H),3.54–3.53
(s,3H)。

[1076] 实施例103：3-甲基-1-(哒嗪-3-基甲基)-6-[5-(三氟甲基)-3-噻吩基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1077]

[1078] 以类似于实施例10的方式，使用4-溴-2-(三氟甲基)噻吩和6-溴-3-甲基-1-(哒嗪-3-基甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体19)制备标题化合物。MS
(ESI)：C17H12F3N5OS的质量计算值为391.1；m/z实测值为391.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,
CDCl3)δ9.17–9.13(m,1H),8.28–8.23(d,J＝1.9Hz,1H),7.68–7.65(m,1H),7.65–7.63(m,
1H),7.55–7.53(m,2H),7.51–7.48(m,1H),5.48–5.41(s,2H),3.61–3.53(s,3H)。

[1079] 实施例104：1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-6-[5-(三氟甲基)-3-噻吩基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1080]

[1081] 以类似于实施例10的方式，使用4-溴-2-(三氟甲基)噻吩和1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-溴-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体16)制备
标题化合物。MS(ESI)：C17H15F3N4O2S的质量计算值为396.1；m/z实测值为397.1[M+H]+。1H
NMR(500MHz,CDCl3)δ8.31–8.20(s,1H),7.71–7.63(s,1H),7.59–7.52(s,1H),7.49–7.41
(s,1H),4.58–4.42(s,2H),4.40–4.26(m,2H),4.18–4.01(m,2H),3.73–3.38(s,3H),2.45–
2.27(m,2H)。

[1082] 实施例105：1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-(5-环丙基-2-噻吩基)-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1083]

[1084] 以类似于实施例10的方式，使用2-溴-5-(环丙基)噻吩和1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-溴-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体16)制备
标题化合物。MS(ESI)：对于C19H20N4O2S的质量计算值为368.1；m/z实测值为369.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.26–8.23(d,J＝1.8Hz,1H),7.39–7.37(d,J＝1.9Hz,1H),7.05–7.01
(d,J＝3.6Hz,1H),6.75–6.71(m,1H),4.50–4.44(s,2H),4.32–4.24(m,2H),4.12–4.05(m,
2H),3.52–3.49(s,3H),2.38–2.28(m,2H),2.12–2.04(m,1H),1.05–0.97(m,2H),0.80–0.72
(m,2H)。

[1085] 实施例106：6-(5-环丙基-2-噻吩基)-1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1086]

[1087] 以类似于实施例10的方式，使用2-溴-5-(环丙基)噻吩和6-溴-1-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体18)制
备标题化合物。MS(ESI)：C19H19FN4O2S的质量计算值为386.1；m/z实测值为387.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.28–8.24(d,J＝1.9Hz,1H),7.39–7.34(d,J＝1.9Hz,1H),7.06–7.00
(d,J＝3.6Hz,1H),6.76–6.71(m,1H),5.43–5.26(m,1H),4.62–4.11(m,6H),3.55–3.47(s,
3H),2.14–2.03(m,1H),1.04–0.98(m,2H),0.79–0.74(m,2H)。

[1088] 实施例107：1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-6-[2-(三氟甲基)噻唑-4-基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1089]

[1090] 以类似于实施例10的方式，使用4-溴-2-(三氟甲基)-1,3-噻唑和1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-溴-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体16)
制备标题化合物。MS(ESI)：C16H14F3N5O2S的质量计算值为397.1；m/z实测值为397.9[M+H]+。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.58–8.55(d,J＝1.8Hz,1H),7.83–7.79(d,J＝1.9Hz,1H),7.71–
7.67(s,1H),4.54–4.49(s,2H),4.38–4.29(m,2H),4.11–4.05(m,2H),3.55–3.52(s,3H),
2.43–2.31(m,2H)。

[1091] 实施例108：N,N-二甲基-2-[3-甲基-2-氧代-6-[2-(三氟甲基)噻唑-4-基]咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺。

[1092]

[1093] 以类似于实施例10的方式，使用4-溴-2-(三氟甲基)-1,3-噻唑和2-(6-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-N,N-二甲基-乙酰胺(中间体15)制备
标题化合物。MS(ESI)：C15H14F3N5O2S的质量计算值为385.1；m/z实测值为385.9[M+H]+。1H
NMR(500MHz,CDCl3)δ8.56–8.51(d,J＝1.8Hz,1H),7.76–7.70(d,J＝1.8Hz,1H),7.70–7.66
(s,1H),4.78–4.72(s,2H),3.56–3.51(s,3H),3.19–3.15(s,3H),3.01–2.96(s,3H)。

[1094] 实施例109：1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-6-[2-(三氟甲基)噻唑-4-基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1095]

[1096] 以类似于实施例10的方式，使用4-溴-2-(三氟甲基)-1,3-噻唑和6-溴-1-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间
体18)制备标题化合物。MS(ESI)：C16H13F4N5O2S的质量计算值为415.1；m/z实测值为415.9[M
+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.59–8.55(d,J＝1.8Hz,1H),7.84–7.79(d,J＝1.8Hz,1H),
7.73–7.68(s,1H),5.46–5.29(m,1H),4.67–4.11(m,6H),3.56–3.51(s,3H)。

[1097] 实施例110：2-[6-(5-环丙基-2-噻吩基)-3-甲基-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺。

[1098]

[1099] 以类似于实施例10的方式，使用2-溴-5-(环丙基)噻吩和2-(6-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-N,N-二甲基-乙酰胺(中间体15)制备标题化
合物。MS(ESI)：对于C18H20N4O2S的质量计算值为356.1；m/z实测值为356.9[M+H]+。1H NMR
(500MHz,CDCl3)δ8.26–8.22(d,J＝1.8Hz,1H),7.31–7.28(d,J＝1.9Hz,1H),7.03–6.99(d,
J＝3.6Hz,1H),6.75–6.70(m,1H),4.72–4.67(s,2H),3.53–3.50(s,3H),3.18–3.14(s,3H),
3.00–2.96(s,3H),2.12–2.03(m,1H),1.03–0.97(m,2H),0.78–0.73(m,2H)。

[1100] 实施例111：1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-6-[5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-2-噻吩基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1101]

[1102] 以类似于实施例10的方式，使用2-溴-5-五氟乙基-噻吩和1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-溴-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体16)制备
标题化合物。MS(ESI)：C18H15F5N4O2S的质量计算值为446.1；m/z实测值为446.9[M+H]+。1H
NMR(500MHz,CDCl3)δ8.32–8.29(d,J＝1.9Hz,1H),7.46–7.43(d,J＝1.9Hz,1H),7.42–7.39
(m,1H),7.26–7.22(m,1H),4.52–4.46(s,2H),4.37–4.31(m,2H),4.12–4.06(m,2H),3.56–
3.50(s,3H),2.43–2.31(m,2H)。

[1103] 实施例112：1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-6-(2-甲基噻唑-5-基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1104]

[1105] 以类似于实施例10的方式，使用5-溴-2-甲基噻唑和1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-溴-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体16)制备标题化
+ 1
合物。MS(ESI)：对于C16H17N5O2S的质量计算值为343.1；m/z实测值为343.9[M+H] 。H NMR
(400MHz,CDCl3)δ8.23–8.17(d,J＝2.0Hz,1H),7.77–7.71(s,1H),7.41–7.35(d,J＝2.0Hz,
1H),4.52–4.41(s,2H),4.39–4.28(m,2H),4.15–4.03(m,2H),3.58–3.47(s,3H),2.81–2.64
(s,3H),2.44–2.30(m,2H)。

[1106] 实施例113：1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-6-(2-甲基噻唑-5-基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1107]

[1108] 以类似于实施例10的方式，使用5-溴-2-甲基噻唑和6-溴-1-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体18)制备
标题化合物。MS(ESI)：C16H16FN5O2S的质量计算值为361.1；质荷比实测值为[M+H]+。1H NMR
(400MHz,CDCl3)δ8.24–8.17(d,J＝1.9Hz,1H),7.76–7.72(s,1H),7.39–7.36(d,J＝1.9Hz,
1H),5.48–5.23(m,1H),4.68–4.08(m,6H),3.56–3.48(s,3H),2.80–2.71(s,3H)。

[1109] 实施例114：N,N-二甲基-2-[3-甲基-6-(2-甲基噻唑-5-基)-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺。

[1110]

[1111] 以类似于实施例10的方式，使用5-溴-2-甲基噻唑和2-(6-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-N,N-二甲基-乙酰胺(中间体15)制备标题化合物。
MS(ESI)：对于C15H17N5O2S的质量计算值为331.1；m/z实测值为332.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23–8.18(d,J＝1.9Hz,1H),7.75–7.69(s,1H),7.30–7.27(d,J＝1.9Hz,1H),
4.76–4.67(s,2H),3.56–3.47(s,3H),3.20–3.12(s,3H),3.04–2.96(s,3H),2.78–2.69(s,
3H)。

[1112] 实施例115：1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-6-[2-(三氟甲基)噻唑-5-基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1113]

[1114] 以类似于实施例10的方式，使用5-溴-2-(三氟甲基)噻唑和1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-溴-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体16)制备
标题化合物。MS(ESI)：C16H14F3N5O2S的质量计算值为397.1；m/z实测值为397.9[M+H]+。1H
NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29–8.25(d,J＝1.9Hz,1H),8.04–8.01(m,1H),7.46–7.43(d,J＝
2.0Hz,1H),4.52–4.45(s,2H),4.40–4.31(m,2H),4.14–4.04(m,2H),3.58–3.46(s,3H),
2.45–2.30(m,2H)。

[1115] 实施例116：1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-6-[2-(三氟甲基)噻唑-5-基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1116]

[1117] 以类似于实施例10的方式，使用5-溴-2-(三氟甲基)噻唑和6-溴-1-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-(氧代乙基)-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体18)
制备标题化合物。MS(ESI)：C16H13F4N5O2S的质量计算值为415.1；m/z实测值为415.9[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31–8.28(d,J＝1.9Hz,1H),8.05–8.01(m,1H),7.46–7.41(d,J＝
1.9Hz,1H),5.48–5.26(m,1H),4.71–4.08(m,6H),3.57–3.50(s,3H)。

[1118] 实施例117：1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-[4-(二氟甲基)-2-噻吩基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1119]

[1120] 以类似于实施例10的方式，使用4-溴-2-(二氟甲基)-噻吩和1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-溴-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体16)制
+ 1
备标题化合物。MS(ESI)：C17H16F2N4O2S的质量计算值为378.1；m/z实测值为378.9[M+H]。H
NMR(500MHz,CDCl3)δ8.30–8.28(d,J＝1.9Hz,1H),7.51–7.47(m,1H),7.45–7.41(d,J＝
1.9Hz,1H),7.35–7.32(d,J＝1.3Hz,1H),6.81–6.54(m,1H),4.51–4.45(s,2H),4.37–4.29
(m,2H),4.13–4.06(m,2H),3.55–3.48(s,3H),2.41–2.30(m,2H)。

[1121] 实施例118：6-[4-(二氟甲基)-2-噻吩基]-1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1122]

[1123] 以类似于实施例10的方式，使用4-溴-2-(二氟甲基)-噻吩和6-溴-1-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体
18)制备标题化合物。MS(ESI)：C17H15F3N4O2S的质量计算值为396.1；m/z实测值为396.9[M+
+ 1
H]。H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.33–8.29(d,J＝1.9Hz,1H),7.52–7.48(m,1H),7.45–7.41(d,
J＝1.9Hz,1H),7.36–7.32(s,1H),6.81–6.54(m,1H),5.46–5.26(m,1H),4.68–4.13(m,6H),
3.55–3.48(s,3H)。

[1124] 实施例119：N,N-二甲基-2-[3-甲基-2-氧代-6-[2-(三氟甲基)噻唑-5-基]咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺。

[1125]

[1126] 以类似于实施例10的方式，使用5-溴-2-(三氟甲基)噻唑和2-(6-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-N,N-二甲基-乙酰胺(中间体15)制备标题化
合物。MS(ESI)：C15H14F3N5O2S的质量计算值为385.1；m/z实测值为385.9[M+H]+。1H NMR
(400MHz,CDCl3)δ8.29–8.26(d,J＝1.9Hz,1H),8.03–8.00(m,1H),7.33–7.31(d,J＝1.9Hz,
1H),4.76–4.71(s,2H),3.56–3.51(s,3H),3.20–3.16(s,3H),3.02–2.97(s,3H)。

[1127] 实施例120：1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-甲基-6-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮-7-D及其三氟乙酸盐。

[1128]

[1129] 步骤A：1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-7-氯-3-甲基-6-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。以类似于中间体26步骤A的方式，使
用1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-溴-7-氯-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-2-酮(中间体17)和(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)硼酸，无H2O制备标题化合物。

[1130] 步骤B：1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-甲基-6-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮-7-D及其三氟乙酸盐。向1-(2-(氮杂环丁
烷-1-基)-2-氧代乙基)-7-氯-3-甲基-6-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并
[4,5-b]吡啶-2-酮(7mg，0.02mmol)的CD3OD(1mL)和EtOAc(1mL)的混合物的溶液中加入Pd/
C(10％碳载，干燥，1mg，0.0008mmol)并且在D2(99.8原子％D，1atm，气球)气氛下在室温下
搅拌反应混合物。1天后，将反应混合物通过过滤并用EtOAc然后用MeOH冲洗。除去
挥发物，得到标题化合物，为游离碱。纯化粗物质(方法C，使用Sunfire C18OBD柱)，得到标
题化合物(4.8mg，0.009mmol，57％)。MS(ESI)：C17H15F3N4O2S的质量计算值为397.1；m/z实测+ 1
值为397.9[M+H]。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(s,1H),7.79–7.76(m,1H),7.61–7.58(m,
1H),4.60(s,2H),4.30(t,J＝7.6Hz,2H),3.91(t,J＝7.7Hz,2H),3.38(s,3H),2.34–2.25
(m,2H)。

[1131] 实施例121：N,N-二甲基-2-[3-甲基-2-氧代-6-[5-(三氘甲氧基甲基)-2-噻吩基]咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺。

[1132]

[1133] 在氮气氛下将2-[6-[5-(羟甲基)-2-噻吩基]-3-甲基-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺(实施例91，38mg，0.11mmol)加入至NaH(6.5mg，0.17mmol)的
DMF(1mL)悬浮液中。10分钟后，在室温下将碘甲烷-D3(21mg，0.14mmol)加入反应混合物中，
并将反应在室温下搅拌16小时。然后，将反应混合物用水猝灭并用EtOAc(3×20mL)萃取。将
合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过碱性HPLC(方法A)纯化粗物质，得到标题
化合物(19mg，47％)。MS(ESI)：C17H17D3N4O3S的质量计算值为363.1；m/z实测值为364.0[M+
H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.32–8.25(d,J＝2.0Hz,1H),7.35–7.30(d,J＝2.0Hz,1H),
7.13–7.06(d,J＝3.6Hz,1H),6.98–6.93(d,J＝3.6Hz,1H),4.75–4.65(s,2H),4.63–4.58
(s,2H),3.57–3.49(s,3H),3.20–3.14(s,3H),3.02–2.97(s,3H)。

[1134] 实施例122：1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-6-[5-(三氘甲氧基甲基)-2-噻吩基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1135]

[1136] 以类似于实施例121的方式，使用1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(5-(羟甲基)噻吩-2-基)-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(实施例89)制备标
题化合物。MS(ESI)：C18H17D3N4O3S的质量计算值为375.1；m/z实测值为376.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32–8.28(d,J＝1.9Hz,1H),7.44–7.39(d,J＝1.9Hz,1H),7.14–7.09(d,
J＝3.6Hz,1H),7.00–6.94(m,1H),4.64–4.57(d,J＝0.8Hz,2H),4.50–4.46(s,2H),4.36–
4.26(m,2H),4.14–4.04(m,2H),3.56–3.47(s,3H),2.43–2.27(m,2H)。

[1137] 实施例123：1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-6-[5-(三氘甲氧基甲基)-2-噻吩基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1138]

[1139] 以类似于实施例121的方式，使用1-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(5-(羟甲基)噻吩-2-基)-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(实施例90)制备
+ 1
标题化合物。MS(ESI)：C18H16D3FN4O3S的质量计算值为393.1；m/z实测值为393.9[M+H]。H
NMR(500MHz,CDCl3)δ8.32–8.29(d,J＝1.9Hz,1H),7.44–7.39(d,J＝1.9Hz,1H),7.15–7.09
(d,J＝3.6Hz,1H),7.01–6.95(m,1H),5.44–5.24(m,1H),4.65–4.13(m,8H),3.56–3.48(s,
3H)。

[1140] 实施例124：1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-甲基-6-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮-7-t及其三氟乙酸盐。

[1141]

[1142] 向1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-7-氯-3-甲基-6-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(实施例120，步骤A的产物，4.3mg)的DMF
(0.3mL)溶液中加入10％Pd/C(3mg)、DIPEA(0.02mL)。将混合物在760mmHg氚气下搅拌90分
钟。将粗产物溶解在乙醇中并过滤。在减压下除去不稳定的氚。将该过程重复2次，得到标题
化合物的游离碱。纯化(HPLC-C18柱，流动相：梯度A：0.1％TFA，B：100％ACN：A至100％B，60分钟，流速6mL/min，U.V.＝241nm)，得到标题化合物。

[1143] 实施例125：1-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-6-(4-甲基-2-噻吩基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1144]

[1145] 以类似于实施例11的方式，在步骤B中使用4,4,5,5-四甲基-2-(4-甲基噻吩-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷制备标题化合物。MS(ESI)：C16H14N4O2S的质量计算值为
326.1；m/z实测值为327.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMF-d7)δ11.79(s,1H),8.25(d,J＝
1.9Hz,1H),7.78(d,J＝1.9Hz,1H),7.34(d,J＝1.4Hz,1H),7.14(p,J＝1.1Hz,1H),6.25(d,
J＝1.0Hz,1H),5.24(s,2H),2.40(d,J＝1.0Hz,3H),2.26(d,J＝1.1Hz,3H)。

[1146] 实施例126：1-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-6-(邻甲苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1147]

[1148] 以类似于实施例11的方式，在步骤B中使用邻甲苯基硼酸制备标题化合物.MS(ESI)：C18H16N4O2的质量计算值为320.1；m/z实测值为321.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ
9.97(s,1H),8.03(d,J＝1.8Hz,1H),7.32–7.26(m,3H),7.26–7.17(m,2H),6.04(t,J＝
0.9Hz,1H),5.10(s,2H),2.38(d,J＝0.9Hz,3H),2.24(s,3H)。

[1149] 实施例127：1-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-6-(4-甲基-2-噻吩基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1150]

[1151] 以类似于实施例11的方式，在步骤A中使用5-(氯甲基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑且在步骤B中使用(4-甲基噻吩-2-基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C15H13N5O2S的质量计算
值为327.1；m/z实测值为328.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.47(s,1H),8.44–8.24(m,
1H),7.43–7.29(m,1H),7.14–7.04(m,1H),6.96–6.84(m,1H),5.31(s,2H),2.39(s,3H),
2.30(s,3H)。

[1152] 实施例128：6-(4-氟苯基)-1-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1153]

[1154] 以类似于实施例11的方式，在步骤A中使用3-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑且在步骤B中使用4-氟苯基硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C17H14FN5O的质量计算值为323.1。m/z实测
值为324.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.04(d,J＝1.8Hz,1H),7.70(d,J＝1.8Hz,1H),
7.52–7.42(m,2H),7.31(d,J＝2.3Hz,1H),7.22–7.14(m,2H),6.27(d,J＝2.3Hz,1H),5.12
(s,2H),3.87(s,3H)。

[1155] 实施例129：6-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1156]

[1157] 以类似于实施例11的方式，在步骤A中使用3-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑且在步骤B中使用(4-氟-3-甲基苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C18H16FN5O的质量计算值为
337.1；m/z实测值为338.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMF-d7)δ11.62(s,1H),8.21(d,J＝
2.0Hz,1H),7.73(d,J＝2.0Hz,1H),7.67–7.59(m,2H),7.57–7.49(m,1H),7.29–7.19(m,
1H),6.23(d,J＝2.2Hz,1H),5.11(s,2H),3.83(s,3H),3.48(s,3H)。

[1158] 实施例130：6-(3-氯-4-氟-苯基)-1-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1159]

[1160] 以类似于实施例11的方式，在步骤A中使用3-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑且在步骤B中使用(3-氯-4-氟苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C17H13ClFN5O的质量计算值为
357.1；m/z实测值为358.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMF-d7)δ11.70(s,1H),8.28(d,J＝
2.0Hz,1H),7.92(dd,J＝7.1,2.3Hz,1H),7.83(d,J＝2.0Hz,1H),7.77–7.69(m,1H),7.63
(d,J＝2.2Hz,1H),7.53(t,J＝9.0Hz,1H),6.24(d,J＝2.2Hz,1H),5.12(s,2H),3.83(s,
3H)。

[1161] 实施例131：6-(3,4-二氟苯基)-1-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1162]

[1163] 以类似于实施例11的方式，在步骤A中使用3-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑且在步骤B中使用3,4-二氟苯基硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C17H13F2N5O的质量计算值为341.1；m/
z实测值为342.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMF-d7)δ11.69(s,1H),8.28(d,J＝2.0Hz,1H),
7.84–7.75(m,2H),7.63(d,J＝2.2Hz,1H),7.60–7.50(m,2H),6.24(d,J＝2.2Hz,1H),5.11
(s,2H),3.83(s,3H)。

[1164] 实施例132：6-(2,4-二氟苯基)-1-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1165]

[1166] 以类似于实施例11的方式，在步骤A中使用3-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑且在步骤B中使用2,4-二氟苯基硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C17H13F2N5O的质量计算值为341.1；m/
z实测值为342.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMF)-d7)δ11.73(s,1H),8.14–8.06(m,1H),7.70–
7.59(m,3H),7.42–7.31(m,1H),7.28–7.19(m,1H),6.23(d,J＝2.2Hz,1H),5.09(s,2H),
3.83(s,3H)。

[1167] 实施例133：(R/S)-3-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1168]

[1169] 以与实施例11步骤A类似的方式，使用3-甲基-6-(3-(三氟甲基)苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体26)和2-(溴甲基)氧杂环丁烷制备标题化合物。MS
(ESI)：C18H16F3N3O2的质量计算值为363.1；m/z实测值为364.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.40–8.38(m,1H),8.04–7.99(m,3H),7.77–7.70(m,2H),5.10–5.03(m,1H),4.49–4.42(m,1H),4.37–4.31(m,1H),4.27–4.12(m,2H),3.42–3.40(m,3H),2.72–2.61(m,1H),2.51–
2.42(m,1H overlaps withDMSO)。

[1170] 实施例134：2-[2-氧代-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酸乙酯及其三氟乙酸盐。

[1171]

[1172] 以类似于实施例11步骤C的方式，使用2-(2-氧代-6-(3-(三氟甲基)苯基)-3-三苯甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酸乙酯(中间体44，来自步骤A的产物)制
+ 1
备标题化合物。MS(ESI)：C17H14F3N3O3的质量计算值为365.1；m/z实测值为366.1[M+H]。H
NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.84(s,1H),8.36(d,J＝2.0Hz,1H),8.04–7.99(m,3H),7.75–7.69
(m,2H),4.77(s,2H),4.17(q,J＝7.1Hz,2H),1.22(t,J＝7.1Hz,3H)。

[1173] 实施例135：2-[2-氧代-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酸及其三氟乙酸盐。

[1174]

[1175] 以类似于实施例11步骤C的方式，使用2-(2-氧代-6-(3-(三氟甲基)苯基)-3-三苯甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酸(中间体44)制备标题化合物。MS(ESI)：
C15H10F3N3O3的质量计算值为337.1；m/z实测值为338.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ
13.14(s,1H),11.80(s,1H),8.36(d,J＝2.0Hz,1H),8.05–7.99(m,3H),7.76–7.68(m,2H),
4.67(s,2H)。

[1176] 实施例136：2-[3-甲基-2-氧代-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酸乙酯。

[1177]

[1178] 以类似于实施例11步骤A的方式，使用3-甲基-6-(3-(三氟甲基)苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体26)和2-溴乙酸乙酯制备标题化合物。MS(ESI)：
+ 1
C18H16F3N3O3的质量计算值为379.1；m/z实测值为380.2[M+H] 。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ
8.45(d,J＝1.9Hz,1H),8.08(d,J＝2.0Hz,1H),8.06–8.00(m,2H),7.78–7.69(m,2H),4.84
(s,2H),4.17(q,J＝7.1Hz,2H),3.41(s,3H),1.22(t,J＝7.1Hz,3H)。

[1179] 实施例137：2-[3-甲基-2-氧代-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酸及其三氟乙酸盐。

[1180]

[1181] 以类似于中间体38步骤A的方式，使用2-[3-甲基-2-氧代-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-1基]乙酸乙酯(实施例136)制备标题化合物。MS(ESI)：C16H12F3N3O3的
质量计算值为351.1；m/z实测值为352.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.19(s,1H),
8.44(d,J＝1.8Hz,1H),8.09(d,J＝2.0Hz,1H),8.06–8.01(m,2H),7.76–7.69(m,2H),4.73
(s,2H),3.42–3.40(m,3H)。

[1182] 实施例138：1-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1183]

[1184] 以类似于中间体38步骤B的方式，使用2-[3-甲基-2-氧代-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-1基]乙酸(实施例137)制备标题化合物。MS(ESI)：C19H15F5N4O2的质量
计算值为426.1；m/z实测值为427.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,J＝1.9Hz,
1H),8.03–7.95(m,2H),7.88(d,J＝2.0Hz,1H),7.79–7.70(m,2H),4.90–4.73(m,4H),4.38
(t,J＝12.5Hz,2H),3.41(s,3H)。

[1185] 实施例139：6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-1-(吡嗪-2-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1186]

[1187] 以类似于实施例12步骤A的方式，使用6-溴-3-甲基-1-(吡嗪-2-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮(中间体21)和2-(2,4-二氟-3-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,
2-二氧杂硼杂环戊烷制备标题化合物。MS(ESI)：C19H15F2N5O的质量计算值为367.1；m/z实测
值为368.0[M+H]+。

[1188] 实施例140：6-(4-氟苯基)-1-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1189]

[1190] 以类似于实施例13的方式，在步骤B中使用5-(氯甲基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑制备标题化合物。MS(ESI)：C16H12FN5O2的质量计算值为325.1；m/z实测值为326.1[M+H]+。1H
NMR(500MHz,DMF-d7)δ11.91(br s,1H),8.32(d,J＝1.9Hz,1H),8.01(d,J＝2.0Hz,1H),
7.83–7.72(m,2H),7.38–7.28(m,2H),5.60(s,2H),2.31(s,3H)。

[1191] 实施例141：6-(4-氟苯基)-1-[(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1192]

[1193] 以类似于实施例13的方式，在步骤B中使用3-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑制备标题化合物。MS(ESI)：C16H13FN6O的质量计算值为324.1；m/z实测值为325.1[M+H]+。1H
NMR(500MHz,DMF-d7)δ11.68(s,1H),8.42(s,1H),8.24(d,J＝2.0Hz,1H),7.79(d,J＝
2.0Hz,1H),7.77–7.70(m,2H),7.39–7.27(m,2H),5.22(s,2H),3.88(s,3H)。

[1194] 实施例142：6-(4-氟苯基)-1-[(1-甲基三唑-4-基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1195]

[1196] 以类似于实施例13的方式，在步骤B中使用4-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑制备标题化合物。MS(ESI)：C16H13FN6O的质量计算值为324.1；m/z实测值为325.1[M+H]+。1H
NMR(500MHz,DMF-d7)δ11.67(s,1H),8.24(d,J＝2.0Hz,1H),8.14(s,1H),7.87(d,J＝
2.0Hz,1H),7.79–7.71(m,2H),7.37–7.29(m,2H),5.25(s,2H),4.08(s,3H)。

[1197] 实施例143：6-(3,4-二氟苯基)-1-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1198]

[1199] 以类似于实施例13的方式，在步骤A中使用3,4-二氟苯基硼酸且在步骤B中使用5-(氯甲基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑制备标题化合物。MS(ESI)：C16H11F2N5O2的质量计算值为
343.1；m/z实测值为344.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMF-d7)δ11.96(s,1H),8.42–8.36(m,
1H),8.08–8.05(m,1H),7.86–7.77(m,1H),7.64–7.50(m,2H),5.59(s,2H),2.31(s,3H)。

[1200] 实施例144：6-(3,4-二氟苯基)-1-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1201]

[1202] 以类似于实施例13的方式，在步骤A中使用3,4-二氟苯基硼酸且在步骤B中使用3-(氯甲基)-5-甲基-1,2,4-噁二唑制备标题化合物。MS(ESI)：C16H11F2N5O2的质量计算值为
343.1；m/z实测值为344.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMF-d7)δ11.86(s,1H),8.35(d,J＝
2.0Hz,1H),7.96(d,J＝2.0Hz,1H),7.84–7.77(m,1H),7.63–7.51(m,2H),5.36(s,2H),2.59
(s,3H)。

[1203] 实施例145：6-(3,4-二氟苯基)-1-[[3-(甲氧基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1204]

[1205] 以类似于实施例13的方式，在步骤A中使用3,4-二氟苯基硼酸且在步骤B中使用5-(氯甲基)-3-(甲氧基甲基)-1,2,4-噁二唑制备标题化合物。MS(ESI)：C17H13F2N5O3的质量计
算值为373.1；质荷比实测值为[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMF):11.97(s,1H),8.39(d,J＝
2.0Hz,1H),8.07(d,J＝2.0Hz,1H),7.85–7.76(m,1H),7.64–7.51(m,2H),5.65(s,2H),4.53
(s,2H),3.35(s,3H)。

[1206] 实施例146：1-(2-吡咯烷-1-基乙基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1207]

[1208] 以类似于实施例17的方式使用吡咯烷制备标题化合物。MS(ESI)：C19H19F3N4O的质量计算值为376.2；m/z实测值为377.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.87(s,1H),9.42
(s,1H),8.42–8.31(d,J＝1.9Hz,1H),8.10–8.02(m,2H),8.02–7.96(d,J＝2.0Hz,1H),
7.78–7.71(m,2H),4.31–4.18(m,2H),3.66(s,2H),3.20–3.01(m,2H),2.01(s,2H),1.91–
1.78(d,J＝4.6Hz,2H)。

[1209] 实施例147：1-[2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1210]

[1211] 以类似于实施例17的方式使用3-羟基氮杂环丁烷制备标题化合物。MS(ESI)：C18H17F3N4O2的质量计算值为378.1；m/z实测值为379.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ
8.33–8.29(d,J＝1.9Hz,1H),7.98–7.91(m,2H),7.89–7.86(d,J＝2.0Hz,1H),7.73–7.66
(m,2H),4.65(s,1H),4.54(s,1H),4.37(s,1H),4.31–4.22(m,2H),4.14(s,1H),4.00(s,
1H),3.76–3.60(d,J＝18.1Hz,2H)。

[1212] 实施例148：1-[2-(环丙基氨基)乙基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1213]

[1214] 以类似于实施例17的方式使用环丙胺制备标题化合物。MS(ESI)：C18H17F3N4O的质+ 1
量计算值为362.1；m/z实测值为363.2[M+H]。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.85(s,1H),8.80
(s,2H),8.40–8.28(m,1H),8.13–8.02(m,2H),7.96–7.91(d,J＝2.0Hz,1H),7.80–7.72(m,
2H),4.24–4.12(m,2H),3.45(s,2H),2.81(s,1H),0.88–0.71(m,4H)。

[1215] 实施例149：1-[2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1216]

[1217] 以类似于实施例17的方式使用3-羟甲基氮杂环丁烷制备标题化合物。MS(ESI)：C19H19F3N4O2的质量计算值为392.1；m/z实测值为393.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ
11.85(s,1H),10.22(s,0.5H),9.61(s,0.5H),8.43–8.25(m,1H),8.12–8.02(m,2H),8.00–
7.92(m,1H),7.78–7.69(m,2H),4.45–4.29(m,2H),4.27–4.10(m,6H),3.62(s,1H),3.31–
3.22(d,J＝5.6Hz,3H)。

[1218] 实施例150：1-[2-(环丁基氨基)乙基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1219]

[1220] 以类似于实施例17的方式使用环丁胺制备标题化合物。MS(ESI)：C19H19F3N4O的质量计算值为376.2；m/z实测值为377.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.84(s,1H),8.73
(s,2H),8.47–8.27(d,J＝2.0Hz,1H),8.15–8.02(m,2H),7.96–7.85(d,J＝1.9Hz,1H),
7.80–7.68(m,2H),4.23–4.12(m,2H),3.81–3.68(m,1H),3.20(s,2H),2.22–2.02(m,4H),
1.85–1.68(m,2H)。

[1221] 实施例151：1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]-6-(4-氟-2-甲基-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1222]

[1223] 以类似于实施例17的方式使用4-氟-2-甲基苯基硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C18H19FN4O的质量计算值为326.2；m/z实测值为327.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ
11.69(s,1H),9.58(s,1H),7.97–7.76(m,1H),7.60–7.49(d,J＝1.9Hz,1H),7.31–7.25(m,
1H),7.25–7.17(m,1H),7.15–7.07(m,1H),4.16–4.03(m,6H),3.76–3.34(m,2H),2.45–2.33
(m,1H),2.26(s,3H)。

[1224] 实施例152：1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]-6-(邻甲苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1225]

[1226] 以类似于实施例17的方式使用2-甲基苯基硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C18H20N4O的质量计算值为308.2；m/z实测值为309.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.75(s,1H),9.59(s,1H),7.98–7.80(m,1H),7.65–7.54(d,J＝1.9Hz,1H),7.41–7.20(m,4H),
4.23–3.97(m,6H),2.47–2.35(d,J＝10.1Hz,2H),2.46-2.21(m,5H)。

[1227] 实施例153：1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]-6-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1228]

[1229] 以类似于实施例17的方式使用苯基硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C17H18N4O的质量计算值为294.1；m/z实测值为395.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.71(s,1H),9.58
(s,1H),8.35–8.14(m,1H),7.92–7.82(d,J＝1.8Hz,1H),7.78–7.62(m,2H),7.58–7.44(m,
2H),7.42–7.32(m,1H),4.22–3.97(m,6H),3.61–3.52(m,2H),2.44–2.33(m,1H),2.26(s,
1H)。

[1230] 实施例154：1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]-6-(间-甲苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1231]

[1232] 以类似于实施例17的方式使用3-甲基苯基硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C18H20N4O的质量计算值为308.2；m/z实测值为309.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.75(s,1H),9.68–9.44(d,J＝11.1Hz,1H),8.33–8.17(m,1H),7.90–7.77(m,1H),7.58–7.44(m,
2H),7.41–7.32(m,1H),7.25–7.11(d,J＝7.4Hz,1H),4.15–4.01(m,6H),3.62–3.50(d,J＝
6.9Hz,2H),2.38(s,4H),2.26(s,1H)。

[1233] 实施例155：1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]-6-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1234]

[1235] 以类似于实施例17的方式使用(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C17H16F3N5O的质量计算值为363.1；m/z实测值为364.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,
DMSO-d6)δ11.96(s,1H),9.67(s,1H),8.92–8.76(m,1H),8.64–8.53(d,J＝2.7Hz,1H),8.29
(s,1H),8.20–8.06(d,J＝2.1Hz,2H),4.30–3.95(m,6H),3.55(s,2H),2.51–2.34(m,1H),
2.28(s,1H)。

[1236] 实施例156：1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]-6-(4-氟-3-甲基-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1237]

[1238] 以类似于实施例17的方式使用3-甲基-4-氟硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C18H19FN4O的质量计算值为326.2；m/z实测值为327.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ
11.73(s,1H),9.61(s,1H),8.33–8.10(m,1H),7.87–7.78(d,J＝2.1Hz,1H),7.68–7.59(m,
1H),7.60–7.49(m,1H),7.34–7.14(m,1H),4.28–3.93(m,6H),3.57(s,2H),2.54–2.46(m,
1H),2.45–2.33(m,3H),2.25(s,1H)。

[1239] 实施例157：1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]-6-(2,6-二甲基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1240]

[1241] 以类似于实施例17的方式使用2,6-二甲基苯基硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C19H22N4O的质量计算值为322.2；m/z实测值为323.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.77(s,1H),9.54(s,1H),7.83–7.59(m,1H),7.51–7.39(d,J＝2.3Hz,1H),7.30–7.07(m,3H),
4.27–3.95(m,6H),3.75–3.05(m,2H),2.44–2.34(m,1H),2.28(s,1H),2.16–1.79(m,6H)。

[1242] 实施例158：1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]-6-(3-氯苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1243]

[1244] 以类似于实施例17的方式使用3-氯苯基硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C17H17ClN4O的质量计算值为328.1；m/z实测值为329.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ
11.78(s,1H),9.62(s,1H),8.50–8.11(m,1H),8.00–7.89(m,1H),7.88–7.77(m,1H),7.77–
7.67(m,1H),7.60–7.48(m,1H),7.48–7.39(m,1H),4.24–4.01(d,J＝5.9Hz,6H),3.59(s,
2H),2.46–2.35(d,J＝9.6Hz,1H),2.26(s,1H)。

[1245] 实施例159：1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]-6-(3,5-二氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1246]

[1247] 以类似于实施例17的方式使用3,5-二氟苯基硼酸制备标题化合物的游离碱。MS(ESI)：C17H16F2N4O的质量计算值为330.1；m/z实测值为331.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-
d6)δ11.88(s,1H),9.64(s,1H),8.58–8.34(d,J＝2.1Hz,1H),8.08–7.85(m,1H),7.68–7.41
(d,J＝9.2Hz,2H),7.26(s,1H),4.66(s,6H),3.59(s,2H),2.41(s,1H),2.27(s,1H)。

[1248] 实施例160：1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]-6-[3-(三氟甲氧基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1249]

[1250] 以类似于实施例17的方式使用3-(三氟甲氧基)苯基硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C18H17F3N4O2的质量计算值为378.1；m/z实测值为379.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),9.61(s,1H),8.49–8.26(m,1H),8.01–7.89(d,J＝1.8Hz,1H),7.84–7.76
(d,J＝8.2Hz,1H),7.72(s,1H),7.69–7.59(m,1H),7.46–7.31(m,1H),4.09(s,6H),3.60(s,
2H),2.47–2.35(d,J＝8.9Hz,1H),2.27(s,1H)。

[1251] 实施例161：1-[2-(1-哌啶基)乙基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1252]

[1253] 以类似于实施例17的方式使用哌啶制备标题化合物。MS(ESI)：C20H21F3N4O的质量计算值为390.2；m/z实测值为391.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.87(s,1H),8.90
(s,1H),8.43–8.32(d,J＝1.9Hz,1H),8.05(s,2H),8.00–7.90(d,J＝2.1Hz,1H),7.80–7.69
(d,J＝7.2Hz,2H),4.37–4.22(m,2H),3.74–3.64(d,J＝11.6Hz,2H),3.41(s,2H),3.08–
2.89(m,2H),1.91–1.81(d,J＝14.3Hz,2H),1.77–1.68(d,J＝12.3Hz,1H),1.65–1.53(d,J
＝13.4Hz,2H),1.44–1.32(d,J＝13.0Hz,1H)。

[1254] 实施例162：1-[2-(4-氟-1-哌啶基)乙基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1255]

[1256] 以类似于实施例17的方式使用4-氟哌啶制备标题化合物。MS(ESI)：C20H20F4N4O的质量计算值为408.2；m/z实测值为409.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.87(s,1H),
8.90(s,1H),8.43–8.32(d,J＝1.9Hz,1H),8.05(s,2H),8.00–7.90(d,J＝2.1Hz,1H),7.80–
7.69(d,J＝7.2Hz,2H),4.37–4.22(m,2H),3.74–3.64(d,J＝11.6Hz,2H),3.41(s,2H),
3.08–2.89(m,2H),1.91–1.81(d,J＝14.3Hz,2H),1.77–1.68(d,J＝12.3Hz,1H),1.65–1.53
(d,J＝13.4Hz,2H)。

[1257] 实施例163：1-[2-(3-氟唑基-1-基)乙基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1258]

[1259] 以类似于实施例17的方式使用3-氟氮杂环丁烷制备标题化合物。MS(ESI)：C18H16F4N4O的质量计算值为380.1；m/z实测值为381.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ
11.82(s,1H),8.52–8.23(d,J＝1.9Hz,1H),8.09–8.02(m,2H),7.99(s,1H),7.79–7.63(m,
2H),5.44(s,1H),5.30(s,1H),4.51(s,3H),4.19(s,2H),3.65(s,2H)。

[1260] 实施例164：1-[2-(3-甲基吡咯烷-1-基)乙基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1261]

[1262] 以类似于实施例17的方式使用3-甲基吡咯烷制备标题化合物。MS(ESI)：C20H21F3N4O的质量计算值为390.2；m/z实测值为391.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ
9.51(s,1H),8.39(s,1H),8.12–8.02(d,J＝6.3Hz,2H),8.95(s,1H),7.85–7.65(m,2H),
4.54–4.22(d,J＝4.5Hz,2H),3.77(s,1H),3.62(s,1H),3.22(s,2H),2.81–2.66(d,J＝
10.2Hz,1H),2.26(s,1H),2.08(s,1H),1.67(s,1H),1.41(s,1H),1.18–0.90(m,3H)。

[1263] 实施例165：1-[2-(4-羟基-1-哌啶基)乙基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1264]

[1265] 以类似于实施例17的方式使用4-羟基哌啶制备标题化合物。MS(ESI)：C20H21F3N4O2的质量计算值为406.2；m/z实测值为407.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ6.89–6.70(d,J＝
1.8Hz,1H),6.46(s,1H),6.45–6.42(d,J＝7.2Hz,1H),6.38(s,1H),6.21–6.17(m,2H),2.88
(s,2H),2.35(s,2H),2.26(s,1H),2.07(s,2H),1.88(s,2H),1.69–1.57(m,1H),0.66(s,
1H),0.45(s,2H),0.21(s,1H)。

[1266] 实施例166：1-[2-[3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]乙基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1267]

[1268] 以类似于实施例17的方式使用3-(三氟甲基)氮杂环丁烷制备标题化合物。MS(ESI)：C19H16F6N4O的质量计算值为430.1；m/z实测值为431.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-
d6)δ11.74(s,1H),8.50–8.17(m,1H),8.17–7.85(m,3H),7.85–7.53(m,2H),4.35(s,6H),
3.91–3.21(m,3H)。

[1269] 实施例167：1-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1270]

[1271] 以类似于实施例17的方式使用3,3-二氟氮杂环丁烷制备标题化合物。MS(ESI)：C18H15F5N4O的质量计算值为398.1；m/z实测值为399.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ
11.79(s,1H),8.49–8.21(m,1H),8.09–7.92(m,4H),7.80–7.61(m,3H),4.39(s,4H),4.06
(s,2H)。

[1272] 实施例168：1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]-6-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1273]

[1274] 以类似于实施例17的方式使用2-甲基-3-(三氟甲基)苯基硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C19H19F3N4O的质量计算值为376.2；m/z实测值为377.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,
DMSO-d6)δ11.78(s,1H),9.65(s,1H),7.94–7.91(d,J＝1.8Hz,1H),7.79–7.73(m,1H),
7.64–7.60(d,J＝1.9Hz,1H),7.59–7.45(m,2H),4.17–3.98(m,6H),3.54(s,2H),2.45–2.38
(m,1H),2.37–2.32(d,J＝1.9Hz,3H),2.25(s,1H)。

[1275] 实施例169：1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]-6-(2,3-二甲基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1276]

[1277] 以类似于实施例17的方式使用2,3-二甲基苯基硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C19H22N4O的质量计算值为322.2；m/z实测值为323.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.75(s,1H),9.64(s,1H),7.97–7.78(m,1H),7.59–7.48(d,J＝1.8Hz,1H),7.25–7.12(m,2H),
7.13–7.03(m,1H),4.20–3.92(m,6H),3.45(s,2H),2.44–2.35(m,1H),2.32(s,3H),2.28-
2.18(m,1H),2.14(s,3H)。

[1278] 实施例170：1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]-6-(3,5-二甲基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1279]

[1280] 以类似于实施例17的方式使用3,5-二甲基苯基硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C19H22N4O的质量计算值为322.2；m/z实测值为323.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.76(s,1H),9.64(s,1H),8.40–8.19(d,J＝1.9Hz,1H),7.92–7.78(d,J＝2.0Hz,1H),7.39–7.24
(m,2H),7.00(s,1H),4.20–3.95(m,6H),3.66–3.51(d,J＝5.4Hz,2H),2.45–2.20(m,8H)。

[1281] 实施例171：1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]-6-(4-氟-2,3-二甲基-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1282]

[1283] 以类似于实施例17的方式，使用4-氟-2,3-二甲基苯基硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C19H21FN4O的质量计算值为340.2；m/z实测值为341.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-
d6)δ11.73(s,1H),9.69(s,1H),7.95–7.66(d,J＝1.8Hz,1H),7.60–7.47(d,J＝1.9Hz,1H),
7.21–7.03(m,2H),4.20–3.93(m,6H),3.51(s,2H),2.45–2.32(m,2H),2.25–2.21(d,J＝
2.1Hz,3H),2.18(s,3H)。

[1284] 实施例172：1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]-6-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1285]

[1286] 以类似于实施例17的方式，使用(2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C19H19F3N4O的质量计算值为376.2；m/z实测值为377.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.92(s,1H),9.68(s,1H),8.01–7.96(d,J＝1.8Hz,1H),7.71–7.63(m,2H),
7.62–7.54(m,2H),4.20–3.97(m,6H),3.68–3.36(m,2H),2.46–2.38(d,J＝9.2Hz,1H),2.36
(s,3H),2.32–2.21(d,J＝2.3Hz,1H)。

[1287] 实施例173：6-(3,5-二氟苯基)-1-[2-(2-羟乙基氨基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1288]

[1289] 以类似于实施例17的方式，在步骤A中使用乙醇胺且在步骤B中使用3,5-二氟苯基硼酸制备标题化合物.MS(ESI)：C16H16F2N4O2的质量计算值为334.1；m/z实测值为335.2[M+
H]+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.31(d,J＝2.0Hz,1H),7.84(d,J＝2.0Hz,1H),7.37-7.27(m,
2H),6.98(tt,J＝9.1,2.3Hz,1H),4.33(t,J＝5.8Hz,2H),3.86-3.77(m,2H),3.51(t,J＝
5.8Hz,2H),3.28-3.21(m,2H)。

[1290] 实施例174：6-(3,5-二氟苯基)-1-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1291]

[1292] 以类似于实施例17的方式，在步骤A中使用吡咯烷且在步骤B中使用3,5-二氟苯基+
硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C18H18F2N4O的质量计算值为344.1；m/z实测值为345.2[M+H] 。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.91(s,1H),9.54(s,1H),8.41(d,J＝1.9Hz,1H),7.98(d,J＝
2.0Hz,1H),7.69-7.51(m,2H),7.26(tt,J＝9.2,2.3Hz,1H),4.24(t,J＝5.7Hz,2H),3.61
(d,J＝6.0Hz,2H),3.17(s,2H),3.13(dd,J＝11.3,7.3Hz,2H),2.04(dd,J＝9.0,5.3Hz,
2H),1.94-1.62(m,2H)。

[1293] 实施例175：6-(3,5-二氟苯基)-1-[2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1294]

[1295] 以类似于实施例17的方式，在步骤A中使用3-羟基氮杂环丁烷且在步骤B中使用3,5-二氟苯基硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C18H18F2N4O2的质量计算值为360.1；m/z实测值
为361.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.64(s,1H),8.25(d,J＝2.0Hz,1H),7.82(d,J
＝2.0Hz,1H),7.55-7.39(m,2H),7.15(tt,J＝9.2,2.3Hz,1H),4.60(d,J＝4.4Hz,1H),4.07
(t,J＝8.8Hz,1H),3.88(t,J＝6.5Hz,2H),2.76-2.50(m,4H),2.34-2.24(m,1H),1.84(dd,J
＝13.0,7.1Hz,1H),1.51-1.35(m,1H)。

[1296] 实施例176：6-(3,5-二氟苯基)-1-[2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1297]

[1298] 以类似于实施例17的方式，在步骤A中使用3-甲氧基吡咯烷且在步骤B中使用3,5-二氟苯基硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C19H20F2N4O2的质量计算值为374.2；m/z实测值为
375.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.73(s,1H),8.33(d,J＝2.0Hz,1H),7.89(d,J＝
2.0Hz,1H),7.55(dt,J＝7.8,2.1Hz,2H),7.24(tt,J＝9.4,2.3Hz,1H),3.97(t,J＝6.4Hz,
2H),3.84(ddt,J＝8.9,6.3,3.2Hz,1H),3.14(s,3H),2.84-2.61(m,5H),2.44(q,J＝7.7Hz,
1H),2.00-1.86(m,1H),1.67-1.54(m,1H)。

[1299] 实施例177：6-(4-氟-2-甲基-苯基)-1-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1300]

[1301] 以类似于实施例17的方式，在步骤A中使用吡咯烷和2-甲基-4-氟苯基硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C19H21FN4O的质量计算值为340.2；m/z实测值为341.2[M+H]+。1H NMR
(400MHz,DMSO-d6)δ11.80(s,1H),9.54(s,1H),8.04–7.76(d,J＝1.8Hz,1H),7.75–7.46(d,
J＝1.8Hz,1H),7.34–7.27(m,1H),7.25–7.19(m,1H),7.17–7.09(m,1H),4.25–4.14(m,2H),
3.71–3.58(m,2H),3.58–3.48(m,2H),3.20–3.02(m,2H),2.28(s,3H),2.05–1.97(m,2H),
1.89–1.76(m,2H)。

[1302] 实施例178：6-(2,6-二甲基苯基)-1-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1303]

[1304] 以类似于实施例17的方式，在步骤A中使用吡咯烷且在步骤B中使用2,6-二甲基苯基硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C20H24N4O的质量计算值为336.2；m/z实测值为377.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.78(s,1H),9.46(s,1H),7.77-7.68(d,J＝1.7Hz,1H),7.53-
7.44(d,J＝1.8Hz,1H),7.25-7.11(m,3H),4.22-4.13(t,J＝5.9Hz,2H),3.79(s,2H),3.55-
3.45(d,J＝5.9Hz,2H),3.17-3.01(m,2H),2.01(s,8H),1.88-1.77(m,2H)。

[1305] 实施例179：6-(邻-甲苯基)-1-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1306]

[1307] 以类似于实施例17的方式，在步骤A中使用吡咯烷且在步骤B中使用2-甲基苯基硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C19H22N4O的质量计算值为322.2；m/z实测值为323.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.77(s,1H),9.45(s,1H),8.01–7.90(d,J＝1.8Hz,1H),7.68–7.54
(d,J＝1.8Hz,1H),7.40–7.19(m,4H),4.28–4.10(m,2H),3.74(s,2H),3.58–3.48(d,J＝
5.9Hz,2H),3.20–2.99(m,2H),2.29(s,3H),2.06–1.91(d,J＝7.4Hz,2H),1.90–1.77(m,
2H)。

[1308] 实施例180：6-苯基-1-(2-吡咯烷-1-基乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1309]

[1310] 以类似于实施例17的方式，在步骤A中使用吡咯烷且在步骤B中使用苯基硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C18H20N4O的质量计算值为308.2；m/z实测值为309.2[M+H]+。1H NMR
(400MHz,DMSO-d6)δ11.80(s,1H),9.48(s,1H),8.35–8.23(d,J＝1.9Hz,1H),7.95–7.85(d,
J＝1.9Hz,1H),7.77–7.70(m,2H),7.54–7.45(m,2H),7.43–7.35(m,1H),4.31–4.21(m,2H),
3.73–3.50(m,4H),3.20–2.95(m,2H),2.12–1.97(d,J＝7.2Hz,2H),1.92–1.75(m,1H)。

[1311] 实施例181：1-[2-(3-氟唑基-1-基)乙基]-6-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1312]

[1313] 以类似于实施例17的方式，在步骤A中使用3-氟代氮杂环丁烷且在步骤B中使用2-甲基-3(三氟甲基)苯基硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C19H18F4N4O的质量计算值为394.1；
m/z实测值为295.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.90–11.73(s,1H),10.66–10.27(s,
1H),7.98–7.88(d,J＝1.8Hz,1H),7.85–7.69(m,1H),7.70–7.59(d,J＝1.9Hz,1H),7.60–
7.34(m,2H),5.56–5.39(s,0.5H),5.39–5.21(s,0.5H),4.68–3.96(m,8H),2.40–2.27(m,
3H)。

[1314] 实施例182：6-(2,3-二甲基苯基)-1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1315]

[1316] 以类似于实施例17的方式，在步骤A中使用3-氟氮杂环丁烷且在步骤B中使用2,3-二甲基苯基硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C19H21FN4O的质量计算值为340.2；m/z实测值为
341.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.72(s,1H),10.52(s,0.6H),9.52(s,0.4H),
7.96–7.71(d,J＝1.8Hz,1H),7.64–7.45(d,J＝1.8Hz,1H),7.29–7.13(m,2H),7.13–7.00
(m,1H),5.46(s,0.5H),5.28(s,0.5H),4.64–3.99(m,6H),3.6-3.2(m,2H),2.32(s,3H),
2.11(s,3H)。

[1317] 实施例183：6-(3,5-二甲基苯基)-1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1318]

[1319] 以类似于实施例17的方式，在步骤A中使用3-氟氮杂环丁烷且在步骤B中使用3,5-二甲基苯基硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C19H21FN4O的质量计算值为340.2；m/z实测值为
341.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.78(s,1H),10.4(s,0.6H),9.7(s,0.4H),8.37–
8.17(d,J＝1.9Hz,1H),7.87–7.76(d,J＝2.0Hz,1H),7.37–7.20(d,J＝1.7Hz,2H),7.01(s,
1H),5.44(s,0.5H),5.30(s,0.5H),4.64–4.03(m,6H),3.45(s,2H),2.33(s,6H)。

[1320] 实施例184：1-[2-(3-氟唑基-1-基)乙基]-6-(4-氟-2,3-二甲基-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1321]

[1322] 以类似于实施例17的方式，在步骤A中使用3-氟氮杂环丁烷且在步骤B中使用2,3-二甲基-4-氟苯基硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C19H20F2N4O的质量计算值为358.2；m/z实
测值为359.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.84(s,1H),10.7(s,0.6H),9.6(s,0.4H),
8.01–7.75(d,J＝1.8Hz,1H),7.62–7.43(d,J＝1.8Hz,1H),7.23–6.95(m,2H),5.51–5.39
(m,0.5H),5.39–5.23(m,0.5H),4.67–3.92(m,6H),3.48(s,2H),2.25–2.19(d,J＝2.1Hz,
3H),2.17(s,3H)。

[1323] 实施例185：1-[2-(3-氟唑基-1-基)乙基]-6-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1324]

[1325] 以类似于实施例17的方式，在步骤A中使用3-氟代氮杂环丁烷且在步骤B中使用2-甲基-5(三氟甲基)苯基硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C19H18F4N4O的质量计算值为394.1；
m/z实测值为395.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.88(s,1H),10.55(s,0.6H),9.7(s,
0.4H),8.06–7.92(d,J＝1.8Hz,1H),7.77–7.42(m,4H),5.46(s,0.5H),5.39–5.20(d,J＝
6.0Hz,0.5H),4.63–4.43(m,2H),4.31(s,2H),4.20–4.02(m,2H),3.44(s,2H),2.34(s,3H)。

[1326] 实施例186：1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基]-6-(邻甲苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1327]

[1328] 以类似于实施例17的方式，在步骤A中使用3-氟氮杂环丁烷且在步骤B中使用2-甲基苯基硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C18H19FN4O的质量计算值为326.2；m/z实测值为327.2
[M+H]+。

[1329] 实施例187：1-[2-(3-氟代氮杂环丁烷-1-基)乙基]-6-(4-氟-2-甲基-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1330]

[1331] 以类似于实施例17的方式，在步骤A中使用3-氟氮杂环丁烷且在步骤B中使用2-甲基-4-氟苯基硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C18H18F2N4O的质量计算值为344.1；m/z实测值
为345.2[M+H]+。

[1332] 实施例188：1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基]-6-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1333]

[1334] 以类似于实施例17的方式，在步骤A中使用3-氟氮杂环丁烷且在步骤B中使用苯基硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C17H17FN4O的质量计算值为312.1；m/z实测值为313.1[M+H]+。

[1335] 实施例189：6-(3,5-二氟苯基)-1-[2-(丙基氨基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1336]

[1337] 以类似于实施例17的方式，在步骤A中使用丙胺且在步骤B中使用3,5-二氟苯基硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C17H18F2N4O的质量计算值为332.1；m/z实测值为333.2[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.87(s,1H),8.48(s,2H),8.39(d,J＝2.0Hz,1H),7.93(d,J＝
2.0Hz,1H),7.67-7.36(m,2H),7.26(tt,J＝9.3,2.3Hz,1H),4.18(t,J＝5.7Hz,2H),3.35
(t,J＝6.1Hz,2H),2.95(d,J＝6.9Hz,2H),1.58(dt,J＝15.1,7.5Hz,2H),0.90(t,J＝
7.4Hz,3H)。

[1338] 实施例190：N-环丁基-2-[2-氧代-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺及其三氟乙酸盐。

[1339]

[1340] 以类似于实施例20的方式，在步骤A中使用环丁胺制备标题化合物。MS(ESI)：C19H17F3N4O2的质量计算值为390.1；m/z实测值为391.3[M+H]+。

[1341] 实施例191：1-[2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1342]

[1343] 标题化合物以与实施例20类似的方式使用3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐在步骤A中制备。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.75(s,1H),8.32(d,J＝2.0Hz,1H),8.01–7.96(m,2H),
7.82(d,J＝2.0Hz,1H),7.75–7.69(m,2H),4.60(s,2H),4.49–4.42(m,1H),4.3–4.25(m,
1H),4.15–4.05(m,2H),3.74–3.68(m,1H),3.24(s,3H)。

[1344] 实施例192：N-(氧杂环丁烷-3-基)-2-[2-氧代-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺及其三氟乙酸盐。

[1345]

[1346] 以类似于实施例20的方式，在步骤A中使用氧杂环丁烷-3-胺制备标题化合物。MS(ESI)：C18H15F3N4O3的质量计算值为392.1；m/z实测值为393.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.75(s,1H),8.98(d,J＝6.9Hz,1H),8.33(d,J＝2.0Hz,1H),8.05–7.96(m,2H),7.88
(d,J＝2.0Hz,1H),7.79–7.66(m,2H),4.83(h,J＝6.9Hz,1H),4.70(t,J＝6.8Hz,2H),4.56
(s,2H),4.44(t,J＝6.3Hz,2H)。

[1347] 实施例193：1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1348]

[1349] 以类似于实施例20的方式，在步骤A中使用1-甲基哌嗪制备标题化合物。MS(ESI)：C20H20F3N5O2的质量计算值为419.2；m/z实测值为420.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.78(s,1H),9.96(s,1H),8.32(d,J＝2.0Hz,1H),8.00–7.93(m,2H),7.78–7.68(m,3H),5.10–
4.73(m,2H),4.45–4.10(m,2H),3.24–2.91(m,4H),2.85(s,3H)。

[1350] 实施例194：1-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1351]

[1352] 以类似于实施例20的方式，在步骤A中使用3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐制备标题化合物。MS(ESI)：C18H13F5N4O2的质量计算值为412.1；m/z实测值为413.1[M+H]+。1H NMR
(400MHz,DMSO DMSO-d6)δ11.79(s,1H),8.32(d,J＝2.0Hz,1H),8.01–7.95(m,2H),7.81(d,
J＝2.0Hz,1H),7.78–7.69(m,2H),4.81(t,J＝12.3Hz,2H),4.71(s,2H),4.38(t,J＝
12.3Hz,2H)。

[1353] 实施例195：N-(3,3-二氟环丁基)-2-[2-氧代-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺及其三氟乙酸盐。

[1354]

[1355] 以类似于实施例20的方式，在步骤A中使用3,3-二氟环丁-1-胺盐酸盐制备标题化合物。MS(ESI)：C19H15F5N4O2的质量计算值为426.1；m/z实测值为427.1[M+H]+。1H NMR
(400MHz,DMSO-d6)δ11.76(s,1H),8.67(d,J＝6.8Hz,1H),8.34(d,J＝2.0Hz,1H),8.05–
7.96(m,2H),7.87(d,J＝2.0Hz,1H),7.77–7.67(m,2H),4.54(s,2H),4.15–4.02(m,1H),
2.99–2.84(m,2H)。

[1356] 实施例196：1-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1357]

[1358] 以类似于实施例20的方式，使用3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐和2-[3-甲基-2-氧代-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酸(实施例137)制备标题化合物。
MS(ESI)：C20H17F5N4O2的质量计算值为440.1；m/z实测值为441.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,
DMSO-d6)δ8.40(d,J＝1.9Hz,1H),8.03–7.95(m,2H),7.89(dd,J＝10.3,2.0Hz,1H),7.79–
7.71(m,2H),4.91–4.81(m,2H),4.17(t,J＝13.1Hz,1H),3.92(t,J＝7.4Hz,1H),3.74(t,J
＝13.1Hz,1H),3.56(t,J＝7.5Hz,1H),3.41(s,3H),2.64–2.53(m,1H),2.49–2.37(m,1H)。

[1359] 实施例197：3-甲基-1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1360]

[1361] 以类似于实施例20的方式，使用吡咯烷和2-[3-甲基-2-氧代-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酸(实施例137)制备标题化合物。MS(ESI)：C20H19F3N4O2的
质量计算值为404.1；m/z实测值为405.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,J＝
1.9Hz,1H),8.04–7.96(m,2H),7.90(d,J＝2.0Hz,1H),7.77–7.70(m,2H),4.78(s,2H),3.59
(t,J＝6.8Hz,2H),3.30(t,J＝6.9Hz,2H),2.00–1.90(m,2H),1.85–1.75(m,2H)。

[1362] 实施例198：N-(3,3-二氟-1-甲基-环丁基)-2-[3-甲基-2-氧代-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺及其三氟乙酸盐。

[1363]

[1364] 以类似于实施例20的方式，使用3,3-二氟-1-甲基环丁-1-胺盐酸盐和2-[3-甲基-2-氧代-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酸(实施例137)制备标题化合
物。MS(ESI)：C21H19F5N4O2的质量计算值为454.1；m/z实测值为455.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,1H),8.41(d,J＝2.0Hz,1H),8.04–7.97(m,2H),7.93(d,J＝2.0Hz,1H),
7.78–7.69(m,2H),4.58(s,2H),3.40(s,3H),2.95–2.81(m,2H),2.66–2.53(m,2H),1.46–
1.39(s,3H)。

[1365] 实施例199：N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-2-[3-甲基-2-氧代-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺及其三氟乙酸盐。

[1366]

[1367] 以类似于实施例20的方式，使用3-甲基氧杂环丁-3-胺和2-[3-甲基-2-氧代-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酸(实施例137)制备标题化合物。MS
(ESI)：C20H19F3N4O3的质量计算值为420.1；m/z实测值为421.20[M+H]+。1H NMR(500MHz,
DMSO-d6)δ8.71(s,1H),8.41(d,J＝2.0Hz,1H),8.08–7.98(m,2H),7.96(d,J＝2.0Hz,1H),
7.78–7.69(m,2H),4.63–4.55(m,4H),4.28(d,J＝6.1Hz,2H),1.50(s,3H)。

[1368] 实施例200：N-(3,3-二氟环丁基)-2-[3-甲基-2-氧代-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺及其三氟乙酸盐。

[1369]

[1370] 以类似于实施例20的方式，使用3,3-二氟环丁-1-胺盐酸盐和2-[3-甲基-2-氧代-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酸(实施例137)制备标题化合物。MS
(ESI)：C20H17F5N4O2的质量计算值为440.1；m/z实测值为441.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(d,J＝6.7Hz,1H),8.42(d,J＝1.9Hz,1H),8.05–7.99(m,2H),7.96(d,J＝2.0Hz,
1H),7.77–7.68(m,2H),4.60(s,2H),4.14–4.01(m,1H),3.40(s,3H),2.98–2.83(m,2H),
2.67–2.47(m,2H)。

[1371] 实施例201：1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1372]

[1373] 以类似于实施例20的方式，在步骤A中使用吡咯烷制备标题化合物。MS(ESI)：C19H17F3N4O2的质量计算值为390.1；m/z实测值为391.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ
11.74(s,1H),8.38–8.29(m,1H),8.06–7.95(m,2H),7.88–7.81(m,1H),7.80–7.68(m,2H),
4.72(s,2H),3.58(t,J＝6.7Hz,2H),2.08–1.92(m,2H),1.91–1.76(m,2H)。

[1374] 实施例202：(R/S)-N-环丙基-2-[2-氧代-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]丙酰胺及其三氟乙酸盐。

[1375]

[1376] 以类似于实施例20的方式，在步骤A中使用2-(2-氧代-6-(3-(三氟甲基)苯基)-3-三苯甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)丙酸(中间体44)和环丙胺制备标题化
合物。MS(ESI)：C19H17F3N4O2的质量计算值为390.1；m/z实测值为391.1[M+H]+。1H NMR
(500MHz,DMSO-d6)δ11.73(s,1H),8.30(d,J＝1.9Hz,1H),8.18(d,J＝4.1Hz,1H),8.00–
7.94(m,2H),7.76–7.69(m,3H),5.01(q,J＝7.2Hz,1H),2.69–2.60(m,1H),1.57(d,J＝
7.2Hz,3H),0.63–0.54(m,2H),0.44–0.34(m,2H)。

[1377] 实施例203：(R/S)-1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-1-甲基-2-氧代-乙基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1378]

[1379] 以类似于实施例20的方式，在步骤A中使用2-(2-氧代-6-(3-(三氟甲基)苯基)-3-三苯甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)丙酸(中间体44)和氮杂环丁烷制备标
题化合物。MS(ESI)：C19H17F3N4O2的质量计算值为390.1；m/z实测值为391.2[M+H]+。1H NMR
(500MHz,DMSO-d6)δ11.84(s,1H),8.31(d,J＝2.0Hz,1H),7.98–7.93(m,2H),7.77–7.70(m,
3H),5.16(q,J＝7.1Hz,1H),4.26–4.18(m,1H),3.93-3.79(m,3H),2.22–2.09(m,2H),1.52
(d,J＝7.1Hz,3H)。

[1380] 实施例204：1-(2-吗啉代-2-氧代-乙基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1381]

[1382] 以类似于实施例20的方式，在步骤A中使用吗啉制备标题化合物。MS(ESI)：C19H17F3N4O3的质量计算值为406.1；m/z实测值为407.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ
11.75(s,1H),8.31(d,J＝2.0Hz,1H),8.01–7.95(m,2H),7.81(d,J＝2.0Hz,1H),7.76–7.68
(m,2H),4.85(s,2H),3.69(t,J＝4.5Hz,2H),3.59(t,J＝4.9Hz,4H)。

[1383] 实施例205：N-环戊基-2-[2-氧代-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺及其三氟乙酸盐。

[1384]

[1385] 以类似于实施例20的方式，在步骤A中使用环戊胺制备标题化合物。MS(ESI)：C20H19F3N4O2的质量计算值为404.1；m/z实测值为405.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ
11.71(s,1H),8.32(d,J＝2.0Hz,1H),8.19(d,J＝7.2Hz,1H),8.03–7.95(m,2H),7.81(d,J
＝2.0Hz,1H),7.75–7.68(m,2H),4.49(s,2H),4.05–3.96(m,1H),1.85–1.75(m,2H),1.64
(dd,J＝9.8,5.7Hz,2H),1.56–1.45(m,2H),1.45–1.35(m,2H)。

[1386] 实施例206：1-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1387]

[1388] 以类似于实施例20的方式，在步骤A中使用哌啶制备标题化合物。MS(ESI)：C20H19F3N4O2的质量计算值为404.1；m/z实测值为405.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ
11.72(s,1H),8.31(d,J＝2.0Hz,1H),8.01–7.94(m,2H),7.80(d,J＝2.0Hz,1H),7.76–7.68
(m,2H),4.81(s,2H),3.54–3.48(m,2H),3.41(t,J＝5.5Hz,2H),1.65–1.57(m,4H),1.49–
1.40(m,2H)。

[1389] 实施例207：1-[2-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-6-基)-2-氧代-乙基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1390]

[1391] 以类似于实施例20的方式，在步骤A中使用2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯草酸盐制备标题化合物。MS(ESI)：C20H18F3N5O2的质量计算值为417.1；m/z实测值为418.2
[M+H]+。

[1392] 实施例208：2-[2-氧代-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N-(2-吡啶基)乙酰胺及其三氟乙酸盐。

[1393]

[1394] 以类似于实施例20的方式，在步骤A中使用吡啶-2-胺制备标题化合物。MS(ESI)：C20H14F3N5O2的质量计算值为413.1；m/z实测值为414.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ
11.80(s,1H),10.92(s,1H),8.39–8.32(m,2H),8.06–7.92(m,4H),7.81–7.66(m,3H),7.12
(ddd,J＝7.4,4.9,1.1Hz,1H),4.86(s,2H)。

[1395] 实施例209：N-(3,3-二氟-1-甲基-环丁基)-2-[2-氧代-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺及其三氟乙酸盐。

[1396]

[1397] 以类似于实施例20的方式，在步骤A中使用3,3-二氟-1-甲基环丁-1-胺制备标题化合物。MS(ESI)：C20H17F5N4O2的质量计算值为440.1；m/z实测值为441.2[M+H]+。1H NMR
(500MHz,DMSO-d6)δ11.73(s,1H),8.63(s,1H),8.33(d,J＝2.0Hz,1H),8.02–7.96(m,2H),
7.82(d,J＝2.1Hz,1H),7.75–7.68(m,2H),4.51(s,2H),2.95–2.82(m,2H),1.43(s,3H)。

[1398] 实施例210：1-[(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1399]

[1400] 以类似于实施例21的方式，使用5-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶制备标题化合物。MS(ESI)：C20H15F3N4O2的质量计算值为400.1；质荷比实测值为[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ
11.82(s,1H),8.31(dd,J＝7.3,2.2Hz,2H),8.03–7.96(m,3H),7.77–7.68(m,3H),6.79(d,J
＝8.6Hz,1H),5.06(s,2H),3.80(s,3H)。

[1401] 实施例211：1-(环丙基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1402]

[1403] 以类似于实施例21的方式，在步骤A中使用(溴甲基)环丙烷制备标题化合物。(ESI)：C17H14F3N3O的质量计算值为333.1；m/z实测值为334.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-
d6)δ11.70(s,1H),8.30(d,J＝2.0Hz,1H),8.07–8.00(m,2H),7.97(d,J＝2.0Hz,1H),7.75–
7.67(m,2H),3.77(d,J＝7.1Hz,2H),1.36–1.21(m,1H),0.50–0.43(m,2H),0.43–0.34(m,
2H)。

[1404] 实施例212：3-[[2-氧代-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]甲基]苄腈及其三氟乙酸盐。

[1405]

[1406] 以类似于实施例21的方式，在步骤A中使用3-(溴甲基)苄腈制备标题化合物。MS(ESI)：C21H13F3N4O的质量计算值为394.1；m/z实测值为395.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-
d6)δ11.87(s,1H),8.34(d,J＝2.0Hz,1H),8.02–7.97(m,2H),7.94(d,J＝1.9Hz,1H),7.89–
7.86(m,1H),7.79–7.66(m,4H),7.59–7.53(m,1H),5.17(s,2H)。

[1407] 实施例213：2-[[2-氧代-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]甲基]苄腈及其三氟乙酸盐。

[1408]

[1409] 以类似于实施例21的方式，在步骤A中使用2-(溴甲基)苄腈制备标题化合物。MS(ESI)：C21H13F3N4O的质量计算值为394.1；m/z实测值为395.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-
d6)δ11.92(s,1H),8.37(d,J＝1.9Hz,1H),8.00–7.96(m,2H),7.93–7.89(m,2H),7.74–7.63
(m,3H),7.52–7.48(m,1H),7.26(d,J＝7.9Hz,1H),5.33(s,2H)。

[1410] 实施例214：1-[2-氧代-2-(2-噻吩基)乙基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1411]

[1412] 以类似于实施例21的方式，在步骤A中使用2-溴-1-(噻吩-2-基)乙酮制备标题化合物。MS(ESI)：C19H12F3N3O2S的质量计算值为403.1；m/z实测值为404.1[M+H]+。

[1413] 实施例215：1-(2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1414]

[1415] 以类似于实施例21的方式，在步骤A中使用2-溴-1-(噻唑-2-基)乙-1-酮制备标题化合物。MS(ESI)：C18H11F3N4O2S的质量计算值为404.1；m/z found,405.1[M+H]+.1H NMR
(500MHz,DMSO-d6)δ11.90(s,1H),8.41–8.35(m,2H),8.32–8.28(m,1H),8.09–7.96(m,3H),
7.77–7.66(m,2H),5.60(s,2H)。

[1416] 实施例216：(R/S)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1417]

[1418] 以类似于实施例21的方式，在步骤A中使用2-(溴甲基)氧杂环丁烷制备标题化合物。MS(ESI)：C17H14F3N3O2的质量计算值为349.1；m/z实测值为350.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.77(s,1H),8.31(d,J＝2.0Hz,1H),8.05–7.97(m,2H),7.93(d,J＝2.0Hz,1H),
7.76–7.68(m,2H),5.10-5.02(m,1H),4.49–4.42(m,1H),4.33(dt,J＝9.0,6.0Hz,1H),
4.22–4.05(m,2H),2.72–2.60(m,1H)。

[1419] 实施例217：(R/S)-1-(吗啉-2-基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1420]

[1421] 以类似于实施例21的方式，在步骤A中使用2-(溴甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯制备标+ 1
题化合物。MS(ESI)：C18H17F3N4O2的质量计算值为378.1；m/z实测值为379.1[M+H]。H NMR
(500MHz,DMSO-d6)δ11.81(s,1H),8.94–8.85(m,1H),8.84–8.72(m,1H),8.33(d,J＝2.0Hz,
1H),8.03–7.99(m,2H),7.87(d,J＝1.9Hz,1H),7.77–7.70(m,2H),4.11–3.99(m,3H),3.98–
3.92(m,1H),3.65(td,J＝12.5,2.4Hz,1H),3.37–3.30(m,1H),3.18–3.11(m,1H),3.04–
2.86(m,2H)。

[1422] 实施例218：(R/S)-1-(四氢吡喃-2-基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1423]

[1424] 以类似于实施例21的方式，在步骤A中使用2-(溴甲基)四氢-2H-吡喃制备标题化合物。MS(ESI)：C19H18F3N3O2的质量计算值为377.1；m/z实测值为378.1[M+H]+。1H NMR
(500MHz,DMSO-d6)δ11.69(s,1H),8.29(d,J＝2.0Hz,1H),8.03–7.98(m,2H),7.85(d,J＝
2.0Hz,1H),7.76–7.69(m,2H),3.97–3.90(m,1H),3.87–3.78(m,2H),3.70–3.63(m,1H),
1.81–1.73(m,1H),1.64–1.56(m,1H),1.51–1.38(m,3H),1.33–1.22(m,1H)。

[1425] 实施例219：6-[3-(三氟甲基)苯基]-1-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1426]

[1427] 以类似于实施例21的方式，在步骤A中使用1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯制备标题+ 1
化合物。MS(ESI)：C21H13F6N3O的质量计算值为437.1；m/z实测值为438.1[M+H] 。H NMR
(500MHz,DMSO-d6)δ11.89(s,1H),8.34(d,J＝1.9Hz,1H),8.01–7.96(m,2H),7.93(d,J＝
2.0Hz,1H),7.75–7.67(m,4H),7.57(d,J＝8.0Hz,2H),5.23(s,2H)。

[1428] 实施例220：1-[(3-氟-4-甲氧基-苯基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1429]

[1430] 以类似于实施例21的方式，在步骤A中使用4-(溴甲基)-2-氟-1-甲氧基苯制备标+ 1
题化合物。MS(ESI)：C21H15F4N3O2的质量计算值为417.1；m/z实测值为418.1[M+H]。H NMR
(500MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),8.32(d,J＝2.0Hz,1H),8.02–7.96(m,2H),7.91(d,J＝
2.1Hz,1H),7.76–7.68(m,2H),7.32–7.25(m,1H),7.21–7.09(m,2H),5.04(s,2H),3.78(s,
3H)。

[1431] 实施例221：1-[(4-氟-3-甲基-苯基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1432]

[1433] 以类似于实施例21的方式，在步骤A中使用4-(溴甲基)-1-氟-2-甲基苯制备标题化合物。MS(ESI)：C21H15F4N3O的质量计算值为401.1；m/z实测值为402.1[M+H]+。1H NMR
(500MHz,DMSO-d6)δ11.82(s,1H),8.31(d,J＝2.0Hz,1H),8.00–7.95(m,2H),7.88(d,J＝
2.0Hz,1H),7.75–7.68(m,2H),7.34–7.29(m,1H),7.25–7.20(m,1H),7.12–7.06(m,1H),
5.05(s,2H),2.19(d,J＝1.9Hz,3H)。

[1434] 实施例222：1-[(3-氟苯基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1435]

[1436] 以类似于实施例21的方式，在步骤A中使用1-(溴甲基)-3-氟苯制备标题化合物。MS(ESI)：C20H13F4N3O的质量计算值为387.1；m/z实测值为388.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,
DMSO-d6)δ11.87(s,1H),8.33(t,J＝1.7Hz,1H),8.01–7.96(m,2H),7.92(t,J＝1.7Hz,1H),
7.75–7.68(m,2H),7.42–7.36(m,1H),7.25–7.17(m,2H),7.14–7.08(m,1H),5.14(s,2H)。

[1437] 实施例223：(R*)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1438]

[1439] 以类似于实施例21的方式，在步骤A中使用2-(溴甲基)氧杂环丁烷制备标题化合物。纯化(SFC分离，Chiralpak IA，5mm；超临界CO2：MeOH，75/25,200mL/min)得到标题化合
物和(S*)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-
酮(实施例224)。MS(ESI)：C17H14F3N3O2的质量计算值为349.1；m/z found,350.2[M+H]+.1H
NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.77(s,1H),8.31(d,J＝2.0Hz,1H),8.05–7.97(m,2H),7.93(d,J
＝2.0Hz,1H),7.76–7.68(m,2H),5.10-5.02(m,1H),4.49–4.42(m,1H),4.33(dt,J＝9.0,
6.0Hz,1H),4.22–4.05(m,2H),2.72–2.60(m,1H)。

[1440] 实施例224：(S*)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1441]

[1442] 从SFC手性分离中分离，实施例223。MS(ESI)：C17H14F3N3O2的质量计算值为349.1；m/z实测值为350.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.77(s,1H),8.31(d,J＝2.0Hz,1H),
8.05–7.97(m,2H),7.93(d,J＝2.0Hz,1H),7.76–7.68(m,2H),5.10-5.02(m,1H),4.49–4.42
(m,1H),4.33(dt,J＝9.0,6.0Hz,1H),4.22–4.05(m,2H),2.72–2.60(m,1H)。

[1443] 实施例225：(R/S)-1-[(2,2-二氟环丙基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1444]

[1445] 以类似于实施例21的方式，在步骤A中使用2-(溴甲基)-1,1-二氟环丙烷制备标题化合物。MS(ESI)：C17H12F5N3O的质量计算值为369.1；m/z实测值为370.2[M+H]+。1H NMR
(500MHz,DMSO-d6)δ11.78(s,1H),8.34(d,J＝2.0Hz,1H),8.07–8.01(m,2H),7.98(d,J＝
2.0Hz,1H),7.76–7.69(m,2H),4.14–4.07(m,1H),4.02–3.94(m,1H),2.41–2.29(m,1H),
1.70–1.60(m,1H),1.52–1.42(m,1H)。

[1446] 实施例226：1-[(3-氟代氧杂环丁烷-3-基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1447]

[1448] 以类似于实施例21的方式，在步骤A中使用3-(溴甲基)-3-氟代氧杂环丁烷制备标题化合物。MS(ESI)：C17H13F4N3O2的质量计算值为367.1；m/z实测值为368.1[M+H]+。1H NMR
(400MHz,DMSO-d6)δ11.89(s,1H),8.34(d,J＝2.0Hz,1H),8.03–7.96(m,2H),7.89(t,J＝
1.7Hz,1H),7.77–7.69(m,2H),4.85–4.62(m,4H),4.55–4.45(m,2H)。

[1449] 实施例227：1-(嘧啶-2-基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1450]

[1451] 以类似于实施例21的方式，在步骤A中使用2-(氯甲基)嘧啶盐酸盐制备标题化合物。MS(ESI)：C18H12F3N5O的质量计算值为371.1；m/z实测值为372.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.79(s,1H),8.75(d,J＝4.9Hz,2H),8.34(d,J＝2.0Hz,1H),8.01–7.96(m,2H),
7.90(d,J＝2.0Hz,1H),7.72–7.65(m,2H),7.41(t,J＝4.9Hz,1H),5.35(s,2H)。

[1452] 实施例228：1-(2-吡啶基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1453]

[1454] 以类似于实施例21的方式，在步骤A中使用2-(氯甲基)吡啶盐酸盐制备标题化合物。MS(ESI)：C19H13F3N4O的质量计算值为370.1；m/z实测值为371.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.82(s,1H),8.53–8.47(m,1H),8.33(d,J＝2.0Hz,1H),8.00–7.93(m,2H),7.84
(d,J＝2.0Hz,1H),7.80(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.73–7.66(m,2H),7.36–7.27(m,2H),5.24
(s,2H)。

[1455] 实施例229：1-(4-吡啶基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1456]

[1457] 以类似于实施例21的方式，在步骤A中使用4-(氯甲基)吡啶盐酸盐制备标题化合物。MS(ESI)：C19H13F3N4O的质量计算值为370.1；m/z实测值为371.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.95(s,1H),8.71–8.67(m,2H),8.37(d,J＝2.0Hz,1H),8.00–7.96(m,2H),7.92
(d,J＝2.0Hz,1H),7.74–7.67(m,2H),7.63–7.60(m,2H),5.31(s,2H)。

[1458] 实施例230：1-(3-吡啶基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1459]

[1460] 以类似于实施例21的方式，在步骤A中使用3-(氯甲基)吡啶盐酸盐制备标题化合物。MS(ESI)：C19H13F3N4O的质量计算值为370.1；m/z实测值为371.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.89(s,1H),8.78(d,J＝2.2Hz,1H),8.62(dd,J＝5.1,1.6Hz,1H),8.35(d,J＝
2.0Hz,1H),8.07–7.96(m,4H),7.76–7.67(m,2H),7.60(dd,J＝7.9,5.1Hz,1H),5.22(s,
2H)。

[1461] 实施例231：1-[(2-甲基嘧啶-5-基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1462]

[1463] 以类似于实施例21的方式，在步骤A中使用5-(氯甲基)-2-甲基嘧啶盐酸盐制备标题化合物。MS(ESI)：C19H14F3N5O的质量计算值为385.1；m/z实测值为386.2[M+H]+。1H NMR
(400MHz,DMSO-d6)δ11.86(s,1H),8.75(s,2H),8.33(d,J＝2.0Hz,1H),8.05–7.98(m,3H),
7.78–7.67(m,2H),5.12(s,2H),2.58(s,3H)。

[1464] 实施例232：1-(哒嗪-3-基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1465]

[1466] 以类似于实施例21的方式，在步骤A中使用3-(氯甲基)哒嗪盐酸盐(中间体2)制备标题化合物。MS(ESI)：C18H12F3N5O的质量计算值为371.1；m/z实测值为372.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.87(s,1H),9.15(dd,J＝4.8,1.8Hz,1H),8.36(d,J＝2.0Hz,1H),
8.01–7.95(m,2H),7.92(d,J＝2.0Hz,1H),7.74–7.61(m,4H),5.44(s,2H)。

[1467] 实施例233：1-[(3-甲氧基-2-吡啶基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1468]

[1469] 以类似于实施例21的方式，在步骤A中使用2-(氯甲基)-3-甲氧基吡啶制备标题化合物。MS(ESI)：C20H15F3N4O2的质量计算值为400.1；m/z实测值为401.2[M+H]+。1H NMR
(500MHz,DMSO-d6)δ11.72(s,1H),8.31(d,J＝2.0Hz,1H),7.98–7.91(m,3H),7.77(d,J＝
2.1Hz,1H),7.72–7.64(m,2H),7.46(dd,J＝8.3,1.3Hz,1H),7.27(dd,J＝8.3,4.7Hz,1H),
5.21(s,2H),3.91(s,3H)。

[1470] 实施例234：1-[(3-氟-5-甲基-2-吡啶基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1471]

[1472] 以类似于实施例21的方式，在步骤A中使用2-(氯甲基)-3-氟-5-甲基吡啶制备标题化合物。MS(ESI)：C20H14F4N4O的质量计算值为402.1；m/z实测值为403.2[M+H]+。1H NMR
(500MHz,DMSO-d6)δ11.77(s,1H),8.32(d,J＝2.0Hz,1H),8.13–8.10(m,1H),7.99–7.92(m,
2H),7.83(d,J＝2.0Hz,1H),7.73–7.66(m,2H),7.62–7.57(m,1H),5.28(s,2H),2.27(s,
3H)。

[1473] 实施例235：1-[(6-甲基-3-吡啶基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1474]

[1475] 以类似于实施例21的方式，在步骤A中使用5-(氯甲基)-2-甲基吡啶盐酸盐制备标题化合物。MS(ESI)：C20H15F3N4O的质量计算值为384.1；m/z实测值为385.2[M+H]+。1H NMR
(600MHz,DMSO-d6)δ11.86(s,1H),8.71–8.67(m,1H),8.34(d,J＝1.9Hz,1H),8.04–7.96(m,
4H),7.76–7.68(m,2H),7.55–7.48(m,1H),5.18(s,2H),2.54(s,3H)。

[1476] 实施例236：1-(2H-四唑-5-基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1477]

[1478] 以类似于实施例21的方式，在步骤A中使用5-(氯甲基)-2H-四唑制备标题化合物。MS(ESI)：C15H10F3N7O的质量计算值为361.1；m/z实测值为362.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,
DMSO-d6)δ11.91(s,1H),8.38(d,J＝2.0Hz,1H),8.01–7.98(m,2H),7.95(d,J＝2.0Hz,1H),
7.75–7.69(m,2H),5.50–5.46(s,2H)。

[1479] 实施例237：1-[二氟(3-吡啶基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1480]

[1481] 以类似于实施例21的方式，在步骤A中使用3-(氯二氟甲基)吡啶制备标题化合物。MS(ESI)：C19H11F5N4O的质量计算值为406.1；m/z实测值为407.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,
DMSO-d6)δ12.25(s,1H),9.02–8.95(m,1H),8.81(d,J＝4.3Hz,1H),8.48(d,J＝1.9Hz,1H),
8.23–8.17(m,1H),8.06–8.00(m,2H),7.95–7.92(m,1H),7.80–7.70(m,2H),7.62(dd,J＝
8.0,4.9Hz,1H)。

[1482] 实施例238：1-[(6-氟-3-吡啶基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1483]

[1484] 以类似于实施例21的方式，在步骤A中使用5-(氯甲基)-2-氟吡啶制备标题化合物。MS(ESI)：C19H12F4N4O的质量计算值为388.1；m/z实测值为389.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.86(s,1H),8.38–8.34(m,1H),8.33(d,J＝2.0Hz,1H),8.04–7.95(m,4H),
7.76–7.68(m,2H),7.16(dd,J＝8.5,2.7Hz,1H),5.15(s,2H)。

[1485] 实施例239：1-(2-环丙基-2-氧代-乙基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1486]

[1487] 以类似于实施例21的方式，在步骤A中使用2-溴-1-环丙基乙-1-酮制备标题化合物。MS(ESI)：C18H14F3N3O2的质量计算值为361.1；m/z实测值为362.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.78(s,1H),8.32(d,J＝1.9Hz,1H),8.01–7.96(m,2H),7.85(d,J＝2.0Hz,1H),
7.76–7.67(m,2H),5.03(s,2H),2.26–2.16(m,1H),1.05–0.90(m,4H)。

[1488] 实施例240：1-(2-氧代丁基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1489]

[1490] 以类似于实施例21的方式，在步骤A中使用1-溴丁烷-2-酮制备标题化合物。MS(ESI)：C17H14F3N3O2的质量计算值为349.1；m/z实测值为350.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.79(s,1H),8.33(d,J＝2.0Hz,1H),8.01–7.94(m,2H),7.81(d,J＝2.1Hz,1H),7.75–
7.67(m,2H),4.86(s,2H),2.62(q,J＝7.2Hz,2H),0.99(t,J＝7.2Hz,3H)。

[1491] 实施例241：1-(3-甲基-2-氧代-丁基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1492]

[1493] 以类似于实施例21的方式，在步骤A中使用1-溴-3-甲基丁-2-酮制备标题化合物。MS(ESI)：C18H16F3N3O2的质量计算值为363.1；m/z实测值为364.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,
DMSO-d6)δ11.79(s,1H),8.32(d,J＝2.0Hz,1H),8.00–7.94(m,2H),7.77(d,J＝2.0Hz,1H),
7.75–7.69(m,2H),4.95(s,2H),2.90–2.80(m,1H),1.12(d,J＝6.9Hz,6H)。

[1494] 实施例242：1-[(5-甲基-3-吡啶基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1495]

[1496] 以类似于实施例21的方式，在步骤A中使用3-(氯甲基)-5-甲基吡啶盐酸盐制备标题化合物。MS(ESI)：C20H15F3N4O的质量计算值为384.1；m/z实测值为385.1[M+H]+。1H NMR
(400MHz,DMSO-d6)δ11.88(s,1H),8.61–8.58(m,1H),8.49–8.46(m,1H),8.34(d,J＝2.0Hz,
1H),8.03–7.95(m,3H),7.90–7.85(m,1H),7.76–7.67(m,2H),5.18(s,2H),2.33(s,3H)。

[1497] 实施例243：1-(噻二唑-4-基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1498]

[1499] 以类似于实施例21的方式，在步骤A中使用4-(氯甲基)-1,2,3-噻二唑制备标题化+ 1
合物。MS(ESI)：C16H10F3N5OS的质量计算值为377.1；m/z实测值为378.0[M+H] 。H NMR
(500MHz,DMSO-d6)δ11.86(s,1H),9.17(s,1H),8.35(d,J＝2.0Hz,1H),8.02–7.98(m,3H),
7.76–7.67(m,2H),5.62(s,2H)。

[1500] 实施例244：1-[(6-氧代-1H-吡啶-3-基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1501]

[1502] 以类似于实施例21的方式，在步骤A中使用5-(氯甲基)吡啶-2(1H)-酮制备标题化合物。MS(ESI)：C19H13F3N4O2的质量计算值为386.1；m/z实测值为387.0[M+H]+。1H NMR
(500MHz,DMSO-d6)δ11.80(s,1H),11.51(br s,1H),8.32(d,J＝2.0Hz,1H),8.04–7.98(m,
3H),7.76–7.69(m,2H),7.58(d,J＝2.6Hz,1H),7.48(dd,J＝9.5,2.6Hz,1H),6.30(d,J＝
9.5Hz,1H),4.83(s,2H)。

[1503] 实施例245：(R/S)-1-(氮杂环丁烷-2-基甲基)-3-甲基-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1504]

[1505] 以类似于实施例21的方式，在步骤A中使用3-甲基-6-(3-(三氟甲基)苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体26)和2-(溴甲基)氮杂环丁烷的-1-羧酸盐制备
+ 1
标题化合物。MS(ESI)：C18H17F3N4O的质量计算值为362.1；m/z实测值为363.2[M+H]。H NMR
(400MHz,CDCl3)δ10.21–9.98(m,1H),8.88–8.67(m,1H),8.40(d,J＝1.7Hz,1H),7.79–7.76
(m,1H),7.76–7.72(m,1H),7.70–7.65(m,1H),7.64–7.58(m,1H),7.52(d,J＝1.8Hz,1H),
5.26–5.11(m,1H),4.55–4.21(m,3H),4.11–3.99(m,1H),3.58(s,3H),2.86–2.71(m,1H),
2.57–2.42(m,1H)。

[1506] 实施例246：3-甲基-1-(嘧啶-4-基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1507]

[1508] 以类似于实施例21步骤A的方式，使用3-甲基-6-(3-(三氟甲基)苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体26)和嘧啶-4-基甲基磺酸盐(以类似于实施例23步骤
A的方式制备)制备标题化合物。MS(ESI)：C19H14F3N5O的质量计算值为385.1；m/z实测值为
386.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(d,J＝1.4Hz,1H),8.75(d,J＝5.2Hz,1H),
8.44(d,J＝1.9Hz,1H),8.02–7.96(m,3H),7.75–7.66(m,2H),7.47(dd,J＝5.2,1.4Hz,1H),
5.33(s,2H),3.43(s,3H)。

[1509] 实施例247：3-甲基-1-(嘧啶-5-基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1510]

[1511] 以类似于实施例21步骤A的方式，使用嘧啶-5-基甲基磺酸盐(以类似于实施例23步骤A的方式制备)和3-甲基-6-(3-(三氟甲基)苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-
2-酮(中间体26)制备标题化合物。MS(ESI)：C19H14F3N5O的质量计算值为385.1；质荷比实测
值为[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.12(s,1H),8.87(s,2H),8.42(d,J＝1.9Hz,1H),
8.11(d,J＝1.9Hz,1H),8.04–7.99(m,2H),7.76–7.69(m,2H),5.24(s,2H),3.40(s,3H)。

[1512] 实施例248：3-甲基-1-[(2-甲基嘧啶-4-基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1513]

[1514] 以类似于实施例21步骤A的方式，使用3-甲基-6-(3-(三氟甲基)苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-酮(中间体26)和(2-甲基嘧啶-4-基)甲基甲磺酸盐(以类似于实施
例23步骤A制备的)制备标题化合物。MS(ESI)：C20H16F3N5O的质量计算值为399.1；m/z实测值
为400.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(d,J＝5.2Hz,1H),8.45(d,J＝1.9Hz,1H),
8.04–7.97(m,3H),7.75–7.65(m,2H),7.12(d,J＝5.2Hz,1H),5.25(s,2H),3.18(s,3H),
2.57(s,3H)。

[1515] 实施例249：3-甲基-1-(吡嗪-2-基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1516]

[1517] 以类似于实施例21步骤A的方式，使用3-甲基-6-(3-(三氟甲基)苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体26)和甲磺酸吡嗪-2-基甲酯(以类似于实施例23步骤
A制备的)制备标题化合物。MS(ESI)：C19H14F3N5O的质量计算值为385.1；m/z实测值为386.2
[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(d,J＝1.4Hz,1H),8.57–8.53(m,2H),8.42(d,J＝
1.9Hz,1H),8.02–7.96(m,3H),7.76–7.67(m,2H),5.39(s,2H),3.42(s,3H)。

[1518] 实施例250：3-甲基-1-(4-吡啶基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1519]

[1520] 以类似于实施例21步骤A的方式，使用3-甲基-6-(3-(三氟甲基)苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体26)和4-(氯甲基)吡啶盐酸盐制备标题化合物。MS
(ESI)：C20H15F3N4O的质量计算值为384.1；m/z实测值为385.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-
d6)δ8.77–8.73(m,2H),8.46(d,J＝1.9Hz,1H),8.02–7.97(m,3H),7.78–7.67(m,4H),5.42
(s,2H),3.44(s,3H)。

[1521] 实施例251：3-甲基-1-(2-吡啶基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1522]

[1523] 以类似于实施例21步骤A的方式，使用3-甲基-6-(3-(三氟甲基)苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体26)和2-(氯甲基)吡啶盐酸盐制备标题化合物。MS
(ESI)：C20H15F3N4O的质量计算值为384.1；m/z实测值为385.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-
d6)δ8.48(ddd,J＝4.8,1.9,1.0Hz,1H),8.41(d,J＝1.9Hz,1H),8.01–7.96(m,2H),7.92(d,
J＝2.0Hz,1H),7.77(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.74–7.67(m,2H),7.35–7.31(m,1H),7.28
(ddd,J＝7.6,4.8,1.1Hz,1H),5.29(s,2H),3.42(s,3H)。

[1524] 实施例252：1-[(6-甲氧基哒嗪-3-基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1525]

[1526] 以类似于实施例23的方式，在步骤A中使用(6-甲氧基哒嗪-3-基)甲醇制备标题化合物。MS(ESI)：C19H14F3N5O2的质量计算值为401.1；m/z实测值为402.2[M+H]+。1H NMR
(500MHz,DMSO-d6)δ11.84(s,1H),8.34(d,J＝2.0Hz,1H),8.00–7.96(m,2H),7.88(d,J＝
2.0Hz,1H),7.74–7.67(m,2H),7.61(d,J＝9.2Hz,1H),7.21(d,J＝9.1Hz,1H),5.34(s,2H),
3.96(s,3H)。

[1527] 实施例253：1-(吡嗪-2-基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1528]

[1529] 以类似于实施例23的方式，在步骤A中使用吡嗪-2-基甲醇制备标题化合物。MS(ESI)：C18H12F3N5O的质量计算值为371.1；m/z实测值为372.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-
d6)δ11.83(s,1H),8.72(d,J＝1.3Hz,1H),8.57–8.53(m,2H),8.34(d,J＝2.0Hz,1H),8.00–
7.95(m,2H),7.93–7.90(d,J＝2.0Hz,1H),7.74–7.66(m,2H),5.33(s,2H)。

[1530] 实施例254：1-[(2-甲基嘧啶-4-基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1531]

[1532] 以类似于实施例23的方式，在步骤A中使用(2-甲基嘧啶-4-基)甲醇制备标题化合物。MS(ESI)：C19H14F3N5O的质量计算值为385.1；m/z实测值为386.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.89(s,1H),8.62(d,J＝5.2Hz,1H),8.37(d,J＝2.0Hz,1H),8.03–7.96(m,2H),
7.92(d,J＝2.0Hz,1H),7.74–7.65(m,2H),7.10(d,J＝5.2Hz,1H),5.20(s,2H),2.57(s,
3H)。

[1533] 实施例255：1-(嘧啶-5-基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1534]

[1535] 以类似于实施例23的方式，在步骤A中使用嘧啶-5-基甲醇制备标题化合物。MS(ESI)：C18H12F3N5O的质量计算值为371.1；m/z实测值为372.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-
d6)δ11.88(s,1H),9.12(s,1H),8.86(s,2H),8.34(d,J＝1.9Hz,1H),8.05(d,J＝2.0Hz,
1H),8.04–7.97(m,2H),7.77–7.68(m,2H),5.18(s,2H)。

[1536] 实施例256：1-[(5-氟嘧啶-2-基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1537]

[1538] 以类似于实施例23的方式，在步骤A中使用(5-氟嘧啶-2-基)甲醇制备标题化合物。MS(ESI)：C18H11F4N5O的质量计算值为389.1；m/z实测值为390.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.82(s,1H),8.86–8.85(m,2H),8.34(d,J＝2.0Hz,1H),8.00–7.96(m,2H),7.90
(d,J＝2.0Hz,1H),7.73–7.66(m,2H),5.37(s,2H)。

[1539] 实施例257：6-[3-(三氟甲基)苯基]-1-[[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1540]

[1541] 以类似于实施例23的方式，在步骤A中使用(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇制备标题化合物。MS(ESI)：C20H12F6N4O的质量计算值为438.1；m/z实测值为439.2[M+H]+。1H NMR
(500MHz,DMSO-d6)δ11.90(s,1H),8.85(d,J＝2.3Hz,1H),8.35(d,J＝1.9Hz,1H),8.05–
7.96(m,4H),7.90–7.86(m,1H),7.76–7.68(m,2H),5.28(s,2H)。

[1542] 实施例258：1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1543]

[1544] 以类似于实施例23的方式，在步骤A中使用(5-氟吡啶-3-基)甲醇制备标题化合物。MS(ESI)：C19H12F4N4O的质量计算值为388.1；m/z实测值为389.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.88(s,1H),8.54–8.50(m,2H),8.35–8.33(d,J＝2.0Hz,1H),8.02–7.98(m,
3H),7.76–7.67(m,3H),5.20(s,2H)。

[1545] 实施例259：6-[3-(三氟甲基)苯基]-1-[[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1546]

[1547] 以类似于实施例23的方式，在步骤A中使用(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇制备标题化合物。MS(ESI)：C20H12F6N4O的质量计算值为438.1；m/z实测值为439.1[M+H]+。1H NMR
(400MHz,DMSO-d6)δ11.89(s,1H),8.96–8.89(m,2H),8.35(d,J＝2.0Hz,1H),8.28–8.25(m,
1H),8.05(d,J＝2.0Hz,1H),8.03–7.95(m,2H),7.77–7.67(m,2H),5.27(s,2H)。

[1548] 实施例260：6-[3-(三氟甲基)苯基]-1-[[4-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1549]

[1550] 以类似于实施例23的方式，在步骤A中使用(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇制备标题化合物。MS(ESI)：C20H12F6N4O的质量计算值为438.1；m/z实测值为439.0[M+H]+。1H NMR
(500MHz,DMSO-d6)δ11.96(s,1H),8.80(d,J＝5.1Hz,1H),8.43(s,1H),8.39(d,J＝2.0Hz,
1H),8.01–7.96(m,2H),7.91(d,J＝2.0Hz,1H),7.82(d,J＝5.1Hz,1H),7.74–7.67(m,2H),
5.36(s,2H)。

[1551] 实施例261：3-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1552]

[1553] 以类似于实施例23的方式，在步骤A中使用嘧啶-2-基甲醇且在步骤B中使用3-甲基-6-(3-(三氟甲基)苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体26)制备标题
+ 1
化合物。MS(ESI)：C19H14F3N5O的质量计算值为385.1；m/z实测值为386.1[M+H] 。H NMR
(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(d,J＝4.9Hz,2H),8.43(d,J＝1.9Hz,1H),8.03–7.96(m,3H),
7.74–7.65(m,2H),7.42(t,J＝4.9Hz,1H),5.41(s,2H),3.43(s,3H)。

[1554] 实施例262：1-(2-环丁基-2-氧代-乙基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1555]

[1556] 以类似于实施例24的方式，在步骤A中使用2-溴-1-环丁基乙-1-酮制备标题化合物。MS(ESI)：C19H16F3N3O2的质量计算值为375.1；m/z实测值为376.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.80(s,1H),8.33(d,J＝2.0Hz,1H),8.06–7.94(m,2H),7.82(d,J＝2.0Hz,1H),
7.79–7.65(m,2H),4.81(s,2H),2.29–2.09(m,4H),2.05–1.88(m,1H),1.85–1.69(m,1H)。

[1557] 实施例263：(R/S)-1-(氮杂环丁烷-2-基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1558]

[1559] 以类似于实施例24的方式，在步骤A中使用2-(溴甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯制备标题化合物。MS(ESI)：C17H15F3N4O的质量计算值为348.1；m/z实测值为349.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.92(s,1H),8.72–8.57(m,2H),8.40–8.35(m,1H),8.06–7.98(m,
3H),7.78–7.71(m,2H),4.82–4.70(m,1H),4.43–4.25(m,2H)。

[1560] 实施例264：(R/S)-1-(氮杂环丁烷-2-基甲基)-6-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1561]

[1562] 以类似于实施例24的方式，在步骤A中使用2-(溴甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯且在步骤B中使用(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C17H14F4N4O的
+ 1
质量计算值为366.1；m/z实测值为367.2[M+H] 。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.98(s,1H),
8.67–8.55(m,2H),8.18–8.14(m,1H),7.94–7.89(m,1H),7.88–7.82(m,2H),7.56(t,J＝
7.8Hz,1H),4.74–4.67(m,1H)4.39–4.19(m,2H),3.97–3.86(m,1H),3.81–3.72(m,1H),
2.45–2.33(m,2H)。

[1563] 实施例265：(R/S)-1-(氮杂环丁烷-2-基甲基)-6-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1564]

[1565] 以类似于实施例24的方式，在步骤A中使用2-(溴甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯且在步骤B中使用苯基硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C16H16N4O的质量计算值为280.1；m/z
实测值为281.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),8.73–8.56(m,2H),8.27(d,
J＝1.9Hz,1H),7.93(d,J＝2.0Hz,1H),7.74–7.67(m,2H),7.53–7.47(m,2H),7.43–7.36(m,
1H),4.81–4.68(m,1H),4.40–4.23(m,2H)。

[1566] 实施例266：(R/S)-1-(氮杂环丁烷-2-基甲基)-6-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1567]

[1568] 以类似于实施例24的方式，在步骤A中使用2-(溴甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯且在步骤B中使用(4-氟苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C16H15FN4O的质量计算值为
298.1；m/z实测值为299.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.84(s,1H),8.82–8.62(m,
2H),8.29–8.23(m,1H),7.92(d,J＝2.0Hz,1H),7.77–7.72(m,2H),7.37–7.31(m,2H),4.80–
4.68(m,1H),4.41–4.22(m,2H),3.99–3.86(m,1H),3.84–3.73(m,1H),2.48–2.34(m,2H)。

[1569] 实施例267：(R/S)-1-(氮杂环丁烷-2-基甲基)-6-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1570]

[1571] 以类似于实施例24的方式，在步骤A中使用2-(溴甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯且在步骤B中使用(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C17H14F4N4O的
质量计算值为366.1；m/z实测值为367.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.91(s,1H),
8.74–8.57(m,2H),8.34(d,J＝1.9Hz,1H),8.10–8.05(m,1H),8.03(dd,J＝6.8,2.4Hz,1H),
7.98(d,J＝2.0Hz,1H),4.80–4.70(m,1H),4.40–4.23(m,2H),2.47–2.38(m,2H)。

[1572] 实施例268：(R/S)-1-(氮杂环丁烷-2-基甲基)-6-(2,3-二氯苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1573]

[1574] 以类似于实施例24的方式，在步骤A中使用2-(溴甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯且在步骤B中使用(2,3-二氯苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C16H14Cl2N4O的质量计算
+ 1
值为348.1；m/z实测值为349.1[M+H]。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.94(s,1H),8.71–8.55
(m,2H),8.02(d,J＝1.8Hz,1H),7.77(d,J＝1.9Hz,1H),7.72(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.51–
7.47(m,1H),7.46–7.43(m,1H),4.72–4.62(m,1H),4.35–4.19(m,2H),3.96–3.85(m,1H),
3.81–3.71(m,1H),2.45–2.34(m,2H)。

[1575] 实施例269：6-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-[(5-甲基-3-吡啶基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1576]

[1577] 以类似于实施例24的方式，在步骤A中使用3-(氯甲基)-5-甲基吡啶盐酸盐且在步骤B中使用(4-氟-3-甲基苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C20H17FN4O的质量计算值为
+ 1
348.1；m/z实测值为349.1[M+H] 。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.84–11.79(m,1H),8.70–
8.68(m,1H),8.60–8.58(m,1H),8.23(d,J＝1.9Hz,1H),8.10–8.06(m,1H),7.83(d,J＝
2.0Hz,1H),7.61–7.57(m,1H),7.52–7.47(m,1H),7.26–7.20(m,1H),5.20(s,2H),2.39(s,
3H),2.30(d,J＝1.9Hz,3H)。

[1578] 实施例270：6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-1-[(5-甲基-3-吡啶基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1579]

[1580] 以类似于实施例24的方式，在步骤A中使用3-(氯甲基)-5-甲基吡啶盐酸盐且在步骤B中使用(2,4-二氟-3-甲基苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C20H16F2N4O的质量计算
值为366.1；m/z实测值为367.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.86(s,1H),8.60–8.57
(m,1H),8.51–8.48(m,1H),8.05(t,J＝1.6Hz,1H),7.91–7.88(m,1H),7.68(t,J＝1.6Hz,
1H),7.42–7.36(m,1H),7.20–7.15(m,1H),5.14(s,2H),2.34(s,3H),2.21(t,J＝1.8Hz,
3H)。

[1581] 实施例271：(R/S)-6-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1582]

[1583] 以类似于实施例24的方式，在步骤A中使用2-(溴甲基)氧杂环丁烷且在步骤B中使用(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C17H13F4N3O2的质量计算值为
367.1；m/z实测值为368.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.77(s,1H),8.29(d,J＝
2.0Hz,1H),8.09–7.98(m,2H),7.91(d,J＝2.0Hz,1H),7.67–7.60(m,1H),5.10–5.01(m,
1H),4.49–4.42(m,1H),4.37–4.30(m,1H),4.21–4.05(m,2H),2.71–2.62(m,1H)。

[1584] 实施例272：6-(3,4-二氟苯基)-1-[(5-甲基-3-吡啶基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1585]

[1586] 以类似于实施例24的方式，在步骤A中使用3-(氯甲基)-5-甲基吡啶盐酸盐且在步骤B中使用(3,4-二氟苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C19H14F2N4O的质量计算值为
+ 1
352.1；m/z实测值为353.0[M+H] 。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.86(s,1H),8.65(d,J＝
2.0Hz,1H),8.53(d,J＝2.1Hz,1H),8.29(d,J＝2.0Hz,1H),7.99–7.95(m,1H),7.89(d,J＝
2.0Hz,1H),7.83–7.77(m,1H),7.57–7.50(m,2H),5.17(s,2H),2.38–2.33(m,3H)。

[1587] 实施例273：6-(3-氯苯基)-1-[(5-甲基-3-吡啶基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1588]

[1589] 以类似于实施例24的方式，在步骤A中使用3-(氯甲基)-5-甲基吡啶盐酸盐且在步骤B中使用(3-氯苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C19H15ClN4O的质量计算值为350.1；m/
z实测值为351.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.86(s,1H),8.64–8.61(m,1H),8.53–
8.50(m,1H),8.30(d,J＝1.9Hz,1H),7.96–7.90(m,2H),7.76(t,J＝1.9Hz,1H),7.66(ddd,J
＝7.8,1.8,1.1Hz,1H),7.50(t,J＝7.9Hz,1H),7.44–7.41(m,1H),5.18(s,2H),2.35(s,
3H)。

[1590] 实施例274：6-(3-氟苯基)-1-[(5-甲基-3-吡啶基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1591]

[1592] 以类似于实施例24的方式，在步骤A中使用3-(氯甲基)-5-甲基吡啶盐酸盐且在步骤B中使用(3-氟苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C19H15FN4O的质量计算值为334.1；m/z
实测值为335.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.86(s,1H),8.65–8.63(m,1H),8.53–
8.51(m,1H),8.31(d,J＝2.0Hz,1H),7.96–7.94(m,1H),7.91(d,J＝2.0Hz,1H),7.57–7.48
(m,3H),7.23–7.17(m,1H),5.18(s,2H),2.35(s,3H)。

[1593] 实施例275：6-(3,4-二氟苯基)-1-[(4-甲基-3-吡啶基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1594]

[1595] 以类似于实施例24的方式，在步骤A中使用3-(氯甲基)-4-甲基吡啶盐酸盐且在步骤B中使用(3,4-二氟苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C19H14F2N4O的质量计算值为
352.1；m/z实测值为353.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.90(s,1H),8.57(d,J＝
5.4Hz,1H),8.43(s,1H),8.31(d,J＝2.0Hz,1H),7.80–7.73(m,2H),7.66(d,J＝5.4Hz,1H),
7.58–7.48(m,2H),5.21(s,2H),2.55(s,3H)。

[1596] 实施例276：6-(3-氟苯基)-1-[(4-甲基-3-吡啶基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1597]

[1598] 以类似于实施例24的方式，在步骤A中使用3-(氯甲基)-4-甲基吡啶盐酸盐且在步骤B中使用(3-氟苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C19H15FN4O的质量计算值为334.1；m/z
实测值为335.1[M+H]+。11.90(s,1H),8.62–8.53(m,1H),8.48–8.40(m,1H),8.33(d,J＝
1.9Hz,1H),7.79(d,J＝2.0Hz,1H),7.70–7.63(m,1H),7.55–7.43(m,3H),7.23–7.14(m,
1H),5.23(s,2H),2.55(s,3H)。

[1599] 实施例277：6-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-[(4-甲基-3-吡啶基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1600]

[1601] 以类似于实施例24的方式，在步骤A中使用3-(氯甲基)-4-甲基吡啶盐酸盐且在步骤B中使用(4-氟-3-甲基苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C20H17FN4O的质量计算值为
348.1；m/z实测值为349.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),8.56(d,J＝
5.4Hz,1H),8.41(s,1H),8.24(d,J＝1.9Hz,1H),7.71(d,J＝2.0Hz,1H),7.64(d,J＝5.4Hz,
1H),7.58–7.53(m,1H),7.49–7.44(m,1H),7.22(dd,J＝9.7,8.5Hz,1H),5.22(s,2H),2.54
(s,3H),2.29(d,J＝1.9Hz,3H)。

[1602] 实施例278：6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-1-[(4-甲基-3-吡啶基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1603]

[1604] 以类似于实施例24的方式，在步骤A中使用3-(氯甲基)-4-甲基吡啶盐酸盐且在步骤B中使用(2,4-二氟-3-甲基苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C20H16F2N4O的质量计算
+ 1
值为366.1；m/z实测值为367.1[M+H]。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.92(s,1H),8.63(d,J＝
5.6Hz,1H),8.49(s,1H),8.09(t,J＝1.7Hz,1H),7.76(d,J＝5.5Hz,1H),7.61(t,J＝1.6Hz,
1H),7.42–7.32(m,1H),7.21–7.12(m,1H),5.23(s,2H),2.58(s,3H),2.20(t,J＝1.9Hz,
3H)。

[1605] 实施例279：6-(3,4-二氟苯基)-1-(2-吡啶基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1606]

[1607] 以类似于实施例24的方式，在步骤A中使用2-(氯甲基)吡啶盐酸盐且在步骤B中使用(3,4-二氟苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C18H12F2N4O的质量计算值为338.1；m/z实
测值为339.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.80(s,1H),8.51(ddd,J＝4.8,1.8,
1.1Hz,1H),8.28(d,J＝2.0Hz,1H),7.86–7.72(m,3H),7.56–7.46(m,2H),7.37–7.30(m,
2H),5.22(s,2H)。

[1608] 实施例280：6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-1-(2-吡啶基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1609]

[1610] 以类似于实施例24的方式，在步骤A中使用2-(氯甲基)吡啶盐酸盐且在步骤B中使用(2,4-二氟-3-甲基苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C19H14F2N4O的质量计算值为
352.1；m/z实测值为353.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.81(s,1H),8.51(ddd,J＝
4.9,1.6,0.9Hz,1H),8.05(t,J＝1.7Hz,1H),7.82(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.51(t,J＝
1.7Hz,1H),7.41–7.30(m,3H),7.18–7.11(m,1H),5.19(s,2H),2.20(t,J＝1.9Hz,3H)。

[1611] 实施例281：6-(3-氟苯基)-1-(2-吡啶基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1612]

[1613] 以类似于实施例24的方式，在步骤A中使用2-(氯甲基)吡啶盐酸盐且在步骤B中使用(3-氟苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C18H13FN4O的质量计算值为320.1；m/z实测值
为321.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.80(s,1H),8.51(ddd,J＝4.9,1.9,1.1Hz,
1H),8.30(d,J＝2.0Hz,1H),7.82(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.77(d,J＝2.0Hz,1H),7.54–
7.44(m,3H),7.37–7.30(m,2H),7.22–7.14(m,1H),5.23(s,2H)。

[1614] 实施例282：6-(3-氯苯基)-1-(2-吡啶基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1615]

[1616] 以类似于实施例24的方式，在步骤A中使用2-(氯甲基)吡啶盐酸盐且在步骤B中使用(3-氯苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C18H13ClN4O的质量计算值为336.1；m/z实测值
为337.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.80(s,1H),8.54–8.48(m,1H),8.29(d,J＝
2.0Hz,1H),7.83(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.79(d,J＝2.0Hz,1H),7.72(t,J＝1.9Hz,1H),
7.62(dt,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.47(t,J＝7.8Hz,1H),7.43–7.38(m,1H),7.37–7.31(m,2H),
5.24(s,2H)。

[1617] 实施例283：6-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-(2-吡啶基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1618]

[1619] 以类似于实施例24的方式，在步骤A中使用2-(氯甲基)吡啶盐酸盐且在步骤B中使用(4-氟-3-甲基苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C19H15FN4O的质量计算值为334.1；m/z
实测值为335.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.74(s,1H),8.53–8.51(m,1H),8.21(d,
J＝1.9Hz,1H),7.84(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.67(d,J＝2.0Hz,1H),7.58–7.54(m,1H),
7.48–7.44(m,1H),7.37–7.32(m,2H),7.23–7.17(m,1H),5.22(s,2H),2.28(d,J＝1.8Hz,
3H)。

[1620] 实施例284：6-(3,4-二氟苯基)-1-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1621]

[1622] 以类似于实施例24的方式，在步骤A中使用(3-甲基吡啶-2-基)甲基甲磺酸酯(以类似于实施例23步骤A制备的)且在步骤B中使用(3,4-二氟苯基)硼酸制备标题化合物。MS
(ESI)：C19H14F2N4O的质量计算值为352.1；m/z实测值为323.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-
d6)δ11.72(s,1H),8.25(d,J＝2.0Hz,1H),8.22–8.19(m,1H),7.72(ddd,J＝12.0,7.7,
2.1Hz,1H),7.69–7.62(m,2H),7.54–7.44(m,2H),7.24–7.18(m,1H),5.21(s,2H),2.43(s,
3H)。

[1623] 实施例285：6-(3-氟苯基)-1-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1624]

[1625] 以类似于实施例24的方式，在步骤A中使用(3-甲基吡啶-2-基)甲基甲磺酸酯(以类似于实施例23步骤A制备的)且在步骤B中使用(3-氟苯基)硼酸制备标题化合物。MS
(ESI)：C19H15FN4O的质量计算值为334.1；m/z实测值为335.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-
d6)δ11.75(s,1H),8.30–8.23(m,2H),7.78–7.69(m,2H),7.52–7.44(m,3H),7.34–7.27(m,
1H),7.21–7.12(m,1H),5.25(s,2H),2.45(s,3H)。

[1626] 实施例286：6-(4-氟苯基)-1-(2-吡啶基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1627]

[1628] 以类似于实施例24的方式，在步骤A中使用2-(氯甲基)吡啶盐酸盐且在步骤B中使用(4-氟苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C18H13FN4O的质量计算值为320.1；m/z实测值
为321.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.75(s,1H),8.51(ddd,J＝5.0,1.8,1.0Hz,
1H),8.22(d,J＝2.0Hz,1H),7.82(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.70–7.63(m,3H),7.36–7.24(m,
4H),5.22(s,2H)。

[1629] 实施例287：6-[3-(二氟甲基)苯基]-1-(2-吡啶基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1630]

[1631] 以类似于实施例24的方式，在步骤A中使用2-(氯甲基)吡啶盐酸盐且在步骤B中使用(3-(二氟甲基)苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C19H14F2N4O的质量计算值为352.1；
m/z实测值为353.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.80(s,1H),8.52–8.49(m,1H),8.28
(d,J＝1.9Hz,1H),7.84–7.78(m,3H),7.77(d,J＝2.0Hz,1H),7.64–7.52(m,2H),7.35–7.28
(m,2H),7.07(t,J＝55.9Hz,1H),5.24(s,2H)。

[1632] 实施例288：6-(3-甲氧基苯基)-1-(2-吡啶基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1633]

[1634] 以类似于实施例24的方式，在步骤A中使用2-(氯甲基)吡啶盐酸盐且在步骤B中使用(3-甲氧基苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C19H16N4O2的质量计算值为332.1；m/z实
测值为333.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.75(s,1H),8.51(ddd,J＝4.9,1.9,
1.0Hz,1H),8.25(d,J＝1.9Hz,1H),7.83(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.68(d,J＝2.0Hz,1H),
7.42–7.29(m,3H),7.21–7.13(m,2H),6.92(ddd,J＝8.2,2.6,0.9Hz,1H),5.23(s,2H),3.81
(s,3H)。

[1635] 实施例289：6-(对-甲苯基)-1-(2-吡啶基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1636]

[1637] 以类似于实施例24的方式，在步骤A中使用2-(氯甲基)吡啶盐酸盐且在步骤B中使用对甲苯基硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C19H16N4O的质量计算值为316.1；m/z实测值为
317.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.73(s,1H),8.55–8.52(m,1H),8.21(d,J＝
1.9Hz,1H),7.87(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.66(d,J＝2.0Hz,1H),7.54–7.48(m,2H),7.42–
7.34(m,2H),7.28–7.23(m,2H),5.24(s,2H),2.33(s,3H)。

[1638] 实施例290：6-(3-氟苯基)-1-(3-吡啶基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1639]

[1640] 以类似于实施例24的方式，在步骤A中使用3-(氯甲基)吡啶盐酸盐且在步骤B中使用(3-氟苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C18H13FN4O的质量计算值为320.1；m/z实测值
为321.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.86(s,1H),8.82–8.73(m,1H),8.65–8.57(m,
1H),8.31(d,J＝2.0Hz,1H),8.04–7.99(m,1H),7.93(d,J＝2.0Hz,1H),7.61–7.47(m,4H),
7.22–7.16(m,1H),5.20(s,2H)。

[1641] 实施例291：6-[3-(二氟甲基)苯基]-1-(3-吡啶基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1642]

[1643] 以类似于实施例24的方式，在步骤A中使用3-(氯甲基)吡啶盐酸盐且在步骤B中使用(3-(二氟甲基)苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C19H14F2N4O的质量计算值为352.1；
m/z实测值为353.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.86(s,1H),8.77–8.73(m,1H),
8.61–8.58(m,1H),8.29(d,J＝1.9Hz,1H),8.01–7.96(m,1H),7.93(d,J＝2.0Hz,1H),7.87–
7.82(m,2H),7.65–7.53(m,3H),7.08(t,J＝55.8Hz,1H),5.21(s,2H)。

[1644] 实施例292：6-(3,4-二氟苯基)-1-(3-吡啶基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1645]

[1646] 以类似于实施例24的方式，在步骤A中使用3-(氯甲基)吡啶盐酸盐且在步骤B中使用(3,4-二氟苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C18H12F2N4O的质量计算值为338.1；m/z实
测值为339.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.86(s,1H),8.78(d,J＝2.2Hz,1H),8.62
(dd,J＝5.2,1.5Hz,1H),8.29(d,J＝2.0Hz,1H),8.06–8.00(m,1H),7.92(d,J＝2.0Hz,1H),
7.84–7.76(m,1H),7.60(dd,J＝8.0,5.1Hz,1H),7.57–7.49(m,2H),5.19(s,2H)。

[1647] 实施例293：6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-1-(3-吡啶基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1648]

[1649] 以类似于实施例24的方式，在步骤A中使用3-(氯甲基)吡啶盐酸盐且在步骤B中使用(2,4-二氟-3-甲基苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C19H14F2N4O的质量计算值为
352.1；m/z实测值为353.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.88(s,1H),8.75(d,J＝
2.2Hz,1H),8.61(dd,J＝5.2,1.5Hz,1H),8.06(t,J＝1.6Hz,1H),8.03–7.98(m,1H),7.70
(t,J＝1.6Hz,1H),7.59(dd,J＝7.9,5.1Hz,1H),7.42–7.35(m,1H),7.21–7.14(m,1H),5.18
(s,2H),2.21(t,J＝1.8Hz,3H)。

[1650] 实施例294：6-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-(3-吡啶基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1651]

[1652] 以类似于实施例24的方式，在步骤A中使用3-(氯甲基)吡啶盐酸盐且在步骤B中使用(4-氟-3-甲基苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C19H15FN4O的质量计算值为334.1；m/z
实测值为335.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.80(s,1H),8.75(d,J＝2.2Hz,1H),
8.59(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.22(d,J＝1.9Hz,1H),7.99–7.93(m,1H),7.84(d,J＝2.0Hz,
1H),7.61–7.57(m,1H),7.57–7.53(m,1H),7.52–7.47(m,1H),7.26–7.20(m,1H),5.18(s,
2H),2.30(d,J＝1.9Hz,3H)。

[1653] 实施例295：6-(4-氟苯基)-1-(3-吡啶基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1654]

[1655] 以类似于实施例24的方式，在步骤A中使用3-(氯甲基)吡啶盐酸盐且在步骤B中使用(4-氟苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C18H13FN4O的质量计算值为320.1；m/z实测值
为321.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.82(s,1H),8.78(d,J＝2.2Hz,1H),8.62(dd,J
＝5.3,1.6Hz,1H),8.23(d,J＝2.0Hz,1H),8.06–8.00(m,1H),7.86(d,J＝2.0Hz,1H),7.73–
7.67(m,2H),7.60(dd,J＝8.0,5.1Hz,1H),7.34–7.28(m,2H),5.20(s,2H)。

[1656] 实施例296：6-(3-氯苯基)-1-(3-吡啶基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1657]

[1658] 以类似于实施例24的方式，在步骤A中使用3-(氯甲基)吡啶盐酸盐且在步骤B中使用(3-氯苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C18H13ClN4O的质量计算值为336.1；质荷比实
测值为[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.87(s,1H),8.77(d,J＝2.2Hz,1H),8.61(dd,J
＝5.0,1.5Hz,1H),8.30(d,J＝2.0Hz,1H),8.04–7.99(m,1H),7.94(d,J＝2.0Hz,1H),7.76
(t,J＝2.0Hz,1H),7.68–7.64(m,1H),7.59(dd,J＝8.0,5.0Hz,1H),7.49(t,J＝7.9Hz,1H),
7.45–7.41(m,1H),5.20(s,2H)。

[1659] 实施例297：6-(间-甲苯基)-1-(3-吡啶基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1660]

[1661] 以类似于实施例24的方式，在步骤A中使用3-(氯甲基)吡啶盐酸盐且在步骤B中使用间甲苯基硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C19H16N4O的质量计算值为316.1；m/z实测值为
+ 1
317.0[M+H]。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.79(s,1H),8.77–8.75(m,1H),8.60(dd,J＝5.1,
1.5Hz,1H),8.23(d,J＝1.9Hz,1H),8.03–7.98(m,1H),7.84(d,J＝1.9Hz,1H),7.58(dd,J＝
8.0,5.1Hz,1H),7.50–7.47(m,1H),7.46–7.42(m,1H),7.35(t,J＝7.6Hz,1H),7.20–7.16
(m,1H),5.20(s,2H),2.37(s,3H)。

[1662] 实施例298：6-(3,4-二氟苯基)-1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1663]

[1664] 以类似于实施例24的方式，在步骤A中使用3-(氯甲基)-5-氟吡啶盐酸盐且在步骤B中使用(3,4-二氟苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C18H11F3N4O的质量计算值为356.1；
+ 1
m/z实测值为357.1[M+H]。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.85(s,1H),8.54(t,J＝1.7Hz,1H),
8.51(d,J＝2.8Hz,1H),8.29(d,J＝2.0Hz,1H),7.92(d,J＝2.0Hz,1H),7.84–7.78(m,1H),
7.76–7.71(m,1H),7.58–7.50(m,2H),5.16(s,2H)。

[1665] 实施例299：6-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1666]

[1667] 以类似于实施例24的方式，在步骤A中使用3-(氯甲基)-5-氟吡啶盐酸盐，在步骤B中使用(4-氟-3-甲基苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C19H14F2N4O的质量计算值为
352.1；m/z实测值为353.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.79(s,1H),8.53(t,J＝
1.7Hz,1H),8.51(d,J＝2.8Hz,1H),8.22(d,J＝1.9Hz,1H),7.85(d,J＝2.0Hz,1H),7.72
(ddd,J＝9.7,2.8,1.7Hz,1H),7.61–7.58(m,1H),7.52–7.48(m,1H),7.23(dd,J＝9.7,
8.5Hz,1H),5.17(s,2H),2.30(d,J＝1.9Hz,3H)。

[1668] 实施例300：6-[3-(二氟甲氧基)苯基]-1-(3-吡啶基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1669]

[1670] 以类似于实施例24的方式，在步骤A中使用3-(氯甲基)吡啶盐酸盐且在步骤B中使用(3-(二氟甲氧基)苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C19H14F2N4O2的质量计算值为
368.1；m/z实测值为369.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.86(s,1H),8.76(d,J＝
2.3Hz,1H),8.60(dd,J＝5.1,1.6Hz,1H),8.30(d,J＝1.9Hz,1H),8.02–7.98(m,1H),7.91
(d,J＝2.0Hz,1H),7.60–7.15(m,6H),5.20(s,2H)。

[1671] 实施例301：6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1672]

[1673] 以类似于实施例24的方式，在步骤A中使用3-(氯甲基)-5-氟吡啶盐酸盐且在步骤B中使用(2,4-二氟-3-甲基苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C19H13F3N4O的质量计算值
为370.1；m/z实测值为371.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.86(s,1H),8.53–8.50(m,
2H),8.05(t,J＝1.6Hz,1H),7.74–7.70(m,2H),7.42–7.36(m,1H),7.20–7.15(m,1H),5.15
(s,2H),2.21(t,J＝1.9Hz,3H)。

[1674] 实施例302：6-[3-(二氟甲基)苯基]-1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1675]

[1676] 以类似于实施例24的方式，在步骤A中使用3-(氯甲基)-5-氟吡啶盐酸盐且在步骤B中使用(3-(二氟甲基)苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C19H13F3N4O的质量计算值为
370.1。m/z实测值为371.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.85(s,1H),8.53(t,J＝
1.7Hz,1H),8.51(d,J＝2.7Hz,1H),8.29(d,J＝1.9Hz,1H),7.94(d,J＝2.0Hz,1H),7.87–
7.83(m,2H),7.73(ddd,J＝9.7,2.8,1.7Hz,1H),7.65–7.55(m,2H),7.08(t,J＝55.8Hz,
1H),5.20(s,2H)。

[1677] 实施例303：6-(2,3-二氟苯基)-1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1678]

[1679] 以类似于实施例24的方式，在步骤A中使用3-(氯甲基)-5-氟吡啶盐酸盐且在步骤B中使用(2,3-二氟苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C18H11F3N4O的质量计算值为356.1；
m/z实测值为357.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.92(s,1H),8.54–8.49(m,2H),8.13
(t,J＝1.6Hz,1H),7.79(t,J＝1.6Hz,1H),7.75–7.71(m,1H),7.49–7.42(m,1H),7.39–7.28
(m,2H),5.16(s,2H)。

[1680] 实施例304：6-[3-(二氟甲氧基)苯基]-1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1681]

[1682] 以类似于实施例24的方式，在步骤A中使用3-(氯甲基)-5-氟吡啶盐酸盐且在步骤B中使用(3-(二氟甲氧基)苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C19H13F3N4O2的质量计算值
为386.1；m/z实测值为387.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.85(s,1H),8.53(t,J＝
1.8Hz,1H),8.51(d,J＝2.8Hz,1H),8.30(d,J＝1.9Hz,1H),7.92(d,J＝2.0Hz,1H),7.73
(ddd,J＝9.7,2.8,1.7Hz,1H),7.58–7.15(m,5H),5.18(s,2H)。

[1683] 实施例305：6-(3-氯苯基)-1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1684]

[1685] 以类似于实施例24的方式，在步骤A中使用3-(氯甲基)-5-氟吡啶盐酸盐且在步骤B中使用(3-氯苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C18H12ClFN4O的质量计算值为354.1；m/z
实测值为355.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.86(s,1H),8.54(t,J＝1.7Hz,1H),
8.52(d,J＝2.7Hz,1H),8.30(d,J＝2.0Hz,1H),7.95(d,J＝2.0Hz,1H),7.77–7.71(m,2H),
7.68–7.64(m,1H),7.50(t,J＝7.9Hz,1H),7.45–7.41(m,1H),5.18(s,2H)。

[1686] 实施例306：6-(4-氯-3-甲基-苯基)-1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1687]

[1688] 以类似于实施例24的方式，在步骤A中使用3-(氯甲基)-5-氟吡啶盐酸盐且在步骤B中使用(4-氯-3-甲基苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C19H14ClFN4O的质量计算值为
368.1；m/z实测值为369.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.82(s,1H),8.53(t,J＝
1.8Hz,1H),8.51(d,J＝2.8Hz,1H),8.26(d,J＝1.9Hz,1H),7.89(d,J＝2.0Hz,1H),7.73
(ddd,J＝9.6,2.7,1.7Hz,1H),7.70–7.68(m,1H),7.54–7.48(m,2H),5.18(s,2H),2.40(s,
3H)。

[1689] 实施例307：1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]-6-[3-(三氟甲氧基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1690]

[1691] 以类似于实施例24的方式，在步骤A中使用3-(氯甲基)-5-氟吡啶盐酸盐且在步骤B中使用(3-(三氟甲氧基)苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C19H12F4N4O2的质量计算值
为404.1；m/z实测值为405.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.88(s,1H),8.54(t,J＝
1.7Hz,1H),8.52(d,J＝2.8Hz,1H),8.32(d,J＝2.0Hz,1H),7.96(d,J＝2.0Hz,1H),7.76–
7.72(m,2H),7.70–7.67(m,1H),7.61(t,J＝8.0Hz,1H),7.39–7.35(m,1H),5.19(s,2H)。

[1692] 实施例308：1-[(5-甲基-3-吡啶基)甲基]-6-(3,4,5-三氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1693]

[1694] 以类似于实施例24的方式，在步骤A中使用3-(氯甲基)-5-甲基吡啶盐酸盐且在步骤B中使用(3,4,5-三氟苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C19H13F3N4O的质量计算值为
370.1；m/z实测值为371.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.90(s,1H),8.64–8.62(m,
1H),8.53–8.50(m,1H),8.35(d,J＝2.0Hz,1H),7.95–7.91(m,2H),7.77–7.69(m,2H),5.15
(s,2H),2.35(s,3H)。

[1695] 实施例309：6-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1-[(5-甲基-3-吡啶基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1696]

[1697] 以类似于实施例24的方式，在步骤A中使用3-(氯甲基)-5-甲基吡啶盐酸盐且在步骤B中使用(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C20H14F4N4O的质量计
算值为402.1；m/z实测值为403.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.88(s,1H),8.61–
8.59(m,1H),8.50–8.48(m,1H),8.32(d,J＝2.0Hz,1H),8.08–8.02(m,1H),8.02–7.98(m,
1H),7.95(d,J＝2.0Hz,1H),7.90–7.88(m,1H),7.64(dd,J＝10.4,8.9Hz,1H),5.17(s,2H),
2.34(s,3H)。

[1698] 实施例310：6-(2,3-二氟苯基)-1-[(5-甲基-3-吡啶基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1699]

[1700] 以类似于实施例24的方式，在步骤A中使用3-(氯甲基)-5-甲基吡啶盐酸盐且在步骤B中使用(2,3-二氟苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C19H14F2N4O的质量计算值为
352.1；m/z实测值为353.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.94(s,1H),8.71–8.68(m,
1H),8.62–8.59(m,1H),8.14(t,J＝1.7Hz,1H),8.13–8.10(m,1H),7.77(t,J＝1.6Hz,1H),
7.50–7.42(m,1H),7.39–7.28(m,2H),5.20(s,2H),2.39(s,3H)。

[1701] 实施例311：6-(3,5-二氟苯基)-1-[(5-甲基-3-吡啶基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1702]

[1703] 以类似于实施例24的方式，在步骤A中使用3-(氯甲基)-5-甲基吡啶盐酸盐且在步骤B中使用(3,5-二氟苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C19H14F2N4O的质量计算值为
+ 1
352.1；m/z实测值为353.2[M+H] 。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.91(s,1H),8.64(s,1H),
8.52(s,1H),8.38(d,J＝2.0Hz,1H),7.98–7.91(m,2H),7.54–7.45(m,2H),7.23(tt,J＝
9.3,2.4Hz,1H),5.17(s,2H),2.35(s,3H)。

[1704] 实施例312：1-[(4-甲基-3-吡啶基)甲基]-6-(3,4,5-三氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1705]

[1706] 以类似于实施例24的方式，在步骤A中使用3-(氯甲基)-4-甲基吡啶盐酸盐且在步骤B中使用(3,4,5-三氟苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C19H13F3N4O的质量计算值为
370.1；m/z实测值为371.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.95(s,1H),8.59–8.55(m,
1H),8.44–8.40(m,1H),8.37(d,J＝2.0Hz,1H),7.82(d,J＝2.1Hz,1H),7.74–7.64(m,3H),
5.20(s,2H),2.56(s,3H)。

[1707] 实施例313：1-[(4-甲基-3-吡啶基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1708]

[1709] 以类似于实施例24的方式，在步骤A中使用3-(氯甲基)-4-甲基吡啶盐酸盐制备标题化合物。MS(ESI)：C20H15F3N4O的质量计算值为384.1；m/z实测值为385.2[M+H]+。1H NMR
(500MHz,DMSO-d6)δ11.95(s,1H),8.65(d,J＝5.6Hz,1H),8.51(s,1H),8.37(d,J＝2.0Hz,
1H),7.99–7.95(m,2H),7.88(d,J＝2.0Hz,1H),7.81(d,J＝5.6Hz,1H),7.76–7.67(m,2H),
5.28(s,2H),2.62(s,3H)。

[1710] 实施例314：6-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1-[(4-甲基-3-吡啶基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1711]

[1712] 以类似于实施例24的方式，在步骤A中使用3-(氯甲基)-4-甲基吡啶盐酸盐且在步骤B中使用(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C20H14F4N4O的质量计
算值为402.1；m/z实测值为403.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.93(s,1H),8.56(d,J
＝5.3Hz,1H),8.41(s,1H),8.34(d,J＝1.9Hz,1H),8.04–7.99(m,1H),7.99–7.95(m,1H),
7.84(d,J＝2.0Hz,1H),7.66–7.59(m,2H),5.23(s,2H),2.55(s,3H)。

[1713] 实施例315：1-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1714]

[1715] 以类似于实施例24的方式，在步骤A中使用(3-甲基吡啶-2-基)甲基甲磺酸酯(以类似于实施例23步骤A制备的)制备标题化合物。MS(ESI)：C20H15F3N4O的质量计算值为
384.1；m/z实测值为385.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.76(s,1H),8.31(d,J＝
2.0Hz,1H),8.25–8.21(m,1H),7.96–7.90(m,2H),7.76(d,J＝2.0Hz,1H),7.73–7.65(m,
3H),7.27–7.22(m,1H),5.25(s,2H),2.44(s,3H)。

[1716] 实施例316：6-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1717]

[1718] 以类似于实施例24的方式，在步骤A中使用(3-甲基吡啶-2-基)甲基甲磺酸酯(以类似于实施例23步骤A制备的)且在步骤B中使用(4-氟-3-甲基苯基)硼酸制备标题化合物。
MS(ESI)：C20H17FN4O的质量计算值为348.1；m/z实测值为349.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,
DMSO-d6)δ11.70(s,1H),8.29–8.26(m,1H),8.19(d,J＝2.0Hz,1H),7.79–7.73(m,1H),7.63
(d,J＝2.0Hz,1H),7.56–7.50(m,1H),7.46–7.41(m,1H),7.34–7.29(m,1H),7.23–7.18(m,
1H),5.25(s,2H),2.44(s,3H),2.28(d,J＝1.9Hz,3H)。

[1719] 实施例317：6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-1-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1720]

[1721] 以类似于实施例24的方式，在步骤A中使用(3-甲基吡啶-2-基)甲基甲磺酸酯(以类似于实施例23步骤A制备的)且在步骤B中使用(2,4-二氟-3-甲基苯基)硼酸制备标题化
合物。MS(ESI)：C20H16F2N4O的质量计算值为366.1；m/z实测值为367.1[M+H]+。1H NMR
(500MHz,DMSO-d6)δ11.74(s,1H),8.28–8.23(m,1H),8.03(t,J＝1.7Hz,1H),7.72–7.67(m,
1H),7.48(t,J＝1.7Hz,1H),7.38–7.31(m,1H),7.29–7.24(m,1H),7.17–7.11(m,1H),5.21
(s,2H),2.41(s,3H),2.19(t,J＝1.9Hz,3H)。

[1722] 实施例318：6-(3,5-二氟苯基)-1-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1723]

[1724] 以类似于实施例24的方式，在步骤A中使用(3-甲基吡啶-2-基)甲基甲磺酸酯(以类似于实施例23步骤A制备的)且在步骤B中使用(3,5-二氟苯基)硼酸制备标题化合物。MS
(ESI)：C19H14F2N4O的质量计算值为352.1；m/z实测值为353.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-
d6)δ11.78(s,1H),8.34(d,J＝2.0Hz,1H),8.23–8.20(m,1H),7.76(d,J＝2.0Hz,1H),7.71–
7.66(m,1H),7.45–7.38(m,2H),7.27–7.16(m,2H),5.22(s,2H),2.44(s,3H)。

[1725] 实施例319：6-(2,3-二氟苯基)-1-[(3-甲基-2-吡啶基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1726]

[1727] 以类似于实施例24的方式，在步骤A中使用(3-甲基吡啶-2-基)甲基甲磺酸酯(以类似于实施例23步骤A制备的)且在步骤B中使用(2,3-二氟苯基)硼酸制备标题化合物。MS
(ESI)：C19H14F2N4O的质量计算值为352.1；m/z实测值为353.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-
d6)δ11.84(s,1H),8.30–8.28(m,1H),8.12(t,J＝1.7Hz,1H),7.79–7.74(m,1H),7.58(t,J
＝1.6Hz,1H),7.47–7.39(m,1H),7.36–7.25(m,3H),5.24(s,2H),2.43(s,3H)。

[1728] 实施例320：1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-(4-氟-2-甲基-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1729]

[1730] 以类似于实施例25的方式，在步骤A中使用1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-溴-3-三苯甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体38)和(4-氟-2-甲
基苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C18H17FN4O2的质量计算值为340.1；m/z实测值为
341.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.68(s,1H),7.85(d,J＝1.9Hz,1H),7.40(d,J＝
1.9Hz,1H),7.26–7.16(m,2H),7.14–7.07(m,1H),4.50(s,2H),4.25(t,J＝7.6Hz,2H),3.88
(t,J＝7.7Hz,2H),2.31–2.19(m,5H)。

[1731] 实施例321：2-[6-(5-氯-4-甲基-2-噻吩基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺。

[1732]

[1733] 以类似于实施例26的方式，在步骤A中使用2-(5-氯-4-甲基噻吩-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷制备标题化合物。MS(ESI)：C15H15ClN4O2S的质量计算值为
350.1；m/z实测值为351.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.74–11.71(s,1H),8.15–8.13
(d,J＝2.0Hz,1H),7.65–7.63(d,J＝2.0Hz,1H),7.29–7.28(s,1H),4.77–4.74(s,2H),
3.11–3.08(s,3H),2.87–2.83(s,3H),2.19–2.16(s,3H)。

[1734] 实施例322：2-[6-(5-氯-4-甲基-2-噻吩基)-3-甲基-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺。

[1735]

[1736] 以类似于实施例14步骤B的方式，使用2-[6-(5-氯-4-甲基-2-噻吩基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺(实施例321)制备标题化合物。MS
(ESI)：C16H17ClN4O2S的质量计算值为364.1；m/z实测值为365.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,
CDCl3)δ8.13–8.12(d,J＝1.9Hz,1H),7.19–7.18(d,J＝1.9Hz,1H),6.86–6.85(s,1H),
4.64–4.63(s,2H),3.45–3.44(s,3H),3.11–3.09(s,3H),2.93–2.92(s,3H),2.14–2.13(s,
3H)。

[1737] 实施例323：1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1738]

[1739] 以类似于实施例26的方式，在步骤B中使用氮杂环丁烷制备标题化合物。MS(ESI)：C16H13F3N4O2S的质量计算值为382.1；m/z实测值为383.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ
11.88–11.82(s,1H),8.35–8.33(d,J＝2.0Hz,1H),7.79–7.78(d,J＝2.0Hz,1H),7.77–7.75
(m,1H),7.59–7.56(m,1H),4.57–4.49(s,2H),4.31–4.24(t,J＝7.7Hz,2H),3.95–3.86(m,
2H),2.32–2.25(m,2H)。

[1740] 实施例324：1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-(5-氯-4-甲基-2-噻吩基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1741]

[1742] 以类似于实施例26的方式，在步骤A中使用2-(5-氯-4-甲基噻吩-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷且在步骤B中使用氮杂环丁烷制备标题化合物。MS(ESI)：
C16H15ClN4O2S的质量计算值为362.1；m/z实测值为363.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ
11.74–11.71(s,1H),8.18–8.12(m,1H),7.65–7.62(m,1H),7.33–7.28(s,1H),4.53–4.49
(s,2H),4.32–4.22(m,2H),3.97–3.86(m,2H),2.34–2.25(m,2H),2.22–2.15(d,J＝1.7Hz,
3H)。

[1743] 实施例325：1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-(5-氯-4-甲基-2-噻吩基)-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1744]

[1745] 以类似于实施例14步骤B的方式，使用1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-(5-氯-4-甲基-2-噻吩基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(实施例324)制备标题化合物。
MS(ESI)：C17H17ClN4O2S的质量计算值为376.1；m/z实测值为377.0[M+H]+。1H NMR(600MHz,
DMSO)δ9.70–9.68(m,1H),9.19–9.16(m,1H),8.79–8.76(s,1H),6.05–6.02(s,2H),5.77–
5.72(t,J＝7.8Hz,2H),5.39–5.34(t,J＝7.9Hz,2H),4.82–4.81(s,3H),3.79–3.71(m,2H),
3.66–3.63(s,3H)。

[1746] 实施例326：1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-6-(5-甲基-2-噻吩基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1747]

[1748] 以类似于实施例28的方式，在步骤A中使用1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-溴-3-三苯甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体38)和4,4,5,5-四
甲基-2-(5-甲基噻吩-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷制备标题化合物。MS(ESI)：
C17H18N4O2S的质量计算值为342.1；m/z实测值为343.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.27–
8.25(d,J＝1.9Hz,1H),7.40–7.38(d,J＝1.9Hz,1H),7.06–7.04(d,J＝3.5Hz,1H),6.75–
6.72(m,1H),4.50–4.46(s,2H),4.32–4.27(m,2H),4.12–4.06(m,2H),3.53–3.49(s,3H),
2.53–2.49(d,J＝1.1Hz,3H),2.39–2.31(m,2H)。

[1749] 实施例327：1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1750]

[1751] 以类似于实施例28的方式，在步骤A中使用1-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-溴-3-三苯甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体40)制备标题化
合物。MS(ESI)：C17H14F4N4O2S的质量计算值为414.1；m/z实测值为415.1[M+H]+。1H NMR
(500MHz,CDCl3)δ8.33–8.30(d,J＝1.9Hz,1H),7.44–7.43(d,J＝1.9Hz,1H),7.43–7.40(m,
1H),7.21–7.18(m,1H),5.45–5.28(m,1H),4.68–4.12(m,7H),3.55–3.50(s,3H)。

[1752] 实施例328：3-甲基-1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1753]

[1754] 以类似于实施例28的方式，在步骤A中使用1-(2-(吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-溴-3-三苯甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体41)制备标题化合物。MS
(ESI)：C18H17F3N4O2S的质量计算值为410.1；m/z实测值为411.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,
CDCl3)δ8.31–8.29(d,J＝1.9Hz,1H),7.42–7.39(m,1H),7.39–7.38(d,J＝1.9Hz,1H),
7.19–7.17(m,1H),4.67–4.63(s,2H),3.64–3.60(m,2H),3.54–3.53(s,3H),3.53–3.49(m,
2H),2.10–2.02(m,2H),1.95–1.87(m,2H)。

[1755] 实施例329：1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1756]

[1757] 以类似于实施例29的方式，在步骤A中使用(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C19H17F3N4O2的质量计算值为390.1；m/z实测值为391.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.72(s,1H),7.89–7.86(m,1H),7.78–7.71(m,1H),7.55–7.42(m,3H),
4.50(s,2H),4.24(t,J＝7.5Hz,2H),3.88(t,J＝7.6Hz,2H),2.34–2.20(m,5H)。

[1758] 实施例330：6-(3,4-二氟苯基)-1-(2-氧代丁基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1759]

[1760] 步骤A：6-溴-3-(4-甲氧基苄基)-1-(2-氧代丁基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。在氮气氛下，在室温下，将6-溴-3-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2
(3H)-酮(中间体10，2.0g，6.0mmol)加入至NaH(60％在矿物油中的分散体，527mg，13mmol)
的DMF(30mL)悬浮液中。10分钟后，加入1-溴-2-丁酮(1.3mL，13mmol)，并且将反应混合物加
热至65℃。3小时后，加入水(150mL)。滤出沉淀物，用水洗涤并真空干燥，得到标题产物
(1.7g，68％)。MS(ESI)：C18H18BrN3O3的质量计算值为403.1；m/z实测值为404.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.10(d,J＝2.0Hz,1H),7.80(d,J＝2.0Hz,1H),7.28–7.24(m,2H),
6.91–6.84(m,2H),4.98(s,2H),4.88(s,2H),3.71(s,3H),2.61(q,J＝7.3Hz,2H),0.98(t,J
＝7.3Hz,3H)。

[1761] 步骤B：6-(3,4-二氟苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-1-(2-氧代丁基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。将6-溴-3-(4-甲氧基苄基)-1-(2-氧代丁基)-1,3-二氢-2H-咪唑
并[4,5-b]吡啶-2-酮(200mg，0.5mmol)、(3,4-二氟苯基)硼酸(117mg，0.7mmol)、Cs2CO3
(322mg，1.0mmol)、二氯(二苯基膦基二茂铁)钯(25mg，0.03mmol)的二恶烷(4.5mL)溶液加
热至110℃。16小时后，将反应混合物真空浓缩。纯化粗物质(FCC，SiO2，0-90％EtOAc的己烷
溶液)，得到标题化合物(115mg，53％)。MS(ESI)：C24H21F2N3O3的质量计算值为437.2；m/z实测值为438.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.34(d,J＝1.9Hz,1H),7.83(d,J＝1.9Hz,
1H),7.81–7.74(m,1H),7.60–7.50(m,2H),7.32–7.27(m,2H),6.92–6.86(m,2H),5.03(s,
2H),4.92(s,2H),3.71(s,3H),2.63(q,J＝7.3Hz,2H),0.99(t,J＝7.3Hz,3H)。

[1762] 步骤C：6-(3,4-二氟苯基)-1-(2-氧代丁基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。将6-(3,4-二氟苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-1-(2-氧代丁基)-1,3-二氢-2H-咪唑
并[4,5-b]吡啶-2-酮(115mg，0.2mmol)的混合物的HBr溶液(48％在H2O中，5.1mL，
45.0mmol)加热至115℃。完成后，将反应混合物冷却至0℃并加入NaOH颗粒直至反应混合物
达到碱性pH。用EtOAc(3×)萃取混合物。将合并的有机物干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。纯
化粗物质(方法B)，得到标题产物(9.1mg，8.0％)。MS(ESI)：C16H13F2N3O2的质量计算值为
317.1；m/z实测值为318.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.75(s,1H),8.27(d,J＝
2.0Hz,1H),7.80–7.73(m,2H),7.58–7.49(m,2H),4.83(s,2H),2.61(q,J＝7.3Hz,2H),0.99
(t,J＝7.3Hz,3H)。

[1763] 实施例331：6-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-(2-氧代丁基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1764]

[1765] 以类似于实施例330的方式，在步骤B中使用(4-氟-3-甲基苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C17H16FN3O2的质量计算值为313.1；m/z实测值为314.1[M+H]+。1H NMR
(500MHz,DMSO-d6)δ11.69(s,1H),8.20(d,J＝1.9Hz,1H),7.68(d,J＝2.0Hz,1H),7.59–
7.56(m,1H),7.51–7.46(m,1H),7.25–7.20(m,1H),4.83(s,2H),2.61(q,J＝7.4Hz,2H),
2.30(d,J＝2.0Hz,3H),0.99(t,J＝7.3Hz,3H)。

[1766] 实施例332：6-(间-甲苯基)-1-(2-氧代丁基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1767]

[1768] 以类似于实施例330的方式，在步骤B中使用间甲苯基硼酸制备标题化合物.MS(ESI)：C17H17N3O2的质量计算值为295.1；m/z实测值为296.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-
d6)δ11.68(s,1H),8.21(d,J＝2.0Hz,1H),7.69(d,J＝2.0Hz,1H),7.48–7.46(m,1H),7.45–
7.42(m,1H),7.35(t,J＝7.6Hz,1H),7.21–7.16(m,1H),4.84(s,2H),2.61(q,J＝7.3Hz,
2H),2.38(s,3H),0.99(t,J＝7.3Hz,3H)。

[1769] 实施例333：(R/S)-6-(3,4-二氟苯基)-1-(2-羟丁基)-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1770]

[1771] 以类似于实施例31步骤B的方式，在0℃下，使用6-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1-(2-氧代丁基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(实施例390，65mg，0.2mmol)的THF(4.2mL)和MeOH
(4mL)溶液制备标题化合物。完成后，将反应混合物真空浓缩。纯化粗物质(方法C)，得到标
题化合物(11mg，0.03mmol，13％)。MS(ESI)：C17H17F2N3O2的质量计算值为333.1；m/z实测值为334.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(d,J＝1.9Hz,1H),7.88–7.78(m,2H),7.60–
7.50(m,2H),3.91–3.69(m,4H),3.37(s,3H),1.58–1.30(m,2H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H)。

[1772] 实施例334：(R/S)-6-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-(2-羟丁基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1773]

[1774] 以类似于实施例31步骤B的方式，使用6-(4-氟-3-甲基苯基)-1-(2-氧代丁基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(实施例331)制备标题化合物。MS(ESI)：C17H18FN3O2的
质量计算值为315.1；m/z实测值为316.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.55(s,1H),
8.16(d,J＝2.0Hz,1H),7.71(d,J＝2.0Hz,1H),7.61–7.58(m,1H),7.53–7.48(m,1H),7.27–
7.20(m,1H),2.31(d,J＝1.9Hz,3H),1.53–1.43(m,1H),1.42–1.31(m,1H),0.92(t,J＝
7.4Hz,3H)。

[1775] 实施例335：(R/S)-1-(2-羟丁基)-6-(间-甲苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1776]

[1777] 以类似于实施例31步骤B的方式制备标题化合物。6-(间-甲苯基)-1-(2-氧代丁基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(实施例332)。MS(ESI)：C17H19N3O2的质量计算值为297.1；
m/z实测值为298.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.56(s,1H),8.17(d,J＝1.9Hz,1H),
7.73(d,J＝2.0Hz,1H),7.51–7.43(m,2H),7.36(t,J＝7.6Hz,1H),7.21–7.15(m,1H),2.39
(s,3H),1.56–1.29(m,2H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H)。

[1778] 实施例336：(R/S)-6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-1-(2-羟丁基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1779]

[1780] 以类似于实施例31步骤B的方式，使用6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-1-(2-氧代丁基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(实施例30)制备标题化合物。MS(ESI)：C17H17F2N3O2的质
量计算值为333.1；m/z实测值为334.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.64(s,1H),8.01
(t,J＝1.7Hz,1H),7.60(t,J＝1.7Hz,1H),7.45–7.37(m,1H),7.21–7.15(m,1H),2.23(t,J
＝1.9Hz,3H),1.53–1.28(m,2H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H)。

[1781] 实施例337：(R/S)-1-(2-羟丁基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1782]

[1783] 以类似于实施例31的方式，在步骤A中使用1-溴丁烷-2-酮制备标题化合物。MS(ESI)：C17H16F3N3O2的质量计算值为351.1；m/z实测值为352.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.66(s,1H),8.28(d,J＝2.0Hz,1H),8.03–7.97(m,2H),7.85(d,J＝2.0Hz,1H),7.76–
7.69(m,2H),4.93–4.75(m,1H),3.87–3.68(m,3H),1.55–1.31(m,2H),0.93(t,J＝7.4Hz,
3H)。

[1784] 实施例338：(R/S)-1-(2-羟基-3-甲基-丁基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1785]

[1786] 以类似于实施例31的方式，在步骤A中使用1-溴-3-甲基丁-2-酮制备标题化合物。MS(ESI)：C18H18F3N3O2的质量计算值为365.1；m/z实测值为366.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,
DMSO-d6)δ11.66(s,1H),8.27(d,J＝2.0Hz,1H),8.02–7.96(m,2H),7.81(d,J＝2.0Hz,1H),
7.76–7.69(m,2H),3.93–3.87(m,1H),3.78(dd,J＝14.2,8.5Hz,1H),3.61–3.52(m,1H),
1.72–1.61(m,1H),0.95(t,J＝6.7Hz,6H)。

[1787] 实施例339：6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-1-(3-吡啶基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1788]

[1789] 以类似于实施例33步骤A-B的方式，在步骤A中使用6-溴-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体11)和3-(氯甲基)吡啶盐酸盐且在步骤B中使用(2,4-二氟-
3-甲基苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C20H16F2N4O的质量计算值为366.1；m/z实测值
+ 1
为366.9[M+H]。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.65–8.64(m,1H),8.49(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),
8.12(t,J＝1.6Hz,1H),7.78–7.72(m,2H),7.43–7.33(m,2H),7.21–7.15(m,1H),5.17(s,
2H),3.40(s,3H),2.22(t,J＝1.9Hz,3H)。

[1790] 实施例340：6-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1791]

[1792] 以类似于实施例33步骤A-B的方式，在步骤A中使用6-溴-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体11)和3-(氯甲基)-5-氟吡啶盐酸盐且在步骤B中使用(4-
氟-3-甲基苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C20H16F2N4O的质量计算值为366.1；m/z实测
值为367.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.54(t,J＝1.9Hz,1H),8.51(d,J＝2.8Hz,
1H),8.30(d,J＝1.9Hz,1H),7.91(d,J＝1.9Hz,1H),7.73(ddd,J＝9.7,2.8,1.7Hz,1H),
7.62–7.59(m,1H),7.54–7.49(m,1H),7.24(dd,J＝9.7,8.5Hz,1H),5.23(s,2H),3.40(s,
3H),2.31(d,J＝1.9Hz,3H)。

[1793] 实施例341：6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1794]

[1795] 以类似于实施例33步骤A-B的方式，在步骤A中使用6-溴-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体11)和3-(氯甲基)-5-氟吡啶盐酸盐且在步骤B中使用(2,4-
二氟-3-甲基苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C20H15F3N4O的质量计算值为384.1；m/z实
测值为385.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.52(t,J＝1.8Hz,1H),8.51(d,J＝2.8Hz,
1H),8.13(t,J＝1.6Hz,1H),7.77(t,J＝1.6Hz,1H),7.73(ddd,J＝9.7,2.8,1.8Hz,1H),
7.40(td,J＝8.8,6.5Hz,1H),7.21–7.16(m,1H),5.21(s,2H),3.40(s,3H),2.22(t,J＝
1.8Hz,3H)。

[1796] 实施例342：6-[3-(二氟甲氧基)苯基]-1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1797]

[1798] 以类似于实施例33步骤A-B的方式，在A中使用6-溴-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体11)和3-(氯甲基)-5-氟吡啶盐酸盐且在步骤B中使用3-(二氟甲
氧基)苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C20H15F3N4O2的质量计算值为400.1；m/z实测值
为401.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.55(t,J＝1.8Hz,1H),8.51(d,J＝2.8Hz,1H),
8.38(d,J＝1.9Hz,1H),7.98(d,J＝1.9Hz,1H),7.74(ddd,J＝9.8,2.8,1.8Hz,1H),7.59–
7.17(m,5H),5.24(s,2H),3.40(s,3H)。

[1799] 实施例343：6-(3,4-二氟苯基)-1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1800]

[1801] 以类似于实施例33步骤A-B的方式，在步骤A中使用6-溴-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体11)和3-(氯甲基)-5-氟吡啶盐酸盐且在步骤B中使用(3,4-
二氟苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C19H13F3N4O的质量计算值为370.1；m/z实测值为
371.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.55(t,J＝1.8Hz,1H),8.51(d,J＝2.8Hz,1H),
8.37(d,J＝1.9Hz,1H),7.98(d,J＝2.0Hz,1H),7.86–7.80(m,1H),7.76–7.72(m,1H),7.59–
7.50(m,2H),5.22(s,2H),3.40(s,3H)。

[1802] 实施例344：1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-6-(3,4,5-三氟苯基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1803]

[1804] 以类似于实施例33步骤A-B的方式，在步骤A中使用6-溴-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体11)和3-(氯甲基)-5-氟吡啶盐酸盐且在步骤B中使用(3,4,
5-三氟苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C19H12F4N4O的质量计算值为388.1；m/z实测值
为389.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.55(t,J＝1.8Hz,1H),8.51(d,J＝2.8Hz,1H),
8.43(d,J＝2.0Hz,1H),8.03(d,J＝2.0Hz,1H),7.80–7.72(m,3H),5.21(s,2H),3.39(s,
3H)。

[1805] 实施例345：1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-6-[3-(三氟甲氧基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1806]

[1807] 以类似于实施例33步骤A-B的方式，在步骤A中使用6-溴-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体11)和3-(氯甲基)-5-氟吡啶盐酸盐且在步骤B中使用3-(三
氟甲氧基)苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C20H14F4N4O2的质量计算值为418.1；m/z实
+ 1
测值为419.1[M+H]。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.55(t,J＝1.8Hz,1H),8.51(d,J＝2.7Hz,
1H),8.40(d,J＝1.9Hz,1H),8.01(d,J＝1.9Hz,1H),7.77–7.72(m,2H),7.70–7.68(m,1H),
7.62(t,J＝8.0Hz,1H),7.40–7.36(m,1H),5.24(s,2H),3.40(s,3H)。

[1808] 实施例346：6-(2,3-二氟苯基)-1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1809]

[1810] 以类似于实施例33步骤A-B的方式，在步骤A中使用6-溴-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体11)和3-(氯甲基)-5-氟吡啶盐酸盐且在步骤B中使用(2,3-
二氟苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C19H13F3N4O的质量计算值为370.1；m/z实测值为
371.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.53(t,J＝1.8Hz,1H),8.51(d,J＝2.7Hz,1H),
8.21(t,J＝1.7Hz,1H),7.84(t,J＝1.6Hz,1H),7.74(ddd,J＝9.7,2.7,1.7Hz,1H),7.50–
7.44(m,1H),7.39–7.30(m,2H),5.22(s,2H),3.41(s,3H)。

[1811] 实施例347：1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-6-(2,3,4-三氟苯基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1812]

[1813] 以类似于实施例33步骤A-B的方式，在步骤A中使用6-溴-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体11)和3-(氯甲基)-5-氟吡啶盐酸盐且在步骤B中使用(2,3,
4-三氟苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C19H12F4N4O的质量计算值为388.1；m/z实测值
为389.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.53(t,J＝1.7Hz,1H),8.51(d,J＝2.8Hz,1H),
8.19(t,J＝1.6Hz,1H),7.82(t,J＝1.6Hz,1H),7.75–7.71(m,1H),7.51–7.38(m,2H),5.21
(s,2H),3.41(s,3H)。

[1814] 实施例348：6-(3-氯苯基)-1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1815]

[1816] 以类似于实施例33步骤A-B的方式，在步骤A中使用6-溴-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体11)和3-(氯甲基)-5-氟吡啶盐酸盐且在步骤B中使用(3-氯
苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C19H14ClFN4O的质量计算值为368.1；m/z实测值为
369.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.55(t,J＝1.8Hz,1H),8.51(d,J＝2.7Hz,1H),
8.38(d,J＝1.9Hz,1H),8.01(d,J＝1.9Hz,1H),7.78(t,J＝1.9Hz,1H),7.74(ddd,J＝9.7,
2.7,1.7Hz,1H),7.67(ddd,J＝7.8,1.8,1.1Hz,1H),7.51(t,J＝7.9Hz,1H),7.45–7.42(m,
1H),5.24(s,2H),3.40(s,3H)。

[1817] 实施例349：6-(3-氯-2-氟-苯基)-1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1818]

[1819] 以类似于实施例33步骤A-B的方式，在步骤A中使用6-溴-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体11)和3-(氯甲基)-5-氟吡啶盐酸盐且在步骤B中使用(3-
氯-2-氟苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C19H13ClF2N4O的质量计算值为386.1；m/z实测
值为387.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.53(t,J＝1.8Hz,1H),8.51(d,J＝2.8Hz,
1H),8.19(t,J＝1.6Hz,1H),7.84(t,J＝1.7Hz,1H),7.73(ddd,J＝9.8,2.8,1.8Hz,1H),
7.64–7.60(m,1H),7.54–7.50(m,1H),7.34(td,J＝7.9,1.0Hz,1H),5.22(s,2H),3.41(s,
3H)。

[1820] 实施例350：1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-6-(间-甲苯基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1821]

[1822] 以类似于实施例33步骤A-B的方式，在步骤A中使用6-溴-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体11)和3-(氯甲基)-5-氟吡啶盐酸盐且在步骤B中使用间-甲
苯基硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C20H17FN4O的质量计算值为348.1；m/z实测值为349.2[M
+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.54(t,J＝1.8Hz,1H),8.51(d,J＝2.8Hz,1H),8.31(d,J＝
1.9Hz,1H),7.91(d,J＝1.9Hz,1H),7.73(ddd,J＝9.7,2.8,1.7Hz,1H),7.50–7.48(m,1H),
7.47–7.44(m,1H),7.36(t,J＝7.6Hz,1H),7.21–7.17(m,1H),5.24(s,2H),3.40(s,3H),
2.38(s,3H)。

[1823] 实施例351：6-(3,4-二氯苯基)-1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1824]

[1825] 以类似于实施例33步骤A-B的方式，在步骤A中使用6-溴-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体11)和3-(氯甲基)-5-氟吡啶盐酸盐且在步骤B中使用(3,4-
二氯苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C19H13Cl2FN4O的质量计算值为402.0；m/z实测值
为403.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.55(t,J＝1.8Hz,1H),8.51(d,J＝2.7Hz,1H),
8.40(d,J＝1.9Hz,1H),8.03(d,J＝2.0Hz,1H),7.99(d,J＝2.0Hz,1H),7.76–7.69(m,3H),
5.23(s,2H),3.40(s,3H)。

[1826] 实施例352：6-(2-氟-3-甲基-苯基)-1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1827]

[1828] 以类似于实施例33步骤A-B的方式，在步骤A中使用6-溴-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体11)和3-(氯甲基)-5-氟吡啶盐酸盐且在步骤B中使用(2-
氟-3-甲基苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C20H16F2N4O的质量计算值为366.1；m/z实测
值为367.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.52(t,J＝1.7Hz,1H),8.51(d,J＝2.8Hz,
1H),8.15(t,J＝1.7Hz,1H),7.77(t,J＝1.6Hz,1H),7.75–7.71(m,1H),7.35–7.29(m,2H),
7.20(t,J＝7.6Hz,1H),5.22(s,2H),3.41(s,3H),2.30(d,J＝2.1Hz,3H)。

[1829] 实施例353：3-甲基-1-(3-吡啶基甲基)-6-(3,4,5-三氟苯基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1830]

[1831] 以类似于实施例33步骤A-B的方式，在步骤A中使用6-溴-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体11)和3-(氯甲基)吡啶盐酸盐且在步骤B中使用(3,4,5-三
氟苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C19H13F3N4O的质量计算值为370.1；m/z实测值为
371.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.78–8.75(m,1H),8.61–8.57(m,1H),8.43(d,J＝
1.9Hz,1H),8.03(d,J＝2.0Hz,1H),8.00–7.97(m,1H),7.79–7.71(m,2H),7.57–7.52(m,
1H),5.22(s,2H),3.40(s,3H)。

[1832] 实施例354：6-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-1-(3-吡啶基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1833]

[1834] 以类似于实施例33步骤A-B的方式，在步骤A中使用6-溴-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体11)和3-(氯甲基)吡啶盐酸盐且在步骤B中使用(3,5-二氟
苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C19H14F2N4O的质量计算值为352.1；m/z实测值为353.2
[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.78(d,J＝2.3Hz,1H),8.63–8.60(m,1H),8.45(d,J＝
1.9Hz,1H),8.07–8.01(m,2H),7.59(dd,J＝8.0,5.0Hz,1H),7.54–7.48(m,2H),7.24(tt,J
＝9.3,2.2Hz,1H),5.25(s,2H),3.40(s,3H)。

[1835] 实施例355：6-(3-氯-4-氟-苯基)-3-甲基-1-(3-吡啶基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1836]

[1837] 以类似于实施例33步骤A-B的方式，在步骤A中使用6-溴-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体11)和3-(氯甲基)吡啶盐酸盐且在步骤B中使用(3-氯-4-氟
苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C19H14ClFN4O的质量计算值为368.1；m/z实测值为
369.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.78–8.74(m,1H),8.61–8.57(m,1H),8.37(d,J＝
1.9Hz,1H),8.02–7.97(m,2H),7.93(dd,J＝7.1,2.3Hz,1H),7.71(ddd,J＝8.5,4.6,2.4Hz,
1H),7.58–7.50(m,2H),5.24(s,2H),3.40(s,3H)。

[1838] 实施例356：3-甲基-6-(间-甲苯基)-1-(3-吡啶基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1839]

[1840] 以类似于实施例33步骤A-B的方式，在步骤A中使用6-溴-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体11)和3-(氯甲基)吡啶盐酸盐且在步骤B中使用间甲苯基硼
酸。MS(ESI)：C20H18N4O的质量计算值为330.1；m/z实测值为331.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,
DMSO-d6)δ8.79–8.78(m,1H),8.62(dd,J＝5.1,1.5Hz,1H),8.31(d,J＝1.9Hz,1H),8.08–
8.03(m,1H),7.91(d,J＝1.9Hz,1H),7.61(dd,J＝7.9,5.1Hz,1H),7.50–7.48(m,1H),7.47–
7.43(m,1H),7.36(t,J＝7.6Hz,1H),7.21–7.17(m,1H),5.27(s,2H),3.40(s,3H),2.38(s,
3H)。

[1841] 实施例357：6-(2-氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-1-(3-吡啶基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1842]

[1843] 以类似于实施例33步骤A-B的方式，在步骤A中使用6-溴-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体11)和3-(氯甲基)吡啶盐酸盐且在步骤B中使用(2-氟-3-甲
基苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C20H17FN4O的质量计算值为348.1；m/z实测值为
349.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.78–8.76(m,1H),8.64–8.61(m,1H),8.16(t,J＝
1.7Hz,1H),8.07–8.03(m,1H),7.78(t,J＝1.6Hz,1H),7.62(dd,J＝7.9,5.1Hz,1H),7.35–
7.29(m,2H),7.20(t,J＝7.6Hz,1H),5.25(s,2H),3.41(s,3H),2.30(d,J＝2.1Hz,3H)。

[1844] 实施例358：6-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-甲基-1-(3-吡啶基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1845]

[1846] 以类似于实施例33步骤A-B的方式，在步骤A中使用6-溴-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体11)和3-(氯甲基)吡啶盐酸盐且在步骤B中使用(2-氟-3-
(三氟甲基)苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C20H14F4N4O的质量计算值为402.1；m/z实
测值为403.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.82(d,J＝1.9Hz,1H),8.68(dd,J＝5.3,
1.5Hz,1H),8.22(t,J＝1.6Hz,1H),8.15(dt,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.91–7.86(m,2H),7.85–
7.80(m,1H),7.70(dd,J＝7.9,5.3Hz,1H),7.54(t,J＝7.8Hz,1H),5.29(s,2H),3.42(s,
3H)。

[1847] 实施例359：6-(3-氯-2-氟-苯基)-3-甲基-1-(3-吡啶基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1848]

[1849] 以类似于实施例33步骤A-B的方式，在步骤A中使用6-溴-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体11)和3-(氯甲基)吡啶盐酸盐且在步骤B中使用(3-氯-2-氟
苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C19H14ClFN4O的质量计算值为368.1；m/z实测值为
369.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78–8.75(m,1H),8.62(dd,J＝5.4,1.6Hz,1H),
8.20(t,J＝1.7Hz,1H),8.05–8.01(m,1H),7.85(t,J＝1.7Hz,1H),7.66–7.57(m,2H),7.55–
7.48(m,1H),7.34(td,J＝7.9,1.0Hz,1H),5.24(s,2H),3.41(s,3H)。

[1850] 实施例360：6-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-甲基-1-(3-吡啶基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1851]

[1852] 以类似于实施例33步骤A-B的方式，在步骤A中使用6-溴-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体11)和3-(氯甲基)吡啶盐酸盐且在步骤B中使用(4-氟-3-
(三氟甲基)苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C20H14F4N4O的质量计算值为402.1；m/z实
+ 1
测值为403.2[M+H]。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80–8.77(m,1H),8.64–8.61(m,1H),8.40
(d,J＝1.9Hz,1H),8.09–7.99(m,4H),7.69–7.57(m,2H),5.27(s,2H),3.41(s,3H)。

[1853] 实施例361：3-甲基-1-(3-吡啶基甲基)-6-(2,3,4-三氟苯基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1854]

[1855] 以类似于实施例33步骤A-B的方式，在步骤A中使用6-溴-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体11)和3-(氯甲基)吡啶盐酸盐且在步骤B中使用(2,3,4-三
氟苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C19H13F3N4O的质量计算值为370.1；m/z实测值为
371.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76–8.74(m,1H),8.63–8.59(m,1H),8.19(t,J＝
1.7Hz,1H),8.03–7.97(m,1H),7.82(t,J＝1.6Hz,1H),7.60–7.54(m,1H),7.51–7.37(m,
2H),5.23(s,2H),3.41(s,3H)。

[1856] 实施例362：3-甲基-1-(3-吡啶基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1857]

[1858] 以类似于实施例33步骤A-B的方式，在步骤A中使用6-溴-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体11)和3-(氯甲基)吡啶盐酸盐且在步骤B中使用(3-(三氟甲
基)苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C20H15F3N4O的质量计算值为384.1；m/z实测值为
385.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(d,J＝2.1Hz,1H),8.63(dd,J＝5.2,1.5Hz,
1H),8.43(d,J＝1.9Hz,1H),8.09–8.04(m,2H),8.03–7.99(m,2H),7.77–7.69(m,2H),7.65–
7.59(m,1H),5.29(s,2H),3.41(s,3H)。

[1859] 实施例363：6-[3-(二氟甲基)苯基]-3-甲基-1-(3-吡啶基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1860]

[1861] 以类似于实施例33步骤A-B的方式，在步骤A中使用6-溴-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体11)和3-(氯甲基)吡啶盐酸盐且在步骤B中使用(3-(二氟甲
基)苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C20H16F2N4O的质量计算值为366.1；m/z实测值为
367.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80–8.77(m,1H),8.64–8.61(m,1H),8.37(d,J＝
1.9Hz,1H),8.10–8.04(m,1H),8.01(d,J＝1.9Hz,1H),7.89–7.83(m,2H),7.67–7.55(m,
3H),7.09(t,J＝55.8Hz,1H),5.29(s,2H),3.41(s,3H)。

[1862] 实施例364：3-甲基-1-(3-吡啶基甲基)-6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1863]

[1864] 以类似于实施例33步骤A-B的方式，在步骤A中使用6-溴-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体11)和3-(氯甲基)吡啶盐酸盐且在步骤B中使用(5-(三氟甲
基)噻吩-2-基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C18H13F3N4OS的质量计算值为390.1；m/z实测
值为391.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(d,J＝2.2Hz,1H),8.61(dd,J＝5.1,
1.6Hz,1H),8.43(d,J＝1.9Hz,1H),8.03–7.98(m,2H),7.78–7.75(m,1H),7.63–7.54(m,
2H),5.24(s,2H),3.39(s,3H)。

[1865] 实施例365：6-(5-氯-4-甲基-2-噻吩基)-3-甲基-1-(3-吡啶基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1866]

[1867] 以类似于实施例33步骤A-B的方式，在步骤A中使用6-溴-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体11)和3-(氯甲基)吡啶盐酸盐且在步骤B中使用(5-氯-4-甲
基噻吩-2-基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C18H15ClN4OS的质量计算值为370.1；m/z实测
值为371.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75–8.72(m,1H),8.59(dd,J＝4.9,1.4Hz,
1H),8.23(d,J＝1.9Hz,1H),7.98–7.92(m,1H),7.85(d,J＝2.0Hz,1H),7.56–7.51(m,1H),
7.33(s,1H),5.21(s,2H),3.37(s,3H),2.18(s,3H)。

[1868] 实施例366：1-[(5-氯-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1869]

[1870] 以类似于实施例33步骤A-B的方式，在步骤A中使用6-溴-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体11)和3-氯-5-(氯甲基)吡啶盐酸盐且在步骤B中使用(3-
(三氟甲基)苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C20H14ClF3N4O的质量计算值为418.1；m/z
+ 1
实测值为419.1[M+H] 。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.62(d,J＝1.9Hz,1H),8.56(d,J＝
2.3Hz,1H),8.42(d,J＝1.9Hz,1H),8.07(d,J＝1.9Hz,1H),8.03–7.99(m,2H),7.96–7.94
(m,1H),7.76–7.69(m,2H),5.23(s,2H),3.41(s,3H)。

[1871] 实施例367：1-[(5-氯-3-吡啶基)甲基]-6-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1872]

[1873] 以类似于实施例33步骤A-B的方式，在步骤A中使用6-溴-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体11)和3-氯-5-(氯甲基)吡啶盐酸盐且在步骤B中使用(4-
氟-3-甲基苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C20H16ClFN4O的质量计算值为382.1；m/z实
测值为383.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.61(d,J＝1.9Hz,1H),8.56(d,J＝2.4Hz,
1H),8.29(d,J＝1.9Hz,1H),7.95–7.94(m,1H),7.92(d,J＝1.9Hz,1H),7.62–7.59(m,1H),
7.54–7.49(m,1H),7.24(dd,J＝9.7,8.5Hz,1H),5.21(s,2H),3.39(s,3H),2.31(d,J＝
1.9Hz,3H)。

[1874] 实施例368：1-[(5-氯-3-吡啶基)甲基]-6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1875]

[1876] 以类似于实施例33步骤A-B的方式，在步骤A中使用6-溴-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体11)和3-氯-5-(氯甲基)吡啶盐酸盐且在步骤B中使用(2,4-
二氟-3-甲基苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C20H15ClF2N4O的质量计算值为400.1；m/z
+ 1
实测值为401.2[M+H] 。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,J＝1.8Hz,1H),8.56(d,J＝
2.4Hz,1H),8.13(t,J＝1.6Hz,1H),7.94(t,J＝2.2Hz,1H),7.79(t,J＝1.6Hz,1H),7.43–
7.37(m,1H),7.22–7.15(m,1H),5.19(s,2H),3.40(s,3H),2.22(t,J＝1.9Hz,3H)。

[1877] 实施例369：1-[(5-氯-3-吡啶基)甲基]-6-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1878]

[1879] 以类似于实施例33步骤A-B的方式，在步骤A中使用6-溴-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体11)和3-氯-5-(氯甲基)吡啶盐酸盐且在步骤B中使用(3,4-
二氟苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C19H13ClF2N4O的质量计算值为386.1；m/z实测值
为387.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(d,J＝1.9Hz,1H),8.56(d,J＝2.3Hz,1H),
8.37(d,J＝1.9Hz,1H),8.00(d,J＝2.0Hz,1H),7.95(t,J＝2.2Hz,1H),7.86–7.78(m,1H),
7.60–7.50(m,2H),5.20(s,2H),3.40(s,3H)。

[1880] 实施例370：1-[(5-氯-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-6-(3,4,5-三氟苯基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1881]

[1882] 以类似于实施例33步骤A-B的方式，在步骤A中使用6-溴-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体11)和3-氯-5-(氯甲基)吡啶盐酸盐且在步骤B中使用(3,4,
5-三氟苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C19H12ClF3N4O的质量计算值为404.1；m/z实测
值为405.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(d,J＝1.9Hz,1H),8.56(d,J＝2.4Hz,
1H),8.43(d,J＝1.9Hz,1H),8.04(d,J＝2.0Hz,1H),7.95(t,J＝2.1Hz,1H),7.80–7.71(m,
2H),5.19(s,2H),3.39(s,3H)。

[1883] 实施例371：1-[(5-氯-3-吡啶基)甲基]-6-(2-氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1884]

[1885] 以类似于实施例33步骤A-B的方式，在步骤A中使用6-溴-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体11)和3-氯-5-(氯甲基)吡啶盐酸盐且在步骤B中使用(2-
氟-3-甲基苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C20H16ClFN4O的质量计算值为382.1；m/z实
测值为383.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,J＝1.9Hz,1H),8.56(d,J＝2.4Hz,
1H),8.15(t,J＝1.7Hz,1H),7.94(t,J＝2.1Hz,1H),7.80(t,J＝1.7Hz,1H),7.36–7.28(m,
2H),7.23–7.16(m,1H),5.19(s,2H),3.40(s,3H),2.30(d,J＝2.2Hz,3H)。

[1886] 实施例372：6-(5-氯-4-甲基-2-噻吩基)-1-[(5-氯-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1887]

[1888] 以类似于实施例33步骤A-B的方式，在步骤A中使用6-溴-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体11)和3-氯-5-(氯甲基)吡啶盐酸盐且在步骤B中使用(5-
氯-4-甲基噻吩-2-基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C18H14Cl2N4OS的质量计算值为404.0；
m/z实测值为405.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.61(d,J＝1.9Hz,1H),8.57(d,J＝
2.4Hz,1H),8.23(d,J＝1.9Hz,1H),7.93(t,J＝2.1Hz,1H),7.87(d,J＝1.9Hz,1H),7.34(s,
1H),5.18(s,2H),3.37(s,3H),2.18(s,3H)。

[1889] 实施例373：1-[(5-氯-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1890]

[1891] 以类似于实施例33步骤A-B的方式，在步骤A中使用6-溴-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体11)和3-氯-5-(氯甲基)吡啶盐酸盐且在步骤B中使用(5-
(三氟甲基)噻吩-2-基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C18H12ClF3N4OS的质量计算值为
424.0；m/z实测值为425.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.62(d,J＝1.9Hz,1H),8.57
(d,J＝2.3Hz,1H),8.42(d,J＝1.9Hz,1H),8.02(d,J＝1.9Hz,1H),7.95(t,J＝2.1Hz,1H),
7.78–7.75(m,1H),7.63–7.60(m,1H),5.20(s,2H),3.39(s,3H)。

[1892] 实施例374：1-[(5-氯-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-6-(间-甲苯基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1893]

[1894] 以类似于实施例33步骤A-B的方式，在步骤A中使用6-溴-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体11)和3-氯-5-(氯甲基)吡啶盐酸盐且在步骤B中使用间甲
苯基硼酸。MS(ESI)：C20H17ClN4O的质量计算值为364.1；m/z实测值为365.1[M+H]+。1H NMR
(500MHz,DMSO-d6)δ8.61(d,J＝1.9Hz,1H),8.56(d,J＝2.3Hz,1H),8.31(d,J＝1.9Hz,1H),
7.95–7.94(m,1H),7.93(d,J＝1.9Hz,1H),7.50–7.48(m,1H),7.47–7.44(m,1H),7.36(t,J
＝7.6Hz,1H),7.21–7.17(m,1H),5.22(s,2H),3.40(s,3H),2.38(s,3H)。

[1895] 实施例375：1-[(5-氯-3-吡啶基)甲基]-6-(2,3-二氟苯基)-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1896]

[1897] 以类似于实施例33步骤A-B的方式，在步骤A中使用6-溴-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体11)和3-氯-5-(氯甲基)吡啶盐酸盐且在步骤B中使用(2,3-
二氟苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C19H13ClF2N4O的质量计算值为386.1；m/z实测值
为387.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.61(d,J＝1.9Hz,1H),8.56(d,J＝2.4Hz,1H),
8.21(t,J＝1.6Hz,1H),7.95(t,J＝2.1Hz,1H),7.86(t,J＝1.6Hz,1H),7.50–7.43(m,1H),
7.40–7.30(m,2H),5.19(s,2H),3.41(s,3H)。

[1898] 实施例376：6-(3-氯苯基)-3-甲基-1-(哒嗪-3-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1899]

[1900] 以类似于实施例33步骤A-B的方式，在步骤A中使用6-溴-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体11)和3-(氯甲基)哒嗪盐酸盐且在步骤B中使用(3-氯苯基)
硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C18H14ClN5O的质量计算值为351.1；m/z实测值为352.1[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.16(dd,J＝4.6,2.0Hz,1H),8.39(d,J＝1.9Hz,1H),7.94(d,J＝
2.0Hz,1H),7.75(t,J＝1.9Hz,1H),7.72–7.63(m,3H),7.49(t,J＝7.9Hz,1H),7.44–7.40
(m,1H),5.49(s,2H),3.42(s,3H)。

[1901] 实施例377：6-[3-(二氟甲基)苯基]-3-甲基-1-(哒嗪-3-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1902]

[1903] 以类似于实施例33步骤A-B的方式，在步骤A中使用6-溴-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体11)和3-(氯甲基)哒嗪盐酸盐(中间体2)且在步骤B中使用
(3-(二氟甲基)苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C19H15F2N5O的质量计算值为367.1；m/z
实测值为368.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.16(dd,J＝4.5,2.1Hz,1H),8.38(d,J＝
1.9Hz,1H),7.93(d,J＝1.9Hz,1H),7.86–7.82(m,2H),7.72–7.66(m,2H),7.65–7.55(m,
2H),7.08(t,J＝55.8Hz,1H),5.50(s,2H),3.43(s,3H)。

[1904] 实施例378：3-甲基-1-(哒嗪-3-基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1905]

[1906] 以类似于实施例33步骤A-B的方式，在步骤A中使用6-溴-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体11)和3-(氯甲基)哒嗪盐酸盐(中间体2)且在步骤B中使用
(3-(三氟甲基)苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C19H14F3N5O的质量计算值为385.1；m/z
实测值为386.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.16(dd,J＝4.5,2.1Hz,1H),8.44(d,J＝
1.9Hz,1H),8.01–7.98(m,3H),7.75–7.65(m,4H),5.50(s,2H),3.43(s,3H)。

[1907] 实施例379：3-甲基-6-(间-甲苯基)-1-(哒嗪-3-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1908]

[1909] 以类似于实施例33步骤A-B的方式，在步骤A中使用6-溴-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体11)和3-(氯甲基)哒嗪盐酸盐(中间体2)且在步骤B中使用
间-甲苯基硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C19H17N5O的质量计算值为331.1；m/z实测值为
332.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.16(dd,J＝4.6,2.0Hz,1H),8.32(d,J＝1.9Hz,
1H),7.83(d,J＝1.9Hz,1H),7.73–7.64(m,2H),7.48–7.46(m,1H),7.45–7.41(m,1H),7.34
(t,J＝7.6Hz,1H),7.20–7.16(m,1H),5.48(s,2H),3.42(s,3H),2.37(s,3H)。

[1910] 实施例380：6-(3-氯-4-氟-苯基)-3-甲基-1-(哒嗪-3-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1911]

[1912] 以类似于实施例33步骤A-B的方式，在步骤A中使用6-溴-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-4-酮(中间体11)和3-(氯甲基)哒嗪盐酸盐(中间体2)且在步骤B中使用
(3-氯-2-氟苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C18H13ClFN5O的质量计算值为369.1；m/z实
测值为370.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.16(dd,J＝4.6,1.9Hz,1H),8.38(d,J＝
1.9Hz,1H),7.93(d,J＝2.0Hz,1H),7.91(dd,J＝7.1,2.3Hz,1H),7.72–7.65(m,3H),7.51
(t,J＝9.0Hz,1H),5.48(s,2H),3.42(s,3H)。

[1913] 实施例381：6-(3-氟-5-甲基-苯基)-3-甲基-1-(哒嗪-3-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1914]

[1915] 以类似于实施例33步骤A-B的方式，在步骤A中使用6-溴-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-酮(中间体11)和3-(氯甲基)哒嗪盐酸盐(中间体2)且在步骤B中使用
(3-氟-5-甲基苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C19H16FN5O的质量计算值为349.1；m/z实
测值为350.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.16(dd,J＝4.6,1.9Hz,1H),8.38(d,J＝
1.9Hz,1H),7.90(d,J＝1.9Hz,1H),7.72–7.65(m,2H),7.37–7.34(m,1H),7.34–7.30(m,
1H),7.05–7.00(m,1H),5.48(s,2H),3.42(s,3H),2.38(s,3H)。

[1916] 实施例382：6-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-甲基-1-(哒嗪-3-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1917]

[1918] 以类似于实施例33步骤A-B的方式，在步骤A中使用6-溴-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体11)和3-(氯甲基)哒嗪盐酸盐(中间体2)且在步骤B中使用
(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C19H13F4N5O的质量计算值为
403.1；m/z实测值为403.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.15(dd,J＝4.4,2.1Hz,1H),
8.41(d,J＝2.0Hz,1H),8.08–7.96(m,3H),7.72–7.59(m,3H),5.49(s,2H),3.42(s,3H)。

[1919] 实施例383：6-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-3-甲基-1-(哒嗪-3-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1920]

[1921] 以类似于实施例33步骤A-B的方式，在步骤A中使用6-溴-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体11)和3-(氯甲基)哒嗪盐酸盐(中间体2)且在步骤B中使用
(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C19H13F4N5O的质量计算值为
403.1；m/z实测值为404.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.15(dd,J＝4.6,1.9Hz,1H),
8.51(d,J＝1.9Hz,1H),8.07(d,J＝2.0Hz,1H),7.96–7.92(m,1H),7.91–7.89(m,1H),7.71–
7.64(m,3H),5.50(s,2H),3.43(s,3H)。

[1922] 实施例384：6-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-3-甲基-1-(哒嗪-3-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1923]

[1924] 以类似于实施例33步骤A-B的方式，在步骤A中使用6-溴-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体11)和3-(氯甲基)哒嗪盐酸盐(中间体2)且在步骤B中使用
(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C19H13ClF3N5O的质量计算值为
+ 1
419.1；m/z实测值为419.9[M+H] 。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.15(dd,J＝4.5,2.0Hz,1H),
8.44(d,J＝1.9Hz,1H),8.07(d,J＝2.2Hz,1H),8.02–7.97(m,2H),7.84–7.80(m,1H),7.72–
7.65(m,2H),5.49(s,2H),3.42(s,3H)。

[1925] 实施例385：6-(5-(二氟甲基)-2-氟苯基)-3-甲基-1-(哒嗪-3-基甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1926]

[1927] 以类似于实施例33步骤A-B的方式，在步骤A中使用6-溴-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体11)和3-(氯甲基)哒嗪盐酸盐(中间体2)且在步骤B中使用
(5-(二氟甲基)-2-氟苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C19H14F3N5O的质量计算值为
385.1；m/z实测值为386.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.16(dd,J＝4.2,2.4Hz,1H),
8.23(t,J＝1.8Hz,1H),7.77–7.62(m,5H),7.53–7.46(m,1H),7.08(t,J＝55.7Hz,1H),5.47
(s,2H),3.43(s,3H)。

[1928] 实施例386：6-(5-(二氟甲基)-2-氟苯基)-3-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1929]

[1930] 以类似于实施例33步骤A-B的方式，在步骤A中使用6-溴-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体11)和3-(氯甲基)吡啶盐酸盐且在步骤B中使用(5-(二氟甲
基)-2-氟苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C20H15F3N4O的质量计算值为384.1；m/z实测
值为385.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80–8.77(m,1H),8.66–8.63(m,1H),8.22(t,
J＝1.8Hz,1H),8.09(dt,J＝8.1,1.8Hz,1H),7.85(t,J＝1.6Hz,1H),7.78–7.73(m,1H),
7.70–7.62(m,2H),7.54–7.47(m,1H),7.09(t,J＝55.7Hz,1H),5.27(s,2H),3.42(s,3H)。

[1931] 实施例387：6-[3,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基]-3-甲基-1-(哒嗪-3-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1932]

[1933] 以类似于实施例33步骤A-B的方式，在步骤A中使用6-溴-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体11)和3-(氯甲基)哒嗪盐酸盐(中间体2)且在步骤B中使用
(3,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C19H12F5N5O的质量计算值为
421.1；m/z实测值为429.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.16(dd,J＝4.6,1.9Hz,1H),
8.47(d,J＝2.0Hz,1H),8.21(ddd,J＝11.7,7.3,2.2Hz,1H),8.04(d,J＝2.0Hz,1H),7.89–
7.85(m,1H),7.71–7.64(m,2H),5.48(s,2H),3.42(s,3H)。

[1934] 实施例388：3-甲基-1-(2-氧代丁基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1935]

[1936] 以类似于实施例33步骤A-B的方式，在步骤A中使用6-溴-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体11)和1-溴丁烷-2-酮且在步骤B中使用(3-(三氟甲基)苯
基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C18H16F3N3O2的质量计算值为363.1；m/z实测值为364.1
[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.41(d,J＝1.9Hz,1H),8.01–7.96(m,2H),7.89(d,J＝
2.0Hz,1H),7.77–7.70(m,2H),4.92(s,2H),3.41(s,3H),2.63(q,J＝7.3Hz,2H),0.99(t,J
＝7.3Hz,3H)。

[1937] 实施例389：6-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-1-(2-氧代丁基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1938]

[1939] 以类似于实施例33步骤A-B的方式，在步骤A中使用6-溴-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体11)和1-溴丁烷-2-酮且在步骤B中使用(4-氟-3-甲基苯基)
硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C18H18FN3O2的质量计算值为327.1；m/z实测值为328.1[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.28(d,J＝1.9Hz,1H),7.76(d,J＝1.9Hz,1H),7.60–7.56(m,
1H),7.52–7.48(m,1H),7.24(dd,J＝9.7,8.5Hz,1H),4.90(s,2H),3.39(s,3H),2.63(q,J＝
7.3Hz,2H),2.31(d,J＝1.9Hz,3H),0.99(t,J＝7.3Hz,3H)。

[1940] 实施例390：6-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1-(2-氧代丁基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1941]

[1942] 以类似于实施例33步骤A-B的方式，在步骤A中使用6-溴-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体11)和1-溴丁烷-2-酮且在步骤B中使用(3,4-二氟苯基)硼酸
制备标题化合物。MS(ESI)：C17H15F2N3O2的质量计算值为331.1；m/z实测值为332.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.36(d,J＝1.9Hz,1H),7.82(d,J＝1.9Hz,1H),7.81–7.75(m,1H),
7.59–7.51(m,2H),4.89(s,2H),3.39(s,3H),2.63(q,J＝7.3Hz,2H),0.99(t,J＝7.3Hz,
3H)。

[1943] 实施例391：6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-1-(2-氧代丁基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1944]

[1945] 以类似于实施例33步骤A-B的方式，在步骤A中使用6-溴-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体11)和1-溴丁烷-2-酮且在步骤B中使用(2,4-二氟-3-甲基
苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C18H17F2N3O2的质量计算值为345.1；m/z实测值为
+ 1
346.1[M+H] 。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.12(t,J＝1.7Hz,1H),7.63(t,J＝1.6Hz,1H),
7.39(td,J＝8.7,6.5Hz,1H),7.19(td,J＝8.7,1.3Hz,1H),4.89(s,2H),3.40(s,3H),2.61
(q,J＝7.3Hz,2H),2.22(t,J＝1.8Hz,3H),0.97(t,J＝7.3Hz,3H)。

[1946] 实施例392：6-(3-环丙基苯基)-3-甲基-1-(2-氧代丁基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1947]

[1948] 以类似于实施例33步骤A-B的方式，在步骤A中使用6-溴-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体11)和1-溴丁烷-2-酮且在步骤B中使用2-(3-环丙基苯基)-
4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷制备标题化合物。MS(ESI)：C20H21N3O2的质量计
算值为335.2；m/z实测值为336.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.29(d,J＝1.9Hz,1H),
7.75(d,J＝1.9Hz,1H),7.42–7.31(m,3H),7.07–7.04(m,1H),4.91(s,2H),3.39(s,3H),
2.63(q,J＝7.3Hz,2H),2.03–1.95(m,1H),1.01–0.95(m,5H),0.78–0.74(m,2H)。

[1949] 实施例393：(R/S)-6-(4-氟-3-甲基-苯基)-1-(2-羟基-4-甲氧基-丁基)-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1950]

[1951] 以类似于实施例33步骤B的方式，使用6-溴-3-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体25)和(4-氟-3-甲基苯基)硼酸制备标题化
合物。从氧杂环丁烷中分离出标题化合物作为降解产物。MS(ESI)：C19H22FN3O3的质量计算值
为359.2；m/z实测值为360.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(d,J＝1.9Hz,1H),7.79
(d,J＝2.0Hz,1H),7.63–7.59(m,1H),7.55–7.49(m,1H),7.30–7.22(m,1H),4.93–4.88(m,
1H),3.98–3.77(m,3H),3.47–3.42(m,2H),3.40–3.37(m,3H),3.22(s,3H),2.37–2.30(m,
3H),1.77–1.67(m,1H),1.63–1.53(m,1H)。

[1952] 实施例394：(R/S)-6-[3-(二氟甲基)苯基]-3-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1953]

[1954] 以类似于实施例33步骤B的方式，使用6-溴-3-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体25)和(3-二氟甲基)苯基)硼酸制备标题化
合物。MS(ESI)：C18H17F2N3O2的质量计算值为345.1；m/z实测值为346.2[M+H]+。1H NMR
(500MHz,DMSO-d6)δ8.35(d,J＝2.0Hz,1H),7.94(d,J＝2.0Hz,1H),7.90–7.85(m,2H),
7.67–7.56(m,2H),7.11(t,J＝55.8Hz,1H),5.10–5.02(m,1H),4.49–4.42(m,1H),4.36–
4.30(m,1H),4.19(ddd,J＝48.5,14.9,4.9Hz,2H),3.41(s,3H),2.71–2.62(m,1H)。

[1955] 实施例395：(R/S)-6-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1956]

[1957] 以类似于实施例33步骤B的方式，使用6-溴-3-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体25)和(4-氟-3-甲基苯基)硼酸制备标题化
合物。MS(ESI)：C18H18FN3O2的质量计算值为327.1；m/z实测值为328.2[M+H]+。1H NMR
(400MHz,DMSO-d6)δ7.94(d,J＝1.8Hz,1H),7.60(d,J＝1.9Hz,1H),7.27(dd,J＝8.5,
6.1Hz,1H),7.23–7.18(m,1H),7.15–7.09(m,1H),5.05–4.97(m,1H),4.49–4.41(m,1H),
4.35–4.29(m,1H),4.23–4.04(m,2H),3.40(s,3H),2.71–2.60(m,1H),2.25(s,3H)。

[1958] 实施例396：(R/S)-6-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1959]

[1960] 以类似于实施例33步骤B的方式，使用6-溴-3-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体25)和(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)硼酸制备
标题化合物。MS(ESI)：C18H15F4N3O2的质量计算值为381.1；m/z实测值为382.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(t,J＝1.7Hz,1H),7.91(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.86–7.80(m,
2H),7.54(t,J＝7.8Hz,1H),5.08–5.00(m,1H),4.49–4.41(m,1H),4.31(dt,J＝9.0,6.0Hz,
1H),4.25–4.06(m,2H),3.41(s,3H),2.71–2.60(m,1H),2.54–2.40(m,1H)。

[1961] 实施例397：(R/S)-6-(3-氯苯基)-3-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1962]

[1963] 以类似于实施例33步骤B的方式，使用6-溴-3-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体25)和(3-氯苯基)硼酸制备标题化合物。MS
(ESI)：C17H16ClN3O2的质量计算值为329.1；m/z实测值为330.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(d,J＝2.0Hz,1H),7.95(d,J＝2.0Hz,1H),7.78(t,J＝1.9Hz,1H),7.70–7.64(m,
1H),7.51(t,J＝7.8Hz,1H),7.46–7.42(m,1H),5.10–5.01(m,1H),4.50–4.42(m,1H),4.34
(dt,J＝9.0,5.9Hz,1H),4.28–4.08(m,2H),3.40(s,3H),2.73–2.60(m,1H)。

[1964] 实施例398：(R/S)-3-甲基-6-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1965]

[1966] 以类似于实施例33步骤B的方式，使用6-溴-3-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体25)和(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)硼酸制
备标题化合物。MS(ESI)：C19H18F3N3O2的质量计算值为377.1；m/z实测值为378.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97(d,J＝1.9Hz,1H),7.78–7.73(m,1H),7.64(d,J＝2.0Hz,1H),
7.57–7.47(m,2H),5.05–4.97(m,1H),4.49–4.40(m,1H),4.36–4.28(m,1H),4.24–4.03(m,
2H),3.41(s,3H),2.71–2.59(m,1H),2.35–2.28(m,3H)。

[1967] 实施例399：(R/S)-1-(2,4-二羟基丁基)-3-甲基-6-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[1968]

[1969] 以类似于实施例33步骤B的方式，使用6-溴-3-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体25)和(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)硼酸制
备标题化合物，氧杂环丁烷分解，得到标题化合物。MS(ESI)：C19H20F3N3O3的质量计算值为
395.1；m/z实测值为396.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.94(d,J＝1.9Hz,1H),7.78–
7.73(m,1H),7.59–7.47(m,3H),4.83–4.77(m,1H),4.41–4.34(m,1H),3.97–3.89(m,1H),
3.88–3.76(m,2H),3.57–3.45(m,2H),2.35–2.30(m,3H),1.64–1.55(m,1H),1.54–1.46(m,
1H)。

[1970] 实施例400：6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-咪唑并[4,5]-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1971]

[1972] 以类似于实施例34的方式，在步骤B中使用(2,4-二氟-3-甲基苯基)硼酸制备标题+ 1
化合物。MS(ESI)：C19H17F3N4O2的质量计算值为390.1；m/z实测值为391.2[M+H] 。H NMR
(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(t,J＝1.6Hz,1H),7.64(t,J＝1.7Hz,1H),7.44–7.35(m,1H),
7.24–7.15(m,1H),5.57–5.33(m,1H),4.74–4.54(m,3H),4.46–4.33(m,1H),4.30–4.17(m,
1H),4.03–3.88(m,1H),3.39(s,3H),2.23(t,J＝1.9Hz,3H)。

[1973] 实施例401：1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1974]

[1975] 以类似于实施例34的方式，在步骤B中使用(4-氟-3-甲基苯基)硼酸制备标题化合+ 1
物。MS(ESI)：C19H18F2N4O2的质量计算值为372.1；m/z实测值为373.2[M+H]。H NMR(500MHz,
DMSO-d6)δ8.28(d,J＝1.9Hz,1H),7.76(d,J＝1.9Hz,1H),7.61–7.57(m,1H),7.52–7.48(m,
1H),7.28–7.23(m,1H),5.56–5.37(m,1H),4.74–4.58(m,3H),4.46–4.35(m,1H),4.29–4.19
(m,1H),4.03–3.90(m,1H),3.38(s,3H),2.32(d,J＝1.9Hz,3H)。

[1976] 实施例402：1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-6-(3,4,5-三氟苯基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1977]

[1978] 以类似于实施例34的方式，在步骤B中使用(3,4,5-三氟苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C18H14F4N4O2的质量计算值为394.1；m/z实测值为395.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(d,J＝2.0Hz,1H),7.87(d,J＝2.0Hz,1H),7.77–7.67(m,2H),5.60–5.36(m,
1H),4.73–4.58(m,3H),4.48–4.34(m,1H),4.32–4.19(m,1H),4.04–3.90(m,1H),3.39(s,
3H)。

[1979] 实施例403：6-(3,4-二氟苯基)-1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1980]

[1981] 以类似于实施例34的方式，在步骤B中使用(3,4-二氟苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C18H15F3N4O2的质量计算值为376.1；m/z实测值为377.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,
DMSO-d6)δ8.35(d,J＝2.0Hz,1H),7.84–7.75(m,2H),7.61–7.51(m,2H),5.59–5.35(m,1H),
4.74–4.57(m,3H),4.47–4.34(m,1H),4.31–4.18(m,1H),4.04–3.91(m,1H),3.39(s,3H)。

[1982] 实施例404：1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-6-(间-甲苯基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1983]

[1984] 以类似于实施例34的方式，在步骤B中使用间甲苯基硼酸制备标题化合物.MS(ESI)：C19H19FN4O2的质量计算值为354.1；m/z实测值为355.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-
d6)δ8.29(d,J＝1.9Hz,1H),7.77(d,J＝1.9Hz,1H),7.51–7.42(m,2H),7.37(t,J＝7.6Hz,
1H),7.22–7.18(m,1H),5.58–5.36(m,1H),4.75–4.57(m,3H),4.48–4.34(m,1H),4.31–4.18
(m,1H),4.04–3.89(m,1H),3.39(s,3H),2.39(s,3H)。

[1985] 实施例405：1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-(2-氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1986]

[1987] 以类似于实施例34的方式，在步骤B中使用(2-氟-3-甲基苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C19H18F2N4O2的质量计算值为372.1；m/z实测值为373.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(t,J＝1.6Hz,1H),7.65(t,J＝1.7Hz,1H),7.36–7.30(m,2H),7.24–7.17(m,
1H),5.57–5.33(m,1H),4.73–4.56(m,3H),4.46–4.33(m,1H),4.30–4.17(m,1H),4.02–3.90
(m,1H),3.40(s,3H),2.31(d,J＝2.2Hz,3H)。

[1988] 实施例406：6-(3-氯苯基)-1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1989]

[1990] 以类似于实施例34的方式，在步骤B中使用(3-氯苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C18H16ClFN4O2的质量计算值为374.1；m/z实测值为375.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,
DMSO-d6)δ8.36(d,J＝1.9Hz,1H),7.85(d,J＝2.0Hz,1H),7.75(t,J＝1.9Hz,1H),7.69–
7.64(m,1H),7.52(t,J＝7.8Hz,1H),7.47–7.42(m,1H),5.58–5.36(m,1H),4.76–4.57(m,
3H),4.48–4.34(m,1H),4.33–4.17(m,1H),4.06–3.90(m,1H),3.39(s,3H)。

[1991] 实施例407：1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1992]

[1993] 以类似于实施例34的方式，在步骤B中使用(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C19H15F5N4O2的质量计算值为426.1；m/z实测值为427.1[M+H]+。1H NMR
(500MHz,DMSO-d6)δ8.38(d,J＝1.9Hz,1H),8.07–8.02(m,1H),8.02–7.98(m,1H),7.87(d,J
＝2.0Hz,1H),7.69–7.63(m,1H),5.57–5.38(m,1H),4.75–4.57(m,3H),4.46–4.35(m,1H),
4.31–4.18(m,1H),4.03–3.90(m,1H),3.40(s,3H)。

[1994] 实施例408：1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1995]

[1996] 以类似于实施例34的方式，在步骤A中使用氮杂环丁烷制备标题化合物。MS(ESI)：C19H17F3N4O2的质量计算值为390.1；m/z实测值为391.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ
8.40(d,J＝2.0Hz,1H),8.04–7.97(m,2H),7.90(d,J＝2.0Hz,1H),7.78–7.69(m,2H),4.63
(s,2H),4.29(t,J＝7.7Hz,2H),3.91(t,J＝7.7Hz,2H),3.40(s,3H),2.33–2.24(m,2H)。

[1997] 实施例409：1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[1998]

[1999] 以类似于实施例34的方式，在步骤A中使用氮杂环丁烷且在步骤B中使用(2,4-二氟-3-甲基苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C19H18F2N4O2的质量计算值为372.1；m/z实
测值为373.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.12(t,J＝1.7Hz,1H),7.63(t,J＝1.7Hz,
1H),7.43–7.37(m,1H),7.22–7.17(m,1H),4.59(s,2H),4.27(t,J＝7.6Hz,2H),3.89(t,J＝
7.7Hz,2H),3.39(s,3H),2.33–2.21(m,5H)。

[2000] 实施例410：1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[2001]

[2002] 以类似于实施例34的方式，在步骤A中使用氮杂环丁烷且在步骤B中使用(4-氟-3-甲基苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C19H19FN4O2的质量计算值为354.1；m/z实测值为
355.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.27(d,J＝1.9Hz,1H),7.76(d,J＝1.9Hz,1H),
7.62–7.58(m,1H),7.53–7.49(m,1H),7.28–7.23(m,1H),4.60(s,2H),4.29(t,J＝7.6Hz,
2H),3.90(t,J＝7.7Hz,2H),3.38(s,3H),2.33–2.24(m,5H)。

[2003] 实施例411：1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-6-(3,4,5-三氟苯基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮一种及其三氟乙酸盐。

[2004]

[2005] 以类似于实施例34的方式，在步骤A中使用氮杂环丁烷且在步骤B中使用(3,4,5-三氟苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C18H15F3N4O2的质量计算值为376.1；m/z实测值为
377.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.41(d,J＝2.0Hz,1H),7.88(d,J＝2.1Hz,1H),
7.77–7.69(m,2H),4.59(s,2H),4.29(t,J＝7.7Hz,2H),3.91(t,J＝7.7Hz,2H),3.38(s,
3H),2.34–2.24(m,2H)。

[2006] 实施例412：1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2007]

[2008] 以类似于实施例34的方式，在步骤A中使用氮杂环丁烷且在步骤B中使用(3,5-二氟苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C18H16F2N4O2的质量计算值为358.1；m/z实测值为
359.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.43(d,J＝2.0Hz,1H),7.90(d,J＝2.0Hz,1H),
7.53–7.46(m,2H),7.29–7.22(m,1H),4.60(s,2H),4.29(t,J＝7.6Hz,2H),3.91(t,J＝
7.7Hz,2H),3.39(s,3H),2.34–2.25(m,2H)。

[2009] 实施例413：1-(2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(4-氟-3-甲基苯基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮。

[2010]

[2011] 以类似于实施例34的方式，在步骤A中使用3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐且在步骤B中使用(4-氟-3-甲基苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C19H17F3N4O2的质量计算值为
390.1；m/z实测值为391.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.28(d,J＝1.9Hz,1H),7.76
(d,J＝1.9Hz,1H),7.60–7.56(m,1H),7.52–7.47(m,1H),7.28–7.24(m,1H),4.82(t,J＝
12.3Hz,2H),4.75(s,2H),4.38(t,J＝12.5Hz,2H),3.39(s,3H),2.32(d,J＝1.9Hz,3H)。

[2012] 实施例414：1-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[2013]

[2014] 以类似于实施例34的方式，在步骤A中使用3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐且在步骤B中使用(2,4-二氟-3-甲基苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C19H16F4N4O2的质量计算值
为408.1；m/z实测值为409.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.12(t,J＝1.6Hz,1H),7.65
(t,J＝1.6Hz,1H),7.43–7.36(m,1H),7.23–7.17(m,1H),4.81(t,J＝12.4Hz,2H),4.74(s,
2H),4.36(t,J＝12.5Hz,2H),3.40(s,3H),2.23(t,J＝1.9Hz,3H)。

[2015] 实施例415：1-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[2016]

[2017] 以类似于实施例34的方式，在步骤A中使用3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐且在步骤B中使用(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C19H14F6N4O2的质量计算
值为444.1；m/z实测值为445.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(t,J＝1.6Hz,1H),
7.92–7.81(m,2H),7.73(t,J＝1.7Hz,1H),7.55(t,J＝7.8Hz,1H),4.86–4.73(m,4H),4.36
(t,J＝12.5Hz,2H),3.41(s,3H)。

[2018] 实施例416：1-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[2019]

[2020] 以类似于实施例34的方式，在步骤A中使用3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐且在步骤B中使用(3,4-二氟苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C18H14F4N4O2的质量计算值为394.1；
m/z实测值为395.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(d,J＝1.9Hz,1H),7.83(d,J＝
2.0Hz,1H),7.81–7.75(m,1H),7.61–7.51(m,2H),4.82(t,J＝12.4Hz,2H),4.75(s,2H),
4.38(t,J＝12.5Hz,2H),3.39(s,3H)。

[2021] 实施例417：1-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-(3-氟苯基)-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[2022]

[2023] 以类似于实施例34的方式，在步骤A中使用3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐且在步骤B中使用(3-氟苯基)硼酸制备该标题化合物。MS(ESI)：C18H15F3N4O2的质量计算值为376.1；m/
z实测值为377.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(d,J＝1.9Hz,1H),7.85(d,J＝
2.0Hz,1H),7.58–7.49(m,3H),7.26–7.18(m,1H),4.82(t,J＝12.4Hz,2H),4.76(s,2H),
4.38(t,J＝12.5Hz,2H),3.40(s,3H)。

[2024] 实施例418：1-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-(2-氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2025]

[2026] 以类似于实施例34的方式，在步骤A中使用3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐且在步骤B中使用(2-氟-3-甲基苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C19H17F3N4O2的质量计算值为
390.1；m/z实测值为391.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(t,J＝1.6Hz,1H),7.67
(t,J＝1.8Hz,1H),7.36–7.29(m,2H),7.25–7.18(m,1H),4.87–4.69(m,4H),4.36(t,J＝
12.5Hz,2H),3.40(s,3H),2.31(d,J＝2.2Hz,3H)。

[2027] 实施例419：N,N-二甲基-2-[3-甲基-2-氧代-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺及其三氟乙酸盐。

[2028]

[2029] 以类似于实施例34的方式，在步骤A中使用二甲胺盐酸盐制备标题化合物。MS(ESI)：C18H17F3N4O2的质量计算值为378.1；m/z实测值为379.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(d,J＝2.0Hz,1H),8.03–7.96(m,2H),7.90(d,J＝2.0Hz,1H),7.77–7.69(m,2H),
4.87(s,2H),3.40(s,3H),3.11(s,3H),2.85(s,3H)。

[2030] 实施例420：2-[6-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺及其三氟乙酸盐。

[2031]

[2032] 以类似于实施例34的方式，在步骤A中使用二甲胺盐酸盐且在步骤B中使用(4-氟-3-甲基苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C18H19FN4O2的质量计算值为342.1；m/z实测值
为343.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(d,J＝1.9Hz,1H),7.76(d,J＝1.9Hz,1H),
7.61–7.57(m,1H),7.53–7.47(m,1H),7.24(t,J＝9.1Hz,1H),4.85(s,2H),3.38(s,3H),
3.10(s,3H),2.84(s,3H),2.31(d,J＝1.9Hz,3H)。

[2033] 实施例421：2-[6-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺及其三氟乙酸盐。

[2034]

[2035] 以类似于实施例34的方式，在步骤A中使用二甲胺盐酸盐且在步骤B中使用(3,4-二氟苯基)硼酸制备该标题化合物。MS(ESI)：C17H16F2N4O2的质量计算值为346.1；m/z实测值
+ 1
为347.2[M+H]。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(d,J＝2.0Hz,1H),7.84(d,J＝2.0Hz,1H),
7.83–7.75(m,1H),7.60–7.50(m,2H),4.84(s,2H),3.39(s,3H),3.11(s,3H),2.85(s,3H)。

[2036] 实施例422：1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2037]

[2038] 以类似于实施例34的方式，在步骤A中使用氮杂环丁烷且在步骤B中使用(3,4-二氟苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C18H16F2N4O2的质量计算值为358.1；m/z实测值为
+ 1
359.2[M+H] 。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(d,J＝1.9Hz,1H),7.84–7.76(m,2H),7.61–
7.52(m,2H),4.60(s,2H),4.29(t,J＝7.6Hz,2H),3.91(t,J＝7.7Hz,2H),3.38(s,3H),
2.35–2.23(m,2H)。

[2039] 实施例423：2-[6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺及其三氟乙酸盐。

[2040]

[2041] 以类似于实施例34的方式，在步骤A中使用二甲胺盐酸盐且在步骤B中使用(2,4-二氟-3-甲基苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C18H18F2N4O2的质量计算值为360.1；m/z
+ 1
实测值为361.2[M+H] 。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(t,J＝1.7Hz,1H),7.64(t,J＝
1.7Hz,1H),7.43–7.35(m,1H),7.19(td,J＝8.8,1.4Hz,1H),4.84(s,2H),3.39(s,3H),3.08
(s,3H),2.83(s,3H),2.23(t,J＝1.9Hz,3H)。

[2042] 实施例424：2-[6-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-3-甲基-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺及其三氟乙酸盐。

[2043]

[2044] 以类似于实施例34的方式，在步骤A中使用二甲胺盐酸盐且在步骤B中使用(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C18H16F4N4O2的质量计算值为396.1；m/z
实测值为397.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.19(t,J＝1.6Hz,1H),7.91–7.86(m,
1H),7.85–7.80(m,1H),7.73(t,J＝1.7Hz,1H),7.54(t,J＝7.8Hz,1H),4.85(s,2H),3.41
(s,3H),3.08(s,3H),2.83(s,3H)。

[2045] 实施例425：2-[6-(2,3-二氟苯基)-3-甲基-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺及其三氟乙酸盐。

[2046]

[2047] 以类似于实施例34的方式，在步骤A中使用二甲胺盐酸盐且在步骤B中使用(2,3-二氟苯基)硼酸制备该标题化合物。MS(ESI)：C17H16F2N4O2的质量计算值为346.1；m/z实测值
为347.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.19(t,J＝1.7Hz,1H),7.71(t,J＝1.6Hz,1H),
7.51–7.43(m,1H),7.39–7.29(m,2H),4.84(s,2H),3.40(s,3H),3.09(s,3H),2.83(s,3H)。

[2048] 实施例426：2-[6-[3-(二氟甲基)苯基]-3-甲基-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺及其三氟乙酸盐。

[2049]

[2050] 以类似于实施例34的方式，在步骤A中使用二甲胺盐酸盐且在步骤B中使用(3-二氟甲基)苯基)硼酸制备该标题化合物。MS(ESI)：C18H18F2N4O2的质量计算值为360.1；m/z实
测值为361.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.35(d,J＝1.9Hz,1H),7.90–7.80(m,3H),
7.67–7.56(m,2H),7.11(t,J＝55.8Hz,1H),4.87(s,2H),3.40(s,3H),3.11(s,3H),2.85(s,
3H)。

[2051] 实施例427：2-[6-(2-氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺及其三氟乙酸盐。

[2052]

[2053] 以类似于实施例34的方式，在步骤A中使用二甲胺盐酸盐且在步骤B中使用(2-氟-3-甲基苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C18H19FN4O2的质量计算值为342.1；m/z实测值
为343.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.14(t,J＝1.7Hz,1H),7.65(t,J＝1.6Hz,1H),
7.36–7.29(m,2H),7.22–7.18(m,1H),4.84(s,2H),3.40(s,3H),3.08(s,3H),2.83(s,3H),
2.31(d,J＝2.1Hz,3H)。

[2054] 实施例428：2-[6-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺及其三氟乙酸盐。

[2055]

[2056] 以类似于实施例34的方式，在步骤A中使用二甲胺盐酸盐且在步骤B中使用(3,5-二氟苯基)硼酸制备该标题化合物。

[2057] MS(ESI)：C17H16F2N4O2的质量计算值为346.1；m/z实测值为347.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.43(d,J＝1.9Hz,1H),7.91(d,J＝2.0Hz,1H),7.52–7.46(m,2H),7.24
(tt,J＝9.2,2.3Hz,1H),4.84(s,2H),3.39(s,3H),3.11(s,3H),2.85(s,3H)。

[2058] 实施例429：N,N-二甲基-2-[3-甲基-2-氧代-6-(3-吡啶基)咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺及其三氟乙酸盐。

[2059]

[2060] 以类似于实施例34的方式，在步骤A中使用二甲胺盐酸盐且在步骤B中使用吡啶-3-基硼酸制备该标题化合物。

[2061] MS(ESI)：C16H17N5O2的质量计算值为311.1；m/z实测值为312.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.03(d,J＝2.3Hz,1H),8.69(dd,J＝5.0,1.6Hz,1H),8.43(d,J＝
1.9Hz,1H),8.37–8.32(m,1H),7.94(d,J＝2.0Hz,1H),7.72(dd,J＝8.1,5.0Hz,1H),4.85
(s,2H),3.41(s,3H),3.11(s,3H),2.85(s,3H)。

[2062] 实施例430：1-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮及其三氟乙酸盐。

[2063]

[2064] 以类似于实施例34的方式，在步骤A中使用3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐且在步骤B中使用(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C17H13F5N4O2S的质量计算
+ 1
值为432.1；m/z实测值为433.1[M+H]。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.43(d,J＝1.9Hz,1H),
7.85(d,J＝2.0Hz,1H),7.79–7.76(m,1H),7.59–7.57(m,1H),4.83(t,J＝12.4Hz,2H),4.76
(s,2H),4.39(t,J＝12.4Hz,2H),3.39(s,3H)。

[2065] 实施例431：2-[6-[3,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基]-3-甲基-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺。

[2066]

[2067] 以类似于实施例34的方式，在步骤A中使用二甲胺盐酸盐且在步骤B中使用(3,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)硼酸制备标题化合物。MS(ESI)：C18H15F5N4O2的质量计算值为
414.1；m/z实测值为414.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝2.1Hz,1H),8.23–
8.17(m,1H),7.92(d,J＝2.0Hz,1H),7.88–7.85(d,J＝5.4Hz,1H),4.85(s,2H),3.40(s,
3H),3.12(s,3H),2.85(s,3H)。

[2068] 以类似于以上实施例的方式制备实施例434至525。

[2069] 实施例432：2-[2-氧代-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺。

[2070]

[2071] MS(ESI)：C15H11F3N4O2的质量计算值为336.1；m/z实测值为337.1[M+H]+。

[2072] 实施例433：2-[6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺。

[2073]

[2074] MS(ESI)：C15H13FN4O3的质量计算值为316.1；m/z实测值为317.1[M+H]+。

[2075] 实施例434：2-[6-(3-氯-4-氟-苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺。

[2076]

[2077] MS(ESI)：C14H10ClFN4O2的质量计算值为320.0；m/z实测值为321.1[M+H]+。

[2078] 实施例435：N-甲基-2-[2-氧代-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺。

[2079]

[2080] MS(ESI)：C16H13F3N4O2的质量计算值为350.1；m/z实测值为351.1[M+H]+。

[2081] 实施例436：2-[6-(4-氯苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N-甲基-乙酰胺。

[2082]

[2083] MS(ESI)：C15H13ClN4O2的质量计算值为316.1；m/z实测值为317.0[M+H]+。

[2084] 实施例437：2-[6-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N-甲基-乙酰胺。

[2085]

[2086] MS(ESI)：C16H15FN4O2的质量计算值为314.1；m/z实测值为315.1[M+H]+。

[2087] 实施例438：2-[6-(3,5-二甲基苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N-甲基-乙酰胺。

[2088]

[2089] MS(ESI)：C17H18N4O2的质量计算值为310.1；m/z实测值为311.1[M+H]+。

[2090] 实施例439：2-[6-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N-甲基-乙酰胺。

[2091]

[2092] MS(ESI)：C17H18N4O3的质量计算值为326.1；m/z实测值为327.1[M+H]+。

[2093] 实施例440：2-[6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N-甲基-乙酰胺。

[2094]

[2095] MS(ESI)：C16H15FN4O3的质量计算值为330.1；m/z实测值为331.1[M+H]+。

[2096] 实施例441：2-[6-(2-乙氧基苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N-甲基-乙酰胺。

[2097]

[2098] MS(ESI)：C17H18N4O3的质量计算值为326.1；m/z实测值为327.1[M+H]+。

[2099] 实施例442：N-(2-甲氧基乙基)-2-[2-氧代-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺。

[2100]

[2101] MS(ESI)：C18H17F3N4O3的质量计算值为394.1；m/z实测值为395.0[M+H]+。

[2102] 实施例443：2-[6-(2-乙氧基-5-氟-苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺。

[2103]

[2104] MS(ESI)：C19H21FN4O4的质量计算值为388.2；m/z实测值为389.2[M+H]+。

[2105] 实施例444：N-(2-甲氧基乙基)-2-[6-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺。

[2106]

[2107] MS(ESI)：C18H20N4O4的质量计算值为356.1；m/z实测值为357.1[M+H]+。

[2108] 实施例445：N-(2-甲氧基乙基)-2-[2-氧代-6-(3-吡啶基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺。

[2109]

[2110] MS(ESI)：C16H17N5O3的质量计算值为327.1；m/z实测值为328.1[M+H]+。

[2111] 实施例446：2-[6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺。

[2112]

[2113] MS(ESI)：C18H19FN4O4的质量计算值为374.1；m/z实测值为375.1[M+H]+。

[2114] 实施例447：N-环丙基-2-[6-(3,5-二氟苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺。

[2115]

[2116] MS(ESI)：C17H14F2N4O2的质量计算值为344.1；m/z实测值为345.0[M+H]+。

[2117] 实施例448：2-[6-(3-氯-4-氟-苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N-环丙基-乙酰胺。

[2118]

[2119] MS(ESI)：C17H14ClFN4O2的质量计算值为360.1；m/z实测值为361.1[M+H]+。

[2120] 实施例449：N-环丙基-2-[6-(3-乙氧基苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺。

[2121]

[2122] MS(ESI)：C19H20N4O3的质量计算值为352.2；m/z实测值为353.1[M+H]+。

[2123] 实施例450：N-环丙基-2-[6-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺。

[2124]

[2125] MS(ESI)：C18H18N4O3的质量计算值为338.1；m/z实测值为339.1[M+H]+。

[2126] 实施例451：N-环丙基-2-[6-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺。

[2127]

[2128] MS(ESI)：C19H20N4O3的质量计算值为352.2；m/z实测值为353.1[M+H]+。

[2129] 实施例452：N-环丙基-2-[6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺。

[2130]

[2131] MS(ESI)：C18H17FN4O3的质量计算值为356.1；m/z实测值为357.1[M+H]+。

[2132] 实施例453：2-[6-(4-氯苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N-环丙基-乙酰胺。

[2133]

[2134] MS(ESI)：C17H15ClN4O2的质量计算值为342.1；m/z实测值为343.1[M+H]+。

[2135] 实施例454：N-环丙基-2-[6-(2,4-二甲氧基苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺。

[2136]

[2137] MS(ESI)：C19H20N4O4的质量计算值为368.1；m/z实测值为369.2[M+H]+。

[2138] 实施例455：N-环丙基-2-[6-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺。

[2139]

[2140] MS(ESI)：C18H17FN4O3的质量计算值为356.1；m/z实测值为357.1[M+H]+。

[2141] 实施例456：N-环丙基-2-[6-(2-乙氧基苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺。

[2142]

[2143] MS(ESI)：C19H20N4O3的质量计算值为352.2；m/z实测值为353.1[M+H]+。

[2144] 实施例457：6-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-[2-氧代-2-(2-噻吩基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2145]

[2146] MS(ESI)：C19H14FN3O3S的质量计算值为383.1；m/z实测值为384.1[M+H]+。

[2147] 实施例458：6-(2-乙氧基苯基)-1-[2-氧代-2-(2-噻吩基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2148]

[2149] MS(ESI)：对于C20H17N3O3S的质量计算值为379.1；m/z实测值为380.1[M+H]+。

[2150] 实施例459：6-(4-氯苯基)-1-[2-氧代-2-(2-噻吩基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2151]

[2152] MS(ESI)：C18H12ClN3O2S的质量计算值为369.0；m/z实测值为370.0[M+H]+。

[2153] 实施例460：6-(2-乙氧基-5-氟-苯基)-1-[2-氧代-2-(2-噻吩基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2154]

[2155] MS(ESI)：C20H16FN3O3S的质量计算值为397.1；m/z实测值为398.1[M+H]+。

[2156] 实施例461：6-(4-甲氧基苯基)-1-[2-氧代-2-(2-噻吩基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2157]

[2158] MS(ESI)：对于C19H15N3O3S的质量计算值为365.1；m/z实测值为366.1[M+H]+。

[2159] 实施例462：6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-1-[2-氧代-2-(2-噻吩基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2160]

[2161] MS(ESI)：C19H14FN3O3S的质量计算值为383.1；m/z实测值为384.1[M+H]+。

[2162] 实施例463：6-(3-乙氧基苯基)-1-[2-氧代-2-(2-噻吩基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2163]

[2164] MS(ESI)：对于C20H17N3O3S的质量计算值为379.1；m/z实测值为380.1[M+H]+。

[2165] 实施例464：6-(3-氯-4-氟-苯基)-1-[2-氧代-2-(2-噻吩基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2166]

[2167] MS(ESI)：C18H11ClFN3O2S的质量计算值为387.0；m/z实测值为388.0[M+H]+。

[2168] 实施例465：1-(环丙基甲基)-6-(2,4-二甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2169]

[2170] MS(ESI)：C18H19N3O3的质量计算值为325.1；m/z实测值为326.1[M+H]+。

[2171] 实施例466：1-(环丙基甲基)-6-(2-乙氧基-5-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2172]

[2173] MS(ESI)：C18H18FN3O2的质量计算值为327.1；m/z实测值为328.1[M+H]+。

[2174] 实施例467：1-(环丙基甲基)-6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2175]

[2176] MS(ESI)：C17H16FN3O2的质量计算值为313.1；m/z实测值为314.1[M+H]+。

[2177] 实施例468：1-(环丙基甲基)-6-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2178]

[2179] MS(ESI)：C18H19N3O2的质量计算值为309.1；m/z实测值为310.1[M+H]+。

[2180] 实施例469：1-(环丙基甲基)-6-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2181]

[2182] MS(ESI)：C17H16FN3O2的质量计算值为313.1；m/z实测值为314.1[M+H]+。

[2183] 实施例470：1-(环丙基甲基)-6-(3,5-二氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2184]

[2185] MS(ESI)：C16H13F2N3O的质量计算值为301.1；m/z实测值为302.1[M+H]+。

[2186] 实施例471：1-(环丙基甲基)-6-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2187]

[2188] MS(ESI)：C17H17N3O2的质量计算值为295.1；m/z实测值为296.1[M+H]+。

[2189] 实施例472：1-(环丙基甲基)-6-(2-噻吩基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2190]

[2191] MS(ESI)：C14H13N3OS的质量计算值为271.1；m/z实测值为272.1[M+H]+。

[2192] 实施例473：1-(环丙基甲基)-6-[3-(二甲基氨基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2193]

[2194] MS(ESI)：C18H20N4O的质量计算值为308.2；m/z实测值为309.2[M+H]+。

[2195] 实施例474：1-(环丙基甲基)-6-(3,5-二甲基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2196]

[2197] MS(ESI)：C18H19N3O的质量计算值为293.2；m/z实测值为294.2[M+H]+。

[2198] 实施例475：6-(3-甲氧基苯基)-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2199]

[2200] MS(ESI)：C18H19N3O3的质量计算值为325.1；m/z实测值为326.1[M+H]+。

[2201] 实施例476：4-[[6-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]甲基]苄腈。

[2202]

[2203] MS(ESI)：C21H16N4O2的质量计算值为356.1；m/z实测值为357.1[M+H]+。

[2204] 实施例477：3-[[6-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]甲基]苄腈。

[2205]

[2206] MS(ESI)：C21H16N4O2的质量计算值为356.1；m/z实测值为357.1[M+H]+。

[2207] 实施例478：3-[6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]甲基]苄腈。

[2208]

[2209] MS(ESI)：C21H15FN4O2的质量计算值为374.1；m/z实测值为375.1[M+H]+。

[2210] 实施例479：3-[[6-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]甲基]苄腈。

[2211]

[2212] MS(ESI)：C21H15FN4O的质量计算值为358.1；m/z实测值为359.1[M+H]+。

[2213] 实施例480：3-[6-(3-氯-4-氟-苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]甲基]苄腈。

[2214]

[2215] MS(ESI)：C20H12ClFN4O的质量计算值为378.1；m/z实测值为379.1[M+H]+。

[2216] 实施例481：2-[6-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]甲基]苄腈。

[2217]

[2218] MS(ESI)：C21H15FN4O2的质量计算值为374.1；m/z实测值为375.1[M+H]+。

[2219] 实施例482：2-[[6-(4-氯苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]甲基]苄腈。

[2220]

[2221] MS(ESI)：C20H13ClN4O的质量计算值为360.1；m/z实测值为361.1[M+H]+。

[2222] 实施例483：2-[[6-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]甲基]苄腈。

[2223]

[2224] MS(ESI)：C21H15FN4O的质量计算值为358.1；m/z实测值为359.2[M+H]+。

[2225] 实施例484：2-[[6-(2-乙氧基苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]甲基]苄腈。

[2226]

[2227] MS(ESI)：C22H18N4O2的质量计算值为370.1；m/z实测值为371.1[M+H]+。

[2228] 实施例485：2-[[6-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]甲基]苄腈。

[2229]

[2230] MS(ESI)：C21H16N4O2的质量计算值为356.1；m/z实测值为357.1[M+H]+。

[2231] 实施例486：2-[[6-(3-氰基苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]甲基]苄腈。

[2232]

[2233] MS(ESI)：C21H13N5O的质量计算值为351.1；m/z实测值为352.1[M+H]+。

[2234] 实施例487：2-[[6-(2,4-二甲氧基苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]甲基]苄腈。

[2235]

[2236] MS(ESI)：C22H18N4O3的质量计算值为386.1；m/z实测值为387.1[M+H]+。

[2237] 实施例488：2-[[6-(3,5-二甲基苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]甲基]苄腈。

[2238]

[2239] MS(ESI)：C22H18N4O的质量计算值为354.1；m/z实测值为355.2[M+H]+。

[2240] 实施例489：2-[6-(2-乙氧基-5-氟-苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]甲基]苄腈。

[2241]

[2242] MS(ESI)：C22H17FN4O2的质量计算值为388.1；m/z实测值为389.1[M+H]+。

[2243] 实施例490：2-[6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]甲基]苄腈。

[2244]

[2245] MS(ESI)：C21H15FN4O2的质量计算值为374.1；m/z实测值为375.1[M+H]+。

[2246] 实施例491：2-[6-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]甲基]苄腈。

[2247]

[2248] MS(ESI)：C21H15FN4O2的质量计算值为374.1；m/z实测值为375.1[M+H]+。

[2249] 实施例492：6-(4-氟-2-甲基-苯基)-1-[(4-氟苯基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2250]

[2251] MS(ESI)：C20H15F2N3O的质量计算值为351.1；m/z实测值为352.1[M+H]+。

[2252] 实施例493：6-(2,3-二甲氧基苯基)-1-[(4-氟苯基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2253]

[2254] MS(ESI)：C21H18FN3O3的质量计算值为379.1；m/z实测值为380.1[M+H]+。

[2255] 实施例494：6-(2-乙氧基-5-氟-苯基)-1-[(3-氟苯基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2256]

[2257] MS(ESI)：C21H17F2N3O2的质量计算值为381.1；m/z实测值为382.1[M+H]+。

[2258] 实施例495：6-(3,5-二甲基苯基)-1-[(3-氟苯基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2259]

[2260] MS(ESI)：C21H18FN3O的质量计算值为347.1；m/z实测值为348.1[M+H]+。

[2261] 实施例496：6-(2,4-二甲氧基苯基)-1-[(3-氟苯基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2262]

[2263] MS(ESI)：C21H18FN3O3的质量计算值为379.1；m/z实测值为380.1[M+H]+。

[2264] 实施例497：6-(2-乙氧基苯基)-1-[(3-氟苯基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2265]

[2266] MS(ESI)：C21H18FN3O2的质量计算值为363.1；m/z实测值为364.1[M+H]+。

[2267] 实施例498：1-[(3-氟苯基)甲基]-6-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2268]

[2269] MS(ESI)：C21H18FN3O2的质量计算值为363.1；m/z实测值为364.1[M+H]+。

[2270] 实施例499：6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-1-[(3-氟苯基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2271]

[2272] MS(ESI)：C20H15F2N3O2的质量计算值为367.1；m/z实测值为368.1[M+H]+。

[2273] 实施例500：6-[3-(二甲基氨基)苯基]-1-[(3-氟苯基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2274]

[2275] MS(ESI)：C21H19FN4O的质量计算值为362.2；m/z实测值为363.1[M+H]+。

[2276] 实施例501：6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-1-[(4-氟苯基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2277]

[2278] MS(ESI)：C20H15F2N3O2的质量计算值为367.1；m/z实测值为368.1[M+H]+。

[2279] 实施例502：6-(3-氯-4-氟-苯基)-1-[(4-氟苯基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2280]

[2281] MS(ESI)：C19H12ClF2N3O的质量计算值为371.1；m/z实测值为372.1[M+H]+。

[2282] 实施例503：6-(2-乙氧基苯基)-1-[(2-氟苯基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2283]

[2284] MS(ESI)：C21H18FN3O2的质量计算值为363.1；m/z实测值为364.1[M+H]+。

[2285] 实施例504：1-[(3-氯苯基)甲基]-6-(3,5-二氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2286]

[2287] MS(ESI)：C19H12ClF2N3O的质量计算值为371.1；m/z实测值为372.1[M+H]+。

[2288] 实施例505：6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-1-[(3-甲氧基苯基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2289]

[2290] MS(ESI)：C21H18FN3O3的质量计算值为379.1；m/z实测值为380.1[M+H]+。

[2291] 实施例506：1-[(3-甲氧基苯基)甲基]-6-(3-吡啶基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2292]

[2293] MS(ESI)：C19H16N4O2的质量计算值为332.1；m/z实测值为333.1[M+H]+。

[2294] 实施例507：1-[(3-甲氧基苯基)甲基]-6-(4-甲基-2-噻吩基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2295]

[2296] MS(ESI)：对于C19H17N3O2S的质量计算值为351.1；m/z实测值为352.1[M+H]+。

[2297] 实施例508：6-(3,5-二氟苯基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2298]

[2299] MS(ESI)：C20H15F2N3O2的质量计算值为367.1；m/z实测值为368.1[M+H]+。

[2300] 实施例509：1-[(3,5-二甲氧基苯基)甲基]-6-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2301]

[2302] MS(ESI)：C22H20FN3O4的质量计算值为409.1；m/z实测值为410.1[M+H]+。

[2303] 实施例510：1-[(3,5-二甲氧基苯基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2304]

[2305] MS(ESI)：C22H18F3N3O3的质量计算值为429.1；m/z实测值为430.1[M+H]+。

[2306] 实施例511：6-(4-氯苯基)-1-[(4-异丙基苯基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2307]

[2308] MS(ESI)：C22H20ClN3O的质量计算值为377.1；m/z实测值为378.1[M+H]+。

[2309] 实施例512：6-(4-叔丁基苯基)-1-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2310]

[2311] MS(ESI)：C24H26N4O3的质量计算值为418.2；m/z实测值为419.2[M+H]+。

[2312] 实施例513：3-[1-[(3,5-二甲基异噁唑-4-基)甲基]-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基]苄腈。

[2313]

[2314] MS(ESI)：C19H15N5O2的质量计算值为345.1；m/z实测值为346.1[M+H]+。

[2315] 实施例514：1-[(3,5-二甲基异噁唑-4-基)甲基]-6-(2-乙氧基-5-氟-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2316]

[2317] MS(ESI)：C20H19FN4O3的质量计算值为382.1；m/z实测值为383.0[M+H]+。

[2318] 实施例515：6-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-1-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2319]

[2320] MS(ESI)：C19H18N4O3的质量计算值为350.1；m/z实测值为351.1[M+H]+。

[2321] 实施例516：6-(3,5-二甲基苯基)-1-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2322]

[2323] MS(ESI)：C19H18N4O2的质量计算值为334.1；m/z实测值为335.1[M+H]+。

[2324] 实施例517：6-(2-乙氧基苯基)-1-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2325]

[2326] MS(ESI)：C19H18N4O3的质量计算值为350.1；m/z实测值为351.1[M+H]+。

[2327] 实施例518：6-(2,4-二甲氧基苯基)-1-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2328]

[2329] MS(ESI)：C19H18N4O4的质量计算值为366.1；m/z实测值为367.1[M+H]+。

[2330] 实施例519：6-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2331]

[2332] MS(ESI)：C18H15FN4O3的质量计算值为354.1；m/z实测值为355.1[M+H]+。

[2333] 实施例520：6-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-1-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2334]

[2335] MS(ESI)：C18H15FN4O3的质量计算值为354.1；m/z实测值为355.1[M+H]+。

[2336] 实施例521：6-(2-乙氧基-5-氟-苯基)-1-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2337]

[2338] MS(ESI)：C19H17FN4O3的质量计算值为368.1；m/z实测值为369.1[M+H]+。

[2339] 实施例522：6-(4-氟-2-甲基-苯基)-1-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2340]

[2341] MS(ESI)：C18H15FN4O2的质量计算值为338.1；m/z实测值为339.1[M+H]+。

[2342] 实施例523：6-(3,5-二氟苯基)-1-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2343]

[2344] MS(ESI)：C17H12F2N4O2的质量计算值为342.1。

[2345] 可以与上述方法类似的方式制备以下化合物。

[2346] 实施例524：1-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基)-6-(噻唑-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮。

[2347]

[2348] MS(ESI)：对于C15H15N5O2S的质量计算值为329.1；

[2349] 实施例525：1-(2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(5-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮。

[2350]

[2351] MS(ESI)：C18H19N5O3的质量计算值为353.2。

[2352] 实施例526：1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(6-氟吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮。

[2353]

[2354] MS(ESI)：C16H14FN5O2的质量计算值为327.1；

[2355] 实施例527：1-(2-(2-氧代-6-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酰基)氮杂环丁烷-3-腈。

[2356]

[2357] MS(ESI)：C19H14F3N5O2的质量计算值为401.1

[2358] 实施例528：1-苄基-6-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮。

[2359]

[2360] MS(ESI)：C20H13F4N3O的质量计算值为387.1。

[2361] 实施例529：1-(2-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮。

[2362]

[2363] MS(ESI)：C19H17F3N4O2的质量计算值为390.1。

[2364] 实施例530：1-(2-(3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮。

[2365]

[2366] MS(ESI)：C20H19F3N4O3的质量计算值为420.1。

[2367] 实施例531：6-(2-氟-3-甲基苯基)-1-(2-氧代-2-(3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮。

[2368]

[2369] MS(ESI)：C19H16F4N4O2的质量计算值为408.1。

[2370] 实施例532：N-(3-氯丙基)-2-[3-甲基-2-氧代-6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺。

[2371]

[2372] 向2-(3-甲基-2-氧代-6-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酸(中间体67，300mg，0.84mmol)和苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻
六氟磷酸盐(371.3mg，0.84mmol)的DCM(3mL)的悬浮液中加入TEA(0.35mL，2.5mmol)然后加
入3-氯丙-1-胺盐酸盐(218.3mg，1.67mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合
物中加入水，并将反应混合物用DCM萃取。分离有机物，合并，干燥，在减压下浓缩。纯化(通
过HPLC方法A)，得到标题化合物(140mg，38％)。MS(ESI)：C17H16ClF3N4O2S的质量计算值为
432.1；质荷比实测值为[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.43(d,J＝2.0Hz,1H),8.27(t,J
＝5.6Hz,1H),7.91(d,J＝2.0Hz,1H),7.77(dq,J＝3.7,1.2Hz,1H),7.60(dt,J＝3.8,
1.3Hz,1H),4.56(s,2H),3.64(t,J＝6.6Hz,2H),3.41(s,3H),3.21(q,J＝6.5Hz,2H),1.87
(p,J＝6.6Hz,2H)。

[2373] 实施例533：2-[6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-甲基-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺。

[2374]

[2375] 在密封管中将DIPEA(133μL，0.8mmol)和HBtU(147mg，0.4mmol)加入2-(6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酸(中间
体59，100mg，0.3mmol)的DMF(5mL)溶液中。将混合物搅拌10分钟并加入二甲胺(2M的THF溶
液，130μL，0.3mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。加入饱和NaHCO3溶液，用EtOAc(x3)萃取混合物。将有机层经MgSO4干燥并浓缩。纯化粗产物(FCC，SiO2，0-100％EtOAc的庚烷溶液)，得
到标题化合物(61.5mg，0.16mmol，61％)。MS(ESI)：C18H17F3N4O2的质量计算值为378.1；质荷比实测值为[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),7.88(d,J＝6.1Hz,2H),7.83(s,
1H),7.50(t,J＝9.7Hz,1H),7.26(t,J＝54.2Hz,1H),4.86(s,2H),3.39(s,3H),3.10(s,
3H),2.84(s,3H)。

[2376] 实施例534：1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-(氟甲基)-6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2377]

[2378] 向1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(实施例323，66mg，0.173mmol)的混合物的DMF(3mL)溶液中加入NaH
(8mg，0.21mmol)。将溶液在室温下搅拌1.5小时，然后加入氟碘甲烷(0.017mL，0.26mmol)。
在室温下再搅拌2小时后，加入MeOH(0.5mL)并将溶液直接加载到硅胶(24g)上并通过FCC
(0-10％(2N NH3-MeOH)/DCM梯度)纯化。真空除去溶剂。将残余物溶于MeCN/水(20mL，1:1)
中，并且通过冻干除去溶剂，得到标题化合物，为白色粉末(24mg，34％)。MS(ESI)：
C17H14F4N4O2S的质量计算值为414.1；m/z实测值为415.2[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3-d)δ
8.34(d,J＝1.9Hz,1H),7.51(d,J＝1.9Hz,1H),7.42(dq,J＝3.4,1.1Hz,1H),7.22(dq,J＝
3.6,1.1Hz,1H),6.08(d,J＝52.5Hz,2H),4.49(s,2H),4.35(t,J＝7.8Hz,2H),4.10(t,J＝
7.8Hz,2H),2.42–2.35(m,2H)。

[2379] 实施例535：1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-(2-氟乙基)-6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2380]

[2381] 在室温下，向1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(实施例323，7mg，0.018mmol)的无水DMF(0.3mL)溶液中
加入氢化钠(60％在矿物油中的分散体，3mg，0.073mmol)。将反应混合物在室温下搅拌10分
钟，然后加入1-氟-2-碘乙烷(6.4mg，0.073mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反
应混合物冷却至0℃并通过加入两滴甲醇猝灭。将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释，并用盐
水(20mL)洗涤。分离有机相，干燥(Na2SO4)，并在减压下浓缩。纯化(反相HPLC；TFA 0.05％缓冲水/MeCN)，得到标题化合物，将其悬浮在EtOAc中并且用饱和NaHCO3溶液中和。将化合物
在高真空下进一步干燥，得到微小化合物，为白色固体。MS(ESI)：C18H16F4N4O2S的质量计算
值为428.1；质荷比实测值为[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)d 8.32(d,J＝1.8Hz,1H),7.55
(d,J＝1.9Hz,1H),7.45(dd,J＝3.7,1.2Hz,1H),7.30–7.26(m,1H),4.84(t,J＝5.0Hz,1H),
4.75(t,J＝5.0Hz,1H),4.40–4.30(m,5H),2.41(dt,J＝15.5,7.8Hz,2H)。

[2382] 实施例536：1-[2-[3-(2-氟乙基)氮杂环丁烷-1-基]-2-氧代-乙基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2383]

[2384] 步骤A：1-(2-(3-(2-氟乙基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(三氟甲基)苯基)-3-三苯甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。在氮气下，向含有Pd(PPh3)4
(4.43mg，0.0038mmol)和K2CO3(15.9mg，0.115mmol)的小瓶中加入6-溴-1-(2-(3-(2-氟乙
基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-三苯甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
(中间体68，23mg，0.038mmol)和3-(三氟甲基)苯基硼酸(14.5mg，0.076mmol)。加入DMF
(0.15mL)并将反应混合物加热至110℃并保持2小时。冷却反应混合物，用EtOAc和NaHCO3
(水溶液)稀释。分离有机层，用盐水洗涤，分离，干燥，并且在减压下浓缩。标题化合物无需
进一步纯化即可粗制地用于下一步骤。

[2385] 步骤B：1-[2-[3-(2-氟乙基)氮杂环丁烷-1-基]-2-氧代-乙基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。以类似于实施例24步骤C类似的方式，使用1-(2-(3-
(2-氟乙基)氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(三氟甲基)苯基-3-三苯甲基-1,3-二
氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮制备标题化合物。MS(ESI)：C20H18F4N4O2的质量计算值为
422.1；m/z实测值为423.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝1.9Hz,1H),7.80–
7.61(m,2H),7.61–7.46(m,2H),7.44(d,J＝1.9Hz,1H),4.59–4.27(m,3H),4.41(s,2H),
4.14(t,J＝9.5Hz,1H),3.97(dd,J＝8.7,5.8Hz,1H),3.70(dd,J＝10.2,5.9Hz,1H),2.82
(t,J＝7.9Hz,1H),2.11–1.86(m,2H)。

[2386] 实施例537：6-(6-氟-2-吡啶基)-1-(2-氧代丁基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2387]

[2388] 步骤A：6-溴-1-(2-氧代丁基)-3-三苯甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。以类似于实施例330步骤A的方式，使用1-氯丁烷-2-酮代替1-溴-2-丁酮制备标题化合
物。

[2389] 步骤B：6-(6-氟吡啶-2-基)-1-(2-氧代丁基)-3-三苯甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。以类似于实施例330步骤B的方式，使用6-溴-1-(2-氧代丁基)-3-三苯
甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮并使用(6-氟吡啶-2-基)硼酸代替(3,4-二氟
苯基)硼酸制备标题化合物。

[2390] 步骤C：6-(6-氟-2-吡啶基)-1-(2-氧代丁基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。以类似于实施例11步骤C类似的方式制备该标题化合物。MS(ESI)：C15H13FN4O2的质量计算值为
300.1；m/z实测值为301.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ8.66(d,J＝2.1Hz,1H),8.11–
7.91(m,1H),7.87(d,J＝1.8Hz,1H),7.79(dd,J＝7.5,2.7Hz,1H),7.01(dd,J＝8.0,2.8Hz,
1H),4.78(s,2H),2.65(d,J＝7.2Hz,2H),1.09(t,J＝7.3Hz,3H)。

[2391] 实施例538：1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-[4-(2-氟乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2392]

[2393] 步骤A：1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(4-羟基-3-(三氟甲基)苯基)-3-三苯甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。以类似于实施例330步骤A-B的方式，
在步骤A中使用1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-溴-3-三苯甲基-1,3-二氢-2H-
咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体38)并且在步骤B中使用(4-羟基-3-(三氟甲基)苯基)硼
酸、K2CO3代替Cs2CO3、以及DMF代替二恶烷制备标题化合物。MS(ESI)：C37H29F3N4O3的质量计算值为634.2；m/z实测值为626.2[M+Na]+。

[2394] 步骤B：1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(4-(2-氟乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-三苯甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。向1-(2-(氮杂环丁烷-1-
基)-2-氧代乙基)-6-(4-羟基-3-(三氟甲基)苯基)-3-三苯甲基-1,3-二氢-2H-咪唑的溶液
[4,5-b]吡啶-2-酮(30mg，0.047mmol)的DMF(0.073mL)溶液中加入1-氟-2-碘乙烷
(20.55mg，0.118mmol)和碳酸钾(13mg，0.09mmol))。将反应混合物在室温下搅拌5小时。将
混合物用EtOAc(25mL)和NaHCO3(水溶液20mL)稀释。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4
干燥并浓缩。将残余物(20mg，产率62％)直接用于下一步骤。MS(ESI)：C39H32F4N4O3的质量计算值为680.2；m/z实测值为703.2[M+Na]+。

[2395] 步骤C：1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-[4-(2-氟乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。向1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(4-
(2-氟乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-三苯甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮
(20mg，0.029mmol)的DCM(5.6mL)溶液中加入TFA和TIPS(20:1，250μL)的混合溶液。将反应
混合物在室温下搅拌过夜。在真空下除去溶剂。将残余物在RP-HPLC(C18，MeCN，在水中35％
至60％)上纯化，得到标题化合物(6.5mg，产率51％)。MS(ESI)：C20H18F4N4O3的质量计算值为
438.1；m/z实测值为439.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(s,1H),7.68(d,J＝2.2Hz,
1H),7.61(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.39(d,J＝1.6Hz,1H),7.03(d,J＝8.6Hz,1H),5.23(s,
1H),4.90–4.59(m,2H),4.45(s,2H),4.40–4.20(m,3H),4.10–3.95(m,3H),2.30(t,J＝
7.8Hz,2H)。

[2396] 实施例539：1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-[3-(2-氟乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2397]

[2398] 步骤A：1-溴-3-(2-氟乙氧基)-5-(三氟甲基)苯。向3-溴-5-(三氟甲基)苯酚(500mg，2.1mmol)的DMF(3.2mL)溶液中加入碳酸钾(573mg，4.1mmol)。在室温下滴加1-氟-
2-碘乙烷。将反应物搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(50mL)和盐水(30mL)稀释。收集有机
层，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物纯化(FCC EtOAc的己烷溶液0％至50％)，得到无色油状
物(380mg，收率64％)。MS(ESI)：C9H7BrF4O的质量计算值为286.0；m/z实测值为287.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(d,J＝0.7Hz,1H),7.38–7.24(s,1H),7.15(d,J＝0.7Hz,1H),
4.92–4.69(m,2H),4.37–4.24(m,2H)。

[2399] 步骤B：1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(2-氟乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-三苯甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。向装有搅拌棒、1-溴-3-
(2-氟乙氧基)-5-(三氟甲基)苯(250mg，0.87mmol)、联(硼酸频那醇酯)(266mg，1.0mmol)、
乙酸钾(256mg，2.6mmol)和乙酸钯(10mg，0.04mmol)的小瓶中加入DMF(10mL)。将混合物用
氮气脱气10分钟。将小瓶密封并在90℃下加热2小时。使反应在室温下过滤。向该溶液中加
入中间体38(240mg，0.44mmol)、Pd(PPh3)4(25mg，0.04mmol)和碳酸钾(180mmol)。将混合物
在110℃下加热过夜。冷却后，将混合物用EtOAc和盐水稀释。收集有机层，干燥并浓缩。将残
余物纯化(FCC，EtOAc在己烷中10％至80％)，得到所需产物(180mg，收率30％)。MS(ESI)：
C39H32F4ON4O3的质量计算值为680.2；m/z实测值为703.2[M+H]+。

[2400] 步骤C：1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-[3-(2-氟乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。以类似于实施例24步骤C的方式，使用1-(2-(氮杂
环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-(3-(2-氟乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-三苯甲基-1,3-
二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮制备标题化合物。MS(ESI)：C20H18F4N4O3的质量计算值为
438.1；m/z实测值为439.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.83(s,1H),8.42(d,J＝2.0Hz,
1H),7.90(d,J＝2.1Hz,1H),7.64(d,J＝6.5Hz,2H),7.35(s,1H),4.85(dt,J＝47.9,3.6Hz,
2H),4.70–4.41(m,4H),4.33(s,2H),3.96(s,2H),2.34(s,2H)。

[2401] 实施例540：1-[2-(3-18F-氟壬酰氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2402]

[2403] 氟化物-18([18F]F-)购自PETNET Solutions(PETNET Solutions，USA)。该过程在Synthra RNPlus(Synthra GmbH)中进行。将[18F]氟化物([18F]F-)的水溶液捕获在SepPak
Light Accell plus QMA阴离子交换柱(CO32-形式，Waters，Milford，Massachusetts，USA)
上，并用溶于CH3CN/H2O(0.8mL；3:1v/v)的Kryptofix 2.2.2(K-222,7.2mg)和KHCO3(1.1mg)
的混合物洗脱。在氮气流下在85℃和真空下蒸发溶剂后，加入无水CH3CN(0.5mL)，并在相同
条件下进一步干燥[18F]F-，然后将干燥温度改变为110℃持续10分钟。然后将反应小瓶冷却
至70℃，然后将1-(2-(6-(4-氟-3-甲基苯基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-
b]吡啶-1-基)乙酰基)氮杂环丁烷-3-基4-甲基苯磺酸酯(1.50mg)的无水MeCN(0.7mL)加入
18
干燥的[ F]F-/KHCO3/K-222复合物中，并且将混合物在100℃下加热10分钟。将粗放射性标
记混合物用水(4.3mL)稀释，并使用反相HPLC(RP-HPLC)在Eclipse XDB-C18柱(5μm，9.4mm×
250mm；Agilent，Santa Clara，California,U.S.A.)纯化，用10mM NH4OAc和MeCN(62:38v/
v)的混合物以4mL/min的流速洗脱，并在254nm下进行UV检测。将纯化的放射性示踪剂溶液
用水(30mL)稀释，并通过SepPak Light C-18柱。用水(10mL)进一步洗涤C-18柱，然后用
EtOH(0.5mL)洗脱示踪剂并用盐水(4.5mL)稀释，配制成10％乙醇浓度，适合静脉注射(IV)。
在Eclipse XDB-C18柱(5μm，4.6mm×150mm m，Agilent，Santa Clara，California，USA)上使用RP-HPLC进行质量控制，用0.05％TFA溶液和MeCN的混合物以1.0mL/min的流速洗脱。在
254nm下进行UV检测。

[2404] 实施例541：6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-甲基-1-(哒嗪-3-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2405]

[2406] 以类似于实施例6的方式，使用6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体56)和3-(氯甲基)哒嗪(中间体2，方法B)制备标题化
合物。MS(ESI)：C19H14F3N5O的质量计算值为385.1；m/z实测值为386[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.15(s,1H),8.36(s,1H),7.96–7.84(m,3H),7.73–7.63(m,2H),7.49(t,J＝
9.8Hz,1H),7.24(t,J＝54.2Hz,1H),5.49(s,2H),3.42(s,3H)。

[2407] 实施例542：6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-3-甲基-1-(哒嗪-3-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2408]

[2409] 以类似于实施例6的方式，使用6-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体58)和3-(氯甲基)哒嗪(中间体2)制备标题化合
物。MS(ESI)：C19H14F3N5O2的质量计算值为401.1m/z实测值为402[M+H]+。1H NMR(300MHz,
DMSO-d6)δ9.15(s,1H),8.35(s,1H),7.88(s,1H),7.72–7.04(m,6H),5.48(s,2H),3.41(s,
3H)。

[2410] 实施例543：6-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-1-(哒嗪-3-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2411]

[2412] 以类似于实施例6的方式，使用6-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体57)和3-(氯甲基)哒嗪(中间体2)制备标题化合
+ 1
物。MS(ESI)：C19H14ClF2N5O2的质量计算值为417.1；m/z实测值为418[M+H]。H NMR(300MHz,
DMSO-d6)δ9.15(s,1H),8.39(s,1H),7.90(s,1H),7.72–7.10(m,6H),5.48(s,2H),3.40(s,
3H)。

[2413] 实施例544：6-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]-1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2414]

[2415] 以类似于实施例6的方式，使用6-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体57)和3-(氯甲基)-5-氟吡啶(中间体64)制备标题
化合物。加入卤化物，作为DMF(5mL)和DIPEA(1当量)的溶液。MS(ESI)：C20H14ClF3N4O2的质量计算值为434.1；m/z found,435[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.53(s,1H),8.50(s,
1H),8.38(s,1H),7.97(s,1H),7.77–7.11(m,5H),5.24(s,2H),3.40(s,3H)。

[2416] 实施例545：6-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1-(噻二唑-4-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2417]

[2418] 以类似于实施例6的方式，使用6-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体29)和4-(氯甲基)-1,2,3-噻二唑制备标题化合物。MS(ESI)：
C16H11F2N5OS的质量计算值为359.1；m/z实测值为360[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.66
(s,1H),8.21(d,J＝1.5Hz,1H),7.61(d,J＝1.5Hz,1H),7.34(dd,J＝11.0,7.6Hz,1H),7.23
(br s,2H),5.62(s,2H),3.54(s,3H)。

[2419] 实施例546：6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2420]

[2421] 以类似于实施例6的方式，使用6-(3-(二氟甲基)-4-氟苯基)-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体56)和3-(氯甲基)-5-氟吡啶(中间体64)制备标题化
合物。MS(ESI)：C20H14F4N4O的质量计算值为402.1；m/z实测值为403[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.54(s,1H),8.50(d,J＝2.0Hz,1H),8.33(s,1H),7.98(s,1H),7.90(d,J＝
4.4Hz,2H),7.73(d,J＝9.6Hz,1H),7.50(t,J＝9.7Hz,1H),7.25(t,J＝54.2Hz,1H),5.24
(s,2H),3.40(s,3H)。

[2422] 实施例547：6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-1-[(5-氟-3-吡啶基)甲基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2423]

[2424] 以类似于实施例6的方式，使用6-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体58)和3-(氯甲基)-5-氟吡啶(中间体64)制备标题
化合物。加入卤化物，作为DMF(5mL)和DIPEA(1当量)的溶液。MS(ESI)：C20H14F4N4O2的质量计算值为418.1m/z实测值为419[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.53(s,1H),8.50(d,J＝
2.2Hz,1H),8.34(s,1H),7.94(s,1H),7.70(dd,J＝17.3,8.6Hz,2H),7.65–7.06(m,3H),
5.23(s,2H),3.40(s,3H)。

[2425] 实施例548：3-甲基-1-(噻二唑-4-基甲基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2426]

[2427] 以类似于实施例6的方式，使用3-甲基-6-(3-(三氟甲基)苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体26)和4-(氯甲基)-1,2,3-噻二唑制备标题化合物。MS
(ESI)：C17H12F3N5OS的质量计算值为391.1；m/z实测值为392[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ
8.66(s,1H),8.27(d,J＝1.5Hz,1H),7.77(s,1H),7.72(d,J＝7.4Hz,1H),7.68–7.58(m,
3H),5.64(s,2H),3.56(s,3H)。

[2428] 实施例549：6-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1-[(1-甲基三唑-4-基)甲基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2429]

[2430] 以类似于实施例6的方式，使用6-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体29)和4-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,3三唑盐酸盐制备标题化合
物。加入卤化物，作为DMF(5mL)和DIPEA(1当量)的溶液。MS(ESI)：C17H14F2N6O的质量计算值
为356.1；m/z实测值为357[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.34(d,J＝1.7Hz,1H),8.05
(s,1H),7.93(d,J＝1.7Hz,1H),7.86–7.76(m,1H),7.59–7.51(m,2H),5.19(s,2H),3.97(s,
3H),3.38(s,3H)。

[2431] 实施例550：6-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2432]

[2433] 以类似于实施例6的方式，使用6-(3,4-二氟苯基)-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体29)和4-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑盐酸盐制备标题化合物。加
入卤化物，作为DMF(5mL)和DIPEA(1当量)的溶液。MS(ESI)：C18H15F2N5O的质量计算值为
355.1；m/z实测值为356[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.17(d,J＝1.7Hz,1H),7.49(s,
1H),7.41(s,1H),7.36–7.28(m,1H),7.25–7.17(m,3H),4.98(s,2H),3.85(s,3H),3.53(s,
3H)。

[2434] 实施例551：3-甲基-1-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2435]

[2436] 以类似于实施例6类似的方式，使用3-甲基-6-(3-(三氟甲基)苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体26)和4-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑盐酸盐制备标题
化合物。在0℃下，加入卤化物，作为DMF(5mL)和DIPEA(1当量)的溶液。MS(ESI)：C19H16F3N5O的质量计算值为387.1；m/z实测值为388[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.23(d,J＝1.5Hz,
1H),7.73(s,1H),7.72–7.54(m,3H),7.50(s,1H),7.42(s,1H),7.29(d,J＝1.4Hz,1H),4.99
(s,2H),3.84(s,3H),3.54(s,3H)。

[2437] 实施例552：3-甲基-1-[(1-甲基三唑-4-基)甲基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2438]

[2439] 以类似于实施例6的方式，使用3-甲基-6-(3-(三氟甲基)苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体26)和4-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,3三唑盐酸盐制备标题
化合物。加入卤化物，作为DMF(5mL)和DIPEA(1当量)的溶液。MS(ESI)：C18H15F3N6O的质量计
算值为388.1；m/z实测值为389[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.24(d,J＝1.7Hz,1H),7.78
(s,1H),7.76–7.67(m,2H),7.67–7.53(m,3H),5.23(s,2H),4.05(s,3H),3.53(s,3H)。

[2440] 实施例553：3-甲基-6-(5-甲基-2-噻吩基)-1-[(1-甲基三唑-4-基)甲基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2441]

[2442] 以类似于实施例8的方式，在步骤A中使用6-溴-3-甲基-1-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,3二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体50)；并且在步骤B中使用2-
溴-5-甲基噻吩(中间体48)制备标题化合物。MS(ESI)：C16H16N6OS的质量计算值为340.1；m/z
实测值为341[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.23(s,1H),7.59(s,2H),7.06(d,J＝3.4Hz,
1H),6.73(d,J＝2.3Hz,1H),5.19(s,2H),4.05(s,3H),3.50(s,3H),2.51(s,3H)。

[2443] 实施例554：3-甲基-1-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-6-(5-甲基-2-噻吩基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2444]

[2445] 以类似于实施例8的方式，在步骤A中使用6-溴-3-甲基-1-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体51)；并且在步骤B中使用
2-溴-5-甲基噻吩(中间体48)制备标题化合物。MS(ESI)：C16H15N5O2S的质量计算值为341.1；
+ 1
m/z实测值为342[M+H]。H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.28(d,J＝1.3Hz,1H),7.41(d,J＝1.3Hz,
1H),7.04(d,J＝3.4Hz,1H),6.74(d,J＝2.4Hz,1H),5.30(s,2H),3.53(s,3H),2.51(s,6H)。

[2446] 实施例555：3-甲基-1-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-6-(5-甲基-2-噻吩基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2447]

[2448] 以类似于实施例8的方式，在步骤A中使用6-溴-3-甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体52)；并且在步骤B中使用2-溴-
5-甲基噻吩(中间体48)制备标题化合物。MS(ESI)：C17H17N5OS的质量计算值为339.1；m/z实
测值为340[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.23(s,1H),7.50(s,1H),7.40(s,1H),7.25(s,
1H),7.01(d,J＝2.8Hz,1H),6.75(s,1H),4.95(s,2H),3.84(s,3H),3.50(s,3H),2.52(s,
3H)。

[2449] 实施例556：3-甲基-6-(5-甲基-2-噻吩基)-1-(噻二唑-4-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2450]

[2451] 以类似于实施例8的方式，在步骤A中使用1-((1,2,3-噻二唑-4-基)甲基)-6-溴-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体53)；并且在步骤B中使用2-溴-5-
甲基噻吩(中间体48)制备标题化合物。MS(ESI)：C15H13N5OS2的质量计算值为343.1；m/z实测
值为344[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.62(s,1H),8.26(d,J＝1.5Hz,1H),7.55(d,J＝
1.5Hz,1H),7.05(d,J＝3.4Hz,1H),6.74(d,J＝2.3Hz,1H),5.61(s,2H),3.52(s,3H),2.51
(s,3H)。

[2452] 实施例557：3-甲基-1-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-6-(5-甲基-2-噻吩基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2453]

[2454] 以类似于实施例8的方式，在步骤A中使用6-溴-3-甲基-1-((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体55)；并且在步骤B中使用
2-溴-5-甲基噻吩(中间体48)制备标题化合物。MS(ESI)：C16H15N5O2S的质量计算值为341.1；
+ 1
m/z实测值为342[M+H]。H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.29(d,J＝1.4Hz,1H),7.29(d,J＝1.5Hz,
1H),7.04(d,J＝3.4Hz,1H),6.74(d,J＝2.5Hz,1H),5.31(s,2H),3.54(s,3H),2.51(s,3H),
2.38(s,3H)。

[2455] 实施例558：3-甲基-1-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-6-(5-甲基-2-噻吩基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2456]

[2457] 以类似于实施例8的方式，在步骤A中使用6-溴-3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体54)且在步骤B中使用2-溴-5-甲基
噻吩(中间体48)制备标题化合物。MS(ESI)：C17H16N4O2S的质量计算值为340.1；m/z found,
341[M+H]+.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.24(s,1H),7.39(s,1H),7.03(s,1H),6.73(s,1H),
6.00(s,1H),5.10(s,2H),3.52(s,3H),2.50(s,3H),2.37(s,3H)。

[2458] 实施例559：6-[5-(二氟甲基)-2-噻吩基]-3-甲基-1-[(1-甲基三唑-4-基)甲基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2459]

[2460] 以类似于实施例8的方式，在步骤A中使用6-溴-3-甲基-1-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,3二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体50)；并且在步骤B中使用2-
溴-5-(二氟甲基)噻吩(中间体49)制备标题化合物。MS(ESI)：C16H14F2N6OS的质量计算值为
376.1；m/z实测值为377[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.34(s,1H),7.74(s,1H),7.67(s,
1H),7.31(s,2H),6.89(t,J＝56.0Hz,1H),5.26(s,2H),4.11(s,3H),3.56(s,3H)。

[2461] 实施例560：6-[5-(二氟甲基)-2-噻吩基]-3-甲基-1-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2462]

[2463] 以类似于实施例8的方式，在步骤A中使用6-溴-3-甲基-1-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体51)；并且在步骤B中使用
2-溴-5-(二氟甲基)噻吩(中间体49)制备标题化合物。MS(ESI)：C16H13F2N5O2S的质量计算值
为377.1；m/z实测值为378[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.33(d,J＝1.2Hz,1H),7.47(d,J
＝1.3Hz,1H),7.18(d,J＝3.5Hz,1H),6.83(t,J＝56.0Hz,1H),5.32(s,2H),3.55(s,3H),
2.52(s,3H)。

[2464] 实施例561：6-[5-(二氟甲基)-2-噻吩基]-3-甲基-1-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2465]

[2466] 以类似于实施例8的方式，在步骤A中使用6-溴-3-甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体52)；并且在步骤B中使用2-溴-
5-(二氟甲基)噻吩(中间体49)制备标题化合物。MS(ESI)：C17H15F2N5OS的质量计算值为
+ 1
375.1；m/z实测值为376[M+H]。H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.27(s,1H),7.49(s,1H),7.40(s,
1H),7.26(s,2H),7.14(s,1H),6.83(t,J＝56.0Hz,1H),4.95(s,2H),3.84(s,3H),3.51(s,
3H)。

[2467] 实施例562：6-[5-(二氟甲基)-2-噻吩基]-3-甲基-1-(噻二唑-4-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2468]

[2469] 以类似于实施例8的方式，在步骤A中使用1-((1,2,3-噻二唑-4-基)甲基)-6-溴-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮

[2470] (中间体53)；并且在步骤B中使用2-溴-5-(二氟甲基)噻吩(中间体49)制备标题化合物。MS(ESI)：C15H11F2N5OS2的质量计算值为379.0；m/z实测值为380[M+H]+。1H NMR
(300MHz,CDCl3)δ8.65(s,1H),8.31(s,1H),7.64(s,1H),7.26(s,1H),7.22–7.17(m,1H),
6.84(t,J＝56.0Hz,1H),5.61(s,2H),3.53(s,3H)。

[2471] 实施例563：6-[5-(二氟甲基)-2-噻吩基]-3-甲基-1-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2472]

[2473] 以类似于实施例8的方式，在步骤A中使用溴-3-甲基-1-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体55)且在步骤B中使用2-溴-5-
(二氟甲基)噻吩(中间体49)制备标题化合物。MS(ESI)：C16H13F2N5O2S的质量计算值为
377.1；m/z实测值为378[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.35(d,J＝1.4Hz,1H),7.34(d,J＝
1.4Hz,1H),7.26-7.27(m,1H),7.18(d,J＝3.5Hz,1H),6.84(t,J＝56.0Hz,1H),5.33(s,
2H),3.55(s,3H),2.39(s,3H)。

[2474] 实施例564：6-[5-(二氟甲基)-2-噻吩基]-3-甲基-1-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2475]

[2476] 以类似于实施例8的方式，在步骤A中使用6-溴-3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体54)；并且在步骤B中使用2-溴-5-
(二氟甲基)噻吩(中间体49)制备标题化合物。MS(ESI)：C17H14F2N4O2S的质量计算值为
376.1；m/z实测值为377[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.30(s,1H),7.45(s,1H),7.18(s,
1H),6.83(t,J＝56.0Hz,1H),6.02(s,1H),5.12(s,2H),3.54(s,3H),2.38(s,3H)。

[2477] 实施例565：3-甲基-1-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2478]

[2479] 以类似于实施例8的方式，在步骤A中使用6-溴-3-甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体52)；并且在步骤B中使用2-溴-
5-三氟甲基噻吩制备标题化合物。MS(ESI)：C17H14F3N5OS的质量计算值为393.1；m/z实测值
为394[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.28(d,J＝1.4Hz,1H),7.50(s,1H),7.41(s,2H),
7.26(s,1H),7.15(d,J＝2.9Hz,1H),4.97(s,2H),3.85(s,3H),3.52(s,3H)。

[2480] 实施例566：3-甲基-1-[(1-甲基三唑-4-基)甲基]-6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2481]

[2482] 以类似于实施例8的方式，在步骤A中使用6-溴-3-甲基-1-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,3二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体50)；并且在步骤B中使用2-
溴-5-三氟甲基噻吩制备标题化合物。MS(ESI)：C16H13F3N6OS的质量计算值为394.1；m/z实测
值为395[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.27(s,1H),7.69(s,1H),7.62(s,1H),7.41(s,
1H),7.21(s,1H),5.20(s,2H),4.06(s,3H),3.51(s,3H)。

[2483] 实施例567：3-甲基-1-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]-6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2484]

[2485] 以类似于实施例8的方式，在步骤A中使用6-溴-3-甲基-1-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体51)；并且在步骤B中使用
2-溴-5-三氟甲基噻吩制备标题化合物。MS(ESI)：C16H12F3N5O2S的质量计算值为395.1；m/z
+ 1
实测值为396[M+H] 。H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.33(d,J＝1.5Hz,1H),7.47(d,J＝1.4Hz,
1H),7.42(d,J＝3.0Hz,1H),7.19(d,J＝2.9Hz,1H),5.32(s,2H),3.55(s,3H),2.52(s,3H)。

[2486] 实施例568：3-甲基-1-(噻二唑-4-基甲基)-6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2487]

[2488] 以类似于实施例8的方式，在步骤A中使用1-((1,2,3-噻二唑-4-基)甲基)-6-溴-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体53)；并且在步骤B中使用2-溴-5-
三氟甲基噻吩制备标题化合物。MS(ESI)：C15H10F3N5OS2的质量计算值为397.0；m/z实测值为
398[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.66(s,1H),8.31(s,1H),7.65(d,J＝1.4Hz,1H),7.43
(d,J＝2.8Hz,1H),7.21(d,J＝2.8Hz,1H),5.61(s,2H),3.53(s,3H)。

[2489] 实施例569：3-甲基-1-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]-6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2490]

[2491] 以类似于实施例8的方式，在步骤A中使用6-溴-3-甲基-1-((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体55)；并且在步骤B中使用
2-溴-5-三氟甲基噻吩制备标题化合物。MS(ESI)：C16H12F3N5O2S的质量计算值为395.1；m/z
实测值为396[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H),7.43(s,1H),7.34(s,1H),7.19
(s,1H),5.33(s,2H),3.56(s,3H),2.39(s,3H)。

[2492] 实施例570：3-甲基-1-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2493]

[2494] 以类似于实施例8的方式，在步骤A中使用6-溴-3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体54)且在步骤B中使用2-溴-5-三氟
甲基噻吩制备标题化合物。MS(ESI)：C17H13F3N4O2S的质量计算值为394.1；m/z实测值为395
[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.29(s,1H),7.43(d,J＝8.6Hz,2H),7.18(s,1H),6.02(s,
1H),5.12(s,2H),3.54(s,3H),2.38(s,3H)。

[2495] 实施例571：6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-1-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2496]

[2497] 以类似于实施例8的方式，在步骤A中使用6-溴-3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体54)且在步骤B中使用1-溴-2,4-二
氟-3-甲基-苯制备标题化合物。MS(ESI)：C19H16F2N4O2的质量计算值为370.1；m/z found,
371[M+H]+.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.14(s,1H),7.40(s,1H),7.21–7.10(m,1H),6.99–6.87
(m,1H),6.02(s,1H),5.12(s,2H),3.55(s,3H),2.37(s,3H),2.26(s,3H)。

[2498] 实施例572：6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-1-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2499]

[2500] 以类似于实施例8的方式，在步骤A中使用6-溴-3-甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体52)；并且在步骤B中使用1-溴-
2,4-二氟-3-甲基-苯制备标题化合物。MS(ESI)：C19H17F2N5O的质量计算值为369.1；m/z实测
值为370[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.11(s,1H),7.49(s,1H),7.41(s,1H),7.30(s,
1H),7.17(dd,J＝15.1,8.4Hz,1H),6.94(t,J＝8.6Hz,1H),4.96(s,2H),3.84(s,3H),3.53
(s,3H),2.27(s,3H)。

[2501] 实施例573：6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-1-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]咪唑并[4,5]-b]吡啶-2-酮。

[2502]

[2503] 以类似于实施例8的方式，在步骤A中使用6-溴-3-甲基-1-((3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体55)；并且在步骤B中使用
1-溴-2,4-二氟-3-甲基-苯制备标题化合物。MS(ESI)：C18H15F2N5O2的质量计算值为371.1；
m/z实测值为372.1[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.19(s,1H),7.32(s,1H),7.18(dd,J＝
15.1,8.5Hz,1H),6.94(t,J＝9.0Hz,1H),5.32(s,2H),3.57(s,3H),2.37(s,3H),2.26(s,
3H)。

[2504] 实施例574：6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-1-[(1-甲基三唑-4-基)甲基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2505]

[2506] 以类似于实施例8的方式，在步骤A中使用6-溴-3-甲基-1-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1,3二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体50)；并且在步骤B中使用1-
溴-2,4-二氟-3-甲基-苯制备标题化合物。MS(ESI)：C18H16F2N6O的质量计算值为370.1；m/z
+ 1
实测值为371[M+H] 。H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.16(s,1H),7.64(d,J＝3.0Hz,2H),7.26–
7.16(m,1H),6.96(t,J＝8.3Hz,1H),5.24(s,2H),4.08(s,3H),3.56(s,3H),2.29(s,3H)。

[2507] 实施例575：6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-1-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]咪唑并[4,5]-b]吡啶-2-酮。

[2508]

[2509] 以类似于实施例8的方式，在步骤A中使用6-溴-3-甲基-1-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体51)；并且在步骤B中使用
1-溴-2,4-二氟-3-甲基-苯制备标题化合物。MS(ESI)：C18H15F2N5O2的质量计算值为371.1；
m/z实测值为372[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),7.44(s,1H),7.16(dd,J＝
15.0,8.4Hz,1H),6.93(t,J＝8.4Hz,1H),5.32(s,2H),3.56(s,3H),2.51(s,3H),2.26(s,
3H)。

[2510] 实施例576：6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-3-甲基-1-(噻二唑-4-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2511]

[2512] 以类似于实施例8的方式，在步骤A中使用1-((1,2,3-噻二唑-4-基)甲基)-6-溴-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体53)；并且在步骤B中使用1-溴-2,
4-二氟-3-甲基-苯制备标题化合物。MS(ESI)：C17H13F2N5OS的质量计算值为373.1；m/z实测
值为374[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.63(s,1H),8.16(s,1H),7.58(s,1H),7.18(dd,J
＝15.1,8.4Hz,1H),6.94(t,J＝8.5Hz,1H),5.62(s,2H),3.55(s,3H),2.26(s,3H)。

[2513] 实施例577：N-(2-氟乙基)-N-甲基-2-[3-甲基-2-氧代-6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺。

[2514]

[2515] 以类似于实施例11步骤B的方式：使用2-(6-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-N-(2-氟乙基)-N-甲基乙酰胺(中间体66)和4,4,5,5-四甲基-2-
(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)-1,3,2-二恶硼烷制备标题化合物。MS(ESI)：C17H16F4N4O2的质量
+ 1
计算值为416.1m/z实测值为417.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(t,J＝2.27Hz,1H),
7.34(m,1H),7-29-7.23(m,1H),7.11(dt,J＝1.17,3.91Hz,1H),5.23(s,2H),4.62–4.52(m,
2H),3.81–3.57(m,2H),3.50–3.40(m,3H),3.21(d,J＝0.70Hz,3H)。

[2516] 实施例578：1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2517]

[2518] 以类似于实施例25的方式，在步骤A中使用1-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-溴-3-三苯甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体40)代替1-(2-
(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-溴-3-三苯甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-
2-酮(中间体38)并且使用(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)硼酸代替(3-(三氟甲基)苯基)硼酸制
备标题化合物。MS(ESI)：C16H12F4N4O2S的质量计算值为400.1；m/z实测值为401.1[M+H]+。

[2519] 实施例579：1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2520]

[2521] 以类似于实施例26方法A的方式，在步骤A中使用(2,4-二氟-3-甲基苯基)硼酸代替4,4,5,5-四甲基-2-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷；并且在步骤C
中使用氮杂环丁烷代替二甲胺盐酸盐制备标题化合物。MS(ESI)：C18H16F2N4O2的质量计算值
为358.1质荷比实测值为[M+H]+。

[2522] 实施例580：1-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-(间甲苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2523]

[2524] 步骤A：6-溴-1-(2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-三苯甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。以类似于中间体38的方式，在步骤B中使用3,3-二氟氮
杂环丁烷代替氮杂环丁烷制备标题化合物。

[2525] 步骤B：1-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-(间甲苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。以类似于实施例25的方式，使用6-溴-1-(2-(3,3-二氟氮杂环丁
烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-三苯甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮代替中间体
38制备标题化合物。MS(ESI)：C18H16F2N4O2的质量计算值为358.1m/z实测值为359.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(d,J＝2.0Hz,1H),7.34–7.13(m,5H),4.53(s,2H),4.25(t,J＝
12.0Hz,2H),3.79(t,J＝11.6Hz,2H),2.39(s,3H)。

[2526] 实施例581：1-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-6-(间甲苯基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2527]

[2528] 以类似于实施例14步骤B的方式，使用1-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-(间-甲苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(实施例580)代替1-((5-甲基异噁
唑-3-基)甲基)-6-(4-甲基噻吩-2-基)-1,3二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮制备标题化
合物。MS(ESI)：C19H18F2N4O2的质量计算值为372.1；质荷比实测值为[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.29(d,J＝1.8Hz,1H),7.44(d,J＝1.8Hz,1H),7.42–7.39(m,1H),7.36-7.31(m,
2H),7.22-7.17(m,1H),4.59(d,J＝28.0Hz,4H),4.43-4.33(m,2H),3.54(s,3H),2.42(s,
3H)。

[2529] 实施例582：1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-[3-(2-氟乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2530]

[2531] 以类似于实施例14步骤B的方式，使用1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-[3-(2-氟乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(实施例539)制备
+ 1
标题化合物。MS(ESI)：C20H18F4N4O3的质量计算值为438.1；m/z实测值为439.1[M+H]。H NMR
(400MHz,CD3CN)δ8.37(d,J＝1.9Hz,1H),7.59(d,J＝1.9Hz,2H),7.48(s,1H),7.27(s,1H),
4.98–4.66(m,1H),4.52(s,2H),4.48–4.25(m,4H),3.99(t,J＝7.7Hz,2H),3.45(s,3H),
2.35(t,J＝7.7Hz,2H)。

[2532] 实施例583：N,N-二甲基-2-[3-甲基-6-(间-甲苯基)-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺。

[2533]

[2534] 步骤A：N,N-二甲基-2-(2-氧代-6-(间-甲苯基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酰胺。以类似于实施例26方法A的方式，在步骤A中使用间-甲苯基硼酸代替4,4,
5,5-四甲基-2-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷制备标题化合物。

[2535] 步骤B：N,N-二甲基-2-[3-甲基-6-(间-甲苯基)-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺。以类似于实施例14步骤B的方式，使用N,N-二甲基-2-(2-氧代-6-(间-甲苯基)-
2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酰胺制备标题化合物。MS(ESI)：C18H20N4O2的质
量计算值为324.2；m/z实测值为325.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ8.25(d,J＝1.9Hz,
1H),7.38–7.31(m,4H),7.20–7.15(m,1H),4.73(s,2H),3.54(s,3H),3.16(s,3H),2.98(s,
3H),2.42(s,3H)。

[2536] 实施例584：1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2537]

[2538] 以类似于实施例533的方式使用氮杂环丁烷制备标题化合物。MS(ESI)：C19H17F3N4O2的质量计算值为390.1；m/z实测值为391[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.32(s,1H),7.90(d,J＝6.1Hz,2H),7.83(s,1H),7.51(t,J＝9.7Hz,1H),7.27(t,J＝54.2Hz,
1H),4.61(s,2H),4.29(t,J＝7.5Hz,2H),3.90(t,J＝7.6Hz,2H),3.39(s,3H),2.36–2.21
(m,2H)。

[2539] 实施例585：6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2540]

[2541] 以类似于实施例533的方式使用3-氟氮杂环丁烷盐酸盐制备标题化合物。MS(ESI)：C19H16F4N4O2的质量计算值为408.1；m/z实测值为409[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-
d6)δ8.32(s,1H),7.89(d,J＝6.2Hz,2H),7.82(s,1H),7.51(t,J＝9.7Hz,1H),7.27(t,J＝
54.2Hz,1H),5.47(d,J＝57.1Hz,1H),4.69(s,2H),4.66–4.54(m,1H),4.40(dd,J＝24.4,
10.6Hz,1H),4.33–4.16(m,1H),3.97(dd,J＝25.0,11.5Hz,1H),3.39(s,3H)。

[2542] 实施例586：1-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-[3-(二氟甲基)-4-氟-苯基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2543]

[2544] 以类似于实施例533的方式使用3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐制备标题化合物。MS(ESI)：C19H15F5N4O2的质量计算值为426.1；m/z实测值为427[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-
d6)δ8.32(s,1H),7.88(d,J＝6.1Hz,2H),7.82(s,1H),7.52(t,J＝9.7Hz,1H),7.27(t,J＝
54.2Hz,1H),4.90–4.72(m,4H),4.37(t,J＝12.5Hz,2H),3.40(s,3H)。

[2545] 实施例587：2-[6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-3-甲基-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺。

[2546]

[2547] 以类似于实施例533的方式，使用2-(6-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酸(中间体60)制备标题化合物。MS(ESI)：
+ 1
C18H17F3N4O3的质量计算值为394.1；m/z实测值为395[M+H] 。H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.32
(s,1H),7.80(s,1H),7.69–7.08(m,4H),4.85(s,2H),3.39(s,3H),3.11(s,3H),2.84(s,
3H)。

[2548] 实施例588：1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2549]

[2550] 以类似于实施例533的方式，使用2-(6-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酸(中间体60)和氮杂环丁烷制备标题化
合物。MS(ESI)：C19H17F3N4O3的质量计算值为406.1m/z实测值为407[M+H]+。1H NMR(300MHz,
CDCl3)δ8.24–8.16(m,1H),7.44–7.32(m,3H),7.29–7.19(m,1H),6.61(t,J＝73.5Hz,1H),
4.50(s,2H),4.34(t,J＝7.7Hz,2H),4.09(t,J＝7.8Hz,2H),3.54(s,3H),2.44–2.28(m,
2H)。

[2551] 实施例589：6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2552]

[2553] 以类似于实施例533的方式，使用2-(6-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酸(中间体60)和3-氟氮杂环丁烷盐酸盐
制备标题化合物。MS(ESI)：C19H16F4N4O3的质量计算值为424.1m/z实测值为425[M+H]+。1H
NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.33(s,1H),7.80(s,1H),7.70–7.03(m,4H),5.47(d,J＝57.1Hz,
1H),4.68(s,2H),4.65–4.55(m,1H),4.48–4.33(m,1H),4.31–4.17(m,1H),4.05–3.89(m,
1H),3.39(s,3H)。

[2554] 实施例590：1-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-[3-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2555]

[2556] 以类似于实施例533的方式，使用2-(6-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酸(中间体60)和3,3-二氟氮杂环丁烷盐
酸盐制备标题化合物。MS(ESI)：C19H15F5N4O3的质量计算值为442.1m/z实测值为443[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.33(s,1H),7.80(s,1H),7.68–7.07(m,4H),4.89–4.71(m,4H),
4.38(t,J＝12.4Hz,2H),3.40(s,3H)。

[2557] 实施例591：2-[6-[4-氟-3-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺。

[2558]

[2559] 以类似于实施例533的方式，使用2-(6-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酸(中间体65)制备标题化合物。MS(ESI)：
C18H17ClF2N4O3的质量计算值为410.1；m/z实测值为411[M+H]+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝1.4Hz,1H),7.51(d,J＝8.2Hz,1H),7.39(s,1H),7.38–7.32(m,1H),7.30(d,J＝
1.4Hz,1H),6.59(t,J＝73.5Hz,1H),4.74(s,2H),3.54(s,3H),3.18(s,3H),2.99(s,3H)。

[2560] 实施例592：1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2561]

[2562] 以类似于实施例533的方式，使用2-(6-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酸(中间体65)和氮杂环丁烷制备标题化
合物。MS(ESI)：C19H17ClF2N4O3的质量计算值为422.1；m/z实测值为423[M+H]+。1H NMR
(300MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,1H),7.81(s,1H),7.71(d,J＝8.3Hz,1H),7.68–7.59(m,2H),
7.37(t,J＝65.6Hz,1H),4.60(s,2H),4.28(t,J＝7.5Hz,2H),3.90(t,J＝7.6Hz,2H),3.38
(s,3H),2.35–2.22(m,2H)。

[2563] 实施例593：6-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]-1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2564]

[2565] 以类似于实施例533的方式，使用2-(6-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酸(中间体65)和3-氟氮杂环丁烷盐酸盐
制备标题化合物。MS(ESI)：C19H16ClF3N4O3的质量计算值为440.1；m/z实测值为441[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,1H),7.82(s,1H),7.71(d,J＝8.3Hz,1H),7.62(d,J＝
12.5Hz,2H),7.36(t,J＝65.2Hz,1H),5.46(d,J＝56.8Hz,1H),4.76–4.53(m,3H),4.40(dd,
J＝24.4,10.7Hz,1H),4.33–4.16(m,1H),3.96(dd,J＝24.9,11.5Hz,1H),3.39(s,3H)。

[2566] 实施例594：6-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]-1-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2567]

[2568] 以类似于实施例533的方式，使用2-(6-(4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)乙酸(中间体65)和3,3-二氟氮杂环丁烷盐
酸盐制备标题化合物。MS(ESI)：C19H15ClF4N4O3的质量计算值为458.1；m/z实测值为459[M+
H]+。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,1H),7.82(s,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.67–7.59
(m,2H),7.37(t,J＝64.7Hz,1H),4.91–4.70(m,4H),4.37(t,J＝12.4Hz,2H),3.40(s,3H)。

[2569] 实施例595：1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-3-(氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2570]

[2571] 以类似于实施例534的方式，使用1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(实施例579)制备标题化合物。MS
+
(ESI)：C19H17F3N4O2的质量计算值为390.1；m/z实测值为391.2[M+H]。

[2572] 实施例596：2-[3-(氟甲基)-2-氧代-6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺。

[2573]

[2574] 以类似于实施例534的方式，使用N,N-二甲基-2-[2-氧代-6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺(实施例26)代替1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-
氧代-乙基]-6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(实施例323)制备
标题化合物。MS(ESI)：C16H14F4N4O2S的质量计算值为402.1；m/z实测值为403.1[M+H]+。1H
NMR(500MHz,CDCl3-d)δ8.36(d,J＝1.9Hz,1H),7.46-7.42(m,1H),7.41(d,J＝1.9Hz,1H),
7.24-7.20(m,1H),6.11(d,J＝52.6Hz,2H),4.75(s,2H),3.20(s,3H),3.02(s,3H)。

[2575] 实施例597：1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-(氟甲基)-6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2576]

[2577] 以类似于实施例534的方式，使用1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(实施例578)制备标题化合物。
MS(ESI)：C17H13F5N4O2S的质量计算值为432.1；m/z实测值为433.1[M+H]+。1H NMR(600MHz,
DMSO-d6)δ8.49(d,J＝1.9Hz,1H),7.97(d,J＝2.0Hz,1H),7.80-7.78(m,1H),7.65-7.62(m,
1H),6.03(d,J＝53.3Hz,2H),5.57-5.51(m,0.5H),5.47-5.41(m,0.5H),4.79–4.61(m,3H),
4.49–4.37(m,1H),4.34-4.23(m,1H),4.05-3.94(m,1H)。

[2578] 实施例598：3-(氟甲基)-1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2579]

[2580] 步骤A：1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。以类似于实施例26方法A的方式，在步骤C中使用吡咯烷代替二甲胺盐
酸盐制备标题化合物。MS(ESI)：C17H15F3N4O2S的质量计算值为396.1；m/z实测值为397.1[M+
H]+。

[2581] 步骤B：3-(氟甲基)-1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。以类似于实施例534的方式，使用1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-
基-乙基)-6-[5-(三氟甲基)-2-噻吩基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮制备标题化合物。MS
(ESI)：C18H16F4N4O2S的质量计算值为428.1；m/z实测值为429.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,
CDCl3)δ8.35(d,J＝1.9Hz,1H),7.46(d,J＝1.9Hz,1H),7.45-7.42(m,1H),7.24-7.21(m,
1H),6.11(d,J＝52.5Hz,2H),4.68(s,2H),3.64(t,J＝6.8Hz,2H),3.53(t,J＝7.0Hz,2H),
2.09(p,J＝6.9Hz,2H),1.94(p,J＝6.9Hz,2H)。

[2582] 实施例599：2-[6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-3-(氟甲基)-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺。

[2583]

[2584] 步骤A：2-[6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺。以类似于实施例26的方式，在步骤A中使用(2,4-二氟-3-甲基苯基)硼酸制
备标题化合物。MS(ESI)：C17H16F2N4O2S的质量计算值为346.1；m/z实测值为347.2[M+H]+。

[2585] 步骤B：2-[6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-3-(氟甲基)-2-氧代-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N,N-二甲基-乙酰胺。以类似于实施例534的方式制备标题化合物。MS(ESI)：
C18H17F3N4O2的质量计算值为378.1；m/z实测值为379.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ
8.20-8.17(m,1H),7.79-7.76(m,1H),7.47-7.39(m,1H),7.25-7.18(m,1H),6.05(d,J＝
53.3Hz,2H),4.89(s,2H),3.09(s,3H),2.84(s,3H),2.25-2.22(m,3H)。

[2586] 实施例600：6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-(氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2587]

[2588] 步骤A：6-(2,4-二氟-3-甲基苯基)-1-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。以类似于实施例25的方式，在步骤A中使用1-(2-
(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-溴-3-三苯甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡
啶-2-酮(中间体40)代替1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-6-溴-3-三苯甲基-1,3-
二氢-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(中间体38)并且使用(2,4-二氟-3-甲基苯基)硼酸代替
(3-(三氟甲基)苯基)硼酸制备标题化合物。

[2589] 步骤B：6-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-1-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-(氟甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。以类似于实施例534的方式制备标题化合物。MS
(ESI)：C19H16F4N4O2的质量计算值为408.1；m/z实测值为409.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,
CDCl3)δ8.24-8.21(m,1H),7.51-7.49(m,1H),7.25–7.19(m,1H),6.99–6.93(m,1H),6.12
(d,J＝52.7Hz,2H),5.47-5.41(m,0.5H),5.36-5.29(m,0.5H),4.69–4.57(m,2H),4.53–
4.32(m,3H),4.26-4.15(m,1H),2.30-2.27(m,3H)。

[2590] 以类似于以上实施例的方式制备实施例601至612。

[2591] 实施例601：1-(3,3-二甲基-2-氧代-丁基)-6-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2592]

[2593] MS(ESI)：C19H21N3O3的质量计算值为339.2；质荷比实测值为[M+H]+。

[2594] 实施例602：6-(3-甲氧基苯基)-1-[2-氧代-2-(2-噻吩基)乙基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2595]

[2596] MS(ESI)：对于C19H15N3O3S的质量计算值为365.1；质荷比实测值为[M+H]+。

[2597] 实施例603：1-(3,3-二甲基-2-氧代-丁基)-6-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2598]

[2599] MS(ESI)：C20H23N3O3的质量计算值为353.2；质荷比实测值为[M+H]+。

[2600] 实施例604：1-异丁基-6-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2601]

[2602] MS(ESI)：C17H19N3O2的质量计算值为297.1；m/z实测值为39676416[M+H]+。

[2603] 实施例605：6-(2-乙氧基苯基)-1-[(3-甲氧基苯基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2604]

[2605] MS(ESI)：C22H21N3O3的质量计算值为375.2；质荷比实测值为[M+H]+。

[2606] 实施例606：6-(2-乙氧基苯基)-1-[(4-氟苯基)甲基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2607]

[2608] MS(ESI)：C21H18FN3O2的质量计算值为363.1；质荷比实测值为[M+H]+。

[2609] 实施例607：N-环丙基-2-[6-(2-乙氧基-5-氟-苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]乙酰胺。

[2610]

[2611] MS(ESI)：C19H19FN4O3的质量计算值为370.1；质荷比实测值为[M+H]+。

[2612] 实施例608：2-[[6-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]甲基]苄腈。

[2613]

[2614] MS(ESI)：C22H18N4O2的质量计算值为370.1；质荷比实测值为[M+H]+。

[2615] 实施例609：1-(3,3-二甲基-2-氧代-丁基)-6-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2616]

[2617] MS(ESI)：C19H20FN3O3的质量计算值为357.1；m/z实测值为39686582[M+H]+。

[2618] 实施例610：2-[6-(3,5-二氟苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺。

[2619]

[2620] MS(ESI)：C17H16F2N4O3的质量计算值为362.1；质荷比实测值为[M+H]+。

[2621] 实施例611：1-(3,3-二甲基-2-氧代-丁基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮。

[2622]

[2623] MS(ESI)：C19H18F3N3O2的质量计算值为377.1；质荷比实测值为[M+H]+。

[2624] 实施例612：2-[6-(3-氯-4-氟-苯基)-2-氧代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺。

[2625]

[2626] MS(ESI)：C17H16ClFN4O3的质量计算值为378.1；质荷比实测值为[M+H]+。

[2627] 生物测定

[2628] 测试制品对在哺乳动物细胞中表达的克隆的人NR1/NR2B离子通道的影响

[2629] NMDA受体是对Ca2+离子高度透过的离子通道，使得其可使用基于细胞的钙通量分析来监测NMDA受体功能。在该测定中，将共激动剂谷氨酸盐和甘氨酸加入异源表达人
GluN1/GluN2B NMDA受体的细胞中以启动细胞内Ca2+内流。使用荧光染料和FLIPR(荧光成像
板读取器)装置测量细胞内钙变化的时间过程。

[2630] 在测量前24小时，在非选择性NMDA受体阻断剂存在下，用Tet-On诱导系统诱导NMDA受体在稳定细胞系中的表达。在实验当天，仔细洗涤细胞培养基，并在含有137mM
NaCl、4mM KCl、2mM CaCl2、0.5mM MgCl2(标准测定)或1.5mM MgCl2(标准测定)、10mM HEPES
和5mM D-葡萄糖；pH 7.4的染料加载缓冲液中，用钙5染料试剂盒(Molecular Devices)加
载细胞。在室温下温育1小时之后，用测定缓冲液(137mM NaCl(标准测定)或150mM(HTS测
定)、4mM KCl(标准测定)或3mM(HTS测定)、2mM CaCl2、0.01mM EDTA、10mM HEPES和5mM D-
葡萄糖；pH 7.4)冲洗掉染料。在FLIPR TETRA阅读器中，将不同浓度的测试化合物加入细胞
中并持续5分钟，同时监测荧光以检测潜在的激动剂活性。接着，添加共激动剂、谷氨酸盐和
甘氨酸并持续另外5分钟。使用对应于～EC40(标准测定)或EC40(HTS测定)的谷氨酸盐浓度
来最大化测定的信号窗口和检测NMDA受体拮抗剂和负变构调节剂的能力。测定中还存在饱
和浓度(10μM)的甘氨酸。将非选择性NMDA受体拮抗剂(+)MK-801用作拮抗剂活性的阳性对
照。量化测试化合物存在下的荧光信号并归一化为由适当对照孔定义的信号。

[2631] 表3：

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