作为PDE2抑制剂的取代的[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基
化合物
[0001] 本
申请是2015年04月22日提交的
发明名称为“作为PDE2抑制剂的取代的[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基化合物”的第201580030165.6号中国
专利申请的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明涉及某些取代的[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基化合物和这类化合物的衍
生物；包含它们的药物组合物；制备它们的方法；以及它们在多种方法中的用途，该用途包括抑制PDE2并
治疗一种或多种病症，该病症包括神经性病症、精神性病症，痴呆以及涉及PDE2的其它病况和
疾病。
背景技术
[0003]
哺乳动物的
磷酸二酯酶(PDE)是一组密切相关的酶类，其基于底物特异性、抑制剂敏感性以及最近基于序列同源性而分成11个家族(PDE1-11)。所述11个家族由21个基因编码，从而提供具有多个成员的若干个家族。所有哺乳动物的PDE共享位于
蛋白质COOH末端部分的保守催化结构域。在含有GAF的PDE中，一种或两种GAF可提供二聚化触体。此外，这类蛋白质每一种中的GAF之一提供变构cGMP结合(PDE2、PDE5、PDE6、PDE11)、变构cAMP结合(PDE10)、以及催化位点功能的调控(PDE2、PDE5、PDE6)。PDE的其它家族具有多个子结构域的独特补体(UCR、NHR、PAS、膜结合)，其有助于调控活性。PDE1、2、3和4在许多组织中表达，而其它PDE则受到更多的限制。家族之间的同源性表明，可能可以为这些亚型中的每一种都开发选择性抑制剂。许多研究已经强调了PDE通常在调节细胞内
信号通路中的作用，所述信号通路调控包括那些潜在神经可塑性、认知和记忆的许多生理过程(Menniti等人,2006,Nat Rev Drug Discov.5,660-670)。特别地，PDE在涉及第二信使cAMP和cGMP的细胞内信号转导通路中起重要作用(磷酸二酯酶2和10使cAMP和cGMP都失活)。这些环状核苷酸在所有哺乳动物细胞中作为普遍存在的细胞内
信号分子起作用。PDE酶通过破坏磷酸二酯键
水解cAMP和cGMP以形成相应的单磷酸酯/盐(Bender和Beavo,Pharmacol.Rev.,2006,58(3),488-520)。PDE活性通过直接效应子和反馈通路受腺苷酸环化酶(AC)和
鸟苷酸环化酶(GC)活性的协同调节，从而将cAMP和cGMP水平保持在对信号响应的最佳范围内。细胞外信号调节细胞内环状核苷酸浓度的能
力使得细胞能够越过细胞膜边界响应外部刺激。
[0004] 环状核苷酸信号转导级联已适应于响应许多转导系统，包括G蛋白偶联受体(GPCR)和电位及配体
门控离子通道。环状核苷酸通过众多三级元件在细胞中传递其信号。
这类情况中的最佳描述是cAMP依赖性蛋白激酶(PKA)和cGMP依赖性蛋白激酶(PKG)。环状核苷酸与每一种酶的结合使下游酶和蛋白质的磷
酸化在信号级联中起效应子或者其它元件的作用。对记忆形成尤其重要的是PKA的cAMP活化，其使cAMP响应元件结合蛋白(CREB)磷酸化。pCREB是活化的转录因子，其结合特定的DNA位点，且引发多种涉及神经元可塑性的基因的转录。活体外和活体内的研究都已将环状核苷酸浓度的变化与连接认知功能的生物化学和生理学过程相关联(Kelly和Brandon,Progress in Brain Research,2009,179,67-73；
Schmidt,Current Topics in Medicinal Chemistry,2010,10,222-230)。已确立突触处的同步活动的信号强度和水平是可变化的，由此可导致具体突触处的传递增强。长程增强效应(LTP)是这类过程的最佳描述，并且已知可通过cAMP和cGMP信号转导级联来调节。
[0005] 已表明PDE2抑制剂增强突触传递的长程增强效应并改善大鼠的
物体识别和社会认知测试中的记忆获得和巩固。还表明PDE2抑制剂在强迫游泳测试和光/暗盒模型中显示出活性；并且在
高架十字迷宫、孔板和空场测试中显示出抗焦虑样功效；并在细胞凋亡和行为中防止应激诱导的变化(Boess等人,Neuropharmacology,2004,47(7)1081-92；Masood等人J.Pharmacol.Exp.Ther.2009,331,690-699)。此外，据报道，选择性PDE2抑制剂在新物体识别测试、社会认知测试和T型迷宫(工作记忆的动物模型)中是有效的(Rutten等人,Eur.J.Neurosci.,2007,558(1-3),107-112)。此外，PDE2抑制剂有益于降低
氧化应激诱导的焦虑，这支持将其用于治疗氧化应激的
精神病学病症和神经退行性病症中的焦虑，例如阿尔茨海默病、
帕金森病和多发性硬化。(Masood等人,J.Pharmacol.Exp.Ther.,2008,326,
369-379)。
[0006] 这些观察结果突出了抑制作为多种疾病和认知增强的治疗靶标的PDE(包括PDE2)的兴趣。已报道了各种小分子PDE2酶抑制剂，例如取代的三唑并吡嗪(H.Lundbeck A/S,国际专利申请公开WO2013/034755,2013年3月14日以及国际专利申请公开WO2013/034758,2013年3月14日)，吡啶化合物(H.Lundbeck A/S,国际专利申请公开WO2013/034761,2013年
3月14日)，1-芳基-4-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹喔啉(Janssen Pharmaceutica NV,国际专利申请公开WO2013/000924，2013年1月3日)，吡唑并嘧啶(Pfizer公司,国际专利申请公开WO2012/168817,2012年12月13日)，咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪(Pfizer公司，美国专利8,598,155，2012年8月23日)，(1,2,4)三唑并[4,3-a]喹喔啉(Boehringer Ingelheim International GmbH,国际专利申请公开WO2012/104293，2012年8月9日)，喹啉
酮类(Merck Sharp&Dohme公司，国际专利申请公开WO2011/011312,2011年1月27日)，咪唑并[5,1-c][1,
2,4]苯并三嗪(Biotie Therapies GmbH，国际专利申请公开WO2010/054260，2010年5月14日)，三嗪(Biotie Therapies GmbH，国际专利申请公开WO2010/054253，2010年5月14日)，三唑并酞嗪(Altana Pharma AG，美国专利8,106,047，2006年7月13日；美国专利7,671,
050，2006年7月13日；美国专利7,851,472，2006年3月9日)，苯并[1,4]二氮杂卓-2-酮(Neuro3d，美国专利7,410,963，2005年6月29日)，羟吲哚(Pfizer Products公司，国际专利申请公开WO2005/041957，2005年5月12日)和咪唑并三嗪酮(Bayer AG，美国专利6,573,
263，2002年6月27日和欧洲专利1,363,912，2002年9月5日)。
[0007] 然而，仍然需要具有期望的药物性质(例如效力、暴露、选择性和
副作用谱)的强效PDE2抑制剂。本发明通过公开取代的[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基化合物作为强效且良好耐受的PDE2抑制剂以满足本领域内的这些和其它需求。
发明内容
[0008] 一些实施方案提供了式(I)的化学实体：
[0009]
[0010] 其中
[0011] X是-CH2-或-O-；
[0012] Y是-CH2-或-CF2-；
[0013] Z是-CH2-或-C(＝O)-；
[0014] R1是选自以下的成员:
[0015] (a)未取代的或被1个、2个、3个、4个或5个Ra成员取代的苯基；
[0016] 其中Ra各自独立地选自：-H、-卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基、-CN、-N(C1-6烷基)2、-SF5、-C3-6环烷基、-吡咯烷、-吗啉、-哌啶、-吡唑、-呋喃、-咪唑、-噻吩、-噻唑、-吡啶和-苯基，其中苯基是未取代的或被1个、2个、3个、4个或5个Rb成员取代；
[0017] 其中Rb各自独立地选自：-H、-Cl和-F；或任选地2个相邻的Ra成员在一起以形成环，各自任选地未取代或被独立地选自以下的一个或多个成员取代：-H、-卤素、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基；
[0018] (b)各自未取代的或被1个、2个、3个或4个Rc成员取代的单环或二环杂芳环；
[0019] 其中Rc各自独立地选自：-H、-卤素、-C1-6烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4烷氧基、-N(C1-6烷基)2、-(C1-6烷基)环烷基、-环丙基、-吗啉、-吡咯烷、-4-氯苯氧基，和任选地未取代的或被-卤素、-C1-6烷基或-C1-4烷氧基取代的-苯基；以及
[0020] (c)任选地未取代的或被一个或多个-H、-F或-OCH3取代的杂环烷基环；以及
[0021] R2是被5个氟代成员任选取代的-C1-6烷基。
[0022] 在一个方面，化学实体选自式(I)的化合物、式(I)的化合物的药学上可接受的盐、式(I)的化合物的药学上可接受的前药以及式(I)的化合物的药学上可接受的
代谢物。在具体的方面，化学实体是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
[0023] 在某些实施方案中，式(I)的化合物是选自下面详细描述中所描述或所示例的那些物质的化合物。
[0024] 一些实施方案提供了用于治疗由PDE2活性介导的疾病、病症或医学病况的药物组合物，其包含有效量的至少一种化学实体，所述化学实体选自式(1)的化合物、式(I)的化合物的药学上可接受的盐、式(I)的化合物的药学上可接受的前药和式(I)的药学活性代谢物。
[0025] 根据实施方案的药物组合物可以进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
[0026] 一些实施方案提供了治疗患有或诊断患有由PDE2活性介导的疾病、病症或医学病况的个体的方法，其包括向需要此类治疗的个体施用有效量的至少一种化学实体，所述化学实体选自式(I)的化合物、式(I)的化合物的药学上可接受的盐、式(I)的化合物的药学上可接受的前药和式(I)的化合物的药学活性代谢物。在详细描述中阐述了治疗方法的其它实施方案。
[0027] 式(I)的化合物的化学实体可用于广泛的方法中。同位素标记的化合物和前药可用于代谢和反应动力学研究、检测和成像技术以及
放射性治疗。在某些实施方案中，化学实体尤其可用于抑制PDE2；尤其可用于治疗由PDE2介导的病症；可用于增强神经元可塑性；可用于治疗神经性病症，包括神经退行性病症、
认知障碍和与中枢神经系统(CNS)病症相关的认知
缺陷；可用于促进神经保护和神经恢复；以及可用于治疗外周病症，包括传染性疾病、血液病、心
血管疾病、胃肠道疾病和
皮肤病学疾病。在某些实施方案中，化学实体还用作增强剂以增强认知和运动训练(包括动物技能训练方案)的效率。实施方案可以进一步涉及通过本文所附的独立和从属
权利要求分别定义的一般和特定实施方案，通过引用将其并入本文。
[0028] 详细描述
[0029] 可通过参考以下描述来更全面地了解本发明，所述描述包含实例。除非另有定义，否则本文所使用的所有技术和科学术语都具有与本领域普通技术人员通常所理解的相同含义。尽管可使用与本文所述类似或等效的方法及材料来实践或测试本发明，但本文描述了合适的方法和材料。此外，材料、方法以及实例仅是例示的，并不旨在成为限制。
[0030] 为简洁起见，所有公开，包括本文所提及的专利申请、专利、以及其它引证，均以全文引用的方式并入本文中。然而，任何此类公开的引用不应被解释为承认其是本发明的
现有技术。
[0031] 缩写
[0032] 本
说明书包括许多缩写，其含义列于下表中：
[0033] 表1
[0034]
[0035]
[0036]
[0037] 术语及定义
[0038] 在此部分以及本申请的其它部分中所使用的例如“概述”、“化学”、“组合物”、“配制剂”等副标题，仅出于引用方便并不具有限制性。
[0039] 概述
[0040] 如本文所用，术语“约”或“大约”意指在本领域技术人员所测定的特定值的可接受的范围内，且可部分取决于该值的测量或测定方法，例如测量系统或者技术的限制。例如，“约”可意指给定值的任一侧的高达20％、高达10％、高达5％或高达1％或更小的范围。或者，对于生物系统或过程，术语“约”可意指在数值的任一侧的数量级内、在5倍内或在2倍内。除非另有说明，否则本文所给出的数量是近似的，意味着在未明确说明时，可对术语“约”或“大约”进行推断。
[0041] 为提供更简明的描述，本文所给出的一些定量表达并未用术语“约”进行限定。应理解的是，不论是否明确使用术语“约”，本文所给出的每个量都是意指实际给出的值，同时也意指该给定值的近似值将基于本领域普通技术进行合理的推断，包含由于该给定值的实验和/或测量条件而产生的等同物和近似值。每当产率以百分比给出时，该产率是指给定产率的实体相对于相同实体在特定化学计量条件下可获得的最大量的
质量。除非另有指明，否则以百分比给出的浓度是指质量比。
[0042] 如本文所用，除非另外明确说明，否则术语“一(a)”、“一(an)”和“该(the)”应理解为意指单数和复数二者。因此，“一(a)”、“一(an)”和“该(the)”(在合适的情况下，及其语法变化形式)是指一个(种)或多个(种)。
[0043] 除非明确说明限于单数，否则尽管本发明的条目、要素或组分可以单数形式加以描述或要求保护，但复数涵盖于其范围内。
[0044] 术语“包含”和“包括”在本文中以其开放、非限制性含义使用。除非另外明确说明，否则本文件中所使用的其它术语和词组及其变化形式应理解为与限制性相反的开放式。作为前述的实例：术语“实例”被用于提供所讨论条目的示例性实例，而非其详尽或限制性列举；形容词，例如“常见的”、“传统的”、“正常的”、“标准的”、“已知的”及类似含义的术语，不应理解为将所述条目限于给定时间段或到给定时间为止可获得的条目，而是应解读为涵盖在现在或将来任何时间可获得或已知的常见的、传统的、正常的、或者标准的技术。同样，倘若本文件提及本领域普通技术人员应明了或已知的技术，则该类技术涵盖技术人员在现在或将来任一时间所明了或已知的技术。
[0045] 诸如“一个或多个”、“至少”、“但不限于”或其它类似词组的扩展词及词组在某些情况下的存在，不应解读为意指在可无该类扩展词组的情况下意欲或需要的较窄的情形。如本领域普通技术人员在阅读本文件后将要明了的，所例示的实例及其各种替代方案可在不局限于所例示的实例的情况下实施。
[0046] 化学
[0047] 术语“烷基”是指完全饱和的脂肪族
烃基。烷基部分可为在链中具有1至12个
碳原子的直链或支链烷基。烷基的实例包含但不限于甲基(Me，其也可通过符号 来描述结构)、乙基(Et)、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基(tBu)、戊基、异戊基、叔戊基、己基、异己基，以及根据本领域普通技术人员和本文提供的教导将被视为与前述实例中的任何一个等效的基团。烷基可被一个或多个取代基任选取代，所述取代基包括但不限于羟基、烷氧基、硫烷氧基、
氨基以及氨基烷基。
[0048] 术语“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键并包括所述烯基部分的E和Z异构体的任选取代的不饱和脂肪族部分。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、1,4-丁二烯基、环戊烯基、环己烯基等。
[0049] 术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的任选取代的不饱和脂肪族部分且包括直链和支链炔基。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基等。
[0050] 术语“卤代烷基”是指在用卤素任选取代氢的链中具有1至12个碳原子的直链或支链烷基。卤代烷基的实例包含但不限于-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CH2CH2Cl、-CH2CF2CF3，以及鉴于本领域普通技术人员和本文提供的教导，将被视为与前述实例中的任何一个等同的其它基团。
[0051] 术语“烷氧基”包括具有将烷基与分子其余部分连接的氧原子的直链或支链烷基。烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等。“氨基烷基”、“硫代烷基”和“磺酰基烷基”与烷氧基类似，分别是用NH(或NR)、S和SO2代替烷氧基的末端氧原子。
[0052] 术语“卤代烷氧基”是指用卤素任选取代氢的烷氧基。卤代烷氧基的实例包括但不限于-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CH2Cl、-OCH2CF2CF3、-OCH(CH3)CHF2以及根据本领域普通技术人员和本文提供的教导将被视为与前述实例中的任何一个等效的其它基团。。
[0053] 术语“氨基”是指-NH2基团。
[0054] 术语“烷基氨基”是指-NRR'基团，其中R和R'独立地选自氢(然而R和R'不能都为氢)、烷基和芳基；或R和R'可在一起形成环状环系。氨基的实例包括但不限于-NH(CH3)、-N(CH3)2、-N苯基(CH3)、-NH苯基、-N(CH2CH3)(CH3)等。
[0055] 术语“氰基”是指基团-CN。
[0056] 术语“芳基”是指每个环具有3至12个环原子的单环、或稠合或螺多环、芳香族碳环(具有都是碳的环原子的环结构)(芳基中的碳原子为sp2杂化。)。芳基的示例性实例包括以下部分：
[0057] 等。
[0058] 术语“芳氧基”是指具有式-O-R的基团，其中R为芳基。
[0059] 术语“环烷基”是指每个碳环具有3至12个环原子的饱和或部分饱和的碳环，例如单环、稠合多环、桥接单环、桥接多环、螺环或螺多环碳环。倘若术语环烷基由特定特征来限定，例如单环、稠合多环、桥接多环、螺环以及螺多环，则该术语环烷基仅指如此表征的碳环。环烷基的示例性实例包括以下呈适当键合部分形式的实体：
[0060]
[0061] “杂环烷基”是指饱和的或部分饱和的并且每个环结构具有3至12个环原子的单环、或稠合、桥接或螺多环环结构，所述环原子选自碳原子和多达3个选自氮、氧和硫的杂原子。环结构可在碳或硫环成员上任选地包含至多2个氧代基团。呈适当键合部分形式的示例性实体包括：
[0062]
[0063] 术语“杂芳基”是指每个杂环具有3至12个环原子的单环、稠合二环或稠合多环的芳香族杂环(环结构具有选自碳原子和至多4个选自氮、氧和硫的杂原子的环原子)。杂芳基的示例性实例包括以下呈适当键合部分形式的以下实体：
[0064]
[0065] 本领域技术人员应认识到上述列举或示例的环烷基、杂环烷基和杂芳基的种类并非穷举，并且还可选择在这些定义的术语范围内的另外的种类。
[0066] 术语“卤素”代表氯、氟、溴或碘。术语“卤代”代表氯代、氟代、溴代或碘代。
[0067] 本文使用的术语“杂原子”是指例如O(氧)、S(硫)或N(氮)。
[0068] 术语“取代的”意指所
指定的基团或部分具有一个或多个取代基。在术语“取代的”用于描述结构体系时，除非另外规定，否则取代意指在体系上化合价允许的任何
位置处发生。术语“未取代的”意指所指定的基团不具有取代基。
[0069] 化学式
[0070] 本文所给出的任何化学式旨在通过结构式以及某些变化或形式来表示化合物。具体地，本文所给出的任何化学式的化合物可具有不对称中心，因此以不同的对映异构体形式存在。通式化合物的所有光学异构体和立体异构体及其混合物，都视为在该化学式的范围内。因此，本文所给出的任何化学式旨在代表外消旋物、一种或多种对映异构体形式、一种或多种非对映异构体形式、一种或多种阻转异构体形式及其混合物。此外，某些结构可以以几何异构体(即顺式和反式异构体)、互变异构体或阻转异构体的形式存在。
[0071] 使用符号 和 意指本文所示的化学结构的相同空间排列。类似地，使用符号 与 意指本文所示的化学结构的相同空间排列。
[0072] 化合物
[0073] 如本文所用，“化合物”是指以下的任一种：(a)此类化合物的实际引述形式；和(b)在命名时所考虑的化合物所在的介质中的此类化合物的任何形式。例如，本文对例如R-COOH化合物的引用，包括对例如R-COOH(s)、R-COOH(sol)以及R-COO-(sol)中任一者的引用。在此类实例中，R-COOH(s)是指固体化合物，正如其可以例如在片剂或一些其它固体药物组成或制剂中；R-COOH(sol)是指化合物在
溶剂中的未解离形式；且R-COO-(sol)是指化合物在溶剂中的解离形式，例如化合物在水相环境中的解离形式，无论该解离形式是衍生自R-COOH、其盐或者在所考虑的介质中解离后产生R-COO-的任何其它实体。
[0074] 如本文所用，术语“化学实体”统指化合物以及该化合物的衍生物，包括盐类、
螯合物、
溶剂化物、构象异构体、非共价复合物、代谢物、以及前药。
[0075] 在一个方面，化学实体选自：式(I)的化合物、式(I)的化合物的药学上可接受的盐、式(I)的化合物的药学上可接受的前药、以及式(I)的化合物的药学上可接受的代谢物。
[0076] 在另一实例中，诸如“使实体暴露于式R-COOH的化合物”的表述是指此类实体对在其中发生此类暴露的介质中存在的化合物R-COOH的一种或多种形式的暴露。在又一实例中，诸如“使实体与式R-COOH化合物反应”的表述是指使(a)在发生此类反应的介质中存在的化学相关形式的此类实体，与(b)在发生此类反应的介质中存在的化合物R-COOH的化学相关形式发生反应。就此而言，若此类实体是例如在水相环境中，则应理解化合物R-COOH是在此类相同的介质中，因此该实体暴露于诸如R-COOH(aq)和/或R-COO-(aq)的物质，其中下标“(aq)”根据其在化学和生物化学中的常规含义代表“水溶液”。在这些命名实例中已选择
羧酸官能团；然而，此类选择并不旨在具有限制性，而仅为例示。应理解的是，类似实例可以根据其它官能团来提供，包括但不限于羟基、
碱性氮成员(例如胺类中的那些)、以及根据已知方式在含有该化合物的介质中相互作用或转变的任何其它基团。此类相互作用和转变包括但不限于解离、缔合、互变异构、包括水解在内的溶剂分解、包括水合、质子化以及去质子化的溶剂化。本文在此方面没有进一步提供实例，因为本领域任何普通技术人员都了解给定介质中的这些相互作用及转变。
[0077] 在另一实例中，本文通过提及已知形成两性离子的化合物来涵盖“两性离子”化合物，即使并未对其两性离子形式进行明确命名。诸如两性离子及其同义词两性
离子化合物的术语是经IUPAC认可的标准名称，所述名称是公知的并是所定义的科学名称的标准集合的一部分。就此而言，依据分子实体的生物相关化学实体(ChEBI)词典，为两性离子名称分配名称识别符CHEBI:27369。如本领域内通常所公知的，两性离子或两性离子化合物是具有异号的形式单位电荷的中性化合物。有时这些化合物通过术语“内盐”被提及。其它来源称这类化合物为“偶极离子”，但后一术语因其它来源而被视为误称。作为特定实例，氨基乙酸(氨基酸甘氨酸)具有式H2NCH2COOH，其以两性离子+H3NCH2COO-形式存在于一些介质中(在此情形下存在于中性介质中)。在已知且充分确立含义的这些术语中的两性离子、两性离子化合物、内盐及偶极离子在本发明范围内，在任何情形下将被本领域普通技术人员所了解。由于不需要由本领域普通技术人员所认识到的各个实施方案进行命名，故本文未明确给出与本发明化合物相关的两性离子化合物的结构。然而，它们是本发明实施方案的一部分。本文在此方面未再提供其它实例，因为在所给介质中产生给定化合物的各种形式的相互作用和转变为本领域任何普通技术人员所知。
[0078] 同位素可存在于所述的化合物中。本文所下位或上位描述的化合物中存在的每一化学元素可包括该元素的任何同位素。本文所给出的任一化学式也旨在代表该化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有本文所给出的化学式所描述的结构，但是由具有所选原子质量或质量数的原子代替一个或多个原子。可并入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯以及碘的同位素，例如分别为2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl和125I。
[0079] 在提及本文所给出的任何化学式时，从特定变量的可能种类的列表中选择特定部分，并非旨在对别处出现的变量定义种类相同的选择。换言之，除非另有说明，否则当变量出现一次以上时，从特定列表中对种类的选择，独立于化学式中别处相同变量的种类选择。
[0080] 通过取代基术语的第一实例，若取代基S1实例是S1和S2中的一个，且取代基S2实例是S3和S4中的一个，则这些分配是指根据以下选择给出的本发明的实施方案：S1实例为S1且S2实例为S3；S1实例为S1且S2实例为S4；S1实例为S2且S2实例为S3；S1实例为S2且S2实例为S4；以及此类选择中每一种选择的等同物。因此，较短的术语“S1实例是S1和S2中的一个”和“S2实例是S3和S4中的一个”是为了简洁起见而非以限制方式用于本文中。以上位术语陈述的取代基术语的前述第一实例，意在说明本文所述的众多取代基的分配。本文对取代基所给出的前述惯例在合适时扩展至诸如以下的成员：R1、R2、Ra、Rb、Rc、Rd、X、Y和Z以及本文所使用的任何其它一般取代基符号。
[0081] 此外，当针对任何成员或取代基给出一种以上的分配时，本发明实施方案包括由独立获得的所列分配构成的众多分组及其等同物。通过取代基术语的第二实例，若本文中所描述的取代基S实例是S1、S2以及S3中的一个，则列表是指本发明的以下实施方案：S实例为S1；S实例为S2；S实例为S3；S实例为S1和S2中的一个；S实例为S1和S3中的一个；S实例为S2和S3中的一个；S实例为S1、S2以及S3中的一个；以及S实例为这些选择中每一种选择的任何等同物。因此，较短的术语“S实例是S1、S2以及S3中的一个”是为了简洁起见而非以限制方式用于本文中。以上位术语陈述的取代基术语的前述第二实例，意在说明本文所述的众多取代基的分配。本文对取代基给出的前述惯例在合适时扩展至诸如以下的成员：R1、R2、Ra、Rb、Rc、Rd、X、Y和Z以及本文所使用的任何其它一般取代基符号。
[0082] 术语“Ci-j”且j>i，在本文中应用于一类取代基时，意指本发明的以下实施方案：自i至j(包括i和j)的碳成员编号的各个编号，是独立实现的。例如，术语C1-3独立地指具有一个碳成员(C1)的实施方案、具有两个碳成员(C2)的实施方案、以及具有三个碳成员(C3)的实施方案。
[0083] 术语Cn-m烷基是指无论是直链或支链，在满足n≤N≤m且m>n的碳链中碳成员总数为N的脂肪族链。
[0084] 本文所提及的任何双取代基，当允许一种以上的隶属可能性时，意在涵盖众多此类可能性。例如，对双取代基-A-B-的引用，其中A≠B，在本文中是指A连接到第一取代的成员而B连接到第二取代的成员的此类双取代基，并且其也指A连接到第二成员上而B连接到第一取代的成员的此类双取代基。
[0085] 根据对分配和术语的前述说明性考虑，应理解的是，在化学上有意义且除非另有指明，否则本文对集合的明确引用暗示对此类集合的实施方案的独立引用，以及对明确提及的该集合的子集的各个可能实施方案的引用。
[0086] 术语“前药”意为指定化合物的前体，在向个体施用后，通过诸如溶剂分解或酶裂解化学或生理学过程、或在生理学条件(例如，前药在生理学pH下转
化成式(I)的化合物)下在活体内产生化合物。
[0087] “药学上可接受的前药”是优选无毒的、生物学上可耐受的且其它在生物学上适于向个体施用的前药。选择和制备适于前药衍生物的示例性过程描述于如“Design of Prodrugs”中，H.Bundgaard编辑,Elsevier,1985。
[0088] “代谢物”意指式(I)的化合物或其盐在身体中的代谢的药理学活性产物。优选地，该代谢物在身体外呈分离形式。
[0089] 组合物
[0090] 如药物组合物中的术语“组合物”意在涵盖包含活性成分和构成载体的惰性成分(药学上可接受的赋形剂)的产品，以及通过所述成分中任两种或更多种成分的组合、络合或聚集而直接或间接产生的任何产物、或者通过所述成分中一种或多种成分的解离而产生的任何产物、或者通过所述成分中一种或多种成分的其它类型的反应或相互作用而产生的任何产物。因此，本发明的药物组合物涵盖通过混合式(I)的化合物和药学上可接受的赋形剂而制成的任何组合物。
[0091] 如与本发明组合物相关使用的术语“药学上可接受的”，是指在向动物(例如，人类)施用时，生理上可耐受且通常不产生不良反应的此类组合物的分子实体和其它成分。术语“药学上可接受的”也可意指用于动物(例如哺乳动物)、且尤其用于人类中，由联邦管理机构或州政府批准或列于美国药典或其它公认药典中。
[0092] “药学上可接受的赋形剂”是指添加至药物组合物中或在其它方面用作媒介物、载体或稀释剂以促进药剂的施用并与其相容的，无毒、生物学上可耐受且在其它方面在生物学上适于向个体施用的物质，如惰性物质。赋形剂的实例包括碳酸
钙、磷酸钙、各种糖类及各种类型的
淀粉、
纤维素衍生物、明胶、
植物油、以及聚乙二醇。合适的药学载体包括在Remington:The Science and Practice of Pharmacy，21st Ed.，Lippincott Williams&Wilkins(2005)中所描述的载体。
[0093] “药学上可接受的盐”意指由式(I)表示的化合物的游离酸或碱的盐，所述盐是无毒的、生物学上可耐受或者其它在生物学上适于向个体施用。通常参见G.S.Paulekuhn等人,Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database,J.Med.Chem.2007,50,6665-6672；Berge等人,Pharmaceutical Salts,J.Pharm.Sci.1977,66,1-19；Stah和Wermuth(编辑),
Pharmaceutical Salts；Properties,Selection,and Use:2nd Revised Edition,Wiley-VCS,Zurich,Switzerland(2011)。药学上可接受的盐的实例是在药理学上有效、且适于与患者组织
接触而不会产生过度的毒性、刺激或过敏反应的盐。式(I)的化合物可具有足够的酸基、足够的碱基或两种类型的官能团，因此与多种无机或有机碱、以及无机和
有机酸反应以形成药学上可接受的盐碱，并与无机和有机酸反应以形成药学上可接受的盐。
[0094] 术语“载体”是指与化合物一起施用的佐剂、媒介物或赋形剂。在本发明的优选实施方案中，载体为固体载体。合适的药学载体包括在Remington:The Science and Practice of Pharmacy，21st Ed.,Lippincott Williams&Wilkins(2005)中所描述的载体。
[0095] 如本文所用的术语“剂型”，是向个体或患者施用的剂量的形式。药物通常作为配制剂的一部分来施用，所述配制剂包含非医学药剂。该剂型具有独特的物理及药学特性。例如，剂型可为固体、液体或气态。“剂型”可包括诸如胶囊、片剂、囊片、凝胶囊片(囊形片)、糖浆、液体组合物、粉末、浓缩粉末、与液体混合的浓缩粉末、可咀嚼形式、可吞咽形式、可溶解形式、泡腾剂、颗粒形式以及口服液体溶液。在具体实施方案中，剂型为固体剂型，更具体地，包括片剂或胶囊。
[0096] 如本文所用，术语“惰性”是指所述组合物的任何无活性成分。如本文所用的“无活性成分”的定义遵循美国食品药品管理局如在21C.F.R.201.3(b)(8)中所定义，其是药物产品中除活性成分外的任何组分。
[0097] 方法和用途
[0098] 如本文所用，术语“病症”可与“疾病”或“病况”互换使用。例如，CNS病症也意指CNS疾病或CNS病况。
[0099] 如本文所用，术语“认知损害”可与“认知功能障碍”或“认知缺陷”互换使用，均被视为涵盖相同的治疗适应症。
[0100] 术语“治疗”涵盖针对个体疾病状态的治疗方法，并包括：(i)具体地，在个体易患疾病状态但尚未诊断为患有该疾病状态时，
预防该疾病状态发生；(ii)抑制疾病状态，例如阻止其发展(进展)或延迟其发作；以及(iii)减轻疾病状态，例如使疾病状态消退直至达到期望端点为止。治疗也包括改善疾病的症状(例如，减少
疼痛、不适或缺陷)，其中此类改善可直接影响疾病(例如，影响疾病的诱因、传播或表现)或不直接影响疾病。
[0101] 如本发明所使用，术语“有效量”可与“
治疗有效量”互换，且意指化合物或组合物有效地治疗本文所公开的具体疾病、病况或病症时的量或剂量，因此“治疗”包括产生期望的预防、抑制、减轻或改善效应。在本发明的治疗方法中，至少一种本发明的化合物的“有效量”被施用于个体(例如，哺乳动物)。“有效量”也意指化合物或组合物有效调节PDE2活性或相关信号转导途径的量或剂量。
[0102] “有效量”将根据化合物、疾病、期望的治疗的类型及其严重程度以及年龄、体重等而变化。
[0103] 术语“动物”可与“个体”互换且可为
脊椎动物，尤其为哺乳动物，更尤其为人类，并且在临床试验或筛选或活性实验的背景下包括实验室动物。因此，如本领域普通技术人员可容易理解，本发明的组合物及方法尤其适于向任何脊椎动物、尤其哺乳动物、更尤其人类施用。
[0104] 如本文所用，“对照动物”或“正常动物”是与在足以诱导动物的转录依赖性记忆形成的条件下训练的动物物种相同、且其它方面(例如，相似的年龄、性别)相当的动物。
[0105] “增强”意指相对于正常情况，加强、增加、改善生物化学或生理学作用或效果或使其更大或更佳的能力。例如，增强长期记忆形成是指相对于(或相较于)动物或对照的正常长期记忆形成，加强或增加该动物的长期记忆形成的能力。因此，长期记忆能够较快获取或较佳保留。增强认知任务的表现是指相对于动物或对照对认知任务的正常表现，加强或改善动物具体认知任务的表现的能力。
[0106] 如本文所用，术语“训练方案”或“训练”是指“认知训练”或“运动训练”。
[0107] 现将引用本发明的实施方案，其实例是通过结合
附图和
实施例来解释以及描述的。尽管本文描述了某些实施方案，但应理解的是，所述实施方案并不旨在限制本发明的范围。相反地，本公开内容旨在涵盖可包括在所附权利要求所定义的本发明范围内的替代、
修改以及等同物。
[0108] 化合物
[0109] 本发明提供了某些取代的[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基衍生物，其可用作例如PDE2酶活性抑制剂。其与三唑并[1,5-a]嘧啶(Vernalis Cambridge有限公司，国际专利申请WO2004/108136，2004年12月16日)不同，并且与甲基磺酰基化合物不同：化学文摘社登记号1381754-80-8、1381750-79-3、1381747-28-9、1381743-97-0、1240215-31-9、1240208-98-3、1240201-99-3、1240195-90-7、1240195-65-6、1240181-24-1、1240169-61-2、
1240166-99-7、1240166-22-6、1240153-22-3、1240128-18-0、1240115-42-7、1240102-95-
7、1240093-87-1、1240091-60-4、1214610-92-0、1214601-85-0、1214591-56-6、1214486-
88-0、1214427-36-7、958707-04-5、958706-09-7、958706-04-2、958618-14-9、958596-27-
5、958586-25-9、958585-88-1、958583-82-9、958583-78-3。
[0110] 在式(I)的某些实施方案中，其中X是-O-，以及Y是-CH2-。
[0111] 在一些实施方案中，其中X是-CH2-，Y是-CF2-。
[0112] 在一些实施方案中，其中X是-CH2-，Y是-CH2-。
[0113] 在一些实施方案中，Z是-CH2-。
[0114] 在一些实施方案中，Z是-C(＝O)-。
[0115] 在一些实施方案中，R2是-CH3。
[0116] 在一些实施方案中，R1是未取代的或被1个、2个、3个、4个或5个Ra成员取代的苯基。
[0117] 在一些实施方案中，Ra是独立地选自以下的成员：H、卤素、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤代烷氧基、-CN、-N(C1-6烷基)2和-C3-6环烷基。
[0118] 在一些实施方案中，Ra是独立地选自以下的成员：-H、-Cl、-Br、-F、-I、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4烷氧基、-C1-4卤代烷氧基、-CN、-N(CH3)2或-环丙基。
[0119] 在一些实施方案中，Ra是独立地选自以下的成员：-吡咯烷、-吗啉、-哌啶、-吡唑、-呋喃、-咪唑、-噻吩、-噻唑、-吡啶或被一个或多个-H、-Cl或-F取代的苯基。
[0120] 在一些实施方案中，2个相邻的Ra成员任选地在一起以形成环戊基、环己基、苯基、吡啶、呋喃、四氢呋喃、四氢吡喃、噻唑、噻吩、吡咯、吲哚、1,4-二氧六环(1,4-dioane)或1,3-二氧戊环，各自任选地未取代或被一个或多个独立地选自-H、-卤素、-C1-6烷基或-C1-6烷氧基的成员取代。
[0121] 在式(I)的某些实施方案中，R1是
萘-1-基、萘-2-基、6-甲氧基萘-2-基、1-甲氧基萘-2-基、3-甲氧基萘-2-基、3-甲氧基萘-2-基、6-氟萘-2-基、5,6,7,8-四氢萘-2-基、5,6,7,8-四氢萘-2-基、2,3-二氢-1H-茚-5-基、2,3-二氢-1H-茚-5-基、2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基、2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基、2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、1-乙基-1H-吲哚、吲哚、异喹啉、2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基、2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基、3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基、1-苯并呋喃、1-苯并呋喃-5-基、1,3-苯并噻唑-6-基或1-苯并噻吩-5-基。
[0122] 在式(I)的某些实施方案中，R1是1-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基、1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-3-基、1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-基、1-(3-溴苯基)-1H-吡唑-3-基、1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-3-基、1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基、1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基、1-(4-异丙基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基、1,3-苯并噻唑、1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基、1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基、1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基、1,6-萘啶-2-基、1-苯并呋喃-2-基、1-苯并呋喃-3-基、1-苯并噻吩-2-基、1-苯并噻吩-3-基、1-乙基-1H-吡唑-5-基、
1H-吲哚-3-基、1-异丙基-1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基、1-甲基-1H-吲唑-
3-基、1-甲基-1H-吲哚-2-基、1-甲基-1H-吲哚-3-基、1-甲基-3-(丙-2-基)-1H-吡唑、1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-基、1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基、1-苯基-1H-吡唑-4-基、1-苯基-
1H-吡唑-4-基、2-(3-氟苯基)-1,3-噻唑-5-基]甲基、2-(3-甲氧基苯基)-1,3-噻唑-5-基、
2-(4-氯苯氧基)吡啶-3-基、2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑-5-基、2-(吡咯烷-1-基)-1,3-噻唑-
5-基、2,4-二甲基噻唑-5-基、2,6-二甲基吡啶-3-基、2-溴-1,3-噻唑-4-基、2-溴-1,3-噻唑-5-基、2-甲氧基吡啶-4-基、2-甲基-1,3-噻唑-5-基、2-甲基-2H-吲唑-3-基、2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基、2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基、2-甲基吡啶-3-基、2-吗啉代噻唑-5-基、2-苯基-1,3-噻唑-5-基、3,5-二氟吡啶-2-基、3,5-二甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基、3,6-二甲基咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-基、3-溴-1,2-噁唑-5-基、3-氯吡啶-4-基、3-环丙基异噁唑-5-基、3-氟吡啶-4-基、3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基、3-甲基吡啶-
2-基、3-甲基吡啶-4-基、4-氯吡啶-2-基、4-甲基吡啶-2-基、5-溴-4-甲基-1,3-噻唑-2-基、
5-溴-4-甲基吡啶-2-基、5-溴-6-甲基吡啶-2-基、5-溴吡啶-2-基、5-溴嘧啶-2-基、5-氯吡啶-2-基、5-氯吡啶-3-基、5-环丙基异噁唑-3-基、5-环丙基异噁唑-4-基、5-氟-1H-吲哚-3-基、5-氟吡啶-3-基、5-甲基吡啶-3-基、6-甲氧基吡啶-3-基、6-甲基吡啶-2-基、6-甲基吡啶-3-基、苯并[d]噻唑-2-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基、异喹啉-1-基、异喹啉-3-基、N,N,4-三甲基噻唑-2-胺、N,N-二甲基噻唑-2-胺、吡啶-2-基、吡啶-
3-基、吡啶-4-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基或喹喔啉-2-基。
[0123] 一些实施方案由式(I)的化合物给出，其中R1为吲哚、-苯并噻吩、-吡唑、-苯并噻唑、-苯并呋喃、-噁唑、-吲唑、-苯并咪唑、-噻唑、-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑、-咪唑并[1,2-a]吡啶、-吡啶、-喹喔啉、-喹啉、-异喹啉、-萘啶或嘧啶，各自未取代或被1个、2个、3个或4个Rc成员取代。
[0124] 在式(I)的某些实施方案中，R1是-3,4-二氢-2H-苯并吡喃、-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯、-2,3-二氢-1-苯并呋喃或-1,2,3,4-四氢异喹啉，各自任选地未取代或被-H、-F或-OCH3中的一个或多个取代。
[0125] 在式(I)的某些实施方案中，R1是苯并二氢吡喃-2-基、6-氟苯并二氢吡喃-2-基、苯并二氢吡喃-3-基、7-甲氧基苯并二氢吡喃-3-基、2,3-二氢苯并呋喃-2-基、(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-2-基或2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基。
[0126] 一些实施方案由式(I)的化合物给出，其中R1是被2个或3个独立地选自-H、-卤素和-C1-6卤代烷基的Ra成员取代的苯基。
[0127] 一些实施方案由式(I)的化合物给出，其中Z是-C＝O，-R1为2,3-二氢-1-苯并呋喃、3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃、苯并呋喃、苯并噻吩、萘、喹啉或苯基，其中苯基是未取代的或被2个、3个或4个Ra成员取代的，其中Ra是独立地选自以下的成员：-H、-Cl、-Br、-F、-I、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4烷氧基、-C1-4卤代烷氧基、-CN、-N(CH3)2或-环丙基。
[0128] 一些实施方案由式(I)的化合物给出，其中Z是-CH2，-R1是未取代的或被2个、3个或4个Ra成员取代的苯基，其中Ra是独立地选自以下的成员：-H、-Cl、-Br、-F、-I、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、-C1-4烷氧基、CN、-N(CH3)2或-环丙基。
[0129] 在某些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐选自本文所公开的实例1-566。
[0130] 通过式(I)的化合物的药学上可接受的盐、式(I)的化合物的药学上可接受的前药和式(I)的化合物的药学活性代谢物提供了更多的实施方案。
[0131] 同位素标记的化合物
[0132] 本发明还包括同位素标记的化合物，其与式I中引述的那些相同，只是一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子代替。可并入本发明化合物中的同位素的实例包括碳、氯、氟、氢、碘、氮、氧、磷、硫和锝的同位素，包括11C、13C、14C、36Cl、18F、2H、3H、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S和99mTc。
[0133] 含有上文提及的同位素或其它原子的其它同位素的本发明化合物(以及这些化合物的衍生物，例如药学上可接受的盐和前药)，在本发明的范围内。同位素标记的本发明化合物可用于药物和基质组织分布以及靶标占用分析中。例如，如本文进一步所述，同位素标记的化合物尤其可用于SPECT(单
光子发射计算机
断层扫描术)和PET(
正电子发射断层扫描术)。
[0134] 衍生物
[0135] 本发明也提供式(I)化学实体的衍生物，其包括但不限于任何盐、溶剂化物、构象异构体、或者结晶型/多晶型物。
[0136] 盐
[0137] 因此，在一个实施方案中，本发明包含由式(I)表示的化合物的药学上可接受的盐和使用这些盐的方法。
[0138] 药学上可接受的盐的实例包含
硫酸盐、焦
硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、
磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、
硼酸盐、
硝酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、
丙烯酸盐、
甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、
草酸盐、
丙二酸盐、
琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富
马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、
苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二
甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、
柠檬酸盐、乳酸盐、y-羟基丁酸盐、
乙醇酸盐、
酒石酸盐、甲烷磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐以及苦杏仁酸盐。
[0139] 当式(I)的化合物含有碱性氮时，所期望的药学上可接受的盐可通过本领域内可用的任何合适的方法来制备，例如使用
无机酸或用有机酸处理游离碱：所述无机酸例如
盐酸、
氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、硼酸、磷酸等；所述有机酸例如乙酸、苯乙酸、丙酸、
硬脂酸、乳酸、
抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、羟基乙磺酸、琥珀酸、戊酸、富马酸、丙二酸、丙
酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、油酸、棕榈酸、月桂酸、吡喃糖基酸(如葡糖
醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟基酸(如苦杏仁酸、柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(如天冬氨酸、
戊二酸或谷氨酸)、
芳香酸(如苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、萘甲酸或
肉桂酸)、磺酸(如月桂基磺酸、
对甲苯磺酸或甲磺酸或乙磺酸)、例如本文中以实例形式给出的那些酸的酸的任何相容性混合物以及根据此项技术的普通技术水平而被视为等同物或可接受的取代物的任何其它的酸及其混合物。
[0140] 当式(I)的化合物为酸(例如羧酸或磺酸)时，所期望的药学上可接受的盐可通过任何合适的方法来制备，例如使用无机或有机碱来处理游离酸，所述无机或有机碱例如胺(伯、仲或叔)、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、诸如本文中以实例形式给出的那些碱的碱的任何相容性混合物，以及根据此项技术的普通技术水平而被视为等同物或可接受的取代物的任何其它的碱及其混合物。合适盐的示例性实例包括衍生自以下的有机盐：氨基酸(例如N-甲基-O-
葡萄糖胺、赖氨酸、胆碱、甘氨酸和精氨酸)、氨、碳酸盐、碳酸氢盐、伯胺、仲胺和叔胺、环状胺(例如氨丁三醇、苄胺、吡咯烷、哌啶、吗啉和哌嗪)；以及衍生自钠、钙、
钾、镁、锰、
铁、
铜、锌、
铝和锂的无机盐。
[0141] 溶剂化物
[0142] 在其它实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物的溶剂化物及此类溶剂化物在本发明方法中的用途。某些式(I)的化合物或式(I)的化合物的药学上可接受的盐可以以溶剂化物形式获得。在一些实施方案中，溶剂为水且溶剂化物为水合物。
[0143] 更具体地，溶剂化物包含通过本发明化合物与一种或多种溶剂的相互作用或复合物而形成的那些，其呈溶液或固体或结晶形式。此类溶剂分子是医药领域中常用的那些，已知其对接受者无害，例如水、乙醇、乙二醇等。可使用其它溶剂作为制备更期望的溶剂化物时的中间体溶剂化物，例如甲醇、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、(S)-丙二醇、(R)-丙二醇、1,4-丁炔-二醇等。水合物包括通过并入一个或多个水分子而形成的化合物。
[0144] 构象异构体和结晶型物/多晶型物
[0145] 在其它实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物的构象异构体和结晶型物以及这些衍生物在本发明方法中的用途。构象异构体为呈构象异构体的结构。构象异构是具有相同的结构式但关于旋转键具有不同的原子构象(构象异构体)的分子现象。
[0146] 多晶型物是具有相同的化学式但不同的固态或
晶体结构的组合物。在本发明的某些实施方案中，式(I)的化合物以结晶型物获得。此外，式(I)的化合物的某些结晶型物或式(I)的化合物的药学上可接受的盐可以以共晶体的形式获得。在其它实施方案中，式(I)的化合物可以以多种多晶型物之一、结晶型物的混合物、多晶型或无定型的形式获得。
[0147] 前药
[0148] 本发明也涉及式(I)的化合物的前药和此类药学上可接受的前药在本发明方法、尤其是治疗方法中的用途。示例性前药包括具有氨基酸残基、或者两个或更多个(例如，两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链的化合物，所述氨基酸残基经由酰胺键或酯键共价连接至式(I)的化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团。氨基酸残基的实例包括20种通常由三个字母符号表示的天然氨基酸以及4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、
锁链赖氨酸、异锁链赖氨酸、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸以及甲硫氨酸砜。
[0149] 可通过例如将式(I)结构的游离羧基衍生成酰胺或烷基酯来产生其它类型的前药。酰胺的实例包括衍生自氨、C1-6烷基伯胺以及二(C1-6烷基)仲胺的那些。仲胺包括五元或六元杂环烷基或杂芳基环部分。酰胺的实例包括衍生自氨、C1-3烷基伯胺及二(C1-2烷基)胺的那些。本发明的酯的实例包括C1-6烷基、C1-6环烷基、苯基以及苯基(C1-6烷基)酯。优选的酯包括甲酯。前药也可通过遵循如Fleisher等人,Adv.Drug Delivery Rev.1996,19,115-130中所概述的程序，使用包括半琥珀酸酯、磷酸酯、二甲基氨基乙酸酯以及磷酰基氧基甲基氧基羰基的基团衍生游离羟基来制备。
[0150] 羟基和氨基的氨基甲酸酯衍生物也可产生前药。羟基的碳酸酯衍生物、磺酸酯及硫酸酯也可提供前药。羟基衍生成(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙基醚，也可用于产生前药，其中酰基可以是任选地被醚、胺或羧酸官能团中的一个或多个取代的烷基酯，或者其中酰基是如上文所述的氨基酸酯。该类型的前药可如Robinson等人,J.Med.Chem.1996,39,10-18中所述进行制备。也可将游离胺衍生成酰胺、磺酰胺或者膦酰胺。所有这些前药部分可并入包括醚、胺以及羧酸官能团的基团。
[0151] 前药可使用本领域内已知或可获得的常规技术来确定(例如，Bundgard(编辑),1985,Design of prodrugs,Elsevier；Krogsgaard-Larsen等人,(编辑),1991,Design and Application of Prodrugs,Harwood Academic Publishers)。
[0152] 代谢物
[0153] 本发明也涉及如本文所定义的式(I)的化合物的代谢物及其盐。本发明还涉及此类代谢物及其盐在本发明方法(包括治疗方法)中的用途。
[0154] 化合物的代谢物可使用本领域内已知或可获得的常规技术来确定。例如，分离的代谢物可以以酶促和合成方式产生(例如，Bertolini等人,J.Med.Chem.1997,40,2011-2016；Shan等人,J.Pharm.Sci.1997,86,765-767；Bagshawe,Drug Dev.Res.1995,34,220-
230；以及Bodor,Adv Drug Res.1984,13,224-231)。
[0155] 组合物
[0156] 在一些实施方案中，可使用单独的或与一种或多种另外活性成分相结合的式(I)的化合物及其药学上可接受的盐来配制药物组合物。本发明的药物组合物包含：(a)有效量的本发明的至少一种活性剂；和(b)药学上可接受的赋形剂。
[0157] 配制剂和施用
[0158] 可获得描述制备适于施用本发明化合物的各种制剂的程序的许多标准参考文献。潜在的配制剂和制剂的实例包括在例如Handbook of Pharmaceutical Excipients,
American Pharmaceutical Association(最新版)；Pharmaceutical Dosage Forms:
Tablets(Lieberman,Lachman和Schwartz,编辑)最新版,由Marcel Dekker,Inc.发行，以及Remington's Pharmaceutical Sciences(Osol编辑),1980,1553-1593。
[0159] 可采用任何合适的施用途径，以为动物、尤其人类提供有效剂量的本发明化合物。例如，可采用口服、经直肠、局部、胃肠外、经眼睛、经
肺、经鼻等。剂型包括片剂、锭剂、分散剂、混悬剂、溶液剂、胶囊、乳霜、
软膏剂、
气溶胶等。
[0160] 合适的载体、稀释剂以及赋形剂是本领域技术人员公知的，且包括诸如碳水化合物、蜡、
水溶性和/或水可溶胀性
聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等材料。所用的具体载体、稀释剂或赋形剂将取决于应用本发明化合物的方式和目的。通常基于本领域技术人员公认为安全(GRAS)而施用于动物的溶剂来选择溶剂。通常，安全溶剂是无毒的水性溶剂，例如水和其它可溶于水或可与水混溶的无毒溶剂。合适的水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG400、PEG300)等及其混合物。配制剂也可包含缓冲剂、稳定剂、
表面活性剂、润湿剂、
润滑剂、乳化剂、悬浮剂、
防腐剂、抗
氧化剂、
遮光剂、助流剂、加工助剂、
着色剂、
甜味剂、芳香剂、
调味剂以及其它已知的添加剂中的一种或多种，以提供药物(即本发明化合物或其药物组合物)的美观呈现或帮助制造药物产品(即药剂)。
[0161] 配制剂可使用常用的溶解及混合程序来制备。例如，在一种或多种上述赋形剂存在下，使大部分药物物质(即本发明化合物或该化合物的稳定形式(例如与环糊精衍生物或其它已知复合剂的复合物))溶解于合适的溶剂中。通常将本发明化合物配制成药物剂型以提供容易控制和适当的剂量的药物。
[0162] 所应用的药物组合物(或配制剂)可以以各种方式进行
包装，取决于施用药物的方法。通常，分配用的物品包括具有以适当形式存放的药物配制剂的容器。合适的容器为本领域技术人员公知，且包括例如瓶(塑料瓶和玻璃瓶)、药囊、安瓿、塑料袋、金属圆筒等材料。容器也可包含防扰配件以防止不慎接触到包装中的内含物。此外，容器上置有描述容器内含物的标签。该标签也可包括适当的警告。
[0163] 本发明化合物可与药学上可接受的媒介物(例如惰性稀释剂或可吸收的食用载体)组合地进行全身施用，例如口服。可将其装入硬质或软质壳明胶胶囊中，可压缩成片剂，或可直接并入患者饮食的食物中。对于口服治疗施用而言，可将活性化合物与一种或多种赋形剂组合，并以可摄取片剂、口含片、锭剂、胶囊、酏剂、混悬剂、糖浆、薄片剂等形式使用。
此类组合物和制剂应含有至少0.1％的活性化合物。当然，该组合物和制剂的百分比可以变化，且可适宜地为给定单位剂型重量的约2％至约60％。活性化合物在此类治疗上有用的组合物中的量应使得将获得有效的剂量水平。
[0164] 片剂、锭剂、丸剂、胶囊等也可含有下列：
粘合剂，例如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，例如磷酸二钙；崩解剂，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸等；润滑剂，例如硬脂酸镁；以及甜味剂，例如
蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜；或调味剂，例如薄荷、冬青油或樱桃调味剂。当单位剂型为胶囊时，除上述类型的材料外，其也可含有液体载体，例如
植物油或聚乙二醇。各种其它材料可以涂层形式存在或以其它方式修饰固体单位剂型的物理形态。例如，片剂、丸剂、或胶囊可涂覆有明胶、蜡、虫胶或糖等。糖浆或酏剂可含有活性化合物、作为甜味剂的蔗糖或果糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料和调味剂如樱桃味或橙味调味剂。当然，用于制备任何单位剂型的任何材料，在处于所采用的量时，应为药学上可接受的且基本上无毒。此外，可将活性化合物并入缓释制剂和装置中。
[0165] 活性化合物也可通过静脉或
腹腔内的输注或注射施用。活性化合物或其盐的溶液可在水中制备，任选地与无毒表面活性剂混合。分散液也可在甘油、液态聚乙二醇、三醋精及其混合物中以及在油中制备。在普通储存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止
微生物生长。
[0166] 适于注射或输注的药物剂型可包括含有活性成分的无菌水溶液或分散液或无菌粉末，其适于无菌可注射或可输注的溶液或分散液的临场制备，且任选地封装于脂质体中。在所有情形下，最终剂型应该在制造和储存条件下是无菌、流动且稳定的。液体载体或媒介物可为溶剂或液体分散介质，其包括例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、植物油、无毒甘油酯及其合适的混合物。例如，可通过形成脂质体、通过维持在分散液的情况下所需的粒径、或通过使用表面活性剂，从而维持适当流动性。可通过各种抗细菌剂或抗
真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、
苯酚、山梨酸、硫柳汞等，防止微生物引起的作用。在许多情形下，将优选地包含等渗剂，例如糖、缓冲剂或
氯化钠。通过使用延迟吸收的
试剂的组成，例如单硬脂酸铝和明胶，可延长可注射组合物的吸收。
[0167] 无菌可注射溶液通常是通过以下方式来制备：将所需量的活性化合物并入适当溶剂中，所述溶剂根据需要具有众多种上文所列举的其它成分，然后再进行过滤灭菌。在无菌粉末用于制备无菌可注射溶液的情形下，常用制备方法为
真空干燥和
冷冻干燥技术，这产生在先前经无菌过滤的溶液中存在的活性成分加任何另外所需成分的粉末。
[0168] 对于局部施用而言，本发明化合物可以纯净的形式应用，即当其为液体时。然而，通常期望将其以组合物或配制剂形式施用于皮肤，所述组合物或配制剂与皮肤病学上可接受的载体相结合，而所述载体可为固体或液体。
[0169] 有用的固体载体包括精细分离的固体，例如滑石、粘土、微晶
纤维素、
二氧化硅、氧化铝等。有用的液体载体包括水、醇或二醇或水-醇/二醇共混物，其中本发明化合物任选地通过无毒表面活性剂的帮助以有效浓度溶解或分散。可添加佐剂，例如芳香剂和另外抗微生物剂，以优化给定用途的性质。所得液体组合物可自用于浸透绷带及其它
敷料的吸收垫来涂敷，或可使用
泵类或气溶胶
喷雾器喷雾至受影响的区域。
[0170] 也可使用
增稠剂与液体载体来形成可涂抹的糊剂、凝胶、软膏、肥皂等，以直接涂敷至使用者的皮肤，所述增稠剂为例如合成聚合物、
脂肪酸、脂肪酸盐和酯、脂肪醇、改性纤维素或改性矿物质。
[0171] 剂量
[0172] 式(I)的化合物的有用剂量可通过比较其活体外活性与在动物模型中的活体内活性来确定。将小鼠和其它动物中的有效剂量外推至人类的方法是本领域已知的。式I的化合物的有用剂量可通过比较其活体外活性与在动物模型中的活体内活性来确定。将小鼠及其它动物中的有效剂量外推至人类的方法是本领域已知的(例如美国专利第4,938,949号)。
[0173] 在本发明治疗方法中所要施用的最佳剂量可由本领域技术人员来确定，且将取决于多种因素，包括所使用的具体组合物、制剂的强度、施用的方式和时间、以及疾病或病况的进展。另外要素可包括所治疗个体的特征，例如年龄、体重、性别、以及饮食。
[0174] 然而，通常，合适剂量将为约0.01mg/kg至约100mg/kg，更具体为约0.1mg/kg至约100mg/kg，例如10至约75mg/kg体重/天、3至约50mg/千克接受者体重/天、0.5mg/kg/天至
90mg/kg/天、或1mg/kg/天至60mg/kg/天(或其中的任何其它值或值的范围)。化合物可以以单位剂型方便地施用；例如，每单位剂型含有约1mg至1000mg、尤其约10mg至750mg、且更尤其约50mg至500mg的活性成分。
[0175] 优选地，应施用活性成分以使活性化合物达到约0.5μM至约75μM、优选约1μM至50μM、且更优选约2μM至约30μM的峰值
血浆浓度。这可通过例如静脉注射活性成分(任选在盐水中)的0.05％至5％的溶液、或者口服施用含有约1mg至100mg活性成分的大药丸来实现。可通过持续输注以提供约0.01mg/kg/hr至5.0mg/kg/hr或通过含有约0.4mg/kg至15mg/kg活性成分的间歇输注，从而
维持期望的血液水平。
[0176] 期望的剂量可方便地呈现为单一剂量或以适当间隔施用的分剂量，例如，每天两次、三次、四次或更多次子剂量。子剂量本身可进一步分割，例如根据本发明的组合物和方法所使用的多个时间不同的施用。
[0177] 本发明活性剂的有效量或剂量可通过常规方法例如模型化、剂量递增研究、或临床试验，并且通过考虑以下常规因素来确定：例如施用或药物递送的方式或途径；药剂的药物代谢动力学；疾病、病症或病况的严重程度及病程；个体先前或正在进行的疗法；个体的健康状况和对药物的反应、以及治疗医师的判断。此类组合物和制剂应含有至少0.1％的活性化合物。当然，该组合物和制剂的百分比可以变化，且可方便地为给定单位剂型重量的2％至约60％。活性化合物在此类治疗上有用的组合物中的量使得将获得的有效剂量水平。
示例性剂量为每天内每千克个体体重的约0.001mg至约200mg活性成分，优选约0.05mg/kg/天至100mg/kg/天、或约1mg/kg/天至35mg/kg/天、或约0.1mg/kg/天至10mg/kg/天，呈单一或分剂量单位形式(例如，BID、TID、QID)。对于70kg的人类，合适剂量的量的示例性范围为
1mg/天至200mg/天、或约5mg/天至50mg/天。
[0178] 方法和用途
[0179] 同位素标记的化合物的用途
[0180] 在一个方面，本发明提供了在以下各项中使用同位素标记的本发明化合物及前药的方法：(i)代谢研究(优选使用14C)、反应动力学研究(使
用例如2H或3H)；(ii)检测或成像技术[例如正电子发射断层扫描术(PET)或单光子发射
计算机断层扫描术(SPECT)]，包括药物或基质组织分布分析；或(iii)患者的放射性治疗。
[0181] 同位素标记的本发明化合物及其前药，通常可通过进行在下文所述方案或实施例和制备中所公开的程序，通过用容易获得的同位素标记的试剂取代未经同位素标记的试剂来制备。18F或11C标记的化合物特别优选地可用于PET，并且I123标记的化合物特别优选地可用于SPECT研究。使用较重同位素例如氘(即2H)的进一步取代，可提供某些由于较强代谢
稳定性而产生的治疗优点，例如增加的活体内
半衰期或减少的剂量需求。
[0182] 治疗方法
[0183] 概述
[0184] 本发明的化学实体可用于通过向有需要的个体施用有效量的本发明的化学实体来治疗由PDE2a介导的病症的方法(或用于制备用于此类方法的药物)。其还可用于通过向有需要的个体施用有效量的本发明的化学实体来增强由PDE2介导的认知功能或运动功能的方法(或用于制备用于此类方法的药物)。
[0185] 在一个实施方案中，本发明提供了治疗罹患或诊断患有由PDE2活性介导的病症的个体的方法，其包括向需要此类治疗的个体施用有效量的本发明的至少一种化学实体。在另一个实施方案中，个体被诊断患有由PDE2活性介导的病症。
[0186] 本发明的化学实体还可用于增强神经元可塑性，这是脑的基本性质，其可在健康动物中增强并在许多CNS病症中受损。不受机制的限制，此类化学实体可以增强细胞中的环腺苷一磷酸(cAMP)应答元件结合蛋白(CREB)通路的功能，调节多个涉及突触可塑性的基因的转录。参见，例如Tully等人,Nat.Rev.Drug Discov.2003,2,267-277；Alberini,Physiol.Rev.2009,89,121-145。因此，本发明提供了增强神经元可塑性的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的本发明的化学实体。
[0187] 本发明的化学实体还可用作“药剂”(也称为“增强剂”)以增强训练方案的效率，其有助于脑中的靶向“结构域”(或“功能”)中的功能重组。训练方案可针对康复或加强认知功能或运动功能。训练方案(认知训练或运动训练)诱导特定脑区域中的神经元活动并产生特定脑(认知或运动)功能的改善的性能。本发明药剂的化学实体充当了“增强剂”，其将康复(或加强)认知功能或运动功能导致改善的性能或功能获得的方法所用的时间缩短了。因此，此类增强训练包括针对特定脑功能的特定训练方案，例如潜在陈述性记忆、精细运动技能的表现、特定运动功能、语言习得、执行功能等，以及一般施用CREB通路-加强的药物。
[0188] 神经性病症
[0189] 本发明的化学实体可用于治疗神经性病症的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的式(I)的化学实体。在具体的方面，方法涉及与神经性病症相关(或“导致”)的认知缺陷(“认知损害”)或运动缺陷(“运动损害”)。
[0190] 神经性病症(或病况或疾病)是身体神经系统的任何病症。神经性病症可根据受影响的主要位置、所涉及的功能障碍的主要类型、或主要诱因类型来分类。。最广泛的划分介于周围神经系统(PNS)病症和中枢神经系统(CNS)病症之间(例如精神(mental)和
精神病学(psychiatric)病症)。神经性病症是本领域公知的，其包括但不限于以下精神和精神病学病症：
[0191] 神经发育病症(或“发育”病症)，例如智力残疾病症(例如Rubinstein-Taybi综合征、唐氏综合征)；交流障碍；孤独症谱系障碍；注意力缺陷/多动症障碍；特定的学习、语言或阅读(例如诵读困难)障碍；运动病症；
胎儿酒精谱系障碍(FASD)；和其它神经发育病症；
[0192]
精神分裂症谱系和其它
精神障碍，例如精神分裂症、分裂型(人格)病症、妄想症和精神分裂症样障碍，以及其它精神分裂症谱系和精神障碍；
[0193]
双相障碍和相关病症，例如双相性I型障碍和双相II型障碍、循环性心境障碍和其它双相障碍及相关病症；
[0194]
抑郁症，例如重性抑郁症、持续性抑郁症(精神抑郁症)和其它抑郁症；
[0195]
焦虑症，例如特定恐惧症、社交焦虑症(社交恐惧症)、惊恐障碍、广泛性焦虑症(GAD)、
创伤后应激障碍(PTSD)和其它焦虑症；
[0196]
强迫症和相关病症，例如强迫症、身体畸形恐惧症和其它强迫症及相关病症；
[0197] 解离症，例如解离性身份障碍、解离性遗忘症和其它解离性病症；
[0198] 破坏性、冲动控制和品行障碍，例如品行障碍、反社会
人格障碍和其它破坏性、冲动控制和品行障碍；
[0199] 创伤和应激物相关障碍，例如创伤后应激障碍、适应障碍和其它创伤和应激物相关障碍；
[0200] 喂食及
进食障碍，例如
厌食症、贪食症、
暴食症和其它喂食及进食障碍；
[0201] 睡眠-觉醒障碍，例如
失眠症、发作性睡病、异睡症和其它睡眠-觉醒障碍；
[0202] 性障碍，例如唤起障碍、欲望障碍、物质和药物诱导的功能障碍，以及其它性障碍；
[0203] 物质相关和成瘾性障碍，例如涉及酒精、药物、兴奋剂、阿片类药物、
烟草和非物质相关障碍的那些；以及其它物质相关和成瘾性障碍；
[0204] 人格障碍，例如偏执型人格障碍、反社会型人格障碍、边缘型人格障碍、回避型人格障碍和其它人格障碍；以及
[0205] 在具体的实施方案中，所述病症是精神分裂症，注意力缺失症或焦虑症。
[0206] 在其它实施方案中，神经障碍是获得性病症，其中主要临床特征是受损的认知。换言之，其是一种病症，其中原发性认知缺陷自出生或生命初期就不存在，因此表现出自先前达到的功能水平的下降。此类病症，在本文中可称为“认知障碍”或“神经认知障碍”包括以下的一种或多种：
[0207] 谵妄，例如物质中毒(或
戒断)谵妄、药物诱导性谵妄和其它形式的谵妄；
[0208] 由于HIV感染或由于神经退行性疾病(例如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、路易体病、皮克病、
朊病毒病(例如，克雅二氏病)、
肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、多发性硬化、额颞叶退化和皮质基底核退化)引起的痴呆和其它认知损害；由于血管疾病(“血管疾病”)引起的痴呆；以及其它痴呆和神经退行性疾病；
[0209] 年龄相关的认知缺陷，包括年龄相关的记忆损害(age-associated memory impairment)(AAMI)，也称为年龄相关的记忆损害(age-related memory impairment)
(AMI)，(参见，例如Crook等人，Devel.Neuropsychol.,1986,2,261-276)；以及在认知衰退的早期阶段影响患者的缺陷，如轻度认知损害(MCI)(参见，例如Arnáiz和Almkvist,Acta Neurol.Scand.Suppl.,2003,179,34-41)，以及；
[0210] 创伤依赖性认知功能丧失，例如由于中
风(例如缺血性中风或出血性中风)或
局部缺血引起的血管疾病；由糖尿病或关节硬化引起的微血管疾病；创伤性脑损伤(TBI)，例如脑外伤，包括硬膜下血肿和脑
肿瘤；头部创伤(闭合性和穿透性)；头部损伤；肿瘤，例如神经系统癌症，包括影响丘脑或颞叶的脑肿瘤；缺氧；和
病毒感染(例如脑炎)；兴奋性中毒和
癫痫；以及
[0211] 由于化疗引起的认知损害，例如化疗后认知损害(PCCI)；化疗诱导的认知功能障碍或损害；化疗脑或化疗雾。
[0212] 此类获得性病症不一定限于认知损害。例如，创伤相关病症(例如中风、创伤性脑损伤、头部创伤和头部损伤)还可包括其它神经功能中的损害，例如运动功能的损害。
[0213] 如本文所用，术语“神经发育病症”、“精神分裂症谱系和其它精神障碍”、“双相障碍和相关病症”、“抑郁症”、“焦虑症”、“强迫症和相关病症”、“解离症”、“破坏性、冲动控制和品行障碍”、“创伤和应激物相关障碍”、“喂食及进食障碍”、“睡眠-觉醒障碍”、“性障碍”、“物质相关和成瘾性障碍”、“人格障碍”、“谵妄”、“神经认知障碍”、“谵妄”、“痴呆”和“创伤”包括如精神病症的诊断和统计手册(DSM-5；第5版，2013，美国精神病学协会)中所述的那些精神病症的治疗。本领域技术人员将认识到，精神病症存在替代命名法和分类系统，并且这些系统随着医学和科学进步而发展。因此，本段中描述的术语旨在包括其它诊断来源中所述的类似病症。
[0214] 在其它实施方案中，神经障碍是活动或运动病症，其包括但不限于：运动和运动不能性僵硬综合征，例如帕金森病或皮质基底核退化；图雷特综合征、癫痫、肌肉痉挛和与肌肉痉挛或肌无力相关的病症；
运动障碍，包括震颤(例如静止性震颤、姿势性震颤和意向性震颤)；舞蹈病，例如亨廷顿舞蹈症；肌阵挛(包括全身性肌阵挛和局灶性肌阵挛)；抽搐(包括简单性抽搐、复杂性抽搐和症状性抽搐)；肌
张力障碍；不宁腿综合征；威尔森氏症；哈-斯二氏病(Hallerworden-Spatz disease)；基底神经节病症；运动机能亢奋、运动功能减退和运动障碍；由药物诱导的活动病症；以及其它活动和运动病症。
[0215] 增强训练
[0216] 在某些实施方案中，本发明的化学实体提供增强剂以加强训练方案的效率，所述训练方案包括认知训练和运动训练方案。此类方法被称为“增强训练”，更具体地，被称为“增强认知训练”或“增强运动训练”。
[0217] 训练(或“训练方案”)通常需要多期以实现期望的益处，例如，康复中风后的运动缺陷或语言缺陷。这可能是成本高且耗时的，从而阻止个体顺从以及实现随时间持续的现实世界益处。此类训练方案的效率可通过与训练方案结合施用某些药剂(已知作为增强剂)来改善(参见，例如U.S.7,868,015；U.S.7,947,731；US 2008-0188525)。。当与训练方案(或“训练”)组合施用时，增强剂增强脑中靶向结构域(或“功能”)中的功能重组。
[0218] 训练方案能靶向的认知领域(或功能)包括但不限于以下：注意力(例如持续性注意、分散性注意、选择性注意、处理速度)；执行功能(例如规划、决策和工作记忆)；学习和记忆(例如瞬时记忆；近期记忆，包括自由回忆、线索回忆和认知记忆；以及长期记忆，其可以被分成外显记忆(陈述性记忆)，例如情节、语义和自传记忆，以及内隐记忆(程序记忆)；语言(例如表达性语言，包括命名、字词回忆、流利度、语法和句法；以及接受性语言)；
感知运动功能(例如，视觉感知、视觉构造、知觉运动实践和直觉所包含的能力)；以及社会认知(例如，情绪识别、心理理论)。在具体的实施方案中，认知功能是学习和记忆，更具体地，是长期记忆。
[0219] 训练方案能靶向的运动领域(或功能)包括但不限于：涉及总体控制、协调、
姿态和平衡的那些功能；双边协调；上肢和下肢协调；肌肉力量和敏捷；运动和活动；运动规划和整合；手工协调和灵巧；总体和精细运动技能；以及眼手协调。
[0220] 训练方案
[0221] 训练方案(或“模
块”)在本领域中是公知的，并且通常包括一组可以是过程特定的或基于技能的不同的练习：参见，例如Kim等人,J.Phys.Ther.Sci.2014,26,1-6；Allen等人,Parkinsons Dis.2012,2012,1-15；Jaeggi等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2011,108,10081-10086；Chein等人,Psychon.Bull.Rev.2010,17,193-199；Klingberg,Trends
Cogn.Sci.2010,14,317–324；Owen等人,Nature 2010,465,775–778；Tsao等人,J.Pain
2010,11,1120-1128；Lustig等人,Neuropsychol.Rev.2009,19,504-522；Park和Reuter-Lorenz,Ann.Rev.Psych.2009,60,173-196；Oujamaa等人,Ann.Phys.Rehabil.Med.2009,
52,269–293；Frazzitta等人,Movement disorders 2009,8,1139-1143；Jaeggi等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2008,105,6829–6833；Volpe等人,Neurorehabil.Neural
Repair 2008,22,305-310；Fischer等人,Top.Stroke Rehab.2007,14,1-12；Jonsdottir等人,Neurorehabil.NeuralRepair,2007,21,191-194；Stewart等人,J.Neurol.Sci.2006,
244,89-95；Krakauer,Curr.Opin.Neurol.2006,19,84-90；Belleville等人,
Dement.Geriatr.Cogn.Disord.2006,22,486-499；Klingberg等人,J.Am.Acad.Child.Adolesc.Psychiatry 2005,44,177-186；Dean等人,Arch.Phys.Med.Rehabil.2000,81,409-
417；Whitall等人,Stroke 2000,31,2390-2395；Hummelsheim和Eickhof,
Scand.J.Rehabil.Med.1999,31,250-256；Merzenich等人,Science 1996,271,77-81；
Merzenich等人,Cold Spring Harb.Symp.Quant.Biol.1996,61,1-8；Rider和Abdulahad,Percept.Mot.Skills 1991,73,219-224。
[0222] 过程特定的训练集中于改善特定的领域，例如注意力、记忆力、语言、执行功能或运动功能。此处，训练的目的是获得总体的改进，即基于相同的认知或运动功能或领域，从训练的活动转移至未经训练的活动。
[0223] 基于技能的训练旨在改善特定活动或能力的表现，例如学习新语言、演奏
乐器、改善记忆或学习精细运动技能。此类方案中的不同练习将集中于作为技能
基础的一个或多个领域内的核心组成。例如，用于增加记忆的模块可以包括针对涉及记忆过程的特定领域的任务，例如事实的识别和使用，以及外显知识规则的获取和理解。
[0224] 在一些实施方案中，作为单个训练期的一部分来执行一系列练习。在一个方面，训练方案包括多个训练期，每个训练期由离散间隔分隔。在另一个方面，相对于仅由训练所产生的表现，减少足以改善该表现的训练期的次数。
[0225] 在另一个方面，增强剂是PDE2抑制剂，更具体地，是本发明的化学实体，并且与训练结合施用。“结合”意指增强剂在训练期间强化CREB通路功能。在一些实施方案中，缺陷是运动缺陷。在其它实施方案中，缺陷是认知缺陷。在其它实施方案中，缺陷可以包括认知缺陷和运动缺陷。在其它方面，化合物在各个训练期之前和期间施用。在一个方面，个体是人类。在一些实施方案中，个体是非人类，更具体地，是灵长类动物或犬类。
[0226] 在一个方面，本发明的化合物或组合物可作为增强剂与意在调节脑认知功能的任何心理治疗方法结合地使用，由此通过减少获得益处所需的期数来加强此类疗法的功效。
[0227] 中风
[0228] 在一些实施方案中，本发明的化学实体和组合物可用于治疗中风，且在更特定实施方案中，治疗中风后康复期间的运动或认知损害。中风护理是包括立即(急性)治疗和后续康复疗法的时间连续体。
[0229] 急性治疗直接靶向初始损伤，例如由缺血性或出血性中风所触发的损伤；其通常涉及使用溶解
凝块和复原血流的药剂来减少组织损伤并稳定患者。急性治疗的功效通常受限于自中风发作延伸仅几小时的短
时间窗口。
[0230] 中风治疗的焦点转变为患者在医学稳定后的康复。康复(也称为“中风康复”或“中风后康复”)是针对在初始中风损伤后存留的认知及运动缺陷，目标在于尽可能地复原及恢复神经功能以补偿永久性组织丧失。(例如，1995 Clinical Guideline by the Department of Health and Human Services on Post-Stroke Rehabilitation)。
[0231] 中风康复通常是由一队医学专家协调的综合性程序。该队的
物理治疗师例如可致力于维持并复原受影响肢体的运动范围和强度，从而使步行活动性最大化，改善手工灵活性并使其它运动和感觉运动功能康复。心理健康专业人士可参与治疗认知技能丧失。康复服务可在多种环境下进行，例如康复医院、长期护理设施、门诊或在家。
[0232] 受中风影响(且可在康复期间靶向)的神经功能包括认知和运动功能损害。认知功能损害例如可表现为言语理解或书写的缺陷(
失语症)；理解恰当的话语但难以清楚地将其讲出(发音困难)；以及其它认知功能缺陷，例如注意力、推理、规划、执行以及学习和记忆。运动功能损害例如可表现为可影响整侧或仅臂或腿的身体一侧上的无力(轻偏瘫)或麻痹(半身不遂)；平衡或协调问题；大肌肉运动技能缺陷，例如步态及步行速度；精细运动技能或手工灵活性缺陷；以及上肢和下肢功能缺陷。
[0233] 因此，本发明提供了PDE2抑制剂在治疗中风(包括中风后康复)中的用途。在某些实施方案中，本发明的化学实体可在中风康复期间用于治疗源自神经功能受损的中风缺陷(或“中风后缺陷”)。在一些实施方案中，本发明提供了在中风后康复期间治疗神经缺陷的方法，其包括：(a)在个体自中风恢复期间，向有需要的个体施用PDE2抑制剂；(b)在足以改善由缺陷所致的神经功能受损的表现的条件下，向个体提供训练；以及(c)重复步骤(a)和(b)一次或多次，由此相对于仅由训练所产生的表现，减少足以改善该表现的训练量。
[0234] 在一个方面，PDE2抑制剂是本发明的化学实体。在一些实施方案中，缺陷是运动缺陷。在其它实施方案中，缺陷是认知缺陷，尤其是记忆形成的缺陷，更具体地，是长期记忆形成的缺陷。在其它实施方案中，缺陷可以包括认知缺陷和运动缺陷。在另一个方面，训练包括一系列针对神经功能的任务。在特定方面，训练量的减少是训练期次数的减少。
[0235] 在另一个实施方案中，所述施用步骤(a)与所述训练步骤(b)相结合。在一个方面，个体是人。在另一个方面，个体经历了神经元干细胞操作。在其它方面，化合物在各个训练期之前和期间施用。
[0236] 创伤性脑损伤
[0237] 在一些实施方案中，本发明的化学实体和组合物可用于治疗创伤性脑损伤，在更特定的实施方案中，治疗初始创伤后的康复期间的运动或认知损害。如同中风护理，TBI病例是包括立即(急性)治疗和后续康复疗法的时间连续体。
[0238] 因此，本发明提供了PDE2抑制剂在治疗TBI中的用途，包括在TBI康复期间治疗由神经功能受损导致的TBI缺陷(或“TBI后缺陷”)。在一些实施方案中，本发明提供了在TBI后康复期间治疗神经缺陷的方法，其包括：(a)在个体自TBI恢复期间，向有需要的个体施用PDE2抑制剂；(b)在足以改善由缺陷所致的神经功能受损的表现的条件下，向个体提供训练；以及(c)重复步骤(a)和(b)一次或多次，由此相对于仅由训练所产生的表现，减少足以改善该表现的训练量。
[0239] 在一个方面，PDE2抑制剂是本发明的化学实体。在一些实施方案中，缺陷是运动缺陷。在其它实施方案中，缺陷是认知缺陷，尤其是记忆形成缺陷，更具体地，是长期记忆形成缺陷。在其它实施方案中，缺陷可以包括认知缺陷和运动缺陷。在另一个方面，训练包括针对神经功能的一系列任务。在特定方面，训练量的减少是训练期次数的减少。
[0240] 在另一个实施方案中，所述施用步骤(a)与所述训练步骤(b)相结合。在一个方面，个体是人。在另一个方面，个体经历了神经元干细胞操作。在其它方面，化合物在各个训练期之前和期间施用。
[0241] 外周病症
[0242] 本发明的化学实体可用于治疗外周病症，即除原发性神经障碍以外的病症的方法。这些用途得到PDE2A表达研究和其它观察结果支持。参见，例如Bayer Healthcare AG,国际专利申请公开WO/2004/044234,2004年5月27日；Donzeau-Gouge等人,2001,J.Physiol.533,329-340；Herring等人,2001,Card.Res.52:446-453；Keravis等人,2000,J Vasc.Res.37,235-249；Wolda等人,1999,J.Histochem.Cytochem.47,895-906；Dickinson等人,1997,Biochem.J.323：371-377；Fischmeister等人,1997,J Clin.Invest.99,2710-
2718；Houslay等人,1996,Cell.Signal.8,97-110；以及Haynes等人,1996,
J.Pharm.Exp.Ther.,276,752-757。
[0243] 因此，本发明提供了治疗外周病症的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的式(I)的化学实体。外周病症包括但不限于传染性疾病，例如细菌感染、真菌感染、
原生动物感染和病毒感染；血液病，例如贫血症、骨髓增生性病症、出血性病症、白细胞减少症、嗜酸性细胞病症、白血病、淋巴瘤和浆细胞恶液质；心血管疾病，例如充血性心力衰竭、心肌梗塞、缺血性疾病、
心房和心室心律不齐、
高血压性血管疾病和动脉粥样硬化；胃肠道病症，例如食管、胃、十二指肠、胰腺、肠和肝的疾病；皮肤病学病症，例如
银屑病、皮炎、脓疱病、毛囊炎、黑素瘤；以及其它外周病症，包括肾脏疾病，尤其是肾衰竭和炎性疾病。
[0244] 动物技能训练方案
[0245] 在一些实施方案中，本发明的化学实体用于加强针对动物的认知和运动技能的训练方案的效率。此类增强的训练减少了获得或加强非人类动物的认知或运动技能所需的时间。
[0246] 在具体的实施方案中，动物是非人类动物，更具体地，是服务型动物，类别包括但不限于犬、微型马和卷尾猴。服务型动物可参与公共服务或私人服务，并且训练方案将与这些目标适当地相匹配。例如，针对公共服务的训练方案包括公共秩序维护、搜索和救援以及违禁品检测，针对私人服务的训练方案包括私人保安、残疾援助、健康护理、精神病援助以及
害虫防治。
[0247] 训练方案可针对单一技能，例如服务型动物进行检测单一药物。在其它实施方案中，训练方案可针对一组复杂技能，例如服务型动物的以搜索和救援训练为基础的技能；因此，对于一组复杂技能，训练将包括多于一个任务。
[0248] 因此，在一些实施方案中，本发明提供了教导非人类动物一种或多种技能的方法，其包括(a)向有需要的非人类动物施用PDE2抑制剂；(b)在足以改善所述一种或多种技能的表现的条件下向动物提供训练；以及(c)重复步骤(a)和(b)一次或多次，由此相对于仅由训练所产生的表现，减少足以改善该表现的训练量。
[0249] 制备实施例
[0250] 可用于本发明的方法中的示例性化合物，将通过参考下文用于其一般制备和下文特定实施例的示例合成方案来说明。
[0251] 合成方案
[0252] 本领域技术人员将意识到，为获得本文的众多化合物，可合适地选择原材料，从而通过反应方案(根据需要使用或不使用保护)携带最终所期望的取代基，以产生所期望的产物。或者，在最终所期望的取代基位置，可能必须或期望采用合适的基团，所述合适的基团可通过反应方案来携带，并且根据需要由期望的取代基取代。除非另有说明，否则变量为如上文参考式(I)所定义的。反应可在-78℃与溶剂的回流
温度之间进行。可采用传统加热或
微波加热来加热反应物。也可在密封
压力容器中，在溶剂的正常回流温度以上来进行反应。
[0253] 方案A
[0254]
[0255] 根据方案A，在高温下，于例如通过用酸处理5-羟基烟酸的醇溶液的酯化条件下，使可商购获得的或可合成获得的5-羟基烟酸反应24小时至7天。在优选的方法中，将5-羟基烟酸溶解于MeOH，用H2SO4处理，并加热回流7天以提供5-羟基烟酸甲酯。在室温至60℃的温度范围内，在存在诸如Pd/C的钯催化剂的情况下，在H2压力下，在诸如AcOH的溶剂中，将5-羟基烟酸甲酯氢化，提供5-羟基哌啶-3-甲酸甲酯。用诸如BOC的合适的保护基团保护5-羟基哌啶-3-甲酸甲酯。在优选的方法中，在室温下，用碱例如TEA等、二碳酸二叔丁酯(BOC2O)处理5-羟基哌啶-3-甲酸甲酯的醇溶液8至24小时，提供式(II)的化合物。在本领域技术人员已知的条件下，例如斯文(Swern)氧化条件下，式(II)的化合物的氧化提供了式(III)的化合物。在本领域技术人员已知的氟化条件下，在诸如DCM溶剂中处理式(III)的化合物，例如，与诸如 等氟化剂反应。在本领域技术人员已知的条件下，氟哌啶的后续
皂化提供了式(IV)的哌啶酸化合物。
[0256] 方案B
[0257]
[0258] 根据方案B，式(VI)的氰基吗啉化合物可商购获得或使用如OPRD,2004,13(2),209-224中先前所述的常规合成方法以2个步骤制备。例如，在-5℃至40℃的温度范围内，可商购获得的或可合成获得的式(V)的2-氨基乙醇化合物(其中PG是苄基)在诸如甲苯、Et2O等的溶剂中，与2-氯丙烯腈经迈克尔加成反应1至24小时。在-5℃至15℃的温度范围内，通过在诸如THF、甲苯或其混合物的溶剂中，与诸如t-BuOK等的碱反应1至3小时，实现后续的环化。在室温至95℃的温度范围内，在酸性条件下，例如在存在诸如HCl、H2SO4等酸的情况下，在诸如甲苯、H2O或其混合物的溶剂中，将式(VI)的氰基吗啉化合物水解成式(VII)的吗啉甲酸化合物，持续1至5小时，以提供式(VII)的化合物。
[0259] 方案C
[0260]
[0261] 根据方案C，由式(VIII)的烯醇化合物和式(X)的酰氯化合物制备式(XI)的化合物，其中PG是Cbz、BOC等。在0℃的温度下，在诸如THF的溶剂中，将可商购获得的或可合成获得的3-氧代丁酸叔丁酯与甲基氯化镁等反应，随后加入式(X)的酰氯化合物(其使用本领域技术人员已知的方法进行制备)，在0℃至室温的温度范围内，持续1至24小时，提供了式(XI)的化合物。在70℃至100℃的温度范围内，在诸如甲苯的溶剂中，式(XI)的化合物与诸如对甲苯磺酸等酸进行酸催化的酯水解/脱羧，持续6至16小时，提供了式(XII)的化合物。
[0262] 方案D
[0263]
[0264] 根据方案D，在约-78℃至0℃的温度下，通过式(XIII)的氟哌啶与式(XIV)的合适的杂芳基(其中R2是C1-6烷基)、诸如LiHMDS、NaHMDS、LDA、NaH等碱在诸如THF、DCM、DME等溶剂中持续约30分钟至2小时的第一反应，通过2个步骤获得式(XV)的化合物(其中PG是BOC)。在优选的方法中，在-78℃下，式(XIII)的化合物与式(XIV)的化合物、LiHMDS在THF中反应
45分钟。在本领域技术人员已知的条件下，例如使用诸如LiOH的碱，在诸如MeOH、H2O或其混合物的溶剂中，在0-25℃的温度范围内持续16至24小时的后续脱羧提供了式(XV)的化合物。
[0265] 方案E
[0266]
[0267] 根据方案E，将可商购获得的或可合成获得的式(XVI)的化合物(其中Y是-CH2-或-CF2-；X是-CH2-或-O-且PG是合适的保护基团，例如Bn、CBz或BOC)用诸如CDI的试剂活化，随后与式R2-C(＝O)CH3的化合物(其中R2是-C1-6烷基等)的烯醇化物(其由LDA的反应进行制备，其中在约-70℃的温度下，在诸如THF的溶剂中，用二异丙胺与n-BuLi原位反应1小时制备LDA)，在约-60℃的温度下，反应1小时，提供式(XVII)的二酮化合物。以类似的方式，可以使用式R2-C(＝O)CH3的化合物，其中R2是被一个或多个-F成员取代的-C1-6烷基。在诸如AcOH的溶剂中，在80℃至100℃的温度范围内，将1H-1,2,4-三唑-5-胺与式(XVII)的二酮化合物缩合8至24小时，提供式(XVIII)的化合物。通过使用本领域技术人员已知的方法实现保护基团(PG)的脱除。例如，在诸如MeOH、二氧六环或CH2Cl2的溶剂中，使用HCl、TFA或对甲苯磺酸实现式(XVIII)的化合物中的氨基甲酸叔丁酯(BOC)保护基团(PG)的脱除。在优选的实施方案中，用含TFA或HCl的DCM处理式(XVIII)的化合物，以提供式(XIX)的化合物。
[0268] 方案F
[0269]
[0270] 通过将式(XIX)的胺与式R1-CO2H的合适的酸在酰胺形成条件下进行后续反应，获得式(I)的化合物(其中Z是-C(＝O)-。式R1-CO2H的化合物(其中R1如式(I)中所定义)是如所述可商购获得的或可合成获得的经适当取代的芳基、环烷基或杂芳基的甲酸。在优选的实施方案中，在存在脱水剂例如HOBt/EDAC、HATU、HOAT；适当选择的碱例如DIPEA、TEA等的情况下，作为游离碱或作为酸式盐的式(XIX)的化合物(其中R2是-CH3)与式R1-CO2H的化合物在
有机溶剂或其混合物例如甲苯、乙腈、乙酸乙酯、DMF、THF、二氯甲烷等中进行反应；以得到式(I)的化合物。在具体的优选实施方案中，脱水剂是HATU，并且碱是DIPEA。
[0271] 在替代实施方案中，式R1-CO2H的化合物(如上所述)可首先转化成式R1-COCl的化合物，或者式R1-COCl的化合物是可商购获得的取代的芳基氯。可以在诸如甲苯的溶剂中，用亚硫酰氯处理式R1-CO2H的化合物，以提供式R1-COCl的化合物。通过在诸如DCM、THF等溶剂中，在室温和溶剂的回流温度之间的温度下，用式(XIX)的化合物、适当选择的有机叔碱1
如TEA等处理式R-COCl的化合物，获得式(I)的化合物，以提供式(I)的化合物。
[0272] 在还原胺化条件下，通过式(XIX)的胺与式R1-CHO的合适的醛的后续反应，获得式(I)的化合物(其中Z是-CH2-)。式R1-CHO的化合物(其中R1如式(I)所定义)是如所述可商购获得的或可合成获得的适当取代的芳基、环烷基或杂芳基醛。在优选的实施方案中，在存在诸如三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠等还原剂的情况下下，在诸如THF、DCM、MeOH等溶剂中，在0℃至50℃的温度范围内，将作为游离碱或作为酸式盐的式(XIX)的化合物与式R1-CHO的化合物反应1至4小时，以提供式(I)的化合物。
[0273] 在存在诸如DIEA的碱的情况下，在室温至50℃的温度范围内，用诸如CD3OD的氘化溶剂处理式(I)的非氘化化合物18至100小时以使式(I)的化合物氘化。实施例中给出了示例性制备。氘化水平可以通过NMR分析和质谱法测定。
[0274] 根据上述方案制备的化合物可通过对映、非对映或区域特异性合成或通过拆分，以单一对映异构体、非对映异构体或区域异构体形式获得。倘若本发明的化合物具有至少一个
手性中心，则其可因此以对映异构体的形式存在。倘若化合物具有两个或更多个手性中心，则其可另外以非对映异构体形式存在。应理解的是，所有此类异构体及其混合物都涵盖在本发明的范围内。或者，根据上述方案制备的化合物可以以外消旋(1:1)或非外消旋(非1:1)混合物或者以非对映异构体或区域异构体混合物的形式获得。倘若获得对映异构体的外消旋和非外消旋混合物，则可使用本领域技术人员已知的常规分离方法来分离出单一对映异构体，所述常规分离方法例如手性色谱、重结晶、非对映异构体盐形成、衍生成非对映异构体加合物、生物转变或酶促转变。倘若获得区域异构体或非对映异构体混合物，则可使用诸如色谱或结晶的常规方法来分离出单一异构体。
[0275] 提供以下实施例以进一步解释本发明和多种优选实施方案。实施例
[0276] 化学：
[0277] 除非另外指明，否则在获得下文实施例中所述的化合物和相应的分析数据时，遵循以下实验和分析方案。
[0278] 除非另有说明，否则反应混合物是在室温(rt)下、在氮气气氛下以磁力搅拌。倘若溶液为“干燥”，则其通常经干燥剂(例如Na2SO4或MgSO4)干燥。倘若混合物、溶液以及萃取物是“浓缩的”，则其通常在减压下、在
旋转蒸发仪上浓缩。
[0279] 在微波辐照条件下的反应，是在具有型号909150的Activent微波反应装置或型号355302的Biotage引发器的CEM Discover-SP中进行的。
[0280] 在
二氧化硅(SiO2)上使用填充柱或预填充柱进行正相快速柱色谱(FCC)，用所指定的溶剂洗脱。
[0281] 在Waters 2695分离单元、2487双吸光度检测器、配备有ESI探针的Micromass ZQ、或具有PDA eλ和SQ检测器的Waters AcquityTM超高效LC(UPLC)上获得LC/MS。
[0282] 使用Waters SunFireTM OBD 30mm×100mm×2.5μm(粒度)的C18柱，利用15分钟的于水中的10-100％的乙腈梯度和加入至两相作为改性剂的0.05％的三氟乙酸，在Shimadzu SIL-10AP系统上进行制备型HPLC。通过254nm和220nm下的UV监测洗脱图。
[0283] 在Varian 400MHz或Bruker 400MHz NMR中获得
核磁共振(NMR)
光谱。在氚化丙酮((CD3)2CO)、氯仿(CDCl3)、甲醇-d4(CD3OD)或二甲基亚砜-d6(DMSO-d6)中分析样品。对于CDCl3样品，将1H为7.26的残余中心共振峰用于1H NMR光谱的化学位移分配。对于CD3OD，将1H为3.31的残余中心共振峰用于化学位移分配，且对于DMSO-d6，将1H为2.50ppm的残余中心共振峰用于化学位移分配。下文1H NMR数据的格式为：化学位移(ppm)，低
磁场，四甲基硅烷参考(多重性、偶合常数J(Hz)、积分)。
[0284] 使用ChemDraw Ultra 12.0(CambridgeSoft Corp.，Cambridge,MA)或ChemAxon生成化学名称。
[0285] 中间体1. 2-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉。
[0286]
[0287] 步骤A.4-苄基吗啉-2-甲腈。将2-(苄基氨基)乙醇(46g，304mmol)和2-氯丙烯腈(26.5g，304mmol)在室温下搅拌18小时。加入THF(300mL)，然后在1小时内分批加入t-BuOK(38.9g，330mmol)，保持反应温度<2℃。于0℃搅拌1小时后，用饱和NaHCO3水溶液淬灭混合物。用EtOAc萃取水层。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。纯化(FCC,SiO2,(PE/EtOAc＝5/1)提供呈油状的题述化合物(45g，73％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.36-7.27(m,5H),4.63-4.60(m,1H),4.15-4.00(m,1H),3.82-3.75(m,1H),3.64-3.53(m,2H),2.80-2.75(m,1H),2.67-2.54(m,2H),2.46-2.39(m,1H)。
[0288] 步骤B.4-苄基吗啉-2-甲酸。向4-苄基吗啉-2-甲腈(20.2g，100mmol)在甲苯(60mL)中的的溶液中加入6M HCl(100mL，600mmol)。将反应混合物于110℃回流1.5小时，然后冷却至室温并搅拌18小时。将固体过滤，得到呈白色固体状的题述化合物(22g，99％)。
[0289] 步骤C.1-(4-苄基吗啉-2-基)
丁烷-1,3-二酮。于0℃向i-Pr2NH(7mL，50mmol)在THF(40mL)中的溶液中加入n-BuLi(20mL，50mmol)并搅拌0.5小时。将溶液冷却至-78℃，将丙酮(2.9g，50mmol)逐滴加入至混合物，于-78℃搅拌1小时。于-78℃逐滴加入搅拌了3小时的4-苄基吗啉-2-甲酸(5.52g，25mmol)在THF(40mL)和CDI(4.48g，27.5mmol)中的溶液。将混合物搅拌1小时，并使其升温至室温，然后用10％的柠檬酸中和。用EtOAc萃取有机混合物，用NaHCO3水溶液洗涤有机相、干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。纯化(FCC,SiO2,PE/EtOAc,5/1)提供了呈无色油状的题述化合物(3.5g，53％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.25-7.19(m,5H),5.77(s,1H),4.06-4.03(d,1H),3.88-3.84(d,1H),3.66-3.60(m,1H),3.50-
3.41(m,2H),3.01-2.97(d,1H),2.61-2.58(d,1H),2.16-2.10(m,2H),2.02-1.97(m,4H)。
[0290] 步骤D.4-苄基-2-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉。向1-(4-苄基吗啉-2-基)丁烷-1,3-二酮(3.4g，13mmol)在HOAc(10mL)中的溶液加入4H-1,2,4-三唑-3-胺(1.1g，13mmol)。将反应混合物于125℃回流1小时，然后冷却至室温。加入水并用EtOAc萃取混合物。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。在浓缩至小体积后，纯化(FCC,1
SiO2,PE/EtOAc,2/1)提供了呈白色固体状的题述化合物(3.5g，87％)。H NMR(CDCl3,
400MHz)：δ8.33(s,1H),7.29-7.18(m,5H),7.07(s,1H),5.29-5.26(d,1H),4.00-3.96(m,
1H),3.87-3.81(m,1H),3.65-3.62(d,1H),3.52-3.48(d,1H),3.42-3.38(d,1H),2.72-2.68(d,1H),2.64(s,3H),2.25-2.19(m,1H),2.04-1.98(m,1H)。
[0291] 步骤E.2-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉。向4-苄基-2-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉(309mg，1.0mmol)在CH2ClCH2Cl(3.5mL)中溶液加入1-氯乙基氯甲酸酯(286mg，2mmol)。将混合物回流2小时后，在减压下蒸发溶剂，将残余物溶解于MeOH中。将混合物在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂，将残余物溶解于MeOH中，将混合物用 (氢氧化物)处理并搅拌18小时。过滤反应混合物，在减压下蒸发滤液，得到题述化合物(170mg，77％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.60(s,1H),7.20(s,1H),
5.11-5.08(d,1H),4.00-3.97(d,1H),3.76-3.70(m,1H),3.47-3.44(m,1H),2.83-2.75(m,
3H),2.64(s,3H),2.51-2.49(m,1H)；[M+H]＝220。
[0292] 手性分离：
[0293] 使用制备型SFC仪器与 OZ-H(2×25cm)柱，并用30％的1:1的甲醇：ACN(0.1％NH4OH)/CO2(100巴)洗脱，拆分外消旋中间体1(5g，22.8mmol)，获得纯的对映异构体。
所获得的是2种纯的对映异构体：第一洗脱的化合物(0.87mg，>99％纯度，97％ee)确定为(R)-立体构型。第二洗脱的化合物(1.1g，>99％纯度，>99％ee)确定为(S)-立体构型。使用OZ-H(25×0.46cm)柱并用20％甲醇(DEA)/CO2(100巴)洗脱，来分析纯化的对
映异构体。
[0294] 中间体2. 5-甲基-7-(哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶。
[0295]
[0296] 步骤A.3-(3-氧代丁酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。于-78℃向i-Pr2NH(372mL，2.6mol)在THF(850mL)中的溶液加入n-Buli(1040mL，2.6mol)。将反应混合物搅拌1.5小时后，于-78℃逐滴加入丙酮(209mL，2.6mol)，并将混合物再搅拌1小时。同时，于0℃向1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-甲酸(300g，1.3mol)在THF(1L)中的溶液加入CDI(233.4g，1.44mol)，并在室温下搅拌2小时。于-78℃逐滴加入该溶液，将所得的混合物于-78℃搅拌1小时，然后升温至室温。将混合物倒在
冰/水上，并用EtOAc(2×2L)萃取，用10％的柠檬酸、NaHCO3水溶液和盐水洗涤EtOAc层。将有机层干燥(Na2SO4)、在减压下浓缩并纯化(FCC,SiO2,PE)以提供呈黄色油状的题述化合物(300g，43％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ5.48(s,1H),3.85-4.00(m,
2H),2.65-2.81(m,2H),2.20-2.30(m,1H),1.96(s,3H),1.82-1.87(m,1H),1.49-1.62(m,
3H),1.36(s,9H)。
[0297] 步骤B.3-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。向3-(3-氧代丁酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(150g，0.56mol)在HOAc(300mL)中的溶液加入4H-1,2,4-三唑-3-胺(47g，0.56mol)。将反应混合物于125℃回流2小时，然后冷却至室温。加入水，用EtOAc(3×1L)萃取混合物。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下蒸发。通过结晶(PE/
1
EtOAc；50/1至15/1)纯化残余物以提供呈白色固体状的题述化合物(160g，90％)。H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.42(s,1H),6.81(s,1H),4.27-4.30(m,1H),3.94-3.96(m,1H),3.56-
3.61(m,1H),3.28-3.31(m,1H),3.04-3.09(m,1H),2.68(s,3H),2.24-2.26(m,1H),1.70-
1.89(m,3H),1.45(s,9H)。
[0298] 步骤C.5-甲基-7-(哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶。向3-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(160g，0.504mol)在DCM(800mL)中的溶液加入HCl/MeOH(800mL)。于30℃搅拌3小时后，将反应混合物过滤，收集固体并干燥。将收集的固体溶解于MeOH(1L)中，用 (氢氧化物)处理，然后过滤并浓缩。将残余
物溶解于MeOH(1L)中，用过量的固体Na2CO3碱化，然后过滤并在减压下浓缩。将残余物溶解于DCM(600mL)中并过滤以提供呈黄色固体状的题述化合物(50.52g，46.2％)。1H NMR
(CDCl3,400MHz)δ8.53(s,1H),7.16(s,1H),3.48-3.54(m,1H),3.27-3.29(m,1H),2.96-
2.99(m,1H),2.69-2.75(m,1H),2.58(s,3H),2.48-2.53(m,1H),2.06-2.09(m,1H).1.53-
1.74(m,3H)。
[0299] 手性分离：
[0300] 使用Shimadzu LC-20AP制备型HPLC与 OD 250×50mm I.D.柱，并用正己烷和乙醇(0.05％IPAm)的80/20混合物洗脱，拆分外消旋中间体2(8g，36.8mmol)，以得到纯的对映异构体。所获得的是2种纯的对映异构体：第一洗脱的化合物(3.2g，97.3％纯度，
97.6％ee)确定为(R)-立体构型。第二洗脱的化合物(3.1g，97.7％纯度，96.5％ee)确定为(S)-立体构型。使用Shimadzu LC-20AB分析型HPLC仪器，用 OD-H,250×4.6mm
I.D柱并用正己烷和乙醇(0.05％IPAm)的80/20混合物洗脱，来分析纯化的对映异构体。
[0301] 中间体3. 7-(5,5-二氟哌啶-3-基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶。
[0302]
[0303] 方法A
[0304] 步骤A.5-羟基烟酸甲酯。以保持混合物的温度低于30℃的速度，向5-羟基烟酸(833g，5.99mol)在甲醇(6.7L)中的溶液逐滴加入H2SO4(292mL)。添加后，将反应混合物在回流下搅拌7天。将反应混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。加入水(4L)并用NaHCO3将混合物调节至pH 8，这引起白色固体沉淀。将反应混合物在室温下搅拌1小时后，过滤固体，并于60℃下在真空中干燥3天，以提供呈白色固体状的题述化合物(783g，85％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ10.46(s,1H),8.54(s,1H),8.34-8.35(d,J＝2.8Hz,1H),7.59(s,1H),3.85(s,
3H)。
[0305] 步骤B.5-羟基哌啶-3-甲酸甲酯。于室温，向5-羟基烟酸甲酯(100g，0.65mol)在AcOH(1000mL)中的溶液中加入Pd/C(20g)。将混合物在氢气氛(50psi)下于60℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并过滤。在减压下浓缩滤液以提供呈棕色油状的题述化合物，其不经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ3.62(s,3H),2.68-2.99(m,
4H),2.33-2.45(m,1H),2.03-2.14(m,2H),1.37-1.82(m,3H)。
[0306] 步骤C.1-叔丁基3-甲基-5-羟基哌啶-1,3-二甲酸酯。于0℃，向搅拌的5-羟基哌啶-3-甲酸甲酯(300g，1.89mol)在MeOH(3L)中的溶液加入TEA(382.5g，3.78mol)和Boc2O(412g，1.89mol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，并用DCM(3L)稀释。用饱和柠檬酸水溶液(2L)洗涤混合物。分离有机层，用DCM(3×500mL)萃取水层。用水(1L)和盐水(500mL)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。纯化(FCC,SiO2,PE/EtOAc,30:1至5:1)提供了呈棕色固体状的题述化合物(170g，35％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ3.95-4.04(m,1H),3.71(s,3H),2.93-3.11(m 2H),2.89-2.92(m,1H),
2.57(bs,1H),2.21-2.34(m,1H),2.00-2.12(m,1H),1.75-1.87(m,1H),1.58-1.71(m,1H),
1.46(s,9H)。
[0307] 步骤D.1-叔丁基3-甲基-5-氧代哌啶-1,3-二甲酸酯。在氮气下，以保持混合物的温度低于-60℃的速度，向草酰氯(98g，772mmol)在无水DCM(400mL)中的溶液逐滴加入DMSO(60.2g，772mmol)在DCM(400mL)中的溶液。搅拌30分钟后，加入1-叔丁基3-甲基-5-羟基哌啶-1,3-二甲酸酯(100g，386mmol)。将混合物于-60℃搅拌1小时，然后加入TEA(195.3g，1.93mol)。将溶液再搅拌1小时，然后升温至室温，然后加入冰水(1L)。通过加入柠檬酸水溶液将混合物的pH调节至6。分离有机层，用DCM(3×300mL)萃取水层。用水(1L)、盐水(1L)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩，以得到呈棕色油状的粗产物，其不经
1
进一步纯化即用于下一步骤。H NMR(CDCl3,400MHz)δ4.03(s,2H),3.79-3.91(m,2H),3.75(s,3H),3.05-3.13(m,1H),2.72-2.80(m,1H),2.60-2.67(m,1H),1.47(s,9H)。
[0308] 步骤E.1-叔丁基3-甲基-5,5-二氟哌啶-1,3-二甲酸酯。于-20℃，向1-叔丁基3-甲基5-氧代哌啶-1,3-二甲酸酯(102g，396.8mmol)在无水DCM(600mL)中的溶液逐滴加入DAST(95.8g，595.2mmol)在DCM(200mL)中的溶液。TLC(PE/EtOAc，2:1)表明原材料完全消耗。将混合物用饱和NH4Cl水溶液(1L)淬灭。分离有机层，用DCM(2×300mL)萃取水层。用水(500mL)、盐水(50 0mL)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。纯化(FCC，SiO2，PE/EtOAc，30:1至5:1)提供了呈棕色油状的题述化合物(87g，78％)。1H NMR(CDCl3,
400MHz)δ4.22-4.38(m,2H),3.66(s,3H),2.76-2.96(m,3H),2.41(bs,1H),1.85-2.00(m,
1H),1.40(s,9H)。
[0309] 步骤F.1-(叔丁氧基羰基)-5,5-二氟哌啶-3-甲酸。于0℃，向1-叔丁基3-甲基5,5-二氟哌啶-1,3-二甲酸酯(220g，0.79mmol)在MeOH(1425mL)和水(75mL)中的溶液分批加入NaOH(48g，1.2mol)。然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩并加入水(1L)。用柠檬酸将混合物的pH值调节至6。将所得的白色固体过滤。收集
滤饼并在真空干燥炉中干燥，以提供呈白色固体状的题述化合物(173g，83％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ4.17-4.32(m,2H),2.76–2.92(m,3H),2.40-2.42(m,1H),1.89-2.03(m,1H),1.40(s,9H)。
[0310] 步骤G.3,3-二氟-5-(3-氧代丁酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。于-70℃，向二异丙胺(76g，754mmol)在THF(400mL)中的溶液逐滴加入正丁基锂(301.6mL，754mmol)。将混合物于-70℃搅拌1小时。于-70℃逐滴加入丙酮(43.7g，754mmol)，将混合物于-70℃搅拌1小时。在单独的烧瓶中，于0℃，向1-(叔丁氧基羰基)-5,5-二氟哌啶-3-甲酸(100g，377mmol)在THF(800mL)中的溶液分批加入CDI(61.13g，377mmol)。将混合物在室温下搅拌5小时，然后在氮气氛下于-60℃逐滴加入至烯醇化物溶液中。将反应混合物于-60℃搅拌1小时，TLC(PE/EtOAc，3:1)表明原材料完全消耗。将混合物升温至室温，加入EtOAc(1L)。用饱和柠檬酸水溶液将混合物的pH值调节至6。分离有机层，用EtOAc(2×500mL)萃取水层。用水
(500mL)和盐水(500mL)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。纯化(FCC，
1
SiO2，PE/EtOAc，50:1至3:1)提供了呈黄色油状的题述化合物(60g，52％)。H NMR(CDCl3,
400MHz)δ15.22(br s,1H),5.52(s,1H),4.17-4.32(m,2H),2.76–2.92(m,3H),2.40-2.42(m,1H),1.97(s,3H),1.40(s,9H)。
[0311] 步骤H.3,3-二氟-5-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。在室温下向3,3-二氟-5-(3-氧代丁酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(80g，262mmol)在AcOH(400mL)中的溶液加入4H-1,2,4-三唑-3-胺(22g，262mmol)。然后将反应混合物加热至125℃，持续2小时。将混合物冷却至室温，倒入水(1L)中，并用EtOAc(3×500mL)萃取。用饱和NaHCO3水溶液(1L)和盐水(500mL)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩，以得到呈棕色油状的粗产物(80g)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.44(s,1H),6.85(s,1H),4.26-4.44(m,3H),3.81(bs,1H),3.32-3.39(m,2H),
2.70(s,3H),1.49(s,9H)。
[0312] 步骤I.7-(5,5-二氟哌啶-3-基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶盐酸盐。于0℃，向3,3-二氟-5-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(115g，325.8mmol)在EtOAc(200mL)中的溶液加入4N盐酸在EtOAc(600mL)中的溶液。然后将反应混合物在室温下搅拌3小时。过滤所得的白色沉淀物，收集滤饼，并将粗产物用于下一步骤。
[0313] 步骤J.7-(5,5-二氟哌啶-3-基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶。于0℃，将7-(5,5-二氟哌啶-3-基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶盐酸盐与DCM(500mL)和TEA(200mL)混合。搅拌3小时后，反应混合物变均匀。加入水(300mL)，分离有机层。用DCM(3×
100mL)萃取水层。用盐水(300mL)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩，以提供呈白色固体状的题述化合物(92g)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.58(s,1H),7.25(s,
1H),3.77(t,J＝11.2Hz,1H),3.15-3.23(m,1H),3.09-3.15(m,1H),2.84-2.92(m,2H),
2.66-2.72(m,1H),2.59(s,3H),2.32-2.36(m,2H)；[M+H]＝254.1。
[0314] 方法B.
[0315] 步骤A.3,3-二氟-5-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。经16分钟，向冷却至-78℃的1-叔丁基3-甲基5,5-二氟哌啶-1,3-二甲酸酯(58.0g，207.6mmol)在THF(1038mL，0.2M)中的溶液逐滴加入LiHMDS(207.6mL，207.6mmol，1M于THF中)。将反应混合物于-78℃搅拌45分钟。然后加入7-氯-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(35.0g，207.61mmol)。将反应混合物的温度升至0℃并搅拌25分钟。加入水(32mL)、MeOH(67mL)和LiOH(4260mg，1245.7mmol)并将反应混合物于0-25℃搅拌18小时。用DCM(500mL)稀释反应混合物并用H2O(500mL)淬灭。用二氯甲烷(2×500mL)萃取水层，并将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩。纯化(LC，EtOAc/MeOH/己烷45：5：50)提供了呈黄色
泡沫状的题述化合物(62.8g，86％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,1H),7.27(s,1H),
4.37(d,J＝13.3Hz,1H),4.18(br s,1H),3.69-3.80(m,1H),3.37(d,J＝19.6Hz,1H),3.20(br s,1H),2.50-2.66(m,5H)；[M+H]＝354.4。
[0316] 步骤B.7-(5,5-二氟哌啶-3-基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶。向冷却至0℃的3,3-二氟-5-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(62.8g，177.7mmol)在MeOH(444mL，0.4M)中的溶液缓慢地加入含4N HCl的二氧六环(600mL)。将混合物于0-25℃搅拌4小时，并在减压下浓缩，以提供米色固体状的题述化合物(58.1g，
100％)(双HCl盐)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.12(br s,1H),9.87(br s,1H),8.65(s,1H),7.31(s,1H),4.08(tt,J＝12.4,3.6Hz,1H),3.76-3.87(m,1H),3.46-3.66(m,2H),
3.31-3.42(m,1H),2.54-2.76(m,5H)；[M+H]＝254.4。
[0317] 手性分离：
[0318] 使用制备型SFC仪器与 OZ-H(2×25cm)柱，并用25％的1：1的MeOH：ACN(0.1％NH4OH)/CO2(100巴)洗脱，以拆分外消旋中间体3(3.97g，15.3mmol)，获得纯的对映异构体。所获得的是2种纯的对映异构体：第一洗脱的化合物(0.51mg，>99％纯度，>99％ee)确定为(R)-立体构型。第二洗脱的化合物(0.5g，>99％纯度，>99％ee)确定为(S)-立体构型。使用 OZ-H(25×0.46cm)柱并用30％甲醇/CO2(100巴)洗脱，以分析纯化
的对映异构体。
[0319] 实施例1. 3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-(萘-2-基甲基)哌啶。
[0320]
[0321] 向5-甲基-7-(哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶*TFA盐(47.75mg，0.14mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(50.21μL，0.29mmol)和2-萘甲醛(29.26mg，
0.19mmol)在1,2-二氯乙烷(0.50mL)中的溶液加入NaBH(OAc)3(40.00mg，0.19mmol)。将混合物于50℃搅拌21小时。用DCM(5mL)和水(5mL)稀释反应混合物，并将水层萃取至DCM(3×
5mL)中。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)、过滤并在减压下浓缩。纯化(FCC，SiO2，0-10％MeOH/DCM)提供了题述化合物(44.1mg，86％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.54(s,1H),
7.89(d,J＝8.03Hz,3H),7.83(s,1H),7.54(d,J＝8.41Hz,1H),7.45-7.51(m,2H),7.27(s,
1H),3.61-3.81(m,3H),3.09(d,J＝10.16Hz,1H),2.82(d,J＝10.54Hz,1H),2.60(s,3H),
2.44(t,J＝9.79Hz,1H),2.20-2.34(m,1H),2.05(br s,1H),1.63-1.81(m,3H)；[M+H]＝
358.2。
[0322] 实施例2.(3R)-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-(萘-2-基甲基)哌啶。
[0323]
[0324] 使用Thar 80制备型SFC仪器与 AD-H，250×30mm I.D.5μm柱，并用在超临界CO2中的30％的MeOH洗脱，拆分外消旋的实施例1的化合物(112mg，0.31mmol)，以得到纯的对映异构体。所获得的是2种纯的对映异构体：将第一洗脱的化合物(题述化合物，
36.5mg，65％，99.2％ee)任意指定为(R)-立体构型。将第二洗脱的化合物(40.7mg，72％，
95.2％ee)指定为(S)-立体构型，实施例3。使用Shimadzu LC-20AB仪器与 AS-
H，150×4.6mm I.D.5μm柱并用含10％2-丙醇的己烷洗脱，以分析纯化的对映异构体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.38(s,1H),7.77-7.82(m,4H),7.50-7.53(m,1H),7.41-7.44(m,
2H),7.20(s,1H),3.65-3.85(m,3H),3.15-3.25(m,1H),2.84-2.96(m,1H),2.63(s,3H),
2.40-2.50(m,1H),2.30-2.39(m,1H),2.04-2.18(m,1H),1.70-1.86(m,3H)；[M+H]＝358.2。
[0325] 实施例3.(3S)-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-(萘-2-基甲基)哌啶。
[0326]
[0327] 以与实施例2类似的方式制备题述化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.38(s,1H),7.77-7.82(m,4H),7.50-7.53(m,1H),7.41-7.44(m,2H),7.20(s,1H),3.65-3.85(m,3H),
3.15-3.25(m,1H),2.84-2.96(m,1H),2.63(s,3H),2.40-2.50(m,1H),2.30-2.39(m,1H),
2.04-2.18(m,1H),1.70-1.86(m,3H)；[M+H]＝358.2。
[0328] 实施例4.(3-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-基)(萘-2-基)甲酮。
[0329]
[0330] 向5-甲基-7-(哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(21.7mg，0.10mmol)、DIPEA(80μL，0.50mmol)在DCM(1mL)中的溶液加入2-萘甲酰氯(28.6mg，0.15mmol)在DCM(1mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌过夜。用10％的NaOH水溶液洗涤反应物，干燥(K2CO3)、过滤并在减压下浓缩。纯化(反相制备型LCMS，使用于水中的5-95％的ACN并添加有
0.1％的TFA的溶剂梯度)提供了题述化合物。将合并的纯级分在减压下浓缩并用饱和
NaHCO3水溶液中和，萃取至DCM，干燥(Na2SO4)、过滤并在减压下浓缩，以提供题述化合物(23mg，62％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.00(s,1H),7.84-7.96(m,3H),7.58(dd,J＝6.15,
3.14Hz,2H),7.51(d,J＝8.41Hz,1H),3.78(br s,1H),3.00-3.69(m,2H),2.73(br s,3H),
2.39(br s,1H),1.94-2.14(m,1H)；[M+H]＝372.2。
[0331] 实施例5.(2,3-二氢-1H-茚-5-基)(3-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-基)甲酮。
[0332]
[0333] 向2,3-二氢-1H-茚-5-甲酸(42.93mg，0.26mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液加入DIPEA(0.10mL，0.57mmol)和2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(104.52mg，0.27mmol)。将混合物在密封的小瓶中在室温下搅拌。在30分钟后，加入含5-甲基-7-(哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(55.30mg，0.25mmol)的DMF(0.5mL)并将混合物在室温下再搅拌16小时。将混合物用DMF稀释，过滤并纯化(反相制备型HPLC，15-60％ACN/H2O/0.1％TFA)，以得到作为TFA盐的题述化合物(56mg，40％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.56(br s,1H)6.96-7.53(m,4H)3.91-4.95(m,1H)3.53-3.85(m,
1H)3.21-3.47(m,1H)2.97-3.20(m,1H)2.88(br s,4H)2.63(s,3H)2.13-2.28(m,1H)1.78-
2.10(m,4H)1.48-1.75(m,2H)；[M+H]＝362.2。
[0334] 实施例6.(S)-(3-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-基)(萘-2-基)甲酮。
[0335]
[0336] 使用Thar 80制备型SFC仪器与 AS-H，250×30mm I.D.5μm柱并用在超临界CO2中的30％的MeOH洗脱，拆分外消旋的实施例4的化合物(101mg，0.27mmol)，以得到纯的对映异构体。所获得的是2种纯的对映异构体：将第一洗脱的化合物(题述化合物，
35.5mg，70％，>99％ee)任意指定为(S)-立体构型。将第二洗脱的化合物(36.1mg，71％，
97.7％ee)指定为(R)-立体构型。使用Shimadzu LC-20AB仪器与 AS-H，150×
4.6mm I.D.5μm柱并用含40％乙醇的己烷洗脱，以分析纯化的对映异构体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.40-8.60(m,1H),7.80-8.10(m,4H),7.40-7.60(m,3H),7.05-7.25(m,1H),
4.60-5.00(m,1H),4.20-4.35(m,1H),3.70-3.90(m,1H),3.30-3.50(m,1H),3.10-3.25(m,
1H),2.55-2.70(m,3H),2.25-2.40(m,1H),1.70-2.20(m,3H)；[M+H]＝372.1。
[0337] 实施例7.(3-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-基)(喹啉-4-基)甲酮。
[0338]
[0339] 向1打兰(dram)螺口小瓶中加入喹啉-4-甲酸(0.11mmol)、HATU(0.2mL 0.55M溶液于DMF中，0.11mmol)和DIPEA(20μL，0.11mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入5-甲基-7-(哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(0.109mmol，0.6mL 0.1817M溶液于DIPEA和DMF中)。将小瓶密封并在室温下振荡过夜。将混合物过滤，取5μL等分试样，用200μL DMF稀释，并进行分析型反相-UPLC。观察到期望的产物质量。随后，基于来自分析型UPLC的期望产物的保留时间，推荐相应的PREP-HPLC梯度并纯化化合物。所得到的是作为TFA盐的题述化合物(15mg，29％)。[M+H]＝373.2。
[0340] 实施例8.(2-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉代)(喹啉-2-基)甲酮。
[0341]
[0342] 将2-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉(50.00mg，0.23mmol)溶解于DCM(1.14mL)中。加入DIPEA(79.45μL，0.46mmol)和O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(121.04mg，0.27mmol)，随后加入喹啉-2-甲酸(47.39mg，0.27mmol)。将反应在室温下搅拌过夜，然后在减压下浓缩。纯化(FCC，SiO2，0-5％MeOH/DCM)，然后通过反相HPLC纯化，提供了呈灰白色固体状的题述化合物(41.00mg，37％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.69-8.25(m,2H),8.15-7.99(m,2H),7.88-7.81(m,1H),7.80-7.74(m,1H),7.72-7.66(m,1H),7.35-7.23(m,1H),5.45-5.24(m,1H),4.79-4.38(m,1H),4.29-4.00(m,1H),
3.89(d,J＝11.0Hz,1H),3.50-3.39(m,1H),3.31-3.19(m,1H),3.03-2.93(m,1H),2.69-
2.57(m,3H)；[M+H]＝375。
[0343] 实施例9.(3,3-二氟-5-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-基)(3-碘-4-甲氧基苯基)甲酮。
[0344]
[0345] 向7-(5,5-二氟哌啶-3-基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(35mg，0.10mmol)在DCM(0.32mL)中的溶液加入TEA(15.94μl，0.11mmol)、3-碘-4-甲氧基苯甲酸(26.50mg，0.10mmol)、HOBt(17.51mg，0.11mmol)和EDCI(21.92mg，0.11mmol)。将反应物在室温下搅拌16小时。过滤粗反应物并用制备型反相HPLC纯化残余物，以提供题述化合物(14mg，29％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.58(s,1H),7.95(d,J＝1.96Hz,1H),7.50(dd,J＝
8.41,2.15Hz,1H),6.94(br s,1H),6.86(d,J＝8.61Hz,1H),4.52-4.85(m,1H),4.03(br s,
2H),3.88-3.99(m,3H),3.23-3.58(m,2H),2.65-2.76(m,5H),[M+H]＝514.1。
[0346] 实施例10.(3R)-1-[(3R)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0347]
[0348] 使用来自Regis Technologies的2.1cm×25cm(S,S) -1柱，使用CO2和作为共溶剂的45％的MeOH，以70mL/分钟，100巴和25℃，在等度条件下，进行制备型
超临界流体色谱(SFC)。在UV下监测洗脱图。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.50-8.35(m,1H),7.20-6.77(m,5H),4.92-4.74(m,1H),4.71-4.55(m,1H),4.44-3.97(m,2H),3.60(d,J＝3.5Hz,1H),
3.42-2.62(m,8H),2.47-2.24(m,1H),2.10-1.91(m,2H),1.78(d,J＝10.2Hz,1H)；[M+H]＝
377.7。
[0349] 实施例11. 7-(1-(3-溴苄基)哌啶-3-基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶。
[0350]
[0351] 向悬浮于DCE(1mL)和MeOH(1mL)的混合物中的5-甲基-7-(哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶盐酸盐(136mg，0.53mmol)中加入DIPEA(280μL，1.60mmol)。将悬浮液超声处理直至混合物变得完全均匀。向该溶液中加入3-溴
苯甲醛(75μL，0.64mmol)，随后加入含NaBH3CN(321μL，1.00mol/L，0.32mmol)的THF。将所得的乳状混合物在室温下搅拌过夜。用DCM稀释后，将反应混合物用饱和NaHCO3洗涤并浓缩。纯化(FCC，SiO2，0-5％MeOH/DCM)提供了呈黄色油状的题述化合物(75.3mg，37％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.62(s,2H),7.82(br s,1H),7.70(d,J＝8.16Hz,1H),7.55(d,J＝7.28Hz,1H),7.41-7.48(m,1H),7.24(s,1H),4.33-4.47(m,2H),3.94(br s,1H),3.79(d,J＝11.67Hz,1H),3.53(d,J＝11.67Hz,
1H),3.32(t,J＝11.11Hz,1H),3.06(br s,1H),2.65(s,3H),1.78-2.25(m,4H)；[M+H]＝
386.1,388.1。
[0352] 实施例12. 7-(1-((4’-氯-3,5-二氟-[1,1’-联苯]-4-基)甲基)哌啶-3-基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶。
[0353]
[0354] 于140℃，使用微波辐照将由7-(1-(4-溴-2,6-二氟苄基)哌啶-3-基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶(65mg，0.15mmol)、Pd(PPh3)4(18mg，0.02mmol)、4-氯-苯基-硼酸(48mg，0.31mmol)和K2CO3(54mg，0.39mmol)在乙二醇二甲醚(1.50mL)、EtOH(0.50mL)和水(0.50mL)中组成的混合物加热20分钟。将反应混合物用EtOAc稀释，用水洗涤并浓缩以提供粗材料，将其纯化(反相制备型HPLC，20-80％ACN/H2O/0.1％TFA)，以得到作为三氟乙酸盐的题述化合物(36mg，41％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.61(s,1H),7.84(d,J＝8.53Hz,
2H),7.68(d,J＝9.16Hz,2H),7.57(d,J＝8.41Hz,2H),7.22(s,1H),4.41(br s,2H),3.50-
3.86(m,3H),2.86-3.26(m,2H),2.63(s,3H),1.72-2.18(m,4H)；[M+H]＝454.2,456.2。
[0355] 实施例13. 7-(1-([1,1'-联苯]-4-基甲基)哌啶-3-基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶。
[0356]
[0357] 向悬浮于1,2-二氯乙烷(1.20mL)和MeOH(1.20mL)中的5-甲基-7-(哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶盐酸盐(308.00mg，1.21mmol)中加入DIPEA(212μL，1.21mmol)并超声处理直至完全溶解。用DCE/MeOH(1:1)将溶液稀释至终体积为3mL，以获得0.40M的终浓度。向含有溶解于DCE/MeOH(110μL)中的三唑并[1,5-a]嘧啶溶液(250μL，0.1mmol)和[1,
1'-联苯]-4-甲醛(20mg，0.11mmol)的1打兰螺口小瓶中加入溶解于THF中的AcOH(58μL，
0.1mmol)和NaBH3CN(100μL，1.00mol/L)。将含有所得的乳状混合物的小瓶密封并在室温下振荡过夜。在所需时间后，将反应小瓶用200μL DCE/MeOH(1:1)稀释，通过用200μL DCE/MeOH(1:1)润湿的100mg SiO2过滤板进行过滤，以及用另外的200μL DCE/MeOH(1:1)洗脱。
过滤后对溶液进行质量控制以确保产物洗脱，并将含有材料的反应小瓶在减压下浓缩。基于来自分析型UPLC的期望产物的保留时间，推荐相应的PREP-HPLC梯度并纯化化合物。
[0358] 实施例14-39是通过与实施例12类似的方式，使用适当的原材料和试剂替代而制备的。
[0359] 实施例14. 1-{[4-(3-氯苯基)-2,6-二氟苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0360]
[0361] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.62(s,1H),7.90(s,1H),7.69-7.81(m,3H),7.51-7.58(m,2H),7.21(s,1H),4.41(br s,2H),3.72-4.05(m,2H),3.32-3.65(m,2H),3.12(br s,1H),2.64(s,3H),1.77-2.18(m,4H)；[M+H]＝454.2。
[0362] 实施例15. 1-{[4-(2-氯苯基)-2,6-二氟苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0363]
[0364] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.61(s,1H),7.60-7.65(m,1H),7.45-7.52(m,3H),7.40(d,J＝8.41Hz,2H),7.23(s,1H),3.72-4.66(m,4H),3.51(br s,2H),3.15(br s,1H),
2.64(s,3H),1.78-2.19(m,4H)；[M+H]＝454.2。
[0365] 实施例16. 1-{[4-(4-氯苯基)苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0366]
[0367] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.60(s,1H),7.70-7.85(m,4H),7.62(d,J＝8.03Hz,2H),7.55(d,J＝8.41Hz,2H),7.23(s,1H),4.42(br s,2H),3.94(br s,1H),3.50-3.86(m,
2H),3.32(br s,1H),3.05(br s,1H),2.63(s,3H),2.01-2.20(m,2H),1.87(br s,2H)；[M+H]＝418.2。
[0368] 实施例17. 1-{[4-(3-氯苯基)苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0369]
[0370] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.02(br s,1H),8.62(s,1H),7.85(d,J＝7.91Hz,2H),7.79(s,1H),7.70(d,J＝7.65Hz,1H),7.65(d,J＝8.03Hz,2H),7.46-7.57(m,2H),7.25(s,1H),4.44(br s,2H),3.71-4.09(m,2H),3.57(d,J＝9.79Hz,1H),3.35(d,J＝11.17Hz,
1H),3.07(br s,1H),2.65(s,3H),1.79-2.22(m,4H)；[M+H]＝418.2。
[0371] 实施例18. 1-{[4-(2-氯苯基)苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0372]
[0373] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.04(br s,1H),8.61(s,1H),7.53-7.69(m,5H),7.40-7.50(m,3H),7.26(s,1H),4.46(br s,2H),3.96(br s,1H),3.85(d,J＝11.80Hz,1H),
3.58(d,J＝11.42Hz,1H),3.36(br s,1H),3.10(br s,1H),2.66(s,3H),1.78-2.25(m,4H)；
[M+H]＝418.2。
[0374] 实施例19. 1-{[4-(2-氯-4-氟苯基)苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0375]
[0376] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.00(br s,1H),8.57-8.70(m,1H),7.59-7.67(m,3H),7.53-7.59(m,2H),7.48(dd,J＝6.34,8.47Hz,1H),7.36(dt,J＝2.51,8.47Hz,1H),
7.26(s,1H),4.45(br s,2H),3.94(d,J＝11.17Hz,2H),3.58(d,J＝12.05Hz,1H),3.36(d,J＝9.41Hz,1H),3.09(br s,1H),2.62-2.70(m,3H),1.81-2.24(m,4H)；[M+H]＝436.2。
[0377] 实施例20. 1-{[4-(4-氯苯基)-2-氟苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0378]
[0379] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.16(br s,1H),8.62(s,1H),7.81(d,J＝8.41Hz,2H),7.67-7.77(m,3H),7.58(d,J＝8.41Hz,2H),7.23(s,1H),4.47(br s,2H),3.75-4.14(m,2H),3.58(br s,1H),3.41(br s,1H),3.12(br s,1H),2.65(s,3H),1.76-2.23(m,4H)；
[M+H]＝436.2。
[0380] 实施例21. 1-{[4-(3-氯苯基)-2-氟苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0381]
[0382] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.17(br s,1H),8.63(s,1H),7.86(s,1H),7.69-7.82(m,4H),7.49-7.58(m,2H),7.24(s,1H),4.47(br s,2H),3.98(br s,1H),3.84(br s,
1H),3.57(br s,1H),3.42(br s,1H),3.13(br s,1H),2.65(s,3H),1.78-2.22(m,4H)；[M+H]＝436.2。
[0383] 实施例22. 1-{[4-(2-氯苯基)-2-氟苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0384]
[0385] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.22(br s,1H),8.62(s,1H),7.74(t,J＝7.65Hz,1H),7.59-7.66(m,1H),7.40-7.53(m,5H),7.25(s,1H),4.49(br s,2H),3.77-4.09(m,2H),
3.33-3.71(m,2H),3.17(br s,1H),2.66(s,3H),1.84-2.21(m,4H)；[M+H]＝436.2。
[0386] 实施例23. 4-{3-氟-4-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基)甲基]苯基}吡啶。
[0387]
[0388] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.10(br s,1H),8.61(s,1H),7.98(d,J＝5.14Hz,1H),7.87(br s,1H),7.73(d,J＝8.41Hz,2H),7.59(d,J＝8.41Hz,2H),7.46(t,J＝8.97Hz,
1H),7.24(s,1H),4.49(br s,2H),3.71-4.09(m,2H),3.58(br s,1H),3.44(br s,1H),3.16(br s,1H),2.65(s,3H),1.78-2.23(m,4H)；[M+H]＝403.2。
[0389] 实施例24. 1-{[5-(2-氯苯基)-2-氟苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0390]
[0391] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.19(br s,1H),8.59(s,1H),7.72(d,J＝6.27Hz,1H),7.55-7.68(m,2H),7.40-7.52(m,4H),7.22(s,1H),4.47(br s,2H),3.95(br s,1H),
3.84(br s,1H),3.57(br s,1H),3.38(br s,1H),3.13(br s,1H),2.64(s,3H),1.79-2.19(m,4H)；[M+H]＝436.2。
[0392] 实施例25. 1-{[5-(2-氯-4-氟苯基)-2-氟苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0393]
[0394] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.96-10.24(br s,1H),8.59(s,1H),7.70(d,J＝7.03Hz,1H),7.61(dd,J＝2.45,8.85Hz,2H),7.42-7.54(m,2H),7.37(dt,J＝2.38,8.47Hz,
1H),7.22(s,1H),4.47(br s,2H),3.71-4.09(m,2H),3.58(br s,1H),3.38(br s,1H),3.12(br s,1H),2.64(s,3H),1.77-2.20(m,4H)；[M+H]＝454.2。
[0395] 实施例26. 3-{4-氟-3-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基)甲基]苯基}吡啶。
[0396]
[0397] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.98(d,J＝1.76Hz,1H),8.51-8.76(m,2H),8.20(d,J＝7.91Hz,1H),8.06(d,J＝6.02Hz,1H),7.92-8.00(m,1H),7.63(dd,J＝4.89,7.91Hz,1H),7.52(t,J＝9.10Hz,1H),7.24(s,1H),4.51(br s,2H),3.82-4.06(m,2H),3.58(br s,1H),
3.46(br s,1H),3.17(br s,1H),2.62-2.70(m,3H),1.81-2.23(m,4H)；[M+H]＝403.2。
[0398] 实施例27. 4-{4-氟-3-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基)甲基]苯基}吡啶。
[0399]
[0400] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.85(d,J＝5.90Hz,2H),8.59(s,1H),8.22(d,J＝5.27Hz,1H),8.08-8.15(m,1H),8.00(d,J＝5.77Hz,2H),7.57(t,J＝9.10Hz,1H),7.24(s,
1H),4.52(br s,2H),3.99(br s,1H),3.86(br s,1H),3.38-3.66(m,2H),3.17(br s,1H),
2.65(s,3H),1.80-2.22(m,4H)；[M+H]＝403.2。
[0401] 实施例28. 1-{[3-(4-氯苯基)苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0402]
[0403] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.06(br s,1H),8.58(s,1H),7.87(s,1H),7.78(d,J＝7.53Hz,1H),7.73(d,J＝8.53Hz,2H),7.49-7.62(m,4H),7.23(s,1H),4.44(br s,2H),3.94(br s,1H),3.84(d,J＝11.29Hz,1H),3.55(d,J＝11.04Hz,1H),3.32(br s,1H),3.07(br s,1H),2.63(s,3H),1.79-2.23(m,4H)；[M+H]＝418.2。
[0404] 实施例29. 1-{[3-(3-氯苯基)苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0405]
[0406] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.03(br s,1H),8.58(s,1H),7.90(s,1H),7.82(d,J＝7.15Hz,1H),7.77(s,1H),7.68(d,J＝7.53Hz,1H),7.44-7.63(m,4H),7.24(s,1H),4.45(br s,2H),3.94(br s,1H),3.84(d,J＝11.04Hz,1H),3.55(d,J＝11.17Hz,1H),3.34(d,J＝7.15Hz,1H),3.07(br s,1H),2.63(s,3H),1.78-2.25(m,4H)；[M+H]＝418.2。
[0407] 实施例30. 1-{[3-(2-氯苯基)苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0408]
[0409] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.02(br s,1H),8.58(s,1H),7.52-7.64(m,5H),7.40-7.47(m,3H),7.23(s,1H),4.44(d,J＝10.79Hz,2H),3.93(br s,1H),3.82(d,J＝
11.29Hz,1H),3.57(d,J＝10.92Hz,1H),3.31(d,J＝8.91Hz,1H),3.06(br s,1H),2.64(s,
3H),1.79-2.21(m,4H)；[M+H]＝418.2。
[0410] 实施例31. 4-{4-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基)甲基]苯基}吡啶。
[0411]
[0412] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.83(d,J＝6.02Hz,2H),8.62(s,1H),7.97-8.13(m,4H),7.75(d,J＝7.28Hz,2H),7.25(s,1H),4.49(br s,2H),3.97(br s,1H),3.81(d,J＝
9.91Hz,1H),3.56(d,J＝9.79Hz,1H),3.36(t,J＝11.80Hz,1H),3.09(br s,1H),2.65(s,
3H),1.80-2.24(m,4H)；[M+H]＝385.3。
[0413] 实施例32. 1-{[4-(2-氯-4-氟苯基)-2-氟苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0414]
[0415] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.20(br s,1H),8.60(s,1H),7.72(t,J＝7.53Hz,1H),7.62(dd,J＝2.51,8.78Hz,1H),7.32-7.54(m,4H),7.23(s,1H),4.47(br s,2H),3.96(br s,1H),3.84(br s,1H),3.55(br s,1H),3.43(br s,1H),3.14(br s,1H),2.64(s,3H),
1.78-2.21(m,4H)；[M+H]＝454.2。
[0416] 实施例33. 1-{[5-(4-氯苯基)-2-氟苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0417]
[0418] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.10(br s,1H),8.59(s,1H),7.96(d,J＝5.90Hz,1H),7.85(br s,1H),7.71(d,J＝8.53Hz,2H),7.57(d,J＝8.41Hz,2H),7.45(t,J＝8.97Hz,
1H),7.22(s,1H),4.47(br s,2H),3.71-4.05(m,2H),3.55(br s,1H),3.42(br s,1H),3.15(br s,1H),2.63(s,3H),1.76-2.20(m,4H)；[M+H]＝436.2。
[0419] 实施例34. 1-{[5-(3-氯苯基)-2-氟苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0420]
[0421] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.14(br s,1H),8.59(s,1H),8.01(d,J＝5.65Hz,1H),7.89(br s,1H),7.76(s,1H),7.67(d,J＝7.53Hz,1H),7.40-7.58(m,3H),7.23(s,1H),
4.47(br s,2H),3.71-4.2(m,2H),3.55(br s,1H),3.43(br s,1H),3.14(br s,1H),2.63(s,3H),1.79-2.23(m,4H)；[M+H]＝436.2。
[0422] 实施例35. 1-{[3-(2-氯-4-氟苯基)苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0423]
[0424] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.01(br s,1H),8.59(s,1H),7.46-7.63(m,6H),7.36(dt,J＝2.32,8.38Hz,1H),7.23(s,1H),4.44(d,J＝9.16Hz,2H),3.93(br s,2H),3.56(d,J＝11.42Hz,1H),3.30(d,J＝9.41Hz,1H),3.06(br s,1H),2.63(s,3H),1.79-2.22(m,
4H)；[M+H]＝436.2。
[0425] 实施例36. 3-{3-氟-4-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基)甲基]苯基}吡啶。
[0426]
[0427] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.04(s,1H),8.69(d,J＝4.77Hz,1H),8.63(s,1H),8.28(d,J＝8.28Hz,1H),7.85(d,J＝11.04Hz,1H),7.78(br s,2H),7.62(dd,J＝4.83,
7.84Hz,1H),7.24(s,1H),4.49(br s,2H),3.99(br s,1H),3.85(d,J＝10.54Hz,1H),3.59(d,J＝10.79Hz,1H),3.43(br s,1H),3.15(br s,1H),2.65(s,3H),1.82-2.22(m,4H)；[M+H]＝403.2。
[0428] 实施例37. 7-(1-(2,6-二氟-4-(吡啶-3-基)苄基)哌啶-3-基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶。
[0429]
[0430] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.07(d,J＝1.88Hz,1H),8.70(d,J＝4.77Hz,1H),8.63(s,1H),8.29(d,J＝8.03Hz,1H),7.80(d,J＝9.03Hz,2H),7.61(dd,J＝4.89,7.91Hz,
1H),7.23(s,1H),4.46(br s,2H),4.00(br s,1H),3.84(br s,1H),3.40-3.66(m,2H),
3.09-3.22(m,1H),2.65(s,3H),1.78-2.18(m,4H)；[M+H]＝421.2。
[0431] 实施例38. 3-{3-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基)甲基]苯基}吡啶。
[0432]
[0433] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.21(br s,1H),9.02(s,1H),8.71(d,J＝4.77Hz,1H),8.60(s,1H),8.28(d,J＝7.78Hz,1H),7.96(s,1H),7.89(d,J＝6.78Hz,1H),7.58-7.74(m,3H),7.26(s,1H),4.48(br s,2H),3.97(br s,1H),3.87(d,J＝10.29Hz,1H),3.58(d,J＝11.67Hz,1H),3.37(t,J＝10.92Hz,1H),3.10(br s,1H),2.64(s,3H),1.80-2.24(m,4H)；
[M+H]＝385.2。
[0434] 实施例39. 4-{3-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基)甲基]苯基}吡啶。
[0435]
[0436] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.30(br s,1H),8.85(d,J＝5.77Hz,2H),8.60(s,1H),8.09(br s,1H),8.02(d,J＝6.02Hz,3H),7.60-7.82(m,2H),7.25(s,1H),4.50(br s,
2H),3.97(br s,1H),3.86(d,J＝9.91Hz,1H),3.57(d,J＝10.79Hz,1H),3.36(t,J＝
11.61Hz,1H),3.10(br s,1H),2.64(s,3H),1.81-2.24(m,4H)；[M+H]＝385.3。
[0437] 实施例40-131是通过与实施例13类似的方式，使用适当的原材料和试剂替代而制备的。
[0438] 实施例40. 1-[(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0439]
[0440] [M+H]＝368.2。
[0441] 实施例41. 3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-(萘-1-基甲基)哌啶。
[0442]
[0443] [M+H]＝358.2。
[0444] 实施例42. 1-[(4-氯-2-甲基苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0445]
[0446] [M+H]＝356.1。
[0447] 实施例43. 4-{4-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基)甲基]苯基}吗啉。
[0448]
[0449] [M+H]＝393.2。
[0450] 实施例44. 1-{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0451]
[0452] [M+H]＝394.1。
[0453] 实施例45. 1-{[3-(呋喃-2-基)苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0454]
[0455] [M+H]＝374.2。
[0456] 实施例46. 1-甲基-3-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基)甲基]-1H-吲哚。
[0457]
[0458] [M+H]＝361.2。
[0459] 实施例47. 3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-{[4-(哌啶-1-基)苯基]甲基}哌啶。
[0460]
[0461] [M+H]＝391.1。
[0462] 实施例48. 3-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基)甲基]吡啶。
[0463]
[0464] [M+H]＝309.1。
[0465] 实施例49. 2-{3-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基)甲基]苯基}吡啶。
[0466]
[0467] [M+H]＝385.2。
[0468] 实施例50. 4-{2-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基)甲基]苯基}吗啉。
[0469]
[0470] [M+H]＝393.2。
[0471] 实施例51. 3-氟-4-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基)甲基]吡啶。
[0472]
[0473] [M+H]＝327.2。
[0474] 实施例52. 2,6-二甲基-3-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基)甲基]吡啶。
[0475]
[0476] [M+H]＝337.2。
[0477] 实施例53. 4-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基)甲基]吡啶。
[0478]
[0479] [M+H]＝309.1。
[0480] 实施例54. 2-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基)甲基]吡啶。
[0481]
[0482] [M+H]＝309.1。
[0483] 实施例55. 1-[(2,4-二氯苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0484]
[0485] [M+H]＝376.1,378.1。
[0486] 实施例56. 3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-{[4-(1H-吡咯-1-基)苯基]甲基}哌啶。
[0487]
[0488] [M+H]＝373.2。
[0489] 实施例57. 1-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0490]
[0491] [M+H]＝364.1。
[0492] 实施例58. 3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]哌啶。
[0493]
[0494] [M+H]＝374.2。
[0495] 实施例59. 3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-{[4-(吡咯烷-1-基)苯基]甲基}哌啶。
[0496]
[0497] [M+H]＝377.2。
[0498] 实施例60. 1-[(2,5-二氯苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0499]
[0500] [M+H]＝376.1,378.1。
[0501] 实施例61. 3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-{[2-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲基}哌啶。
[0502]
[0503] [M+H]＝374.2。
[0504] 实施例62. 1-[(4-氯-2-甲氧基苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0505]
[0506] [M+H]＝372.1。
[0507] 实施例63. 1-[(3-甲氧基-4-甲基苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0508]
[0509] [M+H]＝352.2。
[0510] 实施例64. 1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0511]
[0512] [M+H]＝368.2。
[0513] 实施例65. 1-(2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基甲基)-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0514]
[0515] [M+H]＝352.2。
[0516] 实施例66. 1-[(2,6-二氯苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0517]
[0518] [M+H]＝376.1,378.1。
[0519] 实施例67. 1-{[2-(1H-咪唑-1-基)苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0520]
[0521] [M+H]＝374.2。
[0522] 实施例68. 1-[(4-氯苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0523]
[0524] [M+H]＝342.1。
[0525] 实施例69. 2-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基)甲基]喹啉。
[0526]
[0527] [M+H]＝359.2。
[0528] 实施例70. 1-[(2-甲氧基苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0529]
[0530] [M+H]＝338.2。
[0531] 实施例71. 1-[(4-氯-2,6-二氟苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0532]
[0533] [M+H]＝378.1。
[0534] 实施例72. 1-[(2,5-二甲氧基苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0535]
[0536] [M+H]＝368.2。
[0537] 实施例73. 1-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基甲基)-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0538]
[0539] [M+H]＝366.2。
[0540] 实施例74. 1-[(2-氯-6-甲基苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0541]
[0542] [M+H]＝356.1。
[0543] 实施例75. 1-[(2-氯苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0544]
[0545] [M+H]＝342.1。
[0546] 实施例76. 3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-[(4-甲基苯基)甲基]哌啶。
[0547]
[0548] [M+H]＝322.2。
[0549] 实施例77. 3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-{[3-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲基}哌啶。
[0550]
[0551] [M+H]＝374.2。
[0552] 实施例78. 1-苄基-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0553]
[0554] [M+H]＝308.2。
[0555] 实施例79. 1-[(3-氯-4-氟苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0556]
[0557] [M+H]＝360.1。
[0558] 实施例80. 3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-{[4-(丙-2-基氧基)苯基]甲基}哌啶。
[0559]
[0560] [M+H]＝366.2。
[0561] 实施例81. 1-[(2-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0562]
[0563] [M+H]＝356.2。
[0564] 实施例82. 1-[(4-氟苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0565]
[0566] [M+H]＝326.2。
[0567] 实施例83. 1-[(4-氯-3-氟苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0568]
[0569] [M+H]＝360.1。
[0570] 实施例84. 3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-{[4-(丙-2-基)苯基]甲基}哌啶。
[0571]
[0572] [M+H]＝350.2。
[0573] 实施例85. 1-[(4-甲氧基-2-甲基苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0574]
[0575] [M+H]＝352.2。
[0576] 实施例86. 1-[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0577]
[0578] [M+H]＝372.2。
[0579] 实施例87. 4-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基)甲基]-1H-吲哚。
[0580]
[0581] [M+H]＝347.2。
[0582] 实施例88. 1-[(3-甲氧基苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0583]
[0584] [M+H]＝338.2。
[0585] 实施例89. 3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-[(2-甲基苯基)甲基]哌啶。
[0586]
[0587] [M+H]＝322.2。
[0588] 实施例90.N,N-二甲基-4-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基)甲基]苯胺。
[0589]
[0590] [M+H]＝351.2。
[0591] 实施例91. 1-[(3,4-二氟苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0592]
[0593] [M+H]＝344.2。
[0594] 实施例92. 1-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0595]
[0596] [M+H]＝394.1。
[0597] 实施例93. 1-[(3,4-二甲基苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0598]
[0599] [M+H]＝336.2。
[0600] 实施例94. 1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0601]
[0602] [M+H]＝338.2。
[0603] 实施例95. 1-[(3-氟-5-甲基苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0604]
[0605] [M+H]＝340.2。
[0606] 实施例96. 1-{[2-甲氧基-5-(丙-2-基)苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0607]
[0608] [M+H]＝380.2。
[0609] 实施例97. 1-(2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0610]
[0611] [M+H]＝352.2。
[0612] 实施例98. 3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-[(2-苯基苯基)甲基]哌啶。
[0613]
[0614] [M+H]＝384.2。
[0615] 实施例99. 3-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基)甲基]-1H-吲哚。
[0616]
[0617] [M+H]＝347.2。
[0618] 实施例100. 1-{[4-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0619]
[0620] [M+H]＝374.2。
[0621] 实施例101. 3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-[(3-甲基苯基)甲基]哌啶。
[0622]
[0623] [M+H]＝322.2。
[0624] 实施例102. 3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}哌啶。
[0625]
[0626] [M+H]＝376.2。
[0627] 实施例103. 1-[(2-氟-4-甲氧基苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0628]
[0629] [M+H]＝356.2。
[0630] 实施例104. 1-(1-苯并呋喃-2-基甲基)-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0631]
[0632] [M+H]＝348.2。
[0633] 实施例105. 1-[(2,5-二氟苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0634]
[0635] [M+H]＝344.2。
[0636] 实施例106. 3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}哌啶。
[0637]
[0638] [M+H]＝376.2。
[0639] 实施例107. 1-甲基-2-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基)甲基]-1H-1,3-苯并二唑。
[0640]
[0641] [M+H]＝362.2。
[0642] 实施例108. 5-氟-3-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基)甲基]-1H-吲哚。
[0643]
[0644] [M+H]＝365.2。
[0645] 实施例109. 3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-[(2-苯基-1,3-噻唑-5-基)甲基]哌啶。
[0646]
[0647] [M+H]＝391.1。
[0648] 实施例110. 1-[(3-氯-4-甲基苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0649]
[0650] [M+H]＝356.1。
[0651] 实施例111. 1-[(2-氟苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0652]
[0653] [M+H]＝326.2。
[0654] 实施例112. 1-(1-苯并呋喃-3-基甲基)-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0655]
[0656] [M+H]＝348.2。
[0657] 实施例113. 1-[(3-氯-2-氟苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0658]
[0659] [M+H]＝360.1。
[0660] 实施例114. 1-[(3-氟苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0661]
[0662] [M+H]＝326.2。
[0663] 实施例115. 1-[(2,3-二甲基苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0664]
[0665] [M+H]＝336.2。
[0666] 实施例116. 1-(1-苯并噻吩-3-基甲基)-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0667]
[0668] [M+H]＝364.1。
[0669] 实施例117. 1-[(4-氟-3-甲氧基苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0670]
[0671] [M+H]＝356.2。
[0672] 实施例118. 1-[(4-氯-2-氟苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0673]
[0674] [M+H]＝360.1。
[0675] 实施例119. 1-({3,6-二甲基咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-基}甲基)-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0676]
[0677] [M+H]＝382.2。
[0678] 实施例120. 7-(1-((6-甲氧基萘-2-基)甲基)哌啶-3-基)-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶。
[0679]
[0680] [M+H]＝388.2。
[0681] 实施例121. 1-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0682]
[0683] [M+H]＝388.1。
[0684] 实施例122. 1-{[3,5-二甲基-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0685]
[0686] [M+H]＝368.2。
[0687] 实施例123. 3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-{[1-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-基]甲基}哌啶。
[0688]
[0689] [M+H]＝380.1。
[0690] 实施例124. 2-甲基-6-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基)甲基]吡啶。
[0691]
[0692] [M+H]＝323.2。
[0693] 实施例125. 1-{[4-(呋喃-2-基)苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0694]
[0695] [M+H]＝374.2。
[0696] 实施例126. 3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-{[3-(丙-2-基氧基)苯基]甲基}哌啶。
[0697]
[0698] [M+H]＝366.2。
[0699] 实施例127. 4-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基)甲基]喹啉。
[0700]
[0701] [M+H]＝359.2。
[0702] 实施例128. 1-{[3-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0703]
[0704] [M+H]＝374.2。
[0705] 实施例129. 1-{[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0706]
[0707] [M+H]＝374.2。
[0708] 实施例130. 5-氯-2-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基)甲基]吡啶。
[0709]
[0710] [M+H]＝343.1。
[0711] 实施例131. 3-氯-4-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基)甲基]吡啶。
[0712]
[0713] [M+H]＝343.1。
[0714] 实施例132-141是通过与实施例11类似的方式，使用适当的原材料和试剂替代而制备的。
[0715] 实施例132. 1-[(4-溴-2-氟苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0716]
[0717] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.52-8.39(m,1H),7.55-7.46(m,1H),7.46-7.38(m,1H),7.38-7.28(m,1H),6.96-6.86(m,1H),4.37-4.23(m,2H),4.08-3.93(m,2H),3.80-3.66(m,2H),3.02-2.83(m,1H),2.70(s,3H),2.52-2.35(m,1H),2.33-2.20(m,1H),2.18-2.03(m,2H)；[M+H]＝404.1。
[0718] 实施例133.(3R)-1-[(4-溴苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0719]
[0720] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.54-8.38(m,1H),7.65-7.50(m,2H),7.37-7.27(m,2H),6.93(s,1H),4.37-4.14(m,2H),4.07-3.88(m,1H),3.69(br s,3H),2.97-2.79(m,1H),
2.75-2.61(m,3H),2.49-2.35(m,1H),2.27-1.99(m,4H)；[M+H]＝388.1。
[0721] 实施例134.(3S)-1-[(4-溴苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0722]
[0723] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.51-8.37(m,1H),7.63-7.47(m,2H),7.36-7.27(m,2H),6.93(s,1H),4.37-4.16(m,2H),4.06-3.90(m,1H),3.69(br s,3H),2.98-2.80(m,1H),
2.76-2.62(m,3H),2.58-2.33(m,1H),2.17(s,4H)；[M+H]＝388.1。
[0724] 实施例135. 5-溴-2-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基)甲基]吡啶。
[0725]
[0726] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.83-8.73(m,1H),8.54-8.46(m,1H),8.13-8.05(m,1H),7.50-7.38(m,1H),7.24-7.14(m,1H),4.70-4.65(m,1H),4.63-4.49(m,2H),4.19-3.97(m,2H),3.78-3.64(m,1H),3.53-3.40(m,1H),2.69(s,3H),2.40-2.27(m,1H),2.25-1.96(m,3H)；[M+H]＝388.1。
[0727] 实施例136. 5-溴-4-甲基-2-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基)甲基]吡啶。
[0728]
[0729] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.79-8.67(m,1H),8.53-8.45(m,1H),7.50-7.40(m,1H),7.26-7.12(m,1H),4.60-4.45(m,2H),4.19-3.95(m,3H),3.76-3.63(m,1H),3.52-3.40(m,1H),2.69(s,3H),2.45(s,3H),2.38-2.28(m,1H),2.21-1.98(m,3H)；[M+H]＝401.1。
[0730] 实施例137. 3-溴-2-甲基-6-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基)甲基]吡啶。
[0731]
[0732] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.52-8.47(m,1H),8.07-7.98(m,1H),7.30-7.15(m,2H),4.62-4.44(m,2H),4.20-4.05(m,2H),3.79-3.65(m,2H),3.48-3.35(m,1H),2.70(d,J＝8.2Hz,6H),2.41-2.25(m,1H),2.24-1.97(m,3H)；[M+H]＝401.1。
[0733] 实施例138. 5-溴-2-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基)甲基]嘧啶。
[0734]
[0735] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.88-8.76(m,2H),8.46-8.37(m,1H),7.00-6.90(m,1H),4.59-4.42(m,2H),4.01-3.83(m,2H),3.77-3.58(m,1H),3.21-3.06(m,1H),2.69(s,
3H),2.48-2.30(m,2H),2.23-2.03(m,2H),1.33-1.17(m,2H)；[M+H]＝388.1。
[0736] 实施例139. 1-[(4-溴-3-氟苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0737]
[0738] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.52-8.41(m,1H),7.68-7.56(m,1H),7.23-7.12(m,1H),6.99-6.87(m,1H),4.32-4.13(m,2H),4.10-3.94(m,1H),3.78-3.57(m,4H),2.96-2.78(m,2H),2.69(s,3H),2.59-2.38(m,1H),2.37-2.20(m,1H),2.17-2.00(m,2H)；[M+H]＝
406.1。
[0739] 实施例140.(3R)-1-[(4-氯-3-氟苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0740]
[0741] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.50-8.42(m,1H),7.53-7.42(m,1H),7.26(s,2H),7.00-6.90(m,1H),4.35-4.15(m,2H),4.09-3.94(m,1H),3.79-3.62(m,4H),2.95-2.85(m,
1H),2.69(s,3H),2.55-2.38(m,1H),2.34-2.19(m,1H),2.17-1.99(m,1H)；[M+H]＝360.1。
[0742] 实施例141.(3S)-1-[(4-氯-3-氟苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0743]
[0744] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.50-8.42(m,1H),7.53-7.42(m,1H),7.26(s,2H),7.00-6.90(m,1H),4.35-4.15(m,2H),4.09-3.94(m,1H),3.79-3.62(m,4H),2.95-2.85(m,
1H),2.69(s,3H),2.55-2.38(m,1H),2.34-2.19(m,1H),2.17-1.99(m,1H)；[M+H]＝360.1。
[0745] 实施例142-206是通过与实施例1类似的方式，使用适当的原材料和试剂替代而制备的。
[0746] 实施例142. 1-(2,3-二氢-1H-茚-5-基甲基)-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0747]
[0748] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝1.58-1.75(m,3H),1.95-2.08(m,3H),2.21(br s,1H),2.38(t,J＝10.16Hz,1H),2.61(s,3H),2.70-2.78(m,1H),2.83(q,J＝7.32Hz,4H),
3.02(d,J＝9.91Hz,1H),3.43-3.57(m,2H),3.60-3.70(m,1H),7.07(d,J＝7.53Hz,1H),
7.14-7.20(m,2H),7.28(s,1H),8.55(s,1H)；[M+H]＝348.3。
[0749] 实施例143. 1-[(4-溴苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0750]
[0751] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.40(s,1H),7.46(d,J＝8.28Hz,2H),7.25(d,J＝8.03Hz,2H),6.96(s,1H),3.79(br s,1H),3.45-3.63(m,2H),3.07(d,J＝10.42Hz,1H),
2.77(br s,1H),2.68(s,4H),2.44(br s,1H),2.31(br s,1H),2.15(dd,J＝4.08,12.11Hz,
1H),1.68-1.82(m,3H)；[M+H]＝386.1,388.1。
[0752] 实施例144. 1-[(4-溴-2,6-二氟苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0753]
[0754] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.40(s,1H),7.18(br s,1H),7.10-7.16(m,3H),3.79(br s,1H),3.70(s,2H),3.01(d,J＝10.54Hz,1H),2.68(s,5H),2.51(d,J＝5.02Hz,1H),1.95-2.14(m,1H),1.66-1.84(m,3H)；[M+H]＝422.1,424.1。
[0755] 实施例145. 1-[(5-溴-2-氟苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0756]
[0757] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.41(s,1H),7.60(d,J＝5.14Hz,1H),7.34-7.40(m,1H),7.09(br s,1H),6.95(t,J＝9.10Hz,1H),3.82(br s,1H),3.62(s,2H),3.00-3.13(m,
1H),2.70(m,4H),2.52-2.64(m,1H),2.47(br s,1H),2.10(d,J＝6.90Hz,1H),1.77(br s,
3H)；[M+H]＝404.1,406.1。
[0758] 实施例146. 1-乙基-6-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基)甲基]-1H-吲哚。
[0759]
[0760] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.17(br s,1H),8.54-8.65(m,1H),7.69(s,1H),7.63(d,J＝8.03Hz,1H),7.52(d,J＝2.89Hz,1H),7.24(s,1H),7.16(d,J＝8.03Hz,1H),
6.49(d,J＝2.89Hz,1H),4.48(br s,2H),4.23(q,J＝7.15Hz,2H),3.97(t,J＝11.86Hz,
1H),3.83(d,J＝11.04Hz,1H),3.56(d,J＝11.80Hz,1H),3.25-3.43(m,1H),3.06(d,J＝
10.29Hz,1H),2.64(s,3H),2.02-2.21(m,2H),1.79-1.99(m,2H),1.39(t,J＝7.15Hz,3H)；
[M+H]＝375.2。
[0761] 实施例147. 3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-{[4-(1,3-噻唑-2-基)苯基]甲基}哌啶。
[0762]
[0763] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.30(br s,1H),8.61(s,1H),8.06(d,J＝7.91Hz,2H),7.98(d,J＝3.14Hz,1H),7.86(d,J＝3.14Hz,1H),7.68(d,J＝7.91Hz,2H),7.23(s,
1H),4.39-4.54(m,2H),3.90-4.02(m,1H),3.79(d,J＝10.42Hz,1H),3.57(d,J＝11.54Hz,
1H),3.35(t,J＝11.36Hz,1H),3.07(br s,1H),2.64(s,3H),1.79-2.23(m,4H)；[M+H]＝
391.2。
[0764] 实施例148. 3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-{[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲基}哌啶。
[0765]
[0766] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.39(br s,1H),8.52-8.69(m,2H),7.96(d,J＝8.16Hz,2H),7.79(s,1H),7.67(d,J＝8.16Hz,2H),7.24(s,1H),6.59(s,1H),4.37-4.52(m,
2H),3.90-4.03(m,1H),3.80(d,J＝10.92Hz,1H),3.57(d,J＝11.54Hz,1H),3.34(t,J＝
11.48Hz,1H),3.08(d,J＝10.16Hz,1H),2.64(s,3H),1.79-2.22(m,4H)；[M+H]＝374.2。
[0767] 实施例149. 3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-{[4-(2-甲基丙基)苯基]甲基}哌啶。
[0768]
[0769] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.07(br s,1H),8.56(s,1H),7.43(d,J＝7.78Hz,2H),7.20-7.29(m,3H),4.25-4.41(m,2H),3.92(t,J＝11.36Hz,1H),3.75(d,J＝10.79Hz,
1H),3.50(d,J＝11.92Hz,1H),3.28(d,J＝6.90Hz,1H),3.02(br s,1H),2.63(s,3H),2.47(d,J＝7.15Hz,2H),1.75-2.19(m,5H),0.85(d,J＝6.53Hz,6H)；[M+H]＝364.2。
[0770] 实施例150. 1-[(4-溴-3-氯苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0771]
[0772] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.16(br s,1H),8.61(s,1H),7.78-7.95(m,2H),7.43(d,J＝8.16Hz,1H),7.21(s,1H),4.37(br s,2H),3.91(br s,1H),3.75(d,J＝9.66Hz,
1H),3.51(d,J＝9.41Hz,1H),3.29(br s,1H),3.02(br s,1H),2.63(s,3H),1.77-2.19(m,
4H)；[M+H]＝420.1,422.1。
[0773] 实施例151. 1-[(4-环丙基苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0774]
[0775] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.04(br s,1H),8.60(s,1H),7.38(d,J＝7.91Hz,2H),7.21(s,1H),7.15(d,J＝7.91Hz,2H),4.23-4.39(m,2H),3.92(t,J＝11.48Hz,1H),
3.73(d,J＝11.29Hz,1H),3.49(d,J＝11.67Hz,1H),3.19-3.34(m,1H),2.99(br s,1H),
2.63(s,3H),1.75-2.20(m,5H),0.93-1.03(m,2H),0.69(q,J＝4.89Hz,2H)；[M+H]＝348.2。
[0776] 实施例152. 1-[(4-溴-2-氯苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0777]
[0778] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.61(s,1H),7.90(s,1H),7.60-7.81(m,2H),7.20(s,1H),4.46(br s,2H),3.96(br s,1H),3.76(br s,1H),3.48(br s,2H),3.14(br s,1H),
2.63(s,3H),1.76-2.19(m,4H)；[M+H]＝420.1,422.1。
[0779] 实施例153. 1-[(4-叔丁基苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0780]
[0781] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.00(br s,1H),8.60(s,1H),7.48(q,J＝8.28Hz,4H),7.24(s,1H),4.35(br s,2H),3.94(t,J＝11.36Hz,1H),3.78(d,J＝11.54Hz,1H),3.52(d,J＝12.17Hz,1H),3.25-3.40(m,1H),3.03(br s,1H),2.65(s,3H),1.79-2.21(m,4H),
1.30(s,9H)；[M+H]＝364.3。
[0782] 实施例154. 7-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基)甲基]异喹啉。
[0783]
[0784] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.49(br s,1H),8.54-8.69(m,2H),8.30(br s,1H),8.17(br s,1H),7.82-8.06(m,2H),7.23(s,1H),4.61(br s,2H),3.77-4.01(m,2H),3.57(br s,1H),3.38(br s,1H),3.11(br s,2H),2.61-2.70(m,3H),1.81-2.24(m,3H)；[M+H]＝
359.2。
[0785] 实施例155. 1-[(2,3-二氟-4-甲基苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0786]
[0787] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.62(s,1H),7.30-7.38(m,1H),7.19-7.28(m,2H),4.44(br s,2H),3.96(br s,1H),3.79(d,J＝9.41Hz,1H),3.55(d,J＝10.29Hz,1H),3.39(d,J＝10.92Hz,1H),3.09(br s,1H),2.65(s,3H),2.33(s,3H),1.78-2.20(m,4H)；[M+H]＝
358.2。
[0788] 实施例156. 3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-{[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}哌啶。
[0789]
[0790] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.09(br s,1H),8.60(s,1H),7.69(d,J＝8.28Hz,2H),7.50(d,J＝8.16Hz,2H),7.23(s,1H),4.33-4.54(m,2H),3.93(br s,1H),3.78(d,J＝
11.17Hz,1H),3.54(d,J＝11.92Hz,1H),3.32(br s,1H),3.05(br s,1H),2.65(s,3H),
1.78-2.22(m,4H)；[M+H]＝392.2。
[0791] 实施例157. 3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-{[2-(三氟甲氧基)苯基]甲基}哌啶。
[0792]
[0793] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.62(s,1H),7.80(d,J＝7.53Hz,1H),7.61-7.69(m,1H),7.47-7.58(m,2H),7.21(s,1H),4.47(br s,2H),3.99(br s,1H),3.79(d,J＝9.54Hz,
1H),3.46(d,J＝10.79Hz,2H),3.14(br s,1H),2.65(s,3H),1.81-2.24(m,4H)；[M+H]＝
392.2。
[0794] 实施例158. 1-{[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0795]
[0796] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.00(br s,1H),8.61(s,1H),7.72(d,J＝8.16Hz,1H),7.42(br s,2H),7.20(s,1H),4.40(br s,2H),3.95(s,4H),3.80(d,J＝10.29Hz,1H),
3.36-3.57(m,2H),3.09(br s,1H),2.63(s,3H),1.74-2.20(m,4H)；[M+H]＝406.2。
[0797] 实施例159. 7-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基)甲基]喹啉。
[0798]
[0799] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.26(br s,1H),9.01(d,J＝4.02Hz,1H),8.58(s,1H),8.48(d,J＝8.16Hz,1H),8.27(s,1H),8.12(d,J＝8.41Hz,1H),7.77(d,J＝8.16Hz,
1H),7.65(dd,J＝4.20,8.22Hz,1H),7.23(s,1H),4.57-4.72(m,2H),3.96(br s,1H),3.83(d,J＝11.17Hz,1H),3.61(d,J＝11.92Hz,1H),3.40(br s,1H),3.13(br s,1H),2.64(s,
3H),1.80-2.20(m,4H)；[M+H]＝359.2。
[0800] 实施例160. 3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-{[4-(噻吩-2-基)苯基]甲基}哌啶。
[0801]
[0802] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.21(br s,1H),8.60(s,1H),7.76(d,J＝7.91Hz,2H),7.53-7.62(m,4H),7.22(s,1H),7.16(t,J＝4.33Hz,1H),4.33-4.47(m,2H),3.94(t,J＝11.42Hz,1H),3.78(d,J＝11.04Hz,1H),3.55(d,J＝11.92Hz,1H),3.32(t,J＝10.73Hz,
1H),3.04(br s,1H),2.63(s,3H),1.77-2.21(m,4H)；[M+H]＝390.2。
[0803] 实施例161. 1-[(3-氟-4-甲基苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0804]
[0805] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.15(br s,1H),8.62(s,1H),7.33-7.43(m,2H),7.27(d,J＝7.53Hz,1H),7.23(s,1H),4.27-4.46(m,2H),3.94(t,J＝11.17Hz,1H),3.76(d,J＝11.17Hz,1H),3.52(d,J＝11.67Hz,1H),3.29(t,J＝11.36Hz,1H),3.03(br s,1H),2.64(s,3H),2.27(s,3H),1.78-2.20(m,4H)；[M+H]＝340.2。
[0806] 实施例162. 1-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0807]
[0808] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.28(br s,1H),8.61(s,1H),7.80(t,J＝7.15Hz,1H),7.62(dd,J＝2.38,8.78Hz,1H),7.39(dt,J＝2.38,8.41Hz,1H),7.21(s,1H),4.49(br s,2H),3.97(br s,1H),3.80(d,J＝9.29Hz,1H),3.43-3.59(m,2H),3.19(d,J＝10.54Hz,
1H),2.63(s,3H),1.77-2.20(m,4H)；[M+H]＝360.1。
[0809] 实施例163. 1-{[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0810]
[0811] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.01(br s,1H),8.60(s,1H),7.64-7.80(m,3H),7.21(s,1H),4.48(br s,2H),3.91-4.03(m,1H),3.78(d,J＝10.54Hz,1H),3.53(br s,2H),
3.20(br s,1H),2.64(s,3H),1.77-2.21(m,4H)；[M+H]＝390.2。
[0812] 实施例164. 1-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0813]
[0814] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.61(s,1H),8.11(br s,1H),7.86(s,2H),7.23(s,1H),4.51(br s,2H),3.94(br s,1H),3.80(d,J＝8.53Hz,1H),3.54(d,J＝10.42Hz,1H),
3.37(t,J＝11.73Hz,1H),3.09(br s,1H),2.64(s,3H),1.78-2.24(m,4H)；[M+H]＝410.1。
[0815] 实施例165. 1-[(4-氯-3-甲基苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0816]
[0817] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.62(s,1H),7.52(d,J＝8.03Hz,2H),7.39(d,J＝7.91Hz,1H),7.23(s,1H),4.36(br s,2H),3.95(br s,1H),3.77(d,J＝10.92Hz,1H),3.53(d,J＝11.67Hz,1H),3.33(t,J＝11.61Hz,1H),2.97-3.13(m,1H),2.64(s,3H),2.35(s,
3H),1.78-2.22(m,4H)；[M+H]＝356.1。
[0818] 实施例166. 1-[(3,4-二氯苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0819]
[0820] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.63(s,1H),7.87(br s,1H),7.77(d,J＝8.16Hz,1H),7.54(d,J＝8.03Hz,1H),7.23(s,1H),4.32-4.49(m,2H),3.94(br s,1H),3.78(d,J＝
10.92Hz,1H),3.54(d,J＝11.17Hz,1H),3.32(t,J＝11.29Hz,1H),3.05(br s,1H),2.64(s,
3H),1.78-2.24(m,4H)；[M+H]＝376.1,378.1。
[0821] 实施例167. 1-[(4-氯-3-甲氧基苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0822]
[0823] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.62(s,1H),7.53(d,J＝8.03Hz,1H),7.36(s,1H),7.23(s,1H),7.12(d,J＝7.91Hz,1H),4.39(br s,2H),3.86-4.04(m,4H),3.79(d,J＝
11.17Hz,1H),3.54(d,J＝11.67Hz,1H),3.33(t,J＝11.67Hz,1H),3.05(br s,1H),2.64(s,
3H),1.77-2.23(m,4H)；[M+H]＝372.2。
[0824] 实施例168. 1-[(3-溴-4-氯苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0825]
[0826] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.19(br s,1H),8.63(s,1H),8.01(br s,1H),7.76(d,J＝8.16Hz,1H),7.57(d,J＝7.15Hz,1H),7.23(s,1H),4.40(br s,2H),3.93(br s,1H),3.78(d,J＝9.79Hz,1H),3.54(d,J＝11.29Hz,1H),3.31(t,J＝11.48Hz,1H),3.04(br s,
1H),2.64(s,3H),1.78-2.22(m,4H)；[M+H]＝420.1-424.1。
[0827] 实施例169. 1-[(3-溴-4-甲基苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0828]
[0829] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.17(br s,1H),8.62(s,1H),7.82(s,1H),7.45(s,2H),7.23(s,1H),4.36(br s,2H),3.94(br s,1H),3.77(d,J＝10.67Hz,1H),3.52(d,J＝
11.92Hz,1H),3.32(t,J＝11.36Hz,1H),3.04(br s,1H),2.64(s,3H),2.38(s,3H),1.78-
2.23(m,4H)；[M+H]＝400.1,402.1。
[0830] 实施例170. 1-[(3-溴-4-甲氧基苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0831]
[0832] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.99(br s,1H),8.62(s,1H),7.81(s,1H),7.52(d,J＝8.41Hz,1H),7.05-7.31(m,2H),4.33(br s,2H),3.85-3.98(m,4H),3.77(d,J＝11.80Hz,1H),3.51(d,J＝11.67Hz,1H),3.28(d,J＝7.15Hz,1H),3.02(br s,1H),2.65(s,3H),1.76-
2.22(m,4H)；[M+H]＝416.1,418.1。
[0833] 实施例171. 1-[(3-溴-4-氟苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0834]
[0835] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.62(s,1H),7.96(d,J＝5.52Hz,1H),7.60(br s,1H),7.50(t,J＝8.60Hz,1H),7.24(s,1H),4.40(br s,2H),3.93(br s,1H),3.78(d,J＝
10.42Hz,1H),3.54(d,J＝11.67Hz,1H),3.32(t,J＝11.54Hz,1H),3.05(br s,1H),2.64(s,
3H),1.76-2.23(m,4H)；[M+H]＝404.2,406.2。
[0836] 实施例172. 1-[(4-溴-3-甲基苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0837]
[0838] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.21(br s,1H),8.62(s,1H),7.70(d,J＝8.16Hz,1H),7.52(s,1H),7.30(d,J＝7.91Hz,1H),7.23(s,1H),4.35(br s,2H),3.88-4.02(m,1H),
3.77(d,J＝11.17Hz,1H),3.52(d,J＝12.05Hz,1H),3.32(t,J＝11.80Hz,1H),3.04(br s,
1H),2.64(s,3H),2.38(s,3H),1.72-2.21(m,4H)；[M+H]＝400.1,402.1。
[0839] 实施例173. 1-[(4-碘苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0840]
[0841] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.25(br s,1H),8.62(s,1H),7.86(d,J＝8.03Hz,2H),7.34(d,J＝7.78Hz,2H),7.22(s,1H),4.28-4.45(m,2H),3.88-4.00(m,1H),3.75(d,J＝11.17Hz,1H),3.53(d,J＝11.80Hz,1H),3.31(t,J＝11.73Hz,1H),2.96-3.11(m,1H),
2.64(s,3H),1.75-2.21(m,4H)；[M+H]＝434.1。
[0842] 实施例174.(3R)-1-[(4-溴-3-氟苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0843]
[0844] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.51-8.35(m,1H),7.70-7.54(m,1H),7.26(s,2H),7.19-7.12(m,1H),6.90(s,1H),4.36-4.12(m,2H),4.11-3.91(m,1H),3.76-3.56(m,3H),
3.00-2.79(m,1H),2.67(s,2H),2.53-2.37(m,1H),2.33-2.01(m,3H)；[M+H]＝405.1。
[0845] 实施例175. 3-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基)甲基]苯甲腈。
[0846]
[0847] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.52-8.40(m,1H),7.86-7.68(m,3H),7.65-7.53(m,1H),6.98-6.85(m,1H),4.42-4.24(m,2H),4.10-3.91(m,1H),3.78-3.61(m,3H),3.05-2.86(m,1H),2.68(s,3H),2.54-2.36(m,1H),2.33-2.01(m,3H)；[M+H]＝333.1。
[0848] 实施例176. 2-氟-5-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基)甲基]苯甲腈。
[0849]
[0850] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.52-8.36(m,1H),7.93-7.81(m,1H),7.79-7.67(m,1H),7.37-7.29(m,1H),6.93(s,1H),4.41-4.18(m,2H),4.08-3.90(m,1H),3.77-3.62(m,
3H),3.02-2.85(m,1H),2.69(s,3H),2.57-2.38(m,1H),2.30-2.02(m,3H)；[M+H]＝351.1。
[0851] 实施例177. 4-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基)甲基]苯甲腈。
[0852]
[0853] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.52-8.33(m,1H),7.79-7.68(m,2H),7.66-7.55(m,2H),6.98-6.83(m,1H),4.40-4.25(m,2H),4.04-3.94(m,1H),3.80-3.62(m,3H),3.01-2.84(m,1H),2.68(s,3H),2.53-2.40(m,1H),2.32-2.03(m,3H)；[M+H]＝333.1。
[0854] 实施例178. 1-{[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0855]
[0856] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.50-8.38(m,1H),7.74-7.61(m,1H),7.45-7.34(m,2H),6.96-6.86(m,1H),4.37-4.24(m,2H),4.05-3.94(m,1H),3.77-3.62(m,3H),2.99-2.83(m,1H),2.69(s,3H),2.56-2.39(m,1H),2.32-2.03(m,3H)；[M+H]＝394.1。
[0857] 实施例179.(3S)-1-{[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0858]
[0859] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.50-8.39(m,1H),7.73-7.64(m,1H),7.44-7.32(m,2H),6.99-6.82(m,1H),4.39-4.24(m,3H),4.05-3.95(m,1H),3.77-3.63(m,3H),2.99-2.86(m,1H),2.69(s,2H),2.55-2.41(m,1H),2.33-2.02(m,3H)；[M+H]＝394.3。
[0860] 实施例180. 2-甲基-5-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基)甲基]苯甲腈。
[0861]
[0862] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.51-8.36(m,1H),7.71-7.55(m,2H),7.46-7.34(m,1H),6.91(s,1H),4.35-4.18(m,2H),4.06-3.89(m,1H),3.77-3.55(m,3H),3.03-2.83(m,
1H),2.68(s,3H),2.55(s,4H),2.17(s,3H)；[M+H]＝347.2。
[0863] 实施例181. 1-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0864]
[0865] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.48-8.37(m,1H),7.61-7.52(m,1H),7.49-7.39(m,2H),6.98-6.87(m,1H),4.38-4.27(m,2H),4.04-3.91(m,1H),3.80-3.59(m,3H),2.99-2.85(m,1H),2.69(s,3H),2.54-2.38(m,1H),2.31-2.04(m,3H)；[M+H]＝394.2。
[0866] 实施例182. 1-[(4-氯-3,5-二氟苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0867]
[0868] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.48-8.37(m,1H),7.30-7.21(m,1H),7.19-7.09(m,2H),6.99-6.87(m,1H),4.33-4.16(m,2H),4.04-3.92(m,1H),3.75-3.61(m,3H),3.00-2.84(m,1H),2.68(s,3H),2.52-2.34(m,1H),2.28-2.05(m,3H)；[M+H]＝378.2。
[0869] 实施例183. 2-氟-4-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基)甲基]苯甲腈。
[0870]
[0871] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.48-8.38(m,1H),7.77-7.66(m,1H),7.51-7.36(m,2H),6.98-6.83(m,1H),4.39-4.22(m,2H),4.06-3.92(m,1H),3.79-3.57(m,4H),2.94-2.89(m,1H),2.69(s,3H),2.57-2.42(m,1H),2.33-2.03(m,3H)；[M+H]＝351.2。
[0872] 实施例184.(3R)-1-[(4-氯-3,5-二氟苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0873]
[0874] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.32-8.49(m,1H),7.12-7.22(m,2H),6.91(s,1H),4.16-4.34(m,2H),3.90-4.06(m,1H),3.52-3.76(m,3H),2.85-3.01(m,1H),2.66(s,3H),
2.32-2.48(m,1H),2.00-2.32(m,3H)；[M+H]＝378.1。
[0875] 实施例185. 1-[(3,5-二氟苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0876]
[0877] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.39-8.49(m,1H),6.99-7.08(m,2H),6.85-6.97(m,2H),4.15-4.33(m,2H),3.91-4.07(m,1H),3.56-3.74(m,4H),2.81-2.99(m,1H),2.69(s,
3H),2.38-2.55(m,1H),2.02-2.32(m,3H)；[M+H]＝344.2。
[0878] 实施例186.(3R)-1-[(4-溴-3,5-二氟苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0879]
[0880] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝2.04-2.32(m,3H),2.34-2.53(m,1H),2.66(s,2H),2.68(s,2H),2.86-3.00(m,1H),3.60-3.77(m,3H),3.90-4.05(m,1H),4.17-4.34(m,2H),6.86-6.97(m,1H),7.06-7.19(m,2H),8.38-8.50(m,1H)；[M+H]＝423.1。
[0881] 实施例187. 3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-[(3,4,5-三氟苯基)甲基]哌啶。
[0882]
[0883] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.61(s,1H),7.46-7.64(m,2H),7.22(s,1H),4.33(br s,2H),3.69-4.01(m,2H),3.21-3.54(m,2H),2.87-3.06(m,1H),2.63(s,3H),1.74-2.22(m,4H)；[M+H]＝362.2。
[0884] 实施例188. 1-{[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0885]
[0886] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.59(s,1H),7.64-7.81(m,2H),7.50(d,J＝7.4Hz,1H),7.22(s,1H),4.40(br s,2H),3.63-4.02(m,4H),3.02(br s,1H),2.63(s,3H),1.76-
2.21(m,4H)；[M+H]＝410.3。
[0887] 实施例189. 1-{[3-氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0888]
[0889] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.61(s,1H),8.24(t,J＝2.5Hz,1H),7.92(t,J＝8.2Hz,1H),7.79-7.86(m,1H),7.69(d,J＝12.2Hz,1H),7.51(d,J＝7.7Hz,1H),7.23(s,
1H),6.53-6.66(m,1H),4.42(br s,2H),3.69-4.04(m,4H),3.23-3.43(m,1H),2.63(s,3H),
1.76-2.22(m,4H)；[M+H]＝392.3。
[0890] 实施例190.(3S)-1-{[3,5-二氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0891]
[0892] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.22-9.22(m,1H),8.44-8.57(m,1H),7.40-7.52(m,2H),7.16-7.24(m,1H),4.43-4.54(m,2H),3.98-4.11(m,1H),3.87-3.98(m,1H),3.57-3.68(m,1H),3.33-3.43(m,1H),3.07-3.24(m,1H),2.71(s,2H),2.26-2.36(m,1H),2.16-2.25(m,1H),1.98-2.14(m,2H)；[M+H]＝412.1。
[0893] 实施例191.(3S)-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-[(3,4,5-三氟苯基)甲基]哌啶。
[0894]
[0895] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.53(s,1H),7.27(dd,J＝8.8,6.8Hz,2H),7.22(s,1H),3.59-3.69(m,1H),3.53(s,2H),3.00-3.08(m,1H),2.71-2.80(m,1H),2.58(s,3H),
2.34(t,J＝10.4Hz,1H),2.13-2.24(m,1H),1.99-2.08(m,1H),1.58-1.77(m,3H)；[M+H]＝
362.3。
[0896] 实施例192. 3-氟-5-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基)甲基]吡啶。
[0897]
[0898] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.56-8.71(m,2H),8.43-8.54(m,1H),7.85-7.97(m,1H),7.15-7.30(m,1H),4.48-4.65(m,2H),3.93-4.15(m,2H),3.64-3.76(m,1H),3.34-3.50(m,1H),3.08-3.29(m,1H),2.71(s,3H),2.15-2.37(m,2H),1.94-2.15(m,2H)；[M+H]＝
327.1。
[0899] 实施例193. 1-[(2-溴-1,3-噻唑-5-基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0900]
[0901] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.41-8.53(m,1H),7.72-7.84(m,1H),7.11-7.22(m,1H),4.58-4.70(m,2H),3.81-4.07(m,2H),3.54-3.67(m,1H),3.32-3.37(m,1H),3.02-3.16(m,1H),2.69(br s,3H),2.12-2.37(m,2H),1.94-2.12(m,2H)；[M+H]＝393.1。
[0902] 实施例194. 1-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0903]
[0904] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.37-8.47(m,1H),7.41-7.50(m,1H),7.19-7.29(m,1H),3.80(s,3H),3.12-3.24(m,1H),2.78-2.93(m,1H),2.60-2.73(m,6H),2.45-2.56(m,
1H),2.28-2.40(m,1H),2.07-2.21(m,1H),1.67-1.92(m,4H)；[M+H]＝329.2。
[0905] 实施例195. 1-{[2-(4-氟苯基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0906]
[0907] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.45-8.56(m,1H),7.94-8.07(m,3H),7.18-7.32(m,3H),4.71-4.81(m,2H),3.98-4.12(m,2H),3.66-3.80(m,1H),3.34-3.46(m,1H),3.11-3.26(m,1H),2.70(s,3H),2.17-2.39(m,2H),2.03-2.15(m,2H)；[M+H]＝409.1。
[0908] 实施例196. 1-{[2-(3-氟苯基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0909]
[0910] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.35-8.62(m,1H),8.03-8.11(m,1H),7.67-7.82(m,2H),7.46-7.58(m,1H),7.17-7.34(m,2H),4.74-4.82(m,2H),3.99-4.13(m,2H),3.69-3.79(m,1H),3.34-3.45(m,1H),3.14-3.28(m,1H),2.70(s,3H),2.20-2.36(m,2H),1.99-2.14(m,2H)；[M+H]＝409.2。
[0911] 实施例197. 1-{[2-(3-甲氧基苯基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0912]
[0913] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.39-8.56(m,1H),7.98-8.07(m,1H),7.47-7.54(m,2H),7.33-7.45(m,1H),7.14-7.23(m,1H),7.00-7.12(m,1H),4.72-4.83(m,2H),3.97-4.13(m,2H),3.86(s,3H),3.66-3.82(m,1H),3.34-3.47(m,1H),3.10-3.27(m,1H),2.70(s,3H),
2.19-2.38(m,2H),2.00-2.14(m,2H)；[M+H]＝421.1。
[0914] 实施例198. 4-{5-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基)甲基]-1,3-噻唑-2-基}吗啉。
[0915]
[0916] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.44-8.57(m,1H),7.33-7.45(m,1H),7.09-7.28(m,1H),4.46-4.61(m,2H),3.91-4.10(m,2H),3.72-3.82(m,4H),3.63-3.72(m,1H),3.45-3.53(m,4H),3.34-3.39(m,1H),3.07-3.17(m,1H),2.70(s,3H),2.16-2.35(m,2H),2.02-2.11(m,2H)；[M+H]＝400.1。
[0917] 实施例199. 1-[(2-溴-1,3-噻唑-4-基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0918]
[0919] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.45-8.55(m,1H),7.76-7.91(m,1H),7.11-7.25(m,1H),4.45-4.63(m,2H),3.97-4.11(m,2H),3.67-3.77(m,1H),3.34-3.47(m,1H),3.10-3.28(m,1H),2.70(s,3H),1.98-2.37(m,5H)；[M+H]＝393.1。
[0920] 实施例200. 1-[(2-溴-1,3-噻唑-5-基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0921]
[0922] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.41-8.61(m,1H),7.67-7.92(m,1H),7.10-7.29(m,1H),4.66-4.80(m,2H),3.92-4.11(m,2H),3.61-3.75(m,1H),3.33-3.43(m,1H),3.08-3.21(m,1H),2.70(s,3H),2.15-2.38(m,2H),1.91-2.14(m,2H)；[M+H]＝393.1。
[0923] 实施例201.N,N-二甲基-5-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基)甲基]-1,3-噻唑-2-胺。
[0924]
[0925] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.46-8.58(m,1H),7.43-7.51(m,1H),7.16-7.24(m,1H),4.47-4.60(m,2H),3.91-4.10(m,2H),3.61-3.73(m,1H),3.32-3.41(m,1H),3.21(s,
7H),2.70(s,3H),1.96-2.37(m,5H)；[M+H]＝358.2。
[0926] 实施例202. 3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-{[2-(吡咯烷-1-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}哌啶。
[0927]
[0928] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.44-8.60(m,1H),7.54-7.65(m,1H),7.15-7.23(m,1H),4.48-4.62(m,2H),3.90-4.13(m,2H),3.63-3.72(m,1H),3.52-3.62(m,4H),3.34-3.45(m,1H),3.07-3.19(m,1H),2.70(s,3H),2.25-2.34(m,1H),2.17(s,7H)；[M+H]＝384.1。
[0929] 实施例203. 1-[(3-溴-1,2-噁唑-5-基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0930]
[0931] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.40-8.56(m,1H),7.15-7.26(m,1H),6.87-7.00(m,1H),4.65(s,2H),3.87-4.09(m,2H),3.58-3.67(m,1H),3.32-3.42(m,1H),3.09-3.24(m,
1H),2.70(s,3H),1.95-2.34(m,4H)；[M+H]＝377.2。
[0932] 实施例204. 1-[(3-溴-4,5-二氟苯基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0933]
[0934] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.52(s,1H),7.82(dd,J＝10.2,7.8Hz,1H),7.56(dd,J＝11.7,9.0Hz,2H),7.26(s,1H),3.61-3.71(m,1H),3.55(s,2H),3.00-3.08(m,1H),2.70-2.80(m,1H),2.58(s,3H),2.49-2.54(m,1H),2.28-2.38(m,1H),1.99-2.10(m,1H),1.59-
1.76(m,3H)；[M+H]＝422.2。
[0935] 实施例205. 1-[(5-溴-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0936]
[0937] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.46-8.57(m,1H),7.16-7.25(m,1H),4.61-4.76(m,2H),4.00-4.16(m,2H),3.69-3.80(m,1H),3.38-3.49(m,1H),3.15-3.28(m,1H),2.70(s,
3H),2.41(s,3H),2.26-2.35(m,1H),1.95-2.23(m,3H)；[M+H]＝407.1。
[0938] 实施例206.N,N,4-三甲基-5-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基)甲基]-1,3-噻唑-2-胺。
[0939]
[0940] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.47-8.54(m,1H),7.16-7.25(m,1H),4.52(s,2H),3.94-4.11(m,2H),3.65-3.75(m,1H),3.41-3.51(m,1H),3.27(s,6H),3.11-3.21(m,1H),
2.70(s,3H),2.24-2.39(m,4H),2.17-2.22(m,1H),2.02-2.12(m,2H)；[M+H]＝372.1。
[0941] 实施例207-289是通过与实施例4类似的方式，使用适当的原材料和试剂替代而制备的。
[0942] 实施例207. 1-[(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0943]
[0944] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝1.85(br s,1H),1.98-2.15(m,1H),2.40(d,J＝10.54Hz,1H),2.77(s,3H),3.17-3.35(m,3H),3.45(t,J＝11.29Hz,1H),3.67-3.83(m,1H),
4.58-4.85(m,6H),6.82(d,J＝8.28Hz,1H),6.95(br s,1H),7.27(s,1H),7.34(br s,1H),
8.54(br s,1H)；[M+H]＝364.4。
[0945] 实施例208. 1-[(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0946]
[0947] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝1.95-2.13(m,4H),2.40(d,J＝10.29Hz,1H),2.76(s,4H),2.82(t,J＝6.27Hz,3H),3.44(t,J＝11.17Hz,1H),3.67-3.82(m,1H),4.13-4.31(m,
4H),6.82(d,J＝8.03Hz,1H),6.93(br s,1H),7.15-7.26(m,2H),8.52(br s,1H)；[M+H]＝
378.4。
[0948] 实施例209. 4-[(3-碘苯基)羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[0949]
[0950] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.68-8.42(m,1H),7.84(d,J＝16.8Hz,2H),7.55(br s,1H),7.30-7.18(m,2H),4.25-3.86(m,2H),3.77-3.51(m,3H),2.61(d,J＝11.0Hz,3H),2.46-2.38(m,1H),2.32-2.14(m,1H)；[M+H]＝450.1。
[0951] 实施例210. 2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-4-[(萘-2-基)羰基]吗啉。
[0952]
[0953] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.68-8.42(m,1H),7.84(d,J＝16.8Hz,2H),7.55(br s,1H),7.30-7.18(m,2H),4.25-3.86(m,2H),3.77-3.51(m,3H),2.61(d,J＝11.0Hz,3H),2.46-2.38(m,1H),2.32-2.14(m,1H)；[M+H]＝374.2。
[0954] 实施例211. 3,3-二氟-1-[(3-碘苯基)羰基]-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[0955]
[0956] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.77-8.35(m,1H),7.78(t,J＝1.6Hz,2H),7.46(s,1H),7.28(t,J＝7.2Hz,3H),4.92-3.31(m,5H),2.59(br s,5H)；[M+H]＝484.2。
[0957] 实施例212. 4-[(4-氟苯基)羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[0958]
[0959] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.58(br s,1H),7.70-7.47(m,2H),7.35-7.12(m,3H),5.33-3.67(m,5H),3.23-2.78(m,2H),2.70-2.54(m,3H)；[M+H]＝342.2。
[0960] 实施例213. 4-苯甲酰基-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[0961]
[0962] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.73-8.40(m,1H),7.52-7.43(m,5H),7.33-7.20(m,1H),5.37-3.49(m,5H),3.19-2.80(m,2H),2.63(s,3H)；[M+H]＝324.2。
[0963] 实施例214. 4-[(3-氯-4-氟苯基)羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[0964]
[0965] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.75-8.40(m,1H),7.89-7.65(m,1H),7.63-7.36(m,2H),7.31-7.11(m,1H),5.49-3.75(m,5H),3.27-2.70(m,2H),2.69-2.56(m,3H)；[M+H]＝
376.2。
[0966] 实施例215. 4-[(3-氟苯基)羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[0967]
[0968] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.78-8.34(m,1H),7.33(d,J＝8.6Hz,5H),5.40-4.87(m,2H),4.52-3.73(m,3H),3.21-2.78(m,2H),2.63(br s,3H)；[M+H]＝342.2。
[0969] 实施例216. 4-{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[0970]
[0971] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.82-8.24(m,1H),7.92(br s,2H),7.64(t,J＝9.8Hz,1H),7.44-7.12(m,1H),5.42-5.08(m,1H),4.61-3.36(m,4H),3.23-2.74(m,2H),
2.63(br s,3H)；[M+H]＝410.2。
[0972] 实施例217. 4-[(4-甲氧基苯基)羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[0973]
[0974] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.60(s,1H),7.48(d,J＝8.6Hz,2H),7.26(s,1H),7.07-6.94(m,2H),5.27(d,J＝7.4Hz,1H),5.02-3.80(m,4H),3.79(s,3H),3.27-2.82(m,
2H),2.63(s,3H)；[M+H]＝354.2。
[0975] 实施例218. 2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-4-[(4-苯基苯基)羰基]吗啉。
[0976]
[0977] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.74-8.51(m,1H),7.86-7.19(m,10H),5.51-3.40(m,5H),3.14(d,J＝5.1Hz,2H),2.74-2.56(m,3H)；[M+H]＝400.2。
[0978] 实施例219. 4-[(4-氯苯基)羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[0979]
[0980] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.70-8.48(m,1H),7.54(s,4H),7.35-7.20(m,1H),5.40-3.43(m,5H),3.27-2.71(m,2H),2.63(s,3H)；[M+H]＝358.2。
[0981] 实施例220. 4-[(3-氯苯基)羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[0982]
[0983] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.49-7.51(m,1H),7.46-7.35(m,2H),7.25(br s,1H),7.17-7.08(m,1H),5.66-2.70(m,7H),1.60(br s,3H)；[M+H]＝358.2。
[0984] 实施例221. 2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-4-{[3-(三氟甲氧基)苯基]羰基}吗啉。
[0985]
[0986] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.75-8.27(m,1H),7.65-7.59(m,1H),7.59-7.45(m,3H),7.27(br s,1H),5.39-3.95(m,4H),3.52-2.81(m,3H),2.63(br s,3H)；[M+H]＝408.2。
[0987] 实施例222. 4-[(3,5-二氯苯基)羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[0988]
[0989] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.74-8.38(m,1H),7.74(t,J＝2.0Hz,1H),7.66-7.50(m,2H),7.36-7.13(m,1H),5.52-4.92(m,1H),4.54-3.33(m,4H),3.20-2.76(m,2H),2.62(br s,3H)；[M+H]＝392.2。
[0990] 实施例223. 4-[(2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉-4-基)羰基]苯甲腈。
[0991]
[0992] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.74-8.41(m,1H),7.96(d,J＝7.8Hz,2H),7.81-7.58(m,2H),7.42-7.08(m,1H),5.40-5.10(m,1H),4.55-3.35(m,4H),3.22-2.77(m,2H),2.67-2.54(m,3H)；[M+H]＝349.2。
[0993] 实施例224. 4-[(3,4-二氟苯基)羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[0994]
[0995] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.84-8.33(m,1H),7.87-7.06(m,4H),5.43-5.04(m,1H),4.59-3.44(m,3H),3.22-2.78(m,2H),2.63(s,3H)；[M+H]＝360.2。
[0996] 实施例225. 3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-[(萘-2-基)羰基]哌啶。
[0997]
[0998] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.22-7.86(m,4H),7.77-7.44(m,3H),7.40-7.18(m,1H),5.07-4.74(m,1H),4.70-3.33(m,4H),2.83-2.53(m,5H)；[M+H]＝408.3。
[0999] 实施例226. 4-[(3-溴苯基)羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[1000]
[1001] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.78-8.35(m,1H),7.88-7.13(m,5H),5.64-3.34(m,6H),3.17-2.80(m,1H),2.63(br s,3H)；[M+H]＝402.2。
[1002] 实施例227. 3-[(2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉-4-基)羰基]苯甲腈。
[1003]
[1004] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.71-8.36(m,1H),8.18-7.54(m,4H),7.40-7.18(m,1H),5.52-3.71(m,5H),3.15(d,J＝5.1Hz,2H),2.62(br s,3H)；[M+H]＝349.3。
[1005] 实施例228. 2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-4-{[3-(三氟甲基)苯基]羰基}吗啉。
[1006]
[1007] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.79-8.26(m,1H),8.04-7.66(m,4H),7.36-7.14(m,1H),5.50-3.39(m,5H),3.25-2.80(m,2H),2.63(br s,3H)；[M+H]＝392.2。
[1008] 实施例229. 2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-4-{[4-(三氟甲基)苯基]羰基}吗啉。
[1009]
[1010] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.77-8.29(m,1H),7.85(d,J＝8.2Hz,4H),7.42-7.13(m,1H),5.49-3.40(m,5H),3.23-2.68(m,2H),2.71-2.53(m,3H)；[M+H]＝392.2。
[1011] 实施例230. 4-[(3-乙氧基苯基)羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[1012]
[1013] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.75-8.22(m,1H),7.49-7.14(m,2H),7.07-6.92(m,3H),5.43-3.33(m,8H),3.25-2.74(m,1H),2.71-2.56(m,3H),1.33(t,J＝7.0Hz,3H)；[M+H]＝368.3。
[1014] 实施例231. 4-[(3-溴-4-氟苯基)羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[1015]
[1016] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.73-8.45(m,1H),8.12-7.80(m,1H),7.66-7.55(m,1H),7.53-7.44(m,1H),7.25(br s,1H),5.46-4.96(m,1H),4.01(d,J＝7.0Hz,3H),3.60-
3.38(m,1H),3.24-2.75(m,2H),2.63(s,3H)；[M+H]＝421.2。
[1017] 实施例232. 1-[(3-氯苯基)羰基]-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1018]
[1019] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.75-8.34(m,1H),7.52(s,5H),5.00-4.55(m,1H),4.49-3.31(m,4H),2.59(m,5H)；[M+H]＝392.2。
[1020] 实施例233. 1-[(3,5-二氯苯基)羰基]-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1021]
[1022] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.75-8.36(m,1H),7.91-7.71(m,1H),7.51(d,J＝2.0Hz,2H),7.35-7.20(m,1H),4.93-4.66(m,1H),4.14-3.65(m,2H),3.51-3.33(m,1H),
2.81-2.51(m,6H)；[M+H]＝426.2。
[1023] 实施例234. 1-[(3-溴苯基)羰基]-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1024]
[1025] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.74-8.31(m,1H),7.72-7.61(m,2H),7.49-7.40(m,2H),7.36-7.19(m,1H),5.12-4.51(m,1H),4.24-3.65(m,3H),2.59(br s,6H)；[M+H]＝
437.2。
[1026] 实施例235. 1-[(3-溴-4-氟苯基)羰基]-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1027]
[1028] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.57(br s,1H),7.82(dd,J＝6.7,2.0Hz,1H),7.43-7.61(m,2H),7.27(br s,1H),4.77(br s,1H),4.02-4.26(m,1H),3.59-3.97(m,2H),3.32-
3.52(m,1H),2.53-2.81(m,5H)；[M+H]＝454.2。
[1029] 实施例236. 3-[(3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基)羰基]苯甲腈。
[1030]
[1031] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.75-8.36(m,1H),8.06-7.93(m,2H),7.83-7.65(m,2H),7.42-7.07(m,1H),4.94-4.61(m,1H),4.18-3.74(m,3H),2.59(br s,6H)；[M+H]＝
383.2。
[1032] 实施例237. 3,3-二氟-1-{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]羰基}-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1033]
[1034] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.68-8.35(m,1H),7.86-7.81(m,2H),7.68-7.62(m,1H),7.35-7.21(m,1H),4.96-4.61(m,1H),4.17-3.77(m,3H),2.70-2.58(m,6H)；[M+H]＝
444.3。
[1035] 实施例238. 3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-{[3-(三氟甲基)苯基]羰基}哌啶。
[1036]
[1037] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.68-8.30(m,1H),7.89-7.74(m,4H),7.37-7.15(m,1H),5.06-4.71(m,1H),4.19-3.76(m,3H),2.75-2.57(m,6H)；[M+H]＝426.2。
[1038] 实施例239. 1-[(3-氯-4-氟苯基)羰基]-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1039]
[1040] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.67-8.47(m,1H),7.74-7.71(m,1H),7.55-7.50(m,2H),7.36-7.15(m,1H),4.93-4.65(m,1H),4.23-3.68(m,3H),2.75-2.53(m,6H)；[M+H]＝
410.2。
[1041] 实施例240. 3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-{[4-(三氟甲基)苯基]羰基}哌啶。
[1042]
[1043] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.75-8.44(m,1H),7.89-7.82(m,2H),7.70-7.66(m,2H),7.41-7.13(m,1H),5.01-4.75(m,1H),4.17-3.71(m,3H),2.78-2.57(m,6H)；[M+H]＝
426.2。
[1044] 实施例241.(2R)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-4-[(萘-2-基)羰基]吗啉。
[1045]
[1046] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.78-8.24(m,1H),8.21-7.85(m,4H),7.68-7.47(m,3H),7.28(br s,1H),5.54-3.48(m,5H),3.24-2.77(m,2H),2.63(br s,3H)；[M+H]＝374.3。
[1047] 实施例242.(2S)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-4-[(萘-2-基)羰基]吗啉。
[1048]
[1049] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.73-8.27(m,1H),8.24-7.89(m,4H),7.73-7.53(m,3H),7.28(br s,1H),5.64-3.51(m,5H),3.21-2.71(m,2H),2.63(br s,3H)；[M+H]＝374.3。
[1050] 实施例243. 1-苯甲酰基-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1051]
[1052] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.70-8.38(m,1H),7.46(br s,5H),7.39-7.19(m,1H),4.87-4.46(m,1H),3.99-3.35(m,3H),2.87-2.55(m,6H)；[M+H]＝358.3。
[1053] 实施例244. 1-[(3,4-二氟苯基)羰基]-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1054]
[1055] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.71-8.26(m,1H),7.67-7.55(m,2H),7.39-7.33(m,1H),7.31-7.16(m,1H),4.94-4.58(m,1H),3.98-3.73(m,2H),3.39-3.32(m,1H),2.75-2.56(m,6H)；[M+H]＝394.2。
[1056] 实施例245. 3,3-二氟-1-[(3-氟苯基)羰基]-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1057]
[1058] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.71-8.39(m,1H),7.58-7.46(m,1H),7.34-7.28(m,4H),4.91-4.67(m,1H),3.95-3.79(m,2H),3.44-3.35(m,1H),2.80-2.59(m,6H)；[M+H]＝
376.2。
[1059] 实施例246. 3,3-二氟-1-[(4-氟苯基)羰基]-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1060]
[1061] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.59(br s,1H),7.67-7.42(m,2H),7.31(t,J＝8.8Hz,3H),5.02-4.51(m,1H),3.93-3.78(m,2H),3.40-3.32(m,1H),2.60(s,6H)；[M+H]＝
376.2。
[1062] 实施例247. 4-[(3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基)羰基]苯甲腈。
[1063]
[1064] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.75-8.44(m,1H),8.02-7.85(m,2H),7.65(br s,2H),7.45-7.15(m,1H),4.92-4.69(m,1H),4.06(s,3H),2.57(br s,6H)；[M+H]＝383.3。
[1065] 实施例248. 1-[(3-乙氧基苯基)羰基]-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1066]
[1067] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.70-8.35(m,1H),7.45-7.16(m,2H),7.10-6.78(m,3H),4.96-4.53(m,1H),4.14-3.96(m,2H),4.34-3.95(m,3H),3.94-3.61(m,2H),3.52-3.31(m,1H),2.60(br s,5H),1.31(t,J＝6.8Hz,3H)；[M+H]＝402.3。
[1068] 实施例249. 3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-{[3-(三氟甲氧基)苯基]羰基}哌啶。
[1069]
[1070] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.71-8.32(m,1H),7.68-7.58(m,1H),7.55-7.47(m,2H),7.45-7.41(m,1H),7.35-7.13(m,1H),4.93-4.70(m,1H),4.27-3.35(m,4H),2.78-2.59(m,5H)；[M+H]＝442.2。
[1071] 实施例250.(2R)-4-[(3-溴苯基)羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[1072]
[1073] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.83-8.33(m,1H),7.83-7.61(m,2H),7.54-7.46(m,1H),7.46-7.40(m,1H),7.35-7.21(m,1H),5.65-4.99(m,2H),4.55-3.90(m,3H),3.24-2.85(m,2H),2.63(br s,3H)；[M+H]＝402.2。
[1074] 实施例251.(2R)-4-[(3-溴-4-氟苯基)羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[1075]
[1076] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d＝8.70-8.44(m,1H),8.02-7.85(m,1H),7.62-7.54(m,1H),7.53-7.43(m,1H),7.33-7.16(m,1H),5.47-5.02(m,2H),4.55-3.92(m,3H),3.19-2.91(m,2H),2.63(s,3H)；[M+H]＝420.2。
[1077] 实施例252.(2S)-4-[(3,5-二氯苯基)羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[1078]
[1079] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.75-8.33(m,1H),7.74(t,J＝1.8Hz,1H),7.67-7.55(m,2H),7.33-7.18(m,1H),5.56-5.00(m,2H),4.47-3.88(m,3H),3.17-2.82(m,2H),2.62(br s,3H)；[M+H]＝392.2。
[1080] 实施例253.(2S)-4-[(3-溴苯基)羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[1081]
[1082] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.71-8.43(m,1H),7.79-7.64(m,2H),7.49(s,1H),7.46-7.40(m,1H),7.33-7.20(m,1H),5.49-4.96(m,2H),4.51-3.92(m,3H),3.14(s,2H),
2.63(br s,3H)；[M+H]＝402.2。
[1083] 实施例254.(2S)-4-[(3-溴-4-氟苯基)羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[1084]
[1085] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.73-8.45(m,1H),8.03-7.82(m,1H),7.65-7.56(m,1H),7.53-7.43(m,1H),7.25(br s,1H),5.45-5.01(m,1H),4.49-3.79(m,3H),3.66-3.38(m,1H),3.18-3.01(m,1H),2.94-2.74(m,1H),2.63(s,3H)；[M+H]＝420.3。
[1086] 实施例255.(2R)-4-[(3,5-二氯苯基)羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[1087]
[1088] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.70-8.37(m,1H),7.78-7.72(m,1H),7.68-7.52(m,2H),7.30-7.20(m,1H),5.60-5.02(m,2H),4.47-3.77(m,3H),3.18-2.82(m,2H),2.71-2.59(m,3H)；[M+H]＝392.2。
[1089] 实施例256. 4-[(3-溴-5-氟苯基)羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[1090]
[1091] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.78-8.33(m,1H),7.68(s,1H),7.66-7.53(m,1H),7.47-7.42(m,1H),7.33-7.20(m,1H),5.54-4.99(m,1H),4.52-3.73(m,3H),3.56-3.36(m,
1H),3.17-2.77(m,2H),2.62(br s,3H)；[M+H]＝420.2。
[1092] 实施例257. 4-[(3,5-二溴苯基)羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[1093]
[1094] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.75-8.43(m,1H),7.97(t,J＝1.8Hz,1H),7.82-7.71(m,2H),7.39-7.18(m,1H),5.50-5.04(m,1H),4.50-3.77(m,3H),3.56-3.36(m,1H),3.22-2.73(m,2H),2.62(br s,3H)；[M+H]＝482.1。
[1095] 实施例258. 1-[(3-溴-5-氟苯基)羰基]-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1096]
[1097] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.66-8.42(m,1H),7.78-7.62(m,1H),7.50(t,J＝1.4Hz,1H),7.41-7.35(m,1H),7.28-7.20(m,1H),4.99-4.59(m,1H),4.27-3.73(m,3H),
2.71-2.57(m,6H)；[M+H]＝454.2。
[1098] 实施例259. 1-[(3,5-二溴苯基)羰基]-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1099]
[1100] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.70-8.42(m,1H),8.06-7.91(m,1H),7.66(d,J＝1.6Hz,2H),7.36-7.21(m,1H),4.94-4.69(m,1H),4.18-3.71(m,3H),2.59(br s,6H)；[M+H]＝516.1。
[1101] 实施例260. 3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-{[3-(五氟硫烷基)苯基]羰基}哌啶。
[1102]
[1103] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.71-8.36(m,1H),8.10-7.76(m,4H),7.46-7.09(m,1H),4.96-4.68(m,1H),4.27-3.61(m,3H),2.60(br s,6H)；[M+H]＝484.3。
[1104] 实施例261. 2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-4-{[3-(五氟硫烷基)苯基]羰基}吗啉。
[1105]
[1106] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.77-8.27(m,1H),8.10-7.63(m,4H),7.43-7.13(m,1H),5.43-5.08(m,1H),4.55-3.79(m,3H),3.73-3.33(m,2H),3.23-2.83(m,1H),2.74-2.56(m,3H)；[M+H]＝450.3。
[1107] 实施例262. 1-[(3-溴-4-甲基苯基)羰基]-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1108]
[1109] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.71-8.39(m,1H),7.75-7.60(m,1H),7.52-7.36(m,2H),7.32-7.19(m,1H),4.91-4.51(m,1H),4.33-3.34(m,3H),2.60(br s,6H),2.37(s,3H)；
[M+H]＝450.2。
[1110] 实施例263. 4-[(3-溴-4-甲基苯基)羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[1111]
[1112] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.69-8.34(m,1H),7.89-7.66(m,1H),7.56-7.35(m,2H),7.25(br s,1H),5.47-4.99(m,1H),4.52-3.45(m,4H),3.22-2.76(m,1H),2.63(s,3H),
2.38(s,3H)；[M+H]＝416.2。
[1113] 实施例264. 4-[(4-氯吡啶-2-基)羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[1114]
[1115] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.54-8.12(m,1H),8.05-7.45(m,2H),7.21-7.05(m,1H),5.56-5.21(m,1H),5.14-4.73(m,2H),4.37-3.70(m,3H),3.48-2.82(m,3H),2.76-2.47(m,4H)；[M+H]＝359.0。
[1116] 实施例265. 4-氯-2-[(3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基)羰基]吡啶。
[1117]
[1118] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.58-8.28(m,2H),7.90-7.75(m,1H),7.47-7.32(m,1H),6.94-6.80(m,1H),4.97(d,J＝11.3Hz,1H),4.72-4.52(m,1H),4.10-3.32(m,4H),2.71(d,J＝13.7Hz,4H)；[M+H]＝393.0。
[1119] 实施例266. 2-(4-氯苯氧基)-3-[(3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基)羰基]吡啶。
[1120]
[1121] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.60-8.19(m,2H),7.83(br s,2H),7.47-7.27(m,2H),7.25-6.95(m,3H),4.92-3.63(m,7H),2.70(br s,3H)；[M+H]＝485.2。
[1122] 实施例267. 4-{[2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]羰基}-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[1123]
[1124] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.54-8.12(m,1H),8.05-7.41(m,2H),7.20-7.06(m,1H),5.59-4.73(m,2H),4.39-2.94(m,3H),2.92-2.50(m,6H)；[M+H]＝407.1。
[1125] 实施例268.(5R)-1-[(3-溴-4-氟苯基)羰基]-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1126]
[1127] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.75-8.44(m,1H),7.92-7.71(m,1H),7.63-7.46(m,2H),7.36-7.05(m,1H),5.04-3.74(m,4H),2.79-2.58(m,6H)；[M+H]＝456.2。
[1128] 实施例269.(5S)-1-[(3-溴-4-氟苯基)羰基]-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1129]
[1130] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.69-8.48(m,1H),7.85-7.76(m,1H),7.48(s,2H),7.37-7.18(m,1H),5.04-4.62(m,1H),4.31-3.64(m,3H),2.60(br s,6H)；[M+H]＝456.2。
[1131] 实施例270.(5R)-1-(3-溴-5-氟苯甲酰基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1132]
[1133] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.75-8.35(m,1H),7.76-7.64(m,1H),7.50(t,J＝1.6Hz,1H),7.42-7.35(m,1H),7.30-7.17(m,1H),4.93-4.67(m,1H),4.17-3.74(m,3H),
2.77-2.56(m,6H)；[M+H]＝454.2。
[1134] 实施例271.(5S)-1-(3-溴-5-氟苯甲酰基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1135]
[1136] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.46(br s,1H),7.70(br s,1H),7.50(t,J＝1.4Hz,1H),7.37(qd,J＝1.2,8.6Hz,1H),7.24(br s,1H),4.90-4.67(m,1H),4.18-3.98(m,1H),
3.92-3.67(m,2H),2.59(br s,6H)；[M+H]＝454.2。
[1137] 实施例272. 3-(3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-羰基)-2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶。
[1138]
[1139] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.28-7.29(m,3H),7.30-7.29(m,1H),6.95-6.70(m,1H),4.99-4.88(m,1H),5.02-4.74(m,1H),3.93-3.32(m,3H),3.18-2.90(m,1H),2.68-2.20(m,8H)；M+H＝441.0。
[1140] 实施例273.(2S)-4-(3,5-二溴苯甲酰基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[1141]
[1142] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.78-8.44(m,1H),7.98(t,J＝1.8Hz,1H),7.79(br s,2H),7.32-7.14(m,1H),5.46-5.07(m,1H),4.47-3.77(m,3H),3.55-3.38(m,1H),3.16-2.76(m,2H),2.64(br s,3H)；[M+H]＝482.1。
[1143] 实施例274.(5R)-1-(3,5-二溴苯甲酰基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1144]
[1145] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.78-8.38(m,1H),8.09-7.92(m,1H),7.68(d,J＝2.0Hz,2H),7.45-7.01(m,1H),4.89-4.60(m,1H),4.28-3.39(m,3H),2.61(br s,6H)；[M+H]＝516.1。
[1146] 实施例275.(5S)-1-(3,5-二溴苯甲酰基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1147]
[1148] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.73-8.44(m,1H),8.09-7.92(m,1H),7.68(d,J＝1.6Hz,2H),7.45-7.18(m,1H),4.89-4.67(m,1H),4.19-3.40(m,3H),2.62(d,J＝9.8Hz,
6H)；[M+H]＝516.1。
[1149] 实施例276.(5S)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1150]
[1151] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.68-8.19(m,2H),8.14(s,2H),7.40-7.13(m,1H),5.04-4.69(m,1H),4.15-3.35(m,3H),2.57(br s,6H)；[M+H]＝494.2。
[1152] 实施例277.(5S)-1-(3,5-二甲基苯甲酰基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1153]
[1154] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.75-8.32(m,1H),7.42-7.19(m,1H),7.09(br s,1H),7.03(d,J＝0.8Hz,2H),5.36-3.30(m,5H),2.59(br s,5H),2.30(s,6H)；[M+H]＝
386.3。
[1155] 实施例278.(2S)-4-(3-溴-5-氯苯甲酰基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[1156]
[1157] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.75-8.37(m,1H),7.85(s,1H),7.76-7.55(m,2H),7.39-7.12(m,1H),5.48-4.94(m,1H),4.52-3.34(m,4H),3.16-2.81(m,2H),2.63(d,J＝
10.2Hz,3H)；[M+H]＝438.1。
[1158] 实施例279.(2S)-4-(3-溴-5-氟苯甲酰基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[1159]
[1160] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.80-8.29(m,1H),7.73-7.67(m,1H),7.66-7.55(m,1H),7.47-7.41(m,1H),7.31-7.19(m,1H),5.50-5.02(m,1H),4.42-3.37(m,4H),3.18-2.76(m,2H),2.62(br s,3H)；[M+H]＝420.2。
[1161] 实施例280.(5S)-1-(3,5-二氯苯甲酰基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1162]
[1163] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.71-8.42(m,1H),7.75(br s,1H),7.51(d,J＝2.0Hz,2H),7.24(br s,1H),5.09-3.30(m,5H),2.59(br s,5H)；[M+H]＝436.3。
[1164] 实施例281.(5S)-1-(4-溴苯甲酰基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1165]
[1166] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.61-8.47(m,1H),7.68(d,J＝8.2Hz,2H),7.44(s,2H),7.33-7.20(m,1H),4.92-3.32(m,5H),2.79-2.54(m,5H)；[M+H]＝438.3。
[1167] 实施例282.(5S)-1-(3-溴-2,4,5,6-四氟苯甲酰基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1168]
[1169] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.69-8.27(m,1H),7.23(d,J＝3.9Hz,1H),4.93-3.35(m,5H),2.76-2.56(m,5H)；[M+H]＝508.2。
[1170] 实施例283.(5S)-1-(3-环丙基-4,5-二氟苯甲酰基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1171]
[1172] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.77-8.30(m,1H),7.33(br s,2H),6.87(d,J＝5.5Hz,1H),4.94-4.63(m,1H),3.92-3.77(m,2H),3.47-3.07(m,2H),2.81-2.53(m,5H),
2.18-2.03(m,1H),1.11-0.94(m,2H),0.89-0.69(m,2H)；[M+H]＝434.4。
[1173] 实施例284.(2S)-4-[3-甲基-4-(丙-2-基氧基)苯甲酰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[1174]
[1175] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.37(s,1H),7.43-7.31(m,2H),7.19-7.12(m,1H),6.85(d,J＝8.6Hz,1H),5.33-5.23(m,1H),4.90(br s,1H),4.58(spt,J＝6.1Hz,1H),4.39(d,J＝6.3Hz,1H),4.21(d,J＝10.6Hz,1H),3.89(t,J＝11.0Hz,1H),3.20(br s,1H),2.90(dd,J＝10.0,13.1Hz,1H),2.71(s,3H),2.26(s,3H),1.35(d,J＝5.9Hz,6H)；[M+H]＝395.7。
[1176] 实施例285.(2S)-4-(4-乙氧基-3-甲基苯甲酰基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[1177]
[1178] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.38(s,1H),7.45-7.33(m,2H),7.16(d,J＝0.8Hz,1H),6.83(d,J＝8.2Hz,1H),5.33-5.25(m,1H),4.89(br s,1H),4.42(br s,1H),4.27-4.14(m,
1H),4.13-4.02(m,2H),3.96-3.83(m,1H),3.21(br s,1H),2.97-2.82(m,1H),2.72(s,3H),
2.29(s,3H),1.50-1.40(m,3H)；[M+H]＝381.9。
[1179] 实施例286.(2S)-4-(3-溴-5-甲基苯甲酰基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[1180]
[1181] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.78-8.36(m,1H),7.52(s,4H),5.58-4.91(m,1H),4.52-3.35(m,4H),3.18-2.73(m,2H),2.63(br s,3H),2.36(br s,3H)；[M+H]＝416.4。
[1182] 实施例287.(2S)-4-(3-氯-5-甲基苯甲酰基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[1183]
[1184] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.71-8.40(m,1H),7.46-7.20(m,4H),5.58-3.78(m,4H),3.64-3.47(m,1H),3.16-2.81(m,2H),2.63(br s,3H),2.37(br s,3H)；[M+H]＝372.3。
[1185] 实施例288.(2S)-4-[1-甲基-3-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[1186]
[1187] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.42(s,1H),7.22-7.13(m,1H),6.60(br s,1H),5.25(dd,J＝2.2,10.4Hz,1H),5.10(br s,1H),4.62(br s,1H),4.26(d,J＝11.0Hz,1H),3.97(s,3H),3.88(t,J＝11.9Hz,1H),3.67-3.08(m,1H),3.06-2.87(m,2H),2.79-2.67(m,4H),1.31(dd,J＝4.9,6.8Hz,7H)；[M+H]＝370.5。
[1188] 实施例289.(2S)-4-[3,5-二甲基-4-(丙-2-基氧基)苯甲酰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[1189]
[1190] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.34(br s,1H),7.22(br s,2H),7.16(s,1H),5.27(dd,J＝1.6,10.2Hz,1H),4.22(spt,J＝6.1Hz,2H),3.90(t,J＝10.6Hz,1H),3.17(br s,1H),2.90(dd,J＝10.4,13.1Hz,1H),2.72(s,3H),2.32(s,6H),1.30(dd,J＝0.8,5.9Hz,6H)；[M+H]＝410.7。
[1191] 实施例290-333是通过与实施例8类似的方式，使用适当的原材料和试剂替代而制备的。
[1192] 实施例290. 2-[(3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基)羰基]喹啉。
[1193]
[1194] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.69-8.23(m,2H),8.11-7.99(m,2H),7.91-7.62(m,3H),7.41-7.20(m,1H),5.06-4.81(m,1H),4.42-4.31(m,1H),3.63-3.33(m,2H),2.78-2.53(m,6H)；[M+H]＝409.3。
[1195] 实施例291. 4-[(3-溴-5-氯苯基)羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[1196]
[1197] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.73-8.36(m,1H),7.85(t,J＝1.8Hz,1H),7.77-7.58(m,2H),7.36-7.07(m,1H),5.45-5.11(m,1H),4.51-4.13(m,2H),4.06-3.75(m,2H),3.13-2.74(m,2H),2.62(br s,3H)；[M+H]＝438.1。
[1198] 实施例292. 1-[(3-溴-5-氯苯基)羰基]-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1199]
[1200] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.69-8.43(m,1H),7.91-7.81(m,1H),7.66-7.59(m,1H),7.55(d,J＝1.6Hz,1H),7.38-7.16(m,1H),4.93-4.67(m,1H),4.15-3.73(m,3H),2.59(br s,6H)；[M+H]＝472.1。
[1201] 实施例293. 3-[(2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉-4-基)羰基]异喹啉。
[1202]
[1203] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.43-9.22(m,1H),8.72-8.62(m,1H),8.27-8.19(m,2H),8.10(d,J＝8.2Hz,1H),7.86(ddd,J＝1.2,7.0,8.2Hz,1H),7.82-7.71(m,1H),7.39-
7.25(m,1H),5.28(dd,J＝2.3,10.2Hz,1H),4.62-4.42(m,1H),4.27-3.99(m,1H),3.95-
3.84(m,1H),3.67-3.54(m,1H),3.47-3.36(m,1H),3.27-2.88(m,2H),2.69-2.57(m,3H)；[M+H]＝375.3。
[1204] 实施例294. 3-[(2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉-4-基)羰基]喹啉。
[1205]
[1206] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.98(d,J＝1.6Hz,1H),8.74-8.48(m,2H),8.07(d,J＝8.6Hz,2H),7.86(ddd,J＝1.6,6.8,8.4Hz,1H),7.80-7.63(m,1H),7.37-7.16(m,1H),5.52-5.17(m,1H),4.59-3.52(m,4H),3.22-2.87(m,2H),2.75-2.57(m,3H)；[M+H]＝375.3。
[1207] 实施例295. 6-[(2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉-4-基)羰基]喹啉。
[1208]
[1209] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.97(dd,J＝2.0,4.3Hz,1H),8.47(d,J＝7.8Hz,1H),8.41-8.11(m,2H),8.09(d,J＝8.6Hz,1H),7.86(dd,J＝1.6,8.6Hz,1H),7.68-7.56(m,1H),
7.35-7.16(m,1H),5.55-5.12(m,1H),4.60-3.86(m,3H),3.75-3.40(m,1H),3.15(d,J＝
5.1Hz,2H),2.63(br s,3H)；[M+H]＝375.3。
[1210] 实施例296. 6-[(2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉-4-基)羰基]异喹啉。
[1211]
[1212] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.38(s,1H),8.59(br s,2H),8.23(d,J＝8.6Hz,2H),7.92(br s,1H),7.77(dd,J＝1.6,8.2Hz,1H),7.41-7.15(m,1H),5.52-4.41(m,2H),4.39-
3.41(m,3H),3.23-2.85(m,2H),2.63(d,J＝18.0Hz,3H)；[M+H]＝375.3。
[1213] 实施例297. 7-[(2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉-4-基)羰基]异喹啉。
[1214]
[1215] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.40(s,1H),8.58(d,J＝5.5Hz,1H),8.39-8.08(m,1H),8.07(d,J＝8.6Hz,1H),7.95-7.83(m,2H),7.43-7.18(m,1H),5.54-5.06(m,1H),4.57-
3.83(m,3H),3.74-3.39(m,1H),3.22-2.78(m,2H),2.71-2.54(m,3H)；[M+H]＝375.3。
[1216] 实施例298. 7-[(2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉-4-基)羰基]喹啉。
[1217]
[1218] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.98(dd,J＝1.6,4.3Hz,1H),8.43(d,J＝7.4Hz,1H),8.09(d,J＝8.2Hz,3H),7.73-7.65(m,1H),7.63-7.56(m,1H),7.33-7.14(m,1H),5.50-5.13(m,1H),4.65-3.78(m,3H),3.69-3.47(m,1H),3.26-2.83(m,2H),2.66(d,J＝11.3Hz,3H)；
[M+H]＝375.3。
[1219] 实施例299. 1-[(4-环丙基苯基)羰基]-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1220]
[1221] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.64-8.44(m,1H),7.35(d,J＝8.2Hz,2H),7.31-7.25(m,1H),7.18-7.12(m,2H),3.94-3.76(m,1H),3.68-3.51(m,3H),3.19-3.05(m,3H),2.60(s,3H),2.00-1.88(m,1H),1.05-0.93(m,2H),0.75-0.64(m,2H)；[M+H]＝398.0。
[1222] 实施例300. 4-[(4-环丙基苯基)羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[1223]
[1224] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.64-8.52(m,1H),7.44-7.36(m,2H),7.29-7.24(m,1H),7.15(d,J＝8.2Hz,2H),5.43-5.12(m,1H),4.76-3.38(m,4H),3.18-2.79(m,2H),2.67-
2.60(m,3H),2.10-1.80(m,1H),1.06-0.90(m,2H),0.81-0.60(m,2H)；[M+H]＝364.3。
[1225] 实施例301.(2S)-4-(4-环丙基苯甲酰基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[1226]
[1227] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝9.54-9.33(m,1H),8.19(d,J＝7.8Hz,2H),8.07(s,1H),8.00-7.89(m,2H),6.18-5.96(m,1H),5.26-4.55(m,3H),3.96(s,3H),3.44(s,3H),2.83-
2.68(m,1H),1.86-1.72(m,2H),1.60-1.46(m,2H)；[M+H]＝364.4。
[1228] 实施例302.(5S)-1-(4-环丙基苯甲酰基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1229]
[1230] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.58(s,1H),7.95-7.90(m,1H),7.38-7.30(m,2H),7.30-7.24(m,1H),7.20-7.09(m,2H),3.95-3.32(m,3H),2.76-2.52(m,7H),2.00-1.86(m,
1H),1.02-0.91(m,2H),0.78-0.63(m,2H)；[M+H]＝398.3。
[1231] 实施例303. 4-[3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[1232]
[1233] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.75-8.32(m,1H),8.19-7.82(m,3H),7.32-7.13(m,1H),5.47-3.40(m,5H),3.19-2.94(m,2H),2.68-2.56(m,3H)；[M+H]＝470.2。
[1234] 实施例304. 1-[3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酰基]-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1235]
[1236] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.71-6.93(m,5H),5.01-3.44(m,3H),2.88-2.53(m,7H)；[M+H]＝504.2。
[1237] 实施例305.(5S)-1-[3-溴-4-(三氟甲基)苯甲酰基]-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1238]
[1239] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.21-8.10(m,2H),7.94(d,J＝5.5Hz,2H),7.69-7.60(m,1H),3.85(br s,3H),3.53-3.31(m,2H),2.67-2.53(m,5H)；[M+H]＝505.1。
[1240] 实施例306.(5S)-1-(3-溴-5-氟-4-甲基苯甲酰基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1241]
[1242] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.70-8.19(m,1H),7.73-7.52(m,1H),7.39-7.09(m,2H),4.94-4.69(m,1H),3.91-3.34(m,3H),2.76-2.53(m,6H),2.36-2.18(m,3H)；[M+H]＝
568.2。
[1243] 实施例307.(5S)-3,3-二氟-1-(4-氟-3,5-二甲基苯甲酰基)-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1244]
[1245] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.14(br s,2H),7.38-7.14(m,2H),3.89(br s,3H),3.53-3.30(m,2H),2.88-2.51(m,5H)；[M+H]＝404.2。
[1246] 实施例308.(5S)-1-(3-氯-5-氟-4-甲氧基苯甲酰基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1247]
[1248] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.70-8.23(m,1H),7.49-7.39(m,2H),7.36-7.19(m,1H),3.94(s,5H),2.67-2.57(m,5H)；[M+H]＝440.1。
[1249] 实施例309.(5S)-1-(3,4-二氟-5-甲基苯甲酰基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1250]
[1251] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.66-8.40(m,1H),8.30-8.00(m,1H),7.38(ddd,J＝2.0,7.5,10.1Hz,1H),7.24(d,J＝5.9Hz,2H),3.88(br s,3H),3.56-3.31(m,2H),2.67-
2.57(m,5H)；[M+H]＝408.2。
[1252] 实施例310.(5S)-1-(3,5-二溴-4-甲基苯甲酰基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1253]
[1254] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.68-8.47(m,1H),7.70(s,2H),7.40-7.15(m,1H),5.16-3.52(m,3H),3.23-2.55(m,7H)；[M+H]＝528.0。
[1255] 实施例311.(5S)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-(3,4,5-三氟苯甲酰基)哌啶。
[1256]
[1257] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.27-8.03(m,1H),7.54-7.37(m,2H),7.37-7.11(m,1H),3.85(d,J＝3.9Hz,3H),2.69-2.54(m,7H)；[M+H]＝412.1。
[1258] 实施例312.(5S)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-(3,4,5-三氯苯甲酰基)哌啶。
[1259]
[1260] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.48(br s,1H),7.74(s,2H),7.23(br s,1H),3.37(s,3H),3.28-2.72(m,2H),2.67-2.51(m,5H)；[M+H]＝460.1。
[1261] 实施例313.(5S)-1-(3,5-二氯-4-氟苯甲酰基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1262]
[1263] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.71-8.21(m,1H),7.72(d,J＝6.3Hz,2H),7.53-7.10(m,1H),4.94-4.55(m,1H),4.15-3.81(m,2H),3.56-3.22(m,2H),2.60(br s,5H)；[M+H]＝444.1。
[1264] 实施例314.(5S)-1-(3-氯-4,5-二氟苯甲酰基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1265]
[1266] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.75-8.32(m,1H),7.75-7.47(m,2H),7.42-7.19(m,1H),4.90-4.63(m,1H),4.26-3.85(m,2H),3.44-3.28(m,1H),2.79-2.55(m,6H)；[M+H]＝
428.4。
[1267] 实施例315.(5S)-1-(3-溴-4,5-二氟苯甲酰基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1268]
[1269] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.72-8.40(m,1H),7.65(d,J＝6.3Hz,2H),7.40-7.09(m,1H),5.04-4.58(m,1H),4.21-3.80(m,2H),3.50-3.29(m,1H),2.60(br s,6H)；[M+H]＝472.3。
[1270] 实施例316.(2S)-4-(3-环丙基苯甲酰基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[1271]
[1272] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.78-8.31(m,1H),7.31(d,J＝7.8Hz,5H),5.43-4.92(m,1H),4.40-3.69(m,3H),3.48-3.32(m,1H),3.14-2.72(m,2H),2.63(br s,3H),2.07-1.93(m,1H),0.98(d,J＝8.2Hz,2H),0.70(td,J＝2.1,4.8Hz,2H)；[M+H]＝364.4。
[1273] 实施例317.(5S)-1-(3-环丙基苯甲酰基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1274]
[1275] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.71-8.43(m,1H),7.36-7.28(m,2H),7.23-7.09(m,3H),5.04-4.44(m,1H),3.91-3.69(m,2H),2.79-2.53(m,7H),2.02-1.92(m,1H),0.97(ddd,J＝2.3,3.9,8.2Hz,2H),0.74-0.66(m,2H)；[M+H]＝398.4。
[1276] 实施例318.(2S)-4-(3-环丙基-4-氟苯甲酰基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[1277]
[1278] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.64(s,1H),7.36-7.08(m,4H),5.45-3.97(m,3H),3.95-2.65(m,4H),2.63(s,3H),2.16-1.96(m,1H),1.05-0.92(m,2H),0.76(br s,2H)；[M+H]＝382.4。
[1279] 实施例319.(5S)-1-(3-环丙基-4-氟苯甲酰基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1280]
[1281] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.57(s,1H),7.40-6.85(m,4H),4.82-3.83(m,5H),2.60(s,5H),2.09-2.00(m,1H),0.98(d,J＝8.6Hz,2H),0.76(dd,J＝5.3,18.6Hz,2H)；[M+H]＝416.4。
[1282] 实施例320.(2S)-4-(3-环丙基-4,5-二氟苯甲酰基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[1283]
[1284] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.70-8.42(m,1H),7.43-7.34(m,1H),7.30-7.22(m,1H),7.00-6.91(m,1H),5.43-4.99(m,2H),3.99-2.89(m,5H),2.64(d,J＝4.3Hz,3H),2.18-
2.06(m,1H),1.07-1.00(m,2H),0.86-0.74(m,2H)；[M+H]＝400.4。
[1285] 实施例321.(5S)-1-(4-环丙基-3-氟苯甲酰基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1286]
[1287] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.83-8.34(m,1H),7.35-7.03(m,4H),5.06-3.85(m,4H),3.39-3.28(m,1H),2.60(s,5H),2.20-1.74(m,1H),1.05-0.96(m,2H),0.77(d,J＝
4.3Hz,2H)；[M+H]＝416.4。
[1288] 实施例322.(5S)-1-(4-环丙基-2,3-二氟苯甲酰基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1289]
[1290] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.68-8.26(m,1H),7.37-7.16(m,1H),7.14-6.72(m,2H),5.06-4.45(m,1H),4.04-3.75(m,4H),2.77-2.54(m,5H),2.17-2.01(m,1H),1.04(d,J＝5.9Hz,2H),0.91-0.73(m,2H)；[M+H]＝434.4。
[1291] 实施例323.(2S)-4-(4-环丙基-3-氟苯甲酰基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[1292]
[1293] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.83-8.27(m,1H),7.43-7.15(m,3H),7.07(t,J＝7.8Hz,1H),5.40-4.24(m,2H),3.79-2.72(m,5H),2.63(s,3H),2.12-2.01(m,1H),1.05-
0.98(m,2H),0.86-0.67(m,2H)；[M+H]＝382.4。
[1294] 实施例324.(2R)-4-(4-环丙基-3-氟苯甲酰基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[1295]
[1296] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.78-8.25(m,1H),7.39-7.19(m,3H),7.07(t,J＝7.8Hz,1H),5.35-4.43(m,2H),3.85-2.81(m,5H),2.63(s,3H),2.15-1.95(m,1H),1.06-
0.92(m,2H),0.85-0.68(m,2H)；[M+H]＝382.4。
[1297] 实施例325.(2S)-4-(4-环丙基-2,3-二氟苯甲酰基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[1298]
[1299] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.70-8.23(m,1H),7.35-7.10(m,2H),6.99-6.83(m,1H),5.16(br s,1H),4.00(br s,3H),3.48-2.84(m,3H),2.63(d,J＝18.8Hz,3H),2.19-
2.00(m,1H),1.09-0.99(m,2H),0.81(d,J＝5.1Hz,2H)；[M+H]＝400.4。
[1300] 实施例326.(2R)-4-(4-环丙基-2,3-二氟苯甲酰基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[1301]
[1302] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.69-8.29(m,1H),7.35-7.10(m,2H),6.97-6.83(m,1H),5.26-5.10(m,1H),4.50-3.93(m,3H),3.50-2.77(m,3H),2.63(d,J＝18.8Hz,3H),
2.20-1.97(m,1H),1.10-0.98(m,2H),0.81(d,J＝5.1Hz,2H)；[M+H]＝400.4。
[1303] 实施例327.(5S)-1-(4-溴-3-氯苯甲酰基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1304]
[1305] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.81-8.36(m,1H),7.73(s,2H),7.51-7.09(m,2H),4.89-4.71(m,1H),4.35-4.10(m,2H),3.57-3.29(m,1H),2.61(br s,5H)；[M+H]＝472.3。
[1306] 实施例328.(2R)-4-(4-溴-3-氯苯甲酰基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[1307]
[1308] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.71-8.45(m,1H),7.89(d,J＝8.2Hz,2H),7.47-7.36(m,1H),7.34-7.15(m,1H),5.46-4.89(m,1H),4.42-3.99(m,4H),3.57-3.28(m,1H),3.12-2.79(m,1H),2.65(br s,3H)；[M+H]＝436.3。
[1309] 实施例329.(2S)-4-(4-溴-3-氯苯甲酰基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[1310]
[1311] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.79-8.40(m,1H),7.90(d,J＝8.2Hz,2H),7.50-7.36(m,1H),7.25(br s,1H),5.54-5.00(m,1H),4.52-3.65(m,4H),3.13-2.72(m,2H),2.65(br s,3H)；[M+H]＝436.3。
[1312] 实施例330.(2S)-4-(3-氯-4-环丙基苯甲酰基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[1313]
[1314] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.63-7.52(m,1H),7.37-6.96(m,4H),5.39-4.95(m,2H),4.45-2.85(m,5H),2.63(s,3H),2.26-2.10(m,1H),1.12-0.98(m,2H),0.80-0.69(m,
2H)；[M+H]＝398.4。
[1315] 实施例331.(5S)-1-(3-氯-4-环丙基苯甲酰基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1316]
[1317] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.71-8.40(m,1H),7.50(d,J＝1.6Hz,1H),7.31(d,J＝1.6Hz,1H),7.23-6.93(m,2H),4.90-4.58(m,1H),3.99-2.66(m,6H),2.60(s,3H),2.24-2.09(m,1H),1.14-0.94(m,2H),0.75(d,J＝3.1Hz,2H)；[M+H]＝432.4。
[1318] 实施例332.(2S)-4-(3-氟-5-甲基苯甲酰基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[1319]
[1320] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.74-8.34(m,1H),7.35-7.21(m,1H),7.15(dd,J＝2.3,9.0Hz,3H),5.56-4.94(m,1H),4.57-3.71(m,3H),3.65-2.75(m,3H),2.71-2.56(m,
3H),2.45-2.29(m,3H)；[M+H]＝356.4。
[1321] 实施例333.(2S)-4-(4-氟-3-甲基苯甲酰基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[1322]
[1323] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.58(br s,1H),7.48(br s,1H),7.38(br s,1H),7.27-7.19(m,2H),5.56-5.11(m,1H),4.44-3.97(m,6H),2.69-2.62(m,3H),2.35-2.26(m,
3H)；[M+H]＝356.4。
[1324] 实施例334-338是通过与实施例6类似的方式，使用适当的原材料和试剂替代而制备的。
[1325] 实施例334.(3R)-1-[(3S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1326]
[1327] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.52-8.25(m,1H),7.24-7.05(m,2H),6.97-6.78(m,3H),4.85(d,J＝12.9Hz,1H),4.70-3.99(m,3H),3.73-3.00(m,5H),2.91-2.60(m,4H),
2.46-2.26(m,1H),2.09-1.89(m,2H),1.80(br s,1H)；[M+H]＝377.7。
[1328] 实施例335.(3S)-1-[(3S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1329]
[1330] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.51-8.36(m,1H),7.17-6.79(m,5H),4.93-4.74(m,1H),4.71-4.55(m,1H),4.43-4.00(m,2H),3.68-3.54(m,1H),3.42-3.08(m,4H),2.88-2.68(m,4H),2.46-2.25(m,1H),2.10-1.90(m,2H),1.87-1.75(m,1H)；[M+H]＝377.7。
[1331] 实施例336.(3S)-1-[(3R)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1332]
[1333] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.49-8.25(m,1H),7.23-7.04(m,2H),6.96-6.78(m,3H),4.93-4.77(m,.5H),4.64(d,J＝12.9Hz,1H),4.48-4.29(m,1H),4.13(dt,J＝3.5,
10.6Hz,1H),4.05(d,J＝13.3Hz,.5H),3.73-2.99(m,5H),2.91-2.59(m,4H),2.43-2.27(m,
1H),2.09-1.89(m,2H),1.80(br s,1H)；[M+H]＝377.7。
[1334] 实施例337.(2R)-4-[3-溴-4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[1335]
[1336] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.76-8.37(m,1H),8.19-8.01(m,1H),7.93(d,J＝8.2Hz,1H),7.70(d,J＝8.2Hz,1H),7.39-7.13(m,1H),5.55-4.32(m,2H),4.26-4.12(m,
1H),4.04-3.35(m,2H),3.19-2.79(m,2H),2.63(d,J＝16.4Hz,3H)；[M+H]＝472.3。
[1337] 实施例338.(3R)-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-[(萘-2-基)羰基]哌啶。
[1338]
[1339] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.40-8.60(m,1H),7.80-8.10(m,4H),7.40-7.60(m,3H),7.05-7.25(m,1H),4.60-5.00(m,1H),4.20-4.35(m,1H),3.70-3.90(m,1H),3.30-3.50(m,1H),3.10-3.25(m,1H),2.55-2.70(m,3H),2.25-2.40(m,1H),1.70-2.20(m,3H)；[M+H]＝372.1。
[1340] 实施例339-347是通过与实施例9类似的方式，使用适当的原材料和试剂替代而制备的。
[1341] 实施例339. 1-[(4-氯-3-碘苯基)羰基]-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1342]
[1343] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.52-8.65(m,1H),,7.95-8.06(m,1H),,7.49-7.63(m,1H),,7.42(dd,J＝7.83,1.96Hz,1H),,6.92(br s,1H),,3.92(br s,2H),,3.72(br s,
3H),,2.61-2.85(m,5H),；[M+H]＝518.1。
[1344] 实施例340. 3,3-二氟-1-[(4-氟-3-碘苯基)羰基]-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1345]
[1346] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.56(s,1H),,7.93(d,J＝4.30Hz,1H),,7.34-7.60(m,1H),,7.12-7.26(m,1H),,6.92(br s,1H),,3.93(br s,1H),,3.38(br s,5H),,2.64-2.76(m,4H)；[M+H]＝502.1。
[1347] 实施例341.(5S)-1-(1-苯并呋喃-5-羰基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1348]
[1349] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.40(br s,1H),7.80(s,1H),7.74-7.69(m,1H),7.57(d,J＝8.2Hz,1H),7.44(dd,J＝1.6,8.6Hz,1H),6.90-6.82(m,2H),4.75(br s,1H),3.95(br s,1H),3.49(s,2H),2.71(s,6H)；[M+H]＝398.5。
[1350] 实施例342.(5S)-3,3-二氟-1-(4-甲氧基-3-甲基苯甲酰基)-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1351]
[1352] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.43(s,1H),7.36-7.30(m,2H),6.91-6.81(m,2H),4.88-4.29(m,2H),3.95(d,J＝5.1Hz,1H),3.87(s,3H),3.63-3.32(m,2H),2.76-2.56(m,
5H),2.57-2.55(m,1H),2.25(s,3H)；[M+H]＝402.58。
[1353] 实施例343.(2S)-4-(4-甲氧基-3-甲基苯甲酰基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[1354]
[1355] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.38(s,1H),7.40(d,J＝6.3Hz,2H),7.16(s,1H),6.88-6.83(m,1H),5.32-5.26(m,1H),4.21(d,J＝11.0Hz,2H),3.95-3.88(m,1H),3.87(s,4H),
3.22(br s,1H),2.91(dd,J＝10.2,12.9Hz,1H),2.72(s,3H),2.29(s,3H)；[M+H]＝368.5。
[1356] 实施例344. 1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-羰基)-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1357]
[1358] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.60-8.29(m,1H),7.04-6.63(m,4H),4.98-3.95(m,4H),3.71-3.53(m,1H),3.47-2.97(m,4H),2.71(d,J＝4.7Hz,3H),2.86-2.62(m,1H),2.45-
2.27(m,1H),2.09-1.92(m,2H),1.77(d,J＝10.2Hz,1H)；[M+H]＝396.3。
[1359] 实施例345. 4-[1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[1360]
[1361] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.60-8.13(m,1H),7.49-7.35(m,2H),7.24-7.13(m,3H),6.80-6.69(m,1H),6.06-4.55(m,3H),4.34-3.84(m,2H),3.49(s,1H),3.16(d,J＝
12.5Hz,1H),2.73(s,3H),2.41-2.28(m,3H)；[M+H]＝422.1。
[1362] 实施例346. 1-{5-甲基-1-[4-(丙-2-基)苯基]-1H-吡唑-3-羰基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1363]
[1364] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.53-8.18(m,1H),7.43-7.15(m,4H),6.86(s,1H),6.69-6.49(m,1H),5.15-4.40(m,2H),3.84-2.90(m,4H),2.67(d,J＝16.4Hz,3H),2.32(d,J＝16.4Hz,4H),2.14-1.90(m,3H),1.28(br s,6H)；[M+H]＝444.5。
[1365] 实施例347. 4-{5-甲基-1-[4-(丙-2-基)苯基]-1H-吡唑-3-羰基}-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[1366]
[1367] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.51-8.13(m,1H),7.39-7.27(m,4H),7.18(br s,1H),6.70(s,1H),6.10-5.13(m,2H),4.77-3.42(m,3H),3.24-3.08(m,1H),2.96(td,J＝6.7,
13.6Hz,1H),2.71(s,3H),2.38-2.31(m,3H),1.27(d,J＝6.7Hz,6H)；[M+H]＝446.3。
[1368] 实施例348-384是通过与实施例5类似的方式，使用适当的原材料和试剂替代而制备的。
[1369] 实施例348. 1-[(6-氟萘-2-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1370]
[1371] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.26-8.72(m,1H),8.05-8.18(m,2H),7.96(br s,1H),7.76(br s,1H),7.45-7.64(m,2H),7.10-7.39(m,1H),4.42-4.93(m,1H),3.99-4.24(m,1H),3.69(br s,2H),3.17(s,1H),2.88-3.11(m,1H),2.61(br s,3H),2.23(d,J＝
10.42Hz,1H),1.98(br s,1H),1.73(br s,1H)；[M+H]＝390.2。
[1372] 实施例349. 6-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基)羰基]喹啉。
[1373]
[1374] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.04(d,J＝3.14Hz,1H),8.59(d,J＝7.78Hz,1H),8.18(br s,2H),8.03-8.14(m,1H),7.77-7.91(m,1H),7.71(dd,J＝8.22,4.33Hz,1H),,
7.13-7.37(m,1H),4.77-4.89(m,1H),4.48-4.57(m,1H),4.07(br s,1H),3.57-3.77(m,
2H),2.93-3.18(m,1H),2.54-2.70(m,3H),2.23(d,J＝12.30Hz,1H),2.00(br s,1H),1.74(br s,1H)；[M+H]＝373.2。
[1375] 实施例350. 1-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1376]
[1377] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.37-8.66(m,1H),7.43-7.60(m,2H),7.15-7.36(m,2H),4.71(br s,1H),3.57-4.08(m,2H),3.24(br s,2H),2.86-3.06(m,1H),2.61(br s,
3H),2.20(d,J＝10.04Hz,1H),1.97(d,J＝11.04Hz,1H),1.70(br s,1H)；[M+H]＝402.1。
[1378] 实施例351. 1-[(2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1379]
[1380] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.43-8.63(m,1H),7.06-7.37(m,3H),6.71-7.03(m,2H),4.32-4.70(m,3H),3.56-3.85(m,1H),3.34-3.51(m,1H),3.14-3.26(m,2H),2.93-3.05(m,1H),2.54-2.66(m,3H),2.18(d,J＝10.29Hz,1H),1.88-1.96(m,1H),1.53-1.78(m,2H)；
[M+H]＝364.2。
[1381] 实施例352. 1-[(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1382]
[1383] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.48-8.61(m,1H),7.04-7.26(m,3H),6.71-6.91(m,2H),4.26-4.65(m,2H),3.86-4.12(m,2H),3.24-3.62(m,3H),2.68-3.18(m,3H),2.62(s,
3H),2.20(d,J＝11.80Hz,1H),1.78-2.01(m,2H),1.45-1.76(m,1H)；[M+H]＝378.2。
[1384] 实施例353. 1-[(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1385]
[1386] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.52-8.66(m,1H),7.24(dd,J＝16.00,10.60Hz,1H),6.98-7.13(m,2H),6.66-6.88(m,2H),5.02-5.16(m,1H),3.96-4.71(m,2H),3.04-3.79(m,
3H),2.68-2.87(m,2H),2.54-2.64(m,3H),2.19(br s,1H),1.79-2.04(m,4H),1.55(br s,
1H)；[M+H]＝378.2。
[1387] 实施例354. 1-[(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1388]
[1389] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.49-8.62(m,1H),7.17-7.31(m,1H),6.77-7.01(m,4H),5.18-5.35(m,1H),4.06-4.60(m,4H),3.45(d,J＝11.80Hz,1H),3.17(s,1H),2.67-
3.01(m,1H),2.56-2.65(m,3H),2.20(d,J＝12.30Hz,1H),1.83-2.04(m,2H),1.44-1.80(m,
1H)；[M+H]＝380.2。
[1390] 实施例355. 1-[(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1391]
[1392] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.49-8.62(m,1H),7.13-7.31(m,1H),6.65-7.01(m,3H),4.98-5.16(m,1H),4.29-4.66(m,2H),4.03(d,J＝10.79Hz,1H),3.09-3.67(m,2H),
2.67-2.91(m,3H),2.55-2.64(m,3H),2.19(d,J＝8.16Hz,1H),1.79-2.08(m,4H)；[M+H]＝
396.2。
[1393] 实施例356. 2-甲基-3-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基)羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉。
[1394]
[1395] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.30-8.70(m,1H),7.14-7.40(m,5H),4.81-5.06(m,1H),4.45-4.71(m,2H),4.26-4.44(m,1H),3.91-4.06(m,1H),3.52-3.82(m,2H),3.08-3.46(m,3H),2.80-3.02(m,4H),2.63(s,3H),2.58-2.58(m,1H),2.16-2.37(m,1H),1.93(br s,
2H)；[M+H]＝391.2。
[1396] 实施例357. 1-[(3-碘苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1397]
[1398] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.44-8.69(m,1H),7.78(br s,2H),7.45(br s,1H),7.27(br s,2H),4.32-4.86(m,1H),3.64(t,J＝10.67Hz,2H),3.19(br s,1H),2.81-3.06(m,1H),2.62(br s,3H),2.19(d,J＝11.29Hz,1H),1.95(br s,1H),1.71(br s,2H)；[M+H]＝448.1。
[1399] 实施例358. 1-[(4-碘苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1400]
[1401] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.37-8.61(m,1H),7.75(br s,2H),7.17(br s,3H),4.22-4.78(m,1H),3.43-4.07(m,2H),2.69-3.40(m,2H),2.54(br s,3H),2.13(d,J＝
10.29Hz,1H),1.75-1.96(m,2H),1.48-1.73(m,1H)；[M+H]＝448.1。
[1402] 实施例359. 4-[(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基)羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[1403]
[1404] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.50-8.26(m,1H),7.25-6.80(m,5H),5.43-5.07(m,2H),4.90-4.75(m,1H),4.67(d,J＝11.7Hz,1H),4.37(d,J＝11.7Hz,1H),4.29-4.05(m,
2H),3.92-3.75(m,1H),3.62-3.41(m,1H),3.35-2.91(m,4H),2.74(s,3H)；[M+H]＝380.1。
[1405] 实施例360. 4-[(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[1406]
[1407] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.38(s,1H),7.44(s,1H),7.36(d,J＝8.6Hz,1H),7.16(d,J＝0.8Hz,1H),6.82(d,J＝8.2Hz,1H),5.29(s,1H),5.01-4.73(m,1H),4.63(t,J＝8.8Hz,2H),4.39(br s,1H),4.21(d,J＝11.0Hz,1H),3.93-3.84(m,1H),3.26(t,J＝8.8Hz,
3H),2.93(dd,J＝10.0,13.1Hz,1H),2.72(s,3H)；[M+H]＝366.1。
[1408] 实施例361. 4-[(3,5-二氟吡啶-2-基)羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[1409]
[1410] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.48-8.24(m,2H),7.35(dtd,J＝2.3,8.4,14.8Hz,1H),6.98-6.77(m,1H),5.11-3.75(m,4H),3.69-3.31(m,2H),2.96-2.54(m,4H)；[M+H]＝361.1。
[1411] 实施例362. 1-[(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)羰基]-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1412]
[1413] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.53-8.21(m,1H),7.24-6.74(m,4H),5.23-2.75(m,11H),2.72(br s,3H)；[M+H]＝400.1。
[1414] 实施例363. 1-[(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基)羰基]-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1415]
[1416] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.49-8.25(m,1H),7.23-6.74(m,5H),5.26-4.60(m,2H),4.54-3.55(m,3H),3.54-3.09(m,3H),2.72(br s,6H)；[M+H]＝414.1。
[1417] 实施例364. 4-(3,4-二氯苯甲酰基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[1418]
[1419] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.76-8.33(m,1H),7.90-7.79(m,1H),7.74(d,J＝8.2Hz,1H),7.54-7.43(m,1H),7.31-7.17(m,1H),5.54-5.14(m,1H),4.54-3.59(m,4H),
3.60-3.35(m,1H),3.19-3.04(m,1H),2.63(br s,3H)；[M+H]＝392.2。
[1420] 实施例365. 3,3-二氟-1-(7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-羰基)-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1421]
[1422] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.50-7.98(m,1H),7.14-6.74(m,2H),6.58-6.30(m,2H),5.21-3.81(m,4H),3.75(d,J＝2.0Hz,3H),3.72-2.75(m,6H),2.70(s,4H),2.14-1.85(m,1H)；[M+H]＝444.1。
[1423] 实施例366. 1-[(3R)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1424]
[1425] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.50-8.22(m,1H),7.24-6.75(m,5H),4.93-4.55(m,2H),4.44-4.02(m,2H),3.68-3.02(m,5H),2.92-2.61(m,4H),2.47-2.19(m,1H),2.08-1.90(m,2H),1.88-1.68(m,1H)；[M+H]＝378.6。
[1426] 实施例367. 1-[(3S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1427]
[1428] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.54-8.29(m,1H),7.24-6.79(m,5H),4.93-4.56(m,2H),4.47-3.99(m,2H),3.62(d,J＝9.4Hz,1H),3.52-3.01(m,4H),2.90-2.60(m,4H),2.47-
2.29(m,1H),2.09-1.90(m,2H),1.86-1.69(m,1H)；[M+H]＝378.5。
[1429] 实施例368.(2S)-4-[3-溴-4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[1430]
[1431] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.72-8.40(m,1H),8.18-8.00(m,1H),7.94(d,J＝8.2Hz,1H),7.75-7.62(m,1H),7.35-7.16(m,1H),5.62-4.37(m,2H),4.25-3.85(m,2H),
3.56-3.35(m,1H),3.12(br s,1H),2.88(br s,1H),2.63(d,J＝16.8Hz,3H)；[M+H]＝
472.2。
[1432] 实施例369.(2S)-4-(3-溴-4,5-二氟苯甲酰基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[1433]
[1434] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.78-8.40(m,1H),7.88-7.59(m,2H),7.27(d,J＝18.8Hz,1H),5.58-4.99(m,1H),4.07-3.82(m,3H),3.64-3.41(m,1H),3.25-2.77(m,2H),
2.65(br s,3H)；[M+H]＝438.3。
[1435] 实施例370.(2S)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-4-(3,4,5-三氯苯甲酰基)吗啉。
[1436]
[1437] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.81-8.41(m,1H),7.86(d,J＝18.0Hz,2H),7.39-7.16(m,1H),5.53-5.06(m,1H),4.48-3.96(m,3H),3.60-3.42(m,1H),3.10(br s,1H),
2.95-2.77(m,1H),2.65(d,J＝11.7Hz,3H)；[M+H]＝426.3。
[1438] 实施例371.(2S)-4-(3,5-二氯-4-氟苯甲酰基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[1439]
[1440] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.52(br s,1H),7.84(br s,2H),7.64-7.06(m,1H),5.53-5.14(m,1H),4.44-4.17(m,2H),4.05-3.85(m,1H),3.61-3.33(m,1H),3.16-3.01(m,
1H),2.91-2.78(m,1H),2.64(br s,3H)；[M+H]＝410.3。
[1441] 实施例372.(2S)-4-(1-苯并呋喃-5-羰基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[1442]
[1443] 1H NMR(400MHz,CDCl3,CD3OD)δ＝8.29(br s,1H),7.82(br s,1H),7.73-7.64(m,1H),7.58-7.51(m,1H),7.46(d,J＝8.6Hz,1H),7.16(s,1H),6.84(d,J＝1.6Hz,1H),5.27(dd,J＝2.0,10.2Hz,1H),4.93-3.79(m,4H),3.24(br s,1H),3.02-2.82(m,1H),2.70(s,
4H)；[M+H]＝364.1。
[1444] 实施例373.(2S)-4-(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-羰基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[1445]
[1446] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.45(br s,1H),7.38-7.26(m,3H),7.13(d,J＝8.2Hz,1H),5.22(d,J＝9.4Hz,1H),4.81-3.70(m,4H),3.21(br s,1H),3.03-2.86(m,1H),2.73(s,
3H)；[M+H]＝404.6。
[1447] 实施例374.(2S)-4-(1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-羰基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[1448]
[1449] 1H NMR(400MHz,CDCl3,CD3OD)δ＝8.29(br s,1H),7.75(br s,2H),7.49-7.27(m,4H),7.25-6.92(m,1H),5.23(d,J＝8.2Hz,1H),5.14-4.04(m,3H),3.98(s,3H),3.93-3.76(m,1H),3.08(br s,2H),2.78-2.60(m,3H)；[M+H]＝404.2。
[1450] 实施例375.(2S)-4-[(3R)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[1451]
[1452] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.51-8.30(m,1H),7.25-7.05(m,3H),6.99-6.81(m,2H),5.41-4.62(m,3H),4.50-3.75(m,4H),3.60-3.45(m,1H),3.26-2.61(m,7H)；[M+H]＝
380.1。
[1453] 实施例376.(2S)-4-[(3S)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[1454]
[1455] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.49-8.41(m,1H),7.24-6.99(m,3H),6.94-6.80(m,2H),5.42-4.79(m,2H),4.75-3.77(m,5H),3.54-2.66(m,8H)；[M+H]＝380.6。
[1456] 实施例377. 1-[(2S)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1457]
[1458] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.52-8.20(m,1H),7.03-6.70(m,5H),5.16-3.09(m,7H),2.94-2.57(m,4H),2.44-2.23(m,1H),2.12-1.70(m,3H)；[M+H]＝380.4。
[1459] 实施例378. 1-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-羰基)-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1460]
[1461] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.41(br s,1H),7.25-7.08(m,1H),6.96-6.68(m,3H),4.93-2.83(m,9H),2.69(s,3H),2.42-1.89(m,4H)；[M+H]＝364.4。
[1462] 实施例379. 1-[(2R)-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-2-羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1463]
[1464] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.51-8.13(m,1H),7.02-6.69(m,5H),5.16-2.75(m,8H),2.72(s,3H),2.46-2.24(m,1H),2.11-1.70(m,3H)；[M+H]＝380.1。
[1465] 实施例380. 4-[1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[1466]
[1467] 1H NMR(400MHz,CDCl3,D2O)δ＝8.53-8.15(m,1H),8.10-7.75(m,2H),7.42-7.17(m,4H),7.02(d,J＝2.7Hz,1H),6.11-5.11(m,2H),4.35-4.14(m,1H),4.03-3.89(m,1H),3.64-2.79(m,3H),2.74(s,3H)；[M+H]＝408.1。
[1468] 实施例381. 4-[1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[1469]
[1470] 1H NMR(400MHz,CDCl3,D2O)δ＝8.58-8.14(m,1H),7.93-7.80(m,1H),7.64-7.32(m,4H),7.21(s,1H),7.01(d,J＝2.0Hz,1H),5.99-5.11(m,2H),4.74(d,J＝14.1Hz,1H),4.33-4.10(m,1H),4.04-3.82(m,1H),3.64-2.80(m,2H),2.73(br s,3H)；[M+H]＝424.0。
[1471] 实施例382. 4-[1-(3-溴苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[1472]
[1473] 1H NMR(400MHz,CDCl3,D2O)δ＝8.55-8.23(m,1H),7.99-7.83(m,2H),7.71-7.57(m,1H),7.52-7.45(m,1H),7.35(q,J＝8.1Hz,1H),7.25-7.17(m,1H),7.09-6.96(m,1H),6.06-5.11(m,2H),4.71(br s,1H),4.35-4.15(m,1H),4.03-3.89(m,1H),3.67-2.81(m,
2H),2.74(s,3H)；[M+H]＝468.0。
[1474] 实施例383. 4-[1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[1475]
[1476] 1H NMR(400MHz,CDCl3和D2O)δ＝8.54-8.14(m,1H),7.55-7.35(m,4H),7.21(br s,1H),6.74(s,1H),6.06-4.65(m,3H),4.69(br s,1H),4.35-2.78(m,5H),2.73(s,3H),2.41-
2.33(m,3H)；[M+H]＝438.1。
[1477] 实施例384. 4-[1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-3-羰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[1478]
[1479] 1H NMR(400MHz,CDCl3,D2O)δ＝8.57-8.32(m,1H),7.95(d,J＝2.7Hz,1H),7.75-7.37(m,3H),7.30-7.00(m,3H),6.23-5.14(m,2H),4.73(d,J＝14.5Hz,1H),4.40-4.14(m,
1H),4.03-3.88(m,1H),3.72-2.82(m,2H),2.75(s,3H)；[M+H]＝408.2。
[1480] 实施例385-564是通过与实施例7类似的方式，使用适当的原材料和试剂替代而制备的。
[1481] 实施例385. 4-甲基-2-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基)羰基]吡啶。
[1482]
[1483] [M+H]＝337.2。
[1484] 实施例386. 2-甲氧基-5-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基)羰基]吡啶。
[1485]
[1486] [M+H]＝353.2。
[1487] 实施例387. 3-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基)羰基]吡啶。
[1488]
[1489] [M+H]＝323.2。
[1490] 实施例388. 2-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基)羰基]-1,6-萘啶。
[1491]
[1492] [M+H]＝374.2。
[1493] 实施例389. 3-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基)羰基]异喹啉。
[1494]
[1495] [M+H]＝373.2。
[1496] 实施例390. 3-甲基-4-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基)羰基]吡啶。
[1497]
[1498] [M+H]＝337.2。
[1499] 实施例391. 2-甲基-6-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基)羰基]吡啶。
[1500]
[1501] [M+H]＝337.2。
[1502] 实施例392. 4-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基)羰基]吡啶。
[1503]
[1504] [M+H]＝323.2。
[1505] 实施例393. 3-甲基-5-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基)羰基]吡啶。
[1506]
[1507] [M+H]＝337.2。
[1508] 实施例394. 1-({咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}羰基)-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1509]
[1510] [M+H]＝362.2。
[1511] 实施例395. 2-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基)羰基]吡啶。
[1512]
[1513] [M+H]＝323.2。
[1514] 实施例396. 7-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基)羰基]喹啉。
[1515]
[1516] [M+H]＝373.2。
[1517] 实施例397. 7-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基)羰基]异喹啉。
[1518]
[1519] [M+H]＝373.2。
[1520] 实施例398. 3-甲基-2-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基)羰基]吡啶。
[1521]
[1522] [M+H]＝337.2。
[1523] 实施例399. 1-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基)羰基]异喹啉。
[1524]
[1525] [M+H]＝373.2。
[1526] 实施例400. 2-甲基-3-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基)羰基]吡啶。
[1527]
[1528] [M+H]＝337.2。
[1529] 实施例401. 3-氯-5-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基)羰基]吡啶。
[1530]
[1531] [M+H]＝357.2。
[1532] 实施例402. 2-甲氧基-4-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基)羰基]吡啶。
[1533]
[1534] [M+H]＝353.2。
[1535] 实施例403. 3-氟-5-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基)羰基]吡啶。
[1536]
[1537] [M+H]＝341.1。
[1538] 实施例404. 3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-({2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)哌啶。
[1539]
[1540] [M+H]＝376.2。
[1541] 实施例405. 3-氯-4-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基)羰基]吡啶。
[1542]
[1543] [M+H]＝357.1。
[1544] 实施例406. 2-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基)羰基]喹啉。
[1545]
[1546] [M+H]＝373.2。
[1547] 实施例407. 6-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基)羰基]异喹啉。
[1548]
[1549] [M+H]＝373.2。
[1550] 实施例408. 1-({咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}羰基)-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1551]
[1552] [M+H]＝362.2。
[1553] 实施例409. 1-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1554]
[1555] [M+H]＝325.2。
[1556] 实施例410. 1-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1557]
[1558] [M+H]＝366.2。
[1559] 实施例411. 1-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1560]
[1561] [M+H]＝340.2。
[1562] 实施例412. 1-[(2-氟-3-甲基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1563]
[1564] [M+H]＝354.2。
[1565] 实施例413. 3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-[(萘-1-基)羰基]哌啶。
[1566]
[1567] [M+H]＝372.2。
[1568] 实施例414. 1-[(3-氯苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1569]
[1570] [M+H]＝356.1。
[1571] 实施例415. 1-[(2-氟-4-甲氧基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1572]
[1573] [M+H]＝370.2。
[1574] 实施例416. 1-[(2-甲氧基-4-甲基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1575]
[1576] [M+H]＝366.2。
[1577] 实施例417. 1-[(3-氟-5-甲氧基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1578]
[1579] [M+H]＝370.2。
[1580] 实施例418. 1-[(2-氟-4-甲基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1581]
[1582] [M+H]＝354.2。
[1583] 实施例419. 2-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基)羰基]喹喔啉。
[1584]
[1585] [M+H]＝374.2。
[1586] 实施例420. 1-甲基-3-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基)羰基]-1H-吲哚。
[1587]
[1588] [M+H]＝375.2。
[1589] 实施例421. 6-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基)羰基]-1,3-苯并噻唑。
[1590]
[1591] [M+H]＝379.1。
[1592] 实施例422. 1-[(3-甲氧基-2-甲基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1593]
[1594] [M+H]＝366.2。
[1595] 实施例423. 1-[(1-苯并呋喃-5-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1596]
[1597] [M+H]＝362.2。
[1598] 实施例424. 3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-[(5,6,7,8-四氢萘-2-基)羰基]哌啶。
[1599]
[1600] [M+H]＝376.2。
[1601] 实施例425. 1-[(3-环丙基-1,2-噁唑-5-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1602]
[1603] [M+H]＝353.2。
[1604] 实施例426. 1-[(2-氯苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1605]
[1606] [M+H]＝356.1。
[1607] 实施例427. 3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-[(2-苯基苯基)羰基]哌啶。
[1608]
[1609] [M+H]＝398.2。
[1610] 实施例428. 1-[(2,3-二氟苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1611]
[1612] [M+H]＝358.1。
[1613] 实施例429. 1-[(5-环丙基-1,2-噁唑-4-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1614]
[1615] [M+H]＝353.2。
[1616] 实施例430. 1-[(1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1617]
[1618] [M+H]＝402.2。
[1619] 实施例431. 1-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1620]
[1621] [M+H]＝340.2。
[1622] 实施例432. 1-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1623]
[1624] [M+H]＝340.2。
[1625] 实施例433. 1-[(2,5-二氟苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1626]
[1627] [M+H]＝358.1。
[1628] 实施例434. 1-[(5-环丙基-1,2-噁唑-3-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1629]
[1630] [M+H]＝353.2。
[1631] 实施例435. 3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-{[1-(丙-2-基)-1H-吡唑-4-基]羰基}哌啶。
[1632]
[1633] [M+H]＝354.2。
[1634] 实施例436. 1-[(2,4-二氯苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1635]
[1636] [M+H]＝390.1。
[1637] 实施例437. 1-{[1-甲基-3-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]羰基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1638]
[1639] [M+H]＝368.2。
[1640] 实施例438. 1-[(2,5-二氯苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1641]
[1642] [M+H]＝390.1。
[1643] 实施例439. 3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)羰基]哌啶。
[1644]
[1645] [M+H]＝388.2。
[1646] 实施例440. 1-[(4-氯-2-氟苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1647]
[1648] [M+H]＝374.1。
[1649] 实施例441. 1-[(5-氟-2-甲基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1650]
[1651] [M+H]＝354.2。
[1652] 实施例442. 1-[(3,4-二甲氧基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1653]
[1654] [M+H]＝382.2。
[1655] 实施例443. 1-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1656]
[1657] [M+H]＝340.2。
[1658] 实施例444. 1-[(4-氯苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1659]
[1660] [M+H]＝356.1。
[1661] 实施例445. 1-[(1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1662]
[1663] [M+H]＝402.2。
[1664] 实施例446. 1-[(1-甲氧基萘-2-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1665]
[1666] [M+H]＝402.2。
[1667] 实施例447. 1-[(6-甲氧基萘-2-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1668]
[1669] [M+H]＝402.2。
[1670] 实施例448. 1-[(2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1671]
[1672] [M+H]＝366.1。
[1673] 实施例449. 1-[(3-甲氧基萘-2-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1674]
[1675] [M+H]＝402.2。
[1676] 实施例450. 3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-{[3-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶。
[1677]
[1678] [M+H]＝364.2。
[1679] 实施例451. 1-[(2,3-二甲氧基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1680]
[1681] [M+H]＝382.2。
[1682] 实施例452. 1-[(1-苯并噻吩-5-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1683]
[1684] [M+H]＝378.1。
[1685] 实施例453. 1-[(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1686]
[1687] [M+H]＝380.2。
[1688] 实施例454. 1-[(2,4-二甲基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1689]
[1690] [M+H]＝350.2。
[1691] 实施例455. 1-[(2-甲氧基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1692]
[1693] [M+H]＝352.2。
[1694] 实施例456. 1-[(2-氟-5-甲氧基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1695]
[1696] [M+H]＝370.2。
[1697] 实施例457. 1-[(1-苯并噻吩-2-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1698]
[1699] [M+H]＝378.1。
[1700] 实施例458. 3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-{[4-(丙-2-基)苯基]羰基}哌啶。
[1701]
[1702] [M+H]＝364.2。
[1703] 实施例459. 2-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基)羰基]-1,3-苯并噻唑。
[1704]
[1705] [M+H]＝379.1。
[1706] 实施例460. 1-[(5-氟-2-甲氧基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1707]
[1708] [M+H]＝370.2。
[1709] 实施例461. 3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-[(3-苯基苯基)羰基]哌啶。
[1710]
[1711] [M+H]＝398.2。
[1712] 实施例462. 1-甲基-3-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基)羰基]-1H-吲唑。
[1713]
[1714] [M+H]＝376.2。
[1715] 实施例463. 1-[(1-苯并呋喃-2-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1716]
[1717] [M+H]＝362.2。
[1718] 实施例464. 1-[(3-甲氧基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1719]
[1720] [M+H]＝352.2。
[1721] 实施例465. 1-甲基-2-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基)羰基]-1H-吲哚。
[1722]
[1723] [M+H]＝375.2。
[1724] 实施例466. 1-[(2,5-二甲基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1725]
[1726] [M+H]＝350.2。
[1727] 实施例467. 1-[(4-氟-2-甲氧基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1728]
[1729] [M+H]＝370.2。
[1730] 实施例468. 1-[(3-氟-2-甲氧基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1731]
[1732] [M+H]＝370.2。
[1733] 实施例469. 1-[(3-氟-2-甲基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1734]
[1735] [M+H]＝354.2。
[1736] 实施例470. 1-[(1-苯并噻吩-3-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1737]
[1738] [M+H]＝378.1。
[1739] 实施例471. 1-[(3-氯-5-氟苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1740]
[1741] [M+H]＝374.1。
[1742] 实施例472. 1-[(2,6-二氟苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1743]
[1744] [M+H]＝358.1。
[1745] 实施例473. 1-[(二甲基-1,3-噻唑-5-基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1746]
[1747] [M+H]＝357.1。
[1748] 实施例474. 1-[(5-氯-2-氟苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1749]
[1750] [M+H]＝374.1。
[1751] 实施例475. 1-[(4-氟-3-甲基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1752]
[1753] [M+H]＝354.2。
[1754] 实施例476. 2-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基)羰基]苯甲腈。
[1755]
[1756] [M+H]＝347.2。
[1757] 实施例477. 2-甲基-3-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基)羰基]-2H-吲唑。
[1758]
[1759] [M+H]＝376.2。
[1760] 实施例478. 2-甲基-5-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基)羰基]吡啶。
[1761]
[1762] [M+H]＝337.2。
[1763] 实施例479. 1-苯甲酰基-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1764]
[1765] [M+H]＝322.2。
[1766] 实施例480. 1-[(4-氯-3-氟苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1767]
[1768] [M+H]＝374.1。
[1769] 实施例481. 1-[(4-甲氧基-3-甲基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1770]
[1771] [M+H]＝366.2。
[1772] 实施例482. 1-[(2-氯-5-氟苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1773]
[1774] [M+H]＝374.1。
[1775] 实施例483. 1-[(3-氯-2-氟苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1776]
[1777] [M+H]＝374.1。
[1778] 实施例484. 1-[(4-氟-2-甲基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1779]
[1780] [M+H]＝354.2。
[1781] 实施例485. 1-[(2,4-二氟苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1782]
[1783] [M+H]＝358.1。
[1784] 实施例486. 1-[(3,4-二氟苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1785]
[1786] [M+H]＝358.1。
[1787] 实施例487. 1-[(2,3-二甲基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1788]
[1789] [M+H]＝350.2。
[1790] 实施例488. 1-[(2-氯-3-甲基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1791]
[1792] [M+H]＝370.1。
[1793] 实施例489. 1-{[4-(二氟甲基)苯基]羰基}-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1794]
[1795] [M+H]＝372.2。
[1796] 实施例490. 4-[(3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-基)羰基]苯甲腈。
[1797]
[1798] [M+H]＝347.2。
[1799] 实施例491. 1-[(4-甲氧基-2-甲基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1800]
[1801] [M+H]＝366.2。
[1802] 实施例492. 1-[(2-氟-5-甲基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1803]
[1804] [M+H]＝354.2。
[1805] 实施例493. 3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-[(4-苯基苯基)羰基]哌啶。
[1806]
[1807] [M+H]＝398.2。
[1808] 实施例494. 1-[(2,6-二甲基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1809]
[1810] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.27-8.61(m,1H),7.03-7.24(m,3H),6.75-6.97(m,1H),4.80-5.04(m,1H),3.53-4.01(m,2H),2.87-3.52(m,2H),2.66-2.78(m,5H),2.27-2.49(m,4H),2.03-2.25(m,3H),1.60-2.02(m,2H)；[M+H]＝350.1。
[1811] 实施例495. 1-[(2-氯-6-氟苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1812]
[1813] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.23-8.65(m,1H),7.28-7.41(m,2H),7.15(d,J＝11.04Hz,1H),6.80-7.12(m,1H),4.40-4.89(m,1H),3.95-4.21(m,1H),3.59-3.87(m,1H),
2.91-3.52(m,2H),2.71-2.76(m,4H),2.31(br s,2H),1.67-1.95(m,1H)；[M+H]＝374.0。
[1814] 实施例496. 1-[(2-氟-6-甲氧基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1815]
[1816] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.22-8.65(m,1H),7.28-7.41(m,1H),6.85-7.20(m,1H),6.58-6.84(m,2H),4.30-4.75(m,1H)3.98-4.27(m,1H),3.60-3.96(m,4H),3.13-3.54(m,2H),2.72-2.76(m,4H),1.81-2.38(m,3H),1.81-2.38(m,3H),1.56-1.78(m,1H)；[M+H]＝370.1。
[1817] 实施例497. 1-[(2-氯-6-甲基苯基)羰基]-3-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1818]
[1819] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.29-8.67(m,1H),7.27-7.37(m,1H),7.10-7.26(m,2H),6.81-7.10(m,1H),4.43-5.02(m,1H)3.67-4.20(m,2H),3.31-3.64(m,1H),2.91-3.28(m,1H),2.67-2.79(m,3H),2.50(s,1H),2.27-2.42(m,3H),2.17(s,1H),1.81-2.10(m,1H),
1.57-1.80(m,1H)；[M+H]＝370.1。
[1820] 实施例498. 2-(3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-羰基)-1-甲基-1H-吲哚。
[1821]
[1822] [M+H]＝411.5。
[1823] 实施例499. 1-(1-苯并呋喃-5-羰基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1824]
[1825] [M+H]＝398.4。
[1826] 实施例500. 3,3-二氟-1-(4-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1827]
[1828] [M+H]＝402.5。
[1829] 实施例501. 3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-(5,6,7,8-四氢萘-2-羰基)哌啶。
[1830]
[1831] [M+H]＝412.5。
[1832] 实施例502. 3-(3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-羰基)-1-甲基-1H-吲哚。
[1833]
[1834] [M+H]＝411.4。
[1835] 实施例503. 1-(1-苯并噻吩-5-羰基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1836]
[1837] [M+H]＝414.4。
[1838] 实施例504. 1-(3-氯-5-氟苯甲酰基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1839]
[1840] [M+H]＝410.4。
[1841] 实施例505. 3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-(4-苯基苯甲酰基)哌啶。
[1842]
[1843] [M+H]＝434.5。
[1844] 实施例506. 3,3-二氟-1-(2-甲氧基-4-甲基苯甲酰基)-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1845]
[1846] [M+H]＝402.5。
[1847] 实施例507. 3,3-二氟-1-{咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羰基}-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1848]
[1849] [M+H]＝398.4。
[1850] 实施例508. 2-(3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-羰基)喹喔啉。
[1851]
[1852] [M+H]＝410.4。
[1853] 实施例509. 3,3-二氟-1-{咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羰基}-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1854]
[1855] [M+H]＝398.4。
[1856] 实施例510. 1-(1-苯并噻吩-3-羰基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1857]
[1858] [M+H]＝414.4。
[1859] 实施例511. 3,3-二氟-1-(2-甲氧基-5-甲基苯甲酰基)-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1860]
[1861] [M+H]＝402.4。
[1862] 实施例512. 1-[4-(二氟甲基)苯甲酰基]-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1863]
[1864] [M+H]＝408.4。
[1865] 实施例513. 1-(3,4-二甲氧基苯甲酰基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1866]
[1867] [M+H]＝418.5。
[1868] 实施例514. 1-(5-氯-2-氟苯甲酰基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1869]
[1870] [M+H]＝410.4。
[1871] 实施例515. 3,3-二氟-1-(4-氟-3-甲基苯甲酰基)-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1872]
[1873] [M+H]＝390.4。
[1874] 实施例516. 3,3-二氟-1-(4-甲氧基-3-甲基苯甲酰基)-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1875]
[1876] [M+H]＝402.5。
[1877] 实施例517. 3,3-二氟-1-(3-甲氧基苯甲酰基)-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1878]
[1879] [M+H]＝388.4。
[1880] 实施例518. 1-(2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-羰基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1881]
[1882] [M+H]＝402.4。
[1883] 实施例519. 1-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-羰基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1884]
[1885] [M+H]＝416.4。
[1886] 实施例520. 3,3-二氟-1-(3-甲氧基萘-2-羰基)-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1887]
[1888] [M+H]＝438.5。
[1889] 实施例521. 3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-[4-(丙-2-基)苯甲酰基]哌啶。
[1890]
[1891] [M+H]＝400.5。
[1892] 实施例522. 3,3-二氟-1-(2-氟-5-甲基苯甲酰基)-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1893]
[1894] [M+H]＝390.4。
[1895] 实施例523. 3,3-二氟-1-(3-氟-5-甲氧基苯甲酰基)-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1896]
[1897] [M+H]＝406.4。
[1898] 实施例524. 1-(2,3-二氢-1H-茚-5-羰基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1899]
[1900] [M+H]＝398.5。
[1901] 实施例525. 3,3-二氟-1-(1-甲氧基萘-2-羰基)-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1902]
[1903] [M+H]＝438.5。
[1904] 实施例526. 3,3-二氟-1-(6-甲氧基萘-2-羰基)-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1905]
[1906] [M+H]＝438.5。
[1907] 实施例527. 3,3-二氟-1-(1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-羰基)-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1908]
[1909] [M+H]＝438.5。
[1910] 实施例528. 3,3-二氟-1-(6-氟萘-2-羰基)-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1911]
[1912] [M+H]＝426.5。
[1913] 实施例529. 2-(3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-羰基)-1,3-苯并噻唑。
[1914]
[1915] [M+H]＝415.4。
[1916] 实施例530. 1-(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-羰基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[1917]
[1918] [M+H]＝438.4。
[1919] 实施例531. 3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-[3-(丙-2-基)苯甲酰基]哌啶。
[1920]
[1921] [M+H]＝400.5。
[1922] 实施例532. 3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-1-(1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)哌啶。
[1923]
[1924] [M+H]＝424.5。
[1925] 实施例533. 1-甲基-2-(2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉-4-羰基)-1H-吲哚。
[1926]
[1927] [M+H]＝377.4。
[1928] 实施例534. 4-(1-苯并呋喃-5-羰基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[1929]
[1930] [M+H]＝364.4。
[1931] 实施例535. 4-(1-苯并噻吩-5-羰基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[1932]
[1933] [M+H]＝380.4。
[1934] 实施例536. 4-(3-氯-5-氟苯甲酰基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[1935]
[1936] [M+H]＝376.4。
[1937] 实施例537. 4-(2-甲氧基-4-甲基苯甲酰基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[1938]
[1939] [M+H]＝368.5。
[1940] 实施例538. 4-{咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羰基}-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[1941]
[1942] [M+H]＝364.4。
[1943] 实施例539. 4-(1-苯并呋喃-2-羰基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[1944]
[1945] [M+H]＝364.4。
[1946] 实施例540. 2-(2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉-4-羰基)喹喔啉。
[1947]
[1948] [M+H]＝376.4。
[1949] 实施例541. 4-(1-苯并噻吩-3-羰基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[1950]
[1951] [M+H]＝380.4。
[1952] 实施例542. 4-(2-甲氧基-5-甲基苯甲酰基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[1953]
[1954] [M+H]＝368.4。
[1955] 实施例543. 4-[4-(二氟甲基)苯甲酰基]-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[1956]
[1957] [M+H]＝374.4。
[1958] 实施例544. 4-(3,4-二甲氧基苯甲酰基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[1959]
[1960] [M+H]＝384.4。
[1961] 实施例545. 4-(5-氯-2-氟苯甲酰基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[1962]
[1963] [M+H]＝376.4。
[1964] 实施例546. 4-(4-氟-3-甲基苯甲酰基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[1965]
[1966] [M+H]＝356.4。
[1967] 实施例547. 4-(4-甲氧基-3-甲基苯甲酰基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[1968]
[1969] [M+H]＝368.4。
[1970] 实施例548. 4-(3-甲氧基苯甲酰基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[1971]
[1972] [M+H]＝354.4。
[1973] 实施例549. 4-(2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-羰基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[1974]
[1975] [M+H]＝368.4。
[1976] 实施例550. 4-(2-甲氧基吡啶-4-羰基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[1977]
[1978] [M+H]＝355.4。
[1979] 实施例551. 4-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-羰基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[1980]
[1981] [M+H]＝382.4。
[1982] 实施例552. 4-(3-甲氧基萘-2-羰基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[1983]
[1984] [M+H]＝404.5。
[1985] 实施例553. 2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-4-[4-(丙-2-基)苯甲酰基]吗啉。
[1986]
[1987] [M+H]＝366.5。
[1988] 实施例554. 4-(2-氟-5-甲基苯甲酰基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[1989]
[1990] [M+H]＝356.4。
[1991] 实施例555. 4-(3-氟-5-甲氧基苯甲酰基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[1992]
[1993] [M+H]＝372.4。
[1994] 实施例556. 4-(1-甲氧基萘-2-羰基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[1995]
[1996] [M+H]＝404.5。
[1997] 实施例557. 4-(6-甲氧基萘-2-羰基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[1998]
[1999] [M+H]＝404.5。
[2000] 实施例558. 4-(1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-羰基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[2001]
[2002] [M+H]＝404.5。
[2003] 实施例559. 4-(6-氟萘-2-羰基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[2004]
[2005] [M+H]＝392.4。
[2006] 实施例560. 4-(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-羰基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[2007]
[2008] [M+H]＝404.4。
[2009] 实施例561. 2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}-4-[3-(丙-2-基)苯甲酰基]吗啉。
[2010]
[2011] [M+H]＝366.5。
[2012] 实施例562. 3,3-二氟-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羰基)-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[2013]
[2014] [M+H]＝432.5。
[2015] 实施例563. 1-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羰基)-3,3-二氟-5-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}哌啶。
[2016]
[2017] [M+H]＝414.5。
[2018] 实施例564. 4-(3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羰基)-2-{5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基}吗啉。
[2019]
[2020] [M+H]＝380.4。
[2021] 实施例565.(3,5-二溴苯基)(2-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉代)甲酮-d4。
[2022]
[2023] 于65℃，用DIEA(5.44μL)处理(3,5-二溴苯基)(2-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)吗啉代)甲酮(30.00mg，0.00mol)在CD3OD(0.35mL，0.18mol/L)中的溶液4天。将溶液冷却至室温。将固体过滤并用庚烷洗涤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm 2.61-2.68(m,
1H)3.06-3.16(m,1H)3.40-3.55(m,1H)3.86-4.02(m,1H)4.13-4.47(m,2H)7.16-7.36(m,
1H)7.72-7.87(m,2H)7.97-8.03(m,1H)8.48-8.72(m,1H)；[M+H]＝486.1。
[2024] 以与实施例565类似的方式制备实施例566。
[2025] 实施例566.(3-溴-4-氟苯基)(3,3-二氟-5-(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-基)甲酮-d4。
[2026]
[2027] 1H NMR(400MHz,CD3OD)ppm 2.64-2.76(m,2H)3.34-3.60(m,2H)4.56(s,2H)7.14-7.30(m,1H)7.34-7.46(m,1H)7.52-7.62(m,1H)7.79-7.91(m,1H)8.43-8.63(m,1H)；[M+H]＝459.1。
[2028] 药理学实施例
[2029] 通过以下药理学实施例进一步例示本公开内容。这些实施例应理解为仅是例示的，且并不意在限制本文所公开的发明范围。
[2030] 酶促分析
[2031] 使用PDE2A同种型开发基于IMAP TR-FRET的磷酸二酯酶分析。IMAP技术是基于通过将金属(MIII)配合物固定在纳米颗粒上的磷酸酯/盐的高亲和力结合。在PDE反应中，IMAP“结合试剂”识别自cAMP或cGMP产生的AMP或GMP上的磷酸酯基团。该结合试剂并不识别携带磷酸二酯键而非游离磷酸酯/盐的环状核苷酸。通过预结合至纳米颗粒的铽(Tb)供体来提供时间分辨
荧光共振
能量转移(TR-FRET)。FRET可在PDE反应的荧
光标记的AMP或GMP产物结合并紧密靠近Tb供体复合物时发生。由于Tb荧光的寿命较长，故可以以时间分辨模式来运行检测以降低或消除来自
自体荧光化合物的干扰。
[2032] 在1536孔白色板上进行IMAP TR-FRET PDE2A分析。将总计250pg/孔FLAG标记的PDE2A1(氨基酸2-941)分散在由10mM Tris(pH 7.2)、10mM MgCl2、1mM DTT和0.1％不含脂肪酸的BSA组成的2.5μL IMAP分析缓冲液中。然后使用Kalypsys Pintool自于DMSO中的1mM储备液加入30nL化合物。将板在室温下孵育5分钟，然后分散1.5μL的533nM FAM-cAMP底物，使终浓度为200nM。短暂离心后，将板在室温下孵育30分钟。通过向各个孔中加入根据制造商的建议(Molecular Devices)制备的5μL IMAP结合试剂Tb复合物以终止分析。将板在室温下再孵育90分钟，并在Viewlux板读数器上读取。所有化合物在浓度为10mM DMSO中溶剂化，并在11点半对数剂量-反应中进行测试。使用标准四参数拟合来确定曲线拟合和IC50值。
[2033]
[2034]
[2035]
[2036] 生物学实施例
[2037] 通过以下生物学实施例进一步例示本公开内容。这些实施例应理解为仅是示例的，且并不意在限制本文所公开的本发明范围。
[2038] 行为分析
[2039] 多种行为分析可用于评估候选化合物增强记忆形成的能力，包括情境制约(例如，害怕制约)、时间制约(例如，痕迹性制约)以及物体识别。评估记忆的适当分析的其它非限制性实例包括下述那些，其包括或涉及多个训练期、间隔训练期、伴有单个或多个试验的情境害怕训练、伴有单个或多个试验的痕迹性害怕制约、一般情境记忆、时间记忆、空间记忆、情景记忆、被动回避记忆、主动回避记忆、食物偏好记忆、条件性味觉回避以及社交识别记忆。
[2040] 行为分析也可根据本发明来使用，如本领域普通技术人员所理解的。这些分析可涉及评估(但不限于)海马-、皮质-和/或杏仁体-依赖性记忆形成或认知表现。
[2041] 生物实施例1
[2042] Pde2抑制剂对情境记忆的作用
[2043] 基本原理
[2044] 情境害怕制约是一种联想学习形式，其中动物学习对先前已与诸如足部电击的厌恶刺激((非条件刺激，US))
配对的训练环境(条件刺激，CS)进行识别。当在随后时间暴露于相同背景下时，条件化的动物显示多种条件性害怕反应，包括呆滞行为。在测试期间动物展现这种呆滞的时间百分比，提供了情境联想记忆的量化量度(例如，Fanselow,Behav.Neurosci.1984,98,269-277；Fanselow,Behav.Neurosci.1984,98,79-95；以及Phillips和LeDoux，Behav.Neurosci.1992,106,274-285)。
[2045] 情境制约已广泛用于研究介导害怕主动学习的神经基质(例如，Phillips和LeDoux，Behav.Neurosci.1992,106,274-285；Kim等人,Behav.Neurosci.1993,107,1093-
1098；以及Bourtchouladze等人,Learn.Mem.1998,5,365-374)。小鼠和大鼠中的研究为在情境制约训练期间海马系统与非海马系统之间的功能性相互作用提供证据(例如，Maren等人,Behav.Brain Res.1997,88,261-274；Maren等人,Neurobiol.Learn.Mem.1997,67,142-
149；以及Frankland等人,Behav.Neurosci.1998,112,863-874)。具体地，海马的训练后病灶(而非训练前病灶)极大地减少情境害怕，意味着：1)海马为情境记忆而非情境学习本身所必需，和2)在训练期间海马不存在时，非海马系统可支持情境制约。
[2046] 情境制约已广泛用于研究多种突变对海马依赖性学习的影响以及小鼠中的菌株和遗传背景差异(例如，Bourtchouladze等人,Cell 1994,79,59-68；Bourtchouladze等人,Learn Mem.1998,5,365-374；Kogan等人,Current Biology 1997,7,1-11；Silva等人,Current Biology 1996,6,1509-1518；Abel等人,Cell 1997,88,615-626；Giese等人,Science 1998,279,870-873；Logue等人,Neuroscience 1997,80,1075-1086；Chen等人,Behav.Neurosci.1996,110,1177-1180；以及Nguyen等人,Learn Mem.2000,7,170-179)。
[2047] 由于几分钟训练期可触发强健式学习，故情境制约尤其可用于研究短期和长期记忆的时间不同过程的生物学(例如，Kim等人,Behav.Neurosci.1993,107,1093-1098；Bourtchouladze等人,Cell 1994,79,59-68；Abel等人,Cell 1997,88,615-626；Logue等人,Behav.Neurosci.1997,111,104-113；Bourtchouladze等人,Learn.Mem.1998,5,365-
374；以及Nguyen等人,Learn.Mem.2000,7,170-179)。因此，情境制约提供了用于评估新型药物化合物对海马-依赖性记忆形成的作用的优异模型。
[2048] 程序
[2049] 先前研究已确立，具有1×或2×CS-US配对的训练在野生型小鼠中诱导次于最大(弱)的记忆(例如，U.S.2009/0053140；Tully等人,Nat.Rev.Drug Discov.2003,2,267-77；
和Bourtchouladze等人,Learn.Mem.1998,5,365-374)。通过增加CREB促进此类次于最大的记忆，而CREB的抑制损害由5x CS-US配对诱导的最大记忆(Barad等人，Proc Natl Acad Sci.1998,95,15020-15025；Peters等人，Genes Brain Behav.2009,8,320-329)。因此，如Barad等人，Proc Natl Acad Sci.1998,95,15020-15025和Peters等人，Genes Brain Behav.2009,8,320-329中所述进行本研究中的情境制约。使用年轻的成年(10-12周龄)的C57BL/6雄性小鼠或Long-Evans雄性大鼠。将小鼠和大鼠分组饲养于标准实验室中，并维持在12:12光照-黑暗循环下。实验始终在循环的光照期中进行。除测试时间外，动物可以自由取得食物和水。为评估情境记忆，使用最初开发用于评价CREB敲除小鼠记忆的经修改的情境害怕制约任务(Bourtchouladze等人,1994)。训练期包括在制约室(Med Associates公司)中的基线时段，随后以分隔60秒间隔呈送非条件刺激(1-5次足部电击，每次在0.2-
1.0mA下持续2秒)。在最后一次电击后30秒，使动物返回其圈养笼中。1至7天后，使动物返回该室中，且对呆滞行为进行评分。呆滞(除呼吸外的完全不动性)是通过Video Freeze
软件(Med Associates公司)经8分钟测试时段来评分的。预期使用认知增强剂的治疗，其将会比对照显著增加呆滞。
[2050] 所有实验皆以相对平衡的方式来设计和实施。在每一实验中，实验者不知道(盲目)在训练和测试期间对个体的治疗。将训练和测试期记录为数字视频文件。通过单因素方差分析(one-way ANOVA)与适当的事后检验，使用GraphPad Prism
软件包分析数据。
[2051] 结果
[2052] 在害怕制约分析中发现，示例性化合物可增强情境记忆。在包括0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg和3mg/kg的多种浓度下，可见到显著增强效应
[2053] 生物实施例2
[2054] Pde2抑制剂对新物体识别的作用
[2055] 基本原理
[2056] 新物体识别(NOR)是一种识别学习和记忆检索的分析，其利用了啮齿类动物研究与熟悉物体相比的新物体的自发偏好性。其是在行为学上相关的任务，与害怕制约相比，其并非起因于负强化(足部电击)(例如，Ennaceur和Delacour，Behav.Brain Res.1988,31,47-59)。
[2057] NOR测试已广泛用于评估源自高通量筛选的新型化合物的潜在认知增强性质。在物体识别中，任务依赖于啮齿类动物探究其环境中的新物体强于熟悉物体的天然好奇心。显然，对于“熟悉”的物体，动物必须在之前已注意到该物体且记住经历。因此，具有较佳记忆的动物注意和探究新物体将多于其所熟悉的物体。在测试期间，向动物呈送训练物体和第二新型物体。训练物体的记忆使其为动物所熟悉，然后该动物花费更多时间来探究新物体而非熟悉的物体(Bourtchouladze等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2003,100,10518-
10522)。
[2058] 神经成像、药理学以及病灶研究已显示，海马和相邻鼻周皮质对于啮齿类动物、猴以及人类的物体识别记忆是至关重要的(例如，Mitchell,Behav.Brain Res.1998,97,107-113；Teng等人,J.Neurosci.2000,20,3853-3863；Mumby,Brain Res.2001,127,159-181；
Eichenbaum等人,Annu.Rev.Neurosci.2007,30,127-152；Squire等人,
Nat.Rev.Neurosci.2007,8,872-883；以及Vann和Alabasser,Curr.Opin.Neurobiol.2011,
21,440-445)。因此，物体识别提供极优异的行为模型，以评价药物化合物对与海马和皮质功能相关的认知任务的作用。
[2059] 程序
[2060] 在年轻的Long-Evans白化头巾雄性大鼠中使用以下方案测试物体识别。在训练前2-5天由实验者对动物进行简单处理。在训练之前或之后15分钟与24小时之间施用每一化合物。进行习惯期(持续1-20分钟，经1-3天)以使动物熟悉场所。在训练试验(持续1-20分钟)期间，允许动物探究两个相同物体。然后在随后1-96小时内实施测试试验(持续1-20分钟)。
[2061] 对于新物体识别，一个物体被一个新的物体替代。以平衡方式使用物体的所有组合和位置以减少因对特
定位置或物体的偏好性所致的潜在偏差。记录训练和测试试验，并通过视频追踪软件(例如Noldus Ethovision)来评分。当动物头部朝向目标且距离为1-2cm(大鼠)内时或当其鼻子碰触物体时，将其评定为探究物体。围绕物体转动、攀爬物体或坐于物体上并不视为探究。若动物产生针对熟悉物体的长期记忆，则在保持测试期间，与熟悉物体相比，其将显著花费更多时间来探究新物体(因此预期认知增强剂促进熟悉物体与新型物体之间的这种差别)。
[2062] 如先前所述(Bourtchouladze等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2003,100,10518-10522)来计算辨别指数。在每一实验中，实验者不知道(盲目)在训练和测试期间对个体的治疗。通过单因素方差分析与适当的事后检验，使用GraphPad Prism或JMP软件包来分析数据。
[2063] 结果
[2064] 发现式(I)的示例性化合物显著增强大鼠对NOR的24小时记忆。在包括0.1mg/kg、1mg/kg和3mg/kg的若干浓度下，可见到显著增强效应。
[2065] 包括实施例的说明书，旨在仅为示例的，且本领域技术人员会清楚，可在不背离由所附的权利要求书所定义的本发明的范围或精神的情况下，对本发明作出多种修改和变化。
[2066] 此外，尽管在本公开内容中提供某些细节来表明对所附权利要求书所定义的本发明的充分理解，但本领域技术人员会清楚，某些实施方案可在不具这些细节的情况下实践。此外，在某些情况下，并未描述公知的方法、程序或其它具体细节，以避免不必要地混淆所附的权利要求书所定义的本发明的方面。
