能够刺激神经发生的N‑苯基‑内酰胺衍生物及其在神经性病症的治疗中的用途
阅读：1026发布：2020-07-17
专利汇可以提供能够刺激神经发生的N‑苯基‑内酰胺衍生物及其在神经性病症的治疗中的用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及通式I的化合物，其中Het是唑‑5‑基、吡啶‑4‑基或吡唑‑4‑基；R1/R2彼此独立地是氢、低级烷基、低级烷 氧 基或卤素；W是‑CH2‑或‑CH2CH2‑；X是CR3R4或NR5；R3是氢或低级烷基；R4是‑(CH2)n‑苯基，其任选地被以下基团取代：卤素、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基或低级烷基；R5是CHR‑苯基或CH2CHR‑苯基，其任选地被以下基团取代：卤素、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基或低级烷基，或是CHR‑吡啶‑2、3或4‑基；R是氢或低级烷基；n是0或1；或涉及其药用 酸加成盐 、外消旋混合物或其相应对映异构体和/或光学异构体。所述化合物可以用于 治疗 精神分裂症 、强迫型 人格障碍 、 抑郁症 、双相型 精神障碍 、 焦虑症 、正常衰老、 癫痫 、 视网膜 变性、创伤性脑损伤、脊髓损伤、创伤后精神紧张性障碍、惊恐症、 帕金森病 、痴呆、阿尔茨海默病、认知损害、化疗引起的认知功能障碍、唐氏综合征、 自闭症 谱系障碍 、听 力 损失、 耳 鸣、脊髓小脑性 共济失调 、 肌萎缩 侧索硬化、多发性硬化、亨廷顿病、中 风 、 放射治疗 、慢性应激、选自酒精、阿片制剂、去氧麻黄 碱 、苯环利定和可卡因的神经活性药物的滥用。，下面是能够刺激神经发生的N‑苯基‑内酰胺衍生物及其在神经性病症的治疗中的用途专利的具体信息内容。
1.一种式I的化合物
其中
Het是 唑-5-基、吡啶-4-基或吡唑-4-基；
R1/R2彼此独立地是氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素；
W是-CH2-或-CH2CH2-；
X是CR3R4或NR5；
R3是氢或低级烷基；
R4是-(CH2)n-苯基，其任选地被以下基团取代：卤素、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基或低级烷基；
R5是CHR-苯基或CH2CHR-苯基，其任选地被以下基团取代：卤素、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基或低级烷基，或者是
CHR-吡啶-2、3或4-基；
R是氢或低级烷基；
n是0或1；
或其药用酸加成盐、外消旋混合物或其相应对映异构体和/或光学异构体。
2.根据权利要求1的式Ia的化合物，
其中
Het是 唑-5-基、吡啶-4-基或吡唑-4-基；
R1/R2彼此独立地是氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素；
W是-CH2-或-CH2CH2-；
R5是CHR-苯基或CH2CHR-苯基，其任选地被以下基团取代：卤素、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基或低级烷基，或者是
CHR-吡啶-2、3或4-基；
R是氢或低级烷基；
或其药用酸加成盐、外消旋混合物或其相应对映异构体和/或光学异构体。
3.根据权利要求2的式Ia-1的化合物，
其中
Het是 唑-5-基、吡啶-4-基或吡唑-4-基；
R1/R2彼此独立地是氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素；
R5是CHR-苯基或CH2CHR-苯基，其任选地被以下基团取代：卤素、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基或低级烷基，或者是
CHR-吡啶-2、3或4-基；
R是氢或低级烷基；
或其药用酸加成盐、外消旋混合物或其相应对映异构体和/或光学异构体。
4.根据权利要求2和3中任一项的式Ia-1的化合物，所述化合物是
1-苄基-3-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]六氢嘧啶-2-酮
1-[(2-氯苯基)甲基]-3-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]六氢嘧啶-2-酮或
1-[(3-甲氧基苯基)甲基]-3-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]六氢嘧啶-2-酮。
5.根据权利要求2的式Ia-2的化合物，
其中
Het是 唑-5-基、吡啶-4-基或吡唑-4-基；
R1/R2彼此独立地是氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素；
R5是CHR-苯基或CH2CHR-苯基，其任选地被以下基团取代：卤素、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基或低级烷基，或者是
CHR-吡啶-2、3或4-基；
R是氢或低级烷基；
或其药用酸加成盐、外消旋混合物或其相应对映异构体和/或光学异构体。
6.根据权利要求2和5的式Ia-2的化合物，其中所述化合物是
1-苄基-3-(4-(吡啶-4-基)苯基)咪唑烷-2-酮
1-苄基-3-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]咪唑烷-2-酮
1-[(2-氯苯基)甲基]-3-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]咪唑烷-2-酮
1-[(3-甲氧基苯基)甲基]-3-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]咪唑烷-2-酮
1-[(3-氯苯基)甲基]-3-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]咪唑烷-2-酮
1-[(3-氟苯基)甲基]-3-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]咪唑烷-2-酮
1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-3-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]咪唑烷-2-酮
1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-3-[[3-(三氟甲氧基)苯基]甲基]咪唑烷-2-酮
1-[(3-乙氧基苯基)甲基]-3-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]咪唑烷-2-酮
1-[(3-甲氧基苯基)甲基]-3-[4-(1H-吡唑-4-基)苯基]咪唑烷-2-酮
1-[(3-甲氧基苯基)甲基]-3-[3-甲基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]咪唑烷-2-酮
1-[3-氯-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-3-[(3-甲氧基苯基)甲基]咪唑烷-2-酮
1-[2-氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-3-[(3-甲氧基苯基)甲基]咪唑烷-2-酮
1-[3-氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-3-[(3-甲氧基苯基)甲基]咪唑烷-2-酮
1-[3-乙氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-3-[(3-甲氧基苯基)甲基]咪唑烷-2-酮
1-[(2-氟苯基)甲基]-3-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]咪唑烷-2-酮
1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-3-(邻甲苯基甲基)咪唑烷-2-酮
1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-3-(间甲苯基甲基)咪唑烷-2-酮
1-[(3-甲氧基苯基)甲基]-3-[2-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]咪唑烷-2-酮
1-[(2-甲氧基苯基)甲基]-3-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]咪唑烷-2-酮
1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-3-(2-苯基乙基)咪唑烷-2-酮
1-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]咪唑烷-2-酮
1-[2-(2-氯苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]咪唑烷-2-酮
1-[2-氯-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-3-[(3-甲氧基苯基)甲基]咪唑烷-2-酮
1-[(4-氟苯基)甲基]-3-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]咪唑烷-2-酮
1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-3-(3-吡啶基甲基)咪唑烷-2-酮
1-[2-(3-氯苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]咪唑烷-2-酮
1-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]咪唑烷-2-酮
1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-3-(1-苯基丙基)咪唑烷-2-酮
1-[3-甲氧基-4-(4-吡啶基)苯基]-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]咪唑烷-2-酮
1-[3-甲氧基-4-(4-吡啶基)苯基]-3-(4-吡啶基甲基)咪唑烷-2-酮
1-[(3-甲氧基苯基)甲基]-3-[4-(1，3- 唑-5-基)苯基]咪唑烷-2-酮
1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-3-(4-吡啶基甲基)咪唑烷-2-酮
1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-3-(2-吡啶基甲基)咪唑烷-2-酮
1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-3-(2-苯基丙基)咪唑烷-2-酮
1-[3-甲氧基-4-(4-吡啶基)苯基]-3-(间甲苯基甲基)咪唑烷-2-酮
1-[3-甲氧基-4-(4-吡啶基)苯基]-3-(3-吡啶基甲基)咪唑烷-2-酮
1-[3-甲氧基-4-(1，3- 唑-5-基)苯基]-3-[(2-甲氧基苯基)甲基]咪唑烷-2-酮
1-[3-甲氧基-4-(1，3- 唑-5-基)苯基]-3-[(3-甲氧基苯基)甲基]咪唑烷-2-酮
1-[(2-氯苯基)甲基]-3-[3-甲氧基-4-(1，3- 唑-5-基)苯基]咪唑烷-2-酮
1-[(3-氟苯基)甲基]-3-[4-(1，3- 唑-5-基)苯基]咪唑烷-2-酮
1-[(2-氟苯基)甲基]-3-[4-(1，3- 唑-5-基)苯基]咪唑烷-2-酮
1-[(2-氟苯基)甲基]-3-[3-甲氧基-4-(1，3- 唑-5-基)苯基]咪唑烷-2-酮或
1-[(3-氟苯基)甲基]-3-[3-甲氧基-4-(1，3- 唑-5-基)苯基]咪唑烷-2-酮。
7.根据权利要求1的式Ib的化合物，
其中
Het是 唑-5-基、吡啶-4-基或吡唑-4-基；
1 2
R/R彼此独立地是氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素；
W是-CH2-或-CH2CH2-；
R3是氢或低级烷基；
R4是-(CH2)n-苯基，其任选地被以下基团取代：卤素、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基或低级烷基；
n是0或1；
或其药用酸加成盐、外消旋混合物或其相应对映异构体和/或光学异构体。
8.根据权利要求7的式Ib-1的化合物
其中
Het是 唑-5-基、吡啶-4-基或吡唑-4-基；
R1/R2彼此独立地是氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素；
R3是氢或低级烷基；
R4是-(CH2)n-苯基，其任选地被以下基团取代：卤素、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基或低级烷基；
n是0或1；
或其药用酸加成盐、外消旋混合物或其相应对映异构体和/或光学异构体。
9.根据权利要求8的式Ib-1的化合物，所述化合物是
3-乙基-1-(3-甲氧基-4-( 唑-5-基)苯基)-3-苯基吡咯烷-2-酮
1-(3-甲氧基-4- 唑-5-基-苯基)-3-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮
3-(2-氯苯基)-1-(3-甲氧基-4- 唑-5-基-苯基)吡咯烷-2-酮
1-(3-甲氧基-4- 唑-5-基-苯基)-3-苯基-吡咯烷-2-酮
1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-3-苯基-吡咯烷-2-酮
3-苯基-1-[4-(1H-吡唑-4-基)苯基]吡咯烷-2-酮
3-(3-甲氧基苯基)-1-[4-(1H-吡唑-4-基)苯基]吡咯烷-2-酮
3-(4-氯苯基)-1-[4-(1H-吡唑-4-基)苯基]吡咯烷-2-酮
3-(4-氟苯基)-1-[4-(1H-吡唑-4-基)苯基]吡咯烷-2-酮
3-(3-氯苯基)-1-[4-(1H-吡唑-4-基)苯基]吡咯烷-2-酮
3-苄基-1-(3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)吡咯烷-2-酮
1-(3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮
3-(3-氯苯基)-1-(3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)吡咯烷-2-酮
3-(3-氟苯基)-1-(3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)吡咯烷-2-酮
3-[(3-氯苯基)甲基]-1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]吡咯烷-2-酮
3-[(2-氯苯基)甲基]-1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]吡咯烷-2-酮
3-(3-氯苯基)-1-[3-甲氧基-4-(1，3- 唑-5-基)苯基]吡咯烷-2-酮
3-[(3-甲氧基苯基)甲基]-1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]吡咯烷-2-酮
1-[3-甲氧基-4-(1，3- 唑-5-基)苯基]-3-(2-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮
3-(3-甲氧基苯基)-1-[4-(1，3- 唑-5-基)苯基]吡咯烷-2-酮
1-[4-(1，3- 唑-5-基)苯基]-3-苯基吡咯烷-2-酮
1-[3-甲氧基-4-(1，3- 唑-5-基)苯基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-2-酮
3-(2-氟苯基)-1-[4-(1，3- 唑-5-基)苯基]吡咯烷-2-酮
3-(2-氟苯基)-1-[3-甲氧基-4-(1，3- 唑-5-基)苯基]吡咯烷-2-酮
3-(3-氟苯基)-1-[4-(1，3- 唑-5-基)苯基]吡咯烷-2-酮
3-(3-氟苯基)-1-[3-甲氧基-4-(1，3- 唑-5-基)苯基]吡咯烷-2-酮
3-(3-甲氧基苯基)-1-(3-甲氧基-4-吡啶-4-基苯基)吡咯烷-2-酮或
3-(3-甲氧基苯基)-1-(4-吡啶-4-基苯基)吡咯烷-2-酮。
10.一种用于制备权利要求1至9中任一项所定义的式I的化合物的方法，所述方法包括a)将式1的化合物
与式2的化合物反应
得到式I的化合物
并且，如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐，或
b)将式5的化合物
与式6的化合物反应
其中R为氢或低级烷基，
得到式Ia的化合物
并且，如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐，或
c)将式14的化合物
与选自Et3SiH的还原剂反应
得到式Ib的化合物
并且，如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐。
11.根据权利要求1-9中任一项的式I的化合物，其用作治疗活性物质。
12.根据权利要求1-9中任一项的式I的化合物，其用于治疗精神分裂症、强迫型人格障碍、抑郁症、双相型精神障碍、焦虑症、正常衰老、癫痫、视网膜变性、创伤性脑损伤、脊髓损伤、创伤后精神紧张性障碍、惊恐症、帕金森病、痴呆、阿尔茨海默病、认知损害、化疗引起的认知功能障碍、唐氏综合征、自闭症谱系障碍、听力损失、耳鸣、脊髓小脑性共济失调、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、亨廷顿病、中风、放射治疗、慢性应激、选自酒精、阿片制剂、去氧麻黄碱、苯环利定和可卡因的神经活性药物的滥用。
13.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1-9中任一项所述的式I的化合物和药用赋形剂。
14.根据权利要求1-9中任一项的式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗精神分裂症、强迫型人格障碍、抑郁症、双相型精神障碍、焦虑症、正常衰老、癫痫、视网膜变性、创伤性脑损伤、脊髓损伤、创伤后精神紧张性障碍、惊恐症、帕金森病、痴呆、阿尔茨海默病、认知损害、化疗引起的认知功能障碍、唐氏综合征、自闭症谱系障碍、听力损失、耳鸣、脊髓小脑性共济失调、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、亨廷顿病、中风、放射治疗、慢性应激、选自酒精、阿片制剂、去氧麻黄碱、苯环利定和可卡因的神经活性药物的滥用。
15.一种用于治疗精神分裂症、强迫型人格障碍、抑郁症、双相型精神障碍、焦虑症、正常衰老、癫痫、视网膜变性、创伤性脑损伤、脊髓损伤、创伤后精神紧张性障碍、惊恐症、帕金森病、痴呆、阿尔茨海默病、认知损害、化疗引起的认知功能障碍、唐氏综合征、自闭症谱系障碍、听力损失、耳鸣、脊髓小脑性共济失调、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、亨廷顿病、中风、放射治疗、慢性应激、选自酒精、阿片制剂、去氧麻黄碱、苯环利定和可卡因的神经活性药物的滥用的方法，所述方法包括施用有效量的如权利要求1-9中任一项所述的式I的化合物。
16.如上所述的本发明。
能够刺激神经发生的N-苯基-内酰胺衍生物及其在神经性病
症的治疗中的用途
[0001] 本发明涉及通式I的化合物
[0002]
[0003] 其中
[0004] Het是 唑-5-基、吡啶-4-基或吡唑-4-基；
[0006] W是-CH2-或-CH2CH2-；
[0007] X是CR3R4或NR5；
[0008] R3是氢或低级烷基；
[0009] R4是-(CH2)n-苯基，其任选地被以下基团取代：卤素、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基或低级烷基；
[0010] R5是CHR-苯基或CH2CHR-苯基，其任选地被以下基团取代：卤素、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素或低级烷基取代的低级烷氧基，或是
[0011] CHR-吡啶-2、3或4-基；
[0012] R是氢或低级烷基；
[0013] n是0或1；
[0014] 或其药用酸加成盐、外消旋混合物或其相应对映异构体和/或光学异构体。
[0015] 现在已经显示，本发明的化合物刺激从神经干细胞(NSC)的神经发生。神经发生在发育过程中和成人脑中发生。概念上，该神经发生过程可以分为四个步骤：(i)NSC的增殖；(ii)NSC的神经元命运决定；(iii)新的神经元的存活和成熟；和(iv)新神经元功能性整合入神经元网络。
[0016] 成人神经发生是整个生命中成人脑中发生的发育过程，借此，新的功能神经元从成人神经干细胞产生。在生理条件下组成型成人神经发生主要发生在两个“神经源性的”脑区域，1)海马齿状回中的亚颗粒区(SGZ)，在那里产生新的齿状颗粒细胞，2)侧脑室的亚脑室区(SVZ)，在那里新的神经元产生并且随后通过嘴侧迁移流(RMS)迁移至嗅球，从而成为中间神经元。
[0017] 广泛的证据提示，海马的成人神经发生在认知和情绪状态中发挥重要作用，尽管精确的功能仍然难以描述。已经主张，相对小量的新生颗粒神经元可以影响整个脑功能，因为它们使齿状回内的很多中间神经元受神经支配，其每个抑制数百个成熟颗粒细胞，导致神经发生依赖性的反馈抑制。与低激发阈值联合，所述新生神经元针对环境中非常细微的变化引发响应。该过程中的失调可以在行为上表明与精神疾病相关的模式分离上的短缺。例如，成人海马的神经发生与认知和情感能力相关，例如，体育锻炼，暴露于丰富的外界环境和典型的抗抑郁药并发地促进成人海马神经发生和认知和/或情绪状态，同时慢性应激(chronic stress)，抑郁症，睡眠剥夺和衰老减少成人神经发生并且与负面的认知和/或情绪状态相关(Neuron 70，2011年5月26日，pp 582-588和pp 687-702；WO 2008/046072)。令人关注的是，抗抑郁药促进海马成人神经发生并且其对某些行为的影响需要刺激神经发生。通常相信，在其它成人CNS区域中的神经发生在正常生理条件下是非常有限的，但在损伤诸如中风(stroke)，和中枢和外周脑损伤之后可以被诱导。
[0018] 因此，据信，成人神经发生的刺激代表了用于正常衰老、尤其是用于多种神经变性疾病和神经精神疾病的神经再生治疗靶点，所述神经变性疾病和神经精神疾病包括精神分裂症(schizophrenia)，强迫型人格障碍(obsessive-compulsive personality disorder)，重度抑郁症(major depression)，双相型精神障碍(bipolar disorders)，焦虑症(anxiety disorders)，癫痫(epilepsy)，视网膜变性(retinal degeneration)，创伤性脑损伤(traumatic brain injury)，脊髓损伤(spinal cord injury)，创伤后精神紧张性障碍(post-traumatic stress disorder)，惊恐症(panic disorder)，帕金森病(Parkinson’s disease)，痴呆(dementia)，阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)，轻度认知损害(mild cognitive impairment)，化疗引起的认知功能障碍(chemotherapy-induced cognitive dysfunction)(″化疗后大脑(chemobrain)″)，唐氏综合征(Down syndrome)，自闭症谱系障碍(autism spectrum disorders)，听力损失(hearing loss)(Neuroscience，167(2010)1216-1226；Nature Medicine，第11卷，第3期，(2005)，271-276)耳鸣(tinnitus)，脊髓小脑性共济失调(spinocerebellar ataxia)，肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis)，多发性硬化(multiple sclerosis)，亨廷顿病(Huntington’s disease)，中风(stroke)，和由放射治疗(radiation therapy)，慢性应激(chronic stress)，或神经活性药物如酒精、阿片制剂、去氧麻黄碱、苯环利定和可卡因的滥用导致的失调(US 2012/0022096)。
[0019] 成人神经发生的刺激也代表用于以下治疗靶点：视神经病变(S.Isenmann，A.Kretz，A.Cellerino，Progress in Retinal and Eye Research，22，(2003)483)和黄斑变性(G.Landa，O.Butovsky，J.Shoshani，M.Schwartz，A.Pollack，Current Eye Research 33，(2008)1011)。
[0020] 因此，化学刺激成人神经发生提供新的再生手段和机会，以开发用于治疗神经系统疾病和神经精神障碍的新药。
[0021] 因此，本发明的目的是鉴定调节神经发生的化合物。已经发现，式I的化合物在该区域有活性并且它们可以因此用于治疗精神分裂症(schizophrenia)、强迫型人格障碍(obsessive-compulsive personality disorder)、抑郁症(depression)、双相型精神障碍(bipolar disorders)、焦虑症(anxiety disorders)、正常衰老、癫痫(epilepsy)、视网膜变性(retinal degeneration)、创伤性脑损伤(traumatic brain injury)、脊髓损伤(spinal cord injury)、创伤后精神紧张性障碍(post-traumatic stress disorder)、惊恐症(panic disorder)、帕金森病(Parkinson’s disease)、痴呆(dementia)、阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)、轻度认知损害(mild cognitive impairment)、化疗引起的认知功能障碍(chemotherapy-induced cognitive dysfunction)(″chemobrain (化疗后大脑)″)、唐氏综合征(Down syndrome)、自闭症谱系障碍(autism spectrum disorders)、听力损失(hearing loss)、耳鸣(tinnitus)、脊髓小脑性共济失调(spinocerebellar ataxia)、肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis)、多发性硬化(multiple sclerosis)、亨廷顿病(Huntington’s disease)、中风(stroke)和由放射治疗(radiation therapy)、慢性应激(chronic stress)、视神经病变(optic neuropathy)或黄斑变性(macular degeneration)或神经活性药物如酒精、阿片制剂、去氧麻黄碱、苯环利定或可卡因的滥用导致的失调。
[0022] 式I的化合物的最优选的适应症是阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)，抑郁症(depression)，焦虑症(anxiety disorders)和中风(stroke)。
[0023] 本发明涉及式I的化合物和它们的药用盐，条件是其应用于对映异构体或非对映异构体的混合物或它们的对映异构纯或对映异构纯形式，涉及作为药学活性物质的这些化合物，涉及它们的制造方法，以及涉及在治疗或预防与以下各项相关的病症中的用途：神经发生、精神分裂症、强迫型人格障碍、抑郁症、双相型精神障碍、焦虑症、正常衰老、癫痫、视网膜变性、创伤性脑损伤、脊髓损伤、创伤后精神紧张性障碍、惊恐症、帕金森病、痴呆、阿尔茨海默病、轻度认知损害、化疗引起的认知功能障碍(″化疗后大脑″)、唐氏综合征、自闭症谱系障碍、听力损失、耳鸣、脊髓小脑性共济失调、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、亨廷顿病、中风、由放射治疗、慢性应激、视神经病变或黄斑变性、选自酒精、阿片制剂、去氧麻黄碱、苯环利定或可卡因的神经活性药物的滥用导致的失调。
[0024] 本发明的另一个目的是包含式I的化合物的药物组合物。
[0025] 本发明的另一个目的是式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗上述疾病。
[0026] 本发明的另一个目的是一种用于治疗精神分裂症、强迫型人格障碍、重度抑郁症、双相型精神障碍、焦虑症、正常衰老、癫痫、视网膜变性、创伤性脑损伤、脊髓损伤、创伤后精神紧张性障碍、惊恐症、帕金森病、痴呆、阿尔茨海默病、认知损害、化疗引起的认知功能障碍、唐氏综合征、自闭症谱系障碍、听力损失、耳鸣、脊髓小脑性共济失调、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、亨廷顿病、中风、放射治疗、慢性应激、神经活性药物如酒精、阿片制剂、去氧麻黄碱、苯环利定和可卡因的滥用的方法，所述方法包括施用有效量的式I的化合物。
[0027] 本发明的一个实施方案是式Ia的化合物
[0028]
[0029] 其中
[0030] Het是 唑-5-基、吡啶-4-基或吡唑-4-基；
[0031] R1/R2彼此独立地是氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素；
[0032] W是-CH2-或-CH2CH2-；
[0033] R5是CHR-苯基或CH2CHR-苯基，其任选地被以下基团取代：卤素、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基或低级烷基，或是
[0034] CHR-吡啶-2、3或4-基；
[0035] R是氢或低级烷基；
[0036] 或其药用酸加成盐、外消旋混合物或其相应对映异构体和/或光学异构体。
[0037] 本发明的一个实施方案进一步是式Ia-1的化合物，
[0038]
[0039] 其中
[0040] Het是 唑-5-基、吡啶-4-基或吡唑-4-基；
[0041] R1/R2彼此独立地是氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素；
[0042] R5是CHR-苯基或CH2CHR-苯基，其任选地被以下基团取代：卤素、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基或低级烷基，或是
[0043] CHR-吡啶-2、3或4-基；
[0044] R是氢或低级烷基；
[0045] 或其药用酸加成盐、外消旋混合物或其相应对映异构体和/或光学异构体，例如以下化合物
[0046] 1-苄基-3-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]六氢嘧啶-2-酮
[0047] 1-[(2-氯苯基)甲基]-3-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]六氢嘧啶-2-酮或[0048] 1-[(3-甲氧基苯基)甲基]-3-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]六氢嘧啶-2-酮。
[0049] 本发明的一个目的进一步是式Ia-2的化合物，
[0050]
[0051] 其中
[0052] Het是 唑-5-基、吡啶-4-基或吡唑-4-基；
[0053] R1/R2彼此独立地是氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素；
[0054] R5是CHR-苯基或CH2CHR-苯基，其任选地被以下基团取代：卤素、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基或低级烷基，或是
[0055] CHR-吡啶-2、3或4-基；
[0056] R是氢或低级烷基；
[0057] 或其药用酸加成盐、外消旋混合物或其相应对映异构体和/或光学异构体，例如以下化合物
[0058] 1-苄基-3-(4-(吡啶-4-基)苯基)咪唑烷-2-酮
[0059] 1-苄基-3-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]咪唑烷-2-酮
[0060] 1-[(2-氯苯基)甲基]-3-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]咪唑烷-2-酮[0061] 1-[(3-甲氧基苯基)甲基]-3-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]咪唑烷-2-酮[0062] 1-[(3-氯苯基)甲基]-3-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]咪唑烷-2-酮[0063] 1-[(3-氟苯基)甲基]-3-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]咪唑烷-2-酮[0064] 1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-3-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]咪唑烷-2-酮
[0065] 1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-3-[[3-(三氟甲氧基)苯基]甲基]咪唑烷-2-酮
[0066] 1-[(3-乙氧基苯基)甲基]-3-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]咪唑烷-2-酮[0067] 1-[(3-甲氧基苯基)甲基]-3-[4-(1H-吡唑-4-基)苯基]咪唑烷-2-酮
[0068] 1-[(3-甲氧基苯基)甲基]-3-[3-甲基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]咪唑烷-2-酮[0069] 1-[3-氯-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-3-[(3-甲氧基苯基)甲基]咪唑烷-2-酮[0070] 1-[2-氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-3-[(3-甲氧基苯基)甲基]咪唑烷-2-酮[0071] 1-[3-氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-3-[(3-甲氧基苯基)甲基]咪唑烷-2-酮[0072] 1-[3-乙氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-3-[(3-甲氧基苯基)甲基]咪唑烷-2-酮[0073] 1-[(2-氟苯基)甲基]-3-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]咪唑烷-2-酮[0074] 1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-3-(邻甲苯基甲基)咪唑烷-2-酮
[0075] 1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-3-(间甲苯基甲基)咪唑烷-2-酮
[0076] 1-[(3-甲氧基苯基)甲基]-3-[2-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]咪唑烷-2-酮[0077] 1-[(2-甲氧基苯基)甲基]-3-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]咪唑烷-2-酮[0078] 1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-3-(2-苯基乙基)咪唑烷-2-酮
[0079] 1-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]咪唑烷-2-酮[0080] 1-[2-(2-氯苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]咪唑烷-2-酮[0081] 1-[2-氯-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-3-[(3-甲氧基苯基)甲基]咪唑烷-2-酮[0082] 1-[(4-氟苯基)甲基]-3-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]咪唑烷-2-酮[0083] 1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-3-(3-吡啶基甲基)咪唑烷-2-酮
[0084] 1-[2-(3-氯苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]咪唑烷-2-酮[0085] 1-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]咪唑烷-2-酮[0086] 1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-3-(1-苯基丙基)咪唑烷-2-酮
[0087] 1-[3-甲氧基-4-(4-吡啶基)苯基]-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]咪唑烷-2-酮[0088] 1-[3-甲氧基-4-(4-吡啶基)苯基]-3-(4-吡啶基甲基)咪唑烷-2-酮
[0089] 1-[(3-甲氧基苯基)甲基]-3-[4-(1，3- 唑-5-基)苯基]咪唑烷-2-酮
[0090] 1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-3-(4-吡啶基甲基)咪唑烷-2-酮
[0091] 1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-3-(2-吡啶基甲基)咪唑烷-2-酮
[0092] 1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-3-(2-苯基丙基)咪唑烷-2-酮
[0093] 1-[3-甲氧基-4-(4-吡啶基)苯基]-3-(间甲苯基甲基)咪唑烷-2-酮
[0094] 1-[3-甲氧基-4-(4-吡啶基)苯基]-3-(3-吡啶基甲基)咪唑烷-2-酮
[0095] 1-[3-甲氧基-4-(1，3- 唑-5-基)苯基]-3-[(2-甲氧基苯基)甲基]咪唑烷-2-酮[0096] 1-[3-甲氧基-4-(1，3- 唑-5-基)苯基]-3-[(3-甲氧基苯基)甲基]咪唑烷-2-酮[0097] 1-[(2-氯苯基)甲基]-3-[3-甲氧基-4-(1，3- 唑-5-基)苯基]咪唑烷-2-酮[0098] 1-[(3-氟苯基)甲基]-3-[4-(1，3- 唑-5-基)苯基]咪唑烷-2-酮
[0099] 1-[(2-氟苯基)甲基]-3-[4-(1，3- 唑-5-基)苯基]咪唑烷-2-酮
[0100] 1-[(2-氟苯基)甲基]-3-[3-甲氧基-4-(1，3- 唑-5-基)苯基]咪唑烷-2-酮或[0101] 1-[(3-氟苯基)甲基]-3-[3-甲氧基-4-(1，3- 唑-5-基)苯基]咪唑烷-2-酮。
[0102] 本发明的另一个目的是式Ib的化合物。
[0103]
[0104] 其中
[0105] Het是 唑-5-基、吡啶-4-基或吡唑-4-基；
[0106] R1/R2彼此独立地是氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素；
[0107] W是-CH2-或-CH2CH2-；
[0108] R3是氢或低级烷基；
[0109] R4是-(CH2)n-苯基，其任选地被以下基团取代：卤素、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基或低级烷基；
[0110] n是0或1；
[0111] 或其药用酸加成盐、外消旋混合物或其相应对映异构体和/或光学异构体。
[0112] 本发明的另一个目的是式Ib-1的化合物
[0113]
[0114] 其中
[0115] Het是 唑-5-基、吡啶-4-基或吡唑-4-基；
[0116] R1/R2彼此独立地是氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素；
[0117] R3是氢或低级烷基；
[0118] R4是-(CH2)n-苯基，其任选地被以下基团取代：卤素、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基或低级烷基；
[0119] n是0或1；
[0120] 或其药用酸加成盐、外消旋混合物或其相应对映异构体和/或光学异构体，例如以下化合物
[0121] 3-乙基-1-(3-甲氧基-4-( 唑-5-基)苯基)-3-苯基吡咯烷-2-酮
[0122] 1-(3-甲氧基-4- 唑-5-基-苯基)-3-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮
[0123] 3-(2-氯苯基)-1-(3-甲氧基-4- 唑-5-基-苯基)吡咯烷-2-酮
[0124] 1-(3-甲氧基-4- 唑-5-基-苯基)-3-苯基-吡咯烷-2-酮
[0125] 1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-3-苯基-吡咯烷-2-酮
[0126] 3-苯基-1-[4-(1H-吡唑-4-基)苯基]吡咯烷-2-酮
[0127] 3-(3-甲氧基苯基)-1-[4-(1H-吡唑-4-基)苯基]吡咯烷-2-酮
[0128] 3-(4-氯苯基)-1-[4-(1H-吡唑-4-基)苯基]吡咯烷-2-酮
[0129] 3-(4-氟苯基)-1-[4-(1H-吡唑-4-基)苯基]吡咯烷-2-酮
[0130] 3-(3-氯苯基)-1-[4-(1H-吡唑-4-基)苯基]吡咯烷-2-酮
[0131] 3-苄基-1-(3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)吡咯烷-2-酮
[0132] 1-(3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮
[0133] 3-(3-氯苯基)-1-(3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)吡咯烷-2-酮
[0134] 3-(3-氟苯基)-1-(3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)吡咯烷-2-酮
[0135] 3-[(3-氯苯基)甲基]-1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]吡咯烷-2-酮[0136] 3-[(2-氯苯基)甲基]-1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]吡咯烷-2-酮[0137] 3-(3-氯苯基)-1-[3-甲氧基-4-(1，3- 唑-5-基)苯基]吡咯烷-2-酮
[0138] 3-[(3-甲氧基苯基)甲基]-1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]吡咯烷-2-酮[0139] 1-[3-甲氧基-4-(1，3- 唑-5-基)苯基]-3-(2-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮[0140] 3-(3-甲氧基苯基)-1-[4-(1，3- 唑-5-基)苯基]吡咯烷-2-酮
[0141] 1-[4-(1，3- 唑-5-基)苯基]-3-苯基吡咯烷-2-酮
[0142] 1-[3-甲氧基-4-(1，3- 唑-5-基)苯基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-2-酮[0143] 3-(2-氟苯基)-1-[4-(1，3- 唑-5-基)苯基]吡咯烷-2-酮
[0144] 3-(2-氟苯基)-1-[3-甲氧基-4-(1，3- 唑-5-基)苯基]吡咯烷-2-酮
[0145] 3-(3-氟苯基)-1-[4-(1，3- 唑-5-基)苯基]吡咯烷-2-酮
[0146] 3-(3-氟苯基)-1-[3-甲氧基-4-(1，3- 唑-5-基)苯基]吡咯烷-2-酮
[0147] 3-(3-甲氧基苯基)-1-(3-甲氧基-4-吡啶-4-基苯基)吡咯烷-2-酮或
[0148] 3-(3-甲氧基苯基)-1-(4-吡啶-4-基苯基)吡咯烷-2-酮。
[0149] 本发明的另一个目的是式Ib-2的化合物
[0150]
[0151] 其中
[0152] Het是 唑-5-基、吡啶-4-基或吡唑-4-基；
[0153] R1/R2彼此独立地是氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素；
[0154] R3是氢或低级烷基；
[0155] R4是-(CH2)n-苯基，其任选地被以下基团取代：卤素、低级烷氧基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基或低级烷基；
[0156] n是0或1；
[0157] 或其药用酸加成盐、外消旋混合物或其相应对映异构体和/或光学异构体。
[0160] 术语“烷氧基”表示基团-O-R’，其中R’是如上所定义的低级烷基。
[0161] 术语“被卤素取代的低级烷基”表示如上所定义的低级烷基基团，其中至少一个氢原子被卤素原子替代。优选的基团是CF3。
[0162] 术语“被卤素取代的低级烷氧基”表示如上所定义的低级烷氧基，其中至少一个氢原子被卤素原子替代。优选的基团是OCF3。
[0163] 术语“卤素”表示氯、溴、氟或碘。
[0164] 式I的化合物可以根据下文的方法步骤并且根据方案1-7制备。
[0165] 本发明的新的式I化合物及其药用盐可以通过本领域中已知的方法制备，例如，通过下文描述的方法制备，所述方法包括
[0166] a)将式1的化合物
[0167]
[0168] 与式2的化合物反应
[0169]
[0170] 得到式I的化合物
[0171]
[0172] 并且，如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐，或
[0173] b)将式5的化合物
[0174]
[0175] 与式6的化合物反应
[0176] 6，其中R是氢或低级烷基，得到式Ia的化合物
[0177]
[0178] 并且，如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐，或
[0179] c)将式14的化合物
[0180]
[0181] 与选自Et3SiH的还原剂反应
[0182] 得到式Ib的化合物
[0183]
[0184] 并且，如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐。
[0185] 取代基的定义如上文所述。
[0186] 本发明式I的化合物的制备可以以顺序或会聚的合成途径进行。本发明化合物的合成显示在以下方案1中。进行所述反应和纯化产生的产物的技术对于本领域技术人员已知。除非有相反说明，以下方法描述中使用的取代基和标记具有上文中给出的意义。
[0187] 更详细地，可以通过下文给出的方法，通过实施例中给出的方法或通过类似方法制造式I的化合物。各个反应步骤的适当反应条件是本领域技术人员已知的。反应顺序不限于方案1中显示的顺序，而是依赖于起始材料和其相应反应性，反应步骤的顺序可以随意改变。起始材料是可商购的或可以通过与下文给出的方法类似的方法，通过说明书引用的参考文献中或实施例中描述的方法，或通过本领域已知的方法制备。
[0188] 方案1
[0189]
[0191] 方案2
[0192]
[0193] 式Ia的化合物可以根据方案2制备。其中LG是合适的离去基团如Br的芳基咪唑3，首先与合适的碱如氢化钠反应，然后与其中LG”是合适的离去基团如Br的化合物4反应。然后在合适的催化剂如四(三苯基膦)钯和合适的碱如碳酸钠的存在下，将得到的化合物5与硼酸或硼酸酯6反应，得到化合物Ia。芳基咪唑3可商购获得，可以通过本领域中已知的方法制备，或可以根据方案3制备。
[0194] 方案3
[0195]
[0196] 式3的化合物可以根据方案3制备：在称为还原胺化的方法中，将其中LG是合适的离去基团如Br的芳基胺7，与烷氧基羰基氨基醛8和还原剂如NaBH(OAc)3/AcOH反应，得到9。可以通过用合适的碱如KOtBu处理来将化合物9转化为3。
[0197] 方案4
[0198]
[0199] 式Ib的化合物可以根据方案4制备。将芳基乙酸10用合适的碱如LiHMDS处理，并且随后用烯丙基碘处理，得到11。将酸11用活化剂如PyBOP处理，并用芳族胺1转化为12。然后化合物12通过合适的氧化剂如NMO、OsO4和NaIO4氧化，可能经由二醇中间体13，得到14。然后将化合物14用合适的还原剂，如Et3SiH还原为化合物Ib。
[0200] 方案5
[0201]
[0202] 备选地，式Ib的化合物可以根据方案5制备。将烯丙基芳基乙酸11用活化剂如PyBOP处理，并用其中LG是合适的离去基团如Br的芳族胺7转化为15。与方案4类似，然后化合物15通过合适的氧化剂如NMO、OsO4和NaIO4氧化，可能经二醇中间体16，得到17。然后用合适的还原剂如Et3SiH将化合物17还原为化合物18。然后在合适的催化剂如四(三苯基膦)钯和合适的碱如碳酸钠的存在下，将化合物18与硼酸或硼酸酯6反应，得到化合物Ib。
[0203] 方案6
[0204]
[0205] 式Ib的化合物可以根据方案6制备。将其中LG是合适的离去基团如Br的芳基胺7，与酰氯19，或其中LG’是合适的离去基团如Br的类似活化的酸反应，得到20。用合适的碱如KOH处理，得到21。用另一种合适的碱如酰胺锂和其中LG”是合适的离去基团如溴的化合物4处理，得到22。然后在合适的催化剂如四(三苯基膦)钯和合适的碱如碳酸钠的存在下，将化合物22与硼酸或硼酸酯6反应，得到化合物Ib。
[0206] 方案7
[0207]
[0208] 式Ia的化合物还可以根据方案7制备。在称为还原胺化的方法中，将芳基胺1与烷氧基羰基氨基醛8和还原剂如NaBH(OAc)3/AcOH反应，得到23。可以通过用合适的碱如KOtBu处理将化合物23转化为24。将23首先与合适的碱如氢化钠反应，然后与其中LG是合适的离去基团如Br的化合物4反应。然后在合适的催化剂如四(三苯基膦)钯和合适的碱如碳酸钠的存在下，将得到的化合物25与硼酸或硼酸酯6反应，得到化合物I-a。
[0209] 方案中的结构6 还包括以下结构：
[0210] 化合物的分离和纯化
[0211] 如果需要，本文中描述的化合物和中间体的分离和纯化可以通过任意合适的分离或纯化方法进行，所述方法诸如，例如，过滤，萃取，结晶，柱层析，薄层层析，厚层层析，制备型低或高压液相色谱或这些方法的组合。可以通过参考下文的制备和实施例获得适当的分离和离析方法的具体说明。然而，当然可以使用其它相当的分离或离析方法。可以使用手性HPLC分离式I的手性化合物的外消旋混合物。
[0212] 式I的化合物的盐
[0213] 式I的化合物是碱性的并且可以被转化为相应的酸加成盐。通过用至少化学计量的量的适当酸诸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，和有机酸诸如乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸，苹果酸，丙二酸，琥珀酸，马来酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，水杨酸等处理实现转变。典型地，将游离碱溶解在惰性有机溶剂诸如二乙醚，乙酸乙酯，氯仿，乙醇或甲醇等中，并且将酸加入类似的溶剂中。将温度维持在0℃和50℃之间。产生的盐自发沉淀或可以用较小极性的溶剂带出溶液。
[0215] 式I的化合物和其药用加成盐具有有益的药学性质。具体地，已经发现本发明的化合物具有作为神经源性剂的活性。
[0216] 根据下文给出的测试研究所述化合物。
[0217] 神经发生测定
[0218] 神经干细胞增殖测定
[0219] 小分子的神经源性性质基于通过之前描述的双重smad抑制衍生的人胚胎干细胞衍生的神经干细胞(NSC)的增殖而确定(Chambers，S.M.，等人，Highly efficient neural conversion of human ES and iPS cells by dual inhibition of SMAD signaling，Nature biotechnology，2009.27(3)：p.275-80.)
[0220] 4天的孵育期之后，通过基于ATP水平的细胞增加(Promega： )测量化合物响应。
[0221] 将NSC解冻并扩充3代。在第14天，将NSC以38μl培养基体积中21’000个细胞/cm2的细胞密度接种入Polyornithin/Laminin包被的384孔板中。
[0222] 细胞接种后4小时，以2μl的体积添加化合物溶液。将化合物的储液(水，5％DMSO)稀释以获得剂量响应(11个点，稀释因子是2)，范围从8μM至8nM。运行对照以不断确定细胞的神经源性性质：
[0223] 阴性(中性)对照是细胞培养基(最终DMSO浓度：0.25％)。
[0224] 阳性对照是：
[0225] 1.细胞培养基+100ng/ml FGF2(最终DMSO浓度：0.1％)
[0226] 2.细胞培养基+20ng/ml EGF(最终DMSO浓度：0.1％)
[0227] 3.细胞培养基+100ng/ml Wnt3a(最终DMSO浓度：0.1％)
[0228] 在37℃，5％CO2孵育4天之后，定量每孔的ATP量。ATP浓度与细胞数量成比例。通过使用Promega 试剂盒定量ATP。 试剂含有细胞溶解缓冲液，热稳定荧光素酶(UltraGloTM重组荧光素酶)，镁和荧光素。荧光素与ATP反应产生氧化荧光素，AMP和光。发光信号与ATP含量成比例。
[0229] 对于各个测定板，通过采用16个阴性对照孔的平均确定阴性(中性)对照值。对于各个化合物，将神经源性化合物响应计算为(化合物/阴性对照)*100。
[0230] 对于各个测试化合物，确定来自剂量响应曲线的EC150值。EC150是达到对照(100％)的150％活性的化合物浓度。
[0231] 优选的化合物显示在<3.0μM的范围内的EC150(μM)，如表1中所示。
[0232] 表1
[0233] 实施例和EC150数据的列表
[0234]
[0235]
[0236]
[0237]
[0238]
[0239]
[0240] 式I的化合物和式I的化合物的药用盐可以用作药物，例如药物制剂形式的药物。所述药物制剂可以口服施用，例如以片剂、包衣片剂、糖衣丸(dragées)、硬和软明胶胶囊、溶液、乳液或混悬剂的形式施用。然而，施用还可以经直肠(例如以栓剂的形式)或经肠胃外(例如以注射液的形式)实现。
[0241] 式I的化合物可以用药学上惰性的、无机或有机载体处理以用于生产药物制剂。例如，可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等作为此种载体用于片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊。用于软明胶胶囊的合适的载体是例如，植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。然而，根据活性物质的性质，在软明胶胶囊的情形下，通常不需要载体。用于生产溶液和糖浆的适当载体是，例如，水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的适当载体是例如，天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
[0243] 含有式I的化合物或其药用盐和治疗上惰性的载体的药物也是本发明的目的，其制备方法也是本发明的目的，所述方法包括将一种或多种式I的化合物和/或药用酸加成盐和(如果需要)一种或多种其它治疗上有价值的物质与一种或多种治疗惰性载体一起制成盖伦制剂施用形式。
[0245] 剂量可以在宽范围内改变并且当然将适于各个特定案例中的个体需求。在口服施用的情况下，成人的剂量可以在约0.01mg至约1000mg/天的通式I的化合物或相应量的其药用盐的范围内变化。每日剂量可以作为单剂或以分开的多剂施用，此外，当发现必要时，也可以超过所述上限。
[0246] 片剂制剂(湿法制粒)
[0247]
[0248] 制造过程
[0250] 2.在50℃干燥颗粒。
[0252] 4.添加项目5并混合三分钟；在合适的压力机上压制。
[0253] 胶囊制剂
[0254]
[0255] 制造过程
[0256] 1.在适当的混合器中混合项目1、2和3达30分钟。
[0257] 2.添加项目4和5并混合3分钟。
[0258] 3.装入适当的胶囊中。
[0259] 实施例1
[0260] 3-乙基-1-(3-甲氧基-4-( 唑-5-基)苯基)-3-苯基吡咯烷-2-酮
[0261]
[0262] 在10ml圆底烧瓶中，将3-甲氧基-4-( 唑-5-基)苯胺(可商购获得，CAS：198821-79-3；200mg，1.05mmol)与二 烷(4ml)混合，得到浅褐色溶液。加入三甲基铝(2M，在庚烷中，1.05ml，2.1mmol)。将反应混合物加热至50℃并且搅拌30min。加入3-乙基-3-苯基二氢呋喃-2(3H)-酮(可商购获得，CAS：4064-16-8；400mg，2.1mmol)。将反应混合物加热至100℃并且搅拌2d。将反应混合物倒入水/Na2CO3中并用EtOAc(2x25ml)萃取。将有机层用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗制物料通过急骤色谱(硅胶，20g，在庚烷中的0％至50％EtOAc)纯化，得到标题化合物，为浅黄色蜡状固体(221mg，58.0％)。MS(m/e)＝363.17[M+H]+。
[0263] 实施例2
[0264] 1-苄基-3-(4-(吡啶-4-基)苯基)咪唑烷-2-酮
[0265]
[0266] 步聚1：1-苄基-3-(4-溴苯基)咪唑烷-2-酮
[0267] 在25ml圆底烧瓶中，将1-(4-溴苯基)咪唑烷-2-酮(可商购获得，CAS：530081-14-2；480mg，1.99mmol)与DMF(10ml)混合，得到浅黄色溶液。将反应混合物冷却至0℃。加入氢化钠(159mg，3.98mmol)。将反应混合物在0℃搅拌20min。允许反应混合物温热至室温。加入(溴甲基)苯(521mg，362μl，2.99mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物倒入水(40ml)中并且用EtOAc(3x40ml)萃取。合并有机层，用饱和NaCl(1x40ml)洗涤，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗制物料通过急骤色谱(硅胶，20g，在庚烷中的0％至50％EtOAc)纯化，得到标题化合物，为白色固体(629mg，95.4％)。MS(m/e)＝333.4[M+H]+。
[0268] 步骤2：1-苄基-3-(4-(吡啶-4-基)苯基)咪唑烷-2-酮
[0269] 在50ml圆底烧瓶中，将DMF/水(7∶2)的混合物(22.5ml)用氩气脱氧。加入1-苄基-3-(4-溴苯基)咪唑烷-2-酮(200mg，604μmol)、吡啶-4-基硼酸(148mg，1.21mmol)、碳酸钠(224mg，2.11mmol)和四(三苯基膦)钯(907μg，0.785μmol)。将反应混合物加热至回流并搅拌过夜。将反应混合物倒入水(50ml)并用EtOAc(3x50ml)萃取。将有机层用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将黄色固体残余物与MeOH(2ml)混合并在超声浴中处理5min。将悬浮液过滤。
将白色固体在真空中干燥，得到标题化合物，为灰白色固体(89mg，44.6％)。MS(m/e)＝
330.16[M+H]+。
将白色固体在真空中干燥，得到标题化合物，为灰白色固体(89mg，44.6％)。MS(m/e)＝
330.16[M+H]+。
[0270] 实施例3
[0271] 1-(3-甲氧基-4- 唑-5-基-苯基)-3-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮
[0272]
[0273] 步骤1：2-(3-甲氧基苯基)戊-4-烯酸
[0274] 在-78℃向3-甲氧基苯基乙酸(30.08mmol)在THF(150ml)中的溶液中加入LiHMDS(在THF中的1M溶液；66.19ml，66.19mmol)，并将反应混合物在-78℃搅拌0.5h。在-78℃将烯丙基碘(2.75ml，30.08mmol)加入反应混合物中，并且在3h的时间内将混合物缓慢温热至25℃，然后在25℃继续搅拌12h。将反应混合物用饱和氯化铵溶液猝灭，使用1N HCl水溶液酸化，并用EtOAc(2x130ml)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将得到的粗制物料通过柱色谱用硅胶(10-20％EtOAc/己烷)纯化，得到2-(3-甲氧基苯基)戊-4-烯酸(5.3g，85.48％)，为浅黄色油状物。
[0275] 步骤2：N-(3-甲氧基-4- 唑-5-基-苯基)-2-(3-甲氧基苯基)戊-4-烯酰胺[0276] 在氩气氛下向2-(3-甲氧基苯基)戊-4-烯酸(1.5g，7.28mmol)在DCM(80ml)中的溶液中加入PyBOP(5.68g，10.92mmol)和DIPEA(3.71ml，21.84mmol)并且将反应混合物在25℃搅拌0.5h。将3-甲氧基-4- 唑-5-基-苯基胺(1.66g，8.73mmol)加入至反应混合物中，并将得到的混合物在25℃搅拌16h。将混合物用水洗涤，分离有机层并且将水层用DCM(60ml)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中蒸。将得到的粗制物质通过柱色谱用普通硅胶(30-40％EtOAc/己烷)纯化，得到N-[3-甲氧基-4-(1，3- 唑-5-基)苯基]-2-(3-甲氧基苯基)戊-4-烯酰胺(2.3g，83.47％)，为白色固体。LC-MS：379.4(M+H)+。
[0277] 步骤3：4，5-二羟基-N-(3-甲氧基-4- 唑-5-基-苯基)-2-(3-甲氧基苯基)戊酰胺[0278] 在25℃向N-[3-甲氧基-4-(1，3- 唑-5-基)苯基]-2-(3-甲氧基苯基)戊-4-烯酰胺(2.3g，6.08mmol)和NMO(1.42g，12.16mmol)在丙酮(100ml)和水(16.6ml)中的溶液中加入OsO4(4％，在水中；0.15ml)，并且将得到的混合物在25℃搅拌16h。将饱和硫代硫酸钠水溶液(60ml)加入至反应混合物中并用EtOAc(2x150ml)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。将得到的粗制物质通过柱色谱用普通硅胶(70-80％EtOAc/己烷)纯化，得到4，5-二羟基-N-[3-甲氧基-4-(1，3- 唑-5-基)苯基]-2-(3-甲氧基苯基)戊酰胺(1.89g，75.31％)，为黄色固体。LC-MS：413.1(M+H)+。
[0279] 步骤4：5-羟基-1-(3-甲氧基-4- 唑-5-基-苯基)-3-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮
[0280] 向4，5-二羟基-N-[3-甲氧基-4-(1，3- 唑-5-基)苯基]-2-(3-甲氧基苯基)戊酰胺(1.89g，4.58mmol)在THF(90ml)中的溶液中加入NaIO4(1.95g，9.17mmol)在水(42ml)中的溶液，并且将得到的混合物在25℃搅拌2h。将反应混合物使用饱和Na2S2O3水溶液猝灭，并且用EtOAc(2x100ml)萃取。将合并的有机层用水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中蒸发，得到5-羟基-1-[3-甲氧基-4-(1，3- 唑-5-基)苯基]-3-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮(1.63g)，为白色固体，在未经任何进一步纯化的情况下将其用于下一步骤。LC-MS：381.2(M+H)+。
[0281] 步骤5：1-(3-甲氧基-4- 唑-5-基-苯基)-3-苯基-吡咯烷-2-酮
[0282] 在0℃向5-羟基-1-[3-甲氧基-4-(1，3- 唑-5-基)苯基]-3-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮(1.63g，4.28mmol)在DCM(150ml)中的溶液中加入Et3SiH(8ml)和TFA(8ml)，并且将反应混合物在25℃搅拌2h。在真空中除去挥发物。将得到的残余物用DCM(120ml)稀释并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下蒸发。将得到的粗制物质通过柱色谱用普通硅胶(50％EtOAc/己烷)纯化，得到1-[3-甲氧基-4-(1，3- 唑-5-基)苯基]-3-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮(950mg，56.92％，来自步骤3)，为灰白色固体。LC-MS：365.3(M+H)+。
[0283] 实施例4
[0284] 3-(2-氯苯基)-1-(3-甲氧基-4- 唑-5-基-苯基)吡咯烷-2-酮
[0285]
[0286] 与实施例3类似，在步骤1中使用2-氯苯乙酸，制备标题化合物。LC-MS：369.0(M+H)+。
[0287] 实施例5
[0288] 1-苄基-3-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]六氢嘧啶-2-酮
[0289]
[0290] 步骤1：N-{3-[(4-溴-3-甲氧基苯基)氨基]丙基}氨基甲酸苄酯
[0291] 在0℃向4-溴-3-甲氧基-苯基胺(2g，9.90mmol)在DCM(100ml)中的溶液中加入3-[(苄氧基羰基)氨基]丙醛(2.46g，11.88mmol)和AcOH(0.57ml，9.90mmol)，并且将得到的反应混合物在0℃搅拌0.5h。然后将NaBH(OAc)3(3.14g，14.85mmol)加入至反应混合物中，再次在25℃搅拌12h。将混合物用水(40ml)稀释，分离有机层并且将水层用DCM(2x40ml)再次萃取。将合并的有机层在真空中蒸发。将得到的粗制物料通过柱色谱用普通硅胶(25-30％EtOAc/己烷)纯化，得到N-{3-[(4-溴-3-甲氧基苯基)氨基]丙基}氨基甲酸苄酯(1.4g，36.21％)，为黄色粘性固体。LC-MS：395.2(M+H)+。
[0292] 步骤2：1-(4-溴-3-甲氧基苯基)-1，3-二嗪农(diazinan)-2-酮
[0293] 在0℃向KOtBu(799mg，7.12mmol)在THF(30ml)中的溶液中加入N-{3-[(4-溴-3-甲氧基苯基)氨基]丙基}氨基甲酸苄酯(1.4g，3.56mmol)在THF(30ml)中的溶液，并且将得到的混合物在25℃搅拌12h。将混合物用饱和氯化铵水溶液猝灭并用EtOAc(2x80ml)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中蒸发。使用30％EtOAc/己烷将得到的残余物研磨，得到1-(4-溴-3-甲氧基苯基)-1，3-二嗪农-2-酮(667mg，65.67％)，为黄色固体。+
LC-MS：284.8(M+H)。
LC-MS：284.8(M+H)。
[0294] 步骤3：1-苄基-3-(4-溴-3-甲氧基苯基)-1，3-二嗪农-2-酮
[0295] 在0℃向NaH(60％，在矿物油中)(31.57mg，0.78mmol)在DMF(2ml)中的悬浮液中加入1-(4-溴-3-甲氧基苯基)-1，3-二嗪农-2-酮(150mg，0.52mmol)在DMF(5ml)中的溶液，并且将得到的混合物在0℃搅拌0.5h。然后将苄基溴(0.094ml，0.78mmol)加入至混合物中，将其在25℃搅拌另外的12h。将混合物用水(15ml)稀释并用EtOAc(2x40ml)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中蒸发，得到1-苄基-3-(4-溴-3-甲氧基苯基)-1，3-二嗪农-2-酮(244mg，粗制)，为浅黄色粘性固体，在未经任何进一步纯化的情况下将其用于下一步骤。LC-MS：374.8(M+H)+。
[0296] 步骤4：1-苄基-3-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]六氢嘧啶-2-酮
[0297] 向1-苄基-3-(4-溴-3-甲氧基苯基)-1，3-二嗪农-2-酮(240mg，0.64mmol)在二烷(16ml)和水(4ml)中的溶液中加入K2CO3(265mg，1.92mmol)。将混合物用氩气吹扫10min。然后向该混合物中加入[1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-4-基]硼酸频哪醇酯(282mg，
0.96mmol)和Pd(dppf)2Cl2.DCM(20.90mg，0.02mmol)，再用氩气吹扫另外的10min，并随后在
80℃加热16h。将混合物用水稀释，并用EtOAc(2x30ml)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中蒸发。将得到的粗制物料通过柱色谱用普通硅胶(55-65％EtOAc/己烷)纯化，得到1-苄基-3-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-1，3-二嗪农-2-酮(44mg，
23.09％from 4)，为灰白色固体。LC-MS：363.0(M+H)+。
0.96mmol)和Pd(dppf)2Cl2.DCM(20.90mg，0.02mmol)，再用氩气吹扫另外的10min，并随后在
80℃加热16h。将混合物用水稀释，并用EtOAc(2x30ml)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中蒸发。将得到的粗制物料通过柱色谱用普通硅胶(55-65％EtOAc/己烷)纯化，得到1-苄基-3-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-1，3-二嗪农-2-酮(44mg，
23.09％from 4)，为灰白色固体。LC-MS：363.0(M+H)+。
[0298] 实施例6
[0299] 1-[(2-氯苯基)甲基]-3-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]六氢嘧啶-2-酮[0300]
[0301] 与实施例5类似，在步骤3中使用1-(溴甲基)-2-氯-苯制备标题化合物。LC-MS：+
397.0(M+H)。
397.0(M+H)。
[0302] 实施例7
[0303] 1-[(3-甲氧基苯基)甲基]-3-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]六氢嘧啶-2-酮[0304]
[0305] 与实施例5类似，在步骤3中使用1-(溴甲基)-3-甲氧基-苯制备标题化合物。LC-MS：393.0(M+H)+。
[0306] 实施例8
[0307] 1-(3-甲氧基-4- 唑-5-基-苯基)-3-苯基-吡咯烷-2-酮
[0308]
[0309] 与实施例3类似，在步骤1中使用苯基乙酸制备标题化合物。LC-MS：335.0(M+H)+。
[0310] 实施例9
[0311] 1-苄基-3-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]咪唑烷-2-酮
[0312]
[0313] 与实施例5类似，在步骤1中使用N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯制备标题化合物。LC-MS：349.0(M+H)+。
[0314] 实施例10
[0315] 1-[(2-氯苯基)甲基]-3-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]咪唑烷-2-酮[0316]
[0317] 与实施例5类似，在步骤1中使用N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯并且在步骤3中使用1-(溴甲基)-2-氯-苯制备标题化合物。LC-MS：383.0(M+H)+。
[0318] 实施例11
[0319] 1-[(3-甲氧基苯基)甲基]-3-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]咪唑烷-2-酮[0320]
[0321] 与实施例5类似，在步骤1中使用N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯并且在步骤3中使用1-(溴甲基)-3-甲氧基-苯制备标题化合物。LC-MS：379.0(M+H)+。
[0322] 实施例12
[0323] 1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-3-苯基-吡咯烷-2-酮
[0324]
[0325] 步骤1：2-苯基戊-4-烯酸
[0326] 在-78℃向苯基乙酸(2g，14.7mmol)在THF(60ml)中的溶液中加入LiHMDS(1M溶液，在THF中)(32.35ml，32.35mmol)，并且将反应混合物在-78℃搅拌0.5h。在-78℃将烯丙基碘(1.34ml，14.7mmol)加入至反应混合物中，并且在3h的时间内将混合物缓慢温热至25℃。将其用饱和氯化铵水溶液猝灭，使用1N HCl水溶液酸化并且用EtOAc(2x80ml)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将得到的粗制物料通过柱色谱用普通硅胶(10-20％EtOAc/己烷)纯化，得到2-苯基戊-4-烯酸(2.26g，87.21％)，为浅黄色油状物。LC-MS：175.2(M-H+)。
[0327] 步骤2：N-(4-溴-3-甲氧基苯基)-2-苯基戊-4-烯酰胺
[0328] 在0℃向2-苯基戊-4-烯酸(1.5g，8.52mmol)在DCM(30ml)中的溶液中加入草酰氯(1.10ml，12.78mmol)，并且将混合物在25℃搅拌3h。在真空中除去挥发物。在0℃将得到的酰氯溶解在DCM(10ml)中并且加入至4-溴-3-甲氧基苯胺(1.71g，8.50mmol)和Et3N(2.37ml，8.50mmol)在DCM(20ml)的溶液中。将反应混合物在25℃搅拌16h。将溶剂在真空中蒸发，并且将得到的粗制物料通过柱色谱用普通硅胶(10-15％EtOAc/己烷)纯化，得到N-(4-溴-3-甲氧基苯基)-2-苯基戊-4-烯酰胺(1.9g，62.01％)，为黄色粘性固体。LC-MS：+
359.8(M+H )。
359.8(M+H )。
[0329] 步骤3：N-(4-溴-3-甲氧基苯基)-4，5-二羟基-2-苯基戊酰胺
[0330] 在25℃向N-(4-溴-3-甲氧基苯基)-2-苯基戊-4-烯酰胺(1g，2.77mmol)和NMO(976mg，8.33mmol)在丙酮(35ml)和水(4.5ml)中的溶液中加入OsO4(4％，在水中)(0.144ml)，并且将混合物在25℃搅拌12h。将其用1N硫代硫酸钠水溶液(20ml)猝灭，并用EtOAc(2x80ml)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将得到的粗制物料通过柱色谱用普通硅胶(70％EtOAc/己烷)纯化，得到N-(4-溴-3-甲氧基苯基)-4，5-二羟基-2-苯基戊酰胺(538mg，49.12％)，为白色固体。LC-MS：394.2(M+H+)。
[0331] 步骤4：1-(4-溴-3-甲氧基苯基)-5-)羟基-3-苯基吡咯烷-2-酮
[0332] 向N-(4-溴-3-甲氧基苯基)-4，5-二羟基-2-苯基戊酰胺(535mg，1.35mmol)在THF(25ml)中的溶液中加入NaIO4(578mg，2.71mmol)在水(12ml)中的溶液，并且将得到的混合物在25℃搅拌2h。将其用饱和Na2S2O4水溶液猝灭并用EtOAc(2x40ml)萃取。将合并的有机层用水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中蒸发，得到1-(4-溴-3-甲氧基苯基)-5-羟基-3-苯基吡咯烷-2-酮(479mg，97.39％)，为灰白色固体，在未经任何进一步纯化的情况下将其用于下一步骤。LC-MS：362.0(M+H+)。
[0333] 步骤5：1-(4-溴-3-甲氧基苯基)-3-苯基吡咯烷-2-酮
[0334] 在0℃向1-(4-溴-3-甲氧基苯基)-5-羟基-3-苯基吡咯烷-2-酮(475mg，1.31mmol)在DCM(15ml)中的溶液中加入Et3SiH(2.2ml)和TFA(2.2ml)，将得到的混合物在25℃搅拌2h。在真空中除去挥发物。将获得的残余物用DCM(50ml)稀释并且用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，并在真空中蒸发。将得到的粗制物质通过柱色谱用普通硅胶(20-25％EtOAc/己烷)纯化，得到1-(4-溴-3-甲氧基苯基)-3-苯基吡咯烷-2-酮(345mg，75.94％)，为灰白色固体。LC-MS：345.8(M+H+)。
[0335] 步骤6：1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-3-苯基吡咯烷-2-酮
[0336] 向1-(4-溴-3-甲氧基苯基)-3-苯基吡咯烷-2-酮(342mg，0.98mmol)在二 烷(10ml)和水(4ml)中的溶液中加入K2CO3(410mg，1.48mmol)。将混合物用氩气吹扫10min。然后将[1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-4-基]硼酸频哪醇酯(436mg，1.48mmol)和Pd(dppf)2Cl2*DCM(32.28mg，0.04mmol)加入至反应混合物中，并且再次用氩气吹扫另外的10min。将反应混合物在80℃加热16h。将混合物用水稀释，并用EtOAc(2x40ml)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中蒸发。将得到的粗制物质通过柱色谱用普通硅胶(55-65％EtOAc/己烷)纯化，得到1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-3-苯基吡咯烷-2-酮(80mg，24.28％)，为灰白色固体。LC-MS：334.0(M+H+)。
[0337] 实施例13
[0338] 3-苯基-1-[4-(1H-吡唑-4-基)苯基]吡咯烷-2-酮
[0339]
[0340] 与实施例12类似，在步骤2中使用4-溴苯胺制备标题化合物。LC-MS：304.0(M+H)+。
[0341] 实施例14
[0342] 3-(3-甲氧基苯基)-1-[4-(1H-吡唑-4-基)苯基]吡咯烷-2-酮
[0343]
[0344] 与实施例12类似，在步骤1中使用3-甲基苯基乙酸并且在步骤2中使用4-溴苯胺制备标题化合物。LC-MS：334.2(M+H)+。
[0345] 实施例15
[0346] 3-(4-氯苯基)-1-[4-(1H-吡唑-4-基)苯基]吡咯烷-2-酮
[0347]
[0348] 与实施例12类似，在步骤1中使用4-氯苯基乙酸并且在步骤2中使用4-溴苯胺制备+标题化合物。LC-MS：338.2(M+H).
[0349] 实施例16
[0350] 3-(4-氟苯基)-1-[4-(1H-吡唑-4-基)苯基]吡咯烷-2-酮
[0351]
[0352] 与实施例12类似，在步骤1中使用4-氟苯基乙酸并且在步骤2中使用4-溴苯胺制备标题化合物。LC-MS：322.0(M+H)+。
[0353] 实施例17
[0354] 3-(3-氯苯基)-1-[4-(IH-吡唑-4-基)苯基]吡咯烷-2-酮
[0355]
[0356] 与实施例12类似，在步骤1中使用3-氯苯基乙酸并且在步骤2中使用4-溴苯胺制备标题化合物。LC-MS：338.2(M+H)+。
[0357] 实施例18
[0358] 1-[(3-氯苯基)甲基]-3-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]咪唑烷-2-酮[0359]
[0360] 与实施例5类似，在步骤1中使用N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯并且在步骤3中使用1-(溴甲基)-3-氯-苯制备标题化合物。LC-MS：383.0(M+H)+。
[0361] 实施例19
[0362] 1-[(3-氟苯基)甲基]-3-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]咪唑烷-2-酮[0363]
[0364] 与实施例5类似，在步骤1中使用N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯并且在步骤3中1-(溴甲基)-3-氟-苯制备标题化合物。LC-MS：366.9(M+H)+。
[0365] 实施例20
[0366] 1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-3-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]咪唑烷-2-酮
[0367]
[0368] 与实施例5类似，在步骤1中使用N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯并且在步骤3中使用1-(溴甲基)-3-三氟甲基-苯制备标题化合物。LC-MS：417.0(M+H)+。
[0369] 实施例21
[0370] 1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-3-[[3-(三氟甲氧基)苯基]甲基]咪唑烷-2-酮
[0371]
[0372] 与实施例5类似，在步骤1中使用N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯并且在步骤3中使用1-(溴甲基)-3-三氟甲氧基-苯制备标题化合物。LC-MS：433.1(M+H)+。
[0373] 实施例22
[0374] 1-[(3-乙氧基苯基)甲基]-3-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]咪唑烷-2-酮[0375]
[0376] 与实施例5类似，在步骤1中使用N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯并且在步骤3中使用1-(溴甲基)-3-乙氧基-苯制备标题化合物。LC-MS：393.0(M+H)+。
[0377] 实施例23
[0378] 3-苄基-1-(3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)吡咯烷-2-酮
[0379]
[0380] 步骤1：1-(4-溴-3-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮
[0381] 在氮气氛下，在0℃在100mL圆底烧瓶中，将4-溴-3-甲氧基苯胺(2g，9.9mmol)和KOH(6.93ml，13.9mmol)与二氯甲烷(30ml)混合，得到浅褐色溶液。然后加入4-溴丁酰氯(1.84g，1.15ml，9.9mmol)。将反应在室温搅拌1h。将反应混合物倒入50ml二氯甲烷中并用水(3x20ml)萃取。将有机层用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。
[0382] 将残余物溶解在30ml二氯甲烷中。然后加入四丁基溴化铵(63.8mg，198μmol)和KOH(50％，6ml)。将反应在室温搅拌1h。将反应混合物倒入二氯甲烷(50ml)中并用水(3x20ml)萃取。将有机层用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗制物料通过急骤色谱(硅胶，50g，在庚烷中的20％至50％EtOAc)纯化。获得标题化合物，为灰白色晶体(1.92g，71.8％)。
MS(m/e)＝272.1[M+H]+。
MS(m/e)＝272.1[M+H]+。
[0383] 步骤2：3-苄基-1-(4-溴-3-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮
[0384] 在氮气氛下，在25mL三颈烧瓶中，将2，2，6，6-四甲基哌啶(188mg，1.33mmol)与THF(4ml)混合，得到无色溶液。在0℃，缓慢加入正丁基锂(1.6M于己烷中，833μl，1.33mmol)。将反应在0℃搅拌30min。然后缓慢加入稀释在3ml THF中的1-(4-溴-3-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮(300mg，1.11mmol，Eq：1.00)。将反应在0℃搅拌1h。然后加入(溴甲基)苯(228mg，159μl，1.33mmol)。将反应在0℃搅拌30min。将反应在室温搅拌5d。将反应混合物倒入2x20mL乙酸乙酯中并用水(2x15ml)萃取。将有机层用15ml盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将粗制物料通过急骤色谱(硅胶，20g，0％至20％EtOAc，在庚烷中)纯化。获得标题化合物，为浅黄色胶质(120mg，30.0％)。MS(m/e)＝360.06[M+H]+。
[0385] 步骤3：3-苄基-1-(3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)吡咯烷-2-酮
[0386] 将3-苄基-1-(4-溴-3-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮(120mg，333μmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(108mg，366μmol)和碳酸钠(833μl，1.67mmol)与二 烷(5.00ml)混合。在氮气氛下，加入1，1′-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(27.2mg，33.3μmol)。将反应在80℃搅拌过夜。将反应混合物倒入25mL乙酸乙酯中并用水(2x15mL)萃取。将有机层用Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。将粗制物料通过急骤色谱(硅胶，10g，在庚烷中的30％至60％EtOAc)纯化。获得标题化合物，为浅褐色固体(7.3mg，6.31％)。MS(m/e)＝348.17[M+H]+。
[0387] 实施例24
[0388] 1-(3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮
[0389]
[0390] 与实施例12类似，在步骤1中使用2-(3-甲氧基苯基)乙酸并且在步骤2中使用4-溴-3-甲氧基苯胺制备标题化合物。MS(m/e)＝364.17[M+H]+。
[0391] 实施例25
[0392] 3-(3-氯苯基)-1-(3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)吡咯烷-2-酮
[0393]
[0394] 与实施例12类似，在步骤1中使用2-(3-氯苯基)乙酸并且在步骤2中使用4-溴-3-甲氧基苯胺制备标题化合物。MS(m/e)＝368.11[M+H]+。
[0395] 实施例26
[0396] 3-(3-氟苯基)-1-(3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)吡咯烷-2-酮
[0397]
[0398] 与实施例12类似，在步骤1中使用2-(3-氟苯基)乙酸并且在步骤2中使用4-溴-3-甲氧基苯胺制备标题化合物。MS(m/e)＝352.14[M+H]+。
[0399] 实施例27
[0400] 1-[(3-甲氧基苯基)甲基]-3-[4-(1H-吡唑-4-基)苯基]咪唑烷-2-酮
[0401]
[0402] 与实施例5类似，在步骤1中使用N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯和4-溴苯基胺并且在步骤3中使用1-(溴甲基)-3-甲氧基-苯制备标题化合物。LC-MS：349(M+H)+。
[0403] 实施例28
[0404] 1-[(3-甲氧基苯基)甲基]-3-[3-甲基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]咪唑烷-2-酮[0405]
[0406] 与实施例5类似，在步骤1中使用N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯和4-溴-3-甲基-苯胺并且在步骤3中使用1-(溴甲基)-3-甲氧基-苯制备标题化合物。LC-MS：363(M+H)+。
[0407] 实施例29
[0408] 1-[3-氯-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-3-[(3-甲氧基苯基)甲基]咪唑烷-2-酮[0409]
[0410] 与实施例5类似，在步骤1中使用N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯和4-溴-3-氯-苯胺并且在步骤3中使用1-(溴甲基)-3-甲氧基-苯制备标题化合物。LC-MS：383(M+H)+。
[0411] 实施例30
[0412] 1-[2-氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-3-[(3-甲氧基苯基)甲基]咪唑烷-2-酮[0413]
[0414] 与实施例5类似，在步骤1中使用N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯和4-溴-2-氟-苯胺，并且在步骤3中使用1-(溴甲基)-3-甲氧基-苯制备标题化合物。LC-MS：367(M+H)+。
[0415] 实施例31
[0416] 1-[3-氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-3-[(3-甲氧基苯基)甲基]咪唑烷-2-酮[0417]
[0418] 与实施例5类似，在步骤1中使用N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯和4-溴-3-氟-苯胺并且在步骤3中使用1-(溴甲基)-3-甲氧基-苯制备标题化合物。LC-MS：367(M+H)+。
[0419] 实施例32
[0420] 1-[3-乙氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-3-[(3-甲氧基苯基)甲基]咪唑烷-2-酮[0421]
[0422] 与实施例5类似，在步骤1中使用N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯和4-溴-3-乙氧基-苯胺并且在步骤3中使用1-(溴甲基)-3-甲氧基-苯制备标题化合物。LC-MS：393(M+H)+。
[0423] 实施例33
[0424] 1-[(2-氟苯基)甲基]-3-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]咪唑烷-2-酮[0425]
[0426] 与实施例5类似，在步骤1中使用N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯并且在步骤3中使用1-(溴甲基)-2-氟-苯制备标题化合物。LC-MS：367(M+H)+。
[0427] 实施例34
[0428] 1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-3-(邻甲苯基甲基)咪唑烷-2-酮
[0429]
[0430] 与实施例5类似，在步骤1中使用N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯并且在步骤3中使用1-(溴甲基)-2-甲基-苯制备标题化合物。LC-MS：363(M+H)+。
[0431] 实施例35
[0432] 1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-3-(间甲苯基甲基)咪唑烷-2-酮
[0433]
[0434] 与实施例5类似，在步骤1中使用N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯并且在步骤3中+使用1-(溴甲基)-3-甲基-苯制备标题化合物。LC-MS：363(M+H)。
[0435] 实施例36
[0436] 3-[(3-氯苯基)甲基]-1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]吡咯烷-2-酮[0437]
[0438] 与实施例23类似，在步骤2中使用1-(溴甲基)-3-氯-苯获得标题化合物。MS：382.0+(M+H)。
[0439] 实施例37
[0440] 3-[(2-氯苯基)甲基]-1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]吡咯烷-2-酮[0441]
[0442] 与实施例23类似，在步骤2中使用1-(溴甲基)-2-氯-苯获得标题化合物。MS：382.0(M+H)+。
[0443] 实施例38
[0444] 3-(3-氯苯基)-1-[3-甲氧基-4-(1，3- 唑-5-基)苯基]吡咯烷-2-酮
[0445]
[0446] 与实施例3类似，在步骤1中使用3-氯苯基乙酸制备标题化合物。MS：367.2(M-H)+。
[0447] 实施例39
[0448] 1-[(3-甲氧基苯基)甲基]-3-[2-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]咪唑烷-2-酮[0449]
[0450] 与实施例5类似，在步骤1中使用N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯和4-溴-2-甲氧基-苯胺并且在步骤3中使用1-(溴甲基)-3-甲氧基-苯制备标题化合物。LC-MS：379(M+H)+。
[0451] 实施例40
[0452] 3-[(3-甲氧基苯基)甲基]-1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]吡咯烷-2-酮[0453]
[0454] 与实施例23类似，在步骤2中使用1-(溴甲基)-3-甲氧基-苯获得标题化合物。MS：378.0(M+H)+。
[0455] 实施例41
[0456] 1-[3-甲氧基-4-(1，3- 唑-5-基)苯基]-3-(2-甲氧基苯基)吡咯烷-2-酮[0457]
[0458] 与实施例3类似，在步骤1中使用2-甲氧基苯基乙酸制备标题化合物。MS：365.3(M+H)+。
[0459] 实施例42
[0460] 1-[(2-甲氧基苯基)甲基]-3-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]咪唑烷-2-酮[0461]
[0462] 与实施例5类似，在步骤1中使用N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯并且在步骤3中使用1-(溴甲基)-2-甲氧基-苯制备标题化合物。LC-MS：379(M+H)+。
[0463] 实施例43
[0464] 1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-3-(2-苯基乙基)咪唑烷-2-酮
[0465]
[0466] 与实施例5类似，在步骤1中使用N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯并且在步骤3中+使用2-溴乙基苯制备标题化合物。LC-MS：363(M+H)。
[0467] 实施例44
[0468] 1-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]咪唑烷-2-酮[0469]
[0470] 与实施例5类似，在步骤1中使用N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯并且在步骤3中使用1-(2-溴乙基)-2-甲氧基-苯制备标题化合物。LC-MS：393(M+H)+。
[0471] 实施例45
[0472] 1-[2-(2-氯苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]咪唑烷-2-酮[0473]
[0474] 与实施例5类似，在步骤1中使用N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯并且在步骤3中使用1-(2-溴乙基)-2-氯-苯制备标题化合物。LC-MS：397(M+H)+。
[0475] 实施例46
[0476] 1-[2-氯-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-3-[(3-甲氧基苯基)甲基]咪唑烷-2-酮[0477]
[0478] 与实施例5类似，在步骤1中使用N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯和4-溴-2-氯-苯胺并且在步骤3中使用1-(溴甲基)-3-甲氧基-苯制备标题化合物。LC-MS：383(M+H)+。
[0479] 实施例47
[0480] 1-[(4-氟苯基)甲基]-3-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]咪唑烷-2-酮[0481]
[0482] 与实施例5类似，在步骤1中使用N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯并且在步骤3中使用1-(溴甲基)-4-氟-苯制备标题化合物。LC-MS：367(M+H)+。
[0483] 实施例48
[0484] 1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-3-(3-吡啶基甲基)咪唑烷-2-酮
[0485]
[0486] 与实施例5类似，在步骤1中使用N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯并且在步骤3中使用3-(溴甲基)吡啶制备标题化合物。LC-MS：350(M+H)+。
[0487] 实施例49
[0488] 1-[2-(3-氯苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]咪唑烷-2-酮[0489]
[0490] 与实施例5类似，在步骤1中使用N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯并且在步骤3中使用1-(2-溴乙基)-3-氯-苯制备标题化合物。LC-MS：397(M+H)+。
[0491] 实施例50
[0492] 1-[2-(4-氯苯基)乙基]-3-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]咪唑烷-2-酮[0493]
[0494] 与实施例5类似，在步骤1中使用N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯并且在步骤3中使用1-(2-溴乙基)-4-氯-苯制备标题化合物。LC-MS：397(M+H)+。
[0495] 实施例51
[0496] 1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-3-(1-苯基丙基)咪唑烷-2-酮
[0497]
[0498] 与实施例5类似，在步骤4中使用1-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-3-(1-苯基-丙基)-咪唑烷-2-酮和4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。LC-MS：377(M+H)+。
[0499] 实施例52
[0500] 3-(3-甲氧基苯基)-1-[4-(1，3- 唑-5-基)苯基]吡咯烷-2-酮
[0501]
[0502] 与实施例3类似，在步骤1中使用3-甲氧基苯基乙酸并且在步骤2中使用4- 唑-5-+基苯胺制备标题化合物。MS：335.3(M+H)。
[0503] 实施例53
[0504] 1-[4-(1，3- 唑-5-基)苯基]-3-苯基吡咯烷-2-酮
[0505]
[0506] 与实施例3类似，在步骤1中使用苯基乙酸并且在步骤2中使用4- 唑-5-基苯胺制备标题化合物。MS：305.2(M+H)+。
[0507] 实施例54
[0508] 1-[3-甲氧基-4-(4-吡啶基)苯基]-3-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]咪唑烷-2-酮[0509]
[0510] 与实施例5类似，在步骤1中使用N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯、在步骤3中使用1-(溴甲基)-2-三氟甲基-苯并且在步骤4中使用吡啶-4-基硼酸制备标题化合物。LC-MS：
428(M+H)+。
428(M+H)+。
[0511] 实施例55
[0512] 1-[3-甲氧基-4-(4-吡啶基)苯基]-3-(4-吡啶基甲基)咪唑烷-2-酮
[0513]
[0514] 与实施例5类似，在步骤1中使用N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯、在步骤3中使用4-(溴甲基)吡啶并且在步骤4中使用吡啶-4-基硼酸制备标题化合物。LC-MS：361(M+H)+。
[0515] 实施例56
[0516] 1-[3-甲氧基-4-(1，3- 唑-5-基)苯基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-2-酮[0517]
[0518] 与实施例3类似，在步骤1中使用3-三氟甲基苯基乙酸制备标题化合物。MS：403.2+(M+H)。
[0519] 实施例57
[0520] 3-(2-氟苯基)-1-[4-(1，3- 唑-5-基)苯基]吡咯烷-2-酮
[0521]
[0522] 与实施例3类似，在步骤1中使用2-氟苯基乙酸并且在步骤2中使用4- 唑-5-基苯+胺制备标题化合物。MS：323.2(M+H)。
[0523] 实施例58
[0524] 3-(2-氟苯基)-1-[3-甲氧基-4-(1，3- 唑-5-基)苯基]吡咯烷-2-酮
[0525]
[0526] 与实施例3类似，在步骤1中使用2-氟苯基乙酸制备标题化合物。MS：353.2(M+H)+。
[0527] 实施例59
[0528] 1-[(3-甲氧基苯基)甲基]-3-[4-(1，3- 唑-5-基)苯基]咪唑烷-2-酮
[0529]
[0530] 步骤1：2-(4-( 唑-5-基)苯基氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯
[0531] 在0℃向4-( 唑-5-基)苯胺(0.5g，3.12mmol，Eq：1.00)在二氯甲烷(31.5ml)中的溶液中加入2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯(628mg，3.75mmol，Eq：1.2)和AcOH(187mg，179μl，3.12mmol，Eq：1.00)。将溶液在0℃搅拌0.5h。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(992mg，
4.68mmol)，并且将溶液在23℃搅拌6h。将混合物用水(20ml)稀释，分离有机层，并将水层用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。将粗产物(1.25g)通过急骤色谱纯化，得到标题化合物(0.92g，97％)。MS：304.2(M+H)+。
4.68mmol)，并且将溶液在23℃搅拌6h。将混合物用水(20ml)稀释，分离有机层，并将水层用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。将粗产物(1.25g)通过急骤色谱纯化，得到标题化合物(0.92g，97％)。MS：304.2(M+H)+。
[0532] 步骤2：1-(4-( 唑-5-基)苯基)咪唑烷-2-酮
[0533] 在0℃向叔丁醇钾(681mg，6.07mmol)在THF(25.5ml)中的溶液中加入2-(4-( 唑-5-基)苯基氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯(0.92g，3.03mmol)在THF(25.5ml)中的溶液，并且将得到的溶液在23℃搅拌2h。将混合物用100ml饱和NH4Cl水溶液猝灭并用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。将粗产物(0.65g)用3ml AcOEt和10ml庚烷研磨。1/2h后，将混合物过滤，用庚烷洗涤并且在HV干燥，得到标题化合物(560mg，81％)。
[0534] 步骤3：1-[(3-甲氧基苯基)甲基]-3-[4-(1，3- 唑-5-基)苯基]咪唑烷-2-酮[0535] 在0℃向氢化钠(21.0mg，525μmol)在DMF(1.35ml)中的悬浮液中加入1-(4-( 唑-5-基)苯基)咪唑烷-2-酮(80.2mg，0.35mmol)在DMF(3.37ml)中的溶液，并且将得到的混合物在0℃搅拌0.5h。然后将1-(溴甲基)-3-甲氧基苯(106mg，73.5μl，525μmol)加入至混合物中。在23℃将溶液搅拌另外19h。将混合物用20ml水稀释并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并蒸发。将粗制物料(1.31g)通过柱色谱(硅胶，20g，庚烷/AcOEt 0-50％)纯化。将产物(0.06g)用2ml二氯甲烷和15ml庚烷结晶。1/2h后，将混合物过滤，用庚烷洗涤，并且在HV干燥，得到24mg(20％)的标题化合物。MS：350.2(M+H)+。
[0536] 实施例60
[0537] 3-(3-氟苯基)-1-[4-(1，3- 唑-5-基)苯基]吡咯烷-2-酮
[0538]
[0539] 与实施例3类似，在步骤1中使用3-氟苯基乙酸并且在步骤2中使用4- 唑-5-基苯胺制备标题化合物。MS：323.2(M+H)+。
[0540] 实施例61
[0541] 3-(3-氟苯基)-1-[3-甲氧基-4-(1，3- 唑-5-基)苯基]吡咯烷-2-酮
[0542]
[0543] 与实施例3类似，在步骤1中使用3-氟苯基乙酸制备标题化合物。MS：353.2(M+H)+。
[0544] 实施例62
[0545] 1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-3-(4-吡啶基甲基)咪唑烷-2-酮
[0546]
[0547] 与实施例5类似，在步骤1中使用N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯并且在步骤3中使用4-(溴甲基)吡啶制备标题化合物。LC-MS：350(M+H)+。
[0548] 实施例63
[0549] 1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-3-(2-吡啶基甲基)咪唑烷-2-酮
[0550]
[0551] 与实施例5类似，在步骤1中使用N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯并且在步骤3中使用2-(溴甲基)吡啶制备标题化合物。LC-MS：350(M+H)+。
[0552] 实施例64
[0553] 1-[3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-3-(2-苯基丙基)咪唑烷-2-酮
[0554]
[0555] 与实施例5类似，在步骤1中使用N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯并且在步骤3中+使用(2-溴-1-甲基-乙基)苯制备标题化合物。LC-MS：377(M+H)。
[0556] 实施例65
[0557] 1-[3-甲氧基-4-(4-吡啶基)苯基]-3-(间甲苯基甲基)咪唑烷-2-酮
[0558]
[0559] 与实施例5类似，在步骤1中使用N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯、在步骤3中使用1-(溴甲基)-3-甲基-苯并且在步骤4中使用吡啶-4-基硼酸制备标题化合物。LC-MS：374(M+H)+。
[0560] 实施例66
[0561] 1-[3-甲氧基-4-(4-吡啶基)苯基]-3-(3-吡啶基甲基)咪唑烷-2-酮
[0562]
[0563] 与实施例5类似，在步骤1中使用N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯、在步骤3中使用3-(溴甲基)吡啶并且在步骤4中使用吡啶-4-基硼酸制备标题化合物。LC-MS：361(M+H)+。
[0564] 实施例67
[0565] 1-[3-甲氧基-4-(1，3- 唑-5-基)苯基]-3-[(2-甲氧基苯基)甲基]咪唑烷-2-酮[0566]
[0567] 与实施例59类似，在步骤1中使用3-甲氧基-4-( 唑-5-基)苯胺并且在步骤3中使用1-(氯甲基)-2-甲氧基苯制备标题化合物。MS：380.2(M+H)+。
[0568] 实施例68
[0569] 1-[3-甲氧基-4-(1，3- 唑-5-基)苯基]-3-[(3-甲氧基苯基)甲基]咪唑烷-2-酮[0570]
[0571] 与实施例59类似，在步骤1中使用3-甲氧基-4-( 唑-5-基)苯胺并且在步骤3中使用1-(溴甲基)-3-甲氧基苯制备标题化合物。MS：380.2(M+H)+。
[0572] 实施例69
[0573] 1-[(2-氯苯基)甲基]-3-[3-甲氧基-4-(1，3- 唑-5-基)苯基]咪唑烷-2-酮[0574]
[0575] 与实施例59类似，在步骤1中使用3-甲氧基-4-( 唑-5-基)苯胺并且在步骤3中使用1-(溴甲基)-3-氯苯制备标题化合物。MS：384.2(M+H)+。
[0576] 实施例70
[0577] 3-(3-甲氧基苯基)-1-(3-甲氧基-4-吡啶-4-基苯基)吡咯烷-2-酮
[0578]
[0579] 与实施例12类似，在步骤1中使用3-甲基苯基乙酸并且在步骤6中使用吡啶-4-基硼酸制备标题化合物。LC-MS：375.3(M+H)+。
[0580] 实施例71
[0581] 3-(3-甲氧基苯基)-1-(4-吡啶-4-基苯基)吡咯烷-2-酮
[0582]
[0583] 与实施例12类似，在步骤1中使用3-甲基苯基乙酸、在步骤2中使用4-溴苯胺并且在步骤6中使用吡啶-4-基硼酸制备标题化合物。LC-MS：345.3(M+H)+。
[0584] 实施例72
[0585] 1-[(3-氟苯基)甲基]-3-[4-(1，3- 唑-5-基)苯基]咪唑烷-2-酮
[0586]
[0587] 与实施例59类似，在步骤3中使用1-(溴甲基)-3-氟苯制备标题化合物。MS：338.2(M+H)+。
[0588] 实施例73
[0589] 1-[(2-氟苯基)甲基]-3-[4-(1，3- 唑-5-基)苯基]咪唑烷-2-酮
[0590]
[0591] 与实施例59类似，在步骤3中使用1-(溴甲基)-2-氟苯制备标题化合物。MS：338.2+(M+H)。
[0592] 实施例74
[0593] 1-[(2-氟苯基)甲基]-3-[3-甲氧基-4-(1，3- 唑-5-基)苯基]咪唑烷-2-酮[0594]
[0595] 与实施例59类似，在步骤1中使用3-甲氧基-4-( 唑-5-基)苯胺并且在步骤3中使用1-(溴甲基)-2-氟苯制备标题化合物。MS：368.2(M+H)+。
[0596] 实施例75
[0597] 1-[(3-氟苯基)甲基]-3-[3-甲氧基-4-(1，3- 唑-5-基)苯基]咪唑烷-2-酮
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