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一种治疗 抑郁症的药物组合物及其制备方法

阅读：1016发布：2020-06-21

专利汇可以提供一种治疗抑郁症的药物组合物及其制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明涉及一种治疗抑郁症的药物组合物及其制备方法，属于中药领域。各组分用量为在下述重量范围内都具有突出的疗效：人参8～12份、柴胡8～12份、黄芩10～14份、法半夏8～12份、桂枝8～12份、干姜8～12份、酸枣仁7～9份、郁金8～12份、龙骨13～17份、牡蛎13～17份、大枣3～5份、炙甘草8～12份。优点是：由人参、柴胡、黄芩等中药组成，人参味甘，性微温，主入脾、肺经，柴胡味苦，微寒，可以发挥镇静以及止痛的作用，并且对于免疫系统的调节具有一定的药理活性，黄芩具有清热燥湿、止血安胎之功效，法半夏具有燥湿化痰之功效，桂枝、干姜、酸枣仁等均在抑郁症的治疗当中发挥了极其显著的作用，目前累积应用数年，所用病例多于300例，具有坚实的临床基础及理论基础。，下面是一种治疗抑郁症的药物组合物及其制备方法专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种治疗抑郁症的药物组合物，其特征在于，是由下列重量份的原料制成的：人参8～12份、柴胡8～12份、黄芩10～14份、法半夏8～12份、桂枝8～12份、干姜8～12份、酸枣仁7～9份、郁金8～12份、龙骨13～17份、牡蛎13～17份、大枣3～5份、炙甘草8～12份。
2.根据权利要求1所述的一种治疗抑郁症的药物组合物，其特征在于，是由下列重量份的原料制成的：人参10份、柴胡10份、黄芩12份、法半夏10份、桂枝10份、干姜10份、酸枣仁8份、郁金10份、龙骨15份、牡蛎15份、大枣4份、炙甘草10份。
3.如权利要求1或2所述一种治疗抑郁症的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：
取配方量的药材，加5～7倍量水，煎煮2～4次，每次1～2小时，滤过，滤液浓缩至80℃时测密度为1.10-1.15，加乙醇使最终浓度为50～70％，4℃放置24小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，浓缩滤液至40℃时测密度为1.2-1.3的浸膏。
4.如权利要求3所述一种治疗抑郁症的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：
取配方量的药材，加6倍量水，煎煮3次，每次1.5小时，滤过，滤液浓缩至80℃时测密度为1.12，加乙醇使最终浓度为60％，4℃放置24小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，浓缩滤液至40℃时测密度为1.25的浸膏。
5.如权利要求3所述一种治疗抑郁症的药物组合物的制备方法，其特征在于，还包括下列步骤：加入辅料比例为可溶性淀粉：乳糖＝2:1，整粒，干燥，即得颗粒剂。
6.如权利要求4所述一种治疗抑郁症的药物组合物的制备方法，其特征在于，还包括下列步骤：加入辅料比例为可溶性淀粉：乳糖＝2:1，整粒，干燥，即得颗粒剂。

说明书全文

一种治疗 抑郁症的药物组合物及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于中药领域，尤其是指一种治疗抑郁症的药物组合物及其制备方法。

背景技术

[0002] 抑郁症在现代又被称之为心境障碍性综合症，发病表现为患者心情压抑、思维迟缓以及对任何事物都没有兴趣等。病情比较严重的患者，会产生自杀的想法甚至于自杀的行为，还有部份患有抑郁症的患者会出现幻觉。抑郁症在年龄段方面没有具体限制，且会出现焦虑、身体感觉不佳、睡眠不好等问题，会给患者本人及亲人带来严重伤害。抑郁症在中医当中隶属于情志病的范畴，近些年来，抑郁症的发病率不断升高，呈现递增的趋势，有相关组织对于该项病症的预测，直至2020年，抑郁症这一病症的发病几率及致残率可能会位居世界致残疾病的第二位。目前，在我国国际上，用以治疗抑郁症的方法有很多，例如中医、西医、中西医结合、心理以及针灸等治疗方法。

[0003] 当前抑郁症的治疗多采用针对已阐明机制开发的西药，研究表明，这些药物的长期服用易产生恶心、呕吐、药物依赖性，甚至肝、肾毒性等不良反应，且由于每种药物均仅针对某种机制，其作用谱较窄，因此，很难具有较为显著的疗效。对于抑郁症的治疗，中医药尤其特别的调治强项，对患者进行全身心系统化调整，中药复方治疗病证具有多层次、多环节以及多靶点的药理学作用，充分将中医药的优势展现出来，以便于在中医药当中探寻可以治疗抑郁症的有效途径，也将其称之为一种重要的研究策略。

[0004] 一、西医治疗

[0005] 1、基于单胺假说的相关抗抑郁药物

[0006] 目前，我国临床上应用最广泛的则是建立在“单胺学说”基础上，用以治疗抗抑郁症的药物。以其化学结构不同为依据，可以大致将抗抑郁类药物进行分类：①以吗氯贝胺为代表的抗抑郁类药物，这类药物为最早期发现的一批抗抑郁的药物，因其副作用大的特点，已逐渐被三环类的抗抑郁药物所取代。②以丙咪嗪为代表的抗抑郁类药物，这类药物不但可以将5-羟色胺的作用抑制，还具有抗胆碱的作用，对于各种类型的抑郁症都适用。③以氟西汀为代表的抑制抑郁类药物，能具有选择性地将5-HT的再摄取功能加以抑制，至今为止，已有30多个种类，并且很好地将TCAs所存在的缺点加以克服，极小的不良反应使其优势所在，其中大多数药物都不存在抗胆碱的作用，并且不含有心脏毒性。④以文拉法辛为代表的抗抑郁类药物，对和抑郁症相关的5-HT以及NE具有选择性作用，提高突触间当中5-HT的浓度含量，从而发挥药理作用。⑤以安非他酮为代表的抗抑郁类药物，其中的代表性药物为NE以及多巴胺的再摄取抑制剂。⑥以瑞波西汀为代表的抗抑郁类药物，可以通过其特殊的药理作用，对NE的再摄取作用进行选择性的抑制。⑦以米氮平为代表的抗抑郁类药物，可在某种程度上缓解肿瘤患者的抑郁。⑧以萘法唑酮为代表的抗抑郁类药物，其作为一种三重摄取的抑制剂，可以在悬尾试验当中对抑郁症的模型快速发挥其抗抑郁的作用，通过大量的临床实验表明，此类药物对患者使用后，患者的耐受性较好，并且通过治疗，患者抑郁的程度有了明显的缓解或改善。通过以往的研究可以发现，这一类的抗抑郁药物，在给药之后的数小时即可作用，显著提升突触间隙5-HY的总体水平，因此，5-HY的重新摄取与抑制作用乃至其自身受体的拮抗作用，逐渐引起了药物研发工作的广泛关注。

[0007] 2、基于谷氨酸假说的相关抗抑郁药物

[0008] 谷氨酸系统以及5-HT系统，都可以在抑郁症的总体治疗以及其生理与病理的过程中发挥着极其重要的作用。几乎所有的神经元当中，都有谷氨酸的存在，在近些年的抑郁症发病机制当中，人们最为关注的则是α-氨基羟甲基恶唑丙酸受体以及N-甲基-D-天冬氨酸受体。①AMPA受体激动剂LY392098，可以在丝分裂原激活蛋白激酶被分化的情况下，不断地促进脑神经元当中的营养因子的表达，从而减少小鼠在被迫游泳当中所花费的不动时间；②NM-DA受体拮抗剂:如果连续对患者予以抗抑郁药物的治疗，NMDA的受体拮抗剂就会发挥其功效。美金刚可以将NMDA的受体阻断，从而使谷氨酸的释放受到抑制，这一原理于1978年被广泛应用到了中都与轻度抑郁症的治疗当中，其效果评价以及安全性与用药后的不良反应与毒副作用，目前仍在大规模的实验与研究当中。

[0009] 3、基于应激假说的相关抗抑郁药物

[0010] 通过临床结果表明，据大多数抑郁症患者，其体内丘脑－垂体－肾上腺轴(HPA)都时刻处于一种高度紧张与亢奋的状态，缩短临床效应的产生时长。①antalarmin作为CRH的受体拮抗剂，可以将慢性应激所带来的改变进行一定程度的逆转；②R278995/CRA0450是目前医学界最新合成的CRF受体拮抗剂，这种合成剂虽然具有抗抑郁的效果，但是也存在着剂量依赖；③米非司酮作为GR调节剂，疗效迅速明显，在给药之后5d内就能表现出十分明显的抗抑郁的作用，不但可以与过量的皮质醇相互拮抗，使前额的皮质以及脑干的整体结构与功能尽量避免受到影响，还存在着一些潜在的效应，而目前医学界对于其潜在功能还没有研究透彻，有待于进一步研究；④地昔帕明与阿米替林都可以直接对GR进行作用，从而不断增加其与糖皮质激素相互结合的能力，将受体的活性不断增强直至恢复，致使HPA轴对于GC具备更强以及更加敏感的反馈作用，将抑郁病患者异常的行为进行逆转。

[0011] 4、其他机制相关抗抑郁药物

[0012] 根据目前的研究结果可以证明，在人脑约50～60种的神经肽当中，特别是P物质，可以与神经激肽1受体相互结合，从而调节人体的情感反应。除此之外，还有一些神经肽受体的拮抗剂，诸如NK1受体拮抗剂和NK2受体拮抗剂以及NK3受体拮抗剂，都可以将小鼠强迫游泳所用的不动时间进行一定的减少，这些结果综合而言，与阿米替林以及地昔帕明所起到的效果大体相同，都可以发挥抗抑郁的效应。

[0013] 二、中医治疗

[0014] 抑郁症在中医当中将其归属为“郁证”之内。是指由于人体的情志不舒，气机郁滞，进而出现烦躁易怒、郁郁寡欢或是喜哭易怒等现象，临床以情绪低沉、萎靡以及患者自觉咽中有异物为主要的表现。中医对于郁证的治疗大法宜“宣郁疏通”。根据郁证涉及的主要脏腑,虚者补之,实则湾之。

[0015] 1、中药单体治疗抑郁症的研究

[0016] 中药单方治疗抑郁症多为中药抗抑郁成分的提取应用,近几年以来,随着药理学和中药学的发展,越来越多的中药有效抗抑郁的活性成份被发现。按照药物功效的不同分为以下几类:

[0017] 1.1疏肝理气

[0018] 中医在进行抑郁症的治疗中，通常会选用一些舒肝理气的中药，例如将郁金当中的温郁金醇加以提取，将香附当中的香附醇提取出来，这两种提取物都具有很好的抗抑郁的作用。从姜黄以及郁金当中所提炼出的姜黄素可以有效抑制MAO，从而加强单胺类递质的利用率，最终将其抗抑郁的作用发挥出来。

[0019] 1.2活血化瘀

[0020] 丹参提取物丹参素钠可显著缩短大、小鼠的FST和TST不动时间,改善抑郁模型小鼠的行为,其抗抑郁作用与阿米替林相当,丹参素钠可以将PCu的神经加以严格保护，根据推测，大体是由于其对于HPA进行调节，并且发挥了其抗抑郁的作用才达到的显著效果。白爷可以通过对大鼠脑内的NE以及5-HT总体水平进行调节，进而将大鼠抑郁的行为加以明显改善，而这一点，可能是通过其对大鼠的中枢神经进行调节，并且发挥了其与单胺类神经递质的拮抗作用。

[0021] 1.3清热解毒

[0022] 对于振子提取物而言，其中成分有明显抗抑郁疗效。知母可以对下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)的具体功能进行影响，从而不断增加脑源性当中的神经营养因子(BDNF)的完整表达。而在积雪草这类药材当中，积雪草总苷元可以明显将小鼠强迫游泳所需的不动时间缩短，从而增强小鼠兴奋性/抑制氨基酸二者的比值,这可能是由于增加了5-HT能神经元的活性，从而发挥其抗抑郁的作用。虎杖、大黄、决明子的提取物大黄素甲越可以缩短抑郁型小鼠FST和TST的不动时间,有抗抑郁的功效。

[0023] 1.4益气健脾

[0024] 茯荟可以通过抑制大鼠神经细胞胞质内钱离子浓度升高改善抑郁症症状。人参当中所提取出的人参車苷物质，在使用剂量不对小鼠的活动产生影响的情况下，可以明显地将绝望小鼠的悬尾试验以及强迫游泳的不动时间缩短，因此，可以说其具有明显的抗抑郁的作用。

[0025] 1.5其他

[0026] 贯叶金丝桃当中所提取出来的金丝桃素作为其有效成分，可以明显将小鼠强迫游泳所需的不动时间缩短，并可以将大鼠体内的5-HT以及NE的表达能力加以抑制。多种黄酮类化合物可以对MAO产生强烈的抑制作用，其中的提取物路优泰也可以将NE、5-HT以及DA所具备的重吸收的能力加以抑制，发挥抗抑郁作用。淫羊藿苷可以显著缩短小鼠FST和TST不动时间PG。葛根提取物具有降低小鼠中脑血管的再灌注的作用，缩短FST以及TST的不动时间，通过将NE的水平降低，而发挥其抗抑郁的作用。中药活性提取物具有抗抑郁效果,临床副作用小,使用较为安全,但也面临着成分繁多,其所能够发挥出的抗抑郁的活性机制总体而言是十分复杂的，最为显效有效浓度也需要在今后的研究中不断探寻。

[0027] 三、针灸治疗

[0028] 自20世纪80年代开始，逐渐开展了通过电针治疗抑郁症的研究，透过大量的实验以及临床研究，目前对于针灸领域治疗抑郁症的研究结果已经不断完善。根据患者不同的年龄、性别、病因以及病情的严重程度，采取不同的治疗抑郁症的机制，实施针灸治疗。研究结果表明：针灸方法治疗抑郁症患者，经济、安全、副作用以及不良反应少，临床上操作十分便捷，所适用的人群较广，且其疗效十分显著。然而目前基于针灸法治疗抑郁症还存在着一定的局限性，在今后的研究中，有待于将针灸法与药物治疗以及心理治疗方法进行有机结合，以便于为抑郁症的治疗提供更多有效的方法。

[0029] 四、心理治疗

[0030] 正如俗话所讲，心病还需心病医，患有抑郁症的绝大多数患者，在其患病前都存在着一定的诱因，诸如生活、工作或是学习上承受的压力较大，面临挫折以及遭受了不幸等等，在其出现一系列负面情绪的时候，心理逐渐产生了失望以及悲观的感受，进而持续发展形成抑郁症。对于这一类由于心理问题所引发的抑郁症，可以通过心理治疗来处理。心理治疗的方法主要是通过改变患者的认知与行为习惯，让其走出心理阴影，以便于从根本上解决问题。针对于这方面的治疗，可以向心理医生求助，也可以求助于专业心理治疗的相关人员，如果患者情况比较轻微，可以通过电话咨询或者是到专业的心理辅导机构寻求帮助。其理论基础是:有些人之所以患了忧郁症,主要是他们本人对自己的消极情绪和行为不断强化的结果,如果反其道而行之,不断地及时强化自己的积极情绪和行为,忧郁的成分就会越来越少,最后消失。还有如精神胜利法、幽默人生法、音乐冥想法等心理快乐方法来缓解心理压力。

发明内容

[0031] 本发明提供一种治疗抑郁症的药物组合物及其制备方法，目的在于治疗抑郁症。

[0032] 对于情志类疾病的治疗，应当从其动机出发，逐渐将其枢轴激发。本发明认为抑郁症的发生主要责之于肝脾二脏，木郁土虚是本病的根本病机。天地阴阳互作，化生五行，在人体各配属一藏，各得一气，各有化生及制害，人之情志变化赖于阴阳之气互作而生。心火上热，华盖燥金之气收敛，心火下降藏于肾府；木气升发，火热之气盛，肺金收敛，藏于水中，此一身阴阳之气运行之法则。其实总土气之回周而变化也。”可见，阴阳二气升降沉浮，气机如常，则情致正常，气机失常，则情致大作，而又关乎中焦土气周行变化之常异，脾土和胃土，一升一降，升则木火生，降则金水降，生长收藏化生喜怒、悲恐，若中土失职，中焦壅滞则生忧思。所以临床中抑郁症患者，有喜叹息，息高歌，喜忧思，喜惊恐者，皆源于气机升降失常。失常责之脾土凝滞，凝滞而木气不升，肺金无以敛降，肾水无以封藏，故一身之气停而不运，阳气或下陷或上逆，失于动机。

[0033] 本发明君药为人参；臣药为柴胡、黄芩、法半夏；佐药为桂枝、干姜、酸枣仁、郁金；使药为龙骨、牡蛎、大枣、炙甘草。将人参作为君药，用以调理元气，起到增补的作用，从而将周身的气机推动，与此同时，加以小柴胡汤治疗，采用寒温并用的方法，攻补同时进行，升降相互协调；郁金、合欢解郁精品，且郁金化瘀，酸枣仁制约桂枝、玫瑰花燥性；龙骨牡蛎，收敛化痰兼以安神。全方疏调气机，推动化气，木气达则温气四布，阳有所化，共奏解郁疏肝，培土化痰之效。其中：

[0034] 人参在整个方剂当中作为君药而存在，其味甘且性微温，主要入脾经与肺经。对其化学成分进行分析，主要是成分为人参皂苷，其次，当中还具有多糖类以及具有一些挥发性的成分。可以对人体元气进行调补，生津、安神，并且复脉固脱以及补脾益肾。相关文献揭示了一种20(R)-人参皂苷Rg3在治疗抑郁症当中所发挥的新作用。相关实验表明，这种成分对于抑郁症的治疗具有十分显著的效果，且其见效较快，所具有的毒副作用极小，是一种极其安全、稳定且制备简单的新型抗抑郁症的药物,适于工业化生产,易于推广。还有相关文献对人参皂苷Rd在抗抑郁症药物当中的应用情况进行了记载。人参皂苷Rd如果被控制在试验剂量下，就可以明显将小鼠悬尾实验当中所需的不动时间减少，降低小鼠在其获得性无助实验当中逃避失败的次数，这一系列的实验结果，都可以说明人参皂苷Rd具备一定的抗抑郁的效果，可以应用于抑郁症的预防以及治疗工作中。

[0035] 柴胡方在中医中被列为方中臣药，依据其形状的不同，通常将其分为“北柴胡”与“南柴胡”。临床应用以北柴胡为主。柴胡味苦，微寒。归肝、胆、肺经。在近些年来，柴胡以及复方柴胡疏肝散等药物都在临床当中广泛研究并加入应用，特别是对于抑郁症的治疗，具有较好的疗效，被广泛认可。

[0036] 黄芩为方中臣药，归肺、胆、脾、大肠、小肠经。通过现代的研究结果得知，黄芩当中是以黄酮类化合物为主要的活性成分，而且中黄芩苷的含量最高且其药理作用最为明显。相关实验表明，黄芩总黄铜可以明显将小鼠强迫游泳以及悬尾实验所需花费的时间缩短，因此，其具有潜在的抗抑郁的效果。

[0037] 半夏为方中臣药，是天南星科植物半夏的干燥根茎，其用作药材已经有十分悠久的历史，由于此药具有较大的毒性，因此，通常用它作为炮制品。而此方剂中所选用的半夏，则是出自《中国药典》2000版当中所收载的炮制品，对其进行炮制的方法是将甘草以及石灰当作辅料加以炮制，最终形成常用的中药，此药的功效为燥湿化痰，对于咳喘、多痰以及眩晕等症状具有显著疗效。相关的实验结果表明，应用半夏厚补汤可以将大鼠抑郁的行为加以改善，具体机制与海马内的去甲肾上腺素以及增强机体抗氧化应激能力有关。

[0038] 在方剂中，佐药加入桂枝、干姜、酸枣仁等，都能够在一定程度上对抑郁症的治疗发挥卓越的效果。例如由柴胡、牡蛎以及龙骨所共同组成的汤药，已经是对于治疗抑郁症十分有效的古方，在现代化临床抑郁症的治疗中，已经被广泛应用，且其疗效显著。

[0039] 本发明药物组分的用量也是发明人进行大量实验摸索研究总结得到的，各组分用量为在下述重量范围内都具有突出的疗效：

[0040] 人参8～12份、柴胡8～12份、黄芩10～14份、法半夏8～12份、桂枝8～12份、干姜8～12份、酸枣仁7～9份、郁金8～12份、龙骨13～17份、牡蛎13～17份、大枣3～5份、炙甘草8～12份。

[0041] 优选的：

[0042] 人参10份、柴胡10份、黄芩12份、法半夏10份、桂枝10份、干姜10份、酸枣仁8份、郁金10份、龙骨15份、牡蛎15份、大枣4份、炙甘草10份。

[0043] 本发明药物可以采用中药制剂的常规方法制备成任何常规内服制剂。本发明药物活性组分的优选的制备方法如下：

[0044] 取配方量的药材，加5～7倍量水，煎煮2～4次，每次1～2小时，滤过，滤液浓缩至80℃时测密度为1.10-1.15，加乙醇使最终浓度为50～70％，4℃放置24小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，浓缩滤液至40℃时测密度为1.2-1.3的浸膏。

[0045] 加入辅料比例为可溶性淀粉：乳糖＝2:1，整粒，干燥，即得颗粒剂。

[0046] 本发明药物的活性组分可以加入制备不同剂型时所需的各种常规辅料，如崩解剂、润滑剂、粘合剂等以常规的中药制剂方法制备成任何一种常用口服剂型，如颗粒剂、丸剂、散剂、片剂、胶囊剂、口服液等。

[0047] 将制得的活性组分,加入适量淀粉与乳糖，混匀，粉碎成细粉，制粒，干燥，分装，即得颗粒剂。

[0048] 本发明的优点是：由人参、柴胡、黄芩等中药组成，人参味甘，性微温，主入脾、肺经，柴胡味苦，微寒，可以发挥镇静以及止痛的作用，并且对于免疫系统的调节具有一定的药理活性，黄芩具有清热燥湿、止血安胎之功效，法半夏具有燥湿化痰之功效，桂枝、干姜、酸枣仁等均在抑郁症的治疗当中发挥了极其显著的作用，目前累积应用数年，所用病例多于300例，具有坚实的临床基础及理论基础。

具体实施方式

[0049] 实施例1

[0050] 人参8份、柴胡8份、黄芩10份、法半夏8份、桂枝8份、干姜8份、酸枣仁7份、郁金8份、龙骨13份、牡蛎13份、大枣3份、炙甘草8份；

[0051] 取配方量的药材，加5倍量水，煎煮2次，每次1小时，滤过，滤液浓缩至80℃时测密度为1.10，加乙醇使最终浓度为50％，4℃放置24小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，浓缩滤液至40℃时测密度为1.2浸膏。

[0052] 实施例2

[0053] 人参10份、柴胡10份、黄芩12份、法半夏10份、桂枝10份、干姜10份、酸枣仁8份、郁金10份、龙骨15份、牡蛎15份、大枣4份、炙甘草10份；

[0054] 取配方量的药材，加6倍量水，煎煮3次，每次1.5小时，滤过，滤液浓缩至80℃时测密度为1.12，加乙醇使最终浓度为60％，4℃放置24小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，浓缩滤液至40℃时测密度为1.25的浸膏。

[0055] 浸膏：可溶性淀粉：乳糖＝2：3：1.5，整粒，干燥，即得颗粒剂。

[0056] 实施例3

[0057] 人参12份、柴胡12份、黄芩14份、法半夏12份、桂枝12份、干姜12份、酸枣仁9份、郁金12份、龙骨17份、牡蛎17份、大枣5份、炙甘草12份；

[0058] 取配方量的药材，加7倍量水，煎煮4次，每次2小时，滤过，滤液浓缩至80℃时测密度为1.15，加乙醇使最终浓度为70％，4℃放置24小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，浓缩滤液至40℃时测密度为1.3的浸膏；

[0059] 加入辅料比例为可溶性淀粉：乳糖＝2:1，整粒，干燥，即得颗粒剂。

[0060] 下边通过具体实验例对发明作进一步说明。

[0061] 实验例1制备方法研究

[0062] 本发明药物组合物以下简称舒心颗粒，处方组成为人参、柴胡、黄芩、法半夏、桂枝、干姜、酸枣仁、郁金、龙骨、牡蛎、大枣、炙甘草。

[0063] 1实验材料

[0064] 1.1仪器设备

[0065]

[0066]

[0067] 1.2材料与试剂

[0068]

[0069] 2舒心颗粒提取工艺研究

[0070] 2.1药材吸水量的考察

[0071] 称取原处方量的药材总重127克，加入总量的4倍水，密封，每30分钟测一次体积，3小时后测得吸水量为133ml，所以该处方吸水率为1倍。

[0072] 2.2加水量的选择

[0073] 处方量药材按常规做法，选择加水量为药材的4倍、6倍、8倍。

[0074] 2.3提取工艺参数优选

[0075] 2.3.1正交试验

[0076] 在对本处方的理化性质，化学成分的研究分析我们制订了该处方制剂中各药材的提取方法，黄芩苷为其主要活性物质之一，且该处方中的中药材主要有效成分水溶性均很良好，所以以水为提取溶剂，采用煎煮法进行提取。按原处方比例称取上述中药材9份，每份试验药材总重127g，黄芩精密称定，以加水量(A)、提取时间(B)和提取次数(C)为考察因素，采用三水平三因素L9(34)正交试验，以黄芩苷含量和干浸膏得率为评价指标，通过正交试验法对舒心颗粒的提取工艺进行优选。因素水平表见表1，正交试验表见表2。

[0077] 表1舒心颗粒水溶性成分提取工艺因素水平表

[0078]

[0079] 表2水提L9(34)正交试验表

[0080]

[0081]

[0082] 2.3.2干膏得率方差分析表见表3。

[0083] 表3干膏得率方差分析

[0084]

[0085] 2.3.3黄芩苷含量方差分析结果见表4。

[0086] 表4黄芩苷含量方差分析结果

[0087]

[0088] 注：F0.1(2,2)＝9.00F0.05(2,2)＝19.00

[0089] 2.3.4结果

[0090] 根据正交实验表及干膏率及黄芩苷含量的方差分析表可知，在出膏率测定方法中，提取次数(C)对该实验的出膏率影响最为显著，提取时间(B)影响次之，影响最小的为加水量(A)，再根据直观分析可知，三个影响因素大小为C>B>A，且C3>C2>C1，B3>B2>B1，A3>A2>A1，据此得出的优组合为C3>B3>A3。根据对黄芩苷含量测定结果分析可知，提取次数(C)对处方中的黄芩苷含量影响最为显著，加水量(A)影响次之，提取时间(B)影响最小，优水平为C>A>B，且C3>C2>C1，B3>B2>B1，A2>A3>A1优组合为C3>A2>B3。因为在出膏率的结果分析中提取次数(C)对该实验的出膏率影响最为显著，在黄芩苷含量测定结果分析中提取次数(C)对处方中的黄芩苷含量影响最为显著，所以选择C3，黄芩苷含量测定结果分析，加水量(A)影响次之选择A2，所以该实验选择的组合为C3A2B2，即提取次数为3次，加水量为6倍，煎煮时间为1.5小时。

[0091] 3舒心颗粒醇沉浓度的选择

[0092] 3.1醇沉测出膏率和黄芩苷含量

[0093] 取原处方量按照最佳加水煎煮，滤液浓缩至1.10-1.15(80℃)，取等量三份，分别加乙醇使最终浓度为60％，70％，80％，放置(4℃)24小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，蒸干，减压真空干燥，测出膏率。测得的三者的出膏率分别为7.74％、7.37％、5.58％。

[0094] 分别取醇沉干浸膏粉末，精密称定，精密加60％、70％、80％乙醇40ml，称重，超声处理30分钟，放冷，称重，分别加60％、70％、80％乙醇补足减失的重量，摇匀，滤过，滤液置100ml量瓶中，分别用少量60％、70％、80％乙醇分次洗涤所用容器和残渣，洗液滤入同一容量瓶中，分别加60％、70％、80％乙醇定容至刻度，摇匀，滤过，即得。结果测得的黄芩苷的量分别为44.42mg/g、39.78mg/g、40.20mg/g。

[0095] 结果：以60％乙醇为提取溶剂所得样品出膏率最多，且黄芩苷含量最高，因此选用60％乙醇为提取溶剂。

[0096] 3.2干燥工艺

[0097] 目前常有的干燥方法有常压干燥法、喷雾干燥法、真空干燥法、减压干燥法等，常压干燥法所需的温度较高，干燥速度慢，且干燥后的硬度大，干燥效果也不好，热敏成分易被破坏等；喷雾干燥法干燥速度快，可达到瞬间干燥，适用于热敏性药物。真空干燥法干燥所需温度低，干燥速度快，干燥相对于其他方法比较彻底，干燥所得的物质易碎松脆。减压干燥法可使溶剂蒸汽快速排除，提高了其蒸发效率，具有所需温度低、干燥速度快、可防止或减少热敏性物质的分解的优点，所以本实验以减压干燥法作为首选干燥方式。

[0098] 4舒心颗粒成型工艺研究

[0099] 4.1辅料选择

[0100] 4.1.1浸膏的制备

[0101] 取5倍处方量的药材，以最佳工艺煎煮，煎煮液浓缩，以60％乙醇醇沉，放置24小时(4℃)，过滤，滤液回收乙醇至无醇味，浓缩滤液至密度为1.2-1.3(40℃)，即得。

[0102] 4.1.2颗粒的制备

[0103] 取浸膏10g，分别与可溶性淀粉：乳糖＝1：2，可溶性淀粉：乳糖＝2：1，可溶性淀粉：乳糖＝1：1的比例混混合均匀，制成软料，以制颗粒，置供箱中，干燥，取出放凉，整粒，即得。

[0104] 4.1.3粒度测定

[0105] 跟据2015版中国药典通则的规定，取上述比例辅料的三种颗粒，采用双筛分发进行粒度测定，将制得的颗粒依次过五号筛和一号筛，将不能通过五号筛而能通过一号筛的颗粒，称重，计算粒度，实验结果见表2-5。从表可知，可溶性淀粉和乳糖在三种比例下制得的颗粒粒度均符合《中国药典》的规定，且相差不多。

[0106] 4.1.4水分测定

[0107] 精密称取上述三种颗粒2.0g，平铺于扁形称量瓶中(干燥至恒重)，厚度小于5mm，进行精密称定，敞口于105℃温度下干燥5小时，盖好瓶盖，于干燥器中冷却半小时，再次进行精密称定，于同样温度下干燥1时，冷却，称重至两次重量差异小于等于5mg为止。根据颗粒减少重量，计算其含水量。结果见表2-5。结果表明，所测三个批次的颗粒含水量均小于6％，符合药典规定。

[0108] 4.1.5溶化性

[0109] 取样品颗粒10g，加入200m l的热水，进行搅拌，搅拌时间为5分钟，立即观察此时的颗粒存在状态。结果见表5。结果表明，所测三个批次的颗粒溶化性都很好，符合《中国药典》通则中对于此项的规定。

[0110] 4.1.6实验结果

[0111] 表5辅料最适用量考察表

[0112]

[0113]

[0114] 综上所述，从表可知，舒心颗粒的最佳成型工艺为：浸膏：可溶性淀粉：乳糖＝2:3:1.5时，颗粒的外观性状较好，且粒度、水分含量、溶化性均符合规定。

[0115] 实验例2本发明的药效学研究

[0116] 抑郁症(depression)是一种以思维迟缓、意志活动减退和认知功能损伤等为主要特征，具有高患病率、高自杀率、高复发率等特点的慢性精神疾病。预计到2020年，其将成为导致人类死亡和致残的全球第二大类疾病，已成为国际社会急需共同解决的难题。目前，抑郁症的治疗多采用化药，但其仅对1/3的患者完全有效，并存在较高的复发率、依赖性、起效慢等缺点。中医药治疗抑郁症立足于整体，可对机体进行多系统、多环节、多靶点的调节，对于复杂的神经精神疾病具有独特的疗效。慢性不可预知性应激(CUMS)是抑郁症的一个主要促发因素，可很好的模拟临床抑郁症症状，故本实验采用经典的CUMS方式建立抑郁模型。以氟西汀为阳性对照药,以各组大鼠行为学、海马结构和脑内单胺类神经递质5-HT及受体5-HIAA含量变化为评价指标，以此探讨舒心颗粒的抗抑郁作用。

[0117] 1实验材料

[0118] 1.1仪器设备

[0119]

[0120] 1.2材料与试剂

[0121]

[0122] 1.3实验动物

[0123] SPF级雄性SD大鼠72只，体重160～180g，由长春生物制品研究所有限责任公司提供，许可证号：SCXK(吉)-2011-0003。在光/暗周期为12h/12h(光照时间7：00～19：00)的条件下饲养于笼中，自由饮水和摄食。

[0124] 2实验方法

[0125] 2.1动物造模

[0126] 采用慢性不可预见性温和应激联合孤养建立抑郁大鼠模型[40]，应激方法包括冰水浴4min、禁食或禁水24h、50V电击3min、倾笼24h、噪音4h、光照或黑暗24h、潮湿垫料24h、夹尾1min，每天采用1-2种刺激，同种刺激不连续出现，躯体应激每周限一次(电击、夹尾)，共28天，期间动物均孤笼饲养。

[0127] 2.2分组与给药

[0128] 所有大鼠适应性喂养3d后，按体重随机分为6组，包括正常对照组、抑郁模型组、氟西汀组(5.4mg/kg)、舒心颗粒高、中、低剂量组(5.89、11.79、23.58g/kg)。造模同时灌胃给药，每日1次，连续28d，对照组、模型组则给予等体积的蒸馏水。末次给药结束后，所有大鼠进行行为学检测。

[0129] 2.3行为学测试

[0130] 2.3.1旷场实验

[0131] 将大鼠放入高40cm，长宽为80cm的测试敞箱，以大鼠在3min内穿越底面次数为水平得分(四爪均进入方格)，以直立次数为竖直得分(两前爪离开底面)。记录大鼠水平得分和竖直得分的总和。

[0132] 2.3.2Morris水迷宫实验

[0133] 经7d定位航行训练后，于给药后28天，给药1h后将大鼠面向池壁放入水中，观察并记录大鼠进入目标象限的时间，以及登上平台的时间。如果大鼠未找到平台则记为90s。

[0134] 2.4样本采集

[0135] 行为学检测结束后，大鼠禁食不禁水24h，取各组大鼠6只，腹腔注射10％水合氯醛溶液(3ml/kg)，麻醉，将大鼠束缚于手术台上，剖开腹腔，找到腹主动脉(血管颜色偏白即是)，插入采血针(针口向下，以防漏血)，采血针另一头插入抗凝管，血样采集完成后，离心(3000r/min，15min)，取上清液分装保存于-80℃超低温冰箱，留待备用。大鼠取完血样后，剪开头皮，至头颈连接处剪断，沿延髓至前额的正中缝线剪裂头骨，用弯钳剥开颅骨，从大脑一侧剥离出全脑，一部分大鼠的全脑固定与4％的多聚甲醛中，另外一部分在冷冻台上迅速剥离海马组织，液氮速冻，保存待用。

[0136] 2.5海马组织结构检测

[0137] 将固定好的大脑组织，进行常规石蜡包埋，切片；在二甲苯I和II中各脱蜡10min和5min，乙醇(100％、95％、80％、75％)逐级水洗，自来水冲洗2min；擦干周边水渍，苏木精染色1-5min，然后用自来水轻轻冲洗3min；在1％盐酸酒精溶液中摇晃分化数秒，放入装有蒸馏水的容器中浸泡10min；乙醇伊红染色液染色2-3min，自来水冲洗1min；乙醇各级(95％、
95％、100％、100％)常规脱水1min、1min、2min、2min，再经二甲苯I、二甲苯II各脱水10min至透明；擦去切片周围多余的液体，迅速滴加适量中性树脂至切片上，盖上盖玻片封固，常温下风干。放置于载物台上，光镜下观察并拍摄图片，记录海马组织结构形态学变化(细胞核呈现蓝色，细胞浆呈现粉红色)。

[0138] 2.6 5-HT及其受体5-HT1A含量检测

[0139] 组织标本处理：取出冻存的海马组织，精密称取重量后放入EP管中，加入3倍量PBS溶液(PH7.4)。用全自动匀浆机充分匀浆3次，每次大约15s，离心(3000r/min，20min)，取上清液，留待备用。所有操作都在冰盒内进行。其余操作步骤严格按照ELISA试剂盒说明书进行。检测海马中单胺类神经递质5-HT及其受体5-HT1A含量变化。

[0140] 2.7统计学方法

[0141] 使用SPSS19.0统计学软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差表示，多组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD法。计数资料采用ⅹ2检验比较组间差异。P＜0.05为差异有统计学意义。

[0142] 3实验结果

[0143] 3.1旷场实验

[0144] 与正常对照组比较，抑郁模型组大鼠自主活动次数显著下降(P<0.01)。与抑郁模型组比较，氟西汀组和舒心颗粒高、中剂量组大鼠总活动数明显增加(P<0.01或P<0.05)。结果见表6。

[0145] 表6舒心颗粒对抑郁大鼠自主活动次数的影响( n＝12)

[0146]

[0147] 注：与正常对照组相比：**P＜0.01；与抑郁模型组相比：#P＜0.05，##P＜0.01.[0148] 3.2Morris水迷宫实验

[0149] 与正常对照组比较，抑郁模型组大鼠出现学习记忆障碍，爬上平台潜伏期时间和进入目标象限所耗时间均明显延长(P<0.01)。在给予氟西汀和高剂量的舒心颗粒后，大鼠找到平台时间与进入目标象限时间均显著降低(P<0.01或P<0.05)，说明学习和记忆能力有所提升。结果见表7。

[0150] 表7舒心颗粒对抑郁大鼠学习记忆的影响( n＝12)

[0151]

[0152] 注：与正常对照组相比：**P＜0.01；与抑郁模型组相比：#P＜0.05，##P＜0.01.[0153] 3.3海马组织结构变化

[0154] 正常对照组大鼠海马椎体细胞形态规则，排列整齐，细胞间隙正常。抑郁模型组大鼠海马椎体细胞排列疏松，可见不同程度的胞体固缩，深染及空泡变性；给予氟西汀或高剂量舒心颗粒后，空泡细胞数量减少，细胞肿胀程度减轻，排列相对整齐。

[0155] 3.4海马中单胺类神经递质5-HT及其受体5-HT1A含量变化

[0156] 与正常对照组比较，抑郁模型组大鼠海马5-HT含量均明显降低(P＜0.01)，5-HT代谢产物5-HIAA含量升高(P＜0.01)。与抑郁模型组比较，高剂量舒心颗粒5-HT含量明显升高(P＜0.01)，5-HIAA含量下降(P＜0.05)。结果见表8。

[0157] 表8舒心颗粒对抑郁大鼠海马中单胺类神经递质5-HT及其受体5-HT1A含量的影响(n＝6，pg/ml))

[0158]

[0159] 注：与正常对照组相比：**P＜0.01；与抑郁模型组相比：#P＜0.05，##P＜0.01.[0160] 4讨论

[0161] 据世界精神病学会调查研究显示，全球约8％-11％的人患有不同程度的抑郁症，造成了巨大的精神痛苦和经济损失，严重危害到人类的生存健康。由于现有药物治疗抑郁症的局限性，因此，开展新的特效药的研究与开发将具有重要的应用价值和科学内涵。

[0162] 海马是重要的边缘系统结构，在学习、记忆及情绪调节方面发挥着重要的生理作用，是抑郁症发生的关键靶部位。目前，在如何导致抑郁症问题上的假说复杂多样，其中包括单胺递质系统功能失衡等。临床通过应用5-HT再摄取抑制剂，提高其表达，从而达到抗抑郁的作用。研究普遍认为，神经递质5-HT的表达减少及5-HT1A受体的过度表达是抑郁症主要发病机制之一。5-HT1A受体属于G蛋白受体超家族，分为突触前膜受体和突触后膜受体两类，突触后膜受体广泛分布于5-HT能神经传入的前脑区，尤其是海马组织，被激活后将会引起突触后膜超极化，抑制神经元的兴奋性，影响大脑情感、认知及学习记忆功能。

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