5-HT受体的调节剂和其使用方法
阅读：558发布：2022-08-02
专利汇可以提供5-HT受体的调节剂和其使用方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 申请 涉及式(I)的芳基和杂芳基稠合的十氢吡咯并氮杂、八氢噁庚英并吡咯、八氢吡咯并硫氮杂二 氧 化物、十氢环庚烷并[c]吡咯和八氢环庚烷并[c]吡咯衍 生物 其中R1、R2、R3、R4、R5、A、Y1、Y2和Y3如 说明书 所定义。本申请还涉及包含这种化合物的组合物、制备这种化合物的方法和使用这种化合物和组合物 治疗 疾病 症状的方法和鉴定这种化合物的方法。，下面是5-HT受体的调节剂和其使用方法专利的具体信息内容。
1.式(I)的化合物：
或其可药用盐或前体药物，其中：
A选自：
和
1 3 4 5 1 2 4a 5a 1 4a 5a
R、R、R和R 独立地选自氢，烯基，烷基，卤代烷基，G , G，-(CR R )m-G和-(CR R )
2
m-G；
4a 5a
R 和R 在每次出现时各自独立地是氢，卤素，烷基或卤代烷基；
1 1
G在每次出现时独立地是芳基或杂芳基，其中每个G 独立地是未取代的或被1、2、
1b
3、4或5个选自下列的取代基取代：烷基，烯基，炔基，卤素，氰基，-NO2，-OR ，-OC(O)
1b b 3b 1b 2b 2b b 3b 1b
R ，-OC(O)N(R)(R )，-SR ，-S(O)R ，-S(O)2R ，-S(O)2N(R)(R )，-C(O)R ，-C(O)
1b b 3b b 3b a 1b a 1b a b
OR ，-C(O)N(R)(R )，-N(R)(R )，-N(R)C(O)R ，-N(R)C(O)O(R )，-N(R)C(O)N(R)
3b 4b 5b b 2b 4b 5b 1b 4b 5b 4b 4b 5b
(R )，-(CR R )m-NO2，-N(R)S(O)2(R )，-(CR R )m-OR ，-C(OH)[(CR R )m-R ]2，-(CR R )
1b 4b 5b b 3b 4b 5b 1b 4b 5b 2b 4b 5b
m-OC(O)R ，-(CR R )m-OC(O)N(R)(R )，-(CR R )m-SR ，-(CR R )m-S(O)R ，-(CR R )
2b 4b 5b b 3b 4b 5b 1b 4b 5b 1b 4b 5b
m-S(O)2R ，-(CR R )m-S(O)2N(R)(R )，-(CR R )m-C(O)R ，-(CR R )m-C(O)OR ，-(CR R )b 3b 4b 5b b 3b 4b 5b a 1b 4b 5b a
m-C(O)N(R)(R )，-(CR R )m-N(R)(R )，-(CR R )m-N(R)C(O)R ，-(CR R )m-N(R)C(O)
1b 4b 5b a b 3b 4b 5b b 2b
O(R )，-(CR R )m-N(R)C(O)N(R)(R )，-(CR R )m-N(R)S(O)2(R )，氰基烷基和卤代烷基；
2
G是未取代的或被1、2、3、4或5个选自下列的取代基取代的环烷基、环烯基或杂环：
1b 2b 2b b 3b
烷基，烯基，炔基，卤素，氰基，氧代，-SR ，-S(O)R ，-S(O)2R ，-S(O)2N(R)(R )，-C(O)
1b 1b b 3b b 3b a 1b a 1b a
R ，-C(O)OR ，-C(O)N(R)(R )，-N(R)(R )，-N(R)C(O)R ，-N(R)C(O)O(R )，-N(R)b 3b 4b 5b b 2b 4b 5b 1b 4b 5b
C(O)N(R)(R )，-(CR R )m-NO2，-N(R)S(O)2(R )，-(CR R )m-OR ，-(CR R )m-OC(O)
1b 4b 5b b 3b 4b 5b 1b 4b 5b 2b 4b 5b
R ，-(CR R )m-OC(O)N(R )(R )，-(CR R )m-SR ，-(CR R )m-S(O)R ，-(CR R )
2b 4b 5b b 3b 4b 5b 1b 4b 5b 1b 4b 5b
m-S(O)2R ，-(CR R )m-S(O)2N(R)(R )，-(CR R )m-C(O)R ，-(CR R )m-C(O)OR ，-(CR R )b 3b 4b 5b b 3b 4b 5b a 1b 4b 5b a
m-C(O)N(R)(R )，-(CR R )m-N(R)(R )，-(CR R )m-N(R)C(O)R ，-(CR R )m-N(R)C(O)
1b 4b 5b a b 3b 4b 5b b 2b
O(R )，-(CR R )m-N(R)C(O)N(R)(R )，-(CR R )m-N(R)S(O)2(R )，氰基烷基和卤代烷基；
a b
R和R 在每次出现时各自独立地是氢，烷基或卤代烷基；
1b 3b
R 和R 在每次出现时各自独立地是氢，烷基或卤代烷基；
2b
R 在每次出现时独立地是烷基或卤代烷基；
4b 5b
R 和R 在每次出现时各自独立地是氢，卤素，烷基或卤代烷基；
m在每次出现时独立地是1、2、3、4或5；
2 4a 5a 1 4a 5a
R选自氢，烷氧基烷基，烷基，烷基羰基，卤代烷基，-(CR R )m-G，-(CR R )
1 1 4a 5a 2 4a 5a 2 2 6 7 8
p-O-G，-C(O)-G，-(CR R )m-G，-(CR R )p-O-G，-C(O)-G，-S(O)2R和-C(O)NR R；
p在每次出现时独立地是2、3、4或5；
6 7 1 4a 5a 1 2 4a 5a 2
R和R 独立地选自烷基，卤代烷基，G ，-(CR R )m-G, G和-(CR R )m-G；
8
R选自氢，烷基和卤代烷基；或
7 8
R和R 与它们相连接的氮一起形成杂环；
1 9
X是N或CR ；
2 10
X是N或CR ；
3 11
X是N或CR ；
4 12
X是N或CR ；
1 2 3 4
条件是，X、X、X或X 中只有一个或两个可以是N；
9 10 11 12 13 14 15 16
R、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 各自独立地是氢，烷基，烯基，炔基，卤素，氰
1 2 1a 1a b 3a 1a 2a 2a b
基，-G，-G，-NO2，-OR ，-OC(O)R ，-OC(O)N(R)(R )，-SR ，-S(O)R ，-S(O)2R ，-S(O)2N(R)
3a 1a 3 1a b 3a b 3a a 1a a
(R )，-C(O)R ，-C(O)G，-C(O)OR ，-C(O)N(R)(R )，-N(R)(R )，-N(R)C(O)R ，-N(R)
1a a b 3a a 2a 4a 5a 4a 5a
C(O)O(R )，-N(R )C(O)N(R)(R )，-N(R )S(O)2(R )，-(CR R )m-NO2，-(CR R )
1a 4a 5a 1a 4a 5a b 3a 4a 5a 1a 4a 5a
m-OR ，-(CR R )m-OC(O)R ，-(CR R )m-OC(O)N(R)(R )，-(CR R )m-SR ，-(CR R )m-S(O)
2a 4a 5a 2a 4a 5a b 3a 4a 5a 1a 4a 5a
R ，-(CR R )m-S(O)2R ，-(CR R )m-S(O)2N(R)(R )，-(CR R )m-C(O)R ，-(CR R )m-C(O)
1a 4a 5a b 3a 4a 5a b 3a 4a 5a a 1a 4a 5a
OR ，-(CR R )m-C(O)N(R)(R )，-(CR R )m-N(R)(R )，-(CR R )m-N(R)C(O)R ，-(CR R )a 1a 4a 5a a b 3a 4a 5a 1 4a 5a 1 4a 5a
m-N(R)C(O)O(R )，-(CR R )m-N(R)C(O)N(R)(R )，-(CR R )m-G，-CR =CR -G，-(CR R )
2 4a 5a 2 6a 7a
m-G，-CR =CR -G，-CR =C(R )2，氰基烷基，卤代烷基，(v),(vi),(vii)或(viii)；其中
1a 3a 1 4a 5a 1 2
R 和R 在每次出现时各自独立地是氢，烷基，卤代烷基，G ，-(CR R )m-G, G
4a 5a 2
或-(CR R )m-G；
2a 1 4a 5a 1
R 在每次出现时独立地是烷基，卤代烷基，G 或-(CR R )m-G；
6a
R 是烷基或卤代烷基；
7a
R 在每次出现时独立地是氢，烷基或卤代烷基；
3
G是杂环,其通过杂环中所包含的氮原子与相邻羰基部分连接；
q是1或2；或
9 10 10 11 11 12 13 14
R和R 、R 和R 、R 和R 或R 和R 与它们相连接的碳原子一起形成取代或未取代的苯基，环烷基，杂环或杂芳基环；
1 17 18 19
Y是NR , CR R , C(O), S(O)n或O；
2 20 18 19
Y是NR , CR R , C(O)或S(O)n；
3 17 18 19
Y是NR , CR R , C(O)或S(O)n；或
1 2 18 19 3 17
Y和Y 一起是CR =CR ，条件是，Y不是NR ；或
2 3 18 19 1 17
Y和Y 一起是CR =CR ，条件是，Y不是NR 或O；
n是1或2；
1 3 17 2 20 1 3 17 1 2 3
条件是，Y和Y 中只有一个是NR ；或当Y 是NR 时，Y 和Y 不是NR ；或Y 、Y或Y
1 2 20 1 3
中只有一个可以是C(O)或S(O)n；或当Y 是O时，Y 不是NR 或S(O)n；或当Y 是O时，Y
17
不是NR ；
17 1 4a 5a 1 2 4a 5a
R 选自氢，烷基，烷基羰基，卤代烷基，-C(O)-G ，-(CR R )m-G，-C(O)-G和-(CR R )
2
m-G；
18 19
R 和R 独立地选自氢，烷基和卤代烷基；和
20 1 a 1 1 4a 5a
R 选自氢，烷基，烷基羰基，卤代烷基，-C(O)-G ，-C(O)NR-G，-S(O)n-G，-(CR R )
1 2 a 2 2 4a 5a 2
m-G，-C(O)-G，-C(O)NR-G，-S(O)n-G和-(CR R )m-G。
2.权利要求1的化合物，其中A是(i)
。
3.权利要求1的化合物，其中A是(ii)，(iii)或(iv)
。
1 2 20 3 18 19 1
4.权利要求1的化合物，其中Y 是C(O)或S(O)n，Y是NR ，Y是CR R ；或其中Y 是
2 3 18 19
C(O)，Y和Y 各自是CR R 。
1 18 19 2 20 3 1 18 19
5.权利要求1的化合物，其中Y 是CR R ，Y是NR ，Y是C(O)，或其中Y 是CR R ，
2 3 20
Y是C(O)，Y 是NR 。
1 18 19 2 20 3 18 19
6.权利要求1的化合物，其中Y 是CR R ，Y是NR ，Y是CR R 。
20 1 a 1 1
7.权利要求6的化合物，其中R 是烷基羰基，-C(O)-G ，-C(O)NR-G或-S(O)n-G。
1 2 3 18 19
8.权利要求1的化合物，其中Y 是O，Y 和Y 独立地是CR R 。
1 17 17
9.权利要求 1的化合物，其中Y 是NR ，其 中R 是氢，烷基，烷基羰
1 4a 5a 1 2 4a 5a 2 2 3 18 19
基，-C(O)-G，-(CR R )m-G，-C(O)-G和-(CR R )m-G，Y和Y 独立地是CR R 。
1 17 17
10.权利要求 1的化合物，其中Y 是NR ，其 中R 是氢，烷基，烷基羰
1 4a 5a 1 2 4a 5a 2 2 3 18 19
基，-C(O)-G，-(CR R )m-G，-C(O)-G或-(CR R )m-G，Y是C(O)，Y 是CR R 。
1 2 18 19 3 18 19
11.权利要求1的化合物，其中Y 和Y 一起是CR =CR ，Y是CR R 。
2 4a 5a 1 6
12.权利要求1的化合物，其中R 选自氢，烷基，卤代烷基，-(CR R )m-G和-S(O)2R。
9 10 11 12 10 11
13.权利要求2的化合物，其中R 、R 、R 和R 各自是氢，或其中R 和R 与它们相连
9 10 11 12
接的碳原子一起形成取代的或未取代的苯基或环烷基环，或其中R、R 、R 和R 中的一个
1 2 1a 1a
或两个各自独立地是烷基，烯基，炔基，卤素，氰基，-G，-G，-NO2，-OR ，-OC(O)R ，-OC(O)b 3a 1a 2a 2a b 3a 1a 3 1a
N(R)(R )，-SR ，-S(O)R ，-S(O)2R ，-S(O)2N(R)(R )，-C(O)R ，-C(O)G，-C(O)OR ，-C(O)b 3a b 3a a 1a a 1a a b 3a a
N(R)(R )，-N(R)(R )，-N(R)C(O)R ，-N(R)C(O)O(R )，-N(R)C(O)N(R)(R )，-N(R)
2a 4a 5a 4a 5a 1a 4a 5a 1a 4a 5a b
S(O)2(R )，-(CR R )m-NO2，-(CR R )m-OR ，-(CR R )m-OC(O)R ，-(CR R )m-OC(O)N(R)
3a 4a 5a 1a 4a 5a 2a 4a 5a 2a 4a 5a b
(R )，-(CR R )m-SR ，-(CR R )m-S(O)R ，-(CR R )m-S(O)2R ，-(CR R )m-S(O)2N(R)
3a 4a 5a 1a 4a 5a 1a 4a 5a b 3a 4a 5a
(R )，-(CR R )m-C(O)R ，-(CR R )m-C(O)OR ，-(CR R )m-C(O)N(R)(R )，-(CR R )b 3a 4a 5a a 1a 4a 5a a 1a 4a 5a a
m-N(R)(R )，-(CR R )m-N(R)C(O)R ，-(CR R )m-N(R)C(O)O(R )，-(CR R )m-N(R)C(O)b 3a 4a 5a 1 4a 5a 1 4a 5a 2 4a 5a 2
N(R)(R )，-(CR R )m-G，-CR =CR -G，-(CR R )m-G，-CR =CR -G，氰基烷基，卤代烷基，
9 10 11 12
(v),(vi),(vii)或(viii)，其它的R、R 、R 和R 是氢。
13 14 15 16
14.权利要求3的化合物，其中R , R , R 和 R 各自独立地是氢，烷基，卤素，氰
1 2 1a 2a b 3a 1a 1a b
基，-G, -G, -NO2, -OR , -S(O)2R , -S(O)2N(R)(R ), -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)N(R)
3a 4a 5a 1 4a 5a 1 4a 5a 2 4a 5a 2 13
(R ), -(CR R )m-G, -CR =CR -G, -(CR R )m-G, -CR =CR -G，或卤代烷基，或 R 和
14
R 与它们相连接的碳原子一起形成取代的或未取代的苯基或杂芳基环。
15.权利要求1的化合物，其中该化合物选自：
反式-2-苄基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
顺式-2-苄基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
顺式-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-1,2,3,3a,5,6-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -4(10bH)-酮；
反式-1,2,3,3a,5,6-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -4(10bH)-酮；
反式-2-苄基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-2-苄基-5-(3-氟苯基磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-2-苄基-5-(2,3-二氯苯基磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-2-苄基-5-(2,5-二氯苯基磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-2-苄基-5-(2-溴苯基磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-2-苄基-5-(3-溴苯基磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-2-苄基-5-(萘-1-基磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并
[3,4-e]氮杂 ；
反式-2-苄基-5-(3-氯-4-氟苯基磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-2-苄基-5-(2,5-二甲氧基苯基磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-2-苄基-5-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-2-苄基-5-(2,5-二甲基苯基磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-2-苄基-5-(3-甲氧基苯基磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-2-苄基-5-(2-二氯苯基磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-2-苄基-5-(3-氯苯基磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-2-苄基-5-(2-氰基苯基磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-2-(3,5-二甲基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-(2,5-二甲基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-(2,4-二甲基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-(3,4-二甲基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-(3-甲基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-(2,3-二甲基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-(3-甲氧基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-(2-甲氧基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-(3,5-二氯苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-(2,5-二氯苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-(3-氯苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-(2-氯苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-(3-氟苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-(2-氟苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
3-((反式-6-氧代-1,3a,4,5,6,10b-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-2(3H)-基)甲基)苄腈；
反式-2-(2,5-二甲氧基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂-6(10bH)-酮；
反式-2-(3,5-二甲氧基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂-6(10bH)-酮；
反式-2-(2,3-二氯苯基磺酰基)-1,2,3,3a,5,6-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂-4(10bH)-酮；
顺式-2-(3,5-二氯苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
顺式-2-(3-氯苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
顺式-2-(3-氟苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
顺式-2-(萘-1-基甲基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
(3aR,10bS)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-8-氯-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡 咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-氯-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aR,10bS)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-10-氯-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-7-氯-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-7-氯-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-9-氯-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡 咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-9-氯-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-氯-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡 咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-5-(3-氟苯基磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-2-苄基-8-氟-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡 咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-8,9-二氯-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-氟-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-7-氟-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡 咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
顺式-2-苄基-7-氟-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡 咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-7-氟-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-2-苄基-8-氟-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-7-氟-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-9-氟-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡 咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-9-氟-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-10-氟-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
顺式-2-苄基-10-氟-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-10-氟-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-甲基-3-((6-氧代-1,3a,4,5,6,10b-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-2(3H)-基)甲基)苯甲酸酯；
反式-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-(5-氯-2-氟苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-5-(苯磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
顺式-2-甲基-5-(苯磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-5-(3-氟苯基磺酰基)-2-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-2-(4-氟苄基)-5-(3-氟苯基磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-8-(4-氟苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(3-氟苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(2-氟苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(萘-2-基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-间甲苯基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-对甲苯基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(4-(甲磺酰)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(3-(甲磺酰)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-苯乙烯基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-苯基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-苯乙基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-6-氧代-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-8-甲酸甲基酯；
反式-10-氟-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-9-氟-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡 咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-氟-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡 咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-7-氟-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡 咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-9-氯-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
顺式-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-2-苄基-2,3,3a,4,5,11c-六氢[1]苯并噻吩并[2,3-c]吡咯并[3,4-e]氮杂-6(1H)-酮；
反式-2-苄基-8,10-二甲氧基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂-6(10bH)-酮；
反式-2,3,3a,4,5,11c-六氢[1]苯并噻吩并[2,3-c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(1H)-酮；
反式-8,10-二甲氧基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-苄基-6,6a,7,8,9,9a-六氢吡咯并[3,4-e]噻吩并[3,2-c]氮杂
-4(5H)-酮；
反式-2-苄基-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂-6(10bH)-酮；
反式-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-6,6a,7,8,9,9a-六氢吡咯并[3,4-e]噻吩并[3,2-c]氮杂 -4(5H)-酮；
(3aS,10bS)-2-苄基-8,10-二氟-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂-6(10bH)-酮；
(3aR,10bS)-8,10-二氟-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-8-氟-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-8-苯基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-8-氟-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-2-甲基-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂-6(10bH)-酮；
反式-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-吡咯并[3,4-d][1,2]苯并硫氮杂 6,6-二氧化物；
(3aR,10bR)-2-甲基-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-2-甲基-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-7-苯基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-8-(4-氟苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aR,10bR)-8-(4-氟苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-8-羟基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-8-((R)-1-苯基丙-2-基氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-8-(3-氟苯乙氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-8-((S)-1-苯基丙-2-基氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-8-苯乙氧基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8- 苯乙 氧基-1,2,3,3a,4,5-六 氢 苯并[e]吡 咯并 [3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(3-氟苯乙氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-N,2-二甲基-6-氧代-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -8-甲酰胺；
反式-2-甲基-6-氧代-N-苯乙基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -8-甲酰胺；
反式-2-甲基-6-氧代-N-(3-(三氟甲基)苯乙基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -8-甲酰胺；
反式-2-甲基-6-氧代-N-苯基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -8-甲酰胺；
反式-2-苄基-6-氧代-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-8-甲酸甲基酯；
顺式-2-苄基-8-甲氧基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(3-异丁氧基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
顺式-8-甲氧基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-8-(1,3,4-噁二唑-2-基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(4-异丙基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(4-乙基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-氨基-2-苄基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
顺式-8-氨基-2-苄基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(吡啶-3-基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
反式-8-氨基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
顺式-8-氨基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(3-氟苄氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(2-氟苄氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(2-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
反式-8-((S)-1-苯基丙-2-基氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-((R)-1-苯基乙氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
反式-9-苄基-7,7a,8,9,10,10a-六氢吡啶并[2,3-e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-5(6H)-酮；
反式-2-苄基-1,2,3,3a,4,5-六氢吡啶并[3,4-e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-7,7a,8,9,10,10a-六氢吡啶并[2,3-e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -5(6H)-酮；
反式-2-苄基-1,2,3,3a,4,5-六氢吡啶并[3,2-e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-((S)-1-苯基乙氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
反式-8-((R)-1-苯基丙-2-基氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-1,2,3,3a,4,5-六氢吡啶并[3,2-e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-8-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aR,10bR)-8-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-8-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aR,10bR)-8-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-8,10-二氟-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
(3aR,10bS)-8-氟-2,5-二甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
反式-8-(2-氟苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
反式-8-仲-丁氧基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8- 异丁 氧基-1,2,3,3a,4,5-六 氢 苯并[e]吡 咯并 [3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(环己基甲氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(2,6-二氟苄氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(异戊氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-仲-丁氧基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(异戊氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-异丁氧基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(2-甲氧基苯乙氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
反式-8-(3-甲氧基苯乙氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
反式-8-(4-甲氧基苯乙氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
反式-8-(环己基甲氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(吡啶-4-基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
(3aR,10bS)-8-(2-氟苄氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
(3aS,10bR)-8-(2-氟苄氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
(3aR,10bS)-8-((R)-1-苯基丙-2-基氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS,10bR)-8-((R)-1-苯基丙-2-基氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(2-甲氧基苯乙氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(噻吩-3-基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(3-(1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(3-(2-羟基丙-2-基)苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(3-乙酰基苯基)-5-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-甲氧基-5-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(3-(2-羟基乙基)苯基)-5-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-甲氧基-2,5-二甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(3-乙酰基苯基)-2,5-二甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(3-(2-羟基乙基)苯基)-2,5-二甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(3-(1-羟基乙基)苯基)-2,5-二甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(3-(2-羟基丙-2-基)苯基)-2,5-二甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-异丙基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(2-甲基丙-1-烯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-3-(2-甲基-6-氧代-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂-8-基)苯甲醛；
(3aS,10bS)-8-氯-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-8-羟基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-环戊烯基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(5-甲基呋喃-2-基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-环己基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-环戊基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-8-(3-氟苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-8-(2-氟苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-8-(3,5-二氟苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-8-(2,6-二氟苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-8-(3,4-二氟苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-8-(4-氟苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-8-(2,3-二氟苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-2-甲基-8-(2,3,6-三氟苄氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-9-溴-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-9-苯基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-8-(苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(3-氟苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂-6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-8-(4-氟苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(4-氟苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
(3aR,10bS)-8-(4-氟苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
(3aS,10bR)-8-(4-氟苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-1,2,3,3a,4,10b-六氢苯并[b]吡咯并[3,4-d]氮杂 -5(6H)-酮；
反式-2-苄基-1,2,3,3a,4,10b-六氢苯并[d]吡咯并[3,4-b]氮杂 -5(6H)-酮；
反式-8-氟-5-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡 咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
(3aR,10bS)-8-氟-5-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
(3aS,10bR)-8-氟-5-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(3-(甲磺酰)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-2-甲基-8-(3-(甲磺酰)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aR,10bR)-2-甲基-8-(3-(甲磺酰)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
N,N-二甲基-3-(反式-6-氧代-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -8-基)苯甲酰胺；
反式-8-(2-(甲磺酰)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(2-(甲磺酰)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aR,10bS)-9-氯-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
(3aR,10bS)-9-氯-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
(3aR,10bS)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-8-(3-乙酰基苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮盐酸盐；
反式-8-(3-乙酰基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(3-(1-羟基乙基)苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并
[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
3-(反式-6-氧代-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-8-基)苄腈；
3-(反式-2-甲基-6-氧代-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂-8-基)苄腈；
反式-8-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(4-氟苯氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂-6(10bH)-酮；
反式-8-异丁基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(4,4-二甲基环己基氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并
[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-8-(3-((S)-1-羟基乙基)苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-8-(3-((R)-1-羟基乙基)苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(3-(乙磺酰基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(3-(2-羟基乙基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂-6(10bH)-酮；
反式-8-(3-(2-羟基乙基)苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并
[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[b]吡咯并[3,4-d]氮杂 ；
反式-8-(3-(乙磺酰基)苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
反 式-2- 苄 基 -1,2,3,3a,4,5-六 氢 萘 并[2,3-c] 吡 咯 并 [3,4-e]氮 杂-6(12bH)-酮；
反式-1,2,3,3a,4,5-六氢萘并[2,3-c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(12bH)-酮；
反 式-1,2,3,3a,4,5,8,9,10,11-十 氢 萘 并[2,3-c] 吡咯 并 [3,4-e]氮 杂-6(12bH)-酮；
(3aR,10bS)-9-甲氧基-2,3,3a,4,5,10b-六氢苯并[3,4]环庚烷并[1,2-c]吡
咯-6(1H)-酮；
2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-吡咯并[3',4':4,5]噁庚英并[2,3-b]吡啶；
反式-2-苄基-9-甲氧基-2,3,3a,4,5,10b-六氢苯并[3,4]环庚烷并[1,2-c]吡
咯-6(1H)-酮；
反式-2-苄基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-吡咯并[3',4':4,5]噁庚英并[2,3-b]吡啶；
反式-9-甲氧基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[3,4]环庚烷并[1,2-c]吡咯；
反式-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-吡咯并[3',4':4,5]噁庚英并[2,3-b]吡啶；
反式-8-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂-6(10bH)-酮；
反式-9-甲氧基-1,2,3,3a,4,10b-六氢苯并[3,4]环庚烷并[1,2-c]吡咯；
反式-2-甲基-8-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并
[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-吡咯并[3',4':4,5]噁庚英并[2,3-b]吡啶；
顺式-2-甲基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[3,4]环庚烷并[1,2-c]吡咯；
(3aR,10bS)-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
(3aS,10bR)-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-10-甲氧基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-10-甲氧基-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
(3aS,10bS)-8-(苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-8-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(2,6-二氟苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-8-(环丙基甲氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-8-(3-乙酰基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
顺式-8-氟-9-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡 咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-甲氧基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-7-氟-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-9-(三氟甲氧基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-7,9-二氟-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
顺式-9-氟-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-7-(三氟甲氧基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-9-氟-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-10-氟-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
顺式-7,10-二氟-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-7,10-二氟-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-9-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-7-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-8-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
(3aS,10bS)-8-{3-[(1S)-1-羟基乙基]苯基}-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
(3aS,10bS)-8-{3-[(1R)-1-羟基乙基]苯基}-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
顺式-7-氯-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-8-(5-乙酰基-2-噻吩基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂-6(1H)-酮；
反式-8-(异丁基氨基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂-6(1H)-酮；
反式-2-甲基-8-(哌啶-1-基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂-6(1H)-酮；
反式-8-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
反式-8-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
反式-8-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
反式-8-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
反式-8-(2,4-二甲氧基苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
(3aS,10bS)-8-[3-(1-羟基-2-甲基丙基)苯基]-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
反式-8-[(E)-2-环丙基乙烯基]-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
(3aS,10bS)-2-甲基-8-(3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
(3aS,10bS)-8-[4-氟-3-(1-羟基乙基)苯基]-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
(3aR,10bS)-8-异丁氧基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂
-6(1H)-酮；
(3aS,10bR)-8-异丁氧基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂
-6(1H)-酮；
(3aS,10bS)-8-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
(3aS,10bS)-8-[3-(1-羟基丙基)苯基]-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并
[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
(3aS,10bS)-8-[3-(1-羟基-3-甲基丁基)苯基]-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
(3aS,10bS)-8-[3-(1-羟基丁基)苯基]-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并
[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
反式-8-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
反式-8-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
反式-8-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
反式-8-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并
[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
(3aS,10bS)-8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并
[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
(3aS,10bS)-8-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并
[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
反式-8-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
反式-8-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并
[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
反式-2-甲基-8-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
反式-8-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
反式-8-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并
[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
(3aS,10bS)-8-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并
[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
(3aS,10bS)-8-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并
[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
反式-6-甲基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂 ；
1-[反式-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂 -6(1H)-基]乙酮；
反式-6-苄基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂 ；
反式-2,6-二甲基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂 ；
反式-8-(2,4-二氟苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
顺式-7-溴-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
1-[反式-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂 -6(1H)-基]-2-甲基丙-1-酮；
反式-6-[(3,4-二氯苯基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-{[4-(二氟甲氧基)苯基]磺酰基}-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并
[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-[(3-氟苯基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-(苯磺酰基)-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-[(4-氯苯基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-[(2-甲基苯基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-[(2,5-二甲氧基苯基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-[(3-甲基苯基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并
[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-7-[3-(甲磺酰)苯基]-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
1-{3-[反式-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯-7-基]苯基}乙酮；
(3aS,10bS)-8-{4-氟-3-[(1S)-1-羟基乙基]苯基}-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
(3aS,10bS)-8-{4-氟-3-[(1R)-1-羟基乙基]苯基}-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
反式-6-[(2-甲氧基苯基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
2-[反式-7,7a,8,9,10,10a-六氢吡啶并[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(5H)-基磺酰基]苄腈；
反式-6-[(4-甲基苯基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-[(4-氟苯基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-(2-噻吩基磺酰基)-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-[(3-氯苯基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-[(5-溴-2-噻吩基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-[(2-氟苯基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-[(2-氯苯基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-( 基磺酰基)-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并
[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-{[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-{[3-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并
[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
1-{3-[反式-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯-7-基]苯基}乙醇；
反式-7-(吡啶-3-基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-7-(吡啶-4-基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-2-甲基-7-(吡啶-3-基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并
[4,5-c]吡咯；
4-[反式-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯-7-基]-N-甲基苯甲酰胺；
反式-7-甲氧基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-8-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯-10-醇；
反式-7-氯-6-甲基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂 ；
反式-7-氯-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-10-溴-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-8-(3-异丙基苯基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂
-6(1H)-酮；
反式-8-(3-异丙基苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
反式-2-(2-氟乙基)-8-异丁氧基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
N-甲基-3-[反式-6-氧代-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂-8-基]苯甲酰胺；
N-甲基-3-[反式-2-甲基-6-氧代-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -8-基]苯甲酰胺；
反式-7-溴-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-2-(2-氟乙基)-8-(4-氟苯基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
反式-8-(2-氯-3-噻吩基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂
-6(1H)-酮；
反式-8-(3-氯-1H-吡咯-2-基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮和反式-8-(5-氯-1H-吡咯-2-基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
反式-8-(2-氯-3-噻吩基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
(3aS,10bS)-2-甲基-8-(吡啶-2-基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
反式-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢吡咯并 [3,4-d][1]苯并氮杂 ；
反式-2-甲基-8-(4-氧代-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
反式-9-氯-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂 ；
反式-7-氯-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂 ；
顺式-7-溴-9-氯-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-7-溴-9-氯-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-9-氯-2,6-二甲基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂 ；
反式-9-溴-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂 ；
反式-7-苯基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-7-[(4-氟苄基)氧基]-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-7-(4-氟苯基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-7-(4-氟苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-7-(4-氟苯基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂 ；和反式-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂 -7-甲酸甲酯；
或其可药用盐、酰胺或前体药物。
16.按照权利要求1的式(Ia)化合物：
或其可药用盐或前体药物，其中：
20
R 是氢或烷基。
17.按照权利要求16的化合物，其中
1 3
R和R 是氢；和
2 4a 5a 1 4a 5a 2
R是氢，烷基，卤代烷基，-(CR R )m-G或-(CR R )m-G。
18.按照权利要求16的化合物，其中该化合物是：
反式-2-苄基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
顺式-2-苄基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
顺式-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-(3,5-二甲基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-(2,5-二甲基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-(2,4-二甲基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-(3,4-二甲基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-(3-甲基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-(2,3-二甲基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-(3-甲氧基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-(2-甲氧基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-(3,5-二氯苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-(2,5-二氯苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-(3-氯苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-(2-氯苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-(3-氟苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-(2-氟苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
3-((反式-6-氧代-1,3a,4,5,6,10b-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-2(3H)-基)甲基)苄腈；
反式-2-(2,5-二甲氧基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂-6(10bH)-酮；
反式-2-(3,5-二甲氧基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂-6(10bH)-酮；
顺式-2-(3,5-二氯苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
顺式-2-(3-氯苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
顺式-2-(3-氟苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
顺式-2-(萘-1-基甲基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
(3aR,10bS)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-8-氯-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡 咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-氯-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aR,10bS)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-10-氯-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-7-氯-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-7-氯-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-9-氯-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡 咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-9-氯-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-氯-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡 咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-8-氟-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡 咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-8,9-二氯-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-氟-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-7-氟-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡 咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
顺式-2-苄基-7-氟-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡 咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-7-氟-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-2-苄基-8-氟-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-7-氟-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-9-氟-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡 咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-9-氟-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-10-氟-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
顺式-2-苄基-10-氟-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-10-氟-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-甲基-3-((6-氧代-1,3a,4,5,6,10b-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-2(3H)-基)甲基)苯甲酸酯；
反式-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-(5-氯-2-氟苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(4-氟苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(3-氟苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(2-氟苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(萘-2-基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-间甲苯基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-对甲苯基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(4-(甲磺酰)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(3-(甲磺酰)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-苯乙烯基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-苯基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-苯乙基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-6-氧代-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-8-甲酸甲基酯；
反式-10-氟-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-9-氟-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡 咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-氟-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡 咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-7-氟-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡 咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-8,10-二甲氧基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂-6(10bH)-酮；
反式-8,10-二甲氧基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂-6(10bH)-酮；
反式-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-2-苄基-8,10-二氟-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂-6(10bH)-酮；
(3aR,10bS)-8,10-二氟-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂-6(10bH)-酮；
(3aR,10bR)-2-甲基-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-2-甲基-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-7-苯基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-8-(4-氟苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aR,10bR)-8-(4-氟苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-8-羟基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-8-((R)-1-苯基丙-2-基氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-8-(3-氟苯乙氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-8-((S)-1-苯基丙-2-基氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-8-苯乙氧基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8- 苯乙 氧基-1,2,3,3a,4,5-六 氢 苯并[e]吡 咯并 [3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(3-氟苯乙氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-N,2-二甲基-6-氧代-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -8-甲酰胺；
反式-2-甲基-6-氧代-N-苯乙基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -8-甲酰胺；
反式-2-甲基-6-氧代-N-(3-(三氟甲基)苯乙基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -8-甲酰胺；
反式-2-甲基-6-氧代-N-苯基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -8-甲酰胺；
反式-2-苄基-6-氧代-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-8-甲酸甲基酯；
顺式-2-苄基-8-甲氧基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(3-异丁氧基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
顺式-8-甲氧基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-8-(1,3,4-噁二唑-2-基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(4-异丙基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(4-乙基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-氨基-2-苄基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
顺式-8-氨基-2-苄基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(吡啶-3-基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
反式-8-氨基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
顺式-8-氨基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(3-氟苄氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(2-氟苄氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(2-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
反式-8-((S)-1-苯基丙-2-基氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-((R)-1-苯基乙氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
反式-9-苄基-7,7a,8,9,10,10a-六氢吡啶并[2,3-e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-5(6H)-酮；
反式-2-苄基-1,2,3,3a,4,5-六氢吡啶并[3,4-e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-7,7a,8,9,10,10a-六氢吡啶并[2,3-e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -5(6H)-酮；
反式-2-苄基-1,2,3,3a,4,5-六氢吡啶并[3,2-e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-((S)-1-苯基乙氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
反式-8-((R)-1-苯基丙-2-基氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-1,2,3,3a,4,5-六氢吡啶并[3,2-e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-8-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aR,10bR)-8-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-8-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aR,10bR)-8-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-8,10-二氟-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
(3aR,10bS)-8-氟-2,5-二甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
反式-8-(2-氟苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
反式-8-仲-丁氧基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8- 异丁 氧基-1,2,3,3a,4,5-六 氢 苯并[e]吡 咯并 [3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(环己基甲氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(2,6-二氟苄氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(异戊氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-仲-丁氧基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(异戊氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-异丁氧基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(2-甲氧基苯乙氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
反式-8-(3-甲氧基苯乙氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
反式-8-(4-甲氧基苯乙氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
反式-8-(环己基甲氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(吡啶-4-基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
(3aR,10bS)-8-(2-氟苄氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
(3aS,10bR)-8-(2-氟苄氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
(3aR,10bS)-8-((R)-1-苯基丙-2-基氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS,10bR)-8-((R)-1-苯基丙-2-基氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(2-甲氧基苯乙氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(噻吩-3-基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(3-(1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(3-(2-羟基丙-2-基)苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(3-乙酰基苯基)-5-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-甲氧基-5-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(3-(2-羟基乙基)苯基)-5-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-甲氧基-2,5-二甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(3-乙酰基苯基)-2,5-二甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(3-(2-羟基乙基)苯基)-2,5-二甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(3-(1-羟基乙基)苯基)-2,5-二甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(3-(2-羟基丙-2-基)苯基)-2,5-二甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-异丙基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(2-甲基丙-1-烯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-3-(2-甲基-6-氧代-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂-8-基)苯甲醛；
(3aS,10bS)-8-氯-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-8-羟基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-环戊烯基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(5-甲基呋喃-2-基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-环己基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-环戊基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-8-(3-氟苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-8-(2-氟苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-8-(3,5-二氟苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-8-(2,6-二氟苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-8-(3,4-二氟苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-8-(4-氟苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-8-(2,3-二氟苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-2-甲基-8-(2,3,6-三氟苄氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(3-氟苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂-6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-8-(4-氟苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(4-氟苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
(3aR,10bS)-8-(4-氟苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
(3aS,10bR)-8-(4-氟苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-氟-5-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡 咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
(3aR,10bS)-8-氟-5-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
(3aS,10bR)-8-氟-5-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(3-(甲磺酰)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-2-甲基-8-(3-(甲磺酰)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aR,10bR)-2-甲基-8-(3-(甲磺酰)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
N,N-二甲基-3-(反式-6-氧代-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -8-基)苯甲酰胺；
反式-8-(2-(甲磺酰)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(2-(甲磺酰)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(3-乙酰基苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮盐酸盐；
反式-8-(3-乙酰基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(3-(1-羟基乙基)苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并
[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
3-(反式-6-氧代-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-8-基)苄腈；
3-(反式-2-甲基-6-氧代-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂-8-基)苄腈；
反式-8-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(4-氟苯氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂-6(10bH)-酮；
反式-8-异丁基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(4,4-二甲基环己基氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并
[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-8-(3-((S)-1-羟基乙基)苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-8-(3-((R)-1-羟基乙基)苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(3-(乙磺酰基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(3-(2-羟基乙基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂-6(10bH)-酮；
反式-8-(3-(2-羟基乙基)苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并
[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(3-(乙磺酰基)苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
反 式-2- 苄 基 -1,2,3,3a,4,5-六 氢 萘 并[2,3-c] 吡 咯 并 [3,4-e]氮 杂-6(12bH)-酮；
反式-1,2,3,3a,4,5-六氢萘并[2,3-c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(12bH)-酮；
反 式-1,2,3,3a,4,5,8,9,10,11-十 氢 萘 并[2,3-c] 吡 咯并 [3,4-e]氮 杂-6(12bH)-酮；
反式-8-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并
[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-8-(苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂-6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-8-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(2,6-二氟苯基 )-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并 [e]吡咯并 [3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-8-(环丙基甲氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-8-(3-乙酰基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
顺式-8-氟-9-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡 咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
(3aS,10bS)-8-{3-[(1S)-1-羟基乙基]苯基}-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
(3aS,10bS)-8-{3-[(1R)-1-羟基乙基]苯基}-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
反式-8-(5-乙酰基-2-噻吩基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂-6(1H)-酮；
反式-8-(异丁基氨基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂-6(1H)-酮；
反式-2-甲基-8-(哌啶-1-基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂-6(1H)-酮；
反式-8-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
反式-8-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
反式-8-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
反式-8-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
反式-8-(2,4-二甲氧基苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
(3aS,10bS)-8-[3-(1-羟基-2-甲基丙基)苯基]-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
反式-8-[(E)-2-环丙基乙烯基]-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
(3aS,10bS)-2-甲基-8-(3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
(3aS,10bS)-8-[4-氟-3-(1-羟基乙基)苯基]-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
(3aR,10bS)-8-异丁氧基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂
-6(1H)-酮；
(3aS,10bR)-8-异丁氧基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂
-6(1H)-酮；
(3aS,10bS)-8-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
(3aS,10bS)-8-[3-(1-羟基丙基)苯基]-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并
[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
(3aS,10bS)-8-[3-(1-羟基-3-甲基丁基)苯基]-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
(3aS,10bS)-8-[3-(1-羟基丁基)苯基]-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并
[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
反式-8-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
反式-8-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
反式-8-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
反式-8-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并
[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
(3aS,10bS)-8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并
[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
(3aS,10bS)-8-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并
[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
反式-8-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
反式-8-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并
[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
反式-2-甲基-8-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
反式-8-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
反式-8-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并
[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
(3aS,10bS)-8-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并
[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
(3aS,10bS)-8-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并
[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
反式-8-(2,4-二氟苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
(3aS,10bS)-8-{4-氟-3-[(1S)-1-羟基乙基]苯基}-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
(3aS,10bS)-8-{4-氟-3-[(1R)-1-羟基乙基]苯基}-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
反式-8-(3-异丙基苯基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂
-6(1H)-酮；
反式-8-(3-异丙基苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
反式-2-(2-氟乙基)-8-异丁氧基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
N-甲基-3-[反式-6-氧代-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂-8-基]苯甲酰胺；
N-甲基-3-[反式-2-甲基-6-氧代-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -8-基]苯甲酰胺；
反式-2-(2-氟乙基)-8-(4-氟苯基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
反式-8-(2-氯-3-噻吩基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂
-6(1H)-酮；
反式-8-(3-氯-1H-吡咯-2-基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮和反式-8-(5-氯-1H-吡咯-2-基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
反式-8-(2-氯-3-噻吩基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
(3aS,10bS)-2-甲基-8-(吡啶-2-基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；或
反式-2-甲基-8-(4-氧代-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
或其可药用盐、酰胺或前体药物。
19.按照权利要求1的式(Ib)的化合物：
或其可药用盐或前体药物，其中：
20
R 是氢或烷基。
20.按照权利要求19的化合物，其中
1 3
R和R 是氢；和
2 4a 5a 1 4a 5a 2
R是氢，烷基，卤代烷基，-(CR R )m-G或-(CR R )m-G。
21.按照权利要求19的化合物，其中该化合物是：
反式-2-苄基-1,2,3,3a,5,6-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -4(10bH)-酮；
反式-1,2,3,3a,5,6-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -4(10bH)-酮；或
反式-2-(2,3-二氯苯基磺酰基)-1,2,3,3a,5,6-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂-4(10bH)-酮；
或其可药用盐、酰胺或前体药物。
22.按照权利要求1的式(Ic)的化合物：
或其可药用盐或前体药物，其中：
Y1是CR18R19或S(O)2。
23.按照权利要求22的化合物，其中该化合物是：
反式-2-苄基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-2-苄基-5-(3-氟苯基磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-2-苄基-5-(2,3-二氯苯基磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-2-苄基-5-(2,5-二氯苯基磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-2-苄基-5-(2-溴苯基磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-2-苄基-5-(3-溴苯基磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-2-苄基-5-(萘-1-基磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并
[3,4-e]氮杂 ；
反式-2-苄基-5-(3-氯-4-氟苯基磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-2-苄基-5-(2,5-二甲氧基苯基磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-2-苄基-5-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-2-苄基-5-(2,5-二甲基苯基磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-2-苄基-5-(3-甲氧基苯基磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-2-苄基-5-(2-二氯苯基磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-2-苄基-5-(3-氯苯基磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-2-苄基-5-(2-氰基苯基磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-5-(3-氟苯基磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-2-甲基-5-(苯磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
顺式-2-甲基-5-(苯磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-5-(3-氟苯基磺酰基)-2-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-2-(4-氟苄基)-5-(3-氟苯基磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-吡咯并[3,4-d][1,2]苯并硫氮杂 6,6-二氧化物；
反式-6-[(3,4-二氯苯基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-{[4-(二氟甲氧基)苯基]磺酰基}-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并
[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-[(3-氟苯基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-(苯磺酰基)-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-[(4-氯苯基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-[(2-甲基苯基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-[(2,5-二甲氧基苯基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-[(3-甲基苯基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并
[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-[(2-甲氧基苯基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
2-[反式-7,7a,8,9,10,10a-六氢吡啶并[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(5H)-基磺酰基]苄腈；
反式-6-[(4-甲基苯基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-[(4-氟苯基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-(2-噻吩基磺酰基)-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-[(3-氯苯基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-[(5-溴-2-噻吩基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-[(2-氟苯基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-[(2-氯苯基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-( 基磺酰基)-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并
[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-{[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-{[3-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并
[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
或其可药用盐、酰胺或前体药物。
24.按照权利要求1的式(Id)的化合物：
或其可药用盐或前体药物。
25.按照权利要求24的化合物，其中
R1、R3、R18和R19是氢；和
R2是氢，烷基，卤代烷基，-(CR4aR5a)m-G1或-(CR4aR5a)m-G2。
26.按照权利要求25的化合物，其中
R2是氢或甲基。
27.按照权利要求24的化合物，其中该化合物是：
反式-2-苄基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-9-氯-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
顺式-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-2-苄基-8-氟-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-8-苯基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-8-氟-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-9-溴-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-9-苯基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
(3aR,10bS)-9-氯-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
(3aR,10bS)-9-氯-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
(3aR,10bS)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-吡咯并[3',4':4,5]噁庚英并[2,3-b]吡啶；
反式-2-苄基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-吡咯并[3',4':4,5]噁庚英并[2,3-b]吡啶；
反式-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-吡咯并[3',4':4,5]噁庚英并[2,3-b]吡啶；
反式-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-吡咯并[3',4':4,5]噁庚英并[2,3-b]吡啶；
(3aR,10bS)-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
(3aS,10bR)-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-10-甲氧基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；或反式-10-甲氧基-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-8-甲氧基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-7-氟-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-9-(三氟甲氧基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-7,9-二氟-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
顺式-9-氟-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-7-(三氟甲氧基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-9-氟-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-10-氟-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
顺式-7,10-二氟-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-7,10-二氟-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-9-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-7-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
顺式-7-氯-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
顺式-7-溴-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-7-[3-(甲磺酰)苯基]-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
1-{3-[反式-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯-7-基]苯基}乙酮；
1-{3-[反式-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯-7-基]苯基}乙醇；
反式-7-(吡啶-3-基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-7-(吡啶-4-基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-2-甲基-7-(吡啶-3-基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并
[4,5-c]吡咯；
4-[反式-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯-7-基]-N-甲基苯甲酰胺；
反式-7-甲氧基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-8-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯-10-醇；
反式-7-氯-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-10-溴-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-7-溴-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
顺式-7-溴-9-氯-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-7-溴-9-氯-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-7-苯基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-7-[(4-氟苄基)氧基]-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-7-(4-氟苯基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-7-(4-氟苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-7-苯基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-7-[(4-氟苄基)氧基]-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-7-(4-氟苯基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；或反式-7-(4-氟苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
或其可药用盐、酰胺或前体药物。
28.按照权利要求1的式(Ih)的化合物：
或其可药用盐或前体药物。
29.按照权利要求28的化合物，其中该化合物是：
反式-2-苄基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[b]吡咯并[3,4-d]氮杂 ；
反式-6-甲基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂 ；
1-[反式-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂 -6(1H)-基]乙酮；
反式-6-苄基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂 ；
反式-2,6-二甲基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂 ；
1-[反式-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂 -6(1H)-基]-2-甲基丙-1-酮；
反式-7-氯-6-甲基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂 ；
反式-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂 ；
反式-9-氯-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂 ；
反式-7-氯-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂 ；
反式-9-氯-2,6-二甲基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂 ；
反式-9-溴-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂 ；
反式-7-(4-氟苯基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂 ；或反式-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂 -7-甲酸甲酯；
或其可药用盐、酰胺或前体药物。
30.按照权利要求1的式(Ii)的化合物：
或其可药用盐或前体药物。
31.按照权利要求30的化合物，其中该化合物是：
反式-2-苄基-1,2,3,3a,4,10b-六氢苯并[b]吡咯并[3,4-d]氮杂 -5(6H)-酮；
或其可药用盐、酰胺或前体药物。
32.按照权利要求1的式(Ie)的化合物：
或其可药用盐或前体药物。
33.按照权利要求32的化合物，其中该化合物是：
反式-8-苄基-6,6a,7,8,9,9a-六氢吡咯并[3,4-e]噻吩并[3,2-c]氮杂
-4(5H)-酮；或
反式-6,6a,7,8,9,9a-六氢吡咯并[3,4-e]噻吩并[3,2-c]氮杂 -4(5H)-酮；
或其可药用盐、酰胺或前体药物。
34.按照权利要求1的式(If)的化合物：
或其可药用盐或前体药物。
35.按照权利要求34的化合物，其中该化合物是：
反式-2-苄基-2,3,3a,4,5,11c-六氢[1]苯并噻吩并[2,3-c]吡咯并[3,4-e]氮杂-6(1H)-酮；或
反式-2,3,3a,4,5,11c-六氢[1]苯并噻吩并[2,3-c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(1H)-酮；
或其可药用盐、酰胺或前体药物。
36.治疗或预防5-HT2C受体、5-HT6受体或5-HT2C与5-HT6受体两者调节的病症、障碍或缺陷的方法，其中该病症、障碍或缺陷选自：认知功能障碍，注意力缺陷/机能亢进综合征，人格障碍，情感障碍，运动或运动原障碍，偏头痛，睡眠障碍，摄食障碍，胃肠机能紊乱，与神经变性相关的疾病，成瘾性疾病，肥胖症，糖尿病，牛皮癣或眼睛高血压症，该方法包括：给予治疗有效量的权利要求15的化合物或其可药用盐、酰胺或前体药物。
37.治疗选自下列的5-HT2C受体调节的障碍或病症的方法：双相性精神障碍，抑郁症，焦虑症，精神分裂症，精神分裂症的认知缺陷，强迫性的强制障碍，偏头痛，癫痫，物质滥用，进食障碍，肥胖症，糖尿病，性功能障碍/勃起功能障碍，睡眠障碍，牛皮癣，帕金森氏症，疼痛和脊髓损伤，疼痛，膀胱功能障碍/尿失禁，戒烟，眼睛高血压症和阿尔茨海默氏病，所述方法包括给予需要其的患者权利要求15的化合物或其可药用盐、酰胺或前体药物的步骤。
38.按照权利要求37的方法，其中5-HT2C受体调节的障碍是精神分裂症或精神分裂症的认知缺陷，所述方法包括：给予需要其的患者权利要求15的化合物或其可药用盐、酰胺或前体药物的步骤。
39.治疗选自下列的5-HT6受体调节的障碍的方法：记忆和认知能力和学习缺陷，阿尔茨海默氏病，年龄相关的认知衰退，轻度认知损害，注意力缺陷/机能亢进综合征，精神分裂症，精神分裂症的认知缺陷，抑郁症，焦虑症，强迫性的强制障碍，帕金森氏症，癫痫，偏头痛，睡眠障碍，厌食，贪食症，过敏性肠综合征，中风，脊椎或头创伤和头损伤，药物成瘾和肥胖症，所述方法包括：给予需要其的患者权利要求15的化合物或其可药用盐、酰胺或前体药物的步骤。
40.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求15的化合物或其可药用盐、酰胺或前体药物与一或多种可药用载体相结合。
41.制备(3aS,10bS)-8-氯-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮二苯甲酰基-D-酒石酸盐（dibenzyoyl-D-tartarte）的方法，包括：
(a)将二苯甲酰基-D-酒石酸(1.05当量)和甲醇混合；
(b)加入反式-8-氯-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮(0.10-0.15当量)的甲醇溶液；
(c)用(3aS,10bS)-8-氯-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂-6(10bH)-酮播种该溶液，其中该晶种化合物是在连续途径中、以较小批量的重复提高对映体过量的相同顺序获得的；
(d)慢慢地加入额外的溶于甲醇中的反式-8-氯-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮(0.85-0.90当量)；和
(e)将得到的混合物搅拌一段时间，产生结晶，分离晶体(3aS,10bS)-8-氯-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮二苯甲酰基-D-酒石酸盐（dibenzyoyl-D-tartarte）。
42.制备(3aS,10bS)-8-羟基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮的方法，包括：
(a)将醋酸钯(II)(0.04当量)、2-二-叔丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯(0.05当量)、碳酸铯(1.5当量)和(3aS,10bS)-8-氯-2-甲
基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮(1当量)混合；
(b)将苯甲醇(20当量)的甲苯溶液加入到醋酸钯(II)、2-二-叔丁基膦
基-3,4,5,6-四甲基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯、碳酸铯和(3aS,10bS)-8-氯-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮的混合物中；
(c)分离(3aS,10bS)-8-(苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(d)将(3aS,10bS)-8-(苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮与催化剂JM UK#3(10重量%，按干物质计算，催化剂在50.9%水中)和甲醇合并，并将该混合物氢化5分钟至24小时；和
(e)分离(3aS,10bS)-8-羟基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮。
5-HT受体的调节剂和其使用方法
[0002] 相关申请的交叉引用本专利申请要求以美国专利申请系列No. 12/950,029(2010年11月19日申请)和美
国专利申请系列No. 12/784,624(2010年 5月21日申请)为优先权，本文以引证的方式结合每个的全部内容。
发明领域
国专利申请系列No. 12/784,624(2010年 5月21日申请)为优先权，本文以引证的方式结合每个的全部内容。
发明领域
[0003] 本发明涉及芳基和杂芳基稠合的十氢吡咯并氮杂 、八氢噁庚英并吡咯、八氢吡咯并硫氮杂 二氧化物、十氢环庚烷并[c]吡咯和八氢环庚烷并[c]吡咯衍生物，在使用这种化合物或含有这种化合物的组合物预防或治疗血清素相关病症和障碍的过程中调节5-HT2C受体、5-HT6受体或5-HT2C和5-HT6受体两者的方法，和制备这种化合物和组合物的方法。
[0004] 发明背景本发明涉及化合物和含有该化合物的药物组合物，它们用作5-HT2C受体激动剂或部分激动剂、5-HT6拮抗剂或5-HT2C受体激动剂或部分激动剂和5-HT6拮抗剂两者，用于治疗
5-HT2C或5-HT6为调节目标的疾病、障碍和病症，例如抑郁症，焦虑症，精神分裂症，双相性精神障碍，强迫性的强制障碍，偏头痛，疼痛，癫痫，物质滥用，进食障碍，肥胖症，糖尿病，勃起功能障碍等等。
5-HT2C或5-HT6为调节目标的疾病、障碍和病症，例如抑郁症，焦虑症，精神分裂症，双相性精神障碍，强迫性的强制障碍，偏头痛，疼痛，癫痫，物质滥用，进食障碍，肥胖症，糖尿病，勃起功能障碍等等。
[0005] 血清素(5-羟色胺，5-HT，一元胺神经传递介质和局部激素)是由色氨酸的羟基化和脱羧基形成的。在胃肠道的肠嗜铬细胞中发现了最大浓度，其余主要存在于血小板和中枢神经系统(CNS)中。5-HT涉及大量生理和疾病生理途径。在周围，它使许多平滑肌收缩，并诱导内皮依赖性血管舒张。在CNS中，人们认为其涉及许多功能，包括：控制食欲，情绪，焦虑症，幻觉，睡眠，呕吐和疼痛感觉。
[0006] 分泌5-HT的神经元称为含血清素的神经元。一旦5-HT与具体(含血清素的)神经元相互作用，则发挥它的功能。已经鉴定了七个类型的5-HT受体：5-HT1(具有亚型5-HT1A，5-HT1B，5-HT1D，5-HT1E和5-HT1F)，5-HT2(具有亚型5-HT2A，5-HT2B和5-HT2C)，5-HT3，5-HT4，
5-HT5(具有亚型5-HT5A和5-HT5B)，5-HT6和5-HT7。这些受体中的大部分受体与影响腺苷酸环化酶或磷脂酶Cγ的活性的G-蛋白结合。
5-HT5(具有亚型5-HT5A和5-HT5B)，5-HT6和5-HT7。这些受体中的大部分受体与影响腺苷酸环化酶或磷脂酶Cγ的活性的G-蛋白结合。
[0007] 多重神经传递介质（neurotransmitter）受体系统(多巴胺，血清素，谷氨酸盐，GABA，乙酰胆碱)的活性变化涉及精神分裂症的症状的表现形式。最广泛接受的“精神分裂症的多巴胺假说”用其最简单的形式表明：这种病变的阳性症状涉及中脑边缘多巴胺能系统的功能性的机能亢进，而阴性和认知方面可以追溯到中脑皮层（mesocortical）多巴胺能微突（projections）的功能性活动减退。非典型性的抗精神病药阻断中脑边缘多巴胺能的神经传递，由此控制阳性症状，对黑质纹状体系统的影响很小或没有影响，从而导致诱导更小的锥体外系的副作用(EPS)。
[0008] 精神分裂症的原发性阴性和认知症状反映了额侧皮层的功能障碍(“前叶皮层功能低下”)，人们认为其是由中脑皮层多巴胺能微突区域的紧张性（tone）降低所引起的[Davis KL, Kahn RS, Ko G and Davidson M(1991). Dopamine in schizophrenia: a review and re-conceptualization. Am J Psychiatry 148: 1474-86. Weinberger DR and Berman KF(1996). Prefrontal function in schizophrenia: confounds and controversies. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 351: 1495-503]。选择性提高皮层中多巴胺水平的药剂具有针对这种障碍的阴性症状的潜力。非典型性的抗精神病药针对精神分裂综合征的阴性和认知部分缺乏稳固的（rrobust）效果。
[0009] 由于出现药物引起的所谓的继发性阴性症状和认知损害，很难区别于原发性阴性和认知症状，使得精神分裂症的症状进一步复杂化[Remington G and Kapur S(2000). Atypical antipsychotics: are some more atypical than others? Psychopharmacol148: 3-15]。出现继发性阴性症状不但限制治疗效能，而且与这些副作用一起负面地影响患者依从性。
[0010] 由此可以假定，在边缘系统中阻断多巴胺能神经传递但不影响纹状体和垂体微突区域并且刺激额皮质微突区域的新的机械方法，可以对于精神分裂症病变的所有部分提供有效的治疗，包括它的阳性、阴性和认知症状。此外，预期基本上不含以表征现行药剂的辅助药理的选择性化合物可以避免困扰现行治疗的各种偏离目标的副作用，例如锥体外系的副作用(EPS)和体重增加。
[0011] 5-HT2C受体(先前命名的5-HT1C)是G蛋白结合受体，其与多细胞效应器系统结合，包括磷脂酶C、A和D途径。发现其主要存在于脑中，它尤其高度分布在侧脑室脉络丛中，认为它在其中控制脑脊液产生[Kaufman MJ, Hirata F(1996)Cyclic GMP inhibits phosphoinositide turnover in choroid plexus: evidence for interactions between second messengers concurrently triggered by 5-HT2C receptors. Neurosci Lett206:153-156]。还发现其在后压部、梨形和内嗅皮层、前部嗅神经核、外侧隔膜核、丘脑下部核、扁桃体、菌丝层和CA3的腹侧部分、外侧松果体缰、黑质密部、一些脑干核和脊髓的全部灰质中存在很高水平[Pompeiano M, Palacios JM, Mengod G(1994). Distribution of the serotonin 5-HT2 receptor family mRNAs: comparison between 5-HT2A and
5-HT2C receptors. Brain Res Mol Brain Res 23:163-178]。在猴子和人脑中，5-HT2C mRNA与5-HT2C蛋白的分布比较表明了前和后突触的位置[Lopez-Gimenez JF, Mengod G, Palacios JM, Vilaro MT(2001)Regional distribution and cellular localization
3
of 5-HT2C receptor mRNA in monkey brain: comparison with[H]mesulergine binding sites and choline acetyltransferase mRNA. Synapse 42:12-26]。
5-HT2C receptors. Brain Res Mol Brain Res 23:163-178]。在猴子和人脑中，5-HT2C mRNA与5-HT2C蛋白的分布比较表明了前和后突触的位置[Lopez-Gimenez JF, Mengod G, Palacios JM, Vilaro MT(2001)Regional distribution and cellular localization
3
of 5-HT2C receptor mRNA in monkey brain: comparison with[H]mesulergine binding sites and choline acetyltransferase mRNA. Synapse 42:12-26]。
[0012] 可以预料，调节5-HT2C受体可以改善病症，例如抑郁症，焦虑症，精神分裂症，精神分裂症的认知缺陷，强迫性的强制障碍，双相性精神障碍，偏头痛，癫痫，物质滥用，进食障碍，肥胖症，糖尿病，性功能障碍/勃起功能障碍，睡眠障碍，牛皮癣，帕金森氏症，疼痛病症和障碍，脊髓损伤，戒烟，眼睛高血压症和阿尔茨海默氏病。5-HT2C受体的调节剂还表明可用于调节膀胱功能，包括预防或治疗尿失禁。
[0013] 预期用合适物质来调节5-HT6受体可以改善某些病症，包括认知功能障碍，例如与阿尔茨海默氏病相关的记忆、认知能力和学习缺陷，年龄相关的认知衰退和轻度认知损害，注意力缺陷病症/机能亢进综合征，人格障碍，例如精神分裂症，尤其是与精神分裂症相关的认知缺陷，情感障碍，例如抑郁症，焦虑症和强迫性的强制病症，运动或运动原病症，例如帕金森氏症和癫痫，偏头痛，睡眠障碍(包括生理节奏紊乱)，摄食障碍，例如，厌食和贪食症，某些胃肠机能紊乱，例如过敏性肠综合征，与神经变性相关的疾病，例如中风，脊椎或头创伤和头损伤，例如脑积水，药瘾和肥胖症。
[0014] 还需要提供对于5-HT6受体具有高度亲合性和选择性的化合物。尤其是，该化合物对于肾上腺素能受体(例如α1-肾上腺素能受体)、组胺受体(例如H1-受体)和多巴胺能受体(例如D2-受体)具有低亲合性，从而避免或降低与调节这些受体相关的副作用，例如，体位性低血压，反射性心动过速，增强哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪和拉贝洛尔的抗高血压效果或与阻断α1-肾上腺素能受体相关的眩晕，体重增加，镇静作用，昏睡或与阻断H1-受体相关的中枢抑制药物作用增强，或锥体外系的运动障碍，例如肌张力障碍，震颤性麻痹，静坐不能，迟发性运动障碍或兔综合征，或与阻断D2-受体相关的内分泌影响，例如催乳素提高(乳溢，男性乳房发育症，月经变化，男性性功能障碍)。
[0015] 本发明提供了对于5-HT2C或5-HT6受体或对于5-HT2C和5-HT6受体两者具有亲合性的化合物，由此可以治疗与5-HT2C或5-HT6受体相关的或与5-HT2C或5-HT6受体两者相关的、或受其影响的病症。
[0016] 本发明概述本发明涉及芳基和杂芳基稠合的十氢吡咯并氮杂 和八氢-1H-噁庚英并（oxepino）[4,5-c]吡咯、八氢吡咯并硫氮杂 （thiazepine）二氧化物、十氢环庚烷并[c]吡咯和八氢环庚烷并[c]吡咯衍生物，包含这种化合物的组合物和使用这种化合物和组合物的方法。
[0017] 在一方面，本发明涉及式(I)的化合物：或其可药用盐或前体药物，其中：
A选自：
和
1 3 4 5 1 2 4a 5a 1 4a 5a
R、R、R和R 独立地选自氢，烯基，烷基，卤代烷基，G , G，-(CR R )m-G和-(CR R )
2
m-G；
4a 5a
R 和R 在每次出现时各自独立地是氢，卤素，烷基或卤代烷基；
1 1
G在每次出现时独立地是芳基或杂芳基，其中每个G 独立地是未取代的或被1、2、
1b
3、4或5个选自下列的取代基取代：烷基，烯基，炔基，卤素，氰基，-NO2，-OR ，-OC(O)
1b b 3b 1b 2b 2b b 3b 1b
R ，-OC(O)N(R)(R )，-SR ，-S(O)R , -S(O)2R ，-S(O)2N(R)(R )，-C(O)R ，-C(O)
1b b 3b b 3b a 1b a 1b a b
OR ，-C(O)N(R)(R )，-N(R)(R )，-N(R)C(O)R ，-N(R)C(O)O(R )，-N(R)C(O)N(R)
3b 4b 5b b 2b 4b 5b 1b 4b 5b 4b 4b 5b
(R )，-(CR R )m-NO2，-N(R)S(O)2(R )，-(CR R )m-OR ，-C(OH)[(CR R )m-R ]2，-(CR R )
1b 4b 5b b 3b 4b 5b 1b 4b 5b 2b 4b 5b
m-OC(O)R ，-(CR R )m-OC(O)N(R)(R )，-(CR R )m-SR ，-(CR R )m-S(O)R ，-(CR R )
2b 4b 5b b 3b 4b 5b 1b 4b 5b 1b 4b 5b
m-S(O)2R ，-(CR R )m-S(O)2N(R)(R )，-(CR R )m-C(O)R ，-(CR R )m-C(O)OR ，-(CR R )b 3b 4b 5b b 3b 4b 5b a 1b 4b 5b a
m-C(O)N(R)(R )，-(CR R )m-N(R)(R )，-(CR R )m-N(R)C(O)R ，-(CR R )m-N(R)C(O)
1b 4b 5b a b 3b 4b 5b b 2b
O(R )，-(CR R )m-N(R)C(O)N(R)(R )，-(CR R )m-N(R)S(O)2(R )，氰基烷基和卤代烷基；
2
G是未取代的或被1、2、3、4或5个选自下列的取代基取代的环烷基、环烯基或杂环：
1b 2b 2b b 3b
烷基，烯基，炔基，卤素，氰基，氧代，-SR ，-S(O)R ，-S(O)2R ，-S(O)2N(R)(R )，-C(O)
1b 1b b 3b b 3b a 1b a 1b a
R ，-C(O)OR ，-C(O)N(R)(R )，-N(R)(R )，-N(R)C(O)R ，-N(R)C(O)O(R )，-N(R)b 3b 4b 5b b 2b 4b 5b 1b 4b 5b
C(O)N(R)(R )，-(CR R )m-NO2，-N(R)S(O)2(R )，-(CR R )m-OR ，-(CR R )m-OC(O)
1b 4b 5b b 3b 4b 5b 1b 4b 5b 2b 4b 5b
R ，-(CR R )m-OC(O)N(R )(R )，-(CR R )m-SR ，-(CR R )m-S(O)R ，-(CR R )
2b 4b 5b b 3b 4b 5b 1b 4b 5b 1b 4b 5b
m-S(O)2R ，-(CR R )m-S(O)2N(R)(R )，-(CR R )m-C(O)R ，-(CR R )m-C(O)OR ，-(CR R )b 3b 4b 5b b 3b 4b 5b a 1b 4b 5b a
m-C(O)N(R)(R )，-(CR R )m-N(R)(R )，-(CR R )m-N(R)C(O)R ，-(CR R )m-N(R)C(O)
1b 4b 5b a b 3b 4b 5b b 2b
O(R )，-(CR R )m-N(R)C(O)N(R)(R )，-(CR R )m-N(R)S(O)2(R )，氰基烷基和卤代烷基；
a b
R和R 在每次出现时各自独立地是氢，烷基或卤代烷基；
1b 3b
R 和R 在每次出现时各自独立地是氢，烷基或卤代烷基；
2b
R 在每次出现时独立地是烷基或卤代烷基；
4b 5b
R 和R 在每次出现时各自独立地是氢，卤素，烷基或卤代烷基；
m在每次出现时独立地是1、2、3、4或5；
2 4a 5a 1 4a 5a
R选自氢，烷氧基烷基，烷基，烷基羰基，卤代烷基，-(CR R )m-G，-(CR R )
1 1 4a 5a 2 4a 5a 2 2 6 7 8
p-O-G，-C(O)-G，-(CR R )m-G，-(CR R )p-O-G，-C(O)-G，-S(O)2R和-C(O)NR R；
p在每次出现时独立地是2、3、4或5；
6 7 1 4a 5a 1 2 4a 5a 2
R和R 独立地选自烷基，卤代烷基，G ，-(CR R )m-G, G和-(CR R )m-G；
8
R选自氢，烷基和卤代烷基；或
7 8
R和R 与它们相连接的氮一起形成杂环；
1 9
X是N或CR ；
2 10
X是N或CR ；
3 11
X是N或CR ；
4 12
X是N或CR ；
1 2 3 4
条件是，X、X、X或X 中只有一个或两个可以是N；
9 10 11 12 13 14 15 16
R、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 各自独立地是氢，烷基，烯基，炔基，卤素，氰
1 2 1a 1a b 3a 1a 2a 2a b
基，-G，-G，-NO2，-OR ，-OC(O)R ，-OC(O)N(R)(R )，-SR ，-S(O)R ，-S(O)2R ，-S(O)2N(R)
3a 1a 3 1a b 3a b 3a a 1a a
(R )，-C(O)R ，-C(O)G，-C(O)OR ，-C(O)N(R)(R )，-N(R)(R )，-N(R)C(O)R ，-N(R)
1a a b 3a a 2a 4a 5a 4a 5a
C(O)O(R )，-N(R )C(O)N(R)(R )，-N(R )S(O)2(R )，-(CR R )m-NO2，-(CR R )
1a 4a 5a 1a 4a 5a b 3a 4a 5a 1a 4a 5a
m-OR ，-(CR R )m-OC(O)R ，-(CR R )m-OC(O)N(R)(R )，-(CR R )m-SR ，-(CR R )m-S(O)
2a 4a 5a 2a 4a 5a b 3a 4a 5a 1a 4a 5a
R ，-(CR R )m-S(O)2R ，-(CR R )m-S(O)2N(R)(R )，-(CR R )m-C(O)R ，-(CR R )m-C(O)
1a 4a 5a b 3a 4a 5a b 3a 4a 5a a 1a 4a 5a
OR ，-(CR R )m-C(O)N(R)(R )，-(CR R )m-N(R)(R )，-(CR R )m-N(R)C(O)R ，-(CR R )a 1a 4a 5a a b 3a 4a 5a 1 4a 5a 1 4a 5a
m-N(R)C(O)O(R )，-(CR R )m-N(R)C(O)N(R)(R )，-(CR R )m-G，-CR =CR -G，-(CR R )
2 4a 5a 2 6a 7a
m-G，-CR =CR -G，-CR =C(R )2，氰基烷基，卤代烷基，(v),(vi),(vii)或(viii)；其中R1a和R3a在每次出现时各自独立地是氢，烷基，卤代烷基，G1，-(CR4aR5a)m-G1, G2或-(CR4aR5a)m-G2；
R2a在每次出现时独立地是烷基，卤代烷基，G1或-(CR4aR5a)m-G1；
R6a是烷基或卤代烷基；
R7a在每次出现时独立地是氢，烷基或卤代烷基；
G3是杂环,其通过杂环中所包含的氮原子与相邻羰基部分连接；
q是1或2；或
R9和R10、R10和R11、R11和R12或R13和R14与它们相连接的碳原子一起形成取代或未取代的苯基，环烷基，杂环或杂芳基环；
Y1是NR17, CR18R19, C(O), S(O)n或O；
Y2是NR20, CR18R19, C(O)或S(O)n；
Y3是NR17, CR18R19, C(O)或S(O)n；或
Y1和Y2一起是CR18=CR19，条件是，Y3不是NR17；或
Y2和Y3一起是CR18=CR19，条件是，Y1不是NR17或O；
n是1或2；
条件是，Y1和Y3中只有一个可以是NR17；或当Y2是NR20时，Y1和Y3不是NR17；或Y1、Y2或Y3中只有一个可以是C(O)或S(O)n；或当Y1是O时，Y2不是NR20或S(O)n；或当Y1是O时，Y3不是NR17；
17 1 4a 5a 1 2 4a 5a
R 选自氢，烷基，烷基羰基，卤代烷基，-C(O)-G ，-(CR R )m-G，-C(O)-G和-(CR R )
2
m-G；
18 19
R 和R 独立地选自氢，烷基和卤代烷基；和
20 1 a 1 1 4a 5a
R 选自氢，烷基，烷基羰基，卤代烷基，-C(O)-G ，-C(O)NR-G，-S(O)n-G，-(CR R )
1 2 a 2 2 4a 5a 2
m-G，-C(O)-G，-C(O)NR-G，-S(O)n-G和-(CR R )m-G。
A选自：
和
1 3 4 5 1 2 4a 5a 1 4a 5a
R、R、R和R 独立地选自氢，烯基，烷基，卤代烷基，G , G，-(CR R )m-G和-(CR R )
2
m-G；
4a 5a
R 和R 在每次出现时各自独立地是氢，卤素，烷基或卤代烷基；
1 1
G在每次出现时独立地是芳基或杂芳基，其中每个G 独立地是未取代的或被1、2、
1b
3、4或5个选自下列的取代基取代：烷基，烯基，炔基，卤素，氰基，-NO2，-OR ，-OC(O)
1b b 3b 1b 2b 2b b 3b 1b
R ，-OC(O)N(R)(R )，-SR ，-S(O)R , -S(O)2R ，-S(O)2N(R)(R )，-C(O)R ，-C(O)
1b b 3b b 3b a 1b a 1b a b
OR ，-C(O)N(R)(R )，-N(R)(R )，-N(R)C(O)R ，-N(R)C(O)O(R )，-N(R)C(O)N(R)
3b 4b 5b b 2b 4b 5b 1b 4b 5b 4b 4b 5b
(R )，-(CR R )m-NO2，-N(R)S(O)2(R )，-(CR R )m-OR ，-C(OH)[(CR R )m-R ]2，-(CR R )
1b 4b 5b b 3b 4b 5b 1b 4b 5b 2b 4b 5b
m-OC(O)R ，-(CR R )m-OC(O)N(R)(R )，-(CR R )m-SR ，-(CR R )m-S(O)R ，-(CR R )
2b 4b 5b b 3b 4b 5b 1b 4b 5b 1b 4b 5b
m-S(O)2R ，-(CR R )m-S(O)2N(R)(R )，-(CR R )m-C(O)R ，-(CR R )m-C(O)OR ，-(CR R )b 3b 4b 5b b 3b 4b 5b a 1b 4b 5b a
m-C(O)N(R)(R )，-(CR R )m-N(R)(R )，-(CR R )m-N(R)C(O)R ，-(CR R )m-N(R)C(O)
1b 4b 5b a b 3b 4b 5b b 2b
O(R )，-(CR R )m-N(R)C(O)N(R)(R )，-(CR R )m-N(R)S(O)2(R )，氰基烷基和卤代烷基；
2
G是未取代的或被1、2、3、4或5个选自下列的取代基取代的环烷基、环烯基或杂环：
1b 2b 2b b 3b
烷基，烯基，炔基，卤素，氰基，氧代，-SR ，-S(O)R ，-S(O)2R ，-S(O)2N(R)(R )，-C(O)
1b 1b b 3b b 3b a 1b a 1b a
R ，-C(O)OR ，-C(O)N(R)(R )，-N(R)(R )，-N(R)C(O)R ，-N(R)C(O)O(R )，-N(R)b 3b 4b 5b b 2b 4b 5b 1b 4b 5b
C(O)N(R)(R )，-(CR R )m-NO2，-N(R)S(O)2(R )，-(CR R )m-OR ，-(CR R )m-OC(O)
1b 4b 5b b 3b 4b 5b 1b 4b 5b 2b 4b 5b
R ，-(CR R )m-OC(O)N(R )(R )，-(CR R )m-SR ，-(CR R )m-S(O)R ，-(CR R )
2b 4b 5b b 3b 4b 5b 1b 4b 5b 1b 4b 5b
m-S(O)2R ，-(CR R )m-S(O)2N(R)(R )，-(CR R )m-C(O)R ，-(CR R )m-C(O)OR ，-(CR R )b 3b 4b 5b b 3b 4b 5b a 1b 4b 5b a
m-C(O)N(R)(R )，-(CR R )m-N(R)(R )，-(CR R )m-N(R)C(O)R ，-(CR R )m-N(R)C(O)
1b 4b 5b a b 3b 4b 5b b 2b
O(R )，-(CR R )m-N(R)C(O)N(R)(R )，-(CR R )m-N(R)S(O)2(R )，氰基烷基和卤代烷基；
a b
R和R 在每次出现时各自独立地是氢，烷基或卤代烷基；
1b 3b
R 和R 在每次出现时各自独立地是氢，烷基或卤代烷基；
2b
R 在每次出现时独立地是烷基或卤代烷基；
4b 5b
R 和R 在每次出现时各自独立地是氢，卤素，烷基或卤代烷基；
m在每次出现时独立地是1、2、3、4或5；
2 4a 5a 1 4a 5a
R选自氢，烷氧基烷基，烷基，烷基羰基，卤代烷基，-(CR R )m-G，-(CR R )
1 1 4a 5a 2 4a 5a 2 2 6 7 8
p-O-G，-C(O)-G，-(CR R )m-G，-(CR R )p-O-G，-C(O)-G，-S(O)2R和-C(O)NR R；
p在每次出现时独立地是2、3、4或5；
6 7 1 4a 5a 1 2 4a 5a 2
R和R 独立地选自烷基，卤代烷基，G ，-(CR R )m-G, G和-(CR R )m-G；
8
R选自氢，烷基和卤代烷基；或
7 8
R和R 与它们相连接的氮一起形成杂环；
1 9
X是N或CR ；
2 10
X是N或CR ；
3 11
X是N或CR ；
4 12
X是N或CR ；
1 2 3 4
条件是，X、X、X或X 中只有一个或两个可以是N；
9 10 11 12 13 14 15 16
R、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 各自独立地是氢，烷基，烯基，炔基，卤素，氰
1 2 1a 1a b 3a 1a 2a 2a b
基，-G，-G，-NO2，-OR ，-OC(O)R ，-OC(O)N(R)(R )，-SR ，-S(O)R ，-S(O)2R ，-S(O)2N(R)
3a 1a 3 1a b 3a b 3a a 1a a
(R )，-C(O)R ，-C(O)G，-C(O)OR ，-C(O)N(R)(R )，-N(R)(R )，-N(R)C(O)R ，-N(R)
1a a b 3a a 2a 4a 5a 4a 5a
C(O)O(R )，-N(R )C(O)N(R)(R )，-N(R )S(O)2(R )，-(CR R )m-NO2，-(CR R )
1a 4a 5a 1a 4a 5a b 3a 4a 5a 1a 4a 5a
m-OR ，-(CR R )m-OC(O)R ，-(CR R )m-OC(O)N(R)(R )，-(CR R )m-SR ，-(CR R )m-S(O)
2a 4a 5a 2a 4a 5a b 3a 4a 5a 1a 4a 5a
R ，-(CR R )m-S(O)2R ，-(CR R )m-S(O)2N(R)(R )，-(CR R )m-C(O)R ，-(CR R )m-C(O)
1a 4a 5a b 3a 4a 5a b 3a 4a 5a a 1a 4a 5a
OR ，-(CR R )m-C(O)N(R)(R )，-(CR R )m-N(R)(R )，-(CR R )m-N(R)C(O)R ，-(CR R )a 1a 4a 5a a b 3a 4a 5a 1 4a 5a 1 4a 5a
m-N(R)C(O)O(R )，-(CR R )m-N(R)C(O)N(R)(R )，-(CR R )m-G，-CR =CR -G，-(CR R )
2 4a 5a 2 6a 7a
m-G，-CR =CR -G，-CR =C(R )2，氰基烷基，卤代烷基，(v),(vi),(vii)或(viii)；其中R1a和R3a在每次出现时各自独立地是氢，烷基，卤代烷基，G1，-(CR4aR5a)m-G1, G2或-(CR4aR5a)m-G2；
R2a在每次出现时独立地是烷基，卤代烷基，G1或-(CR4aR5a)m-G1；
R6a是烷基或卤代烷基；
R7a在每次出现时独立地是氢，烷基或卤代烷基；
G3是杂环,其通过杂环中所包含的氮原子与相邻羰基部分连接；
q是1或2；或
R9和R10、R10和R11、R11和R12或R13和R14与它们相连接的碳原子一起形成取代或未取代的苯基，环烷基，杂环或杂芳基环；
Y1是NR17, CR18R19, C(O), S(O)n或O；
Y2是NR20, CR18R19, C(O)或S(O)n；
Y3是NR17, CR18R19, C(O)或S(O)n；或
Y1和Y2一起是CR18=CR19，条件是，Y3不是NR17；或
Y2和Y3一起是CR18=CR19，条件是，Y1不是NR17或O；
n是1或2；
条件是，Y1和Y3中只有一个可以是NR17；或当Y2是NR20时，Y1和Y3不是NR17；或Y1、Y2或Y3中只有一个可以是C(O)或S(O)n；或当Y1是O时，Y2不是NR20或S(O)n；或当Y1是O时，Y3不是NR17；
17 1 4a 5a 1 2 4a 5a
R 选自氢，烷基，烷基羰基，卤代烷基，-C(O)-G ，-(CR R )m-G，-C(O)-G和-(CR R )
2
m-G；
18 19
R 和R 独立地选自氢，烷基和卤代烷基；和
20 1 a 1 1 4a 5a
R 选自氢，烷基，烷基羰基，卤代烷基，-C(O)-G ，-C(O)NR-G，-S(O)n-G，-(CR R )
1 2 a 2 2 4a 5a 2
m-G，-C(O)-G，-C(O)NR-G，-S(O)n-G和-(CR R )m-G。
[0018] 在另一个方面，本发明涉及药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种上述式(I)化合物或其可药用盐与至少一种可药用载体相结合。
[0019] 本发明的另一个方面涉及包含本发明化合物的药物组合物。这种组合物可以按照本发明的方法给予，一般作为治疗或预防与5-HT活性相关的病症和障碍的治疗方案的一部分，且更尤其是与5-HT2c活性、5-HT6活性或5-HT2c活性和5-HT6活性两者相关的病症和障碍。
[0020] 在又一个方面，本发明涉及使用式(I)化合物来预防或治疗认知功能障碍、注意力缺陷/机能亢进综合征、人格障碍、情感障碍、运动或运动原障碍、偏头痛、疼痛、尿失禁、睡眠障碍、摄食障碍、胃肠机能紊乱、与神经变性相关的疾病、成瘾性疾病、肥胖症、糖尿病、牛皮癣或眼睛高血压症的方法。这种方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的至少一种式(I)的化合物。认知功能障碍的例子是记忆、认知能力和学习缺陷，阿尔茨海默氏病，年龄相关的认知衰退和轻度认知损害，或其任何组合形式。人格障碍的例子是精神分裂症和与精神分裂症相关的认知缺陷。情感障碍的例子是抑郁症，焦虑症，双相性精神障碍和强迫性的强制障碍，或其任何组合形式。运动或运动原障碍的例子是帕金森氏症和癫痫。摄食障碍的例子是厌食和贪食症。胃肠机能紊乱的例子是过敏性肠综合征。与神经变性相关的疾病的例子是中风，脊椎或头创伤和头损伤。
[0022] 在又一个方面，本发明涉及式(I)化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，这种药物用于预防或治疗上述障碍，式(I)化合物或其可药用盐可以单独使用或与至少一种可药用载体联用。
[0023] 本文进一步描述了式(I)化合物，包含这些化合物的组合物和预防或治疗认知功能障碍、注意力缺陷/机能亢进综合征、人格障碍、情感障碍、运动或运动原障碍、偏头痛、睡眠障碍、摄食障碍、胃肠机能紊乱、与神经变性相关的疾病、成瘾性疾病、肥胖症、糖尿病、牛皮癣或眼睛高血压症的方法，这种方法是给予这些化合物或药物组合物。
[0024] 本文进一步描述了化合物、包含该化合物的组合物、使用该化合物的方法和制备该化合物的方法以及在这种方法中获得的中间体。
[0025] 在下面段落中，描述本发明的这些及其它目的。不应该认为这些目的限制本发明的范围。
[0026] 附图的简要说明图1A图解表示了实施例115减小苯环利定(phencyclidine，PCP)影响的剂量依赖性效果。用赋形剂、PCP或实施例115的剂量治疗大鼠，而后用苯环利定治疗大鼠。X轴代表剂量方案，Y轴代表实验周期期间通过试验动物移动距离所记录的活性。
[0027] 图1B图解表示了实施例115减小苯环利定(PCP)影响的剂量依赖性效果。用赋形剂、PCP或实施例115的剂量治疗大鼠，而后用苯环利定治疗大鼠。X轴代表实验的时程，Y轴代表在5分钟时间周期内移动的距离。
[0028] 图2图解表示了用试验化合物(实施例115)治疗而后用MK-801治疗的小鼠24小时抑制回避评分的剂量依赖性改善。用赋形剂或实施例115治疗动物，而后用赋形剂或MK-801治疗。X轴代表接触病症当天和相同试验组24小时以后的剂量方案，Y轴代表穿过惩罚面的隐伏时间（latency）。
[0029] 图3图解表示了用试验化合物(实施例115)急性治疗的自发高血压大鼠(SHR)的幼体在5-试验抑制回避评分中的剂量依赖性改善。X轴代表试验化合物的剂量，Y轴代表试验2至试验5穿过惩罚面的总的转移隐伏时间。
[0030] 图4A图解表示了实施例44减小苯环利定(PCP)影响的浓度依赖性效果。用赋形剂、d-苯丙胺或实施例44的剂量、而后用PCP治疗小鼠。X轴代表时间(分钟)，Y轴代表每5分钟时间周期的活动统计。
[0031] 图4B图解表示了实施例44减小苯环利定(PCP)影响的浓度依赖性效果。用赋形剂、d-苯丙胺或实施例44的剂量、而后用PCP治疗小鼠。图4B表示了不同组注射PCP之后的总的活动统计。
[0032] 图5A图解表示了实施例106减小d-苯丙胺(AMP)影响的浓度依赖性效果。用赋形剂、AMP或实施例106的剂量、而后用AMP治疗小鼠。X轴代表时间(分钟)，Y轴代表每5分钟时间周期的活动统计。
[0033] 图5B图解表示了实施例106减小d-苯丙胺(AMP)影响的浓度依赖性效果。用赋形剂、AMP或实施例106的剂量、而后用AMP治疗小鼠。图5B表示了不同组注射AMP之后的总的活动统计。
[0034] 图6A图解表示了实施例115减小d-苯丙胺(AMP)影响的浓度依赖性效果。用赋形剂、AMP或实施例115的剂量、而后用AMP治疗小鼠。X轴代表时间(分钟)，Y轴代表每5分钟时间周期的活动统计。
[0035] 图6B图解表示了实施例115减小d-苯丙胺(AMP)影响的浓度依赖性效果。用赋形剂、AMP或实施例115的剂量、而后用AMP治疗小鼠。图6B表示了不同组注射AMP之后的总的活动统计。
[0036] 图7A图解表示了实施例158减小d-苯丙胺(AMP)影响的浓度依赖性效果。用赋形剂、AMP或实施例158的剂量、而后用AMP治疗小鼠。X轴代表时间(分钟)，Y轴代表每5分钟时间周期的活动统计。
[0037] 图7B图解表示了实施例158减小d-苯丙胺(AMP)影响的浓度依赖性效果。用赋形剂、AMP或实施例158的剂量、而后用AMP治疗小鼠。图7B表示了不同组注射AMP之后的总的活动统计。
[0038] 图8A图解表示了实施例225减小d-苯丙胺(AMP)影响的浓度依赖性效果。用赋形剂、AMP或实施例225的剂量、而后用AMP治疗小鼠。X轴代表时间(分钟)，Y轴代表每5分钟时间周期的活动统计。
[0039] 图8B图解表示了实施例225减小d-苯丙胺(AMP)影响的浓度依赖性效果。用赋形剂、AMP或实施例225的剂量、而后用AMP治疗小鼠。图8B表示了不同组注射AMP之后的总的活动统计。
[0040] 图9A图解表示了在条件回避反应中急性给予大鼠实施例115之后的回避反应。X轴所示剂量，Y轴表示这类响应的数目。
[0041] 图9B图解表示了在条件回避反应中急性给予大鼠实施例115之后的逃逸反应。X轴所示剂量，Y轴表示这类反应的数目。
[0042] 图9C图解表示了在条件回避反应中急性给予大鼠实施例115之后的失败反应。X轴所示剂量，Y轴表示这类反应的数目。
[0043] 图10A图解表示了在条件回避反应中急性给予大鼠实施例158之后的回避反应。X轴所示剂量，Y轴表示这类反应的数目。
[0044] 图10B图解表示了在条件回避反应中急性给予大鼠实施例158之后的逃逸反应。X轴所示剂量，Y轴表示这类反应的数目。
[0045] 图10C图解表示了在条件回避反应中急性给予大鼠实施例158之后的失败反应。X轴所示剂量，Y轴表示这类反应的数目。
[0046] 详细说明在一方面，本发明涉及如下所示的式(I)的化合物：
1 2 3 4 5 1 2 3
其中R、R、R、R、R、A、Y、Y和Y 如上面本发明概述所定义。
1 2 3 4 5 1 2 3
其中R、R、R、R、R、A、Y、Y和Y 如上面本发明概述所定义。
[0047] 在另一个方面，本发明涉及包含上述式(I)化合物和至少一种可药用载体的组合物。
[0048] 在又一个方面，本发明涉及预防和治疗疾病症状的方法，例如，治疗认知功能障碍，注意力缺陷/机能亢进综合征，人格障碍，情感障碍，运动或运动原障碍，偏头痛，睡眠障碍，摄食障碍，胃肠机能紊乱，与神经变性相关的疾病，成瘾性疾病，肥胖症，糖尿病，牛皮癣，或眼睛高血压症，该方法使用上述式(I)的化合物。
[0049] 在又一个方面，本发明涉及式(I)化合物在制备药物中的用途，这种药物用于预防或治疗疾病症状，例如，治疗上述认知功能障碍，注意力缺陷/机能亢进综合征，人格障碍，情感障碍，运动或运动原障碍，偏头痛，睡眠障碍，摄食障碍，胃肠机能紊乱，与神经变性相关的疾病，成瘾性疾病，肥胖症，糖尿病，牛皮癣或眼睛高血压症，可以单独使用式(I)化合物或与至少一种可药用载体联用。
[0050] 在不同的实施方案中，本发明提供了至少一个变量，该变量在本文任何取代基中或本发明的化合物中或任何其它化学式中出现一次以上。每次出现的变量的定义与其它出现时的定义无关。进一步的，取代基可以组合，只要这种组合产生稳定化合物即可。稳定化合物是可以从反应混合物中分离的化合物。
[0051] a. 定义本说明书中和附加权利要求中使用的下列术语具有所示含义，除非规定与此相反：
本文使用的术语“烯基”是指包含2至10个碳和包含至少一个通过除去两个氢所形成的碳-碳双键的直链或支链烃链。烯基的代表性的包括例子但不局限于：乙烯基，2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，3-丁烯基，4-戊烯基，5-己烯基，2-庚烯基，2-甲基-1-庚烯基和
3-癸烯基。
本文使用的术语“烯基”是指包含2至10个碳和包含至少一个通过除去两个氢所形成的碳-碳双键的直链或支链烃链。烯基的代表性的包括例子但不局限于：乙烯基，2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，3-丁烯基，4-戊烯基，5-己烯基，2-庚烯基，2-甲基-1-庚烯基和
3-癸烯基。
[0052] 本文使用的术语“烷氧基”是指通过氧原子与母体分子部分连接的本文所定义的烷基。烷氧基的代表性的例子包括但不局限于：甲氧基，乙氧基，丙氧基，2-丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，戊氧基和己氧基。
[0053] 本文使用的术语“烷氧基烷基”是指通过本文所定义的烷基与母体分子部分连接的本文所定义的烷氧基。烷氧基烷基的代表性的例子包括但不局限于：叔丁氧基甲基，2-乙氧基乙基，2-甲氧基乙基和甲氧基甲基。
[0054] 本文使用的术语“烷基”是指包含1至10个碳原子的直链或支链饱和烃链。术语“低级烷基”或“C1-6烷基”是指包含1至6个碳原子的直链或支链烃。术语“C1-3烷基”是指包含1至3个碳原子的直链或支链烃。烷基的代表性的例子包括但不局限于：甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，正己基，3-甲基己基，2,2-二甲基戊基，2,3-二甲基戊基，正庚基，正辛基，正壬基和正癸基。
[0055] 本文使用的术语“烷基羰基”是指通过本文所定义的羰基与母体分子部分连接的本文所定义的烷基。烷基羰基的代表性的例子包括但不局限于：甲基羰基，乙基羰基，异丙基羰基，正丙基羰基，等等。
[0056] 术语“亚烷基”是指衍生自1至10个碳原子的直链或支链烃的二价基团。亚烷基的代表性的例子包括但不局限于：-CH2-，-CH(CH3)-，-C(CH3)2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH(CH3)CH2-。
[0057] 本文使用的术语“炔基”是指包含2至10个碳原子和包含至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基团。炔基的代表性的例子包括但不局限于：乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，3-丁炔基，2-戊炔基和1-丁炔基。
[0058] 本文使用的术语“芳基”是指苯基或双环芳基。双环芳基是萘基，或与单环环烷基稠合的苯基，或与单环环烯基稠合的苯基。芳基的代表性的例子包括但不局限于：二氢茚基，茚基，萘基，二氢萘基和四氢萘基。双环芳基通过双环系统所包含的任何碳原子与母体分子部分相连接。本发明的芳基可以是未取代的或取代的芳基。
[0059] 本文使用的术语“羰基”是指-C(=O)-基团。
[0060] 本文使用的术语“氰基”是指-CN基团。
[0061] 本文使用的术语“氰基烷基”是指通过本文所定义的亚烷基与母体分子部分连接的本文所定义的氰基。氰基烷基的代表性的例子包括但不局限于：氰基甲基，2-氰乙基和3-氰基丙基。
[0062] 本文使用的术语“环烯基”是指包含3至10个碳和1或2个碳-碳双键的环烃基团。环烯基的例子包括环丙烯基，环丁烯基，环戊烯基，环己烯基，环庚烯基和环辛烯基。
[0063] 本文使用的术语“环烷基”或“环烷”是指单环、双环或三环环烷基。单环环烷基是包含三至八个碳原子、零个杂原子和零个双键的碳环系统。单环系统的例子包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基。双环环烷基是与单环环烷基环稠合的单环环烷基，或其中单环的两个非相邻碳原子通过包含一个、两个、三个或四个碳原子的亚烷基桥连接的桥接单环系统。双环系统的代表性的例子包括但不局限于：二环[3.1.1]庚烷，二环[2.2.1]庚烷，二环[2.2.2]辛烷，二环[3.2.2]壬烷，二环[3.3.1]壬烷和二环[4.2.1]壬烷。三环环烷基是，例如，与单环环烷基稠合的双环环烷基，或其中环系的两个非相邻碳原子通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接的双环环烷基。三环环状系统的代表性的例子3,7
包括但不局限于：三环[3.3.1.0 ]壬烷(八氢-2,5-甲桥并戊二烯或去甲金刚烷)和三
3,7
环[3.3.1.1 ]癸烷(金刚烷)。单环、双环和三环环烷基可以是未取代的或取代的环烷基，并且通过环系所包含的任何可取代的原子与母体分子部分相连接。
包括但不局限于：三环[3.3.1.0 ]壬烷(八氢-2,5-甲桥并戊二烯或去甲金刚烷)和三
3,7
环[3.3.1.1 ]癸烷(金刚烷)。单环、双环和三环环烷基可以是未取代的或取代的环烷基，并且通过环系所包含的任何可取代的原子与母体分子部分相连接。
[0064] 本文使用的术语“卤代”或“卤素”是指Cl、Br、I或F。
[0065] 本文使用的术语“卤代烷基”是指本文所定义的烷基，其中一个、两个、三个、四个、五个或六个氢原子被卤素取代。卤代烷基的代表性的例子包括但不局限于：氟甲基，2-氟乙基，2,2,2-三氟乙基，三氟甲基，二氟甲基，五氟乙基，2-氯-3-氟戊基和三氟丙基，例如3,3,3-三氟丙基。
[0066] 本文使用的术语“杂芳基”是指单环杂芳基或双环杂芳基。单环杂芳基是五或六元环。五员环包含两个双键。五员环可以包含一个选自O或S的杂原子；或一个、两个、三个或四个氮原子和任选一个氧或硫原子。六元环包含三个双键和一个、两个、三个或四个氮原子。单环杂芳基的代表性的例子包括但不局限于：呋喃基，咪唑基，异噁唑基，异噻唑基，噁二唑基，1,3-噁唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吡唑基，吡咯基，四唑基，噻二唑基，1,3-噻唑基，噻吩基，三唑基和三嗪基。双环杂芳基由与苯基稠合的单环杂芳基、或与单环环烷基稠合的单环杂芳基、或与单环环烯基稠合的单环杂芳基、或与单环杂芳基稠合的单环杂芳基或与单环杂环稠合的单环杂芳基组成。双环杂芳基的代表性的例子包括但不局限于：苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噁唑基，苯并咪唑基，苯并噁二唑基，6,7-二氢-1,3-苯并噻唑基，咪唑并[1,2-a]吡啶基，吲唑基，吲哚基，异氮茚基，异喹啉基，萘啶基，吡啶并咪唑基，喹啉基，噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基，噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基和5,6,7,8-四氢喹啉-5-基。本发明的单环和双环杂芳基可以是取代或未取代的，并且通过环系所包含的任何碳原子或任何氮原子与母体分子部分相连接。
[0067] 本文使用的术语“杂原子”是指氮、氧或硫原子。
[0068] 本文使用的术语“杂环”或“杂环的”是指单环杂环、双环杂环或三环杂环。单环杂环是包含至少一个独立地选自O、N和S的杂原子的三、四、五、六、七或八元环。三或四元环包含零个或一个双键，和一个选自O、N和S的杂原子。五员环包含零个或一个双键，和一个、两个或三个选自O、N和S的杂原子。六元环包含零个、一个或两个双键和一个、两个或三个选自O、N和S的杂原子。七和八元环包含零个、一个、两个或三个双键和一个、两个或三个选自O、N和S的杂原子。单环杂环的代表性的例子包括但不局限于：氮杂环丁烷基，氮杂环庚烷基，氮丙啶基，二氮杂环庚烷基，二氢吡喃基，1,3-二噁烷基，1,3-二氧戊环基，1,3-二硫杂环戊基，1,3-二硫杂环己烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，异噻唑啉基，异噻唑烷基，异噁唑啉基，异噁唑烷基，吗啉基，噁二唑啉基，噁二唑烷基，噁唑啉基，噁唑烷基，哌嗪基，哌啶基，吡喃基，吡唑啉基，吡唑烷基，吡咯啉基，吡咯烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，四氢吡啶基，四氢噻吩基，噻二唑啉基，噻二唑烷基，噻唑啉基，噻唑烷基，硫吗啉基，1,1-二氧代硫吗啉基(硫吗啉砜)，硫吡喃基和三噻烷基。双环杂环是与苯基稠合的单环杂环，或与单环环烷基稠合的单环杂环，或与单环环烯基稠合的单环杂环，或与单环杂环稠合的单环杂环，或桥接的单环杂环环系，其中环的两个非相邻原子通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥或2、3或4个碳原子的亚烯基桥连接。双环杂环的代表性的例子包括但不局限于：苯并吡喃基，苯并硫基吡喃基，苯并二氢吡喃基，2,3-二氢苯并呋喃基，2,3-二氢苯并噻吩基，氮杂双环[2.2.1]庚基(包括2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)，2,3-二氢-1H-吲哚基，异二氢氮茚基，八氢环戊烷并[c]吡咯基，八氢吡咯并吡啶基和四氢异喹啉基。三环杂环是，例如，与苯基稠合的双环杂环，与单环环烷基稠合的双环杂环，或与单环环烯基稠合的双环杂环，或与单环杂环稠合的双环杂环，或其中两个非相邻原子通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥或2、3或4个碳原子的亚烯基桥连接的双环杂环。三环杂环的例子包括但不限于：八氢-2,5-环氧并环戊二烯，六氢-2H-2,5-甲桥环戊并[b]呋喃，六氢-1H-1,4-甲桥环戊
3,7
并[c]呋喃，氮杂-金刚烷(1-氮杂三环[3.3.1.1 ]癸烷)和氧杂-金刚烷(2-氧杂三
3,7
环[3.3.1.1 ]癸烷)。单环、双环和三环杂环通过环所包含的任何碳原子或任何氮原子与母体分子部分连接，并且可以是未取代的或取代的。
3,7
并[c]呋喃，氮杂-金刚烷(1-氮杂三环[3.3.1.1 ]癸烷)和氧杂-金刚烷(2-氧杂三
3,7
环[3.3.1.1 ]癸烷)。单环、双环和三环杂环通过环所包含的任何碳原子或任何氮原子与母体分子部分连接，并且可以是未取代的或取代的。
[0069] 本文使用的术语“氮保护基”是指在合成期间为了防止不合需要的反应来保护氨基的那些基团。优选的氮保护基是乙酰基，苯甲酰基，苄基，苄氧羰基(Cbz)，甲酰基，苯磺酰基，叔丁氧羰基(Boc)，叔丁基乙酰基，三氟乙酰基和三苯甲基。
[0070] 本文使用的术语“氧代”是指=O部分。
[0071] b. 化合物本发明的化合物具有上述式(I)。
[0072] 在式(I)的化合物中，变量基团的具体意义如下。这种意义可以(在合适的情况下)用于上文或下文所定义的任何其它意义、定义、权利要求或实施方案中。
[0073] 在一个实施方案中，A是(i)。
[0074] 在一个实施方案中，X1、X2、X3和X4分别是N或CR9、CR10、CR11或CR12，条件是，X1、2 3 4
X、X或X 中只有一个或两个是N。
X、X或X 中只有一个或两个是N。
[0075] 在一个实施方案中，X1、X2、X3和X4分别是CR9、CR10、CR11和CR12。
[0076] 在一个实施方案中，X1是N，X2、X3和X4分别是CR10、CR11和CR12。
[0077] 在一个实施方案中，X2是N，X1、X3和X4分别是CR9、CR11和CR12。
[0078] 在一个实施方案中，X3是N，X1、X2和X4分别是CR9、CR10和CR12。
[0079] 在一个实施方案中，X4是N，X1、X2和X3分别是CR9、CR10和CR11。
[0080] 在一个实施方案中，R9、R10、R11和R12各自独立地是氢，烷基，烯基，炔基，卤素，氰1 2 1a 1a b 3a 1a 2a 2a b
基，-G，-G，-NO2，-OR ，-OC(O)R ，-OC(O)N(R)(R )，-SR ，-S(O)R ，-S(O)2R ，-S(O)2N(R)
3a 1a 3 1a b 3a b 3a a 1a a
(R )，-C(O)R ，-C(O)G，-C(O)OR ，-C(O)N(R)(R )，-N(R)(R )，-N(R)C(O)R ，-N(R)
1a a b 3a a 2a 4a 5a 4a 5a
C(O)O(R )，-N(R )C(O)N(R)(R )，-N(R )S(O)2(R )，-(CR R )m-NO2，-(CR R )
1a 4a 5a 1a 4a 5a b 3a 4a 5a 1a 4a 5a
m-OR ，-(CR R )m-OC(O)R ，-(CR R )m-OC(O)N(R)(R )，-(CR R )m-SR ，-(CR R )m-S(O)
2a 4a 5a 2a 4a 5a b 3a 4a 5a 1a 4a 5a
R ，-(CR R )m-S(O)2R ，-(CR R )m-S(O)2N(R)(R )，-(CR R )m-C(O)R ，-(CR R )m-C(O)
1a 4a 5a b 3a 4a 5a b 3a 4a 5a a 1a 4a 5a
OR ，-(CR R )m-C(O)N(R)(R )，-(CR R )m-N(R)(R )，-(CR R )m-N(R)C(O)R ，-(CR R )a 1a 4a 5a a b 3a 4a 5a 1 4a 5a 1 4a 5a
m-N(R)C(O)O(R )，-(CR R )m-N(R)C(O)N(R)(R )，-(CR R )m-G，-CR =CR -G，-(CR R )
2 4a 5a 2 6a 7a
m-G，-CR =CR -G，-CR =C(R )2，氰基烷基，卤代烷基，(v)，(vi)，(vii)或(viii)；其中
1a 3a 1 4a 5a 1 2
R 和R 在每次出现时各自独立地是氢，烷基，卤代烷基，G ，-(CR R )m-G, G
4a 5a 2 2a 1 4a 5a 1 6a
或-(CR R )m-G；R 在每次出现时独立地是烷基，卤代烷基， G 或-(CR R )m-G；R 是烷
7a 3
基或卤代烷基； R 在每次出现时独立地是氢，烷基或卤代烷基；G 是杂环,其通过杂环中所包含的氮原子与相邻羰基部分连接；
q是1或2。
9 10 11 12
基，-G，-G，-NO2，-OR ，-OC(O)R ，-OC(O)N(R)(R )，-SR ，-S(O)R ，-S(O)2R ，-S(O)2N(R)
3a 1a 3 1a b 3a b 3a a 1a a
(R )，-C(O)R ，-C(O)G，-C(O)OR ，-C(O)N(R)(R )，-N(R)(R )，-N(R)C(O)R ，-N(R)
1a a b 3a a 2a 4a 5a 4a 5a
C(O)O(R )，-N(R )C(O)N(R)(R )，-N(R )S(O)2(R )，-(CR R )m-NO2，-(CR R )
1a 4a 5a 1a 4a 5a b 3a 4a 5a 1a 4a 5a
m-OR ，-(CR R )m-OC(O)R ，-(CR R )m-OC(O)N(R)(R )，-(CR R )m-SR ，-(CR R )m-S(O)
2a 4a 5a 2a 4a 5a b 3a 4a 5a 1a 4a 5a
R ，-(CR R )m-S(O)2R ，-(CR R )m-S(O)2N(R)(R )，-(CR R )m-C(O)R ，-(CR R )m-C(O)
1a 4a 5a b 3a 4a 5a b 3a 4a 5a a 1a 4a 5a
OR ，-(CR R )m-C(O)N(R)(R )，-(CR R )m-N(R)(R )，-(CR R )m-N(R)C(O)R ，-(CR R )a 1a 4a 5a a b 3a 4a 5a 1 4a 5a 1 4a 5a
m-N(R)C(O)O(R )，-(CR R )m-N(R)C(O)N(R)(R )，-(CR R )m-G，-CR =CR -G，-(CR R )
2 4a 5a 2 6a 7a
m-G，-CR =CR -G，-CR =C(R )2，氰基烷基，卤代烷基，(v)，(vi)，(vii)或(viii)；其中
1a 3a 1 4a 5a 1 2
R 和R 在每次出现时各自独立地是氢，烷基，卤代烷基，G ，-(CR R )m-G, G
4a 5a 2 2a 1 4a 5a 1 6a
或-(CR R )m-G；R 在每次出现时独立地是烷基，卤代烷基， G 或-(CR R )m-G；R 是烷
7a 3
基或卤代烷基； R 在每次出现时独立地是氢，烷基或卤代烷基；G 是杂环,其通过杂环中所包含的氮原子与相邻羰基部分连接；
q是1或2。
9 10 11 12
[0081] 在一个进一步的实施方案中，R、R 、R 和R 中的一个或两个各自独立1 2 1a 1a b
地是：烷 基，烯基，炔基，卤素，氰 基，-G，-G，-NO2，-OR ，-OC(O)R ，-OC(O)N(R)
3a 1a 2a 2a b 3a 1a 3 1a
(R )，-SR ，-S(O)R ，-S(O)2R ，-S(O)2N(R)(R )，-C(O)R ，-C(O)G，-C(O)OR ，-C(O)b 3a b 3a a 1a a 1a a b 3a a
N(R)(R )，-N(R)(R )，-N(R)C(O)R ，-N(R)C(O)O(R )，-N(R)C(O)N(R)(R )，-N(R)
2a 4a 5a 4a 5a 1a 4a 5a 1a 4a 5a b
S(O)2(R )，-(CR R )m-NO2，-(CR R )m-OR ，-(CR R )m-OC(O)R ，-(CR R )m-OC(O)N(R)
3a 4a 5a 1a 4a 5a 2a 4a 5a 2a 4a 5a b
(R )，-(CR R )m-SR ，-(CR R )m-S(O)R ，-(CR R )m-S(O)2R ，-(CR R )m-S(O)2N(R)
3a 4a 5a 1a 4a 5a 1a 4a 5a b 3a 4a 5a
(R )，-(CR R )m-C(O)R ，-(CR R )m-C(O)OR ，-(CR R )m-C(O)N(R)(R )，-(CR R )b 3a 4a 5a a 1a 4a 5a a 1a 4a 5a a
m-N(R)(R )，-(CR R )m-N(R)C(O)R ，-(CR R )m-N(R)C(O)O(R )，-(CR R )m-N(R)C(O)b 3a 4a 5a 1 4a 5a 1 4a 5a 2 4a 5a 2
N(R)(R )，-(CR R )m-G，-CR =CR -G，-(CR R )m-G，-CR =CR -G，氰基烷基，卤代烷基，
9 10 11 12
(v)，(vi)，(vii)或(viii)，其它的R、R 、R 和R 是氢。
地是：烷 基，烯基，炔基，卤素，氰 基，-G，-G，-NO2，-OR ，-OC(O)R ，-OC(O)N(R)
3a 1a 2a 2a b 3a 1a 3 1a
(R )，-SR ，-S(O)R ，-S(O)2R ，-S(O)2N(R)(R )，-C(O)R ，-C(O)G，-C(O)OR ，-C(O)b 3a b 3a a 1a a 1a a b 3a a
N(R)(R )，-N(R)(R )，-N(R)C(O)R ，-N(R)C(O)O(R )，-N(R)C(O)N(R)(R )，-N(R)
2a 4a 5a 4a 5a 1a 4a 5a 1a 4a 5a b
S(O)2(R )，-(CR R )m-NO2，-(CR R )m-OR ，-(CR R )m-OC(O)R ，-(CR R )m-OC(O)N(R)
3a 4a 5a 1a 4a 5a 2a 4a 5a 2a 4a 5a b
(R )，-(CR R )m-SR ，-(CR R )m-S(O)R ，-(CR R )m-S(O)2R ，-(CR R )m-S(O)2N(R)
3a 4a 5a 1a 4a 5a 1a 4a 5a b 3a 4a 5a
(R )，-(CR R )m-C(O)R ，-(CR R )m-C(O)OR ，-(CR R )m-C(O)N(R)(R )，-(CR R )b 3a 4a 5a a 1a 4a 5a a 1a 4a 5a a
m-N(R)(R )，-(CR R )m-N(R)C(O)R ，-(CR R )m-N(R)C(O)O(R )，-(CR R )m-N(R)C(O)b 3a 4a 5a 1 4a 5a 1 4a 5a 2 4a 5a 2
N(R)(R )，-(CR R )m-G，-CR =CR -G，-(CR R )m-G，-CR =CR -G，氰基烷基，卤代烷基，
9 10 11 12
(v)，(vi)，(vii)或(viii)，其它的R、R 、R 和R 是氢。
[0082] 在另一个实施方案中，R9、R10、R11和R12各自独立地是氢，烷基，烯基，卤1 2 1a 3 1a b 3a b 3a 4a 5a
素，-G，-G，-OR ，-C(O)G ，-C(O)OR ，-C(O)N(R )(R )，-N(R )(R )，-(CR R )
1a 4a 5a 1 4a 5a 1 4a 5a 2 1
m-OR ，-(CR R )m-G，-CR =CR -G，-CR =CR -G,(v)或(vii)，其中G是任选取代的苯基、萘基或杂芳基。
素，-G，-G，-OR ，-C(O)G ，-C(O)OR ，-C(O)N(R )(R )，-N(R )(R )，-(CR R )
1a 4a 5a 1 4a 5a 1 4a 5a 2 1
m-OR ，-(CR R )m-G，-CR =CR -G，-CR =CR -G,(v)或(vii)，其中G是任选取代的苯基、萘基或杂芳基。
[0083] 在另一个实施方案中，R9和R10、R10和R11或R11和R12与它们相连接的碳原子一起形成取代或未取代的苯基、环烷基、杂环或杂芳基环。
[0084] 在一个实施方案中，A是(ii)。
[0085] 在一个实施方案中，A是(iii)。
[0086] 在一个实施方案中，A是(iv)。13 14 15 16
[0087] 在一个实施方案中，R 、R 、R 和R 各自独立地是氢，烷基，烯基，炔基，卤素，氰1 2 1a 1a b 3a 1a 2a 2a b
基，-G，-G，-NO2，-OR ，-OC(O)R ，-OC(O)N(R)(R )，-SR ，-S(O)R ，-S(O)2R ，-S(O)2N(R)
3a 1a 3 1a b 3a b 3a a 1a a
(R )，-C(O)R ，-C(O)G，-C(O)OR ，-C(O)N(R)(R )，-N(R)(R )，-N(R)C(O)R ，-N(R)
1a a b 3a a 2a 4a 5a 4a 5a
C(O)O(R )，-N(R )C(O)N(R)(R )，-N(R )S(O)2(R )，-(CR R )m-NO2，-(CR R )
1a 4a 5a 1a 4a 5a b 3a 4a 5a 1a 4a 5a
m-OR ，-(CR R )m-OC(O)R ，-(CR R )m-OC(O)N(R)(R )，-(CR R )m-SR ，-(CR R )m-S(O)
2a 4a 5a 2a 4a 5a b 3a 4a 5a 1a 4a 5a
R ，-(CR R )m-S(O)2R ，-(CR R )m-S(O)2N(R)(R )，-(CR R )m-C(O)R ，-(CR R )m-C(O)
1a 4a 5a b 3a 4a 5a b 3a 4a 5a a 1a 4a 5a
OR ，-(CR R )m-C(O)N(R)(R )，-(CR R )m-N(R)(R )，-(CR R )m-N(R)C(O)R ，-(CR R )a 1a 4a 5a a b 3a 4a 5a 1 4a 5a 1 4a 5a
m-N(R)C(O)O(R )，-(CR R )m-N(R)C(O)N(R)(R )，-(CR R )m-G，-CR =CR -G，-(CR R )
2 4a 5a 2 6a 7a
m-G，-CR =CR -G，-CR =C(R )2，氰基烷基，卤代烷基，(v)，(vi)，(vii)或(viii)；其中
1a 3a 1 4a 5a 1 2
R 和R 在每次出现时各自独立地是氢，烷基，卤代烷基，G ，-(CR R )m-G, G
4a 5a 2 2a 1 4a 5a 1 6a
或-(CR R )m-G；R 在每次出现时独立地是烷基，卤代烷基， G 或-(CR R )m-G；R 是烷
7a 3
基或卤代烷基； R 在每次出现时独立地是氢，烷基或卤代烷基；G 是杂环,其通过杂环中所包含的氮原子与相邻羰基部分连接；
q是1或2。
13 14 15 16
基，-G，-G，-NO2，-OR ，-OC(O)R ，-OC(O)N(R)(R )，-SR ，-S(O)R ，-S(O)2R ，-S(O)2N(R)
3a 1a 3 1a b 3a b 3a a 1a a
(R )，-C(O)R ，-C(O)G，-C(O)OR ，-C(O)N(R)(R )，-N(R)(R )，-N(R)C(O)R ，-N(R)
1a a b 3a a 2a 4a 5a 4a 5a
C(O)O(R )，-N(R )C(O)N(R)(R )，-N(R )S(O)2(R )，-(CR R )m-NO2，-(CR R )
1a 4a 5a 1a 4a 5a b 3a 4a 5a 1a 4a 5a
m-OR ，-(CR R )m-OC(O)R ，-(CR R )m-OC(O)N(R)(R )，-(CR R )m-SR ，-(CR R )m-S(O)
2a 4a 5a 2a 4a 5a b 3a 4a 5a 1a 4a 5a
R ，-(CR R )m-S(O)2R ，-(CR R )m-S(O)2N(R)(R )，-(CR R )m-C(O)R ，-(CR R )m-C(O)
1a 4a 5a b 3a 4a 5a b 3a 4a 5a a 1a 4a 5a
OR ，-(CR R )m-C(O)N(R)(R )，-(CR R )m-N(R)(R )，-(CR R )m-N(R)C(O)R ，-(CR R )a 1a 4a 5a a b 3a 4a 5a 1 4a 5a 1 4a 5a
m-N(R)C(O)O(R )，-(CR R )m-N(R)C(O)N(R)(R )，-(CR R )m-G，-CR =CR -G，-(CR R )
2 4a 5a 2 6a 7a
m-G，-CR =CR -G，-CR =C(R )2，氰基烷基，卤代烷基，(v)，(vi)，(vii)或(viii)；其中
1a 3a 1 4a 5a 1 2
R 和R 在每次出现时各自独立地是氢，烷基，卤代烷基，G ，-(CR R )m-G, G
4a 5a 2 2a 1 4a 5a 1 6a
或-(CR R )m-G；R 在每次出现时独立地是烷基，卤代烷基， G 或-(CR R )m-G；R 是烷
7a 3
基或卤代烷基； R 在每次出现时独立地是氢，烷基或卤代烷基；G 是杂环,其通过杂环中所包含的氮原子与相邻羰基部分连接；
q是1或2。
13 14 15 16
[0088] 在另一个实施方案中，R 、R 、R 和R 各自独立地是氢、烷基或卤素。13 14
[0089] 在进一步的实施方案中，R 和R 与它们相连接的碳原子一起形成取代或未取代的苯基或杂芳基环。1 3 4 5 1
[0090] 在一个实施方案中，R、R、R和R 独立地选自氢，烯基，烷基，卤代烷基，G ,2 4a 5a 1 4a 5a 2
G，-(CR R )m-G和-(CR R )m-G。
1 3 4 5
G，-(CR R )m-G和-(CR R )m-G。
1 3 4 5
[0091] 在另一个实施方案中，R、R、R和R 独立地选自氢和烷基。1 3 4 5
[0092] 在进一步实施方案中，R、R、R和R 是氢。2 4a 5a
[0093] 在一个实施方案中，R是氢，烷氧基烷基，烷基，烷基羰基，卤代烷基，-(CR R )1 4a 5a 2 4a 5a 1 4a 5a 2 1 2 6
m-G，-(CR R )m-G，-(CR R )p-O-G，-(CR R )p-O-G，-C(O)-G，-C(O)-G，-S(O)2R
7 8 6 7 1 2 4a 5a 1 4a 5a
或-C(O)NRR；其中R 和R 独立地选自烷基，卤代烷基， G , G，-(CR R )m-G和-(CR R )
2 8 7 8
m-G；其中R 选自氢，烷基和卤代烷基； 或R 和R 与它们相连接的氮一起形成杂环；
2 4a 5a 1 6 6 1
在另一个实施方案中，R是氢，烷基，卤代烷基，-(CR R )m-G或-S(O)2R；其中R 是G 。
2
m-G，-(CR R )m-G，-(CR R )p-O-G，-(CR R )p-O-G，-C(O)-G，-C(O)-G，-S(O)2R
7 8 6 7 1 2 4a 5a 1 4a 5a
或-C(O)NRR；其中R 和R 独立地选自烷基，卤代烷基， G , G，-(CR R )m-G和-(CR R )
2 8 7 8
m-G；其中R 选自氢，烷基和卤代烷基； 或R 和R 与它们相连接的氮一起形成杂环；
2 4a 5a 1 6 6 1
在另一个实施方案中，R是氢，烷基，卤代烷基，-(CR R )m-G或-S(O)2R；其中R 是G 。
2
[0094] 在进一步实施方案中，R是氢，烷基或卤代烷基。1 17 18 19
[0095] 在一个实施方案中，Y是NR , CR R , C(O), S(O)n或O。1 18 19
[0096] 在另一个实施方案中，Y是CR R , C(O)或O。1 18 19
[0097] 在另一个实施方案中，Y是CR R 。1
[0098] 在另一个实施方案中，Y是C(O)。1
[0099] 在另一个实施方案中，Y是O。1 17
[0100] 在另一个实施方案中，Y是NR 。2 20 18 19
[0101] 在一个实施方案中，Y是NR , CR R , C(O)或S(O)n。2 20 18 19
[0102] 在另一个实施方案中，Y是NR , C(O)或CR R 。3 17 18 19
[0103] 在一个实施方案中，Y是NR , CR R , C(O)或S(O)n。3 17 18 19
[0104] 在另一个实施方案中，Y是NR , CR R 或C(O)。1 2 20 3 18 19
[0105] 在一个实施方案中，Y是C(O)，Y 是NR ，Y是CR R 。
[0106] 在另一个实施方案中，Y1是C(O)，Y2是NCH3，Y3是CH2。
[0107] 在另一个实施方案中，Y1是C(O)，Y2是NH，Y3是CH2。
[0108] 在一个实施方案中，Y1是CR18R19，Y2是NR20，Y3是C(O)。
[0109] 在进一步实施方案中，Y1是CH2，Y2是NH，Y3是C(O)。
[0110] 在一个实施方案中，Y1是NR17，Y2是C(O)，Y3是CR18R19。
[0111] 在进一步实施方案中，Y1是NH，Y2是C(O)，Y3是CH2。
[0112] 在一个实施方案中，Y1是CR18R19，Y2是C(O)，Y3是NR17。
[0113] 在进一步实施方案中，Y1是CH2，Y2是C(O)，Y3是NH。
[0114] 在一个实施方案中，Y1是S(O)n，其中n是2，Y2是NR20，Y3是CR18R19。
[0115] 在进一步实施方案中，Y1是S(O)2，Y2是NH，Y3是CH2。
[0116] 在一个实施方案中，Y1是C(O)，Y2和Y3各自是CR18R19。
[0117] 在另一个实施方案中，Y1是C(O)，Y2和Y3各自是CH2。
[0118] 在一个实施方案中，Y1是CR18R19，Y2是NR20，Y3是CR18R19。
[0119] 在另一个实施方案中，Y1是CH2，Y2是NR20，Y3是CH2。
[0120] 在进一步实施方案中，Y1是CH2，Y2是NR20，和Y3是CH2；其中R20选自氢，烷基，烷基1 a 1 1 4a 5a 1
羰基，卤代烷基，-C(O)-G，-C(O)NR-G，-S(O)n-G和-(CR R )m-G。
羰基，卤代烷基，-C(O)-G，-C(O)NR-G，-S(O)n-G和-(CR R )m-G。
[0121] 在又进一步实施方案中，Y1是CH2，Y2是NR20，和Y3是CH2；其中R20是-S(O)n-G1；其1
中n和G如上所述。
中n和G如上所述。
[0122] 在一个实施方案中，Y1是NR17，Y2和Y3各自是CR18R19。
[0123] 在另一个实施方案中，Y1是NR17，其中R17是氢，烷基，烷基羰基或-(CR4aR5a)m-G1，Y23
和Y各自是CH2。
和Y各自是CH2。
[0124] 在另一个实施方案中，Y1是NH，Y2和Y3各自是CH2。
[0125] 在一个实施方案中，Y1是O，Y2是CR18R19，Y3是CR18R19。
[0126] 在另一个实施方案中，Y1是O，Y2是CH2，Y3是CH2。
[0127] 在一个实施方案中，Y1和Y2一起是CR18=CR19，Y3是CR18R19。
[0128] 在进一步实施方案中，Y1和Y2一起是CH=CH，Y3是CH2。
[0129] 在一个实施方案中，Y1是CR18R19，Y2和Y3一起是CR18=CR19。
[0130] 在另一个实施方案中，Y1是CH2，和Y2和Y3一起是CH=CH。
[0131] 在一个实施方案中，Y1、Y2和Y3各自是CR18R19。
[0132] 在另一个实施方案中，Y1、Y2和Y3各自是CH2。
[0133] 在一个实施方案中，式(I)的化合物可以包括式(Ia)的化合物：1 2 3 4 5 18 19 20 1 2 3 4
其中R、R、R、R、R、R 、R 、R 、X、X、X和X 如上所述。
其中R、R、R、R、R、R 、R 、R 、X、X、X和X 如上所述。
[0134] 在一个实施方案中，式(I)的化合物可以包括式(Ib)的化合物：1 2 3 4 5 18 19 20 1 2 3 4
其中R、R、R、R、R、R 、R 、R 、X、X、X和X 如上所述。
其中R、R、R、R、R、R 、R 、R 、X、X、X和X 如上所述。
[0135] 在一个实施方案中，式(I)的化合物可以包括式(Ic)的化合物：1 2 3 4 5 18 19 20 1 2 3 4 1 18 19
其中R、R、R、R、R、R 、R 、R 、X、X、X和X 如上所述，Y 是S(O)2或CR R 。
其中R、R、R、R、R、R 、R 、R 、X、X、X和X 如上所述，Y 是S(O)2或CR R 。
[0136] 在一个实施方案中，式(I)的化合物可以包括式(Id)的化合物：1 2 3 4 5 18 19 1 2 3 4
其中R、R、R、R、R、R 、R 、X、X、X和X 如上所述。
其中R、R、R、R、R、R 、R 、X、X、X和X 如上所述。
[0137] 在一个实施方案中，式(I)的化合物可以包括式(Ie)的化合物：1 2 3 4 5 13 14 1 2 3
其中R、R、R、R、R、R 、R 、Y、Y和Y 如上所述。
其中R、R、R、R、R、R 、R 、Y、Y和Y 如上所述。
[0138] 在一个实施方案中，式(I)的化合物可以包括式(If)的化合物：1 2 3 4 5 13 14 1 2 3
其中R、R、R、R、R、R 、R 、Y、Y和Y 如上所述。
其中R、R、R、R、R、R 、R 、Y、Y和Y 如上所述。
[0139] 在一个实施方案中，式(I)的化合物可以包括式(Ig)的化合物：1 2 3 4 5 15 16 1 2 3
其中R、R、R、R、R、R 、R 、Y、Y和Y 如上所述。
其中R、R、R、R、R、R 、R 、Y、Y和Y 如上所述。
[0140] 在一个实施方案中，式(I)的化合物可以包括式(Ih)的化合物：1 2 3 17 18 19 1 2 3 4
其中R、R、R、R 、R 、R 、X、X、X和X 如上所述。
其中R、R、R、R 、R 、R 、X、X、X和X 如上所述。
[0141] 在一个实施方案中，式(I)的化合物可以包括式(Ii)的化合物：1 2 3 17 18 19 1 2 3 4
其中R、R、R、R 、R 、R 、X、X、X和X 如上所述。
其中R、R、R、R 、R 、R 、X、X、X和X 如上所述。
[0142] 作为本发明的一部分所涉及的化合物的具体实施方案包括但不局限于：反式-2-苄基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
顺式-2-苄基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
顺式-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-1,2,3,3a,5,6-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -4(10bH)-酮；
反式-1,2,3,3a,5,6-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -4(10bH)-酮；
反式-2-苄基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-2-苄基-5-(3-氟苯基磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并
[3,4-e]氮杂 ；
反式-2-苄基-5-(2,3-二氯苯基磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯
并[3,4-e]氮杂 ；
反式-2-苄基-5-(2,5-二氯苯基磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯
并[3,4-e]氮杂 ；
反式-2-苄基-5-(2-溴苯基磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并
[3,4-e]氮杂 ；
反式-2-苄基-5-(3-溴苯基磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并
[3,4-e]氮杂 ；
反式-2-苄基-5-(萘-1-基磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并
[3,4-e]氮杂 ；
反式-2-苄基-5-(3-氯-4-氟苯基磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡
咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-2-苄基-5-(2,5-二甲氧基苯基磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]
吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-2-苄基-5-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡
咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-2-苄基-5-(2,5-二甲基苯基磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡
咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-2-苄基-5-(3-甲氧基苯基磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯
并[3,4-e]氮杂 ；
反式-2-苄基-5-(2-二氯苯基磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并
[3,4-e]氮杂 ；
反式-2-苄基-5-(3-氯苯基磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并
[3,4-e]氮杂 ；
反式-2-苄基-5-(2-氰基苯基磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并
[3,4-e]氮杂 ；
反式-2-(3,5-二甲基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-(2,5-二甲基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-(2,4-二甲基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-(3,4-二甲基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-(3-甲基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-(2,3-二甲基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-(3-甲氧基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-(2-甲氧基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-(3,5-二氯苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-(2,5-二氯苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-(3-氯苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-(2-氯苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-(3-氟苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-(2-氟苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
3-((反式-6-氧代-1,3a,4,5,6,10b-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-2(3H)-基)甲基)苄腈；
反式-2-(2,5-二甲氧基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-(3,5-二甲氧基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-(2,3-二氯苯基磺酰基)-1,2,3,3a,5,6-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-4(10bH)-酮；
顺式-2-(3,5-二氯苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
顺式-2-(3-氯苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
顺式-2-(3-氟苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
顺式-2-(萘-1-基甲基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
(3aR,10bS)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-8-氯-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡 咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-氯-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aR,10bS)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-10-氯-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-7-氯-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-7-氯-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-9-氯-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡 咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-9-氯-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-氯-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡 咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-5-(3-氟苯基磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮
杂 ；
反式-2-苄基-8-氟-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡 咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-8,9-二氯-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-氟-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-7-氟-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡 咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
顺式-2-苄基-7-氟-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡 咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-7-氟-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-2-苄基-8-氟-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-7-氟-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-9-氟-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡 咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-9-氟-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-10-氟-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
顺式-2-苄基-10-氟-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-10-氟-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-3-((6-氧代 -1,3a,4,5,6,10b-六氢苯并 [e]吡咯并[3,4-c]氮 杂
-2(3H)-基)甲基)苯甲酸甲基酯；
反式-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-(5-氯-2-氟苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-5-(苯磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]
氮杂 ；
顺式-2-甲基-5-(苯磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]
氮杂 ；
反式-5-(3-氟苯基磺酰基)-2-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-2-(4-氟苄基)-5-(3-氟苯基磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡
咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-8-(4-氟苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(3-氟苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(2-氟苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮
杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]
氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(萘-2-基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-间甲苯基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-对甲苯基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(4-(甲磺酰)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]
氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(3-(甲磺酰)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]
氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-苯乙烯基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-苯基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-苯乙基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-6-氧代-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-8-甲酸甲基酯；
反式-10-氟-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-9-氟-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡 咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-氟-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡 咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-7-氟-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡 咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-9-氯-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
顺式-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-2-苄基-2,3,3a,4,5,11c-六氢[1]苯并噻吩并[2,3-c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(1H)-酮；
反式-2-苄基-8,10-二甲氧基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2,3,3a,4,5,11c-六氢[1]苯并噻吩并[2,3-c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(1H)-酮；
反式-8,10-二甲氧基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-苄基-6,6a,7,8,9,9a-六氢吡咯并[3,4-e]噻吩并[3,2-c]氮杂
-4(5H)-酮；
反式-2-苄基-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-6,6a,7,8,9,9a-六氢吡咯并[3,4-e]噻吩并[3,2-c]氮杂 -4(5H)-酮；
(3aS,10bS)-2-苄基-8,10-二氟-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
(3aR,10bS)-8,10-二氟-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-8-氟-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-8-苯基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-8-氟-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-2-甲基-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-吡咯并[3,4-d][1,2]苯并硫氮杂 6,6-二氧化
物；
(3aR,10bR)-2-甲基-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]
氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-2-甲基-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]
氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-甲基 -7-苯基 -1,2,3,3a,4,5-六氢苯并 [c]吡咯并 [3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-8-(4-氟苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮
杂 -6(10bH)-酮；
(3aR,10bR)-8-(4-氟苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮
杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-8-羟基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-8-((R)-1-苯基丙-2-基氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-8-(3-氟苯乙氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮
杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-8-((S)-1-苯基丙-2-基氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-8-苯乙氧基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮
杂 -6(10bH)-酮；
反式-8- 苯乙 氧基-1,2,3,3a,4,5-六 氢 苯并[e]吡 咯并 [3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(3-氟苯乙氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-N,2-二甲基-6-氧代-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮
杂 -8-甲酰胺；
反式-2-甲基-6-氧代-N-苯乙基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -8-甲酰胺；
反式-2-甲基-6-氧代-N-(3-(三氟甲基)苯乙基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并
[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -8-甲酰胺；
反式-2-甲基-6-氧代-N-苯基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]
氮杂 -8-甲酰胺；
反式-2-苄基-6-氧代-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-8-甲酸甲基酯；
顺式-2-苄基-8-甲氧基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮
杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮
杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(3-异丁氧基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]
氮杂 -6(10bH)-酮；
顺式-8-甲氧基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-8-(1,3,4-噁二唑-2-基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮
杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(4-异丙基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮
杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(4-乙基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-氨基-2-苄基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
顺式-8-氨基-2-苄基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(吡啶-3-基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-氨基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
顺式-8-氨基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(3-氟苄氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(2-氟苄氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(2-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-((S)-1-苯基丙-2-基氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]
氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-((R)-1-苯基乙氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-9-苄基-7,7a,8,9,10,10a-六氢吡啶并[2,3-e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-5(6H)-酮；
反式-2-苄基-1,2,3,3a,4,5-六氢吡啶并[3,4-e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-7,7a,8,9,10,10a-六氢吡啶并[2,3-e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -5(6H)-酮；
反式-2-苄基-1,2,3,3a,4,5-六氢吡啶并[3,2-e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-((S)-1-苯基乙氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-((R)-1-苯基丙-2-基氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]
氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-1,2,3,3a,4,5-六氢吡啶并[3,2-e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-8-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aR,10bR)-8-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-8-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aR,10bR)-8-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-8,10-二氟-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
(3aR,10bS)-8-氟-2,5-二甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(2-氟苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-仲-丁氧基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8- 异丁 氧基-1,2,3,3a,4,5-六 氢 苯并[e]吡 咯并 [3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(环己基甲氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(2,6-二氟苄氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(异戊氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-仲-丁氧基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(异戊氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-异丁氧基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(2-甲氧基苯乙氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(3-甲氧基苯乙氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(4-甲氧基苯乙氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(环己基甲氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮
杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(吡啶-4-基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
(3aR,10bS)-8-(2-氟苄氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
(3aS,10bR)-8-(2-氟苄氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
(3aR,10bS)-8-((R)-1-苯基丙-2-基氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS,10bR)-8-((R)-1-苯基丙-2-基氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(2-甲氧基苯乙氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]
氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(噻吩-3-基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(3-(1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯
并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(3-(2-羟基丙-2-基)苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(3-乙酰基苯基)-5-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮
杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-甲氧基-5-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(3-(2-羟基乙基)苯基)-5-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-甲氧基-2,5-二甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(3-乙酰基苯基)-2,5-二甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]
氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(3-(2-羟基乙基)苯基)-2,5-二甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(3-(1-羟基乙基)苯基)-2,5-二甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(3-(2-羟基丙-2-基)苯基)-2,5-二甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡
咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡
咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-异丙基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(2-甲基丙-1-烯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]
氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-3-(2-甲基-6-氧代-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-8-基)苯甲醛；
(3aS,10bS)-8-氯-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-8-羟基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-环戊烯基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯
并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(5-甲基呋喃-2-基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]
氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-环己基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-环戊基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-8-(3-氟苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]
氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-8-(2-氟苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]
氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-8-(3,5-二氟苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-8-(2,6-二氟苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-8-(3,4-二氟苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-8-(4-氟苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]
氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-8-(2,3-二氟苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-2-甲基-8-(2,3,6-三氟苄氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-9-溴-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-9-苯基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-8-(苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(3-氟苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-8-(4-氟苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(4-氟苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
(3aR,10bS)-8-(4-氟苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
(3aS,10bR)-8-(4-氟苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-1,2,3,3a,4,10b-六氢苯并[b]吡咯并[3,4-d]氮杂 -5(6H)-酮；
反式-2-苄基-1,2,3,3a,4,10b-六氢苯并[d]吡咯并[3,4-b]氮杂 -5(6H)-酮；
反式-8-氟-5-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡 咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
(3aR,10bS)-8-氟-5-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
(3aS,10bR)-8-氟-5-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(3-(甲磺酰)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-2-甲基-8-(3-(甲磺酰)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并
[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aR,10bR)-2-甲基-8-(3-(甲磺酰)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并
[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
N,N-二甲基-3-(反式-6-氧代-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]
氮杂 -8-基)苯甲酰胺；
反式-8-(2-(甲磺酰)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(2-(甲磺酰)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]
氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aR,10bS)-9-氯-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
(3aR,10bS)-9-氯-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡
咯；
(3aR,10bS)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-8-(3-乙酰基苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮盐酸盐；
反式-8-(3-乙酰基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮
杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(3-(1-羟基乙基)苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并
[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
3-(反式-6-氧代-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-8-基)苄腈；
3-(反式-2-甲基-6-氧代-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-8-基)苄腈；
反式-8-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]
氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并
[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(4-氟苯氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-异丁基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]
氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(4,4-二甲基环己基氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮
杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并
[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-8-(3-((S)-1-羟基乙基)苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]
吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-8-(3-((R)-1-羟基乙基)苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]
吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(3-(乙磺酰基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]
吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(3-(2-羟基乙基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(3-(2-羟基乙基)苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并
[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[b]吡咯并[3,4-d]氮杂 ；
反式-8-(3-(乙磺酰基)苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]
氮杂 -6(10bH)-酮；
反 式-2- 苄 基 -1,2,3,3a,4,5-六 氢 萘 并[2,3-c] 吡 咯 并 [3,4-e]氮 杂
-6(12bH)-酮；
反式-1,2,3,3a,4,5-六氢萘并[2,3-c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(12bH)-酮；
反 式-1,2,3,3a,4,5,8,9,10,11-十 氢 萘 并[2,3-c] 吡 咯并 [3,4-e]氮 杂
-6(12bH)-酮；
(3aR,10bS)-9-甲氧基-2,3,3a,4,5,10b-六氢苯并[3,4]环庚烷并[1,2-c]吡
咯-6(1H)-酮；
2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-吡咯并[3',4':4,5]噁庚英并[2,3-b]吡啶；
反式-2-苄基-9-甲氧基-2,3,3a,4,5,10b-六氢苯并[3,4]环庚烷并[1,2-c]吡
咯-6(1H)-酮；
反式-2-苄基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-吡咯并[3',4':4,5]噁庚英并[2,3-b]吡
啶；
反式-9-甲氧基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[3,4]环庚烷并[1,2-c]吡咯；
反式-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-吡咯并[3',4':4,5]噁庚英并[2,3-b]吡啶；
反式-8-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-9-甲氧基-1,2,3,3a,4,10b-六氢苯并[3,4]环庚烷并[1,2-c]吡咯；
反式-2-甲基-8-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并
[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-吡咯并[3',4':4,5]噁庚英并[2,3-b]吡
啶；
顺式-2-甲基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[3,4]环庚烷并[1,2-c]吡咯；
(3aR,10bS)-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
(3aS,10bR)-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-10-甲氧基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-10-甲氧基-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡
咯；
(3aS,10bS)-8-(苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-8-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(2,6-二氟苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-8-(环丙基甲氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-8-(3-乙酰基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
顺式-8-氟-9-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡 咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-甲氧基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-7-氟-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-9-(三氟甲氧基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-7,9-二氟-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
顺式-9-氟-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-7-(三氟甲氧基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-9-氟-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-10-氟-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
顺式-7,10-二氟-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-7,10-二氟-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-9-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-7-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-8-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]
苯并氮杂 -6(1H)-酮；
(3aS,10bS)-8-{3-[(1S)-1-羟基乙基]苯基}-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
(3aS,10bS)-8-{3-[(1R)-1-羟基乙基]苯基}-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
顺式-7-氯-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-8-(5-乙酰基-2-噻吩基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂
-6(1H)-酮；
反式-8-(异丁基氨基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂
-6(1H)-酮；
反式-2-甲基-8-(哌啶-1-基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂
-6(1H)-酮；
反式-8-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]
苯并氮杂 -6(1H)-酮；
反式-8-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]
苯并氮杂 -6(1H)-酮；
反式-8-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d]
[2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
反式-8-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d]
[2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
反式-8-(2,4-二甲氧基苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯
并氮杂 -6(1H)-酮；
(3aS,10bS)-8-[3-(1-羟基-2-甲基丙基)苯基]-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡
咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
反式-8-[(E)-2-环丙基乙烯基]-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]
苯并氮杂 -6(1H)-酮；
(3aS,10bS)-2-甲基-8-(3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢
吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
(3aS,10bS)-8-[4-氟-3-(1-羟基乙基)苯基]-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯
并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
(3aR,10bS)-8-异丁氧基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂
-6(1H)-酮；
(3aS,10bR)-8-异丁氧基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂
-6(1H)-酮；
(3aS,10bS)-8-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢
吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
(3aS,10bS)-8-[3-(1-羟基丙基)苯基]-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并
[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
(3aS,10bS)-8-[3-(1-羟基-3-甲基丁基)苯基]-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡
咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
(3aS,10bS)-8-[3-(1-羟基丁基)苯基]-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并
[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
反式-8-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯
并氮杂 -6(1H)-酮；
反式-8-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d]
[2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
反式-8-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]
苯并氮杂 -6(1H)-酮；
反式-8-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并
[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
(3aS,10bS)-8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并
[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
(3aS,10bS)-8-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并
[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
反式-8-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]
苯并氮杂 -6(1H)-酮；
反式-8-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并
[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
反式-2-甲基-8-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并
氮杂 -6(1H)-酮；
反式-8-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]
苯并氮杂 -6(1H)-酮；
反式-8-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并
[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
(3aS,10bS)-8-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并
[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
(3aS,10bS)-8-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并
[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
反式-6-甲基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂 ；
1-[反式-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂 -6(1H)-基]乙酮；
反式-6-苄基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂 ；
反式-2,6-二甲基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂 ；
反式-8-(2,4-二氟苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮
杂 -6(1H)-酮；
顺式-7-溴-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
1-[反式-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂 -6(1H)-基]-2-甲
基丙-1-酮；
反式-6-[(3,4-二氯苯基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡
咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-{[4-(二氟甲氧基)苯基]磺酰基}-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并
[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡
咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-[(3-氟苯基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯并
[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-(苯磺酰基)-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮
杂 ；
反式-6-[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]
吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-[(4-氯苯基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯并
[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-[(2-甲基苯基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯
并[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]
吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-[(2,5-二甲氧基苯基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡
咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡
咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-[(3-甲基苯基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯
并[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并
[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-7-[3-(甲磺酰)苯基]-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]
吡咯；
1-{3-[反式-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯-7-基]苯
基}乙酮；
(3aS,10bS)-8-{4-氟-3-[(1S)-1-羟基乙基]苯基}-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢
吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
(3aS,10bS)-8-{4-氟-3-[(1R)-1-羟基乙基]苯基}-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢
吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
反式-6-[(2-甲氧基苯基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡
咯并[3,4-e]氮杂 ；
2-[反式-7,7a,8,9,10,10a-六氢吡啶并[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(5H)-基
磺酰基]苄腈；
反式-6-[(4-甲基苯基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯
并[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-[(4-氟苯基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯并
[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-(2-噻吩基磺酰基)-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯并
[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-[(3-氯苯基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯并
[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-[(5-溴-2-噻吩基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]
吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-[(2-氟苯基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯并
[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-[(2-氯苯基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯并
[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-( 基(mesityl)磺酰基)-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯
并[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并
[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-{[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-{[3-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并
[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
1-{3-[反式-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯-7-基]苯
基}乙醇；
反式-7-(吡啶-3-基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-7-(吡啶-4-基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-2-甲基-7-(吡啶-3-基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并
[4,5-c]吡咯；
4-[反式-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯-7-基]-N-甲
基苯甲酰胺；
反式-7-甲氧基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-8-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯-10-醇；
反式-7-氯-6-甲基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂 ；
反式-7-氯-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-10-溴-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-8-(3-异丙基苯基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂
-6(1H)-酮；
反式-8-(3-异丙基苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮
杂 -6(1H)-酮；
反式-2-(2-氟乙基)-8-异丁氧基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮
杂 -6(1H)-酮；
N-甲基-3-[反式-6-氧代-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂
-8-基]苯甲酰胺；
N-甲基-3-[反式-2-甲基-6-氧代-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢吡咯并[3,4-d][2]
苯并氮杂 -8-基]苯甲酰胺；
反式-7-溴-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-2-(2-氟乙基)-8-(4-氟苯基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并
氮杂 -6(1H)-酮；
反式-8-(2-氯-3-噻吩基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂
-6(1H)-酮；
反式-8-(3-氯-1H-吡咯-2-基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]
苯并氮杂 -6(1H)-酮和反式-8-(5-氯-1H-吡咯-2-基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
反式-8-(2-氯-3-噻吩基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并
氮杂 -6(1H)-酮；
(3aS,10bS)-2-甲基-8-(吡啶-2-基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯
并氮杂 -6(1H)-酮；
反式-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂 ；
反 式 -2- 甲 基 -8-(4- 氧 代 -3,4- 二 氢 -2H- 苯 并 吡 喃 -6- 基
（chromen-6-yl）)-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
反式-9-氯-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂 ；
反式-7-氯-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂 ；
顺式-7-溴-9-氯-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-7-溴-9-氯-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-9-氯-2,6-二甲基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂 ；
反式-9-溴-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂 ；
反式-7-苯基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-7-[(4-氟苄基)氧基]-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]
吡咯；
反式-7-(4-氟苯基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-7-(4-氟苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]
吡咯；
反式-7-(4-氟苯基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂 ；或
反式-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂 -7-甲酸甲酯。
反式-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
顺式-2-苄基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
顺式-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-1,2,3,3a,5,6-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -4(10bH)-酮；
反式-1,2,3,3a,5,6-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -4(10bH)-酮；
反式-2-苄基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-2-苄基-5-(3-氟苯基磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并
[3,4-e]氮杂 ；
反式-2-苄基-5-(2,3-二氯苯基磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯
并[3,4-e]氮杂 ；
反式-2-苄基-5-(2,5-二氯苯基磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯
并[3,4-e]氮杂 ；
反式-2-苄基-5-(2-溴苯基磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并
[3,4-e]氮杂 ；
反式-2-苄基-5-(3-溴苯基磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并
[3,4-e]氮杂 ；
反式-2-苄基-5-(萘-1-基磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并
[3,4-e]氮杂 ；
反式-2-苄基-5-(3-氯-4-氟苯基磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡
咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-2-苄基-5-(2,5-二甲氧基苯基磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]
吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-2-苄基-5-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡
咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-2-苄基-5-(2,5-二甲基苯基磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡
咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-2-苄基-5-(3-甲氧基苯基磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯
并[3,4-e]氮杂 ；
反式-2-苄基-5-(2-二氯苯基磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并
[3,4-e]氮杂 ；
反式-2-苄基-5-(3-氯苯基磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并
[3,4-e]氮杂 ；
反式-2-苄基-5-(2-氰基苯基磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并
[3,4-e]氮杂 ；
反式-2-(3,5-二甲基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-(2,5-二甲基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-(2,4-二甲基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-(3,4-二甲基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-(3-甲基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-(2,3-二甲基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-(3-甲氧基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-(2-甲氧基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-(3,5-二氯苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-(2,5-二氯苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-(3-氯苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-(2-氯苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-(3-氟苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-(2-氟苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
3-((反式-6-氧代-1,3a,4,5,6,10b-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-2(3H)-基)甲基)苄腈；
反式-2-(2,5-二甲氧基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-(3,5-二甲氧基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-(2,3-二氯苯基磺酰基)-1,2,3,3a,5,6-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-4(10bH)-酮；
顺式-2-(3,5-二氯苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
顺式-2-(3-氯苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
顺式-2-(3-氟苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
顺式-2-(萘-1-基甲基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
(3aR,10bS)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-8-氯-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡 咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-氯-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aR,10bS)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-10-氯-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-7-氯-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-7-氯-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-9-氯-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡 咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-9-氯-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-氯-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡 咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-5-(3-氟苯基磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮
杂 ；
反式-2-苄基-8-氟-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡 咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-8,9-二氯-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-氟-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-7-氟-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡 咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
顺式-2-苄基-7-氟-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡 咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-7-氟-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-2-苄基-8-氟-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-7-氟-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-9-氟-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡 咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-9-氟-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-10-氟-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
顺式-2-苄基-10-氟-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-10-氟-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-3-((6-氧代 -1,3a,4,5,6,10b-六氢苯并 [e]吡咯并[3,4-c]氮 杂
-2(3H)-基)甲基)苯甲酸甲基酯；
反式-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-(5-氯-2-氟苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-5-(苯磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]
氮杂 ；
顺式-2-甲基-5-(苯磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]
氮杂 ；
反式-5-(3-氟苯基磺酰基)-2-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-2-(4-氟苄基)-5-(3-氟苯基磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡
咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-8-(4-氟苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(3-氟苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(2-氟苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮
杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]
氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(萘-2-基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-间甲苯基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-对甲苯基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(4-(甲磺酰)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]
氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(3-(甲磺酰)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]
氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-苯乙烯基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-苯基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-苯乙基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-6-氧代-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-8-甲酸甲基酯；
反式-10-氟-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-9-氟-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡 咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-氟-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡 咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-7-氟-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡 咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-9-氯-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
顺式-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-2-苄基-2,3,3a,4,5,11c-六氢[1]苯并噻吩并[2,3-c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(1H)-酮；
反式-2-苄基-8,10-二甲氧基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2,3,3a,4,5,11c-六氢[1]苯并噻吩并[2,3-c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(1H)-酮；
反式-8,10-二甲氧基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-苄基-6,6a,7,8,9,9a-六氢吡咯并[3,4-e]噻吩并[3,2-c]氮杂
-4(5H)-酮；
反式-2-苄基-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-6,6a,7,8,9,9a-六氢吡咯并[3,4-e]噻吩并[3,2-c]氮杂 -4(5H)-酮；
(3aS,10bS)-2-苄基-8,10-二氟-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
(3aR,10bS)-8,10-二氟-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-8-氟-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-8-苯基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-8-氟-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-2-甲基-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-吡咯并[3,4-d][1,2]苯并硫氮杂 6,6-二氧化
物；
(3aR,10bR)-2-甲基-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]
氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-2-甲基-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]
氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-甲基 -7-苯基 -1,2,3,3a,4,5-六氢苯并 [c]吡咯并 [3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-8-(4-氟苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮
杂 -6(10bH)-酮；
(3aR,10bR)-8-(4-氟苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮
杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-8-羟基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-8-((R)-1-苯基丙-2-基氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-8-(3-氟苯乙氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮
杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-8-((S)-1-苯基丙-2-基氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-8-苯乙氧基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮
杂 -6(10bH)-酮；
反式-8- 苯乙 氧基-1,2,3,3a,4,5-六 氢 苯并[e]吡 咯并 [3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(3-氟苯乙氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-N,2-二甲基-6-氧代-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮
杂 -8-甲酰胺；
反式-2-甲基-6-氧代-N-苯乙基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -8-甲酰胺；
反式-2-甲基-6-氧代-N-(3-(三氟甲基)苯乙基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并
[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -8-甲酰胺；
反式-2-甲基-6-氧代-N-苯基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]
氮杂 -8-甲酰胺；
反式-2-苄基-6-氧代-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-8-甲酸甲基酯；
顺式-2-苄基-8-甲氧基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮
杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮
杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(3-异丁氧基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]
氮杂 -6(10bH)-酮；
顺式-8-甲氧基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-8-(1,3,4-噁二唑-2-基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮
杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(4-异丙基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮
杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(4-乙基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-氨基-2-苄基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
顺式-8-氨基-2-苄基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(吡啶-3-基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-氨基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
顺式-8-氨基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(3-氟苄氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(2-氟苄氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(2-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-((S)-1-苯基丙-2-基氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]
氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-((R)-1-苯基乙氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-9-苄基-7,7a,8,9,10,10a-六氢吡啶并[2,3-e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-5(6H)-酮；
反式-2-苄基-1,2,3,3a,4,5-六氢吡啶并[3,4-e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-7,7a,8,9,10,10a-六氢吡啶并[2,3-e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -5(6H)-酮；
反式-2-苄基-1,2,3,3a,4,5-六氢吡啶并[3,2-e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-((S)-1-苯基乙氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-((R)-1-苯基丙-2-基氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]
氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-1,2,3,3a,4,5-六氢吡啶并[3,2-e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-8-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aR,10bR)-8-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-8-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aR,10bR)-8-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-8,10-二氟-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
(3aR,10bS)-8-氟-2,5-二甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(2-氟苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-仲-丁氧基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8- 异丁 氧基-1,2,3,3a,4,5-六 氢 苯并[e]吡 咯并 [3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(环己基甲氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(2,6-二氟苄氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(异戊氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-仲-丁氧基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(异戊氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-异丁氧基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(2-甲氧基苯乙氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(3-甲氧基苯乙氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(4-甲氧基苯乙氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(环己基甲氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮
杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(吡啶-4-基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
(3aR,10bS)-8-(2-氟苄氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
(3aS,10bR)-8-(2-氟苄氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
(3aR,10bS)-8-((R)-1-苯基丙-2-基氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS,10bR)-8-((R)-1-苯基丙-2-基氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(2-甲氧基苯乙氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]
氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(噻吩-3-基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(3-(1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯
并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(3-(2-羟基丙-2-基)苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(3-乙酰基苯基)-5-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮
杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-甲氧基-5-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(3-(2-羟基乙基)苯基)-5-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-甲氧基-2,5-二甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(3-乙酰基苯基)-2,5-二甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]
氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(3-(2-羟基乙基)苯基)-2,5-二甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(3-(1-羟基乙基)苯基)-2,5-二甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(3-(2-羟基丙-2-基)苯基)-2,5-二甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡
咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡
咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-异丙基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(2-甲基丙-1-烯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]
氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-3-(2-甲基-6-氧代-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-8-基)苯甲醛；
(3aS,10bS)-8-氯-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-8-羟基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-环戊烯基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯
并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(5-甲基呋喃-2-基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]
氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-环己基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-环戊基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-8-(3-氟苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]
氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-8-(2-氟苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]
氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-8-(3,5-二氟苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-8-(2,6-二氟苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-8-(3,4-二氟苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-8-(4-氟苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]
氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-8-(2,3-二氟苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-2-甲基-8-(2,3,6-三氟苄氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-9-溴-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-9-苯基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-8-(苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(3-氟苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-8-(4-氟苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(4-氟苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
(3aR,10bS)-8-(4-氟苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
(3aS,10bR)-8-(4-氟苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-1,2,3,3a,4,10b-六氢苯并[b]吡咯并[3,4-d]氮杂 -5(6H)-酮；
反式-2-苄基-1,2,3,3a,4,10b-六氢苯并[d]吡咯并[3,4-b]氮杂 -5(6H)-酮；
反式-8-氟-5-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡 咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
(3aR,10bS)-8-氟-5-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
(3aS,10bR)-8-氟-5-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(3-(甲磺酰)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-2-甲基-8-(3-(甲磺酰)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并
[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aR,10bR)-2-甲基-8-(3-(甲磺酰)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并
[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
N,N-二甲基-3-(反式-6-氧代-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]
氮杂 -8-基)苯甲酰胺；
反式-8-(2-(甲磺酰)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(2-(甲磺酰)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]
氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aR,10bS)-9-氯-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
(3aR,10bS)-9-氯-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡
咯；
(3aR,10bS)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-8-(3-乙酰基苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮盐酸盐；
反式-8-(3-乙酰基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮
杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(3-(1-羟基乙基)苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并
[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
3-(反式-6-氧代-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-8-基)苄腈；
3-(反式-2-甲基-6-氧代-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-8-基)苄腈；
反式-8-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]
氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并
[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(4-氟苯氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-异丁基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]
氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(4,4-二甲基环己基氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮
杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并
[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-8-(3-((S)-1-羟基乙基)苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]
吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-8-(3-((R)-1-羟基乙基)苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]
吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(3-(乙磺酰基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-8-(3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]
吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(3-(2-羟基乙基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-(3-(2-羟基乙基)苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并
[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-苄基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[b]吡咯并[3,4-d]氮杂 ；
反式-8-(3-(乙磺酰基)苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]
氮杂 -6(10bH)-酮；
反 式-2- 苄 基 -1,2,3,3a,4,5-六 氢 萘 并[2,3-c] 吡 咯 并 [3,4-e]氮 杂
-6(12bH)-酮；
反式-1,2,3,3a,4,5-六氢萘并[2,3-c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(12bH)-酮；
反 式-1,2,3,3a,4,5,8,9,10,11-十 氢 萘 并[2,3-c] 吡 咯并 [3,4-e]氮 杂
-6(12bH)-酮；
(3aR,10bS)-9-甲氧基-2,3,3a,4,5,10b-六氢苯并[3,4]环庚烷并[1,2-c]吡
咯-6(1H)-酮；
2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-吡咯并[3',4':4,5]噁庚英并[2,3-b]吡啶；
反式-2-苄基-9-甲氧基-2,3,3a,4,5,10b-六氢苯并[3,4]环庚烷并[1,2-c]吡
咯-6(1H)-酮；
反式-2-苄基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-吡咯并[3',4':4,5]噁庚英并[2,3-b]吡
啶；
反式-9-甲氧基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[3,4]环庚烷并[1,2-c]吡咯；
反式-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-吡咯并[3',4':4,5]噁庚英并[2,3-b]吡啶；
反式-8-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-9-甲氧基-1,2,3,3a,4,10b-六氢苯并[3,4]环庚烷并[1,2-c]吡咯；
反式-2-甲基-8-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并
[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-吡咯并[3',4':4,5]噁庚英并[2,3-b]吡
啶；
顺式-2-甲基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[3,4]环庚烷并[1,2-c]吡咯；
(3aR,10bS)-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
(3aS,10bR)-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-10-甲氧基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-10-甲氧基-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡
咯；
(3aS,10bS)-8-(苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-8-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
反式-8-(2,6-二氟苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-8-(环丙基甲氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(3aS,10bS)-8-(3-乙酰基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
顺式-8-氟-9-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡 咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮；
反式-8-甲氧基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-7-氟-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-9-(三氟甲氧基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-7,9-二氟-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
顺式-9-氟-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-7-(三氟甲氧基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-9-氟-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-10-氟-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
顺式-7,10-二氟-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-7,10-二氟-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-9-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-7-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-8-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]
苯并氮杂 -6(1H)-酮；
(3aS,10bS)-8-{3-[(1S)-1-羟基乙基]苯基}-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
(3aS,10bS)-8-{3-[(1R)-1-羟基乙基]苯基}-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
顺式-7-氯-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-8-(5-乙酰基-2-噻吩基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂
-6(1H)-酮；
反式-8-(异丁基氨基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂
-6(1H)-酮；
反式-2-甲基-8-(哌啶-1-基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂
-6(1H)-酮；
反式-8-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]
苯并氮杂 -6(1H)-酮；
反式-8-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]
苯并氮杂 -6(1H)-酮；
反式-8-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d]
[2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
反式-8-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d]
[2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
反式-8-(2,4-二甲氧基苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯
并氮杂 -6(1H)-酮；
(3aS,10bS)-8-[3-(1-羟基-2-甲基丙基)苯基]-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡
咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
反式-8-[(E)-2-环丙基乙烯基]-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]
苯并氮杂 -6(1H)-酮；
(3aS,10bS)-2-甲基-8-(3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢
吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
(3aS,10bS)-8-[4-氟-3-(1-羟基乙基)苯基]-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯
并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
(3aR,10bS)-8-异丁氧基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂
-6(1H)-酮；
(3aS,10bR)-8-异丁氧基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂
-6(1H)-酮；
(3aS,10bS)-8-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢
吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
(3aS,10bS)-8-[3-(1-羟基丙基)苯基]-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并
[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
(3aS,10bS)-8-[3-(1-羟基-3-甲基丁基)苯基]-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡
咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
(3aS,10bS)-8-[3-(1-羟基丁基)苯基]-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并
[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
反式-8-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯
并氮杂 -6(1H)-酮；
反式-8-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d]
[2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
反式-8-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]
苯并氮杂 -6(1H)-酮；
反式-8-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并
[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
(3aS,10bS)-8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并
[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
(3aS,10bS)-8-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并
[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
反式-8-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]
苯并氮杂 -6(1H)-酮；
反式-8-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并
[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
反式-2-甲基-8-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并
氮杂 -6(1H)-酮；
反式-8-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]
苯并氮杂 -6(1H)-酮；
反式-8-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并
[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
(3aS,10bS)-8-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并
[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
(3aS,10bS)-8-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并
[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
反式-6-甲基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂 ；
1-[反式-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂 -6(1H)-基]乙酮；
反式-6-苄基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂 ；
反式-2,6-二甲基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂 ；
反式-8-(2,4-二氟苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮
杂 -6(1H)-酮；
顺式-7-溴-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
1-[反式-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂 -6(1H)-基]-2-甲
基丙-1-酮；
反式-6-[(3,4-二氯苯基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡
咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-{[4-(二氟甲氧基)苯基]磺酰基}-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并
[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡
咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-[(3-氟苯基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯并
[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-(苯磺酰基)-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮
杂 ；
反式-6-[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]
吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-[(4-氯苯基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯并
[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-[(2-甲基苯基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯
并[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]
吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-[(2,5-二甲氧基苯基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡
咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡
咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-[(3-甲基苯基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯
并[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并
[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-7-[3-(甲磺酰)苯基]-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]
吡咯；
1-{3-[反式-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯-7-基]苯
基}乙酮；
(3aS,10bS)-8-{4-氟-3-[(1S)-1-羟基乙基]苯基}-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢
吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
(3aS,10bS)-8-{4-氟-3-[(1R)-1-羟基乙基]苯基}-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢
吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
反式-6-[(2-甲氧基苯基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡
咯并[3,4-e]氮杂 ；
2-[反式-7,7a,8,9,10,10a-六氢吡啶并[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(5H)-基
磺酰基]苄腈；
反式-6-[(4-甲基苯基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯
并[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-[(4-氟苯基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯并
[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-(2-噻吩基磺酰基)-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯并
[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-[(3-氯苯基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯并
[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-[(5-溴-2-噻吩基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]
吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-[(2-氟苯基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯并
[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-[(2-氯苯基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯并
[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-( 基(mesityl)磺酰基)-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯
并[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并
[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-{[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
反式-6-{[3-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并
[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂 ；
1-{3-[反式-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯-7-基]苯
基}乙醇；
反式-7-(吡啶-3-基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-7-(吡啶-4-基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-2-甲基-7-(吡啶-3-基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并
[4,5-c]吡咯；
4-[反式-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯-7-基]-N-甲
基苯甲酰胺；
反式-7-甲氧基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-8-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯-10-醇；
反式-7-氯-6-甲基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂 ；
反式-7-氯-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-10-溴-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-8-(3-异丙基苯基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂
-6(1H)-酮；
反式-8-(3-异丙基苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮
杂 -6(1H)-酮；
反式-2-(2-氟乙基)-8-异丁氧基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮
杂 -6(1H)-酮；
N-甲基-3-[反式-6-氧代-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂
-8-基]苯甲酰胺；
N-甲基-3-[反式-2-甲基-6-氧代-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢吡咯并[3,4-d][2]
苯并氮杂 -8-基]苯甲酰胺；
反式-7-溴-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-2-(2-氟乙基)-8-(4-氟苯基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并
氮杂 -6(1H)-酮；
反式-8-(2-氯-3-噻吩基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂
-6(1H)-酮；
反式-8-(3-氯-1H-吡咯-2-基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]
苯并氮杂 -6(1H)-酮和反式-8-(5-氯-1H-吡咯-2-基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
反式-8-(2-氯-3-噻吩基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并
氮杂 -6(1H)-酮；
(3aS,10bS)-2-甲基-8-(吡啶-2-基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯
并氮杂 -6(1H)-酮；
反式-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂 ；
反 式 -2- 甲 基 -8-(4- 氧 代 -3,4- 二 氢 -2H- 苯 并 吡 喃 -6- 基
（chromen-6-yl）)-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮；
反式-9-氯-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂 ；
反式-7-氯-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂 ；
顺式-7-溴-9-氯-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-7-溴-9-氯-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-9-氯-2,6-二甲基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂 ；
反式-9-溴-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂 ；
反式-7-苯基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-7-[(4-氟苄基)氧基]-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]
吡咯；
反式-7-(4-氟苯基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯；
反式-7-(4-氟苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]
吡咯；
反式-7-(4-氟苯基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂 ；或
反式-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂 -7-甲酸甲酯。
[0143] 本发明的化合物可以以立体异构体形态存在，在立体异构体中，存在非对称或手性中心。根据手性碳原子周围取代基的构型，这些立体异构体是“R”或“S”构型。本文使用的术语“R”和“S”是在下面中所定义的构型：IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30。本发明包括各种立体异构体和其混合物，并且它们具体地包括在本发明范围内。立体异构体包括对映体和非对映体，和对映体或非对映体的混合物。本发明化合物的单一立体异构体可以由含有非对称或手性中心的商购起始原料来合成制备，或通过制备外消旋混合物、而后拆分的方法来制备，这对于本领域普通技术人员来说是众所周知的。这些拆分方法是，例如，(1)使对映体的混合物与手性助剂连接，利用重结晶或色谱来分离所得到的非对映体的混合物，并且任选从助剂中释放光学纯的产物，如下列所述：Furniss，Hannaford，Smith和Tatchell，“Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry”，第五版(1989)，Longman Scientific & Technical，Essex CM20 2JE，England；或(2)在手性色谱柱上直接分离旋光对映体的混合物；或(3)分级重结晶方法。
[0144] 因此，在本发明的另一个实施方案中，涉及制备(3aS,10bS)-8-氯-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮的方法，包括：
(a)将二苯甲酰基-D-酒石酸(1.05当量)和甲醇混合；
(b)加入反式-8-氯-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮(0.10-0.15当量)的甲醇溶液；
(c)用(3aS,10bS)-8-氯-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮播种该溶液，其中该晶种化合物是在连续途径中、以较小批量的重复提高对映体过量的相同顺序获得的；
(d)慢慢地加入额外的溶于甲醇中的反式-8-氯-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并
[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮(0.85-0.90当量)；和
(e)将得到的混合物搅拌一段时间，产生结晶，分离晶体(3aS,10bS)-8-氯-2-甲
基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮二苯甲酰基-D-酒石酸盐（dibenzyoyl-D-tartarte）。
(a)将二苯甲酰基-D-酒石酸(1.05当量)和甲醇混合；
(b)加入反式-8-氯-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮(0.10-0.15当量)的甲醇溶液；
(c)用(3aS,10bS)-8-氯-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮播种该溶液，其中该晶种化合物是在连续途径中、以较小批量的重复提高对映体过量的相同顺序获得的；
(d)慢慢地加入额外的溶于甲醇中的反式-8-氯-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并
[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮(0.85-0.90当量)；和
(e)将得到的混合物搅拌一段时间，产生结晶，分离晶体(3aS,10bS)-8-氯-2-甲
基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮二苯甲酰基-D-酒石酸盐（dibenzyoyl-D-tartarte）。
[0145] 本发明的另一个实施方案涉及制备(3aS,10bS)-8- 羟基-2- 甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮的方法，包括：
(a)将醋酸钯(II)(0.04当量)、2-二-叔丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯(0.05当量)、碳酸铯(1.5当量)和(3aS,10bS)-8-氯-2-甲
基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮(1当量)混合；
(b)将苯甲醇(20当量)的甲苯溶液加入到醋酸钯(II)、2-二-叔丁基膦
基-3,4,5,6-四甲基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯、碳酸铯和(3aS,10bS)-8-氯-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮的混合物中；
(c)分离(3aS,10bS)-8-(苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(d)将(3aS,10bS)-8-(苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮与催化剂JM UK#3(10重量%，按干物质计算，催化剂在50>9%水中)和甲醇合并，并将该混合物氢化5分钟至24小时；和
(e)分离(3aS,10bS)-8-羟基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]
氮杂 -6(10bH)-酮。
(a)将醋酸钯(II)(0.04当量)、2-二-叔丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯(0.05当量)、碳酸铯(1.5当量)和(3aS,10bS)-8-氯-2-甲
基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮(1当量)混合；
(b)将苯甲醇(20当量)的甲苯溶液加入到醋酸钯(II)、2-二-叔丁基膦
基-3,4,5,6-四甲基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯、碳酸铯和(3aS,10bS)-8-氯-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮的混合物中；
(c)分离(3aS,10bS)-8-(苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮；
(d)将(3aS,10bS)-8-(苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮与催化剂JM UK#3(10重量%，按干物质计算，催化剂在50>9%水中)和甲醇合并，并将该混合物氢化5分钟至24小时；和
(e)分离(3aS,10bS)-8-羟基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]
氮杂 -6(10bH)-酮。
[0146] 本申请包括各种立体异构体和其混合物，并且这些具体地包括在本申请范围内。立体异构体包括对映体和非对映体，和对映体或非对映体的混合物。本申请化合物的单一立体异构体可以由含有非对称或手性中心的商购起始原料来合成制备，或通过制备外消旋混合物、而后拆分的方法来制备，这对于本领域普通技术人员来说是众所周知的。这些拆分方法是，例如，(1)使对映体的混合物与手性助剂连接，利用重结晶或色谱来分离所得到的非对映体的混合物，并且从助剂中释放光学纯的产物，或(2)在手性色谱柱上直接分离旋光对映体的混合物。
[0147] 几何异构体可以存在于本发明的化合物中。本发明涉及由碳-碳双键、碳-氮双键、环烷基或杂环基团周围的取代基的分布所产生的各种几何异构体和其混合物。将碳-碳双键或碳-氮键周围的取代基指定为Z或E构型，环烷基或杂环周围的取代基指定为顺式或反式构型。
[0148] 在本发明之内，可以理解，本文公开的化合物可以显现互变异构现象。
[0149] 由此，本说明书中绘出的化学式只可以代表一种可能的互变异构或立体异构形式。应该理解，本发明包括任何互变异构或立体异构形式和其混合物，并且不被仅仅局限于化合物命名或化学式图中使用的任何一种互变异构或立体异构形式。
[0150] 本发明还包括同位素标记的化合物，其与式I所列举的化合物相同，但事实是，一个或多个原子被具有不同于通常在自然界发现的原子量或质量数的原子量或质量数的原子替代。适合于本发明化合物所包含的同位素的例子是：氢，碳，氮，氧，磷，氟和氯，例如但2 3 13 14 15 18 17 31 32 35 18 36
不局限于：H，H，C，C，N，O，O，P，P，S，F和 Cl。用重同位素例如氘(例如氘，即
2
H)的取代可以提供某些治疗优势，产生自更大的代谢稳定性，例如，体内半衰期增加或剂量要求减低，并由此在一些情况下是优选的。结合了正电子发射同位素的化合物可用于医学成像和测定受体分布的正电子发射层析成象(PET)研究。可以结合进式(I)化合物的合
11 13 15 18
适的正电子发射同位素是 C、N、O和 F。同位素标记的式(I)化合物通常可以利用本领域技术人员已知的传统方法，或利用类似于所附实施例所描述的那些方法，使用合适的同位素标记的试剂来代替非同位素标记的试剂来制备。
不局限于：H，H，C，C，N，O，O，P，P，S，F和 Cl。用重同位素例如氘(例如氘，即
2
H)的取代可以提供某些治疗优势，产生自更大的代谢稳定性，例如，体内半衰期增加或剂量要求减低，并由此在一些情况下是优选的。结合了正电子发射同位素的化合物可用于医学成像和测定受体分布的正电子发射层析成象(PET)研究。可以结合进式(I)化合物的合
11 13 15 18
适的正电子发射同位素是 C、N、O和 F。同位素标记的式(I)化合物通常可以利用本领域技术人员已知的传统方法，或利用类似于所附实施例所描述的那些方法，使用合适的同位素标记的试剂来代替非同位素标记的试剂来制备。
[0151] c. 生物学数据为了测定式(I)化合物的效果，可以用人血清素5-HT2c受体、人5-HT6受体的激动位点的放射性配体结合试验或细胞功能的体外模型来评价这些化合物。
[0152] 在下述生物学数据的说明中使用的缩写是：BSA：牛血清白蛋白；CHO：中国仓鼠卵巢；DMEM：Dulbecco's改性的Eagle's培养基；dFCS：渗析的胎牛血清；DMSO：二甲亚砜；EDTA：乙二胺四乙酸；FLIPR：荧光成像读板仪；HEPES：4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸；ip：腹膜内；PBS：磷酸盐缓冲盐水；PEI：聚乙烯亚胺；rpm：每分钟转数；RPMI：Roswell Park Memorial Institute；sc：皮下；Tris：三（羟基甲基）氨基甲烷；Tris-Cl：三(羟基甲基)氨基甲烷盐酸盐。
[0153] (i)人5-HT2C受体放射性配体结合试验在基本上如Bryant,H.U.等人(Life Sciences(1996)59(15)，1259-1268)所描述的放射性配体结合试验中，测定化合物在转染的CHO细胞中对于5-HT2c受体的激动位点的亲合性。简单地说，在37℃，在含有50 mM Tris-HCl、5 mM MgCl2和0.3% BSA的缓冲剂中，
125
在有或者没有试验化合物的条件下，将含有40μg蛋白的细胞膜均浆，用0.2 nM[ I](±)(1-(4-碘代-2,5-二甲氧基苯基)异丙胺(DOI)培养15分钟。在10μM(±)DOI的存在下，测定非特异性的结合。通过用闪烁计数器定量放射性，测定结合数量。由参考化合物(±)DOI的标准曲线来测定IC50值。表1所示的Ki源自于标准方法中的IC50值。
125
在有或者没有试验化合物的条件下，将含有40μg蛋白的细胞膜均浆，用0.2 nM[ I](±)(1-(4-碘代-2,5-二甲氧基苯基)异丙胺(DOI)培养15分钟。在10μM(±)DOI的存在下，测定非特异性的结合。通过用闪烁计数器定量放射性，测定结合数量。由参考化合物(±)DOI的标准曲线来测定IC50值。表1所示的Ki源自于标准方法中的IC50值。
[0154] 表1. 5-HT2c激动位点放射性配体结合实施例 Ki(μM) 实施例 Ki(μM) 实施例 Ki(μM)
2 0.022 47 0.0061 62 0.0082
8 0.093 48 0.022 63 0.14
12 0.32 49 0.17 64 1
14 0.59 51 0.11 65 0.053
16 0.56 52 0.86 66 0.29
20 0.26 53 0.0081 67 0.043
27 0.21 54 0.0091 68 0.01
28 0.014 55 0.0091 69 0.048
29 0.07 56 0.07 70 0.036
30 0.0034 57 0.026 71 0.015
38 0.0086 58 0.031 72 0.065
44 0.0095 59 0.21 96 0.38
45 0.0069 60 0.044
46 0.011 61 0.0064
2 0.022 47 0.0061 62 0.0082
8 0.093 48 0.022 63 0.14
12 0.32 49 0.17 64 1
14 0.59 51 0.11 65 0.053
16 0.56 52 0.86 66 0.29
20 0.26 53 0.0081 67 0.043
27 0.21 54 0.0091 68 0.01
28 0.014 55 0.0091 69 0.048
29 0.07 56 0.07 70 0.036
30 0.0034 57 0.026 71 0.015
38 0.0086 58 0.031 72 0.065
44 0.0095 59 0.21 96 0.38
45 0.0069 60 0.044
46 0.011 61 0.0064
[0155] (ii)1321N1细胞中的人5-HT2C功能试验通过在用人5-HT2C受体稳定转染的1321N1细胞中检测化合物对胞内钙水平的效果，测定功能活性。将细胞播种在96孔板中，50,000个细胞/孔，在组织培养基(含有Glutamax I(Invitrogen)的DMEM，含有10% dFCS、50µg/mL庆大霉素、400µg/mL遗传霉素)中、在37℃和7% CO2条件下培养过夜。用不含dFCS的培养基替代生长培养基，培养过夜。按照生产商的方案(Fluo4 AM，Molecular Devices)，在1%羧苯磺胺的存在下，用荧光钙敏感染料加-10 -5
载细胞。将系列化合物稀释物(最后浓度10 至10 M)单独加入到细胞中，或在血清素-9
(10 M)的存在下加入到细胞中，并使用FLIPR仪器(Molecular Devices)测定最大钙响应。使用四参数逻辑斯谛方程(GraphPad Prism)，将浓度响应曲线拟合。化合物产生其最大效果的一半效果时的浓度称为'有效浓度50'或'EC50'，并列于表2中。
载细胞。将系列化合物稀释物(最后浓度10 至10 M)单独加入到细胞中，或在血清素-9
(10 M)的存在下加入到细胞中，并使用FLIPR仪器(Molecular Devices)测定最大钙响应。使用四参数逻辑斯谛方程(GraphPad Prism)，将浓度响应曲线拟合。化合物产生其最大效果的一半效果时的浓度称为'有效浓度50'或'EC50'，并列于表2中。
[0156] 表2. 5-HT2C激动活性实施例 EC50(μM) 实施例 EC50(μM) 实施例 EC50(μM)
1 0.0112 32 0.0193 54 0.0132
3 0.101 33 0.0329 55 0.0106
4 0.202 34 0.012 56 0.0153
9 >10 35 0.0123 57 0.00767
12 >10 36 0.0772 58 0.029
14 >10 38 0.00624 59 0.115
16 >10 40 0.0113 60 0.00765
20 >10 41 0.00494 61 0.0032
22 0.00522 42 0.0181 65 0.0202
23 0.00885 43 0.0819 66 0.179
24 0.0456 44 0.00302 67 0.00655
25 0.0402 45 0.00595 68 0.00397
26 0.0103 46 0.00114 69 0.00878
27 0.266 47 0.000575 70 0.00176
28 0.00395 48 0.0141 71 0.0142
29 0.027 49 0.0483 72 0.0519
30 0.00211 51 0.084
31 0.00405 52 0.158
1 0.0112 32 0.0193 54 0.0132
3 0.101 33 0.0329 55 0.0106
4 0.202 34 0.012 56 0.0153
9 >10 35 0.0123 57 0.00767
12 >10 36 0.0772 58 0.029
14 >10 38 0.00624 59 0.115
16 >10 40 0.0113 60 0.00765
20 >10 41 0.00494 61 0.0032
22 0.00522 42 0.0181 65 0.0202
23 0.00885 43 0.0819 66 0.179
24 0.0456 44 0.00302 67 0.00655
25 0.0402 45 0.00595 68 0.00397
26 0.0103 46 0.00114 69 0.00878
27 0.266 47 0.000575 70 0.00176
28 0.00395 48 0.0141 71 0.0142
29 0.027 49 0.0483 72 0.0519
30 0.00211 51 0.084
31 0.00405 52 0.158
[0157] (iii)在CHO-K1细胞中的人5-HT2C和5-HT2B功能性高流通量筛选试验在1272 cm2烧瓶中，在补充有1%渗析胎牛血清(FBS)、250µg/mL博莱霉素、100 U/mL青霉素和100µg/mL链霉素和400µg/mL遗传霉素的UltraCHO培养基(Lonza，Walkersville，MD)中将过表达5HT2C或5HT2B受体的CHO-K1细胞培养至70-80%融合。使用0.05%胰蛋白酶，从烧瓶中分离细胞，再悬浮在RecoveryTM细胞培养冷冻培养基(Invitrogen，Carlsbad，CA)中，并保存在液氮中，直至使用。使用冷冻细胞进行钙流量实验。在含有1%渗析FBS和
100 U/mL青霉素和100µg/mL链霉素的培养基中稀释细胞，并放入384孔聚D-赖氨酸涂渍的板中(15,000个细胞/孔)。然后，将该板在细胞培养箱中、在37℃、在5% CO2条件下培养过夜。在第二天，用不含FBS的培养基替换生长培养基，并进一步培养过夜。在第3天，使用钙敏感性荧光染料Ca4(MDS Analytical Technologies，Sunnyvale，CA)，将15µL稀释的染料(在Hank's平衡盐液和20 mM Hepes缓冲剂(pH7.4)中，本尼米德的最后浓度为2.5 mM)加载到含有细胞的培养基中，测定胞内Ca2+变化。然后，在室温下，在暗处培养细胞60分钟。
100 U/mL青霉素和100µg/mL链霉素的培养基中稀释细胞，并放入384孔聚D-赖氨酸涂渍的板中(15,000个细胞/孔)。然后，将该板在细胞培养箱中、在37℃、在5% CO2条件下培养过夜。在第二天，用不含FBS的培养基替换生长培养基，并进一步培养过夜。在第3天，使用钙敏感性荧光染料Ca4(MDS Analytical Technologies，Sunnyvale，CA)，将15µL稀释的染料(在Hank's平衡盐液和20 mM Hepes缓冲剂(pH7.4)中，本尼米德的最后浓度为2.5 mM)加载到含有细胞的培养基中，测定胞内Ca2+变化。然后，在室温下，在暗处培养细胞60分钟。
[0158] 培养之后，将细胞板转入FLIPRTM(MDS)中，在480 nm的激发波长和530 nm的发射波长条件下，在25℃，读出它们的荧光测量数据。测定第一个10秒钟的基线荧光，而后将15 µL4×浓度的血清素/试验化合物加入到细胞中。对于第一个1分钟，每一秒钟获得一次荧光强度，而后对于额外的2分钟，每5秒钟获得一次荧光强度。将试验化合物所造成的荧光反应增加对血清素的反应进行归一化，并用于测定激动剂活性。从10µM的起始浓度进行化合物的浓度响应，用二甲亚砜(最终浓度为0.2%)对6个孔进行1:10稀释，并使用4参数逻辑斯谛方程拟合。化合物产生其最大效果的一半效果时的浓度称为'有效浓度50'或'EC50'。Emax是最大功能反应或效果，用相对于血清素的效果的百分数来表示。
[0159] 表3. 5-HT2C激动活性实施例 EC50(µM) Emax 实施例 EC50(µM) Emax
1 0.02 >120% 232 3 30%
28 0.001 >120% 233 0.0006 >120%
44 0.001 100% 234 0.01 >120%
47 0.0003 >120% 235 0.04 120%
53 0.02 100% 236 0.0003 >120%
55 0.04 120% 237 0.003 >120%
57 0.006 120% 238 0.0007 >120%
58 0.03 110% 239 0.0008 >120%
59 0.1 120% 240 0.01 >120%
60 0.007 120% 241 0.007 >120%
61 0.00582 >120% 242 0.2 >120%
62 0.0012 >120% 243 0.06 >120%
63 0.2 120% 244 0.1 80%
65 0.02 120% 245 0.05 100%
67 0.005 >120% 246 0.04 100%
68 0.007 120% 247 0.008 >120%
69 0.009 120% 248 0.002 100%
75 0.0021 >120% 249 0.002 100%
76 0.011 >120% 250 0.003 105%
77 0.0058 >120% 251 0.4 >120%
78 0.0066 >120% 252 0.0004 >120%
79 0.03 >120% 253 0.007 >120%
80 0.022 >120% 254 1 105%
81 0.0017 >120% 255 0.03 90%
82 0.0042 >120% 256 0.1 90%
83 0.2 >120% 257 0.02 120%
84 0.05 >120% 258 0.01 100%
85 0.12066 100% 259 0.06 >120%
86 0.007 110% 260 1 >120%
87 0.038 90% 261 0.04 >120%
88 0.5 >120% 262 2 90%
89 0.01149 >120% 263 0.1 >120%
90 0.3 85% 264 1 >120%
91 0.02 >120% 265 0.1 >120%
92 0.05602 >120 266 0.01 >120%
93 0.1 >120% 267 1 90%
94 0.03 >120% 268 7 70%
95 0.002 >120% 269 0.1 >120%
96 0.2 120% 270 0.01 >120%
97 1 110% 271 0.4 120%
98 0.01 >120% 272 0.007 >120%
99 0.02 >120% 273 0.01 >120%
100 0.003 >120% 274 0.003 >120%
101 0.4 >120% 275 0.02 >120%
102 0.1 >120% 276 0.008 >120%
103 0.0007 >120% 277 0.01 100%
104 0.9 >120% 278 0.002 120%
105 0.02 >120% 279 0.06 >120%
106 0.0004 >120% 280 0.09 100%
107 0.09 110% 281 0.008 100%
108 0.2 110% 282 0.9 70%
109 0.04 >120% 283 0.8 80%
110 0.02 >120% 284 0.4 85%
111 6 100% 285 >0.0001 100%
112 2 90% 286 0.3 90%
113 0.005 120% 287 0.05 95%
114 5 80% 288 0.04 90%
115 0.002 >120% 289 0.007 90%
116 0.9 90% 290 0.1 80%
117 0.2 >120% 291 0.0004 95%
118 0.3 >120% 292 0.05 100%
119 0.1 >120% 293 0.002 100%
120 0.4 110% 294 0.002 100%
121 0.2 120% 295 0.01 100%
122 6 100% 296 0.001 100%
123 0.01 120% 297 0.1 80%
124 0.02 >120% 298 0.4 80%
125 2 90% 299 0.01 100%
126 6 60% 300 0.05 100%
127 1 80% 301 0.03 105%
128 2 50% 302 0.07 95%
129 0.2 >120% 303 0.04 100%
130 0.9 100% 304 0.0007 100%
131 0.008 >120% 305 0.006 90%
132 0.02 >120% 306 0.01 90%
133 0.008 >120% 307 0.0007 100%
134 0.06 >120% 308 0.003 95%
135 0.8 >120% 309 1 70%
136 2 110% 310 0.0007 100%
137 0.1 >120% 311 0.0008 95%
138 0.1 >120% 312 0.002 90%
139 0.03 >120% 313 0.0008 95%
140 0.06 >120% 314 0.003 95%
141 0.6 >120% 315 0.03 90%
142 2 80% 316 0.007 80%
143 0.3 >120% 317 0.07 75%
144 0.1 >120% 318 0.01 90%
145 3 15% 319 0.006 90%
146 0.0008 >120% 320 0.007 90%
147 0.0006 >120% 321 0.003 90%
148 0.0009 >120% 322 0.02 80%
149 0.004 120% 323 0.009 90%
150 0.05 >120% 324 0.003 85%
151 0.07 >120% 325 0.002 90%
152 2 50% 326 0.009 85%
153 0.08 >120% 327 0.01 95%
154 2 90% 328 0.9 90%
155 0.05 >120% 329 1 70%
157 3 110% 330 0.07 90%
158 0.0006 >120% 331 0.2 95%
159 1 110% 332 0.0009 90%
160 0.0008 >120% 333 0.3 90%
161 0.2 110% 334 0.07 90%
162 0.008 >120% 335 0.02 85%
163 0.06 >120% 336 0.09 90%
164 0.7 50% 337 0.09 90%
165 0.08 >120% 338 0.1 80%
166 0.008 >120% 339 0.03 110%
167 0.005 >120% 340 0.07 90%
168 0.001 >120% 341 0.09 90%
169 0.001 >120% 342 0.06 90%
170 0.07 120% 343 0.3 85%
171 0.03 >120% 344 0.09 85%
172 0.06 >120% 345 0.4 80%
173 0.02 >120% 346 0.1 85%
174 0.03 110% 347 0.09 90%
175 0.006 >120% 348 0.07 85%
176 0.2 >120% 349 0.2 90%
177 0.1 >120% 350 1 75%
178 0.07 >120% 351 0.09 90%
179 0.0003 >120% 352 0.0004 105%
180 0.03 >120% 353 0.0003 110%
181 0.01 >120% 354 0.3 80%
182 5 70% 355 0.1 90%
183 0.04 65% 356 0.04 90%
184 0.0003 >120% 357 0.1 85%
185 0.001 120% 358 0.3 20%
186 0.001 >120% 359 0.1 80%
187 0.003 >120% 360 0.01 80%
188 0.06 >120% 361 0.1 80%
189 0.0009 >120% 362 0.1 80%
190 0.1 >120% 363 0.2 65%
191 0.04 110% 364 0.1 85%
192 0.008 120% 365 0.5 80%
193 0.02 >120% 366 0.1 85%
194 0.02 >120% 367 0.02 90%
195 0.01 >120% 368 0.01 90%
196 0.5 30% 369 0.3 90%
197 0.003 >120% 370 0.4 90%
198 0.009 >120% 371 0.6 95%
199 0.01 >120% 372 1 70%
200 0.5 55% 373 0.006 100%
201 0.1 120% 374 0.08 90%
202 0.4 80% 375 0.0003 100%
203 0.006 >120% 376 0.0002 90%
204 0.5 80% 377 0.2 100%
205 0.3 90% 378 0.0004 105%
206 0.002 >120% 379 0.005 100%
207 0.001 >120% 380 0.3 75%
208 0.002 >120% 381 0.01 105%
209 0.001 >120% 382 0.09 100%
210 0.002 >120% 383 0.00004 105%
211 0.002 >120% 384 0.04 85%
212 0.0009 >120% 385 0.0003 95%
213 0.001 >120% 386 0.02 65%
214 0.002 >120% 387 0.006 95%
215 0.6 >120% 388 0.3 90%
216 0.002 >120% 389 0.9 95%
217 0.002 120% 390 0.008 90%
218 0.04 >120% 391 0.09 90%
219 0.0007 >120% 392 0.0007 100%
220 <0.0001 >120% 393 0.2 60%
221 0.2 >120% 394 0.02 90%
222 0.4 >120% 395 0.5 50%
223 5 60% 396 0.03 90%
224 0.04 >120% 397 0.005 95%
225 0.02 >120% 398 0.002 90%
226 1 >120% 399 0.09 90%
227 0.0008 >120% 400 0.8 70%
228 0.007 >120% 401 0.8 70%
229 1 90% 402 0.03 100%
230 0.08 >120%
231 0.9 105%
1 0.02 >120% 232 3 30%
28 0.001 >120% 233 0.0006 >120%
44 0.001 100% 234 0.01 >120%
47 0.0003 >120% 235 0.04 120%
53 0.02 100% 236 0.0003 >120%
55 0.04 120% 237 0.003 >120%
57 0.006 120% 238 0.0007 >120%
58 0.03 110% 239 0.0008 >120%
59 0.1 120% 240 0.01 >120%
60 0.007 120% 241 0.007 >120%
61 0.00582 >120% 242 0.2 >120%
62 0.0012 >120% 243 0.06 >120%
63 0.2 120% 244 0.1 80%
65 0.02 120% 245 0.05 100%
67 0.005 >120% 246 0.04 100%
68 0.007 120% 247 0.008 >120%
69 0.009 120% 248 0.002 100%
75 0.0021 >120% 249 0.002 100%
76 0.011 >120% 250 0.003 105%
77 0.0058 >120% 251 0.4 >120%
78 0.0066 >120% 252 0.0004 >120%
79 0.03 >120% 253 0.007 >120%
80 0.022 >120% 254 1 105%
81 0.0017 >120% 255 0.03 90%
82 0.0042 >120% 256 0.1 90%
83 0.2 >120% 257 0.02 120%
84 0.05 >120% 258 0.01 100%
85 0.12066 100% 259 0.06 >120%
86 0.007 110% 260 1 >120%
87 0.038 90% 261 0.04 >120%
88 0.5 >120% 262 2 90%
89 0.01149 >120% 263 0.1 >120%
90 0.3 85% 264 1 >120%
91 0.02 >120% 265 0.1 >120%
92 0.05602 >120 266 0.01 >120%
93 0.1 >120% 267 1 90%
94 0.03 >120% 268 7 70%
95 0.002 >120% 269 0.1 >120%
96 0.2 120% 270 0.01 >120%
97 1 110% 271 0.4 120%
98 0.01 >120% 272 0.007 >120%
99 0.02 >120% 273 0.01 >120%
100 0.003 >120% 274 0.003 >120%
101 0.4 >120% 275 0.02 >120%
102 0.1 >120% 276 0.008 >120%
103 0.0007 >120% 277 0.01 100%
104 0.9 >120% 278 0.002 120%
105 0.02 >120% 279 0.06 >120%
106 0.0004 >120% 280 0.09 100%
107 0.09 110% 281 0.008 100%
108 0.2 110% 282 0.9 70%
109 0.04 >120% 283 0.8 80%
110 0.02 >120% 284 0.4 85%
111 6 100% 285 >0.0001 100%
112 2 90% 286 0.3 90%
113 0.005 120% 287 0.05 95%
114 5 80% 288 0.04 90%
115 0.002 >120% 289 0.007 90%
116 0.9 90% 290 0.1 80%
117 0.2 >120% 291 0.0004 95%
118 0.3 >120% 292 0.05 100%
119 0.1 >120% 293 0.002 100%
120 0.4 110% 294 0.002 100%
121 0.2 120% 295 0.01 100%
122 6 100% 296 0.001 100%
123 0.01 120% 297 0.1 80%
124 0.02 >120% 298 0.4 80%
125 2 90% 299 0.01 100%
126 6 60% 300 0.05 100%
127 1 80% 301 0.03 105%
128 2 50% 302 0.07 95%
129 0.2 >120% 303 0.04 100%
130 0.9 100% 304 0.0007 100%
131 0.008 >120% 305 0.006 90%
132 0.02 >120% 306 0.01 90%
133 0.008 >120% 307 0.0007 100%
134 0.06 >120% 308 0.003 95%
135 0.8 >120% 309 1 70%
136 2 110% 310 0.0007 100%
137 0.1 >120% 311 0.0008 95%
138 0.1 >120% 312 0.002 90%
139 0.03 >120% 313 0.0008 95%
140 0.06 >120% 314 0.003 95%
141 0.6 >120% 315 0.03 90%
142 2 80% 316 0.007 80%
143 0.3 >120% 317 0.07 75%
144 0.1 >120% 318 0.01 90%
145 3 15% 319 0.006 90%
146 0.0008 >120% 320 0.007 90%
147 0.0006 >120% 321 0.003 90%
148 0.0009 >120% 322 0.02 80%
149 0.004 120% 323 0.009 90%
150 0.05 >120% 324 0.003 85%
151 0.07 >120% 325 0.002 90%
152 2 50% 326 0.009 85%
153 0.08 >120% 327 0.01 95%
154 2 90% 328 0.9 90%
155 0.05 >120% 329 1 70%
157 3 110% 330 0.07 90%
158 0.0006 >120% 331 0.2 95%
159 1 110% 332 0.0009 90%
160 0.0008 >120% 333 0.3 90%
161 0.2 110% 334 0.07 90%
162 0.008 >120% 335 0.02 85%
163 0.06 >120% 336 0.09 90%
164 0.7 50% 337 0.09 90%
165 0.08 >120% 338 0.1 80%
166 0.008 >120% 339 0.03 110%
167 0.005 >120% 340 0.07 90%
168 0.001 >120% 341 0.09 90%
169 0.001 >120% 342 0.06 90%
170 0.07 120% 343 0.3 85%
171 0.03 >120% 344 0.09 85%
172 0.06 >120% 345 0.4 80%
173 0.02 >120% 346 0.1 85%
174 0.03 110% 347 0.09 90%
175 0.006 >120% 348 0.07 85%
176 0.2 >120% 349 0.2 90%
177 0.1 >120% 350 1 75%
178 0.07 >120% 351 0.09 90%
179 0.0003 >120% 352 0.0004 105%
180 0.03 >120% 353 0.0003 110%
181 0.01 >120% 354 0.3 80%
182 5 70% 355 0.1 90%
183 0.04 65% 356 0.04 90%
184 0.0003 >120% 357 0.1 85%
185 0.001 120% 358 0.3 20%
186 0.001 >120% 359 0.1 80%
187 0.003 >120% 360 0.01 80%
188 0.06 >120% 361 0.1 80%
189 0.0009 >120% 362 0.1 80%
190 0.1 >120% 363 0.2 65%
191 0.04 110% 364 0.1 85%
192 0.008 120% 365 0.5 80%
193 0.02 >120% 366 0.1 85%
194 0.02 >120% 367 0.02 90%
195 0.01 >120% 368 0.01 90%
196 0.5 30% 369 0.3 90%
197 0.003 >120% 370 0.4 90%
198 0.009 >120% 371 0.6 95%
199 0.01 >120% 372 1 70%
200 0.5 55% 373 0.006 100%
201 0.1 120% 374 0.08 90%
202 0.4 80% 375 0.0003 100%
203 0.006 >120% 376 0.0002 90%
204 0.5 80% 377 0.2 100%
205 0.3 90% 378 0.0004 105%
206 0.002 >120% 379 0.005 100%
207 0.001 >120% 380 0.3 75%
208 0.002 >120% 381 0.01 105%
209 0.001 >120% 382 0.09 100%
210 0.002 >120% 383 0.00004 105%
211 0.002 >120% 384 0.04 85%
212 0.0009 >120% 385 0.0003 95%
213 0.001 >120% 386 0.02 65%
214 0.002 >120% 387 0.006 95%
215 0.6 >120% 388 0.3 90%
216 0.002 >120% 389 0.9 95%
217 0.002 120% 390 0.008 90%
218 0.04 >120% 391 0.09 90%
219 0.0007 >120% 392 0.0007 100%
220 <0.0001 >120% 393 0.2 60%
221 0.2 >120% 394 0.02 90%
222 0.4 >120% 395 0.5 50%
223 5 60% 396 0.03 90%
224 0.04 >120% 397 0.005 95%
225 0.02 >120% 398 0.002 90%
226 1 >120% 399 0.09 90%
227 0.0008 >120% 400 0.8 70%
228 0.007 >120% 401 0.8 70%
229 1 90% 402 0.03 100%
230 0.08 >120%
231 0.9 105%
[0160] 表4. 5-HT2B激动剂活性实施例 EC50(µM) Emax 实施例 EC50(µM) Emax
1 >10 非活性 231 >10 非活性
28 0.07 55% 232 >10 非活性
44 0.5 100% 233 0.007 55%
47 0.02 100% 234 0.01 70%
53 >10 非活性 235 0.1 45%
55 >10 非活性 236 >10 非活性
57 0.7 100% 237 >10 非活性
58 >10 非活性 238 >10 非活性
59 >10 非活性 239 2 20%
60 0.9 80% 240 >10 非活性
61 0.2 10% 241 >10 非活性
62 0.7 80% 242 >10 非活性
63 >10 非活性 243 >10 非活性
65 >10 非活性 244 >10 非活性
67 1 110% 245 2 15%
67 >10 非活性 246 >10 非活性
68 >10 非活性 247 >10 非活性
69 0.5 70% 248 >10 非活性
75 >10 非活性 249 >10 非活性
76 >10 非活性 250 >10 非活性
77 >10 非活性 251 >10 非活性
78 >10 非活性 252 >10 非活性
79 >10 非活性 253 >10 非活性
80 >10 非活性 254 0.8 30%
81 >10 非活性 255 >10 非活性
82 >10 非活性 256 >10 非活性
83 >10 非活性 257 0.06 40%
84 >10 非活性 258 >10 非活性
85 >10 非活性 259 1 85%
86 >10 非活性 260 3 45%
87 >10 非活性 261 >10 非活性
88 >10 非活性 262 >10 非活性
89 0.56 33% 263 0.02 100%
90 >10 非活性 264 3 20%
91 3 25% 265 >10 非活性
92 1.35 34% 266 0.4 25%
93 >10 非活性 267 >10 非活性
94 0.5 45% 268 >10 非活性
95 0.1 35% 269 0.8 50%
96 1 50% 270 0.2 50%
97 4 40% 271 5 30%
98 >10 非活性 272 0.2 20%
99 1 90% 273 0.1 35%
100 0.9 70% 274 >10 非活性
101 >10 非活性 275 >10 非活性
102 >10 非活性 276 >10 非活性
103 0.08 110% 277 >10 非活性
104 >10 非活性 278 >10 非活性
105 >10 非活性 279 0.9 90%
106 0.1 95% 280 0.1 60%
107 0.7 15% 281 0.1 90%
108 >10 非活性 282 0.2 30%
109 0.3 55% 283 0.06 50%
110 0.9 15% 284 0.01 55%
111 >10 20% 285 0.009 90%
112 >10 非活性 286 0.05 60%
113 2 20% 287 0.3 40%
114 >10 非活性 288 0.7 50%
115 >10 非活性 289 0.1 95%
116 >10 非活性 290 0.02 35%
117 >10 非活性 291 0.01 60%
118 >10 非活性 292 2 15%
119 >10 非活性 293 >10 非活性
120 >10 非活性 294 >10 非活性
121 >10 非活性 295 0.06 40%
122 >10 非活性 296 >10 非活性
123 >10 非活性 297 >10 非活性
124 >10 非活性 298 >10 非活性
125 >10 非活性 299 >10 非活性
126 >10 非活性 300 >10 非活性
127 >10 非活性 301 >10 非活性
128 >10 非活性 302 >10 非活性
129 >10 非活性 303 >10 非活性
130 >10 非活性 304 >10 非活性
131 >10 非活性 305 >10 非活性
132 >10 非活性 306 >10 非活性
133 >10 非活性 307 >10 非活性
134 >10 非活性 308 >10 非活性
135 >10 非活性 309 >10 非活性
136 >10 非活性 310 >10 非活性
137 >10 非活性 311 >10 非活性
138 >10 非活性 312 >10 非活性
139 >10 非活性 313 >10 非活性
140 >10 非活性 314 >10 非活性
141 >10 非活性 315 >10 非活性
142 >10 非活性 316 >10 非活性
143 >10 非活性 317 >10 非活性
144 1 60% 318 >10 非活性
145 >10 非活性 319 >10 非活性
146 1 15% 320 >10 非活性
147 >10 非活性 321 >10 非活性
148 >10 非活性 322 >10 非活性
149 >10 非活性 323 >10 非活性
150 >10 非活性 324 >10 非活性
151 >10 非活性 325 >10 非活性
152 >10 非活性 326 >10 非活性
153 >10 30% 327 0.2 75%
154 >10 非活性 328 4 60%
155 >10 非活性 329 2 15%
157 >10 非活性 330 0.3 30%
158 >10 非活性 331 >10 非活性
159 >10 非活性 332 0.03 20%
160 >10 非活性 333 2 40%
161 >10 非活性 334 >10 非活性
162 0.1 40% 335 0.9 25%
163 0.8 20% 336 0.6 70%
164 >10 非活性 337 1 30%
165 >10 非活性 338 0.8 20%
166 >10 非活性 339 >10 非活性
167 >10 非活性 340 >10 非活性
168 >10 非活性 341 0.3 65%
169 >10 非活性 342 0.3 40%
170 >10 非活性 343 1 60%
171 >10 非活性 344 >10 非活性
172 >10 非活性 345 0.2 90%
173 >10 非活性 346 >10 非活性
174 >10 非活性 347 >10 非活性
175 >10 非活性 348 0.8 50%
176 >10 非活性 349 >10 非活性
177 >10 非活性 350 >10 非活性
178 >10 非活性 351 >10 非活性
179 >10 非活性 352 >10 非活性
180 >10 非活性 353 >10 非活性
181 >10 非活性 354 0.2 95%
182 >10 非活性 355 6 10%
183 >10 非活性 356 1 15%
184 >10 非活性 357 >10 非活性
185 >10 非活性 358 >10 非活性
186 >10 非活性 359 0.5 30%
187 >10 非活性 360 0.3 20%
188 1 90% 361 0.3 80%
189 >10 非活性 362 0.3 75%
190 >10 非活性 363 1 15%
191 >10 非活性 364 0.09 90%
192 >10 非活性 365 0.8 30%
193 >10 非活性 366 0.2 85%
194 >10 非活性 367 >10 非活性
195 >10 非活性 368 1 20%
196 >10 非活性 369 >10 非活性
197 >10 非活性 370 >10 非活性
198 >10 非活性 371 >10 非活性
199 >10 非活性 372 0.2 25%
200 >10 非活性 373 0.05 70%
201 >10 非活性 374 0.7 30%
202 >10 非活性 375 0.01 95%
203 >10 非活性 376 0.2 70%
204 >10 非活性 377 0.03 30%
205 >10 非活性 378 >10 非活性
206 >10 非活性 379 >10 非活性
207 >10 非活性 380 >10 非活性
208 >10 非活性 381 >10 非活性
209 >10 非活性 382 >10 非活性
210 >10 非活性 383 0.006 100%
211 >10 非活性 384 >10 非活性
212 >10 非活性 385 >10 非活性
213 >10 非活性 386 >10 非活性
214 0.02 50% 387 >10 非活性
215 5 15% 388 >10 非活性
216 >10 非活性 389 0.4 70%
217 >10 非活性 390 >10 非活性
218 >10 非活性 391 0.02 70%
219 >10 非活性 392 0.04 65%
220 >10 非活性 393 0.1 20%
221 >10 非活性 394 0.1 45%
222 >10 非活性 395 0.08 65%
223 >10 非活性 396 0.006 60%
224 6 45% 397 >10 非活性
225 2 110% 398 0.003 100%
226 >10 非活性 399 >10 非活性
227 >10 非活性 400 >10 非活性
228 >10 非活性 401 >10 非活性
229 >10 非活性 402 0.2 75%
230 >10 非活性
1 >10 非活性 231 >10 非活性
28 0.07 55% 232 >10 非活性
44 0.5 100% 233 0.007 55%
47 0.02 100% 234 0.01 70%
53 >10 非活性 235 0.1 45%
55 >10 非活性 236 >10 非活性
57 0.7 100% 237 >10 非活性
58 >10 非活性 238 >10 非活性
59 >10 非活性 239 2 20%
60 0.9 80% 240 >10 非活性
61 0.2 10% 241 >10 非活性
62 0.7 80% 242 >10 非活性
63 >10 非活性 243 >10 非活性
65 >10 非活性 244 >10 非活性
67 1 110% 245 2 15%
67 >10 非活性 246 >10 非活性
68 >10 非活性 247 >10 非活性
69 0.5 70% 248 >10 非活性
75 >10 非活性 249 >10 非活性
76 >10 非活性 250 >10 非活性
77 >10 非活性 251 >10 非活性
78 >10 非活性 252 >10 非活性
79 >10 非活性 253 >10 非活性
80 >10 非活性 254 0.8 30%
81 >10 非活性 255 >10 非活性
82 >10 非活性 256 >10 非活性
83 >10 非活性 257 0.06 40%
84 >10 非活性 258 >10 非活性
85 >10 非活性 259 1 85%
86 >10 非活性 260 3 45%
87 >10 非活性 261 >10 非活性
88 >10 非活性 262 >10 非活性
89 0.56 33% 263 0.02 100%
90 >10 非活性 264 3 20%
91 3 25% 265 >10 非活性
92 1.35 34% 266 0.4 25%
93 >10 非活性 267 >10 非活性
94 0.5 45% 268 >10 非活性
95 0.1 35% 269 0.8 50%
96 1 50% 270 0.2 50%
97 4 40% 271 5 30%
98 >10 非活性 272 0.2 20%
99 1 90% 273 0.1 35%
100 0.9 70% 274 >10 非活性
101 >10 非活性 275 >10 非活性
102 >10 非活性 276 >10 非活性
103 0.08 110% 277 >10 非活性
104 >10 非活性 278 >10 非活性
105 >10 非活性 279 0.9 90%
106 0.1 95% 280 0.1 60%
107 0.7 15% 281 0.1 90%
108 >10 非活性 282 0.2 30%
109 0.3 55% 283 0.06 50%
110 0.9 15% 284 0.01 55%
111 >10 20% 285 0.009 90%
112 >10 非活性 286 0.05 60%
113 2 20% 287 0.3 40%
114 >10 非活性 288 0.7 50%
115 >10 非活性 289 0.1 95%
116 >10 非活性 290 0.02 35%
117 >10 非活性 291 0.01 60%
118 >10 非活性 292 2 15%
119 >10 非活性 293 >10 非活性
120 >10 非活性 294 >10 非活性
121 >10 非活性 295 0.06 40%
122 >10 非活性 296 >10 非活性
123 >10 非活性 297 >10 非活性
124 >10 非活性 298 >10 非活性
125 >10 非活性 299 >10 非活性
126 >10 非活性 300 >10 非活性
127 >10 非活性 301 >10 非活性
128 >10 非活性 302 >10 非活性
129 >10 非活性 303 >10 非活性
130 >10 非活性 304 >10 非活性
131 >10 非活性 305 >10 非活性
132 >10 非活性 306 >10 非活性
133 >10 非活性 307 >10 非活性
134 >10 非活性 308 >10 非活性
135 >10 非活性 309 >10 非活性
136 >10 非活性 310 >10 非活性
137 >10 非活性 311 >10 非活性
138 >10 非活性 312 >10 非活性
139 >10 非活性 313 >10 非活性
140 >10 非活性 314 >10 非活性
141 >10 非活性 315 >10 非活性
142 >10 非活性 316 >10 非活性
143 >10 非活性 317 >10 非活性
144 1 60% 318 >10 非活性
145 >10 非活性 319 >10 非活性
146 1 15% 320 >10 非活性
147 >10 非活性 321 >10 非活性
148 >10 非活性 322 >10 非活性
149 >10 非活性 323 >10 非活性
150 >10 非活性 324 >10 非活性
151 >10 非活性 325 >10 非活性
152 >10 非活性 326 >10 非活性
153 >10 30% 327 0.2 75%
154 >10 非活性 328 4 60%
155 >10 非活性 329 2 15%
157 >10 非活性 330 0.3 30%
158 >10 非活性 331 >10 非活性
159 >10 非活性 332 0.03 20%
160 >10 非活性 333 2 40%
161 >10 非活性 334 >10 非活性
162 0.1 40% 335 0.9 25%
163 0.8 20% 336 0.6 70%
164 >10 非活性 337 1 30%
165 >10 非活性 338 0.8 20%
166 >10 非活性 339 >10 非活性
167 >10 非活性 340 >10 非活性
168 >10 非活性 341 0.3 65%
169 >10 非活性 342 0.3 40%
170 >10 非活性 343 1 60%
171 >10 非活性 344 >10 非活性
172 >10 非活性 345 0.2 90%
173 >10 非活性 346 >10 非活性
174 >10 非活性 347 >10 非活性
175 >10 非活性 348 0.8 50%
176 >10 非活性 349 >10 非活性
177 >10 非活性 350 >10 非活性
178 >10 非活性 351 >10 非活性
179 >10 非活性 352 >10 非活性
180 >10 非活性 353 >10 非活性
181 >10 非活性 354 0.2 95%
182 >10 非活性 355 6 10%
183 >10 非活性 356 1 15%
184 >10 非活性 357 >10 非活性
185 >10 非活性 358 >10 非活性
186 >10 非活性 359 0.5 30%
187 >10 非活性 360 0.3 20%
188 1 90% 361 0.3 80%
189 >10 非活性 362 0.3 75%
190 >10 非活性 363 1 15%
191 >10 非活性 364 0.09 90%
192 >10 非活性 365 0.8 30%
193 >10 非活性 366 0.2 85%
194 >10 非活性 367 >10 非活性
195 >10 非活性 368 1 20%
196 >10 非活性 369 >10 非活性
197 >10 非活性 370 >10 非活性
198 >10 非活性 371 >10 非活性
199 >10 非活性 372 0.2 25%
200 >10 非活性 373 0.05 70%
201 >10 非活性 374 0.7 30%
202 >10 非活性 375 0.01 95%
203 >10 非活性 376 0.2 70%
204 >10 非活性 377 0.03 30%
205 >10 非活性 378 >10 非活性
206 >10 非活性 379 >10 非活性
207 >10 非活性 380 >10 非活性
208 >10 非活性 381 >10 非活性
209 >10 非活性 382 >10 非活性
210 >10 非活性 383 0.006 100%
211 >10 非活性 384 >10 非活性
212 >10 非活性 385 >10 非活性
213 >10 非活性 386 >10 非活性
214 0.02 50% 387 >10 非活性
215 5 15% 388 >10 非活性
216 >10 非活性 389 0.4 70%
217 >10 非活性 390 >10 非活性
218 >10 非活性 391 0.02 70%
219 >10 非活性 392 0.04 65%
220 >10 非活性 393 0.1 20%
221 >10 非活性 394 0.1 45%
222 >10 非活性 395 0.08 65%
223 >10 非活性 396 0.006 60%
224 6 45% 397 >10 非活性
225 2 110% 398 0.003 100%
226 >10 非活性 399 >10 非活性
227 >10 非活性 400 >10 非活性
228 >10 非活性 401 >10 非活性
229 >10 非活性 402 0.2 75%
230 >10 非活性
[0161] (iv)CHO-K1细胞中的人5-HT2C功能试验通过在用人5-HT2C受体稳定转染的CHO-K1细胞中检测化合物对胞内钙水平的
效果，测定功能活性。将细胞播种在96孔板中，60,000个细胞/孔，在组织培养基TM
(UltraCHO (Lonza)，含有1% dFCS、250µg/mL博莱霉素、400µg/mL遗传霉素)中、在37℃和
5% CO2条件下培养过夜。用不含dFCS的培养基替代生长培养基，培养过夜。按照生产商的方案(FLIPR Ca4试验试剂盒，Molecular Devices)，在羧苯磺胺的存在下，用荧光钙敏感染-10 -5
料加载细胞。将系列化合物稀释物(最后浓度10 至10 M)单独加入到细胞中，并使用FLIPR仪器(Molecular Devices)测定最大钙响应。使用四参数逻辑斯谛方程(GraphPad Prism)，将浓度响应曲线拟合。化合物产生其最大效果的一半效果时的浓度称为'有效浓度50'或'EC50'，并列于表5中。
效果，测定功能活性。将细胞播种在96孔板中，60,000个细胞/孔，在组织培养基TM
(UltraCHO (Lonza)，含有1% dFCS、250µg/mL博莱霉素、400µg/mL遗传霉素)中、在37℃和
5% CO2条件下培养过夜。用不含dFCS的培养基替代生长培养基，培养过夜。按照生产商的方案(FLIPR Ca4试验试剂盒，Molecular Devices)，在羧苯磺胺的存在下，用荧光钙敏感染-10 -5
料加载细胞。将系列化合物稀释物(最后浓度10 至10 M)单独加入到细胞中，并使用FLIPR仪器(Molecular Devices)测定最大钙响应。使用四参数逻辑斯谛方程(GraphPad Prism)，将浓度响应曲线拟合。化合物产生其最大效果的一半效果时的浓度称为'有效浓度50'或'EC50'，并列于表5中。
[0162] 表5. 5-HT2c激动剂活性实施例 EC50(μM) 实施例 EC50(μM)
8 >1 86 0.0037
53 0.00293 90 0.0145
62 0.0003 91 0.0015
63 0.145 93 0.0044
64 0.017 94 0.124
67 0.0025 95 0.0017
73 >1 96 0.0369
74 >10 156 0.013
8 >1 86 0.0037
53 0.00293 90 0.0145
62 0.0003 91 0.0015
63 0.145 93 0.0044
64 0.017 94 0.124
67 0.0025 95 0.0017
73 >1 96 0.0369
74 >10 156 0.013
[0163] (v)人5-HT6受体放射性配体结合试验通过超声波处理和差速离心来制备膜
++ ++
将表达相应受体(5-HT6)的稳定克隆细胞系的细胞用PBS(不含Ca 、Mg )洗涤，并采集在PBS(含有0.02% EDTA)中。在4℃，在500 g下离心10分钟收集细胞，用PBS洗涤，离心(500 g，10分钟，4℃)。将颗粒在-80℃下储存，直至使用。为了制备膜，将解冻的细胞颗粒再悬浮在冰冷的蔗糖缓冲液(0.25M蔗糖，10 mM HEPES(pH7.4)，1 mM苯甲基磺酰氟(PMSF)，在DMSO中，5μg/ml抑胃肽-A，3mM EDTA，0.025%杆菌肽)中，用Branson超声波仪W-250(设置：计时4；输出控制3；工作循环恒定；2至3个循环)均化. 借助于显微镜，检测细胞破裂程度。在4℃，在1,000 g下10分钟，使剩余的未破损细胞成粒。然后，在4℃，在60,000 g下，将蔗糖缓冲液上清液离心1小时(Beckman超离心机XL 80)。通过
10 mL血清吸管吸取颗粒，再悬浮在30 mL冰冷的Tris缓冲液(20 mM TRIS(pH7.4)，5μg/mL抑胃肽A，0.1 mM PMSF，3mM EDTA)中，并在4℃、在60,000 g下离心1小时。在少量体积的冰冷的Tris缓冲液(参见上面)中，通过挤压通过血清吸管，而后用Branson超声波仪W-250(设置：计时1；输出控制3；工作循环恒定；1个循环)进行超声处理，进行最后的再悬浮。测定蛋白浓度(BCA-Kit；Pierce)，并在-80℃或在液氮中等分长期保存。
++ ++
将表达相应受体(5-HT6)的稳定克隆细胞系的细胞用PBS(不含Ca 、Mg )洗涤，并采集在PBS(含有0.02% EDTA)中。在4℃，在500 g下离心10分钟收集细胞，用PBS洗涤，离心(500 g，10分钟，4℃)。将颗粒在-80℃下储存，直至使用。为了制备膜，将解冻的细胞颗粒再悬浮在冰冷的蔗糖缓冲液(0.25M蔗糖，10 mM HEPES(pH7.4)，1 mM苯甲基磺酰氟(PMSF)，在DMSO中，5μg/ml抑胃肽-A，3mM EDTA，0.025%杆菌肽)中，用Branson超声波仪W-250(设置：计时4；输出控制3；工作循环恒定；2至3个循环)均化. 借助于显微镜，检测细胞破裂程度。在4℃，在1,000 g下10分钟，使剩余的未破损细胞成粒。然后，在4℃，在60,000 g下，将蔗糖缓冲液上清液离心1小时(Beckman超离心机XL 80)。通过
10 mL血清吸管吸取颗粒，再悬浮在30 mL冰冷的Tris缓冲液(20 mM TRIS(pH7.4)，5μg/mL抑胃肽A，0.1 mM PMSF，3mM EDTA)中，并在4℃、在60,000 g下离心1小时。在少量体积的冰冷的Tris缓冲液(参见上面)中，通过挤压通过血清吸管，而后用Branson超声波仪W-250(设置：计时1；输出控制3；工作循环恒定；1个循环)进行超声处理，进行最后的再悬浮。测定蛋白浓度(BCA-Kit；Pierce)，并在-80℃或在液氮中等分长期保存。
[0164] 受体结合实验-5
在相应的试验缓冲液中，在200µL的总体积条件下，在各种浓度的试验化合物(10 M-9
至10 M，十倍连续稀释，重复测定)的存在下，进行所有的受体结合实验。在聚乙烯亚胺(PEI 0.1%或0.3%)预浸渍的Packard Unifilter板(GF/C或GF/B)(带有Tomtec MachIII U 96孔板采集装置)上过滤，使该试验终止。将该板在干燥室中、在55℃下干燥2小时之后，加入闪烁混合物(BetaPlate Scint；PerkinElmer)。加入闪烁混合物之后，在Microbeta Trilux中测定放射性两个小时。
在相应的试验缓冲液中，在200µL的总体积条件下，在各种浓度的试验化合物(10 M-9
至10 M，十倍连续稀释，重复测定)的存在下，进行所有的受体结合实验。在聚乙烯亚胺(PEI 0.1%或0.3%)预浸渍的Packard Unifilter板(GF/C或GF/B)(带有Tomtec MachIII U 96孔板采集装置)上过滤，使该试验终止。将该板在干燥室中、在55℃下干燥2小时之后，加入闪烁混合物(BetaPlate Scint；PerkinElmer)。加入闪烁混合物之后，在Microbeta Trilux中测定放射性两个小时。
[0165] 5-HT6受体结合试验将稳定表达h-5-HT6受体(NCBI参考序列XM 001435)的HEK293细胞在补充有25 mM
HEPES、10%胎牛血清和1-2 mM谷氨酰胺的RPMI1640培养基中培养。如上所述，进行膜制
3
备。对于这些膜，借助于饱和结合实验，测定1.95 nM[H]-LSD(麦角酸酰二乙胺；Amersham，TRK1038)的KD。试验的当天，将膜解冻，在试验缓冲液(50 mM Tris-HCl，5 mM CaCl2，0.1%抗环血酸，10µM优降宁，pH7.4)中稀释至8µg蛋白/试验的浓度，并通过平缓的涡流进行均
3
化。对于抑制研究，在各种浓度的试验化合物的存在下，在试验缓冲液中，培养1 nM[H]-麦角酸酰二乙胺。用1µM美赛西平(methiothepin)定义非特异性的结合。在室温下进行3.5小时结合反应。在培养期间，在平板振荡器上、在100 rpm下摇动该板，并通过在Packard Unifilter GF/C(0.1% PEI)板上过滤来终止，而后用冰冷的50 mM Tris-HCl、5 mM CaCl2进行2个洗涤循环。
HEPES、10%胎牛血清和1-2 mM谷氨酰胺的RPMI1640培养基中培养。如上所述，进行膜制
3
备。对于这些膜，借助于饱和结合实验，测定1.95 nM[H]-LSD(麦角酸酰二乙胺；Amersham，TRK1038)的KD。试验的当天，将膜解冻，在试验缓冲液(50 mM Tris-HCl，5 mM CaCl2，0.1%抗环血酸，10µM优降宁，pH7.4)中稀释至8µg蛋白/试验的浓度，并通过平缓的涡流进行均
3
化。对于抑制研究，在各种浓度的试验化合物的存在下，在试验缓冲液中，培养1 nM[H]-麦角酸酰二乙胺。用1µM美赛西平(methiothepin)定义非特异性的结合。在室温下进行3.5小时结合反应。在培养期间，在平板振荡器上、在100 rpm下摇动该板，并通过在Packard Unifilter GF/C(0.1% PEI)板上过滤来终止，而后用冰冷的50 mM Tris-HCl、5 mM CaCl2进行2个洗涤循环。
[0166] 数据分析借助于统计分析系统(SAS)：与Munson和Rodbard(Anal. Biochem. 1980，107，
220-239)所描述的“LIGAND”相似的程序，通过反复的非线性回归分析，对得自于液体闪烁计数的数据进行分析。按照Feldman(Anal.Biochem. 1972，48，317-338)所描述的公式进行拟合。IC50值和Ki值用几何平均值来表示。对于对试验化合物具有低亲合性的受体，如果最高试验化合物浓度抑制小于30%的特异性放射性配体结合，则按照Cheng and Prusoff(Biochem. Pharmacol. 1973，22，2099-2108)的方程式来测定Ki值，并表示为大于(>)。
220-239)所描述的“LIGAND”相似的程序，通过反复的非线性回归分析，对得自于液体闪烁计数的数据进行分析。按照Feldman(Anal.Biochem. 1972，48，317-338)所描述的公式进行拟合。IC50值和Ki值用几何平均值来表示。对于对试验化合物具有低亲合性的受体，如果最高试验化合物浓度抑制小于30%的特异性放射性配体结合，则按照Cheng and Prusoff(Biochem. Pharmacol. 1973，22，2099-2108)的方程式来测定Ki值，并表示为大于(>)。
[0167] 受体结合研究的结果用先前本文所描述的受体结合常数Ki(5-HT6)来表示，并在表6中给出。
[0168] 表6. 5-HT6激动剂位点放射性配体结合实施例 Ki(μM) 实施例 Ki(μM)
8 0.0403 21 0.0361
9 0.0171 39 0.207
10 0.174 54 0.121
11 0.0403 71 0.00442
13 0.0375 72 0.0717
15 0.49 73 0.0143
17 0.0551 74 0.00981
18 0.0231 217 3.18
19 0.0141
8 0.0403 21 0.0361
9 0.0171 39 0.207
10 0.174 54 0.121
11 0.0403 71 0.00442
13 0.0375 72 0.0717
15 0.49 73 0.0143
17 0.0551 74 0.00981
18 0.0231 217 3.18
19 0.0141
[0169] 在这些试验中，按照本发明的化合物对于5-HT6受体显示了良好的亲合性(Ki<1000 nM或<50 nM)。
[0170] (vi)人5-HT6受体放射性配体结合试验在基本上如Monsma, F.J.等人(Mol. Pharmacol.(1993)43，320-327)所描述的放射性配体结合试验中，测定化合物在转染的CHO细胞中对于5-HT6受体的激动位点的亲合性。
3
简单地说，在37℃，在有或者没有试验化合物的条件下，将细胞膜均浆用2 nM[H]麦角酸酰二乙胺(LSD)培养120分钟。在100μM血清素的存在下，测定非特异性的结合。通过用闪烁计数器定量放射性，测定结合数量。由参考化合物血清素的标准曲线来测定IC50值。表
7所示的Ki源自于标准方法中的IC50值。
3
简单地说，在37℃，在有或者没有试验化合物的条件下，将细胞膜均浆用2 nM[H]麦角酸酰二乙胺(LSD)培养120分钟。在100μM血清素的存在下，测定非特异性的结合。通过用闪烁计数器定量放射性，测定结合数量。由参考化合物血清素的标准曲线来测定IC50值。表
7所示的Ki源自于标准方法中的IC50值。
[0171] 表7. 5-HT6激动剂位点放射性配体结合实施例 Ki(μM) 实施例 Ki(μM)
8 0.028 16 0.14
12 0.057 20 0.043
14 0.25 39 0.275
8 0.028 16 0.14
12 0.057 20 0.043
14 0.25 39 0.275
[0172] (vii)对精神兴奋剂在大鼠中引起的快速移动行为（hyperlocomotion）的效果评价在人中，已知苯环利定(PCP)可引起行为效果的综合征，其具有许多与精神分裂症相同的特征。因此，PCP效果的拮抗作用可以是化合物的抗精神病效果的证据。
[0173] 方法在该研究中，使用得自于Charles River的体重316-394 g的雄性CD大鼠(Portage，Michigan)。使大鼠习惯于试验房间60分钟。然后把大鼠放入自主活动舱(AccuScan Instruments)中30分钟，而后i.p.给予实施例115，剂量为0、1、3和10 mg/kg。30分钟以后，sc给予大鼠PCP，剂量为0或2 mg/kg。测定总计150分钟的活动和PCP后90分钟的活动。
[0174] 结果如图1所示，PCP治疗组显示了显著的快速移动行为（hyperlocomotion）(p<0.01，相对于Veh-Veh组)。1mg/kg和10mg/kg的实施例115能够显著地减弱PCP引起的快速移动行为（hyperlocomotion）。
[0175] (viii)抑制小鼠回避行为已经证明，谷氨酸在神经塑性、学习、记忆和神经变性疾病方面起到关键作用。具体地说，在海马CA1区域，已知N-甲基-D-门冬氨酸(NMDA)受体可调节突触可塑性、长时程增强(LTP)和学习和记忆过程，包括短期和长期记忆。已经证明，非竞争性NMDA拮抗剂MK-801在各种工作中可削弱学习和记忆过程。抑制回避工作包括使用两个部分的跨步穿过装置(Ugo Basile，Collegeville，PA)，其测定动物记忆短时有害刺激(脚底电刺激)的能力，并且认为其是试验学习和记忆的量度标准(Bitner, R. S.,等人J. Neurosci. 2007, 27(39),
10578-10587)。该实验的目的是检测5HTc激动剂在24小时抑制回避试验中减弱MK-801所引起的缺陷的能力。抗MK-801引起的认知损害的效果可以表明在治疗精神分裂症的认知缺陷方面的潜在效果。
10578-10587)。该实验的目的是检测5HTc激动剂在24小时抑制回避试验中减弱MK-801所引起的缺陷的能力。抗MK-801引起的认知损害的效果可以表明在治疗精神分裂症的认知缺陷方面的潜在效果。
[0176] 方法：2小时习惯时间之后，使CD1小鼠首先i.p.接受0、1、3、10 mg/kg的试验化合物的治疗。20分钟以后，使小鼠接受0.1 mg/kg的MK-801(溶于0.3%酒石酸中)或赋形剂(Veh，水)。给予MK-801之后20分钟，开始训练小鼠。对于训练期，将小鼠放入2个分隔舱室的光照面。记录进入毗邻暗室的隐伏，并且给小鼠提供不可逃避的脚底电刺激(0.3 mA，1秒钟时间)。从舱室中取出小鼠，并放回到家笼中。二十四小时后，使用与训练天相同的方法试验小鼠，不进行给药或电击。记录进入暗室的隐伏，其是评价记忆保持所测定的因变量。
如果180秒钟之后小鼠不进入暗室，终止该试验，并且给予小鼠180秒钟的评分。
如果180秒钟之后小鼠不进入暗室，终止该试验，并且给予小鼠180秒钟的评分。
[0177] 结果：相比于Veh-MK-801，急性给予10 mg/kg高剂量的实施例115可显著地提高转移隐伏，表现出了预知的效果(图2)。
[0178] (ix)在自发性高血压大白鼠的幼体中的5-试验抑制回避/冲动行为模型自发高血压大鼠(SHR)表现出注意缺陷多动障碍(ADHD)的许多行为特征，包括机能亢进，削弱的反应抑制，削弱的持续注意力和降低的认知功能(与相同遗传背景或其它大鼠品系的年龄和性别匹配的对照相比较)。然而，成年大鼠具有自发高血压症，这可以混淆行为评价。在现行研究中使用幼体SHR，这是因为幼体显示出类似的行为缺陷，同时没有已形成的高血压症。目标是在抑制回避模型中研究5-HT2c激动剂在SHR幼体中的效果，作为抑制控制/或抗冲动行为增强的指征。
[0179] 方法：在试验之前30分钟，sc给予出生后21-28天的SHR幼体赋形剂或实施例115(1、3和
10 mg/kg；溶于酒石酸中，PH4-6)。一旦开始试验，把幼体放入电脑控制的2个分隔舱室的光照面。记录进入毗邻暗室的隐伏，并且给幼体提供不可逃避的脚底电刺激(0.1 mA，1秒钟时间)。取出幼体，放回家笼中大约1分钟，并重复该过程，总共5次试验。用于数据分析的因变量是试验2至试验5的总的转移隐伏。
10 mg/kg；溶于酒石酸中，PH4-6)。一旦开始试验，把幼体放入电脑控制的2个分隔舱室的光照面。记录进入毗邻暗室的隐伏，并且给幼体提供不可逃避的脚底电刺激(0.1 mA，1秒钟时间)。取出幼体，放回家笼中大约1分钟，并重复该过程，总共5次试验。用于数据分析的因变量是试验2至试验5的总的转移隐伏。
[0180] 结果：在整个学习试验2-5中，在所有三个试验剂量下，相比于赋形剂，急性给予实施例115确实导致转移隐伏的剂量依赖性增加(图3)。该研究表明，实施例115在5-试验抑制回避/冲动行为模型中可增强SHR幼体的行为表现。
[0181] (x)对精神兴奋剂在小鼠中引起的快速移动行为（hyperlocomotion）的效果评价在人和实验动物两者中，苯丙胺(AMP)深深地影响运动活动、感觉运动功能、睡眠、注意力、攻击性和性行为、学习和记忆、操作性行为、食欲和食物摄入。另外，苯丙胺在正常个体中可引起精神病反应，并且加重患者的精神分裂症的症状。在实验动物中，认为一些独特的行为与苯丙胺性精神病相关。例如，认为苯丙胺在啮齿类动物中引起的机能亢进是精神分裂症的精神病症状的模型。在临床前研究中，这些行为的逆转用于预测药物的潜在抗精神病活性。
[0182] 在人中，已知苯环利定(PCP)可引起行为效果的综合征，其具有许多与精神分裂症相同的特征。因此，PCP效果的拮抗作用可以是化合物的抗精神病效果的证据。
[0183] 动物将雄性NMRI小鼠(5周大，Janvier，France)或C57BL/6J小鼠(6周大，Janvier，
France)分组安置，并允许无限制地接触食物和水。使用12小时光照/黑暗循环，光照时间在0530和1730小时之间. 所有的试验发生于700和1300小时之间。所有的方法都经过Abbott Institutional Animal Care and Use Committee(USA)或Animal Welfare Officer(Germany)批准，并且按照the National Institutes of Health Guide for Care and Use of Laboratory Animals指导方针和合适的国家法律、在Association for the Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care认可的装置中进行。
France)分组安置，并允许无限制地接触食物和水。使用12小时光照/黑暗循环，光照时间在0530和1730小时之间. 所有的试验发生于700和1300小时之间。所有的方法都经过Abbott Institutional Animal Care and Use Committee(USA)或Animal Welfare Officer(Germany)批准，并且按照the National Institutes of Health Guide for Care and Use of Laboratory Animals指导方针和合适的国家法律、在Association for the Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care认可的装置中进行。
[0184] 方法在实验的当天，将动物从动物装置中带到实验室，并使它们适应新环境至少30分钟。
然后将动物放入笼中，习惯60分钟的时间。然后给动物ip注射试验化合物，并放回试验笼中。30分钟以后，给小鼠注射d-苯丙胺(2.0 mg/kg，AMP，Sigma，#A5880，sc)或苯环利定(2.0 mg/kg，PCP，Sigma，#P3029，sc)Sigma，并放回试验笼中90分钟。每个治疗组由8-10只动物组成。用Cage rack Photobeam系统(SDI，San Diego Instruments，CA)获取数据。
分析的数据是：微动、走动（ambulations）和全部移动(微动+走动)。对数据进行单向或双向与分布无关的方差分析（ANOVA），而后进行Dunnett's和Tukey's事后检定（post hoc tests）。
然后将动物放入笼中，习惯60分钟的时间。然后给动物ip注射试验化合物，并放回试验笼中。30分钟以后，给小鼠注射d-苯丙胺(2.0 mg/kg，AMP，Sigma，#A5880，sc)或苯环利定(2.0 mg/kg，PCP，Sigma，#P3029，sc)Sigma，并放回试验笼中90分钟。每个治疗组由8-10只动物组成。用Cage rack Photobeam系统(SDI，San Diego Instruments，CA)获取数据。
分析的数据是：微动、走动（ambulations）和全部移动(微动+走动)。对数据进行单向或双向与分布无关的方差分析（ANOVA），而后进行Dunnett's和Tukey's事后检定（post hoc tests）。
[0185] 结果实施例44在小鼠中以剂量依赖性方式显著地减弱PCP引起的机能亢进(治疗x时间
相互作用F(3,26)=1.47，p<0.01)，不影响自发性活动(图4A和4B)。
相互作用F(3,26)=1.47，p<0.01)，不影响自发性活动(图4A和4B)。
[0186] 实施例106在小鼠中以剂量依赖性方式适度减弱AMP引起的机能亢进(治疗x时间相互作用F(3,29)=1.48，p<0.01)，不影响自发性活动(图5A和5B)。
[0187] 实施例115在小鼠中以剂量依赖性方式显著地减弱AMP引起的机能亢进(治疗x时间相互作用F(3,29)=2.65，p<0.001)，不影响自发性活动(图6A和6B)。
[0188] 实施例158在小鼠中以剂量依赖性方式显著地减弱AMP引起的机能亢进(治疗x时间相互作用F(3,29)=9.51，p<0.0001)(图7A和7B)。
[0189] 实施例225在小鼠中适度地减弱AMP引起的机能亢进，不影响自发性活动(图8A和8B)。
[0190] (xi)在大鼠中评价对条件回避响应的效果人们发现，抗精神病药在大鼠中具有独特的选择性抑制条件回避反应(CAR)行为的能力。抗精神病药具有独特的选择性抑制CAR行为的能力的事实，使得CAR试验成为筛选新的、有潜力的抗精神病化合物的有用工具。已经表明，所有临床有效的抗精神病药(典型和非典型)可选择性地抑制CAR。
[0191] 动物将雄性Wistar大鼠(9-11周大，Charles River，Germany)成对放置，并允许无限制地接触食物和水。使用12小时光照/黑暗循环，光照时间在0530和1730小时之间。所有的试验发生于700和1300小时之间。所有的方法都经过Abbott Institutional Animal Care and Use Committee(USA)或Animal Welfare Officer(Germany)批准，并且按照the National Institutes of Health Guide for Care and Use of Laboratory Animals指导方针和合适的国法、在Association for the Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care认可的装置中进行。
[0192] 方法使Wistar大鼠接触条件刺激CS(2.9 kHz音调，10秒钟时间)，这种刺激是使动物必须移动到其它舱室从而避免立即发生脚底电刺激US(0.5 mA，10秒钟，在电击期间，音调继续)的信号。一旦开始电击，动物仍然可以移动到其它舱室，从而避开电击。每个阶段限于最多40次试验(试验间隔时间10-90秒钟)。一旦进行条件刺激，动物通常快速地学会改变舱室，并由此避免进一步电击。评分是：
回避反应（Avoided responses ）= 在提供音调的10秒钟之内穿过进入另一个分隔间；
脱逃反应（Escaped responses）= 在提供音调的10-20秒钟之间穿过；
失败= 停止提供音调-电击之后穿过，或没有穿过。
回避反应（Avoided responses ）= 在提供音调的10秒钟之内穿过进入另一个分隔间；
脱逃反应（Escaped responses）= 在提供音调的10-20秒钟之间穿过；
失败= 停止提供音调-电击之后穿过，或没有穿过。
[0193] 将动物训练2周，每天一个阶段，或直到它们获得稳定的回避行为至少3天，达到75%(=40个回避试验中的30个)为止。在试验阶段(=CS-电击配对)，用试验药物或赋形剂预先治疗动物30分钟，而后开始该阶段。
[0194] 结果在大鼠中，实施例115显著地抑制条件回避行为(p<0.05)，不影响失败数目，这表明：
观察到的效果不是由于镇静作用或锥体外系的副作用(图9A回避反应；图9B脱逃反应；图
9C失败反应)。
观察到的效果不是由于镇静作用或锥体外系的副作用(图9A回避反应；图9B脱逃反应；图
9C失败反应)。
[0195] 在大鼠中，实施例158显著地抑制条件回避行为(p<0.01)，不影响失败数目，这表明：观察到的效果不是由于镇静作用或锥体外系的副作用(图10A回避反应；图10B回避反应；图10C失败反应)。
[0196] d. 使用化合物的方法本发明的化合物是5-HT2C受体或5-HT6受体的调节剂，或5-HT2C和5-HT6受体两者的调节剂。在本发明的某些实施方案中，式(I)的化合物是5-HT2C受体的激动剂和部分激动剂，或5-HT6受体的拮抗剂。在本发明的某些其它实施方案中，式(I)的化合物是5-HT2C受体的激动剂和部分激动剂，也是5-HT6受体的拮抗剂。由此，这种化合物可预防或治疗与5-HT2C和5-HT6受体之一相关的或与这两者相关的疾病病症。相应地，本发明提供了在需要其治疗的患者中预防或治疗这种疾病病症的方法。需要其治疗的患者可以是哺乳动物，例如但不局限于人。
[0197] 在一方面，疾病病症是认知功能障碍，注意力缺陷/机能亢进综合征，人格障碍，情感障碍，运动或运动原障碍，偏头痛，睡眠障碍，摄食障碍，胃肠机能紊乱，与神经变性相关的疾病，成瘾性疾病，肥胖症，糖尿病，牛皮癣或眼睛高血压症。认知功能障碍的例子是记忆、认知能力和学习缺陷，阿尔茨海默氏病，年龄相关的认知衰退和轻度认知损害，或其任何组合形式。人格障碍的例子是精神分裂症和与精神分裂症相关的认知缺陷。情感障碍的例子是抑郁症，焦虑症，双相性精神障碍和强迫性的强制障碍，或其任何组合形式。运动或运动原障碍的例子是帕金森氏症和癫痫。摄食障碍的例子是厌食和贪食症。胃肠机能紊乱的例子是过敏性肠综合征。与神经变性相关的疾病的例子是中风，脊椎或头创伤和头损伤。
[0198] 在某些实施方案中，疾病病症是疼痛病症，包括感受伤害性疼痛、神经性疼痛或其组合形式。这种疼痛病症或障碍可以包括但不局限于：手术后的疼痛，骨关节炎疼痛，炎症性疼痛，类风湿性关节炎疼痛，肌骨胳疼痛，灼伤疼痛(包括晒斑)，眼睛疼痛，与牙齿病症(例如龋齿和牙龈炎)相关的疼痛，分娩后疼痛，骨折，疱疹，HIV，创伤性神经损伤，中风，缺血后，肌纤维痛，反射交感性营养不良，复杂区域疼痛综合征，脊髓损伤，坐骨神经痛，假肢痛，糖尿病性神经病变，痛觉过敏和癌症。在某些其它实施方案中，疾病病症是膀胱功能障碍，包括尿失禁。
[0199] 在又一个实施方案中，本发明涉及预防疾病(形成)的方法，例如认知功能障碍，注意力缺陷/机能亢进综合征，人格障碍，情感障碍，运动或运动原障碍，偏头痛，疼痛，尿失禁，睡眠障碍，摄食障碍，胃肠机能紊乱，与神经变性相关的疾病，成瘾性疾病，肥胖症，糖尿病，牛皮癣或眼睛高血压症。本文使用的术语给予本文所描述的任何化合物来“预防”疾病病症，例如认知功能障碍，注意力缺陷/机能亢进综合征，人格障碍，情感障碍，运动或运动原障碍，偏头痛，睡眠障碍，摄食障碍，胃肠机能紊乱，与神经变性相关的疾病，成瘾性疾病，肥胖症，糖尿病，牛皮癣或眼睛高血压症，是指在给予本文所描述化合物之后不会形成疾病或病症的可检测出的身体特征或症状。具体地说，本发明的方法包括：给予需要其治疗的患者(例如，哺乳动物，例如人)治疗有效量的本文所描述的任何化合物或其可药用盐。或者，该方法包括：给予患者治疗有效量的任何本文所描述的化合物或其可药用盐与治疗有效量的至少一种认知提高性药物的联用形式。
[0200] 在又一个实施方案中，本发明涉及预防疾病病症发展(例如，恶化)的方法，例如认知功能障碍，注意力缺陷/机能亢进综合征，人格障碍，情感障碍，运动或运动原障碍，偏头痛，疼痛，尿失禁，睡眠障碍，摄食障碍，胃肠机能紊乱，与神经变性相关的疾病，成瘾性疾病，肥胖症，糖尿病，牛皮癣或眼睛高血压症。该方法包括：给予需要其治疗的患者(例如，哺乳动物，例如人)治疗有效量的本文所描述的任何化合物或其可药用盐。或者，该方法包括：给予患者治疗有效量的任何本文所描述的化合物或其可药用盐。
[0201] 有一些证据表明，5-HT2C激动剂或部分激动剂在各种疾病、障碍和病症中具有治疗用途。
[0202] 缺乏5-HT2C受体的敲除小鼠模型（Knockout mice models）显示了食欲过盛、肥胖症，并且更有癫痫发作和猝死的倾向[Tecott LH, Sun LM, Akana SF, Strack AM, Lowenstein DH, Dallman MF, Julius D(1995)Eating disorder and epilepsy in mice lacking 5-HT2C serotonin receptors.Nature 374:542-546]。它们还显示了类似强迫性的行为[Chou-Green JM, Holscher TD, Dallman MF, Akana SF(2003). Compulsive behavior in the 5-HT2C receptor knockout mouse. Phys.Behav.78:641-649]，对重复应力（repeated stress）产生高反应[Chou-Green JM, Holscher TD, Dallman MF, Akana SF(2003). Repeated stress in young and old 5-HT2C receptor knockout mouse. Phys.Behav. 79:217-226]，失眠[Frank MG, Stryker MP, Tecott LH(2002). Sleep and sleep homeostasis in mice lacking the 5-HT2C receptor.Neuropsychopharmacology27:869-873]，机能亢进和药物依赖性[Rocha BA, Goulding EH, O’Dell LE, Mead AN, Coufal NG, Parsons LH, Tecott LH(2002). Enhanced locomotor, reinforcing and neurochemical effects of cocaine in serotonin 5-hydroxytryptamine 2C receptor mutant mice.J.Neurosci.22:10039-10045]。
[0203] 在其它G蛋白结合受体(GPCR)之中，5-HT2C是独特的受体，因为它的前mRNA是通过腺苷水解脱氨得到肌苷的碱基修饰的底物。位于编码假定第二个胞内域的序列内的五个腺苷可以转变为肌苷。这种编辑可以改变三联体密码子的编码潜力，并且产生多种不同受体异构型。在没有激动剂刺激的情况下，编辑的受体异构型与G-蛋白相互作用的能力降低[Werry, TD, Loiacono R, Sexton PA, Christopoulos A(2008). RNA editing of the serotonin 5-HT2C receptor and its effects on cell signaling, pharmacology and brain function. Pharmac.Therap. 119:7-23]。
[0204] 功能降低的编辑的5-HT2C异构型在抑郁自杀者的脑中[Schmauss C(2003)Serotonin 2C receptors: suicide, serotonin, and runaway RNA editing.Neuroscientist 9:237-242. Iwamoto K, Kato T(2003). RNA editing of serotonin
2C receptor in human postmortem brains of major mental disorders. Neurosci. Lett. 346:169-172]和在学习无效的大鼠(沿用已久的抑郁症的动物模型)中[Iwamotoa K, Nakatanib N, Bundoa M, Yoshikawab T, Katoa T(2005). Altered RNA editing of serotonin 2C receptor in a rat model of depression. Neurosci.Res.53: 69-76]显著地表达表明5-HT2C功能和抑郁症之间具有联系。编辑的5-HT2C异构型和空间记忆还有联系[Du Y, Stasko M, Costa AC, Davissone MT, Gardiner KJ(2007). Editing of the serotonin 2C receptor pre-mRNA Effects of the Morris Water Maze. Gene
391:186-197]。另外，完全编辑的人5-HT2C受体的异构型对麦角酸酰二乙胺(LSD)和非典型性的抗精神病药物氯氮平（clozapine）和洛沙平（loxapine）的敏感性显著降低，表明了该受体在精神分裂症的病源学和药理学方面的潜在作用[Niswender CM, Herrick-Davis K,. Dilley GE, Meltzer HY, Overholser JC, Stockmeier CA, Emeson RB, Sanders-Bush E(2001). RNA Editing of the Human Serotonin 5-HT2C Receptor: Alterations in Suicide and Implications for Serotonergic Pharmacotherapy.Neuropsychopharm.
24:478-491]。
2C receptor in human postmortem brains of major mental disorders. Neurosci. Lett. 346:169-172]和在学习无效的大鼠(沿用已久的抑郁症的动物模型)中[Iwamotoa K, Nakatanib N, Bundoa M, Yoshikawab T, Katoa T(2005). Altered RNA editing of serotonin 2C receptor in a rat model of depression. Neurosci.Res.53: 69-76]显著地表达表明5-HT2C功能和抑郁症之间具有联系。编辑的5-HT2C异构型和空间记忆还有联系[Du Y, Stasko M, Costa AC, Davissone MT, Gardiner KJ(2007). Editing of the serotonin 2C receptor pre-mRNA Effects of the Morris Water Maze. Gene
391:186-197]。另外，完全编辑的人5-HT2C受体的异构型对麦角酸酰二乙胺(LSD)和非典型性的抗精神病药物氯氮平（clozapine）和洛沙平（loxapine）的敏感性显著降低，表明了该受体在精神分裂症的病源学和药理学方面的潜在作用[Niswender CM, Herrick-Davis K,. Dilley GE, Meltzer HY, Overholser JC, Stockmeier CA, Emeson RB, Sanders-Bush E(2001). RNA Editing of the Human Serotonin 5-HT2C Receptor: Alterations in Suicide and Implications for Serotonergic Pharmacotherapy.Neuropsychopharm.
24:478-491]。
[0205] 最近，有效的和选择性的5-HT2C受体激动剂的利用率使得直接研究5-HT2C激动剂的效果和它们的治疗潜力成为可能。由此，最近的研究表明，在正常和肥胖大鼠中，选择性的5-HT2C激动剂导致食物摄入减少和体重增加降低[Smith BM等人(2008). Discovery and structure-activity relationship of(1R)-8-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1-methyl-1H-3-benzazepine(Lorcaserin),a selective serotonin 5-HT2C receptor agonist for the treatment of obesity.J Med Chem 51:305-313.Thomsen WJ, Grottick AJ, Menzaghi F, Reyes-Saldana H, Espitia S, Yuskin D, Whelan K, Martin M, Morgan M, Chen W, Al-Shama H, Smith B, Chalmers D, Behan D(2008)Lorcaserin, A Novel Selective Human 5-HT2C Agonist: In Vitro and In Vivo Pharmacological Characterization.J Pharmacol Exp Ther.325:577-587.Rosenzweig-Lipson S,Zhang J, Mazandarani H, Harrison BL, Sabb A, Sabalski J, Stack G, Welmaker G, Barrett JE, Dunlop J(2006)Antiobesity-like effects of the 5-HT2C receptor agonist WAY-161503.Brain Res. 1073-1074:240-251. Dunlop J, Sabb AL, Mazandarani H, Zhang J, Kalgaonker S, Shukhina E, Sukoff S, Vogel RL, Stack G, Schechter L, Harrison BL, Rosenzweig-Lipson S(2005). WAY-163909[97bR, 10aR)-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahydro-7bH-cyclopenta-[b][1,4]diazepino[6,7,1hi]indole], a novel
5-hydroxytryptamine 2C receptor-selective agonist with anorectic activity. J Pharmacol Exp Ther. .313:862-869.]。
5-hydroxytryptamine 2C receptor-selective agonist with anorectic activity. J Pharmacol Exp Ther. .313:862-869.]。
[0206] 此外，在抑郁症的动物模型中，选择性的5-HT2C受体激动剂引起抗抑郁效果，这种效果比得上SSRI的效果，但作用的起始更快，并且具有避免抗抑郁剂引起的性功能障碍的治疗窗口。这些激动剂在强迫性行为的动物模型中也是有效的，例如，程序诱导的烦渴，并且它们还可减少啮齿类动物的机能亢进和攻击行为[Rosenzweig-Lipson S, Sabb A, Stack G, Mitchell P, Lucki I, Malberg JE, Grauer S, Brennan J, Cryan JF, Sukoff Rizzo SJ, Dunlop J, Barrett JE, Marquis KL(2007)Antidepressant-like effects of the novel, selective, 5-HT2C receptor agonist WAY-163909 in rodents. Psychopharmacology(Berlin)192:159-170.Rosenzweig-Lipson S, Dunlop J, Marquis KL(2007)5-HT2C receptor agonists as an innovative approach for psychiatric disorders. Drug news Perspect, 20: 565-571. Cryan, JF, Lucki I(2000). Antidepressant-like behavioral effects mediated by 5-Hydroxytryptamine 2C receptors. J.Pharm.Exp.Ther. 295:1120-1126.]。
[0207] 急性或长期给予5-HT2C激动剂可降低腹侧被盖区多巴胺神经元(但不是黑质)的燃烧速度。另外，5-HT2C激动剂在伏核中(而不是在纹状体(主要与锥体外系副作用相关的脑区域)中)降低多巴胺水平[Di Matteo, V., Di Giovanni, G., Di Mascio, M., & Esposito, E.(1999). SB 242084, a selective serotonin 2C receptor antagonist, increases dopaminergic transmission in the mesolimbic system. Neuropharmacology 38, 1195-1205. Di Giovanni, G., Di Matteo, V., Di Mascio, M., & Esposito, E.(2000). Preferential modulation of mesolimbic vs. nigrostriatal dopaminergic function by serotonin2C/2B receptor agonists: a combined in vivo electrophysiological and microdialysis study. Synapse 35, 53-61. Marquis KL, Sabb AL, Logue SF, Brennan JA, Piesla MJ, Comery TA, Grauer SM, Ashby CR, Jr., Nguyen HQ, Dawson LA, Barrett JE, Stack G, Meltzer HY, Harrison BL, Rosenzweig-Lipson S(2007)WAY-163909[(7bR,10aR)-1,2,3,4,8,9,10,10a-octahydro-7bH-cyclopenta-[b][1,4]diazepino[6,7,1hi]indole]: A novel 5-hydroxytryptamine2C receptor-selective agonist with preclinical antipsychotic-like activity. J Pharmacol Exp Ther 320:486-496]。因此，预计5-HT2C受体激动剂可选择性地降低中脑边缘多巴胺水平，不会影响黑质纹状体途径，由此避免典型抗精神病药的EPS副作用。
一些5-HT2C受体激动剂在精神分裂症的动物模型中已经显示了抗精神病的活性，并且没有EPS(基于僵直症中的无效果)[Marquis KL, Sabb AL, Logue SF, Brennan JA, Piesla MJ, Comery TA, Grauer SM, Ashby CR, Jr., Nguyen HQ, Dawson LA, Barrett JE, Stack G, Meltzer HY, Harrison BL, Rosenzweig-Lipson S(2007)WAY-163909[(7bR,10aR)-1,
2,3,4,8,9,10,10a-octahydro-7bH-cyclopenta-[b][1,4]diazepino[6,7,1hi]indole]: A novel 5-hydroxytryptamine 2C receptor-selective agonist with preclinical antipsychotic-like activity. J Pharmacol Exp Ther 320:486-496. Siuciak JA, Chapin DS, McCarthy SA, Guanowsky V, Brown J, Chiang P, Marala R, Patterson T, Seymour PA, Swick A, Iredale PA(2007)CP-809,101, a selective 5-HT2C agonist, shows activity in animal models of antipsychotic activity. Neuropharmacology
52:279-290]。5-HT2C受体激动剂的抗精神病活性(没有EPS)结合它们在情绪障碍和认知能力中的效果以及它们的抗肥胖类效果，使得5-HT2C受体激动剂可作为治疗精神分裂症的独特药剂[Rosenzweig-Lipson S, Dunlop J, Marquis KL(2007)5-HT2C receptor agonists as an innovative approach for psychiatric disorders. Drug news Perspect, 20: 565-571. Dunlop J, Marquis KL, Lim HK, Leung L, Kao J, Cheesman C, Rosenzweig-Lipson S(2006). Pharmacological profile of the 5-HT2C receptor agonist WAY-163909; therapeutic potential in multiple indications.CNS Dug Rev.
12:167-177.]。
一些5-HT2C受体激动剂在精神分裂症的动物模型中已经显示了抗精神病的活性，并且没有EPS(基于僵直症中的无效果)[Marquis KL, Sabb AL, Logue SF, Brennan JA, Piesla MJ, Comery TA, Grauer SM, Ashby CR, Jr., Nguyen HQ, Dawson LA, Barrett JE, Stack G, Meltzer HY, Harrison BL, Rosenzweig-Lipson S(2007)WAY-163909[(7bR,10aR)-1,
2,3,4,8,9,10,10a-octahydro-7bH-cyclopenta-[b][1,4]diazepino[6,7,1hi]indole]: A novel 5-hydroxytryptamine 2C receptor-selective agonist with preclinical antipsychotic-like activity. J Pharmacol Exp Ther 320:486-496. Siuciak JA, Chapin DS, McCarthy SA, Guanowsky V, Brown J, Chiang P, Marala R, Patterson T, Seymour PA, Swick A, Iredale PA(2007)CP-809,101, a selective 5-HT2C agonist, shows activity in animal models of antipsychotic activity. Neuropharmacology
52:279-290]。5-HT2C受体激动剂的抗精神病活性(没有EPS)结合它们在情绪障碍和认知能力中的效果以及它们的抗肥胖类效果，使得5-HT2C受体激动剂可作为治疗精神分裂症的独特药剂[Rosenzweig-Lipson S, Dunlop J, Marquis KL(2007)5-HT2C receptor agonists as an innovative approach for psychiatric disorders. Drug news Perspect, 20: 565-571. Dunlop J, Marquis KL, Lim HK, Leung L, Kao J, Cheesman C, Rosenzweig-Lipson S(2006). Pharmacological profile of the 5-HT2C receptor agonist WAY-163909; therapeutic potential in multiple indications.CNS Dug Rev.
12:167-177.]。
[0208] 另外，5-HT2C调节与下列有关：癫痫[Isaac M(2005). Serotonergic 5-HT2C receptors as a potential therapeutic target for the antiepileptic drugs. Curr.Topics Med. Chem. 5:59:67]，牛皮癣[Thorslund K, Nordlind K(2007). Serotonergic drugs-a possible role in the treatment of psoriasis? Drug News Perspect20:521-525]，帕金森氏症和相关的运动原障碍[Esposito E, Di Matteo V, Pierucci M, Benigno A, Di Giavanni, G(2007). Role of central 5-HT2C receptor in the control of basal ganglia functions. The Basal Ganglia Pathophysiology: Recent Advances 97-127]，行为缺陷[Barr AM, Lahmann-Masten V, Paulus M, Gainetdinov RP, Caron MG, Geyer MA(2004). The selective serotonin-2A receptor antagonist M100907 reverses behavioral deficits in dopamine transporter knockout mice.Neuropsychopharmacology 29:221-228]，焦虑症[Dekeyne A, Mannoury la Cour C, Gobert A, Brocco M, Lejuene F, Serres F, Sharp T, Daszuta A, Soumier A, Papp M, Rivet JM, Flik G, Cremers TI, Muller O, Lavielle G, Millan MJ(2208). S32006, a novel 5-HT2C receptor antagonists displaying broad-based antidepressant and anxiolytic properties in rodent models. Psychopharmacology 199:549-568. Nunes-de-Souza V, Nunes-de-Souza RL, Rodgers RJ,Canto-de-Souza A(2008).
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[0209] 进一步的，5HT调节可有效用于治疗疼痛，包括神经性和感受伤害性疼痛，参见，例如美国专利申请公开US2007/0225277. Obata, Hideaki; Ito, Naomi; Sasaki, Masayuki; Saito, Shigeru; Goto, Fumio. Possible involvement of spinalnoradrenergic mechanisms in the antiallodynic effect of intrathecally
administered 5-HT2C receptor agonists in the rats with peripheral nerve injury. European Journal of Pharmacology (2007),567(1-2),89-94. Serotonin2C receptor mRNA editing in neuropathic pain model.Nakae, Aya; Nakai, Kunihiro; Tanaka, Tatsuya; Takashina, Masaki; Hagihira, Satoshi; Shibata, Masahiko; Ueda, Koichi; Mashimo, Takashi. Department of Anesthesiology & Intensive Care Medicine, Graduate School of Medicine,Osaka University,Neuroscience Research(Amsterdam, Netherlands)(2008),60(2),228-231. Antiallodynic effects of intrathecally administered 5-HT2C receptor agonists in rats with nerve injury. Obata, Hideaki; Saito, Shigeru; Sakurazawa, Shinobu; Sasaki, Masayuki; Usui, Tadashi; Goto, Fumio.Department of Anesthesiology,Gunma University Graduate School of Medicine,Maebashi,Gunma,Japan. Pain (2004),108(1-2),163-169.
Influence of 5,7-dihydroxytryptamine(5,7-DHT)on the antinociceptive effect of serotonin(5-HT) 5-HT2C receptor agonist in male and female rats.Brus, Ryszard; Kasperska, Alicja; Oswiecimska, Joanna; Szkilnik, Ryszard.Department of Pharmacology,Silesian Medical University,Zabrze Pol.Medical Science Monitor (1997),3(5),654-656。
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[0210] 调节5HT2受体可以有利于治疗与膀胱功能相关的病症，尤其是尿失禁。[Discovery of a novel azepine series of potent and selective 5-HT2C agonists as potential treatments for urinary incontinence. Brennan, Paul E.; Whitlock, Gavin A.; Ho, Danny K. .H.; Conlon, Kelly; McMurray, Gordon. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2009),19(17),4999-5003. Investigation of the role of 5-HT2 receptor subtypes in the control of the bladder and the urethra in the anesthetized female rat. Mbaki, Y.; Ramage, A.G.Department of Pharmacology,University College London,London,UK.British Journal of Pharmacology (2008),155(3),343-356.]。尤其是，已经表明，对5-HT2C具有激动活性的化合物可有效用于治疗尿失禁，参见，例如美国专利申请公开US2008/0146583和US2007/0225274。
[0211] 因为该化合物的结合特性，所以，它们可以用于治疗对5-HT6受体配体作出反应的疾病(或对5-HT6受体配体治疗敏感的疾病)，即，它们有效用于治疗对5-HT6受体施加影响(调节)而引起临床现象改善或引起疾病治愈的那些医学障碍或疾病。这些疾病的例子是中枢神经系统的障碍或疾病。
[0212] 应该理解，中枢神经系统的障碍或疾病是指影响脊髓(尤其是脑)的障碍。在本发明的含义之内，术语“障碍”表示紊乱和/或异常，通常认为它们是病态的症状或功能的支配，并且本身可以显示具体病象、症状和/或机能失调。尽管按照本发明的治疗可以以个体障碍(即，异常或病态症状)为目标，但其对于一些异常也是合适的，这种异常彼此有成因关系，是组合模式，即综合征，可以按照本发明来治疗。
[0213] 可以按照本发明治疗的障碍尤其是对调节5-HT6受体作出反应的障碍。它们包括：认知功能障碍，例如记忆、认知能力和学习缺陷，尤其是与阿尔茨海默氏病相关的记忆、认知能力和学习缺陷，年龄相关的认知衰退和轻度认知损害，注意力缺陷病症/机能亢进综合征，人格障碍，例如精神分裂症，尤其是与精神分裂症相关的认知缺陷，情感障碍，例如抑郁症，焦虑症和强迫性的强制病症，运动或运动原病症，例如帕金森氏症和癫痫，偏头痛，睡眠障碍(包括生理节奏紊乱)，摄食障碍，例如，厌食和贪食症，某些胃肠机能紊乱，例如过敏性肠综合征，与神经变性相关的疾病，例如中风，脊椎或头创伤和头损伤，例如脑积水，药瘾和肥胖症。
[0214] 成瘾性疾病包括：由滥用精神调理物质(例如，药物或麻醉剂)所引起的精神病症和行为紊乱，以及其它成瘾性疾病，例如，游戏成瘾(没有归类的冲动控制障碍)。上瘾物质的例子是：阿片样物质(例如吗啡，海洛英和可待因)，可卡因；烟碱；醇类；与GABA氯离子通道复合物相互作用的物质，镇静剂，安眠药和安神药，例如苯并二氮杂 ；LSD；大麻素；精神运动的兴奋剂，例如3,4-亚甲基二氧基-N-甲基苯丙胺(摇头丸)；苯丙胺和苯丙胺类物质，例如利他林，及其它兴奋剂，包括咖啡因。尤其考虑的上瘾物质是阿片样物质，可卡因，苯丙胺或苯丙胺类物质，烟碱和醇类。
[0215] 对于治疗成瘾性疾病，特别优选本身不具有任何影响精神效果的按照本发明的式(I)化合物。这还可以在使用大鼠的试验中观察到，给予大鼠按照本发明可以使用的化合物之后，能够降低它们自行给予精神调理物质，例如可卡因。
[0216] 按照本发明的另一个方面，按照本发明的化合物适合于治疗至少部分地由于5-HT6受体的异常活性所造成的障碍。
[0217] 按照本发明的另一个方面，治疗尤其针对的那些障碍是：在合适药物疗法的感测之内，可以受到优选外源性给予的结合伙伴(配体)与5-HT6受体结合所影响的那些障碍。
[0218] 可以用按照本发明化合物治疗的疾病通常以逐渐发展为特征，即上述病症随着时间而变化；通常，严重程度提高，病症可能彼此结合，并且除了已经存在的那些病症之外，可能出现其它病症。
[0219] 式(I)的化合物可用于治疗与中枢神经系统障碍有关的许多病象、症状和/或机能失调，尤其是上述病症。这些病象、症状和/或机能失调包括，例如，与现实关系紊乱，缺乏洞察力和满足常规社会规范或生活需求的能力，性情改变，个体本能（drives）变化，例如饥饿、睡眠、口渴等等，和情绪变化，观察和综合能力紊乱，个性变化，尤其是情绪不稳，幻觉，自我紊乱，心烦意乱，矛盾心理，孤独症，人格解体和假知觉，妄想观念，反复说话，联带运动缺乏，小步态，躯干和四肢的姿势弯曲，震颤，缺乏面部表情，言语单调，抑郁症，冷漠，妨碍自发性和决定性，交往能力降低，焦虑症，精神激动，口吃，社交恐惧症，恐慌性紊乱，与依赖性相关的戒断症状，手形综合征，兴奋和意识模糊状态，烦躁，运动障碍综合征和痉挛障碍，例如遗传性舞蹈病和Gilles-de-la-Tourette综合征，头晕综合征，例如周围位置性、旋转性和摆动性头晕，忧郁症，癔病，疑病等等。
[0220] 在本发明的含义之内，治疗还包括预防性治疗(预防)，尤其是复发的预防或阶段预防，以及急性或慢性病象、症状和/或机能失调的治疗。治疗可以针对症状，例如，抑制症状。可以进行短期治疗、中期定向治疗或长期治疗，例如，在维持疗法的环境下。
[0221] 优选，按照本发明的化合物适合于治疗中枢神经系统疾病，更优选，治疗认知功能障碍，尤其是，治疗与精神分裂症或阿尔茨海默氏病相关的认知功能障碍。
[0222] 按照本发明的另一个方面，式(I)的化合物尤其适合于治疗成瘾性疾病，例如，滥用精神调理物质(例如药物，麻醉剂，烟碱或醇类)导致的成瘾性疾病，包括与其相关的精神障碍和行为紊乱。
[0224] 在治疗背景下，按照本发明所描述的化合物的用途包括方法。在该方法中，将通常按照药物和兽用实践配制的有效量的一或多种化合物给予所治疗的个体，优选哺乳动物，尤其是人类，生产性的动物或家畜。不论是否注明这种治疗和进行治疗的形式，取决于个体病例和以医学评价(诊断)为条件，应考虑所存在的病症、症状和/或机能失调，形成具体病症、症状和/或机能失调的危险，及其它因素。
[0225] 在本发明的药物组合物中，活性组分的实际剂量水平可以变化，以便获得对具体患者(例如，哺乳动物，优选人(病人))、组合物和给药模式可有效实现目标治疗应答的活性组分数量。所选择的剂量水平将取决于具体化合物的活性、给药途径、所治疗病症的严重程度和所治疗患者的病症和先前的医疗史。然而，在本领域技术范围之内的是，化合物的剂量可以从低于实现目标治疗效果所需要的水平开始，并且逐渐增加剂量，直到实现预期效果为止。
[0226] 本发明的化合物还可以以药物组合物形式给予患者，这种药物组合物包含感兴趣的化合物与至少一种可药用载体相结合。短语本发明化合物的“治疗有效量”是指：在适用于任何医疗的合理益处/危险比例条件下，治疗障碍的化合物的足够数量。然而应该理解，在可靠的医学判断范围内，本发明化合物和组合物的总的日用量取决于主治医师。对于任何具体患者的具体治疗有效剂量水平取决于各种因素，包括：所治疗的障碍和障碍的严重程度；所使用的具体化合物的活性；所使用的具体组合物；患者的年龄、体重、通常健康情况、性别和饮食；所使用的具体化合物的给药时间、给药途径和排泄速度；治疗持续时间；与所使用的具体化合物组合或同时使用的药物；和医学领域熟知的类似因素。例如，在本领域技术范围之内的是，化合物的剂量可以从低于实现目标治疗效果所需要的水平开始，并且逐渐增加剂量，直到获得预期效果为止。
[0227] 给予患者(即，哺乳动物，例如人)的本发明化合物的总的日剂量在大约0.01 mg/kg体重至大约100 mg/kg体重的范围。更优选的剂量可以在大约0.01 mg/kg体重至大约30 mg/kg体重范围之内。如果需要的话，为了给药起见，可以将有效日剂量分成多剂量。因而，单剂量组合物可以含有构成日剂量的这种数量或其约量。
[0228] e. 药物组合物在又一个实施方案中，本发明提供了药物组合物。本发明的药物组合物包含本发明的化合物或其可药用盐或溶剂化物。本发明的药物组合物包含本发明的化合物，其可以与至少一种无毒的可药用载体一起配制。
[0229] 在又一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含本发明的化合物或其可药用盐和一或多种可药用载体，本发明的化合物可以单独使用或与一或多种非本发明化合物的化合物联用。可以在药物组合物中与本发明化合物结合的一或多种化合物的例子包括但不局限于：一或多种认知提高性药物。
[0230] 可以以口服、直肠、胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(粉剂、软膏剂或滴剂)、经颊或口腔或鼻喷入形式给予患者(例如哺乳动物，例如人)本发明的药物组合物。本文使用的术语“胃肠外”是指给药模式，其包括静脉内给药、肌注给药、腹腔内给药、胸骨内给药、皮下给药、关节内注射和输液。
[0231] 本文使用的术语“可药用载体”是指无毒的惰性固体、半固体或液体填料、稀释剂、密封物质或任何类型的制剂助剂。可以充当可药用载体的物质的一些实例是糖类，例如但不局限于：乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如但不局限于：玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和它的衍生物，例如但不局限于：羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和醋酸纤维素；粉末黄芪胶；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，例如但不局限于：可可脂和栓剂蜡；油，例如但不局限于：花生油，棉子油，红花油，芝麻油，橄榄油，玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇；酯，例如但不局限于：油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如但不局限于：氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格溶液；乙醇，和磷酸盐缓冲液，以及其它无毒的相容性的润滑剂，例如但不局限于：月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及根据配方设计师的判断，着色剂、防粘剂、涂布剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于组合物中。
[0232] 用于肠胃外注射的本发明的药物组合物包括可药用无菌水或非水溶液剂、分散剂、混悬剂或乳剂，以及无菌的粉剂，其在临近使用之前，重组为无菌的注射溶液或分散体。合适的水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的实例包括：水，乙醇，多元醇(例如甘油，丙二醇，聚乙二醇等等)，植物油(例如橄榄油)，注射有机酯(例如油酸乙酯)和其合适的混合物。例如，通过利用包衣物质例如卵磷脂、在分散体的况下通过保持所需粒径和通过利用表面活性剂，可以保持合适流动性。
[0233] 这些组合物也可以包含佐剂，例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。通过包含各种抗菌和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、酚山梨酸等等，可以保证防止微生物的作用。还合乎需要的是，组合物中包含等渗试剂，例如糖、氯化钠等等。通过包含延迟吸收试剂例如单硬脂酸铝和明胶，可以促使注射药物形式的延长吸收。
[0234] 在某些情况下，为了延长药物效果，缓慢吸收皮下或肌内注射的药物是合乎需要的。这可以通过利用具有差的水溶解性的晶体或非晶形物质的液体悬浮液来实现。于是药物的吸收速率取决于它的溶解速度，溶解速度可能又取决于晶体大小和结晶形式。或者，胃肠外所给予药物形式的延迟吸收是通过将药物溶解或悬浮在油赋形剂中实现的。
[0235] 注射长效形式（Injectable depot forms）是如下制备的：在可生物降解的聚合物例如聚交酯-聚乙交酯中形成药物的微囊密封的基质形式。根据药物与聚合物的比例和所使用具体聚合物的性质，可以控制药物释放的速度。其它可生物降解的聚合物的例子包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还可以通过将药物收集在脂质体或微乳状液（其与身体组织相容）中来制备长效注射制剂（Depot injectable formulations）。
[0237] 口服固体剂型可以包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这种固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性可药用赋形剂或载体例如枸橼酸钠或磷酸氢钙和/或下列混合：a)填料或膨胀剂，例如淀粉，乳糖，蔗糖，葡糖，甘露糖醇和/或硅酸；b)粘合剂，例如，羧甲纤维素，海藻酸盐，明胶，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂，例如丙三醇；d)崩解剂，例如琼脂，碳酸钙，马铃薯或木薯淀粉，海藻酸，某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶解阻滞剂，例如石蜡烃；f)吸收促进剂，例如季胺化合物；g)湿润剂，例如，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂，例如高岭土和膨润土；和i)润滑剂，例如滑石粉，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，月桂基硫酸钠和其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。
[0238] 在软和硬的填充明胶胶囊(使用乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等等载体)中，也可以使用相似类型的固体组合物作为填料。
[0239] 可以用包衣和壳(例如肠溶衣及药物配制领域熟知的其它包衣)来制备片剂、糖锭、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型。它们可以任选包含遮光剂，并且还可以只是或优先在肠道的某一部分任选以延迟方式释放活性组分的组合物。可以使用的嵌入组合物的例子包括聚合物和蜡。
[0240] 活性化合物还可以是微囊密封形式，如果合适的话，用一或多种上述载体。
[0241] 口服液体剂型包括可药用乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆和酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型还可以包含本领域通常使用的惰性稀释剂，例如，水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1,3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油(尤其是棉籽、花生、玉米、胚芽、橄榄、蓖麻和芝麻油)，丙三醇，四氢糠醇，聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，和其混合物。
[0242] 除惰性稀释剂以外，口服组合物还可以包含佐剂，例如湿润剂、乳化和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
[0243] 除了活性化合物之外，悬浮液还可以包含悬浮剂，例如乙氧基化的异十八烷醇，聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨醇酯，微晶纤维素，偏氢氧化铝，膨润土，琼脂，黄芪胶和其混合物。
[0244] 对于直肠或阴道给予的组合物，优选栓剂，其可以如下制备：将本发明的化合物与合适的无刺激性载体例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡(其在室温下是固体，但在体温下是液体，并因此在直肠或阴道中融化，释放活性化合物)混合。
[0245] 本发明的化合物还可以以脂质体形式给予。正如本领域已知的那样，脂质体通常衍生自磷脂或其它脂质物质。脂质体是由分散在水介质中的单或多层水合的液晶形成的。可以使用能够形成脂质体的任何无毒的、生理学可接受的和可代谢的脂质。在脂质体形式中，除了本发明的化合物之外，本组合物还可以含有稳定剂、防腐剂、赋形剂，等等。优选的脂质是单独或一起使用的天然和合成磷脂和卵磷脂(磷脂酰胆碱)。
[0246] 形成脂质体的方法在本领域是已知的。参见例如，Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y.(l976), p. 33 et seq。
[0247] 局部给予的本发明化合物的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏剂和吸入剂。在无菌条件下，可以将活性化合物与可药用载体和任何必要的防腐剂、所需要的缓冲剂或发射剂混合。眼用制剂、眼膏、粉剂和溶液剂也包括在本发明范围之内。
[0248] 可以使用本发明化合物的可药用盐形式，其衍生自无机或有机酸。短语“可药用盐”是指在可靠的医学判断范围内适合与人和低等动物的组织接触的那些盐，没有过分的毒性、发炎、变态反应等等，并且与合理的益处/危险比例相称。
[0249] 可药用盐在本领域是众所周知的。例如，S. M. Berge等人在J. Pharmaceutical Sciences, 1977，66：1 et seq中详细地描述了可药用盐。盐可以在本发明化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或通过游离碱官能团与合适有机酸的反应来单独制备。代表性的酸加成盐包括但不局限于：乙酸盐，己二酸盐，海藻酸盐，柠檬酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，二葡糖酸盐，甘油磷酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，富马酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，2-羟基乙磺酸盐(异硫化羟酸盐)，乳酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，烟酸盐，2-萘磺酸盐，草酸盐，棕榈酸盐，果胶酯酸盐，过硫酸盐，3-苯丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，磷酸盐，谷氨酸盐，碳酸氢盐，对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。此外，可以用下列试剂将碱性含氮基团季铵化：例如，低级卤化烃，例如但不局限于：甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴和碘化物；二烷基硫酸酯，例如，硫酸二乙基、二丁基和二戊基酯；长链卤化物，例如但不局限于：癸基、月桂基、十四烷基和硬脂基氯、溴和碘化物；芳烷基卤化物，例如，苄基和苯乙基溴，等等。由此获得水或油溶的或可分散的产物。可以用于形成可药用酸加成盐的酸的例子包括：无机酸，例如，盐酸，氢溴酸，硫酸和磷酸等等；有机酸，例如，乙酸，富马酸，马来酸，4-甲基苯磺酸，琥珀酸和枸橼酸。
[0250] 碱加成盐可以在本发明化合物的最终分离和纯化期间原位制备，通过含有羧酸的部分与合适碱(例如但不局限于可药用金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)进行反应，或与氨或有机伯、仲或叔胺反应。可药用盐包括但不局限于：基于碱金属或碱土金属的阳离子的盐，例如但不局限于：锂、钠、钾、钙、镁和铝盐，等等，和无毒的季氨和胺阳离子，包括铵，四甲铵，四乙铵，甲铵，二甲铵，三甲铵，三乙铵，二乙铵，乙铵，等等。可用于形成碱加成盐的其它代表性的有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等等。
[0251] 本文使用的术语“可药用前体药物”或“前体药物”表示：在可靠的医学判断范围内，适合与人和低等动物组织接触使用而没有过度毒性、刺激性、变态反应等等的本发明化合物的那些前体药物，并且与合理的益处/危险比例相称，可有效用于它们的目标用途。
[0252] 本发明还涉及由合成方法形成的或由前体药物的体内生物转化形成的本发明的化合物。
[0253] 本发明的化合物可以存在未溶剂化以及溶剂化物形式，包括水合形式，例如半水合物。通常，就本发明的目的，与可药用溶剂(例如水和乙醇，还有其它的溶剂)形成的溶剂化物形式相当于未溶剂化形式。
[0254] f. 一般合成本发明意在包括通过合成方法或代谢过程制备的本发明化合物。通过代谢过程制备化合物包括发生在人或动物体(体内)中的那些过程或发生在体外的那些过程。
[0255] 可以通过制备这类化合物的各种众所周知的方法制备本发明的化合物。例如，本1
发明的化合物，其中基团A和G具有本发明概述部分所列出的含义，除非另作说明，可以如反应路线1-30所示来合成。
发明的化合物，其中基团A和G具有本发明概述部分所列出的含义，除非另作说明，可以如反应路线1-30所示来合成。
[0256] 在下述反应路线的说明中使用的缩写是：Ac：乙酰基；Ac2O：乙酸酐；Bn：苄基；Boc：叔丁氧羰基；Boc2O：二碳酸二叔丁基酯；Bu：丁基；t-Bu：叔丁基；(CH2O)p：多聚甲醛；
DMAP：4-(二甲基氨基)吡啶；dppf：1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁；Et：乙基；EtOH：乙醇；HOAc：乙酸；KOtBu：叔丁醇钾；LDA：二异丙基胺化锂；MP-BH3CN：大孔氰基硼氢化物树脂；NEt3：三乙胺；OAc：乙酸根；Ph：苯基；OTf：三氟甲磺酸根；L-Pro：L-脯氨酸；TBAF：四丁基氟化铵；TBS：叔丁基二甲基甲硅烷基；TBTU：O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐；Tf：三氟甲磺酰基；TFA：三氟乙酸；Ts：对甲苯磺酰。
DMAP：4-(二甲基氨基)吡啶；dppf：1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁；Et：乙基；EtOH：乙醇；HOAc：乙酸；KOtBu：叔丁醇钾；LDA：二异丙基胺化锂；MP-BH3CN：大孔氰基硼氢化物树脂；NEt3：三乙胺；OAc：乙酸根；Ph：苯基；OTf：三氟甲磺酸根；L-Pro：L-脯氨酸；TBAF：四丁基氟化铵；TBS：叔丁基二甲基甲硅烷基；TBTU：O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐；Tf：三氟甲磺酰基；TFA：三氟乙酸；Ts：对甲苯磺酰。
[0257] 反应路线1如反应路线1所列，式(1-4)和(1-5)的化合物，其中A如本发明概述所定义，其代
表式(I)的化合物的特征，可以由式(1-1)的化合物制备。可以在溶剂中，例如热甲苯，用(三苯基亚正膦基)乙腈处理式(1-1)的化合物，提供式(1-2)的化合物。在酸的存在下，例如三氟乙酸，在溶剂中，例如二氯甲烷，在环境温度下，可以使式(1-2)的化合物与N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)甲胺反应，提供式(1-3)的化合物。在Raney®镍的存在下，在氨/甲醇的混合物中，式(1-3)的化合物被氢气还原，得到式(1-4)的化合物。在有些情况下，中间体胺不闭合。在那些情况下，在任选加热的甲醇中，用碱例如甲醇钠处理，提供式(1-4)的化合物。在氢氧化钯(II)/碳的存在下，任选加热，在溶剂例如甲醇中，通过催化氢化，除去式(1-4)化合物的苄基部分，得到式(1-5)的化合物。或者，在催化剂例如10%钯/碳的存在下，在乙酸的存在下，在任选加热的溶剂例如乙醇中，使用1,4-环己二烯或甲酸铵，通过转移加氢过程，式(1-4)的化合物可以转变为式(1-5)的化合物。
表式(I)的化合物的特征，可以由式(1-1)的化合物制备。可以在溶剂中，例如热甲苯，用(三苯基亚正膦基)乙腈处理式(1-1)的化合物，提供式(1-2)的化合物。在酸的存在下，例如三氟乙酸，在溶剂中，例如二氯甲烷，在环境温度下，可以使式(1-2)的化合物与N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)甲胺反应，提供式(1-3)的化合物。在Raney®镍的存在下，在氨/甲醇的混合物中，式(1-3)的化合物被氢气还原，得到式(1-4)的化合物。在有些情况下，中间体胺不闭合。在那些情况下，在任选加热的甲醇中，用碱例如甲醇钠处理，提供式(1-4)的化合物。在氢氧化钯(II)/碳的存在下，任选加热，在溶剂例如甲醇中，通过催化氢化，除去式(1-4)化合物的苄基部分，得到式(1-5)的化合物。或者，在催化剂例如10%钯/碳的存在下，在乙酸的存在下，在任选加热的溶剂例如乙醇中，使用1,4-环己二烯或甲酸铵，通过转移加氢过程，式(1-4)的化合物可以转变为式(1-5)的化合物。
[0258] 反应路线2如反应路线2所列，式(1-1)的化合物，其中A如本发明概述所定义，可以由式(2-1)的化合物制备。相应地，在甲醇中，在环境温度下或在环境温度附近，可以用醇化物例如甲醇钠处理式(2-1)的酸酐，酸化之后，得到式(2-2)的化合物。在溶剂例如二氯甲烷中，在催化数量的N,N-二甲基甲酰胺的存在下，用草酰氯或亚硫酰氯处理，式(2-2)的化合物转变为相应的酰氯(2-3)。然后，可以在溶剂例如二甘醇二甲醚中，开始在-70℃，而后逐渐升温至室温，用试剂例如三叔丁氧基氢化锂铝选择性地还原酰氯部分，得到式(1-1)的化合物。
式(1-1)的化合物可以如反应路线1所述来使用。
式(1-1)的化合物可以如反应路线1所述来使用。
[0259] 反应路线3如反应路线3所列，式(3-2)的化合物，其中A如本发明概述所定义，可以由式(3-1)的化合物制备。在催化剂例如醋酸钯(II)、配体例如三(邻甲苯基)膦和碱例如乙酸钠的存在下，在溶剂例如加热到120-135℃的N,N-二甲基甲酰胺中，在15至60小时期间内，可以使式(3-1)的化合物与丙烯腈反应，得到式(3-2)的化合物。由(3-1)制备式(3-2)化合物的选择条件包括：在催化剂例如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、配体例如三-叔丁基膦或三-叔丁基鏻四氟硼酸盐和碱例如N,N-二环己基甲胺的存在下，在溶剂例如加热至40－
80℃的1,4-二噁烷中，在氮气氛围中，式(3-1)的化合物与丙烯腈反应1至5小时。在式(3-1)的化合物中，碘或三氟甲磺酸根基团可以取代溴。式(3-2)的化合物可以在反应路线
1中用作式(1-2)的化合物。
80℃的1,4-二噁烷中，在氮气氛围中，式(3-1)的化合物与丙烯腈反应1至5小时。在式(3-1)的化合物中，碘或三氟甲磺酸根基团可以取代溴。式(3-2)的化合物可以在反应路线
1中用作式(1-2)的化合物。
[0260] 反应路线4如反应路线4所列，式(4-4)和(4-5)的化合物，其中A如本发明概述所定义，其代表式(I)的化合物的特征，可以由式(4-1)的化合物来制备。在溶剂例如热甲苯中，可以用(羰乙氧基亚甲基)三苯基膦处理式(4-1)的化合物，提供式(4-2)的化合物。在酸的存在下，例如三氟乙酸，在溶剂中，例如二氯甲烷，在环境温度下，可以使式(4-2)的化合物与N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)甲胺反应，提供式(4-3)的化合物。在Raney®镍的存在下，在氨/甲醇的混合物中，式(4-3)的化合物被氢气还原，得到式(4-4)的化合物。在氢氧化钯(II)/碳的存在下，任选加热，在溶剂例如甲醇中，通过催化氢化，可以除去式(4-4)化合物的苄基部分，得到式(4-5)的化合物。
[0261] 反应路线51
如反应路线5所列，式(5-1)、(5-2)、(5-3)和(5-4)的化合物，其中A和G如本发明概述所定义，其代表式(I)的化合物的特征，可以由式(1-4)的化合物来制备。在热四氢呋喃中，可以用硼烷四氢呋喃复合物处理式(1-4)的化合物，提供式(5-1)的化合物。或者，可以在四氢呋喃中，在-78℃起始，而后升温至室温，用氢化锂铝处理式(1-4)的化合物，得到式(5-1)的化合物。在碱例如吡啶的存在下，在溶剂例如二氯甲烷中，在室温下，可以使
1
式(5-1)的化合物与式G-SO2Cl的磺酰氯反应8至24小时，得到式(5-2)的化合物。或者，在碱例如三乙胺的存在下，在溶剂混合物例如二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺中，在室
1
温下，可以使式(5-1)的化合物与式G-SO2Cl的磺酰氯反应8至24小时，得到式(5-2)的化合物。然后，在催化剂例如氢氧化钯的存在下，在溶剂例如三氟乙醇中，在室温下，用氢气(30 psi)还原，经过24至48小时，可以除去式(5-2)的化合物的苄基，得到式(5-3)的化合物。随后，在大孔氰基硼氢化物树脂或氰基硼氢化钠的存在下，在乙酸的存在下，在溶剂
1
例如甲醇或乙醇中，在室温下，通过与式G-CHO的醛反应8至24小时，可以将式(5-3)的化合物还原胺化，得到式(5-4)的化合物。
如反应路线5所列，式(5-1)、(5-2)、(5-3)和(5-4)的化合物，其中A和G如本发明概述所定义，其代表式(I)的化合物的特征，可以由式(1-4)的化合物来制备。在热四氢呋喃中，可以用硼烷四氢呋喃复合物处理式(1-4)的化合物，提供式(5-1)的化合物。或者，可以在四氢呋喃中，在-78℃起始，而后升温至室温，用氢化锂铝处理式(1-4)的化合物，得到式(5-1)的化合物。在碱例如吡啶的存在下，在溶剂例如二氯甲烷中，在室温下，可以使
1
式(5-1)的化合物与式G-SO2Cl的磺酰氯反应8至24小时，得到式(5-2)的化合物。或者，在碱例如三乙胺的存在下，在溶剂混合物例如二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺中，在室
1
温下，可以使式(5-1)的化合物与式G-SO2Cl的磺酰氯反应8至24小时，得到式(5-2)的化合物。然后，在催化剂例如氢氧化钯的存在下，在溶剂例如三氟乙醇中，在室温下，用氢气(30 psi)还原，经过24至48小时，可以除去式(5-2)的化合物的苄基，得到式(5-3)的化合物。随后，在大孔氰基硼氢化物树脂或氰基硼氢化钠的存在下，在乙酸的存在下，在溶剂
1
例如甲醇或乙醇中，在室温下，通过与式G-CHO的醛反应8至24小时，可以将式(5-3)的化合物还原胺化，得到式(5-4)的化合物。
[0262] 反应路线6如反应路线6所列，式(1-5)的化合物，其中A如本发明概述所定义，其代表式(I)的化合物的特征，可以用另一个方法由式(1-4)的化合物来制备。在第一步中，在二氯乙烷中，在80℃，可以用1-氯乙基氯甲酸酯处理式(1-4)的化合物8至24小时。在第二步中，与水和甲醇的热混合物反应2至8小时，使中间体氨基甲酸乙酯水解。在第三步中，在溶剂例如二氯甲烷中，在碱例如三乙胺的存在下，通过与二碳酸二叔丁基酯反应，引入叔丁氧羰基，得到式(6-1)的化合物。然后，在溶剂例如二噁烷或二氯甲烷中，在室温下，用酸例如三氟乙酸或盐酸处理式(6-1)的化合物4至36小时，得到式(1-5)的化合物。
[0263] 反应路线71
如反应路线7所列，式(7-1)和(7-2)的化合物，其中A和G如本发明概述所定义，其代表式(I)的化合物的特征，可以由式(1-5)的化合物制备。在大孔氰基硼氢化物树脂和乙酸
1
的存在下，在溶剂例如加热到65℃或65℃附近的乙醇中，使式(1-5)的化合物与式G-CHO
1
的醛反应4至24小时，得到式(7-1)的化合物。可以用甲醛替代G-CHO，制备式(7-2)的化合物。或者，在氰基硼氢化钠的存在下，在甲醇与乙酸盐缓冲剂中，可以使式(1-5)的化
1
合物与甲醛反应，得到式(7-2)的化合物。除了式G-CHO的醛和甲醛之外，可以在这些转化中使用烷基醛和卤代烷基醛。
如反应路线7所列，式(7-1)和(7-2)的化合物，其中A和G如本发明概述所定义，其代表式(I)的化合物的特征，可以由式(1-5)的化合物制备。在大孔氰基硼氢化物树脂和乙酸
1
的存在下，在溶剂例如加热到65℃或65℃附近的乙醇中，使式(1-5)的化合物与式G-CHO
1
的醛反应4至24小时，得到式(7-1)的化合物。可以用甲醛替代G-CHO，制备式(7-2)的化合物。或者，在氰基硼氢化钠的存在下，在甲醇与乙酸盐缓冲剂中，可以使式(1-5)的化
1
合物与甲醛反应，得到式(7-2)的化合物。除了式G-CHO的醛和甲醛之外，可以在这些转化中使用烷基醛和卤代烷基醛。
[0264] 反应路线8如反应路线8所列，式(8-1)和(8-2)的化合物，其中A和G1如本发明概述所定义，其代表式(I)的化合物的特征，可以由式(4-5)的化合物制备。在大孔氰基硼氢化物树脂和乙酸的存在下，在溶剂例如乙醇中，可以使式(4-5)的化合物与式G1-CHO的醛反应，得到式(8-1)的化合物。甲醛也可以用于这种还原胺化方法，得到相当于式(8-1)化合物的甲胺类似物。在吡啶的存在下，在二氯甲烷中，在室温下，还可以使式(4-5)的化合物与式G1-SO2Cl的磺酰氯反应8-24小时，得到式(8-2)的化合物。
[0265] 反应路线91
如反应路线9所列，式(9-2)的化合物，其中A和G如本发明概述所定义，其代表式(I)的化合物的特征，可以由式(6-1)的化合物来制备。在溶剂例如四氢呋喃中，在室温下，可以使式(6-1)的化合物与氢化锂铝反应12至36小时，得到式(9-1)的化合物。然后，在二
1
氯甲烷中，在室温下，可以使式(9-1)的化合物与式G-SO2Cl的磺酰氯和碱例如三乙胺或吡啶反应，提供式(9-2)的化合物。在溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺中，用碱例如氢化钠处理式(6-1)的化合物，而后用碘甲烷处理，得到式(9-3)的化合物。在二噁烷或三氟乙酸/二氯甲烷中，用盐酸处理式(9-3)的化合物，提供式(9-4)的化合物。
如反应路线9所列，式(9-2)的化合物，其中A和G如本发明概述所定义，其代表式(I)的化合物的特征，可以由式(6-1)的化合物来制备。在溶剂例如四氢呋喃中，在室温下，可以使式(6-1)的化合物与氢化锂铝反应12至36小时，得到式(9-1)的化合物。然后，在二
1
氯甲烷中，在室温下，可以使式(9-1)的化合物与式G-SO2Cl的磺酰氯和碱例如三乙胺或吡啶反应，提供式(9-2)的化合物。在溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺中，用碱例如氢化钠处理式(6-1)的化合物，而后用碘甲烷处理，得到式(9-3)的化合物。在二噁烷或三氟乙酸/二氯甲烷中，用盐酸处理式(9-3)的化合物，提供式(9-4)的化合物。
[0266] 反应路线101 2 2
如反应路线10所列，式(10-2)、(10-3)和(10-4)的化合物，其中A、G、G和R 如本
2
发明概述所定义，只不过R不是氢，其代表式(I)的化合物的特征，可以由式(10-1)的化合物来制备。式(10-1)的化合物，其中Hal是氯、溴或碘，OTf是三氟甲磺酸基，在Suzuki
2 1
反应条件下，可以使其与式G/G-B(OH)2的硼酸或相应的硼酸酯反应，得到式(10-2)的化合物。Suzuki反应条件包括：一或多种碱，例如碳酸铯、碳酸钾或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯，催化剂，例如醋酸钯(II)，配体，例如三叔丁基膦或2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基联苯，在溶剂中，例如N,N-二甲基甲酰胺或二甲氧基乙烷，常规加热或在微波反应器中，在150℃或接近150℃，反应30至70分钟。另一组Suzuki反应条件包括：碱，例如碳酸钾，固体承载的钯催化剂，例如FC-1007，在溶剂例如乙醇中，在微波反应器中加热至150℃，反应30至60分钟。类似地，使用先前描述的Suzuki反应条件，只不过使用苯乙烯基硼酸或硼酸酯，式(10-1)的化合物可以转变为式(10-3)的化合物。在催化剂例如5%钯/碳的存在下，在溶剂例如甲醇中，在室温下，可以用氢气(30 psi)还原式(10-3)的化合物，提供式(10-4)的化合物。在Suzuki反应条件下，还可以使式(10-1)的
30
化合物与式(10-5)的化合物反应，其中每个R 是氢、烷基或与它们相连接的氧原子和相邻
31
硼原子一起形成二氧杂硼杂环戊烷或二氧硼杂环己烷，每个R 选自氢、烷基或卤代烷基，
31
或两个R 基团与它们相连接的碳原子一起形成取代的或未取代的环烷基或杂环，得到式(10-6)的化合物。式(10-6)的化合物可以被氢气和合适的催化剂还原，得到式(10-7)的化合物。在催化剂例如乙酸铜(II)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、配体例如2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(X-phos)和碱例如碳酸钾的存在下，在任选加热的溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺中，式(10-2)、(10-3)和(10-6)的化合物还可以由式(10-1)的化合物和相应的MIDA硼酸酯来制备。
如反应路线10所列，式(10-2)、(10-3)和(10-4)的化合物，其中A、G、G和R 如本
2
发明概述所定义，只不过R不是氢，其代表式(I)的化合物的特征，可以由式(10-1)的化合物来制备。式(10-1)的化合物，其中Hal是氯、溴或碘，OTf是三氟甲磺酸基，在Suzuki
2 1
反应条件下，可以使其与式G/G-B(OH)2的硼酸或相应的硼酸酯反应，得到式(10-2)的化合物。Suzuki反应条件包括：一或多种碱，例如碳酸铯、碳酸钾或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯，催化剂，例如醋酸钯(II)，配体，例如三叔丁基膦或2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基联苯，在溶剂中，例如N,N-二甲基甲酰胺或二甲氧基乙烷，常规加热或在微波反应器中，在150℃或接近150℃，反应30至70分钟。另一组Suzuki反应条件包括：碱，例如碳酸钾，固体承载的钯催化剂，例如FC-1007，在溶剂例如乙醇中，在微波反应器中加热至150℃，反应30至60分钟。类似地，使用先前描述的Suzuki反应条件，只不过使用苯乙烯基硼酸或硼酸酯，式(10-1)的化合物可以转变为式(10-3)的化合物。在催化剂例如5%钯/碳的存在下，在溶剂例如甲醇中，在室温下，可以用氢气(30 psi)还原式(10-3)的化合物，提供式(10-4)的化合物。在Suzuki反应条件下，还可以使式(10-1)的
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化合物与式(10-5)的化合物反应，其中每个R 是氢、烷基或与它们相连接的氧原子和相邻
31
硼原子一起形成二氧杂硼杂环戊烷或二氧硼杂环己烷，每个R 选自氢、烷基或卤代烷基，
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或两个R 基团与它们相连接的碳原子一起形成取代的或未取代的环烷基或杂环，得到式(10-6)的化合物。式(10-6)的化合物可以被氢气和合适的催化剂还原，得到式(10-7)的化合物。在催化剂例如乙酸铜(II)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、配体例如2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(X-phos)和碱例如碳酸钾的存在下，在任选加热的溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺中，式(10-2)、(10-3)和(10-6)的化合物还可以由式(10-1)的化合物和相应的MIDA硼酸酯来制备。
[0267] 反应路线11如反应路线11所列，式(7-2)的化合物，其中A如本发明概述所定义，其代表式(I)的化合物的特征，也可以由式(3-2)的化合物来制备。在多聚甲醛的存在下，在热甲苯中，可以使式(3-2)的化合物与2-(甲基氨基)乙酸反应一至四个小时，提供式(11-1)的化合物。
或者，在酸例如三氟乙酸的存在下，可以使式(3-2)的化合物与1-甲氧基-N-甲基-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)甲胺反应，得到式(11-1)的化合物。可以用反应路线1描述的条件处理式(11-1)的化合物，提供式(7-2)的化合物。
或者，在酸例如三氟乙酸的存在下，可以使式(3-2)的化合物与1-甲氧基-N-甲基-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)甲胺反应，得到式(11-1)的化合物。可以用反应路线1描述的条件处理式(11-1)的化合物，提供式(7-2)的化合物。
[0268] 反应路线12如反应路线12所列，式(12-4)和(12-6)的化合物，其中A如本发明概述所定义，其代表式(I)的化合物的特征，可以由式(12-1)的化合物来制备。在碱例如叔丁醇钾的存在下，在大约0℃，在四氢呋喃中，式(12-1)的化合物可以首先与草酸二乙酯反应。然后，在0℃，用浓硫酸处理该中间体，提供式(12-2)的化合物。在四步顺序中处理式(12-2)的化合物，得到式(12-3)的化合物。首先，在5%钯/碳的存在下，在热甲醇中，用氢气(30 psi)处理式(12-2)的化合物。整理之后，将物质吸收到N,N-二甲基甲酰胺中，在三乙胺和O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐的存在下用苄胺处理。再次整理之后，在溶剂混合物例如甲醇和水中，用氢氧化锂处理该物质2至6小时。最后，将物质吸收到热的N,N-二甲基甲酰胺中，在三乙胺的存在下，用O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐处理，得到式(12-3)的化合物。在四氢呋喃中，将式(12-3)的化合物用氢化锂铝还原8至24小时，得到式(12-4)的化合物。在氢氧化钯/碳的存在下，在溶剂例如热三氟乙醇中，可以用氢气(30 psi)还原式(12-4)的化合物。随后在二氯甲烷中，用二碳酸二叔丁基酯处理，提供式(12-5)的化合物。在室温下，用盐酸（在二噁烷中）或三氟乙酸（在二氯甲烷中）处理式(12-5)的化合物，提供式(12-6)的化合物。
[0269] 反应路线13如反应路线13所列，式(12-4)、(12-6)和(13-4)的化合物，其中A如本发明概述所定义，其代表式(I)的化合物的特征，可以由式(12-2)的化合物来制备。可以用甲醇钠/甲醇、而后用碘甲烷/N,N-二甲基甲酰胺顺序处理式(12-2)的化合物，提供式(13-1)的化合物。在镁屑的存在下，在甲醇中，可以将式(13-1)的化合物还原，得到式(13-2)的化合物。
可以用氢化锂铝还原式(13-2)化合物的酯部分，在吡啶的存在下，用对甲苯磺酰氯将中间体醇磺酰化，得到式(13-3)的化合物。在碱例如三乙胺的存在下，在任选加热的N,N-二甲基甲酰胺中，可以用苄胺处理式(13-3)的化合物，得到式(12-4)的化合物。在催化剂例如氢氧化钯/碳的存在下，用氢气处理式(12-4)的化合物，得到式(12-6)的化合物。如反应路线7所述，可以将式(12-6)的化合物烷基化，得到式(13-4)的化合物。
可以用氢化锂铝还原式(13-2)化合物的酯部分，在吡啶的存在下，用对甲苯磺酰氯将中间体醇磺酰化，得到式(13-3)的化合物。在碱例如三乙胺的存在下，在任选加热的N,N-二甲基甲酰胺中，可以用苄胺处理式(13-3)的化合物，得到式(12-4)的化合物。在催化剂例如氢氧化钯/碳的存在下，用氢气处理式(12-4)的化合物，得到式(12-6)的化合物。如反应路线7所述，可以将式(12-6)的化合物烷基化，得到式(13-4)的化合物。
[0270] 反应路线14如反应路线14所列，式(14-4)和(14-5)的化合物，其中A如本发明概述所定义，其代表式(I)的化合物的特征，可以由式(14-1)的化合物来制备。在反应路线3所描述的Heck反应条件下，用丙烯腈处理式(14-1)的化合物，提供式(14-2)的化合物。然后，如反应路线1所述，可以用N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)甲胺处理式(14-2)的化合物，得到式(14-3)的化合物。如反应路线1所述，在Raney镍的存在下，可以用氢气还原式(14-3)化合物的腈部分，得到式(14-4)的磺酰胺。使用反应路线1所描述的苄基除去条件，可以除去式(14-4)化合物的苄基，提供式(14-5)的化合物。
[0271] 反应路线151 2 3 4 5 1a 1 2 3
如反应路线15所述，式(15-2)的化合物，其中R、R、R、R、R、R 、A、Y、Y和Y 如本发明概述所定义，其代表式(I)的化合物的特征，可以由式(15-1)的化合物制备。在偶氮二甲酸酯例如偶氮二甲酸二叔丁基酯(DBAD)和三苯基膦(任选用聚合物承载)的存在下，在
1a
溶剂例如四氢呋喃中，可以用醇R -OH处理式(15-1)的化合物，得到式(15-2)的化合物。
如反应路线15所述，式(15-2)的化合物，其中R、R、R、R、R、R 、A、Y、Y和Y 如本发明概述所定义，其代表式(I)的化合物的特征，可以由式(15-1)的化合物制备。在偶氮二甲酸酯例如偶氮二甲酸二叔丁基酯(DBAD)和三苯基膦(任选用聚合物承载)的存在下，在
1a
溶剂例如四氢呋喃中，可以用醇R -OH处理式(15-1)的化合物，得到式(15-2)的化合物。
[0272] 还如反应路线15所述，式(15-4)和式(15-5)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、b 3a 3 1 2 3R、R 、A、G、Y、Y和Y 如本发明概述所定义，其代表式(I)的化合物的特征，可以由式
3a b
(15-3)的化合物制备。在酰胺键形成条件下，式(15-3)的化合物可以与胺HNR R或含氮
3
杂环G-H偶合，分别提供式(15-4)和式(15-5)的化合物。已知由羧酸和胺或含氮杂环形成酰胺的条件的例子包括但不局限于：加入偶合试剂，例如但不局限于：N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，EDAC)，1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)，二(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯(BOPCl)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)，2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基异脲四氟硼酸盐(TBTU)。可以加入固体、溶液或与固体载体树脂结合形式的偶合试剂。除了偶合试剂之外，辅助偶合试剂也可以促进偶合反应。在偶合反应中通常使用的辅助偶合试剂包括但不局限于：4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT)和1-羟基苯并三唑(HOBT)。偶合反应可以在碱例如三乙胺或二异丙基乙胺的存在下进行。偶合反应可以在溶剂中进行，例如但不局限于：四氢呋喃，N,N，-二甲基甲酰胺，吡啶和乙酸乙酯或其联用形式。该反应可以在环境或高温下进行。
3a b
(15-3)的化合物制备。在酰胺键形成条件下，式(15-3)的化合物可以与胺HNR R或含氮
3
杂环G-H偶合，分别提供式(15-4)和式(15-5)的化合物。已知由羧酸和胺或含氮杂环形成酰胺的条件的例子包括但不局限于：加入偶合试剂，例如但不局限于：N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，EDAC)，1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)，二(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯(BOPCl)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)，2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基异脲四氟硼酸盐(TBTU)。可以加入固体、溶液或与固体载体树脂结合形式的偶合试剂。除了偶合试剂之外，辅助偶合试剂也可以促进偶合反应。在偶合反应中通常使用的辅助偶合试剂包括但不局限于：4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT)和1-羟基苯并三唑(HOBT)。偶合反应可以在碱例如三乙胺或二异丙基乙胺的存在下进行。偶合反应可以在溶剂中进行，例如但不局限于：四氢呋喃，N,N，-二甲基甲酰胺，吡啶和乙酸乙酯或其联用形式。该反应可以在环境或高温下进行。
[0273] 或者，通过起始将(15-3)转变为相应的酰氯，可以由式(15-3)的化合物制备式(15-4)和式(15-5)的化合物。酰氯可以典型地如下制备：将羧酸(15-3)悬浮在溶剂中，例如二氯甲烷，而后加入草酰氯和催化数量的N,N-二甲基甲酰胺。可以蒸发除去溶剂，并3a b
将酰氯再溶解在溶剂中，例如四氢呋喃或吡啶。在Hunig's碱的存在下，加入胺HNR R或
3
含氮杂环G-H，分别提供式(15-4)和式(15-5)的化合物。该反应可以在环境或高温下进行几小时至几天。
将酰氯再溶解在溶剂中，例如四氢呋喃或吡啶。在Hunig's碱的存在下，加入胺HNR R或
3
含氮杂环G-H，分别提供式(15-4)和式(15-5)的化合物。该反应可以在环境或高温下进行几小时至几天。
[0274] 反应路线161 2
还如反应路线16所述，式(16-4)和式(16-5)的化合物，其中A、G和G 如本发明概述所定义，其代表式(I)的化合物的特征，可以由式(16-1)的化合物制备。式(16-1)的化合物，其中Hal是氯、溴或碘，OTf是三氟甲磺酸基，在氢化钠的存在下，在溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺中，可以用碘甲烷处理，得到式(16-2)的化合物。在反应路线10所述的Suzuki
1 2
反应条件下，可以使式(16-2)的化合物与硼酸G-B(OH)2、G-B(OH)2或相应的硼酸酯或二氧杂硼杂环戊烷反应，得到式(16-3)的化合物。在反应路线6所述的酸性条件下，可以除去式(16-3)化合物中的叔丁氧羰基，提供式(16-4)的化合物。如反应路线7所述，可以将式(16-4)化合物的吡咯烷氮还原烷基化，提供式(16-5)的化合物。
还如反应路线16所述，式(16-4)和式(16-5)的化合物，其中A、G和G 如本发明概述所定义，其代表式(I)的化合物的特征，可以由式(16-1)的化合物制备。式(16-1)的化合物，其中Hal是氯、溴或碘，OTf是三氟甲磺酸基，在氢化钠的存在下，在溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺中，可以用碘甲烷处理，得到式(16-2)的化合物。在反应路线10所述的Suzuki
1 2
反应条件下，可以使式(16-2)的化合物与硼酸G-B(OH)2、G-B(OH)2或相应的硼酸酯或二氧杂硼杂环戊烷反应，得到式(16-3)的化合物。在反应路线6所述的酸性条件下，可以除去式(16-3)化合物中的叔丁氧羰基，提供式(16-4)的化合物。如反应路线7所述，可以将式(16-4)化合物的吡咯烷氮还原烷基化，提供式(16-5)的化合物。
[0275] 反应路线17如反应路线17所述，式(17-2)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、A、Y1、Y2和Y3如本发明概述所定义，R32是烷基、G1、-(CR4aR5a)m-G1、G2或-(CR4aR5a)m-G2，其中G1、G2、R4a、R5a和m如本发明概述所定义；其代表式(I)的化合物，可以由式(17-1)的化合物来制备。式(17-1)的化合物，其中Hal是氯、溴或碘，在醋酸钯(II)、配体例如2-二-叔丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯、碱例如碳酸铯和热溶剂例如甲苯的存在下，在惰性气氛中，可以用醇或酚R32-OH处理，得到式(17-2)的化合物。式(17-2)的化合物代表式(I)的化合物。在甲醇和催化剂例如[1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)的存在下，可以使式(17-1)的化合物与一氧化碳反应，得到式(17-3)的化合物。式(17-3)的化合物代表式(I)的化合物。
[0276] 反应路线18如反应路线18所述，式(18-2)和式(18-4)的化合物，其中A和G1如本发明概述所定义，其代表式(I)的化合物的特征，可以由式(12-5)的化合物制备。在热N,N-二甲基甲酰胺中，可以用N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)处理式(12-5)的化合物，提供式(18-1)的化合物。
可以在反应路线6所描述的酸性条件下，处理式(18-1)的化合物，得到式(18-2)的化合物。在反应路线10所述的Suzuki反应条件下，可以使式(18-1)的化合物与硼酸G1-B(OH)2或相应的硼酸酯或二氧杂硼杂环戊烷反应，得到式(18-3)的化合物。可以用常规方法加热Suzuki反应，或通过微波辐射加热。式(18-3)的化合物还可以由式(18-1)化合物的类似物制备，其中用氯、碘或三氟甲磺酸基取代溴。可以在反应路线6所描述的酸性条件下，处理式(18-3)的化合物，得到式(18-4)的化合物。式(18-2)和式(18-4)的化合物代表式(I)的化合物。
可以在反应路线6所描述的酸性条件下，处理式(18-1)的化合物，得到式(18-2)的化合物。在反应路线10所述的Suzuki反应条件下，可以使式(18-1)的化合物与硼酸G1-B(OH)2或相应的硼酸酯或二氧杂硼杂环戊烷反应，得到式(18-3)的化合物。可以用常规方法加热Suzuki反应，或通过微波辐射加热。式(18-3)的化合物还可以由式(18-1)化合物的类似物制备，其中用氯、碘或三氟甲磺酸基取代溴。可以在反应路线6所描述的酸性条件下，处理式(18-3)的化合物，得到式(18-4)的化合物。式(18-2)和式(18-4)的化合物代表式(I)的化合物。
[0277] 反应路线19如反应路线19所述，式(19-4)和式(19-5)的化合物，其中A如本发明概述所定义，其代表式(I)的化合物的特征，可以由式(19-1)的化合物制备。在任选加热的甲苯中，可以用甲氧羰基亚甲基三苯基膦处理式(19-1)的化合物，得到式(19-2)的化合物。如反应路线1所述，可以使式(19-2)的化合物与N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)甲胺反应，得到式(19-3)的化合物。在Raney®镍的存在下，用氢气处理(19-3)的化合物，将硝基还原为相应的胺。随后在任选加热的甲醇中，通过用碱例如甲醇钠处理，实现环化，得到式(19-4)的化合物。式(19-4)的化合物可以被试剂例如氢化锂铝还原，得到式(19-5)的化合物。
[0278] 反应路线20如反应路线20所描述，式(20-5)的化合物，其中A如本发明概述所定义，其代表式(I)的化合物的特征，可以由式(20-1)的化合物来制备。可以在反应路线3所描述的Heck反应条件下，用丙烯酸叔丁基酯处理式(20-1)的化合物，制备式(20-2)的化合物。如反应路线4所述，可以使式(20-2)的化合物与N-苄基-4-甲氧基-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)甲胺反应，得到式(20-3)的化合物。可以用酸例如盐酸或三氟乙酸处理式(20-3)的化合物，选择性地裂解叔丁基酯。在碱例如三乙胺的存在下，用叠氮磷酸二苯酯处理所显示的羧酸，制备相应的酰基叠氮。在加热的甲苯中，用叔丁醇处理酰基叠氮，得到式(20-4)的氨基甲酸酯。在与裂解叔丁基酯所使用条件相似的酸性条件下，除去叔丁氧羰基，而后在甲醇中用碱例如甲醇钠处理，得到环化的式(20-5)的化合物。
[0279] 反应路线2111 1 2
如反应路线21所示，式(21-5)和式(21-6)的化合物，其中R 、X和X 如本发明概述所定义，其代表式(I)的化合物的特征，可以由式(21-1)的化合物制备。在盐酸乙胺和氢氧化钠的存在下，在乙醇中，可以用硝基甲烷处理式(21-1)的化合物。随后在4-(二甲基氨基)吡啶和三乙胺的存在下，用乙酸酐处理，得到式(21-2)的化合物。在碱例如哌啶的存在下，可以使式(21-2)的化合物与4-(叔丁基二甲基硅基氧基)丁醛反应，得到式(21-3)的化合物。在乙酸的存在下，可以用锌处理式(21-3)的化合物，将硝基还原，同时伴有对醛基的环化。用氰基硼氢化钠还原中间体吡咯烷鎓，提供吡咯烷部分。在氰基硼氢化钠的存在下，用苯甲醛进行还原烷基化，提供式(21-4)的化合物。用四丁基氟化铵处理式(21-4)的化合物，除去硅氧基保护基。用碱例如叔丁醇钾处理所显示的醇官能团，环化为式(21-5)的化合物。式(21-5)的化合物与氢气和催化剂例如氢氧化钯接触，得到式(21-6)的化合物。
如反应路线21所示，式(21-5)和式(21-6)的化合物，其中R 、X和X 如本发明概述所定义，其代表式(I)的化合物的特征，可以由式(21-1)的化合物制备。在盐酸乙胺和氢氧化钠的存在下，在乙醇中，可以用硝基甲烷处理式(21-1)的化合物。随后在4-(二甲基氨基)吡啶和三乙胺的存在下，用乙酸酐处理，得到式(21-2)的化合物。在碱例如哌啶的存在下，可以使式(21-2)的化合物与4-(叔丁基二甲基硅基氧基)丁醛反应，得到式(21-3)的化合物。在乙酸的存在下，可以用锌处理式(21-3)的化合物，将硝基还原，同时伴有对醛基的环化。用氰基硼氢化钠还原中间体吡咯烷鎓，提供吡咯烷部分。在氰基硼氢化钠的存在下，用苯甲醛进行还原烷基化，提供式(21-4)的化合物。用四丁基氟化铵处理式(21-4)的化合物，除去硅氧基保护基。用碱例如叔丁醇钾处理所显示的醇官能团，环化为式(21-5)的化合物。式(21-5)的化合物与氢气和催化剂例如氢氧化钯接触，得到式(21-6)的化合物。
[0280] 反应路线22如反应路线22所示，式(22-4)的化合物，其中A如本发明概述所定义，其代表式(I)的化合物的特征，可以由式(22-1)的化合物来制备。如反应路线4所述，可以用N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)甲胺处理式(22-1)的化合物，得到式(22-2)的化合物。可以首先在甲苯中用二异丁基氢化铝处理式(22-2)的化合物，得到相应的醛。然后，可以使醛与叔丁氧羰基亚甲基三苯基膦在热甲苯中反应。然后，在Raney®镍的存在下，将得到的不饱和酯氢化，得到式(22-3)的化合物。然后，可以使式(22-3)的化合物与酸例如三氟乙酸/二氯甲烷或盐酸/二噁烷反应，裂解叔丁基酯，得到相应的羧酸。然后，用热的多磷酸处理羧酸，引起环化，得到式(22-4)的化合物。
[0281] 反应路线23如反应路线23所示，式(23-2)和式(23-4)的化合物，其中A如本发明概述所定义，其代表式(I)的化合物的特征，可以由式(22-4)的化合物制备。在催化剂例如氢氧化钯/碳的存在下，可以将式(22-4)的化合物氢化，导致羰基还原为相应的亚甲基和醇部分。用二碳酸二叔丁基酯处理，得到式(23-1)和(23-3)的化合物。然后，可以使式(23-1)和式(23-3)的化合物与酸例如三氟乙酸/二氯甲烷或盐酸/二噁烷反应，除去叔丁氧羰基保护基，分别得到式(23-2)和式(23-4)的化合物。
[0282] 反应路线24如反应路线24所示，式(24-2)的化合物，其中A如本发明概述所定义，其代表式(I)的化合物的特征，可以由式(24-1)的化合物来制备。在二异丙基氨基锂(LDA)的存在下，可以用氧化三甲胺处理式(24-1)的化合物，在-78℃起始，而后加热，在环境温度下继续反应，得到式(24-2)的化合物。
[0283] 反应路线25如反应路线25所示，式(12-6)的化合物，其代表式(I)的化合物的特征，其中A如本发明概述所述，还可以由式(25-1)的化合物来制备。在盐酸乙胺和氢氧化钠的存在下，在乙醇中，可以用硝基甲烷处理式(25-1)的化合物。随后在4-(二甲基氨基)吡啶和三乙胺的存在下，用乙酸酐处理，得到式(25-2)的化合物。式(25-2)的化合物还可以由式(25-5)的化合物制备。首先，在碱的存在下用硝基甲烷处理式(25-5)的化合物，而后在酸性条件下脱保护，得到式(25-2)的化合物。在碱例如哌啶的存在下，可以使式(25-2)的化合物与4-氧代丁酸甲酯反应，得到式(25-3)的化合物。在乙酸和水的存在下，可以用锌还原式(25-3)化合物的硝基，而后环化，用还原剂例如氰基硼氢化钠还原中间体亚胺，得到吡咯烷。用碱例如碳酸氢钠将pH值调节至8之后，用二碳酸二叔丁基酯处理，得到式(25-4)的化合物。可以用氢化锂铝还原式(25-4)化合物的酯基，得到相应的醇。在Mitsunobu反应条件下，环化为苯并噁庚英并吡咯。在酸性条件下，除去叔丁氧基羰基，提供式(12-6)的化合物。
[0284] 反应路线26如反应路线26所示，式(12-6)的化合物，其代表式(I)的化合物的特征，其中A如本发明概述所述，还可以由式(25-2)的化合物来制备。在三乙胺和L-脯氨酸的存在下，可以使式(25-2)的化合物与4-(叔丁基二甲基硅基氧基)丁醛反应，得到式(26-1)的化合物。
可以在乙酸和水的存在下，用锌还原式(26-1)化合物的硝基，而后环化，在还原剂例如氰基硼氢化钠的存在下还原中间体亚胺，得到吡咯烷。用碱例如碳酸氢钠将pH值调节至8之后，用二碳酸二叔丁基酯处理，将叔丁氧羰基保护基引入到吡咯烷氮上。用氟化物源例如四丁基氟化铵除去甲硅烷基醚保护基，提供式(26-2)的化合物。在Mitsunobu反应条件下，环化为苯并噁庚英并吡咯。在酸性条件下，除去叔丁氧基羰基，提供式(12-6)的化合物。
可以在乙酸和水的存在下，用锌还原式(26-1)化合物的硝基，而后环化，在还原剂例如氰基硼氢化钠的存在下还原中间体亚胺，得到吡咯烷。用碱例如碳酸氢钠将pH值调节至8之后，用二碳酸二叔丁基酯处理，将叔丁氧羰基保护基引入到吡咯烷氮上。用氟化物源例如四丁基氟化铵除去甲硅烷基醚保护基，提供式(26-2)的化合物。在Mitsunobu反应条件下，环化为苯并噁庚英并吡咯。在酸性条件下，除去叔丁氧基羰基，提供式(12-6)的化合物。
[0285] 反应路线27如反应路线27所示，式(27-2)和(27-3)的化合物，其代表式(I)的化合物的特征，其
1 2 3 4 5 3a b 1 2 3
中A、R、R、R、R、R、R 、R、Y、Y和Y 如本发明概述所述，可以由式(27-1)的化合物制备。在还原胺化条件下，可以使醛或酮与式(27-1)的化合物反应，得到式(27-2)的化合物。
还原胺化条件包括：在酸乙酸的存在下，在任选加热的溶剂例如乙醇中，用氰基硼氢化钠或
3a b 3a
树脂结合的同等物处理。在式(27-2)的化合物中，R 和R 中的至少一个不是氢，R 不是
1 3a b 1
G，其中R 、R和G 如本发明概述所定义。还可以使式(27-1)的化合物与二醛或酮反应，得到式(27-3)的化合物，其中B是任选取代的杂环。将式(27-1)化合物转变为式(27-3)化合物的反应条件与式(27-1)化合物转变为式(27-2)化合物所使用的反应条件相同。
1 2 3 4 5 3a b 1 2 3
中A、R、R、R、R、R、R 、R、Y、Y和Y 如本发明概述所述，可以由式(27-1)的化合物制备。在还原胺化条件下，可以使醛或酮与式(27-1)的化合物反应，得到式(27-2)的化合物。
还原胺化条件包括：在酸乙酸的存在下，在任选加热的溶剂例如乙醇中，用氰基硼氢化钠或
3a b 3a
树脂结合的同等物处理。在式(27-2)的化合物中，R 和R 中的至少一个不是氢，R 不是
1 3a b 1
G，其中R 、R和G 如本发明概述所定义。还可以使式(27-1)的化合物与二醛或酮反应，得到式(27-3)的化合物，其中B是任选取代的杂环。将式(27-1)化合物转变为式(27-3)化合物的反应条件与式(27-1)化合物转变为式(27-2)化合物所使用的反应条件相同。
[0286] 还如反应路线27所示，式(27-4)的化合物可以转变为式(27-5)的化合物，其1 2 3 4 5 2b 1 2 3
中A、R、R、R、R、R、R 、Y、Y和Y 如本发明概述所述。可以使式(27-4)的化合物与式
2b 2b
R -MgHal的格氏试剂反应，其中R 如本发明概述所述，Hal是氯、溴或碘。在加入格氏试剂期间，可以任选将反应冷却至0℃以下，而后任选加热至环境温度。该反应典型地在溶剂例如四氢呋喃中进行。式(27-5)的化合物代表式(I)的化合物的特征。
中A、R、R、R、R、R、R 、Y、Y和Y 如本发明概述所述。可以使式(27-4)的化合物与式
2b 2b
R -MgHal的格氏试剂反应，其中R 如本发明概述所述，Hal是氯、溴或碘。在加入格氏试剂期间，可以任选将反应冷却至0℃以下，而后任选加热至环境温度。该反应典型地在溶剂例如四氢呋喃中进行。式(27-5)的化合物代表式(I)的化合物的特征。
[0287] 反应路线28如反应路线28所示，式(28-2)、(28-4)和(28-6)的化合物，其代表式(I)的化合物的特征，可以由式(19-5)的化合物制备。在钯催化剂例如氢氧化钯/碳的存在下，可以将式(19-5)的化合物氢化，得到式(28-1)的化合物。在本领域技术人员熟知的条件下，可以将式(28-1)的化合物还原烷基化，得到式(28-2)的化合物，其中R2和R17相同，并且选自烷基、卤代烷基、-(CR4aR5a)m-G1和-(CR4aR5a)m-G2，其中G1、G2、m、R4a和R5a如本发明概述所定义。可以在吡咯烷氮上选择性保护式(28-1)化合物，得到式(28-3)的化合物，其中P1是氮保护基。可以使式(28-3)的化合物与式G1C(O)Cl或G2C(O)Cl的酰氯反应，而后可以在适合于具体保护基的条件下除去P1基团，提供式(28-4)的化合物。还可以将式(28-3)的化合物还原烷基化，而后可以在适合于具体保护基的条件下除去P1基团，提供式(28-5)的化合物，其中R17选自烷基、卤代烷基、-(CR4aR5a)m-G1和-(CR4aR5a)m-G2。将式(28-5)的化合物还原烷基化，得到式(28-6)的化合物，其中R2选自烷氧基烷基、烷基、卤代烷基、-(CR4aR5a)m-G1、-(CR4aR5a)p-O-G1、-(CR4aR5a)m-G2和-(CR4aR5a)p-O-G2。
[0288] 反应路线291 2
如反应路线29所示，式(29-3)的化合物，其中A、G和G 如本发明概述所述，可以由式(6-1)的化合物制备。可以在溶剂例如四氢呋喃中将式(6-1)的化合物冷却至大约0℃，而后用还原剂例如氢化锂铝处理，随后加热至0℃和20℃之间，得到式(29-1)的化合物。在
1
碱例如三乙胺或N,N-二异丙基乙胺的存在下，在溶剂例如二氯甲烷中，可以用式GSO2Cl或
2
GSO2Cl的磺酰氯处理式(29-1)的化合物，得到式(29-2)的化合物。然后，可以在酸性条件下处理式(29-2)的化合物，除去叔丁氧羰基保护基，得到式(29-3)的化合物。合适的酸包括但不局限于：盐酸/二噁烷，三氟乙酸/二氯甲烷或对甲苯磺酸/二氯乙烷。酸可以任选是聚合物结合的酸。式(29-3)的化合物代表式(I)的化合物的特征。
如反应路线29所示，式(29-3)的化合物，其中A、G和G 如本发明概述所述，可以由式(6-1)的化合物制备。可以在溶剂例如四氢呋喃中将式(6-1)的化合物冷却至大约0℃，而后用还原剂例如氢化锂铝处理，随后加热至0℃和20℃之间，得到式(29-1)的化合物。在
1
碱例如三乙胺或N,N-二异丙基乙胺的存在下，在溶剂例如二氯甲烷中，可以用式GSO2Cl或
2
GSO2Cl的磺酰氯处理式(29-1)的化合物，得到式(29-2)的化合物。然后，可以在酸性条件下处理式(29-2)的化合物，除去叔丁氧羰基保护基，得到式(29-3)的化合物。合适的酸包括但不局限于：盐酸/二噁烷，三氟乙酸/二氯甲烷或对甲苯磺酸/二氯乙烷。酸可以任选是聚合物结合的酸。式(29-3)的化合物代表式(I)的化合物的特征。
[0289] 反应路线30如反应路线30所示，式(12-6)的化合物，其中A如本发明概述所述，还可以由式
(30-1)的化合物来制备。在Mitsunobu反应条件下，式(30-1)的化合物可以与4-(叔丁基二甲基硅基氧基)丁-1-醇反应。然后，在乙酸铵和乙酸的存在下，与硝基甲烷反应，引入乙烯基硝基部分，并除去甲硅烷基醚保护基。最后，用氧化剂例如但不局限于戴斯-马丁氧化剂氧化，得到式(30-2)的化合物。在室温或大约室温下，在L-脯氨酸和三乙胺的存在下，在溶剂例如四氢呋喃和二氯甲烷的混合物中，式(30-2)的化合物环化为式(30-3)的化合物。在酸性条件下，可以用锌处理式(30-3)的化合物，将硝基官能团还原为相应的伯胺，随后在还原剂例如氰基硼氢化钠的存在下，使其与醛部分反应，得到吡咯烷。可以用氮保护基(例如但不局限于叔丁氧羰基)保护吡咯烷，得到式(12-5)的化合物。如反应路线12所述，式(12-5)的化合物可以转变为式(12-6)的化合物。式(12-6)的化合物代表式(I)的化合物。
(30-1)的化合物来制备。在Mitsunobu反应条件下，式(30-1)的化合物可以与4-(叔丁基二甲基硅基氧基)丁-1-醇反应。然后，在乙酸铵和乙酸的存在下，与硝基甲烷反应，引入乙烯基硝基部分，并除去甲硅烷基醚保护基。最后，用氧化剂例如但不局限于戴斯-马丁氧化剂氧化，得到式(30-2)的化合物。在室温或大约室温下，在L-脯氨酸和三乙胺的存在下，在溶剂例如四氢呋喃和二氯甲烷的混合物中，式(30-2)的化合物环化为式(30-3)的化合物。在酸性条件下，可以用锌处理式(30-3)的化合物，将硝基官能团还原为相应的伯胺，随后在还原剂例如氰基硼氢化钠的存在下，使其与醛部分反应，得到吡咯烷。可以用氮保护基(例如但不局限于叔丁氧羰基)保护吡咯烷，得到式(12-5)的化合物。如反应路线12所述，式(12-5)的化合物可以转变为式(12-6)的化合物。式(12-6)的化合物代表式(I)的化合物。
[0290] 应理解，合成反应路线和实施例部分中举例说明的具体实施例是例证性的反应路线和实施例，不应该将其视为对附加权利要求所定义的本发明范围的限制。在权利要求范围内，包括合成方法和具体实施例的所有的替换、改进和等效内容。
[0291] 每个单一步骤的最佳反应条件和反应时间可以根据所使用的具体反应物和存在于所使用反应物上的取代基而改变。除非另作说明，否则，本领域普通技术人员可以容易地选择溶剂、温度及其它反应条件。具体方法提供于实施例部分中。可以用常规方式将反应物后处理，例如，从残余物中除去溶剂，并进一步按照本领域通常已知的方法纯化，例如但不局限于：结晶，蒸馏，提取，研磨和色谱。除非另外描述，否则，起始原料和试剂可商购，或本领域技术人员可以使用化学文献所描述方法、由商购的原料来制备。
[0292] 常规实验，包括反应条件的合适操作，试剂和合成路线的顺序，与反应条件不适合的任何化学官能团的保护，和在本方法的反应顺序的合适点进行脱保护，包括在本发明范围内。合适保护基和使用这种合适保护基进行保护与去保护不同取代基的方法为本领域技术人员所熟知；其例子可以在下列中得到：T. Greene and P. Wuts, Protective Groups rdin Organic Synthesis(3 ed.), John Wiley & Sons, NY(1999)，本文以引证的方式结合其全部内容。本发明化合物的合成可以利用类似于上文所描述的合成反应路线和具体实施例中所描述的那些方法来完成。
[0293] 如果不能商购起始原料，则可以利用选自标准有机化学技术、与已知结构上类似化合物的合成类似的技术、或与上述反应路线类似的技术或合成实施例部分所描述的方法来制备。
[0294] 当需要本发明化合物的旋光活性形式时，可以如下获得：使用旋光活性起始原料(例如，通过合适反应步骤的不对称诱导来制备)进行本文所描述的一种方法，或使用标准方法(例如色谱分离、重结晶或酶拆分)进行化合物或中间体的立体异构体的混合物的拆分。
[0295] 类似地，当需要本发明化合物的纯几何异构体时，可以如下获得：使用纯几何异构体作为起始原料进行一种上述方法，或使用标准方法(例如色谱分离)拆分化合物或中间体的几何异构体混合物。
[0296] g. 实施例参考下列实施例可以充分了解本发明的化合物和方法，这些实施例只是作为本申请实例，并不是用来限制本申请的范围。
[0297] 缩写：AA：乙酸铵；APCI：常压化学电离；aq：含水的；DCI：解吸化学电离；DMSO：二甲亚砜；eq：当量；ESI：电喷射离子化；HPLC：高效液相色谱；LC/MS：液相色谱/质谱；
PS：聚合物承载的；psi：磅/平方英寸；TFA：三氟乙酸；TLC：薄层色谱。
PS：聚合物承载的；psi：磅/平方英寸；TFA：三氟乙酸；TLC：薄层色谱。
[0298] 分析HPLC(LC/MS)方法：在Finnigan Navigator质谱仪和Agilent 1100 HPLC系统(运行Xcalibur 1.2、Open-Access 1.3和常规注册软件)上进行分析LC/MS。在正APCI电离条件下操作质谱仪。HPLC系统包括Agilent Quaternary泵、脱气装置、柱室、自动进样器和二极管阵列检测器(带有Sedere Sedex 75汽化光散射检测器)。使用的柱是Phenomenex® Luna® Combi-HTS C8(2)5μm 100Å(2.1×30mm)。
[0299] 三氟乙酸(TFA)方法：使用10-100%乙腈(A)和0.1%三氟乙酸/水(B)的梯度，流速2.0 mL/分钟(0-0.1分钟，10%A，0.1-2.6分钟，10-100%A，2.6-2.9分钟，100%A，2.9-3.0分钟，100-10%A，操作后延迟0.5分钟)。
[0300] 乙酸铵(AA)方法：使用10-100%乙腈(A)和10 mM乙酸铵/水(B)的梯度，流速2.0 mL/分钟(0-0.1分钟，10%A，0.1-2.6分钟，10-100%A，2.6-2.9分钟，100%A，2.9-3.0分钟，100-10%A，操作后延迟0.5分钟)。
[0301] 制备HPLC方法：除非另作说明，否则，使用下列方案进行化合物的HPLC纯化。在Phenomenex LunaC8(2)5μm 100Å AXIA柱(30 mm× 75mm)上，用制备HPLC纯化样品。使用乙腈(A)和0.1%三氟乙酸/水(B)的梯度，流速50 mL/分钟(0-0.5分钟，10%A，0.5-7.0分钟，线性梯度10-95%A，7.0-10.0分钟，95%A，10.0-12.0分钟，线性梯度95-10%A)。用1.5 mL二甲亚砜：甲醇(1:1)注射样品。对于特定样品，使用乙酸铵代替三氟乙酸。使用常规纯化系统，其由下列组件构成：Waters LC4000制备泵；Waters 996二极管阵列检测器；Waters 717+自动进样器；Waters SAT/IN模块，Alltech Varex III汽化光散射检测器；Gilson 506C接口盒；和两个Gilson FC204级分收集器。使用Waters Millennium32软件控制该系统，使用Abbott开发的Visual Basic应用程序自动控制级分收集器和级分跟踪。基于UV信号阈收集级分，随后用流动注射分析质谱分析所选择的级分，在Finnigan LCQ上使用正APCI电离，使用70:30甲醇：10 mM NH4OH(水溶液)，流速0.8 mL/分钟。使用Finnigan LCQ(运行LCQ Navigator 1.2软件)和Gilson 215液体处理器(用于级分注射，由Abbott开发的Visual Basic应用程序控制)获取环注射质谱。
[0302] 实施例1反式-2-苄基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮
实施例1A
2-(2-氰基乙烯基)苯甲酸甲酯
将2-甲酰基苯甲酸甲酯(10 g，60.9 mmol)溶于甲苯(200 mL)中。然后将(三苯基
亚正膦基)乙腈(20.19 g，67.0 mmol)加入到该混合物中。将该反应在110℃下加热20小时，然后冷却至室温，真空浓缩，并将残余物与醚一起研磨(2×)。使醚溶液通过硅胶塞，提供实施例1A(E和Z异构体的混合物)。E和Z异构体的混合物直接用于下一步。MS(DCI+)+
m/z 205.0[M+NH3]。
实施例1A
2-(2-氰基乙烯基)苯甲酸甲酯
将2-甲酰基苯甲酸甲酯(10 g，60.9 mmol)溶于甲苯(200 mL)中。然后将(三苯基
亚正膦基)乙腈(20.19 g，67.0 mmol)加入到该混合物中。将该反应在110℃下加热20小时，然后冷却至室温，真空浓缩，并将残余物与醚一起研磨(2×)。使醚溶液通过硅胶塞，提供实施例1A(E和Z异构体的混合物)。E和Z异构体的混合物直接用于下一步。MS(DCI+)+
m/z 205.0[M+NH3]。
[0303] 实施例1B反式-2-(1-苄基-4-氰基吡咯烷-3-基)苯甲酸甲酯
在50 mL圆底烧瓶中，将2-(2-氰基乙烯基)苯甲酸甲酯(实施例1A，11.03 g，58.9 mmol)、三氟乙酸(0.045 mL，0.589 mmol)和二氯甲烷(100 mL)混合。用15分钟逐滴加入N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)甲胺(64.8 mmol)的二氯甲烷(100 mL)溶液，同时在氩气氛围中搅拌。在室温下搅拌该反应20小时，然后用碳酸氢钠水溶液淬灭，用二氯甲烷提取。将有机洗涤物合并，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，真空除去溶剂，提供粗品。将该异构体的混合物加到硅胶柱中，用乙酸乙酯/己烷洗脱(梯度0-20%，
1
40分钟)，提供标题化合物的更快洗脱的异构体(极性更小)。H NMR(500 MHz, CDCl3)δ ppm 2.82(dd, 1H, J=9.09 Hz, J=7.81 Hz), 2.88(dd, 1H, J=9.74 Hz, J=4.27 Hz), 2.99-3.03(m, 1H), 3.05-3.09(m, 1H), 3.29(t, 1H, J=8.37 Hz), 3.71(m, 2H),
3.94(s, 3H), 4.51(ddd, 1H, J=8.29 Hz, J=6.36 Hz, J=4.35 Hz), 7.25-7.40(m, 6H),
7.50(dt, 1H, J=7.65 Hz, J=1.45 Hz), 7.62(d, 1H, J=7.24 Hz), 7.81(dd, 1H, J=7.89 +
Hz, J=1.29 Hz); MS(DCI+)m/z 321.2[M+H]。
在50 mL圆底烧瓶中，将2-(2-氰基乙烯基)苯甲酸甲酯(实施例1A，11.03 g，58.9 mmol)、三氟乙酸(0.045 mL，0.589 mmol)和二氯甲烷(100 mL)混合。用15分钟逐滴加入N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)甲胺(64.8 mmol)的二氯甲烷(100 mL)溶液，同时在氩气氛围中搅拌。在室温下搅拌该反应20小时，然后用碳酸氢钠水溶液淬灭，用二氯甲烷提取。将有机洗涤物合并，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，真空除去溶剂，提供粗品。将该异构体的混合物加到硅胶柱中，用乙酸乙酯/己烷洗脱(梯度0-20%，
1
40分钟)，提供标题化合物的更快洗脱的异构体(极性更小)。H NMR(500 MHz, CDCl3)δ ppm 2.82(dd, 1H, J=9.09 Hz, J=7.81 Hz), 2.88(dd, 1H, J=9.74 Hz, J=4.27 Hz), 2.99-3.03(m, 1H), 3.05-3.09(m, 1H), 3.29(t, 1H, J=8.37 Hz), 3.71(m, 2H),
3.94(s, 3H), 4.51(ddd, 1H, J=8.29 Hz, J=6.36 Hz, J=4.35 Hz), 7.25-7.40(m, 6H),
7.50(dt, 1H, J=7.65 Hz, J=1.45 Hz), 7.62(d, 1H, J=7.24 Hz), 7.81(dd, 1H, J=7.89 +
Hz, J=1.29 Hz); MS(DCI+)m/z 321.2[M+H]。
[0304] 实施例1C反式-2-苄基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮
在耐压瓶中，将实施例1B(9.25 g，30.2mmol)和100 mL的7M NH3/甲醇溶液加入到Raney®镍(用水湿润，19 g)中，在室温下、在40 psi氢气氛围中搅拌18小时。HPLC显示反应完成之后，通过尼龙膜过滤该溶液，真空浓缩，提供标题化合物。将粗品与乙酸乙
1
酯(3×50 mL)一起研磨。通过布氏漏斗过滤，收集所得到的固体，并用乙酸乙酯冲洗。H NMR(500 MHz, 吡啶-d5)δ ppm 2.23-2.27(m, 1H), 2.69(d, 2H, J=8.54 Hz), 3.00(dd,
1H, J=10.53 Hz, J=9.00 Hz), 3.13(dd, 1H, J=8.54 Hz, J=6.41 Hz), 3.20-3.25(m,
1H), 3.30-3.35(m, 1H), 3.45-3.50(m, 1H), 3.69-3.72(m, 1H), 7.08(d, 1H, J=7.32 Hz), 7.32-7.38(m, 2H), 7.40-7.45(m, 3H), 7.53(d, 1H, J=7.32 Hz), 8.40(dd, 1H, +
J=7.48 Hz, J=1.07 Hz), 8.77(br s, 1H); MS(DCI+)m/z 293.2[M+H]。
在耐压瓶中，将实施例1B(9.25 g，30.2mmol)和100 mL的7M NH3/甲醇溶液加入到Raney®镍(用水湿润，19 g)中，在室温下、在40 psi氢气氛围中搅拌18小时。HPLC显示反应完成之后，通过尼龙膜过滤该溶液，真空浓缩，提供标题化合物。将粗品与乙酸乙
1
酯(3×50 mL)一起研磨。通过布氏漏斗过滤，收集所得到的固体，并用乙酸乙酯冲洗。H NMR(500 MHz, 吡啶-d5)δ ppm 2.23-2.27(m, 1H), 2.69(d, 2H, J=8.54 Hz), 3.00(dd,
1H, J=10.53 Hz, J=9.00 Hz), 3.13(dd, 1H, J=8.54 Hz, J=6.41 Hz), 3.20-3.25(m,
1H), 3.30-3.35(m, 1H), 3.45-3.50(m, 1H), 3.69-3.72(m, 1H), 7.08(d, 1H, J=7.32 Hz), 7.32-7.38(m, 2H), 7.40-7.45(m, 3H), 7.53(d, 1H, J=7.32 Hz), 8.40(dd, 1H, +
J=7.48 Hz, J=1.07 Hz), 8.77(br s, 1H); MS(DCI+)m/z 293.2[M+H]。
[0305] 实施例2反式-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮
在耐压瓶中，将实施例1(10.91 g，37.3 mmol)的200 mL甲醇溶液加入到20% Pd(OH)2/碳(水润湿，1.1 g)中，并在氢气(30 psi)氛围中、在50℃下搅拌32小时。当HPLC显
1
示反应完成时，冷却该溶液，通过尼龙膜过滤，真空浓缩，提供标题化合物。H NMR(500 MHz, 吡啶-d5)δ ppm 2.10-2.17(m, 1H), 2.91(t, 1H, J=10.07 Hz), 3.12-3.40(m,
6H), 7.16(d, 1H, J=7.32 Hz), 7.38(t, 1H, J=7.02 Hz), 7.42(dt, 1H, J=7.40 Hz, J=1.37 Hz), 8.25(dd, 1H, J=7.48 Hz, J=1.07 Hz), 8.80(br s, 1H); MS(DCI+)m/z +
203.0[M+H]。
在耐压瓶中，将实施例1(10.91 g，37.3 mmol)的200 mL甲醇溶液加入到20% Pd(OH)2/碳(水润湿，1.1 g)中，并在氢气(30 psi)氛围中、在50℃下搅拌32小时。当HPLC显
1
示反应完成时，冷却该溶液，通过尼龙膜过滤，真空浓缩，提供标题化合物。H NMR(500 MHz, 吡啶-d5)δ ppm 2.10-2.17(m, 1H), 2.91(t, 1H, J=10.07 Hz), 3.12-3.40(m,
6H), 7.16(d, 1H, J=7.32 Hz), 7.38(t, 1H, J=7.02 Hz), 7.42(dt, 1H, J=7.40 Hz, J=1.37 Hz), 8.25(dd, 1H, J=7.48 Hz, J=1.07 Hz), 8.80(br s, 1H); MS(DCI+)m/z +
203.0[M+H]。
[0306] 实施例3顺式-2-苄基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮
实施例3A
顺式-2-(1-苄基-4-氰基吡咯烷-3-基)苯甲酸甲酯
1
按照实施例1B列出的方法，制备标题化合物，其是较慢洗脱(极性更大)的异构体。H NMR(500 MHz, CDCl3)δ ppm 2.87(dd, 2H, J=9.5 Hz, J=7.73 Hz), 2.97-3.01(m, 2H),
3.04-3.08(m, 2H), 3.88(s, 3H), 4.45(m, 1H), 7.25-7.40(m, 6H), 7.55(dt, 1H, J=7.65 Hz, J=1.29 Hz), 7.70(d, 1H, J=7.89 Hz), 7.91(dd, 1H, J=7.89 Hz, J=1.13 +
Hz); MS(DCI+)m/z 321.2[M+H]。
实施例3A
顺式-2-(1-苄基-4-氰基吡咯烷-3-基)苯甲酸甲酯
1
按照实施例1B列出的方法，制备标题化合物，其是较慢洗脱(极性更大)的异构体。H NMR(500 MHz, CDCl3)δ ppm 2.87(dd, 2H, J=9.5 Hz, J=7.73 Hz), 2.97-3.01(m, 2H),
3.04-3.08(m, 2H), 3.88(s, 3H), 4.45(m, 1H), 7.25-7.40(m, 6H), 7.55(dt, 1H, J=7.65 Hz, J=1.29 Hz), 7.70(d, 1H, J=7.89 Hz), 7.91(dd, 1H, J=7.89 Hz, J=1.13 +
Hz); MS(DCI+)m/z 321.2[M+H]。
[0307] 实施例3B顺式-2-苄基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮
在耐压瓶中，将实施例3A(7 g，21.85 mmol)和100 mL 7M NH3/甲醇溶液加入到Raney镍(用水润湿，14 g)中，并在50℃下、在氢气氛围(50 psi)中搅拌16小时。HPLC显示
1
反应完成之后，冷却该溶液，通过尼龙膜过滤，真空浓缩，提供标题化合物。H NMR(500 MHz, 吡啶-d5)δ ppm 2.59(t, 1H, J=9.51 Hz), 2.65-2.67(m, 1H), 2.73-2.81(m,
1H), 2.93-2.99(m, 2H), 3.15-3.25(m, 2H), 3.54(s, 2H), 3.59-3.66(m, 1H),
7.23-7.43(m, 8H), 8.15-8.18(m, 1H), 9.12(t, 1H, J=5.83 Hz); MS(DCI+)m/z +
293.2[M+H]。
在耐压瓶中，将实施例3A(7 g，21.85 mmol)和100 mL 7M NH3/甲醇溶液加入到Raney镍(用水润湿，14 g)中，并在50℃下、在氢气氛围(50 psi)中搅拌16小时。HPLC显示
1
反应完成之后，冷却该溶液，通过尼龙膜过滤，真空浓缩，提供标题化合物。H NMR(500 MHz, 吡啶-d5)δ ppm 2.59(t, 1H, J=9.51 Hz), 2.65-2.67(m, 1H), 2.73-2.81(m,
1H), 2.93-2.99(m, 2H), 3.15-3.25(m, 2H), 3.54(s, 2H), 3.59-3.66(m, 1H),
7.23-7.43(m, 8H), 8.15-8.18(m, 1H), 9.12(t, 1H, J=5.83 Hz); MS(DCI+)m/z +
293.2[M+H]。
[0308] 实施例4顺式-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮
在耐压瓶中，将溶于甲醇(150 mL)中的实施例3(12.3 g，42.1 mmol)加入到20%
Pd(OH)2/碳(用水润湿，2.46 g)中，并在氢气(30 psi)氛围中、在室温下搅拌22小时。当
1
HPLC显示反应完成时，通过尼龙膜过滤该混合物，真空浓缩，提供标题化合物。H NMR(500 MHz, 吡啶-d5)δ ppm 3.10-3.15(m, 1H), 3.17-3.26(m, 1H), 3.58(t, 1H, J=3.58 Hz), 3.88-4.00(m, 2H), 4.11-4.20(m, 2H), 7.31(br s, 1H), 7.40(dt, 2H, J=3.97 +
Hz), 8.03-8.05(m, 1H), 9.40(t, 1H, J=5.95 Hz); MS(DCI+)m/z 203.0[M+H]。
在耐压瓶中，将溶于甲醇(150 mL)中的实施例3(12.3 g，42.1 mmol)加入到20%
Pd(OH)2/碳(用水润湿，2.46 g)中，并在氢气(30 psi)氛围中、在室温下搅拌22小时。当
1
HPLC显示反应完成时，通过尼龙膜过滤该混合物，真空浓缩，提供标题化合物。H NMR(500 MHz, 吡啶-d5)δ ppm 3.10-3.15(m, 1H), 3.17-3.26(m, 1H), 3.58(t, 1H, J=3.58 Hz), 3.88-4.00(m, 2H), 4.11-4.20(m, 2H), 7.31(br s, 1H), 7.40(dt, 2H, J=3.97 +
Hz), 8.03-8.05(m, 1H), 9.40(t, 1H, J=5.95 Hz); MS(DCI+)m/z 203.0[M+H]。
[0309] 实施例5反式-2-苄基-1,2,3,3a,5,6-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -4(10bH)-酮
实施例5A
(E)-3-(2-氰基苯基)丙烯酸乙酯
将2-甲酰基苄腈(5 g，38.1 mmol)加入到配备有搅拌棒的圆底烧瓶中，并溶于甲苯(50 mL)中。然后将(乙氧羰基亚甲基)三苯基膦(14.6 g，41.9 mmol)加入到该混合物中。将该反应在110℃下加热20小时。真空浓缩该溶液，并将残余物再溶解在二氯甲烷中。
1
使该溶液通过二氧化硅塞(洗脱液二氯甲烷)，提供标题化合物。H NMR(300 MHz, CDCl3)δ ppm 1.37(t, 3H, J=7.12 Hz), 4.30(q, 2H, J=7.12 Hz), 6.61(d, 1H, J=15.94 Hz), 7.47(dt, 1H, J=7.71 Hz, J=1.19 Hz), 7.62(dt, 1H, J=7.80 Hz, J=1.36 Hz), +
7.7-7.75(m, 2H), 7.97(d, 1H, J=15.94 Hz); MS(DCI+)m/z 218.9[M+NH3]。
实施例5A
(E)-3-(2-氰基苯基)丙烯酸乙酯
将2-甲酰基苄腈(5 g，38.1 mmol)加入到配备有搅拌棒的圆底烧瓶中，并溶于甲苯(50 mL)中。然后将(乙氧羰基亚甲基)三苯基膦(14.6 g，41.9 mmol)加入到该混合物中。将该反应在110℃下加热20小时。真空浓缩该溶液，并将残余物再溶解在二氯甲烷中。
1
使该溶液通过二氧化硅塞(洗脱液二氯甲烷)，提供标题化合物。H NMR(300 MHz, CDCl3)δ ppm 1.37(t, 3H, J=7.12 Hz), 4.30(q, 2H, J=7.12 Hz), 6.61(d, 1H, J=15.94 Hz), 7.47(dt, 1H, J=7.71 Hz, J=1.19 Hz), 7.62(dt, 1H, J=7.80 Hz, J=1.36 Hz), +
7.7-7.75(m, 2H), 7.97(d, 1H, J=15.94 Hz); MS(DCI+)m/z 218.9[M+NH3]。
[0310] 实施例5B反式-1-苄基-4-(2-氰基苯基)吡咯烷-3-甲酸乙酯
将实施例5A(12.12 g，60.3 mmol)与三氟乙酸(4.6 mL，0.603 mmol)和二氯甲烷
(300 mL)混合。用1小时通过加入漏斗逐滴加入N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)甲胺(15.74 g，66.3 mmol)的二氯甲烷(6 mL)溶液，同时在氩气氛围中搅拌。在室温下搅拌该反应20小时，然后用碳酸氢钠水溶液淬灭，用二氯甲烷提取。将
1
有机洗涤物合并，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，真空除去溶剂，提供标题化合物。 H NMR(300 MHz, CDCl3)δ ppm 1.24(t, 3H, J=7.12 Hz), 2.85(m, 2H), 3.00(t, 1H, J=8.48 Hz), 3.06-313(m, 1H), 3.20(t, 1H, J=8.48 Hz), 3.69(d, 2H), 4.02-4.08(m,
1H), 4.15(dq, 2H, J=7.12 Hz, J=2.3 Hz), 7.25-7.40(m, 6H), 7.55-7.70(m, 3H); +
MS(DCI+)m/z 335.2[M+H]。
将实施例5A(12.12 g，60.3 mmol)与三氟乙酸(4.6 mL，0.603 mmol)和二氯甲烷
(300 mL)混合。用1小时通过加入漏斗逐滴加入N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)甲胺(15.74 g，66.3 mmol)的二氯甲烷(6 mL)溶液，同时在氩气氛围中搅拌。在室温下搅拌该反应20小时，然后用碳酸氢钠水溶液淬灭，用二氯甲烷提取。将
1
有机洗涤物合并，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，真空除去溶剂，提供标题化合物。 H NMR(300 MHz, CDCl3)δ ppm 1.24(t, 3H, J=7.12 Hz), 2.85(m, 2H), 3.00(t, 1H, J=8.48 Hz), 3.06-313(m, 1H), 3.20(t, 1H, J=8.48 Hz), 3.69(d, 2H), 4.02-4.08(m,
1H), 4.15(dq, 2H, J=7.12 Hz, J=2.3 Hz), 7.25-7.40(m, 6H), 7.55-7.70(m, 3H); +
MS(DCI+)m/z 335.2[M+H]。
[0311] 实施例5C反式-2-苄基-1,2,3,3a,5,6-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -4(10bH)-酮
在耐压瓶中，将实施例5B(20.14 g，60.2mmol)和200 mL的7M NH3/甲醇溶液加入到Raney®镍(用水湿润，40 g)中，在室温下、在氢气(60 psi)氛围中搅拌16小时。HPLC显
1
示反应完成之后，通过尼龙膜过滤该溶液，真空浓缩，提供标题化合物。H NMR(500 MHz, 吡啶-d5)δ ppm 2.68(t, 1H, J=9.31 Hz), 2.84(t, 1H, J=9.15 Hz), 3.53(t, 1H, J=8.24 Hz), 3.59-3.64(m, 1H), 3.72-3.82(m, 3H), 3.97(dd, 1H, J=9.31 Hz, J=6.87 Hz),
4.28(dd, 1H, J=16.78 Hz, J=6.71 Hz), 4.93(d, 1H, J=18.00 Hz)7.00(d, 1H, J=7.63 Hz), 7.11-7.12(m, 1H), 7.16-7.24(m, 5H), 7.31(t, 1H, J=7.48 Hz), 7.40(t, 1H, +
J=7.48 Hz), 7.54(d, 1H, J=6.31 Hz); MS(DCI+)m/z 293.2[M+H]。
在耐压瓶中，将实施例5B(20.14 g，60.2mmol)和200 mL的7M NH3/甲醇溶液加入到Raney®镍(用水湿润，40 g)中，在室温下、在氢气(60 psi)氛围中搅拌16小时。HPLC显
1
示反应完成之后，通过尼龙膜过滤该溶液，真空浓缩，提供标题化合物。H NMR(500 MHz, 吡啶-d5)δ ppm 2.68(t, 1H, J=9.31 Hz), 2.84(t, 1H, J=9.15 Hz), 3.53(t, 1H, J=8.24 Hz), 3.59-3.64(m, 1H), 3.72-3.82(m, 3H), 3.97(dd, 1H, J=9.31 Hz, J=6.87 Hz),
4.28(dd, 1H, J=16.78 Hz, J=6.71 Hz), 4.93(d, 1H, J=18.00 Hz)7.00(d, 1H, J=7.63 Hz), 7.11-7.12(m, 1H), 7.16-7.24(m, 5H), 7.31(t, 1H, J=7.48 Hz), 7.40(t, 1H, +
J=7.48 Hz), 7.54(d, 1H, J=6.31 Hz); MS(DCI+)m/z 293.2[M+H]。
[0312] 实施例6反式-1,2,3,3a,5,6-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -4(10bH)-酮
在耐压瓶中，将溶于甲醇(80 mL)中的实施例5(6.74 g，20.05 mmol)加入到20%
Pd(OH)2/碳(用水润湿，1.2 g)中，并在氢气(30 psi)氛围中、在室温下搅拌30小时。当HPLC显示反应完成时，冷却该混合物，通过尼龙膜过滤，真空浓缩，提供标题化合
1
物。H NMR(500 MHz, 吡啶-d5)δ ppm 3.07(t, 1H, J=10.07 Hz), 3.45-3.62(m, 3H),
3.89(dd, 1H, J=10.22 Hz, J=6.87 Hz), 4.07(dd, 1H, J=10.68 Hz, J=7.93 Hz),
4.26(dd, 1H, J=16.78 Hz, J=7.02 Hz), 4.96(dd, 1H, J=16.94 Hz, J=3.51 Hz), +
7.12-7.27(m, 4H), 8.82(br s, 1H); MS(DCI+)m/z 203.0[M+H]。
在耐压瓶中，将溶于甲醇(80 mL)中的实施例5(6.74 g，20.05 mmol)加入到20%
Pd(OH)2/碳(用水润湿，1.2 g)中，并在氢气(30 psi)氛围中、在室温下搅拌30小时。当HPLC显示反应完成时，冷却该混合物，通过尼龙膜过滤，真空浓缩，提供标题化合
1
物。H NMR(500 MHz, 吡啶-d5)δ ppm 3.07(t, 1H, J=10.07 Hz), 3.45-3.62(m, 3H),
3.89(dd, 1H, J=10.22 Hz, J=6.87 Hz), 4.07(dd, 1H, J=10.68 Hz, J=7.93 Hz),
4.26(dd, 1H, J=16.78 Hz, J=7.02 Hz), 4.96(dd, 1H, J=16.94 Hz, J=3.51 Hz), +
7.12-7.27(m, 4H), 8.82(br s, 1H); MS(DCI+)m/z 203.0[M+H]。
[0313] 实施例7反式-2-苄基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
在室温下，向1M硼烷四氢呋喃复合物(46.1 mL，46.1 mmol)的四氢呋喃(10 mL)溶液中加入实施例5(3.37 g，11.53 mmol)。将该混合物在氮气氛围中回流3小时。小心地加入甲醇(6 mL)，并将该混合物回流1小时。加入2M HCl(10ml)，并将该混合物在80℃加热过夜。蒸发该反应混合物，并将残余物用水稀释，用K2CO3(碱化(pH10)，用二氯甲烷(2×)提取。将有机物合并，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发，得到粗品。用反相HPLC纯化粗品，
1
得到标题化合物。H NMR(500 MHz, 吡啶-d5)δ ppm 2.63-2.71(m, 1H), 3.03-3.07(m,
1H), 3.15(t, 1H, J=10.37 Hz), 3.45(t, 1H, J=10.22 Hz), 3.65(dd, 1H, J=9.31 Hz, J=6.26 Hz), 3.72(t, 1H, J=12.51Hz), 3.98-4.04(m, 2H), 4.07-4.10(m, 1H),
4.19-4.21(m, 1H), 4.61-4.64(m, 1H), 4.70-4.73(m, 1H), 7.11(d, 1H, J=7.63 Hz),
7.18(t, 1H, J=7.32 Hz), 7.28-7.33(m, 2H), 7.38(t, 1H, J=7.32 Hz), 7.42(t, 2H, +
J=7.32 Hz), 7.64(d, 2H, J=7.32 Hz); MS(DCI+)m/z 279.2[M+H]。
在室温下，向1M硼烷四氢呋喃复合物(46.1 mL，46.1 mmol)的四氢呋喃(10 mL)溶液中加入实施例5(3.37 g，11.53 mmol)。将该混合物在氮气氛围中回流3小时。小心地加入甲醇(6 mL)，并将该混合物回流1小时。加入2M HCl(10ml)，并将该混合物在80℃加热过夜。蒸发该反应混合物，并将残余物用水稀释，用K2CO3(碱化(pH10)，用二氯甲烷(2×)提取。将有机物合并，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，蒸发，得到粗品。用反相HPLC纯化粗品，
1
得到标题化合物。H NMR(500 MHz, 吡啶-d5)δ ppm 2.63-2.71(m, 1H), 3.03-3.07(m,
1H), 3.15(t, 1H, J=10.37 Hz), 3.45(t, 1H, J=10.22 Hz), 3.65(dd, 1H, J=9.31 Hz, J=6.26 Hz), 3.72(t, 1H, J=12.51Hz), 3.98-4.04(m, 2H), 4.07-4.10(m, 1H),
4.19-4.21(m, 1H), 4.61-4.64(m, 1H), 4.70-4.73(m, 1H), 7.11(d, 1H, J=7.63 Hz),
7.18(t, 1H, J=7.32 Hz), 7.28-7.33(m, 2H), 7.38(t, 1H, J=7.32 Hz), 7.42(t, 2H, +
J=7.32 Hz), 7.64(d, 2H, J=7.32 Hz); MS(DCI+)m/z 279.2[M+H]。
[0314] 实施例8反式-2-苄基-5-(3-氟苯基磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并
[3,4-e]氮杂
将实施例7(106.5 mg，0.383 mmol)加入到管瓶中，并溶于吡啶和二氯甲烷的1:1混合物(2 mL)中。将3-氟苯-1-磺酰氯(56µl，0.421 mmol)加入到该反应中，并将该混合物在室温下旋转过夜。将溶剂浓缩至干，并将残余物再溶解在1:1甲醇/二甲亚砜中，
1
用反相HPLC纯化，提供标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(300 MHz, 吡啶-d5)δ ppm
2.10-2.19(m, 1H), 2.80(d, 1H, J=8.54 Hz), 3.06(t, 1H, J=9.92 H), 3.16(t, 1H, J=12.21 Hz), 3.44-3.47(m, 1H), 3.60-3.65(m, 1H), 3.84(d, 1H, J=12.84 Hz),
4.01(d, 1H, J=12.82 Hz), 4.23-4.26(m, 2H), 4.98(d, 1H, J=15.26 Hz), 6.98(d,
1H, J=8.24 Hz), 7.2-7.6(m, 10H), 7.77(d, 1H, J=8.24 Hz), 7.81(dt, 1H, J=8.31 +
Hz, J=2.10 Hz); MS(DCI+)m/z 437.2[M+H]。
[3,4-e]氮杂
将实施例7(106.5 mg，0.383 mmol)加入到管瓶中，并溶于吡啶和二氯甲烷的1:1混合物(2 mL)中。将3-氟苯-1-磺酰氯(56µl，0.421 mmol)加入到该反应中，并将该混合物在室温下旋转过夜。将溶剂浓缩至干，并将残余物再溶解在1:1甲醇/二甲亚砜中，
1
用反相HPLC纯化，提供标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(300 MHz, 吡啶-d5)δ ppm
2.10-2.19(m, 1H), 2.80(d, 1H, J=8.54 Hz), 3.06(t, 1H, J=9.92 H), 3.16(t, 1H, J=12.21 Hz), 3.44-3.47(m, 1H), 3.60-3.65(m, 1H), 3.84(d, 1H, J=12.84 Hz),
4.01(d, 1H, J=12.82 Hz), 4.23-4.26(m, 2H), 4.98(d, 1H, J=15.26 Hz), 6.98(d,
1H, J=8.24 Hz), 7.2-7.6(m, 10H), 7.77(d, 1H, J=8.24 Hz), 7.81(dt, 1H, J=8.31 +
Hz, J=2.10 Hz); MS(DCI+)m/z 437.2[M+H]。
[0315] 实施例9反式-2-苄基-5-(2,3-二氯苯基磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯
并[3,4-e]氮杂
向8 mL管瓶中加入实施例7(75 mg，0.269 mmol)、二氯甲烷(1.2 mL)、无水吡啶(1.2 mL)和2,3-二氯苯-1-磺酰氯(0.296 mmol)。将该管瓶密封，并在室温下摇动过夜。真空蒸发溶剂，并将残余物溶于二氯甲烷(2 mL)中，连续地用水和碳酸氢钠水溶液洗涤，而后用制
1
备性薄层色谱纯化，提供标题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6/D2O)δ ppm 2.03-2.11(m,
1H), 2.67(t, 1H, J=9.92 Hz), 2.91(t, 1H, J=9.76 H), 3.17-3.21(m, 2H), 3.26(dd,
1H, J=13.27 Hz, J=11.44 Hz), 3.47-3.52(m, 1H), 3.63(d, 1H, J=12.82 Hz),
3.85(dd, 1H, J=13.43 Hz, J=2.75 Hz), 4.50-4.53(m, 1H), 4.59-4.62(m, 1H),
7.09(d, 1H, J=7.63 Hz), 7.24-7.2.8(m, 2H), 7.32-7.37(m, 4H), 7.57(t, 1H, J=8.09 Hz), 7.93(dd, 1H, J=8.09 Hz, J=1.37 Hz), 7.99(dd, 1H, J=7.93 Hz, J=1.53 +
Hz); MS(DCI+)m/z 487.1[M+H]。
并[3,4-e]氮杂
向8 mL管瓶中加入实施例7(75 mg，0.269 mmol)、二氯甲烷(1.2 mL)、无水吡啶(1.2 mL)和2,3-二氯苯-1-磺酰氯(0.296 mmol)。将该管瓶密封，并在室温下摇动过夜。真空蒸发溶剂，并将残余物溶于二氯甲烷(2 mL)中，连续地用水和碳酸氢钠水溶液洗涤，而后用制
1
备性薄层色谱纯化，提供标题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6/D2O)δ ppm 2.03-2.11(m,
1H), 2.67(t, 1H, J=9.92 Hz), 2.91(t, 1H, J=9.76 H), 3.17-3.21(m, 2H), 3.26(dd,
1H, J=13.27 Hz, J=11.44 Hz), 3.47-3.52(m, 1H), 3.63(d, 1H, J=12.82 Hz),
3.85(dd, 1H, J=13.43 Hz, J=2.75 Hz), 4.50-4.53(m, 1H), 4.59-4.62(m, 1H),
7.09(d, 1H, J=7.63 Hz), 7.24-7.2.8(m, 2H), 7.32-7.37(m, 4H), 7.57(t, 1H, J=8.09 Hz), 7.93(dd, 1H, J=8.09 Hz, J=1.37 Hz), 7.99(dd, 1H, J=7.93 Hz, J=1.53 +
Hz); MS(DCI+)m/z 487.1[M+H]。
[0316] 实施例10反式-2-苄基-5-(2,5-二氯苯基磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯
并[3,4-e]氮杂
向8 mL管瓶中加入实施例7(75 mg，0.269 mmol)、二氯甲烷(1.2 mL)、无水吡啶(1.2 mL)和2,5-二氯苯-1-磺酰氯(0.296 mmol)。将该管瓶密封，并在室温下摇动过夜。真空蒸发溶剂，并将残余物溶于二氯甲烷(2 mL)中，连续地用水和碳酸氢钠水溶液洗涤，而后用制
1
备性薄层色谱纯化，提供标题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6/D2O)δ ppm 2.00-2.10(m,
1H), 2.55-2.59(m, 1H), 2.65-2.73(m, 1H), 2.89-2.96(m, 1H), 3.25(dd, 1H, J=13.43 Hz, J=11.6 Hz), 3.47-3.53(m, 1H), 3.65(d, 1H, J=12.51 Hz), 3.81(d, 1H, J=12.82 Hz), 3.90(dd, 1H, J=12.82 Hz, J=2.75 Hz), 4.36-4.39(m, 2H), 4.52(d,
1H, J=15.56 Hz), 4.66(d, 1H, J=15.56 Hz), 7.07(d, 1H, J=7.32 Hz), 7.16-7.19(m,
1H), 7.22-7.37(m, 7H), 7.68-7.72(m, 2H), 7.92(d, 1H, J=2.14 Hz); MS(DCI+)m/z +
487.1[M+H]。
并[3,4-e]氮杂
向8 mL管瓶中加入实施例7(75 mg，0.269 mmol)、二氯甲烷(1.2 mL)、无水吡啶(1.2 mL)和2,5-二氯苯-1-磺酰氯(0.296 mmol)。将该管瓶密封，并在室温下摇动过夜。真空蒸发溶剂，并将残余物溶于二氯甲烷(2 mL)中，连续地用水和碳酸氢钠水溶液洗涤，而后用制
1
备性薄层色谱纯化，提供标题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6/D2O)δ ppm 2.00-2.10(m,
1H), 2.55-2.59(m, 1H), 2.65-2.73(m, 1H), 2.89-2.96(m, 1H), 3.25(dd, 1H, J=13.43 Hz, J=11.6 Hz), 3.47-3.53(m, 1H), 3.65(d, 1H, J=12.51 Hz), 3.81(d, 1H, J=12.82 Hz), 3.90(dd, 1H, J=12.82 Hz, J=2.75 Hz), 4.36-4.39(m, 2H), 4.52(d,
1H, J=15.56 Hz), 4.66(d, 1H, J=15.56 Hz), 7.07(d, 1H, J=7.32 Hz), 7.16-7.19(m,
1H), 7.22-7.37(m, 7H), 7.68-7.72(m, 2H), 7.92(d, 1H, J=2.14 Hz); MS(DCI+)m/z +
487.1[M+H]。
[0317] 实施例11反式-2-苄基-5-(2-溴苯基磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并
[3,4-e]氮杂
向8 mL管瓶中加入实施例7(75 mg，0.269 mmol)、二氯甲烷(1.2 mL)、无水吡啶
(1.2 mL)和2-溴苯-1-磺酰氯(0.296 mmol)。将该管瓶密封，并在室温下摇动过夜。真空蒸发溶剂，并将残余物溶于二氯甲烷(2 mL)中，连续地用水和碳酸氢钠水溶液洗涤，
1
而后用制备性薄层色谱纯化，提供标题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6/D2O)δ ppm
2.05-2.13(m, 1H), 2.66(t, 1H, J=10.07 Hz), 2.90(t, 1H, J=9.76 H), 3.18-3.26(m,
2H), 3.50(td, 1H, J=10.37 Hz, J=6.1 Hz), 3.63(d, 1H, J=13.12 Hz), 3.75-3.85(m,
3H), 4.50(d, 1H, J=15.87 Hz), 4.62-4.65(m, 2H), 7.08(d, 1H, J=7.93 Hz),
7.15-7.19(m, 2H), 7.23-7.28(m, 2H), 7.32-7.37(m, 4H), 7.53-7.60(m, 2H),
7.86(dd, 1H, J=7.63 Hz, J=1.53 Hz), 8.00(dd, 1H, J=7.63 Hz, J=1.83 Hz); +
MS(DCI+)m/z 497.1[M+H]。
[3,4-e]氮杂
向8 mL管瓶中加入实施例7(75 mg，0.269 mmol)、二氯甲烷(1.2 mL)、无水吡啶
(1.2 mL)和2-溴苯-1-磺酰氯(0.296 mmol)。将该管瓶密封，并在室温下摇动过夜。真空蒸发溶剂，并将残余物溶于二氯甲烷(2 mL)中，连续地用水和碳酸氢钠水溶液洗涤，
1
而后用制备性薄层色谱纯化，提供标题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6/D2O)δ ppm
2.05-2.13(m, 1H), 2.66(t, 1H, J=10.07 Hz), 2.90(t, 1H, J=9.76 H), 3.18-3.26(m,
2H), 3.50(td, 1H, J=10.37 Hz, J=6.1 Hz), 3.63(d, 1H, J=13.12 Hz), 3.75-3.85(m,
3H), 4.50(d, 1H, J=15.87 Hz), 4.62-4.65(m, 2H), 7.08(d, 1H, J=7.93 Hz),
7.15-7.19(m, 2H), 7.23-7.28(m, 2H), 7.32-7.37(m, 4H), 7.53-7.60(m, 2H),
7.86(dd, 1H, J=7.63 Hz, J=1.53 Hz), 8.00(dd, 1H, J=7.63 Hz, J=1.83 Hz); +
MS(DCI+)m/z 497.1[M+H]。
[0318] 实施例12反式-2-苄基-5-(3-溴苯基磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并
[3,4-e]氮杂
向8 mL管瓶中加入实施例7(75 mg，0.269 mmol)、二氯甲烷(1.2 mL)、无水吡啶(1.2 mL)和3-溴苯-1-磺酰氯(0.296 mmol)。将该管瓶密封，并在室温下摇动过夜。真空蒸发溶剂，并将残余物溶于二氯甲烷(2 mL)中，连续地用水和碳酸氢钠水溶液洗涤，而后用制备
1
性薄层色谱纯化，提供标题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6/D2O)δ ppm 1.85(br, 1H),
2.61(br, 1H), 2.75(br, 1H), 2.93(br, 1H), 3.09(t, 1H, J=12.21 Hz), 3.25(br,
1H), 3.42(br, 1H), 3.87(br, 2H), 3.98(d, 1H, J=13.43 Hz), 4.32(d, 1H, J=15.26 Hz), 4.68(d, 1H, J=15.26 Hz), 7.02(d, 1H, J=6.71 Hz), 7.21-7.41(m, 8H),
7.49(t, 1H, J=7.93 Hz), 7.74-7.77(m, 2H), 7.82(d, 1H, J=7.02 Hz); MS(DCI+)m/z +
497.1[M+H]。
[3,4-e]氮杂
向8 mL管瓶中加入实施例7(75 mg，0.269 mmol)、二氯甲烷(1.2 mL)、无水吡啶(1.2 mL)和3-溴苯-1-磺酰氯(0.296 mmol)。将该管瓶密封，并在室温下摇动过夜。真空蒸发溶剂，并将残余物溶于二氯甲烷(2 mL)中，连续地用水和碳酸氢钠水溶液洗涤，而后用制备
1
性薄层色谱纯化，提供标题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6/D2O)δ ppm 1.85(br, 1H),
2.61(br, 1H), 2.75(br, 1H), 2.93(br, 1H), 3.09(t, 1H, J=12.21 Hz), 3.25(br,
1H), 3.42(br, 1H), 3.87(br, 2H), 3.98(d, 1H, J=13.43 Hz), 4.32(d, 1H, J=15.26 Hz), 4.68(d, 1H, J=15.26 Hz), 7.02(d, 1H, J=6.71 Hz), 7.21-7.41(m, 8H),
7.49(t, 1H, J=7.93 Hz), 7.74-7.77(m, 2H), 7.82(d, 1H, J=7.02 Hz); MS(DCI+)m/z +
497.1[M+H]。
[0319] 实施例13反式-2-苄基-5-(萘-1-基磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并
[3,4-e]氮杂
向8 mL管瓶中加入实施例7(75 mg，0.269 mmol)、二氯甲烷(1.2 mL)、无水吡啶(1.2 mL)和萘-1-磺酰氯(0.296 mmol)。将该管瓶密封，并在室温下摇动过夜。真空蒸发溶剂，并将残余物溶于二氯甲烷(2 mL)中，连续地用水和碳酸氢钠水溶液洗涤，而后用制备性薄
1
层色谱纯化，提供标题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6/D2O)δ ppm 2.02-2.12(m, 1H),
2.57-2.64(m, 1H), 2.79(br, 1H), 3.02(br, 1H), 3.18-3.33(m, 2H), 3.46-3.52(m,
1H), 4.49(d, 1H, J=15.56 Hz), 4.71(d, 1H, J=15.56 Hz), 7.05(d, 1H, J=7.05 Hz),
7.17-7.41(m, 8H), 7.64-7.70(m, 3H), 8.07-8.12(m, 2H), 8.24(d, 1H, J=8.54 Hz), +
8.44-8.47(m, 1H); MS(DCI+)m/z 469.2[M+H]。
[3,4-e]氮杂
向8 mL管瓶中加入实施例7(75 mg，0.269 mmol)、二氯甲烷(1.2 mL)、无水吡啶(1.2 mL)和萘-1-磺酰氯(0.296 mmol)。将该管瓶密封，并在室温下摇动过夜。真空蒸发溶剂，并将残余物溶于二氯甲烷(2 mL)中，连续地用水和碳酸氢钠水溶液洗涤，而后用制备性薄
1
层色谱纯化，提供标题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6/D2O)δ ppm 2.02-2.12(m, 1H),
2.57-2.64(m, 1H), 2.79(br, 1H), 3.02(br, 1H), 3.18-3.33(m, 2H), 3.46-3.52(m,
1H), 4.49(d, 1H, J=15.56 Hz), 4.71(d, 1H, J=15.56 Hz), 7.05(d, 1H, J=7.05 Hz),
7.17-7.41(m, 8H), 7.64-7.70(m, 3H), 8.07-8.12(m, 2H), 8.24(d, 1H, J=8.54 Hz), +
8.44-8.47(m, 1H); MS(DCI+)m/z 469.2[M+H]。
[0320] 实施例14反式-2-苄基-5-(3-氯-4-氟苯磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯
并[3,4-e]氮杂
向8 mL管瓶中加入实施例7(75 mg，0.269 mmol)、二氯甲烷(1.2 mL)、无水吡啶(1.2 mL)和3-氯-4-氟苯-1-磺酰氯(0.296 mmol)。将该管瓶密封，并在室温下摇动过夜。
真空蒸发溶剂，并将残余物溶于二氯甲烷(2 mL)中。将此溶液连续地用水和碳酸氢钠水
1
溶液洗涤，而后用制备性薄层色谱纯化，提供标题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6/D2O)δ ppm 1.86(br, 1H), 2.60(br, 1H), 2.76(br, 1H), 2.95(br, 1H), 3.09(t, 1H, J=12.21 Hz), 3.18(s, 1H), 3.23(br, 1H), 3.42(br, 1H), 3.86(br, 1H), 3.98(d,
1H, J=12.82 Hz), 4.32(d, 2H, J=15.56 Hz), 4.68(d, 1H, J=15.26 Hz), 7.02(d,
1H, J=7.32 Hz), 7.21-7.39(m, 8H), 7.55(t, 1H, J=8.07 Hz), 7.76-7.79(m, 1H), +
7.82(dd, 1H, J=6.87 Hz, J=2.29 Hz); MS(DCI+)m/z 471.2[M+H]。
并[3,4-e]氮杂
向8 mL管瓶中加入实施例7(75 mg，0.269 mmol)、二氯甲烷(1.2 mL)、无水吡啶(1.2 mL)和3-氯-4-氟苯-1-磺酰氯(0.296 mmol)。将该管瓶密封，并在室温下摇动过夜。
真空蒸发溶剂，并将残余物溶于二氯甲烷(2 mL)中。将此溶液连续地用水和碳酸氢钠水
1
溶液洗涤，而后用制备性薄层色谱纯化，提供标题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6/D2O)δ ppm 1.86(br, 1H), 2.60(br, 1H), 2.76(br, 1H), 2.95(br, 1H), 3.09(t, 1H, J=12.21 Hz), 3.18(s, 1H), 3.23(br, 1H), 3.42(br, 1H), 3.86(br, 1H), 3.98(d,
1H, J=12.82 Hz), 4.32(d, 2H, J=15.56 Hz), 4.68(d, 1H, J=15.26 Hz), 7.02(d,
1H, J=7.32 Hz), 7.21-7.39(m, 8H), 7.55(t, 1H, J=8.07 Hz), 7.76-7.79(m, 1H), +
7.82(dd, 1H, J=6.87 Hz, J=2.29 Hz); MS(DCI+)m/z 471.2[M+H]。
[0321] 实施例15反式-2-苄基-5-(2,5-二甲氧基苯基磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]
吡咯并[3,4-e]氮杂
向8 mL管瓶中加入实施例7(75 mg，0.269 mmol)、二氯甲烷(1.2 mL)、无水吡啶(1.2 mL)和2,5-二甲氧苯-1-磺酰氯(0.296 mmol)。将该管瓶密封，并在室温下摇动过夜。真空蒸发溶剂，并将残余物溶于二氯甲烷(2 mL)中，连续地用水和碳酸氢钠水溶液洗涤，而后
1
用薄层色谱纯化，提供标题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6/D2O)δ ppm 2.12(br, 1H),
2.73(br, 1H), 3.02(t, 1H, J=11.90), 3.41(br, 1H), 3.51(br, 1H), 3.77(s, 3H),
3.81-4.1(m, 6H), 4.31(d, 1H, J=15.56 Hz), 4.63(d, 1H, J=15.87 Hz), 7.07(d, 1H, J=7.07 Hz), 7.16-7.22(m, 4H), 7.24-7.27(m, 2H), 7.33-7.44(m, 5H); MS(DCI+)m/z +
479.2[M+H]。
吡咯并[3,4-e]氮杂
向8 mL管瓶中加入实施例7(75 mg，0.269 mmol)、二氯甲烷(1.2 mL)、无水吡啶(1.2 mL)和2,5-二甲氧苯-1-磺酰氯(0.296 mmol)。将该管瓶密封，并在室温下摇动过夜。真空蒸发溶剂，并将残余物溶于二氯甲烷(2 mL)中，连续地用水和碳酸氢钠水溶液洗涤，而后
1
用薄层色谱纯化，提供标题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6/D2O)δ ppm 2.12(br, 1H),
2.73(br, 1H), 3.02(t, 1H, J=11.90), 3.41(br, 1H), 3.51(br, 1H), 3.77(s, 3H),
3.81-4.1(m, 6H), 4.31(d, 1H, J=15.56 Hz), 4.63(d, 1H, J=15.87 Hz), 7.07(d, 1H, J=7.07 Hz), 7.16-7.22(m, 4H), 7.24-7.27(m, 2H), 7.33-7.44(m, 5H); MS(DCI+)m/z +
479.2[M+H]。
[0322] 实施例16反式-2-苄基-5-(3-(三氟甲基)苯磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡
咯并[3,4-e]氮杂
向8 mL管瓶中加入实施例7(75 mg，0.269 mmol)、二氯甲烷(1.2 mL)、无水吡啶(1.2 mL)和3-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯(0.296 mmol)。将该管瓶密封，并在室温下摇动过夜。真空蒸发溶剂，并将残余物溶于二氯甲烷(2 mL)中，连续地用水和碳酸氢钠水溶液洗涤，而后
1
用制备性薄层色谱纯化，提供标题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6/D2O)δ ppm 1.77(br,
1H), 2.69(br, 1H), 2.84(br, 1H), 3.12-3.19(m, 3H), 3.39(br, 1H), 3.64(br,
1H), 3.80(br, 1H), 4.02(d, 1H, J=11.60 Hz), 4.39(d, 1H, J=15.56), 4.72(d,
1H, J=15.26 Hz), 6.98(d, 1H, J=7.32 Hz), 7.17-7.23(m, 2H), 7.27-7.31(m, 2H),
7.34-7.38(m, 4H), 7.76(t, 1H, J=7.78 Hz), 7.84(s, 1H), 7.98(d, 1H, J=7.93 Hz), +
8.03(d, 1H, J=7.63); MS(DCI+)m/z 487.2[M+H]。
咯并[3,4-e]氮杂
向8 mL管瓶中加入实施例7(75 mg，0.269 mmol)、二氯甲烷(1.2 mL)、无水吡啶(1.2 mL)和3-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯(0.296 mmol)。将该管瓶密封，并在室温下摇动过夜。真空蒸发溶剂，并将残余物溶于二氯甲烷(2 mL)中，连续地用水和碳酸氢钠水溶液洗涤，而后
1
用制备性薄层色谱纯化，提供标题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6/D2O)δ ppm 1.77(br,
1H), 2.69(br, 1H), 2.84(br, 1H), 3.12-3.19(m, 3H), 3.39(br, 1H), 3.64(br,
1H), 3.80(br, 1H), 4.02(d, 1H, J=11.60 Hz), 4.39(d, 1H, J=15.56), 4.72(d,
1H, J=15.26 Hz), 6.98(d, 1H, J=7.32 Hz), 7.17-7.23(m, 2H), 7.27-7.31(m, 2H),
7.34-7.38(m, 4H), 7.76(t, 1H, J=7.78 Hz), 7.84(s, 1H), 7.98(d, 1H, J=7.93 Hz), +
8.03(d, 1H, J=7.63); MS(DCI+)m/z 487.2[M+H]。
[0323] 实施例17反式-2-苄基-5-(2,5-二甲基苯基磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡
咯并[3,4-e]氮杂
向8 mL管瓶中加入实施例7(75 mg，0.269 mmol)、二氯甲烷(1.2 mL)、无水吡啶
(1.2 mL)和2,5-二甲苯-1-磺酰氯(0.296 mmol)。将该管瓶密封，并在室温下摇动过夜。真空蒸发溶剂，并将残余物溶于二氯甲烷(2 mL)中，连续地用水和碳酸氢钠水溶
1
液洗涤，而后用制备性薄层色谱纯化，提供标题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6/D2O)δ ppm 2.27(br, 1H), 2.33(s, 3H), 2.42(t, 3H), 2.90(br, 1H), 3.29(br, 2H),
3.83(d, 1H, J=12.21 Hz), 4.23(br d, 2H), 4.44(d, 1H, J=15.56 Hz), 4.61(d, 1H, J=15.56 Hz), 7.10(s, 1H, J=7.32 Hz), 7.18-7.20(m, 1H), 7.24(t, 1H, J=7.32 Hz), 7.29-7.32(m, 2H), 7.35-7.37(m, 1H), 7.40-7.46(m, 3H), 7.49-7.52(m, 2H), +
7.57(s, 1H); MS(DCI+)m/z 447.2[M+H]。
咯并[3,4-e]氮杂
向8 mL管瓶中加入实施例7(75 mg，0.269 mmol)、二氯甲烷(1.2 mL)、无水吡啶
(1.2 mL)和2,5-二甲苯-1-磺酰氯(0.296 mmol)。将该管瓶密封，并在室温下摇动过夜。真空蒸发溶剂，并将残余物溶于二氯甲烷(2 mL)中，连续地用水和碳酸氢钠水溶
1
液洗涤，而后用制备性薄层色谱纯化，提供标题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6/D2O)δ ppm 2.27(br, 1H), 2.33(s, 3H), 2.42(t, 3H), 2.90(br, 1H), 3.29(br, 2H),
3.83(d, 1H, J=12.21 Hz), 4.23(br d, 2H), 4.44(d, 1H, J=15.56 Hz), 4.61(d, 1H, J=15.56 Hz), 7.10(s, 1H, J=7.32 Hz), 7.18-7.20(m, 1H), 7.24(t, 1H, J=7.32 Hz), 7.29-7.32(m, 2H), 7.35-7.37(m, 1H), 7.40-7.46(m, 3H), 7.49-7.52(m, 2H), +
7.57(s, 1H); MS(DCI+)m/z 447.2[M+H]。
[0324] 实施例18反式-2-苄基-5-(3-甲氧基苯基磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯
并[3,4-e]氮杂
向8 mL管瓶中加入实施例7(75 mg，0.269 mmol)、二氯甲烷(1.2 mL)、无水吡啶(1.2 mL)和3-甲氧基苯-1-磺酰氯(0.296 mmol)。将该管瓶密封，并在室温下摇动过夜。真空蒸发溶剂，并将残余物溶于二氯甲烷(2 mL)中，连续地用水和碳酸氢钠水溶液洗涤，而后用
1
制备性薄层色谱纯化，提供标题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6/D2O)δ ppm 1.91(br,
1H), 2.63(br, 1H), 2.81(br, 1H), 2.98-3.02(m, 2H), 3.16(s, 1H), 3.28(br, 1H),
3.42(br, 1H), 3.76(s, 3H), 3.85-3.98(m, 2H), 4.26(d, 1H, J=15.26 Hz), 4.66(d,
1H, J=15.26 Hz), 7.03(d, 1H, J=7.32 Hz), 7.13(s, 1H), 7.18-7.41(m, 10H), +
7.47(t, 1H, J=7.93 Hz); MS(DCI+)m/z 449.2[M+H]。
并[3,4-e]氮杂
向8 mL管瓶中加入实施例7(75 mg，0.269 mmol)、二氯甲烷(1.2 mL)、无水吡啶(1.2 mL)和3-甲氧基苯-1-磺酰氯(0.296 mmol)。将该管瓶密封，并在室温下摇动过夜。真空蒸发溶剂，并将残余物溶于二氯甲烷(2 mL)中，连续地用水和碳酸氢钠水溶液洗涤，而后用
1
制备性薄层色谱纯化，提供标题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6/D2O)δ ppm 1.91(br,
1H), 2.63(br, 1H), 2.81(br, 1H), 2.98-3.02(m, 2H), 3.16(s, 1H), 3.28(br, 1H),
3.42(br, 1H), 3.76(s, 3H), 3.85-3.98(m, 2H), 4.26(d, 1H, J=15.26 Hz), 4.66(d,
1H, J=15.26 Hz), 7.03(d, 1H, J=7.32 Hz), 7.13(s, 1H), 7.18-7.41(m, 10H), +
7.47(t, 1H, J=7.93 Hz); MS(DCI+)m/z 449.2[M+H]。
[0325] 实施例19反式-2-苄基-5-(2-二氯苯基磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并
[3,4-e]氮杂
向8 mL管瓶中加入实施例7(75 mg，0.269 mmol)、二氯甲烷(1.2 mL)、无水吡啶(1.2 mL)和2-氯苯-1-磺酰氯(0.296 mmol)。将该管瓶密封，并在室温下摇动过夜。真空蒸发溶剂，并将残余物溶于二氯甲烷(2 mL)中，连续地用水和碳酸氢钠水溶液洗涤，而后用
1
制备性薄层色谱纯化，提供标题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6/D2O)δ ppm 2.15(br,
1H), 2.68(br, 1H), 3.05-3.24(m, 2H), 3.37(br, 1H), 3.55(br, 1H), 3.77-4.05(m,
3H), 4.47(d, 1H, J=15.56 Hz), 4.63(d, 1H, J=15.87 Hz), 7.09(d, 1H, J=7.63 Hz),
7.13-7.21(m, 2H), 7.25-7.28(m, 2H), 7.31-7.42(m, 5H), 7.55(ddd, 1H, J=8.16 Hz, J=6.22 Hz, J=1.98 Hz), 7.64-7.69(m, 2H), 7.98-7.99(m, 1H); MS(DCI+)m/z +
453.2[M+H]。
[3,4-e]氮杂
向8 mL管瓶中加入实施例7(75 mg，0.269 mmol)、二氯甲烷(1.2 mL)、无水吡啶(1.2 mL)和2-氯苯-1-磺酰氯(0.296 mmol)。将该管瓶密封，并在室温下摇动过夜。真空蒸发溶剂，并将残余物溶于二氯甲烷(2 mL)中，连续地用水和碳酸氢钠水溶液洗涤，而后用
1
制备性薄层色谱纯化，提供标题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6/D2O)δ ppm 2.15(br,
1H), 2.68(br, 1H), 3.05-3.24(m, 2H), 3.37(br, 1H), 3.55(br, 1H), 3.77-4.05(m,
3H), 4.47(d, 1H, J=15.56 Hz), 4.63(d, 1H, J=15.87 Hz), 7.09(d, 1H, J=7.63 Hz),
7.13-7.21(m, 2H), 7.25-7.28(m, 2H), 7.31-7.42(m, 5H), 7.55(ddd, 1H, J=8.16 Hz, J=6.22 Hz, J=1.98 Hz), 7.64-7.69(m, 2H), 7.98-7.99(m, 1H); MS(DCI+)m/z +
453.2[M+H]。
[0326] 实施例20反式-2-苄基-5-(3-氯苯基磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并
[3,4-e]氮杂
向8 mL管瓶中加入实施例7(75 mg，0.269 mmol)、二氯甲烷(1.2 mL)、无水吡啶(1.2 mL)和3-氯苯-1-磺酰氯(0.296 mmol)。将该管瓶密封，并在室温下摇动过夜。真空蒸发溶剂，并将残余物溶于二氯甲烷(2 mL)中，连续地用水和碳酸氢钠水溶液洗涤，而后用制备
1
性薄层色谱纯化，提供标题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6/D2O)δ ppm 1.83(br, 1H),
2.55(br, 1H), 2.70(br, 1H), 2.88(br, 1H), 3.08(t, 1H, J=12.51 Hz), 3.19(br,
1H), 3.66(br, 1H), 3.82(br, 1H), 3.96(d, 1H, J=13.73 Hz), 4.32(d, 1H, J=15.26 Hz), 4.67(d, 1H, J=14.95 Hz), 7.02(d, 1H, J=87.02 Hz), 7.20-7.31(m, 4H),
7.56(t, 1H, J=7.93 Hz), 7.63-7.65(m, 1H), 7.69(dt, 1H, J=7.86 Hz, J=1.37 Hz); +
MS(DCI+)m/z 453.2[M+H]。
[3,4-e]氮杂
向8 mL管瓶中加入实施例7(75 mg，0.269 mmol)、二氯甲烷(1.2 mL)、无水吡啶(1.2 mL)和3-氯苯-1-磺酰氯(0.296 mmol)。将该管瓶密封，并在室温下摇动过夜。真空蒸发溶剂，并将残余物溶于二氯甲烷(2 mL)中，连续地用水和碳酸氢钠水溶液洗涤，而后用制备
1
性薄层色谱纯化，提供标题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6/D2O)δ ppm 1.83(br, 1H),
2.55(br, 1H), 2.70(br, 1H), 2.88(br, 1H), 3.08(t, 1H, J=12.51 Hz), 3.19(br,
1H), 3.66(br, 1H), 3.82(br, 1H), 3.96(d, 1H, J=13.73 Hz), 4.32(d, 1H, J=15.26 Hz), 4.67(d, 1H, J=14.95 Hz), 7.02(d, 1H, J=87.02 Hz), 7.20-7.31(m, 4H),
7.56(t, 1H, J=7.93 Hz), 7.63-7.65(m, 1H), 7.69(dt, 1H, J=7.86 Hz, J=1.37 Hz); +
MS(DCI+)m/z 453.2[M+H]。
[0327] 实施例21反式-2-苄基-5-(2-氰基苯磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并
[3,4-e]氮杂
向8 mL管瓶中加入实施例7(75 mg，0.269 mmol)、二氯甲烷(1.2 mL)、无水吡啶(1.2 mL)和2-苯甲腈-1-磺酰氯(0.296 mmol)。将该管瓶密封，并在室温下摇动过夜。真空蒸发溶剂，并将残余物溶于二氯甲烷(2 mL)中，连续地用水和碳酸氢钠水溶液洗涤，而后用制
1
备性薄层色谱纯化，提供标题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6/D2O)δ ppm 1.97-2.07(m,
1H), 2.66-2.73(m, 1H), 2.86-2.94(m, 1H), 3.16-3.22(m, 1H), 3.45-3.50(m, 1H),
3.64(d, 1H, J=11.90 Hz), 3.80(d, 1H, J=13.12 Hz), 3.97(dd, 1H, J=13.43 Hz, J=3.05 Hz), 4.49(d, 1H, J=15.56), 4.68(d, 1H, J=15.56 Hz), 7.05(d, 1H, J=7.05 Hz), 7.16-7.29(m, 4H), 7.33-7.37(m, 4H), 7.81(dt, 1H, J=7.55 Hz, J=1.07 Hz),
7.81(dt, 1H, J=7.70 Hz, J=1.37 Hz), 8.02(dd, 1H, J=7.93 Hz, J=0.92 Hz), +
8.07(dd, 1H, J=7.48 Hz, J=1.07 Hz); MS(DCI+)m/z 444.2[M+H]。
[3,4-e]氮杂
向8 mL管瓶中加入实施例7(75 mg，0.269 mmol)、二氯甲烷(1.2 mL)、无水吡啶(1.2 mL)和2-苯甲腈-1-磺酰氯(0.296 mmol)。将该管瓶密封，并在室温下摇动过夜。真空蒸发溶剂，并将残余物溶于二氯甲烷(2 mL)中，连续地用水和碳酸氢钠水溶液洗涤，而后用制
1
备性薄层色谱纯化，提供标题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6/D2O)δ ppm 1.97-2.07(m,
1H), 2.66-2.73(m, 1H), 2.86-2.94(m, 1H), 3.16-3.22(m, 1H), 3.45-3.50(m, 1H),
3.64(d, 1H, J=11.90 Hz), 3.80(d, 1H, J=13.12 Hz), 3.97(dd, 1H, J=13.43 Hz, J=3.05 Hz), 4.49(d, 1H, J=15.56), 4.68(d, 1H, J=15.56 Hz), 7.05(d, 1H, J=7.05 Hz), 7.16-7.29(m, 4H), 7.33-7.37(m, 4H), 7.81(dt, 1H, J=7.55 Hz, J=1.07 Hz),
7.81(dt, 1H, J=7.70 Hz, J=1.37 Hz), 8.02(dd, 1H, J=7.93 Hz, J=0.92 Hz), +
8.07(dd, 1H, J=7.48 Hz, J=1.07 Hz); MS(DCI+)m/z 444.2[M+H]。
[0328] 实施例22反式-2-(3,5-二甲基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮
将实施例2(36 mg，0.2 mmol)溶于乙醇(0.4 mL)中，而后加入溶于乙醇(0.9 mL)中的3,5-二甲基苯甲醛(23 mg，0.2 mmol)。然后，加入溶于乙醇(0.4 mL)中的乙酸(60 mg，1.0 mmol)溶液，而后加入大孔氰基硼氢化物树脂(253 mg，3当量；置换：2.15 mmole/g)。将得到的混合物在65℃摇动过夜。过滤该反应，用LC/MS检测，浓缩至干。将残余物溶
1
于1:1二甲亚砜/甲醇中，用反相HPLC纯化，提供标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(500 MHz, 吡啶-d5/D2O)δ ppm 2.27-2.33(s, 6 H), 2.72-2.89(m, 1 H), 3.13-3.23(m, 1 H), 3.47-3.55(m, 1 H), 3.61-3.73(m, 1 H), 3.85-4.04(m, 3 H), 4.13-4.24(m, 1 H), 4.70-4.85(m, 2 H), 7.11-7.18(m, 1 H), 7.28-7.32(m, 2 H), 7.37-7.44(s, 2 +
H), 7.66-7.71(s, 1 H), 8.03-8.10(m, 1 H); MS(ESI+)321[M+H]。
-6(10bH)-酮
将实施例2(36 mg，0.2 mmol)溶于乙醇(0.4 mL)中，而后加入溶于乙醇(0.9 mL)中的3,5-二甲基苯甲醛(23 mg，0.2 mmol)。然后，加入溶于乙醇(0.4 mL)中的乙酸(60 mg，1.0 mmol)溶液，而后加入大孔氰基硼氢化物树脂(253 mg，3当量；置换：2.15 mmole/g)。将得到的混合物在65℃摇动过夜。过滤该反应，用LC/MS检测，浓缩至干。将残余物溶
1
于1:1二甲亚砜/甲醇中，用反相HPLC纯化，提供标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(500 MHz, 吡啶-d5/D2O)δ ppm 2.27-2.33(s, 6 H), 2.72-2.89(m, 1 H), 3.13-3.23(m, 1 H), 3.47-3.55(m, 1 H), 3.61-3.73(m, 1 H), 3.85-4.04(m, 3 H), 4.13-4.24(m, 1 H), 4.70-4.85(m, 2 H), 7.11-7.18(m, 1 H), 7.28-7.32(m, 2 H), 7.37-7.44(s, 2 +
H), 7.66-7.71(s, 1 H), 8.03-8.10(m, 1 H); MS(ESI+)321[M+H]。
[0329] 实施例23反式-2-(2,5-二甲基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮
将实施例2(36 mg，0.2 mmol)溶于乙醇(0.4 mL)中，而后加入溶于乙醇(0.9 mL)中的2,5-二甲基苯甲醛(27 mg，0.2 mmol)。然后，加入溶于乙醇(0.4 mL)中的乙酸(60 mg，1.0 mmol)溶液，而后加入大孔氰基硼氢化物树脂(253 mg，3当量；置换：2.15 mmole/g)。将得到的混合物在65℃摇动过夜。过滤该反应，用LC/MS检测，浓缩至干。将残余物溶
1
于1:1二甲亚砜/甲醇中，用反相HPLC纯化，提供标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(500 MHz, 吡啶-d5/D2O)δ ppm 2.28-2.35(s, 3 H), 2.46-2.51(s, 3 H), 2.68-2.81(m, 1 H), 3.15-3.27(m, 1 H), 3.47-3.55(m, 1 H), 3.61-3.67(m, 1 H), 3.78-4.02(m, 3 H), 4.10-4.22(m, 1 H), 4.67-4.76(m, 2 H), 7.15-7.22(m, 2 H), 7.36-7.49(m, 2 +
H), 7.62-7.71(m, 2 H), 8.03-8.13(m, 1 H); MS(ESI+)321[M+H]。
-6(10bH)-酮
将实施例2(36 mg，0.2 mmol)溶于乙醇(0.4 mL)中，而后加入溶于乙醇(0.9 mL)中的2,5-二甲基苯甲醛(27 mg，0.2 mmol)。然后，加入溶于乙醇(0.4 mL)中的乙酸(60 mg，1.0 mmol)溶液，而后加入大孔氰基硼氢化物树脂(253 mg，3当量；置换：2.15 mmole/g)。将得到的混合物在65℃摇动过夜。过滤该反应，用LC/MS检测，浓缩至干。将残余物溶
1
于1:1二甲亚砜/甲醇中，用反相HPLC纯化，提供标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(500 MHz, 吡啶-d5/D2O)δ ppm 2.28-2.35(s, 3 H), 2.46-2.51(s, 3 H), 2.68-2.81(m, 1 H), 3.15-3.27(m, 1 H), 3.47-3.55(m, 1 H), 3.61-3.67(m, 1 H), 3.78-4.02(m, 3 H), 4.10-4.22(m, 1 H), 4.67-4.76(m, 2 H), 7.15-7.22(m, 2 H), 7.36-7.49(m, 2 +
H), 7.62-7.71(m, 2 H), 8.03-8.13(m, 1 H); MS(ESI+)321[M+H]。
[0330] 实施例24反式-2-(2,4-二甲基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮
将实施例2(36 mg，0.2 mmol)溶于乙醇(0.4 mL)中，而后加入溶于乙醇(0.9 mL)中的2,4-二甲基苯甲醛(27 mg，0.2 mmol)。然后，加入溶于乙醇(0.4 mL)中的乙酸(60 mg，1.0 mmol)溶液，而后加入大孔氰基硼氢化物树脂(253 mg，3当量；置换：2.15 mmole/g)。将得到的混合物在65℃摇动过夜。过滤该反应，用LC/MS检测，浓缩至干。将残余物溶
1
于1:1二甲亚砜/甲醇中，用反相HPLC纯化，提供标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(500 MHz, 吡啶-d5/D2O)δ ppm 2.23-2.26(s, 3 H), 2.47-2.53(s, 3 H), 2.72-2.83(m, 1 H), 3.16-3.28(m, 1 H), 3.49-3.57(m, 1 H), 3.61-3.67(m, 1 H), 3.81-4.00(m, 3 H), 4.11-4.23(m, 1 H), 4.70-4.77(m, 2 H), 7.06-7.11(m, 1 H), 7.18-7.23(m, 1 H), 7.37-7.50(m, 2 H), 7.66-7.69(m, 1 H), 7.71-7.76(m, 1 H), 8.03-8.14(m, 1 +
H); MS(ESI+)321[M+H]。
-6(10bH)-酮
将实施例2(36 mg，0.2 mmol)溶于乙醇(0.4 mL)中，而后加入溶于乙醇(0.9 mL)中的2,4-二甲基苯甲醛(27 mg，0.2 mmol)。然后，加入溶于乙醇(0.4 mL)中的乙酸(60 mg，1.0 mmol)溶液，而后加入大孔氰基硼氢化物树脂(253 mg，3当量；置换：2.15 mmole/g)。将得到的混合物在65℃摇动过夜。过滤该反应，用LC/MS检测，浓缩至干。将残余物溶
1
于1:1二甲亚砜/甲醇中，用反相HPLC纯化，提供标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(500 MHz, 吡啶-d5/D2O)δ ppm 2.23-2.26(s, 3 H), 2.47-2.53(s, 3 H), 2.72-2.83(m, 1 H), 3.16-3.28(m, 1 H), 3.49-3.57(m, 1 H), 3.61-3.67(m, 1 H), 3.81-4.00(m, 3 H), 4.11-4.23(m, 1 H), 4.70-4.77(m, 2 H), 7.06-7.11(m, 1 H), 7.18-7.23(m, 1 H), 7.37-7.50(m, 2 H), 7.66-7.69(m, 1 H), 7.71-7.76(m, 1 H), 8.03-8.14(m, 1 +
H); MS(ESI+)321[M+H]。
[0331] 实施例25反式-2-(3,4-二甲基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮
将实施例2(36 mg，0.2 mmol)溶于乙醇(0.4 mL)中，而后加入溶于乙醇(0.9 mL)中的3,4-二甲基苯甲醛(27 mg，0.2 mmol)。然后，加入溶于乙醇(0.4 mL)中的乙酸(60 mg，1.0 mmol)溶液，而后加入大孔氰基硼氢化物树脂(253 mg，3当量；置换：2.15 mmole/g)。将得到的混合物在65℃摇动过夜。过滤该反应，用LC/MS检测，浓缩至干。将残余物溶
1
于1:1二甲亚砜/甲醇中，用反相HPLC纯化，提供标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(500 MHz, 吡啶-d5/D2O)δ ppm 2.12-2.20(m, 6 H), 2.69-2.78(m, 1 H), 3.14-3.23(m, 1 H), 3.47-3.55(m, 1 H), 3.61-3.65(m, 1 H), 3.81-3.97(m, 3 H), 4.07-4.16(m, 1 H), 4.68-4.77(m, 2 H), 7.13-7.21(m, 2 H), 7.37-7.44(m, 2 H), 7.55-7.63(m, 2 +
H), 8.02-8.11(m, 1 H); MS(ESI+)321[M+H]。
-6(10bH)-酮
将实施例2(36 mg，0.2 mmol)溶于乙醇(0.4 mL)中，而后加入溶于乙醇(0.9 mL)中的3,4-二甲基苯甲醛(27 mg，0.2 mmol)。然后，加入溶于乙醇(0.4 mL)中的乙酸(60 mg，1.0 mmol)溶液，而后加入大孔氰基硼氢化物树脂(253 mg，3当量；置换：2.15 mmole/g)。将得到的混合物在65℃摇动过夜。过滤该反应，用LC/MS检测，浓缩至干。将残余物溶
1
于1:1二甲亚砜/甲醇中，用反相HPLC纯化，提供标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(500 MHz, 吡啶-d5/D2O)δ ppm 2.12-2.20(m, 6 H), 2.69-2.78(m, 1 H), 3.14-3.23(m, 1 H), 3.47-3.55(m, 1 H), 3.61-3.65(m, 1 H), 3.81-3.97(m, 3 H), 4.07-4.16(m, 1 H), 4.68-4.77(m, 2 H), 7.13-7.21(m, 2 H), 7.37-7.44(m, 2 H), 7.55-7.63(m, 2 +
H), 8.02-8.11(m, 1 H); MS(ESI+)321[M+H]。
[0332] 实施例26反式-2-(3-甲基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮
将实施例2(36 mg，0.2 mmol)溶于乙醇(0.4 mL)中，而后加入溶于乙醇(0.9 mL)中的3-甲基苯甲醛(24 mg，0.2 mmol)。然后，加入溶于乙醇(0.4 mL)中的乙酸(60 mg，1.0 mmol)溶液，而后加入大孔氰基硼氢化物树脂(253 mg，3当量；置换：2.15 mmole/g)。将得到的混合物在65℃摇动过夜。过滤该反应，用LC/MS检测，浓缩至干。将残余物溶于1:1
1
二甲亚砜/甲醇中，用反相HPLC纯化，提供标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(500 MHz, 吡啶-d5/D2O)δ ppm 2.26-2.33(s, 3 H), 2.67-2.80(m, 1 H), 3.13-3.24(m, 1 H),
3.46-3.53(m, 1 H), 3.60-3.64(m, 1 H), 3.80-3.97(m, 3 H), 4.06-4.16(m, 1 H),
4.72-4.77(m, 2 H), 7.10-7.16(m, 1 H), 7.20-7.25(m, 1 H), 7.32-7.46(m, 3 H), +
7.59-7.66(m, 2 H), 8.04-8.10(m, 1 H); MS(ESI+)307[M+H]。
-6(10bH)-酮
将实施例2(36 mg，0.2 mmol)溶于乙醇(0.4 mL)中，而后加入溶于乙醇(0.9 mL)中的3-甲基苯甲醛(24 mg，0.2 mmol)。然后，加入溶于乙醇(0.4 mL)中的乙酸(60 mg，1.0 mmol)溶液，而后加入大孔氰基硼氢化物树脂(253 mg，3当量；置换：2.15 mmole/g)。将得到的混合物在65℃摇动过夜。过滤该反应，用LC/MS检测，浓缩至干。将残余物溶于1:1
1
二甲亚砜/甲醇中，用反相HPLC纯化，提供标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(500 MHz, 吡啶-d5/D2O)δ ppm 2.26-2.33(s, 3 H), 2.67-2.80(m, 1 H), 3.13-3.24(m, 1 H),
3.46-3.53(m, 1 H), 3.60-3.64(m, 1 H), 3.80-3.97(m, 3 H), 4.06-4.16(m, 1 H),
4.72-4.77(m, 2 H), 7.10-7.16(m, 1 H), 7.20-7.25(m, 1 H), 7.32-7.46(m, 3 H), +
7.59-7.66(m, 2 H), 8.04-8.10(m, 1 H); MS(ESI+)307[M+H]。
[0333] 实施例27反式-2-(2,3-二甲基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮
将实施例2(36 mg，0.2 mmol)溶于乙醇(0.4 mL)中，而后加入溶于乙醇(0.9 mL)中的2,3-二甲基苯甲醛(27 mg，0.2 mmol)。然后，加入溶于乙醇(0.4 mL)中的乙酸(60 mg，1.0 mmol)溶液，而后加入大孔氰基硼氢化物树脂(253 mg，3当量；置换：2.15 mmole/g)。将得到的混合物在65℃摇动过夜。过滤该反应，用LC/MS检测，浓缩至干。将残余物溶
1
于1:1二甲亚砜/甲醇中，用反相HPLC纯化，提供标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(500 MHz, 吡啶-d5/D2O)δ ppm 2.13-2.18(s, 3 H), 2.35-2.40(s, 3 H), 2.70-2.82(m, 1 H), 3.17-3.25(m, 1 H), 3.48-3.56(m, 1 H), 3.60-3.66(m, 1 H), 3.79-4.01(m, 3 H), 4.08-4.23(m, 1 H), 4.75-4.81(m, 2 H), 7.17-7.27(m, 3 H), 7.36-7.49(m, 2 +
H), 7.68-7.71(m, 1 H), 8.04-8.13(m, 1 H); MS(ESI+)321[M+H]。
-6(10bH)-酮
将实施例2(36 mg，0.2 mmol)溶于乙醇(0.4 mL)中，而后加入溶于乙醇(0.9 mL)中的2,3-二甲基苯甲醛(27 mg，0.2 mmol)。然后，加入溶于乙醇(0.4 mL)中的乙酸(60 mg，1.0 mmol)溶液，而后加入大孔氰基硼氢化物树脂(253 mg，3当量；置换：2.15 mmole/g)。将得到的混合物在65℃摇动过夜。过滤该反应，用LC/MS检测，浓缩至干。将残余物溶
1
于1:1二甲亚砜/甲醇中，用反相HPLC纯化，提供标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(500 MHz, 吡啶-d5/D2O)δ ppm 2.13-2.18(s, 3 H), 2.35-2.40(s, 3 H), 2.70-2.82(m, 1 H), 3.17-3.25(m, 1 H), 3.48-3.56(m, 1 H), 3.60-3.66(m, 1 H), 3.79-4.01(m, 3 H), 4.08-4.23(m, 1 H), 4.75-4.81(m, 2 H), 7.17-7.27(m, 3 H), 7.36-7.49(m, 2 +
H), 7.68-7.71(m, 1 H), 8.04-8.13(m, 1 H); MS(ESI+)321[M+H]。
[0334] 实施例28反式-2-(3-甲氧基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮
将实施例2(36 mg，0.2 mmol)溶于乙醇(0.4 mL)中，而后加入溶于乙醇(0.9 mL)中的3-甲氧基苯甲醛(27 mg，0.2 mmol)。然后，加入溶于乙醇(0.4 mL)中的乙酸(60 mg，
1.0 mmol)溶液，而后加入大孔氰基硼氢化物树脂(253 mg，3当量；置换：2.15 mmole/g)。
将得到的混合物在65℃摇动过夜。过滤该反应，用LC/MS检测，浓缩至干。将残余物溶于
1
1:1二甲亚砜/甲醇中，用反相HPLC纯化，提供标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(500 MHz, 吡啶-d5/D2O)δ ppm 2.73-2.86(m, 1 H), 3.14-3.22(m, 1 H), 3.46-3.55(m, 1 H),
3.60-3.67(m, 1 H), 3.82-3.85(m, 3 H), 3.85-3.91(m, 2 H), 3.91-3.99(m, 1 H),
4.10-4.23(m, 1 H), 4.77-4.85(m, 2 H), 7.04-7.10(m, 1 H), 7.11-7.16(m, 1 H), +
7.37-7.49(m, 4 H), 7.52-7.57(m, 1 H), 8.02-8.08(m, 1 H); MS(ESI+)323[M+H]。
-6(10bH)-酮
将实施例2(36 mg，0.2 mmol)溶于乙醇(0.4 mL)中，而后加入溶于乙醇(0.9 mL)中的3-甲氧基苯甲醛(27 mg，0.2 mmol)。然后，加入溶于乙醇(0.4 mL)中的乙酸(60 mg，
1.0 mmol)溶液，而后加入大孔氰基硼氢化物树脂(253 mg，3当量；置换：2.15 mmole/g)。
将得到的混合物在65℃摇动过夜。过滤该反应，用LC/MS检测，浓缩至干。将残余物溶于
1
1:1二甲亚砜/甲醇中，用反相HPLC纯化，提供标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(500 MHz, 吡啶-d5/D2O)δ ppm 2.73-2.86(m, 1 H), 3.14-3.22(m, 1 H), 3.46-3.55(m, 1 H),
3.60-3.67(m, 1 H), 3.82-3.85(m, 3 H), 3.85-3.91(m, 2 H), 3.91-3.99(m, 1 H),
4.10-4.23(m, 1 H), 4.77-4.85(m, 2 H), 7.04-7.10(m, 1 H), 7.11-7.16(m, 1 H), +
7.37-7.49(m, 4 H), 7.52-7.57(m, 1 H), 8.02-8.08(m, 1 H); MS(ESI+)323[M+H]。
[0335] 实施例29反式-2-(2-甲氧基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮
将实施例2(36 mg，0.2 mmol)溶于乙醇(0.4 mL)中，而后加入溶于乙醇(0.9 mL)中的2-甲氧基苯甲醛(27 mg，0.2 mmol)。然后，加入溶于乙醇(0.4 mL)中的乙酸(60 mg，
1.0 mmol)溶液，而后加入大孔氰基硼氢化物树脂(253 mg，3当量；置换：2.15 mmole/g)。
将得到的混合物在65℃摇动过夜。过滤该反应，用LC/MS检测，浓缩至干。将残余物溶于
1
1:1二甲亚砜/甲醇中，用反相HPLC纯化，提供标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(500 MHz, 吡啶-d5/D2O)δ ppm 2.69-2.82(m, 1 H), 3.12-3.22(m, 1 H), 3.48-3.57(m, 1 H),
3.63-3.71(m, 1 H), 3.82-3.88(m, 3 H), 3.88-4.02(m, 3 H), 4.15-4.24(m, 1 H),
4.70-4.82(m, 2 H), 6.99-7.10(m, 2 H), 7.12-7.20(m, 1 H), 7.37-7.53(m, 3 H), +
7.76-7.86(m, 1 H), 7.98-8.11(m, 1 H); MS(ESI+)323[M+H]。
-6(10bH)-酮
将实施例2(36 mg，0.2 mmol)溶于乙醇(0.4 mL)中，而后加入溶于乙醇(0.9 mL)中的2-甲氧基苯甲醛(27 mg，0.2 mmol)。然后，加入溶于乙醇(0.4 mL)中的乙酸(60 mg，
1.0 mmol)溶液，而后加入大孔氰基硼氢化物树脂(253 mg，3当量；置换：2.15 mmole/g)。
将得到的混合物在65℃摇动过夜。过滤该反应，用LC/MS检测，浓缩至干。将残余物溶于
1
1:1二甲亚砜/甲醇中，用反相HPLC纯化，提供标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(500 MHz, 吡啶-d5/D2O)δ ppm 2.69-2.82(m, 1 H), 3.12-3.22(m, 1 H), 3.48-3.57(m, 1 H),
3.63-3.71(m, 1 H), 3.82-3.88(m, 3 H), 3.88-4.02(m, 3 H), 4.15-4.24(m, 1 H),
4.70-4.82(m, 2 H), 6.99-7.10(m, 2 H), 7.12-7.20(m, 1 H), 7.37-7.53(m, 3 H), +
7.76-7.86(m, 1 H), 7.98-8.11(m, 1 H); MS(ESI+)323[M+H]。
[0336] 实施例30反式-2-(3,5-二氯苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮
将实施例2(36 mg，0.2 mmol)溶于乙醇(0.4 mL)中，而后加入溶于乙醇(0.9 mL)中的3,5-二氯苯甲醛(35 mg，0.2 mmol)。然后，加入溶于乙醇(0.4 mL)中的乙酸(60 mg，
1.0 mmol)溶液，而后加入大孔氰基硼氢化物树脂(253 mg，3当量；置换：2.15 mmole/g)。
将得到的混合物在65℃摇动过夜。过滤该反应，用LC/MS检测，浓缩至干。将残余物溶于
1
1:1二甲亚砜/甲醇中，用反相HPLC纯化，提供标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(500 MHz, 吡啶-d5/D2O)δ ppm 2.37-2.46(m, 1 H), 3.03-3.20(m, 2 H), 3.22-3.30(m, 1 H),
3.35-3.50(m, 3 H), 3.51-3.57(m, 1 H), 4.05-4.26(m, 2 H), 7.08-7.14(m, 1 H), +
7.36-7.50(m, 3 H), 7.61-7.65(m, 2 H), 8.16-8.22(m, 1 H); MS(ESI+)361[M+H]。
-6(10bH)-酮
将实施例2(36 mg，0.2 mmol)溶于乙醇(0.4 mL)中，而后加入溶于乙醇(0.9 mL)中的3,5-二氯苯甲醛(35 mg，0.2 mmol)。然后，加入溶于乙醇(0.4 mL)中的乙酸(60 mg，
1.0 mmol)溶液，而后加入大孔氰基硼氢化物树脂(253 mg，3当量；置换：2.15 mmole/g)。
将得到的混合物在65℃摇动过夜。过滤该反应，用LC/MS检测，浓缩至干。将残余物溶于
1
1:1二甲亚砜/甲醇中，用反相HPLC纯化，提供标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(500 MHz, 吡啶-d5/D2O)δ ppm 2.37-2.46(m, 1 H), 3.03-3.20(m, 2 H), 3.22-3.30(m, 1 H),
3.35-3.50(m, 3 H), 3.51-3.57(m, 1 H), 4.05-4.26(m, 2 H), 7.08-7.14(m, 1 H), +
7.36-7.50(m, 3 H), 7.61-7.65(m, 2 H), 8.16-8.22(m, 1 H); MS(ESI+)361[M+H]。
[0337] 实施例31反式-2-(2,5-二氯苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮
将实施例2(36 mg，0.2 mmol)溶于乙醇(0.4 mL)中，而后加入溶于乙醇(0.9 mL)中的2,5-二氯苯甲醛(35 mg，0.2 mmol)。然后，加入溶于乙醇(0.4 mL)中的乙酸(60 mg，
1.0 mmol)溶液，而后加入大孔氰基硼氢化物树脂(253 mg，3当量；置换：2.15 mmole/g)。
将得到的混合物在65℃摇动过夜。过滤该反应，用LC/MS检测，浓缩至干。将残余物溶于
1
1:1二甲亚砜/甲醇中，用反相HPLC纯化，提供标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(500 MHz, 吡啶-d5/D2O)δ ppm 2.23-2.48(m, 1 H), 2.91-3.04(m, 2 H), 3.22-3.42(m, 4 H),
3.41-3.53(m, 1 H), 4.02-4.10(m, 2 H), 7.07-7.17(m, 1 H), 7.37-7.53(m, 4 H), +
7.78-7.83(m, 1 H), 8.20-8.27(m, 1 H); MS(ESI+)361[M+H]。
-6(10bH)-酮
将实施例2(36 mg，0.2 mmol)溶于乙醇(0.4 mL)中，而后加入溶于乙醇(0.9 mL)中的2,5-二氯苯甲醛(35 mg，0.2 mmol)。然后，加入溶于乙醇(0.4 mL)中的乙酸(60 mg，
1.0 mmol)溶液，而后加入大孔氰基硼氢化物树脂(253 mg，3当量；置换：2.15 mmole/g)。
将得到的混合物在65℃摇动过夜。过滤该反应，用LC/MS检测，浓缩至干。将残余物溶于
1
1:1二甲亚砜/甲醇中，用反相HPLC纯化，提供标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(500 MHz, 吡啶-d5/D2O)δ ppm 2.23-2.48(m, 1 H), 2.91-3.04(m, 2 H), 3.22-3.42(m, 4 H),
3.41-3.53(m, 1 H), 4.02-4.10(m, 2 H), 7.07-7.17(m, 1 H), 7.37-7.53(m, 4 H), +
7.78-7.83(m, 1 H), 8.20-8.27(m, 1 H); MS(ESI+)361[M+H]。
[0338] 实施例32反式-2-(3-氯苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮
将实施例2(36 mg，0.2 mmol)溶于乙醇(0.4 mL)中，而后加入溶于乙醇(0.9 mL)中的
3-氯苯甲醛(28 mg，0.2 mmol)。然后，加入溶于乙醇(0.4 mL)中的乙酸(60 mg，1.0 mmol)溶液，而后加入大孔氰基硼氢化物树脂(253 mg，3当量；置换：2.15 mmole/g)。将得到的混合物在65℃摇动过夜。过滤该反应，用LC/MS检测，浓缩至干。将残余物溶于1:1二甲亚砜
1
/甲醇中，用反相HPLC纯化，提供标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(500 MHz, 吡啶-d5/D2O)δ ppm 2.57-2.68(m, 1 H), 3.18-3.29(m, 1 H), 3.37-3.50(m, 2 H), 3.53-3.58(m,
1 H), 3.71-3.82(m, 2 H), 3.85-3.92(m, 1 H), 4.48-4.60(m, 2 H), 7.10-7.17(m, 1 H), 7.35-7.48(m, 4 H), 7.70-7.74(m, 1 H), 7.83-7.90(m, 1 H), 8.08-8.16(m, 1 +
H); MS(ESI+)327[M+H]。
-6(10bH)-酮
将实施例2(36 mg，0.2 mmol)溶于乙醇(0.4 mL)中，而后加入溶于乙醇(0.9 mL)中的
3-氯苯甲醛(28 mg，0.2 mmol)。然后，加入溶于乙醇(0.4 mL)中的乙酸(60 mg，1.0 mmol)溶液，而后加入大孔氰基硼氢化物树脂(253 mg，3当量；置换：2.15 mmole/g)。将得到的混合物在65℃摇动过夜。过滤该反应，用LC/MS检测，浓缩至干。将残余物溶于1:1二甲亚砜
1
/甲醇中，用反相HPLC纯化，提供标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(500 MHz, 吡啶-d5/D2O)δ ppm 2.57-2.68(m, 1 H), 3.18-3.29(m, 1 H), 3.37-3.50(m, 2 H), 3.53-3.58(m,
1 H), 3.71-3.82(m, 2 H), 3.85-3.92(m, 1 H), 4.48-4.60(m, 2 H), 7.10-7.17(m, 1 H), 7.35-7.48(m, 4 H), 7.70-7.74(m, 1 H), 7.83-7.90(m, 1 H), 8.08-8.16(m, 1 +
H); MS(ESI+)327[M+H]。
[0339] 实施例33反式-2-(2-氯苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮
将实施例2(36 mg，0.2 mmol)溶于乙醇(0.4 mL)中，而后加入溶于乙醇(0.9 mL)中的
2-氯苯甲醛(28 mg，0.2 mmol)。然后，加入溶于乙醇(0.4 mL)中的乙酸(60 mg，1.0 mmol)溶液，而后加入大孔氰基硼氢化物树脂(253 mg，3当量；置换：2.15 mmole/g)。将得到的混合物在65℃摇动过夜。过滤该反应，用LC/MS检测，浓缩至干。将残余物溶于1:1二甲亚砜
1
/甲醇中，用反相HPLC纯化，提供标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(500 MHz, 吡啶-d5/D2O)δ ppm 2.49-2.58(m, 1 H), 3.22-3.36(m, 2 H), 3.40－3.52(m, 2 H), 3.62-3.82(m,
3 H), 4.38-4.55(m, 2 H), 7.13-7.21(m, 1 H), 7.35-7.55(m, 5 H), 7.86-7.94(m, 1 +
H), 8.12-8.25(m, 1 H); MS(ESI+)321[M+H]。
-6(10bH)-酮
将实施例2(36 mg，0.2 mmol)溶于乙醇(0.4 mL)中，而后加入溶于乙醇(0.9 mL)中的
2-氯苯甲醛(28 mg，0.2 mmol)。然后，加入溶于乙醇(0.4 mL)中的乙酸(60 mg，1.0 mmol)溶液，而后加入大孔氰基硼氢化物树脂(253 mg，3当量；置换：2.15 mmole/g)。将得到的混合物在65℃摇动过夜。过滤该反应，用LC/MS检测，浓缩至干。将残余物溶于1:1二甲亚砜
1
/甲醇中，用反相HPLC纯化，提供标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(500 MHz, 吡啶-d5/D2O)δ ppm 2.49-2.58(m, 1 H), 3.22-3.36(m, 2 H), 3.40－3.52(m, 2 H), 3.62-3.82(m,
3 H), 4.38-4.55(m, 2 H), 7.13-7.21(m, 1 H), 7.35-7.55(m, 5 H), 7.86-7.94(m, 1 +
H), 8.12-8.25(m, 1 H); MS(ESI+)321[M+H]。
[0340] 实施例34反式-2-(3-氟苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮
将实施例2(36 mg，0.2 mmol)溶于乙醇(0.4 mL)中，而后加入溶于乙醇(0.9 mL)中的
3-氟苯甲醛(25 mg，0.2 mmol)。然后，加入溶于乙醇(0.4 mL)中的乙酸(60 mg，1.0 mmol)溶液，而后加入大孔氰基硼氢化物树脂(253 mg，3当量；置换：2.15 mmole/g)。将得到的混合物在65℃摇动过夜。过滤该反应，用LC/MS检测，浓缩至干。将残余物溶于1:1二甲亚砜
1
/甲醇中，用反相HPLC纯化，提供标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(500 MHz, 吡啶-d5/D2O)δ ppm 2.54-2.65(m, 1 H), 3.17-3.25(m, 1 H), 3.34-3.56(m, 3 H), 3.68-3.78(m,
2 H), 3.81-3.88(m, 1 H), 4.51-4.61(m, 2 H), 7.10-7.22(m, 2 H), 7.36-7.51(m, 3 +
H), 7.57-7.65(m, 2 H), 8.11-8.16(m, 1 H); MS(ESI+)311[M+H]。
-6(10bH)-酮
将实施例2(36 mg，0.2 mmol)溶于乙醇(0.4 mL)中，而后加入溶于乙醇(0.9 mL)中的
3-氟苯甲醛(25 mg，0.2 mmol)。然后，加入溶于乙醇(0.4 mL)中的乙酸(60 mg，1.0 mmol)溶液，而后加入大孔氰基硼氢化物树脂(253 mg，3当量；置换：2.15 mmole/g)。将得到的混合物在65℃摇动过夜。过滤该反应，用LC/MS检测，浓缩至干。将残余物溶于1:1二甲亚砜
1
/甲醇中，用反相HPLC纯化，提供标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(500 MHz, 吡啶-d5/D2O)δ ppm 2.54-2.65(m, 1 H), 3.17-3.25(m, 1 H), 3.34-3.56(m, 3 H), 3.68-3.78(m,
2 H), 3.81-3.88(m, 1 H), 4.51-4.61(m, 2 H), 7.10-7.22(m, 2 H), 7.36-7.51(m, 3 +
H), 7.57-7.65(m, 2 H), 8.11-8.16(m, 1 H); MS(ESI+)311[M+H]。
[0341] 实施例35反式-2-(2-氟苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮
将实施例2(36 mg，0.2 mmol)溶于乙醇(0.4 mL)中，而后加入溶于乙醇(0.9 mL)中的
2-氟苯甲醛(25 mg，0.2 mmol)。然后，加入溶于乙醇(0.4 mL)中的乙酸(60 mg，1.0 mmol)溶液，而后加入大孔氰基硼氢化物树脂(253 mg，3当量；置换：2.15 mmole/g)。将得到的混合物在65℃摇动过夜。过滤该反应，用LC/MS检测，浓缩至干。将残余物溶于1:1二甲亚砜
1
/甲醇中，用反相HPLC纯化，提供标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(500 MHz, 吡啶-d5/D2O)δ ppm 2.53-2.62(m, 1 H), 3.17-3.27(m, 1 H), 3.35-3.50(m, 2 H), 3.53-3.59(m,
1 H), 3.68-3.78(m, 2 H), 3.81-3.90(m, 1 H), 4.49-4.60(m, 2 H), 7.10-7.18(m, 1 H), 7.18-7.27(m, 2 H), 7.36-7.50(m, 3 H), 7.81-7.91(m, 1 H), 8.11-8.19(m, 1 +
H); MS(ESI+)311[M+H]。
-6(10bH)-酮
将实施例2(36 mg，0.2 mmol)溶于乙醇(0.4 mL)中，而后加入溶于乙醇(0.9 mL)中的
2-氟苯甲醛(25 mg，0.2 mmol)。然后，加入溶于乙醇(0.4 mL)中的乙酸(60 mg，1.0 mmol)溶液，而后加入大孔氰基硼氢化物树脂(253 mg，3当量；置换：2.15 mmole/g)。将得到的混合物在65℃摇动过夜。过滤该反应，用LC/MS检测，浓缩至干。将残余物溶于1:1二甲亚砜
1
/甲醇中，用反相HPLC纯化，提供标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(500 MHz, 吡啶-d5/D2O)δ ppm 2.53-2.62(m, 1 H), 3.17-3.27(m, 1 H), 3.35-3.50(m, 2 H), 3.53-3.59(m,
1 H), 3.68-3.78(m, 2 H), 3.81-3.90(m, 1 H), 4.49-4.60(m, 2 H), 7.10-7.18(m, 1 H), 7.18-7.27(m, 2 H), 7.36-7.50(m, 3 H), 7.81-7.91(m, 1 H), 8.11-8.19(m, 1 +
H); MS(ESI+)311[M+H]。
[0342] 实施例363-((反式-6-氧代-1,3a,4,5,6,10b-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-2(3H)-基)甲基)苄腈
将实施例2(36 mg，0.2 mmol)溶于乙醇(0.4 mL)中，而后加入溶于乙醇(0.9 mL)中的3-甲酰基苄腈(26 mg，0.2 mmol)。然后，加入溶于乙醇(0.4 mL)中的乙酸(60 mg，1.0 mmol)溶液，而后加入大孔氰基硼氢化物树脂(253 mg，3当量；置换：2.15 mmole/g)。将得到的混合物在65℃摇动过夜。过滤该反应，用LC/MS检测，浓缩至干。将残余物溶于1:1
1
二甲亚砜/甲醇中，用反相HPLC纯化，提供标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(500 MHz, 吡啶-d5/D2O)δ ppm 2.53-2.62(m, 1 H), 3.20-3.34(m, 2 H), 3.41-3.49(m, 2 H),
3.63-3.81(m, 3 H), 4.39-4.61(m, 2 H), 7.12-7.20(m, 1 H), 7.38-7.49(m, 2 H),
7.56-7.61(m, 1 H), 7.69-7.74(m, 1 H), 7.99-8.05(m, 1 H), 8.07-8.12(m, 1 H), +
8.13-8.16(m, 1 H); MS(ESI+)318[M+H]。
-2(3H)-基)甲基)苄腈
将实施例2(36 mg，0.2 mmol)溶于乙醇(0.4 mL)中，而后加入溶于乙醇(0.9 mL)中的3-甲酰基苄腈(26 mg，0.2 mmol)。然后，加入溶于乙醇(0.4 mL)中的乙酸(60 mg，1.0 mmol)溶液，而后加入大孔氰基硼氢化物树脂(253 mg，3当量；置换：2.15 mmole/g)。将得到的混合物在65℃摇动过夜。过滤该反应，用LC/MS检测，浓缩至干。将残余物溶于1:1
1
二甲亚砜/甲醇中，用反相HPLC纯化，提供标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(500 MHz, 吡啶-d5/D2O)δ ppm 2.53-2.62(m, 1 H), 3.20-3.34(m, 2 H), 3.41-3.49(m, 2 H),
3.63-3.81(m, 3 H), 4.39-4.61(m, 2 H), 7.12-7.20(m, 1 H), 7.38-7.49(m, 2 H),
7.56-7.61(m, 1 H), 7.69-7.74(m, 1 H), 7.99-8.05(m, 1 H), 8.07-8.12(m, 1 H), +
8.13-8.16(m, 1 H); MS(ESI+)318[M+H]。
[0343] 实施例37反式-2-(2,5-二甲氧基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮
将实施例2(36 mg，0.2 mmol)溶于乙醇(0.4 mL)中，而后加入溶于乙醇(0.9 mL)中的2,5-二甲氧基苯甲醛(33 mg，0.2 mmol)。然后，加入溶于乙醇(0.4 mL)中的乙酸(60 mg，1.0 mmol)溶液，而后加入大孔氰基硼氢化物树脂(253 mg，3当量；置换：2.15 mmole/g)。将得到的混合物在65℃摇动过夜。过滤该反应，用LC/MS检测，浓缩至干。将残余物溶
1
于1:1二甲亚砜/甲醇中，用反相HPLC纯化，提供标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(500 MHz, 吡啶-d5/D2O)δ ppm 2.70-2.83(m, 1 H), 3.13-3.21(m, 1 H), 3.46－3.56(m,
1 H), 3.62-3.71(m, 1 H), 3.80-3.85(m, 6 H), 3.85-4.05(m, 3 H), 4.16-4.27(m, 1 H), 4.74-4.81(m, 2 H), 6.99-7.06(m, 1 H), 7.10-7.20(m, 2 H), 7.36-7.46(m, 2 +
H), 7.52-7.58(m, 1 H), 8.02-8.10(m, 1 H); MS(ESI+)353[M+H]。
-6(10bH)-酮
将实施例2(36 mg，0.2 mmol)溶于乙醇(0.4 mL)中，而后加入溶于乙醇(0.9 mL)中的2,5-二甲氧基苯甲醛(33 mg，0.2 mmol)。然后，加入溶于乙醇(0.4 mL)中的乙酸(60 mg，1.0 mmol)溶液，而后加入大孔氰基硼氢化物树脂(253 mg，3当量；置换：2.15 mmole/g)。将得到的混合物在65℃摇动过夜。过滤该反应，用LC/MS检测，浓缩至干。将残余物溶
1
于1:1二甲亚砜/甲醇中，用反相HPLC纯化，提供标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(500 MHz, 吡啶-d5/D2O)δ ppm 2.70-2.83(m, 1 H), 3.13-3.21(m, 1 H), 3.46－3.56(m,
1 H), 3.62-3.71(m, 1 H), 3.80-3.85(m, 6 H), 3.85-4.05(m, 3 H), 4.16-4.27(m, 1 H), 4.74-4.81(m, 2 H), 6.99-7.06(m, 1 H), 7.10-7.20(m, 2 H), 7.36-7.46(m, 2 +
H), 7.52-7.58(m, 1 H), 8.02-8.10(m, 1 H); MS(ESI+)353[M+H]。
[0344] 实施例38反式-2-(3,5-二甲氧基苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮
将实施例2(36 mg，0.2 mmol)溶于乙醇(0.4 mL)中，而后加入溶于乙醇(0.9 mL)中的3,5-二甲氧基苯甲醛(33 mg，0.2 mmol)。然后，加入溶于乙醇(0.4 mL)中的乙酸(60 mg，1.0 mmol)溶液，而后加入大孔氰基硼氢化物树脂(253 mg，3当量；置换：2.15 mmole/g)。将得到的混合物在65℃摇动过夜。过滤该反应，用LC/MS检测，浓缩至干。将残余物溶
1
于1:1二甲亚砜/甲醇中，用反相HPLC纯化，提供标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(500 MHz, 吡啶-d5/D2O)δ ppm 2.69-2.83(m, 1 H), 3.15-3.28(m, 1 H), 3.47-3.65(m, 2 H), 3.82-3.86(m, 2 H), 3.86-3.89(m, 6 H), 3.91-3.97(m, 1 H), 4.06-4.19(m, 1 H), 4.65-4.82(m, 2 H), 6.72-6.77(m, 1 H), 7.16-7.18(m, 1 H), 7.27-7.31(m, 2 +
H), 7.37-7.50(m, 2 H), 8.02-8.14(m, 1 H); MS(ESI+)353[M+H]。
-6(10bH)-酮
将实施例2(36 mg，0.2 mmol)溶于乙醇(0.4 mL)中，而后加入溶于乙醇(0.9 mL)中的3,5-二甲氧基苯甲醛(33 mg，0.2 mmol)。然后，加入溶于乙醇(0.4 mL)中的乙酸(60 mg，1.0 mmol)溶液，而后加入大孔氰基硼氢化物树脂(253 mg，3当量；置换：2.15 mmole/g)。将得到的混合物在65℃摇动过夜。过滤该反应，用LC/MS检测，浓缩至干。将残余物溶
1
于1:1二甲亚砜/甲醇中，用反相HPLC纯化，提供标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(500 MHz, 吡啶-d5/D2O)δ ppm 2.69-2.83(m, 1 H), 3.15-3.28(m, 1 H), 3.47-3.65(m, 2 H), 3.82-3.86(m, 2 H), 3.86-3.89(m, 6 H), 3.91-3.97(m, 1 H), 4.06-4.19(m, 1 H), 4.65-4.82(m, 2 H), 6.72-6.77(m, 1 H), 7.16-7.18(m, 1 H), 7.27-7.31(m, 2 +
H), 7.37-7.50(m, 2 H), 8.02-8.14(m, 1 H); MS(ESI+)353[M+H]。
[0345] 实施例39反式-2-(2,3-二氯苯基磺酰基)-1,2,3,3a,5,6-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-4(10bH)-酮
向8 mL管瓶中加入实施例6(75 mg，0.371 mmol)、二氯甲烷(1.2 mL)、无水吡啶(1.2 mL)和2,3-二氯苯-1-磺酰氯(0.408 mmol)。将该管瓶密封，并在室温下摇动过夜。真空蒸发溶剂。将水(1.5 mL)逐滴加入到残余物中，而后用力摇动该混合物。过滤沉淀，
1
用水/甲醇的2:1混合物洗涤，提供标题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6/D2O)δ ppm
3.31(dd, 1H, J=10.68 Hz, J=9.15 Hz), 347-3.54(m, 1H), 3.63(t, 1H, J=8.85 Hz),
3.89(dt, 1H, J=12.89 Hz, J=8.96 Hz), 3.98(d, 1H, J=16.78 Hz), 4.39(dd, 1H, J=8.85 Hz, J=7.63 Hz), 4.85(d, 1H, J=16.78 Hz), 7.16-7.22(m, 1H), 7.60(t, 1H, J=8.09 Hz), 7.96(dd, 1H, J=8.09 Hz, J=1.37 Hz), 8.03(dd, 1H, J=7.93 Hz, J=1.53 +
Hz); MS(DCI+)m/z 411.1[M+H]。
-4(10bH)-酮
向8 mL管瓶中加入实施例6(75 mg，0.371 mmol)、二氯甲烷(1.2 mL)、无水吡啶(1.2 mL)和2,3-二氯苯-1-磺酰氯(0.408 mmol)。将该管瓶密封，并在室温下摇动过夜。真空蒸发溶剂。将水(1.5 mL)逐滴加入到残余物中，而后用力摇动该混合物。过滤沉淀，
1
用水/甲醇的2:1混合物洗涤，提供标题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6/D2O)δ ppm
3.31(dd, 1H, J=10.68 Hz, J=9.15 Hz), 347-3.54(m, 1H), 3.63(t, 1H, J=8.85 Hz),
3.89(dt, 1H, J=12.89 Hz, J=8.96 Hz), 3.98(d, 1H, J=16.78 Hz), 4.39(dd, 1H, J=8.85 Hz, J=7.63 Hz), 4.85(d, 1H, J=16.78 Hz), 7.16-7.22(m, 1H), 7.60(t, 1H, J=8.09 Hz), 7.96(dd, 1H, J=8.09 Hz, J=1.37 Hz), 8.03(dd, 1H, J=7.93 Hz, J=1.53 +
Hz); MS(DCI+)m/z 411.1[M+H]。
[0346] 实施例40顺式-2-(3,5-二氯苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮
将实施例4(39 mg，0.2 mmol)溶于二氯甲烷/甲醇(1:1溶液)(0.7 mL)中，而后加
入溶于二氯甲烷/甲醇(1:1溶液)(1.2 mL)中的3,5-二氯苯甲醛(42 mg，0.24 mmol)。
然后，加入溶于二氯甲烷/甲醇(1:1溶液)(0.7 mL)中的乙酸(60 mg，1.0 mmol)。摇动该混合物，加入大孔氰基硼氢化物树脂(239 mg，3当量；置换：2.44 mmoles/g)，并将得到的混合物在室温下摇动过夜。过滤该反应，用LC/MS检测，并浓缩至干。将残余物溶于1:1
1
二甲亚砜/甲醇中，用反相HPLC纯化，提供标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(500 MHz, 吡啶-d5/D2O)δ ppm 2.59-2.68(m, 1 H), 2.88-3.00(m, 2 H), 3.03-3.10(m, 1 H),
3.11-3.19(m, 2 H), 3.33-3.52(m, 1 H), 3.66-3.82(m, 3 H), 7.25-7.28(m, 1 H),
7.34-7.37(m, 1 H), 7.37-7.41(m, 2 H), 7.43-7.52(m, 2 H), 8.05-8.14(m, 1 H); +
MS(ESI+)m/z 361[M+H]。
-6(10bH)-酮
将实施例4(39 mg，0.2 mmol)溶于二氯甲烷/甲醇(1:1溶液)(0.7 mL)中，而后加
入溶于二氯甲烷/甲醇(1:1溶液)(1.2 mL)中的3,5-二氯苯甲醛(42 mg，0.24 mmol)。
然后，加入溶于二氯甲烷/甲醇(1:1溶液)(0.7 mL)中的乙酸(60 mg，1.0 mmol)。摇动该混合物，加入大孔氰基硼氢化物树脂(239 mg，3当量；置换：2.44 mmoles/g)，并将得到的混合物在室温下摇动过夜。过滤该反应，用LC/MS检测，并浓缩至干。将残余物溶于1:1
1
二甲亚砜/甲醇中，用反相HPLC纯化，提供标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(500 MHz, 吡啶-d5/D2O)δ ppm 2.59-2.68(m, 1 H), 2.88-3.00(m, 2 H), 3.03-3.10(m, 1 H),
3.11-3.19(m, 2 H), 3.33-3.52(m, 1 H), 3.66-3.82(m, 3 H), 7.25-7.28(m, 1 H),
7.34-7.37(m, 1 H), 7.37-7.41(m, 2 H), 7.43-7.52(m, 2 H), 8.05-8.14(m, 1 H); +
MS(ESI+)m/z 361[M+H]。
[0347] 实施例41顺式-2-(3-氯苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮
将实施例4(39 mg，0.2 mmol)溶于二氯甲烷/甲醇(1:1溶液)(0.7 mL)中，而后加入溶于二氯甲烷/甲醇(1:1溶液)(1.2 mL)中的3-氯苯甲醛(34 mg，0.24 mmol)。然后，加入溶于二氯甲烷/甲醇(1:1溶液)(0.7 mL)中的乙酸(60 mg，1.0 mmol)。摇动该混合物，加入大孔氰基硼氢化物树脂(239 mg，3当量；置换：2.44 mmoles/g)，并将得到的混合物在室温下摇动过夜。过滤该反应，用LC/MS检测，并浓缩至干。将残余物溶于1:1二甲亚砜/
1
甲醇中，用反相HPLC纯化，提供标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(500 MHz, 吡啶-d5/D2O)δ ppm 2.68-2.76(m, 1 H), 2.91-3.10(m, 2 H), 3.11-3.24(m, 3 H), 3.44-3.59(m,
1 H), 3.77-3.90(m, 3 H), 7.25-7.28(m, 1 H), 7.33-7.36(m, 2 H), 7.37-7.42(m,
1 H), 7.42-7.49(m, 2 H), 7.52-7.57(m, 1 H), 8.03-8.15(m, 1 H); MS(ESI+)m/z +
327[M+H]。
-6(10bH)-酮
将实施例4(39 mg，0.2 mmol)溶于二氯甲烷/甲醇(1:1溶液)(0.7 mL)中，而后加入溶于二氯甲烷/甲醇(1:1溶液)(1.2 mL)中的3-氯苯甲醛(34 mg，0.24 mmol)。然后，加入溶于二氯甲烷/甲醇(1:1溶液)(0.7 mL)中的乙酸(60 mg，1.0 mmol)。摇动该混合物，加入大孔氰基硼氢化物树脂(239 mg，3当量；置换：2.44 mmoles/g)，并将得到的混合物在室温下摇动过夜。过滤该反应，用LC/MS检测，并浓缩至干。将残余物溶于1:1二甲亚砜/
1
甲醇中，用反相HPLC纯化，提供标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(500 MHz, 吡啶-d5/D2O)δ ppm 2.68-2.76(m, 1 H), 2.91-3.10(m, 2 H), 3.11-3.24(m, 3 H), 3.44-3.59(m,
1 H), 3.77-3.90(m, 3 H), 7.25-7.28(m, 1 H), 7.33-7.36(m, 2 H), 7.37-7.42(m,
1 H), 7.42-7.49(m, 2 H), 7.52-7.57(m, 1 H), 8.03-8.15(m, 1 H); MS(ESI+)m/z +
327[M+H]。
[0348] 实施例42顺式-2-(3-氟苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮
将实施例4(39 mg，0.2 mmol)溶于二氯甲烷/甲醇(1:1溶液)(0.7 mL)中，而后加入溶于二氯甲烷/甲醇(1:1溶液)(1.2 mL)中的3-氟苯甲醛(30 mg，0.24 mmol)。然后，加入溶于二氯甲烷/甲醇(1:1溶液)(0.7 mL)中的乙酸(60 mg，1.0 mmol)。摇动该混合物，而后加入大孔氰基硼氢化物树脂(239 mg，3当量；置换：2.44 mmoles/g)，并将得到的混合物在室温下摇动过夜。过滤该反应，用LC/MS检测，并浓缩至干。将残余物溶于1:1二甲亚砜/
1
甲醇中，用反相HPLC纯化，提供标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(500 MHz, 吡啶-d5/D2O)δ ppm 2.71-2.85(m, 1 H), 2.95-3.06(m, 1 H), 3.07-3.29(m, 4 H), 3.55-3.63(m,
1 H), 3.73-4.01(m, 3 H), 7.04-7.16(m, 1 H), 7.27-7.29(m, 2 H), 7.33-7.40(m, 2 +
H), 7.43-7.50(m, 2 H), 8.05-8.14(m, 1 H); MS(ESI+)m/z 311[M+H]。
-6(10bH)-酮
将实施例4(39 mg，0.2 mmol)溶于二氯甲烷/甲醇(1:1溶液)(0.7 mL)中，而后加入溶于二氯甲烷/甲醇(1:1溶液)(1.2 mL)中的3-氟苯甲醛(30 mg，0.24 mmol)。然后，加入溶于二氯甲烷/甲醇(1:1溶液)(0.7 mL)中的乙酸(60 mg，1.0 mmol)。摇动该混合物，而后加入大孔氰基硼氢化物树脂(239 mg，3当量；置换：2.44 mmoles/g)，并将得到的混合物在室温下摇动过夜。过滤该反应，用LC/MS检测，并浓缩至干。将残余物溶于1:1二甲亚砜/
1
甲醇中，用反相HPLC纯化，提供标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(500 MHz, 吡啶-d5/D2O)δ ppm 2.71-2.85(m, 1 H), 2.95-3.06(m, 1 H), 3.07-3.29(m, 4 H), 3.55-3.63(m,
1 H), 3.73-4.01(m, 3 H), 7.04-7.16(m, 1 H), 7.27-7.29(m, 2 H), 7.33-7.40(m, 2 +
H), 7.43-7.50(m, 2 H), 8.05-8.14(m, 1 H); MS(ESI+)m/z 311[M+H]。
[0349] 实施例43顺式-2-(萘-1-基甲基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮
将实施例4(39 mg，0.2 mmol)溶于二氯甲烷/甲醇(1:1溶液)(0.7 mL)中，而后加入溶于二氯甲烷/甲醇(1:1溶液)(1.2 mL)中的1-萘醛(37mg，0.24 mmol)。然后，加入溶于二氯甲烷/甲醇(1:1溶液)(0.7 mL)中的乙酸(60 mg，1.0 mmol)。摇动该混合物，而后加入大孔氰基硼氢化物树脂(239 mg，3当量；置换：2.44 mmoles/g)，并将得到的混合物在室温下摇动过夜。过滤该反应，用LC/MS检测，并浓缩至干。将残余物溶于1:1二甲亚砜/
1
甲醇中，用反相HPLC纯化，提供标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(500 MHz, 吡啶-d5/D2O)δ ppm 2.76-3.02(m, 2 H), 3.10-3.28(m, 4 H), 3.59-3.68(m, 1 H), 3.70-3.80(m,
1 H), 4.20-4.49(m, 2 H), 7.16-7.25(m, 1 H), 7.37-7.65(m, 6 H), 7.84-8.00(m, 2 +
H), 8.05-8.13(m, 1 H), 8.40-8.52(m, 1 H); MS(ESI+)m/z 343[M+H]。
-6(10bH)-酮
将实施例4(39 mg，0.2 mmol)溶于二氯甲烷/甲醇(1:1溶液)(0.7 mL)中，而后加入溶于二氯甲烷/甲醇(1:1溶液)(1.2 mL)中的1-萘醛(37mg，0.24 mmol)。然后，加入溶于二氯甲烷/甲醇(1:1溶液)(0.7 mL)中的乙酸(60 mg，1.0 mmol)。摇动该混合物，而后加入大孔氰基硼氢化物树脂(239 mg，3当量；置换：2.44 mmoles/g)，并将得到的混合物在室温下摇动过夜。过滤该反应，用LC/MS检测，并浓缩至干。将残余物溶于1:1二甲亚砜/
1
甲醇中，用反相HPLC纯化，提供标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(500 MHz, 吡啶-d5/D2O)δ ppm 2.76-3.02(m, 2 H), 3.10-3.28(m, 4 H), 3.59-3.68(m, 1 H), 3.70-3.80(m,
1 H), 4.20-4.49(m, 2 H), 7.16-7.25(m, 1 H), 7.37-7.65(m, 6 H), 7.84-8.00(m, 2 +
H), 8.05-8.13(m, 1 H), 8.40-8.52(m, 1 H); MS(ESI+)m/z 343[M+H]。
[0350] 实施例44(3aR,10bS)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮
使用超临界流体色谱，将实施例1拆分为纯对映体：ChiralPak® OD-H 21x250mm SN
711141柱，用甲醇/超临界CO2洗脱，并在50 mL耐压瓶中将纯对映体(200 mg，0.68 mmol)溶于三氟乙醇(20 mL)中。加入20% Pd(OH)2/碳(湿润，40.0 mg，0.285 mmol)，并将该混合物在氢气氛围下(30 psi)和50℃搅拌2小时。通过尼龙膜过滤该混合物，并将滤液浓缩，溶于1 mL CH2Cl2中。加入二碳酸二叔丁基酯(218 mg，1 mmol)。用硅胶柱色谱纯化该混合物，用50%乙酸乙酯/己烷洗脱，并将纯(3aS,10bS)-6-氧代-1,3a,4,5,6,10b-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -2(3H)-甲酸叔丁基酯用1 mL 4N HCl/二噁烷处理。在室温下
1
搅拌该混合物4小时，浓缩，得到标题化合物的盐酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm
9.32(s, 2H), 8.06(m, 1H), 7.65(dd, J=1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.51(dt, J=1.2, 7.6 Hz,
1H), 7.41(t, J=7.6 Hz, 1H), 7.26(d, J=7.6 Hz, 1H), 3.62(m, 1H), 3.53(m, 1H). .3.43(m, 1H), 3.23(m, 1H), 3.17(m, 1H), 3.05(m, 1H), 2.96(m, 1H),和2.45(m, +
1H); MS(ESI+)m/z 203[M+H]。
使用超临界流体色谱，将实施例1拆分为纯对映体：ChiralPak® OD-H 21x250mm SN
711141柱，用甲醇/超临界CO2洗脱，并在50 mL耐压瓶中将纯对映体(200 mg，0.68 mmol)溶于三氟乙醇(20 mL)中。加入20% Pd(OH)2/碳(湿润，40.0 mg，0.285 mmol)，并将该混合物在氢气氛围下(30 psi)和50℃搅拌2小时。通过尼龙膜过滤该混合物，并将滤液浓缩，溶于1 mL CH2Cl2中。加入二碳酸二叔丁基酯(218 mg，1 mmol)。用硅胶柱色谱纯化该混合物，用50%乙酸乙酯/己烷洗脱，并将纯(3aS,10bS)-6-氧代-1,3a,4,5,6,10b-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -2(3H)-甲酸叔丁基酯用1 mL 4N HCl/二噁烷处理。在室温下
1
搅拌该混合物4小时，浓缩，得到标题化合物的盐酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm
9.32(s, 2H), 8.06(m, 1H), 7.65(dd, J=1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.51(dt, J=1.2, 7.6 Hz,
1H), 7.41(t, J=7.6 Hz, 1H), 7.26(d, J=7.6 Hz, 1H), 3.62(m, 1H), 3.53(m, 1H). .3.43(m, 1H), 3.23(m, 1H), 3.17(m, 1H), 3.05(m, 1H), 2.96(m, 1H),和2.45(m, +
1H); MS(ESI+)m/z 203[M+H]。
[0351] 实施例45反式-2-苄基-8-氯-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡 咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮
实施例45A
(E)-5-氯-2-(2-氰基乙烯基)苯甲酸甲酯
向2-溴-5-氯苯甲酸甲酯(25，100 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(100 mL)中加
入醋酸钯(II)(480mg，2.1 mmol)、三(邻甲苯基)膦(1.2 g，3.9 mmol)、丙烯腈(6g，113 mmol)和无水乙酸钠(10g，122 mmol)。在120℃下加热该混合物。36小时之后，加入额外的醋酸钯(II)(224 mg，1 mmol)和三(邻甲苯基)膦(600 mg，2 mmol)。将该混合物在120℃下加热24小时。真空除去N,N-二甲基甲酰胺，并将剩余的混合物用1N HCl(aq)淬灭，用乙酸乙酯提取。浓缩乙酸乙酯提取物，并将残余物溶于1:1二氯甲烷：甲醇(50 mL)中。逐滴加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(30 mL，2N，在二乙醚中，60 mmol)。搅拌过夜之后，用乙酸淬灭该混合物，减压浓缩，用硅胶柱色谱纯化，用2:1己烷：乙酸乙酯洗脱，得到标题化合
1
物(2:1 E/Z异构体)。H NMR(E异构体，实施例45A，300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.08(d, J=16.2 Hz, 1H), 7.91(d, J=2.1 HZ, 1H), 7.84(d, J=8.7 HZ, 1H), 7.78(dd, J=2.1,
8.4 Hz, 1H), 6.45(d, J=16.5 Hz, 1H),和3.88(s, 3H)。
-6(10bH)-酮
实施例45A
(E)-5-氯-2-(2-氰基乙烯基)苯甲酸甲酯
向2-溴-5-氯苯甲酸甲酯(25，100 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(100 mL)中加
入醋酸钯(II)(480mg，2.1 mmol)、三(邻甲苯基)膦(1.2 g，3.9 mmol)、丙烯腈(6g，113 mmol)和无水乙酸钠(10g，122 mmol)。在120℃下加热该混合物。36小时之后，加入额外的醋酸钯(II)(224 mg，1 mmol)和三(邻甲苯基)膦(600 mg，2 mmol)。将该混合物在120℃下加热24小时。真空除去N,N-二甲基甲酰胺，并将剩余的混合物用1N HCl(aq)淬灭，用乙酸乙酯提取。浓缩乙酸乙酯提取物，并将残余物溶于1:1二氯甲烷：甲醇(50 mL)中。逐滴加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(30 mL，2N，在二乙醚中，60 mmol)。搅拌过夜之后，用乙酸淬灭该混合物，减压浓缩，用硅胶柱色谱纯化，用2:1己烷：乙酸乙酯洗脱，得到标题化合
1
物(2:1 E/Z异构体)。H NMR(E异构体，实施例45A，300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.08(d, J=16.2 Hz, 1H), 7.91(d, J=2.1 HZ, 1H), 7.84(d, J=8.7 HZ, 1H), 7.78(dd, J=2.1,
8.4 Hz, 1H), 6.45(d, J=16.5 Hz, 1H),和3.88(s, 3H)。
[0352] 实施例45B反式-2-(1-苄基-4-氰基吡咯烷-3-基)-5-氯苯甲酸甲酯
向实施例45A(3.7g，16.7 mmol)/二氯甲烷(30 mL)中加入三氟乙酸(10 mg)。逐滴加入N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)甲胺(4.0g，16.7 mmol)。4小时之后，加入更多的这种试剂(2 g，8.4 mmol)，并将该混合物搅拌过夜。浓缩该混合物，用硅
1
胶柱色谱纯化，用3:1己烷：乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.71(m, 3H), 7.34(m, 4H), 7.27(m, 1H), 4.25(q, J=6.0 Hz, 1H), 3.86(s,
3H), 3.69(s, 2H), 3.36(m, 1H), 3.16(t, J=9.0 Hz, 1H), 3.00(t, J=9.3 Hz, 1H),
2.78(dd, J=6.3, 9.3 Hz, 1H),和2.59(dd, J=5.7, 9.6 Hz, 1H)。
向实施例45A(3.7g，16.7 mmol)/二氯甲烷(30 mL)中加入三氟乙酸(10 mg)。逐滴加入N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)甲胺(4.0g，16.7 mmol)。4小时之后，加入更多的这种试剂(2 g，8.4 mmol)，并将该混合物搅拌过夜。浓缩该混合物，用硅
1
胶柱色谱纯化，用3:1己烷：乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.71(m, 3H), 7.34(m, 4H), 7.27(m, 1H), 4.25(q, J=6.0 Hz, 1H), 3.86(s,
3H), 3.69(s, 2H), 3.36(m, 1H), 3.16(t, J=9.0 Hz, 1H), 3.00(t, J=9.3 Hz, 1H),
2.78(dd, J=6.3, 9.3 Hz, 1H),和2.59(dd, J=5.7, 9.6 Hz, 1H)。
[0353] 实施例45C反式-2-苄基-8-氯-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡 咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮
向实施例45B/7M NH3-甲醇(56.4 mL)中加入已经用甲醇洗涤一次的Raney®镍(用
水润湿，14.0 g，239 mmol)，并将该混合物在250 mL不锈钢耐压瓶中、在30 psi氢气氛围中、在室温下搅拌60分钟。滤出Raney®镍，浓缩滤液，并将残余物在乙酸乙酯中研磨，得到
1
标题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.05(s, 1H), 7.77(d, J=2.5 Hz, 1H),
7.48(dd, J=2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.33(m, 4H), 7.25(t, J=7.0, 1H), 7.17(d, J=8.5 Hz, 1 H), 3.79(d, J=13.5 Hz, 1H), 3.70(d, J=13.0 Hz, 1H), 3.19(m, 2H), 3.15(m,
1H), 3.05(m, 1H), 2.97(t, J=9.5 Hz, 1H), 2.72(t, J=8.5 Hz, 1H), 2.60(t, J=8.5 +
Hz, 1H),和2.19(m, 1H); MS(ESI+)m/z 327[M+H]。
-6(10bH)-酮
向实施例45B/7M NH3-甲醇(56.4 mL)中加入已经用甲醇洗涤一次的Raney®镍(用
水润湿，14.0 g，239 mmol)，并将该混合物在250 mL不锈钢耐压瓶中、在30 psi氢气氛围中、在室温下搅拌60分钟。滤出Raney®镍，浓缩滤液，并将残余物在乙酸乙酯中研磨，得到
1
标题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.05(s, 1H), 7.77(d, J=2.5 Hz, 1H),
7.48(dd, J=2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.33(m, 4H), 7.25(t, J=7.0, 1H), 7.17(d, J=8.5 Hz, 1 H), 3.79(d, J=13.5 Hz, 1H), 3.70(d, J=13.0 Hz, 1H), 3.19(m, 2H), 3.15(m,
1H), 3.05(m, 1H), 2.97(t, J=9.5 Hz, 1H), 2.72(t, J=8.5 Hz, 1H), 2.60(t, J=8.5 +
Hz, 1H),和2.19(m, 1H); MS(ESI+)m/z 327[M+H]。
[0354] 实施例46反式-8-氯-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
实施例46A
反式-8-氯-6-氧代-1,3a,4,5,6,10b-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-2(3H)-甲酸叔丁基酯
在室温下，向实施例45(1.5g，4.6 mmol)的二氯乙烷(10 mL)浆液中加入1-氯乙基氯甲酸酯(1.1g，8 mmol)。将该混合物在80℃下加热16小时。加入甲醇(10 mL)和水(0.3 mL)，并将该混合物在80℃下加热4小时，而后浓缩该混合物。将残余物溶于5 mL CH2Cl2中，并加入三乙胺，达到pH10。加入二碳酸二叔丁基酯(1.6g，7.3 mmol)。1小时
1
之后，浓缩该混合物，用硅胶柱色谱纯化，用1:2己烷：乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.16(m, 1H), 7.59(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.52(dt, J=2.4,
8.4 Hz, 1H), 7.28(dd, J=4.2, 8.4 Hz, 1H), 3.71(dd, J=6.9, 9.6 Hz, 1H), 3.62(t, J=11.7 Hz, 1H), 3.50(t, J=7.5 Hz, 1H), 3.05(m, 4H),和2.21(m, 1H); MS(ESI+)m/z +
337[M+H]。
实施例46A
反式-8-氯-6-氧代-1,3a,4,5,6,10b-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-2(3H)-甲酸叔丁基酯
在室温下，向实施例45(1.5g，4.6 mmol)的二氯乙烷(10 mL)浆液中加入1-氯乙基氯甲酸酯(1.1g，8 mmol)。将该混合物在80℃下加热16小时。加入甲醇(10 mL)和水(0.3 mL)，并将该混合物在80℃下加热4小时，而后浓缩该混合物。将残余物溶于5 mL CH2Cl2中，并加入三乙胺，达到pH10。加入二碳酸二叔丁基酯(1.6g，7.3 mmol)。1小时
1
之后，浓缩该混合物，用硅胶柱色谱纯化，用1:2己烷：乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.16(m, 1H), 7.59(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.52(dt, J=2.4,
8.4 Hz, 1H), 7.28(dd, J=4.2, 8.4 Hz, 1H), 3.71(dd, J=6.9, 9.6 Hz, 1H), 3.62(t, J=11.7 Hz, 1H), 3.50(t, J=7.5 Hz, 1H), 3.05(m, 4H),和2.21(m, 1H); MS(ESI+)m/z +
337[M+H]。
[0355] 实施例46B反式-8-氯-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮盐酸
盐
在额外的二噁烷(6 mL)中，将实施例46A(190 mg，0.56 mmol)用4N HCl/二噁烷(3 mL，12 mmol)处理。搅拌该混合物24小时，浓缩，得到标题化合物的盐酸盐(用1当量二噁
1
烷溶剂化)。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.40(s, 1 H), 9.35(s, 1 H), 8.25(m,
1H), 7.63(d, J=2.0Hz, 1H), 7.58(dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.31(d, J=8.5Hz, 1 H),
3.62(m, 1H), 3.51(m, 1H), 3.43(m, 1H), 3.20(m, 1H), 3.16(m, 1H), 3.09(m, 1H), +
2.94(m, 1H),和2.25(m, 1H); MS(ESI+)m/z 237[M+H]。
盐
在额外的二噁烷(6 mL)中，将实施例46A(190 mg，0.56 mmol)用4N HCl/二噁烷(3 mL，12 mmol)处理。搅拌该混合物24小时，浓缩，得到标题化合物的盐酸盐(用1当量二噁
1
烷溶剂化)。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.40(s, 1 H), 9.35(s, 1 H), 8.25(m,
1H), 7.63(d, J=2.0Hz, 1H), 7.58(dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.31(d, J=8.5Hz, 1 H),
3.62(m, 1H), 3.51(m, 1H), 3.43(m, 1H), 3.20(m, 1H), 3.16(m, 1H), 3.09(m, 1H), +
2.94(m, 1H),和2.25(m, 1H); MS(ESI+)m/z 237[M+H]。
[0356] 实施例47(3aR,10bS)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
使用超临界流体色谱，将实施例46A拆分为纯对映体：ChiralPak® OD-H 21x250mm SN 711141柱，用甲醇/超临界CO2洗脱，并用HCl(4N，在二噁烷中)处理该纯对映体(190 mg，0.56 mmol)。在室温下搅拌该混合物24小时，并收集沉淀，得到标题化合物的盐酸盐
1
(用1当量二噁烷溶剂化)。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.40(s, 1 H), 9.35(s,
1 H), 8.25(m, 1H), 7.63(d, J=2.0Hz, 1H), 7.58(dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.31(d, J=8.5Hz, 1 H), 3.62(m, 1H), 3.51(m, 1H), 3.43(m, 1H), 3.20(m, 1H), 3.16(m, +
1H), 3.09(m, 1H), 2.94(m, 1H),和2.25(m, 1H); MS(ESI+)m/z 237[M+H]。
使用超临界流体色谱，将实施例46A拆分为纯对映体：ChiralPak® OD-H 21x250mm SN 711141柱，用甲醇/超临界CO2洗脱，并用HCl(4N，在二噁烷中)处理该纯对映体(190 mg，0.56 mmol)。在室温下搅拌该混合物24小时，并收集沉淀，得到标题化合物的盐酸盐
1
(用1当量二噁烷溶剂化)。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.40(s, 1 H), 9.35(s,
1 H), 8.25(m, 1H), 7.63(d, J=2.0Hz, 1H), 7.58(dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.31(d, J=8.5Hz, 1 H), 3.62(m, 1H), 3.51(m, 1H), 3.43(m, 1H), 3.20(m, 1H), 3.16(m, +
1H), 3.09(m, 1H), 2.94(m, 1H),和2.25(m, 1H); MS(ESI+)m/z 237[M+H]。
[0357] 实施例48反式-2-苄基-10-氯-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
实施例48A
(E)-3-氯-2-(2-氰基乙烯基)苯甲酸甲酯
在-20℃，向在四氢呋喃(20 mL)中的4-氯异苯并呋喃-1,3-二酮(1.82 g，10 mmol)中加入三叔丁氧基氢化锂铝(0.5M，20 mL，10 mmol，二甘醇二甲醚)。将该混合物在室温下搅拌过夜。加入(三苯基亚正膦基)乙腈(3.0 g，10 mmol)，并将得到的混合物在120℃下加热16小时。加入2N氢氧化钠(aq)，并将该混合物用乙酸乙酯(2×)提取。将HCl(aq)(1M)加入到水层中，达到pH3，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机提取物干燥，浓缩。将残余物溶于20 mL 1:1 CH2Cl2：甲醇中，而后加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(4 mL，2N，在二乙醚中，8 mmol)。搅拌该混合物1小时，并用乙酸淬灭。浓缩该混合物，用硅胶柱色
1
谱纯化，用2:1己烷：乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm
7.85(dd, J=1.0, 7.5 Hz, 1H), 7.81(dd, J=1.0, 8.0 Hz, 1 H), 6.04(d, J=17 Hz, 1 H),和3.84(s, 3H)。
-6(10bH)-酮
实施例48A
(E)-3-氯-2-(2-氰基乙烯基)苯甲酸甲酯
在-20℃，向在四氢呋喃(20 mL)中的4-氯异苯并呋喃-1,3-二酮(1.82 g，10 mmol)中加入三叔丁氧基氢化锂铝(0.5M，20 mL，10 mmol，二甘醇二甲醚)。将该混合物在室温下搅拌过夜。加入(三苯基亚正膦基)乙腈(3.0 g，10 mmol)，并将得到的混合物在120℃下加热16小时。加入2N氢氧化钠(aq)，并将该混合物用乙酸乙酯(2×)提取。将HCl(aq)(1M)加入到水层中，达到pH3，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机提取物干燥，浓缩。将残余物溶于20 mL 1:1 CH2Cl2：甲醇中，而后加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(4 mL，2N，在二乙醚中，8 mmol)。搅拌该混合物1小时，并用乙酸淬灭。浓缩该混合物，用硅胶柱色
1
谱纯化，用2:1己烷：乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm
7.85(dd, J=1.0, 7.5 Hz, 1H), 7.81(dd, J=1.0, 8.0 Hz, 1 H), 6.04(d, J=17 Hz, 1 H),和3.84(s, 3H)。
[0358] 实施例48B反式-2-苄基-10-氯-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
按照实施例45B和45C列出的方法，制备标题化合物，用实施例48A替代实施例45A。
1
H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.24(t, J=5.0 Hz, 1 H), 7.50(dd, J=1.5, 7.5 Hz,
1 H), 7.48(dd, J=1.0, 8.0 Hz, 1H), 7.33(m, 5H), 7.24(m, 1H), 3.86(d, J=13.5 Hz, 1H), 3.73(d, J=13.0 Hz, 1H), 3.58(dd, J=8.5, 11.5 Hz, 1H), 3.28(m, 1H),
3.16(m, 1H), 2.97(dd, J=6.5, 14.5 Hz, 1H), 2.89(dt, J=15.0, 6.0 Hz, 1H), +
2.65(d, J=9.5 Hz, 2H),和2.38(m, 1H); MS(ESI+)m/z 327[M+H]。
-6(10bH)-酮
按照实施例45B和45C列出的方法，制备标题化合物，用实施例48A替代实施例45A。
1
H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.24(t, J=5.0 Hz, 1 H), 7.50(dd, J=1.5, 7.5 Hz,
1 H), 7.48(dd, J=1.0, 8.0 Hz, 1H), 7.33(m, 5H), 7.24(m, 1H), 3.86(d, J=13.5 Hz, 1H), 3.73(d, J=13.0 Hz, 1H), 3.58(dd, J=8.5, 11.5 Hz, 1H), 3.28(m, 1H),
3.16(m, 1H), 2.97(dd, J=6.5, 14.5 Hz, 1H), 2.89(dt, J=15.0, 6.0 Hz, 1H), +
2.65(d, J=9.5 Hz, 2H),和2.38(m, 1H); MS(ESI+)m/z 327[M+H]。
[0359] 实施例49反式-7-氯-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
1
如实施例46列出的方法，制备标题化合物的盐酸盐，用实施例48替代实施例45。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.55(s, 1 H), 9.40(s, 1 H), 8.35(t, J=5.5 Hz, 1H),
7.55(dd, J=1.5, 8.0 Hz, 1H), 7.52(dd, J=1.0, 7.5 Hz, 1H), 7.41(t, J=8.0Hz,
1 H), 4.00(m, 1H), 3.80(m, 1H), 3.38(m, 1H), 3.14(m, 2H), 2.92(m, 2H), 和+
2.48(m, 1H); MS(ESI+)m/z 237[M+H]。
1
如实施例46列出的方法，制备标题化合物的盐酸盐，用实施例48替代实施例45。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.55(s, 1 H), 9.40(s, 1 H), 8.35(t, J=5.5 Hz, 1H),
7.55(dd, J=1.5, 8.0 Hz, 1H), 7.52(dd, J=1.0, 7.5 Hz, 1H), 7.41(t, J=8.0Hz,
1 H), 4.00(m, 1H), 3.80(m, 1H), 3.38(m, 1H), 3.14(m, 2H), 2.92(m, 2H), 和+
2.48(m, 1H); MS(ESI+)m/z 237[M+H]。
[0360] 实施例50反式-7-氯-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
按照实施例45和实施例46列出的方法制备标题化合物的盐酸盐，用2-溴-6-氯苯甲
1
酸甲酯替代2-溴-5-氯苯甲酸甲酯。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.42(s, 1 H),
9.34(s, 1 H), 8.42(t, J=6.5 Hz, 1H), 7.48(m, 2H), 7.26(dd, J=2.0, 6.5 Hz, 1H),
3.62(m, 31H), 3.50(m, 1H), 3.43(m, 1H), 3.15(m, 1H), 3.04(m, 1H), 3.00(m, +
1H), 2.95(m, 1H),和2.15(m, 1H); MS(ESI+)m/z 237[M+H]。
按照实施例45和实施例46列出的方法制备标题化合物的盐酸盐，用2-溴-6-氯苯甲
1
酸甲酯替代2-溴-5-氯苯甲酸甲酯。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.42(s, 1 H),
9.34(s, 1 H), 8.42(t, J=6.5 Hz, 1H), 7.48(m, 2H), 7.26(dd, J=2.0, 6.5 Hz, 1H),
3.62(m, 31H), 3.50(m, 1H), 3.43(m, 1H), 3.15(m, 1H), 3.04(m, 1H), 3.00(m, +
1H), 2.95(m, 1H),和2.15(m, 1H); MS(ESI+)m/z 237[M+H]。
[0361] 实施例51反式-2-苄基-9-氯-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡 咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
按照实施例45列出的方法制备标题化合物，用2-溴-4-氯苯甲酸甲酯替代
1
2-溴-5-氯苯甲酸甲酯。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.05(t, J=4.0 Hz, 1H),
7.81(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.35(m, 5H), 7.25(dt, J=7.0, 2.0 Hz, 1H), 7.17(d, J=2.0Hz, 1 H), 3.79(d, J=13 Hz, 1H), 3.70(d, J=13.5 Hz, 1H), 3.23(m, 1H),
3.16(m, 2H), 3.05(m, 1H), 2.99(t, J=10 Hz, 1H), 2.72(t, J=9.0 Hz, 1H), 2.60(t, +
J=9.0 Hz, 1H),和2.21(m, 1H); MS(ESI+)m/z 327[M+H]。
-6(10bH)-酮
按照实施例45列出的方法制备标题化合物，用2-溴-4-氯苯甲酸甲酯替代
1
2-溴-5-氯苯甲酸甲酯。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.05(t, J=4.0 Hz, 1H),
7.81(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.35(m, 5H), 7.25(dt, J=7.0, 2.0 Hz, 1H), 7.17(d, J=2.0Hz, 1 H), 3.79(d, J=13 Hz, 1H), 3.70(d, J=13.5 Hz, 1H), 3.23(m, 1H),
3.16(m, 2H), 3.05(m, 1H), 2.99(t, J=10 Hz, 1H), 2.72(t, J=9.0 Hz, 1H), 2.60(t, +
J=9.0 Hz, 1H),和2.21(m, 1H); MS(ESI+)m/z 327[M+H]。
[0362] 实施例52反式-9-氯-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
1
按照实施例46列出的方法，制备标题化合物的盐酸盐，用实施例51替代实施例45。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.34(s, 1 H), 9.27(s, 1 H), 8.18(m, 1H), 7.65(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.48(dd, J=2.0, 8.5 Hz, 1H), 7.37(d, J=1.5 Hz, 1 H), 3.60(m,
1H), 3.55(m, 2H), 3.22(m, 1H), 3.14(m, 1H), 3.05(m, 1H), 2.94(m, 1H), 和+
2.29(m, 1H); MS(ESI+)m/z 237[M+H]。
1
按照实施例46列出的方法，制备标题化合物的盐酸盐，用实施例51替代实施例45。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.34(s, 1 H), 9.27(s, 1 H), 8.18(m, 1H), 7.65(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.48(dd, J=2.0, 8.5 Hz, 1H), 7.37(d, J=1.5 Hz, 1 H), 3.60(m,
1H), 3.55(m, 2H), 3.22(m, 1H), 3.14(m, 1H), 3.05(m, 1H), 2.94(m, 1H), 和+
2.29(m, 1H); MS(ESI+)m/z 237[M+H]。
[0363] 实施例53反式-8-氯-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡 咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
向实施例46(27 mg，0.1 mmol)中加入甲醛(8mg，37%，在水中，0.1 mmol)(在pH4甲醇乙酸酯缓冲液(0.5 mL，1M)中)，然后加入氰基硼氢化钠(6.2 mg，0.1 mmol)。3小时之后，用2M NaOH(aq)淬灭该混合物，用乙酸乙酯提取。用硅胶柱色谱纯化粗品，用乙酸乙酯洗脱，
1
得到标题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.12(s, 1 H), 7.81(d, J=2.0 Hz,
1H), 7.49(dd, J=2.5, 8.0 Hz, 1H), 7.18(d, J=8.0 Hz, 1H), 3.26(m, 1H), 3.20(m,
1H), 3.11(m, 1H), 3.08(m, 1H), 2.84(dd, J=9.0, 10.5 Hz, 1H), 2.62(m, 2H),和+
2.18(m, 1H); MS(ESI+)m/z 251[M+H]。
-6(10bH)-酮
向实施例46(27 mg，0.1 mmol)中加入甲醛(8mg，37%，在水中，0.1 mmol)(在pH4甲醇乙酸酯缓冲液(0.5 mL，1M)中)，然后加入氰基硼氢化钠(6.2 mg，0.1 mmol)。3小时之后，用2M NaOH(aq)淬灭该混合物，用乙酸乙酯提取。用硅胶柱色谱纯化粗品，用乙酸乙酯洗脱，
1
得到标题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.12(s, 1 H), 7.81(d, J=2.0 Hz,
1H), 7.49(dd, J=2.5, 8.0 Hz, 1H), 7.18(d, J=8.0 Hz, 1H), 3.26(m, 1H), 3.20(m,
1H), 3.11(m, 1H), 3.08(m, 1H), 2.84(dd, J=9.0, 10.5 Hz, 1H), 2.62(m, 2H),和+
2.18(m, 1H); MS(ESI+)m/z 251[M+H]。
[0364] 实施例53(另一种制备方法)反式-8-氯-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡 咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
实施例45A(另一种制备方法)
(E)-5-氯-2-(2-氰基乙烯基)苯甲酸甲酯
在惰性气氛中，向容器中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(14.3 g)、三叔丁基鏻四氟硼酸盐(9.1g)和脱气的二噁烷(1.1L)。在独立的烧瓶中加入2-溴-5-氯苯甲酸甲酯(420 g)、脱气的二噁烷(420 mL)、N,N-二环己基甲胺(378 g)和丙烯腈(98 g)。然后鼓入氩气1小时，将含有丙烯腈的烧瓶脱气。将一部分(大约15%)含有丙烯腈的溶液加入到含有钯的容器中，而后将该混合物加热至60℃。用1小时加入其余的丙烯腈溶液，保持温度在60℃。
1.5小时之后，将该反应混合物冷却至环境温度，通过硅藻土垫过滤，而后真空浓缩，得到固体。将固体溶于乙酸乙酯(4L)中，用活性碳(30 g)处理。过滤除去碳之后，用1N HCl两次、水提取该溶液，然后用饱和盐水提取两次。蒸发溶剂之后，加入乙酸乙酯(2.4L)，升温至45℃，而后冷却至-5℃，使残余物结晶。用1小时加入庚烷(1.2L)，而后过滤回收产物，用庚烷/乙酸乙酯(2:1比例，500 mL)洗涤，在40℃真空干燥(140 g)。NMR数据与实施例
45A相同。
-6(10bH)-酮
实施例45A(另一种制备方法)
(E)-5-氯-2-(2-氰基乙烯基)苯甲酸甲酯
在惰性气氛中，向容器中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(14.3 g)、三叔丁基鏻四氟硼酸盐(9.1g)和脱气的二噁烷(1.1L)。在独立的烧瓶中加入2-溴-5-氯苯甲酸甲酯(420 g)、脱气的二噁烷(420 mL)、N,N-二环己基甲胺(378 g)和丙烯腈(98 g)。然后鼓入氩气1小时，将含有丙烯腈的烧瓶脱气。将一部分(大约15%)含有丙烯腈的溶液加入到含有钯的容器中，而后将该混合物加热至60℃。用1小时加入其余的丙烯腈溶液，保持温度在60℃。
1.5小时之后，将该反应混合物冷却至环境温度，通过硅藻土垫过滤，而后真空浓缩，得到固体。将固体溶于乙酸乙酯(4L)中，用活性碳(30 g)处理。过滤除去碳之后，用1N HCl两次、水提取该溶液，然后用饱和盐水提取两次。蒸发溶剂之后，加入乙酸乙酯(2.4L)，升温至45℃，而后冷却至-5℃，使残余物结晶。用1小时加入庚烷(1.2L)，而后过滤回收产物，用庚烷/乙酸乙酯(2:1比例，500 mL)洗涤，在40℃真空干燥(140 g)。NMR数据与实施例
45A相同。
[0365] 实施例53(另一个制备方法)反式-8-氯-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡 咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
用大约2.5小时向含有实施例45A(128 g)、2-甲基四氢呋喃(1.1 kg)和三氟乙酸(3.2 g)的容器中加入1-甲氧基-N-甲基-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)甲胺(178 g)。加入乙酸乙酯(650 mL)，并将该混合物用9%碳酸氢钠水溶液(1L)提取两次，而后用25%盐水(0.8L)提取。真空浓缩有机层，并将残余物溶于乙酸乙酯(1L)中，而后过滤，除去无机盐。
真空浓缩滤液，分离产物，用异丙醇(500 mL)补充体积。将浆液冷却至0℃，过滤，用冷异丙醇洗涤。在50℃真空干燥固体，得到反式-5-氯-2-(4-氰基-1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酸甲酯(154 g)。
-6(10bH)-酮
用大约2.5小时向含有实施例45A(128 g)、2-甲基四氢呋喃(1.1 kg)和三氟乙酸(3.2 g)的容器中加入1-甲氧基-N-甲基-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)甲胺(178 g)。加入乙酸乙酯(650 mL)，并将该混合物用9%碳酸氢钠水溶液(1L)提取两次，而后用25%盐水(0.8L)提取。真空浓缩有机层，并将残余物溶于乙酸乙酯(1L)中，而后过滤，除去无机盐。
真空浓缩滤液，分离产物，用异丙醇(500 mL)补充体积。将浆液冷却至0℃，过滤，用冷异丙醇洗涤。在50℃真空干燥固体，得到反式-5-氯-2-(4-氰基-1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酸甲酯(154 g)。
[0366] 向2加仑Parr容器中加入Raney®镍(77g，Grace 2800(倾析水))和7M氨/甲醇(3L)和反式-5-氯-2-(4-氰基-1-甲基吡咯烷-3-基)苯甲酸甲酯(152.7 g)。密封该反应器，用氮气吹扫，然后用氢气吹扫，用氢气加压至30 psi。2小时之后，通过聚丙烯柱过滤该反应混合物，并用甲醇(1L)冲洗。真空除去溶剂，提供标题化合物(粗品)，其可以在实施例199中原样使用。
[0367] 实施例54反式-5-(3-氟苯基磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮
杂
实施例54A
反式-2-苄基-(3-氟苯基磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并
[3,4-e]氮杂
向实施例7(397 mg，1.43 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺：二氯甲烷1:1溶液(20 mL)中的溶液中加入三乙胺(506 mg，5.0 mmol)，而后加入3-氟苯磺酰氯(311 mg，1.6 mmol)。
将该反应在环境温度下搅拌18小时。在乙酸乙酯和水之间分配该反应混合物。用额外的乙酸乙酯提取水溶液部分，并将合并的有机提取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。浓缩有机溶
1
液，通过硅胶柱快速色谱纯化残余物(3:1乙酸乙酯：己烷)，得到标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.75-1.90(m, 1 H)2.52-2.63(m, 2 H)2.75-2.86(m, 1 H)3.04(d, J=13.09 Hz, 1 H)3.09-3.17(m, 1 H)3.41(td, J=10.31, 5.95 Hz, 1 H)3.57(d, J=13.09 Hz, 1 H)3.77(d, J=13.09 Hz, 1 H)3.95(dd, J=13.09, 3.17 Hz, 1 H)4.31(d, J=15.07 Hz, 1 H)4.64(d, J=15.47 Hz, 1 H)6.97-7.07(m, 1 H)7.18-7.33(m, 8 H)7.46-7.60(m, +
4 H); MS(DCI+)m/z 437.2[M+H]。
杂
实施例54A
反式-2-苄基-(3-氟苯基磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并
[3,4-e]氮杂
向实施例7(397 mg，1.43 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺：二氯甲烷1:1溶液(20 mL)中的溶液中加入三乙胺(506 mg，5.0 mmol)，而后加入3-氟苯磺酰氯(311 mg，1.6 mmol)。
将该反应在环境温度下搅拌18小时。在乙酸乙酯和水之间分配该反应混合物。用额外的乙酸乙酯提取水溶液部分，并将合并的有机提取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。浓缩有机溶
1
液，通过硅胶柱快速色谱纯化残余物(3:1乙酸乙酯：己烷)，得到标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.75-1.90(m, 1 H)2.52-2.63(m, 2 H)2.75-2.86(m, 1 H)3.04(d, J=13.09 Hz, 1 H)3.09-3.17(m, 1 H)3.41(td, J=10.31, 5.95 Hz, 1 H)3.57(d, J=13.09 Hz, 1 H)3.77(d, J=13.09 Hz, 1 H)3.95(dd, J=13.09, 3.17 Hz, 1 H)4.31(d, J=15.07 Hz, 1 H)4.64(d, J=15.47 Hz, 1 H)6.97-7.07(m, 1 H)7.18-7.33(m, 8 H)7.46-7.60(m, +
4 H); MS(DCI+)m/z 437.2[M+H]。
[0368] 实施例54B反式-5-(3-氟苯基磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮
杂
将实施例54A(3.39g，7.77 mmol 的2,2,2-三氟乙醇：四氢呋喃4:1溶液(50 mL)的溶液放在耐压瓶中，加入湿润的20%氢氧化钯(Degussa类型，747 mg)，并将该瓶封盖。在
30 psi氢气氛围中、在环境温度下搅拌该反应32小时。通过尼龙膜过滤该混合物，浓缩。
通过硅胶柱快速色谱纯化残余物(95:5二氯甲烷：2M氨的甲醇溶液)，得到标题化合物。
1
H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.61-1.76(m, 1 H)2.97-3.10(m, 4 H)3.18-3.28(m,
3 H)4.02(dd, J=13.22, 2.71 Hz, 1 H)4.25(d, J=15.26 Hz, 1 H)4.67(d, J=15.26 Hz, 1 H)7.00-7.08(m, 1 H)7.16-7.30(m, 3 H)7.45-7.61(m, 4 H); MS(DCI+)m/z +
347.1[M+H]。
杂
将实施例54A(3.39g，7.77 mmol 的2,2,2-三氟乙醇：四氢呋喃4:1溶液(50 mL)的溶液放在耐压瓶中，加入湿润的20%氢氧化钯(Degussa类型，747 mg)，并将该瓶封盖。在
30 psi氢气氛围中、在环境温度下搅拌该反应32小时。通过尼龙膜过滤该混合物，浓缩。
通过硅胶柱快速色谱纯化残余物(95:5二氯甲烷：2M氨的甲醇溶液)，得到标题化合物。
1
H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.61-1.76(m, 1 H)2.97-3.10(m, 4 H)3.18-3.28(m,
3 H)4.02(dd, J=13.22, 2.71 Hz, 1 H)4.25(d, J=15.26 Hz, 1 H)4.67(d, J=15.26 Hz, 1 H)7.00-7.08(m, 1 H)7.16-7.30(m, 3 H)7.45-7.61(m, 4 H); MS(DCI+)m/z +
347.1[M+H]。
[0369] 实施例55反式-2-苄基-8-氟-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡 咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
实施例55A
2-溴-5-氟苯甲酸甲酯
在室温下，向2-溴-5-氟苯甲酸(7.92 g，36.2 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(75 mL)溶液中一次性加入固体碳酸钾(6.91 g，50.0 mmol)。搅拌该混合物5分钟，一次性加入碘甲烷(6.39 g，45.0 mmol)。将该混合物在环境温度下搅拌22小时。在乙酸乙酯和水之间分配该反应混合物。用额外的乙酸乙酯(3×)提取水溶液部分，并将合并的有机提取物依次用10%
1
碳酸钾溶液、水和盐水洗涤。干燥(Na2SO4)有机部分，浓缩，得到标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 3.87(s, 3 H)7.41(td, J=8.56, 3.22 Hz, 1 H)7.65(dd, J=8.99, +
3.22 Hz, 1 H)7.81(dd, J=9.16, 5.09 Hz, 1 H); MS(+DCI/NH3)m/z 250.0[M+NH4]。
-6(10bH)-酮
实施例55A
2-溴-5-氟苯甲酸甲酯
在室温下，向2-溴-5-氟苯甲酸(7.92 g，36.2 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(75 mL)溶液中一次性加入固体碳酸钾(6.91 g，50.0 mmol)。搅拌该混合物5分钟，一次性加入碘甲烷(6.39 g，45.0 mmol)。将该混合物在环境温度下搅拌22小时。在乙酸乙酯和水之间分配该反应混合物。用额外的乙酸乙酯(3×)提取水溶液部分，并将合并的有机提取物依次用10%
1
碳酸钾溶液、水和盐水洗涤。干燥(Na2SO4)有机部分，浓缩，得到标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 3.87(s, 3 H)7.41(td, J=8.56, 3.22 Hz, 1 H)7.65(dd, J=8.99, +
3.22 Hz, 1 H)7.81(dd, J=9.16, 5.09 Hz, 1 H); MS(+DCI/NH3)m/z 250.0[M+NH4]。
[0370] 实施例55B(E)-2-(2-氰基乙烯基)-5-氟苯甲酸甲酯
在氮气氛围中，将实施例55A的产物(8.25 g,35.6 mmol)、乙酸钠(3.28 g，40.0 mmol)和丙烯腈(2.39 g，45.0 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(65 mL)中的混合物用醋酸钯(II)(112 mg，0.50 mmol)和三(邻甲苯基)膦(609 mg，2.0 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5 mL)溶液处理。将该反应在135℃下加热24小时，而后冷却至环境温度，并在乙酸乙酯和水之间分配。用额外的乙酸乙酯(3×)提取水溶液部分，并将合并的有机提取物用水(2×)和盐水(1×)洗涤，干燥(Na2SO4)。浓缩有机溶液，通过硅胶柱快速色谱纯化残余物(15:85，乙
1
酸乙酯：己烷)，得到标题化合物，为与相应Z异构体的大约4:1混合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 3.88(s, 3 H)6.40(d, J=16.61 Hz, 1 H)7.59(td, J=8.39, 2.54 Hz, 1 +
H)7.65-7.72(m, 1 H)7.78-7.91(m, 2 H); MS(+DCI/NH3)m/z 223.0[M+NH4]。
在氮气氛围中，将实施例55A的产物(8.25 g,35.6 mmol)、乙酸钠(3.28 g，40.0 mmol)和丙烯腈(2.39 g，45.0 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(65 mL)中的混合物用醋酸钯(II)(112 mg，0.50 mmol)和三(邻甲苯基)膦(609 mg，2.0 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5 mL)溶液处理。将该反应在135℃下加热24小时，而后冷却至环境温度，并在乙酸乙酯和水之间分配。用额外的乙酸乙酯(3×)提取水溶液部分，并将合并的有机提取物用水(2×)和盐水(1×)洗涤，干燥(Na2SO4)。浓缩有机溶液，通过硅胶柱快速色谱纯化残余物(15:85，乙
1
酸乙酯：己烷)，得到标题化合物，为与相应Z异构体的大约4:1混合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 3.88(s, 3 H)6.40(d, J=16.61 Hz, 1 H)7.59(td, J=8.39, 2.54 Hz, 1 +
H)7.65-7.72(m, 1 H)7.78-7.91(m, 2 H); MS(+DCI/NH3)m/z 223.0[M+NH4]。
[0371] 实施例55C2-反式(1-苄基-4-氰基吡咯烷-3-基)-5-氟苯甲酸甲酯
在氮气氛围中，在环境温度下，用30分钟将实施例55B的产物(2.05 g，10.0 mmol)和一滴三氟乙酸的二氯甲烷(50 mL)溶液用N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)-甲胺(2.61 g，11.0 mmol)的二氯甲烷(25 mL)溶液逐滴处理。搅拌该反应20小时，而后用饱和碳酸氢钠溶液(25 mL)淬灭。分离各层，并将水溶液部分用额外的二氯甲烷提取。用盐水洗涤合并的有机提取物，干燥(Na2SO4)。浓缩有机溶液，通过硅胶柱快速色谱纯化残余物(1:9，乙酸乙酯：己烷)，得到标题化合物和相应的顺式异构体。反式
1
异构体：H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 2.60(dd, J=9.72, 5.75 Hz, 1 H)2.80(dd, J=9.12, 6.35 Hz, 1 H)2.97－3.05(m, 1 H)3.16(t, J=8.72 Hz, 1 H)3.32－3.42(m,
2 H)3.69(s, 2 H)3.86(s, 3 H)4.21 － 4.30(m, 1 H)7.22 － 7.32(m, 1 H)7.35(d, J=4.36 Hz, 4 H)7.45－7.54(m, 2 H)7.72(dd, J=8.73, 5.55 Hz, 1 H); MS(DCI+)m/z + 1
339.2[M+H].顺式异构体：H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 2.75(dd, J=9.72, 7.73 Hz,
1 H)2.81－2.88(m, 1 H)2.96(dt, J=9.62, 2.92 Hz, 2 H)3.70(s, 2 H)3.78－3.84(m,
1 H)3.85(s, 3 H)4.21(ddd, J=9.82, 7.63, 5.16 Hz, 1 H)7.25－7.37(m, 3 H)7.37－
7.40(m, 2 H)7.46－7.58(m, 2 H)7.77(dd, J=8.72, 5.55 Hz, 1 H)。
在氮气氛围中，在环境温度下，用30分钟将实施例55B的产物(2.05 g，10.0 mmol)和一滴三氟乙酸的二氯甲烷(50 mL)溶液用N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)-甲胺(2.61 g，11.0 mmol)的二氯甲烷(25 mL)溶液逐滴处理。搅拌该反应20小时，而后用饱和碳酸氢钠溶液(25 mL)淬灭。分离各层，并将水溶液部分用额外的二氯甲烷提取。用盐水洗涤合并的有机提取物，干燥(Na2SO4)。浓缩有机溶液，通过硅胶柱快速色谱纯化残余物(1:9，乙酸乙酯：己烷)，得到标题化合物和相应的顺式异构体。反式
1
异构体：H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 2.60(dd, J=9.72, 5.75 Hz, 1 H)2.80(dd, J=9.12, 6.35 Hz, 1 H)2.97－3.05(m, 1 H)3.16(t, J=8.72 Hz, 1 H)3.32－3.42(m,
2 H)3.69(s, 2 H)3.86(s, 3 H)4.21 － 4.30(m, 1 H)7.22 － 7.32(m, 1 H)7.35(d, J=4.36 Hz, 4 H)7.45－7.54(m, 2 H)7.72(dd, J=8.73, 5.55 Hz, 1 H); MS(DCI+)m/z + 1
339.2[M+H].顺式异构体：H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 2.75(dd, J=9.72, 7.73 Hz,
1 H)2.81－2.88(m, 1 H)2.96(dt, J=9.62, 2.92 Hz, 2 H)3.70(s, 2 H)3.78－3.84(m,
1 H)3.85(s, 3 H)4.21(ddd, J=9.82, 7.63, 5.16 Hz, 1 H)7.25－7.37(m, 3 H)7.37－
7.40(m, 2 H)7.46－7.58(m, 2 H)7.77(dd, J=8.72, 5.55 Hz, 1 H)。
[0372] 实施例55D反式-2-苄基-8-氟-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡 咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
在50 mL耐压瓶中，向实施例55C(370 mg，1.09 mmol)的7M氨/甲醇(10 mL)溶液中加入湿润Raney®镍(1.85 g)。封盖该瓶，并将该反应在30 psi氢气氛围下、在环境温度下搅拌20小时。通过尼龙膜过滤该混合物，浓缩。通过硅胶柱快速色谱纯化残余物(98:2
1
二氯甲烷：2N氨/甲醇)，得到标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 2.04(td, J=7.24, 3.37 Hz, 1 H)2.69(t, J=10.11 Hz, 1 H)2.98-3.03(m, 1 H)3.05-3.15(m, 3 H)3.25(dd, J=9.52, 6.35 Hz, 2 H)7.19-7.34(m, 2 H)7.45(dd, J=9.91, 2.78 Hz, 1 +
H)8.14(s, 1 H); MS(DCI+)m/z 311.2[M+H]。
-6(10bH)-酮
在50 mL耐压瓶中，向实施例55C(370 mg，1.09 mmol)的7M氨/甲醇(10 mL)溶液中加入湿润Raney®镍(1.85 g)。封盖该瓶，并将该反应在30 psi氢气氛围下、在环境温度下搅拌20小时。通过尼龙膜过滤该混合物，浓缩。通过硅胶柱快速色谱纯化残余物(98:2
1
二氯甲烷：2N氨/甲醇)，得到标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 2.04(td, J=7.24, 3.37 Hz, 1 H)2.69(t, J=10.11 Hz, 1 H)2.98-3.03(m, 1 H)3.05-3.15(m, 3 H)3.25(dd, J=9.52, 6.35 Hz, 2 H)7.19-7.34(m, 2 H)7.45(dd, J=9.91, 2.78 Hz, 1 +
H)8.14(s, 1 H); MS(DCI+)m/z 311.2[M+H]。
[0373] 实施例56反式-2-苄基-8,9-二氯-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮
实施例56A
4,5-二氯-2-(甲氧羰基)苯甲酸
在氮气氛围中，在环境温度下，向甲醇(200 mL)中分批加入氢化钠(2.72 g，60%分散体，68.0 mmol)。然后，在氮气氛围中，在室温下，向该溶液中逐滴加入4,5-二氯邻苯二酸酐(5.90 g，27.2 mmol)的甲醇(50 mL)溶液。搅拌该反应一小时，而后浓缩，除去甲醇。将残余物吸收在10%碳酸钾水溶液中，用乙酸乙酯(2×)提取。用10%盐酸将水溶液部分酸
1
化至pH2，用乙酸乙酯(3×)提取，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 3.81(s, 3 H)7.94-8.01(m, 2 H)13.60－13.70(br, 1H); MS(+DCI/NH3)+
m/z 266.0[M+NH4]。
-6(10bH)-酮
实施例56A
4,5-二氯-2-(甲氧羰基)苯甲酸
在氮气氛围中，在环境温度下，向甲醇(200 mL)中分批加入氢化钠(2.72 g，60%分散体，68.0 mmol)。然后，在氮气氛围中，在室温下，向该溶液中逐滴加入4,5-二氯邻苯二酸酐(5.90 g，27.2 mmol)的甲醇(50 mL)溶液。搅拌该反应一小时，而后浓缩，除去甲醇。将残余物吸收在10%碳酸钾水溶液中，用乙酸乙酯(2×)提取。用10%盐酸将水溶液部分酸
1
化至pH2，用乙酸乙酯(3×)提取，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 3.81(s, 3 H)7.94-8.01(m, 2 H)13.60－13.70(br, 1H); MS(+DCI/NH3)+
m/z 266.0[M+NH4]。
[0374] 实施例56B4,5-二氯-2-(氯代羰基)苯甲酸甲酯
向实施例56A(5.5 g，22.2 mmol)和草酰氯(3.17 g，25.0 mmol)的二氯甲烷(50 mL)混合物中加入一滴N,N-二甲基甲酰胺。在环境温度下搅拌该反应4小时，浓缩，得到标题
1
化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 3.81(s, 3 H)7.97(s, 1 H)8.01(s, 1 H); +
MS(+DCI/NH3)m/z 266.0[M+NH4-H2O]。
向实施例56A(5.5 g，22.2 mmol)和草酰氯(3.17 g，25.0 mmol)的二氯甲烷(50 mL)混合物中加入一滴N,N-二甲基甲酰胺。在环境温度下搅拌该反应4小时，浓缩，得到标题
1
化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 3.81(s, 3 H)7.97(s, 1 H)8.01(s, 1 H); +
MS(+DCI/NH3)m/z 266.0[M+NH4-H2O]。
[0375] 实施例56C4,5-二氯-2-甲酰基苯甲酸甲酯
在-70℃，在氮气氛围中，将实施例56B(5.7 g，21.4 mmol)的二甘醇二甲醚(50 mL)溶液用三叔丁氧基氢化锂铝溶液(44 mL 0.5M溶液，在二甘醇二甲醚中，22.0 mmol)逐滴处理。加入完成之后，将该反应升温至室温，而后真空除去大部分溶剂。在乙酸乙酯和10%盐酸之间分配残余物。用额外的乙酸乙酯(2×)提取水溶液部分，并将合并的有机提取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。浓缩有机溶液，通过硅胶柱快速色谱纯化残余物(5:95，乙酸乙
1
酯：己烷)，得到标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 3.91(s, 3 H)8.04(s, 1 +
H)8.14(s, 1 H)10.32(s, 1 H); MS(DCI+)m/z 232.9[M+H]。
在-70℃，在氮气氛围中，将实施例56B(5.7 g，21.4 mmol)的二甘醇二甲醚(50 mL)溶液用三叔丁氧基氢化锂铝溶液(44 mL 0.5M溶液，在二甘醇二甲醚中，22.0 mmol)逐滴处理。加入完成之后，将该反应升温至室温，而后真空除去大部分溶剂。在乙酸乙酯和10%盐酸之间分配残余物。用额外的乙酸乙酯(2×)提取水溶液部分，并将合并的有机提取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。浓缩有机溶液，通过硅胶柱快速色谱纯化残余物(5:95，乙酸乙
1
酯：己烷)，得到标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 3.91(s, 3 H)8.04(s, 1 +
H)8.14(s, 1 H)10.32(s, 1 H); MS(DCI+)m/z 232.9[M+H]。
[0376] 实施例56D(E)-4,5-二氯-2-(2-氰基乙烯基)苯甲酸甲酯
将实施例56C的产物(2.0g，8.6 mmol)和(三苯基亚正膦基)乙腈(2.87g，9.5 mmol)在甲苯(30 mL)中的混合物回流24小时。将该反应冷却至室温，通过硅胶短塞过滤，用二乙醚洗脱，除去氧化三苯膦。浓缩滤液，通过硅胶柱快速色谱纯化残余物(5:95，乙酸乙酯：
1
己烷)，得到标题化合物和相应的Z异构体。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 3.88(s,
3 H)6.55(d, J=16.27 Hz, 1 H)8.05(d, J=16.95 Hz, 1 H)8.09(s, 1 H)8.13(s, 1 H); +
MS(DCI+)m/z 273.0[M+H]。
将实施例56C的产物(2.0g，8.6 mmol)和(三苯基亚正膦基)乙腈(2.87g，9.5 mmol)在甲苯(30 mL)中的混合物回流24小时。将该反应冷却至室温，通过硅胶短塞过滤，用二乙醚洗脱，除去氧化三苯膦。浓缩滤液，通过硅胶柱快速色谱纯化残余物(5:95，乙酸乙酯：
1
己烷)，得到标题化合物和相应的Z异构体。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 3.88(s,
3 H)6.55(d, J=16.27 Hz, 1 H)8.05(d, J=16.95 Hz, 1 H)8.09(s, 1 H)8.13(s, 1 H); +
MS(DCI+)m/z 273.0[M+H]。
[0377] 实施例56E2-反式-(1-苄基-4-氰基吡咯烷-3-基)-4,5-二氯苯甲酸甲酯
按照实施例55C列出的方法，制备标题化合物，用实施例56D替代实施例55B。
1
H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 2.63-2.77(m, 2 H)2.93(dd, J=9.83, 7.80 Hz,
1 H)3.24(t, J=8.82 Hz, 1 H)3.38-3.47(m, 1 H)3.63-3.76(m, 2 H)3.86(s, 3 H)4.26(ddd, J=7.88, 5.51, 5.26 Hz, 1 H)7.24-7.33(m, 1 H)7.33-7.37(m, 4 +
H)7.95(d, J=6.44 Hz, 2 H); MS(DCI+)m/z 389.2[M+H]。
按照实施例55C列出的方法，制备标题化合物，用实施例56D替代实施例55B。
1
H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 2.63-2.77(m, 2 H)2.93(dd, J=9.83, 7.80 Hz,
1 H)3.24(t, J=8.82 Hz, 1 H)3.38-3.47(m, 1 H)3.63-3.76(m, 2 H)3.86(s, 3 H)4.26(ddd, J=7.88, 5.51, 5.26 Hz, 1 H)7.24-7.33(m, 1 H)7.33-7.37(m, 4 +
H)7.95(d, J=6.44 Hz, 2 H); MS(DCI+)m/z 389.2[M+H]。
[0378] 实施例56F反式-2-苄基-8,9-二氯-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮
1
按照实施例55D列出的方法，制备标题化合物，用实施例56E替代实施例55C。H
NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 2.15-2.30(m, 1 H)2.59(t, J=8.53 Hz, 1 H)2.72(t, J=8.92 Hz, 1 H)2.91-3.01(m, 1 H)3.08(ddd, J=13.88, 6.74, 4.36 Hz, 1
H)3.15-3.29(m, 3 H)3.66-3.82(m, 2 H)7.22-7.31(m, 1 H)7.32-7.38(m, 5 H)7.97(s, +
1H) 8.18(t, J=3.57 Hz, 1 H); MS(DCI+)m/z 361.2[M+H]。
-6(10bH)-酮
1
按照实施例55D列出的方法，制备标题化合物，用实施例56E替代实施例55C。H
NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 2.15-2.30(m, 1 H)2.59(t, J=8.53 Hz, 1 H)2.72(t, J=8.92 Hz, 1 H)2.91-3.01(m, 1 H)3.08(ddd, J=13.88, 6.74, 4.36 Hz, 1
H)3.15-3.29(m, 3 H)3.66-3.82(m, 2 H)7.22-7.31(m, 1 H)7.32-7.38(m, 5 H)7.97(s, +
1H) 8.18(t, J=3.57 Hz, 1 H); MS(DCI+)m/z 361.2[M+H]。
[0379] 实施例57反式-8-氟-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮
按照实施例54B列出的方法，制备标题化合物，用实施例55D替代实施例54A。
1
H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.99-2.14(m, 1 H)2.73(t, J=10.17 Hz, 1
H)2.97-3.12(m, 4 H)3.19-3.33(m, 3 H)7.19-7.34(m, 2 H)7.38-7.47(m, 1 H)8.15(t, +
J=4.58 Hz, 1 H); MS(DCI+)m/z 221.0[M+H]。
按照实施例54B列出的方法，制备标题化合物，用实施例55D替代实施例54A。
1
H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.99-2.14(m, 1 H)2.73(t, J=10.17 Hz, 1
H)2.97-3.12(m, 4 H)3.19-3.33(m, 3 H)7.19-7.34(m, 2 H)7.38-7.47(m, 1 H)8.15(t, +
J=4.58 Hz, 1 H); MS(DCI+)m/z 221.0[M+H]。
[0380] 实施例58反式-2-苄基-7-氟-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡 咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
实施例58A
3-氟-2-(甲氧羰基)苯甲酸
在氮气氛围中，在环境温度下，向甲醇(175 mL)中分批加入氢化钠(3.36g，60%分散体，84.0 mmol)。在氮气氛围中，在室温下，向该溶液中逐滴加入3-氟邻苯二酸酐(5.56g，
33.5 mmol)的甲醇(50 mL)溶液。然后如实施例56A所述处理该反应，得到标题化合物。
NMR数据表明，产物被20%的6-氟异构体污染。该物质不用进一步纯化就在下一步中使用。
1
H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 3.79-3.84(two s, 3 H)7.53-7.69(m, 2 H)7.76(ddd, +
J=15.60, 7.29, 1.53 Hz, 1 H)13.56(s, 1 H); MS(+DCI/NH3)m/z 216.0[M+NH4]。
-6(10bH)-酮
实施例58A
3-氟-2-(甲氧羰基)苯甲酸
在氮气氛围中，在环境温度下，向甲醇(175 mL)中分批加入氢化钠(3.36g，60%分散体，84.0 mmol)。在氮气氛围中，在室温下，向该溶液中逐滴加入3-氟邻苯二酸酐(5.56g，
33.5 mmol)的甲醇(50 mL)溶液。然后如实施例56A所述处理该反应，得到标题化合物。
NMR数据表明，产物被20%的6-氟异构体污染。该物质不用进一步纯化就在下一步中使用。
1
H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 3.79-3.84(two s, 3 H)7.53-7.69(m, 2 H)7.76(ddd, +
J=15.60, 7.29, 1.53 Hz, 1 H)13.56(s, 1 H); MS(+DCI/NH3)m/z 216.0[M+NH4]。
[0381] 实施例58B2-(氯代羰基)-6-氟苯甲酸甲酯
1
按照实施例56B列出的方法，制备标题化合物，用实施例58A替代实施例56A。H
NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 3.82-3.85(two s, 3 H)7.57-7.69(m, 2 H)7.76(ddd, +
J=15.17, 7.21, 1.70 Hz, 1 H); MS(+DCI/NH3)m/z 216.0[M+NH4-H2O]。
1
按照实施例56B列出的方法，制备标题化合物，用实施例58A替代实施例56A。H
NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 3.82-3.85(two s, 3 H)7.57-7.69(m, 2 H)7.76(ddd, +
J=15.17, 7.21, 1.70 Hz, 1 H); MS(+DCI/NH3)m/z 216.0[M+NH4-H2O]。
[0382] 实施例58C2-氟-6-甲酰基苯甲酸甲酯
按照实施例56C列出的方法，制备标题化合物，用实施例58B替代实施例56B。通
过硅胶柱快速色谱纯化该粗品反应混合物(5:95，乙酸乙酯：己烷)，得到纯单一异构体。
1
H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 3.89(s, 3 H)7.66-7.75(m, 1 H)7.78-7.91(m, 2 +
H)10.04(d, J=2.03 Hz, 1 H); MS(+DCI/NH3)m/z 200.0[M+NH4]。
按照实施例56C列出的方法，制备标题化合物，用实施例58B替代实施例56B。通
过硅胶柱快速色谱纯化该粗品反应混合物(5:95，乙酸乙酯：己烷)，得到纯单一异构体。
1
H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 3.89(s, 3 H)7.66-7.75(m, 1 H)7.78-7.91(m, 2 +
H)10.04(d, J=2.03 Hz, 1 H); MS(+DCI/NH3)m/z 200.0[M+NH4]。
[0383] 实施例58D(E)-2-(2-氰基乙烯基)-6-氟苯甲酸甲酯
按照实施例56D列出的方法，制备标题化合物，用实施例58C替代实施例56C。通过硅胶柱快速色谱纯化粗品(7:93，乙酸乙酯：己烷)，得到产物的E和Z异构体的混合物(E/Z的比
1
例大约为5.5/1。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 3.87-3.94(m, 3 H)6.54(d, J=16.27 +
Hz, 1 H)7.44-7.53(m, 1 H)7.57-7.72(m, 3 H); MS(+DCI/NH3)m/z 223.0[M+NH4]。
按照实施例56D列出的方法，制备标题化合物，用实施例58C替代实施例56C。通过硅胶柱快速色谱纯化粗品(7:93，乙酸乙酯：己烷)，得到产物的E和Z异构体的混合物(E/Z的比
1
例大约为5.5/1。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 3.87-3.94(m, 3 H)6.54(d, J=16.27 +
Hz, 1 H)7.44-7.53(m, 1 H)7.57-7.72(m, 3 H); MS(+DCI/NH3)m/z 223.0[M+NH4]。
[0384] 实施例58E2-反式-(1-苄基-4-氰基吡咯烷-3-基)-6-氟苯甲酸甲酯
按照实施例55C列出的方法，制备标题化合物，用实施例58D替代实施例55B。通过硅胶柱快速色谱纯化粗品(15:85，乙酸乙酯：己烷)，得到比例为5/1的反式和顺式异构体。反
1
式异构体：H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 2.62(dd, J=9.49, 6.10 Hz, 1 H)2.80(dd, J=9.16, 6.44 Hz, 1 H)2.96-3.03(m, 1 H)3.13(t, J=8.65 Hz, 1 H)3.33-3.42(m,
1 H)3.56-3.65(m, 1 H)3.69(d, J=2.37 Hz, 2 H)3.89(s, 3 H)7.23-7.31(m, 2 H)7.33-7.36(m, 4 H)7.44-7.48(m, 1 H)7.59(td, J=8.14, 6.10 Hz, 1 H); MS(DCI+)m/+
z 339.2[M+H]。
按照实施例55C列出的方法，制备标题化合物，用实施例58D替代实施例55B。通过硅胶柱快速色谱纯化粗品(15:85，乙酸乙酯：己烷)，得到比例为5/1的反式和顺式异构体。反
1
式异构体：H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 2.62(dd, J=9.49, 6.10 Hz, 1 H)2.80(dd, J=9.16, 6.44 Hz, 1 H)2.96-3.03(m, 1 H)3.13(t, J=8.65 Hz, 1 H)3.33-3.42(m,
1 H)3.56-3.65(m, 1 H)3.69(d, J=2.37 Hz, 2 H)3.89(s, 3 H)7.23-7.31(m, 2 H)7.33-7.36(m, 4 H)7.44-7.48(m, 1 H)7.59(td, J=8.14, 6.10 Hz, 1 H); MS(DCI+)m/+
z 339.2[M+H]。
[0385] 实施例58F顺式-2-(1-苄基-4-氰基吡咯烷-3-基)-6-氟苯甲酸甲酯
1
按照实施例58E中列出的方法，制备标题化合物。顺式异构体：H NMR(501 MHz,
DMSO-d6)δ ppm 2.77-2.86(m, 2 H)2.92(td, J=9.66, 4.38 Hz, 2 H)3.64-3.72(m,
4 H)3.87(s, 3 H)7.21-7.28(m, 2 H)7.31-7.36(m, 4 H)7.49(d, J=7.82 Hz, 1 +
H)7.54-7.60(m, 1 H); MS(DCI+)m/z 339.2[M+H]。
1
按照实施例58E中列出的方法，制备标题化合物。顺式异构体：H NMR(501 MHz,
DMSO-d6)δ ppm 2.77-2.86(m, 2 H)2.92(td, J=9.66, 4.38 Hz, 2 H)3.64-3.72(m,
4 H)3.87(s, 3 H)7.21-7.28(m, 2 H)7.31-7.36(m, 4 H)7.49(d, J=7.82 Hz, 1 +
H)7.54-7.60(m, 1 H); MS(DCI+)m/z 339.2[M+H]。
[0386] 实施例58G反式-2-苄基-7-氟-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡 咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
按照实施例55D列出的方法，制备标题化合物，用实施例58E替代实施例55C。在这种情况下，内酰胺环没有闭合。浓缩该反应混合物，在65℃下，用5%甲醇钠的甲醇溶液处理残余物3小时。浓缩该反应混合物，通过硅胶柱快速色谱纯化残余物(97.5:2.5，二氯甲烷：2N氨
1
/甲醇)。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 2.05-2.19(m, 1 H)2.58-2.68(m, 1 H)2.79(t, J=8.33 Hz, 1 H)2.95-3.11(m, 4 H)3.14-3.23(m, 1 H)3.75-3.88(m, 2 H)7.02(d, J=7.93 Hz, 1 H)7.11-7.18(m, 1 H)7.24(td, J=6.15, 2.38 Hz, 1 H)7.30-7.38(m, 4 +
H)7.44(td, J=8.03, 5.75 Hz, 1 H)8.25(s, 1 H); MS(DCI+)m/z 311.1[M+H]。
-6(10bH)-酮
按照实施例55D列出的方法，制备标题化合物，用实施例58E替代实施例55C。在这种情况下，内酰胺环没有闭合。浓缩该反应混合物，在65℃下，用5%甲醇钠的甲醇溶液处理残余物3小时。浓缩该反应混合物，通过硅胶柱快速色谱纯化残余物(97.5:2.5，二氯甲烷：2N氨
1
/甲醇)。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 2.05-2.19(m, 1 H)2.58-2.68(m, 1 H)2.79(t, J=8.33 Hz, 1 H)2.95-3.11(m, 4 H)3.14-3.23(m, 1 H)3.75-3.88(m, 2 H)7.02(d, J=7.93 Hz, 1 H)7.11-7.18(m, 1 H)7.24(td, J=6.15, 2.38 Hz, 1 H)7.30-7.38(m, 4 +
H)7.44(td, J=8.03, 5.75 Hz, 1 H)8.25(s, 1 H); MS(DCI+)m/z 311.1[M+H]。
[0387] 实施例59顺式-2-苄基-7-氟-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡 咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮
按照实施例55D列出的方法，制备标题化合物，用实施例58F替代实施例55C。在这种情况下，内酰胺环没有闭合。浓缩该反应混合物，在室温下，用5%甲醇钠的甲醇溶液处理残余物1小时。浓缩该反应混合物，通过硅胶柱快速色谱纯化残余物(97.5:2.5，二氯甲烷：2N氨
1
/甲醇)。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 2.16-2.30(m, 1 H)2.46(s, 2 H)2.67-2.74(m,
1 H)2.81(s, 1 H)2.88-3.04(m, 1 H)3.11(t, J=8.82 Hz, 1 H)3.52-3.67(m, 3 H)7.13-7.21(m, 2 H)7.22-7.29(m, 1 H)7.32(d, J=4.41 Hz, 4 H)7.36-7.45(m, 1 +
H)8.38(t, J=5.93 Hz, 1 H); MS(DCI+)m/z 311.2[M+H]。
-6(10bH)-酮
按照实施例55D列出的方法，制备标题化合物，用实施例58F替代实施例55C。在这种情况下，内酰胺环没有闭合。浓缩该反应混合物，在室温下，用5%甲醇钠的甲醇溶液处理残余物1小时。浓缩该反应混合物，通过硅胶柱快速色谱纯化残余物(97.5:2.5，二氯甲烷：2N氨
1
/甲醇)。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 2.16-2.30(m, 1 H)2.46(s, 2 H)2.67-2.74(m,
1 H)2.81(s, 1 H)2.88-3.04(m, 1 H)3.11(t, J=8.82 Hz, 1 H)3.52-3.67(m, 3 H)7.13-7.21(m, 2 H)7.22-7.29(m, 1 H)7.32(d, J=4.41 Hz, 4 H)7.36-7.45(m, 1 +
H)8.38(t, J=5.93 Hz, 1 H); MS(DCI+)m/z 311.2[M+H]。
[0388] 实施例60反式-7-氟-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮
1
按照实施例54B列出的方法，制备标题化合物，用实施例58替代实施例54A。H
NMR(501 MHz, DMSO-d6)δ ppm 2.01(ddd, J=7.77, 4.18, 3.98 Hz, 1 H)2.71-2.79(m,
1 H)2.88-2.96(m, 1 H)3.00-3.08(m, 4 H)3.21-3.28(m, 2 H)7.04(d, J=7.56 Hz,
1 H)7.14-7.21(m, 1 H)7.47(td, J=7.93, 5.71 Hz, 1 H)8.29(t, J=5.55 Hz, 1 H); +
MS(DCI+)m/z 221.0[M+H]。
1
按照实施例54B列出的方法，制备标题化合物，用实施例58替代实施例54A。H
NMR(501 MHz, DMSO-d6)δ ppm 2.01(ddd, J=7.77, 4.18, 3.98 Hz, 1 H)2.71-2.79(m,
1 H)2.88-2.96(m, 1 H)3.00-3.08(m, 4 H)3.21-3.28(m, 2 H)7.04(d, J=7.56 Hz,
1 H)7.14-7.21(m, 1 H)7.47(td, J=7.93, 5.71 Hz, 1 H)8.29(t, J=5.55 Hz, 1 H); +
MS(DCI+)m/z 221.0[M+H]。
[0389] 实施例61(3aS,10bS)-2-苄基-8-氟-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮
使用超临界流体色谱(SFC)，对实施例55进行手性拆分。使用改进的Berger
TM
Instruments MultigramII 系统，进行手性制备SFC纯化。在常压下，使Berger系统的手TM
动形式与Gilson 232自动进样器(用于注射试样)和Cavro MiniPrep 移液器(专用于收集级分)结合(Olson, J.; Pan, J.; Hochlowski, J.; Searle, P.; Blanchard, D. JALA 2002, 7, 69-74)。常规设计的收集鞋（shoes）可以收集到18 x 150 mm管中，甲醇洗涤系统使得级分之间的鞋（shoes）的洗涤达到回收最佳化，并避免级分的交叉污染。使用的柱是ChiralPak® AS(Chiral Technologies Inc., West Chester，PA)，10μm(21.2 mm i.d.×250 mm)。使用10-30%甲醇(含有0.1%二乙胺)和二氧化碳的梯度，流速40 mL/分钟，出口压力100 bar，炉温35℃。以1.5 mL甲醇溶液的形式注射样品。使用SFC TM
ProNTo 软件(version 1.5.305.15 Berger Instruments, Inc.)和用于自动进样器和级分收集器控制的常规软件来控制制备SFC系统。基于UV信号阈收集级分。通过硅胶柱快
1
速色谱(97:3，二氯甲烷：2N氨/甲醇)对得到的产物进行额外纯化，得到标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 2.18(dd, J=6.35, 3.97 Hz, 1 H)2.60(t, J=8.72 Hz,
1 H)2.73(t, J=8.72 Hz, 1 H)2.97-3.11(m, 2 H)3.13-3.26(m, 3 H)3.67-3.74(m, 1 H)3.77-3.84(m, 1 H)7.15-7.20(m, 1 H)7.22-7.37(m, 6 H)7.55(dd, J=9.91, 2.78 Hz, +
1 H)8.10(s, 1 H); MS(DCI+)m/z 311.2[M+H]。
-6(10bH)-酮
使用超临界流体色谱(SFC)，对实施例55进行手性拆分。使用改进的Berger
TM
Instruments MultigramII 系统，进行手性制备SFC纯化。在常压下，使Berger系统的手TM
动形式与Gilson 232自动进样器(用于注射试样)和Cavro MiniPrep 移液器(专用于收集级分)结合(Olson, J.; Pan, J.; Hochlowski, J.; Searle, P.; Blanchard, D. JALA 2002, 7, 69-74)。常规设计的收集鞋（shoes）可以收集到18 x 150 mm管中，甲醇洗涤系统使得级分之间的鞋（shoes）的洗涤达到回收最佳化，并避免级分的交叉污染。使用的柱是ChiralPak® AS(Chiral Technologies Inc., West Chester，PA)，10μm(21.2 mm i.d.×250 mm)。使用10-30%甲醇(含有0.1%二乙胺)和二氧化碳的梯度，流速40 mL/分钟，出口压力100 bar，炉温35℃。以1.5 mL甲醇溶液的形式注射样品。使用SFC TM
ProNTo 软件(version 1.5.305.15 Berger Instruments, Inc.)和用于自动进样器和级分收集器控制的常规软件来控制制备SFC系统。基于UV信号阈收集级分。通过硅胶柱快
1
速色谱(97:3，二氯甲烷：2N氨/甲醇)对得到的产物进行额外纯化，得到标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 2.18(dd, J=6.35, 3.97 Hz, 1 H)2.60(t, J=8.72 Hz,
1 H)2.73(t, J=8.72 Hz, 1 H)2.97-3.11(m, 2 H)3.13-3.26(m, 3 H)3.67-3.74(m, 1 H)3.77-3.84(m, 1 H)7.15-7.20(m, 1 H)7.22-7.37(m, 6 H)7.55(dd, J=9.91, 2.78 Hz, +
1 H)8.10(s, 1 H); MS(DCI+)m/z 311.2[M+H]。
[0390] 实施例62反式-7-氟-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
按照实施例54B列出的方法，制备标题化合物，用实施例58替代实施例54A。分离的
1
产物不需要进一步纯化。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 2.04(td, J=7.24, 3.37 Hz,
1 H)2.69(t, J=10.11 Hz, 1 H)2.98-3.03(m, 1 H)3.05-3.15(m, 3 H)3.25(dd, J=9.52,
6.35 Hz, 2 H)7.19-7.34(m, 2 H)7.45(dd, J=9.91, 2.78 Hz, 1 H)8.14(s, 1 H); +
MS(DCI+)m/z 221.1[M+H]。
按照实施例54B列出的方法，制备标题化合物，用实施例58替代实施例54A。分离的
1
产物不需要进一步纯化。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 2.04(td, J=7.24, 3.37 Hz,
1 H)2.69(t, J=10.11 Hz, 1 H)2.98-3.03(m, 1 H)3.05-3.15(m, 3 H)3.25(dd, J=9.52,
6.35 Hz, 2 H)7.19-7.34(m, 2 H)7.45(dd, J=9.91, 2.78 Hz, 1 H)8.14(s, 1 H); +
MS(DCI+)m/z 221.1[M+H]。
[0391] 实施例63反式-2-苄基-9-氟-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡 咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮
按照实施例55列出的方法制备标题化合物，用甲基2-溴-4-氟苯甲酸替代
1
2-溴-5-氟苯甲酸。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 2.14-2.28(m, 1 H)2.59(t, J=8.65 Hz, 1 H)2.73(t, J=8.65 Hz, 1 H)2.96-3.09(m, 2 H)3.12-3.28(m, 3 H)3.67-3.83(m,
2 H)6.97(dd, J=10.00, 2.54 Hz, 1 H)7.13(td, J=8.56, 2.54 Hz, 1 H)7.21-7.28(m,
1 H)7.30-7.38(m, 4 H)7.85(dd, J=8.82, 6.10 Hz, 1 H)7.98(t, J=3.90 Hz, 1 H); +
MS(DCI+)m/z 311.2[M+H]。
-6(10bH)-酮
按照实施例55列出的方法制备标题化合物，用甲基2-溴-4-氟苯甲酸替代
1
2-溴-5-氟苯甲酸。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 2.14-2.28(m, 1 H)2.59(t, J=8.65 Hz, 1 H)2.73(t, J=8.65 Hz, 1 H)2.96-3.09(m, 2 H)3.12-3.28(m, 3 H)3.67-3.83(m,
2 H)6.97(dd, J=10.00, 2.54 Hz, 1 H)7.13(td, J=8.56, 2.54 Hz, 1 H)7.21-7.28(m,
1 H)7.30-7.38(m, 4 H)7.85(dd, J=8.82, 6.10 Hz, 1 H)7.98(t, J=3.90 Hz, 1 H); +
MS(DCI+)m/z 311.2[M+H]。
[0392] 实施例64反式-9-氟-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮
按照实施例54B列出的方法，制备标题化合物，用实施例63替代实施例54A。使用制备
1
HPLC，获得标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 2.05(td, J=6.95,
3.39 Hz, 1 H)2.67(t, J=9.83 Hz, 1 H)2.95-3.11(m, 5 H)3.13-3.21(m, 2 H)6.99(dd, J=10.00, 2.54 Hz, 1 H)7.14(td, J=8.65, 2.71 Hz, 1 H)7.75(dd, J=8.48, 6.10 Hz, +
1 H)8.02(s, 1 H); MS(DCI+)m/z 221.1[M+NH4]。
按照实施例54B列出的方法，制备标题化合物，用实施例63替代实施例54A。使用制备
1
HPLC，获得标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 2.05(td, J=6.95,
3.39 Hz, 1 H)2.67(t, J=9.83 Hz, 1 H)2.95-3.11(m, 5 H)3.13-3.21(m, 2 H)6.99(dd, J=10.00, 2.54 Hz, 1 H)7.14(td, J=8.65, 2.71 Hz, 1 H)7.75(dd, J=8.48, 6.10 Hz, +
1 H)8.02(s, 1 H); MS(DCI+)m/z 221.1[M+NH4]。
[0393] 实施例65反式-2-苄基-10-氟-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮
使用与实施例55的制备所列出的步骤顺序相同的步骤顺序，由2-溴-3-氟苯甲
1
酸制备标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 2.33(s, 1 H)2.57-2.72(m,
2 H)3.01-3.06(m, 2 H)3.12-3.23(m, 2 H)3.25-3.29(m, 1 H)3.68-3.77(m, 1
H)3.79-3.87(m, 1 H)7.21-7.38(m, 7 H)7.51(dd, J=7.46, 1.36 Hz, 1 H)8.14(t, +
J=4.75 Hz, 1 H); MS(DCI+)m/z 311.2[M+H]。
-6(10bH)-酮
使用与实施例55的制备所列出的步骤顺序相同的步骤顺序，由2-溴-3-氟苯甲
1
酸制备标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 2.33(s, 1 H)2.57-2.72(m,
2 H)3.01-3.06(m, 2 H)3.12-3.23(m, 2 H)3.25-3.29(m, 1 H)3.68-3.77(m, 1
H)3.79-3.87(m, 1 H)7.21-7.38(m, 7 H)7.51(dd, J=7.46, 1.36 Hz, 1 H)8.14(t, +
J=4.75 Hz, 1 H); MS(DCI+)m/z 311.2[M+H]。
[0394] 实施例66顺式-2-苄基-10-氟-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮
使用与实施例55A、55B、58E和58F的制备所列出的步骤顺序，由2-溴-3-氟苯甲酸
1
制备标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 2.13(dd, J=10.91, 8.53 Hz, 1 H)2.74-2.82(m, 1 H)2.84-2.94(m, 2 H)3.01 2.45-2.55(m, 2H)(ddd, J=14.67, 5.55,
2.38 Hz, 1 H)3.12(t, J=8.72 Hz, 1 H)3.53-3.67(m, 2 H)3.94(td, J=10.91, 7.14 Hz, 1 H)7.28-7.35(m, 6 H)7.41-7.44(m, 1 H)8.31(t, J=6.15 Hz, 1 H); MS(DCI+)m/z +
311.3[M+H]。
-6(10bH)-酮
使用与实施例55A、55B、58E和58F的制备所列出的步骤顺序，由2-溴-3-氟苯甲酸
1
制备标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 2.13(dd, J=10.91, 8.53 Hz, 1 H)2.74-2.82(m, 1 H)2.84-2.94(m, 2 H)3.01 2.45-2.55(m, 2H)(ddd, J=14.67, 5.55,
2.38 Hz, 1 H)3.12(t, J=8.72 Hz, 1 H)3.53-3.67(m, 2 H)3.94(td, J=10.91, 7.14 Hz, 1 H)7.28-7.35(m, 6 H)7.41-7.44(m, 1 H)8.31(t, J=6.15 Hz, 1 H); MS(DCI+)m/z +
311.3[M+H]。
[0395] 实施例67反式-10-氟-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮
按照实施例54B列出的方法，制备标题化合物，用实施例65替代实施例54A。将产物用
1
乙醇重结晶。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 2.37-2.48(m, 1 H)2.87(t, J=11.50 Hz,
1 H)3.03-3.17(m, 4 H)3.58(td, J=11.50, 4.36 Hz, 1 H)3.77(dd, J=10.31, 6.35 Hz, +
1 H)7.33-7.48(m, 3 H)8.19-8.32(m, 1 H)9.15(s, 1 H); MS(DCI+)m/z 221.1[M+H]。
按照实施例54B列出的方法，制备标题化合物，用实施例65替代实施例54A。将产物用
1
乙醇重结晶。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 2.37-2.48(m, 1 H)2.87(t, J=11.50 Hz,
1 H)3.03-3.17(m, 4 H)3.58(td, J=11.50, 4.36 Hz, 1 H)3.77(dd, J=10.31, 6.35 Hz, +
1 H)7.33-7.48(m, 3 H)8.19-8.32(m, 1 H)9.15(s, 1 H); MS(DCI+)m/z 221.1[M+H]。
[0396] 实施例68反式-3-((6-氧代 -1,3a,4,5,6,10b-六氢苯并 [e]吡咯并[3,4-c]氮 杂
-2(3H)-基)甲基)苯甲酸甲酯
向50 mL圆底烧瓶中加入实施例2(80 mg，0.396 mmol)、3-甲酰基苯甲酸甲酯(64.9 mg，0.396 mmol)、乙酸(119 mg，1.978 mmol)、大孔氰基硼氢化物(0.55 g，1.18 mmol，
2.15 mmol/g)和乙醇(3 mL)。在65℃下加热该反应混合物5小时，LC/MS显示反应完成。
将该反应混合物冷却，过滤，用乙醇洗涤，浓缩。在中性条件下，用制备HPLC纯化粗品，得
1
到标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.96(m, 2H), 7.89－7.81(m, 1H),
7.76(dd, J=1.4, 7.7, 1H), 7.64(d, J=7.7, 1H), 7.49(t, J=7.6, 1H), 7.42(td, J=1.5, 7.5, 1H), 7.31(t, J=7.0, 1H), 7.15(d, J=7.5, 1H), 3.97－3.73(m, 4H),
3.29－2.98(m, 5H), 2.75(t, J=8.7, 1H), 2.62(t, J=8.9, 1H), 2.22(dd, J=8.8, +
15.8, 1H); MS(APCI+)m/z 351.0[M+H]。
-2(3H)-基)甲基)苯甲酸甲酯
向50 mL圆底烧瓶中加入实施例2(80 mg，0.396 mmol)、3-甲酰基苯甲酸甲酯(64.9 mg，0.396 mmol)、乙酸(119 mg，1.978 mmol)、大孔氰基硼氢化物(0.55 g，1.18 mmol，
2.15 mmol/g)和乙醇(3 mL)。在65℃下加热该反应混合物5小时，LC/MS显示反应完成。
将该反应混合物冷却，过滤，用乙醇洗涤，浓缩。在中性条件下，用制备HPLC纯化粗品，得
1
到标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.96(m, 2H), 7.89－7.81(m, 1H),
7.76(dd, J=1.4, 7.7, 1H), 7.64(d, J=7.7, 1H), 7.49(t, J=7.6, 1H), 7.42(td, J=1.5, 7.5, 1H), 7.31(t, J=7.0, 1H), 7.15(d, J=7.5, 1H), 3.97－3.73(m, 4H),
3.29－2.98(m, 5H), 2.75(t, J=8.7, 1H), 2.62(t, J=8.9, 1H), 2.22(dd, J=8.8, +
15.8, 1H); MS(APCI+)m/z 351.0[M+H]。
[0397] 实施例69反式-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮
1
按照实施例68列出的方法，制备标题化合物，用甲醛替代3-甲酰基苯甲酸甲酯。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.98(s, 1H), 7.84－7.77(m, 1H), 7.43(dt, J=3.8,
7.5, 1H), 7.31(t, J=7.2, 1H), 7.16(d, J=7.6, 1H), 3.29－2.98(m, 1H), 2.98－
2.87(m, 5H), 2.64(dd, J=3.1, 8.3, 1H), 2.39(s, 3H), 2.16(m, 1H); MS(APCI+)m/z +
216.9[M+H]。
1
按照实施例68列出的方法，制备标题化合物，用甲醛替代3-甲酰基苯甲酸甲酯。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.98(s, 1H), 7.84－7.77(m, 1H), 7.43(dt, J=3.8,
7.5, 1H), 7.31(t, J=7.2, 1H), 7.16(d, J=7.6, 1H), 3.29－2.98(m, 1H), 2.98－
2.87(m, 5H), 2.64(dd, J=3.1, 8.3, 1H), 2.39(s, 3H), 2.16(m, 1H); MS(APCI+)m/z +
216.9[M+H]。
[0398] 实施例70反式-2-(5-氯-2-氟苄基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
按照实施例68列出的方法，制备标题化合物，用5-氯-2-氟苯甲醛替代3-甲酰基苯
1
甲酸甲酯。H NMR(300 MHz, DMSO)δ ppm 8.04－7.95(m, 1H), 7.75(dd, J=1.4, 7.7,
1H), 7.54(dd, J=2.7, 6.3, 1H), 7.48－7.12(m, 5H), 3.90－3.73(m, 2H), 3.31－
2.98(m, 5H), 2.78(t, J=8.6, 1H), 2.66(t, J=8.9, 1H), 2.21(t, J=12.2, 1H); +
MS(APCI+)m/z 344.9[M+H]。
-6(10bH)-酮
按照实施例68列出的方法，制备标题化合物，用5-氯-2-氟苯甲醛替代3-甲酰基苯
1
甲酸甲酯。H NMR(300 MHz, DMSO)δ ppm 8.04－7.95(m, 1H), 7.75(dd, J=1.4, 7.7,
1H), 7.54(dd, J=2.7, 6.3, 1H), 7.48－7.12(m, 5H), 3.90－3.73(m, 2H), 3.31－
2.98(m, 5H), 2.78(t, J=8.6, 1H), 2.66(t, J=8.9, 1H), 2.21(t, J=12.2, 1H); +
MS(APCI+)m/z 344.9[M+H]。
[0399] 实施例71反式-2-甲基-5-(苯磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]
氮杂
实施例71A
反式-6-氧代-1,3a,4,5,6,10b-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -2(3H)-甲酸
叔丁基酯
向实施例2(2 g，9.89 mmol)的二氯甲烷(49.4 mL)悬浮液中加入三乙胺(2.76 mL，
19.78 mmol)和二碳酸二叔丁基酯(2.76 mL，11.87 mmol)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。用水淬灭该反应，并用二氯甲烷提取两次。用水洗涤有机层一次，用Na2SO4干燥，
1
蒸发溶剂，得到标题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.02(s, 1H), 7.61(dd, J=1.1, 7.6, 1H), 7.52－7.44(m, 1H), 7.36(t, J=7.5, 1H), 7.31－7.18(m, 1H),
3.70(dt, J=7.7, 15.3, 1H), 3.62(dd, J=8.9, 20.0, 1H), 3.50(t, J=8.5, 1H),
3.26－3.09(m, 1H), 3.09－2.93(m, 3H), 2.25－2.11(m, 1H), 1.42－1.45(br d, -
9H); MS(ESI-)m/z 301.0[M-H]。
氮杂
实施例71A
反式-6-氧代-1,3a,4,5,6,10b-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -2(3H)-甲酸
叔丁基酯
向实施例2(2 g，9.89 mmol)的二氯甲烷(49.4 mL)悬浮液中加入三乙胺(2.76 mL，
19.78 mmol)和二碳酸二叔丁基酯(2.76 mL，11.87 mmol)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。用水淬灭该反应，并用二氯甲烷提取两次。用水洗涤有机层一次，用Na2SO4干燥，
1
蒸发溶剂，得到标题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.02(s, 1H), 7.61(dd, J=1.1, 7.6, 1H), 7.52－7.44(m, 1H), 7.36(t, J=7.5, 1H), 7.31－7.18(m, 1H),
3.70(dt, J=7.7, 15.3, 1H), 3.62(dd, J=8.9, 20.0, 1H), 3.50(t, J=8.5, 1H),
3.26－3.09(m, 1H), 3.09－2.93(m, 3H), 2.25－2.11(m, 1H), 1.42－1.45(br d, -
9H); MS(ESI-)m/z 301.0[M-H]。
[0400] 实施例71B反式-2-甲基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
向实施例71A(2.62 g，8.66 mmol)的四氢呋喃(87 mL)溶液中以小份额形式加入氢化锂铝/四氢呋喃(13.00 mL，26.0 mmol)，并将该混合物在室温下搅拌24小时。小心地加
1
入水，用二氯甲烷提取产物一次，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到标题化合物。H NMR(500 MHz, 吡啶-d5)δ ppm 7.31(d, J=7.4, 1H), 7.20－7.17(m, 2H), 7.13(d, J=7.7, 1H),
4.58(dd, J=14.5, 48.4, 2H), 4.01－3.90(m, 2H), 3.71－3.57(m, 2H), 3.40(t, J=10.4, 1H), 3.19－3.05(m, 2H), 2.71(s, 3H), 2.66－2.52(m, 1H); MS(ESI+)m/z +
203.0[M+H]。
向实施例71A(2.62 g，8.66 mmol)的四氢呋喃(87 mL)溶液中以小份额形式加入氢化锂铝/四氢呋喃(13.00 mL，26.0 mmol)，并将该混合物在室温下搅拌24小时。小心地加
1
入水，用二氯甲烷提取产物一次，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到标题化合物。H NMR(500 MHz, 吡啶-d5)δ ppm 7.31(d, J=7.4, 1H), 7.20－7.17(m, 2H), 7.13(d, J=7.7, 1H),
4.58(dd, J=14.5, 48.4, 2H), 4.01－3.90(m, 2H), 3.71－3.57(m, 2H), 3.40(t, J=10.4, 1H), 3.19－3.05(m, 2H), 2.71(s, 3H), 2.66－2.52(m, 1H); MS(ESI+)m/z +
203.0[M+H]。
[0401] 实施例71C反式-2-甲基-5-(苯磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]
氮杂
向实施例71B(.11 g，0.544 mmol)的二氯甲烷(1.088 mL)溶液中加入三乙胺(0.114 mL，0.816 mmol)和苯磺酰氯(0.087 mL，0.680 mmol)。在室温下搅拌该溶液10分钟，而后蒸
1
发溶剂。用反相HPLC纯化粗品，得到标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO)δ ppm 7.80－7.70(m, 2H), 7.69－7.59(m, 1H), 7.58－7.48(m, 2H), 7.34－7.20(m,
3H), 7.11－6.97(m, 1H), 4.69(d, J=15.5, 1H), 4.25(d, J=15.5, 1H), 4.05(dd, J=3.9, 13.2, 1H), 3.96－3.80(m, 1H), 3.80－3.49(m, 3H), 3.14－3.05(m, 1H), +
2.93(s, 3H), 2.30(brs, 1H); MS(ESI+)m/z 342.9[M+H]。
氮杂
向实施例71B(.11 g，0.544 mmol)的二氯甲烷(1.088 mL)溶液中加入三乙胺(0.114 mL，0.816 mmol)和苯磺酰氯(0.087 mL，0.680 mmol)。在室温下搅拌该溶液10分钟，而后蒸
1
发溶剂。用反相HPLC纯化粗品，得到标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO)δ ppm 7.80－7.70(m, 2H), 7.69－7.59(m, 1H), 7.58－7.48(m, 2H), 7.34－7.20(m,
3H), 7.11－6.97(m, 1H), 4.69(d, J=15.5, 1H), 4.25(d, J=15.5, 1H), 4.05(dd, J=3.9, 13.2, 1H), 3.96－3.80(m, 1H), 3.80－3.49(m, 3H), 3.14－3.05(m, 1H), +
2.93(s, 3H), 2.30(brs, 1H); MS(ESI+)m/z 342.9[M+H]。
[0402] 实施例72顺式-2-甲基-5-(苯磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]
氮杂
按照实施例71列出的方法，用实施例4替代实施例2，制备标题化合物的三氟乙酸盐。
1
H NMR(400 MHz, DMSO)δ ppm 7.85－7.73(m, 2H), 7.64(t, J=7.4, 1H), 7.56(t, J=7.5, 2H), 7.28(t, J=7.6, 1H), 7.21 － 7.03(m, 3H), 4.60(d, J=14.4, 1H),
4.39(d, J=14.5, 1H), 4.05－3.76(m, 2H), 3.73－3.55(m, 1H), 3.50(d, J=12.1, +
1H), 2.91(s, 5H), 2.83－2.60(m, 3H); MS(ESI+)m/z 342.9[M+H]。
氮杂
按照实施例71列出的方法，用实施例4替代实施例2，制备标题化合物的三氟乙酸盐。
1
H NMR(400 MHz, DMSO)δ ppm 7.85－7.73(m, 2H), 7.64(t, J=7.4, 1H), 7.56(t, J=7.5, 2H), 7.28(t, J=7.6, 1H), 7.21 － 7.03(m, 3H), 4.60(d, J=14.4, 1H),
4.39(d, J=14.5, 1H), 4.05－3.76(m, 2H), 3.73－3.55(m, 1H), 3.50(d, J=12.1, +
1H), 2.91(s, 5H), 2.83－2.60(m, 3H); MS(ESI+)m/z 342.9[M+H]。
[0403] 实施例73反式-5-(3-氟苯基磺酰基)-2-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
向20 mL闪烁管中加入溶于1.0 mL甲醇中的实施例54(30mg，0.0866mmol，1.0当
量)、4-甲氧基苯甲醛(10.41 mg，0.104mmol，1.20当量)和乙酸(24.79µL，0.433mmol，
5.0当量)。将该管瓶在室温下搅拌一小时。然后加入大孔氰基硼氢化物树脂(38.66mg，
2.24mmol/g)；封盖该管瓶，在室温下搅拌过夜。然后过滤该混合物，浓缩，并再溶于1.4 mL的二甲亚砜/甲醇(1:1 v/v)中。使用反相HPLC纯化粗品，得到标题化合物的三氟
1
乙酸盐。H NMR(500 MHz, 吡啶-d5) δppm 2.25-2.35(m, 1 H)3.07(t, 1 H)3.20(t,
1 H)3.31(t, 1 H)3.40(t, 1 H)3.72-3.76(m, 4 H)3.77-3.84(m, 1 H)4.15(d, 1 H)4.31(ddd, 3 H)4.97(d, 1 H)7.03(d, 3 H)7.23(d, 2 H)7.35(ddd, 1 H)7.44-7.48(m, +
1 H)7.52-7.57(m, 1 H)7.64-7.65(m, 1 H)7.79(t, 2 H); MS(ESI+)m/z 467.1[M+H]。
向20 mL闪烁管中加入溶于1.0 mL甲醇中的实施例54(30mg，0.0866mmol，1.0当
量)、4-甲氧基苯甲醛(10.41 mg，0.104mmol，1.20当量)和乙酸(24.79µL，0.433mmol，
5.0当量)。将该管瓶在室温下搅拌一小时。然后加入大孔氰基硼氢化物树脂(38.66mg，
2.24mmol/g)；封盖该管瓶，在室温下搅拌过夜。然后过滤该混合物，浓缩，并再溶于1.4 mL的二甲亚砜/甲醇(1:1 v/v)中。使用反相HPLC纯化粗品，得到标题化合物的三氟
1
乙酸盐。H NMR(500 MHz, 吡啶-d5) δppm 2.25-2.35(m, 1 H)3.07(t, 1 H)3.20(t,
1 H)3.31(t, 1 H)3.40(t, 1 H)3.72-3.76(m, 4 H)3.77-3.84(m, 1 H)4.15(d, 1 H)4.31(ddd, 3 H)4.97(d, 1 H)7.03(d, 3 H)7.23(d, 2 H)7.35(ddd, 1 H)7.44-7.48(m, +
1 H)7.52-7.57(m, 1 H)7.64-7.65(m, 1 H)7.79(t, 2 H); MS(ESI+)m/z 467.1[M+H]。
[0404] 实施例74反式-2-(4-氟苄基)-5-(3-氟苯基磺酰基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡
咯并[3,4-e]氮杂
向20 mL闪烁管中加入溶于1.0 mL甲醇中的实施例54(30mg，0.0866mmol，1.0当
量)、4-氟苯甲醛(12.90 mg，0.104mmol，1.20当量)和乙酸(24.79µL，0.433mmol，5.0当量)。将该管瓶在室温下搅拌一小时。然后加入大孔氰基硼氢化物树脂(38.66mg，
2.24mmol/g)；封盖该管瓶，在室温下搅拌过夜。然后过滤该混合物，浓缩，并再溶于1.4 mL的二甲亚砜/甲醇(1:1 v/v)中。使用反相HPLC纯化粗品，得到标题化合物的三氟乙酸
1
盐。H NMR(500 MHz, 吡啶-d5)δ ppm 2.18-2.29(m, 1 H)2.98(tt, 2 H)3.23-3.30(m,
2 H)3.60(q, 1 H)3.69-3.76(m, 1 H)4.03(d, 1 H)4.17(d, 1 H)4.27-4.34(m, 2 H)4.98(d, 1 H)7.02(dd, 1 H)7.21(t, 2 H)7.24-7.25(m, 2 H)7.37(ddd, 1 H)7.47(dd, +
1 H)7.53-7.59(m, 1 H)7.66(d, 2 H)7.80(t, 2 H); MS(ESI+)m/z 455.1[M+H]。
咯并[3,4-e]氮杂
向20 mL闪烁管中加入溶于1.0 mL甲醇中的实施例54(30mg，0.0866mmol，1.0当
量)、4-氟苯甲醛(12.90 mg，0.104mmol，1.20当量)和乙酸(24.79µL，0.433mmol，5.0当量)。将该管瓶在室温下搅拌一小时。然后加入大孔氰基硼氢化物树脂(38.66mg，
2.24mmol/g)；封盖该管瓶，在室温下搅拌过夜。然后过滤该混合物，浓缩，并再溶于1.4 mL的二甲亚砜/甲醇(1:1 v/v)中。使用反相HPLC纯化粗品，得到标题化合物的三氟乙酸
1
盐。H NMR(500 MHz, 吡啶-d5)δ ppm 2.18-2.29(m, 1 H)2.98(tt, 2 H)3.23-3.30(m,
2 H)3.60(q, 1 H)3.69-3.76(m, 1 H)4.03(d, 1 H)4.17(d, 1 H)4.27-4.34(m, 2 H)4.98(d, 1 H)7.02(dd, 1 H)7.21(t, 2 H)7.24-7.25(m, 2 H)7.37(ddd, 1 H)7.47(dd, +
1 H)7.53-7.59(m, 1 H)7.66(d, 2 H)7.80(t, 2 H); MS(ESI+)m/z 455.1[M+H]。
[0405] 实施例75反式-8-(4-氟苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
向微波管瓶中加入实施例53(750 mg，2.99 mmol)、4-氟苯基硼酸(1674 mg，11.97 mmol)、Cs2CO3(1170 mg，3.59 mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(6.5 mL)的混合物。然后，在氮气氛围中，加入三叔丁基膦(0.179 mL，0.179 mmol，1.0M，在甲苯中)、醋酸钯(II)(20.15 mg，0.09 mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(0.067 mL，0.449 mmol)。密封该TM
管瓶，然后在Biotage Initiator 2.0微波仪器中、在150℃照射该混合物50分钟。用LC/MS监控反应完成。以相同规模制备另一个批量。将该反应冷却至室温之后，将两个反应混合物合并，用乙酸乙酯稀释，而后通过硅藻土垫过滤。用饱和盐水(2×)洗涤滤液，并将合并的水相用乙酸乙酯提取。用Na2SO4干燥合并的有机层，然后浓缩，用快速柱色谱纯化，使用甲醇/二氯甲烷(0-20%，0.5%三乙胺)。获得固体，通过用乙酸乙酯结晶，将其再次纯化，
1
提供标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.07(d, J=2.1, 1H), 8.03(s, 1H),
7.74－7.66(m, 3H), 7.34－7.22(m, 3H), 3.34－3.21(m, 2H), 3.19－3.04(m, 2H),
2.93(dd, J=8.9, 10.3, 1H), 2.71－2.59(m, 2H), 2.39(s, 3H), 2.30－ 2.14(m, +
1H); MS(ESI+)m/z 310.9[M+H]。
-6(10bH)-酮
向微波管瓶中加入实施例53(750 mg，2.99 mmol)、4-氟苯基硼酸(1674 mg，11.97 mmol)、Cs2CO3(1170 mg，3.59 mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(6.5 mL)的混合物。然后，在氮气氛围中，加入三叔丁基膦(0.179 mL，0.179 mmol，1.0M，在甲苯中)、醋酸钯(II)(20.15 mg，0.09 mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(0.067 mL，0.449 mmol)。密封该TM
管瓶，然后在Biotage Initiator 2.0微波仪器中、在150℃照射该混合物50分钟。用LC/MS监控反应完成。以相同规模制备另一个批量。将该反应冷却至室温之后，将两个反应混合物合并，用乙酸乙酯稀释，而后通过硅藻土垫过滤。用饱和盐水(2×)洗涤滤液，并将合并的水相用乙酸乙酯提取。用Na2SO4干燥合并的有机层，然后浓缩，用快速柱色谱纯化，使用甲醇/二氯甲烷(0-20%，0.5%三乙胺)。获得固体，通过用乙酸乙酯结晶，将其再次纯化，
1
提供标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.07(d, J=2.1, 1H), 8.03(s, 1H),
7.74－7.66(m, 3H), 7.34－7.22(m, 3H), 3.34－3.21(m, 2H), 3.19－3.04(m, 2H),
2.93(dd, J=8.9, 10.3, 1H), 2.71－2.59(m, 2H), 2.39(s, 3H), 2.30－ 2.14(m, +
1H); MS(ESI+)m/z 310.9[M+H]。
[0406] 实施例76反式-8-(3-氟苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
按照与实施例75所述方法类似的方法，用3-氟苯基硼酸替代4-氟苯基硼酸，制备
1
标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.11(d, J=2.1, 1H), 8.05(s, 1H),
7.77(dd, J=2.2, 8.0, 1H), 7.50(td, J=2.5, 5.9, 3H), 7.26(d, J=8.1, 1H),
7.21(td, J=3.2, 5.9, 1H), 3.42 － 3.20(m, 2H), 3.19 － 3.05(m, 2H), 2.97 －
2.87(m, 1H), 2.67－2.61(m, 2H), 2.38(s, 3H), 2.30－2.15(m, 1H); MS(ESI+)m/z +
310.9[M+H]。
-6(10bH)-酮
按照与实施例75所述方法类似的方法，用3-氟苯基硼酸替代4-氟苯基硼酸，制备
1
标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.11(d, J=2.1, 1H), 8.05(s, 1H),
7.77(dd, J=2.2, 8.0, 1H), 7.50(td, J=2.5, 5.9, 3H), 7.26(d, J=8.1, 1H),
7.21(td, J=3.2, 5.9, 1H), 3.42 － 3.20(m, 2H), 3.19 － 3.05(m, 2H), 2.97 －
2.87(m, 1H), 2.67－2.61(m, 2H), 2.38(s, 3H), 2.30－2.15(m, 1H); MS(ESI+)m/z +
310.9[M+H]。
[0407] 实施例77反式-8-(2-氟苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
按照与实施例75所述方法类似的方法，用2-氟苯基硼酸替代4-氟苯基硼酸，制备
1
标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.02(d, J=1.7, 2H), 7.62(d, J=8.0,
1H), 7.53(dd, J=6.9, 8.9, 1H), 7.47－7.39(m, 1H), 7.31(dt, J=5.7, 14.9, 3H),
3.39－3.23(m, 2H), 3.20－3.06(m, 2H), 2.97－2.88(m, 1H), 2.68－2.61(m, 2H), +
2.38(s, 3H), 2.26(s, 1H); MS(ESI+)m/z 311.0[M+H]。
-6(10bH)-酮
按照与实施例75所述方法类似的方法，用2-氟苯基硼酸替代4-氟苯基硼酸，制备
1
标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.02(d, J=1.7, 2H), 7.62(d, J=8.0,
1H), 7.53(dd, J=6.9, 8.9, 1H), 7.47－7.39(m, 1H), 7.31(dt, J=5.7, 14.9, 3H),
3.39－3.23(m, 2H), 3.20－3.06(m, 2H), 2.97－2.88(m, 1H), 2.68－2.61(m, 2H), +
2.38(s, 3H), 2.26(s, 1H); MS(ESI+)m/z 311.0[M+H]。
[0408] 实施例78反式-8-(3,4-二氟苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮
杂 -6(10bH)-酮
按照与实施例75所述方法类似的方法，用3,4-二氟苯基硼酸替代4-氟苯基硼酸，制
1
备标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.08(t, J=5.0, 2H), 7.81－7.70(m,
2H), 7.52(dd, J=4.6, 9.7, 2H), 7.26(d, J=8.1, 1H), 3.32－3.21(m, 3H), 3.19－
3.03(m, 2H), 2.97 － 2.86(m, 1H), 2.68 － 2.59(m, 2H), 2.38(s, 3H), 2.30 －+
2.13(m, 1H); MS(ESI+)m/z 328.9[M+H]。
杂 -6(10bH)-酮
按照与实施例75所述方法类似的方法，用3,4-二氟苯基硼酸替代4-氟苯基硼酸，制
1
备标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.08(t, J=5.0, 2H), 7.81－7.70(m,
2H), 7.52(dd, J=4.6, 9.7, 2H), 7.26(d, J=8.1, 1H), 3.32－3.21(m, 3H), 3.19－
3.03(m, 2H), 2.97 － 2.86(m, 1H), 2.68 － 2.59(m, 2H), 2.38(s, 3H), 2.30 －+
2.13(m, 1H); MS(ESI+)m/z 328.9[M+H]。
[0409] 实施例79反式-2-甲基-8-(4-(三氟甲基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]
氮杂 -6(10bH)-酮
按照与实施例75所述方法类似的方法，用4-(三氟甲基)苯基硼酸替代4-氟苯基硼
1
酸，制备标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.17(d, J=2.1, 1H), 8.07(s,
1H), 7.85(dt, J=5.3, 10.9, 5H), 7.31(d, J=8.0, 1H), 3.37－3.23(m, 2H), 3.20－
3.06(m, 2H), 2.99－2.88(m, 1H), 2.69－2.62(m, 2H), 2.39(s, 3H), 2.22(s, 1H); +
MS(ESI+)m/z 361.1[M+H]。
氮杂 -6(10bH)-酮
按照与实施例75所述方法类似的方法，用4-(三氟甲基)苯基硼酸替代4-氟苯基硼
1
酸，制备标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.17(d, J=2.1, 1H), 8.07(s,
1H), 7.85(dt, J=5.3, 10.9, 5H), 7.31(d, J=8.0, 1H), 3.37－3.23(m, 2H), 3.20－
3.06(m, 2H), 2.99－2.88(m, 1H), 2.69－2.62(m, 2H), 2.39(s, 3H), 2.22(s, 1H); +
MS(ESI+)m/z 361.1[M+H]。
[0410] 实施例80反式-2-甲基-8-(萘-2-基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
按照与实施例75所述方法类似的方法，用萘-2-基硼酸替代4-氟苯基硼酸，制备
1
标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.26(d, J=2.1, 1H), 8.23(s, 1H),
8.02(d, J=8.2, 3H), 7.98－7.82(m, 3H), 7.58－ 7.50(m, 2H), 7.31(d, J=8.0,
1H), 3.29(dd, J=6.8, 10.2, 3H), 3.16(dd, J=8.5, 13.5,2H), 3.01－2.92(m, 1H), +
2.67(dd, J=3.2, 8.3, 1H), 2.40(s, 3H), 2.27(s, 1H); MS(ESI+)m/z 343.0[M+H]。
-6(10bH)-酮
按照与实施例75所述方法类似的方法，用萘-2-基硼酸替代4-氟苯基硼酸，制备
1
标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.26(d, J=2.1, 1H), 8.23(s, 1H),
8.02(d, J=8.2, 3H), 7.98－7.82(m, 3H), 7.58－ 7.50(m, 2H), 7.31(d, J=8.0,
1H), 3.29(dd, J=6.8, 10.2, 3H), 3.16(dd, J=8.5, 13.5,2H), 3.01－2.92(m, 1H), +
2.67(dd, J=3.2, 8.3, 1H), 2.40(s, 3H), 2.27(s, 1H); MS(ESI+)m/z 343.0[M+H]。
[0411] 实施例81反式-2-甲基-8-间甲苯基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
按照与实施例75所述方法类似的方法，用间甲苯基硼酸替代4-氟苯基硼酸，制备标题
1
化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.08(d, J=2.1, 1H), 8.03(s, 1H), 7.71(dd, J=2.1, 7.9, 1H), 7.50－7.41(m, 2H), 7.35(t, J=7.5, 1H), 7.24(d, J=8.0, 1H),
7.19(d, J=7.3, 1H), 3.34－3.21(m, 2H), 3.19－3.05(m, 2H), 2.97－ 2.87(m,
1H), 2.68－2.61(m, 2H), 2.38(s, 6H), 2.25(dd, J=9.5, 17.0, 1H); MS(ESI+)m/z +
307.0[M+H]。
-6(10bH)-酮
按照与实施例75所述方法类似的方法，用间甲苯基硼酸替代4-氟苯基硼酸，制备标题
1
化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.08(d, J=2.1, 1H), 8.03(s, 1H), 7.71(dd, J=2.1, 7.9, 1H), 7.50－7.41(m, 2H), 7.35(t, J=7.5, 1H), 7.24(d, J=8.0, 1H),
7.19(d, J=7.3, 1H), 3.34－3.21(m, 2H), 3.19－3.05(m, 2H), 2.97－ 2.87(m,
1H), 2.68－2.61(m, 2H), 2.38(s, 6H), 2.25(dd, J=9.5, 17.0, 1H); MS(ESI+)m/z +
307.0[M+H]。
[0412] 实施例82反式-2-甲基-8-对甲苯基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
按照与实施例75所述方法类似的方法，用对甲苯基硼酸替代4-氟苯基硼酸，制备标题
1
化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.07(d, J=2.1, 1H), 8.02(s, 1H), 7.70(dd, J=2.1, 8.0, 1H), 7.55(d, J=8.1, 2H), 7.25(dd, J=8.0, 14.2, 3H), 3.26(dd, J=9.7, 16.0, 2H), 3.10(ddd, J=6.5, 9.5, 13.7, 2H), 2.97－2.88(m, 1H), 2.67－
2.61(m, 2H), 2.38(s, 3H), 2.34(s, 3H), 2.30 － 2.18(m, 1H); MS(ESI+)m/z +
307.0[M+H]。
-6(10bH)-酮
按照与实施例75所述方法类似的方法，用对甲苯基硼酸替代4-氟苯基硼酸，制备标题
1
化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.07(d, J=2.1, 1H), 8.02(s, 1H), 7.70(dd, J=2.1, 8.0, 1H), 7.55(d, J=8.1, 2H), 7.25(dd, J=8.0, 14.2, 3H), 3.26(dd, J=9.7, 16.0, 2H), 3.10(ddd, J=6.5, 9.5, 13.7, 2H), 2.97－2.88(m, 1H), 2.67－
2.61(m, 2H), 2.38(s, 3H), 2.34(s, 3H), 2.30 － 2.18(m, 1H); MS(ESI+)m/z +
307.0[M+H]。
[0413] 实施例83反式-2-甲基-8-(4-(甲磺酰)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]
氮杂 -6(10bH)-酮
按照与实施例75所述方法类似的方法，用4-(甲磺酰)苯基硼酸替代4-氟苯基硼酸，
1
制备标题化合物。另外，通过制备HPLC纯化标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm
10.04(d, J=44.5, 1H), 8.19(t, J=4.7, 1H), 8.00(q, J=8.7, 6H), 7.37(dd, J=8.0,
18.7, 1H), 4.03(s, 1H), 3.76(s, 1H), 3.70－3.45(m, 1H), 3.26(s, 4H), 3.18(d, J=4.8, 2H), 3.00(s, 3H), 2.65(d, J=20.0, 1H), 2.32(d, J=12.7, 1H); MS(ESI+)m/z +
371.0[M+H]。
氮杂 -6(10bH)-酮
按照与实施例75所述方法类似的方法，用4-(甲磺酰)苯基硼酸替代4-氟苯基硼酸，
1
制备标题化合物。另外，通过制备HPLC纯化标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm
10.04(d, J=44.5, 1H), 8.19(t, J=4.7, 1H), 8.00(q, J=8.7, 6H), 7.37(dd, J=8.0,
18.7, 1H), 4.03(s, 1H), 3.76(s, 1H), 3.70－3.45(m, 1H), 3.26(s, 4H), 3.18(d, J=4.8, 2H), 3.00(s, 3H), 2.65(d, J=20.0, 1H), 2.32(d, J=12.7, 1H); MS(ESI+)m/z +
371.0[M+H]。
[0414] 实施例84反式-2-甲基-8-(3-(甲磺酰)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]
氮杂 -6(10bH)-酮
按照与实施例75所述方法类似的方法，用3-(甲磺酰)苯基硼酸替代4-氟苯基硼
1
酸，制备标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.19(d, J=2.1, 1H), 8.15(t, J=1.7, 1H), 8.09(s, 1H), 8.06 － 8.01(m, 1H), 7.96 － 7.89(m, 1H), 7.84(dd, J=2.1, 8.0, 1H), 7.76(t, J=7.8, 1H), 7.31(d, J=8.0, 1H), 3.30(m, 3H), 3.26(d, J=3.1, 2H), 3.20－3.06(m, 2H), 2.98－2.89(m, 1H), 2.65(dd, J=2.0, 8.2, 2H), +
2.39(s, 3H), 2.23(dd, J=7.3, 17.7, 1H); MS(ESI+)m/z 371.0[M+H]。
氮杂 -6(10bH)-酮
按照与实施例75所述方法类似的方法，用3-(甲磺酰)苯基硼酸替代4-氟苯基硼
1
酸，制备标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.19(d, J=2.1, 1H), 8.15(t, J=1.7, 1H), 8.09(s, 1H), 8.06 － 8.01(m, 1H), 7.96 － 7.89(m, 1H), 7.84(dd, J=2.1, 8.0, 1H), 7.76(t, J=7.8, 1H), 7.31(d, J=8.0, 1H), 3.30(m, 3H), 3.26(d, J=3.1, 2H), 3.20－3.06(m, 2H), 2.98－2.89(m, 1H), 2.65(dd, J=2.0, 8.2, 2H), +
2.39(s, 3H), 2.23(dd, J=7.3, 17.7, 1H); MS(ESI+)m/z 371.0[M+H]。
[0415] 实施例85反式-2-甲基-8-苯乙烯基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
按照与实施例75所述方法类似的方法，用(E)-苯乙烯基硼酸替代4-氟苯基硼酸，制
1
备标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.04(d, J=1.9, 1H), 8.00(s, 1H),
7.70－7.59(m, 3H), 7.42－7.32(m, 2H), 7.31－7.23(m, 3H), 7.17(d, J=8.0, 1H),
3.30－3.19(m, 2H), 3.15－3.03(m, 3H), 2.95－2.86(m, 1H), 2.63(dd, J=3.0, +
8.3, 2H), 2.36(d, J=8.8, 3H), 2.25－2.12(m, 1H); MS(ESI+)m/z 319.0[M+H]。
-6(10bH)-酮
按照与实施例75所述方法类似的方法，用(E)-苯乙烯基硼酸替代4-氟苯基硼酸，制
1
备标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.04(d, J=1.9, 1H), 8.00(s, 1H),
7.70－7.59(m, 3H), 7.42－7.32(m, 2H), 7.31－7.23(m, 3H), 7.17(d, J=8.0, 1H),
3.30－3.19(m, 2H), 3.15－3.03(m, 3H), 2.95－2.86(m, 1H), 2.63(dd, J=3.0, +
8.3, 2H), 2.36(d, J=8.8, 3H), 2.25－2.12(m, 1H); MS(ESI+)m/z 319.0[M+H]。
[0416] 实施例86反式-2-甲基-8-苯基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
向微波管瓶中加入实施例53(40 mg，0.16 mmol)、苯基硼酸(42.8 mg，0.35 mmol)、K2CO3(2M水溶液，0.25 mL)、FC-1007(Johnson Matthey聚合物承载的Pd催化剂，44.4 mg，TM
0.36 mmol/g)和乙醇(1 mL)。密封该管瓶，然后在Biotage Initiator 2.0微波仪器中、在150℃照射该混合物40分钟。用LC/MS监控反应完成。将该反应冷却至室温之后，通过硅藻土垫过滤该反应混合物，用乙酸乙酯洗涤。浓缩滤液，用制备HPLC纯化，提供标题化
1
合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.09(d, J=2.1, 1H), 8.02(s, 1H), 7.73(dd, J=2.1, 7.9, 1H), 7.68－7.62(m, 2H), 7.47(t, J=7.4, 2H), 7.38(d, J=7.4, 1H),
7.25(d, J=8.0, 1H), 3.28(dd, J=8.5, 18.8, 2H), 3.18 － 3.04(m, 2H), 2.97 －
2.88(m, 1H), 2.68 － 2.62(m, 2H), 2.38(s, 3H), 2.24(dd, J=9.6, 16.7, 1H); +
MS(ESI+)m/z 292.9[M+H]。
-6(10bH)-酮
向微波管瓶中加入实施例53(40 mg，0.16 mmol)、苯基硼酸(42.8 mg，0.35 mmol)、K2CO3(2M水溶液，0.25 mL)、FC-1007(Johnson Matthey聚合物承载的Pd催化剂，44.4 mg，TM
0.36 mmol/g)和乙醇(1 mL)。密封该管瓶，然后在Biotage Initiator 2.0微波仪器中、在150℃照射该混合物40分钟。用LC/MS监控反应完成。将该反应冷却至室温之后，通过硅藻土垫过滤该反应混合物，用乙酸乙酯洗涤。浓缩滤液，用制备HPLC纯化，提供标题化
1
合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.09(d, J=2.1, 1H), 8.02(s, 1H), 7.73(dd, J=2.1, 7.9, 1H), 7.68－7.62(m, 2H), 7.47(t, J=7.4, 2H), 7.38(d, J=7.4, 1H),
7.25(d, J=8.0, 1H), 3.28(dd, J=8.5, 18.8, 2H), 3.18 － 3.04(m, 2H), 2.97 －
2.88(m, 1H), 2.68 － 2.62(m, 2H), 2.38(s, 3H), 2.24(dd, J=9.6, 16.7, 1H); +
MS(ESI+)m/z 292.9[M+H]。
[0417] 实施例87反式-2-甲基-8-苯乙基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
向50 mL耐压瓶中加入实施例85(31.8 mg，0.100 mmol)、5%钯/碳(湿润，7.95 mg，
0.075 mmol)和甲醇(10 mL)的混合物。在室温下，在氢气(30 psi)氛围中搅拌5小时。
LC/MS显示反应完成。通过尼龙膜过滤该混合物，浓缩，用硅胶色谱纯化，用甲醇/二氯甲
1
烷(0-20%)的梯度进行洗脱，得到标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.90(t, J=3.6, 1H), 7.71(d, J=1.9, 1H), 7.32－7.12(m, 6H), 7.06(d, J=7.8, 1H), 3.27－
3.13(m, 2H), 3.07(dt, J=9.2, 18.4, 2H), 2.92－2.82(m, 5H), 2.65－ 2.56(m, +
2H), 2.35(d, J=3.9, 3H), 2.20－2.06(m, 1H); MS(ESI+)m/z 321.0[M+H]。
-6(10bH)-酮
向50 mL耐压瓶中加入实施例85(31.8 mg，0.100 mmol)、5%钯/碳(湿润，7.95 mg，
0.075 mmol)和甲醇(10 mL)的混合物。在室温下，在氢气(30 psi)氛围中搅拌5小时。
LC/MS显示反应完成。通过尼龙膜过滤该混合物，浓缩，用硅胶色谱纯化，用甲醇/二氯甲
1
烷(0-20%)的梯度进行洗脱，得到标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.90(t, J=3.6, 1H), 7.71(d, J=1.9, 1H), 7.32－7.12(m, 6H), 7.06(d, J=7.8, 1H), 3.27－
3.13(m, 2H), 3.07(dt, J=9.2, 18.4, 2H), 2.92－2.82(m, 5H), 2.65－ 2.56(m, +
2H), 2.35(d, J=3.9, 3H), 2.20－2.06(m, 1H); MS(ESI+)m/z 321.0[M+H]。
[0418] 实施例88反式-2-甲基-6-氧代-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-8-甲酸甲基酯
实施例88A
4-溴间苯二酸二甲基酯
在0℃，向4-溴间苯二酸(5.13 g，20.94 mmol)的甲醇(55 mL)溶液中逐滴加入亚硫酰氯(6.09 mL，84 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌24小时。然后将该反应混合物浓缩。将得到的残余物吸收在乙酸乙酯中，用饱和NaHCO3(aq)溶液洗涤。用盐水洗涤有机层，
1
干燥(Na2SO4)，浓缩，在真空箱上干燥，提供标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm
8.28(d, J=2.0, 1H), 7.97(dt, J=5.2, 16.5, 2H), 3.89(s, 3H), 3.31(s, 3H)。
-8-甲酸甲基酯
实施例88A
4-溴间苯二酸二甲基酯
在0℃，向4-溴间苯二酸(5.13 g，20.94 mmol)的甲醇(55 mL)溶液中逐滴加入亚硫酰氯(6.09 mL，84 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌24小时。然后将该反应混合物浓缩。将得到的残余物吸收在乙酸乙酯中，用饱和NaHCO3(aq)溶液洗涤。用盐水洗涤有机层，
1
干燥(Na2SO4)，浓缩，在真空箱上干燥，提供标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm
8.28(d, J=2.0, 1H), 7.97(dt, J=5.2, 16.5, 2H), 3.89(s, 3H), 3.31(s, 3H)。
[0419] 实施例88B4-(反式-4-氰基-1-甲基吡咯烷-3-基)间苯二酸二甲基酯
在氮气氛围中，向微波管瓶中加入4-溴间苯二酸二甲基酯(实施例88A，500 mg，1.83 mmol)、丙烯腈(117 mg，2.20 mmol)、N,N-二环己基甲胺(429 mg，2.20 mmol)、三叔丁基膦(0.11 mL，0.11 mmol，1.0M，在甲苯中)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(50.3 mg，0.055 mmol)和1,4-二噁烷(1.4 mL)。将该反应混合物在油浴中加热至80℃，保持4小时。薄层色谱(40%乙酸乙酯/己烷)显示反应完成。将该反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯稀释。过滤，除去HBr盐。浓缩滤液。将残余物与乙酸乙酯/己烷(1:6)一起研磨，提供
4-(2-氰基乙烯基)间苯二酸二甲基酯的反式和顺式异构体(比例5.5:1)的混合物，其不用进一步纯化就在下一步中使用。
在氮气氛围中，向微波管瓶中加入4-溴间苯二酸二甲基酯(实施例88A，500 mg，1.83 mmol)、丙烯腈(117 mg，2.20 mmol)、N,N-二环己基甲胺(429 mg，2.20 mmol)、三叔丁基膦(0.11 mL，0.11 mmol，1.0M，在甲苯中)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(50.3 mg，0.055 mmol)和1,4-二噁烷(1.4 mL)。将该反应混合物在油浴中加热至80℃，保持4小时。薄层色谱(40%乙酸乙酯/己烷)显示反应完成。将该反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯稀释。过滤，除去HBr盐。浓缩滤液。将残余物与乙酸乙酯/己烷(1:6)一起研磨，提供
4-(2-氰基乙烯基)间苯二酸二甲基酯的反式和顺式异构体(比例5.5:1)的混合物，其不用进一步纯化就在下一步中使用。
[0420] 向100 mL圆底烧瓶中加入4-(2-氰基乙烯基)间苯二酸二甲基酯(380 mg，1.55 mmol)、2-(甲基氨基)乙酸(276 mg，3.1 mmol)、多聚甲醛(326 mg，10.85 mmol)和甲苯(5 mL)。将该反应混合物在氮气氛围中加热至125℃，保持2小时。然后将该溶液转入另一个烧瓶中，剩余黑色焦油。加入2-(甲基氨基)乙酸(276 mg，3.1 mmol)和多聚甲醛(326 mg，10.85 mmol)。将该反应混合物在氮气氛围中加热至125℃，另外保持2小时。然后将其冷却，浓缩，在饱和NaHCO3(aq.)和乙酸乙酯之间分配。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，浓1
缩，用快速柱色谱纯化，使用80-100%乙酸乙酯/己烷，提供标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.30(d, J=1.9, 1H), 8.13(dd, J=2.0, 8.3, 1H), 7.81(d, J=8.3,
1H), 4.43－4.33(m, 1H), 3.89(d, J=5.7, 3H), 3.36(q, J=8.1, 1H), 3.30(s, 3H),
3.20－3.10(m, 1H), 3.02－ 2.92(m, 1H), 2.75(dd, J=6.4, 9.2, 1H), 2.62(dd, +
J=5.5, 9.5, 1H), 2.34(s, 3H); MS(ESI+)m/z 302.9[M+H]。
缩，用快速柱色谱纯化，使用80-100%乙酸乙酯/己烷，提供标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.30(d, J=1.9, 1H), 8.13(dd, J=2.0, 8.3, 1H), 7.81(d, J=8.3,
1H), 4.43－4.33(m, 1H), 3.89(d, J=5.7, 3H), 3.36(q, J=8.1, 1H), 3.30(s, 3H),
3.20－3.10(m, 1H), 3.02－ 2.92(m, 1H), 2.75(dd, J=6.4, 9.2, 1H), 2.62(dd, +
J=5.5, 9.5, 1H), 2.34(s, 3H); MS(ESI+)m/z 302.9[M+H]。
[0421] 实施例88C反式-2-甲基-6-氧代-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-8-甲酸甲酯
按照与实施例45C所示方法类似的方法，用实施例88B替代实施例45B，制备标题
1
化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 8.45(d, J=1.9, 1H), 8.12(s, 1H), 7.99(dd, J=1.9, 8.0, 1H), 7.32(d, J=8.0, 1H), 3.92－3.81(m, 3H), 3.31－3.23(m, 2H),
3.13(ddd, J=4.4, 6.9, 9.8, 2H), 2.94 － 2.83(m, 1H), 2.62(d, J=8.2, 2H), +
2.36(s, 3H), 2.20(td, J=7.6, 15.4, 1H); MS(ESI+)m/z 274.9[M+H]。
-8-甲酸甲酯
按照与实施例45C所示方法类似的方法，用实施例88B替代实施例45B，制备标题
1
化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 8.45(d, J=1.9, 1H), 8.12(s, 1H), 7.99(dd, J=1.9, 8.0, 1H), 7.32(d, J=8.0, 1H), 3.92－3.81(m, 3H), 3.31－3.23(m, 2H),
3.13(ddd, J=4.4, 6.9, 9.8, 2H), 2.94 － 2.83(m, 1H), 2.62(d, J=8.2, 2H), +
2.36(s, 3H), 2.20(td, J=7.6, 15.4, 1H); MS(ESI+)m/z 274.9[M+H]。
[0422] 实施例89反式-10-氟-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
按照实施例88列出的方法，用2-溴-3-氟苯甲酸替代4-溴间苯二酸，制备标题化
1
合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.14(t, J=1.0 Hz, 1H), 7.55(dd, J=1.0,
6.5 Hz, 1H), 7.33(m, 1H), 7.28(m, 1H), 3.22(ddd, J=1.5, 6.5, 8.0 Hz, 1H),
3.13(ddd, J=6.0, 10.5, 10.5 Hz, 1H), 3.08(m, 1H), 3.03(m, 2H), 2.62(t, J=9.0 Hz, 1H), 2.58(t, J=9.0 Hz, 1H), 2.37(s, 3H), 和 2.31(m, 1H); MS(ESI+)m/z +
235[M+H]。
-6(10bH)-酮
按照实施例88列出的方法，用2-溴-3-氟苯甲酸替代4-溴间苯二酸，制备标题化
1
合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.14(t, J=1.0 Hz, 1H), 7.55(dd, J=1.0,
6.5 Hz, 1H), 7.33(m, 1H), 7.28(m, 1H), 3.22(ddd, J=1.5, 6.5, 8.0 Hz, 1H),
3.13(ddd, J=6.0, 10.5, 10.5 Hz, 1H), 3.08(m, 1H), 3.03(m, 2H), 2.62(t, J=9.0 Hz, 1H), 2.58(t, J=9.0 Hz, 1H), 2.37(s, 3H), 和 2.31(m, 1H); MS(ESI+)m/z +
235[M+H]。
[0423] 实施例90反式-9-氟-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡 咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
按照实施例88列出的方法，用2-溴-4-氟苯甲酸替代4-溴间苯二酸，制备标题化合
1
物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.96(t, J=0.9 Hz, 1H), 7.90(dd, J=6.3, 8.7 Hz, 1H), 7.12(dt, J=2.7, 8.7 Hz, 1H), 6.97(dd, J=2.4, 9.9 Hz, 1H), 3.27(m,
1H), 3.23(m, 1H), 3.08(m, 2H), 2.85(dd, J=8.7, 10.2 Hz, 1H), 2.64(t, J=9.0 Hz, +
1H), 2.57(t, J=9.0 Hz, 1H) 2.35(s, 3H),和2.20(m, 1H); MS(ESI+)m/z 235[M+H]。
-6(10bH)-酮
按照实施例88列出的方法，用2-溴-4-氟苯甲酸替代4-溴间苯二酸，制备标题化合
1
物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.96(t, J=0.9 Hz, 1H), 7.90(dd, J=6.3, 8.7 Hz, 1H), 7.12(dt, J=2.7, 8.7 Hz, 1H), 6.97(dd, J=2.4, 9.9 Hz, 1H), 3.27(m,
1H), 3.23(m, 1H), 3.08(m, 2H), 2.85(dd, J=8.7, 10.2 Hz, 1H), 2.64(t, J=9.0 Hz, +
1H), 2.57(t, J=9.0 Hz, 1H) 2.35(s, 3H),和2.20(m, 1H); MS(ESI+)m/z 235[M+H]。
[0424] 实施例91反式-8-氟-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡 咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
按照实施例88列出的方法，用2-溴-5-氟苯甲酸替代4-溴间苯二酸，制备标题化合
1
物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.10(t, J=1.0 Hz, 1H), 7.59(dd, J=3.0, 10.5 Hz, 1H), 7.27(dt, J=3.0, 8.5 Hz, 1H), 7.18(dd, J=5.5, 8.5 Hz, 1H), 3.25(m,
1H), 3.19(m, 1H), 3.12(m, 1H), 3.09(m, 1H), 2.84(dd, J=9.0, 10.5 Hz, 1H), +
2.61(m, 2H), 2.37(s, 3H),和2.17(m, 1H); MS(ESI+)m/z 235[M+H]。
-6(10bH)-酮
按照实施例88列出的方法，用2-溴-5-氟苯甲酸替代4-溴间苯二酸，制备标题化合
1
物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.10(t, J=1.0 Hz, 1H), 7.59(dd, J=3.0, 10.5 Hz, 1H), 7.27(dt, J=3.0, 8.5 Hz, 1H), 7.18(dd, J=5.5, 8.5 Hz, 1H), 3.25(m,
1H), 3.19(m, 1H), 3.12(m, 1H), 3.09(m, 1H), 2.84(dd, J=9.0, 10.5 Hz, 1H), +
2.61(m, 2H), 2.37(s, 3H),和2.17(m, 1H); MS(ESI+)m/z 235[M+H]。
[0425] 实施例92反式-7-氟-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡 咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
按照实施例88列出的方法，用2-溴-6-氟苯甲酸替代4-溴间苯二酸，制备标题化合
1
物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.26(t, J=1.0 Hz, 1H), 7.45(m, 1H), 7.14(t, J=9.5 Hz, 1H), 7.03(d, J=7.5 Hz, 1H), 3.09(m, 1H), 3.04(m, 2H), 2.97(m, 2H),
2.72(, t, J=8.5 Hz, 1H), 2.60(t, J=9.0 Hz, 1H), 2.40(s, 3H),和2.10(m, 1H); +
MS(ESI+)m/z 235[M+H]。
-6(10bH)-酮
按照实施例88列出的方法，用2-溴-6-氟苯甲酸替代4-溴间苯二酸，制备标题化合
1
物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.26(t, J=1.0 Hz, 1H), 7.45(m, 1H), 7.14(t, J=9.5 Hz, 1H), 7.03(d, J=7.5 Hz, 1H), 3.09(m, 1H), 3.04(m, 2H), 2.97(m, 2H),
2.72(, t, J=8.5 Hz, 1H), 2.60(t, J=9.0 Hz, 1H), 2.40(s, 3H),和2.10(m, 1H); +
MS(ESI+)m/z 235[M+H]。
[0426] 实施例93反式-2-苄基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯
实施例93A
4,5-二氢苯并[b]呋喃并[3,4-d]噁庚英-1,3-二酮
在0℃，向在四氢呋喃(30 mL)中的叔丁醇钾(1.35 g，12 mmol)中逐滴加入草酸二乙酯(2.2 g，15 mmol)和4-苯氧基丁酸乙酯(2.08 g，10 mmol)/四氢呋喃(30 mL)。搅拌该混合物过夜，浓缩，用1N HCl(aq)淬灭，用乙酸乙酯提取，浓缩。在0℃，将一部分该物质(308 mg，1 mmol)加入到浓H2SO4中。搅拌该混合物1.5小时，并倒在冰屑上。收集沉淀，得到标
1
题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.44(dd, J=1.5, 8.1 Hz, 1H), 7.48(t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.25(t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.14(d, J=8.4 Hz, 1H), 4.28(t, J=5.1 Hz, 2H),和3.02(t, J=5.1 Hz, 2H)。
实施例93A
4,5-二氢苯并[b]呋喃并[3,4-d]噁庚英-1,3-二酮
在0℃，向在四氢呋喃(30 mL)中的叔丁醇钾(1.35 g，12 mmol)中逐滴加入草酸二乙酯(2.2 g，15 mmol)和4-苯氧基丁酸乙酯(2.08 g，10 mmol)/四氢呋喃(30 mL)。搅拌该混合物过夜，浓缩，用1N HCl(aq)淬灭，用乙酸乙酯提取，浓缩。在0℃，将一部分该物质(308 mg，1 mmol)加入到浓H2SO4中。搅拌该混合物1.5小时，并倒在冰屑上。收集沉淀，得到标
1
题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.44(dd, J=1.5, 8.1 Hz, 1H), 7.48(t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.25(t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.14(d, J=8.4 Hz, 1H), 4.28(t, J=5.1 Hz, 2H),和3.02(t, J=5.1 Hz, 2H)。
[0427] 实施例93B顺式-N-苄基-4,5-二氢苯并[b]吡咯并（pyro）[3,4-d]噁庚英-1,3-二酮
和
实施例93C
反式-N-苄基-4,5-二氢苯并[b]吡咯并(pyro)[3,4-d]噁庚英-1,3-二酮
在250 mL不锈钢耐压瓶中，向在甲醇(60 mL)中的实施例93A(3.1g，14 mmol)中
加入5%钯/碳(湿润，0.93 g，8.7 mmol)，并将该混合物在氢气(30 psi)氛围中、在
50℃搅拌16小时。通过尼龙膜过滤该混合物，浓缩。将粗品溶于N,N-二甲基甲酰胺(30 mL)中，而后加入苄胺(1.3 g，12.5 mmol)、三乙胺(1.5g，15 mmol)和O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(4 g，12.5 mmol)。将该混合物在室温下搅拌
5小时。加入乙酸乙酯，并将该混合物用水(3×)洗涤，浓缩。将粗品用1N氢氧化锂/甲醇：水(5:3，20 mL)处理，4小时之后，用HCl(aq)(1M)淬灭。将该混合物用乙酸乙酯提取，浓缩。将粗品溶于N,N-二甲基甲酰胺(20 mL)中，而后加入三乙胺(2 g，20 mmol)和O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(4 g，12.5 mmol)。在80℃下加热该混合物1小时。加入乙酸乙酯，并将该混合物用水(3×)洗涤。柱色谱纯化，用30%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物。
和
实施例93C
反式-N-苄基-4,5-二氢苯并[b]吡咯并(pyro)[3,4-d]噁庚英-1,3-二酮
在250 mL不锈钢耐压瓶中，向在甲醇(60 mL)中的实施例93A(3.1g，14 mmol)中
加入5%钯/碳(湿润，0.93 g，8.7 mmol)，并将该混合物在氢气(30 psi)氛围中、在
50℃搅拌16小时。通过尼龙膜过滤该混合物，浓缩。将粗品溶于N,N-二甲基甲酰胺(30 mL)中，而后加入苄胺(1.3 g，12.5 mmol)、三乙胺(1.5g，15 mmol)和O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(4 g，12.5 mmol)。将该混合物在室温下搅拌
5小时。加入乙酸乙酯，并将该混合物用水(3×)洗涤，浓缩。将粗品用1N氢氧化锂/甲醇：水(5:3，20 mL)处理，4小时之后，用HCl(aq)(1M)淬灭。将该混合物用乙酸乙酯提取，浓缩。将粗品溶于N,N-二甲基甲酰胺(20 mL)中，而后加入三乙胺(2 g，20 mmol)和O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(4 g，12.5 mmol)。在80℃下加热该混合物1小时。加入乙酸乙酯，并将该混合物用水(3×)洗涤。柱色谱纯化，用30%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物。
[0428] 实施例93B：1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.27-7.38(m, 7H), 7.19(dt, J=1.2, 7.2 Hz, 1H), 7.02(d, J=7.2 Hz, 1H), 4.68(d, J=15.3 Hz, 1H), 4.63(d, J=15.3 Hz, 1H), 4.23(d, J=9.6 Hz, 1H), 3.80(dd, J=3.0, 9.3 Hz, 2H), 3,42(m,1H), 1.94(m, 1H),和1.72(m, 1H)。
[0429] 实 施 例 93C：1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.68(d, J=8.4 Hz, 1H),7.20-7.37(m, 6H), 7.11(dt, J=1.2, 7.5 Hz, 1H), 7.05(dd, J=1.5, 7.8 Hz, 1H),
4.67(d, J=15.0 Hz, 1H), 4.62(d, J=15.0 Hz, 1H), 4.51(m, 2H), 3.58(m, 1H),
2.94(m, 1H),和2.23(m, 2H)。
4.67(d, J=15.0 Hz, 1H), 4.62(d, J=15.0 Hz, 1H), 4.51(m, 2H), 3.58(m, 1H),
2.94(m, 1H),和2.23(m, 2H)。
[0430] 实施例93D反式-2-苄基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯
向实施例93C(200 mg，0.65 mmol)/四氢呋喃(1.5 mL)中加入氢化锂铝(1.5 mL，1N，在甲苯中，1.5 mmol)。在室温下搅拌该混合物过夜，用甲醇和NaHCO3(aq)淬灭。加入乙酸乙酯，并将该混合物通过硅藻土过滤。浓缩滤液，用快速色谱法纯化，用50%乙酸乙酯/己烷
1
洗脱，得到标题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.34(m, 4 H), 7.24(m, 1 H),
7.12(t, J=7.5 Hz, 1H), 7.03(t, J=7.0Hz, 1H), 6.98(t, J=7.5 Hz, 1H), 6.94(d, J=8.0Hz, 1 H), 4.35(dt, J=2.5, 12.5 Hz, 1H), 3.79(d, J=13 Hz, 1H), 3.64(d, J=13 Hz, 1H), 3.23(d, J=10 Hz, 1H), 3.22(m, 1H), 3.13(dd, J=6.4, 8.5 Hz, 1H),
2.90(dd, J=9.0, 10 Hz, 1H), 2.76(t, J=9.5 Hz, 1H), 2.59(dd, J=7.0, 9.0 Hz, +
1H), 1.96(m, 1H),和1.84(m, 2H); MS(ESI+)m/z 280[M+H]。
向实施例93C(200 mg，0.65 mmol)/四氢呋喃(1.5 mL)中加入氢化锂铝(1.5 mL，1N，在甲苯中，1.5 mmol)。在室温下搅拌该混合物过夜，用甲醇和NaHCO3(aq)淬灭。加入乙酸乙酯，并将该混合物通过硅藻土过滤。浓缩滤液，用快速色谱法纯化，用50%乙酸乙酯/己烷
1
洗脱，得到标题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.34(m, 4 H), 7.24(m, 1 H),
7.12(t, J=7.5 Hz, 1H), 7.03(t, J=7.0Hz, 1H), 6.98(t, J=7.5 Hz, 1H), 6.94(d, J=8.0Hz, 1 H), 4.35(dt, J=2.5, 12.5 Hz, 1H), 3.79(d, J=13 Hz, 1H), 3.64(d, J=13 Hz, 1H), 3.23(d, J=10 Hz, 1H), 3.22(m, 1H), 3.13(dd, J=6.4, 8.5 Hz, 1H),
2.90(dd, J=9.0, 10 Hz, 1H), 2.76(t, J=9.5 Hz, 1H), 2.59(dd, J=7.0, 9.0 Hz, +
1H), 1.96(m, 1H),和1.84(m, 2H); MS(ESI+)m/z 280[M+H]。
[0431] 实施例94反式-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯
实施例94A
反式-1,3,3a,4,5,10b-六氢-2H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯-2-甲酸叔丁基酯
在50 mL耐压瓶中，向实施例93(90 mg，0.32 mmol)/三氟乙醇(20 mL)中加入20% Pd(OH)2-碳(湿润，18 mg，0.13 mmol)，并将该混合物在氢气(30 psi)氛围中、在50℃搅拌2小时。通过尼龙膜过滤该混合物，浓缩。将粗品溶于二氯甲烷(3 mL)中，加入二碳酸二叔丁基酯(218 mg，1mmol)。在室温下搅拌该混合物过夜，用快速色谱法纯化，用20%乙
1
酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.18(m, 1H),
7.06(m, 2H), 6.97(d, J=7.5 Hz, 1H), 4.37(dt, J=2.4, 12.3 Hz, 1H), 3.83(dd, J=7.5, 10.2 Hz, 1H), 3.58(m, 3H), 3.22(m, 1H), 3.01(q, J=10.2 Hz, 1H), 2.02(m,
2H), 1.83(m, 1H),和1.42(s, 9H)。
实施例94A
反式-1,3,3a,4,5,10b-六氢-2H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯-2-甲酸叔丁基酯
在50 mL耐压瓶中，向实施例93(90 mg，0.32 mmol)/三氟乙醇(20 mL)中加入20% Pd(OH)2-碳(湿润，18 mg，0.13 mmol)，并将该混合物在氢气(30 psi)氛围中、在50℃搅拌2小时。通过尼龙膜过滤该混合物，浓缩。将粗品溶于二氯甲烷(3 mL)中，加入二碳酸二叔丁基酯(218 mg，1mmol)。在室温下搅拌该混合物过夜，用快速色谱法纯化，用20%乙
1
酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.18(m, 1H),
7.06(m, 2H), 6.97(d, J=7.5 Hz, 1H), 4.37(dt, J=2.4, 12.3 Hz, 1H), 3.83(dd, J=7.5, 10.2 Hz, 1H), 3.58(m, 3H), 3.22(m, 1H), 3.01(q, J=10.2 Hz, 1H), 2.02(m,
2H), 1.83(m, 1H),和1.42(s, 9H)。
[0432] 实施例94B反式-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯盐酸盐
将实施例94A(30 mg，0.10 mmol)用4N HCl/二噁烷(1 mL)处理。在室温下搅拌
1
该混合物2小时，浓缩，在乙酸乙酯中研磨，得到标题化合物的盐酸盐。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.25(s, 2H), 7.22(dt, J=1.5, 6.5 Hz, 1 H), 7.11(t, J=6.0 Hz,
1H), 7.07(d, J=7.0 Hz, 1H), 7.01(d, J=7.0 Hz, 1H), 4.00(dt, J=3.5, 12.5 Hz,
1H), 3.71(dd, J=7.0, 11 Hz, 1H), 3.54(m, 2H), 3.46(t, J=11.5 Hz, 1H), 3.29(m,
1H), 2.94(t, J=11 Hz, 1H), 2.09(d, J=7.0 Hz, 1H), 2.00(m, 1H),和1.80(m, 1H); +
MS(ESI+)m/z 180[M+H]。
将实施例94A(30 mg，0.10 mmol)用4N HCl/二噁烷(1 mL)处理。在室温下搅拌
1
该混合物2小时，浓缩，在乙酸乙酯中研磨，得到标题化合物的盐酸盐。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.25(s, 2H), 7.22(dt, J=1.5, 6.5 Hz, 1 H), 7.11(t, J=6.0 Hz,
1H), 7.07(d, J=7.0 Hz, 1H), 7.01(d, J=7.0 Hz, 1H), 4.00(dt, J=3.5, 12.5 Hz,
1H), 3.71(dd, J=7.0, 11 Hz, 1H), 3.54(m, 2H), 3.46(t, J=11.5 Hz, 1H), 3.29(m,
1H), 2.94(t, J=11 Hz, 1H), 2.09(d, J=7.0 Hz, 1H), 2.00(m, 1H),和1.80(m, 1H); +
MS(ESI+)m/z 180[M+H]。
[0433] 实施例95反式-9-氯-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯
将实施例94A(29 mg，0.1 mmol)和N-氯代琥珀酰亚胺(27 mg，0.2 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.3 mL)中、在80℃下加热3小时。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用水(3×)洗涤，浓缩。将粗品残余物在4N HCl/二噁烷(1 mL)中搅拌2小时，浓缩，在乙酸
1
乙酯中研磨，得到标题化合物的盐酸盐。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.21(s, 2H),
7.27(dd, J=2.5, 8.5 Hz, 1 H), 7.17(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.04(d, J=8.5 Hz, 1H),
4.00(dt, J=3.5, 12.0 Hz, 1H), 3.72(dd, J=7.0, 11 Hz, 1H), 3.54(m, 2H), 3.47(t, J=11.5 Hz, 1H), 3.29(m, 1H), 2.94(t, J=11 Hz, 1H), 2.06(m, 2H),和1.82(m, 1H); +
MS(ESI+)m/z 224[M+H]。
将实施例94A(29 mg，0.1 mmol)和N-氯代琥珀酰亚胺(27 mg，0.2 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.3 mL)中、在80℃下加热3小时。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用水(3×)洗涤，浓缩。将粗品残余物在4N HCl/二噁烷(1 mL)中搅拌2小时，浓缩，在乙酸
1
乙酯中研磨，得到标题化合物的盐酸盐。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.21(s, 2H),
7.27(dd, J=2.5, 8.5 Hz, 1 H), 7.17(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.04(d, J=8.5 Hz, 1H),
4.00(dt, J=3.5, 12.0 Hz, 1H), 3.72(dd, J=7.0, 11 Hz, 1H), 3.54(m, 2H), 3.47(t, J=11.5 Hz, 1H), 3.29(m, 1H), 2.94(t, J=11 Hz, 1H), 2.06(m, 2H),和1.82(m, 1H); +
MS(ESI+)m/z 224[M+H]。
[0434] 实施例96顺式-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯
按照实施例94列出的方法，用实施例93B替代实施例93C，制备标题化合物的盐酸盐。
1
H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.37(s, 2H), 7.26(m, 2 H), 7.11(dt, J=1.0, 7.5 Hz, 1H), 6.69(dd, J=1.0, 7.0 Hz, 1H), 4.17(dt, J=3.5, 12.0 Hz, 1H), 3.83(ddd, J=4.0, 9.0, 12.5 Hz, 1H), 3.62(q, J=8.5 Hz, 1H), 3.49(dd, J=8.0, 11.5 Hz, 1H),
3.42(dd, J=7.0, 11.5 Hz, 1H), 3.25(t, 10.5 Hz, 1H), 2.96(dd, J=7.0, 11.5 Hz, +
1H), 2.68(m, 1H),和1.70(m, 2H); MS(ESI+)m/z 180[M+H]。
按照实施例94列出的方法，用实施例93B替代实施例93C，制备标题化合物的盐酸盐。
1
H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.37(s, 2H), 7.26(m, 2 H), 7.11(dt, J=1.0, 7.5 Hz, 1H), 6.69(dd, J=1.0, 7.0 Hz, 1H), 4.17(dt, J=3.5, 12.0 Hz, 1H), 3.83(ddd, J=4.0, 9.0, 12.5 Hz, 1H), 3.62(q, J=8.5 Hz, 1H), 3.49(dd, J=8.0, 11.5 Hz, 1H),
3.42(dd, J=7.0, 11.5 Hz, 1H), 3.25(t, 10.5 Hz, 1H), 2.96(dd, J=7.0, 11.5 Hz, +
1H), 2.68(m, 1H),和1.70(m, 2H); MS(ESI+)m/z 180[M+H]。
[0435] 实施例97反式-2-苄基-2,3,3a,4,5,11c-六氢[1]苯并噻吩并[2,3-c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(1H)-酮
实施例97A
3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯
如实施例55A所述制备标题化合物，用3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酸替代2-溴-5-氟
1
苯甲酸。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 3.92(s, 3H)7.59-7.69(m, 2H)7.93-8.00(m,
1H)8.14(d, J=7.12 Hz, 1H)。
-6(1H)-酮
实施例97A
3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯
如实施例55A所述制备标题化合物，用3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酸替代2-溴-5-氟
1
苯甲酸。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 3.92(s, 3H)7.59-7.69(m, 2H)7.93-8.00(m,
1H)8.14(d, J=7.12 Hz, 1H)。
[0436] 实施例97B(E)-3-(2-氰基乙烯基)苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯
在氮气氛围中，在烧瓶中放入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(313 mg，0.34 mmol)/25 mL 1,4-二噁烷，而后加入实施例97A获得的产物(4.5g，16.7 mmol)、N-甲基二环己基胺(3.91g，20.0 mmol)、三叔丁基膦(0.68 mL，1.0M甲苯溶液，0.68 mmol)和丙烯腈(1.06g，
20.0 mmol)。搅拌该混合物，在氮气氛围中、在50℃加热90分钟，而后冷却，用100 mL乙酸乙酯稀释，并搅拌15分钟。过滤该混合物，并将沉淀用25 mL乙酸乙酯洗涤。浓缩滤液，如
1
实施例55B所述进行后处理，得到标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 3.92(s,
3H)6.55(d, J=17.29 Hz, 1H)7.54-7.66(m, 2H)8.13-8.25(m, 3H)。
在氮气氛围中，在烧瓶中放入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(313 mg，0.34 mmol)/25 mL 1,4-二噁烷，而后加入实施例97A获得的产物(4.5g，16.7 mmol)、N-甲基二环己基胺(3.91g，20.0 mmol)、三叔丁基膦(0.68 mL，1.0M甲苯溶液，0.68 mmol)和丙烯腈(1.06g，
20.0 mmol)。搅拌该混合物，在氮气氛围中、在50℃加热90分钟，而后冷却，用100 mL乙酸乙酯稀释，并搅拌15分钟。过滤该混合物，并将沉淀用25 mL乙酸乙酯洗涤。浓缩滤液，如
1
实施例55B所述进行后处理，得到标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 3.92(s,
3H)6.55(d, J=17.29 Hz, 1H)7.54-7.66(m, 2H)8.13-8.25(m, 3H)。
[0437] 实施例97C反式-2-苄基-2,3,3a,4,5,11c-六氢[1]苯并噻吩并[2,3-c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(1H)-酮
1
如实施例45B和45C所述，由实施例97B获得的产物制备标题化合物。H NMR(300
MHz, DMSO-d6)δ ppm 2.51-2.62(m, 2H)2.85-2.98(m, 2H)3.52(d, J=7.80 Hz,
1H)3.76-3.91(m, 3H)7.21-7.27(m, 1H)7.30-7.45(m, 7H)7.81-7.94(m, 2H)8.27(dd, + +
J=5.43, 2.37 Hz, 1H); MS(DCI)m/z 349.1[M+H]。
-6(1H)-酮
1
如实施例45B和45C所述，由实施例97B获得的产物制备标题化合物。H NMR(300
MHz, DMSO-d6)δ ppm 2.51-2.62(m, 2H)2.85-2.98(m, 2H)3.52(d, J=7.80 Hz,
1H)3.76-3.91(m, 3H)7.21-7.27(m, 1H)7.30-7.45(m, 7H)7.81-7.94(m, 2H)8.27(dd, + +
J=5.43, 2.37 Hz, 1H); MS(DCI)m/z 349.1[M+H]。
[0438] 实施例98反式-2-苄基-8,10-二甲氧基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮
按照实施例1列出的方法制备标题化合物，用2-甲酰基-3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯替
1
代2-甲酰基苯甲酸甲酯。H NMR(300MHz, DMSO-d6) δppm 2.13-2.28(m,1H)2.52-2.66(m,
2H)2.89-3.02(m, 3H)3.17(dd, J=8.99, 5.93 Hz, 1H)3.31-3.42(m, 1H)3.67-3.80(m,
8H)6.63(d, J=2.37 Hz, 1H)6.73(d, J=2.71 Hz, 1H)7.20-7.35(m, 5H)8.02(t, J=5.43 + +
Hz, 1H); MS(DCI)m/z 353.2[M+H]。
-6(10bH)-酮
按照实施例1列出的方法制备标题化合物，用2-甲酰基-3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯替
1
代2-甲酰基苯甲酸甲酯。H NMR(300MHz, DMSO-d6) δppm 2.13-2.28(m,1H)2.52-2.66(m,
2H)2.89-3.02(m, 3H)3.17(dd, J=8.99, 5.93 Hz, 1H)3.31-3.42(m, 1H)3.67-3.80(m,
8H)6.63(d, J=2.37 Hz, 1H)6.73(d, J=2.71 Hz, 1H)7.20-7.35(m, 5H)8.02(t, J=5.43 + +
Hz, 1H); MS(DCI)m/z 353.2[M+H]。
[0439] 实施例99反式-2,3,3a,4,5,11c-六氢[1]苯并噻吩并[2,3-c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(1H)-酮
在氮气氛围中，将实施例97的产物(315 mg，0.90 mmol)溶于10 mL乙醇中，并用乙酸(162 mg，2.70 mmol)、1,4-环己二烯(361 mg，4.50 mmol)和10%钯/碳(300 mg)处理。搅拌该混合物，并在51℃下加热16小时。冷却该反应，通过硅藻土垫过滤，用乙醇(10 mL)洗涤，并将滤液浓缩。通过硅胶柱快速色谱纯化残余物(95:5二氯甲烷：2M氨/
1
甲醇)，得到标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.39(dd, J=10.85, 7.12 Hz, 1H)2.63-2.77(m, 3H)3.08(dd, J=9.49, 7.46 Hz, 2H)4.07(dd, J=9.66, 7.63 Hz, +
1H)7.35-7.47(m, 3H)7.92(d, J=7.80 Hz, 3H)8.28(d, J=3.73 Hz, 1H); MS(DCI)m/z +
259.1[M+H]。
-6(1H)-酮
在氮气氛围中，将实施例97的产物(315 mg，0.90 mmol)溶于10 mL乙醇中，并用乙酸(162 mg，2.70 mmol)、1,4-环己二烯(361 mg，4.50 mmol)和10%钯/碳(300 mg)处理。搅拌该混合物，并在51℃下加热16小时。冷却该反应，通过硅藻土垫过滤，用乙醇(10 mL)洗涤，并将滤液浓缩。通过硅胶柱快速色谱纯化残余物(95:5二氯甲烷：2M氨/
1
甲醇)，得到标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.39(dd, J=10.85, 7.12 Hz, 1H)2.63-2.77(m, 3H)3.08(dd, J=9.49, 7.46 Hz, 2H)4.07(dd, J=9.66, 7.63 Hz, +
1H)7.35-7.47(m, 3H)7.92(d, J=7.80 Hz, 3H)8.28(d, J=3.73 Hz, 1H); MS(DCI)m/z +
259.1[M+H]。
[0440] 实施例100反式-8,10-二甲氧基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮
按照实施例2列出的方法制备标题化合物，用实施例98获得的产物替代实施例1获得
1
的产物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 2.00-2.14(m, 1H)2.56-2.65(m, 1H)2.71(td, J=11.90, 5.95 Hz, 1H)2.84-2.99(m, 3H)3.16-3.28(m, 1H)3.39-3.48(m, 2H)3.73(s,
3H)3.76(s, 3H)6.64(d, J=2.38 Hz, 1H)6.72(d, J=2.78 Hz, 1H)8.04(t, J=5.35 Hz, + +
1H); MS(DCI)m/z 263.1[M+H]。
-6(10bH)-酮
按照实施例2列出的方法制备标题化合物，用实施例98获得的产物替代实施例1获得
1
的产物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 2.00-2.14(m, 1H)2.56-2.65(m, 1H)2.71(td, J=11.90, 5.95 Hz, 1H)2.84-2.99(m, 3H)3.16-3.28(m, 1H)3.39-3.48(m, 2H)3.73(s,
3H)3.76(s, 3H)6.64(d, J=2.38 Hz, 1H)6.72(d, J=2.78 Hz, 1H)8.04(t, J=5.35 Hz, + +
1H); MS(DCI)m/z 263.1[M+H]。
[0441] 实施例101反式-8-苄基-6,6a,7,8,9,9a-六氢吡咯并[3,4-e]噻吩并[3,2-c]氮杂
-4(5H)-酮
如实施例97所述制备标题化合物，用2-溴-3-噻吩甲酸替代3-溴苯并[b]噻
1
吩-2-甲酸。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 2.20(t, J=8.99 Hz, 1H)2.25-2.33(m,
1H)2.76-2.85(m, 1H)2.87-3.01(m, 2H)3.03-3.15(m, 2H)3.55(s, 2H)3.65-3.76(m, +
1H)7.18(d, J=5.09 Hz, 1H)7.22-7.35(m, 6H)7.95(t, J=5.76 Hz, 1H); MS(DCI)m/z +
299.1[M+H]。
-4(5H)-酮
如实施例97所述制备标题化合物，用2-溴-3-噻吩甲酸替代3-溴苯并[b]噻
1
吩-2-甲酸。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 2.20(t, J=8.99 Hz, 1H)2.25-2.33(m,
1H)2.76-2.85(m, 1H)2.87-3.01(m, 2H)3.03-3.15(m, 2H)3.55(s, 2H)3.65-3.76(m, +
1H)7.18(d, J=5.09 Hz, 1H)7.22-7.35(m, 6H)7.95(t, J=5.76 Hz, 1H); MS(DCI)m/z +
299.1[M+H]。
[0442] 实施例102反式-2-苄基-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮
如实施例97所述制备标题化合物，用2-溴-6-(三氟甲氧基)苯甲酸替代3-溴
1
苯 并 [b] 噻 吩 -2- 甲 酸。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 2.13(d, J=5.76 Hz,
1H)2.60-2.69(m, 1H)2.79(t, J=8.14 Hz, 1H)2.92-3.01(m, 2H)3.02-3.12(m,
2H)3.16-3.26(m, 1H)3.76-3.89(m, 2H)7.21-7.27(m, 2H)7.30-7.38(m,
+ +
5H)7.49-7.59(m, 1H)8.32(t, J=5.76 Hz, 1H); MS(DCI)m/z 377.2[M+H]。
-6(10bH)-酮
如实施例97所述制备标题化合物，用2-溴-6-(三氟甲氧基)苯甲酸替代3-溴
1
苯 并 [b] 噻 吩 -2- 甲 酸。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 2.13(d, J=5.76 Hz,
1H)2.60-2.69(m, 1H)2.79(t, J=8.14 Hz, 1H)2.92-3.01(m, 2H)3.02-3.12(m,
2H)3.16-3.26(m, 1H)3.76-3.89(m, 2H)7.21-7.27(m, 2H)7.30-7.38(m,
+ +
5H)7.49-7.59(m, 1H)8.32(t, J=5.76 Hz, 1H); MS(DCI)m/z 377.2[M+H]。
[0443] 实施例103反式-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮
按照实施例2列出的方法制备标题化合物，用实施例102获得的产物替代实施例1获
1
得的产物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.92-2.06(m, 1H)2.73(dd, J=11.53, 9.49 Hz, 1H)2.88-3.04(m, 5H)3.19-3.25(m, 2H)7.25(d, J=7.46 Hz,1H)7.34(d, J=8.48 Hz, + +
1H)7.56(t, J=7.97 Hz, 1H)8.35(t, J=5.59 Hz, 1H); MS(DCI)m/z 287.1[M+H]。
-6(10bH)-酮
按照实施例2列出的方法制备标题化合物，用实施例102获得的产物替代实施例1获
1
得的产物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.92-2.06(m, 1H)2.73(dd, J=11.53, 9.49 Hz, 1H)2.88-3.04(m, 5H)3.19-3.25(m, 2H)7.25(d, J=7.46 Hz,1H)7.34(d, J=8.48 Hz, + +
1H)7.56(t, J=7.97 Hz, 1H)8.35(t, J=5.59 Hz, 1H); MS(DCI)m/z 287.1[M+H]。
[0444] 实施例104反式-6,6a,7,8,9,9a-六氢吡咯并[3,4-e]噻吩并[3,2-c]氮杂 -4(5H)-酮
如实施例99所述制备标题化合物，用实施例101获得的产物替代实施例97获得的产
1
物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.92-2.06(m, 1H)2.73(dd, J=11.53, 9.49 Hz,
1H)2.88-3.04(m, 4H)3.19-3.25(m, 2H)7.25(d, J=7.46 Hz,1H)7.34(d, J=8.48 Hz, + +
1H)7.56(t, J=7.97 Hz, 1H)8.35(t, J=5.59 Hz, 1H); MS(DCI)m/z 209.1[M+H]。
如实施例99所述制备标题化合物，用实施例101获得的产物替代实施例97获得的产
1
物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.92-2.06(m, 1H)2.73(dd, J=11.53, 9.49 Hz,
1H)2.88-3.04(m, 4H)3.19-3.25(m, 2H)7.25(d, J=7.46 Hz,1H)7.34(d, J=8.48 Hz, + +
1H)7.56(t, J=7.97 Hz, 1H)8.35(t, J=5.59 Hz, 1H); MS(DCI)m/z 209.1[M+H]。
[0445] 实施例105(3aS,10bS)-2-苄基-8,10-二氟-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮
按照实施例97列出的方法制备标题化合物，用2-溴-3,5-二氟苯甲酸替代3-溴苯
并[b]噻吩-2-甲酸。使用Chiralpak® AS，5 cm ID×50 cm柱(移动相：己烷/乙酸乙酯/甲醇/二乙胺，70:15:15:0.1，流速75 mL/分钟，柱温40℃，UV 230 nm检测)对外消
1
旋混合物进行手性纯化，保留时间39分钟，获得标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 2.26-2.41(m, 1H)2.56-2.71(m, 2H)3.01-3.14(m, 4H)3.28(s, 1H)3.67-3.74(m,
1H)3.79-3.86(m, 1H)7.20-7.28(m, 1H)7.29-7.35(m, 5H)7.36-7.39(m, 1H)8.26(t, + +
J=4.75 Hz, 1H); MS(DCI)m/z 329.2[M+H]。
-6(10bH)-酮
按照实施例97列出的方法制备标题化合物，用2-溴-3,5-二氟苯甲酸替代3-溴苯
并[b]噻吩-2-甲酸。使用Chiralpak® AS，5 cm ID×50 cm柱(移动相：己烷/乙酸乙酯/甲醇/二乙胺，70:15:15:0.1，流速75 mL/分钟，柱温40℃，UV 230 nm检测)对外消
1
旋混合物进行手性纯化，保留时间39分钟，获得标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 2.26-2.41(m, 1H)2.56-2.71(m, 2H)3.01-3.14(m, 4H)3.28(s, 1H)3.67-3.74(m,
1H)3.79-3.86(m, 1H)7.20-7.28(m, 1H)7.29-7.35(m, 5H)7.36-7.39(m, 1H)8.26(t, + +
J=4.75 Hz, 1H); MS(DCI)m/z 329.2[M+H]。
[0446] 实施例106(3aR,10bS)-8,10-二氟-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮
如实施例2所述制备标题化合物，用实施例105获得的产物替代实施例1获得的产
1
物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 2.18(dd, J=11.53, 3.39 Hz, 1H)2.59-2.67(m,
1H)2.82(ddd, J=11.61, 5.68, 5.43 Hz, 1H)2.87-2.95(m, 1H)3.05(t, J=4.75 Hz, + +
2H)3.16-3.26(m, 2H)7.27-7.38(m, 2H)8.29(s, 1H); MS(DCI)m/z 239.1[M+H]。
-6(10bH)-酮
如实施例2所述制备标题化合物，用实施例105获得的产物替代实施例1获得的产
1
物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 2.18(dd, J=11.53, 3.39 Hz, 1H)2.59-2.67(m,
1H)2.82(ddd, J=11.61, 5.68, 5.43 Hz, 1H)2.87-2.95(m, 1H)3.05(t, J=4.75 Hz, + +
2H)3.16-3.26(m, 2H)7.27-7.38(m, 2H)8.29(s, 1H); MS(DCI)m/z 239.1[M+H]。
[0447] 实施例107反式-2-苄基-8-氟-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯
实施例107A
4-(3-氟苯氧基)丁酸乙酯
在100℃，在氮气氛围中，将3-氟苯酚(10.0 g，89.2 mmol)、4-溴丁酸乙酯(21.5 g，110 mmol)、碳酸钾(17.3 g，125 mmol)和100 mL的N,N-二甲基甲酰胺的混合物搅拌并加热16小时。冷却该反应混合物，并在乙酸乙酯和水之间分配。分离水溶液部分，并用2×50 mL的乙酸乙酯提取。用3×50 mL水和1×50 mL盐水洗涤合并的有机提
取物，用硫酸钠干燥。浓缩有机溶液，通过硅胶柱快速色谱纯化残余物(95:5，己烷：乙
1
酸乙酯)，得到标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.18(t, J=7.12 Hz,
3H)1.91-2.00(m, 2H)2.44(t, J=7.29 Hz, 2H)4.00(t, J=6.44 Hz, 2H)4.07(q, J=7.12 + +
Hz, 2H)6.71-6.82(m, 3H)7.25-7.34(m, 1H); MS(DCI)m/z 244.1[M+NH4]。
实施例107A
4-(3-氟苯氧基)丁酸乙酯
在100℃，在氮气氛围中，将3-氟苯酚(10.0 g，89.2 mmol)、4-溴丁酸乙酯(21.5 g，110 mmol)、碳酸钾(17.3 g，125 mmol)和100 mL的N,N-二甲基甲酰胺的混合物搅拌并加热16小时。冷却该反应混合物，并在乙酸乙酯和水之间分配。分离水溶液部分，并用2×50 mL的乙酸乙酯提取。用3×50 mL水和1×50 mL盐水洗涤合并的有机提
取物，用硫酸钠干燥。浓缩有机溶液，通过硅胶柱快速色谱纯化残余物(95:5，己烷：乙
1
酸乙酯)，得到标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.18(t, J=7.12 Hz,
3H)1.91-2.00(m, 2H)2.44(t, J=7.29 Hz, 2H)4.00(t, J=6.44 Hz, 2H)4.07(q, J=7.12 + +
Hz, 2H)6.71-6.82(m, 3H)7.25-7.34(m, 1H); MS(DCI)m/z 244.1[M+NH4]。
[0448] 实施例107B8-氟-4,5-二氢苯并[b]呋喃并[3,4-d]噁庚英-1,3-二酮
按照实施例93A列出的方法制备标题化合物，用实施例107A的产物替代4-苯氧基丁
1
酸乙酯。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 3.02(t, J=5.16 Hz, 2H)4.32(t, J=5.16 Hz,
2H)7.05(dd, J=10.11, 2.58 Hz, 1H)7.16(td, J=8.53, 2.78 Hz, 1H)8.51(dd, J=9.12
6.74 Hz, 1H)。
按照实施例93A列出的方法制备标题化合物，用实施例107A的产物替代4-苯氧基丁
1
酸乙酯。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 3.02(t, J=5.16 Hz, 2H)4.32(t, J=5.16 Hz,
2H)7.05(dd, J=10.11, 2.58 Hz, 1H)7.16(td, J=8.53, 2.78 Hz, 1H)8.51(dd, J=9.12
6.74 Hz, 1H)。
[0449] 实施例107C(Z)-8-氟-2,3-二氢苯并[b]噁庚英-4,5-二甲酸二甲基酯
在室温下，向实施例107B的产物(2.34g，10.0 mmol)的20 mL甲醇悬浮液中一次性加入甲醇钠(594 mg，11.0 mmol)。将该反应在环境温度下搅拌1小时，而后浓缩。在室温下，将残余物吸收在25 mL的N,N-二甲基甲酰胺中，一次性加入甲基碘(2.28g，15.0 mmol)，继续搅拌2.5小时。在1N盐酸水溶液和乙酸乙酯之间分配该反应混合物。分离水溶液部分，并用2×50 mL乙酸乙酯提取。用2×50 mL水和1×50 mL盐水洗涤合并的有机提取物，用硫酸钠干燥。浓缩有机溶液，用硅胶柱快速色谱纯化残余物(15:85，乙酸
1
乙酯：己烷)，得到标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 2.70(t, J=5.76 Hz,
2H)3.74(s, 3H)4.48(t, J=5.76 Hz, 2H)6.99-7.09(m, 2H)7.26(dd, J=8.82, 6.44 Hz, + +
1H); MS(DCI)m/z 298.1(M+NH4)。
在室温下，向实施例107B的产物(2.34g，10.0 mmol)的20 mL甲醇悬浮液中一次性加入甲醇钠(594 mg，11.0 mmol)。将该反应在环境温度下搅拌1小时，而后浓缩。在室温下，将残余物吸收在25 mL的N,N-二甲基甲酰胺中，一次性加入甲基碘(2.28g，15.0 mmol)，继续搅拌2.5小时。在1N盐酸水溶液和乙酸乙酯之间分配该反应混合物。分离水溶液部分，并用2×50 mL乙酸乙酯提取。用2×50 mL水和1×50 mL盐水洗涤合并的有机提取物，用硫酸钠干燥。浓缩有机溶液，用硅胶柱快速色谱纯化残余物(15:85，乙酸
1
乙酯：己烷)，得到标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 2.70(t, J=5.76 Hz,
2H)3.74(s, 3H)4.48(t, J=5.76 Hz, 2H)6.99-7.09(m, 2H)7.26(dd, J=8.82, 6.44 Hz, + +
1H); MS(DCI)m/z 298.1(M+NH4)。
[0450] 实施例107D反式-8-氟-2,3,4,5-四氢苯并[b]噁庚英-4,5-二甲酸二甲基酯
在氮气氛围中，向烘干的烧瓶中加入镁屑(1.46g，60.0 mmol)，而后在室温下一次性加入107C的产物(1.70g，6.1 mmol)的50 mL甲醇溶液。将该反应在环境温度下搅拌16小时，而后浓缩。将残余物在2N HCl水溶液和乙酸乙酯之间分配。分离水溶液部分，用2×50 mL乙酸乙酯提取，并将合并的有机提取物用50 mL 10%碳酸氢钠水溶液和50 mL盐水洗涤，用硫酸钠干燥。浓缩有机溶液，通过硅胶柱快速色谱纯化残余物(9:1，己烷：乙酸乙酯)，得
1
到标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 2.03-2.15(m, 2H)3.38(q, J=5.55 Hz,
1H)3.55(s, 3H)3.61(s, 3H)3.83-3.92(m, 1H)4.07-4.15(m, 1H)4.32(d, J=5.55 Hz, + +
1H)6.80 6.93(m, 2H)7.17(dd, J=8.33, 6.74 Hz, 1H); MS(DCI)m/z 300.2[M+NH4]。
在氮气氛围中，向烘干的烧瓶中加入镁屑(1.46g，60.0 mmol)，而后在室温下一次性加入107C的产物(1.70g，6.1 mmol)的50 mL甲醇溶液。将该反应在环境温度下搅拌16小时，而后浓缩。将残余物在2N HCl水溶液和乙酸乙酯之间分配。分离水溶液部分，用2×50 mL乙酸乙酯提取，并将合并的有机提取物用50 mL 10%碳酸氢钠水溶液和50 mL盐水洗涤，用硫酸钠干燥。浓缩有机溶液，通过硅胶柱快速色谱纯化残余物(9:1，己烷：乙酸乙酯)，得
1
到标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 2.03-2.15(m, 2H)3.38(q, J=5.55 Hz,
1H)3.55(s, 3H)3.61(s, 3H)3.83-3.92(m, 1H)4.07-4.15(m, 1H)4.32(d, J=5.55 Hz, + +
1H)6.80 6.93(m, 2H)7.17(dd, J=8.33, 6.74 Hz, 1H); MS(DCI)m/z 300.2[M+NH4]。
[0451] 实施例107E(反式-8-氟-2,3,4,5-四氢苯并[b]噁庚英-4,5-二基)二甲醇
在氮气氛围中，将实施例107D的产物(695mg，2.46 mmol)的10 mL四氢呋喃溶液冷却至-70℃，用氢化锂铝(5.0 mL 1.0M四氢呋喃溶液)逐滴处理。加入完成之后，用3小时将该反应升温至室温，而后用5 mL乙酸乙酯淬灭，而后加入15 mL 2N盐酸水溶液。分离各层，用4×10 mL乙酸乙酯提取水溶液部分，并将合并的有机提取物用硫酸钠干燥。浓缩有机溶
1
液，通过硅胶柱快速色谱纯化残余物(100%乙酸乙酯)，得到标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.71(dd, J=12.89, 2.03 Hz, 1H)2.01-2.15(m, 2H)2.86(td, J=7.71,
3.90 Hz, 1H)3.16-3.29(m, 2H)3.52(ddd J=10.51, 7.12,5.43 Hz, 1H)3.66-3.78(m,
2H)4.12(dt, J=12.12, 4.11 Hz, 1H)4.48(t,J=5.09 Hz, 1H)4.59(t, J=5.43 Hz,
1H)6.71(dd, J=10.17, 2.71 Hz, 1H)6.81(td, J=8.31, 2.71 Hz, 1H)7.12(dd, J=8.48, + +
6.78 Hz, 1H); MS(DCI)m/z 226.1[M+NH4]。
在氮气氛围中，将实施例107D的产物(695mg，2.46 mmol)的10 mL四氢呋喃溶液冷却至-70℃，用氢化锂铝(5.0 mL 1.0M四氢呋喃溶液)逐滴处理。加入完成之后，用3小时将该反应升温至室温，而后用5 mL乙酸乙酯淬灭，而后加入15 mL 2N盐酸水溶液。分离各层，用4×10 mL乙酸乙酯提取水溶液部分，并将合并的有机提取物用硫酸钠干燥。浓缩有机溶
1
液，通过硅胶柱快速色谱纯化残余物(100%乙酸乙酯)，得到标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.71(dd, J=12.89, 2.03 Hz, 1H)2.01-2.15(m, 2H)2.86(td, J=7.71,
3.90 Hz, 1H)3.16-3.29(m, 2H)3.52(ddd J=10.51, 7.12,5.43 Hz, 1H)3.66-3.78(m,
2H)4.12(dt, J=12.12, 4.11 Hz, 1H)4.48(t,J=5.09 Hz, 1H)4.59(t, J=5.43 Hz,
1H)6.71(dd, J=10.17, 2.71 Hz, 1H)6.81(td, J=8.31, 2.71 Hz, 1H)7.12(dd, J=8.48, + +
6.78 Hz, 1H); MS(DCI)m/z 226.1[M+NH4]。
[0452] 实施例107F(反式-8-氟-2,3,4,5-四氢苯并[b]噁庚英-4,5-二基)二(亚甲基)二(4-甲基
苯磺酸酯)
在氮气氛围中，在冰浴中冷却的条件下，向实施例107E的产物(410 mg，1.81 mmol)的
10 mL吡啶溶液中一次性加入甲苯磺酰基氯(715 mg，3.75 mmol)。继续搅拌16小时，同时加热至室温。用10 mL水淬灭该反应，并将水溶液部分分离，用2×10 mL乙酸乙酯提取。
用2×10 mL水和1×10 mL盐水洗涤合并的有机提取物，用硫酸钠干燥。浓缩有机溶液，通
1
过硅胶柱快速色谱纯化残余物(3:7，乙酸乙酯：己烷)，得到标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.58(d J=13.48 Hz, 1H)1.85-1.95(m, 1H)2.30(td, J=7.54, 3.17 Hz,
1H)2.40(s, 2H)2.41(s, 1H)3.09(td, J=7.54, 3.97 Hz, 1H)3.40-3.51(m, 1H)3.83(dd, J=7.54, 1.98 Hz, 2H)3.97-4.06(m, 1H)4.10-4.19(m, 1H)4.31(dd, J=9.52, 6.74 Hz,
1H)6.62(dd, J=9.91, 2.78 Hz, 1H)6.75(td, J=8.53, 2.78 Hz, 1H)6.88-6.95(m,
1H)7.41(dd J=17.25, 8.13..Hz, 4H)7.58(d, J=8.33 Hz, 2H)7.71(d, J=8.33 Hz, 2H)。
苯磺酸酯)
在氮气氛围中，在冰浴中冷却的条件下，向实施例107E的产物(410 mg，1.81 mmol)的
10 mL吡啶溶液中一次性加入甲苯磺酰基氯(715 mg，3.75 mmol)。继续搅拌16小时，同时加热至室温。用10 mL水淬灭该反应，并将水溶液部分分离，用2×10 mL乙酸乙酯提取。
用2×10 mL水和1×10 mL盐水洗涤合并的有机提取物，用硫酸钠干燥。浓缩有机溶液，通
1
过硅胶柱快速色谱纯化残余物(3:7，乙酸乙酯：己烷)，得到标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.58(d J=13.48 Hz, 1H)1.85-1.95(m, 1H)2.30(td, J=7.54, 3.17 Hz,
1H)2.40(s, 2H)2.41(s, 1H)3.09(td, J=7.54, 3.97 Hz, 1H)3.40-3.51(m, 1H)3.83(dd, J=7.54, 1.98 Hz, 2H)3.97-4.06(m, 1H)4.10-4.19(m, 1H)4.31(dd, J=9.52, 6.74 Hz,
1H)6.62(dd, J=9.91, 2.78 Hz, 1H)6.75(td, J=8.53, 2.78 Hz, 1H)6.88-6.95(m,
1H)7.41(dd J=17.25, 8.13..Hz, 4H)7.58(d, J=8.33 Hz, 2H)7.71(d, J=8.33 Hz, 2H)。
[0453] 实施例107G反式-2-苄基-8-氟-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯
在氮气氛围中，将实施例107F获得的产物(570 mg，1.07 mmol)、苄胺(375 mg，3.50 mmol)、三乙胺(465 mg，4.60 mmol)和5 mL N,N-二甲基甲酰胺的溶液在110℃加热3小时。冷却该反应，并在20 mL水和20 mL乙酸乙酯之间分配。分离水溶液部分，用2×10 mL乙酸乙酯提取，并将合并的有机提取物用2×10 mL水和1×10 mL盐水洗涤，用硫酸钠干燥。浓缩有机溶液，通过硅胶柱快速色谱纯化残余物(1:1，乙酸乙酯：己烷)，得到标题化
1
合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.81-1.90(m, 1H)1.92-2.00(m, 1H)2.59(dd, J=9.16, 7.12 Hz, 1H)2.77(t, J=8.82 Hz, 1H)2.83-2.91(m, 1H)3.11-3.18(m,
2H)3.56-3.67(m, 2H)3.75-3.82(m, 1H)4.37(dt, J=12.21, 3.73 Hz, 1H)6.78-6.86(m,
2H)6.99-7.08(m, 1H)7.24(ddd, J=6.95, 5.26, 2.37 Hz, 1H)7.31-7.36(m, 4H); + +
MS(DCI)m/z 298.2[M+H]。
在氮气氛围中，将实施例107F获得的产物(570 mg，1.07 mmol)、苄胺(375 mg，3.50 mmol)、三乙胺(465 mg，4.60 mmol)和5 mL N,N-二甲基甲酰胺的溶液在110℃加热3小时。冷却该反应，并在20 mL水和20 mL乙酸乙酯之间分配。分离水溶液部分，用2×10 mL乙酸乙酯提取，并将合并的有机提取物用2×10 mL水和1×10 mL盐水洗涤，用硫酸钠干燥。浓缩有机溶液，通过硅胶柱快速色谱纯化残余物(1:1，乙酸乙酯：己烷)，得到标题化
1
合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.81-1.90(m, 1H)1.92-2.00(m, 1H)2.59(dd, J=9.16, 7.12 Hz, 1H)2.77(t, J=8.82 Hz, 1H)2.83-2.91(m, 1H)3.11-3.18(m,
2H)3.56-3.67(m, 2H)3.75-3.82(m, 1H)4.37(dt, J=12.21, 3.73 Hz, 1H)6.78-6.86(m,
2H)6.99-7.08(m, 1H)7.24(ddd, J=6.95, 5.26, 2.37 Hz, 1H)7.31-7.36(m, 4H); + +
MS(DCI)m/z 298.2[M+H]。
[0454] 实施例108反式-8-苯基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯
实施例108A
反式-2-苄基-8-苯基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯
按照实施例107列出的方法，在实施例107A中用联苯-3-醇替代3-氟苯酚，制备标题化合物。
实施例108A
反式-2-苄基-8-苯基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯
按照实施例107列出的方法，在实施例107A中用联苯-3-醇替代3-氟苯酚，制备标题化合物。
[0455] 实施例108B反式-8-苯基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯
按照实施例2列出的方法制备标题化合物，用实施例108A获得的产物替代实施
1
例1获得的产物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.78-1.93(m, 2H)2.04-2.13(m,
1H)2.74-2.88(m, 1H)3.16(td, J=10.81, 6.94 Hz, 2H)3.51-3.67(m, 3H)4.43(dt, J=12.29, 3.37 Hz, 1H)7.17(d, J=7.93 Hz, 1H)7.28(d, J=1.98 Hz, 1H)7.32-7.39(m, + +
2H)7.45(t, J=7.34 Hz, 2H)7.65(s, 2H); MS(DCI)m/z 266.2[M+H]。
按照实施例2列出的方法制备标题化合物，用实施例108A获得的产物替代实施
1
例1获得的产物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.78-1.93(m, 2H)2.04-2.13(m,
1H)2.74-2.88(m, 1H)3.16(td, J=10.81, 6.94 Hz, 2H)3.51-3.67(m, 3H)4.43(dt, J=12.29, 3.37 Hz, 1H)7.17(d, J=7.93 Hz, 1H)7.28(d, J=1.98 Hz, 1H)7.32-7.39(m, + +
2H)7.45(t, J=7.34 Hz, 2H)7.65(s, 2H); MS(DCI)m/z 266.2[M+H]。
[0456] 实施例109反式-8-氟-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯
按照实施例2所描述的方法制备标题化合物，用实施例107G获得的产物替代实施
1
例1获得的产物。H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.67-1.83(m, 2H)1.96-2.09(m,
1H)2.61(dd, J=10.31, 8.73 Hz, 1H)2.83-2.96(m, 1H)3.06(t, J=10.51 Hz,
1H)3.17(dd, J=10.71, 7.93 Hz, 1H)3.51-3.66(m, 2H)4.38(dt, J=12.20, 3.42 +
Hz, 1H)6.84(ddd, J=16.26, 9.12, 2.78 Hz, 2H)7.02-7.14(m, 1H); MS(DCI)m/z +
208.1[M+H]。
按照实施例2所描述的方法制备标题化合物，用实施例107G获得的产物替代实施
1
例1获得的产物。H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.67-1.83(m, 2H)1.96-2.09(m,
1H)2.61(dd, J=10.31, 8.73 Hz, 1H)2.83-2.96(m, 1H)3.06(t, J=10.51 Hz,
1H)3.17(dd, J=10.71, 7.93 Hz, 1H)3.51-3.66(m, 2H)4.38(dt, J=12.20, 3.42 +
Hz, 1H)6.84(ddd, J=16.26, 9.12, 2.78 Hz, 2H)7.02-7.14(m, 1H); MS(DCI)m/z +
208.1[M+H]。
[0457] 实施例110反式-2-甲基-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮
实施例110A
2-((3S,4R)-4-氰基-1-甲基吡咯烷-3-基)-6-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯
按照实施例88B列出的方法制备标题化合物，用(E)-2-(2-氰基乙烯基)-6-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯替代4-(2-氰基乙烯基)间苯二酸二甲基酯。
-6(10bH)-酮
实施例110A
2-((3S,4R)-4-氰基-1-甲基吡咯烷-3-基)-6-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯
按照实施例88B列出的方法制备标题化合物，用(E)-2-(2-氰基乙烯基)-6-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯替代4-(2-氰基乙烯基)间苯二酸二甲基酯。
[0458] 实施例110B2-((3S,4S)-4-(氨甲基)-1-甲基吡咯烷-3-基)-6-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯
按照实施例45C列出的方法制备标题化合物，用实施例110A获得的产物替代实施
1
例45B获得的产物。在这种情况下，氨基酯没有环化。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm
1.42(s, 1H)2.10-2.21(m, 1H)2.32-2.48(m, 4H)2.55-2.63(m, 1H)2.73(t, J=8.48 Hz, +
1H)2.79-2.87(m, 3H)3.87(s, 3H)7.28-7.36(m, 1H)7.55-7.64(m, 3H); MS(DCI)m/z +
333.2[M+H]。
按照实施例45C列出的方法制备标题化合物，用实施例110A获得的产物替代实施
1
例45B获得的产物。在这种情况下，氨基酯没有环化。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm
1.42(s, 1H)2.10-2.21(m, 1H)2.32-2.48(m, 4H)2.55-2.63(m, 1H)2.73(t, J=8.48 Hz, +
1H)2.79-2.87(m, 3H)3.87(s, 3H)7.28-7.36(m, 1H)7.55-7.64(m, 3H); MS(DCI)m/z +
333.2[M+H]。
[0459] 实施例110C反式-2-甲基-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮
将实施例110B获得的产物(5.5g)溶于25 mL甲醇中，并用5 mL 25重量%甲醇钠/甲
醇处理。搅拌该反应，并在70℃下加热16小时。冷却该反应，浓缩，通过硅胶柱快速色谱纯
1
化残余物(95:5，二氯甲烷：2N氨/甲醇)，得到标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 2.04-2.20(m,1H)2.41(s, 3H)2.62(dd, J=10.85 Hz, 8.82 Hz, 1H)2.73(t, J=8.31 Hz, 1H)2.93-3.01(m, 3H)3.03-3.14(m, 2H)7.24(d, J=7.80 Hz, 1H)7.32(d, J=8.14 + +
Hz, 1H)7.51-7.59(m, 1H)8.33(t, J=5.76 Hz, 1H); MS(DCI)m/z 301.1[M+H]。
-6(10bH)-酮
将实施例110B获得的产物(5.5g)溶于25 mL甲醇中，并用5 mL 25重量%甲醇钠/甲
醇处理。搅拌该反应，并在70℃下加热16小时。冷却该反应，浓缩，通过硅胶柱快速色谱纯
1
化残余物(95:5，二氯甲烷：2N氨/甲醇)，得到标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 2.04-2.20(m,1H)2.41(s, 3H)2.62(dd, J=10.85 Hz, 8.82 Hz, 1H)2.73(t, J=8.31 Hz, 1H)2.93-3.01(m, 3H)3.03-3.14(m, 2H)7.24(d, J=7.80 Hz, 1H)7.32(d, J=8.14 + +
Hz, 1H)7.51-7.59(m, 1H)8.33(t, J=5.76 Hz, 1H); MS(DCI)m/z 301.1[M+H]。
[0460] 实施例111反式-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-吡咯并[3,4-d][1,2]苯并硫氮杂 6,6-二氧化
物
实施例111A
(E)-2-(2-氰基乙烯基)苯磺酸全氟代苯基酯
如实施例97B所述制备标题化合物，用2-溴苯磺酸五氟苯基酯替代实施例97A获得的产物。
物
实施例111A
(E)-2-(2-氰基乙烯基)苯磺酸全氟代苯基酯
如实施例97B所述制备标题化合物，用2-溴苯磺酸五氟苯基酯替代实施例97A获得的产物。
[0461] 实施例111B2-((3S,4R)-1-苄基-4-氰基吡咯烷-3-基))苯磺酸全氟代苯基酯
如实施例45B所述制备标题化合物，用实施例111A获得的产物替代实施例45A获得的产物。
如实施例45B所述制备标题化合物，用实施例111A获得的产物替代实施例45A获得的产物。
[0462] 实施例111C反式-2-苄基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-吡咯并[3,4-d][1,2]苯并硫氮杂
6,6-二氧化物
如实施例55D所述制备标题化合物，用实施例111B获得的产物替代实施例55C获得的产物。在环境温度下，将粗品反应产物用1.1当量的四正丁基氯化铵/四氢呋喃处理一小时，而后在乙酸乙酯和水之间分配。用水和盐水洗涤有机部分，用硫酸钠干燥。浓缩有机部分，通过硅胶柱快速色谱纯化残余物，用乙酸乙酯/己烷(1:1)洗脱，得到标题化合物。
6,6-二氧化物
如实施例55D所述制备标题化合物，用实施例111B获得的产物替代实施例55C获得的产物。在环境温度下，将粗品反应产物用1.1当量的四正丁基氯化铵/四氢呋喃处理一小时，而后在乙酸乙酯和水之间分配。用水和盐水洗涤有机部分，用硫酸钠干燥。浓缩有机部分，通过硅胶柱快速色谱纯化残余物，用乙酸乙酯/己烷(1:1)洗脱，得到标题化合物。
[0463] 实施例111D反式-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-吡咯并[3,4-d][1,2]苯并硫氮杂 6,6-二氧化
物
如实施例54B所述制备标题化合物，用实施例111C获得的产物替代54A获得的产
物。通过硅胶柱快速色谱纯化粗品(9:1，二氯甲烷：2M氨的甲醇溶液)，得到标题化合
1
物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.76-1.91(m, 1 H)2.58(dd, J=11.36, 6.61 Hz,
1 H)3.03(ddd, J=17.12, 10.51, 10.34 Hz, 2 H)3.17(d, J=3.73 Hz, 2 H)3.52(td, J=10.43, 5.93 Hz, 1 H)4.07(d, J=5.09 Hz, 1 H)7.30-7.43(m, 2 H)7.53(td, J=7.63, +
1.36 Hz, 2 H)7.89(dd, J=7.63, 1.53 Hz, 1 H); MS(+ESI)m/z 239.2[M+H]。
物
如实施例54B所述制备标题化合物，用实施例111C获得的产物替代54A获得的产
物。通过硅胶柱快速色谱纯化粗品(9:1，二氯甲烷：2M氨的甲醇溶液)，得到标题化合
1
物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.76-1.91(m, 1 H)2.58(dd, J=11.36, 6.61 Hz,
1 H)3.03(ddd, J=17.12, 10.51, 10.34 Hz, 2 H)3.17(d, J=3.73 Hz, 2 H)3.52(td, J=10.43, 5.93 Hz, 1 H)4.07(d, J=5.09 Hz, 1 H)7.30-7.43(m, 2 H)7.53(td, J=7.63, +
1.36 Hz, 2 H)7.89(dd, J=7.63, 1.53 Hz, 1 H); MS(+ESI)m/z 239.2[M+H]。
[0464] 实施例112(3aR,10bR)-2-甲基-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]
氮杂 -6(10bH)-酮
按照实施例61列出的方法，对实施例110所描述的产物进行手性拆分，获得标题化合
1
物(保留时间6.25分钟)。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δppm 2.04-2.19(m, 1H)2.41(s,
3H)2.56-2.65(m, 1H)2.73(t, J=8.31 Hz, 1H)2.93-3.01(m, 3H)3.03-3.17(m,
2H)7.24(d, J=7.80 Hz, 1H)7.33(d, J=8.14 Hz, 1H)7.51-7.61(m, 1H)8.34(t, J=5.59 + +
Hz, 1H); MS(DCI)m/z 301.1[M+H]。
氮杂 -6(10bH)-酮
按照实施例61列出的方法，对实施例110所描述的产物进行手性拆分，获得标题化合
1
物(保留时间6.25分钟)。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δppm 2.04-2.19(m, 1H)2.41(s,
3H)2.56-2.65(m, 1H)2.73(t, J=8.31 Hz, 1H)2.93-3.01(m, 3H)3.03-3.17(m,
2H)7.24(d, J=7.80 Hz, 1H)7.33(d, J=8.14 Hz, 1H)7.51-7.61(m, 1H)8.34(t, J=5.59 + +
Hz, 1H); MS(DCI)m/z 301.1[M+H]。
[0465] 实施例113(3aS,10bS)-2-甲基-7-(三氟甲氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]
氮杂 -6(10bH)-酮
按照实施例61列出的方法，对实施例110所描述的产物进行手性拆分，获得标题化合
1
物(保留时间8.2分钟)。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 2.04-2.19(m, 1H)2.41(s,
3H)2.56-2.65(m, 1H)2.73(t, J=8.31 Hz, 1H)2.93-3.01(m, 3H)3.03-3.17(m,
2H)7.24(d, J=7.80 Hz, 1H)7.33(d, J=8.14 Hz, 1H)7.51-7.61(m, 1H)8.34(t, J=5.59 + +
Hz, 1H); MS(DCI)m/z 301.1[M+H]。
氮杂 -6(10bH)-酮
按照实施例61列出的方法，对实施例110所描述的产物进行手性拆分，获得标题化合
1
物(保留时间8.2分钟)。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 2.04-2.19(m, 1H)2.41(s,
3H)2.56-2.65(m, 1H)2.73(t, J=8.31 Hz, 1H)2.93-3.01(m, 3H)3.03-3.17(m,
2H)7.24(d, J=7.80 Hz, 1H)7.33(d, J=8.14 Hz, 1H)7.51-7.61(m, 1H)8.34(t, J=5.59 + +
Hz, 1H); MS(DCI)m/z 301.1[M+H]。
[0466] 实施例114反式-2-甲基-7-苯基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮
实施例114A
2,6-二溴苯甲酸甲酯
按照实施例55A列出的方法，用2,6-二溴苯甲酸替代2-溴-5-氟苯甲酸，制备标题化
1
合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 3.91(s, 3H)7.34-7.40(m, 1H)7.75(d, J=8.14 Hz, 2H)。
-6(10bH)-酮
实施例114A
2,6-二溴苯甲酸甲酯
按照实施例55A列出的方法，用2,6-二溴苯甲酸替代2-溴-5-氟苯甲酸，制备标题化
1
合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 3.91(s, 3H)7.34-7.40(m, 1H)7.75(d, J=8.14 Hz, 2H)。
[0467] 实施例114B3-溴联苯-2-甲酸甲酯
在氮气氛围中，将实施例114A的产物(2.2g，7.5 mmol)、苯基硼酸(919 mg，7.5 mmol)、碳酸钠(7.55 mL，2M水溶液，15.1 mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(261 mg，0.23 mmol)和50 mL甲苯的混合物回流16小时。冷却该反应，并在50 mL水和50 mL乙酸乙酯之间分配。分离水溶液部分，用2×25 mL乙酸乙酯提取，并将合并的有机提取物用2×25 mL水和1×25 mL盐水洗涤，用硫酸钠干燥。浓缩有机溶液，通过硅胶柱快速色谱纯化残余物(95:5，己烷：乙
1
酸乙酯)，得到标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 3.63(s, 3H)7.35-7.60(m, + +
6H)7.71-7.79(m, 2H); MS(DCI)m/z 308.0[M+NH4]。
在氮气氛围中，将实施例114A的产物(2.2g，7.5 mmol)、苯基硼酸(919 mg，7.5 mmol)、碳酸钠(7.55 mL，2M水溶液，15.1 mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(261 mg，0.23 mmol)和50 mL甲苯的混合物回流16小时。冷却该反应，并在50 mL水和50 mL乙酸乙酯之间分配。分离水溶液部分，用2×25 mL乙酸乙酯提取，并将合并的有机提取物用2×25 mL水和1×25 mL盐水洗涤，用硫酸钠干燥。浓缩有机溶液，通过硅胶柱快速色谱纯化残余物(95:5，己烷：乙
1
酸乙酯)，得到标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 3.63(s, 3H)7.35-7.60(m, + +
6H)7.71-7.79(m, 2H); MS(DCI)m/z 308.0[M+NH4]。
[0468] 实施例114C(E)-3-(2-氰基乙烯基)联苯-2-甲酸甲酯
按照实施例97B列出的方法制备标题化合物，用实施例114B获得的产物替代实施
1
例97A获得的产物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 3.58(s, 3H)6.57(d, J=16.62 Hz, 1H)7.30-7.36(m, 2H)7.40-7.49(m, 3H)7.53-7.59(m, 2H)7.65(t, J=7.80 Hz, + +
1H)7.89(d, J=7.12 Hz, 1H); MS(DCI)m/z 281.1[M+NH4]。
按照实施例97B列出的方法制备标题化合物，用实施例114B获得的产物替代实施
1
例97A获得的产物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 3.58(s, 3H)6.57(d, J=16.62 Hz, 1H)7.30-7.36(m, 2H)7.40-7.49(m, 3H)7.53-7.59(m, 2H)7.65(t, J=7.80 Hz, + +
1H)7.89(d, J=7.12 Hz, 1H); MS(DCI)m/z 281.1[M+NH4]。
[0469] 实施例114D3-(反式-氰基-1-甲基吡咯烷-3-基)联苯-2-甲酸甲酯
按照实施例88B列出的方法制备标题化合物，用实施例114C获得的产物替代4-溴
1
间苯二酸二甲基酯。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 2.33(s, 3H)2.59(dd, J=9.49,
6.10 Hz, 1H)2.80(dd, J=9.49, 6.10 Hz, 1H)2.93-3.01(m, 1H)3.04-3.12(m,
1H)3.35-3.42(m, 1H)3.49-3.56(m, 1H)3.58(s, 3H)7.30-7.47(m, 6H)7.55-7.61(m, + +
2H); MS(DCI)m/z 321.2[M+H]。
按照实施例88B列出的方法制备标题化合物，用实施例114C获得的产物替代4-溴
1
间苯二酸二甲基酯。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 2.33(s, 3H)2.59(dd, J=9.49,
6.10 Hz, 1H)2.80(dd, J=9.49, 6.10 Hz, 1H)2.93-3.01(m, 1H)3.04-3.12(m,
1H)3.35-3.42(m, 1H)3.49-3.56(m, 1H)3.58(s, 3H)7.30-7.47(m, 6H)7.55-7.61(m, + +
2H); MS(DCI)m/z 321.2[M+H]。
[0470] 实施例114E反式-2-甲基-7-苯基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮
使用实施例110B所描述的方法，而后使用实施例110C列出的方法，由实施例114D
1
获得的产物制备标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)2.10-2.24(m, 1H)2.45(s,
3H)2.64-2.73(m, 1H)2.80(t, J=8.33 Hz, 1H)2.98-3.12(m, 3H)3.14-3.27(m,
2H)7.17(d, J=7.54 Hz, 1H)7.28-7.41(m, 6H)7.45(t, J=7.54 Hz, 1H)8.20(t, J=5.95 + +
Hz, 1H); MS(DCI)m/z 293.1[M+H]。
-6(10bH)-酮
使用实施例110B所描述的方法，而后使用实施例110C列出的方法，由实施例114D
1
获得的产物制备标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)2.10-2.24(m, 1H)2.45(s,
3H)2.64-2.73(m, 1H)2.80(t, J=8.33 Hz, 1H)2.98-3.12(m, 3H)3.14-3.27(m,
2H)7.17(d, J=7.54 Hz, 1H)7.28-7.41(m, 6H)7.45(t, J=7.54 Hz, 1H)8.20(t, J=5.95 + +
Hz, 1H); MS(DCI)m/z 293.1[M+H]。
[0471] 实施例115(3aS,10bS)-8-(4-氟苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮
杂 -6(10bH)-酮
使用超临界流体色谱(ChiralPak® AS，21×250 mm，5µm，10-50%甲醇(含有0.1%二乙胺)-CO2梯度，20分钟，40 mL/分钟，保留时间=10.2分钟)将实施例75拆分为纯对映体，
1
得到标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.07(d, J=2.1, 1H), 8.03(s, 1H),
7.74－7.66(m, 3H), 7.34－7.22(m, 3H), 3.34－3.21(m, 2H), 3.19－3.04(m, 2H),
2.93(dd, J=8.9, 10.3, 1H), 2.71－2.59(m, 2H), 2.39(s, 3H), 2.30－ 2.14(m, +
1H); MS(ESI+)m/z 310.9[M+H]。
杂 -6(10bH)-酮
使用超临界流体色谱(ChiralPak® AS，21×250 mm，5µm，10-50%甲醇(含有0.1%二乙胺)-CO2梯度，20分钟，40 mL/分钟，保留时间=10.2分钟)将实施例75拆分为纯对映体，
1
得到标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.07(d, J=2.1, 1H), 8.03(s, 1H),
7.74－7.66(m, 3H), 7.34－7.22(m, 3H), 3.34－3.21(m, 2H), 3.19－3.04(m, 2H),
2.93(dd, J=8.9, 10.3, 1H), 2.71－2.59(m, 2H), 2.39(s, 3H), 2.30－ 2.14(m, +
1H); MS(ESI+)m/z 310.9[M+H]。
[0472] 实施例116(3aR,10bR)-8-(4-氟苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮
杂 -6(10bH)-酮
使用超临界流体色谱(ChiralPak® AS，21×250 mm，5µm，10-50%甲醇(含有0.1%二乙胺)-CO2梯度，20分钟，40 mL/分钟，保留时间=15.8分钟)将实施例75拆分为纯对映体，
1
得到标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.07(d, J=2.1, 1H), 8.03(s, 1H),
7.74－7.66(m, 3H), 7.34－7.22(m, 3H), 3.34－3.21(m, 2H), 3.19－3.04(m, 2H),
2.93(dd, J=8.9, 10.3, 1H), 2.71－2.59(m, 2H), 2.39(s, 3H), 2.30－ 2.14(m, +
1H); MS(ESI+)m/z 310.9[M+H]。
杂 -6(10bH)-酮
使用超临界流体色谱(ChiralPak® AS，21×250 mm，5µm，10-50%甲醇(含有0.1%二乙胺)-CO2梯度，20分钟，40 mL/分钟，保留时间=15.8分钟)将实施例75拆分为纯对映体，
1
得到标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.07(d, J=2.1, 1H), 8.03(s, 1H),
7.74－7.66(m, 3H), 7.34－7.22(m, 3H), 3.34－3.21(m, 2H), 3.19－3.04(m, 2H),
2.93(dd, J=8.9, 10.3, 1H), 2.71－2.59(m, 2H), 2.39(s, 3H), 2.30－ 2.14(m, +
1H); MS(ESI+)m/z 310.9[M+H]。
[0473] 实施例117反式-2-苄基-8-羟基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
实施例117A
反式-2-苄基-8-甲氧基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
按照实施例45A-C列出的方法制备标题化合物，在实施例45A中，用2-溴-5-甲氧基苯甲酸甲酯替代2-溴-5-氯苯甲酸甲酯(10:1反式/顺式异构体)。
-6(10bH)-酮
实施例117A
反式-2-苄基-8-甲氧基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
按照实施例45A-C列出的方法制备标题化合物，在实施例45A中，用2-溴-5-甲氧基苯甲酸甲酯替代2-溴-5-氯苯甲酸甲酯(10:1反式/顺式异构体)。
[0474] 实施例117B反式-2-苄基-8-羟基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
在-78℃，向实施例117A(2.66 g，8.25 mmol)中逐滴加入BBr3(1.0M，在二氯甲烷中，
10.73 mL，10.73 mmol)。在-78℃下搅拌3小时。然后，在室温下搅拌该反应混合物过夜。
因为TLC(二氯甲烷/甲醇(9:1))仍然显示存在起始原料，将其再次冷却至-78℃，将更多的BBr3(1.0M，在二氯甲烷中，5.5 mL)加入到该反应混合物中。在-78℃下搅拌2小时，然后加热，并在室温下搅拌2小时，此时TLC显示反应完成。用饱和NaHCO3溶液淬灭该反应，直到pH=6-7为止，并分离各相。然后用盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，浓缩。用快速柱纯化残余物，用10-20%甲醇/二氯甲烷(含有0.5%三乙胺)洗脱，得到标题化合物。将合并
1
的水相浓缩，而后用10%甲醇/二氯甲烷提取，提供第二批标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.42(s, 1H), 7.85-7.87(m, 1H), 7.25-7.36(m, 5H), 7.19(d, J=2.5,
1H), 6.93(d, J=8.3, 1H), 6.80(dd, J=8.3, 2.7, 1H), 3.89－3.68(m, 2H), 3.22－+
2.94(m, 5H), 2.63(m, 2H), 2.12-2.16(m, 1H); MS(ESI+)m/z 308.9[M+H]。
-6(10bH)-酮
在-78℃，向实施例117A(2.66 g，8.25 mmol)中逐滴加入BBr3(1.0M，在二氯甲烷中，
10.73 mL，10.73 mmol)。在-78℃下搅拌3小时。然后，在室温下搅拌该反应混合物过夜。
因为TLC(二氯甲烷/甲醇(9:1))仍然显示存在起始原料，将其再次冷却至-78℃，将更多的BBr3(1.0M，在二氯甲烷中，5.5 mL)加入到该反应混合物中。在-78℃下搅拌2小时，然后加热，并在室温下搅拌2小时，此时TLC显示反应完成。用饱和NaHCO3溶液淬灭该反应，直到pH=6-7为止，并分离各相。然后用盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，浓缩。用快速柱纯化残余物，用10-20%甲醇/二氯甲烷(含有0.5%三乙胺)洗脱，得到标题化合物。将合并
1
的水相浓缩，而后用10%甲醇/二氯甲烷提取，提供第二批标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.42(s, 1H), 7.85-7.87(m, 1H), 7.25-7.36(m, 5H), 7.19(d, J=2.5,
1H), 6.93(d, J=8.3, 1H), 6.80(dd, J=8.3, 2.7, 1H), 3.89－3.68(m, 2H), 3.22－+
2.94(m, 5H), 2.63(m, 2H), 2.12-2.16(m, 1H); MS(ESI+)m/z 308.9[M+H]。
[0475] 实施例118反式-2-苄基-8-((R)-1-苯基丙-2-基氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
向实施例117(60 mg，0.195 mmol)中加入(S)-1-苯基丙-2-醇(34.4 mg，0.253
mmol)、偶氮二甲酸二叔丁基酯(DBAD，67.2 mg，0.292 mmol)、PS-三苯基膦(134 mg，0.428 mmol，3.2 mmol/g)和2 mL无水四氢呋喃。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。LC/MS显示反应完成。通过相分离器(Biotage)过滤该反应混合物，而后用甲醇洗涤。浓缩滤液，用
1
快速柱纯化(0-20%甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm
7.95(m, 1H), 7.38－7.16(m, 11H), 6.98(dt, J=8.5, 5.0, 2H), 4.65(dt, J=12.5,
6.3, 1H), 3.84－3.66(m, 2H), 3.21－3.07(m, 3H), 2.99(m, 3H), 2.89－2.80(m,
1H), 2.71(t, J=8.7, 1H), 2.59(t, J=8.9, 1H), 2.14(m, 1H), 1.25－1.17(m, 3H); +
MS(ESI+)m/z 427.3[M+H]。
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
向实施例117(60 mg，0.195 mmol)中加入(S)-1-苯基丙-2-醇(34.4 mg，0.253
mmol)、偶氮二甲酸二叔丁基酯(DBAD，67.2 mg，0.292 mmol)、PS-三苯基膦(134 mg，0.428 mmol，3.2 mmol/g)和2 mL无水四氢呋喃。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。LC/MS显示反应完成。通过相分离器(Biotage)过滤该反应混合物，而后用甲醇洗涤。浓缩滤液，用
1
快速柱纯化(0-20%甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm
7.95(m, 1H), 7.38－7.16(m, 11H), 6.98(dt, J=8.5, 5.0, 2H), 4.65(dt, J=12.5,
6.3, 1H), 3.84－3.66(m, 2H), 3.21－3.07(m, 3H), 2.99(m, 3H), 2.89－2.80(m,
1H), 2.71(t, J=8.7, 1H), 2.59(t, J=8.9, 1H), 2.14(m, 1H), 1.25－1.17(m, 3H); +
MS(ESI+)m/z 427.3[M+H]。
[0476] 实施例119反式-2-苄基-8-(3-氟苯乙氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮
杂 -6(10bH)-酮
按照实施例118列出的方法制备标题化合物，用2-(3-氟苯基)乙醇替代(S)-1-苯
1
基丙-2-醇。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.00－7.93(m, 1H), 7.38－7.29(m,
6H), 7.24(t, J=6.8, 1H), 7.18(dd, J=11.8, 4.7, 2H), 7.08 － 6.96(m, 3H),
4.26－4.16(m, 2H), 3.85－3.67(m, 2H), 3.21－3.10(m, 3H), 3.08－ 2.94(m,
4H), 2.72(t, J=8.5, 1H), 2.60(t, J=8.9, 1H), 2.18－2.08(m, 1H); MS(ESI+)m/z +
431.5[M+H]。
杂 -6(10bH)-酮
按照实施例118列出的方法制备标题化合物，用2-(3-氟苯基)乙醇替代(S)-1-苯
1
基丙-2-醇。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.00－7.93(m, 1H), 7.38－7.29(m,
6H), 7.24(t, J=6.8, 1H), 7.18(dd, J=11.8, 4.7, 2H), 7.08 － 6.96(m, 3H),
4.26－4.16(m, 2H), 3.85－3.67(m, 2H), 3.21－3.10(m, 3H), 3.08－ 2.94(m,
4H), 2.72(t, J=8.5, 1H), 2.60(t, J=8.9, 1H), 2.18－2.08(m, 1H); MS(ESI+)m/z +
431.5[M+H]。
[0477] 实施例120反式-2-苄基-8-((S)-1-苯基丙-2-基氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
按照实施例118列出的方法制备标题化合物，用(R)-1-苯基丙-2-醇替代(S)-1-苯
1
基丙-2-醇。用反相HPLC纯化粗品，得到标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.60(d, J=71.4, 1H), 8.06(s, 1H), 7.59(s, 2H), 7.48(d, J=5.9,
3H), 7.28-7.26(dd, J=5.1, 3.3, 4H), 7.25 － 7.00(m, 4H), 4.73-4.68(m, 1H),
4.52(m, 2H), 3.86-3.50(m, 4H), 3.25－2.91(m, 4H), 2.86(dt, J=13.6, 5.7, 1H), +
2.19(s, 1H), 1.23(dd, J=6.0, 2.3, 3H); MS(ESI+)m/z 427.4[M+H]。
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
按照实施例118列出的方法制备标题化合物，用(R)-1-苯基丙-2-醇替代(S)-1-苯
1
基丙-2-醇。用反相HPLC纯化粗品，得到标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.60(d, J=71.4, 1H), 8.06(s, 1H), 7.59(s, 2H), 7.48(d, J=5.9,
3H), 7.28-7.26(dd, J=5.1, 3.3, 4H), 7.25 － 7.00(m, 4H), 4.73-4.68(m, 1H),
4.52(m, 2H), 3.86-3.50(m, 4H), 3.25－2.91(m, 4H), 2.86(dt, J=13.6, 5.7, 1H), +
2.19(s, 1H), 1.23(dd, J=6.0, 2.3, 3H); MS(ESI+)m/z 427.4[M+H]。
[0478] 实施例121反式-2-苄基-8-苯乙氧基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
按照实施例118列出的方法制备标题化合物，用2-苯基乙醇替代(S)-1-苯基
1
丙-2-醇。用反相HPLC纯化粗品，得到标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.26(d, J=56.9, 1H), 8.06(m, 1H), 7.60-7.57(t, J=6.6, 2H),
7.49(t, J=5.9, 3H), 7.31(dd, J=8.7, 5.3, 4H), 7.24-7.20(m, 2H), 7.15(m, 1H),
7.06(dt, J=8.5, 5.8, 1H), 4.53(dd, J=20.8, 3.6, 2H), 4.23-4.20(m, 2H), 3.83－
3.59(m, 2H), 3.58－3.46(m, 1H), 3.18－ 3.08(m, 3H), 3.03(dd, J=13.8, 7.1, +
3H), 2.61 2.11(m, 1H); MS(ESI+)m/z 413.5[M+H]。
-6(10bH)-酮
按照实施例118列出的方法制备标题化合物，用2-苯基乙醇替代(S)-1-苯基
1
丙-2-醇。用反相HPLC纯化粗品，得到标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.26(d, J=56.9, 1H), 8.06(m, 1H), 7.60-7.57(t, J=6.6, 2H),
7.49(t, J=5.9, 3H), 7.31(dd, J=8.7, 5.3, 4H), 7.24-7.20(m, 2H), 7.15(m, 1H),
7.06(dt, J=8.5, 5.8, 1H), 4.53(dd, J=20.8, 3.6, 2H), 4.23-4.20(m, 2H), 3.83－
3.59(m, 2H), 3.58－3.46(m, 1H), 3.18－ 3.08(m, 3H), 3.03(dd, J=13.8, 7.1, +
3H), 2.61 2.11(m, 1H); MS(ESI+)m/z 413.5[M+H]。
[0479] 实施例122反式-2-甲基-8-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮
杂 -6(10bH)-酮
实施例122A
反式-2-甲基-6-氧代-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-8-甲酸
向实施例88(2.115 g，7.71 mmol)的甲醇/水(10 mL/5 mL)溶液中加入LiOH一水合物(0.324 g，7.71 mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。分析LC/MS显示反应完成(TFA方法)。浓缩，除去甲醇，而后用1N HCl中和至pH=4-5。浓缩该混合物，得到标题化合物，其不用进一步纯化就在下一步中使用。
杂 -6(10bH)-酮
实施例122A
反式-2-甲基-6-氧代-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-8-甲酸
向实施例88(2.115 g，7.71 mmol)的甲醇/水(10 mL/5 mL)溶液中加入LiOH一水合物(0.324 g，7.71 mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。分析LC/MS显示反应完成(TFA方法)。浓缩，除去甲醇，而后用1N HCl中和至pH=4-5。浓缩该混合物，得到标题化合物，其不用进一步纯化就在下一步中使用。
[0480] 实施例122B反式-2-甲基-8-(哌啶-1-羰基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮
杂 -6(10bH)-酮
向20 mL管瓶中加入实施例122A(100 mg，0.384 mmol)、2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基异脲四氟硼酸盐(185 mg，0.576 mmol)、三乙胺(117 mg，1.153 mmol)、哌啶(39.3 mg，0.461 mmol)和1.5 mL N,N-二甲基甲酰胺。将该反应在室温下搅拌过夜。分析LC/MS显示反应完成(TFA方法)。过滤该反应混合物，首先用反相HPLC
1
纯化，而后用硅胶快速柱色谱再次纯化(10-20%甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.26(d, J=66.5, 1H), 8.17(t, J=4.9, 1H), 7.63(s,
1H), 7.53(d, J=7.8, 1H), 7.26(m, 1H), 4.01(s, 1H), 3.82－3.46(m, 4H), 3.14(d, J=25.9, 3H), 2.95(d, J=25.5, 4H), 2.64(m, 1H), 2.34(m, 1H), 1.56(dd, J=57.6, +
25.7, 7H).MS(ESI+)m/z 328.6[M+H]。
杂 -6(10bH)-酮
向20 mL管瓶中加入实施例122A(100 mg，0.384 mmol)、2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基异脲四氟硼酸盐(185 mg，0.576 mmol)、三乙胺(117 mg，1.153 mmol)、哌啶(39.3 mg，0.461 mmol)和1.5 mL N,N-二甲基甲酰胺。将该反应在室温下搅拌过夜。分析LC/MS显示反应完成(TFA方法)。过滤该反应混合物，首先用反相HPLC
1
纯化，而后用硅胶快速柱色谱再次纯化(10-20%甲醇/二氯甲烷)，得到标题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.26(d, J=66.5, 1H), 8.17(t, J=4.9, 1H), 7.63(s,
1H), 7.53(d, J=7.8, 1H), 7.26(m, 1H), 4.01(s, 1H), 3.82－3.46(m, 4H), 3.14(d, J=25.9, 3H), 2.95(d, J=25.5, 4H), 2.64(m, 1H), 2.34(m, 1H), 1.56(dd, J=57.6, +
25.7, 7H).MS(ESI+)m/z 328.6[M+H]。
[0481] 实施例123反式-8-苯乙氧基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
在50 mL耐压瓶中，将溶于三氟乙醇(10 mL)中的实施例121(146.4 mg，0.355 mmol)加入到20% Pd(OH)2/碳(用水润湿，29.3 mg，0.208 mmol)中，并在氢气氛围下(30 psi)和
50℃搅拌2小时。然后冷却该混合物，通过尼龙膜过滤。将获得的溶液浓缩，并将残余物与
1
二氯甲烷一起研磨，得到标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.88(d, J=31.0,
2H), 8.07(dd, J=6.3, 3.9, 1H), 7.44－6.94(m, 8H), 4.22(td, J=6.7, 1.5, 2H),
3.59(m, 1H), 3.56 － 3.36(m, 2H), 3.21 － 2.99(m, 5H), 2.88(s, 1H), 2.29 －+
2.10(m, 1H); MS(ESI+)m/z 323.5[M+H]。
在50 mL耐压瓶中，将溶于三氟乙醇(10 mL)中的实施例121(146.4 mg，0.355 mmol)加入到20% Pd(OH)2/碳(用水润湿，29.3 mg，0.208 mmol)中，并在氢气氛围下(30 psi)和
50℃搅拌2小时。然后冷却该混合物，通过尼龙膜过滤。将获得的溶液浓缩，并将残余物与
1
二氯甲烷一起研磨，得到标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.88(d, J=31.0,
2H), 8.07(dd, J=6.3, 3.9, 1H), 7.44－6.94(m, 8H), 4.22(td, J=6.7, 1.5, 2H),
3.59(m, 1H), 3.56 － 3.36(m, 2H), 3.21 － 2.99(m, 5H), 2.88(s, 1H), 2.29 －+
2.10(m, 1H); MS(ESI+)m/z 323.5[M+H]。
[0482] 实施例124反式-8-(3-氟苯乙氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
1
按照实施例123列出的方法，用实施例119替代实施例121，制备标题化合物。H
NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.03－8.91(m, 2H), 8.09－8.07(m, 1H), 7.38－
7.31(m, 1H), 7.22 － 7.13(m, 4H), 7.10 － 7.01(m, 2H), 4.30 － 4.18(m, 2H),
3.65－3.57(m, 1H), 3.55－3.38(m, 3H), 3.19－3.09(m, 2H), 3.06(t, J=6.6, 3H), +
2.25－2.13(m, 1H); MS(ESI+)m/z 341.6[M+H]。
-6(10bH)-酮
1
按照实施例123列出的方法，用实施例119替代实施例121，制备标题化合物。H
NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.03－8.91(m, 2H), 8.09－8.07(m, 1H), 7.38－
7.31(m, 1H), 7.22 － 7.13(m, 4H), 7.10 － 7.01(m, 2H), 4.30 － 4.18(m, 2H),
3.65－3.57(m, 1H), 3.55－3.38(m, 3H), 3.19－3.09(m, 2H), 3.06(t, J=6.6, 3H), +
2.25－2.13(m, 1H); MS(ESI+)m/z 341.6[M+H]。
[0483] 实施例125反式-N,2-二甲基-6-氧代-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮
杂 -8-甲酰胺
1
按照实施例122列出的方法，用甲胺替代哌啶，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.63－8.56(m, 1H), 8.22－8.14(m, 2H), 7.96(dd, J=7.9, 2.0,
1H), 7.30(d, J=8.0, 1H), 3.62(d, J=8.2, 4H), 3.27－2.96(m, 3H), 2.82(s, 3H), +
2.79(d, J=4.5, 3H), 2.42(m, 1H); MS(ESI+)m/z 291.3[M+NH4]。
杂 -8-甲酰胺
1
按照实施例122列出的方法，用甲胺替代哌啶，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.63－8.56(m, 1H), 8.22－8.14(m, 2H), 7.96(dd, J=7.9, 2.0,
1H), 7.30(d, J=8.0, 1H), 3.62(d, J=8.2, 4H), 3.27－2.96(m, 3H), 2.82(s, 3H), +
2.79(d, J=4.5, 3H), 2.42(m, 1H); MS(ESI+)m/z 291.3[M+NH4]。
[0484] 实施例126反式-2-甲基-6-氧代-N-苯乙基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -8-甲酰胺
1
按照实施例122列出的方法，用2-苯基乙胺替代哌啶，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.73(t, J=5.6, 1H), 8.22－8.16(m, 2H), 7.96(dd, J=7.9,
2.0, 1H), 7.32－7.26(m, 3H), 7.27－7.16(m, 3H), 3.69(m, 2H), 3.54(m, 3H), +
3.19－3.02(m, 4H), 2.94－2.81(m, 5H), 2.44(m, 1H); MS(ESI+)m/z 364.9[M+H]。
[3,4-c]氮杂 -8-甲酰胺
1
按照实施例122列出的方法，用2-苯基乙胺替代哌啶，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.73(t, J=5.6, 1H), 8.22－8.16(m, 2H), 7.96(dd, J=7.9,
2.0, 1H), 7.32－7.26(m, 3H), 7.27－7.16(m, 3H), 3.69(m, 2H), 3.54(m, 3H), +
3.19－3.02(m, 4H), 2.94－2.81(m, 5H), 2.44(m, 1H); MS(ESI+)m/z 364.9[M+H]。
[0485] 实施例127反式-2-甲基-6-氧代-N-(3-(三氟甲基)苯乙基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并
[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -8-甲酰胺
按照实施例122列出的方法，用2-(3-(三氟甲基)苯基)乙胺替代哌啶，制备标题化
1
合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.77－8.70(m, 1H), 8.22－8.14(m, 2H),
7.96－7.90(m, 1H), 7.62－7.48(m, 4H), 7.33－7.26(m, 1H), 3.68－ 3.59(m,
1H), 3.53(dt, J=6.6, 5.3, 3H), 3.21－3.10(m, 4H), 3.00－2.93(m, 3H), 2.87－+
2.79(m, 3H), 2.47－2.37(m, 1H); MS(ESI+)m/z 432.7[M+H]。
[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -8-甲酰胺
按照实施例122列出的方法，用2-(3-(三氟甲基)苯基)乙胺替代哌啶，制备标题化
1
合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.77－8.70(m, 1H), 8.22－8.14(m, 2H),
7.96－7.90(m, 1H), 7.62－7.48(m, 4H), 7.33－7.26(m, 1H), 3.68－ 3.59(m,
1H), 3.53(dt, J=6.6, 5.3, 3H), 3.21－3.10(m, 4H), 3.00－2.93(m, 3H), 2.87－+
2.79(m, 3H), 2.47－2.37(m, 1H); MS(ESI+)m/z 432.7[M+H]。
[0486] 实施例128反式-2-甲基-6-氧代-N-苯基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]
氮杂 -8-甲酰胺
1
按照实施例122列出的方法，用苯胺替代哌啶，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.37(s, 1H), 8.40(s, 1H), 8.21－8.14(m, 1H), 8.06(dd, J=8.0,
1.9, 1H), 7.78(t, J=7.5, 2H), 7.35(t, J=8.0, 3H), 7.11(t, J=7.4, 1H), 3.46－
3.30(m, 4H), 3.27－ 3.10(m, 3H), 2.81(t, J=9.3, 1H), 2.56(s, 3H), 2.32(dd, +
J=15.3, 9.2, 1H); MS(ESI+)m/z 336.8[M+H]。
氮杂 -8-甲酰胺
1
按照实施例122列出的方法，用苯胺替代哌啶，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.37(s, 1H), 8.40(s, 1H), 8.21－8.14(m, 1H), 8.06(dd, J=8.0,
1.9, 1H), 7.78(t, J=7.5, 2H), 7.35(t, J=8.0, 3H), 7.11(t, J=7.4, 1H), 3.46－
3.30(m, 4H), 3.27－ 3.10(m, 3H), 2.81(t, J=9.3, 1H), 2.56(s, 3H), 2.32(dd, +
J=15.3, 9.2, 1H); MS(ESI+)m/z 336.8[M+H]。
[0487] 实施例129反式-2-苄基-6-氧代-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-8-甲酸甲基酯
使用实施例55B-55D所描述的方法，制备标题化合物，在实施例55B中，用4-溴间苯
1
二酸二甲基酯替代2-溴-5-氟苯甲酸甲酯。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.40(bs,
1H), 8.12(bs, 1H), 8.02－7.94(m, 1H), 7.38－7.22(m, 6H), 3.88－3.81(m, 3H),
3.71(d, J=13.2, 2H), 3.29－2.96(m, 5H), 2.79－2.52(m, 2H), 2.41－2.13(m, +
1H).MS(ESI+)m/z 351.8[M+H]。
-8-甲酸甲基酯
使用实施例55B-55D所描述的方法，制备标题化合物，在实施例55B中，用4-溴间苯
1
二酸二甲基酯替代2-溴-5-氟苯甲酸甲酯。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.40(bs,
1H), 8.12(bs, 1H), 8.02－7.94(m, 1H), 7.38－7.22(m, 6H), 3.88－3.81(m, 3H),
3.71(d, J=13.2, 2H), 3.29－2.96(m, 5H), 2.79－2.52(m, 2H), 2.41－2.13(m, +
1H).MS(ESI+)m/z 351.8[M+H]。
[0488] 实施例130顺式-2-苄基-8-甲氧基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
按照实施例45A-C列出的方法制备标题化合物，在实施例45A中，用2-溴-5-甲氧
基苯甲酸甲酯替代2-溴-5-氯苯甲酸甲酯(10:1反式/顺式异构体)。用硅胶快速色
1
谱(1-15%甲醇/二氯甲烷)，从相应的反式异构体中分离标题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.19(t, J=6.1, 1H), 7.31(d, J=4.4, 4H), 7.25 － 7.20(m, 2H),
7.10(d, J=2.8, 1H), 6.97(dd, J=8.4, 2.9, 1H), 3.76(s, 3H), 3.64－3.53(m, 2H),
3.49(td, J=10.6, 7.3, 1H), 3.07(dd, J=9.5, 7.7, 1H), 2.99(ddd, J=14.4, 5.5,
2.7, 1H), 2.87(t, J=7.8, 1H), 2.82－2.67(m, 2H), 2.48－2.42(m, 1H), 2.15(m, +
1H); MS(ESI+)m/z 323.2[M+H]。
-6(10bH)-酮
按照实施例45A-C列出的方法制备标题化合物，在实施例45A中，用2-溴-5-甲氧
基苯甲酸甲酯替代2-溴-5-氯苯甲酸甲酯(10:1反式/顺式异构体)。用硅胶快速色
1
谱(1-15%甲醇/二氯甲烷)，从相应的反式异构体中分离标题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.19(t, J=6.1, 1H), 7.31(d, J=4.4, 4H), 7.25 － 7.20(m, 2H),
7.10(d, J=2.8, 1H), 6.97(dd, J=8.4, 2.9, 1H), 3.76(s, 3H), 3.64－3.53(m, 2H),
3.49(td, J=10.6, 7.3, 1H), 3.07(dd, J=9.5, 7.7, 1H), 2.99(ddd, J=14.4, 5.5,
2.7, 1H), 2.87(t, J=7.8, 1H), 2.82－2.67(m, 2H), 2.48－2.42(m, 1H), 2.15(m, +
1H); MS(ESI+)m/z 323.2[M+H]。
[0489] 实施例131反式-8-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮
杂 -6(10bH)-酮
按照实施例75列出的方法制备标题化合物，用4-甲氧基苯基硼酸替代4-氟苯基硼
1
酸。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.02(m, 2H), 7.69(dd, J=8.0, 2.1, 1H), 7.63－
7.57(m, 2H), 7.22(d, J=8.1, 1H), 7.07 － 7.00(m, 2H), 3.80(s, 3H), 3.26 －+
3.02(m, 5H), 2.94－2.67(m, 5H), 2.25(d, J=9.2, 1H); MS(ESI+)m/z 323.2[M+H]。
杂 -6(10bH)-酮
按照实施例75列出的方法制备标题化合物，用4-甲氧基苯基硼酸替代4-氟苯基硼
1
酸。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.02(m, 2H), 7.69(dd, J=8.0, 2.1, 1H), 7.63－
7.57(m, 2H), 7.22(d, J=8.1, 1H), 7.07 － 7.00(m, 2H), 3.80(s, 3H), 3.26 －+
3.02(m, 5H), 2.94－2.67(m, 5H), 2.25(d, J=9.2, 1H); MS(ESI+)m/z 323.2[M+H]。
[0490] 实施例132反式-2-甲基-8-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
按照实施例75列出的方法制备标题化合物，用3-(三氟甲氧基)苯基硼酸替代4-氟
1
苯基硼酸。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.09(m, 2H), 7.81(dd, J=8.0, 2.1, 1H),
7.73(d, J=8.1, 1H), 7.62(dd, J=10.5, 5.3, 2H), 7.43－ 7.36(m, 1H), 7.29(d, J=8.0, 1H), 3.29 － 3.08(m, 5H), 2.90(m, 4H), 2.75(dd, J=13.4, 5.4, 1H), +
2.27(m, 1H); MS(ESI+)m/z 377.2[M+H]。
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
按照实施例75列出的方法制备标题化合物，用3-(三氟甲氧基)苯基硼酸替代4-氟
1
苯基硼酸。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.09(m, 2H), 7.81(dd, J=8.0, 2.1, 1H),
7.73(d, J=8.1, 1H), 7.62(dd, J=10.5, 5.3, 2H), 7.43－ 7.36(m, 1H), 7.29(d, J=8.0, 1H), 3.29 － 3.08(m, 5H), 2.90(m, 4H), 2.75(dd, J=13.4, 5.4, 1H), +
2.27(m, 1H); MS(ESI+)m/z 377.2[M+H]。
[0491] 实施例133反式-8-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮
杂 -6(10bH)-酮
按照实施例75列出的方法制备标题化合物，用3-甲氧基苯基硼酸替代4-氟苯基硼
1
酸。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.05(dd, J=7.3, 2.9, 2H), 7.74(dd, J=8.0,
2.1, 1H), 7.39(t, J=7.9, 1H), 7.28－7.14(m, 3H), 6.95(dd, J=7.9, 2.3, 1H),
3.82(s, 3H), 3.36 － 2.96(m, 4H), 2.70(m, 4H), 2.44(s, 3H), 2.26(m, 1H); +
MS(ESI+)m/z 323.2[M+H]。
杂 -6(10bH)-酮
按照实施例75列出的方法制备标题化合物，用3-甲氧基苯基硼酸替代4-氟苯基硼
1
酸。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.05(dd, J=7.3, 2.9, 2H), 7.74(dd, J=8.0,
2.1, 1H), 7.39(t, J=7.9, 1H), 7.28－7.14(m, 3H), 6.95(dd, J=7.9, 2.3, 1H),
3.82(s, 3H), 3.36 － 2.96(m, 4H), 2.70(m, 4H), 2.44(s, 3H), 2.26(m, 1H); +
MS(ESI+)m/z 323.2[M+H]。
[0492] 实施例134反式-8-(3-异丁氧基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]
氮杂 -6(10bH)-酮
按照实施例75列出的方法制备标题化合物，用3-异丁氧基苯基硼酸替代4-氟苯基硼
1
酸。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.05(d, J=2.0, 2H), 7.74(dd, J=8.0, 2.1, 1H),
7.37(t, J=7.9, 1H), 7.22(dd, J=12.6, 8.0, 2H), 7.18－7.13(m, 1H), 6.94(dd, J=7.9, 2.3, 1H), 3.82(d, J=6.5, 2H), 3.37－3.19(m, 6H), 3.18－3.00(m, 3H),
2.87－2.67(m, 4H), 2.47(s, 3H), 2.33－ 2.20(m, 1H), 2.02(dq, J=13.1, 6.5, +
1H).MS(ESI+)m/z 365.3[M+H]。
氮杂 -6(10bH)-酮
按照实施例75列出的方法制备标题化合物，用3-异丁氧基苯基硼酸替代4-氟苯基硼
1
酸。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.05(d, J=2.0, 2H), 7.74(dd, J=8.0, 2.1, 1H),
7.37(t, J=7.9, 1H), 7.22(dd, J=12.6, 8.0, 2H), 7.18－7.13(m, 1H), 6.94(dd, J=7.9, 2.3, 1H), 3.82(d, J=6.5, 2H), 3.37－3.19(m, 6H), 3.18－3.00(m, 3H),
2.87－2.67(m, 4H), 2.47(s, 3H), 2.33－ 2.20(m, 1H), 2.02(dq, J=13.1, 6.5, +
1H).MS(ESI+)m/z 365.3[M+H]。
[0493] 实施例135顺式-8-甲氧基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
1
按照实施例123列出的方法，用实施例130替代实施例121，制备标题化合物。H
NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.15(t, J=3.5, 1H), 7.19(d, J=8.4, 1H), 7.10(dd, J=11.2, 1.9, 1H), 7.01－6.96(m, 1H), 3.76(s, 3H), 3.24－3.15(m, 3H), 3.06－
2.97(m, 2H), 2.89－2.81(m, 1H), 2.80-2.75(m, 1H), 2.65－2.56(m, 1H), 2.41(t, +
J=10.6, 1H); MS(ESI+)m/z 233.1[M+H]。
1
按照实施例123列出的方法，用实施例130替代实施例121，制备标题化合物。H
NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.15(t, J=3.5, 1H), 7.19(d, J=8.4, 1H), 7.10(dd, J=11.2, 1.9, 1H), 7.01－6.96(m, 1H), 3.76(s, 3H), 3.24－3.15(m, 3H), 3.06－
2.97(m, 2H), 2.89－2.81(m, 1H), 2.80-2.75(m, 1H), 2.65－2.56(m, 1H), 2.41(t, +
J=10.6, 1H); MS(ESI+)m/z 233.1[M+H]。
[0494] 实施例136反式-2-苄基-8-(1,3,4-噁二唑-2-基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
实施例136A
反式-2-苄基-6-氧代-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-8-甲酸
按照实施例122A列出的方法，用实施例129替代实施例88，制备标题化合物。
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
实施例136A
反式-2-苄基-6-氧代-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-8-甲酸
按照实施例122A列出的方法，用实施例129替代实施例88，制备标题化合物。
[0495] 实施例136B反式-2-苄基-6-氧代-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-8-碳酰肼
向实施例136A(300 mg，0.892 mmol)/二氯乙烷(3 mL)中加入亚硫酰氯(1.3 mL，18 mmol)。将该反应混合物加热至回流，保持6小时，此时，分析LC/MS(TFA方法)显示反应完成。冷却该反应混合物，浓缩。将获得的残余物加入到3 mL二氯乙烷中，而后将该混合物冷却至0℃。加入肼(0.28 mL，8.92 mmol)，并将得到的混合物在0℃下搅拌15分钟，而后在室温下搅拌3小时，此时，LC/MS显示反应完成。过滤该反应混合物，随后用二氯甲烷洗涤。
浓缩滤液，并将残余物溶于乙酸乙酯中。用水洗涤该混合物，并分离。浓缩乙酸乙酯层，得到首批标题化合物。浓缩水相，并将残余物溶于二氯甲烷/乙酸乙酯(体积比1:1)中，过滤。浓缩滤液，得到第二批标题化合物。
-8-碳酰肼
向实施例136A(300 mg，0.892 mmol)/二氯乙烷(3 mL)中加入亚硫酰氯(1.3 mL，18 mmol)。将该反应混合物加热至回流，保持6小时，此时，分析LC/MS(TFA方法)显示反应完成。冷却该反应混合物，浓缩。将获得的残余物加入到3 mL二氯乙烷中，而后将该混合物冷却至0℃。加入肼(0.28 mL，8.92 mmol)，并将得到的混合物在0℃下搅拌15分钟，而后在室温下搅拌3小时，此时，LC/MS显示反应完成。过滤该反应混合物，随后用二氯甲烷洗涤。
浓缩滤液，并将残余物溶于乙酸乙酯中。用水洗涤该混合物，并分离。浓缩乙酸乙酯层，得到首批标题化合物。浓缩水相，并将残余物溶于二氯甲烷/乙酸乙酯(体积比1:1)中，过滤。浓缩滤液，得到第二批标题化合物。
[0496] 实施例136C反式-2-苄基-8-(1,3,4-噁二唑-2-基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
向实施例136B(114.7 mg，0.327 mmol)中加入原甲酸三乙酯(3 mL，18 mmol)和1.25 mg对甲苯磺酸一水合物(0.655µmol)。将该混合物加热至120℃，保持6小时。TLC(二氯甲烷/甲醇(9:1)，含有0.5%三乙胺)显示反应完成。冷却该反应混合物，而后浓缩。
用硅胶快速柱色谱纯化，用0-10%甲醇/二氯甲烷(0.5%三乙胺)洗脱，得到标题化合
1
物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.36(s, 1H), 8.44(d, J=1.9, 1H), 8.19(t, J=3.7, 1H), 8.06(dd, J=8.0, 1.9, 1H), 7.42－7.31(m, 5H), 7.26(t, J=6.9, 1H),
3.77(ddd, J=45.5, 13.2, 6.1, 2H), 3.26(ddd, J=14.0, 6.6, 3.3, 1H), 3.21(dd, J=8.6, 6.5, 1H), 3.17(s, 1H), 3.12(ddd, J=13.8, 6.5, 4.7, 1H), 3.06－3.00(m,
1H), 2.75(t, J=8.8, 1H), 2.63(t, J=8.6, 1H), 2.29－2.22(m, 1H); MS(ESI+)m/z +
361.2[M+H]。
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
向实施例136B(114.7 mg，0.327 mmol)中加入原甲酸三乙酯(3 mL，18 mmol)和1.25 mg对甲苯磺酸一水合物(0.655µmol)。将该混合物加热至120℃，保持6小时。TLC(二氯甲烷/甲醇(9:1)，含有0.5%三乙胺)显示反应完成。冷却该反应混合物，而后浓缩。
用硅胶快速柱色谱纯化，用0-10%甲醇/二氯甲烷(0.5%三乙胺)洗脱，得到标题化合
1
物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.36(s, 1H), 8.44(d, J=1.9, 1H), 8.19(t, J=3.7, 1H), 8.06(dd, J=8.0, 1.9, 1H), 7.42－7.31(m, 5H), 7.26(t, J=6.9, 1H),
3.77(ddd, J=45.5, 13.2, 6.1, 2H), 3.26(ddd, J=14.0, 6.6, 3.3, 1H), 3.21(dd, J=8.6, 6.5, 1H), 3.17(s, 1H), 3.12(ddd, J=13.8, 6.5, 4.7, 1H), 3.06－3.00(m,
1H), 2.75(t, J=8.8, 1H), 2.63(t, J=8.6, 1H), 2.29－2.22(m, 1H); MS(ESI+)m/z +
361.2[M+H]。
[0497] 实施例137反式-8-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮
杂 -6(10bH)-酮
按照实施例75列出的方法制备标题化合物，用2-甲氧基苯基硼酸替代4-氟苯基硼
1
酸。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.05(m, 1H), 7.84(d, J=1.8, 1H), 7.59(dd, J=7.9, 1.9, 1H), 7.40－7.34(m, 1H), 7.33－7.27(m, 1H), 7.22(d, J=8.0, 1H),
7.14(d, J=7.9, 1H), 7.04(t, J=7.4, 1H), 3.77(d, J=3.7, 3H), 3.26－ 3.10(m, +
6H), 2.94(m, 1H), 2.70(s, 3H), 2.38(m, 1H); MS(ESI+)m/z 323.2[M+H]。
杂 -6(10bH)-酮
按照实施例75列出的方法制备标题化合物，用2-甲氧基苯基硼酸替代4-氟苯基硼
1
酸。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.05(m, 1H), 7.84(d, J=1.8, 1H), 7.59(dd, J=7.9, 1.9, 1H), 7.40－7.34(m, 1H), 7.33－7.27(m, 1H), 7.22(d, J=8.0, 1H),
7.14(d, J=7.9, 1H), 7.04(t, J=7.4, 1H), 3.77(d, J=3.7, 3H), 3.26－ 3.10(m, +
6H), 2.94(m, 1H), 2.70(s, 3H), 2.38(m, 1H); MS(ESI+)m/z 323.2[M+H]。
[0498] 实施例138反式-8-(4-异丙基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮
杂 -6(10bH)-酮
按照实施例75列出的方法制备标题化合物，用4-异丙基苯基硼酸替代4-氟苯基硼
1
酸。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.06(m, 1H), 8.03(d, J=2.0, 1H), 7.73(dd, J=8.0, 2.1, 1H), 7.61－7.56(m, 2H), 7.35(d, J=8.2, 2H), 7.25(d, J=8.0, 1H),
3.37－3.20(m, 5H), 3.20－3.09(m, 4H), 2.97－2.86(m, 4H), 2.78(t, J=9.2, 1H), +
2.54(s, 3H), 2.34－2.25(m, 1H); MS(ESI+)m/z 335.3[M+H]。
杂 -6(10bH)-酮
按照实施例75列出的方法制备标题化合物，用4-异丙基苯基硼酸替代4-氟苯基硼
1
酸。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.06(m, 1H), 8.03(d, J=2.0, 1H), 7.73(dd, J=8.0, 2.1, 1H), 7.61－7.56(m, 2H), 7.35(d, J=8.2, 2H), 7.25(d, J=8.0, 1H),
3.37－3.20(m, 5H), 3.20－3.09(m, 4H), 2.97－2.86(m, 4H), 2.78(t, J=9.2, 1H), +
2.54(s, 3H), 2.34－2.25(m, 1H); MS(ESI+)m/z 335.3[M+H]。
[0499] 实施例139反式-8-(4-乙基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
按照实施例75列出的方法制备标题化合物，用4-乙基苯基硼酸替代4-氟苯基硼
1
酸。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.06(m, 1H), 8.03(d, J=2.1, 1H), 7.73(dd, J=8.0, 2.1, 1H), 7.58(d, J=8.2, 2H), 7.31(d, J=8.2, 2H), 7.25(d, J=8.0, 1H),
3.37－3.21(m, 3H), 3.19－3.08(m, 4H), 2.94－2.84(m, 4H), 2.77(t, J=9.1, 1H), +
2.53(s, 3H), 2.29(dd, J=20.4, 11.0, 1H); MS(ESI+)m/z 321.2[M+H]。
-6(10bH)-酮
按照实施例75列出的方法制备标题化合物，用4-乙基苯基硼酸替代4-氟苯基硼
1
酸。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.06(m, 1H), 8.03(d, J=2.1, 1H), 7.73(dd, J=8.0, 2.1, 1H), 7.58(d, J=8.2, 2H), 7.31(d, J=8.2, 2H), 7.25(d, J=8.0, 1H),
3.37－3.21(m, 3H), 3.19－3.08(m, 4H), 2.94－2.84(m, 4H), 2.77(t, J=9.1, 1H), +
2.53(s, 3H), 2.29(dd, J=20.4, 11.0, 1H); MS(ESI+)m/z 321.2[M+H]。
[0500] 实施例140反式-2-甲基-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
按照实施例75列出的方法制备标题化合物，用4-(三氟甲氧基)苯基硼酸替代4-氟
1
苯基硼酸。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.08(m, 1H), 7.81－ 7.78(m, 2H),
7.78－7.75(m, 1H), 7.46(d, J=8.2, 2H), 7.28(d, J=8.0, 1H), 3.37－ 3.21(m,
1H), 3.16－3.09(m, 2H), 3.08－3.02(m, 1H), 2.80(dt, J=11.8, 8.0, 3H), 2.75－+
2.68(m, 1H), 2.47(s, 3H), 2.31－2.23(m, 1H); MS(ESI+)m/z 377.2[M+H]。
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
按照实施例75列出的方法制备标题化合物，用4-(三氟甲氧基)苯基硼酸替代4-氟
1
苯基硼酸。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.08(m, 1H), 7.81－ 7.78(m, 2H),
7.78－7.75(m, 1H), 7.46(d, J=8.2, 2H), 7.28(d, J=8.0, 1H), 3.37－ 3.21(m,
1H), 3.16－3.09(m, 2H), 3.08－3.02(m, 1H), 2.80(dt, J=11.8, 8.0, 3H), 2.75－+
2.68(m, 1H), 2.47(s, 3H), 2.31－2.23(m, 1H); MS(ESI+)m/z 377.2[M+H]。
[0501] 实施例141反式-8-氨基-2-苄基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
按照实施例45A-C列出的方法，在实施例45A中，用2-溴-5-硝基苯甲酸甲酯替代
2-溴-5-氯苯甲酸甲酯，制备标题化合物(7:1反式/顺式异构体)。用硅胶快速色谱，用0-7%甲醇/二氯甲烷(含有0.5%三乙胺)洗脱，从相应的顺式异构体中分离标题化
1
合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.74(m, 1H), 7.37－7.29(m, 4H), 7.28－
7.20(m, 1H), 7.02(d, J=2.5, 1H), 6.77(d, J=8.2, 1H), 6.59(dd, J=8.1, 2.5, 1H),
5.04(s, 2H), 3.75(dd, J=30.4, 13.3, 2H), 3.20－2.89(m, 5H), 2.76－2.66(m, +
1H), 2.58(t, J=9.0, 1H), 2.16－2.00(m, 1H).MS(ESI+)m/z 308.4[M+H]。
-6(10bH)-酮
按照实施例45A-C列出的方法，在实施例45A中，用2-溴-5-硝基苯甲酸甲酯替代
2-溴-5-氯苯甲酸甲酯，制备标题化合物(7:1反式/顺式异构体)。用硅胶快速色谱，用0-7%甲醇/二氯甲烷(含有0.5%三乙胺)洗脱，从相应的顺式异构体中分离标题化
1
合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.74(m, 1H), 7.37－7.29(m, 4H), 7.28－
7.20(m, 1H), 7.02(d, J=2.5, 1H), 6.77(d, J=8.2, 1H), 6.59(dd, J=8.1, 2.5, 1H),
5.04(s, 2H), 3.75(dd, J=30.4, 13.3, 2H), 3.20－2.89(m, 5H), 2.76－2.66(m, +
1H), 2.58(t, J=9.0, 1H), 2.16－2.00(m, 1H).MS(ESI+)m/z 308.4[M+H]。
[0502] 实施例142顺式-8-氨基-2-苄基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
按照实施例45A-C列出的方法制备标题化合物(7:1反式/顺式异构体)，在实施例
45A中，用2-溴-5-硝基苯甲酸甲酯替代2-溴-5-氯苯甲酸甲酯。用硅胶快速色谱，从相应的反式异构体中分离标题化合物，用0-7%甲醇/二氯甲烷(含有0.5%三乙胺)洗脱。
1
H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.96(t, J=6.0, 1H), 7.31(m, 4H), 7.28－7.18(m,
1H), 6.90(d, J=8.2, 1H), 6.83(d, J=2.5, 1H), 6.56(dd, J=8.1, 2.5, 1H), 5.12(s,
2H), 3.56(m, 2H), 3.12－2.93(m, 3H), 2.73(m, 4H), 2.09(m, 1H); MS(ESI+)m/z +
308.4[M+H]。
-6(10bH)-酮
按照实施例45A-C列出的方法制备标题化合物(7:1反式/顺式异构体)，在实施例
45A中，用2-溴-5-硝基苯甲酸甲酯替代2-溴-5-氯苯甲酸甲酯。用硅胶快速色谱，从相应的反式异构体中分离标题化合物，用0-7%甲醇/二氯甲烷(含有0.5%三乙胺)洗脱。
1
H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.96(t, J=6.0, 1H), 7.31(m, 4H), 7.28－7.18(m,
1H), 6.90(d, J=8.2, 1H), 6.83(d, J=2.5, 1H), 6.56(dd, J=8.1, 2.5, 1H), 5.12(s,
2H), 3.56(m, 2H), 3.12－2.93(m, 3H), 2.73(m, 4H), 2.09(m, 1H); MS(ESI+)m/z +
308.4[M+H]。
[0503] 实施例143反式-2-甲基-8-(吡啶-3-基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
1
按照实施例75列出的方法制备标题化合物，用吡啶-3-基硼酸替代4-氟苯基硼酸。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.33(d, J=59.8, 1H), 9.05(d, J=2.0, 1H), 8.71(dd, J=5.1, 1.4, 1H), 8.38(d, J=8.0, 1H), 8.22(t, J=4.8, 1H), 8.04(dd, J=14.3, 2.0,
1H), 8.00－7.92(m, 1H), 7.72(dd, J=8.0, 5.0, 1H), 7.39(dd, J=25.5, 8.0, 1H),
3.80－3.59(m, 2H), 3.58－3.31(m, 2H), 3.28－3.08(m, 2H), 3.06－ 2.91(m,
2H), 2.66(d, J=7.1, 1H), 2.41－2.30(m, 1H), 1.64(d, J=10.2, 1H); MS(ESI+)m/z +
294.6[M+H]。
-6(10bH)-酮
1
按照实施例75列出的方法制备标题化合物，用吡啶-3-基硼酸替代4-氟苯基硼酸。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.33(d, J=59.8, 1H), 9.05(d, J=2.0, 1H), 8.71(dd, J=5.1, 1.4, 1H), 8.38(d, J=8.0, 1H), 8.22(t, J=4.8, 1H), 8.04(dd, J=14.3, 2.0,
1H), 8.00－7.92(m, 1H), 7.72(dd, J=8.0, 5.0, 1H), 7.39(dd, J=25.5, 8.0, 1H),
3.80－3.59(m, 2H), 3.58－3.31(m, 2H), 3.28－3.08(m, 2H), 3.06－ 2.91(m,
2H), 2.66(d, J=7.1, 1H), 2.41－2.30(m, 1H), 1.64(d, J=10.2, 1H); MS(ESI+)m/z +
294.6[M+H]。
[0504] 实施例144反式-8-氨基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
1
按照实施例123列出的方法，用实施例141替代实施例121，制备标题化合物。H
NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.82(t, J=4.8, 1H), 6.90(d, J=2.4, 1H), 6.84(d, J=8.2, 1H), 6.63(dd, J=8.2, 2.5, 1H), 5.14(s, 2H), 3.36 － 3.10(m, 4H),
3.04(dd, J=11.5, 6.3, 2H), 2.92(td, J=11.8, 6.6, 1H), 2.81 － 2.71(m, 1H), +
2.01(m, 1H); MS(ESI+)m/z 218.3[M+H]。
1
按照实施例123列出的方法，用实施例141替代实施例121，制备标题化合物。H
NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.82(t, J=4.8, 1H), 6.90(d, J=2.4, 1H), 6.84(d, J=8.2, 1H), 6.63(dd, J=8.2, 2.5, 1H), 5.14(s, 2H), 3.36 － 3.10(m, 4H),
3.04(dd, J=11.5, 6.3, 2H), 2.92(td, J=11.8, 6.6, 1H), 2.81 － 2.71(m, 1H), +
2.01(m, 1H); MS(ESI+)m/z 218.3[M+H]。
[0505] 实施例145顺式-8-氨基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
1
按照实施例123列出的方法，用实施例142替代实施例121，制备标题化合物。H
NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.95(t, J=6.0, 1H), 6.92(d, J=8.1, 1H), 6.84(t, J=9.0, 1H), 6.60(dd, J=8.1, 2.5, 1H), 5.18(s, 2H), 3.18(m, 5H), 3.01(ddd, J=14.4, 5.5, 3.0, 1H), 2.94(dd, J=11.7, 6.7, 1H), 2.82－2.75(m, 1H), 2.62(m, +
1H); MS(ESI+)m/z 218.6[M+H]。
1
按照实施例123列出的方法，用实施例142替代实施例121，制备标题化合物。H
NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.95(t, J=6.0, 1H), 6.92(d, J=8.1, 1H), 6.84(t, J=9.0, 1H), 6.60(dd, J=8.1, 2.5, 1H), 5.18(s, 2H), 3.18(m, 5H), 3.01(ddd, J=14.4, 5.5, 3.0, 1H), 2.94(dd, J=11.7, 6.7, 1H), 2.82－2.75(m, 1H), 2.62(m, +
1H); MS(ESI+)m/z 218.6[M+H]。
[0506] 实施例146反式-8-(3-氟苄氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
向实施例227F(80 mg，0.251 mmol)中加入3-氟苄基醇(41.2 mg，0.327 mmol)、偶氮二甲酸二叔丁基酯(DBAD，87 mg，0.377 mmol)、PS-三苯基膦(173 mg，0.553 mmol，3.2 mmol/g)和2 mL无水四氢呋喃。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。LC/MS显示反应完成(TFA方法)。过滤该反应混合物，而后用甲醇洗涤。浓缩滤液，向残余物中加入0.3 mL
1,4-二噁烷和0.4 mL 4M HCl/二噁烷。在室温下搅拌该反应混合物3小时，此时，LC/MS显示反应完成。浓缩该反应混合物，用反相HPLC纯化粗品，得到标题化合物的三氟乙酸盐。
1
H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.02(m, 2H), 8.14－8.08(m, 1H), 7.48－7.41(m,
1H), 7.32－7.25(m, 3H), 7.22－7.13(m, 3H), 5.19(s, 2H), 3.49－3.39(m, 3H),
3.22－3.12(m, 2H), 3.10－3.03(m, 1H), 2.99－2.89(m, 1H), 2.27－2.16(m, 1H); +
MS(ESI+)m/z 327.5[M+H]。
-6(10bH)-酮
向实施例227F(80 mg，0.251 mmol)中加入3-氟苄基醇(41.2 mg，0.327 mmol)、偶氮二甲酸二叔丁基酯(DBAD，87 mg，0.377 mmol)、PS-三苯基膦(173 mg，0.553 mmol，3.2 mmol/g)和2 mL无水四氢呋喃。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。LC/MS显示反应完成(TFA方法)。过滤该反应混合物，而后用甲醇洗涤。浓缩滤液，向残余物中加入0.3 mL
1,4-二噁烷和0.4 mL 4M HCl/二噁烷。在室温下搅拌该反应混合物3小时，此时，LC/MS显示反应完成。浓缩该反应混合物，用反相HPLC纯化粗品，得到标题化合物的三氟乙酸盐。
1
H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.02(m, 2H), 8.14－8.08(m, 1H), 7.48－7.41(m,
1H), 7.32－7.25(m, 3H), 7.22－7.13(m, 3H), 5.19(s, 2H), 3.49－3.39(m, 3H),
3.22－3.12(m, 2H), 3.10－3.03(m, 1H), 2.99－2.89(m, 1H), 2.27－2.16(m, 1H); +
MS(ESI+)m/z 327.5[M+H]。
[0507] 实施例147反式-8-(2-氟苄氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
1
按照实施例146列出的方法制备标题化合物，用2-氟苄基醇替代3-氟苄基醇。H
NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.99(d, J=46.0, 2H), 8.10(dd, J=6.6, 3.8, 1H),
7.56(td, J=7.5, 1.6, 1H), 7.47－7.39(m, 1H), 7.30－7.13(m, 5H), 5.18(s, 2H),
3.59－3.37(m, 3H), 3.22－ 3.02(m, 3H), 2.94(dt, J=17.7, 9.6, 1H), 2.21(m, +
1H); MS(ESI+)m/z 327.5[M+H]。
-6(10bH)-酮
1
按照实施例146列出的方法制备标题化合物，用2-氟苄基醇替代3-氟苄基醇。H
NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.99(d, J=46.0, 2H), 8.10(dd, J=6.6, 3.8, 1H),
7.56(td, J=7.5, 1.6, 1H), 7.47－7.39(m, 1H), 7.30－7.13(m, 5H), 5.18(s, 2H),
3.59－3.37(m, 3H), 3.22－ 3.02(m, 3H), 2.94(dt, J=17.7, 9.6, 1H), 2.21(m, +
1H); MS(ESI+)m/z 327.5[M+H]。
[0508] 实施例148反式-8-(2-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
按照实施例146列出的方法制备标题化合物，用2-(三氟甲基)苯甲醇替代3-氟
1
苄基醇。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.96(d, J=45.9, 2H), 8.11(dd, J=6.4,
3.9, 1H), 7.84－7.69(m, 3H), 7.60(t, J=7.5, 1H), 7.27(d, J=2.7, 1H), 7.21(d, J=8.5, 1H), 7.14(dd, J=8.5, 2.7, 1H), 5.28(d, J=12.6, 2H), 3.67 － 3.56(m,
2H), 3.22－3.02(m, 2H), 2.93(t, J=12.2, 1H), 2.30－2.15(m, 1H); MS(ESI+)m/z +
377.4[M+H]。
-6(10bH)-酮
按照实施例146列出的方法制备标题化合物，用2-(三氟甲基)苯甲醇替代3-氟
1
苄基醇。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.96(d, J=45.9, 2H), 8.11(dd, J=6.4,
3.9, 1H), 7.84－7.69(m, 3H), 7.60(t, J=7.5, 1H), 7.27(d, J=2.7, 1H), 7.21(d, J=8.5, 1H), 7.14(dd, J=8.5, 2.7, 1H), 5.28(d, J=12.6, 2H), 3.67 － 3.56(m,
2H), 3.22－3.02(m, 2H), 2.93(t, J=12.2, 1H), 2.30－2.15(m, 1H); MS(ESI+)m/z +
377.4[M+H]。
[0509] 实施例149反式-8-((S)-1-苯基丙-2-基氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]
氮杂 -6(10bH)-酮
1
按照实施例123列出的方法，用实施例120替代实施例121，制备标题化合物。H
NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.10－7.90(m, 1H), 7.30－7.27(m, 4H), 7.22－
7.16(m, 2H), 7.07(d, J=8.1, 1H), 6.99(dd, J=8.4, 2.6, 1H), 4.73－4.63(m, 1H),
3.30－3.21(m, 2H), 3.21－3.14(m, 1H), 3.10－3.01(m, 3H), 3.01－2.90(m, 2H),
2.90－2.81(m, 1H), 2.77－2.67(m, 1H), 2.09－1.96(m, 1H), 1.22(dd, J=6.0, +
2.8, 3H); MS(ESI+)m/z 337.4[M+H]。
氮杂 -6(10bH)-酮
1
按照实施例123列出的方法，用实施例120替代实施例121，制备标题化合物。H
NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.10－7.90(m, 1H), 7.30－7.27(m, 4H), 7.22－
7.16(m, 2H), 7.07(d, J=8.1, 1H), 6.99(dd, J=8.4, 2.6, 1H), 4.73－4.63(m, 1H),
3.30－3.21(m, 2H), 3.21－3.14(m, 1H), 3.10－3.01(m, 3H), 3.01－2.90(m, 2H),
2.90－2.81(m, 1H), 2.77－2.67(m, 1H), 2.09－1.96(m, 1H), 1.22(dd, J=6.0, +
2.8, 3H); MS(ESI+)m/z 337.4[M+H]。
[0510] 实施例150反式-8-((R)-1-苯基乙氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
按照实施例146列出的方法制备标题化合物，用(S)-(-)-1-苯基乙醇替代3-氟苄基
1
醇。用反相HPLC纯化粗品，得到标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.97(d, J=48.5, 2H), 8.04(m, 1H), 7.41(m, 2H), 7.38－7.31(m, 2H), 7.29－
7.22(m, 1H), 7.16(t, J=2.4, 1H), 7.09(dd, J=8.5, 3.6, 1H), 7.07－6.99(m, 1H),
5.60－5.48(m, 1H), 3.64－3.52(m, 1H), 3.51－3.35(m, 2H), 3.16－2.85(m, 4H), +
2.25－2.09(m, 1H), 1.54(dt, J=17.9, 8.9, 3H); MS(ESI+)m/z 323.5[M+H]。
-6(10bH)-酮
按照实施例146列出的方法制备标题化合物，用(S)-(-)-1-苯基乙醇替代3-氟苄基
1
醇。用反相HPLC纯化粗品，得到标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.97(d, J=48.5, 2H), 8.04(m, 1H), 7.41(m, 2H), 7.38－7.31(m, 2H), 7.29－
7.22(m, 1H), 7.16(t, J=2.4, 1H), 7.09(dd, J=8.5, 3.6, 1H), 7.07－6.99(m, 1H),
5.60－5.48(m, 1H), 3.64－3.52(m, 1H), 3.51－3.35(m, 2H), 3.16－2.85(m, 4H), +
2.25－2.09(m, 1H), 1.54(dt, J=17.9, 8.9, 3H); MS(ESI+)m/z 323.5[M+H]。
[0511] 实施例151反式-9-苄基-7,7a,8,9,10,10a-六氢吡啶并[2,3-e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-5(6H)-酮
按照实施例154A-C列出的方法，用2-溴烟酸甲酯（2-bromonicotinate）替代3-溴甲
1
基吡啶甲酸甲酯（3-bromopicolinate）作为起始原料，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.52(dd, J=4.7, 1.7, 1H), 8.27(dd, J=7.9, 1.7, 1H), 8.13(s,
1H), 7.39－ 7.21(m, 6H), 3.70(dd, J=30.6, 13.0, 2H), 3.47(dd, J=17.2, 9.0,
1H), 3.41－3.35(m, 2H), 3.17(ddd, J=13.0, 9.6, 3.1, 1H), 3.08－3.01(m, 1H),
2.80(t, J=8.6, 1H), 2.55(d, J=8.1, 1H), 2.29(dd, J=14.2, 8.4, 1H); MS(ESI+)m/z +
294.4[M+H]。
-5(6H)-酮
按照实施例154A-C列出的方法，用2-溴烟酸甲酯（2-bromonicotinate）替代3-溴甲
1
基吡啶甲酸甲酯（3-bromopicolinate）作为起始原料，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.52(dd, J=4.7, 1.7, 1H), 8.27(dd, J=7.9, 1.7, 1H), 8.13(s,
1H), 7.39－ 7.21(m, 6H), 3.70(dd, J=30.6, 13.0, 2H), 3.47(dd, J=17.2, 9.0,
1H), 3.41－3.35(m, 2H), 3.17(ddd, J=13.0, 9.6, 3.1, 1H), 3.08－3.01(m, 1H),
2.80(t, J=8.6, 1H), 2.55(d, J=8.1, 1H), 2.29(dd, J=14.2, 8.4, 1H); MS(ESI+)m/z +
294.4[M+H]。
[0512] 实施例152反式-2-苄基-1,2,3,3a,4,5-六氢吡啶并[3,4-e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
按照实施例154A-C列出的方法，用3-溴异烟酸甲酯替代3-溴甲基吡啶甲酸甲酯
1
作为起始原料，制备标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.56(d, J=5.0,
1H), 8.40(s, 1H), 8.25(t, J=1.2, 1H), 7.78(d, J=5.0, 1H), 7.40－7.21(m, 5H),
3.75(dd, J=38.8, 13.2, 2H), 3.25－3.10(m, 4H), 3.08－2.96(m, 1H), 2.77－
2.61(m, 1H), 2.64(dd, J=33.9, 9.0, 1H), 2.30 － 2.20(m, 1H); MS(ESI+)m/z +
294.6[M+H]。
-6(10bH)-酮
按照实施例154A-C列出的方法，用3-溴异烟酸甲酯替代3-溴甲基吡啶甲酸甲酯
1
作为起始原料，制备标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.56(d, J=5.0,
1H), 8.40(s, 1H), 8.25(t, J=1.2, 1H), 7.78(d, J=5.0, 1H), 7.40－7.21(m, 5H),
3.75(dd, J=38.8, 13.2, 2H), 3.25－3.10(m, 4H), 3.08－2.96(m, 1H), 2.77－
2.61(m, 1H), 2.64(dd, J=33.9, 9.0, 1H), 2.30 － 2.20(m, 1H); MS(ESI+)m/z +
294.6[M+H]。
[0513] 实施例153反式-7,7a,8,9,10,10a-六氢吡啶并[2,3-e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -5(6H)-酮
1
按照实施例157列出的方法，用实施例151替代实施例154，制备标题化合物。H
NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.62(dd, J=4.9, 1.7, 1H), 8.27(m, 1H), 8.15(dd, J=7.8, 1.7, 1H), 7.47(dd, J=7.8, 4.8, 2H), 3.77(t, J=11.3, 1H), 3.67(dd, J=11.0, 7.0, 1H), 3.62 － 3.49(m, 3H), 3.25(dd, J=8.7, 4.4, 1H), 3.03(t, +
J=11.3, 1H), 2.43(m, 1H); MS(ESI+)m/z 204.0[M+H]。
1
按照实施例157列出的方法，用实施例151替代实施例154，制备标题化合物。H
NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.62(dd, J=4.9, 1.7, 1H), 8.27(m, 1H), 8.15(dd, J=7.8, 1.7, 1H), 7.47(dd, J=7.8, 4.8, 2H), 3.77(t, J=11.3, 1H), 3.67(dd, J=11.0, 7.0, 1H), 3.62 － 3.49(m, 3H), 3.25(dd, J=8.7, 4.4, 1H), 3.03(t, +
J=11.3, 1H), 2.43(m, 1H); MS(ESI+)m/z 204.0[M+H]。
[0514] 实施例154反式-2-苄基-1,2,3,3a,4,5-六氢吡啶并[3,2-e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
实施例154A
(E)-3-(2-氰基乙烯基)甲基吡啶甲酸甲酯
在氮气氛围中，向微波管瓶中加入3-溴甲基吡啶甲酸甲酯(2.84 g，13.15 mmol)、丙烯腈(0.907 g，17.09 mmol)、N,N-二环己基甲胺(3.08 g，15.78 mmol)、三叔丁基膦(0.789 mL，0.789 mmol，1M，在甲苯中)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.361 g，0.394 mmol)和10 mL 1,4-二噁烷。将该反应混合物封盖，并在油浴中加热到80℃，保持20小时。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，过滤。浓缩滤液，并将残余物与乙酸乙酯一起研磨，得到首批标题化
1
合物的固体。H NMR分析显示只有反式异构体。浓缩母液，并将残余物用硅胶快速柱色谱
1
纯化，用20-50%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到第二批标题化合物。H NMR分析显示只有反式
1
产物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.70(dd, J=4.6, 1.6, 1H), 8.27(dd, J=8.1,
1.6, 1H), 8.04－7.94(m, 1H), 7.71(dd, J=8.1, 4.6, 1H), 6.53(d, J=16.5, 1H),
3.91(s, 3H)。
-6(10bH)-酮
实施例154A
(E)-3-(2-氰基乙烯基)甲基吡啶甲酸甲酯
在氮气氛围中，向微波管瓶中加入3-溴甲基吡啶甲酸甲酯(2.84 g，13.15 mmol)、丙烯腈(0.907 g，17.09 mmol)、N,N-二环己基甲胺(3.08 g，15.78 mmol)、三叔丁基膦(0.789 mL，0.789 mmol，1M，在甲苯中)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.361 g，0.394 mmol)和10 mL 1,4-二噁烷。将该反应混合物封盖，并在油浴中加热到80℃，保持20小时。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，过滤。浓缩滤液，并将残余物与乙酸乙酯一起研磨，得到首批标题化
1
合物的固体。H NMR分析显示只有反式异构体。浓缩母液，并将残余物用硅胶快速柱色谱
1
纯化，用20-50%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到第二批标题化合物。H NMR分析显示只有反式
1
产物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.70(dd, J=4.6, 1.6, 1H), 8.27(dd, J=8.1,
1.6, 1H), 8.04－7.94(m, 1H), 7.71(dd, J=8.1, 4.6, 1H), 6.53(d, J=16.5, 1H),
3.91(s, 3H)。
[0515] 实施例154B反式-3-(1-苄基-4-氰基吡咯烷-3-基)甲基吡啶甲酸甲酯
将实施例154A(1.26 g，6.70 mmol)、三氟乙酸(5.16µL，0.067 mmol)和二氯甲烷(15 mL)混合。逐滴加入N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)甲胺(2.06 mL，
8.03 mmol)。在室温下搅拌该反应过夜，LC/MS显示反应进行状况。浓缩该反应混合物，用硅胶快速柱色谱纯化(20-50%乙酸乙酯/己烷)，提供标题化合物。
将实施例154A(1.26 g，6.70 mmol)、三氟乙酸(5.16µL，0.067 mmol)和二氯甲烷(15 mL)混合。逐滴加入N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)甲胺(2.06 mL，
8.03 mmol)。在室温下搅拌该反应过夜，LC/MS显示反应进行状况。浓缩该反应混合物，用硅胶快速柱色谱纯化(20-50%乙酸乙酯/己烷)，提供标题化合物。
[0516] 实施例154C反式-2-苄基-1,2,3,3a,4,5-六氢吡啶并[3,2-e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
在50 mL耐压瓶中，将实施例154B(1.35 g，4.20 mmol)和7M氨-甲醇(7.50 mL)加
入到Raney镍(用水润湿，A-7000，6.75 g，115 mmol)中。在氢气(30 psi)氛围中，在室温下，搅拌该反应混合物16小时。HPLC显示没有起始原料。通过尼龙膜过滤该混合物，浓
1
缩。将残余物与乙酸乙酯/己烷一起研磨，提供标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.53(dd, J=4.7, 1.5, 1H), 8.25－8.18(m, 1H), 7.65－7.60(m, 1H), 7.41(dd, J=7.6, 4.5, 1H), 7.38－7.29(m, 4H), 7.24(ddd, J=8.5, 3.6, 1.8, 1H), 3.80(dd, J=30.8, 13.4, 2H), 3.19－3.12(m, 2H), 3.10－3.01(m, 3H), 2.79(t, J=8.3, 1H), +
2.64(dd, J=16.8, 6.8, 1H), 2.21－2.12(m, 1H); MS(ESI+)m/z 294.2[M+H]。
-6(10bH)-酮
在50 mL耐压瓶中，将实施例154B(1.35 g，4.20 mmol)和7M氨-甲醇(7.50 mL)加
入到Raney镍(用水润湿，A-7000，6.75 g，115 mmol)中。在氢气(30 psi)氛围中，在室温下，搅拌该反应混合物16小时。HPLC显示没有起始原料。通过尼龙膜过滤该混合物，浓
1
缩。将残余物与乙酸乙酯/己烷一起研磨，提供标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.53(dd, J=4.7, 1.5, 1H), 8.25－8.18(m, 1H), 7.65－7.60(m, 1H), 7.41(dd, J=7.6, 4.5, 1H), 7.38－7.29(m, 4H), 7.24(ddd, J=8.5, 3.6, 1.8, 1H), 3.80(dd, J=30.8, 13.4, 2H), 3.19－3.12(m, 2H), 3.10－3.01(m, 3H), 2.79(t, J=8.3, 1H), +
2.64(dd, J=16.8, 6.8, 1H), 2.21－2.12(m, 1H); MS(ESI+)m/z 294.2[M+H]。
[0517] 实施例155反式-8-((S)-1-苯基乙氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
按照实施例146列出的方法制备标题化合物，用(R)-(+)-1-苯基乙醇替代3-氟苄
1
基醇。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.00－8.76(m, 2H), 8.08－7.99(m, 1H),
7.43－7.38(m, 2H), 7.38－7.31(m, 2H), 7.29－7.22(m, 1H), 7.16(dd, J=5.0,
2.6, 1H), 7.09(dd, J=8.6, 3.3, 1H), 7.04(m, 2), 3.62－3.52(m, 2), 3.17 －
2.95(m, 4H), 2.96 － 2.83(m, 1H), 2.23 － 2.10(m, 1H), 1.59 － 1.51(m, 3H); +
MS(ESI+)m/z 323.7[M+H]。
-6(10bH)-酮
按照实施例146列出的方法制备标题化合物，用(R)-(+)-1-苯基乙醇替代3-氟苄
1
基醇。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.00－8.76(m, 2H), 8.08－7.99(m, 1H),
7.43－7.38(m, 2H), 7.38－7.31(m, 2H), 7.29－7.22(m, 1H), 7.16(dd, J=5.0,
2.6, 1H), 7.09(dd, J=8.6, 3.3, 1H), 7.04(m, 2), 3.62－3.52(m, 2), 3.17 －
2.95(m, 4H), 2.96 － 2.83(m, 1H), 2.23 － 2.10(m, 1H), 1.59 － 1.51(m, 3H); +
MS(ESI+)m/z 323.7[M+H]。
[0518] 实施例156反式-8-((R)-1-苯基丙-2-基氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]
氮杂 -6(10bH)-酮
按照实施例146列出的方法制备标题化合物，用(S)-(-)-1-苯基丙-2-醇替代3-氟
1
苄基醇。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.03(d, J=47.2, 2H), 8.12－8.04(m, 1H),
7.33－7.26(m, 4H), 7.25－7.17(m, 1H), 7.17-7.10(m, 2H), 7.08－7.00(m, 1H),
4.71(tt, J=12.4, 6.0, 2H), 3.66－ 3.56(m, 1H), 3.56－ 3.36(m, 2H), 3.20 －
3.01(m, 3H), 3.02－2.80(m, 3H), 2.27－2.04(m, 1H), 1.23(dd, J=6.0, 2.0, 3H); +
MS(ESI+)m/z 337.5[M+H]。
氮杂 -6(10bH)-酮
按照实施例146列出的方法制备标题化合物，用(S)-(-)-1-苯基丙-2-醇替代3-氟
1
苄基醇。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.03(d, J=47.2, 2H), 8.12－8.04(m, 1H),
7.33－7.26(m, 4H), 7.25－7.17(m, 1H), 7.17-7.10(m, 2H), 7.08－7.00(m, 1H),
4.71(tt, J=12.4, 6.0, 2H), 3.66－ 3.56(m, 1H), 3.56－ 3.36(m, 2H), 3.20 －
3.01(m, 3H), 3.02－2.80(m, 3H), 2.27－2.04(m, 1H), 1.23(dd, J=6.0, 2.0, 3H); +
MS(ESI+)m/z 337.5[M+H]。
[0519] 实施例157反式-1,2,3,3a,4,5-六氢吡啶并[3,2-e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
在50 mL耐压瓶中，将实施例154(690 mg，2.352 mmol)和三氟乙醇(10 mL)加入到20% Pd(OH)2-C(湿润，138 mg，0.983 mmol)中，并在氢气(30 psi)氛围中、在50℃搅拌。用HPLC监测该反应，直到判断反应完成为止(不存在起始原料)。通过尼龙膜过滤该混合物，浓缩，
1
得到标题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.56－8.51(m, 1H), 8.25(m, 1H),
7.68(d, 1H), 7.43(m, 1H), 3.22－3.02(m, 5H), 3.02－ 2.90(m. .2H), 2.70(t, +
J=10.2, 1H), 2.01(m, 1H); MS(ESI+)m/z 204.2[M+H]。
在50 mL耐压瓶中，将实施例154(690 mg，2.352 mmol)和三氟乙醇(10 mL)加入到20% Pd(OH)2-C(湿润，138 mg，0.983 mmol)中，并在氢气(30 psi)氛围中、在50℃搅拌。用HPLC监测该反应，直到判断反应完成为止(不存在起始原料)。通过尼龙膜过滤该混合物，浓缩，
1
得到标题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.56－8.51(m, 1H), 8.25(m, 1H),
7.68(d, 1H), 7.43(m, 1H), 3.22－3.02(m, 5H), 3.02－ 2.90(m. .2H), 2.70(t, +
J=10.2, 1H), 2.01(m, 1H); MS(ESI+)m/z 204.2[M+H]。
[0520] 实施例158(3aS,10bS)-8-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
实施例158A
反式-8-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮
杂 -6(10bH)-酮
按照实施例75列出的方法制备标题化合物，用4-甲氧基苯基硼酸替代4-氟苯基硼
酸。
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
实施例158A
反式-8-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮
杂 -6(10bH)-酮
按照实施例75列出的方法制备标题化合物，用4-甲氧基苯基硼酸替代4-氟苯基硼
酸。
[0521] 实施例158B(3aS,10bS)-8-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
使用超临界流体色谱(ChiralPak® AS，21×250 mm，5µm，10-30%甲醇(含有0.1%二乙胺)-CO2梯度，20分钟，40 mL/分钟，保留时间=12.05分钟)将实施例158A拆分为纯对映
1
体，得到标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.04(d, J=2.1, 1H), 8.01(m,
1H), 7.67(dd, J=8.0, 2.1, 1H), 7.63－7.56(m, 2H), 7.21(d, J=8.0, 1H), 7.03(d, J=8.8, 2H), 3.80(s, 3H), 3.31 － 3.21(m, 3H), 3.17 － 3.06(m, 2H), 2.95 －
2.88(m, 1H), 2.68－2.60(m, 2H), 2.38(s, 3H), 2.27－2.15(m, 1H); MS(ESI+)m/z +
323.2[M+H]。
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
使用超临界流体色谱(ChiralPak® AS，21×250 mm，5µm，10-30%甲醇(含有0.1%二乙胺)-CO2梯度，20分钟，40 mL/分钟，保留时间=12.05分钟)将实施例158A拆分为纯对映
1
体，得到标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.04(d, J=2.1, 1H), 8.01(m,
1H), 7.67(dd, J=8.0, 2.1, 1H), 7.63－7.56(m, 2H), 7.21(d, J=8.0, 1H), 7.03(d, J=8.8, 2H), 3.80(s, 3H), 3.31 － 3.21(m, 3H), 3.17 － 3.06(m, 2H), 2.95 －
2.88(m, 1H), 2.68－2.60(m, 2H), 2.38(s, 3H), 2.27－2.15(m, 1H); MS(ESI+)m/z +
323.2[M+H]。
[0522] 实施例159(3aR,10bR)-8-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
使用超临界流体色谱(ChiralPak® AS，21×250 mm，5µm，10-30%甲醇(含有0.1%二乙胺)-CO2梯度，20分钟，40 mL/分钟，保留时间=16.87分钟)将实施例158A拆分为纯对
1
映体，得到标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.04(d, J=2.2, 1H), 8.04－
7.99(m, 1H), 7.67(dd, J=7.9, 2.2, 1H), 7.62 － 7.56(m, 2H), 7.21(d, J=8.0,
1H), 7.06－7.00(m, 2H), 3.80(s, 3H), 3.30－3.20(m, 3H), 3.21－3.04(m, 2H),
2.91(dd, J=10.4, 8.7, 1H), 2.67－2.60(m, 2H), 2.38(s, 3H), 2.28－ 2.14(m, +
1H); MS(ESI+)m/z 323.2[M+H]。
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
使用超临界流体色谱(ChiralPak® AS，21×250 mm，5µm，10-30%甲醇(含有0.1%二乙胺)-CO2梯度，20分钟，40 mL/分钟，保留时间=16.87分钟)将实施例158A拆分为纯对
1
映体，得到标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.04(d, J=2.2, 1H), 8.04－
7.99(m, 1H), 7.67(dd, J=7.9, 2.2, 1H), 7.62 － 7.56(m, 2H), 7.21(d, J=8.0,
1H), 7.06－7.00(m, 2H), 3.80(s, 3H), 3.30－3.20(m, 3H), 3.21－3.04(m, 2H),
2.91(dd, J=10.4, 8.7, 1H), 2.67－2.60(m, 2H), 2.38(s, 3H), 2.28－ 2.14(m, +
1H); MS(ESI+)m/z 323.2[M+H]。
[0523] 实施例160(3aS,10bS)-8-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
实施例160A
反式-8-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮
杂 -6(10bH)-酮
按照实施例75列出的方法制备标题化合物，用3-甲氧基苯基硼酸替代4-氟苯基硼
酸。
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
实施例160A
反式-8-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮
杂 -6(10bH)-酮
按照实施例75列出的方法制备标题化合物，用3-甲氧基苯基硼酸替代4-氟苯基硼
酸。
[0524] 实施例160B(3aS,10bS)-8-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
使用超临界流体色谱(ChiralPak® AS，21×250 mm，5µm，10-30%甲醇(含有0.1%二乙胺)-CO2梯度，20分钟，40 mL/分钟，保留时间=14.0分钟)将实施例160A拆分为纯对
1
映体，得到标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.08(d, J=2.1, 1H), 8.07－
8.02(m, 1H), 7.73(dd, J=7.9, 2.1, 1H), 7.39(t, J=7.9, 1H), 7.23(dd, J=12.3,
7.9, 1H), 7.16(d, J=2.4, 1H), 6.95(dd, J=8.2, 2.5, 1H), 3.83(s, 3H), 3.35－
3.23(m, 3H), 3.18 － 3.05(m, 2H), 2.96 － 2.88(m, 1H), 2.67 － 2.61(m, 1H), +
2.38(s, 3H), 2.37－2.15(m, 1H); MS(ESI+)m/z 323.2[M+H]。
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
使用超临界流体色谱(ChiralPak® AS，21×250 mm，5µm，10-30%甲醇(含有0.1%二乙胺)-CO2梯度，20分钟，40 mL/分钟，保留时间=14.0分钟)将实施例160A拆分为纯对
1
映体，得到标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.08(d, J=2.1, 1H), 8.07－
8.02(m, 1H), 7.73(dd, J=7.9, 2.1, 1H), 7.39(t, J=7.9, 1H), 7.23(dd, J=12.3,
7.9, 1H), 7.16(d, J=2.4, 1H), 6.95(dd, J=8.2, 2.5, 1H), 3.83(s, 3H), 3.35－
3.23(m, 3H), 3.18 － 3.05(m, 2H), 2.96 － 2.88(m, 1H), 2.67 － 2.61(m, 1H), +
2.38(s, 3H), 2.37－2.15(m, 1H); MS(ESI+)m/z 323.2[M+H]。
[0525] 实施例161(3aR,10bR)-8-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
使用超临界流体色谱(ChiralPak® AS，21×250 mm，5µm，10-30%甲醇(含有0.1%二乙胺)-CO2梯度，20分钟，40 mL/分钟，保留时间=16.5分钟)将实施例160A拆分为纯对映
1
体，得到标题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.08(d, J=2.1, 1H), 8.04(t, J=3.7, 1H), 7.73(dd, J=7.9, 2.1, 1H), 7.39(t, J=7.9, 1H), 7.23(dd, J=15.4,
8.2, 1H), 7.18－7.14(m, 1H), 6.98－6.92(m, 1H), 3.82(s, 3H), 3.32－3.23(m,
3H), 3.17 － 3.07(m, 2H), 2.92(dd, J=10.3, 8.9, 1H), 2.68 － 2.60(m, 1H), +
2.38(s, 3H), 2.27－2.18(m, 1H); MS(ESI+)m/z 323.2[M+H]。
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
使用超临界流体色谱(ChiralPak® AS，21×250 mm，5µm，10-30%甲醇(含有0.1%二乙胺)-CO2梯度，20分钟，40 mL/分钟，保留时间=16.5分钟)将实施例160A拆分为纯对映
1
体，得到标题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.08(d, J=2.1, 1H), 8.04(t, J=3.7, 1H), 7.73(dd, J=7.9, 2.1, 1H), 7.39(t, J=7.9, 1H), 7.23(dd, J=15.4,
8.2, 1H), 7.18－7.14(m, 1H), 6.98－6.92(m, 1H), 3.82(s, 3H), 3.32－3.23(m,
3H), 3.17 － 3.07(m, 2H), 2.92(dd, J=10.3, 8.9, 1H), 2.68 － 2.60(m, 1H), +
2.38(s, 3H), 2.27－2.18(m, 1H); MS(ESI+)m/z 323.2[M+H]。
[0526] 实施例162(3aS,10bS)-8,10-二氟-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
按照实施例68列出的方法，用甲醛替代3-甲酰基苯甲酸甲酯，实施例106替代实施
1
例2，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.28(s, 1H), 7.43－7.31(m,
2H), 3.29－3.21(m, 1H), 3.18－2.96(m, 4H), 2.61(dd, J=8.7, 2.7, 2H), 2.37(s, +
3H), 2.36－2.27(m, 1H); MS(ESI+)m/z 253.2[M+H]。
-6(10bH)-酮
按照实施例68列出的方法，用甲醛替代3-甲酰基苯甲酸甲酯，实施例106替代实施
1
例2，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.28(s, 1H), 7.43－7.31(m,
2H), 3.29－3.21(m, 1H), 3.18－2.96(m, 4H), 2.61(dd, J=8.7, 2.7, 2H), 2.37(s, +
3H), 2.36－2.27(m, 1H); MS(ESI+)m/z 253.2[M+H]。
[0527] 实施例163(3aR,10bS)-8-氟-2,5-二甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
按照实施例68列出的方法，用甲醛替代3-甲酰基苯甲酸甲酯，用
(3aR,10bS)-8-氟-5-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
1
-6(10bH)-酮盐酸盐(实施例225B)替代实施例2，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.46(dt, J=16.6, 8.3, 1H), 7.27(td, J=8.5, 2.8, 1H), 7.18(dd, J=8.5, 5.6, 1H), 3.36(ddd, J=19.2, 14.5, 5.7, 3H), 3.15 － 2.92(m, 5H),
2.71(dt, J=25.9, 9.0, 2H), 2.41(d, J=6.1, 3H), 2.24－2.07(m, 1H); MS(ESI+)m/z +
249.1[M+H]。
-6(10bH)-酮
按照实施例68列出的方法，用甲醛替代3-甲酰基苯甲酸甲酯，用
(3aR,10bS)-8-氟-5-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
1
-6(10bH)-酮盐酸盐(实施例225B)替代实施例2，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.46(dt, J=16.6, 8.3, 1H), 7.27(td, J=8.5, 2.8, 1H), 7.18(dd, J=8.5, 5.6, 1H), 3.36(ddd, J=19.2, 14.5, 5.7, 3H), 3.15 － 2.92(m, 5H),
2.71(dt, J=25.9, 9.0, 2H), 2.41(d, J=6.1, 3H), 2.24－2.07(m, 1H); MS(ESI+)m/z +
249.1[M+H]。
[0528] 实施例164反式-8-(2-氟苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
实施例164A
反式-8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
按照实施例88B和实施例88C列出的方法，用2-溴-5-甲氧基苯甲酸甲酯替代4-溴
间苯二酸二甲基酯，制备标题化合物。
-6(10bH)-酮
实施例164A
反式-8-甲氧基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
按照实施例88B和实施例88C列出的方法，用2-溴-5-甲氧基苯甲酸甲酯替代4-溴
间苯二酸二甲基酯，制备标题化合物。
[0529] 实施例164B反式-8-羟基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
按照实施例117B列出的方法，用实施例164A替代实施例117A，制备标题化合物。
-6(10bH)-酮
按照实施例117B列出的方法，用实施例164A替代实施例117A，制备标题化合物。
[0530] 实施例164C反式-8-(2-氟苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
按照实施例118列出的方法，用2-氟苄基醇替代(S)-1-苯基丙-2-醇，实施例164B替
1
代实施例117，制备标题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.14(dd, J=6.8, 3.9,
1H), 7.56(td, J=7.6, 1.5, 1H), 7.47－7.40(m, 1H), 7.29－7.21(m, 4H), 7.19－
7.15(m, 1H), 5.22－5.15(m, 2H), 4.27(dd, J=11.1, 7.7, 1H), 3.82(dt, J=23.9,
12.4, 2H), 3.64(td, J=12.6, 7.6, 1H), 3.49－3.41(m, 1H), 3.29(s, 3H), 3.21－
3.13(m, 1H), 3.09(ddd, J=15.2, 7.2, 3.9, 1H), 2.87－2.74(m, 1H); MS(ESI+)m/z +
341.4[M+H]。
-6(10bH)-酮
按照实施例118列出的方法，用2-氟苄基醇替代(S)-1-苯基丙-2-醇，实施例164B替
1
代实施例117，制备标题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.14(dd, J=6.8, 3.9,
1H), 7.56(td, J=7.6, 1.5, 1H), 7.47－7.40(m, 1H), 7.29－7.21(m, 4H), 7.19－
7.15(m, 1H), 5.22－5.15(m, 2H), 4.27(dd, J=11.1, 7.7, 1H), 3.82(dt, J=23.9,
12.4, 2H), 3.64(td, J=12.6, 7.6, 1H), 3.49－3.41(m, 1H), 3.29(s, 3H), 3.21－
3.13(m, 1H), 3.09(ddd, J=15.2, 7.2, 3.9, 1H), 2.87－2.74(m, 1H); MS(ESI+)m/z +
341.4[M+H]。
[0531] 实施例165反式-8-仲-丁氧基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
1
按照实施例146列出的方法，用2-丁醇替代3-氟苄基醇，制备标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.90(d, J=32.7, 2H), 8.10－8.01(m, 1H), 7.15(dd, J=5.5,
2.9, 2H), 7.04(dd, J=8.4, 2.5, 1H), 4.49－4.34(m, 1H), 3.69－3.55(m, 1H),
3.58－ 3.36(m, 2H), 3.23－ 3.01(m, 3H), 2.93(dt, J=17.2, 9.3, 1H), 2.31 －
2.13(m, 1H), 1.74－ 1.50(m, 2H), 1.22(dt, J=6.0, 3.0, 3H), 0.92(td, J=7.3, +
1.0, 3H); MS(ESI+)m/z 275.1[M+H]。
-6(10bH)-酮
1
按照实施例146列出的方法，用2-丁醇替代3-氟苄基醇，制备标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.90(d, J=32.7, 2H), 8.10－8.01(m, 1H), 7.15(dd, J=5.5,
2.9, 2H), 7.04(dd, J=8.4, 2.5, 1H), 4.49－4.34(m, 1H), 3.69－3.55(m, 1H),
3.58－ 3.36(m, 2H), 3.23－ 3.01(m, 3H), 2.93(dt, J=17.2, 9.3, 1H), 2.31 －
2.13(m, 1H), 1.74－ 1.50(m, 2H), 1.22(dt, J=6.0, 3.0, 3H), 0.92(td, J=7.3, +
1.0, 3H); MS(ESI+)m/z 275.1[M+H]。
[0532] 实施例166反式-8-异丁氧基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
按照实施例146列出的方法，用2-甲基丙-1-醇替代3-氟苄基醇，制备标题化合物。
1
H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.90(d, J=32.5, 2H), 8.12－8.02(m, 1H), 7.16(dd, J=5.4, 2.7, 2H), 7.06(dd, J=8.4, 2.7, 1H), 3.78(m, 1H), 3.52－3.38(m, 4H),
3.21 － 3.02(m, 3H), 3.00 － 2.85(m, 1H), 2.22(m, 1H), 2.09 － 1.91(m, 1H), +
0.99(s, 3H), 0.97(s, 3H); MS(ESI+)m/z 275.1[M+H]。
按照实施例146列出的方法，用2-甲基丙-1-醇替代3-氟苄基醇，制备标题化合物。
1
H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.90(d, J=32.5, 2H), 8.12－8.02(m, 1H), 7.16(dd, J=5.4, 2.7, 2H), 7.06(dd, J=8.4, 2.7, 1H), 3.78(m, 1H), 3.52－3.38(m, 4H),
3.21 － 3.02(m, 3H), 3.00 － 2.85(m, 1H), 2.22(m, 1H), 2.09 － 1.91(m, 1H), +
0.99(s, 3H), 0.97(s, 3H); MS(ESI+)m/z 275.1[M+H]。
[0533] 实施例167反式-8-(环己基甲氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
1
按照实施例146列出的方法，用环己基甲醇替代3-氟苄基醇，制备标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.85(d, J=34.0, 2H), 8.12－8.02(m, 1H), 7.15(dd, J=5.5, 2.8, 2H), 7.05(dd, J=8.5, 2.6, 1H), 3.80(d, J=6.0, 2H), 3.66－3.54(m,
1H), 3.22－3.03(m, 3H), 2.92(s, 1H), 2.28－ 2.12(m, 2H), 1.75(dd, J=26.1, +
12.0, 6H), 1.10-1.20(m, 6H); MS(ESI+)m/z 315.2[M+H]。
-6(10bH)-酮
1
按照实施例146列出的方法，用环己基甲醇替代3-氟苄基醇，制备标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.85(d, J=34.0, 2H), 8.12－8.02(m, 1H), 7.15(dd, J=5.5, 2.8, 2H), 7.05(dd, J=8.5, 2.6, 1H), 3.80(d, J=6.0, 2H), 3.66－3.54(m,
1H), 3.22－3.03(m, 3H), 2.92(s, 1H), 2.28－ 2.12(m, 2H), 1.75(dd, J=26.1, +
12.0, 6H), 1.10-1.20(m, 6H); MS(ESI+)m/z 315.2[M+H]。
[0534] 实施例168反式-8-(2,6-二氟苄氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
按照实施例146列出的方法，用(2,6-二氟苯基)甲醇替代3-氟苄基醇，制备标题化
1
合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.96(d, J=44.8, 2H), 8.16－8.05(m, 1H),
7.61－7.49(m, 1H), 7.46－7.34(m, 1H), 7.29(d, J=2.6, 1H), 7.26－7.14(m, 3H),
7.11－7.02(m, 1H), 5.15(s, 2H), 4.50(s, 1H), 3.68－3.58(m, 1H), 3.11(m,3H), +
2.93(m, 1H), 2.22(m,1H); MS(ESI+)m/z 345.1[M+H]。
-6(10bH)-酮
按照实施例146列出的方法，用(2,6-二氟苯基)甲醇替代3-氟苄基醇，制备标题化
1
合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.96(d, J=44.8, 2H), 8.16－8.05(m, 1H),
7.61－7.49(m, 1H), 7.46－7.34(m, 1H), 7.29(d, J=2.6, 1H), 7.26－7.14(m, 3H),
7.11－7.02(m, 1H), 5.15(s, 2H), 4.50(s, 1H), 3.68－3.58(m, 1H), 3.11(m,3H), +
2.93(m, 1H), 2.22(m,1H); MS(ESI+)m/z 345.1[M+H]。
[0535] 实施例169反式-8-(异戊氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
按照实施例146列出的方法，用3-甲基丁-1-醇替代3-氟苄基醇，制备标题化合物。
1
H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.85(d, J=34.0, 2H), 8.15－7.98(m, 1H), 7.15(dd, J=5.5, 2.8, 2H), 7.05(dd, J=8.5, 2.6, 1H), 3.80(d, J=6.0, 2H), 3.69－3.55(m,
2H), 3.23－3.01(m, 3H), 2.92(m, 1H), 2.29－ 2.11(m, 1H), 1.75(dd, J=26.1, +
12.0, 5H), 1.17(m, 5H); MS(ESI+)m/z 289.2[M+H]。
-6(10bH)-酮
按照实施例146列出的方法，用3-甲基丁-1-醇替代3-氟苄基醇，制备标题化合物。
1
H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.85(d, J=34.0, 2H), 8.15－7.98(m, 1H), 7.15(dd, J=5.5, 2.8, 2H), 7.05(dd, J=8.5, 2.6, 1H), 3.80(d, J=6.0, 2H), 3.69－3.55(m,
2H), 3.23－3.01(m, 3H), 2.92(m, 1H), 2.29－ 2.11(m, 1H), 1.75(dd, J=26.1, +
12.0, 5H), 1.17(m, 5H); MS(ESI+)m/z 289.2[M+H]。
[0536] 实施例170反式-8-仲-丁氧基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
按照实施例118列出的方法，用丁-2-醇替代(S)-1-苯基丙-2-醇，实施例164B替代
1
实施例117，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.33(d, J=54.9, 1H),
8.06(t, J=4.7, 1H), 7.27－6.95(m, 3H), 4.40(dt, J=11.9, 6.0, 1H), 3.94(dd, J=14.4, 8.4, 1H), 3.81－3.69(m, 1H), 3.44－3.01(m, 4H), 3.02－2.81(m, 4H),
2.32－2.16(m, 1H), 1.73－ 1.53(m, 2H), 1.22(dd, J=6.0, 1.8, 3H), 0.92(td, +
J=7.4, 1.4, 3H); MS(ESI+)m/z 289.2[M+H]。
-6(10bH)-酮
按照实施例118列出的方法，用丁-2-醇替代(S)-1-苯基丙-2-醇，实施例164B替代
1
实施例117，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.33(d, J=54.9, 1H),
8.06(t, J=4.7, 1H), 7.27－6.95(m, 3H), 4.40(dt, J=11.9, 6.0, 1H), 3.94(dd, J=14.4, 8.4, 1H), 3.81－3.69(m, 1H), 3.44－3.01(m, 4H), 3.02－2.81(m, 4H),
2.32－2.16(m, 1H), 1.73－ 1.53(m, 2H), 1.22(dd, J=6.0, 1.8, 3H), 0.92(td, +
J=7.4, 1.4, 3H); MS(ESI+)m/z 289.2[M+H]。
[0537] 实施例171反式-8-(异戊氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
按照实施例118列出的方法，用3-甲基丁-1-醇替代(S)-1-苯基丙-2-醇，实施
1
例164B替代实施例117，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.33－
10.07(m, 1H), 8.14 － 8.01(m, 1H), 7.25 － 7.00(m, 3H), 4.07 － 3.90(m, 3H),
3.81－3.70(m, 1H), 3.40－2.81(m, 8H), 2.30－2.16(m, 1H), 1.84－1.72(m, 1H), +
1.66－1.57(m, 2H), 0.93(d, J=6.6, 6H); MS(ESI+)m/z 303.2[M+H]。
-6(10bH)-酮
按照实施例118列出的方法，用3-甲基丁-1-醇替代(S)-1-苯基丙-2-醇，实施
1
例164B替代实施例117，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.33－
10.07(m, 1H), 8.14 － 8.01(m, 1H), 7.25 － 7.00(m, 3H), 4.07 － 3.90(m, 3H),
3.81－3.70(m, 1H), 3.40－2.81(m, 8H), 2.30－2.16(m, 1H), 1.84－1.72(m, 1H), +
1.66－1.57(m, 2H), 0.93(d, J=6.6, 6H); MS(ESI+)m/z 303.2[M+H]。
[0538] 实施例172反式-8-异丁氧基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
按照实施例118列出的方法，用2-甲基丙-1-醇替代(S)-1-苯基丙-2-醇，实施
1
例164B替代实施例117，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.05(d, J=42.4, 1H), 8.07(s, 1H), 7.13(ddd, J=28.6, 12.3, 7.0, 3H), 3.96(s, 1H),
3.77(d, J=6.5, 3H), 3.30－ 2.81(m, 7H), 2.22(s, 1H), 2.01(dt, J=13.1, 6.5, +
2H), 0.98(d, J=6.7, 6H); MS(ESI+)m/z 289.2[M+H]。
-6(10bH)-酮
按照实施例118列出的方法，用2-甲基丙-1-醇替代(S)-1-苯基丙-2-醇，实施
1
例164B替代实施例117，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.05(d, J=42.4, 1H), 8.07(s, 1H), 7.13(ddd, J=28.6, 12.3, 7.0, 3H), 3.96(s, 1H),
3.77(d, J=6.5, 3H), 3.30－ 2.81(m, 7H), 2.22(s, 1H), 2.01(dt, J=13.1, 6.5, +
2H), 0.98(d, J=6.7, 6H); MS(ESI+)m/z 289.2[M+H]。
[0539] 实施例173反式-8-(2-甲氧基苯乙氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
按照实施例146列出的方法，用2-(2-甲氧基苯基)乙醇替代3-氟苄基醇，制备标
1
题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.91(d, J=47.2, 2H), 8.14－8.05(m,
1H), 7.28－7.11(m, 4H), 7.07(dd, J=8.4, 2.7, 1H), 6.99(d, J=8.0, 1H), 6.95－
6.81(m, 2H), 4.20 － 4.11(m, 2H), 3.82(s, 3H), 3.60(m, 1H), 3.56 － 3.38(m,
2H), 3.21－2.85(m, 4H), 2.71(t, J=7.3, 1H), 2.20(d, J=6.1, 1H); MS(ESI+)m/z +
353.2[M+H]。
-6(10bH)-酮
按照实施例146列出的方法，用2-(2-甲氧基苯基)乙醇替代3-氟苄基醇，制备标
1
题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.91(d, J=47.2, 2H), 8.14－8.05(m,
1H), 7.28－7.11(m, 4H), 7.07(dd, J=8.4, 2.7, 1H), 6.99(d, J=8.0, 1H), 6.95－
6.81(m, 2H), 4.20 － 4.11(m, 2H), 3.82(s, 3H), 3.60(m, 1H), 3.56 － 3.38(m,
2H), 3.21－2.85(m, 4H), 2.71(t, J=7.3, 1H), 2.20(d, J=6.1, 1H); MS(ESI+)m/z +
353.2[M+H]。
[0540] 实施例174反式-8-(3-甲氧基苯乙氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
按照实施例146列出的方法，用2-(3-甲氧基苯基)乙醇替代3-氟苄基醇，制备标题化
1
合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.94(d, J=42.2, 2H), 8.08(dd, J=6.5, 3.8,
1H), 7.27－7.19(m, 1H), 7.20(m, 2H), 7.07(dd, J=8.4, 2.7, 1H), 6.89(t, J=4.1,
2H), 6.83－6.76(m, 1H), 4.27－4.16(m, 2H), 3.74(s, 3H), 3.66－3.42(m, 5H),
3.20－ 3.04(m, 3H), 3.01(t, J=6.7, 2H), 2.93(s, 1H), 2.19(dd, J=12.3, 5.7, +
1H); MS(ESI+)m/z 353.2[M+H]。
-6(10bH)-酮
按照实施例146列出的方法，用2-(3-甲氧基苯基)乙醇替代3-氟苄基醇，制备标题化
1
合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.94(d, J=42.2, 2H), 8.08(dd, J=6.5, 3.8,
1H), 7.27－7.19(m, 1H), 7.20(m, 2H), 7.07(dd, J=8.4, 2.7, 1H), 6.89(t, J=4.1,
2H), 6.83－6.76(m, 1H), 4.27－4.16(m, 2H), 3.74(s, 3H), 3.66－3.42(m, 5H),
3.20－ 3.04(m, 3H), 3.01(t, J=6.7, 2H), 2.93(s, 1H), 2.19(dd, J=12.3, 5.7, +
1H); MS(ESI+)m/z 353.2[M+H]。
[0541] 实施例175反式-8-(4-甲氧基苯乙氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
按照实施例146列出的方法，用2-(4-甲氧基苯基)乙醇替代3-氟苄基醇，制备标
1
题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.87(sb, 1H), 8.08(m, 1H), 7.23(d, J=8.6, 2H), 7.16(dd, J=5.5, 2.8, 2H), 7.06(dd, J=8.5, 2.7, 1H), 6.87(d, J=8.6,
2H), 4.16(dd, J=9.9, 6.7, 2H), 3.71(d, J=5.4, 3H), 3.67－3.39(m, 3H), 3.21－+
3.01(m, 3H), 3.01－2.88(m, 3H), 2.18(s, 1H); MS(ESI+)m/z 353.2[M+H]。
-6(10bH)-酮
按照实施例146列出的方法，用2-(4-甲氧基苯基)乙醇替代3-氟苄基醇，制备标
1
题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.87(sb, 1H), 8.08(m, 1H), 7.23(d, J=8.6, 2H), 7.16(dd, J=5.5, 2.8, 2H), 7.06(dd, J=8.5, 2.7, 1H), 6.87(d, J=8.6,
2H), 4.16(dd, J=9.9, 6.7, 2H), 3.71(d, J=5.4, 3H), 3.67－3.39(m, 3H), 3.21－+
3.01(m, 3H), 3.01－2.88(m, 3H), 2.18(s, 1H); MS(ESI+)m/z 353.2[M+H]。
[0542] 实施例176反式-8-(环己基甲氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮
杂 -6(10bH)-酮
按照实施例118列出的方法，用环己基甲醇替代(S)-1-苯基丙-2-醇，实施例164B
1
替代实施例117，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.10(d, J=43.9,
1H), 8.06(m, 1H), 7.26－7.00(m, 3H), 4.02－3.90(m, 1H), 3.84－3.70(m, 2H),
3.41－3.00(m, 3H), 2.94(dd, J=22.5, 17.4, 4H), 2.21(s, 1H), 1.85－1.59(m, +
5H), 1.33－0.95(m, 5H); MS(ESI+)m/z 329.2[M+H]。
杂 -6(10bH)-酮
按照实施例118列出的方法，用环己基甲醇替代(S)-1-苯基丙-2-醇，实施例164B
1
替代实施例117，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.10(d, J=43.9,
1H), 8.06(m, 1H), 7.26－7.00(m, 3H), 4.02－3.90(m, 1H), 3.84－3.70(m, 2H),
3.41－3.00(m, 3H), 2.94(dd, J=22.5, 17.4, 4H), 2.21(s, 1H), 1.85－1.59(m, +
5H), 1.33－0.95(m, 5H); MS(ESI+)m/z 329.2[M+H]。
[0543] 实施例177反式-8-(吡啶-4-基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
按照实施例227I列出的方法，用吡啶-4-基硼酸替代3-(甲磺酰)苯基硼酸，制备标题化合物。
-6(10bH)-酮
按照实施例227I列出的方法，用吡啶-4-基硼酸替代3-(甲磺酰)苯基硼酸，制备标题化合物。
[0544] 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.58(d, J=21.0, 2H), 8.91(d, J=6.5,2H), 8.32(d, J=5.8, 3H), 8.20(d, J=2.0, 1H), 8.14(dd, J=8.0, 2.1, 1H), 7.53(d, J=8.1, 1H), 3.40－3.20(m, 4H), 3.18－2.89(m, 3H), 2.33(dd, J=16.7, 9.6, 1H); +
MS(ESI+)m/z 280.2[M+H]。
MS(ESI+)m/z 280.2[M+H]。
[0545] 实施例178反式-8-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
按照实施例227I列出的方法，用2-甲氧基嘧啶-5-基硼酸替代3-(甲磺酰)苯基
1
硼酸，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.38(s, 2H), 8.97(s, 1H),
8.78(s, 1H), 8.35－8.13(m, 1H), 8.02－ 7.76(m, 2H), 7.38(dd, J=21.2, 8.0,
1H), 3.59－3.38(m, 6H), 3.31－2.91(m, 4H), 2.36－2.20(m, 1H); MS(ESI+)m/z +
311.2[M+H]。
-6(10bH)-酮
按照实施例227I列出的方法，用2-甲氧基嘧啶-5-基硼酸替代3-(甲磺酰)苯基
1
硼酸，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.38(s, 2H), 8.97(s, 1H),
8.78(s, 1H), 8.35－8.13(m, 1H), 8.02－ 7.76(m, 2H), 7.38(dd, J=21.2, 8.0,
1H), 3.59－3.38(m, 6H), 3.31－2.91(m, 4H), 2.36－2.20(m, 1H); MS(ESI+)m/z +
311.2[M+H]。
[0546] 实施例179(3aR,10bS)-8-(2-氟苄氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
实施例179A
(3aS,10bS)-8-(2-氟苄氧基)-6-氧代-1,3a,4,5,6,10b-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -2(3H)-甲酸叔丁基酯
按照实施例146列出的方法，用2-氟苄基醇替代3-氟苄基醇，并且不进行酸式脱保护步骤，制备标题化合物。
-6(10bH)-酮
实施例179A
(3aS,10bS)-8-(2-氟苄氧基)-6-氧代-1,3a,4,5,6,10b-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -2(3H)-甲酸叔丁基酯
按照实施例146列出的方法，用2-氟苄基醇替代3-氟苄基醇，并且不进行酸式脱保护步骤，制备标题化合物。
[0547] 实施例179B(3aR,10bS)-8-(2-氟苄氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
使用超临界流体色谱(ChiralPak® AS，21×250 mm，5µm，10-30%甲醇(含有0.1%二乙胺)-CO2梯度，20分钟，40 mL/分钟，保留时间=14.1分钟)将实施例179A拆分为纯对映体，并将该纯对映体(140 mg，0.328 mmol)用3 mL HCl(4N，在二噁烷中)处理。在室温下搅拌该混合物2小时，浓缩，与己烷：乙酸乙酯(1:4)一起研磨，得到标题化合物的盐
1
酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.42(s, 2H), 8.12(m, 1H), 7.56(t, J=7.6,
1H), 7.43(dt, J=7.3, 3.7, 1H), 7.34－7.12(m, 5H), 5.27－5.11(m, 2H), 3.67－
3.43(m, 2H), 3.25－3.02(m, 3H), 2.92(dd, J=14.8, 9.2, 1H), 2.20(dt, J=11.9, +
6.3, 1H); MS(ESI+)m/z 327.1[M+H]。
-6(10bH)-酮
使用超临界流体色谱(ChiralPak® AS，21×250 mm，5µm，10-30%甲醇(含有0.1%二乙胺)-CO2梯度，20分钟，40 mL/分钟，保留时间=14.1分钟)将实施例179A拆分为纯对映体，并将该纯对映体(140 mg，0.328 mmol)用3 mL HCl(4N，在二噁烷中)处理。在室温下搅拌该混合物2小时，浓缩，与己烷：乙酸乙酯(1:4)一起研磨，得到标题化合物的盐
1
酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.42(s, 2H), 8.12(m, 1H), 7.56(t, J=7.6,
1H), 7.43(dt, J=7.3, 3.7, 1H), 7.34－7.12(m, 5H), 5.27－5.11(m, 2H), 3.67－
3.43(m, 2H), 3.25－3.02(m, 3H), 2.92(dd, J=14.8, 9.2, 1H), 2.20(dt, J=11.9, +
6.3, 1H); MS(ESI+)m/z 327.1[M+H]。
[0548] 实施例180(3aS,10bR)-8-(2-氟苄氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
使用超临界流体色谱(ChiralPak® AS，21×250 mm，5µm，10-30%甲醇(含有0.1%二乙胺)-CO2梯度，20分钟，40 mL/分钟，保留时间=16.2分钟)将实施例179A拆分为纯对映体，并将该纯对映体(150 mg，0.352 mmol)用3 mL HCl(4N，在二噁烷中)处理。在室温下搅拌该混合物2小时，浓缩，与己烷：乙酸乙酯(1:4)一起研磨，得到标题化合物的盐
1
酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.34－9.25(m, 2H), 8.14－8.08(m, 1H),
7.56(td, J=7.5, 1.8, 1H), 7.48－7.39(m, 1H), 7.30－ 7.13(m, 5H), 5.17(bs,
2H), 3.65－3.55(m, 2H), 3.21－3.01(m, 3H), 3.00－2.87(m, 1H), 2.27－2.11(m, +
1H); MS(ESI+)m/z 327.1[M+H]。
-6(10bH)-酮
使用超临界流体色谱(ChiralPak® AS，21×250 mm，5µm，10-30%甲醇(含有0.1%二乙胺)-CO2梯度，20分钟，40 mL/分钟，保留时间=16.2分钟)将实施例179A拆分为纯对映体，并将该纯对映体(150 mg，0.352 mmol)用3 mL HCl(4N，在二噁烷中)处理。在室温下搅拌该混合物2小时，浓缩，与己烷：乙酸乙酯(1:4)一起研磨，得到标题化合物的盐
1
酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.34－9.25(m, 2H), 8.14－8.08(m, 1H),
7.56(td, J=7.5, 1.8, 1H), 7.48－7.39(m, 1H), 7.30－ 7.13(m, 5H), 5.17(bs,
2H), 3.65－3.55(m, 2H), 3.21－3.01(m, 3H), 3.00－2.87(m, 1H), 2.27－2.11(m, +
1H); MS(ESI+)m/z 327.1[M+H]。
[0549] 实施例181(3aR,10bS)-8-((R)-1-苯基丙-2-基氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
实施例181A
(3aS,10bS)-6-氧代-8-((R)-1-苯基丙-2-基氧基)-1,3a,4,5,6,10b-六氢苯并[e]
吡咯并[3,4-c]氮杂 -2(3H)-甲酸叔丁基酯
按照实施例146列出的方法，用(S)-1-苯基丙-2-醇替代3-氟苄基醇，并且不进行酸式脱保护步骤，制备标题化合物。
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
实施例181A
(3aS,10bS)-6-氧代-8-((R)-1-苯基丙-2-基氧基)-1,3a,4,5,6,10b-六氢苯并[e]
吡咯并[3,4-c]氮杂 -2(3H)-甲酸叔丁基酯
按照实施例146列出的方法，用(S)-1-苯基丙-2-醇替代3-氟苄基醇，并且不进行酸式脱保护步骤，制备标题化合物。
[0550] 实施例181B(3aR,10bS)-8-((R)-1-苯基丙-2-基氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
使用超临界流体色谱(ChiralPak® AS，21×250 mm，5µm，10-30%甲醇(含有0.1%二乙胺)-CO2梯度，20分钟，40 mL/分钟，保留时间=9.2分钟)将实施例181A拆分为纯对映体，并将该纯对映体(140 mg，0.321 mmol)用3 mL HCl(4N，在二噁烷中)处理。在室温下搅拌该混合物2小时，浓缩，与己烷：乙酸乙酯(1:4)一起研磨，得到标题化合物的盐酸盐。
1
H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.30－9.15(m, 2H), 8.11－8.04(m, 1H), 7.33－
7.26(m, 4H), 7.27－7.10(m, 3H), 7.04(dd, J=8.4, 2.7, 1H), 4.76－4.66(m, 1H),
3.62－3.54(m, 1H), 3.50－3.36(m, 3H), 3.20－2.82(m, 5H), 2.41－2.11(m, 1H), +
1.23(d, J=5.9, 3H); MS(ESI+)m/z 337.2[M+H]。
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
使用超临界流体色谱(ChiralPak® AS，21×250 mm，5µm，10-30%甲醇(含有0.1%二乙胺)-CO2梯度，20分钟，40 mL/分钟，保留时间=9.2分钟)将实施例181A拆分为纯对映体，并将该纯对映体(140 mg，0.321 mmol)用3 mL HCl(4N，在二噁烷中)处理。在室温下搅拌该混合物2小时，浓缩，与己烷：乙酸乙酯(1:4)一起研磨，得到标题化合物的盐酸盐。
1
H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.30－9.15(m, 2H), 8.11－8.04(m, 1H), 7.33－
7.26(m, 4H), 7.27－7.10(m, 3H), 7.04(dd, J=8.4, 2.7, 1H), 4.76－4.66(m, 1H),
3.62－3.54(m, 1H), 3.50－3.36(m, 3H), 3.20－2.82(m, 5H), 2.41－2.11(m, 1H), +
1.23(d, J=5.9, 3H); MS(ESI+)m/z 337.2[M+H]。
[0551] 实施例182(3aS,10bR)-8-((R)-1-苯基丙-2-基氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
使用超临界流体色谱(ChiralPak® AS，21×250 mm，5µm，10-30%甲醇(含有0.1%二乙胺)-CO2梯度，20分钟，40 mL/分钟，保留时间=12.2分钟)将实施例181A拆分为纯对映体，并将该纯对映体(150 mg，0.344 mmol)用3 mL HCl(4N，在二噁烷中)处理。在室温下搅拌该混合物2小时，浓缩，与己烷：乙酸乙酯(1:4)一起研磨，得到标题化合物的盐酸盐。
1
H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.28－9.08(m, 2H), 8.08(dd, J=6.6, 3.9, 1H),
7.31－7.26(m, 4H), 7.25－7.16(m, 1H), 7.18－7.11(m, 2H), 7.04(dd, J=8.4,
2.7, 1H), 4.76－4.64(m, 1H), 3.58(dd, J=10.5, 6.5, 1H), 3.50－3.35(m, 3H),
3.19－2.81(m, 4H), 2.90(d, J=11.3, 1H), 2.35－1.97(m, 1H), 1.23(d, J=6.0, +
3H); MS(ESI+)m/z 337.2[M+H]。
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
使用超临界流体色谱(ChiralPak® AS，21×250 mm，5µm，10-30%甲醇(含有0.1%二乙胺)-CO2梯度，20分钟，40 mL/分钟，保留时间=12.2分钟)将实施例181A拆分为纯对映体，并将该纯对映体(150 mg，0.344 mmol)用3 mL HCl(4N，在二噁烷中)处理。在室温下搅拌该混合物2小时，浓缩，与己烷：乙酸乙酯(1:4)一起研磨，得到标题化合物的盐酸盐。
1
H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.28－9.08(m, 2H), 8.08(dd, J=6.6, 3.9, 1H),
7.31－7.26(m, 4H), 7.25－7.16(m, 1H), 7.18－7.11(m, 2H), 7.04(dd, J=8.4,
2.7, 1H), 4.76－4.64(m, 1H), 3.58(dd, J=10.5, 6.5, 1H), 3.50－3.35(m, 3H),
3.19－2.81(m, 4H), 2.90(d, J=11.3, 1H), 2.35－1.97(m, 1H), 1.23(d, J=6.0, +
3H); MS(ESI+)m/z 337.2[M+H]。
[0552] 实施例183反式-8-(2-甲氧基苯乙氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]
氮杂 -6(10bH)-酮
按照实施例118列出的方法，用2-(2-甲氧基苯基)乙醇替代(S)-1-苯基丙-2-醇，实
1
施例164B替代实施例117，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.06(d, J=44.9, 1H), 8.07(m, 1H), 7.30 － 7.18(m, 3H), 7.17 － 7.05(m, 2H), 6.99(d, J=8.0, 1H), 6.89(dd, J=7.3, 6.5, 1H), 4.22 － 4.10(m, 2H), 3.95(dd, J=9.5,
4.8, 1H), 3.82(s, 3H), 3.75(dd, J=10.8, 6.1, 1H), 3.40－3.09(m, 4H), 3.09－+
2.83(m, 6H), 2.20(d, J=6.5, 1H); MS(ESI+)m/z 397.3[M+H]。
氮杂 -6(10bH)-酮
按照实施例118列出的方法，用2-(2-甲氧基苯基)乙醇替代(S)-1-苯基丙-2-醇，实
1
施例164B替代实施例117，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.06(d, J=44.9, 1H), 8.07(m, 1H), 7.30 － 7.18(m, 3H), 7.17 － 7.05(m, 2H), 6.99(d, J=8.0, 1H), 6.89(dd, J=7.3, 6.5, 1H), 4.22 － 4.10(m, 2H), 3.95(dd, J=9.5,
4.8, 1H), 3.82(s, 3H), 3.75(dd, J=10.8, 6.1, 1H), 3.40－3.09(m, 4H), 3.09－+
2.83(m, 6H), 2.20(d, J=6.5, 1H); MS(ESI+)m/z 397.3[M+H]。
[0553] 实施例184反式-8-(噻吩-3-基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
按照实施例227H和实施例227I列出的方法，用噻吩-3-基硼酸替代3-(甲磺酰)苯基
1
硼酸，制备标题化合物。用反相HPLC纯化粗品，得到标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.02(d, J=51.8, 2H), 8.16(dd, J=6.5, 3.8, 1H), 8.00 －
7.92(m, 2H), 7.86(dd, J=8.0, 2.0, 1H), 7.67(dd, J=5.0, 2.9, 1H), 7.59(dd, J=5.1, 1.4, 1H), 7.31(d, J=8.0, 1H), 3.59－3.42(m, 2H), 3.16(m, 4H), 2.98(dd, +
J=15.9, 9.2, 1H), 2.34－2.21(m, 1H); MS(ESI+)m/z 285.1[M+H]。
-6(10bH)-酮
按照实施例227H和实施例227I列出的方法，用噻吩-3-基硼酸替代3-(甲磺酰)苯基
1
硼酸，制备标题化合物。用反相HPLC纯化粗品，得到标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.02(d, J=51.8, 2H), 8.16(dd, J=6.5, 3.8, 1H), 8.00 －
7.92(m, 2H), 7.86(dd, J=8.0, 2.0, 1H), 7.67(dd, J=5.0, 2.9, 1H), 7.59(dd, J=5.1, 1.4, 1H), 7.31(d, J=8.0, 1H), 3.59－3.42(m, 2H), 3.16(m, 4H), 2.98(dd, +
J=15.9, 9.2, 1H), 2.34－2.21(m, 1H); MS(ESI+)m/z 285.1[M+H]。
[0554] 实施例185反式-2-甲基-8-(3-(1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯
并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
实施例185A
反式-8-(3-乙酰基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮
杂 -6(10bH)-酮
按照实施例75列出的方法，用3-乙酰基苯基硼酸替代4-氟苯基硼酸，制备标题化合物。
并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
实施例185A
反式-8-(3-乙酰基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮
杂 -6(10bH)-酮
按照实施例75列出的方法，用3-乙酰基苯基硼酸替代4-氟苯基硼酸，制备标题化合物。
[0555] 实施例185B反式-2-甲基-8-(3-(1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯
并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
在0℃，向实施例185A(60 mg，0.179 mmol)和1.44 mL的0.5M(在四氢呋喃中)(三
氟甲基)三甲基甲硅烷中加入0.197 mL的1.0M四丁基氟化铵/四氢呋喃。然后将该反应混合物加热至室温，并搅拌过夜。LC/MS显示转变不完全。在0℃，加入更多的(三氟甲基)三甲基甲硅烷(0.72 mL，0.5M，在四氢呋喃中)和四丁基氟化铵(0.19 mL，1.0M，在四氢呋喃中)，而后将该反应混合物在室温下再搅拌一天。用饱和Na2CO3水溶液稀释该反应混合物，并用二氯甲烷(3×)提取。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，浓缩。用反相
1
HPLC纯化粗品，得到标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.11(d, J=50.9, 1H), 8.17(m, 1H), 7.99 － 7.77(m, 3H), 7.68(d, J=7.5, 1H), 7.60(d, J=7.9, 1H), 7.52(t, J=7.7, 1H), 7.44－7.28(m, 1H), 6.72(s, 1H), 4.03(m, 1H),
3.69(m, 2H), 3.39－3.28(m, 3H), 3.18(d, J=6.8, 2H), 2.98(dd, J=17.5, 12.4, +
2H), 2.67-2.32(m, 1H), 1.75(s, 3H); MS(ESI+)m/z 405.1[M+H]。
并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
在0℃，向实施例185A(60 mg，0.179 mmol)和1.44 mL的0.5M(在四氢呋喃中)(三
氟甲基)三甲基甲硅烷中加入0.197 mL的1.0M四丁基氟化铵/四氢呋喃。然后将该反应混合物加热至室温，并搅拌过夜。LC/MS显示转变不完全。在0℃，加入更多的(三氟甲基)三甲基甲硅烷(0.72 mL，0.5M，在四氢呋喃中)和四丁基氟化铵(0.19 mL，1.0M，在四氢呋喃中)，而后将该反应混合物在室温下再搅拌一天。用饱和Na2CO3水溶液稀释该反应混合物，并用二氯甲烷(3×)提取。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，浓缩。用反相
1
HPLC纯化粗品，得到标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.11(d, J=50.9, 1H), 8.17(m, 1H), 7.99 － 7.77(m, 3H), 7.68(d, J=7.5, 1H), 7.60(d, J=7.9, 1H), 7.52(t, J=7.7, 1H), 7.44－7.28(m, 1H), 6.72(s, 1H), 4.03(m, 1H),
3.69(m, 2H), 3.39－3.28(m, 3H), 3.18(d, J=6.8, 2H), 2.98(dd, J=17.5, 12.4, +
2H), 2.67-2.32(m, 1H), 1.75(s, 3H); MS(ESI+)m/z 405.1[M+H]。
[0556] 实施例186反式-8-(3-(2-羟基丙-2-基)苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
向冷却(-10℃)和搅拌的实施例185A(83.5 mg，0.25 mmol)/无水四氢呋喃(0.7 mL)中逐滴加入甲基溴化镁(0.54 mL，1.4M，在甲苯/四氢呋喃中)。然后将该反应混合物慢慢地加热至室温，并搅拌过夜。用饱和氯化铵水溶液淬灭该反应，并用乙酸乙酯提取。用盐水
1
洗涤有机层，用Na2SO4干燥，浓缩。用反相HPLC纯化粗品，得到标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.27－10.05(m, 1H), 8.19－8.11(m, 1H), 7.93(dd, J=15.5, 2.0, 1H), 7.85－7.76(m, 2H), 7.53－7.44(m, 2H), 7.41(t, J=7.5, 1H),
7.37－7.25(m, 1H), 4.07－3.95(m, 1H), 3.83－3.48(m, 2H), 3.42－3.26(m, 5H), +
3.23－2.90(m, 3H), 2.56－2.27(m, 1H), 1.48(s, 6H); MS(ESI+)m/z 351.3[M+H]。
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
向冷却(-10℃)和搅拌的实施例185A(83.5 mg，0.25 mmol)/无水四氢呋喃(0.7 mL)中逐滴加入甲基溴化镁(0.54 mL，1.4M，在甲苯/四氢呋喃中)。然后将该反应混合物慢慢地加热至室温，并搅拌过夜。用饱和氯化铵水溶液淬灭该反应，并用乙酸乙酯提取。用盐水
1
洗涤有机层，用Na2SO4干燥，浓缩。用反相HPLC纯化粗品，得到标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.27－10.05(m, 1H), 8.19－8.11(m, 1H), 7.93(dd, J=15.5, 2.0, 1H), 7.85－7.76(m, 2H), 7.53－7.44(m, 2H), 7.41(t, J=7.5, 1H),
7.37－7.25(m, 1H), 4.07－3.95(m, 1H), 3.83－3.48(m, 2H), 3.42－3.26(m, 5H), +
3.23－2.90(m, 3H), 2.56－2.27(m, 1H), 1.48(s, 6H); MS(ESI+)m/z 351.3[M+H]。
[0557] 实施例187反式-8-(3-乙酰基苯基)-5-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮
杂 -6(10bH)-酮
实施例187A
反式-5-甲基-6-氧代-8-(三氟甲基磺酰氧基)-1,3a,4,5,6,10b-六氢苯并[e]吡
咯并[3,4-c]氮杂 -2(3H)-甲酸叔丁基酯
在室温下，向在5 mL N,N-二甲基甲酰胺中的实施例227G(500 mg，1.11 mmol)和碘甲烷(354 mg，2.493 mmol)中加入NaH(101 mg，2.53 mmol，60%，在矿物油中)。将得到的混合物搅拌30分钟，而后用饱和氯化铵水溶液淬灭该反应。将该混合物用乙酸乙酯(2×)提取。浓缩合并的有机层，通过硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯(50-80%)/己烷洗脱，得到标题化合物。
杂 -6(10bH)-酮
实施例187A
反式-5-甲基-6-氧代-8-(三氟甲基磺酰氧基)-1,3a,4,5,6,10b-六氢苯并[e]吡
咯并[3,4-c]氮杂 -2(3H)-甲酸叔丁基酯
在室温下，向在5 mL N,N-二甲基甲酰胺中的实施例227G(500 mg，1.11 mmol)和碘甲烷(354 mg，2.493 mmol)中加入NaH(101 mg，2.53 mmol，60%，在矿物油中)。将得到的混合物搅拌30分钟，而后用饱和氯化铵水溶液淬灭该反应。将该混合物用乙酸乙酯(2×)提取。浓缩合并的有机层，通过硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯(50-80%)/己烷洗脱，得到标题化合物。
[0558] 实施例187B反式-8-(3-乙酰基苯基)-5-甲基-6-氧代-1,3a,4,5,6,10b-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -2(3H)-甲酸叔丁基酯
按照实施例227H列出的方法，用3-乙酰基苯基硼酸替代3-(甲磺酰)苯基硼酸，实施例187A替代实施例227G，制备标题化合物。
[3,4-c]氮杂 -2(3H)-甲酸叔丁基酯
按照实施例227H列出的方法，用3-乙酰基苯基硼酸替代3-(甲磺酰)苯基硼酸，实施例187A替代实施例227G，制备标题化合物。
[0559] 实施例187C反式-8-(3-乙酰基苯基)-5-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮
杂 -6(10bH)-酮
按照实施例46B列出的方法，用实施例187B替代实施例46A，制备标题化合物的盐
1
酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.24(d, J=61.6, 2H), 8.19(d, J=1.6, 1H),
7.97(t, J=7.3, 2H), 7.93(d, J=2.0, 1H), 7.88(dd, J=7.9, 2.0, 1H), 7.65(t, J=7.8, 1H), 7.39(d, J=8.0, 1H), 3.62(d, J=39.0, 2H), 3.44(dt, J=15.5, 11.1,
3H), 3.28－3.06(m, 5H), 2.67(s, 3H), 2.29(dd, J=16.2, 9.8, 1H); MS(ESI+)m/z +
335.2[M+H]。
杂 -6(10bH)-酮
按照实施例46B列出的方法，用实施例187B替代实施例46A，制备标题化合物的盐
1
酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.24(d, J=61.6, 2H), 8.19(d, J=1.6, 1H),
7.97(t, J=7.3, 2H), 7.93(d, J=2.0, 1H), 7.88(dd, J=7.9, 2.0, 1H), 7.65(t, J=7.8, 1H), 7.39(d, J=8.0, 1H), 3.62(d, J=39.0, 2H), 3.44(dt, J=15.5, 11.1,
3H), 3.28－3.06(m, 5H), 2.67(s, 3H), 2.29(dd, J=16.2, 9.8, 1H); MS(ESI+)m/z +
335.2[M+H]。
[0560] 实施例188反式-8-甲氧基-5-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
实施例188A
反式-8-甲氧基-5-甲基-6-氧代-1,3a,4,5,6,10b-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]
氮杂 -2(3H)-甲酸叔丁基酯
按照实施例187A列出的方法，以副产物形式制备标题化合物。
-6(10bH)-酮
实施例188A
反式-8-甲氧基-5-甲基-6-氧代-1,3a,4,5,6,10b-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]
氮杂 -2(3H)-甲酸叔丁基酯
按照实施例187A列出的方法，以副产物形式制备标题化合物。
[0561] 实施例188B反式-8-甲氧基-5-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
按照实施例46B列出的方法，用实施例188A替代实施例46A，制备标题化合物的盐
1
酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.53－9.23(m, 2H), 7.20－7.10(m, 2H),
7.09 － 7.02(m, 1H), 3.77(s, 3H), 3.63 － 3.54(m, 1H), 3.54 － 3.37(m, 3H), +
3.09(s, 3H), 3.02-3.07(m, 2H), 2.22－2.09(m, 2H); MS(ESI+)m/z 247.1[M+H]。
-6(10bH)-酮
按照实施例46B列出的方法，用实施例188A替代实施例46A，制备标题化合物的盐
1
酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.53－9.23(m, 2H), 7.20－7.10(m, 2H),
7.09 － 7.02(m, 1H), 3.77(s, 3H), 3.63 － 3.54(m, 1H), 3.54 － 3.37(m, 3H), +
3.09(s, 3H), 3.02-3.07(m, 2H), 2.22－2.09(m, 2H); MS(ESI+)m/z 247.1[M+H]。
[0562] 实施例189反式-8-(3-(2-羟基乙基)苯基)-5-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
实施例189A
反式-8-(3-(2-羟基乙基)苯基)-5-甲基-6-氧代-1,3a,4,5,6,10b-六氢苯并[e]
吡咯并[3,4-c]氮杂 -2(3H)-甲酸叔丁基酯
按照实施例227H列出的方法，用3-(2-羟基乙基)苯基硼酸替代3-(甲磺酰)苯基硼
酸，实施例187A替代实施例227G，制备标题化合物。
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
实施例189A
反式-8-(3-(2-羟基乙基)苯基)-5-甲基-6-氧代-1,3a,4,5,6,10b-六氢苯并[e]
吡咯并[3,4-c]氮杂 -2(3H)-甲酸叔丁基酯
按照实施例227H列出的方法，用3-(2-羟基乙基)苯基硼酸替代3-(甲磺酰)苯基硼
酸，实施例187A替代实施例227G，制备标题化合物。
[0563] 实施例189B反式-8-(3-(2-羟基乙基)苯基)-5-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
按照实施例46B列出的方法，用实施例189A替代实施例46A，制备标题化合物的盐
1
酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.24－9.10(m, 2H), 7.86－7.82(m, 1H),
7.81－7.76(m, 1H), 7.55－7.46(m, 2H), 7.42－7.32(m, 2H), 7.28－ 7.21(m,
1H), 4.71－4.62(m, 1H), 3.71－3.63(m, 3H), 3.62－3.52(m,3H), 3.54－3.36(m,
3H), 3.24－3.06(m, 3H), 2.85－2.77(m, 2H), 2.34－2.20(m, 1H); MS(ESI+)m/z +
337.2[M+H]。
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
按照实施例46B列出的方法，用实施例189A替代实施例46A，制备标题化合物的盐
1
酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.24－9.10(m, 2H), 7.86－7.82(m, 1H),
7.81－7.76(m, 1H), 7.55－7.46(m, 2H), 7.42－7.32(m, 2H), 7.28－ 7.21(m,
1H), 4.71－4.62(m, 1H), 3.71－3.63(m, 3H), 3.62－3.52(m,3H), 3.54－3.36(m,
3H), 3.24－3.06(m, 3H), 2.85－2.77(m, 2H), 2.34－2.20(m, 1H); MS(ESI+)m/z +
337.2[M+H]。
[0564] 实施例190反式-8-甲氧基-2,5-二甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
1
按照实施例53列出的方法，用实施例188替代实施例46，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.39 － 10.17(m, 1H), 7.17 － 7.02(m, 3H), 3.78(s, 5H),
3.58－3.41(m, 4H), 3.41－3.26(m, 3H), 3.10(d, J=7.0, 6H), 2.97(dd, J=8.3, +
4.8, 3H), 2.48－2.12(m, 1H); MS(ESI+)m/z 261.1[M+H]。
-6(10bH)-酮
1
按照实施例53列出的方法，用实施例188替代实施例46，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.39 － 10.17(m, 1H), 7.17 － 7.02(m, 3H), 3.78(s, 5H),
3.58－3.41(m, 4H), 3.41－3.26(m, 3H), 3.10(d, J=7.0, 6H), 2.97(dd, J=8.3, +
4.8, 3H), 2.48－2.12(m, 1H); MS(ESI+)m/z 261.1[M+H]。
[0565] 实施例191反式-8-(3-乙酰基苯基)-2,5-二甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]
氮杂 -6(10bH)-酮
按照实施例53列出的方法，用实施例187替代实施例46，制备标题化合物。用反相
1
HPLC纯化粗品，得到标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.25(d, J=55.7, 1H), 8.20(s, 1H), 8.03－ 7.85(m, 4H), 7.65(t, J=7.8, 1H), 7.34(dd, J=18.5, 8.0, 1H), 4.11－3.97(m, 3H), 3.87－3.77(m, 1H), 3.72－3.19(m, 3H),
3.15(d, J=6.7, 3H), 3.11 － 2.95(m, 4H), 2.67(s, 3H), 2.37 － 2.23(m, 1H); +
MS(ESI+)m/z 349.2[M+H]。
氮杂 -6(10bH)-酮
按照实施例53列出的方法，用实施例187替代实施例46，制备标题化合物。用反相
1
HPLC纯化粗品，得到标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.25(d, J=55.7, 1H), 8.20(s, 1H), 8.03－ 7.85(m, 4H), 7.65(t, J=7.8, 1H), 7.34(dd, J=18.5, 8.0, 1H), 4.11－3.97(m, 3H), 3.87－3.77(m, 1H), 3.72－3.19(m, 3H),
3.15(d, J=6.7, 3H), 3.11 － 2.95(m, 4H), 2.67(s, 3H), 2.37 － 2.23(m, 1H); +
MS(ESI+)m/z 349.2[M+H]。
[0566] 实施例192反式-8-(3-(2-羟基乙基)苯基)-2,5-二甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
按照实施例53列出的方法，用实施例189替代实施例46，制备标题化合物。用反相
1
HPLC纯化粗品，得到标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.30－
10.08(m, 1H), 7.92 － 7.75(m, 2H), 7.65 － 7.47(m, 2H), 7.47 － 7.35(m, 1H),
7.37－7.22(m, 2H), 4.06-3.99(m, 1H), 3.74－3.23(m, 6H), 3.17－3.11(m, 5H),
3.00(dd, J=8.9, 4.8, 3H), 2.80(t, J=6.8, 2H), 2.48－2.22(m, 1H); MS(ESI+)m/z +
351.2[M+H]。
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
按照实施例53列出的方法，用实施例189替代实施例46，制备标题化合物。用反相
1
HPLC纯化粗品，得到标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.30－
10.08(m, 1H), 7.92 － 7.75(m, 2H), 7.65 － 7.47(m, 2H), 7.47 － 7.35(m, 1H),
7.37－7.22(m, 2H), 4.06-3.99(m, 1H), 3.74－3.23(m, 6H), 3.17－3.11(m, 5H),
3.00(dd, J=8.9, 4.8, 3H), 2.80(t, J=6.8, 2H), 2.48－2.22(m, 1H); MS(ESI+)m/z +
351.2[M+H]。
[0567] 实施例193反式-8-(3-(1-羟基乙基)苯基)-2,5-二甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
1
按照实施例238列出的方法，用实施例191替代实施例237，制备标题化合物。H
NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.95(d, J=2.0, 1H), 7.71(dd, J=7.9, 2.0, 1H),
7.63(s, 1H), 7.53 － 7.47(m, 1H), 7.41(t, J=7.6, 1H), 7.34(d, J=7.6, 1H),
7.25(d, J=8.0, 1H), 5.23(d, J=3.1, 1H), 4.86－4.75(m, 1H), 3.49－ 3.39(m,
4H), 3.21 － 3.04(m, 2H), 2.76(dt, J=18.4, 8.9, 2H), 2.44(s, 3H), 2.28 －+
2.15(m, 1H), 1.37(d, J=6.4, 3H); MS(ESI+)m/z 351.2[M+H]。
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
1
按照实施例238列出的方法，用实施例191替代实施例237，制备标题化合物。H
NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.95(d, J=2.0, 1H), 7.71(dd, J=7.9, 2.0, 1H),
7.63(s, 1H), 7.53 － 7.47(m, 1H), 7.41(t, J=7.6, 1H), 7.34(d, J=7.6, 1H),
7.25(d, J=8.0, 1H), 5.23(d, J=3.1, 1H), 4.86－4.75(m, 1H), 3.49－ 3.39(m,
4H), 3.21 － 3.04(m, 2H), 2.76(dt, J=18.4, 8.9, 2H), 2.44(s, 3H), 2.28 －+
2.15(m, 1H), 1.37(d, J=6.4, 3H); MS(ESI+)m/z 351.2[M+H]。
[0568] 实施例194反式-8-(3-(2-羟基丙-2-基)苯基)-2,5-二甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡
咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
1
按照实施例186列出的方法，用实施例191替代实施例185A，制备标题化合物。H
NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.95(d, J=2.0, 1H), 7.75(d, J=1.7, 1H), 7.71(dd, J=7.9, 2.0, 1H), 7.46(dd, J=11.4, 4.6, 2H), 7.40(d, J=7.6, 1H), 7.25(d, J=8.0,
1H), 5.09(s, 1H), 3.52－3.38(m, 2H), 3.22－ 3.05(m, 6H), 2.78(dt, J=18.4, +
8.9, 2H), 2.46(s, 3H), 2.22(s, 1H), 1.47(s, 6H); MS(ESI+)m/z 365.3[M+H]。
咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
1
按照实施例186列出的方法，用实施例191替代实施例185A，制备标题化合物。H
NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.95(d, J=2.0, 1H), 7.75(d, J=1.7, 1H), 7.71(dd, J=7.9, 2.0, 1H), 7.46(dd, J=11.4, 4.6, 2H), 7.40(d, J=7.6, 1H), 7.25(d, J=8.0,
1H), 5.09(s, 1H), 3.52－3.38(m, 2H), 3.22－ 3.05(m, 6H), 2.78(dt, J=18.4, +
8.9, 2H), 2.46(s, 3H), 2.22(s, 1H), 1.47(s, 6H); MS(ESI+)m/z 365.3[M+H]。
[0569] 实施例195反式-8-(苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡
咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
实施例195A
反式-2-甲基-6-氧代-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-8-基三氟甲磺酸酯
向实施例164B(850 mg，3.66 mmol)的10 mL二氯甲烷浆液中加入三乙胺(459 mg，
4.54 mmol)，而后加入1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰)甲磺酰胺(1361 mg，3.81 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。浓缩该反应混合物，将水加入到残余物中，并将该混合物用二氯甲烷(3×)提取。将有机洗涤物合并，用Na2SO4干燥，浓缩，用硅胶快速色谱纯化，用甲醇(1-10%)/二氯甲烷洗脱，获得标题化合物。
咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
实施例195A
反式-2-甲基-6-氧代-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-8-基三氟甲磺酸酯
向实施例164B(850 mg，3.66 mmol)的10 mL二氯甲烷浆液中加入三乙胺(459 mg，
4.54 mmol)，而后加入1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰)甲磺酰胺(1361 mg，3.81 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。浓缩该反应混合物，将水加入到残余物中，并将该混合物用二氯甲烷(3×)提取。将有机洗涤物合并，用Na2SO4干燥，浓缩，用硅胶快速色谱纯化，用甲醇(1-10%)/二氯甲烷洗脱，获得标题化合物。
[0570] 实施例195B反式-8-(苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡
咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
按照实施例227H列出的方法，用苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-基硼酸替代3-(甲磺
酰)苯基硼酸，实施例195A替代实施例227G，制备标题化合物。用反相HPLC纯化粗品，得
1
到标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.37(d, J=65.5, 1H),
8.38(s, 1H), 8.23(d, J=4.5, 1H), 8.18(d, J=9.5, 1H), 8.12(dd, J=15.0, 2.0,
1H), 8.08－8.00(m, 2H), 7.41(dd, J=25.6, 8.1, 1H), 4.18－3.99(m, 2H), 3.87－
3.31(m, 3H), 3.31(m, 2H), 3.09－2.90(m, 3H), 2.68-2.27(m, 1H); MS(ESI+)m/z +
335.0[M+H]。
咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
按照实施例227H列出的方法，用苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-基硼酸替代3-(甲磺
酰)苯基硼酸，实施例195A替代实施例227G，制备标题化合物。用反相HPLC纯化粗品，得
1
到标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.37(d, J=65.5, 1H),
8.38(s, 1H), 8.23(d, J=4.5, 1H), 8.18(d, J=9.5, 1H), 8.12(dd, J=15.0, 2.0,
1H), 8.08－8.00(m, 2H), 7.41(dd, J=25.6, 8.1, 1H), 4.18－3.99(m, 2H), 3.87－
3.31(m, 3H), 3.31(m, 2H), 3.09－2.90(m, 3H), 2.68-2.27(m, 1H); MS(ESI+)m/z +
335.0[M+H]。
[0571] 实施例196反式-8-异丙基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
实施例196A
反式-2-甲基-8-(丙-1-烯-2-基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]
氮杂 -6(10bH)-酮
按照实施例75列出的方法，用2-异丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环
戊烷替代4-氟苯基硼酸，制备标题化合物。
-6(10bH)-酮
实施例196A
反式-2-甲基-8-(丙-1-烯-2-基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]
氮杂 -6(10bH)-酮
按照实施例75列出的方法，用2-异丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环
戊烷替代4-氟苯基硼酸，制备标题化合物。
[0572] 实施例196B反式-8-异丙基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
在50 mL耐压瓶中，将实施例196A(85 mg，0.332 mmol)和甲醇(10 mL)加入到5%
Pd-C(湿润，17.00 mg，0.160 mmol)中，并在氢气(40 psi)氛围中、在室温下搅拌70分钟。
1
通过尼龙膜过滤该混合物，浓缩。用反相HPLC纯化粗品，得到标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.28(d, J=56.0, 1H), 8.05(d, J=3.9, 1H), 7.61－
7.49(m, 1H), 7.44－7.37(m, 1H), 7.19－ 7.04(m, 1H), 3.98(dt, J=10.6, 8.2,
1H), 3.82－3.19(m, 4H), 3.19－2.84(m, 5H), 2.58(dd, J=17.2, 9.6, 1H), 2.35－+
2.20(m, 1H), 1.21(d, J=6.9, 6H); MS(ESI+)m/z 259.0[M+H]。
-6(10bH)-酮
在50 mL耐压瓶中，将实施例196A(85 mg，0.332 mmol)和甲醇(10 mL)加入到5%
Pd-C(湿润，17.00 mg，0.160 mmol)中，并在氢气(40 psi)氛围中、在室温下搅拌70分钟。
1
通过尼龙膜过滤该混合物，浓缩。用反相HPLC纯化粗品，得到标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.28(d, J=56.0, 1H), 8.05(d, J=3.9, 1H), 7.61－
7.49(m, 1H), 7.44－7.37(m, 1H), 7.19－ 7.04(m, 1H), 3.98(dt, J=10.6, 8.2,
1H), 3.82－3.19(m, 4H), 3.19－2.84(m, 5H), 2.58(dd, J=17.2, 9.6, 1H), 2.35－+
2.20(m, 1H), 1.21(d, J=6.9, 6H); MS(ESI+)m/z 259.0[M+H]。
[0573] 实施例197反式-2-甲基-8-(2-甲基丙-1-烯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]
氮杂 -6(10bH)-酮
按照实施例75列出的方法，用2-甲基丙-1-烯基硼酸替代4-氟苯基硼酸，制备
1
标题化合物。用反相HPLC纯化粗品，得到标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.28(d, J=53.1, 1H), 8.06(d, J=4.3, 1H), 7.60－7.46(m, 1H),
7.36(d, J=7.9, 1H), 7.16(dd, J=22.0, 7.9, 1H), 6.29(s, 1H), 4.00(dd, J=14.0,
8.2, 1H), 3.66－3.23(m, 4H), 3.21－3.02(m, 2H), 2.93(dt, J=18.3, 8.9, 3H), +
2.60-2.22(m, 1H), 1.93－1.81(m, 6H); MS(ESI+)m/z 271.2[M+H]。
氮杂 -6(10bH)-酮
按照实施例75列出的方法，用2-甲基丙-1-烯基硼酸替代4-氟苯基硼酸，制备
1
标题化合物。用反相HPLC纯化粗品，得到标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.28(d, J=53.1, 1H), 8.06(d, J=4.3, 1H), 7.60－7.46(m, 1H),
7.36(d, J=7.9, 1H), 7.16(dd, J=22.0, 7.9, 1H), 6.29(s, 1H), 4.00(dd, J=14.0,
8.2, 1H), 3.66－3.23(m, 4H), 3.21－3.02(m, 2H), 2.93(dt, J=18.3, 8.9, 3H), +
2.60-2.22(m, 1H), 1.93－1.81(m, 6H); MS(ESI+)m/z 271.2[M+H]。
[0574] 实施例198反式-3-(2-甲基-6-氧代-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-8-基)苯甲醛
按照实施例227H列出的方法，用3-甲酰基苯基硼酸替代3-(甲磺酰)苯基硼酸，实
施例195A替代实施例227G，制备标题化合物。用反相HPLC纯化粗品，得到标题化合物的
1
三氟乙酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.12(m, 2H), 8.35－8.22(m, 1H),
8.23－8.16(m, 1H), 8.13－7.99(m, 2H), 7.98－ 7.89(m, 2H), 7.73(t, J=7.6,
1H), 7.37(dd, J=24.7, 8.0, 1H), 4.12－4.00(m, 1H), 3.62－3.45(m, 3H), 3.44－
3.31(m, 2H), 3.26－3.08(m, 2H), 3.00(dd, J=7.7, 5.0, 2H), 2.68-2.30(m, 1H); +
MS(ESI+)m/z 321.3[M+H]。
-8-基)苯甲醛
按照实施例227H列出的方法，用3-甲酰基苯基硼酸替代3-(甲磺酰)苯基硼酸，实
施例195A替代实施例227G，制备标题化合物。用反相HPLC纯化粗品，得到标题化合物的
1
三氟乙酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.12(m, 2H), 8.35－8.22(m, 1H),
8.23－8.16(m, 1H), 8.13－7.99(m, 2H), 7.98－ 7.89(m, 2H), 7.73(t, J=7.6,
1H), 7.37(dd, J=24.7, 8.0, 1H), 4.12－4.00(m, 1H), 3.62－3.45(m, 3H), 3.44－
3.31(m, 2H), 3.26－3.08(m, 2H), 3.00(dd, J=7.7, 5.0, 2H), 2.68-2.30(m, 1H); +
MS(ESI+)m/z 321.3[M+H]。
[0575] 实施例199(3aS,10bS)-8-氯-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
在氮气氛围中，向配备机械搅拌器、温度传感器的12L的4颈烧瓶中加入二苯甲酰
基-D-酒石酸(189.7 g)和甲醇(5.5 kg)。在独立的烧瓶中，将实施例53(126.3 g)溶于甲醇(1.48 kg)中。在1小时内，将一部分实施例53的甲醇溶液(13.5%)加入到二苯甲酰基-D-酒石酸酯/甲醇溶液中。然后用产物(250 mg)播种(如下所述制备晶种)该溶液。
用7.5小时加入其余部分的实施例53的溶液。使用甲醇(278 mL)冲洗，洗涤2L依氏烧瓶中的任何剩余的起始原料，并用1小时将得到的混合物泵入反应容器中。将该反应进行14小时。过滤该悬浮液，用甲基叔丁基醚(0℃，2L)洗涤，真空干燥，提供标题化合物的二苯甲酰基-D-酒石酸盐（dibenzyoyl-D-tartarte）。产物显示98.2% ee，用反相手性HPLC分析判断[方法：无梯度洗脱：70%水溶液(含有5 mM磷酸盐缓冲液，pH6.9)：30%乙腈，15分钟。柱：Chiralpak® AS-RH(4.6 mm×150 mm)。温度：35℃。用于计算的波长是210 nm]。
加入乙酸乙酯(1L)，使盐成为游离碱，用15% K3PO4水溶液(600 mL)提取两次。然后用乙酸乙酯(500 mL)提取合并的碱性水层。然后用20%盐水(500 mL)提取合并的有机层两次。
1
真空蒸发有机层，获得标题化合物(47.5 g)。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.12(s, 1 H), 7.81(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.49(dd, J=2.5, 8.0 Hz, 1H), 7.18(d, J=8.0 Hz, 1H),
3.26(m, 1H), 3.20(m, 1H), 3.11(m, 1H), 3.08(m, 1H), 2.84(dd, J=9.0, 10.5 Hz, +
1H), 2.62(m, 2H),和2.18(m, 1H); MS(ESI+)m/z 251[M+H]。
-6(10bH)-酮
在氮气氛围中，向配备机械搅拌器、温度传感器的12L的4颈烧瓶中加入二苯甲酰
基-D-酒石酸(189.7 g)和甲醇(5.5 kg)。在独立的烧瓶中，将实施例53(126.3 g)溶于甲醇(1.48 kg)中。在1小时内，将一部分实施例53的甲醇溶液(13.5%)加入到二苯甲酰基-D-酒石酸酯/甲醇溶液中。然后用产物(250 mg)播种(如下所述制备晶种)该溶液。
用7.5小时加入其余部分的实施例53的溶液。使用甲醇(278 mL)冲洗，洗涤2L依氏烧瓶中的任何剩余的起始原料，并用1小时将得到的混合物泵入反应容器中。将该反应进行14小时。过滤该悬浮液，用甲基叔丁基醚(0℃，2L)洗涤，真空干燥，提供标题化合物的二苯甲酰基-D-酒石酸盐（dibenzyoyl-D-tartarte）。产物显示98.2% ee，用反相手性HPLC分析判断[方法：无梯度洗脱：70%水溶液(含有5 mM磷酸盐缓冲液，pH6.9)：30%乙腈，15分钟。柱：Chiralpak® AS-RH(4.6 mm×150 mm)。温度：35℃。用于计算的波长是210 nm]。
加入乙酸乙酯(1L)，使盐成为游离碱，用15% K3PO4水溶液(600 mL)提取两次。然后用乙酸乙酯(500 mL)提取合并的碱性水层。然后用20%盐水(500 mL)提取合并的有机层两次。
1
真空蒸发有机层，获得标题化合物(47.5 g)。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.12(s, 1 H), 7.81(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.49(dd, J=2.5, 8.0 Hz, 1H), 7.18(d, J=8.0 Hz, 1H),
3.26(m, 1H), 3.20(m, 1H), 3.11(m, 1H), 3.08(m, 1H), 2.84(dd, J=9.0, 10.5 Hz, +
1H), 2.62(m, 2H),和2.18(m, 1H); MS(ESI+)m/z 251[M+H]。
[0576] 实施例199(3aS,10bS)-8-氯-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮：晶种制备
在本专利所描述实验中使用的晶种是从使用晶种的申请的先前实验中获得的，该晶种是在使用晶种的申请的先前实验中获得的，等等。可以在没有晶种的条件下进行相同实验，对产物的对映体纯度不利：
向4 mL配备隔片的管瓶中加入二苯甲酰基-D-酒石酸(72 mg，0.20 mmol，1.0当量)、甲醇(0.5 mL)和磁性搅拌棒。向该搅拌盐中快速加入0.1 g/mL乙醇化的实施例53的溶液(0.5 mL=50 mg，0.20 mmol，1.0当量)。搅拌该溶液过夜。形成的固体使得该溶液搅拌不动，由此加入甲醇(2.0 mL)。过滤收集固体，提供标题化合物的二苯甲酰基-D-酒石酸盐（dibenzyoyl-D-tartarte），并用手性和非手性的HPLC系统分析滤饼和滤液。使用先前所描述的手性方法的分析显示，目标产物达到84% ee。
-6(10bH)-酮：晶种制备
在本专利所描述实验中使用的晶种是从使用晶种的申请的先前实验中获得的，该晶种是在使用晶种的申请的先前实验中获得的，等等。可以在没有晶种的条件下进行相同实验，对产物的对映体纯度不利：
向4 mL配备隔片的管瓶中加入二苯甲酰基-D-酒石酸(72 mg，0.20 mmol，1.0当量)、甲醇(0.5 mL)和磁性搅拌棒。向该搅拌盐中快速加入0.1 g/mL乙醇化的实施例53的溶液(0.5 mL=50 mg，0.20 mmol，1.0当量)。搅拌该溶液过夜。形成的固体使得该溶液搅拌不动，由此加入甲醇(2.0 mL)。过滤收集固体，提供标题化合物的二苯甲酰基-D-酒石酸盐（dibenzyoyl-D-tartarte），并用手性和非手性的HPLC系统分析滤饼和滤液。使用先前所描述的手性方法的分析显示，目标产物达到84% ee。
[0577] 实施例200(3aS,10bS)-8-羟基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
实施例200A
(3aS,10bS)-8-(苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
将 醋 酸 钯 (II)(1.075 g，4.79 mmol)、2-二 - 叔 丁 基 膦 基 -3,4,5,6-四 甲基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯(2.76 g，5.74 mmol)、碳酸铯(58.5，179 mmol)和(3aS,10bS)-8-氯-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮(实施例199，30.0 g，120 mmol)加入到配备有磁性搅拌棒、热电偶和回流冷凝器的三颈2L圆底烧瓶中。用氩气吹扫该烧瓶大约2小时。在单独的1L圆底烧瓶中，将甲苯(240 mL)和苯甲醇(248 mL，2393 mmol)混合，并用氩气吹扫大约60分钟。在氩气氛围中，通过小管将该混合物转移到含有底物的烧瓶中。将温度升至95℃，并将该反应溶液在此温度下搅拌1小时。将该反应混合物冷却至室温，过滤。用乙酸乙酯冲洗反应烧瓶和漏斗。用乙酸乙酯(1L)稀释该溶液，而后用水(210 mL)洗涤。然后用饱和NaCl水溶液(220 mL)洗涤有机层。将合并的水层用2M KOH水溶液碱化至中性pH值(7)，而后用大约20 mg产物播种(用实施例199所描述的方法获得晶种)。然后，用2M KOH将该溶液进一步碱化至pH=12。强力搅拌该溶液30分钟，而后过滤。在空气流中干燥该固体1.5小时。然后在室温下、在真空条件下干燥该固体。将该物质溶于热甲醇中，并将该溶液过滤。减压浓缩滤液，得到固体。向该固体中加入乙酸乙酯和甲基叔丁基醚(各自100 mL)的混合物。强力搅拌30分钟之后，过滤收集产物，用预先冷却至0℃的甲基叔丁基醚(200 mL)洗涤。在室温下，在氮气流中，将固体放在真空烘箱中干燥过夜。收集固体，提供标题化合物(18.0 g)。
1
在实施例274中描述了标题化合物的另一种制备方法。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm
7.96(dd, J=8.9, 5.3, 1H), 7.46－7.28(m, 6H), 7.08－7.02(m, 2H), 5.10(s, 2H),
3.25－3.00(m, 4H), 2.83(dd, J=10.3, 8.6, 1H), 2.64－ 2.55(m, 2H), 2.35(s,
3H), 2.18－2.05(m, 1H)。
-6(10bH)-酮
实施例200A
(3aS,10bS)-8-(苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
将 醋 酸 钯 (II)(1.075 g，4.79 mmol)、2-二 - 叔 丁 基 膦 基 -3,4,5,6-四 甲基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯(2.76 g，5.74 mmol)、碳酸铯(58.5，179 mmol)和(3aS,10bS)-8-氯-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮(实施例199，30.0 g，120 mmol)加入到配备有磁性搅拌棒、热电偶和回流冷凝器的三颈2L圆底烧瓶中。用氩气吹扫该烧瓶大约2小时。在单独的1L圆底烧瓶中，将甲苯(240 mL)和苯甲醇(248 mL，2393 mmol)混合，并用氩气吹扫大约60分钟。在氩气氛围中，通过小管将该混合物转移到含有底物的烧瓶中。将温度升至95℃，并将该反应溶液在此温度下搅拌1小时。将该反应混合物冷却至室温，过滤。用乙酸乙酯冲洗反应烧瓶和漏斗。用乙酸乙酯(1L)稀释该溶液，而后用水(210 mL)洗涤。然后用饱和NaCl水溶液(220 mL)洗涤有机层。将合并的水层用2M KOH水溶液碱化至中性pH值(7)，而后用大约20 mg产物播种(用实施例199所描述的方法获得晶种)。然后，用2M KOH将该溶液进一步碱化至pH=12。强力搅拌该溶液30分钟，而后过滤。在空气流中干燥该固体1.5小时。然后在室温下、在真空条件下干燥该固体。将该物质溶于热甲醇中，并将该溶液过滤。减压浓缩滤液，得到固体。向该固体中加入乙酸乙酯和甲基叔丁基醚(各自100 mL)的混合物。强力搅拌30分钟之后，过滤收集产物，用预先冷却至0℃的甲基叔丁基醚(200 mL)洗涤。在室温下，在氮气流中，将固体放在真空烘箱中干燥过夜。收集固体，提供标题化合物(18.0 g)。
1
在实施例274中描述了标题化合物的另一种制备方法。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm
7.96(dd, J=8.9, 5.3, 1H), 7.46－7.28(m, 6H), 7.08－7.02(m, 2H), 5.10(s, 2H),
3.25－3.00(m, 4H), 2.83(dd, J=10.3, 8.6, 1H), 2.64－ 2.55(m, 2H), 2.35(s,
3H), 2.18－2.05(m, 1H)。
[0578] 实施例200B(3aS,10bS)-8-羟基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
将(3aS,10bS)-8-(苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮
杂 -6(10bH)-酮(实施例200A，18 g，96.9%有效)和催化剂JM UK #3：3.54g(10 wt%，按干物质计算，催化剂是50.9%水)放在1.8L Parr振荡反应器中，而后加入900 mL甲醇。
密封该反应器，用氮气吹扫，而后用氢气吹扫。用氢气将该反应器加压到30 psi。在5分钟内反应完成，但老化过夜。过夜老化之后，用反相HPLC分析没有观察到起始原料。过滤该溶液，减压浓缩，提供残余物，而后用2-甲基四氢呋喃(150 mL)冲洗（chased）两次。将最终浆液在冰浴中略略冷却，然后过滤收集固体，干燥之后(真空，50℃)，得到标题化合物
1
(12.2 g)。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.86(t, J=3.8, 1H), 7.23(t, J=2.9, 1H),
6.91(d, J=8.3, 1H), 6.79(dd, J=8.2, 2.7, 1H), 3.18(ddd, J=13.3, 6.5, 3.1, 3H),
3.13－2.98(m, 3H), 2.84－2.76(m, 1H), 2.64－2.53(m, 2H), 2.49(dt, J=3.7, +
1.8, 1H), 2.15－2.03(m, 1H); MS(ESI+)m/z 233.3[M+H]。
-6(10bH)-酮
将(3aS,10bS)-8-(苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮
杂 -6(10bH)-酮(实施例200A，18 g，96.9%有效)和催化剂JM UK #3：3.54g(10 wt%，按干物质计算，催化剂是50.9%水)放在1.8L Parr振荡反应器中，而后加入900 mL甲醇。
密封该反应器，用氮气吹扫，而后用氢气吹扫。用氢气将该反应器加压到30 psi。在5分钟内反应完成，但老化过夜。过夜老化之后，用反相HPLC分析没有观察到起始原料。过滤该溶液，减压浓缩，提供残余物，而后用2-甲基四氢呋喃(150 mL)冲洗（chased）两次。将最终浆液在冰浴中略略冷却，然后过滤收集固体，干燥之后(真空，50℃)，得到标题化合物
1
(12.2 g)。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.86(t, J=3.8, 1H), 7.23(t, J=2.9, 1H),
6.91(d, J=8.3, 1H), 6.79(dd, J=8.2, 2.7, 1H), 3.18(ddd, J=13.3, 6.5, 3.1, 3H),
3.13－2.98(m, 3H), 2.84－2.76(m, 1H), 2.64－2.53(m, 2H), 2.49(dt, J=3.7, +
1.8, 1H), 2.15－2.03(m, 1H); MS(ESI+)m/z 233.3[M+H]。
[0579] 实施例201反式-8-环戊烯基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
按照实施例227H列出的方法，用2-环戊烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂
环戊烷替代3-(甲磺酰)苯基硼酸，实施例195A替代实施例227G，制备标题化合物。用
1
反相HPLC纯化粗品，得到标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm
10.28(d, J=51.9, 1H), 8.10(s, 1H), 7.70(dd, J=12.7, 1.8, 1H), 7.65－7.56(m,
1H), 7.17(dd, J=22.1, 8.0, 1H), 6.35(s, 1H), 3.99(dt, J=10.4, 8.0, 1H),
3.82－3.45(m, 2H), 3.43－3.22(m, 2H), 3.21－2.83(m, 7H), 2.66(dd, J=10.6, +
4.3, 2H), 2.59-2.21(m, 1H), 2.04－1.92(m, 2H); MS(ESI+)m/z 283.2[M+H]。
-6(10bH)-酮
按照实施例227H列出的方法，用2-环戊烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂
环戊烷替代3-(甲磺酰)苯基硼酸，实施例195A替代实施例227G，制备标题化合物。用
1
反相HPLC纯化粗品，得到标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm
10.28(d, J=51.9, 1H), 8.10(s, 1H), 7.70(dd, J=12.7, 1.8, 1H), 7.65－7.56(m,
1H), 7.17(dd, J=22.1, 8.0, 1H), 6.35(s, 1H), 3.99(dt, J=10.4, 8.0, 1H),
3.82－3.45(m, 2H), 3.43－3.22(m, 2H), 3.21－2.83(m, 7H), 2.66(dd, J=10.6, +
4.3, 2H), 2.59-2.21(m, 1H), 2.04－1.92(m, 2H); MS(ESI+)m/z 283.2[M+H]。
[0580] 实施例202反式-2-甲基-8-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯
并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
按 照 实 施 例 227H 列 出 的 方 法，用4,4,6- 三 甲 基 -2-(3,3,3- 三 氟
丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧硼杂环己烷替代3-(甲磺酰)苯基硼酸，实施例195A替代
1
实施例227G，制备标题化合物。用反相HPLC纯化粗品，得到标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.23(d, J=58.0, 1H), 8.21(d, J=4.4, 1H), 7.78(d, J=17.8, 1H), 7.67(dd, J=14.9, 7.7, 1H), 7.39－7.26(m, 1H), 6.17(d, J=13.7,
2H), 3.85 － 3.69(m, 2H), 3.68 － 3.44(m, 2H), 3.39(dd, J=25.4, 8.3, 2H),
3.24－3.04(m, 2H), 3.03－2.88(m, 2H), 2.67(m, 1H), 2.33(m, 1H); MS(ESI+)m/z +
311.1[M+H]。
并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
按 照 实 施 例 227H 列 出 的 方 法，用4,4,6- 三 甲 基 -2-(3,3,3- 三 氟
丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧硼杂环己烷替代3-(甲磺酰)苯基硼酸，实施例195A替代
1
实施例227G，制备标题化合物。用反相HPLC纯化粗品，得到标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.23(d, J=58.0, 1H), 8.21(d, J=4.4, 1H), 7.78(d, J=17.8, 1H), 7.67(dd, J=14.9, 7.7, 1H), 7.39－7.26(m, 1H), 6.17(d, J=13.7,
2H), 3.85 － 3.69(m, 2H), 3.68 － 3.44(m, 2H), 3.39(dd, J=25.4, 8.3, 2H),
3.24－3.04(m, 2H), 3.03－2.88(m, 2H), 2.67(m, 1H), 2.33(m, 1H); MS(ESI+)m/z +
311.1[M+H]。
[0581] 实施例203反式-2-甲基-8-(5-甲基呋喃-2-基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]
氮杂 -6(10bH)-酮
按照实施例75列出的方法，用5-甲基呋喃-2-硼酸频哪醇酯替代4-氟苯基硼酸，
1
制备标题化合物。用反相HPLC纯化粗品，得到标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.34－10.08(m, 1H), 8.19－8.12(m, 1H), 7.92(d, J=6.2,
1H), 7.76(dd, J=8.0, 1.8, 1H), 7.29－7.17(m, 1H), 6.91(d, J=3.2, 1H), 6.25－
6.17(m, 1H), 3.23 － 3.06(m, 4H), 3.02 － 2.93(m, 6H), 2.40 － 2.31(m, 3H), +
2.2(m, 1H); MS(ESI+)m/z 297.2[M+H]。
氮杂 -6(10bH)-酮
按照实施例75列出的方法，用5-甲基呋喃-2-硼酸频哪醇酯替代4-氟苯基硼酸，
1
制备标题化合物。用反相HPLC纯化粗品，得到标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.34－10.08(m, 1H), 8.19－8.12(m, 1H), 7.92(d, J=6.2,
1H), 7.76(dd, J=8.0, 1.8, 1H), 7.29－7.17(m, 1H), 6.91(d, J=3.2, 1H), 6.25－
6.17(m, 1H), 3.23 － 3.06(m, 4H), 3.02 － 2.93(m, 6H), 2.40 － 2.31(m, 3H), +
2.2(m, 1H); MS(ESI+)m/z 297.2[M+H]。
[0582] 实施例204反式-8-环己基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
实施例204A
反式-8-环己烯基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
按照实施例227H列出的方法，用2-环己烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂
环戊烷替代3-(甲磺酰)苯基硼酸，实施例195A替代实施例227G，制备标题化合物。
-6(10bH)-酮
实施例204A
反式-8-环己烯基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
按照实施例227H列出的方法，用2-环己烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂
环戊烷替代3-(甲磺酰)苯基硼酸，实施例195A替代实施例227G，制备标题化合物。
[0583] 实施例204B反式-8-环己基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
按照实施例196B列出的方法，用实施例204A替代实施例196A，制备标题化合
1
物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.00(s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.34(dd, J=7.8,
1.7, 1H), 7.09(d, J=7.9, 1H), 3.37(dd, J=14.4, 7.2, 1H), 3.20－3.08(m, 3H),
3.01(q, J=7.2, 3H), 2.73(s, 3H), 2.33(s, 1H), 1.91(s, 1H), 1.82－1.65(m, 5H), +
1.46－1.30(m, 5H); MS(ESI+)m/z 299.3[M+H]。
-6(10bH)-酮
按照实施例196B列出的方法，用实施例204A替代实施例196A，制备标题化合
1
物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.00(s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.34(dd, J=7.8,
1.7, 1H), 7.09(d, J=7.9, 1H), 3.37(dd, J=14.4, 7.2, 1H), 3.20－3.08(m, 3H),
3.01(q, J=7.2, 3H), 2.73(s, 3H), 2.33(s, 1H), 1.91(s, 1H), 1.82－1.65(m, 5H), +
1.46－1.30(m, 5H); MS(ESI+)m/z 299.3[M+H]。
[0584] 实施例205反式-8-环戊基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
按照实施例196B列出的方法，用实施例201替代实施例196A，制备标题化合物。用反相
1
HPLC纯化粗品，得到标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.27(d, J=71.1, 1H), 8.04(d, J=4.3, 1H), 7.54(d, J=18.8, 1H), 7.44 － 7.37(m, 1H),
7.18－7.06(m, 1H), 3.97(d, J=10.6, 1H), 3.80－3.70(m, 1H), 3.39－3.22(m,
3H), 3.19－2.81(m, 5H), 2.56(d, J=21.0, 1H), 2.27(m, 1H), 2.01(dd, J=14.1,
10.8, 2H), 1.82－1.71(m, 2H), 1.71－1.61(m, 2H), 1.57－1.47(m, 2H); MS(ESI+)+
m/z 285.2[M+H]。
-6(10bH)-酮
按照实施例196B列出的方法，用实施例201替代实施例196A，制备标题化合物。用反相
1
HPLC纯化粗品，得到标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.27(d, J=71.1, 1H), 8.04(d, J=4.3, 1H), 7.54(d, J=18.8, 1H), 7.44 － 7.37(m, 1H),
7.18－7.06(m, 1H), 3.97(d, J=10.6, 1H), 3.80－3.70(m, 1H), 3.39－3.22(m,
3H), 3.19－2.81(m, 5H), 2.56(d, J=21.0, 1H), 2.27(m, 1H), 2.01(dd, J=14.1,
10.8, 2H), 1.82－1.71(m, 2H), 1.71－1.61(m, 2H), 1.57－1.47(m, 2H); MS(ESI+)+
m/z 285.2[M+H]。
[0585] 实施例206(3aS,10bS)-8-(3-氟苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]
氮杂 -6(10bH)-酮
按照实施例118列出的方法，用3-氟苄基醇替代(S)-1-苯基丙-3-醇，实施例
200B替代实施例117，制备标题化合物。用反相HPLC纯化粗品，得到标题化合物的三氟
1
乙酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.01(d, J=48.2, 1H), 8.09(d, J=4.1,
1H), 7.45(dd, J=13.9, 8.1, 1H), 7.35－7.25(m, 3H), 7.15(ddd, J=22.5, 14.1,
5.5, 3H), 5.18(s, 2H), 3.95(dd, J=10.3, 5.6, 1H), 3.80－3.54(m, 2H), 3.36－
3.04(m, 3H), 2.92(ddd, J=29.9, 12.9, 8.2, 4H), 2.60－2.16(m, 1H); MS(ESI+)m/z +
341.2[M+H]。
氮杂 -6(10bH)-酮
按照实施例118列出的方法，用3-氟苄基醇替代(S)-1-苯基丙-3-醇，实施例
200B替代实施例117，制备标题化合物。用反相HPLC纯化粗品，得到标题化合物的三氟
1
乙酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.01(d, J=48.2, 1H), 8.09(d, J=4.1,
1H), 7.45(dd, J=13.9, 8.1, 1H), 7.35－7.25(m, 3H), 7.15(ddd, J=22.5, 14.1,
5.5, 3H), 5.18(s, 2H), 3.95(dd, J=10.3, 5.6, 1H), 3.80－3.54(m, 2H), 3.36－
3.04(m, 3H), 2.92(ddd, J=29.9, 12.9, 8.2, 4H), 2.60－2.16(m, 1H); MS(ESI+)m/z +
341.2[M+H]。
[0586] 实施例207(3aS,10bS)-8-(2-氟苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]
氮杂 -6(10bH)-酮
按照实施例118列出的方法，用2-氟苄基醇替代(S)-1-苯基丙-2-醇，实施例200B
替代实施例117，制备标题化合物。用反相HPLC纯化粗品，得到标题化合物的三氟乙酸
1
盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.22(d, J=49.8, 1H), 8.08(d, J=4.4, 1H),
7.56(t, J=7.7, 1H), 7.48－7.38(m, 1H), 7.22(dddd, J=32.1, 28.8, 21.2, 5.6,
5H), 5.18(s, 2H), 3.71－3.10(m, 7H), 3.10－2.82(m, 3H), 2.61－2.16(m, 1H); +
MS(ESI+)m/z 341.2[M+H]。
氮杂 -6(10bH)-酮
按照实施例118列出的方法，用2-氟苄基醇替代(S)-1-苯基丙-2-醇，实施例200B
替代实施例117，制备标题化合物。用反相HPLC纯化粗品，得到标题化合物的三氟乙酸
1
盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.22(d, J=49.8, 1H), 8.08(d, J=4.4, 1H),
7.56(t, J=7.7, 1H), 7.48－7.38(m, 1H), 7.22(dddd, J=32.1, 28.8, 21.2, 5.6,
5H), 5.18(s, 2H), 3.71－3.10(m, 7H), 3.10－2.82(m, 3H), 2.61－2.16(m, 1H); +
MS(ESI+)m/z 341.2[M+H]。
[0587] 实施例208(3aS,10bS)-8-(3,5-二氟苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
按照实施例118列出的方法，用3,5-二氟苄基醇替代(S)-1-苯基丙-3,5-醇，实施
例200B替代实施例117，制备标题化合物。用反相HPLC纯化粗品，得到标题化合物的三
1
氟乙酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.50－10.22(m, 1H), 8.10(t, J=4.9,
1H), 7.21(m, 6H), 5.19(s, 2H), 3.83－3.16(m, 5H), 3.18－2.83(m, 5H), 2.64－+
2.16(m, 1H); MS(ESI+)m/z 359.2[M+H]。
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
按照实施例118列出的方法，用3,5-二氟苄基醇替代(S)-1-苯基丙-3,5-醇，实施
例200B替代实施例117，制备标题化合物。用反相HPLC纯化粗品，得到标题化合物的三
1
氟乙酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.50－10.22(m, 1H), 8.10(t, J=4.9,
1H), 7.21(m, 6H), 5.19(s, 2H), 3.83－3.16(m, 5H), 3.18－2.83(m, 5H), 2.64－+
2.16(m, 1H); MS(ESI+)m/z 359.2[M+H]。
[0588] 实施例209(3aS,10bS)-8-(2,6-二氟苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
按照实施例118列出的方法，用(2,6-二氟苯基)甲醇替代(S)-1-苯基丙-2-醇，实施例200B替代实施例117，制备标题化合物。用反相HPLC纯化粗品，得到标题化合物的三氟
1
乙酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.17(d, J=48.7, 1H), 8.09(d, J=4.2, 1H),
7.59－7.48(m, 1H), 7.31(dd, J=16.4, 5.5, 1H), 7.25－ 7.02(m, 4H), 5.15(s,
2H), 3.96(d, J=4.2, 1H), 3.74(dd, J=14.1, 9.1, 1H), 3.40－3.02(m, 4H), 3.01－+
2.81(m, 4H), 2.62－2.14(m, 1H); MS(ESI+)m/z 359.1[M+H]。
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
按照实施例118列出的方法，用(2,6-二氟苯基)甲醇替代(S)-1-苯基丙-2-醇，实施例200B替代实施例117，制备标题化合物。用反相HPLC纯化粗品，得到标题化合物的三氟
1
乙酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.17(d, J=48.7, 1H), 8.09(d, J=4.2, 1H),
7.59－7.48(m, 1H), 7.31(dd, J=16.4, 5.5, 1H), 7.25－ 7.02(m, 4H), 5.15(s,
2H), 3.96(d, J=4.2, 1H), 3.74(dd, J=14.1, 9.1, 1H), 3.40－3.02(m, 4H), 3.01－+
2.81(m, 4H), 2.62－2.14(m, 1H); MS(ESI+)m/z 359.1[M+H]。
[0589] 实施例210(3aS,10bS)-8-(3,4-二氟苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
按照实施例118列出的方法，用3,4-二氟苄基醇替代(S)-1-苯基丙-2-醇，实施
例200B替代实施例117，制备标题化合物。用反相HPLC纯化粗品，得到标题化合物的三
1
氟乙酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.22(d, J=51.0, 1H), 8.09(d, J=4.2,
1H), 7.59－7.42(m, 2H), 7.37－7.28(m, 2H), 7.20－7.08(m, 2H), 5.14(s, 2H),
4.02 － 3.92(m, 2H), 3.70 － 3.41(m, 4H), 3.40 － 3.15(m, 2H), 3.16(s, 2H), +
2.62－2.17(m, 1H); MS(ESI+)m/z 359.2[M+H]。
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
按照实施例118列出的方法，用3,4-二氟苄基醇替代(S)-1-苯基丙-2-醇，实施
例200B替代实施例117，制备标题化合物。用反相HPLC纯化粗品，得到标题化合物的三
1
氟乙酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.22(d, J=51.0, 1H), 8.09(d, J=4.2,
1H), 7.59－7.42(m, 2H), 7.37－7.28(m, 2H), 7.20－7.08(m, 2H), 5.14(s, 2H),
4.02 － 3.92(m, 2H), 3.70 － 3.41(m, 4H), 3.40 － 3.15(m, 2H), 3.16(s, 2H), +
2.62－2.17(m, 1H); MS(ESI+)m/z 359.2[M+H]。
[0590] 实施例211(3aS,10bS)-8-(4-氟苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]
氮杂 -6(10bH)-酮
按照实施例118列出的方法，用4-氟苄基醇替代(S)-1-苯基丙-2-醇，实施例200B替
1
代实施例117，制备标题化合物。用反相HPLC纯化粗品，得到标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.22(d, J=50.3, 1H), 8.08(d, J=4.3, 1H), 7.50(dd, J=8.4, 5.7, 2H), 7.33－7.05(m, 5H), 5.12(s, 2H), 4.02－3.89(m, 1H), 3.62－+
2.82(m, 9H), 2.62－2.16(m, 1H); MS(ESI+)m/z 341.2[M+H]。
氮杂 -6(10bH)-酮
按照实施例118列出的方法，用4-氟苄基醇替代(S)-1-苯基丙-2-醇，实施例200B替
1
代实施例117，制备标题化合物。用反相HPLC纯化粗品，得到标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.22(d, J=50.3, 1H), 8.08(d, J=4.3, 1H), 7.50(dd, J=8.4, 5.7, 2H), 7.33－7.05(m, 5H), 5.12(s, 2H), 4.02－3.89(m, 1H), 3.62－+
2.82(m, 9H), 2.62－2.16(m, 1H); MS(ESI+)m/z 341.2[M+H]。
[0591] 实施例212(3aS,10bS)-8-(2,3-二氟苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
按照实施例118列出的方法，用2,3-二氟苄基醇替代(S)-1-苯基丙-2-醇，实施例
200B替代实施例117，制备标题化合物。用反相HPLC纯化粗品，得到标题化合物的三氟乙
1
酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.16(d, J=47.8, 1H), 8.10(m, 1H), 7.52－
7.36(m, 2H), 7.28(ddd, J=19.8, 13.4, 5.4, 2H), 7.23－ 7.09(m, 2H), 5.22(d, J=12.6, 2H), 3.96(dt, J=12.6, 6.6, 1H), 3.60 － 3.04(m, 6H), 2.92(m, 3H), +
2.64－2.15(m, 1H); MS(ESI+)m/z 359.2[M+H]。
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
按照实施例118列出的方法，用2,3-二氟苄基醇替代(S)-1-苯基丙-2-醇，实施例
200B替代实施例117，制备标题化合物。用反相HPLC纯化粗品，得到标题化合物的三氟乙
1
酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.16(d, J=47.8, 1H), 8.10(m, 1H), 7.52－
7.36(m, 2H), 7.28(ddd, J=19.8, 13.4, 5.4, 2H), 7.23－ 7.09(m, 2H), 5.22(d, J=12.6, 2H), 3.96(dt, J=12.6, 6.6, 1H), 3.60 － 3.04(m, 6H), 2.92(m, 3H), +
2.64－2.15(m, 1H); MS(ESI+)m/z 359.2[M+H]。
[0592] 实施例213(3aS,10bS)-2-甲基-8-(2,3,6-三氟苄氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
按照实施例118列出的方法，用2,3,6-三氟苄基醇替代(S)-1-苯基丙-2-醇，实施
例200B替代实施例117，制备标题化合物。用反相HPLC纯化粗品，得到标题化合物的三
1
氟乙酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.25(d, J=51.2, 1H), 8.10(d, J=4.3,
1H), 7.61(qd, J=9.5, 5.1, 1H), 7.38－7.06(m, 4H), 5.21(d, J=12.1, 2H), 4.02－+
3.91(m, 2H), 3.71－2.80(m, 8H), 2.63－2.17(m, 1H); MS(ESI+)m/z 377.2[M+H]。
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
按照实施例118列出的方法，用2,3,6-三氟苄基醇替代(S)-1-苯基丙-2-醇，实施
例200B替代实施例117，制备标题化合物。用反相HPLC纯化粗品，得到标题化合物的三
1
氟乙酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.25(d, J=51.2, 1H), 8.10(d, J=4.3,
1H), 7.61(qd, J=9.5, 5.1, 1H), 7.38－7.06(m, 4H), 5.21(d, J=12.1, 2H), 4.02－+
3.91(m, 2H), 3.71－2.80(m, 8H), 2.63－2.17(m, 1H); MS(ESI+)m/z 377.2[M+H]。
[0593] 实施例214反式-9-溴-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯
实施例214A
反式-9-溴-1,3,3a,4,5,10b-六氢-2H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯-2-甲酸叔
丁基酯
在80℃，向含有实施例94A(0.198 g，0.684 mmol)/无水N,N-二甲基甲酰胺(5 mL)的圆底烧瓶中加入1-溴吡咯烷-2,5-二酮(0.244 g，1.368 mmol)。将该反应混合物在
80℃下搅拌2小时。然后用水(30 mL)稀释该反应，并用CH2Cl2(3×30 mL)提取。将有机层合并，真空蒸发溶剂。将得到的油用硅胶柱色谱纯化，用2:1己烷：乙酸乙酯洗脱，得到
1
标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.40－7.26(m, 1H), 7.13(t, J=15.9,
1H), 7.00－6.88(m, 1H), 4.42－4.31(m, 1H), 3.90－3.75(m, 1H), 3.69－3.43(m,
3), 3.28－3.15(m, 1), 3.05-2.95(m, 1), 2.08－1.9(m, 2H), 1.9-1.55(m, 1H),
1.43(d, J=7.9, 9H)。
实施例214A
反式-9-溴-1,3,3a,4,5,10b-六氢-2H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯-2-甲酸叔
丁基酯
在80℃，向含有实施例94A(0.198 g，0.684 mmol)/无水N,N-二甲基甲酰胺(5 mL)的圆底烧瓶中加入1-溴吡咯烷-2,5-二酮(0.244 g，1.368 mmol)。将该反应混合物在
80℃下搅拌2小时。然后用水(30 mL)稀释该反应，并用CH2Cl2(3×30 mL)提取。将有机层合并，真空蒸发溶剂。将得到的油用硅胶柱色谱纯化，用2:1己烷：乙酸乙酯洗脱，得到
1
标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.40－7.26(m, 1H), 7.13(t, J=15.9,
1H), 7.00－6.88(m, 1H), 4.42－4.31(m, 1H), 3.90－3.75(m, 1H), 3.69－3.43(m,
3), 3.28－3.15(m, 1), 3.05-2.95(m, 1), 2.08－1.9(m, 2H), 1.9-1.55(m, 1H),
1.43(d, J=7.9, 9H)。
[0594] 实施例214B反式-9-溴-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯
向含有实施例214A(0.062 mg，0.168 mmol)/二氯甲烷(3 mL)的圆底烧瓶中加入4N
1
HCl/二噁烷。搅拌8小时，然后蒸发溶剂，并将产物用乙酸乙酯结晶，得到标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.37(ddd, J=8.5, 2.4, 0.5, 1H), 7.23(dd, J=2.4,
0.9, 1H), 6.96(d, J=8.5, 1H), 4.46(ddd, J=12.4, 3.8, 3.0, 1H), 3.86－3.80(m,
1H), 3.76－3.56(m, 3), 3.43(d, J=7.1, 1H), 3.09(dd, J=11.9, 10.3, 1H), 2.21－+
2.10(m, 2), 1.95(dd, J=8.3, 7.1, 1H); MS(DCI+)m/z 268.1[M+H]。
向含有实施例214A(0.062 mg，0.168 mmol)/二氯甲烷(3 mL)的圆底烧瓶中加入4N
1
HCl/二噁烷。搅拌8小时，然后蒸发溶剂，并将产物用乙酸乙酯结晶，得到标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.37(ddd, J=8.5, 2.4, 0.5, 1H), 7.23(dd, J=2.4,
0.9, 1H), 6.96(d, J=8.5, 1H), 4.46(ddd, J=12.4, 3.8, 3.0, 1H), 3.86－3.80(m,
1H), 3.76－3.56(m, 3), 3.43(d, J=7.1, 1H), 3.09(dd, J=11.9, 10.3, 1H), 2.21－+
2.10(m, 2), 1.95(dd, J=8.3, 7.1, 1H); MS(DCI+)m/z 268.1[M+H]。
[0595] 实施例215反式-9-苯基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯
实施例215A
反式-9-苯基-1,3,3a,4,5,10b-六氢-2H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯-2-甲酸
叔丁基酯
向含有实施例214A(.08 g，0.217 mmol)/二甲氧基乙烷(1 mL)的微波管瓶中加入苯基硼酸(0.029 g，0.239 mmol)，而后加入2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基联苯(0.045 g，0.109 mmol)、醋酸钯(II)(4.87 mg，0.022 mmol)和碳酸钾(0.217 mL，0.434 mmol)。在CEM微波Explorer® 48中、在150℃(最高300 W)，将该混合物加热25分钟。此后，减压除去溶剂，并将得到的油用硅胶柱色谱纯化，用3:1己烷：乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。
1
H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.60(dd, J=11.9, 7.9, 2H), 7.69－7.51(m, 3H),
7.42(d, J=7.7, 1H), 7.32(t, J=7.0, 1H), 7.05(d, J=8.2, 1H), 4.37(t, J=13.2,
1H), 3.93(m, 1H), 3.77 － 3.51(m, 3H), 3.23(m, 1H), 3.35 － 2.66(m, 30H),
3.02(m, 1H), 2.08－1.92(m, 2H), 1.91－1.75 9m, 1H), 1.42(s,12H)。
实施例215A
反式-9-苯基-1,3,3a,4,5,10b-六氢-2H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯-2-甲酸
叔丁基酯
向含有实施例214A(.08 g，0.217 mmol)/二甲氧基乙烷(1 mL)的微波管瓶中加入苯基硼酸(0.029 g，0.239 mmol)，而后加入2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基联苯(0.045 g，0.109 mmol)、醋酸钯(II)(4.87 mg，0.022 mmol)和碳酸钾(0.217 mL，0.434 mmol)。在CEM微波Explorer® 48中、在150℃(最高300 W)，将该混合物加热25分钟。此后，减压除去溶剂，并将得到的油用硅胶柱色谱纯化，用3:1己烷：乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。
1
H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.60(dd, J=11.9, 7.9, 2H), 7.69－7.51(m, 3H),
7.42(d, J=7.7, 1H), 7.32(t, J=7.0, 1H), 7.05(d, J=8.2, 1H), 4.37(t, J=13.2,
1H), 3.93(m, 1H), 3.77 － 3.51(m, 3H), 3.23(m, 1H), 3.35 － 2.66(m, 30H),
3.02(m, 1H), 2.08－1.92(m, 2H), 1.91－1.75 9m, 1H), 1.42(s,12H)。
[0596] 实施例215B反式-9-苯基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯
向含有实施例215A(0.55 mg，0.150 mmol)/二氯甲烷(3 mL)的圆底烧瓶中加入
4N HCl/二噁烷。搅拌该混合物6小时，然后蒸发溶剂，并将产物从乙酸乙酯当中结晶出
1
来，得到标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.61－7.55(m, 2H), 7.49－
7.38(m, 3H), 7.35－7.25(m, 2H), 7.13－ 7.06(m, 1H), 4.48(dt, J=12.4, 3.1,
1H), 3.90(dd, J=11.0, 6.9, 1H), 3.87 － 3.70(m, 2H), 3.68 － 3.55(m, 1H),
3.55-3.45(m,1H), 3.17－3.08(m, 1H), 2.23－2.10(m, 2H), 2.09－1.87(m, 1H); +
MS(DCI+)m/z 266.1[M+H]。
向含有实施例215A(0.55 mg，0.150 mmol)/二氯甲烷(3 mL)的圆底烧瓶中加入
4N HCl/二噁烷。搅拌该混合物6小时，然后蒸发溶剂，并将产物从乙酸乙酯当中结晶出
1
来，得到标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.61－7.55(m, 2H), 7.49－
7.38(m, 3H), 7.35－7.25(m, 2H), 7.13－ 7.06(m, 1H), 4.48(dt, J=12.4, 3.1,
1H), 3.90(dd, J=11.0, 6.9, 1H), 3.87 － 3.70(m, 2H), 3.68 － 3.55(m, 1H),
3.55-3.45(m,1H), 3.17－3.08(m, 1H), 2.23－2.10(m, 2H), 2.09－1.87(m, 1H); +
MS(DCI+)m/z 266.1[M+H]。
[0597] 实施例216反式-8-(苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮
向充满氩气的管瓶中加入实施例53(0.125 g，.5 mmol)、2-二-叔丁基膦
基-3,4,5,6-四甲基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯(0.019 g，0.040 mmol)、碳酸铯(0.060 mL，0.750 mmol)、苯甲醇(1.035 mL，10.00 mmol)和甲苯(0.1 mL)，并将氩气鼓入该悬浮液中。加入醋酸钯(II)(4.49 mg，0.020 mmol)，封盖该管瓶，并将该混合物在搅拌下、在90℃加热3小时。蒸发溶剂，将粗品溶于二甲亚砜/甲醇中，过滤，用反相HPLC纯化，
1
得到标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.98(m, 1H), 8.07(s,
1H), 7.47 － 7.37(m, 4H), 7.36 － 7.27(m, 4H), 7.19 － 7.08(m, 2H), 5.22 －
5.11(m, 2H), 3.94(s, 1H), 3.80－3.42(m, 2H), 3.26－2.79(m, 8H); MS(ESI+)m/z +
323.2[M+H]。
-6(10bH)-酮
向充满氩气的管瓶中加入实施例53(0.125 g，.5 mmol)、2-二-叔丁基膦
基-3,4,5,6-四甲基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯(0.019 g，0.040 mmol)、碳酸铯(0.060 mL，0.750 mmol)、苯甲醇(1.035 mL，10.00 mmol)和甲苯(0.1 mL)，并将氩气鼓入该悬浮液中。加入醋酸钯(II)(4.49 mg，0.020 mmol)，封盖该管瓶，并将该混合物在搅拌下、在90℃加热3小时。蒸发溶剂，将粗品溶于二甲亚砜/甲醇中，过滤，用反相HPLC纯化，
1
得到标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.98(m, 1H), 8.07(s,
1H), 7.47 － 7.37(m, 4H), 7.36 － 7.27(m, 4H), 7.19 － 7.08(m, 2H), 5.22 －
5.11(m, 2H), 3.94(s, 1H), 3.80－3.42(m, 2H), 3.26－2.79(m, 8H); MS(ESI+)m/z +
323.2[M+H]。
[0598] 实施例217反式-8-(3-氟苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮
1
按照实施例216列出的方法，用3-氟苄基醇替代苯甲醇，制备标题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.09(m, 1H), 8.09(m, 1H), 7.48 － 7.41(m, 1H), 7.38 －
7.27(m, 3H), 7.20－7.01(m, 4H), 5.18(s, 2H), 3.95(m, 1H), 3.80－3.70(m, 1H),
3.39－2.82(m, 9H)。
-6(10bH)-酮
1
按照实施例216列出的方法，用3-氟苄基醇替代苯甲醇，制备标题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.09(m, 1H), 8.09(m, 1H), 7.48 － 7.41(m, 1H), 7.38 －
7.27(m, 3H), 7.20－7.01(m, 4H), 5.18(s, 2H), 3.95(m, 1H), 3.80－3.70(m, 1H),
3.39－2.82(m, 9H)。
[0599] MS(ESI+)m/z 341.2[M+H]+实施例218
反式-2-苄基-8-(4-氟苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
1
按照实施例75列出的方法，用实施例45替代实施例53，制备标题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.04(t, J=4.0 Hz, 1H), 8.01(m, 1H), 7.68(m, 3H), 7.36－
7.21(m, 8H), 3.81(d,J=13.5 Hz, 1H), 3.72(d, J=13.5, 1H), 3.28-3.15(m, 3H),
3.09-3.04(m, 2H),2.74(dd, J=9.0, 9.0 Hz, 1H), 2.62(dd, J=9.0 Hz, 1H), 和+
2.21(m, 1H); MS(ESI+)m/z 387[M+H]。
反式-2-苄基-8-(4-氟苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
1
按照实施例75列出的方法，用实施例45替代实施例53，制备标题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.04(t, J=4.0 Hz, 1H), 8.01(m, 1H), 7.68(m, 3H), 7.36－
7.21(m, 8H), 3.81(d,J=13.5 Hz, 1H), 3.72(d, J=13.5, 1H), 3.28-3.15(m, 3H),
3.09-3.04(m, 2H),2.74(dd, J=9.0, 9.0 Hz, 1H), 2.62(dd, J=9.0 Hz, 1H), 和+
2.21(m, 1H); MS(ESI+)m/z 387[M+H]。
[0600] 实施例219反式-8-(4-氟苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
实施例219A
反式-8-(4-氟苯基)-6-氧代-1,3a,4,5,6,10b-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-2(3H)-甲酸叔丁基酯
按照实施例94A列出的方法，用实施例218替代实施例93，制备标题化合物。
-6(10bH)-酮
实施例219A
反式-8-(4-氟苯基)-6-氧代-1,3a,4,5,6,10b-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-2(3H)-甲酸叔丁基酯
按照实施例94A列出的方法，用实施例218替代实施例93，制备标题化合物。
[0601] 实施例219B反式-8-(4-氟苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮盐酸盐
按照实施例46B列出的方法，用实施例219A替代实施例46A，制备标题化合物的盐
1
酸 盐。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.42(broad s, 1H), 9.37(broad s, 1H),
8.18(dd, J=3.5, 6.5 Hz, 1H), 7.88(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.80(dd, J=2.0, 8.0 Hz,
1H), 7.74(m, 2H), 7.36(d, J=8.0 Hz, 1Hz), 7.31(dd, J=8.5, 8.5 Hz, 2H), 3.64(m,
1H), 3.56(m, 1H), 3.45(m, 1H), 3.26(m, 1H),3.19(m, 1H), 3.11(m, 1H), 2.97(m, +
1H),和2.28(m, 1H); MS(ESI+)m/z 297[M+H]。
-6(10bH)-酮盐酸盐
按照实施例46B列出的方法，用实施例219A替代实施例46A，制备标题化合物的盐
1
酸 盐。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.42(broad s, 1H), 9.37(broad s, 1H),
8.18(dd, J=3.5, 6.5 Hz, 1H), 7.88(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.80(dd, J=2.0, 8.0 Hz,
1H), 7.74(m, 2H), 7.36(d, J=8.0 Hz, 1Hz), 7.31(dd, J=8.5, 8.5 Hz, 2H), 3.64(m,
1H), 3.56(m, 1H), 3.45(m, 1H), 3.26(m, 1H),3.19(m, 1H), 3.11(m, 1H), 2.97(m, +
1H),和2.28(m, 1H); MS(ESI+)m/z 297[M+H]。
[0602] 实施例220(3aR,10bS)-8-(4-氟苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
实施例220A
(3aS,10bS)-8-(4-氟苯基)-6-氧代-1,3a,4,5,6,10b-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]
氮杂 -2(3H)-甲酸叔丁基酯
按照实施例44列出的方法，用实施例219A替代实施例1，制备标题化合物(保留时间
6.5分钟)。
-6(10bH)-酮
实施例220A
(3aS,10bS)-8-(4-氟苯基)-6-氧代-1,3a,4,5,6,10b-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]
氮杂 -2(3H)-甲酸叔丁基酯
按照实施例44列出的方法，用实施例219A替代实施例1，制备标题化合物(保留时间
6.5分钟)。
[0603] 实施例220B(3aR,10bS)-8-(4-氟苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮盐酸盐
按照实施例46B列出的方法，用实施例220A替代实施例46A，制备标题化合物的盐酸盐。NMR和MS与实施例219的相同。
-6(10bH)-酮盐酸盐
按照实施例46B列出的方法，用实施例220A替代实施例46A，制备标题化合物的盐酸盐。NMR和MS与实施例219的相同。
[0604] 实施例221(3aS,10bR)-8-(4-氟苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
实施例221A
(3aR,10bR)-8-(4-氟苯基)-6-氧代-1,3a,4,5,6,10b-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]
氮杂 -2(3H)-甲酸叔丁基酯
按照实施例44列出的方法，用实施例219A替代实施例1，制备标题化合物(保留时间
11.9分钟)。
-6(10bH)-酮
实施例221A
(3aR,10bR)-8-(4-氟苯基)-6-氧代-1,3a,4,5,6,10b-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]
氮杂 -2(3H)-甲酸叔丁基酯
按照实施例44列出的方法，用实施例219A替代实施例1，制备标题化合物(保留时间
11.9分钟)。
[0605] 实施例221B(3aS,10bR)-8-(4-氟苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮盐酸盐
按照实施例46B列出的方法，用实施例221A替代实施例46A，制备标题化合物的盐酸盐。NMR和MS与实施例219B的相同。
-6(10bH)-酮盐酸盐
按照实施例46B列出的方法，用实施例221A替代实施例46A，制备标题化合物的盐酸盐。NMR和MS与实施例219B的相同。
[0606] 实施例222反式-2-苄基-1,2,3,3a,4,10b-六氢苯并[b]吡咯并[3,4-d]氮杂 -5(6H)-酮
实施例222A
(E)-4-(2-硝基苯基)丁-3-烯酸甲酯
将2-(2-硝基苯基)乙醛(760 mg，4.6 mmol)和甲氧羰基亚甲基三苯基膦(1.5g，4.6 mmol)在甲苯(10 mL)中的混合物、在110℃下加热3小时。用硅胶柱色谱纯化粗品，用己烷和乙酸乙酯(2:1)洗脱，得到标题化合物以及(E)-4-(2-硝基苯基)丁-2-烯酸甲酯。
实施例222A
(E)-4-(2-硝基苯基)丁-3-烯酸甲酯
将2-(2-硝基苯基)乙醛(760 mg，4.6 mmol)和甲氧羰基亚甲基三苯基膦(1.5g，4.6 mmol)在甲苯(10 mL)中的混合物、在110℃下加热3小时。用硅胶柱色谱纯化粗品，用己烷和乙酸乙酯(2:1)洗脱，得到标题化合物以及(E)-4-(2-硝基苯基)丁-2-烯酸甲酯。
[0607] 实施例222B2-(反式 -1-苄基-4-(2-硝基苯基)吡咯烷-3-基)乙酸甲酯
向实施例222A(460 mg，2.1 mmol)/CH2Cl2(5 mL)中加入三氟乙酸(5μl)，而后逐滴加入N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)甲胺(700 mg，3.0 mmol)/CH2Cl2(3 mL)。在室温下搅拌该混合物过夜，而后分批加入更多的N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)甲胺(700 mg，3.0 mmol)。将粗品用硅胶柱色谱纯化，用己烷和乙
1
酸乙酯(5:1)洗脱，得到标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.83(m, 1H),
7.74(m, 1H), 7.68(m, 1H), 7.43(m , 1H), 7.34(m, 4H), 7.23(m, 1H), 3.65(m,
2H), 3.42(s, 2H), 3.06(m, 1H), 2.92(m, 1H), 2.58(m, 3H),和2.45(m, 1H)。
向实施例222A(460 mg，2.1 mmol)/CH2Cl2(5 mL)中加入三氟乙酸(5μl)，而后逐滴加入N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)甲胺(700 mg，3.0 mmol)/CH2Cl2(3 mL)。在室温下搅拌该混合物过夜，而后分批加入更多的N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)甲胺(700 mg，3.0 mmol)。将粗品用硅胶柱色谱纯化，用己烷和乙
1
酸乙酯(5:1)洗脱，得到标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.83(m, 1H),
7.74(m, 1H), 7.68(m, 1H), 7.43(m , 1H), 7.34(m, 4H), 7.23(m, 1H), 3.65(m,
2H), 3.42(s, 2H), 3.06(m, 1H), 2.92(m, 1H), 2.58(m, 3H),和2.45(m, 1H)。
[0608] 实施例222C反式-2-苄基-1,2,3,3a,4,10b-六氢苯并[b]吡咯并[3,4-d]氮杂 -5(6H)-酮
在耐压瓶中，向实施例222B(470mg，1.3 mmol)/甲醇(10 mL)中加入Raney®镍2800水浆(470 mg，8.0 mmol)。在氢气(30 psi)氛围中，在室温下，搅拌该混合物16小时。通过尼龙膜过滤该混合物，浓缩。将粗品在甲醇(20 mL)中用5 mL 25%甲醇钠/甲醇处理，并将该混合物回流4小时。浓缩该混合物，并在乙酸乙酯和水之间分配。将粗品用硅胶柱
1
色谱纯化，用己烷和乙酸乙酯(5:1)洗脱，得到标题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.67(s, 1H), 7.33(m, 4H), 7.25(m, 1H), 7.12(t, J=7.0 Hz, 1H), 7.07(d, J=7.0 Hz, 1H), 7.01(d, J=7.5 Hz, 1Hz), 6.95(t, J=8.0 Hz, 1H), 3.74(d, J=13.0 Hz, 1H), 3.62(d, J=13.0 Hz, 1H), 3.19(m, 1H), 3.13(m, 1H), 2.85(t, J=9.0 Hz,
1H), 2.79(dd, J=5.5, 17.5 Hz, 1H),2.70(t, J=9.0 Hz, 1H), 2.64(dd, J=11, 17.5 +
Hz, 1H), 2.47(dd, J=6.5, 9.0 Hz, 1H),和2.21(m, 1H); MS(ESI+)m/z 293[M+H]。
在耐压瓶中，向实施例222B(470mg，1.3 mmol)/甲醇(10 mL)中加入Raney®镍2800水浆(470 mg，8.0 mmol)。在氢气(30 psi)氛围中，在室温下，搅拌该混合物16小时。通过尼龙膜过滤该混合物，浓缩。将粗品在甲醇(20 mL)中用5 mL 25%甲醇钠/甲醇处理，并将该混合物回流4小时。浓缩该混合物，并在乙酸乙酯和水之间分配。将粗品用硅胶柱
1
色谱纯化，用己烷和乙酸乙酯(5:1)洗脱，得到标题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.67(s, 1H), 7.33(m, 4H), 7.25(m, 1H), 7.12(t, J=7.0 Hz, 1H), 7.07(d, J=7.0 Hz, 1H), 7.01(d, J=7.5 Hz, 1Hz), 6.95(t, J=8.0 Hz, 1H), 3.74(d, J=13.0 Hz, 1H), 3.62(d, J=13.0 Hz, 1H), 3.19(m, 1H), 3.13(m, 1H), 2.85(t, J=9.0 Hz,
1H), 2.79(dd, J=5.5, 17.5 Hz, 1H),2.70(t, J=9.0 Hz, 1H), 2.64(dd, J=11, 17.5 +
Hz, 1H), 2.47(dd, J=6.5, 9.0 Hz, 1H),和2.21(m, 1H); MS(ESI+)m/z 293[M+H]。
[0609] 实施例223反式-2-苄基-1,2,3,3a,4,10b-六氢苯并[d]吡咯并[3,4-b]氮杂 -5(6H)-酮
实施例223A
(E)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯基)丙烯酸叔丁基酯
向2-(2-溴苯基)乙酸乙酯(0.97 g，4 mmol)、丙烯酸叔丁酯(0.51 g，4 mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(91 mg，0.1 mmol)、二环己基甲胺(0.98 g，5 mmol)的二噁烷(5 mL)混合物中加入三叔丁基膦(0.2 mL，1N，在甲苯中，0.2 mmol)。在氮气氛围中，将该混合物在
70℃下加热30分钟。加入乙酸乙酯，并将该混合物通过硅藻土过滤。浓缩滤液，用硅胶柱
1
色谱纯化，用己烷和乙酸乙酯(10:1)洗脱，得到标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.79(m, 1H), 7.72(d, J=15.6 Hz, 1H), 7.34(m, 3H), 6.40(d, J=15.7 Hz, 1H),
4.06(q, J=7.2 Hz, 2H), 3.84(s, 2H), 1.48(s, 9H),和1.17(t, J=2 Hz, 3H)。
实施例223A
(E)-3-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯基)丙烯酸叔丁基酯
向2-(2-溴苯基)乙酸乙酯(0.97 g，4 mmol)、丙烯酸叔丁酯(0.51 g，4 mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(91 mg，0.1 mmol)、二环己基甲胺(0.98 g，5 mmol)的二噁烷(5 mL)混合物中加入三叔丁基膦(0.2 mL，1N，在甲苯中，0.2 mmol)。在氮气氛围中，将该混合物在
70℃下加热30分钟。加入乙酸乙酯，并将该混合物通过硅藻土过滤。浓缩滤液，用硅胶柱
1
色谱纯化，用己烷和乙酸乙酯(10:1)洗脱，得到标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.79(m, 1H), 7.72(d, J=15.6 Hz, 1H), 7.34(m, 3H), 6.40(d, J=15.7 Hz, 1H),
4.06(q, J=7.2 Hz, 2H), 3.84(s, 2H), 1.48(s, 9H),和1.17(t, J=2 Hz, 3H)。
[0610] 实施例223B反式-1-苄基-4-(2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)苯基)吡咯烷-3-甲酸叔丁基酯
向实施例223A(1.3 g，4.4 mmol)/CH2Cl2(10 mL)中加入三氟乙酸(10μl)，而后逐滴加入N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)甲胺(1.0 g，4.2 mmol)/CH2Cl2(5 mL)。在室温下搅拌该混合物2小时，用硅胶柱色谱纯化，用己烷和乙酸乙酯(5:1)洗脱，
1
得到标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.49(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.31(m,
4H), 7.25(m, 2H), 7.14(m, 2H), 4.03(q, J=7.2 Hz, 2H), 3.86(d, J=16.2 Hz,
1H), 3.80(d, J=16.5 Hz, 1H), 3.55(d, J=12.9 Hz, 1H), 3.66(d, J=12.9 Hz, 1H),
2.98(m, 2H), 2.84(t, J=8.6 Hz, 1H), 2.75(m, 1H), 1.34(s, 9H),和1.17(t, J=7.2 Hz, 3H)。
向实施例223A(1.3 g，4.4 mmol)/CH2Cl2(10 mL)中加入三氟乙酸(10μl)，而后逐滴加入N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)甲胺(1.0 g，4.2 mmol)/CH2Cl2(5 mL)。在室温下搅拌该混合物2小时，用硅胶柱色谱纯化，用己烷和乙酸乙酯(5:1)洗脱，
1
得到标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.49(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.31(m,
4H), 7.25(m, 2H), 7.14(m, 2H), 4.03(q, J=7.2 Hz, 2H), 3.86(d, J=16.2 Hz,
1H), 3.80(d, J=16.5 Hz, 1H), 3.55(d, J=12.9 Hz, 1H), 3.66(d, J=12.9 Hz, 1H),
2.98(m, 2H), 2.84(t, J=8.6 Hz, 1H), 2.75(m, 1H), 1.34(s, 9H),和1.17(t, J=7.2 Hz, 3H)。
[0611] 实施例223C2-(2-(反式-1-苄基-4-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷-3-基)苯基)乙酸乙酯
向实施例223B(1.2 g，2.83 mmol)/二噁烷(3 mL)中加入HCl(3 mL，4N，在二噁烷中)。
在室温下搅拌该混合物24小时，浓缩，提供羧酸中间体(1 g，96%)。在0℃，向该羧酸(1 g，2.5 mmol)/CH3CN(10 mL)中加入三乙胺(1 mL，7.2 mmol)和叠氮磷酸二苯酯(0.69 g，
2.5 mmol)。搅拌该混合物1小时，浓缩。向该粗品中加入甲苯(3 mL)，并将该混合物在
115℃下加热30分钟，而后加入叔丁醇(1 mL)。搅拌该混合物20分钟，而后加入乙酸乙酯和1N NaOH(aq)。将粗品用硅胶柱色谱纯化，用己烷和乙酸乙酯(5:1)洗脱，得到标题化合物。
1
H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.45(m, 1H), 7.31(m, 4H), 7.25(m, 2H), 7.12(m,
2H), 3.99(q, J=7.2 Hz, 2H), 3.94(m, 1H), 3.61(m, 2H), 3.27(s, 2H), 2.98(m,
1H), 2.82(m, 1H), 2.44(m, 2H), 1.32(s, 9H), 1.12(t, J=7.2 Hz, 3H), 1.07(m,
1H)。
向实施例223B(1.2 g，2.83 mmol)/二噁烷(3 mL)中加入HCl(3 mL，4N，在二噁烷中)。
在室温下搅拌该混合物24小时，浓缩，提供羧酸中间体(1 g，96%)。在0℃，向该羧酸(1 g，2.5 mmol)/CH3CN(10 mL)中加入三乙胺(1 mL，7.2 mmol)和叠氮磷酸二苯酯(0.69 g，
2.5 mmol)。搅拌该混合物1小时，浓缩。向该粗品中加入甲苯(3 mL)，并将该混合物在
115℃下加热30分钟，而后加入叔丁醇(1 mL)。搅拌该混合物20分钟，而后加入乙酸乙酯和1N NaOH(aq)。将粗品用硅胶柱色谱纯化，用己烷和乙酸乙酯(5:1)洗脱，得到标题化合物。
1
H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.45(m, 1H), 7.31(m, 4H), 7.25(m, 2H), 7.12(m,
2H), 3.99(q, J=7.2 Hz, 2H), 3.94(m, 1H), 3.61(m, 2H), 3.27(s, 2H), 2.98(m,
1H), 2.82(m, 1H), 2.44(m, 2H), 1.32(s, 9H), 1.12(t, J=7.2 Hz, 3H), 1.07(m,
1H)。
[0612] 实施例223D反式-2-苄基-1,2,3,3a,4,10b-六氢苯并[d]吡咯并[3,4-b]氮杂 -5(6H)-酮
向实施例223C(240 mg，0.55 mmol)/二噁烷(1 mL)中加入HCl(1.5 mL，4N，在二噁烷中)。搅拌该混合物6小时，浓缩。将粗品溶于甲醇(2 mL)中，而后加入25%甲醇钠/甲醇(3 mL)。搅拌该混合物1小时，浓缩。加入乙酸乙酯，并将该混合物用水洗涤。用硅胶柱色
1
谱纯化粗品，用乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.88(d, J=4.5 Hz, 1H), 7.33(m, 4H), 7.24(m, 1H), 7.14(m, 3H), 7.06(d, J=7.0 Hz, 1H),
4.13(d, J=15.5 Hz, 1Hz), 4.04(m, 1H), 3.83(d, J=13.5 Hz, 1H), 3.68(d, J=13.0 Hz, 1H), 3.57(d, J=16.0 Hz, 1H), 3.43(m, 1H), 3.33(m, 1H), 2.88(t, J=9.0 Hz, +
1H), 2.84(t, J=9.5 Hz, 1H),2.81(t, J=9.0 Hz, 1H); MS(ESI+)m/z 293[M+H]。
向实施例223C(240 mg，0.55 mmol)/二噁烷(1 mL)中加入HCl(1.5 mL，4N，在二噁烷中)。搅拌该混合物6小时，浓缩。将粗品溶于甲醇(2 mL)中，而后加入25%甲醇钠/甲醇(3 mL)。搅拌该混合物1小时，浓缩。加入乙酸乙酯，并将该混合物用水洗涤。用硅胶柱色
1
谱纯化粗品，用乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.88(d, J=4.5 Hz, 1H), 7.33(m, 4H), 7.24(m, 1H), 7.14(m, 3H), 7.06(d, J=7.0 Hz, 1H),
4.13(d, J=15.5 Hz, 1Hz), 4.04(m, 1H), 3.83(d, J=13.5 Hz, 1H), 3.68(d, J=13.0 Hz, 1H), 3.57(d, J=16.0 Hz, 1H), 3.43(m, 1H), 3.33(m, 1H), 2.88(t, J=9.0 Hz, +
1H), 2.84(t, J=9.5 Hz, 1H),2.81(t, J=9.0 Hz, 1H); MS(ESI+)m/z 293[M+H]。
[0613] 实施例224反式-8-氟-5-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡 咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮
实施例224A
反式-8-氟-6-氧代-1,3a,4,5,6,10b-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-2(3H)-甲酸叔丁基酯
向实施例57(4.0 g，12.9 mmol)/CH2Cl2(50 mL)中加入二碳酸二叔丁基酯(3.3 g，15 mmol)。搅拌该混合物过夜，浓缩，并在己烷中研磨。收集沉淀，得到标题化合物。
-6(10bH)-酮
实施例224A
反式-8-氟-6-氧代-1,3a,4,5,6,10b-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-2(3H)-甲酸叔丁基酯
向实施例57(4.0 g，12.9 mmol)/CH2Cl2(50 mL)中加入二碳酸二叔丁基酯(3.3 g，15 mmol)。搅拌该混合物过夜，浓缩，并在己烷中研磨。收集沉淀，得到标题化合物。
[0614] 实施例224B反式-8-氟-5-甲基-6-氧代-1,3a,4,5,6,10b-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-2(3H)-甲酸叔丁基酯
在0℃，向实施例224A(3.8 g，11.9 mmol)和碘甲烷(2.1 g，15 mmol)的四氢呋喃(15 mL)悬浮液中分为几部分加入NaH(0.6 g，60%，15 mmol)。搅拌该混合物2小时，然后加入
1
水。收集沉淀，得到标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.33(m, 1H), 7.29(m,
1H), 7.28(m, 1H), 3.69(m, 1H), 3.60(m, 1H), 3.54(m, 1H), 3.35(m, 2H), 3.17(m,
1H), 3.10(s, 3H), 3.00(m, 1H), 2.16(m, 1H),和1.43(s, 9H)。
-2(3H)-甲酸叔丁基酯
在0℃，向实施例224A(3.8 g，11.9 mmol)和碘甲烷(2.1 g，15 mmol)的四氢呋喃(15 mL)悬浮液中分为几部分加入NaH(0.6 g，60%，15 mmol)。搅拌该混合物2小时，然后加入
1
水。收集沉淀，得到标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.33(m, 1H), 7.29(m,
1H), 7.28(m, 1H), 3.69(m, 1H), 3.60(m, 1H), 3.54(m, 1H), 3.35(m, 2H), 3.17(m,
1H), 3.10(s, 3H), 3.00(m, 1H), 2.16(m, 1H),和1.43(s, 9H)。
[0615] 实施例224C反式-8-氟-5-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡 咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮盐酸盐
按照实施例46B列出的方法，用实施例224B替代实施例46A，制备标题化合物的盐酸
1
盐。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.43(broad s, 1H), 9.28(broad s, 1H), 7.34(m,
3H), 3.62(m, 1Hz), 3.47(m, 4H), 3.10(s, 3H), 3.09(m, 1H), 和 2.21(m, 1H); +
MS(ESI+)m/z 235[M+H]。
-6(10bH)-酮盐酸盐
按照实施例46B列出的方法，用实施例224B替代实施例46A，制备标题化合物的盐酸
1
盐。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.43(broad s, 1H), 9.28(broad s, 1H), 7.34(m,
3H), 3.62(m, 1Hz), 3.47(m, 4H), 3.10(s, 3H), 3.09(m, 1H), 和 2.21(m, 1H); +
MS(ESI+)m/z 235[M+H]。
[0616] 实施例225(3aR,10bS)-8-氟-5-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮
实施例225A
(3aS,10bS)-8-氟-5-甲基-6-氧代-1,3a,4,5,6,10b-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]
氮杂 -2(3H)-甲酸叔丁基酯
使用实施例44列出的手性色谱方法，用实施例224B替代实施例1，制备标题化合物(保留时间6.0分钟)。
-6(10bH)-酮
实施例225A
(3aS,10bS)-8-氟-5-甲基-6-氧代-1,3a,4,5,6,10b-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]
氮杂 -2(3H)-甲酸叔丁基酯
使用实施例44列出的手性色谱方法，用实施例224B替代实施例1，制备标题化合物(保留时间6.0分钟)。
[0617] 实施例225B(3aR,10bS)-8-氟-5-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮盐酸盐
按照实施例46B列出的方法，用实施例225A替代实施例46A，制备标题化合物的盐酸盐。NMR和MS与实施例224的相同。
-6(10bH)-酮盐酸盐
按照实施例46B列出的方法，用实施例225A替代实施例46A，制备标题化合物的盐酸盐。NMR和MS与实施例224的相同。
[0618] 实施例226(3aS,10bR)-8-氟-5-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮
实施例226A
(3aR,10bR)-8-氟-5-甲基-6-氧代-1,3a,4,5,6,10b-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]
氮杂 -2(3H)-甲酸叔丁基酯
使用实施例44列出的手性色谱方法，用实施例224B替代实施例1，制备标题化合物(保留时间6.5分钟)。
-6(10bH)-酮
实施例226A
(3aR,10bR)-8-氟-5-甲基-6-氧代-1,3a,4,5,6,10b-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]
氮杂 -2(3H)-甲酸叔丁基酯
使用实施例44列出的手性色谱方法，用实施例224B替代实施例1，制备标题化合物(保留时间6.5分钟)。
[0619] 实施例226B(3aS,10bR)-8-氟-5-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮盐酸盐
按照实施例46B列出的方法，用实施例226A替代实施例46A，制备标题化合物的盐酸盐。NMR和MS与实施例224的相同。
-6(10bH)-酮盐酸盐
按照实施例46B列出的方法，用实施例226A替代实施例46A，制备标题化合物的盐酸盐。NMR和MS与实施例224的相同。
[0620] 实施例227反式-8-(3-(甲磺酰)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮
实施例227A
5-乙酰氧基-2-溴苯甲酸甲酯
在0℃，向2-溴-5-羟基苯甲酸甲酯(20 g，87 mmol)/吡啶(100 mL)中加入乙酸酐
(10.2 g，100 mmol)。在环境温度下搅拌该混合物16小时，浓缩，加入乙酸乙酯。用饱和
1
NH4Cl(aq)洗涤该混合物，得到粗品标题化合物。 H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.79(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.58(d, J=2.8 Hz, 1H), 7.30(dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1H), 3.86(s,
3H),和2.28(s, 3H)。
-6(10bH)-酮
实施例227A
5-乙酰氧基-2-溴苯甲酸甲酯
在0℃，向2-溴-5-羟基苯甲酸甲酯(20 g，87 mmol)/吡啶(100 mL)中加入乙酸酐
(10.2 g，100 mmol)。在环境温度下搅拌该混合物16小时，浓缩，加入乙酸乙酯。用饱和
1
NH4Cl(aq)洗涤该混合物，得到粗品标题化合物。 H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.79(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.58(d, J=2.8 Hz, 1H), 7.30(dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1H), 3.86(s,
3H),和2.28(s, 3H)。
[0621] 实施例227B(E)-5-乙酰氧基-2-(2-氰基乙烯基)苯甲酸甲酯
按照实施例223A列出的方法，用实施例227A替代2-(2-溴苯基)乙酸乙酯，丙烯腈替代丙烯酸叔丁酯，制备标题化合物。
按照实施例223A列出的方法，用实施例227A替代2-(2-溴苯基)乙酸乙酯，丙烯腈替代丙烯酸叔丁酯，制备标题化合物。
[0622] 实施例227C5-乙酰氧基-2-(反式-1-苄基-4-氰基吡咯烷-3-基)苯甲酸甲酯(
按照实施例223B列出的方法，用实施例227B替代实施例223A，制备标题化合物。
1
H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.71(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.49(d, J=2.6 Hz, 1H),
7.39(m, 2H), 7.34(m, 4H), 7.27(m, 1H), 4.29(q, J=6.3 Hz, 1H), 3.85(s, 2H),
3.40(m, 1H), 3.15(m, 1H), 3.02(m, 1H), 2.82(dd, J=9.3, 6.2 Hz, 1H), 2.60(dd, J=9.5, 6.0 Hz, 1H), 2.28(s, 3H)。
按照实施例223B列出的方法，用实施例227B替代实施例223A，制备标题化合物。
1
H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.71(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.49(d, J=2.6 Hz, 1H),
7.39(m, 2H), 7.34(m, 4H), 7.27(m, 1H), 4.29(q, J=6.3 Hz, 1H), 3.85(s, 2H),
3.40(m, 1H), 3.15(m, 1H), 3.02(m, 1H), 2.82(dd, J=9.3, 6.2 Hz, 1H), 2.60(dd, J=9.5, 6.0 Hz, 1H), 2.28(s, 3H)。
[0623] 实施例227D反式-2-苄基-8-羟基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮
按照实施例1C列出的方法，用实施例227C替代实施例1B，制备标题化合物。
-6(10bH)-酮
按照实施例1C列出的方法，用实施例227C替代实施例1B，制备标题化合物。
[0624] 实施例227E反式-8-羟基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮
1
按照实施例2列出的方法，用实施例227D替代实施例1，制备标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.44(m, 1H), 7.89(dd, J=4.9, 4.4 Hz, 1H), 7.10(d, J=2.7 Hz,
1H), 6.96(dd, J=7.7, 2.9 Hz, 1H), 6.81(dd, J=8.2, 2.6 Hz, 1H), 3.14(m, 2H),
3.04(m, 1H), 2.96(m, 2H), 2.85(dt, J=10.3, 4.0 Hz, 1H), 2.66(m, 1H),和1.95(m,
1H)。
1
按照实施例2列出的方法，用实施例227D替代实施例1，制备标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.44(m, 1H), 7.89(dd, J=4.9, 4.4 Hz, 1H), 7.10(d, J=2.7 Hz,
1H), 6.96(dd, J=7.7, 2.9 Hz, 1H), 6.81(dd, J=8.2, 2.6 Hz, 1H), 3.14(m, 2H),
3.04(m, 1H), 2.96(m, 2H), 2.85(dt, J=10.3, 4.0 Hz, 1H), 2.66(m, 1H),和1.95(m,
1H)。
[0625] 实施例227F反式-8-羟基-6-氧代-1,3a,4,5,6,10b-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-2(3H)-甲酸叔丁基酯
向实施例227E(1.1 g，5.0 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20 mL)浆液中加入二碳酸二叔丁基酯(1.1 g，5.0 mmol)/N,N-二甲基甲酰胺(1 mL)。搅拌该混合物1小时，加入水。收
1
集沉淀，得到标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.54(s, 1H), 7.92(m, 1H),
7.03(d, J=4.8 Hz, 1H), 7.01(d, J=5.7 Hz, 1H), 6.83(dt, J=8.4, 2.1 Hz, 1H),
3.65(dd, J=6.9, 9.6 Hz, 1H), 3.55(t, J=11.4 Hz, 1H), 3.48(dd, J=7.5, 9.6 Hz,
1H), 3.04(m, 4H), 2.10(m, 1H),和1.42(s, 9H)。
-2(3H)-甲酸叔丁基酯
向实施例227E(1.1 g，5.0 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20 mL)浆液中加入二碳酸二叔丁基酯(1.1 g，5.0 mmol)/N,N-二甲基甲酰胺(1 mL)。搅拌该混合物1小时，加入水。收
1
集沉淀，得到标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.54(s, 1H), 7.92(m, 1H),
7.03(d, J=4.8 Hz, 1H), 7.01(d, J=5.7 Hz, 1H), 6.83(dt, J=8.4, 2.1 Hz, 1H),
3.65(dd, J=6.9, 9.6 Hz, 1H), 3.55(t, J=11.4 Hz, 1H), 3.48(dd, J=7.5, 9.6 Hz,
1H), 3.04(m, 4H), 2.10(m, 1H),和1.42(s, 9H)。
[0626] 实施例227G反式-6-氧代-8-(三氟甲基磺酰氧基)-1,3a,4,5,6,10b-六氢苯并[c]吡咯并
[3,4-e]氮杂 -2(3H)-甲酸叔丁基酯 向实施例227F(0.77 g，2.4 mmol)的CH2Cl2(10 mL)浆液中加入三乙胺(0.3 g，3.0 mmol)和1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰)甲磺酰胺(0.9 g，2.5 mmol)。搅拌该混合物过夜，浓缩，用水处理。收集沉淀，得到标题
1
化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.28(m, 1H), 7.65(m, 1H), 7.60(m, 1H),
7.45(dd, J=8.4, 3.7 Hz, 1H), 3.75(dd, J=9.6, 6.9 Hz, 1H), 3.63(dd, J=21.3,
10.4 Hz, 1H), 3.52(dd, J=10.0, 7.4 Hz, 1H), 3.19(d, J=13.6 Hz, 1H), 3.04(m,
3H), 2.27(m, 1H),和1.43(s, 9H)。
[3,4-e]氮杂 -2(3H)-甲酸叔丁基酯 向实施例227F(0.77 g，2.4 mmol)的CH2Cl2(10 mL)浆液中加入三乙胺(0.3 g，3.0 mmol)和1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰)甲磺酰胺(0.9 g，2.5 mmol)。搅拌该混合物过夜，浓缩，用水处理。收集沉淀，得到标题
1
化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.28(m, 1H), 7.65(m, 1H), 7.60(m, 1H),
7.45(dd, J=8.4, 3.7 Hz, 1H), 3.75(dd, J=9.6, 6.9 Hz, 1H), 3.63(dd, J=21.3,
10.4 Hz, 1H), 3.52(dd, J=10.0, 7.4 Hz, 1H), 3.19(d, J=13.6 Hz, 1H), 3.04(m,
3H), 2.27(m, 1H),和1.43(s, 9H)。
[0627] 实施例227H反式-8-(3-(甲磺酰)苯基)-6-氧代-1,3a,4,5,6,10b-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]
氮杂 -2(3H)-甲酸叔丁基酯
向实施例227G(90 mg，0.2 mmol)和间甲磺酰苯基硼酸(40 mg，0.2 mmol)的二甲氧基乙烷(0.3 mL)浆液中加入四(三苯基膦)钯(0)(23 mg，0.02 mmol)和3N Na2CO3(aq)(0.2 mL)。在100℃下加热该混合物1小时，冷却至室温之后，用水稀释。收集沉淀，得到标题化
1
合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.18(s, 1H), 8.15(m, 1H), 8.06(d, J=7.7 Hz,
1H), 7.98(s, 1H), 7.93(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.87(t, J=6.3 Hz, 1H), 7.76(t, J=7.8 Hz, 1H), 7.31(m, 1H), 3.76(m, 1H), 3.67(m, 1H), 3.53(m, 1H), 3.24(m, 1H),
3.07(m, 3H), 2.25(m, 1H), 1.45(s, 4H),和1.44(s, 5H)。
氮杂 -2(3H)-甲酸叔丁基酯
向实施例227G(90 mg，0.2 mmol)和间甲磺酰苯基硼酸(40 mg，0.2 mmol)的二甲氧基乙烷(0.3 mL)浆液中加入四(三苯基膦)钯(0)(23 mg，0.02 mmol)和3N Na2CO3(aq)(0.2 mL)。在100℃下加热该混合物1小时，冷却至室温之后，用水稀释。收集沉淀，得到标题化
1
合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.18(s, 1H), 8.15(m, 1H), 8.06(d, J=7.7 Hz,
1H), 7.98(s, 1H), 7.93(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.87(t, J=6.3 Hz, 1H), 7.76(t, J=7.8 Hz, 1H), 7.31(m, 1H), 3.76(m, 1H), 3.67(m, 1H), 3.53(m, 1H), 3.24(m, 1H),
3.07(m, 3H), 2.25(m, 1H), 1.45(s, 4H),和1.44(s, 5H)。
[0628] 实施例227I反式-8-(3-(甲磺酰)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮盐酸盐
按照实施例46B列出的方法，用实施例227H替代实施例46A，制备标题化合物的盐酸
1
盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.39(broad s, 1H), 9.35(broad s, 1H), 8.24(m,
1H), 8.19(m, 1H), 8.07(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.01(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.94(dt, J=2.0,8.4 Hz, 2Hz), 7.77(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.43(d, J=8.0 Hz, 1H), 3.68(m, 1H),
3.59(m, 1H), 3.46(m, 1H), 3.12(s, 3H), 3.24(m, 1H),3.19(m, 1H), 3.11(m, 1H), +
2.99(m, 1H),和2.32(m, 1H); MS(ESI+)m/z 357[M+H]。
-6(10bH)-酮盐酸盐
按照实施例46B列出的方法，用实施例227H替代实施例46A，制备标题化合物的盐酸
1
盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.39(broad s, 1H), 9.35(broad s, 1H), 8.24(m,
1H), 8.19(m, 1H), 8.07(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.01(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.94(dt, J=2.0,8.4 Hz, 2Hz), 7.77(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.43(d, J=8.0 Hz, 1H), 3.68(m, 1H),
3.59(m, 1H), 3.46(m, 1H), 3.12(s, 3H), 3.24(m, 1H),3.19(m, 1H), 3.11(m, 1H), +
2.99(m, 1H),和2.32(m, 1H); MS(ESI+)m/z 357[M+H]。
[0629] 实施例228(3aS,10bS)-2-甲基-8-(3-(甲磺酰)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并
[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮
实施例228A
反式-2-甲基-8-(3-(甲磺酰)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]
氮杂 -6(10bH)-酮
1
按照实施例53列出的方法，用实施例227替代实施例46，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.19(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.13(m, 1H), 8.11(t, J=2.0Hz, 1H),
8.04(broad d, J=8.4Hz, 1H), 7.93(broad d, J=8.4 Hz, 1H), 7.84(dd, J=2.0, 7.6 Hz, 1H), 7.76(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.32(d, J=8.4 Hz, 1H), 3.30(s, 3H), 3.28(m,
2H), 3.15(m, 1H), 3.10(m, 1H), 2.93(dd, J=10.4, 10.8 Hz, 1H), 2.65(m, 1H), +
2.63(m, 1H), 2.39(s, 3H),和2.22(m, 1H); MS(ESI+)m/z 371[M+H]。
[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮
实施例228A
反式-2-甲基-8-(3-(甲磺酰)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]
氮杂 -6(10bH)-酮
1
按照实施例53列出的方法，用实施例227替代实施例46，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.19(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.13(m, 1H), 8.11(t, J=2.0Hz, 1H),
8.04(broad d, J=8.4Hz, 1H), 7.93(broad d, J=8.4 Hz, 1H), 7.84(dd, J=2.0, 7.6 Hz, 1H), 7.76(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.32(d, J=8.4 Hz, 1H), 3.30(s, 3H), 3.28(m,
2H), 3.15(m, 1H), 3.10(m, 1H), 2.93(dd, J=10.4, 10.8 Hz, 1H), 2.65(m, 1H), +
2.63(m, 1H), 2.39(s, 3H),和2.22(m, 1H); MS(ESI+)m/z 371[M+H]。
[0630] 实施例228B(3aS,10bS)-2-甲基-8-(3-(甲磺酰)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并
[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮
按照实施例44列出的手性色谱方法，用实施例228A替代实施例1，制备标题化合物。
NMR和MS与实施例228A的相同(保留时间13.3分钟)。
[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮
按照实施例44列出的手性色谱方法，用实施例228A替代实施例1，制备标题化合物。
NMR和MS与实施例228A的相同(保留时间13.3分钟)。
[0631] 实施例229(3aR,10bR)-2-甲基-8-(3-(甲磺酰)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并
[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮
按照实施例44列出的手性色谱方法，用实施例228A替代实施例1，制备标题化合物。
NMR和MS与实施例228A的相同(保留时间18.3分钟)。
[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮
按照实施例44列出的手性色谱方法，用实施例228A替代实施例1，制备标题化合物。
NMR和MS与实施例228A的相同(保留时间18.3分钟)。
[0632] 实施例230N,N-二甲基-3-(反式-6-氧代-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]
氮杂 -8-基)苯甲酰胺
实施例230A
反式-8-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-6-氧代-1,3a,4,5,6,10b-六氢苯并[c]吡
咯并[3,4-e]氮杂 -2(3H)-甲酸叔丁基酯
按照实施例227H列出的方法，用3-(二甲基氨基甲酰基)苯基硼酸替代3-(甲磺酰)
苯基硼酸，制备标题化合物。
氮杂 -8-基)苯甲酰胺
实施例230A
反式-8-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-6-氧代-1,3a,4,5,6,10b-六氢苯并[c]吡
咯并[3,4-e]氮杂 -2(3H)-甲酸叔丁基酯
按照实施例227H列出的方法，用3-(二甲基氨基甲酰基)苯基硼酸替代3-(甲磺酰)
苯基硼酸，制备标题化合物。
[0633] 实施例230BN,N-二甲基-3-(反式-6-氧代-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]
氮杂 -8-基)苯甲酰胺盐酸盐
按照实施例46B列出的方法，用实施例230A替代实施例46A，制备标题化合物的盐酸
1
盐。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.37(s, 1H), 9.31(s, 1H), 8.19(dd, J=6.6, 3.8 Hz, 1H), 7.92(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.85(dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.77(d, J=8.2 Hz,
1H), 7.68(s, 1H), 7.55(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.41(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.38(d, J=8.0 Hz, 1H), 3.66(m, 1H), 3.57(m, 1H), 3.46(m, 1H), 3.26(m, 2H), 3.20(m, 1H), +
3.13(m, 1H), 3.01(s, 3H), 2.94(s, 3H),和2.30(m, 1H); MS(ESI+)m/z 350[M+H]。
氮杂 -8-基)苯甲酰胺盐酸盐
按照实施例46B列出的方法，用实施例230A替代实施例46A，制备标题化合物的盐酸
1
盐。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.37(s, 1H), 9.31(s, 1H), 8.19(dd, J=6.6, 3.8 Hz, 1H), 7.92(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.85(dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.77(d, J=8.2 Hz,
1H), 7.68(s, 1H), 7.55(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.41(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.38(d, J=8.0 Hz, 1H), 3.66(m, 1H), 3.57(m, 1H), 3.46(m, 1H), 3.26(m, 2H), 3.20(m, 1H), +
3.13(m, 1H), 3.01(s, 3H), 2.94(s, 3H),和2.30(m, 1H); MS(ESI+)m/z 350[M+H]。
[0634] 实施例231反式-8-(2-(甲磺酰)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮
实施例231A
反式-8-(2-(甲磺酰)苯基)-6-氧代-1,3a,4,5,6,10b-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]
氮杂 -2(3H)-甲酸叔丁基酯
按照实施例227H列出的方法，用2-(甲磺酰)苯基硼酸替代3-(甲磺酰)苯基硼酸，
制备标题化合物。
-6(10bH)-酮
实施例231A
反式-8-(2-(甲磺酰)苯基)-6-氧代-1,3a,4,5,6,10b-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]
氮杂 -2(3H)-甲酸叔丁基酯
按照实施例227H列出的方法，用2-(甲磺酰)苯基硼酸替代3-(甲磺酰)苯基硼酸，
制备标题化合物。
[0635] 实施例231B反式-8-(2-(甲磺酰)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮盐酸盐
按照实施例46B列出的方法，用实施例231A替代实施例46A，制备标题化合物的盐
1
酸 盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.40(broad s, 1H), 9.34(broad s, 1H),
8.18(dd, J=6.2, 3.6 Hz, 1H), 8.11(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.78(t, J=7.5 Hz, 1H),
7.70(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.65(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.56(dd, J=7.9, 1.8 Hz, 1H),
7.41(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.36(d, J=7.9 Hz, 1H), 3.69(m, 1H), 3.60(m, 1H),
3.48(m, 1H), 3.28(m, 1H), 3.21(m, 1H), 3.11(m, 1H), 2.99(m, 1H), 2.89(s, 3H),+
和2.33(m, 1H)..MS(ESI+)m/z 357[M+H]。
-6(10bH)-酮盐酸盐
按照实施例46B列出的方法，用实施例231A替代实施例46A，制备标题化合物的盐
1
酸 盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.40(broad s, 1H), 9.34(broad s, 1H),
8.18(dd, J=6.2, 3.6 Hz, 1H), 8.11(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.78(t, J=7.5 Hz, 1H),
7.70(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.65(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.56(dd, J=7.9, 1.8 Hz, 1H),
7.41(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.36(d, J=7.9 Hz, 1H), 3.69(m, 1H), 3.60(m, 1H),
3.48(m, 1H), 3.28(m, 1H), 3.21(m, 1H), 3.11(m, 1H), 2.99(m, 1H), 2.89(s, 3H),+
和2.33(m, 1H)..MS(ESI+)m/z 357[M+H]。
[0636] 实施例232反式-2-甲基-8-(2-(甲磺酰)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]
氮杂 -6(10bH)-酮
1
按照实施例53列出的方法，用实施例231替代实施例46，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.10(dd, J=7.9, 1.2 Hz, 1H), 8.04(s, 1H), 7.86(d, J=2.0 Hz,
1H), 7.77(td, J=7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.69(td, J=7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.48(dd, J=7.8,
2.0 Hz, 1H), 7.40(dd, J=7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.24(d, J=7.9 Hz, 1H),3.28(m, 1H),
3.20(m, 1H), 3.16(m, 1H), 3.14(m, 1H), 2.95(t, J=9.6 Hz, 1H), 2.86(s, 3H), +
2.68(p, J=9.1 Hz, 2H), 2.41(s, 3H),和2.30(m, 1H)..MS(ESI+)m/z 371[M+H]。
氮杂 -6(10bH)-酮
1
按照实施例53列出的方法，用实施例231替代实施例46，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.10(dd, J=7.9, 1.2 Hz, 1H), 8.04(s, 1H), 7.86(d, J=2.0 Hz,
1H), 7.77(td, J=7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.69(td, J=7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.48(dd, J=7.8,
2.0 Hz, 1H), 7.40(dd, J=7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.24(d, J=7.9 Hz, 1H),3.28(m, 1H),
3.20(m, 1H), 3.16(m, 1H), 3.14(m, 1H), 2.95(t, J=9.6 Hz, 1H), 2.86(s, 3H), +
2.68(p, J=9.1 Hz, 2H), 2.41(s, 3H),和2.30(m, 1H)..MS(ESI+)m/z 371[M+H]。
[0637] 实施例233(3aR,10bS)-9-氯-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯
实施例233A
(3aR,10bS)-9-氯-1,3,3a,4,5,10b-六氢-2H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯-2-甲
酸叔丁基酯
按照实施例95列出的氯化方法，用实施例270A替代实施例94A，制备标题化合物。
实施例233A
(3aR,10bS)-9-氯-1,3,3a,4,5,10b-六氢-2H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯-2-甲
酸叔丁基酯
按照实施例95列出的氯化方法，用实施例270A替代实施例94A，制备标题化合物。
[0638] 实施例233B(3aR,10bS)-9-氯-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯盐酸盐按照实施例46B列出的方法，用实施例233A替代实施例46A，制备标题化合物的盐酸
1
盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.40(s, 2H), 7.27(dd, J=8.5, 2.6 Hz, 1H),
7.16(m, 1H), 7.04(d, J=8.5 Hz, 1H), 4.40(dt, J=12.3, 3.5 Hz, 1H), 3.71(m, 1H),
3.54(m, 2H), 3.47(m, 1H), 3.30(m, 1H), 2.94(m, 1H), 2.06(m, 2H),和 1.82(m, +
1H)..MS(ESI+)m/z 224, 226(3:1)[M+H]。
1
盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.40(s, 2H), 7.27(dd, J=8.5, 2.6 Hz, 1H),
7.16(m, 1H), 7.04(d, J=8.5 Hz, 1H), 4.40(dt, J=12.3, 3.5 Hz, 1H), 3.71(m, 1H),
3.54(m, 2H), 3.47(m, 1H), 3.30(m, 1H), 2.94(m, 1H), 2.06(m, 2H),和 1.82(m, +
1H)..MS(ESI+)m/z 224, 226(3:1)[M+H]。
[0639] 实施例234(3aR,10bS)-9-氯-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡
咯
1
按照实施例53列出的方法，用实施例233替代实施例46，制备标题化合物。H
NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.18(dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.06(d, J=1.8 Hz,
1H), 6.97(d, J=8.5 Hz, 1H), 4.37(dt, J=12.1, 3.4 Hz, 1H), 3.53(m, 1H), 3.20(m,
1H), 3.04(dd, J=8.7, 6.5 Hz, 1H), 2.77(m, 1H), 2.67(t, J=8.9 Hz, 1H), 2.60(dd, J=9.1, 6.9 Hz, 1H), 2.33(s, 3H), 和1.88(m, 3H); MS(ESI+)m/z 238, 240(3:1)+
[M+H]。
咯
1
按照实施例53列出的方法，用实施例233替代实施例46，制备标题化合物。H
NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.18(dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.06(d, J=1.8 Hz,
1H), 6.97(d, J=8.5 Hz, 1H), 4.37(dt, J=12.1, 3.4 Hz, 1H), 3.53(m, 1H), 3.20(m,
1H), 3.04(dd, J=8.7, 6.5 Hz, 1H), 2.77(m, 1H), 2.67(t, J=8.9 Hz, 1H), 2.60(dd, J=9.1, 6.9 Hz, 1H), 2.33(s, 3H), 和1.88(m, 3H); MS(ESI+)m/z 238, 240(3:1)+
[M+H]。
[0640] 实施例235(3aR,10bS)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯
按照实施例53列出的方法，用实施例270替代实施例46，制备标题化合物的盐酸盐。
1
H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 11.31(s, 1H), 7.22(m, 1H), 7.11(m, 1H), 7.03(t, J=7.8 Hz, 2H), 4.40(dt, J=12.3, 3.4 Hz, 1H), 4.04－3.85(m, 1H), 3.83－3.65(m,
1H), 3.62 － 3.43(m, 4H), 2.90(m, 3H), 2.31 － 2.03(m, 2H), 和 1.87(m, 1H).+
MS(ESI+)m/z 204[M+H]。
按照实施例53列出的方法，用实施例270替代实施例46，制备标题化合物的盐酸盐。
1
H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 11.31(s, 1H), 7.22(m, 1H), 7.11(m, 1H), 7.03(t, J=7.8 Hz, 2H), 4.40(dt, J=12.3, 3.4 Hz, 1H), 4.04－3.85(m, 1H), 3.83－3.65(m,
1H), 3.62 － 3.43(m, 4H), 2.90(m, 3H), 2.31 － 2.03(m, 2H), 和 1.87(m, 1H).+
MS(ESI+)m/z 204[M+H]。
[0641] 实施例236反式-8-(3-乙酰基苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮盐酸盐
实施例236A
反式-8-(3-乙酰基苯基)-6-氧代-1,3a,4,5,6,10b-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]
氮杂 -2(3H)-甲酸叔丁基酯
按照实施例227H列出的方法，用3-乙酰基苯基硼酸替代3-(甲磺酰)苯基硼酸，制备标题化合物。
-6(10bH)-酮盐酸盐
实施例236A
反式-8-(3-乙酰基苯基)-6-氧代-1,3a,4,5,6,10b-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]
氮杂 -2(3H)-甲酸叔丁基酯
按照实施例227H列出的方法，用3-乙酰基苯基硼酸替代3-(甲磺酰)苯基硼酸，制备标题化合物。
[0642] 实施例236B反式-8-(3-乙酰基苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮盐酸盐
按照实施例46B列出的方法，用实施例236A替代实施例46A，制备标题化合物的盐
1
酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.29(s, 2H), 8.21(m, 2H), 7.98(m, 3H),
7.89(m, 1H), 7.65(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.41(d, J=8.0 Hz, 1H), 3.67(m, 1H),
3.58(m, 1H), 3.47(m, 1), 3.29(m, 1H), 3.20(m, 1H), 3.14(m, 1H), 2.98(t, +
J=11.2 Hz, 1H), 2.67(s, 3H),和2.30(m, 1H).MS(ESI+)m/z 321[M+H]。
-6(10bH)-酮盐酸盐
按照实施例46B列出的方法，用实施例236A替代实施例46A，制备标题化合物的盐
1
酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.29(s, 2H), 8.21(m, 2H), 7.98(m, 3H),
7.89(m, 1H), 7.65(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.41(d, J=8.0 Hz, 1H), 3.67(m, 1H),
3.58(m, 1H), 3.47(m, 1), 3.29(m, 1H), 3.20(m, 1H), 3.14(m, 1H), 2.98(t, +
J=11.2 Hz, 1H), 2.67(s, 3H),和2.30(m, 1H).MS(ESI+)m/z 321[M+H]。
[0643] 实施例237反式-8-(3-乙酰基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮
杂 -6(10bH)-酮
1
按照实施例53列出的方法，用实施例236替代实施例46，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.17(m, 1H), 8.16(m, 1H), 8.08(m, 1H), 7.97(d, J=7.8 Hz,
1H), 7.94(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.81(dd, J=8.0, 2.1 Hz, 1H), 7.64(t, J=7.7 Hz,
1H), 7.29(d, J=8.0 Hz, 1H), 3.28(m, 3H), 3.13(m, 2H), 2.92(t, J=8.8 Hz, 1H), +
2.67(s, 3H), 2.64(m, 1H), 2.39(s, 3H),和2.23(m, 1H).MS(ESI+)m/z 335[M+H]。
杂 -6(10bH)-酮
1
按照实施例53列出的方法，用实施例236替代实施例46，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.17(m, 1H), 8.16(m, 1H), 8.08(m, 1H), 7.97(d, J=7.8 Hz,
1H), 7.94(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.81(dd, J=8.0, 2.1 Hz, 1H), 7.64(t, J=7.7 Hz,
1H), 7.29(d, J=8.0 Hz, 1H), 3.28(m, 3H), 3.13(m, 2H), 2.92(t, J=8.8 Hz, 1H), +
2.67(s, 3H), 2.64(m, 1H), 2.39(s, 3H),和2.23(m, 1H).MS(ESI+)m/z 335[M+H]。
[0644] 实施例238反式-8-(3-(1-羟基乙基)苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并
[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮
向实施例237(31 mg，0.093 mmol)/甲醇(0.5 mL)中加入NaBH4(3.5 mg，0.093 mmol)。
搅拌该混合物10分钟，而后用1N HCl(aq)淬灭。加入1N NaOH(aq)，将pH值调节至10。用乙酸乙酯提取该混合物，并将粗品在己烷和乙酸乙酯(1:1)中研磨。收集沉淀，得到标题化合
1
物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.10(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.05(m, 1H), 7.72(dd, J=8.0, 2.1 Hz, 1H), 7.63(s, 1H), 7.50(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.41(t, J=7.6 Hz, 1H),
7.33(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.26(d, J=8.0 Hz, 1H), 5.23(d, J=4.3 Hz, 1H), 4.79(m,
1H), 3.27(m, 2H), 3.16(m, 1H), 3.10(m, 1H), 2.94(t, J=9.2 Hz, 1H), 2.65(m, +
2H), 2.39(s, 3H), 2.24(s, 1H),和1.37(d, J=6.4 Hz, 3H); MS(ESI+)m/z 336[M+H]。
[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮
向实施例237(31 mg，0.093 mmol)/甲醇(0.5 mL)中加入NaBH4(3.5 mg，0.093 mmol)。
搅拌该混合物10分钟，而后用1N HCl(aq)淬灭。加入1N NaOH(aq)，将pH值调节至10。用乙酸乙酯提取该混合物，并将粗品在己烷和乙酸乙酯(1:1)中研磨。收集沉淀，得到标题化合
1
物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.10(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.05(m, 1H), 7.72(dd, J=8.0, 2.1 Hz, 1H), 7.63(s, 1H), 7.50(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.41(t, J=7.6 Hz, 1H),
7.33(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.26(d, J=8.0 Hz, 1H), 5.23(d, J=4.3 Hz, 1H), 4.79(m,
1H), 3.27(m, 2H), 3.16(m, 1H), 3.10(m, 1H), 2.94(t, J=9.2 Hz, 1H), 2.65(m, +
2H), 2.39(s, 3H), 2.24(s, 1H),和1.37(d, J=6.4 Hz, 3H); MS(ESI+)m/z 336[M+H]。
[0645] 实施例2393-(反式-6-氧代-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-8-基)苄腈
实施例239A
反式-8-(3-氰基苯基)-6-氧代-1,3a,4,5,6,10b-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮
杂 -2(3H)-甲酸叔丁基酯
按照实施例227H列出的方法，用3-氰基苯基硼酸替代3-(甲磺酰)苯基硼酸，制备标题化合物。
-8-基)苄腈
实施例239A
反式-8-(3-氰基苯基)-6-氧代-1,3a,4,5,6,10b-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮
杂 -2(3H)-甲酸叔丁基酯
按照实施例227H列出的方法，用3-氰基苯基硼酸替代3-(甲磺酰)苯基硼酸，制备标题化合物。
[0646] 实施例239B3-(反式-6-氧代-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-8-基)苄腈盐酸盐
按照实施例46B列出的方法，用实施例239A替代实施例46A，制备标题化合物的盐
1
酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.21(s, 2H), 8.20(m, 2H), 8.06(m, 1H),
7.98(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.91(dt, J=5.4, 2.7 Hz, 1H), 7.86(dt, J=1.2, 7.6 Hz,
1H), 7.69(t, J=8.0 Hz, , 1H), 7.40(d, J=8.0, 1H), 3.66(dd, J=6.8, 8.4 Hz, 1H),
3.57(t, J=8.4 Hz, 1H), 3.45(dd, J=7.6, 10.8 Hz, 1H), 3.24(m, 1H), 3.19(m, 1H), +
3.10(m, 1H), 2.97(t, J=11.2 Hz, 1H),和2.29(m, 1H); MS(ESI+)m/z 304[M+H]。
-8-基)苄腈盐酸盐
按照实施例46B列出的方法，用实施例239A替代实施例46A，制备标题化合物的盐
1
酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.21(s, 2H), 8.20(m, 2H), 8.06(m, 1H),
7.98(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.91(dt, J=5.4, 2.7 Hz, 1H), 7.86(dt, J=1.2, 7.6 Hz,
1H), 7.69(t, J=8.0 Hz, , 1H), 7.40(d, J=8.0, 1H), 3.66(dd, J=6.8, 8.4 Hz, 1H),
3.57(t, J=8.4 Hz, 1H), 3.45(dd, J=7.6, 10.8 Hz, 1H), 3.24(m, 1H), 3.19(m, 1H), +
3.10(m, 1H), 2.97(t, J=11.2 Hz, 1H),和2.29(m, 1H); MS(ESI+)m/z 304[M+H]。
[0647] 实施例2403-(反式-2-甲基-6-氧代-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-8-基)苄腈
1
按照实施例53列出的方法，用实施例239替代实施例46，制备标题化合物。H
NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.15(d, J=2.0 Hz, 2H), 8.08(t, J=3.7 Hz, 1H),
8.05 － 7.99(m, 1H), 7.83(m, 2H), 7.68(t, J=7.8 Hz, 1H), 7.29(d, J=8.0 Hz,
1H), 3.30(m, 1H), 3.26(m, 1H), 3.14(m, 1H), 3.09(m, 1H), 2.93(dd, J=10.3, 8.9 Hz, 1H), 2.66(m, 1H), 2.63(m, 1H), 2.38(s, 3H),和 2.21(m, 1H); MS(ESI+)m/z +
318[M+H]。
-8-基)苄腈
1
按照实施例53列出的方法，用实施例239替代实施例46，制备标题化合物。H
NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.15(d, J=2.0 Hz, 2H), 8.08(t, J=3.7 Hz, 1H),
8.05 － 7.99(m, 1H), 7.83(m, 2H), 7.68(t, J=7.8 Hz, 1H), 7.29(d, J=8.0 Hz,
1H), 3.30(m, 1H), 3.26(m, 1H), 3.14(m, 1H), 3.09(m, 1H), 2.93(dd, J=10.3, 8.9 Hz, 1H), 2.66(m, 1H), 2.63(m, 1H), 2.38(s, 3H),和 2.21(m, 1H); MS(ESI+)m/z +
318[M+H]。
[0648] 实施例241反式-8-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]
氮杂 -6(10bH)-酮
实施例241A
反式-8-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-6-氧代-1,3a,4,5,6,10b-六氢苯并[c]吡咯
并[3,4-e]氮杂 -2(3H)-甲酸叔丁基酯
按照实施例227H列出的方法，用3,6-二氢-2H-吡喃-4-基硼酸替代3-(甲磺酰)苯
基硼酸，制备标题化合物。
氮杂 -6(10bH)-酮
实施例241A
反式-8-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-6-氧代-1,3a,4,5,6,10b-六氢苯并[c]吡咯
并[3,4-e]氮杂 -2(3H)-甲酸叔丁基酯
按照实施例227H列出的方法，用3,6-二氢-2H-吡喃-4-基硼酸替代3-(甲磺酰)苯
基硼酸，制备标题化合物。
[0649] 实施例241B反式-8-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]
氮杂 -6(10bH)-酮盐酸盐
按照实施例46B列出的方法，用实施例241A替代实施例46A，制备标题化合物的盐
1
酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.27(m, 2H), 8.10(m, 1H), 7.69(m, 1H),
7.58(dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.26(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.33(s, 1H), 4.21(m, 2H),
3.81(t, J=5.6 Hz, 2H), 3.60(dd, J=6.4, 10.4 Hz, 1H), 3.51(t, J=10.8 Hz, 1H),
3.41(dd, J=7.2, 10.4 Hz, 1H), 3.16(m, 2H), 3.05(m, 1H), 2.92(d, J=11.5 Hz, +
1H), 2.43(m, 2H)and 2.22(m, 1H); MS(ESI+)m/z 285[M+H]。
氮杂 -6(10bH)-酮盐酸盐
按照实施例46B列出的方法，用实施例241A替代实施例46A，制备标题化合物的盐
1
酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.27(m, 2H), 8.10(m, 1H), 7.69(m, 1H),
7.58(dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.26(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.33(s, 1H), 4.21(m, 2H),
3.81(t, J=5.6 Hz, 2H), 3.60(dd, J=6.4, 10.4 Hz, 1H), 3.51(t, J=10.8 Hz, 1H),
3.41(dd, J=7.2, 10.4 Hz, 1H), 3.16(m, 2H), 3.05(m, 1H), 2.92(d, J=11.5 Hz, +
1H), 2.43(m, 2H)and 2.22(m, 1H); MS(ESI+)m/z 285[M+H]。
[0650] 实施例242反式-8-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并
[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮
1
按照实施例53列出的方法，用实施例241替代实施例46，制备标题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.98(m, 1H), 7.87(t, J=4.9 Hz, 1H), 7.52(dd, J=2.0, 8.0 Hz,
1H), 7.14(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.25(m,1H), 4.21(q, J=2.5 Hz, 2H), 3.82(t, J=5.5 Hz, 2H), 3.22(m, 2H), 3.09(m, 2H), 2.89(dd, J=1.0, 9.0 Hz, 1H), 2.64(m, 1H), +
2.61(m, 1H),2.44(m, 2H), 2.37(s, 3H),和2.16(m, 1H); MS(ESI+)m/z 299[M+H]。
[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮
1
按照实施例53列出的方法，用实施例241替代实施例46，制备标题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.98(m, 1H), 7.87(t, J=4.9 Hz, 1H), 7.52(dd, J=2.0, 8.0 Hz,
1H), 7.14(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.25(m,1H), 4.21(q, J=2.5 Hz, 2H), 3.82(t, J=5.5 Hz, 2H), 3.22(m, 2H), 3.09(m, 2H), 2.89(dd, J=1.0, 9.0 Hz, 1H), 2.64(m, 1H), +
2.61(m, 1H),2.44(m, 2H), 2.37(s, 3H),和2.16(m, 1H); MS(ESI+)m/z 299[M+H]。
[0651] 实施例243反式-8-(4-氟苯氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮
将 实 施 例53(125 mg，0.5 mmol)、4-氟 苯 酚(168 mg，1.5 mmol)、二 叔 丁 基(2’,4’,6’-三异丙基-3,4,5,6-四甲基联苯-2-基)膦(24 mg，0.05 mmol)、碳酸铯(228 mg，0.7 mmol)和二乙酰氧基钯(5.6 mg，0.025 mmol)在甲苯(0.5 mL)中的混合物用氮气吹扫，并在110℃下加热3小时。加入乙酸乙酯，并将该混合物用水洗涤。用反相HPLC纯
1
化粗品，得到标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.02(t, J=3.5 Hz, 1H), 7.39(d, J=2.8 Hz, 1H), 7.24(m, 2H), 7.16(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.08(m,
3H), 3.26(m, 1H), 3.19(td, J=10.4, 6.4 Hz, 1H), 3.09(m, 2H), 2.83(dd, J=10.3, +
8.8 Hz, 1H), 2.61(m, 2H), 2.36(s, 3H),和2.18(m, 1H); MS(ESI+)m/z 327[M+H]。
-6(10bH)-酮
将 实 施 例53(125 mg，0.5 mmol)、4-氟 苯 酚(168 mg，1.5 mmol)、二 叔 丁 基(2’,4’,6’-三异丙基-3,4,5,6-四甲基联苯-2-基)膦(24 mg，0.05 mmol)、碳酸铯(228 mg，0.7 mmol)和二乙酰氧基钯(5.6 mg，0.025 mmol)在甲苯(0.5 mL)中的混合物用氮气吹扫，并在110℃下加热3小时。加入乙酸乙酯，并将该混合物用水洗涤。用反相HPLC纯
1
化粗品，得到标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.02(t, J=3.5 Hz, 1H), 7.39(d, J=2.8 Hz, 1H), 7.24(m, 2H), 7.16(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.08(m,
3H), 3.26(m, 1H), 3.19(td, J=10.4, 6.4 Hz, 1H), 3.09(m, 2H), 2.83(dd, J=10.3, +
8.8 Hz, 1H), 2.61(m, 2H), 2.36(s, 3H),和2.18(m, 1H); MS(ESI+)m/z 327[M+H]。
[0652] 实施例244反式-8-异丁基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
按照实施例196B列出的方法，用实施例197替代实施例196A，制备标题化合物。用
1
反相HPLC纯化粗品，得到标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm
10.42－10.15(m, 1H), 8.10－7.98(m, 1H), 7.54－7.41(m, 1H), 7.35－7.27(m,
1H), 7.18－7.06(m, 1H), 4.04－3.92(s, 1H), 3.60(d, J=1.1, 1H), 3.60－3.22(m,
2H), 3.20－3.09(m, 4H), 3.08－2.85(m, 3H), 2.65－2.21(m, 2H), 1.89－1.76(m, +
1H), 0.92－0.81(m, 6H); MS(ESI+)m/z 273.3[M+H]。
-6(10bH)-酮
按照实施例196B列出的方法，用实施例197替代实施例196A，制备标题化合物。用
1
反相HPLC纯化粗品，得到标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm
10.42－10.15(m, 1H), 8.10－7.98(m, 1H), 7.54－7.41(m, 1H), 7.35－7.27(m,
1H), 7.18－7.06(m, 1H), 4.04－3.92(s, 1H), 3.60(d, J=1.1, 1H), 3.60－3.22(m,
2H), 3.20－3.09(m, 4H), 3.08－2.85(m, 3H), 2.65－2.21(m, 2H), 1.89－1.76(m, +
1H), 0.92－0.81(m, 6H); MS(ESI+)m/z 273.3[M+H]。
[0653] 实施例245反式-8-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]
氮杂 -6(10bH)-酮
实施例245A
反式-8-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-6-氧代-1,3a,4,5,6,10b-六氢苯并[e]吡咯
并[3,4-c]氮杂 -2(3H)-甲酸叔丁基酯
按照实施例227H列出的方法，用3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)异噁唑替代3-(甲磺酰)苯基硼酸，制备标题化合物。
氮杂 -6(10bH)-酮
实施例245A
反式-8-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-6-氧代-1,3a,4,5,6,10b-六氢苯并[e]吡咯
并[3,4-c]氮杂 -2(3H)-甲酸叔丁基酯
按照实施例227H列出的方法，用3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)异噁唑替代3-(甲磺酰)苯基硼酸，制备标题化合物。
[0654] 实施例245B反式-8-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]
氮杂 -6(10bH)-酮
向55 mg(0.138 mmol)实施例245A中加入1 mL二氯甲烷和0.3 mL三氟乙酸。在
室温下搅拌过夜。然后浓缩该混合物，用反相HPLC纯化残余物，得到标题化合物的三氟
1
乙酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO)δ ppm 9.06(d, J=56.1, 2H), 8.18(dd, J=6.4, 4.0,
1H), 7.61(d, J=1.9, 1H), 7.54(dd, J=7.9, 1.9, 1H), 7.37(d, J=7.9, 1H), 3.74－
3.64(m, 1H), 3.64－3.53(m, 1H), 3.53－3.43(m, 1H), 3.19(qdd, J=10.8, 9.5,
5.3, 2H), 2.99(dt, J=17.5, 9.7, 1H), 2.41(s, 3H), 2.32(ddd, J=19.9, 12.5, +
7.4, 1H), 2.23(s, 3H); MS(ESI+)m/z 298.1[M+H]。
氮杂 -6(10bH)-酮
向55 mg(0.138 mmol)实施例245A中加入1 mL二氯甲烷和0.3 mL三氟乙酸。在
室温下搅拌过夜。然后浓缩该混合物，用反相HPLC纯化残余物，得到标题化合物的三氟
1
乙酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO)δ ppm 9.06(d, J=56.1, 2H), 8.18(dd, J=6.4, 4.0,
1H), 7.61(d, J=1.9, 1H), 7.54(dd, J=7.9, 1.9, 1H), 7.37(d, J=7.9, 1H), 3.74－
3.64(m, 1H), 3.64－3.53(m, 1H), 3.53－3.43(m, 1H), 3.19(qdd, J=10.8, 9.5,
5.3, 2H), 2.99(dt, J=17.5, 9.7, 1H), 2.41(s, 3H), 2.32(ddd, J=19.9, 12.5, +
7.4, 1H), 2.23(s, 3H); MS(ESI+)m/z 298.1[M+H]。
[0655] 实施例246反式-8-(4,4-二甲基环己基氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮
杂 -6(10bH)-酮
实施例246A
反式-8-(4,4-二甲基环己基氧基)-6-氧代-1,3a,4,5,6,10b-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -2(3H)-甲酸叔丁基酯
按照实施例118列出的方法，用4,4-二甲基环己醇替代(S)-1-苯基丙-2-醇，实施例
227F替代实施例117B，制备标题化合物。
杂 -6(10bH)-酮
实施例246A
反式-8-(4,4-二甲基环己基氧基)-6-氧代-1,3a,4,5,6,10b-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -2(3H)-甲酸叔丁基酯
按照实施例118列出的方法，用4,4-二甲基环己醇替代(S)-1-苯基丙-2-醇，实施例
227F替代实施例117B，制备标题化合物。
[0656] 实施例246B反式-8-(4,4-二甲基环己基氧基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮
杂 -6(10bH)-酮
按照实施例46B列出的方法，用实施例246A替代实施例46A，制备标题化合物的盐酸
1
盐。H NMR(400 MHz, DMSO)δ ppm 9.23(s, 2H), 8.08(dd, J=6.4, 3.9, 1H), 7.18－
7.11(m, 2H), 7.09 － 7.02(m, 1H), 4.42 － 4.28(m, 1H), 3.67 － 3.53(m, 1H),
3.44(dd, J=31.4, 11.7, 3H), 3.21－3.01(m, 2H), 2.93(d, J=6.0, 1H), 2.20(dd, J=16.3, 9.8, 1H), 1.78(s, 2H), 1.65 － 1.51(m, 2H), 1.44(d, J=12.0, 2H), +
1.28(t, J=11.4, 2H), 0.93(d, J=4.3, 6H); MS(ESI+)m/z 329.2[M+H]。
杂 -6(10bH)-酮
按照实施例46B列出的方法，用实施例246A替代实施例46A，制备标题化合物的盐酸
1
盐。H NMR(400 MHz, DMSO)δ ppm 9.23(s, 2H), 8.08(dd, J=6.4, 3.9, 1H), 7.18－
7.11(m, 2H), 7.09 － 7.02(m, 1H), 4.42 － 4.28(m, 1H), 3.67 － 3.53(m, 1H),
3.44(dd, J=31.4, 11.7, 3H), 3.21－3.01(m, 2H), 2.93(d, J=6.0, 1H), 2.20(dd, J=16.3, 9.8, 1H), 1.78(s, 2H), 1.65 － 1.51(m, 2H), 1.44(d, J=12.0, 2H), +
1.28(t, J=11.4, 2H), 0.93(d, J=4.3, 6H); MS(ESI+)m/z 329.2[M+H]。
[0657] 实施例247反式-8-(3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并
[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮
实施例247A
反式-6-氧代-8-(3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-1,3a,4,5,6,10b-六氢苯并
[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -2(3H)-甲酸叔丁基酯
按照实施例227H列出的方法，用6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊
烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮替代3-(甲磺酰)苯基硼酸，制备标题化合物。
[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮
实施例247A
反式-6-氧代-8-(3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-1,3a,4,5,6,10b-六氢苯并
[c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -2(3H)-甲酸叔丁基酯
按照实施例227H列出的方法，用6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊
烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮替代3-(甲磺酰)苯基硼酸，制备标题化合物。
[0658] 实施例247B反式-8-(3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并
[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮盐酸盐
按照实施例46B列出的方法，用实施例247A替代实施例46A，制备标题化合物的
1
盐酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.38(s, 2H), 8.20(dd, J=6.4, 3.8 Hz,
1H), 8.02(dd, J=8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.94(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.91 － 7.84(m,
2H), 7.71(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.39(d, J=8.0 Hz, 1H), 3.67(m, 1H), 3.58(m, 1H),
3.46(m, 1H), 3.28(m, 1H), 3.16(m, 4H), 3.08(m, 1H), 2.99(t, J=11.5 Hz, 1H), +
2.71(m, 2H),和2.30(m, 1H); MS(ESI+)m/z 333[M+H]。
[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮盐酸盐
按照实施例46B列出的方法，用实施例247A替代实施例46A，制备标题化合物的
1
盐酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.38(s, 2H), 8.20(dd, J=6.4, 3.8 Hz,
1H), 8.02(dd, J=8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.94(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.91 － 7.84(m,
2H), 7.71(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.39(d, J=8.0 Hz, 1H), 3.67(m, 1H), 3.58(m, 1H),
3.46(m, 1H), 3.28(m, 1H), 3.16(m, 4H), 3.08(m, 1H), 2.99(t, J=11.5 Hz, 1H), +
2.71(m, 2H),和2.30(m, 1H); MS(ESI+)m/z 333[M+H]。
[0659] 实施例248(3aS,10bS)-8-(3-((S)-1-羟基乙基)苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]
吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
实施例248A
(3aS,10bS)-2-甲基-6-氧代-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮
杂 -8-基三氟甲磺酸酯
按照实施例195A列出的方法，用(3aS,10bS)-8-羟基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢
苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮(实施例200)替代实施例164B，制备标题化合物。
吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
实施例248A
(3aS,10bS)-2-甲基-6-氧代-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮
杂 -8-基三氟甲磺酸酯
按照实施例195A列出的方法，用(3aS,10bS)-8-羟基-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢
苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮(实施例200)替代实施例164B，制备标题化合物。
[0660] 实施例248B(S)-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙醇
向100 mL圆底烧瓶中加入[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(146 mg，
0.199 mmol)、乙酸钾(1464 mg，14.92 mmol)、(S)-1-(3-溴苯基)乙醇(1000 mg，4.97 mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(1642 mg，
6.47 mmol)和10 mL二噁烷。在氮气氛围中，将该反应混合物加热至回流，保持20小时。
然后，将该反应混合物冷却至室温。在乙酸乙酯和水之间分配该反应混合物。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，浓缩。用快速色谱法纯化残余物，用20-40%乙酸乙酯/己烷洗脱，获得标题化合物。
向100 mL圆底烧瓶中加入[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(146 mg，
0.199 mmol)、乙酸钾(1464 mg，14.92 mmol)、(S)-1-(3-溴苯基)乙醇(1000 mg，4.97 mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(1642 mg，
6.47 mmol)和10 mL二噁烷。在氮气氛围中，将该反应混合物加热至回流，保持20小时。
然后，将该反应混合物冷却至室温。在乙酸乙酯和水之间分配该反应混合物。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，浓缩。用快速色谱法纯化残余物，用20-40%乙酸乙酯/己烷洗脱，获得标题化合物。
[0661] 实施例248C(3aS,10bS)-8-(3-((S)-1-羟基乙基)苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]
吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
按照实施例227H列出的方法，用实施例248B替代3-(甲磺酰)苯基硼酸，实施例
1
248A替代实施例227G，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO)δ ppm 8.14(t, J=4.5,
1H), 7.98(d, J=1.7, 1H), 7.79(dd, J=7.9, 1.8, 1H), 7.65(s, 1H), 7.53(d, J=7.7,
1H), 7.42(t, J=7.6, 1H), 7.35(d, J=7.6, 1H), 7.29(d, J=8.0, 1H), 5.24(d, J=4.1, 1H), 4.88－4.74(m, 1H), 3.50(d, J=52.2, 3H), 3.18(s, 3H), 3.03(s, 1H), +
2.78(s, 3H), 2.42(s, 1H), 1.37(d, J=6.4, 3H); MS(ESI+)m/z 337.2[M+H]。
吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
按照实施例227H列出的方法，用实施例248B替代3-(甲磺酰)苯基硼酸，实施例
1
248A替代实施例227G，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO)δ ppm 8.14(t, J=4.5,
1H), 7.98(d, J=1.7, 1H), 7.79(dd, J=7.9, 1.8, 1H), 7.65(s, 1H), 7.53(d, J=7.7,
1H), 7.42(t, J=7.6, 1H), 7.35(d, J=7.6, 1H), 7.29(d, J=8.0, 1H), 5.24(d, J=4.1, 1H), 4.88－4.74(m, 1H), 3.50(d, J=52.2, 3H), 3.18(s, 3H), 3.03(s, 1H), +
2.78(s, 3H), 2.42(s, 1H), 1.37(d, J=6.4, 3H); MS(ESI+)m/z 337.2[M+H]。
[0662] 实施例249(3aS,10bS)-8-(3-((R)-1-羟基乙基)苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]
吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
实施例249A
(R)-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙醇
按照实施例248B列出的方法，用(R)-1-(3-溴苯基)乙醇替代(S)-1-(3-溴苯基)乙
醇，制备标题化合物。
吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
实施例249A
(R)-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙醇
按照实施例248B列出的方法，用(R)-1-(3-溴苯基)乙醇替代(S)-1-(3-溴苯基)乙
醇，制备标题化合物。
[0663] 实施例249B(3aS,10bS)-8-(3-((R)-1-羟基乙基)苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]
吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
按照实施例227H列出的方法，用实施例249A替代3-(甲磺酰)苯基硼酸，实施例248A
1
替代实施例227G，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO)δ ppm 8.08(dd, J=8.1,
4.5, 1H), 8.05(d, J=2.0, 1H), 7.75(dd, J=8.0, 2.1, 1H), 7.64(s, 1H), 7.51(dd, J=6.3, 1.4, 1H), 7.42(t, J=7.6, 1H), 7.34(d, J=7.6, 1H), 7.27(d, J=8.0, 1H),
5.26(t, J=14.0, 1H), 4.80(d, J=4.2, 1H), 3.27－3.07(m, 5H), 2.91(t, J=8.9,
1H), 2.80(t, J=9.3, 1H), 2.56(s, 3H), 2.37－2.22(m, 1H), 1.37(d, J=6.4, 3H); +
MS(ESI+)m/z 337.2[M+H]。
吡咯并[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
按照实施例227H列出的方法，用实施例249A替代3-(甲磺酰)苯基硼酸，实施例248A
1
替代实施例227G，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO)δ ppm 8.08(dd, J=8.1,
4.5, 1H), 8.05(d, J=2.0, 1H), 7.75(dd, J=8.0, 2.1, 1H), 7.64(s, 1H), 7.51(dd, J=6.3, 1.4, 1H), 7.42(t, J=7.6, 1H), 7.34(d, J=7.6, 1H), 7.27(d, J=8.0, 1H),
5.26(t, J=14.0, 1H), 4.80(d, J=4.2, 1H), 3.27－3.07(m, 5H), 2.91(t, J=8.9,
1H), 2.80(t, J=9.3, 1H), 2.56(s, 3H), 2.37－2.22(m, 1H), 1.37(d, J=6.4, 3H); +
MS(ESI+)m/z 337.2[M+H]。
[0664] 实施例250反式-8-(3-(乙磺酰基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮
实施例250A
反式-8-(3-(乙硫基)苯基)-6-氧代-1,3a,4,5,6,10b-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]
氮杂 -2(3H)-甲酸叔丁基酯
按照实施例227H列出的方法，用3-(乙硫基)苯基硼酸替代3-(甲磺酰)苯基硼酸，
制备标题化合物。
-6(10bH)-酮
实施例250A
反式-8-(3-(乙硫基)苯基)-6-氧代-1,3a,4,5,6,10b-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]
氮杂 -2(3H)-甲酸叔丁基酯
按照实施例227H列出的方法，用3-(乙硫基)苯基硼酸替代3-(甲磺酰)苯基硼酸，
制备标题化合物。
[0665] 实施例250B反式-8-(3-(乙磺酰基)苯基)-6-氧代-1,3a,4,5,6,10b-六氢苯并[c]吡咯并
[3,4-e]氮杂 -2(3H)-甲酸叔丁基酯
向在5 mL CH2Cl2中的粗品250A(220 mg，0.5 mmol)中加入间氯过苯甲酸(77%，270 mg，1.2 mmol)，观察到放热。搅拌该混合物30分钟，用CH2Cl2稀释，用1N NaOHaq洗涤。将粗品在己烷和乙酸乙酯(1:1)中研磨，收集沉淀，得到标题化合物。
[3,4-e]氮杂 -2(3H)-甲酸叔丁基酯
向在5 mL CH2Cl2中的粗品250A(220 mg，0.5 mmol)中加入间氯过苯甲酸(77%，270 mg，1.2 mmol)，观察到放热。搅拌该混合物30分钟，用CH2Cl2稀释，用1N NaOHaq洗涤。将粗品在己烷和乙酸乙酯(1:1)中研磨，收集沉淀，得到标题化合物。
[0666] 实施例250C反式-8-(3-(乙磺酰基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮盐酸盐
按照实施例46B列出的方法，用实施例250B替代实施例46A，制备标题化合物的盐酸
1
盐。H NMR(400 MHz, DMSO)δ ppm 9.23(s, 1H), 9.19(w, 1H), 8.23(m, 1H), 8.13(d, J=1.7 Hz, 1H), 8.10(d, J=7.9 Hz, 1H), 8.00(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.92(m, 2H),
7.78(t, J=7.8 Hz, 1H), 7.43(d, J=8.0 Hz, 1H), 3.68(m, 1H), 3.59(m 1H), 3.47(m,
1H), 3.41(q, J=7.3 Hz, 2H), 3.19(m, 1H), 3.14(m, 2H), 2.98(m, 1H), 2.31(m, +
1H), 1.14(t, J=7.3 Hz, 3H); MS(ESI+)m/z 371[M+H]。
-6(10bH)-酮盐酸盐
按照实施例46B列出的方法，用实施例250B替代实施例46A，制备标题化合物的盐酸
1
盐。H NMR(400 MHz, DMSO)δ ppm 9.23(s, 1H), 9.19(w, 1H), 8.23(m, 1H), 8.13(d, J=1.7 Hz, 1H), 8.10(d, J=7.9 Hz, 1H), 8.00(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.92(m, 2H),
7.78(t, J=7.8 Hz, 1H), 7.43(d, J=8.0 Hz, 1H), 3.68(m, 1H), 3.59(m 1H), 3.47(m,
1H), 3.41(q, J=7.3 Hz, 2H), 3.19(m, 1H), 3.14(m, 2H), 2.98(m, 1H), 2.31(m, +
1H), 1.14(t, J=7.3 Hz, 3H); MS(ESI+)m/z 371[M+H]。
[0667] 实施例251反式-2-甲基-8-(3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]
吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮
1
按照实施例53列出的方法，用实施例247替代实施例46，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.12(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.08(m, 1H), 7.99(dd, J=8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.84(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.81(dd, J=7.9, 2.2 Hz, 1H), 7.70(d, J=8.2 Hz,
1H), 7.28(d, J=8.0 Hz, 1H), 3.25(m, 4H), 3.14(m, 3H), 3.04(m, 1H), 2.77(m, +
1H), 2.70(m, 2H), 2.47(s, 3H),和2.27(m, 1H); MS(ESI+)m/z 347[M+H]。
吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮
1
按照实施例53列出的方法，用实施例247替代实施例46，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.12(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.08(m, 1H), 7.99(dd, J=8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.84(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.81(dd, J=7.9, 2.2 Hz, 1H), 7.70(d, J=8.2 Hz,
1H), 7.28(d, J=8.0 Hz, 1H), 3.25(m, 4H), 3.14(m, 3H), 3.04(m, 1H), 2.77(m, +
1H), 2.70(m, 2H), 2.47(s, 3H),和2.27(m, 1H); MS(ESI+)m/z 347[M+H]。
[0668] 实施例252反式-8-(3-(2-羟基乙基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮
实施例252A
反式-8-(3-(2-羟基乙基)苯基)-6-氧代-1,3a,4,5,6,10b-六氢苯并[c]吡咯并
[3,4-e]氮杂 -2(3H)-甲酸叔丁基酯
按照实施例227H列出的方法，用3-(2-羟基乙基)苯基硼酸替代3-(甲磺酰)苯基硼
酸，制备标题化合物。
-6(10bH)-酮
实施例252A
反式-8-(3-(2-羟基乙基)苯基)-6-氧代-1,3a,4,5,6,10b-六氢苯并[c]吡咯并
[3,4-e]氮杂 -2(3H)-甲酸叔丁基酯
按照实施例227H列出的方法，用3-(2-羟基乙基)苯基硼酸替代3-(甲磺酰)苯基硼
酸，制备标题化合物。
[0669] 实施例252B反式-8-(3-(2-羟基乙基)苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮盐酸盐
按照实施例46B列出的方法，用实施例252A替代实施例46A，制备标题化合物的盐
1
酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.36(s, 1H), 9.29(m, 1H), 8.17(m, 1H),
7.89(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.79(dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.51(m, 2H), 7.38(m,
2H), 7.25(d, J=7.6 Hz, 1H), 3.66(t, J=6.9 Hz, 2H), 3.45(m, 1H), 3.22(m, 2H),
3.13(m, 1H), 2.97(m, 1H), 2.80(t, J=6.9 Hz, 2H),和2.29(m, 1H); MS(ESI+)m/z +
323[M+H]。
-6(10bH)-酮盐酸盐
按照实施例46B列出的方法，用实施例252A替代实施例46A，制备标题化合物的盐
1
酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.36(s, 1H), 9.29(m, 1H), 8.17(m, 1H),
7.89(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.79(dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.51(m, 2H), 7.38(m,
2H), 7.25(d, J=7.6 Hz, 1H), 3.66(t, J=6.9 Hz, 2H), 3.45(m, 1H), 3.22(m, 2H),
3.13(m, 1H), 2.97(m, 1H), 2.80(t, J=6.9 Hz, 2H),和2.29(m, 1H); MS(ESI+)m/z +
323[M+H]。
[0670] 实施例253反式-8-(3-(2-羟基乙基)苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并
[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮
1
按照实施例53列出的方法，用实施例252替代实施例46，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.09(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.04(t, J=3.3 Hz, 1H), 7.71(dd, J=7.9, 2.1 Hz, 1H), 7.49(m, 1H), 7.47(t, J=7.6 Hz, 1H), 7.24(t, J=8.8, 1H),
7.27－7.21(m, 2H), 4.65(t, J=4.8, 1H), 3.64(q, J=6.8 Hz, 2H), 3.26(m, 2H),
3.12(m, 2H), 2.92(dd, J=8.4, 10.4 Hz, 1H), 2.80(t, J=7.2 Hz, 2H), 2.62(m, 2H), +
2.37(s, 3H),和2.20(m, 1H).MS(ESI+)m/z 337[M+H]。
[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮
1
按照实施例53列出的方法，用实施例252替代实施例46，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.09(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.04(t, J=3.3 Hz, 1H), 7.71(dd, J=7.9, 2.1 Hz, 1H), 7.49(m, 1H), 7.47(t, J=7.6 Hz, 1H), 7.24(t, J=8.8, 1H),
7.27－7.21(m, 2H), 4.65(t, J=4.8, 1H), 3.64(q, J=6.8 Hz, 2H), 3.26(m, 2H),
3.12(m, 2H), 2.92(dd, J=8.4, 10.4 Hz, 1H), 2.80(t, J=7.2 Hz, 2H), 2.62(m, 2H), +
2.37(s, 3H),和2.20(m, 1H).MS(ESI+)m/z 337[M+H]。
[0671] 实施例254反式-2-苄基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[b]吡咯并[3,4-d]氮杂
在-78℃，向实施例222/四氢呋喃(0.5 mL)中加入氢化锂铝(0.2 mL，1M，在甲苯中，
0.2 mmol)。在室温下搅拌该混合物2小时，顺序地用乙酸乙酯、甲醇和饱和NaHCO3(aq)淬灭。加入乙酸乙酯，并将该混合物通过硅藻土过滤。将粗品用硅胶柱色谱纯化，用甲醇和乙
1
酸乙酯(1:10)洗脱，得到标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.33(m, 4H),
7.24(m, 1H), 6.94(t, J=7.5 Hz, 1H), 6.89(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.81(dd, J=7.8,
1.2 Hz, 1H), 6.71(dt, J=1.2, 7.6 Hz, 1H), 5.19(d, J=5.3 Hz, 1H), 3.77(d, J=13.1 Hz, 1H), 3.60(d, J=13.1 Hz, 1H), 3.27(m, 1H), 3.14(m, 1H), 3.01(m, 1H),
2.84(dd, J=10.2, 8.6 Hz, 1H), 2.71(t, J=9.4 Hz, 1H), 2.58(m, 2H), 1.81(m, 2H),+
和1.50(m, 1H).MS(ESI+)m/z 279[M+H]。
在-78℃，向实施例222/四氢呋喃(0.5 mL)中加入氢化锂铝(0.2 mL，1M，在甲苯中，
0.2 mmol)。在室温下搅拌该混合物2小时，顺序地用乙酸乙酯、甲醇和饱和NaHCO3(aq)淬灭。加入乙酸乙酯，并将该混合物通过硅藻土过滤。将粗品用硅胶柱色谱纯化，用甲醇和乙
1
酸乙酯(1:10)洗脱，得到标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.33(m, 4H),
7.24(m, 1H), 6.94(t, J=7.5 Hz, 1H), 6.89(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.81(dd, J=7.8,
1.2 Hz, 1H), 6.71(dt, J=1.2, 7.6 Hz, 1H), 5.19(d, J=5.3 Hz, 1H), 3.77(d, J=13.1 Hz, 1H), 3.60(d, J=13.1 Hz, 1H), 3.27(m, 1H), 3.14(m, 1H), 3.01(m, 1H),
2.84(dd, J=10.2, 8.6 Hz, 1H), 2.71(t, J=9.4 Hz, 1H), 2.58(m, 2H), 1.81(m, 2H),+
和1.50(m, 1H).MS(ESI+)m/z 279[M+H]。
[0672] 实施例255反式-8-(3-(乙磺酰基)苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]
氮杂 -6(10bH)-酮
1
按照实施例53列出的方法，用实施例250替代实施例46，制备标题化合物。H
NMR(400 MHz, DMSO)δ ppm 8.18(d, J=1.9 Hz, 1H), 8.10(s, 2H), 8.06(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.89(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.84(dd, J=7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.77(t, J=7.8 Hz,
1H), 7.31(d, J=8.0 Hz, 1H), 3.40(q, J=7.3 Hz, 2H), 3.27(m, 1H), 3.14(m, 2H),
3.09(m, 1H), 2.93(m, 1H), 2.65(m, 2H), 2.38(s, 3H), 2.25(m, 1H),和 1.13(t, +
J=7.3 Hz, 3H); MS(ESI+)m/z 385[M+H]。
氮杂 -6(10bH)-酮
1
按照实施例53列出的方法，用实施例250替代实施例46，制备标题化合物。H
NMR(400 MHz, DMSO)δ ppm 8.18(d, J=1.9 Hz, 1H), 8.10(s, 2H), 8.06(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.89(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.84(dd, J=7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.77(t, J=7.8 Hz,
1H), 7.31(d, J=8.0 Hz, 1H), 3.40(q, J=7.3 Hz, 2H), 3.27(m, 1H), 3.14(m, 2H),
3.09(m, 1H), 2.93(m, 1H), 2.65(m, 2H), 2.38(s, 3H), 2.25(m, 1H),和 1.13(t, +
J=7.3 Hz, 3H); MS(ESI+)m/z 385[M+H]。
[0673] 实施例256反式-2-苄基-1,2,3,3a,4,5-六氢萘并[2,3-c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(12bH)-酮
实施例256A
3-(三氟甲基磺酰氧基)-2-萘酸甲酯
向3-羟基-2-萘酸甲酯(0.40 g，2 mmol)/CH2C2(3 mL)中加入三乙胺(0.25 g，2.5 mmol)和1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰)甲磺酰胺(0.74 g，2.1 mmol)。搅拌
1
该混合物过夜，用硅胶柱色谱纯化，用己烷和乙酸乙酯(10:1)洗脱，得到标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.80(s, 1H), 8.26(d, J=7.9 Hz, 1H), 8.21(s, 1H),
8.18(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.72(dt, J=1.5, 6.9 Hz, 1H), 7.75(dt, J=1.2, 6.9 Hz,
1H),和3.94(s, 3H)。
实施例256A
3-(三氟甲基磺酰氧基)-2-萘酸甲酯
向3-羟基-2-萘酸甲酯(0.40 g，2 mmol)/CH2C2(3 mL)中加入三乙胺(0.25 g，2.5 mmol)和1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰)甲磺酰胺(0.74 g，2.1 mmol)。搅拌
1
该混合物过夜，用硅胶柱色谱纯化，用己烷和乙酸乙酯(10:1)洗脱，得到标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.80(s, 1H), 8.26(d, J=7.9 Hz, 1H), 8.21(s, 1H),
8.18(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.72(dt, J=1.5, 6.9 Hz, 1H), 7.75(dt, J=1.2, 6.9 Hz,
1H),和3.94(s, 3H)。
[0674] 实施例256B(E)-3-(2-氰基乙烯基)-2-萘酸甲酯
按照实施例97B列出的方法，用3-(三氟甲基磺酰氧基)-2-萘酸甲酯替代实施例
1
97A，制备标题化合物(3:1，反式：顺式)。反式异构体： H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm
8.61(s, 1H), 8.36(s, 1H), 8.26(d, J=16.5 Hz, 1H), 8.15(m, 1H), 8.03(m, 1H),
7.72(m, 2H), 6.42(t, J=9.6 Hz, 1H),和3.93(s, 3H)。
按照实施例97B列出的方法，用3-(三氟甲基磺酰氧基)-2-萘酸甲酯替代实施例
1
97A，制备标题化合物(3:1，反式：顺式)。反式异构体： H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm
8.61(s, 1H), 8.36(s, 1H), 8.26(d, J=16.5 Hz, 1H), 8.15(m, 1H), 8.03(m, 1H),
7.72(m, 2H), 6.42(t, J=9.6 Hz, 1H),和3.93(s, 3H)。
[0675] 实施例256C3-(反式-1-苄基-4-氰基吡咯烷-3-基)-2-萘酸甲酯
按照实施例223B列出的方法，用实施例256B替代实施例223A，制备标题化合物。反
1
式异构体：H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.44(s, 1H), 8.18(s, 1H), 8.06(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.95(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.67(ddd, J=8.2, 6.9, 1.3 Hz, 1H), 7.59(ddd, J=8.1, 6.9, 1.3 Hz, 1H), 7.35(m, 4H), 7.29(m, 1H), 4.40(m, 1H), 4.03(m, 3H),
3.91(s, 3H), 3.79(s, 1H), 3.59(m, 1H), 3.19(m, 1H),和2.96(m, 1H)。
按照实施例223B列出的方法，用实施例256B替代实施例223A，制备标题化合物。反
1
式异构体：H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.44(s, 1H), 8.18(s, 1H), 8.06(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.95(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.67(ddd, J=8.2, 6.9, 1.3 Hz, 1H), 7.59(ddd, J=8.1, 6.9, 1.3 Hz, 1H), 7.35(m, 4H), 7.29(m, 1H), 4.40(m, 1H), 4.03(m, 3H),
3.91(s, 3H), 3.79(s, 1H), 3.59(m, 1H), 3.19(m, 1H),和2.96(m, 1H)。
[0676] 实施例256D反式-2-苄基-1,2,3,3a,4,5-六氢萘并[2,3-c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(12bH)-酮
1
按照实施例1C列出的方法，用实施例256C替代实施例1B，制备标题化合物。H
NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.35(s, 1H), 8.06(t, J=5.0 Hz, 1H), 8.00(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.92(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.65(s, 1H), 7.57(ddd, J=8.2, 6.9, 1.2 Hz,
1H), 7.51(ddd, J=8.1, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.40(d, J=6.0 Hz, 2H), 7.35(t, J=8.0 Hz, 2H), 7.26(dt, J=7.0, 1.5 Hz, 1H), 3.85(d, J=13.3 Hz, 1H), 3.77(d, J=13.3 Hz, 1H), 3.39(m, 1H), 3.22(m, 2H), 3.18(m, 1H), 3.10(dt, J=14.2, 5.2 Hz,
1H), 2.78(t, J=8.6 Hz, 1H), 2.67(t, J=8.9 Hz, 1H),和2.21(m, 1H).MS(ESI+)m/z +
343[M+H]。
1
按照实施例1C列出的方法，用实施例256C替代实施例1B，制备标题化合物。H
NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.35(s, 1H), 8.06(t, J=5.0 Hz, 1H), 8.00(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.92(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.65(s, 1H), 7.57(ddd, J=8.2, 6.9, 1.2 Hz,
1H), 7.51(ddd, J=8.1, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.40(d, J=6.0 Hz, 2H), 7.35(t, J=8.0 Hz, 2H), 7.26(dt, J=7.0, 1.5 Hz, 1H), 3.85(d, J=13.3 Hz, 1H), 3.77(d, J=13.3 Hz, 1H), 3.39(m, 1H), 3.22(m, 2H), 3.18(m, 1H), 3.10(dt, J=14.2, 5.2 Hz,
1H), 2.78(t, J=8.6 Hz, 1H), 2.67(t, J=8.9 Hz, 1H),和2.21(m, 1H).MS(ESI+)m/z +
343[M+H]。
[0677] 实施例257反式-1,2,3,3a,4,5-六氢萘并[2,3-c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(12bH)-酮
在20 mL耐压瓶中，将三氟乙醇(4 mL)加入到实施例256(411 mg，1.2 mmol)和20% Pd(OH)2-C(湿润，40 mg，0.029 mmol)中。在60 psi氢气氛围中，在50℃下，搅拌该混合物
1
19小时。通过聚丙烯膜过滤该混合物，用反相HPLC纯化，得到标题化合物和实施例258。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.25(s, 1H), 8.09(t, J=1.2 Hz, 1H), 8.01(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.94(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.69(s, 1H), 7.58(t, J=6.9 Hz, 1H), 7.52(t, J=6.9 Hz, 1H), 3.36(m, 2H), 3.12(m, 4H), 2.77(t, J=11.6 Hz, 1H), 2.06(m, 1H); +
MS(ESI+)m/z 253[M+H]。
在20 mL耐压瓶中，将三氟乙醇(4 mL)加入到实施例256(411 mg，1.2 mmol)和20% Pd(OH)2-C(湿润，40 mg，0.029 mmol)中。在60 psi氢气氛围中，在50℃下，搅拌该混合物
1
19小时。通过聚丙烯膜过滤该混合物，用反相HPLC纯化，得到标题化合物和实施例258。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.25(s, 1H), 8.09(t, J=1.2 Hz, 1H), 8.01(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.94(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.69(s, 1H), 7.58(t, J=6.9 Hz, 1H), 7.52(t, J=6.9 Hz, 1H), 3.36(m, 2H), 3.12(m, 4H), 2.77(t, J=11.6 Hz, 1H), 2.06(m, 1H); +
MS(ESI+)m/z 253[M+H]。
[0678] 实施例258反 式-1,2,3,3a,4,5,8,9,10,11-十 氢 萘 并[2,3-c] 吡 咯并 [3,4-e]氮 杂
-6(12bH)-酮
在20 mL耐压瓶中，将三氟乙醇(4 mL)加入到实施例256(411 mg，1.2 mmol)和20% Pd(OH)2-C(湿润，40 mg，0.029 mmol)中。在60 psi氢气氛围中，在50℃下，搅拌该混合物
19小时。通过聚丙烯膜过滤该混合物，用反相HPLC纯化，得到标题化合物和实施例257。
1
H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.86(t, J=5.2 Hz, 1H), 7.36(s, 1H), 6.85(s, 1H),
3.21(m, 1H), 3.07(m, 4H), 2.98(m, 1H), 2.71(m, 4H), 2.02(m, 1H),和 1.73(m, +
4H); MS(ESI+)m/z 257[M+H]。
-6(12bH)-酮
在20 mL耐压瓶中，将三氟乙醇(4 mL)加入到实施例256(411 mg，1.2 mmol)和20% Pd(OH)2-C(湿润，40 mg，0.029 mmol)中。在60 psi氢气氛围中，在50℃下，搅拌该混合物
19小时。通过聚丙烯膜过滤该混合物，用反相HPLC纯化，得到标题化合物和实施例257。
1
H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.86(t, J=5.2 Hz, 1H), 7.36(s, 1H), 6.85(s, 1H),
3.21(m, 1H), 3.07(m, 4H), 2.98(m, 1H), 2.71(m, 4H), 2.02(m, 1H),和 1.73(m, +
4H); MS(ESI+)m/z 257[M+H]。
[0679] 实施例259(3aR,10bS)-9-甲氧基-2,3,3a,4,5,10b-六氢苯并[3,4]环庚烷并[1,2-c]吡
咯-6(1H)-酮
按照实施例94列出的方法，用实施例261替代实施例93，制备标题化合物的盐酸盐。
1
H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.56(s, 1H), 9.40(s, 1H), 7.66(d, J=8.7 Hz, 1H),
6.97(dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.79(d, J=1.5 Hz, 1H), 4.04(m, 1H), 3.64(m, 1H),
3.49(m, 1H), 3.28(m, 1H), 3.03(m, 1H), 2.93(m, 1H), 2.58(m, 1H), 2.22(m, 1H), +
2.04(m, 1H),和1.76(m, 1H); MS(ESI+)m/z 232[M+H]。
咯-6(1H)-酮
按照实施例94列出的方法，用实施例261替代实施例93，制备标题化合物的盐酸盐。
1
H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.56(s, 1H), 9.40(s, 1H), 7.66(d, J=8.7 Hz, 1H),
6.97(dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.79(d, J=1.5 Hz, 1H), 4.04(m, 1H), 3.64(m, 1H),
3.49(m, 1H), 3.28(m, 1H), 3.03(m, 1H), 2.93(m, 1H), 2.58(m, 1H), 2.22(m, 1H), +
2.04(m, 1H),和1.76(m, 1H); MS(ESI+)m/z 232[M+H]。
[0680] 实施例2602,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-吡咯并[3’,4’:4,5]噁庚英并[2,3-b]吡啶
实施例260A
(E)-2-氯-3-(2-硝基乙烯基)吡啶
向2-氯烟碱醛(2.8 g，19.8 mmol)/硝基甲烷(6.1 g)中加入盐酸乙胺(100 mg，1.2 mmol)和NaOH(25 mg)/乙醇(1.5 mL)。搅拌该混合物1小时，浓缩。将粗品溶于CH2Cl2(30 mL)中，在0℃，用三乙胺(2.8g，28 mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(20 mg)和乙酸酐(2.0 g，20 mmol)处理。搅拌该混合物15分钟，浓缩，加入饱和NaHCO3(aq)，并收集沉淀，得到标题化合物。
实施例260A
(E)-2-氯-3-(2-硝基乙烯基)吡啶
向2-氯烟碱醛(2.8 g，19.8 mmol)/硝基甲烷(6.1 g)中加入盐酸乙胺(100 mg，1.2 mmol)和NaOH(25 mg)/乙醇(1.5 mL)。搅拌该混合物1小时，浓缩。将粗品溶于CH2Cl2(30 mL)中，在0℃，用三乙胺(2.8g，28 mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(20 mg)和乙酸酐(2.0 g，20 mmol)处理。搅拌该混合物15分钟，浓缩，加入饱和NaHCO3(aq)，并收集沉淀，得到标题化合物。
[0681] 实施例260B2-(2-(叔丁基二甲基硅基氧基)乙基)-3-(2-氯代吡啶-3-基)-4-硝基丁醛
向实施例260A(1.66g，9.0 mmol)/四氢呋喃(10 mL)中加入4-(叔丁基二甲基硅基氧基)丁醛(1.82 g，9.0 mmol)和哌啶(0.34 g，4.0 mmol)。搅拌该混合物5小时，用硅胶柱色谱纯化粗品，用己烷和乙酸乙酯(5:1)洗脱，得到标题化合物。
向实施例260A(1.66g，9.0 mmol)/四氢呋喃(10 mL)中加入4-(叔丁基二甲基硅基氧基)丁醛(1.82 g，9.0 mmol)和哌啶(0.34 g，4.0 mmol)。搅拌该混合物5小时，用硅胶柱色谱纯化粗品，用己烷和乙酸乙酯(5:1)洗脱，得到标题化合物。
[0682] 实施例260C3-(1-苄基-4-(2-(叔丁基二甲基硅基氧基)乙基)吡咯烷-3-基)-2-氯吡啶
向实施例260B/甲醇(25 mL)中加入水(1 mL)和乙酸(1 mL)和Zn粉(5×330mg，25
mmol)(分为几部分)。搅拌该混合物3小时，而后加入NaBH3CN(180 mg，3 mmol)。搅拌该混合物15分钟，而后加入苯甲醛(1.1 g)和NaBH3CN(180 mg，3 mmol)。搅拌该混合物30分钟，通过硅藻土过滤。将滤液在乙酸乙酯和1N NaOH(aq)之间分配。将粗品用硅胶柱色谱纯化，用己烷和乙酸乙酯(5:1)洗脱，得到标题化合物。
向实施例260B/甲醇(25 mL)中加入水(1 mL)和乙酸(1 mL)和Zn粉(5×330mg，25
mmol)(分为几部分)。搅拌该混合物3小时，而后加入NaBH3CN(180 mg，3 mmol)。搅拌该混合物15分钟，而后加入苯甲醛(1.1 g)和NaBH3CN(180 mg，3 mmol)。搅拌该混合物30分钟，通过硅藻土过滤。将滤液在乙酸乙酯和1N NaOH(aq)之间分配。将粗品用硅胶柱色谱纯化，用己烷和乙酸乙酯(5:1)洗脱，得到标题化合物。
[0683] 实施例260D2-(1-苄基-4-(2-氯代吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)乙醇
向实施例260C(1.8 g，4.2 mmol)/四氢呋喃(10 mL)中加入四丁基氟化铵(1.1 g，4.2 mmol)。搅拌该混合物过夜，浓缩。用硅胶柱色谱纯化粗品，用乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。将纯反式异构体的级分合并，制备实施例262A。
向实施例260C(1.8 g，4.2 mmol)/四氢呋喃(10 mL)中加入四丁基氟化铵(1.1 g，4.2 mmol)。搅拌该混合物过夜，浓缩。用硅胶柱色谱纯化粗品，用乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。将纯反式异构体的级分合并，制备实施例262A。
[0684] 实施例260E2-苄基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-吡咯并[3’,4’:4,5]噁庚英并[2,3-b]吡啶
按照实施例262B列出的方法，用实施例260D替代实施例262A，制备标题化合物。
按照实施例262B列出的方法，用实施例260D替代实施例262A，制备标题化合物。
[0685] 实施例260F2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-吡咯并[3’,4’:4,5]噁庚英并[2,3-b]吡啶
按照实施例264列出的方法，用实施例260E替代实施例262，制备标题化合物的二
1
盐酸盐。反式/顺式异构体的2:1混合物。反式异构体： H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.55(s, 2H), 8.17(dd, J=4.9, 1.7 Hz, 1H), 7.72(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.23(dd, J=7.5, 5.0 Hz, 1H), 4.48(dt, J=12.4, 3.8 Hz, 1H), 3.87(ddd, J=2.4, 10.4, 12.3 Hz, 1H), 3.56(m, 1H), 3.42(m, 1H), 3.31(m, 1H), 2.96(m, 1H), 2.12(m, 2H),和
1.85(m,1H).顺式异构体： 9.75(s, 1H), 9.45(s, 1H), 8.24(dd, J=1.6, 4.8 Hz, 1H),
7.94(dd,J=1.6,5.6 Hz, 1H), 7.29(dd, J=4.0, 6.4 Hz,1H), 4.35(dt, J=11.6, 4.4 +
Hz, 1H), 其它峰隐匿在反式异构体的峰下。MS(ESI+)m/z 191[M+H]。
按照实施例264列出的方法，用实施例260E替代实施例262，制备标题化合物的二
1
盐酸盐。反式/顺式异构体的2:1混合物。反式异构体： H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.55(s, 2H), 8.17(dd, J=4.9, 1.7 Hz, 1H), 7.72(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.23(dd, J=7.5, 5.0 Hz, 1H), 4.48(dt, J=12.4, 3.8 Hz, 1H), 3.87(ddd, J=2.4, 10.4, 12.3 Hz, 1H), 3.56(m, 1H), 3.42(m, 1H), 3.31(m, 1H), 2.96(m, 1H), 2.12(m, 2H),和
1.85(m,1H).顺式异构体： 9.75(s, 1H), 9.45(s, 1H), 8.24(dd, J=1.6, 4.8 Hz, 1H),
7.94(dd,J=1.6,5.6 Hz, 1H), 7.29(dd, J=4.0, 6.4 Hz,1H), 4.35(dt, J=11.6, 4.4 +
Hz, 1H), 其它峰隐匿在反式异构体的峰下。MS(ESI+)m/z 191[M+H]。
[0686] 实施例261反式-2-苄基-9-甲氧基-2,3,3a,4,5,10b-六氢苯并[3,4]环庚烷并[1,2-c]吡
咯-6(1H)-酮
实施例261A
(E)-3-(3-甲氧基苯基)丙烯酸甲酯
将(E)-3-(3-甲氧基苯基)丙烯酸(3.56 g，20 mmol)、K2CO3(3.1 g，22 mmol)和碘甲烷(4.0 g，28 mmol)的混合物在丙酮(20 mL)中加热至70℃，保持16小时。浓缩该混合物，并在水和乙酸乙酯之间分配，得到粗品标题化合物。
咯-6(1H)-酮
实施例261A
(E)-3-(3-甲氧基苯基)丙烯酸甲酯
将(E)-3-(3-甲氧基苯基)丙烯酸(3.56 g，20 mmol)、K2CO3(3.1 g，22 mmol)和碘甲烷(4.0 g，28 mmol)的混合物在丙酮(20 mL)中加热至70℃，保持16小时。浓缩该混合物，并在水和乙酸乙酯之间分配，得到粗品标题化合物。
[0687] 实施例261B反式-1-苄基-4-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-3-甲酸甲酯
1
按照实施例223B列出的方法，用实施例261A替代实施例223A，制备标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.33(d, J=4.4 Hz, 4H), 7.27(m, 1H), 7.20(t, J=8.1 Hz, 1H), 6.87(m, 2H), 6.77(ddd, J=8.2, 2.4, 0.9 Hz, 1H), 3.73(s, 3H), 3.67(d, J=13.0 Hz, 1H), 3.58(s, 3H), 3.57(d, J=12.9 Hz, 1H), 3.49(t, J=7.3 Hz, 1H),
3.09(dt, J=8.4, 6.6 Hz, 1H), 2.93(m, 2H), 2.82(dd, J=9.1, 6.4 Hz, 1H), 和
2.55(dd, J=8.9, 6.9 Hz, 1H)。
1
按照实施例223B列出的方法，用实施例261A替代实施例223A，制备标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.33(d, J=4.4 Hz, 4H), 7.27(m, 1H), 7.20(t, J=8.1 Hz, 1H), 6.87(m, 2H), 6.77(ddd, J=8.2, 2.4, 0.9 Hz, 1H), 3.73(s, 3H), 3.67(d, J=13.0 Hz, 1H), 3.58(s, 3H), 3.57(d, J=12.9 Hz, 1H), 3.49(t, J=7.3 Hz, 1H),
3.09(dt, J=8.4, 6.6 Hz, 1H), 2.93(m, 2H), 2.82(dd, J=9.1, 6.4 Hz, 1H), 和
2.55(dd, J=8.9, 6.9 Hz, 1H)。
[0688] 实施例261C反式-1-苄基-4-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-3-甲醛
在-78℃，向实施例261B(5.7 g，17.5 mmol)/甲苯(40 mL)中加入二异丁基氢化铝(纯的，2.5 g，17.5 mmol)。搅拌该混合物40分钟，顺序地用甲醇和饱和NaHCO3(aq)猝灭。
加入乙酸乙酯，并将该混合物通过硅藻土过滤。将粗品用硅胶柱色谱纯化，用己烷和乙酸
1
乙酯(5:1)洗脱，得到标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.64(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.32(d, J=4.4 Hz, 4H), 7.25(m, 1H), 7.20(t, J=8.4 Hz, 1H), 6.89(m,
2H), 6.78(ddd, J=8.3, 2.4, 1.0 Hz, 1H), 3.74(s, 3H), 3.66(d, J=13.0 Hz, 1H),
3.60(d, J=12.9 Hz, 1H), 3.57(dd, J=8.0, 5.6 Hz, 1H), 3.04(m, 2H), 2.79(t, J=10.3 Hz, 1H), 2.45(t, J=8.7 Hz, 1H)。
在-78℃，向实施例261B(5.7 g，17.5 mmol)/甲苯(40 mL)中加入二异丁基氢化铝(纯的，2.5 g，17.5 mmol)。搅拌该混合物40分钟，顺序地用甲醇和饱和NaHCO3(aq)猝灭。
加入乙酸乙酯，并将该混合物通过硅藻土过滤。将粗品用硅胶柱色谱纯化，用己烷和乙酸
1
乙酯(5:1)洗脱，得到标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.64(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.32(d, J=4.4 Hz, 4H), 7.25(m, 1H), 7.20(t, J=8.4 Hz, 1H), 6.89(m,
2H), 6.78(ddd, J=8.3, 2.4, 1.0 Hz, 1H), 3.74(s, 3H), 3.66(d, J=13.0 Hz, 1H),
3.60(d, J=12.9 Hz, 1H), 3.57(dd, J=8.0, 5.6 Hz, 1H), 3.04(m, 2H), 2.79(t, J=10.3 Hz, 1H), 2.45(t, J=8.7 Hz, 1H)。
[0689] 实施例261D(E)-3-(反式-1-苄基-4-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基)丙烯酸叔丁基酯
将实施例261C(1.86 g，6.3 mmol)和叔丁氧羰基亚甲基三苯基膦(2.37g，6.3 mmol)在甲苯(15 mL)中的混合物、在110℃下加热1小时。除去挥发物，用硅胶柱色谱纯化粗品，用
1
己烷和乙酸乙酯(3:1)洗脱，得到标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.32(m,
4H), 7.25(m, 1H), 7.18(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.85(m, 2H), 6.76(d, J=15.3 Hz, 1H),
5.69－5.61(m, 1H), 3.73(s, 3H), 3.70(d, J=15.0 Hz, 1H), 3.59(d, J=15.0 Hz,
1H), 3.13(m, 1H), 2.98(m, 3H), 2.62(m, 1H), 2.53(m, 1H), 1.39(s, 9H)。
将实施例261C(1.86 g，6.3 mmol)和叔丁氧羰基亚甲基三苯基膦(2.37g，6.3 mmol)在甲苯(15 mL)中的混合物、在110℃下加热1小时。除去挥发物，用硅胶柱色谱纯化粗品，用
1
己烷和乙酸乙酯(3:1)洗脱，得到标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.32(m,
4H), 7.25(m, 1H), 7.18(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.85(m, 2H), 6.76(d, J=15.3 Hz, 1H),
5.69－5.61(m, 1H), 3.73(s, 3H), 3.70(d, J=15.0 Hz, 1H), 3.59(d, J=15.0 Hz,
1H), 3.13(m, 1H), 2.98(m, 3H), 2.62(m, 1H), 2.53(m, 1H), 1.39(s, 9H)。
[0690] 实施例261E3-(反式-1-苄基-4-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基)丙酸叔丁基酯
向实施例261D(1.85 g，4.70 mmol)/四氢呋喃(20 mL)中加入Raney®镍2800(水
浆，1.85 g，31.5 mmol)。在氢气(40 psi)氛围中搅拌该混合物2小时，通过尼龙膜过滤，
1
得到粗品标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.32(m, 4H), 7.24(m, 1H),
7.18(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.86(m, 2H), 6.4(m, 1H), 3.73(s, 3H), 3.64(d, J=13.0 Hz, 1H), 3.55(d, J=13.0 Hz, 1H), 2.89(t, J=8.2 Hz, 1H), 2.80(m, 2H), 2.58(m,
1H), 2.23(m, 1H), 2.11(t, J=7.4 Hz, 2H), 2.11(m, 1H), 1.59(m, 2H),和1.28(s,
9H)。
向实施例261D(1.85 g，4.70 mmol)/四氢呋喃(20 mL)中加入Raney®镍2800(水
浆，1.85 g，31.5 mmol)。在氢气(40 psi)氛围中搅拌该混合物2小时，通过尼龙膜过滤，
1
得到粗品标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.32(m, 4H), 7.24(m, 1H),
7.18(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.86(m, 2H), 6.4(m, 1H), 3.73(s, 3H), 3.64(d, J=13.0 Hz, 1H), 3.55(d, J=13.0 Hz, 1H), 2.89(t, J=8.2 Hz, 1H), 2.80(m, 2H), 2.58(m,
1H), 2.23(m, 1H), 2.11(t, J=7.4 Hz, 2H), 2.11(m, 1H), 1.59(m, 2H),和1.28(s,
9H)。
[0691] 实施例261F反式-2-苄基-9-甲氧基-2,3,3a,4,5,10b-六氢苯并[3,4]环庚烷并[1,2-c]吡
咯-6(1H)-酮
向实施例261E/CH2Cl2(20 mL)中加入三氟乙酸(10 mL)。搅拌该混合物2小时，浓缩。
加入多磷酸(50 mL)，并将该混合物在100℃下加热30分钟。将该混合物冷却至室温，加入
1N NaOH(aq)，达到pH8。用乙酸乙酯提取该混合物，用1N NaOH(aq)洗涤，用硅胶柱色谱纯化，用
1
己烷和乙酸乙酯(5:1)洗脱，得到标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.66(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.33(m, 4H), 7.25(m, 1H), 6.89(dd, J=8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.67(d, J=2.1 Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 3.75(d, J=13.2 Hz, 1H), 3.55(d, J=12.8 Hz, 1H),
3.48(m, 2H), 3.03(m, 1H), 2.63(dd, J=4.4, 9.2 Hz, 1H), 2.55(m, 1H), 2.53(m, +
2H), 1.96(m, 2H), 1.65(m, 1H); MS(ESI+)m/z 322[M+H]。
咯-6(1H)-酮
向实施例261E/CH2Cl2(20 mL)中加入三氟乙酸(10 mL)。搅拌该混合物2小时，浓缩。
加入多磷酸(50 mL)，并将该混合物在100℃下加热30分钟。将该混合物冷却至室温，加入
1N NaOH(aq)，达到pH8。用乙酸乙酯提取该混合物，用1N NaOH(aq)洗涤，用硅胶柱色谱纯化，用
1
己烷和乙酸乙酯(5:1)洗脱，得到标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.66(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.33(m, 4H), 7.25(m, 1H), 6.89(dd, J=8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.67(d, J=2.1 Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 3.75(d, J=13.2 Hz, 1H), 3.55(d, J=12.8 Hz, 1H),
3.48(m, 2H), 3.03(m, 1H), 2.63(dd, J=4.4, 9.2 Hz, 1H), 2.55(m, 1H), 2.53(m, +
2H), 1.96(m, 2H), 1.65(m, 1H); MS(ESI+)m/z 322[M+H]。
[0692] 实施例262反式-2-苄基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-吡咯并[3’,4’:4,5]噁庚英并[2,3-b]
吡啶
实施例262A
2-(反式-1-苄基-4-(2-氯代吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)乙醇
向实施例260C(1.8 g，4.2 mmol)/四氢呋喃(10 mL)中加入四丁基氟化铵(1.1 g，4.2 mmol)。搅拌该混合物过夜，浓缩。用硅胶柱色谱纯化粗品，用乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。
吡啶
实施例262A
2-(反式-1-苄基-4-(2-氯代吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)乙醇
向实施例260C(1.8 g，4.2 mmol)/四氢呋喃(10 mL)中加入四丁基氟化铵(1.1 g，4.2 mmol)。搅拌该混合物过夜，浓缩。用硅胶柱色谱纯化粗品，用乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。
[0693] 实施例262B反式-2-苄基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-吡咯并[3’,4’:4,5]噁庚英并[2,3-b]
吡啶
向实施例262A(680 mg，2.1 mmol)/二噁烷(10 mL)中加入叔丁醇钾(350 mg，3.1 mmol)。在75℃下加热该混合物30分钟，并用水淬灭。用乙酸乙酯提取该混合物。用
1
硅胶柱色谱纯化粗品，用乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.04(dd, J=4.7, 1.6 Hz, 1H), 7.49(m, 1H), 7.33(m, 4H), 7.24(m, 1H),
7.06(dd, J=7.4, 4.8 Hz, 1H), 4.41(dt, J=12.3, 4.1 Hz, 1H), 3.78(d, J=13.2 Hz,
1H), 3.73(ddd, J=2.4, 9.6, 12.4 Hz, 1H), 3.65(d, J=13.2 Hz, 1H), 3.19(m, 2H),
2.86(m, 1H), 2.78(t, J=9.1 Hz, 1H), 2.59(dd, J=9.3, 7.7 Hz, 1H), 1.99(m, 2H),+
和1.81(m, 1H).MS(ESI+)m/z 281[M+H]。
吡啶
向实施例262A(680 mg，2.1 mmol)/二噁烷(10 mL)中加入叔丁醇钾(350 mg，3.1 mmol)。在75℃下加热该混合物30分钟，并用水淬灭。用乙酸乙酯提取该混合物。用
1
硅胶柱色谱纯化粗品，用乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.04(dd, J=4.7, 1.6 Hz, 1H), 7.49(m, 1H), 7.33(m, 4H), 7.24(m, 1H),
7.06(dd, J=7.4, 4.8 Hz, 1H), 4.41(dt, J=12.3, 4.1 Hz, 1H), 3.78(d, J=13.2 Hz,
1H), 3.73(ddd, J=2.4, 9.6, 12.4 Hz, 1H), 3.65(d, J=13.2 Hz, 1H), 3.19(m, 2H),
2.86(m, 1H), 2.78(t, J=9.1 Hz, 1H), 2.59(dd, J=9.3, 7.7 Hz, 1H), 1.99(m, 2H),+
和1.81(m, 1H).MS(ESI+)m/z 281[M+H]。
[0694] 实施例263反式-9-甲氧基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[3,4]环庚烷并[1,2-c]吡咯
实施例263A
(反式)-9-甲氧 基-3,3a,4,5,6,10b-六氢苯 并[3,4]环庚烷并 [1,2-c]吡
咯-2(1H)-甲酸叔丁基酯
向实施例261(300 mg，0.93 mmol)/2,2,2-三氟乙醇(10 mL)中加入20% Pd(OH)2-C(湿润，60 mg，0.43 mmol)。在氢气(30 psi)氛围中，在50℃下，搅拌该混合物36小时。通过尼龙膜过滤该混合物，并将粗品溶于CH2Cl2(3 mL)中。加入二碳酸二叔丁基酯(300 mg)，并将该混合物搅拌1小时。将粗品用硅胶柱色谱纯化，用己烷和乙酸乙酯(1:1)洗脱，得到标题化合物和实施例266A。
实施例263A
(反式)-9-甲氧 基-3,3a,4,5,6,10b-六氢苯 并[3,4]环庚烷并 [1,2-c]吡
咯-2(1H)-甲酸叔丁基酯
向实施例261(300 mg，0.93 mmol)/2,2,2-三氟乙醇(10 mL)中加入20% Pd(OH)2-C(湿润，60 mg，0.43 mmol)。在氢气(30 psi)氛围中，在50℃下，搅拌该混合物36小时。通过尼龙膜过滤该混合物，并将粗品溶于CH2Cl2(3 mL)中。加入二碳酸二叔丁基酯(300 mg)，并将该混合物搅拌1小时。将粗品用硅胶柱色谱纯化，用己烷和乙酸乙酯(1:1)洗脱，得到标题化合物和实施例266A。
[0695] 实施例263B反式-9-甲氧基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[3,4]环庚烷并[1,2-c]吡咯
按照实施例46B列出的方法，用实施例263A替代实施例46A，制备标题化合物的盐酸
1
盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.27(m, 2H), 7.09(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.72(dd, J=8.2, 2.6 Hz, 1H), 6.62(d, J=2.4 Hz, 1H), 3.73(s, 3H), 3.65(m, 1H), 3.50(m,
2H), 3.25(m, 1H), 2.89(m, 1H), 2.77(m, 1H), 2.67(m, 1H), 2.09(m, 1H), 1.93(m, +
1H), 1.82(m, 1H), 1.53(m, 1H),和1.20(m, 1H).MS(ESI+)m/z 218[M+H]。
按照实施例46B列出的方法，用实施例263A替代实施例46A，制备标题化合物的盐酸
1
盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.27(m, 2H), 7.09(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.72(dd, J=8.2, 2.6 Hz, 1H), 6.62(d, J=2.4 Hz, 1H), 3.73(s, 3H), 3.65(m, 1H), 3.50(m,
2H), 3.25(m, 1H), 2.89(m, 1H), 2.77(m, 1H), 2.67(m, 1H), 2.09(m, 1H), 1.93(m, +
1H), 1.82(m, 1H), 1.53(m, 1H),和1.20(m, 1H).MS(ESI+)m/z 218[M+H]。
[0696] 实施例264反式-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-吡咯并[3’,4’:4,5]噁庚英并[2,3-b]吡啶
1
按照实施例94列出的方法，用实施例262替代实施例93，制备标题化合物的盐酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.55(s, 2H), 8.17(dd, J=4.9, 1.7 Hz, 1H), 7.72(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.23(dd, J=7.5, 5.0 Hz, 1H), 4.48(dt, J=12.4, 3.8 Hz, 1H),
3.87(ddd, J=2.4, 10.4, 12.3 Hz, 1H), 3.56(m, 1H), 3.42(m, 1H), 3.31(m, 1H), +
2.96(m, 1H), 2.12(m, 2H),和1.85(m, 1H); MS(ESI+)m/z 191[M+H]。
1
按照实施例94列出的方法，用实施例262替代实施例93，制备标题化合物的盐酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.55(s, 2H), 8.17(dd, J=4.9, 1.7 Hz, 1H), 7.72(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.23(dd, J=7.5, 5.0 Hz, 1H), 4.48(dt, J=12.4, 3.8 Hz, 1H),
3.87(ddd, J=2.4, 10.4, 12.3 Hz, 1H), 3.56(m, 1H), 3.42(m, 1H), 3.31(m, 1H), +
2.96(m, 1H), 2.12(m, 2H),和1.85(m, 1H); MS(ESI+)m/z 191[M+H]。
[0697] 实施例265反式-8-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮
实施例265A
反式-6-氧代-8-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3a,4,5,6,10b-六氢苯并[c]吡咯并
[3,4-e]氮杂 -2(3H)-甲酸叔丁基酯
向实施例241A(160 mg，0.42 mmol)/四氢呋喃(5 mL)和乙醇(5 mL)中加入5%
Pd-C(湿润，32.0 mg，0.30 mmol)。在氢气(30 psi)氛围中，在室温下，搅拌该混合物16小时。通过尼龙膜过滤该混合物，得到标题化合物。
-6(10bH)-酮
实施例265A
反式-6-氧代-8-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3a,4,5,6,10b-六氢苯并[c]吡咯并
[3,4-e]氮杂 -2(3H)-甲酸叔丁基酯
向实施例241A(160 mg，0.42 mmol)/四氢呋喃(5 mL)和乙醇(5 mL)中加入5%
Pd-C(湿润，32.0 mg，0.30 mmol)。在氢气(30 psi)氛围中，在室温下，搅拌该混合物16小时。通过尼龙膜过滤该混合物，得到标题化合物。
[0698] 实施例265B反式-8-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮盐酸盐
按照实施例46B列出的方法，用实施例265A替代实施例46A，制备标题化合物的盐酸
1
盐(78%)。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.31(m, 2H), 8.10(m, 1H), 7.52(d, J=1.9 Hz, 1H), 7.41(dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.20(d, J=7.9 Hz, 1H), 3.93(m, 2H),
3.60(m, 1H), 3.45(m, 4H), 3.18(m, 2H), 3.06(m, 1H), 2.94(m, 1H), 2.81(m, 1H), +
2.20(m, 1H),和1.65(m, 4H); MS(ESI+)m/z 287[M+H]。
-6(10bH)-酮盐酸盐
按照实施例46B列出的方法，用实施例265A替代实施例46A，制备标题化合物的盐酸
1
盐(78%)。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.31(m, 2H), 8.10(m, 1H), 7.52(d, J=1.9 Hz, 1H), 7.41(dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.20(d, J=7.9 Hz, 1H), 3.93(m, 2H),
3.60(m, 1H), 3.45(m, 4H), 3.18(m, 2H), 3.06(m, 1H), 2.94(m, 1H), 2.81(m, 1H), +
2.20(m, 1H),和1.65(m, 4H); MS(ESI+)m/z 287[M+H]。
[0699] 实施例266反式-9-甲氧基-1,2,3,3a,4,10b-六氢苯并[3,4]环庚烷并[1,2-c]吡咯
实施例266A
(反式)-6-羟基-9-甲氧基-3,3a,4,5,6,10b-六氢苯并[3,4]环庚烷并[1,2-c]吡
咯-2(1H)-甲酸叔丁基酯
向实施例261(300mg，0.93 mmol)/2,2,2-三氟乙醇(10 mL)中加入20% Pd(OH)2-C(湿润，60 mg，0.43 mmol)。在氢气(30 psi)氛围中，在50℃下，搅拌该混合物36小时。通过尼龙膜过滤该混合物，并将粗品溶于CH2Cl2(3 mL)中。加入二碳酸二叔丁基酯(300 mg)，并将该混合物搅拌1小时。将粗品用硅胶柱色谱纯化，用己烷和乙酸乙酯(1:1)洗脱，得到标题化合物和实施例263A。
实施例266A
(反式)-6-羟基-9-甲氧基-3,3a,4,5,6,10b-六氢苯并[3,4]环庚烷并[1,2-c]吡
咯-2(1H)-甲酸叔丁基酯
向实施例261(300mg，0.93 mmol)/2,2,2-三氟乙醇(10 mL)中加入20% Pd(OH)2-C(湿润，60 mg，0.43 mmol)。在氢气(30 psi)氛围中，在50℃下，搅拌该混合物36小时。通过尼龙膜过滤该混合物，并将粗品溶于CH2Cl2(3 mL)中。加入二碳酸二叔丁基酯(300 mg)，并将该混合物搅拌1小时。将粗品用硅胶柱色谱纯化，用己烷和乙酸乙酯(1:1)洗脱，得到标题化合物和实施例263A。
[0700] 实施例266B反式-9-甲氧基-1,2,3,3a,4,10b-六氢苯并[3,4]环庚烷并[1,2-c]吡咯
按照实施例46B列出的方法，用实施例266A替代实施例46A，制备标题化合物的盐酸
1
盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.62(s, 1H), 9.36(s, 1H), 7.18(d, J=8.5 Hz,
1H), 6.82(dd, J=8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.61(d, J=2.3 Hz, 1H), 6.37(d, J=12.6 Hz,
1H), 5.68(ddd, J=12.5, 5.2, 3.1 Hz, 1H), 3.85(m, 1H), 3.77(s, 3H), 3.53(m,
1H), 3.46(m, 1H), 3.25(m, 1H), 2.95(m, 1H), 2.60(dt, J=18.6, 4.6 Hz, 1H), +
2.44(m, 1H),和2.31(m, 1H); MS(ESI+)m/z 216[M+H]。
按照实施例46B列出的方法，用实施例266A替代实施例46A，制备标题化合物的盐酸
1
盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.62(s, 1H), 9.36(s, 1H), 7.18(d, J=8.5 Hz,
1H), 6.82(dd, J=8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.61(d, J=2.3 Hz, 1H), 6.37(d, J=12.6 Hz,
1H), 5.68(ddd, J=12.5, 5.2, 3.1 Hz, 1H), 3.85(m, 1H), 3.77(s, 3H), 3.53(m,
1H), 3.46(m, 1H), 3.25(m, 1H), 2.95(m, 1H), 2.60(dt, J=18.6, 4.6 Hz, 1H), +
2.44(m, 1H),和2.31(m, 1H); MS(ESI+)m/z 216[M+H]。
[0701] 实施例267反式-2-甲基-8-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡咯并
[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮
1
按照实施例53列出的方法，用实施例265替代实施例46，制备标题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.93(t, J=3.6 Hz, 1H), 7.71(d, J=1.9 Hz, 1H), 7.32(dd, J=7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.09(d, J=7.9 Hz, 1H), 3.94(dd, J=10.8, 3.6 Hz, 2H),
3.43(td, J=11.5, 2.3 Hz, 2H), 3.21(m, 2H), 3.07(m, 2H), 2.87(dd, J=10.4, 8.9 Hz, 1H), 2.79(m, 1H), 2.62(m, 2H), 2.37(s, 3H), 2.16(m, 1H),和1.64(m, 4H); +
MS(ESI+)m/z 301[M+H]。
[3,4-e]氮杂 -6(10bH)-酮
1
按照实施例53列出的方法，用实施例265替代实施例46，制备标题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.93(t, J=3.6 Hz, 1H), 7.71(d, J=1.9 Hz, 1H), 7.32(dd, J=7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.09(d, J=7.9 Hz, 1H), 3.94(dd, J=10.8, 3.6 Hz, 2H),
3.43(td, J=11.5, 2.3 Hz, 2H), 3.21(m, 2H), 3.07(m, 2H), 2.87(dd, J=10.4, 8.9 Hz, 1H), 2.79(m, 1H), 2.62(m, 2H), 2.37(s, 3H), 2.16(m, 1H),和1.64(m, 4H); +
MS(ESI+)m/z 301[M+H]。
[0702] 实施例268反式-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-吡咯并[3’,4’:4,5]噁庚英并[2,3-b]
吡啶
1
按照实施例53列出的方法，用实施例264替代实施例46，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.04(dd, J=4.8, 1.8 Hz, 1H), 7.52(m, 1H), 7.08(dd, J=7.5,
4.8 Hz, 1H), 4.41(dt, J=12.4, 4.1 Hz, 1H), 3.73(ddd, J=12.4, 9.8, 2.6 Hz, 1H),
3.18(td, J=10.1, 6.7 Hz, 1H), 3.07(dd, J=8.7, 6.6 Hz, 1H), 2.77(dd, J=9.8,
8.9 Hz, 1H), 2.69(t, J=9.0 Hz, 1H), 2.61(dd, J=9.1, 7.4 Hz, 1H), 2.34(s, 3H), +
2.03(m, 1H), 1.94(m, 1H),和1.83(m, 1H); MS(ESI+)m/z 205[M+H]。
吡啶
1
按照实施例53列出的方法，用实施例264替代实施例46，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.04(dd, J=4.8, 1.8 Hz, 1H), 7.52(m, 1H), 7.08(dd, J=7.5,
4.8 Hz, 1H), 4.41(dt, J=12.4, 4.1 Hz, 1H), 3.73(ddd, J=12.4, 9.8, 2.6 Hz, 1H),
3.18(td, J=10.1, 6.7 Hz, 1H), 3.07(dd, J=8.7, 6.6 Hz, 1H), 2.77(dd, J=9.8,
8.9 Hz, 1H), 2.69(t, J=9.0 Hz, 1H), 2.61(dd, J=9.1, 7.4 Hz, 1H), 2.34(s, 3H), +
2.03(m, 1H), 1.94(m, 1H),和1.83(m, 1H); MS(ESI+)m/z 205[M+H]。
[0703] 实施例269顺式-2-甲基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢苯并[3,4]环庚烷并[1,2-c]吡咯
在-78℃，向二异丙胺(808 mg，8.0 mmol)/四氢呋喃(3 mL)中加入正丁基锂(4.0 mL，
2.0N，在己烷中，8.0 mmol)，而后加入硝基甲烷(300 mg，4.0 mmol)。将该混合物搅拌10 min，加入(Z)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯(288 mg，2.0 mmol)/四氢呋喃(1 mL)。将该混合物加热至室温，保持10分钟，并在室温下搅拌4小时。加入水，并用乙酸乙酯提取该混合
1
物。用硅胶柱色谱纯化粗品，用乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.14(m, 2H), 7.07(m, 2H), 3.55(dd, J=17.4, 10.0 Hz, 1H), 3.21(t, J=8.1 Hz, 1H), 2.97(t, J=8.3 Hz, 1H), 2.75(td, J=12.7, 6.9 Hz, 1H), 2.56(m, 1H),
2.38(dt, J=11.1, 5.6 Hz, 1H), 2.36(m, 1H), 2.26(s, 3H), 1.66(m, 2H), 1.44(m, +
1H), 1.33(dd, J=13.7, 6.4 Hz, 1H),和0.87(m, 1H); MS(ESI+)m/z 202[M+H]。
在-78℃，向二异丙胺(808 mg，8.0 mmol)/四氢呋喃(3 mL)中加入正丁基锂(4.0 mL，
2.0N，在己烷中，8.0 mmol)，而后加入硝基甲烷(300 mg，4.0 mmol)。将该混合物搅拌10 min，加入(Z)-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯(288 mg，2.0 mmol)/四氢呋喃(1 mL)。将该混合物加热至室温，保持10分钟，并在室温下搅拌4小时。加入水，并用乙酸乙酯提取该混合
1
物。用硅胶柱色谱纯化粗品，用乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.14(m, 2H), 7.07(m, 2H), 3.55(dd, J=17.4, 10.0 Hz, 1H), 3.21(t, J=8.1 Hz, 1H), 2.97(t, J=8.3 Hz, 1H), 2.75(td, J=12.7, 6.9 Hz, 1H), 2.56(m, 1H),
2.38(dt, J=11.1, 5.6 Hz, 1H), 2.36(m, 1H), 2.26(s, 3H), 1.66(m, 2H), 1.44(m, +
1H), 1.33(dd, J=13.7, 6.4 Hz, 1H),和0.87(m, 1H); MS(ESI+)m/z 202[M+H]。
[0704] 实施例270(3aR,10bS)-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯
实施例270A
(3aR,10bS)-1,3,3a,4,5,10b-六氢-2H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯-2-甲酸叔丁基酯
使用Kromasil三官能(R,R)柱(Whelk-O 10µm，2.54 mm ID×25 cm)拆分实施例94A，用己烷和异丙胺(95/5)洗脱，流速30 mL/分钟，使用UV检测器(220 nm)，得到标题化合物(保留时间4.6分钟)。
实施例270A
(3aR,10bS)-1,3,3a,4,5,10b-六氢-2H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯-2-甲酸叔丁基酯
使用Kromasil三官能(R,R)柱(Whelk-O 10µm，2.54 mm ID×25 cm)拆分实施例94A，用己烷和异丙胺(95/5)洗脱，流速30 mL/分钟，使用UV检测器(220 nm)，得到标题化合物(保留时间4.6分钟)。
[0705] 实施例270B(3aR,10bS)-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯盐酸盐
按照实施例46B列出的方法，用实施例270A替代实施例46A，制备标题化合物的盐
1
酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.36(s, 2H), 7.23(m, 1H), 7.11(m, 1H),
7.07(dd, J=7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.01(dd, J=7.9, 1.1 Hz, 1H), 4.40(dt, J=12.3, 3.5 Hz, 1H), 3.71(dd, J=11.0, 7.0 Hz, 1H), 3.54(m, 2H), 3.46(m, 1H), 3.30(m, 1H),
2.5(t, J=10.8 Hz, 1H), 2.09(m, 1H), 1.99(m, 1H),和1.82(m, 1H); MS(ESI+)m/z +
190[M+H]。
按照实施例46B列出的方法，用实施例270A替代实施例46A，制备标题化合物的盐
1
酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.36(s, 2H), 7.23(m, 1H), 7.11(m, 1H),
7.07(dd, J=7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.01(dd, J=7.9, 1.1 Hz, 1H), 4.40(dt, J=12.3, 3.5 Hz, 1H), 3.71(dd, J=11.0, 7.0 Hz, 1H), 3.54(m, 2H), 3.46(m, 1H), 3.30(m, 1H),
2.5(t, J=10.8 Hz, 1H), 2.09(m, 1H), 1.99(m, 1H),和1.82(m, 1H); MS(ESI+)m/z +
190[M+H]。
[0706] 实施例271(3aS,10bR)-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯
实施例271A
(3aS,10bR)-1,3,3a,4,5,10b-六氢-2H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯-2-甲酸叔丁基酯
使用Kromasil三官能(R,R)柱(Whelk-O 10µm，2.54 mm ID x 25 cm)拆分实施例94A，用己烷和异丙胺(95/5)洗脱，流速30 mL/分钟，使用UV检测器(220 nm)，得到标题化合物(保留时间5.2分钟)。
实施例271A
(3aS,10bR)-1,3,3a,4,5,10b-六氢-2H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯-2-甲酸叔丁基酯
使用Kromasil三官能(R,R)柱(Whelk-O 10µm，2.54 mm ID x 25 cm)拆分实施例94A，用己烷和异丙胺(95/5)洗脱，流速30 mL/分钟，使用UV检测器(220 nm)，得到标题化合物(保留时间5.2分钟)。
[0707] 实施例271B(3aS,10bR)-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯
按照实施例46B列出的方法，用实施例271A替代实施例46A，制备标题化合物的盐酸盐。NMR和MS与实施例270的相同。
按照实施例46B列出的方法，用实施例271A替代实施例46A，制备标题化合物的盐酸盐。NMR和MS与实施例270的相同。
[0708] 实施例272反式-10-甲氧基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯
实施例272A
(E)-3-甲氧基-2-(2-硝基乙烯基)苯酚
按照实施例260A列出的方法，用2-羟基-6-甲氧基苯甲醛替代2-氯烟碱醛，制备标题化合物。
实施例272A
(E)-3-甲氧基-2-(2-硝基乙烯基)苯酚
按照实施例260A列出的方法，用2-羟基-6-甲氧基苯甲醛替代2-氯烟碱醛，制备标题化合物。
[0709] 实施例272B反式-3-甲酰基-4-(2-羟基-6-甲氧基苯基)-5-硝基戊酸甲酯
按照实施例260B列出的方法，用实施例272A替代实施例260A，4-氧代丁酸甲酯替代
4-(叔丁基二甲基硅基氧基)丁醛，制备标题化合物。
按照实施例260B列出的方法，用实施例272A替代实施例260A，4-氧代丁酸甲酯替代
4-(叔丁基二甲基硅基氧基)丁醛，制备标题化合物。
[0710] 实施例272C反式-3-(2-羟基-6-甲氧基苯基)-4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)吡咯烷-1-甲酸叔
丁基酯
用1小时向在甲醇(50 mL)、乙酸(5 mL)和水(5 mL)中的实施例272B(3.2 g，10.3 mmol)中加入锌粉(5×800 mg)，而后加入氰基硼氢化钠(620 mg，10 mmol)。将该混合物搅拌过夜，加入乙酸乙酯(100 ml)。加入饱和NaHCO3(aq)，将pH值调节至8。通过硅藻土过滤该混合物，并将二碳酸二叔丁基酯(4.36 g，20 mmol)加入到滤液中。搅拌该混合物1小时，而后在水和乙酸乙酯之间分配。将乙酸乙酯层用硅胶柱色谱纯化，用己烷和乙酸乙酯(2:1)洗脱，得到标题化合物。
丁基酯
用1小时向在甲醇(50 mL)、乙酸(5 mL)和水(5 mL)中的实施例272B(3.2 g，10.3 mmol)中加入锌粉(5×800 mg)，而后加入氰基硼氢化钠(620 mg，10 mmol)。将该混合物搅拌过夜，加入乙酸乙酯(100 ml)。加入饱和NaHCO3(aq)，将pH值调节至8。通过硅藻土过滤该混合物，并将二碳酸二叔丁基酯(4.36 g，20 mmol)加入到滤液中。搅拌该混合物1小时，而后在水和乙酸乙酯之间分配。将乙酸乙酯层用硅胶柱色谱纯化，用己烷和乙酸乙酯(2:1)洗脱，得到标题化合物。
[0711] 实施例272D反式-3-(2-羟基-6-甲氧基苯基)-4-(2-羟基乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
在-78℃，向实施例272C(2.4 g，6.6 mmol)/四氢呋喃(15 mL)中加入氢化锂铝(5 mL，2M，在四氢呋喃中，1 mmol)。在室温下搅拌该混合物1小时，顺序地用乙酸乙酯和饱和NaHCO3(aq)淬灭。通过硅藻土过滤该混合物，并将乙酸乙酯层浓缩，得到粗品标题化合物。
在-78℃，向实施例272C(2.4 g，6.6 mmol)/四氢呋喃(15 mL)中加入氢化锂铝(5 mL，2M，在四氢呋喃中，1 mmol)。在室温下搅拌该混合物1小时，顺序地用乙酸乙酯和饱和NaHCO3(aq)淬灭。通过硅藻土过滤该混合物，并将乙酸乙酯层浓缩，得到粗品标题化合物。
[0712] 实施例272E(反式)-10-甲氧基-1,3,3a,4,5,10b-六氢-2H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡
咯-2-甲酸叔丁基酯
向实施例272D(170 mg，0.50 mmol)/四氢呋喃(3 mL)中加入三苯基膦(132 mg，0.50 mmol)和(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二叔丁基酯(116 mg，0.50 mmol)。搅拌该混合物3小时。将粗品用硅胶柱色谱纯化，用己烷和乙酸乙酯(4:1)洗脱，得到标题化合物。
咯-2-甲酸叔丁基酯
向实施例272D(170 mg，0.50 mmol)/四氢呋喃(3 mL)中加入三苯基膦(132 mg，0.50 mmol)和(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二叔丁基酯(116 mg，0.50 mmol)。搅拌该混合物3小时。将粗品用硅胶柱色谱纯化，用己烷和乙酸乙酯(4:1)洗脱，得到标题化合物。
[0713] 实施例272F反式-10-甲氧基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯
按照实施例46B列出的方法，用实施例272E替代实施例46A，制备标题化合物的盐酸
1
盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.26(s, 1H), 7.12(t, J=8.2 Hz, 1H), 6.72(d, J=8.3 Hz, 1H), 6.56(d, J=8.3 Hz, 1H), 4.11(m, 1H), 4.05(m, 1H), 3.97(m, 1H),
3.76(s, 3H), 3.44(m, 2H), 3.11(m, 1H), 2.85(m, 1H), 2.43(m, 1H), 2.26(m, 1H),+
和1.69(m, 1H); MS(ESI+)m/z 220[M+H]。
按照实施例46B列出的方法，用实施例272E替代实施例46A，制备标题化合物的盐酸
1
盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.26(s, 1H), 7.12(t, J=8.2 Hz, 1H), 6.72(d, J=8.3 Hz, 1H), 6.56(d, J=8.3 Hz, 1H), 4.11(m, 1H), 4.05(m, 1H), 3.97(m, 1H),
3.76(s, 3H), 3.44(m, 2H), 3.11(m, 1H), 2.85(m, 1H), 2.43(m, 1H), 2.26(m, 1H),+
和1.69(m, 1H); MS(ESI+)m/z 220[M+H]。
[0714] 实施例273反式-10-甲氧基-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡
咯
1
按照实施例53列出的方法，用实施例272替代实施例46，制备标题化合物的盐酸盐。H NMR(free base):(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.04(dd, J=10.3, 6.0 Hz, 1H), 6.66(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.52(d, J=8.1 Hz, 1H), 4.13(m, 1H), 3.87(m, 1H), 3.70(s, 3H),
3.23(m, 3H), 2.73(m, 1H), 2.54(m, 1H), 2.21(m, 1H), 2.08(m, 1H),和 1.72(m, +
1H); MS(ESI+)m/z 234[M+H]。
咯
1
按照实施例53列出的方法，用实施例272替代实施例46，制备标题化合物的盐酸盐。H NMR(free base):(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.04(dd, J=10.3, 6.0 Hz, 1H), 6.66(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.52(d, J=8.1 Hz, 1H), 4.13(m, 1H), 3.87(m, 1H), 3.70(s, 3H),
3.23(m, 3H), 2.73(m, 1H), 2.54(m, 1H), 2.21(m, 1H), 2.08(m, 1H),和 1.72(m, +
1H); MS(ESI+)m/z 234[M+H]。
[0715] 实施例274(3aS,10bS)-8-(苄氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
按照实施例118列出的方法，用苯甲醇替代(S)-1-苯基丙-2-醇，实施例200B替代
实施例117，制备标题化合物。用反相HPLC纯化粗品，得到标题化合物的三氟乙酸盐。在
1
实施例200A中描述了标题化合物的另一种制备方法。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm
10.28(d, J=51.0, 1H), 8.08(d, J=4.4, 1H), 7.52－7.24(m, 6H), 7.22－7.06(m,
2H), 5.16(d, J=12.4, 2H), 3.95(dt, J=11.2, 6.3, 2H), 3.81 － 3.68(m, 1H), +
3.66－2.85(m, 7H), 2.53－2.15(m, 1H); MS(ESI+)m/z 323.2[M+H]。
-6(10bH)-酮
按照实施例118列出的方法，用苯甲醇替代(S)-1-苯基丙-2-醇，实施例200B替代
实施例117，制备标题化合物。用反相HPLC纯化粗品，得到标题化合物的三氟乙酸盐。在
1
实施例200A中描述了标题化合物的另一种制备方法。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm
10.28(d, J=51.0, 1H), 8.08(d, J=4.4, 1H), 7.52－7.24(m, 6H), 7.22－7.06(m,
2H), 5.16(d, J=12.4, 2H), 3.95(dt, J=11.2, 6.3, 2H), 3.81 － 3.68(m, 1H), +
3.66－2.85(m, 7H), 2.53－2.15(m, 1H); MS(ESI+)m/z 323.2[M+H]。
[0716] 实施例275(3aS,10bS)-8-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
按照实施例75列出的方法，用2-甲氧基苯基硼酸替代4-氟苯基硼酸，实施例199替
1
代实施例53，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.03－7.97(m, 1H),
7.89(d, J=1.9, 1H), 7.56(dd, J=7.9, 2.0, 1H), 7.39－ 7.32(m, 1H), 7.28(dd, J=7.5, 1.7, 1H), 7.20(d, J=8.0, 1H), 7.12(d, J=7.7, 1H), 7.04(td, J=7.4, 0.9,
1H), 3.76(s, 3H), 3.28－3.19(m, 2H), 3.17－3.05(m, 3H), 2.91－2.71(m, 2H), +
2.52(d, J=3.1, 3H), 2.37－2.23(m, 1H); MS(ESI+)m/z 323.2[M+H]。
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
按照实施例75列出的方法，用2-甲氧基苯基硼酸替代4-氟苯基硼酸，实施例199替
1
代实施例53，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.03－7.97(m, 1H),
7.89(d, J=1.9, 1H), 7.56(dd, J=7.9, 2.0, 1H), 7.39－ 7.32(m, 1H), 7.28(dd, J=7.5, 1.7, 1H), 7.20(d, J=8.0, 1H), 7.12(d, J=7.7, 1H), 7.04(td, J=7.4, 0.9,
1H), 3.76(s, 3H), 3.28－3.19(m, 2H), 3.17－3.05(m, 3H), 2.91－2.71(m, 2H), +
2.52(d, J=3.1, 3H), 2.37－2.23(m, 1H); MS(ESI+)m/z 323.2[M+H]。
[0717] 实施例276反式-8-(2,6-二氟苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
实施例276A
反式-8-(2,6-二氟苯基)-6-氧代-1,3a,4,5,6,10b-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]
氮杂 -2(3H)-甲酸叔丁基酯
按照实施例227H列出的方法，用2,6-二氟苯基硼酸替代3-(甲磺酰)苯基硼酸，制备标题化合物。
-6(10bH)-酮
实施例276A
反式-8-(2,6-二氟苯基)-6-氧代-1,3a,4,5,6,10b-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]
氮杂 -2(3H)-甲酸叔丁基酯
按照实施例227H列出的方法，用2,6-二氟苯基硼酸替代3-(甲磺酰)苯基硼酸，制备标题化合物。
[0718] 实施例276B反式-8-(2,6-二氟苯基)-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并[3,4-c]氮杂
-6(10bH)-酮
按照实施例46B列出的方法，用实施例276A替代实施例46A，制备标题化合物。用反相
1
HPLC纯化粗品，得到标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.00(d, J=52.7, 2H), 8.23－ 8.16(m, 1H), 7.72(s, 1H), 7.62(d, J=7.9, 1H), 7.51(tt, J=8.3, 6.6, 1H), 7.42(d, J=8.0, 1H), 7.30－7.21(m, 2H), 3.75－3.53(m, 4H),
3.49(dd, J=9.4, 6.0, 1H), 3.36 － 3.10(m, 3H), 2.98(dd, J=15.0, 9.4, 1H), +
2.35(dd, J=11.3, 5.9, 1H); MS(ESI+)m/z 323.2[M+H]。
-6(10bH)-酮
按照实施例46B列出的方法，用实施例276A替代实施例46A，制备标题化合物。用反相
1
HPLC纯化粗品，得到标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.00(d, J=52.7, 2H), 8.23－ 8.16(m, 1H), 7.72(s, 1H), 7.62(d, J=7.9, 1H), 7.51(tt, J=8.3, 6.6, 1H), 7.42(d, J=8.0, 1H), 7.30－7.21(m, 2H), 3.75－3.53(m, 4H),
3.49(dd, J=9.4, 6.0, 1H), 3.36 － 3.10(m, 3H), 2.98(dd, J=15.0, 9.4, 1H), +
2.35(dd, J=11.3, 5.9, 1H); MS(ESI+)m/z 323.2[M+H]。
[0719] 实施例277(3aS,10bS)-8-(环丙基甲氧基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
按照实施例118列出的方法，用环丙基甲醇替代(S)-1-苯基丙-2-醇，实施例200B
替代实施例117，制备标题化合物。用反相HPLC纯化粗品，得到标题化合物的三氟乙酸
1
盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.10(s, 1H), 8.06(t, J=5.0, 1H), 7.17(s,
1H), 7.08(s, 2H), 3.94(s, 1H), 3.89－3.79(m, 4H), 3.45(m, 4H), 3.11(s, 2H),
2.96(s, 3H), 1.21(ddd, J=12.7, 7.7, 4.9, 1H), 0.62 － 0.53(m, 2H), 0.38 －+
0.29(m, 2H); MS(ESI+)m/z 287.2[M+H]。
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
按照实施例118列出的方法，用环丙基甲醇替代(S)-1-苯基丙-2-醇，实施例200B
替代实施例117，制备标题化合物。用反相HPLC纯化粗品，得到标题化合物的三氟乙酸
1
盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.10(s, 1H), 8.06(t, J=5.0, 1H), 7.17(s,
1H), 7.08(s, 2H), 3.94(s, 1H), 3.89－3.79(m, 4H), 3.45(m, 4H), 3.11(s, 2H),
2.96(s, 3H), 1.21(ddd, J=12.7, 7.7, 4.9, 1H), 0.62 － 0.53(m, 2H), 0.38 －+
0.29(m, 2H); MS(ESI+)m/z 287.2[M+H]。
[0720] 实施例278(3aS,10bS)-8-(3-乙酰基苯基)-2-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[e]吡咯并
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
按照实施例75列出的方法，用3-乙酰基苯基硼酸替代4-氟苯基硼酸，实施例199替
1
代实施例53，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.17(t, J=1.7, 1H),
8.15(d, J=2.1, 1H), 8.08(t, J=3.7, 1H), 8.00－7.91(m, 2H), 7.81(dd, J=8.0,
2.1, 1H), 7.64(t, J=7.8, 1H), 7.30(d, J=8.0, 1H), 3.31－3.23(m, 1H), 3.22－
3.08(m, 3H), 3.02－2.94(m, 1H), 2.73－ 2.62(m, 6H), 2.42(s, 3H), 2.24(dd, +
J=17.6, 7.1, 1H); MS(ESI+)m/z 335.2[M+H]。
[3,4-c]氮杂 -6(10bH)-酮
按照实施例75列出的方法，用3-乙酰基苯基硼酸替代4-氟苯基硼酸，实施例199替
1
代实施例53，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.17(t, J=1.7, 1H),
8.15(d, J=2.1, 1H), 8.08(t, J=3.7, 1H), 8.00－7.91(m, 2H), 7.81(dd, J=8.0,
2.1, 1H), 7.64(t, J=7.8, 1H), 7.30(d, J=8.0, 1H), 3.31－3.23(m, 1H), 3.22－
3.08(m, 3H), 3.02－2.94(m, 1H), 2.73－ 2.62(m, 6H), 2.42(s, 3H), 2.24(dd, +
J=17.6, 7.1, 1H); MS(ESI+)m/z 335.2[M+H]。
[0721] 实施例279顺式-8-氟-9-甲基-1,2,3,3a,4,5-六氢苯并[c]吡 咯并[3,4-e]氮杂
-6(10bH)-酮
如实施例97所述制备标题化合物，在实施例97A中，用2-溴-4-甲基-5-氟苯甲酸
1
替代3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酸。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.94-2.08(m, 1 H)2.26(d, J=1.70 Hz, 3 H)2.66(t, J=9.83 Hz, 1 H)2.91-3.01(m, 2 H)3.04-3.13(m,
3 H)3.15-3.21(m, 2 H)7.08(d, J=7.46 Hz, 1 H)7.41(d, J=10.51 Hz, 1 H)8.03(s, 1 +
H); MS(+DCI)m/z 235.1[M+H]。
-6(10bH)-酮
如实施例97所述制备标题化合物，在实施例97A中，用2-溴-4-甲基-5-氟苯甲酸
1
替代3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酸。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.94-2.08(m, 1 H)2.26(d, J=1.70 Hz, 3 H)2.66(t, J=9.83 Hz, 1 H)2.91-3.01(m, 2 H)3.04-3.13(m,
3 H)3.15-3.21(m, 2 H)7.08(d, J=7.46 Hz, 1 H)7.41(d, J=10.51 Hz, 1 H)8.03(s, 1 +
H); MS(+DCI)m/z 235.1[M+H]。
[0722] 实施例280反式-8-甲氧基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯
实施例280A
(E)-5-甲氧基-2-(2-硝基乙烯基)苯酚
将2-羟基-4-甲氧基苯甲醛(5.0 g，32.9 mmol)、硝基甲烷(5.5 g 90.0 mmol)、乙酸铵(6.9 g 90.0 mmol)和40 mL冰醋酸的混合物在100℃下加热4小时。然后冷却该反应，浓缩，在乙酸乙酯和水之间分配。用10%碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤有机提取物，用硫酸钠干燥。浓缩有机溶液，在硅胶柱上色谱分离，用1:4乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合
1
物。H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.78(s, 3H)6.49-6.55(m, 2H)7.65(d,J=8.33 Hz,
1H)8.00-8.06(d,J=13.5 Hz, 1H)8.13-8.19(d, J=13.5 Hz 1H)11.00(s, 1H)。
实施例280A
(E)-5-甲氧基-2-(2-硝基乙烯基)苯酚
将2-羟基-4-甲氧基苯甲醛(5.0 g，32.9 mmol)、硝基甲烷(5.5 g 90.0 mmol)、乙酸铵(6.9 g 90.0 mmol)和40 mL冰醋酸的混合物在100℃下加热4小时。然后冷却该反应，浓缩，在乙酸乙酯和水之间分配。用10%碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤有机提取物，用硫酸钠干燥。浓缩有机溶液，在硅胶柱上色谱分离，用1:4乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合
1
物。H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ ppm 3.78(s, 3H)6.49-6.55(m, 2H)7.65(d,J=8.33 Hz,
1H)8.00-8.06(d,J=13.5 Hz, 1H)8.13-8.19(d, J=13.5 Hz 1H)11.00(s, 1H)。
[0723] 实施例280B顺式-2-(2-(苄氧基)乙基)-3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-4-硝基丁醛
将三乙胺(195 mg，1.93mmol)加入到实施例280A的产物(377 mg，1.93 mmol)、4-苄氧基丁醛(891 mg，5.00 mmol)、L-脯氨酸(46 mg，0.40 mmol)、5 mL四氢呋喃和5 mL二氯甲烷的溶液中。在氮气氛围中，将该反应在室温下搅拌过夜。在乙酸乙酯和1N HCl之间分配该反应，并将有机提取物用水(2×)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。浓缩有机溶液，在硅胶柱上纯化，用15:85乙酸乙酯/己烷洗脱，洗脱相应的反式异构体之后，得到标题化合
1
物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.14-2.33(m, 3 H)3.48-3.62(m, 2 H)3.69(s,
3 H)4.47(d, J=11.53 Hz, 2 H)4.63-4.89(m, 1 H)4.93-5.13(m, 1 H)5.35-5.46(m, 1 H)6.35(d, J=2.37 Hz, 1 H)6.40-6.48(m, 1 H)6.67-6.93(m, 1 H)7.24-7.36(m, 5 H)。
将三乙胺(195 mg，1.93mmol)加入到实施例280A的产物(377 mg，1.93 mmol)、4-苄氧基丁醛(891 mg，5.00 mmol)、L-脯氨酸(46 mg，0.40 mmol)、5 mL四氢呋喃和5 mL二氯甲烷的溶液中。在氮气氛围中，将该反应在室温下搅拌过夜。在乙酸乙酯和1N HCl之间分配该反应，并将有机提取物用水(2×)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。浓缩有机溶液，在硅胶柱上纯化，用15:85乙酸乙酯/己烷洗脱，洗脱相应的反式异构体之后，得到标题化合
1
物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.14-2.33(m, 3 H)3.48-3.62(m, 2 H)3.69(s,
3 H)4.47(d, J=11.53 Hz, 2 H)4.63-4.89(m, 1 H)4.93-5.13(m, 1 H)5.35-5.46(m, 1 H)6.35(d, J=2.37 Hz, 1 H)6.40-6.48(m, 1 H)6.67-6.93(m, 1 H)7.24-7.36(m, 5 H)。
[0724] 实施例280C反式-3-(2-(苄氧基)乙基)-4-(2-羟基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
如实施例272C所述制备标题化合物，用实施例280B获得的产物替代实施例272B获得的产物。
如实施例272C所述制备标题化合物，用实施例280B获得的产物替代实施例272B获得的产物。
[0725] 实施例280D反式-3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-4-(2-羟基乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
在250 mL不锈钢耐压瓶中，向实施例280C的产物(450 mg，1.05 mmol)的20 mL四氢呋喃溶液中加入湿润20% Pd(OH)2。封盖该容器，并在氢气(30 psi)氛围中、在室温下搅拌三个小时。通过尼龙膜过滤该反应，浓缩。在硅胶柱上色谱分离粗品，用3:1乙酸乙酯/己
1
烷洗脱，得到标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.24-1.59(m, 11 H)2.35(d, J=7.12 Hz, 1 H)2.86-2.98(m, 1 H)3.06-3.18(m, 2 H)3.48-3.71(m, 5 H)3.96-4.06(m,
2 H)4.36(s, 1 H)6.32-6.41(m, 2 H)7.03(d, J=8.48 Hz, 1 H)9.42(s, 1 H)。
在250 mL不锈钢耐压瓶中，向实施例280C的产物(450 mg，1.05 mmol)的20 mL四氢呋喃溶液中加入湿润20% Pd(OH)2。封盖该容器，并在氢气(30 psi)氛围中、在室温下搅拌三个小时。通过尼龙膜过滤该反应，浓缩。在硅胶柱上色谱分离粗品，用3:1乙酸乙酯/己
1
烷洗脱，得到标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.24-1.59(m, 11 H)2.35(d, J=7.12 Hz, 1 H)2.86-2.98(m, 1 H)3.06-3.18(m, 2 H)3.48-3.71(m, 5 H)3.96-4.06(m,
2 H)4.36(s, 1 H)6.32-6.41(m, 2 H)7.03(d, J=8.48 Hz, 1 H)9.42(s, 1 H)。
[0726] 实施例280E反式-8-甲氧基-1,3,3a,4,5,10b-六氢-2H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯-2-甲
酸叔丁基酯
如实施例272E所述制备标题化合物，用实施例280D获得的产物替代实施例272D获得的产物。
酸叔丁基酯
如实施例272E所述制备标题化合物，用实施例280D获得的产物替代实施例272D获得的产物。
[0727] 实施例280F反式-8-甲氧基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯
如实施例272F所述制备标题化合物的盐酸盐，用实施例280E的产物替代实施
1
例272E的产物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.69-1.86(m, 1 H)1.86-2.03(m,
1 H)2.03-2.14(m, 1 H)2.84-3.03(m, 1 H)3.12-3.27(m, 1 H)3.35-3.47(m, 1
H)3.47-3.63(m, 2 H)3.64-3.76(m, 4 H)4.31-4.47(m, 1 H)6.53-6.73(m, 2 H)7.00(d, +
J=8.33 Hz, 1 H)9.26(s, 2 H); MS(DCI+)m/z 220.1[M+H]。
如实施例272F所述制备标题化合物的盐酸盐，用实施例280E的产物替代实施
1
例272E的产物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.69-1.86(m, 1 H)1.86-2.03(m,
1 H)2.03-2.14(m, 1 H)2.84-3.03(m, 1 H)3.12-3.27(m, 1 H)3.35-3.47(m, 1
H)3.47-3.63(m, 2 H)3.64-3.76(m, 4 H)4.31-4.47(m, 1 H)6.53-6.73(m, 2 H)7.00(d, +
J=8.33 Hz, 1 H)9.26(s, 2 H); MS(DCI+)m/z 220.1[M+H]。
[0728] 实施例281反式-7-氟-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯
实施例281A
(E)-2-氟-6-(2-硝基乙烯基)苯酚
如实施例280A所述制备标题化合物，用3-氟水杨醛替代2-羟基-4-甲氧基苯甲醛。
实施例281A
(E)-2-氟-6-(2-硝基乙烯基)苯酚
如实施例280A所述制备标题化合物，用3-氟水杨醛替代2-羟基-4-甲氧基苯甲醛。
[0729] 实施例281B顺式-2-(2-(叔丁基二甲基硅基氧基)乙基)-3-(3-氟-2-羟基苯基)-4-硝基丁醛
如实施例280B所述制备标题化合物，用实施例281A获得的产物替代280A，4-(叔丁基二甲基硅基氧基)丁醛替代4-苄氧基丁醛。
如实施例280B所述制备标题化合物，用实施例281A获得的产物替代280A，4-(叔丁基二甲基硅基氧基)丁醛替代4-苄氧基丁醛。
[0730] 实施例281C反式-3-(2-(叔丁基二甲基硅基氧基)乙基)-4-(3-氟-2-羟基苯基)吡咯烷-1-甲
酸叔丁基酯
如实施例280C所述制备标题化合物，用实施例281B获得的产物替代280B。
酸叔丁基酯
如实施例280C所述制备标题化合物，用实施例281B获得的产物替代280B。
[0731] 实施例281D反式-3-(3-氟-2-羟基苯基)-4-(2-羟基乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
如实施例260D所述制备标题化合物，用281C获得的产物替代260C。
如实施例260D所述制备标题化合物，用281C获得的产物替代260C。
[0732] 实施例281E反式-7-氟-1,3,3a,4,5,10b-六氢-2H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯-2-甲酸叔
丁基酯
如实施例272E所述制备标题化合物，用实施例281D获得的产物替代实施例272D。
丁基酯
如实施例272E所述制备标题化合物，用实施例281D获得的产物替代实施例272D。
[0733] 实施例281F反式-7-氟-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯
使用与实施例280F所描述方法相同的方法，用实施例281E获得的产物替代280E，制备
1
标题化合物的盐酸盐。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.78-1.98(m, 1 H)1.98-2.17(m,
2 H)2.87-3.05(m, 1 H)3.28-3.77(m, 5 H)4.41-4.54(m, 1 H)6.94(d, J=7.93 Hz, 1 +
H)7.03-7.13(m, 1 H)7.18(m, 1 H)9.44(s, 2 H); MS(DCI+)m/z 208.1[M+H]。
使用与实施例280F所描述方法相同的方法，用实施例281E获得的产物替代280E，制备
1
标题化合物的盐酸盐。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.78-1.98(m, 1 H)1.98-2.17(m,
2 H)2.87-3.05(m, 1 H)3.28-3.77(m, 5 H)4.41-4.54(m, 1 H)6.94(d, J=7.93 Hz, 1 +
H)7.03-7.13(m, 1 H)7.18(m, 1 H)9.44(s, 2 H); MS(DCI+)m/z 208.1[M+H]。
[0734] 实施例282反式-9-(三氟甲氧基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯
使用与实施例281相同的步骤顺序，在实施例281A中，用5-三氟甲氧基水杨醛替代
1
3-氟水杨醛，制备标题化合物的盐酸盐。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.74-1.94(m,
1 H)2.00-2.16(m, 2 H)2.87-3.06(m, 1 H)3.33-3.64(m, 4 H)3.67-3.81(m, 1
H)4.33-4.53(m, 1 H)7.08-7.18(m, 2 H)7.19-7.31(m, 1 H)9.18-9.63(m, 2 H); +
MS(DCI+)m/z 274.1[M+H]。
使用与实施例281相同的步骤顺序，在实施例281A中，用5-三氟甲氧基水杨醛替代
1
3-氟水杨醛，制备标题化合物的盐酸盐。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.74-1.94(m,
1 H)2.00-2.16(m, 2 H)2.87-3.06(m, 1 H)3.33-3.64(m, 4 H)3.67-3.81(m, 1
H)4.33-4.53(m, 1 H)7.08-7.18(m, 2 H)7.19-7.31(m, 1 H)9.18-9.63(m, 2 H); +
MS(DCI+)m/z 274.1[M+H]。
[0735] 实施例283反式-7,9-二氟-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯
使用与实施例281相同的步骤顺序，在实施例281A中，用3,5-二氟水杨醛替代3-氟
1
水杨醛，制备标题化合物的盐酸盐。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.80-1.94(m,
1 H)1.98-2.17(m, 2 H)2.96(s, 1 H)3.26-3.75(m, 5 H)4.39-4.54(m, 1 H)6.91(d, +
J=9.52 Hz, 1 H)7.15-7.36(m, 1 H)9.32(s, 2 H); MS(DCI+)m/z 226.1[M+H]。
使用与实施例281相同的步骤顺序，在实施例281A中，用3,5-二氟水杨醛替代3-氟
1
水杨醛，制备标题化合物的盐酸盐。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.80-1.94(m,
1 H)1.98-2.17(m, 2 H)2.96(s, 1 H)3.26-3.75(m, 5 H)4.39-4.54(m, 1 H)6.91(d, +
J=9.52 Hz, 1 H)7.15-7.36(m, 1 H)9.32(s, 2 H); MS(DCI+)m/z 226.1[M+H]。
[0736] 实施例284顺式-9-氟-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯
实施例284A
(E)-4-氟-2-(2-硝基乙烯基)苯酚
如实施例280A所述制备标题化合物，用5-氟水杨醛替代2-羟基-4-甲氧基苯甲醛。
实施例284A
(E)-4-氟-2-(2-硝基乙烯基)苯酚
如实施例280A所述制备标题化合物，用5-氟水杨醛替代2-羟基-4-甲氧基苯甲醛。
[0737] 实施例284B反式-2-(2-(叔丁基二甲基硅基氧基)乙基)-3-(5-氟-2-羟基苯基)-4-硝基丁醛
如实施例280B所述制备标题化合物，用实施例284A获得的产物替代实施例280A的产物，4-(叔丁基二甲基硅基氧基)丁醛替代4-苄氧基丁醛。在硅胶柱上色谱，用15:85乙酸乙酯/己烷洗脱，得到分离的反式和顺式异构体，其中首先洗脱出反式异构体。
如实施例280B所述制备标题化合物，用实施例284A获得的产物替代实施例280A的产物，4-(叔丁基二甲基硅基氧基)丁醛替代4-苄氧基丁醛。在硅胶柱上色谱，用15:85乙酸乙酯/己烷洗脱，得到分离的反式和顺式异构体，其中首先洗脱出反式异构体。
[0738] 实施例284C顺式-9-氟-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯
使用实施例281C至281F所描述的方法，用实施例284B获得的反式异构体替代281B
1
获得的产物，制备标题化合物的盐酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.62(dd, J=9.92, 4.73 Hz, 1 H)1.70-1.79(m, 1 H)2.68(d, J=7.93 Hz, 1 H)2.89(dd, J=11.29,
6.71 Hz, 1 H)3.22-3.74(m, 4 H)3.83-3.94(m, 1 H)4.05-4.17(m, 1 H)6.99-7.05(m,
1 H)7.05-7.12(m, 1 H)7.16(dd, J=9.46, 2.75 Hz, 1 H)9.54(s, 2 H); MS(DCI+)m/z
208.1[M+H]。
使用实施例281C至281F所描述的方法，用实施例284B获得的反式异构体替代281B
1
获得的产物，制备标题化合物的盐酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.62(dd, J=9.92, 4.73 Hz, 1 H)1.70-1.79(m, 1 H)2.68(d, J=7.93 Hz, 1 H)2.89(dd, J=11.29,
6.71 Hz, 1 H)3.22-3.74(m, 4 H)3.83-3.94(m, 1 H)4.05-4.17(m, 1 H)6.99-7.05(m,
1 H)7.05-7.12(m, 1 H)7.16(dd, J=9.46, 2.75 Hz, 1 H)9.54(s, 2 H); MS(DCI+)m/z
208.1[M+H]。
[0739] 实施例285反式-7-(三氟甲氧基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯
使用与实施例281相同的步骤顺序，用3-三氟甲氧基水杨醛替代3-氟水杨醛，制备标
1
题化合物的盐酸盐。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.80-1.95(m, 1 H)2.01-2.18(m,
2 H)2.90-3.00(m, 1 H)3.34-3.38(m, 1 H)3.44-3.65(m, 3 H)3.68-3.79(m, 1
H)4.42-4.56(m, 1 H)7.13-7.23(m, 2 H)7.27-7.40(m, 1 H)9.24(s, 2 H); MS(DCI+)m/z +
274.1[M+H]。
使用与实施例281相同的步骤顺序，用3-三氟甲氧基水杨醛替代3-氟水杨醛，制备标
1
题化合物的盐酸盐。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.80-1.95(m, 1 H)2.01-2.18(m,
2 H)2.90-3.00(m, 1 H)3.34-3.38(m, 1 H)3.44-3.65(m, 3 H)3.68-3.79(m, 1
H)4.42-4.56(m, 1 H)7.13-7.23(m, 2 H)7.27-7.40(m, 1 H)9.24(s, 2 H); MS(DCI+)m/z +
274.1[M+H]。
[0740] 实施例286反式-9-氟-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯
使用实施例281C至281F所描述的方法，用实施例284B获得的顺式异构体替代281B
1
获得的产物，制备标题化合物的盐酸盐。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.72-1.90(m,
1 H)1.93-2.14(m, 2 H)2.85-3.04(m, 1 H)3.25-3.60(m, 4 H)3.63-3.78(m, 1
+
H)4.32-4.44(m, 1 H)6.94-7.10(m, 3 H)9.43(s, 2 H); MS(DCI+)m/z 208.1[M+H]。
使用实施例281C至281F所描述的方法，用实施例284B获得的顺式异构体替代281B
1
获得的产物，制备标题化合物的盐酸盐。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.72-1.90(m,
1 H)1.93-2.14(m, 2 H)2.85-3.04(m, 1 H)3.25-3.60(m, 4 H)3.63-3.78(m, 1
+
H)4.32-4.44(m, 1 H)6.94-7.10(m, 3 H)9.43(s, 2 H); MS(DCI+)m/z 208.1[M+H]。
[0741] 实施例287反式-10-氟-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯
使用与实施例281相同的步骤顺序，在实施例281A中，用6-氟水杨醛替代3-氟
1
水杨醛，制备标题化合物的盐酸盐。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.69-1.93(m,
1 H)2.14-2.28(m, 1 H)2.37(d, J=3.57 Hz, 1 H)2.83-2.96(m, 1 H)3.33-3.55(m, 3 H)3.67-3.94(m, 2 H)4.20-4.41(m, 1 H)6.77-7.05(m, 2 H)7.16-7.35(m, 1 H)9.28(s, +
2 H); MS(DCI+)m/z 208.1[M+H]。
使用与实施例281相同的步骤顺序，在实施例281A中，用6-氟水杨醛替代3-氟
1
水杨醛，制备标题化合物的盐酸盐。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.69-1.93(m,
1 H)2.14-2.28(m, 1 H)2.37(d, J=3.57 Hz, 1 H)2.83-2.96(m, 1 H)3.33-3.55(m, 3 H)3.67-3.94(m, 2 H)4.20-4.41(m, 1 H)6.77-7.05(m, 2 H)7.16-7.35(m, 1 H)9.28(s, +
2 H); MS(DCI+)m/z 208.1[M+H]。
[0742] 实施例288顺式-7,10-二氟-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯
使用与实施例284相同的步骤顺序，用3,6-二氟-2-羟基苯甲醛替代5-氟水
1
杨醛，制备标题化合物的盐酸盐。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.84-2.05(m,
2 H)2.67-2.79(m, 1 H)3.10(t, J=11.50 Hz, 1 H)3.21(dd, J=11.70, 4.96 Hz,
1 H)3.41-3.56(m, 2 H)3.77-3.92(m, 2 H)4.34-4.47(m, 1 H)6.97-7.08(m, 1
+
H)7.21-7.35(m, 1 H)9.01-9.45(m, 2 H); MS(DCI+)m/z 226.1[M+H]。
使用与实施例284相同的步骤顺序，用3,6-二氟-2-羟基苯甲醛替代5-氟水
1
杨醛，制备标题化合物的盐酸盐。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.84-2.05(m,
2 H)2.67-2.79(m, 1 H)3.10(t, J=11.50 Hz, 1 H)3.21(dd, J=11.70, 4.96 Hz,
1 H)3.41-3.56(m, 2 H)3.77-3.92(m, 2 H)4.34-4.47(m, 1 H)6.97-7.08(m, 1
+
H)7.21-7.35(m, 1 H)9.01-9.45(m, 2 H); MS(DCI+)m/z 226.1[M+H]。
[0743] 实施例289反式-7,10-二氟-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯
使用与实施例281相同的步骤顺序，在实施例281A中，用3,6-二氟-2-羟基
1
苯甲醛替代3-氟水杨醛，制备标题化合物的盐酸盐。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.76-1.97(m, 1 H)2.17-2.28(m, 1 H)2.34-2.47(m, 1 H)2.85-2.96(m,
1 H)3.39-3.55(m, 3 H)3.78-3.97(m, 2 H)4.30-4.45(m, 1 H)6.89-7.04(m, 1
+
H)7.19-7.32(m, 1 H)9.25(s, 2 H); MS(DCI+)m/z 226.1[M+H]。
使用与实施例281相同的步骤顺序，在实施例281A中，用3,6-二氟-2-羟基
1
苯甲醛替代3-氟水杨醛，制备标题化合物的盐酸盐。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.76-1.97(m, 1 H)2.17-2.28(m, 1 H)2.34-2.47(m, 1 H)2.85-2.96(m,
1 H)3.39-3.55(m, 3 H)3.78-3.97(m, 2 H)4.30-4.45(m, 1 H)6.89-7.04(m, 1
+
H)7.19-7.32(m, 1 H)9.25(s, 2 H); MS(DCI+)m/z 226.1[M+H]。
[0744] 实施例290反式-9-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯
使用与实施例281相同的步骤顺序，在实施例281A中，用2-羟基-5-甲基苯甲醛替代
1
3-氟水杨醛，制备标题化合物的盐酸盐。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.73-1.86(m,
1 H)1.92-2.12(m, 2 H)2.26(s, 3 H)2.93(t, J=10.51 Hz, 1 H)3.20-3.26(m,
1 H)3.43-3.59(m, 3 H)3.70(dd, J=10.85, 6.78 Hz, 1 H)4.30-4.41(m, 1
+
H)6.85-6.93(m, 2 H)6.97-7.04(m, 1 H)9.18(s, 2 H); MS(DCI+)m/z 204.1[M+H]。
使用与实施例281相同的步骤顺序，在实施例281A中，用2-羟基-5-甲基苯甲醛替代
1
3-氟水杨醛，制备标题化合物的盐酸盐。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.73-1.86(m,
1 H)1.92-2.12(m, 2 H)2.26(s, 3 H)2.93(t, J=10.51 Hz, 1 H)3.20-3.26(m,
1 H)3.43-3.59(m, 3 H)3.70(dd, J=10.85, 6.78 Hz, 1 H)4.30-4.41(m, 1
+
H)6.85-6.93(m, 2 H)6.97-7.04(m, 1 H)9.18(s, 2 H); MS(DCI+)m/z 204.1[M+H]。
[0745] 实施例291反式-7-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯
使用与实施例281相同的步骤顺序，用2-羟基-3-甲基苯甲醛替代3-氟水杨醛，制
1
备标题化合物的盐酸盐。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.78-2.01(m, 2 H)2.08(dd, J=13.05, 2.20 Hz, 1 H)2.19(s, 3 H)2.94(t, J=10.51 Hz, 1 H)3.23-3.36(m,
1 H)3.40-3.59(m, 3 H)3.62-3.71(m, 1 H)4.39-4.51(m, 1 H)6.89-7.01(m, 2
+
H)7.08-7.17(m, 1 H)9.21(s, 2 H); MS(DCI+)m/z 204.1[M+H]。
使用与实施例281相同的步骤顺序，用2-羟基-3-甲基苯甲醛替代3-氟水杨醛，制
1
备标题化合物的盐酸盐。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.78-2.01(m, 2 H)2.08(dd, J=13.05, 2.20 Hz, 1 H)2.19(s, 3 H)2.94(t, J=10.51 Hz, 1 H)3.23-3.36(m,
1 H)3.40-3.59(m, 3 H)3.62-3.71(m, 1 H)4.39-4.51(m, 1 H)6.89-7.01(m, 2
+
H)7.08-7.17(m, 1 H)9.21(s, 2 H); MS(DCI+)m/z 204.1[M+H]。
[0746] 实施例292反式-8-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]
苯并氮杂 -6(1H)-酮
实施例292A
反式-8-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-氧代-3,3a,4,5,6,10b-六氢吡咯并
[3,4-d][2]苯并氮杂 -2(1H)-甲酸叔丁基酯
按照实施例227H列出的方法，用3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)异噁唑替代3-(甲磺酰)苯基硼酸，制备标题化合物。
苯并氮杂 -6(1H)-酮
实施例292A
反式-8-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-氧代-3,3a,4,5,6,10b-六氢吡咯并
[3,4-d][2]苯并氮杂 -2(1H)-甲酸叔丁基酯
按照实施例227H列出的方法，用3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)异噁唑替代3-(甲磺酰)苯基硼酸，制备标题化合物。
[0747] 实施例292B反式-8-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]
苯并氮杂 -6(1H)-酮
按照实施例46B列出的方法，用实施例292A替代实施例46A，制备标题化合物的盐酸
1
盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.06(d, J=56.1, 2H), 8.18(dd, J=6.4, 4.0,
1H), 7.61(d, J=1.9, 1H), 7.54(dd, J=7.9, 1.9, 1H), 7.37(d, J=7.9, 1H), 3.74－
3.64(m, 1H), 3.63 － 3.52(m, 1H), 3.52 － 3.43(m, 1H), 3.32 － 3.20(m, 1H),
3.20－3.09(m, 2H), 2.99(dt, J=17.5, 9.7, 1H), 2.41(s, 3H), 2.32(ddd, J=19.9, +
12.5, 7.4, 1H), 2.23(s, 3H); MS(ESI+)m/z 298.1[M+H]。
苯并氮杂 -6(1H)-酮
按照实施例46B列出的方法，用实施例292A替代实施例46A，制备标题化合物的盐酸
1
盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.06(d, J=56.1, 2H), 8.18(dd, J=6.4, 4.0,
1H), 7.61(d, J=1.9, 1H), 7.54(dd, J=7.9, 1.9, 1H), 7.37(d, J=7.9, 1H), 3.74－
3.64(m, 1H), 3.63 － 3.52(m, 1H), 3.52 － 3.43(m, 1H), 3.32 － 3.20(m, 1H),
3.20－3.09(m, 2H), 2.99(dt, J=17.5, 9.7, 1H), 2.41(s, 3H), 2.32(ddd, J=19.9, +
12.5, 7.4, 1H), 2.23(s, 3H); MS(ESI+)m/z 298.1[M+H]。
[0748] 实施例293(3aS,10bS)-8-{3-[(1S)-1-羟基乙基]苯基}-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮
按照实施例227H列出的方法，用(S)-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙醇替代3-(甲磺酰)苯基硼酸，实施例248A替代实施例227G，制备
1
标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.17－8.11(m, 1H), 7.98(d, J=2.1,
1H), 7.79(dd, J=7.9, 2.1, 1H), 7.65(bs, 1H), 7.56 － 7.50(m, 1H), 7.42(t, J=7.5, 1H), 7.38－7.32(m, 1H), 7.29(d, J=7.9, 1H), 5.24(d, J=4.3, 1H), 4.85－
4.77(m, 1H), 3.50(d, J=50.4, 2H), 3.62 － 3.15(m, 2H), 3.03(s, 2H), 2.81 －
2.76(m, 3H), 2.42(s, 1H), 2.45－2.35(m, 1H), 1.37(d, J=6.4, 3H); MS(ESI+)m/z +
337.2[M+H]。
按照实施例227H列出的方法，用(S)-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙醇替代3-(甲磺酰)苯基硼酸，实施例248A替代实施例227G，制备
1
标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.17－8.11(m, 1H), 7.98(d, J=2.1,
1H), 7.79(dd, J=7.9, 2.1, 1H), 7.65(bs, 1H), 7.56 － 7.50(m, 1H), 7.42(t, J=7.5, 1H), 7.38－7.32(m, 1H), 7.29(d, J=7.9, 1H), 5.24(d, J=4.3, 1H), 4.85－
4.77(m, 1H), 3.50(d, J=50.4, 2H), 3.62 － 3.15(m, 2H), 3.03(s, 2H), 2.81 －
2.76(m, 3H), 2.42(s, 1H), 2.45－2.35(m, 1H), 1.37(d, J=6.4, 3H); MS(ESI+)m/z +
337.2[M+H]。
[0749] 实施例294(3aS,10bS)-8-{3-[(1R)-1-羟基乙基]苯基}-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮
按照实施例227H列出的方法，用(R)-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙醇替代3-(甲磺酰)苯基硼酸，实施例248A替代实施例227G，制备
1
标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.11－8.05(m, 1H), 8.06(d, J=2.1,
1H), 7.75(dd, J=7.9, 2.1, 1H), 7.64(bs, 1H), 7.51(dt, J=7.6, 1.5, 1H), 7.42(t, J=7.6, 1H), 7.34(d, J=7.6, 1H), 7.27(d, J=8.0, 1H), 5.27－5.21(m, 1H), 4.83－
4.75(m, 1H), 4.10(s, 1H), 3.17(s, 2H), 3.14(d, J=5.5, 2H), 2.91(t, J=8.9,
1H), 2.80(t, J=9.3, 1H), 2.56(s, 3H), 2.48－2.23(m, 1H), 1.37(d, J=6.4, 3H); +
MS(ESI+)m/z 337.2[M+H]。
按照实施例227H列出的方法，用(R)-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙醇替代3-(甲磺酰)苯基硼酸，实施例248A替代实施例227G，制备
1
标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.11－8.05(m, 1H), 8.06(d, J=2.1,
1H), 7.75(dd, J=7.9, 2.1, 1H), 7.64(bs, 1H), 7.51(dt, J=7.6, 1.5, 1H), 7.42(t, J=7.6, 1H), 7.34(d, J=7.6, 1H), 7.27(d, J=8.0, 1H), 5.27－5.21(m, 1H), 4.83－
4.75(m, 1H), 4.10(s, 1H), 3.17(s, 2H), 3.14(d, J=5.5, 2H), 2.91(t, J=8.9,
1H), 2.80(t, J=9.3, 1H), 2.56(s, 3H), 2.48－2.23(m, 1H), 1.37(d, J=6.4, 3H); +
MS(ESI+)m/z 337.2[M+H]。
[0750] 实施例295顺式-7-氯-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯
实施例295A
顺式-7-氯-1,3,3a,4,5,10b-六氢-2H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯-2-甲酸叔
丁基酯
按照实施例272C列出的方法，用实施例376D替代实施例272B，制备标题化合物。将粗品用硅胶柱色谱纯化，用己烷和乙酸乙酯(4:1)洗脱，得到标题化合物，它的保留时间比实施例376E的保留时间长。
实施例295A
顺式-7-氯-1,3,3a,4,5,10b-六氢-2H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯-2-甲酸叔
丁基酯
按照实施例272C列出的方法，用实施例376D替代实施例272B，制备标题化合物。将粗品用硅胶柱色谱纯化，用己烷和乙酸乙酯(4:1)洗脱，得到标题化合物，它的保留时间比实施例376E的保留时间长。
[0751] 实施例295B顺式-7-氯-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯
按照实施例46B列出的方法，用实施例295A替代实施例46A，制备标题化合物的
1
盐酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.39(s, 2H), 7.43(dd, J=8.0, 1.3 Hz,
1H), 7.23(d, J=6.5 Hz, 1H), 7.13(t, J=7.8 Hz, 1H), 4.24(m, 1H), 3.96(m, 1H),
3.71(m, 1H), 3.56(m, 1H), 3.44(m, 2H), 2.92(m, 1H), 2.71(m, 1H), 1.75(m, 1H), +
1.62(m, 1H); MS(ESI+)m/z 224/226(3:1)[M+H]。
按照实施例46B列出的方法，用实施例295A替代实施例46A，制备标题化合物的
1
盐酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.39(s, 2H), 7.43(dd, J=8.0, 1.3 Hz,
1H), 7.23(d, J=6.5 Hz, 1H), 7.13(t, J=7.8 Hz, 1H), 4.24(m, 1H), 3.96(m, 1H),
3.71(m, 1H), 3.56(m, 1H), 3.44(m, 2H), 2.92(m, 1H), 2.71(m, 1H), 1.75(m, 1H), +
1.62(m, 1H); MS(ESI+)m/z 224/226(3:1)[M+H]。
[0752] 实施例296反式-8-(5-乙酰基-2-噻吩基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂
-6(1H)-酮
实施例296A
反式-8-(5-乙酰基-2-噻吩基)-6-氧代-3,3a,4,5,6,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]
苯并氮杂 -2(1H)-甲酸叔丁基酯
按照实施例227H列出的方法，用5-乙酰基噻吩-2-基硼酸替代3-(甲磺酰)苯基硼
酸，制备标题化合物。
-6(1H)-酮
实施例296A
反式-8-(5-乙酰基-2-噻吩基)-6-氧代-3,3a,4,5,6,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]
苯并氮杂 -2(1H)-甲酸叔丁基酯
按照实施例227H列出的方法，用5-乙酰基噻吩-2-基硼酸替代3-(甲磺酰)苯基硼
酸，制备标题化合物。
[0753] 实施例296B反式-8-(5-乙酰基-2-噻吩基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂
-6(1H)-酮
按照实施例46B列出的方法，用实施例296A替代实施例46A，制备标题化合物的盐酸
1
盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.29(d, J=27.4, 2H), 8.24(dd, J=6.4, 3.9,
1H), 8.01－7.94(m, 2H), 7.91(dd, J=8.0, 2.1, 1H), 7.73(d, J=4.0, 1H), 7.38(d, J=8.0, 1H), 3.71 － 3.61(m, 2H), 3.57(t, J=6.0, 1H), 3.42(d, J=16.4, 1H),
3.32－3.07(m, 3H), 2.97(s, 1H), 2.55(s, 3H), 2.36－2.21(m, 1H); MS(ESI+)m/z +
327.1[M+H]。
-6(1H)-酮
按照实施例46B列出的方法，用实施例296A替代实施例46A，制备标题化合物的盐酸
1
盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.29(d, J=27.4, 2H), 8.24(dd, J=6.4, 3.9,
1H), 8.01－7.94(m, 2H), 7.91(dd, J=8.0, 2.1, 1H), 7.73(d, J=4.0, 1H), 7.38(d, J=8.0, 1H), 3.71 － 3.61(m, 2H), 3.57(t, J=6.0, 1H), 3.42(d, J=16.4, 1H),
3.32－3.07(m, 3H), 2.97(s, 1H), 2.55(s, 3H), 2.36－2.21(m, 1H); MS(ESI+)m/z +
327.1[M+H]。
[0754] 实施例297反式-8-(异丁基氨基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂
-6(1H)-酮
实施例297A
(E)-2-(2-氰基乙烯基)-5-硝基苯甲酸甲酯
按照实施例45A列出的方法，用2-溴-5-硝基苯甲酸甲酯替代2-溴-5-氯苯甲酸甲
酯，制备标题化合物。
-6(1H)-酮
实施例297A
(E)-2-(2-氰基乙烯基)-5-硝基苯甲酸甲酯
按照实施例45A列出的方法，用2-溴-5-硝基苯甲酸甲酯替代2-溴-5-氯苯甲酸甲
酯，制备标题化合物。
[0755] 实施例297B2-(反式-4-氰基-1-甲基吡咯烷-3-基)-5-硝基苯甲酸甲酯
按照实施例88B列出的方法，用实施例297A替代实施例88A，制备标题化合物。
按照实施例88B列出的方法，用实施例297A替代实施例88A，制备标题化合物。
[0756] 实施例297C反式-8-氨基-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂
-6(1H)-酮
按照与实施例45C所示方法类似的方法，用实施例297B替代实施例45B，制备标题化合物。
-6(1H)-酮
按照与实施例45C所示方法类似的方法，用实施例297B替代实施例45B，制备标题化合物。
[0757] 实施例297D反式-8-(异丁基氨基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂
-6(1H)-酮
向实施例297C(80 mg，0.346mmol)/乙醇(2 mL)中加入异丁醛(26.2 mg，0.363mmol)、MP-BH3CN(2.19 mmol/g，使用0.47 g，3 eq)和乙酸(104 mg，1.729 mmol)。将该反应混合物在57℃加热过夜。冷却至室温，过滤，并将固体用甲醇洗涤。浓缩滤液，并将残余物用反相
1
HPLC(0.1%三氟乙酸(aq)：乙腈)纯化，得到标题化合物。 H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm
10.33(d, J=50.3, 1H), 7.90(t, J=4.8, 1H), 6.98－6.83(m, 2H), 6.68(dd, J=7.8,
1.8, 1H), 3.96－3.83(m, 1H), 3.57－3.22(m, 3H), 3.15－3.02(m, 3H), 2.95(t, J=5.7, 3H), 2.89－2.79(m, 3H), 1.82(dp, J=13.3, 6.6, 1H), 0.93(d, J=6.6, 6H); +
MS(ESI+)m/z 288.1[M+H]。
-6(1H)-酮
向实施例297C(80 mg，0.346mmol)/乙醇(2 mL)中加入异丁醛(26.2 mg，0.363mmol)、MP-BH3CN(2.19 mmol/g，使用0.47 g，3 eq)和乙酸(104 mg，1.729 mmol)。将该反应混合物在57℃加热过夜。冷却至室温，过滤，并将固体用甲醇洗涤。浓缩滤液，并将残余物用反相
1
HPLC(0.1%三氟乙酸(aq)：乙腈)纯化，得到标题化合物。 H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm
10.33(d, J=50.3, 1H), 7.90(t, J=4.8, 1H), 6.98－6.83(m, 2H), 6.68(dd, J=7.8,
1.8, 1H), 3.96－3.83(m, 1H), 3.57－3.22(m, 3H), 3.15－3.02(m, 3H), 2.95(t, J=5.7, 3H), 2.89－2.79(m, 3H), 1.82(dp, J=13.3, 6.6, 1H), 0.93(d, J=6.6, 6H); +
MS(ESI+)m/z 288.1[M+H]。
[0758] 实施例298反式-2-甲基-8-(哌啶-1-基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂
-6(1H)-酮
1
按照实施例297D列出的方法，用戊二醛替代异丁醛，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.34(d, J=58.2, 1H), 8.05(d, J=4.7, 1H), 7.34(d, J=9.8,
1H), 7.21(d, J=8.0, 1H), 7.09(dd, J=22.8, 8.4, 1H), 4.01－3.90(m, 1H), 3.81－
3.71(m, 3H), 3.66－3.29(m, 3H), 3.30－ 2.84(m, 8H), 2.23(dd, J=12.5, 6.0, +
1H), 1.74－1.50(m, 6H); MS(ESI+)m/z 300.2[M+H]。
-6(1H)-酮
1
按照实施例297D列出的方法，用戊二醛替代异丁醛，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.34(d, J=58.2, 1H), 8.05(d, J=4.7, 1H), 7.34(d, J=9.8,
1H), 7.21(d, J=8.0, 1H), 7.09(dd, J=22.8, 8.4, 1H), 4.01－3.90(m, 1H), 3.81－
3.71(m, 3H), 3.66－3.29(m, 3H), 3.30－ 2.84(m, 8H), 2.23(dd, J=12.5, 6.0, +
1H), 1.74－1.50(m, 6H); MS(ESI+)m/z 300.2[M+H]。
[0759] 实施例299反式-8-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]
苯并氮杂 -6(1H)-酮
按照实施例75列出的方法，用4-氟-2-甲氧基苯基硼酸替代4-氟苯基硼酸，制备标题化合物。
苯并氮杂 -6(1H)-酮
按照实施例75列出的方法，用4-氟-2-甲氧基苯基硼酸替代4-氟苯基硼酸，制备标题化合物。
[0760] 1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.16(d, J=71.0, 1H), 8.11(d, J=4.7,1H), 7.73(dd, J=18.9, 1.9, 1H), 7.60(dt, J=7.9, 1.9, 1H), 7.37－7.29(m, 1H),
7.31 － 7.18(m, 1H), 7.05(dd, J=11.4, 2.4, 1H), 6.88(td, J=8.4, 2.5, 1H),
4.02(dt, J=9.6, 8.0, 1H), 3.58 － 3.47(m, 2H), 3.25 － 3.08(m, 3H), 3.06 －
2.87(m, 3H), 2.64(s, 1H), 2.40－2.28(m, 1H), 1.14(d, J=13.7, 2H); MS(ESI+)m/z +
341.2[M+H]。
7.31 － 7.18(m, 1H), 7.05(dd, J=11.4, 2.4, 1H), 6.88(td, J=8.4, 2.5, 1H),
4.02(dt, J=9.6, 8.0, 1H), 3.58 － 3.47(m, 2H), 3.25 － 3.08(m, 3H), 3.06 －
2.87(m, 3H), 2.64(s, 1H), 2.40－2.28(m, 1H), 1.14(d, J=13.7, 2H); MS(ESI+)m/z +
341.2[M+H]。
[0761] 实施例300反式-8-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]
苯并氮杂 -6(1H)-酮
按照实施例75列出的方法，用5-氟-2-甲氧基苯基硼酸替代4-氟苯基硼酸，制备标
1
题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.26(d, J=75.2, 1H), 8.13(d, J=4.3,
1H), 7.79(dd, J=19.4, 1.8, 1H), 7.65(dt, J=8.0, 2.0, 1H), 7.34－7.11(m, 4H),
4.03(dt, J=10.5, 8.6, 1H), 3.58(m, 2H), 3.46－3.29(m, 2H), 3.25－ 3.07(m,
3H), 3.06－2.89(m, 4H), 2.66-2.29(m, 1H), 1.15(dd, J=14.2, 7.1, 1H); MS(ESI+)+
m/z 341.2[M+H]。
苯并氮杂 -6(1H)-酮
按照实施例75列出的方法，用5-氟-2-甲氧基苯基硼酸替代4-氟苯基硼酸，制备标
1
题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.26(d, J=75.2, 1H), 8.13(d, J=4.3,
1H), 7.79(dd, J=19.4, 1.8, 1H), 7.65(dt, J=8.0, 2.0, 1H), 7.34－7.11(m, 4H),
4.03(dt, J=10.5, 8.6, 1H), 3.58(m, 2H), 3.46－3.29(m, 2H), 3.25－ 3.07(m,
3H), 3.06－2.89(m, 4H), 2.66-2.29(m, 1H), 1.15(dd, J=14.2, 7.1, 1H); MS(ESI+)+
m/z 341.2[M+H]。
[0762] 实施例301反式-8-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d]
[2]苯并氮杂 -6(1H)-酮
按照实施例75列出的方法，用5-异丙基-2-甲氧基苯基硼酸替代4-氟苯基硼酸，
1
制备标题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.37(d, J=78.5, 1H), 8.11(t, J=4.9, 1H), 7.75(d, J=17.6, 1H), 7.63(dd, J=7.9, 1.7, 1H), 7.32 － 7.18(m,
2H), 7.14(d, J=2.2, 1H), 7.05(d, J=8.5, 1H), 4.02(s, 1H), 3.84－3.67(m, 4H),
3.60(d, J=7.2, 1H), 3.50(dd, J=20.5, 13.1, 1H), 3.25－3.07(m, 2H), 3.06－+
2.84(m, 5H), 2.73－2.29(m, 1H), 1.21(d, J=6.9, 6H); MS(ESI+)m/z 365.2[M+H]。
[2]苯并氮杂 -6(1H)-酮
按照实施例75列出的方法，用5-异丙基-2-甲氧基苯基硼酸替代4-氟苯基硼酸，
1
制备标题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.37(d, J=78.5, 1H), 8.11(t, J=4.9, 1H), 7.75(d, J=17.6, 1H), 7.63(dd, J=7.9, 1.7, 1H), 7.32 － 7.18(m,
2H), 7.14(d, J=2.2, 1H), 7.05(d, J=8.5, 1H), 4.02(s, 1H), 3.84－3.67(m, 4H),
3.60(d, J=7.2, 1H), 3.50(dd, J=20.5, 13.1, 1H), 3.25－3.07(m, 2H), 3.06－+
2.84(m, 5H), 2.73－2.29(m, 1H), 1.21(d, J=6.9, 6H); MS(ESI+)m/z 365.2[M+H]。
[0763] 实施例302反式-8-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d]
[2]苯并氮杂 -6(1H)-酮
按照实施例75列出的方法，用2-甲氧基-4-甲基苯基硼酸替代4-氟苯基硼酸，制
1
备标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.21(d, J=55.4, 1H), 8.10(d, J=4.4, 1H), 7.75(dd, J=15.6, 1.9, 1H), 7.62(d, J=7.9, 1H), 7.20(ddd, J=15.9,
10.4, 5.0, 2H), 7.11(s, 1H), 7.02(d, J=8.4, 1H), 3.85－3.75(m, 2H), 3.58(ddd, J=32.4, 20.0, 9.5, 2H), 3.46－3.27(m, 2H), 3.25－3.07(m, 2H), 3.05－2.89(m,
4H), 2.67-2.33(m, 1H), 2.30(d, J=11.6, 3H), 1.14(d, J=13.6, 1H); MS(ESI+)m/z +
337.2[M+H]。
[2]苯并氮杂 -6(1H)-酮
按照实施例75列出的方法，用2-甲氧基-4-甲基苯基硼酸替代4-氟苯基硼酸，制
1
备标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.21(d, J=55.4, 1H), 8.10(d, J=4.4, 1H), 7.75(dd, J=15.6, 1.9, 1H), 7.62(d, J=7.9, 1H), 7.20(ddd, J=15.9,
10.4, 5.0, 2H), 7.11(s, 1H), 7.02(d, J=8.4, 1H), 3.85－3.75(m, 2H), 3.58(ddd, J=32.4, 20.0, 9.5, 2H), 3.46－3.27(m, 2H), 3.25－3.07(m, 2H), 3.05－2.89(m,
4H), 2.67-2.33(m, 1H), 2.30(d, J=11.6, 3H), 1.14(d, J=13.6, 1H); MS(ESI+)m/z +
337.2[M+H]。
[0764] 实施例303反式-8-(2,4-二甲氧基苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯
并氮杂 -6(1H)-酮
按照实施例75列出的方法，用2,4-二甲氧基苯基硼酸替代4-氟苯基硼酸，制备标
1
题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.00－7.92(m, 1H), 7.88(d, J=2.0,
1H), 7.49(dd, J=7.9, 2.0, 1H), 7.20(d, J=8.4, 1H), 7.16(d, J=8.0, 1H), 6.66(d, J=2.4, 1H), 6.62(dd, J=8.4, 2.4, 1H), 3.80(s, 3H), 3.76(d, J=4.5, 3H), 3.31－
2.88(m, 5H), 2.66(dd, J=8.3, 5.3, 2H), 2.40(s, 3H), 2.31 － 2.16(m, 1H); +
MS(ESI+)m/z 353.1[M+H]。
并氮杂 -6(1H)-酮
按照实施例75列出的方法，用2,4-二甲氧基苯基硼酸替代4-氟苯基硼酸，制备标
1
题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.00－7.92(m, 1H), 7.88(d, J=2.0,
1H), 7.49(dd, J=7.9, 2.0, 1H), 7.20(d, J=8.4, 1H), 7.16(d, J=8.0, 1H), 6.66(d, J=2.4, 1H), 6.62(dd, J=8.4, 2.4, 1H), 3.80(s, 3H), 3.76(d, J=4.5, 3H), 3.31－
2.88(m, 5H), 2.66(dd, J=8.3, 5.3, 2H), 2.40(s, 3H), 2.31 － 2.16(m, 1H); +
MS(ESI+)m/z 353.1[M+H]。
[0765] 实施例304(3aS,10bS)-8-[3-(1-羟基-2-甲基丙基)苯基]-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡
咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮
实施例304A
3-[(3aS,10bS)-2-甲基-6-氧代-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -8-基]苯甲醛
按照实施例227H列出的方法，用3-甲酰基苯基硼酸替代3-(甲磺酰)苯基硼酸，实施例248A替代实施例227G，制备标题化合物。
咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮
实施例304A
3-[(3aS,10bS)-2-甲基-6-氧代-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -8-基]苯甲醛
按照实施例227H列出的方法，用3-甲酰基苯基硼酸替代3-(甲磺酰)苯基硼酸，实施例248A替代实施例227G，制备标题化合物。
[0766] 实施例304B(3aS,10bS)-8-[3-(1-羟基-2-甲基丙基)苯基]-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡
咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮
按照实施例186列出的方法，用异丙基氯化镁替代甲基溴化镁，实施例304A替代
1
实施例185A，制备标题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.09(d, J=2.0,
1H), 8.08－8.02(m, 1H), 7.72(dd, J=7.9, 2.0, 1H), 7.72(dd, J=7.9, 2.0, 1H),
7.57(s, 1H), 7.51(d, J=7.8, 1H), 7.40(t, J=7.6, 1H), 7.32 － 7.21(m, 2H),
3.35－3.23(m, 3H), 3.20－3.07(m, 2H), 3.00－2.88(m, 1H), 2.72－2.58(m, 2H),
2.38(d, J=15.6, 2H), 2.23(ddd, J=25.6, 15.2, 7.7, 1H), 1.89－ 1.80(m, 2H), +
0.87(t, J=8.3, 3H), 0.80(dd, J=14.7, 4.7, 3H); MS(ESI+)m/z 365.2[M+H]。
咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮
按照实施例186列出的方法，用异丙基氯化镁替代甲基溴化镁，实施例304A替代
1
实施例185A，制备标题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.09(d, J=2.0,
1H), 8.08－8.02(m, 1H), 7.72(dd, J=7.9, 2.0, 1H), 7.72(dd, J=7.9, 2.0, 1H),
7.57(s, 1H), 7.51(d, J=7.8, 1H), 7.40(t, J=7.6, 1H), 7.32 － 7.21(m, 2H),
3.35－3.23(m, 3H), 3.20－3.07(m, 2H), 3.00－2.88(m, 1H), 2.72－2.58(m, 2H),
2.38(d, J=15.6, 2H), 2.23(ddd, J=25.6, 15.2, 7.7, 1H), 1.89－ 1.80(m, 2H), +
0.87(t, J=8.3, 3H), 0.80(dd, J=14.7, 4.7, 3H); MS(ESI+)m/z 365.2[M+H]。
[0767] 实施例305反式-8-[(E)-2-环丙基乙烯基]-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]
苯并氮杂 -6(1H)-酮
按照实施例75列出的方法，用(E)-2-环丙基乙烯基硼酸频哪醇酯替代4-氟苯基硼
1
酸，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.98－7.93(m, 1H), 7.75(d, J=1.9, 1H), 7.49 － 7.29(m, 1H), 7.22 － 6.95(m, 1H), 6.50(t, J=15.3, 1H),
6.00－5.73(m, 1H), 3.25－3.14(m, 2H), 3.15－3.00(m, 2H), 2.91(dd, J=10.4,
8.9, 1H), 2.72－2.55(m, 2H), 2.39(s, 2H), 2.16(qd, J=14.6, 7.2, 1H), 1.90(s,
1H), 1.65－1.50(m, 1H), 0.85－0.72(m, 2H), 0.58－0.46(m, 2H); MS(ESI+)m/z +
283.2[M+H]。
苯并氮杂 -6(1H)-酮
按照实施例75列出的方法，用(E)-2-环丙基乙烯基硼酸频哪醇酯替代4-氟苯基硼
1
酸，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.98－7.93(m, 1H), 7.75(d, J=1.9, 1H), 7.49 － 7.29(m, 1H), 7.22 － 6.95(m, 1H), 6.50(t, J=15.3, 1H),
6.00－5.73(m, 1H), 3.25－3.14(m, 2H), 3.15－3.00(m, 2H), 2.91(dd, J=10.4,
8.9, 1H), 2.72－2.55(m, 2H), 2.39(s, 2H), 2.16(qd, J=14.6, 7.2, 1H), 1.90(s,
1H), 1.65－1.50(m, 1H), 0.85－0.72(m, 2H), 0.58－0.46(m, 2H); MS(ESI+)m/z +
283.2[M+H]。
[0768] 实施例306(3aS,10bS)-2-甲基-8-(3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢
吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮
按照实施例227H列出的方法，用6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊
烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮替代3-(甲磺酰)苯基硼酸，实施例248A替代实施例
1
227G，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.13(d, J=1.9, 1H), 8.08(s,
1H), 7.99(dd, J=8.0, 1.6, 1H), 7.84(s, 1H), 7.81(dd, J=7.9, 2.0, 1H), 7.70(d, J=8.0, 1H), 7.28(d, J=8.0, 1H), 3.30 － 3.19(m, 4H), 3.19 － 3.06(m, 3H),
3.00(t, J=9.7, 1H), 2.70(dt, J=15.9, 7.9, 3H), 2.43(s, 3H), 2.25(dd, J=17.7, +
7.2, 1H); MS(ESI+)m/z 347.2[M+H]。
吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮
按照实施例227H列出的方法，用6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊
烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮替代3-(甲磺酰)苯基硼酸，实施例248A替代实施例
1
227G，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.13(d, J=1.9, 1H), 8.08(s,
1H), 7.99(dd, J=8.0, 1.6, 1H), 7.84(s, 1H), 7.81(dd, J=7.9, 2.0, 1H), 7.70(d, J=8.0, 1H), 7.28(d, J=8.0, 1H), 3.30 － 3.19(m, 4H), 3.19 － 3.06(m, 3H),
3.00(t, J=9.7, 1H), 2.70(dt, J=15.9, 7.9, 3H), 2.43(s, 3H), 2.25(dd, J=17.7, +
7.2, 1H); MS(ESI+)m/z 347.2[M+H]。
[0769] 实施例307(3aS,10bS)-8-[4-氟-3-(1-羟基乙基)苯基]-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯
并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮
实施例307A
2-氟-5-[(3aS,10bS)-2-甲基-6-氧代-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢吡咯并[3,4-d]
[2]苯并氮杂 -8-基]苯甲醛
按照实施例227H列出的方法，用4-氟-3-甲酰基苯基硼酸替代3-(甲磺酰)苯基硼
酸，实施例248A替代实施例227G，制备标题化合物。
并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮
实施例307A
2-氟-5-[(3aS,10bS)-2-甲基-6-氧代-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢吡咯并[3,4-d]
[2]苯并氮杂 -8-基]苯甲醛
按照实施例227H列出的方法，用4-氟-3-甲酰基苯基硼酸替代3-(甲磺酰)苯基硼
酸，实施例248A替代实施例227G，制备标题化合物。
[0770] 实施例307B(3aS,10bS)-8-[4-氟-3-(1-羟基乙基)苯基]-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯
并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮
1
按照实施例186列出的方法，用实施例307A替代实施例185A，制备标题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.14(t, J=4.5, 1H), 7.97(d, J=6.3, 1H), 7.80(dd, J=7.4, 5.4, 1H), 7.78(s, 1H), 7.60－7.55(m, 1H), 7.28(t, J=7.2, 1H), 7.23(dd, J=10.2, 8.5, 1H), 5.41(t, J=11.2, 1H), 5.10 － 4.98(m, 1H), 4.10(s, 1H),
3.61 － 3.43(m, 3H), 3.29 － 3.12(m, 2H), 3.00(s, 1H), 2.76(s, 3H), 2.49 －+
2.35(m, 1H), 1.37(dt, J=22.7, 11.4, 3H); MS(ESI+)m/z 355.2[M+H]。
并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮
1
按照实施例186列出的方法，用实施例307A替代实施例185A，制备标题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.14(t, J=4.5, 1H), 7.97(d, J=6.3, 1H), 7.80(dd, J=7.4, 5.4, 1H), 7.78(s, 1H), 7.60－7.55(m, 1H), 7.28(t, J=7.2, 1H), 7.23(dd, J=10.2, 8.5, 1H), 5.41(t, J=11.2, 1H), 5.10 － 4.98(m, 1H), 4.10(s, 1H),
3.61 － 3.43(m, 3H), 3.29 － 3.12(m, 2H), 3.00(s, 1H), 2.76(s, 3H), 2.49 －+
2.35(m, 1H), 1.37(dt, J=22.7, 11.4, 3H); MS(ESI+)m/z 355.2[M+H]。
[0771] 实施例308(3aR,10bS)-8-异丁氧基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂
-6(1H)-酮
实施例308A
反式-8-异丁氧基-6-氧代-3,3a,4,5,6,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂
-2(1H)-甲酸叔丁基酯
按照实施例146列出的方法，用2-甲基丙-1-醇替代3-氟苄基醇，并且不进行酸式脱保护步骤，制备标题化合物。
-6(1H)-酮
实施例308A
反式-8-异丁氧基-6-氧代-3,3a,4,5,6,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂
-2(1H)-甲酸叔丁基酯
按照实施例146列出的方法，用2-甲基丙-1-醇替代3-氟苄基醇，并且不进行酸式脱保护步骤，制备标题化合物。
[0772] 实施例308B(3aR,10bS)-8-异丁氧基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂
-6(1H)-酮
使用超临界流体色谱(ChiralPak® AS，21×250 mm，5µm，5-50%甲醇(含有0.1%二乙胺)-CO2梯度，10分钟，3 mL/分钟，保留时间=2.95分钟)将实施例308A拆分为纯对映体，并将该纯对映体(135 mg，0.361 mmol)用1 mL二噁烷和0.6 mL HCl(4N，在二噁烷中)处理。在室温下搅拌该混合物过夜，浓缩，与己烷：乙酸乙酯(1:4)一起研磨，得到标题化
1
合物的盐酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.18(s, 2H), 8.08(dd, J=6.4, 3.6,
1H), 7.16(dd, J=5.5, 2.8, 2H), 7.06(dd, J=8.5, 2.7, 1H), 3.82－3.72(m, 2H),
3.60(dd, J=10.4, 6.6, 1H), 3.42(ddd, J=19.2, 18.3, 9.4, 2H), 3.20－3.01(m,
3H), 2.92(t, J=11.5, 1H), 2.26 － 2.11(m, 1H), 2.01(dt, J=13.3, 6.6, 1H), +
0.98(d, J=6.7, 6H); MS(ESI+)m/z 275.1[M+H]。
-6(1H)-酮
使用超临界流体色谱(ChiralPak® AS，21×250 mm，5µm，5-50%甲醇(含有0.1%二乙胺)-CO2梯度，10分钟，3 mL/分钟，保留时间=2.95分钟)将实施例308A拆分为纯对映体，并将该纯对映体(135 mg，0.361 mmol)用1 mL二噁烷和0.6 mL HCl(4N，在二噁烷中)处理。在室温下搅拌该混合物过夜，浓缩，与己烷：乙酸乙酯(1:4)一起研磨，得到标题化
1
合物的盐酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.18(s, 2H), 8.08(dd, J=6.4, 3.6,
1H), 7.16(dd, J=5.5, 2.8, 2H), 7.06(dd, J=8.5, 2.7, 1H), 3.82－3.72(m, 2H),
3.60(dd, J=10.4, 6.6, 1H), 3.42(ddd, J=19.2, 18.3, 9.4, 2H), 3.20－3.01(m,
3H), 2.92(t, J=11.5, 1H), 2.26 － 2.11(m, 1H), 2.01(dt, J=13.3, 6.6, 1H), +
0.98(d, J=6.7, 6H); MS(ESI+)m/z 275.1[M+H]。
[0773] 实施例309(3aS,10bR)-8-异丁氧基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂
-6(1H)-酮
使用超临界流体色谱(ChiralPak® AS，21×250 mm，5µm，5-50%甲醇(含有0.1%二乙胺)-CO2梯度，10分钟，3 mL/分钟，保留时间=4.80分钟)将实施例308A拆分为纯对映体，并将该纯对映体(135.2 mg，0.352 mmol)用1 mL二噁烷和0.6 mL HCl(4N，在二噁烷中)处理。在室温下搅拌该混合物过夜，浓缩，与己烷：乙酸乙酯(1:4)一起研磨，得到标
1
题化合物的盐酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.25(s, 2H), 8.09(dd, J=6.5,
3.8, 1H), 7.16(dd, J=5.6, 2.8, 2H), 7.06(dd, J=8.5, 2.7, 1H), 3.82－3.72(m,
2H), 3.57(d, J=6.5, 1H), 3.53－3.37(m, 3H), 3.21－3.00(m, 3H), 2.92(s, 1H),
2.26－2.12(m, 1H), 2.01(dt, J=13.3, 6.6, 1H), 0.98(d, J=6.7, 6H); MS(ESI+)m/z +
275.1[M+H]。
-6(1H)-酮
使用超临界流体色谱(ChiralPak® AS，21×250 mm，5µm，5-50%甲醇(含有0.1%二乙胺)-CO2梯度，10分钟，3 mL/分钟，保留时间=4.80分钟)将实施例308A拆分为纯对映体，并将该纯对映体(135.2 mg，0.352 mmol)用1 mL二噁烷和0.6 mL HCl(4N，在二噁烷中)处理。在室温下搅拌该混合物过夜，浓缩，与己烷：乙酸乙酯(1:4)一起研磨，得到标
1
题化合物的盐酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.25(s, 2H), 8.09(dd, J=6.5,
3.8, 1H), 7.16(dd, J=5.6, 2.8, 2H), 7.06(dd, J=8.5, 2.7, 1H), 3.82－3.72(m,
2H), 3.57(d, J=6.5, 1H), 3.53－3.37(m, 3H), 3.21－3.00(m, 3H), 2.92(s, 1H),
2.26－2.12(m, 1H), 2.01(dt, J=13.3, 6.6, 1H), 0.98(d, J=6.7, 6H); MS(ESI+)m/z +
275.1[M+H]。
[0774] 实施例310(3aS,10bS)-8-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢
吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮
实施例310A
(3aS,10bS)-2-甲基-8-(3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢
吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮
按照实施例227H列出的方法，用6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊
烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮替代3-(甲磺酰)苯基硼酸，实施例248A替代实施例
227G，制备标题化合物。
吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮
实施例310A
(3aS,10bS)-2-甲基-8-(3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢
吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮
按照实施例227H列出的方法，用6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊
烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮替代3-(甲磺酰)苯基硼酸，实施例248A替代实施例
227G，制备标题化合物。
[0775] 实施例310B(3aS,10bS)-8-(3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢
吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮
1
按照实施例238列出的方法，用实施例310A替代实施例237，制备标题化合物。H
NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.14－8.08(m, 1H), 8.03(t, J=3.6, 1H), 7.72－
7.67(m, 1H), 7.60(d, J=4.4, 1H), 7.52 － 7.46(m, 1H), 7.32(t, J=7.3, 1H),
7.27－7.22(m, 1H), 5.17－5.04(m, 1H), 3.34－3.21(m, 3H), 3.21－3.05(m, 2H),
2.96－2.87(m, 2H), 2.69(d, J=0.9, 1H), 2.69－2.58(m, 2H), 2.43－2.33(m, 4H), +
2.29－2.16(m, 1H), 1.91－1.73(m, 1H); MS(ESI+)m/z 349.2[M+H]。
吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮
1
按照实施例238列出的方法，用实施例310A替代实施例237，制备标题化合物。H
NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.14－8.08(m, 1H), 8.03(t, J=3.6, 1H), 7.72－
7.67(m, 1H), 7.60(d, J=4.4, 1H), 7.52 － 7.46(m, 1H), 7.32(t, J=7.3, 1H),
7.27－7.22(m, 1H), 5.17－5.04(m, 1H), 3.34－3.21(m, 3H), 3.21－3.05(m, 2H),
2.96－2.87(m, 2H), 2.69(d, J=0.9, 1H), 2.69－2.58(m, 2H), 2.43－2.33(m, 4H), +
2.29－2.16(m, 1H), 1.91－1.73(m, 1H); MS(ESI+)m/z 349.2[M+H]。
[0776] 实施例311(3aS,10bS)-8-[3-(1-羟基丙基)苯基]-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并
[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮
按照实施例186列出的方法，用乙基溴化镁替代甲基溴化镁，实施例304A替代实施例
1
185A，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.11(s, 1H), 8.01(d, J=1.9,
1H), 7.77(dd, J=7.9, 2.0, 1H), 7.61(s, 1H), 7.53(d, J=7.8, 1H), 7.42(t, J=7.6,
1H), 7.30(dd, J=14.0, 7.8, 2H), 5.20(dd, J=4.5, 1.3, 1H), 4.53(dd, J=10.7,
6.1, 1H), 4.04(s, 1H), 3.27－3.10(m, 5H), 3.08－2.87(m, 3H), 2.71(s, 3H), +
2.38(s, 1H), 1.66(p, J=7.2, 2H), 1.16(t, J=7.3, 2H); MS(ESI+)m/z 351.2[M+H]。
[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮
按照实施例186列出的方法，用乙基溴化镁替代甲基溴化镁，实施例304A替代实施例
1
185A，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.11(s, 1H), 8.01(d, J=1.9,
1H), 7.77(dd, J=7.9, 2.0, 1H), 7.61(s, 1H), 7.53(d, J=7.8, 1H), 7.42(t, J=7.6,
1H), 7.30(dd, J=14.0, 7.8, 2H), 5.20(dd, J=4.5, 1.3, 1H), 4.53(dd, J=10.7,
6.1, 1H), 4.04(s, 1H), 3.27－3.10(m, 5H), 3.08－2.87(m, 3H), 2.71(s, 3H), +
2.38(s, 1H), 1.66(p, J=7.2, 2H), 1.16(t, J=7.3, 2H); MS(ESI+)m/z 351.2[M+H]。
[0777] 实施例312(3aS,10bS)-8-[3-(1-羟基-3-甲基丁基)苯基]-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡
咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮
按照实施例186列出的方法，用异丁基氯化镁替代甲基溴化镁，实施例304A替代实
1
施例185A，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.15(t, J=4.8, 1H),
7.96(s, 1H), 7.80(d, J=8.9, 1H), 7.63(s, 1H), 7.53(d, J=7.7, 1H), 7.42(t, J=7.6, 1H), 7.31(dd, J=12.1, 7.9, 2H), 5.16(dd, J=4.8, 1.4, 1H), 4.76 －
4.57(m, 1H), 3.66(s, 1H), 3.47(s, 4H), 3.18(t, J=4.8, 3H), 2.87(s, 3H),
1.78 － 1.65(m, 1H), 1.59(ddd, J=14.1, 8.9, 5.5, 1H), 1.45 － 1.33(m, 1H), +
1.18(t, J=7.3, 6H); MS(ESI+)m/z 379.2[M+H]。
咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮
按照实施例186列出的方法，用异丁基氯化镁替代甲基溴化镁，实施例304A替代实
1
施例185A，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.15(t, J=4.8, 1H),
7.96(s, 1H), 7.80(d, J=8.9, 1H), 7.63(s, 1H), 7.53(d, J=7.7, 1H), 7.42(t, J=7.6, 1H), 7.31(dd, J=12.1, 7.9, 2H), 5.16(dd, J=4.8, 1.4, 1H), 4.76 －
4.57(m, 1H), 3.66(s, 1H), 3.47(s, 4H), 3.18(t, J=4.8, 3H), 2.87(s, 3H),
1.78 － 1.65(m, 1H), 1.59(ddd, J=14.1, 8.9, 5.5, 1H), 1.45 － 1.33(m, 1H), +
1.18(t, J=7.3, 6H); MS(ESI+)m/z 379.2[M+H]。
[0778] 实施例313(3aS,10bS)-8-[3-(1-羟基丁基)苯基]-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并
[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮
按照实施例186列出的方法，用正丙基溴化镁替代甲基溴化镁，实施例304A替代实
1
施例185A，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.10－8.04(m, 2H),
7.74(dd, J=8.0, 2.0, 1H), 7.60(s, 1H), 7.51(d, J=7.8, 1H), 7.41(t, J=7.6,
1H), 7.29(dd, J=17.3, 7.8, 2H), 5.18(dd, J=4.5, 1.0, 1H), 4.60(dd, J=11.9,
5.0, 1H), 3.24(dd, J=7.1, 3.8, 3H), 3.20－3.08(m, 1H), 2.84(d, J=43.9, 3H),
2.54(s, 3H), 2.31(d, J=14.6, 1H), 1.71 － 1.51(m, 2H), 1.45 － 1.18(m, 3H), +
1.12(t, J=7.2, 2H); MS(ESI+)m/z 365.2[M+H]。
[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮
按照实施例186列出的方法，用正丙基溴化镁替代甲基溴化镁，实施例304A替代实
1
施例185A，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.10－8.04(m, 2H),
7.74(dd, J=8.0, 2.0, 1H), 7.60(s, 1H), 7.51(d, J=7.8, 1H), 7.41(t, J=7.6,
1H), 7.29(dd, J=17.3, 7.8, 2H), 5.18(dd, J=4.5, 1.0, 1H), 4.60(dd, J=11.9,
5.0, 1H), 3.24(dd, J=7.1, 3.8, 3H), 3.20－3.08(m, 1H), 2.84(d, J=43.9, 3H),
2.54(s, 3H), 2.31(d, J=14.6, 1H), 1.71 － 1.51(m, 2H), 1.45 － 1.18(m, 3H), +
1.12(t, J=7.2, 2H); MS(ESI+)m/z 365.2[M+H]。
[0779] 实施例314反式-8-(4-氟-3-甲基苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯
并氮杂 -6(1H)-酮
按照实施例75列出的方法，用4-氟-3-甲基苯基硼酸替代4-氟苯基硼酸，制备标
1
题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.21(d, J=58.8, 1H), 8.16(d, J=3.9,
1H), 7.91(dd, J=15.6, 2.0, 1H), 7.84－7.76(m, 1H), 7.67－7.60(m, 1H), 7.58－
7.50(m, 1H), 7.33(d, J=8.0, 1H), 7.30－ 7.19(m, 2H), 4.03(dd, J=11.4, 6.6,
1H), 3.84－3.73(m, 2H), 3.47－3.27(m, 1H), 3.24－3.05(m, 1H), 3.04－2.89(m, +
2H), 2.63(s, 1H), 2.32(d, J=1.6, 3H); MS(ESI+)m/z 325.2[M+H]。
并氮杂 -6(1H)-酮
按照实施例75列出的方法，用4-氟-3-甲基苯基硼酸替代4-氟苯基硼酸，制备标
1
题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.21(d, J=58.8, 1H), 8.16(d, J=3.9,
1H), 7.91(dd, J=15.6, 2.0, 1H), 7.84－7.76(m, 1H), 7.67－7.60(m, 1H), 7.58－
7.50(m, 1H), 7.33(d, J=8.0, 1H), 7.30－ 7.19(m, 2H), 4.03(dd, J=11.4, 6.6,
1H), 3.84－3.73(m, 2H), 3.47－3.27(m, 1H), 3.24－3.05(m, 1H), 3.04－2.89(m, +
2H), 2.63(s, 1H), 2.32(d, J=1.6, 3H); MS(ESI+)m/z 325.2[M+H]。
[0780] 实施例315反式-8-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d]
[2]苯并氮杂 -6(1H)-酮
按照实施例75列出的方法，用4-甲氧基-3-甲基苯基硼酸替代4-氟苯基硼酸，制
1
备标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.15(d, J=52.8, 1H), 8.13(d, J=4.4, 1H), 7.88(dd, J=15.4, 2.0, 1H), 7.85－7.69(m, 1H), 7.50(d, J=6.5, 2H),
7.26(dd, J=23.0, 8.0, 1H), 7.13 － 6.95(m, 1H), 4.02(dt, J=10.5, 8.1, 1H),
3.83(s, 3H), 3.77(dd, J=15.6, 10.2, 2H), 3.34(ddd, J=17.8, 15.2, 6.3, 3H),
3.23－3.06(m, 2H), 2.97－2.87(m, 1H), 2.64(d, J=21.3, 1H), 2.37－2.26(m, +
1H), 2.22(s, 3H); MS(ESI+)m/z 337.1[M+H]。
[2]苯并氮杂 -6(1H)-酮
按照实施例75列出的方法，用4-甲氧基-3-甲基苯基硼酸替代4-氟苯基硼酸，制
1
备标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.15(d, J=52.8, 1H), 8.13(d, J=4.4, 1H), 7.88(dd, J=15.4, 2.0, 1H), 7.85－7.69(m, 1H), 7.50(d, J=6.5, 2H),
7.26(dd, J=23.0, 8.0, 1H), 7.13 － 6.95(m, 1H), 4.02(dt, J=10.5, 8.1, 1H),
3.83(s, 3H), 3.77(dd, J=15.6, 10.2, 2H), 3.34(ddd, J=17.8, 15.2, 6.3, 3H),
3.23－3.06(m, 2H), 2.97－2.87(m, 1H), 2.64(d, J=21.3, 1H), 2.37－2.26(m, +
1H), 2.22(s, 3H); MS(ESI+)m/z 337.1[M+H]。
[0781] 实施例316反式-8-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]
苯并氮杂 -6(1H)-酮
按照实施例75列出的方法，用3-氟-4-甲氧基苯基硼酸替代4-氟苯基硼酸，制备
1
标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.09(d, J=54.6, 1H), 8.15(s, 1H),
7.90(dd, J=14.3, 2.1, 1H), 7.82(d, J=2.1, 1H), 7.60(dd, J=12.9, 2.2, 1H),
7.51(d, J=8.5, 1H), 7.35－ 7.21(m, 2H), 4.02(dd, J=10.7, 5.6, 1H), 3.89(s,
3H), 3.78(s, 2H), 3.35(d, J=6.8, 3H), 3.17(d, J=5.0, 2H), 2.99(dd, J=7.9, 5.1, +
1H), 2.67(s, 1H), 2.33(s, 1H); MS(ESI+)m/z 341.2[M+H]。
苯并氮杂 -6(1H)-酮
按照实施例75列出的方法，用3-氟-4-甲氧基苯基硼酸替代4-氟苯基硼酸，制备
1
标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.09(d, J=54.6, 1H), 8.15(s, 1H),
7.90(dd, J=14.3, 2.1, 1H), 7.82(d, J=2.1, 1H), 7.60(dd, J=12.9, 2.2, 1H),
7.51(d, J=8.5, 1H), 7.35－ 7.21(m, 2H), 4.02(dd, J=10.7, 5.6, 1H), 3.89(s,
3H), 3.78(s, 2H), 3.35(d, J=6.8, 3H), 3.17(d, J=5.0, 2H), 2.99(dd, J=7.9, 5.1, +
1H), 2.67(s, 1H), 2.33(s, 1H); MS(ESI+)m/z 341.2[M+H]。
[0782] 实施例317反式-8-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并
[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮
按照实施例75列出的方法，用4-甲氧基-3,5-二甲基苯基硼酸替代4-氟苯基硼酸，
1
制备标题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.15(d, J=64.4, 1H), 8.14(d, J=4.5, 1H), 7.88(dd, J=20.0, 2.0, 1H), 7.77(td, J=8.2, 2.0, 1H), 7.36(s, 2H),
7.27(dd, J=28.7, 8.0, 1H), 4.08 － 3.98(m, 1H), 3.79(dt, J=11.2, 8.9, 1H),
3.72－3.67(m, 3H), 3.66－3.57(m, 2H), 3.41－3.27(m, 3H), 3.10(ddd, J=15.1,
7.2, 3.5, 1H), 2.98－2.89(m, 2H), 2.68－2.58(m, 1H), 2.34－2.26(m, 6H); +
MS(ESI+)m/z 351.2[M+H]。
[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮
按照实施例75列出的方法，用4-甲氧基-3,5-二甲基苯基硼酸替代4-氟苯基硼酸，
1
制备标题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.15(d, J=64.4, 1H), 8.14(d, J=4.5, 1H), 7.88(dd, J=20.0, 2.0, 1H), 7.77(td, J=8.2, 2.0, 1H), 7.36(s, 2H),
7.27(dd, J=28.7, 8.0, 1H), 4.08 － 3.98(m, 1H), 3.79(dt, J=11.2, 8.9, 1H),
3.72－3.67(m, 3H), 3.66－3.57(m, 2H), 3.41－3.27(m, 3H), 3.10(ddd, J=15.1,
7.2, 3.5, 1H), 2.98－2.89(m, 2H), 2.68－2.58(m, 1H), 2.34－2.26(m, 6H); +
MS(ESI+)m/z 351.2[M+H]。
[0783] 实施例318(3aS,10bS)-8-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并
[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮
按照实施例227H列出的方法，用6-甲氧基吡啶-3-基硼酸替代3-(甲磺酰)苯基
1
硼酸，实施例248A替代实施例227G，制备标题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm
10.28－10.02(m, 1H), 8.55－8.48(m, 1H), 8.21－8.13(m, 1H), 8.09－8.00(m,
1H), 7.95－7.86(m, 1H), 7.86－7.79(m, 1H), 7.39－7.24(m, 1H), 6.98－6.90(m,
1H), 4.09－3.98(m, 1H), 3.94－3.87(m, 1H), 3.57－3.46(m, 1H), 3.45－3.29(m,
3H), 3.15(d, J=0.7, 2H), 3.15－3.07(m, 1H), 2.97(s, 3H), 2.93(dddd, J=12.7, +
9.1, 5.3, 1.5, 1H), 2.70－2.26(m, 1H); MS(ESI+)m/z 324.2[M+H]。
[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮
按照实施例227H列出的方法，用6-甲氧基吡啶-3-基硼酸替代3-(甲磺酰)苯基
1
硼酸，实施例248A替代实施例227G，制备标题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm
10.28－10.02(m, 1H), 8.55－8.48(m, 1H), 8.21－8.13(m, 1H), 8.09－8.00(m,
1H), 7.95－7.86(m, 1H), 7.86－7.79(m, 1H), 7.39－7.24(m, 1H), 6.98－6.90(m,
1H), 4.09－3.98(m, 1H), 3.94－3.87(m, 1H), 3.57－3.46(m, 1H), 3.45－3.29(m,
3H), 3.15(d, J=0.7, 2H), 3.15－3.07(m, 1H), 2.97(s, 3H), 2.93(dddd, J=12.7, +
9.1, 5.3, 1.5, 1H), 2.70－2.26(m, 1H); MS(ESI+)m/z 324.2[M+H]。
[0784] 实施例319(3aS,10bS)-8-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并
[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮
按照实施例227H列出的方法，用3-氯-4-甲氧基苯基硼酸替代3-(甲磺酰)苯基
1
硼酸，实施例248A替代实施例227G，制备标题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm
10.38－10.12(m, 1H), 8.19－8.11(m, 1H), 7.94－7.87(m, 1H), 7.86－7.79(m,
1H), 7.80－7.73(m, 1H), 7.71－7.63(m, 1H), 7.34－7.23(m, 2H), 4.09－3.99(m,
1H), 3.92(d, J=14.8, 3H), 3.83 － 3.75(m, 1H), 3.57 － 3.48(m, 2H), 3.45 －
3.30(m, 1H), 3.22 － 3.07(m, 1H), 3.04 － 2.97(m, 3H), 2.96 － 2.87(m, 1H), +
2.68－2.26(m, 1H); MS(ESI+)m/z 357.1[M+H]。
[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮
按照实施例227H列出的方法，用3-氯-4-甲氧基苯基硼酸替代3-(甲磺酰)苯基
1
硼酸，实施例248A替代实施例227G，制备标题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm
10.38－10.12(m, 1H), 8.19－8.11(m, 1H), 7.94－7.87(m, 1H), 7.86－7.79(m,
1H), 7.80－7.73(m, 1H), 7.71－7.63(m, 1H), 7.34－7.23(m, 2H), 4.09－3.99(m,
1H), 3.92(d, J=14.8, 3H), 3.83 － 3.75(m, 1H), 3.57 － 3.48(m, 2H), 3.45 －
3.30(m, 1H), 3.22 － 3.07(m, 1H), 3.04 － 2.97(m, 3H), 2.96 － 2.87(m, 1H), +
2.68－2.26(m, 1H); MS(ESI+)m/z 357.1[M+H]。
[0785] 实施例320反式-8-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]
苯并氮杂 -6(1H)-酮
按照实施例75列出的方法，用4-氟-3-甲氧基苯基硼酸替代4-氟苯基硼酸，制备
1
标题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.14－8.08(m, 1H), 8.01(d, J=2.0,
1H), 7.77(dd, J=8.0, 2.1, 1H), 7.39(dd, J=8.3, 2.1, 1H), 7.33－7.24(m, 2H),
7.21(ddd, J=8.4, 4.3, 2.2, 1H), 3.94(d, J=5.6, 3H), 3.22(ddd, J=14.2, 6.9,
3.4, 2H), 3.19－3.10(m, 2H), 2.97(d, J=6.9, 1H), 2.85(d, J=9.5, 1H), 2.62(d, +
J=16.4, 3H), 2.38－2.27(m, 1H); MS(ESI+)m/z 341.2[M+H]。
苯并氮杂 -6(1H)-酮
按照实施例75列出的方法，用4-氟-3-甲氧基苯基硼酸替代4-氟苯基硼酸，制备
1
标题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.14－8.08(m, 1H), 8.01(d, J=2.0,
1H), 7.77(dd, J=8.0, 2.1, 1H), 7.39(dd, J=8.3, 2.1, 1H), 7.33－7.24(m, 2H),
7.21(ddd, J=8.4, 4.3, 2.2, 1H), 3.94(d, J=5.6, 3H), 3.22(ddd, J=14.2, 6.9,
3.4, 2H), 3.19－3.10(m, 2H), 2.97(d, J=6.9, 1H), 2.85(d, J=9.5, 1H), 2.62(d, +
J=16.4, 3H), 2.38－2.27(m, 1H); MS(ESI+)m/z 341.2[M+H]。
[0786] 实施例321反式-8-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并
[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮
按照实施例75列出的方法，用2,3-二氢苯并呋喃-5-基硼酸替代4-氟苯基硼酸，制
1
备标题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.09－8.03(m, 1H), 7.96(d, J=1.7,
1H), 7.68(dd, J=8.0, 2.1, 1H), 7.54(s, 1H), 7.39(dd, J=8.3, 1.9, 1H), 7.22(d, J=8.1, 1H), 6.84(d, J=8.3, 1H), 4.57(t, J=8.7, 2H), 3.29－3.17(m, 3H), 3.17－
3.07(m, 3H), 2.94(d, J=7.0, 1H), 2.83(t, J=9.2, 2H), 2.58(s, 3H), 2.31(s, 1H); +
MS(ESI+)m/z 335.2[M+H]。
[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮
按照实施例75列出的方法，用2,3-二氢苯并呋喃-5-基硼酸替代4-氟苯基硼酸，制
1
备标题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.09－8.03(m, 1H), 7.96(d, J=1.7,
1H), 7.68(dd, J=8.0, 2.1, 1H), 7.54(s, 1H), 7.39(dd, J=8.3, 1.9, 1H), 7.22(d, J=8.1, 1H), 6.84(d, J=8.3, 1H), 4.57(t, J=8.7, 2H), 3.29－3.17(m, 3H), 3.17－
3.07(m, 3H), 2.94(d, J=7.0, 1H), 2.83(t, J=9.2, 2H), 2.58(s, 3H), 2.31(s, 1H); +
MS(ESI+)m/z 335.2[M+H]。
[0787] 实施例322反式-2-甲基-8-(3,4,5-三氟苯基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并
氮杂 -6(1H)-酮
按照实施例75列出的方法，用3,4,5-三氟苯基硼酸替代4-氟苯基硼酸，制备标
1
题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.23－8.17(m, 1H), 7.99(d, J=2.0,
1H), 7.88(dd, J=8.0, 2.0, 1H), 7.74(dd, J=9.2, 6.7, 2H), 7.32(d, J=8.1,
1H), 3.71(s, 1H), 3.26(s, 6H), 3.21－3.12(m, 3H), 2.89(s, 1H); MS(ESI+)m/z +
347.1[M+H]。
氮杂 -6(1H)-酮
按照实施例75列出的方法，用3,4,5-三氟苯基硼酸替代4-氟苯基硼酸，制备标
1
题化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.23－8.17(m, 1H), 7.99(d, J=2.0,
1H), 7.88(dd, J=8.0, 2.0, 1H), 7.74(dd, J=9.2, 6.7, 2H), 7.32(d, J=8.1,
1H), 3.71(s, 1H), 3.26(s, 6H), 3.21－3.12(m, 3H), 2.89(s, 1H); MS(ESI+)m/z +
347.1[M+H]。
[0788] 实施例323反式-8-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]
苯并氮杂 -6(1H)-酮
按照实施例75列出的方法，用2-氟-5-甲氧基苯基硼酸替代4-氟苯基硼酸，制备标题
1
化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.18(d, J=67.2, 1H), 8.22－8.13(m, 1H),
7.84(d, J=19.1, 1H), 7.77－ 7.67(m, 1H), 7.30(ddd, J=19.4, 15.2, 8.5, 2H),
7.09－6.96(m, 2H), 4.11－3.98(m, 1H), 3.87－3.70(m, 3H), 3.63(dd, J=18.6,
11.0, 1H), 3.52(dd, J=17.8, 8.2, 1H), 3.25－3.07(m, 3H), 2.97(ddd, J=22.9, +
13.7, 7.7, 4H), 2.71－2.30(m, 1H); MS(ESI+)m/z 341.2[M+H]。
苯并氮杂 -6(1H)-酮
按照实施例75列出的方法，用2-氟-5-甲氧基苯基硼酸替代4-氟苯基硼酸，制备标题
1
化合物。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.18(d, J=67.2, 1H), 8.22－8.13(m, 1H),
7.84(d, J=19.1, 1H), 7.77－ 7.67(m, 1H), 7.30(ddd, J=19.4, 15.2, 8.5, 2H),
7.09－6.96(m, 2H), 4.11－3.98(m, 1H), 3.87－3.70(m, 3H), 3.63(dd, J=18.6,
11.0, 1H), 3.52(dd, J=17.8, 8.2, 1H), 3.25－3.07(m, 3H), 2.97(ddd, J=22.9, +
13.7, 7.7, 4H), 2.71－2.30(m, 1H); MS(ESI+)m/z 341.2[M+H]。
[0789] 实施例324反式-8-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并
[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮
按照实施例75列出的方法，用2-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)-4,4,5,5-四甲
1
基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷替代4-氟苯基硼酸，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.11－8.05(m, 1H), 7.96(d, J=2.1, 1H), 7.72(dd, J=8.0, 2.1,
1H), 7.31(d, J=7.6, 1H), 7.24(d, J=8.1, 1H), 7.12(dt, J=7.7, 3.9, 1H), 7.03(d, J=1.4, 1H), 4.57(t, J=8.7, 2H), 3.28－3.08(m, 6H), 3.01(dd, J=15.6, 7.7, 2H), +
2.87(t, J=9.6, 1H), 2.64(s, 3H), 2.33(s, 1H); MS(ESI+)m/z 335.2[M+H]。
[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮
按照实施例75列出的方法，用2-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)-4,4,5,5-四甲
1
基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷替代4-氟苯基硼酸，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.11－8.05(m, 1H), 7.96(d, J=2.1, 1H), 7.72(dd, J=8.0, 2.1,
1H), 7.31(d, J=7.6, 1H), 7.24(d, J=8.1, 1H), 7.12(dt, J=7.7, 3.9, 1H), 7.03(d, J=1.4, 1H), 4.57(t, J=8.7, 2H), 3.28－3.08(m, 6H), 3.01(dd, J=15.6, 7.7, 2H), +
2.87(t, J=9.6, 1H), 2.64(s, 3H), 2.33(s, 1H); MS(ESI+)m/z 335.2[M+H]。
[0790] 实施例325(3aS,10bS)-8-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并
[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮
按照实施例75列出的方法，用2-氟-4-甲氧基苯基硼酸替代4-氟苯基硼酸，实施例
1
199替代实施例53，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.09－8.02(m,
1H), 7.93(d, J=1.6, 1H), 7.62 － 7.56(m, 1H), 7.50 － 7.41(m, 1H), 7.25(d, J=8.0, 1H), 7.00－6.86(m, 2H), 3.82(d, J=3.2, 3H), 3.32－3.21(m, 4H), 3.17－+
3.03(m, 3H), 2.88－2.70(m, 3H), 2.35－2.23(m, 1H); MS(ESI+)m/z 341.2[M+H]。
[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮
按照实施例75列出的方法，用2-氟-4-甲氧基苯基硼酸替代4-氟苯基硼酸，实施例
1
199替代实施例53，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.09－8.02(m,
1H), 7.93(d, J=1.6, 1H), 7.62 － 7.56(m, 1H), 7.50 － 7.41(m, 1H), 7.25(d, J=8.0, 1H), 7.00－6.86(m, 2H), 3.82(d, J=3.2, 3H), 3.32－3.21(m, 4H), 3.17－+
3.03(m, 3H), 2.88－2.70(m, 3H), 2.35－2.23(m, 1H); MS(ESI+)m/z 341.2[M+H]。
[0791] 实施例326(3aS,10bS)-8-(4-氟-2-甲氧基苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并
[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮
按照实施例227H列出的方法，用4-氟-2-甲氧基苯基硼酸替代3-(甲磺酰)苯基
1
硼酸，实施例248A替代实施例227G，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm
8.03(t, J=3.9, 1H), 7.85(d, J=2.0, 1H), 7.53(dd, J=7.9, 2.0, 1H), 7.31(dd, J=8.4, 6.9, 1H), 7.20(d, J=8.0, 1H), 7.03(dd, J=11.4, 2.5, 1H), 6.86(td, J=8.4, 2.5, 1H), 3.78(s, 3H), 3.25－3.06(m, 5H), 2.95－2.75(m, 2H), 2.55(s, +
3H), 2.40－2.24(m, 1H); MS(ESI+)m/z 341.2[M+H]。
[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮
按照实施例227H列出的方法，用4-氟-2-甲氧基苯基硼酸替代3-(甲磺酰)苯基
1
硼酸，实施例248A替代实施例227G，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm
8.03(t, J=3.9, 1H), 7.85(d, J=2.0, 1H), 7.53(dd, J=7.9, 2.0, 1H), 7.31(dd, J=8.4, 6.9, 1H), 7.20(d, J=8.0, 1H), 7.03(dd, J=11.4, 2.5, 1H), 6.86(td, J=8.4, 2.5, 1H), 3.78(s, 3H), 3.25－3.06(m, 5H), 2.95－2.75(m, 2H), 2.55(s, +
3H), 2.40－2.24(m, 1H); MS(ESI+)m/z 341.2[M+H]。
[0792] 实施例327反式-6-甲基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂
实施例327A
反式-6-甲基-3,3a,4,5,6,10b-六氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂 -2(1H)-甲酸
叔丁基酯
按照实施例53列出的方法，用实施例389B替代实施例46，制备标题化合物。
实施例327A
反式-6-甲基-3,3a,4,5,6,10b-六氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂 -2(1H)-甲酸
叔丁基酯
按照实施例53列出的方法，用实施例389B替代实施例46，制备标题化合物。
[0793] 实施例327B反式-6-甲基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂
按照实施例46B列出的方法，用实施例327A替代实施例46A，制备标题化合物的盐酸
1
盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.50(bs, 2H), 7.41－7.01(m, 4H), 4.10－
3.93(m, 4H), 3.75 － 2.91(m, 7H), 2.11 － 1.93(m, 1H), 1.93 － 1.68(m, 2H); +
MS(ESI+)m/z 203.2[M+H]。
按照实施例46B列出的方法，用实施例327A替代实施例46A，制备标题化合物的盐酸
1
盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.50(bs, 2H), 7.41－7.01(m, 4H), 4.10－
3.93(m, 4H), 3.75 － 2.91(m, 7H), 2.11 － 1.93(m, 1H), 1.93 － 1.68(m, 2H); +
MS(ESI+)m/z 203.2[M+H]。
[0794] 实施例3281-[反式-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂 -6(1H)-基]乙酮
实施例328A
反式-6-乙酰基-3,3a,4,5,6,10b-六氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂 -2(1H)-甲
酸叔丁基酯
在室温下，向实施例389B(100 mg，0.347 mmol)/1.4 mL四氢呋喃中加入三乙基胺(0.097 mL，0.694 mmol)，而后加入乙酰氯(32.7 mg，0.416 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用二氯甲烷稀释，而后用水提取。浓缩该有机层，提供标题化合物，其不用额外的纯化就使用。
实施例328A
反式-6-乙酰基-3,3a,4,5,6,10b-六氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂 -2(1H)-甲
酸叔丁基酯
在室温下，向实施例389B(100 mg，0.347 mmol)/1.4 mL四氢呋喃中加入三乙基胺(0.097 mL，0.694 mmol)，而后加入乙酰氯(32.7 mg，0.416 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用二氯甲烷稀释，而后用水提取。浓缩该有机层，提供标题化合物，其不用额外的纯化就使用。
[0795] 实施例328B1-[反式-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂 -6(1H)-基]乙酮
向实施例328A中加入1.5 mL二氯甲烷和0.5 mL三氟乙酸，并在室温下搅拌该混合物
1
过夜。浓缩该反应混合物，用反相HPLC纯化，得到标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.10－8.77(m, 2H), 7.42－7.34(m, 2H), 7.33－7.25(m, 2H),
4.59－4.47(m, 1H), 3.75－3.56(m, 4H), 3.31－3.17(m, 2H), 3.00－ 2.88(m,
1H), 2.66－2.52(m, 1H), 2.04－1.90(m, 2H), 1.79－1.62(m, 3H); MS(ESI+)m/z +
231.1[M+H]。
向实施例328A中加入1.5 mL二氯甲烷和0.5 mL三氟乙酸，并在室温下搅拌该混合物
1
过夜。浓缩该反应混合物，用反相HPLC纯化，得到标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.10－8.77(m, 2H), 7.42－7.34(m, 2H), 7.33－7.25(m, 2H),
4.59－4.47(m, 1H), 3.75－3.56(m, 4H), 3.31－3.17(m, 2H), 3.00－ 2.88(m,
1H), 2.66－2.52(m, 1H), 2.04－1.90(m, 2H), 1.79－1.62(m, 3H); MS(ESI+)m/z +
231.1[M+H]。
[0796] 实施例329反式-6-苄基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂
实施例329A
反式-6-苄基-3,3a,4,5,6,10b-六氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂 -2(1H)-甲酸
叔丁基酯
向实施例389B(100 mg，0.347 mmol)/1.5 mL乙醇中加入苯甲醛(47.8 mg，0.451 mmol)、MP-BH3CN(2.19 mmol/g，0.48 g，3当量)和乙酸(104 mg，1.734 mmol)。将该反应在65℃油浴中加热5小时。将该反应混合物冷却至室温，过滤，并将树脂用甲醇洗涤。浓缩滤液，用硅胶快速柱色谱纯化，用10-25%乙酸乙酯/己烷洗脱。分离出稠的油，为标题化合物。
实施例329A
反式-6-苄基-3,3a,4,5,6,10b-六氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂 -2(1H)-甲酸
叔丁基酯
向实施例389B(100 mg，0.347 mmol)/1.5 mL乙醇中加入苯甲醛(47.8 mg，0.451 mmol)、MP-BH3CN(2.19 mmol/g，0.48 g，3当量)和乙酸(104 mg，1.734 mmol)。将该反应在65℃油浴中加热5小时。将该反应混合物冷却至室温，过滤，并将树脂用甲醇洗涤。浓缩滤液，用硅胶快速柱色谱纯化，用10-25%乙酸乙酯/己烷洗脱。分离出稠的油，为标题化合物。
[0797] 实施例329B反式-6-苄基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂
按照实施例46B列出的方法，用实施例329A替代实施例46A，制备标题化合物的盐
1
酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.57－9.37(m, 2H), 7.46－7.38(m, 2H),
7.34(q, J=7.9, 2H), 7.28－7.22(m, 1H), 7.21－7.05(m, 3H), 6.94(dd, J=9.4,
3.6, 1H), 4.50－4.39(m, 1H), 4.33－4.20(m, 1H), 3.73－3.61(m, 1H), 3.61－
3.38(m, 4H), 3.23 － 3.11(m, 1H), 3.02 － 2.88(m, 1H), 2.60 － 2.52(m, 1H), +
1.94－1.78(m, 2H), 1.50－1.33(m, 1H); MS(ESI+)m/z 279.1[M+H]。
按照实施例46B列出的方法，用实施例329A替代实施例46A，制备标题化合物的盐
1
酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.57－9.37(m, 2H), 7.46－7.38(m, 2H),
7.34(q, J=7.9, 2H), 7.28－7.22(m, 1H), 7.21－7.05(m, 3H), 6.94(dd, J=9.4,
3.6, 1H), 4.50－4.39(m, 1H), 4.33－4.20(m, 1H), 3.73－3.61(m, 1H), 3.61－
3.38(m, 4H), 3.23 － 3.11(m, 1H), 3.02 － 2.88(m, 1H), 2.60 － 2.52(m, 1H), +
1.94－1.78(m, 2H), 1.50－1.33(m, 1H); MS(ESI+)m/z 279.1[M+H]。
[0798] 实施例330反式-2,6-二甲基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂
按照实施例329A列出的方法，用甲醛替代苯甲醛，实施例327B替代实施例389B，制备
1
标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.14－9.86(m, 1H), 7.25－7.18(m,
1H), 7.09－7.03(m, 1H), 6.99－6.90(m, 2H), 3.92－3.82(m, 1H), 3.48－3.16(m,
5H), 3.00－2.89(m, 3H), 2.89－2.81(m, 3H), 2.58－2.52(m, 1H), 1.97(d, J=0.7, +
1H), 1.97－1.82(m, 1H), 1.74－1.58(m, 1H); MS(ESI+)m/z 217.2[M+H]。
按照实施例329A列出的方法，用甲醛替代苯甲醛，实施例327B替代实施例389B，制备
1
标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.14－9.86(m, 1H), 7.25－7.18(m,
1H), 7.09－7.03(m, 1H), 6.99－6.90(m, 2H), 3.92－3.82(m, 1H), 3.48－3.16(m,
5H), 3.00－2.89(m, 3H), 2.89－2.81(m, 3H), 2.58－2.52(m, 1H), 1.97(d, J=0.7, +
1H), 1.97－1.82(m, 1H), 1.74－1.58(m, 1H); MS(ESI+)m/z 217.2[M+H]。
[0799] 实施例331反式-8-(2,4-二氟苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮
杂 -6(1H)-酮
按照实施例75列出的方法，用2,4-二氟苯基硼酸频哪醇酯替代4-氟苯基硼酸，制
1
备标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.29(t, J=5.9, 1H), 7.72(s, 1H),
7.67 － 7.54(m, 2H), 7.46 － 7.33(m, 2H), 7.20(td, J=8.4, 2.3, 1H), 3.21 －
2.97(m, 4H), 2.99－2.88(m, 1H), 2.83(dd, J=14.3, 7.0, 1H), 2.50－ 2.36(m, +
1H), 2.28(s, 3H), 2.15(s, 1H); MS(ESI+)m/z 329.1[M+H]。
杂 -6(1H)-酮
按照实施例75列出的方法，用2,4-二氟苯基硼酸频哪醇酯替代4-氟苯基硼酸，制
1
备标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.29(t, J=5.9, 1H), 7.72(s, 1H),
7.67 － 7.54(m, 2H), 7.46 － 7.33(m, 2H), 7.20(td, J=8.4, 2.3, 1H), 3.21 －
2.97(m, 4H), 2.99－2.88(m, 1H), 2.83(dd, J=14.3, 7.0, 1H), 2.50－ 2.36(m, +
1H), 2.28(s, 3H), 2.15(s, 1H); MS(ESI+)m/z 329.1[M+H]。
[0800] 实施例332顺式-7-溴-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯
实施例332A
3-(3-溴-2-羟基苯基)-4-(2-羟基乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例281B至实施例281D列出的方法，用实施例383C作为起始原料替代实施例
281B，制备标题化合物。
实施例332A
3-(3-溴-2-羟基苯基)-4-(2-羟基乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例281B至实施例281D列出的方法，用实施例383C作为起始原料替代实施例
281B，制备标题化合物。
[0801] 实施例332B顺式-7-溴-1,3,3a,4,5,10b-六氢-2H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯-2-甲酸叔
丁基酯
按照实施例272E列出的方法，用实施例332A替代实施例272D，制备标题化合物。只分离顺式异构体，作为标题化合物。
丁基酯
按照实施例272E列出的方法，用实施例332A替代实施例272D，制备标题化合物。只分离顺式异构体，作为标题化合物。
[0802] 实施例332C顺式-7-溴-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯
按照实施例46B列出的方法，用实施例332B替代实施例46A，制备标题化合物的盐
1
酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.49－9.20(m, 2H), 7.68－7.51(m, 1H),
7.37－7.17(m, 1H), 7.16－7.00(m, 1H), 4.27－4.16(m, 1H), 4.02－3.90(m, 1H),
3.76－3.66(m, 1H), 3.61－3.51(m, 1H), 3.49－3.41(m, 2H), 2.99－ 2.85(m,
1H), 2.79－2.65(m, 1H), 1.81－1.69(m, 1H), 1.67－1.52(m, 1H); MS(ESI+)m/z +
268.1[M+H]。
按照实施例46B列出的方法，用实施例332B替代实施例46A，制备标题化合物的盐
1
酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.49－9.20(m, 2H), 7.68－7.51(m, 1H),
7.37－7.17(m, 1H), 7.16－7.00(m, 1H), 4.27－4.16(m, 1H), 4.02－3.90(m, 1H),
3.76－3.66(m, 1H), 3.61－3.51(m, 1H), 3.49－3.41(m, 2H), 2.99－ 2.85(m,
1H), 2.79－2.65(m, 1H), 1.81－1.69(m, 1H), 1.67－1.52(m, 1H); MS(ESI+)m/z +
268.1[M+H]。
[0803] 实施例3331-[反式-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂 -6(1H)-基]-2-甲
基丙-1-酮
按照异丁酰氯328A和实施例328B列出的方法，用异丁酰氯替代乙酰氯，制备标题化
1
合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.95(d, J=75.1, 2H), 7.44－7.32(m, 3H),
7.33－7.26(m, 1H), 4.65-4.55(m, 1H), 3.79－3.66(m, 1H), 3.65－3.48(m, 2H),
3.17(td, J=11.4, 6.9, 1H), 2.95(ddd, J=16.4, 12.0, 4.3, 1H), 2.56(dd, J=23.4,
10.8, 1H), 2.45－2.31(m, 1H), 2.05－1.89(m, 2H), 1.64(dd, J=23.2, 12.1, 1H), +
1.01(d, J=6.6, 3H), 0.83(t, J=10.0, 3H); MS(ESI+)m/z 259.2[M+H]。
基丙-1-酮
按照异丁酰氯328A和实施例328B列出的方法，用异丁酰氯替代乙酰氯，制备标题化
1
合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.95(d, J=75.1, 2H), 7.44－7.32(m, 3H),
7.33－7.26(m, 1H), 4.65-4.55(m, 1H), 3.79－3.66(m, 1H), 3.65－3.48(m, 2H),
3.17(td, J=11.4, 6.9, 1H), 2.95(ddd, J=16.4, 12.0, 4.3, 1H), 2.56(dd, J=23.4,
10.8, 1H), 2.45－2.31(m, 1H), 2.05－1.89(m, 2H), 1.64(dd, J=23.2, 12.1, 1H), +
1.01(d, J=6.6, 3H), 0.83(t, J=10.0, 3H); MS(ESI+)m/z 259.2[M+H]。
[0804] 实施例334反式-6-[(3,4-二氯苯基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡
咯并[3,4-e]氮杂
实施例334A
反式-5-氧代-6,7,7a,8,10,10a-六氢吡啶并[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-9(5H)-甲酸叔丁基酯
在室温下，将实施例153(4.2 g，20.6 mmol)、二碳酸二叔丁基酯(4.9 g，22.7 mmol)和Na2CO3(3.3 g，31.2 mmol)在50 mL 1,4-二噁烷：水(2:1)中的混合物搅拌过夜。过滤除去固体，用乙酸乙酯(50 mL)洗涤。真空浓缩滤液，得到粘性的固体。加入水(50 mL)，并将残余物用乙酸乙酯(2×50 mL)提取。用Na2SO4干燥合并的有机提取物，真空浓缩。将得到的固体与二乙醚一起研磨，得到标题化合物。
咯并[3,4-e]氮杂
实施例334A
反式-5-氧代-6,7,7a,8,10,10a-六氢吡啶并[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂
-9(5H)-甲酸叔丁基酯
在室温下，将实施例153(4.2 g，20.6 mmol)、二碳酸二叔丁基酯(4.9 g，22.7 mmol)和Na2CO3(3.3 g，31.2 mmol)在50 mL 1,4-二噁烷：水(2:1)中的混合物搅拌过夜。过滤除去固体，用乙酸乙酯(50 mL)洗涤。真空浓缩滤液，得到粘性的固体。加入水(50 mL)，并将残余物用乙酸乙酯(2×50 mL)提取。用Na2SO4干燥合并的有机提取物，真空浓缩。将得到的固体与二乙醚一起研磨，得到标题化合物。
[0805] 实施例334B反式-6,7,7a,8,10,10a-六氢吡啶并[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -9(5H)-甲酸
叔丁基酯
在500 mL 2颈烧瓶中，在氩气氛围中，将实施例334A(2.5 g，8.24 mmol)溶于无水四氢呋喃(125 mL)中。在0℃，慢慢地加入1M氢化锂铝的四氢呋喃(16.5 mL，16.5 mmol)溶液。将该反应混合物在10-20℃下搅拌3-4小时。在0℃、在氩气氛围中慢慢并且小心地加入冷水(5 mL)，而后加入乙酸乙酯(50 mL)。过滤形成的固体，用乙酸乙酯(50 mL)洗涤。
真空浓缩滤液，并将得到的粗品用快速柱色谱纯化，用10-20%甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。
叔丁基酯
在500 mL 2颈烧瓶中，在氩气氛围中，将实施例334A(2.5 g，8.24 mmol)溶于无水四氢呋喃(125 mL)中。在0℃，慢慢地加入1M氢化锂铝的四氢呋喃(16.5 mL，16.5 mmol)溶液。将该反应混合物在10-20℃下搅拌3-4小时。在0℃、在氩气氛围中慢慢并且小心地加入冷水(5 mL)，而后加入乙酸乙酯(50 mL)。过滤形成的固体，用乙酸乙酯(50 mL)洗涤。
真空浓缩滤液，并将得到的粗品用快速柱色谱纯化，用10-20%甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物。
[0806] 实施例334C反式-6-[(3,4-二氯苯基)磺酰基]-6,7,7a,8,10,10a-六氢吡啶并[3,2-c]吡咯并
[3,4-e]氮杂 -9(5H)-甲酸叔丁基酯
将实施例334B(100 mg，0.34 mmol)和三乙胺(0.097 mL，0.69 mmol)在二氯甲烷(2 mL)中的混合物、在环境温度下搅拌10分钟。加入3,4-二氯苯-1-磺酰氯(0.52 mmol，1.5当量)，并将该反应混合物在室温下搅拌过夜。加入10% NaOH溶液(2 mL)；分离二氯甲烷层，用水(2 mL)处理，用Na2SO4干燥。真空除去溶剂，得到标题化合物。
[3,4-e]氮杂 -9(5H)-甲酸叔丁基酯
将实施例334B(100 mg，0.34 mmol)和三乙胺(0.097 mL，0.69 mmol)在二氯甲烷(2 mL)中的混合物、在环境温度下搅拌10分钟。加入3,4-二氯苯-1-磺酰氯(0.52 mmol，1.5当量)，并将该反应混合物在室温下搅拌过夜。加入10% NaOH溶液(2 mL)；分离二氯甲烷层，用水(2 mL)处理，用Na2SO4干燥。真空除去溶剂，得到标题化合物。
[0807] 实施例334D反式-6-[(3,4-二氯苯基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡
咯并[3,4-e]氮杂
将实施例334C溶于二氯乙烷(1 mL)/甲醇(几滴)中，加入对甲苯磺酸树脂(260 mg，大约4当量)以及催化数量的对甲苯磺酸。将该反应混合物在室温下摇动2天，并用LCMS确定产物的消耗。过滤除去对甲苯磺酸树脂，并用甲醇(2 mL)洗涤。使用2N NH3的MeOH
1
溶液，使与树脂结合的产物释放。真空浓缩有机洗涤物，得到标题化合物。H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 8.43(dd, J=4.9, 1.5, 1H), 7.75(s, 1H), 7.60(dd, J=7.5, 1.5, 1H),
7.53(t, J=4.1, 2H), 7.27(s, 1H), 7.16(dd, J=7.5, 5.0, 1H), 4.79(d, J=15.4,
1H), 4.18(d, J=15.3, 2H), 3.79(t, J=10.6, 1H), 3.55 － 3.44(m, 1H), 3.40 －
3.27(m, 2H), 3.04(dd, J=13.4, 11.3, 1H), 2.76－2.64(m, 1H), 2.10－1.98(m, +
1H); MS(ESI+)m/z 399[M+H]。
咯并[3,4-e]氮杂
将实施例334C溶于二氯乙烷(1 mL)/甲醇(几滴)中，加入对甲苯磺酸树脂(260 mg，大约4当量)以及催化数量的对甲苯磺酸。将该反应混合物在室温下摇动2天，并用LCMS确定产物的消耗。过滤除去对甲苯磺酸树脂，并用甲醇(2 mL)洗涤。使用2N NH3的MeOH
1
溶液，使与树脂结合的产物释放。真空浓缩有机洗涤物，得到标题化合物。H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 8.43(dd, J=4.9, 1.5, 1H), 7.75(s, 1H), 7.60(dd, J=7.5, 1.5, 1H),
7.53(t, J=4.1, 2H), 7.27(s, 1H), 7.16(dd, J=7.5, 5.0, 1H), 4.79(d, J=15.4,
1H), 4.18(d, J=15.3, 2H), 3.79(t, J=10.6, 1H), 3.55 － 3.44(m, 1H), 3.40 －
3.27(m, 2H), 3.04(dd, J=13.4, 11.3, 1H), 2.76－2.64(m, 1H), 2.10－1.98(m, +
1H); MS(ESI+)m/z 399[M+H]。
[0808] 实施例335反式-6-{[4-(二氟甲氧基)苯基]磺酰基}-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并
[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂
按照实施例334C和实施例334D列出的方法，用4-(二氟甲氧基)苯-1-磺酰氯替
1
代3,4-二氯苯-1-磺酰氯，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 8.41(dd, J=4.9, 1.6, 1H), 7.77－7.68(m, 2H), 7.58(dd, J=7.5, 1.6, 1H), 7.22－7.11(m,
3H), 4.79(d, J=15.4, 1H), 4.25 － 4.07(m, 2H), 3.86 － 3.74(m, 1H), 3.56 －
3.45(m, 1H), 3.40－3.27(m, 2H), 2.98(dd, J=13.3, 11.2, 1H), 2.70(dd, J=11.0, +
9.3, 1H), 2.06(ddd, J=21.5, 14.2, 7.9, 2H); MS(ESI+)m/z 396[M+H]。
[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂
按照实施例334C和实施例334D列出的方法，用4-(二氟甲氧基)苯-1-磺酰氯替
1
代3,4-二氯苯-1-磺酰氯，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 8.41(dd, J=4.9, 1.6, 1H), 7.77－7.68(m, 2H), 7.58(dd, J=7.5, 1.6, 1H), 7.22－7.11(m,
3H), 4.79(d, J=15.4, 1H), 4.25 － 4.07(m, 2H), 3.86 － 3.74(m, 1H), 3.56 －
3.45(m, 1H), 3.40－3.27(m, 2H), 2.98(dd, J=13.3, 11.2, 1H), 2.70(dd, J=11.0, +
9.3, 1H), 2.06(ddd, J=21.5, 14.2, 7.9, 2H); MS(ESI+)m/z 396[M+H]。
[0809] 实施例336反式-6-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡
咯并[3,4-e]氮杂
按照实施例334C和实施例334D列出的方法，用3-甲氧基苯-1-磺酰氯替代3,4-二氯
1
苯-1-磺酰氯，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, CD3OD)δ ppm 8.35(s, 1H), 7.70(d, J=6.2, 1H), 7.27(ddd, J=45.9, 34.2, 8.0, 5H), 4.90-4.80(m, 2H), 4.33－4.15(m,
2H), 3.80(t, J=7.6, 3H), 3.69(t, J=13.7, 2H), 3.44(d, J=6.0, 2H), 3.15 －+
2.98(m, 1H), 2.80－2.62(m, 1H), 2.02(d, J=29.8, 1H); MS(ESI+)m/z 360[M+H]。
咯并[3,4-e]氮杂
按照实施例334C和实施例334D列出的方法，用3-甲氧基苯-1-磺酰氯替代3,4-二氯
1
苯-1-磺酰氯，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, CD3OD)δ ppm 8.35(s, 1H), 7.70(d, J=6.2, 1H), 7.27(ddd, J=45.9, 34.2, 8.0, 5H), 4.90-4.80(m, 2H), 4.33－4.15(m,
2H), 3.80(t, J=7.6, 3H), 3.69(t, J=13.7, 2H), 3.44(d, J=6.0, 2H), 3.15 －+
2.98(m, 1H), 2.80－2.62(m, 1H), 2.02(d, J=29.8, 1H); MS(ESI+)m/z 360[M+H]。
[0810] 实施例337反式-6-[(3-氟苯基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯并
[3,4-e]氮杂
按照实施例334C和实施例334D列出的方法，用3-氟苯-1-磺酰氯替代3,4-二氯
1
苯-1-磺酰氯，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, CD3OD)δ ppm 7.06(dd, J=5.0, 1.6,
1H), 6.42(dd, J=7.6, 1.6, 1H), 6.34－6.18(m, 3H), 6.07(tdd, J=8.4, 2.5, 1.1,
1H), 5.95(dd, J=7.5, 5.0, 1H), 3.63－3.51(m, 2H), 3.06－2.87(m, 2H), 2.41－
2.29(m, 1H), 2.11(ddd, J=22.3, 13.2, 7.9, 2H), 1.94(dd, J=11.3, 8.5, 1H),
1.80(dd, J=13.4, 11.2, 1H), 1.37(dd, J=11.2, 9.6, 1H), 0.75－ 0.59(m, 1H); +
MS(ESI+)m/z 348[M+H]。
[3,4-e]氮杂
按照实施例334C和实施例334D列出的方法，用3-氟苯-1-磺酰氯替代3,4-二氯
1
苯-1-磺酰氯，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, CD3OD)δ ppm 7.06(dd, J=5.0, 1.6,
1H), 6.42(dd, J=7.6, 1.6, 1H), 6.34－6.18(m, 3H), 6.07(tdd, J=8.4, 2.5, 1.1,
1H), 5.95(dd, J=7.5, 5.0, 1H), 3.63－3.51(m, 2H), 3.06－2.87(m, 2H), 2.41－
2.29(m, 1H), 2.11(ddd, J=22.3, 13.2, 7.9, 2H), 1.94(dd, J=11.3, 8.5, 1H),
1.80(dd, J=13.4, 11.2, 1H), 1.37(dd, J=11.2, 9.6, 1H), 0.75－ 0.59(m, 1H); +
MS(ESI+)m/z 348[M+H]。
[0811] 实施例338反式-6-(苯磺酰基)-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮
杂
按照实施例334C和实施例334D列出的方法，用苯磺酰氯替代3,4-二氯苯-1-磺
1
酰氯，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, CD3OD)δ ppm 7.05(dd, J=5.0, 1.6, 1H),
6.50－6.44(m, 2H), 6.43－6.38(m, 1H), 6.34－6.27(m, 1H), 6.26－ 6.19(m,
2H), 5.94(dd, J=7.5, 5.0, 1H), 3.59 － 3.48(m, 2H), 3.02 － 2.86(m, 2H),
2.32(dd, J=16.4, 10.1, 1H), 2.15－ 2.04(m, 2H), 1.94(td, J=11.5, 5.1, 1H),
1.76(dd, J=13.3, 11.2, 1H), 1.41－1.29(m, 1H), 0.73－0.60(m, 1H); MS(ESI+)m/+
z 330[M+H]。
杂
按照实施例334C和实施例334D列出的方法，用苯磺酰氯替代3,4-二氯苯-1-磺
1
酰氯，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, CD3OD)δ ppm 7.05(dd, J=5.0, 1.6, 1H),
6.50－6.44(m, 2H), 6.43－6.38(m, 1H), 6.34－6.27(m, 1H), 6.26－ 6.19(m,
2H), 5.94(dd, J=7.5, 5.0, 1H), 3.59 － 3.48(m, 2H), 3.02 － 2.86(m, 2H),
2.32(dd, J=16.4, 10.1, 1H), 2.15－ 2.04(m, 2H), 1.94(td, J=11.5, 5.1, 1H),
1.76(dd, J=13.3, 11.2, 1H), 1.41－1.29(m, 1H), 0.73－0.60(m, 1H); MS(ESI+)m/+
z 330[M+H]。
[0812] 实施例339反式-6-[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]
吡咯并[3,4-e]氮杂
按照实施例334C和实施例334D列出的方法，用5-氯噻吩-2-磺酰氯替代3,4-二氯
1
苯-1-磺酰氯，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 8.44(d, J=4.9, 1H),
7.59(d, J=7.5, 1H), 7.22(dd, J=4.0, 1.2, 1H), 7.19－ 7.12(m, 1H), 6.87(dd, J=4.0, 1.3, 1H), 4.78(d, J=15.3, 1H), 4.26－4.12(m, 2H), 3.81(t, J=10.4, 1H),
3.57－3.46(m, 1H), 3.42－3.28(m, 2H), 3.11－2.96(m, 1H), 2.71(t, J=9.9, 1H), +
2.07(dd, J=22.6, 10.3, 2H); MS(ESI+)m/z 370[M+H]。
吡咯并[3,4-e]氮杂
按照实施例334C和实施例334D列出的方法，用5-氯噻吩-2-磺酰氯替代3,4-二氯
1
苯-1-磺酰氯，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 8.44(d, J=4.9, 1H),
7.59(d, J=7.5, 1H), 7.22(dd, J=4.0, 1.2, 1H), 7.19－ 7.12(m, 1H), 6.87(dd, J=4.0, 1.3, 1H), 4.78(d, J=15.3, 1H), 4.26－4.12(m, 2H), 3.81(t, J=10.4, 1H),
3.57－3.46(m, 1H), 3.42－3.28(m, 2H), 3.11－2.96(m, 1H), 2.71(t, J=9.9, 1H), +
2.07(dd, J=22.6, 10.3, 2H); MS(ESI+)m/z 370[M+H]。
[0813] 实施例340反式-6-[(4-氯苯基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯并
[3,4-e]氮杂
按照实施例334C和实施例334D列出的方法，用4-氯苯-1-磺酰氯替代3,4-二氯
1
苯-1-磺酰氯，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, CD3OD)δ ppm 8.36(dd, J=5.0, 1.5,
1H), 7.78－7.68(m, 3H), 7.53(d, J=8.7, 2H), 7.24(dd, J=7.5, 5.0, 1H), 4.34－
4.19(m, 2H), 3.76(dd, J=16.8, 10.2, 1H), 3.56－3.43(m, 2H), 3.38－3.31(m,
3H), 3.09(dd, J=13.4, 11.2, 1H), 2.81－ 2.69(m, 1H), 2.04(dd, J=17.0, 6.7, +
1H); MS(ESI+)m/z 364[M+H]。
[3,4-e]氮杂
按照实施例334C和实施例334D列出的方法，用4-氯苯-1-磺酰氯替代3,4-二氯
1
苯-1-磺酰氯，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, CD3OD)δ ppm 8.36(dd, J=5.0, 1.5,
1H), 7.78－7.68(m, 3H), 7.53(d, J=8.7, 2H), 7.24(dd, J=7.5, 5.0, 1H), 4.34－
4.19(m, 2H), 3.76(dd, J=16.8, 10.2, 1H), 3.56－3.43(m, 2H), 3.38－3.31(m,
3H), 3.09(dd, J=13.4, 11.2, 1H), 2.81－ 2.69(m, 1H), 2.04(dd, J=17.0, 6.7, +
1H); MS(ESI+)m/z 364[M+H]。
[0814] 实施例341反式-6-[(2-甲基苯基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯
并[3,4-e]氮杂
按照实施例334C和实施例334D列出的方法，用2-甲基苯-1-磺酰氯替代3,4-二
1
氯苯-1-磺酰氯，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, CD3OD)δ ppm 8.36(dd, J=5.0,
1.6, 1H), 7.89(dd, J=5.6, 2.9, 1H), 7.53(ddd, J=15.2, 7.6, 1.4, 2H), 7.38(dt, J=7.3, 3.4, 2H), 7.20(dd, J=7.5, 5.0, 1H), 4.75－4.66(m, 1H), 4.43(d, J=15.8,
1H), 4.00(dd, J=13.9, 2.8, 1H), 3.78 － 3.67(m, 1H), 3.59 － 3.40(m, 2H),
3.22(ddd, J=20.2, 12.5, 9.8, 2H), 2.71－ 2.61(m, 1H), 2.55(d, J=13.5, 3H), +
2.27－2.12(m, 1H); MS(ESI+)m/z 344[M+H]。
并[3,4-e]氮杂
按照实施例334C和实施例334D列出的方法，用2-甲基苯-1-磺酰氯替代3,4-二
1
氯苯-1-磺酰氯，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, CD3OD)δ ppm 8.36(dd, J=5.0,
1.6, 1H), 7.89(dd, J=5.6, 2.9, 1H), 7.53(ddd, J=15.2, 7.6, 1.4, 2H), 7.38(dt, J=7.3, 3.4, 2H), 7.20(dd, J=7.5, 5.0, 1H), 4.75－4.66(m, 1H), 4.43(d, J=15.8,
1H), 4.00(dd, J=13.9, 2.8, 1H), 3.78 － 3.67(m, 1H), 3.59 － 3.40(m, 2H),
3.22(ddd, J=20.2, 12.5, 9.8, 2H), 2.71－ 2.61(m, 1H), 2.55(d, J=13.5, 3H), +
2.27－2.12(m, 1H); MS(ESI+)m/z 344[M+H]。
[0815] 实施例342反式-6-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]
吡咯并[3,4-e]氮杂
按照实施例334C和实施例334D列出的方法，用3-氯-2-甲基苯-1-磺酰氯替代
1
3,4-二氯苯-1-磺酰氯，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, CD3OD)δ ppm 8.37(dd, J=5.0, 1.6, 1H), 7.87(d, J=8.0, 1H), 7.68(d, J=8.1, 1H), 7.54(dd, J=7.6,
1.6, 1H), 7.38(t, J=8.0, 1H), 7.20(dd, J=7.6, 5.0, 1H), 4.69(d, J=15.9, 1H),
4.47(d, J=15.8, 1H), 4.04(dd, J=13.4, 3.2, 1H), 3.77(t, J=10.4, 1H), 3.64－
3.42(m, 2H), 3.25(dd, J=16.5, 8.1, 4H), 2.68(dt, J=14.1, 7.1, 1H), 2.57(s, +
3H), 2.30－2.13(m, 1H); MS(ESI+)m/z 378[M+H]。
吡咯并[3,4-e]氮杂
按照实施例334C和实施例334D列出的方法，用3-氯-2-甲基苯-1-磺酰氯替代
1
3,4-二氯苯-1-磺酰氯，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, CD3OD)δ ppm 8.37(dd, J=5.0, 1.6, 1H), 7.87(d, J=8.0, 1H), 7.68(d, J=8.1, 1H), 7.54(dd, J=7.6,
1.6, 1H), 7.38(t, J=8.0, 1H), 7.20(dd, J=7.6, 5.0, 1H), 4.69(d, J=15.9, 1H),
4.47(d, J=15.8, 1H), 4.04(dd, J=13.4, 3.2, 1H), 3.77(t, J=10.4, 1H), 3.64－
3.42(m, 2H), 3.25(dd, J=16.5, 8.1, 4H), 2.68(dt, J=14.1, 7.1, 1H), 2.57(s, +
3H), 2.30－2.13(m, 1H); MS(ESI+)m/z 378[M+H]。
[0816] 实施例343反式-6-[(2,5-二甲氧基苯基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂
按照实施例334C和实施例334D列出的方法，用2,5-二甲氧苯-1-磺酰氯替代
1
3,4-二氯苯-1-磺酰氯，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, CD3OD)δ ppm 7.05(dd, J=5.0, 1.7, 1H), 6.32(dd, J=7.6, 1.6, 1H), 6.11(d, J=3.0, 1H), 5.94－5.80(m,
3H), 3.53(dd, J=15.7, 11.7, 1H), 3.04(d, J=15.8, 1H), 2.83(dd, J=13.5, 3.1,
1H), 2.55(s, 3H), 2.55－2.49(m, 3H), 2.47－2.38(m, 1H), 2.26－2.12(m, 2H),
2.09－2.04(m, 1H), 2.00－1.93(m, 1H), 1.78(dd, J=13.5, 11.0, 1H), 1.46－+
1.34(m, 1H), 0.85(dd, J=10.4, 6.4, 1H); MS(ESI+)m/z 390[M+H]。
按照实施例334C和实施例334D列出的方法，用2,5-二甲氧苯-1-磺酰氯替代
1
3,4-二氯苯-1-磺酰氯，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, CD3OD)δ ppm 7.05(dd, J=5.0, 1.7, 1H), 6.32(dd, J=7.6, 1.6, 1H), 6.11(d, J=3.0, 1H), 5.94－5.80(m,
3H), 3.53(dd, J=15.7, 11.7, 1H), 3.04(d, J=15.8, 1H), 2.83(dd, J=13.5, 3.1,
1H), 2.55(s, 3H), 2.55－2.49(m, 3H), 2.47－2.38(m, 1H), 2.26－2.12(m, 2H),
2.09－2.04(m, 1H), 2.00－1.93(m, 1H), 1.78(dd, J=13.5, 11.0, 1H), 1.46－+
1.34(m, 1H), 0.85(dd, J=10.4, 6.4, 1H); MS(ESI+)m/z 390[M+H]。
[0817] 实施例344反式-6-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡
咯并[3,4-e]氮杂
按照实施例334C和实施例334D列出的方法，用4-叔丁基苯-1-磺酰氯替代3,4-二
1
氯苯-1-磺酰氯，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 8.40(d, J=4.8,
1H), 7.65(d, J=8.4, 2H), 7.57(d, J=7.5, 1H), 7.47(d, J=8.4, 2H), 7.12(dd, J=7.3, 5.1, 1H), 4.78(d, J=15.2, 1H), 4.20(d, J=10.5, 1H), 4.07(d, J=15.2,
1H), 3.77(t, J=10.6, 1H), 3.38－3.23(m, 2H), 3.02－ 2.87(m, 1H), 2.66(dd, J=21.8, 11.1, 1H), 2.17－2.02(m, 1H), 1.92(s, 2H), 1.33(s, 9H); MS(ESI+)m/z +
386[M+H]。
咯并[3,4-e]氮杂
按照实施例334C和实施例334D列出的方法，用4-叔丁基苯-1-磺酰氯替代3,4-二
1
氯苯-1-磺酰氯，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 8.40(d, J=4.8,
1H), 7.65(d, J=8.4, 2H), 7.57(d, J=7.5, 1H), 7.47(d, J=8.4, 2H), 7.12(dd, J=7.3, 5.1, 1H), 4.78(d, J=15.2, 1H), 4.20(d, J=10.5, 1H), 4.07(d, J=15.2,
1H), 3.77(t, J=10.6, 1H), 3.38－3.23(m, 2H), 3.02－ 2.87(m, 1H), 2.66(dd, J=21.8, 11.1, 1H), 2.17－2.02(m, 1H), 1.92(s, 2H), 1.33(s, 9H); MS(ESI+)m/z +
386[M+H]。
[0818] 实施例345反式-6-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂
按照实施例334C和实施例334D列出的方法，用3-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯替代
1
3,4-二氯苯-1-磺酰氯，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 8.41(dd, J=4.9, 1.6, 1H), 7.96－7.86(m, 2H), 7.78(d, J=7.8, 1H), 7.65－7.57(m, 2H),
7.14(dd, J=7.5, 5.0, 1H), 4.84(d, J=15.5, 1H), 4.30 － 4.16(m, 2H), 3.81 －
3.69(m, 1H), 3.53－3.43(m, 1H), 3.38－3.25(m, 2H), 3.06(dd, J=13.6, 11.3, +
1H), 2.76－2.62(m, 1H), 1.94(d, J=7.0, 3H); MS(ESI+)m/z 398[M+H]。
按照实施例334C和实施例334D列出的方法，用3-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯替代
1
3,4-二氯苯-1-磺酰氯，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 8.41(dd, J=4.9, 1.6, 1H), 7.96－7.86(m, 2H), 7.78(d, J=7.8, 1H), 7.65－7.57(m, 2H),
7.14(dd, J=7.5, 5.0, 1H), 4.84(d, J=15.5, 1H), 4.30 － 4.16(m, 2H), 3.81 －
3.69(m, 1H), 3.53－3.43(m, 1H), 3.38－3.25(m, 2H), 3.06(dd, J=13.6, 11.3, +
1H), 2.76－2.62(m, 1H), 1.94(d, J=7.0, 3H); MS(ESI+)m/z 398[M+H]。
[0819] 实施例346反式-6-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡
咯并[3,4-e]氮杂
按照实施例334C和实施例334D列出的方法，用4-甲氧基苯-1-磺酰氯替代3,4-二
1
氯苯-1-磺酰氯，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 8.41(d, J=4.7,
1H), 7.61(dd, J=15.1, 8.0, 3H), 7.14(dd, J=7.5, 5.0, 1H), 6.91(d, J=8.6,
2H), 4.79(d, J=15.2, 1H), 4.17(dd, J=13.4, 3.4, 1H), 4.06(d, J=15.3, 1H),
3.86(s, 3H), 3.77(t, J=10.6, 1H), 3.48(dd, J=11.7, 6.5, 1H), 3.36－3.24(m,
2H), 2.99－ 2.87(m, 1H), 2.74 － 2.61(m, 1H), 2.05-1.94(m, 2H); MS(ESI+)m/z +
360[M+H]。
咯并[3,4-e]氮杂
按照实施例334C和实施例334D列出的方法，用4-甲氧基苯-1-磺酰氯替代3,4-二
1
氯苯-1-磺酰氯，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 8.41(d, J=4.7,
1H), 7.61(dd, J=15.1, 8.0, 3H), 7.14(dd, J=7.5, 5.0, 1H), 6.91(d, J=8.6,
2H), 4.79(d, J=15.2, 1H), 4.17(dd, J=13.4, 3.4, 1H), 4.06(d, J=15.3, 1H),
3.86(s, 3H), 3.77(t, J=10.6, 1H), 3.48(dd, J=11.7, 6.5, 1H), 3.36－3.24(m,
2H), 2.99－ 2.87(m, 1H), 2.74 － 2.61(m, 1H), 2.05-1.94(m, 2H); MS(ESI+)m/z +
360[M+H]。
[0820] 实施例347反式-6-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂
按照实施例334C和实施例334D列出的方法，用4-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯替代
1
3,4-二氯苯-1-磺酰氯，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, CD3OD)δ ppm 8.34(dd, J=5.0, 1.6, 1H), 7.97(d, J=8.2, 2H), 7.83(d, J=8.3, 2H), 7.69(dt, J=11.4, 5.7,
1H), 7.22(dt, J=15.1, 7.5, 1H), 4.88－4.77(m, 2H), 4.42－4.17(m, 2H), 3.70－
3.59(m, 1H), 3.48－3.35(m, 2H), 3.25(dd, J=11.3, 8.5, 1H), 3.10(dd, J=13.3, +
11.2, 1H), 2.74－2.60(m, 1H), 2.08－1.91(m, 1H); MS(ESI+)m/z 398[M+H]。
按照实施例334C和实施例334D列出的方法，用4-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯替代
1
3,4-二氯苯-1-磺酰氯，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, CD3OD)δ ppm 8.34(dd, J=5.0, 1.6, 1H), 7.97(d, J=8.2, 2H), 7.83(d, J=8.3, 2H), 7.69(dt, J=11.4, 5.7,
1H), 7.22(dt, J=15.1, 7.5, 1H), 4.88－4.77(m, 2H), 4.42－4.17(m, 2H), 3.70－
3.59(m, 1H), 3.48－3.35(m, 2H), 3.25(dd, J=11.3, 8.5, 1H), 3.10(dd, J=13.3, +
11.2, 1H), 2.74－2.60(m, 1H), 2.08－1.91(m, 1H); MS(ESI+)m/z 398[M+H]。
[0821] 实施例348反式-6-[(3-甲基苯基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯
并[3,4-e]氮杂
按照实施例334C和实施例334D列出的方法，用3-甲基苯-1-磺酰氯替代3,4-二氯
1
苯-1-磺酰氯，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 8.41(dd, J=4.9, 1.5,
1H), 7.61(dd, J=7.5, 1.5, 1H), 7.52(dd, J=5.7, 2.9, 1H), 7.46(s, 1H), 7.38－
7.31(m, 2H), 7.15(dd, J=7.5, 5.0, 1H), 4.81(d, J=15.3, 1H), 4.24－ 4.05(m,
2H), 3.76(t, J=10.6, 1H), 3.52－3.42(m, 1H), 3.36－ 3.25(m, 2H), 2.96(dd, J=13.2, 11.2, 1H), 2.68(dd, J=10.8, 9.5, 1H), 2.37(s, 3H), 2.06－1.91(m, 2H); +
MS(ESI+)m/z 344[M+H]。
并[3,4-e]氮杂
按照实施例334C和实施例334D列出的方法，用3-甲基苯-1-磺酰氯替代3,4-二氯
1
苯-1-磺酰氯，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 8.41(dd, J=4.9, 1.5,
1H), 7.61(dd, J=7.5, 1.5, 1H), 7.52(dd, J=5.7, 2.9, 1H), 7.46(s, 1H), 7.38－
7.31(m, 2H), 7.15(dd, J=7.5, 5.0, 1H), 4.81(d, J=15.3, 1H), 4.24－ 4.05(m,
2H), 3.76(t, J=10.6, 1H), 3.52－3.42(m, 1H), 3.36－ 3.25(m, 2H), 2.96(dd, J=13.2, 11.2, 1H), 2.68(dd, J=10.8, 9.5, 1H), 2.37(s, 3H), 2.06－1.91(m, 2H); +
MS(ESI+)m/z 344[M+H]。
[0822] 实施例349反式-6-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并
[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂
按照实施例334C和实施例334D列出的方法，用4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰氯替
1
代3,4-二氯苯-1-磺酰氯，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 8.38(d, J=3.7, 1H), 7.87(d, J=8.7, 1H), 7.78(d, J=8.8, 1H), 7.58(d, J=6.3, 1H),
7.30(d, J=8.2, 2H), 7.24－7.14(m, 1H), 4.75(d, J=15.5, 1H), 4.22(d, J=11.0,
1H), 4.17－3.97(m, 2H), 3.83(dd, J=11.6, 6.9, 1H), 3.64(dd, J=13.9, 7.0, 3H), +
3.15－3.01(m, 2H), 2.38－2.23(m, 1H); MS(ESI+)m/z 414[M+H]。
[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂
按照实施例334C和实施例334D列出的方法，用4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰氯替
1
代3,4-二氯苯-1-磺酰氯，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 8.38(d, J=3.7, 1H), 7.87(d, J=8.7, 1H), 7.78(d, J=8.8, 1H), 7.58(d, J=6.3, 1H),
7.30(d, J=8.2, 2H), 7.24－7.14(m, 1H), 4.75(d, J=15.5, 1H), 4.22(d, J=11.0,
1H), 4.17－3.97(m, 2H), 3.83(dd, J=11.6, 6.9, 1H), 3.64(dd, J=13.9, 7.0, 3H), +
3.15－3.01(m, 2H), 2.38－2.23(m, 1H); MS(ESI+)m/z 414[M+H]。
[0823] 实施例350反式-7-[3-(甲磺酰)苯基]-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]
吡咯
实施例350A
反式-7-[3-(甲磺酰)苯基]-1,3,3a,4,5,10b-六氢-2H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]
吡咯-2-甲酸叔丁基酯
按照实施例227H列出的方法，用实施例383G替代实施例227G，制备标题化合物。
吡咯
实施例350A
反式-7-[3-(甲磺酰)苯基]-1,3,3a,4,5,10b-六氢-2H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]
吡咯-2-甲酸叔丁基酯
按照实施例227H列出的方法，用实施例383G替代实施例227G，制备标题化合物。
[0824] 实施例350B反式-7-[3-(甲磺酰)苯基]-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]
吡咯
按照实施例46B列出的方法，用实施例350A替代实施例46A，制备标题化合物的盐
1
酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.38(s, 2H), 7.97(t, J=1.6, 1H), 7.95－
7.89(m, 1H), 7.84 － 7.77(m, 1H), 7.73(t, J=7.8, 1H), 7.43 － 7.35(m, 1H),
7.23(dd, J=7.8, 5.7, 2H), 4.36 － 4.26(m, 1H), 3.73(d, J=5.8, 1H), 3.68 －
3.49(m, 3H), 3.44－3.35(m, 2H), 3.27(s, 3H), 2.97(s, 1H), 2.07(dd, J=23.9, +
12.9, 2H), 1.85(q, J=11.4, 1H); MS(ESI+)m/z 344.1[M+H]。
吡咯
按照实施例46B列出的方法，用实施例350A替代实施例46A，制备标题化合物的盐
1
酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.38(s, 2H), 7.97(t, J=1.6, 1H), 7.95－
7.89(m, 1H), 7.84 － 7.77(m, 1H), 7.73(t, J=7.8, 1H), 7.43 － 7.35(m, 1H),
7.23(dd, J=7.8, 5.7, 2H), 4.36 － 4.26(m, 1H), 3.73(d, J=5.8, 1H), 3.68 －
3.49(m, 3H), 3.44－3.35(m, 2H), 3.27(s, 3H), 2.97(s, 1H), 2.07(dd, J=23.9, +
12.9, 2H), 1.85(q, J=11.4, 1H); MS(ESI+)m/z 344.1[M+H]。
[0825] 实施例3511-{3-[反式-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯-7-基]苯
基}乙酮
实施例351A
反式-7-(3-乙酰基苯基)-1,3,3a,4,5,10b-六氢-2H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡
咯-2-甲酸叔丁基酯
按照实施例227H列出的方法，用3-乙酰基苯基硼酸替代3-(甲磺酰)苯基硼酸，实施例383G替代实施例227G，制备标题化合物。
基}乙酮
实施例351A
反式-7-(3-乙酰基苯基)-1,3,3a,4,5,10b-六氢-2H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡
咯-2-甲酸叔丁基酯
按照实施例227H列出的方法，用3-乙酰基苯基硼酸替代3-(甲磺酰)苯基硼酸，实施例383G替代实施例227G，制备标题化合物。
[0826] 实施例351B1-{3-[反式-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯-7-基]苯
基}乙酮
按照实施例46B列出的方法，用实施例351A替代实施例46A，制备标题化合物的盐
1
酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.29(s, 2H), 8.00(t, J=1.6, 1H), 7.98－
7.92(m, 1H), 7.73－7.67(m, 1H), 7.59(t, J=7.7, 1H), 7.35(dd, J=6.7, 2.5, 1H),
7.24－7.16(m, 2H), 4.35－4.25(m, 1H), 3.74(dd, J=11.0, 7.0, 1H), 3.58(ddd, J=23.5, 21.9, 11.8, 3H), 3.44－3.36(m, 1H), 3.03－2.93(m, 1H), 2.63(s, 3H), +
2.07(dd, J=21.8, 11.8, 1H), 1.85(t, J=11.2, 1H); MS(ESI+)m/z 308.1[M+H]。
基}乙酮
按照实施例46B列出的方法，用实施例351A替代实施例46A，制备标题化合物的盐
1
酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.29(s, 2H), 8.00(t, J=1.6, 1H), 7.98－
7.92(m, 1H), 7.73－7.67(m, 1H), 7.59(t, J=7.7, 1H), 7.35(dd, J=6.7, 2.5, 1H),
7.24－7.16(m, 2H), 4.35－4.25(m, 1H), 3.74(dd, J=11.0, 7.0, 1H), 3.58(ddd, J=23.5, 21.9, 11.8, 3H), 3.44－3.36(m, 1H), 3.03－2.93(m, 1H), 2.63(s, 3H), +
2.07(dd, J=21.8, 11.8, 1H), 1.85(t, J=11.2, 1H); MS(ESI+)m/z 308.1[M+H]。
[0827] 实施例352(3aS,10bS)-8-{4-氟-3-[(1S)-1-羟基乙基]苯基}-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢
吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮
将实施例307(246 mg)溶于乙醇(4 mL)中，在Chiralpak® AD-H 2×25 cm柱(5µm
颗粒)上色谱分离，使用己烷-乙醇-甲醇-二乙胺=20:40:40:0.1，20 mL/分钟，254 nm检测，每个操作注射～20 mg混合物。将含有第一个洗脱峰的级分减压浓缩，得到标题化
1
合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.11－8.04(m, 2H), 7.78(dd, J=7.1, 2.4,
1H), 7.70(dd, J=8.0, 2.1, 1H), 7.59－7.53(m, 1H), 7.29－7.18(m, 2H), 5.41(d, J=4.7, 1H), 5.11－4.96(m, 1H), 3.33－3.22(m, 1H), 3.19－3.03(m, 3H), 2.98－
2.87(m, 1H), 2.71 － 2.58(m, 2H), 2.38(s, 3H), 2.28 － 2.16(m, 1H), 1.38(d, +
J=6.4, 3H); MS(ESI+)m/z 355.2[M+H]。
吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮
将实施例307(246 mg)溶于乙醇(4 mL)中，在Chiralpak® AD-H 2×25 cm柱(5µm
颗粒)上色谱分离，使用己烷-乙醇-甲醇-二乙胺=20:40:40:0.1，20 mL/分钟，254 nm检测，每个操作注射～20 mg混合物。将含有第一个洗脱峰的级分减压浓缩，得到标题化
1
合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.11－8.04(m, 2H), 7.78(dd, J=7.1, 2.4,
1H), 7.70(dd, J=8.0, 2.1, 1H), 7.59－7.53(m, 1H), 7.29－7.18(m, 2H), 5.41(d, J=4.7, 1H), 5.11－4.96(m, 1H), 3.33－3.22(m, 1H), 3.19－3.03(m, 3H), 2.98－
2.87(m, 1H), 2.71 － 2.58(m, 2H), 2.38(s, 3H), 2.28 － 2.16(m, 1H), 1.38(d, +
J=6.4, 3H); MS(ESI+)m/z 355.2[M+H]。
[0828] 实施例353(3aS,10bS)-8-{4-氟-3-[(1R)-1-羟基乙基]苯基}-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢
吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮
将实施例307(246 mg)溶于乙醇(4 mL)中，在Chiralpak® AD-H 2×25 cm柱(5µm颗
粒)上色谱分离，使用己烷-乙醇-甲醇-二乙胺=20:40:40:0.1，20 mL/分钟，254 nm检测，每个操作注射～20 mg混合物。将含有第二个洗脱峰的级分减压浓缩，得到标题化合物。
1
H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.07(dd, J=13.0, 1.9, 2H), 7.78(dd, J=7.1, 2.5,
1H), 7.70(dd, J=7.9, 2.2, 1H), 7.59－7.51(m, 1H), 7.29－7.18(m, 2H), 5.41(d, J=4.6, 1H), 5.08－4.97(m, 1H), 3.22－3.06(m, 3H), 2.92(t, J=9.5, 1H), 2.67－
2.61(m, 2H), 2.38(s, 3H), 2.33－2.15(m, 1H), 1.38(d, J=6.4, 3H); MS(ESI+)m/z +
355.2[M+H]。
吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮
将实施例307(246 mg)溶于乙醇(4 mL)中，在Chiralpak® AD-H 2×25 cm柱(5µm颗
粒)上色谱分离，使用己烷-乙醇-甲醇-二乙胺=20:40:40:0.1，20 mL/分钟，254 nm检测，每个操作注射～20 mg混合物。将含有第二个洗脱峰的级分减压浓缩，得到标题化合物。
1
H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.07(dd, J=13.0, 1.9, 2H), 7.78(dd, J=7.1, 2.5,
1H), 7.70(dd, J=7.9, 2.2, 1H), 7.59－7.51(m, 1H), 7.29－7.18(m, 2H), 5.41(d, J=4.6, 1H), 5.08－4.97(m, 1H), 3.22－3.06(m, 3H), 2.92(t, J=9.5, 1H), 2.67－
2.61(m, 2H), 2.38(s, 3H), 2.33－2.15(m, 1H), 1.38(d, J=6.4, 3H); MS(ESI+)m/z +
355.2[M+H]。
[0829] 实施例354反式-6-[(2-甲氧基苯基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡
咯并[3,4-e]氮杂
按照实施例334C和实施例334D列出的方法，用2-甲氧基苯-1-磺酰氯替代3,4-二
1
氯苯-1-磺酰氯，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, CD3OD)δ ppm 8.50(d, J=5.2,
1H), 8.20(d, J=7.5, 1H), 7.80(dd, J=7.8, 1.5, 1H), 7.74－7.66(m, 1H), 7.59－
7.51(m, 1H), 7.14(d, J=8.3, 1H), 7.01(t, J=7.5, 1H), 4.92 － 4.69(m, 5H),
4.45(d, J=16.2, 1H), 4.16－3.93(m, 4H), 3.70－3.56(m, 1H), 3.24(d, J=11.0, +
1H), 3.12－2.99(m, 1H), 2.59(s, 1H); MS(ESI+)m/z 360[M+H]。
咯并[3,4-e]氮杂
按照实施例334C和实施例334D列出的方法，用2-甲氧基苯-1-磺酰氯替代3,4-二
1
氯苯-1-磺酰氯，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, CD3OD)δ ppm 8.50(d, J=5.2,
1H), 8.20(d, J=7.5, 1H), 7.80(dd, J=7.8, 1.5, 1H), 7.74－7.66(m, 1H), 7.59－
7.51(m, 1H), 7.14(d, J=8.3, 1H), 7.01(t, J=7.5, 1H), 4.92 － 4.69(m, 5H),
4.45(d, J=16.2, 1H), 4.16－3.93(m, 4H), 3.70－3.56(m, 1H), 3.24(d, J=11.0, +
1H), 3.12－2.99(m, 1H), 2.59(s, 1H); MS(ESI+)m/z 360[M+H]。
[0830] 实施例3552-[反式-7,7a,8,9,10,10a-六氢吡啶并[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂 -6(5H)-基
磺酰基]苄腈
按照实施例334C和实施例334D列出的方法，用2-氰基苯-1-磺酰氯替代3,4-二
1
氯苯-1-磺酰氯，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, CD3OD)δ ppm 8.48(s, 1H),
8.08(s, 2H), 7.94(s, 1H), 7.78(d, J=24.5, 2H), 7.56(s, 1H), 5.37(d, J=20.2,
2H), 4.68－4.44(m, 2H), 3.66(s, 2H), 3.42(s, 2H), 3.08(s, 2H), 2.71(s, 2H); +
MS(ESI+)m/z 355[M+H]。
磺酰基]苄腈
按照实施例334C和实施例334D列出的方法，用2-氰基苯-1-磺酰氯替代3,4-二
1
氯苯-1-磺酰氯，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, CD3OD)δ ppm 8.48(s, 1H),
8.08(s, 2H), 7.94(s, 1H), 7.78(d, J=24.5, 2H), 7.56(s, 1H), 5.37(d, J=20.2,
2H), 4.68－4.44(m, 2H), 3.66(s, 2H), 3.42(s, 2H), 3.08(s, 2H), 2.71(s, 2H); +
MS(ESI+)m/z 355[M+H]。
[0831] 实施例356反式-6-[(4-甲基苯基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯
并[3,4-e]氮杂
按照实施例334C和实施例334D列出的方法，用4-甲基苯-1-磺酰氯替代3,4-二氯
1
苯-1-磺酰氯，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, CD3OD)δ ppm 8.45(d, J=4.9, 1H),
8.09(s, 1H), 7.61(t, J=9.1, 3H), 7.29(d, J=8.1, 2H), 4.28(d, J=15.8, 1H),
4.14(d, J=12.2, 1H), 4.03－3.78(m, 3H), 3.58(dd, J=19.8, 9.0, 1H), 3.18－+
2.95(m, 3H), 2.40(d, J=20.4, 1H), 2.33(s, 3H); MS(ESI+)m/z 344[M+H]。
并[3,4-e]氮杂
按照实施例334C和实施例334D列出的方法，用4-甲基苯-1-磺酰氯替代3,4-二氯
1
苯-1-磺酰氯，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, CD3OD)δ ppm 8.45(d, J=4.9, 1H),
8.09(s, 1H), 7.61(t, J=9.1, 3H), 7.29(d, J=8.1, 2H), 4.28(d, J=15.8, 1H),
4.14(d, J=12.2, 1H), 4.03－3.78(m, 3H), 3.58(dd, J=19.8, 9.0, 1H), 3.18－+
2.95(m, 3H), 2.40(d, J=20.4, 1H), 2.33(s, 3H); MS(ESI+)m/z 344[M+H]。
[0832] 实施例357反式-6-[(4-氟苯基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯并
[3,4-e]氮杂
按照实施例334C和实施例334D列出的方法，用4-氟苯-1-磺酰氯替代3,4-二氯
1
苯-1-磺酰氯，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, CD3OD)δ ppm 8.50(dd, J=5.3, 1.5,
1H), 8.05(dd, J=7.7, 1.4, 1H), 7.93－7.86(m, 2H), 7.55(dd, J=7.6, 5.3, 1H),
7.35－7.26(m, 2H), 4.38(d, J=15.8, 1H), 4.27(d, J=10.2, 1H), 4.09(t, J=10.3,
1H), 4.02 － 3.84(m, 2H), 3.67(dt, J=15.0, 7.5, 1H), 3.50(s, 1H)3.22(dd, J=13.6, 11.0, 2H), 3.10(t, J=11.4, 1H), 2.43(t, J=9.3, 1H); MS(ESI+)m/z +
348[M+H]。
[3,4-e]氮杂
按照实施例334C和实施例334D列出的方法，用4-氟苯-1-磺酰氯替代3,4-二氯
1
苯-1-磺酰氯，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, CD3OD)δ ppm 8.50(dd, J=5.3, 1.5,
1H), 8.05(dd, J=7.7, 1.4, 1H), 7.93－7.86(m, 2H), 7.55(dd, J=7.6, 5.3, 1H),
7.35－7.26(m, 2H), 4.38(d, J=15.8, 1H), 4.27(d, J=10.2, 1H), 4.09(t, J=10.3,
1H), 4.02 － 3.84(m, 2H), 3.67(dt, J=15.0, 7.5, 1H), 3.50(s, 1H)3.22(dd, J=13.6, 11.0, 2H), 3.10(t, J=11.4, 1H), 2.43(t, J=9.3, 1H); MS(ESI+)m/z +
348[M+H]。
[0833] 实施例358反式-6-(2-噻吩基磺酰基)-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯并
[3,4-e]氮杂
按照实施例334C和实施例334D列出的方法，用噻吩-2-磺酰氯替代3,4-二氯
1
苯-1-磺酰氯，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, CD3OD)δ ppm 8.50－8.44(m, 1H),
8.10(d, J=7.7, 1H), 7.74(dd, J=5.0, 1.2, 1H), 7.63－ 7.54(m, 2H), 7.08(dd, J=5.0, 3.8, 1H), 4.93 － 4.84(m, 2H), 4.33(d, J=15.9, 1H), 4.18(d, J=10.6,
1H), 3.92(ddd, J=26.0, 17.6, 9.0, 3H), 3.61(dd, J=11.9, 8.7, 1H), 3.24(d, J=7.0, 1H), 3.20－3.11(m, 2H), 3.05(t, J=11.2, 1H), 2.43(s, 1H); MS(ESI+)m/z +
336[M+H]。
[3,4-e]氮杂
按照实施例334C和实施例334D列出的方法，用噻吩-2-磺酰氯替代3,4-二氯
1
苯-1-磺酰氯，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, CD3OD)δ ppm 8.50－8.44(m, 1H),
8.10(d, J=7.7, 1H), 7.74(dd, J=5.0, 1.2, 1H), 7.63－ 7.54(m, 2H), 7.08(dd, J=5.0, 3.8, 1H), 4.93 － 4.84(m, 2H), 4.33(d, J=15.9, 1H), 4.18(d, J=10.6,
1H), 3.92(ddd, J=26.0, 17.6, 9.0, 3H), 3.61(dd, J=11.9, 8.7, 1H), 3.24(d, J=7.0, 1H), 3.20－3.11(m, 2H), 3.05(t, J=11.2, 1H), 2.43(s, 1H); MS(ESI+)m/z +
336[M+H]。
[0834] 实施例359反式-6-[(3-氯苯基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯并
[3,4-e]氮杂
按照实施例334C和实施例334D列出的方法，用3-氯苯-1-磺酰氯替代3,4-二氯
1
苯-1-磺酰氯，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, CD3OD)δ ppm 8.61(s, 1H), 8.42(s,
1H), 7.86(s, 3H), 7.63(d, J=29.0, 2H), 5.47(s, 1H), 4.52(s, 1H), 4.14(d, J=81.1, 4H), 3.75(s, 1H), 3.32(s, 3H), 3.18(s, 1H), 2.71(s, 1H); MS(ESI+)m/z +
364[M+H]。
[3,4-e]氮杂
按照实施例334C和实施例334D列出的方法，用3-氯苯-1-磺酰氯替代3,4-二氯
1
苯-1-磺酰氯，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, CD3OD)δ ppm 8.61(s, 1H), 8.42(s,
1H), 7.86(s, 3H), 7.63(d, J=29.0, 2H), 5.47(s, 1H), 4.52(s, 1H), 4.14(d, J=81.1, 4H), 3.75(s, 1H), 3.32(s, 3H), 3.18(s, 1H), 2.71(s, 1H); MS(ESI+)m/z +
364[M+H]。
[0835] 实施例360反式-6-[(5-溴-2-噻吩基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]
吡咯并[3,4-e]氮杂
按照实施例334C和实施例334D列出的方法，用5-溴噻吩-2-磺酰氯替代3,4-二
1
氯苯-1-磺酰氯，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 8.68(s, 1H),
7.91(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.29(s, 1H), 5.52(s, 1H), 4.59-4.50(m, 1H), 4.28(s,
1H), 4.09(s, 2H), 3.79(s, 2H), 3.43-3.25(m, 4H), 2.77(s, 1H); MS(ESI+)m/z +
414/416[M+H]。
吡咯并[3,4-e]氮杂
按照实施例334C和实施例334D列出的方法，用5-溴噻吩-2-磺酰氯替代3,4-二
1
氯苯-1-磺酰氯，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 8.68(s, 1H),
7.91(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.29(s, 1H), 5.52(s, 1H), 4.59-4.50(m, 1H), 4.28(s,
1H), 4.09(s, 2H), 3.79(s, 2H), 3.43-3.25(m, 4H), 2.77(s, 1H); MS(ESI+)m/z +
414/416[M+H]。
[0836] 实施例361反式-6-[(2-氟苯基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯并
[3,4-e]氮杂
按照实施例334C和实施例334D列出的方法，用2-氟苯-1-磺酰氯替代3,4-二
1
氯苯-1-磺酰氯，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, CD3OD)δ ppm 7.01(dd, J=5.6,
1.2, 1H), 6.70(d, J=7.7, 1H), 6.34(td, J=7.6, 1.6, 1H), 6.21－6.08(m, 2H),
5.78(dt, J=10.7, 8.0, 2H), 3.42－3.33(m, 2H), 2.99(d, J=16.2, 1H), 2.72－
2.37(m, 4H), 2.13(dd, J=12.0, 8.9, 1H), 1.80(dd, J=13.8, 11.1, 1H), 1.74(d, +
J=5.9, 1H), 1.57(t, J=11.1, 1H), 1.17－1.02(m, 1H); MS(ESI+)m/z 347[M+H]。
[3,4-e]氮杂
按照实施例334C和实施例334D列出的方法，用2-氟苯-1-磺酰氯替代3,4-二
1
氯苯-1-磺酰氯，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, CD3OD)δ ppm 7.01(dd, J=5.6,
1.2, 1H), 6.70(d, J=7.7, 1H), 6.34(td, J=7.6, 1.6, 1H), 6.21－6.08(m, 2H),
5.78(dt, J=10.7, 8.0, 2H), 3.42－3.33(m, 2H), 2.99(d, J=16.2, 1H), 2.72－
2.37(m, 4H), 2.13(dd, J=12.0, 8.9, 1H), 1.80(dd, J=13.8, 11.1, 1H), 1.74(d, +
J=5.9, 1H), 1.57(t, J=11.1, 1H), 1.17－1.02(m, 1H); MS(ESI+)m/z 347[M+H]。
[0837] 实施例362反式-6-[(2-氯苯基)磺酰基]-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯并
[3,4-e]氮杂
按照实施例334C和实施例334D列出的方法，用2-氯苯-1-磺酰氯替代3,4-二氯
1
苯-1-磺酰氯，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, CD3OD)δ ppm 8.54(s, 1H), 8.24(s,
1H), 8.05(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.56(s, 2H), 7.47(s, 1H), 5.47－5.33(m, 2H),
4.72－4.47(m, 2H), 4.33－3.85(m, 3H), 3.67(s, 1H), 3.36(s, 1H), 3.10(s, 1H), +
2.78(s, 1H); MS(ESI+)m/z 364[M+H]。
[3,4-e]氮杂
按照实施例334C和实施例334D列出的方法，用2-氯苯-1-磺酰氯替代3,4-二氯
1
苯-1-磺酰氯，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, CD3OD)δ ppm 8.54(s, 1H), 8.24(s,
1H), 8.05(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.56(s, 2H), 7.47(s, 1H), 5.47－5.33(m, 2H),
4.72－4.47(m, 2H), 4.33－3.85(m, 3H), 3.67(s, 1H), 3.36(s, 1H), 3.10(s, 1H), +
2.78(s, 1H); MS(ESI+)m/z 364[M+H]。
[0838] 实施例363反式-6-( 基磺酰基)-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯并[3,4-e]
氮杂
按照实施例334C和实施例334D列出的方法，用2,4,6-三甲基苯-1-磺酰氯替代
3,4-二氯苯-1-磺酰氯，制备标题化合物。1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ ppm 8.57(s,
1H), 8.24(s, 1H), 7.78(s, 1H), 6.99(s, 2H), 5.37(d, J=19.2, 1H), 4.59(s, 1H),
4.24(s, 1H), 4.03(s, 3H), 3.80(s, 1H), 3.65(s, 1H), 3.09(s, 1H), 2.88(s, 1H),
2.48(s, 6H), 2.24(s, 3H); MS(ESI+)m/z 372[M+H]+。
氮杂
按照实施例334C和实施例334D列出的方法，用2,4,6-三甲基苯-1-磺酰氯替代
3,4-二氯苯-1-磺酰氯，制备标题化合物。1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ ppm 8.57(s,
1H), 8.24(s, 1H), 7.78(s, 1H), 6.99(s, 2H), 5.37(d, J=19.2, 1H), 4.59(s, 1H),
4.24(s, 1H), 4.03(s, 3H), 3.80(s, 1H), 3.65(s, 1H), 3.09(s, 1H), 2.88(s, 1H),
2.48(s, 6H), 2.24(s, 3H); MS(ESI+)m/z 372[M+H]+。
[0839] 实施例364反式-6-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并
[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂
按照实施例334C和实施例334D列出的方法，用2-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰氯替代
3,4-二氯苯-1-磺酰氯，制备标题化合物。1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ ppm 8.64(s, 1H),
8.35(s, 1H), 8.09(s, 1H), 7.82(d, J=17.8, 2H), 7.58(d, J=6.1, 2H), 5.47(d, J=17.8, 1H), 4.67(s, 1H), 4.37 － 3.95(m, 3H), 3.75(s, 1H), 3.47(s, 1H),
3.34(d, J=15.2, 3H), 3.18(s, 1H), 2.79(s, 1H); MS(ESI+)m/z 414[M+H]+。
[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂
按照实施例334C和实施例334D列出的方法，用2-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰氯替代
3,4-二氯苯-1-磺酰氯，制备标题化合物。1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ ppm 8.64(s, 1H),
8.35(s, 1H), 8.09(s, 1H), 7.82(d, J=17.8, 2H), 7.58(d, J=6.1, 2H), 5.47(d, J=17.8, 1H), 4.67(s, 1H), 4.37 － 3.95(m, 3H), 3.75(s, 1H), 3.47(s, 1H),
3.34(d, J=15.2, 3H), 3.18(s, 1H), 2.79(s, 1H); MS(ESI+)m/z 414[M+H]+。
[0840] 实施例365反式-6-{[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂
按照实施例334C和实施例334D列出的方法，用2-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯替代
3,4-二氯苯-1-磺酰氯，制备标题化合物。1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ ppm 7.04(dd, J=5.6, 1.3, 1H), 6.74(dd, J=7.8, 1.2, 1H), 6.61－6.55(m, 1H), 6.41(dd, J=8.3,
6.0, 1H), 6.32－6.26(m, 2H), 6.22(dd, J=7.7, 5.7, 1H), 3.14(d, J=16.3, 1H),
2.73－ 2.40(m, 4H), 2.14(dd, J=12.0, 9.0, 1H), 1.95(dd, J=14.1, 11.0, 1H),
1.75(s, 1H), 1.64－1.53(m, 1H), 1.25－1.10(m, 1H); MS(ESI+)m/z 397[M+H]+。
按照实施例334C和实施例334D列出的方法，用2-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯替代
3,4-二氯苯-1-磺酰氯，制备标题化合物。1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ ppm 7.04(dd, J=5.6, 1.3, 1H), 6.74(dd, J=7.8, 1.2, 1H), 6.61－6.55(m, 1H), 6.41(dd, J=8.3,
6.0, 1H), 6.32－6.26(m, 2H), 6.22(dd, J=7.7, 5.7, 1H), 3.14(d, J=16.3, 1H),
2.73－ 2.40(m, 4H), 2.14(dd, J=12.0, 9.0, 1H), 1.95(dd, J=14.1, 11.0, 1H),
1.75(s, 1H), 1.64－1.53(m, 1H), 1.25－1.10(m, 1H); MS(ESI+)m/z 397[M+H]+。
[0841] 实施例366反式-6-{[3-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-5,6,7,7a,8,9,10,10a-八氢吡啶并
[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂
按照实施例334C和实施例334D列出的方法，用3-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰氯替
1
代3,4-二氯苯-1-磺酰氯，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, CD3OD)δ ppm 8.57(s,
1H), 8.34(s, 1H), 7.72(t, J=60.4, 5H), 4.50(s, 1H), 4.12(d, J=87.0, 5H),
3.65(d, J=51.0, 1H), 3.15(s, 2H), 2.69(s, 1H), 1.38－1.12(m, 1H); MS(ESI+)m/z +
414[M+H]。
[3,2-c]吡咯并[3,4-e]氮杂
按照实施例334C和实施例334D列出的方法，用3-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰氯替
1
代3,4-二氯苯-1-磺酰氯，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, CD3OD)δ ppm 8.57(s,
1H), 8.34(s, 1H), 7.72(t, J=60.4, 5H), 4.50(s, 1H), 4.12(d, J=87.0, 5H),
3.65(d, J=51.0, 1H), 3.15(s, 2H), 2.69(s, 1H), 1.38－1.12(m, 1H); MS(ESI+)m/z +
414[M+H]。
[0842] 实施例3671-{3-[反式-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯-7-基]苯
基}乙醇
实施例367A
反式-7-[3-(1-羟基乙基)苯基]-1,3,3a,4,5,10b-六氢-2H-[1]苯并噁庚英并
[4,5-c]吡咯-2-甲酸叔丁基酯
按照实施例227H列出的方法，用(R)-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙醇替代3-(甲磺酰)苯基硼酸，实施例399A替代实施例227G，制备标题化合物。
基}乙醇
实施例367A
反式-7-[3-(1-羟基乙基)苯基]-1,3,3a,4,5,10b-六氢-2H-[1]苯并噁庚英并
[4,5-c]吡咯-2-甲酸叔丁基酯
按照实施例227H列出的方法，用(R)-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙醇替代3-(甲磺酰)苯基硼酸，实施例399A替代实施例227G，制备标题化合物。
[0843] 实施例367B1-{3-[反式-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯-7-基]苯
基}乙醇
按照实施例46B列出的方法，用实施例367A替代实施例46A，制备标题化合物的盐
1
酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.16(s, 2H), 7.50－7.24(m, 6H), 7.24－
7.07(m, 2H), 5.26 － 5.12(m, 1H), 4.88 － 4.69(m, 1H), 4.29(d, J=12.2, 1H),
4.03(q, J=7.1, 1H), 3.73(dd, J=11.0, 7.0, 1H), 3.65－ 3.49(m, 5H), 2.97(t, J=10.9, 1H), 2.07(t, J=11.8, 2H), 1.83(d, J=10.3, 1H), 1.36(dd, J=6.4, 1.6, +
3H); MS(ESI+)m/z 310.1[M+H]。
基}乙醇
按照实施例46B列出的方法，用实施例367A替代实施例46A，制备标题化合物的盐
1
酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.16(s, 2H), 7.50－7.24(m, 6H), 7.24－
7.07(m, 2H), 5.26 － 5.12(m, 1H), 4.88 － 4.69(m, 1H), 4.29(d, J=12.2, 1H),
4.03(q, J=7.1, 1H), 3.73(dd, J=11.0, 7.0, 1H), 3.65－ 3.49(m, 5H), 2.97(t, J=10.9, 1H), 2.07(t, J=11.8, 2H), 1.83(d, J=10.3, 1H), 1.36(dd, J=6.4, 1.6, +
3H); MS(ESI+)m/z 310.1[M+H]。
[0844] 实施例368反式-7-(吡啶-3-基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯
实施例368A
反式-7-(吡啶-3-基)-1,3,3a,4,5,10b-六氢-2H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡
咯-2-甲酸叔丁基酯
按照实施例227H列出的方法，用吡啶-3-基硼酸替代3-(甲磺酰)苯基硼酸，实施例
399A替代实施例227G，制备标题化合物。
实施例368A
反式-7-(吡啶-3-基)-1,3,3a,4,5,10b-六氢-2H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡
咯-2-甲酸叔丁基酯
按照实施例227H列出的方法，用吡啶-3-基硼酸替代3-(甲磺酰)苯基硼酸，实施例
399A替代实施例227G，制备标题化合物。
[0845] 实施例368B反式-7-(吡啶-3-基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯
按照实施例46B列出的方法，用实施例368A替代实施例46A，制备标题化合物的
1
盐酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.57(s, 2H), 8.95(s, 1H), 8.85(d, J=5.2, 1H), 8.53(d, J=8.1, 1H), 8.02(dd, J=8.0, 5.5, 1H), 7.54－7.45(m, 1H),
7.39－7.21(m, 2H), 4.38－4.27(m, 1H), 3.52－3.33(m, 4H), 3.05－ 2.91(m,
2H), 2.09(dd, J=20.2, 10.8, 3H), 1.88(dd, J=19.8, 8.5, 1H); MS(ESI+)m/z +
267.1[M+H]。
按照实施例46B列出的方法，用实施例368A替代实施例46A，制备标题化合物的
1
盐酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.57(s, 2H), 8.95(s, 1H), 8.85(d, J=5.2, 1H), 8.53(d, J=8.1, 1H), 8.02(dd, J=8.0, 5.5, 1H), 7.54－7.45(m, 1H),
7.39－7.21(m, 2H), 4.38－4.27(m, 1H), 3.52－3.33(m, 4H), 3.05－ 2.91(m,
2H), 2.09(dd, J=20.2, 10.8, 3H), 1.88(dd, J=19.8, 8.5, 1H); MS(ESI+)m/z +
267.1[M+H]。
[0846] 实施例369反式-7-(吡啶-4-基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯
实施例369A
反式-7-(吡啶-4-基)-1,3,3a,4,5,10b-六氢-2H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡
咯-2-甲酸叔丁基酯
按照实施例227H列出的方法，用吡啶-4-基硼酸替代3-(甲磺酰)苯基硼酸，实施例
399A替代实施例227G，制备标题化合物。
实施例369A
反式-7-(吡啶-4-基)-1,3,3a,4,5,10b-六氢-2H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡
咯-2-甲酸叔丁基酯
按照实施例227H列出的方法，用吡啶-4-基硼酸替代3-(甲磺酰)苯基硼酸，实施例
399A替代实施例227G，制备标题化合物。
[0847] 实施例369B反式-7-(吡啶-4-基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯
按照实施例46B列出的方法，用实施例369A替代实施例46A，制备标题化合物的盐
1
酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.41(d, J=3.4, 2H), 8.90－8.84(m, 2H),
8.00 － 7.94(m, 2H), 7.50(dd, J=7.4, 1.8, 1H), 7.38 － 7.26(m, 2H), 4.40 －
4.04(m, 1H), 3.78 － 3.47(m, 4H), 3.05 － 2.93(m, 3H), 2.15 － 2.04(m, 2H), +
1.90－1.84(m, 1H); MS(ESI+)m/z 267.2[M+H]。
按照实施例46B列出的方法，用实施例369A替代实施例46A，制备标题化合物的盐
1
酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.41(d, J=3.4, 2H), 8.90－8.84(m, 2H),
8.00 － 7.94(m, 2H), 7.50(dd, J=7.4, 1.8, 1H), 7.38 － 7.26(m, 2H), 4.40 －
4.04(m, 1H), 3.78 － 3.47(m, 4H), 3.05 － 2.93(m, 3H), 2.15 － 2.04(m, 2H), +
1.90－1.84(m, 1H); MS(ESI+)m/z 267.2[M+H]。
[0848] 实施例370反式-2-甲基-7-(吡啶-3-基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并
[4,5-c]吡咯
按照实施例68列出的方法，用甲醛替代3-甲酰基苯甲酸甲酯，实施例368B替代实施例2，制备标题化合物。
[4,5-c]吡咯
按照实施例68列出的方法，用甲醛替代3-甲酰基苯甲酸甲酯，实施例368B替代实施例2，制备标题化合物。
[0849] 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.31(s, 1H), 8.81(s, 1H), 8.71(dd, J=5.1, 1.3, 1H), 8.19(dd, J=8.0, 1.6, 1H), 7.75(dd, J=8.0, 5.1, 1H), 7.43(dd, J=7.8, 4.4, 1H), 7.30－7.22(m, 1H), 7.18(d, J=7.2, 1H), 4.31(d, J=12.0, 1H),4.16－3.95(m, 2H), 3.93－3.71(m, 1H), 3.69－3.55(m, 2H), 3.54－3.36(m, 1H),
3.03－2.93(m, 3H), 2.38－2.25(m, 1H), 2.07(d, J=14.2, 1H), 1.90(dd, J=12.8, +
8.8, 1H); MS(ESI+)m/z 281.2[M+H]。
3.03－2.93(m, 3H), 2.38－2.25(m, 1H), 2.07(d, J=14.2, 1H), 1.90(dd, J=12.8, +
8.8, 1H); MS(ESI+)m/z 281.2[M+H]。
[0850] 实施例3714-[反式-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯-7-基]-N-甲
基苯甲酰胺
实施例371A
反式-7-[4-(甲基氨基甲酰基)苯基]-1,3,3a,4,5,10b-六氢-2H-[1]苯并噁庚英并
[4,5-c]吡咯-2-甲酸叔丁基酯
按照实施例227H列出的方法，用4-(甲基氨基甲酰基)苯基硼酸替代3-(甲磺酰)苯
基硼酸，实施例399A替代实施例227G，制备标题化合物。
基苯甲酰胺
实施例371A
反式-7-[4-(甲基氨基甲酰基)苯基]-1,3,3a,4,5,10b-六氢-2H-[1]苯并噁庚英并
[4,5-c]吡咯-2-甲酸叔丁基酯
按照实施例227H列出的方法，用4-(甲基氨基甲酰基)苯基硼酸替代3-(甲磺酰)苯
基硼酸，实施例399A替代实施例227G，制备标题化合物。
[0851] 实施例371B4-[反式-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯-7-基]-N-甲
基苯甲酰胺
按照实施例46B列出的方法，用实施例371A替代实施例46A，制备标题化合物的盐
1
酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.20(s, 2H), 8.48(d, J=4.5, 1H), 7.96－
7.83(m, 2H), 7.58－7.47(m, 2H), 7.32(dd, J=6.7, 2.6, 1H), 7.26－7.13(m, 2H),
4.37－ 4.22(m, 1H), 3.73(dd, J=10.9, 7.0, 1H), 3.56(dt, J=18.6, 11.7, 3H),
3.37(dd, J=15.9, 8.6, 2H), 2.97(t, J=10.6, 1H), 2.81(d, J=4.5, 3H), 2.07(t, +
J=11.3, 2H), 1.85(t, J=11.1, 1H); MS(ESI+)m/z 323.1[M+H]。
基苯甲酰胺
按照实施例46B列出的方法，用实施例371A替代实施例46A，制备标题化合物的盐
1
酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.20(s, 2H), 8.48(d, J=4.5, 1H), 7.96－
7.83(m, 2H), 7.58－7.47(m, 2H), 7.32(dd, J=6.7, 2.6, 1H), 7.26－7.13(m, 2H),
4.37－ 4.22(m, 1H), 3.73(dd, J=10.9, 7.0, 1H), 3.56(dt, J=18.6, 11.7, 3H),
3.37(dd, J=15.9, 8.6, 2H), 2.97(t, J=10.6, 1H), 2.81(d, J=4.5, 3H), 2.07(t, +
J=11.3, 2H), 1.85(t, J=11.1, 1H); MS(ESI+)m/z 323.1[M+H]。
[0852] 实施例372反式-7-甲氧基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯
实施例372A
反式-7-甲氧基-1,3,3a,4,5,10b-六氢-2H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯-2-甲
酸叔丁基酯
按照实施例272A至实施例272E列出的方法，用2-羟基-3-甲氧基苯甲醛替代2-羟
1
基-6-甲氧基苯甲醛，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 6.88(dd, J=22.0, 8.5, 1H), 6.78－6.67(m, 1H), 6.61－6.45(m, 1H), 4.39－4.22(dt, 11,
4, 1H), 3.88－3.75(m, 2H), 3.78－3.65(s, 3H), 3.62－3.50(m, 2H), 3.23－
3.08(m, 1H), 3.00(dd, J=23.6, 10.4, 1H), 1.98(t, J=14.8, 2H), 1.87－1.70(m, +
1H), 1.45-1.35(s, 9H); MS(ESI+)m/z 320.1[M+H]。
实施例372A
反式-7-甲氧基-1,3,3a,4,5,10b-六氢-2H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯-2-甲
酸叔丁基酯
按照实施例272A至实施例272E列出的方法，用2-羟基-3-甲氧基苯甲醛替代2-羟
1
基-6-甲氧基苯甲醛，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 6.88(dd, J=22.0, 8.5, 1H), 6.78－6.67(m, 1H), 6.61－6.45(m, 1H), 4.39－4.22(dt, 11,
4, 1H), 3.88－3.75(m, 2H), 3.78－3.65(s, 3H), 3.62－3.50(m, 2H), 3.23－
3.08(m, 1H), 3.00(dd, J=23.6, 10.4, 1H), 1.98(t, J=14.8, 2H), 1.87－1.70(m, +
1H), 1.45-1.35(s, 9H); MS(ESI+)m/z 320.1[M+H]。
[0853] 实施例372B反式-7-甲氧基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯
按照实施例46B列出的方法，用实施例372A替代实施例46A，制备标题化合物的盐酸
1
盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.20(s, 2H), 6.95(d, J=8.7, 1H), 6.77(dd, J=8.7, 2.9, 1H), 6.62(d, J=2.8, 1H), 4.41－4.32(m, 1H), 3.72(s, 3H), 3.64－
3.50(m, 2H), 3.51－3.39(m, 2H), 3.28(dd, J=11.3, 4.4, 1H), 3.03－ 2.89(m, +
1H), 2.10－1.92(m, 2H), 1.80(dd, J=13.7, 3.6, 1H); MS(ESI+)m/z 220.1[M+H]。
按照实施例46B列出的方法，用实施例372A替代实施例46A，制备标题化合物的盐酸
1
盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.20(s, 2H), 6.95(d, J=8.7, 1H), 6.77(dd, J=8.7, 2.9, 1H), 6.62(d, J=2.8, 1H), 4.41－4.32(m, 1H), 3.72(s, 3H), 3.64－
3.50(m, 2H), 3.51－3.39(m, 2H), 3.28(dd, J=11.3, 4.4, 1H), 3.03－ 2.89(m, +
1H), 2.10－1.92(m, 2H), 1.80(dd, J=13.7, 3.6, 1H); MS(ESI+)m/z 220.1[M+H]。
[0854] 实施例373反式-8-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯
实施例373A
反式-8-甲基-1,3,3a,4,5,10b-六氢-2H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯-2-甲酸
叔丁基酯
按照实施例272A至实施例272E列出的方法，用2-羟基-4-甲基苯甲醛替代2-羟
1
基-6-甲氧基苯甲醛，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 6.90(d, J=12.6, 1H), 6.85(d, J=7.8, 1H), 6.80(s, 1H), 4.35(dt, J=12.0, 3.0, 1H),
3.80(dd, J=10.0, 7.0, 1H), 3.68－ 3.56(m, 1H), 3.57－ 3.37(m, 3H), 3.20 －
3.07(m, 1H), 3.01(s, 1H), 2.23(s, 3H), 1.95 － 1.69(m, 2H), 1.43(s, 9H); +
MS(ESI+)m/z 304.1[M+H]。
实施例373A
反式-8-甲基-1,3,3a,4,5,10b-六氢-2H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯-2-甲酸
叔丁基酯
按照实施例272A至实施例272E列出的方法，用2-羟基-4-甲基苯甲醛替代2-羟
1
基-6-甲氧基苯甲醛，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 6.90(d, J=12.6, 1H), 6.85(d, J=7.8, 1H), 6.80(s, 1H), 4.35(dt, J=12.0, 3.0, 1H),
3.80(dd, J=10.0, 7.0, 1H), 3.68－ 3.56(m, 1H), 3.57－ 3.37(m, 3H), 3.20 －
3.07(m, 1H), 3.01(s, 1H), 2.23(s, 3H), 1.95 － 1.69(m, 2H), 1.43(s, 9H); +
MS(ESI+)m/z 304.1[M+H]。
[0855] 实施例373B反式-8-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯
按照实施例46B列出的方法，用实施例373A替代实施例46B，制备标题化合物的盐
1
酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.22(s, 2H), 6.98(d, J=7.8, 1H), 6.89(d, J=7.8, 1H), 6.84(s, 1H), 4.38(dt, J=12.3, 3.5, 1H), 3.76 － 3.65(m, 1H),
3.59 － 3.49(m, 3H), 3.29 － 3.16(m, 1H), 2.93(t, J=10.4, 1H), 2.25(s, 3H), +
2.14－2.03(m, 1H), 2.02－1.72(m, 2H); MS(ESI+)m/z 204.1[M+H]。
按照实施例46B列出的方法，用实施例373A替代实施例46B，制备标题化合物的盐
1
酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.22(s, 2H), 6.98(d, J=7.8, 1H), 6.89(d, J=7.8, 1H), 6.84(s, 1H), 4.38(dt, J=12.3, 3.5, 1H), 3.76 － 3.65(m, 1H),
3.59 － 3.49(m, 3H), 3.29 － 3.16(m, 1H), 2.93(t, J=10.4, 1H), 2.25(s, 3H), +
2.14－2.03(m, 1H), 2.02－1.72(m, 2H); MS(ESI+)m/z 204.1[M+H]。
[0856] 实施例374反式-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯-10-醇
实施例374A
反式-10-羟基-1,3,3a,4,5,10b-六氢-2H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯-2-甲酸
叔丁基酯
将实施例272E(2.0 g，6.3 mmol)和吡啶-HBr(8.0 g，50 mmol)的混合物在135℃下加热72小时。将该混合物冷却至室温，加入水，并加入饱和NaHCO3(水溶液)，将pH值调节至
7。加入二碳酸二叔丁基酯(3.0g，13.8 mmol)，并将该混合物搅拌16小时。用乙酸乙酯提取该反应混合物，干燥，浓缩。用硅胶柱色谱纯化该混合物，用己烷和乙酸乙酯(5:1)洗脱，得到实施例374A和反式-10-[(叔丁氧羰基)氧基]-1,3,3a,4,5,10b-六氢-2H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯-2-甲酸叔丁基酯副产物的混合物。将该混合物溶于甲醇(10 mL)中，加入甲醇钠(25%，1.5 mL)。将该混合物在50℃下加热1小时，加入1N HCl(aq)，将pH值调节至2，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将粗品在丙酮中研磨，收集沉淀，得到标题化合物。
实施例374A
反式-10-羟基-1,3,3a,4,5,10b-六氢-2H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯-2-甲酸
叔丁基酯
将实施例272E(2.0 g，6.3 mmol)和吡啶-HBr(8.0 g，50 mmol)的混合物在135℃下加热72小时。将该混合物冷却至室温，加入水，并加入饱和NaHCO3(水溶液)，将pH值调节至
7。加入二碳酸二叔丁基酯(3.0g，13.8 mmol)，并将该混合物搅拌16小时。用乙酸乙酯提取该反应混合物，干燥，浓缩。用硅胶柱色谱纯化该混合物，用己烷和乙酸乙酯(5:1)洗脱，得到实施例374A和反式-10-[(叔丁氧羰基)氧基]-1,3,3a,4,5,10b-六氢-2H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯-2-甲酸叔丁基酯副产物的混合物。将该混合物溶于甲醇(10 mL)中，加入甲醇钠(25%，1.5 mL)。将该混合物在50℃下加热1小时，加入1N HCl(aq)，将pH值调节至2，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将粗品在丙酮中研磨，收集沉淀，得到标题化合物。
[0857] 实施例374B反式-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯-10-醇
按照实施例46B列出的方法，用实施例374A替代实施例46A，制备标题化合物的盐
1
酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.75(s, 1H), 9.01(s, 2H), 6.94(t, J=8.0 Hz, 1H), 6.56(dd, J=8.1, 1.2 Hz, 1H), 6.40(dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 4.09(ddd, J=12.9, 8.1, 5.1 Hz, 1H), 3.98(m, 2H), 3.44(dd, J=11.4, 7.9 Hz, 1H), 2.80(m,
1H), 2.35(d, J=20.0 Hz, 1H), 2.22(ddt, J=10.3, 7.9, 5.2 Hz, 1H), 1.69(m, 1H); +
MS(ESI+)m/z 206[M+H]。
按照实施例46B列出的方法，用实施例374A替代实施例46A，制备标题化合物的盐
1
酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.75(s, 1H), 9.01(s, 2H), 6.94(t, J=8.0 Hz, 1H), 6.56(dd, J=8.1, 1.2 Hz, 1H), 6.40(dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 4.09(ddd, J=12.9, 8.1, 5.1 Hz, 1H), 3.98(m, 2H), 3.44(dd, J=11.4, 7.9 Hz, 1H), 2.80(m,
1H), 2.35(d, J=20.0 Hz, 1H), 2.22(ddt, J=10.3, 7.9, 5.2 Hz, 1H), 1.69(m, 1H); +
MS(ESI+)m/z 206[M+H]。
[0858] 实施例375反式-7-氯-6-甲基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂
实施例375A
反式-7-氯-6-甲基-3,3a,4,5,6,10b-六氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂
-2(1H)-甲酸叔丁基酯
向实施例392A(64 mg，0.2 mmol)/pH4甲醇缓冲液(1 mL)中加入甲醛(30 mg，37%，0.3 mmol)和NaBH3CN(20 mg，0.3 mmol)。搅拌该混合物30分钟，并在乙酸乙酯和1N NaOH(aq)之间分配。将有机提取物干燥，浓缩，用硅胶柱色谱纯化，用己烷和乙酸乙酯(4:1)洗脱，得到标题化合物。
实施例375A
反式-7-氯-6-甲基-3,3a,4,5,6,10b-六氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂
-2(1H)-甲酸叔丁基酯
向实施例392A(64 mg，0.2 mmol)/pH4甲醇缓冲液(1 mL)中加入甲醛(30 mg，37%，0.3 mmol)和NaBH3CN(20 mg，0.3 mmol)。搅拌该混合物30分钟，并在乙酸乙酯和1N NaOH(aq)之间分配。将有机提取物干燥，浓缩，用硅胶柱色谱纯化，用己烷和乙酸乙酯(4:1)洗脱，得到标题化合物。
[0859] 实施例375B反式-7-氯-6-甲基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂
按照实施例46B列出的方法，用实施例375A替代实施例46A，制备标题化合物的盐
1
酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.37(m, 2H), 7.33(m, 1H), 7.07(m, 2H),
3.75(m, 1H), 3.36(m, 4H), 2.99(m, 1H), 2.88(m, 1H), 2.84(s, 3H), 2.01(m, 1H), +
1.91(m, 1H), 1.78(m, 1H); MS(ESI+)m/z 237/239(3:1)[M+H]。
按照实施例46B列出的方法，用实施例375A替代实施例46A，制备标题化合物的盐
1
酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.37(m, 2H), 7.33(m, 1H), 7.07(m, 2H),
3.75(m, 1H), 3.36(m, 4H), 2.99(m, 1H), 2.88(m, 1H), 2.84(s, 3H), 2.01(m, 1H), +
1.91(m, 1H), 1.78(m, 1H); MS(ESI+)m/z 237/239(3:1)[M+H]。
[0860] 实施例376反式-7-氯-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯
实施例376A
2-(4-(叔丁基二甲基硅基氧基)丁氧基)-3-氯苯甲醛
向3-氯-2-羟基苯甲醛(313 mg，2 mmol)/四氢呋喃(4 mL)中加入4-(叔丁基二甲基硅基氧基)丁-1-醇(409 mg，2 mmol)、三苯基膦(524 mg，2 mmol)和(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二叔丁基酯(460 mg，2 mmol)。搅拌该混合物20分钟，用硅胶柱色谱纯化，用己烷和乙酸乙酯(4:1)洗脱，得到标题化合物(170 mg；25%)。
实施例376A
2-(4-(叔丁基二甲基硅基氧基)丁氧基)-3-氯苯甲醛
向3-氯-2-羟基苯甲醛(313 mg，2 mmol)/四氢呋喃(4 mL)中加入4-(叔丁基二甲基硅基氧基)丁-1-醇(409 mg，2 mmol)、三苯基膦(524 mg，2 mmol)和(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二叔丁基酯(460 mg，2 mmol)。搅拌该混合物20分钟，用硅胶柱色谱纯化，用己烷和乙酸乙酯(4:1)洗脱，得到标题化合物(170 mg；25%)。
[0861] 实施例376B(E)-4-(2-氯-6-(2-硝基乙烯基)苯氧基)丁-1-醇
按照实施例280A列出的方法，用实施例376A替代2-羟基-4-甲氧基苯甲醛，制备标题化合物。
按照实施例280A列出的方法，用实施例376A替代2-羟基-4-甲氧基苯甲醛，制备标题化合物。
[0862] 实施例376C(E)-4-(2-氯-6-(2-硝基乙烯基)苯氧基)丁醛
向实施例376B(130 mg，0.48 mmol)/CH2Cl2(1 mL)中加入戴斯－马丁氧化剂(203 mg，
0.48 mmol)。搅拌该混合物2小时，用硅胶柱色谱纯化，用己烷和乙酸乙酯(4:1)洗脱，得到标题化合物。
向实施例376B(130 mg，0.48 mmol)/CH2Cl2(1 mL)中加入戴斯－马丁氧化剂(203 mg，
0.48 mmol)。搅拌该混合物2小时，用硅胶柱色谱纯化，用己烷和乙酸乙酯(4:1)洗脱，得到标题化合物。
[0863] 实施例376D9-氯-5-(硝基甲基)-2,3,4,5-四氢苯并[b]噁庚英-4-甲醛
按照实施例280B列出的方法，用实施例376D替代实施例280A和4-苄氧基丁醛，制备标题化合物。
按照实施例280B列出的方法，用实施例376D替代实施例280A和4-苄氧基丁醛，制备标题化合物。
[0864] 实施例376E反式-7-氯-1,3,3a,4,5,10b-六氢-2H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯-2-甲酸叔
丁基酯
按照实施例272C列出的方法，用实施例376D替代实施例272B，制备标题化合物。将粗品用硅胶柱色谱纯化，用己烷和乙酸乙酯(4:1)洗脱，得到标题化合物，它的保留时间比实施例295A的保留时间短。
丁基酯
按照实施例272C列出的方法，用实施例376D替代实施例272B，制备标题化合物。将粗品用硅胶柱色谱纯化，用己烷和乙酸乙酯(4:1)洗脱，得到标题化合物，它的保留时间比实施例295A的保留时间短。
[0865] 实施例376F反式-7-氯-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯
按照实施例46B列出的方法，用实施例376E替代实施例46A，制备标题化合物的盐
1
酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.42(s, 2H), 7.42(m, 1H), 7.13(m, 2H),
4.50(ddd, J=12.2, 3.8, 2.9 Hz, 1H), 3.70(dd, J=10.6, 6.7 Hz, 1H), 3.54(ddd, J=12.9, 6.3, 1.7 Hz, 2H), 3.45(dd, J=22.0, 11.2 Hz, 2H), 2.95(dt, J=8.0, 6.8 Hz, 1H), 2.11(m, 1H), 2.00(m, 1H), 1.89(m, 1H); MS(ESI+)m/z 224/226(3:1)+
[M+H]。
按照实施例46B列出的方法，用实施例376E替代实施例46A，制备标题化合物的盐
1
酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.42(s, 2H), 7.42(m, 1H), 7.13(m, 2H),
4.50(ddd, J=12.2, 3.8, 2.9 Hz, 1H), 3.70(dd, J=10.6, 6.7 Hz, 1H), 3.54(ddd, J=12.9, 6.3, 1.7 Hz, 2H), 3.45(dd, J=22.0, 11.2 Hz, 2H), 2.95(dt, J=8.0, 6.8 Hz, 1H), 2.11(m, 1H), 2.00(m, 1H), 1.89(m, 1H); MS(ESI+)m/z 224/226(3:1)+
[M+H]。
[0866] 实施例377反式-10-溴-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯
实施例377A
(E)-3-溴-2-(2-硝基乙烯基)苯酚
按照实施例260A列出的方法，用2-羟基-6-溴苯甲醛替代2-氯烟碱醛，制备标题化合物。
实施例377A
(E)-3-溴-2-(2-硝基乙烯基)苯酚
按照实施例260A列出的方法，用2-羟基-6-溴苯甲醛替代2-氯烟碱醛，制备标题化合物。
[0867] 实施例377B4-(2-溴-6-羟基苯基)-3-甲酰基-5-硝基戊酸甲酯
按照实施例260B列出的方法，用实施例377A替代实施例260A，4-氧代丁酸甲酯替代
4-(叔丁基二甲基硅基氧基)丁醛，制备标题化合物。
按照实施例260B列出的方法，用实施例377A替代实施例260A，4-氧代丁酸甲酯替代
4-(叔丁基二甲基硅基氧基)丁醛，制备标题化合物。
[0868] 实施例377C反式-3-(2-溴-6-羟基苯基)-4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基
酯
按照实施例272C列出的方法，用实施例377B替代实施例272B，制备标题化合物。
酯
按照实施例272C列出的方法，用实施例377B替代实施例272B，制备标题化合物。
[0869] 实施例377D反式-3-(2-溴-6-羟基苯基)-4-(2-羟基乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例272D列出的方法，用实施例377C替代实施例272C，制备标题化合物。
按照实施例272D列出的方法，用实施例377C替代实施例272C，制备标题化合物。
[0870] 实施例377E反式-10-溴-1,3,3a,4,5,10b-六氢-2H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯-2-甲酸叔
丁基酯
按照实施例272E列出的方法，用实施例377D替代实施例272D，制备标题化合物。
丁基酯
按照实施例272E列出的方法，用实施例377D替代实施例272D，制备标题化合物。
[0871] 实施例377F反式-10-溴-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯
按照实施例46B列出的方法，用实施例377E替代实施例46A，制备标题化合物的盐酸
1
盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.19(s, 2H), 7.34(dd, J=7.9, 1.3 Hz, 1H),
7.11(t, J=8.0 Hz, 1H), 6.97(dd, J=8.1, 1.3 Hz, 1H), 4.36(m, 2H), 3.96(ddd, J=12.1, 10.6, 6.3 Hz, 1H), 3.53(m, 1H), 3.48(m, 1H), 3.06(m, 1H), 2.91(m, +
1H), 2.70(m, 1H), 2.31(m, 1H), 1.75(m, 1H); MS(ESI+)m/z 268/270(1:1)[M+H]。
按照实施例46B列出的方法，用实施例377E替代实施例46A，制备标题化合物的盐酸
1
盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.19(s, 2H), 7.34(dd, J=7.9, 1.3 Hz, 1H),
7.11(t, J=8.0 Hz, 1H), 6.97(dd, J=8.1, 1.3 Hz, 1H), 4.36(m, 2H), 3.96(ddd, J=12.1, 10.6, 6.3 Hz, 1H), 3.53(m, 1H), 3.48(m, 1H), 3.06(m, 1H), 2.91(m, +
1H), 2.70(m, 1H), 2.31(m, 1H), 1.75(m, 1H); MS(ESI+)m/z 268/270(1:1)[M+H]。
[0872] 实施例378反式-8-(3-异丙基苯基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂
-6(1H)-酮
实施例378A
反式-8-(3-异丙基苯基)-6-氧代-3,3a,4,5,6,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮
杂 -2(1H)-甲酸叔丁基酯
按照实施例227H列出的方法，用3-(异丙基)苯基硼酸替代3-(甲磺酰)苯基硼酸，
制备标题化合物。
-6(1H)-酮
实施例378A
反式-8-(3-异丙基苯基)-6-氧代-3,3a,4,5,6,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮
杂 -2(1H)-甲酸叔丁基酯
按照实施例227H列出的方法，用3-(异丙基)苯基硼酸替代3-(甲磺酰)苯基硼酸，
制备标题化合物。
[0873] 实施例378B反式-8-(3-异丙基苯基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂
-6(1H)-酮
按照实施例46B列出的方法，用实施例378A替代实施例46A，制备标题化合物的盐酸
1
盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.34(s, 2H), 8.18(dd, J=6.5, 3.8 Hz, 1H),
7.88(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.80(dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.52(s, 1H), 7.47(m, 1H),
7.40(t, J=7.6 Hz, 1H), 7.36(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.28(d, J=7.6 Hz, 1H), 3.66(dd, J=10.4, 6.7 Hz, 1H), 3.56(m, 1H), 3.46(dd, J=10.8, 7.6 Hz, 1H), 3.24(m, 2H),
3.13(m, 2H), 2.98(m, 2H), 2.29(m, 1H), 1.26(d, J=6.9 Hz, 6H); MS(ESI+)m/z +
321[M+H]。
-6(1H)-酮
按照实施例46B列出的方法，用实施例378A替代实施例46A，制备标题化合物的盐酸
1
盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.34(s, 2H), 8.18(dd, J=6.5, 3.8 Hz, 1H),
7.88(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.80(dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.52(s, 1H), 7.47(m, 1H),
7.40(t, J=7.6 Hz, 1H), 7.36(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.28(d, J=7.6 Hz, 1H), 3.66(dd, J=10.4, 6.7 Hz, 1H), 3.56(m, 1H), 3.46(dd, J=10.8, 7.6 Hz, 1H), 3.24(m, 2H),
3.13(m, 2H), 2.98(m, 2H), 2.29(m, 1H), 1.26(d, J=6.9 Hz, 6H); MS(ESI+)m/z +
321[M+H]。
[0874] 实施例379反式-8-(3-异丙基苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮
杂 -6(1H)-酮
1
按照实施例53列出的方法，用实施例378替代实施例46，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6δ ppm 8.07(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.04(s, 1H), 7.72(dd, J=7.9, 2.1 Hz, 1H), 7.49(s, 1H), 7.44(dd, J=5.4, 4.0 Hz, 1H), 7.39(t, J=7.6 Hz, 1H),
7.25(dd, J=7.7, 4.3 Hz, 2H), 3.26(m, 2H), 3.21(m, 2H), 2.95(m, 2H), 2.64(m, +
2H), 2.38(s, 3H), 2.22(m, 1H), 1.25(d, J=6.9 Hz, 6H); MS(ESI+)m/z 335[M+H]。
杂 -6(1H)-酮
1
按照实施例53列出的方法，用实施例378替代实施例46，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6δ ppm 8.07(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.04(s, 1H), 7.72(dd, J=7.9, 2.1 Hz, 1H), 7.49(s, 1H), 7.44(dd, J=5.4, 4.0 Hz, 1H), 7.39(t, J=7.6 Hz, 1H),
7.25(dd, J=7.7, 4.3 Hz, 2H), 3.26(m, 2H), 3.21(m, 2H), 2.95(m, 2H), 2.64(m, +
2H), 2.38(s, 3H), 2.22(m, 1H), 1.25(d, J=6.9 Hz, 6H); MS(ESI+)m/z 335[M+H]。
[0875] 实施例380反式-2-(2-氟乙基)-8-异丁氧基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮
杂 -6(1H)-酮
实施例380A
2-氟乙醛
向2-氟乙醇(64 mg，1 mmol)/CH2Cl2(1 mL)中加入戴斯－马丁氧化剂(424 mg，1 mmol)。搅拌该混合物过夜，并将不溶的物质滤出，母液用于实施例380B。
杂 -6(1H)-酮
实施例380A
2-氟乙醛
向2-氟乙醇(64 mg，1 mmol)/CH2Cl2(1 mL)中加入戴斯－马丁氧化剂(424 mg，1 mmol)。搅拌该混合物过夜，并将不溶的物质滤出，母液用于实施例380B。
[0876] 实施例380B反式-2-(2-氟乙基)-8-异丁氧基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮
杂 -6(1H)-酮
将含有实施例380A的母液加入到甲醇缓冲液(3 mL，pH4)中，而后加入的实施例
166(51 mg，0.2 mmol)和NaBH3CN(12 mg，0.2 mmol)。搅拌该混合物30分钟，用乙酸乙酯稀释，用1N NaOH(aq)洗涤。将粗品用硅胶柱色谱纯化，用甲醇和乙酸乙酯(1:10)洗脱，
1
得到标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.96(m, 1H), 7.31(d, J=2.7 Hz,
1H), 7.06(m, 1H), 6.99(dd, J=8.4, 2.7 Hz, 1H), 4.53(m, 2H), 3.73(t, J=7.8 Hz,
2H), 3.18(m, 2H), 3.03(m, 3H), 2.95－2.75(m, 3H), 2.68(m, 1H), 2.22(m, 1H), +
1.98(m, 1H), 0.97(d, J=6.7 Hz, 6H); MS(ESI+)m/z 321[M+H]。
杂 -6(1H)-酮
将含有实施例380A的母液加入到甲醇缓冲液(3 mL，pH4)中，而后加入的实施例
166(51 mg，0.2 mmol)和NaBH3CN(12 mg，0.2 mmol)。搅拌该混合物30分钟，用乙酸乙酯稀释，用1N NaOH(aq)洗涤。将粗品用硅胶柱色谱纯化，用甲醇和乙酸乙酯(1:10)洗脱，
1
得到标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.96(m, 1H), 7.31(d, J=2.7 Hz,
1H), 7.06(m, 1H), 6.99(dd, J=8.4, 2.7 Hz, 1H), 4.53(m, 2H), 3.73(t, J=7.8 Hz,
2H), 3.18(m, 2H), 3.03(m, 3H), 2.95－2.75(m, 3H), 2.68(m, 1H), 2.22(m, 1H), +
1.98(m, 1H), 0.97(d, J=6.7 Hz, 6H); MS(ESI+)m/z 321[M+H]。
[0877] 实施例381N-甲基-3-[反式-6-氧代-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂
-8-基]苯甲酰胺
实施例381A
反式-8-[3-(甲基氨基甲酰基)苯基]-6-氧代-3,3a,4,5,6,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -2(1H)-甲酸叔丁基酯
按照实施例227H列出的方法，用3-(甲基氨基羰基)苯基硼酸替代3-(甲磺酰)苯基
硼酸，制备标题化合物。
-8-基]苯甲酰胺
实施例381A
反式-8-[3-(甲基氨基甲酰基)苯基]-6-氧代-3,3a,4,5,6,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -2(1H)-甲酸叔丁基酯
按照实施例227H列出的方法，用3-(甲基氨基羰基)苯基硼酸替代3-(甲磺酰)苯基
硼酸，制备标题化合物。
[0878] 实施例381BN-甲基-3-[反式-6-氧代-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂
-8-基]苯甲酰胺
按照实施例46B列出的方法，用实施例381A替代实施例46A，制备标题化合物的
1
盐酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.49(s, 2H), 8.65(d, J=4.5 Hz, 1H),
8.21(dd, J=6.4, 3.7 Hz, 1H), 8.15(s, 1H), 8.00(d, J=1.9 Hz, 1H), 7.86(m, 3H),
7.57(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.40(d, J=8.0 Hz, 1H), 3.69(m, 1H), 3.48(m, 1H), 3.34－
2.94(m, 5H), 2.82(d, J=4.4 Hz, 3H), 2.29(td, J=12.4, 6.8 Hz, 1H); MS(ESI+)m/z +
336[M+H]。
-8-基]苯甲酰胺
按照实施例46B列出的方法，用实施例381A替代实施例46A，制备标题化合物的
1
盐酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.49(s, 2H), 8.65(d, J=4.5 Hz, 1H),
8.21(dd, J=6.4, 3.7 Hz, 1H), 8.15(s, 1H), 8.00(d, J=1.9 Hz, 1H), 7.86(m, 3H),
7.57(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.40(d, J=8.0 Hz, 1H), 3.69(m, 1H), 3.48(m, 1H), 3.34－
2.94(m, 5H), 2.82(d, J=4.4 Hz, 3H), 2.29(td, J=12.4, 6.8 Hz, 1H); MS(ESI+)m/z +
336[M+H]。
[0879] 实施例382N-甲基-3-[反式-2-甲基-6-氧代-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢吡咯并[3,4-d][2]
苯并氮杂 -8-基]苯甲酰胺
1
按照实施例53列出的方法，用实施例381替代实施例46，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.60(m, 1H), 8.17(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.11(s, 1H), 8.07(m,
1H), 7.82(m, 3H), 7.56(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.29(d, J=8.0 Hz, 1H), 3.27(m, 2H),
3.14(m, 1H), 3.10(m, 1H), 2.94(m, 1H), 2.81(d, J=4.5 Hz, 3H), 2.65(m, 2H), +
2.39(s, 3H), 2.24(m, 1H); MS(ESI+)m/z 350[M+H]。
苯并氮杂 -8-基]苯甲酰胺
1
按照实施例53列出的方法，用实施例381替代实施例46，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.60(m, 1H), 8.17(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.11(s, 1H), 8.07(m,
1H), 7.82(m, 3H), 7.56(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.29(d, J=8.0 Hz, 1H), 3.27(m, 2H),
3.14(m, 1H), 3.10(m, 1H), 2.94(m, 1H), 2.81(d, J=4.5 Hz, 3H), 2.65(m, 2H), +
2.39(s, 3H), 2.24(m, 1H); MS(ESI+)m/z 350[M+H]。
[0880] 实施例383反式-7-溴-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯
实施例383A
3-溴-2-(甲氧基甲氧基)苯甲醛
在0 ℃下向3-溴-2-羟基苯甲醛(1.33 g，6.6 mmol)／CH2Cl2(10 mL)中加入三乙胺(0.81 g，8 mmol)，然后加入氯甲基甲基醚(0.56 g，7 mmol)。搅拌该混合物45分钟，并在CH2Cl2和饱和NaHCO3(aq)之间分配。将粗品用硅胶柱色谱纯化，用己烷和乙酸乙酯(5:1)洗脱，得到标题化合物。
实施例383A
3-溴-2-(甲氧基甲氧基)苯甲醛
在0 ℃下向3-溴-2-羟基苯甲醛(1.33 g，6.6 mmol)／CH2Cl2(10 mL)中加入三乙胺(0.81 g，8 mmol)，然后加入氯甲基甲基醚(0.56 g，7 mmol)。搅拌该混合物45分钟，并在CH2Cl2和饱和NaHCO3(aq)之间分配。将粗品用硅胶柱色谱纯化，用己烷和乙酸乙酯(5:1)洗脱，得到标题化合物。
[0881] 实施例383B(E)-1-溴-2-(甲氧基甲氧基)-3-(2-硝基乙烯基)苯
按照实施例260A中列出的方法，用实施例383A替代2-氯烟碱醛，制备标题化合物。
按照实施例260A中列出的方法，用实施例383A替代2-氯烟碱醛，制备标题化合物。
[0882] 实施例383C(E)-2-溴-6-(2-硝基乙烯基)苯酚
向实施例383B在甲醇(15 mL)中的悬浮液中加入4 N HCl／二噁烷(1 mL)。搅拌该
混合物4小时，浓缩并用水稀释。收集沉淀，得到标题化合物。
向实施例383B在甲醇(15 mL)中的悬浮液中加入4 N HCl／二噁烷(1 mL)。搅拌该
混合物4小时，浓缩并用水稀释。收集沉淀，得到标题化合物。
[0883] 实施例383D4-(3-溴-2-羟基苯基)-3-甲酰基-5-硝基戊酸甲酯
按照实施例260B列出的方法，用实施例383C替代实施例260A，和用4-氧代丁酸甲酯替代4-(叔丁基二甲基硅基氧基)丁醛，制备标题化合物。
按照实施例260B列出的方法，用实施例383C替代实施例260A，和用4-氧代丁酸甲酯替代4-(叔丁基二甲基硅基氧基)丁醛，制备标题化合物。
[0884] 实施例383E反式-3-(3-溴-2-羟基苯基)-4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基
酯
按照实施例272C列出的方法，用实施例383D替代实施例272B，制备标题化合物。
酯
按照实施例272C列出的方法，用实施例383D替代实施例272B，制备标题化合物。
[0885] 实施例383F反式-3-(3-溴-2-羟基苯基)-4-(2-羟基乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例272D列出的方法，用实施例383E替代实施例272C，制备标题化合物。
按照实施例272D列出的方法，用实施例383E替代实施例272C，制备标题化合物。
[0886] 实施例383G反式-7-溴-1,3,3a,4,5,10b-六氢-2H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯-2-甲酸叔
丁基酯
按照实施例272E列出的方法，用实施例383F替代实施例272D，制备标题化合物。
丁基酯
按照实施例272E列出的方法，用实施例383F替代实施例272D，制备标题化合物。
[0887] 实施例383H反式-7-溴-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯
按照实施例46B列出的方法，用实施例383G替代实施例46A，制备标题化合物的
1
盐酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.39(s, 2H), 7.55(d, J=7.9 Hz, 1H),
7.14(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.03(t, J=7.8 Hz, 1H), 4.49(m, 1H), 3.69(m, 1H), 3.60－
3.48(m, 4H), 2.95(m, 1H), 2.10(m, 1H), 2.00(m, 1H), 1.90(m, 1H); MS(ESI+)m/z +
268/270(1:1)[M+H]。
按照实施例46B列出的方法，用实施例383G替代实施例46A，制备标题化合物的
1
盐酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.39(s, 2H), 7.55(d, J=7.9 Hz, 1H),
7.14(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.03(t, J=7.8 Hz, 1H), 4.49(m, 1H), 3.69(m, 1H), 3.60－
3.48(m, 4H), 2.95(m, 1H), 2.10(m, 1H), 2.00(m, 1H), 1.90(m, 1H); MS(ESI+)m/z +
268/270(1:1)[M+H]。
[0888] 实施例384反式-2-(2-氟乙基)-8-(4-氟苯基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并
氮杂 -6(1H)-酮
1
按照实施例380B列出的方法，用实施例219替代实施例166，制备标题化合物。H
NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.07(m, 1H), 8.02(d, J=2.1 Hz, 1H), 7.71(m, 3H),
7.28(m, 3H), 4.54(dt, J=47.7, 5.0 Hz, 2H), 3.24(m, 4H), 3.08(m, 2H), 2.92(m, +
2H), 2.76(ddd, J=27.8, 18.2, 9.5 Hz, 2H), 2.21(m, 1H); MS(ESI+)m/z 343[M+H]。
氮杂 -6(1H)-酮
1
按照实施例380B列出的方法，用实施例219替代实施例166，制备标题化合物。H
NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.07(m, 1H), 8.02(d, J=2.1 Hz, 1H), 7.71(m, 3H),
7.28(m, 3H), 4.54(dt, J=47.7, 5.0 Hz, 2H), 3.24(m, 4H), 3.08(m, 2H), 2.92(m, +
2H), 2.76(ddd, J=27.8, 18.2, 9.5 Hz, 2H), 2.21(m, 1H); MS(ESI+)m/z 343[M+H]。
[0889] 实施例385反式-8-(2-氯-3-噻吩基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂
-6(1H)-酮
实施例385A
反式-6-氧代-8-(3-噻吩基)-3,3a,4,5,6,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂
-2(1H)-甲酸叔丁基酯
按照实施例227H列出的方法，用噻吩-3-基硼酸替代3-(甲磺酰)苯基硼酸，制备标题化合物。
-6(1H)-酮
实施例385A
反式-6-氧代-8-(3-噻吩基)-3,3a,4,5,6,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂
-2(1H)-甲酸叔丁基酯
按照实施例227H列出的方法，用噻吩-3-基硼酸替代3-(甲磺酰)苯基硼酸，制备标题化合物。
[0890] 实施例385B反式-8-(2-氯-3-噻吩基)-6-氧代-3,3a,4,5,6,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并
氮杂 -2(1H)-甲酸叔丁基酯
向实施例385A(175 mg，0.46 mmol)/N,N-二甲基甲酰胺(1 mL)中加入N-氯代琥珀酰亚胺(67 mg，0.5 mmol)。在80℃下加热该混合物1小时，并在乙酸乙酯和水之间分配。浓缩乙酸乙酯层，收集形成的沉淀，得到标题化合物。
氮杂 -2(1H)-甲酸叔丁基酯
向实施例385A(175 mg，0.46 mmol)/N,N-二甲基甲酰胺(1 mL)中加入N-氯代琥珀酰亚胺(67 mg，0.5 mmol)。在80℃下加热该混合物1小时，并在乙酸乙酯和水之间分配。浓缩乙酸乙酯层，收集形成的沉淀，得到标题化合物。
[0891] 实施例385C反式-8-(2-氯-3-噻吩基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂
-6(1H)-酮
按照实施例46B列出的方法，用实施例385B替代实施例46A，制备标题化合物的盐酸
1
盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.33(m, 2H), 8.20(m, 1H), 7.86(d, J=1.9 Hz,
1H), 7.74(dd, J=7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.59(d, J=5.8 Hz, 1H), 7.39(d, J=8.0 Hz,
1H), 7.28(d, J=5.8 Hz, 1H), 3.65(m, 1H), 3.56(m, 1H), 3.45(m, 1H), 3.25(m, +
2H), 3.14(m, 2H), 2.97(m, 1H), 2.32(m, 1H); MS(ESI+)m/z 319/321(3:1)[M+H]。
-6(1H)-酮
按照实施例46B列出的方法，用实施例385B替代实施例46A，制备标题化合物的盐酸
1
盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.33(m, 2H), 8.20(m, 1H), 7.86(d, J=1.9 Hz,
1H), 7.74(dd, J=7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.59(d, J=5.8 Hz, 1H), 7.39(d, J=8.0 Hz,
1H), 7.28(d, J=5.8 Hz, 1H), 3.65(m, 1H), 3.56(m, 1H), 3.45(m, 1H), 3.25(m, +
2H), 3.14(m, 2H), 2.97(m, 1H), 2.32(m, 1H); MS(ESI+)m/z 319/321(3:1)[M+H]。
[0892] 实施例386反式-8-(3-氯-1H-吡咯-2-基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]
苯并氮杂 -6(1H)-酮，和
反式-8-(5-氯-1H-吡咯-2-基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]
苯并氮杂 -6(1H)-酮
实施例386A
反式-8-[1-(叔丁氧羰基)-1H-吡咯-2-基]-6-氧代-3,3a,4,5,6,10b-六氢吡咯并
[3,4-d][2]苯并氮杂 -2(1H)-甲酸叔丁基酯
按照实施例227H列出的方法，用1-(叔丁氧羰基)-1H-吡咯-2-基硼酸替代3-(甲磺
酰)苯基硼酸，制备标题化合物。
苯并氮杂 -6(1H)-酮，和
反式-8-(5-氯-1H-吡咯-2-基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]
苯并氮杂 -6(1H)-酮
实施例386A
反式-8-[1-(叔丁氧羰基)-1H-吡咯-2-基]-6-氧代-3,3a,4,5,6,10b-六氢吡咯并
[3,4-d][2]苯并氮杂 -2(1H)-甲酸叔丁基酯
按照实施例227H列出的方法，用1-(叔丁氧羰基)-1H-吡咯-2-基硼酸替代3-(甲磺
酰)苯基硼酸，制备标题化合物。
[0893] 实施例386B反式-8-[1-(叔丁氧羰基)-3-氯-1H-吡咯-2-基]-6-氧代-3,3a,4,5,6,10b-六氢
吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -2(1H)-甲酸叔丁基酯，和
反式-8-[1-(叔丁氧羰基)-5-氯-1H-吡咯-2-基]-6-氧代-3,3a,4,5,6,10b-六氢
吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -2(1H)-甲酸叔丁基酯
按照实施例385B列出的方法，用实施例386A替代实施例385A，制备标题化合物。
吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -2(1H)-甲酸叔丁基酯，和
反式-8-[1-(叔丁氧羰基)-5-氯-1H-吡咯-2-基]-6-氧代-3,3a,4,5,6,10b-六氢
吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -2(1H)-甲酸叔丁基酯
按照实施例385B列出的方法，用实施例386A替代实施例385A，制备标题化合物。
[0894] 实施例386C反式-8-(3-氯-1H-吡咯-2-基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮
杂 -6(1H)-酮，和
反式-8-(5-氯-1H-吡咯-2-基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮
杂 -6(1H)-酮
按照实施例46B列出的方法，用实施例386B替代实施例46A，制备标题化合物的盐酸盐。
杂 -6(1H)-酮，和
反式-8-(5-氯-1H-吡咯-2-基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并氮
杂 -6(1H)-酮
按照实施例46B列出的方法，用实施例386B替代实施例46A，制备标题化合物的盐酸盐。
[0895] 实施例386D反式-8-(3-氯-1H-吡咯-2-基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]
苯并氮杂 -6(1H)-酮，和
反式-8-(5-氯-1H-吡咯-2-基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]
苯并氮杂 -6(1H)-酮
1
按照实施例53列出的方法，用实施例386C替代实施例46，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 11.97(s, 1H), 8.05(t, J=2.5 Hz, 1H), 8.00(m, 1H), 7.66(dd, J=8.0, 2.1 Hz, 1H), 7.14(dd, J=8.0, 5.1 Hz, 1H), 6.50(dd, J=3.4, 2.9 Hz, 1H),
6.06(dd, J=3.6, 2.2 Hz, 1H), 3.22(m, 2H), 3.10(m, 2H), 2.92(dd, J=10.3, 9.0 Hz, 1H), 2.64(m, 2H), 2.38(s, 3H), 2.13(m, 1H); MS(ESI+)m/z 316/318(3 :1)+
[M+H]。
苯并氮杂 -6(1H)-酮，和
反式-8-(5-氯-1H-吡咯-2-基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]
苯并氮杂 -6(1H)-酮
1
按照实施例53列出的方法，用实施例386C替代实施例46，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 11.97(s, 1H), 8.05(t, J=2.5 Hz, 1H), 8.00(m, 1H), 7.66(dd, J=8.0, 2.1 Hz, 1H), 7.14(dd, J=8.0, 5.1 Hz, 1H), 6.50(dd, J=3.4, 2.9 Hz, 1H),
6.06(dd, J=3.6, 2.2 Hz, 1H), 3.22(m, 2H), 3.10(m, 2H), 2.92(dd, J=10.3, 9.0 Hz, 1H), 2.64(m, 2H), 2.38(s, 3H), 2.13(m, 1H); MS(ESI+)m/z 316/318(3 :1)+
[M+H]。
[0896] 实施例387反式-8-(2-氯-3-噻吩基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯并
氮杂 -6(1H)-酮
1
按照实施例53列出的方法，用实施例385替代实施例46，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.06(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.03(m, 1H), 7.65(dd, J=7.9, 2.1 Hz, 1H), 7.57(d, J=5.8 Hz, 1H), 7.27(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.24(d, J=5.8 Hz, 1H),
3.27(m, 2H), 3.12(m, 2H), 2.92(m, 1H), 2.64(m, 2H), 2.38(s, 3H), 2.24(m, 1H); +
MS(ESI+)m/z 333/335(3:1)[M+H]。
氮杂 -6(1H)-酮
1
按照实施例53列出的方法，用实施例385替代实施例46，制备标题化合物。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.06(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.03(m, 1H), 7.65(dd, J=7.9, 2.1 Hz, 1H), 7.57(d, J=5.8 Hz, 1H), 7.27(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.24(d, J=5.8 Hz, 1H),
3.27(m, 2H), 3.12(m, 2H), 2.92(m, 1H), 2.64(m, 2H), 2.38(s, 3H), 2.24(m, 1H); +
MS(ESI+)m/z 333/335(3:1)[M+H]。
[0897] 实施例388(3aS,10bS)-2-甲基-8-(吡啶-2-基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并[3,4-d][2]苯
并氮杂 -6(1H)-酮
将实施例199(125 mg，0.5 mmol)、K2CO3(346 mg，2.5 mmol)、乙酸铜(II)(45 mg，
0.25 mmol)、2-吡啶基甲基亚氨基二乙酸（MIDA）硼酸盐(176 mg，0.75 mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(46 mg，0.05 mmol)和2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(X-phos，96 mg，0.2 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(4 mL)中的混合物、在100℃下加热2小时。将该反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。用反相HPLC(0.1%三氟乙酸(aq)：
1
乙腈)纯化粗品，得到标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.46(s, 0.5H),
10.31(s, 0.5H), 8.69(d, J=4.3 Hz, 1H), 8.40(dd, J=11.9, 1.5 Hz, 1H), 8.24(m,
1H), 8.15(d, J=4.0 Hz, 1H), 8.02(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.91(td, J=7.8, 1.7 Hz,
1H), 7.36(m, 2H), 4.07(m, 1H), 3.52(m, 1H), 3.37(m, 2H), 3.17(m, 1H), 2.97(m, +
1H), 2.66(m, 1H), 2.54(s, 3H), 2.32(m, 1H); MS(ESI+)m/z 294[M+H]。
并氮杂 -6(1H)-酮
将实施例199(125 mg，0.5 mmol)、K2CO3(346 mg，2.5 mmol)、乙酸铜(II)(45 mg，
0.25 mmol)、2-吡啶基甲基亚氨基二乙酸（MIDA）硼酸盐(176 mg，0.75 mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(46 mg，0.05 mmol)和2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(X-phos，96 mg，0.2 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(4 mL)中的混合物、在100℃下加热2小时。将该反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。用反相HPLC(0.1%三氟乙酸(aq)：
1
乙腈)纯化粗品，得到标题化合物。H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.46(s, 0.5H),
10.31(s, 0.5H), 8.69(d, J=4.3 Hz, 1H), 8.40(dd, J=11.9, 1.5 Hz, 1H), 8.24(m,
1H), 8.15(d, J=4.0 Hz, 1H), 8.02(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.91(td, J=7.8, 1.7 Hz,
1H), 7.36(m, 2H), 4.07(m, 1H), 3.52(m, 1H), 3.37(m, 2H), 3.17(m, 1H), 2.97(m, +
1H), 2.66(m, 1H), 2.54(s, 3H), 2.32(m, 1H); MS(ESI+)m/z 294[M+H]。
[0898] 实施例389反式-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂
实施例389A
反式-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂
将实施例254(13.30 g，47.8 mmol)和20% Pd(OH)2(2.68 g，19.1 mmol)在EtOH(230 mL)中、在H2(30 psi)氛围中放置，并将该反应混合物在55℃搅拌过夜。冷却至室温后，通过硅藻土垫过滤该混合物，用甲醇(3×150mL)洗涤。真空浓缩滤液，得到标题化合物。
实施例389A
反式-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂
将实施例254(13.30 g，47.8 mmol)和20% Pd(OH)2(2.68 g，19.1 mmol)在EtOH(230 mL)中、在H2(30 psi)氛围中放置，并将该反应混合物在55℃搅拌过夜。冷却至室温后，通过硅藻土垫过滤该混合物，用甲醇(3×150mL)洗涤。真空浓缩滤液，得到标题化合物。
[0899] 实施例389B反式-3,3a,4,5,6,10b-六氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂 -2(1H)-甲酸叔丁基酯
将实施例389A(9.0 g，47.8 mmol)溶于CHCl3(150 mL)中，并逐滴加入二碳酸二叔丁基酯(10.43 g，47.8 mmol)的CHCl3(100 mL)溶液。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。真空浓缩之后，将得到的粗品用快速柱色谱纯化，用20%乙酸乙酯/正己烷洗脱，得到标题化合物。
将实施例389A(9.0 g，47.8 mmol)溶于CHCl3(150 mL)中，并逐滴加入二碳酸二叔丁基酯(10.43 g，47.8 mmol)的CHCl3(100 mL)溶液。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。真空浓缩之后，将得到的粗品用快速柱色谱纯化，用20%乙酸乙酯/正己烷洗脱，得到标题化合物。
[0900] 实施例389C反式-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂
按照实施例46B列出的方法，用实施例389B替代实施例46A，制备标题化合物的盐
1
酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.54(s, 2H), 7.58(s, 1H), 7.36(s, 2H),
7.26(d, J=7.0 Hz, 1H), 3.75(m, 2H), 3.65(m, 3H), 2.92(m, 2H), 2.18(m, 1H), +
2.04(m, 2H); MS(ESI+)m/z 189[M+H]。
按照实施例46B列出的方法，用实施例389B替代实施例46A，制备标题化合物的盐
1
酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.54(s, 2H), 7.58(s, 1H), 7.36(s, 2H),
7.26(d, J=7.0 Hz, 1H), 3.75(m, 2H), 3.65(m, 3H), 2.92(m, 2H), 2.18(m, 1H), +
2.04(m, 2H); MS(ESI+)m/z 189[M+H]。
[0901] 实施例390反式-2-甲基-8-(4-氧代-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢
吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮
实施例390A
反式-6-氧代-8-(4-氧代-4H-苯并吡喃-6-基)-3,3a,4,5,6,10b-六氢吡咯并
[3,4-d][2]苯并氮杂 -2(1H)-甲酸叔丁基酯
按照实施例227H列出的方法，用6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊
烷-2-基)-4H-苯并吡喃-4-酮替代3-(甲磺酰)苯基硼酸，制备标题化合物。
吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮
实施例390A
反式-6-氧代-8-(4-氧代-4H-苯并吡喃-6-基)-3,3a,4,5,6,10b-六氢吡咯并
[3,4-d][2]苯并氮杂 -2(1H)-甲酸叔丁基酯
按照实施例227H列出的方法，用6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊
烷-2-基)-4H-苯并吡喃-4-酮替代3-(甲磺酰)苯基硼酸，制备标题化合物。
[0902] 实施例390B反式-6-氧代-8-(4-氧代-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基)-3,3a,4,5,6,10b-六氢
吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -2(1H)-甲酸叔丁基酯
在50 mL耐压瓶中，向实施例390A(150 mg，0.34 mmol)/四氢呋喃(20 mL)中加入
Raney®镍2800(750 mg，12.78 mmol，水浆)，并将该混合物在30 psi氢气氛围中、在室温下搅拌2小时。通过尼龙膜过滤该混合物，浓缩，得到标题化合物。
吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -2(1H)-甲酸叔丁基酯
在50 mL耐压瓶中，向实施例390A(150 mg，0.34 mmol)/四氢呋喃(20 mL)中加入
Raney®镍2800(750 mg，12.78 mmol，水浆)，并将该混合物在30 psi氢气氛围中、在室温下搅拌2小时。通过尼龙膜过滤该混合物，浓缩，得到标题化合物。
[0903] 实施例390C反式-8-(4-氧代-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢吡咯并
[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮
按照实施例46B列出的方法，用实施例390B替代实施例46A，制备标题化合物的盐酸盐。
[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮
按照实施例46B列出的方法，用实施例390B替代实施例46A，制备标题化合物的盐酸盐。
[0904] 实施例390D反式-2-甲基-8-(4-氧代-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-6-基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢
吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮
按照实施例53列出的方法，用实施例390C替代实施例46，制备标题化合物。用反
1
相HPLC(0.1%三氟乙酸(aq)：乙腈)纯化粗品，得到标题化合物的三氟乙酸盐。 H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.15(s, 0.5H), 10.03(s, 0.5H), 8.16(s, 1H), 8.00(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.91(m, 2H), 7.82(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.33(d, J=8.0 Hz, 0.5H), 7.27(d, J=8.0 Hz, 0.5H), 7.17(d, J=8.7 Hz, 1H), 4.60(t, J=6.4 Hz, 2H), 4.02(m, 1H),
3.72(m, 1H), 3.61(m, 0.5H), 3.52(m, 0.5H), 3.17(m, 2H), 3.00(m, 2H), 2.85(m, +
2H), 2.67(s, 0.5H), 2.33(s, 0.5H); MS(ESI+)m/z 363[M+H]。
吡咯并[3,4-d][2]苯并氮杂 -6(1H)-酮
按照实施例53列出的方法，用实施例390C替代实施例46，制备标题化合物。用反
1
相HPLC(0.1%三氟乙酸(aq)：乙腈)纯化粗品，得到标题化合物的三氟乙酸盐。 H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.15(s, 0.5H), 10.03(s, 0.5H), 8.16(s, 1H), 8.00(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.91(m, 2H), 7.82(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.33(d, J=8.0 Hz, 0.5H), 7.27(d, J=8.0 Hz, 0.5H), 7.17(d, J=8.7 Hz, 1H), 4.60(t, J=6.4 Hz, 2H), 4.02(m, 1H),
3.72(m, 1H), 3.61(m, 0.5H), 3.52(m, 0.5H), 3.17(m, 2H), 3.00(m, 2H), 2.85(m, +
2H), 2.67(s, 0.5H), 2.33(s, 0.5H); MS(ESI+)m/z 363[M+H]。
[0905] 实施例391反式-9-氯-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂
实施例391A
反式-9-氯-3,3a,4,5,6,10b-六氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂 -2(1H)-甲酸叔
丁基酯
向实施例389B(172 mg，0.60 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1 mL)溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(80 mg，0.60 mmol)。将该混合物在50℃下加热2小时，用反相HPLC纯化(0.1%三氟乙酸(aq)：乙腈)，得到标题化合物，它的保留时间比实施例392A的保留时间短。
实施例391A
反式-9-氯-3,3a,4,5,6,10b-六氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂 -2(1H)-甲酸叔
丁基酯
向实施例389B(172 mg，0.60 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1 mL)溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(80 mg，0.60 mmol)。将该混合物在50℃下加热2小时，用反相HPLC纯化(0.1%三氟乙酸(aq)：乙腈)，得到标题化合物，它的保留时间比实施例392A的保留时间短。
[0906] 实施例391B反式-9-氯-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂
向实施例391A(80 mg，0.36 mmol)（在CH2Cl2(1 mL)中）加入三氟乙酸(1 mL)。搅拌该混
1
合物过夜，浓缩，得到标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.99(s,
1H), 8.92(s, 1H), 7.13(dd, J=8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.01(d, J=1.9 Hz, 1H), 6.95(d, J=8.5 Hz, 1H), 3.73(m, 1H), 3.57(m, 1H), 3.49(ddd, J=14.7, 9.4, 5.7 Hz, 1H),
3.32(dt, J=13.3, 4.0 Hz, 1H), 3.06(td, J=11.5, 6.9 Hz, 1H), 2.94(ddd, J=16.4,
12.0, 4.6 Hz, 1H), 2.56(ddd, J=11.1, 7.6, 2.2 Hz, 1H), 1.91(m, 1H), 1.48(qd, +
J=11.3, 3.5 Hz, 1H); MS(ESI+)m/z 223/225(3:1)[M+H]。
向实施例391A(80 mg，0.36 mmol)（在CH2Cl2(1 mL)中）加入三氟乙酸(1 mL)。搅拌该混
1
合物过夜，浓缩，得到标题化合物的三氟乙酸盐。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.99(s,
1H), 8.92(s, 1H), 7.13(dd, J=8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.01(d, J=1.9 Hz, 1H), 6.95(d, J=8.5 Hz, 1H), 3.73(m, 1H), 3.57(m, 1H), 3.49(ddd, J=14.7, 9.4, 5.7 Hz, 1H),
3.32(dt, J=13.3, 4.0 Hz, 1H), 3.06(td, J=11.5, 6.9 Hz, 1H), 2.94(ddd, J=16.4,
12.0, 4.6 Hz, 1H), 2.56(ddd, J=11.1, 7.6, 2.2 Hz, 1H), 1.91(m, 1H), 1.48(qd, +
J=11.3, 3.5 Hz, 1H); MS(ESI+)m/z 223/225(3:1)[M+H]。
[0907] 实施例392反式-7-氯-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂
实施例392A
反式-7-氯-3,3a,4,5,6,10b-六氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂 -2(1H)-甲酸叔
丁基酯
向实施例389B(172 mg，0.60 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1 mL)溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(80 mg，0.60 mmol)。将该混合物在50℃下加热2小时，用反相HPLC纯化(0.1%三氟乙酸(aq)：乙腈)，得到标题化合物，它的保留时间比实施例392A的保留时间长。
实施例392A
反式-7-氯-3,3a,4,5,6,10b-六氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂 -2(1H)-甲酸叔
丁基酯
向实施例389B(172 mg，0.60 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1 mL)溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(80 mg，0.60 mmol)。将该混合物在50℃下加热2小时，用反相HPLC纯化(0.1%三氟乙酸(aq)：乙腈)，得到标题化合物，它的保留时间比实施例392A的保留时间长。
[0908] 实施例392B反式--氯-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂
按照实施例391B列出的方法，用实施例392A替代实施例391A，制备标题化合物
1
的三氟乙酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.41(s, 2H), 7.28(d, J=7.7 Hz,
1H), 6.99(d, J=7.7 Hz, 1H), 6.83(t, J=7.8 Hz, 1H), 3.68(m, 1H), 3.55(m, 2H),
3.41(m, 1H), 3.18(m, 1H), 2.95(m, 1H), 2.60(m, 1H), 1.99(m, 2H), 1.50(m, 1H); +
MS(ESI+)m/z 223/225(1 :1)[M+H]。
按照实施例391B列出的方法，用实施例392A替代实施例391A，制备标题化合物
1
的三氟乙酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.41(s, 2H), 7.28(d, J=7.7 Hz,
1H), 6.99(d, J=7.7 Hz, 1H), 6.83(t, J=7.8 Hz, 1H), 3.68(m, 1H), 3.55(m, 2H),
3.41(m, 1H), 3.18(m, 1H), 2.95(m, 1H), 2.60(m, 1H), 1.99(m, 2H), 1.50(m, 1H); +
MS(ESI+)m/z 223/225(1 :1)[M+H]。
[0909] 实施例393顺式-7-溴-9-氯-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯
实施例393A
3-溴-5-氯-2-(甲氧基甲氧基)苯甲醛
按照实施例383A列出的方法，用3-溴-5-氯-2-羟基苯甲醛替代3-溴-2-羟基苯甲
醛，制备标题化合物。
实施例393A
3-溴-5-氯-2-(甲氧基甲氧基)苯甲醛
按照实施例383A列出的方法，用3-溴-5-氯-2-羟基苯甲醛替代3-溴-2-羟基苯甲
醛，制备标题化合物。
[0910] 实施例393B(E)-1-溴-5-氯-2-(甲氧基甲氧基)-3-(2-硝基乙烯基)苯
按照实施例260A中列出的方法，用实施例393A替代2-氯烟碱醛，制备标题化合物。
按照实施例260A中列出的方法，用实施例393A替代2-氯烟碱醛，制备标题化合物。
[0911] 实施例393C(E)-2-溴-4-氯-6-(2-硝基乙烯基)苯酚
按照实施例383C列出的方法，用实施例393B替代实施例383B，制备标题化合物。
按照实施例383C列出的方法，用实施例393B替代实施例383B，制备标题化合物。
[0912] 实施例393D3-(3-溴-5-氯-2-羟基苯基)-2-(2-(叔丁基二甲基硅基氧基)乙基)-4-硝基丁醛
按照实施例280B列出的方法，用实施例393C替代实施例280A，4-(叔丁基二甲基硅基氧基)丁醛替代4-苄氧基丁醛，制备标题化合物。
按照实施例280B列出的方法，用实施例393C替代实施例280A，4-(叔丁基二甲基硅基氧基)丁醛替代4-苄氧基丁醛，制备标题化合物。
[0913] 实施例393E3-(3-溴-5-氯-2-羟基苯基)-4-(2-(叔丁基二甲基硅基氧基)乙基)吡咯烷-1-甲
酸叔丁基酯
按照实施例272C列出的方法，用实施例393D替代实施例272B，制备标题化合物。
酸叔丁基酯
按照实施例272C列出的方法，用实施例393D替代实施例272B，制备标题化合物。
[0914] 实施例393F3-(3-溴-5-氯-2-羟基苯基)-4-(2-羟基乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例260D列出的方法，用实施例393E替代实施例260C，制备标题化合物。
按照实施例260D列出的方法，用实施例393E替代实施例260C，制备标题化合物。
[0915] 实施例393G顺式-7-溴-9-氯-1,3,3a,4,5,10b-六氢-2H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯-2-甲
酸叔丁基酯
按照实施例272E列出的方法，用实施例393F替代实施例272D，制备标题化合物。将粗品用硅胶柱色谱纯化，用己烷和乙酸乙酯(5:1)洗脱，得到标题化合物，它的保留时间比实施例394A的保留时间长。
酸叔丁基酯
按照实施例272E列出的方法，用实施例393F替代实施例272D，制备标题化合物。将粗品用硅胶柱色谱纯化，用己烷和乙酸乙酯(5:1)洗脱，得到标题化合物，它的保留时间比实施例394A的保留时间长。
[0916] 实施例393H顺式-7-溴-9-氯-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯
按照实施例46B列出的方法，用实施例393G替代实施例46A，制备标题化合物的盐酸
1
盐。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.55(s, 2H), 7.71(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.40(d, J=2.4 Hz, 1H), 4.19(m, 1H), 3.99(ddd, J=11.2, 9.3, 4.1 Hz, 1H), 3.74(q, J=8.4 Hz, 1H), 3.55(m, 1H), 3.41(m, 1H), 3.33(m, 1H), 2.87(m, 1H), 2.74(m, 1H), +
1.76(m, 1H), 1.19(m, 1H); MS(ESI+)m/z 302/304/306(3:4:1)[M+H]。
按照实施例46B列出的方法，用实施例393G替代实施例46A，制备标题化合物的盐酸
1
盐。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.55(s, 2H), 7.71(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.40(d, J=2.4 Hz, 1H), 4.19(m, 1H), 3.99(ddd, J=11.2, 9.3, 4.1 Hz, 1H), 3.74(q, J=8.4 Hz, 1H), 3.55(m, 1H), 3.41(m, 1H), 3.33(m, 1H), 2.87(m, 1H), 2.74(m, 1H), +
1.76(m, 1H), 1.19(m, 1H); MS(ESI+)m/z 302/304/306(3:4:1)[M+H]。
[0917] 实施例394反式-7-溴-9-氯-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯
实施例394A
反式-7-溴-9-氯-1,3,3a,4,5,10b-六氢-2H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯-2-甲
酸叔丁基酯
按照实施例272E列出的方法，用实施例393F替代实施例272D，制备标题化合物。将粗品用硅胶柱色谱纯化，用己烷和乙酸乙酯(5:1)洗脱，得到标题化合物，它的保留时间比实施例393G的保留时间短。
实施例394A
反式-7-溴-9-氯-1,3,3a,4,5,10b-六氢-2H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯-2-甲
酸叔丁基酯
按照实施例272E列出的方法，用实施例393F替代实施例272D，制备标题化合物。将粗品用硅胶柱色谱纯化，用己烷和乙酸乙酯(5:1)洗脱，得到标题化合物，它的保留时间比实施例393G的保留时间短。
[0918] 实施例394B反式-7-溴-9-氯-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯
按照实施例46B列出的方法，用实施例394A替代实施例46A，制备标题化合物的盐酸
1
盐。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.30(s, 2H), 7.71(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.23(d, J=2.3 Hz, 1H), 4.49(dt, J=12.1, 3.2 Hz, 1H), 3.69(dd, J=11.0, 7.0 Hz, 1H),
3.54(dd, J=11.1, 9.2 Hz, 2H), 3.48(m, 1H), 3.40(m, 1H), 2.95(m, 1H), 2.10(d, J=12.1 Hz, 1H), 2.03(m, 1H), 1.89(ddd, J=25.3, 11.6, 3.9 Hz, 1H); MS(ESI+)m/z +
302/304/306(3:4:1)[M+H]。
按照实施例46B列出的方法，用实施例394A替代实施例46A，制备标题化合物的盐酸
1
盐。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.30(s, 2H), 7.71(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.23(d, J=2.3 Hz, 1H), 4.49(dt, J=12.1, 3.2 Hz, 1H), 3.69(dd, J=11.0, 7.0 Hz, 1H),
3.54(dd, J=11.1, 9.2 Hz, 2H), 3.48(m, 1H), 3.40(m, 1H), 2.95(m, 1H), 2.10(d, J=12.1 Hz, 1H), 2.03(m, 1H), 1.89(ddd, J=25.3, 11.6, 3.9 Hz, 1H); MS(ESI+)m/z +
302/304/306(3:4:1)[M+H]。
[0919] 实施例395反式-9-氯-2,6-二甲基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂
(3:1，两个非对映体)
实施例395A
反式-9-氯-2,6-二甲基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂
按照实施例53列出的方法，用实施例391替代实施例46，2当量的甲醛替代1当量的实施例391，制备标题化合物。
(3:1，两个非对映体)
实施例395A
反式-9-氯-2,6-二甲基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂
按照实施例53列出的方法，用实施例391替代实施例46，2当量的甲醛替代1当量的实施例391，制备标题化合物。
[0920] 实施例395B反式-9-氯-2,6-二甲基-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂
将实施例395A用HCl/二噁烷(4N)处理。搅拌该反应混合物5分钟，浓缩，得到
标题化合物的HCl盐(质子化吡咯烷氨基的手性所导致的两个非对映体的3:1混合
1
物 )。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 11.29(m, 1H), 11.06(m, 0.3 H), 7.26(m,
1.3 H), 7.15(m, 0.3 H), 7.08(m, 1.3 H), 7.00(m, 1H), 4.02(m, 0.7 H), 3.80(m,
2H), 3.50(m, 0.7 H), 3.37(m, 3 H), 3.22(m, 1.3 H), 2.87(s, 1H), 2.86(s, 1H),
2.85(s, 3 H), 2.84(s, 3H), 2.07(m, 1H), 1.91(m, 1.8H), 1.81－1.58(m, 1.3 H); +
MS(ESI+)m/z 251/253(3:1)[M+H]。
将实施例395A用HCl/二噁烷(4N)处理。搅拌该反应混合物5分钟，浓缩，得到
标题化合物的HCl盐(质子化吡咯烷氨基的手性所导致的两个非对映体的3:1混合
1
物 )。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 11.29(m, 1H), 11.06(m, 0.3 H), 7.26(m,
1.3 H), 7.15(m, 0.3 H), 7.08(m, 1.3 H), 7.00(m, 1H), 4.02(m, 0.7 H), 3.80(m,
2H), 3.50(m, 0.7 H), 3.37(m, 3 H), 3.22(m, 1.3 H), 2.87(s, 1H), 2.86(s, 1H),
2.85(s, 3 H), 2.84(s, 3H), 2.07(m, 1H), 1.91(m, 1.8H), 1.81－1.58(m, 1.3 H); +
MS(ESI+)m/z 251/253(3:1)[M+H]。
[0921] 实施例396反式-9-溴-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂
实施例396A
反式-9-溴-3,3a,4,5,6,10b-六氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂 -2(1H)-甲酸叔
丁基酯
按照实施例391A列出的方法，用N-溴代琥珀酰亚胺替代N-氯代琥珀酰亚胺，制备标题化合物。
实施例396A
反式-9-溴-3,3a,4,5,6,10b-六氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂 -2(1H)-甲酸叔
丁基酯
按照实施例391A列出的方法，用N-溴代琥珀酰亚胺替代N-氯代琥珀酰亚胺，制备标题化合物。
[0922] 实施例396B反式-9-溴-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂
按照实施例46B列出的方法，用实施例396A替代实施例46A，制备标题化合物的盐酸
1
盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.24(s, 2H), 7.35(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.20(s,
1H), 7.09(s, 1H), 3.73(m, 1H), 3.25(m, 2H), 2.93(m, 1H), 2.65(m, 1H), 2.05(d, +
J=13.2 Hz, 1H), 1.95(m, 1H), 1.65(m, 1H); MS(ESI+)m/z 267/269(1:1)[M+H]。
按照实施例46B列出的方法，用实施例396A替代实施例46A，制备标题化合物的盐酸
1
盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.24(s, 2H), 7.35(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.20(s,
1H), 7.09(s, 1H), 3.73(m, 1H), 3.25(m, 2H), 2.93(m, 1H), 2.65(m, 1H), 2.05(d, +
J=13.2 Hz, 1H), 1.95(m, 1H), 1.65(m, 1H); MS(ESI+)m/z 267/269(1:1)[M+H]。
[0923] 实施例397反式-7-苯基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯
实施例397A
反式-7-苯基-1,3,3a,4,5,10b-六氢-2H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯-2-甲酸
叔丁基酯
按照实施例227H列出的方法，用苯基硼酸替代3-(甲磺酰)苯基硼酸，实施例383G替代实施例227G，制备标题化合物。
实施例397A
反式-7-苯基-1,3,3a,4,5,10b-六氢-2H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯-2-甲酸
叔丁基酯
按照实施例227H列出的方法，用苯基硼酸替代3-(甲磺酰)苯基硼酸，实施例383G替代实施例227G，制备标题化合物。
[0924] 实施例397B反式-苯基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯
按照实施例46B列出的方法，用实施例397A替代实施例46A，制备标题化合物的盐
1
酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.33(s, 2H), 7.42(m, 4H), 7.35(m, 1H),
7.27(dd, J=7.1, 2.0 Hz, 1H), 7.16(m, 2H), 4.27(dd, J=12.1, 2.9 Hz, 1H),
3.72(dt, J=11.6, 5.9 Hz, 1H), 3.59(m, 1H), 3.52(m, 2H), 2.97(t, J=10.8 Hz, +
1H), 2.07(m, 2H), 1.83(m, 1H); MS(ESI+)m/z 266[M+H]。
按照实施例46B列出的方法，用实施例397A替代实施例46A，制备标题化合物的盐
1
酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.33(s, 2H), 7.42(m, 4H), 7.35(m, 1H),
7.27(dd, J=7.1, 2.0 Hz, 1H), 7.16(m, 2H), 4.27(dd, J=12.1, 2.9 Hz, 1H),
3.72(dt, J=11.6, 5.9 Hz, 1H), 3.59(m, 1H), 3.52(m, 2H), 2.97(t, J=10.8 Hz, +
1H), 2.07(m, 2H), 1.83(m, 1H); MS(ESI+)m/z 266[M+H]。
[0925] 实施例398反式-7-[(4-氟苄基)氧基]-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]
吡咯
实施例398A
(E)-3-(2-硝基乙烯基)苯-1,2-二醇
按照实施例280A列出的方法，用2,3-二羟基苯甲醛替代2-羟基-4-甲氧基苯甲醛，制备标题化合物。
吡咯
实施例398A
(E)-3-(2-硝基乙烯基)苯-1,2-二醇
按照实施例280A列出的方法，用2,3-二羟基苯甲醛替代2-羟基-4-甲氧基苯甲醛，制备标题化合物。
[0926] 实施例398B2-(2-(叔丁基二甲基硅基氧基)乙基)-3-(2,3-二羟基苯基)-4-硝基丁醛
按照实施例280B列出的方法，用实施例398A替代实施例280A，4-(叔丁基二甲基硅基氧基)丁醛替代4-苄氧基丁醛，制备标题化合物。
按照实施例280B列出的方法，用实施例398A替代实施例280A，4-(叔丁基二甲基硅基氧基)丁醛替代4-苄氧基丁醛，制备标题化合物。
[0927] 实施例398C反式-3-(2-(叔丁基二甲基硅基氧基)乙基)-4-(2,3-二羟基苯基)吡咯烷-1-甲酸
叔丁基酯
按照实施例272C列出的方法，用实施例398B替代实施例272B，制备标题化合物。
叔丁基酯
按照实施例272C列出的方法，用实施例398B替代实施例272B，制备标题化合物。
[0928] 实施例398D反式-3-(2,3-二羟基苯基)-4-(2-羟基乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例260D列出的方法，用实施例398C替代实施例260C，制备标题化合物。
按照实施例260D列出的方法，用实施例398C替代实施例260C，制备标题化合物。
[0929] 实施例398E反式-7-羟基-1,3,3a,4,5,10b-六氢-2H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯-2-甲酸
叔丁基酯
按照实施例272E列出的方法，用实施例398D替代实施例272D，制备标题化合物。
叔丁基酯
按照实施例272E列出的方法，用实施例398D替代实施例272D，制备标题化合物。
[0930] 实施例398F反式-7-[(4-氟苄基)氧基]-1,3,3a,4,5,10b-六氢-2H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]
吡咯-2-甲酸叔丁基酯
按照实施例118列出的方法，用实施例398E替代实施例117，4-氟苯甲醇替代
(S)-1-苯基丙-2-醇，制备标题化合物。
吡咯-2-甲酸叔丁基酯
按照实施例118列出的方法，用实施例398E替代实施例117，4-氟苯甲醇替代
(S)-1-苯基丙-2-醇，制备标题化合物。
[0931] 实施例398G反式-7-[(4-氟苄基)氧基]-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]
吡咯
按照实施例46B列出的方法，用实施例398F替代实施例46A，制备标题化合物的盐
1
酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.38(s, 2H), 7.48(m, 2H), 7.21(m, 2H),
7.02(m, 2H), 6.70(d, J=6.5 Hz, 1H), 4.43(d, J=11.6 Hz, 1H), 3.44(m, 1H),
3.33(m, 1H), 2.94(s, 2H), 2.08(d, J=13.8 Hz, 1H), 1.98(m, 1H), 1.84(m, 1H); +
MS(ESI+)m/z 314[M+H]。
吡咯
按照实施例46B列出的方法，用实施例398F替代实施例46A，制备标题化合物的盐
1
酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.38(s, 2H), 7.48(m, 2H), 7.21(m, 2H),
7.02(m, 2H), 6.70(d, J=6.5 Hz, 1H), 4.43(d, J=11.6 Hz, 1H), 3.44(m, 1H),
3.33(m, 1H), 2.94(s, 2H), 2.08(d, J=13.8 Hz, 1H), 1.98(m, 1H), 1.84(m, 1H); +
MS(ESI+)m/z 314[M+H]。
[0932] 实施例399反式-7-(4-氟苯基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯
实施例399A
反式-7-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1,3,3a,4,5,10b-六氢-2H-[1]苯并噁庚英
并[4,5-c]吡咯-2-甲酸叔丁基酯
按照实施例227G列出的方法，用实施例398E替代实施例227F，制备标题化合物。
实施例399A
反式-7-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1,3,3a,4,5,10b-六氢-2H-[1]苯并噁庚英
并[4,5-c]吡咯-2-甲酸叔丁基酯
按照实施例227G列出的方法，用实施例398E替代实施例227F，制备标题化合物。
[0933] 实施例399B反式-7-(4-氟苯基)-1,3,3a,4,5,10b-六氢-2H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡
咯-2-甲酸叔丁基酯
按照实施例227H列出的方法，用4-氟苯基硼酸替代3-(甲磺酰)苯基硼酸，实施例
399A替代实施例227G，制备标题化合物。
咯-2-甲酸叔丁基酯
按照实施例227H列出的方法，用4-氟苯基硼酸替代3-(甲磺酰)苯基硼酸，实施例
399A替代实施例227G，制备标题化合物。
[0934] 实施例399C反式-7-(4-氟苯基)-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]吡咯
按照实施例46B列出的方法，用实施例399B替代实施例46A，制备标题化合物的盐
1
酸盐。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.41(s, 2H), 7.47(m, 2H), 7.27(m, 3H),
7.15(m, 2H), 4.26(m, 1H), 3.72(dd, J=11.0, 7.0 Hz, 1H), 3.55(m, 3H), 3.38(m, +
1H), 2.97(m, 1H), 2.03(m, 2H), 1.82(m, 1H); MS(ESI+)m/z 284[M+H]。
按照实施例46B列出的方法，用实施例399B替代实施例46A，制备标题化合物的盐
1
酸盐。H NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.41(s, 2H), 7.47(m, 2H), 7.27(m, 3H),
7.15(m, 2H), 4.26(m, 1H), 3.72(dd, J=11.0, 7.0 Hz, 1H), 3.55(m, 3H), 3.38(m, +
1H), 2.97(m, 1H), 2.03(m, 2H), 1.82(m, 1H); MS(ESI+)m/z 284[M+H]。
[0935] 实施例400反式-7-(4-氟苯基)-2-甲基-2,3,3a,4,5,10b-六氢-1H-[1]苯并噁庚英并[4,5-c]
吡咯
1
按照实施例53列出的方法，用实施例399替代实施例46，制备标题化合物。H
NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.45(m, 2H), 7.23(m, 2H), 7.19(m, 1H), 7.10(m,
2H), 4.24(dt, J=11.8, 3.0 Hz, 1H), 3.50(t, J=11.5 Hz, 1H), 3.27(ddd, J=11.4,
7.3, 2.3 Hz, 1H), 3.05(dd, J=8.6, 6.4 Hz, 1H), 2.85(dd, J=10.2, 8.8 Hz, 1H),
2.68(t, J=9.0 Hz, 1H), 2.63(dd, J=9.2, 6.7 Hz, 1H), 2.35(s, 3H), 1.90(m, 2H); +
MS(ESI+)m/z 298[M+H]。
吡咯
1
按照实施例53列出的方法，用实施例399替代实施例46，制备标题化合物。H
NMR(500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 7.45(m, 2H), 7.23(m, 2H), 7.19(m, 1H), 7.10(m,
2H), 4.24(dt, J=11.8, 3.0 Hz, 1H), 3.50(t, J=11.5 Hz, 1H), 3.27(ddd, J=11.4,
7.3, 2.3 Hz, 1H), 3.05(dd, J=8.6, 6.4 Hz, 1H), 2.85(dd, J=10.2, 8.8 Hz, 1H),
2.68(t, J=9.0 Hz, 1H), 2.63(dd, J=9.2, 6.7 Hz, 1H), 2.35(s, 3H), 1.90(m, 2H); +
MS(ESI+)m/z 298[M+H]。
[0936] 实施例401反式-7-(4-氟苯基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂
实施例401A
反式-9-碘代-3,3a,4,5,6,10b-六氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂 -2(1H)-甲酸
叔丁基酯
向实施例389B(144 mg，0.5 mmol)/二噁烷(1 mL)和吡啶(0.2 mL)中加入I2(254 mg，
1 mmol)。搅拌该混合物2小时，用乙酸乙酯稀释，用1N HCl(aq)洗涤。将粗品用硅胶柱色谱纯化，用己烷和乙酸乙酯(2:1)洗脱，得到标题化合物。
实施例401A
反式-9-碘代-3,3a,4,5,6,10b-六氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂 -2(1H)-甲酸
叔丁基酯
向实施例389B(144 mg，0.5 mmol)/二噁烷(1 mL)和吡啶(0.2 mL)中加入I2(254 mg，
1 mmol)。搅拌该混合物2小时，用乙酸乙酯稀释，用1N HCl(aq)洗涤。将粗品用硅胶柱色谱纯化，用己烷和乙酸乙酯(2:1)洗脱，得到标题化合物。
[0937] 实施例401B反式-7-溴-9-碘代-3,3a,4,5,6,10b-六氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂
-2(1H)-甲酸叔丁基酯
按照实施例391A列出的方法，用实施例401A替代实施例389A，N-溴代琥珀酰亚胺替代N-氯代琥珀酰亚胺，制备标题化合物。
-2(1H)-甲酸叔丁基酯
按照实施例391A列出的方法，用实施例401A替代实施例389A，N-溴代琥珀酰亚胺替代N-氯代琥珀酰亚胺，制备标题化合物。
[0938] 实施例401C反式-7-溴-3,3a,4,5,6,10b-六氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂 -2(1H)-甲酸叔
丁基酯
在-78℃，向实施例401B(110 mg，0.22 mmol)/四氢呋喃(0.5 mL)中加入异丙基氯化镁(0.2 mL，2N四氢呋喃，0.4 mmol)。在-78℃下搅拌该混合物1小时，而后在室温下搅拌1小时。然后用甲醇和饱和NH4Cl(aq)淬灭该反应。用乙酸乙酯提取该混合物。浓缩有机提取物，并将粗品用硅胶柱色谱纯化，用己烷和乙酸乙酯(2:1)洗脱，得到标题化合物以及50%的实施例401B。
丁基酯
在-78℃，向实施例401B(110 mg，0.22 mmol)/四氢呋喃(0.5 mL)中加入异丙基氯化镁(0.2 mL，2N四氢呋喃，0.4 mmol)。在-78℃下搅拌该混合物1小时，而后在室温下搅拌1小时。然后用甲醇和饱和NH4Cl(aq)淬灭该反应。用乙酸乙酯提取该混合物。浓缩有机提取物，并将粗品用硅胶柱色谱纯化，用己烷和乙酸乙酯(2:1)洗脱，得到标题化合物以及50%的实施例401B。
[0939] 实施例401D反式-7-(4-氟苯基)-3,3a,4,5,6,10b-六氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂
-2(1H)-甲酸叔丁基酯
按照实施例227H列出的方法，用4-氟苯基硼酸替代3-(甲磺酰)苯基硼酸，实施例
401C替代实施例227G，制备标题化合物。
-2(1H)-甲酸叔丁基酯
按照实施例227H列出的方法，用4-氟苯基硼酸替代3-(甲磺酰)苯基硼酸，实施例
401C替代实施例227G，制备标题化合物。
[0940] 实施例401E反式-7-(4-氟苯基)-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂
按照实施例46B列出的方法，用实施例401D替代实施例46A，制备标题化合物的盐
1
酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.95(s, 2H), 7.32(m, 4H), 7.05(m, 2H),
6.93(t, J=7.6 Hz, 1H), 3.57(m, 3H), 3.33(m, 1H), 3.15(m, 1H), 2.98(m, 1H), +
2.58(t, J=11.5 Hz, 1H), 1.98(m, 2H), 1.48(m, 1H); MS(ESI+)m/z 284[M+H]。
按照实施例46B列出的方法，用实施例401D替代实施例46A，制备标题化合物的盐
1
酸盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.95(s, 2H), 7.32(m, 4H), 7.05(m, 2H),
6.93(t, J=7.6 Hz, 1H), 3.57(m, 3H), 3.33(m, 1H), 3.15(m, 1H), 2.98(m, 1H), +
2.58(t, J=11.5 Hz, 1H), 1.98(m, 2H), 1.48(m, 1H); MS(ESI+)m/z 284[M+H]。
[0941] 实施例402反式-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂 -7-甲酸甲酯
实施例402A
反式-3,3a,4,5,6,10b-六氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂 -2,7(1H)-二甲酸2-叔
丁基7-甲基酯
向在甲醇/N,N-二甲基甲酰胺(1:1，10 mL)中的实施例392A(110 mg，0.34 mmol)中加入[1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(5.0 mg，6.8µmol)，并将该混合物在
60 psi的一氧化碳中、在110℃下搅拌16小时。将粗品用硅胶柱色谱纯化，用己烷和乙酸乙酯(1:1)洗脱，得到标题化合物。
实施例402A
反式-3,3a,4,5,6,10b-六氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂 -2,7(1H)-二甲酸2-叔
丁基7-甲基酯
向在甲醇/N,N-二甲基甲酰胺(1:1，10 mL)中的实施例392A(110 mg，0.34 mmol)中加入[1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(5.0 mg，6.8µmol)，并将该混合物在
60 psi的一氧化碳中、在110℃下搅拌16小时。将粗品用硅胶柱色谱纯化，用己烷和乙酸乙酯(1:1)洗脱，得到标题化合物。
[0942] 实施例402B反式-1,2,3,3a,4,5,6,10b-八氢吡咯并[3,4-d][1]苯并氮杂 -7-甲酸甲酯
按照实施例46B列出的方法，用实施例402A替代实施例46A，制备标题化合物的盐酸
1
盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.92(s, 2H), 7.77(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.57(s,
1H), 7.25(d, J=7.5 Hz, 1H), 6.84(t, J=7.8 Hz, 1H), 3.82(s, 3H), 3.51(m, 2H),
3.42(m, 1H), 3.22(m, 1H), 2.99(m, 1H), 2.76(m, 1H), 2.10(m, 2H), 1.51(m, 1H); +
MS(ESI+)m/z 247[M+H]。
按照实施例46B列出的方法，用实施例402A替代实施例46A，制备标题化合物的盐酸
1
盐。H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.92(s, 2H), 7.77(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.57(s,
1H), 7.25(d, J=7.5 Hz, 1H), 6.84(t, J=7.8 Hz, 1H), 3.82(s, 3H), 3.51(m, 2H),
3.42(m, 1H), 3.22(m, 1H), 2.99(m, 1H), 2.76(m, 1H), 2.10(m, 2H), 1.51(m, 1H); +
MS(ESI+)m/z 247[M+H]。
[0943] 可以理解，上述详细说明和附有的实施例仅仅是说明性的，不应该将其作为本发明范围的限制，本发明只通过附加的权利要求和其等效内容来加以定义。对所公开实施方案的各种改变和修饰对本领域技术人员来说是显而易见的。在不背离本发明的精神和范围的条件下，可以进行这种改变和修饰，包括但不限于与下列有关的那些：本发明使用的化学结构，取代基，衍生物，中间体，合成，制剂和/或使用方法。
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