杂环衍生物
阅读：1016发布：2020-12-16
专利汇可以提供杂环衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及式I的杂环衍 生物 式(I)其中变量如在 说明书 中所定义，或涉及其药学上可接受的盐或其 溶剂 化物。本发明还涉及药物组合物，所述药物组合物包含所述杂环衍生物并且涉及它们在 治疗 中的用途，例如在治疗或 预防 精神病 中的用途，其中所述治疗或预防要求增强由AMPA受体介导的突触响应，所述精神病包括 精神分裂症 、 抑郁症 以及学习和记忆障碍，诸如阿尔茨海默氏病。，下面是杂环衍生物专利的具体信息内容。
1.式I的杂环衍生物
式I
或其药学上可接受的盐，
其中
L是(CH2)m，其中m是1；
1
R 是C1-4烷基，所述C1-4烷基任选地被一个或多个卤素取代；
2 9 10
R 是C1-4烷基，所述C1-4烷基被选自OH和NRR 的取代基取代；
1 2 3 3 3
X 和X 是N，X 是CR，其中R 是H；
1 4 4
Y 是NR，其中R 是H；
2 5 5
Y 是CR，其中R 是H；
6
R 是C1-4烷基；
3
Y 是S；
4
Y 是N；
9 10
R 和R 独立地是H或C1-4烷基，任选地被5-9元杂芳基环系统取代，所述杂芳基环系统包含1-2个选自O、S和N的杂原子。
1
2.根据权利要求1的杂环衍生物，其中R 是CF3。
2 9 10
3.根据权利要求1或权利要求2的杂环衍生物，其中R 是甲基，任选地被羟基或NRR取代。
6
4.根据权利要求1或权利要求2的杂环衍生物，其中R 是甲基。
5.杂环衍生物，选自：
或其药学上可接受的盐。
6.药物组合物，包含与一种或多种药学上可接受的助剂混合的根据权利要求1-5中任一项的杂环衍生物。
7.根据权利要求1-5中任一项的杂环衍生物在制备用于治疗或预防精神病的药物中的用途，其中所述精神病需要增强由AMPA受体介导的突触响应。
杂环衍生物
[0001] 本发明涉及杂环衍生物，涉及包含这些化合物的药物组合物，以及它们在治疗中的用途，特别涉及它们在制备治疗或预防精神病的药物中的用途，其中所述治疗或预防需要增强由AMPA受体介导的突触响应，所述精神病诸如精神分裂症、抑郁症、以及学习和记忆障碍。
[0002] L-谷氨酸(L-glutamate)是位于哺乳动物中枢神经系统(CNS)中的最丰富的兴奋性神经递质。L-谷氨酸在认知、情绪和运动功能的控制中扮演重要的角色，并且在精神异常和神经障碍中这些过程是不平衡的。谷氨酸的生理学作用是通过两种受体家族：促代谢(G-蛋白偶联)受体和亲离子(配体门控型离子通道)受体介导的。亲离子受体负责介导对细胞外的L-谷氨酸的快速突触响应。基于分子和药理学差异，亲离子谷氨酸受体被分为三个亚类，并按照最初被鉴定用来选择性活化它们的小分子拮抗剂命名：AMPA(α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑-丙酸)、NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)和红藻氨酸(2-羧基-3-羧基甲基-4-异丙烯基吡咯烷)。AMPA受体在脑生理学中的重要性已经得到广泛认可，并且已经表明AMPA受体在CNS中控制大多数快速兴奋性氨基酸传递，还对在诸如学习和记忆的多种生理学过程中发挥作用的突触可塑性有贡献。为此，已经存在日益增长的对AMPA受体的正向变构调节剂用于多种临床适应症(包括精神分裂症，抑郁症和阿尔茨海默氏病)的效用的评定。
[0003] AMPA受体亚单位通过四个不同的基因(称作GluR1至4)编码，其各自代表约900个氨基酸的蛋白质。各个亚单位由大的细胞外的N-末端结构域组成，即由命名为S1和S2的结构域所形成的L-谷氨酸的细胞外配体结合位点。跨膜结构域由三个跨膜区M1、M3和M4以及折返环(re-entrant loop)M2组成。这之后是长的细胞内C-末端结构域。所有四个AMPA受体亚单位包含所谓的“翻-转”的剪接变体，其在S2细胞外的结构域中编码外显子的38个氨基酸的交替剪切中有差异(小于10个氨基酸的差异)。AMPA受体的其它异质性由RNA编辑产生，最显著的是位于GluR2亚单位的孔区(M2)的Q/R位点。据信，包含大部分天然的GluR2亚单位的R变异体的特征在于显著降低的钙通透性。另一个R/G编辑位点位于带有G形式的GluR2、GluR3和GluR4的S2结构域中，表现出加速从脱敏作用中恢复的动力学。
[0004] 脱敏作用和失活作用的动力学是AMPA受体的重要功能特性，其控制对谷氨酸的突触响应的强度和持续时间。脱敏作用和失活作用的过程可以通过AMPA受体正向变构调节剂来调控，所述调节剂从激动剂结合位点远程地结合，但仍然影响激动剂结合，或者实际上激动剂介导的受体构象变化与门控和/或脱敏作用相关联。因此，一直努力开发特异地针对这些特性的药物，并且其在与谷氨酸能信号发送减少有关的多种CNS障碍的治疗中具有治疗潜力。这些病症包括与年龄相关的记忆缺损、阿尔茨海默氏病、帕金森病、抑郁症、精神病、与精神病有关的认知缺陷、注意缺陷障碍和注意力缺陷多动症。
[0005] 已知用作AMPA受体调节剂的多种结构类别的化合物(参见G.Lynch，Current Opinion in Pharmacology，2006，6，82-88的近期综述)。例如，与茴拉西坦有关的所谓的苯甲酰胺化合物(参见A.Arai等人，J Pharmacol Exp.Ther.，2002，30，1075-1085)，苯并噻二嗪衍生物如S-18689(参见B.Pirotte，J Med.Chem.，1998，41，2946-2959)和联芳基丙基磺酰胺衍生物(参见P.L.Ornstein等人，JMed.Chem.2000，43，4354-4358)。另一类别的AMPA受体调节剂公开于国际专利申请WO 2005/040110和WO 2005/070916，其中详述了用作谷氨酸调节剂的不同杂环化合物。这些类别中的每一类化合物均表现出对AMPA受体的不同程度的增强作用。
[0006] 但是，AMPA受体的持续激活与癫痫发作和其它促惊厥副作用有关(Yamada K.A.，Exp.Opin.Invest.Drugs 2000，9，765-777)。因此，还存在对其它的AMPA受体调节剂的需要，所述调节剂具有对有利治疗作用和不希望的神经中毒作用的最佳分离。
[0007] J.Chem.Res.，1999，646涉及具有杀软体动物和杀幼虫活性的新的取代的噻吩并[2，3-d]嘧啶酮衍生物和它们的缩合产物的合成。但是，不存在这种化合物将用作AMPA受体调节剂的暗示。
[0008] 在本发明的第一个方面涉及式I的杂环衍生物
[0009]
[0010] 式I
[0011] 其中
[0012] L是(CH2)m，其中m是1或2；
[0014] R2是C1-4烷基、C3-5环烷基或C1-4烷基氧基，所述C1-4烷基、C3-5环烷基和C1-4烷基9 10
氧基被选自OH、C1-4烷基氧基和NRR 的取代基取代；
氧基被选自OH、C1-4烷基氧基和NRR 的取代基取代；
[0015] X1-X3独立地是N或CR3，其中R3是H或甲基；
[0016] Y1是NR4或CHR4，其中R4是H或C1-4烷基；
[0017] Y2是N或CR5，其中R5是H、C1-4烷基、C3-8环烷基或C6-10芳基；
[0018] R6是H、C1-4烷基或C3-5环烷基；
[0019] Y3是O、S或NR7，其中R7是H或C1-4烷基；
[0020] Y4是N或CR8，其中R8是H或C1-4烷基；
[0021] R9和R10独立地是H或C1-4烷基，任选地被5-9元杂芳基环系统取代，所述杂芳基9 10
环系统包含1-2个选自O、S和N的杂原子，或R 和R 与它们所连接的N一起形成4-6元饱和的或不饱和的杂环，所述杂环任选包含选自O、S和N的另外的杂原子
环系统包含1-2个选自O、S和N的杂原子，或R 和R 与它们所连接的N一起形成4-6元饱和的或不饱和的杂环，所述杂环任选包含选自O、S和N的另外的杂原子
[0022] 或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0024] 术语C3-8环烷基，如本文所定义的，表示具有3-8个碳原子的支链或非支链环烷基基团。这种基团的实例是环丙基、环戊基和2-甲基环己基。同样地，术语C3-5环烷基，如本文所定义的，表示具有3-5个碳原子的支链或非支链环烷基基团。这种基团的实例是环丙基和环戊基。
[0025] 术语C1-4烷基氧基，如本文所定义的，表示具有1-4个碳原子的支链或非支链烷基氧基基团。这种基团的实例是甲氧基、乙氧基、异丙基氧基和叔丁基氧基。
[0026] 术语C6-10芳基，如本文所定义的，表示具有6-10个碳原子并且包含一个环或稠合在一起的两个环的芳香族基团，其中至少一个环是芳香族的。这种基团的实例包括苯基和萘基。
[0027] 术语卤素，如本文所定义的，表示氟、氯、溴或碘。
[0028] 包含1-2个选自O、S和N杂原子的5至9元杂芳基环系统的实例包括，但不限于，呋喃、吡咯、噻吩、咪唑、吡唑(pyrrazole)、噻唑、吡啶、嘧啶、吲哚、吲唑和苯并噻吩。
[0029] 任选地包含选自O、S和N的另外的杂原子的4至6元饱和的或不饱和的杂环的实例包括，但不限于，吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、吡啶、哌啶、吗啉和四氢吡啶。
[0030] 术语溶剂化物，如本文所定义的，指由溶剂和溶质(在本发明中，式I的化合物)所形成的可变化学计量学的复合物。这种溶剂可以不干扰溶质的生物学活性。适合的溶剂的实例包括，但不限于，水、乙醇和乙酸。
[0031] 在本发明的一个实施方案中，L是CH2。在另一个实施方案中，L是(CH2)2。
[0032] 在本发明的一个进一步的实施方案中，R1是C1-4烷基、C1-4烷基氧基、卤素或CN，所1
述C1-4烷基和C1-4烷基氧基任选地被一个或多个卤素取代。在一个进一步的实施方案中，R
1
是C1-4烷基或CN，所述C1-4烷基任选地被1-3个卤素取代。在一个进一步的实施方案中，R
1
是异丙基、叔丁基、CN或三氟甲基。在一个进一步的实施方案中，R 是三氟甲基。
述C1-4烷基和C1-4烷基氧基任选地被一个或多个卤素取代。在一个进一步的实施方案中，R
1
是C1-4烷基或CN，所述C1-4烷基任选地被1-3个卤素取代。在一个进一步的实施方案中，R
1
是异丙基、叔丁基、CN或三氟甲基。在一个进一步的实施方案中，R 是三氟甲基。
[0033] 在本发明的另一个实施方案中，R2是C1-4烷基，其被选自OH、C1-4烷基氧基和NR9R102 9 10
取代。在一个进一步的实施方案中，R 是甲基，任选地被羟基、C1-4烷基氧基或NRR 取代，其
9 10 2 9 10
中R 和R 具有前述定义的含义。在一个进一步的实施方案中，R 是羟基甲基或CH2NRR 。
取代。在一个进一步的实施方案中，R 是甲基，任选地被羟基、C1-4烷基氧基或NRR 取代，其
9 10 2 9 10
中R 和R 具有前述定义的含义。在一个进一步的实施方案中，R 是羟基甲基或CH2NRR 。
[0034] 在本发明的另一个实施方案中，X1和X2是N并且X3是CR3，其中R3具有前述定义1 2 3
的含义。在一个进一步的实施方案中，X 和X 是N并且X 是CH。
的含义。在一个进一步的实施方案中，X 和X 是N并且X 是CH。
[0035] 在本发明的另一个实施方案中，X1和X3是N并且X2是CR3，其中R3具有前述定义的含义。
[0036] 在本发明的另一个实施方案中，X1是CR3并且X2和X3是N，其中R3具有前述定义的含义。
[0037] 在本发明的另一个实施方案中，R3是H或甲基。在一个进一步的实施方案中，R3是H。
[0038] 在本发明的另一个实施方案中，Y1是NR4，其中R4具有前述定义的含义。
[0039] 在本发明的另一个实施方案中，Y2是N。在一个进一步的实施方案中，Y2是CR5，其5
中R 具有前述定义的含义。
中R 具有前述定义的含义。
[0040] 在本发明的另一个实施方案中，Y3是O或S。在一个进一步的实施方案中，Y3是S。3 7 7
在一个进一步的实施方案中，Y 是CR，其中R 具有前述定义的含义。
在一个进一步的实施方案中，Y 是CR，其中R 具有前述定义的含义。
[0041] 在本发明的另一个实施方案中，Y4是N。在一个进一步的实施方案中，Y4是CR8，其8
中R 具有前述定义的含义。
中R 具有前述定义的含义。
[0042] 在本发明的另一个实施方案中，R4是H或C1-4烷基。在另一个实施方案中，R4是H4 1 4
或甲基。在一个进一步的实施方案中，R 是H。在一个进一步的实施方案中，Y 是NR，其中
4 1 4 4
R 是H或甲基。在一个进一步的实施方案中，Y 是NR，其中R 是H。
或甲基。在一个进一步的实施方案中，R 是H。在一个进一步的实施方案中，Y 是NR，其中
4 1 4 4
R 是H或甲基。在一个进一步的实施方案中，Y 是NR，其中R 是H。
[0043] 在本发明的另一个实施方案中，R5是H，C1-4烷基、C3-8环烷基或C6-10芳基。在一个5 5
进一步的实施方案中，R 是H、甲基或苯基。在一个进一步的实施方案中，R 是H或甲基。
2 5 5
在一个进一步的实施方案中，Y 是CR，其中R 是H或甲基。
进一步的实施方案中，R 是H、甲基或苯基。在一个进一步的实施方案中，R 是H或甲基。
2 5 5
在一个进一步的实施方案中，Y 是CR，其中R 是H或甲基。
[0044] 在本发明的另一个实施方案中，R6是H或C1-4烷基。在一个进一步的实施方案中，6
R 是H或甲基。
R 是H或甲基。
[0045] 在本发明的另一个实施方案中，R7和R8独立地是H或甲基。在一个进一步的实施7 8
方案中，R 和R 是H。
方案中，R 和R 是H。
[0046] 在本发明的另一个实施方案中，R9和R10独立地是H或C1-4烷基。在一个进一步的9 10
实施方案中，R 和R 独立地是H或C1-4烷基，所述C1-4烷基被吡咯、咪唑、噻唑、吡啶、吲哚
9 10
或吲唑取代。在一个进一步的实施方案中，R 和R 独立地是H或甲基，所述甲基被吡咯、咪唑、噻唑、吡啶、吲哚或吲唑取代。
实施方案中，R 和R 独立地是H或C1-4烷基，所述C1-4烷基被吡咯、咪唑、噻唑、吡啶、吲哚
9 10
或吲唑取代。在一个进一步的实施方案中，R 和R 独立地是H或甲基，所述甲基被吡咯、咪唑、噻唑、吡啶、吲哚或吲唑取代。
[0047] 在本发明的一个进一步的实施方案中，R9和R10与它们所连接的N一起形成哌啶、吗啉、吡咯或咪唑环。
[0048] 在本发明的一个进一步的实施方案中，是式II的杂环衍生物
[0049]
[0050] 式II1 6
[0051] 其中R-R 和m具有前述定义的含义。
[0052] 在本发明的一个进一步的实施方案中，是式III的杂环衍生物
[0053]
[0054] 式III
[0055] 其中R1-R6和m具有前述定义的含义。
[0056] 在本发明的一个进一步的实施方案中，是式IV的杂环衍生物
[0057]
[0058] 式IV
[0059] 其中R1-R6、R8和m具有前述定义的含义。
[0060] 在本发明的一个进一步的实施方案中，是式V的杂环衍生物
[0061]
[0062] 式V
[0063] 其中R1-R6和m具有前述定义的含义。
[0064] 在本发明的另一个实施方案中，是选自下述的杂环衍生物：
[0065]
[0066]
[0067] 或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0068] 本发明的杂环衍生物通过有机化学领域公知的方法制备。请参考，例如，J.March，‘Advanced Organic Chemistry’4th Edition，John Wiley and Sons。在合成顺序过程中，在所关注的任何分子上保护敏感或反应基团可能是必要的和/或所需的。这借助于常规的保护基，诸如在T.W.Greene和P.G.M.Wutts‘Protective Groups inOrganic Synthesis’2nd Edition，John Wiley and Sons，1991中所描述的那些来实现。所述保护基任选地在随后适宜的阶段使用本领域公知的方法除去。
[0069] 通式(I)的杂环衍生物的合成可如下述合成路线1-5中所概述地来完成。
[0070] 杂环衍生物诸如(4)如在合成路线1中所示来制备。在合适的溶剂，例如二噁烷中氨基噻吩衍生物(1)经氯乙腈和HCl气体处理，提供氯甲基衍生物(2)。在碱诸如，叔丁醇钾的存在下，在例如四氢呋喃(THF)和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中氯甲基衍生物(2)与吡唑衍生物(3)的进一步反应产生加合物(4)。
[0071] 合成路线1
[0072]
[0073] 氨基噻吩衍生物(1)和吡唑衍生物(3)通过商购获得，或通过本领域技术人员公知的文献操作或文献操作的修饰来制备。例如，如在合成路线2所预示的，在有机碱，诸如二乙胺或N-甲基吗啉的存在下，并且在合适的溶剂，诸如乙醇中通过2-氰基乙酸乙酯、酮(5)和硫的缩合来制备氨基噻吩衍生物(1)。
[0074] 合成路线2
[0075]
[0076] 取代的吡咯衍生物可通过如在合成路线3中所说明的来制备。使用例如，三乙酰氧基硼氢化钠和乙酸在适合的溶剂，诸如N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中，进行醛(7)的还原氨化，提供胺(8)。或者，在适合的溶剂，诸如二乙醚中醛(7)经适合的格氏试剂处理，产生羟基烷基衍生物(9)。使用例如，硼氢化钠在适合的溶剂，诸如二氯甲烷和乙醇中还原醛(7)，提供醇(10)。所述(10)的杂环核可通过经氢化钠和碘甲烷在适合的溶剂，诸如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中处理来进一步加工，产生N-甲基类似物(11)。
[0077] 合成路线3
[0078]
[0079] 醛衍生物类型(12)可通过如在合成路线4中所说明的来制备。在适合的溶剂，诸如THF中，酯类类型(13)经试剂，诸如氢化铝锂还原，产生醇(14)。这之后在例如乙腈中经二氧化锰或类似的试剂氧化，提供醛(13)。类似地，在适合的溶剂，例如THF中，酯(13)经适合的格氏试剂，例如甲基溴化镁处理，产生二烷基醇(15)。
[0080] 合成路线4
[0081]
[0082] 烷基胺衍生物类型(19)可如在合成路线5中所描述的制备。在适合的碱例如，叔丁醇钾的存在下，在例如THF中氯甲基衍生物(2)经醇(16)处理，提供中间体(17)。醇通过下述过程转化为适合的离去基团，例如通过与甲烷磺酰氯在例如吡啶中反应，然后在适合的碱(例如在叔丁醇钾)的存在下和在适合的溶剂(例如，在二甲基亚砜)中经胺置换，提供所需的烷基胺衍生物(19)。
[0083] 合成路线5
[0084]
[0085] 本发明在其范围内还包括根据本发明的杂环衍生物的所有立体异构形式，例如，由于构型异构或几何异构所产生的。这种立体异构形式是对映异构体，非对映异构体，顺式2
和反式异构体等等。例如，在其中R 是1-羟基乙基的情况下，化合物作为一对对映异构体存在。在式I的杂环衍生物的单个立体异构体或其盐或溶剂化物的情况下，本发明包括前面提及的立体异构体，其基本上不含另一种立体异构体，即小于5％，优选小于2％，特别地小于1％。本发明范围内还包括任何比例的立体异构体的混合物，例如包含基本上等量的两种立体异构体的外消旋混合物。
和反式异构体等等。例如，在其中R 是1-羟基乙基的情况下，化合物作为一对对映异构体存在。在式I的杂环衍生物的单个立体异构体或其盐或溶剂化物的情况下，本发明包括前面提及的立体异构体，其基本上不含另一种立体异构体，即小于5％，优选小于2％，特别地小于1％。本发明范围内还包括任何比例的立体异构体的混合物，例如包含基本上等量的两种立体异构体的外消旋混合物。
[0086] 对于手性化合物，由其得到纯立体异构体的不对称合成方法在本领域是公知的，例如，用手性诱导合成、从手性中间体开始合成、对映选择性酶转化、在手性介质上使用色谱法分离异构体。Chirality InIndustry中描述了这些方法(由A.N.Collins，G.N.Sheldrake和J.Crosby编辑，1992；John Wiley)。
[0087] 本发明的杂环衍生物，以游离碱的形式，从反应混合物中作为药学上可接受的盐分离出来。通过用有机酸或无机酸处理所述游离碱得到这些盐，这种酸的实例，包括但不限于氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸和抗坏血酸。
[0088] 本发明的杂环衍生物还以无定形的形式存在。也可能是多晶形式。本发明的范围中也包括所有这些物理形式。
[0089] 溶剂化物的制备是众所周知的。因此，例如，M.Caira等，J.Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-611(2004)描述了抗真菌的氟康唑在乙酸乙酯以及水中的溶剂化物的制备。溶剂化物、半溶剂化物、水合物等等的类似的制备在E.C.van Tonder等，AAPSPharmSciTech.，
5(1)，article 12(2004)；和A.L.Bingham等，Chem.Commun.，603-604(2001)中描述。典型的、非限制性的过程包括：在高于环境温度下将本发明的化合物溶解在所需量的所需溶剂(有机溶剂或水或其混合物)中，并且以足以形成晶体的速率冷却所述溶液，随后通过标准方法分离所述晶体。分析技术诸如，例如I.R.光谱显示晶体中的溶剂(或水)作为溶剂化物(或水合物)存在。
5(1)，article 12(2004)；和A.L.Bingham等，Chem.Commun.，603-604(2001)中描述。典型的、非限制性的过程包括：在高于环境温度下将本发明的化合物溶解在所需量的所需溶剂(有机溶剂或水或其混合物)中，并且以足以形成晶体的速率冷却所述溶液，随后通过标准方法分离所述晶体。分析技术诸如，例如I.R.光谱显示晶体中的溶剂(或水)作为溶剂化物(或水合物)存在。
[0090] 本发明还包括本文所描述的和要求保护的同位素-标记的化合物，所述化合物，除了下述事实(即一个或多个原子被具有与通常天然发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子代替)之外与本文中所叙述的那些化合物相同。可被并入到本发2 3
明的化合物之中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，诸如分别为 H、H、
13 14 15 18 17 31 32 35 18 36
C、C、N、O、O、P、P、S、F和 Cl。
明的化合物之中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，诸如分别为 H、H、
13 14 15 18 17 31 32 35 18 36
C、C、N、O、O、P、P、S、F和 Cl。
[0091] 式I的某些同位素-标记的化合物(例如，经3H和14C标记的那些)可用于化合3 14
物和/或底物的组织分布测定。由于氚标记的(即，H)和碳-14(即，C)同位素制备和检
2
测的容易性，它们是特别优选的。此外，经较重的同位素，诸如氘(即，H)取代由于更高的代谢稳定性产生某些治疗优点(例如，体内半衰期的增加或所需剂量的降低)，因此其在某些情况下是优选的。式I的同位素标记的化合物一般可使用与合成路线和/或下述实施例中所公开的那些类似的下列操作，通过用适宜的同位素标记的试剂取代非-同位素标记的试剂来制备。
物和/或底物的组织分布测定。由于氚标记的(即，H)和碳-14(即，C)同位素制备和检
2
测的容易性，它们是特别优选的。此外，经较重的同位素，诸如氘(即，H)取代由于更高的代谢稳定性产生某些治疗优点(例如，体内半衰期的增加或所需剂量的降低)，因此其在某些情况下是优选的。式I的同位素标记的化合物一般可使用与合成路线和/或下述实施例中所公开的那些类似的下列操作，通过用适宜的同位素标记的试剂取代非-同位素标记的试剂来制备。
[0092] 本发明的范围也预期包括本发明的化合物的前药。前药是充当药物前体的化合物，所述药物前体在对受试者给药时，通过代谢或其它的化学过程经历转化，从而产生了1
式I的杂环衍生物或其溶剂化物或盐。例如，其中X 是NH，氮基团可被加帽作为，例如酰胺或氨基甲酸酯，在其对受试者给药时经历转化回复为游离的羟基基团。在T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)14 of the A.C.S.Symposium Series，and in BioreversibleGarriers in Drug Design，(1987)Edward B.Roche，ed.，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press中提供了对前药的讨论。
在 T.Higuchi 和 W.Stella，“Pro-drugs as Novel DeliverySystems，”Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series，and inBioreversible Carriers in Drug Design，ed.Edward B.Roche，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中提供对前药的用途的讨论。
式I的杂环衍生物或其溶剂化物或盐。例如，其中X 是NH，氮基团可被加帽作为，例如酰胺或氨基甲酸酯，在其对受试者给药时经历转化回复为游离的羟基基团。在T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)14 of the A.C.S.Symposium Series，and in BioreversibleGarriers in Drug Design，(1987)Edward B.Roche，ed.，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press中提供了对前药的讨论。
在 T.Higuchi 和 W.Stella，“Pro-drugs as Novel DeliverySystems，”Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series，and inBioreversible Carriers in Drug Design，ed.Edward B.Roche，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中提供对前药的用途的讨论。
[0093] 在进一步的方面中，本发明的杂环衍生物和它们的药学上可接受的盐和溶剂化物用于治疗。同样地，本发明的杂环衍生物用于制备用于治疗或预防精神病的药物，其中所述精神病需要增强由AMPA受体介导的突触响应。特别地，所述杂环衍生物用于制备治疗下述疾病的药物，所述疾病包括神经变性障碍、认知或记忆功能障碍、记忆和学习障碍、注意力障碍、创伤、中风、癫痫、阿尔茨海默氏病、抑郁症、精神分裂症、精神障碍、焦虑、孤独症、神经病药剂导致的障碍或疾病、物质滥用、酒精精神异常、帕金森病、睡眠障碍或睡眠发作或睡眠剥夺导致的其它病症。本发明还包括用于治疗任何前面提及的疾病和障碍的杂环衍生物。
[0094] 本发明还包括治疗包括人在内的哺乳动物的方法，所述哺乳动物罹患或易于罹患抑郁症或任何前面提及的障碍，所述方法包括对有此需要的受试者给予有效量的本发明的杂环衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。通过有效量或治疗有效量是指有效抑制上述疾病，从而产生所需的治疗、改善、抑制或预防效果的本发明的化合物或组合物的量。
[0095] 本发明的杂环衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在本文中还被称为活性成分，其为达到治疗效果必需的量，当然将随特定化合物、给药途径、接受者的年龄和病况以及待治疗的特定障碍或疾病而变化。
[0096] 上述任何提及的障碍的适合的日剂量范围是从0.001到50mg/千克接受者(例如人)体重/每日，优选从0.01到20mg/千克体重/每日。所需的剂量可以作为一天内以适宜间隔给药的多次亚剂量提供。
[0097] 虽然可以单独给予活性成分，但其优选作为药物组合物存在。因此，本发明还提供药物组合物，其包含与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合的本发明的杂环衍生物，所述赋形剂如描述于Gennaro等，Remmington：The Science and Practice of Pharmacy，th20 Edition，Lippincott、Williams and Wilkins，2000中的那些；具体参见第5部分：药物制造。术语“可接受的”指可与组合物的其它成分相容，并且对其接受者无害。适宜的赋th
形剂描述于例如the Handbook ofPharmaceutical Excipients，2 Edition；编辑A.Wade和P.J.Weller，American Pharmaceutical Association，Washington，ThePharmaceutical Press，London，1994中。组合物包括适于口、鼻、局部(包括颊、舌下和经皮)、非肠道(包括皮下、静脉内和肌内)或者直肠给药的那些。
形剂描述于例如the Handbook ofPharmaceutical Excipients，2 Edition；编辑A.Wade和P.J.Weller，American Pharmaceutical Association，Washington，ThePharmaceutical Press，London，1994中。组合物包括适于口、鼻、局部(包括颊、舌下和经皮)、非肠道(包括皮下、静脉内和肌内)或者直肠给药的那些。
[0098] 本发明的杂环衍生物与一种或多种药学上可接受的赋形剂的混合物可被压制为固体剂量单位，诸如片剂，或加工为胶囊或栓剂。借助于药学上适合的流体，也可以将所述化合物用作注射制剂，以溶液剂、悬浮剂、乳剂的形式，或作为喷雾剂，例如鼻或颊喷雾剂。为了制作例如片剂的剂量单位，还考虑使用诸如填充剂、着色剂、聚合物粘合剂等常规添加剂。总之，可以使用任何药学上可接受的添加剂。本发明的化合物还适合在植入物、贴剂、凝胶剂或任何其它用作即时和/或持续释放的制剂中使用。
[0099] 可以用来制备和给予药物组合物的适合的填充剂包括以适合的量使用的乳糖、淀粉、纤维素和其衍生物等等，或其混合物。为了非肠道给药，还可使用含有药学上可接受的分散剂和/或湿润剂，诸如丙二醇或丁二醇的水性悬浮液、等渗盐溶液和消毒的注射溶液。
[0101] 本发明通过下述实施例进一步说明，所述实施例并非意欲限制本发明的保护范围。
[0102] 实施例1
[0103] 6-甲基-2-((4-((噻唑-2-基甲基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮
[0104] a)(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲醇
[0105]
[0106] 将3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(95.00g，0.456mol)溶解于干燥的THF(1L)，并且将所得的溶液在丙酮/冰浴中冷却。在30min内加入LiAlH4在THF(550mL，0.550mol)中的1M溶液，保持温度＜10℃。然后，除去冷却并且在室温搅拌所述反应混合物4h。再次冷却反应并且边冷却(保持温度＜20℃)边加入1∶1的THF∶水的溶液(250mL)，随后加入5M HCl(160mL)至中性/pH 6。加入EtOAc(1.5L)并且搅拌所述混合物
30min，然后放置沉降过夜。通过过滤经过硅藻土(dicalite)除去所得的灰色颗粒固体，并且经EtOAc洗涤。将合并的滤液经盐水洗涤并且经MgSO4干燥，然后真空浓缩产生白色固体(76.00g，0.457mol，100％)。
30min，然后放置沉降过夜。通过过滤经过硅藻土(dicalite)除去所得的灰色颗粒固体，并且经EtOAc洗涤。将合并的滤液经盐水洗涤并且经MgSO4干燥，然后真空浓缩产生白色固体(76.00g，0.457mol，100％)。
[0107] 1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ4.61(s，2H)，7.75(s，1H)
[0108] b)3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醛
[0109]
[0110] 将(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲醇(54.00g，0.325mol)悬浮于甲苯(2L)。加入MnO2(113.00g，1.30mol)和 的分子筛粉末(54.00g)。在氮气下所述反应混合物经Dean-Stark分离器回流搅拌5.5h。将所得的混合物热过滤，并且使该饼状物冷却，然后经1∶1的DCM∶MeOH的溶液(3x500mL)洗涤。将合并的滤液真空浓缩产生所需的产物(54.00g，0.329mol，100％)。
[0111] 1H NMR(400MHz，DMSO)：δ8.72(s，1H)，9.91(s，1H)
[0112] c)2-氨基-5-甲基噻吩-3-甲酸乙酯
[0113]
[0114] 在30min内将丙醛(29.00g，0.499mol)，2-氰基乙酸乙酯(56.50g，0.499mol)和硫(15.98g，0.499mol)在乙醇(275mL)中的搅拌混合物加热至65℃，同时滴加二乙胺(36.50g，0.499mol)。将所述混合物在65℃搅拌18h，然后真空浓缩。通过快速柱色谱-硅胶纯化并且经10％EtOAc∶异己烷洗脱产生所需的产物，为黄色油状物(69.00g，0.372mol，75％)。
[0115] MS(ESI)：m/z 186[M+H]+。
[0116] d)2-(氯甲基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮
[0117]
[0118] 将HCl气体鼓泡经过2-氨基-5-甲基噻吩-3-甲酸乙酯(69.00g，0.372mol)和氯乙腈(33.70g，0.447mol)在二噁烷(600mL)中的搅拌混合物6h。然后，将所述混合物真空浓缩至约100-mL体积，浇注在水(1L)上并且所述混合物经NH4OH碱化。过滤并且烘箱干燥产生灰色固体(约60g)。将粗物质悬浮于二噁烷(1L)并加热回流2h，然后真空浓缩。这产生了所述标题化合物，为灰色固体(57.88g，0.270mol，72％)。
[0119] MS(ESI)：216m/z[M+H]+。
[0120] e)1-((6-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醛
[0121]
[0122] 将3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醛(3.82g，23.3mmol)和2-(氯甲基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(5.00g，23.3mmol)悬浮于THF∶DMF(180mL∶20mL)并且加入叔丁醇钾(5.23g，46.6mmol)。将所得的混合物在室温搅拌18h。然后，将所述混合物经EtOAc(500mL)稀释并且与水(200mL)一起振摇。将分离的水相经稀释的HCl溶液酸化至pH 5，并且再次与有机层一起振摇。然后，将分离的有机物经盐水(2x200mL)洗涤，并且经MgSO4干燥，然后真空浓缩。通过快速柱色谱-硅胶纯化，并且经50％异己烷∶EtOAc洗脱，然后是经EtOAc洗脱，产生所需的产物，为浅黄色固体(4.65g，13.6mmol，58％)。-
[0123] MS(ESI)：341m/z[M-H]。
[0124] f)6-甲基-2-((4-((噻唑-2-基甲基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮
[0125]
[0126] 将1-((6-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醛(0.55g，1.62mmol)和噻唑-2-基甲胺(925mg，8.10mmol)在DCM(11mL)中的混合物经乙酸(1mL)酸化至pH 5，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.72g，8.10mmol)。将所得的混合物在室温搅拌过夜。将所述反应混合物经MeOH淬灭，通过SCX柱并且经在MeOH中的2M NH3洗脱。所述样品真空浓缩。通过快速柱色谱-硅胶纯化，并且经3-5％MeOH∶DCM(3滴DIPEA/升)洗脱，然后经第二个快速柱纯化，并且经3-4％MeOH∶DCM(3滴DIPEA/升)洗脱，产生所述标题化合物，为白色固体(172mg，0.391mmol，
24％)。
24％)。
[0127] MS(ESI)：441m/z[M+H]+。
[0128] 实施例2
[0129] 2-((4-(2-羟基丙烷-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮
[0130] a)2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)丙烷-2-醇
[0131]
[0132] 在15min内向3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(649mg，3.12mmol)在THF(6.50mL)的搅拌溶液中滴加甲基溴化镁(2.57g，21.5mmol)使得温度保持在0℃或小于0℃。将所述反应混合物搅拌过夜并使其恢复至室温。这个阶段的分析表明存在未反应的原料。将所述反应混合物再次冷却至＜10℃，并且在15min内滴加更多的甲基溴化镁(2.57g，
21.5mmol)，并且将所得的白色悬浮液搅拌另外的24h。将所述反应混合物冷却至-5℃并且经饱和的NH4Cl溶液淬灭。将所述混合物真空浓缩，并且使残余物在二乙醚和水之间分配。
分离有机相，经饱和的盐水(x2)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且真空浓缩，产生粗的产物，为黄色油状物，所述黄色油状物静置之后部分固化。通过快速柱色谱-硅胶纯化，并且经40％EtOAc∶异己烷洗脱，产生所述标题化合物，为白色固体(417mg，2.149mmol，69％)。
21.5mmol)，并且将所得的白色悬浮液搅拌另外的24h。将所述反应混合物冷却至-5℃并且经饱和的NH4Cl溶液淬灭。将所述混合物真空浓缩，并且使残余物在二乙醚和水之间分配。
分离有机相，经饱和的盐水(x2)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且真空浓缩，产生粗的产物，为黄色油状物，所述黄色油状物静置之后部分固化。通过快速柱色谱-硅胶纯化，并且经40％EtOAc∶异己烷洗脱，产生所述标题化合物，为白色固体(417mg，2.149mmol，69％)。
[0133] MS(ESI)：193m/z[M-H]-。
[0134] b)2-((4-(2-羟基丙烷-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮
[0135]
[0136] 将2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)丙烷-2-醇(73mg，0.376mmol)和叔丁醇钾(127mg，1.13mmol)在THF(2mL)中的混合物搅拌～2min。向其中加入2-(氯甲基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(81mg，0.376mmol)并且将所得的混合物搅拌18h。所述反应混合物经饱和的NH4Cl溶液淬灭，并且真空浓缩。使残余物在DCM和水之间分配，并且分离有机相。将水层经另外的DCM萃取，并且将所述合并的有机物经饱和的盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且真空浓缩，产生亮黄色胶状物。所述胶状物通过制备型LCMS纯化，产生产物，为白色固体(5mg，0.014mmol，4％)。
[0137] MS(ESI)：371m/z[M-H]-。
[0138] 实施例3
[0139] 2-((4-(2-羟基乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮
[0140]
[0141] 将2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)乙醇(50mg，0.278mmol)，2-(氯甲基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(60mg，0.278mmol)和叔丁醇钾(62mg，0.07mL，0.555mmol)在THF(3mL)中的混合物加热至75℃保持4h。使得所述反应混合物冷却至室温，然后过滤并且真空浓缩。将残余物通过制备型反相HPLC纯化，产生所述标题化合物，为+
白色固体(32mg，0.089mmol，32％)。MS(ESI)：359m/z[M+H]。
白色固体(32mg，0.089mmol，32％)。MS(ESI)：359m/z[M+H]。
[0142] 实施例4
[0143] 2-((4-(1-羟基乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮
[0144]
[0145] 将1-((6-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醛(100mg，0.292mmol)溶解于二乙醚(10mL)，并且经干冰/丙酮浴冷却至-78℃。所述反应在氮气氛下进行。滴加甲基溴化镁(35mg，0.292mmol)，并且使得所述反应混合物温热至室温，并且搅拌2h。加入水并且所述反应混合物萃取进入EtOAc(x3)。所述合并的EtOAc层经盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且真空浓缩。通过制备型反相HPLC纯化，产生所述标题产物(8mg，0.023mmol，8％)。
[0146] MS(ESI)：359m/z[M+H]+。
[0147] 实施例5
[0148] 2-((4-(羟基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮
[0149]
[0150] 将1-((6-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醛(100mg，0.292mmol)溶解于1∶1的DCM∶MeOH的溶液(2mL)，并且加入硼氢化钠(33mg，0.876mmol)。在30min后，通过加入水(1mL)使得所述混合物淬灭，然后真空浓缩。通过快速柱色谱-硅胶纯化，并且经3％MeOH∶DCM洗脱，产生白色固体，然后从异丙醇中重结晶所述白色固体并且冷冻干燥，产生所述标题化合物，为白色固体(28mg，0.081mmol，28％)。-
[0151] MS(ESI)：343m/z[M-H]。
[0152] 实施例6
[0153] 2-((4-(羟基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-3，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮
[0154]
[0155] 将2-((4-(羟基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(240mg，0.697mmol)溶解于DMF(5mL)。加入NaH(17mg，0.708mmol)并且在60℃加热所述反应混合物1h，随后使其冷却至室温，然后进一步经冰/盐浴冷却至0℃。一次性加入碘甲烷(1.14g，0.50mL，8.03mmol)并且将所述反应混合物在室温搅拌1h，随后使其温热至室温，然后静置过夜。将所述反应混合物经2M HCl酸化，并且萃取进入EtOAc(x3)。所述EtOAc层经盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且真空浓缩。通过制备型反相HPLC纯化，产生所述标题化合物，为白色固体(76mg，0.213mmol，31％)。
[0156] MS(ESI)：359m/z[M+H]+。
[0157] 实施例7
[0158] 6-甲基-2-((4-((吡啶-3-基甲基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮
[0159]
[0160] 将在NMP(3mL)中的3-(氨基甲基)吡啶(47mg，0.438mmol)和1-((6-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醛(30mg，0.088mmol)以及在NMP(200μl)中的10％AcOH的溶液振摇30min，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(93mg，0.438mmol)。将所得的混合物振摇过夜。通过加入1∶1的AcOH∶MeOH(200μl)淬灭所述混合物，过滤通过原棉并且通过制备型LCMS纯化。然后，将所述样品传递至SCX柱，经在MeOH(5mL)中的7M NH3洗脱，产生所述标题化合物，为白色固体(27mg，0.063mmol，12％)。
[0161] MS(ESI)：435m/z[M+H]+。
[0162] 实施例8
[0163] 6-甲基-2-((4-((噻唑-5-基甲基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮
[0164]
[0165] 以类似于实施例7的方式，使用噻唑-5-基-甲基胺盐酸盐(50mg，0.438mmol)代替3-(氨基甲基)吡啶，产生所述标题化合物(7mg，0.015mmol，17％)。
[0166] MS(ESI)：441m/z[M+H]+。
[0167] 实施例9
[0168] 2-((4-(((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮
[0169]
[0170] 以类似于实施例7的方式，使用2-(氨基甲基)苯并咪唑二盐酸盐水合物(65mg，0.438mmol)代替3-(氨基甲基)吡啶，产生所述标题化合物(10mg，0.021mmol，24％)。
[0171] MS(ESI)：474m/z[M+H]+。
[0172] 实施例10
[0173] 2-((4-(((1H-咪唑-2-基)甲基氨基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮
[0174]
[0175] 以类似于实施例7的方式，使用1H-咪唑-2-基甲胺(50mg，0.511mmol)代替3-(氨基甲基)吡啶，产生所述标题化合物(8mg，0.019mmol，18％)。
[0176] MS(ESI)：424m/z[M+H]+。
[0177] 实施例11
[0178] 2-((4-(羟基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-6-甲基-5-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮
[0179] a)1-((6-甲基-4-氧代-5-苯基-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醛
[0180]
[0181] 向3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醛(100mg，0.609mmol)和叔丁醇钾(137mg，1.22mmol)在THF(3mL)中的搅拌悬浮液中加入2-(氯甲基)-6-甲基-5-苯基噻吩并[2，
3-d]嘧啶-4(3H)-酮(177mg，0.609mmol)，并且将所得的溶液在室温搅拌2天。所述反应混合物经水淬灭，并且真空浓缩，产生粗的产物，为米色固体(97mg，0.232mmol，38％)。所述物质无需进一步纯化即可使用。
3-d]嘧啶-4(3H)-酮(177mg，0.609mmol)，并且将所得的溶液在室温搅拌2天。所述反应混合物经水淬灭，并且真空浓缩，产生粗的产物，为米色固体(97mg，0.232mmol，38％)。所述物质无需进一步纯化即可使用。
[0182] b)2-((4-(羟基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-6-甲基-5-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮
[0183]
[0184] 向1-((6-甲基-4-氧代-5-苯基-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醛(97mg，0.232mmol)在DCM(2mL)和MeOH(2mL)中的搅拌溶液中加入硼氢化钠(26mg，0.696mmol)，并且将所述混合物搅拌过夜。加入硼氢化钠(53mg，1.39mmol)，并且搅拌所述混合物另外的20h。所述反应混合物经水淬灭并且真空浓缩。将残余物溶解在1∶1的DMSO∶MeCN中，过滤并且通过制备型LCMS纯化，产生所述标题化合物，为白色固体(10mg，0.024mmol，10％)。+
[0185] MS(ESI)：421m/z[M+H]。
[0186] 实施例12
[0187] 2-((4-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮
[0188] a)甲磺酸2-(1-((6-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)乙酯
[0189]
[0190] 将2-((4-(2-羟基乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(1.99g，5.55mmol)完全溶解于吡啶(0.44g，20mL，5.55mmol)，并且在丙酮/氯化钠/冰浴中冷却。内部温度维持在-10℃。分批加入甲基磺酰氯(2.07g，1.40mL，18.1mmol)并且温度放热至0℃。将所述混合物在0℃搅拌l h，并且加入去离子水直到固体沉淀出来。过滤所述反应，经水洗涤，并且真空浓缩产生所述标题化合物，为浅黄色固体(2.1lg，4.83mmol，87％)。
[0191] MS(ESI)：437m/z[M+H]+。
[0192] b)2-((4-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮
[0193]
[0194] 将甲磺酸2-(1-((6-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)乙酯(150mg，0.344mmol)，1H-咪唑(23mg，0.344mmol)和叔丁醇钾(116mg，1.03mmol)溶解于DMSO(3mL)，并且通过微波辐射将所得的混合物加热至70℃保持30min。粗的混合物的LCMS分析表明未完全反应，因此通过微波辐射将所述混合物加热至100℃保持1h。将所述混合物过滤，并且通过制备型LCMS纯化。
然后，将所述样品传递至SCX柱，经在MeOH中的2M NH3洗脱，产生所述标题产物(15mg，
0.037mmol，11％)。
然后，将所述样品传递至SCX柱，经在MeOH中的2M NH3洗脱，产生所述标题产物(15mg，
0.037mmol，11％)。
[0195] MS(ESI)：409m/z[M+H]+。
[0196] 实施例13
[0197] N-((1-((6-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)乙酰胺
[0198] a)2-((4-(氨基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮
[0199]
[0200] 将1-((6-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醛(2.92mmol，1g)和羟胺盐酸盐(3.21mmol，0.223g)在乙醇(7mL)中的溶液加热至80℃，并且所述温度保持3h。使得所述反应混合物冷却至室温，并且经乙醚和庚烷稀释，然后通过过滤收集所得的沉淀。将所述固体溶解在乙酸(5mL)和锌(7.79mmol，0.510g)中并且整体在室温搅拌3天，偶尔经声处理振摇。所述反应混合物过滤通过硅藻土，并且所述硅藻土垫经MeOH洗涤，然后在减压下浓缩滤液。将残余物溶解于MeOH，并且应用至SCX柱，所述SCX柱已经经相同的溶剂平衡，然后经2NNH3/MeOH洗脱，产生亮黄色固体(271mg，0.79mmol，50.6％)。
[0201] MS(ESI)：344m/z[M+H]+。
[0202] b)N-((1-((6-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)甲基)乙酰胺
[0203]
[0204] 向2-((4-(氨基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(0.087mmol，30mg) 和DIPEA(0.175mmol，0.029ml，22.59mg)在DCM(1mL)中的溶液中加入乙酰氯(0.175mmol，0.012ml，13.72mg)。整体在室温搅拌过夜，然后所述反应混合物在减压下浓缩，并且残余物通过反相HPLC纯化，产生白色固体(8.7mg，23mmol。25.8％)。
[0205] MS(ESI)：386m/z[M+H]+。
[0206] 实施例14
[0207] 2-((3-(羟基甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯-1-基)甲基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮
[0208] a)4-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
[0209]
[0210] 在50mL的圆底烧瓶中加入在Et2O(5mL)中的氢化钠(3.24mmol，78mg)。将对甲苯磺酰甲基异腈(3.24mmol，634mg)和(E)-甲基-4，4，4-三氟甲基丁-2-烯酸酯(3.24mmol，500mg)的混合物加入到Et2O/DMSO的2∶1的混合物(15mL∶7.5mL)中。这使其轻微温热，并且搅拌30min。加入H2O(10mL)并且所述反应混合物经Et2O(3x20mL)萃取。将合并的Et2O层经盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下除去溶剂，产生粗的产物(590mg)，为黄色/橙色固体。通过快速硅胶色谱柱(洗脱液1∶4 EtOAc∶庚烷)纯化，产生所需的产物(154mg，0.797mmol，25％)。
[0211] 1H NMR(400MHz，MeOD)：δ3.79(s，3H)，7.20(s，1H)，7.50(s，1H)。
[0212] b)2-((3-(羟基甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯-1-基)甲基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮
[0213]
[0214] 在小瓶中加入在DMF(2mL)中的4-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(0.129mmol，25mg)和氢化钠(60％分散在油中，0.432mmol，10.4mg)。加入2-(氯甲基)-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(0.129mmol，27.8mg)。反应物在65℃加热
3h，然后使其冷却至室温并且放置静置过夜。加入H2O(10mL)并且所述反应混合物萃取进入EtOAc(3x10mL)。将合并的EtOAc层经盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下除去溶剂，产生粗的中间体。将其溶解于THF(5mL)并且加入LiAlH4在THF中的溶液(2M，
1.295mmol，0.65mL)。所述反应混合物在室温搅拌2h，随后小心地加入MeOH(5mL)，然后在室温搅拌30min。在减压下除去溶剂，产生粗的产物，所述粗的产物经HPLC纯化，产生所需的产物(2.5mg，7.3μmol，6％)。
+
3h，然后使其冷却至室温并且放置静置过夜。加入H2O(10mL)并且所述反应混合物萃取进入EtOAc(3x10mL)。将合并的EtOAc层经盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下除去溶剂，产生粗的中间体。将其溶解于THF(5mL)并且加入LiAlH4在THF中的溶液(2M，
1.295mmol，0.65mL)。所述反应混合物在室温搅拌2h，随后小心地加入MeOH(5mL)，然后在室温搅拌30min。在减压下除去溶剂，产生粗的产物，所述粗的产物经HPLC纯化，产生所需的产物(2.5mg，7.3μmol，6％)。
+
[0215] MS(ESI)：344m/z[M+H]。
[0216] 实施例15-生物测定
[0217] A：Ca2+流入的荧光测定
[0218] 本发明的化合物可使用生物测定来检测，所述生物测定使用本领域的标准技术，诸如但不限于，通过FLEXstation(由MolecularDevices，Sunnyvale，CA制造)来测量通2+
过AMPA(GluR1)受体的正调节所介导的Ca 流入。采用使用荧光探针的光学示值读数来测量在细胞内离子浓度或膜电位中的离子通道依赖性变化。所述测定利用功能性同数的
2+ 2+ 2+
GluR1(i)AMPA受体的Ca 的导电性来产生谷氨酸-依赖性Ca 响应。Ca 通过离子通道的流入可在FLEXstation中使用钙敏感性染料，诸如但不限于Fluo-3(Molecular Devices，
2+
Sunnyvale，CA)，通过细胞内Ca 水平的增加间接测量。在谷氨酸的存在下，AMPA受体的正
2+
向调节剂将导致Ca 通过离子通道的流入，所述流入可在FLEXstation中使用钙敏感性染
2+
料Fluo-3，通过细胞内Ca 水平的增加间接测量。
过AMPA(GluR1)受体的正调节所介导的Ca 流入。采用使用荧光探针的光学示值读数来测量在细胞内离子浓度或膜电位中的离子通道依赖性变化。所述测定利用功能性同数的
2+ 2+ 2+
GluR1(i)AMPA受体的Ca 的导电性来产生谷氨酸-依赖性Ca 响应。Ca 通过离子通道的流入可在FLEXstation中使用钙敏感性染料，诸如但不限于Fluo-3(Molecular Devices，
2+
Sunnyvale，CA)，通过细胞内Ca 水平的增加间接测量。在谷氨酸的存在下，AMPA受体的正
2+
向调节剂将导致Ca 通过离子通道的流入，所述流入可在FLEXstation中使用钙敏感性染
2+
料Fluo-3，通过细胞内Ca 水平的增加间接测量。
[0219] 在37℃/5％CO2，HEK.GluR1(i)细胞在补充有10％fetacloneII、1％非必需氨基酸和150μg/mL潮霉素的DMEM中保存。在测定的二十四小时之前，用胰酶采集细胞，并且4
3.5x10/孔的密度接种到Costar96孔透明底的黑色板上。
3.5x10/孔的密度接种到Costar96孔透明底的黑色板上。
[0220] 在不存在潮霉素下，细胞与5μM fluo3-AM 装载于DMEM培养基，并且在37℃/5％CO2温孵一小时。在装载染料之后，细胞经200μ1含有0.625mM的丙磺舒(阴离子交换蛋白的抑制剂)的低钙溶液(10mM hepes，pH 7.4，160mM NaCl，4.5mM KCl，2mM CaCl2，1mM MgCl2，10mM葡萄糖)洗涤一次以除去染料。然后，向每个孔加入200μl的低钙溶液。在Flexstation向每个孔加入50μl的含谷氨酸+/-测定化合物的高钙溶液(10mM Hepes，pH 7.4，160mM NaCl，4.5mMKCl，20mM CaCl2，1mM MgCl2和10mM葡萄糖)并且确保能在FLEXstation上监测响应。本发明的化合物表现出对AMPA受体的正调节，其具有
0.3μM-30μM的EC50值。例如，实施例1产生1μM的EC50。
0.3μM-30μM的EC50值。例如，实施例1产生1μM的EC50。
[0221] B：膜片钳记录
[0222] 使用膜片钳技术的全细胞模式(Hamill et a/.，Pflugers Arch.1981，39，85-100)来测量从出生后的大鼠外皮神经元中谷氨酸-诱发的电流。将含有培养物的玻璃盖玻片转移至安置在倒置显微镜(Nikon，Kingston，UK)的镜台上的记录槽(Warner Instrument Corp.，Hamden，CT)。该记录槽含有1-2ml细胞外溶液(145mM NaCl，5.4mM KCl，
10mM HEPES，0.8mM MgCl2，1.8CaCl2，10mM葡萄糖和30mM蔗糖，经1M NaOH调整至pH 7.4)并且不断地在1ml/min的速率读数。使用Axopatch 200B放大器(Axon Instruments Ltd.，Foster City，CA)在室温(20-22℃)进行记录。
10mM HEPES，0.8mM MgCl2，1.8CaCl2，10mM葡萄糖和30mM蔗糖，经1M NaOH调整至pH 7.4)并且不断地在1ml/min的速率读数。使用Axopatch 200B放大器(Axon Instruments Ltd.，Foster City，CA)在室温(20-22℃)进行记录。
[0223] 使用Signal软件(Cambridge Electronic Design Ltd.，Cambridge，UK)进行数据采集和分析。使用模型P-87电极钳子(SutterInstruments Co.，Novarto，CA)由GC120F-10玻璃(HarvardApparatus，Edenbridge UK)制造移液管。当用细胞内溶液(140mM葡萄糖酸钾，20mM HEPES，1.1mM EGTA，5mM磷酸肌酸，3mM ATP，0.3mM GTP，0.1mM Caca 2，5mM MgCl2，用1M KOH调整至pH 7.4with)填充时，膜片电极具有3-5MQ之间的典型的电阻。
[0224] 细胞在-60mV的保持电位被电压钳制，并且使用12通道半快速药物应用装置(DAD-12.Digitimer Ltd.，Welwyn Garden city，UK)应用谷氨酸(0.5mM)。每30s应用激动剂谷氨酸1s。使用全细胞模式，响应未随时间减少。在应用之间，盐水流动以清除系统中的任何死体积。对于每次应用，从基线和稳态电流之间的差异中绘制稳态电流，并且在
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