作为MAO抑制剂的被取代的萘啶和喹啉化合物
阅读：1021发布：2020-12-03
专利汇可以提供作为MAO抑制剂的被取代的萘啶和喹啉化合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供式(I)的化学实体，其中R1、R2、R3、Y和n具有本文所述的任何值和包含所述化学实体的组合物；其制造方法；以及其在大范围方法中的用途，包括代谢和反应动 力 学研究、检测和成像技术和 放射性 治疗 ；以及疗法，包括选择性抑制MAO和MAO‑B、增强神经元可塑性、治疗神经性病症、提供神经保护、治疗与CNS病症相关的认知或 运动障碍 、增强认知和运动训练的功效、提供神经恢复和神经康复、增强非人类动物训练方案的功效、以及治疗周边病症(包括 肥胖症 、糖尿病和心血管代谢病症)和其相关共存病。，下面是作为MAO抑制剂的被取代的萘啶和喹啉化合物专利的具体信息内容。
1.式(I)的化学实体，
其中：
n为1或2；
Y为CH或N；
R1为经-CF3取代的吡啶基或仅在间位和对位经总共一个、两个或三个Ra成员取代的苯基；
各Ra独立地选自由以下各项组成的组：卤素、-C1-4烷基、-CF3、-NO2和-OC1-4烷基；
R2为-C(Rb)2Rc或-CO-Rd；
各Rb独立地选自由以下各项组成的组：-H、-F和-C1-3烷基；
Rc选自由以下各项组成的组：-F、-NH2、-OH、-OC1-3烷基、-CH2OH、-CN、-CO2-C1-4烷基、-CO-NHRe和-C(CH3)2OH；条件是当至少一个Rb为-F时，Rc不为-F；
Rd选自由以下各项组成的组：-CH3、-OC1-4烷基、-NHRe和-NHCH2CH2N(Re)2；
各Re独立地为-H或-CH3；
R3选自由以下各项组成的组：-H、-CH3、-OH和-CF3，
其中所述化学实体选自由以下各项组成的组：式(I)的化合物和式(I)的化合物的药学可接受的盐。
2.如权利要求1所述的化学实体，其中n为1。
3.如权利要求1所述的化学实体，其中n为2。
4.如权利要求1所述的化学实体，其中Y为CH。
5.如权利要求1所述的化学实体，其中Y为N。
6.如权利要求1所述的化学实体，其中R1为2-(三氟甲基)吡啶-4-基或6-(三氟甲基)吡啶-2-基。
1 a
7.如权利要求1所述的化学实体，其中R 为仅在间位和对位经总共两个或三个R成员取代的苯基，所述Ra成员独立地选自由以下各项组成的组：卤素、-CF3、-CH3、-OCH3和-NO2。
8.如权利要求1所述的化学实体，其中R1选自由以下各项组成的组：3-氯苯基、3-氟苯基、3-硝基苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-(三氟甲基)苯基、3-氯-4-氟苯基、3,4-二氟苯基、3-氯-5-氟苯基、3,5-二氟苯基、3-氟-5-(三氟甲基)苯基、3,4,5-三氟苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-氟-3-(三氟甲基)苯基、4-硝基苯基、4-甲氧基苯基、2-(三氟甲基)吡啶-4-基和6-(三氟甲基)吡啶-2-基。
9.如权利要求1或2所述的化学实体，其中R2为-C(Rb)2Rc。
10.如权利要求1所述的化学实体，其中Rb独立地选自由以下各项组成的组：-H、-F和-CH3。
11.如权利要求1所述的化学实体，其中Rc选自由以下各项组成的组：-F、-NH2、-OH、-OCH3、-CH2OH、-CN、-CO2-C1-4烷基、-CO-NHRe和-C(CH3)2OH。
12.如权利要求1所述的化学实体，其中R2选自由以下各项组成的组：-CH2NH2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CN、-CH2(C＝O)OCH3、-CH2(C＝O)OCH2CH3、-CH2(C＝O)NH2、-CH2C(CH3)2OH、-CH(CH3)OH、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2CH2OH、-C(CH3)2(C＝O)NH2和-CF(CH3)2。
13.如权利要求1或2所述的化学实体，其中R2为-CO-Rd。
14.如权利要求1所述的化学实体，其中Rd选自由以下各项组成的组：-CH3、-OC1-4烷基、-NH2、-NH(CH3)、-NHCH2CH2NH(CH3)和-NHCH2CH2N(CH3)2。
15.如权利要求1所述的化学实体，其中R2选自由以下各项组成的组：-(C＝O)CH3、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-(C＝O)NH2、-(C＝O)NHCH3、-(C＝O)NHCH2CH2NH2、-(C＝O)NHCH2CH2NHCH3和-(C＝O)NHCH2CH2N(CH3)2。
16.如权利要求1所述的化学实体，其中R3为H或-CH3。
17.如权利要求1所述的化学实体，其中R3为-CF3或-OH。
18.化学实体，其选自由以下各项组成的组：
7-[(4-氯苯基)甲氧基]喹啉-3-甲酸乙酯；
7-[(4-氟苯基)甲氧基]喹啉-3-甲酸乙酯；
7-[(3-氯苯基)甲氧基]喹啉-3-甲酸乙酯；
7-[(3-氟苯基)甲氧基]喹啉-3-甲酸乙酯；
7-((3-(三氟甲基)苄基)氧基)喹啉-3-甲酸乙酯；
7-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)喹啉-3-甲酸乙酯；
7-((3-甲基苄基)氧基)喹啉-3-甲酸乙酯；
7-((4-甲基苄基)氧基)喹啉-3-甲酸乙酯；
7-((3-甲氧基苄基)氧基)喹啉-3-甲酸乙酯；
7-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-3-甲酸乙酯；
7-((4-硝基苄基)氧基)喹啉-3-甲酸乙酯；
7-((4-氟-3-(三氟甲基)苄基)氧基)喹啉-3-甲酸乙酯；
7-((3-氟-5-(三氟甲基)苄基)氧基)喹啉-3-甲酸乙酯；
7-((3,4-二氟苄基)氧基)喹啉-3-甲酸乙酯；
7-((3,5-二氟苄基)氧基)喹啉-3-甲酸乙酯；
7-((3,4,5-三氟苄基)氧基)喹啉-3-甲酸乙酯；
7-((3-氯-4-氟苄基)氧基)喹啉-3-甲酸乙酯；
7-((3-硝基苄基)氧基)喹啉-3-甲酸乙酯；
7-((3-氯-5-氟苄基)氧基)喹啉-3-甲酸乙酯；
7-((3-氯苄基)氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯；
7-((3-氟苄基)氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯；
7-((4-氟苄基)氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯；
7-((3-氯-4-氟苄基)氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯；
7-(3-氟苯乙氧基)喹啉-3-甲酸乙酯；
7-(3-氯苯乙氧基)喹啉-3-甲酸乙酯；
7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-甲酸甲酯；
2-(7-((4-氟苄基)氧基)喹啉-3-基)丙-2-醇；
2-(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)丙-2-醇；
2-(7-((3,5-二氟苄基)氧基)喹啉-3-基)丙-2-醇；
2-(7-((3,4,5-三氟苄基)氧基)喹啉-3-基)丙-2-醇；
2-(7-((4-氟苄基)氧基)-2-甲基喹啉-3-基)丙-2-醇；
2-(7-((3-氯苄基)氧基)-2-甲基喹啉-3-基)丙-2-醇；
2-(7-((3-氯-4-氟苄基)氧基)-2-甲基喹啉-3-基)丙-2-醇；
2-(7-((3-氟苄基)氧基)-2-甲基喹啉-3-基)丙-2-醇；
(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)甲醇；
(7-((3,5-二氟苄基)氧基)喹啉-3-基)甲醇；
(7-((3,4,5-三氟苄基)氧基)喹啉-3-基)甲醇；
2-(7-(3-氟苯乙氧基)喹啉-3-基)丙-2-醇；
2-(7-(3-氯苯乙氧基)喹啉-3-基)丙-2-醇；
7-((3-氯苄基)氧基)-3-(甲氧基甲基)喹啉；
7-((4-氟苄基)氧基)-3-(2-氟丙-2-基)喹啉；
1-(7-((4-氟苄基)氧基)喹啉-3-基)乙酮；
1-(7-((4-氟苄基)氧基)喹啉-3-基)乙醇；
(R)-1-(7-((4-氟苄基)氧基)喹啉-3-基)乙醇；
(S)-1-(7-((4-氟苄基)氧基)喹啉-3-基)乙醇；
7-((3-氯苄基)氧基)-N-甲基喹啉-3-甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-甲酰胺；
7-((3-氯苄基)氧基)-N-(2-(甲基氨基)乙基)喹啉-3-甲酰胺；
7-((3-氯苄基)氧基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)喹啉-3-甲酰胺；
(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)甲胺；
2-(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)乙酰胺；
2-(7-((3-氟苄基)氧基)喹啉-3-基)乙酸乙酯；
2-(7-((4-氟苄基)氧基)喹啉-3-基)乙酸乙酯；
2-(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)乙酸甲酯；
2-(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)乙酰胺；
2-(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)乙醇；
2-(7-((3-氟苄基)氧基)喹啉-3-基)乙酰胺；
2-(7-((4-氟苄基)氧基)喹啉-3-基)乙酰胺；
2-(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)-2-甲基丙酸乙酯；
2-(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)-2-甲基丙-1-醇；
2-(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)-2-甲基丙酰胺；
2-(7-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲氧基)喹啉-3-基)乙酰胺；
1-(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)-2-甲基丙-2-醇；
7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-甲酰胺；
2-{7-[(4-氟苯基)甲氧基]-1,5-萘啶-3-基}丙-2-醇；
7-[(4-氟苯基)甲氧基]-3-(2-羟基丙-2-基)喹啉-1-鎓-1-醇盐；
7-[(3-氟苯基)甲氧基]-1,5-萘啶-3-甲酰胺；
7-((4-氟苄基)氧基)-1,5-萘啶-3-甲酰胺；
7-((3-氯苄基)氧基)-1,5-萘啶-3-甲酰胺；
7-((3,4-二氟苄基)氧基)-1,5-萘啶-3-甲酰胺；
7-[(3-氯-4-氟苯基)甲氧基]-1,5-萘啶-3-甲酰胺；
7-[(3-氯苯基)甲氧基]-N-甲基-1,5-萘啶-3-甲酰胺；
(7-((3,4-二氟苄基)氧基)-1,5-萘啶-3-基)甲醇；
2-{7-[(3,4-二氟苯基)甲氧基]-1,5-萘啶-3-基}乙腈；
3-[(4-氟苯基)甲氧基]-7-(2-氟丙-2-基)-1,5-萘啶；
2-{7-[(3-氟苯基)甲氧基]-1,5-萘啶-3-基}丙-2-醇；
2-{7-[(3,4-二氟苯基)甲氧基]-1,5-萘啶-3-基}丙-2-醇；；
2-{7-[(3-氯-4-氟苯基)甲氧基]-1,5-萘啶-3-基}丙-2-醇；；
2-{7-[(3-氯苯基)甲氧基]-1,5-萘啶-3-基}丙-2-醇；
2-(7-((3,4-二氟苄基)氧基)-1,5-萘啶-3-基)乙酰胺；
2-(7-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲氧基)-1,5-萘啶-3-基)乙酰胺；
2-(7-((3-氯苄基)氧基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基)乙酰胺；
2-(7-((3-氯苄基)氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)乙酰胺；和其药学可接受的盐。
19.药物组合物，其包含有效量的至少一种选自以下各项的化学实体：式(I)的化合物其中：
n为1或2；
Y为CH或N；
R1为经-CF3取代的吡啶基或仅在间位和对位经总共一个、两个或三个Ra成员取代的苯基；
各Ra独立地选自由以下各项组成的组：卤素、-C1-4烷基、CF3、-NO2和-OC1-4烷基；
R2为-C(Rb)2Rc或-CO-Rd；
各Rb独立地选自由以下各项组成的组：-H、-F和-C1-3烷基；
Rc选自由以下各项组成的组：-F、-NH2、-OH、-OC1-3烷基、-CH2OH、-CN、-CO2-C1-4烷基、-CO-e b c
NHR和-C(CH3)2OH；条件是当至少一个R为-F时，R不为-F；
Rd选自由以下各项组成的组：-CH3、-OC1-4烷基、-NHRe和-NHCH2CH2N(Re)2；
各Re独立地为-H或-CH3；以及
R3选自由以下各项组成的组：-H、-CH3、-OH和-CF3，
以及式(I)的化合物的药学可接受的盐。
20.药物组合物，其包含有效量的至少一种如权利要求1或18所述的化学实体。
21.药物组合物，其包含有效量的至少一种如权利要求18所述的化学实体。
22.由式(I)表示的化合物或其药学可接受的盐在制造用于治疗由一种或多种单胺氧化酶(MAO)介导的疾病、病症或医学病况的药物中的用途， 其中：
n为1或2；
Y为CH或N；
1 a
R为经-CF3取代的吡啶基或仅在间位和对位经总共一个、两个或三个R 成员取代的苯基；
各Ra独立地选自由以下各项组成的组：卤素、-C1-4烷基、CF3、-NO2和-OC1-4烷基；
R2为-C(Rb)2Rc或-CO-Rd；
各Rb独立地选自由以下各项组成的组：-H、-F和-C1-3烷基；
Rc选自由以下各项组成的组：-F、-NH2、-OH、-OC1-3烷基、-CH2OH、-CN、-CO2-C1-4烷基、-CO-NHRe和-C(CH3)2OH；条件是当至少一个Rb为-F时，Rc不为-F；
Rd选自由以下各项组成的组：-CH3、-OC1-4烷基、-NHRe和-NHCH2CH2N(Re)2；
各Re独立地为-H或-CH3；以及
R3选自由以下各项组成的组：-H、-CH3、-OH和-CF3。
23.权利要求18所述的化学实体或其药学可接受的盐在制造用于治疗由一种或多种单胺氧化酶(MAO)介导的疾病、病症或医学病况的药物中的用途。
24.如权利要求23所述的用途，其中所述病症选自以下各项的组中的一项或多项：焦虑症、自闭症、失读症、注意力不足过动症、精神分裂症、强迫症、双相型障碍、抑郁症、图雷特综合征、年龄相关记忆障碍、轻度认知障碍、谵妄；痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病、唐氏综合征、外伤性脑损伤亨廷顿病、进行性核上麻痹、创伤后精神紧张性障碍、匹克病或克-雅病、多发性硬化、白质病症和药物诱发的认知恶化。
25.如权利要求23所述的用途，其中所述病症选自由以下各项组成的组：年龄相关记忆障碍、轻度认知障碍、阿尔茨海默病和帕金森病。
26.由式(I)表示的化合物或其药学可接受的盐在制造用于调节一种或多种单胺氧化酶(MAO)的药物中的用途，调节通过使MAO-A或MAO-B暴露于有效量的所述由式(I)表示的化合物或其药学可接受的盐而实现；
其中：
n为1或2；
Y为CH或N；
R1为经-CF3取代的吡啶基或仅在间位和对位经总共一个、两个或三个Ra成员取代的苯基；
各Ra独立地选自由以下各项组成的组：卤素、-C1-4烷基、CF3、-NO2和-OC1-4烷基；
R2为-C(Rb)2Rc或-CO-Rd；
b
各R独立地选自由以下各项组成的组：-H、-F和-C1-3烷基；
Rc选自由以下各项组成的组：-F、-NH2、-OH、-OC1-3烷基、-CH2OH、-CN、-CO2-C1-4烷基、-CO-NHRe和-C(CH3)2OH；条件是当至少一个Rb为-F时，Rc不为-F；
Rd选自由以下各项组成的组：-CH3、-OC1-4烷基、-NHRe和-NHCH2CH2N(Re)2；
各Re独立地为-H或-CH3；以及
R3选自由以下各项组成的组：-H、-CH3、-OH和-CF3。
27.权利要求18所述的化学实体或其药学可接受的盐在制造用于调节一种或多种单胺氧化酶(MAO)的药物中的用途，调节通过使MAO-A或MAO-B暴露于有效量的权利要求18所述的化学实体或其药学可接受的盐而实现。
28.如权利要求27所述的用途，其中所述一种或多种MAO酶在人类个体中。
29.有效量的如权利要求18所述的化学实体或其药学可接受的盐在制造用于治疗神经性病症的药物中的用途。
30.如权利要求29所述的用途，其中所述病症选自由以下各项组成的组：中枢神经系统病症、精神病学病症、人格障碍、物质相关病症、解离性障碍、进食障碍、睡眠障碍、发育障碍、神经退行性病症、创伤相关病症、疼痛病症和认知障碍。
31.如权利要求30所述的用途，其中所述精神病学病症选自由以下各项组成的组：情绪障碍和精神障碍。
32.如权利要求31所述的用途，其中所述情绪障碍选自由以下各项组成的组：心境恶劣障碍、严重抑郁障碍、躁狂症、双相型障碍-I型、双相型障碍-II型和循环型情感障碍。
33.如权利要求31所述的用途，其中所述精神障碍为选自由以下组成的组中的一项或多项：精神分裂症；精神分裂症样精神障碍；情感性分裂症；妄想症；短时精神障碍；感应性精神障碍；以及物质诱发精神障碍。
34.如权利要求30所述的用途，其中所述精神病学病症选自由以下各项组成的组：惊恐病、特异恐惧症、社交恐惧症、强迫症、广泛性焦虑症、创伤后精神紧张性障碍；以及急性应激障碍。
35.如权利要求30所述的用途，其中所述人格障碍选自由以下各项组成的组：偏执型人格障碍或类精神分裂型人格障碍；反社会型人格障碍、边缘型人格障碍或自恋型人格障碍；
以及回避型人格障碍、依赖型人格障碍或强迫型人格障碍。
36.如权利要求30所述的用途，其中所述物质相关病症选自由以下各项组成的组：酒精相关病症、可卡因相关病症、迷幻剂相关病症、吸入剂相关病症、烟碱相关病症、类阿片相关病症、苯环利定相关病症、类苯环利定相关病症、镇静剂相关病症、安眠剂相关病症或抗焦虑剂相关病症。
37.权利要求1或18所述的化学实体在制造用于戒烟的药物中的用途。
38.如权利要求30所述的用途，其中所述进食障碍选自由以下各项组成的组：神经性厌食症和神经性贪食症。
39.如权利要求30所述的用途，其中所述睡眠障碍选自由以下各项组成的组：原发性睡眠障碍、深睡眠症和不宁腿综合征。
40.如权利要求30所述的用途，其中所述发育障碍选自由以下各项组成的组：智力迟钝、学习障碍、运动技能障碍、交流障碍、全身性发育迟缓、注意力不足或扰乱性障碍和抽动障碍。
41.如权利要求40所述的用途，其中所述全身性发育迟缓为自闭症。
42.如权利要求40所述的用途，其中所述注意力不足或扰乱性障碍为注意力不足过动症。
43.如权利要求30所述的用途，其中所述神经退行性病症选自由以下各项组成的组：阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病和肌萎缩性侧索硬化。
44.如权利要求43所述的用途，其中所述神经退行性病症为帕金森病。
45.如权利要求30所述的用途，其中所述神经退行性病症选自由以下各项组成的组：运动困难、基底神经节疾病、运动不足病、运动障碍和神经元损伤。
46.如权利要求45所述的用途，其中所述神经元损伤选自由以下各项组成的组：脑水肿和眼睛损伤。
47.如权利要求30所述的用途，其中所述疼痛病症选自由以下各项组成的组：急性疼痛、慢性疼痛、重度疼痛、顽固性疼痛、神经性疼痛和创伤后疼痛。
48.如权利要求30所述的方法，其中所述认知障碍选自由以下各项组成的组：年龄相关记忆障碍、轻度认知障碍、谵妄和痴呆。
49.权利要求1或18所述的化学实体在制造用于治疗帕金森病的药物中的用途。
50.权利要求1或18所述的化学实体在制造用于治疗认知障碍的药物中的用途。
51.如权利要求50所述的用途，其中所述认知障碍为年龄相关认知障碍。
52.如权利要求51所述的用途，其中所述年龄相关认知障碍为年龄相关记忆障碍。
53.如权利要求51所述的用途，其中所述年龄相关认知障碍为轻度认知障碍。
54.权利要求1或18所述的化学实体在制造用于治疗与帕金森病相关的认知缺陷的药物中的用途。
55.权利要求1或18所述的化学实体在制造用于治疗认知障碍的药物中的用途，所述治疗包括：
(a)在足以使动物产生认知功能的表现改善的条件下，向需要治疗认知缺陷的动物提供认知训练，所述动物的障碍与所述认知缺陷相关；
(b)结合所述认知训练，向所述动物给药如权利要求1或18所述的化学实体；以及
(c)重复步骤(a)和(b)一次或多次；由此
相对于仅由认知训练产生的相同的表现改善，减少足以产生所述表现改善的训练阶段数目。
56.权利要求1或18所述的化学实体在制造用于治疗运动缺陷的药物中的用途，所述治疗包括：
(a)在足以使动物产生运动功能的表现改善的条件下，向需要治疗运动缺陷的动物提供运动训练，所述动物的障碍与所述运动缺陷相关；
(b)结合所述运动训练，向所述动物给药如权利要求1或18所述的化学实体；以及
(c)重复步骤(a)和(b)一次或多次；由此
相对于仅由运动训练产生的相同表现改善，减少足以产生所述表现改善的训练阶段数目。
57.如权利要求55或56所述的用途，其中所述动物为人类。
58.权利要求1或18所述的化学实体在制造CREB加强剂中的用途，CREB加强包括：
a)向非人类动物给药所述CREB加强剂；
b)在改善所述动物的一个或多个任务的表现的条件下，向所述动物提供训练方案，其中所述训练方案包括多个训练阶段；
由此相对于在不存在所述CREB加强剂的情况下改善所述表现所需的所述训练阶段的数目，改善所述表现所需训练阶段的数目减少。
59.如权利要求58所述的用途，其中在改善单一任务的表现的条件下提供步骤b)。
60.如权利要求58所述的用途，其中在改善一组复杂任务的表现的条件下提供步骤b)。
61.如权利要求58所述的用途，其中在改善所述动物相关任务的表现的条件下提供步骤b)，所述相关任务并非所述训练方案的一部分。
62.如权利要求58所述的用途，其中所述非人类动物为马。
63.如权利要求58所述的用途，其中所述非人类动物为犬。
64.如权利要求58所述的用途，其中所述一个或多个任务是可用于执法的技能。
65.如权利要求64所述的用途，其中所述技能包括以下一项或多项：维持公共秩序、搜救和禁运品检测。
66.如权利要求58所述的用途，其中所述一个或多个任务是可用于私人安全的技能。
67.如权利要求58所述的用途，其中所述一个或多个任务是可用于为残障人士服务的技能。
68.如权利要求58所述的用途，其中所述一个或多个任务是可用于健康护理的技能。
69.如权利要求58所述的用途，其中所述一个或多个任务是可用于精神病援助的技能。
70.如权利要求58所述的用途，其中所述一个或多个任务是有害生物防治。
71.如权利要求58所述的用途，其中在改善所述非人类动物的广泛的任务的表现的条件下提供所述训练方案，由此得到所述非人类动物的一个或多个认知领域的功能的一般化改善。
72.权利要求1或18所述的化学实体或其药学可接受的盐在制造用于预防或逆转脂肪组织堆积的药物中的用途。
73.权利要求1或18所述的化学实体或其药学可接受的盐在制造用于治疗肥胖症、糖尿病或心血管代谢病症或其组合，或者与肥胖症、糖尿病或心血管代谢病症或其组合相关的共存病的药物中的用途。
74.如权利要求73所述的用途，其中所述心血管代谢病症选自高血压或血脂异常。
75.如权利要求73所述的方法，其中所述共存病为肥胖症的共存病，并且选自由以下各项组成的组：糖尿病、代谢症候群、痴呆、癌症和心脏病。
76.式(I)的化学实体，
其中：
n为0、1、2或3；
Y为CH或N；
R1为经C1-6卤代烷基取代的吡啶基或经总共一个、两个或三个Ra成员取代的苯基；
各Ra独立地选自由以下各项组成的组：卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-NO2和-OC1-6烷基；
R2为-C(Rb)2Rc或-CO-Rd；
各Rb独立地选自由以下各项组成的组：-H、-F和-C1-6烷基；
Rc选自由以下各项组成的组：-卤素、-NH2、-OH、-OC1-6烷基、-CH2OH、-CN、-CO2-C1-4烷基、-CO-NHRe和-C(CH3)2OH；条件是当至少一个Rb为-F时，Rc不为-F；
d e e
R选自由以下各项组成的组：-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-NHR和-NHCH2CH2N(R)2；
Re独立地选自由以下各项组成的组：-H和-C1-6烷基；
R3选自由以下各项组成的组：-H、-C1-6烷基、-OH、-OC1-6烷基和C1-6卤代烷基；
其中所述式(I)的化学实体不为7-((2-氟苄基)氧基)喹啉-3-甲酸甲酯；
以及其中所述化学实体选自由以下各项组成的组：式(I)的化合物和式(I)的化合物的药学可接受的盐。
77.如权利要求76所述的化学实体，其中n为0。
78.如权利要求76所述的化学实体，其中n为1。
79.如权利要求76所述的化学实体，n为2。
80.如权利要求76所述的化学实体，Y为CH。
81.如权利要求76所述的化学实体，Y为N。
82.如权利要求76所述的化学实体，其中R1为经C1-C4卤代烷基取代的吡啶基或经1、2或
3个Ra成员取代的苯基。
83.如权利要求76所述的化学实体，其中R2为-C(Rb)2Rc。
84.如权利要求76所述的化学实体，其中R2为-CO-Rd。
85.如权利要求76所述的化学实体，其中R1为经总共一个、两个或三个Ra成员取代的苯基；并且各Ra独立地选自由以下各项组成的组：卤素、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-NO2和-OC1-4烷基。
86.如权利要求83所述的化学实体，其中各Rb独立地选自由以下各项组成的组：-H、-F和-C1-4烷基。
87.如权利要求83所述的化学实体，其中Rc选自由以下各项组成的组：-卤素、-NH2、-OH、-OC1-4烷基、-CH2OH、-CN、-CO2-C1-4烷基、-CO-NHRe和-C(CH3)2OH；条件是当至少一个Rb为-F时，，Rc不为-F。
88.如权利要求84所述的化学实体，其中Rd选自由以下各项组成的组：-C1-4烷基、-OC1-4烷基、-NHRe和-NHCH2CH2N(Re)2。
e
89.如权利要求84所述的化学实体，其中各R 独立地选自由以下各项组成的组：-H和-C1-4烷基。
90.式(I)的化学实体，
其中：
n为0、1或2；
Y为CH或N；
R1为经C1-6卤代烷基取代的吡啶基或经总共一个、两个或三个Ra成员取代的苯基；
各Ra独立地选自由以下各项组成的组：卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-NO2和-OC1-6烷基；
R2为-C(Rb)2Rc或-CO-Rd；
各Rb独立地选自由以下各项组成的组：-H、-F和-C1-6烷基；
Rc选自由以下各项组成的组：-卤素、-NH2、-OH、-OC1-6烷基、-CH2OH、-CN、-CO2-C1-4烷基、-CO-NHRe和-C(CH3)2OH；条件是当至少一个Rb为-F时，Rc不为-F；
Rd选自由以下各项组成的组：-C1-6烷基、-OC1-6烷基、-NHRe和-NHCH2CH2N(Re)2；
Re独立地选自由以下各项组成的组：-H和-C1-6烷基；
R3选自由以下各项组成的组：-H、-C1-6烷基、-OH、-OC1-6烷基和C1-6卤代烷基；
其中所述式(I)的化学实体不为7-((2-氟苄基)氧基)喹啉-3-甲酸甲酯；
以及其中所述化学实体选自由以下各项组成的组：式(I)的化合物和式(I)的化合物的药学可接受的盐。
91.如权利要求90所述的化学实体，其中n为0。
92.如权利要求90所述的化学实体，其中n为1。
93.如权利要求90所述的化学实体，其中n为2。
94.如权利要求90所述的化学实体，其中Y为CH。
95.如权利要求90所述的化学实体，其中Y为N。
96.如权利要求90所述的化学实体，其中R1为经-CF3取代的吡啶基或仅在间位或对位经一个、两个或三个Ra成员取代的苯基。
2 b c d
97.如权利要求90所述的化学实体，其中R为-C(R)2R或-CO-R。
98.如权利要求90所述的化学实体，其中R3独立地选自由以下各项组成的组：-H、-CH3、-OH和-CF3。
99.如权利要求90所述的化学实体，其中R1为在间位或对位经一个、两个或三个Ra成员取代的苯基，各Ra独立地选自由以下各项组成的组：卤素、-C1-4烷基、CF3、-NO2和-OC1-4烷基。
100.如权利要求90所述的化学实体，其中R2为-C(Rb)2Rc；并且各Rb独立地选自由以下各项组成的组：-H、-F和-C1-3烷基。
101.如权利要求90所述的化学实体，其中R2为-C(Rb)2Rc；并且Rc选自由以下各项组成的组：-F、-NH2、-OH、-OC1-3烷基、-CH2OH、-CN、-CO2-C1-4烷基、-CO-NHRe和-C(CH3)2OH；条件是当至少一个Rb为-F时，Rc不为-F。
102.如权利要求90所述的化学实体，其中Rd选自由以下各项组成的组：-CH3、-OC1-4烷基、-NHRe和-NHCH2CH2N(Re)2。
103.如权利要求90所述的化学实体，其中Re独立地选自由以下各项组成的组：-H和-CH3。
104.化学实体，其选自由以下各项组成的组：
7-[(4-氯苯基)甲氧基]喹啉-3-甲酸乙酯；
7-[(4-氟苯基)甲氧基]喹啉-3-甲酸乙酯；
7-[(3-氯苯基)甲氧基]喹啉-3-甲酸乙酯；
7-[(3-氟苯基)甲氧基]喹啉-3-甲酸乙酯；
7-((3-(三氟甲基)苄基)氧基)喹啉-3-甲酸乙酯；
7-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)喹啉-3-甲酸乙酯；
7-((3-甲基苄基)氧基)喹啉-3-甲酸乙酯；
7-((4-甲基苄基)氧基)喹啉-3-甲酸乙酯；
7-((3-甲氧基苄基)氧基)喹啉-3-甲酸乙酯；以及
7-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-3-甲酸乙酯。
105.化学实体，其选自由以下各项组成的组：
7-((4-硝基苄基)氧基)喹啉-3-甲酸乙酯；
7-((4-氟-3-(三氟甲基)苄基)氧基)喹啉-3-甲酸乙酯；
7-((3-氟-5-(三氟甲基)苄基)氧基)喹啉-3-甲酸乙酯；
7-((3,4-二氟苄基)氧基)喹啉-3-甲酸乙酯；
7-((3,5-二氟苄基)氧基)喹啉-3-甲酸乙酯；
7-((3,4,5-三氟苄基)氧基)喹啉-3-甲酸乙酯；
7-((3-氯-4-氟苄基)氧基)喹啉-3-甲酸乙酯；
7-((3-硝基苄基)氧基)喹啉-3-甲酸乙酯；
7-((3-氯-5-氟苄基)氧基)喹啉-3-甲酸乙酯；以及
7-((3-氯苄基)氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯。
106.化学实体，其选自由以下各项组成的组：
7-((3-氟苄基)氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯；
7-((4-氟苄基)氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯；
7-((3-氯-4-氟苄基)氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯；
7-(3-氟苯乙氧基)喹啉-3-甲酸乙酯；
7-(3-氯苯乙氧基)喹啉-3-甲酸乙酯；
7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-甲酸甲酯；
2-(7-((4-氟苄基)氧基)喹啉-3-基)丙-2-醇；
2-(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)丙-2-醇；
2-(7-((3,5-二氟苄基)氧基)喹啉-3-基)丙-2-醇；以及
2-(7-((3,4,5-三氟苄基)氧基)喹啉-3-基)丙-2-醇。
107.化学实体，其选自由以下各项组成的组：
2-(7-((4-氟苄基)氧基)-2-甲基喹啉-3-基)丙-2-醇；
2-(7-((3-氯苄基)氧基)-2-甲基喹啉-3-基)丙-2-醇；
2-(7-((3-氯-4-氟苄基)氧基)-2-甲基喹啉-3-基)丙-2-醇；
2-(7-((3-氟苄基)氧基)-2-甲基喹啉-3-基)丙-2-醇；
(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)甲醇；
(7-((3,5-二氟苄基)氧基)喹啉-3-基)甲醇；
(7-((3,4,5-三氟苄基)氧基)喹啉-3-基)甲醇；
2-(7-(3-氟苯乙氧基)喹啉-3-基)丙-2-醇；
2-(7-(3-氯苯乙氧基)喹啉-3-基)丙-2-醇；以及
7-((3-氯苄基)氧基)-3-(甲氧基甲基)喹啉。
108.化学实体，其选自由以下各项组成的组：
7-((4-氟苄基)氧基)-3-(2-氟丙-2-基)喹啉；
1-(7-((4-氟苄基)氧基)喹啉-3-基)乙酮；
1-(7-((4-氟苄基)氧基)喹啉-3-基)乙醇；
(R)-1-(7-((4-氟苄基)氧基)喹啉-3-基)乙醇；
(S)-1-(7-((4-氟苄基)氧基)喹啉-3-基)乙醇；
7-((3-氯苄基)氧基)-N-甲基喹啉-3-甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-甲酰胺；
7-((3-氯苄基)氧基)-N-(2-(甲基氨基)乙基)喹啉-3-甲酰胺；
7-((3-氯苄基)氧基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)喹啉-3-甲酰胺；以及
(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)甲胺。
109.化学实体，其选自由以下各项组成的组：
2-(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)乙酰胺；
2-(7-((3-氟苄基)氧基)喹啉-3-基)乙酸乙酯；
2-(7-((4-氟苄基)氧基)喹啉-3-基)乙酸乙酯；
2-(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)乙酸甲酯；
2-(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)乙酰胺；
2-(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)乙醇；
2-(7-((3-氟苄基)氧基)喹啉-3-基)乙酰胺；
2-(7-((4-氟苄基)氧基)喹啉-3-基)乙酰胺；
2-(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)-2-甲基丙酸乙酯；以及
2-(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)-2-甲基丙-1-醇。
110.化学实体，其选自由以下各项组成的组：
2-(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)-2-甲基丙酰胺；
2-(7-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲氧基)喹啉-3-基)乙酰胺；
1-(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)-2-甲基丙-2-醇；
7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-甲酰胺；
2-{7-[(4-氟苯基)甲氧基]-1,5-萘啶-3-基}丙-2-醇；
7-[(4-氟苯基)甲氧基]-3-(2-羟基丙-2-基)喹啉-1-鎓-1-醇盐；
7-[(3-氟苯基)甲氧基]-1,5-萘啶-3-甲酰胺；
7-((4-氟苄基)氧基)-1,5-萘啶-3-甲酰胺；
7-((3-氯苄基)氧基)-1,5-萘啶-3-甲酰胺；
7-((3,4-二氟苄基)氧基)-1,5-萘啶-3-甲酰胺；
7-[(3-氯-4-氟苯基)甲氧基]-1,5-萘啶-3-甲酰胺；以及
7-[(3-氯苯基)甲氧基]-N-甲基-1,5-萘啶-3-甲酰胺。
111.化学实体，其选自由以下各项组成的组：
(7-((3,4-二氟苄基)氧基)-1,5-萘啶-3-基)甲醇；
2-{7-[(3,4-二氟苯基)甲氧基]-1,5-萘啶-3-基}乙腈；
3-[(4-氟苯基)甲氧基]-7-(2-氟丙-2-基)-1,5-萘啶；
2-{7-[(3-氟苯基)甲氧基]-1,5-萘啶-3-基}丙-2-醇；
2-{7-[(3,4-二氟苯基)甲氧基]-1,5-萘啶-3-基}丙-2-醇；
2-{7-[(3-氯-4-氟苯基)甲氧基]-1,5-萘啶-3-基}丙-2-醇；
2-{7-[(3-氯苯基)甲氧基]-1,5-萘啶-3-基}丙-2-醇；
2-(7-((3,4-二氟苄基)氧基)-1,5-萘啶-3-基)乙酰胺；
2-(7-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲氧基)-1,5-萘啶-3-基)乙酰胺；
2-(7-((3-氯苄基)氧基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基)乙酰胺；以及
2-(7-((3-氯苄基)氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)乙酰胺。
112.权利要求1、18、76或90所述的化学实体或其药学可接受的盐在制造加强认知障碍的神经康复或神经恢复的药物中的用途，神经康复或神经恢复的加强包括(a)在足以使动物产生认知功能的表现改善的条件下，向需要治疗认知缺陷的动物提供认知训练，所述动物的障碍与认知缺陷相关；(b)结合所述认知训练，向所述动物给药如权利要求1、18、76或
90所述的化学实体；重复步骤(a)和(b)一次或多次；以及(d)相对于仅由认知训练产生的所述功能表现的改善，产生所述功能表现的持久改善。
113.权利要求1、18、76或90所述的化学实体或其药学可接受的盐在制造加强运动障碍的神经康复或神经恢复的药物中的用途，神经康复或神经恢复的加强包括：(a)在足以使动物产生运动功能的表现改善的条件下，向需要治疗运动缺陷的动物提供运动训练，所述动物的障碍与认知缺陷相关；以及(b)结合所述运动训练，向所述动物给药如权利要求1、18、
76或90所述的化学实体；重复步骤(a)和(b)一次或多次；由此相对于仅由运动训练产生的相同的表现改善，减少足以产生所述表现改善的训练阶段数目。
114.权利要求1、18、76或90所述的化学实体或其药学可接受的盐在制造提供神经保护的药物中的用途。
115.如权利要求55和56、112和113中任一项的用途，其中所述动物为人类。
116.如权利要求30的用途，其中所述解离性障碍选自由以下各项组成的组：人格解体障碍、分离性遗忘症和分裂样同一性障碍。
117.权利要求1或18所述的化学实体或其药学可接受的盐在制造治疗卒中的药物中的用途。
118.如权利要求117所述的用途，其中所述治疗卒中的药物用于卒中后康复。
119.权利要求1、18、76或90所述的化学实体或其药学可接受的盐在制造用于卒中后康复的药物中的用途，卒中后康复包括：
a.在个体自卒中恢复期间向所述个体按其需要给药如权利要求1、18、76或90所述的化学实体或其药学可接受的盐；
b.在足以改善神经功能的表现的条件下向所述个体提供训练，所述个体的障碍归因于所述卒中；
c.重复步骤(a)和(b)一次或多次，由此相对于仅由训练自身产生的表现，减少足以改善所述表现的训练的量。
120.如权利要求119所述的用途，其中所述障碍为运动缺陷或认知缺陷。
121.如权利要求119所述的用途，其中所述障碍为运动缺陷。
122.如权利要求119所述的用途，其中所述障碍为认知缺陷。
123.如权利要求122所述的用途，其中所述认知缺陷为记忆形成缺陷。
124.如权利要求123所述的用途，其中所述记忆形成缺陷为长期记忆形成缺陷。
125.如权利要求119所述的用途，其中所述训练包含一系列针对所述神经功能的任务。
126.如权利要求119所述的用途，其中所述给药步骤(a)结合所述训练步骤(b)进行。
127.如权利要求119所述的用途，其中所述一个或多个训练步骤由离散间隔分开。
128.如权利要求127所述的用途，其中各训练步骤为每日提供。
129.如权利要求128所述的用途，其中所述训练量的减少为所述训练阶段数目的减少。
130.如权利要求30所述的用途，其中所述解离性障碍为分裂样同一性障碍。
131.药物组合物，其包含有效量的至少一种如权利要求76或90所述的化学实体。
作为MAO抑制剂的被取代的萘啶和喹啉化合物
[0001] 以引用的方式并入任何优先权申请
[0002] 申请数据表中确认的任何和所有优先权和其任何修正，均根据37 CFR 1.57以引用方式并入本文中。例如，本申请主张2013年3月14日 提交的第61/785,872号美国申请的
优先权和权益，所述申请的公开内容 以全文引用的方式并入本文中。
优先权和权益，所述申请的公开内容 以全文引用的方式并入本文中。
[0003] 背景
技术领域
[0004] 本发明涉及作为单胺氧化酶，并且特别是单胺氧化酶B的抑制剂的 某些经二取代的1,5-萘啶和喹啉化合物；这类化合物的衍生物；这类化合 物的组合物；其制备方法；以及
其在多种方法中的用途，包括检测和成像 技术；增强神经元可塑性；治疗神经性病症，包括
神经退行性病症、认知 障碍和运动障碍；提供神经保护；增强认知和运动训练的功效；促成
神经 恢复和神经康复；以及治疗周边病症，包括肥胖症、糖尿病、心血管代谢 病症和其相
关共存病。
其在多种方法中的用途，包括检测和成像 技术；增强神经元可塑性；治疗神经性病症，包括
神经退行性病症、认知 障碍和运动障碍；提供神经保护；增强认知和运动训练的功效；促成
神经 恢复和神经康复；以及治疗周边病症，包括肥胖症、糖尿病、心血管代谢 病症和其相
关共存病。
[0005] 相关技术描述
[0006] 单胺氧化酶(MAO，E.C.1.4.3.4)为粒线体结合的、含有黄素的酶，它 催化生物(内源)胺和异型生物质(外源)胺的氧化脱胺。生物胺可分成三类： 单胺，例如血清素(5-羟色
胺，5-HT)和色胺；儿茶酚胺，例如多巴胺(DA)、 去甲肾上腺素(NE)和肾上腺素；以及痕量
胺，例如β-苯乙胺(PEA)、酪胺 和奥克巴胺。
胺，5-HT)和色胺；儿茶酚胺，例如多巴胺(DA)、 去甲肾上腺素(NE)和肾上腺素；以及痕量
胺，例如β-苯乙胺(PEA)、酪胺 和奥克巴胺。
[0007] 通过MAO氧化脱胺需要辅因子FAD且导致相应的醛的形成，所述 醛接着通常由醛脱氢酶(ALDH)迅速氧化成羧酸。这些反应的副产物可能 包括神经毒性物质，例如过氧化氢
和氨。例如，过氧化氢可触发活性氧物 种(ROS)的产生且诱发粒线体损伤和神经元细胞凋
亡。适当调节MAO因 此在保持适当神经系统功能方面表现的很重要。
和氨。例如，过氧化氢可触发活性氧物 种(ROS)的产生且诱发粒线体损伤和神经元细胞凋
亡。适当调节MAO因 此在保持适当神经系统功能方面表现的很重要。
[0008] 存在两个MAO亚型(A型和B型)，对应于mao-A和mao-B基因，并 且它们显示不同的表达模式(例如Riederer等，J.Neural Transm。1978， 43，217-226；Saura等，J.Neural
Transm.Suppl.1990，32，49-53；以及 Saura等，Neuroscience 1996，70，755-774)。在周缘
组织中，MAO-A主 要见于肝脏和胃肠道，而MAO-B主要见于血小板。在人脑中，MAO-A 主要在
儿茶酚胺能神经元中表达，而MAO-B大多集中于星形细胞和星形 神经胶质中，但也在5-羟
色胺能神经元、组胺能细胞和星形细胞中表达。 MAO-A和MAO-B亦显示重迭但不同的底物优
先性：两种形式对多巴胺 (DA)、酪胺和色胺展示相似的优先性；然而，MAO-A优先代谢血清
素 (5-HT)和去甲肾上腺素(NE)，而MAO-B优先代谢组胺和苯乙胺。
Transm.Suppl.1990，32，49-53；以及 Saura等，Neuroscience 1996，70，755-774)。在周缘
组织中，MAO-A主 要见于肝脏和胃肠道，而MAO-B主要见于血小板。在人脑中，MAO-A 主要在
儿茶酚胺能神经元中表达，而MAO-B大多集中于星形细胞和星形 神经胶质中，但也在5-羟
色胺能神经元、组胺能细胞和星形细胞中表达。 MAO-A和MAO-B亦显示重迭但不同的底物优
先性：两种形式对多巴胺 (DA)、酪胺和色胺展示相似的优先性；然而，MAO-A优先代谢血清
素 (5-HT)和去甲肾上腺素(NE)，而MAO-B优先代谢组胺和苯乙胺。
[0009] MAO酶迅速降解脑单胺(例如5-HT、NE和DA)的能力对适当突触神 经传递是重要的。单胺能信号传导为调节情绪和情感以及控制运动、知觉 和认知功能的关键机制。更一
般地，脑中的MAO-B含量随年龄而自然增 加，在50至60岁的年龄后观察到显著增加。MAO-B
增加通过生产过氧 化氢而贡献于细胞衰退，过氧化氢由铁转化成高毒性氧自由基且导致
细胞 死亡。同样，MAO活性混乱与许多病理过程相关。例如，已在阿尔茨海 默症
(Alzheimer's)和帕金森症(Parkinson's)患者中观察到脑中MAO-B活性 增加，暗示神经退
行性和认知功能障碍中的氧化损伤(例如，Fowler等， J.Neural.Transm，1980，49，1-20；
Dostert等，Biochem.Pharmacol.1989， 38，555-561；以及Emilsson等，
Neurosci.Lett.2002，326，56-60)。
般地，脑中的MAO-B含量随年龄而自然增 加，在50至60岁的年龄后观察到显著增加。MAO-B
增加通过生产过氧 化氢而贡献于细胞衰退，过氧化氢由铁转化成高毒性氧自由基且导致
细胞 死亡。同样，MAO活性混乱与许多病理过程相关。例如，已在阿尔茨海 默症
(Alzheimer's)和帕金森症(Parkinson's)患者中观察到脑中MAO-B活性 增加，暗示神经退
行性和认知功能障碍中的氧化损伤(例如，Fowler等， J.Neural.Transm，1980，49，1-20；
Dostert等，Biochem.Pharmacol.1989， 38，555-561；以及Emilsson等，
Neurosci.Lett.2002，326，56-60)。
[0010] 这些观察结果突出在MAO抑制作为许多病症的治疗目标方面的关 注(例如Bentue-Ferrer等，CNS Drugs，1996，217-236)。通过增加脑突触 内存在的单胺浓度，MAO抑
制剂可增强单胺介导的神经传递，有效治疗 神经和精神病学病症，例如帕金森病和抑郁
症。此外，由于已在实验模型 中证明MAO抑制剂的抗氧化和抗细胞凋亡活性，故其可通过在
MAO催 化过程中遏制毒性氧化物产生而提供神经保护益处(例如Youdim等，Nat.
Rev.Neurosci.2006，7，295-309；Al-Nuaimi等，Am.J.Ther.2012，19， 436-448。
制剂可增强单胺介导的神经传递，有效治疗 神经和精神病学病症，例如帕金森病和抑郁
症。此外，由于已在实验模型 中证明MAO抑制剂的抗氧化和抗细胞凋亡活性，故其可通过在
MAO催 化过程中遏制毒性氧化物产生而提供神经保护益处(例如Youdim等，Nat.
Rev.Neurosci.2006，7，295-309；Al-Nuaimi等，Am.J.Ther.2012，19， 436-448。
[0011] 已经报导多种MAO抑制剂，包括苯基香豆素衍生物(ES2343347， 2010年7月28日)、被取代的唑衍生物(国际公开第WO 2010098600号， 2010年9月2日)、氮杂苯并 唑衍生物
(WO 2010051196，2010年5月6 日)、吡唑衍生物(US20070203154，2007年8月30日)、苯并吡
喃衍生物 (WO 2006102958，2006年10月5日)、吡咯烷基苯基苄基醚衍生物(WO
2006097270，2006年9月21日)、苄氧基苯并氮杂 衍生物(WO 200503951， 2005年5月6
日)、芳基吡咯烷酮衍生物(WO 200402687，2004年4月1 日)和被取代的 二唑衍生物
(EP504574，1992年9月23日)。
(WO 2010051196，2010年5月6 日)、吡唑衍生物(US20070203154，2007年8月30日)、苯并吡
喃衍生物 (WO 2006102958，2006年10月5日)、吡咯烷基苯基苄基醚衍生物(WO
2006097270，2006年9月21日)、苄氧基苯并氮杂 衍生物(WO 200503951， 2005年5月6
日)、芳基吡咯烷酮衍生物(WO 200402687，2004年4月1 日)和被取代的 二唑衍生物
(EP504574，1992年9月23日)。
[0012] 然而，MAO抑制剂已一般与许多已通常限制其适用性和耐受性的副 作用相关。第一代MAO抑制剂-最初在1950年代引入用于治疗抑郁症- 为不可逆的和非选择性的。逐渐放
弃使用这些抑制剂主要归因于其可能的 药物-药物和药物-食物相互作用，最普遍已知的
为与含酪胺的食物相互作 用(“奶酪”效应)。此外，当MAO抑制剂以高剂量使用时，心血管效
应似 乎显著增加，并且由于MAO选择性在这种高剂量下丧失，故酪胺可以诱 发潜在危险的
高血压反应。较新药物，包括司来吉兰(selegiline)和雷沙吉 兰(rasagiline)，显示对
MAO-B的较大选择性，并且可具有较佳副作用概 况，但它们仍由于不可逆结合而遭受限制
(Chen和Swope，J.Clin. Pharmacol.2005，45，878-894)。
弃使用这些抑制剂主要归因于其可能的 药物-药物和药物-食物相互作用，最普遍已知的
为与含酪胺的食物相互作 用(“奶酪”效应)。此外，当MAO抑制剂以高剂量使用时，心血管效
应似 乎显著增加，并且由于MAO选择性在这种高剂量下丧失，故酪胺可以诱 发潜在危险的
高血压反应。较新药物，包括司来吉兰(selegiline)和雷沙吉 兰(rasagiline)，显示对
MAO-B的较大选择性，并且可具有较佳副作用概 况，但它们仍由于不可逆结合而遭受限制
(Chen和Swope，J.Clin. Pharmacol.2005，45，878-894)。
[0013] 因此，需要开发经改善的MAO抑制剂，例如展示较高效能、较大特 异性和较佳副作用概况的MAO抑制剂。本发明通过公开被取代的萘啶和 喹啉化合物作为MAO，并且更具体
地，MAO-B的抑制剂而满足这些需 要和本领域中的其他需要。
地，MAO-B的抑制剂而满足这些需 要和本领域中的其他需要。
发明内容
[0014] 本发明提供式(I)的化学实体：
[0015] 其中
[0016] R1、R2、R3、Y和n具有本文所述的任何值。
[0017] 一方面，化学实体选自由式以下各项组成的组：(I)化合物、式(I)的化 合物的药学可接受的盐、式(I)的化合物的药学可接受的前药和式(I)的化合 物的药学可接受的代
谢物。
谢物。
[0018] 式(I)的化学实体适用于如本文所述的多种方法。同位素标记的化合物 和前药可用于代谢和反应动力学研究、检测和成像技术和放射性治疗。本 发明的化学实施方案可用
于抑制MAO，并且特别是MAO-B；治疗由MAO， 并且特别是MAO-B介导的病症；增强神经元可塑
性；治疗神经性病症， 包括神经退行性病症、认知障碍和与CNS病症相关的认知缺陷；赋予
神 经保护；以及治疗周边病症，包括肥胖症、糖尿病、心血管代谢病症，以 它们的相关共存
病。本发明的化学实施方案亦用作强化剂以增强认知和运 动训练的功效，在卒中康复中，
促进神经恢复和神经康复，并且增加非人 类动物训练方案的功效。本发明还关于分别由所
附独立权利要求和从属权 利要求定义的一般和特定实施方案，这些实施方案以引入的方
式并入本文 中。
于抑制MAO，并且特别是MAO-B；治疗由MAO， 并且特别是MAO-B介导的病症；增强神经元可塑
性；治疗神经性病症， 包括神经退行性病症、认知障碍和与CNS病症相关的认知缺陷；赋予
神 经保护；以及治疗周边病症，包括肥胖症、糖尿病、心血管代谢病症，以 它们的相关共存
病。本发明的化学实施方案亦用作强化剂以增强认知和运 动训练的功效，在卒中康复中，
促进神经恢复和神经康复，并且增加非人 类动物训练方案的功效。本发明还关于分别由所
附独立权利要求和从属权 利要求定义的一般和特定实施方案，这些实施方案以引入的方
式并入本文 中。
[0019] 详述
[0020] 可通过参考以下描述来更全面地了解本发明，所述描述包含实例。除 非另有定义，否则本文所使用的所有技术和科学术语都具有与本领域普通 技术人员通常所理解的
相同含义。尽管可使用与本文所述类似或等效的方 法和材料来实践或测试本发明，但本文
描述了合适的方法和材料。此外， 材料、方法以及实例仅是例示的，并不旨在成为限制。
相同含义。尽管可使用与本文所述类似或等效的方 法和材料来实践或测试本发明，但本文
描述了合适的方法和材料。此外， 材料、方法以及实例仅是例示的，并不旨在成为限制。
[0022] 缩写
[0024]
[0025]
[0026]
[0027] 术语和定义
[0028] 在此部分以及本申请的其他部分中所使用的例如“概述”、“化学”、“组 合物”、“制剂”等副标题，仅出于引用方便并不具有限制性。
[0029] 概述
[0030] 如本文所使用，术语“约”或“大约”意指在本领域技术人员所测定的特 定值的可接受的范围内，并且可部分取决于该值的测量或测定方法，例如 测量系统或者技术的限
制。例如，“约”可意指给定值的任一侧的高达20％、 高达10％、高达5％或高达1％或更小的
范围。或者，对于生物系统或过 程，术语“约”可意指在数值的任一侧的数量级内、在5倍内
或在2倍内。 除非另有说明，否则本文所给出的数量是大约的，意味着在未明确说明时， 可
对术语“约”或“大约”进行推断。
制。例如，“约”可意指给定值的任一侧的高达20％、 高达10％、高达5％或高达1％或更小的
范围。或者，对于生物系统或过 程，术语“约”可意指在数值的任一侧的数量级内、在5倍内
或在2倍内。 除非另有说明，否则本文所给出的数量是大约的，意味着在未明确说明时， 可
对术语“约”或“大约”进行推断。
[0031] 为提供更简明的描述，本文所给出的一些定量表达并未用术语“约” 进行限定。应理解的是，不论是否明确使用术语“约”，本文所给出的每个 量都是意指实际给出的值，同
时也意指该给定值的近似值将基于本领域普 通技术进行合理的推断，包含由于该给定值
的实验和/或测量条件而产生 的等同物和近似值。每当产率以百分比给出时，该产率是指
给定产率的实 体相对于相同实体在特定化学计量条件下可获得的最大量的质量。除非另
有指明，否则以百分比给出的浓度是指质量比。
时也意指该给定值的近似值将基于本领域普 通技术进行合理的推断，包含由于该给定值
的实验和/或测量条件而产生 的等同物和近似值。每当产率以百分比给出时，该产率是指
给定产率的实 体相对于相同实体在特定化学计量条件下可获得的最大量的质量。除非另
有指明，否则以百分比给出的浓度是指质量比。
[0032] 如本文所使用，除非另外明确说明，否则术语“一”和“所述”应理解为 意指单数和复数二者。因此，“一”和“所述”(在合适的情况下，和其语法 变化形式)是指一个(种)或多
个(种)。
个(种)。
[0033] 除非另有明确说明，否则使用连词“和”连接的一组条目，不应解读为 需要这些条目中的每一者存在于分组中，而是应解读为“和/或”。类似地， 除非另有明确说明，否则使
用连词“或”连接的一组条目不应解读为需要在 该组中相互排斥，而是也应解读为“和/
或”。此外，除非明确说明限于单 数，否则尽管本发明的条目、要素或组分可以单数形式加
以描述或要求保 护，但复数涵盖于其范围内。
用连词“或”连接的一组条目不应解读为需要在 该组中相互排斥，而是也应解读为“和/
或”。此外，除非明确说明限于单 数，否则尽管本发明的条目、要素或组分可以单数形式加
以描述或要求保 护，但复数涵盖于其范围内。
[0034] 术语“包含”和“包括”在本文中以其开放、非限制性含义使用。除非另 外明确说明，否则本文件中所使用的其他术语和词组及其变化形式应理解 为与限制性相反的开放
式。作为前述的实例：术语“实例”被用于提供所讨 论条目的示例性实例，而非其详尽或限
制性列举；形容词，例如“常见的”、 “传统的”、“正常的”、“标准的”、“已知的”及类似含义的术语，不应理解 为将所述条目限于给定时间段或到给定时间为止可获得的条目，而是应解
读为涵盖在现在或将来任何时间可获得或已知的常见的、传统的、正常的、 或者标准的技
术。同样，倘若本文件提及本领域普通技术人员应明了或已 知的技术，则该类技术涵盖技
术人员在现在或将来任一时间所明了或已知 的技术。
式。作为前述的实例：术语“实例”被用于提供所讨 论条目的示例性实例，而非其详尽或限
制性列举；形容词，例如“常见的”、 “传统的”、“正常的”、“标准的”、“已知的”及类似含义的术语，不应理解 为将所述条目限于给定时间段或到给定时间为止可获得的条目，而是应解
读为涵盖在现在或将来任何时间可获得或已知的常见的、传统的、正常的、 或者标准的技
术。同样，倘若本文件提及本领域普通技术人员应明了或已 知的技术，则该类技术涵盖技
术人员在现在或将来任一时间所明了或已知 的技术。
[0035] 例如“一个或多个”、“至少”、“但不限于”或其他类似词组的扩展词及 词组在某些情况下的存在，不应解读为意指在可无该类扩展词组的情况下 意欲或需要的较窄的情形。
如本领域普通技术人员在阅读本文件后将要明 了的，所例示的实例及其各种替代方案可
在不局限于所例示的实例的情况 下实施。
如本领域普通技术人员在阅读本文件后将要明 了的，所例示的实例及其各种替代方案可
在不局限于所例示的实例的情况 下实施。
[0036] 化学
[0037] 术语“烷基”是指完全饱和的脂肪族烃基团。烷基部分可为在链中具有 1至12个碳原子的直链或支链烷基。烷基的实例包含但不限于甲基(Me， 其也可通过符号 来描
述结构)、乙基(Et)、正丙基、异丙基、丁基、 异丁基、仲丁基、叔丁基(tBu)、戊基、异戊基、叔戊基、己基、异己基， 并且根据本领域普通技术和教示所提供的基团，将被视为与前述实例
中的 任何一个等效。
述结构)、乙基(Et)、正丙基、异丙基、丁基、 异丁基、仲丁基、叔丁基(tBu)、戊基、异戊基、叔戊基、己基、异己基， 并且根据本领域普通技术和教示所提供的基团，将被视为与前述实例
中的 任何一个等效。
[0038] 术语“卤代烷基”是指在任选经卤素取代氢的链中具有1至12个碳原 子的直链或支链烷基。卤代烷基的实例包含但不限于-CF3、-CHF2、-CH2F、 -CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CH2CH2Cl、-CH2CF2CF3，并且根据 本领域一般知识和本文提供的教导可以得知的其他基团，
这些基团应被认 为与前述实例中的任一个等价。
这些基团应被认 为与前述实例中的任一个等价。
[0039] 术语“烷氧基”包括具有将烷基连接至分子其余部分的氧原子的直链 或分支链烷基。烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、 叔丁氧基、戊氧基等。“氨基烷基”、“硫烷基”和“磺酰基烷基”类似于烷氧 基，分别具有NH(或NR)、S和SO2代替烷氧基的末端氧原子。
[0040] 术语“氰基”是指基团-CN。
[0042] 等。
[0043] 术语“环烷基”是指每个碳环具有3至12个环原子的饱和或部分饱和 的碳环，例如单环、稠合多环、桥接单环、桥接多环、螺环或螺多环碳环。 倘若术语环烷基由特定特征来
限定，例如单环、稠合多环、桥接多环、螺 环以及螺多环，则该术语环烷基仅指如此表征的
碳环。环烷基的示例性实 例包括以下呈适当键合部分形式的实体：
限定，例如单环、稠合多环、桥接多环、螺 环以及螺多环，则该术语环烷基仅指如此表征的
碳环。环烷基的示例性实 例包括以下呈适当键合部分形式的实体：
[0044]
[0045] 本领域技术人员将认识到，上文所列或例示的环烷基的种类并不是穷 举的，并且也可选择在该类所定义的术语范围内的额外的种类。
[0046] 术语“卤素”代表氯、氟、溴或碘。术语“卤代”代表氯代、氟代、溴代 或碘代。
[0047] 本文所使用的术语“杂原子”是指例如O(氧)、S(硫)以及N(氮)。
[0048] 术语“对”、“间”和“邻”具有如本领域中所理解的含义。因此，例如， 经完全取代的苯基在与苯环连接点相邻的两个“邻”(o)位、两个“间”(m)位 和在连接点对面的一个“对”(p)位具有取代基，如下所示。
[0049]
[0050] 术语“取代”意指特定基团或部分具有一个或多个取代基。术语“未经 取代”意指特定基团不具有取代基。术语“任选取代”意指特定基团未经取 代或经一个或多个取代基
取代。在使用术语“取代”来描述结构系统时，取 代旨在发生在系统上化合价允许的任何位
置处。在对特定部分或基团未明 确指出被任何特定取代基任选取代或取代的情形下，应理
解为该部分或基 团是未经取代的。
取代。在使用术语“取代”来描述结构系统时，取 代旨在发生在系统上化合价允许的任何位
置处。在对特定部分或基团未明 确指出被任何特定取代基任选取代或取代的情形下，应理
解为该部分或基 团是未经取代的。
[0051] 化学式
[0052] 本文所给出的任何化学式旨在通过结构式以及某些变化或形式来表 示化合物。具体地，本文所给出的任何化学式的化合物可具有不对称中心， 因此以不同的对映异构体
形式存在。通式化合物的所有光学异构体和立体 异构体及其混合物，都视为在该化学式的
范围内。因此，本文所给出的任 何化学式旨在代表外消旋物、一种或多种对映异构体形式、
一种或多种非 对映异构体形式、一种或多种阻转异构体形式及其混合物。此外，某些结 构
可以以几何异构体(即顺式和反式异构体)、互变异构体或阻转异构体的 形式存在。
形式存在。通式化合物的所有光学异构体和立体 异构体及其混合物，都视为在该化学式的
范围内。因此，本文所给出的任 何化学式旨在代表外消旋物、一种或多种对映异构体形式、
一种或多种非 对映异构体形式、一种或多种阻转异构体形式及其混合物。此外，某些结 构
可以以几何异构体(即顺式和反式异构体)、互变异构体或阻转异构体的 形式存在。
[0053] 如本文所用，“互变异构体”是指相邻单键与双键的之间质子的迁移。 互变异构过程为可逆的。本文所述的化合物可在化合物的物理特征内进行 任何可能的互变。以下为可
在本文所述的化合物中出现的互变异构实例：
在本文所述的化合物中出现的互变异构实例：
[0054]
[0055] 使用符号 和 意指本文所示的化学结构的相同空间排列。类 似地，使用符号 与 意指本文所示的化学结构的相同空间排列。
[0056] 化合物
[0057] 如本文所使用，“化合物”是指以下的任一种：(a)此类化合物的实际 引述形式；和(b)在命名时所考虑的化合物所在的介质中的此类化合物的 任何形式。例如，本文对R-
COOH化合物的引用，包括对例如R-COOH(s)、 R-COOH(sol)以及R-COO-(sol)中任一者的引
用。在此类实例中， R-COOH(s)是指固体化合物，正如其可以例如在片剂或一些其他固体药
物 组成或制剂中；R-COOH(sol)是指化合物在溶剂中的未解离形式；并且 R-COO-(sol)是
指化合物在溶剂中的解离形式，例如化合物在水相环境中 的解离形式，无论该解离形式是
衍生自R-COOH、其盐或者在所考虑的 介质中解离后产生R-COO-的任何其他实体。
COOH化合物的引用，包括对例如R-COOH(s)、 R-COOH(sol)以及R-COO-(sol)中任一者的引
用。在此类实例中， R-COOH(s)是指固体化合物，正如其可以例如在片剂或一些其他固体药
物 组成或制剂中；R-COOH(sol)是指化合物在溶剂中的未解离形式；并且 R-COO-(sol)是
指化合物在溶剂中的解离形式，例如化合物在水相环境中 的解离形式，无论该解离形式是
衍生自R-COOH、其盐或者在所考虑的 介质中解离后产生R-COO-的任何其他实体。
[0059] 一方面，化学实体选自由以下各项组成的组：式(I)的化合物、式(I) 的化合物的药学可接受的盐、式(I)的化合物的药学可接受的前药、以及式 (I)的化合物的药学可接受
的代谢物。
的代谢物。
[0060] 在另一实例中，例如“使实体暴露于式R-COOH的化合物”的表述是 指此类实体对在其中发生此类暴露的介质中存在的化合物R-COOH的一 种或多种形式的暴露。在又一实
例中，例如“使实体与式R-COOH化合物 反应”的表述是指使(a)在发生此类反应的介质中存
在的化学相关形式的 此类实体，与(b)在发生此类反应的介质中存在的化合物R-COOH的化
学 相关形式发生反应。就此而言，若此类实体是例如在水相环境中，则应理 解化合物R-
COOH是在此类相同的介质中，因此该实体暴露于例如 R-COOH(aq)和/或R-COO-(aq)的物
质，其中下标“(aq)”根据其在化学和生 物化学中的常规含义代表“水溶液”。在这些命名实
例中已选择羧酸官能团； 然而，此类选择并不旨在具有限制性，而仅为例示。应理解的是，
类似实 例可以根据其他官能团来提供，包括但不限于羟基、碱性氮成员(例如胺 类中的那
些)、以及根据已知方式在含有该化合物的介质中相互作用或转 变的任何其他基团。此类
相互作用和转变包括但不限于解离、缔合、互变 异构、包括水解在内的溶剂分解、包括水
合、质子化以及去质子化的溶剂 化。本文在此方面没有进一步提供实例，因为任何本领域
普通技术人员都 了解给定介质中的这些相互作用及转变。
例中，例如“使实体与式R-COOH化合物 反应”的表述是指使(a)在发生此类反应的介质中存
在的化学相关形式的 此类实体，与(b)在发生此类反应的介质中存在的化合物R-COOH的化
学 相关形式发生反应。就此而言，若此类实体是例如在水相环境中，则应理 解化合物R-
COOH是在此类相同的介质中，因此该实体暴露于例如 R-COOH(aq)和/或R-COO-(aq)的物
质，其中下标“(aq)”根据其在化学和生 物化学中的常规含义代表“水溶液”。在这些命名实
例中已选择羧酸官能团； 然而，此类选择并不旨在具有限制性，而仅为例示。应理解的是，
类似实 例可以根据其他官能团来提供，包括但不限于羟基、碱性氮成员(例如胺 类中的那
些)、以及根据已知方式在含有该化合物的介质中相互作用或转 变的任何其他基团。此类
相互作用和转变包括但不限于解离、缔合、互变 异构、包括水解在内的溶剂分解、包括水
合、质子化以及去质子化的溶剂 化。本文在此方面没有进一步提供实例，因为任何本领域
普通技术人员都 了解给定介质中的这些相互作用及转变。
[0061] 在另一实例中，本文通过提及已知形成两性离子的化合物来涵盖“两 性离子”化合物，即使并未对其两性离子形式进行明确命名。例如两性离 子及其同义词两性离子化合
物的术语是经IUPAC认可的标准名称，所述 名称是公知的并是所定义的科学名称的标准集
合的一部分。就此而言，依 据分子实体的生物相关化学实体(Chemical Entities of
Biological Interest， ChEBI)词典，为两性离子名称分配名称识别符CHEBI:27369。如本
领域 内通常所熟知的，两性离子或两性离子化合物是具有异号的形式单位电荷 的中性化
合物。有时这些化合物通过术语“内盐”被提及。其他来源称这类 化合物为“偶极离子”，但
后一术语因其他来源而被视为误称。作为特定实 例，氨基乙酸(氨基酸甘氨酸)具有式
H2NCH2COOH，其以两性离子 +H3NCH2COO-形式存在于一些介质中(在此情形下存在于中性介
质中)。 在已知且充分确立含义的这些术语中的两性离子、两性离子化合物、内盐 及偶极
离子在本发明范围内，在任何情形下将被本领域普通技术人员所了 解。由于不需要由本领
域普通技术人员所认识到的各个实例进行命名，故 本文未明确给出与本发明化合物相关
的两性离子化合物的结构。然而，它 们是本发明实施方案的一部分。本文在此方面未再提
供其他实例，因为在 所给介质中的相互作用和转变产生了给定化合物的各种形式，并为任
何本 领域普通技术人员所知。
物的术语是经IUPAC认可的标准名称，所述 名称是公知的并是所定义的科学名称的标准集
合的一部分。就此而言，依 据分子实体的生物相关化学实体(Chemical Entities of
Biological Interest， ChEBI)词典，为两性离子名称分配名称识别符CHEBI:27369。如本
领域 内通常所熟知的，两性离子或两性离子化合物是具有异号的形式单位电荷 的中性化
合物。有时这些化合物通过术语“内盐”被提及。其他来源称这类 化合物为“偶极离子”，但
后一术语因其他来源而被视为误称。作为特定实 例，氨基乙酸(氨基酸甘氨酸)具有式
H2NCH2COOH，其以两性离子 +H3NCH2COO-形式存在于一些介质中(在此情形下存在于中性介
质中)。 在已知且充分确立含义的这些术语中的两性离子、两性离子化合物、内盐 及偶极
离子在本发明范围内，在任何情形下将被本领域普通技术人员所了 解。由于不需要由本领
域普通技术人员所认识到的各个实例进行命名，故 本文未明确给出与本发明化合物相关
的两性离子化合物的结构。然而，它 们是本发明实施方案的一部分。本文在此方面未再提
供其他实例，因为在 所给介质中的相互作用和转变产生了给定化合物的各种形式，并为任
何本 领域普通技术人员所知。
[0062] 同位素可存在于所述的化合物中。本文所下位或上位描述的化合物中 存在的每一化学元素可包括该元素的任何同位素。本文所给出的任一化学 式也旨在代表该化合物
的同位素标记形式。同位素标记的化合物具有本文 所给出的化学式所描述的结构，但是由
具有所选原子质量或质量数的原子 替代一个或多个原子。可并入本发明化合物中的同位
素的实例包括氢、碳、 氮、氧、磷、硫、氟、氯以及碘的同位素，例如为2H、3H、11C、13C、14C、 15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl和125I。
的同位素标记形式。同位素标记的化合物具有本文 所给出的化学式所描述的结构，但是由
具有所选原子质量或质量数的原子 替代一个或多个原子。可并入本发明化合物中的同位
素的实例包括氢、碳、 氮、氧、磷、硫、氟、氯以及碘的同位素，例如为2H、3H、11C、13C、14C、 15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl和125I。
[0063] 在提及本文所给出的任何化学式时，从特定变量的可能种类的列表中 选择特定部分，并非旨在对别处出现的变量定义种类相同的选择。换而言 之，除非另有说明，否则当
变量出现一次以上时，从特定列表中对种类的 选择，独立于化学式中别处相同变量的种类
选择。
变量出现一次以上时，从特定列表中对种类的 选择，独立于化学式中别处相同变量的种类
选择。
[0064] 通过取代基术语的第一实例，若取代基S1实例是S1和S2中的一个，并 且取代基S2实例是S3和S4中的一个，则这些分配是指根据以下选择给出的 本发明的实施方案：S1实例为S1且
S2实例为S3；S1实例为S1且S2实例为S4；S1实例为S2且S2实例为S3；S1实例为S2且S2实例为S4；以及此类选择中每一种选 择的等同物。因此，较短的术语“S1实例是S1和S2中的一个”和“S2实例是S3和S4中的一个”是为了简洁起见而非以限制方式用于本文中。以上位术语 陈述的取代基术语的前述第一
实例，意在说明本文所述的众多取代基的分 配。本文对取代基所给出的前述惯例在合适时
扩展至例如以下的成员： R1、R2、Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Y以及本文所使用的任何其他一般取代 基符号。
S2实例为S3；S1实例为S1且S2实例为S4；S1实例为S2且S2实例为S3；S1实例为S2且S2实例为S4；以及此类选择中每一种选 择的等同物。因此，较短的术语“S1实例是S1和S2中的一个”和“S2实例是S3和S4中的一个”是为了简洁起见而非以限制方式用于本文中。以上位术语 陈述的取代基术语的前述第一
实例，意在说明本文所述的众多取代基的分 配。本文对取代基所给出的前述惯例在合适时
扩展至例如以下的成员： R1、R2、Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Y以及本文所使用的任何其他一般取代 基符号。
[0065] 此外，当针对任何成员或取代基给出一种以上的分配时，本发明实施 方案包括由独立获得的所列分配构成的众多分组及其等同物。通过取代基 术语的第二实例，若本文中
所描述的取代基S实例是S1、S2以及S3中的一 个，则列表是指本发明的以下实施方案：S实例为
S1；S实例为S2；S实例为S3； S实例为S1和S2中的一个；S实例为S1和S3中的一个；S实例为S2和S3中的 一个；S实例为S1、S2以及S3中的一个；以及S实例为这些选择中每一种选 择的任何等同物。因此，较短的术语“S实例是S1、S2以及S3中的一个”是 为了简洁起见而非以限制方式用于本文中。以上
位术语陈述的取代基术语 的前述第二实例，意在说明本文所述的众多取代基的分配。本文
对取代基 给出的前述惯例在合适时扩展至例如以下的成员：R1、R2、Ra、Rb、Rc、 Rd、Re和Y以及本文所使用的任何其他一般取代基符号。
所描述的取代基S实例是S1、S2以及S3中的一 个，则列表是指本发明的以下实施方案：S实例为
S1；S实例为S2；S实例为S3； S实例为S1和S2中的一个；S实例为S1和S3中的一个；S实例为S2和S3中的 一个；S实例为S1、S2以及S3中的一个；以及S实例为这些选择中每一种选 择的任何等同物。因此，较短的术语“S实例是S1、S2以及S3中的一个”是 为了简洁起见而非以限制方式用于本文中。以上
位术语陈述的取代基术语 的前述第二实例，意在说明本文所述的众多取代基的分配。本文
对取代基 给出的前述惯例在合适时扩展至例如以下的成员：R1、R2、Ra、Rb、Rc、 Rd、Re和Y以及本文所使用的任何其他一般取代基符号。
[0066] 术语“Ci-j”且j>i，在本文中应用于一类取代基时，意指本发明的以下 实施方案：自i至j(包括i和j)的碳成员编号的各个编号，是独立实现的。 例如，术语C1-3独立地指具有
一个碳成员(C1)的实施方案、具有两个碳成 员(C2)的实施方案、以及具有三个碳成员(C3)
的实施方案。
一个碳成员(C1)的实施方案、具有两个碳成 员(C2)的实施方案、以及具有三个碳成员(C3)
的实施方案。
[0067] 术语Cn-m烷基是指无论是直链或支链，在满足n≤N≤m且m>n的 碳链中碳成员总数为N的脂肪族链。
[0068] 本文所提及的任何双取代基，当允许一种以上的隶属可能性时，意在 涵盖众多此类可能性。例如，对双取代基-A-B-的引用，其中A≠B，在 本文中是指A连接到第一取代的成
员而B连接到第二取代的成员的此类 双取代基，并且其也指A连接到第二成员上而B连接到
第一取代的成员 的此类双取代基。
员而B连接到第二取代的成员的此类 双取代基，并且其也指A连接到第二成员上而B连接到
第一取代的成员 的此类双取代基。
[0069] 根据对分配和术语的前述说明性考虑，应理解的是，在化学上有意义 且除非另有指明，否则本文对集合的明确引用暗示对此类集合的实施方案 的独立引用，以及对明确提
及的该集合的子集的各个可能实施方案的引用。
及的该集合的子集的各个可能实施方案的引用。
[0070] 术语“前药”意为指定化合物的前驱体，在向个体施用后，通过化学或 例如溶剂分解或酶裂解类的生理学过程、或在生理学条件(例如，前药在 生理学pH下转化成式(I)的化
合物)下在活体内产生化合物。
合物)下在活体内产生化合物。
[0071] “药学可接受的前药”是优选无毒的、生物学上可耐受的且其他在生 物学上适于向个体施用的前药。选择和制备适于前药衍生物的解释性过程 描述于如“Design of
Prodrugs”中，H.Bundgaard编辑,Elsevier,1985。
Prodrugs”中，H.Bundgaard编辑,Elsevier,1985。
[0072] “代谢物”意指式(I)的化合物或其盐在身体中的代谢的药理学活性产 物。优选地，该代谢物在身体外呈分离形式。
[0073] 组合物
[0074] 如药物组合物中的术语“组合物”意在涵盖包含活性成分和构成载体 的惰性成分(药学可接受的赋形剂)的产品，以及通过所述成分中任两种或 更多种成分的组合、络合或
聚集而直接或间接产生的任何产物、或者通过 所述成分中一种或多种成分的解离而产生
的任何产物、或者通过所述成分 中一种或多种成分的其他类型的反应或相互作用而产生
的任何产物。因此， 本发明的药物组合物涵盖通过混合式(I)的化合物和药学可接受的赋
形剂 而制成的任何组合物。
聚集而直接或间接产生的任何产物、或者通过 所述成分中一种或多种成分的解离而产生
的任何产物、或者通过所述成分 中一种或多种成分的其他类型的反应或相互作用而产生
的任何产物。因此， 本发明的药物组合物涵盖通过混合式(I)的化合物和药学可接受的赋
形剂 而制成的任何组合物。
[0075] 如与本发明组合物相关使用的术语“药学可接受的”，是指在向动物 (例如，人类)施用时，生理上可耐受且通常不产生不良反应的此类组合物 的分子实体和其他成分。术语
“药学可接受的”也可意指用于动物(例如哺 乳动物)、且尤其用于人类中，由联邦管理机构
或州政府批准或列于美国 药典或其他公认药典中。
“药学可接受的”也可意指用于动物(例如哺 乳动物)、且尤其用于人类中，由联邦管理机构
或州政府批准或列于美国 药典或其他公认药典中。
[0076] “药学可接受的赋形剂”是指无毒、生物学上可耐受且其他在生物学 上适于向个体施用的物质，例如加入至药物组合物中或其他用作载剂、载 体或稀释剂的惰性物质，以
促进药剂的施用以及与其的相容性。赋形剂的 实例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖类及各种
类型的淀粉、纤维素衍生物、 明胶、植物油、以及聚乙二醇。合适的医药载体包括在
Remington:The Science and Practice of Pharmacy，21st ED.，Lippincott Williams&
Wilkins (2005)中所描述的载体。
促进药剂的施用以及与其的相容性。赋形剂的 实例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖类及各种
类型的淀粉、纤维素衍生物、 明胶、植物油、以及聚乙二醇。合适的医药载体包括在
Remington:The Science and Practice of Pharmacy，21st ED.，Lippincott Williams&
Wilkins (2005)中所描述的载体。
[0077] “药学可接受的盐”意指由式(I)表示的化合物的游离酸或碱的盐，所 述盐是无毒的、生物学上可耐受或者其他在生物学上适于向个体施用。通 常参见G.S.Paulekuhn等，
Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis
of the Orange Book Database，J.Med.Chem. 2007，50，6665-6672；Berge等，
Pharmaceutical Salts，J.Pharm.Sci.1977， 66，1-19；Stah和Wermuth(编辑)，
Pharmaceutical Salts；Properties,Selection, and Use:2nd Revised Edition，Wiley-
VCS，苏黎世，瑞士(2011)。药学可 接受的盐的实例是在药理学上有效、且适于与患者组织
接触而不会产生过 度的毒性、刺激或过敏反应的盐。式(I)的化合物可具有足够的酸基、足
够 的碱基或两种类型的官能团，因此与多种无机或有机碱、以及无机和有机 酸反应以形
成药学可接受的盐碱，并与无机和有机酸反应以形成药学可接 受的盐。
Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis
of the Orange Book Database，J.Med.Chem. 2007，50，6665-6672；Berge等，
Pharmaceutical Salts，J.Pharm.Sci.1977， 66，1-19；Stah和Wermuth(编辑)，
Pharmaceutical Salts；Properties,Selection, and Use:2nd Revised Edition，Wiley-
VCS，苏黎世，瑞士(2011)。药学可 接受的盐的实例是在药理学上有效、且适于与患者组织
接触而不会产生过 度的毒性、刺激或过敏反应的盐。式(I)的化合物可具有足够的酸基、足
够 的碱基或两种类型的官能团，因此与多种无机或有机碱、以及无机和有机 酸反应以形
成药学可接受的盐碱，并与无机和有机酸反应以形成药学可接 受的盐。
[0078] 术语“载体”是指与化合物一起施用的佐剂、载体或赋形剂。在本发明 的优选实施方案中，载体为固体载体。合适的药学载体包括在Remington: The Science and Practice
of Pharmacy，21st Ed.,Lippincott Williams& Wilkins(2005)中所描述的载体。
of Pharmacy，21st Ed.,Lippincott Williams& Wilkins(2005)中所描述的载体。
[0079] 如本文所使用的术语“剂型”，是向个体或患者施用的剂量的形式。药 物通常作为药剂的一部分来施用，所述药剂包含非医学药剂。该剂型具有 独特的物理及药学特性。例
如，剂型可为固体、液体或气态。“剂型”可包 括例如胶囊、片剂、囊片、凝胶囊片(囊形片)、糖浆、液体组合物、粉末、 浓缩粉末、与液体混合的浓缩粉末、可咀嚼形式、可吞咽形式、可
溶解形 式、泡腾剂、颗粒形式以及口服液体溶液。在具体实施方案中，剂型为固 体剂型，更
具体地，包括片剂或胶囊。
如，剂型可为固体、液体或气态。“剂型”可包 括例如胶囊、片剂、囊片、凝胶囊片(囊形片)、糖浆、液体组合物、粉末、 浓缩粉末、与液体混合的浓缩粉末、可咀嚼形式、可吞咽形式、可
溶解形 式、泡腾剂、颗粒形式以及口服液体溶液。在具体实施方案中，剂型为固 体剂型，更
具体地，包括片剂或胶囊。
[0080] 如本文所使用，术语“惰性”是指所述组合物的任何无活性成分。如本 文所使用的“无活性成分”的定义遵循美国食品药品管理局如在21C.F.R. 201.3(b)(8)中所定义，其是
药物产品中除活性成分外的任何组分。
药物产品中除活性成分外的任何组分。
[0081] 方法与用途
[0082] 如本文所使用，术语“病症”可与“疾病”或“病况”互换使用。例如，CNS 病症也意指CNS疾病或CNS病况。
[0083] 如本文所使用，术语“认知障碍”可与“认知功能障碍”或“认知缺陷”互 换使用，均被视为涵盖相同的治疗适应症。
[0084] 术语“治疗”涵盖针对个体疾病状态的治疗方法，并包括：(i)具体地， 在个体易患疾病状态但尚未诊断为患有该疾病状态时，预防该疾病状态发 生；(ii)抑制疾病状态，例
如阻止其发展(进展)或延迟其发作；以及(iii)减 轻疾病状态，例如使疾病状态消退直至
达到期望端点为止。治疗也包括改 善疾病的症状(例如，减少疼痛、不适或缺陷)，其中此类
改善可直接影响 疾病(例如，影响疾病的诱因、传播或表现)或不直接影响疾病。
如阻止其发展(进展)或延迟其发作；以及(iii)减 轻疾病状态，例如使疾病状态消退直至
达到期望端点为止。治疗也包括改 善疾病的症状(例如，减少疼痛、不适或缺陷)，其中此类
改善可直接影响 疾病(例如，影响疾病的诱因、传播或表现)或不直接影响疾病。
[0085] 如本发明所使用，术语“有效量”可与“治疗有效量”互换，并且意指化 合物或组合物有效地治疗本文所公开的具体疾病、病况或病症时的量或剂 量，因此“治疗”包括产生期
望的预防、抑制、减轻或改善效应。在本发明 的治疗方法中，至少一种本发明的化合物的
“有效量”被施用于个体(例如， 哺乳动物)。“有效量”也意指化合物或组合物有效调节MAO-
B活性或相 关信号转导途径(例如CREB途径)并因此产生期望的调节效果的量或剂 量。“有
效量”将根据化合物、疾病、期望的治疗的类型及其严重程度以及 年龄、体重等而变化。
望的预防、抑制、减轻或改善效应。在本发明 的治疗方法中，至少一种本发明的化合物的
“有效量”被施用于个体(例如， 哺乳动物)。“有效量”也意指化合物或组合物有效调节MAO-
B活性或相 关信号转导途径(例如CREB途径)并因此产生期望的调节效果的量或剂 量。“有
效量”将根据化合物、疾病、期望的治疗的类型及其严重程度以及 年龄、体重等而变化。
[0086] 术语“动物”可与“个体”互换且可为脊椎动物，尤其为哺乳动物，更尤 其为人类，并且在临床试验或筛选或活性实验的背景下包括实验室动物。 因此，如本领域普通技术人
员可容易理解，本发明的组合物及方法尤其适 于向任何脊椎动物、尤其哺乳动物、更尤其
人类施用。
员可容易理解，本发明的组合物及方法尤其适 于向任何脊椎动物、尤其哺乳动物、更尤其
人类施用。
[0087] 如本文所使用，“对照动物”或“正常动物”是与在足以诱导动物的转录 依赖性记忆形成的条件下训练的动物物种相同、且其他方面(例如，相似 的年龄、性别)相当的动物。
[0088] “增强”意指加强、增加、改善或使生物化学或生理学作用或效果相 对于正常情况更大或更佳的能力。例如，增强长期记忆形成是指相对于动 物或对照的正常长期记忆形
成，加强或增加该动物的长期记忆形成的能力。 因此，长期记忆能够较快获取或较好保留。
增强认知任务的表现是指相对 于动物或对照对认知任务的正常表现，加强或改善动物具
体认知任务的表 现的能力。
成，加强或增加该动物的长期记忆形成的能力。 因此，长期记忆能够较快获取或较好保留。
增强认知任务的表现是指相对 于动物或对照对认知任务的正常表现，加强或改善动物具
体认知任务的表 现的能力。
[0089] 如本文所使用，术语“训练方案”或“训练”是指“认知训练”或“运动训 练”。词组“结合”意指本发明的化合物或组合物在认知或运动训练期间增 强CREB途径功能。
[0090] 现将引用本发明的实施方案，其实例是通过实施例来解释以及描述的。 尽管本文描述了某些实施方案，但应理解的是，所述实施方案并不旨在限 制本发明的范围。相反地，
本公开内容旨在涵盖可包括在所附权利要求所 定义的本发明范围内的替代、修改以及等
同物。
本公开内容旨在涵盖可包括在所附权利要求所 定义的本发明范围内的替代、修改以及等
同物。
[0091] 化合物
[0092] 本发明提供经二取代的1,5-萘啶和喹啉化合物，其可作单胺氧化酶的 抑制剂，并且具体地单胺氧化酶B的抑制剂。它们不同于噻唑烷取代的 喹啉化合物，已报导所述噻唑
烷取代的喹啉化合物用于治疗糖尿病(国际 公开第WO2003057216号，2003年7月17日)、减
少内脏脂肪(国际公开 第WO9820871号，1998年5月22日)和减少血糖含量(国际公开第
WO9612710号，1996年5月2日)。它们也不同于报导用于治疗糖尿病的 被取代的喹啉化合物
(JP2002322163，2002年11月8日；国际公开第 WO9828254号，1998年7月2日)。
烷取代的喹啉化合物用于治疗糖尿病(国际 公开第WO2003057216号，2003年7月17日)、减
少内脏脂肪(国际公开 第WO9820871号，1998年5月22日)和减少血糖含量(国际公开第
WO9612710号，1996年5月2日)。它们也不同于报导用于治疗糖尿病的 被取代的喹啉化合物
(JP2002322163，2002年11月8日；国际公开第 WO9828254号，1998年7月2日)。
[0093] 在其许多实施方案中，本发明涉及式(I)的化学实体：
[0094] 其中
[0095] R1、R2、R3、Y和n具有本文所述的任何值。
[0096] 在其许多实施方案中，本发明涉及式(I)的化学实体：
[0097] n为0、1、2或3；
[0098] Y为CH或N；
[0099] R1为经C1-6卤代烷基取代的吡啶或经一个、两个或三个Ra成员取代 的芳基；
[0100] 各Ra独立地选自由以下各项组成的组：卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-NO2和-OC1-6烷基；
[0101] R2为-C(Rb)2Rc或-CO-Rd；
[0102] 各Rb选自由以下各项组成的组：-H、-F和-C1-6烷基，或任选地 两个Rb成员与其所连接的碳一起形成C3-8环烷基环；
[0103] Rc选自由以下各项组成的组：-卤素、-NH2、-OH、-OC1-6烷基、 -CH2OH、-CN、-CO2-C1-4e b c烷基、-CO-NHR和-C(CH3)2OH；条件是 当至少一个R为-F时，R不为-F；
[0104] Rd选自由以下各项组成的组：-烷基、-OC1-6烷基、-NHRe和 -NHCH2CH2N(Re)2；
[0105] 各Re独立地为-H和-C1-6烷基；并且
[0106] R3选自由以下各项组成的组：-H、-C1-6烷基、-OH、-OC1-6烷基和 C1-6卤代烷基。
[0107] 在一个特定方面，对应于第一实施方案的式(I)的化合物或其药学可接 受的盐可包括以下一项或多项：n为1、2或3；Y为CH或N；R1为经 C1-4卤代烷基取代的吡啶或经1、2或3
个Ra成员取代的芳基；各Ra独立 地选自由以下各项组成的组：卤素、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷
基、-NO2和 -OC1-4烷基；R2为-C(Rb)2Rc或-CO-Rd；各Rb独立地选自由以下各项组成 的组：-
H、-F和-C1-4烷基，或任选地两个Rb成员与其所连接的碳一起形 成C3-8环烷基环；Rc选自由以
下各项组成的组：-卤素、-NH2、-OH、-OC1-4烷基、-CH2OH、-CN、-CO2-C1-4烷基、-CO-NHRe和-C(CH3)2OH；条件 是当至少一个Rb为-F时，Rc不为-F；Rd选自由以下各项组成的组：-烷 基、-
e e e 3
OC1-4烷基、-NHR和-NHCH2CH2N(R)2；各R独立地为-H或-C1-4烷基；并且R选自由以下各项组
成的组：-H、-C1-4烷基、-OH、-OC1-4烷基和C1-C4卤代烷基。
个Ra成员取代的芳基；各Ra独立 地选自由以下各项组成的组：卤素、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷
基、-NO2和 -OC1-4烷基；R2为-C(Rb)2Rc或-CO-Rd；各Rb独立地选自由以下各项组成 的组：-
H、-F和-C1-4烷基，或任选地两个Rb成员与其所连接的碳一起形 成C3-8环烷基环；Rc选自由以
下各项组成的组：-卤素、-NH2、-OH、-OC1-4烷基、-CH2OH、-CN、-CO2-C1-4烷基、-CO-NHRe和-C(CH3)2OH；条件 是当至少一个Rb为-F时，Rc不为-F；Rd选自由以下各项组成的组：-烷 基、-
e e e 3
OC1-4烷基、-NHR和-NHCH2CH2N(R)2；各R独立地为-H或-C1-4烷基；并且R选自由以下各项组
成的组：-H、-C1-4烷基、-OH、-OC1-4烷基和C1-C4卤代烷基。
[0108] 在式(I)的化合物或其药学可接受的盐的第二实施方案中，
[0109] n为0、1或2；
[0110] Y为CH或N；
[0111] R1为经-CF3取代的吡啶或在间位或对位经一个、两个或三个Ra成员 取代的苯基；
[0112] 各Ra独立地选自由以下各项组成的组：卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-NO2和-OC1-4烷基；
[0113] R2为-C(Rb)2Rc或-CO-Rd；
[0114] 各Rb独立地选自由以下各项组成的组：-H、-F和-C1-6烷基，或 任选地两个Rb成员与其所连接的碳一起形成C3-8环烷基环；
[0115] Rc选自由以下各项组成的组：-F、-NH2、-OH、-OC1-3烷基、-CH2OH、 -CN、-CO2-C1-6烷基、-CO-NHRe和-C(CH3)2OH；条件是当至少一个 Rb为-F时，Rc不为-F；
[0116] Rd选自由以下各项组成的组：-CH3、-OC1-4烷基、-NHRe和 -NHCH2CH2N(Re)2；
[0117] 各Re独立地为-H或-CH3；并且
[0118] R3选自由以下各项组成的组：-H、-CH3、-OH和-CF3。
[0119] 在一个特定方面，对应于第二实施方案的式1化合物或其药学可接受 的盐可包括以下一项或多项：n＝1或2；Y为CH或N；R1为经-CF3取 代的吡啶或在间位或对位经一个、两个
或三个Ra成员取代的苯基；Ra独 立地选自由以下各项组成的组：卤素、-C1-4烷基、CF3、-NO2
和-OC1-4烷 基；R2为-C(Rb)2Rc或-CO-Rd；各Rb独立地选自由以下各项组成的组：-H、 -F和-
C1-3烷基，或任选地两个Rb成员与其所连接的碳一起形成C3-6环烷 基环；Rc选自由以下各项
组成的组：-F、-NH2、-OH、-OC1-3烷基、-CH2OH、 -CN、-CO2-C1-4烷基、-CO-NHRe和-C(CH3)2OH；条件是当至少一个Rb为-F时，Rc不为-F；Rd选自由以下各项组成的组：-CH3、-OC1-4烷基、-NHRe
和-NHCH2CH2N(Re)2；各Re独立地为-H或-CH3；并且R3为选自由以下各 项组成的组：-H、-CH3、-OH和-CF3。
或三个Ra成员取代的苯基；Ra独 立地选自由以下各项组成的组：卤素、-C1-4烷基、CF3、-NO2
和-OC1-4烷 基；R2为-C(Rb)2Rc或-CO-Rd；各Rb独立地选自由以下各项组成的组：-H、 -F和-
C1-3烷基，或任选地两个Rb成员与其所连接的碳一起形成C3-6环烷 基环；Rc选自由以下各项
组成的组：-F、-NH2、-OH、-OC1-3烷基、-CH2OH、 -CN、-CO2-C1-4烷基、-CO-NHRe和-C(CH3)2OH；条件是当至少一个Rb为-F时，Rc不为-F；Rd选自由以下各项组成的组：-CH3、-OC1-4烷基、-NHRe
和-NHCH2CH2N(Re)2；各Re独立地为-H或-CH3；并且R3为选自由以下各 项组成的组：-H、-CH3、-OH和-CF3。
[0120] 在式(I)的化合物或其药学可接受的盐的第三实施方案中，n为1或2；
[0121] Y为CH或N；
[0122] R1为经-CF3取代的吡啶或在间位或对位经一个、两个或三个Ra成员 取代的苯基；
[0123] 各Ra独立地选自由以下各项组成的组：卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、OC1-6烷基CF3、-NO2；并且
[0124] R2为-C(Rb)2Rc或-CO-Rd；
[0125] 各Rb独立地选自由以下各项组成的组：-H、-F和-C1-6烷基，或 任选地两个Rb成员与其所连接的碳一起形成C3-8环烷基环；
[0126] Rc选自由以下各项组成的组：-F、-NH2、-OH、-OC1-3烷基、-CH2OH、 -CN、-CO2-C1-4烷基、-CO-NHRe和-C(CH3)2OH；条件是当至少一个 Rb为-F时，Rc不为-F；
[0127] Rd选自由以下各项组成的组：-CH3、-OC1-6烷基、-NHRe和 -NHCH2CH2N(Re)2；
[0128] 各Re独立地选自由以下各项组成的组：-H和-CH3；并且
[0129] R3选自由以下各项组成的组：-H、-CH3、-OH和-CF3。
[0130] 在一个特定方面，对应于第三实施方案的式1化合物或其药学可接受 的盐可包括2 b c d b
以下一项或多项：n为1或2；R 为-C(R)2R 或-CO-R ；R 选自由以下各项组成的组：-H、-F、-
C1-4烷基，或任选地两个Rb成员与 其所连接的碳一起形成C3-6环烷基环；Rc选自由以下各项
组成的组：-卤 素、-NH2、-OH、-OC1-4烷基、-CH2OH、-CN、-CO2-C1-4烷基、-CO-NHRe和-C(CH3)
2OH；条件是当至少一个Rb为-F时，Rc不为-F；Rd选自由以下 各项组成的组：-烷基、-OC1-4烷
e e e 3
基、-NHR和-NHCH2CH2N(R)2；各R 独立地选自由以下各项组成的组：-H和-C1-4烷基；并且R
选自由以下各 项组成的组：-H、-C1-4烷基、-OH、-OC1-4烷基和C1-C4卤代烷基。
以下一项或多项：n为1或2；R 为-C(R)2R 或-CO-R ；R 选自由以下各项组成的组：-H、-F、-
C1-4烷基，或任选地两个Rb成员与 其所连接的碳一起形成C3-6环烷基环；Rc选自由以下各项
组成的组：-卤 素、-NH2、-OH、-OC1-4烷基、-CH2OH、-CN、-CO2-C1-4烷基、-CO-NHRe和-C(CH3)
2OH；条件是当至少一个Rb为-F时，Rc不为-F；Rd选自由以下 各项组成的组：-烷基、-OC1-4烷
e e e 3
基、-NHR和-NHCH2CH2N(R)2；各R 独立地选自由以下各项组成的组：-H和-C1-4烷基；并且R
选自由以下各 项组成的组：-H、-C1-4烷基、-OH、-OC1-4烷基和C1-C4卤代烷基。
[0131] 在某些实施方案中，n为1。
[0132] 在某些实施方案中，n为2。
[0133] 在某些实施方案中，Y为CH。
[0134] 在某些实施方案中，Y为N。
[0135] 在一些实施方案中，R1为2-(三氟甲基)吡啶-4-基或6-(三氟甲基)吡啶 -2-基。
[0136] 在一些实施方案中，R1为经Ra取代的苯基，并且Ra为卤素、C1-4烷 基、-C1-4卤代烷基、-OC1-4烷基或-NO2。
[0137] 在一些实施方案中，R1为3-氯苯基、3-氟苯基、3-硝基苯基、3-甲基 苯基、3-甲氧基苯基、3-(三氟甲基)苯基、3-氯-4-氟苯基、3,4-二氟苯基、 3-氯-5-氟苯基、3,5-二氟苯
基、3-氟-5-(三氟甲基)苯基、3,4,5-三氟苯基、 4-氯苯基、4-氟苯基、4-(三氟甲基)苯基、
4-氟-3-(三氟甲基)苯基、4-硝基 苯基、4-甲氧基苯基、2-(三氟甲基)吡啶-4-基或6-(三氟
甲基)吡啶-2-基。
基、3-氟-5-(三氟甲基)苯基、3,4,5-三氟苯基、 4-氯苯基、4-氟苯基、4-(三氟甲基)苯基、
4-氟-3-(三氟甲基)苯基、4-硝基 苯基、4-甲氧基苯基、2-(三氟甲基)吡啶-4-基或6-(三氟
甲基)吡啶-2-基。
[0138] 在一些实施方案中，R2为-(CRb)2Rc，并且n为1。
[0139] 在一些实施方案中，Rb为-H、卤代或-CH3。
[0140] 在一些实施方案中，两个Rb基团与其所连接的碳一起形成环丙基环、 环丁基环、环戊基环或环己基环。
[0141] 在一些实施方案中，Rc为卤素、-NH2、-OH、-OCH3、-CH2OH、-CN、 -CO2-C1-4烷基、-CO-NHRe和-C(CH3)2OH。
[0142] 在一些实施方案中，R2为-CH2NH2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2OCH3、 -CH2CN、-CH2(C＝O)OCH3、-CH2(C＝O)OCH2CH3、-CH2(C＝O)NH2、 -CH2(CH3)2OH、-CH(OH)CH3、-C(CH3)2OH、-C
(CH3)2CH2OH、 -C(CH3)2(C＝O)NH2、-OCH2CH3或-CF(CH3)2。
(CH3)2CH2OH、 -C(CH3)2(C＝O)NH2、-OCH2CH3或-CF(CH3)2。
[0143] 在一些实施方案中，R2为-CO-Rd，并且n为1。
[0144] 在一些实施方案中，Rd为-CH3、-OC1-4烷基、-NH2、-NH(CH3)、 -NHCH2CH2NH(CH3)或-NHCH2CH2N(CH3)2
[0145] 在一些实施方案中，R2为-(C＝O)CH3、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、 -(C＝O)NH2、-(C＝O)NHCH3、-(C＝O)N(CH3)2、-(C＝O)NHCH2CH2NH2、 -(C＝O)NHCH2CH2NHCH3或-(C＝
O)NHCH2CH2N(CH3)2。
O)NHCH2CH2N(CH3)2。
[0146] 在某些实施方案中，R3为H或-CH3。
[0147] 在某些实施方案中，R3为-CF3或-OH。
[0148] 在某些实施方案中，R1为 各R1a独立地选自 由以下各项组成的组：-H、卤素、-C1-4烷基、CF3、-NO2和-OC1-4烷基组 成的组；R1b选自由以下各项组成的组：卤素、-C1-4烷基、CF3、-NO2和 -OC1-4烷基；R1c选自由以下各项组成的组：卤素、-C1-4烷基、CF3、-NO2和-OC1-4烷基；R1d选自由以下各项组成的组：-H、卤素、-C1-4烷基、CF3、 -NO2和-OC1-4烷基；并且R1e选自由以下各项组成的组：-H、卤素、-C1-4烷基、CF3、-NO2和-OC1-4烷基。
[0149] 其他实施方案由式(I)的化合物的药学可接受的盐、式(I)的化合物的药 学可接受的前药和式(I)的化合物的药学活性代谢物提供。
[0150] 在某些实施方案中，式(I)的化合物或其药学可接受的盐选自由以下各 项组成的组：
[0151]
[0152]
[0153]
[0154]
[0155] 同位素标记的化合物
[0156] 本发明也包括同位素标记的化合物，其与式I中引述的那些相同，只 是一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界中通常发现的原子 质量或质量数的原子替代。
可纳入本发明化合物中的同位素的实例包括碳、 氯、氟、氢、碘、氮、氧、磷、硫以及锝的同位素，包括11C、13C、14C、 36Cl、18F、2H、3H、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、 以及99mTc。
可纳入本发明化合物中的同位素的实例包括碳、 氯、氟、氢、碘、氮、氧、磷、硫以及锝的同位素，包括11C、13C、14C、 36Cl、18F、2H、3H、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、 以及99mTc。
[0157] 含有上文提及的同位素或其他原子的其他同位素的本发明化合物(以 及这些化合物的衍生物，例如药学可接受的盐和前药)，在本发明的范围 内。同位素标记的本发明化
合物可用于药物和基质组织分布以及靶标占用 分析中。例如，如本文进一步所述，同位素
标记的化合物尤其可用于 SPECT(单光子发射计算机断层扫描术)和PET(正电子发射断层
扫描术)。
合物可用于药物和基质组织分布以及靶标占用 分析中。例如，如本文进一步所述，同位素
标记的化合物尤其可用于 SPECT(单光子发射计算机断层扫描术)和PET(正电子发射断层
扫描术)。
[0158] 衍生物
[0159] 本发明也提供式(I)化学实体的衍生物，其包括但不限于任何盐、溶剂 化物、构象异构体、或者结晶型/多晶型物。
[0160] 盐
[0161] 因此，在一实施方案中，本发明包含由式(I)表示的化合物的药学可接 受的盐和使用这些盐的方法。
[0162] 药学可接受的盐的实例包含硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、 亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯 化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、硼酸盐、硝酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛 酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸 盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、 丁炔-1,
4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸 盐、二硝基苯甲酸盐、羟
基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、 磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙
酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸 盐、乳酸盐、y-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、 萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐以及苦杏仁酸盐。
4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸 盐、二硝基苯甲酸盐、羟
基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、 磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙
酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸 盐、乳酸盐、y-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、 萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐以及苦杏仁酸盐。
[0163] 当式(I)的化合物含有碱性氮时，所期望的药学可接受的盐可通过本领 域内可用的任何合适的方法来制备，例如使用无机酸或用有机酸处理游离 碱：所述无机酸例如盐
酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、硼酸、磷酸 等；或者所述有机酸例如乙酸、苯乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗坏血酸、 马来酸、羟基马来酸、羟基乙磺酸、琥珀酸、戊酸、富马酸、丙二酸、丙 酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、油酸、棕榈酸、月桂酸、吡喃糖基酸(如 葡糖醛酸或半乳糖
醛酸)、α-羟基酸(如苦杏仁酸、柠檬酸或酒石酸)、氨基 酸(如天冬氨酸、戊二酸或谷氨酸)、
芳香酸(如苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、 萘酸或肉桂酸)、磺酸(如月桂基磺酸、对甲苯磺酸
或甲磺酸或乙磺酸)、例 如本文中以实例形式给出的那些酸的酸的任何相容性混合物，以
及根据此 项技术的普通技术水平而被视为等同物或可接受的取代物的任何其他的 酸及
其混合物。
酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、硼酸、磷酸 等；或者所述有机酸例如乙酸、苯乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗坏血酸、 马来酸、羟基马来酸、羟基乙磺酸、琥珀酸、戊酸、富马酸、丙二酸、丙 酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、油酸、棕榈酸、月桂酸、吡喃糖基酸(如 葡糖醛酸或半乳糖
醛酸)、α-羟基酸(如苦杏仁酸、柠檬酸或酒石酸)、氨基 酸(如天冬氨酸、戊二酸或谷氨酸)、
芳香酸(如苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、 萘酸或肉桂酸)、磺酸(如月桂基磺酸、对甲苯磺酸
或甲磺酸或乙磺酸)、例 如本文中以实例形式给出的那些酸的酸的任何相容性混合物，以
及根据此 项技术的普通技术水平而被视为等同物或可接受的取代物的任何其他的 酸及
其混合物。
[0164] 当式(I)的化合物为酸时，例如羧酸或磺酸，所期望的药学可接受的盐 可通过任何合适的方法来制备，例如使用无机或有机碱来处理游离酸，例 如胺(伯、仲或叔)、碱金属
氢氧化物、碱土金属氢氧化物、例如本文中以 实例形式给出的那些碱的碱的任何相容性混
合物，以及根据此项技术的普 通技术水平而被视为等同物或可接受的取代物的任何其他
的碱及其混合 物。合适盐的示例性实例包括衍生自以下的有机盐：氨基酸，例如N-甲 基-
O-葡萄糖胺、赖氨酸、胆碱、甘氨酸以及精氨酸，氨，碳酸盐，碳酸 氢盐，伯胺、仲胺和叔胺，以及环状胺，例如氨丁三醇、苄胺、吡咯烷、 哌啶、吗啉及哌嗪；以及衍生自以下的无机盐：
钠、钙、钾、镁、锰、铁、 铜、锌、铝及锂。
氢氧化物、碱土金属氢氧化物、例如本文中以 实例形式给出的那些碱的碱的任何相容性混
合物，以及根据此项技术的普 通技术水平而被视为等同物或可接受的取代物的任何其他
的碱及其混合 物。合适盐的示例性实例包括衍生自以下的有机盐：氨基酸，例如N-甲 基-
O-葡萄糖胺、赖氨酸、胆碱、甘氨酸以及精氨酸，氨，碳酸盐，碳酸 氢盐，伯胺、仲胺和叔胺，以及环状胺，例如氨丁三醇、苄胺、吡咯烷、 哌啶、吗啉及哌嗪；以及衍生自以下的无机盐：
钠、钙、钾、镁、锰、铁、 铜、锌、铝及锂。
[0165] 溶剂化物
[0166] 在其他实施方案中，本发明提供式(I)的化合物的溶剂化物及此类溶剂 化物在本发明方法中的用途。某些式(I)的化合物或式(I)的化合物的药学可 接受的盐，可以以溶剂
化物形式获得。在一些实施方案中，溶剂为水且溶 剂化物为水合物。
化物形式获得。在一些实施方案中，溶剂为水且溶 剂化物为水合物。
[0167] 更具体地，溶剂化物包含通过本发明化合物与一种或多种溶剂的相互 作用或复合物而形成的那些，其呈溶液或固体或结晶形式。此类溶剂分子 是医药领域中常用的那
些，其已知对接受者无害，例如水、乙醇、乙二醇 等。可使用其他溶剂作为制备更期望的溶
剂化物时的中间体溶剂化物，例 如MeOH、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、(S)-丙二醇、
(R)-丙二 醇、1,4-丁炔-二醇等。水合物包括通过并入一个或多个水分子而形成的化 合
物。
些，其已知对接受者无害，例如水、乙醇、乙二醇 等。可使用其他溶剂作为制备更期望的溶
剂化物时的中间体溶剂化物，例 如MeOH、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、(S)-丙二醇、
(R)-丙二 醇、1,4-丁炔-二醇等。水合物包括通过并入一个或多个水分子而形成的化 合
物。
[0168] 构象异构体和结晶形式/多晶型物
[0169] 在其他实施方案中，本发明提供式(I)的化合物的构象异构体和结晶形 式以及这些衍生物在本发明方法中的用途。构象异构体为呈构象异构体的 结构。构象异构是具有相
同的结构式但关于旋转键具有不同的原子构象 (构象异构体)的分子现象。
同的结构式但关于旋转键具有不同的原子构象 (构象异构体)的分子现象。
[0170] 多晶型物是具有相同的化学式但不同的固态或晶体结构的组合物。在 本发明的某些实施方案中，式(I)的化合物以结晶形式获得。此外，式(I) 的化合物的某些结晶形式
或式(I)的化合物的药学可接受的盐可以以共晶 体的形式获得。在其他实施方案中，式(I)
的化合物可以以多种多晶型物之 一、结晶形式的混合物、多晶型或无定型的形式获得。
或式(I)的化合物的药学可接受的盐可以以共晶 体的形式获得。在其他实施方案中，式(I)
的化合物可以以多种多晶型物之 一、结晶形式的混合物、多晶型或无定型的形式获得。
[0171] 前药
[0172] 本发明也涉及式(I)的化合物的前药和此类药学可接受的前药在本发 明方法、尤其治疗方法中的用途。示例性前药包括具有氨基酸残基、或者 两个或更多个(例如，两个、
三个或四个)氨基酸残基的多肽链的化合物， 所述氨基酸残基经由酰胺键或酯键共价连接
至式(I)的化合物的游离氨基、 羟基或羧酸基团。氨基酸残基的实例包括20种通常由三个
字母符号表示 的天然氨基酸以及4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、锁链赖氨酸、异锁链赖 氨
酸、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半 胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸以及甲硫氨酸砜。
三个或四个)氨基酸残基的多肽链的化合物， 所述氨基酸残基经由酰胺键或酯键共价连接
至式(I)的化合物的游离氨基、 羟基或羧酸基团。氨基酸残基的实例包括20种通常由三个
字母符号表示 的天然氨基酸以及4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、锁链赖氨酸、异锁链赖 氨
酸、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半 胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸以及甲硫氨酸砜。
[0173] 可通过例如将式(I)结构的游离羧基衍生成酰胺或烷基酯来产生其他 类型的前药。酰胺的实例包括衍生自氨、C1-6烷基伯胺以及二(C1-6烷基) 仲胺的那些。仲胺包括五元
或六元杂环烷基或杂芳基环部分。酰胺的实例 包括衍生自氨、C1-3烷基伯胺及二(C1-2烷基)
胺的那些。本发明的酯的实 例包括C1-6烷基、C1-6环烷基、苯基以及苯基(C1-6烷基)酯。优选
的酯包括 甲酯。前药也可通过遵循程序、如Fleisher等，Adv.Drug Delivery Rev.1996，
19，115-130中所概述的程序，使用包括半琥珀酸酯、磷酸酯、二甲基氨 基乙酸酯以及磷酰
基氧基甲氧基羰基的基团衍生游离羟基来制备。
或六元杂环烷基或杂芳基环部分。酰胺的实例 包括衍生自氨、C1-3烷基伯胺及二(C1-2烷基)
胺的那些。本发明的酯的实 例包括C1-6烷基、C1-6环烷基、苯基以及苯基(C1-6烷基)酯。优选
的酯包括 甲酯。前药也可通过遵循程序、如Fleisher等，Adv.Drug Delivery Rev.1996，
19，115-130中所概述的程序，使用包括半琥珀酸酯、磷酸酯、二甲基氨 基乙酸酯以及磷酰
基氧基甲氧基羰基的基团衍生游离羟基来制备。
[0174] 羟基和氨基的氨基甲酸酯衍生物也可产生前药。羟基的碳酸酯衍生物、 磺酸酯及硫酸酯也可提供前药。羟基衍生成(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙醚， 也可用于产生前药，其
中酰基可以是任选地经一个或多个醚、胺或羧酸官 能团取代的烷基酯，或者其中酰基是如
上文所述的氨基酸酯。这样的类型 的前药可如Robinson等，J.Med.Chem.1996,39,10-18中
所述的那样来制 备。也可将游离胺衍生成酰胺、磺酰胺或者膦酰胺。所有这些前药部分可
并入包括醚、胺以及羧酸官能团的基团。
中酰基可以是任选地经一个或多个醚、胺或羧酸官 能团取代的烷基酯，或者其中酰基是如
上文所述的氨基酸酯。这样的类型 的前药可如Robinson等，J.Med.Chem.1996,39,10-18中
所述的那样来制 备。也可将游离胺衍生成酰胺、磺酰胺或者膦酰胺。所有这些前药部分可
并入包括醚、胺以及羧酸官能团的基团。
[0175] 前药可使用本领域内已知或可获得的常规技术来确定(例如， Bundgard(编辑),1985,Design of prodrugs,Elsevier；Krogsgaard-Larsen等， (编辑)，1991，Design and
Application of Prodrugs，Harwood Academic Publishers)。
Application of Prodrugs，Harwood Academic Publishers)。
[0176] 代谢物
[0177] 本发明也涉及如本文所定义的式(I)的化合物的代谢物及其盐。本发明 还涉及此类代谢物及其盐在本发明方法(包括治疗方法)中的用途。
[0178] 化合物的代谢物可使用本领域内已知或可获得的常规技术来确定。例 如，分离的代谢物可以以酶促和合成方式产生(例如，Bertolini等，J.Med. Chem.1997，40，2011-
2016；Shan等，J.Pharm.Sci.1997，86，765-767； Bagshawe，Drug Dev.Res.1995，34，220-
230；以及Bodor，Adv Drug Res. 1984，13，224-231)。
2016；Shan等，J.Pharm.Sci.1997，86，765-767； Bagshawe，Drug Dev.Res.1995，34，220-
230；以及Bodor，Adv Drug Res. 1984，13，224-231)。
[0179] 组合物
[0180] 在一些实施方案中，可使用单独的或与一种或多种另外的活性成分相 结合的式(I)的化合物及其药学可接受的盐来配制药物组合物。本发明的药 物组合物包含：(a)有效
量的本发明的至少一种活性剂；和(b)药学可接 受的赋形剂。
量的本发明的至少一种活性剂；和(b)药学可接 受的赋形剂。
[0181] 制剂和给药
[0182] 许多标准参考文献可用于描述制备适于给药本发明化合物的各种制 剂的程序。潜在的制剂和制剂的实例包括在例如Handbook of Pharmaceutical Excipients,
American Pharmaceutical Association(最新版)； Pharmaceutical Dosage Forms:
Tablets(Lieberman,Lachman和Schwartz,编 辑)最新版,由Marcel Dekker,Inc.发行，以
及Remington's Pharmaceutical Sciences(Osol编辑),1980,1553-1593。
American Pharmaceutical Association(最新版)； Pharmaceutical Dosage Forms:
Tablets(Lieberman,Lachman和Schwartz,编 辑)最新版,由Marcel Dekker,Inc.发行，以
及Remington's Pharmaceutical Sciences(Osol编辑),1980,1553-1593。
[0183] 可采用任何合适的给药途径，以为动物、尤其人类提供有效剂量的本 发明化合物。例如，可采用口服、经直肠、局部、胃肠外、经眼睛、经肺、 经鼻等。剂型包括片剂、锭剂、分散剂、混悬剂、溶液剂、胶囊、乳霜、 软膏、气溶胶等。
[0184] 合适的载体、稀释剂以及赋形剂是本领域技术人员所熟知的，并且包 括例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可溶胀性聚合物、亲水性或疏水 性材料、明胶、油、溶剂、水等材
料。所用的具体载体、稀释剂或赋形剂 将取决于应用本发明化合物的方式和目的。通常基
于本领域技术人员公认 为安全(GRAS)而给药于动物的溶剂来选择溶剂。通常，安全溶剂是
无毒 的水性溶剂，例如水和其他可溶于水或可与水混溶的无毒溶剂。合适的水 性溶剂包
括水、乙醇、1,3-丙二醇、聚乙二醇(例如PEG400、PEG300)等 及其混合物。制剂也可包含一
种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润 湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化
剂、遮光剂、助流剂、 加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、调味剂以及其他已知的添加剂，以 提供药物(即本发明化合物或其药物组合物)的美观呈现或帮助制造药物 产品(即药剂)。
料。所用的具体载体、稀释剂或赋形剂 将取决于应用本发明化合物的方式和目的。通常基
于本领域技术人员公认 为安全(GRAS)而给药于动物的溶剂来选择溶剂。通常，安全溶剂是
无毒 的水性溶剂，例如水和其他可溶于水或可与水混溶的无毒溶剂。合适的水 性溶剂包
括水、乙醇、1,3-丙二醇、聚乙二醇(例如PEG400、PEG300)等 及其混合物。制剂也可包含一
种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润 湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化
剂、遮光剂、助流剂、 加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、调味剂以及其他已知的添加剂，以 提供药物(即本发明化合物或其药物组合物)的美观呈现或帮助制造药物 产品(即药剂)。
[0185] 制剂可使用常用的溶解及混合程序来制备。例如，在上述赋形剂中一 种或多种赋形剂的存在下，使大部分药物物质(即本发明化合物或该化合 物的稳定形式(例如与环糊
精衍生物或其他已知复合剂的复合物))溶解在 合适的溶剂中。通常将本发明化合物配制
成药物剂型以提供容易控制和适 当的剂量的药物。
精衍生物或其他已知复合剂的复合物))溶解在 合适的溶剂中。通常将本发明化合物配制
成药物剂型以提供容易控制和适 当的剂量的药物。
[0186] 所应用的药物组合物(或制剂)可以以各种方式进行包装，取决于将药 物给药的方法。通常，分配用的物品包括具有以适当形式存放的药物制剂 的容器。合适的容器为本
领域技术人员所熟知的，并且包括例如瓶(塑料 和玻璃瓶)、药囊、安瓶、塑料袋、金属圆筒
等材料。容器也可包含防扰 配件以防止不慎接触到包装中的内含物。此外，容器上置有描
述容器内含 物的标签。该标签也可包括适当的警告。
领域技术人员所熟知的，并且包括例如瓶(塑料 和玻璃瓶)、药囊、安瓶、塑料袋、金属圆筒
等材料。容器也可包含防扰 配件以防止不慎接触到包装中的内含物。此外，容器上置有描
述容器内含 物的标签。该标签也可包括适当的警告。
[0187] 本发明化合物可与药学可接受的载剂(例如惰性稀释剂或可吸收的食 用载体)组合地进行全身给药，例如口服。可将其装入硬质或软质壳明胶 胶囊中，可压缩成片剂，或可
直接并入患者饮食的食物中。对于口服治疗 给药而言，可将活性化合物与一种或多种赋形
剂相组合，并以可摄取片剂、 口含片、锭剂、胶囊、酏剂、混悬剂、糖浆、薄片剂等形式使用。
此类组 合物和制剂应含有至少0.1％的活性化合物。当然，该组合物和制剂的百 分比可以
变化，并且可适宜地为给定单位剂型重量的约2％至约60％。活 性化合物在此类治疗上有
用的组合物中的量应使得将获得有效的剂量水 平。
直接并入患者饮食的食物中。对于口服治疗 给药而言，可将活性化合物与一种或多种赋形
剂相组合，并以可摄取片剂、 口含片、锭剂、胶囊、酏剂、混悬剂、糖浆、薄片剂等形式使用。
此类组 合物和制剂应含有至少0.1％的活性化合物。当然，该组合物和制剂的百 分比可以
变化，并且可适宜地为给定单位剂型重量的约2％至约60％。活 性化合物在此类治疗上有
用的组合物中的量应使得将获得有效的剂量水 平。
[0188] 片剂、锭剂、丸剂、胶囊等也可含有下列：粘合剂，例如黄蓍胶、阿 拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，例如磷酸二钙；崩解剂，例如玉米淀 粉、马铃薯淀粉、海藻酸等；润滑剂，例如硬脂酸镁；以及甜味剂，例如 蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜；或调味剂，例如薄荷、冬青
油或樱桃调味 剂。当单位剂型为胶囊时，除上述类型的材料外，其也可含有液体载体， 例
如植物油或聚乙二醇。各种其他材料可以涂层形式存在或以其他方式修 饰固体单位剂型
的物理形态。例如，片剂、丸剂、或胶囊可涂覆有明胶、 蜡、虫胶或糖等。糖浆或酏剂可含有
活性化合物、作为甜味剂的蔗糖或果 糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸
丙酯、染料和调味剂 如樱桃味或橙味调味剂。当然，用于制备任何单位剂型的任何材料，在
处 于所采用的量时，应为药学上可接受的且基本上无毒。此外，可将活性化 合物并入缓释
制剂和装置中。
油或樱桃调味 剂。当单位剂型为胶囊时，除上述类型的材料外，其也可含有液体载体， 例
如植物油或聚乙二醇。各种其他材料可以涂层形式存在或以其他方式修 饰固体单位剂型
的物理形态。例如，片剂、丸剂、或胶囊可涂覆有明胶、 蜡、虫胶或糖等。糖浆或酏剂可含有
活性化合物、作为甜味剂的蔗糖或果 糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸
丙酯、染料和调味剂 如樱桃味或橙味调味剂。当然，用于制备任何单位剂型的任何材料，在
处 于所采用的量时，应为药学上可接受的且基本上无毒。此外，可将活性化 合物并入缓释
制剂和装置中。
[0189] 活性化合物也可通过静脉或腹腔内的输注或注射给药。活性化合物或 其盐的溶液可在水中制备，任选地与无毒表面活性剂混合。分散液也可在 甘油、液态聚乙二醇、三醋
精及其混合物中以及在油中制备。在普通储存 和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止
微生物生长。
精及其混合物中以及在油中制备。在普通储存 和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止
微生物生长。
[0190] 适于注射或输注的药物剂型可包括含有活性成分的无菌水溶液或分 散液或无菌粉末，其适于无菌可注射或可输注的溶液或分散液的林场制备， 并且任选地密封于脂质体
中。在所有情形下，最终剂型应该在制造和储存 条件下是无菌、流动并且稳定的。液体载体
或载剂可为溶剂或液体分散介 质，其包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、1,3-丙二醇、液体聚
乙二醇等)、 植物油、无毒甘油酯及其合适的混合物。例如，可通过形成脂质体、通过 维持
在分散液的情况下所需的粒径、或通过使用表面活性剂，从而维持适 当流动性。可通过各
种抗细菌剂或抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁 醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等，防止微生
物的作用。在许多情形下，将优 选地包含等渗剂，例如糖、缓冲液或氯化钠。通过使用延迟
吸收的试剂的 组成，例如单硬脂酸铝和明胶，可延长可注射组合物的吸收。
中。在所有情形下，最终剂型应该在制造和储存 条件下是无菌、流动并且稳定的。液体载体
或载剂可为溶剂或液体分散介 质，其包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、1,3-丙二醇、液体聚
乙二醇等)、 植物油、无毒甘油酯及其合适的混合物。例如，可通过形成脂质体、通过 维持
在分散液的情况下所需的粒径、或通过使用表面活性剂，从而维持适 当流动性。可通过各
种抗细菌剂或抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁 醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等，防止微生
物的作用。在许多情形下，将优 选地包含等渗剂，例如糖、缓冲液或氯化钠。通过使用延迟
吸收的试剂的 组成，例如单硬脂酸铝和明胶，可延长可注射组合物的吸收。
[0191] 无菌可注射溶液通常是通过以下方式来制备：将所需量的活性化合物 并入适当溶剂中，所述溶剂根据需要具有众多种上文所列举的其他成分， 然后再进行过滤灭菌。在
无菌粉末用于制备无菌可注射溶液的情形下，常 用制备方法为真空干燥和冷冻干燥技术，
这产生在先前经无菌过滤的溶液 中存在的活性成分加任何额外所需成分的粉末。
无菌粉末用于制备无菌可注射溶液的情形下，常 用制备方法为真空干燥和冷冻干燥技术，
这产生在先前经无菌过滤的溶液 中存在的活性成分加任何额外所需成分的粉末。
[0192] 对于局部给药而言，本发明化合物可以纯净的形式应用，即当其为液 体时。然而，通常期望将其以组合物或制剂形式给药于皮肤，所述组合物 或制剂与皮肤病学上可接受
的载体相结合，而所述载体可为固体或液体。
的载体相结合，而所述载体可为固体或液体。
[0193] 有用的固体载体包括精细分离的固体，例如滑石、粘土、微晶纤维素、 二氧化硅、氧化铝等。有用的液体载体包括水、醇或二醇或水-醇/二醇共 混物，其中本发明化合物任
选地通过无毒表面活性剂的帮助以有效浓度溶 解或分散。可加入佐剂，例如芳香剂和其他
抗微生物剂，以优化给定用途 的性质。所得液体组合物可自用于浸透绷带及其他敷料的吸
收垫来涂敷， 或可使用泵类或气溶胶喷雾器喷雾至受影响的区域。
选地通过无毒表面活性剂的帮助以有效浓度溶 解或分散。可加入佐剂，例如芳香剂和其他
抗微生物剂，以优化给定用途 的性质。所得液体组合物可自用于浸透绷带及其他敷料的吸
收垫来涂敷， 或可使用泵类或气溶胶喷雾器喷雾至受影响的区域。
[0195] 剂量
[0196] 式(I)的化合物的有用剂量可通过在动物模型中比较其活体外活性与 活体内活性来确定。将小鼠和其他动物中的有效剂量外推至人类的方法是 本领域已知的。式I化合
物的有用剂量可通过在动物模型中比较其活体外 活性与活体内活性来确定。将小鼠及其
他动物中的有效剂量外推至人类的 方法是本领域已知的(例如第4,938,949号美国专利)。
MAO-B抑制剂的有 用剂量是本领域已知的(例如U.S.2007-0203154、U.S.2011-0160248、
U.S. 2010-0317648和美国专利第8,222,243号)。
物的有用剂量可通过在动物模型中比较其活体外 活性与活体内活性来确定。将小鼠及其
他动物中的有效剂量外推至人类的 方法是本领域已知的(例如第4,938,949号美国专利)。
MAO-B抑制剂的有 用剂量是本领域已知的(例如U.S.2007-0203154、U.S.2011-0160248、
U.S. 2010-0317648和美国专利第8,222,243号)。
[0197] 在本发明治疗方法中所要给药的最佳剂量可由本领域技术人员来确 定，并且将取决于多种因素，包括所使用的具体组合物、制剂的强度、给 药的方式和时间、以及疾病或
病况的进展。其他要素可包括所治疗个体的 特征，例如年龄、体重、性别、以及饮食。
病况的进展。其他要素可包括所治疗个体的 特征，例如年龄、体重、性别、以及饮食。
[0198] 然而，通常，合适剂量将为约0.01mg/kg至约100mg/kg，更具体为 约0.1mg/kg至约100mg/kg，例如10mg至约75mg/kg体重/天、3mg 至约50mg/千克接受者体重/天、0.5mg至
90mg/kg/天、或1mg至60 mg/kg/天(或其中的任何其他值或值的范围)。所述化合物可以以
单位剂型 方便地给药；例如，每单位剂型含有约1mg至1000mg、尤其约10mg 至750mg、且更
尤其约50mg至500mg的活性成分。
90mg/kg/天、或1mg至60 mg/kg/天(或其中的任何其他值或值的范围)。所述化合物可以以
单位剂型 方便地给药；例如，每单位剂型含有约1mg至1000mg、尤其约10mg 至750mg、且更
尤其约50mg至500mg的活性成分。
[0199] 优选地，应给药活性成分以使活性化合物达到约0.5μM至约75μM、 优选约1μM至50μM、且更优选约2μM至约30μM的峰值血浆浓度。 此可通过例如静脉注射活性成分(任选在盐
水中)的0.05％至5％的溶液、 或者口服给药含有约1mg至100mg活性成分的大药丸来实现。
可通过 持续输注以提供约0.01mg/kg/hr至5.0mg/kg/hr或通过含有约0.4mg/kg 至15mg/
kg活性成分的间歇输注，从而维持所需要的血液含量。
水中)的0.05％至5％的溶液、 或者口服给药含有约1mg至100mg活性成分的大药丸来实现。
可通过 持续输注以提供约0.01mg/kg/hr至5.0mg/kg/hr或通过含有约0.4mg/kg 至15mg/
kg活性成分的间歇输注，从而维持所需要的血液含量。
[0200] 所需要的剂量可方便地呈现为单一剂量或以适当间隔给药的分剂量， 例如，每天两次、三次、四次或更多次子剂量。子剂量本身可进一步分割， 例如根据本发明的组合物和
方法所使用的多个时间不同的给药。
方法所使用的多个时间不同的给药。
[0201] 本发明活性剂的有效量或剂量可通过常规方法例如模型化、剂量递增 研究、或临床试验，并且通过考虑以下常规因素来确定：给药或药物递送 的方式或途径；药剂的药物
代谢动力学；疾病、病症或病况的严重程度及 病程；个体先前或正在进行的疗法；个体的健
康状况和对药物的反应、以 及治疗医师的判断。此类组合物和制剂应含有至少0.1％的活
性化合物。 当然，该组合物和制剂的百分比可以变化，并且可方便地为给定单位剂型 重量
的约2％至约60％。活性化合物在此类治疗上有用的组合物中的量使 得将获得的有效剂量
水平。示例性剂量为每天内每千克个体体重的约 0.001mg至约200mg活性成分，优选约
0.05mg至100mg/kg、或约1mg 至35mg/kg、或约0.1mg至10mg/kg，呈单一或分剂量单位形式
(例如， BID、TID、QID)。对于70kg的人类，合适剂量的量的示例性范围为1mg/ 天至200mg/
天、或约5mg/天至50mg/天。
代谢动力学；疾病、病症或病况的严重程度及 病程；个体先前或正在进行的疗法；个体的健
康状况和对药物的反应、以 及治疗医师的判断。此类组合物和制剂应含有至少0.1％的活
性化合物。 当然，该组合物和制剂的百分比可以变化，并且可方便地为给定单位剂型 重量
的约2％至约60％。活性化合物在此类治疗上有用的组合物中的量使 得将获得的有效剂量
水平。示例性剂量为每天内每千克个体体重的约 0.001mg至约200mg活性成分，优选约
0.05mg至100mg/kg、或约1mg 至35mg/kg、或约0.1mg至10mg/kg，呈单一或分剂量单位形式
(例如， BID、TID、QID)。对于70kg的人类，合适剂量的量的示例性范围为1mg/ 天至200mg/
天、或约5mg/天至50mg/天。
[0202] 方法与用途
[0203] 同位素标记的化合物的用途
[0204] 一方面，本发明提供在以下各项中使用同位素标记的本发明化合物及 前药的方法：(i)代谢研究(优选使用14C)、反应动力学研究(使用例如2H 或3H)；(ii)检测或成像技术
[例如正电子发射断层扫描术(PET)或单光子 发射计算机断层扫描术(SPECT)]，包括药物
或基质组织分布分析；或(iii) 患者的放射性治疗。
[例如正电子发射断层扫描术(PET)或单光子 发射计算机断层扫描术(SPECT)]，包括药物
或基质组织分布分析；或(iii) 患者的放射性治疗。
[0205] 同位素标记的本发明化合物及其前药，通常可通过在方案中或在下文 所述实例和制备中所公开的程序，通过用容易获得的同位素标记的试剂取 代未经同位素标记的试
18 11 123
剂来制备。F或 C标记的化合物特别优选地可 用于PET，并且I 标记的化合物特别优选
地可用于SPECT研究。使用 较重同位素例如氘(即2H)的进一步取代，可提供某些由于较强
代谢稳定性 而产生的治疗优点，例如增加的活体内半衰期或减少的剂量需求。
18 11 123
剂来制备。F或 C标记的化合物特别优选地可 用于PET，并且I 标记的化合物特别优选
地可用于SPECT研究。使用 较重同位素例如氘(即2H)的进一步取代，可提供某些由于较强
代谢稳定性 而产生的治疗优点，例如增加的活体内半衰期或减少的剂量需求。
[0206] 治疗方法
[0207] 概述
[0208] 在某些实施方案中，本发明提供使用式(I)的化合物及其药学可接受的 盐、药学可接受的前药、以及药学活性代谢物的治疗方法，本发明的上述 物质无论单独或者组合
(统称为“活性剂”)，均可在本发明方法中用于抑制 MAO。此类用于抑制MAO的方法包括向动
物给药有效量的至少一种化 学实体，其选自式(I)的化合物、式(I)的化合物的药学可接受
的盐、式(I) 的化合物的药学可接受的前药、以及式(I)的化合物的药学活性代谢物。本 发
明的实施方案抑制MAO。本发明还包括此类化合物及其组合物在本文 所述方法中的用途。
在本文所公开的此类方法的一方面，动物是健康的。 在此类方法的另一方面，动物患有病
症。在所有此类方法的另一方面，动 物为老龄动物。在优选实施方案中，此类方法中的动物
为人类。
(统称为“活性剂”)，均可在本发明方法中用于抑制 MAO。此类用于抑制MAO的方法包括向动
物给药有效量的至少一种化 学实体，其选自式(I)的化合物、式(I)的化合物的药学可接受
的盐、式(I) 的化合物的药学可接受的前药、以及式(I)的化合物的药学活性代谢物。本 发
明的实施方案抑制MAO。本发明还包括此类化合物及其组合物在本文 所述方法中的用途。
在本文所公开的此类方法的一方面，动物是健康的。 在此类方法的另一方面，动物患有病
症。在所有此类方法的另一方面，动 物为老龄动物。在优选实施方案中，此类方法中的动物
为人类。
[0209] 一方面，此类化学实体可用作单胺氧化酶的抑制剂，并且选择性地B 型单胺氧化酶的抑制剂。因此，本发明提供抑制MAO的方法，其包括向 动物给药有效量的式(I)化学实
体或其组合物。
体或其组合物。
[0210] 本发明的化学实体可以以单一疗法或以联合治疗的一部分来给药。一 方面，一种或多种本发明化合物(或其盐类、前药、或代谢物)可与本领域 内已知的一种或多种其他疗
法共同给药或联合使用。例如，本发明的化合 物可作为辅助治疗与多巴胺制剂、多巴胺激
动剂或COMT剂(抑制儿茶酚 甲基转移酶的作用的药物)一起用于治疗帕金森病。作为另一
实例，以单 胺氧化酶-B抑制和铁螯合两者为目标可赋予针对帕金森病和其他神经退 行性
病症的优越神经保护(例如Youdim等，J.Neural.Transm.2004，111， 1455-1471)。
法共同给药或联合使用。例如，本发明的化合 物可作为辅助治疗与多巴胺制剂、多巴胺激
动剂或COMT剂(抑制儿茶酚 甲基转移酶的作用的药物)一起用于治疗帕金森病。作为另一
实例，以单 胺氧化酶-B抑制和铁螯合两者为目标可赋予针对帕金森病和其他神经退 行性
病症的优越神经保护(例如Youdim等，J.Neural.Transm.2004，111， 1455-1471)。
[0211] 本发明也包括治疗由MAO介导的疾病、病症或病况的方法。因此， 在一实施方案中，本发明提供治疗由MAO，并且特别是MAO-B介导的 病症的方法，具体地，包括向需要此类
治疗的动物给药有效量的本发明的 式(I)化学实体或组合物。
治疗的动物给药有效量的本发明的 式(I)化学实体或组合物。
[0212] 在某些实施方案中，本发明包括式(I)的化学实体在制造通过抑制 MAO-B来治疗疾病、病况或病症的药剂中的用途。本发明还提供向需要 此类治疗的患者给药治疗有效量
的本发明的药剂以治疗病症的方法。
的本发明的药剂以治疗病症的方法。
[0213] 一方面，本发明化合物可用于增强神经元可塑性，所述神经元可塑性 是可在健康动物中加强并且可在多种CNS病症中受损的大脑的重要性质。 例如，通过抑制MAO-B活性，
本发明化合物可增加Ca2+和cAMP/cGMP 的水平，触发最终活化转录因子(包括cAMP应答元件
结合蛋白(CREB)) 的信号级联放大。CREB活化可随后增加与神经元可塑性相关的基因、神
经营养因子和神经保护性分子的表达，其进而可促进神经元可塑性出现所 需的功能和形
态变化(例如Tully等，Nat.Rev.Drug.Discov.2003，2， 267-277；以及Alberini,
Physiol.Rev.2009，89，121-145)。实际上，已显 示本发明的化合物在基于细胞的试验中活
化CREB。因此，本发明提供增 强神经元可塑性的方法，其包括向有需要的动物给药有效量
的本发明化学 实体或组合物。
本发明化合物可增加Ca2+和cAMP/cGMP 的水平，触发最终活化转录因子(包括cAMP应答元件
结合蛋白(CREB)) 的信号级联放大。CREB活化可随后增加与神经元可塑性相关的基因、神
经营养因子和神经保护性分子的表达，其进而可促进神经元可塑性出现所 需的功能和形
态变化(例如Tully等，Nat.Rev.Drug.Discov.2003，2， 267-277；以及Alberini,
Physiol.Rev.2009，89，121-145)。实际上，已显 示本发明的化合物在基于细胞的试验中活
化CREB。因此，本发明提供增 强神经元可塑性的方法，其包括向有需要的动物给药有效量
的本发明化学 实体或组合物。
[0214] 在另一实施方案中，本发明提供治疗由MAO介导的疾病的方法，其 包括向需要此类治疗的动物给药有效量的本发明化合物或组合物。可由本 发明化合物和组合物治疗的
MAO-B相关适应症，包括但不限于神经性病 症、内分泌或代谢障碍；以及涉及MAO-B信号传
导的其他病症。
MAO-B相关适应症，包括但不限于神经性病 症、内分泌或代谢障碍；以及涉及MAO-B信号传
导的其他病症。
[0215] 本发明的化学实体和组合物也可用作神经保护剂，如本文所更详细地 描述的。因此，本发明提供神经保护的方法，其包括向有需要的动物给药 有效量的至少一种本发明化
学实体或组合物。
学实体或组合物。
[0216] 本发明的化学实体及组合物也可用作神经康复及神经恢复的药剂，如 本文更详细地描述的。因此，本发明提供神经康复或神经恢复的方法，其 包括向有需要的动物给药
有效量的至少一种本发明化学实体或组合物。
有效量的至少一种本发明化学实体或组合物。
[0217] 此外，此类化合物可与训练方案结合地给药，以治疗与CNS病症相 关的认知或运动缺陷，如本文更详细地描述的。此外，如本文所述，可使 用此类化合物来增强非人类动
物、尤其是健康非人类动物的训练方案的效 率。
物、尤其是健康非人类动物的训练方案的效 率。
[0218] 神经性病症
[0219] 在一些实施方案中，本发明提供治疗神经性病症的方法，其包括向需 要此类治疗的动物给药有效量的本文所述的化合物或组合物。
[0220] 神经性病症(或病况或疾病)是身体神经系统的任何病症。神经性病症 可根据受影响的主要位置、所涉及的功能障碍的主要类型、或主要诱因类 型来分类。最广泛的划分
介于中枢神经系统(CNS)病症与周围神经系统 (PNS)病症之间。
介于中枢神经系统(CNS)病症与周围神经系统 (PNS)病症之间。
[0221] 神经性病症包括脑、脊髓或其他神经的结构、生物化学或电异常、可 产生一系列症状的异常。此类症状的实例包括麻痹、肌无力、协调差、感 觉丧失、癫痫、混乱、疼痛、意识水平改变、以及包括记忆障碍的认知缺 陷。有许多公认的神经性病症，一些相对常见，但许
多甚为罕见。其可通 过神经病学检查来评估，且在神经病学和临床神经心理学的专业人员
的范 围内进行研究及治疗。
多甚为罕见。其可通 过神经病学检查来评估，且在神经病学和临床神经心理学的专业人员
的范 围内进行研究及治疗。
[0222] 神经性病症及其后遗症(直接结果)在世界范围内影响多达10亿人， 如由世界卫生组织(World Health Organization)于2006年所估计的。对神 经性病症的干预除药剂外
可包括预防措施、生活方式改变、物理疗法或其 他疗法、神经康复、疼痛管控以及手术。
可包括预防措施、生活方式改变、物理疗法或其 他疗法、神经康复、疼痛管控以及手术。
[0223] 神经性病症包括但不限于以下(其无需相互排斥)：神经病学病症，例 如情绪障碍、精神病症以及焦虑症；人格障碍；物质相关病症；解离性障 碍；进食障碍；睡眠障碍；发
育障碍；神经退行性疾病，包括运动障碍； 创伤相关病症；疼痛病症；以及认知障碍，包括例
如AAMI和MCI的记 忆病症的类别，以及与CNS病症相关的认知缺陷(尤其是记忆缺陷)。
育障碍；神经退行性疾病，包括运动障碍； 创伤相关病症；疼痛病症；以及认知障碍，包括例
如AAMI和MCI的记 忆病症的类别，以及与CNS病症相关的认知缺陷(尤其是记忆缺陷)。
[0224] 精神病学病症
[0225] 在一个实施方案中，本发明提供治疗精神病学病症的方法，其包括向 需要此类治疗的动物给药有效量的本文所述的化合物或药物组合物。精神 病学病症包含情绪(或情
感)病症、精神病症及焦虑症(或神经机能性病 症)(例如Liebowitz等，“Reversible and
irreversible monoamine oxidase inhibitors in other psychiatric disorders”，
Acta.Psychiatr.Scand.Suppl.1990， 360，29-34。
感)病症、精神病症及焦虑症(或神经机能性病 症)(例如Liebowitz等，“Reversible and
irreversible monoamine oxidase inhibitors in other psychiatric disorders”，
Acta.Psychiatr.Scand.Suppl.1990， 360，29-34。
[0226] 情绪障碍
[0227] 在一些实施方案中，神经病学病症是情绪(或情感)病症。因此，本发 明提供治疗情绪障碍的方法，其包括向需要此类治疗的动物给药有效量的 本文所述的化合物或药物
组合物。在特定方面，情绪障碍为抑郁症，包括 心境恶劣障碍、严重抑郁障碍(反复及单次
发作)；躁狂症；双相型障碍(I 型和II型)；以及循环型情感障碍。长期研究强调MAO在情绪
障碍(包含 抑郁症、双相型障碍和物质诱发的情绪障碍)中的作用在文献中是已知的 (例
如Gutierrez B等，“Association analysis between a functional polymorphism in
the monoamine oxidase A gene promoter and severe mood disorders”，
Psychiatr.Genet.2004，14，203-208；Duncan等，“Monoamine oxidases in major
depressive disorder and alcoholism”，Drug Discover.Ther. 2012，6，112-122。
组合物。在特定方面，情绪障碍为抑郁症，包括 心境恶劣障碍、严重抑郁障碍(反复及单次
发作)；躁狂症；双相型障碍(I 型和II型)；以及循环型情感障碍。长期研究强调MAO在情绪
障碍(包含 抑郁症、双相型障碍和物质诱发的情绪障碍)中的作用在文献中是已知的 (例
如Gutierrez B等，“Association analysis between a functional polymorphism in
the monoamine oxidase A gene promoter and severe mood disorders”，
Psychiatr.Genet.2004，14，203-208；Duncan等，“Monoamine oxidases in major
depressive disorder and alcoholism”，Drug Discover.Ther. 2012，6，112-122。
[0228] 本发明的特定实施方案为治疗物质诱发型情绪障碍的方法，其包括向 需要此类治疗的动物给药治疗有效量的本文所述的化合物或药物组合物。 在文献中已知MAO抑制剂
治疗物质诱发型情绪障碍的效用(例如 Takahashi等，“Monoamine oxidase activity in
blood platelets in alcoholism.” Folia.Psychiatr.Neurol.Jpn.1976，30，455-462)。
治疗物质诱发型情绪障碍的效用(例如 Takahashi等，“Monoamine oxidase activity in
blood platelets in alcoholism.” Folia.Psychiatr.Neurol.Jpn.1976，30，455-462)。
[0230] 在一些实施方案中，精神病学病症为精神障碍。因此，本发明提供治 疗精神障碍的方法，其包括向需要此类治疗的动物给药有效量的本文所述 的化合物或药物组合物。在
特定方面，精神障碍为以下各项中的一项或多 项：精神分裂症；精神分裂症样精神障碍；情
感性分裂症；妄想症；短时 精神障碍；感应性精神障碍；物质诱发精神障碍，例如由酒精、安
非他命、 大麻、可卡因、迷幻剂、吸入剂、类阿片或苯环利定诱发的精神病；以及 在压迫下
的人格障碍(包括偏执型人格障碍、类精神分裂型人格障碍以及 边缘型人格障碍)。
特定方面，精神障碍为以下各项中的一项或多 项：精神分裂症；精神分裂症样精神障碍；情
感性分裂症；妄想症；短时 精神障碍；感应性精神障碍；物质诱发精神障碍，例如由酒精、安
非他命、 大麻、可卡因、迷幻剂、吸入剂、类阿片或苯环利定诱发的精神病；以及 在压迫下
的人格障碍(包括偏执型人格障碍、类精神分裂型人格障碍以及 边缘型人格障碍)。
[0231] 本发明的特定实施方案是治疗妄想症的方法，其包括向需要此类治疗 的动物给药治疗有效量的本文所述的化合物或药物组合物。在文献中已知 MAO抑制剂治疗妄想症的
效用(例如DeVane和Mintzer，“Risperidone in the management of psychiatric and
neurodegenerative disease in the elderly: an update”，
Psychopharmacol.Bull.2003，37，116-132)。
效用(例如DeVane和Mintzer，“Risperidone in the management of psychiatric and
neurodegenerative disease in the elderly: an update”，
Psychopharmacol.Bull.2003，37，116-132)。
[0232] 本发明的具体实施方案为治疗精神分裂症的方法，其包括向需要此类 治疗的动物给药治疗有效量的本文所述的化合物或药物组合物。在文献中 已知MAO抑制剂治疗精神
分裂症的效用，所述精神分裂症包括精神分裂 症样精神障碍和情感性分裂症(例如Toren
等，“Benefit-risk assessment of atypical antipsychotics in the treatment of
schizophrenia and comorbid disorders in children and adolescents”，Drug
Saf.2004，27，1135-1156)。
分裂症的效用，所述精神分裂症包括精神分裂 症样精神障碍和情感性分裂症(例如Toren
等，“Benefit-risk assessment of atypical antipsychotics in the treatment of
schizophrenia and comorbid disorders in children and adolescents”，Drug
Saf.2004，27，1135-1156)。
[0233] 焦虑症
[0234] 在一些实施方案中，精神病学病症为焦虑症(或神经病症)。因此，本 发明提供治疗焦虑症的方法，其包括向需要此类治疗的动物给药有效量的 本文所述的化合物或药物
组合物。更具体地，焦虑症为以下各项的一项或 多项：惊恐病、特异恐惧症、社会恐惧症、强
迫症、广泛性焦虑症、创伤 后精神紧张性障碍；以及急性应激障碍。在文献中已知MAO抑制
剂治疗 焦虑的用途(例如Galynker等，“Low-dose risperidone and queriapine as
monotherapy for comorbid anxiety and depression”，J.Clin.Psychiatry 2005， 66，
544)。
组合物。更具体地，焦虑症为以下各项的一项或 多项：惊恐病、特异恐惧症、社会恐惧症、强
迫症、广泛性焦虑症、创伤 后精神紧张性障碍；以及急性应激障碍。在文献中已知MAO抑制
剂治疗 焦虑的用途(例如Galynker等，“Low-dose risperidone and queriapine as
monotherapy for comorbid anxiety and depression”，J.Clin.Psychiatry 2005， 66，
544)。
[0235] 人格障碍
[0236] 在一些实施方案中，神经性病症为人格障碍。因此，本发明提供治疗 人格障碍的方法，其包括向需要此类治疗的动物给药有效量的本文所述的 化合物或药物组合物。在具
体实施方案中，人格障碍为以下各项中的一项 或多项：A群人格障碍(古怪型或反常型)，例
如偏执型或类精神分裂型人 格障碍；B群人格障碍(表演型、情绪型或不稳定型)，例如反社
会型、边 缘型或自恋型人格障碍；以及C群人格障碍(焦虑型或害怕型)，例如回避 型、依赖
型或强迫型人格障碍。
体实施方案中，人格障碍为以下各项中的一项 或多项：A群人格障碍(古怪型或反常型)，例
如偏执型或类精神分裂型人 格障碍；B群人格障碍(表演型、情绪型或不稳定型)，例如反社
会型、边 缘型或自恋型人格障碍；以及C群人格障碍(焦虑型或害怕型)，例如回避 型、依赖
型或强迫型人格障碍。
[0237] 物质相关病症
[0238] 在一些实施方案中，神经性病症为物质相关病症。因此，本发明的特 定实施方案为治疗物质相关病症的方法，其包括向需要此类治疗的动物给 药有效量的本文所述的化
合物或药物组合物。
合物或药物组合物。
[0239] 更具体地，物质相关病症包括以下各项中的一项或多项：酒精相关病 症，例如滥用、依赖及戒断；安非他命(或安非他命相关的)病症，例如滥 用、依赖和戒断；可卡因相关
病症，例如滥用、依赖和戒断；迷幻剂相关 病症，例如滥用、依赖和戒断；吸入剂相关病症，
例如依赖性和戒断；尼 古丁相关病症，例如依赖和戒断；类阿片相关病症，例如滥用、依赖
和戒 断；苯环利定(或类苯环利定)相关病症，例如滥用和依赖；以及镇静剂、 安眠剂或抗
焦虑剂相关病症，例如滥用、依赖和戒断(例如Melis等， International Review of
Neurobiology 2005，63，101-154，2005；以及Volkow 等，J.Neurosci.2007，27，12700-
12706。
病症，例如滥用、依赖和戒断；迷幻剂相关 病症，例如滥用、依赖和戒断；吸入剂相关病症，
例如依赖性和戒断；尼 古丁相关病症，例如依赖和戒断；类阿片相关病症，例如滥用、依赖
和戒 断；苯环利定(或类苯环利定)相关病症，例如滥用和依赖；以及镇静剂、 安眠剂或抗
焦虑剂相关病症，例如滥用、依赖和戒断(例如Melis等， International Review of
Neurobiology 2005，63，101-154，2005；以及Volkow 等，J.Neurosci.2007，27，12700-
12706。
[0240] 在特定实施方案中，本发明化合物和组合物可用作戒烟治疗的助剂。 因此，本发明提供治疗烟瘾的方法，其包括向有需要的动物给药有效量的 本发明化合物或组合物。
[0241] 解离性障碍
[0242] 在一些实施方案中，神经性病症为解离性障碍。因此，本发明的特定 实施方案为治疗解离性障碍的方法，其包括向需要此类治疗的动物给药有 效量的本文所述的化合物
或药物组合物。更具体地，解离性障碍包括以下 各项中的一项或多项：人格解体障碍、分离
性遗忘症以及分裂样同一性障 碍。
或药物组合物。更具体地，解离性障碍包括以下 各项中的一项或多项：人格解体障碍、分离
性遗忘症以及分裂样同一性障 碍。
[0243] 进食障碍
[0244] 在一些实施方案中，神经性病症为进食障碍。因此，本发明的特定实 施方案为治疗进食障碍的方法，其包括向需要此类治疗的动物给药有效量 的本文所述的化合物或药
物组合物。更具体地，进食障碍是神经性厌食症 或神经性暴食症。在文献中已知MAO抑制剂
治疗进食障碍的效用(例如 Kaplan，Expert Opin.Investig.Drugs.2003，12，1441-1443)。
物组合物。更具体地，进食障碍是神经性厌食症 或神经性暴食症。在文献中已知MAO抑制剂
治疗进食障碍的效用(例如 Kaplan，Expert Opin.Investig.Drugs.2003，12，1441-1443)。
[0245] 睡眠障碍
[0246] 在一些实施方案中，神经性病症为睡眠障碍。因此，本发明的特定实 施方案为治疗睡眠障碍的方法，其包括向需要此类治疗的动物给药有效量 的本文所述的化合物或药
物组合物。更具体地，睡眠障碍包含原发性睡眠 障碍，例如原发性嗜睡症、原发性失眠、以
及发作性嗜睡症；深睡眠症， 例如梦魇或夜惊症；以及其他睡眠障碍。在文献中已知MAO抑
制剂治疗 睡眠障碍的效用(例如Morgenthaler等，Sleep 2007，30，1705-1711)。
物组合物。更具体地，睡眠障碍包含原发性睡眠 障碍，例如原发性嗜睡症、原发性失眠、以
及发作性嗜睡症；深睡眠症， 例如梦魇或夜惊症；以及其他睡眠障碍。在文献中已知MAO抑
制剂治疗 睡眠障碍的效用(例如Morgenthaler等，Sleep 2007，30，1705-1711)。
[0247] 在其他实施方案中，睡眠障碍为不宁腿综合征。不宁腿综合征(RLS) 是神经系统部分影响腿而产生使其移动的冲动的病症。患有不宁腿综合征 的人在其腿上(且有时臂或
身体其他部分)具有不适的感觉和移动其腿以 减轻该类感觉的不可抗拒的冲动。该感觉通
常在休息、尤其在横躺或坐着 时较为强烈。该感觉可导致睡眠不足和紧张。由于其通常妨
碍睡眠，也将 其视为睡眠障碍。因此，本发明提供治疗不宁腿综合征的方法，其包括向 有
需要的动物给药有效量的本发明化合物或组合物。
身体其他部分)具有不适的感觉和移动其腿以 减轻该类感觉的不可抗拒的冲动。该感觉通
常在休息、尤其在横躺或坐着 时较为强烈。该感觉可导致睡眠不足和紧张。由于其通常妨
碍睡眠，也将 其视为睡眠障碍。因此，本发明提供治疗不宁腿综合征的方法，其包括向 有
需要的动物给药有效量的本发明化合物或组合物。
[0248] 发育障碍
[0249] 在一些实施方案中，神经性病症为发育障碍。因此，本发明的特定实 施方案为治疗发育障碍的方法，其包括向需要此类治疗的动物给药有效量 的本文所述的化合物或药
物组合物。
物组合物。
[0250] 更具体地，发育障碍为以下各项中的一项或多项：智力迟钝，包括轻 度、中度及重度形式；学习障碍，例如影响阅读、数学或书写表达的学习 障碍；运动技能障碍，例如发育
性协调病症；交流障碍；全身性发育迟缓， 例如自闭症、雷特氏症(Rhett’s disorder)、儿
童期崩解症、以及阿斯伯格 症；注意力不足或扰乱性障碍(disruptive disorder)，例如注
意力不足过动 症；以及抽动障碍，例如图雷特症、慢性运动障碍或发声抽动障碍。
性协调病症；交流障碍；全身性发育迟缓， 例如自闭症、雷特氏症(Rhett’s disorder)、儿
童期崩解症、以及阿斯伯格 症；注意力不足或扰乱性障碍(disruptive disorder)，例如注
意力不足过动 症；以及抽动障碍，例如图雷特症、慢性运动障碍或发声抽动障碍。
[0251] 本发明的特定实施方案为治疗自闭症的方法，其包括向需要此类治疗 的动物给药有效量的本文所述的化合物或药物组合物。在另一实施方案中， 本发明提供治疗注意力
不足多动症的方法，其包括向需要此类治疗的动物 给药治疗有效量的本文所述的化合物
或药物组合物。在文献中已知MAO 抑制剂治疗注意力不足多动症的效用(例如Spencer，
“ADHD treatment across the life cycle”，J.Clin.Psychiatry 2004，65，22-26)。
不足多动症的方法，其包括向需要此类治疗的动物 给药治疗有效量的本文所述的化合物
或药物组合物。在文献中已知MAO 抑制剂治疗注意力不足多动症的效用(例如Spencer，
“ADHD treatment across the life cycle”，J.Clin.Psychiatry 2004，65，22-26)。
[0252] 神经退行性病症
[0253] 在具体实施方案中，本发明提供治疗神经退行性病症的方法，其包括 向需要此类治疗的动物给药有效量的本文所述的化合物或药物组合物。
[0254] 一方面，神经退行性病症包括阿尔茨海默病、肌肉萎缩性侧索硬化、 皮质基底核退化症、慢性外伤性脑病以及与反复头部损伤相关的病症。
[0255] 阿尔茨海默病
[0256] 在特定实施方案中，本发明提供治疗阿尔茨海默病的方法，其包括向 需要此类治疗的动物给药有效量的本文所述的化合物或药物组合物。用于 诊断阿尔茨海默病的标准
的详细集合在Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(第4版，文本
修订(2000)，也称为DSM-IV-TR)中得到 阐明。首先，必须存在多种认知缺陷，其中的一种必
须为记忆障碍。其次， 必须存在以下各项中的一项或多项：失语症(语言能力退化)；失用症
(即使 运动、感觉以及理解问题的能力仍完整，也难以执行运动活动)；或失认 症(即使感
觉能力完整，识别或鉴定目标的能力仍受损)。
的详细集合在Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(第4版，文本
修订(2000)，也称为DSM-IV-TR)中得到 阐明。首先，必须存在多种认知缺陷，其中的一种必
须为记忆障碍。其次， 必须存在以下各项中的一项或多项：失语症(语言能力退化)；失用症
(即使 运动、感觉以及理解问题的能力仍完整，也难以执行运动活动)；或失认 症(即使感
觉能力完整，识别或鉴定目标的能力仍受损)。
[0257] 肌萎缩性侧索硬化
[0258] 在另一特定实施方案中，本发明提供治疗肌萎缩性侧索硬化的方法， 其包括向需要此类治疗的动物给药有效量的本文所述的化合物或药物组 合物。
[0259] 肌萎缩性侧索硬化(ALS)，通常称为“卢格里克氏病”，其是影响神经 细胞的进行性神经退行性疾病。运动神经元在整个身体中自大脑到达脊髓 并自脊髓到达肌肉。由于运
动神经元退化，故其不再向肌肉纤维发送通常 使肌肉运动的脉冲。
动神经元退化，故其不再向肌肉纤维发送通常 使肌肉运动的脉冲。
[0260] ALS的早期症状通常包括肌无力加重，尤其涉及臂和腿、言语、吞 咽或呼吸。ALS中运动神经元的进行性退化最终导致其死亡。当运动神 经元死亡时，脑丧失起始和控制肌肉
运动的能力。随着随意肌动作逐渐受 到影响，处于该疾病晚期的患者可能变得完全麻痹。
运动的能力。随着随意肌动作逐渐受 到影响，处于该疾病晚期的患者可能变得完全麻痹。
[0261] 运动障碍
[0262] 在其他实施方案中，本发明提供治疗运动障碍的方法，其包括向需要 此类治疗的动物给药有效量的本文所述的化合物或药物组合物。一方面， 运动障碍包括以下各项中的
一项或多项：亨廷顿病、帕金森病、特发性震 颤、路易体病、运动不足病、多发性硬化、各种
类型的周围神经病变、肌 张力障碍、基底神经节病症、运动减退(包含失动症)、以及运动障
碍症。 此外，可将图雷特综合征及其他抽动障碍并入运动障碍的分类中。在文献 中已知
MAO抑制剂治疗运动障碍的效用(例如Waters，Mov.Disord.2005， 20Suppl l l，S38-S44；
以及Pearce等，Mov.Disord.2002，17，877-886)。
一项或多项：亨廷顿病、帕金森病、特发性震 颤、路易体病、运动不足病、多发性硬化、各种
类型的周围神经病变、肌 张力障碍、基底神经节病症、运动减退(包含失动症)、以及运动障
碍症。 此外，可将图雷特综合征及其他抽动障碍并入运动障碍的分类中。在文献 中已知
MAO抑制剂治疗运动障碍的效用(例如Waters，Mov.Disord.2005， 20Suppl l l，S38-S44；
以及Pearce等，Mov.Disord.2002，17，877-886)。
[0263] 在相关实施方案中，本发明提供治疗舞蹈症的方法，其包括向需要此 类治疗的动物给药有效量的本文所述的化合物或药物组合物。舞蹈症可出 现在众多种病况和病症中，
并且是亨廷顿病(进行性神经性病症)的主要特 征(例如Mann和Chiu，
J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry 1978，41，809-812)。
并且是亨廷顿病(进行性神经性病症)的主要特 征(例如Mann和Chiu，
J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry 1978，41，809-812)。
[0264] 亨廷顿病
[0265] 在特定实施方案中，本发明提供治疗亨廷顿病的方法，其包括向需要 此类治疗的动物给药有效量的本文所述的化合物或药物组合物。
[0266] 亨廷顿病(HD或亨廷顿舞蹈症)是大脑某些部分中的神经细胞日渐衰 弱或退化的家族遗传的病症。其由4号染色体上的遗传缺损所引起，从而 产生远多于正常数量的CAG重
复。CAG元件通常重复10至28次，但在 患有亨廷顿病的人中重复36至120次。
复。CAG元件通常重复10至28次，但在 患有亨廷顿病的人中重复36至120次。
[0267] 存在两种形式的亨廷顿氏病：成年发作型亨廷顿病，其为最常见的形 式且通常在30岁与40岁中间开始；以及早期发作型亨廷顿病，其占据少 数病例且在儿童或青春期开
始。
始。
[0268] 亨廷顿病的症状包括行为改变、异常和反常运动以及痴呆加重。行为 改变可包括行为障碍、幻觉、易怒、情绪化、焦躁不安或烦躁、偏执以及 精神病。异常及反常运动包括脸
部运动，例如怪相；转动头来改变眼睛位 置；臂、腿、脸以及其他身体部分快速的、突然的、
有时疯狂的急性运动； 缓慢、不受控运动；以及不稳定步态。痴呆加重包括：迷向或混乱；判
断 丧失；记忆丧失；人格改变；以及言语改变(例如，Dumas等，Front Biosci (Schol Ed)
2013，5，1-18)。本领域内已知MAO-B抑制剂治疗亨廷顿氏 病的效用(例如Messer等，Brain
Res.2011，1370，204-214)。
部运动，例如怪相；转动头来改变眼睛位 置；臂、腿、脸以及其他身体部分快速的、突然的、
有时疯狂的急性运动； 缓慢、不受控运动；以及不稳定步态。痴呆加重包括：迷向或混乱；判
断 丧失；记忆丧失；人格改变；以及言语改变(例如，Dumas等，Front Biosci (Schol Ed)
2013，5，1-18)。本领域内已知MAO-B抑制剂治疗亨廷顿氏 病的效用(例如Messer等，Brain
Res.2011，1370，204-214)。
[0269] 帕金森病
[0270] 在特定实施方案中，本发明提供治疗帕金森病的方法，其包括向需要 此类治疗的动物给药有效量的本文所述的化合物或药物组合物。
[0271] 帕金森病(PD)(也称为帕金森症、特发性帕金森病、原发性帕金森病、 PD、运动功能减退强直综合征/HRS、或震颤麻痹)为据估计在世界范围内 使五百万人遭受痛苦的中枢
神经系统退化病症。其为缓慢进行性神经病况， 特征为震颤、僵硬、动作缓慢(运动徐缓)和
平衡受损。在PD中多巴胺能 神经元不断衰退，其中当约50％黑质神经元已退化时出现运动
症状 (Bernheimer等，J.Neurol.Sci.1973，20，415-455)。在疾病表现时，存在 约70-80％
纹状体多巴胺浓度损失(Fearnley和Lees，Brain 1991，114， 2283-2301)。
神经系统退化病症。其为缓慢进行性神经病况， 特征为震颤、僵硬、动作缓慢(运动徐缓)和
平衡受损。在PD中多巴胺能 神经元不断衰退，其中当约50％黑质神经元已退化时出现运动
症状 (Bernheimer等，J.Neurol.Sci.1973，20，415-455)。在疾病表现时，存在 约70-80％
纹状体多巴胺浓度损失(Fearnley和Lees，Brain 1991，114， 2283-2301)。
[0272] 更一般地，MAO-B水平随年龄而增加，其中在60岁与90岁的间， 死后脑样品显示，在豆状核壳和外侧苍白球中，其分别增加41.5％和 30.4％(Saura等，Neurobiol.Aging
1997，18，497-507)。
1997，18，497-507)。
[0273] 因此，MAO-B抑制剂导致脑中天然多巴胺水平增加以及由左旋多巴 (其为多巴胺前体并且通过芳族氨基酸脱羧酶代谢为多巴胺)产生的多巴 胺水平增加，并且为PD治疗的
主要依据的一。
主要依据的一。
[0274] 在另一方面，本发明提供使用本文所述的化合物或药物组合物以及一 种或多种可用于治疗帕金森病的药剂治疗帕金森病的方法，所述药剂为例 如L-DOPA；多巴胺受体激
动剂；DOPA脱羧酶抑制剂(DCI)；或儿茶酚 -O-甲基转移酶(COMT)抑制剂。还要求保护药物
组合物，其包含式I化合 物和一种或多种已知可用于治疗帕金森症的药剂。
动剂；DOPA脱羧酶抑制剂(DCI)；或儿茶酚 -O-甲基转移酶(COMT)抑制剂。还要求保护药物
组合物，其包含式I化合 物和一种或多种已知可用于治疗帕金森症的药剂。
[0275] 在另一实施方案中，本发明提供治疗肌阵挛、图雷特综合征、肌张力 障碍或抽动症的方法，其包括向需要此类治疗的动物给药有效量的本文所 述的化合物或药物组合物。
在文献中已知MAO抑制剂治疗肌阵挛、图雷 特综合征、肌张力障碍及抽动症的效用(例如
Jankovic和Beach，“Long-term effects of tetrabenazine in hyperkinetic movement
disorders”，Neurology 1997， 48，358-362)。
在文献中已知MAO抑制剂治疗肌阵挛、图雷 特综合征、肌张力障碍及抽动症的效用(例如
Jankovic和Beach，“Long-term effects of tetrabenazine in hyperkinetic movement
disorders”，Neurology 1997， 48，358-362)。
[0276] 本发明的特定实施方案为治疗肌阵挛、图雷特综合征、肌张力失调或 抽动症的方法，包括向需要该治疗的动物给药有效量的本文所述的化合物 或药物组合物。在文献中已
知MAO抑制剂在肌阵挛、图雷特综合征、肌 张力障碍和抽动症治疗中的效用(例如Jankovic
和Beach，Neurology 1997， 48，358-362)。
知MAO抑制剂在肌阵挛、图雷特综合征、肌 张力障碍和抽动症治疗中的效用(例如Jankovic
和Beach，Neurology 1997， 48，358-362)。
[0277] 在特定方面，运动障碍也包括多发性硬化、基底神经节病症、运动减 退及运动障碍症。
[0278] 路易体病
[0279] 在一实施方案中，即本实施方案中，本发明提供治疗路易体病的方法， 其包括向需要此类治疗的动物给药有效量的本发明化合物或组合物。路易 体是以置换其他细胞组
分的球粒出现。两种形态类型为经典(脑干)路易体 及皮质路易体。经典路易体是由10nm宽
辐射纤维环围绕的致密核心组 成的嗜伊红细胞质内含物，其主要结构组分是α-突触核蛋
白。相比之下， 皮质路易体的定义较不明确且缺少环。尽管如此，其仍由α-突触核蛋白 纤
维构成。皮质路易体是路易体痴呆(DLB)的区别性特征，但偶尔可见于 匹克病和皮质基底
核退化的膨胀神经元特性，以及患有其他τ蛋白病的患 者中。
分的球粒出现。两种形态类型为经典(脑干)路易体 及皮质路易体。经典路易体是由10nm宽
辐射纤维环围绕的致密核心组 成的嗜伊红细胞质内含物，其主要结构组分是α-突触核蛋
白。相比之下， 皮质路易体的定义较不明确且缺少环。尽管如此，其仍由α-突触核蛋白 纤
维构成。皮质路易体是路易体痴呆(DLB)的区别性特征，但偶尔可见于 匹克病和皮质基底
核退化的膨胀神经元特性，以及患有其他τ蛋白病的患 者中。
[0280] 更具体地，路易体病症选自由以下各项组成的组：多系统萎缩，尤其 是帕金森症变体；不具有或具有痴呆的帕金森氏病(PDD)；单独或与阿尔 茨海默病(AD)相关的LB痴呆
(DLB)；多系统萎缩，尤其是帕金森症变体， 以及匹克病和皮质基底核退化症。
(DLB)；多系统萎缩，尤其是帕金森症变体， 以及匹克病和皮质基底核退化症。
[0281] 多发性硬化
[0282] 在一实施方案中，本发明提供治疗与多发性硬化(MS)相关的运动症 状的方法，其包括向需要此类治疗的动物给药有效量的本发明化合物或组 合物。MS是影响大脑和脊髓
的CNS的自体免疫性、脱髓鞘性疾病。其 影响女性多于男性且最常在20岁与40岁之间被诊
断出，但可见于任何年 龄。
的CNS的自体免疫性、脱髓鞘性疾病。其 影响女性多于男性且最常在20岁与40岁之间被诊
断出，但可见于任何年 龄。
[0283] MS是因髓鞘损伤而引起，所述髓鞘是围绕神经细胞的保护性覆盖。 当该神经覆盖受损时，神经信号减缓或终止。由于脑或脊髓的任何部分中 的神经皆可能受损，故患有多
发性硬化的患者可在身体的许多部分中具有 症状。症状因每次发作的位置和严重程度可
不同而有所变化。发作可持续 数天、数周或数月。这些发作与减少的症状或无症状(缓解)
相交替。
发性硬化的患者可在身体的许多部分中具有 症状。症状因每次发作的位置和严重程度可
不同而有所变化。发作可持续 数天、数周或数月。这些发作与减少的症状或无症状(缓解)
相交替。
[0284] 与MS相关的肌肉症状包括平衡丧失；肌肉痉挛；任何区域的麻木、 麻刺或异常感觉；移动臂或腿的问题；步行问题；协调和进行小型运动的 问题；一个或多个臂或腿的震
颤；以及一个或多个臂或腿的无力。
颤；以及一个或多个臂或腿的无力。
[0285] 基底神经节病症
[0286] 在具体实施方案中，本发明提供治疗基底神经节病症的方法。基底神 经节病症是指当脑中被称为基底神经节的核群无法适当地抑制不需要的 运动、或无法适当地引发向
上运动神经元回路以引发运动功能时，所发生 的物理功能障碍群(Leisman和Mello,
Rev.Neurosci.2013,24,9-25)。
上运动神经元回路以引发运动功能时，所发生 的物理功能障碍群(Leisman和Mello,
Rev.Neurosci.2013,24,9-25)。
[0287] 基底神经节所增加的输出抑制丘脑皮质投射神经元。这些神经元的适 当活化或失活是适当运动不可缺少的组分。若有时导致过多基底神经节输 出，则丘脑皮质投射神经
元变得更受抑制，且无法引发有意运动。这些病 症称为运动不足症。然而，导致基底神经节
的输出异常低的病症，相对并 不引起抑制丘脑皮质投射神经元。这种情况导致无法阻抑不
需要的运动。 这些病症称为多动症(Wichmann和DeLong,Curr.Opin.Neurobiol 1996,6,
751-758)。
元变得更受抑制，且无法引发有意运动。这些病 症称为运动不足症。然而，导致基底神经节
的输出异常低的病症，相对并 不引起抑制丘脑皮质投射神经元。这种情况导致无法阻抑不
需要的运动。 这些病症称为多动症(Wichmann和DeLong,Curr.Opin.Neurobiol 1996,6,
751-758)。
[0288] 运动减退
[0289] 在具体实施方案中，本发明提供治疗运动减退的方法。运动减退是指 身体运动减少，并且其可能与基底神经节疾病(例如帕金森病)、心理健康 障碍以及由其他疾病种类中
的疾病所致的长时间不活动相关。
的疾病所致的长时间不活动相关。
[0290] 更通常而言，运动减退描述了一系列病症，包括：(i)失动症，其是指 因难以选择或活化中枢神经系统中的运动程序，而无法引发运动。失动症 是直接运动途径中多巴胺能
细胞活性严重降低的结果，且常见于帕金森病 的重度病例中；(ii)运动迟缓，其特征在于
运动缓慢且与帕金森病和其他 基底神经节病症相关。运动迟缓描述了运动执行缓慢，而非
引发缓慢(失 动症)。其是帕金森病的3种关键症状(运动迟缓、震颤及僵硬)中的一种。 运
动迟缓也是在患有帕金森氏症的那些患者中通常称为“石头脸”(毫无表 情的脸)的诱因；
(iii)冻结，其特征在于无法在任何期望的方向上移动肌肉； 和(iv)强直，其特征在于肌肉
张力增加，导致对外部施加关节运动的阻力； 以及(v)姿势不稳，其为维持直立姿势的能力
丧失。
细胞活性严重降低的结果，且常见于帕金森病 的重度病例中；(ii)运动迟缓，其特征在于
运动缓慢且与帕金森病和其他 基底神经节病症相关。运动迟缓描述了运动执行缓慢，而非
引发缓慢(失 动症)。其是帕金森病的3种关键症状(运动迟缓、震颤及僵硬)中的一种。 运
动迟缓也是在患有帕金森氏症的那些患者中通常称为“石头脸”(毫无表 情的脸)的诱因；
(iii)冻结，其特征在于无法在任何期望的方向上移动肌肉； 和(iv)强直，其特征在于肌肉
张力增加，导致对外部施加关节运动的阻力； 以及(v)姿势不稳，其为维持直立姿势的能力
丧失。
[0291] 运动障碍症
[0292] 在具体实施方案中，本发明提供治疗运动障碍症的方法。运动障碍症 是由包括以下各项的不良反应组成的运动障碍：减少的随意运动和存在类 似于抽动症或舞蹈症的无
意运动。
意运动。
[0293] 运动障碍症可以是来自手不受控运动的轻微震颤的任何事项，所述不 受控运动最常见于上身但也可见于下肢。失协调也可发生在内部，尤其具 有呼吸肌的内部，且其通
常无法识别。运动障碍是若干医学病症的症状， 所述症状以基本病因为区别，且通常对应
于以下三种类型中的一种：急性 运动障碍、慢性(或迟缓)运动障碍以及非运动性运动障
碍。
常无法识别。运动障碍是若干医学病症的症状， 所述症状以基本病因为区别，且通常对应
于以下三种类型中的一种：急性 运动障碍、慢性(或迟缓)运动障碍以及非运动性运动障
碍。
[0294] 更具体地，运动障碍症可包括以下中的一种或多种：突发性运动障碍 症，例如原发性和继发性突发性运动障碍症；突发性运动诱发性运动障碍 症(PKD)；突发性非运动诱
发性运动障碍症(PNKD)；突发性训练诱发性(用 力诱发性)运动障碍症(PED)；以及突发性
睡眠性运动障碍(PHD)。
发性运动障碍症(PNKD)；突发性训练诱发性(用 力诱发性)运动障碍症(PED)；以及突发性
睡眠性运动障碍(PHD)。
[0295] 创伤相关病症
[0296] 在特定实施方案中，本发明提供治疗创伤相关病症的方法，其包括向 需要此类治疗的动物给药有效量的本发明化合物或药物组合物。
[0297] 在特定实施方案中，创伤相关病症包括脑外伤；头损伤(闭合性和穿 透性)；头部损伤；肿瘤，尤其影响丘脑或损伤颞叶头部的脑肿瘤；脑血 管病症(影响脑血管的疾病)，例
如卒中、缺血、低氧以及病毒感染(例如， 脑炎)；兴奋性中毒；以及癫痫(例如Huang等，
Eur.J.Pharmacol.1999， 366，127-135)。
如卒中、缺血、低氧以及病毒感染(例如， 脑炎)；兴奋性中毒；以及癫痫(例如Huang等，
Eur.J.Pharmacol.1999， 366，127-135)。
[0298] 在本发明范围内适于神经保护的病况包括：卒中；外伤性脑损伤(TB)； 痴呆；阿尔茨海默病；帕金森病；亨廷顿病；大脑性麻痹；小儿麻痹综合 征；格林-巴利综合征和多发性
硬化；以及其他发育综合征、遗传病况以 及影响认知功能的进行性CNS疾病，例如自闭症谱
群疾病、胎儿酒精谱 群疾病(FASD)、鲁宾斯坦-泰比综合征、唐氏综合征、以及其他形式的
智 力低下。
硬化；以及其他发育综合征、遗传病况以 及影响认知功能的进行性CNS疾病，例如自闭症谱
群疾病、胎儿酒精谱 群疾病(FASD)、鲁宾斯坦-泰比综合征、唐氏综合征、以及其他形式的
智 力低下。
[0299] 卒中
[0300] 在一些实施方案中，本发明的化学实体和组合物可用于治疗卒中，且 在更特定实施方案中，治疗卒中后康复期间的运动或认知损害。卒中护理 是包括立即(急性)治疗和后
续康复疗法的时间连续体。
续康复疗法的时间连续体。
[0301] 急性治疗直接靶向初始损伤，例如由缺血性或出血性卒中所触发的损 伤；其通常涉及使用溶解凝块和复原血流的药剂来减少组织损伤并稳定患 者。急性治疗的功效通常
受限于自卒中发作延伸仅几小时的短时间窗口。
受限于自卒中发作延伸仅几小时的短时间窗口。
[0302] 康复变成患者在医学上稳定后的治疗焦点。康复(也称为“卒中康复” 或“卒中后康复”)是针对在初始卒中损伤后存留的认知及运动缺陷，目标 在于尽可能地复原及恢复
神经功能以补偿永久性组织丧失。(例如，1995 Clinical Guideline by the Department
of Health and Human Services on Post-Stroke Rehabilitation)。
神经功能以补偿永久性组织丧失。(例如，1995 Clinical Guideline by the Department
of Health and Human Services on Post-Stroke Rehabilitation)。
[0303] 卒中康复通常是由一队医学专家协调的综合性程序。该队的物理治疗 师例如可致力于维持并复原受影响肢体的运动范围和强度，从而使步行活 动性最大化，改善手工灵
活性并使其他运动和感觉运动功能康复。心理健 康专业人士可参与治疗认知技能丧失。康
复服务可在多种环境下进行，例 如康复医院、长期护理设施、门诊或在家。
活性并使其他运动和感觉运动功能康复。心理健 康专业人士可参与治疗认知技能丧失。康
复服务可在多种环境下进行，例 如康复医院、长期护理设施、门诊或在家。
[0304] 受卒中影响(且可在康复期间靶向)的神经功能包括认知和运动功能 损害。认知功能损害例如可表现为言语理解或书写的缺陷(失语症)；理解 恰当的话语但难以清楚地
将其讲出(发音困难)；以及其他认知功能缺陷， 例如注意力、推理、计划、执行以及学习和
记忆。运动功能损害例如可表 现为可影响整侧或仅臂或腿的身体一侧上的无力(轻偏瘫)
或麻痹(半身不 遂)；平衡或协调问题；大肌肉运动技能缺陷，例如步态及步行速度；精 细
运动技能或手工灵活性缺陷；以及上肢和下肢功能缺陷。
将其讲出(发音困难)；以及其他认知功能缺陷， 例如注意力、推理、计划、执行以及学习和
记忆。运动功能损害例如可表 现为可影响整侧或仅臂或腿的身体一侧上的无力(轻偏瘫)
或麻痹(半身不 遂)；平衡或协调问题；大肌肉运动技能缺陷，例如步态及步行速度；精 细
运动技能或手工灵活性缺陷；以及上肢和下肢功能缺陷。
[0305] 因此，本发明提供MAO-B抑制剂在治疗卒中方面的用途，其包括卒 中后康复的方法。在某些实施方案中，本发明的化学实体可在卒中康复期 间用于治疗源自神经功能受损
的卒中缺陷(或“卒中后缺陷”)。在一些实施 方案中，本发明提供卒中后康复的方法，其包
括：(a)在个体自卒中恢复 期间，向有需要的个体给药MAO-B抑制剂；(b)在足以改善由所述
卒中 所致的神经功能受损的表现的条件下向个体提供训练；以及(c)重复步骤 (a)和(b)
一次或多次，由此相对于仅由训练所产生的改善，减少足以改善 该表现的训练量。
的卒中缺陷(或“卒中后缺陷”)。在一些实施 方案中，本发明提供卒中后康复的方法，其包
括：(a)在个体自卒中恢复 期间，向有需要的个体给药MAO-B抑制剂；(b)在足以改善由所述
卒中 所致的神经功能受损的表现的条件下向个体提供训练；以及(c)重复步骤 (a)和(b)
一次或多次，由此相对于仅由训练所产生的改善，减少足以改善 该表现的训练量。
[0306] 一方面，MAO-B抑制剂是本发明的化学实体。在一些实施方案中， 缺陷为运动缺陷。在其他实施方案中，缺陷为认知缺陷，尤其是记忆形成 的缺陷，更具体的是长期记忆形
成的缺陷。在其他实施方案中，缺陷可包 括认知和运动缺陷。另一方面，训练包括一系列针
对神经功能的任务。在 特定方面，训练量的减少是训练期数的减少。
成的缺陷。在其他实施方案中，缺陷可包 括认知和运动缺陷。另一方面，训练包括一系列针
对神经功能的任务。在 特定方面，训练量的减少是训练期数的减少。
[0307] 在另一实施方案中，将所述给药步骤(a)与所述训练步骤(b)结合。一 方面，个体为人类。在另一方面，个体已经受神经元干细胞操纵。在其他 方面，化合物在每一训练期前
和期间给药。
和期间给药。
[0308] 疼痛病症
[0309] 在特定实施方案中，本发明提供治疗疼痛的方法，其包括向需要此类 治疗的动物给药有效量的本文所述的化合物或药物组合物。在文献中已知 MAO抑制剂治疗疼痛的效用
(例如Pirildar等，Psychopharmacol.Bull.2003， S37，127-134；以及Silberstein等，
Cephalalgia.1997，17，67-72)。
(例如Pirildar等，Psychopharmacol.Bull.2003， S37，127-134；以及Silberstein等，
Cephalalgia.1997，17，67-72)。
[0310] 在具体实施方案中，疼痛病症包含以下各项中的一项或多项：牙痛、 癌症疼痛、肌筋膜疼痛、围术期疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、创伤后疼痛、 三叉神经痛、重度偏头痛、顽固
性疼痛、神经性疼痛、创伤后疼痛、癌症 疼痛、非癌症疼痛。疼痛也涵盖与心理因素相关的
疼痛病症、与一般医学 病况相关的疼痛病症、以及与心理因素和一般医学病况二者相关的
疼痛病 症。
性疼痛、神经性疼痛、创伤后疼痛、癌症 疼痛、非癌症疼痛。疼痛也涵盖与心理因素相关的
疼痛病症、与一般医学 病况相关的疼痛病症、以及与心理因素和一般医学病况二者相关的
疼痛病 症。
[0311] 认知障碍
[0312] 在本发明的具体实施方案中，神经性病症为认知障碍。因此，本发明 提供治疗认知障碍的方法，其包括向需要此类治疗的动物给药有效量的本 文所述的化合物或药物组
合物。在文献中已知MAO抑制剂治疗认知障碍 的效用(例如Schneider，J.Clin.Psychiatry
1998，59，8-13；U.S. 2007-0203154、U.S.2011-0160248、U.S.2010-0317648和美国专利第
8,222,243号)。
合物。在文献中已知MAO抑制剂治疗认知障碍 的效用(例如Schneider，J.Clin.Psychiatry
1998，59，8-13；U.S. 2007-0203154、U.S.2011-0160248、U.S.2010-0317648和美国专利第
8,222,243号)。
[0313] 认知障碍可严重损害社交和职业功能，对受影响个体的自主性和生活 质量造成不利影响。估计4至5百万美国人(所有年龄的约2％和65岁以 上人群的15％)具有一定形式
和程度的认知损害(Abrams等，Merck Manual of Geriatrics，1995，Whitehouse Station
(NJ)，Medical Services)，Medical Services)。
和程度的认知损害(Abrams等，Merck Manual of Geriatrics，1995，Whitehouse Station
(NJ)，Medical Services)，Medical Services)。
[0314] 认知障碍反映认知方面的问题，所述认知即获取、保留及利用知识的 一般过程。因此，认知障碍可涵盖诸如集中力、感知、注意力、信息处理、 学习、记忆或语言等功能的损
害。认知障碍也可涵盖精神性运动学习能力 的损害，所述能力包括物理技能，例如运动和
协调；精细运动技能，例如 使用精密仪器或工具；以及大肌肉运动技能，例如舞蹈、音乐或
运动能力。
害。认知障碍也可涵盖精神性运动学习能力 的损害，所述能力包括物理技能，例如运动和
协调；精细运动技能，例如 使用精密仪器或工具；以及大肌肉运动技能，例如舞蹈、音乐或
运动能力。
[0315] 认知障碍也涵盖执行功能的损害，所述功能包括计划及执行目标导向 行为的基础能力。此类能力包括灵活性，即快速切换至合适心智模式的能 力；基于图案识别的预见
及预测；推理和解决问题；制定决策；工作记忆， 即实时掌握和操纵内源及外源性信息的能
力；情感自我调控，包括识别和 管控情感以表现良好的能力；排序，例如将复杂动作解剖成
可管控单元并 将其按正确顺序优先排序的能力；以及自我抑制，即经受分心及内部冲动
的能力。
及预测；推理和解决问题；制定决策；工作记忆， 即实时掌握和操纵内源及外源性信息的能
力；情感自我调控，包括识别和 管控情感以表现良好的能力；排序，例如将复杂动作解剖成
可管控单元并 将其按正确顺序优先排序的能力；以及自我抑制，即经受分心及内部冲动
的能力。
[0316] 认知障碍也包括与(归因于)CNS病症相关的认知损害(缺陷或功能障 碍)。一方面，认知损害可以是CNS病症的直接结果。例如，言语和语言 的损害可直接源自卒中或损伤
控制言语和语言的脑区的头部损伤，如失语 症。
控制言语和语言的脑区的头部损伤，如失语 症。
[0317] 另一方面，认知损害与复杂的CNS病症、病况或疾病相关。例如， 认知损害可包括伴有自闭症或智力迟钝的执行控制缺陷；与精神分裂症或 帕金森氏病相关的记忆缺陷；或
源自多发性硬化的认知缺陷。在多发性硬 化(MS)的情形下，例如约一半的MS患者将经历认
知功能问题，例如思 考减缓、集中力下降或记忆受损。此类问题通常发生在MS病程的后期，
但在一些情形下若非处于疾病发作时，其可更早发生。
源自多发性硬化的认知缺陷。在多发性硬 化(MS)的情形下，例如约一半的MS患者将经历认
知功能问题，例如思 考减缓、集中力下降或记忆受损。此类问题通常发生在MS病程的后期，
但在一些情形下若非处于疾病发作时，其可更早发生。
[0318] 认知损害可归因于许多非排他性分类的CNS病症，包含以下各项(以 及如本文所述)：
[0319] (1)痴呆，例如与阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、匹克病、 克-雅病、AIDS痴呆及其他神经退行性疾病相关的那些；以及与涉及神经 系统的进行性疾病相关的认知障碍，
所述进行性疾病例如多发性硬化。
所述进行性疾病例如多发性硬化。
[0320] (2)精神病学病症，其包含情感(情绪)病症，例如抑郁症和双相型障 碍；精神障碍，例如精神分裂症和妄想症；以及神经机能性病症和焦虑症， 例如惊恐病、恐慌症、强迫
症、广泛性焦虑症；进食障碍；以及创伤后应 激障碍。
症、广泛性焦虑症；进食障碍；以及创伤后应 激障碍。
[0321] (3)发育综合征、遗传病以及影响认知功能的进行性CNS疾病，例 如自闭症谱系障碍；胎儿酒精谱系障碍(FASD)；鲁宾斯坦-泰比二氏综合 征；唐氏综合征和其他形式的智力
迟钝；以及多发性硬化。
迟钝；以及多发性硬化。
[0322] (4)创伤依赖性认知功能丧失，即源自以下各项的记忆、语言或运 动技能损害：脑外伤、头损伤(闭合性和穿透性)；头部损伤；肿瘤，尤其 影响丘脑或颞叶的大脑肿瘤；脑血
管病症(影响脑血管的疾病)，例如卒中、 缺血、缺氧以及病毒感染(例如，脑炎)；兴奋性中
毒；以及癫痫发作。此 类创伤依赖性丧失也涵盖源自以下外来药剂的认知损害：例如，酒
精、长 期药物使用和神经毒素如铅、汞、一氧化碳以及某些杀虫剂(例如，Duncan 等，Drug
Discover.Ther.2012，6，112-122)。
管病症(影响脑血管的疾病)，例如卒中、 缺血、缺氧以及病毒感染(例如，脑炎)；兴奋性中
毒；以及癫痫发作。此 类创伤依赖性丧失也涵盖源自以下外来药剂的认知损害：例如，酒
精、长 期药物使用和神经毒素如铅、汞、一氧化碳以及某些杀虫剂(例如，Duncan 等，Drug
Discover.Ther.2012，6，112-122)。
[0323] (5)年龄相关的认知缺陷，包括年龄相关性记忆障碍(AAMI；在本 文中也称为年龄有关的记忆障碍(AMI))和影响认知下降早期患者的缺陷， 如轻度认知障碍(MCI)；和
[0324] (6)学习、语言或阅读能力丧失，例如知觉障碍、失读症以及注意 力缺失病症。
[0325] 因此，本发明提供治疗与CNS病症相关的认知损害的方法，所述CNS 病症选自以下各项的一项或多项：痴呆，包括与神经退行性疾病相关的那 些病症；神经病学病症；发育综
合征、遗传病况以及进行性CNS疾病和 遗传病况；创伤依赖性认知功能丧失、年龄相关的认
知缺陷；以及学习、 语言或阅读病症。
合征、遗传病况以及进行性CNS疾病和 遗传病况；创伤依赖性认知功能丧失、年龄相关的认
知缺陷；以及学习、 语言或阅读病症。
[0326] 痴呆
[0327] 在特定实施方案中，本发明提供治疗与痴呆相关的认知缺陷的方法， 其包括向需要此类治疗的动物给药有效量的本文所述的化合物或药物组 合物。
[0328] 痴呆是特征在于学习和认知缺陷的神经退行性疾病，并且通常伴有行 为症状、心理症状以及运动症状。更具体地，痴呆症状可包括许多心智功 能区域困难，包括感情型行
为或人格、语言、记忆、感知和思考以及判断。
为或人格、语言、记忆、感知和思考以及判断。
[0329] 痴呆包括但不限于以下：由阿尔茨海默病(具有早期或晚期发作)所致 的痴呆、由帕金森病所致的痴呆、由匹克病所致的痴呆、由克-雅病所致 的痴呆、由HIV病所致的痴呆、
由头损伤所致的痴呆；由血管性疾病所 致的痴呆(“血管性痴呆”)、路易体痴呆、额颞叶痴
呆、匹克病以及皮质基 底核退化症。
由头损伤所致的痴呆；由血管性疾病所 致的痴呆(“血管性痴呆”)、路易体痴呆、额颞叶痴
呆、匹克病以及皮质基 底核退化症。
[0330] 在一实施方案中，痴呆归因于阿尔茨海默病。因此，本发明提供治疗 由阿尔茨海默病所致的痴呆的方法，其包括向需要此类治疗的动物给药治 疗有效量的本文所述的化
合物或药物组合物。在文献中已知MAO-B抑制 剂治疗阿尔茨海默病的效用(例如Ono等，
Neurochem.Int.2006，48， 275-285)。因此，本发明提供治疗由阿尔茨海默病所致的痴呆的
方法，其 包括向需要此类治疗的动物给药治疗有效量的本文所述的化合物或药物 组合
物。
合物或药物组合物。在文献中已知MAO-B抑制 剂治疗阿尔茨海默病的效用(例如Ono等，
Neurochem.Int.2006，48， 275-285)。因此，本发明提供治疗由阿尔茨海默病所致的痴呆的
方法，其 包括向需要此类治疗的动物给药治疗有效量的本文所述的化合物或药物 组合
物。
[0331] 在另一实施方案中，痴呆归因于帕金森病。因此，本发明提供治疗由 帕金森病所致的痴呆的方法，其包括向需要此类治疗的动物给药治疗有效 量的本文所述的化合物或
药物组合物。据报道，痴呆发生在大约20％-60％ 的患有帕金森病的个体中，且更可能存在
于老年个体或患有更严重或晚期 疾病的个体中。与帕金森病相关的痴呆的特征在于，认知
和肌肉运动减缓； 执行功能问题，例如计划任务、组织项目、或以适当序列实施目标；以及
记忆检索损害。患有帕金森病的个体的认知表现下降通常因抑郁症而加重。 在文献中已知
M A O - B 抑 制 剂 治 疗 帕 金 森 病 的 效 用 ( 例 如 W e i n s t o c k 等 ，
Prog.Neuropsychopharmacol.Biol.Psychiatry 2003，27，555-561)。
药物组合物。据报道，痴呆发生在大约20％-60％ 的患有帕金森病的个体中，且更可能存在
于老年个体或患有更严重或晚期 疾病的个体中。与帕金森病相关的痴呆的特征在于，认知
和肌肉运动减缓； 执行功能问题，例如计划任务、组织项目、或以适当序列实施目标；以及
记忆检索损害。患有帕金森病的个体的认知表现下降通常因抑郁症而加重。 在文献中已知
M A O - B 抑 制 剂 治 疗 帕 金 森 病 的 效 用 ( 例 如 W e i n s t o c k 等 ，
Prog.Neuropsychopharmacol.Biol.Psychiatry 2003，27，555-561)。
[0332] 据报道，痴呆发生在大约20％-60％的患有帕金森病的个体中，且更 可能存在于老年个体或患有更严重或晚期疾病的个体中。与帕金森病相关 的痴呆的特征在于认知和
肌肉运动减缓、执行功能障碍及记忆检索损害。 患有帕金森病的个体的认知效能下降通常
因抑郁症而加重。参见Davie,Br. Med.Bull.2008,86,109–127。帕金森病的运动症状起因
于黑质中产生多巴 胺的细胞的死亡，所述黑质为中脑区域；此细胞死亡的原因未知。在该
疾 病病程的早期，最明显的症状与运动相关。将四种运动症状视为PD的主 要症状：摇晃
(颤抖)、僵硬、运动缓慢以及姿势不稳，即步行和步态困难 (例如，Jankovic,
J.Neurol.Neurosurg.Psychiatr.2008,79,368-376)。随后， 可产生认知和行为问题，且痴
呆通常发生在疾病晚期。其他症状包括感觉、 睡眠以及感情问题。PD在老人中更为常见，且
大多数病例发生在50岁 之后。
肌肉运动减缓、执行功能障碍及记忆检索损害。 患有帕金森病的个体的认知效能下降通常
因抑郁症而加重。参见Davie,Br. Med.Bull.2008,86,109–127。帕金森病的运动症状起因
于黑质中产生多巴 胺的细胞的死亡，所述黑质为中脑区域；此细胞死亡的原因未知。在该
疾 病病程的早期，最明显的症状与运动相关。将四种运动症状视为PD的主 要症状：摇晃
(颤抖)、僵硬、运动缓慢以及姿势不稳，即步行和步态困难 (例如，Jankovic,
J.Neurol.Neurosurg.Psychiatr.2008,79,368-376)。随后， 可产生认知和行为问题，且痴
呆通常发生在疾病晚期。其他症状包括感觉、 睡眠以及感情问题。PD在老人中更为常见，且
大多数病例发生在50岁 之后。
[0333] 另一方面，认知损害与复杂的CNS综合征、病况或疾病相关。例如， 认知损害可包括伴有自闭症或智力迟钝的执行控制缺陷；与精神分裂症或 帕金森病相关的记忆缺陷；或
起因于多发性硬化的认知缺陷。在多发性硬 化(MS)的情形下，例如约一半的MS患者将经历
认知功能问题，例如思 考减缓、集中力下降或记忆受损。此类问题通常发生在MS病程的后
期， 但在一些情形下若非处于疾病发作时，其可更早发生。
起因于多发性硬化的认知缺陷。在多发性硬 化(MS)的情形下，例如约一半的MS患者将经历
认知功能问题，例如思 考减缓、集中力下降或记忆受损。此类问题通常发生在MS病程的后
期， 但在一些情形下若非处于疾病发作时，其可更早发生。
[0334] 一方面，认知损害可以是CNS病症的直接结果。例如，言语和语言 的损害可直接源自卒中或损伤控制言语和语言的脑区的头部损伤，如失语 症。
[0335] 精神病学病症
[0336] 在特定实施方案中，本发明提供治疗与精神病学病症相关的认知缺陷 的方法，其包括向需要此类治疗的动物给药有效量的本文所述的化合物或 药物组合物。精神病学病
症包含情感障碍(情绪障碍)，例如抑郁症和双相 型障碍；精神障碍，例如精神分裂症和妄
想症；以及神经性病症及焦虑症， 例如惊恐病、恐慌症、强迫症、广泛性焦虑症、进食障碍和
创伤后精神紧 张性障碍。
症包含情感障碍(情绪障碍)，例如抑郁症和双相 型障碍；精神障碍，例如精神分裂症和妄
想症；以及神经性病症及焦虑症， 例如惊恐病、恐慌症、强迫症、广泛性焦虑症、进食障碍和
创伤后精神紧 张性障碍。
[0337] 发育综合征、遗传病症和进行性疾病
[0338] 在特定实施方案中，本发明提供治疗与发育综合征、遗传病或进行性 疾病相关的认知缺陷的方法，其包括向需要此类治疗的动物给药有效量的 本文所述的化合物或药物
组合物。在特定方面，认知缺陷与以下疾病相关： 自闭症谱系障碍；胎儿酒精谱系障碍
(FASD)；鲁宾斯坦-泰比综合征；唐 氏综合征和其他形式的智力迟钝；以及多发性硬化。
组合物。在特定方面，认知缺陷与以下疾病相关： 自闭症谱系障碍；胎儿酒精谱系障碍
(FASD)；鲁宾斯坦-泰比综合征；唐 氏综合征和其他形式的智力迟钝；以及多发性硬化。
[0339] 创伤相关病症
[0340] 在特定实施方案中，本发明提供治疗与创伤相关的认知缺陷的方法。 此类创伤依赖性认知功能丧失包括但不限于由脑血管疾病所致的那些，包 括卒中和缺血；脑外伤，包
括硬膜下血肿和脑肿瘤；外伤性脑损伤(TBI) 和头部损伤。
括硬膜下血肿和脑肿瘤；外伤性脑损伤(TBI) 和头部损伤。
[0341] 此类创伤依赖性丧失也涵盖源自诸如以下的外在因素的认知损害：使 用酒精、长期使用药物和神经毒素，例如铅、汞、一氧化碳以及某些杀虫 剂。
[0342] 年龄相关的认知缺陷
[0343] AAMI
[0344] 在特定实施方案中，本发明提供治疗年龄相关性认知缺陷的方法。一 方面，年龄相关性认知缺陷为年龄有关的记忆障碍(AAMI)。因此，本发 明提供治疗年龄相关性记忆障
碍(AAMI)的方法，其包括向需要此类治疗 的动物给药有效量的本文所述的化合物或药物
组合物。
碍(AAMI)的方法，其包括向需要此类治疗 的动物给药有效量的本文所述的化合物或药物
组合物。
[0345] AAMI是与正常衰老相关的众多认知能力(尤其是记忆能力)的下降。 例如，AAMI个体表现出编码事件或事实的新记忆、以及工作记忆的能力 下降(Hedden和Gabrieli,
Nat.Rev.Neurosci.2004,5,87–96)。此外，在与大 脑额叶功能相关的执行功能测试中，
AAMI个体当与年龄匹配的对照相比 时似乎受到损害。这些和其他研究表明大脑额叶功能
障碍在老年人记忆丧 失方面的重要作用。更通常地，比较衰老对情景记忆、语意记忆、短期
记 忆以及启动(priming)的作用的研究发现情景记忆在正常衰老中尤其受损； 但一些类
型的短期记忆也可受损(Nilsson,Acta Neurol.Scand.Suppl.2003, 179,7-13)。
Nat.Rev.Neurosci.2004,5,87–96)。此外，在与大 脑额叶功能相关的执行功能测试中，
AAMI个体当与年龄匹配的对照相比 时似乎受到损害。这些和其他研究表明大脑额叶功能
障碍在老年人记忆丧 失方面的重要作用。更通常地，比较衰老对情景记忆、语意记忆、短期
记 忆以及启动(priming)的作用的研究发现情景记忆在正常衰老中尤其受损； 但一些类
型的短期记忆也可受损(Nilsson,Acta Neurol.Scand.Suppl.2003, 179,7-13)。
[0346] 通常，AAMI诊断鉴定患有主观和客观证实的记忆丧失、但认知下降 尚未受损至足以 保证诊断出痴呆的个人。根据NIH工作组确立的 标准 (Crook等，
Devel.Neuropsychol.1986，2，261-276)，在50岁或以上的人 中，AAMI的诊断包括以下各
项：
Devel.Neuropsychol.1986，2，261-276)，在50岁或以上的人 中，AAMI的诊断包括以下各
项：
[0347] (i)存在主观记忆下降，例如，记忆丧失的控诉在此类日常问题中反 映为难以记住向该个体介绍的个体姓名，误放物体，难以记住欲购买物品 的列表或欲实施任务的列
表；
表；
[0348] (ii)记忆丧失的客观证据(例如，在良好标准化的记忆测试中，评分 比年轻人的平均值低至少一个标准偏差)；
[0349] (iii)在韦氏成人智力量表的词汇子测试中足够智力功能的证据(例 如，原始评分为至少32)；和
[0350] (iv)不存在痴呆(或其他影响记忆的疾病，例如卒中)，例如基于总 体衰退量表来评估痴呆，患有AAMI的个体具有极轻度的认知下降(2级) (Reisberg等，Am.J.Psych.1982，
139，1136-1139)。
139，1136-1139)。
[0351] 已显示，患有AAMI的个体出现痴呆的风险是不满足AAMI标准的 个体的3倍(Goldman和Morris,Alzheimer Dis.Assoc.Disord.2002, 15:72-79)。
[0352] MCI
[0353] 在特定实施方案中，本发明提供治疗轻度认知损害(MCI)的方法，其 包括向需要此类治疗的动物给药有效量的本文所述的化合物或药物组合 物。
[0354] MCI可在个体的记忆下降至对该年龄群体视为正常水平以下时被诊 断出。换而言之，MCI是其中个人面对记忆问题比其年龄的普通人更频 繁的病况。然而，这些症状并不妨
碍其实施正常活动，且并不如阿尔茨海 默病的症状严重。症状通常包括误放物件、忘记事
件或约定、以及难以想 起所需词语。
碍其实施正常活动，且并不如阿尔茨海 默病的症状严重。症状通常包括误放物件、忘记事
件或约定、以及难以想 起所需词语。
[0355] 根据最新研究，MCI被称为在正常衰老的认知改变与阿尔茨海默病 (AD)的认知改变之间的过渡状态。许多经历轻度认知损害的人具有出现 阿尔茨海默病的高风险。实际
上，研究表明：约12％的65岁或以上经诊 断患有MCI的人在一年内出现阿尔茨海默病；并且
约40％在三年内出现 阿尔茨海默病。这是远高于一般人群的比例，其中每年仅约1％的65
岁 或以上的人出现阿尔茨海默病。
上，研究表明：约12％的65岁或以上经诊 断患有MCI的人在一年内出现阿尔茨海默病；并且
约40％在三年内出现 阿尔茨海默病。这是远高于一般人群的比例，其中每年仅约1％的65
岁 或以上的人出现阿尔茨海默病。
[0356] 因此，患有MCI的人被认为具有出现阿尔茨海默病的更高风险。然 而，这些症状并不妨碍其实施正常活动，且并不如阿尔茨海默病的症状严 重。症状通常包括误放物件、忘
记事件或约定，且难以想起想说的话(例 如，Arnáiz和Almkvist,Acta
Neurol.Scand.Suppl.2003,179,34–41)。然而， 一些患有MCI的患者从未发展成AD。
记事件或约定，且难以想起想说的话(例 如，Arnáiz和Almkvist,Acta
Neurol.Scand.Suppl.2003,179,34–41)。然而， 一些患有MCI的患者从未发展成AD。
[0357] 学习和相关能力丧失
[0358] 在特定实施方案中，本发明提供治疗学习、语言或阅读能力丧失的方 法，其包括向需要此类治疗的动物给药有效量的本文所述的化合物或药物 组合物。
[0359] 神经保护
[0360] 在特定实施方案中，本发明提供神经保护的方法，其包括向有需要的 动物给药有效量的本发明的化学实体或组合物。
[0361] 与神经可塑性一样，神经保护反映内源神经生物学过程，所述过程为 神经系统保护的中心。更具体地，神经保护是指停止或减缓神经元丧失的 能力，由此预防或减缓疾病
进展和二次损伤。在具体方面，神经保护靶向 起因于氧化应激和兴奋性中毒的神经元损
伤，氧化应激和兴奋性中毒二者 皆与CNS病症高度相关，但症状或损伤不同。
进展和二次损伤。在具体方面，神经保护靶向 起因于氧化应激和兴奋性中毒的神经元损
伤，氧化应激和兴奋性中毒二者 皆与CNS病症高度相关，但症状或损伤不同。
[0362] 在文献中已知MAO抑制剂治疗神经元损伤的效用。除神经退化性疾 病外，神经元损伤也可起因于创伤的其他来源，例如脑血管疾病，包括卒 中和缺血；脑外伤，包括硬膜下
血肿和脑肿瘤；以及头部损伤(例如Dunnett 和 Nature 1999，399(6738增刊)，
A32-A39；Anderson，Nat.Med. 2004，10增刊S18-S25；Mandel等，Brain.Res.2005，48，379-
387；以 及Muresanu等，J.Cell.Mol.Med.2012，116,2861-2871)。
血肿和脑肿瘤；以及头部损伤(例如Dunnett 和 Nature 1999，399(6738增刊)，
A32-A39；Anderson，Nat.Med. 2004，10增刊S18-S25；Mandel等，Brain.Res.2005，48，379-
387；以 及Muresanu等，J.Cell.Mol.Med.2012，116,2861-2871)。
[0363] 加强认知和运动训练
[0364] 在某些实施方案中，使用本文的化合物或组合物作为增强认知或运动 训练(统称为“训练”)效率的方法中的加强剂。此类增强方法统称为“加强训 练”，其包括“加强认知训
练”或“加强运动训练”。
练”或“加强运动训练”。
[0365] 训练通常需要多期来获得所期望的益处，例如康复卒中后的运动缺陷 或语言缺陷。这可能是成本高且耗时的，从而阻止个体顺从以及实现随时 间持续的现实世界益处。
此类训练方案的效率可通过训练方案结合给药某 些药剂(已知作为加强剂)来改善(例如，
U.S.7,868,015；U.S.7,947,731； US 2008-0188525)。加强训练包括具体脑功能的特定训
练方案，诸如潜在 陈述性记忆、精细运动技能的表现、移行、语言获取、执行功能等；以及
增强CREB途径的药物的一般给药。该训练方案(认知或运动训练)诱导特 定脑区的神经元
活性，并且产生特定脑(认知或运动)功能改善的表现。
此类训练方案的效率可通过训练方案结合给药某 些药剂(已知作为加强剂)来改善(例如，
U.S.7,868,015；U.S.7,947,731； US 2008-0188525)。加强训练包括具体脑功能的特定训
练方案，诸如潜在 陈述性记忆、精细运动技能的表现、移行、语言获取、执行功能等；以及
增强CREB途径的药物的一般给药。该训练方案(认知或运动训练)诱导特 定脑区的神经元
活性，并且产生特定脑(认知或运动)功能改善的表现。
[0366] 在一些实施方案中，本发明提供治疗认知障碍的方法，更具体地，改 善与动物的中枢神经系统(CNS)病症或病况相关的认知缺陷的方法，其包 括使用增强CREB途径功能的
加强剂结合认知训练来治疗动物，其中该 增强剂是本发明的化合物或组合物。例如已显
示，本发明的典型化合物在 基于细胞的分析中使CREB活化。
加强剂结合认知训练来治疗动物，其中该 增强剂是本发明的化合物或组合物。例如已显
示，本发明的典型化合物在 基于细胞的分析中使CREB活化。
[0367] 一方面，该方法包括：(a)在足以使所述动物产生认知功能的表现改 善的条件下，向需要治疗认知缺陷的个体提供认知训练，所述个体的障碍 与所述认知缺陷相关；(b)结
合所述认知训练，向动物给药本发明的化合 物或组合物；(c)重复步骤(a)和(b)一次或多
次；以及(d)相对于仅由认知 训练所产生的相同表现改善，减少足以产生所述表现改善的
训练期数。
合所述认知训练，向动物给药本发明的化合 物或组合物；(c)重复步骤(a)和(b)一次或多
次；以及(d)相对于仅由认知 训练所产生的相同表现改善，减少足以产生所述表现改善的
训练期数。
[0368] 另一方面，该方法包括：(a)在足以使所述动物产生认知功能的表现 改善的条件下，向需要治疗认知缺陷的个体提供认知训练，所述个体的障 碍与所述认知缺陷相关；(b)
结合所述认知训练，向动物给药本发明的化 合物或组合物；(c)重复步骤(a)和(b)一次或
多次；以及(d)相对于仅由认知 训练所产生的所述功能的表现改善，产生所述功能的表现
的长期改善。
结合所述认知训练，向动物给药本发明的化 合物或组合物；(c)重复步骤(a)和(b)一次或
多次；以及(d)相对于仅由认知 训练所产生的所述功能的表现改善，产生所述功能的表现
的长期改善。
[0369] 一方面，本发明的化合物或组合物可作为加强剂与意在调节脑认知功 能的任何心理治疗方法结合地使用，由此通过减少获得益处所需的期数来 增强此类疗法的功效。
[0370] 另一方面，通过这些方法治疗的认知缺陷是或包括记忆障碍，且更具 体地是长期记忆的缺损。长期记忆(LTM)通常包括两种主要的生物学性质。 第一，形成长期记忆需要合
成新蛋白质。第二，其涉及cAMP响应性转 录，且通过cAMP响应元件结合蛋白(CREB)家族转
录因子来介导。本发 明的化合物可用作CREB加强剂，因此可用于增强动物的记忆形成，且
更具体地增强转录依赖性记忆的形成。实际上，本发明的示例性化合物在 基于细胞的分析
中使CREB活化。
成新蛋白质。第二，其涉及cAMP响应性转 录，且通过cAMP响应元件结合蛋白(CREB)家族转
录因子来介导。本发 明的化合物可用作CREB加强剂，因此可用于增强动物的记忆形成，且
更具体地增强转录依赖性记忆的形成。实际上，本发明的示例性化合物在 基于细胞的分析
中使CREB活化。
[0371] 在一些实施方案中，本发明提供治疗运动障碍的方法，且更具体地， 改善与动物的中枢神经系统(CNS)病症或病况相关的运动缺陷的方法，其 包括使用增强CREB途径功能
的加强剂结合运动训练来治疗动物。本文 所提供的方法向与需要此类治疗的动物的中枢
神经系统(CNS)病症或病 况相关的运动缺陷提供了持续改善，所述方法包括向该动物给药
本发明的 化合物或组合物；以及检测该持续改善。
的加强剂结合运动训练来治疗动物。本文 所提供的方法向与需要此类治疗的动物的中枢
神经系统(CNS)病症或病 况相关的运动缺陷提供了持续改善，所述方法包括向该动物给药
本发明的 化合物或组合物；以及检测该持续改善。
[0372] 一方面，该方法包括：(a)在足以使所述动物产生运动功能的表现改 善的条件下，向需要治疗运动缺陷的个体提供运动训练，所述个体的障碍 与所述认知缺陷相关；(b)结
合所述运动训练，向所述动物给药本发明的 化合物或组合物；(c)重复步骤(a)和(b)一次
或多次；以及(d)相对于仅由 运动训练所产生的相同的表现改善，减少足以产生所述表现
改善的训练期 数。
合所述运动训练，向所述动物给药本发明的 化合物或组合物；(c)重复步骤(a)和(b)一次
或多次；以及(d)相对于仅由 运动训练所产生的相同的表现改善，减少足以产生所述表现
改善的训练期 数。
[0373] 另一方面，该方法包括：(a)在足以使所述动物产生运动功能的表现 改善的条件下，向需要治疗运动缺陷的个体提供运动训练，所述个体的障 碍与所述认知缺陷相关；(b)
结合所述运动训练，向动物给药本发明的化 合物或组合物；重复步骤(a)和(b)一次或多
次；以及(d)相对于仅由运动训 练所产生的所述功能的表现改善，产生所述功能的表现的
长期改善。
结合所述运动训练，向动物给药本发明的化 合物或组合物；重复步骤(a)和(b)一次或多
次；以及(d)相对于仅由运动训 练所产生的所述功能的表现改善，产生所述功能的表现的
长期改善。
[0374] 在其他实施方案中，本发明向原本健康动物(尤其人类或其他哺乳动 物或脊椎动物)提供增强认知表现的特定方面的方法，其包括(a)向该动物 给药本发明的加强剂；以及
(b)在足以使动物的具体认知任务的表现得到 改善的条件下，向该动物提供训练方案。在
其他实施方案中，本发明提供 增强认知或运动表现的方法，以及重复刺激诸如为特定神经
元回路基础的 神经元活动或神经元活动模式的方法。
(b)在足以使动物的具体认知任务的表现得到 改善的条件下，向该动物提供训练方案。在
其他实施方案中，本发明提供 增强认知或运动表现的方法，以及重复刺激诸如为特定神经
元回路基础的 神经元活动或神经元活动模式的方法。
[0375] 加强剂
[0376] 加强剂，其包含本文的化合物和组合物，能够增强CREB途径功能。 相对于仅通过训练所观察到的改善，通过结合训练增强CREB途径功能， 该加强训练可减少改善认知或运
动功能的表现所需要的训练期数(例如， U.S.2007-0203154、U.S.2011-0160248、
U.S.2010-0317648以及第 8,222,243号美国专利)。
动功能的表现所需要的训练期数(例如， U.S.2007-0203154、U.S.2011-0160248、
U.S.2010-0317648以及第 8,222,243号美国专利)。
[0377] 加强剂可在一个或多个训练期的之前、期间或之后被给药。在具体实 施方案中，加强剂是在每一训练期的之前和期间被给药。加强剂结合每一 训练期的治疗也称为“加强
治疗”。
治疗”。
[0378] 训练方案
[0379] 训练方案通常用于康复患有一定形式和程度的认知或运动功能障碍 的个体。例如，训练方案通常用于卒中康复和年龄有关的记忆丧失康复。 由于在个体认知(或运动)表
现(能力或功能)的特定方面获得改善或增强前， 通常需要多个训练期，故训练方案通常成
本极高且耗时。加强训练方法更 有效，因此性价比更高。
现(能力或功能)的特定方面获得改善或增强前， 通常需要多个训练期，故训练方案通常成
本极高且耗时。加强训练方法更 有效，因此性价比更高。
[0380] 例如，人类脑损伤通常引起运动和认知损害。尽管危重症医学和患者 管理的进步已改善创伤性脑损伤(TBI)后的患者结果，但当前并无已知用 于预防TBI后神经元细胞死
亡和功能障碍的治疗。尽管多种治疗已证明 在TBI临床前模型中具有神经保护作用，但大
多数在人类中并未显示功 效。
亡和功能障碍的治疗。尽管多种治疗已证明 在TBI临床前模型中具有神经保护作用，但大
多数在人类中并未显示功 效。
[0381] 一旦患者在TBI后稳定，标准护理指定大量运动或认知康复。在此 康复期间，患者通常恢复所丧失的技能，最终产生经改善的功能结果。若 医药治疗可发展至增强TBI后的
运动或认知康复，并因此改善功能结果， 那么其是有益的。
运动或认知康复，并因此改善功能结果， 那么其是有益的。
[0382] 认知和运动训练方案以及基本原理在本领域内是熟知的(例如，Allen 等，Parkinsons Dis.2012，1-15；Jaeggi等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2011， 108，10081-
10086；Chein等，Psychon.Bull.Rev.2010，17，193-199； Klingberg，Trends
Cogn.Sci.2010，14，317–324；Owen等，Nature 2010， 465，775–778；Tsao等，J.Pain 2010，
11，1120-1128；Lustig等，Neuropsychol. Rev.2009，19，504–522；Park和Reuter-Lorenz，
Ann.Rev.Psych.2009， 60，173-196；Oujamaa等，Ann.Phys.Rehabil.Med.2009，52，269–
293； Frazzitta等，Movement Disorders 2009，8，1139-1143；Jaeggi等，Proc.Natl.
Acad.Sci.USA 2008，105，6829–6833；Volpe等，Neurorehabil.Neural Repair 2008，22，
305-310；Fischer等，Top.Stroke Rehab.2007，14，1-12；Jonsdottir 等，
Neurorehabil.Neural Repair 2007，21，191-194；Stewart等，J.Neurol. Sci.2006，244，
89-95；Krakauer，Curr.Opin.Neurol.2006，19，84–90； Belleville等，
Dement.Geriatr.Cogn.Disord.2006，22，486-499；Klingberg 等，
J.Am.Acad.Child.Adolesc.Psychiatry 2005，44，177-186；Dean等，
Arch.Phys.Med.Rehabil.2000，81，409-417；Whitall等，Stroke 2000， 31，2390-2395；
Hummelsheim和Eickhof，Scand.J.Rehabil.Med.1999， 31，250-256；Merzenich等，Science
1996，271，77-81；Merzenich等， Cold Spring Harb.Symp.Quant.Biol.1996，61，1-8；
Rider和Abdulahad， Percept.Mot.Skills 1991，73，219-224；以及Wek和Husak，
Percept.Mot. Skills，1989，68，107-113；
10086；Chein等，Psychon.Bull.Rev.2010，17，193-199； Klingberg，Trends
Cogn.Sci.2010，14，317–324；Owen等，Nature 2010， 465，775–778；Tsao等，J.Pain 2010，
11，1120-1128；Lustig等，Neuropsychol. Rev.2009，19，504–522；Park和Reuter-Lorenz，
Ann.Rev.Psych.2009， 60，173-196；Oujamaa等，Ann.Phys.Rehabil.Med.2009，52，269–
293； Frazzitta等，Movement Disorders 2009，8，1139-1143；Jaeggi等，Proc.Natl.
Acad.Sci.USA 2008，105，6829–6833；Volpe等，Neurorehabil.Neural Repair 2008，22，
305-310；Fischer等，Top.Stroke Rehab.2007，14，1-12；Jonsdottir 等，
Neurorehabil.Neural Repair 2007，21，191-194；Stewart等，J.Neurol. Sci.2006，244，
89-95；Krakauer，Curr.Opin.Neurol.2006，19，84–90； Belleville等，
Dement.Geriatr.Cogn.Disord.2006，22，486-499；Klingberg 等，
J.Am.Acad.Child.Adolesc.Psychiatry 2005，44，177-186；Dean等，
Arch.Phys.Med.Rehabil.2000，81，409-417；Whitall等，Stroke 2000， 31，2390-2395；
Hummelsheim和Eickhof，Scand.J.Rehabil.Med.1999， 31，250-256；Merzenich等，Science
1996，271，77-81；Merzenich等， Cold Spring Harb.Symp.Quant.Biol.1996，61，1-8；
Rider和Abdulahad， Percept.Mot.Skills 1991，73，219-224；以及Wek和Husak，
Percept.Mot. Skills，1989，68，107-113；
[0383] 认知训练方案针对多个认知维度，包括记忆、集中力和注意力、感知、 学习、计划、排序以及判断。运动训练方案可针对多个运动结构域，例如 卒中或头部损伤后臂或腿功能
的康复。可向个体提供一个或多个作为训练 计划基础的方案(或模块)。
的康复。可向个体提供一个或多个作为训练 计划基础的方案(或模块)。
[0384] 在一些实施方案中，可使用该方案来治疗或康复患病个体的认知或运 动损害。此类方案可具有复原性或补救性，意在重新确立先前技能和功能， 或其可致力于延迟或减缓
由神经疾病所致的认知或运动下降。其他方案可 具有补偿性，通过增强相关和不相关的脑
结构域的功能以提供适用于认知 或运动缺陷的手段。在其他实施方案中，可使用该方案来
改善原本健康的 个体的具体技能或认知或运动功能。例如，认知训练计划可包括致力于延
迟或预防通常伴随衰老的认知下降的模块；此处，该计划经设计以维持或 改善认知健康。
由神经疾病所致的认知或运动下降。其他方案可 具有补偿性，通过增强相关和不相关的脑
结构域的功能以提供适用于认知 或运动缺陷的手段。在其他实施方案中，可使用该方案来
改善原本健康的 个体的具体技能或认知或运动功能。例如，认知训练计划可包括致力于延
迟或预防通常伴随衰老的认知下降的模块；此处，该计划经设计以维持或 改善认知健康。
[0385] 通常，训练方案(或模块)包括一组可具有过程特异性或基于技能的不 同锻炼：过程特异性训练致力于改善诸如注意力、记忆、语言、执行功能 或运动功能的具体结构域。此
处，训练的目标是获得自所训练的活动转移 至未经训练的活动的一般改善，所述未经训练
的活动与与相同的认知或运 动功能或结构域相关。例如，可使用听觉认知训练方案来治疗
听觉注意力 受损的学生。在训练结束时，该学生应显示听觉注意力的广泛性改善，表 现为
增加了注意且专注于课堂所呈现的言语信息的能力，因此记得写下并 完成家庭任务。类似
地，认知训练方案可针对自闭症个体中受损的执行功 能，所述执行功能受损妨碍该个体实
施指令来完成诸如做饭、清洁房间或 在早上为上学作准备的活动。认知训练使得个体集中
其注意力和集中力， 因此完成此类活动所需的任务排序。
处，训练的目标是获得自所训练的活动转移 至未经训练的活动的一般改善，所述未经训练
的活动与与相同的认知或运 动功能或结构域相关。例如，可使用听觉认知训练方案来治疗
听觉注意力 受损的学生。在训练结束时，该学生应显示听觉注意力的广泛性改善，表 现为
增加了注意且专注于课堂所呈现的言语信息的能力，因此记得写下并 完成家庭任务。类似
地，认知训练方案可针对自闭症个体中受损的执行功 能，所述执行功能受损妨碍该个体实
施指令来完成诸如做饭、清洁房间或 在早上为上学作准备的活动。认知训练使得个体集中
其注意力和集中力， 因此完成此类活动所需的任务排序。
[0386] 基于技能的训练旨在改善具体活性或能力的表现。此处，训练的目标 是获得技能或能力的一般改善。例如，训练方案可致力于学习新语言、演 奏乐器、改善记忆、或学习精
细运动技能。此类方案内的不同锻炼将致力 于作为技能基础的核心组分。用于增加记忆的
模块例如可包括针对识别和 利用事实、以及获取并领会明确知识规则的任务。
细运动技能。此类方案内的不同锻炼将致力 于作为技能基础的核心组分。用于增加记忆的
模块例如可包括针对识别和 利用事实、以及获取并领会明确知识规则的任务。
[0387] 一些康复计划可依赖于靶向孤立的认知功能或同时靶向多个功能的 单一策略(例如计算机辅助的认知训练)。例如，CogState测试方法包括多 个计算机化认知任务的可
定制的范围，所述任务能够测量作为注意力、记 忆、执行功能以及语言和社交情感认知基
础的认知结构域的基线及变化 (例如，Yoshida等，PloS ON，2011，6，e20469；Frederickson
等， Neuroepidemiology 2010，34，65-75)。其他康复计划可使用整合或跨学科 的方式。认
知和运动训练计划可涉及计算机游戏、手持式游戏器件、交互 式锻炼，且可采用反馈和合
适的模型。
定制的范围，所述任务能够测量作为注意力、记 忆、执行功能以及语言和社交情感认知基
础的认知结构域的基线及变化 (例如，Yoshida等，PloS ON，2011，6，e20469；Frederickson
等， Neuroepidemiology 2010，34，65-75)。其他康复计划可使用整合或跨学科 的方式。认
知和运动训练计划可涉及计算机游戏、手持式游戏器件、交互 式锻炼，且可采用反馈和合
适的模型。
[0388] 神经康复和神经恢复
[0389] 在其他实施方案中，本发明还涉及本发明的化合物和组合物在神经恢 复和神经康复(即对恢复神经系统的认知和运动损害极为重要的内源性神 经生物学过程)中的作用
(例如，Harkema等，Arch.Phys.Med.Rehabil.2012， 93，1588-1597；Muresanu等，
J.Cell.Mol.Med.2012，16，2861-2871)。
(例如，Harkema等，Arch.Phys.Med.Rehabil.2012， 93，1588-1597；Muresanu等，
J.Cell.Mol.Med.2012，16，2861-2871)。
[0390] 神经康复或神经恢复通常是指致力于帮助个人自神经性病症中恢复、 或帮助个体过上更正常、积极且独立的生活的集合过程。例如，个人的生 活质量可极大地受大脑或
脊髓损伤或影响活动性、认知功能或已受神经系 统变化影响的其他物理或心理过程的医
学病况的影响。神经康复的目标是 通过众多疗法抵抗那些变化并改善生活品质。
脊髓损伤或影响活动性、认知功能或已受神经系 统变化影响的其他物理或心理过程的医
学病况的影响。神经康复的目标是 通过众多疗法抵抗那些变化并改善生活品质。
[0391] 在本发明范围内经神经康复和神经恢复治疗的病况包括：卒中；创伤 性脑损伤(TB)；痴呆；阿尔茨海默病；帕金森病；亨廷顿病；大脑性麻痹； 小儿麻痹后综合征；格林-巴
利综合征和多发性硬化；以及其他发育综合 征、遗传病况和影响认知功能的进行性CNS疾
病，例如自闭症谱群疾病、 胎儿酒精谱群疾病(FASD)、鲁宾斯坦-泰比综合征、唐氏综合征
以及其他 形式的智力迟钝。
利综合征和多发性硬化；以及其他发育综合 征、遗传病况和影响认知功能的进行性CNS疾
病，例如自闭症谱群疾病、 胎儿酒精谱群疾病(FASD)、鲁宾斯坦-泰比综合征、唐氏综合征
以及其他 形式的智力迟钝。
[0392] 通过致力于个人康健的所有方面，神经康复或神经恢复提供从心理到 职业的一系列疗法，教导或再训练患者的活动性技能、沟通过程以及个人 日常生活的其他方面。神
经康复或神经恢复也提供对个人恢复的营养、心 理以及创造性部分的关注。
经康复或神经恢复也提供对个人恢复的营养、心 理以及创造性部分的关注。
[0393] 在一实施方案中，本发明提供自认知损害加强神经康复或神经恢复的 方法，其包括：(a)在足以使所述动物产生认知功能的表现改善的条件下， 向需要治疗认知缺陷的个
体提供认知训练，所述个体的障碍与所述认知缺 陷相关；(b)结合所述认知训练，向所述动
物给药本发明的化合物或组合 物；(c)重复步骤(a)和(b)一次或多次；以及(d)相对于仅通
过认知训练产生 的所述功能的表现改善，产生所述功能的表现的长期改善。
体提供认知训练，所述个体的障碍与所述认知缺 陷相关；(b)结合所述认知训练，向所述动
物给药本发明的化合物或组合 物；(c)重复步骤(a)和(b)一次或多次；以及(d)相对于仅通
过认知训练产生 的所述功能的表现改善，产生所述功能的表现的长期改善。
[0394] 在另一实施方案中，本发明提供自运动损害加强神经康复或神经恢复 的方法，其包括：(a)在足以使所述动物产生运动功能的表现改善的条件 下，向需要治疗运动缺陷的
个体提供运动训练，所述个体的障碍与所述认 知缺陷相关；(b)结合所述运动训练，向动物
给药本发明的化合物或组合 物；(c)重复步骤(a)和(b)一次或多次；以及(d)相对于仅由运
动训练产生的 相同的表现改善，减少足以产生所述表现改善的训练期数。
个体提供运动训练，所述个体的障碍与所述认 知缺陷相关；(b)结合所述运动训练，向动物
给药本发明的化合物或组合 物；(c)重复步骤(a)和(b)一次或多次；以及(d)相对于仅由运
动训练产生的 相同的表现改善，减少足以产生所述表现改善的训练期数。
[0395] 非人类动物训练方案
[0396] 除应用于人类外，本发明的化合物和组合物具有用于非人类动物的额 外用途，即增强(加强)针对多种认知和运动功能的训练方案的效率。
[0397] 其中非人类动物将受益的条件包括出于特定目的增强(加强)的训练 程序(例如猎犬、导盲犬、警犬等或用于电影工业的动物)。
[0398] 增强的训练方案也可有益于已暴露于应激或创伤性条件且需要训练 来治疗所得的认知损害的动物。此类需要可产生于例如在该动物已经捕获 或运输、经历新圈养条件
(如住所或所有者的改变)之后，或在已出现类似 病症且沮丧或具有攻击性或表现出刻板
的行为、强迫性行为或焦虑之后。 经历应激的动物也将包括用于比赛(例如犬、马、骆驼)或
其他运动的动物、 表演动物(例如马戏团动物和出现在舞台、电视或电影中的动物)以及表
演 花式骑术和其他高度纪律性惯例的马。
(如住所或所有者的改变)之后，或在已出现类似 病症且沮丧或具有攻击性或表现出刻板
的行为、强迫性行为或焦虑之后。 经历应激的动物也将包括用于比赛(例如犬、马、骆驼)或
其他运动的动物、 表演动物(例如马戏团动物和出现在舞台、电视或电影中的动物)以及表
演 花式骑术和其他高度纪律性惯例的马。
[0399] 本发明的化合物也可增强非人类动物在物理损伤后康复方案的效率， 例如截肢。例如，给药本发明的加强剂与训练方案的结合可通过减少实现 运动功能改善所需的训练
期数来增加康复计划的效率。
期数来增加康复计划的效率。
[0400] 在具体实施方案中，本发明的化合物和组合物用于训练服务型动物的 方法。通过结合本发明的加强剂与训练方案，将增强服务于公共和私人部 门二者的非人类动物的训
练效率。服务动物通常为犬类。然而，也可训练 其他非人类动物来实施服务，例如援助盲人
或残疾人。例如，可训练迷你 马来引导盲人、推轮椅或为帕金森症患者提供支持。作为另一
实例，可训 练卷尾猴来辅助残疾人实施手工任务，例如抓握物件、操作旋钮及开关、 翻动
书页。
练效率。服务动物通常为犬类。然而，也可训练 其他非人类动物来实施服务，例如援助盲人
或残疾人。例如，可训练迷你 马来引导盲人、推轮椅或为帕金森症患者提供支持。作为另一
实例，可训 练卷尾猴来辅助残疾人实施手工任务，例如抓握物件、操作旋钮及开关、 翻动
书页。
[0401] 在特定实施方案中，使用本发明的化合物和组合物的加强训练可用于 减少教导动物技能所需的训练期数，所述动物技能可用于公共服务，例如 执法。在犬类中，例如，此
类技能包括但不限于以下：(i)维护公共秩序， 例如追踪、捕捉或扣押嫌疑犯；(ii)搜救，例
如定位嫌疑犯、丢失的人或 物品；以及(iii)违禁品检测，例如检测诸如药物、麻醉剂、爆炸
物、武器 以及甚至人体遗骸的非法物质。因此，此类方法可适用于警犬、炸弹嗅探 犬、药物
嗅探犬、搜救犬等。
类技能包括但不限于以下：(i)维护公共秩序， 例如追踪、捕捉或扣押嫌疑犯；(ii)搜救，例
如定位嫌疑犯、丢失的人或 物品；以及(iii)违禁品检测，例如检测诸如药物、麻醉剂、爆炸
物、武器 以及甚至人体遗骸的非法物质。因此，此类方法可适用于警犬、炸弹嗅探 犬、药物
嗅探犬、搜救犬等。
[0402] 在其他实施方案中，加强训练(使用本发明的化合物和组合物)可用于 减少教导动物技能所需的训练期数，所述技能可用于私人部门，例如安全 和医疗护理。在犬类中，例
如，此类技能可包括但不限于以下：(i)私人 安全，例如保卫财产或保护个体；(ii)残障援
助，例如为视觉受损者提供 眼睛，为听力受损者提供耳朵，为身体残疾者提供臂和腿；
(iii)健康护理， 例如检测癌症或提醒护理者某个体的癫痫发作；(iv)精神病援助，例如使
恐惧个人在应激触发的条件下镇定，或提醒自闭症者以转移在诸如拍手的 重复运动方面
的注意力；以及(v)害虫控制，例如鉴定臭虫或白蚁的侵扰 源。
如，此类技能可包括但不限于以下：(i)私人 安全，例如保卫财产或保护个体；(ii)残障援
助，例如为视觉受损者提供 眼睛，为听力受损者提供耳朵，为身体残疾者提供臂和腿；
(iii)健康护理， 例如检测癌症或提醒护理者某个体的癫痫发作；(iv)精神病援助，例如使
恐惧个人在应激触发的条件下镇定，或提醒自闭症者以转移在诸如拍手的 重复运动方面
的注意力；以及(v)害虫控制，例如鉴定臭虫或白蚁的侵扰 源。
[0403] 在一些实施方案中，训练方案可针对单一技能或任务，例如检测单一 药物。在其他实施方案中，训练方案可针对一组复杂技能，例如作为搜救 基础的技能。因此，对于一组
复杂技能，训练将包括多于一种的任务。
复杂技能，训练将包括多于一种的任务。
[0404] 另一方面，当训练是与足够广泛的任务一起实施时，可期望广泛地“康 复”效果，以使得广泛地改善一个或多个认知结构域的功能。这使得不特 定属于该训练方案一部分
的动物相关任务(涉及相同的认知结构域)的表 现得到改善。
的动物相关任务(涉及相同的认知结构域)的表 现得到改善。
[0405] 因此，本发明提供减少教导动物一种或多种技能所需时间的方法，其 中该减少包括：a)向动物给药本发明的加强剂；b)在改善动物的一个或 多个任务的表现的条件下，向
所述动物提供训练方案，其中所述训练方案 包括多个训练期；以及c)相对于仅通过该训练
方案产生该表现改善所需 的训练期数，减少改善所述一个或多个任务的表现所需的训练
期数。
所述动物提供训练方案，其中所述训练方案 包括多个训练期；以及c)相对于仅通过该训练
方案产生该表现改善所需 的训练期数，减少改善所述一个或多个任务的表现所需的训练
期数。
[0406] 可在改善单一任务；一组复杂任务；或广泛的任务的表现的条件下向 动物提供训练方案，使得广泛地改善一个或多个认知结构域的功能。该任 务可与涉及公共服务(例如
公共秩序维护、搜救及违禁品检测)的技能相关。 该任务也可与涉及私人服务的技能相关，
所述私人服务例如私人安全、残 障援助、健康护理、精神病援助以及害虫控制。
公共秩序维护、搜救及违禁品检测)的技能相关。 该任务也可与涉及私人服务的技能相关，
所述私人服务例如私人安全、残 障援助、健康护理、精神病援助以及害虫控制。
[0407] 周缘性病症
[0408] MAO-B酶位于许多周缘组织，包括脂肪组织、肌肉和肝脏。因此， 在一实施方案中，本发明提供治疗与MAO-B相关的周围性病症的方法， 其包括向有需要的动物给药治疗有效
量的本文所述的化合物或药物组合 物。
量的本文所述的化合物或药物组合 物。
[0409] 肥胖症、糖尿病和心血管代谢病症
[0410] 已经显示MAO-B抑制剂减少哺乳动物中脂肪组织(即体脂肪)的量 (例如U.S.8,138,209)。因此，在一个实施方案中，本发明提供预防或逆转 脂肪组织堆积的方法，该方法
通过向动物按其需要给药治疗有效量的本文 所述的化合物或药物组合物进行。
通过向动物按其需要给药治疗有效量的本文 所述的化合物或药物组合物进行。
[0411] 通过预防或逆转脂肪组织堆积，MAO-B抑制剂也可减少肥胖症、糖 尿病和心血管代谢病症的发病率或严重程度。因此，本发明提供治疗肥胖 症、糖尿病或心血管代谢病症
或其组合的方法，包含向需要该治疗的动物 给药有效量的本文所述的化合物或药物组合
物。在特定实施方案中，心血 管代谢病症选自高血压、血脂异常(例如不适宜的血脂水平、
升高的胆固 醇含量和降低的LDL含量)、高血压和胰岛素抗药性。
或其组合的方法，包含向需要该治疗的动物 给药有效量的本文所述的化合物或药物组合
物。在特定实施方案中，心血 管代谢病症选自高血压、血脂异常(例如不适宜的血脂水平、
升高的胆固 醇含量和降低的LDL含量)、高血压和胰岛素抗药性。
[0412] 本发明的特定实施方案为治疗需要该治疗的哺乳动物的肥胖症的方 法，包含向所述哺乳动物给药治疗有效量的本文所述的化合物或药物组合 物(例如Visentin等，
Obes.Res.2004，12，547-55)。
Obes.Res.2004，12，547-55)。
[0413] 共存病
[0414] 此外，通过减少肥胖症、糖尿病和心血管代谢病症的发病率或严重程 度，MAO-B抑制剂减少相关共存病的发病率或严重程度。因此，本发明 提供治疗需要该治疗的哺乳动物
的与肥胖症、糖尿病或心血管代谢病症或 其组合相关的共存病的方法，包含向该哺乳动物
给药治疗有效量的本文所 述的化合物或药物组合物。在特定实施方案中，该共存病为肥胖
症的共存 病，包括糖尿病、代谢综合征、痴呆、癌症和心脏病。
实施例
的与肥胖症、糖尿病或心血管代谢病症或 其组合相关的共存病的方法，包含向该哺乳动物
给药治疗有效量的本文所 述的化合物或药物组合物。在特定实施方案中，该共存病为肥胖
症的共存 病，包括糖尿病、代谢综合征、痴呆、癌症和心脏病。
实施例
[0415] 通过以下非限制性实施例将进一步解释本发明。这些实施例应理解成 仅为示例性的，在本文中不应将其解释为限制本发明的范围，且由随附的 权利要求来限定。
[0416] 制备实施例
[0417] 可用于本发明的方法中的示例性化合物，将通过参考下文用于其一般 制备和下文特定实施例的例示合成方案来说明。
[0418] 合成方案
[0419] 本领域技术人员将意识到，为获得本文的众多化合物，可合适地选择 起始材料，从而通过反应方案(根据需要使用或不使用保护)携带最终所期 望的取代基，以产生所期
望的产物。或者，在最终所期望的取代基位置， 可能必须或期望采用合适的基团，所述合适
的基团可通过反应方案来携带， 并且根据需要由期望的取代基取代。除非另有说明，否则
变量为如上文参 考式(I)所定义的。反应可在-78℃与溶剂的回流温度之间进行。可采用传
统加热或微波加热来加热反应物。也可在密封压力容器中，在溶剂的正常 回流温度以上来
进行反应。
望的产物。或者，在最终所期望的取代基位置， 可能必须或期望采用合适的基团，所述合适
的基团可通过反应方案来携带， 并且根据需要由期望的取代基取代。除非另有说明，否则
变量为如上文参 考式(I)所定义的。反应可在-78℃与溶剂的回流温度之间进行。可采用传
统加热或微波加热来加热反应物。也可在密封压力容器中，在溶剂的正常 回流温度以上来
进行反应。
[0420] 方案A
[0421]
[0422] 根据方案A，由可商购可合成获得的间茴香胺(II)分四步获得4-羟基 -7-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯(VIII)。使间茴香胺与乙氧基亚甲基丙二酸二乙 酯在100℃至约125℃、
优选125℃的温度合并1至5小时、优选约3小 时，得到2-(((3-甲氧基苯基)氨基)亚甲基)丙
二酸二乙酯。通过在257℃的 温度加热DowthermTM和2-(((3-甲氧基苯基)氨基)亚甲基)丙
二酸二乙酯15 分钟至2小时的时间获得4-羟基-7-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯(III)。化合物
(IV)7-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯为可商购的或可由4-羟基-7-甲氧基喹啉-3- 甲酸乙酯
(III)分两步合成获得。化合物(III)的氯化在本领域技术人员已知 的条件下进行，例如，
但不限于，用草酰氯、亚硫酰氯或磷酰氯，有或无 催化量的DMF，在存在或不存在溶剂如DCM
或CHCl3的情况下，在50℃ 至约70℃的温度，在2至4小时、优选2.5小时的的期间内进行，得
到 4-氯-7-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯。随后是4-氯-7-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯的 还原，采
用Pd/C，在氢化条件下，在溶剂如MeOH或EtOH中，在存在 或不存在酸如乙酸或甲酸的情况
下，得到7-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯(IV)。 使可商购或可合成获得的7-甲氧基喹啉-3-甲酸
乙酯(IV)在去甲基化条件 下反应，例如用含HBr的H2O或HOAc，在80℃至约110℃、优选105
℃ 的温度反应0.5小时至24小时、优选约2小时的时间段，得到7-羟基喹 啉-3-甲酸。7-羟
3
基喹啉-3-甲酸乙酯(V)(其中R 为H)通过7-羟基喹啉-3- 甲酸的酯化采用本领域技术人员
已知的方法获得，例如，但不限于，使 7-羟基喹啉-3-甲酸与如H2SO4等的酸在如EtOH的溶剂
中，在60℃至约 80℃、优选75℃的温度反应约12至24小时、优选20小时的时间段。
优选125℃的温度合并1至5小时、优选约3小 时，得到2-(((3-甲氧基苯基)氨基)亚甲基)丙
二酸二乙酯。通过在257℃的 温度加热DowthermTM和2-(((3-甲氧基苯基)氨基)亚甲基)丙
二酸二乙酯15 分钟至2小时的时间获得4-羟基-7-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯(III)。化合物
(IV)7-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯为可商购的或可由4-羟基-7-甲氧基喹啉-3- 甲酸乙酯
(III)分两步合成获得。化合物(III)的氯化在本领域技术人员已知 的条件下进行，例如，
但不限于，用草酰氯、亚硫酰氯或磷酰氯，有或无 催化量的DMF，在存在或不存在溶剂如DCM
或CHCl3的情况下，在50℃ 至约70℃的温度，在2至4小时、优选2.5小时的的期间内进行，得
到 4-氯-7-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯。随后是4-氯-7-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯的 还原，采
用Pd/C，在氢化条件下，在溶剂如MeOH或EtOH中，在存在 或不存在酸如乙酸或甲酸的情况
下，得到7-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯(IV)。 使可商购或可合成获得的7-甲氧基喹啉-3-甲酸
乙酯(IV)在去甲基化条件 下反应，例如用含HBr的H2O或HOAc，在80℃至约110℃、优选105
℃ 的温度反应0.5小时至24小时、优选约2小时的时间段，得到7-羟基喹 啉-3-甲酸。7-羟
3
基喹啉-3-甲酸乙酯(V)(其中R 为H)通过7-羟基喹啉-3- 甲酸的酯化采用本领域技术人员
已知的方法获得，例如，但不限于，使 7-羟基喹啉-3-甲酸与如H2SO4等的酸在如EtOH的溶剂
中，在60℃至约 80℃、优选75℃的温度反应约12至24小时、优选20小时的时间段。
[0423] 7-羟基-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯(V)(其中R3为-CH3)是由可商购的或可 合成获得的7-甲氧基-2-甲基喹啉-3-甲酸分两步获得的。7-甲氧基-2-甲基 喹啉-3-甲酸的去甲基
化采用先前所述的方法进行，例如用含HBr的H2O， 在80℃至约100℃、优选℃的温度，在0.5
小时至24小时、优选约2小 时的时间段内进行，得到7-羟基-2-甲基喹啉-3-甲酸。随后采用
先前所述 的方法进行7-羟基-2-甲基喹啉-3-甲酸的酯化，得到7-羟基-2-甲基喹啉-3- 甲
酸乙酯(V)，其中R3为-CH3。
化采用先前所述的方法进行，例如用含HBr的H2O， 在80℃至约100℃、优选℃的温度，在0.5
小时至24小时、优选约2小 时的时间段内进行，得到7-羟基-2-甲基喹啉-3-甲酸。随后采用
先前所述 的方法进行7-羟基-2-甲基喹啉-3-甲酸的酯化，得到7-羟基-2-甲基喹啉-3- 甲
酸乙酯(V)，其中R3为-CH3。
[0424] 根据方案A，由可商购可合成获得的间茴香胺(II)分四步获得2-(7-羟 基喹啉-3-基)乙酸乙酯(VIII)。将间茴香胺在例如THF、适当选择的三级 有机碱如三乙胺(TEA)等的
溶剂中，在0℃至约65℃和溶剂回流温度的温 度，用乙基丁二酰氯处理，得到4-((3-甲氧基
苯基)氨基)-4-氧代丁酸乙酯。 随后进行4-((3-甲氧基苯基)氨基)-4-氧代丁酸乙酯的氯
化和环化：用磷酰 氯和DMF在0℃至约80℃、优选0℃的温度20分钟，随后在75℃持续 1.5小
时，得到2-(2-氯-7-甲氧基喹啉-3-基)乙酸乙酯(VIa)和2-(2-氯-5-甲氧 基喹啉-3-基)乙
酸乙酯(VIb)。化合物(VIa)和(VIb)的还原采用本领域技术 人员已知的条件进行，例如Pd/
C在氢化条件下，在如MeOH或EtOH的 溶剂中，得到2-(7-甲氧基喹啉-3-基)乙酸乙酯(VII)。
2-(7-甲氧基喹啉-3- 基)乙酸乙酯(VII)的去甲基化采用本领域技术人员已知的条件进
行，例如 用含HBr的H2O或HOAc，在95℃至约110℃、优选105℃的温度持续 约48至96小时、
优选96小时的时间。随后采用先前所述的方法，使7- 羟基-2-喹啉-3-甲酸酯化，得到2-(7-
羟基喹啉-3-基)乙酸乙酯(VIII)。
溶剂中，在0℃至约65℃和溶剂回流温度的温 度，用乙基丁二酰氯处理，得到4-((3-甲氧基
苯基)氨基)-4-氧代丁酸乙酯。 随后进行4-((3-甲氧基苯基)氨基)-4-氧代丁酸乙酯的氯
化和环化：用磷酰 氯和DMF在0℃至约80℃、优选0℃的温度20分钟，随后在75℃持续 1.5小
时，得到2-(2-氯-7-甲氧基喹啉-3-基)乙酸乙酯(VIa)和2-(2-氯-5-甲氧 基喹啉-3-基)乙
酸乙酯(VIb)。化合物(VIa)和(VIb)的还原采用本领域技术 人员已知的条件进行，例如Pd/
C在氢化条件下，在如MeOH或EtOH的 溶剂中，得到2-(7-甲氧基喹啉-3-基)乙酸乙酯(VII)。
2-(7-甲氧基喹啉-3- 基)乙酸乙酯(VII)的去甲基化采用本领域技术人员已知的条件进
行，例如 用含HBr的H2O或HOAc，在95℃至约110℃、优选105℃的温度持续 约48至96小时、
优选96小时的时间。随后采用先前所述的方法，使7- 羟基-2-喹啉-3-甲酸酯化，得到2-(7-
羟基喹啉-3-基)乙酸乙酯(VIII)。
[0425] 方案B
[0426]
[0427] 根据方案B，化合物(XI)由7-羟基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(IX)分两步 获得。7-羟基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(IX)的烷基化用可商购的或可合成获 得的式(X)的被取代
的苄基卤(其中Z为-Br，n为1或2并且R1为经适当 取代的芳基或杂芳基部分)在碱如Cs2CO3、
K2CO3、Na2CO3、NaH、DBU 等的存在下，在极性非质子性溶剂如DMF、DMA、THF、ACN、DMSO 或其混合物中，在约25℃至75℃、优选25℃的温度进行5小时的时间段， 得到被取代的3,4-二氢
喹啉-2(1H)-酮。在优选实施方案中，碱为Cs2CO3并且溶剂为ACN。变量“PG”是指合适氮保护
基，例如叔丁基胺甲酰基 (BOC)、苄基或被取代的苄基。随后在本领域技术人员已知的条件
下用 BOC基团保护，例如通过与二碳酸二叔丁酯(BOC2O)、三乙胺、DMAP 在溶剂如DCM中反
应，得到式(XI)的化合物。式(XI)的化合物的烷基化 通过与碱如双(三甲基甲硅烷基)氨基
锂(LiHMDS)等，在溶剂如THF等、 溴乙酸乙酯中，在-78℃至25℃的温度反应16至24小时的
时间段进行。 在分开的步骤中，随后，-BOC保护基的脱除在本领域技术人员已知的条 件下
进行，例如使用HCl、TFA或对甲苯磺酸在溶剂如MeOH、二 烷 或DCM中移除，得到式(XII)
的化合物。被取代的喹啉-2(1H)-酮是由式(XII) 的3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮在氧化条件下
获得，例如通过与2,3-二氯-5,6-二 氰基-1,4-苯醌(DDQ)，在溶剂如氯仿等中，在环境温度
反应约3小时的时 间段。被取代的式(XIII)的氯喹啉化合物是由被取代的喹啉-2(1H)-酮
在先 前所述的条件下制备，例如与氯化剂如草酰氯、磺酰氯或磷酰氯，在存在 或不存在催
化量DMF的情况下，在50℃至约70℃的温度反应约1小时 的时间段。式(I)的化合物(其中R1
2 3
为经适当取代的芳基或杂芳基部分，R 为-CH2CO2Et且R 为-H)通过以下方式获得：使式
(XIII)的化合物与钯催 化剂如二氯化[1'1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加
合物，在溶剂 如THF等、N1,N1,N2,N2-四甲基乙-1,2-二胺、四氢硼酸钠中，在25℃反 应24
至48小时的时间段。
的苄基卤(其中Z为-Br，n为1或2并且R1为经适当 取代的芳基或杂芳基部分)在碱如Cs2CO3、
K2CO3、Na2CO3、NaH、DBU 等的存在下，在极性非质子性溶剂如DMF、DMA、THF、ACN、DMSO 或其混合物中，在约25℃至75℃、优选25℃的温度进行5小时的时间段， 得到被取代的3,4-二氢
喹啉-2(1H)-酮。在优选实施方案中，碱为Cs2CO3并且溶剂为ACN。变量“PG”是指合适氮保护
基，例如叔丁基胺甲酰基 (BOC)、苄基或被取代的苄基。随后在本领域技术人员已知的条件
下用 BOC基团保护，例如通过与二碳酸二叔丁酯(BOC2O)、三乙胺、DMAP 在溶剂如DCM中反
应，得到式(XI)的化合物。式(XI)的化合物的烷基化 通过与碱如双(三甲基甲硅烷基)氨基
锂(LiHMDS)等，在溶剂如THF等、 溴乙酸乙酯中，在-78℃至25℃的温度反应16至24小时的
时间段进行。 在分开的步骤中，随后，-BOC保护基的脱除在本领域技术人员已知的条 件下
进行，例如使用HCl、TFA或对甲苯磺酸在溶剂如MeOH、二 烷 或DCM中移除，得到式(XII)
的化合物。被取代的喹啉-2(1H)-酮是由式(XII) 的3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮在氧化条件下
获得，例如通过与2,3-二氯-5,6-二 氰基-1,4-苯醌(DDQ)，在溶剂如氯仿等中，在环境温度
反应约3小时的时 间段。被取代的式(XIII)的氯喹啉化合物是由被取代的喹啉-2(1H)-酮
在先 前所述的条件下制备，例如与氯化剂如草酰氯、磺酰氯或磷酰氯，在存在 或不存在催
化量DMF的情况下，在50℃至约70℃的温度反应约1小时 的时间段。式(I)的化合物(其中R1
2 3
为经适当取代的芳基或杂芳基部分，R 为-CH2CO2Et且R 为-H)通过以下方式获得：使式
(XIII)的化合物与钯催 化剂如二氯化[1'1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加
合物，在溶剂 如THF等、N1,N1,N2,N2-四甲基乙-1,2-二胺、四氢硼酸钠中，在25℃反 应24
至48小时的时间段。
[0428] 方案C
[0429]
[0430] 根据方案C，将可商购的或可合成获得的1,5-萘啶(XIV)用溴化剂如， 但不限于，Br2，在乙酸钠的存在下，在溶剂如，但不限于乙酸中，在23℃ 至60℃、优选60℃的温度处理
约24小时、优选约22小时的时间，得到 3,7-二溴-1,5-萘啶。3-(苄氧基)-7-溴-1,5-萘啶
(XV)通过以下方式获得：使 3,7-二溴-1,5-萘啶与苄醇钠或苄醇混合物，在碱如Cs2CO3、
K2CO3、DBU 或NaH的存在下，在溶剂如DMF、ACN、DMSO、二甲苯或其混合物中， 在0℃至140℃
的温度反应。3-(苄氧基)-7-溴-1,5-萘啶(XV)的钯催化羰化 采用本领域技术人员已知的
方法进行，例如使3-(苄氧基)-7-溴-1,5-萘啶与 钯催化剂如Pd2(dba)3、(Pd(烯丙基)2Cl2)2
等，在溶剂如甲苯或二甲苯中， 在一氧化碳的气氛中反应，得到7-(苄氧基)-1,5-萘啶-3-
甲酸乙酯。苄基保 护基的移除在本领域技术人员已知的条件下进行，例如通过催化氢化条
件 进行，包括催化剂如Pd黑或Pd/C，氢源如环己二烯、甲酸铵或气体H2， 在溶剂如MeOH、
EtOH或EtOAc中进行，得到7-羟基-1,5-萘啶-3-甲酸 乙酯(XVI)。优选地，氢化使用Pd/C和
气体H2在溶剂如MeOH或EtOH 中进行。
约24小时、优选约22小时的时间，得到 3,7-二溴-1,5-萘啶。3-(苄氧基)-7-溴-1,5-萘啶
(XV)通过以下方式获得：使 3,7-二溴-1,5-萘啶与苄醇钠或苄醇混合物，在碱如Cs2CO3、
K2CO3、DBU 或NaH的存在下，在溶剂如DMF、ACN、DMSO、二甲苯或其混合物中， 在0℃至140℃
的温度反应。3-(苄氧基)-7-溴-1,5-萘啶(XV)的钯催化羰化 采用本领域技术人员已知的
方法进行，例如使3-(苄氧基)-7-溴-1,5-萘啶与 钯催化剂如Pd2(dba)3、(Pd(烯丙基)2Cl2)2
等，在溶剂如甲苯或二甲苯中， 在一氧化碳的气氛中反应，得到7-(苄氧基)-1,5-萘啶-3-
甲酸乙酯。苄基保 护基的移除在本领域技术人员已知的条件下进行，例如通过催化氢化条
件 进行，包括催化剂如Pd黑或Pd/C，氢源如环己二烯、甲酸铵或气体H2， 在溶剂如MeOH、
EtOH或EtOAc中进行，得到7-羟基-1,5-萘啶-3-甲酸 乙酯(XVI)。优选地，氢化使用Pd/C和
气体H2在溶剂如MeOH或EtOH 中进行。
[0431] 式(XVIII)的化合物通过以下方式获得：使式(XVII)的被取代的苄醇 (其中R1为经适当取代的芳基或杂芳基部分)与3,7-二溴-1,5-萘啶，在碱如 Cs2CO3、K2CO3、Na2CO3、NaH
或其混合物的存在下，在溶剂如NMP、 DMA、DMF、DMSO或其混合物中，在0℃至100℃的温度反
应3至24 小时的时间段。式(I)的化合物(其中Y为N，R2为CH2CO2Et，并且R3为 H)通过式
(XVIII)的中间体的钯催化烷基化获得。烷基化反应按以下方式 进行：在钯催化剂如Pd2
(dba)3、(Pd(烯丙基)2Cl2)2、Pd(dba)2、Pd(OAc)2等，配体如t-Bu3P、[(t-Bu)3PH]BF4、BINAP
等，以及碱如K3PO4、叔丁 醇钠、Cs2CO3、LHMDS、NaOH、KOH、4-DMAP等的存在下，在溶剂 如
DME、丙二酸二乙酯、DMA、NMP、甲苯、二甲苯、DMF或其混合 物中，在约100℃至约140℃的温
度进行。优选地，使用Pd2(dba)3、 [(t-Bu)3PH]BF4和K3PO4，以及18-冠-6，在丙二酸二乙酯
中，在约115℃ 的温度进行反应24至48小时；或使用(Pd(烯丙基)2Cl2)2、BINAP、4-DMAP 和
乙基丙二酸钾，在二甲苯中，在120℃进行反应24至48小时。
或其混合物的存在下，在溶剂如NMP、 DMA、DMF、DMSO或其混合物中，在0℃至100℃的温度反
应3至24 小时的时间段。式(I)的化合物(其中Y为N，R2为CH2CO2Et，并且R3为 H)通过式
(XVIII)的中间体的钯催化烷基化获得。烷基化反应按以下方式 进行：在钯催化剂如Pd2
(dba)3、(Pd(烯丙基)2Cl2)2、Pd(dba)2、Pd(OAc)2等，配体如t-Bu3P、[(t-Bu)3PH]BF4、BINAP
等，以及碱如K3PO4、叔丁 醇钠、Cs2CO3、LHMDS、NaOH、KOH、4-DMAP等的存在下，在溶剂 如
DME、丙二酸二乙酯、DMA、NMP、甲苯、二甲苯、DMF或其混合 物中，在约100℃至约140℃的温
度进行。优选地，使用Pd2(dba)3、 [(t-Bu)3PH]BF4和K3PO4，以及18-冠-6，在丙二酸二乙酯
中，在约115℃ 的温度进行反应24至48小时；或使用(Pd(烯丙基)2Cl2)2、BINAP、4-DMAP 和
乙基丙二酸钾，在二甲苯中，在120℃进行反应24至48小时。
[0432] 方案D
[0433]
[0434] 根据方案D制备式(I)的化合物(其中Y为CH，R2为-CO2Et或 -CH2CO2Et，并且R3为-H或-CH3)：通过使式(V)或(VIII)的化合物与可商 购的或可合成获得的式(X)的被取代的苄
基卤(其中Z为-Cl或-Br，n为1 或2，并且R1为经适当取代的芳基或杂芳基部分)，在碱如
Cs2CO3、K2CO3、 Na2CO3、NaH、LHMDS等的存在下，在极性非质子性溶剂如DMF、DMA、 THF、NMP、DMSO或其混合物中，在约25℃的温度反应3小时的时间 段。在优选实施方案中，碱为Cs2CO3
且溶剂为DMF。根据方案D制备 式(I)的化合物(其中Y为N，R3为-H，并且R2为CO2Et)：通过使
7-羟基 -1,5-萘啶-3-甲酸乙酯(XVI)与可商购的或可合成获得的式(X)的被取代的 苄基
氯(其中n为1或2并且R1为经适当取代的芳基或杂芳基部分)，在 碱如Cs2CO3、K2CO3、Na2CO3、
NaH等的存在下，在极性非质子性溶剂 如DMF、DMA、THF或其混合物中，在约0℃至140℃的温
度反应2至 24小时的时间段。在优选实施方案中，碱为Cs2CO3并且溶剂为DMF。 式(I)的化合
2
物(其中Y为CH，R为-CO2Et或CH2CO2Et)的转酯化在本领 域技术人员已知的条件下进行，例
如，采用碱如K2CO3，在溶剂如MeOH 中，在环境温度持续约8至24小时，得到其中Y为CH并且R2
为-CO2CH3或CH2CO2CH3的式(I)的化合物。转酯化可在酸性或碱性条件下进行。
基卤(其中Z为-Cl或-Br，n为1 或2，并且R1为经适当取代的芳基或杂芳基部分)，在碱如
Cs2CO3、K2CO3、 Na2CO3、NaH、LHMDS等的存在下，在极性非质子性溶剂如DMF、DMA、 THF、NMP、DMSO或其混合物中，在约25℃的温度反应3小时的时间 段。在优选实施方案中，碱为Cs2CO3
且溶剂为DMF。根据方案D制备 式(I)的化合物(其中Y为N，R3为-H，并且R2为CO2Et)：通过使
7-羟基 -1,5-萘啶-3-甲酸乙酯(XVI)与可商购的或可合成获得的式(X)的被取代的 苄基
氯(其中n为1或2并且R1为经适当取代的芳基或杂芳基部分)，在 碱如Cs2CO3、K2CO3、Na2CO3、
NaH等的存在下，在极性非质子性溶剂 如DMF、DMA、THF或其混合物中，在约0℃至140℃的温
度反应2至 24小时的时间段。在优选实施方案中，碱为Cs2CO3并且溶剂为DMF。 式(I)的化合
2
物(其中Y为CH，R为-CO2Et或CH2CO2Et)的转酯化在本领 域技术人员已知的条件下进行，例
如，采用碱如K2CO3，在溶剂如MeOH 中，在环境温度持续约8至24小时，得到其中Y为CH并且R2
为-CO2CH3或CH2CO2CH3的式(I)的化合物。转酯化可在酸性或碱性条件下进行。
[0435] 式(I)的二烷基酯(其中Y为CH，并且R2为-C(CH3)2CO2Et)通过以下 方式制备：使式2
(I)的酯(其中Y为CH或N，并且R 为-CH2CO2Et)与碱如 KHMDS、LiHMDS等，烷基化剂如甲基碘
等，在溶剂如THF、二 烷等 中，在约0℃至环境温度的温度反应约0.25至2小时。式(I)的
二烷基酰胺 (其中Y为CH并且R2为-C(CH3)2CONH2)由式(I)的酯(其中Y为CH并且 R2为-C
(CH3)2CO2Et)的皂化采用本领域技术人员已知的条件制备。随后采 用先前所述的方法氯化
得到式(I)的酰氯(其中Y为CH并且R2为 -C(CH3)2COCl)，之后通过以下方式形成酰胺：使用
氢氧化铵，在溶剂如 THF中，在环境温度持续约8至24小时，得到式(I)的化合物(其中Y为
CH并且R2为-C(CH3)2CONH2)。
(I)的酯(其中Y为CH或N，并且R 为-CH2CO2Et)与碱如 KHMDS、LiHMDS等，烷基化剂如甲基碘
等，在溶剂如THF、二 烷等 中，在约0℃至环境温度的温度反应约0.25至2小时。式(I)的
二烷基酰胺 (其中Y为CH并且R2为-C(CH3)2CONH2)由式(I)的酯(其中Y为CH并且 R2为-C
(CH3)2CO2Et)的皂化采用本领域技术人员已知的条件制备。随后采 用先前所述的方法氯化
得到式(I)的酰氯(其中Y为CH并且R2为 -C(CH3)2COCl)，之后通过以下方式形成酰胺：使用
氢氧化铵，在溶剂如 THF中，在环境温度持续约8至24小时，得到式(I)的化合物(其中Y为
CH并且R2为-C(CH3)2CONH2)。
[0436] 式(I)的酰胺(其中Y为CH或N并且R2为-CH2CONH2、-CONH2)采 用本领域技术人员已知的方法制备：例如，使式(I)的化合物(其中Y为CH 或N并且R2为-CH2CO2Et、-CO2Et)与合适
的胺，如氨在溶剂如MeOH等 中，在0℃至40℃的温度反应约0.5至48小时。备选地，式(I)的
酰胺(其 中Y为CH并且R2为-CONH(烷基))由式(I)的酯类化合物(其中Y为CH 并且R2为-
CO2Et)分三步制备。式(I)的酯类化合物(其中R2为-CO2Et)的皂 化在本领域技术人员已知
的条件下进行，例如通过与碱如LiOH等，在溶 剂如THF、MeOH或其混合物中，在约25℃的温
度反应约2至48小时， 得到中间体酸化合物(其中R2为-CO2H)。酰氯中间体化合物(其中R2为
-COCl)在标准酰氯形成条件下制备：例如，使中间体酸化合物(其中R2为 -CO2H)与氯化剂如
草酰氯、亚硫酰氯或磷酰氯，在催化量DMF存在或不 存在的情况下，在溶剂如DCM、THF或其
混合物中，在环境温度反应约 0.5至2小时。中间体酰氯化合物(其中R2为-COCl)与伯胺如
甲胺、(2-氨 基乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯或(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯等，在溶剂
如DCM等中反应，得到式(I)的酰胺化合物(其中Y为CH并且R2为 -CONH(烷基))。在采用-BOC
基团的情况下，其可使用HCl、TFA或对甲 苯磺酸在溶剂如MeOH、二 烷或DCM中移除。优选
地，使用TFA在 DCM中移除-BOC基团。
的胺，如氨在溶剂如MeOH等 中，在0℃至40℃的温度反应约0.5至48小时。备选地，式(I)的
酰胺(其 中Y为CH并且R2为-CONH(烷基))由式(I)的酯类化合物(其中Y为CH 并且R2为-
CO2Et)分三步制备。式(I)的酯类化合物(其中R2为-CO2Et)的皂 化在本领域技术人员已知
的条件下进行，例如通过与碱如LiOH等，在溶 剂如THF、MeOH或其混合物中，在约25℃的温
度反应约2至48小时， 得到中间体酸化合物(其中R2为-CO2H)。酰氯中间体化合物(其中R2为
-COCl)在标准酰氯形成条件下制备：例如，使中间体酸化合物(其中R2为 -CO2H)与氯化剂如
草酰氯、亚硫酰氯或磷酰氯，在催化量DMF存在或不 存在的情况下，在溶剂如DCM、THF或其
混合物中，在环境温度反应约 0.5至2小时。中间体酰氯化合物(其中R2为-COCl)与伯胺如
甲胺、(2-氨 基乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯或(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯等，在溶剂
如DCM等中反应，得到式(I)的酰胺化合物(其中Y为CH并且R2为 -CONH(烷基))。在采用-BOC
基团的情况下，其可使用HCl、TFA或对甲 苯磺酸在溶剂如MeOH、二 烷或DCM中移除。优选
地，使用TFA在 DCM中移除-BOC基团。
[0437] 如下制备化合物2-(7-((3-氯苄基)氧基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基) 乙酰胺：由式(XII)化合物与合适的胺如氨在溶剂如MeOH等中，在0℃ 至40℃的温度持续约
0.5至48小时。如下制备化合物2-(7-((3-氯苄基)氧 基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)乙
酰胺：由式(XII)的化合物在氧化并且如上 所述与胺反应。
0.5至48小时。如下制备化合物2-(7-((3-氯苄基)氧 基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)乙
酰胺：由式(XII)的化合物在氧化并且如上 所述与胺反应。
[0438] 式(I)的醇(其中Y为CH或N并且R2为-CH2CH2OH、-C(CH3)2CH2OH 或-CH2OH)采用本领域技术人员已知的方法制备，例如使式(I)的化合物 (其中Y为CH或N并且R2为-CH2CO2Et、C
(CH3)2CO2Et或-CO2Et)与还 原剂如LAH、NaBH4等，在溶剂如THF、乙醚、二乙二醇二甲醚等中， 在-78℃至80℃的温度反应约0.5至6小时。
(CH3)2CO2Et或-CO2Et)与还 原剂如LAH、NaBH4等，在溶剂如THF、乙醚、二乙二醇二甲醚等中， 在-78℃至80℃的温度反应约0.5至6小时。
[0439] 式(I)的二烷基醇(其中Y为CH或N并且R2为-CH2C(CH3)2OH或 -C(CH3)2OH)通过以下方式制备：使式(I)的酯(其中Y为CH或N并且R2为-CH2CO2Et或-CO2Et)在标准格氏条件
(Grignard condition)下，与甲基溴 化镁在溶剂如THF、乙醚等中，在约0℃的温度反应约
0.25至2小时。 在标准氧化条件下，在溶剂如DCM中，在约0℃至室温的温度，用3-氯 过氧苯
甲酸氧化式(I)的化合物(其中Y为CH并且R2为-C(CH3)2OH)，得 到式(I)的N-氧化物。
(Grignard condition)下，与甲基溴 化镁在溶剂如THF、乙醚等中，在约0℃的温度反应约
0.25至2小时。 在标准氧化条件下，在溶剂如DCM中，在约0℃至室温的温度，用3-氯 过氧苯
甲酸氧化式(I)的化合物(其中Y为CH并且R2为-C(CH3)2OH)，得 到式(I)的N-氧化物。
[0440] 式(I)的氟化物(其中Y为CH或N并且R2为-C(CH3)2F)通过以下方式 制备：使式(I)的醇(其中Y为CH或N并且R2为-C(CH3)2OH))，采用氟化 条件，例如，但不限于，与
三乙胺三氢氟酸盐、TEA在溶 剂如DCM等中，在约0℃的温度反应约1至3小
时。
三乙胺三氢氟酸盐、TEA在溶 剂如DCM等中，在约0℃的温度反应约1至3小
时。
[0441] 式(I)的腈类化合物(其中Y为N并且R2为-CH2CN)由式(I)的醇(其中 Y为N并且R2为-CH2OH)分两步制备。将式(I)的醇(其中Y为N并且R2为-CH2OH)在标准甲磺酰化条件下甲
磺酰化：例如，通过与甲磺酰氯、碱 如TEA、DIPEA等，在溶剂如DCM、THF等中，在环境温度反
应约2 至24小时。随后，式(I)的经甲磺酰化的化合物与氰化钠在溶剂如DMSO 中，在60℃至
100℃的温度反应约2至48小时，得到式(I)的腈类化合物(其 中Y为N并且R2为-CH2CN)。
磺酰化：例如，通过与甲磺酰氯、碱 如TEA、DIPEA等，在溶剂如DCM、THF等中，在环境温度反
应约2 至24小时。随后，式(I)的经甲磺酰化的化合物与氰化钠在溶剂如DMSO 中，在60℃至
100℃的温度反应约2至48小时，得到式(I)的腈类化合物(其 中Y为N并且R2为-CH2CN)。
[0442] 如下制备式(I)的胺类化合物(其中Y为CH并且R2为-CH2NH2)：由式 (I)的醇(其中Y为CH并且R2为-CH2OH)分两步制备。将式(I)的醇(其中Y 为CH并且R2为-CH2OH)在如先前所
述的标准甲磺酰化条件下甲磺酰化。 随后，使式(I)的经甲磺酰化的化合物与氨在溶剂如
MeOH中，在80℃至 120℃的温度反应约1至6小时，得到式(I)的胺类化合物(其中Y为CH并
且R2为-CH2NH2)。
述的标准甲磺酰化条件下甲磺酰化。 随后，使式(I)的经甲磺酰化的化合物与氨在溶剂如
MeOH中，在80℃至 120℃的温度反应约1至6小时，得到式(I)的胺类化合物(其中Y为CH并
且R2为-CH2NH2)。
[0443] 式(I)的酮类化合物(其中Y为CH并且R2为-C(O)CH3)由式(I)的酯类 化合物(其中Y为CH并且R2为-CO2Et)制备。式(I)的酯类化合物(其中Y 为CH并且R2为-CO2Et)的皂化在本
领域技术人员已知的条件下进行，例 如，采用氢氧化钠，在溶剂如MeOH、THF或其混合物中，
在环境温度 进行约1-4小时，得到甲酸酯中间体(其中R2为-CO2H)。酰氯中间体化合 物(其
中R2为-COCl)如先前所述制备，例如使中间体酸性化合物(其中R2为-CO2H)与氯化剂如草酰
氯，在催化量DMF存在或不存在的情况下，在 溶剂如DCM、THF或其混合物中，在环境温度反
应约0.5至2小时。按 照标准温勒伯酮合成(Weinreb ketone synthesis)，首先在本领域技
术人员已 知的条件下将酰氯中间体(其中R2为-COCl)转化为温勒伯酰胺(Weinreb amide)
(其中R2为-C(O)N(CH3)OCH3)，接着用有机金属试剂如溴化甲基镁， 在溶剂如THF、乙醚或其
混合物中，在约0℃的温度处理约0.5至4小时， 得到式(I)的酮类化合物(其中Y为CH并且R2
为-C(O)CH3)。
领域技术人员已知的条件下进行，例 如，采用氢氧化钠，在溶剂如MeOH、THF或其混合物中，
在环境温度 进行约1-4小时，得到甲酸酯中间体(其中R2为-CO2H)。酰氯中间体化合 物(其
中R2为-COCl)如先前所述制备，例如使中间体酸性化合物(其中R2为-CO2H)与氯化剂如草酰
氯，在催化量DMF存在或不存在的情况下，在 溶剂如DCM、THF或其混合物中，在环境温度反
应约0.5至2小时。按 照标准温勒伯酮合成(Weinreb ketone synthesis)，首先在本领域技
术人员已 知的条件下将酰氯中间体(其中R2为-COCl)转化为温勒伯酰胺(Weinreb amide)
(其中R2为-C(O)N(CH3)OCH3)，接着用有机金属试剂如溴化甲基镁， 在溶剂如THF、乙醚或其
混合物中，在约0℃的温度处理约0.5至4小时， 得到式(I)的酮类化合物(其中Y为CH并且R2
为-C(O)CH3)。
[0444] 式(I)的醇(其中Y为CH并且R2为-CH(OH)CH3)通过以下方式制备： 用还原剂如硼氢化钠、硼氢化锂或其混合物，在溶剂如THF、乙醚等中， 在0℃至环境温度的温度还原式(I)
的酮类化合物(其中Y为CH并且R2为 -C(O)CH3)。式(I)的对映异构纯的醇(其中Y为CH并且R2
为-CH(OH)CH3) 通过以下方式制备：用有机硼催化剂如(R)或(S)2-甲基-CBS- 唑硼烷，
还原剂如硼烷，在溶剂如甲苯、THF等中，在-20℃至环境温度的温度还 原式(I)的酮类化合
物(其中Y为CH并且R2为-C(O)CH3)。
的酮类化合物(其中Y为CH并且R2为 -C(O)CH3)。式(I)的对映异构纯的醇(其中Y为CH并且R2
为-CH(OH)CH3) 通过以下方式制备：用有机硼催化剂如(R)或(S)2-甲基-CBS- 唑硼烷，
还原剂如硼烷，在溶剂如甲苯、THF等中，在-20℃至环境温度的温度还 原式(I)的酮类化合
物(其中Y为CH并且R2为-C(O)CH3)。
[0445] 式(I)的醚(其中Y为CH并且R2为-CH2OCH3)采用本领域技术人员已 知的方法制备，例如，通过使式(I)的化合物(其中Y为CH并且R2为 -CH2OH)与合适的碱如氢化钠、烷基化试
剂如甲基碘，在溶剂如DMF等 中，在0℃至100℃的温度反应。
剂如甲基碘，在溶剂如DMF等 中，在0℃至100℃的温度反应。
[0446] 式(I)的环烷基化合物(其中Y为CH或N，并且R2为C3-6环烷基)OH) 可由式(I)的化合物的酰氯(其中Y为CH或N，并且R2为-CO2Cl)制备。 可以将根据先前所述方法制备的式(I)
的酰氯用ClCH2I、MeLi和LiBr处 理，并且随后用Li处理，如Barluenga等，Synthesis，1987，
6，584-586 中所述，得到式(I)的环烷基化合物(其中Y为CH或N并且R2为 )。
的酰氯用ClCH2I、MeLi和LiBr处 理，并且随后用Li处理，如Barluenga等，Synthesis，1987，
6，584-586 中所述，得到式(I)的环烷基化合物(其中Y为CH或N并且R2为 )。
[0447] 式(I)的氟代化合物(其中Y为CH或N，并且R2为-CF2CO2Et)可通过 如下方法制备：使式(I)的酯(其中Y为CH或N，并且R2为-CH2CO2Et) 与碱如双(三甲基甲硅烷基)氨基锂等，
在溶剂如THF中，在约-70℃的温 度反应，与氟化剂如正氟双(苯磺酰基)胺在约0℃的温度
反应约1至3小 时。
在溶剂如THF中，在约-70℃的温 度反应，与氟化剂如正氟双(苯磺酰基)胺在约0℃的温度
反应约1至3小 时。
[0448] 可使用本领域技术人员已知的方法，将式(I)的化合物转化成其相应的 盐。例如，可在溶剂(例如Et2O、DCM、THF或MeOH)中，使用TFA、 HCl、马来酸或柠檬酸处理式(I)的化合
物，以提供相应的盐形式。
物，以提供相应的盐形式。
[0449] 根据上述方案制备的化合物可通过对映、非对映或区域特异性合成或 通过拆分，以单一对映异构体、非对映异构体或区域异构体形式获得。倘 若本发明的化合物具有至少
一个手性中心，则其可因此以对映异构体的形 式存在。倘若化合物具有两个或更多个手性
中心，则其可另外以非对映异 构体形式存在。应理解的是，所有此类异构体及其混合物都
涵盖在本发明 的范围内。或者，根据上述方案制备的化合物可以以非对映异构体或区域
异构体混合物的外消旋(1:1)或非外消旋(非1:1)混合物形式获得。倘若获 得对映异构体
的外消旋和非外消旋混合物，则可使用本领域技术人员已知 的常规分离方法来分离出单
一对映异构体，例如手性色谱、重结晶、非对 映异构体盐形成、衍生成非对映异构体加合
物、生物转变或酶促转变。倘 若获得区域异构体或非对映异构体混合物，则可使用诸如色
谱或结晶的常 规方法来分离出单一异构体。
一个手性中心，则其可因此以对映异构体的形 式存在。倘若化合物具有两个或更多个手性
中心，则其可另外以非对映异 构体形式存在。应理解的是，所有此类异构体及其混合物都
涵盖在本发明 的范围内。或者，根据上述方案制备的化合物可以以非对映异构体或区域
异构体混合物的外消旋(1:1)或非外消旋(非1:1)混合物形式获得。倘若获 得对映异构体
的外消旋和非外消旋混合物，则可使用本领域技术人员已知 的常规分离方法来分离出单
一对映异构体，例如手性色谱、重结晶、非对 映异构体盐形成、衍生成非对映异构体加合
物、生物转变或酶促转变。倘 若获得区域异构体或非对映异构体混合物，则可使用诸如色
谱或结晶的常 规方法来分离出单一异构体。
[0450] 约定
[0451] 除非另外指明，否则在获得下文实施例中所述的化合物和相应的分析 数据时，遵循以下实验和分析约定。
[0452] 除非另有说明，否则反应混合物是在室温(rt)下、在氮气气氛下以磁 力搅拌。倘若溶液为“干燥”，则其通常经干燥剂(例如Na2SO4或MgSO4) 干燥。倘若混合物、溶液以及萃
取物是“浓缩的”，则其通常在减压下、在 旋转蒸发仪上浓缩。
取物是“浓缩的”，则其通常在减压下、在 旋转蒸发仪上浓缩。
[0453] 在微波辐照条件下的反应，是在具有型号909150的Activent微波反 应装置或型号355302的Biotage引发器的CEM Discover-SP中进行的。
[0454] 在硅胶(SiO2)上使用包装柱或预包装柱进行正相快速柱色谱(FCC)， 用所指定的溶剂洗脱。
[0455] 在Waters 2695分离单元、2487双吸光度检测器、配备有ESI探针的 Micromass ZQ、或Waters AcquityTM超高效LC(UPLC)光电二极管阵列检 测器(PDA)上获得LC/MS。
[0456] 在Varian 400MHz或Bruker 400MHz NMR中获得核磁共振(NMR) 光谱。在氚化氯仿(CDCl3)、甲醇-d4(CD3OD)、或二甲基亚砜-d6(DMSO-d6) 中分析样品。对于CDCl3样品，使用四
甲基硅烷(TMS)作为内部标准，且 对于1H NMR光谱将TMS共振设定为0.00ppm的化学位移。
对于CD3OD， 将1H为3.31的残余中心共振峰用于化学位移分配，且对于DMSO-d6， 将1H为
1
2.50ppm的残余中心共振峰用于化学位移分配。下文 H NMR数 据的格式为：化学位移
(ppm)，低磁场，四甲基硅烷参考(多重性、偶合常 数J(Hz)、积分)。
甲基硅烷(TMS)作为内部标准，且 对于1H NMR光谱将TMS共振设定为0.00ppm的化学位移。
对于CD3OD， 将1H为3.31的残余中心共振峰用于化学位移分配，且对于DMSO-d6， 将1H为
1
2.50ppm的残余中心共振峰用于化学位移分配。下文 H NMR数 据的格式为：化学位移
(ppm)，低磁场，四甲基硅烷参考(多重性、偶合常 数J(Hz)、积分)。
[0457] 使用ChemDraw Ultra 12.0(CambridgeSoft Corp.，Cambridge,MA)或 ChemAxon生成化学名称。
[0458] 中间体
[0459] 中间体1. 7-羟基喹啉-3-甲酸乙酯
[0460]
[0461] 步骤A.2-(((3-甲氧基苯基)氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯。将乙氧基亚 甲基丙二酸二乙酯(5.00g，40.6mmol)和间茴香胺(8.13mL，40.6mmol) 混合并在125℃加热3小时。在
冷却至环境温度后，在减压下移除剩余溶 剂并且在高真空下干燥，以得到呈黄色油状的标
1
题化合物(11.81g，99％)。 H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.57(d,J＝13.7Hz,1H),9.11(d,J＝
13.7 Hz,1H),7.90-7.83(m,1H),7.31(ddd,J＝15.5,8.2,2.2Hz,2H),7.25(d,J ＝2.3Hz,
1H),4.90(q,J＝7.0Hz,2H),4.84(q,J＝7.3Hz,2H),4.42(s,3H), 1.98(t,J＝7.0Hz,3H),
1.92(t,J＝7.0Hz,3H)。[M+H]＝294.3。
冷却至环境温度后，在减压下移除剩余溶 剂并且在高真空下干燥，以得到呈黄色油状的标
1
题化合物(11.81g，99％)。 H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.57(d,J＝13.7Hz,1H),9.11(d,J＝
13.7 Hz,1H),7.90-7.83(m,1H),7.31(ddd,J＝15.5,8.2,2.2Hz,2H),7.25(d,J ＝2.3Hz,
1H),4.90(q,J＝7.0Hz,2H),4.84(q,J＝7.3Hz,2H),4.42(s,3H), 1.98(t,J＝7.0Hz,3H),
1.92(t,J＝7.0Hz,3H)。[M+H]＝294.3。
[0462] 步骤B.4-羟基-7-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯。向沸腾的DowthermTM溶 液(100mL)中加入2-(((3-甲氧基苯基)氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯(20.0g， 68.3mmol)。在15分钟后，将
反应物冷却至环境温度并且倾入己烷(500mL) 中。通过过滤收集沉淀并且在高真空下干
燥，产生呈棕色固体状的标题化 合物(15.2g，90％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.09(d,J
＝5.9Hz, 1H),8.47(d,J＝6.7Hz,1H),8.03(d,J＝9.4Hz,1H),7.04-6.97(m,2H), 4.18(q,
J＝7.0Hz,2H),3.85(s,3H),1.25(t,J＝7.2Hz,4H)。
反应物冷却至环境温度并且倾入己烷(500mL) 中。通过过滤收集沉淀并且在高真空下干
燥，产生呈棕色固体状的标题化 合物(15.2g，90％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.09(d,J
＝5.9Hz, 1H),8.47(d,J＝6.7Hz,1H),8.03(d,J＝9.4Hz,1H),7.04-6.97(m,2H), 4.18(q,
J＝7.0Hz,2H),3.85(s,3H),1.25(t,J＝7.2Hz,4H)。
[0463] 步骤C.4-氯-7-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯。向4-羟基-7-甲氧基喹啉-3- 甲酸乙酯(2.72g，11.0mmol)在氯仿(100mL)中的溶液中加入草酰氯(2.93 mL，33.0mmol)，之后加入5
滴DMF。将反应物在65℃加热2.5小时， 随后冷却至环境温度。将反应混合物倾入饱和
NaHCO3(水)溶液中并且用 DCM萃取有机物。将合并的有机物用MgSO4干燥，过滤并且在减压
下浓 缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.69g，92％)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ9.20(s,
1H),8.33(d,J＝9.4Hz,1H),7.58(br.s.,1H),7.37(d,J＝ 9.0Hz,1H),4.48(q,J＝6.8Hz,
2H),4.01(s,3H),1.45(t,J＝7.0Hz,3H)。 [M+H]＝266.2。
滴DMF。将反应物在65℃加热2.5小时， 随后冷却至环境温度。将反应混合物倾入饱和
NaHCO3(水)溶液中并且用 DCM萃取有机物。将合并的有机物用MgSO4干燥，过滤并且在减压
下浓 缩，得到呈黄色固体状的标题化合物(2.69g，92％)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ9.20(s,
1H),8.33(d,J＝9.4Hz,1H),7.58(br.s.,1H),7.37(d,J＝ 9.0Hz,1H),4.48(q,J＝6.8Hz,
2H),4.01(s,3H),1.45(t,J＝7.0Hz,3H)。 [M+H]＝266.2。
[0464] 步骤D.7-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯。向4-氯-7-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯 (1.24g，4.67mmol)在EtOAc(30mL)和乙醇(30mL)的混合物中的溶液中 加入10％Pd/C(10mg)。抽空
烧瓶并且用氮气填充三次，抽空并且用氢气 填充三次，并搅拌过夜。在经由二氧化硅塞过
滤后，使反应混合物浓缩于 二氧化硅上。通过FCC(SiO2，0-10％MeOH/DCM)纯化得到呈棕色
固体 状的标题化合物(955mg，89％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.37(d,J＝ 2.0Hz,1H),8.75
(d,J＝2.0Hz,1H),7.80(d,J＝9.0Hz,1H),7.47(d,J＝ 2.3Hz,1H),7.27(d,J＝2.3Hz,1H),
4.45(q,J＝7.0Hz,2H),4.01-3.93(m, 3H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H)。[M+H]＝232.2。
烧瓶并且用氮气填充三次，抽空并且用氢气 填充三次，并搅拌过夜。在经由二氧化硅塞过
滤后，使反应混合物浓缩于 二氧化硅上。通过FCC(SiO2，0-10％MeOH/DCM)纯化得到呈棕色
固体 状的标题化合物(955mg，89％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.37(d,J＝ 2.0Hz,1H),8.75
(d,J＝2.0Hz,1H),7.80(d,J＝9.0Hz,1H),7.47(d,J＝ 2.3Hz,1H),7.27(d,J＝2.3Hz,1H),
4.45(q,J＝7.0Hz,2H),4.01-3.93(m, 3H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H)。[M+H]＝232.2。
[0465] 步骤E.7-羟基喹啉-3-甲酸。将7-甲氧基喹啉-3-甲酸乙酯(7.03g，30.4 mmol)溶解在HBr(48％aq.，150mL)中并且在105℃下加热88.5小时。将 反应物冷却至环境温度并且
通过过滤收集沉淀，得到呈棕色固体状的标题 化合物(5.2g，90％)。1H NMR(400MHz,DMSO-
d6)δ12.05-11.67(m,1H), 9.49(d,J＝2.0Hz,1H),9.43(s,1H),8.39(d,J＝9.8Hz,1H),
7.55-7.51(m, 2H)。[M+H]＝190.2。
通过过滤收集沉淀，得到呈棕色固体状的标题 化合物(5.2g，90％)。1H NMR(400MHz,DMSO-
d6)δ12.05-11.67(m,1H), 9.49(d,J＝2.0Hz,1H),9.43(s,1H),8.39(d,J＝9.8Hz,1H),
7.55-7.51(m, 2H)。[M+H]＝190.2。
[0466] 步骤F.7-羟基喹啉-3-甲酸乙酯。向7-羟基喹啉-3-甲酸(273mg，1.44 mmol)在乙醇(6.0mL)中的溶液中加入H2SO4(60μL)。将反应物在75℃下 加热过夜。在冷却至环境温度
后，将反应物浓缩于硅胶上。通过FCC(SiO2， 0-10％MeOH/DCM)纯化得到呈黄色固体状的标
题化合物(181mg，58％)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H),9.20(d,J＝2.3Hz,1H),
8.86(d,J＝2.0Hz,1H),8.08(d,J＝8.6Hz,1H),7.33(d,J＝2.7Hz,1H), 7.28(dd,J＝9.0,
2.3,Hz,1H),4.41(q,J＝7.3Hz,2H),1.39(t,J＝7.0Hz, 3H)。[M+H]＝218.2。
后，将反应物浓缩于硅胶上。通过FCC(SiO2， 0-10％MeOH/DCM)纯化得到呈黄色固体状的标
题化合物(181mg，58％)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H),9.20(d,J＝2.3Hz,1H),
8.86(d,J＝2.0Hz,1H),8.08(d,J＝8.6Hz,1H),7.33(d,J＝2.7Hz,1H), 7.28(dd,J＝9.0,
2.3,Hz,1H),4.41(q,J＝7.3Hz,2H),1.39(t,J＝7.0Hz, 3H)。[M+H]＝218.2。
[0467] 中间体2. 2-(7-羟基喹啉-3-基)乙酸乙酯
[0468]
[0469] 步骤A：4-((3-甲氧基苯基)氨基)-4-氧代丁酸乙酯。向间茴香胺(10g， 81.3mmol)在THF(240mL)中的溶液中加入Et3N(22mL，217.8mmol)， 之后加入乙基丁二酰氯(11.14g，
67.9mmol)。将反应混合物在环境温度搅 拌15分钟。将反应物用H2O和EtOAc稀释并且分离
有机层。将有机层 用H2O、10％HCl(水溶液)、饱和NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤，经MgSO4干燥
并且在减压下浓缩，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(17.5g，86％)。 1H NMR(400MHz,
CDCl3)δ7.62-7.56(m,1H),7.32-7.28(m,1H),7.19 (t,J＝8.0Hz,1H),6.95(d,J＝8.2Hz,
1H),6.65(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H), 4.17(d,J＝7.0Hz,2H),3.80(s,3H),2.81-2.70(m,2H),
2.70-2.60(m,2H), 1.26(t,J＝7.2Hz,3H)。[M+H]＝252.3。
67.9mmol)。将反应混合物在环境温度搅 拌15分钟。将反应物用H2O和EtOAc稀释并且分离
有机层。将有机层 用H2O、10％HCl(水溶液)、饱和NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤，经MgSO4干燥
并且在减压下浓缩，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(17.5g，86％)。 1H NMR(400MHz,
CDCl3)δ7.62-7.56(m,1H),7.32-7.28(m,1H),7.19 (t,J＝8.0Hz,1H),6.95(d,J＝8.2Hz,
1H),6.65(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H), 4.17(d,J＝7.0Hz,2H),3.80(s,3H),2.81-2.70(m,2H),
2.70-2.60(m,2H), 1.26(t,J＝7.2Hz,3H)。[M+H]＝252.3。
[0470] 步骤B.2-(2-氯-7-甲氧基喹啉-3-基)乙酸乙酯和2-(2-氯-5-甲氧基喹啉 -3-基)乙酸乙酯。将DMF(8.0mL，95.9mmol)冷却至0℃并且缓慢加入磷 酰氯(44mL，472mmol)，并且
在0℃搅拌5分钟。一次性加入4-((3-甲氧 基苯基)氨基)-4-氧代丁酸乙酯(17.5g，
69.7mmol)并且在环境温度搅拌20 分钟，反应物接着在75℃加热1.5小时。在减压下浓缩反
应混合物，产生 呈棕色油状的标题化合物的粗混合物。将其在不进一步纯化的情况下直接
在下一步中使用。[M+H]＝280.19。
在0℃搅拌5分钟。一次性加入4-((3-甲氧 基苯基)氨基)-4-氧代丁酸乙酯(17.5g，
69.7mmol)并且在环境温度搅拌20 分钟，反应物接着在75℃加热1.5小时。在减压下浓缩反
应混合物，产生 呈棕色油状的标题化合物的粗混合物。将其在不进一步纯化的情况下直接
在下一步中使用。[M+H]＝280.19。
[0471] 步骤C.2-(7-甲氧基喹啉-3-基)乙酸乙酯。向2-(2-氯-7-甲氧基喹啉-3- 基)乙酸乙酯和2-(2-氯-5-甲氧基喹啉-3-基)乙酸乙酯的粗混合物在EtOAc (200mL)和EtOH
(200mL)中的溶液中加入10％Pd/C(50mg，0.47mmol)。 将反应混合物置放在氢气气氛下并
且在环境温度搅拌3天。经由二氧化硅 过滤粗反应混合物并且浓缩得到棕色油状物。通过
FCC(SiO2，0-5％， MeOH/DCM)纯化产生呈浅棕色固体状的标题化合物(6.0g，经2个步骤
1
35％)。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(d,J＝2.0Hz,1H),8.00(d,J＝2.3 Hz,1H),7.67(d,J＝
8.6Hz,1H),7.41(d,J＝2.3Hz,1H),7.20(dd,J＝9.0, 2.3Hz,1H),4.18(q,J＝7.2Hz,2H),
3.95(s,3H),3.76(s,2H),1.26(t,J＝ 6.8Hz,3H)。[M+H]＝246.2。
(200mL)中的溶液中加入10％Pd/C(50mg，0.47mmol)。 将反应混合物置放在氢气气氛下并
且在环境温度搅拌3天。经由二氧化硅 过滤粗反应混合物并且浓缩得到棕色油状物。通过
FCC(SiO2，0-5％， MeOH/DCM)纯化产生呈浅棕色固体状的标题化合物(6.0g，经2个步骤
1
35％)。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(d,J＝2.0Hz,1H),8.00(d,J＝2.3 Hz,1H),7.67(d,J＝
8.6Hz,1H),7.41(d,J＝2.3Hz,1H),7.20(dd,J＝9.0, 2.3Hz,1H),4.18(q,J＝7.2Hz,2H),
3.95(s,3H),3.76(s,2H),1.26(t,J＝ 6.8Hz,3H)。[M+H]＝246.2。
[0472] 步骤D.2-(7-羟基喹啉-3-基)乙酸乙酯。将2-(7-甲氧基喹啉-3-基)乙酸 乙酯(6g，24.5mmol)溶解在HBr(48％aq.，40mL)中并且在105℃加热4 天。将反应混合物浓缩成
棕色油状物，溶解在EtOH(50mL)中并且加入 H2SO4(200μL)。将反应混合物在75℃加热2小
时。将溶液在减压下浓缩 成油状物，通过加入饱和碳酸钠溶液猝灭。用DCM萃取有机物，合
并， 并用盐水洗涤，并且浓缩于二氧化硅上。通过FCC(SiO2，0-5％， MeOH/DCM)纯化得到呈
1
浅棕色固体状的标题化合物(2.19g，39％)。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),8.69
(d,J＝2.0Hz,1H),8.11(d, J＝2.0Hz,1H),7.82(d,J＝8.6Hz,1H),7.27(d,J＝2.3Hz,1H),
7.20(dd,J ＝8.8,2.5Hz,1H),4.15(q,J＝7.0Hz,2H),3.88(s,2H),1.24(t,J＝7.0Hz,
3H)。[M+H]＝322.2。
棕色油状物，溶解在EtOH(50mL)中并且加入 H2SO4(200μL)。将反应混合物在75℃加热2小
时。将溶液在减压下浓缩 成油状物，通过加入饱和碳酸钠溶液猝灭。用DCM萃取有机物，合
并， 并用盐水洗涤，并且浓缩于二氧化硅上。通过FCC(SiO2，0-5％， MeOH/DCM)纯化得到呈
1
浅棕色固体状的标题化合物(2.19g，39％)。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),8.69
(d,J＝2.0Hz,1H),8.11(d, J＝2.0Hz,1H),7.82(d,J＝8.6Hz,1H),7.27(d,J＝2.3Hz,1H),
7.20(dd,J ＝8.8,2.5Hz,1H),4.15(q,J＝7.0Hz,2H),3.88(s,2H),1.24(t,J＝7.0Hz,
3H)。[M+H]＝322.2。
[0473] 中间体3. 3,7-二溴-1,5-萘啶
[0474]
[0475] 将1,5-萘啶(30.80g，236.7mmol)和乙酸钠(38.83g，473.3mmol)溶解 在乙酸(236.7mL)中并且加热至60℃。在30分钟内逐滴加入溴(25.6mL， 496.9mmol)在乙酸(35mL)
中的溶液。将溶液在60℃下搅拌22小时。将 反应物冷却至环境温度，接着用水(250mL)稀释
并且用4N NaOH(aq.) (300mL)碱化，其中在加入碱后，形成米色沉淀。通过过滤收集沉淀，
接 着用水、MeOH和丙酮洗涤。将剩余固体(54.7g)从氯仿(1.36L)重结晶， 得到呈纯奶油色
固体状的标题化合物(30g，44％)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ9.08-8.95(m,2H),8.62(dd,J＝
2.2,0.7Hz,1H),8.46-8.35(m, 1H),8.23(d,J＝8.8Hz,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.69
(dd,J＝8.5,4.3 Hz,1H)。[M+H]＝286.9。
中的溶液。将溶液在60℃下搅拌22小时。将 反应物冷却至环境温度，接着用水(250mL)稀释
并且用4N NaOH(aq.) (300mL)碱化，其中在加入碱后，形成米色沉淀。通过过滤收集沉淀，
接 着用水、MeOH和丙酮洗涤。将剩余固体(54.7g)从氯仿(1.36L)重结晶， 得到呈纯奶油色
固体状的标题化合物(30g，44％)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ9.08-8.95(m,2H),8.62(dd,J＝
2.2,0.7Hz,1H),8.46-8.35(m, 1H),8.23(d,J＝8.8Hz,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.69
(dd,J＝8.5,4.3 Hz,1H)。[M+H]＝286.9。
[0476] 中间体4. 7-羟基-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯
[0477]
[0478] 步骤A：3-(苄氧基)-7-溴-1,5-萘啶。向苄醇(2.25g，20.8mmol)在DMF (25mL)中的溶液中加入NaH(矿物油中60％，0.83g，20.8mmol)。将所 得混合物加热至60℃维持10分钟
并且在100℃加入至含3,7-二溴-1,5-萘 啶(中间体3，5.0g，17.4mmol)的DMF(25.0mL)。将
所得混合物在100℃ 搅拌过夜，冷却，并且在减压下浓缩。加入水(50mL)并且用DCM(3×
50mL) 洗涤水层。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。纯化 (FCC，SiO2，
DCM/石油醚，1:1)得到呈白色固体状的标题化合物(2.0g， 36.7％)。
并且在100℃加入至含3,7-二溴-1,5-萘 啶(中间体3，5.0g，17.4mmol)的DMF(25.0mL)。将
所得混合物在100℃ 搅拌过夜，冷却，并且在减压下浓缩。加入水(50mL)并且用DCM(3×
50mL) 洗涤水层。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。纯化 (FCC，SiO2，
DCM/石油醚，1:1)得到呈白色固体状的标题化合物(2.0g， 36.7％)。
[0479] 步骤B.7-(苄氧基)-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯。将3-(苄氧基)-7-溴-1,5-萘啶 (30.0g，95.5mmol)、Et3N(19.47g，193mmol)、Pd(PhCN)2Cl2(1.2g，3.13 mmol)和dppf
(5.28g，9.5mmol)在EtOH(500mL)中的混合物用CO气体 加压至15巴。接着将混合物在140℃
加热24小时。在冷却至环境温度后， 在减压下移除溶剂。纯化(FCC，SiO2，DCM/EtOAc，1:1)
得到呈黄色固 体状的标题化合物(14g，67％)。[M+H]＝309.3。
(5.28g，9.5mmol)在EtOH(500mL)中的混合物用CO气体 加压至15巴。接着将混合物在140℃
加热24小时。在冷却至环境温度后， 在减压下移除溶剂。纯化(FCC，SiO2，DCM/EtOAc，1:1)
得到呈黄色固 体状的标题化合物(14g，67％)。[M+H]＝309.3。
[0480] 步骤C：7-羟基-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯。用7-(苄氧基)-1,5-萘啶-3-甲酸 乙酯代替2-(2-氯-7-甲氧基喹啉-3-基)乙酸乙酯，以类似于中间体2步骤C 的方式制备标题化合
物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.31(br s,1H), 9.28(d,J＝2.0Hz,1H),8.90-8.61(m,2H),
7.62(d,J＝2.0Hz,1H),4.41(q, J＝7.1Hz,2H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H)。[M+H]＝219.2。
物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.31(br s,1H), 9.28(d,J＝2.0Hz,1H),8.90-8.61(m,2H),
7.62(d,J＝2.0Hz,1H),4.41(q, J＝7.1Hz,2H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H)。[M+H]＝219.2。
[0481] 例示化合物
[0482] 实施例1. 7-[(4-氯苯基)甲氧基]喹啉-3-甲酸乙酯
[0483]
[0484] 向7-羟基喹啉-3-甲酸乙酯(中间体1，50mg，0.23mmol)在DMF(1.15 mL)中的溶液中加入Cs2CO3(150mg，0.46mmol)和4-氯苄基氯(41mg， 0.25mmol)。在环境温度搅拌反应物
过夜。将反应混合物直接加载于柱上 并且纯化(FCC，SiO2，EtOAc/己烷，0-20％)，得到呈白
色固体状的标题 化合物(50mg，63％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.37(d,J＝2.3Hz,1H),
8.74(d,J＝2.0Hz,1H),7.83(d,J＝9.0Hz,1H),7.50(d,J＝2.3Hz,1H), 7.45-7.35(m,4H),
7.34-7.29(m,1H),5.20(s,2H),4.45(q,J＝7.3Hz,2H), 1.44(t,J＝7.0Hz,3H)。[M+H]＝
342.3。
过夜。将反应混合物直接加载于柱上 并且纯化(FCC，SiO2，EtOAc/己烷，0-20％)，得到呈白
色固体状的标题 化合物(50mg，63％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.37(d,J＝2.3Hz,1H),
8.74(d,J＝2.0Hz,1H),7.83(d,J＝9.0Hz,1H),7.50(d,J＝2.3Hz,1H), 7.45-7.35(m,4H),
7.34-7.29(m,1H),5.20(s,2H),4.45(q,J＝7.3Hz,2H), 1.44(t,J＝7.0Hz,3H)。[M+H]＝
342.3。
[0485] 实施例2. 7-[(4-氟苯基)甲氧基]喹啉-3-甲酸乙酯
[0486]
[0487] 用4-氟苄基氯代替4-氯苄基氯，以类似于实施例1的方式制备标题 化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.37(d,J＝2.0Hz,1H),8.74(d,J＝ 2.3Hz,1H),7.82(d,J＝9.0Hz,
1H),7.52(d,J＝2.3Hz,1H),7.46(dd,J＝ 8.4,5.7Hz,2H),7.31(dd,J＝9.0,2.3,Hz,1H),
7.09(t,J＝8.8Hz,2H),5.19 (s,2H),4.45(q,J＝7.0Hz,2H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H)。[M+H]
＝326.2。
1H),7.52(d,J＝2.3Hz,1H),7.46(dd,J＝ 8.4,5.7Hz,2H),7.31(dd,J＝9.0,2.3,Hz,1H),
7.09(t,J＝8.8Hz,2H),5.19 (s,2H),4.45(q,J＝7.0Hz,2H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H)。[M+H]
＝326.2。
[0488] 实施例3. 7-[(3-氯苯基)甲氧基]喹啉-3-甲酸乙酯
[0489]
[0490] 用3-氯苄基氯代替4-氯苄基氯，以类似于实施例1的方式制备标题 化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.38(d,J＝2.0Hz,1H),8.76(d,J＝ 2.0Hz,1H),7.85(d,J＝9.0Hz,
1H),7.51(d,J＝2.7Hz,2H),7.40-7.29(m, 4H),5.22(s,2H),4.47(q,J＝7.3Hz,2H),1.46
(t,J＝7.0Hz,3H)。[M+H]＝ 342.3。
1H),7.51(d,J＝2.7Hz,2H),7.40-7.29(m, 4H),5.22(s,2H),4.47(q,J＝7.3Hz,2H),1.46
(t,J＝7.0Hz,3H)。[M+H]＝ 342.3。
[0491] 实施例4. 7-[(3-氟苯基)甲氧基]喹啉-3-甲酸乙酯
[0492]
[0493] 用3-氟苄基氯代替4-氯苄基氯，以类似于实施例1的方式制备标题 化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.37(d,J＝2.0Hz,1H),8.75(d,J＝ 1.6Hz,1H),7.83(d,J＝9.0Hz,
1H),7.50(d,J＝2.3Hz,1H),7.43-7.20(m, 4H),7.07-6.99(m,1H),5.23(s,2H),4.45(q,J
＝7.3Hz,2H),1.44(t,J＝ 7.2Hz,3H)。[M+H]＝326.3。
1H),7.50(d,J＝2.3Hz,1H),7.43-7.20(m, 4H),7.07-6.99(m,1H),5.23(s,2H),4.45(q,J
＝7.3Hz,2H),1.44(t,J＝ 7.2Hz,3H)。[M+H]＝326.3。
[0494] 实施例5. 7-((3-(三氟甲基)苄基)氧基)喹啉-3-甲酸乙酯
[0495]
[0496] 用3-三氟甲基苄基氯代替4-氯苄基氯，以类似于实施例1的方式制 备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.38(d,J＝2.0Hz,1H),8.76 (d,J＝1.6Hz,1H),7.86(d,J＝
9.0Hz,1H),7.76(s,1H),7.71-7.49(m,4H), 7.36(dd,J＝9.0,2.7Hz,1H),5.28(s,2H),
4.47(q,J＝7.2Hz,2H),1.45(t,J ＝7.2Hz,3H)。[M+H]＝376.3。
9.0Hz,1H),7.76(s,1H),7.71-7.49(m,4H), 7.36(dd,J＝9.0,2.7Hz,1H),5.28(s,2H),
4.47(q,J＝7.2Hz,2H),1.45(t,J ＝7.2Hz,3H)。[M+H]＝376.3。
[0497] 实施例6. 7-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)喹啉-3-甲酸乙酯
[0498]
[0499] 用4-三氟甲基苄基氯代替4-氯苄基氯，以类似于实施例1的方式制 备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.38(d,J＝2.3Hz,1H),8.76 (d,J＝1.6Hz,1H),7.85(d,J＝
9.0Hz,1H),7.70-7.57(m,4H),7.51(d,J＝ 2.3Hz,1H),7.35(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),5.30
(s,2H),4.46(q,J＝7.3Hz, 2H),1.45(t,J＝7.0Hz,3H)。[M+H]＝376.2。
9.0Hz,1H),7.70-7.57(m,4H),7.51(d,J＝ 2.3Hz,1H),7.35(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),5.30
(s,2H),4.46(q,J＝7.3Hz, 2H),1.45(t,J＝7.0Hz,3H)。[M+H]＝376.2。
[0500] 实施例7. 7-((3-甲基苄基)氧基)喹啉-3-甲酸乙酯
[0501]
[0502] 用3-甲基苄基氯代替4-氯苄基氯，以类似于实施例1的方式制备标 题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.38(d,J＝2.0Hz,1H),8.75(d,J ＝2.0Hz,1H),7.83(d,J＝9.0Hz,
1H),7.55(d,J＝2.3Hz,1H),7.36-7.28 (m,4H),7.17(d,J＝5.9Hz,1H),5.20(s,2H),4.46
(q,J＝7.0Hz,2H),2.39 (s,3H),1.45(t,J＝7.0Hz,3H)。[M+H]＝322.2。
1H),7.55(d,J＝2.3Hz,1H),7.36-7.28 (m,4H),7.17(d,J＝5.9Hz,1H),5.20(s,2H),4.46
(q,J＝7.0Hz,2H),2.39 (s,3H),1.45(t,J＝7.0Hz,3H)。[M+H]＝322.2。
[0503] 实施例8. 7-((4-甲基苄基)氧基)喹啉-3-甲酸乙酯
[0504]
[0505] 用4-甲基苄基氯代替4-氯苄基氯，以类似于实施例1的方式制备标 题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.37(d,J＝2.0Hz,1H),8.74(d,J ＝2.0Hz,1H),7.81(d,J＝9.0Hz,
1H),7.54(d,J＝2.3Hz,1H),7.38(d,J＝ 8.2Hz,2H),7.32(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.22(d,
J＝7.8Hz,2H),5.19(s, 2H),4.46(q,J＝7.2Hz,2H),2.37(s,3H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H)。
[M+H]＝ 322.2。
1H),7.54(d,J＝2.3Hz,1H),7.38(d,J＝ 8.2Hz,2H),7.32(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.22(d,
J＝7.8Hz,2H),5.19(s, 2H),4.46(q,J＝7.2Hz,2H),2.37(s,3H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H)。
[M+H]＝ 322.2。
[0506] 实施例9. 7-((3-甲氧基苄基)氧基)喹啉-3-甲酸乙酯
[0507]
[0508] 用3-甲氧基苄基氯代替4-氯苄基氯，以类似于实施例1的方式制备 标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.38(d,J＝2.3Hz,1H),8.75(d, J＝2.0Hz,1H),7.83(d,J＝9.0Hz,
1H),7.54(d,J＝2.3Hz,1H),7.38- 7.30(m,2H),7.10-7.00(m,2H),6.95-6.87(m,1H),5.22
(s,2H),4.47(q,J ＝7.3Hz,2H),3.83(s,3H),1.46(t,J＝7.2Hz,3H)。[M+H]＝338.2。
1H),7.54(d,J＝2.3Hz,1H),7.38- 7.30(m,2H),7.10-7.00(m,2H),6.95-6.87(m,1H),5.22
(s,2H),4.47(q,J ＝7.3Hz,2H),3.83(s,3H),1.46(t,J＝7.2Hz,3H)。[M+H]＝338.2。
[0509] 实施例10. 7-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-3-甲酸乙酯
[0510]
[0511] 用4-甲氧基苄基氯代替4-氯苄基氯，以类似于实施例1的方式制备 标题化合物。1
H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.37(d,J＝2.0Hz,1H),8.74(d, J＝2.0Hz,1H),7.81(d,J＝9.0Hz,
1H),7.55(d,J＝2.3Hz,1H),7.42(d,J ＝8.6Hz,2H),7.33-7.27(m,1H),6.96-6.92(m,2H),
5.16(s,2H),4.46(q, J＝7.0Hz,2H),3.82(s,3H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H)。[M+H]＝338.4。
H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.37(d,J＝2.0Hz,1H),8.74(d, J＝2.0Hz,1H),7.81(d,J＝9.0Hz,
1H),7.55(d,J＝2.3Hz,1H),7.42(d,J ＝8.6Hz,2H),7.33-7.27(m,1H),6.96-6.92(m,2H),
5.16(s,2H),4.46(q, J＝7.0Hz,2H),3.82(s,3H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H)。[M+H]＝338.4。
[0512] 实施例11. 7-((4-硝基苄基)氧基)喹啉-3-甲酸乙酯
[0513]
[0514] 用4-硝基苄基溴代替4-氯苄基氯，以类似于实施例1的方式制备标 题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.41-9.35(m,1H),8.77(d,J＝2.0 Hz,1H),8.28(d,J＝7.8Hz,2H),
7.87(d,J＝9.0Hz,1H),7.67(d,J＝8.2 Hz,2H),7.49(d,J＝2.0Hz,1H),7.37(dd,J＝9.0,
2.3Hz,1H),5.35(s,2H), 4.51-4.41(m,2H),1.45(dt,J＝7.1,1.0Hz,3H)。[M+H]＝353.3。
7.87(d,J＝9.0Hz,1H),7.67(d,J＝8.2 Hz,2H),7.49(d,J＝2.0Hz,1H),7.37(dd,J＝9.0,
2.3Hz,1H),5.35(s,2H), 4.51-4.41(m,2H),1.45(dt,J＝7.1,1.0Hz,3H)。[M+H]＝353.3。
[0515] 实施例12. 7-((4-氟-3-(三氟甲基)苄基)氧基)喹啉-3-甲酸乙酯
[0516]
[0517] 用4-氟-3-三氟苄基氯代替4-氯苄基氯，以类似于实施例1的方式制 备标题化合1
物。H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.39(d,J＝2.3Hz,1H),8.77 (d,J＝2.0Hz,1H),7.87(d,J＝
9.0Hz,1H),7.55(s,1H),7.50(d,J＝2.3Hz, 1H),7.44-7.29(m,3H),5.28(s,2H),4.47(q,J
＝7.0Hz,2H),1.46(t,J＝ 7.2Hz,3H)。[M+H]＝394.3。
物。H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.39(d,J＝2.3Hz,1H),8.77 (d,J＝2.0Hz,1H),7.87(d,J＝
9.0Hz,1H),7.55(s,1H),7.50(d,J＝2.3Hz, 1H),7.44-7.29(m,3H),5.28(s,2H),4.47(q,J
＝7.0Hz,2H),1.46(t,J＝ 7.2Hz,3H)。[M+H]＝394.3。
[0518] 实施例13. 7-((3-氟-5-(三氟甲基)苄基)氧基)喹啉-3-甲酸乙酯
[0519]
[0520] 用3-三氟-5-氟苄基溴代替4-氯苄基氯，以类似于实施例1的方式制 备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.39(d,J＝2.3Hz,1H),8.77 (d,J＝2.0Hz,1H),7.86(d,J＝
9.0Hz,1H),7.75(d,J＝6.7Hz,1H),7.71- 7.64(m,1H),7.51(d,J＝2.3Hz,1H),7.34(dd,J
＝2.5,8.8Hz,1H),7.28- 7.26(m,1H),5.23(s,2H),4.47(q,J＝7.0Hz,2H),1.45(t,J＝
7.2Hz,3H)。 [M+H]＝394.3。
9.0Hz,1H),7.75(d,J＝6.7Hz,1H),7.71- 7.64(m,1H),7.51(d,J＝2.3Hz,1H),7.34(dd,J
＝2.5,8.8Hz,1H),7.28- 7.26(m,1H),5.23(s,2H),4.47(q,J＝7.0Hz,2H),1.45(t,J＝
7.2Hz,3H)。 [M+H]＝394.3。
[0521] 实施例14. 7-((3,4-二氟苄基)氧基)喹啉-3-甲酸乙酯
[0522]
[0523] 用3,4-二氟苄基氯代替4-氯苄基氯，以类似于实施例1的方式制备标 题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.38(d,J＝2.3Hz,1H),8.76(d,J ＝2.0Hz,1H),7.85(d,J＝9.0Hz,
1H),7.49(d,J＝2.7Hz,1H),7.36-7.29 (m,2H),7.23-7.17(m,2H),5.18(s,2H),4.46(q,J
＝7.0Hz,2H),1.45(t,J ＝7.0Hz,3H)。[M+H]＝344.3。
1H),7.49(d,J＝2.7Hz,1H),7.36-7.29 (m,2H),7.23-7.17(m,2H),5.18(s,2H),4.46(q,J
＝7.0Hz,2H),1.45(t,J ＝7.0Hz,3H)。[M+H]＝344.3。
[0524] 实施例15. 7-((3,5-二氟苄基)氧基)喹啉-3-甲酸乙酯
[0525]
[0526] 用3,5-二氟苄基氯代替4-氯苄基氯，以类似于实施例1的方式制备标 题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.38(d,J＝2.0Hz,1H),8.76(d,J ＝2.0Hz,1H),7.86(d,J＝9.0Hz,
1H),7.47(d,J＝2.3Hz,1H),7.35(dd,J ＝2.5,8.8Hz,1H),7.04-6.97(m,2H),6.79(tt,J＝
2.3,8.8Hz,1H),5.22(s, 2H),4.47(q,J＝7.0Hz,2H),1.46(t,J＝7.0Hz,3H)。[M+H]＝
344.3。
1H),7.47(d,J＝2.3Hz,1H),7.35(dd,J ＝2.5,8.8Hz,1H),7.04-6.97(m,2H),6.79(tt,J＝
2.3,8.8Hz,1H),5.22(s, 2H),4.47(q,J＝7.0Hz,2H),1.46(t,J＝7.0Hz,3H)。[M+H]＝
344.3。
[0527] 实施例16. 7-((3,4,5-三氟苄基)氧基)喹啉-3-甲酸乙酯
[0528]
[0529] 用3,4,5-三氟苄基氯代替4-氯苄基氯，以类似于实施例1的方式制备 标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.37(d,J＝2.0Hz,1H),8.75(d, J＝1.2Hz,1H),7.84(d,J＝
9.0Hz,1H),7.44(d,J＝2.3Hz,1H),7.31(dd,J ＝2.3,9.0Hz,1H),7.11(t,J＝7.0Hz,2H),
5.15(s,2H),4.45(q,J＝7.2Hz, 2H),1.47-1.39(m,3H)。[M+H]＝362.2。
9.0Hz,1H),7.44(d,J＝2.3Hz,1H),7.31(dd,J ＝2.3,9.0Hz,1H),7.11(t,J＝7.0Hz,2H),
5.15(s,2H),4.45(q,J＝7.2Hz, 2H),1.47-1.39(m,3H)。[M+H]＝362.2。
[0530] 实施例17. 7-((3-氯-4-氟苄基)氧基)喹啉-3-甲酸乙酯
[0531]
[0532] 用3-氯-4-氟苄基溴代替4-氯苄基氯，以类似于实施例1的方式制备 标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.38(d,J＝2.0Hz,1H),8.76(d, J＝2.3Hz,1H),7.85(d,J＝
9.0Hz,1H),7.56(dd,J＝2.0,7.0Hz,1H),7.50 (d,J＝2.3Hz,1H),7.39-7.30(m,2H),7.18
(t,J＝8.6Hz,1H),5.18(s,2H), 4.47(q,J＝7.0Hz,2H),1.46(t,J＝7.2Hz,3H)。[M+H]＝
360.2。
9.0Hz,1H),7.56(dd,J＝2.0,7.0Hz,1H),7.50 (d,J＝2.3Hz,1H),7.39-7.30(m,2H),7.18
(t,J＝8.6Hz,1H),5.18(s,2H), 4.47(q,J＝7.0Hz,2H),1.46(t,J＝7.2Hz,3H)。[M+H]＝
360.2。
[0533] 实施例18. 7-((3-硝基苄基)氧基)喹啉-3-甲酸乙酯
[0534]
[0535] 用3-硝基苄基氯代替4-氯苄基氯，以类似于实施例1的方式制备标 题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.39(d,J＝2.0Hz,1H),8.77(d,J ＝2.0Hz,1H),8.39(s,1H),8.23
(dd,J＝1.6,8.2Hz,1H),7.88(d,J＝9.0Hz, 1H),7.85-7.80(m,1H),7.61(t,J＝8.0Hz,
1H),7.51(d,J＝2.3Hz,1H), 7.38(dd,J＝2.7,9.0Hz,1H),5.34(s,2H),4.47(q,J＝7.2Hz,
2H),1.46(t,J ＝7.0Hz,3H)。[M+H]＝353.3。
(dd,J＝1.6,8.2Hz,1H),7.88(d,J＝9.0Hz, 1H),7.85-7.80(m,1H),7.61(t,J＝8.0Hz,
1H),7.51(d,J＝2.3Hz,1H), 7.38(dd,J＝2.7,9.0Hz,1H),5.34(s,2H),4.47(q,J＝7.2Hz,
2H),1.46(t,J ＝7.0Hz,3H)。[M+H]＝353.3。
[0536] 实施例19. 7-((3-氯-5-氟苄基)氧基)喹啉-3-甲酸乙酯
[0537]
[0538] 用5-氯-3-氟苄基氯代替4-氯苄基氯，以类似于实施例1的方式制备 标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.41-9.34(m,1H),8.76(d,J＝ 2.0Hz,1H),7.85(d,J＝9.0Hz,
1H),7.47(d,J＝2.3Hz,1H),7.34(dd,J＝ 2.7,9.0Hz,1H),7.27(s,1H),7.13-7.03(m,2H),
5.20(s,2H),4.46(q,J＝ 7.0Hz,2H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H)。[M+H]＝360.2。
1H),7.47(d,J＝2.3Hz,1H),7.34(dd,J＝ 2.7,9.0Hz,1H),7.27(s,1H),7.13-7.03(m,2H),
5.20(s,2H),4.46(q,J＝ 7.0Hz,2H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H)。[M+H]＝360.2。
[0539] 实施例20. 7-((3-氯苄基)氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯
[0540]
[0541] 步骤A：7-羟基-2-甲基喹啉-3-甲酸。使7-甲氧基-2-甲基喹啉-3-甲酸 (100mg，0.46mmol)悬浮于HBr(水溶液)(48％，5ml)中并且在105℃加 热过夜。将反应物冷却至环境
温度。通过过滤收集沉淀并且在高真空下干 燥，得到呈黄色固体状的标题化合物(86mg，
91％)。
温度。通过过滤收集沉淀并且在高真空下干 燥，得到呈黄色固体状的标题化合物(86mg，
91％)。
[0542] 步骤B：7-羟基-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯。将7-羟基-2-甲基喹啉-3-甲 酸(860mg，4.24mmol)溶解在EtOH(29mL)中并且加入H2SO4(0.3mL)。 将反应物在75℃加热23小时，随后
浓缩于二氧化硅上。纯化(FCC，SiO2， 0-5％，MeOH/DCM)得到呈黄色固体硫酸盐状的标题化
合物(1.128g，81％)。
浓缩于二氧化硅上。纯化(FCC，SiO2， 0-5％，MeOH/DCM)得到呈黄色固体硫酸盐状的标题化
合物(1.128g，81％)。
[0543] 步骤C：向7-羟基-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯(100mg，0.43mmol)在DMF (3.0mL)中的溶液中加入Cs2CO3(212mg，0.65mmol)和3-氯苄基氯(0.052 mL，0.43mmol)。在环境温度搅拌
反应物过夜。将反应混合物直接加载 于柱上并且纯化(FCC，SiO2，0-40％，EtOAc/己烷)，得
到呈白色固体状 的标题化合物(86mg，59％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(s,1H),7.77
(d,J＝8.6Hz,1H),7.48(s,1H),7.40(d,J＝2.3Hz,1H),7.37-7.30(m,3H), 7.29-7.26(m,
1H),5.19(s,2H),4.42(q,J＝7.0Hz,2H),2.97(s,3H),1.44 (t,J＝7.2Hz,3H)。[M+H]＝
356.3。
反应物过夜。将反应混合物直接加载 于柱上并且纯化(FCC，SiO2，0-40％，EtOAc/己烷)，得
到呈白色固体状 的标题化合物(86mg，59％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(s,1H),7.77
(d,J＝8.6Hz,1H),7.48(s,1H),7.40(d,J＝2.3Hz,1H),7.37-7.30(m,3H), 7.29-7.26(m,
1H),5.19(s,2H),4.42(q,J＝7.0Hz,2H),2.97(s,3H),1.44 (t,J＝7.2Hz,3H)。[M+H]＝
356.3。
[0544] 实施例21. 7-((3-氟苄基)氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯
[0545]
[0546] 在步骤C中用3-氟苄基氯代替3-氯苄基氯，以类似于实施例20的方 式制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(s,1H),7.76(d,J＝ 9.0Hz,1H),7.42-7.38(m,1H),
7.38-7.33(m,1H),7.25-7.15(m,3H), 7.03(dt,J＝2.5,8.5Hz,1H),5.20(s,2H),4.49-
4.32(m,2H),2.96(s,3H), 1.49-1.35(m,3H)。[M+H]＝340.2。
7.38-7.33(m,1H),7.25-7.15(m,3H), 7.03(dt,J＝2.5,8.5Hz,1H),5.20(s,2H),4.49-
4.32(m,2H),2.96(s,3H), 1.49-1.35(m,3H)。[M+H]＝340.2。
[0547] 实施例22. 7-((4-氟苄基)氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯
[0548]
[0549] 在步骤C中用4-氟苄基氯代替3-氯苄基氯，以类似于实施例20的方 式制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(s,1H),7.75(d,J＝ 9.0Hz,1H),7.50-7.38(m,3H),7.22
(d,J＝2.7Hz,1H),7.09(t,J＝8.8Hz, 2H),5.16(s,2H),4.46-4.37(m,2H),2.96(s,3H),
1.47-1.36(m,3H)。 [M+H]＝340.3。
(d,J＝2.7Hz,1H),7.09(t,J＝8.8Hz, 2H),5.16(s,2H),4.46-4.37(m,2H),2.96(s,3H),
1.47-1.36(m,3H)。 [M+H]＝340.3。
[0550] 实施例23. 7-((3-氯-4-氟苄基)氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯
[0551]
[0552] 在步骤C中用3-氯-4-氟氯苄基氯代替3-氯苄基氯，以类似于实施例 20的方式制1
备标题化合物。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(s,1H),7.79 -7.74(m,1H),7.53(dd,J＝2.0,
7.0Hz,1H),7.39(s,1H),7.33(ddd,J＝2.0, 4.2,8.3Hz,1H),7.24-7.21(m,1H),7.19-7.13
(m,1H),5.14(s,2H),4.48- 4.37(m,2H),2.99-2.92(m,3H),1.48-1.42(m,3H)。[M+H]＝
374.2。
备标题化合物。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(s,1H),7.79 -7.74(m,1H),7.53(dd,J＝2.0,
7.0Hz,1H),7.39(s,1H),7.33(ddd,J＝2.0, 4.2,8.3Hz,1H),7.24-7.21(m,1H),7.19-7.13
(m,1H),5.14(s,2H),4.48- 4.37(m,2H),2.99-2.92(m,3H),1.48-1.42(m,3H)。[M+H]＝
374.2。
[0553] 实施例24. 7-(3-氟苯乙氧基)喹啉-3-甲酸乙酯
[0554]
[0555] 用2-(3-氟苯基)乙基溴代替4-氯苄基氯，以类似于实施例1的方式制 备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.37(d,J＝2.0Hz,1H),8.74 (d,J＝2.0Hz,1H),7.81(d,J＝
9.0Hz,1H),7.46(d,J＝2.3Hz,1H),7.33- 7.26(m,2H),7.09(d,J＝7.4Hz,1H),7.04(td,J
＝2.0,9.8Hz,1H),6.95(dt, J＝2.2,8.3Hz,1H),4.46(q,J＝7.2Hz,2H),4.37(t,J＝
6.7Hz,2H),3.18(t, J＝6.7Hz,2H),1.45(t,J＝7.0Hz,3H)。[M+H]＝340.3。
9.0Hz,1H),7.46(d,J＝2.3Hz,1H),7.33- 7.26(m,2H),7.09(d,J＝7.4Hz,1H),7.04(td,J
＝2.0,9.8Hz,1H),6.95(dt, J＝2.2,8.3Hz,1H),4.46(q,J＝7.2Hz,2H),4.37(t,J＝
6.7Hz,2H),3.18(t, J＝6.7Hz,2H),1.45(t,J＝7.0Hz,3H)。[M+H]＝340.3。
[0556] 实施例25. 7-(3-氯苯乙氧基)喹啉-3-甲酸乙酯
[0557]
[0558] 用3-氯苯基乙基溴代替4-氯苄基氯，以类似于实施例1的方式制备 标题化合物。1
H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.37(d,J＝2.0Hz,1H),8.75(d, J＝2.0Hz,1H),7.81(d,J＝9.0Hz,
1H),7.46(d,J＝2.3Hz,1H),7.32(s, 1H),7.26-7.17(m,4H),4.46(q,J＝7.2Hz,2H),4.37
(t,J＝6.7Hz,2H), 3.16(t,J＝6.7Hz,2H),1.45(t,J＝7.0Hz,3H)。[M+H]＝356.30。
H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.37(d,J＝2.0Hz,1H),8.75(d, J＝2.0Hz,1H),7.81(d,J＝9.0Hz,
1H),7.46(d,J＝2.3Hz,1H),7.32(s, 1H),7.26-7.17(m,4H),4.46(q,J＝7.2Hz,2H),4.37
(t,J＝6.7Hz,2H), 3.16(t,J＝6.7Hz,2H),1.45(t,J＝7.0Hz,3H)。[M+H]＝356.30。
[0559] 实施例26. 7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-甲酸甲酯
[0560]
[0561] 向7-[(3-氯苯基)甲氧基]喹啉-3-甲酸乙酯(实施例3，20mg，0.06mmol) 在MeOH(1mL)和THF(1mL)中的溶液加入K2CO3。在环境温度搅拌反 应物过夜。将粗反应混合物浓缩
于二氧化硅上且纯化(FCC，SiO2，0-40％， EtOAc/己烷)，得到呈白色固体状的标题化合物
(12mg，63％)。1H NMR (400MHz,CDCl3)δ9.37(d,J＝2.0Hz,1H),8.76(d,J＝2.3Hz,1H),7.84
(d,J＝9.0Hz,1H),7.50(d,J＝2.3Hz,2H),7.38-7.30(m,4H),5.21(s,2H), 4.00(s,3H)。[M
+H]＝328.2。
于二氧化硅上且纯化(FCC，SiO2，0-40％， EtOAc/己烷)，得到呈白色固体状的标题化合物
(12mg，63％)。1H NMR (400MHz,CDCl3)δ9.37(d,J＝2.0Hz,1H),8.76(d,J＝2.3Hz,1H),7.84
(d,J＝9.0Hz,1H),7.50(d,J＝2.3Hz,2H),7.38-7.30(m,4H),5.21(s,2H), 4.00(s,3H)。[M
+H]＝328.2。
[0562] 实施例27. 2-(7-((4-氟苄基)氧基)喹啉-3-基)丙-2-醇
[0563]
[0564] 向7-[(4-氟苯基)甲氧基]喹啉-3-甲酸乙酯(实施例2，140mg，0.43 mmol)在THF(10.0mL)中的0℃冷却溶液中加入甲基溴化镁(3.0M，2.5 mL，7.53mmol)。将反应物在0℃搅
拌15分钟，随后用饱和NH4Cl(水) 溶液猝灭。用EtOAc萃取水层。合并有机层并且浓缩于二
氧化硅上。纯 化(FCC，SiO2，0-5％，MeOH/DCM)得到呈黄色固体状的标题化合物(84mg，
63％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.98(d,J＝2.3Hz,1H),8.17(d,J＝2.3 Hz,1H),7.72(d,J＝
9.0Hz,1H),7.52-7.44(m,3H),7.29-7.26(m,1H), 7.09(t,J＝8.8Hz,2H),5.17(s,2H),
1.70(s,6H)。[M+H]＝312.3。
拌15分钟，随后用饱和NH4Cl(水) 溶液猝灭。用EtOAc萃取水层。合并有机层并且浓缩于二
氧化硅上。纯 化(FCC，SiO2，0-5％，MeOH/DCM)得到呈黄色固体状的标题化合物(84mg，
63％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.98(d,J＝2.3Hz,1H),8.17(d,J＝2.3 Hz,1H),7.72(d,J＝
9.0Hz,1H),7.52-7.44(m,3H),7.29-7.26(m,1H), 7.09(t,J＝8.8Hz,2H),5.17(s,2H),
1.70(s,6H)。[M+H]＝312.3。
[0565] 实施例28. 2-(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)丙-2-醇
[0566]
[0567] 用7-[(3-氯苯基)甲氧基]喹啉-3-甲酸乙酯(实施例3)代替7-[(4-氟苯基) 甲氧1
基]喹啉-3-甲酸乙酯(实施例2)，以类似于实施例27的方式制备标题 化合物。H NMR
(400MHz,CDCl3)δ8.98(d,J＝2.3Hz,1H),8.17(d,J＝ 2.3Hz,1H),7.73(d,J＝9.0Hz,1H),
7.49(s,1H),7.44(d,J＝2.3Hz,1H), 7.33(s,4H),5.18(s,2H)。[M+H]＝328.2。
基]喹啉-3-甲酸乙酯(实施例2)，以类似于实施例27的方式制备标题 化合物。H NMR
(400MHz,CDCl3)δ8.98(d,J＝2.3Hz,1H),8.17(d,J＝ 2.3Hz,1H),7.73(d,J＝9.0Hz,1H),
7.49(s,1H),7.44(d,J＝2.3Hz,1H), 7.33(s,4H),5.18(s,2H)。[M+H]＝328.2。
[0568] 实施例29. 2-(7-((3,5-二氟苄基)氧基)喹啉-3-基)丙-2-醇
[0569]
[0570] 用7-((3,5-二氟苄基)氧基)喹啉-3-甲酸乙酯(实施例15)代替7-[(4-氟苯 基)甲氧基]喹啉-3-甲酸乙酯(实施例2)，以类似于实施例27的方式制备标 题化合物。1H NMR
(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(d,J＝2.3Hz,1H),8.29(d, J＝2.3Hz,1H),7.94(d,J＝9.0Hz,
1H),7.47(d,J＝2.7Hz,1H),7.37(dd,J ＝2.7,9.0Hz,1H),7.33-7.22(m,3H),5.34(d,J＝
3.5Hz,3H),1.57(s,6H)。 [M+H]＝330.3。
(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(d,J＝2.3Hz,1H),8.29(d, J＝2.3Hz,1H),7.94(d,J＝9.0Hz,
1H),7.47(d,J＝2.7Hz,1H),7.37(dd,J ＝2.7,9.0Hz,1H),7.33-7.22(m,3H),5.34(d,J＝
3.5Hz,3H),1.57(s,6H)。 [M+H]＝330.3。
[0571] 实施例30. 2-(7-((3,4,5-三氟苄基)氧基)喹啉-3-基)丙-2-醇
[0572]
[0573] 用7-((3,4,5-三氟苄基)氧基)喹啉-3-甲酸乙酯(实施例16)代替7-[(4-氟 苯基)甲氧基]喹啉-3-甲酸乙酯(实施例2)，以类似于实施例27的方式制备 标题化合物。1H NMR
(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(d,J＝2.3Hz,1H),8.24 (d,J＝2.3Hz,1H),7.89(d,J＝9.0Hz,
1H),7.49(dd,J＝8.6,7.0Hz,2H), 7.43(d,J＝2.7Hz,1H),7.31(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),
5.25(s,2H),1.52(s, 6H)。[M+H]＝348.3。
(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(d,J＝2.3Hz,1H),8.24 (d,J＝2.3Hz,1H),7.89(d,J＝9.0Hz,
1H),7.49(dd,J＝8.6,7.0Hz,2H), 7.43(d,J＝2.7Hz,1H),7.31(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),
5.25(s,2H),1.52(s, 6H)。[M+H]＝348.3。
[0574] 实施例31. 2-(7-((4-氟苄基)氧基)-2-甲基喹啉-3-基)丙-2-醇
[0575]
[0576] 向7-((4-氟苄基)氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯(实施例22，65mg，0.19 mmol)在THF中的溶液中加入甲基溴化镁(Et2O中3M，0.5mL，1.5mmol)。 搅拌反应物30分钟，随后用
饱和NH4Cl(水)溶液猝灭。用EtOAc萃取水 层。合并有机层并且浓缩于二氧化硅上。纯化
(FCC，SiO2，0-5％， MeOH/DCM)得到呈黄色固体状的标题化合物(28mg，45％)。1H NMR(400
MHz,CDCl3)δ8.10(s,1H),7.65(d,J＝8.6Hz,1H),7.44(dd,J＝5.5,8.2 Hz,2H),7.37(d,J
＝2.0Hz,1H),7.18(dd,J＝2.3,9.0Hz,1H),7.07(t,J＝ 8.6Hz,2H),5.13(s,2H),2.95(s,
3H),1.75(s,6H)。[M+H]＝326.3。
饱和NH4Cl(水)溶液猝灭。用EtOAc萃取水 层。合并有机层并且浓缩于二氧化硅上。纯化
(FCC，SiO2，0-5％， MeOH/DCM)得到呈黄色固体状的标题化合物(28mg，45％)。1H NMR(400
MHz,CDCl3)δ8.10(s,1H),7.65(d,J＝8.6Hz,1H),7.44(dd,J＝5.5,8.2 Hz,2H),7.37(d,J
＝2.0Hz,1H),7.18(dd,J＝2.3,9.0Hz,1H),7.07(t,J＝ 8.6Hz,2H),5.13(s,2H),2.95(s,
3H),1.75(s,6H)。[M+H]＝326.3。
[0577] 实施例32. 2-(7-((3-氯苄基)氧基)-2-甲基喹啉-3-基)丙-2-醇
[0578]
[0579] 用7-((3-氯苄基)氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯(实施例20)代替7-((4- 氟苄基)氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯(实施例22)，以类似于实施例31的 方式制备标题化合
物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(s,1H),7.65(d,J ＝8.6Hz,1H),7.46(s,1H),7.37-7.26
(m,4H),7.21-7.16(m,1H),5.14(s, 2H),2.94(s,3H),1.74(s,6H)。[M+H]＝342.2。
物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(s,1H),7.65(d,J ＝8.6Hz,1H),7.46(s,1H),7.37-7.26
(m,4H),7.21-7.16(m,1H),5.14(s, 2H),2.94(s,3H),1.74(s,6H)。[M+H]＝342.2。
[0580] 实施例33. 2-(7-((3-氯-4-氟苄基)氧基)-2-甲基喹啉-3-基)丙-2-醇
[0581]
[0582] 用7-((3-氯-4-氟苄基)氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯(实施例23)代替 7-((4-氟苄基)氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯(实施例22)，以类似于实施例 31的方式制备标题
化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(s,1H),7.69 -7.63(m,1H),7.55-7.48(m,1H),7.38-
7.29(m,2H),7.21-7.08(m,2H), 5.11(s,2H),2.97-2.93(m,3H),1.76-1.73(m,6H)。[M+H]
＝360.2。
化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(s,1H),7.69 -7.63(m,1H),7.55-7.48(m,1H),7.38-
7.29(m,2H),7.21-7.08(m,2H), 5.11(s,2H),2.97-2.93(m,3H),1.76-1.73(m,6H)。[M+H]
＝360.2。
[0583] 实施例34. 2-(7-((3-氟苄基)氧基)-2-甲基喹啉-3-基)丙-2-醇
[0584]
[0585] 用7-((3-氟苄基)氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯(实施例21)代替7-((4- 氟苄基)氧基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯(实施例22)，以类似于实施例31的 方式制备标题化合
物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,1H),7.68(d,J ＝9.0Hz,1H),7.40-7.31(m,2H),7.25-
7.18(m,3H),7.05-6.97(m,1H), 5.19(s,2H),2.96(s,3H),1.76(s,6H)。[M+H]＝326.2。
物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,1H),7.68(d,J ＝9.0Hz,1H),7.40-7.31(m,2H),7.25-
7.18(m,3H),7.05-6.97(m,1H), 5.19(s,2H),2.96(s,3H),1.76(s,6H)。[M+H]＝326.2。
[0586] 实施例35.(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)甲醇
[0587]
[0588] 在氮气下，向7-[(3-氯苯基)甲氧基]喹啉-3-甲酸乙酯(实施例3，172mg， 0.50mmol)在THF(8.0mL)中的-78℃冷却溶液中加入LiAlH4(THF中2.4 M，2.0mL，4.8mmol)。
搅拌反应混合物7小时，随后用1N NaOH(水) 溶液猝灭。经由 过滤粗反应混合物
并且用EtOAc萃取水层。合 并有机层并且浓缩于二氧化硅上。纯化(FCC，SiO2，0-5％，MeOH/
DCM) 得到呈黄色固体状的标题化合物(115mg，76％)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ8.81(d,J
＝2.3Hz,1H),8.20(d,J＝1.2Hz,1H),7.94(d,J＝ 9.0Hz,1H),7.64(s,1H),7.57-7.43(m,
4H),7.37(dd,J＝2.7,9.0Hz,1H), 5.43(t,J＝5.7Hz,1H),5.34(s,2H),4.71(d,J＝5.5Hz,
2H)。[M+H]＝ 300.2。
搅拌反应混合物7小时，随后用1N NaOH(水) 溶液猝灭。经由 过滤粗反应混合物
并且用EtOAc萃取水层。合 并有机层并且浓缩于二氧化硅上。纯化(FCC，SiO2，0-5％，MeOH/
DCM) 得到呈黄色固体状的标题化合物(115mg，76％)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ8.81(d,J
＝2.3Hz,1H),8.20(d,J＝1.2Hz,1H),7.94(d,J＝ 9.0Hz,1H),7.64(s,1H),7.57-7.43(m,
4H),7.37(dd,J＝2.7,9.0Hz,1H), 5.43(t,J＝5.7Hz,1H),5.34(s,2H),4.71(d,J＝5.5Hz,
2H)。[M+H]＝ 300.2。
[0589] 实施例36.(7-((3,5-二氟苄基)氧基)喹啉-3-基)甲醇
[0590]
[0591] 用7-((3,4,5-三氟苄基)氧基)喹啉-3-甲酸乙酯(实施例15)代替7-[(3-氯 苯基)甲氧基]喹啉-3-甲酸乙酯(实施例3)，以类似于实施例35的方式制备 标题化合物。1H NMR
(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(d,J＝2.3Hz,1H),8.20 (s,1H),7.95(d,J＝9.0Hz,1H),7.49(d,J
＝2.7Hz,1H),7.38(dd,J＝2.5, 8.8Hz,1H),7.33-7.23(m,3H),5.43(t,J＝5.5Hz,1H),
5.35(s,2H),4.70 (d,J＝5.5Hz,2H)。[M+H]＝302.3。
(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(d,J＝2.3Hz,1H),8.20 (s,1H),7.95(d,J＝9.0Hz,1H),7.49(d,J
＝2.7Hz,1H),7.38(dd,J＝2.5, 8.8Hz,1H),7.33-7.23(m,3H),5.43(t,J＝5.5Hz,1H),
5.35(s,2H),4.70 (d,J＝5.5Hz,2H)。[M+H]＝302.3。
[0592] 实施例37.(7-((3,4,5-三氟苄基)氧基)喹啉-3-基)甲醇
[0593]
[0594] 用7-[(3,4,5-三氟苯基)甲氧基]喹啉-3-甲酸乙酯(实施例16)代替7-[(3- 氯苯基)甲氧基]喹啉-3-甲酸乙酯(实施例3)，以类似于实施例35的方式制 备标题化合物。1H
NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(d,J＝2.3Hz,1H), 8.20(s,1H),7.94(d,J＝9.0Hz,1H),7.58-
7.53(m,2H),7.50(d,J＝2.3Hz, 1H),7.37(dd,J＝2.5,8.8Hz,1H),5.45-5.41(m,1H),5.30
(s,2H),4.70(d, J＝5.9Hz,2H)。[M+H]＝320.3。
NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(d,J＝2.3Hz,1H), 8.20(s,1H),7.94(d,J＝9.0Hz,1H),7.58-
7.53(m,2H),7.50(d,J＝2.3Hz, 1H),7.37(dd,J＝2.5,8.8Hz,1H),5.45-5.41(m,1H),5.30
(s,2H),4.70(d, J＝5.9Hz,2H)。[M+H]＝320.3。
[0595] 实施例38. 2-(7-(3-氟苯乙氧基)喹啉-3-基)丙-2-醇
[0596]
[0597] 用7-(3-氟苯乙氧基)喹啉-3-甲酸乙酯(实施例24)代替7-[(4-氟苯基)甲 氧基]喹啉-3-甲酸乙酯(实施例2)，以类似于实施例27的方式制备标题化 合物。1H NMR(400MHz,
CDCl3)δ8.98(d,J＝2.3Hz,1H),8.25(s,1H), 7.73(d,J＝9.0Hz,1H),7.51(br.s.,1H),
7.32-7.26(m,1H),7.25-7.20(m, 1H),7.09(d,J＝7.4Hz,1H),7.04(d,J＝9.8Hz,1H),
6.98-6.91(m,1H), 4.36(t,J＝6.7Hz,2H),3.17(t,J＝6.7Hz,2H),1.70(s,6H)。[M+H]＝
326.1。
CDCl3)δ8.98(d,J＝2.3Hz,1H),8.25(s,1H), 7.73(d,J＝9.0Hz,1H),7.51(br.s.,1H),
7.32-7.26(m,1H),7.25-7.20(m, 1H),7.09(d,J＝7.4Hz,1H),7.04(d,J＝9.8Hz,1H),
6.98-6.91(m,1H), 4.36(t,J＝6.7Hz,2H),3.17(t,J＝6.7Hz,2H),1.70(s,6H)。[M+H]＝
326.1。
[0598] 实施例39. 2-(7-(3-氯苯乙氧基)喹啉-3-基)丙-2-醇
[0599]
[0600] 用7-(3-氯苯乙氧基)喹啉-3-甲酸乙酯(实施例25)代替7-[(4-氟苯基)甲 氧基]喹啉-3-甲酸乙酯(实施例2)，以类似于实施例27的方式制备标题化 合物。1H NMR(400MHz,
CDCl3)δ8.96(d,J＝2.3Hz,1H),8.16(d,J＝1.6 Hz,1H),7.68(d,J＝9.0Hz,1H),7.40(d,J
＝2.3Hz,1H),7.33-7.30(m, 1H),7.25-7.15(m,4H),4.31(t,J＝6.7Hz,2H),3.14(t,J＝
6.7Hz,2H), 1.70-1.67(m,6H)。[M+H]＝342.1。
CDCl3)δ8.96(d,J＝2.3Hz,1H),8.16(d,J＝1.6 Hz,1H),7.68(d,J＝9.0Hz,1H),7.40(d,J
＝2.3Hz,1H),7.33-7.30(m, 1H),7.25-7.15(m,4H),4.31(t,J＝6.7Hz,2H),3.14(t,J＝
6.7Hz,2H), 1.70-1.67(m,6H)。[M+H]＝342.1。
[0601] 实施例40. 7-((3-氯苄基)氧基)-3-(甲氧基甲基)喹啉
[0602]
[0603] 在氮气气氛下，向NaH(矿物油中60％，12mg，0.3mmol)在DMF(0.5 mL)中的冷却溶液加入(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)甲醇(实施例35，30 mg，0.10mmol)在DMF(0.5mL)
中的溶液。搅拌反应物10分钟。加入甲 基碘(0.019mL，0.3mmol)并且在0℃搅拌反应物另外
25分钟，随后用饱 和NH4Cl(水)溶液猝灭。用EtOAc萃取水层。合并有机层并且浓缩于二氧
化硅上。纯化(FCC，SiO2，0-60％，EtOAc/己烷)得到呈白色固体状的标 题化合物(19mg，
61％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(d,J＝2.0Hz, 1H),8.05(d,J＝1.6Hz,1H),7.73(d,J＝
8.6Hz,1H),7.50(s,1H),7.46(d,J ＝2.7Hz,1H),7.39-7.27(m,4H),5.19(s,2H),4.62(s,
2H),3.45(s,3H)。 [M+H]＝314.2。
中的溶液。搅拌反应物10分钟。加入甲 基碘(0.019mL，0.3mmol)并且在0℃搅拌反应物另外
25分钟，随后用饱 和NH4Cl(水)溶液猝灭。用EtOAc萃取水层。合并有机层并且浓缩于二氧
化硅上。纯化(FCC，SiO2，0-60％，EtOAc/己烷)得到呈白色固体状的标 题化合物(19mg，
61％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(d,J＝2.0Hz, 1H),8.05(d,J＝1.6Hz,1H),7.73(d,J＝
8.6Hz,1H),7.50(s,1H),7.46(d,J ＝2.7Hz,1H),7.39-7.27(m,4H),5.19(s,2H),4.62(s,
2H),3.45(s,3H)。 [M+H]＝314.2。
[0604] 实施例41. 7-((4-氟苄基)氧基)-3-(2-氟丙-2-基)喹啉
[0605]
[0606] 将 (66.19mg，0.29mmol)转移至烧瓶并且置于氮气下，接 着经由注射器加入DCM(2mL)。将反应物在冰浴中冷却至0℃，接着经 由注射器加入三乙胺三氢氟酸盐
(62.76μl，0.39mmol)和三乙胺(26.7μL， 0.19mmol)。搅拌反应物直至所有固体完全溶解为
止，接着在干冰/丙酮浴 中冷却至-78℃。经由注射器加入2-(7-((4-氟苄基)氧基)喹啉-3-
基)丙-2-醇 (实施例27，60mg，0.19mmol)在DCM(1mL)中的溶液，接着使反应物 升温至0℃
并搅拌1小时。在完成后，加入NaHCO3(饱和水溶液)和EtOAc 的溶液。分离合并的有机物并
且用50％漂白剂水溶液洗涤。合并的有机 物经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。纯化
(FCC，SiO2，0-25％， EtOAc/己烷)，并且用制备型HPLC(Shimadzu SCL-10 VP，ACN/H2O， 25-
90％(0.1％TFA))再次纯化，得到呈纯固体状的标题化合物(18.2mg， 22％)。1H NMR
(400MHz,CDCl3)δ9.08(d,J＝1.8Hz,1H),8.19(d,J＝2.0 Hz,1H),7.77(d,J＝9.0Hz,1H),
7.53(dd,J＝5.4,8.4Hz,2H),7.43(d,J＝ 9.0Hz,1H),7.29(s,1H),7.12(t,J＝8.7Hz,2H),
5.35(s,2H),1.99-1.63(m, 6H)。[M+H]＝314.1。
(62.76μl，0.39mmol)和三乙胺(26.7μL， 0.19mmol)。搅拌反应物直至所有固体完全溶解为
止，接着在干冰/丙酮浴 中冷却至-78℃。经由注射器加入2-(7-((4-氟苄基)氧基)喹啉-3-
基)丙-2-醇 (实施例27，60mg，0.19mmol)在DCM(1mL)中的溶液，接着使反应物 升温至0℃
并搅拌1小时。在完成后，加入NaHCO3(饱和水溶液)和EtOAc 的溶液。分离合并的有机物并
且用50％漂白剂水溶液洗涤。合并的有机 物经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。纯化
(FCC，SiO2，0-25％， EtOAc/己烷)，并且用制备型HPLC(Shimadzu SCL-10 VP，ACN/H2O， 25-
90％(0.1％TFA))再次纯化，得到呈纯固体状的标题化合物(18.2mg， 22％)。1H NMR
(400MHz,CDCl3)δ9.08(d,J＝1.8Hz,1H),8.19(d,J＝2.0 Hz,1H),7.77(d,J＝9.0Hz,1H),
7.53(dd,J＝5.4,8.4Hz,2H),7.43(d,J＝ 9.0Hz,1H),7.29(s,1H),7.12(t,J＝8.7Hz,2H),
5.35(s,2H),1.99-1.63(m, 6H)。[M+H]＝314.1。
[0607] 实施例42. 1-(7-((4-氟苄基)氧基)喹啉-3-基)乙酮
[0608]
[0609] 步骤A.7-((4-氟苄基)氧基)喹啉-3-甲酸钠。向7-[(4-氟苯基)甲氧基] 喹啉-3-甲酸乙酯(实施例2，430mg，1.32mmol)在MeOH(2mL)和THF(2 mL)中的溶液中加入含NaOH
(95mg，2.38mmol)的H2O(2.0mL)。在环 境温度搅拌反应物15分钟。在减压下浓缩粗反应混
合物，得到呈白色固 体状的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.29(d,J＝2.0Hz,
1H),8.60(d,J＝2.0Hz,1H),7.96(d,J＝9.0Hz,1H),7.63(dd,J＝5.5,8.6 Hz,2H),7.50(d,
J＝2.7Hz,1H),7.35-7.25(m,3H),5.31(s,2H)。[M+H]＝ 298.2
(95mg，2.38mmol)的H2O(2.0mL)。在环 境温度搅拌反应物15分钟。在减压下浓缩粗反应混
合物，得到呈白色固 体状的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.29(d,J＝2.0Hz,
1H),8.60(d,J＝2.0Hz,1H),7.96(d,J＝9.0Hz,1H),7.63(dd,J＝5.5,8.6 Hz,2H),7.50(d,
J＝2.7Hz,1H),7.35-7.25(m,3H),5.31(s,2H)。[M+H]＝ 298.2
[0610] 步骤B.7-((4-氟苄基)氧基)喹啉-3-羰基氯。向7-((4-氟苄基)氧基)喹啉 -3-甲酸钠(452mg，1.41mmol)在DCM(14mL)中的溶液中加入草酰氯 (0.378mL，4.23mmol)，之后加
入1滴DMF。在环境温度搅拌反应物30 分钟。浓缩粗混合物得到粗固体，并且在高真空下干
燥30分钟，并且在 不进一步纯化的情况下在下一步中使用。
入1滴DMF。在环境温度搅拌反应物30 分钟。浓缩粗混合物得到粗固体，并且在高真空下干
燥30分钟，并且在 不进一步纯化的情况下在下一步中使用。
[0611] 步骤C.7-((4-氟苄基)氧基)-N-甲氧基-N-甲基喹啉-3-甲酰胺。向7-((4- 氟苄基)氧基)喹啉-3-羰基氯在DCM(14mL)中的溶液中加入N,O-二甲基 羟胺盐酸盐(207mg，
2.12mmol)和DIPEA(0.739mL，4.23mmol)。在环 境温度搅拌反应物15分钟，随后浓缩于二氧
化硅上。纯化(FCC，SiO2， 0-80％，EtOAc/己烷)得到呈白色固体状的标题化合物(324mg，
67％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.18(d,J＝2.0Hz,1H),8.54(d,J＝1.6Hz,1H), 7.81(d,J＝
9.0Hz,1H),7.52(d,J＝2.0Hz,1H),7.51-7.44(m,2H),7.32 (dd,J＝2.3,9.0Hz,1H),7.11
(t,J＝8.8Hz,2H),5.21(s,2H),3.59(s,3H), 3.45(d,J＝0.8Hz,3H)。[M+H]＝341.3。
2.12mmol)和DIPEA(0.739mL，4.23mmol)。在环 境温度搅拌反应物15分钟，随后浓缩于二氧
化硅上。纯化(FCC，SiO2， 0-80％，EtOAc/己烷)得到呈白色固体状的标题化合物(324mg，
67％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.18(d,J＝2.0Hz,1H),8.54(d,J＝1.6Hz,1H), 7.81(d,J＝
9.0Hz,1H),7.52(d,J＝2.0Hz,1H),7.51-7.44(m,2H),7.32 (dd,J＝2.3,9.0Hz,1H),7.11
(t,J＝8.8Hz,2H),5.21(s,2H),3.59(s,3H), 3.45(d,J＝0.8Hz,3H)。[M+H]＝341.3。
[0612] 步骤D.1-(7-((4-氟苄基)氧基)喹啉-3-基)乙酮。在氮气气氛下，向7-((4- 氟苄基)氧基)-N-甲氧基-N-甲基喹啉-3-甲酰胺(224mg，0.667mmol)在 THF中的0℃冷却溶液中
加入甲基溴化镁(Et2O中3.0M，0.466mL，1.40 mmol)。将反应物在0℃搅拌1小时，随后用饱
和NH4Cl(水)溶液猝灭。 用EtOAc萃取水层。合并有机层，用盐水洗涤并且在减压下浓缩于
二氧 化硅上。纯化(FCC，SiO2，0-50％，EtOAc/己烷)得到呈白色固体状的标 题化合物
(145mg，75％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.36(d,J＝2.0Hz, 1H),8.64(s,1H),7.85(d,J＝
9.0Hz,1H),7.54(s,1H),7.46(dd,J＝5.7,8.4 Hz,2H),7.33(dd,J＝2.3,9.0Hz,1H),7.10
(t,J＝8.6Hz,2H),5.20(s,2H), 2.72(s,3H)。[M+H]＝296.3。
加入甲基溴化镁(Et2O中3.0M，0.466mL，1.40 mmol)。将反应物在0℃搅拌1小时，随后用饱
和NH4Cl(水)溶液猝灭。 用EtOAc萃取水层。合并有机层，用盐水洗涤并且在减压下浓缩于
二氧 化硅上。纯化(FCC，SiO2，0-50％，EtOAc/己烷)得到呈白色固体状的标 题化合物
(145mg，75％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.36(d,J＝2.0Hz, 1H),8.64(s,1H),7.85(d,J＝
9.0Hz,1H),7.54(s,1H),7.46(dd,J＝5.7,8.4 Hz,2H),7.33(dd,J＝2.3,9.0Hz,1H),7.10
(t,J＝8.6Hz,2H),5.20(s,2H), 2.72(s,3H)。[M+H]＝296.3。
[0613] 实施例43. 1-(7-((4-氟苄基)氧基)喹啉-3-基)乙醇
[0614]
[0615] 向1-(7-((4-氟苄基)氧基)喹啉-3-基)乙酮(实施例42，53mg，0.18mmol) 在THF中的0℃冷却溶液中加入NaBH4(8mg，0.24mmol)。搅拌反应混 合物1小时。加入另一份NaBH4
(20mg，0.59mmol)并且在0℃搅拌30 分钟。加入LiBH4(50mg，2.30mmol)并且搅拌反应物15
分钟，随后用 饱和NH4Cl(水)溶液猝灭。用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤合并的有机 层并且
在减压下浓缩于二氧化硅上。纯化(FCC，SiO2，0-5％，MeOH/DCM) 得到呈白色固体状的标题
化合物(20mg，38％)。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ8.85(d,J＝1.6Hz,1H),8.10(s,1H),7.73(d,
J＝9.0Hz,1H),7.53-7.43 (m,3H),7.31-7.26(m,1H),7.09(t,J＝8.6Hz,2H),5.17(s,2H),
5.12(q,J ＝6.5Hz,1H),1.62(d,J＝6.7Hz,3H)。[M+H]＝298.3。
(20mg，0.59mmol)并且在0℃搅拌30 分钟。加入LiBH4(50mg，2.30mmol)并且搅拌反应物15
分钟，随后用 饱和NH4Cl(水)溶液猝灭。用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤合并的有机 层并且
在减压下浓缩于二氧化硅上。纯化(FCC，SiO2，0-5％，MeOH/DCM) 得到呈白色固体状的标题
化合物(20mg，38％)。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ8.85(d,J＝1.6Hz,1H),8.10(s,1H),7.73(d,
J＝9.0Hz,1H),7.53-7.43 (m,3H),7.31-7.26(m,1H),7.09(t,J＝8.6Hz,2H),5.17(s,2H),
5.12(q,J ＝6.5Hz,1H),1.62(d,J＝6.7Hz,3H)。[M+H]＝298.3。
[0616] 实施例44.(R)-1-(7-((4-氟苄基)氧基)喹啉-3-基)乙醇
[0617]
[0618] 向1-(7-((4-氟苄基)氧基)喹啉-3-基)乙酮(实施例42，52mg，0.176 mmol)在甲苯中的-78℃冷却溶液中加入(R)-(+)-2-甲基-CBS- 唑硼烷(97 mg，0.352mmol)之后加入
BH3·DMS(THF中2M，0.176mL，0.352mmol)。 使反应物升温至-20℃并且搅拌3小时，随后用
MeOH处理。使所得混合 物升温至环境温度并且加入饱和NaHCO3(水)溶液。用EtOAc萃取水
层并 且用盐水洗涤合并的有机部分并在减压下将其浓缩于二氧化硅上。纯化 (FCC，SiO2，
0-5％，MeOH/DCM)得到呈白色固体状的标题化合物(29mg， 56％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ8.85(d,J＝2.3Hz,1H),8.20(d,J＝ 2.0Hz,1H),7.93(d,J＝9.0Hz,1H),7.61(dd,J＝5.5,
8.6Hz,2H),7.51(d, J＝2.3Hz,1H),7.33(dd,J＝2.5,8.8Hz,1H),7.28(t,J＝9.0Hz,2H),
5.44 (d,J＝4.3Hz,1H),5.29(s,2H),5.01-4.91(m,1H),1.47(d,J＝6.7Hz,3H)。 [M+H]＝
298.2。
BH3·DMS(THF中2M，0.176mL，0.352mmol)。 使反应物升温至-20℃并且搅拌3小时，随后用
MeOH处理。使所得混合 物升温至环境温度并且加入饱和NaHCO3(水)溶液。用EtOAc萃取水
层并 且用盐水洗涤合并的有机部分并在减压下将其浓缩于二氧化硅上。纯化 (FCC，SiO2，
0-5％，MeOH/DCM)得到呈白色固体状的标题化合物(29mg， 56％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ8.85(d,J＝2.3Hz,1H),8.20(d,J＝ 2.0Hz,1H),7.93(d,J＝9.0Hz,1H),7.61(dd,J＝5.5,
8.6Hz,2H),7.51(d, J＝2.3Hz,1H),7.33(dd,J＝2.5,8.8Hz,1H),7.28(t,J＝9.0Hz,2H),
5.44 (d,J＝4.3Hz,1H),5.29(s,2H),5.01-4.91(m,1H),1.47(d,J＝6.7Hz,3H)。 [M+H]＝
298.2。
[0619] 实施例45.(S)-1-(7-((4-氟苄基)氧基)喹啉-3-基)乙醇
[0620]
[0621] 向1-(7-((4-氟苄基)氧基)喹啉-3-基)乙酮(实施例42，52mg，0.176 mmol)在甲苯中的-78℃冷却溶液中加入(S)-(-)-2-甲基-CBS- 唑硼烷(97 mg，0.352mmol)之后加入
BH3·DMS(THF中2M，0.176mL，0.352mmol)。 使反应物升温至-20℃并搅拌3小时，随后用
MeOH猝灭。使反应物升温 至环境温度并加入饱和NaHCO3(水)溶液。用EtOAc萃取水层并用
盐水洗 涤合并的有机部分并且在减压下浓缩于二氧化硅上。纯化(FCC，SiO2， 0-5％，
MeOH/DCM)得到呈白色固体状的标题化合物(9mg，17％)。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ8.85
(d,J＝2.3Hz,1H),8.20(d,J＝2.0Hz,1H), 7.93(d,J＝9.0Hz,1H),7.61(dd,J＝5.5,
8.6Hz,2H),7.51(d,J＝2.3Hz, 1H),7.33(dd,J＝2.5,8.8Hz,1H),7.28(t,J＝9.0Hz,2H),
5.44(d,J＝4.3 Hz,1H),5.29(s,2H),5.01-4.91(m,1H),1.47(d,J＝6.7Hz,3H)。[M+H]＝
298.2。
BH3·DMS(THF中2M，0.176mL，0.352mmol)。 使反应物升温至-20℃并搅拌3小时，随后用
MeOH猝灭。使反应物升温 至环境温度并加入饱和NaHCO3(水)溶液。用EtOAc萃取水层并用
盐水洗 涤合并的有机部分并且在减压下浓缩于二氧化硅上。纯化(FCC，SiO2， 0-5％，
MeOH/DCM)得到呈白色固体状的标题化合物(9mg，17％)。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ8.85
(d,J＝2.3Hz,1H),8.20(d,J＝2.0Hz,1H), 7.93(d,J＝9.0Hz,1H),7.61(dd,J＝5.5,
8.6Hz,2H),7.51(d,J＝2.3Hz, 1H),7.33(dd,J＝2.5,8.8Hz,1H),7.28(t,J＝9.0Hz,2H),
5.44(d,J＝4.3 Hz,1H),5.29(s,2H),5.01-4.91(m,1H),1.47(d,J＝6.7Hz,3H)。[M+H]＝
298.2。
[0622] 实施例46. 7-((3-氯苄基)氧基)-N-甲基喹啉-3-甲酰胺
[0623]
[0624] 步骤A：7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-甲酸。向7-[(3-氯苯基)甲氧基]喹 啉-3-甲酸乙酯(实施例3，150mg，0.44mmol)在MeOH(0.7mL)和THF(1.7 mL)中的溶液中加入含LiOH
(13mg，0.54mmol)的H2O(1.7mL)。在环境 温度搅拌反应物14小时。使粗反应混合物在减压
下浓缩至干。加入10％ HCl(水溶液)(6.0mL)，并且收集沉淀并在高压下干燥，得到呈白色
固体 状的标题化合物(106mg，77％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.25(d,J ＝2.3Hz,1H),
8.79(d,J＝2.3Hz,1H),8.25(s,1H),8.03(d,J＝9.4Hz,1H), 7.63(s,1H),7.58-7.41(m,
4H),5.37(s,2H)。[M+H]＝314.2。
(13mg，0.54mmol)的H2O(1.7mL)。在环境 温度搅拌反应物14小时。使粗反应混合物在减压
下浓缩至干。加入10％ HCl(水溶液)(6.0mL)，并且收集沉淀并在高压下干燥，得到呈白色
固体 状的标题化合物(106mg，77％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.25(d,J ＝2.3Hz,1H),
8.79(d,J＝2.3Hz,1H),8.25(s,1H),8.03(d,J＝9.4Hz,1H), 7.63(s,1H),7.58-7.41(m,
4H),5.37(s,2H)。[M+H]＝314.2。
[0625] 步骤B：7-((3-氯苄基)氧基)-N-甲基喹啉-3-甲酰胺。向7-((3-氯苄基) 氧基)喹啉-3-甲酸(50mg，0.16mmol)在DCM(1.5mL)中的溶液中加入草 酰氯(0.042mL，0.48mmol)，
之后加入1滴DMF。30分钟后，将甲胺(THF 中2M，1mL，2mmol)加入至反应物。搅拌反应物14小
时。将粗反应物 直接加载于柱上并纯化(FCC，SiO2，0-10％，MeOH/DCM)，得到呈白色 固体
状的标题化合物(19mg，37％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.17(d, J＝2.3Hz,1H),8.53(d,J＝
2.0Hz,1H),7.82(d,J＝9.0Hz,1H),7.49(d,J ＝2.7Hz,2H),7.38-7.31(m,4H),6.28-6.22
(m,1H),5.21(s,2H),3.10(d, J＝4.7Hz,3H)。[M+H]＝327.2。
之后加入1滴DMF。30分钟后，将甲胺(THF 中2M，1mL，2mmol)加入至反应物。搅拌反应物14小
时。将粗反应物 直接加载于柱上并纯化(FCC，SiO2，0-10％，MeOH/DCM)，得到呈白色 固体
状的标题化合物(19mg，37％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.17(d, J＝2.3Hz,1H),8.53(d,J＝
2.0Hz,1H),7.82(d,J＝9.0Hz,1H),7.49(d,J ＝2.7Hz,2H),7.38-7.31(m,4H),6.28-6.22
(m,1H),5.21(s,2H),3.10(d, J＝4.7Hz,3H)。[M+H]＝327.2。
[0626] 实施例47.N-(2-氨基乙基)-7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-甲酰胺
[0627]
[0628] 步骤A：7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-羰基氯。向7-((3-氯苄基)氧基)喹 啉-3-甲酸(实施例46，步骤A的产物，50mg，0.16mmol)在DCM(1.5mL) 中的溶液中加入草酰氯
(0.1mL，1.13mmol)，之后加入1滴DMF。30分 钟后，在减压下浓缩反应物得到黄色泡沫，并且
在高真空下进一步干燥 15分钟，得到标题化合物，将其在不进一步纯化的情况下用于下一
步骤。
(0.1mL，1.13mmol)，之后加入1滴DMF。30分 钟后，在减压下浓缩反应物得到黄色泡沫，并且
在高真空下进一步干燥 15分钟，得到标题化合物，将其在不进一步纯化的情况下用于下一
步骤。
[0629] 步骤B：(2-(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-甲酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁 酯。向7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-羰基氯在THF(1.5mL)中的溶液中加入 (2-氨基乙基)氨基甲酸
叔丁酯(38mg，0.23mmol)和三乙胺(0.044mL，0.32 mmol)。搅拌反应物14小时。将粗反应物
直接加载于柱上并且纯化(FCC， SiO2，0-5％，MeOH/DCM)，得到呈白色固体状的标题化合物
(44mg，60％)。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.31-9.20(m,1H),8.61-8.51(m,1H),7.80 (d,J＝
9.0Hz,1H),7.68-7.60(m,1H),7.49(s,2H),7.40-7.29(m,4H), 5.20(s,2H),5.09-4.92(m,
1H),3.68-3.59(m,2H),3.50-3.43(m,2H), 1.44(s,9H)。[M+H]＝456.3
叔丁酯(38mg，0.23mmol)和三乙胺(0.044mL，0.32 mmol)。搅拌反应物14小时。将粗反应物
直接加载于柱上并且纯化(FCC， SiO2，0-5％，MeOH/DCM)，得到呈白色固体状的标题化合物
(44mg，60％)。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.31-9.20(m,1H),8.61-8.51(m,1H),7.80 (d,J＝
9.0Hz,1H),7.68-7.60(m,1H),7.49(s,2H),7.40-7.29(m,4H), 5.20(s,2H),5.09-4.92(m,
1H),3.68-3.59(m,2H),3.50-3.43(m,2H), 1.44(s,9H)。[M+H]＝456.3
[0630] 步骤C：N-(2-氨基乙基)-7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-甲酰胺。向 (2-(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-甲酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯在DCM(1 mL)中的0℃冷却溶液中加入
TFA(1mL)。搅拌反应物1小时，并且在减 压下浓缩。将反应混合物吸收在MeOH中并且在减压
下浓缩，得到呈白 色固体状TFA盐的标题化合物(57mg，100％)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ
9.22(d,J＝2.0Hz,1H),8.88(t,J＝5.5Hz,1H),8.76(s,1H), 8.03(d,J＝9.0Hz,1H),7.60
(s,1H),7.54(d,J＝2.3Hz,1H),7.51-7.39(m, 4H),5.34(s,2H),3.55(q,J＝6.3Hz,2H),
3.10-2.95(m,2H)。[M+H]＝ 356.3
TFA(1mL)。搅拌反应物1小时，并且在减 压下浓缩。将反应混合物吸收在MeOH中并且在减压
下浓缩，得到呈白 色固体状TFA盐的标题化合物(57mg，100％)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ
9.22(d,J＝2.0Hz,1H),8.88(t,J＝5.5Hz,1H),8.76(s,1H), 8.03(d,J＝9.0Hz,1H),7.60
(s,1H),7.54(d,J＝2.3Hz,1H),7.51-7.39(m, 4H),5.34(s,2H),3.55(q,J＝6.3Hz,2H),
3.10-2.95(m,2H)。[M+H]＝ 356.3
[0631] 实施例48. 7-((3-氯苄基)氧基)-N-(2-(甲基氨基)乙基)喹啉-3-甲酰胺
[0632]
[0633] 在步骤B中用(2-氨基乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯代替(2-氨基乙基) 氨基甲酸叔丁酯，以类似于实施例47的方式制备标题化合物。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ9.23(d,J＝
2.3Hz,1H),8.96(t,J＝5.7Hz,1H), 8.78(d,J＝2.0Hz,1H),8.04(d,J＝9.0Hz,1H),7.60
(s,1H),7.55(d,J＝ 2.3Hz,1H),7.51-7.38(m,4H),5.34(s,2H),3.60(q,J＝5.7Hz,2H),
3.21- 3.04(m,2H),2.61(t,J＝5.3Hz,3H)。[M+H]＝370.3。
2.3Hz,1H),8.96(t,J＝5.7Hz,1H), 8.78(d,J＝2.0Hz,1H),8.04(d,J＝9.0Hz,1H),7.60
(s,1H),7.55(d,J＝ 2.3Hz,1H),7.51-7.38(m,4H),5.34(s,2H),3.60(q,J＝5.7Hz,2H),
3.21- 3.04(m,2H),2.61(t,J＝5.3Hz,3H)。[M+H]＝370.3。
[0634] 实施例49. 7-((3-氯苄基)氧基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)喹啉-3-甲酰胺
[0635]
[0636] 在步骤B中用N1,N1-二甲基乙-1,2-二胺代替(2-氨基乙基)氨基甲酸叔 丁酯，以类似于实施例47步骤A-B的方式制备标题化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ9.33-9.25(m,
1H),9.05-8.96(m,1H),8.86-8.79(m, 1H),8.10-8.04(m,1H),7.67-7.64(m,1H),7.60-
7.58(m,1H),7.57-7.45 (m,4H),5.39(s,2H),3.73-3.58(m,2H),3.22-2.98(m,2H),2.83-
2.62(m, 6H)。[M+H]＝384.3。
1H),9.05-8.96(m,1H),8.86-8.79(m, 1H),8.10-8.04(m,1H),7.67-7.64(m,1H),7.60-
7.58(m,1H),7.57-7.45 (m,4H),5.39(s,2H),3.73-3.58(m,2H),3.22-2.98(m,2H),2.83-
2.62(m, 6H)。[M+H]＝384.3。
[0637] 实施例50.(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)甲胺
[0638]
[0639] 步骤A.甲磺酸(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)甲酯。向(7-((3-氯苄基) 氧基)喹啉-3-基)甲醇(实施例35，55mg，0.18mmol)在THF(1.8mL)中的 溶液中加入DIPEA
(0.064mL，0.37mmol)，之后加入甲磺酰氯(0.014mL， 0.18mmol)。在环境温度搅拌反应物过
夜。将粗反应物直接加载于柱上， 纯化(FCC，SiO2，0-40％，EtOAc/己烷)得到呈白色固体状
的标题化合物(44 mg，76％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.85(d,J＝2.3Hz,1H),8.10(s, 1H),
7.74(d,J＝9.0Hz,1H),7.48(d,J＝9.4Hz,2H),7.41-7.28(m,4H), 5.20(s,2H),4.76(s,
2H)。[M+H]＝318.2
(0.064mL，0.37mmol)，之后加入甲磺酰氯(0.014mL， 0.18mmol)。在环境温度搅拌反应物过
夜。将粗反应物直接加载于柱上， 纯化(FCC，SiO2，0-40％，EtOAc/己烷)得到呈白色固体状
的标题化合物(44 mg，76％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.85(d,J＝2.3Hz,1H),8.10(s, 1H),
7.74(d,J＝9.0Hz,1H),7.48(d,J＝9.4Hz,2H),7.41-7.28(m,4H), 5.20(s,2H),4.76(s,
2H)。[M+H]＝318.2
[0640] 步骤B.(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)甲胺。在100℃微波加热甲磺酸 7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)甲酯(44mg，0.14mmol)在氨的7N MeOH 溶液中的溶液一小时。在
减压下浓缩粗反应混合物。加入DCM并且收集 沉淀，得到呈浅黄色固体状的标题化合物
(24mg，59％)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ8.95(d,J＝2.3Hz,1H),8.41(d,J＝2.0Hz,1H),
7.97(d,J＝ 9.0Hz,1H),7.64(s,1H),7.57-7.42(m,5H),5.36(s,2H),4.25(s,2H)。 [M+H]
＝299.2。
减压下浓缩粗反应混合物。加入DCM并且收集 沉淀，得到呈浅黄色固体状的标题化合物
(24mg，59％)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ8.95(d,J＝2.3Hz,1H),8.41(d,J＝2.0Hz,1H),
7.97(d,J＝ 9.0Hz,1H),7.64(s,1H),7.57-7.42(m,5H),5.36(s,2H),4.25(s,2H)。 [M+H]
＝299.2。
[0641] 实施例51. 2-(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)乙酰胺
[0642]
[0643] 程序1.用3-氯苄基氯代替4-氯苄基氯并且用2-(7-羟基喹啉-3-基) 乙酸乙酯(中间体2)代替7-羟基喹啉-3-甲酸乙酯(中间体1)，以类似于实 施例1的方式制备标题化合
物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(d,J＝ 2.3Hz,1H),8.02(s,1H),7.71(d,J＝9.0Hz,1H),
7.52-7.43(m,2H),7.32 (dd,J＝12.7,6.5Hz,4H),5.19(s,2H),4.18(q,J＝7.0Hz,2H),
3.77(s,2H), 1.26(t,J＝7.0Hz,3H)。[M+H]＝356.2。
物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(d,J＝ 2.3Hz,1H),8.02(s,1H),7.71(d,J＝9.0Hz,1H),
7.52-7.43(m,2H),7.32 (dd,J＝12.7,6.5Hz,4H),5.19(s,2H),4.18(q,J＝7.0Hz,2H),
3.77(s,2H), 1.26(t,J＝7.0Hz,3H)。[M+H]＝356.2。
[0644] 程序2.步骤A：7-((3-氯苄基)氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮。向7-羟 基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(32.4g，0.20mol)和K2CO3(54.92g，0.40mol) 在ACN(162mL)中的浆液中加
入3-氯苄基溴(26.1mL，0.20mol)。加热 反应物至60℃维持18小时。冷却反应混合物并且猝
灭至650mL冰水中， 并搅拌20分钟。过滤固体并且干燥，得到白色固体(55.4g，97％)，将其
在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.78(br s,1H),7.43(s,
1H),7.31(s,3H),7.06(d,J＝8.3Hz,1H),6.58(dd,J ＝8.3,2.3Hz,1H),6.46(d,J＝2.3Hz,
1H),5.02(s,2H),2.96-2.84(m,2H), 2.63(t,J＝7.5Hz,2H)。[M+H]＝288.1。
入3-氯苄基溴(26.1mL，0.20mol)。加热 反应物至60℃维持18小时。冷却反应混合物并且猝
灭至650mL冰水中， 并搅拌20分钟。过滤固体并且干燥，得到白色固体(55.4g，97％)，将其
在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.78(br s,1H),7.43(s,
1H),7.31(s,3H),7.06(d,J＝8.3Hz,1H),6.58(dd,J ＝8.3,2.3Hz,1H),6.46(d,J＝2.3Hz,
1H),5.02(s,2H),2.96-2.84(m,2H), 2.63(t,J＝7.5Hz,2H)。[M+H]＝288.1。
[0645] 步骤B：7-((3-氯苄基)氧基)-2-氧代-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸叔丁酯。 在环境温度，向7-((3-氯苄基)氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(30g，0.09mol) 在DCM(153mL)中的
浆液中加入BOC酸酐(22.40mL，0.10mol)、三乙 胺(12.35mL，0.09mol)和4-二甲基氨基吡啶
(0.11g，0.90mmol)。在环境 温度搅拌所得浆液4小时。将反应物猝灭至水(150mL)中。分离
有机层并 且用1N HCl水溶液(100mL)和饱和氯化铵(水溶液)(100mL)洗涤，经 Na2SO4干燥
并且在减压下浓缩成黄色油状物，该黄色油状物在静置后凝 固。将固体在己烷(200mL)中
研磨产生所需产物(28.0g，81％)，将其在不 进一步纯化的情况下用于下一步骤。1H NMR
(400MHz,CDCl3)δ7.41(s, 1H),7.36-7.28(m,3H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),6.65(dd,J＝
8.3,2.3Hz, 1H),6.59(d,J＝2.3Hz,1H),5.02(s,2H),2.95-2.81(m,2H),2.65(dd,J＝
8.4,6.1Hz,2H),1.60(s,9H)。[M+H]＝388.0。
浆液中加入BOC酸酐(22.40mL，0.10mol)、三乙 胺(12.35mL，0.09mol)和4-二甲基氨基吡啶
(0.11g，0.90mmol)。在环境 温度搅拌所得浆液4小时。将反应物猝灭至水(150mL)中。分离
有机层并 且用1N HCl水溶液(100mL)和饱和氯化铵(水溶液)(100mL)洗涤，经 Na2SO4干燥
并且在减压下浓缩成黄色油状物，该黄色油状物在静置后凝 固。将固体在己烷(200mL)中
研磨产生所需产物(28.0g，81％)，将其在不 进一步纯化的情况下用于下一步骤。1H NMR
(400MHz,CDCl3)δ7.41(s, 1H),7.36-7.28(m,3H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),6.65(dd,J＝
8.3,2.3Hz, 1H),6.59(d,J＝2.3Hz,1H),5.02(s,2H),2.95-2.81(m,2H),2.65(dd,J＝
8.4,6.1Hz,2H),1.60(s,9H)。[M+H]＝388.0。
[0646] 步骤C：7-((3-氯苄基)氧基)-3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-氧代-3,4-二氢 喹啉-1(2H)-甲酸叔丁酯。在-78℃，向7-((3-氯苄基)氧基)-2-氧代-3,4-二氢 喹啉-1(2H)-
甲酸叔丁酯(34g，0.09mol)在THF(50.09mL)中的溶液中加入 双(三甲基甲硅烷基)氨基锂
(THF中1.06M，99.24mL，0.11mol)的溶液。 在该温度搅拌反应物30分钟，此后加入溴乙酸乙
酯(9.70mL，0.09mol)。 使反应物升温至环境温度，搅拌过夜并且猝灭于水(250mL)中。用
EtOAc (2×50mL)萃取水层，并且用盐水洗涤合并的有机层并经MgSO4干燥。在 减压下浓缩
有机物，得到黄棕色油状物并且以粗产物状态继续用于下一步 骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
7.35(s,1H),7.27-7.22(m,3H),7.02(d,J ＝8.4Hz,1H),6.59(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),6.49
(d,J＝2.4Hz,1H),4.95(s, 2H),4.12(q,J＝7.2Hz,2H),3.06-2.91(m,1H),2.87-2.70(m,
2H),2.60 (d,J＝7.5Hz,1H),2.37(d,J＝8.9Hz,1H),1.54-1.44(m,9H),1.26-1.19 (m,
3H)。[M+H]＝374.2。
甲酸叔丁酯(34g，0.09mol)在THF(50.09mL)中的溶液中加入 双(三甲基甲硅烷基)氨基锂
(THF中1.06M，99.24mL，0.11mol)的溶液。 在该温度搅拌反应物30分钟，此后加入溴乙酸乙
酯(9.70mL，0.09mol)。 使反应物升温至环境温度，搅拌过夜并且猝灭于水(250mL)中。用
EtOAc (2×50mL)萃取水层，并且用盐水洗涤合并的有机层并经MgSO4干燥。在 减压下浓缩
有机物，得到黄棕色油状物并且以粗产物状态继续用于下一步 骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ
7.35(s,1H),7.27-7.22(m,3H),7.02(d,J ＝8.4Hz,1H),6.59(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),6.49
(d,J＝2.4Hz,1H),4.95(s, 2H),4.12(q,J＝7.2Hz,2H),3.06-2.91(m,1H),2.87-2.70(m,
2H),2.60 (d,J＝7.5Hz,1H),2.37(d,J＝8.9Hz,1H),1.54-1.44(m,9H),1.26-1.19 (m,
3H)。[M+H]＝374.2。
[0647] 步骤D：2-(7-((3-氯苄基)氧基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基)乙酸乙 酯。在冰浴中向粗7-((3-氯苄基)氧基)-3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-氧代 -3,4-二氢喹啉-1
(2H)-甲酸叔丁酯(115.7g，244.1mmol)中加入4.0M 1,4- 二 烷盐酸盐溶液(200mL，
0.8mol)。加入后移除冰浴，并且使反应物升 温至环境温度。将反应物浓缩成黄色油状物并
且与甲苯(2×250mL)共沸以 得到棕色油状物。将油状物稀释于甲苯(400mL)中，之后加入
2-丙醇(400 mL)。过滤所形成的所得白色沉淀物且用2-丙醇洗涤，得到呈白色固体状 的所
需产物。将母液浓缩成棕色固体，用2-丙醇(400mL)研磨，过滤并用 2-丙醇洗涤，得到第二
批产物(38.3g)。合并两批，得到(50.3g，55％)标题 化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88
(s,1H),7.43(s,1H),7.35-7.29 (m,3H),7.06(d,J＝8.3Hz,1H),6.59(dd,J＝8.3,2.4Hz,
1H),6.39(d,J＝ 2.4Hz,1H),5.02(s,2H),4.23-4.15(m,2H),3.12-2.92(m,3H),2.92-2.77
(m,1H),2.48(dd,J＝16.2,7.5Hz,1H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H)。[M+H]＝ 374.2。
(2H)-甲酸叔丁酯(115.7g，244.1mmol)中加入4.0M 1,4- 二 烷盐酸盐溶液(200mL，
0.8mol)。加入后移除冰浴，并且使反应物升 温至环境温度。将反应物浓缩成黄色油状物并
且与甲苯(2×250mL)共沸以 得到棕色油状物。将油状物稀释于甲苯(400mL)中，之后加入
2-丙醇(400 mL)。过滤所形成的所得白色沉淀物且用2-丙醇洗涤，得到呈白色固体状 的所
需产物。将母液浓缩成棕色固体，用2-丙醇(400mL)研磨，过滤并用 2-丙醇洗涤，得到第二
批产物(38.3g)。合并两批，得到(50.3g，55％)标题 化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88
(s,1H),7.43(s,1H),7.35-7.29 (m,3H),7.06(d,J＝8.3Hz,1H),6.59(dd,J＝8.3,2.4Hz,
1H),6.39(d,J＝ 2.4Hz,1H),5.02(s,2H),4.23-4.15(m,2H),3.12-2.92(m,3H),2.92-2.77
(m,1H),2.48(dd,J＝16.2,7.5Hz,1H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H)。[M+H]＝ 374.2。
[0648] 步骤E：2-(7-((3-氯苄基)氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)乙酸乙酯。 向2-(7-((3-氯苄基)氧基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基)乙酸乙酯(50.3g， 134.5mmol)在
氯仿(905.2mL)中的溶液中加入4,5-二氯-3,6-二氧代环己 -1,4-二烯-1,2-二甲腈
(36.65g，161.4mmol)。将反应物倾入500mL饱和 NaHCO3(水溶液)中并且搅拌15分钟。向所
得浆液中加入硅藻土 并且经 过滤混合物。分离各相并且随后洗
涤 用氯仿(2×400mL)萃取水层。用Na2SO4干燥合并的有机层并 且在减压下
浓缩，得到棕色/红色固体。将固体在2-丙醇(700mL)中研磨 并且过滤，得到标题化合物
1
(31.4g，55％)。H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ11.73(s,1H),11.91-11.57(m,1H),7.77(s,1H),
7.55(s,2H),7.43(t,J＝ 4.8Hz,3H),6.87(s,2H),5.17(s,2H),4.06(d,J＝7.0Hz,2H),
3.48(s,2H), 1.17(t,J＝7.2Hz,3H)。[M+H]＝372.1。
氯仿(905.2mL)中的溶液中加入4,5-二氯-3,6-二氧代环己 -1,4-二烯-1,2-二甲腈
(36.65g，161.4mmol)。将反应物倾入500mL饱和 NaHCO3(水溶液)中并且搅拌15分钟。向所
得浆液中加入硅藻土 并且经 过滤混合物。分离各相并且随后洗
涤 用氯仿(2×400mL)萃取水层。用Na2SO4干燥合并的有机层并 且在减压下
浓缩，得到棕色/红色固体。将固体在2-丙醇(700mL)中研磨 并且过滤，得到标题化合物
1
(31.4g，55％)。H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ11.73(s,1H),11.91-11.57(m,1H),7.77(s,1H),
7.55(s,2H),7.43(t,J＝ 4.8Hz,3H),6.87(s,2H),5.17(s,2H),4.06(d,J＝7.0Hz,2H),
3.48(s,2H), 1.17(t,J＝7.2Hz,3H)。[M+H]＝372.1。
[0649] 步骤F：2-(2-氯-7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)乙酸乙酯。在环境温度， 向2-(7-((3-氯苄基)氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)乙酸乙酯(31.4g，0.08 mol)在氯仿
(314mL)中的浆液中加入草酰二氯(21.7mL，0.25mol)和DMF (0.66mL，0.01mol)。加热回流
所得浆液1小时。用饱和NaHCO3水溶液 (400mL)猝灭反应物。用DCM(2×200mL)萃取水层，并
且用盐水洗涤合 并的有机层并经Na2SO4干燥。在减压下浓缩有机层，得到黑色固体，将 其
在1:1EtOAc:己烷(400mL)中湿磨并且过滤。由MeOH重结晶得到固体 (17.0g，52％)。由母液
获取另两批产物以得到总共27.8g(84.3％)的标题 化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34
(s,1H),7.93(d,J＝9.0Hz, 1H),7.59(s,1H),7.51-7.37(m,5H),5.31(s,2H),4.13(q,J＝
7.1Hz,2H), 3.94(s,2H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H)。[M+H]＝390.2
(314mL)中的浆液中加入草酰二氯(21.7mL，0.25mol)和DMF (0.66mL，0.01mol)。加热回流
所得浆液1小时。用饱和NaHCO3水溶液 (400mL)猝灭反应物。用DCM(2×200mL)萃取水层，并
且用盐水洗涤合 并的有机层并经Na2SO4干燥。在减压下浓缩有机层，得到黑色固体，将 其
在1:1EtOAc:己烷(400mL)中湿磨并且过滤。由MeOH重结晶得到固体 (17.0g，52％)。由母液
获取另两批产物以得到总共27.8g(84.3％)的标题 化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34
(s,1H),7.93(d,J＝9.0Hz, 1H),7.59(s,1H),7.51-7.37(m,5H),5.31(s,2H),4.13(q,J＝
7.1Hz,2H), 3.94(s,2H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H)。[M+H]＝390.2
[0650] 步骤G：2-(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)乙酸乙酯。2-(2-氯-7-((3-氯 苄基)氧基)喹啉-3-基)乙酸乙酯(5g，12.8mmol)在THF(50mL)中的溶液 用氮气脱气5分钟，并且
加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二 氯甲烷的复合物(1.36g，1.67mmol)，
之后加入N1,N1,N2,N2-四甲基乙 -1,2-二胺(3.84mL，25.6mmol)和四氢硼酸钠(969mg，
25.6mmol)。在环 境温度搅拌所得溶液。在4小时后，加入另一份[1,1'-双(二苯基膦基)二
茂 铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的复合物(50mg，0.06mmol)和四氢硼酸钠(969 mg，
25.6mmol)，并且搅拌过夜。将反应物猝灭至饱和NH4Cl水溶液中 并且用EtOAc(3×30mL)萃
取。用MgSO4干燥合并的有机层并且在减压 下浓缩，得到棕色油状物。纯化(FCC，SiO2，0-
60％，EtOAc/己烷)得到 呈无色油状的标题化合物(2.5g，55％)，其在静置后结晶。1H NMR
(400 MHz,CDCl3)δ8.76(d,J＝2.3Hz,1H),8.02(s,1H),7.71(d,J＝9.0Hz, 1H),7.52-7.43
(m,2H),7.32(dd,J＝6.5,12.7Hz,4H),5.19(s,2H),4.18(q, J＝7.0Hz,2H),3.77(s,2H),
1.26(t,J＝7.0Hz,3H)。[M+H]＝356.2。
加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二 氯甲烷的复合物(1.36g，1.67mmol)，
之后加入N1,N1,N2,N2-四甲基乙 -1,2-二胺(3.84mL，25.6mmol)和四氢硼酸钠(969mg，
25.6mmol)。在环 境温度搅拌所得溶液。在4小时后，加入另一份[1,1'-双(二苯基膦基)二
茂 铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的复合物(50mg，0.06mmol)和四氢硼酸钠(969 mg，
25.6mmol)，并且搅拌过夜。将反应物猝灭至饱和NH4Cl水溶液中 并且用EtOAc(3×30mL)萃
取。用MgSO4干燥合并的有机层并且在减压 下浓缩，得到棕色油状物。纯化(FCC，SiO2，0-
60％，EtOAc/己烷)得到 呈无色油状的标题化合物(2.5g，55％)，其在静置后结晶。1H NMR
(400 MHz,CDCl3)δ8.76(d,J＝2.3Hz,1H),8.02(s,1H),7.71(d,J＝9.0Hz, 1H),7.52-7.43
(m,2H),7.32(dd,J＝6.5,12.7Hz,4H),5.19(s,2H),4.18(q, J＝7.0Hz,2H),3.77(s,2H),
1.26(t,J＝7.0Hz,3H)。[M+H]＝356.2。
[0651] 实施例52. 2-(7-((3-氟苄基)氧基)喹啉-3-基)乙酸乙酯
[0652]
[0653] 用3-氟苄基氯代替4-氯苄基氯并且用2-(7-羟基喹啉-3-基)乙酸乙酯 (中间体2)代替7-羟基喹啉-3-甲酸乙酯(中间体1)，以类似于实施例1的 方式制备标题化合物。1H
NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(d,J＝2.3Hz, 1H),8.01(s,1H),7.71(d,J＝9.0Hz,1H),7.44(d,
J＝2.3Hz,1H),7.40- 7.32(m,1H),7.31-7.27(m,1H),7.25-7.18(m,2H),7.07-6.98(m,
1H), 5.21(s,2H),4.18(q,J＝7.0Hz,2H),3.77(s,2H),1.26(t,J＝7.0Hz,3H)。 [M+H]＝
340.3。
NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(d,J＝2.3Hz, 1H),8.01(s,1H),7.71(d,J＝9.0Hz,1H),7.44(d,
J＝2.3Hz,1H),7.40- 7.32(m,1H),7.31-7.27(m,1H),7.25-7.18(m,2H),7.07-6.98(m,
1H), 5.21(s,2H),4.18(q,J＝7.0Hz,2H),3.77(s,2H),1.26(t,J＝7.0Hz,3H)。 [M+H]＝
340.3。
[0654] 实施例53. 2-(7-((4-氟苄基)氧基)喹啉-3-基)乙酸乙酯
[0655]
[0656] 用4-氟苄基氯代替4-氯苄基氯并且用2-(7-羟基喹啉-3-基)乙酸乙酯 (中间体2)代替7-羟基喹啉-3-甲酸乙酯(中间体1)，以类似于实施例1的 方式制备标题化合物。1H
NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(d,J＝2.0Hz, 1H),8.02(s,1H),7.70(d,J＝9.0Hz,1H),7.51-
7.41(m,3H),7.28(d,J＝ 1.6Hz,1H),7.09(t,J＝8.6Hz,2H),5.17(s,2H),4.23-4.14(m,
2H),3.77(s, 2H),1.26(dt,J＝1.0,7.1Hz,3H)。[M+H]＝340.3。
NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(d,J＝2.0Hz, 1H),8.02(s,1H),7.70(d,J＝9.0Hz,1H),7.51-
7.41(m,3H),7.28(d,J＝ 1.6Hz,1H),7.09(t,J＝8.6Hz,2H),5.17(s,2H),4.23-4.14(m,
2H),3.77(s, 2H),1.26(dt,J＝1.0,7.1Hz,3H)。[M+H]＝340.3。
[0657] 实施例54. 2-(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)乙酸甲酯
[0658]
[0659] 向2-(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)乙酸乙酯(实施例51，50mg，0.14 mmol)在MeOH(3.0mL)中的溶液中加入K2CO3(50mg，0.36mmol)。在 环境温度搅拌反应物30分钟。将反
应物直接装载于柱上并且纯化(FCC， SiO2，0-50％，EtOAc/己烷)，得到呈白色固体状的标
题化合物(33mg，69％)。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.75(d,J＝2.0Hz,1H),8.01(s,1H),7.71
(d, J＝9.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.45(d,J＝2.7Hz,1H),7.38-7.27(m,4H), 5.19(s,2H),
3.79(s,2H),3.73(s,3H)。[M+H]＝342.2。
应物直接装载于柱上并且纯化(FCC， SiO2，0-50％，EtOAc/己烷)，得到呈白色固体状的标
题化合物(33mg，69％)。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.75(d,J＝2.0Hz,1H),8.01(s,1H),7.71
(d, J＝9.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.45(d,J＝2.7Hz,1H),7.38-7.27(m,4H), 5.19(s,2H),
3.79(s,2H),3.73(s,3H)。[M+H]＝342.2。
[0660] 实施例55. 2-(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)乙酰胺
[0661]
[0662] 将2-(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)乙酸乙酯(实施例51，100mg，0.28 mmol)溶解在氨的7N的MeOH溶液(40mL)中，并且在环境温度搅拌过 夜。在减压下浓缩反应混合物，
得到黄色固体。加入Et2O并且通过过滤 收集黄色沉淀。加入DCM并且通过过滤分离灰白色
沉淀，重复此举以产 生呈灰白色固体状的标题化合物(59mg，64％)。1H NMR(400MHz,
DMSO-d6)δ8.74(d,J＝2.0Hz,1H),8.14(d,J＝2.0Hz,1H),7.92(d,J＝ 9.0Hz,1H),7.64(d,
J＝1.6Hz,2H),7.57-7.44(m,4H),7.37(dd,J＝2.7, 9.0Hz,1H),7.08-7.02(m,1H),5.34
(s,2H),3.60(s,2H)。[M+H]＝327.2。
得到黄色固体。加入Et2O并且通过过滤 收集黄色沉淀。加入DCM并且通过过滤分离灰白色
沉淀，重复此举以产 生呈灰白色固体状的标题化合物(59mg，64％)。1H NMR(400MHz,
DMSO-d6)δ8.74(d,J＝2.0Hz,1H),8.14(d,J＝2.0Hz,1H),7.92(d,J＝ 9.0Hz,1H),7.64(d,
J＝1.6Hz,2H),7.57-7.44(m,4H),7.37(dd,J＝2.7, 9.0Hz,1H),7.08-7.02(m,1H),5.34
(s,2H),3.60(s,2H)。[M+H]＝327.2。
[0663] 实施例56. 2-(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)乙醇
[0664]
[0665] 在氮气气氛下，向2-(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)乙酸乙酯(实施例 51，50mg，0.14mmol)在THF(1.5mL)中的-78℃冷却溶液中加入LiAlH4 (THF中2.4M，0.1mL，
0.24mmol)。搅拌反应物7小时，随后用1N NaOH (水溶液)猝灭。经由 过滤粗反应
混合物并且用EtOAc萃取水层。 将合并的有机部分浓缩于二氧化硅上并且纯化(FCC，SiO2，
0-5％， MeOH/DCM)，得到呈黄色固体状的标题化合物(29mg，66％)。1H NMR (400MHz,CDCl3)
δ8.71(d,J＝2.0Hz,1H),7.92(s,1H),7.67(d,J＝9.0 Hz,1H),7.50(s,1H),7.42(d,J＝
2.3Hz,1H),7.38-7.27(m,4H),5.18(s, 2H),4.02-3.90(m,2H),3.02(t,J＝6.3Hz,2H)。[M+
H]＝314.3。
0.24mmol)。搅拌反应物7小时，随后用1N NaOH (水溶液)猝灭。经由 过滤粗反应
混合物并且用EtOAc萃取水层。 将合并的有机部分浓缩于二氧化硅上并且纯化(FCC，SiO2，
0-5％， MeOH/DCM)，得到呈黄色固体状的标题化合物(29mg，66％)。1H NMR (400MHz,CDCl3)
δ8.71(d,J＝2.0Hz,1H),7.92(s,1H),7.67(d,J＝9.0 Hz,1H),7.50(s,1H),7.42(d,J＝
2.3Hz,1H),7.38-7.27(m,4H),5.18(s, 2H),4.02-3.90(m,2H),3.02(t,J＝6.3Hz,2H)。[M+
H]＝314.3。
[0666] 实施例57. 2-(7-((3-氟苄基)氧基)喹啉-3-基)乙酰胺
[0667]
[0668] 用2-(7-((3-氟苄基)氧基)喹啉-3-基)乙酸乙酯(实施例52)代替2-(7-((3- 氯苄基)氧基)喹啉-3-基)乙酸乙酯(实施例51)，以类似于实施例55的方式 制备标题化合物。1H
NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(d,J＝2.3Hz,1H), 8.08(d,J＝2.0Hz,1H),7.86(d,J＝9.0Hz,
1H),7.65-7.54(m,1H),7.50- 7.39(m,2H),7.38-7.27(m,3H),7.21-7.13(m,1H),7.03-
6.95(m,1H), 5.29(s,2H),3.55(s,2H)。[M+H]＝311.3。
NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(d,J＝2.3Hz,1H), 8.08(d,J＝2.0Hz,1H),7.86(d,J＝9.0Hz,
1H),7.65-7.54(m,1H),7.50- 7.39(m,2H),7.38-7.27(m,3H),7.21-7.13(m,1H),7.03-
6.95(m,1H), 5.29(s,2H),3.55(s,2H)。[M+H]＝311.3。
[0669] 实施例58. 2-(7-((4-氟苄基)氧基)喹啉-3-基)乙酰胺
[0670]
[0671] 用2-(7-((4-氟苄基)氧基)喹啉-3-基)乙酸乙酯(实施例53)代替2-(7-((3- 氯苄基)氧基)喹啉-3-基)乙酸乙酯(实施例51)，以类似于实施例55的方式 制备标题化合物。1H
NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(d,J＝2.3Hz,1H), 8.13(s,1H),7.90(d,J＝8.6Hz,1H),7.71-
7.58(m,3H),7.50(d,J＝2.3Hz, 1H),7.37-7.23(m,3H),7.11-6.97(m,1H),5.29(s,2H),
3.60(s,2H)。 [M+H]＝311.3。
NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(d,J＝2.3Hz,1H), 8.13(s,1H),7.90(d,J＝8.6Hz,1H),7.71-
7.58(m,3H),7.50(d,J＝2.3Hz, 1H),7.37-7.23(m,3H),7.11-6.97(m,1H),5.29(s,2H),
3.60(s,2H)。 [M+H]＝311.3。
[0672] 实施例59. 2-(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)-2-甲基丙酸乙酯
[0673]
[0674] 在氮气气氛下，向2-(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)乙酸乙酯(实施例 51，程序1，390mg，1.1mmol)在THF(11mL)中的0℃冷却溶液中加入 KHMDS(5.48mL，甲苯中的0.5M溶
液，2.74mmol)。在0℃搅拌反应混 合物1小时。加入甲基碘(283μL，4.54mmol)并且使反应物
升温至环境温 度。在3小时后，通过加入饱和氯化铵溶液猝灭反应物并且用EtOAc萃 取有
机物。用盐水洗涤合并的有机萃取物并且浓缩于二氧化硅上。纯化 (FCC，SiO2，0-40％，
EtOAc/己烷)得到呈澄清油状的标题化合物(300mg， 71％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84
(d,J＝2.7Hz,1H),8.00(d,J＝2.3 Hz,1H),7.71(d,J＝8.6Hz,1H),7.49(s,1H),7.43(d,J
＝2.3Hz,1H),7.32 (d,J＝5.9Hz,4H),5.19(s,2H),4.14(q,J＝7.0Hz,2H),1.69(s,6H),
1.18 (t,J＝7.0Hz,3H)。[M+H]＝384.3。
液，2.74mmol)。在0℃搅拌反应混 合物1小时。加入甲基碘(283μL，4.54mmol)并且使反应物
升温至环境温 度。在3小时后，通过加入饱和氯化铵溶液猝灭反应物并且用EtOAc萃 取有
机物。用盐水洗涤合并的有机萃取物并且浓缩于二氧化硅上。纯化 (FCC，SiO2，0-40％，
EtOAc/己烷)得到呈澄清油状的标题化合物(300mg， 71％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84
(d,J＝2.7Hz,1H),8.00(d,J＝2.3 Hz,1H),7.71(d,J＝8.6Hz,1H),7.49(s,1H),7.43(d,J
＝2.3Hz,1H),7.32 (d,J＝5.9Hz,4H),5.19(s,2H),4.14(q,J＝7.0Hz,2H),1.69(s,6H),
1.18 (t,J＝7.0Hz,3H)。[M+H]＝384.3。
[0675] 实施例60. 2-(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)-2-甲基丙-1-醇
[0676]
[0677] 用2-(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)-2-甲基丙酸乙酯(实施例59)代替 2-(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)乙酸乙酯(实施例51)，以类似于实施例56 的方式制备标题
化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.89(d,J＝2.0Hz, 1H),8.00(d,J＝2.3Hz,1H),7.67(d,J
＝9.0Hz,1H),7.50(s,1H),7.40- 7.29(m,4H),7.24(d,J＝2.7Hz,1H),5.18(s,2H),3.75
(s,2H),1.45(s,6H)。 [M+H]＝342.3。
化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.89(d,J＝2.0Hz, 1H),8.00(d,J＝2.3Hz,1H),7.67(d,J
＝9.0Hz,1H),7.50(s,1H),7.40- 7.29(m,4H),7.24(d,J＝2.7Hz,1H),5.18(s,2H),3.75
(s,2H),1.45(s,6H)。 [M+H]＝342.3。
[0678] 实施例61. 2-(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)-2-甲基丙酰胺
[0679]
[0680] 步骤A：2-(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)-2-甲基丙酸。向2-(7-((3-氯 苄基)氧基)喹啉-3-基)-2-甲基丙酸乙酯(实施例59，300mg，0.78mmol)在 THF(2.6mL)和MeOH
(2.6mL)中的溶液中加入含LiOH(54mg，2.25 mmol)的H2O(2.6mL)。在环境温度搅拌反应物
过夜。在减压下移除溶剂， 加入10％HCl(aq.)(5mL)并且收集沉淀并在真空下干燥，将粗产
物在不 进一步纯化的情况下用于下一步骤。
(2.6mL)中的溶液中加入含LiOH(54mg，2.25 mmol)的H2O(2.6mL)。在环境温度搅拌反应物
过夜。在减压下移除溶剂， 加入10％HCl(aq.)(5mL)并且收集沉淀并在真空下干燥，将粗产
物在不 进一步纯化的情况下用于下一步骤。
[0681] 步骤B：2-(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)-2-甲基丙酰氯。向2-(7-((3- 氯苄基)氧基)喹啉-3-基)-2-甲基丙酸在DCM(8mL)中的溶液中加入草酰 氯(208μL，2.34mmol)，
之后加入3滴DMF。30分钟后，再加入草酰氯 (2mL，22.5mmol)。在环境温度搅拌30分钟后，在
减压下浓缩反应物并 且在高真空下干燥，得到呈油状的标题化合物。将粗产物在不进一步
纯化 的情况下用于下一步骤。
之后加入3滴DMF。30分钟后，再加入草酰氯 (2mL，22.5mmol)。在环境温度搅拌30分钟后，在
减压下浓缩反应物并 且在高真空下干燥，得到呈油状的标题化合物。将粗产物在不进一步
纯化 的情况下用于下一步骤。
[0682] 步骤C：2-(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)-2-甲基丙酰胺。向2-(7-((3- 氯苄基)氧基)喹啉-3-基)-2-甲基丙酰氯在THF(3mL)中的溶液中加入氢氧 化铵(10mL)。在环境
温度搅拌反应物过夜。将反应混合物物浓缩在二氧 化硅上并且纯化(FCC，SiO2，0-10％，
MeOH/DCM)，得到呈白色固体状 的标题化合物(28mg，10％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.88
(d,J＝2.7 Hz,1H),8.07(d,J＝2.3Hz,1H),7.73(d,J＝9.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.45 (d,J
＝2.3Hz,1H),7.39-7.27(m,4H),5.34-5.22(m,2H),5.19(s,2H), 1.71(s,6H)。[M+H]＝
355.3。
温度搅拌反应物过夜。将反应混合物物浓缩在二氧 化硅上并且纯化(FCC，SiO2，0-10％，
MeOH/DCM)，得到呈白色固体状 的标题化合物(28mg，10％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.88
(d,J＝2.7 Hz,1H),8.07(d,J＝2.3Hz,1H),7.73(d,J＝9.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.45 (d,J
＝2.3Hz,1H),7.39-7.27(m,4H),5.34-5.22(m,2H),5.19(s,2H), 1.71(s,6H)。[M+H]＝
355.3。
[0683] 实施例62. 2-(7-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲氧基)喹啉-3-基)乙酰胺
[0684]
[0685] 步骤A：2-(7-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲氧基)喹啉-3-基)乙酸乙酯。 向4-(氯甲基)-2-(三氟甲基)吡啶(162.06mg，0.83mmol)在DMF(5mL)中 的溶液中加入2-(7-羟基喹
啉-3-基)乙酸乙酯(中间体2，150mg，0.55mmol) 和Cs2CO3(356mg，1.10mmol)。在环境温度搅
拌反应物16小时。观察 到单苄化和双苄化产物的混合物。滤出碳酸铯并且在减压下移除
DMF。 纯化(FCC，SiO2，0-50％，EtOAc/己烷)得到甲酯和乙酯以及25％双苄化 产物的混合
物。混合物进入下一反应。
啉-3-基)乙酸乙酯(中间体2，150mg，0.55mmol) 和Cs2CO3(356mg，1.10mmol)。在环境温度搅
拌反应物16小时。观察 到单苄化和双苄化产物的混合物。滤出碳酸铯并且在减压下移除
DMF。 纯化(FCC，SiO2，0-50％，EtOAc/己烷)得到甲酯和乙酯以及25％双苄化 产物的混合
物。混合物进入下一反应。
[0686] 步骤B：2-(7-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲氧基)喹啉-3-基)乙酰胺。合 并2-(7-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲氧基)喹啉-3-基)乙酸乙酯(0.15g，0.30 mmol)和含氨的
MeOH(7N，0.13g，7.40mmol)，并且在环境温度搅拌3 天。在减压下移除MeOH。通过FCC(SiO2，
0-20％，MeOH/DCM)纯化得 到呈白色固体状的标题化合物(0.95g，经2个步骤88％产率)。1H
NMR (400MHz,DMSO-d6)δ8.82(d,J＝4.8Hz,1H),8.73(d,J＝2.0Hz,1H), 8.13(s,1H),8.04
(s,1H),7.93(d,J＝8.8Hz,1H),7.86(d,J＝4.8Hz,1H), 7.60(br.s.,1H),7.48(d,J＝
2.3Hz,1H),7.42(dd,J＝2.4,8.9Hz,1H),7.00 (br.s.,1H),5.51(s,2H),3.59(s,2H)。[M+
H]＝363.2
MeOH(7N，0.13g，7.40mmol)，并且在环境温度搅拌3 天。在减压下移除MeOH。通过FCC(SiO2，
0-20％，MeOH/DCM)纯化得 到呈白色固体状的标题化合物(0.95g，经2个步骤88％产率)。1H
NMR (400MHz,DMSO-d6)δ8.82(d,J＝4.8Hz,1H),8.73(d,J＝2.0Hz,1H), 8.13(s,1H),8.04
(s,1H),7.93(d,J＝8.8Hz,1H),7.86(d,J＝4.8Hz,1H), 7.60(br.s.,1H),7.48(d,J＝
2.3Hz,1H),7.42(dd,J＝2.4,8.9Hz,1H),7.00 (br.s.,1H),5.51(s,2H),3.59(s,2H)。[M+
H]＝363.2
[0687] 实施例63. 1-(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)-2-甲基丙-2-醇
[0688]
[0689] 用2-(7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-基)乙酸乙酯(实施例51)代替7-[(4-氟 苯基)甲氧基]喹啉-3-甲酸乙酯(实施例2)，以类似于实施例27的方式制备 标题化合物。1H NMR
(400MHz,CDCl3)δ8.72(d,J＝2.0Hz,1H),7.94(d, J＝2.0Hz,1H),7.70(d,J＝9.0Hz,1H),
7.49(s,1H),7.43(d,J＝2.3Hz, 1H),7.38-7.26(m,4H),5.18(s,2H),2.91(s,2H),1.28(s,
6H)。[M+H]＝ 342.2。
(400MHz,CDCl3)δ8.72(d,J＝2.0Hz,1H),7.94(d, J＝2.0Hz,1H),7.70(d,J＝9.0Hz,1H),
7.49(s,1H),7.43(d,J＝2.3Hz, 1H),7.38-7.26(m,4H),5.18(s,2H),2.91(s,2H),1.28(s,
6H)。[M+H]＝ 342.2。
[0690] 实施例64. 7-((3-氯苄基)氧基)喹啉-3-甲酰胺
[0691]
[0692] 用7-[(3-氯苯基)甲氧基]喹啉-3-甲酸乙酯(实施例3)代替2-(7-((3-氯苄 基)氧基)喹啉-3-基)乙酸乙酯(实施例51)，以类似于实施例55的方式制备 标题化合物。1H NMR
(400MHz,DMSO-d6)δ9.33(s,1H),9.13-8.96(m, 1H),8.31-8.16(m,1H),7.64(br.s.,2H),
7.48(d,J＝7.0Hz,4H),6.50- 5.65(m,2H),5.40(s,2H)。[M+H]＝313.2。
(400MHz,DMSO-d6)δ9.33(s,1H),9.13-8.96(m, 1H),8.31-8.16(m,1H),7.64(br.s.,2H),
7.48(d,J＝7.0Hz,4H),6.50- 5.65(m,2H),5.40(s,2H)。[M+H]＝313.2。
[0693] 实施例65. 2-{7-[(4-氟苯基)甲氧基]-1,5-萘啶-3-基}丙-2-醇
[0694]
[0695] 步骤A.7-((4-氟苄基)氧基)-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯。向7-羟基-1,5-萘啶 -3-甲酸乙酯(中间体4，3.0g，13.75mmol)在DMF(70mL)中的溶液中加 入Cs2CO3(8.96g，0.03mol)，
之后加入4-氟苄基氯(2.42mL，0.02mol)。 在环境温度搅拌反应物72小时。将粗反应混合物
倾入EtOAc和水中。用 EtOAc萃取水层并且用盐水洗涤合并的有机部分，并且在减压下浓缩
于 二氧化硅上。纯化(FCC，SiO2，0-60％，EtOAc/己烷)得到呈白色固体状 的标题化合物
(3.0g，67％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.45(d,J＝1.6 Hz,1H),8.97(s,1H),8.85(d,J＝
2.3Hz,1H),7.72(d,J＝2.0Hz,1H),7.48 (dd,J＝5.5,7.8Hz,2H),7.12(t,J＝8.6Hz,2H),
5.22(s,2H),4.48(q,J＝ 7.3Hz,2H),1.46(t,J＝7.0Hz,3H)。[M+H]＝327.2
之后加入4-氟苄基氯(2.42mL，0.02mol)。 在环境温度搅拌反应物72小时。将粗反应混合物
倾入EtOAc和水中。用 EtOAc萃取水层并且用盐水洗涤合并的有机部分，并且在减压下浓缩
于 二氧化硅上。纯化(FCC，SiO2，0-60％，EtOAc/己烷)得到呈白色固体状 的标题化合物
(3.0g，67％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.45(d,J＝1.6 Hz,1H),8.97(s,1H),8.85(d,J＝
2.3Hz,1H),7.72(d,J＝2.0Hz,1H),7.48 (dd,J＝5.5,7.8Hz,2H),7.12(t,J＝8.6Hz,2H),
5.22(s,2H),4.48(q,J＝ 7.3Hz,2H),1.46(t,J＝7.0Hz,3H)。[M+H]＝327.2
[0696] 步骤B：用7-((4-氟苄基)氧基)-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯代替7-[(4-氟苯基) 甲氧基]喹啉-3-甲酸酯(实施例2)，以类似于实施例27的方式制备标题化 合物。1H NMR
(400MHz,CDCl3)δ9.07(d,J＝2.0Hz,1H),8.76(d,J＝2.7 Hz,1H),8.36(d,J＝2.3Hz,1H),
7.66(d,J＝2.7Hz,1H),7.45(dd,J＝5.3, 8.4Hz,2H),7.08(t,J＝8.6Hz,2H),5.16(s,2H),
1.70(s,6H)。[M+H]＝ 313.2。
(400MHz,CDCl3)δ9.07(d,J＝2.0Hz,1H),8.76(d,J＝2.7 Hz,1H),8.36(d,J＝2.3Hz,1H),
7.66(d,J＝2.7Hz,1H),7.45(dd,J＝5.3, 8.4Hz,2H),7.08(t,J＝8.6Hz,2H),5.16(s,2H),
1.70(s,6H)。[M+H]＝ 313.2。
[0697] 实施例66. 7-[(4-氟苯基)甲氧基]-3-(2-羟基丙-2-基)喹啉-1- -1-醇盐
[0698]
[0699] 向2-(7-((4-氟苄基)氧基)喹啉-3-基)丙-2-醇(实施例27，0.063mg，0.2 mmol)在DCM(2mL)中的0℃冷却溶液中加入3-氯过氧苯甲酸(0.068mg， 0.4mmol)。使反应物缓慢升
温至环境温度并且搅拌2小时，随后用饱和 NaHCO3水溶液猝灭。用DCM萃取水层。将合并的
有机层在减压下浓缩 于二氧化硅上。纯化(FCC，SiO2，0-10％，MeOH/DCM)得到呈淡黄色油
状的标题化合物(51mg，82％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(d,J＝ 1.5Hz,1H),7.94(d,J＝
2.5Hz,1H),7.60-7.37(m,3H),7.36-7.23(m,1H), 7.22-7.04(m,3H),5.22(s,2H),1.62(s,
6H)。[M+H]＝328.2。
温至环境温度并且搅拌2小时，随后用饱和 NaHCO3水溶液猝灭。用DCM萃取水层。将合并的
有机层在减压下浓缩 于二氧化硅上。纯化(FCC，SiO2，0-10％，MeOH/DCM)得到呈淡黄色油
状的标题化合物(51mg，82％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(d,J＝ 1.5Hz,1H),7.94(d,J＝
2.5Hz,1H),7.60-7.37(m,3H),7.36-7.23(m,1H), 7.22-7.04(m,3H),5.22(s,2H),1.62(s,
6H)。[M+H]＝328.2。
[0700] 实施例67. 7-[(3-氟苯基)甲氧基]-1,5-萘啶-3-甲酰胺
[0701]
[0702] 步骤A.7-((3-氟苄基)氧基)-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯。向7-羟基-1,5-萘啶 -3-甲酸乙酯(中间体4，1.0g，4.59mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入 Cs2CO3(2.2g，6.75mmol)，
之后加入3-氟苄基氯(0.6mL，5.02mmol)。 在环境温度搅拌反应物72小时。将粗反应混合物
倾入EtOAc和水中。之 后用EtOAc萃取水溶液并且用盐水洗涤合并的有机部分，并且在减压
下 浓缩于二氧化硅上。纯化(FCC，SiO2，0-60％，EtOAc/己烷)得到呈白色 固体状的标题化
合物(1.0g，69％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.44(t,J＝ 2.0Hz,1H),9.00-8.94(m,1H),8.88
(t,J＝2.3Hz,1H),7.74-7.65(m,1H), 7.47-7.33(m,1H),7.28-7.26(m,1H),7.21(d,J＝
9.4Hz,1H),7.07(t,J＝ 8.6Hz,1H),5.25(s,2H),4.59-4.38(m,2H),1.52-1.41(m,3H)。[M+
H]＝ 327.2。
之后加入3-氟苄基氯(0.6mL，5.02mmol)。 在环境温度搅拌反应物72小时。将粗反应混合物
倾入EtOAc和水中。之 后用EtOAc萃取水溶液并且用盐水洗涤合并的有机部分，并且在减压
下 浓缩于二氧化硅上。纯化(FCC，SiO2，0-60％，EtOAc/己烷)得到呈白色 固体状的标题化
合物(1.0g，69％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.44(t,J＝ 2.0Hz,1H),9.00-8.94(m,1H),8.88
(t,J＝2.3Hz,1H),7.74-7.65(m,1H), 7.47-7.33(m,1H),7.28-7.26(m,1H),7.21(d,J＝
9.4Hz,1H),7.07(t,J＝ 8.6Hz,1H),5.25(s,2H),4.59-4.38(m,2H),1.52-1.41(m,3H)。[M+
H]＝ 327.2。
[0703] 步骤B.7-[(3-氟苯基)甲氧基]-1,5-萘啶-3-甲酰胺。将7-((3-氟苄基)氧 基)-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯(100mg，0.31mmol)悬浮于7N含氨的MeOH(4.0 mL)中并且在环境温度搅
拌过夜。浓缩于二氧化硅上并且纯化(FCC，SiO2， 0-10％，MeOH/DCM)，得到呈白色固体状的
1
标题化合物(11mg，12％)。 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.31(d,J＝2.3Hz,1H),8.91(d,J＝
2.7 Hz,1H),8.82(d,J＝2.0Hz,1H),8.36(br.s.,1H),7.92(d,J＝2.7Hz,1H), 7.71
(br.s.,1H),7.51-7.43(m,1H),7.42-7.36(m,2H),7.20(dt,J＝2.3, 8.6Hz,1H),3.30(d,J
＝1.2Hz,2H)。[M+H]＝298.2。
拌过夜。浓缩于二氧化硅上并且纯化(FCC，SiO2， 0-10％，MeOH/DCM)，得到呈白色固体状的
1
标题化合物(11mg，12％)。 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.31(d,J＝2.3Hz,1H),8.91(d,J＝
2.7 Hz,1H),8.82(d,J＝2.0Hz,1H),8.36(br.s.,1H),7.92(d,J＝2.7Hz,1H), 7.71
(br.s.,1H),7.51-7.43(m,1H),7.42-7.36(m,2H),7.20(dt,J＝2.3, 8.6Hz,1H),3.30(d,J
＝1.2Hz,2H)。[M+H]＝298.2。
[0704] 实施例68. 7-((4-氟苄基)氧基)-1,5-萘啶-3-甲酰胺
[0705]
[0706] 在步骤A中用4-氟苄基氯代替3-氟苄基氯，以类似于实施例67的方 式制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.31(d,J＝2.0Hz, 1H),8.87(d,J＝2.7Hz,1H),8.82(d,J
＝2.0Hz,1H),8.43-8.28(m,1H), 7.93(d,J＝2.7Hz,1H),7.74-7.66(m,1H),7.60(dd,J＝
5.9,8.2Hz,2H), 7.26(t,J＝8.6Hz,2H),5.35(s,2H)。[M+H]＝298.2。
＝2.0Hz,1H),8.43-8.28(m,1H), 7.93(d,J＝2.7Hz,1H),7.74-7.66(m,1H),7.60(dd,J＝
5.9,8.2Hz,2H), 7.26(t,J＝8.6Hz,2H),5.35(s,2H)。[M+H]＝298.2。
[0707] 实施例69. 7-((3-氯苄基)氧基)-1,5-萘啶-3-甲酰胺
[0708]
[0709] 在步骤A中用3-氯苄基氯代替3-氟苄基氯，以类似于实施例67的方 式制备标题化1
合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.31(d,J＝2.0Hz, 1H),8.90(d,J＝2.7Hz,1H),8.82(dd,J
＝0.8,2.0Hz,1H),8.40-8.28(m, 1H),7.93-7.88(m,1H),7.74-7.66(m,1H),7.63(s,1H),
7.53-7.39(m, 3H),5.40-5.37(m,2H)。[M+H]＝314.1
合物。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.31(d,J＝2.0Hz, 1H),8.90(d,J＝2.7Hz,1H),8.82(dd,J
＝0.8,2.0Hz,1H),8.40-8.28(m, 1H),7.93-7.88(m,1H),7.74-7.66(m,1H),7.63(s,1H),
7.53-7.39(m, 3H),5.40-5.37(m,2H)。[M+H]＝314.1
[0710] 实施例70. 7-((3,4-二氟苄基)氧基)-1,5-萘啶-3-甲酰胺
[0711]
[0712] 在步骤A中用3,4-二氟苄基氯代替3-氟苄基氯，以类似于实施例67 的方式制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.32(d,J＝2.3 Hz,1H),8.89(d,J＝2.7Hz,1H),8.82
(d,J＝2.0Hz,1H),8.36(br s,1H), 7.93(d,J＝2.7Hz,1H),7.71(br s,1H),7.68-7.60(m,
1H),7.50(td,J＝8.4, 10.7Hz,1H),7.44-7.34(m,1H),5.36(s,2H)。[M+H]＝316.2。
(d,J＝2.0Hz,1H),8.36(br s,1H), 7.93(d,J＝2.7Hz,1H),7.71(br s,1H),7.68-7.60(m,
1H),7.50(td,J＝8.4, 10.7Hz,1H),7.44-7.34(m,1H),5.36(s,2H)。[M+H]＝316.2。
[0713] 实施例71. 7-[(3-氯-4-氟苯基)甲氧基]-1,5-萘啶-3-甲酰胺
[0714]
[0715] 在步骤A中用3-氯-4-氟苄基氯代替3-氟苄基氯，以类似于实施例67 的方式制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.32(d,J＝2.3 Hz,1H),8.90(d,J＝2.7Hz,1H),
8.82(d,J＝1.6Hz,1H),8.39-8.33(m, 1H),7.93(d,J＝2.3Hz,1H),7.81(dd,J＝2.2,
7.2Hz,1H),7.74-7.67(m, 1H),7.60-7.55(m,1H),7.51-7.43(m,1H),5.36(s,2H)。[M+H]＝
332.2。
8.82(d,J＝1.6Hz,1H),8.39-8.33(m, 1H),7.93(d,J＝2.3Hz,1H),7.81(dd,J＝2.2,
7.2Hz,1H),7.74-7.67(m, 1H),7.60-7.55(m,1H),7.51-7.43(m,1H),5.36(s,2H)。[M+H]＝
332.2。
[0716] 实施例72. 7-[(3-氯苯基)甲氧基]-N-甲基-1,5-萘啶-3-甲酰胺
[0717]
[0718] 在步骤A中用3-氯苄基氯代替3-氟苄基氯并且在步骤B中用甲胺在 MeOH中的2.0M溶液代替氨溶液，以类似于实施例67的方式制备标题 化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ
9.31(d,J＝2.0Hz,1H),8.98- 8.69(m,3H),7.94(d,J＝2.5Hz,1H),7.65(s,1H),7.57-7.35
(m,3H),5.41 (s,2H),2.87(d,J＝4.5Hz,3H)。[M+H]＝328.6。
9.31(d,J＝2.0Hz,1H),8.98- 8.69(m,3H),7.94(d,J＝2.5Hz,1H),7.65(s,1H),7.57-7.35
(m,3H),5.41 (s,2H),2.87(d,J＝4.5Hz,3H)。[M+H]＝328.6。
[0719] 实施例73.(7-((3,4-二氟苄基)氧基)-1,5-萘啶-3-基)甲醇
[0720]
[0721] 步骤A.7-((3,4-二氟苄基)氧基)-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯。向7-羟基-1,5- 萘啶-3-甲酸乙酯(中间体4，1.0g，4.5mmol)在DMF(20mL)中的溶液中 加入Cs2CO3(2.2g，
6.75mmol)，之后加入3,4-二氟苄基溴(0.682mL，5.02 mmol)。在环境温度搅拌反应物72小
时。将粗反应混合物倾入EtOAc和 水中。用EtOAc萃取水层并且用盐水洗涤合并的有机部分
并且在减压下 浓缩于二氧化硅上。纯化(FCC，SiO2，0-60％，EtOAc/己烷)得到呈白色 固体
状的标题化合物(1.05g，64％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.48- 9.41(m,1H),8.97(s,1H),
8.89-8.82(m,1H),7.69(s,1H),7.37-7.29(m, 1H),7.25-7.19(m,2H),5.20(s,2H),4.54-
4.40(m,2H),1.51-1.41(m, 3H)。[M+H]＝345.2。
6.75mmol)，之后加入3,4-二氟苄基溴(0.682mL，5.02 mmol)。在环境温度搅拌反应物72小
时。将粗反应混合物倾入EtOAc和 水中。用EtOAc萃取水层并且用盐水洗涤合并的有机部分
并且在减压下 浓缩于二氧化硅上。纯化(FCC，SiO2，0-60％，EtOAc/己烷)得到呈白色 固体
状的标题化合物(1.05g，64％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.48- 9.41(m,1H),8.97(s,1H),
8.89-8.82(m,1H),7.69(s,1H),7.37-7.29(m, 1H),7.25-7.19(m,2H),5.20(s,2H),4.54-
4.40(m,2H),1.51-1.41(m, 3H)。[M+H]＝345.2。
[0722] 步骤B.(7-((3,4-二氟苄基)氧基)-1,5-萘啶-3-基)甲醇。在0℃和氮气气 氛下，向7-((3,4-二氟苄基)氧基)-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯(0.3g，0.87mmol) 在THF(6mL)中的溶
液中加入氢化铝锂(0.4mL，0.8mmol，THF中2M)。 使混合物升温至环境温度并且在环境温度
再搅拌15小时。用水缓慢猝灭 反应物并且用1M HCl将pH值调整至约为3。用EtOAc萃取所得
混合物 并且分离有机层，用盐水洗涤，干燥并且在减压下浓缩。用饱和NaHCO3溶液将水层
pH值调整至约为8并且过滤所得悬浮液。将与先前产物合并 的过滤后的固体纯化(FCC，
SiO2，0-100％，EtOAc/己烷)，得到呈黄色固 体状的标题化合物(90mg，27％)。1H NMR
(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(d, J＝1.6Hz,1H),8.80(d,J＝2.3Hz,1H),8.23(s,1H),7.86(d,J
＝2.7Hz, 1H),7.69-7.58(m,1H),7.53-7.44(m,1H),7.40(br.s.,1H),5.32(s,2H), 4.73
(s,2H)。[M+H]＝303.3。
液中加入氢化铝锂(0.4mL，0.8mmol，THF中2M)。 使混合物升温至环境温度并且在环境温度
再搅拌15小时。用水缓慢猝灭 反应物并且用1M HCl将pH值调整至约为3。用EtOAc萃取所得
混合物 并且分离有机层，用盐水洗涤，干燥并且在减压下浓缩。用饱和NaHCO3溶液将水层
pH值调整至约为8并且过滤所得悬浮液。将与先前产物合并 的过滤后的固体纯化(FCC，
SiO2，0-100％，EtOAc/己烷)，得到呈黄色固 体状的标题化合物(90mg，27％)。1H NMR
(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(d, J＝1.6Hz,1H),8.80(d,J＝2.3Hz,1H),8.23(s,1H),7.86(d,J
＝2.7Hz, 1H),7.69-7.58(m,1H),7.53-7.44(m,1H),7.40(br.s.,1H),5.32(s,2H), 4.73
(s,2H)。[M+H]＝303.3。
[0723] 实施例74. 2-{7-[(3,4-二氟苯基)甲氧基]-1,5-萘啶-3-基}乙腈
[0724]
[0725] 步骤A.甲磺酸(7-((3,4-二氟苄基)氧基)-1,5-萘啶-3-基)甲酯。向 (7-((3,4-二氟苄基)氧基)-1,5-萘啶-3-基)甲醇(实施例73，90mg，0.3mmol) 在DCM(4mL)中的溶液中加
入甲磺酰氯(0.05mL，0.61mmol)，之后加入 TEA(0.06mL，0.43mmol)。在室温搅拌反应混合
物1小时并且用饱和 NaHCO3溶液猝灭。用DCM(2×)萃取混合物并且干燥合并的有机层，过
滤并且在减压下浓缩。纯化(FCC，SiO2，0-80％，EtOAc/己烷)得到呈白 色固体状的标题化
合物(73mg，64％)。[M+H]＝381.1。
入甲磺酰氯(0.05mL，0.61mmol)，之后加入 TEA(0.06mL，0.43mmol)。在室温搅拌反应混合
物1小时并且用饱和 NaHCO3溶液猝灭。用DCM(2×)萃取混合物并且干燥合并的有机层，过
滤并且在减压下浓缩。纯化(FCC，SiO2，0-80％，EtOAc/己烷)得到呈白 色固体状的标题化
合物(73mg，64％)。[M+H]＝381.1。
[0726] 步骤B.2-{7-[(3,4-二氟苯基)甲氧基]-1,5-萘啶-3-基}乙腈。在60℃加 热甲磺酸(7-((3,4-二氟苄基)氧基)-1,5-萘啶-3-基)甲酯(73mg，0.19mmol) 和氰化钠(12mg，
0.25mmol)在DMSO(2mL)中的溶液15分钟。将反应 物冷却至室温并且随后用水稀释。过滤所
得浅棕色固体以得到所需产物 (45mg，75％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(s,1H),8.84
(d,J＝2.3 Hz,1H),8.32(s,1H),7.90(d,J＝2.3Hz,1H),7.69-7.59(m,1H),7.53- 7.44(m,
1H),7.43-7.36(m,1H),5.33(s,2H),4.30(s,2H)。[M+H]＝312.15
0.25mmol)在DMSO(2mL)中的溶液15分钟。将反应 物冷却至室温并且随后用水稀释。过滤所
得浅棕色固体以得到所需产物 (45mg，75％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(s,1H),8.84
(d,J＝2.3 Hz,1H),8.32(s,1H),7.90(d,J＝2.3Hz,1H),7.69-7.59(m,1H),7.53- 7.44(m,
1H),7.43-7.36(m,1H),5.33(s,2H),4.30(s,2H)。[M+H]＝312.15
[0727] 实施例75. 3-[(4-氟苯基)甲氧基]-7-(2-氟丙-2-基)-1,5-萘啶
[0728]
[0729] 用2-(7-((4-氟苄基)氧基)-1,5-萘啶-3-基)丙-2-醇(实施例65)代替 2-(7-((4-氟苄基)氧基)喹啉-3-基)丙-2-醇(实施例27)，以类似于实施例41 的方式制备标题化合
物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.02(d,J＝2.0Hz, 1H),8.84(d,J＝2.8Hz,1H),8.33(s,1H),
7.73(d,J＝2.8Hz,1H),7.51(dd, J＝5.5,8.3Hz,2H),7.15(t,J＝8.7Hz,2H),5.24(s,2H),
2.01-1.78(m, 6H)。[M+H]＝315.2。
物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.02(d,J＝2.0Hz, 1H),8.84(d,J＝2.8Hz,1H),8.33(s,1H),
7.73(d,J＝2.8Hz,1H),7.51(dd, J＝5.5,8.3Hz,2H),7.15(t,J＝8.7Hz,2H),5.24(s,2H),
2.01-1.78(m, 6H)。[M+H]＝315.2。
[0730] 实施例76. 2-{7-[(3-氟苯基)甲氧基]-1,5-萘啶-3-基}丙-2-醇
[0731]
[0732] 用7-((3-氟苄基)氧基)-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯代替7-[(4-氟苯基)甲氧基] 喹啉-3-甲酸乙酯(实施例2)，以类似于实施例27的方式制备标题化合物。 1H NMR(400MHz,
CDCl3)δ9.09(d,J＝2.3Hz,1H),8.80(d,J＝2.7Hz, 1H),8.40-8.36(m,1H),7.66(d,J＝
2.7Hz,1H),7.42-7.33(m,1H),7.28- 7.25(m,1H),7.23-7.16(m,1H),7.09-6.99(m,1H),
5.22(s,2H),1.71(s, 6H)。[M+H]＝313.2。
CDCl3)δ9.09(d,J＝2.3Hz,1H),8.80(d,J＝2.7Hz, 1H),8.40-8.36(m,1H),7.66(d,J＝
2.7Hz,1H),7.42-7.33(m,1H),7.28- 7.25(m,1H),7.23-7.16(m,1H),7.09-6.99(m,1H),
5.22(s,2H),1.71(s, 6H)。[M+H]＝313.2。
[0733] 实施例77. 2-{7-[(3,4-二氟苯基)甲氧基]-1,5-萘啶-3-基}丙-2-醇
[0734]
[0735] 用7-((3,4-二氟苄基)氧基)-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯(实施例73，步骤A的 产物)代替7-[(4-氟苯基)甲氧基]喹啉-3-甲酸乙酯(实施例2)，以类似于实 施例27的方式制备标
题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.09(d,J＝ 2.3Hz,1H),8.78(d,J＝2.7Hz,1H),8.38(d,
J＝2.3Hz,1H),7.65(d,J＝ 2.7Hz,1H),7.39-7.27(m,1H),7.22-7.15(m,2H),5.16(s,2H),
1.71(d,J ＝0.8Hz,6H)。[M+H]＝331.2。
题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.09(d,J＝ 2.3Hz,1H),8.78(d,J＝2.7Hz,1H),8.38(d,
J＝2.3Hz,1H),7.65(d,J＝ 2.7Hz,1H),7.39-7.27(m,1H),7.22-7.15(m,2H),5.16(s,2H),
1.71(d,J ＝0.8Hz,6H)。[M+H]＝331.2。
[0736] 实施例78. 2-{7-[(3-氯-4-氟苯基)甲氧基]-1,5-萘啶-3-基}丙-2-醇
[0737]
[0738] 用7-((3-氯-4-氟苄基)氧基)-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯代替7-[(4-氟苯基)甲 氧基]喹啉-3-甲酸乙酯(实施例2)，以类似于实施例27的方式制备标题化 合物。1H NMR
(400MHz,CDCl3)δ9.12(d,J＝2.3Hz,1H),8.85-8.72(m, 1H),8.46-8.36(m,1H),7.70-7.64
(m,1H),7.61-7.53(m,1H),7.42-7.34 (m,1H),7.24-7.17(m,1H),5.18(s,2H)。[M+H]＝
347.1
(400MHz,CDCl3)δ9.12(d,J＝2.3Hz,1H),8.85-8.72(m, 1H),8.46-8.36(m,1H),7.70-7.64
(m,1H),7.61-7.53(m,1H),7.42-7.34 (m,1H),7.24-7.17(m,1H),5.18(s,2H)。[M+H]＝
347.1
[0739] 实施例79. 2-{7-[(3-氯苯基)甲氧基]-1,5-萘啶-3-基}丙-2-醇
[0740]
[0741] 用7-((3-氯苄基)氧基)-1,5-萘啶-3-甲酸乙酯代替7-[(4-氟苯基)甲氧基] 喹啉-3-甲酸乙酯(实施例2)，以类似于实施例27的方式制备标题化合物。 1H NMR(400MHz,
CDCl3)δ9.09(t,J＝2.0Hz,1H),8.80(t,J＝2.3Hz, 1H),8.44-8.35(m,1H),7.66(s,1H),
7.49(s,1H),7.41-7.31(m,3H),5.20 (s,2H),1.79-1.68(m,6H)。[M+H]＝329.2。
CDCl3)δ9.09(t,J＝2.0Hz,1H),8.80(t,J＝2.3Hz, 1H),8.44-8.35(m,1H),7.66(s,1H),
7.49(s,1H),7.41-7.31(m,3H),5.20 (s,2H),1.79-1.68(m,6H)。[M+H]＝329.2。
[0742] 实施例80. 2-(7-((3,4-二氟苄基)氧基)-1,5-萘啶-3-基)乙酰胺
[0743]
[0744] 步骤A.3-溴-7-((3,4-二氟苄基)氧基)-1,5-萘啶。在100℃、氮气气氛 下，向(3,4-二氟苯基)甲醇(119μL，1.04mmol)和3,7-二溴-1,5-萘啶(中间 体3，200mg，0.69mmol)在
NMP(1mL)中的混合物中逐滴加入氢化钠 (69.45mg，1.74mmol)在NMP(1mL)中的浆液。使溶
液在100℃搅拌3 小时。在完成后，冷却反应物并且加入水以得到固体沉淀物。通过过滤收
集固体，得到呈粗棕色固体状的标题化合物(130mg，53.3％)，将其在不 进一步纯化的情况
下使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.93(s,1H),8.82 (d,J＝2.5Hz,1H),8.54(s,1H),7.66(d,
J＝2.0Hz,1H),7.41-7.31(m,1H), 7.27-7.16(m,2H),5.19(s,2H)。[M+H]＝351.1。
NMP(1mL)中的混合物中逐滴加入氢化钠 (69.45mg，1.74mmol)在NMP(1mL)中的浆液。使溶
液在100℃搅拌3 小时。在完成后，冷却反应物并且加入水以得到固体沉淀物。通过过滤收
集固体，得到呈粗棕色固体状的标题化合物(130mg，53.3％)，将其在不 进一步纯化的情况
下使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.93(s,1H),8.82 (d,J＝2.5Hz,1H),8.54(s,1H),7.66(d,
J＝2.0Hz,1H),7.41-7.31(m,1H), 7.27-7.16(m,2H),5.19(s,2H)。[M+H]＝351.1。
[0745] 步骤B.2-(7-((3,4-二氟苄基)氧基)-1,5-萘啶-3-基)乙酸乙酯。将3-溴 -7-((3,4-二氟苄基)氧基)-1,5-萘啶(3.20g，9.11mmol)、Pd2(dba)3(41.72mg， 0.05mmol)、四氟硼
酸三叔丁基 (290.84mg，1mmol)、磷酸钾(5.42g， 25.52mmol)、1,4,7,10,13,16-六氧杂
环十八烷(1.2g，4.56mmol)和丙二酸 二乙酯(9.17mL，60.15mmol)加入至微波瓶，加盖并且
用氮气吹扫几分钟， 接着加热至115℃维持19小时。将反应物冷却至环境温度，接着加入水
和EtOAc。分离各层并且用EtOAc和DCM萃取水溶液。用盐水洗涤合 并的有机层，接着干燥
(Na2SO4)。在减压下移除溶剂。纯化(FCC，SiO2， 0-70％，EtOAc/己烷)得到呈纯米色固体状
的标题化合物(1.76g，53.8％)。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(dd,J＝18.1,2.5Hz,2H),
8.27(d,J＝ 1.4Hz,1H),7.68(d,J＝2.6Hz,1H),7.47-7.30(m,1H),7.26-7.17(m,2H),
5.20(s,2H),4.22(q,J＝7.2Hz,2H),3.86(s,2H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H)。 [M+H]＝359.2。
酸三叔丁基 (290.84mg，1mmol)、磷酸钾(5.42g， 25.52mmol)、1,4,7,10,13,16-六氧杂
环十八烷(1.2g，4.56mmol)和丙二酸 二乙酯(9.17mL，60.15mmol)加入至微波瓶，加盖并且
用氮气吹扫几分钟， 接着加热至115℃维持19小时。将反应物冷却至环境温度，接着加入水
和EtOAc。分离各层并且用EtOAc和DCM萃取水溶液。用盐水洗涤合 并的有机层，接着干燥
(Na2SO4)。在减压下移除溶剂。纯化(FCC，SiO2， 0-70％，EtOAc/己烷)得到呈纯米色固体状
的标题化合物(1.76g，53.8％)。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(dd,J＝18.1,2.5Hz,2H),
8.27(d,J＝ 1.4Hz,1H),7.68(d,J＝2.6Hz,1H),7.47-7.30(m,1H),7.26-7.17(m,2H),
5.20(s,2H),4.22(q,J＝7.2Hz,2H),3.86(s,2H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H)。 [M+H]＝359.2。
[0746] 步骤C：2-(7-((3,4-二氟苄基)氧基)-1,5-萘啶-3-基)乙酰胺。用氨在 MeOH中的溶液(7M，30mL，245mmol)处理2-(7-((3,4-二氟苄基)氧 基)-1,5-萘啶-3-基)乙酸乙酯
(1.95g，5.44mmol)。在环境温度搅拌浆液30 小时。过滤所得沉淀并且用MeOH洗涤，得到呈
奶油色固体状的标题化 合物。将粗产物与甲苯共沸干燥以移除痕量氨，接着在高真空下干
燥48 小时，得到呈纯白色固体状的标题化合物(1.79g,82％)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ
8.81(t,J＝2.0Hz,2H),8.21(d,J＝1.4Hz,1H),7.88(d,J＝ 2.6Hz,1H),7.75-7.58(m,2H),
7.50(td,J＝8.4,10.7Hz,1H),7.45-7.36 (m,1H),7.05(br s,1H),5.34(s,2H),3.66(s,
2H)。[M+H]＝330.2。
(1.95g，5.44mmol)。在环境温度搅拌浆液30 小时。过滤所得沉淀并且用MeOH洗涤，得到呈
奶油色固体状的标题化 合物。将粗产物与甲苯共沸干燥以移除痕量氨，接着在高真空下干
燥48 小时，得到呈纯白色固体状的标题化合物(1.79g,82％)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ
8.81(t,J＝2.0Hz,2H),8.21(d,J＝1.4Hz,1H),7.88(d,J＝ 2.6Hz,1H),7.75-7.58(m,2H),
7.50(td,J＝8.4,10.7Hz,1H),7.45-7.36 (m,1H),7.05(br s,1H),5.34(s,2H),3.66(s,
2H)。[M+H]＝330.2。
[0747] 实施例81. 2-(7-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲氧基)-1,5-萘啶-3-基)乙酰胺
[0748]
[0749] 在步骤A中用(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲醇代替(3,4-二氟苯基)甲醇， 以类似于实施例80的方式制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ8.88(d,J＝2.9Hz,1H),
8.82(d,J＝1.9Hz,1H),8.27-8.14(m,2H),7.98 (d,J＝7.9Hz,1H),7.95-7.88(m,2H),7.64
(br s,1H),7.05(br.s.,1H),5.53 (s,2H),3.66(s,2H)。[M+H]＝363.2。
8.82(d,J＝1.9Hz,1H),8.27-8.14(m,2H),7.98 (d,J＝7.9Hz,1H),7.95-7.88(m,2H),7.64
(br s,1H),7.05(br.s.,1H),5.53 (s,2H),3.66(s,2H)。[M+H]＝363.2。
[0750] 实施例82. 2-(7-((3-氯苄基)氧基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基)乙酰胺
[0751]
[0752] 将2-(7-((3-氯苄基)氧基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基)乙酸乙酯(实 施例51，步骤D的产物，200mg，0.54mmol)溶解在氨在甲醇中的7N 溶液(10mL)中，并且在室温搅
拌2周。通过过滤收集所得沉淀，用甲醇 (3mL)洗涤并且在真空下干燥，得到呈白色固体状
的标题化合物(111mg， 60％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.08(s,1H),7.53-7.33(m,5H),
7.06(d,J＝8.3Hz,1H),6.85(br s,1H),6.57(dd,J＝2.4,8.3Hz,1H),6.51 (d,J＝2.4Hz,
1H),5.05(s,2H),2.93-2.70(m,2H),2.71-2.54(m,2H), 2.11(dd,J＝8.5,15.2Hz,1H)。[M+
H]＝345.1。
拌2周。通过过滤收集所得沉淀，用甲醇 (3mL)洗涤并且在真空下干燥，得到呈白色固体状
的标题化合物(111mg， 60％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.08(s,1H),7.53-7.33(m,5H),
7.06(d,J＝8.3Hz,1H),6.85(br s,1H),6.57(dd,J＝2.4,8.3Hz,1H),6.51 (d,J＝2.4Hz,
1H),5.05(s,2H),2.93-2.70(m,2H),2.71-2.54(m,2H), 2.11(dd,J＝8.5,15.2Hz,1H)。[M+
H]＝345.1。
[0753] 实施例83. 2-(7-((3-氯苄基)氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)乙酰胺
[0754]
[0755] 将2-(7-((3-氯苄基)氧基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)乙酸乙酯(实施例 51，步骤E的产物，200mg，0.54mmol)溶解在氨在甲醇中的7N溶液(10 mL)中并且在室温搅拌2
周。通过过滤收集所得沉淀，用甲醇(3mL)洗涤 并在真空下干燥，得到呈白色固体状的标题
化合物(136mg，74％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.68(s,1H),7.70(s,1H),7.54(s,2H),
7.43 (s,3H),7.35(br s,1H),6.86(s,2H),6.85(br s,1H),5.16(s,2H),3.27(s,2H)。 [M+
H]＝343.1。
周。通过过滤收集所得沉淀，用甲醇(3mL)洗涤 并在真空下干燥，得到呈白色固体状的标题
化合物(136mg，74％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.68(s,1H),7.70(s,1H),7.54(s,2H),
7.43 (s,3H),7.35(br s,1H),6.86(s,2H),6.85(br s,1H),5.16(s,2H),3.27(s,2H)。 [M+
H]＝343.1。
[0756] 药理学实施例
[0757] 通过以下药理学实施例进一步例示本公开内容。这些实施例应理解为 仅是例示的，且并不意在限制本文所公开的发明范围。
[0758] 酶促试验
[0759] 根据由Matsumoto和同事(Matsumoto等，Clin.Biochem.1985，18， 126-129)描述且具有以下修改的荧光法进行MAO酶促试验。使用在昆虫 细胞中表达的人类重组MAO-A和
MAO-B。对于两个试验，使测试化合 物和/或媒剂与经纯化的酶在磷酸盐缓冲液pH 7.4中在
37℃预培育15分 钟。通过加入50μm犬尿胺开始反应。在60分钟培育期后，通过加入6N NaOH
终止反应。所形成的4-羟基喹啉的量在325nm/465nm以分光荧光 方式测定。
MAO-B。对于两个试验，使测试化合 物和/或媒剂与经纯化的酶在磷酸盐缓冲液pH 7.4中在
37℃预培育15分 钟。通过加入50μm犬尿胺开始反应。在60分钟培育期后，通过加入6N NaOH
终止反应。所形成的4-羟基喹啉的量在325nm/465nm以分光荧光 方式测定。
[0760] 将结果转化为抑制百分比，并且使用IDBS的XLfit程序(ID Business Solutions Ltd.,2Occam Court,Surrey Research Park,Guildford,Surrey,GU2 7QB UK)测定每一反
应的EC50(M)。EC50表示化合物在观察到其最大效 果的50％时的浓度。pEC50定义为EC50的
负对数；更高pEC50值因此对 应于试验中的更高效力。
应的EC50(M)。EC50表示化合物在观察到其最大效 果的50％时的浓度。pEC50定义为EC50的
负对数；更高pEC50值因此对 应于试验中的更高效力。
[0761] 药理学实施例1
[0762] MAO-B抑制
[0763] 在MAO-B酶促分析中评估本发明的代表性化合物。通常，本发明的 化合物在0.1-10μM的浓度下显示通常为5％-100％的MAO-B抑制性质。
[0764] 如下表所述，这些抑制性质是由5(意指10-5M或10μM)至大于7(意 指小于10-7M或0.1μM)的pEC50值来反映的。
[0765]
[0766] 在特定实施方案中，本发明的化合物在小于约50μM、40μM、35μM、 25μM、20μM、15μM、10μM、5μM、1μM、500nM、400nM、300nM、 200nM、100nM、75nM、50nM、25nM、10nM、5nM或1nM的浓度 下显示MAO-B抑制特性。
[0767] 药理学实施例2
[0768] MAO-B选择性
[0769] 本发明的例示性化合物显示与MAO-A比较对MAO-B的更大选择性， 如下表中所指示。
[0770]MAO-A/MAO-B 实施例号
>200 12、14、15、16、27
>100-200 2、5、7、9、13、17
>10-100 1、3、6、8、10、18、24、25
1-10 4、11
>200 12、14、15、16、27
>100-200 2、5、7、9、13、17
>10-100 1、3、6、8、10、18、24、25
1-10 4、11
[0771] 在特定实施方案中，本发明的化合物显示对MAO-B的选择性超过对 MAO-A的选择性的2倍、5倍、10倍、50倍、100倍或200倍、500倍 或1000倍。
[0772] 生物学实施例
[0773] 通过以下生物学实施例进一步例示本公开内容。这些实施例应理解为 仅是示例的，且并不意在限制本文所公开的本发明范围。
[0774] 行为分析
[0775] 多种行为分析可用于评估候选化合物增强记忆形成的能力，包括情境 制约(例如，害怕制约)、时间制约(例如，痕迹性制约)以及物体识别。适 于评估记忆的分析的其他
非限制性实例包括下述那些，其包括或涉及多个 训练期、间隔训练期、伴有单一个或多个
试验的情境害怕训练、伴有单一 个或多个试验的痕迹性害怕制约、一般情境记忆、时间记
忆、空间记忆、 情景记忆、被动回避记忆、主动回避记忆、食物偏好记忆、条件性味觉回 避
以及社交识别记忆。
非限制性实例包括下述那些，其包括或涉及多个 训练期、间隔训练期、伴有单一个或多个
试验的情境害怕训练、伴有单一 个或多个试验的痕迹性害怕制约、一般情境记忆、时间记
忆、空间记忆、 情景记忆、被动回避记忆、主动回避记忆、食物偏好记忆、条件性味觉回 避
以及社交识别记忆。
[0776] 行为分析也可根据本发明来使用，如本领域技术人员所理解的。这些 分析可涉及评估(但不限于)海马-、皮质-和/或杏仁体-依赖性记忆形成或认 知表现。
[0777] 生物学实施例1
[0778] MAO-B抑制剂对情境记忆的作用
[0779] 基本原理
[0780] 情境害怕制约是一种联想学习形式，其中动物学习对先前已与诸如足 部电击的厌恶刺激((非条件刺激，US))配对的训练环境(条件刺激，CS)进 行识别。当在随后时间暴
露于相同背景下时，条件化的动物显示多种条件 性害怕反应，包括呆滞行为。在测试期间
动物展现这种呆滞的时间百分比， 提供了情境联想记忆的量化量度(例如，Fanselow,
Behav.Neurosci.1984， 98，269-277；Fanselow，Behav.Neurosci.1984，98，79-95；以及
Phillips 和LeDoux，Behav.Neurosci.1992，106，274-285)。
露于相同背景下时，条件化的动物显示多种条件 性害怕反应，包括呆滞行为。在测试期间
动物展现这种呆滞的时间百分比， 提供了情境联想记忆的量化量度(例如，Fanselow,
Behav.Neurosci.1984， 98，269-277；Fanselow，Behav.Neurosci.1984，98，79-95；以及
Phillips 和LeDoux，Behav.Neurosci.1992，106，274-285)。
[0781] 情境制约已广泛用于研究介导害怕主动学习的神经基质(例如， Phillips和LeDoux，Behav.Neurosci.1992，106，274-285；Kim等，Behav. Neurosci.1993，107，1093-
1098；以及Bourtchouladze等，Learn.Mem.1998， 5，365-374)。小鼠和大鼠中的研究为在情
境制约训练期间海马系统与非 海马系统之间的功能性相互作用提供证据(例如，Maren等，
Behav.Brain Res.1997，88，261-274；Maren等，Neurobiol.Learn.Mem.1997，67， 142-149；
以及Frankland等，Behav.Neurosci.1998，112，863-874)。具体 地，海马的训练后病灶(而
非训练前病灶)极大地减少情境害怕，意味着： 1)海马为情境记忆而非情境学习本身所必
需，和2)在训练期间海马不存在 时，非海马系统可支持情境制约。
1098；以及Bourtchouladze等，Learn.Mem.1998， 5，365-374)。小鼠和大鼠中的研究为在情
境制约训练期间海马系统与非 海马系统之间的功能性相互作用提供证据(例如，Maren等，
Behav.Brain Res.1997，88，261-274；Maren等，Neurobiol.Learn.Mem.1997，67， 142-149；
以及Frankland等，Behav.Neurosci.1998，112，863-874)。具体 地，海马的训练后病灶(而
非训练前病灶)极大地减少情境害怕，意味着： 1)海马为情境记忆而非情境学习本身所必
需，和2)在训练期间海马不存在 时，非海马系统可支持情境制约。
[0782] 情境制约已广泛用于研究多种突变对海马依赖性学习的影响以及小 鼠中的菌株和遗传背景差异(例如，Bourtchouladze等，Cell 1994，79，59-68； Bourtchouladze等，
Learn Mem.1998，5，365-374；Kogan等，Current Biology 1997，7，1-11；Silva等，Current Biology 1996，6，1509-1518；Abel等， Cell 1997，88，615-626；Giese等，Science 1998，
279，870-873；Logue 等，Neuroscience 1997，80，1075-1086；Chen等，
Behav.Neurosci.1996， 110，1177-1180；以及Nguyen等，Learn Mem.2000，7，170-179)。
Learn Mem.1998，5，365-374；Kogan等，Current Biology 1997，7，1-11；Silva等，Current Biology 1996，6，1509-1518；Abel等， Cell 1997，88，615-626；Giese等，Science 1998，
279，870-873；Logue 等，Neuroscience 1997，80，1075-1086；Chen等，
Behav.Neurosci.1996， 110，1177-1180；以及Nguyen等，Learn Mem.2000，7，170-179)。
[0783] 由于几分钟训练期可触发强健式学习，故情境制约尤其可用于研究短 期和长期记忆的时间不同过程的生物学(例如，Kim等，Behav.Neurosci. 1993，107，1093-1098；
Bourtchouladze等，Cell 1994，79，59-68；Abel 等，Cell 1997，88，615-626；Logue等，
Behav.Neurosci.1997，111，104-113； Bourtchouladze等，Learn.Mem.1998，5，365-374；以
及Nguyen等，Learn. Mem.2000，7，170-179)。因此，情境制约提供了用于评估新颖的药物化
合物对海马-依赖性记忆形成的作用的优异模型。
Bourtchouladze等，Cell 1994，79，59-68；Abel 等，Cell 1997，88，615-626；Logue等，
Behav.Neurosci.1997，111，104-113； Bourtchouladze等，Learn.Mem.1998，5，365-374；以
及Nguyen等，Learn. Mem.2000，7，170-179)。因此，情境制约提供了用于评估新颖的药物化
合物对海马-依赖性记忆形成的作用的优异模型。
[0784] 程序
[0785] 先前研究已确立，具有1×或2×CS-US配对的训练在野生型小鼠中诱 导次于最大(弱)的记忆(例如，U.S.2009/0053140；Tully等，Nat.Rev.Drug Discov.2003,2,267-77；和
Bourtchouladze等，Learn.Mem.1998,5, 365-374)。因此，在此研究中，依Bourtchouladze
等，Cell 1994,79,59-68 中所述的那样来进行情境制约。
Bourtchouladze等，Learn.Mem.1998,5, 365-374)。因此，在此研究中，依Bourtchouladze
等，Cell 1994,79,59-68 中所述的那样来进行情境制约。
[0786] 使用年轻成年(10-12周龄)C57BL/6雄性小鼠和Sprague Dawley雄性 大鼠。将小鼠和大鼠分组圈养在标准实验室中且维持在12:12光照-黑暗 循环下。实验始终在循环的
光照期中进行。除测试时间外，小鼠可以自由 取得食物和水。为评估情境记忆，采用最初开
发用于分析CREB敲除小 鼠记忆的经修改的情境害怕制约任务(Bourtchouladze等，1994)。
训练期 包括在制约室(Med Associates公司)中的基线时段，随后以分隔60秒间隔 呈送非
条件刺激(1-5次足部电击，每次在0.2-1.0mA下持续2秒)。在最 后一次电击后30秒，使动物
返回圈养笼中。1至7天后，使动物返回该 室中，且对呆滞行为进行评分。呆滞(除呼吸外的
完全不动性)是通过Video Freeze软件(Med Associates公司)经8分钟测试时段来评分的。
期望使用 认知增强剂的治疗，其将会比对照组显著增加呆滞。
光照期中进行。除测试时间外，小鼠可以自由 取得食物和水。为评估情境记忆，采用最初开
发用于分析CREB敲除小 鼠记忆的经修改的情境害怕制约任务(Bourtchouladze等，1994)。
训练期 包括在制约室(Med Associates公司)中的基线时段，随后以分隔60秒间隔 呈送非
条件刺激(1-5次足部电击，每次在0.2-1.0mA下持续2秒)。在最 后一次电击后30秒，使动物
返回圈养笼中。1至7天后，使动物返回该 室中，且对呆滞行为进行评分。呆滞(除呼吸外的
完全不动性)是通过Video Freeze软件(Med Associates公司)经8分钟测试时段来评分的。
期望使用 认知增强剂的治疗，其将会比对照组显著增加呆滞。
[0787] 所有实验皆依相对平衡的方式来设计和实施。在每一实验中，实验者 不知道(盲法)在训练和测试期间对个体的治疗。将训练和测试期记录为数 字档案。通过单因子ANOVA
与适当的事后检验，使用GraphPad Prism 软件包分析数据。
与适当的事后检验，使用GraphPad Prism 软件包分析数据。
[0788] 结果
[0789] 在害怕制约分析中发现，示例性化合物可增强情境记忆。在包括0.01 mg/kg、0.03mg/kg及1.0mg/kg的多种浓度下，可见到显著增强效应。
[0790] 生物学实施例2
[0791] MAO-B抑制剂对新物体识别的作用
[0792] 基本原理
[0793] 新物体识别(NOR)是一种识别学习和记忆检索的分析，并且其利用了 啮齿类动物研究新物体与熟悉物体相比的自发偏好性。其是在行为学上相 关的任务，与害怕制约相
比，其并非起因于负强化(足部电击)(例如， Ennaceur和Delacour，Behav.Brain
Res.1988，31，47-59)。
比，其并非起因于负强化(足部电击)(例如， Ennaceur和Delacour，Behav.Brain
Res.1988，31，47-59)。
[0794] NOR测试已广泛用于评估源自高通量筛选的新颖化合物的潜在认知 增强性质。物体识别任务依赖于啮齿类动物探究其环境中的新物体强于熟 悉物体的天然好奇心。显然，
对于“熟悉”的物体，动物必须在之前已注意 到该物体且记住经历。因此，具有更好记忆的
动物注意和探究新母体将多 于其所熟悉的物体。在测试期间，向动物呈送训练物体和第二
新颖物体。 训练物体的记忆使其为动物所熟悉，然后该动物花费更多时间来探究新物 体
而非熟悉物体(Bourtchouladze等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2003，100， 10518-10522)。
对于“熟悉”的物体，动物必须在之前已注意 到该物体且记住经历。因此，具有更好记忆的
动物注意和探究新母体将多 于其所熟悉的物体。在测试期间，向动物呈送训练物体和第二
新颖物体。 训练物体的记忆使其为动物所熟悉，然后该动物花费更多时间来探究新物 体
而非熟悉物体(Bourtchouladze等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2003，100， 10518-10522)。
[0795] 神经成像、药理学以及病灶研究已显示，海马和相邻鼻周皮质对于啮 齿类动物、猴以及人类的物体识别记忆是至关重要的(例如，Mitchell， Behav.Brain Res.1998，97，
107-113；Teng等，J.Neurosci.2000，20， 3853-3863；Mumby，Brain Res.2001，127，159-
181；Eichenbaum等， Annu.Rev.Neurosci.2007，30，127-152；Squire等，
Nat.Rev.Neurosci.2007， 8，872-883；以及Vann和Alabasser，
Curr.Opin.Neurobiol.2011，21， 440-445)。因此，物体识别提供极优异的行为模型，以评
估药物化合物对 与海马和皮质功能相关的认知任务的作用。
107-113；Teng等，J.Neurosci.2000，20， 3853-3863；Mumby，Brain Res.2001，127，159-
181；Eichenbaum等， Annu.Rev.Neurosci.2007，30，127-152；Squire等，
Nat.Rev.Neurosci.2007， 8，872-883；以及Vann和Alabasser，
Curr.Opin.Neurobiol.2011，21， 440-445)。因此，物体识别提供极优异的行为模型，以评
估药物化合物对 与海马和皮质功能相关的认知任务的作用。
[0796] 程序
[0797] 在年轻成年小鼠和大鼠中使用以下方案测试物体识别。在训练前2-5 天由实验者对动物进行简单处理。在训练之前或之后15分钟与24小时之 间给药每一化合物。进行习惯
化阶段(持续1-20分钟，经1-3天)以使动物 熟悉场所。在训练试验(持续1-20分钟)期间，允
许动物探究两个相同物体。 然后在随后1-96小时内实施测试试验(持续1-20分钟)。
化阶段(持续1-20分钟，经1-3天)以使动物 熟悉场所。在训练试验(持续1-20分钟)期间，允
许动物探究两个相同物体。 然后在随后1-96小时内实施测试试验(持续1-20分钟)。
[0798] 对于新物体识别，将一个物体用一个新的物体替代。以平衡方式使用 物体的所有组合和位置以减少因对特定位置或物体的偏好性所致的潜在 偏差。记录训练和测试试验，
并通过视频追踪软件(例如Noldus Ethovision) 来评分。当动物头部朝向目标且距离为
1cm(大鼠)/2cm(小鼠)内时或当 鼻子碰触物体时，将其评定为探究物体。围绕物体转动、攀
爬物体或坐于 物体上并不视为探究。如果动物产生针对熟悉物体的长期记忆，则在保持
测试期间，与熟悉物体相比，其将显著花费更多时间来探究新物体(因此 预期认知增强剂
促进熟悉物体与新颖物体之间的这种差别)。
并通过视频追踪软件(例如Noldus Ethovision) 来评分。当动物头部朝向目标且距离为
1cm(大鼠)/2cm(小鼠)内时或当 鼻子碰触物体时，将其评定为探究物体。围绕物体转动、攀
爬物体或坐于 物体上并不视为探究。如果动物产生针对熟悉物体的长期记忆，则在保持
测试期间，与熟悉物体相比，其将显著花费更多时间来探究新物体(因此 预期认知增强剂
促进熟悉物体与新颖物体之间的这种差别)。
[0799] 辨别指数如先前所述(Bourtchouladze等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2003，100，10518-10522)计算。在每一实验中，实验者不知道(盲法)在训 练和测试期间对个体的治
疗。使用GraphPad Prism软件包，通过具有合 适的事后检查的单向ANOVA分析数据。
疗。使用GraphPad Prism软件包，通过具有合 适的事后检查的单向ANOVA分析数据。
[0800] 结果
[0801] 发现式(I)的示例性化合物显著增强24小时记忆。在若干浓度(包括 1.0mg/kg和3mg/kg)下可见显著效应。对照实验展示，化合物给药未显 著影响累计移动距离或探究盒
子的左半边与右半边所花费时间的量。
子的左半边与右半边所花费时间的量。
[0802] 总而言之，这些结果显示MAO-B为海马中记忆形成的负调控剂，所 述海马为啮齿动物以及人类的记忆形成的关键颞叶结构体。重要的是，先 前已展示MAO-B siRNA诱发“功
能获取”(即情境性和暂时性记忆形成 的增强)。因此，这些结果证实，MAO-B为增强认知并
且特别是记忆的有 效靶标。
能获取”(即情境性和暂时性记忆形成 的增强)。因此，这些结果证实，MAO-B为增强认知并
且特别是记忆的有 效靶标。
[0803] 包括实例的说明书，旨在仅为示例的，且本领域技术人员会清楚，可 在不背离由所附的权利要求书所定义的本发明的范围或精神的情况下，对 本发明作出多种修改和变
化。
化。
[0804] 此外，尽管在本公开内容中提供某些细节来表明对所附权的利要求所 定义的本发明的充分理解，但本领域技术人员会清楚，某些实施例可在不 具这些细节的情况下实
践。此外，在某些情况下，并未描述公知的方法、 程序或其他具体细节，以避免不必要地混
淆所附的权利要求所定义的本发 明的方面。
践。此外，在某些情况下，并未描述公知的方法、 程序或其他具体细节，以避免不必要地混
淆所附的权利要求所定义的本发 明的方面。
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