乙炔基衍生物
阅读：999发布：2020-07-19
专利汇可以提供乙炔基衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及式I的化合物，其中Y是N或C‑R1’；G是含有0、1、2或3个杂 原子 的5或6元芳环或杂芳环，其选自由以下组成的组：苯基、具有不同N‑ 位置 的吡啶基、咪唑基、吡嗪基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、吡唑基或噻二唑基，上述基团任选地被1、2或3个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、低级烷基、低级烷 氧 基、卤素取代的低级烷氧基或NRR’；R和R’彼此独立地是氢或低级烷基，或可以与它们所连接的N原子一起形成五元或六元饱和杂环基，所述五元或六元饱和杂环基可以包含另外的氧、NH或N‑低级烷基；R1是氢、卤素或被卤素取代的低级烷基；R1′是氢、卤素或被卤素取代的低级烷基；R2是氢、低级烷基、低级烷氧基烷基、环烷基或杂环烷基；或R2可以与G基团中最接近的 碳 原子一起形成基团(IA)，其中A是‑CH2‑、‑CH2CH2或‑C(CH3)2‑，R3是苯基或吡啶基，其中所述吡啶基中的N原子可以在不同位置；或涉及其药用盐或 酸加成盐 ，外消旋混合物，或其相应的对映异构体和/或旋光异构体和/或立体异构体。已经惊人地发现通式I的化合物是代谢型谷 氨 酸受体4(mGluR4)的正变构调节剂(PAM)，其可用于 治疗 帕金森病 、焦虑、呕吐、 强迫症 、 自闭症 、神经保护、癌症、 抑郁症 和2型糖尿病。，下面是乙炔基衍生物专利的具体信息内容。
1.式I的化合物，
其中
Y是N或C-R1’；
G是含有0、1、2或3个杂原子的5或6元芳环或杂芳环，其选自由以下组成的组：苯基、具有不同N-位置的吡啶基、咪唑基、吡嗪基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、吡唑基或噻二唑基，上述基团任选地被1、2或3个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤素取代的C1-7烷氧基或NRR’；
R和R’彼此独立地是氢或C1-7烷基，或可以与它们所连接的N原子一起形成五元或六元饱和杂环基，所述五元或六元饱和杂环基可以包含另外的氧、NH或N-C1-7烷基；
R1是氢、卤素或被卤素取代的C1-7烷基；
R1′是氢、卤素或被卤素取代的C1-7烷基；
R2是氢、C1-7烷基、C1-7烷氧基C1-7烷基、环烷基或杂环烷基；
或R2可以与基团G中最接近的碳原子一起形成基团
其中A是-CH2-、-CH2CH2或-C(CH3)2-，
R3是苯基或吡啶基，其中所述吡啶基中的N原子可以在不同位置；
其中“环烷基”表示含3至7个碳原子的饱和环，
“杂环烷基”表示含3至7个碳原子的饱和环，其中至少一个碳原子被O、N或S替代，或其药用盐或酸加成盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其由式IA表示，
其中
G是含有0、1、2或3个杂原子的5或6元芳环或杂芳环，其选自由以下组成的组：苯基、具有不同N-位置的吡啶基、咪唑基、吡嗪基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、吡唑基或噻二唑基，上述基团任选地被1、2或3个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤素取代的C1-7烷氧基或NRR’；
R和R’彼此独立地是氢或C1-7烷基，或可以与它们所连接的N原子一起形成五元或六元饱和杂环基，所述五元或六元饱和杂环基可以包含另外的氧、NH或N-C1-7烷基；
R1是氢、卤素或被卤素取代的C1-7烷基；
R1′是氢、卤素或被卤素取代的C1-7烷基；
R2是氢、C1-7烷基、C1-7烷氧基C1-7烷基、环烷基或杂环烷基；
2
或R可以与基团G中最接近的碳原子一起形成基团
其中A是-CH2-、-CH2CH2或-C(CH3)2-，
其中“环烷基”和“杂环烷基”如权利要求1所定义，
或其药用盐或酸加成盐。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中所述化合物是
3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-喹唑啉-2，4-二酮
3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1，8-二甲基-喹唑啉-2，4-二酮
8-氯-3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-喹唑啉-2，4-二酮
7-氯-3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-喹唑啉-2，4-二酮
3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1，7-二甲基-喹唑啉-2，4-二酮
3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮
3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮
3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-8-乙基-1-甲基-喹唑啉-2，4-二酮
3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮
3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2，4-二酮
1-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-3，7-二甲基-嘌呤-2，6-二酮
2-(2-氯-4-(苯基乙炔基)苯基)-5，6-二氢-1H-吡咯并[3，2，1-ij]喹唑啉-1，3(2H)-二酮
3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-异丙基-喹唑啉-2，4-二酮
3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-乙基-喹唑啉-2，4-二酮
3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-蝶啶-2，4-二酮
3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，4-二酮
3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-2，4-二酮
3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-氟-1-甲基-喹唑啉-2，4-二酮
3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-7，8-二氟-1-甲基-喹唑啉-2，4-二酮
3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1，7-二甲基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮
3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-异丙基-蝶啶-2，4-二酮
3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-喹唑啉-2，4-二酮
3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1，8-二甲基-喹唑啉-2，4-二酮
3-(2，6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基)-1-甲基-1H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮
3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1，7-二甲基-喹唑啉-2，4-二酮
3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1，7-二甲基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮
2-(2，6-二氟-4-(苯基乙炔基)苯基)-5，6-二氢-1H-吡咯并[3，2，1-ij]喹唑啉-1，3(2H)-二酮
6-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-4H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-5，7-二酮
6-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-4-甲基-噻唑并[4，5-d]嘧啶-5，7-二酮
6-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2，4-二甲基-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮
6-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1，4-二甲基-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮
6-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-4-异丙基-2-甲基-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮
6-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-4-异丙基-1-甲基-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮
3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-异丙基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮
3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1，8-二甲基-吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮
6-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-4-甲基-[1，2，5]噻二唑并[3，4-d]嘧啶-5，7-二酮
6-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-4-异丙基-[1，2，5]噻二唑并[3，4-d]嘧啶-5，
7-二酮
3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1，5-二甲基-喹唑啉-2，4-二酮
3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-(2-甲氧基乙基)喹唑啉-2，4-二酮
6-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-4-甲基-2-吗啉代-噻唑并[4，5-d]嘧啶-5，7-二酮
6-(2-氯-4-苯基乙炔基-苯基)-4-甲基-4H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-5，7-二酮
3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-环丁基-喹唑啉-2，4-二酮
3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-8-异丙基-1-甲基-喹唑啉-2，4-二酮
8-氯-3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-吡啶并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮
5-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2，7-二甲基-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6-二酮
5-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1，7-二甲基-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6-二酮
5-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-7-异丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6-二酮
3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-8-甲氧基-1-甲基-喹唑啉-2，4-二酮
3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-(氧杂环丁烷-3-基)喹唑啉-2，4-二酮
6-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-4-甲基-噻唑并[5，4-d]嘧啶-5，7-二酮
3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-异丙基-蝶啶-2，4-二酮
1-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-3，7-二甲基-嘌呤-2，6-二酮
3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-8-甲氧基-1-甲基-喹唑啉-2，4-二酮
3-[2-氟-4-(2-苯基乙炔基)-6-(三氟甲基)苯基]-1-异丙基-喹唑啉-2，4-二酮，或
8-(2，2-二氟乙氧基)-3-[2，6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-喹唑啉-2，4-二酮。
4.根据权利要求1所述的化合物，其由式IB表示，
其中
G是含有0、1、2或3个杂原子的5或6元芳环或杂芳环，其选自由以下组成的组：苯基、具有不同N-位置的吡啶基、咪唑基、吡嗪基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、吡唑基或噻二唑基，上述基团任选地被1、2或3个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤素取代的C1-7烷氧基或NRR’；
R和R’彼此独立地是氢或C1-7烷基，或可以与它们所连接的N原子一起形成五元或六元饱和杂环基，所述五元或六元饱和杂环基可以包含另外的氧、NH或N-C1-7烷基；
R1是氢、卤素或被卤素取代的C1-7烷基；
R2是氢、C1-7烷基、C1-7烷氧基C1-7烷基、环烷基或杂环烷基；
或R2可以与基团G中最接近的碳原子一起形成基团
其中A是-CH2-、-CH2CH2或-C(CH3)2-，
其中“环烷基”和“杂环烷基”如权利要求1所定义，或其药用盐或酸加成盐。
5.根据权利要求4所述的化合物，所述化合物是
3-[3-氯-5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-1-甲基-喹唑啉-2，4-二酮
3-[3-氯-5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-1-异丙基-喹唑啉-2，4-二酮
3-[3-氯-5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-1，8-二甲基-喹唑啉-2，4-二酮
2-(3-氯-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-5，6-二氢-1H-吡咯并[3，2，1-ij]喹唑啉-1，3(2H)-二酮
1-甲基-3-[5-(2-苯基乙炔基)-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]喹唑啉-2，4-二酮
3-[3-氟-5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-1，8-二甲基-喹唑啉-2，4-二酮
1-异丙基-3-[5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]喹唑啉-2，4-二酮
6-[3-氟-5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-4-异丙基-2-甲基-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮，或
6-[3-氯-5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-4-异丙基-2-甲基-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮。
6.根据权利要求1所述的化合物，其由式IC表示，
其中
是吡啶基，其中N原子可以在不同位置，
G是含有0、1、2或3个杂原子的5或6元芳环或杂芳环，其选自由以下组成的组：苯基、具有不同N-位置的吡啶基、咪唑基、吡嗪基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、吡唑基或噻二唑基，上述基团任选地被1、2或3个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤素取代的C1-7烷氧基或NRR’；
R和R’彼此独立地是氢或C1-7烷基，或可以与它们所连接的N原子一起形成五元或六元饱和杂环基，所述五元或六元饱和杂环基可以包含另外的氧、NH或N-C1-7烷基；
R1是氢、卤素或被卤素取代的C1-7烷基；
1′
R 是氢、卤素或被卤素取代的C1-7烷基；
R2是氢、C1-7烷基、C1-7烷氧基C1-7烷基、环烷基或杂环烷基；
或R2可以与基团G中最接近的碳原子一起形成基团
其中A是-CH2-、-CH2CH2或-C(CH3)2-，
其中“环烷基”和“杂环烷基”如权利要求1所定义，
或其药用盐或酸加成盐。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中所述化合物是
3-[2-氯-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1-异丙基-蝶啶-2，4-二酮
3-[2，6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1，7-二甲基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮
2-(2，6-二氟-4-(吡啶-3-基乙炔基)苯基)-5，6-二氢-1H-吡咯并[3，2，1-ij]喹唑啉-
1，3(2H)-二酮
3-[2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1-异丙基-喹唑啉-2，4-二酮
3-[2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1，8-二甲基-喹唑啉-2，4-二酮
6-[2，6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-4-异丙基-2-甲基-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮
6-[2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-4-异丙基-2-甲基-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮
3-[2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1-(氧杂环丁烷-3-基)喹唑啉-2，4-二酮，或
3-[2，6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1，8-二甲基-喹唑啉-2，4-二酮。
8.根据权利要求1所述的化合物，其由式ID表示，
其中
是吡啶基，其中N原子可以在不同位置，
G是含有0、1、2或3个杂原子的5或6元芳环或杂芳环，其选自由以下组成的组：苯基、具有不同N-位置的吡啶基、咪唑基、吡嗪基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、吡唑基或噻二唑基，上述基团任选地被1、2或3个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤素取代的C1-7烷氧基或NRR’；
R和R’彼此独立地是氢或C1-7烷基，或可以与它们所连接的N原子一起形成五元或六元饱和杂环基，所述五元或六元饱和杂环基可以包含另外的氧、NH或N-C1-7烷基；
R1是氢、卤素或被卤素取代的C1-7烷基；
R2是氢、C1-7烷基、C1-7烷氧基C1-7烷基、环烷基或杂环烷基；
2
或R可以与基团G中最接近的碳原子一起形成基团
其中A是-CH2-、-CH2CH2或-C(CH3)2-，
其中“环烷基”和“杂环烷基”如权利要求1所定义，
或其药用盐或酸加成盐。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中所述化合物是
6-[3-氯-5-[2-(3-吡啶基)乙炔基]-2-吡啶基]-4-异丙基-2-甲基-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7-二酮。
10.用于制备如权利要求1至9中任一项所限定的化合物的方法，所述方法包括：
将式3的化合物与式4的化合物反应形成式I的化合物，
其中取代基是权利要求1中所述的，或
如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐。
11.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其用作治疗活性物质。
12.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其用于治疗帕金森病、焦虑、呕吐、强迫症、自闭症、神经保护、癌症、抑郁症和2型糖尿病。
13.药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1-9中任一项所要求保护的化合物和药用赋形剂。
14.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗帕金森病、焦虑、呕吐、强迫症、自闭症、神经保护、癌症、抑郁症和2型糖尿病。
乙炔基衍生物
[0001] 本发明涉及式I的化合物，
[0002]
[0003] 其中
[0004] Y是N或C-R1’；
[0005] G是含有0、1、2或3个杂原子的5或6元芳环或杂芳环，其选自由以下组成的组：苯基、具有不同N-位置的吡啶基、咪唑基、吡嗪基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、吡唑基或噻二唑基，上述基团任选地被1、2或3个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、低级烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基或NRR’；
[0006] R和R’彼此独立地是氢或低级烷基，或可以与它们所连接的N原子一起形成五元或六元饱和杂环基，所述五元或六元饱和杂环基可以包含另外的氧、NH或N-低级烷基；
[0007] R1是氢、卤素或被卤素取代的低级烷基；
[0008] R1′是氢、卤素或被卤素取代的低级烷基；
[0009] R2是氢、低级烷基、低级烷氧基烷基、环烷基或杂环烷基；
[0011]
[0012] 其中A是-CH2-、-CH2CH2或-C(CH3)2-，
[0013] R3是苯基或吡啶基，其中所述吡啶基中的N原子可以在不同位置；
[0014] 或涉及其药用盐或酸加成盐，外消旋混合物，或其相应的对映异构体和/或旋光异构体和/或立体异构体。
[0015] 已经惊人地发现通式I的化合物是代谢型谷氨酸受体4(mGluR4)的正变构调节剂(PAM)。
[0016] 代谢型谷氨酸受体4是在人中由GRM4基因编码的蛋白质。
[0017] 其与GRM6、GRM7和GRM8一起属于代谢型谷氨酸受体家族的第III组，并且经由Gαi/o蛋白的激活与腺苷酸环化酶负偶联。其主要表达在突触前端，作用为自受体或异受体并且其激活导致自突触前端释放的递质减少。目前，主要基于其独特的分布和最近的证据，即该受体的激活在许多CNS和非CNS通路中起关键的调节作用，mGluR4受到大量关注(Celanire S,Campo B,Expert Opinion in Drug Discovery,2012)。
[0018] 第III组mGluR的配体结合结构域中的相似性使鉴定该受体的选择性正构激动剂具有挑战性，虽然在领域已取得一些进展。然而，靶向正变构调节剂(PAM)而非正构激动剂为鉴定在mGluR间具有排他选择性的分子提供更大的机会。
[0020] 帕金森病(Parkinson’s disease)是进行性神经退行性疾病，其导致黑质(SN)中多巴胺能神经元的丧失。该疾病中多巴胺的缺失的一个结果是一系列运动障碍，包括运动徐缓(bradykinesia)，运动不能(akinesia)，震颤(tremor)，步态障碍(gait disorders)和平衡问题。这些运动障碍成为PD的标志，虽然存在很多其他非运动症状与该病相关。在该病的早期，PD症状通过利用多巴胺D2受体激动剂，左旋多巴或单胺氧化酶B抑制剂的多巴胺补充或增加被有效治疗。然而，随着该病的进展，这些药剂在控制运动症状方面变得不那么有效。此外，其使用受限于不良作用的出现，所述不良作用包括多巴胺激动剂引发的运动障碍(dyskinesias)。因此，仍然需要提高运动症状控制的有效性的新的PD治疗方法。
[0021] 激活代谢型谷氨酸受体4(mGluR4)已被提议作为潜在的帕金森病治疗方法。作为第III组mGluR中的一员，mGluR4主要是在控制运动的基底神经节环路中的若干关键位置中表达的突触前谷氨酸受体。用第III组偏好的激动剂激活mGluR4可能分别通过减少GABA和谷氨酸盐的释放来降低抑制性和兴奋性突触后电势。
[0022] 寻找减轻帕金森病的运动症状同时消弱进行中的黑质纹状体的退化的新型药物是尤其让人感兴趣的。正构mGluR4激动剂L-AP4在PD的6-OHDA啮齿动物模型中已经显示神经保护作用并且第一个正变构调节剂(-)-PHCCC在用1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)处理的小鼠中减少黑质纹状体的退化。这些研究提供了临床前证据，其表明mGluR4激活剂不仅对于PD的症状治疗，而且还潜在地作为疾病调节剂，构成强效方法。
[0023] 选择性mGluR4的神经保护作用也被描述于Neuroreport,19(4),475-8,2008,Proc.Natl.Acad.Sci,USA,100(23),13668-73,2003和J.Neurosci.26(27),7222-9,2006和Mol.Pharmacol.74(5),1345-58,2008中。
[0024] 焦虑症是世界上最流行的精神障碍之一，并且与帕金森病一同发生(Prediger R,等Neuropharmacology 2012；62:115-24)。过多的谷氨酸能神经传递是焦虑病理生理学的一个重要特征。基于mGluR4在涉及焦虑和情绪障碍以及减弱过度脑兴奋性的脑区中的突触前定位，mGluR4激活剂可以代表新一代的抗焦虑治疗剂(Eur.J.Pharmacol.,498(1-3),153-6,2004)。
[0025] Addex在2010年报道了ADX88178在两个焦虑的临床前啮齿动物模型中具有活性：小鼠中的埋珠实验(marble burying test)和小鼠和大鼠中的EPM。ADX88178还在大鼠EPM实验中在口服给药后显示类似抗焦虑药的特征。
[0026] mGluR4调节剂还被证明具有抗抑郁作用(Neuropharmacology,46(2),151-9,2004)。
[0027] 此外，mGluR4还被证明涉及胰高血糖素分泌抑制(Diabetes,53(4),998-1006,2004)。因此，mGluR4的正构或正变构调节剂通过其降低血糖的作用而具有治疗2型糖尿病的潜力。
[0028] 此外，mGluR4被证明表达于前列腺癌细胞系(Anticancer Res.29(1),371-7,2009)或结直肠癌(Cli.Cancer Research,11(9)3288-95,2005)中。mGluR4调节剂因此还可以具有潜在的治疗癌症的作用。
[0030] 式I的化合物通过具有有价值的治疗性质而被区分。其可以用于治疗或预防与mGluR4受体的变构调节剂有关的病症。
[0031] 作为mGluR4受体的变构调节剂的化合物的最优选的适应证有帕金森病、焦虑、呕吐、强迫症、自闭症、神经保护(neuroprotection)、癌症、抑郁症(depression)和2型糖尿病(diabetes type 2)。
[0032] 本发明涉及式I的化合物及其药用盐，作为药物活性物质的这些化合物，其制备方法以及在治疗或预防与mGluR4受体的变构调节剂有关的病症中的用途，所述病症如帕金森病、焦虑、呕吐、强迫症、自闭症、神经保护、癌症、抑郁症和2型糖尿病，并且涉及包含式I的化合物的药物组合物。
[0034] 此外，本发明包括所有外消旋混合物，其所有相应的对映异构体和/或旋光异构体。
[0036] 如本文中使用的，术语"低级烷基"表示含1至7个碳原子的饱和的直链或支链基团，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的烷基是具有1-4个碳原子的基团。
[0037] 如本文中使用的，术语“低级烷氧基”表示与O原子相连的如以上所限定的低级烷基。
[0038] 术语“环烷基”表示含3至7个碳原子的饱和环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基或环庚烯基。
[0039] 术语“杂环烷基”表示如以上所限定的环烷基环，其中至少一个碳原子被O、N或S替代，例如四氢呋喃基、吗啉基、哌啶基或氧杂环丁基。
[0040] 术语"卤素"表示氯、碘、氟和溴。
[0041] 术语“卤素取代的低级烷基”表示如以上所限定的低级烷基，其中至少一个氢原子被卤素原子替代，例如以下基团：CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2CHF2、CH2CH2F、CH2CH2CF3、CH2CH2CH2CF3、CH2CH2Cl、CH2CF2CF3、CH2CF2CHF2、CF2CHFCF3、C(CH3)2CF3、CH(CH3)CF3或CH(CH2F)CH2F。优选的“卤素取代的低级烷基”是CF3。
[0042] 术语“卤素取代的低级烷氧基”表示如以上所限定的烷氧基，其中至少一个氢原子被卤素替代。优选的基团是OCH2CHF2。
[0043] 术语“五元或六元饱和杂环基，所述五元或六元饱和杂环基可以包含另外的氧、NH或N-低级烷基”表示哌啶基、哌嗪基或吗啉基。
[0044] 术语“低级烷氧基烷基”表示如以上所限定的并且与烷氧基相连的烷基。
[0045] 基团 是指其中这些基团可以如以上对于“G”所述的那样进行取代，R2是以上限定的并
且 是吡啶基，其中N原子可以在不同位置，或是指基团 其中A是如以上
所限定的。
且 是吡啶基，其中N原子可以在不同位置，或是指基团 其中A是如以上
所限定的。
[0047] 本发明的一个实施方案是式IA的化合物
[0048]
[0049] 其中
[0050] G是含有0、1、2或3个杂原子的5或6元芳环或杂芳环，其选自由以下组成的组：苯基、具有不同N-位置的吡啶基、咪唑基、吡嗪基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、吡唑基或噻二唑基，上述基团任选地被1、2或3个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、低级烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基或NRR’；
[0051] R和R’彼此独立地是氢或低级烷基，或可以与它们所连接的N原子一起形成五元或六元饱和杂环基，所述五元或六元饱和杂环基可以包含另外的氧、NH或N-低级烷基；
[0052] R1是氢、卤素或被卤素取代的低级烷基；
[0053] R1′是氢、卤素或被卤素取代的低级烷基；
[0054] R2是氢、低级烷基、低级烷氧基烷基、环烷基或杂环烷基；
[0055] 或R2可以与基团G中最接近的碳原子一起形成基团
[0056]
[0057] 其中A是-CH2-、-CH2CH2或-C(CH3)2-，或其药用盐或酸加成盐，外消旋混合物，或其相应的对映异构体和/或旋光异构体和/或立体异构体，例如以下化合物
[0058] 3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮
[0059] 3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,8-二甲基-喹唑啉-2,4-二酮
[0060] 8-氯-3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮
[0061] 7-氯-3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮
[0062] 3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,7-二甲基-喹唑啉-2,4-二酮
[0063] 3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮
[0064] 3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮
[0065] 3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-8-乙基-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮
[0066] 3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮
[0067] 3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二酮
[0068] 1-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-3,7-二甲基-嘌呤-2,6-二酮
[0069] 2-(2-氯-4-(苯基乙炔基)苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,2,1-ij]喹唑啉-1,3(2H)-二酮
[0070] 3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-异丙基-喹唑啉-2,4-二酮
[0071] 3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-乙基-喹唑啉-2,4-二酮
[0072] 3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-蝶啶-2,4-二酮
[0073] 3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1H-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,4-二酮
[0074] 3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,4-二酮
[0075] 3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-氟-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮
[0076] 3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-7,8-二氟-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮
[0077] 3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,7-二甲基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮[0078] 3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-异丙基-蝶啶-2,4-二酮
[0079] 3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮
[0080] 3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,8-二甲基-喹唑啉-2,4-二酮
[0081] 3-(2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基)-1-甲基-1H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮[0082] 3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,7-二甲基-喹唑啉-2,4-二酮
[0083] 3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,7-二甲基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮
[0084] 2-(2,6-二氟-4-(苯基乙炔基)苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,2,1-ij]喹唑啉-1,3(2H)-二酮
[0085] 6-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-4H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二酮
[0086] 6-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-4-甲基-噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二酮[0087] 6-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2,4-二甲基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮
[0088] 6-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,4-二甲基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮
[0089] 6-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-4-异丙基-2-甲基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮
[0090] 6-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-4-异丙基-1-甲基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮
[0091] 3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-异丙基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮[0092] 3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,8-二甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮
[0093] 6-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-4-甲基-[1,2,5]噻二唑并[3,4-d]嘧啶-5,7-二酮
[0094] 6-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-4-异丙基-[1,2,5]噻二唑并[3,4-d]嘧啶-5,7-二酮
[0095] 3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,5-二甲基-喹唑啉-2,4-二酮
[0096] 3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-(2-甲氧基乙基)喹唑啉-2,4-二酮
[0097] 6-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-4-甲基-2-吗啉代-噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二酮
[0098] 6-(2-氯-4-苯基乙炔基-苯基)-4-甲基-4H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二酮
[0099] 3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-环丁基-喹唑啉-2,4-二酮
[0100] 3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-8-异丙基-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮
[0101] 8-氯-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮
[0102] 5-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2,7-二甲基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二酮
[0103] 5-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,7-二甲基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二酮
[0104] 5-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-7-异丙基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二酮
[0105] 3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-8-甲氧基-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮
[0106] 3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-(氧杂环丁烷-3-基)喹唑啉-2,4-二酮[0107] 6-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-4-甲基-噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二酮
[0108] 3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-异丙基-蝶啶-2,4-二酮
[0109] 1-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-3,7-二甲基-嘌呤-2,6-二酮
[0110] 3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-8-甲氧基-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮[0111] 3-[2-氟-4-(2-苯基乙炔基)-6-(三氟甲基)苯基]-1-异丙基-喹唑啉-2,4-二酮，或
[0112] 8-(2,2-二氟乙氧基)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮。
[0113] 本发明的一个实施方案进一步是式IB的化合物，
[0114]
[0115] 其中
[0116] G是含有0、1、2或3个杂原子的5或6元芳环或杂芳环，其选自由以下组成的组：苯基、具有不同N-位置的吡啶基、咪唑基、吡嗪基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、吡唑基或噻二唑基，上述基团任选地被1、2或3个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、低级烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基或NRR’；
[0117] R和R’彼此独立地是氢或低级烷基，或可以与它们所连接的N原子一起形成五元或六元饱和杂环基，所述五元或六元饱和杂环基可以包含另外的氧、NH或N-低级烷基；
[0118] R1是氢、卤素或被卤素取代的低级烷基；
[0119] R2是氢、低级烷基、低级烷氧基烷基、环烷基或杂环烷基；
[0120] 或R2可以与基团G中最接近的碳原子一起形成基团
[0121]
[0122] 其中A是-CH2-、-CH2CH2或-C(CH3)2-，或其药用盐或酸加成盐，外消旋混合物，或其相应的对映异构体和/或旋光异构体和/或立体异构体，例如以下化合物
[0123] 3-[3-氯-5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮
[0124] 3-[3-氯-5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-1-异丙基-喹唑啉-2,4-二酮
[0125] 3-[3-氯-5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-1,8-二甲基-喹唑啉-2,4-二酮
[0126] 2-(3-氯-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,2,1-ij]喹唑啉-1,3(2H)-二酮
[0127] 1-甲基-3-[5-(2-苯基乙炔基)-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]喹唑啉-2,4-二酮[0128] 3-[3-氟-5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-1,8-二甲基-喹唑啉-2,4-二酮
[0129] 1-异丙基-3-[5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]喹唑啉-2,4-二酮
[0130] 6-[3-氟-5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-4-异丙基-2-甲基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮，或
[0131] 6-[3-氯-5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-4-异丙基-2-甲基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮。
[0132] 本发明的一个实施方案是式IC的化合物
[0133]
[0134] 其中
[0135] G是含有0、1、2或3个杂原子的5或6元芳环或杂芳环，其选自由以下组成的组：苯基、具有不同N-位置的吡啶基、咪唑基、吡嗪基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、吡唑基或噻二唑基，上述基团任选地被1、2或3个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、低级烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基或NRR’；
[0136] R和R’彼此独立地是氢或低级烷基，或可以与它们所连接的N原子一起形成五元或六元饱和杂环基，所述五元或六元饱和杂环基可以包含另外的氧、NH或N-低级烷基；
[0137] R1是氢、卤素或被卤素取代的低级烷基；
[0138] R1′是氢、卤素或被卤素取代的低级烷基；
[0139] R2是氢、低级烷基、低级烷氧基烷基、环烷基或杂环烷基；
[0140] 或R2可以与基团G中最接近的碳原子一起形成基团
[0141]
[0142] 其中A是-CH2-、-CH2CH2或-C(CH3)2-，或其药用盐或酸加成盐，外消旋混合物，或其相应的对映异构体和/或旋光异构体和/或立体异构体，例如以下化合物
[0143] 3-[2-氯-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1-异丙基-蝶啶-2,4-二酮
[0144] 3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,7-二甲基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮
[0145] 2-(2,6-二氟-4-(吡啶-3-基乙炔基)苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,2,1-ij]喹唑啉-1,3(2H)-二酮
[0146] 3-[2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1-异丙基-喹唑啉-2,4-二酮[0147] 3-[2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,8-二甲基-喹唑啉-2,4-二酮[0148] 6-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-4-异丙基-2-甲基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮
[0149] 6-[2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-4-异丙基-2-甲基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮
[0150] 3-[2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1-(氧杂环丁烷-3-基)喹唑啉-2,4-二酮，或
[0151] 3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,8-二甲基-喹唑啉-2,4-二酮。
[0152] 本发明的一个实施方案是式ID的化合物，
[0153]
[0154] 其中
[0155] G是含有0、1、2或3个杂原子的5或6元芳环或杂芳环，其选自由以下组成的组：苯基、具有不同N-位置的吡啶基、咪唑基、吡嗪基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、吡唑基或噻二唑基，上述基团任选地被1、2或3个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、低级烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基或NRR’；
[0156] R和R’彼此独立地是氢或低级烷基，或可以与它们所连接的N原子一起形成五元或六元饱和杂环基，所述五元或六元饱和杂环基可以包含另外的氧、NH或N-低级烷基；
[0157] R1是氢、卤素或被卤素取代的低级烷基；
[0158] R2是氢、低级烷基、低级烷氧基烷基、环烷基或杂环烷基；
[0159] 或R2可以与基团G中最接近的碳原子一起形成基团
[0160]
[0161] 其中A是-CH2-、-CH2CH2或-C(CH3)2-，或其药用盐或酸加成盐，外消旋混合物，或其相应的对映异构体和/或旋光异构体和/或立体异构体，例如以下化合物
[0162] 6-[3-氯-5-[2-(3-吡啶基)乙炔基]-2-吡啶基]-4-异丙基-2-甲基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮。
[0163] 本发明的式I的化合物的制备可以按顺序或会聚合成路线进行。本发明化合物的合成显示在以下方案1中。进行反应和所得产物的纯化所需的技术是本领域技术人员已知的。以下方法描述中使用的取代基和符号具有本文之前给出的含义。
[0164] 式I的化合物可以通过以下给出的方法，通过实施例中给出的方法或通过类似的方法制备。适用于个体反应步骤的反应条件是本领域技术人员已知的。反应顺序不限于方案中显示的顺序，而是，取决于原料及其各自的反应性，反应步骤的顺序可以自由改变。原料是可商购的或可以通过与以下给出的方法类似的方法，通过说明书中引用的文献所述的或实施例中的方法，或通过本领域中已知的方法制备。
[0165] 本发明的式I的化合物及其药用盐可以通过本领域中已知的方法，例如通过以下描述的方法变体制备，所述方法包括：
[0166] a)将式2的化合物与式4的化合物反应
[0167]
[0168] 形成式I的化合物
[0169]
[0170] 其中取代基如上所述，或者
[0171] 如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐。
[0172] 在方案1和2中并且在实施例1-74中进一步更详细地描述式I的化合物的制备。
[0173] 方案1
[0174]
[0175] 式I的乙炔基-苯基、乙炔基-吡啶基取代的嘧啶二酮化合物可以例如通过将合适取代的苯胺或氨基吡啶1与合适的芳族或杂芳族邻氨基酯2与光气或光气等效物如三光气或羰二咪唑(CDI)在存在或不存在碱如三乙胺的情况下在溶剂如甲苯或二噁烷中反应从而形成相应的式3的嘧啶二酮来获得。溴或碘-嘧啶二酮3与合适取代的芳基乙炔4的Sonogashira偶联产生所需的通式I的乙炔基化合物(方案1)。R2取代基的引入也可以经由相应的中间体(其中R2＝H)的烷基化在合成顺序中的不同点实现。
[0176] 方案2
[0177]
[0178] 一般来说，在某些情况下，也可以改变用于合成式I的化合物的步骤的顺序，例如通过首先进行合适取代的溴或碘苯胺或氨基吡啶1与合适取代的芳基乙炔4的Sonogashira偶联从而产生相应的乙炔基化合物5。将5与合适的芳族或杂芳族邻氨基酯2与光气或光气等效物如三光气或羰二咪唑(CDI)在存在或不存在碱如三乙胺的情况下在溶剂如甲苯或二2
噁烷中反应产生所需的通式I的乙炔基化合物(方案2)。R取代基的引入也可以经由相应的中间体(其中R2＝H)的烷基化在合成顺序中的不同点实现。
噁烷中反应产生所需的通式I的乙炔基化合物(方案2)。R取代基的引入也可以经由相应的中间体(其中R2＝H)的烷基化在合成顺序中的不同点实现。
[0179] 生物学测定和数据:
[0180] 利用Ca2+动员体外测定确定对HEK293细胞中表达的重组人mGlu4的EC50值:
[0181] 生成用编码人mGlu4受体的cDNA稳定转染的单克隆HEK-293细胞系；对于使用mGlu4正变构调节剂(PAM)的工作，选择具有低受体表达水平和低组成型受体活性的细胞系，以能够区分激动活性与PAM活性。细胞根据标准实验方案(Freshney，2000)在高葡萄糖的Dulbecco改良伊格尔培养基(Dulbecco’s Modified Eagle Medium)中培养，在该培养基中添加了1mM谷氨酰胺，10％(vol/vol)热灭活的小牛血清，青霉素/链霉素，50μg/ml潮霉素和15μg/ml杀稻瘟素(所有细胞培养试剂和抗生素获自Invitrogen，Basel，Switzerland)。
[0182] 实验前约24小时，5x104个细胞/孔接种在聚-D-赖氨酸包被的黑色/透明底的96孔板中。细胞用处于加样缓冲液(1xHBSS，20mM HEPES)中的2.5μM Fluo-4AM在37℃负载1hr，并用加样缓冲液洗涤五次。细胞转移至功能性药物筛选系统(Functional Drug Screening System)7000(Hamamatsu，Paris，France)中，并加入处于37℃的测试化合物的11个半对数系列稀释液，并将细胞温育10-30分钟，并在线纪录荧光。在此预温育步骤后，向细胞加入与EC20对应的浓度的激动剂(2S)-2-氨基-4-膦酰基丁酸(L-AP4)，并在线纪录荧光；为了说明在细胞的响应性中逐日的变化，在每次试验即将进行之前通过纪录L-AP4的全剂量响应曲线测定L-AP4的EC20。
[0183] 响应测量为荧光的峰增值减去基线(即，不添加L-AP4的荧光)，将用使用饱和浓度的L-AP4获得的最大刺激效应归一化。使用XLfit用％最大刺激作图，XLfit是一个曲线拟合程序，其使用Levenburg Marquardt算法将数据迭代绘图。使用的单一位点竞争分析方程为y＝A+((B-A)/(1+((x/C)D)))，其中y是％最大刺激效应，A是最小的y，B是最大的y，C是EC50，x是竞争化合物的浓度的log10，D是曲线的斜率(希尔系数(Hill Coefficient))。从这些曲线，计算EC50(实现50％的最大受体激活的药物浓度)，希尔系数以及以使用饱和浓度的L-AP4获得的％最大刺激效应表示的最大响应(见，图1)。
[0184] 在与PAM测试化合物预温育期间(即，在施加EC20浓度的L-AP4之前)获得的阳性信号指示激动活性，缺少此信号则证明缺少激动活性。在添加EC20浓度的L-AP4后观察到的信号的减弱指示该测试化合物的抑制性活性。
[0185] 图1：mGlu4 PAM Ca2+动员筛选测定和EC50和％Emax值的确定的实验概略的图示。
[0186] 实施例和数据列表：
[0187]
[0188]
[0189]
[0190]
[0191]
[0192]
[0193]
[0194]
[0195]
[0196]
[0197]
[0198]
[0199] 式(I)化合物及其药用盐可以用作药剂，例如，以药物制剂的形式。所述药物制剂可以例如，以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式口服给药。但是，所述给药还可以例如以栓剂形式经直肠进行，或例如以注射液的形式肠胃外给药。
[0200] 可以将式(I)化合物及其药用盐与药学上惰性的、无机或有机载体一起加工，用于制备药物制剂。例如乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐等可以用作用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的这样的载体。用于软明胶胶囊的适宜载体为，例如植物油，蜡，脂肪，半固体和液体多元醇等；然而，根据活性物质的性质，在软明胶胶囊的情形中通常不需要载体。用于制备溶液剂和糖浆剂的适当的载体为，例如水，多元醇，蔗糖，转化糖，葡萄糖等。辅助剂，诸如醇，多元醇，甘油，植物油等可以用于式(I)化合物的水溶性盐的注射水溶液，但一般来说这不是必不可少的。用于栓剂的适当载体为，例如天然或硬化油，蜡，脂肪，半液体或液体多元醇等。
[0202] 如前所述，含有式(I)化合物或其药用盐和治疗上惰性的赋形剂的药物也是本发明的一个目的，而这些药物的制备方法也是本发明的目的，所述制备方法包括：使一种或多种式I化合物或其药用盐和需要时的一种或多种其它治疗上有价值的物质与一种或多种治疗上惰性的载体一起成为盖仑剂量形式。
[0203] 如之前进一步提及的，式(I)的化合物用于制备用于预防和/或治疗上述疾病的药物的用途也是本发明的目的。
[0204] 剂量可以在宽的限度内变化，并且当然在每个具体的情形中将符合个体需要。通常，用于口服或肠胃外给药的有效剂量为0.01-20mg/kg/天，对于所述的所有适应证优选0.1-10mg/kg/天的剂量。相应地，对于体重为70kg的成人的日剂量为0.7-1400mg/天，优选7至700mg/天。
[0205] 制备包含本发明的化合物的药物组合物：
[0206] 以常规方式制备具有以下组成的片剂：
[0207]
[0208]
[0209] 实验部分：
[0210] 实施例1
[0211] 3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮
[0212]
[0213] 步骤1:2-氯-4-碘-1-异氰酸基(isocyanato)-苯
[0214] 将2-氯-4-碘苯胺(500mg，1.97mmol)溶解在甲苯(5ml)中并在室温加入二(三氯甲基)碳酸酯(234mg，0.79mmol，0.4当量)。将混合物在110℃搅拌16小时。将反应混合物蒸发并将剩余物悬浮在5ml庚烷中。将悬浮液过滤并将滤液蒸发至干燥。获得所需的2-氯-4-碘-1-异氰酸基-苯(400mg，73％产率)，为浅黄色固体并将其在不进行进一步表征的情况下用于接下来的步骤。
[0215] 步骤2:3-(2-氯-4-碘-苯基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮
[0216] 将2-氨基苯甲酸甲酯(100mg，0.66mmol)溶解在二噁烷(1.5ml)中并在室温加入2-氯-4-碘-1-异氰酸基-苯(实施例1，步骤1)(203mg，0.73mmol，1.1当量)和三乙胺(250μl，1.79mmol，2.7当量)。将混合物在85℃搅拌16小时。将反应混合物蒸发并将剩余物自庚烷和乙酸乙酯结晶从而产生所需的3-(2-氯-4-碘-苯基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮(155mg，59％产+
率)，为白色固体，MS:m/e＝399.0/401.0(M+H)。
率)，为白色固体，MS:m/e＝399.0/401.0(M+H)。
[0217] 步骤3:3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1H-喹唑啉-2,4-二酮
[0218] 二(三苯基膦)-二氯化钯(II)(8mg，11.7μmol，0.03当量)溶解在2ml DMF中。在室温加入(155mg，389μmol)3-(2-氯-4-碘-苯基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮(实施例1，步骤2)和苯基乙炔(79mg，85μl，0.778mmol，2当量)。加入三乙胺(157mg，217μl，1.56mmol，4当量)，三苯基膦(6mg，23.4μmol，0.06当量)和碘化铜(I)(2mg，7.8μmol，0.02当量)并将混合物在50℃搅拌2小时。将反应混合物冷却并用饱和NaHCO3溶液萃取并用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用水洗涤三次，用硫酸钠干燥并蒸发至干燥。将粗产物通过在硅胶柱上的利用乙酸乙酯:庚烷梯度0:100至50:50进行洗脱的急骤色谱法纯化。获得所需的3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1H-喹唑啉-2,4-二酮(135mg，93％产率)，为浅黄色固体，MS:m/e＝373.1/375.1(M+H+)。
[0219] 步骤4:3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮
[0220] 将(110mg，295μmol)3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1H-喹唑啉-2,4-二酮(实施例1，步骤3)溶解在丙酮(3ml)中并在室温加入碳酸钾(82mg，0.59mmol，2当量)和碘甲烷(251mg，111μl，1.77mmol，6当量)。将混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物蒸发至干燥并将粗产物通过在硅胶柱上的利用乙酸乙酯:庚烷梯度0:100至50:50进行洗脱的急骤色谱法直接纯化。获得所需的3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮(92mg，81％产率)，为浅黄色固体，MS:m/e＝387.1/389.2(M+H+)。
[0221] 实施例2
[0222] 3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,8-二甲基-喹唑啉-2,4-二酮
[0223]
[0224] 步骤1:3-(2-氯-4-碘-苯基)-8-甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
[0225] 使用与实施例1，步骤2中所述的类似的化学，自2-氯-4-碘-1-异氰酸基-苯(实施例1，步骤1)和2-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝413.0/+415.0(M+H)。
[0226] 步骤2:3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-8-甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
[0227] 使用与实施例1，步骤3中所述的类似的化学，自3-(2-氯-4-碘-苯基)-8-甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(实施例2，步骤1)和苯乙炔获得标题化合物，为浅褐色固体，MS:m/e＝387.1/389.1(M+H+)。
[0228] 步骤3:3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,8-二甲基-喹唑啉-2,4-二酮
[0229] 使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，自3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-8-甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(实施例2，步骤2)和碘甲烷获得标题化合物，为浅褐色固体，MS:m/e＝401.1/403.2(M+H+)。
[0230] 实施例3
[0231] 8-氯-3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮
[0232]
[0233] 步骤1:8-氯-3-(2-氯-4-碘-苯基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮
[0234] 使用与实施例1，步骤2中所述的类似的化学，自2-氯-4-碘-1-异氰酸基-苯(实施例1，步骤1)和2-氨基-3-氯苯甲酸甲酯获得标题化合物，为浅黄色固体，MS:m/e＝433.0/435.0(M+H+)。
[0235] 步骤2:8-氯-3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1H-喹唑啉-2,4-二酮
[0236] 使用与实施例1，步骤3中所述的类似的化学，自8-氯-3-(2-氯-4-碘-苯基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮(实施例3，步骤1)和苯乙炔获得标题化合物，为浅黄色固体，MS:m/e＝405.2/407.2(M-H+)。
[0237] 步骤3:8-氯-3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮
[0238] 使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，自8-氯-3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1H-喹唑啉-2,4-二酮(实施例3，步骤2)和碘甲烷获得标题化合物，为浅褐色固体，MS:m/e＝421.1/423.1(M+H+)。
[0239] 实施例4
[0240] 7-氯-3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮
[0241]
[0242] 步骤1:2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯胺
[0243] 使用与实施例1，步骤3中所述的类似的化学，自2-氯-4-碘苯胺和苯乙炔获得标题化合物，为黄色固体，MS:m/e＝228.1/230.1(M+H+)。
[0244] 步骤2:2-氯-1-异氰酸基-4-(2-苯基乙炔基)苯
[0245] 使用与实施例1，步骤1中所述的类似的化学，自2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯胺(实施例4，步骤1)获得标题化合物，为暗褐色蜡状固体。
[0246] 步骤3:7-氯-3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1H-喹唑啉-2,4-二酮
[0247] 使用与实施例1，步骤2中所述的类似的化学，自2-氯-1-异氰酸基-4-(2-苯基乙炔基)苯(实施例4，步骤2)和2-氨基-4-氯苯甲酸甲酯获得标题化合物，为黄色固体，MS:m/e＝405.2/407.2(M-H+)。
[0248] 步骤3:7-氯-3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮
[0249] 使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，自7-氯-3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1H-喹唑啉-2,4-二酮(实施例4，步骤3)和碘甲烷获得标题化合物，为黄色固体，MS:+
m/e＝421.1/423.1(M+H)。
m/e＝421.1/423.1(M+H)。
[0250] 实施例5
[0251] 3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,7-二甲基-喹唑啉-2,4-二酮
[0252]
[0253] 步骤1:3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-7-甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
[0254] 使用与实施例1，步骤2中所述的类似的化学，自2-氯-1-异氰酸基-4-(2-苯基乙炔基)苯(实施例4，步骤2)和2-氨基-4-甲基苯甲酸甲酯获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝387.1/389.2(M+H+)。
[0255] 步骤2:3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,7-二甲基-喹唑啉-2,4-二酮
[0256] 使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，自3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-7-甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(实施例5，步骤1)和碘甲烷获得标题化合物，为浅黄色固体，MS:m/e＝401.1/403.2(M+H+)。
[0257] 实施例6
[0258] 3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮
[0259]
[0260] 使用与实施例1，步骤2中所述的类似的化学，自2-氯-1-异氰酸基-4-(2-苯基乙炔基)苯(实施例4，步骤2)和甲基2-氨基烟酸酯乙基获得标题化合物，为浅褐色固体，MS:m/e＝374.1/376.1(M+H+)。
[0261] 实施例7
[0262] 3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮
[0263]
[0264] 使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，自3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮(实施例6)和碘甲烷获得标题化合物，为浅黄色固体，MS:m/e＝388.1/390.1(M+H+)。
[0265] 实施例8
[0266] 3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-8-乙基-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮
[0267]
[0268] 步骤1:3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-8-乙基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
[0269] 使用与实施例1，步骤2中所述的类似的化学，自2-氯-1-异氰酸基-4-(2-苯基乙炔基)苯(实施例4，步骤2)和2-氨基-3-乙基苯甲酸甲酯获得标题化合物，为褐色固体，MS:m/e+＝401.2/403.3(M+H)。
[0270] 步骤2:3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-8-乙基-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮[0271] 使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，自3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-8-乙基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(实施例8，步骤1)和碘甲烷获得标题化合物，为浅褐色固体，MS:m/e＝415.1/417.2(M+H+)。
[0272] 实施例9
[0273] 3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮
[0274]
[0275] 步骤1:3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1H-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮[0276] 使用与实施例1，步骤2中所述的类似的化学，自2-氯-1-异氰酸基-4-(2-苯基乙炔基)苯(实施例4，步骤2)和3-氨基吡啶甲酸乙酯获得标题化合物，为浅褐色固体，MS:m/e＝374.3/376.3(M+H+)。
[0277] 步骤2:3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮[0278] 使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，自3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1H-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮(实施例9，步骤1)和碘甲烷获得标题化合物，为浅黄色固体，MS:m/e＝388.2/390.3(M+H+)。
[0279] 实施例10
[0280] 3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二酮
[0281]
[0282] 步骤1:3-(2-氯-4-碘-苯基)-1H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二酮
[0283] 将2-氯-4-碘苯胺(200mg，0.79mmol)溶解在甲苯(2.0ml)中并在室温加入4-氨基烟酸甲酯(120mg，0.79mmol，1.0当量)和CDI(154mg，0.95mmol，1.2当量)。将混合物在110℃搅拌16小时。将反应混合物直接加载到硅胶柱上。将粗产物通过利用乙酸乙酯:庚烷梯度0:100至100:0进行洗脱的急骤色谱法纯化。获得所需的3-(2-氯-4-碘-苯基)-1H-吡啶并[4,+
3-d]嘧啶-2,4-二酮(110mg，35％产率)，为白色固体，MS:m/e＝400.0/402.0(M+H)。
3-d]嘧啶-2,4-二酮(110mg，35％产率)，为白色固体，MS:m/e＝400.0/402.0(M+H)。
[0284] 步骤2:3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二酮[0285] 使用与实施例1，步骤3中所述的类似的化学，自3-(2-氯-4-碘-苯基)-1H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二酮(实施例10，步骤1)和苯乙炔获得标题化合物，为黄色固体，MS:m/e+＝374.1/376.1(M+H)。
[0286] 步骤3:3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二酮[0287] 使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，自3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二酮(实施例10，步骤2)和碘甲烷获得标题化合物，为浅黄色固体，MS:m/e＝388.1/390.2(M+H+)。
[0288] 实施例11
[0289] 1-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-3,7-二甲基-嘌呤-2,6-二酮
[0290]
[0291] 步骤1:5-[(2-氯-4-碘-苯基)氨基甲酰基氨基]-3-甲基-咪唑-4-甲酸乙酯
[0292] 使用与实施例10，步骤1中所述的类似的化学，自2-氯-4-碘苯胺和4-氨基-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝449.1/451.1(M-H+)。
[0293] 步骤2:1-(2-氯-4-碘-苯基)-7-甲基-3H-嘌呤-2,6-二酮
[0294] 将5-[(2-氯-4-碘-苯基)氨基甲酰基氨基]-3-甲基-咪唑-4-甲酸乙酯(实施例11，步骤1)(330mg，0.74mmol)溶解在THF(5.0ml)中并在室温加入KOtBu(124mg，1.1mmol，1.5当量)。将混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液萃取并用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用饱和NaCl溶液洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发至干燥。获得所需的1-(2-氯-4-碘-苯基)-7-甲基-3H-嘌呤-2,6-二酮(220mg，74％产率)，为浅黄色固体，MS:m/e＝403.0/405.0(M+H+)。
[0295] 步骤3:1-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-7-甲基-3H-嘌呤-2,6-二酮
[0296] 使用与实施例1，步骤3中所述的类似的化学，自1-(2-氯-4-碘-苯基)-7-甲基-3H-嘌呤-2,6-二酮(实施例11，步骤2)和苯乙炔获得标题化合物，为浅黄色固体，MS:m/e＝377.1/379.0(M+H+)。
[0297] 步骤4:1-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-3,7-二甲基-嘌呤-2,6-二酮
[0298] 使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，自1-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-7-甲基-3H-嘌呤-2,6-二酮(实施例11，步骤3)和碘甲烷获得标题化合物，为黄色固体，MS:m/e＝391.1/393.1(M+H+)。
[0299] 实施例12
[0300] 2-(2-氯-4-(苯基乙炔基)苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,2,1-ij]喹唑啉-1,3(2H)-二酮
[0301]
[0302] 使用与实施例1，步骤2中所述的类似的化学，自2-氯-1-异氰酸基-4-(2-苯基乙炔基)苯(实施例4，步骤2)和二氢吲哚-7-甲酸甲酯获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝399.1/401.0(M+H+)。
[0303] 实施例13
[0304] 3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-异丙基-喹唑啉-2,4-二酮
[0305]
[0306] 使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，自3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1H-喹唑啉-2,4-二酮(实施例1，步骤3)和2-碘丙烷获得标题化合物，为黄色油，MS:m/e＝415.2/417.1(M+H+)。
[0307] 实施例14
[0308] 3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-乙基-喹唑啉-2,4-二酮
[0309]
[0310] 使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，自3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1H-喹唑啉-2,4-二酮(实施例1，步骤3)和碘乙烷获得标题化合物，为黄色油状物，MS:m/e＝401.2/403.3(M+H+)。
[0311] 实施例15
[0312] 3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-蝶啶-2,4-二酮
[0313]
[0314] 步骤1:3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1H-蝶啶-2,4-二酮
[0315] 使用与实施例10，步骤1中所述的类似的化学，自2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯胺(实施例4，步骤1)和3-氨基吡嗪-2-甲酸甲酯获得标题化合物，为浅黄色固体，MS:m/e＝375.2/377.2(M-H+)。
[0316] 步骤2:3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-蝶啶-2,4-二酮
[0317] 使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，自3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1H-蝶啶-2,4-二酮(实施例15，步骤1)和碘甲烷获得标题化合物，为浅黄色固体，MS:m/e＝389.1/391.1(M+H+)。
[0318] 实施例16
[0319] 3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1H-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,4-二酮
[0320]
[0321] 使用与实施例10，步骤1中所述的类似的化学，自2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯胺(实施例4，步骤1)和4-氨基嘧啶-5-甲酸甲酯获得标题化合物，为黄色固体，MS:m/e＝375.2/377.1(M-H+)。
[0322] 实施例17
[0323] 3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,4-二酮
[0324]
[0325] 使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，自3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1H-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2,4-二酮(实施例16)和碘甲烷获得标题化合物，为浅黄色固体，MS:m/e＝389.2/391.1(M+H+)。
[0326] 实施例18
[0327] 3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-氟-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮
[0328]
[0329] 步骤1:3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-氟-1H-喹唑啉-2,4-二酮
[0330] 使用与实施例1，步骤2中所述的类似的化学，自2-氯-1-异氰酸基-4-(2-苯基乙炔基)苯(实施例4，步骤2)和2-氨基-5-氟苯甲酸甲酯获得标题化合物，为浅褐色固体，MS:m/e＝391.1/393.1(M+H+)。
[0331] 步骤2:3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-氟-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮
[0332] 使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，自3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-6-氟-1H-喹唑啉-2,4-二酮(实施例18，步骤1)和碘甲烷获得标题化合物，为浅黄色固体，MS:m/e＝405.1/407.1(M+H+)。
[0333] 实施例19
[0334] 3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-7,8-二氟-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮
[0335]
[0336] 步骤1:3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-7,8-二氟-1H-喹唑啉-2,4-二酮
[0337] 使用与实施例10，步骤1中所述的类似的化学，自2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯胺(实施例4，步骤1)和2-氨基-3,4-二氟苯甲酸甲酯获得标题化合物，为黄色固体，MS:m/e＝+407.2/409.2(M-H)。
[0338] 步骤2:3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-7,8-二氟-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮[0339] 使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，自3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-7,8-二氟-1H-喹唑啉-2,4-二酮(实施例19，步骤1)和碘甲烷获得标题化合物，为浅黄+色固体，MS:m/e＝423.2/425.2(M+H)。
[0340] 实施例20
[0341] 3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,7-二甲基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮[0342]
[0343] 步骤1:3-(2-氯-4-苯基乙炔基-苯基)-7-甲基-1H-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮[0344] 使用与实施例10，步骤1中所述的类似的化学，自2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯胺(实施例4，步骤1)和3-氨基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯获得标题化合物，为浅褐色固体，MS:m/e+＝391.1/393.1(M+H)。
[0345] 步骤2:3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,7-二甲基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮
[0346] 使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，自3-(2-氯-4-苯基乙炔基-苯基)-7-甲基-1H-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮(实施例20，步骤1)和碘甲烷获得标题化合物，为灰白色固体，MS:m/e＝407.2/409.1(M+H+)。
[0347] 实施例21
[0348] 3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-异丙基-蝶啶-2,4-二酮
[0349]
[0350] 步骤1:3-(2-氯-4-碘-苯基)-1H-蝶啶-2,4-二酮
[0351] 使用与实施例10，步骤1中所述的类似的化学，自2-氯-4-碘苯胺和3-氨基吡嗪-2-甲酸甲酯获得标题化合物，为黄色固体，MS:m/e＝401.1/403.1(M-H+)。
[0352] 步骤2:3-(2-氯-4-碘-苯基)-1-异丙基-蝶啶-2,4-二酮
[0353] 使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，自3-(2-氯-4-碘-苯基)-1H-蝶啶-2,4-二酮(实施例21，步骤1)和2-碘丙烷获得标题化合物，为浅黄色固体，MS:m/e＝443.2/
445.1(M+H+)。
445.1(M+H+)。
[0354] 步骤3:3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-异丙基-蝶啶-2,4-二酮
[0355] 使用与实施例1，步骤3中所述的类似的化学，自3-(2-氯-4-碘-苯基)-1-异丙基-蝶啶-2,4-二酮(实施例21，步骤2)和苯乙炔获得标题化合物，为紫色固体，MS:m/e＝417.3/419.3(M+H+)。
[0356] 实施例22
[0357] 3-[2-氯-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1-异丙基-蝶啶-2,4-二酮
[0358]
[0359] 使用与实施例1，步骤3中所述的类似的化学，自3-(2-氯-4-碘-苯基)-1-异丙基-蝶啶-2,4-二酮(实施例21，步骤2)和3-乙炔基吡啶获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝418.3/420.3(M+H+)。
[0360] 实施例23
[0361] 3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮
[0362]
[0363] 步骤1:3-(2,6-二氟-4-碘-苯基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮
[0364] 使用与实施例10，步骤1中所述的类似的化学，自2,6-二氟-4-碘苯胺和2-氨基苯甲酸甲酯获得标题化合物，为灰白色固体，MS:m/e＝401.0(M+H+)。
[0365] 步骤2:3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1H-喹唑啉-2,4-二酮
[0366] 使用与实施例1，步骤3中所述的类似的化学，自3-(2,6-二氟-4-碘-苯基)-1H-喹唑啉-2,4-二酮(实施例23，步骤1)和苯乙炔获得标题化合物，为浅褐色固体，MS:m/e＝375.1(M+H+)。
[0367] 步骤3:3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮
[0368] 使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，自3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1H-喹唑啉-2,4-二酮(实施例23，步骤2)和碘甲烷获得标题化合物，为浅褐色固体，MS:m/e＝389.2(M+H+)。
[0369] 实施例24
[0370] 3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,8-二甲基-喹唑啉-2,4-二酮
[0371]
[0372] 步骤1:3-(2,6-二氟-4-碘-苯基)-8-甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
[0373] 使用与实施例10，步骤1中所述的类似的化学，自2,6-二氟-4-碘苯胺和2-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯获得标题化合物，为灰白色固体，MS:m/e＝415.1(M+H+)。
[0374] 步骤2:3-(2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基)-8-甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
[0375] 使用与实施例1，步骤3中所述的类似的化学，自3-(2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基)-8-甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(实施例24，步骤1)和苯乙炔获得标题化合物，为浅褐色固体，MS:m/e＝389.2(M+H+)。
[0376] 步骤3:3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,8-二甲基-喹唑啉-2,4-二酮[0377] 使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，自3-(2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基)-8-甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(实施例24，步骤2)和碘甲烷获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝403.1(M+H+)。
[0378] 实施例25
[0379] 3-(2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基)-1-甲基-1H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮[0380]
[0381] 步骤1:2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯胺
[0382] 使用与实施例1，步骤3中所述的类似的化学，自2,6-二氟-4-碘苯胺和苯乙炔获得标题化合物，为浅褐色固体，MS:m/e＝230.1(M+H+)。
[0383] 步骤2:3-(2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基)-1H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮[0384] 使用与实施例10，步骤1中所述的类似的化学，自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯胺和2-氨基烟酸甲酯获得标题化合物，为灰白色固体，MS:m/e＝376.2(M+H+)。
[0385] 步骤3:3-(2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基)-1-甲基-1H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮
[0386] 使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，自3-(2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基)-1H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮(实施例25，步骤2)和碘甲烷获得标题化合物，为灰白色固体，MS:m/e＝390.1(M+H+)。
[0387] 实施例26
[0388] 3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,7-二甲基-喹唑啉-2,4-二酮
[0389]
[0390] 步骤1:3-(2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基)-7-甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
[0391] 使用与实施例10，步骤1中所述的类似的化学，自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯胺(实施例25，步骤1)和2-氨基-4-甲基苯甲酸甲酯获得标题化合物，为灰白色固体，MS:m/e＝389.1(M+H+)。
[0392] 步骤2:3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,7-二甲基-喹唑啉-2,4-二酮[0393] 使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，自3-(2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基)-7-甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(实施例26，步骤1)和碘甲烷获得标题化合物，为灰白色固体，MS:m/e＝403.2(M+H+)。
[0394] 实施例27
[0395] 3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,7-二甲基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮
[0396]
[0397] 步骤1:3-(2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基)-7-甲基-1H-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮
[0398] 使用与实施例10，步骤1中所述的类似的化学，自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯胺(实施例25，步骤1)和3-氨基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯获得标题化合物，为灰白色固体，MS:m/e＝395.0(M+H+)。
[0399] 步骤2:3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,7-二甲基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮
[0400] 使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，自3-(2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基)-7-甲基-1H-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮(实施例27，步骤1)和碘甲烷获得标题化合物，为灰白色固体，MS:m/e＝409.2(M+H+)。
[0401] 实施例28
[0402] 3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,7-二甲基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮
[0403]
[0404] 步骤1:2,6-二氟-4-吡啶-3-基乙炔基-苯胺
[0405] 使用与实施例1，步骤3中所述的类似的化学，自2,6-二氟-4-碘苯胺和3-乙炔基吡啶获得标题化合物，为浅褐色固体，MS:m/e＝231.1(M+H+)。
[0406] 步骤2:3-(2,6-二氟-4-吡啶-3-基乙炔基-苯基)-7-甲基-1H-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮
[0407] 使用与实施例10，步骤1中所述的类似的化学，自2,6-二氟-4-吡啶-3-基乙炔基-苯胺(实施例28，步骤1)和3-氨基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯获得标题化合物，为灰白色固体，MS:m/e＝396.2(M+H+)。
[0408] 步骤3:3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,7-二甲基-噻吩并[3,2d]嘧啶-2,4-二酮
[0409] 使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，自3-(2,6-二氟-4-吡啶-3-基乙炔基-苯基)-7-甲基-1H-噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮(实施例28，步骤2)和碘甲烷获得标题化合物，为灰白色固体，MS:m/e＝410.2(M+H+)。
[0410] 实施例29
[0411] 2-(2,6-二氟-4-(苯基乙炔基)苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,2,1-ij]喹唑啉-1,3(2H)-二酮
[0412]
[0413] 使用与实施例10，步骤1中所述的类似的化学，自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯胺(实施例25，步骤1)和二氢吲哚-7-甲酸甲酯获得标题化合物，为灰白色固体，MS:m/e＝401.2(M+H+)。
[0414] 实施例30
[0415] 2-(2,6-二氟-4-(吡啶-3-基乙炔基)苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,2,1-ij]喹唑啉-1,3(2H)-二酮
[0416]
[0417] 使用与实施例10，步骤1中所述的类似的化学，自2,6-二氟-4-吡啶-3-基乙炔基-苯胺(实施例28，步骤1)和二氢吲哚-7-甲酸甲酯获得标题化合物，为灰白色固体，MS:m/e＝402.2(M+H+)。
[0418] 实施例31
[0419] 6-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-4H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二酮
[0420]
[0421] 使用与实施例10，步骤1中所述的类似的化学，自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯胺(实施例25，步骤1)和4-氨基噻唑-5-甲酸甲酯获得标题化合物，为灰白色固体，MS:m/e＝380.1(M+H+)。
[0422] 实施例32
[0423] 6-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-4-甲基-噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二酮[0424]
[0425] 使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，自6-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)-苯基]-4H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二酮(实施例31)和碘甲烷获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝396.2(M+H+)。
[0426] 实施例33
[0427] 6-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2,4-二甲基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮
[0428]
[0429] 步骤1:4-[[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]氨基甲酰基氨基]-1-甲基-吡唑-3-甲酸甲酯
[0430] 将2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯胺(实施例25，步骤1)(200mg，0.87mmol)溶解在甲苯(6.0ml)中并在室温加入二(三氯甲基)碳酸酯(104mg，0.35mmol，0.4当量)。将混合物在110℃搅拌1小时。将混合物冷却至室温并在室温加入Et3N(440mg，0.61ml，4.36mmol，5当量)和4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(135mg，0.87mmol，1.0当量)。将混合物在110℃搅拌16小时。将反应混合物直接加载到硅胶柱上。将粗产物通过利用乙酸乙酯:庚烷梯度5:
95至100:0进行洗脱的急骤色谱法纯化。获得所需的4-[[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]氨基甲酰基氨基]-1-甲基-吡唑-3-甲酸甲酯(223mg，65％产率)，为浅黄色固体，MS:m/e＝409.4(M+H+)。
95至100:0进行洗脱的急骤色谱法纯化。获得所需的4-[[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]氨基甲酰基氨基]-1-甲基-吡唑-3-甲酸甲酯(223mg，65％产率)，为浅黄色固体，MS:m/e＝409.4(M+H+)。
[0431] 步骤2:6-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-甲基-4H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮
[0432] 使用与实施例11，步骤2中所述的类似的化学，自4-[[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]氨基甲酰基氨基]-1-甲基-吡唑-3-甲酸甲酯(实施例33，步骤1)获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝377.3(M-H+)。
[0433] 步骤3:6-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2,4-二甲基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮
[0434] 使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，自6-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-甲基-4H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮(实施例33，步骤2)和碘甲烷获得标题化合物，为黄色固体，MS:m/e＝393.2(M+H+)。
[0435] 实施例34
[0436] 6-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,4-二甲基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮
[0437]
[0438] 步骤1:6-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-4H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮
[0439] 使用与实施例33，步骤1和步骤2中所述的类似的化学，自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯胺(实施例25，步骤1)和4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯开始获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝379.2(M+H+)。
[0440] 步骤2:6-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,4-二甲基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮
[0441] 使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，自6-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-4H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮(实施例34，步骤1)和碘甲烷获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝393.3(M+H+)。
[0442] 实施例35
[0443] 6-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-4-异丙基-2-甲基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮
[0444]
[0445] 使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，自6-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-甲基-4H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮(实施例33，步骤2)和2-碘丙烷获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝421.3(M+H+)。
[0446] 实施例36
[0447] 6-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-4-异丙基-1-甲基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮
[0448]
[0449] 使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，自6-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-4H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮(实施例34，步骤1)和2-碘丙烷获得标题化合物，为黄色固体，MS:m/e＝421.3(M+H+)。
[0450] 实施例37
[0451] 3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-异丙基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮[0452]
[0453] 使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，自3-(2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯基)-1H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮(实施例25，步骤2)和2-碘丙烷获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝418.3(M+H+)。
[0454] 实施例38
[0455] 3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,8-二甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮
[0456]
[0457] 步骤1:3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-8-甲基-1H-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮
[0458] 使用与实施例10，步骤1中所述的类似的化学，自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯胺(实施例25，步骤1)和3-氨基-4-甲基吡啶甲酸获得标题化合物，为黄色固体，MS:m/e＝388.3(M+H+)。
[0459] 步骤2:3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,8-二甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮
[0460] 使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，自3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-8-甲基-1H-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮(实施例38，步骤1)和碘甲烷获得标题化合物，为浅黄色固体，MS:m/e＝404.2(M+H+)。
[0461] 实施例39
[0462] 6-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-4-甲基-[1,2,5]噻二唑并[3,4-d]嘧啶-5,7-二酮
[0463]
[0464] 步骤1:6-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-4H-[1,2,5]噻二唑并[3,4-d]嘧啶-5,7-二酮
[0465] 使用与实施例10，步骤1中所述的类似的化学，自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯胺(实施例25，步骤1)和4-氨基-1,2,5-噻二唑-3-甲酸获得标题化合物，为黄色固体，MS:m/e＝381.2(M+H+)。
[0466] 步骤2:6-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-4-甲基-[1,2,5]噻二唑并[3,4-d]嘧啶-5,7-二酮
[0467] 使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，自6-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-4-H-[1,2,5]噻二唑并[3,4-d]嘧啶-5,7-二酮(实施例39，步骤1)和碘甲烷获得标题+化合物，为白色固体，MS:m/e＝397.2(M+H)。
[0468] 实施例40
[0469] 6-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-4-异丙基-[1,2,5]噻二唑并[3,4-d]嘧啶-5,7-二酮
[0470]
[0471] 使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，自6-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-4-H-[1,2,5]噻二唑并[3,4-d]嘧啶-5,7-二酮(实施例39，步骤1)和2-碘丙烷获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝425.2(M+H+)。
[0472] 实施例41
[0473] 3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,5-二甲基-喹唑啉-2,4-二酮
[0474]
[0475] 步骤1:3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-5-甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
[0476] 使用与实施例10，步骤1中所述的类似的化学，自2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯胺(实施例4，步骤1)和2-氨基-6-甲基苯甲酸甲酯获得标题化合物，为黄色固体，MS:m/e＝387.1/389.2(M+H+)。
[0477] 步骤2:3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,5-二甲基-喹唑啉-2,4-二酮
[0478] 使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，自3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-5-甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(实施例41，步骤1)和碘甲烷获得标题化合物，为浅黄色固体，MS:m/e＝401.2/403.2(M+H+)。
[0479] 实施例42
[0480] 3-[2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1-异丙基-喹唑啉-2,4-二酮[0481]
[0482] 步骤1:2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯胺
[0483] 使用与实施例1，步骤3中所述的类似的化学，自2,6-二氟-4-碘苯胺和3-乙炔基吡啶获得标题化合物，为橙色固体，MS:m/e＝247.1/249.1(M+H+)。
[0484] 步骤2:2-(异丙基氨基)苯甲酸甲酯
[0485] 将2-氨基苯甲酸甲酯(2g，13.2mmol)溶解在二氯甲烷(6.0ml)中并在室温加入三氟乙酸(2.0ml，26.5mmol，2.0当量)，丙酮(2.91ml，39.7mmol，3当量)和四甲基三乙酰氧基硼氢化铵(5.22g，19.8mmol，1.5当量)。将混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液萃取并用二氯甲烷萃取两次。将有机层合并并蒸发至干燥。将粗产物通过在硅胶柱上利用乙酸乙酯:庚烷梯度0:100至20:80进行洗脱的急骤色谱法纯化。获得所需的2-+(异丙基氨基)苯甲酸甲酯(2.43g，90％产率)，为无色油状物，MS:m/e＝194.2(M+H)。
[0486] 步骤3:3-[2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1-异丙基-喹唑啉-2,4-二酮
[0487] 使用与实施例10，步骤1中所述的类似的化学，自2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯胺(实施例42，步骤1)和2-(异丙基氨基)苯甲酸甲酯(实施例42，步骤2)获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝434.3(M+H+)。
[0488] 实施例43
[0489] 3-[2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,8-二甲基-喹唑啉-2,4-二酮[0490]
[0491] 步骤1:3-[2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-8-甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
[0492] 使用与实施例10，步骤1中所述的类似的化学，自2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯胺(实施例42，步骤1)和2-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝406.2/408.2(M+H+)。
[0493] 步骤2:3-[2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,8-二甲基-喹唑啉-2,4-二酮
[0494] 使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，自3-[2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-8-甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(实施例43，步骤1)和碘甲烷获得标题化合物，为浅黄色固体，MS:m/e＝420.2/422.2(M+H+)。
[0495] 实施例44
[0496] 3-[3-氯-5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮
[0497]
[0498] 步骤1:3-氯-5-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-胺
[0499] 使用与实施例1，步骤3中所述的类似的化学，自5-溴-3-氯吡啶-2-胺和苯乙炔获得标题化合物，为黄色固体，MS:m/e＝229.1/231.1(M+H+)。
[0500] 步骤2:3-[3-氯-5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-1H-喹唑啉-2,4-二酮
[0501] 使用与实施例10，步骤1中所述的类似的化学，自3-氯-5-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-胺(实施例44，步骤1)和2-氨基苯甲酸甲酯获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝374.2/376.2(M+H+)。
[0502] 步骤3:3-[3-氯-5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮
[0503] 使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，自3-[3-氯-5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-1H-喹唑啉-2,4-二酮(实施例44，步骤1)和碘甲烷获得标题化合物，为浅黄色固体，MS:m/e＝388.2/390.3(M+H+)。
[0504] 实施例45
[0505] 3-[3-氯-5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-1-异丙基-喹唑啉-2,4-二酮
[0506]
[0507] 使用与实施例10，步骤1中所述的类似的化学，自3-氯-5-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-胺(实施例44，步骤1)和2-(异丙基氨基)苯甲酸酯(实施例42，步骤2)获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝416.3/418.3(M+H+)。
[0508] 实施例46
[0509] 3-[3-氯-5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-1,8-二甲基-喹唑啉-2,4-二酮
[0510]
[0511] 步骤1:3-[3-氯-5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-8-甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮[0512] 使用与实施例10，步骤1中所述的类似的化学，自3-氯-5-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-胺(实施例44，步骤1)和2-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯获得标题化合物，为浅黄色固体，MS:m/e＝388.3/390.3(M+H+)。
[0513] 步骤3:3-[3-氯-5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-1,8-二甲基-喹唑啉-2,4-二酮[0514] 使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，自3-[3-氯-5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-8-甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(实施例46，步骤1)和碘甲烷获得标题化合物，为浅黄色固体，MS:m/e＝402.2/404.2(M+H+)。
[0515] 实施例47
[0516] 2-(3-氯-5-(苯基乙炔基)吡啶-2-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,2,1-ij]喹唑啉-1,3(2H)-二酮
[0517]
[0518] 使用与实施例10，步骤1中所述的类似的化学，自3-氯-5-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-胺(实施例44，步骤1)和二氢吲哚-7-甲酸甲酯获得标题化合物，为浅黄色固体，MS:m/e＝400.1/402.2(M+H+)。
[0519] 实施例48
[0520] 1-甲基-3-[5-(2-苯基乙炔基)-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]喹唑啉-2,4-二酮[0521]
[0522] 步骤1:3-[5-溴-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1H-喹唑啉-2,4-二酮
[0523] 使用与实施例10，步骤1中所述的类似的化学，自5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺和2-氨基苯甲酸甲酯获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝386.1/388.1(M-H+)。
[0524] 步骤2:3-[5-(2-苯基乙炔基)-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1H-喹唑啉-2,4-二酮[0525] 使用与实施例1，步骤3中所述的类似的化学，自3-[5-溴-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1H-喹唑啉-2,4-二酮(实施例48，步骤1)和苯乙炔获得标题化合物，为浅黄色固体，MS:m/e＝408.2(M+H+)。
[0526] 步骤2:1-甲基-3-[5-(2-苯基乙炔基)-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]喹唑啉-2,4-二酮
[0527] 使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，自3-[5-(2-苯基乙炔基)-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1H-喹唑啉-2,4-二酮(实施例48，步骤2)和碘甲烷获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝422.3(M+H+)。
[0528] 实施例49
[0529] 3-[3-氟-5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-1,8-二甲基-喹唑啉-2,4-二酮
[0530]
[0531] 步骤1:3-氟-5-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-胺
[0532] 使用与实施例1，步骤3中所述的类似的化学，自5-溴-3-氟吡啶-2-胺和苯乙炔获得标题化合物，为褐色固体，MS:m/e＝213.2(M+H+)。
[0533] 步骤2:3-[3-氟-5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-8-甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮[0534] 使用与实施例10，步骤1中所述的类似的化学，自3-氟-5-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-胺(实施例49，步骤1)和2-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯获得标题化合物，为浅黄色固体，MS:m/e＝372.2(M+H+)。
[0535] 步骤3:3-[3-氟-5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-1,8-二甲基-喹唑啉-2,4-二酮[0536] 使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，自3-[3-氟-5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-8-甲基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(实施例49，步骤1)和碘甲烷获得标题化合物，为无色油状物，MS:m/e＝386.2(M+H+)。
[0537] 实施例50
[0538] 3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-(2-甲氧基乙基)喹唑啉-2,4-二酮
[0539]
[0540] 使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，自3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1H-喹唑啉-2,4-二酮(实施例1，步骤3)和1-溴-2-甲氧基乙烷获得标题化合物，为黄色固体，MS:m/e＝431.2/433.1(M+H+)。
[0541] 实施例51
[0542] 6-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-4-甲基-2-吗啉代-噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二酮
[0543]
[0544] 步骤1:4-[[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]氨基甲酰基氨基]-2-吗啉代-噻唑-5-甲酸甲酯
[0545] 使用与实施例10，步骤1中所述的类似的化学，自2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯胺(实施例4，步骤1)和4-氨基-2-吗啉代噻唑-5-甲酸甲酯获得标题化合物，为黄色固体，MS:m/e＝497.3/499.3(M-H+)。
[0546] 步骤2:6-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-吗啉代-4H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二酮
[0547] 使用与实施例11，步骤2中所述的类似的化学，自4-[[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]氨基甲酰基氨基]-2-吗啉代-噻唑-5-甲酸甲酯(实施例51，步骤1)获得标题化合物，为浅黄色固体，MS:m/e＝463.3/465.3(M+H+)。
[0548] 步骤3:6-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-4-甲基-2-吗啉代-噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二酮
[0549] 使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，自6-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-吗啉代-4H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二酮(实施例51，步骤2)和碘甲烷获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝479.2/481.2(M+H+)。
[0550] 实施例52
[0551] 6-(2-氯-4-苯基乙炔基-苯基)-4-甲基-4H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二酮
[0552]
[0553] 步骤1:6-(2-氯-4-苯基乙炔基-苯基)-4H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二酮
[0554] 使用与实施例10，步骤1中所述的类似的化学，自2-氯-4-(苯基乙炔基)-苯胺(实施例4，步骤1)和4-氨基噻唑-5-甲酸甲酯获得标题化合物，为浅黄色固体，MS:m/e＝378.2/380.2(M+H+)。
[0555] 步骤2:6-(2-氯-4-苯基乙炔基-苯基)-4-甲基-4H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二酮[0556] 使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，自6-(2-氯-4-苯基乙炔基-苯基)-4H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二酮(实施例52，步骤1)和碘甲烷获得标题化合物，为灰白色固体，MS:m/e＝394.1/396.1(M+H+)。
[0557] 实施例53
[0558] 3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-环丁基-喹唑啉-2,4-二酮
[0559]
[0560] 使用与实施例10，步骤1中所述的类似的化学，自2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯胺(实施例4，步骤1)和2-(环丁基氨基)苯甲酸甲酯获得标题化合物，为白色泡沫状物，MS:m/e＝+427.2/429.2(M+H)。
[0561] 实施例54
[0562] 3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-8-异丙基-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮
[0563]
[0564] 步骤1:3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-8-异丙基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
[0565] 使用与实施例10，步骤1中所述的类似的化学，自2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯胺(实施例4，步骤1)和2-氨基-3-异丙基苯甲酸甲酯获得标题化合物，为黄色固体，MS:m/e＝415.2/417.1(M+H+)。
[0566] 步骤2:3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-8-异丙基-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮[0567] 使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，自3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-8-异丙基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(实施例54，步骤1)和碘甲烷获得标题化合物，为浅黄色固体，MS:m/e＝429.2/431.2(M+H+)。
[0568] 实施例55
[0569] 1-异丙基-3-[5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]喹唑啉-2,4-二酮
[0570]
[0571] 步骤1:3-(5-溴-2-吡啶基)-1-异丙基-喹唑啉-2,4-二酮
[0572] 使用与实施例10，步骤1中所述的类似的化学，自5-溴吡啶-2-胺和2-(异丙基氨基)苯甲酸甲酯(实施例42，步骤2)获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝360.1/362.1(M+H+)。
[0573] 步骤2:1-异丙基-3-[5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]喹唑啉-2,4-二酮
[0574] 使用与实施例1，步骤3中所述的类似的化学，自3-(5-溴-2-吡啶基)-1-异丙基-喹唑啉-2,4-二酮(实施例55，步骤1)和苯乙炔获得标题化合物，为黄色固体，MS:m/e＝382.3(M+H+)。
[0575] 实施例56
[0576] 6-[3-氟-5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-4-异丙基-2-甲基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮
[0577]
[0578] 步骤1:4-(异丙基氨基)-1-甲基-吡唑-3-甲酸甲酯
[0579] 使用与实施例42，步骤2中所述的类似的化学，自4-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯获得标题化合物，为浅蓝色油状物，MS:m/e＝198.2(M+H+)。
[0580] 步骤2:6-[3-氟-5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-4-异丙基-2-甲基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮
[0581] 使用与实施例10，步骤1中所述的类似的化学，自3-氟-5-(2-苯基乙炔基)吡啶-2-胺(实施例49，步骤1)和4-(异丙基氨基)-1-甲基-吡唑-3-甲酸甲酯(实施例56，步骤1)获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝404.3(M+H+)。
[0582] 实施例57
[0583] 6-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-4-异丙基-2-甲基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮
[0584]
[0585] 步骤1:2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯胺
[0586] 使用与实施例1，步骤3中所述的类似的化学，自2,6-二氟-4-碘苯胺和3-乙炔基吡啶获得标题化合物，为黄色固体，MS:m/e＝231.2(M+H+)。
[0587] 步骤2:6-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-4-异丙基-2-甲基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮
[0588] 使用与实施例10，步骤1中所述的类似的化学，自2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯胺(实施例57，步骤1)和4-(异丙基氨基)-1-甲基-吡唑-3-甲酸甲酯(实施例56，步骤1)获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝422.3(M+H+)。
[0589] 实施例58
[0590] 6-[2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-4-异丙基-2-甲基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮
[0591]
[0592] 使用与实施例10，步骤1中所述的类似的化学，自2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯胺(实施例42，步骤1)和4-(异丙基氨基)-1-甲基-吡唑-3-甲酸酯(实施例56，步骤1)获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝438.3/440.3(M+H+)。
[0593] 实施例59
[0594] 6-[3-氯-5-[2-(3-吡啶基)乙炔基]-2-吡啶基]-4-异丙基-2-甲基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮
[0595]
[0596] 步骤1:6-(5-溴-3-氯-2-吡啶基)-4-异丙基-2-甲基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮
[0597] 使用与实施例10，步骤1中所述的类似的化学，自5-溴-3-氯吡啶-2-胺和4-(异丙基氨基)-1-甲基-吡唑-3-甲酸酯(实施例56，步骤1)获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝398.1/400.1(M+H+)。
[0598] 步骤2:6-[3-氯-5-[2-(3-吡啶基)乙炔基]-2-吡啶基]-4-异丙基-2-甲基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮
[0599] 使用与实施例1，步骤3中所述的类似的化学，自6-(5-溴-3-氯-2-吡啶基)-4-异丙基-2-甲基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮(实施例59，步骤1)和3-乙炔基吡啶获得标题化合物，为浅褐色固体，MS:m/e＝421.2/423.2(M+H+)。
[0600] 实施例60
[0601] 6-[3-氯-5-(2-苯基乙炔基)-2-吡啶基]-4-异丙基-2-甲基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮
[0602]
[0603] 使用与实施例1，步骤3中所述的类似的化学，自6-(5-溴-3-氯-2-吡啶基)-4-异丙基-2-甲基-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5,7-二酮(实施例59，步骤1)和苯乙炔获得标题化合物，为浅褐色固体，MS:m/e＝420.3/422.3(M+H+)。
[0604] 实施例61
[0605] 8-氯-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮
[0606]
[0607] 步骤1:8-氯-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1H-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮
[0608] 使用与实施例10，步骤1中所述的类似的化学，自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯胺(实施例25，步骤1)和3-氨基-4-氯吡啶甲酸获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝410.3/412.3(M+H+)。
[0609] 步骤2:8-氯-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮
[0610] 使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，自8-氯-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1H-吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二酮(实施例61，步骤1)和碘甲烷获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝424.2/426.2(M+H+)。
[0611] 实施例62
[0612] 5-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2,7-二甲基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二酮
[0613]
[0614] 步骤1:3-[[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]氨基甲酰基氨基]-1-甲基-吡唑-4-甲酸甲酯
[0615] 使用与实施例10，步骤1中所述的类似的化学，自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯胺(实施例25，步骤1)和3-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯获得标题化合物，为浅黄色固体，MS:m/e＝411.3(M-H+)。
[0616] 步骤2:5-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-甲基-7H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二酮
[0617] 使用与实施例11，步骤2中所述的类似的化学，自3-[[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]氨基甲酰基氨基]-1-甲基-吡唑-4-甲酸甲酯(实施例62，步骤1)获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝379.3(M+H+)。
[0618] 步骤3:5-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2,7-二甲基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二酮
[0619] 使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，自5-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-2-甲基-7H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二酮(实施例62，步骤2)和碘甲烷获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝393.2(M+H+)。
[0620] 实施例63
[0621] 5-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,7-二甲基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二酮
[0622]
[0623] 步骤1:5-[[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]氨基甲酰基氨基]-1-甲基-吡唑-4-甲酸甲酯
[0624] 使用与实施例10，步骤1中所述的类似的化学，自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯胺(实施例25，步骤1)和5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯获得标题化合物，为浅黄色固体，MS:m/e＝411.3(M-H+)。
[0625] 步骤2:5-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-7H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二酮
[0626] 使用与实施例11，步骤2中所述的类似的化学，自5-[[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]氨基甲酰基氨基]-1-甲基-吡唑-4-甲酸甲酯(实施例63，步骤1)获得标题化合物，+为白色固体，MS:m/e＝379.3(M+H)。
[0627] 步骤3:5-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1,7-二甲基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二酮
[0628] 使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，自5-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-7H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二酮(实施例63，步骤2)和碘甲烷获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝393.2(M+H+)。
[0629] 实施例64
[0630] 5-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-7-异丙基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二酮
[0631]
[0632] 步骤1:3-(异丙基氨基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯
[0633] 使用与实施例42，步骤2中所述的类似的化学，自3-氨基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯获+得标题化合物，为浅蓝色油状物，MS:m/e＝184.2(M+H)。
[0634] 步骤2:5-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-7-异丙基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二酮
[0635] 使用与实施例10，步骤1中所述的类似的化学，自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯胺(实施例25，步骤1)和3-(异丙基氨基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(实施例64，步骤1)获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝407.5(M+H+)。
[0636] 实施例65
[0637] 3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-8-甲氧基-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮
[0638]
[0639] 步骤1:3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮
[0640] 使用与实施例10，步骤1中所述的类似的化学，自2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯胺(实施例4，步骤1)和2-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯获得标题化合物，为黄色固体，MS:m/e＝403.2/405.1(M+H+)。
[0641] 步骤2:3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-8-甲氧基-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮[0642] 使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，自3-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(实施例65，步骤1)和碘甲烷获得标题化合物，为浅黄色固体，MS:m/e＝417.2/419.1(M+H+)。
[0643] 实施例66
[0644] 3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-(氧杂环丁烷-3-基)喹唑啉-2,4-二酮[0645]
[0646] 步骤1:2-(氧杂环丁烷-3-基氨基)苯甲酸甲酯
[0647] 使用与实施例42，步骤2中所述的类似的化学，自2-氨基苯甲酸甲酯和氧杂环丁烷-3-酮获得标题化合物，为无色油状物，MS:m/e＝208.2(M+H+)。
[0648] 步骤2:3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-(氧杂环丁烷-3-基)喹唑啉-2,4-二酮
[0649] 使用与实施例10，步骤1中所述的类似的化学，自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯胺(实施例25，步骤1)和2-(氧杂环丁烷-3-基氨基)苯甲酸甲酯(实施例65，步骤1)获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝431.3(M+H+)。
[0650] 实施例67
[0651] 6-[2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-4-甲基-噻唑并[5,4-d]嘧啶-5,7-二酮
[0652]
[0653] 使用与实施例10，步骤1中所述的类似的化学，自2-氯-4-(2-苯基乙炔基)苯胺(实施例4，步骤1)和5-(甲基氨基)噻唑-4-甲酸乙酯获得标题化合物，为浅黄色固体，MS:m/e＝394.1/396.1(M+H+)。
[0654] 实施例68
[0655] 3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-异丙基-蝶啶-2,4-二酮
[0656]
[0657] 步骤1:3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1H-蝶啶-2,4-二酮
[0658] 使用与实施例10，步骤1中所述的类似的化学，自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯胺(实施例25，步骤1)和3-氨基吡嗪-2-甲酸甲酯获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝377.1(M+H+)。
[0659] 步骤2:3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-异丙基-蝶啶-2,4-二酮
[0660] 使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，自3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1H-蝶啶-2,4-二酮(实施例68，步骤1)和2-碘丙烷获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝419.3(M+H+)。
[0661] 实施例69
[0662] 1-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-3,7-二甲基-嘌呤-2,6-二酮
[0663]
[0664] 步骤1:5-[(2,6-二氟-4-碘-苯基)氨基甲酰基氨基]-3-甲基-咪唑-4-甲酸乙酯[0665] 使用与实施例10，步骤1中所述的类似的化学，自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯胺(实施例25，步骤1)和4-氨基-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝425.3(M-H+)。
[0666] 步骤2:1-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-7-甲基-3H-嘌呤-2,6-二酮
[0667] 使用与实施例11，步骤2中所述的类似的化学，自5-[(2,6-二氟-4-碘-苯基)氨基甲酰基氨基]-3-甲基-咪唑-4-甲酸乙酯(实施例69，步骤1)并且通过使用氢化钠代替KOtBu获得标题化合物，为浅黄色固体，MS:m/e＝379.2(M+H+)。
[0668] 步骤3:1-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-3,7-二甲基-嘌呤-2,6-二酮[0669] 使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，自1-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-7-甲基-3H-嘌呤-2,6-二酮(实施例69，步骤2)和碘甲烷获得标题化合物，为黄色固体，MS:m/e＝393.2(M+H+)。
[0670] 实施例70
[0671] 3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-8-甲氧基-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮[0672]
[0673] 步骤1:3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮[0674] 使用与实施例10，步骤1中所述的类似的化学，自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯胺(实施例25，步骤1)和2-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝403.2(M-H)。
[0675] 步骤2:3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-8-甲氧基-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮
[0676] 使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，自3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-8-甲氧基-1H-喹唑啉-2,4-二酮(实施例70，步骤1)和碘甲烷获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝419.2(M+H+)。
[0677] 实施例71
[0678] 3-[2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1-(氧杂环丁烷-3-基)喹唑啉-2,4-二酮
[0679]
[0680] 使用与实施例10，步骤1中所述的类似的化学，自2-氯-6-氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯胺(实施例42，步骤1)和2-(氧杂环丁烷-3-基氨基)苯甲酸甲酯(实施例65，步骤1)获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝448.2/450.2(M+H+)。
[0681] 实施例72
[0682] 3-[2-氟-4-(2-苯基乙炔基)-6-(三氟甲基)苯基]-1-异丙基-喹唑啉-2,4-二酮[0683]
[0684] 步骤1:3-[4-溴-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-1-异丙基-喹唑啉-2,4-二酮
[0685] 使用与实施例10，步骤1中所述的类似的化学，自4-溴-2-氟-6-(三氟甲基)苯胺和2-(异丙基氨基)苯甲酸甲酯(实施例42，步骤2)获得标题化合物，为无色油状物，MS:m/e＝
445.2/447.2(M+H+)。
445.2/447.2(M+H+)。
[0686] 步骤2:3-[2-氟-4-(2-苯基乙炔基)-6-(三氟甲基)苯基]-1-异丙基-喹唑啉-2,4-二酮
[0687] 使用与实施例1，步骤3中所述的类似的化学，自3-[4-溴-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-1-异丙基-喹唑啉-2,4-二酮(实施例72，步骤1)和苯乙炔获得标题化合物，为无色油状物，MS:m/e＝468.3(M+H+)。
[0688] 实施例73
[0689] 3-[2,6-二氟-4-[2-(3-吡啶基)乙炔基]苯基]-1,8-二甲基-喹唑啉-2,4-二酮[0690]
[0691] 使用与实施例10，步骤1中所述的类似的化学，自2,6-二氟-4-吡啶-3-基乙炔基-苯胺(实施例28，步骤1)和3-甲基-2-(甲基氨基)苯甲酸甲酯获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝404.2(M+H+)。
[0692] 实施例74
[0693] 8-(2,2-二氟乙氧基)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮
[0694]
[0695] 步骤1:8-(2,2-二氟乙氧基)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1H-喹唑啉-2,4-二酮
[0696] 使用与实施例10，步骤1中所述的类似的化学，自2,6-二氟-4-苯基乙炔基-苯胺(实施例25，步骤1)和2-氨基-3-(2,2-二氟乙氧基)苯甲酸甲酯获得标题化合物，为黄色固体，MS:m/e＝455.1(M+H+)。
[0697] 步骤2:8-(2,2-二氟乙氧基)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1-甲基-喹唑啉-2,4-二酮
[0698] 使用与实施例1，步骤4中所述的类似的化学，自8-(2,2-二氟乙氧基)-3-[2,6-二氟-4-(2-苯基乙炔基)苯基]-1H-喹唑啉-2,4-二酮(实施例74，步骤1)和碘甲烷获得标题化合物，为白色固体，MS:m/e＝469.2(M+H+)。
| 标题 | 发布/更新时间 | 阅读量 |
|---|---|---|
| 一种自闭症儿童多功能液晶绘画板 | 2020-05-14 | 906 |
| 用于治疗自闭症患者的益生菌 | 2020-05-14 | 684 |
| 一种用于自闭症患者的训练桌 | 2020-05-14 | 146 |
| 一种自闭症基因的筛查方法 | 2020-05-15 | 601 |
| 用于治疗自闭症的药物组合物 | 2020-05-16 | 896 |
| 自闭症模型犬的建立方法 | 2020-05-12 | 981 |
| 一种智能自闭症治疗装置 | 2020-05-12 | 503 |
| 用于治疗自闭症的mGlu2/3拮抗剂 | 2020-05-13 | 498 |
| 一种可穿戴光电一体化自闭症治疗仪 | 2020-05-14 | 235 |
| 自闭症儿童认知康复训练装置 | 2020-05-16 | 865 |
高效检索全球专利专利汇是专利免费检索,专利查询,专利分析-国家发明专利查询检索分析平台，是提供专利分析，专利查询，专利检索等数据服务功能的知识产权数据服务商。
我们的产品包含105个国家的1.26亿组数据，免费查、免费专利分析。
分析报告
专利汇分析报告产品可以对行业情报数据进行梳理分析，涉及维度包括行业专利基本状况分析、地域分析、技术分析、发明人分析、申请人分析、专利权人分析、失效分析、核心专利分析、法律分析、研发重点分析、企业专利处境分析、技术处境分析、专利寿命分析、企业定位分析、引证分析等超过60个分析角度，系统通过AI智能系统对图表进行解读，只需1分钟，一键生成行业专利分析报告。
QQ群二维码
意见反馈
意见反馈