发明的领域

本发明涉及用于治疗由5-羟色胺感染的神经系统疾病引起的病 症，例如抑郁和焦虑。更具体地说本发明涉及用于治疗上述疾病的芳 基哌嗪基环己基衍生物。

发明的背景

增进5-羟色胺(5-HT)神经传递的药物可以治疗许多精神病，包 括抑郁和焦虑。最初产生的非选择性5-羟色胺感染的药物是通过各 种生理学作用实现的，但是所说生理学作用具有许多不需要的副作 用。最近开处方的药物，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)主要 是通过抑制5-HT起作用，它们在突触释放，通过突触前的5-羟色胺转 移载体从突触裂口活跃地移出。因为SSRIs在发挥它们的充分治疗效 果前需要数周的时间，因此不能充分地认为它们的治疗活性是5-HT 的阻滞机理。拒推测在出现完全的抗抑郁效果前的两周的诱导期是由 于卷入了5-HT1A自受体的情况，它抑制了加热5-HT神经元，使治疗效 果降低。研究建议，给药SSRIs以后，出现5-HT自受体的脱敏作用， 对大多数患者有充分的抗抑郁效果(例如见LePaul et al.，Arch. Pharmacol.，352：141(1995))。因此可以相信通过使用5HT1A拮抗剂 重叠上述负反馈，可以有效地增加和促进临床抗抑郁反应。近来的研 究(Artigas et al.，Trends Neurosci.，19：378-383(1996))建议在 单分子实体中将5-HT1A活性和5-HT摄取的抑制结合，能够达到更强 和更迅速的抗抑郁效果。

EPA№0714894A1公开了制备作为5HT1A激动剂用于治疗偏头痛 的下式化合物的方法， 其中： A-B是-CH-CH2或-C＝CH-； X是H，卤素，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，C1-C4烷基，苄氧基，羟基或 酰胺基； Y是O，S或一个键； n是1-4；以及 Ar是1-萘基，2-萘基，苯基或单取代的苯基，取代基选自卤素，C1-C4 烷氧基，C1-C4烷硫基，C1-C4苄氧基，羟基或三氟甲基。

US№5,627,196公开了下式化合物，具有涉及5-羟色胺系统的作 用： 其中：r是0-4；s是0-1；及 D是和碳原子结合的残基，连接到碳原子上形成吡咯基，咪唑基，吡啶 基，哌嗪基，哒嗪基，嘧啶基； X是氢，苯基，羟基或甲氧基，其条件是当r是0时，X是氢或苯基；以及 R是-NH-R1，

Malleron等人(J.Med.Chem.36：1194-1202，1983)公开了作为 5-羟色胺摄取抑制剂的吲哚衍生物，具有以下通式： 其中A可以是：

本发明提供式I化合物或药学上可接受的盐， 其中： R1和R2形成5-7个原子的碳环或杂环，所说的环可以是饱和的或不饱 和的；以及 X独立地是氢，氰基，氨基甲酰基，卤素或烷氧基。

优选的本发明化合物或药学上可接受的盐是以下的式I化合物， 其中： R1和R2形成5-6个原子的碳环或杂环，X是氢。

最优选的本发明化合物选自： 3-{1-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基氧)-乙基]- 1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶； 3-{1-[2-(1H-吲哚-4-基氧)乙基]-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基}-1H- 吡咯并[2，3-b]吡啶；和 5-{2-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基] 乙氧基}-喹啉。

本文使用的术语“烷氧基”包括含有1-6个碳原子的直链和支链 碳链。术语“卤素”包括氟，氯，溴和碘。术语“杂环”是指含有一个 或多个杂原子的饱和或不饱和环，杂原子优选氧，氮和硫，优选的实例 含有5或6个原子，更优选的实例是1，4-二恶烷，吡咯和吡啶。术语 “碳环”是指饱和或不饱和的碳环，如芳香环或环烷基，优选含有5或 6个碳原子。

式I化合物也可以药学上可接受的和自由碱形成的酸加成盐的 形式使用，使用本领域公知方法制备的上述盐的无机酸或有机酸，例 如是富马酸，马来酸，苯甲酸，抗坏血酸，双羟萘酸，琥珀酸，双亚甲基 水杨酸，甲磺酸，乙烷二磺酸，乙酸，草酸，丙酸，酒石酸，水杨酸，柠檬 酸，葡糖酸，乳酸，苹果酸，扁桃酸，肉桂酸，柠康酸，天冬氨酸，硬脂酸， 棕榈酸，衣康酸，羟基乙酸，对氨基苯甲酸，谷氨酸，苯磺酸，盐酸，氢溴 酸，硫酸，环己基氨基磺酸，磷酸和硝酸。

本发明的化合物可以通过任何本领域技术人员认可的合适方法 制备，但是本发明化合物优选按照以下反应历程1所示的方法制备。 反应历程1

式I化合物的制备方法构成了本发明的另一方面，以下提供制备 本发明的代表性化合物的具体实例。

中间体1  3-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶

将7-叠氮吲哚(azindole)(10g，85mmol)，4-哌啶酮(34g，0.22ml) 和氢氧化钾(16.83g，0.3mol)在150ml甲醇中加热回流过夜，将反应 物冷却，过滤，浓缩，得到橙色浆状物。用二氯甲烷萃取浆状物，用水洗 涤，有机层用无水镁干燥，过滤，浓缩，得到14.2g(96％)的产品，为固 体，mp195-199℃。 中间体2  5-羟基-(2，3)-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯

将连苯三酚(5g，0.04mol)溶解在2-丁酮(600ml)中，往其中加入 碳酸钾(1.82g，0.013mol)，将混合物搅拌回流，同时慢慢滴加1，2-二 溴乙烷(2.48g，1.14ml，0.013mol)，搅拌反应过夜，冷却到室温，将混 合物倒入水中(100ml)，用二氯甲烷(200ml)萃取，有机层用无水硫酸 钠干燥，过滤，真空蒸发溶剂，色谱法提纯(5％甲醇-二氯甲烷)，得到 2.74g(45％)的产品，为清澈的油状物，MS EI m/e 152(M+)。 中间体3  5-(2-氯乙氧基)-(2，3)-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烷

往5-羟基苯并二氧杂环己烷(1.0g，6.5mmol)，2-氯乙醇 (0.79g，9.9mmol)，三苯基膦(2.6g，9.9mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液 中慢慢加入二异丙基叠氮二碳酰亚胺(DIAD)(2.0g，9.8mmol)。2小时 以后，加入另外1.5eq三苯基膦，DIAD和2-氯乙醇，再搅拌反应2小 时，将反应混合物倒入水中(100ml)，用二氯甲烷萃取(100ml)，分离 有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发溶剂，色谱法提纯(20％乙 酸乙酯-己烷)，得到1.7g(76％)的产品，为白色固体，mp70.5-72.5 ℃。 元素分析(C10H11ClO3)： 计算值：C，55.96；H，5.17 测定值：C，55.57；H，5.20 中间体4  2-(1H-吲哚-4-基氧)乙基氯

往4-羟基吲哚(4g，30mmol)，2-氯乙醇(4.83g，60mmol)，三苯基 膦(15.7g，60mmol)的无水四氢呋喃(40ml)溶液中慢慢加入二异丙基 偶氮二羧酸酯(12.1g，60mmol)。室温搅拌反应2.5小时，倒入二氯甲 烷中(250ml)，用水洗涤(3×100ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，真空蒸发 溶剂，色谱法提纯(20％-己烷-乙酸乙酯)，得到2.94g(50％)的产品，为 白色固体，mp69.5-72℃。 中间体5  5-(2-氯乙氧基)-喹啉

烘干的100ml三口烧瓶用氮气冷却，加入5-羟基喹啉(2g，14mmol) 和悬浮于50ml无水四氢呋喃中的三苯基膦(5.42g，21mmol)，用针筒 往上述反应混合物中慢慢加入2-氯乙醇(1.3ml，21mmol)，再用针筒 加入DEAD(2.98ml，21mmol)，再加入另一1.5aq 2-氯乙醇，三苯基膦 和DEAD，将反应混合物倒入水中(100ml)，用二氯甲烷萃取，有机层用 无水硫酸钠干燥，浓缩，色谱法提纯(20％乙酸乙酯-己烷)，得到 2.31g(82％)的产品，为固体，mp 75-78℃。 实施例1  3-{1-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基氧)- 乙基]-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；

5-(2-氯乙氧基)-(2，3)-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烷 (0.5g，23mmol)，3-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)1H-吡咯并[2，3-b]吡 啶(0.56g，28mmol)和三乙胺(0.65ml，46mmol)于无水二甲亚砜(20ml) 中的溶液于105℃搅拌4小时，将反应混合物倒入水中(100ml)，用 二氯甲烷萃取，有机层用水(3×100ml)，碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干 燥，过滤，真空除去溶剂，色谱法提纯(10％甲醇-二氯甲烷)，得到 0.80g(92％)的产品，为黄色油状物，在乙醇中制备草酸盐，mp164-167 ℃。 元素分析(C22H23N3O3·2C2H2O4·0.7H2O)

计算值：C，54.77；H，5.02；N，7.37

测定值：C，54.77；H，4.97；N，7.23 实施例2  3-{1-[2-(1H-吲哚-4-基氧)乙基]-1，2，3，6-四氢-吡啶 -4-基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶

2-(1H-吲哚-4-基氧)乙基氯(0.5g，26mmol)，3-(1，2，3，6-四氢- 吡啶-4-基)1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.61g，31mmol)和三乙胺 (0.71g，52mmol)于无水二甲亚砜(20ml)中的溶液于80℃搅拌4小时， 将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取，有机层用水 (3×100ml)，碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空除去溶剂，色 谱法提纯(10％甲醇-二氯甲烷)，得到0.95g(97％)的产品，为绿色油状 物。在乙醇中制备草酸盐，mp106-109℃。 元素分析(C22H22N4O·2C2H2O4)

计算值：C，57.99；H，4.87；N，10.40

测定值：C，57.62；H，5.03；N，10.36 实施例3  5-{2-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3基)-3，6-二氢- 2H-吡啶-1-基]乙氧基}-喹啉

5-(2-氯乙氧基)喹啉(0.5g，24mmol)，3-(1，2，3，6-四氢-吡啶- 4-基)1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(058g，29mmol)和三乙胺 (0.67g，48mmol)于无水二甲亚砜(20ml)中的溶液于80℃搅拌4小时， 将反应混合物倒入有稀氢氧化钠的水中，用乙酸乙酯(3×100ml)萃 取，有机层用水(3×100ml)，碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真 空除去溶剂，得到淡黄色固体，用乙醇-乙醚研制，，得到淡黄色固 体，mp 202-205℃，在乙醇中制备草酸盐，mp202-205℃。 元素分析(C23H22N4O·C2H2O4·0.5H2O)

计算值：C，72.80；H，6.11；N，14.77

测定值：C，72.71；H，5.97；N，15.37

本发明化合物的活性通过以下标准药理学试验方法说明。

人体基因组谱图的人体5-HT1A受体亚型的PCR克隆记载于先前 的Mol.Pharmacol.，43：516(1993)(Chanda et al.)中，在整个研究 中使用表达人体5-HT1A受体亚型(5-HT1A，CHO细胞)的稳定的中国仓鼠 卵巢细胞。将细胞保持在DMEM中，补充10％胎儿腓肠血清，非必需氨 基酸和盘尼西林/链霉素。

在被采集之前细胞以单层生长到95-100％融合以便进行结合研 究，细胞轻轻地从培养皿刮下，转移到离心管。通过离心(2000rpm，10 分钟，4℃)在缓冲液(50mM Tris，pH7)中洗涤两次，分出部分得到的小 球，维持在-80℃。在试验当天，细胞在冰上解冻，并且悬浮在缓冲液 中。使用[3H]8-OH-DPAT作为放射性配体进行研究，结合试验在96穴 微效价培养皿中进行，最终总体积为250μl缓冲液。使用7倍浓度 的未标记药物和最终配体粘度1.5nM作比较试验，非特异结合在10μ M 5HT存在下进行，使用[3H]8-OH-DPAT在0.3-3.0nM浓度范围进行饱 和分析，随后于室温进行30分钟培养，通过加入冰冷却的缓冲液停止 反应，使用M-96 Brandel Cell Harvester(Gaitherburg，MD)通过 GF/B过滤器迅速过滤，过滤器在0.5％聚乙烯亚胺中预浸湿30分钟。

类似于Cheetham et al.(Neuropharmacol.，32：737(1993))使 用的原始记录被用于确定化合物对5-羟色胺转移的亲和力。简言之， 从雄性Sprague-Dawley小鼠制备的前额皮层膜使用3H-氟苯哌苯醚 (0.1nM)于25℃培养60分钟。全部试管也含有或者赋形剂，试验化合 物(1-8种浓度)或饱和浓度的氟苯哌苯醚(10μm)，以便确定特异结 合。所有反应通过加入冰冷却的Tris缓冲液停止，随后使用Tom Tech 过滤装置迅速过滤，以便从自由的3H-氟苯哌苯醚中分离被结合的3H- 氟苯哌苯醚，被结合的放射性使用Wallac 1205 Beta计数器定量，用 非线性回归分析确定IC50，再使用Cheng和Prusoff (Biochem.Pharmacol.，22：3099(1973))提出的方法转化为 Ki(Ki＝IC50/((放射配体浓度)/(1+KD))。

[35S]-GTPγS结合试验类似于Lazareno和 Birdsall(Br.J.Pharmacol.109：1120(1993))使用的试验。简言之， 克隆的受体膜碎片(如对于5-HT1A受体结合试验使用的)储存于-70℃， 当需要时将膜迅速解冻，于40,000×g离心10分钟，再悬浮于4℃的试 验缓冲液(25mM HEPES，3mMMgCl2，100mM NaCl，1mM EDTA， 10uMGDP，500mM DTT，pH8.0)中10分钟。在赋形剂，试验化合物(1-8 种浓度)，或过量的8-OH-DPAT存在下使用[35S]-GTPgS(1nM)将上述膜 在30℃培养30分钟，以便确定最大的激动答应。通过加入冰冷却的 Tris缓冲液停止所有反应，随后使用Tom Tech过滤装置迅速过滤，从 自由的[35S]-GTPgS中分离出结合的[35S]-GTPgS。产生的激动剂增加了 [35S]-GTPgS结合的数量，但是产生的拮抗剂没有增加结合，对结合的 放射性计数，如上述进行分析。

于37℃使用含有25mMHEPES，5mM茶碱和10μm巴吉林的DMEM培 养细胞20分钟进行以下试验，通过用Forskolin(1uM最终浓度)处理 细胞评价功能活性，随后立即是试验化合物(6种浓度)于37℃再用10 分钟培养。在分离试验中，6种浓度的拮抗剂在加入10nM 8-OH-DPAT 和Forskolin之前预培养20分钟，通过除去介质和加入0.5ml的冰 冷却的试验缓冲液停止反应，培养皿储存于-20℃，然后通过cAMP SPA 试验(Amersham)评价c AMP形成。 实施例号  5-HT1A    ST         GTPγS ED50     CAMP ED50

      (Ki，nM)  (Ki，nM，) (％Emax)        (Emax)   1        43.9      18.0       (30％)   2        10.9      1.46       38.9(9.0％)     12.4(0％)   3        71.6      6.89       181(0％)        90.1(0％)

上述结果证明本发明的化合物对于5HT1A受体具有活性，通常能 够通过抑制5-HT转移提高5-羟色胺水平，因此本发明的化合物能够 用于治疗与5-羟色胺浓度不足有关的疾病。

使用式I化合物治疗或治病的方法构成本发明的另一方面。

本发明的化合物可以通过口服或非肠道，使用纯的或和通常的药 物载体一起给药。使用的固体载体包括一种或多种物质，它们也作为 调味剂，润滑剂，增溶剂悬浮剂，填充剂，滑动剂，压缩助剂，黏合剂或 片剂崩解剂或胶囊材料。当是粉末状态时，载体是精细分散的固体， 它们和精细分散的活性组份混合；当是片剂时，活性组份和有适当必 要压缩性的载体混合，压成需要的形状和大小。粉末和片剂优选含有 直到99％的活性成份，本领域技术人员公知的任何固体载体都可以和 本发明的化合物一起使用，优选的合适的固体载体包括例如磷酸钙， 硬脂酸镁，滑石，蔗糖，乳糖，糊精，淀粉，明胶，纤维素，甲基纤维素，羧 甲基纤维素钠，聚乙烯吡咯烷酮，低熔点的腊和离子交换树脂。

液体载体用于制备本发明化合物的溶液，悬浮液，乳液，糖浆和酏 剂。本发明化合物可以溶解或悬浮于药学上可接受的液体载体中，如 水，有机溶剂，药学上可接受的油或脂肪的混合物中。液体载体可以含 有其它适当的药学上可接受的添加剂，如增溶剂，乳化剂，缓冲剂，防 腐剂，甜味剂，调味剂，悬浮剂，增稠剂，着色剂，粘度调节剂，稳定剂或 渗透调节剂。对于口服和非肠道给药的液体载体的合适实例包括水 (特别是含有上述添加剂例如纤维素衍生物，特别是羧甲基纤维素钠 溶液的水)，醇(包括单羟基醇和多元醇如甘醇)及其衍生物和油(例如 分馏的椰子油和花生油)。对于非肠道给药，载体也可以是油状的酯， 如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯，无菌液体载体可用于非肠道给药的组 合物。

作为无菌溶液或悬浮液的液体药物组合物可以通过例如肌肉内， 腹膜内或皮下注射使用，无菌溶液也可以静脉给药。口服给药组合物 可以是液体或固体组合物的形式。

优选药物组合物以单位剂量形式如片剂或胶囊含有本发明的化 合物，在这种形式中，该组合物可以在单位剂量中再细分，使含有适当 数量的本发明化合物。单位剂量形式可以是包装的组合物，例如粉末 包，小瓶，安瓶，预填充的针剂，含有液体的小香袋。另外单位剂量形式 可以是例如胶囊或片剂本身或者是包装形式的适当数量的任何上述 组合物。

给药和剂量允许的本发明化合物的治疗有效量依赖于各种因素， 包括患者的体重，年龄，性别，患者的医疗状态，疾病的严重程度，给药 的方式和次数，以及使用的特定化合物，因此可以在很宽的范围变化， 但是可以相信，药物组合物含有本发明化合物的范围为约0.1-约 2000mg，优选范围是约0.5-约500mg，更优选约1-约100mg。一般活 性化合物的日剂量为约0.01-约100mg/kg体重，日剂量通常能够每天 给药2-4次。

包括式I化合物和药学上可接受的载体的药物组合物构成了本 发明的另一方面。

在不脱离其精神和实质贡献的范围内，本发明可以包括其它特定 的形式，因此如本发明的范围所指出，除了上述说明书以外，请见其后 的权利要求书。