【发明所属的技术领域】

本发明是关于6，7-二氢-5H-环戊[b]吡啶及5，6，7，8-四氢喹啉衍 生物。已发现该等化合物充当5-HT受体配体，尤其是5-HT2c受体激动剂； 因此，本发明也是关于其用于治疗动物的与5-HT2c受体活化相关的疾病 的用途。

【背景技术】

血清素(5-羟色胺，5-HT)受体是一类重要的G蛋白偶合受体。认为 血清素在涉及学习及记忆、睡眠、体温调节、情绪、动作活动、疼痛、 性行为及攻击行为、食欲、神经退化调节及生物节律过程中起作用。 如所预期，血清素与病理生理病情相关，诸如焦虑症、抑郁症、强迫 症、精神分裂症、自杀、自闭症、偏头痛、呕吐、酗酒及神经退化性 病症。

目前已将血清素受体划分为七个亚类(5-HT1至5-HT7)。参看Hoyer， D.等人，″VII International Union of Pharmacology classification of receptors for 5-hydroxytryptamine″，Pharmacol.Rev.，56， 157-203(199 )。该等亚类已进一步分成亚型。举例而言，目前将5-HT2 受体分成三个亚型：5-HT2a、5-HT2b及5-HT2c。此等5-HT2受体亚型联接 于磷脂酶C，该磷脂酶C可产生两个第二信使，即二酰基甘油(其活化蛋 白激酶C)及肌醇三磷酸酯(其释放细胞内储存的Ca2+)。产生脑脊髓液的 主要位点的上皮组织的脉络丛含有极高密度的5-HT2C受体。参看 Sanders-Bush，E.及S.E.Mayer，″5-hydroxytryptamine (Serotonin)Receptor agonists and Antagonists″，Goodman & Gilman′s The Pharmacological Basis of Therapeutics，第11章， 第9版，McGraw-Hill，New York，NY(1996)。

Bishop，M.J.及Nilsson，B.M.，″New 5-HT2c Receptor Agonists″Expert Opin.Ther.Patents，2003，13(11)：1691-1705 是描述具有5-HT2c受体激动剂活性的化合物的专利申请案综述。该综述 也提出存在证据支持5-HT2c激动剂在治疗(其中)诸如肥胖症、精神分裂 症、焦虑症、抑郁症、强迫症、性功能障碍、癫痫症及尿失禁的用途 的适应症。

Julius等人分离并鉴定5-HT2c受体，且随后报道缺乏5-HT2c受体的 转基因小鼠展示痉挛及导致食物消耗增加的饮食病症(分别参看美国 专利第4,985,352号及第5,698,766号)。因此，5-HT2c受体的选择性化 合物可提供治疗痉挛及饮食病症的有用疗法，而无通常与配体的非选 择性相关的副作用。

已提出将若干种化合物作为治疗哺乳动物的肥胖及其它与血清素 的神经传递减少相关联的相关疾病中所使用的5-HT2c受体激动剂或拮 抗剂。举例而言，参看EP 863136(吖丁啶及吡咯烷衍生物)；EP 657426 (三环吡咯衍生物)；EP 655440(经取代的1-氨基乙基吲哚)；EP 572863 (吡嗪并吲哚衍生物)；WO98/030548(氨基烷基吲唑化合物)；WO 98/56768(三环吡咯及吡唑衍生物)；WO 99/43647(吖丁啶及吡咯烷 衍生物)；WO 99/58490(芳基氢萘烷胺衍生物)；WO 00/12475(吲哚 啉衍生物)；WO 00/12482(吲唑衍生物)；WO 00/12502(吡咯并喹啉 衍生物)；WO 00/12510(吡咯并吲哚、吡啶并吲哚及吖庚因并吲哚衍 生物)；WO 00/28993(萘基乙酰基哌嗪衍生物)；WO 00/44737(氨基 烷基苯并呋喃衍生物)；WO 00/76984(2，3-双取代吡嗪)；美国公开案 第2002/0147200 A1号或WO 02/40456(吡嗪、吡啶及嘧啶衍生物)； WO 03/000666(吡嗪衍生物)；及美国公开案第2003/0105106 A1号或 WO 03/000663(嘧啶衍生物)。关于肥胖症药物治疗的综述，请参看A. Halpern及M.C.Mancini，″Treatment of obesity：an update on anti-obesity medications，″Obesity Reviews，4，25-42(2003)。

精神分裂症是由产生多种症状的遗传及非遗传危险因素所引起的 复杂的多因性疾病。历史上该疾病的特征为阳性及阴性症状。阳性症 状包括妄想症及幻觉，而阴性症状包括冷漠、退缩、动机及快感缺乏。 近来，情感、注意力、认知力及信息处理的缺乏已公认为此复杂病症 的关键病理。在此疾病中尚无单一生物元素显现为显性病原因素。精 神分裂症可能是由许多低外显率风险因素的组合所产生的综合征。然 而，精神分裂症的症状与中脑边缘系统中多巴胺(dopamine)神经传递 的增强有关。

已展示5-HT2c激动剂在抑郁症的临床前模型(大鼠强迫游泳测试、 习得无助、嗅球切除模型、居留者-入侵者模型)中具有活性。 Antidepressant-like Effects of the 5-HT2C Selective Agonist WAY-163909 in Rodents.Rosenzweig-Lipson S.等人于Society for Neuroscience第34届年会上的布告，San Diego，2004；Society for Neuroscience Abstracts 2004，34：San Diego(摘要394.6)。5-HT2c 激动剂可改良阴性症状及与精神分裂症相关的冷漠。也已报道 Rosenzweig-Lipson S.等人的选择性5-HT2c激动剂在鼠类行为模型中 显示出非典型精神抑制样特征。WAY-163909，A 5-HT2c Agonist， Exhibits an Atypical Antipsychotic-Like Profile in a Battery of Rodent Behavioral Models.Grauer，S.等人于Society for Neuroscience第34届年会上的布告，San Diego，2004；Society for Neuroscience Abstracts 2004，San Diego(摘要394.7)。治疗精神 分裂症的基本原理公认5-HT2c激动剂选择性地降低中脑边缘多巴胺能 途径中多巴胺的启动及释放。上文Grauer，S.等人。

应注意据报导上文Rosenzweig-Lipson S.等人及Grauer，S.等人 所研究的5-HT2c激动剂引起大鼠食物摄取的剂量依赖性减少。 Pharmacological Characterization of WAY-163909，a Novel 5-HT2c Receptor Selective Agonist.Dunlop，J.等人于Society for Neuroscience第34届年会上的布告，San Diego，2004；Society for Neuroscience Abstracts 2004，San Diego(摘要394.10)。

多种5-HT受体的配体的毒性及非选择性仍是亟待解决挑战。一些 配体的非选择性有助于诸如幻觉及心血管并发症的多种有害副作用值 得怀疑。因此，仍然需要5-HT2c选择性受体配体。

【发明概述】

本发明提供下式化合物：

其中：

m为1或2；

n为0或1；

L为-CHR0a-，其中R0a为氢或(C1-C4)烷基；

R2为氢或甲基；

R3是选自由H、Cl、Br、F、CH3及CN组成的群；

R1为

(a)式(1A)基团

其中

(i)p、r及s各自独立为0或1，且

R1a、R1b及R1c各自独立地选自由下列各基团组成的群：F、Cl、Br、 I、氰基、-CH2-CN、-NH2、-OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4) 烷硫基、氟代(C1-C4)烷基、氟代(C1-C4)烷氧基、氟代(C1-C4)烷硫基、 -NH-C(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)-O(C1-C4)烷基、 -C(O)-NH2、-C(O)-NH(C1-C4)烷基、3至6元碳环及经F、Cl、Br或I取代 的苯基；

(ii)p及r各自为0或1，

s为1，

R1a及R1b各自独立地选自F、Cl、Br、I、氰基、-NH2、-C(O)-(C1-C4) 烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氟代(C1-C4)烷基、 氟代(C1-C4)烷氧基或氟代(C1-C4)烷硫基，且

(R1c)s是与该环的除式1A基团与分子的剩余部分所连接的碳原子 之外的一相邻碳原子连接，且(R1c)s连同其所连接的两个碳原子一起形 成选自由下列各环组成的群的环：

5至6元碳环，其任选含有一酮基，

5至6元杂环，其含有1至2个独立地选自O、S或N的杂原子且该5至6 元杂环任选含有一酮基，

6元芳环，及

5至6元杂芳环，其含有1至2个独立地选自O、S或N的杂原子，

其中该碳环、该杂环、该芳环及该杂芳环任选经1至2个选自由下 列各基团组成的群的取代基取代：(C1-C4)烷基、氰基、乙酰基、F、Cl、 Br、I、苯氨基、(C1-C4)烷氨基、含有1至3个独立地选自N、O及S的杂 原子并任选经1至3个选自(C1-C4)烷基的取代基取代的5至6元杂环及含 有1至3个独立地选自N、O及S的杂原子并任选经1至3个选自(C1-C4)烷基 的取代基取代的5至6元杂芳环；或

(iii)p及r各自为0，

s为1，且

R1c独立地选自由下列各基团组成的群：任选苯基、经F、Cl、Br 或I取代的苯氧基；苄基、苄氧基、-NH(C1-C4)烷基、-N[(C1-C4)烷基]2、 -CH2-NH(C1-C4)烷基、-CH2-N[(C1-C4)烷基]2、-NH(苯基)、-NH(含有1 至3个独立地选自O、N及S的杂原子的5至6元杂芳基，其任选经1至3个 卤基取代)、-N(CH3)-SO2(C1-C4)烷基、-NH-SO2(C1-C4)烷基、-NHC(O)NH2、 -C(O)-N[(C1-C4)烷基]2、-C(O)-(含有1至3个独立地选自O、N及S的杂 原子的5至6元杂环)、-C(O)-NH(含有1至3个独立地选自O、N及S的杂原 子的5至6元杂环)、-C(O)-(5至6元碳环)、-CH2-C(O)-O(C1-C4)烷基、 含有1至3个独立地选自O、N或S的杂原子的3至6元杂环；及含有1至3 个独立地选自O、N或S的杂原子的5至6元杂芳基，其任选经一至三个独 立地选自F、Cl、Br、I及-CF3的取代基取代；

(b)含有1至3个独立地选自O、S或N的杂原子的5至6元杂芳基，其 中该杂芳基任选稠合于5至6元碳环或6元芳环，且该杂芳基任选经1至2 个独立地选自由下列各基团组成的群的取代基取代：氰基、F、Cl、Br、 I、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基及-C(O)-O(C1-C4)烷基；

或其医药学可接受盐，或该化合物或该盐的溶剂合物或水合物。

本发明的一实施方式包括一种医药组合物，其包含本发明的化合 物及医药学可接受载剂。该组合物优选包含治疗有效量的本发明化合 物。该组合物也可含有至少一种其它药剂。

本发明的另一实施方式包括一种用于治疗动物的5-HT2c受体所介 导的疾病、病情或病症(如本文所述)的方法，该方法包含向需要此治 疗的动物投与治疗有效量的本发明化合物(或其医药组合物)的步骤。

本发明的一个方面是一种用于治疗肥胖症或控制体重增加(包括 减少或保持体重)的方法，该方法包含向需要此治疗或控制的动物投与 治疗有效量的本发明化合物的步骤。

本发明的另一个方面是一种用于治疗精神病(例如，精神分裂症)、 焦虑症及相关病症的方法，该方法包含向需要此治疗的动物投与治疗 有效量的本发明化合物的步骤。

本发明的另一个方面是一种用于治疗女性性功能障碍(FSD)的方 法，该方法包含向需要此治疗的女性投与治疗有效量的本发明化合物 的步骤。

在本发明的另一个方面中，提供一种用于治疗男性勃起功能障碍 (MED)的方法，该方法包含向需要此治疗的男性投与治疗有效量的本发 明化合物的步骤。

在本发明的一其它方面中，提供一种用于治疗下泌尿道功能障碍 (包括尿失禁)的方法。

本发明的化合物可与本文所述的其它药剂(例如，抗肥胖剂、抗精 神病剂、用于治疗认知缺陷的药剂、抗焦虑剂、用于治疗性功能障碍 的药剂、用于治疗下泌尿道功能障碍的药剂等)组合投药。组合疗法可 如以下形式投药：(a)单一医药组合物，其包含本发明的化合物、至少 一种其它药剂及医药学可接受载剂；或(b)两个独立医药组合物，其包 含(i)包含本发明的化合物及医药学可接受载剂的第一组合物；及(ii) 包含至少一种其它药剂及医药学可接受载剂的第二组合物。医药组合 物可以任何顺序同时投药或依次投药。

【本发明详细描述】

本文所用术语″烷基″指通式CnH2n+1的烃基。烷基可为直链或支链。 举例而言，术语″(C1-C6)烷基″指含有1至6个碳原子的一价直链或支链 脂族基团(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、第 二丁基、第三丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、 新戊基、3，3-二甲基丙基、己基、2-甲基戊基及类似基团)。烷氧基、 酰基(例如，烷酰基)、烷氨基、二烷氨基及烷硫基的烷基部分(意即， 烷基部分)相似地具有与上述相同的定义。当指示为″任选经取代″时， 烷基或烷基部分可未经取代或经独立地选自下文″取代″的定义中所列 出的基团的一或多个取代基(除了诸如全氯烷基或全氟烷基的卤素取 代基情形外，通常为一至三个取代基)取代。″卤代烷基″指经一或多个 卤素原子取代的烷基(例如，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、全氟乙基 及类似基团)。

术语″部分或完全饱和碳环″(也称为″部分或完全饱和的环烷基″) 指经部分或完全氢化且可以单环、双环或螺环形式存在的非芳族环。 除非另作说明，否则碳环通常为3至8元环(3至6元环较佳)。举例而言， 部分或完全饱和碳环(或环烷基)包括诸如环丙基、环丙烯基、环丁基、 环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环戊二烯基、环己基、环己烯基、环 己二烯基、降冰片基(双环[2.2.1]庚基)、降冰片烯基、双环[2.2.2] 辛基及类似基团的基团。当指明″任选经取代″时，部分饱和或完全饱 和的环烷基可未经取代或经独立地选自下文″取代″的定义中所列出的 基团的一或多个取代基(通常为一至三个取代基)取代。经取代碳环也 包括其中碳环稠合至苯环的基团(例如，二氢茚基)。碳环基可通过该 碳环系统内任一碳原子连接于化学实体或部分。基团的任何环烷基部 分(例如，环烷基烷基、环烷基氨基等)相似地具有与上述相同的定义。

术语″部分饱和或完全饱和杂环″(也称为″部分饱和或完全饱和 杂环″)指经部分或完全氢化且可以单环、双环或螺环形式存在的非芳 族环。除非另作说明，否则杂环通常为含有1至3个(1至2个杂原子较佳) 独立地选自硫、氧或氮的杂原子的3至6元环。部分饱和或完全饱和杂 环包括诸如环氧基、吖啶基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、二氢吡啶基、 吡咯烷基、N-甲基吡咯烷基、咪唑烷基、咪唑啉基、哌啶基、哌嗪基、 吡唑烷基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、2H-色烯基、嗪基、吗啉代、硫 代吗啉代、四氢噻吩基、1，1-二氧化四氢噻吩基及类似基团的基团。

当指出″任选经取代″时，部分饱和或完全饱和的杂环基可未经取 代或经独立地选自下文″取代″的定义中所列出的基团的一或多个取代 基(通常为一至三个取代基)取代。经取代杂环包括其中杂环稠合于芳 基或杂芳环的基团(例如，2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢吲哚基、2，3- 二氢苯并噻吩基、2，3-二氢苯并噻唑基等)。杂环基可通过该杂环系统 内的任一环原子连接于化学实体或部分。基团的任何杂环部分(例如， 经杂环基取代的烷基、杂环羰基等)相似地具有与上文所述相同的定 义。

术语″芳基″或″芳环″指具有单环系统(例如，苯基)或稠环系统(例 如，萘、蒽、菲等)的芳族部分。典型芳基为6至10元芳族碳环。当指 出″任选经取代″时，(除非另作说明)芳基可未经取代或经独立地选自 下文″取代″的定义中所列出的基团的一或多个取代基(较佳不超过三 个取代基)取代。经取代芳基包括芳族部分的链(例如，二苯基、联三 苯基、苯基萘基等)。芳基可通过芳环系统内的任一碳原子连接于化学 实体或部分。芳酰基或芳酰氧基(意即，(芳基)-C(O)-O-)的芳族部分 (意即，芳族部分)具有与上文所述相同的定义。

术语″杂芳基″或″杂芳环″指在5至10元芳环系统内含有至少一个 杂原子(例如，氧、硫、氮或其组合)的芳族部分(例如，吡咯基、吡啶 基、吡唑基、吲哚基、吲唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、唑 基、咪唑基、四唑基、三嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、嘌呤基、 苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并唑基等)。杂芳 部分可由单环系统或稠环系统组成。典型单杂芳基环为含有一至三个 独立地选自氧、硫及氮的杂原子的5至6元环，且典型稠合杂芳基环系 统为含有一至四个独立地选自氧、硫及氮的杂原子的9至10元环系统。 当指出″任选经取代″时，(除非另作说明)杂芳基可未经取代或经独立 地选自下文″取代″的定义中所列出的基团的一或多个取代基(较佳不 超过三个取代基)取代。杂芳基可通过芳环系统内的任一原子连接于化 学实体或部分(例如，吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡啶-5- 基或吡啶-6-基)。杂芳酰氧基(意即，(杂芳基)-C(O)-O-)的杂芳基部 分(意即，杂芳族部分)相似地具有与上文所述相同的定义。

术语″酰基″指经烷基、部分饱和或完全饱和环烷基、部分饱和或 完全饱和杂环、芳基及杂芳基取代的羰基。举例而言，酰基包括诸如 (C1-C6)烷酰基(例如，甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己 酰基、第三丁基乙酰基等)、(C3-C6)环烷基羰基(例如，环丙基羰基、 环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基等)、杂环羰基(例如，吡咯烷 基羰基、吡咯烷-2-酮-5-羰基、哌啶基羰基、哌嗪基羰基、四氢呋喃 基羰基等)、芳酰基(例如，苄酰基)及杂芳酰基(例如，噻吩基-2-羰基、 噻吩基-3-羰基、呋喃基-2-羰基、呋喃基-3-羰基、1H-吡咯基-2-羰基、 1H-吡咯基-3-羰基、苯并[b]噻吩基-2-羰基等)的基团。此外，酰基的 烷基、环烷基、杂环、芳基及杂芳基部分可为上文个别定义中所描述 的基团中任一者。当指出″任选经取代″时，酰基可未经取代或任选经 独立地选自由下文″取代″的定义中所列的取代基组成的群的一或多个 取代基(通常为一至三个取代基)取代，或酰基的烷基、环烷基、杂环、 芳基及杂芳基部分可分别如上文取代基的较佳及更佳列表中所描述经 取代。

术语″取代″特别预想并允许此项技术中常见的一或多个取代反 应。然而，本领域技术人员通常应了解取代基应经选择从而使得化合 物的药理学特征无不利作用或对药物的使用无不利干扰。上文所定义 的任何基团的合适取代基包括(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C6)烯 基、(C1-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、3至6元杂环、卤基(例如，氯、溴、 碘及氟)、氰基、羟基、(C1-C6)烷氧基、芳氧基、硫氢基(巯基)、(C1-C6) 烷硫基、芳硫基、氨基、单或二-(C1-C6)烷氨基、季铵盐、氨基(C1-C6) 烷氧基、氨基羧酸酯(意即，(C1-C6)烷基-O-C(O)-NH-)、羟基(C2-C6) 烷氨基、氨基(C1-C6)烷硫基、氰基氨基、硝基、(C1-C6)胺甲酰基、酮 基(氧基)、酰基、(C1-C6)烷基-CO2-、羟乙酰基、甘氨酰基、肼基、脒 基、氨磺酰基、磺酰基、亚磺酰基、硫基(C1-C6)烷基-C(O)-、硫基(C1-C6) 烷基-CO2-及其组合。在诸如″经取代芳基(C1-C6)烷基″的经取代组合的 情形下，芳基或烷基可经取代，或者芳基与烷基均可经一或多个取代 基(除全卤基取代的情形外，通常为一至三个取代基)取代。经芳基或 杂芳基取代的碳环或杂环可为稠环(例如，二氢茚基、二氢苯并呋喃基、 二氢吲哚基等)。

术语″卤素″指氯、溴、氟或碘。

术语″溶剂合物″指式(I)所示的化合物(包括其医药学可接受盐) 与一或多个溶剂分子的分子复合物。此等溶剂分子为已知对接受者无 害的医药领域的常用物质，例如水、乙醇及其它第3类溶剂(参看美国 联邦用药手册(US Federal Drug Administration Guideline)中的第 3类溶剂列表)。术语″水合物″指溶剂分子为水的复合物。

术语″保护基″或″Pg″指当与化合物上的其它官能基反应时通常用 于阻断或保护特殊官能性的取代基。举例而言，″氨基保护基″是连接 于氨基用以阻断或保护化合物中氨基官能性的取代基。合适氨基保护 基包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧羰基(BOC)、苄氧基羰基(CBz)及 9-芴基亚甲氧基羰基(Fmoc)。关于保护基及其用途的大致描述，请参 看T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，New York，1991。

术语″配体″指与受体结合的化合物。本文所用的配体可具有部分 或完全的激动剂或拮抗剂活性。除非另作说明，否则术语″激动剂″包 括部分与完全激动剂。完全激动剂较佳。术语″调节剂″指通过与受体 大分子上的独特位点结合来增加或降低激动剂的作用的配体。

短语″治疗有效量″意谓(i)治疗或预防特殊疾病、病情或病症； (ii)减弱、改善或消除该特殊疾病、病情或病症的一或多个症状；或 (iii)预防或延迟本文所述的该特殊疾病、病情或病症的一或多个症状 的起始的本发明化合物的量。

术语″动物″指人类、伴侣动物(例如，犬、猫及马)、食物源性动 物、动物园动物、海洋动物、鸟类及其它类似的动物种类。

短语″医药学可接受″指示物质或组合物必须与构成调配物的其它 成份及/或用其治疗的哺乳动物化学及/或毒物学地可相容。

术语″治疗″包括预防性(preventative)(意即，防护性 (prophylactic))与缓解性治疗二者。

术语″本发明化合物″(除非另作特殊说明)指式(I)或(II)化合物、 其医药学可接受盐，及/或该等化合物及/或盐的水合物或溶剂合物， 以及所有立体异构体(包括非对映异构体与对映异构体)、互变异构体 及经同位素标记的化合物。

式I化合物可含有手性中心且因此其可以不同的对映异构及非对 映异构形式存在。个别异构体可于终产物或其中间体的制备中通过已 知方法获得，诸如光学拆分、光学选择性反应或层析分离。本发明是 关于式I化合物的所有光学异构体及所有立体异构体(作为此等化合物 的外消旋混合物与作为个别对映异构体及非对映异构体)及其混合物， 也是关于分别含有或使用该等化合物的本文所述的所有医药组合物及 治疗方法。

式(I)化合物的优选立体化学结构展示于式(IA)中。

其中m、n、L、R1及R2如上文式(I)化合物的定义。

其中R2为甲基，式(I)化合物的较佳立体化学结构展示于式(IB) 中。

式(IB)的R2为(R)-甲基。

在R2为甲基的另一实施方案中，式(I)化合物的较佳立体化学结构 展示于式(IC)中。

式(IC)的R2为(R)-甲基。

本发明的化合物可通过合成路线合成，该等合成路线包括与化学 领域中已知的方法类似的方法，尤其是根据本文所含有的描述。起始 材料通常自诸如Aldrich Chemicals(Milwaukee，WI)的商业来源购 得，或其易于由使用本领域技术人员的熟知方法制备(例如，通过Louis F.Fieser及Mary Fieser，Reagents for Organic Synthesis，第1-19 卷，Wiley，New York(1967-1999版)或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie，4，Aufl.版Springer-Verlag，Berlin，包括 增补部分(也经由Beilstein在线数据库可用)中所述的常用方法制 备)。

出于说明的目的，下文所述的反应流程提供用于合成本发明的化 合物以及主要中间体的可能路线。本领域技术人员将了解其它合成路 线可用于合成本发明化合物。尽管流程中描述且下文讨论特定起始材 料及试剂，但其它起始材料及试剂可易于被取代以提供多种中间体及/ 或反应条件。此外，可根据本揭示案使用本领域技术人员所熟知的习 知化学方法进一步改质由下文所述的方法制备的许多化合物。

在本发明的化合物的制备中，对中间体的远程官能基(例如，二级 胺)的保护可为必需。对此保护的需求将视远程官能基的性质及制备方 法的条件而变化。合适氨基保护基(NH-Pg)包括乙酰基、三氟乙酰基、 第三丁氧羰基(BOC)、苄氧基羰基(CBz)及9-芴基亚甲氧基羰基(Fmoc)。 本领域技术人员易于确定此保护的需求。关于此保护基及其用途的大 致描述，请参看T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，New York，1991。

流程I说明制备其中m为0或1且n为1的式(I)或(II)的化合物(指定 为式(I-A)化合物)的通用程序。

N氧化物中间体(1b)通过用本领域技术人员所熟知的适当氧化剂 氧化相应的2-氯-6，7-二氢-5H-环戊[b]吡啶(意即，m＝1)或2-氯 -5，6，7，8-四氢喹啉(意即，m＝2)产生。举例而言，起始材料(1a)可 用非质子溶剂(例如，二氯甲烷)中之间氯过苯甲酸处理。随后，乙酸 酯中间体(1c)可通过在高温(例如，110℃)下用乙酸酐处理该N氧化物 (1b)而形成。关于乙酸酐/乙酸酯重排的普通参考文献，请参看J.Am. Chem.Soc.1991，113(1)，183-196。可在此阶段使用Chiralpak AD 管柱(4.6mm×25cm的尺寸)用合适溶剂将外消旋乙酸酯中间体(1c) 分离成两种纯对映异构体。举例而言，在无改质剂的情况下，流动相 可含有约85％庚烷及约15％EtOH。流率通常设定为约1mL/min。

随后，可通过质子溶剂(例如，甲醇)中的含水基质(例如，水中的 碳酸钾)处理来移除乙酸酯保护基。随后使用钯催化剂的胺化反应使所 需经单保护哌嗪与氯中间体(1d)偶合。举例而言，所需哌嗪可在钯催 化剂(例如，Pd2(OAc)2或Pd2(dba)3)、2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联 萘基(BINAP)及非质子溶剂(例如，甲苯或THF)中的强碱(例如，第三丁 氧化钠)存在下与氯基中间体(1d)偶合以得到中间体(1e)。所需醚键可 使用标准醚形成条件并入中间体(1e)中。举例而言，在极性溶剂(例如， 二甲基甲酰胺(DMF))中的强碱(例如，氢化钠)及碘化四丁基铵的存在 下，中间体(1e)可与所需R1-C(R0a)-X(其中X为离去基团)反应，得到中 间体(1f)。最后，移除氨基保护基以制得式(I-A)化合物。举例而言， 当氨基保护基为BOC时，通常用三氟乙酸的二氯甲烷溶液处理中间体 (1f)以分解BOC保护基。

流程II说明其中m为0或1且n为1的式(I)或(II)化合物的替代性路 线。

式(I-A)化合物可以自上文流程I的中间体(1d)开始来替代性地合 成，其中首先引入醚键随后添加哌嗪基。与上文流程I所述的反应类似， 中间体(1d)可首先与所需R1-C(R0a)-X(其中X为离去基团)、强碱(例如， 氢化钠)及碘化四丁基铵在极性溶剂(例如，二甲基甲酰胺(DMF))中反 应，得到中间体(2a)。随后，使用钯催化的胺化反应引入哌嗪基。最 后，移除氨基保护基以制得式(I-A)化合物。

流程III说明其中m为0或1且n为0的式(I)或(II)化合物的普通程 序。

也与上文流程I及II中所述的程序类似。可通过使用经修改的光延 反应(Mitsonobu)条件引入R1基。举例而言，使用固相三苯膦(意即， 经聚合物结合的三苯膦)及偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)使中间体(1e)与 所需羟基化合物(R1-OH)偶合。随后可使用适于所使用的特殊保护基团 的标准反应条件来移除氨基保护基。举例而言，可使用三氟乙酸移除 BOC保护基。

流程IV说明其中m为0或1且n为0的式(I)或(II)化合物的替代性路 线。

或者，式(I-B)化合物可通过首先引入醚键随后添加哌嗪基来合 成。与流程III中所述的反应条件类似。可使用经修改的光延偶合反应 引入醚键。举例而言，使用固相三苯膦(意即，经聚合物结合的三苯膦) 及偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)使中间体(1d)与所需羟基化合物(R1-OH) 偶合以制得中间体(4a)。随后如上文流程I及II中所述，可使用钯催化 的胺化反应引入哌嗪基。最后，使用适于所使用的特殊保护基团的标 准反应条件来移除氨基保护基。

可使用一般本领域技术人员已知的分离及纯化的习知方法及/或 技术来分离本发明化合物以及与其相关的各种中间体。此等技术为一 般本领域技术人员所熟知，且其可包括例如所有类型的层析法(高压液 相层析(HPLC)、使用诸如硅胶的常用吸附剂的管柱层析及薄层层析)、 重结晶及差异(意即，液-液)提取技术。

可使用本领域技术人员熟知的技术(诸如，手性液相层析柱或薄层 层析)将对映异构混合物分离成纯对映异构体。举例而言，可在存在或 不存在修饰剂(例如，TFA)的情况下，于ChiralpakTM AD管柱(4.6mm ×25cm的尺寸)上使用适当的流动相以约1毫升/分钟的流率分离外消 旋化合物或对映异构富集的化合物。对映异构的分离可利用中间体(乙 酸酯中间体(1c)较佳)的一者或终产物进行。

或者，对映异构体可通过以手性分子结晶得以解析及分离。纯对 映异构体可自非对映异构衍生物中回收。

若需要获得高光学纯度，则可通过如此项技术中所熟知的对掌性 HPLC进一步纯化化合物，例如在存在或不存在碱性或酸性改质剂的情 况下使用庚烷/IPA中的Chiralcel OJ或Chiralpak AD管柱。举例而言， 使用具有95/5庚烷/IPA的Chiralpak AD进行对掌性分离。

术语″盐″指本发明化合物的无机及有机盐。此等盐可于化合物的 最终分离及纯化期间在原位制备，或可通过使该化合物与合适有机或 无机酸独立地反应且分离由此形成的盐而制备。代表性盐包括氢溴酸 盐、氢氯酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、三 氟乙酸盐、草酸盐、苯磺酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、丙二酸盐、 硬脂酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸 盐、六氟磷酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、甲酸盐、柠檬酸盐、顺丁 烯二酸盐、反丁烯二酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐、甲磺酸盐、 葡庚糖酸盐、乳糖酸盐及月桂基磺酸盐及类似盐。例如参看Berge等人， J.Pharm.Sci.，66，1-19(1977)。

本发明的化合物可以未经溶剂化以及经诸如水、乙醇及类似溶剂 的医药学可接受溶剂溶剂化的形式存在，且本发明意欲包括溶剂化与 非溶剂化形式二者。合适医药学可接受溶剂包括美国联邦用药手册中 所列的第3类溶剂。

本发明也包括经同位素标记的本发明的化合物，若非一或多个原 子由具有与自然界常见的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数 的原子替代的情况外，否则该经同位素标记的化合物与本文所述的彼 等化合物相同。可并入本发明化合物的同位素的实施例包括氢、碳、 氮、氧、氟及氯的同位素，诸如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、18F及36Cl。

本发明的某些经同位素标记的化合物(例如，经3H及14C标记的化合 物)可用于化合物及/或基质组织分布的检定中。氚化(意即，3H)及碳 -14(意即，14C)同位素因其制备及检测方便而为尤其较佳。此外，经 诸如氘(意即，2H)的较重同位素取代可提供由更高代谢稳定性(例如， 增加活体内半衰期或减少剂量需求)所引起的某些治疗益处，且因此可 优选用于某些状况中。本发明的经同位素标记的化合物通常可通过与 下文的流程及/或实施例中所揭示的彼等程序类似的下列程序，通过用 经同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。

本发明化合物为选择性5-HT2c激动剂。该等化合物可用以治疗由 5-HT2C受体的促效作用有效治疗的疾病或病情。该等化合物可用以治疗 5-HT2受体所介导的疾病。

本发明的一实施方案是一种医药组合物，该医药组合物包含治疗 有效量的本发明化合物及医药学可接受载剂，及任选医药学可接受赋 形剂或稀释剂。该等医药组合物可用以治疗5-HT2受体所介导的疾病。

典型调配物是通过混合本发明化合物及载剂，及任选的稀释剂或 赋形剂来制备。合适载剂、稀释剂及赋形剂为本领域技术人员所熟知， 且其包括诸如碳水化合物、蜡、水溶性及/或水膨胀性聚合物、亲水或 疏水物质、明胶、油、溶剂、水及类似物质的物质。所使用的特殊载 剂、稀释剂或赋形剂将视本发明化合物的应用方式及目的而定。通常 基于本领域技术人员所认可的投与哺乳动物安全(GRAS)的溶剂而选择 溶剂。一般而言，安全溶剂为无毒水性溶剂(诸如，水)及可溶于水或 可与水混溶的其它无毒溶剂。合适水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、 聚乙二醇(例如，PEG400、PEG300)等及其混合物。调配物也可包括缓 冲剂、稳定剂、接口活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防 腐剂、抗氧化剂、遮光剂(opaquing agent)、助流剂、加工助剂、着 色剂、甜味剂、香味剂、调味剂及提供药物(意即，本发明化合物或其 医药组合物)的精致外观或辅助制造医药产品(意即，药物)的其它已知 添加剂中的一或多种。

可使用习知的溶解及混合程序制备该等调配物。举例而言，大宗 药物物质(意即，本发明化合物或该化合物的稳定形式(例如，与环式 糊精衍生物或其它已知的错合剂)错合)是在上文所述的一或多种赋形 剂的存在下溶解于合适溶剂中。通常将本发明化合物调配成药剂型以 提供易于控制剂量的药物并给与患者精致且易于处理的产品。

本发明的医药组合物可以任何习知的口服、经直肠、经皮肤、非 经肠(例如，静脉内、肌肉内或皮下)、池内、阴道内、腹膜内、膀胱 内、局部(例如，粉末、油膏或滴剂)或口腔或鼻剂形投与患者。

本发明进一步提供治疗需要此治疗的动物的5-HT2受体介导疾病、 病情或病症的方法，该方法包括向该动物(较佳为人类)投与治疗有效 量的本发明化合物，或包含有效量的本发明化合物及医药学可接受载 剂的医药组合物。特定言的，本发明化合物充当5-HT2c受体的有效完全 激动剂，及充当5-HT2a及5-HT2b受体的拮抗剂或弱部分激动剂。由于本 发明化合物对5-HT2c的促效效力远高于5-HT2a及/或5-HT2b的观察值(较 低EC50)或其缺乏对5-HT2a及/或5-HT2b的促效活性，故本发明化合物对 5-HT2c而非5-HT2a及5-HT2b具有功能性选择。

受体结合数据或结合选择性数据可并不总与功能数据或功能选择 性数据相关或反映该等功能数据或功能选择性数据。举例而言，当分 析功能检定时，化合物可为5-HT2c受体选择性，但在结合检定中，该化 合物可对其他5-HT受体具有相同效力。因此，涉及本发明的关于治疗 方法的本文所用术语″选择″意谓″功能选择性″。

关于副作用的缓解，优选为展示活体内5-HT2a拮抗作用及/或 5-HT2b拮抗作用的本发明的化合物。

因此，本文所述的本发明化合物可用于治疗5-HT2受体介导的疾 病、病情或病症。因此，本发明的化合物可用于制造用于本文所述的 治疗应用的药物。

由5HT2受体配体所调节的疾病、病情及/或病症包括饮食病症(例 如，暴食症、厌食症及贪食症)、体重降低或控制(例如，热量或食物 摄取减少，及/或抑制食欲)、肥胖症、抑郁症、非典型性抑郁症、躁 郁症、精神病、精神分裂症、行为成瘾、回馈相关行为(reward-related behaviors)抑制(例如，条件性位置躲避(conditioned place avoidance)，诸如对可卡因(cocaine)及吗啡(morphine)诱导的条件 性位置偏好的抑制)、物质滥用、成瘾病症、易冲动、酗酒(例如，包 括酒精摄取节制、减少上瘾及防止复发的治疗的酒精滥用、成瘾及/ 或依赖)、烟草滥用(例如，包括吸烟的减少上瘾及防止复发的治疗的 吸烟成瘾、戒除及/或依赖)、经前症候群或晚黄体期症候群、偏头痛、 恐慌症、焦虑症、创伤后症候群、痴呆(包括记忆丧失、阿兹海默氏 (Alzheimer′s)病、老化型痴呆、血管型痴呆、轻度认知障碍、年龄相 关的认知力减退及轻度神经认知病症)、痉挛(seizure disorder)、癫 痫症、胃肠病症(例如，胃肠动力或肠内推进力功能障碍)、注意力缺 失症或过动症(ADD/ADHD)、破坏性行为障碍、冲动控制病症、边缘型 人格障碍、强迫症、慢性疲劳综合征、神经性厌食症、睡眠病症(例如， 睡眠呼吸暂停)、自闭症、癫痫症、缄默症、脊髓损伤、中枢神经系统 损害(例如，创伤、中风、神经退化性疾病或者中毒或感染性CNS疾病(例 如，脑炎或脑膜炎))、心血管病症(例如，栓塞)、帕金森氏 (Parkinson′s)病、尿崩症及II型糖尿病。

在另一实施例中，本发明是关于一种用于治疗诸如精神分裂症、 妄想症及药物诱导的精神病的精神病症及病情；诸如恐慌症及强迫症 的焦虑症；及包括帕金森氏病及亨廷顿氏(Huntington′s)病的运动病 症的方法，其包含一定量治疗该病症或病情的有效的式I化合物。

可根据本发明治疗的精神病症的实施例包括(但不限于)精神分裂 症，例如偏执型、错乱型、紧张型、未分型或残余型精神分裂症；类 精神分裂症；情感性精神分裂症，例如妄想型或抑郁型情感性精神分 裂症；妄想症；物质诱导的精神病症，例如由酒精、安非他命 (amphetamine)、大麻(cannabis)、可卡因、迷幻剂、吸入剂、鸦片样 物质(opioids)或苯环利定(phencyclidine)诱导的精神病；偏执型人 格障碍；及分裂型人格障碍。

在用于治疗精神分裂型精神病症时，该等化合物将尤其可用于移 除或改善精神病患者的诸如焦虑、激动、过度攻击性、紧张及社交或 情感退缩的症状。此外，该等化合物可用于阻断支气管组织及血管(动 脉以及静脉)的血清素诱导的收缩。本发明化合物也可用作镇静剂、抗 焦虑剂、抗攻击性剂、抗应激性剂、肌肉保护剂及心血管保护剂，且 因此其可在例如应激状态下(例如，在传送及类似状态期间内)用于保 护温血动物。

可根据本发明治疗的运动病症的实施例包括(但不限于)选自与多 巴胺激动剂疗法相关的亨廷顿氏病及运动障碍、帕金森氏病、腿不宁 综合征及原发性震颤。

其它可根据本发明治疗的病症为强迫症、托雷氏(Tourette′s)综 合征及其它抽搐病症。

本发明也提供一种用于治疗哺乳动物的焦虑病症或病情的方法， 该方法包含向该哺乳动物投与一定量有效治疗该病症或病情的式I化 合物。可根据本发明治疗的焦虑症的实施例包括(但不限于)恐慌症； 惧旷症；特殊恐惧症；社交恐惧症；强迫症；创伤后应激性病症；急 性应激性病症；及广泛性焦虑症。

本发明进一步提供一种用于治疗哺乳动物(包括人类)的药物(例 如，酒精、安非他命、可卡因或鸦片剂)成瘾的方法，该方法包含向该 哺乳动物投与一定量有效治疗该病症或病情的式I化合物。本文所用″ 药物成瘾″意谓对药物的异常需求，且其特征通常为强制取得所需药物 的动机扰动及强烈的药物上瘾发作。

本发明也提供一种用于治疗哺乳动物(包括人类)的包含如注意力 及/或认知缺乏的症状的病症或病情的方法，该方法包含向该哺乳动物 投与一定量有效治疗该症或病情的式I化合物。如本文在″包含如注意 力及/或认知缺乏的症状的病症″中所使用的短语″注意力及/或认知缺 乏″指尤其是在相同一般年龄群体内相对于其它个体的特殊个体在诸 如记忆、智力或学习及逻辑能力的一或多个认知方面的亚正常机能。″ 注意力及/或认知缺乏″也指任何特殊个体在一或多个认知方面的机能 降低，例如年龄相关的认知减退中所发生的。

可根据本发明治疗的包含如注意力及/或认知缺乏的症状的病症 的实施例为痴呆，例如阿兹海默氏病、多发梗塞性痴呆、酒精性痴呆 或其它药物相关的痴呆、颅内肿瘤或大脑创伤相关的痴呆、亨廷顿氏 病或帕金森氏病相关的痴呆或AIDS相关的痴呆；谵妄；失忆症；创伤 应激性病症；智力迟钝；学习障碍，例如阅读障碍、数学障碍或书写 表达障碍；注意力缺乏/过动症；年龄相关的认知减退；精神病相关的 缺乏；及精神分裂症相关的认知缺乏。

本发明也提供一种用于治疗哺乳动物(包括人类)的情绪失调或情 绪性发作的方法，该方法包含向该哺乳动物投与一定量有效治疗该病 症或发作的式I化合物。可根据本发明治疗的情绪失调及情绪性发作的 实施例包括(但不限于)轻度、中度或重度型重郁症发作、躁狂或混合 型情绪性发作、轻度躁狂情绪性发作；具有非典型性特征的抑郁发作； 具有忧郁特征的抑郁发作；具有紧张特征的抑郁发作；产后起始的情 绪性发作；中风后抑郁症；重郁症；低落性情感病症；轻郁症；经前 情绪不悦症；精神分裂症后精神病抑郁症；迭加于诸如妄想症或精神 分裂症的精神病症上的重郁症；躁郁症，例如I型躁郁症、II型躁郁症； 及循环情绪症。

本发明进一步提供一种用于治疗哺乳动物(包括人类)的神经退化 性病症或病情的方法，该方法包含向该哺乳动物投与一定量有效治疗 该病症或病情的式I化合物。除非另作说明，否则本文所用″神经退化 型病症或病情″指由中枢神经系统中神经元功能障碍及/或死亡所引起 的病症或病情。可通过投与药剂有助于此等病症及病情的治疗，该药 剂防止此等病症或病情中的危险神经元的功能障碍或死亡，且/或以补 偿由危险神经元的功能障碍或死亡所引起的功能丧失的方式增强受损 或健康神经元的功能。本文所用术语″神经营养剂″指具有此等特性的 部分或全部的物质或药剂。

可根据本发明治疗的神经退化性病症及病情的实施例包括(但不 限于)帕金森氏病；亨廷顿氏病；痴呆，例如阿兹海默氏病、多发梗塞 性痴呆、AIDS相关的痴呆及额颞叶痴呆；大脑创伤相关的神经退化； 中风相关的神经退化、脑梗塞相关的神经退化；低血糖症诱导的神经 退化；癫痫发作相关的神经退化；神经毒素中毒相关的神经退化；及 多系统萎缩症。

在本发明的一实施例中，神经退化性病症或病情包含哺乳动物(包 括人类)的纹状体介质的棘状神经元退化。在本发明的其它实施例中， 神经退化性病症或病情为亨廷顿氏病。

在本发明的另一实施例中，本发明化合物可用以预防及/或治疗性 功能障碍。性功能障碍(SD)是一种可影响男性与女性的显著临床问题。 SD的原因可为器官性以及心理性二者。器官性方面的SD通常是由诸如 与高血压或糖尿病相关的根本血管疾病，处方药及/或诸如抑郁症的精 神疾病引起。生理因素包括恐惧、表现焦虑及人际间冲突。SD损害性 功能，减弱自尊并破坏人际关是，由此诱导个人的痛苦。在临床上， 已将SD病症分成女性性功能障碍(FSD)病症及男性性功能障碍(MSD)病 症(Melman等人1999)。FSD包括女性性刺激失调(FSAD)，诸如性欲减退 病症(对性缺乏兴趣)的性欲病症，及诸如无高潮(无法达成高潮)的高 潮病症。男性性功能障碍(MSD)包括男性勃起功能障碍(MED)，及诸如 无高潮(无法达成高潮)的射精病症，或诸如性欲减退病症(对性缺乏兴 趣)的性欲病症。

本发明化合物尤其有益于预防及/或治疗男性性功能障碍(例如， 男性勃起功能障碍-MED)及女性性功能障碍(FSD)，例如女性性刺激失 调(FSAD)。

在一其它态样中，本发明提供一种通过向哺乳动物投与有效治疗 下泌尿道功能障碍量的式I化合物来治疗该病症的方法。下泌尿道功能 障碍的病情包括过动性膀胱、日间频率增加、夜尿症、尿急；尿失禁(存 在无意识排尿的任何病情)，其包括应力尿失禁、急迫性尿失禁及混合 性尿失禁，过动性膀胱相关的尿失禁，遗尿、夜遗尿、持续性尿失禁、 情境性尿失禁(诸如性交过程中的尿失禁)及良性前列腺肥大(BPH)相 关的下泌尿道症状(LUTS)。

本发明的化合物可以在每天约0.1mg至约1,000mg范围内(优选每 天约1mg至约500mg，每天约2.5mg至约250mg更优选，每天约5mg 至约150mg仍然更优选，且每天约60mg至约100mg最佳)的剂量水平 向患者投药。对于具有约70kg体重的正常成年人而言，每公斤体重约 0.01mg至约2mg范围内的剂量通常足够。然而，可视待治疗的受检者 的年龄及体重、预定投药路线、待投与的特殊化合物及类似因素而定， 可需要对常用剂量范围进行一些改变。对特殊患者的剂量范围及最佳 剂量的确定是在了解本揭示案的优点的一般本领域技术人员的能力范 围内。也应注意本发明的化合物可用于持续释放、控制释放及延迟释 放的调配物中，该等调配物的形式也为一般本领域技术人员所熟知。

本发明的化合物也可与用于治疗本文所述的疾病/病情的其它药 剂联合使用。因此，也提供包括投与与其它药剂组合的本发明化合物 的治疗方法。可与本发明的化合物组合使用的合适药剂包括抗肥胖剂， 诸如脂蛋白元-B分泌物/微粒体甘油三酯转移蛋白(apo-B/MTP)抑制 剂、11β-羟基类固醇脱氢酶-1(1型11β-HSD)抑制剂、PYY3-36及其类似 物、MCR-4激动剂、胆囊收缩素-A(CCK-A)激动剂、单胺再摄取抑制剂(诸 如诺美婷(sibutramine))、拟交感神经剂、β3肾上腺素受体激动剂、 多巴胺激动剂(诸如溴麦角环肽(bromocriptine))、促黑细胞素受体类 似物、大麻素1受体拮抗剂(例如，利莫那班(rimonabant))、黑色素聚 集激素拮抗剂、瘦素(leptin)(OB蛋白)、瘦素类似物、瘦素受体激动 剂、甘丙胺素拮抗剂、脂肪酶抑制剂(诸如四氢泥泊司他汀 (tetrahydrolipstatin)，意即奥列司他(orlistat))、厌食剂(诸如 铃蟾素(bombesin)激动剂)、神经肽-Y受体拮抗剂(例如，NPY Y5受体 拮抗剂，诸如于美国专利第6,566,367号；第6,649,624号；第 6,638,942号；第6,605,720号；第6,495,559号；第6,462,053号；第 6,388,077号；第6,335,345号；及第6,326,375号；美国公开案第 2002/0151456号及第2003/036652号；及PCT公开案第WO 03/010175号； 第WO 03/082190号及第WO 02/048152号中所述的螺化合物)、拟甲状腺 素剂、去氢表雄甾酮(dehydroepiandrosterone)或其类似物、糖皮质 激素受体激动剂或拮抗剂、阿来新(orexin)受体拮抗剂、优洛可定 (urocortin)结合蛋白拮抗剂、升糖素样肽-1受体激动剂、睫状神经营 养因子(诸如自Regeneron Pharmaceuticals、Inc.，Tarrytown，NY 及Procter & Gamble Company，Cincinnati，OH购得的AxokineTM)、 人类豚鼠相关蛋白(AGRP)、胃内激素受体拮抗剂、组织胺3受体拮抗剂 或反相激动剂及神经调节肽U受体激动剂。一般本领域技术人员熟知或 可轻易地根据本揭示案了解包括下文所述的较佳药剂的其它抗肥胖 剂。

优选抗肥胖剂选自由下列物质组成的群：奥列司他、诺美婷、溴 麦角环肽、麻黄素、瘦素、利莫那班、假麻黄素、PYY3-36或其类似物， 及2-酮基-N-(5-苯基吡嗪基)螺-[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]-1′-甲 酰胺。

可与本发明的化合物组合投药的其它合适药剂包括设计为治疗烟 草滥用的药剂(例如，尼古丁受体部分激动剂、次氯化丁胺苯丙酮 (bupropion hypochloride)(也已知为商品名ZybanTM)及尼古丁替代 疗法)、ADD/ADHD治剂(例如，RitalinTM、StratteraTM、ConcertaTM 及AdderallTM)，及用于治疗酗酒的药剂，诸如鸦片样拮抗剂(例如， 那曲酮(naltrexone)(也已知为商品名ReViaTM)及纳美芬 (nalmefene))、二硫龙(disulfiram)(也已知为商品名AntabuseTM)及 阿坎酸(acamprosate)(也已知为商品名CampralTM)。此外，用于减少 酒精戒除症状的药剂也可共投药，诸如苯并二氮呯、β-阻断剂、可乐 定(clonidine)、痛痉宁(carbamazepine)、普瑞巴林(pregabalin)及 加巴喷丁(gabapentin)(NeurontinTM)。酗酒的治疗优选与包括诸如 动机增强疗法、认知行为疗法及涉及包括戒酒者协会(AA)的自助群组 的组份的行为疗法组合投药。除Zyban外，其它可用的尼古丁受体部分 激动剂描述于美国专利第6,235,734号；第6,410,550号及第 6,462,035号中；所有该等文献均以引用的方式并入本文。

其它可组合使用的药剂包括抗抑郁剂(例如，盐酸氟西汀 (fluoxetine hydrochloride)(ProzacTM))；及神经保护剂(例如，美 金刚胺(memantine))。

在另一实施方案中，本发明的化合物与诸如盐酸多奈哌齐 (donepezil hydrochloride)(AriceptTM)的认知改良剂及其它乙酰胆 碱酯酶抑制剂；大麻素受体1(CB1)拮抗剂；及α7烟碱型乙酰胆碱受 体激动剂组合使用。代表性α7激动剂化合物列于美国专利第 6,911,543号；第6,809,094号及第6,881,734号中，所有该等文献均 以引用的方式并入本文。

根据又一方面，本发明另外提供一种经由用本发明的化合物与至 少一种其它药剂的组合治疗来治疗及/或预防男性性功能障碍的方法。 用于治疗男性性功能障碍(例如，男性勃起功能障碍)的较佳的其它药 剂包括：(1)一或多种多巴胺能剂(例如D2、D3或D4激动剂及变吗啡碱 (apomorphine))；(2)一或多种NPY(神经肽Y)(较佳为NPY-1及/或 NPY-5抑制剂)；(3)一或多种黑皮素(melanocortin)受体激动剂或调节 剂或黑皮素增强剂；(4)一或多种NEP抑制剂；(5)一或多种PDE抑制剂 (较佳为cGMP PDE-5抑制剂)；及(6)一或多种铃蟾素受体拮抗剂或调节 剂。

根据本发明的另一方面，提供本发明的化合物及一或多种其它活 性剂用于治疗女性性功能障碍(FSD)的用途。该或该等其它活性剂优选 选自由下列各物质组成的群：雌激素受体调节剂(例如，雌激素激动剂 及/或雌激素拮抗剂)；睪固酮替代剂及/或睪固酮(托斯缀乐 (Tostrelle))及/或二氢睪固酮及/或脱氢表雄固酮(DHEA)及/或睪固 酮植入剂；雌激素、雌激素及甲羟助孕酮(medroxyprogesterone)或醋 酸甲羟助孕酮(MPA)(作为组合)或雌激素与甲基睪固酮激素替代治疗 剂的组合；一或多种多巴胺能剂；一或多种NPY(神经肽Y)抑制剂；一 或多种黑皮素受体调节剂或黑皮素增强剂；一或多种NEP(中性肽链内 切酶)抑制剂；一或多种PDE(磷酸二酯酶)抑制剂；及一或多种铃蟾素 受体调节剂。

在另一方面中，本发明的化合物可与用于治疗下泌尿道功能障碍 的其它药剂组合使用。此等其它药剂包括：毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗 剂，诸如托特罗定(tolterodine)；α肾上腺素能受体拮抗剂，尤其是 α1肾上腺素能受体拮抗剂或α2肾上腺素能受体拮抗剂；α肾上腺素 能受体激动剂或部分激动剂，尤其是α1肾上腺素能受体激动剂或部分 激动剂，或α2肾上腺素能受体激动剂或部分激动剂；血清素及去甲肾 上腺素再摄取抑制剂(SNRI)；外消旋或(S，S)-对映异构形式的去甲肾 上腺素再摄取抑制剂(NRI)，诸如瑞波西汀(reboxetine)；香草精类 (vanilloid)受体(VR)拮抗剂，诸如辣椒素(capsaicin)；α2δ配体， 诸如加巴喷丁或普瑞巴林；β3肾上腺素能受体激动剂；5HT1a受体拮 抗剂或5HT1a受体反相激动剂；前列腺素(prostanoid)受体拮抗剂，例 如EP1受体拮抗剂。

该其它药剂的剂量通常将视多个因素而定，该等因素包括待治疗 的受检者的健康状况、需要治疗的程度、同时疗法的性质及种类，(若 存在)及治疗频率及所需效果的性质。对特殊患者的剂量范围及最佳剂 量的确定是在了解本揭示案的优点的一般本领域技术人员的能力范围 内。

本发明也是关于一种治疗罹患精神分裂症或精神病的哺乳动物的 方法，该方法包含投与有效治疗精神分裂症或精神病的量的式I化合物 或其医药学可接受盐，及精神抑制药或其医药学可接受盐。式I化合物 及精神抑制药可一起或分开，同时或以分开之间隔投药。本发明的一 实施例提供一种医药组合物，其包含式I化合物或其医药学可接受盐， 及精神抑制药或其医药学可接受盐。

举例而言，精神抑制药可为氯丙嗪(Chlorpromazine)、氟奋乃静 (Fluphenazine)、氟哌啶醇(Haloperidol)、洛沙平(Loxapine)、美 索哒嗪(Mesoridazine)、吗茚酮(Molindone)、奋乃静 (Perphenazine)、哌迷清(Pimozide)、硫利达嗪(Thioridazine)、氨 砜噻吨(Thiothixene)或三氟拉嗪(Trifluoperazine)。此等药物均具 有多巴胺2受体亲和性。举例而言，精神抑制药也可为艾森纳平 (Asenapine)、齐拉西酮(Ziprasidone)、奥氮平(Olanzapine)、氯氮 平(Clozapine)、利培酮(Risperidone)、舍吲哚(Sertindole)、喹硫 平(Quetiapine)、阿立哌唑(Aripiprazole)或胺磺必利 (Amisulpride)。

该等组合可引起在允许投与较低剂量的非典型性精神抑制药的同 时达到与标准剂量的非典型性精神抑制药至少相同的精神治疗效果的 协同作用。非典型性精神抑制药的剂量可减少约25-90％，例如约40-80％ 且通常约50-70％。所需精神抑制药的量的减少将视给定式I化合物的量 而定。

对每一疗剂的剂量的选择是着眼于可对患者提供症状缓解，此症 状缓解是通过量测与患者的病症或病情相关的症状减少或改善。如吾 人所熟知，每一组份的剂量视若干因素而定，诸如所选择的特定化合 物的效用、投药模式、患者的年龄及体重、待治疗的病情的严重程度 及类似因素。剂量的确定是在一般本领域技术人员的技术范围内。为 达成完全所必需的程度，组合物的组份的合成及剂量如上文所列的专 利或Physicians′Desk Reference，第57版，Thompson，2003中所述， 该等参考文献以引用的方式特意并入本文。当将齐拉西酮选作活性剂 时，每日剂量理想地含有约5mg至约460mg。第一组份的每一剂量含 有约20mg至约320mg齐拉西酮更佳，且每一剂量含有约20mg至约160 mg齐拉西酮甚至更佳。小儿科剂量可较少，诸如在每日约0.5mg至约 40mg的范围内。举例而言，此剂形允许全日剂量以一或两次口服剂量 投与。

本文提供非典型性精神抑制药的剂量及一些优选剂量的概述。此 列表并非倾向于完整，但仅为本发明的任何所需组合的指导。

奥氮平：每日每次约0.25至约100mg；每日每次约1至约30mg较 佳；且每日每次约1至约25mg最佳；氯氮平：每日约12.5至约900mg； 每日约150至约450mg较佳；利培酮：每日约0.25至约16mg；每日约 2-8mg较佳；舍吲哚：每日约0.0001至约1.0mg/kg；喹硫平：每日一 次或以分开剂量给予约1.0至约40mg/kg；艾森纳平：以单次剂量或分 开剂量给予每日共约0.005至约60mg；帕利瑞酮(Paliperidone)：以 体重计约0.01mg/kg至约4mg/kg，以体重计约0.04至约2mg/kg更佳； 百服诺斯(Bifeprunox)。

根据本发明所使用的优选的非典型性精神抑制药为齐拉西酮。齐 拉西酮(5-[2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基]乙基]-6-氯吲哚 啉-2-酮)为具有活体外5-HT1A受体激动剂及血清素与去甲肾上腺素再 摄取抑制剂活性的苯并异噻唑基哌嗪非典型性精神抑制药(美国专利 第4,831,031号)。抑郁症与焦虑症中均已涉及突触后5-HT1A受体(NM Barnes，T Sharp，38 Neuropharmacology 1083-152，1999)。与食物 同服的齐拉西酮的口服生物利用度为约60％，半衰期为约6-7小时，且 蛋白质结合广泛。

齐拉西酮对治疗患有精神分裂症及分裂情绪性病症、难治型精神 分裂症、精神分裂症中的认知损伤、情感性精神分裂症相关的情感性 及焦虑症状及躁郁症的患者有效。该药物被认为是安全且有效的非典 型性精神抑制药(Charles Caley & Chandra Cooper，36 Ann. Pharmacother.，839-51；(2002))。

本发明可用于治疗精神病症及病情，投与齐拉西酮有助于该治疗。 因此，本发明具有其中指示齐拉西酮的用途的申请案，例如美国专利 第6,245,766号；第6,245,765号；第6,387,904号；第5,312,925号； 第4,831,031号及1999年3月17日公开的欧洲专利EP 0901789，所有此 等专利均以引用的方式并入本文。

其它可使用的非典型性精神抑制药包括(但不限于)：

奥氮平，2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并 [2，3-b][1，5]-苯并二氮杂。奥氮平是一种已知化合物并描述于美国 专利第5,229,382中，其可用于治疗精神分裂症、类精神分裂症、急性 躁症、轻度焦虑状态及精神病。美国专利第5,229,382号以全文引用的 方式并入本文；

氯氮平，8-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮 杂。氯氮平描述于美国专利第3,539,573号中，其以全文引用的方式 并入本文。描述治疗精神分裂症中的临床效力(Hanes，等人， Psychopharmacol.Bull.，24，62(1988))；

利培酮，3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异唑-3-基)哌啶基]乙基]-2- 甲基-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并-[1，2-a]嘧啶-4-酮。利培酮及其在治 疗精神病中的用途描述于美国专利第4,804,663号中，其以全文引用的 方式并入本文；

舍吲哚，1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-1-哌啶 基]乙基]-咪唑烷-2-酮。舍吲哚描述于美国专利第4,710,500号中。其 在治疗精神分裂症中的用途描述于美国专利第5,112,838号及第 5,238,945号中。美国专利第4,710,500号；第5,112,838号；及第 5,238,945号均以全文引用的方式并入本文；

喹硫平，5-[2-(4-二苯并[b，f][1，4]噻氮杂-11-基-1-哌嗪基) 乙氧基]乙醇。喹硫平及其在表明其对治疗精神分裂症的效用的检定中 的活性描述于美国专利第4,879,288号中，其以全文引用的方式并入本 文。喹硫平通常以其(E)-2-丁烯二酸盐(2∶1)的形式投药。

阿立哌唑，7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]-丁氧基}-3-，4- 二氢喹诺酮或7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]-丁氧基}-3，4-二 氢-2(1H)-喹诺酮。阿立哌唑为用于治疗精神分裂症的非典型性精神抑 制药并描述于美国专利第4,734,416号及美国专利第5,006,528号中， 该等专利均以全文引用的方式并入本文。

胺磺必利描述于美国专利第4,401,822号中。美国专利第 4,401,822号以全文引用的方式并入本文。

艾森纳平，反-5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氢-1H-二苯并 [2，3：6，7]-氧杂并[4，5-c]吡咯。艾森纳平的制备及用途描述于美国 专利第4,145,434号及第5,763,476号中，该等专利的完整内容以引用 的方式并入本文。

帕利瑞酮，3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异唑-3-基)-1-哌啶基]乙 基]-6，7，8，9-四氢-9-羟基-2-甲基4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮。举 例而言，帕利瑞酮的制备及用途描述于美国专利第6,320,048号；第 5,158,952号；及第5,254,556号中，该等专利的完整内容以引用的方 式并入本文。

百服诺斯，2-[4-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢-1(2H)-吡 啶基]丁基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮。百服诺斯的制备及用途描述于 美国专利第6,225,312号中，该专利以引用的方式并入本文。

较佳组合为齐拉西酮与本发明的式I化合物或其医药学可接受盐。

本发明包括下列化合物的每一者以及该等化合物的医药学可接受 盐，及该等化合物或盐的溶剂合物或水合物：

(7S)-7-[(2，5-二氟苄基)氧基]-2-哌嗪-1-基-6，7-二氢-5H-环 戊[b]吡啶；

(7S)-7-[(3-氟苄基)氧基]-2-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]-6，7-二 氢-5H-环戊[b]吡啶；

(7S)-7-[(2-氯苄基)氧基]-2-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]-6，7-二 氢-5H-环戊[b]吡啶；

3-[({(7S)-2-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]-6，7-二氢-5H-环戊[b] 吡啶-7-基}氧基)甲基]苄腈；

(7S)-7-[(2，5-二氟苄基)氧基]-2-[(2R)-2-甲基哌嗪-1- 基]-6，7-二氢-5H-环戊[b]吡啶；

(7S)-7-[(2，5-二氯苄基)氧基]-2-[(2R)-2-甲基哌嗪-1- 基]-6，7-二氢-5H-环戊[b]吡啶；

(7S)-7-[(2-氯-5-氟苄基)氧基]-2-[(2R)-2-甲基哌嗪-1- 基]-6，7-二氢-5H-环戊[b]吡啶；

(7S)-7-[(2-甲基-5-氯苄基)氧基]-2-[(2R)-2-甲基哌嗪-1- 基]-6，7-二氢-5H-环戊[b]吡啶；

(7S)-7-[(5-氟-2-甲基-苄基)氧基]-2-[(2R)-2-甲基哌嗪-1- 基]-6，7-二氢-5H-环戊[b]吡啶；

4-甲基-3-[({(7S)-2-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]-6，7-二氢-5H- 环戊[b]吡啶-7-基}氧基)甲基]苄腈；

(7S)-7-(2-氯苯氧基)-2-哌嗪-1-基-6，7-二氢-5H-环戊[b]吡 啶；

(7S)-7-(3-氯苯氧基)-2-哌嗪-1-基-6，7-二氢-5H-环戊[b]吡 啶；

3-{[(7S)-2-哌嗪-1-基-6，7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-7-基]氧基} 苄腈；

3-{[(7R)-2-哌嗪-1-基-6，7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-7-基]氧基} 苄腈；

(7R)-7-(3，5-二氟苯氧基)-2-哌嗪-1-基-6，7-二氢-5H-环戊[b] 吡啶；

(7S)-7-(2，3-二氢-1H-茚-4-基氧基)-2-哌嗪-1-基-6，7-二氢 -5H-环戊[b]吡啶；

(7S)-7-[(6-氟-2，3-二氢-1H-茚-4-基)氧基]-2-哌嗪-1-基 -6，7-二氢-5H-环戊[b]吡啶；

(7S)-7-(1-萘氧基)-2-哌嗪-1-基-6，7-二氢-5H-环戊[b]吡啶；

5-{[(7S)-2-哌嗪-1-基-6，7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-7-基]氧基} 异喹啉；

8-{[(7S)-2-哌嗪-1-基-6，7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-7-基]氧基} 喹啉；

8-{[(7S)-2-哌嗪-1-基-6，7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-7-基]氧基} 喹啉-2-腈；

4-{[(7S)-2-哌嗪-1-基-6，7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-7-基]氧 基}-1，3-苯并  唑；

7-(2-氯苯氧基)-2-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]-6，7-二氢-5H-环 戊[b]吡啶；

(7S)-7-(2，3-二氢-1H-茚-4-基氧基)-2-[(2R)-2-甲基哌嗪-1- 基]-6，7-二氢-5H-环戊[b]吡啶；

(7S)-7-(6-氟-2，3-二氢-1H-茚-4-基氧基)-2-[(2R)-2-甲基哌 嗪-1-基]-6，7-二氢-5H-环戊[b]吡啶；

4-{[(7S)-2-哌嗪-1-基-6，7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-7-基]氧基} 异喹啉；

8-(2-氟苯氧基)-2-哌嗪-1-基-5，6，7，8-四氢喹啉；

(8S)-8-(3-氟苯氧基)-2-哌嗪-1-基-5，6，7，8-四氢喹啉；

3-{[(8R)-2-哌嗪-1-基-5，6，7，8-四氢喹啉-8-基]氧基}苄腈；

3-{[(8S)-2-哌嗪-1-基-5，6，7，8-四氢喹啉-8-基]氧基}苄腈；

(8S)-8-(5-氟-2-甲基苯氧基)-2-哌嗪-1-基-5，6，7，8-四氢喹 啉；

(8S)-8-(2-氯-5-甲基苯氧基)-2-哌嗪-1-基-5，6，7，8-四氢喹 啉；

(8S)-8-(3，5-二氟苯氧基)-2-哌嗪-1-基-5，6，7，8-四氢喹啉；及

(8S)-8-(3-氯-2-氟苯氧基)-2-哌嗪-1-基-5，6，7，8-四氢喹啉；

(8S)-8-(2，3-二氢-1H-茚-4-基氧基)-2-哌嗪-1-基-5，6，7，8-四 氢喹啉；

(8S)-8-(6-氟-2，3-二氢-1H-茚-4-基氧基)-2-哌嗪-1-基 -5，6，7，8-四氢喹啉；

(8S)-8-(6-氟-2，3-二氢-1H-茚-4-基氧基)-2-[(2R)-2-甲基哌 嗪-1-基]-5，6，7，8-四氢喹啉；

3-氯-(7S)-(2，5-二氟-苄氧基)-2-(2-(R)-甲基-哌嗪-1- 基)-6，7-二氢-5H-[1]-吡啶；

3-氯-7-(5-氟-2-甲基-苄氧基)-2-(2-甲基-哌嗪-1-基)-6，7-二 氢-5H-[1]吡啶；

3-[3-氯-2-(2-甲基-哌嗪-1-基)-6，7-二氢-5H-[1]吡啶-7-基氧 基甲基]-4-甲基-苄腈；

3-氯-8-(2，3-二氯-苯氧基)-2-哌嗪-1-基-5，6，7，8-四氢-喹啉；

3-氯-8-(2-氟-苯氧基)-2-哌嗪-1-基-5，6，7，8-四氢-喹啉；

3-氯-8-(5-氟-2-甲基-苯氧基)-2-哌嗪-1-基-5，6，7，8-四氢-喹 啉；

3-氯-8-(3，5-二氟-苯氧基)-2-哌嗪-1-基-5，6，7，8-四氢-喹啉；

3-氯-8-(3-氟-苯氧基)-2-哌嗪-1-基-5，6，7，8-四氢-喹啉；

3-氯-8-(3-氯-2-氟-苯氧基)-2-哌嗪-1-基-5，6，7，8-四氢-喹 啉；

3-氯-7-(2-氯-苯氧基)-2-哌嗪-1-基-6，7-二氢-5H-[1]吡啶；及

3-氯-7-(3-氯-苯氧基)-2-哌嗪-1-基-6，7-二氢-5H-[1]吡啶。

通过下列实施例说明本发明的实施方案。然而，应了解本发明的 实施例不受此等实施例的特定细节的限制，本领域技术人员将已知或 根据本揭示案而明显地了解此等实施例的其它变更。

实施例

除非另作说明，否则起始材料通常为自诸如Aldrich Chemicals Co.(Milwaukee，WI)、Lancaster Synthesis，Inc.(Windham，NH)、 Acros Organics(Fairlawn，NJ)、Maybridge Chemical Company，Ltd. (Cornwall，England)、Tyger Scientific(Princeton，NJ)及 AstraZeneca Pharmaceuticals(London，England)的商业来源购得。

普通实验方法

室温下，在Varian UnityTM 400(购自Varian Inc.，Palo Alto， CA)上记录400MHz质子的NMR谱。化学位移是以相对于作为内标的残余 溶剂的百万分率(δ)表示。如下表示峰形：s，单峰；d，二重峰；t， 三重峰；q，四重峰；m，多重峰；brs，宽单峰；2s，两单峰。于FisonsTM Platform II分光计(载气：乙腈：购自Micromass Ltd，Manchester， UK)上获得大气压化学电离质谱(APCI)。于Hewlett-PackardTM 5989 装置(氨电离，PBMS：购自Hewlett-Packard Company，PaloAlto，CA) 上获得化学电离质谱(CI)。于WatersTM ZMD装置(载气：乙腈：购自 Waters Corp.，Milford，MA)上获得电喷雾电离质谱(ES)。当描述含 氯或含溴的离子的强度时，观察到所预计的强度比(含35Cl/37Cl的离子 大约为3∶1且含79Br/81Br的离子为1∶1)且仅给出较小质量的离子的强 度。在-些情形下，仅给出代表性1H NMR峰值。所有实施例均记录MS 峰值。于PerkinElmerTM 241旋光计(购自PerkinElmer Inc.， Wellesley，MA)上在指定温度下使用钠D线(λ＝589nm)确定旋光度， 且将其记录如下[α]D temp，浓度(c＝g/100mL)及溶剂。

在低氮压力下，用玻璃管柱或Flash 40 BiotageTM管柱(ISC， Inc.，Shelton，CT)中的BakerTM硅胶(40μm；J.T.Baker， Phillipsburg，NJ)或硅胶50(EM SciencesTM，Gibbstown，NJ)进行 管柱层析。

使用具有UV254指示剂(Analtech Inc.，Newark，DE)20cm×20cm ×1mm板的Analtech硅胶GF进行制备级薄层层析。需要时可使用多块 板。用所指示溶剂洗脱该等板的后，在UV光下标示并刮取所需谱带。 用指定溶剂自硅石提取所需产物。

于ChiralpakTM AD管柱(尺寸为4.6mm×25cm)上分离外消旋化合 物或对映异构体富集的化合物。ChiralpakTM AD管柱购自DaicelTM。

本文所用的下列缩写具有相应的含义。

TFA-三氟乙酸

THF-四氢呋喃

TLC-薄层层析

DMF-二甲基甲酰胺

BOC-叔丁氧羰基

dba-二苯并[a，h]蒽

BINAP-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘基

DEAD-偶氮二羧酸二乙酯

制备中间体

制备中间体N-氧化2-氯-6，7-二氢-5H-环戊[b]吡啶(I-1a)：

I-1a

将间氯过苯甲酸70％(520.9mg，2.113mmol)于5mL CH2Cl2中的 溶液逐滴加入至正搅拌的2-氯-6，7-二氢-5H-环戊[b]吡啶(295mg， 1.921mmol)于3mL CH2Cl2中的溶液中，并使所得的溶液在室温下搅 拌过夜。用NaHCO3饱和水溶液中止反应混合物，并分离CH2Cl2层。随后， 用CH2Cl2(3×)萃取水相，并用盐水洗涤已合并的有机萃取物且随后用 无水Na2SO4干燥。减压下移除溶剂的后，通过制备级TLC纯化残余物(用 70％EtOAc/己烷洗脱)以产生标题化合物(I-1a)。

MS计算值＝169.91，MS+1观察值＝170.0

制备中间体乙酸2-氯-6，7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-7-基酯(I-1b)：

I-1b

在装备有冷凝器的圆底烧瓶内，将中间体(I-1a：249.7mg，1.472 mmol)溶解于6mL乙酸酐中，并于110℃下加热过夜。冷却反应混合物， 并于减压下移除溶剂。将所得残余物溶解于CH2Cl2中，并依次用NaHCO3 饱和水溶液(2×)及盐水(1×)洗涤。用无水Na2SO4干燥的后，于减压下 移除溶液，并通过制备级TLC纯化残余物(用20％EtOAc/己烷洗脱)产生 标题化合物(I-1b)。

MS计算值＝211.65，MS+1观察值＝212.0

于Chiralpak AS管柱(尺寸为4.6mm×25cm)上分离外消旋乙酸 酯。流动相含有85％庚烷及15％EtOH，而无改质剂。流率设定为1毫升/ 分钟。

乙酸7(S)2-氯-6，7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-7-基酯：

MS计算值＝211.65，MS+1观察值＝212.0

乙酸7(R)2-氯-6，7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-7-基酯：

MS计算值＝211.65，MS+1观察值＝212.0

制备中间体2-氯-6，7-二氢-5H-环戊[b]吡啶-7-醇(I-1c)：

I-1c

向中间体I-1b(233.6mg，1.104mmol)于3.7mL甲醇中的溶液 中加入10％的K2CO3水溶液(366mg，2.649mmol，3.7mLH2O)，并使该 混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用CH2Cl2(5×)萃取，用盐水洗 涤并用无水MgSO4干燥。减压下移除溶剂的后，通过制备级TLC纯化残 余物(用25％EtOAc/己烷洗脱)产生标题化合物(I-1c)。

MS计算值＝169.91，MS+1观察值＝170.0

制备中间体2-[4-(2，2-二甲基丙酰基)哌嗪-1-基]-6，7-二氢-5H- 环戊[b]吡啶-7-醇(I-1d)：

I-1d

在氮气气氛下，将中间体I-1c(163.0mg，0.961mmol)、哌嗪-1- 羧酸叔丁酯(232.6mg，1.249mmol)、Pd2(dba)3(17.6mg，0.0192 mmol)、BINAP(23.9mg，0.0384mmol)及叔丁氧基钠(129.3mg，1.346 mmol)加入至经预干燥的反应瓶中。将反应混合物溶解于3mL无水甲苯 中的后，对其搅拌并于80℃下加热过夜。冷却后，使反应物经硅藻土 过滤，用EtOAc洗涤，并于真空中移除溶剂。通过制备级TLC纯化残余 物(用40％EtOAc/己烷洗脱)产生100mg(4步合成的14.8％产率)标题化 合物(I-1d)。

MS计算值＝319.41，MS+1观察值＝320.2

制备中间体(7S)-2-氯-7-[(3-氟苄基)氧基]-6，7-二氢-5H-环戊 [b]吡啶(I-2a)：

在N2气氛下，将中间体I-1c的(S)对映异构体(30.0mg，0.177 mmol)、1-溴甲基-3-氟-苯(57mg，0.301mol)、氢化钠60％(28mg， 0.707mmol)及碘化季丁基铵(0.7mg，1.77×10-3mmol)加入至经预 干燥的瓶中。随后，将该等试剂溶解于2mL无水DMF中，并在室温下搅 拌过夜。向反应混合物中加入水，且随后用EtOAc(3×)萃取。依次用 H2O(2×)及盐水(1×)洗涤已合并的有机萃取物，且随后用无水MgSO4 干燥。真空中移除溶剂，并通过制备级TLC纯化残余物(用20％EtOAc/ 己烷洗脱)得到标题化合物(I-2a)。尽管起始材料为如1-1b的制备中所 述获得的中间体I-1b的(S)对映异构体，但合成此化合物所使用的中间 体I-1c的(S)对映异构体是如1-1c的制备中所述获得。

制备中间体(7S)-2-氯-7-(2，3-二氯苯氧基)-6，7-二氢-5H-环戊 [b]吡啶(I-3a)：

在N2气氛下，在经预干燥的反应瓶中将中间体I-1c的(R)对映异构 体(30.0mg，0.177mmol)及2，3-二氯-苯酚(57.7mg，0.354mmol) 溶解于2mL无水THF中。加入经聚合物结合的三苯膦(154mg，装载2.3 mmol/g，0.34mmol)，并使混合物在室温下搅拌30分钟。随后，将反 应混合物冷却至0℃，引入DEAD(40％于甲苯中，161μL，0.354mmol)， 且随后使其达到室温隔夜。过滤去除树脂，用THF洗涤，在真空中移除 溶剂并通过制备级TLC纯化残余物(用30％EtOAc/己烷洗脱)产生标题 化合物(I-3a)。MS计算值＝314.60，MS+1观察值＝314.1

实施例1说明其中m为1，n为1且R2为氢的式(I)化合物的制备。

实施例1

制备(7S)-7-[(2-乙基苄基)氧基]-2-哌嗪-1-基-6，7-二氢-5H- 环戊[b]吡啶(1A-1)：

在N2气氛下，将中间体(S)-I-1d(25.0mg，0.0783mmol)、1- 溴甲基-2-乙基-苯(26.5mg，0.133mol)、氢化钠60％(12.5mg，0.313 mmol)及碘化四丁基铵(0.29mg，7.83×10-4mmol)加入至经预干燥的 瓶中。将该等试剂溶解于0.6mL无水DMF中，并使反应混合物在室温下 搅拌一周。向混合物中加入水，且随后用EtOAc(3×)萃取。依次用H2O(2 ×)及盐水(1×)洗涤已合并的有机萃取物。用无水MgSO4干燥的后，真 空中移除溶剂，并通过制备级TLC纯化残余物(用20％EtOAc/己烷洗脱) 产生经BOC保护的(7S)-7-[(2-乙基苄基)氧基]-2-哌嗪-1-基-6，7-二 氢-5H-环戊[b]吡啶。

将三氟乙酸(52.3μL，0.679mmol)加入至上述经BOC保护的化合 物(29.7mg，0.0679mmol)于1.5mL CH2Cl2中的溶液中，并该混合 物在室温下搅拌过夜。真空中移除溶剂，并通过制备级TLC纯化残余物 (用10％MeOH、1％NH4OH/CH2Cl2洗脱)产生19.3mg(2步合成的73.0％) 标题化合物(1A-1)。

MS计算值＝337.47，MS+1观察值＝338.2

1H NMR(400M Hz，CD3OD)：d 7.44(d，1H)，7.33(d，1H)， 7.21-7.09(m，3H)，6.70(d，1H)，4.98(d，1H)，4.77(m，1H)， 4.71(d，1H)，3.45(m，4H)，2.90(m，4H)，2.70-2.61(m，4H)， 2.38-2.29(m，1H)，2.09-2.02(m，1H)，1.14(t，3H)。

使用与上述合成化合物1A-1的程序类似的程序并使用适当起始材 料制备下表1A、1B及1C中所列的化合物，该等适当起始材料为市售， 使用本领域技术人员所熟知的制备方法制备、或以与上述其它中间体 的路线类似的方式制备。对于彼等自外消旋中间体制备的化合物而言， 外消旋化合物或对映异构体富集的化合物均于Chiralpak AD管柱(尺 寸为4.6mm×25cm)上分离。流动相含有庚烷及EtOH，并以TFA作为改 性剂。流率设定为1毫升/分钟。

表1A

实施例编 号  R0a R1 MS 计算值 MS 实验值 (M+1) 1A-1  H 2-乙基-苯基 337.47 338.2 1A-2  H 苯基 309.41 310.2 1A-3  H 萘-1-基 359.47 360.2 1A-4  H 喹啉-5-基 360.46 361.1 1A-5  H 喹啉-8-基 360.46 361.1 1A-6  H 2-氯-苯基 343.86 344.1 1A-7  H 3-氯-苯基 343.86 344.1 1A-8  H 2-氟-苯基 327.40 328.2 1A-9  H 3-氟-苯基 327.40 328.2 1A-10  H 3-溴-苯基 388.31 389.9 1A-11  H 2-甲基-苯基 323.44 324.4 1A-12  H 3-甲基-苯基 323.44 324.2 1A-13  H 2-异丙基-苯基 351.49 352.1 1A-14  H 2-三氟甲基-苯基 377.41 378.2 1A-15  H 3-三氟甲基-苯基 377.41 378.2 1A-16  H 2-氰基-苯基 334.42 335.2 1A-17  H 3-氰基-苯基 334.42 335.2 1A-18  H 2-三氟甲氧基-苯基 393.41 394.2 1A-19  H 3-三氟甲氧基-苯基 393.41 394.2 1A-20  H 2-(2-氟甲基)-苯基 375.42 376.2 1A-21  H 3-(2-氟甲基)-苯基 375.42 376.2 1A-22  H 3-苯氧基-苯基 401.51 402.3 1A-23  H 3-苄氧基-苯基 415.53 416.2 1A-24  H 3-(对氟苯氧基)-苯基 419.50 420.2 1A-25  H 3-(三氟甲基-硫基)-苯基 409.47 410.1 1A-26  H 二苯-2-基 385.51 386.2

实施例编 号  R0a  R1 MS 计算值 MS 实验值 (M+1) 1A-27  H  4′-(三氟甲基)二苯-2-基 453.51  454.2 1A-28  H  3-(6-溴-2-氯-嘧啶4-氨基)-苯基 515.84  515.1 1A-29  H  4-(N-甲基(甲磺酰氨基))-苯基 416.54  417.2 1A-30  H  2-(2，2，2-三氟乙酰氨基)-苯基 420.43  421.2 1A-31  H  吡唑-1-基-苯基 375.47  376.2 1A-32  H  [1，2，4]三唑-1-基-苯基 376.46  377.2 1A-33  H  3-苯甲酰氨基 352.44  353.2 1A-34  H  3-(N-甲基苯甲酰氨基) 366.46  367.2 1A-35  N  2，4-二氟苯基 345.39  346.2 1A-36  H  2，3-二氟苯基 345.39  346.2 1A-37  H  2，5-二氟苯基 345.39  346.0 1A-38  H  3，5-二氟苯基 345.39  346.2 1A-39  H  2，6-二氟苯基 345.39  346.2 1A-40  H  2，5-二氯苯基 378.30  378.1 1A-41  H  2，6-二氯苯基 378.30  378.1 1A-42  H  2，3-二氯苯基 378.30  378.1 1A-43  H  2-氯-6-氟苯基 361.85  362.1 1A-44  H  3-氯-2-氟苯基 361.85  362.4 1A-45  H  2，3-二甲基苯基 337.46  338.2 1A-46  H  2，6-二甲基苯基 337.46  338.2 1A-47  H  3，5-二甲基苯基 337.46  338.2 1A-48  H  3，5-双-三氟甲基苯基 445.41  446.1 1A-49  H  2，5-双-三氟甲基苯基 445.41  446.1 1A-50  H  3，5-二甲氧基苯基 369.46  370.2 1A-51  H  2，3-二甲氧基苯基 369.46  370.2 1A-52  H  3-氟-5-甲基苯基 341.43  342.2 1A-53  H  2-氟-3-甲基苯基 341.43  342.0 1A-54  H  5-氟-2-甲基苯基 341.43  342.2 1A-55  H  3-氟-2-甲基苯基 341.43  342.2 1A-56  H  5-氯-2-甲基苯基 357.88  358.2 1A-57  H  5-氟-2-三氟甲基-苯基 395.40  396.2 1A-58  H  2-氟-6-三氟甲基-苯基 395.40  396.2 1A-59  H  2-氟-3-三氟甲基-苯基 395.40  396.2 1A-60  H  3-氟-2-三氟甲基-苯基 395.40  396.2 1A-61  H  2-氯-5-三氟甲基-苯基 411.85  412.1

实施例编 号  R0a  R1 MS 计算值  MS  实验值  (M+1) 1A-62  H  2-氯-5-甲氧基-苯基 373.88  374.1 1A-63  H  2-甲氧基-5-乙酰基-苯基 381.47  382.2 1A-64  H  4′-氯-4-甲氧基-二苯基 449.98  450.2 1A-65  H  2，3，5-三氟苯基 363.38  364.1 1A-66  H  2-氯-3，6-二氟苯基 379.84  380.1 1A-67  H  2-乙基-3，5-二氟苯基 373.44  374.1 1A-68  H  2-甲基-3，5-二氟苯基 359.42  360.2 1A-69  H  6-氟-4H-苯并[1，3]二氧嗪-8-基 385.44  386.2 1A-70  H  6，7-二氯-4H-苯并[1，3]二氧嗪  -8-基 436.34  436.1 1A-71  CH3  2-氯苯基 357.88  358.0 1A-72  (S)CH3  2-氯苯基 357.88  358.0 1A-73  (R)CH3  2-氯苯基 357.88  358.0 1A-74  CH3  3-氯苯基 357.88  358.0 1A-75  CH3  2-氟苯基 341.43  342.1 1A-76  CH3  3-氟苯基 341.43  342.1 1A-77  CH3  2-甲基苯基 337.46  338.1 1A-78  CH3  3-甲基苯基 337.46  338.1 1A-79  H  吡啶-3-基 310.40  311.2 1A-80  H  吡啶-6-基 310.40  311.2 1A-81  H  3，5-二甲基-异唑-4-基 328.41  329.2 1A-82  H  6-氯-吡啶-3-基 344.84  345.1 1A-83  H  3-甲基-吡啶-2-基 324.43  325.2 1A-84  H  3-(N-吗啉-4-基-苯甲酰氨基) 437.54  438.2

表1B

实施例编号  R0a R1 MS 计算值 MS 实验值(M+1) 1B-1  CH3 3-氯苯基 357.88  358.4 1B-2  CH3 2-氯苯基 357.88  358.4

表1C

实施例编 号  R0a  R1 MS 计算值  MS  实验值  (M+1) 1C-1  H  2-氯-苯基 343.86  344.1 1C-2  H  3-氯-苯基 343.86  344.1 1C-3  H  4-氯-苯基 343.86  344.1 1C-4  H  2-氟-苯基 419.50  420.2 1C-5  H  2-溴-苯基 388.31  389.9 1C-6  H  2-氰基-苯基 334.42  335.2 1C-7  H  3-氰基-苯基 334.42  335.1 1C-8  H  4-氰基-苯基 334.42  335.1 1C-9  H  2-甲氧基-苯基 339.44  340.4

实施例2说明其中m为1，n为1且R2为甲基的式(I)化合物的制备。

实施例2

制备(7S)-7-[(3-氟苄基)氧基]-2-[(2R)-2-甲基哌嗪-1- 基]-6，7-二氢-5H-环戊[b]吡啶(2A-1)：

2A-1

在N2气氛下，将中间体I-2a(47.1mg，0.169mmol)、(R)-3-甲 基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(43.9mg，0.220mmol)、Pd2(dba)3(3.1mg， 3.38×10-3mmol)、BINAP(4.2mg，6.76×10-3mmol)及叔丁氧基钠 (21.1mg，0.220mmol)加入至预干燥的反应瓶中。随后，将该等试剂 溶解于2mL无水甲苯中，并使其在回流下搅拌过夜。使反应混合物冷 却，且随后使其经硅藻土过滤，用EtOAc洗涤。随后真空中移除溶剂， 并通过制备级TLC纯化残余物(用33％EtOAc/己烷洗脱)产生经BOC保护 的(7S)-7-[(3-氟苄基)氧基]-2-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]-6，7-二氢 -5H-环戊[b]吡啶。

将三氟乙酸(150μL)加入至上述经BOC保护的化合物(36.8mg， 0.0833mmol)于2mL CH2Cl2中的溶液中，并使该反应混合物在室温下 搅拌隔夜。在真空中移除溶剂，并通过制备级TLC纯化残余物(用10％ MeOH/CH2Cl2洗脱)。自板移除所需谱带的后，使其在10％MeOH、1％ NH4OH/CH2Cl2溶液中搅拌以中和TFA盐状态的任何产物。分离标题化合 物(2A-1)产生22.8mg(3步合成的37.7％)。

MS计算值＝341.43，MS+1观察值＝342.0

1H NMR(400M Hz，CD3OD)：d7.47(d，1H)，7.32(m，1H)，7.16 (m，2H)，6.95(dt，1H)，6.69(d，1H)，4.78(m，2H)，3.96(M， 1H)，3.20-3.04(m，5H)，2.94-2.88(M，3H)，2.70-2.72(m，1H)， 2.34-2.38(m，1H)，2.12-2.07(m，1H)，1.17(d，3H)。

使用与上述合成化合物2A-1的程序类似的程序并使用适当起始材 料制备下表2A及2B中所列的化合物，该等适当起始材料为市售，使用 本领域技术人员所熟知的制备方法制备，或以与上述其它中间体的路 线类似的方式制备。对于彼等自外消旋中间体制备的化合物而言，外 消旋化合物或对映异构体富集的化合物均于Chiralpak AD管柱(尺寸 为4.6mm×25cm)上分离。流动相含有庚烷及EtOH，并以TFA作为改性 剂。流率设定为1毫升/分钟。

表2A

实施例编号  R0a  R1 MS 计算值  MS  实验值  (M+1) 2A-1  H  3-氟苯基 341.43  342.0 2A-2  H  2-氯苯基 357.88  358.0 2A-3  H  2-氰基苯基 348.45  349.0 2A-4  H  3-氰基苯基 348.45  349.0 2A-5  H  2-三氟甲基-苯基 391.43  392.0 2A-6  H  2，5-二氟苯基 359.42  360.1 2A-7  H  2，5-二氯苯基 392.33  391.9 2A-8  H  2-氯-5-氟苯基 375.87  376.2 2A-9  H  5-氟-2-甲基苯基 355.45  356.3 2A-10  H  5-氯-2-甲基苯基 371.91  372.0 2A-11  H  2-氟-5-三氟甲基-苯基 409.42  410.0 2A-12  H  5-氟-2-三氟甲基-苯基 409.42  410.0 2A-13  H  2-氯-5-三氟甲基-苯基 425.88  426.0 2A-14  H  2-氟苯基 341.43  342 2A-15  H  3-氯苯基 357.88  358 2A-16  H  2-氟-5-氯苯基 375.87  376.2 2A-17  H  2-氟-5-氰基苯基 366.43  367 2A-18  H  2-甲基-5-氰基苯基 362.47  363

实施例3说明其中m为1，n为0且R2为氢的式(I)化合物的制备。

实施例3

制备3-氟-5-{[(7S)-2-哌嗪-1-基-6，7-二氢-5H-环戊[b]吡啶 -7-基]氧基}苄腈(3A-1)：

N2气氛下，在经预干燥的反应瓶中将中间体(R)-I-1d(20.0mg， 0.0626mmol)及3-氟-5-羟基-苄腈(17.1mg，0.125mmol)溶解于1mL 无水THF中。随后加入经聚合物结合的三苯膦(57.1mg，装载2.19 mmol/g，0.125mmol)，并使混合物在室温下搅拌30分钟。将反应物冷 却至0℃，加入DEAD(40％于甲苯中，56.8μL，0.125mmol)，并使反 应混合物达到室温过夜。过滤去除树脂，用THF洗涤，在真空中移除溶 剂，且随后通过制备级TLC纯化残余物(用20％EtOAc/己烷洗脱)产生经 BOC保护的3-氟-5-{[(7S)-2-哌嗪-1-基-6，7-二氢-5H-环戊[b]吡啶 7-基]氧基}苄腈。

将三氟乙酸(24.6μL，0.319mmol)加入上述经BOC保护的化合物 (14.0mg，0.0319mmol)于0.5mL CH2Cl2中的溶液中，并使该混合物 在室温下搅拌隔夜。在真空中移除反应溶剂，并通过制备级TLC纯化所 得残余物(用10％MeOH、1％NH4OH/CH2Cl2洗脱)产生11.4 mg标题化合物 3A-1(2步合成的53.8％)。

MS计算值＝338.39，MS+1观察值＝339.2

1H NMR(400M Hz，CD3OD)：d7.59(s，1H)，7.51(d，1H)，7.31 (d，1H)，7.28(d，1H)，6.87(m，1H)，6.77(d，1H)，5.65(m，1H)， 3.48(m，4H)，2.99(m，1H)，2.93(m，4H)，2.80(m，1H)，2.56 (m，1H)，2.22(m，1H)。

使用与上述合成化合物3A-1的程序类似的程序并使用适当起始材 料制备下表3A、3B及3C中所列的化合物，该等适当起始材料为市售， 使用本领域技术人员所熟知的制备方法制备，或以与上述其它中间体 的路线类似的方式制备。对于彼等自外消旋中间体制备的化合物而言， 外消旋化合物或对映异构体富集的化合物均于Chiralpak AD管柱(尺 寸为4.6mm×25cm)上分离。流动相含有庚烷及EtOH，并以TFA作为改 质剂。流率设定为1毫升/分钟。

表3A

实施例编 号  m  R1 MS 计算值  MS  实验值  (M+1) 3A-1  1  3-氟-5-苄腈 338.39  339.2 3A-2  1  2-氯苯基 329.83  330.1 3A-3  1  3-氯苯基 329.83  330.1 3A-4  1  4-氯苯基 329.83  330.1 3A-5  1  2-氟苯基 313.37  314.1 3A-6  1  3-氟苯基 313.37  314.1 3A-7  1  4-氟苯基 313.37  314.1 3A-8  1  2-甲基苯基 309.41  310.1 3A-9  1  2-乙基苯基 323.44  324.2 3A-10  1  2-(正丙基)苯基 337.46  338.2 3A-11  1  3-甲基苯基 309.41  310.1 3A-12  1  3-(异-丙基)苯基 337.46  338.2 3A-13  1  4-甲基苯基 309.41  310.1 3A-14  1  2-三氟甲基-苯基 363.38  364.1 3A-15  1  3-三氟甲基-苯基 363.38  364.1 3A-16  1  2-氰基苯基 320.39  321.1 3A-17  1  3-氰基苯基 320.39  321.1 3A-18  1  4-苯氧基苯基 387.48  388.2 3A-19  1  3-苯氧基苯基 387.48  388.2

实施例编 号  m  R1 MS 计算值  MS  实验值  (M+1) 3A-20  1  2-甲氧基苯基 325.41  326.2 3A-21  1  3-甲氧基苯基 325.41  326.2 3A-22  1  4-(正丙氧基)苯基 353.46  354.2 3A-23  1  2-(三氟甲氧基)苯基 379.38  380.2 3A-24  1  3-(三氟甲氧基)苯基 379.38  380.2 3A-25  1  2-苯甲酰氨基 338.41  339.2 3A-26  1  3-苯甲酰氨基 338.41  339.2 3A-27  1  4-苯甲酰氨基 338.41  339.2 3A-28  1  [1，3，4]二唑-2-基 363.42  364.1 3A-29  1  萘-1-基 345.44  346.1 3A-30  1  7-甲基-萘-1-基 359.47  360.2 3A-31  1  2，6-二氟苯基 331.36  332.1 3A-32  1  2，3-二氟苯基 331.36  332.1 3A-33  1  2，5-二氟苯基 331.36  332.1 3A-34  1  3，5-二氟苯基 331.36  332.1 3A-35  1  2，6-二氯苯基 364.27  364.1 3A-36  1  2，3-二氯苯基 364.27  364.1 3A-37  1  2，4-二氯苯基 364.27  364.1 3A-38  1  2，5-二氯苯基 364.27  364.1 3A-39  1  3，4-二氯苯基 364.27  364.1 3A-40  1  3，5-二氯苯基 364.27  364.1 3A-41  1  4-溴-2-氟苯基 392.27  394.1 3A-42  1  4-氯-2-氟苯基 347.82  348.0 3A-43  1  2-氯-5-氟苯基 34 7.82  348.0 3A-44  1  2，6-二甲基苯基 323.44  324.1 3A-45  1  2，3-二甲基苯基 323.44  324.1 3A-46  1  3，4-二甲基苯基 323.44  324.1 3A-47  1  3，5-二甲基苯基 323.44  324.1 3A-48  1  2，5-二甲基苯基 323.44  324.1 3A-49  1  5-氯-2-甲基苯基 343.86  344.1 3A-50  1  2-氯-5-甲基苯基 343.86  344.1 3A-51  1  2-氟-5-甲基苯基 327.40  328.1 3A-52  1  5-氟-2-甲基苯基 327.40  328.1 3A-53  1  2-氟-3-(三氟甲基)-苯基 381.37  382.1 3A-54  1  3-氯-2-氰基苯基 354.84  355.0

实施例编 号  m  R1 MS 计算值  MS  实验值  (M+1) 3A-55  1  2-氯-3-氰基苯基 354.84  355.0 3A-56  1  4-氯-2-氰基苯基 354.84  355.0 3A-57  1  4-溴-2-氰基苯基 399.29  399.3 3A-58  1  4-氟-3-氰基苯基 338.38  339.3 3A-59  1  3-氯-5-氰基苯基 354.84  355.0 3A-60  1  3-氰基-5-甲基苯基 334.42  335.3 3A-61  1  2-氟-6-甲基苯基 343.40  344.1 3A-62  1  2-(4-氯苯甲酰氨基) 372.85  373.1 3A-63  1  2，3，6-三氟苯基 349.35  350.1 3A-64  1  2，3，6-三甲基苯基 337.46  338.2 3A-65  1  吡啶-2-基 296.37  297.1 3A-66  1  吡啶-3-基 296.37  297.1 3A-67  1  6-甲基吡啶-2-基 310.40  311.2 3A-68  1  6-氰基吡啶-2-基 321.38  322.0 3A-69  1  5-氯吡啶-2-基 330.82  331.1 3A-70  1  5-氯吡啶-3-基 330.82  331.1 3A-71  1  3-氯-5，6，7，8-四氢-异喹啉-1-  基 384.91  385.0 3A-72  1  5，6，7，8-四氢-萘-1-基 349.47  350.2 3A-73  1  茚满-4-基 335.45  336.2 3A-74  1  茚满-5-基 335.45  336.2 3A-75  1  5-甲氧基-茚满-4-基 365.47  365.9 3A-76  1  6-氟-茚满-4-基 353.44  354.2 3A-77  1  2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃  -7-基 365.47  366.1 3A-78  1  1，3-二氢-吲哚-2-酮-7-基 350.42  351.1 3A-79  1  N-乙基-(1，3-二氢-引哚-2-酮  -4-基) 378.47  380.2 3A-80  1  1，2-苯并异唑-3(2H)-酮-7-  基 352.39  353.1 3A-81  1  1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮  -4-基 351.41  352.1 3A-82  1  1，3-苯并氧硫唑-2-酮-4-基 369.44  369.9 3A-83  1  异喹啉-4-基 346.43  347.0 3A-84  1  喹啉-8-基 346.43  347.2

实施例编 号  m R1 MS 计算值  MS  实验值  (M+1) 3A-85  1 异喹啉-5-基 346.43  347.0 3A-86  1 喹啉-5-基 346.43  347.0 3A-87  1 2-溴-喹啉-8-基 425.33  424.9 3A-88  1 2-甲基-喹啉-8-基 360.46  361.0 3A-89  1 5，7-二氯-2-甲基-喹啉-8-基 429.35  429.1 3A-90  1 7-(正丙基)-喹啉-8-基 388.51  389.2 3A-91  1 2-氰基-喹啉-8-基 371.44  372.2 3A-92  1 2-甲氧基-喹啉-8-基 376.46  377.0 3A-93  1 2-(正丁氨基)-喹啉-8-基 417.55  418.2 3A-94  1 2-(苯氨基)-喹啉-8-基 437.54  437.8 3A-95  1 2-哌啶-1-基喹啉-8-基 429.57  430.2 3A-96  1 2-吗啉-4-基喹啉-8-基 431.54  432.2 3A-97  1 2-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)喹 啉-8-基 440.55  441.2 3A-98  1 4-氯-喹啉-8-基 380.88  381.1 3A-99  1 1，3-苯并唑-4-基 336.39  337.0 3A-100  1 2-甲基-1，3-苯并唑-4-基 350.42  351.1 3A-101  1 2-甲基-1，3-苯并噻唑-7-基 366.49  367.3 3A-102  2 苯基 309.41  310.2 3A-103  2 3-氯苯基 343.86  344.1 3A-104  2 3-氟苯基 327.40  328.0 3A-105  2 2-溴苯基 388.31  388.1 3A-106  2 3-溴苯基 388.31  388.1 3A-107  2 4-甲基苯基 323.44  324.2 3A-108  2 2-(正丙基)苯基 351.49  352.2 3A-109  2 3-(正丙基)苯基 351.49  352.2 3A-110  2 2-(异丙基)苯基 351.49  352.2 3A-111  2 2-(叔丁基)苯基 365.52  366.2 3A-112  2 3-(叔丁基)苯基 365.52  366.2 3A-113  2 2-(仲丁基)苯基 365.52  366.2 3A-114  2 2-(1-甲基丁基)苯基 379.54  380.3 3A-115  2 2-环戊基苯基 377.53  378.2 3A-116  2 2-环己基苯基 391.56  392.3 3A-117  2 3-乙基苯基 337.46  338.2 3A-118  2 2-[(N，N-二甲氨基)-甲基]苯基 366.51  367.2

表3B

实施例编 号  m  R1 MS 计算值 MS 实验值 (M+1) 3B-1  1  2-氯苯基 329.83 330.1

实施例编 号  m  R1 MS 计算值  MS  实验值  (M+1) 3B-2  1  3-氯苯基 329.83  330.1 3B-3  1  4-氯苯基 329.83  330.1 3B-4  1  2-氟苯基 313.37  314.1 3B-5  1  3-氟苯基 313.37  314.1 3B-6  1  4-氟苯基 313.37  314.1 3B-7  1  2-甲基苯基 309.41  310.1 3B-8  1  2-乙基苯基 323.44  324.1 3B-9  1  3-甲基苯基 309.41  310.1 3B-10  1  4-甲基苯基 309.41  310.1 3B-11  1  2-三氟甲基-苯基 363.38  364.1 3B-12  1  3-三氟甲基-苯基 363.38  364.1 3B-13  1  2-氰基苯基 320.39  321.1 3B-14  1  3-氰基苯基 320.39  321.1 3B-15  1  萘-1-基 345.44  346.1 3B-16  1  2，6-二氟苯基 331.36  332.1 3B-17  1  2，3-二氟苯基 331.36  332.1 3B-18  1  2，5-二氟苯基 331.36  332.1 3B-19  1  3，5-二氟苯基 331.36  332.1 3B-20  1  2，6-二氯苯基 364.27  364.1 3B-21  1  2，3-二氯苯基 364.27  364.1 3B-22  1  2，4-二氯苯基 364.27  364.1 3B-23  1  2，5-二氯苯基 364.27  364.1 3B-24  1  3，4-二氯苯基 364.27  364.1 3B-25  1  3，5-二氯苯基 364.27  364.1 3B-26  1  2，6-二甲基苯基 323.44  324.1 3B-27  1  2，3-二甲基苯基 323.44  324.1 3B-28  1  2，5-二甲基苯基 323.44  324.1 3B-29  1  3，4-二氰基苯基 345.40  346.2 3B-30  1  2-氯-5-甲基苯基 343.86  344.0 3B-31  1  2-氟-5-甲基苯基 327.40  328.1 3B-32  1  2-氟-3-三氟甲基-苯基 381.37  382.1 3B-33  1  4-氯-2-氰基苯基 354.84  355.1 3B-34  1  4-溴-2-氰基苯基 399.29  401.1 3B-35  1  2-氰基-4-甲氧基苯基 350.42  351.2 3B-36  1  3-氰基-4-氟苯基 338.38  339.2

实施例编 号  m  R1 MS 计算值  MS  实验值  (M+1) 3B-90  2  2，5-二氟苯基 345.39  346.2 3B-91  2  3，5-二氟苯基 345.39  346.2 3B-92  2  2-氯-6-氟苯基 361.85  362.1 3B-93  2  3-氯-2-氟苯基 361.85  362.1 3B-94  2  4-氯-2-氟苯基 361.85  362.1 3B-95  2  4-溴-2-氟苯基 406.30  408.0 3B-96  2  2-溴-5-氟苯基 406.30  408.0 3B-97  2  2，6-二甲基苯基 337.40  338.2 3B-98  2  2-(正丙基)-6-甲基苯基 365.52  366.2 3B-99  2  2，3-二甲基苯基 337.46  338.2 3B-100  2  3，4-二甲基苯基 337.46  338.2 3B-101  2  2，5-二甲基苯基 337.46  338.2 3B-102  2  5-(异丙基)-2-甲基苯基 365.52  366.2 3B-103  2  2-(异丙基)-5-甲基苯基 365.52  366.2 3B-104  2  2-(第三丁基)-5-甲基苯基 379.54  380.3 3B-105  2  2-环己基-5-甲基苯基 405.58  406.3 3B-106  2  2，5-二-异丙基苯基 393.57  394.3 3B-107  2  3，5-二甲基苯基 337.46  338.2 3B-108  2  3-乙基-5-甲基苯基 351.49  352.2 3B-109  2  2，6-二甲氧基苯基 369.46  370.2 3B-110  2  2，3-二甲氧基苯基 369.46  370.2 3B-111  2  3，5-二甲氧基苯基 369.46  370.2 3B-112  2  2-氯-6-甲基苯基 357.88  358.2 3B-113  2  2-氯-5-甲基苯基 357.88  358.2 3B-114  2  2-氟-5-甲基苯基 341.43  342.1 3B-115  2  5-氯-2-甲基苯基 357.88  358.1 3B-116  2  2-氟-3-三氟甲基苯基 395.40  396.1 3B-117  2  2-氯-3-三氟甲基苯基 411.85  412.1 3B-118  2  2-氟-5-三氟甲基苯基 395.40  396.2 3B-119  2  2-氯-5-三氟甲基苯基 411.85  412.1 3B-120  2  2-氯-5-甲氧基苯基 373.88  374.1 3B-121  2  2-氟-6-甲氧基苯基 357.43  358.2 3B-122  2  2-甲氧基-5-甲基苯基 353.46  354.2 3B-123  2  3-甲氧基-5-甲基苯基 357.88  358.2

表3C

实施例编号  m  R1 MS 计算值  MS  实验  (M+1) 3C-1  1  2-氯苯基 329.83  330.1 3C-2  1  3-氯苯基 329.83  330.1 3C-3  1  2-甲基苯基 309.41  310.2 3C-4  1  3-甲基苯基 309.41  310.2 3C-5  1  6-氯-吡嗪-2-基 331.81  332.3 3C-6  2  2-氯苯基 343.86  344.1 3C-7  2  3-氯苯基 343.86  344.1 3C-8  2  4-氯苯基 343.86  344.1 3C-9  2  2-氟苯基 327.40  328.2 3C-10  2  3-氟苯基 327.40  328.2 3C-11  2  4-氟苯基 327.40  328.2 3C-12  2  2-甲基苯基 323.44  324.2 3C-13  2  2-乙基苯基 337.46  338.2 3C-14  2  3-甲基苯基 323.44  324.2 3C-15  2  3-(异丙基)苯基 351.49  352.2 3C-16  2  2-三氟甲基-苯基 377.41  378.2 3C-17  2  3-三氟甲基-苯基 377.41  378.2 3C-18  2  2-氰基苯基 334.42  335.2 3C-19  2  3-氰基苯基 334.42  335.2 3C-20  2  2-甲氧基苯基 339.44  340.2 3C-21  2  3-苯甲酰氨基 352.44  353.2 3C-22  2  2，6-二氯苯基 378.30  378.2 3C-23  2  2，4-二氯苯基 378.30  378.2 3C-24  2  2，3-二氯苯基 378.30  378.2 3C-25  2  3，4-二氯苯基 378.30  378.2 3C-26  2  2，5-二氯苯基 378.30  378.2 3C-27  2  3，5-二氯苯基 378.30  378.2 3C-28  2  2，3-二氟苯基 345.39  346.2 3C-29  2  3-乙基-5-甲基苯基 351.49  352.2 3C-30  2  2-氯-6-甲基苯基 357.88  358.2 3C-31  2  2-氯-5-甲基苯基 357.88  358.2 3C-32  2  2-氟-6-甲氧基苯基 357.43  358.2 3C-33  2  茚满-4-基 349.47  350.2 3C-34  2  5，6，7，8-四氢-萘-1-基 363.50  364.2

实施例编号  m  R1 MS 计算值  MS  实验值  (M+1) 3C-35  2  吡啶-3-基 310.40  311.3 3C-36  2  吡啶-2-基 310.40  311.3 3C-37  2  6-甲氧基-吡啶-2-基 340.43  341.4 3C-38  2  3-氯-吡嗪-2-基 345.83  346.3 3C-39  2  6-氯-吡嗪-2-基 345.83  346.3 3C-40         2  喹啉-8-基 360.46  361.2 3C-41       2  2-氟苯基 327.40  328.0

实施例4

制备(7S)-7-(2，3-二氯苯氧基)-2-[(2R)-2-甲基哌嗪-1- 基]-6，7-二氢-5H-环戊[b]吡啶(4A-1)：

在N2气氛下，将中间体I-3a(30.0mg，0.0954mmol)、(R)-3- 甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(24.8mg，0.124mmol)、Pd2(dba)3(1.7mg， 1.907×10-3mmol)、苯丙胺(Amphos)(1.5mg，3.814×10-3mmol)及 叔丁氧基钠(12.8mg，0.134mmol)加入至预干燥的反应瓶中。将该等 试剂溶解于1mL无水甲苯中，并使其在90℃下加热搅拌过夜。使反应 混合物经硅藻土过滤，用EtOAc洗涤，在真空中移除溶剂，且随后通过 制备级TLC纯化残余物(用25％EtOAc/己烷洗脱)以提供BOC保护。

将三氟乙酸(59.3μL，0.520mmol)加入至上述经BOC保护的化合 物(24.9mg，0.0520mmol)于1.0mL CH2Cl2中的溶液中，并使该反应 混合物在室温下搅拌隔夜。在真空中移除溶剂，并通过制备级TLC纯化 残余物(用10％MeOH、1％NH4OH/CH2Cl2洗脱)产生10.4mg(3步合成的 31.1％)标题化合物(4A-1)。

MS计算值＝378.30，MS+1观察值＝378.2

1H NMR(400M Hz，CDCl3)：d7.79(d，1H)，7.20-7.08(m，3H)， 6.88(d，1H)，5.78(m，1H)，4.64(bs，1H)，4.04(d，1H)，3.62 (t，1H)， 3.53(d，1H)，3.38(m，2H)，3.17(m，2H)，2.90(m，1H)， 2.56(m，1H)，2.36(m，1H)，1.32(d，3H)。

使用与上述合成化合物4A-1的程序类似的程序并使用适当起始材 料制备下表4A、4B及4C中所列的化合物，该等适当起始材料为市售， 使用本领域技术人员所熟知的制备方法制备，或以与上述其它中间体 的路线类似的方式制备。对于彼等自外消旋中间体制备的化合物而言， 外消旋化合物或对映异构体富集的化合物均于Chiralpak AD管柱(尺 寸为4.6mm×25cm)上分离。流动相含有庚烷及EtOH，并以TFA作为改 性剂。流率设定为1毫升/分钟。

表4A

实施例编号  R1 MS 计算值  MS  实验值  (M+1) 4A-1  2，3-二氯苯基 378.30  378.2 4A-2  2-氯苯基 343.86  344.1 4A-3  3-氯苯基 343.86  344.1 4A-4  2-氟苯基 327.40  328.2 4A-5  3-氟苯基 327.40  328.2 4A-6  2-甲基苯基 323.44  324.2 4A-7  3-甲基苯基 323.44  324.2 4A-8  2-三氟甲基苯基 377.41  378.2 4A-9  2-氰基苯基 334.42  335.2 4A-10  3-氰基苯基 334.42  335.2 4A-11  3，5-二氟苯基 345.39  346.2

实施例编号  R1 MS 计算值  MS  实验值  (M+1) 4A-12  2，5-二氟苯基 345.39  346.2 4A-13  2，3-二氟苯基 345.39  346.2 4A-14  2，5-二甲基苯基 357.88  358.2 4A-15  2-氟-5-甲基苯基 341.43  342.2 4A-16  5-氟-2-甲基苯基 341.43  342.2 4A-17  异喹啉-8-基 360.46  361.1 4A-18  2-甲基-喹啉-8-基 374.48  374.8 4A-19  茚满-4-基 349.47  350.0 4A-20  6-氟-茚满-4-基 367.46  368.1 4A-21  6-甲基-吡啶-2-基 324.43  325.2

表4B

实施例编 号  R1 MS 计算值  MS  实验值  (M+1) 4B-1  2-氯苯基 343.86  344.1 4B-2  3-氯苯基 343.86  344.1 4B-3  2-氟苯基 327.40  328.1 4B-4  3-氟苯基 327.40  328.1 4B-5  2-甲基苯基 323.44  324.1 4B-6  3-甲基苯基 323.44  324.1 4B-7  2-三氟甲基苯基 377.41  378.2 4B-8  2-氰基苯基 334.42  335.1 4B-9  3-氰基苯基 334.42  335.1 4B-10  2，5-二氟苯基 345.39  346.1 4B-11  3，5-二氟苯基 345.39  346.1 4B-12  2，3-二氟苯基 345.39  346.1 4B-13  5-氟-2-甲基苯基 341.43  342.2 4B-14  2-氟-5-甲基苯基 341.43  342.2 4B-15  2-氯-5-甲基-苯基 357.88  358.1 4B-16  6-甲基-吡啶-2-基 324.43  325.2

表4C

实施例编号  R1 MS 计算值  MS  实验值  (M+1) 4C-1 (S)2-氯苯基 343.86  344.1 4C-2 (R)2-氯苯基 343.86  344.1

除在合成中N-Boc去保护的前添加一氯化步骤的外，下列化合物以 与实施例2及3类似的方法制得。氯化可使用NCS或其它此项技术中已知 的试剂实现。

实施例5

制备3-氯-7(S)-(2，5-二氟-苄氧基)-2-(2-(R)-甲基-哌嗪-1- 基)-6，7-二氢-5H-[1]-吡啶(5A-1)：

5A-1

用1mL乙腈中的NCS(6.1mg，0.046mmol)处理相应的 4-[7-(S)-(2，5-二氟-苄氧基-6，7-二氢-5H-[1]吡啶-2-基)-3-(R)- 甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(根据实施例2中的程序制备，20mg，0.044 mmol)。使混合物回流2小时，且随后将其冷却至室温。使反应混合物 经硅藻土过滤，用EtOAc洗涤，在真空中移除溶剂，且随后通过制备级 TLC纯化残余物(用20％EtOAc/己烷洗脱)产生3-氯-吡啶中间体。随后 将三氟乙酸(10.7μL，0.14mmol)加入至上述3-氯-吡啶化合物(7mg， 0.014mmol)于0.5mL CH2Cl2中的溶液中，并使该反应混合物在室温 下搅拌过夜。在真空中移除溶剂，并通过制备级TLC纯化残余物(用10％ MeOH、1％NH4OH/CH2Cl2洗脱)产生4.3mg(25％的2步产率)标题化合物 (5A-1)。

MS计算值＝393.9，MS+1观察值＝394.2

1H NMR(400M Hz，CDCl3)：d7.67(s，1H)，7.20-7.28(m，1H)， 6.88-7.15(m，2H)，4.88(m，2H)，3.71(m，1H)，3.1-2.65(m，9H)， 2.42(m，1H)，2.18(m，1H)1.02(d，3H)。

使用与上述合成化合物5A-1的程序类似的程序并使用适当起始 材料制备下表5A及5B中所列的化合物，该等适当起始材料为市售，使 用本领域技术人员所熟知的制备方法制备，或以与上述其它中间体的 路线类似的方式制备。对于彼等自外消旋中间体制备的化合物而言， 外消旋化合物或对映异构体富集的化合物均于Chiralpak AD管柱(尺 寸为4.6mm×25cm)上分离。流动相含有庚烷及EtOH，并以TFA作为改 性剂。流率设定为1毫升/分钟。

表5A

实施例编 号  R0a  R1 MS 计算值  MS  实验值  (M+1) 5A-1  H  2，5-二氟-苯基 393.9  394.2 5A-2  H  2-甲基-5-氟苯基 389.9  390.2 5A-3  H  2-甲基-5-氰基苯基 396.9  397.2

表5B

实施例编号  m  R1 MS 计算值  MS  实验值  (M+1) 5B-1  2  2，3-氯-苯基 412.7  413.2 5B-2  2  2-氟-苯基 361.8  362.4 5B-3  2  2-甲基-5-氟苯基 375.9  376.2 5B-4  2  3，5-二氟-苯基 379.8  380.2 5B-5  2  3-氟-苯基 361.8  362.4 5B-6  2  2-氟-3-氯苯基 396.3  397.2 5B-7  1  2-氯-苯基 364.3  365.2 5B-8  1  3-氯-苯基 364.3  365.2

检定

本发明的化合物在本发明实施方式中的效用是通过下文所述的一 或多种方案证实。

下文使用下列缩写。

DMEM-Dulbecco改良依格培养基(Dulbecco′s Modified Eagle Medium)

HEPES-N-2-羟基乙基-哌嗪-N′-2-乙磺酸酯

EDTA-乙二胺四乙酸

EGTA-乙二醇-双(β-氨基乙基醚)-N，N，N′，N′-四乙酸

PEI-聚乙二亚胺

DMSO-二甲亚砜

NCS-N-氯代丁二酰亚胺

Fluo 4-AMTM-购自Molecular Probes，Inc.，Eugene，OR的荧光 探针

PerkinElmerTM指PerkinElmer Life and Analytical Sciences， Inc.，Boston，MA

SigmaTM指Sigma-Aldrich Corp.，St.Louis，MO

5HT2c结合程序

通过经人类5HT2c受体转染的Swiss 3T3小鼠细胞中化合物与 3H-5HT的竞争性结合(购自American Type Culture Collection (ATCC)，Manassas，VA)来确定其在血清素5HT2c结合位点处的亲和性。 使细胞在DMEM高葡萄糖培养基中生长，(在收集前18小时转至含有10％ 透析型胎牛血清的培养基)，收集，离心并使其重悬于匀质化缓冲液中 (10mM HEPES，pH7.5、1mM EDTA、1mM EGTA，其含有下列蛋白酶 抑制剂：0.1mg/ml苄脒(SigmaTM B 6506)、0.1mg/ml枯草菌素 (SigmaTM B 0125)、0.005mg/ml亮肽素(SigmaTM L 8511)、0.5mg/ml 抑肽酶(SigmaTM A1153))。细胞在离心管中于冰上培养10分钟，随后 用PolytronTM匀质机(BrinkmanTM，Westbury，NY)的四个10秒脉冲使 其均匀化，且随后在4℃下以1000×g离心10分钟。小心移除上澄液， 并将其转移至新的离心管中，随后在4℃下以25,000×g离心20分钟。 移除并弃去上澄液，同时将离心块重悬于匀质化缓冲液中，随后在4 ℃下以25,000×g离心20分钟。弃去上澄液，同时将离心块(含有膜) 重悬于匀质化缓冲液中，且将该等膜等分并于-80℃下冷冻。测试化合 物与5HT2c受体的结合活性是于含有下列物质的96孔板中确定：2μl测 试化合物(于100％DMSO中)，随后为已用检定缓冲液(50mM Tris pH 7.7、10mM MgCl2、3mM CaCl2、1mM EDTA、10μM帕吉林(pargyline)、 0.1％抗坏血酸)稀释的100μl 3H-5HT(Amersham Biosciences， Piscataway，NJ；2nM终浓度)，接着为已用检定缓冲液稀释的100μl 膜(每孔大约10μg膜蛋白)。用1μM米安色林(mianserin)计算非特异 性结合。37℃下培养检定板60分钟，此后通过将其过滤至已于0.3％PEI 中预浸透的UniFilterTM板(具有GF/C滤纸-购自PerkinElmerTM)上来 终止检定。用冷洗涤缓冲液(50mM Tris，pH7.4)洗涤过滤板2×，随 后干燥，加入液态闪烁液并于Wallac MicrobetaTM板液态闪烁计数器 (PerkinElmerTM)中确定放射性。使用测试化合物的特异性结合的抑制 ％对测试化合物浓度的浓度响应曲线来确定每一化合物的IC50，并基于 Cheng-Prusof等式(Ki＝IC50/(1+(L/Kd))计算Ki值，其中L为结合 检定中所使用的放射性配体的浓度，且Kd是基于先前对放射性配体的 饱和度的研究。

5HT2a结合程序

通过经使用125I-DOI的大鼠5HT2a受体转染的NIH 3T3小鼠细胞中 的竞争性结合来确定血清素5HT2a结合位点处的化合物亲和性。使细胞 在DMEM高葡萄糖培养基中生长，(在收集前18小时转至含有10％透析型 胎牛血清的培养基)，收集，离心并使其重悬于匀质化缓冲液中(10mM HEPES，pH7.5、1mM EDTA、1mM EGTA，其含有下列蛋白酶抑制剂： 0.1mg/ml苄脒(SigmaTM B 6506)、0.1mg/ml枯草菌素(SigmaTM B 0125)、0.005mg/ml亮肽素(SigmaTM L 8511)、0.5mg/ml抑肽酶 (SigmaTM A 1153))。细胞在离心管中于冰上培养10分钟，随后用 PolytronTM匀质机(BrinkmanTM)的四个10秒脉冲使其均匀化，且随后 在4℃下以1000×g离心10分钟。小心移除上澄液，并将其转移至新的 离心管中，随后在4℃下以25,000×g离心20分钟。移除并弃去上澄液， 同时将离心块重悬于匀质化缓冲液中，随后在4℃下以25,000×g离心 20分钟。弃去上澄液同时将离心块(含有膜)重悬于匀质化缓冲液中， 且将该等膜等分并使其于-80℃下冷冻。测试化合物的结合活性是于含 有下列物质的96孔板中确定：2μl测试化合物(于100％DMSO中)，随 后为已用检定缓冲液(50mM HEPES pH7.4、0.5mM EDTA、0.5mM EGTA、 37.5mM KCl、2.5mM MgCl2)稀释的100μl[125I]-DOI(目录号NEX255， PerkinElmerTM Life Sciences；0.1nM终浓度)，接着为已用检定缓 冲液稀释的100μl 5HT2a-表现膜。用1μM米安色林计算非特异性结合。 37℃下培养检定板60分钟，此后通过将其过滤至已于0.3％PEI中预浸 透的UniFilterTM板(具有GF/C滤纸-购自PerkinElmerTM)上来终止检 定。用冷洗涤缓冲液(50mM Tris，pH7.4)洗涤过滤板2×，随后干燥， 加入液态闪烁液并于Wallac MicrobetaTM板液态闪烁计数器 (PerkinElmerTM)中确定放射性。使用测试化合物的特异性结合的抑制 ％对测试化合物浓度的浓度响应曲线来确定每一化合物的IC50，并基于 Cheng-Prusof等式(Ki＝IC50/(1+(L/Kd))计算Ki值，其中L为结合检 定中所使用的放射性配体的浓度，且Kd是基于先前对放射性配体的饱 和度的研究。

5HT2b结合程序

通过用自含有四环素操纵子(Flp-In Trex系统-Invitrogen)的中 国仓鼠卵巢(CHO)细胞所制备的膜的竞争性结合来确定化合物对人类 5HT2b受体的亲和性，该CHO细胞经工程操作以表达人类5HT2b受体。自 在1μM强力霉素存在下已于透析型胎牛血清(FBS)中先前培养18小时 的细胞制备膜，并在-80℃下储存该等膜。为制备该等膜，自烧瓶离心 收集细胞，随后将其在冰上重悬于匀质化缓冲液中(10mM HEPES，pH 7.5、0.25M蔗糖、1mM EDTA、1mM EGTA，其含有下列蛋白酶抑制 剂：0.1mg/ml苄脒(SigmaTM B 6506)、0.1mg/ml枯草菌素(SigmaTM B 0125)、0.005mg/ml亮肽素(SigmaTM L 8511)、0.5mg/ml抑肽酶 (SigmaTM A 1153))。细胞在离心管中于冰上培养10分钟，随后用 PolytronTM匀质机(BrinkmanTM)的四个10秒脉冲使其均匀化，且随后 在4℃下以1000×g离心10分钟。小心移除上澄液，并将其转移至新的 离心管中，随后在4℃下以25,000×g使其离心20分钟。移除并弃去上 清液，同时将离心块重悬于匀质化缓冲液中，接下来在4℃下以25,000 ×g使其离心20分钟。弃去上清液，同时将离心块(含有膜)重悬于匀质 化缓冲液中，且将该等膜等分并使其于-80℃下冷冻。结合检定建立于 96孔板中，其含有2μl测试化合物(于100％DMSO中)，随后已用检定 缓冲液(50mM Tris pH7.4、4mM CaCl2、0.1％抗坏血酸)稀释的100μl 3H-LSD(终浓度＝3nM)，接着加入100μl自5HT2b表现细胞的膜(大约15 μg膜蛋白，以检定缓冲液稀释)。用1μM米安色林计算非特异性结合。 37℃下培养检定板60分钟，随后通过将其过滤至已于0.3％PEI中预浸 透的96孔UniFilterTM板(具有GF/C滤纸-自PerkinElmerTM)上终止检 定。用冷洗涤缓冲液(50mM Tris，pH7.4)洗涤过滤板2×，随后干燥， 加入液态闪烁液并于Wallac MicrobetaTM板液态闪烁计数器 (PerkinElmerTM)中确定放射性。使用测试化合物的特异性结合的抑制 ％对测试化合物浓度的浓度响应曲线来确定每一化合物的IC50，并基于 Cheng-Prusoff等式(Ki＝IC50/(1+(L/Kd))计算Ki值，其中L为结合 检定中所使用的放射性配体的浓度，且Kd是基于先前对放射性配体的 饱和度的研究。

结合检定中效力的确定提供对化合物替代来自受体活性位点的另 一化合物的能力的指示。换言的，结合检定提供关于测试化合物与受 体相互作用的能力的信息，而非关于该化合物活化或阻断受体活化的 能力。然而，功能检定能够提供由于先前结合的活化受体或阻断受体 活化的指示。受体的活化或活化阻断是引起配体的生理活性的原因。 受体的促效活性与受体的拮抗活性彼此完全不同，且其导致极为不同 且通常相反的药理学反应。因此，下列检定提供关于活化模式的可用 信息。

功能检定

活体外功能检定

将表现r-5HT2c、r-5HT2a、h-5HT2c、h-5HT2a的Swiss 3T3细胞或表 现Tet可诱导h-5HT2b(用G16共同表现)受体的CHO细胞以12,500细胞/ 孔(对于5HT2c及5HT2a细胞)以及以25,000细胞/孔(对于5HT2b细胞)的密 度接种于384孔黑色/清晰胶原蛋白涂布板中。所有细胞均于补充有10％ 胎牛血清的培养基中生长。二十四(24)小时的后，用补充有10％透析型 血清的培养基替代该培养基。在含有透析型血清的培养基中，在1 μg/ml强力霉素存在下，诱导5HT2b细胞。二十四(24)小时后，在羧苯 磺胺(probenicid)(2.6mM)的存在下，于37℃的CO2培养箱中使细胞在 无血清DMEM中负载钙敏感染料Fluo 4-AMTM(4μM，溶解于含普郎尼克 (pluronic)酸的DMSO中)75分钟。通过使用EMBLA细胞洗涤器(终体积 30μl)用含有羧苯磺胺(2.6mM)的HEPES缓冲液洗涤3遍移除未并入的 染料。

将板独立地加至荧光成像读板器(FLIPR 384TM购自Molecular Devices Corporation)，且在90秒时期内每2秒读取荧光量测值。在记 录基线20秒的后，同时将测试化合物添加至所有384孔中。用XLDA产生 浓度响应曲线，且以对10μM 5-HT的响应％产生激动剂效力(认为 100％)。通过量测测试化合物响应对5-HT(5-HT2c、5HT2b为10nM且5-HT2a 为50nM)的抑制并采用Cheng Prusoff等式产生拮抗剂效能的估计(功 能性Ki值)。

本发明的化合物具有对人类5-HT2c受体小于1,000nM且大于0.1nM 的结合Ki。本发明的化合物通常具有低于500nM的结合Ki，且展示血 清素受体2c激动剂活性。

优选化合物对人类5-HT2c受体具有小于200nM的结合Ki。更优选化 合物具有低于100nM的结合Ki。

本发明的化合物并非5HT2a及5HT2b受体的完全激动剂。其为5-HT2a 及5-HT2b受体的拮抗剂或弱的部分激动剂。本发明的化合物也展示对 5HT2c受体的良好选择性。由于本发明化合物对5-HT2c的激动效力远高 于5-HT2a及/或5-HT2b的观察值(较低EC50)或其缺乏对5-HT2a及/或5-HT2b 激动活性，故本发明化合物功能性选择5-HT2c而非5-HT2a及5-HT2b。

已发现本发明的一些化合物具有如下的受体结合数据：

实施例编号  2cKi(nM)  2aKi(nM)  2bKi(nM) 1A-37  26.6  25.0  159 2A-4  6.9  33.9  803 3A-79  12.9  43.9  332 3A-76  3.0  2.8  53 3A-83  17.9  46.8  145 4A-4  5.11  4.14  21 5B-6  5.82  7.11  12

肥胖症及相关病症

自发性进食

使用下列筛选方法评估测试化合物抑制Sprague-Dawley大鼠自 发性进食的效力。

雄性Sprague-Dawley大鼠可自Charles River Laboratories， Inc.(Wilmington，MA)获得。将该等大鼠分开圈养并喂食粉末状食物。 将其维持于12小时日/夜循环中，并使其随意接收食物及水。进行测试 之前，使该等动物适应生态饲养场的新环境一周的时间。研究前30小 时，将大鼠转移至独立地测试笼中。在夜周期开始的前15-30分钟，向 大鼠投与测试化合物或单独的载体(无化合物)。视测试化合物而定， 其剂量范围在0.1与100mg/kg之间。标准载体为水中的0.5％(w/v)的 甲基纤维素或30％的β-环式糊精，且标准投药路线为口服。然而，当 需要时，可使用不同媒剂及投药路线以适应各种化合物。

使用自动化Columbus Instruments系统(Columbus，Ohio)监测进 食。自服药时开始，在至少12小时的时期内，以10分钟之间隔连续记 录个别大鼠的进食。通过比较经化合物与载体治疗的大鼠的进食模式 确定化合物效力。

精神分裂症及相关病症

本发明的化合物可用于治疗精神分裂症及相关病症。可在使用公 认程序的模型中证明此活性。举例而言，本发明的化合物可在许多预 测精神抑制活性的标准行为测试中评定。举例而言，安非他命诱导的 小鼠的攀爬行为及体温降低(例如，参看Moore，N.A.等人 Psychopharmacology 94(2)，263-266(1988)，及96，539(1988))。 条件性躲避反应(CAR的抑制)已成为用于侦测具有潜在精神抑制活性 的药物的典型及有效的测试，开发该测试主要用以测试经由多巴胺受 体阻断的精神抑制药的作用。类似地，可用右旋安非他命运动(展示多 巴胺受体阻断的由右旋安非他命所产生的增加活性的拮抗作用)及PCP 运动(由非竞争性N-甲基-D-天冬胺酸盐(NMDA)受体拮抗剂；苯环利定 (PCP)活化多巴胺神经元功能所产生的增加活性的拮抗作用)检定中的 作用来预测抗精神病活性。已展示本发明的至少一化合物在下述方案 中具有活性。

运动及刺激物诱导的运动活性

运动活性盒是由封装于减音箱内的48个单独树脂玻璃行为室(30 cm×30cm)组成。每一箱内单独10瓦特灯泡由24小时定时器控制，该 定时器使得行为维持于任何所需的日/夜循环中。该等树脂玻璃室装配 有分成四个象限的栅格底板及定位于距该室的所有四壁上的底板7cm 处的金属触摸板。将水平运动活性量测为动物在其室内自一象限至另 一象限的跨越次数。当动物站立(后腿直立)并与触摸板接触时，由计 算机将其记录为垂直运动活性。

实验的前，将受检者置于室内隔夜(大约15小时)。次日称重每一 动物并用测试化合物治疗，且随后迅速使其回到测试室中。在设定的 预治疗时间内，将受检者自该测试室内移出并用盐酸苯环利定(3.2 mg/kg，sc)或硫酸右旋安非他命(1mg/kg，sc)治疗，且随后迅速使其 回到测试室中。由计算机记录三小时测试时期内的水平移动(跨越)。

为量测自发性运动活性，在将每一动物置于活性盒中的前一小时 对其称重并用测试化合物治疗。测试通常尽可能地在夜循环(4pm)的 后即开始，因此可在动物最活跃的时间内观察化合物的作用。装置经 程序设计以收集12小时时期的隔夜资料。

计算机经程序设计以进行给定间隔内的统计分析。用单因素 ANOVA确定是否因治疗而存在差异，且随后用Dunnett多重范围测试以 确定对照组与实验组间的差异。独立地分析定时间隔的数据(跨越)并 累积地分析实验持续时间的数据。

条件性躲避反应

所有实验中均使用雄性CF大鼠(Charles River，Fisher-344种)。 测试时重量大约为350-400克。在经环境控制的动物室内每笼圈养2只 动物(日/夜-4am/4pm)。条件性躲避往返室由封装于减音箱内各自由 闸门分成两侧的8个单独树脂玻璃行为室(Coulbourn InstrumentsTM) 组成。该等树脂玻璃室装配有金属栅格底板，该等金属栅格底板装备 有扰频/恒定电流电震器。

训练大鼠以通过移动至该室的对侧来躲避足底刺激(1.5毫安培， 在由室内光、que光及闸门的开启活化的前5秒)的起始。每日实验期完 成三十次实验，并由计算机程序记录躲避(最大值30)、逃跑(最大值 30)、逃跑失败(最大值30)、躲避等待时间(最大值5秒)、逃跑等待时 间(最大值10秒)及适应跨越(实验开始前在暗室内5分钟的时期内跨越 的数目)的数目。实验间之间隔为30秒且此时闸门关闭。当大鼠达到实 验期内80％的躲避标准时，开始药物治疗(实验期的前30分钟，s.c.)。 于日/夜循环的时期的日间(通常介于8am与10am之间)进行测试。

每周进行一天载体治疗，且进行独立天的每一药物治疗对该周的 媒剂治疗相比的统计分析。于日/夜循环时期内的日间(通常介于8am 与10am之间)进行测试。将数据输入电子表格之后，用t检验对其进行 分析。

焦虑症及相关病症

可在使用公认程序的模型中证明本发明化合物治疗焦虑症及相 关病症的活性。举例而言，可使用下列模型。

急性应激相关的小脑cGMP检定

急性应激程序：测试前一周定购19-22g重的CF-1小鼠(Charles River Laboratories)并于实验的前将其处理两天以减少与应激相关 的基底cGMP含量的改变。以12小时的日：夜时程(6a-6p)将动物圈养于 自由接取食物及水的控制温度及湿度的室内。

用药后(视药物而定通常为30-60min)，将待应激的动物置于具 有钢制栅格底板的Coulbourn室内，并以1mA电震10秒。应激的后即将 小鼠置于塑料限制管中，并用Gerling-Moore Metabostat使一束聚焦 于头部(2.0kW 0.9sec)的微波照射使其牺牲。随后，迅速移除小脑， 在液氮中速冻，并于cGMP检定的前储存于-80℃下。将未应激动物直接 自笼中取出，通过微波照射使其牺牲并以相同方式处理。

cGMP检定：称重全部小脑，且随后在双蒸水中的1ml 1％高氯酸 中使用Brinkman Polytron以15,000rpm使其每次匀浆约15秒，并将 其置于冰上直至所有试样已均匀化。

随后将试样置于85℃水浴中5min，4℃下以2500×g离心15min， 并收集约0.5ml的上清液用于分析。

在0.05M乙酸钠缓冲液(pH5.8)中1∶5稀释上清液。所有其它检 定步骤均根据cGMP EIA试剂盒(Amersham Biosciences)的制造商说明 书进行。在经处理的96孔板中培养稀释试样隔夜，并于次日处理。于 450nm的光学波长下读取试样，并使用相同实验中所产生的标准曲线 将其转换成每毫克组织的cGMP的皮莫耳数。

性功能障碍

MED的治疗

可根据下文所述的方法在清醒雄性大鼠中筛选本发明化合物对 阴茎海绵体内压(ICP)的影响。

ICP方案：海绵体内压(ICP)可在清醒大鼠中藉助遥测记录量测。 将导管手术植入阴茎海绵体中。该导管的末端与一感测、处理并传输 来自动物体内的数字信息的器件连接。接收器将自内植体的射频讯号 转换成可由数据收集系统读取的数字脉冲流。基于PC的系统收集自动 物的遥测数据。

手术：-诱导并维持常规麻醉：用在每分钟0.5升的氧气及每分钟 1升一氧化二氮的载气中的5％Isoflurane以诱导麻醉，减少至2％ Isoflurane用于维持麻醉。诱导麻醉时、手术当天最后时刻及术后第 一天早晨皮下(s.c.)投与5mg/kg卡洛芬(Carprofen)(Rimadyl大型 动物注射用药，50mg/ml，Pfizer Animal Health)以使疼痛及不适 减至最小。

植入阴茎海绵体探针：-剃去腹部皮肤并延伸至包括阴茎及腹部 阴囊周围的区域的毛发。清洗并消毒该剃去毛发的区域。以背侧躺卧 的方式置放大鼠。自阴茎的外底部进行中线切口，使切口向尾部延伸 约2cm。定位并暴露阴茎的内部结构，且识别阴茎海绵体。进行中线 腹部手术，切口大约4cm长以进入腹腔。经由尾部切口利用合适套管 针及套管穿刺腹壁，小心不要损坏任何内部器官。利用尾部定向的导 管将植入体置于腹腔内，并经由预置套管使导管尖端穿过体壁。可使 用具有经改良的3mm尖端的TA11PA-C40型8mm导管植入体(Data Sciences International Inc.)。用不可吸收的缝合线确保植入体已 进入腹壁并部分缝合腹部切口。头部反射阴茎尖端，并收缩尾部切口 以使手术视野最佳。小心地使阴茎内部结构与周围组织分离大约10 mm。小心地转移尿道海绵体至一侧以便进入阴茎海绵体。用经改良的 留置针导管(over-the-needle catheter)进入阴茎海绵体以刺孔被 膜。经由预置导管引入导管尖端，并将其向前推进直至完全插入。小 心地移除该进入导管并将合适组织黏合剂涂覆于插入处。观察泄露。 在用适当的可吸收缝合线缝合的前，缝合尾部切口中的皮下脂肪层。 经由腹部切口灌输大约5ml温盐水，并完成中线切口的缝合。用适当 的可吸收缝合线缝合皮肤切口。

术后护理：-术后至少7天内每天量测进食及进水情况并监测体 重，随后则每周2-3次。术后3天在饮水中给与Lectade(Pfizer Animal Health)。单独圈养大鼠，并于术后5天时将其转移至反向日/ 夜条件中。术后连续2天由颁发有健康证书的指定的兽医(或代理人) 护理。术后7天开始实验使用大鼠。

实验方法：-在具有反向日/夜条件的房间内进行实验。实验当天， 将大鼠置于居住笼中的接收器垫(PhysioTelModel RPC-1，Data Sciences International Inc.)上，并使其适应新环境大约一小时。 确保大鼠具有无限制的食物及水。获取大约5分钟的海绵体内压(ICP) 的基线读数。由软性磁盘将数据转移至Excel电子表格上。皮下或经由 颈静脉导管(JVC)向大鼠注射化合物。若使用JVC，则在用药后灌入无 菌盐水并用盐水/葡萄糖封闭溶液(lock solution)密封。投与化合物 与ICP量测间之间隔将随待测试的化合物而变化。皮下注射后30-60 min之间隔是良好指导。将测试化合物溶解于盐水中的50％β-环式糊 精中。以5-10mg/kg的剂量皮下(s.c.)投与测试化合物。将60μg/kg s.c.的半水合盐酸安非他命(SigmaTM A-4393)用作阳性对照，此是由 于其具有前勃起特性。自注射后30分钟(意即30至35分钟)开始，记录 15分钟时期的ICP，并分别自注射后60分钟及注射后120分钟开始重复 另外两个15分钟时期。记录15分钟的ICP。自接收器垫的讯号馈至Data Exchange Matrix，且由此馈至软件(Dataquest ART获取系统，Data Sciences International Inc.)。经由软性磁盘将数据转移至Excel 电子表格上用于分析。

与PDE5抑制剂组合用于治疗MED

可根据下述方案量测相伴投与与PDE5抑制剂(PDE5i)组合的本发 明化合物对经麻醉的兔勃起模型中阴茎海绵体内压(ICP)的影响。

实验方案

在经由面罩维持氧气摄取的同时，预先用经肌肉(i.m.)注射0.5 ml/kg美托咪定(Medetomidine)(Domitor)与0.25ml/kg i.m.克他明 (Ketamine)(Vetalar)的组合用药治疗雄性纽西兰(New Zealand)兔 (约2.5kg)。用PortexTM无封套气管内导管3 ID(内径)对兔行气管切 开术，将兔连接于呼吸机并维持每分钟30-40次呼吸的呼吸率及大约 18-20ml的呼吸容量，及10cm H2O的最大气道压。随后转换成 Isoflurane麻醉并以2升/分钟持续通气。使用23G或24G导管插入右 侧边缘耳静脉，并以0.5ml/min灌注乳酸林格氏(Lactatad Ringer) 液。侵袭性手术期间以3％异氟烷维持该兔，降至2％用于维持麻醉。使 左侧颈静脉暴露，分离且随后插入PVC导管(17规格/17G)用于灌输药物 及测试化合物。

剃去兔的左侧腹股沟区域的毛发，并沿大腿垂直划开大约5cm 长的切口。使股静脉及动脉暴露，分离且随后插入聚氯乙烯(PVC)导管 (17G)用于灌输药物及化合物。对股动脉重复进行插管，将导管插入10 cm深度以确保导管达到腹部大动脉。将此动脉导管与Gould系统连接以 记录血压。也经由动脉导管获取用于血液气体分析的试样。量测心脏 收缩压及心脏舒张压，并用式(心脏舒张压×2+心脏收缩压)÷3计算平 均动脉压力。经由脉冲式氧量计及Po-ne-mah数据采集软件系统 (Ponemah Physiology Platform，Gould Instrument Systems Inc) 量测心率。

将腹部中线切口划至腹腔内。该切口约5cm长，恰好处于耻骨上 方。钝切割脂肪及肌肉以显露出在体腔内运行的下腹神经。必需保持 靠近耻骨侧曲壁以避免损坏位于该耻骨上方的股静脉及动脉。坐骨神 经及骨盆神经位于更深处，并在进一步切割兔的背侧的后对其定位。 一旦识别坐骨神经之后，即易于定位骨盆神经。可宽松地使用术语骨 盆神经；对受检者的解剖学书籍未能详尽地识别该等神经。然而，神 经刺激引起海绵体内压及海绵体血流及骨盆区域神经分布的增加。使 骨盆神经自周围组织释放出，并于该神经周围置放Harvard双极刺激电 极。略微提高该神经以提供一些张力，随后保证该电极处于适当位置。 将大约1ml轻石蜡油置于神经及电极周围。此充当神经的保护性润滑 剂并防止血液污染电极。将该电极连接于Grass S88刺激器。使用下列 参数刺激骨盆神经：-5V，脉冲宽度0.5ms，16Hz频率的刺激持续时 间20秒。当每15-20分钟刺激神经时获得可再现的反应。使用上述参数 进行若干次刺激以建立平均对照反应。用允许连续15分钟刺激周期的 Harvard 22灌输泵，经由颈静脉灌输待测试的化合物。移除阴茎周围 的皮肤及结缔组织以暴露阴茎。经由白膜将导管组(Insyte-W， Becton-Dickinson 20 Gauge 1.1×48mm)插入左侧海绵体空间并移除 针，留下可挠性导管。将此导管经由压力传感器(Ohmeda 5299-04)连 接于Gould系统以记录海绵体内压(ICP)。一旦确定海绵体内压的后， 即使用Vetbond(组织黏合剂，3M)将该导管密封于适当位置。经由脉 冲氧量计及Po-ne-mah数据采集软件系统(Ponemah Physiology Platform，Gould Instrument Systems Inc)量测心率。

使用Po-ne-mah数据采集软件(Ponemah Physiology Platform， Gould Instrument Systems Inc)以来自流量计的数字直接记录或来 自Gould图表记录器的迹线间接记录海绵体内的血流。在实验开始时设 定校准(0-125ml/min/100g组织)。

所有数据均记录为平均值±s.e.m.(平均值标准误差)。使用学 生t测试鉴别显著改变化。将测试化合物溶解于盐水中的50％β-环式 糊精中。以5-10mg/kg的剂量皮下(s.c.)投与该等测试化合物。

使用前文所述的方案，对ICP的有益作用可用伴随投与本发明的 化合物(5-10mg/kg s.c.)与PDE 5(3-乙基-5-{5-[4-乙基哌嗪基)磺 酰基-2-丙氧基苯基}-2-(2-吡啶基甲基)-6，7-二氢-2H-吡唑并 [4，3-d]嘧啶-7-酮(如WO98/491066中所述)的选择性抑制剂(1mg/kg i.v.(静脉内))得以证明。可认识到许多关于伴随投与PDE5抑制剂与本 发明化合物的临床益处。此等益处包括治疗对其他MED单一疗法无反应 的MED亚群的增加功效力及机会。

FSAD的治疗

已知血清素5HT2C受体激动剂增强骨盆神经刺激经麻醉兔子的性 刺激模型中雌性生殖器血流的增加。

正常性刺激反应是由性激动期间所观察到的许多生理反应组成。 诸如阴道、阴唇及阴蒂充血的此等改变是由生殖器血流增加所引起。 充血导致经由溢出浆液的阴道润滑度的增加、阴道柔顺性的增加(使阴 道平滑肌松弛)及阴道与阴蒂敏感性的增加。

女性性刺激障碍(FSAD)是一种影响高达40％的绝经前期、绝经近 期及绝经后期(±HRT)妇女的普遍的性病症。FSAD的主要结果为生殖 器充血或肿胀减少，其本身表现为阴道润滑度的缺乏及使人愉悦的生 殖器感觉缺乏。第二种结果包括性欲减少、性交疼痛及难以达到高潮。 FSAD最常见的原因为导致阴道、阴唇及阴蒂充血减少的生殖器血流的 减少(Berman，J.，Goldstein，I.，Werbin，T.等人(1999a).Double blind placebo controlled study with crossover to assess effect of sildenafil on physiological parameters of the female sexual response.J.Urol.，161，805；Goldstein，I.及Berman，J.R. (1998).Vasculogenic female sexual dysfunction：vaginal engorgement and clitoral erectile insufficiency syndromes. Int.J.Impot.Res.，10，S84-S90；Park，K.，Goldstein，I.， Andry，C.等人(1997).Vasculogenic female sexual dysfunction： The hemodynamic basis for vaginal engorgement insufficiency and clitoral erectile insufficiency.Int.J.Impotence Res.，9， 27-37；Werbin，T.，Salimpour，P.，Berman，L.等人(1999). Effect of sexual stimulation and age on genital blood flow in women with sexual stimulation.J.Urol.，161，688)。

如本文所解释，本发明提供一种通过增加生殖器血流以恢复或增 强罹患FSAD的妇女的正常性刺激反应的方法。下文描述用于测试此反 应的方法。

FSAD方法

在经由面罩维持氧气摄取的同时，预先用经肌肉注射(i.m.)0.5 ml/kg美托咪定(Domitor)及0.25ml/kg i.m.克他明(Vetalar)的 组合用药治疗雌性纽西兰兔(约2.5kg)。用PortexTM的无封套气管内 导管插管3 ID(内径)对兔进行气管切开术，将其连接于呼吸机并维持 每分钟30-40次呼吸的呼吸率及约18-20ml的呼吸容量，及10cm H2O 的最大气道压。随后，转换成Isoflurane麻醉并以2l/min的O2持续 通气。使用23G或24G导管插入右侧边缘耳静脉，并以0.5ml/min灌注 乳酸林格氏液。侵袭性手术期间以3％异氟烷维持该兔，降至2％用于维 持麻醉。

提取兔的左侧腹股沟区域的毛发，并沿大腿垂直划开大约5cm 长的切口。使股静脉及动脉暴露，分离且随后插入PVC导管(17G)用于 灌输药物及化合物。对股动脉重复插管，将导管插入10cm深度以确保 导管达到腹部大动脉。将此动脉导管与Gould系统连接以记录血压。也 经由该动脉导管获取用于血液气体分析的试样。量测心脏收缩压及心 脏舒张压，并用式(心脏舒张压×2+心脏收缩压)÷3计算平均动脉压。 经由脉冲式氧量计及Po-ne-mah数据采集软件系统(Ponemah Physiology Platform，Gould Instrument Systems Inc)量测心率。

将腹部中线切口划至腹腔内。该切口约5cm长，恰好处于耻骨上 方。钝切割脂肪及肌肉以显露出在体腔下运行的腹下神经。必需保持 靠近耻骨侧曲壁以避免损坏位于耻骨上方的股静脉及动脉。坐骨神经 及骨盆神经位于更深处，并在进一步切割兔的背侧的后对其定位。一 旦识别坐骨神经之后，即易于定位骨盆神经。可宽松地使用术语骨盆 神经；对受检者的解剖学书籍未能详尽地识别该等神经。然而，神经 刺激引起阴道及阴蒂血流及骨盆区域神经分布的增加。使骨盆神经自 周围组织释放出，并于该神经周围置放Harvard双极刺激电极。略微提 高该神经以提供一些张力，随后保证该电极处于适当位置。将大约1ml 轻石蜡油置于神经及电极周围。此充当神经的保护性润滑剂并防止血 液污染电极。将该电极连接于Grass S88刺激器。使用下述参数刺激骨 盆神经：-5V，脉冲宽度0.5ms，2至16Hz范围的频率刺激物持续时间 10秒。当每15-20分钟刺激神经时获得可再现的反应。于每一实验开始 时确定频率反应曲线以确定用作次最大反应的最佳频率，通常为4Hz。 在耻骨尾端进行腹部中线切口以暴露耻骨区域。移除结缔组织以暴露 阴蒂膜，确保该壁无小血管。也通过移除任何结缔组织使外阴壁暴露。 将一根雷射杜卜勒流速探针(laser Doppler flow probe)插入阴道3cm 处，从而使一半探针轴仍然可见。安置第二探针从而使其恰好位于外 阴壁的上方。随后调整此等探针的位置直至获得讯号。将第二探针恰 好安置于外阴壁上的血管表面的上方。在适当的位置夹紧两个探针。

使用Po-ne-mah数据采集软件(Ponemah Physiology Platform， Gould Instrument Systems Inc)直接自流量计的数目或间接自Gould 图表记录器的图形记录阴道及阴蒂的血流。在实验开始时设定校准 (0-125ml/min/100g组织)。所有数据均以平均值±平均值的标准误 差(s.e.m.)记录。使用学生t检验鉴别显著变化。

下泌尿道功能障碍

(包括尿失禁)

可利用本领域技术人员已知及文献中频繁描述的许多标准活体 内模型调查并评定本发明化合物对下泌尿道功能的活性，及因此其在 治疗涉及下泌尿道功能障碍的病情中潜在有效性(Morrison，J.等人， Neurophysiology and Neuropharmacology. In：Incontinence，编 辑Abrams，P.，Cardozo，C.，Khoury，S.及Wein，A.Report of the World Health Organisation Consensus Conference.Paris，France： Health Publications Ltd.，2002：83-163；Brune ME等人Comparison of alpha 1-adrenoceptor agonists in canine urethral pressure profilometry and abdominal leak point pressure models.J Urol. 2001，166：1555-9；Schroder等人(2003)J.Urol.170，1017-1021)。 举例而言，可在下文所述的模型中测试本发明化合物的此等作用。

豚鼠的膀胱容量及外尿道括约肌(EUS)的功能：

在大约重500g的成年雌性豚鼠中进行实验。首先用载于氧气 (3-4 L min-1)中的氟烷(halothane)(4％)麻醉所有动物，并用氨基甲 酸酯(25％w/v；0.5ml 100g-1体重)将其维持在适当手术台上。对气 管、颈静脉及颈动脉插管以分别用于呼吸通气、测试化合物注射及血 压的监测。进行中线剖腹术以暴露膀胱，且经由膀胱顶中的小切口插 入膀胱内压量测管，并确保其处于适当位置。随后，围绕膀胱内压量 测管的外形紧密封闭腹部创口，接着将其分别与灌输泵及压力传感器 连接以用于填充膀胱及记录膀胱内压。将肌电图(EMG)导线插入至与耻 骨联合的背面相对的EUS条纹肌层内。将EMG导线与适当放大器及电滤 波器系统连接，并改变示波器上所显示及经由适当计算机软件所记录 的EUS的电活性。

术后30分钟稳定期之后，以150μl min-1的速率用生理盐水(室温) 填充膀胱，直至观察到起始排尿反射。排尿后，经由形象化的膀胱内 压量测管排干膀胱。随后至少重复3次膀胱填充(或直至达到可重复填 充循环)以确立排尿起始的平均膀胱临限容量。记录整个膀胱填充过程 的EUS EMG活性及膀胱内(膀胱)压。接着利用单次剂量或恒定灌输经静 脉内注射测试化合物或媒剂，且再起始膀胱填充(150μl min-1)直至 出现排尿，随后如前文所述排干膀胱，并以加入增加剂量的测试化合 物重复该过程(每一化合物浓度下量测2次排尿反应)。起始排尿的临限 膀胱容量及/或EUS EMG活性的改变指示化合物对下泌尿道功能的活 性。

豚鼠的腹部渗漏点压力：

在大约重500g的成年雌性豚鼠中进行实验。首先用载于氧气 (3-4 L min-1)中的氟烷(4％)麻醉所有动物，并用氨基甲酸酯(25％w/v； 0.5ml 100g-1体重)将其维持在适当手术台上。对气管、颈静脉及颈动 脉插管以分别用于呼吸通气、测试化合物注射及血压的监测。进行中 线剖腹术以暴露膀胱，且经由膀胱顶中的小切口插入膀胱内压量测管， 并确保其处于适当位置。随后，围绕形象化的膀胱内压量测管紧密封 闭腹部创口，接着将其分别与灌输泵及压力传感器连接以用于填充膀 胱及记录膀胱内压。将肌电图(EMG)导线插入至与耻骨联合的背面相对 的EUS条纹肌层内。将EMG导线与适当放大器及电滤波器系统连接，并 改变示波器上所显示及经由适当计算机软件所记录的EUS的电活性。

术后30分钟稳定期之后，以150μl min-1的速率用生理盐水(室温) 填充膀胱，直至观察到起始排尿反射。排尿后，经由形象化的膀胱内 压量测管排干膀胱。随后至少重复3次膀胱的填充(或直至达到可重复 填充循环)以确立排尿初始的平均膀胱临限容量。记录整个膀胱填充过 程的EUS EMG活性及膀胱内(膀胱)压。接着用生理盐水将膀胱填充(150 μl min-1)至75％临限体积，并经由使用特殊建构的框架将增加重量施 加于动物腹部的腹面正对膀胱的位置处直至观察到尿道有流体漏出。 此过程至少重复3次以确立对照反应；同时记录整个过程的EUS EMG活 性及膀胱内压。接着利用单次剂量或恒定灌输经静脉内注射增加浓度 的测试化合物或媒剂，并在每一浓度下再调查重量诱导的漏出反应。 诱导漏出所需的腹部重量及/或漏出前即刻所记录的最大EUS EMG活性 指示化合物对下泌尿道功能的活性。

豚鼠尿道压力轮廓测量仪(Profilometry)：

在大约重500g的成年雌性豚鼠中进行实验。首先用载于氧气 (3-4 L min-1)中的氟烷(4％)麻醉所有动物，并用氨基甲酸酯(25％w/v； 0.5ml 100g-1体重)将其维持在适当手术台上。对气管、颈静脉及颈动 脉插管以分别用于呼吸通气、测试化合物注射及血压的监测。进行中 线剖腹术以暴露膀胱，且经由膀胱顶中的小切口插入膀胱内压量测管， 并确保其处于适当位置。随后，围绕形象化的膀胱内压量测管紧密封 闭腹部创口，接着将其分别与灌输泵及压力传感器连接以用于填充膀 胱及记录膀胱内压。将肌电图(EMG)导线插入至与耻骨联合的背面相对 的EUS条纹肌层内。将EMG导线与适当放大器及电滤波器系统连接，并 改变示波器上所显示及经由适当计算机软件所记录的EUS的电活性。

术后30分钟稳定期之后，用生理盐水(室温)以150μl min-1的速 率填充膀胱，直至观察到起始排尿反射。排尿后，经由形象化的膀胱 内压量测管排干膀胱。随后至少重复3次膀胱填充(或直至达成可重复 填充循环)以确立排尿起始的平均膀胱临限容量。接着将膀胱填充(150 μl min-1)至75％的此临限体积，并藉助经由外导管插入至膀胱内的3F Millar压力传感器(Millar Instruments，Texas，US)评定尿道状况 (最大尿道压力(PUP)、功能性尿道长度(FUL)及关闭压力(CP))。随后 以1cm/min的速率沿尿道长度收缩该尿道Millar压力传感器(尿道牵 引(urethral pull through))，从而能够确定PUP、FUL及CP。每2min 重复一次尿道牵引直至观察到4次可再现尿道轮廓。接着利用单次剂量 或恒定关输经静脉内注射增加浓度的测试化合物或媒剂，并在所调查 的每一浓度下进行另外4次尿道牵引。PUP、FUL、CP或EUS EMG活性的 改变指示化合物对下泌尿道功能的活性。

犬尿道压力轮廓测量仪：

经由右侧头静脉经静脉内(IV)投与0.5ml/kg的戊巴比妥钠 (sodium pentobarbitone)(60mg/mL溶液)以麻醉雌性比格(beagle) 猎犬(10-15kg)。诱导麻醉的后，迅速对该猎犬插管，并通过人工通 入氧气支持其呼吸。使用CO2/O2监测器连续监测吐气末端CO2，并将其 维持在4.5％与4.8％之间，且体温维持在37℃与38℃之间。在右中大腿 上划开切口，并将聚乙烯导管(6F)插入右侧股静脉用于投与化合物及 流体维持；立即进入静脉并以35mg/kg投与单次IV剂量的α-氯醛糖 (1％w/v)。将聚乙烯导管(4F)插入右侧股动脉用于血液采样。在右前 肢划一切口并分离臂静脉及动脉，经由插入右侧臂静脉的聚乙烯导管 (6F)以10mg/kg/h的速率IV投与α-氯醛糖/硼砂以达成维持麻醉。自 肚脐经由中线直至耻骨联合顶部进行剖腹术以暴露腹膜，从而暴露膀 胱。用聚乙烯导管(6F)对两个输尿管进行插管使其通向肾，并外部收 集尿液；用聚乙烯导管(6F)经由圆顶对膀胱插管，接着使其与压力传 感器连接。为将恒定膀胱压力维持于10-15mmHg，移除尿液并将环境 温度的盐水注入膀胱中。手术程序完成的后，迅速以35mg/kg速率IV 投与另一单次剂量的α-氯醛糖/硼砂溶液，并使动物稳定约1hr时间， 在此期间监测血液动力学及泌尿学参数。

藉助经由外导管插入至膀胱内的8F Millar压力传感器(Millar Instruments，Texas，US)评定尿道状况(最大尿道压力(PUP)、功能 性尿道长度(FUL)及关闭压力(CP))。随后，以1cm/min的速率沿尿道 长度收缩尿道Millar压力传感器(尿道牵引)，从而能够确定PUP、FUL 及CP。每6min重复一次尿道牵引直至观察到4次可再现尿道轮廓。接 着利用单次剂量或恒定关输经静脉内注射增加浓度的测试化合物或媒 剂，并在所调查的每一浓度下进行另外4次尿道牵引。PUP、FUL或CP 的改变指示化合物对下泌尿道功能的活性。

自发性高血压大鼠的膀胱容量及外尿道括约肌(EUS)的功能：

在大约重250-300g的成年雌性自发性高血压大鼠(SHR)中进行 实验。首先用载于氧气(3-4 L min-1)中的卤神(4％)麻醉所有动物，并 用氨基甲酸酯(25％w/v；0.5ml 100g-1体重)将其维持在适当手术台 上。对气管、颈静脉及颈动脉分别插管以用于呼吸通气、测试化合物 注射及血压的监测。进行中线剖腹术以暴露膀胱，且经由膀胱顶中的 小切口插入膀胱内压量测管，并确保其处于适当位置。随后，围绕形 象化的膀胱内压量测管紧密封闭腹部创口，接着将其分别与灌输泵及 压力传感器连接以用于填充膀胱及记录膀胱内压。将肌电图(EMG)导线 插入至与耻骨联合的背面相对的EUS条纹肌层内。将EMG导线与适当放 大器及电滤波器系统连接，并改变示波器上所显示及经由适当计算机 软件所记录的EUS的电活性。

术后30分钟稳定期之后，用生理盐水(室温)以介于45与100μl min-1间的速率填充膀胱，直至观察到起始排尿反射。排尿后，经由形 象化的膀胱内压量测管排干膀胱。随后至少重复3次膀胱填充(或直至 达到可重复填充循环)以确立排尿起始的平均膀胱临限容量。记录整个 膀胱填充过程的EUS EMG活性及膀胱内(膀胱)压。接着利用单次剂量或 恒定灌输经静脉内注射测试化合物或媒剂，且再起始膀胱填充直至排 尿出现，随后如前文所述排干膀胱，并以加入增加剂量的测试化合物 重复该过程(每一化合物浓度下量测2次排尿反应)。起始排尿的临限膀 胱容量及/或EUS EMG活性的改变指示化合物对下泌尿道功能的活性。

清醒的切除卵巢小鼠的排尿量：

对切除卵巢的雌性小鼠(经口或经皮下)投与载体或增加浓度的 化合物，并将其置于具有自由接取水的单独代谢笼中3hr。将由每一 小鼠所排出的尿液收集于置放在每一代谢笼下的容器内的圆锥形海绵 上，此海绵也偏转粪粒。通过直接置放于收集容器下的天平量测3hr 内所排出的尿液的总体积及每次排出的尿液体积。比较载体与化合物 治疗的群组之间每次排出尿液的平均体积及排尿频率(多达每组n ＝16)，在不改变总排尿量的情况下，此等参数的改变指示化合物对下 泌尿道功能的活性。

有意识自发地遥测排尿量及膀胱活性：

对成年雌性自发性高血压大鼠(经口或经皮下)投与载体或增加 浓度的化合物，并将其置于具有自由接取水的单独代谢笼中3hr。将 由每一大鼠所排出的尿液收集于置放在每一代谢笼下的容器内的圆锥 形海绵上，此海绵也偏转粪粒。通过直接置放于收集容器下的天平量 测3hr内所排出的尿液的总体积及每次排出的尿液体积。比较载体与 化合物治疗的群组之间每次排出尿液的平均体积及排尿频率(多达每 组n＝16)，在不改变总排尿量的情况下，此等参数的改变指示化合 物对下泌尿道功能的活性。