用于治疗自闭症的药物组合物
阅读：896发布：2020-05-16
专利汇可以提供用于治疗自闭症的药物组合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及药物组合物或 试剂 盒 ，包括：能够提高细胞内cAMP 水 平的物质，和能够调节细胞内 钙 浓度的物质。同样地，本发明涉及用于 治疗 ASD表型1的药物组合物，该药物组合物包括能够提高细胞内cAMP水平的物质。，下面是用于治疗自闭症的药物组合物专利的具体信息内容。
1.一种药物组合物，包括：
能够提高细胞内cAMP水平的物质，和
能够调节细胞内钙浓度的物质。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述能够提高细胞内cAMP水平的物质是PDE抑制剂。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中，所述PDE抑制剂是PDE4抑制剂或PDE4-3双重抑制剂。
4.根据权利要求2或3所述的药物组合物，其中，所述PDE抑制剂是选自如下物质中的任一者：茶碱，恩丙茶碱，己酮可可碱，二羟丙茶碱，咖啡因，双嘧达莫，罗氟司特，克瑞沙硼，阿普斯特，西洛司特，替托司特，咯利普兰，(S)-咯利普兰，(R)-咯利普兰，氨力农，米力农，依诺昔酮，达西利普兰(R-美司普兰)，利里米司特，AWD-12-281，西潘茶碱，奥格利姆司特，托米司特，CI-1044，HT-0712，MK-0873，阿罗茶碱，CI-1018，T-2585，YM-976，V-11294A，吡拉米司特，阿替唑兰，非明司特，SCH 351591，IC-485，D-4418，CDP-840，L-826,141。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述能够提高细胞内cAMP水平的物质是能够活化G蛋白偶联腺苷A2A受体的物质。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中，所述能够活化G蛋白偶联腺苷A2A受体的物质选自如下物质：类伽腺苷、比迪诺腺苷、腺苷、2-苯基氨基腺苷、2-氨基-4-(4-羟苯基)-6-[(1H-咪唑-2-基甲基)硫代]-3,5-吡啶腈、4-[2-[(6-氨基-9-b-D-呋喃核糖基-9H-嘌呤-2-基)硫代]乙基]苯磺酸铵盐和2-己炔基-5’-N-乙基羧酰胺腺苷、CGS-21680和UK-432,097。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述能够调节细胞内钙浓度的物质是维甲酸相关孤儿受体α(RORA)激动剂。
8.根据权利要求1-7任一项所述的药物组合物，其中，所述能够调节细胞内钙浓度的物质是钙通道抑制剂，或者溶质载体家族12成员1、溶质载体家族12成员1,2,4或溶质载体家族12成员1,2,4,5的抑制剂。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中，所述能够调节细胞内钙浓度的物质选自如下物质：二氢吡啶，苯基烷基胺，苯并噻嗪，中氮茚，氨基糖苷类和氨磺酰基苯甲酸的4-取代衍生物。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中，所述氨磺酰基苯甲酸的4-取代衍生物是
4-取代-3-氨基-5-氨磺酰基苯甲酸的衍生物。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中，所述4-取代-3-氨基-5-氨磺酰基苯甲酸的衍生物选自如下物质：布美他尼，AqB007，AqB011，PF-2178，BUM13，BUM5，bumepamine及其混合物。
12.根据权利要求1-6任一项所述的药物组合物，其中，所述能够调节细胞内钙浓度的物质选自如下物质：硝苯地平、尼洛地平、尼卡地平、尼莫地平、NZ-105、氨氯地平、非洛地平、伊拉地平、地哌地平、依莫帕米、地伐帕米、维拉帕米、地尔硫卓、氟桂利嗪、氟司必林、哌迷清、泛托法隆、尼麦角林、新霉素、庆大霉素、卡那霉素、西沙必利、氯哌酰胺、赛庚啶、氯雷他定、多潘立酮、芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼、氟卡尼、吲哚拉明、六氢异烟酸、酮替芬、洛贝林、洛哌丁胺、甲哌卡因、哌甲酯、米诺地尔、六氢烟碱酸、帕罗西汀、潘必啶、五氟利多、哌克昔林、哌啶酸、丁哌卡因、环己酰亚胺、沙利度胺、特非那定、三己芬迪、氯维地平、洛美利嗪、福司地尔、阿尼帕米、托拉塞米、氯噻酮、依他尼酸、呋塞米、三氯甲噻嗪、氢氟甲噻嗪、甲基氯噻嗪、布美他尼、伊布利特、咪拉地尔、决奈达隆、胺碘达隆、尼索地平、尼群地平、尼伐地平、加巴喷丁和盐酸氨溴素。
13.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述能够提高细胞内cAMP水平的物质是异丁司特，并且所述能够调节细胞内钙浓度的物质是布美他尼。
14.根据权利要求1-13任一项所述的药物组合物，用于治疗自闭症谱系障碍(ASD)。
15.根据权利要求1-13任一项所述的药物组合物，用于治疗脆性X综合征。
16.一种试剂盒，包括：
能够提高细胞内cAMP水平的物质，和
能够调节细胞内钙浓度的物质。
17.根据权利要求16所述的试剂盒，其中，所述能够提高细胞内cAMP水平的物质是PDE抑制剂。
18.根据权利要求17所述的试剂盒，其中，所述PDE抑制剂是PDE4抑制剂或PDE4-3双重抑制剂。
19.根据权利要求17或18所述的试剂盒，其中，所述PDE抑制剂选自如下物质：咖啡因，茶碱，恩丙茶碱，己酮可可碱，二羟丙茶碱，可可碱，氨茶碱，普罗茶碱，罗伊氏乳杆菌，双嘧达莫，西洛他唑，依他唑酯，罗氟司特，异丙基安替比林，屈他维林，异丁司特，阿普斯特，西洛司特，替托司特，咯利普兰，(S)-咯利普兰，(R)-咯利普兰，氨力农，米力农，依诺昔酮，达西利普兰(R-美司普兰)，利里米司特，AWD-12-281，西潘茶碱，奥格利姆司特，托米司特，CI-
1044，HT-0712，MK-0873，阿罗茶碱，CI-1018，T-2585，YM-976，V-11294A，吡拉米司特，阿替唑兰，非明司特，SCH 351591，IC-485，D-4418，CDP-840和L-826,14。
20.根据权利要求16所述的试剂盒，其中，所述能够提高细胞内cAMP水平的物质是能够活化G蛋白偶联腺苷A2A受体的物质。
21.根据权利要求21所述的试剂盒，其中，所述能够活化G蛋白偶联腺苷A2A受体的物质选自如下物质：类伽腺苷、比迪诺腺苷、腺苷、2-苯基氨基腺苷、2-氨基-4-(4-羟苯基)-6-[(1H-咪唑-2-基甲基)硫代]-3,5-吡啶腈、4-[2-[(6-氨基-9-b-D-呋喃核糖基-9H-嘌呤-2-基)硫代]乙基]苯磺酸铵盐和2-己炔基-5’-N-乙基羧酰胺腺苷、CGS-21680和UK-432,097。
22.根据权利要求16所述的试剂盒，其中，所述能够调节细胞内钙浓度的物质是维甲酸相关孤儿受体α(RORA)激动剂。
23.根据权利要求16-22任一项所述的试剂盒，其中，所述能够调节细胞内钙浓度的物质是钙通道抑制剂，或者溶质载体家族12成员1、溶质载体家族12成员1,2,4或溶质载体家族12成员1,2,4,5的抑制剂。
24.根据权利要求23所述的试剂盒，其中，所述能够调节细胞内钙浓度的物质选自如下物质：二氢吡啶，苯基烷基胺，苯并噻嗪，中氮茚，氨基糖苷类和氨磺酰基苯甲酸的4-取代衍生物
25.根据权利要求24所述的试剂盒，其中，所述氨磺酰基苯甲酸的4-取代衍生物选自如下物质：布美他尼，AqB007，AqB011，PF-2178，BUM13，BUM5，bumepamine及其混合物。
26.根据权利要求24所述的试剂盒，其中，所述氨磺酰基苯甲酸的4-取代衍生物是4-取代-3-氨基-5-氨磺酰基苯甲酸的衍生物。
27.根据权利要求16-21任一项所述的试剂盒，其中，所述能够调节细胞内钙浓度的物质选自如下物质：硝苯地平、尼洛地平、尼卡地平、尼莫地平、NZ-105、氨氯地平、非洛地平、伊拉地平、地哌地平、依莫帕米、地伐帕米、维拉帕米、地尔硫卓、氟桂利嗪、氟司必林、哌迷清、泛托法隆、尼麦角林、新霉素、庆大霉素、卡那霉素、西沙必利、氯哌酰胺、赛庚啶、氯雷他定、多潘立酮、芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼、氟卡尼、吲哚拉明、六氢异烟酸、酮替芬、洛贝林、洛哌丁胺、甲哌卡因、哌甲酯、米诺地尔、六氢烟碱酸、帕罗西汀、潘必啶、五氟利多、哌克昔林、哌啶酸、丁哌卡因、环己酰亚胺、沙利度胺、特非那定、三己芬迪、氯维地平、洛美利嗪、福司地尔、阿尼帕米、托拉塞米、氯噻酮、依他尼酸、呋塞米、三氯甲噻嗪、氢氟甲噻嗪、甲基氯噻嗪、布美他尼、伊布利特、咪拉地尔、决奈达隆、胺碘达隆、尼索地平、尼群地平、尼伐地平、加巴喷丁和盐酸氨溴素。
28.根据权利要求16所述的试剂盒，其中，所述能够提高细胞内cAMP水平的物质是异丁司特，并且所述能够调节细胞内钙浓度的物质是布美他尼。
29.根据权利要求16-28任一项所述的试剂盒，用于治疗自闭症谱系障碍(ASD)。
30.根据权利要求16-28任一项所述的试剂盒，用于治疗脆性X综合征。
31.用于治疗ASD表型1的药物组合物，该药物组合物包括能够提高细胞内cAMP水平的物质。
32.根据权利要求31所述用途的药物组合物，其中，所述能够提高细胞内cAMP水平的物质是PDE抑制剂。
33.根据权利要求32所述用途的药物组合物，其中，所述PDE抑制剂是PDE4抑制剂或PDE4-3双重抑制剂。
34.根据权利要求32所述用途的药物组合物，其中，所述PDE抑制剂是异丁司特。
35.根据权利要求34所述用途的药物组合物，其中，所述药物组合物按照大约1mg至
150mg、优选大约10mg至80mg且更优选大约15mg至50mg的每日总剂量分成一剂、两剂或三剂施用给患者。
36.根据权利要求34所述用途的药物组合物，其中，使用包括1mg、5mg、10mg、15mg、
20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg或50mg异丁司特或其药学上可接受的盐的剂量形式按照每日一次、两次或三次以口服方式将所述药物组合物施用给患者。
37.根据权利要求1-14任一项所述的药物组合物或者根据权利要求16-29任一项所述的试剂盒用于治疗患者ASD，其中，所述治疗包括：
确定所述患者是否患有ASD表型1，和
如果所述患者患有ASD表型1，则将治疗有效量的所述药物组合物施用给患者，其中，确定所述患者是否患有ASD表型1包括选自如下的至少一者
对患者进行Nrf2-活化剂激发实验，
验证增殖相关路径表达提高的临床症状，
验证Nrf2的上调，或
验证低血液水平的蛋白激酶A；和
其中，如果所述患者显示如下情况的至少一者，则确定所述患者患有ASD表型1：在使用Nrf2诱导剂诸如萝卜硫素的激发实验中具有消极的行为反应；增殖相关路径表达提高的临床症状；Nrf2上调或低血液水平的蛋白激酶A。
用于治疗自闭症的药物组合物
技术领域
[0001] 本发明涉及用于治疗自闭症谱系障碍(ASD)的核心症状和/或相关症状的药物组合物，这些症状包括学习障碍、语言障碍以及可能与ASD患者(优选表型1患者)的疾病有关的执行功能损伤，ASD患者是呈现具体可区分的临床体征和症状的患者的子类。
背景技术
[0003] 自闭症谱系障碍(ASD)是一组神经发育障碍，经常表征为社会交流障碍、语言和交流困难和存在重复刻板行为(Abrahams BS,Geschwind DH；Advances in autism genetics:on the threshold of a new neurobiology；Nat Rev Genet.2008Jun；9(6):493)，(Zoghbi HY,Bear MF；Synaptic dysfunction in neurodevelopmental disorders associated with autism and intellectual disabilities；Cold Spring Harb Perspect Biol.2012Mar 1；4(3))。ASD通常出现在生命的头三年并且体现为特征性症状或行为特点。目前，ASD诊断包括过去通常分别诊断的几种情况：自闭性障碍、未另做规定的广泛性发展障碍(PDD-NOS)和艾斯伯格症候群。这几种情况现在都包括在美国精神病学会精神障碍诊断与统计手册第五版(DSM-5)规定的自闭症谱系障碍诊断标准中。
[0004] 虽然ASD目前由核心区域的症状来定义，但是在遗传、表型、临床表现和相关的并存症方面存在显著的差异(Persico AM,Bourgeron T；Searching for ways out of the autism maze:genetic,epigenetic and environmental clues；Trends Neurosci.2006Jul；29(7):349-358)。
[0005] 对自闭症的起因/易感性的遗传贡献在单卵双胞胎的高一致性基础上被认为是实质性的(Folstein S.Rutter M；Infantile autism:a genetic study of 21twin pairs；J Child Psychol Psychiatry；1977Sep；18(4):297-321.)。最近公布的对自闭症谱系障碍(ASD)家族性风险进行的先前研究数据的重新分析进一步支持了表明遗传学对ASD风险贡献了83％的这些最初发现。因此，环境因素似乎仅起17％的作用，虽然其在ASD发育病因学中起重要作用(Sandin S,Lichtenstein P,Kuja-Halkola R,Hultman C,Larsson H,Reichenberg A.The Heritability of Autism Spectrum Disorder.JAMA.2017；318(12):1182–1184.doi:10.1001/jama.2017.12141.)。然而，为了进一步复杂化事项，遗传和表观遗传因素与产前和终身的动态环境因素交织在一起，描绘个体患者的发病机制。
[0006] 科学界逐渐认识到，目前基于行为的诊断方法在分子和遗传改变方面不能对患者有效分类，而是作为一大组有不同病因的神经发育障碍的行为统称。新的遗传筛选方法(例如，基于微阵列的比较基因组杂交分析(a-CGH)、全基因组或外显子组测序技术…)的最新进展已经允许检测数百个遗传危险因素，包括常见的和罕见的遗传变异，这会增加ASD的可能性(Ronemus M.et al；The role of the novo mutations in the genetics of autism spectrum disorders；Nat Rev Genet.2014Feb；15(2):133-41)。然而，只能在15％至20％的患者中确认因果遗传因素。因此，绝大多数ASD患者仍被认为是先天的。
[0007] 最近，已经积累了证据来支持如下理论：数目不断增加的ASD易感基因事实上似乎集中在有限数量的分子路径。这种不断发展的假设提供了重要的转化机会，因为介导突触和回路形成的分子路径也参与到其它生理过程中，包括适应性与先天性免疫应答的调节(Myka L.Estes ML,McAllister AK(2015),Nature Reviews Neuroscience 16,469–486)，细胞增殖、存活和蛋白质合成(Subramanian M,Timmerman CK,Schwartz JL,Pham DL and Meffert MK(2015),Front.Neurosci.9:313.Tang G.et al.(2014),Neuron.83,1131–1143.)。
[0008] ASD患者的一个亚组，所谓的ASD表型1(参见EP 17200185.1)，显示了参与到应激适应、细胞凋亡或细胞分化、细胞增殖、细胞周期进程、细胞分裂和分化的路径上调(尤其是，但不限于，PI3K、AKT、mTOR、MAPK、ERK/JNK-P38)。与健康的对照患者相比，促炎细胞因子(TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-17A、IL-22和GM-CSF)、Th1细胞因子(INF-γ)和趋化因子(IL-8)也会在这些患者大脑中显著增加。Th2细胞因子(IL-4、IL-5)和IL-10可能不显示显著差异。因此，Th1/Th2比率在ASD表型1患者中会显著增加。
[0010] 脆性X是智力障碍和自闭症谱系障碍的最常见的单基因成因。脆性X染色体综合征(FXS)患者是由脆性X智力低下1(Fmr1)基因功能的丧失造成的，他们经常显示很多通常与ASD有关的症状，诸如发育迟缓、沟通障碍和焦虑。这些重叠已经使很多研究者得出结论：Fmr1敲除小鼠提供了独一无二的机会来识别影响自闭症样行为的干预(Mines MA et al；
GSK3influences social preference and anxiety related behaviors during social interaction in a mouse model of fragile X syndrome and autism.PLoS
One.2010Mar16；5(3):e9706)。脆性X模型研究已经发现dfmr1突变苍蝇和fmr1敲除(KO)小鼠这两者的大脑中的低水平环磷酸腺苷(cAMP)(Kelly DJ.et al.；The cyclic AMP cascade is altered in the fragile X nervous system；PLoS One.2007Sep 26；2(9):
e931.Choi et al.；PDE-4inhibition rescues aberrant synaptic plasticity in Drosophila and mouse model of fragile X syndrome；J.Neurosci 2015.35,396-408)。
GSK3influences social preference and anxiety related behaviors during social interaction in a mouse model of fragile X syndrome and autism.PLoS
One.2010Mar16；5(3):e9706)。脆性X模型研究已经发现dfmr1突变苍蝇和fmr1敲除(KO)小鼠这两者的大脑中的低水平环磷酸腺苷(cAMP)(Kelly DJ.et al.；The cyclic AMP cascade is altered in the fragile X nervous system；PLoS One.2007Sep 26；2(9):
e931.Choi et al.；PDE-4inhibition rescues aberrant synaptic plasticity in Drosophila and mouse model of fragile X syndrome；J.Neurosci 2015.35,396-408)。
[0011] 脆性X患者中也已经证实了降低的cAMP水平(Berry-Kravis E.et al.；Cyclic AMP metabolism in fragile X syndrome；Ann.Neurol.1992.31,22-26.Berry-Kravis E.et al.；Reduced cyclic AMP production in fragile X syndrome:cytogenetic and molecular correlation.Pediatr.Res.1995.38,638-643.Berry-Kravis E.et al.；Overexpression of fragile X gene(FMR-1)transcripts increase cAMP production in neuronal cells.J.Neurosci.Res.1998.51,41-48)。
[0012] 环磷酸腺苷(cAMP)由三磷酸腺苷(ATP)经过腺苷酸环化酶(AC)的作用而合成并且通过磷酸二酯酶的水解作用转化为它的钝化形式5’-一磷酸腺苷(5’-AMP)(Maurice DH et al.Cyclic nucleotide phosphodiesterase activity,expression and targeting in cells of the cardiovascular system.Mol Pharmacol.2003.64:533-546)。作为cAMP被PDE降解的结果，有效阻止了蛋白激酶A(PKA)的催化部分易位至细胞核和产生磷酸化cAMP反应元件结合蛋白(p-CREB)(McLean JH et al.A phosphodiesterase inhibitor,cilomilast,enhances cAMP activity to restore conditioned odor preference memory after serotonergic depletion in the neonate rat.Neurobiol Learn Mem.2009.92:63-69)。cAMP调控大多数细胞类型的很多细胞功能，包括新陈代谢、转录和生长。主要由cAMP-依赖的PKA介导的这些cAMP作用是多种生理过程(包括内分泌的、心血管的、神经元的和免疫的功能)的cAMP-介导的调控的根本(Jackson et al.Role of the extracellular cAMP-adenosine pathway in renal physiology.AM J Physiol Renal Physiol 281:F597-F612,2001.Seino S et al.PKA-dependent and PKA-independent pathways for cAMP-regulated exocytosis.AM J Physiol Rev 85:1303-1342,2005.Richards JS.New signalling pathways for hormones and cyclic adenosine
3’,5’-monophosphate action in endocrine cells.Mol Endocrinol 15:209-218,
2001)。
3’,5’-monophosphate action in endocrine cells.Mol Endocrinol 15:209-218,
2001)。
[0013] 有趣的是，在苍蝇和哺乳动物中FMR1转录依赖于CREB介导的转录，这由cAMP路径激活(Hwu et al.；FMR1enhancer is regulated by cAMP through a cAMP-responsive element.DNA Cell Biol.1997,16,449-453)；(Cha-Molstad et al.；Cell-type specific binding of the transcription factor CREB to the cAMP-response element.Pro.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2004；101,13572-13577.Kanellopoulos et al.；Learning and memory deficits consequent to reduction of the fragile X mental retardation protein result from metabotropic glutamate receptor-mediated inhibition of cAMP signalling in Drosophila；J.Neurosci.2012.32,13111-13124)并且与如下发现一致：细胞系中FMRP水平和cAMP水平与来自患病患者的血小板之间存在正相关(Berry-Kravis E.et al.；Cyclic AMP metabolism in fragile X syndrome；Ann.Neurol.1992.31,22-26.Berry-Kravis E.et al.；Reduced cyclic AMP production in f rag ile X syndrome:cytogenetic and molecula r
correlation.Pediatr.Res.1995.38,638-643.Berry-Kravis E.et al.；Overexpression of fragile X gene(FMR-1)transcripts increase cAMP production in neuronal cells.J.Neurosci.Res.1998.51,41-48)。
correlation.Pediatr.Res.1995.38,638-643.Berry-Kravis E.et al.；Overexpression of fragile X gene(FMR-1)transcripts increase cAMP production in neuronal cells.J.Neurosci.Res.1998.51,41-48)。
[0015] 先前已经证实，用PDE-4抑制剂处理脆性X苍蝇模型能够改善社交、立即唤起记忆(immediate recall memory)和短期记忆(McBride et al.,Pharmacological rescue of synaptic plasticity,courtship behaviour,and mushroom body defects in a Drosophila model of fragile X syndrome.Neuron.2005.45,753-764；Bolduc et al.；Excess protein synthesis in drosophila fragile X mutants impairs long-term memory.Nat.Neurosci.2008.11,1143-1145.Choi et al.；PDE-4inhibition rescues aberrant synaptic plasticity in Drosophila and mouse models of fragile X syndrome.J.Neurosci.2015.35,396-408)。
[0016] cAMP-PDE的一种类型是PDE4家族，其包括4种基因，PDE4A至PDE4D。PDE4区别于其它cAMP-PDE之处是它们的动力学性质，尤其是它们对原型PDE4抑制剂咯利普兰的抑制的敏感性。三十多年前它们被发现后不久，出现了一些证据表明PDE4在调控大脑功能中的作用。
[0017] 除了影响主动认知机制之外，PDE4抑制还可预防导致认知紊乱的脑神经生物稳态的破坏。这包括抗炎作用(Wito Richter et al.；PDE4as a target for cognition enhancement；Expert Opin Ther Targets 2013Sep；17(9):1011-1027)。目前，三种PDE-4抑制剂在临床上是可获得的：1)阿普斯特，批准用于银屑病关节炎和斑块状银屑病；2)罗氟司特，批准用于治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)；和3)异丁司特，批准用于治疗哮喘和脑血管疾病(包括中风后并发症)。然而，阿普斯特和罗氟司特的血脑屏障穿透性差(Kavanaugh et al.；Longterm(52-week)results of a phase III randomized,controlled trial of apremilast in patients with psoriatic arthritis.J.Rheumatol.2015.42,479-488)；(Martinez et al.；Effect of roflumilast on exacerbations in patients with severe chronic obstructive pulmonary disease uncontrolled by combination therapy(REACT):a multicentre randomised controlled trial.Lancet 385,857-
866.2015)，异丁司特已被证实可穿透血脑屏障(Ledeboer A et al.Ibudilast(AV-411).A new class therapeutic candidate for neuropathic pain and opioid withdrawal syndromes.Expert Opin Investig Drugs,2007Jul；16(7):935-50.Poland et al.Ibudilast attenuates expression of behavioral sensitization to cocaine in male and female rats.Neuropharmacology,2016October；109:281-292)。
866.2015)，异丁司特已被证实可穿透血脑屏障(Ledeboer A et al.Ibudilast(AV-411).A new class therapeutic candidate for neuropathic pain and opioid withdrawal syndromes.Expert Opin Investig Drugs,2007Jul；16(7):935-50.Poland et al.Ibudilast attenuates expression of behavioral sensitization to cocaine in male and female rats.Neuropharmacology,2016October；109:281-292)。
[0018] 然而，目前还没有通过开发细胞内cAMP水平和ASD之间的关系而对ASD进行的治疗。
发明内容
[0019] 因此，待解决的目标问题是提供针对ASD的新的治疗，尤其是针对特征是细胞内cAMP水平低的ASD患者的亚组。因为共同的基因和分子变化，这些治疗也可用于治疗脆性X染色体综合征。
[0021] ●能够提高细胞内cAMP水平的物质，和
[0022] ●能够调节细胞内钙浓度的物质。
[0023] 同样地，该问题由用于治疗ASD表型1的药物组合物来解决，该药物组合物包括能够提高细胞内cAMP水平的物质。
具体实施方式
[0024] 在一方面，本发明涉及包括如下成分的药物组合物或试剂盒：
[0025] 能够提高细胞内cAMP水平的物质，和
[0026] 能够调节细胞内钙浓度的物质。
[0027] 在本文中，试剂盒定义为以包裹的形式提供的组合产品，其包括几种单独的部分，这些单独的部分在一同使用时会显示互补效果。在这方面，试剂盒与药物组合物实现的效果是类似的。试剂盒提供了如下优点：单独部分的剂量方案可根据具体要求以及随时间来调整。
[0028] 如本文所用，术语“自闭症谱系障碍(ASD)”理解为涵盖了具有如下特征的一类神经发育障碍：社会交流和互动存在缺陷和行为、兴趣或活动的限制、重复模式。在下文中，术语“自闭症谱系障碍”、“自闭症”和“ASD”可互换使用。
[0029] 在本文中，术语“ASD表型1”和“表型1”可互换使用。术语“患者”是指“ASD患者”，并且意在不仅涵盖诊断为患有ASD的人类，而且还涵盖怀疑患有ASD的人类。
[0030] 本领域技术人员非常清楚患者如何被诊断为患有ASD。
[0031] 例如，本领域技术人员可以遵循“美国精神病学会精神障碍诊断与统计手册(DSM-5)第五版”规定的标准来给予受试者ASD诊断。类似地，ASD患者可以已经根据标准评价工具(包括但不限于CIM-10、ICD-10、DISCO、ADI-R、ADOS或CHAT)被诊断。
[0032] 在其他情况下，患者可进行针对自闭症、艾斯伯格症或未另做规定的广泛性发展障碍(PDD-NOS)的公认的DSM-IV诊断。
[0033] 此外，本发明可用于满足一项或多项如下标准的受试者：如随后的、当前的或由历史显示的在多重环境中在社会交往或社会互动方面持续存在缺陷；如随后的、当前的或历史中的至少两者显示的行为、兴趣或活动的限制、重复模式；早期发展期间存在的症状(但是，可能直到社交需求超出了有限的能力才会完全显示出来，或者，可能由后期生活中学到的策略所掩盖)；症状在当前功能的社交、职业或其它重要领域造成临床显著损害；这些紊乱不能由智力残疾(智力发育障碍)或整体发展迟缓来更好的解释。
[0034] ASD可能会、也可能不会伴随智力和/或语言障碍而发生。它可能与已知的医学或遗传条件或者环境因素或者其它神经发育、精神或行为失常有关。
[0035] ASD可以以不同的严重程度发生，根据社会交往障碍并且依据限制、重复的行为来对前述严重程度进行分类。重要地，术语ASD表型1不与特别严重级别的ASD有关。本发明可应用于患有任何严重级别的ASD的患者。
[0036] 不受原理(机制)的约束，据信，依据ASD患者是否显示参与应激反应的生物分子路径表达的上调、下调或正常水平，可以对ASD患者进行表征。
[0037] 取决于是否以及如何修饰各个个体中这些路径的表达水平，用已知会上调各路径的Nrf2-活化剂激发ASD患者会改善或恶化ASD症状。
[0038] 在一方面，根据本发明的药物组合物或试剂盒用于治疗ASD或称作ASD表型1患者的ASD患者亚组。
[0039] ASD表型1患者可以借助于未公布的EP17200185.1所描述的激发实验来识别。简单的说，激发实验的理念是基于向ASD患者施用Nrf2-活化剂。ASD表型1患者已经显示了各路径的上调，在ASD表型1患者中，Nrf2的进一步活化会导致核心症状的恶化。结果是，可以通过对激发实验的消极行为反应来识别ASD表型1患者。
[0040] 同样地，本领域技术人员根据EP 17200185.1中定义的临床症状能够识别ASD表型1患者。
[0041] 识别ASD表型1患者的另一方法是检查Nrf2的上调。本领域技术人员很清楚如何研究诸如Nrf2的特定基因的表达的上调。例如，可以在mRNA水平使用诸如qPCR或RT-PCR的定量PCR技术来研究。同样地，可以在蛋白质水平使用诸如蛋白质印迹法和定量斑点印迹的蛋白质定量技术来确定基因表达的上调。当与来自健康受试者的样本比较时，上调理解为意味着mRNA水平或蛋白质水平提高至少10％。
[0042] 此外，ASD表型1患者会显示一种或多种如下症状：TH1和促炎血清细胞因子的水平(包括但不限于，TNF-α、IL-1β、IL-6、Il-17A和IL-22)和/或编码炎症性细胞因子的mRNA的组织表达水平和/或过度刺激T细胞分泌促炎性细胞因子的水平提高；参与应激适应、细胞凋亡、细胞分化、细胞增殖、细胞周期进程、细胞分裂和分化的路径(尤其是但不限于，PI3K、AKT、mTOR/MAPK、ERK/JNK-P38)上调。
[0043] 根据本发明的药物组合物或试剂盒包括能够提高细胞内cAMP水平的物质。该物质能够直接地或者间接地或者同时直接且间接地提高细胞内cAMP水平。能够直接提高细胞内cAMP水平的物质可以直接稳定cAMP或者抑制cAMP降解。能够间接提高细胞内cAMP水平的物质可以活化引起cAMP产生的分子或者可以抑制降解cAMP的分子。
[0044] 在本文中，抑制理解为意味着阻断或降低各自分子的活性。在一些实施方案中，活性可以降低超过20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。在优选的实施方案中，活性降低至少50％。
[0045] 在本文中，活化理解为意味着上调或增强各自分子的活性。在一些实施方案中，活性可以增强超过20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。在优选的实施方案中，活性可以增强至少50％。
[0046] 能够间接提高细胞内cAMP水平的物质包括能够活化G蛋白-偶联腺苷A2A受体(它活化腺苷酸环化酶)的物质，能够活化腺苷酸环化酶的物质，能够抑制糖原合成酶激酶-3-β(GSK-3-β)的物质，以及能够抑制磷酸二酯酶的物质。
[0047] 更具体地说，能够活化G蛋白-偶联腺苷A2A受体的物质可以是嘌呤核苷，尤其是类伽腺苷、比迪诺腺苷(bidenoson)、腺苷、2-苯基氨基腺苷(2-phenilaminoadenosine)、2-氨基-4-(4-羟苯基)-6-[(1H-咪唑-2-基甲基)硫代]-3,5-吡啶腈、4-[2-[(6-氨基-9-b-D-呋喃核糖基-9H-嘌呤-2-基)硫代]乙基]苯磺酸铵盐、2-己炔基-5’-N-乙基羧酰胺腺苷、CGS-21680或UK-432,097。
[0048] 能够抑制糖原合成酶激酶-3-β(GSK-3-β)的物质可以是锂盐。
[0049] 能够抑制磷酸二酯酶的物质可以是具有c-AMP-特异性3’-5’-环磷酸二酯酶4A/B/C抑制效果的任何分子、具有c-AMP 3’-5’-环磷酸二酯酶4A/B抑制效果的任何分子、具有cAMP 3’-5’-环磷酸二酯酶4A抑制效果的任何分子、具有cAMP 3’-5’-环磷酸二酯酶4A/B/C/D抑制效果的任何分子、具有cAMP 3’-5’-环磷酸二酯酶4A/B/D抑制效果的任何分子、具有cAMP 3’-5’-环磷酸二酯酶4/B/D抑制效果的任何分子、具有cAMP 3’-5’-环磷酸二酯酶4D抑制效果的任何分子、具有cAMP 3’-5’-环磷酸二酯酶4B/D抑制效果的任何分子、具有cAMP 3’-5’-环磷酸二酯酶4B抑制效果的任何分子。
[0050] 能够抑制PDE的物质包括：吡唑吡啶类，优选异丁司特，黄嘌呤及衍生物，尤其是恩丙茶碱，己酮可可碱(pentoxifylline)，二羟丙茶碱，氨茶碱，丙戊茶碱，优选咖啡因，可可碱，茶碱；类黄酮类，尤其是黄腐酚，白矢车菊素，花翠素；黄酮类，尤其是芹菜素，木犀草素；双黄酮类，尤其是罗汉松黄酮A；红杉黄酮，尤其是罗汉松黄酮B，7,7"-二甲氨基黄酮，银杏叶素；黄烷酮类，尤其是甘油二油酸酯，柚皮素，橙皮素；芪类(stilbens)，尤其是E-(ε)-葡萄素，姜黄素；生物碱类，尤其是白屈菜红碱，海罂粟碱，阿朴吗啡；氨基吡啶及衍生物，尤其是二胺基胺，优选双嘧达莫；芳烃羧酰胺，尤其是苯甲酰胺类，优选罗氟司特或吡拉司特；苯并恶唑类，尤其是克瑞沙硼；异吲哚酮类，尤其是酞酰亚胺，优选阿普斯特；甲氧基苯磺酰胺，尤其是西洛司特；吡啶羧酸，尤其是替托司特；苯基吡咯烷类，尤其是吡咯烷-2-酮，优选咯利普兰，(S)-咯利普兰，(R)-咯利普兰；双吡啶类；寡吡啶类，尤其是氨力农，米力农；芳基苯基酮，尤其是依诺昔酮；噁唑烷-2-酮，尤其是达西利普兰(R-美司普兰)；益生菌，尤其是罗伊氏乳杆菌。
[0051] 在优选的实施方案中，能够抑制PDE的物质选自由如下物质构成的组：异丁司特，咖啡因，可可碱，茶碱，恩丙茶碱，己酮可可碱，二羟丙茶碱，罗伊氏乳杆菌，双嘧达莫，西洛他唑，依他唑酯，罗氟司特，异丙基安替比林(crisaborole resembrenone)，屈他维林(drotaverin)，阿普斯特，西洛司特，替托司特，咯利普兰，(S)-咯利普兰，(R)-咯利普兰，氨力农，米力农，依诺昔酮，达西利普兰(R-美司普兰)，利里米司特(lirimilast)，AWD-12-281，西潘茶碱，奥格利姆司特(oglemilast)，托米司特(tofimilast)，CI-1044((R)-N-(9-氨基-4-氧代-1-苯基-3,4,6,7-四氢-[1,4]二氮嗪[6,7,1-hi]吲哚-3-基)烟酰胺)，HT-
0712((3S,5S)-2-哌啶酮，5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧苯基)-3-((3-甲基苯基)甲基)，MK-
0873(3-(2-{3-[3-(环丙基氨甲酰基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-1-基]苯基}乙炔基)吡啶-1-鎓-1-醇盐)，阿罗茶碱，CI-1018(N-(3,4,6,7-四氢-9-甲基-4-氧代-1-苯吡咯(3,2,
1-jk)(1,4)苯二氮卓-3-基)-4-吡啶甲酰胺)，T-2585(2-{4-2,3-双(羟甲基)-6,7-二乙氧基-1-萘基}-2-乙酰吡啶]-4-(3-乙酰吡啶)-1(2H)-二氮杂萘酮)，YM-976(4-(3-氯苯基)-
1,7-二乙基-1H,2H-吡啶[2,3-d]嘧啶-2-酮)，V-11294A(3-(3-环戊氧基-4-甲氧基-苄基)-
8-异丙基-腺嘌呤)，吡拉米司特，阿替唑兰(atizoram)，非明司特，SCH 351591(N-(3,5-二氯-1-氧化-4-吡啶基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-5-喹啉酰胺)，IC-485，D-4418(N-(2,5-二氯-3-吡啶基)-8-甲氧基-5-喹啉酰胺)，CDP-840(4-[(2R)-2-[3-(环戊氧基)-4-甲氧苯基]-2-苯基乙基]-盐酸吡啶)，L-826,141(4-(2-(3,4-双(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-(1,1,
1,3,3,3-六氟-2-羟丙基丙烷-2-基)苯基)乙基)-3-甲基吡啶1-氧化物)，BPN14770(2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺)，TDP101。
0712((3S,5S)-2-哌啶酮，5-(3-(环戊氧基)-4-甲氧苯基)-3-((3-甲基苯基)甲基)，MK-
0873(3-(2-{3-[3-(环丙基氨甲酰基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-1-基]苯基}乙炔基)吡啶-1-鎓-1-醇盐)，阿罗茶碱，CI-1018(N-(3,4,6,7-四氢-9-甲基-4-氧代-1-苯吡咯(3,2,
1-jk)(1,4)苯二氮卓-3-基)-4-吡啶甲酰胺)，T-2585(2-{4-2,3-双(羟甲基)-6,7-二乙氧基-1-萘基}-2-乙酰吡啶]-4-(3-乙酰吡啶)-1(2H)-二氮杂萘酮)，YM-976(4-(3-氯苯基)-
1,7-二乙基-1H,2H-吡啶[2,3-d]嘧啶-2-酮)，V-11294A(3-(3-环戊氧基-4-甲氧基-苄基)-
8-异丙基-腺嘌呤)，吡拉米司特，阿替唑兰(atizoram)，非明司特，SCH 351591(N-(3,5-二氯-1-氧化-4-吡啶基)-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-5-喹啉酰胺)，IC-485，D-4418(N-(2,5-二氯-3-吡啶基)-8-甲氧基-5-喹啉酰胺)，CDP-840(4-[(2R)-2-[3-(环戊氧基)-4-甲氧苯基]-2-苯基乙基]-盐酸吡啶)，L-826,141(4-(2-(3,4-双(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-(1,1,
1,3,3,3-六氟-2-羟丙基丙烷-2-基)苯基)乙基)-3-甲基吡啶1-氧化物)，BPN14770(2-(4-((2-(3-氯苯基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺)，TDP101。
[0052] 更优选地，能够抑制PDE的物质是异丁司特。
[0053] 异丁司特是抗炎和神经保护口服剂，主要由肝脏代谢。遵从向健康成年人施用单次剂量为10mg的异丁司特，72小时后剂量的大约60％作为尿液中的代谢物被排出。已经证实了该产品对支气管哮喘和脑血管疾病的临床效果。异丁司特目前在美国正处于针对进行性多发性硬化和其它病症诸如肌萎缩侧索硬化症和物质依赖性的临床实验中(编码：AV-411或MN-166)。
[0054] 根据本发明的药物组合物或试剂盒还包括能够调节细胞内钙水平的物质。
[0055] 在本文中，术语“调节”可指细胞溶质细胞内钙的整体减少，特定细胞器(诸如线粒体或内质网)中细胞内钙的局部增加(这反过来引起细胞溶质钙浓度降低)，或者调节细胞内钙的动力学(诸如，调节细胞内钙混沌(calcium vague)、细胞内钙振荡和/或细胞内钙火花(calcium spark))(Giorgi et al.Trends Cell Biol.2018,Feb 3；S0962-8924,Calcium Dynamics as a Machine for Decoding Signals)。
[0056] 能够调节细胞内钙水平的物质可以通过包括如下的机制来调节细胞内钙水平：抑制细胞内钙通道，诸如兰尼碱受体(RyR)或肌醇-1,4,5-三磷酸受体(IP3R)，或者，直接或间接调节钙-ATP酶泵，包括肌内质网Ca2+转运ATP酶(SERCA)和质膜Ca2+-ATP酶(PMCA)，离子交+ 2+ + + + +换器诸如Na/Ca 交换器、Na/H交换器、Na/K交换器、NKKC或钙通道。
[0057] 能够调节细胞内钙水平的物质可以是对如下具有抑制效果的任何分子：溶质载体家族12成员1、溶质载体家族12成员1,2,4或溶质载体家族12成员1,2,4,5。
[0058] 同样地，能够调节细胞内钙水平的物质可以是对电压依赖性钙通道(优选对电压依赖性L-型、N-型或T-型钙通道)具有抑制效果的分子。在优选的实施方案中，能够调节细胞内钙水平的物质可以是对电压依赖性L-型钙通道亚单元β-1/-4、亚单元β-2或亚单元α-1/δ-2具有抑制效果的分子。
[0059] 能够调节细胞内钙水平的物质可以是抑制NKCC共转运蛋白的物质。已经显示NKCC共转运蛋白单独或与其它离子交换器(诸如Na+/Ca2+交换器、Na+/H+交换器、Na+/K+交换器)联合促进细胞内钙升高(Liu et al.J Neurochem.2010September 1；114(5):1436–1446,ER Ca2+signaling and mitochondrial Cyt c release in astrocytes following oxygen and glucose deprivation)。
[0060] 在一种实施方案中，能够调节细胞内钙水平的物质可以是利尿剂。在另一种实施方案中，能够调节细胞内钙水平的物质可以是抗心律失常剂。本领域技术人员很清楚哪些药品或药物落入术语“利尿剂”和“抗心律失常剂”的范围内。
[0061] 在优选的实施方案中，能够调节细胞内钙水平的物质可以选自：吡啶磺酰胺类，尤其是托拉塞米；异吲哚啉类，尤其是氯噻酮；氯苯氧乙酸类，尤其是依他尼酸；氨基苯磺酰胺类，尤其是呋塞米和布美他尼；4-取代-3-氨基-5-磺胺甲酰基苯甲酸衍生物，尤其是但不限于布美他尼、AqB007、AqB011(Kourghi,M.,Pei,J.V.,De Ieso,M.L.,Flynn,G.,&Yool,A.J.(2016).Bumetanide Derivatives AqB007and AqB011Selectively Block the Aquaporin-1Ion Channel Conductance and Slow Cancer Cell Migration.Molecular pharmacology,89(1),133-140)、PF-2178、BUM13、BUM5(Lykke,K., K.,
K.,Feit,P.W.,Erker,T.,MacAulay,N.,& W.(2015).Structure-
activity relationships of bumetanide derivatives:correlation between diuretic activity in dogs and inhibition of the human NKCC2A transporter.British journal of pharmacology,172(18),4469-4480)、bumepamine；1,2-4-苯并噻二嗪-1,1-二氧化物，尤其是三氯甲噻嗪、氢氟甲噻嗪和甲基氯噻嗪；二甲氧基苯，尤其是伊布利特或维拉帕米；四氢萘类，尤其是咪拉地尔；芳基苯基酮类，尤其是决奈达隆和胺碘达隆；1,4-二氢吡啶及衍生物，尤其是氨氯地平，非洛地平，地哌地平，硝苯地平，尼莫地平，尼索地平，尼群地平，氯维地平，尼卡地平和尼伐地平；苯并恶二唑类，优选二氢吡啶羧酸及衍生物，尤其是伊拉地平；二苯基甲基哌嗪及衍生物，尤其是氟桂利嗪；杂芳基哌啶，尤其是哌迷清，多潘立酮；哌啶类，尤其是赛庚啶，芬太尼，阿芬太尼，舒芬太尼，氟卡尼，洛哌丁胺，哌醋甲酯，帕罗西汀，潘必啶，哌克昔林；苯并环庚啶，尤其是氯雷他定；有机异四环化合物，尤其是尼麦角林；氨基糖苷类，尤其是新霉素，庆大霉素，卡那霉素；哌啶酰胺，尤其是马比佛卡因，丁哌卡因；triptamines，尤其是吲哚拉明；磺酰胺类，尤其是氯哌酰胺；氨基苯甲酰胺类，尤其是西沙必利；嘧啶胺，尤其是米诺地尔；哌啶生物碱，尤其是洛贝林；哌啶类抗生素，尤其是环己酰亚胺；非蛋白氨基酸诸如γ-氨基酸及衍生物，尤其是加巴喷丁；哌啶单羧酸，尤其是六氢烟碱酸(nipecotic acid)，哌啶酸；二芳基甲烷，尤其是五氟利多；苯并硫氮杂卓衍生物，尤其是地尔硫卓；苯邻二甲酰亚胺，尤其是沙利度胺；二芳基甲烷，尤其是特非那定，洛美利嗪；芳香胺，尤其是盐酸氨溴素。
K.,Feit,P.W.,Erker,T.,MacAulay,N.,& W.(2015).Structure-
activity relationships of bumetanide derivatives:correlation between diuretic activity in dogs and inhibition of the human NKCC2A transporter.British journal of pharmacology,172(18),4469-4480)、bumepamine；1,2-4-苯并噻二嗪-1,1-二氧化物，尤其是三氯甲噻嗪、氢氟甲噻嗪和甲基氯噻嗪；二甲氧基苯，尤其是伊布利特或维拉帕米；四氢萘类，尤其是咪拉地尔；芳基苯基酮类，尤其是决奈达隆和胺碘达隆；1,4-二氢吡啶及衍生物，尤其是氨氯地平，非洛地平，地哌地平，硝苯地平，尼莫地平，尼索地平，尼群地平，氯维地平，尼卡地平和尼伐地平；苯并恶二唑类，优选二氢吡啶羧酸及衍生物，尤其是伊拉地平；二苯基甲基哌嗪及衍生物，尤其是氟桂利嗪；杂芳基哌啶，尤其是哌迷清，多潘立酮；哌啶类，尤其是赛庚啶，芬太尼，阿芬太尼，舒芬太尼，氟卡尼，洛哌丁胺，哌醋甲酯，帕罗西汀，潘必啶，哌克昔林；苯并环庚啶，尤其是氯雷他定；有机异四环化合物，尤其是尼麦角林；氨基糖苷类，尤其是新霉素，庆大霉素，卡那霉素；哌啶酰胺，尤其是马比佛卡因，丁哌卡因；triptamines，尤其是吲哚拉明；磺酰胺类，尤其是氯哌酰胺；氨基苯甲酰胺类，尤其是西沙必利；嘧啶胺，尤其是米诺地尔；哌啶生物碱，尤其是洛贝林；哌啶类抗生素，尤其是环己酰亚胺；非蛋白氨基酸诸如γ-氨基酸及衍生物，尤其是加巴喷丁；哌啶单羧酸，尤其是六氢烟碱酸(nipecotic acid)，哌啶酸；二芳基甲烷，尤其是五氟利多；苯并硫氮杂卓衍生物，尤其是地尔硫卓；苯邻二甲酰亚胺，尤其是沙利度胺；二芳基甲烷，尤其是特非那定，洛美利嗪；芳香胺，尤其是盐酸氨溴素。
[0062] 在另一优选的实施方案中，能够调节细胞内钙水平的物质可以选自如下物质：硝苯地平、尼洛地平、尼卡地平、尼莫地平、NZ-105、氨氯地平、非洛地平、伊拉地平、地哌地平、依莫帕米、地伐帕米、维拉帕米、地尔硫卓、氟桂利嗪、氟司必林、哌迷清、泛托法隆、尼麦角林、新霉素、庆大霉素、卡那霉素、西沙必利、氯哌酰胺、赛庚啶、氯雷他定、多潘立酮、芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼、氟卡尼、吲哚拉明、六氢异烟酸(isonepecotic acid)、酮替芬、洛贝林、洛哌丁胺、甲哌卡因、哌甲酯、米诺地尔、六氢烟碱酸、帕罗西汀、潘必啶、五氟利多、哌克昔林、哌啶酸、丁哌卡因、环己酰亚胺、沙利度胺、特非那定、三己芬迪、氯维地平、洛美利嗪、福司地尔、阿尼帕米、托拉塞米、氯噻酮、依他尼酸、呋塞米、三氯甲噻嗪、氢氟甲噻嗪、甲基氯噻嗪、布美他尼、伊布利特、咪拉地尔、决奈达隆、胺碘达隆、尼索地平、尼群地平、尼伐地平、加巴喷丁、盐酸氨溴素。
[0063] 在另一方面，根据本发明的药物组合物或试剂盒可另外包括维甲酸相关孤儿受体α(RORA)激动剂。
[0064] RORA是配体依赖性孤儿核激素受体，与共调节蛋白联合用作转录调控因子。最近的研究已经证实RORA和ASD之间的关联，例如，RORA在来自患自闭症的个体的淋巴母细胞系(LCL)中表达降低(Hu VW et al.Gene expression profiling differentiates autism case-controls and phenotypic variants of autism spectrum disorders:evidence for circadian rhythm dysfunction in severe autism.Autism Res.2009April；2(2):78-97)；相比于同胞对照，增加的甲基化引起ASD病例的LCL中RORA表达降低，并且患自闭症个体的前额叶皮质和小脑中RORA蛋白的表达下降(Nguyen A et al；Global methylation profiling of lymphoblastoid cell lines reveals epigenetic contribution to autism candidate gene RORA,whose protein product is reduced in autistic brain；FASEB J.2010Aug；24(8):3036-41)。这些结果共同将血液来源的外周血细胞中RORA的这些分子改变与患自闭症个体的脑组织的分子病理学相联系(Tewarit Sarachana,Valerie W Hu.Genome wide identification of transcriptional targets of RORA reveals direct regulation of multiple genes associated with autism spectrum disorder.Molecular Autism May 2013,4:14.)。因此，诱导RORA可用于治疗治疗ASD患者(尤其是ASD表型1患者)的症状。
[0065] 在本发明的上下文中，RORA激动剂可用于调节细胞内钙且由此能够保持PDE 4抑制治疗的效果。
[0066] RORA激动剂可以是：苯基萘，尤其是阿达帕林；倍半萜类，尤其是全反式阿维A(acitretin)；二萜类，尤其是阿利维A酸或异维甲酸；硫代变色酸(thiochromanes)，尤其是他佐罗汀；维甲酸酯，尤其是依替维酸；维甲苯甲酸，尤其是他米巴罗汀，全反式维甲酸或维甲酸。
[0067] 在优选的实施方案中，RORA激动剂可以选自如下物质：阿达帕林，全反式维甲酸，维甲酸，维生素A，全反式阿维A，阿利维A酸，他佐罗汀，依替维酸，异维甲酸，他米巴罗汀，LGD-1550，AM580和Ch 55。
[0068] 通过将能够提高细胞内cAMP水平的物质和能够调节细胞内钙水平的物质结合，能够保持PDE4抑制的长期治疗效果。如WO 2011/086126A1描述的，布美他尼对ASD进行单药治疗的效果需要3周至3个月。相反，相比于WO 2011/086126A1描述的Cl-的效果，在根据本发明的药物组合物或试剂盒中，诸如布美他尼的能够调节细胞内钙浓度的物质的效果设置在几天之内，原因是其对调节细胞内Ca2+的间接效果(Chen et al.(2008)Endoplasmic reticulum Ca2+dysregulation and endoplasmic reticulum stress following in vitro neuronal ischemia:role of Na+-K+-Cl--cotransporter.J.Neurochem.106:1563-1)。
[0070] 在另一方面，根据本发明的药物组合物或试剂盒还可包括抑制细胞增殖的试剂。在另一方面，本发明涉及用于治疗ASD表型1的药物组合物，该药物组合物包括能够提高细胞内cAMP水平的物质。
[0071] 在一种实施方案中，能够提高细胞内cAMP水平的物质优选是PDE抑制剂。在一种特别优选的实施方案中，PDE抑制剂是异丁司特。异丁司特可以按照大约1mg至150mg、优选大约5mg至80mg、更优选大约15mg至50mg的每日总剂量分成一剂、两剂或三剂施用给患者。使用包括1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg或50mg异丁司特或其药学上可接受的盐的剂量形式按照每日一次、两次或三次将其经口施用给患者。
[0072] 在另一方面，能够调节Ca2+的物质是NKKC1抑制剂。在一种特别优选的实施方案中，NKKC1抑制剂是布美他尼。布美他尼可以按照大约0.5mg至10mg、优选1mg至6mg、更优选2mg至4mg的每日总剂量分成一剂、两剂或三剂施用给患者。使用包括0.5mg、1mg、2mg布美他尼或其药学上可接受的盐的剂量形式按照每日一次、两次或三次将其经口施用给患者。单剂量的施用可增加患者的依从性，同时几个较小剂量的施用确保了恒定的血清水平。
[0073] 在另一方面，根据本发明的药物组合物或试剂盒还可包括抑制细胞增殖的试剂，诸如靶向已知调节细胞增殖的PI3K、AKT、mTOR,MAPK、ERK/JNK-P38的化合物。
[0074] 在另一方面，本发明涉及用于治疗患者ASD的药物组合物，包括能够提高细胞内cAMP水平的物质和能够调节细胞内钙水平的物质，其中治疗包括：
[0075] ●确定患者是否患有ASD表型1，和
[0076] ●如果患者患有ASD表型1，则将治疗有效量的药物组合物施用给患者，[0077] 其中，确定患者是否患有ASD表型1包括选自如下的至少一者
[0078] ●对患者进行Nrf2-活化剂激发实验，
[0079] ●验证增殖相关路径表达提高的临床症状，
[0080] ●验证Nrf2的上调，或
[0081] ●验证低血液水平的蛋白激酶A；和
[0082] 其中，如果患者显示如下情况的至少一者，则确定患者患有ASD表型1：在使用Nrf2活化剂(诸如萝卜硫素)的激发实验中具有消极的行为反应；增殖相关路径表达提高的临床症状；Nrf2上调或低水平的蛋白激酶A。
[0083] 在另一方面，根据本发明的药物组合物或试剂盒可用于治疗脆性X。
[0084] 在另一方面，本发明公开了一种用于治疗被诊断患有脆性X综合征的患者的方法，包括向有此需要的患者施用有效量的异丁司特或其药学上可接受的盐。
[0085] 在另一方面，本发明公开了一种用于治疗被诊断患有自闭症谱系障碍(ASD)的患者的方法，包括向有此需要的患者施用有效量的异丁司特或其药学上可接受的盐。
[0086] 在另一方面，本发明公开了一种方法，在该方法中，患者显示与ASD表型1患者一致的特征。
[0087] 在另一方面，本发明公开了一种方法，在该方法中，按照大约1mg至150mg、优选大约10mg至80mg、更优选大约15mg至50mg的每日总剂量分一次、两次或三次向患者施用异丁司特或其药学上可接受的盐。
[0088] 在另一方面，本发明公开了一种方法，在该方法中，使用包括1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg或50mg异丁司特或其药学上可接受的盐的剂量形式按照每日一次、两次或三次经口向患者施用异丁司特或其药学上可接受的盐。
[0089] 实施例
[0090] 将包括异丁司特和布美他尼的药物组合物施用给患者，这些患者诊断为患有如DSM-5或PDD-NOS定义的自闭症谱系障碍或如DSM-IV定义的艾斯伯格症。
[0091] 资格标准：男性，年龄5-50岁，目前无慢性病，1年内没有无活动性癫痫发作史，肝、肾和甲状腺功能正常。允许伴随药物治疗，前提是在开始激发实验前剂量稳定至少60天。患者没有综合征病因或确定遗传病因。
[0092] 将患有特发性ASD的个体归类为表型1，他们显示：
[0093] ●至少1种强制性特征：
[0094] ○相比于对照人群，头部尺寸增大，特征是24个月时超出平均头围至少一个标准偏差和/或正式的巨头畸形(HC>97％的一般人群)
[0095] 和/或
[0096] ○核心或辅助性孤独症症状的周期性恶化，这是由传染性事件、乳牙缺失、创伤后损伤、内源性和外源性温度变化的周期性而增强的
[0097] 和
[0098] ●如下20个特征中的至少2个且最优选至少3个：
[0099] ○相比于对照人群，毛发和指甲的生长加快
[0101] ○睫毛比同一种族的对照受试者大幅变长
[0102] ○至少有5处非毗邻区域的色素减退皮肤，尤其出现在患者的背部
[0103] ○在传染性事件、乳牙缺失、创伤后损伤或者内源性和外源性因素改变体温的期间有水肿迹象；更具体地，位于眶周和前额区域的面部水肿
[0104] ○相比于相同年龄和种族的通常发育个体，γ-谷氨酰转肽酶(GGT)的血液水平提高
[0105] ○先天性泌尿生殖道畸形和/或排尿功能障碍
[0106] ○髌骨发育不全
[0107] ○腹泻频发，尤其是在5岁之前
[0108] ○耳鸣频发
[0109] ○胼胝体变薄
[0110] ○恶性血液病的阳性家族病史，恶性血液病尤其是但不限于骨髓瘤和急性早幼粒细胞白血病
[0111] ○类风湿性关节炎的阳性家族病史，即连续两代中至少有两名受影响的一级亲属[0112] ○在对乙酰水杨酸或其衍生物的响应中有不良事件
[0113] ○虹膜缺损，单侧或两侧
[0114] ○睡中盗汗，尤其是新生儿、初学走路的孩子和幼儿(婴幼儿时期夜晚出汗明显增多-经常由亲属汇报需要更换床单和枕套)
[0115] ○Th1/Th2比率增高(即白细胞介素1β、白细胞介素6、TNF-α、干扰素γ的水平升高)
[0116] ○先天性副脾或复脾
[0117] ○先天性乳糜池缺失
[0118] ○报告母亲在怀孕期间有病毒性或细菌性感染的历史和/或在怀孕期间有生物学证实的母体免疫激活的历史
[0119] 第一干预：
[0120] 说明：向具有如上特征的4名患者施用异丁司特。这4名受试者具有由轻到重不同的功能水平，并且语言能力和智力能力的水平也不同。IQ值由61至86。全部为男性。
[0121] 表1：干预之前的患者状态
[0122]ADI基线分值 患者1 患者2 患者3 患者4
ADI-r SI 28 20 14 27
ADI-r C 24 19 18 17
ADI-r RI 7 5 7 7
ADI-r SI 28 20 14 27
ADI-r C 24 19 18 17
ADI-r RI 7 5 7 7
[0123] 按照每日总剂量0.6mg/kg(TID)采用异丁司特治疗4名患者。
[0124] 表2：采用异丁司特治疗4周之后的患者状态
[0125]ADI基线分值 患者1 患者2 患者3 患者4
ADI-r SI 21 16 12 22
ADI-r C 20 15 14 14
ADI-r RI 6 5 5 7
ADI-r SI 21 16 12 22
ADI-r C 20 15 14 14
ADI-r RI 6 5 5 7
[0126] 采用异丁司特进行单药治疗2至4个月之后，在4名患者中都报告了治疗效果损失，效果逐渐回到治疗前的基线分值。
[0127] 引入了新的治疗方案，这次，将每日总剂量0.6mg/kg(TID)的异丁司特和每日总剂量0.08mg/kg(BID)的布美他尼联合施用(每日剂量最大上限为2mg/kg/天)。
[0128] 平均施用时长为8天的双联治疗之后，对ADI-r下降的效果显示恢复到初始单药治疗的疗效。
[0129] 表3：异丁司特+布美他尼治疗8天之后的患者状态
[0130]ADI基线分值 患者1 患者2 患者3 患者4
ADI-r SI 20 15 11 22
ADI-r C 20 13 14 14
ADI-r RI 7 5 6 5
ADI-r SI 20 15 11 22
ADI-r C 20 13 14 14
ADI-r RI 7 5 6 5
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