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核激素受体调节剂

阅读：369发布：2022-07-27

专利汇可以提供核激素受体调节剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供了式(I)的化合物其可药用盐、前体药物、 生物 学活性 代谢物 、立体异构体和异构体，其中变量如本文所定义。本发明的化合物可用于 治疗 免疫和 肿瘤 病症。，下面是核激素受体调节剂专利的具体信息内容。

1.式(I)的化合物
其可药用盐、前体药物、生物学活性代谢物、异构体和立体异构体，其中
环A是任选取代的芳基，任选取代的饱和或部分不饱和(C5-C6)碳环基或任选取代的杂芳基；
环C是任选取代的饱和或部分不饱和(C5-C6)碳环基或任选取代的杂环基；
Q和T独立地是C或N，条件是，两个不同时是N；
环B是七元环，其中
5 5 a
X是-C(R)2-, -C(R)-, -C(=O)-, -N(R)-, -O-, -S-, -S(O)-或-S(O)2-；或
5
当X是-C(R)2-时，它可以形成与它连接的碳原子螺连接的环丙基环；
5 5 5 5 5 5 5 a 5
Y 是 -C(R)2C(R)2-, -C(R)C(R)2-, -C(R)2C(R)-, -OC(R)2-, -N(R)C(R)2-,
5 a 5 5 5
-C(R)2N(R)-, -C(=O)C(R)2-, -C(R)2C(=O)-, -O-C(=O)-, -C(=O)-O-或-C(R)2-O-；或
5
当Q或T是N时，Y是-C(R)2-；
4
Z是CR 或N；或
环B是六元环，其中
5
Y是-C(R)2-；
Q或T必须是N；
4
Z是CR 或N；或
5
当X是-C(R)2-时，它可以形成与它连接的碳原子螺连接的环丙基环；
条件是，X-Y或Y-Z不形成O-O、N-N、N-O、C(=O)-C(=O)、N-C-O或O-C-O键；和条件是，在X-Y中，硫原子不与氧原子或-C(=O)相邻；
5 5 5
条件是，X-Y不形成-O-C(R)2-O-、-N-C(R)2-O-或-S-C(R)2-O-；
1 a a
R 是H，Br，Cl，F，-COOR，-OR，-O-任选取代的(C1-C3)亚烷基-任选取代的芳基，-O-任选取代的(C1-C3)亚烷基-任选取代的杂芳基，-O-任选取代的(C1-C3)亚烷基-任选取代的杂环基，任选取代的(C1-C3)烷基，任选取代的芳基，任选取代的(C3-C6)a b a
环烷基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂环基，-C(O)N(R)(CH2)r-R，-N(R)C(O)(CH2)b a b a b a
r-R，-S(O)2N(R)-R，-N(R)S(O)2-R，-O-S(O)2-CF3，-N(R)-任选取代的(C3-C6)环烷a a a
基，-N(R)-任选取代的杂环基，-N(R)-任选取代的杂芳基，-N(R)-任选取代的芳基， ；
2
R 是-(CH2)r-任选取代的芳基，-(CH2)r-任选取代的(C3-C6)环烷基，任选取代的(C1-C3)烷基或-(CH2)r-任选取代的杂芳基；
3 a
R 独立地是H，氘，-CD3，-CF3，任选取代的(C2-C6)炔基，氧代，-OR，-OP(=O)(OH)(OH)，a a
任选取代的(C1-C4)烷基，-(C(R)2)r-任选取代的(C3-C6)环烷基，-(C(R)2)r-任选取代的a a a
芳基，-(C(R)2)r-任选取代的杂芳基，-(C(R)2)r-N(R)-任选取代的杂芳基，或与环C连接的碳环或杂环的螺环部分；
4
R 是H，任选取代的(C1-C3)烷基，OH或-O-任选取代的(C1-C3)烷基；
5 a a
R 独立地是H，F，N(R)，OR，任选取代的(C3-C6)环烷基或任选取代的(C1-C3)烷基；
a
R 独立地是H，任选取代的(C3-C6)环烷基或任选取代的(C1-C3)烷基；
b
R 是H，任选取代的(C1-C3)烷基，任选取代的芳基，任选取代的(C3-C6)环烷基，任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；
m是1、2、3或4；
n是1、2、3或4；和
r独立地是0、1或2。
2.权利要求1的化合物，其中该化合物是式(I)a或式(I)b的化合物
。
3.权利要求2的化合物，其中环A是任选取代的苯基，任选取代的吡咯基或任选取代的吡唑基。
4.权利要求3的化合物，其中环C是任选取代的环己基或任选取代的环己烯基。
5 5 a
5.权利要求4的化合物，其中X是-C(R)2-，-C(R)-，-C(=O)-，-O-或-N(R)-。
1 a a
6.权利要求5的化合物，其中R 是-COOR，OR，任选取代的(C1-C3)烷基，-C(O)a b a b
N(R)(CH2)r-R，-N(R)C(O)(CH2)r-R，任选取代的氮杂苯并咪唑基，任选取代的苯并咪唑基，-O-任选取代的(C1-C3)亚烷基-任选取代的苯基，或-O-任选取代的(C1-C3)亚烷基-任选取代的吡啶基。
2
7.权利要求6的化合物，其中R 是-CH2CF3，-(CH2)r-任选取代的芳基, 或任选取代的(C1-C3)烷基。
3 a
8.权利要求7的化合物，其中R 独立地是H，-CF3，-C≡CCH3，氧代，-OR，-OP(=O)(OH)a
(OH)，任选取代的(C1-C4)烷基，-(C(R)2)r-任选取代的(C3-C6)环烷基，或-(CH2)r-任选取代的芳基。
3 a
9.权利要求8的化合物，其中R 独立地是H，-CF3，-C≡CCH3，氧代，-OR，任选取代的(C1-C4)烷基，-CH2-任选取代的环丙基，-CH2-任选取代的苯基，或-任选取代的苯基。
b
10.权利要求9的化合物，其中R 是H，任选取代的氮杂环丁烷基，任选取代的苯基，任选取代的哌啶基，任选取代的嘧啶基，任选取代的吡啶基，任选取代的吡唑基，任选取代的吡咯烷基或任选取代的四唑基。
11.权利要求10的化合物，其中Q是C。
12.权利要求11的化合物，其中T是C。
13.式(I)的化合物，其中该化合物是
(4aR,11bS)-11b-苄基-9-羟基-1,2,4,4a,5,6,7,11b-八氢-二苯并[a,c]环庚烯-3-酮；含有(4aS,11bR)-11b-苄基-9-羟基-1,2,4,4a,5,6,7,11b-八氢-二苯并[a,c]环庚烯-3-酮的化合物；
(3R,4aS,11bS)-11b-苄基-3-甲基-2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氢-1H-二苯并[a,c]环庚烯-3,9-二醇；含有(3S,4aR,11bR)-11b-苄基-3-甲基-2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氢-1H-二苯并[a,c]环庚烯-3,9-二醇的化合物；
(3R,4aR,11bR)-11b-苄基-3-甲基-2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氢-1H-二苯并[a,c]环庚烯-3,9-二醇；含有(3S,4aS,11bS)-11b-苄基-3-甲基-2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氢-1H-二苯并[a,c]环庚烯-3,9-二醇的化合物；
(7aS,11aS)-11a-苄基-9-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aR,11aR)-11a-苄基-9-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aR,9S,11aR)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物；
(7aS,9S,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aR,9R,11aR)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(7aR,9S,11aR)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6，7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(7aS,9S,11aS)-11a-苄基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aR,9R,11aR)-11a-苄基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aR,9S,11aR)-11a-苄基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-羟基-9-甲氧基甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二 苯 并 [a,c]环 庚 烯-3- 甲 酸(2- 甲 基 -吡 啶 -3-基)- 酰 胺；含 有(7aR,9S,11aR)-11a-苄基-9-羟基-9-甲氧基甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物；
(7aR,11aS)-11a-苄基-9-羟基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-6-氧代-9-(三氟甲
基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[b,d]氮杂䓬-3-甲酰胺；
(4aS,11bS)-11b-苄基-3-羟基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-7-氧代-3-(三氟甲
基)-2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氢-1H-二苯并[c,e]氮杂䓬-9-甲酰胺；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-5-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二 苯 并 [a,c]环 庚 烯-3- 甲 酸(2- 甲 基 -吡 啶 -3-基)- 酰 胺；含 有(7aR,9S,11aR)-11a-苄 基-9- 乙 基 -9-羟 基 -5-氧 代-6,7,7a,8,9,10,11,11a- 八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-5-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(7aR,9S,11aR)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-5-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(7aR,9S,11aS)-9-乙基-9-羟基-11a-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aS,9R,11aR)-9-乙基-9-羟基-11a-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物；
(7aR,9R,11aS)-9-乙基-9-羟基-11a-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aS,9S,11aR)-9-乙基-9-羟基-11a-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物；
(3S,4aS,11bS)-11b-苄 基-3- 丙-1-炔 基-2,3,4,4a,5,6,7,11b- 八 氢-1H-二苯 并[a,c] 环 庚 烯 -3,9- 二 醇；含 有(3R,4aR,11bR)-11b- 苄 基 -3- 丙 -1-炔基-2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氢-1H-二苯并[a,c]环庚烯-3,9-二醇的化合物；
(7aS,9S,11aS)-11a-苄基 -9-羟基-9- 丙-1-炔基-6,7,7a,8,9,10,11,11a- 八氢-5H-二 苯 并 [a,c]环 庚 烯-3- 甲 酸(2- 甲 基- 吡 啶 -3-基)- 酰 胺；含 有(7aR,9R,11aR)-11a-苄基-9-羟基-9-丙-1-炔基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-羟基-9-甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aR,9S,11aR)-11a-苄基-9-羟基-9-甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-羟基-9-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aR,9S,11aR)-11a-苄基-9-羟基-9-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物；
(7aS,9S,11aS)-11a-苄基-9-乙炔基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aS,9S,11aS)-11a-苄基-9-乙炔基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙氧基甲基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二 苯 并 [a,c]环 庚 烯-3- 甲 酸(2- 甲 基- 吡 啶 -3-基)- 酰 胺；含 有(7aR,9S,11aR)-11a-苄基-9-乙氧基甲基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物；
(7aS,9R,11aR)-9-苄基-9-羟基-11a-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aR,9S,11aS)-9-苄基-9-羟基-11a-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物；
(7aS,9S,11aR)-9-苄基-9-羟基-11a-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aR,9R,11aS)-9-苄基-9-羟基-11a-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物；
(6aS,8R,10aS)-10a- 苄 基 -8- 乙 基 -1- 甲 基 -1,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a- 十氢-1,2-二氮杂-苯并[e]薁-8-醇；含有(6aR,8S,10aR)-10a-苄基-8-乙基-1-甲基-1,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-十氢-1,2-二氮杂-苯并[e]薁-8-醇的化合物；
(6aS,8S,10aS)-10a- 苄 基 -8- 乙 基 -1- 甲 基 -1,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a- 十氢-1,2-二氮杂-苯并[e]薁-8-醇；含有(6aR,8R,10aR)-10a-苄基-8-乙基-1-甲基-1,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-十氢-1,2-二氮杂-苯并[e]薁-8-醇的化合物；
(6aS,8R,10aS)-10a- 苄 基 -8- 乙 基 -2- 甲 基 -2,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a- 十氢-1,2-二氮杂-苯并[e]薁-8-醇；含有(6aR,8S,10aR)-10a-苄基-8-乙基-2-甲基-2,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-十氢-1,2-二氮杂-苯并[e]薁-8-醇的化合物；
(6aS,8S,10aS)-10a- 苄 基 -8- 乙 基 -2- 甲 基 -2,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a- 十氢-1,2-二氮杂-苯并[e]薁-8-醇；含有(6aR,8R,10aR)-10a-苄基-8-乙基-2-甲基-2,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-十氢-1,2-二氮杂-苯并[e]薁-8-醇的化合物；
(2R,3R,4aS,11bR)-11b-苄基-3-苯基-2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氢-1H-二苯并[a,c]环庚烯-2,3,9-三醇含有(2S,3S,4aR,11bS)-11b-苄基-3-苯基-2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氢-1H-二苯并[a,c]环庚烯-2,3,9-三醇的化合物；
(7aS,9R,10R,11aR)-11a-苄基-9,10-二羟基-9-苯基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二 苯 并 [a,c]环 庚 烯-3- 甲 酸(2- 甲 基- 吡 啶 -3-基)- 酰 胺；含 有(7aR,9S,10S,11aS)-11a-苄 基-9,10- 二 羟 基-9- 苯 基-6,7,7a,8,9,10,11,11a- 八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物；
(7aR,9S,11aS)-11a-乙基-9-羟基-9-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(7aS,9R,11aR)-11a-乙基-9-羟基-9-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(7aR,9S,11aS)-9,11a-二乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(7aS,9R,11aR)-9,11a-二乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(7aR,9R,11aS)-11a-乙基-9-羟基-9-异丁基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(7aS,9S,11aR)-11a-乙基-9-羟基-9-异丁基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(7aR,9R,11aS)-9-环丙基甲基-11a-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(7aS,9S,11aR)-9-环丙基甲基-11a-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(7aS,9R,11aS)-9- 羟 基 -9- 丙 基 -11a-(2,2,2- 三 氟 - 乙
基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰 胺；含有 (7aR,9S,11aR)-9-羟 基-9-丙 基-11a-(2,2,2-三 氟-乙基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物；
(7aS,9S,11aR)-11a- 乙 基 -9- 羟 基 -9- 异 丁 基 -6,7,7a,8,9,10,11,11a- 八氢-5-氧杂-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有
(7aR,9R,11aS)-11a-乙基-9-羟基-9-异丁基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5-氧杂-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物；
(7aS,9S,11aR)-9-环丙基甲基-11a-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5-氧杂-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有
(7aR,9R,11aS)-9-环丙基甲基-11a-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5-氧杂-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物；
(7aS,9S,11aR)-11a-乙基-9-羟基-9-异丁基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5-氧杂-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(7aR,9R,11aS)-11a-乙基-9-羟基-9-异丁基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5-氧杂-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(7aS,9S,11aR)-9-环丙基甲基-11a-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5-氧杂-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(7aR,9R,11aS)-9-环丙基甲基-11a-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5-氧杂-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(7aS,9R,11aS)-9- 羟 基 -9- 丙 基 -11a-(2,2,2- 三 氟 - 乙
基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(7aR,9S,11aR)-9- 羟 基 -9- 丙 基 -11a-(2,2,2- 三 氟 - 乙
基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(7aR,9S,11aS)-11a-乙基-9-羟基-9-甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(7aS,9R,11aR)-11a-乙基-9-羟基-9-甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(7aR,9R,11aS)-11a-乙基-9-羟基-5-氧代-9-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(7aS,9S,11aR)-11a-乙基-9-羟基-5-氧代-9-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(7aS,9S,11aS)-9- 羟 基 -9- 异 丁 基 -11a-(2,2,2- 三 氟 - 乙
基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aR,9R,11aR)-9-羟基-9-异丁基-11a-(2,2,2-三氟-乙基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物；
(7aS,9R,11aR)-9-氰 基 甲 基-11a- 乙 基-9- 羟 基-6,7,7a,8,9,10,11,11a- 八氢-5H-二 苯 并 [a,c]环 庚 烯-3- 甲 酸(2- 甲 基- 吡 啶 -3-基)- 酰 胺；含 有(7aR,9S,11aS)-9-氰基甲基-11a-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄 基 -9-氰 基 甲 基-9- 羟 基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二 苯 并 [a,c]环 庚 烯-3-甲 酸(2- 甲 基- 吡 啶 -3-基)- 酰 胺；含 有(7aR,9S,11aR)-11a-苄基-9-氰基甲基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄 基 -9-氰 基 甲 基-9- 羟 基-6,7,7a,8,9,10,11,11a- 八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(7aR,9S,11aR)-11a-苄 基 -9-氰 基 甲 基-9- 羟 基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2,4-二甲基-嘧啶-5-基)-酰胺；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(3,5-二甲基-吡嗪-2-基)-酰胺；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(3-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸基)-酰胺；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2,6-二甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c a,c]环庚烯-3-甲酸(3-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸[1,3,4]噻二唑-2-基酰胺；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-酰胺；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-酰胺；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2,4-二甲基-嘧啶-5-基)-酰胺；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(1-甲基-1H-四唑-5-基)-酰胺；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-酰胺；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基甲基)-酰胺；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(1-甲基-4-氧代-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-酰胺；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-乙基-2H-吡唑-3-基)-酰胺；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸[2-甲基-6-(2H-吡唑-3-基)-吡啶-3-基]-酰胺；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸[2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸甲基-(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(7aS,9R,11aR)-11a- 乙 基 -9- 羟 基 -9-(2,2,2- 三 氟 - 乙 氧 基 甲基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺∶含有(7aR,9S,11aS)-11a-乙基-9-羟基-9-(2,2,2-三氟-乙氧基甲基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙氧基甲基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(7aR,9S,11aR)-11a-苄基-9-乙氧基甲基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(7aS,9R,11aS)-11a- 苄 基 -9- 羟 基 -9-(2,2,2- 三 氟 - 乙 氧 基 甲基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aR,9S,11aR)-11a-苄基-9-羟基-9-(2,2,2-三氟-乙氧基甲基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物；
(7aS,9R,11aS)-11a- 苄 基 -9-羟 基 -9-( 氧 杂 环 丁 烷-3- 基 甲 氧 基 甲基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aR,9S,11aR)-11a-苄基-9-羟基-9-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基甲基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-羟基-9-异丙氧基甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二 苯 并 [a,c]环 庚 烯-3- 甲 酸(2- 甲 基- 吡 啶 -3-基)- 酰 胺；含 有(7aR,9S,11aR)-11a-苄基-9-羟基-9-异丙氧基甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a- 八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-羟基-9-丙氧基甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(7aR,9S,11aR)-11a-苄基-9-羟基-9-丙氧基甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄 基 -9-羟 基-9-(2,2,2- 三 氟 -1- 甲 基 -乙 氧 基 甲基)-5,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-二苯并[c,e]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aR,9S,11aR)-11a-苄基-9-羟基-9-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基甲基)-5,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-二苯并[c,e]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-羟基-9-丙氧基甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H- 二 苯 并 [a,c]环 庚 烯-3- 甲 酸(2- 甲 基 -吡 啶 -3-基)- 酰 胺；含 有(7aR,9S,11aR)-11a-苄基-9-羟基-9-丙氧基甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物；
(7aS,9R,11aS)-11a- 苄 基 -9- 羟 基 -9-( 四 氢 - 吡 喃 -4- 基 氧 基 甲基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aR,9S,11aR)-11a-苄基-9-羟基-9-(四氢-吡喃-4-基氧基甲基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-羟基-9-苯氧基甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二 苯 并 [a,c]环 庚 烯-3- 甲 酸(2- 甲 基- 吡 啶 -3-基)- 酰 胺；含 有(7aR,9S,11aR)-11a-苄基-9-羟基-9-苯氧基甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-羟基-9-羟甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aR,9S,11aR)-11a-苄基-9-羟基-9-羟甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物；
(7aS,9R,11aS)-11a- 苄 基 -9- 羟 基 -9-(2- 甲 磺 酰 基 - 乙 氧 基 甲基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aR,9S,11aR)-11a-苄基-9-羟基-9-(2-甲磺酰基-乙氧基甲基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物；
(7aS,9R,11aR)-9-乙氧基甲基-11a-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二 苯 并 [a,c]环 庚 烯-3- 甲 酸(2- 甲 基 -吡 啶 -3-基)- 酰 胺；含 有(7aR,9S,11aS)-9-乙氧基甲基-11a-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物；
(7aS,9R,11aR)-9-乙氧基甲基-11a-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二 苯 并 [a,c]环 庚 烯-3- 甲 酸(2- 甲 基 -吡 啶 -3-基)- 酰 胺；含 有(7aR,9S,11aS)-9-乙氧基甲基-11a-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物；
(4aS,11bS)-11b- 苄 基 -6- 甲 基 -N-(2- 甲 基 吡 啶 -3- 基 )-3- 氧代-2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氢-1H-二苯并[c,e]氮杂䓬-9-甲酰胺；
(3S,4aS,11bS)-11b- 苄 基 -3- 羟 基 -6- 甲 基 -N-(2- 甲 基 吡
啶-3-基)-2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氢-1H-二苯并[c,e]氮杂䓬-9-甲酰胺；
(7aS,11aS)-11a- 苄 基 -N-(2- 甲 基 吡 啶 -3- 基 )-7,9- 二 氧
代-5,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[c,e]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰胺；
(7aS,9R,11aS)-11a- 苄 基 -9- 乙 基 -9- 羟 基 -N-(2- 甲 基 吡
啶-3-基)-5,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[c,e]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰胺；
(7aS,9R,11aS)-11a- 苄基 -9-乙基 -9-羟 基-N-(2-甲 基 吡啶 -3-基)-5-氧代-5,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[c,e]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰胺；
(7aR,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(7aS,9R,11aR)-11a- 乙 基 -9- 羟 基 -N-(2- 甲 基 吡 啶 -3- 基 )-9- 丙基 -6,7,7a,8,9,10,11,11a- 八 氢 二 苯 并 [b,d] 氧 杂 䓬（oxepine）-3- 甲 酰胺；含 有 (7aR,9S,11aS)-11a- 乙 基 -9-羟 基 -N-(2- 甲 基 吡 啶 -3- 基 )-9-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰胺的化合物；
(7aR,9S,11aS)-11a- 乙 基 -9- 羟 基 -N-(2- 甲 基 吡 啶 -3- 基 )-9- 丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰胺；
(7aS,9R,11aR)-11a- 乙 基 -9- 羟 基 -N-(2- 甲 基 吡 啶 -3- 基 )-9- 丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰胺；
(7aS,9R,11aR)-11a-乙基-9-羟基-9-苯基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(7aR,9S,11aS)-11a-乙基-9-羟基-9-苯基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(7aS,9R,10R,11aR)-11a-乙基-9,10-二羟基-9-苯基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(7aR,9S,10S,11aS)-11a-乙基-9,10-二羟基-9-苯基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-氨基-苯基)-酰胺；
(3R,4aS,11bS)-9-(1H- 苯 并 咪 唑 -2- 基 )-11b- 苄 基 -3- 乙
基-2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氢-1H-二苯并[a,c]环庚烯-3-醇；
(7aS,9R,11aR)-11a-乙基-9-羟基-9-丙基-7a,8,9,10,11,11a-六氢-7H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aR,9S,11aS)-11a-乙基-9-羟基-9-丙基-7a,8,9,10,11,11a-六氢-7H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物；
(7aS,9R,11aR)-11a-乙基-9-羟基-9-丙基-7a,8,9,10,11,11a-六氢-7H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(7aR,9S,11aS)-11a-乙基-9-羟基-9-丙基-7a,8,9,10,11,11a-六氢-7H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-7a,8,9,10,11,11a-六氢-7H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(7aR,9S,11aR)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-7a,8,9,10,11,11a-六氢-7H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(7aS,9S,11aR)-11a- 乙 基 -9- 羟 基 -9-(3,3,3- 三 氟 - 丙
基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰 胺；含有 (7aR,9R,11aS)-11a-乙 基-9-羟 基-9-(3,3,3-三 氟-丙基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物；
(7aS,9R,11aR)-11a- 乙 基 -9- 羟 基 -N-(2- 甲 基 吡 啶 -3- 基 )-9- 苯基 -6,7,7a,8,9,10,11,11a- 八 氢 二 苯 并 [b,d] 氧 杂 䓬（oxepine）-3- 甲 酰胺；含 有 (7aR,9S,11aS)-11a- 乙 基 -9- 羟 基-N-(2- 甲 基 吡 啶 -3- 基 )-9- 苯基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰胺的化合物；
(7aS,9R,10R,11aR)-11a-乙基-9,10-二 羟基-N-(2-甲 基吡啶-3-基)-9- 苯基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八 氢二 苯 并[b,d]氧 杂䓬（oxepine）-3-甲 酰胺；含有(7aR,9S,10S,11aS)-11a-乙 基-9,10-二 羟 基-N-(2-甲 基 吡 啶 -3-基)-9-苯基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰胺的化合物；
(7aS,9R,11aR)-11a- 乙 基 -9- 丙 基 -9- 羟 基 -N-(2- 甲 基 吡
啶 -3- 基)-5,7,7a,8,9,10,11,11a- 八 氢 二 苯 并 [c,e]氧 杂 䓬（oxepine）-3-甲酰 胺；含 有 (7aR,9S,11aS)-11a- 乙 基 -9- 丙 基 -9- 羟 基 -N-(2- 甲 基 吡啶-3-基)-5,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[c,e]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰胺的化合物；
(7aR,9S,11aS)-11a- 乙 基 -9- 丙 基 -9- 羟 基 -N-(2- 甲 基 吡
啶-3-基)-5,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[c,e]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰胺；
(7aS,9R,11aR)-11a- 乙 基 -9- 丙 基 -9- 羟 基 -N-(2- 甲 基 吡
啶-3-基)-5,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[c,e]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰胺；
(7aS,9S,11aR)-11a-乙基-9-羟基-9-异丁基-5,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-二苯并[c,e]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(7aS,9R,11aR)-9,11a- 二 乙 基 -9- 羟 基 -N-(2- 甲 基 吡
啶-3-基)-5,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[c,e]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰胺；
(7aR,9S,11aS)-9,11a- 二 乙 基 -9- 羟 基 -N-(2- 甲 基 吡
啶-3-基)-5,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[c,e]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰胺；
(7aR,9S,11aS)-9,11a- 二 乙 基 -9- 羟 基 -N-(2- 甲 基 吡
啶-3-基)-5,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[c,e]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰胺；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(4-氨基-苯基)-酰胺；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(3-氨基-苯基)-酰胺；
(7aS,9R,11aS)-11a- 苄 基 -9- 乙 基 -9- 羟 基 -6,7,7a,8,9,10,11,11a- 八氢-5H-苯并[c]吡咯并[1,2-a]氮杂䓬-2-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aR,9S,11aR)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-苯并[c]吡咯并[1,2-a]氮杂䓬-2-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-氨基-苯基)-酰胺；含有(7aR,9S,11aR)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-氨基-苯基)-酰胺的化合物；
(3R,4aS,11bS)-9-(1H- 苯 并 咪 唑 -2- 基 )-11b- 苄 基 -3- 乙
基 -2,3,4,4a,5,6,7,11b- 八 氢 -1H- 二 苯 并 [a,c] 环 庚 烯 -3- 醇；含 有(3S,4aR,11bR)-9-(1H-苯并咪唑-2-基)-11b-苄基-3-乙基-2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氢-1H-二苯并[a,c]环庚烯-3-醇的化合物；
(3R,4aS,11bS)-9-(1H- 苯 并 咪 唑 -2- 基 )-11b- 苄 基 -3- 乙
基-2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氢-1H-二苯并[a,c]环庚烯-3-醇；
(3S,4aR,11bR)-9-(1H- 苯 并 咪 唑 -2- 基 )-11b- 苄 基 -3- 乙
基-2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氢-1H-二苯并[a,c]环庚烯-3-醇；
(7aS,9R,11aR)-11a-乙基-9-羟基-9-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-氨基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aR,9S,11aS)-11a-乙基-9-羟基-9-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-氨基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物；
(7aS,9R,11aS)-11a-环丙基甲基-9-羟基-9-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二 苯 并 [a,c]环 庚 烯-3- 甲 酸(2- 甲 基 -吡 啶 -3-基)- 酰 胺；含 有(7aR,9S,11aR)-11a-环丙基甲基-9-羟基-9-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物；或
(7aS,9R,11aR)-11a-乙基-9-羟基-9-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-氯-苯基)-酰胺。
14.权利要求1的化合物，其中该化合物是式(I)c或式(I)d的化合物
。
15.权利要求14的化合物，其中环A是任选取代的苯基，任选取代的吡唑基或任选取代的吡咯基。
16.权利要求15的化合物，其中环C是任选取代的环己基或任选取代的环己烯基。
5 5 a
17.权利要求16的化合物，其中X是-C(R)2-，-C(R)-，-C(=O)-，-O-或-N(R)-。
5 5 5 5 5 5
18.权利要求17的化合物，其中Y是-C(R)2C(R)2-, -C(R)C(R)2-, -C(R)2C(R)-,
5 a 5 5 a 5 5
-OC(R)2-, -N(R)C(R)2-, -C(R)2N(R)-, -C(=O)C(R)2-, -C(R)2C(=O)-, -O-C(=O)-,
5 5 5 b
-C(=O)-O-, -C(R)2-O-, -O-C(R)2-或-O-C(R)(R)。
1 a a
19.权利要求18的化合物，其中R 是-COOR，OR，-O-任选取代的(C1-C3)亚烷基-任选取代的苯基，-O-任选取代的(C1-C3)亚烷基-任选取代的吡啶基，任选取代的(C1-C3)烷a b a b
基，-C(O)N(R)(CH2)r-R，或-N(R)C(O)(CH2)r-R。
2
20.权利要求19的化合物，其中R 是-(CH2)r-任选取代的苯基，-任选取代的(C3-C6)环烷基，任选取代的(C1-C3)烷基，或-(CH2)r-任选取代的杂芳基。
3
21.权利要求20的化合物，其中R 独立地是H，-CF3，任选取代的(C2-C6)炔基，氧a
代，-OR，-OP(=O)(OH)(OH)，任选取代的(C1-C4)烷基，-CH2-任选取代的环丙基，或任选取代的苯基。
b
22.权利要求21的化合物，其中R 是任选取代的苯基，任选取代的嘧啶基，任选取代的吡啶基，任选取代的吡唑基或任选取代的四唑基。
23.权利要求22的化合物，其中Q是C。
24.权利要求23的化合物，其中T是C。
25.式(I)的化合物，其中该化合物是
(4aS,11bS)-11b-苄基-9-羟基-1,2,4,4a,5,6,7,11b-八氢-二苯并[a,c]环庚烯-3-酮；含有(4aR,11bR)-11b-苄基-9-羟基-1,2,4,4a,5,6,7,11b-八氢-二苯并[a,c]环庚烯-3-酮的化合物；
(7aR,11aS)-11a-苄基-9-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aS,11aR)-11a-苄基-9-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物；
(7aR,9R,11aS)-11a-苄基-9-羟基-9-甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aS,9S,11aR)-11a-苄基-9-羟基-9-甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物；
(7aR,9S,11aS)-11a-苄基-9-羟基-9-甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aS,9R,11aR)-11a-苄基-9-羟基-9-甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-羟基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-6-氧代-9-(三氟甲基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[b,d]氮杂䓬-3-甲酰胺；
(7aR,9R,11aS)-11a-苄 基 -9-羟 基 -9-三 氟 甲 基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-酰胺；
(7aR,9R,11aS)-11a-苄 基 -9-羟 基 -9-三 氟 甲 基-6,7,7a,8,9,10,11,11a- 八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(3-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
(7aS,9S,11aR)-11a-苄 基 -9-羟 基 -9-三 氟 甲 基-6,7,7a,8,9,10,11,11a- 八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-酰胺；
(7aR,9R,11aS)-11a-苄基-9-羟基-9-甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(7aS,9R,11aR)-11a-苄基-9-羟基-9-甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(7aR,9R,11aS)-11a-苄 基 -9-羟 基 -9-三 氟 甲 基-6,7,7a,8,9,10,11,11a- 八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(7aS,9S,11aR)-11a-苄 基 -9-羟 基 -9-三 氟 甲 基-6,7,7a,8,9,10,11,11a- 八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(3R,4aR,11bS)-11b-苄基-3-乙基-3-羟基-6-甲基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-7-氧代-2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氢-1H-二苯并[c,e]氮杂䓬-9-甲酰胺；
(7aR,9R,11aS)-11a-苄基-9-羟基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-5-氧代-9-(三氟甲基)-5,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[c,e]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰胺；
(7aR,9R,11aS)-11a-苄 基-9- 羟 基-N-(2- 甲 基 吡 啶 -3-基 )-9-( 三 氟 甲基)-5,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[c,e]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰胺；
(3R,4aR,11bS)-11b-苄基-3-羟基-6-甲基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)-2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氢-1H-二苯并[c,e]氮杂䓬-9-甲酰胺；或
(7aR,9R,11aS)-11a-苄基-9-羟基-5-氧代-9-三氟甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺。
26.下列化合物
11b-苄基-9-甲氧基-1,2,5,6,7,11b-六氢-二苯并[a,c]环庚烯-3-酮；
11b-苄基-9-羟基-1,2,5,6,7,11b-六氢-二苯并[a,c]环庚烯-3-酮；
(9R,11aS)-11a-苄基-9-羟基-9-甲基-6,7,9,10,11,11a-六氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(9S,11aR)-11a-苄基-9-羟基-9-甲基-6,7,9,10,11,11a-六氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物；或
(4aS,9aS)-4a-苄基-八氢-苯并环庚烯-2,5-二酮；含有(4aR,9aR)-4a-苄基-八氢-苯并环庚烯-2,5-二酮的化合物。
27.包含式(I)化合物和可药用载体或赋形剂的药物组合物。
28.治疗疾病或病症的方法，该方法包括：给予治疗有效量的式(I)的化合物。
29.权利要求28的方法，其中所治疗的疾病或病症是：获得性免疫缺乏综合征(AIDS)，急性肾上腺机能不全，成瘾，艾迪生病，肾上腺功能疾病，过敏性鼻炎，变态反应，阿尔海默氏疾病，厌食症，急性自发性水肿，强直性脊柱炎，焦虑，哮喘，自身免疫性疾病，自身免疫性慢性活动型肝炎，自身免疫疾病，睑炎，滑囊炎，恶病体质，心血管疾病，脑水肿，由于年龄相关的黄斑变性所造成的脉络膜新血管化，慢性肾病，慢性阻塞性肺病，慢性原发性肾上腺机能不全，慢性视网膜脱离，强制行为，先天性肾上腺增生症，认知功能障碍，结膜炎，肝硬化，克罗恩氏病，库兴氏综合征，抑郁症，多尿症，糖尿病，糖尿病性徽血管病变，糖尿病性神经病变，糖尿病性视网膜病，干眼综合征，虚弱，巨细胞性动脉炎，青光眼，肉芽肿性多动脉炎，花粉病，肝炎，HPA轴抑制和调节，人类免疫缺陷性病毒(HIV)，高钙血症，皮质醇增多症，高血糖症，高血压，免疫增殖/细胞程序死亡，免疫缺陷，免疫调节，炎症，眼睛的炎症，炎症性肠病，抑制骨髓细胞系，胰岛素依赖型糖尿病，胰岛素-依赖性糖尿病性青光眼，胰岛素耐受性，虹膜睫状体炎，幼年特发性关节炎（juvenile idiopathic arthritis），幼年型类风湿关节炎，白血病，Little's综合征，狼疮，淋巴瘤，黄斑变性，黄斑性水肿，恶性肿瘤，医学代谢，多耐药性，多发性脑硬化，神经变性，肥胖症，眼睛或黄斑水肿，眼睛新生血管性疾病，器官移植，调节Th1/Th2细胞素平衡，视神经炎，视窝，神经病，骨关节炎，骨质疏松症，帕金森氏疾病，斑块性牛皮癣，结节性动脉周围炎，激光治疗后的并发症，手术后的骨折，外伤后的应激综合征，预防肌肉虚弱，牛皮癣，牛皮癣关节炎，精神病，调节碳水化合物、蛋白和脂类代谢，调节电解质和水平衡，调节心血管、肾脏、中枢神经、免疫或骨骼肌系统的功能，早产儿视网膜病，风湿热，类风湿性关节炎，鼻炎，巩膜炎，继发性的肾上腺机能不全，中风和脊髓损伤，交感性眼炎，系统性红斑狼疮，综合征X，腱炎，血小板减少，组织排斥，溃疡性结肠炎，风疹，葡萄膜炎，病毒感染，眶坏死性肉芽肿病或创伤愈合。
30.制备式2化合物的方法
该方法包括下列步骤：使式1的化合物
与碱反应，直到该反应基本上完成为止，然后，使该阴离子与乙醛反应，形成式2的化合物
其中
R'是烷氧基和
R''是CF3，-(CH2)r-任选取代的芳基，-(CH2)r-任选取代的(C3-C6)环烷基，任选取代的(C1-C3)烷基，或-(CH2)r-任选取代的杂芳基；
其中r独立地是0、1或2。
31.按照权利要求30的方法，进一步包括加热步骤。
32.制备式3化合物的方法
该方法包括下列步骤：使式2的化合物
与催化剂和氢反应，直到该反应基本上完成为止，形成式3的化合物
其中
R'是烷氧基和
R''是CF3，-(CH2)r-任选取代的芳基，-(CH2)r-任选取代的(C3-C6)环烷基，任选取代的(C1-C3)烷基，或-(CH2)r-任选取代的杂芳基；
其中r独立地是0、1或2。
33.制备式4的化合物的方法
该方法包括下列步骤：使式3的化合物
与酮和碱反应，直到该反应基本上完成为止，形成式4的化合物
其中
R'是烷氧基和
R''是CF3，-(CH2)r-任选取代的芳基，-(CH2)r-任选取代的(C3-C6)环烷基，任选取代的(C1-C3)烷基，或-(CH2)r-任选取代的杂芳基。
34.制备式6的化合物的方法
该方法包括下列步骤：使式5的化合物
与1-(溴甲基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯反应，直到该反应基本上完成为止，形成式6的化合物
其中R''''是芳基卤。
35.制备式3a和3b化合物的方法，
包括：使式3的化合物
与烯酮、碱和式6的化合物反应
直到该反应基本上完成为止，形成式3a和3b的化合物
其中
R'是烷氧基；
R''是CF3，-(CH2)r-任选取代的芳基，-(CH2)r-任选取代的(C3-C6)环烷基，任选取代的(C1-C3)烷基，或-(CH2)r-任选取代的杂芳基；和
R''''是芳基卤。
36.制备式3c和3d化合物的方法
该方法包括：使式3a和3b的化合物
与碱反应，直到该反应基本上完成为止，形成式3c和3d的化合物
其中
R'是烷氧基和
R''是CF3，-(CH2)r-任选取代的芳基，-(CH2)r-任选取代的(C3-C6)环烷基，任选取代的(C1-C3)烷基，或-(CH2)r-任选取代的杂芳基。
37.制备式4a化合物的方法
该方法包括：将式3c和3d分级结晶
直到该反应基本上完成为止，形成式4a的化合物
其中
R'是烷氧基和
R''是CF3，-(CH2)r-任选取代的芳基，-(CH2)r-任选取代的(C3-C6)环烷基，任选取代的(C1-C3)烷基，或-(CH2)r-任选取代的杂芳基。
38.制备式7化合物的方法
该方法包括：使式4a的化合物
与酸和蛋氨酸反应，直到该反应基本上完成为止，形成式7的化合物
其中
R''是CF3，-(CH2)r-任选取代的芳基，-(CH2)r-任选取代的(C3-C6)环烷基，任选取代的(C1-C3)烷基，或-(CH2)r-任选取代的杂芳基。
39.按照权利要求38的方法，其中酸是甲磺酸。
40.制备式8化合物的方法
该方法包括：使式7的化合物
与氢和催化剂反应，直到该反应基本上完成为止，形成式8的化合物
其中
R''是CF3，-(CH2)r-任选取代的芳基，-(CH2)r-任选取代的(C3-C6)环烷基，任选取代的(C1-C3)烷基，或-(CH2)r-任选取代的杂芳基。
41.制备式9化合物的方法
该方法包括：使式8的化合物
与三氟甲磺酸化试剂N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)和碱反应，直到该反应基本上完成为止，形成式9的化合物
其中
R''是CF3，-(CH2)r-任选取代的芳基，-(CH2)r-任选取代的(C3-C6)环烷基，任选取代的(C1-C3)烷基，或-(CH2)r-任选取代的杂芳基。
42.按照权利要求41的方法，其中三氟甲磺酸化试剂是N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)。
43.制备式10化合物的方法
该方法包括：使式9的化合物
与一氧化碳和催化剂反应，直到该反应基本上完成为止，形成式10的化合物其中
R''是CF3，-(CH2)r-任选取代的芳基，-(CH2)r-任选取代的(C3-C6)环烷基，任选取代的(C1-C3)烷基，或-(CH2)r-任选取代的杂芳基，
R'''是任选取代的氨基芳基，任选取代的氨基杂环基，任选取代的氨基杂芳基或任选取代的氨基环烷基。
44.制备式11化合物的方法
该方法包括：使式10的化合物
与碱反应，直到该反应基本上完成为止，然后，与胺偶合，形成式11的化合物其中
R''是CF3，-(CH2)r-任选取代的芳基，-(CH2)r-任选取代的(C3-C6)环烷基，任选取代的(C1-C3)烷基，或-(CH2)r-任选取代的杂芳基，
R'''是任选取代的氨基芳基，任选取代的氨基杂环基，任选取代的氨基杂芳基或任选取代的氨基环烷基。
45.制备式12化合物的方法
该方法包括：使式11的化合物
与碱和三甲基卤化亚砜反应，直到该反应基本上完成为止，形成式12的化合物其中
R''是CF3，-(CH2)r-任选取代的芳基，-(CH2)r-任选取代的(C3-C6)环烷基，任选取代的(C1-C3)烷基，或-(CH2)r-任选取代的杂芳基，和
R'''是任选取代的氨基芳基，任选取代的氨基杂环基，任选取代的氨基杂芳基或任选取代的氨基环烷基。
46.制备式13化合物的方法
该方法包括：使式12的化合物
与金属卤化物反应，直到该反应基本上完成为止，形成式13的化合物
其中
R''是CF3，-(CH2)r-任选取代的芳基，-(CH2)r-任选取代的(C3-C6)环烷基，任选取代的(C1-C3)烷基，或-(CH2)r-任选取代的杂芳基；
R'''是任选取代的氨基芳基，任选取代的氨基杂环基，任选取代的氨基杂芳基或任选取代的氨基环烷基，和
RIV是H，任选取代的(C1-C3)烷基，OH或-O-任选取代的(C1-C3)烷基。

说明书全文

核激素受体调节剂

[0001] 相关申请的交叉引用本申请要求2011年3月15日申请的美国临时申请系列No. 61/452,790和2011年11
月30日申请的美国临时申请系列No. 61/565,030的优先权，本文结合其内容。
[0002] 发明背景本发明提供了新一类化合物、包含这种化合物的药物组合物和使用这种化合物来治疗或预防与调节糖皮质激素受体相关的疾病或病症的方法。糖皮质激素受体的调节剂可用于治疗某些炎性相关的病症。
[0003] 胞内受体(IR)是参与基因表达的调节的一类结构上相关的蛋白。类固醇激素受体是这种超家族的下位组，它的天然配体典型地由内源性的类固醇组成，例如，雌二醇、黄体酮和皮质醇。这些受体的人工配体对人类健康起重要作用，在这些受体之中，糖皮质激素受体(GR)在调节人体生理和免疫反应方面具有重要作用。
[0004] 已经证明，与GR相互作用的类固醇是有效的消炎剂。实例包括糖皮质激素(GC)激动剂地塞米松、脱氢可的松和氢化泼尼松。然而，由于GC激动剂的许多严重副作用，例如，骨质疏松症、影响葡萄糖代谢(致糖尿病)、皮肤变薄、液体体内平衡和抑郁症，长期使用（chronic setting）受到限制。[Expert Opinion on Therapeutic Patents(2000)10(1)，117]人们认为这些后果是与其它类固醇受体(例如，稍微具有同源配体结合域的雌激素、黄体酮、雄激素和盐皮质激素受体)交叉反应和/或不能选择性调节下游信号的结果。鉴定有效降低副作用的选择性的糖皮质激素受体调节剂(SGRM)可以使未满足的医学需要得到满足。
[0005] 本公开的选择性的GR调节剂(例如阻断剂（repressors）、激动剂、部分激动剂和拮抗剂)可用于影响身体的基本生命持续系统，包括碳水化合物、蛋白和脂类代谢和心血管、肾脏、中枢神经、免疫、骨骼肌及其它器官和组织系统的功能。在这方面，已经证明GR调节剂可用于治疗炎症，组织排斥，自身免疫性，各种恶性肿瘤(例如白血病和淋巴瘤)，库兴氏综合征，急性肾上腺机能不全，先天性肾上腺增生症，风湿热，结节性动脉周围炎，肉芽肿性多动脉炎，抑制骨髓细胞系，免疫增殖/细胞程序死亡，HPA轴抑制和调节，皮质醇增多症，调节Th1/Th2细胞素平衡，慢性肾病，中风和脊髓损伤，高钙血症，高血糖症，急性肾上腺机能不全，慢性原发性肾上腺机能不全，继发性肾上腺机能不全，先天性肾上腺增生症，脑水肿，血小板减少和Little's综合征。GR调节剂尤其应用于涉及系统性炎症的疾病状态，例如炎症性肠病，系统性红斑狼疮，结节性多关节炎，眶坏死性肉芽肿病，巨细胞性动脉炎，类风湿性关节炎，骨关节炎，花粉病，过敏性鼻炎，风疹，急性自发水肿，慢性阻塞性肺病，哮喘，腱炎，滑囊炎，克罗恩氏病，溃疡性结肠炎，自身免疫性慢性活动型肝炎，器官移植，肝炎，肝硬化，幼年型类风湿关节炎，幼体莱特尔氏综合征，强直性脊柱炎，牛皮癣，斑块牛皮癣和牛皮癣关节炎。GR活性化合物也用作免疫刺激剂和阻断剂，以及创伤愈合和组织修复药剂。
[0006] 还发现GR调节剂可用于各种局部疾病，例如炎性脱发，脂膜炎，牛皮癣，盘状红斑狼疮，炎性囊肿，特异性皮炎，坏疽性脓皮病，寻常天疱疮，大疱性类天疱疮，系统性红斑狼疮，皮肤肌炎，妊娠疱疹，嗜酸细胞性筋膜炎，复发性多软骨炎，炎性血管炎，结节病，Sweet's疾病，1型反应性麻疯病，毛细血管瘤，接触性皮炎，特异性皮炎，扁平苔癣，剥脱性皮炎，结节性红斑，痤疮，多毛症，中毒性表皮坏死溶解，多形红斑，皮肤T细胞淋巴瘤和眼睛疾病。数十年来，对糖皮质激素受体的选择性拮抗剂的探索一直是不成功的。这些药剂可能在一些与人类免疫缺陷性病毒(HIV)、细胞细胞程序死亡和癌症相关的疾病状态方面得到应用，包括但不限于：皮肤多发性出血性肉瘤，免疫系统活化和调节，炎性响应的去敏作用，IL-1表达，抗逆转录病毒治疗，形成天然杀伤细胞，淋巴细胞性白血病和治疗色素性视网膜炎。认知和行为过程也是对糖皮质激素治疗敏感的过程，在这种治疗中，拮抗剂将会有效用于治疗一些过程，例如，认知性能、提高记忆和学习、抑郁症、成瘾、情绪障碍、慢性疲劳综合征、精神分裂症、中风、睡眠障碍和焦虑。
[0007] 本发明概述在第一个实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物
可药用盐、前体药物、生物学活性代谢物、异构体和立体异构体，其中
环A是任选取代的芳基，任选取代的饱和或部分不饱和(C5-C6)碳环基或任选取代的杂芳基；
环C是任选取代的饱和或部分不饱和(C5-C6)碳环基或任选取代的杂环基；
Q和T独立地是C或N，条件是，两个不同时是N；
环B是七元环，其中
5 5 a
X是-C(R)2-,-C(R)-,-C(=O)-,-N(R)-,-O-,-S-,-S(O)-或-S(O)2-；或
5
当X是-C(R)2-时，它可以形成与它连接的碳原子螺连接的环丙基环；
5 5 5 5 5 5 5 a 5 5
Y 是 -C(R)2C(R)2-,-C(R)C(R)2-,-C(R)2C(R)-,-OC(R)2-,-N(R)C(R)2-,-C(R)2
a 5 5 5
N(R)-,-C(=O)C(R)2-,-C(R)2C(=O)-,-O-C(=O)-,-C(=O)-O-或-C(R)2-O-；或
5
当Q或T是N时，Y是-C(R)2-；
4
Z是CR 或N；或
环B是六元环，其中
5
Y是-C(R)2；
Q或T必须是N；
4
Z是CR 或N；或
5
当X是-C(R)2-时，它可以形成与它连接的碳原子螺连接的环丙基环；
条件是，X-Y或Y-Z不形成O-O、N-N、N-O、C(=O)-C(=O)、N-C-O或O-C-O键；和
条件是，在X-Y中，硫原子不与氧原子或-C(=O)相邻；
5 5 5
条件是，X-Y不形成-O-C(R)2-O-、-N-C(R)2-O-或-S-C(R)2-O-；
1 a a
R 是H，Br，Cl，F，-COOR，-OR，-O-任选取代的(C1-C3)亚烷基-任选取代的芳
基，-O-任选取代的(C1-C3)亚烷基-任选取代的杂芳基，-O-任选取代的(C1-C3)亚烷基-任选取代的杂环基，任选取代的(C1-C3)烷基，任选取代的芳基，任选取代的(C3-C6)a b a
环烷基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂环基，-C(O)N(R)(CH2)r-R，-N(R)C(O)(CH2)b a b a b a
r-R，-S(O)2N(R)-R，-N(R)S(O)2-R，-O-S(O)2-CF3，-N(R)-任选取代的(C3-C6)环烷a a a
基，-N(R)-任选取代的杂环基，-N(R)-任选取代的杂芳基，-N(R)-任选取代的芳基，或 ；
2
R 是-(CH2)r-任选取代的芳基，-(CH2)r-任选取代的(C3-C6)环烷基，任选取代的(C1-C3)烷基或-(CH2)r-任选取代的杂芳基；
3 a
R 独立地是H，氘，-CD3，-CF3，任选取代的(C2-C6)炔基，氧代，-OR，-OP(=O)(OH)(OH)，a a
任选取代的(C1-C4)烷基，-(C(R)2)r-任选取代的(C3-C6)环烷基，-(C(R)2)r-任选取代的a a a
芳基，-(C(R)2)r-任选取代的杂芳基，-(C(R)2)r-N(R)-任选取代的杂芳基，与环C连接的碳环或杂环的螺环部分；
4
R 是H，任选取代的(C1-C3)烷基，OH或-O-任选取代的(C1-C3)烷基；
5 a a
R 独立地是H，F，N(R)，OR，任选取代的(C3-C6)环烷基或任选取代的(C1-C3)烷基；
a
R 独立地是H，任选取代的(C3-C6)环烷基或任选取代的(C1-C3)烷基；
b
R 是H，任选取代的(C1-C3)烷基，任选取代的芳基，任选取代的(C3-C6)环烷基，任选取代的杂芳基或任选取代的杂环基；
m是1、2、3或4；
n是1、2、3或4；和
r独立地是0、1或2。
[0008] 在第二个实施方案中，本发明提供了按照第一个实施方案的化合物，其中该化合物是式(I)a或式(I)b的化合物。
[0009] 在第三个实施方案中，本发明提供了按照上述任一实施方案的化合物，其中环A是任选取代的苯基，任选取代的吡咯基或任选取代的吡唑基。
[0010] 在第四个实施方案中，本发明提供了按照上述任一实施方案的化合物，其中环C是任选取代的环己基或任选取代的环己烯基。
[0011] 在第五个实施方案中，本发明提供了按照上述任一实施方案的化合物，其中X是-C5 5 a
(R)2-，-C(R)-，-C(=O)-，-O-或-N(R)-。
[0012] 在第六个实施方案中，本发明提供了按照上述任一实施方案的化合物，其中R1a a a b a b是-COOR，OR，任选取代的(C1-C3)烷基，-C(O)N(R)(CH2)r-R，-N(R)C(O)(CH2)r-R，任选取代的氮杂苯并咪唑基，任选取代的苯并咪唑基，-O-任选取代的(C1-C3)亚烷基-任选取代的苯基，或-O-任选取代的(C1-C3)亚烷基-任选取代的吡啶基。
[0013] 在第七个实施方案中，本发明提供了按照上述任一实施方案的化合物，其中R2是-CH2CF3，-(CH2)r-任选取代的芳基或任选取代的(C1-C3)烷基。
[0014] 在第八个实施方案中，本发明提供了按照上述任一实施方案的化合物，其中R3独a a立地是H，-CF3，-C≡CCH3，氧代，-OR，-OP(=O)(OH)(OH)，任选取代的(C1-C4)烷基，-(C(R)2)r-任选取代的(C3-C6)环烷基或-(CH2)r-任选取代的芳基。
[0015] 在第九个实施方案中，本发明提供了按照上述任一实施方案的化合物，其中R3独a立地是H，-CF3，-C≡CCH3，氧代，-OR，任选取代的(C1-C4)烷基，-CH2-任选取代的环丙基，-CH2-任选取代的苯基或-任选取代的苯基。
[0016] 在第十个实施方案中，本发明提供了按照上述任一实施方案的化合物，其中Rb是H，任选取代的氮杂环丁烷基，任选取代的苯基，任选取代的哌啶基，任选取代的嘧啶基，任选取代的吡啶基，任选取代的吡唑基，任选取代的吡咯烷基或任选取代的四唑基。
[0017] 在第十一个实施方案中，本发明提供了按照上述任一实施方案的化合物，其中Q是C。
[0018] 在第十二个实施方案中，本发明提供了按照上述任一实施方案的化合物，其中T是C。
[0019] 在第十三个实施方案中，本发明提供了按照上述任一实施方案的化合物，其中该化合物是(4aR,11bS)-11b-苄基-9-羟基-1,2,4,4a,5,6,7,11b-八氢-二苯并[a,c]环庚
烯-3-酮；含有(4aS,11bR)-11b-苄基-9-羟基-1,2,4,4a,5,6,7,11b-八氢-二苯并[a,c]环庚烯-3-酮的化合物；
(3R,4aS,11bS)-11b-苄基-3-甲基-2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氢-1H-二苯并[a,c]
环庚烯-3,9-二醇；含有(3S,4aR,11bR)-11b-苄基-3-甲基-2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氢-1H-二苯并[a,c]环庚烯-3,9-二醇的化合物；
(3R,4aR,11bR)-11b-苄基-3-甲基-2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氢-1H-二苯并[a,c]
环庚烯-3,9-二醇；含有(3S,4aS,11bS)-11b-苄基-3-甲基-2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氢-1H-二苯并[a,c]环庚烯-3,9-二醇的化合物；
(7aS,11aS)-11a-苄基-9-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]
环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aR,11aR)-11a-苄基-9-氧
代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
啶-3-基)-酰胺的化合物；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二
苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aR,9S,11aR)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸
(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物；
(7aS,9S,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二
苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aR,9R,11aR)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸
(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯
并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(7aR,9S,11aR)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6，7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(7aS,9S,11aS)-11a-苄基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]
环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aR,9R,11aR)-11a-苄基-9-羟
基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
啶-3-基)-酰胺的化合物；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aR,9S,11aR)-11a-苄基-9-羟
基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
啶-3-基)-酰胺的化合物；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-羟基-9-甲氧基甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八
氢-5H-二 苯 并 [a,c]环 庚 烯-3- 甲 酸(2- 甲 基 -吡 啶 -3-基)- 酰 胺；含 有(7aR,9S,11aR)-11a-苄基-9-羟基-9-甲氧基甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物；
(7aR,11aS)-11a-苄基-9-羟基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-6-氧代-9-(三氟甲
基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[b,d]氮杂䓬-3-甲酰胺；
(4aS,11bS)-11b-苄基-3-羟基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-7-氧代-3-(三氟甲
基)-2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氢-1H-二苯并[c,e]氮杂䓬-9-甲酰胺；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-5-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八
氢-5H-二 苯 并 [a,c]环 庚 烯-3- 甲 酸(2- 甲 基 -吡 啶 -3-基)- 酰 胺；含 有(7aR,9S,11aR)-11a-苄 基-9- 乙 基 -9-羟 基 -5-氧 代-6,7,7a,8,9,10,11,11a- 八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-5-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八
氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(7aR,9S,11aR)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-5-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八
氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(7aR,9S,11aS)-9-乙基-9-羟基-11a-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二
苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aS,9R,11aR)-9-乙
基-9-羟基-11a-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物；
(7aR,9R,11aS)-9-乙基-9-羟基-11a-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二
苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aS,9S,11aR)-9-乙
基-9-羟基-11a-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物；
(3S,4aS,11bS)-11b-苄 基-3- 丙-1- 炔 基 -2,3,4,4a,5,6,7,11b-八 氢-1H- 二苯 并 [a,c]环 庚 烯 -3,9- 二 醇；含 有 (3R,4aR,11bR)-11b-苄 基 -3- 丙 -1- 炔基-2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氢-1H-二苯并[a,c]环庚烯-3,9-二醇的化合物；
(7aS,9S,11aS)-11a-苄基 -9-羟基-9-丙 -1-炔基-6,7,7a,8,9,10,11,11a- 八
氢-5H-二 苯 并 [a,c]环 庚 烯-3- 甲 酸(2- 甲 基- 吡 啶 -3-基)- 酰 胺；含 有(7aR,9R,11aR)-11a-苄基-9-羟基-9-丙-1-炔基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-羟基-9-甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二
苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aR,9S,11aR)-11a-苄基-9-羟基-9-甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸
(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-羟基-9-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二
苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aR,9S,11aR)-11a-苄基-9-羟基-9-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸
(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物；
(7aS,9S,11aS)-11a-苄基-9-乙炔基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二
苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aS,9S,11aS)-11a-苄基-9-乙炔基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙氧基甲基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八
氢-5H-二 苯 并[a,c] 环 庚 烯-3-甲 酸(2- 甲 基- 吡 啶 -3-基)- 酰 胺；含 有(7aR,9S,11aR)-11a-苄基-9-乙氧基甲基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物；
(7aS,9R,11aR)-9-苄基-9-羟基-11a-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二
苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aR,9S,11aS)-9-苄
基-9-羟基-11a-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物；
(7aS,9S,11aR)-9-苄基-9-羟基-11a-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二
苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aR,9R,11aS)-9-苄
基-9-羟基-11a-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物；
(6aS,8R,10aS)-10a- 苄 基 -8- 乙 基 -1- 甲 基 -1,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a- 十氢-1,2-二氮杂-苯并[e]薁-8-醇；含有(6aR,8S,10aR)-10a-苄基-8-乙基-1-甲
基-1,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-十氢-1,2-二氮杂-苯并[e]薁-8-醇的化合物；
(6aS,8S,10aS)-10a- 苄 基 -8- 乙 基 -1- 甲 基 -1,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a- 十氢-1,2-二氮杂-苯并[e]薁-8-醇；含有(6aR,8R,10aR)-10a-苄基-8-乙基-1-甲
基-1,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-十氢-1,2-二氮杂-苯并[e]薁-8-醇的化合物；
(6aS,8R,10aS)-10a- 苄 基 -8- 乙 基 -2- 甲 基 -2,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a- 十氢-1,2-二氮杂-苯并[e]薁-8-醇；含有(6aR,8S,10aR)-10a-苄基-8-乙基-2-甲
基-2,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-十氢-1,2-二氮杂-苯并[e]薁-8-醇的化合物；
(6aS,8S,10aS)-10a- 苄 基 -8- 乙 基 -2- 甲 基 -2,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a- 十氢-1,2-二氮杂-苯并[e]薁-8-醇；含有(6aR,8R,10aR)-10a-苄基-8-乙基-2-甲
基-2,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-十氢-1,2-二氮杂-苯并[e]薁-8-醇的化合物；
(2R,3R,4aS,11bR)-11b-苄基-3-苯基-2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氢-1H-二苯并[a,c]环庚烯-2,3,9-三醇含有(2S,3S,4aR,11bS)-11b-苄基-3-苯基-2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氢-1H-二苯并[a,c]环庚烯-2,3,9-三醇的化合物；
(7aS,9R,10R,11aR)-11a-苄基-9,10-二羟基-9-苯基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八
氢-5H-二 苯 并 [a,c]环 庚 烯-3- 甲 酸(2- 甲 基 -吡 啶 -3-基)- 酰 胺；含 有(7aR,9S,10S,11aS)-11a-苄 基-9,10- 二 羟 基-9- 苯 基-6,7,7a,8,9,10,11,11a- 八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物；
(7aR,9S,11aS)-11a-乙基-9-羟基-9-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯
并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(7aS,9R,11aR)-11a-乙基-9-羟基-9-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯
并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(7aR,9S,11aS)-9,11a-二乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并
[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(7aS,9R,11aR)-9,11a-二乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并
[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(7aR,9R,11aS)-11a-乙基-9-羟基-9-异丁基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二
苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(7aS,9S,11aR)-11a-乙基-9-羟基-9-异丁基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二
苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(7aR,9R,11aS)-9-环丙基甲基-11a-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八
氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(7aS,9S,11aR)-9-环丙基甲基-11a-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八
氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(7aS,9R,11aS)-9- 羟 基 -9- 丙 基 -11a-(2,2,2- 三 氟 - 乙
基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
啶-3-基)-酰 胺；含有 (7aR,9S,11aR)-9-羟 基-9-丙 基-11a-(2,2,2-三 氟-乙
基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
啶-3-基)-酰胺的化合物；
(7aS,9S,11aR)-11a- 乙 基 -9- 羟 基 -9- 异 丁 基 -6,7,7a,8,9,10,11,11a- 八氢-5-氧杂-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有
(7aR,9R,11aS)-11a-乙基-9-羟基-9-异丁基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5-氧杂-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物；
(7aS,9S,11aR)-9-环丙基甲基-11a-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八
氢-5-氧杂-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有
(7aR,9R,11aS)-9-环丙基甲基-11a-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5-氧杂-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物；
(7aS,9S,11aR)-11a-乙基-9-羟基-9-异丁基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5-氧
杂-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(7aR,9R,11aS)-11a-乙基-9-羟基-9-异丁基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5-氧
杂-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(7aS,9S,11aR)-9-环丙基甲基-11a-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八
氢-5-氧杂-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(7aR,9R,11aS)-9-环丙基甲基-11a-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八
氢-5-氧杂-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(7aS,9R,11aS)-9- 羟 基 -9- 丙 基 -11a-(2,2,2- 三 氟 - 乙
基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
啶-3-基)-酰胺；
(7aR,9S,11aR)-9- 羟 基 -9- 丙 基 -11a-(2,2,2- 三 氟 - 乙
基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
啶-3-基)-酰胺；
(7aR,9S,11aS)-11a-乙基-9-羟基-9-甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯
并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(7aS,9R,11aR)-11a-乙基-9-羟基-9-甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯
并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(7aR,9R,11aS)-11a-乙基-9-羟基-5-氧代-9-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八
氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(7aS,9S,11aR)-11a-乙基-9-羟基-5-氧代-9-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八
氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(7aS,9S,11aS)-9- 羟 基 -9- 异 丁 基 -11a-(2,2,2- 三 氟 - 乙
基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
啶-3-基)-酰胺；含有(7aR,9R,11aR)-9-羟基-9-异丁基-11a-(2,2,2-三氟-乙
基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
啶-3-基)-酰胺的化合物；
(7aS,9R,11aR)-9-氰 基 甲 基-11a- 乙 基-9- 羟 基-6,7,7a,8,9,10,11,11a- 八氢-5H-二 苯 并 [a,c]环 庚 烯-3- 甲 酸(2- 甲 基- 吡 啶 -3-基)- 酰 胺；含 有(7aR,9S,11aS)-9-氰基甲基-11a-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄 基 -9-氰 基 甲 基-9- 羟 基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二 苯 并 [a,c]环 庚 烯-3-甲 酸(2- 甲 基- 吡 啶 -3-基)- 酰 胺；含 有(7aR,9S,11aR)-11a-苄基-9-氰基甲基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄 基 -9-氰 基 甲 基-9- 羟 基-6,7,7a,8,9,10,11,11a- 八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(7aR,9S,11aR)-11a-苄 基 -9-氰 基 甲 基-9- 羟 基-6,7,7a,8,9,10,11,11a- 八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯
并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2,4-二甲基-嘧啶-5-基)-酰胺；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯
并[a,c]环庚烯-3-甲酸(3,5-二甲基-吡嗪-2-基)-酰胺；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯
并[a,c]环庚烯-3-甲酸(3-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯
并[a,c]环庚烯-3-甲酸基)-酰胺；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯
并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2,6-二甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯
并[a,c a,c]环庚烯-3-甲酸(3-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯
并[a,c]环庚烯-3-甲酸[1,3,4]噻二唑-2-基酰胺；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯
并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-酰胺；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯
并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-酰胺；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯
并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2,4-二甲基-嘧啶-5-基)-酰胺；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯
并[a,c]环庚烯-3-甲酸(1-甲基-1H-四唑-5-基)-酰胺；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯
并[a,c]环庚烯-3-甲酸(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-酰胺；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯
并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基甲基)-酰胺；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯
并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯
并[a,c]环庚烯-3-甲酸(1-甲基-4-氧代-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-酰胺；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯
并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-乙基-2H-吡唑-3-基)-酰胺；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯
并[a,c]环庚烯-3-甲酸[2-甲基-6-(2H-吡唑-3-基)-吡啶-3-基]-酰胺；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯
并[a,c]环庚烯-3-甲酸[2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基]-酰胺；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯
并[a,c]环庚烯-3-甲酸甲基-(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(7aS,9R,11aR)-11a- 乙 基 -9- 羟 基 -9-(2,2,2- 三 氟 - 乙 氧 基 甲
基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
啶-3-基)-酰胺∶含有(7aR,9S,11aS)-11a-乙基-9-羟基-9-(2,2,2-三氟-乙氧基
甲基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
啶-3-基)-酰胺的化合物；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙氧基甲基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八
氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(7aR,9S,11aR)-11a-苄基-9-乙氧基甲基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八
氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(7aS,9R,11aS)-11a- 苄 基 -9- 羟 基 -9-(2,2,2- 三 氟 - 乙 氧 基 甲
基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
啶-3-基)-酰胺；含有(7aR,9S,11aR)-11a-苄基-9-羟基-9-(2,2,2-三氟-乙氧基
甲基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
啶-3-基)-酰胺的化合物；
(7aS,9R,11aS)-11a- 苄 基 -9-羟 基 -9-( 氧 杂 环 丁 烷-3- 基 甲 氧 基 甲基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
啶-3-基)-酰胺；含有(7aR,9S,11aR)-11a-苄基-9-羟基-9-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基甲基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-羟基-9-异丙氧基甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八
氢-5H-二 苯 并 [a,c]环 庚 烯-3- 甲 酸(2- 甲 基 -吡 啶 -3-基)- 酰 胺；含 有(7aR,9S,11aR)-11a-苄基-9-羟基-9-异丙氧基甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a- 八
氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-羟基-9-丙氧基甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八
氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(7aR,9S,11aR-11a-苄基-9-羟基-9-丙氧基甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八
氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄 基-9- 羟 基-9-(2,2,2- 三 氟 -1- 甲 基 -乙 氧 基 甲基)-5,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-二苯并[c,e]氧杂䓬（oxepine）（oxepine，氧杂䓬）-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aR,9S,11aR)-11a-苄基-9-羟
基-9-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基甲基)-5,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-二苯并[c,e]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-羟基-9-丙氧基甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八
氢-5H-二 苯 并 [a,c]环 庚 烯-3- 甲 酸(2- 甲 基 -吡 啶 -3-基)- 酰 胺；含 有(7aR,9S,11aR)-11a-苄基-9-羟基-9-丙氧基甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物；
(7aS,9R,11aS)-11a- 苄 基 -9- 羟 基 -9-( 四 氢 - 吡 喃 -4- 基 氧 基 甲
基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
啶-3-基)-酰胺；含有(7aR,9S,11aR)-11a-苄基-9-羟基-9-(四氢-吡喃-4-基氧基
甲基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
啶-3-基)-酰胺的化合物；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-羟基-9-苯氧基甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八
氢-5H-二 苯 并 [a,c]环 庚 烯-3- 甲 酸(2- 甲 基- 吡 啶 -3-基)- 酰 胺；含 有(7aR,9S,11aR)-11a-苄基-9-羟基-9-苯氧基甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-羟基-9-羟甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二
苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aR,9S,11aR)-11a-苄基-9-羟基-9-羟甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物；
(7aS,9R,11aS)-11a- 苄 基 -9- 羟 基 -9-(2- 甲 磺 酰 基 - 乙 氧 基 甲
基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
啶-3-基)-酰胺；含有(7aR,9S,11aR)-11a-苄基-9-羟基-9-(2-甲磺酰基-乙氧基
甲基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
啶-3-基)-酰胺的化合物；
(4aS,11bS)-11b- 苄 基 -6- 甲 基 -N-(2- 甲 基 吡 啶 -3- 基 )-3- 氧
代-2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氢-1H-二苯并[c,e]氮杂䓬-9-甲酰胺；
(3S,4aS,11bS)-11b- 苄 基 -3- 羟 基 -6- 甲 基 -N-(2- 甲 基 吡
啶-3-基)-2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氢-1H-二苯并[c,e]氮杂䓬-9-甲酰胺；
(7aS,11aS)-11a- 苄 基 -N-(2- 甲 基 吡 啶 -3- 基 )-7,9- 二 氧
代-5,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[c,e]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰胺；
(7aS,9R,11aS)-11a- 苄 基 -9- 乙 基 -9- 羟 基 -N-(2- 甲 基 吡
啶-3-基)-5,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[c,e]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰胺；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄 基-9- 乙基 -9-羟 基-N-(2-甲 基吡 啶-3- 基)-5-氧
代-5,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[c,e]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰胺；
(7aR,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八
氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(7aS,9R,11aR)-11a- 乙 基 -9- 羟 基 -N-(2- 甲 基 吡 啶 -3- 基 )-9- 丙
基 -6,7,7a,8,9,10,11,11a- 八 氢 二 苯 并 [b,d] 氧 杂 䓬（oxepine）-3- 甲 酰胺；含 有 (7aR,9S,11aS)-11a- 乙 基 -9-羟 基 -N-(2- 甲 基 吡 啶 -3- 基 )-9-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰胺的化合物；
(7aR,9S,11aS)-11a- 乙 基 -9- 羟 基 -N-(2- 甲 基 吡 啶 -3- 基 )-9- 丙
基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰胺；
(7aS,9R,11aR)-11a- 乙 基 -9- 羟 基 -N-(2- 甲 基 吡 啶 -3- 基 )-9- 丙
基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰胺；
(7aS,9R,11aR)-11a-乙基-9-羟基-9-苯基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯
并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(7aR,9S,11aS)-11a-乙基-9-羟基-9-苯基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯
并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(7aS,9R,10R,11aR)-11a-乙基-9,10-二羟基-9-苯基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八
氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(7aR,9S,10S,11aS)-11a-乙基-9,10-二羟基-9-苯基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八
氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯
并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-氨基-苯基)-酰胺；
(3R,4aS,11bS)-9-(1H- 苯 并 咪 唑 -2- 基 )-11b- 苄 基 -3- 乙
基-2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氢-1H-二苯并[a,c]环庚烯-3-醇；
(7aS,9R,11aR)-11a-乙基-9-羟基-9-丙基-7a,8,9,10,11,11a-六氢-7H-二苯并
[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aR,9S,11aS)-11a-乙基-9-羟基-9-丙基-7a,8,9,10,11,11a-六氢-7H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
啶-3-基)-酰胺的化合物；
(7aS,9R,11aR)-11a-乙基-9-羟基-9-丙基-7a,8,9,10,11,11a-六氢-7H-二苯并
[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(7aR,9S,11aS)-11a-乙基-9-羟基-9-丙基-7a,8,9,10,11,11a-六氢-7H-二苯并
[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-7a,8,9,10,11,11a-六氢-7H-二苯并
[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(7aR,9S,11aR)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-7a,8,9,10,11,11a-六氢-7H-二苯并
[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(7aS,9S,11aR)-11a- 乙 基 -9- 羟 基 -9-(3,3,3- 三 氟 - 丙
基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
啶-3-基)-酰 胺；含有 (7aR,9R,11aS)-11a-乙 基-9-羟 基-9-(3,3,3-三 氟-丙
基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
啶-3-基)-酰胺的化合物；
(7aS,9R,11aR)-11a- 乙 基 -9- 羟 基 -N-(2- 甲 基 吡 啶 -3- 基 )-9- 苯
基 -6,7,7a,8,9,10,11,11a- 八 氢 二 苯 并 [b,d] 氧 杂 䓬（oxepine）-3- 甲 酰胺；含 有 (7aR,9S,11aS)-11a- 乙 基 -9-羟 基 -N-(2- 甲 基 吡 啶 -3- 基 )-9-苯基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰胺的化合物；
(7aS,9R,10R,11aR)-11a-乙基-9,10-二 羟基-N-(2-甲基 吡啶-3-基)-9-苯
基 -6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢 二 苯并 [b,d]氧杂 䓬（oxepine）-3-甲酰 胺；含有 (7aR,9S,10S,11aS)-11a-乙 基 -9,10-二 羟 基-N-(2-甲 基 吡 啶-3- 基)-9-苯基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰胺的化合物；
(7aS,9R,11aR)-11a- 乙 基 -9- 丙 基 -9- 羟 基 -N-(2- 甲 基 吡
啶-3- 基)-5,7,7a,8,9,10,11,11a- 八 氢 二 苯 并 [c,e] 氧 杂 䓬（oxepine）-3-甲酰 胺；含 有 (7aR,9S,11aS)-11a- 乙 基 -9- 丙 基 -9- 羟 基 -N-(2- 甲 基 吡啶-3-基)-5,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[c,e]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰胺的化合物；
(7aR,9S,11aS)-11a- 乙 基 -9- 丙 基 -9- 羟 基 -N-(2- 甲 基 吡
啶-3-基)-5,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[c,e]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰胺；
(7aS,9R,11aR)-11a- 乙 基 -9- 丙 基 -9- 羟 基 -N-(2- 甲 基 吡
啶-3-基)-5,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[c,e]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰胺；
(7aS,9S,11aR)-11a-乙基-9-羟基-9-异丁基-5,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-二苯
并[c,e]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(7aS,9R,11aR)-9,11a- 二 乙 基 -9- 羟 基 -N-(2- 甲 基 吡
啶-3-基)-5,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[c,e]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰胺；
(7aR,9S,11aS)-9,11a- 二 乙 基 -9- 羟 基 -N-(2- 甲 基 吡
啶-3-基)-5,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[c,e]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰胺；
(7aR,9S,11aS)-9,11a- 二 乙 基 -9- 羟 基 -N-(2- 甲 基 吡
啶-3-基)-5,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[c,e]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰胺；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯
并[a,c]环庚烯-3-甲酸(4-氨基-苯基)-酰胺；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯
并[a,c]环庚烯-3-甲酸(3-氨基-苯基)-酰胺；
(7aS,9R,11aS)-11a- 苄 基 -9- 乙 基 -9- 羟 基 -6,7,7a,8,9,10,11,11a- 八
氢-5H-苯并[c]吡咯并[1,2-a]氮杂䓬-2-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有
(7aR,9S,11aR)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-苯并[c]吡咯并[1,2-a]氮杂䓬-2-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯
并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-氨基-苯基)-酰胺；含有(7aR,9S,11aR)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-氨基-苯基)-酰胺的化合物；
(3R,4aS,11bS)-9-(1H- 苯 并 咪 唑 -2- 基 )-11b- 苄 基 -3- 乙
基 -2,3,4,4a,5,6,7,11b- 八 氢 -1H- 二 苯 并 [a,c] 环 庚 烯 -3- 醇；含 有(3S,4aR,11bR)-9-(1H-苯并咪唑-2-基)-11b-苄基-3-乙基-2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氢-1H-二苯并[a,c]环庚烯-3-醇的化合物；
(3R,4aS,11bS)-9-(1H- 苯 并 咪 唑 -2- 基 )-11b- 苄 基 -3- 乙
基-2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氢-1H-二苯并[a,c]环庚烯-3-醇；
(3S,4aR,11bR)-9-(1H- 苯 并 咪 唑 -2- 基 )-11b- 苄 基 -3- 乙
基-2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氢-1H-二苯并[a,c]环庚烯-3-醇；
(7aS,9R,11aR)-11a-乙基-9-羟基-9-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二
苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-氨基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aR,9S,11aS)-11a-乙基-9-羟基-9-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸
(2-氨基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物；
(7aS,9R,11aS)-11a-环丙基甲基-9-羟基-9-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八
氢-5H-二 苯 并 [a,c]环 庚 烯-3- 甲 酸(2- 甲 基 -吡 啶 -3-基)- 酰 胺；含 有(7aR,9S,11aR)-11a-环丙基甲基-9-羟基-9-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物；或
(7aS,9R,11aR)-11a-乙基-9-羟基-9-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯
并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-氯-苯基)-酰胺。
[0020] 在第十四个实施方案中，本发明提供了按照第一个实施方案的化合物，其中该化合物是式(I)c或式(I)d的化合物。
[0021] 在第十五个实施方案中，本发明提供了按照第十四个实施方案的化合物，其中环A是任选取代的苯基、任选取代的吡唑基或任选取代的吡咯基。
[0022] 在第十六个实施方案中，本发明提供了按照上述任一实施方案的化合物，其中环C是任选取代的环己基或任选取代的环己烯基。
[0023] 在第十七个实施方案中，本发明提供了按照上述任一实施方案的化合物，其中X是5 5 a
-C(R)2-，-C(R)-，-C(=O)-，-O-或-N(R)-。
[0024] 在第十八个实施方案中，本发明提供了按照上述任一实施方案的化合物，其5 5 5 5 5 5 5 a 5 5
中 Y 是 -C(R)2C(R)2-,-C(R)C(R)2-,-C(R)2C(R)-,-OC(R)2-,-N(R)C(R)2-,-C(R)2 a 5 5 5 5
N(R)-,-C(=O)C(R)2-,-C(R)2C(=O)-,-O-C(=O)-,-C(=O)-O-,-C(R)2-O-,-O-C(R)2-或-O-
5 b
C(R)(R)。
1
[0025] 在第十九个实施方案中，本发明提供了按照上述任一实施方案的化合物，其中Ra a是-COOR，OR，-O-任选取代的(C1-C3)亚烷基-任选取代的苯基，-O-任选取代的(C1-C3)a b a
亚烷基-任选取代的吡啶基，任选取代的(C1-C3)烷基，-C(O)N(R)(CH2)r-R 或-N(R)C(O)b
(CH2)r-R。
[0026] 在第二十个实施方案中，本发明提供了按照上述任一实施方案的化合物，其中2
R 是-(CH2)r-任选取代的苯基，-任选取代的(C3-C6)环烷基，任选取代的(C1-C3)烷基或-(CH2)r-任选取代的杂芳基。
[0027] 在第二十一个实施方案中，本发明提供了按照上述任一实施方案的化合物，其中3 a
R 独立地是H，-CF3，任选取代的(C2-C6)炔基，氧代，-OR，-OP(=O)(OH)(OH)，任选取代的(C1-C4)烷基，-CH2-任选取代的环丙基或任选取代的苯基。
[0028] 在第二十二个实施方案中，本发明提供了按照上述任一实施方案的化合物，其中bR 是任选取代的苯基，任选取代的嘧啶基，任选取代的吡啶基，任选取代的吡唑基或任选取代的四唑基。
[0029] 在第二十三个实施方案中，本发明提供了按照上述任一实施方案的化合物，其中Q是C。
[0030] 在第二十四个实施方案中，本发明提供了按照上述任一实施方案的化合物，其中T是C。
[0031] 在第二十五个实施方案中，本发明提供了按照上述任一实施方案的的化合物，其中该化合物是(4aS,11bS)-11b-苄基-9-羟基-1,2,4,4a,5,6,7,11b-八氢-二苯并[a,c]环庚
烯-3-酮；含有(4aR,11bR)-11b-苄基-9-羟基-1,2,4,4a,5,6,7,11b-八氢-二苯并[a,c]环庚烯-3-酮的化合物；
(7aR,11aS)-11a-苄基-9-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]
环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aS,11aR)-11a-苄基-9-氧
代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
啶-3-基)-酰胺的化合物；
(7aR,9R,11aS)-11a-苄基-9-羟基-9-甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二
苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aS,9S,11aR)-11a-苄基-9-羟基-9-甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸
(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物；
(7aR,9S,11aS)-11a-苄基-9-羟基-9-甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二
苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aS,9R,11aR)-11a-苄基-9-羟基-9-甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸
(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物；
(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-羟基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-6-氧代-9-(三氟甲
基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[b,d]氮杂䓬-3-甲酰胺；
(7aR,9R,11aS)-11a-苄 基 -9-羟 基 -9-三 氟 甲 基-6,7,7a,8,9,10,11,11a- 八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-酰胺；
(7aR,9R,11aS)-11a-苄 基 -9-羟 基 -9-三 氟 甲 基-6,7,7a,8,9,10,11,11a- 八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(3-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；
(7aS,9S,11aR)-11a-苄 基 -9-羟 基 -9-三 氟 甲 基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-酰胺；
(7aR,9R,11aS)-11a-苄基-9-羟基-9-甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯
并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(7aS,9R,11aR)-11a-苄基-9-羟基-9-甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯
并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(7aR,9R,11aS)-11a-苄 基 -9-羟 基 -9-三 氟 甲 基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(7aS,9S,11aR)-11a-苄 基 -9-羟 基 -9-三 氟 甲 基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
(3R,4aR,11bS)-11b-苄基-3-乙基-3-羟基-6-甲基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-7-氧
代-2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氢-1H-二苯并[c,e]氮杂䓬-9-甲酰胺；
(7aR,9R,11aS)-11a-苄基-9-羟基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-5-氧代-9-(三氟甲
基)-5,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[c,e]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰胺；
(7aR,9R,11aS)-11a-苄 基-9- 羟 基-N-(2- 甲 基 吡 啶 -3-基 )-9-( 三 氟 甲基)-5,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[c,e]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰胺；
(3R,4aR,11bS)-11b-苄基-3-羟基-6-甲基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲
基)-2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氢-1H-二苯并[c,e]氮杂䓬-9-甲酰胺；或
(7aR,9R,11aS)-11a-苄基-9-羟基-5-氧代-9-三氟甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺。
[0032] 在第二十六个实施方案中，本发明提供了下列化合物11b-苄基-9-甲氧基-1,2,5,6,7,11b-六氢-二苯并[a,c]环庚烯-3-酮；
11b-苄基-9-羟基-1,2,5,6,7,11b-六氢-二苯并[a,c]环庚烯-3-酮；
(9R,11aS)-11a-苄基-9-羟基-9-甲基-6,7,9,10,11,11a-六氢-5H-二苯并[a,c]
环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有
(9S,11aR)-11a-苄基-9-羟基-9-甲基-6,7,9,10,11,11a-六氢-5H-二苯并[a,c]
环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物；(A-1292844.0)或
(4aS,9aS)-4a-苄基-八氢-苯并环庚烯-2,5-二酮；含有(4aR,9aR)-4a-苄基-八
氢-苯并环庚烯-2,5-二酮的化合物。
[0033] 在第二十七个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含式(I)的化合物和可药用载体或赋形剂。
[0034] 在第二十八个实施方案中，本发明提供了治疗疾病或病症的方法，该方法包括：给予治疗有效量的式(I)的化合物。
[0035] 在第二十九个实施方案中，本发明提供了按照第二十八个实施方案的方法，其中所治疗的疾病或病症是：获得性免疫缺乏综合征(AIDS)，急性肾上腺机能不全，成瘾，艾迪生病，肾上腺功能疾病，过敏性鼻炎，变态反应，阿尔海默氏疾病，厌食症，急性自发性水肿，强直性脊柱炎，焦虑，哮喘，自身免疫性疾病，自身免疫性慢性活动型肝炎，自身免疫疾病，睑炎，滑囊炎，恶病体质，心血管疾病，脑水肿，由于年龄相关的黄斑变性所造成的脉络膜新血管化，慢性肾病，慢性阻塞性肺病，慢性原发性肾上腺机能不全，慢性视网膜脱离，强制行为，先天性肾上腺增生症，认知功能障碍，结膜炎，肝硬化，克罗恩氏病，库兴氏综合征，抑郁症，多尿症，糖尿病，糖尿病性徽血管病变，糖尿病性神经病变，糖尿病性视网膜病，干眼综合征，虚弱，巨细胞性动脉炎，青光眼，肉芽肿性多动脉炎，花粉病，肝炎，HPA轴抑制和调节，人类免疫缺陷性病毒(HIV)，高钙血症，皮质醇增多症，高血糖症，高血压，免疫增殖/细胞程序死亡，免疫缺陷，免疫调节，炎症，眼睛的炎症，炎症性肠病，抑制骨髓细胞系，胰岛素依赖型糖尿病，胰岛素-依赖性糖尿病性青光眼，胰岛素耐受性，虹膜睫状体炎，幼体莱特尔氏综合征，幼年型类风湿关节炎，白血病，Little's综合征，狼疮，淋巴瘤，黄斑变性，黄斑性水肿，恶性肿瘤，医学代谢，多耐药性，多发性脑硬化，神经变性，肥胖症，眼睛或黄斑水肿，眼睛新生血管性疾病，器官移植，调节Th1/Th2细胞素平衡，视神经炎，视窝，神经病，骨关节炎，骨质疏松症，帕金森氏疾病，斑块性牛皮癣，结节性动脉周围炎，激光治疗后的并发症，手术后的骨折，外伤后的应激综合征，预防肌肉虚弱，牛皮癣，牛皮癣关节炎，精神病，调节碳水化合物、蛋白和脂类代谢，调节电解质和水平衡，调节心血管、肾脏、中枢神经、免疫或骨骼肌系统的功能，早产儿视网膜病，风湿热，类风湿性关节炎，鼻炎，巩膜炎，继发性的肾上腺机能不全，中风和脊髓损伤，交感性眼炎，系统性红斑狼疮，综合征X，腱炎，血小板减少，组织排斥，溃疡性结肠炎，风疹，葡萄膜炎，病毒感染，眶坏死性肉芽肿病或创伤愈合。
[0036] 在第二十九个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物作为药物的用途。
[0037] 在第三十个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物作为药物的用途，其中该用途是按照第二十八个实施方案的用途。
[0038] 在第三十一个实施方案中，本发明提供了试剂盒，其包括按照上述任一实施方案的化合物或药物组合物。
[0039] 在第三十二个实施方案中，本发明提供了按照第二十九个实施方案的试剂盒，其进一步包括使用说明书。
[0040] 在第三十三个实施方案中，本发明提供了制备式2化合物的方法，该方法包括下列步骤：使式1的化合物
与碱反应，直到该反应基本上完成为止，然后，使阴离子与乙醛反应，形成式2的化合物
其中
R'是烷氧基和
R''是CF3，-(CH2)r-任选取代的芳基，-(CH2)r-任选取代的(C3-C6)环烷基，任选取代的(C1-C3)烷基或-(CH2)r-任选取代的杂芳基；
其中r独立地是0、1或2。
[0041] 在第三十四个实施方案中，本发明提供了按照按照权利要求30的方法，进一步包括加热步骤。
[0042] 在第三十五个实施方案中，本发明提供了制备式3化合物的方法，该方法包括下列步骤：使式2的化合物
与催化剂和氢气反应，直到该反应基本上完成为止，形成式3的化合物
其中
R'是烷氧基和
R''是CF3，-(CH2)r-任选取代的芳基，-(CH2)r-任选取代的(C3-C6)环烷基，任选取代的(C1-C3)烷基或-(CH2)r-任选取代的杂芳基；
其中r独立地是0、1或2。
[0043] 在第三十六个实施方案中，本发明提供了制备式4化合物的方法，该方法包括下列步骤：使式3的化合物
与酮和碱反应，直到该反应基本上完成为止，形成式4的化合物
其中
R'是烷氧基和
R''是CF3，-(CH2)r-任选取代的芳基，-(CH2)r-任选取代的(C3-C6)环烷基，任选取代的(C1-C3)烷基或-(CH2)r-任选取代的杂芳基。
[0044] 在第三十七个实施方案中，本发明提供了制备式6化合物的方法，该方法包括下列步骤：使式5的化合物
与1-(溴甲基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯反应，直到该反应基本上完成为止，形成式6的化合物
其中R''''是芳基卤。
[0045] 在第三十八个实施方案中，本发明提供了制备式3a和3b化合物的方法，包括：使式3的化合物
与烯酮、碱和式6的化合物反应
直到该反应基本上完成为止，形成式3a和3b的化合物
其中
R'是烷氧基；
R''是CF3，-(CH2)r-任选取代的芳基，-(CH2)r-任选取代的(C3-C6)环烷基，任选取代的(C1-C3)烷基或-(CH2)r-任选取代的杂芳基；和
R''''是芳基卤。
[0046] 在第三十九个实施方案中，本发明提供了制备式3c和3d化合物的方法，该方法包括：使式3a和3b的化合物
与碱反应，直到该反应基本上完成为止，形成式3c和3d的化合物
其中
R'是烷氧基和
R''是CF3，-(CH2)r-任选取代的芳基，-(CH2)r-任选取代的(C3-C6)环烷基，任选取代的(C1-C3)烷基或-(CH2)r-任选取代的杂芳基。
[0047] 在第四十个实施方案中，本发明提供了制备式4a化合物的方法该方法包括：将式3c和3d分级结晶
直到该反应基本上完成为止，形成式4a的化合物
其中
R'是烷氧基和
R''是CF3，-(CH2)r-任选取代的芳基，-(CH2)r-任选取代的(C3-C6)环烷基，任选取代的(C1-C3)烷基或-(CH2)r-任选取代的杂芳基。
[0048] 在第四十一个实施方案中，本发明提供了制备式7化合物的方法该方法包括：使式4a的化合物
与酸和蛋氨酸反应，直到该反应基本上完成为止，形成式7的化合物
其中
R''是CF3，-(CH2)r-任选取代的芳基，-(CH2)r-任选取代的(C3-C6)环烷基，任选取代的(C1-C3)烷基或-(CH2)r-任选取代的杂芳基。
[0049] 在第四十二个实施方案中，本发明提供了按照第四十一个实施方案的方法，其中酸是甲磺酸。
[0050] 在第四十三个实施方案中，本发明提供了制备式8化合物的方法该方法包括：使式7的化合物
与氢气和催化剂反应，直到该反应基本上完成为止，形成式8的化合物
其中
R''是CF3，-(CH2)r-任选取代的芳基，-(CH2)r-任选取代的(C3-C6)环烷基，任选取代的(C1-C3)烷基或-(CH2)r-任选取代的杂芳基。
[0051] 在第四十四个实施方案中，本发明提供了制备式9化合物的方法该方法包括：使式8的化合物
与三氟甲磺酸化试剂N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)和碱反应，直到该反应基本上完成为止，形成式9的化合物
其中
R''是CF3，-(CH2)r-任选取代的芳基，-(CH2)r-任选取代的(C3-C6)环烷基，任选取代的(C1-C3)烷基或-(CH2)r-任选取代的杂芳基。
[0052] 在第四十五个实施方案中，本发明提供了按照第四十四个实施方案的方法，其中三氟甲磺酸化试剂是N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)。
[0053] 在第四十六个实施方案中，本发明提供了制备式10化合物的方法该方法包括：使式9的化合物
与一氧化碳和催化剂反应，直到该反应基本上完成为止，形成式10的化合物
其中
R''是CF3，-(CH2)r-任选取代的芳基，-(CH2)r-任选取代的(C3-C6)环烷基，任选取代的(C1-C3)烷基或-(CH2)r-任选取代的杂芳基，
R'''是任选取代的氨基芳基，任选取代的氨基杂环基，任选取代的氨基杂芳基或任选取代的氨基环烷基。
[0054] 在第四十七个实施方案中，本发明提供了制备式11化合物的方法该方法包括：使式10的化合物
与碱反应，直到该反应基本上完成为止，然后，与胺偶合，形成式11的化合物
其中
R''是CF3，-(CH2)r-任选取代的芳基，-(CH2)r-任选取代的(C3-C6)环烷基，任选取代的(C1-C3)烷基或-(CH2)r-任选取代的杂芳基，
R'''是任选取代的氨基芳基，任选取代的氨基杂环基，任选取代的氨基杂芳基或任选取代的氨基环烷基。
[0055] 在第四十八个实施方案中，本发明提供了制备式12化合物的方法该方法包括：使式11的化合物
与碱和三甲基卤化亚砜反应，直到该反应基本上完成为止，形成式12的化合物
其中
R''是CF3，-(CH2)r-任选取代的芳基，-(CH2)r-任选取代的(C3-C6)环烷基，任选取代的(C1-C3)烷基或-(CH2)r-任选取代的杂芳基，
R'''是任选取代的氨基芳基，任选取代的氨基杂环基，任选取代的氨基杂芳基或任选取代的氨基环烷基。
[0056] 在第四十九个实施方案中，本发明提供了制备式13化合物的方法该方法包括：使式12的化合物
与金属卤化物反应，直到该反应基本上完成为止，形成式13的化合物
其中
R''是CF3，-(CH2)r-任选取代的芳基，-(CH2)r-任选取代的(C3-C6)环烷基，任选取代的(C1-C3)烷基或-(CH2)r-任选取代的杂芳基；
R'''是任选取代的氨基芳基，任选取代的氨基杂环基，任选取代的氨基杂芳基或任选取代的氨基环烷基和
RIV是H，任选取代的(C1-C3)烷基，OH或-O-任选取代的(C1-C3)烷基。
[0057] 本发明的详细说明糖皮质激素受体(GR)存在于糖皮质激素应答细胞中，在这种细胞中，它存在于胞液中，处于非活性状态，直到用激动剂刺激它为止。当进行刺激时，糖皮质激素受体移位至细胞核，在细胞核中，它特异性地与DNA和/或蛋白相互作用，并且以糖皮质激素应答方式来调节转录。与糖皮质激素受体相互作用的两种蛋白的例子是转录因子API和NFK-B。这种相互作用可抑制API-和NFK-B介导的转录，并且相信对内源性给予的糖皮质激素的一些抗炎症活性负责。另外，糖皮质激素也可以产生与核转录无关的生理效果。生物学相关的糖皮质激素受体激动剂包括皮质醇和皮质酮。目前有许多合成的糖皮质激素受体激动剂，包括地塞米松、脱氢可的松和氢化泼尼松。根据定义，糖皮质激素受体拮抗剂与受体结合，防止糖皮质激素受体激动剂结合并引起GR介导的状况，包括转录。RU486是非选择性的糖皮质激素受体拮抗剂的一个例子。
[0058] 虽然本领域存在糖皮质激素受体疗法，但本领域还需要并继续探索选择性的糖皮质激素受体疗法。因此，在本领域，对一或多种类固醇受体具有特异性、但与其它类固醇或胞内受体的交叉反应性降低或没有交叉反应性的非类固醇化合物的鉴别是非常有价值的。
[0059] 许多自身免疫疾病和慢性炎症相关的疾病以及急性反应与一或多种细胞素的过量或无限制的产生或活性有关系。
[0060] 本发明的化合物也用于治疗类风湿性关节炎，强直性脊柱炎，实质固态瘤，肉瘤，纤维肉瘤，骨瘤，黑素瘤，成视网膜细胞瘤，眼睛疾病，癌症，横纹肌肉瘤，恶性胶质瘤，神经母细胞瘤，畸胎癌，过敏性反应，运动机能亢进性运动障碍，过敏性肺炎，高血压症，运动功能减退性运动障碍，主动脉(aordic)和周围动脉瘤，下丘脑-垂体肾上腺的轴评价，主动脉壁夹层，高动脉压，动脉硬化，动静脉瘘，运动失调，脊髓小脑变性，链状球菌性肌炎，小脑的结构性病变，亚急性硬化性全脑炎，昏厥，心血管系统的风疹，全身过敏，系统炎症响应综合征，系统发病性幼年型类风湿关节炎，T细胞或FAB ALL，毛细血管扩张，血栓闭塞性脉管炎，移植，损伤/出血，III型过敏性反应，IV型超敏反应，不稳定心绞痛，尿毒症，尿脓毒病，风疹，瓣膜心脏病，静脉曲张，血管炎，静脉疾病，静脉血栓形成，心室纤维性颤动，病毒和真菌感染，病毒性脑炎/无菌性脑膜炎，病毒相关的噬血细胞性综合征，Wernicke-Korsakoff综合征，威尔逊氏病，任何器官或组织的异种移植物排斥，心脏移植排斥，血色素沉着，血液透析，溶血性尿毒症/溶解血栓性血小板减少性紫癜，出血，特发性肺纤维化，抗体介导的细胞毒性，虚弱，婴儿脊髓性肌萎缩，主动脉炎症，流感A，电离辐射接触，虹膜睫状体炎/葡萄膜炎/视神经炎，幼体脊髓性肌萎缩，淋巴瘤，骨髓瘤，血癌，恶性腹水，生血性癌症，糖尿病性病症(例如，胰岛素依赖性糖尿病性青光眼，糖尿病性视网膜病或微血管病)，镰刀形细胞性贫血，慢性炎，肾小球肾炎，移植排斥，Lyme疾病，von Hippel Lindau疾病，类天疱疮，Paget's疾病，纤维化，结节病，肝硬化，甲状腺炎，高粘稠滞度综合征，Osler-Weber-Rendu疾病，慢性阻塞性肺病，哮喘或灼伤之后的水肿，创伤，辐射，中风，缺氧，缺血，卵巢促排卵综合征，灌注后综合征，钾泵后综合征，MI心切开术后综合征，子痫前期，月经过多，子宫内膜异位症，肺高血压症，幼儿血管瘤，单纯性疱疹感染，带状疱疹，人类免疫缺陷性病毒、副痘病毒、原生动物或弓形体病，渐进性的核上性麻痹，原发性肺动脉高压，放射治疗，雷诺氏现象，肢端动脉痉挛症，植烷酸储积病，常规狭窄性QRS心动过速，肾血管的高血压症，限制性心肌病，肉瘤，老年性舞蹈病，Lewy体痴呆类型的老年痴呆，休克，皮肤异体移植，皮肤变化综合征，眼睛或黄斑水肿，眼睛新生血管性疾病，巩膜炎，放射状角膜切开术，葡萄膜炎，玻璃体炎，近视，视窝，慢性视网膜脱离，激光治疗后的并发症，结膜炎，斯塔加特(氏)病，伊尔斯病，视网膜病，黄斑变性，再狭窄，缺血/再灌注损伤，缺血性中风，血管闭塞，颈动脉阻塞疾病，溃疡性结肠炎，炎症性肠病，糖尿病，糖尿症，胰岛素依赖型糖尿病，变态反应性疾病，皮炎性硬皮病，移植物抗宿主疾病，器官移植排斥(包括但不局限于：骨髓和实体器官排斥)，与器官移植相关的急性或慢性免疫性疾病，结节病，弥漫性血管内凝血，Kawasaki's疾病，肾病综合征，慢性疲劳综合征，眶坏死性肉芽肿病，Henoch-Schoenlein紫癜，肾的显微血管炎，慢性活动型肝炎，脓毒性休克，中毒性休克综合征，败血综合征，恶病体质，传染病，侵染性病害，爱滋病，急性横贯性脊髓炎，遗传性舞蹈病，中风，夏科氏肝硬变，溶血性贫血，恶性肿瘤，阿狄森氏病，自发性阿狄森氏病，偶发性I型多腺缺陷和II型多腺缺陷，施密特氏综合征，成年人(急性)呼吸困难综合征，脱发，斑秃，血清(反应)阴性关节炎，关节病，莱特尔氏病，牛皮癣性关节病，溃疡性的结肠炎关节病，肠病性滑膜炎，衣原体疾病，耶尔森氏菌属和沙门氏菌相关的关节病，动脉粥样化疾病/动脉硬化，特异反应性过敏，自身免疫大疱疾病，寻常天疱疮，落叶状天疱疮，类天疱疮，线状IgA疾病，自身免疫性溶血性贫血，Coombs阳性溶血性贫血，获得性恶性贫血，幼体恶性贫血，周围血管病症，腹膜炎，恶性贫血，肌痛性脑炎/慢性疲劳综合征，慢性皮肤粘膜念珠菌病，巨细胞性动脉炎，原发性硬化性肝炎，隐发性的自身免疫肝炎，获得性免疫缺损疾病综合征，获得性免疫缺损相关的疾病，甲型肝炎，乙型肝炎，丙型肝炎，希氏束心率失调，HIV感染/HIV神经病，普通变异的免疫缺陷(普通变异的血内丙种球蛋白过少)，扩张性心肌病，女性不孕，卵巢衰竭，卵巢早衰，纤维化的肺疾病，慢性创伤愈合，隐发性的纤维性肺泡炎，炎症后的间质性肺疾病，间质性肺炎，卡氏肺囊虫病，肺炎，结缔组织疾病相关的间质性肺疾病，混合结缔组织病相关的肺疾病，系统性硬化相关的间质性肺疾病，类风湿性关节炎相关的间质性肺疾病，系统性红斑狼疮相关的肺疾病，皮肤肌炎/多肌炎相关的肺疾病，Sjögren's疾病相关的肺疾病，强直性脊柱炎相关的肺疾病，血管溃疡弥漫性肺疾病，含铁血黄素沉着病相关的肺疾病，药物诱导的间质性肺疾病，放射后肺纤维化，闭塞性细支气管炎，慢性嗜酸细胞性肺炎，淋巴细胞的渗透性肺疾病，传染后的间质性肺疾病，痛风性关节炎，自身免疫性肝炎，1型自身免疫性肝炎(典型的自身免疫或狼疮样肝炎)，2型自身免疫性肝炎(抗LKM抗体肝炎)，自身免疫介导的低血糖，黑棘皮病的B型胰岛素耐受性，甲状旁腺机能减退，与器官移植相关的急性免疫性疾病，与器官移植相关的慢性免疫性疾病，骨关节炎，原发性硬化性胆管炎，1型牛皮癣，2型牛皮癣，自发性白血球减少症，自身免疫性中性白细胞减少症，肾病NOS，肾小球性肾炎，肾的显微血管炎，Lyme疾病，盘状红斑狼疮，自发性男性不育症或NOS，精子自身免疫，多发性脑硬化(所有亚型)，交感性眼炎，结缔组织疾病次生性肺高血压症，急性和慢性疼痛(各种疼痛)，古德帕斯彻氏综合征，结节性动脉周围炎的肺表现形式，急性风湿热，类风湿性脊椎炎，斯提耳病，系统性硬化，Sjögren's综合征，Takayasu's疾病/动脉炎，自身免疫性血栓血球减少症，中毒，移植和与不合适的血管形成有关的疾病，例如，糖尿病性视网膜病，早产儿视网膜病，由于年龄相关的黄斑变性所造成的脉络膜的新血管化和人类的幼儿血管瘤。此外，这种化合物可以用于治疗下列病症：例如，腹水、渗漏和渗液，包括，例如黄斑性水肿，脑水肿，急性肺损伤，成人呼吸窘迫综合征(ARDS)，增殖病症例如再狭窄，纤维化病症，例如肝硬化和动脉粥样硬化，系膜细胞增殖病症，例如糖尿病性的肾病，恶性肾硬变，血栓性的微血管病综合征和肾小球病，心肌的血管生成，冠状动脉和大脑络脉，缺血性的四肢血管生成，缺血/再灌注损伤，消化性溃疡幽门螺旋菌相关的疾病，病毒诱导的生成血管的病症，子痫前期，月经过多，猫抓伤性发热，潮红，新生血管性青光眼和视网膜病，例如，与糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病或年龄相关的黄斑变性相关的那些。此外，这些化合物可以用作抗高增殖病症的活性剂，例如，甲状腺增生(尤其是Grave's疾病)和囊肿(例如，以多囊卵巢综合征为特征的卵巢基质的血管强化(硬囊卵巢综合征)和多囊肾疾病)，这是由于这种疾病为了生长和/或转移病变而需要血管细胞的增殖。
[0061] 本发明的式(I)化合物可以单独使用，或可以与其它药剂联合使用，例如治疗剂，技术人员可以根据目标目的来选择所述其它药剂。例如，其它药剂可以是本领域公认的、用于治疗本发明化合物所治疗疾病或病症的治疗剂。其它药剂还可以是有益于治疗组合物的药剂，例如，影响组合物的粘度的药剂。
[0062] 应该进一步理解，包括在本发明范围之内的联用药是可用于它们的目标目的的那些联用药。下面列出的药剂为说明性目的而提供，不具有限制性。作为本发明的一部分的联用药可以是本发明的化合物和至少一种选自下列的其它药剂。如果联用药能够使形成的组合物完成它的预期功能，则联用药还可以包括一种以上的其它药剂，例如，两种或三种其它药剂。
[0063] 优选的联用药是非类固醇抗炎症药物，还称为NSAIDS，其包括药物，例如，布洛芬。其它优选的联用药是皮质类甾醇，包括氢化泼尼松；当类固醇与本发明的化合物联用来治疗患者时，通过缩减所需要的类固醇剂量，可以降低或甚至消除类固醇的众所周知的副作用。可以与本发明的式(I)化合物联用的类风湿性关节炎的治疗剂的非限制性例子包括下列：细胞素抑制性抗炎症的药物(CSAID)；其它人类细胞素或生长因子的抗体或拮抗剂，例如，TNF，LT，IL-1，IL-2，IL-3，IL-4，IL-5，IL-6，IL-7，IL-8，IL-12，IL-15，IL-16，IL-21，IL-23，干扰素，EMAP-II，GM-CSF，FGF和PDGF。本发明的化合物可以与细胞表面分子的抗体联用，例如CD2，CD3，CD4，CD8，CD25，CD28，CD30，CD40，CD45，CD69，CD80(B7.1)，CD86(B7.2)，CD90，CTLA或它们的配体，包括CD154(gp39或CD40L)。
[0064] 优选的治疗剂的联用药可以在自身免疫和随后的炎症性级联的不同点具有干扰性；优选的实例包括TNF拮抗剂，例如嵌合体，人源化的或人TNF抗体，D2E7(美国专利TM TM TM TM6,090,382，HUMIRA )，CA2(REMICADE )，SIMPONI (戈利木单抗(golimumab))，CIMZIA ，TM TM
ACTEMRA ，CDP 571和可溶性p55或p75 TNF受体，其衍生物，p75TNFR1gG(ENBREL )或p55TNFR1gG(Lenercept)，以及TNFa转化酶(TACE)抑制剂；类似地，由于相同原因，IL-1抑制剂(白介素-1-转化酶抑制剂，IL-1RA等等)也是有效的。其它优选的联用药包括白介素11。其它优选的联用药是自身免疫反应的关键参与者，其可以与IL-18功能平行、依赖于IL-18功能或与IL-18功能协力起作用；尤其优选的是IL-12拮抗剂，包括IL-12抗体或可溶性IL-12受体，或IL-12结合蛋白。已经表明，IL-12和IL-18具有重叠但独特的功能，并且拮抗剂与两者的联用药可以是最有效的联用药。又一个优选的联用药是非消耗性抗CD4抑制剂。其它优选的联用药包括：共同刺激途径CD80(B7.1)或CD86(B7.2)的拮抗剂，包括抗体、可溶性受体或拮抗配体。
[0065] 本发明的式(I)化合物还可以与下列药剂联用：例如，氨甲喋呤，6-巯基嘌呤，硫唑嘌呤柳氮磺吡啶，美沙拉嗪，奥沙拉秦氯喹/羟氯奎，青霉胺，金硫苹果酸盐(肌内和口服)，硫唑嘌呤，秋水仙碱，皮质类甾醇(口服、吸入和局部注射)，β-2肾上腺素受体激动剂(柳丁氨醇，叔丁喘宁，沙美特罗(salmeteral))黄嘌呤(茶碱，氨茶碱)，色甘酸盐，萘多罗米，酮替酚，异丙托品和氧托品，环孢菌素，FK506，雷帕霉素，麦考酚酸莫酯，来氟米特，NSAID，例如，布洛芬，皮质类甾醇，例如氢化泼尼松，磷酸二酯酶抑制剂，腺甙(adensosine)激动剂，抗血栓形成药剂，补体抑制剂，肾上腺素能药剂，通过促炎细胞因子例如TNFα或IL-1妨碍信号的药剂(例如，NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制剂)，IL-1β转化酶抑制剂，T细胞信号抑制剂例如激酶抑制剂，金属蛋白酶抑制剂，柳氮磺吡啶，硫唑嘌呤，6-巯基嘌呤，血管紧张肽转化酶抑制剂，可溶性细胞素受体和它们的衍生物(例如可溶性p55或p75 TMTNF受体和衍生物p75TNFRIgG(Enbrel )和p55TNFRIgG(Lenercept)，sIL-1RI，sIL-1RII，sIL-6R)，抗炎症的细胞素(例如IL-4，IL-10，IL-11，IL-13和TGFβ)，西乐葆，叶酸，羟氯奎硫酸盐，罗非考昔，依那西普，因福利美，萘普生，伐地考昔，柳氮磺吡啶，甲基强的松龙，美洛昔康，醋酸甲基强的松龙，硫代苹果酸金钠，阿司匹林，曲安奈德(triamcinolone acetonide)，达尔丰萘磺酸盐/apap，叶酸，萘丁美酮，双氯芬酸，吡罗昔康，依托度酸，双氯灭痛，奥沙普秦，氧可酮HCl，重酒石酸二氢可待因酮/apap，双氯灭痛/迷索前列醇，芬太尼，阿那白滞素，反胺苯环醇HCl，双水杨酯，舒林酸，氰钴维生素/fa/吡哆醇，醋氨酚，阿仑膦酸盐钠，氢化泼尼松，硫酸吗啡，盐酸利多卡因，消炎痛，氨基葡糖硫/软骨素，阿米替林HCl，磺胺嘧啶，氧可酮HCl/醋氨酚，奥洛他定(olopatadine)HCl迷索前列醇，萘普生钠，奥美拉唑，环磷酰胺，美罗华，IL-1 TRAP，MRA，CTLA4-IG，IL-18 BP，抗IL-12，抗IL15，BIRB-796，SCIO-469，VX-702，AMG-548，VX-740，罗氟司特，IC-485，CDC-801，S1P1激动剂(例如芬戈莫德(Fingolimod))和Mesopram。优选的联用药包括氨甲喋呤或来氟米特，在中度或严重的类风湿性关节炎病例中，包括环孢灵和上述的抗TNF抗体。
[0066] 可以与本发明的式(I)化合物联用的炎症性肠病的治疗剂的非限制性例子包括下列∶布替耐德(budenoside)；表皮生长因子；皮质类甾醇；环孢菌素，柳氮磺吡啶；氨基水杨酸盐；6-巯基嘌呤；硫唑嘌呤；甲硝哒唑；脂氧合酶抑制剂；美沙拉秦(mesalamine)；奥沙拉秦；巴柳氮；抗氧化剂；血栓烷抑制剂；IL-1受体拮抗剂；抗-IL-1β单克隆抗体；
抗IL-6单克隆抗体；生长因子；弹性酶抑制剂；吡啶基-咪唑化合物；其它人细胞素或生长因子的抗体至拮抗剂，例如，TNF，LT，IL-1，IL-2，IL-6，IL-7，IL-8，IL-12，IL-15，IL-16，IL-23，EMAP-II，GM-CSF，FGF和PDGF；细胞表面分子，例如CD2，CD3，CD4，CD8，CD25，CD28，CD30，CD40，CD45，CD69，CD90或它们的配体；氨甲喋呤；环孢灵；FK506；雷帕霉素；麦考酚酸莫酯；来氟米特；NSAID，例如，布洛芬；皮质类甾醇，例如氢化泼尼松；磷酸二酯酶抑制剂；腺苷激动剂；抗血栓形成的药剂；补体抑制剂；肾上腺素能药剂；通过促炎细胞因子来妨碍信号的药剂，例如TNFα或IL-1(例如NIK、IKK或MAP激酶抑制剂)；
IL-1β转化酶抑制剂；TNFαT细胞信号抑制剂，例如激酶抑制剂；金属蛋白酶抑制剂；柳氮磺吡啶；硫唑嘌呤；6-巯基嘌呤；血管紧张肽转化酶抑制剂；可溶性细胞素受体和它们的衍生物(例如可溶性p55或p75 TNF受体，sIL-1RI，sIL-1RII，sIL-6R)和抗炎症的细胞素(例如IL-4，IL-10，IL-11，IL-13和TGFβ)。可以与式(I)化合物联用的克罗恩氏病的治疗剂的优选例子包括下列∶TNF拮抗剂，例如，抗TNF抗体，D2E7(美国专利TM TM TM
6,090,382，HUMIRA )，CA2(REMICADE )，CDP 571，TNFR-Ig构成物(p75TNFRIgG(ENBREL )TM
和p55TNFRIgG(Lenercept )抑制剂和PDE4抑制剂。式(I)的化合物可以与下列联用：
皮质类甾醇，例如，布替耐德(budenoside)和地塞米松；柳氮磺吡啶，5-对氨水杨酸；奥沙拉秦；和妨碍促炎细胞因子例如IL-1的合成或作用的药剂，例如，IL-1β转化酶抑制剂和IL-1ra；T细胞信号抑制剂，例如，酪氨酸激酶抑制剂；6-巯基嘌呤；IL-11；美沙拉秦(mesalamine)；脱氢可的松；硫唑嘌呤；巯基嘌呤；因福利美；甲基泼尼松龙琥珀酸钠；地芬诺酯/atrop硫酸盐；盐酸洛哌丁胺；氨甲喋呤；奥美拉唑；叶酸；环丙沙星/葡萄糖-水；
重酒石酸二氢可待因酮/apap；盐酸四环素；醋酸氟轻松；甲硝哒唑；硫汞撒/硼酸；考来烯胺/蔗糖；盐酸环丙沙星；硫酸莨菪碱；利多尔；盐酸咪达唑仑；氧可酮HCl/醋氨酚；盐酸异丙嗪；磷酸钠；磺胺甲基异噁唑/三甲氧苄二氨嘧啶；西乐葆；聚卡波菲；萘磺酸达尔丰；
氢化可的松；多种维生素；巴柳氮二钠；磷酸可待因/apap；考来维仑(colesevelam)HCl；
氰钴维生素；叶酸；左氧氟沙星；甲基强的松龙；那他珠单抗(natalizumab)和干扰素-γ。
[0067] 可以与式(I)化合物联用的多发性脑硬化的治疗剂的非限制性例子包括下列∶皮质类甾醇；氢化泼尼松；甲基强的松龙；硫唑嘌呤；环磷酰胺；环孢灵；氨甲喋呤；4-氨基吡啶；替扎尼定；干扰素-β1a(Avonex®；Biogen)；干扰素-β1b(Betaseron®；Chiron/Berlex)；干扰素α-n3)(Interferon Sciences/Fujimoto)，干扰素-α(Alfa Wassermann/J&J)，干扰素β1A-IF(Serono/Inhale Therapeutics)，聚乙二醇化干扰素α2b(Enzon/Schering-Plough)，共 聚 物 1(Cop-1；Copaxone®；Teva Pharmaceutical Industries，Inc.)；高压氧；静脉内免疫球蛋白；克拉屈滨；其它人类细胞素或生长因子和它们的受体的抗体至拮抗剂，例如，TNF，LT，IL-1，IL-2，IL-6，IL-7，IL-8，IL-12，IL-23，IL-15，IL-16，EMAP-II，GM-CSF，FGF和PDGF。式(I)的化合物可以与细胞表面分子的抗体联用，例如CD2，CD3，CD4，CD8，CD19，CD20，CD25，CD28，CD30，CD40，CD45，CD69，CD80，CD86，CD90或它们的配体。式(I)的化合物还可以与下列药剂联用：例如，氨甲喋呤，环孢灵，FK506，雷帕霉素，麦考酚酸莫酯，来氟米特，S1P1激动剂，NSAID，例如，布洛芬，皮质类甾醇，例如氢化泼尼松，磷酸二酯酶抑制剂，腺甙(adensosine)激动剂，抗血栓形成的药剂，补体抑制剂，肾上腺素能药剂，通过促炎细胞因子来妨碍信号的药剂，例如TNFα或IL-1(例如，NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制剂)，IL-1β转化酶抑制剂，TACE抑制剂，T细胞信号抑制剂，例如激酶抑制剂，金属蛋白酶抑制剂，柳氮磺吡啶，硫唑嘌呤，6-巯基嘌呤，血管紧张肽转化酶抑制剂，可溶性细胞素受体和它们的衍生物(例如可溶性p55或p75 TNF受体，sIL-1RI，sIL-1RII，sIL-6R)和抗炎症的细胞素(例如IL-4，IL-10，IL-13和TGFβ)。
[0068] 可以与式(I)化合物联用的多发性脑硬化的治疗剂的优选例子包括下列∶干扰素-β，例如，IFNβ1a和IFNβ1b；考帕松(copaxone)，皮质类甾醇，半胱天冬酶抑制剂，例如半胱天冬酶-1的抑制剂，IL-1抑制剂，TNF抑制剂和CD40配体与CD80的抗体。
[0069] 式(I)的化合物还可以与下列药剂联用：例如阿仑单抗(alemtuzumab)，屈大麻酚，达(克)珠单抗，米托蒽醌，扎利罗登(xaliproden)盐酸盐，氨吡啶，乙酸格拉默(glatiramer)，那他珠单抗(natalizumab)，sinnabidol，α-immunokine NNSO3，ABR-215062，AnergiX.MS，趋化因子受体拮抗剂，BBR-2778，calagualine，CPI-1189，LEM(脂质体包封的米托蒽醌)，THC.CBD(大麻素激动剂)，MBP-8298，mesopram(PDE4抑制剂)，MNA-715，抗IL-6受体抗体，neurovax，吡非尼酮(pirfenidone)allotrap1258(RDP-1258)，sTNF-R1，他 仑 帕 奈 (talampanel)，特 立 氟 胺 (teriflunomide)，TGF-beta2，替利莫肽(tiplimotide)，VLA-4拮抗剂(例如，TR-14035，VLA4 Ultrahaler，Antegran-ELAN/Biogen)，干扰素γ拮抗剂和IL-4激动剂。
[0070] 可以与式(I)化合物联用的强直性脊柱炎的治疗剂的非限制性例子包括下列∶布洛芬，双氯芬酸，迷索前列醇，萘普生，美洛昔康，消炎痛，双氯芬酸，西乐葆，罗非考昔，柳氮磺吡啶，氨甲喋呤，硫唑嘌呤，米诺环素(minocyclin)，脱氢可的松和抗TNF抗TM TM体，D2E7(美国专利6,090,382；HUMIRA )，CA2(REMICADE )，CDP 571，TNFR-Ig构成物TM TM
(p75TNFRIgG(ENBREL )和p55TNFRIgG(Lenercept )。
[0071] 可以与式(I)化合物联用的牛皮癣的治疗剂的非限制性例子包括下列∶卡泊三烯(calcipotriene)，丙酸氯氟美松，曲安奈德(triamcinolone acetonide)，丙酸卤倍他索，维生素A酸(tazarotene)，氨甲喋呤，醋酸氟轻松，强化型二丙酸倍他米松，氟轻松，阿维A，焦油香波，戊酸倍他米松，糠酸莫美松，酮康唑，普拉莫星/肤轻松，戊酸氢化可的松，氟氢缩松，脲，倍他米松，丙酸氯氟美松/润肤剂，丙酸氟替卡松，阿奇毒素，氢化可的松，润湿剂，叶酸，地奈德，吡美莫司，煤焦油，双乙酸二氟拉松，依那西普叶酸，乳酸，8-甲氧补骨脂素，hc/没食子酸铋(bismuth subgal)/znox/resor，醋酸甲基强的松龙，脱氢可的松，防晒霜，哈西缩松，水杨酸，地蒽酚，氯可托龙新戊酸酯，煤馏出物，煤焦油/水杨酸，煤焦油/水杨酸/硫，去羟米松，地西泮，软化剂，醋酸氟轻松/软化剂，矿物油/蓖麻油/钠乳酸，矿物油/花生油，石油产品/十四烷酸异丙酯，补骨脂素，水杨酸，肥皂/三溴水杨酰苯胺，硫汞撒/硼酸，西乐葆，因福利美，环孢灵，阿法赛特(alefacept)，依法利珠(efalizumab)，他克莫司，吡美莫司，PUVA，UVB，柳氮磺吡啶，ABT-874和ustekinamab。
[0072] 可以与式(I)化合物联用的牛皮癣关节炎的治疗剂的非限制性例子包括下列∶氨甲喋呤，依那西普，罗非考昔，西乐葆，叶酸，柳氮磺吡啶，萘普生，来氟米特，醋酸甲基强的松龙，消炎痛，羟氯奎硫酸盐，脱氢可的松，舒林酸，强化型二丙酸倍他米松，因福利美，氨甲喋呤，叶酸，曲安奈德(triamcinolone acetonide)，双氯芬酸，二甲亚砜，吡罗昔康，双氯灭痛，酮洛芬，美洛昔康，甲基强的松龙，萘丁美酮，甲苯酰吡酸钠，卡泊三烯(calcipotriene)，环孢灵，双氯灭痛/迷索前列醇，醋酸氟轻松，氨基葡糖硫酸盐，硫代苹果酸金钠，重酒石酸二氢可待因酮/apap，布洛芬，利塞膦酸钠，磺胺嘧啶，硫鸟嘌TM呤，伐地考昔，阿法赛特(alefacept)，D2E7(美国专利6,090,382，HUMIRA )和依法利珠(efalizumab)。
[0073] 可以与式(I)化合物联用的SLE(狼疮)的治疗剂的优选例子包括下列∶NSAID，例如，双氯芬酸，萘普生，布洛芬，吡罗昔康，消炎痛；COX2抑制剂，例如，西乐葆，罗非考昔，伐地考昔；抗疟剂，例如，羟氯奎；类固醇，例如，脱氢可的松，氢化泼尼松，布替耐德(budenoside)，地塞米松；细胞毒素类，例如，硫唑嘌呤，环磷酰胺，麦考酚酸莫酯，氨甲喋呤；PDE4的抑制剂或嘌呤合成抑制剂，例如Cellcept®。式(I)的化合物还可以与下列药剂联用：例如，柳氮磺吡啶，5-对氨水杨酸，奥沙拉秦，Imuran®和妨碍促炎细胞因子，例如IL-1的合成、产生或反应的药剂，例如，半胱天冬酶抑制剂，例如IL-1β转化酶抑制剂和IL-1ra。式(I)的化合物还可以和T细胞信号抑制剂一起使用，例如，酪氨酸激酶抑制剂；或靶向T细胞活化分子的分子，例如，CTLA-4-IgG或抗B7家族抗体，抗PD-1家族抗体。式(I)的化合物可以与IL-11或抗细胞素抗体联用，例如，fonotolizumab(抗IFNg抗体)，或抗受体抗体，例如，抗IL-6受体抗体和B细胞表面分子的抗体。式(I)的化合物还可以和LJP 394(abetimus)、消耗B细胞或使B细胞失活的药剂一起使用，例如，美罗华(抗CD20抗体)，lymphostat-B(抗BlyS抗体)，TNF拮抗剂，例如，抗TNF抗体，D2E7(美国专利TM TM TM
6,090,382；HUMIRA )，CA2(REMICADE )，CDP 571，TNFR-Ig构成物(p75TNFRIgG(ENBREL )TM
和p55TNFRIgG(Lenercept )。
[0074] 在本发明中，使用下列定义∶“治疗有效量”是能够完全或部分地抑制病症的进展或至少部分地减轻病症的一或多种症状的式(I)化合物或两种或多种这种化合物的组合的数量。治疗有效量还可以是预防有效的数量。治疗有效数量取决于患者的体重和性别、所治疗的病症、病症的严重程度和寻求的结果。对于给定患者，本领域技术人员可以利用已知的方法来确定治疗有效量。
[0075] “可药用盐”是指保持游离碱的生物有效性和特性的那些盐，这种盐通过与无机酸(例如，盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸和磷酸)或有机酸(例如磺酸，羧酸，有机磷酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，柠檬酸，富马酸，马来酸，琥珀酸，苯甲酸，水杨酸，乳酸，酒石酸(例如(+)或(-)-酒石酸或其混合物)，氨基酸(例如(+)或(-)-氨基酸或其混合物)，等等)反应来获得。可以利用本领域技术人员已知的方法来制备这些盐。
[0076] 某些具有酸性取代基的式(I)的化合物可以作为与可药用碱的盐的形式存在。本发明包括这种盐。这种盐的例子包括钠盐、钾盐、赖氨酸盐和精氨酸盐。可以利用本领域技术人员已知的方法来制备这些盐。
[0077] 某些式(I)的化合物和它们的盐可以存在一种以上的晶体形式，并且本发明包括每个晶体形式和其混合物。
[0078] 某些式(I)的化合物和它们的盐还可以存在溶剂化物形式，例如水合物形式，并且本发明包括每个溶剂化物和其混合物。
[0079] 某些式(I)的化合物可以包含一个或多个手性中心，并且存在各种光学活性形式。当式(I)的化合物含有一个手性中心时，该化合物存在两种对映体形式，本发明包括这两种对映体和对映体的混合物，例如外消旋混合物。可以利用本领域技术人员已知的方法来拆分对映体，例如，形成可以分离的非对映异构体的盐，例如，进行结晶；形成可以分离的非对映异构体的衍生物或复合物，例如，进行结晶、气液或液相色谱；一种对映体与对映体特异性试剂的选择性反应，例如，酶催酯化；或手性环境下的气液或液相色谱，例如，在结合了手性配体的手性载体(例如二氧化硅)上，或在手性溶剂的存在下。应理解，如果利用如上所述分离方法之一将所需要的对映体转变为另一种化学个体，为了释放出所需要的对映体形式，还要求其它步骤。或者，可以使用光学活性的试剂、基质、催化剂或溶剂，通过不对称合成，或利用非对称转化将一个对映体转化为另一个对映体，来合成特定对映体。
[0080] 当式(I)的化合物包含一个以上的手性中心时，它可以以非对映异构体形式存在。可以利用本领域技术人员已知的方法(例如色谱或结晶)来分离非对映异构的化合物，并且可以按照上述方法分离单一对映体。本发明包括式(I)化合物的每个非对映异构体和其混合物。某些式(I)的化合物可以存在各种互变异构形式或各种几何异构体，本发明包括式(I)化合物的每个互变异构体和/或几何异构体和其混合物。某些式(I)的化合物还可以存在各种可分离的稳定结构形式。由于非对称单键周围的阻旋作用造成的扭转不对称性，例如由于空间位阻或环张力，可以分离各种构象异构体。本发明包括式(I)化合物的每个构象异构体和其混合物。某些式(I)的化合物可以存在两性离子形式，并且本发明包括式(I)化合物的每种两性离子形式和其混合物。
[0081] 本文使用的术语“前体药物”是指能够通过一些生理化学过程而体内转变为母体药物的药剂(例如，当使前体药物处于生理pH值时，前体药物转变为目标药物形式)。常常使用前体药物，这是因为，在一些环境中，它们比母体药物更容易给药。例如，通过口服给药，它们可以具有生物利用性，而母体药物没有。与母体药物相比，前体药物在药物组合物中还可以具有提高的溶解度。一个前体药物的实例(没有限制作用)是以酯形式(“前体药物”)给药的本发明的化合物，这可以促进其跨过细胞膜(在细胞膜中，水溶性没有益处)，但是，一旦其到了水溶性有益的细胞内部，其代谢水解为羧酸。
[0082] 前体药物具有许多有用的特性。例如，与最终的药物相比较，前体药物更具水溶性，由此便于药物的静脉内给药。与最终的药物相比，前体药物还可以具有更高水平的口服生物利用率。给药之后，前体药物被酶催裂解或化学裂解，将最终的药物释放在血液或组织中。
[0083] 示范性的前体药物在裂解时释放出相应的游离酸，并且形成这种可水解的酯的本发明化合物的残基包括但不局限于：磷酸基、磷酸酯和羧酸取代基，在该取代基中，游离氢被下列取代：(C1-C4)烷基，(C1-C12)烷酰氧基甲基，(C4-C9)1-(烷酰氧基)乙基，具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基，具有3至6个碳原子的烷氧羰基氧基甲基，具有4至7个碳原子的1-(烷氧羰基氧基)乙基，具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷
氧羰基氧基)乙基，具有3至9个碳原子的N-(烷氧羰基)氨甲基，具有4至10个碳原
子的1-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基，3-酞基，4-丁烯内酯基（crotonolactonyl），γ-丁内酯-4-基，二-N,N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如(-二甲基氨基乙基)，氨甲酰基-(C1-C2)烷基，N,N-二(C1-C2)-烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶子基-，吡咯烷子基-或吗啉代基(C2-C3)烷基。
[0084] 其它示范性的前体药物释放式(I)的醇，其中羟基取代基的游离氢被下列取代：(C1-C6)烷酰氧基甲基，1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基，1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基，(C1-C12)烷氧羰基氧基甲基，N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基-甲基，琥珀酰基，(C1-C6)烷酰基，α-氨基(C1-C4)烷酰基，芳基乙酰基和α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中所述α-氨基酰基部分独立地是在蛋白中发现的任何天然存在的L-氨基酸，P(O)(OH)2，-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(除去碳水化合物的半缩醛的羟基所得到的基团)。
[0085] 其它示范性的前体药物释放式(I)的胺，其中氨基的游离氢被下列取代：-C(O)烷基，-C(O)O-烷基，N-膦酰氧基烷基，烷基，环烷基，芳基，杂芳基或杂环基，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基可以任选被取代，例如，任选被卤素和羟基取代。
[0086] 本文使用的“溶剂化物”是指本发明的化合物与一个或多个溶剂分子的物理结合物。这种物理结合包括不同程度的离子和共价键，包括氢键。在某些情况下，溶剂化物能够分离，例如，当一个或多个溶剂分子结合进结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物两者。合适的溶剂化物的非限制性例子包括乙醇化物，甲醇化物，等等。
[0087] 本文使用的“螺环(C2-C10)杂环基”是指具有两个或三个(C3-C10)环的双环或多环烃基团，其中至少一个环包含杂原子，例如氮、氧或硫。例如，螺环(C2-C10)杂环基可以包括二氮杂螺[3.5]壬烷和二氮杂螺[4.5]癸烷，但不应该将其理解为对本发明范围的限制。
[0088] 本文使用的“螺环(C5-C11)碳环基”是指具有两个或三个(C3-C10)环烷基环的饱和或不饱和的双环或多环烃基团。例如，螺环(C5-C11)碳环基包括螺[5.5]十一烷、螺[4.5]癸烷和螺[4.4]壬烷，但不应该将其理解为对本发明范围的限制。
[0089] 本文使用的术语“杂环的”、“杂环基”或“亚杂环基”包括非芳香环系统，包括但不限于：单环、双环和三环，其可以是完全饱和的环，或其可以包含一个或多个不饱和单元(为了避免引起疑问，不饱和度不会产生芳香环系统)，并且具有5至12个原子，包括至少一个杂原子，例如氮、氧或硫。例如(不应该将其看作是对本发明范围的限制)，下列是杂环的例子∶氮杂䓬基，氮杂环丁烷基，二氢吲哚基，异二氢氮茚基，吗啉基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，奎宁环基(quinucludinyl)，硫吗啉基，四氢吡喃基，四氢呋喃基，四氢吲哚基，硫吗啉基和托烷基。
[0090] 本文使用的术语“杂芳基”或“亚杂芳基”包括芳香环系统，包括但不限于：单环、双环和三环，并且具有5至12个原子，包括至少一个杂原子，例如氮、氧或硫。例如(不应该将其理解为对本发明范围的限制)∶氮杂吲哚基，苯并(b)噻吩基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，苯并噁二唑基，6,7-二氢-5H-环戊二烯并嘧啶基，呋喃基，咪唑基，咪唑并吡啶基，吲哚基，吲唑基，异噁唑基，异噻唑基，八氢-吡咯并吡咯基，噁二唑基，噁唑基，酞嗪基，喋啶基，嘌呤基，吡喃基，5,8-二氢-6H-吡喃并[3,4-d]吡啶基，吡嗪基，吡唑基，吡啶基，吡啶并[2,3-d]嘧啶基，吡啶并[4,3-d]嘧啶基，吡啶并[3,4-d]嘧啶基，嘧啶基，嘧啶并[4,5-d]嘧啶基，吡咯基，吡咯并[2,3-d]嘧啶基，吡唑并[3,4-d]嘧啶基，喹啉基，喹唑啉基，5,6,7,8-四氢喹唑啉基，三唑基，噻唑基，噻吩并[2,3-d]嘧啶基，噻吩并[3,2-d]嘧啶基，噻吩基，四唑基，噻二唑基，噻吩基，[1,3,5]三嗪基，5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪基和5,6,7,8-四氢-三唑并[1,2,4]吡嗪基。
[0091] 本文使用的“烷基”和“亚烷基”包括完全饱和的直链或支链烃。例如(不应该将其理解为对本发明范围的限制)，烷基的例子是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，戊基，己基和其异构体。
[0092] 本文使用的“烯基”、“亚烯基”、“亚炔基”和“炔基”是指包含两个至八个碳的烃部分，并且包括直链或支链烃，其包含一个或多个不饱和单元，烯基包含一个或多个双键，炔基包含一个或多个三键。例如(不应该将其理解为对本发明范围的限制)，烯基的例子是乙烯基，丙烯基和丁烯基，炔基的例子是乙炔基，丙炔基和丁炔基。
[0093] 本文使用的“芳基”或“亚芳基”包括芳香碳环系统(例如苯基)和稠合的多环芳香环系统。例如(不应该将其看作是对本发明范围的限制)，芳基包括萘基、联苯基和1,2,3,4-四氢萘基。
[0094] 本文使用的“环烷基”、“亚环烷基”、“碳环”或“碳环基”是指完全饱和的或具有一个或多个不饱和键(但不会达到芳香基的数量)的C3-C12单环或多环(例如，双环，三环，等等)烃。例如(不应该将其看作是对本发明范围的限制)，环烷基的例子是环丙基，环丁基，环戊基，环戊烯基，环己基和环己烯基。
[0095] 本文使用的许多部分或取代基被称为“取代的”或“任选取代的”。除非另作说明，否则，当一个部分被这些术语之一所修饰时，它表示：本领域技术人员已知适合取代的该部分的任何一部分可以被取代，其包括一个或多个取代基，其中，如果具有一个以上的取代基，则独立地选择每个取代基。这种取代方法在本领域是众所周知的，和/或，由本发明公开内容进行了讲述。例如(不应该将其看作是对本发明范围的限制)，作为取代基的一些基团的例子是：氘，CD3，任选取代的(C1-C8)烷基，任选取代的(C2-C8)烯基，(C2-C8)炔基，任选取代的(C3-C10)环烷基，卤素(F，Cl，Br或I)，卤代(C1-C8)烷基(例如但不局限于：-CF3)，-O-(C1-C8)烷基，-OH，-S-(C1-C8)烷基，-SH，-NH(C1-C8)烷基，-N((C1-C8)烷基)2，-NH2，-NH-(C1-C6)烷基-任选取代的杂环，-NH-杂环，-C(O)NH2，-C(O)NH(C1-C8)烷 基，-C(O)N((C1-C8)烷 基)2，-NHC(O)H，-NHC(O)(C1-C8) 烷 基，-NHC(O)(C3-C8)环 烷基，-N((C1-C8)烷基)C(O)H，-N((C1-C8)烷基)C(O)(C1-C8)烷基，-NHC(O)NH2，-NHC(O)NH(C1-C8)烷基，-N((C1-C8)烷基)C(O)NH2基团，-NHC(O)N((C1-C8)烷基)2，-N((C1-C8)烷基)C(O)N((C1-C8)烷基)2，-N((C1-C8)烷基)C(O)NH((C1-C8)烷基)，-C(O)H，-C(O)(C1-C8)烷 基，-CN，-NO2，-S(O)(C1-C8)烷 基，-S(O)2(C1-C8) 烷 基，-S(O)2N((C1-C8) 烷基)2，-S(O)2NH(C1-C8)烷基，-S(O)2NH(C3-C8)环烷基，-S(O)2NH2基团，-NHS(O)2(C1-C8)烷基，-N((C1-C8)烷基)S(O)2(C1-C8)烷基，-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基，-O-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基，-C(O)OH，-C(O)O(C1-C8)烷基，-NHOH，-NHO(C1-C8)烷基，-O-卤代(C1-C8)烷基(例如但不局限于：-OCF3)，-S(O)2-卤代(C1-C8)烷基(例如但不局限于：-S(O)2CF3)，-S-卤代(C1-C8)烷基(例如但不局限于：-SCF3)，-(C1-C6)烷基-任选取代的杂环(例如但不局限于：氮杂环丁烷，哌啶，哌嗪，吡咯烷，四氢呋喃，吡喃或吗啉)，-(C1-C6)烷基-杂芳基(例如但不局限于：四唑，咪唑，呋喃，吡嗪或吡唑)，-任选取代的苯基，-NHC(O)O-(C1-C6)烷基，-N((C1-C6)烷基)C(O)O-(C1-C6)烷基，-C(=NH)-(C1-C6)烷基，-C(=NOH)-(C1-C6)烷基或-C(=N-O-(C1-C6)烷基)-(C1-C6)烷基。
[0096] 可以将一或多种本发明的化合物单独给予人患者，或以药物组合物形式给予，在这种药物组合物中，它们以治疗或改善本文所描述的疾病或病症的剂量与生物学合适的载体或赋形剂混合。这些化合物的混合物还可以以简单混合物形式给予患者，或在合适配制的药物组合物中给予。治疗有效剂量是指足以预防或减轻本文所描述的疾病或病症的化合物的数量。本申请的化合物的配制和给药技术可以在本领域普通技术人员熟知的参考文献中得到，例如“Remington's Pharmaceutical Sciences”Mack Publishing Co.，Easton，PA(最新版本)。
[0097] 合适的给药途径可以包括，例如，口服、眼药水、直肠、透粘膜、局部、吸入或肠给药；肠胃外递送，包括肌内、皮下、髓内注射剂，以及鞘内、直接心室内、静脉内、腹膜内、鼻内或眼内注射。
[0098] 或者，可以局部给予该化合物，而不是采用全身方式给予，例如，直接将该化合物注射到水肿的位点，常常采用长效（depot）或持续释放制剂形式。
[0099] 此外，可以用靶向给药系统给予该药物，例如，采用涂有内皮细胞特异性抗体的脂质体形式。
[0100] 可以用本身已知的方式制备本发明的药物组合物，例如，采用常规混合、溶解、造粒、制备糖锭、研磨、乳化、包封、捕集或冻干方法。
[0101] 由此，可以采用常规方式配制按照本发明使用的药物组合物，使用一或多种生理学可接受的载体，包括便于将活性化合物加工成为药学可以使用的制剂的赋形剂和助剂。合适的制剂取决于所选择的给药途径。
[0102] 对于注射剂，可以将本发明的药剂配制在水溶液中，优选，配制在生理相容的缓冲液中，例如，Hanks'溶液、林格溶液或生理盐水缓冲液。对于透粘膜给药，在制剂中使用适合于所渗透的屏障的渗透剂。这种渗透剂在本领域通常是已知的。
[0103] 对于口服给药，通过将活性化合物与本领域众所周知的可药用载体混合，可以容易地配制该化合物。这种载体能够将本发明的化合物配制成为所治疗患者口服摄入的片剂、丸剂、糖锭、胶囊剂、液剂、凝胶剂、糖浆剂、膏剂、混悬剂等等。可以如下获得口服使用的药物制剂：将活性化合物与固体赋形剂混合，任选将得到的混合物碾磨，如果需要的话，加入合适的助剂之后，将该颗粒的混合物加工，获得片剂或糖锭核。合适的赋形剂具体是，填料，例如糖，包括乳糖，蔗糖，甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制剂，例如，玉米淀粉，麦淀粉，米淀粉，马铃薯淀粉，明胶，黄芪胶，甲基纤维素，羟基丙基甲基-纤维素，羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要的话，可以加入崩解剂，例如，交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂，或海藻酸或其盐，例如海藻酸钠。
[0104] 糖锭核具有合适的包衣。为此目的，可以使用浓缩的糖液，其可以任选包含阿拉伯胶，滑石粉，聚乙烯吡咯烷酮，聚羧乙烯凝胶，聚乙二醇和/或二氧化钛，漆溶液，和合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了鉴别或表征活性化合物剂量的各种组合，可以将染料或色素加入到片剂或糖锭包衣中。
[0105] 可以口服使用的药物制剂包括：由明胶组成的推合座形式的胶囊剂（push-fit capsules），以及由明胶和增塑剂(例如甘油或山梨糖醇)组成的软的密封胶囊剂。推合座形式的胶囊剂可以包含活性组分与填料(例如乳糖)、粘合剂(例如淀粉)和/或润滑剂(例如滑石粉或硬脂酸镁)和任选的稳定剂的混合物。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮在合适液体中，例如油脂、液体石蜡或液体聚乙二醇。此外，可以加入稳定剂。所有口服给药制剂应该具有适合于这种给药方式的剂量。
[0106] 对于口腔含化给药，组合物可以采取常规方式配制的片剂或糖锭形式。
[0107] 对于吸入给药，按照本发明使用的化合物可以方便地利用加压包装或雾化器以气溶胶喷雾呈现形式递送，这种递送形式借助于合适的发射剂，例如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合适气体。在加压气雾剂的情况下，可以通过提供能够递送计量数量的阀门来确定剂量单位。可以配制用于吸入器或吹入器的例如明胶胶囊和明胶药筒（cartridges），使其包含该化合物和合适粉末基质(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
[0108] 可以将该化合物配制为肠胃外给药的注射形式，例如，快速浓注（bolus）或连续输液。注射制剂可以以单位剂型提供，例如，在安瓿或多剂量容器中，同时加入防腐剂。组合物可以采用在油或水赋形剂中的混悬剂、溶液剂或乳剂形式，并且可以包含调配试剂，例如悬浮、稳定和/或分散剂。
[0109] 肠胃外给药的药物制剂包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。另外，可以将活性化合物的混悬剂制备为合适的油状注射混悬剂。合适的亲脂性溶剂或赋形剂包括油脂，例如芝麻油，或合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。水混悬剂注射剂可以包含能够提高混悬剂的粘度的物质，例如，羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选，混悬剂还可以包含合适的稳定剂或提高该化合物的溶解度的试剂(为了制备高度浓缩液)。
[0110] 或者，活性组分可以是粉末形式，在使用之前，与合适赋形剂进行重组，例如，与无菌的无热源的水重组。
[0111] 还可以将该化合物配制为直肠用的组合物形式，例如栓剂或保留灌肠剂，例如，包含常规栓剂基质的组合物，例如可可脂或其它甘油酯。
[0112] 除了先前所描述的制剂之外，还可以将该化合物配制为长效（depot）制剂。可以用埋植法(例如皮下或肌肉内或肌内注射)来给予这种长效制剂。由此，例如，该化合物可以与合适的聚合物或疏水性材料(例如，在可接受的油中的乳剂形式)或离子交换树脂一起配制，或以微溶的衍生物形式，例如微溶的盐形式。
[0113] 本发明的疏水化合物的药物载体的例子是包含苯甲醇、非极性表面活性剂、水可互溶的有机聚合物和水相的共溶剂系统。共溶剂系统可以是 VPD共溶剂系统。VPD是3% w/v苯甲醇、8% w/v非极性表面活性剂聚山梨醇酯80和65% w/v聚乙二醇300的溶液，用绝对乙醇补充体积。VPD共溶剂系统(VPD:5W)包括5%葡萄糖水溶液稀释(1:1)的VPD。这种共溶剂系统能够很好地溶解疏水化合物，并且当进行全身给药时，本身产生低毒。当然，在不破坏溶解度和毒性特征的条件下，可以显著地改变共溶剂系统的比例。此外，可以改变共溶剂组分的同一性∶例如，可以使用其它低毒性非极性表面活性剂来代替聚山梨醇酯80；可以改变聚乙二醇的片段大小（fraction size）；其它生物相容的聚合物可以代替聚乙二醇，例如聚乙烯吡咯烷酮；其它糖或多醣可以代替葡萄糖。
[0114] 或者，可以使用疏水性药物化合物的其它递送系统。脂质体和乳剂是为大家所熟知的疏水性药物的递送赋形剂或载体的例子。还可以使用某些有机溶剂，例如二甲亚砜，尽管通常以毒性更大为代价。另外，可以使用缓释系统递送该化合物，例如，包含治疗剂的半渗透性的固体疏水性聚合物的基质。已经确定了各种缓释材料，并且为本领域技术人员所熟知。根据缓释胶囊剂的化学性质，它们可以在几小时内释放化合物，直至经过几天。根据治疗剂的化学性质和生物稳定性，可以使用蛋白稳定作用的其它策略。
[0115] 药物组合物还可以包含合适的固体或胶体相载体或赋形剂。这种载体或赋形剂的例子包括但不局限于：碳酸钙，磷酸钙，各种糖，淀粉，纤维素衍生物，明胶和聚合物，例如聚乙二醇。
[0116] 许多本发明的化合物可以与药学相容的反离子形成的盐形式提供。可以用许多酸形成药学相容的盐，包括但不局限于：盐酸，硫酸，乙酸，乳酸，酒石酸，苹果酸，琥珀酸，等等。与相应的游离碱形式相比较，盐倾向于更加溶于水或其它质子溶剂中。
[0117] 适合用于本发明的药物组合物包括：包含有效量的活性组分从而达到目标目的的组合物。更具体地说，治疗有效量是指有效防止所治疗患者的现有症状发展或使其减轻的数量。确定有效量在本领域技术人员能力范围之内。
[0118] 对于本发明方法所使用的任何化合物，最初可以由细胞试验来评估治疗有效剂量。例如，在细胞和动物模型试验配制剂量，使得达到循环浓度范围，该范围包括细胞试验所测定的IC50值(即，给定蛋白激酶活性的抑制达到最大抑制的一半时的试验化合物的浓度)。在某些情况下，在3至5%血清白蛋白的存在下测定IC50值是适当的，由于这种测定接近血浆蛋白与化合物的结合效果。这种信息可用于更准确地测定人类使用剂量。进一步的，最优选的全身给药的化合物在可在血浆中安全达到的水平下，在完整细胞中有效地抑制蛋白激酶信号。
[0119] 治疗有效剂量是指引起患者症状改善的化合物的数量。在细胞培养物或实验动物中，利用标准药学方法，可以测定这种化合物的毒性和治疗效能，例如，测定最大耐受剂量(MTD)和ED50(50%最大响应时的有效剂量)。毒性和治疗效果之间的剂量比例是疗效指数，并且它可以用MTD和ED50之间的比值来表示。显示高疗效指数的化合物是优选的化合物。在配制人类使用的剂量范围的过程中，可以使用这些细胞培养试验和动物研究获得的数据。优选，这种化合物的剂量落在循环浓度(其包括具有很小或没有毒性的ED50)的范围之内。根据所使用的剂型和所使用的给药途径，剂量可以在该范围之内变化。具体医生可以根据患者的病症，选择确切的制剂、给药途径和剂量(参见，例如Fingl等人，1975，在"The Pharmacological Basis of Therapeutics"，Ch. 1 p. 1中)。在危险期治疗中，为了获得快速响应，可以要求紧急给予接近MTD的紧急推注或输液。
[0120] 为了使活性部分的血浆水平足以保持激酶调节效果或提供最低有效浓度(MEC)，可以具体地调节剂量和间隔时间。对于每个化合物来说，MEC可以改变，但可以用体外数据来评估；例如，使用本文所描述试验达到50-90%蛋白激酶抑制所必需的浓度。达到MEC所必需的剂量取决于个体的特征和给药途径。然而，HPLC试验或生物试验可用于测定血浆浓度。
[0121] 还可以使用MEC值来确定剂量间隔时间。化合物应使用如下方案给予，该方案能够在10-90%的时间维持血浆水平高于MEC，优选，在30-90%之间的时间，最优选，在50-90%之间的时间，直到达到症状的目标改善效果为止。在局部给药或选择吸收的情况下，药物的有效局部浓度可以不与血浆浓度相关。
[0122] 当然，组合物的给予量取决于所治疗的患者、患者的体重、痛苦的严重程度、给药方式和开处方医生的判断。
[0123] 如果需要的话，组合物可以提供于包装或分配装置中，这种包装或分配装置可以包括一个或多个含有活性组分的单位剂型。例如，包装可以包括金属或塑料薄膜，例如，泡罩包装。包装或分配装置可以附有给药说明书。在相容性药物载体中配制的包含本发明化合物的组合物还可以制备或放在合适的容器中，并且标明治疗所指定的病症。
[0124] 在一些制剂中，可以有益地使用很小粒径的颗粒形式的本发明化合物，例如，液力粉碎所获得的颗粒。
[0125] 下面的说明书中说明了本发明化合物在制备药物组合物中的用途。在该说明书中，术语“活性化合物”表示任何本发明的化合物，但尤其是下列实施例之一的最终产物的任何化合物。
[0126] a) 胶囊剂在制备胶囊剂的过程中，可以将10重量份数的活性化合物和240重量份数的乳糖去凝聚化，并混合。可以将该混合物装填到硬明胶胶囊中，每个胶囊剂含有活性化合物的单位剂量或单位剂量的一部分。
[0127] b) 片剂例如，片剂可以用下列组分制备。
[0128] 重量份数活性化合物：10
乳糖：190
玉米淀粉：22
聚乙烯吡咯烷酮：10
硬脂酸镁：3
可以将活性化合物、乳糖和一些淀粉解聚，混合，并将得到的混合物与聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液一起造粒。可以将干燥颗粒与硬脂酸镁和余下的淀粉混合。然后在制片机中挤压本混合物，得到片剂，每个片剂包含单位剂量的活性化合物或活性化合物的单位剂量的一部分。
[0129] c) 肠溶片可以利用上面(b)所描述的方法来制备片剂。可以使用20%邻苯二甲酸醋酸纤维素和
3%邻苯二甲酸二乙酯的乙醇∶二氯甲烷(1:1)溶液，用常规方式将片剂肠溶包衣。
[0130] d) 栓剂在栓剂的制备中，例如，可以将100重量份数的活性化合物结合进1300重量份数的甘油三酯栓剂基质中，并使该混合物形成栓剂，每个栓剂包含治疗有效量的活性组分。
[0131] 在本发明的组合物中，如果需要的话，可以将活性化合物与其它相容的药理学活性组分结合。例如，本发明的化合物可以与已知治疗本文所描述的疾病或病症的其它治疗剂联合给予。例如，与一或多种其它药剂联合给予，这种药剂能够抑制或预防VEGF或血管生成素(angiopoietins)产生、减弱对VEGF或血管生成素(angiopoietins)的胞内响应、阻断胞内信号转导、抑制血管渗透性过高、减轻炎症或抑制或预防形成水肿或新血管化。本发明的化合物可以在其它药剂之前、在其之后或与其同时给予，无论何种给药过程，只要都是合适的。其它药剂包括但不局限于：抗水肿类固醇，NSAID，ras抑制剂，抗TNF药剂，抗IL1药剂，抗组胺剂，PAF-拮抗剂，COX-1抑制剂，COX-2抑制剂，NO合酶抑制剂，Akt/PTB抑制剂，IGF-1R抑制剂，PI3激酶抑制剂，钙调磷酸酶抑制剂和免疫抑制剂。本发明的化合物和其它药剂可以起到加和或协同作用。因此，与给予任何单独物质相比较，给予能够抑制血管生成、血管渗透性过高和/或抑制水肿形成的物质的这种联用形式，可以更大的减轻高增殖障碍、血管生成、血管渗透性过高或水肿的有害效果。在治疗恶性病症的过程中，与抗增殖或细胞毒素化疗或辐射的联用形式包括在本发明范围内。
[0132] 本发明还包括式(I)化合物作为药物的用途。
[0133] 纯化方法可以利用本领域技术人员已知的任何技术或技术组合来纯化中间体和最终化合物。一些非限制性实例包括：快速色谱：具有固相(即硅胶，氧化铝，等等)和洗脱目标化合物的溶剂(或溶剂的组合，即，庚烷，EtOAc，DCM，MeOH，MeCN，水，等等)；制备TLC：具有固相(即硅胶，氧化铝，等等)和洗脱目标化合物的溶剂(或溶剂的组合，即，庚烷，EtOAc，DCM，MeOH，MeCN，水，等等)；反相HPLC(一些非限制性条件参见表1)；用合适的溶剂(即MeOH，EtOH，i-PrOH，EtOAc，甲苯，等等)或溶剂的组合(即EtOAc/庚烷，EtOAc/MeOH，等等)重结晶；手性色谱，其具有固相和洗脱目标化合物的合适的溶剂(即EtOH/庚烷，MeOH/庚烷，i-PrOH/庚烷，等等，可以含有或者没有调节剂，例如二乙胺，TFA，等等)；从溶剂的组合(即DMF/水，DMSO/DCM，EtOAc/庚烷，等等)中沉淀；与合适的溶剂(即EtOAc，DCM，MeCN，MeOH，EtOH，i-PrOH，n-PrOH，等等)一起研磨；提取：将化合物溶解在液体中，用合适的不混溶液体(即DCM/水，EtOAc/水，DCM/饱和NaHCO3，EtOAc/饱和NaHCO3，DCM/10% HCl水溶液，EtOAc/10% HCl水溶液，等等)洗涤；蒸馏(即简单蒸馏、分级蒸馏、Kugelrohr蒸馏，等等)；气相色谱，®
使用合适的温度、载气和流速；在合适的温度与压力下升华；通过介质(即Florosil，氧化®
铝，Celite，硅胶，等等)过滤，使用溶剂(即庚烷，己烷，EtOAc，DCM，MeOH，等等)或溶剂的组合；与固体载体(基于树脂的固体载体，即离子交换)或不用固体载体形成盐。这些技术的说明可以在以下参考文献中得到：Gordon，A. J.和Ford，R. A. “The Chemist’s Companion”，1972；Palleros，D. R. “Experimental Organic Chemistry”，2000；Still，W. C.，Kahn和M. Mitra，A. J.　Org.　Chem.　1978，43，2923；Yan，B. “Analysis and Purification Methods in Combinatorial Chemistry” 2003；Harwood，L. M.，Moody，C. J.和Percy，J. M. “Experimental Organic Chemistry: Standard and Microscale，nd
2 Edition”，1999；Stichlmair，J. G.和Fair，J. R. “Distillation；Principles and Practices” 1998；Beesley T. E.和Scott，R. P. W. “Chiral Chromatography”，1999；
th
Landgrebe，J. A. “Theory and Practice in the Organic Laboratory，4 Ed.”，1993；
th
Skoog，D. A.和Leary，J. J. “Principles of Instrumental Analysis，4 Ed.” 1992；
rd
G. Subramanian，“Chiral Separation Techniques 3 Edition” 2007；Y. Kazakevich，R. Lobrutto，“HPLC for Pharmaceutical Scientists” 2007。
[0134] 脱气方法通过一般方法制备的中间体和最终化合物，可以任选使用一或多种如下所述的脱气方法进行脱气。利用本领域技术人员已知的任何技术或技术的组合的单一或多次应用，可以将反应混合物脱气。一些非限制性实例包括：向试剂与适合于转化的溶剂(例如THF，
1,4-二噁烷，EtOAc，DCM，甲苯，MeOH，EtOH，DMF，MeCN，水，等等)的混合物中鼓入连续的惰性气体流(例如氮气，氩气，等等)；将试剂与溶剂(例如THF，1,4-二噁烷，EtOAc，DCM，甲苯，MeOH，EtOH，DMF，MeCN，水，等等)的混合物冷冻-融化，在这种方法中，将得到的溶液冷却至其冰点以下，在减压条件下抽真空，然后加热至冰点以上，并用惰性气体(例如氮气，氩气，等等)吹扫；将试剂的混合物(含有或者没有合适的转化溶剂，例如THF，1,4-二噁烷，EtOAc，DCM，甲苯，MeOH，EtOH，DMF，MeCN，水，等等)减压抽真空，而后用惰性气体(例如氮气，氩气，等等)吹扫该混合物；借助于机械搅拌(例如搅动，摇动，超声处理，等等)，将试剂与合适的转化溶剂(例如THF，1,4-二噁烷，EtOAc，DCM，甲苯，MeOH，EtOH，DMF，MeCN，水，等等)的混合物减压抽真空，而后用惰性气体(例如氮气，氩气，等等)吹扫该混合物。这些技术的一些说明可以在以下参考文献中得到：Gordon，A. J.和Ford，R. A. “The Chemist’s Companion”，1972；Palleros，D. R. “Experimental Organic Chemistry”，2000；Harwood，L. M.，Moody，C. J.和Percy，J. M. “Experimental Organic nd
Chemistry: Standard and Microscale，2 Edition”，1999；Landgrebe，J. A. “Theory th
and Practice in the Organic Laboratory，4 Edition”，1993；Leonard，J.，Lygo，B.和nd
Procter，G. “Advanced Practical Organic Chemistry，2 Edition”，1998；Meyers，A. G.；Dragovich，P. S. Organic　Syntheses，1995，72，104；Hajos，Z. G.，Parrish，D. R. Organic　Syntheses，1985，63，26。
实施例
[0135] 本文注释的具体条件和试剂都不被视为限制本发明的范围，提供它们仅仅是为了说明性的目的。从Sigma-Aldrich(包括Fluka和Discovery CPR)商购所有起始原料，除非在化学名称后面另作说明。按照商品瓶上的名称得到试剂/反应物名称，或利用IUPAC®惯例、CambridgeSoft Chemdraw Ultra 9.0.7或AutoNom 2000形成名称。指定为盐(例如盐酸盐、乙酸盐)的化合物可以含有一个摩尔当量以上的盐。
[0136] 缩写Ac：乙酰基
AcOH：冰醋酸
Bs：宽单峰
BTFFH：氟代-N,N,N',N'-双(四亚甲基)甲脒六氟磷酸盐
COMU：(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六
氟磷酸盐
d∶双峰
DAD：二极管阵列检测
dba：二亚苄基丙酮
DBAD：偶氮二甲酸二叔丁基酯
DCE：1,2-二氯乙烷
DCM：二氯甲烷(氯化亚甲)
dd：双二重峰
DEA：二乙胺
戴斯-马丁氧化剂高碘烷1,1,1-三(乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3-(1H)-酮
DIEA：二异丙基乙胺
DME：1,2-二甲氧基乙烷
DMEM/F12达尔伯克(氏)改良伊格尔(氏)培养基∶营养素混合物F-12
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMS：二甲硫醚
DMSO：二甲亚砜
dppf：(二苯基膦基)二茂铁
EDTA：乙二胺四乙酸
ELSD：蒸发光散射检测
EtOAc：乙酸乙酯
Et2O：二乙醚
EtOH：乙醇
FBS：胎牛血清
g：克
GR：糖皮质激素受体
h：小时
HBTU：2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)
HEPES：N-2-羟乙基哌嗪-N'-2-乙磺酸
Hz：赫兹
L：升
LC：液相色谱
LDA：二异丙基胺化锂
LiHMDS：六甲基二硅胺化锂
LiOH：氢氧化锂
m：多重峰
M：摩尔浓度
MeCN：乙腈
MeOH：甲醇
min：分钟
mL：毫升
mmol：毫摩尔
mM：毫摩尔浓度
mm：毫米
MS：质谱
MTBE：甲基叔丁基醚
N：正
ng：纳克
NH4OAc：乙酸铵
nM：纳摩尔浓度
NMO：4-甲基吗啉-N-氧化物
NMR：核磁共振
OCN：骨钙蛋白
Pd2(dba)3：三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
PPh3：三苯基膦
psi：磅/平方英寸
PS-PPh3：聚合物承载的三苯基膦
Rf：保持系数
rpm：每分钟转数
Rt：保留时间
rt：室温
s：单峰
SFC：超临界流体色谱
t：三重峰
TBDMS：叔丁基二甲基甲硅烷基
TBDMSCl：叔丁基二甲基甲硅烷基氯
TBAB：四正丁基溴化铵
TBAF：四正丁基氟化铵
TBAI：四正丁基碘化铵
TFA：三氟乙酸
TEA：三乙胺
TES：三乙基甲硅烷基
Tf：三氟甲磺酰基
TFFH：氟-N,N,N',N'-四甲基甲脒六氟磷酸盐
THF：四氢呋喃
TPAP：四丙基过钌酸铵
TPP：2,4,6-三丙基-[1,3,5,2,4,6]三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物
U：单位
Wt：重量
Xantphos：4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽
μL：微升
μg：微克
μM：微摩尔浓度
μm：微米。
[0137] 方法∶GR荧光偏振试验
TM
使用PolarScreen 糖皮质激素受体竞争试验Red(Invitrogen(P2893))，进行荧光偏振试验。按照生产商的方案制备试验缓冲液，并用于稀释荧光糖皮质激素和GR。制备化合物，并系列稀释(1:4)在DMSO中。加入化合物、荧光糖皮质激素和GR，最终体积为20 mL，®
并在4℃培养过夜。在Perkinelmer Envision 上测定荧光偏振。
[0138] 测定炎症指标的A549细胞试验将A549细胞播种(3E4个细胞/孔)在96孔试验板的培养基(100μL/孔，F-12 K基
质培养基，补充有10% FBS和100μ/mL-100μg/mL Pen-Strep.)中。在培养箱(调整到
37℃、4.9% CO2和90%湿度)中培养过夜之后，从粘附细胞中抽吸除去培养基，并用100μL/孔试验培养基(F-12 K基质培养基，补充有5%炭洗提的小牛血清和100 U/mL-100μg/mL Pen-Strep.)替换。在DMSO中制备化合物，并在稀释板中用DMSO进行系列稀释(1:3、1:4或1:5)，每个试验化合物得到10个稀释点。将化合物进一步稀释(1:250)到试验培养基中，并将50μL/孔稀释的药物或DMSO/培养基对照物施加到细胞中。在控制温度、CO2和湿度的培养箱(调整到37℃)中预培养1小时之后，将4 ng/mL IL-1β(50μL/孔，在试验培养基中稀释)施加到培养物中。将试验板(具有200μL/孔的最终体积、0.1% DMSO和
1 ng/mL IL-1β的最终浓度)放回到培养箱中，培养四个小时。接下来，将板在183 g(在Beckman/Coulter Allegra 6KR离心机中，1000 rpm)下旋转10分钟。收集无细胞的上清液(150μL/孔)，并按照生产商的方案，使用MSD SECTOR Imager 6000仪器，用MSD试剂盒测定IL-6。相比于不含药物的对照孔，并相对于10 μM氢化泼尼松的阳性对照化合物(100%抑制)，使用含有化合物的孔所测定的IL-6的百分比减少，测定化合物抑制IL-6的效能。
结果表示为IC50值和Emax值。为了验证各个板之间的活细胞数目是相似的，并且不混淆化合物IC50值的数据解释，按照生产商的说明，将剩余的50 μL/孔的细胞和培养基(除去上清液之后)用于细胞滴度-Glo试验。
[0139] 测定骨指标的MG-63细胞试验在研究之前，将MG-63细胞在包含抗环血酸的培养基(DMEM/F12，补充有10% FBS、1% HEPES、100 U/mL-100 μg/mL Pen-Strep和100 μg/mL抗环血酸)中至少培养1周。将MG-63细胞播种(4E4个细胞/孔)在96孔试验板的培养基(200 μL/孔)中。在培养箱(调整到37℃、4.9% CO2和90%湿度)中培养过夜之后，从粘附细胞中抽吸除去培养基，并用
100μL/孔试验培养基DMEM/F12(补充有5%炭洗提的血清、1% HEPES、100 U/mL-100 μg/mL Pen-Strep和100 μg/mL抗环血酸)替换。在DMSO中制备化合物，并在稀释板中用DMSO进行系列稀释(1:3、1:4或1:5)，每个试验化合物得到10个稀释点。将化合物进一步稀释(1:250)到试验培养基中，并将50μL/孔稀释的药物或DMSO/培养基对照物施加到细胞中。在控制温度、CO2和湿度的培养箱(调整到37℃)中预培养1小时之后，将40 nM维生素K和400 nM维生素D(50μL/孔，在试验培养基中稀释)施加到板中。将试验板(具有200μL/孔的最终体积和0.1% DMSO和10 nM维生素K以及100 nM维生素D的最终浓度)放回到培养箱中，培养过夜。接下来，将板在183 g(在Beckman/Coulter Allegra 6KR离心机中，1000 rpm)下旋转10分钟。收集无细胞的上清液(150μL/孔)，并按照生产商的方案，使用MSD SECTOR Imager 6000仪器，用MSD试剂盒测定OCN。相比于不含药物的对照孔，并相对于10 μM氢化泼尼松的阳性对照样品(100%抑制)，使用在含有化合物的孔中所测定的OCN的百分比减少，测定药物抑制OCN的效能。结果表示为IC50值和Emax值。为了验证各个板之间的活细胞数目是相似的，并且不混淆化合物IC50值的数据解释，按照生产商的说明，将剩余的50 μL/孔的细胞和培养基(除去上清液之后)用于细胞滴度-Glo试验。
[0140] LC/MS方法方法1∶　UPLC 2 min方法∶梯度是：5-60% B用0.60 min，然后60-95% B至1.0
min，在95% B保持0.30(流速为1.25 mL/min)。色谱所使用的柱是2.1 x 30 mm Acquity UPLC HSS T3柱(1.8 mm颗粒)。梯度是：5-60% B用0.60 min，然后60-95% B至1.0 min，在95% B保持0.30(流速为1.25 mL/min)。移动相A是10 mM NH4OAc，移动相B是HPLC等级的MeCN。检测方法：二极管阵列(DAD)和蒸发光散射(ELSD)检测以及正/负电喷射离子化。
[0141] 方法2∶　Halo纯化QC方法∶梯度是∶5-60% B用1.5 min，然后60-95% B至2.5 min，在95% B保持1.2 min(流速：1.3 mL/min)。移动相A是10 mM NH4OAc，移动相B是HPLC等级的MeCN。色谱所使用的柱是4.6 x 50 mm MAC-MOD Halo C18柱(2.7μm颗粒)。检测方法：二极管阵列(DAD)和蒸发光散射(ELSD)检测以及正/负电喷射离子化。
[0142] 方法3∶　Halo 4 min方法∶梯度是用5-60% B，1.5 min，然后60-95% B至2.5 min，在95% B保持1.2 min(流速为1.3 mL/min)。移动相A是10 mM NH4OAc，移动相B是HPLC等级的MeCN。色谱所使用的柱是4.6 x 50 mm MAC-MOD Halo C8柱(2.7μm颗粒)。检测方法：二极管阵列(DAD)和蒸发光散射(ELSD)检测以及正/负电喷射离子化。
[0143] 方法4∶　Halo试验4 min非极性；(30-95%∶4 min梯度，高度非极性)∶梯度是：30-60% B用1.50 min，然后60-95% B至2.5 min，在95% B保持1.2 min(流速为1.3 mL/min)。移动相A是10 mM乙酸铵，移动相B是HPLC等级的MeCN。色谱所使用的柱是4.6 x 50 mm MAC-MOD Halo C8柱(2.7μm颗粒)。检测方法：二极管阵列(DAD)和蒸发光散射(ELSD)检测以及正/负电喷射离子化。
[0144] 手性色谱分析方法方法A∶
(SFC)梯度分离方法，其中移动相A是SFC等级的CO2；移动相B是HPLC等级的MeOH，其中加入0.1%的 DEA。梯度是：10%共溶剂B，1 min，然后10-55%移动相B用6 min，在55%保持1 min(4 mL/min，系统压力100 bar)。色谱所使用的柱是4.6 x 250 mm Diacel IB柱。检测方法是二极管阵列(DAD)和正/负电喷射离子化。
[0145] 方法B∶(SFC)梯度分离方法，其中移动相A是SFC等级的CO2；移动相B是HPLC等级的异丙
醇，其中加入0.1%的 DEA。梯度是：10%共溶剂B，1 min，然后10-55%移动相B用6 min，在
55%保持1 min(4 mL/min，系统压力100 bar)。色谱所使用的柱是4.6 x 250 mm Diacel IA(5μm颗粒)。检测方法是二极管阵列(DAD)和正/负电喷射离子化。
[0146] 方法C∶(SFC)梯度分离方法，其中移动相A是SFC等级的CO2；移动相B是HPLC等级的EtOH，其中加入0.1%的 DEA。梯度是：10%共溶剂B，1 min，然后10-55%移动相B用6 min，在
55%保持1 min(4 mL/min，系统压力100 bar)。色谱所使用的柱是4.6 x 250 mm Diacel IA(5μm颗粒)。检测方法是二极管阵列(DAD)和正/负电喷射离子化。
[0147] 方法D∶(SFC)梯度：10%共溶剂B，1 min，然后10至55% B用6 min，然后在55% B保持1 min，然后55%至10% B用1 min，总的运行时间9 min(总流量4mL/min，系统压力100 bar，40℃)。
共溶剂B是含有0.1% DEA的MeOH。溶剂A是SFC等级的CO2。色谱所使用的柱是4.6 x
250 mm Daicel IA柱(5μm颗粒)。检测方法：二极管阵列(DAD)和蒸发光散射(ELSD)检测以及正/负电喷射离子化。
[0148] 制备性手性色谱方法方法1∶
(SFC)恒溶剂（Isocratic，等度），30%共溶剂B(80 mL/min，系统压力100 bar，25℃)。
共溶剂B是1:1 HPLC等级的MeOH∶异丙醇。溶剂A是SFC等级的CO2。色谱所使用的柱是Chiral Technologies的30 x 250 mm ChiralPak AD-H(5μm颗粒)。
[0149] 方法2∶(SFC)恒溶剂，27%共溶剂B(80 mL/min，系统压力100 bar，25℃)。共溶剂B是1:1 HPLC等级的MeOH∶异丙醇。溶剂A是SFC等级的CO2。色谱所使用的柱是Regis Technologies的30 x 250 mm RegisPack(5μm颗粒)。
[0150] 方法3∶(SFC)恒溶剂，25%共溶剂B(80 mL/min，系统压力100 bar，25℃)。共溶剂B是1:1 HPLC等级的MeOH∶异丙醇。溶剂A是SFC等级的CO2。色谱所使用的柱是Chiral Technologies的30 x 250 mm ChiralPak AD-H(5μm颗粒)。
[0151] 方法4∶(LC)恒溶剂，15% A(流速20 mL/min)。移动相A是EtOH(200 proof)，移动相B是HPLC等级的庚烷，其中加入0.1%的 DEA。色谱所使用的柱是20 x 250 mm Daicel IA柱(5μm颗粒)。
[0152] 方法5∶(LC)恒溶剂，15% A(流速20 mL/min)。移动相A是EtOH(200 proof)，移动相B是HPLC等级的庚烷，含有0.125% 加入的DEA。色谱所使用的柱是Whelko R,R柱(20 x 250 mm)。
[0153] 方法6∶(LC)恒溶剂，20% A(流速20 mL/min)。移动相A是EtOH(200 proof)，移动相B是HPLC等级的庚烷，含有0.125% 加入的DEA。色谱所使用的柱是20 x 250 mm Daicel IA柱(5μm颗粒)。
[0154] 方法7∶(LC)恒溶剂，30% A(流速20 mL/min)。移动相A是EtOH(200 proof)，移动相B是HPLC等级的庚烷，含有0.125% 加入的DEA。色谱所使用的柱是Whelko R,R柱(20 x 250 mm)。
[0155] 方法8∶(LC)恒溶剂，25% A(流速20 mL/min)。移动相A是EtOH(200 proof)，移动相B是HPLC等级的庚烷，含有0.12% 加入的DEA。色谱所使用的柱是20 x 250 mm Daicel IA柱(5μm颗粒)。
[0156] 方法9∶梯度分离方法，其中移动相A是EtOH(200 proof)，移动相B是HPLC等级的庚烷，其中加入0.12%的 DEA。流速是20 mL/min。梯度是10-22% A用42 min，然后用0.5 min升至
80% A，保持在59.5 min。色谱所使用的柱是Regis Technologies Whelk01 RR柱(21 x
250 mm)。
[0157] 方法10∶梯度分离方法，其中移动相A是EtOH(200 proof)，移动相B是HPLC等级的庚烷，其中加入0.12%的 DEA。流速是20 mL/min。梯度是5-12% A用25 min。色谱所使用的柱是Regis Technologies Whelk01 RR柱(21 x 250 mm)。
[0158] 方法11∶梯度分离方法，其中移动相A是EtOH(200 proof)，移动相B是HPLC等级的庚烷，其中加入0.12%的 DEA。流速是20 mL/min。梯度是5-15% A用31 min。色谱所使用的柱是Daicel 1B柱(20 x 250 mm)。
[0159] 方法12∶梯度分离方法，其中移动相A是EtOH(200 proof)，移动相B是HPLC等级的庚烷，其中加入0.12%的 DEA。流速是20 mL/min。梯度是10-20% A用40 min，然后用0.5 min升至
70% A，保持5.5 min。色谱所使用的柱是Daicel IC柱(20 x 250mm)。
[0160] 方法13∶梯度分离方法，其中移动相A是EtOH(200 proof)，移动相B是HPLC等级的庚烷，其中加入0.12%的 DEA。流速是20 mL/min。梯度是10-20% A用28 min，然后用0.5 min升至
70% A，保持1.5 min。色谱所使用的柱是Daicel IC柱(20 x 250mm)。
[0161] 方法14∶梯度分离方法，其中移动相A是EtOH(200 proof)，移动相B是HPLC等级的庚烷，其中加入0.12%的 DEA。流速是20 mL/min。梯度是15% A，15 min，用1 min升至50%，保持20 min。色谱所使用的柱是Daicel 1C柱(20 x 250 mm)。
[0162] 方法15∶梯度分离方法，其中移动相A是2-丙醇，移动相B是HPLC等级的庚烷，其中加入0.12%的 DEA。流速是20 mL/min。梯度是10-16% A用20 min，然后用1.0 min升至30% A，保持
6.0 min。色谱所使用的柱是Daicel IA柱(20 x 250 mm)。
[0163] 方法16∶梯度分离方法，其中移动相A是2-丙醇，移动相B是HPLC等级的庚烷，其中加入0.12%的 DEA。流速是20 mL/min。梯度是2-11% A用20 min，然后在11% A保持6.0 min。色谱所使用的柱是Daicel IA柱(20 x 250 mm)。
[0164] 方法17∶梯度分离方法，其中移动相A是EtOH(200 proof)，移动相B是庚烷，其中加入0.12%的 DEA。梯度是10-50% A用21 min，然后在50%保持2 min(流速20 mL/min)。色谱所使用的柱是20 x 250 mm Daicel IA柱(5μm颗粒)。
[0165] 方法18∶(LC)恒溶剂，30% A(流速20 mL/min)。移动相A是EtOH(200 proof)，移动相B是HPLC等级的庚烷，含有0.1% 加入的DEA。色谱所使用的柱是20 x 250 mm Daicel IA柱(5μm颗粒)。
[0166] 方法19∶(LC)恒溶剂，9% A(流速20 mL/min)，23.5 min，然后用0.5 min升至40% A。在40%保持5 min。移动相A是HPLC等级的异丙醇，移动相B是HPLC等级的庚烷，含有0.12%加入的二乙胺。色谱所使用的柱是20x 250 mm Daicel IA柱(5μm颗粒)。
[0167] 制备#1∶5-苄基-2-甲氧基-8,9-二氢-5H-苯并[7]轮烯（annulene）-6(7H)-酮2
(4，R=苄基)
步骤#1∶6-甲氧基-1-亚甲基-1,2,3,4-四氢化萘(2)
按照Michael W. Justik和Gerald F. Koser(Molecules 2005，10，217-225)所描述的方法进行步骤1。因此，向装配机械搅拌器和加入漏斗的1升3颈烧瓶中加入氢化钠的悬浮液(60%，在矿物油中，9.99 g，250 mmol)。将氢化钠用庚烷(3 x 75 mL)洗涤，并加入无水DMSO(163 mL)。将该反应在大约60℃加热大约1小时，而后冷却至室温。用THF(160 mL)稀释该反应，并加入一份甲基三苯基溴化鏻(91.0 g，256 mmol)。将该反应搅拌大约
30分钟，然后逐滴加入6-甲氧基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(22.0 g，125 mmol)的THF(85 mL)溶液。将该反应搅拌大约4小时，然后倒入水(1000 mL)中，并用Et2O(3 x 500 mL)提取。将合并的Et2O提取物用水(500 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将残余物用10% EtOAc/庚烷(5 x 50 mL)提取若干次。将合并的提取物浓缩，并将残余物在硅胶(200 g)上纯化，使用0-15% EtOAc/庚烷的梯度。将产物级分合并，浓缩，干燥至恒重，得到6-甲氧基-1-亚甲基-1,2,3,4-四氢化萘(2)(21.5 g，95%)油。LC/MS，方法1，Rt=0.90 min，没
1
有母离子。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 7.57(d，J=8.7 Hz，1H)，6.71(dd，J=8.7，2.8 Hz，
1H)，6.65(d，J=2.7 Hz，1H)，5.36(d，J=1.1 Hz ，1H)，4.81(d，J=1.4 Hz，1H)，3.73(s，3H)，
2.75(t，J=6.2 Hz，2H)，2.46-2.37(m，2H)，1.78-1.71(m，2H)。
[0168] 步骤#2∶2-甲氧基-8,9-二氢-5H-苯并[7]轮烯-6(7H)-酮(3)按照Michael W. Justik和Gerald F. Koser(Molecules 2005，10，217-225)所描述的方法进行步骤2。因此，将6-甲氧基-1-亚甲基-1,2,3,4-四氢化萘(2)(20.8 g，119 mmol)的MeOH(200 mL)和水(10.4 mL)溶液冷却至大约0℃，用[羟基(甲苯磺酰基氧基)碘代]苯(46.7 g，119 mmol)处理，并将该反应升温至室温。加入水(250 mL)，并将产物用二氯甲烷(2 x 250 mL)提取。用Na2SO4干燥残余物，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶(200 g)上纯化，使用0至15% EtOAc/庚烷的梯度。将产物级分合并，浓缩，得到2-甲氧基-8,9-二氢-5H-苯并[7]轮烯-6(7H)-酮(3)粘性油(19.7 g，87%)。LC/MS，方法1，Rt= + 1
0.66 min，MS m/z 191(M+H)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 7.07(d，J=8.2 Hz，1H)，6.79(d，J=2.7 Hz，1H)，6.72(dd，J=8.2，2.7 Hz ，1H)，3.72(s，3H)，3.65(s，2H)，2.94-2.87(m，2H)，
2.53-2.43(m，2H)，1.94-2.87(m，2H)。
2
[0169] 步骤#3∶5-苄基-2-甲氧基-8,9-二氢-5H-苯并[7]轮烯-6(7H)-酮(4，R=苄基)
将2-甲氧基-8,9-二氢-5H-苯并[7]轮烯-6(7H)-酮(3)(19.5 g，103 mmol)的甲
苯(400 mL)溶液用吡咯烷(8.48 mL，103 mmol)处理，并将该混合物回流加热大约2小时，除去水，使其进入到Dean-Stark分水器中。将该反应冷却并浓缩，然后再溶于1,4-二噁烷(400 mL)中，用苄基溴(18.3 mL，154 mmol)处理，并在大约100℃加热大约18小时。冷却该反应，加入水(40 mL)，并将该混合物在大约100℃加热大约2小时。将该反应冷却，浓缩至大约100 mL，然后在EtOAc(400 mL)和水(400 mL)之间分配。将有机层用2N HCl水溶液(400 mL)洗涤，然后将合并的水层用EtOAc(100 mL)再提取。用Na2SO4干燥合并的有机提取物，过滤，浓缩。将残余物在硅胶(330 g)上纯化，使用0至15% EtOAc/庚烷的梯度。将产物级分合并，浓缩。从EtOAc和庚烷中沉淀出残余物，过滤，用庚烷冲洗，干燥，得
2
到5-苄基-2-甲氧基-8,9-二氢-5H-苯并[7]轮烯-6(7H)-酮(4，R=苄基)类白色固体+ 1
(16.2 g，56%)。LC/MS，方法1，Rt=0.88 min，MS m/z 281(M+H)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 7.28-7.11(m，5H)，7.01(d，J=8.5 Hz，1H)，6.76(d，J=2.7 Hz，1H)，6.71(dd，J=8.4，2.8 Hz ，1H)，4.47-4.35(m，1H)，3.71(s，3H)，3.38(dd，J=13.9，8.3 Hz，1H)，3.16-3.05(m，1H)，
2.99(dd，J=13.9，6.3 Hz，1H)，2.80-2.68(m，1H)，2.65-2.55(m，1H)，2.41-2.24(m，1H)，
2.09-1.98(m，1H)，1.73-1.56(m，1H)。
[0170] 实施例#1∶11b-苄基-9-甲氧基-1,2,5,6,7,11b-六氢-二苯并[a,c]环庚2
烯-3-酮(5，R=苄基)
在氮气氛围中，将新切削的钠(0.62 g，26.8 mmol)分为几部分加入到EtOH(50 mL)中，并将该混合物搅拌，直到反应完成为止。加入5-苄基-2-甲氧基-8,9-二氢-5H-苯并
2
[7]轮烯-6(7H)-酮(4，R=苄基)(5.00 g，17.8 mmol)的EtOH(50 mL)溶液，并将该混合物加热至大约60℃。用大约30分钟逐滴加入甲基乙烯基酮(1.47 mL，17.8 mmol)，将该反应回流加热大约2.5小时，然后冷却，浓缩。将残余物在硅胶(220 g)上纯化，使用10至
35% EtOAc/庚烷的梯度。将产物级分合并，并浓缩至大约一半体积。静置大约4小时之后，过滤收集11b-苄基-9-甲氧基-1,2,5,6,7,11b-六氢-二苯并[a,c]环庚烯-3-酮(5，
2 + 1
R=苄基)，并真空干燥(4.04 g，68%)。LC/MS，方法1，Rt=0.88 min，MS m/z 333(M+H)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 7.58(d，J=8.8 Hz，1H)，7.16-7.07(m，3H)，7.00(m，2H)，6.82(dd，J=8.7，2.9 Hz，1H)，6.67(d，J=2.9 Hz，1H)，5.87(s，1H)，3.72(s，3H)，3.50(d，J=13.5 Hz，
1H)，3.34(d，J=13.5 Hz，1H)，2.85-2.75(m，1H)，2.70-2.51(m，2H)，2.30-2.13(m，2H)，
2.06-1.94(m，2H)，1.80-1.58(m，2H)，1.58-1.47(m，1H)。
[0171] 实施例#2∶11b-苄基-9-羟基-1,2,5,6,7,11b-六氢-二苯并[a,c]环庚2
烯-3-酮(6，R=苄基)
在氮气氛围中，在室温下，将11b-苄基-9-甲氧基-1,2,5,6,7,11b-六氢-二苯并
2
[a,c]环庚烯-3-酮(5，R=苄基)(3.00 g，9.02 mmol)和DL-蛋氨酸(4.38 g，29.3 mmol)在甲磺酸(30 mL)中的混合物搅拌大约48小时。将该混合物用DCM(100 mL)稀释，并小心地倾倒在冰水(100 mL)中。用DCM(2 x 100 mL)提取产物，将合并的有机层用水(100 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到固体。将残余物真空干燥至恒重，得到11b-苄基-9-羟
2
基-1,2,5,6,7,11b-六氢-二苯并[a,c]环庚烯-3-酮(6，R=苄基)灰白色固体(2.97 + 1
g，103%-包含残余的DCM)。LC/MS，方法1，Rt=0.73 min，MS m/z 319(M+H)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 9.23(s，1H)，7.43(d，J=8.6 Hz，1H)，7.15-7.06(m，3H)，7.05-6.97(m，2H)，
6.64(dd，J=8.6，2.7 Hz，1H)，6.49(d，J=2.7 Hz，1H)，5.85(s，1H)，3.45(d，J=13.4 Hz，1H)，
3.33(d，1H)，2.79-2.67(m，1H)，2.66-2.55(m，1H)，2.49-2.39(m，1H)，2.33-2.14(m，2H)，
2.03-1.90(m，2H)，1.74-1.48(m，3H)。
[0172] 实 施 例 #3 ∶ (7aR,9R,11aS)-11a- 苄 基 -9- 羟 基 -9- 三 氟 甲基 -6,7,7a,8,9,10,11,11a- 八 氢 -5H- 二 苯 并 [a,c] 环 庚 烯 -3- 甲 酸 (2- 甲基-吡 啶-3- 基)- 酰 胺；含 有(7aS,9S,11aR)-11a- 苄 基 -9-羟 基-9-三 氟 甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
2 3
啶-3-基)-酰胺的化合物(12，R=苄基，R=三氟甲基)
步骤#1∶11b-苄基-9-羟基-1,2,4,4a,5,6,7,11b-八氢-二苯并[a,c]环庚
2
烯-3-酮(7，R=苄基)
在Parr振荡器中，在大约50℃，在大约60 psi氢气氛围中，将11b-苄基-9-羟
基-1,2,5,6,7,11b-六氢-二苯并[a,c]环庚烯-3-酮(6，R2=苄基)(5.90 g，18.5 mmol)和
20% Pd(OH)2/炭(1.30 g)在甲苯(111 mL)中的混合物氢化大约20小时。通过Celite®(大约5.0 g)垫过滤该反应，除去催化剂。用EtOAc(2 x 220 mL)洗涤Celite®垫。将合并的滤液合并、浓缩，得到11b-苄基-9-羟基-1,2,4,4a,5,6,7,11b-八氢-二苯并[a,c]环庚烯-3-酮(7，R2=苄基)(4.95 g，82%)的异构体的混合物，其不用进一步纯化就用于下一步。
[0173] 步 骤 #2 ∶ 三 氟 - 甲 磺 酸 (7aR,11aS)-11a- 苄 基 -9- 氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-基酯；含有三氟-甲磺酸(7aS,11aR)-11a-苄基-9-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]
环庚烯-3-基酯的化合物(8，R2=苄基)和三氟-甲磺酸(7aS,11aS)-11a-苄基-9-氧
代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-基酯；含有三氟-甲磺酸(7aR,11aR)-11a-苄基-9-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-基酯的化合物(9，R2=苄基)
在室温下，将11b-苄基-9-羟基-1,2,4,4a,5,6,7,11b-八氢-二苯并[a,c]环庚
2
烯-3-酮(7，R=苄基)(25.93 g，80.9 mmol)的DCM(570 mL)浆液用N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)(29.0 g，80.9 mmol)和DIEA(28.3 mL，162 mmol)处理。将该反应搅拌大约
17小时，然后加入硅胶(350 g)，并将该混合物浓缩至干。将残余物分成两个部分，将每个部分单独加载到柱中，在硅胶(330 g)上纯化，使用10-30% EtOAc/庚烷的梯度。分别收集纯产物。将每个柱的混合馏分合并，使用上述条件，在第三个柱(330 g)上再纯化，提供合并产率的三氟-甲磺酸(7aR,11aS)-11a-苄基-9-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-基酯；含有三氟-甲磺酸(7aS,11aR)-11a-苄基-9-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-基酯的化合物(8，
2 1
R=苄基)(9.78 g，26%)， LC/MS，方法2，Rt=2.94 min，没有母离子， H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 7.36(m，1H)，7.11-6.96(m，5H)，6.57-6.52(m，2H)，3.60-2.96(d，J=14.0 Hz，1H)，3.51-3.41(m，1H)，3.17(d，J=13.9 Hz，1H)，3.06-2.96 m，1H)，2.90-2.74(m，
1H)，2.74-2.63(m，1H)，2.24-2.14(m，1H)，2.14-1.95(m，5H)，1.95-1.82(m，1H)，
1.74-1.62(m，1H)，1.47-1.34(m，1H)，和三 氟-甲磺 酸(7aS,11aS)-11a-苄基-9- 氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-基酯；含有三氟-甲磺酸(7aR,11aR)-11a-苄基-9-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚
2
烯-3-基酯的化合物的化合物(9，R=苄基)(15.8 g，43%)。LC/MS，方法2，Rt=2.98 min；
1
MS m/z∶没有母离子。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 7.39(d，J=2.9 Hz，1H)，7.11-6.99(m，
4H)，6.93(d，J=9.0 Hz，1H)，6.53-6.47(m，2H)，3.66(d，J=13.1 Hz，1H)，3.32-3.25(m，1H)，
3.02(dd，J=15.4，5.4 Hz，1H)，2.59(d，J=13.2 Hz，1H)，2.46-2.05(m，6H)，2.05-1.84 (m，
2H)，1.84-1.74(m，1H)，1.74-1.62(m，1H)，1.62-1.47(m，1H)，各自为灰白色固体。
[0174] 步骤#3∶三氟-甲磺酸(7aR,9R,11aS)-11a-苄基-9-羟基-9-三氟甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-基酯；含有三氟-甲磺酸(7aS,9S,11aR)-11a-苄基-9-羟基-9-三氟甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯
2 3
并[a,c]环庚烯-3-基酯的化合物(10，R=苄基，R=三氟甲基)
在 氮 气 氛 围 中，将 三 氟 甲 磺 酸 (7aR,11aS)-11a- 苄 基 -9- 氧
代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-基酯(含有三氟-甲磺
酸(7aS,11aR)-11a-苄基-9-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环
2
庚烯-3-基酯的化合物)(8，R=苄基)(0.320 g，0.707 mmol)的DCM(15 mL)溶液冷却至大约0℃。加入TBAF(1M溶液，在THF中)(7μl，7 μmol)，而后用大约20分钟逐滴加入(三氟甲基)三甲基甲硅烷(0.157 mL，1.06 mmol)。将该反应慢慢地加热至室温。将该反应再冷却至大约0℃，加入(三氟甲基)三甲基甲硅烷(0.157 mL，1.06 mmol)，而后加入2滴TBAF。重复加入试剂若干次，然后将该反应升温至室温，并浓缩。将残余物溶于DCM(15 mL)中，冷却至大约0℃，并逐滴加入TBAF(0.707 mL，0.707 mmol)。将该混合物搅拌大约30分钟，而后用水(2 x 15 mL)洗涤。用Na2SO4干燥残余物，过滤，浓缩。将残余物在硅胶(40 g)上纯化，使用10至25% EtOAc/庚烷的梯度。将产物级分合并，浓缩，得到三氟-甲磺酸(7aR,9R,11aS)-11a-苄基-9-羟基-9-三氟甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-基酯；含有三氟-甲磺酸(7aS,9S,11aR)-11a-苄基-9-羟基-9-三氟甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-基酯的化合
2 3
物(10，R=苄基，R=三氟甲基)(0.160 g，43%)类白色固体。LC/MS，方法1，Rt=1.03 min，- 1
MS m/z 581(M+OAc)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 7.35(d，J=2.0 Hz，1H)，7.08-6.94(m，
5H)，6.48-6.42(m，2H)，5.92(s，1H)，3.49(d，J=13.5 Hz，1H)，3.48-3.36(m，1H)，2.99(dd，J=15.0，5.3 Hz，1H)，2.88(d，J=13.7 Hz，1H)，2.06-1.63(m，10H)，1.50-1.35(m，1H)。
[0175] 步 骤 #4 ∶ (7aR,9R,11aS)-11a- 苄 基 -9- 羟 基 -9- 三 氟 甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲 酸甲酯；含有
(7aS,9S,11aR)-11a-苄基-9-羟基-9-三氟甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯
2 3
并[a,c]环庚烯-3-甲酸甲酯的化合物(11，R=苄基，R=三氟甲基)
向 三 氟 甲 磺 酸 (7aR,9R,11aS)-11a- 苄 基 -9- 羟 基 -9- 三 氟 甲
基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-基酯(含有三氟-甲磺酸(7aS,9S,11aR)-11a-苄基-9-羟基-9-三氟甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-基酯的化合物)(10，R2=苄基，R3=三氟甲基)(0.155 g，0.297 mmol)、Xantphos(0.017 g，0.030 mmol)和Pd2(dba)3(0.008 g，9μmol)的混合物中加入DMF(1.5 mL)，并使用氮气流将该混合物脱气。将该反应容器简短抽真空，并通过球囊引入一氧化碳氛围。向该混合物中加入MeOH(0.072 mL，1.8 mmol)和TEA(0.083 mL，0.59 mmol)，并将该反应在大约100℃加热大约4小时。将该反应冷却至室温，并浓缩。将残余物在硅胶(40 g)上纯化，使用20-75% EtOAc/庚烷的梯度。将产物级分合并，浓缩，真空干燥，得到(7aR,9R,11aS)-11a-苄基-9-羟基-9-三氟甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸甲酯；含有(7aS,9S,11aR)-11a-苄基-9-羟基-9-三氟甲
基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸甲酯的化合物(11，R2=苄基，R3=三氟甲基)(0.072 g，56%)灰白色固体。LC/MS，方法1，Rt=0.96 min，MS m/z
491(M+OAc)-。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 7.79(d，J=2.1 Hz，1H)，7.55(dd，J=8.3，2.0 Hz ，1H)，7.08-6.97(m，4H)，6.51(dd，J=7.5，1.9 Hz，2H)，5.92(s，1H)，3.83(s，3H)，3.56(d，J=13.8 Hz，1H)，3.50-3.39(m，1H)，3.00(dd，J=15.0，5.0 Hz，1H)，2.88(d，J=13.7 Hz，1H)，
2.09-1.63(m，10H)，1.47-1.34(m，1H)。
[0176] 步 骤 #5 ∶ (7aR,9R,11aS)-11a- 苄 基 -9- 羟 基 -9- 三 氟 甲基 -6,7,7a,8,9,10,11,11a- 八 氢 -5H- 二 苯 并 [a,c] 环 庚 烯 -3- 甲 酸 (2- 甲基-吡 啶-3- 基)- 酰 胺；含 有(7aS,9S,11aR)-11a- 苄 基 -9-羟 基 -9-三 氟 甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
啶-3-基)-酰胺的化合物(12，R2=苄基，R3=三氟甲基)
在室温下，在氮气氛围中，将(7aR,9R,11aS)-11a-苄基-9-羟基-9-三氟甲
基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸甲酯(含有
(7aS,9S,11aR)-11a-苄基-9-羟基-9-三氟甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二
2 3
苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸甲酯的化合物)(11，R=苄基，R=三氟甲基)(0.070 g，0.16 mmol)和3-氨基-2-甲基吡啶(0.018 g，0.17 mmol)的甲苯(1.5 mL)溶液搅拌，并逐滴加入LiHMDS(0.470 mL，0.470 mmol)(1M溶液，在THF中)。将该混合物搅拌大约30分钟，用水(2 mL)淬灭，并用EtOAc(2 x 5 mL)提取粗品。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，浓缩。将残余物在硅胶(12 g)上纯化，使用80至100% EtOAc/庚烷的梯度。将纯产物级分合并，浓缩，得到油，用水将其从MeCN中沉淀出来。将产物过滤，真空干燥，得到(7aR,9R,11aS)-11a-苄基-9-羟基-9-三氟甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aS,9S,11aR)-11a-苄基-9-羟基-9-三氟甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸
2 3
(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物(12，R=苄基，R=三氟甲基)(0.033 g，41%)类白色+ 1
固体。LC/MS，方法1，Rt=0.74 min，MS m/z 509(M+H)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 9.94(s，
1H)，8.31(dd，J=4.8，1.6 Hz ，1H)，7.81(d，J=2.0 Hz，1H)，7.72(dd，J=8.0，1.5 Hz，1H)，
7.59(dd，J=8.4，1.9 Hz，1H)，7.25(dd，J=7.9，4.8 Hz，1H)，7.12-6.93(m，4H)，6.56(dd，J=6.5，2.9 Hz，2H)，5.90(s，1H)，3.58(d，J=13.5 Hz，1H)，3.54-3.44(m，1H)，3.06-2.96(m，
1H)，2.87(d，J=13.8 Hz，1H)，2.42(s，3H)，2.11-1.59(m，10H)，1.53-1.39(m，1H)。
[0177] 实施例#4和5∶(4aS,11bS)-11b-苄基-9-羟基-1,2,4,4a,5,6,7,11b-八氢-二苯并[a,c]环庚烯-3-酮；含有(4aR,11bR)-11b-苄基-9-羟基-1,2,4,4a,5,6,7,11b-八2
氢-二苯并[a,c]环庚烯-3-酮的化合物(13，R=苄基)，和(4aR,11bS)-11b-苄基-9-羟基-1,2,4,4a,5,6,7,11b-八氢-二苯并[a,c]环庚烯-3-酮；含有(4aS,11bR)-11b-苄
2
基-9-羟基-1,2,4,4a,5,6,7,11b-八氢-二苯并[a,c]环庚烯-3-酮的化合物(14，R=苄基)
在大约40 psi氢气氛围中，在大约60℃下，将11b-苄基-9-羟基-1,2,5,6,7,11b-六
2
氢-二苯并[a,c]环庚烯-3-酮(6，R=苄基)(0.250 g，0.785 mmol)和20% Pd(OH)2/炭(0.055 g)在甲苯(3 mL)和1,4-二噁烷(3 mL)中的混合物摇动大约18小时。将该反®
应冷却至室温，通过Celite 过滤，用EtOAc冲洗。浓缩滤液，得到油，然后在C18上纯化，使用25-65% MeCN/50 mM NH4OAc缓冲液的梯度。分别分离第一个峰和第二个峰。浓缩，从溶液中沉淀出各个产物白色固体。将每个产物过滤，用水(2 mL)洗涤，真空干燥，得到(4aS,11bS)-11b-苄基-9-羟基-1,2,4,4a,5,6,7,11b-八氢-二苯并[a,c]环庚烯-3-酮；
含有(4aR,11bR)-11b-苄基-9-羟基-1,2,4,4a,5,6,7,11b-八氢-二苯并[a,c]环庚
2
烯-3-酮的化合物(13，R=苄基)(0.054 g，21%)白色固体，LC/MS，方法1，Rt=0.78 min，MS - 1
m/z 319(M-H)，H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 9.13(s，1H)，7.06-6.97(m，3H)，6.68(d，J=8.8 Hz，1H)，6.63-6.59(m，3H)，6.34(dd，J=8.7，2.8 Hz，1H)，3.58-3.49(m，1H)，3.38-3.27(m，
1H)，3.08(d，J=13.7 Hz，1H)，2.84-2.69(m，2H)，2.69-2.59(m，1H)，2.16-1.85(m，6H)，
1.85-1.71(m，1H)，1.70-1.59(m，1H)，1.43-1.29(m，1H) 和(4aR,11bS)-11b-苄 基-9-羟基-1,2,4,4a,5,6,7,11b-八氢-二苯并[a,c]环庚烯-3-酮；含有(4aS,11bR)-11b-苄
2
基-9-羟基-1,2,4,4a,5,6,7,11b-八氢-二苯并[a,c]环庚烯-3-酮的化合物(14，R=苄- 1
基)(0.089 g，35%)白色固体，LC/MS，方法1。Rt=0.80 min，MS m/z 319(M-H)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 9.15(s，1H)，7.10-6.99(m，3H)，6.63(d，J=2.7 Hz，1H)，6.59-6.48(m，3H)，
6.37(dd，J=8.6，2.7 Hz，1H)，3.60(d，J=12.9 Hz，1H)，3.22-3.10(m，1H)，2.74(dd，J=14.6，
5.0 Hz，1H)，2.55-2.45(m，1H)，2.40-2.07(m，6H)，1.89(d，J=13.9 Hz，1H)，1.79-1.70(m，
2H)，1.67-1.60(m，1H)，1.56-1.45(m，1H)。
[0178] 实施例#6和7∶(3R,4aS,11bS)-11b-苄基-3-甲基-2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氢-1H-二 苯并 [a,c]环庚 烯-3,9- 二醇；含 有(3S,4aR,11bR)-11b- 苄基-3- 甲基-2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氢-1H-二苯并[a,c]环庚烯-3,9-二醇的化合物(15，2 3
R=苄基，R=甲基)，和(3R,4aR,11bR)-11b-苄基-3-甲基-2,3,4,4a,5,6,7,11b-八
氢-1H-二 苯并 [a,c]环 庚烯-3,9- 二醇；含 有(3S,4aS,11bS)-11b- 苄基-3- 甲
2
基-2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氢-1H-二苯并[a,c]环庚烯-3,9-二醇的化合物(16，R=苄
3
基，R=甲基)
在大约0℃，向甲基溴化镁搅拌溶液(3M溶液，在Et2O中，0.520 mL，1.56 mmol)中逐滴加入(4aS,11bS)-11b-苄基-9-羟基-1,2,4,4a,5,6,7,11b-八氢-二苯并[a,c]环庚烯-3-酮(含有(4aR,11bR)-11b-苄基-9-羟基-1,2,4,4a,5,6,7,11b-八氢-二苯并
2
[a,c]环庚烯-3-酮的化合物)(13，R=苄基)(0.050 g，0.16 mmol)的Et2O(1.00 mL)和THF(3 mL)溶液。将该混合物在大约0℃、在氮气氛围中搅拌大约20分钟，而后升温至室温，同时搅拌另外大约1小时。逐滴加入水(10 mL)，而后减压除去THF。用DCM(3 x 10 mL)提取粗品。用Na2SO4干燥有机物，过滤，浓缩。将残余物在C18上纯化，使用25至40% MeCN/50 mM NH4OAc水溶液缓冲液的梯度。分别分离第一个峰和第二个峰。浓缩，从溶液中沉淀出各个产物白色固体。独立地过滤收集每个产物，用水(2.0 mL)洗涤，真空干燥，得到(3R,4aS,11bS)-11b-苄基-3-甲基-2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氢-1H-二苯并[a,c]环庚烯-3,9-二醇；含有(3S,4aR,11bR)-11b-苄基-3-甲基-2,3,4,4a,5,6,7,11b-八
2 3
氢-1H-二苯并[a,c]环庚烯-3,9-二醇的化合物(15，R=苄基，R=甲基)(0.023 g，44%)+ 1
白色固体，LC/MS，方法1，Rt=0.76 min，MS m/z 319(M-OH)，H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ
9.01(s，1H)，7.06-7.00(m，3H)，6.59-6.55(m，1H)，6.55-6.48(m，2H)，6.41(d，J=8.7 Hz，
1H)，6.30(dd，J=8.6，2.7 Hz，1H)，3.99(s，1H)，3.48(d，J=12.7 Hz，1H)，3.16-3.06(m，
1H)，2.72(dd，J=14.7，5.6 Hz，1H)，2.48-2.39(m，1H)，2.40-2.25(m，2H)，1.77-1.26(m，
7H)，1.23-1.18(m，1H)，1.09(d，J=12.9 Hz，1H)，0.93(s，3H)，和 (3R,4aR,11bR)-11b- 苄基-3-甲基-2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氢-1H-二苯并[a,c]环庚烯-3,9-二醇；含有
(3S,4aS,11bS)-11b-苄基-3-甲基-2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氢-1H-二苯并[a,c]环庚
2 3
烯-3,9-二醇的化合物(16，R=苄基，R=甲基)(0.008 g，10%)白色固体。LC/MS，方法1，+ 1
Rt=0.82 min，MS m/z 319(M-OH)，H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 9.02(s，1H)，7.07-6.93(m，
3H)，6.60-6.29(m，5H)，4.10(s，1H)，3.51-3.41(m，1H)，3.17-3.04(m，1H)，2.80-2.63(m，
1H)，2.49-2.37(m，1H)，2.39-2.27(m，1H)，1.93-1.77(m，2H)，1.76-1.28(m，7H)，1.17(s，
3H)，1.11-1.02(m，1H)。
[0179] 实 施 例#8∶ (7aR,11aS)-11a-苄 基-9-氧 代-6,7,7a,8,9,10,11,11a- 八氢-5H-二 苯 并 [a,c]环 庚 烯-3- 甲 酸(2- 甲 基 -吡 啶 -3-基)- 酰 胺；含 有(7aS,11aR)-11a-苄基-9-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚2
烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物(18，R=苄基)
步 骤 #1 ∶ (7aR,11aS)-11a- 苄 基 -9- 氧 代 -6,7,7a,8,9,10,11,11a- 八
氢-5H-二苯 并[a,c]环庚 烯-3-甲酸 甲酯；含 有(7aS,11aR)-11a-苄基-9- 氧
代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸甲酯的化合物(17，
2
R=苄基)
将 三 氟 甲 磺 酸(7aR,11aS)-11a- 苄 基-9- 氧 代-6,7,7a,8,9,10,11,11a- 八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-基酯(含有三氟-甲磺酸(7aS,11aR)-11a-苄基-9-氧
2
代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-基酯的化合物)(8，R=苄基)(3.20 g，7.07 mmol)的DMF(20 mL)溶液用Xantphos(0.409 g，0.707 mmol)和Pd2(dba)3(0.194 g，0.212 mmol)处理。将该反应容器抽真空，并引入一氧化碳氛围。加入TEA(1.97 mL，14.1 mmol)和MeOH(1.72 mL，42.4 mmol)。将该混合物在大约100℃加热大约48小时。将该混合物冷却至室温，然后减压浓缩。将残余物吸收在EtOAc(50 mL)中，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩。将残余物在硅胶(120 g)上纯化，使用15至40% EtOAc/庚烷的梯度。将产物级分合并，浓缩，真空干燥，得到(7aR,11aS)-11a-苄基-9-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸甲酯；含有(7aS,11aR)-11a-苄基-9-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八
2
氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸甲酯的化合物(17，R=苄基)无色油。LC/MS，方
1
法3，Rt=1.78 min，没有母离子。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 7.78(d，J=2.1 Hz，1H)，
7.55(dd，J=8.4，2.0 Hz，1H)，7.06(d，J=8.6 Hz，1H)，7.03-6.95(m，3H)，6.57(dd，J=7.6，1.8 Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.65(d，J=13.8 Hz，1H)，3.55-3.44(m，1H)，3.17(d，J=13.7 Hz，1H)，
3.07-2.98(m，1H)，2.87-2.76(m，1H)，2.74-2.63(m，1H)，2.23-2.14(m，1H)，2.15-1.99(m，
5H)，1.96-1.85(m，1H)，1.73-1.63(m，1H)，1.45-1.33(m，1H)。
[0180] 步骤#2∶(7aR,11aS)-11a-苄基-9-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aS,11aR)-11a-苄基-9-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
2
啶-3-基)-酰胺的化合物(18，R=苄基)
将(7aR,11aS)-11a-苄基-9-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]
环庚烯-3-甲酸甲酯(含有(7aS,11aR)-11a-苄基-9-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸甲酯的化合物)(17，R2=苄基)(0.750 g，2.07 mmol)的1,4-二噁烷(12 mL)溶液用LiOH(0.261 g，6.21 mmol)和水(3 mL)处理。将该反应简短地加热至大约50℃，然后用水稀释，获得均相溶液。LC/MS检测完全转化为酸(LC/MS方法3，Rt=1.37 min，MS m/z 347(M-H)-。将该混合物用2N HCl水溶液(20 mL)酸化，并用EtOAc(2 x 20 mL)提取。用Na2SO4干燥提取物，过滤，浓缩。将残余物溶于THF(25 mL)中，加入DIEA(0.367 mL，2.10 mmol)，并在室温下将该混合物用TFFH(0.556 g，2.10 mmol)处理大约5分钟，而后用2-甲基吡啶-3-胺(0.455 g，4.21 mmol)处理。将该反应在大约60℃搅拌大约48小时。将该反应冷却，并减压浓缩。将残余物溶于DCM(60 mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(30 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。将残余物在硅胶(80 g)上纯化，使用80至
100% EtOAc/庚烷的梯度。将产物级分合并，减压浓缩，真空干燥，得到(7aR,11aS)-11a-苄基-9-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲
基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aS,11aR)-11a-苄基-9-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物(18，R2=苄基)(0.525 g，57%)类白色玻璃体。LC/MS，方法2，Rt=2.15 min，MS m/z 439(M+H)+。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 10.01-9.95(m，1H)，8.36-8.29(m，1H)，7.85-7.82(m，1H)，7.76-7.70(m，
1H)，7.64-7.60(m，1H)，7.30-7.24(m，1H)，7.12-7.00(m，4H)，6.68-6.62(m，2H)，
3.75-3.65(m，1H)，3.59-3.47(m，1H)，3.23-3.15(m，1H)，3.08-2.98(m，1H)，2.90-2.71(m，
2H)，2.44(s，3H)， 2.23-1.89(m，7H)，1.75-1.64(m，1H)，1.51-1.36(m，1H)。
[0181] 实 施 例 #9 和 10 ∶ (7aR,9R,11aS)-11a- 苄 基 -9- 羟 基 -9- 甲基 -6,7,7a,8,9,10,11,11a- 八 氢 -5H- 二 苯 并 [a,c] 环 庚 烯 -3- 甲 酸 (2- 甲基 - 吡 啶 -3- 基 )- 酰 胺；含 有 (7aS,9S,11aR)-11a- 苄 基 -9- 羟 基 -9- 甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
2 3
啶-3-基)-酰 胺 的 化合 物(12，R=苄 基，R= 甲基)，和(7aR,9S,11aS)-11a- 苄基-9-羟基-9-甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲
酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aS,9R,11aR)-11a-苄基-9-羟基-9-甲
基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
2 3
啶-3-基)-酰胺的化合物(20，R=苄基，R=甲基)
在氮 气氛围 中，将甲 基溴 化镁(3M溶 液，在Et2O中，3.80 mL，11.40 mmol)
冷 却 至 大 约0 ℃，并 用 大 约10分 钟 逐 滴 加 入 (7aR,11aS)-11a-苄 基-9-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
啶-3-基)-酰胺(含有(7aS,11aR)-11a-苄基-9-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八
2
氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物)(18，R=
苄基)(0.500 g，1.14 mmol)的THF(20 mL)溶液。将该混合物在大约0℃搅拌大约30分钟，而后升温至室温。将该反应用10% AcOH水溶液(30 mL)淬灭，并减压除去THF。将产物用DCM(2 x 50 mL)提取，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。将残余物在C18(4μm粒径，
100 x 21 mm柱)上纯化，使用(20至95%)MeCN/乙酸铵缓冲液(50 mM)的梯度。收集次要峰的级分，并减压浓缩，除去MeCN。过滤收集沉淀，减压干燥，得到(7aR,9R,11aS)-11a-苄基-9-羟基-9-甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲
酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aS,9S,11aR)-11a-苄基-9-羟基-9-甲
基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
2 3
啶-3-基)-酰胺的化合物(12，R=苄基，R=甲基)(0.064 g，12%)白色固体。LC/MS，方法+ 1
2，Rt=2.10 min，MS m/z 455(M+H)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 9.93(s，1H)，8.31(dd，J=4.7，1.6 Hz，1H)，7.79(d，J=2.1 Hz，1H)，7.71(dd，J=8.0，1.5 Hz，1H)，7.56(dd，J=8.4，
2.0 Hz，1H)，7.25(dd，J=7.9，4.7 Hz，1H)，7.06(d，J=8.7 Hz，1H)，7.05-6.99(m，3H)，
6.52(dd，J=6.5，2.9 Hz，2H)，4.36(s，1H)，3.49-3.39(m，2H)，3.05-2.95(m，2H)，2.41(s，
3H)，2.07-1.82(m，3H)，1.85-1.38(m，8H)，1.11(s，3H)。收集主尖峰，浓缩，过滤，真空干燥，得到(7aS,9R,11aR)-11a-苄基-9-羟基-9-甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aR,9S,11aS)-11a-苄基-9-羟基-9-甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸
2 3
(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物(20，R=苄基，R=甲基)(0.138 g，27%)白色固+ 1
体。LC/MS，方法2，Rt=2.42 min；MS m/z ：455(M+H)。H NMR(600 MHz，DMSO-d6)δ 9.93(s，
1H)，8.33(dt，J=4.7，2.5 Hz，1H)，7.79(t，J=4.0 Hz，1H)，7.74(dd，J=7.9，1.4 Hz，1H)，
7.61-7.55(m，1H)，7.27(dd，J=7.9，4.7 Hz，1H)，7.12(t，J=8.0 Hz，1H)，7.05-6.96(m，
3H)，6.55(dd，J=7.6，1.7 Hz，2H)，4.01(s，1H)，3.48-3.37(m，2H)，3.05-2.97(m，1H)，
2.94-2.88(m，1H)，2.44(s，3H)，2.09-1.88(m，4H)，1.82-1.72(m，1H)，1.65-1.36(m，6H)，
1.20(s，3H)。
[0182] 实施 例#11∶(7aS,11aS)-11a-苄 基-9-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a- 八氢-5H-二 苯 并 [a,c]环 庚 烯-3- 甲 酸(2- 甲 基- 吡 啶 -3-基)- 酰 胺；含 有(7aR,11aR)-11a-苄基-9-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚2
烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物(22，R=苄基)
步 骤 #1 ∶ (7aS,11aS)-11a- 苄 基 -9- 氧 代 -6,7,7a,8,9,10,11,11a- 八
氢-5H-二苯 并[a,c]环庚 烯-3-甲酸 甲酯；含 有(7aR,11aR)-11a-苄基-9- 氧
代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸甲酯的化合物(21，
2
R=苄基)
将 三氟 -甲 磺 酸(7aS,11aS)-11a-苄 基-9-氧 代-6,7,7a,8,9,10,11,11a- 八
氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-基酯(含有三氟-甲磺酸(7aR,11aR)-11a-苄基-9-氧
2
代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-基酯的化合物)(9，R=苄基)(2.55 g，5.64 mmol)、Xantphos(0.326 g，0.564 mmol)和Pd2(dba)3(0.155 g，0.169 mmol)用DMF(25 mL)稀释，并鼓入氮气流进行脱气。将反应容器抽真空，并通过球囊引入一氧化碳氛围。向该混合物中加入MeOH(1.37 mL，33.8 mmol)和TEA(1.57 mL，11.3 mmol)，并将该反应在大约100℃加热大约4小时。将反应冷却，浓缩，并将残余物在硅胶(80 g)上纯化，使用10至40% EtOAc/庚烷的梯度。将产物级分合并，浓缩，得到(7aS,11aS)-11a-苄基-9-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸甲酯；含有(7aR,11aR)-11a-苄基-9-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚
2
烯-3-甲酸甲酯的化合物(21，R=苄基)(1.30 g，64%)白色固体。LC/MS，方法1，Rt=0.92 + 1
min，MS m/z 380(M+NH4)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 7.81(d，J=2.0 Hz，1H)，7.55(dd，J=8.3，2.0 Hz，1H)，7.10-6.99(m，3H)，6.91(d，J=8.4 Hz，1H)，6.53(dd，J=7.7，1.7 Hz，2H)，
3.82(s，3H)，3.69(d，J=13.1 Hz，1H)，3.33-3.23(m，1H)，3.06-2.96(m，1H)，2.61(d，J=13.2 Hz，1H)，2.45-2.16(m，5H)，2.12-1.75(m，4H)，1.71-1.64(m，1H)，1.59-1.49(m，1H)。
[0183] 步骤#2∶(7aS,11aS)-11a-苄基-9-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aR,11aR)-11a-苄基-9-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
2
啶-3-基)-酰胺的化合物(22，R=苄基)
将(7aS,11aS)-11a-苄基-9-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]
环庚烯-3-甲酸甲酯(含有(7aR,11aR)-11a-苄基-9-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八
2
氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸甲酯的化合物)(21，R=苄基)(1.30 g，3.59 mmol)的1,4-二噁烷(20 mL)溶液用LiOH(0.452 g，10.8 mmol)和水(5 mL)处理。将该反应简短地加热至大约50℃，获得均相溶液。LC/MS检测完全转化为酸(方法1，Rt=0.74 min，-
MS m/z 347(M-H)。将该混合物用2N HCl水溶液(20 mL)酸化，并用DCM(2 x 20 mL)提取。用Na2SO4干燥提取物，过滤，浓缩。将残余物溶于THF(25 mL)中，并加入DIEA(0.627 mL，3.59 mmol)。在室温下，将该混合物用TFFH(0.948 g，3.59 mmol)处理大约5分钟，而后加入2-甲基吡啶-3-胺(0.776 g，7.18 mmol)。将该反应在大约60℃搅拌大约48小时。将该反应冷却并浓缩。将残余物溶于DCM(60 mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(30 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗品在硅胶(80 g)上纯化，使用80%至
100% EtOAc/庚烷的梯度。将产物级分合并，浓缩，减压干燥，得到(7aS,11aS)-11a-苄基-9-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲
基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aR,11aR)-11a-苄基-9-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八
2
氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物(22，R=
+ 1
苄基)(1.01 g，64%)类白色固体。LC/MS，方法1，Rt=0.77 min，MS m/z 439(M+H)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 10.00(s，1H)，8.34(dd，J=4.7，1.6 Hz，1H)，7.88(d，J=2.1 Hz，
1H)，7.74(dd，J=7.9，1.6 Hz，1H)，7.64(dd，J=8.2，2.1 Hz，1H)，7.27(dd，J=7.9，4.7 Hz ，
1H)，7.15-7.01(m，3H)，6.96(d，J=8.3 Hz，1H)，6.64-6.58(m，2H)，3.73(d，J=13.0 Hz，1H)，
3.40-3.09(m，1H). 3.09-2.99(m，1H)，2.66(d，J=13.1 Hz，1H)，2.44(s，3H)，2.42-2.23(m，
5H)，2.18-2.05(m，1H)，2.03-1.80(m，3H)，1.76-1.51(m，2H)。
[0184] 实 施 例 #12 和 13 ∶ (7aS,9R,11aS)-11a- 苄 基 -9- 乙 基 -9- 羟基 -6,7,7a,8,9,10,11,11a- 八 氢 -5H- 二 苯 并 [a,c] 环 庚 烯 -3- 甲 酸 (2- 甲基 - 吡 啶 -3- 基 )- 酰 胺；含 有 (7aR,9S,11aR)-11a- 苄 基 -9- 乙 基 -9- 羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡2 3
啶-3-基)-酰 胺 的 化合 物(23，R=苄 基，R= 乙基)，和(7aS,9S,11aS)-11a- 苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲
酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aR,9R,11aR)-11a-苄基-9-乙基-9-羟
基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
2 3
啶-3-基)-酰胺的化合物(24，R=苄基，R=乙基)
将乙基溴化镁(3M溶液，在Et2O中，1.10 mL，3.31 mmol)冷却至大约0℃，并逐滴加入(7aS,11aS)-11a-苄基-9-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]
环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺(含有(7aR,11aR)-11a-苄基-9-氧
代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
啶-3-基)-酰胺的化合物)(22，R2=苄基)(145 mg，0.331 mmol)的THF(6 mL)浆液。将该反应在大约0℃搅拌大约30分钟，然后加入10% AcOH水溶液(10 mL)进行淬灭。减压浓缩该反应，然后用EtOAc(2 x 25 mL)提取。用Na2SO4干燥合并的有机物，过滤，减压浓缩。将残余物在硅胶(40 g)上纯化，使用80至100% EtOAc/庚烷的梯度。分别分离两个产物。将每个产物减压浓缩，然后从MeCN和水中沉淀出来。过滤收集产物，真空干燥，得到(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二
苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aR,9S,11aR)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6，7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲
酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物(23，R2=苄基，R3=乙基)(58 mg，37%)白
色固体，LC/MS，方法2，Rt=2.33 min，MS m/z 469(M+H)+。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 9.92(s，1H)，8.31(dd，J=4.7，1.5 Hz，1H)，7.79(d，J=1.9 Hz，1H)，7.72(dd，J=8.0，
1.4 Hz，1H)，7.53(dd，J=8.2，1.9 Hz，1H)，7.25(dd，J=7.9，4.8 Hz，1H)，7.14-7.00(m，
3H)，6.80(d，J=8.5 Hz，1H)，6.57(dd，J=6.4，2.9 Hz，2H)，3.87(s，1H)，3.56(d，J=12.9 Hz，1H)，3.33-3.23(m，1H)，3.07-2.98(m，1H)，2.64-2.56(d，1H)，2.49-2.40(m，
5H)，1.94-1.70(m，3H)，1.68-1.23(m，4H)，1.20-1.02(m，4H)，0.71(t，J=7.4，3H) 和(7aS,9S,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯
并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aR,9R,11aR)-11a-苄
基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲
酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物(24，R2=苄基，R3=乙基)(22 mg，14%)白
色固体，LC/MS，方法2，Rt=2.55 min，MS m/z 469(M+H)+。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 9.95(s，1H)，8.35-8.31(m，1H)，7.84-7.80(m，1H)，7.76-7.71(m，1H)，7.62-7.56(m，
1H)，7.30-7.24(m，1H)，7.10-7.01(m，3H)，6.90-6.77(m，1H)，6.62-6.53(m，2H)，
3.88(s，1H)，3.58-3.51(m，1H)，3.28-3.16(m，1H)，3.07-2.93(m，1H)，2.59(d，J=13.0 Hz，1H)，2.47-2.33(m，4H)，2.06-1.73(m，3H)，1.72-1.39(m，7H)，1.32-1.27(m，2H)，
0.84-0.77(m，3H)。
[0185] 实施例#14和#15∶手性纯化(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基 -6,7,7a,8,9,10,11,11a- 八 氢 -5H- 二 苯 并 [a,c] 环 庚 烯 -3- 甲 酸 (2- 甲基-吡 啶 -3-基)-酰 胺；含 有 (7aR,9S,11aR)-11a-苄 基-9- 乙 基-9-羟 基 -6，
7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰
2 3
胺的化合物(23，R=苄基，R=乙基)
利用手性制备色谱法(恒溶剂30% A)，分离对映异构体。移动相A是EtOH(200
proof)，移动相B是HPLC等级的庚烷，其中加入0.12%的 DEA。色谱所使用的柱是Daicel IA，20 x 250 mm柱(5μm颗粒)，提供第一个(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
2 3
啶-3-基)-酰胺(23(7aS,9R,11aS)，R=苄基，R=乙基)和第二个(7aR,9S,11aR)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6，7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸
2 3
(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺(23(7aR,9S,11aR)，R=苄基，R=乙基)。单一异构体的NMR和LC/MS数据基本上与外消旋混合物相同。
[0186] 实施例#16∶(7aS,9S,11aS)-11a-苄基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二 苯 并 [a,c]环 庚 烯-3- 甲 酸(2- 甲 基 -吡 啶 -3-基)- 酰 胺；含 有(7aR,9R,11aR)-11a-苄基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚2
烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物(26，R=苄基)
将(7aS,11aS)-11a-苄基-9-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]
环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺(含有(7aR,11aR)-11a-苄基-9-氧
代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
2
啶-3-基)-酰胺的化合物)(22，R=苄基)(100 mg，0.228 mmol)的EtOH(2 mL)悬浮液用硼氢化钠(10.4 mg，0.274 mmol)处理，并将该反应在室温搅拌大约4小时。减压浓缩该反应，并将残余物与水(2 mL)一起研磨，过滤，在硅胶(12 g)上纯化，使用80-100% EtOAc/庚烷。将产物级分合并，减压浓缩。将残余物溶于MeCN(5 mL)中，并使产物沉淀。过滤产物，真空干燥，得到(7aS,9S,11aS)-11a-苄基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aR,9R,11aR)-11a-苄基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
2
啶-3-基)-酰胺的化合物(26，R=苄基)(56 mg，56%)白色固体。LC/MS，方法1，Rt=2.55 + 1
min，MS m/z 441(M+H)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 9.95(s，1H)，8.33(dd，J=4.7，1.6 Hz，1H)，7.82(d，J=2.1 Hz，1H)，7.74(dd，J=7.9，1.6 Hz ，1H)，7.59(dd，J=8.2，2.1 Hz ，
1H)，7.27(dd，J=7.9，4.7 Hz，1H)，7.12-7.02(m，3H)，6.82(d，J=8.4 Hz，1H)，6.59(d，J=1.9 Hz ，2H)，4.40(d，J=4.7 Hz，1H)，3.62-3.52(m，2H)，3.33-3.22(m，1H)，3.08-2.98(m，
1H)，2.54(d，J=13.0 Hz，1H)，2.47-2.37(m，4H)，2.13-2.05(m，1H)，1.93-1.67(m，4H)，
1.63-1.22(m，4H)，1.14-1.01(m，1H)。
[0187] 实施例#17∶(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二 苯 并 [a,c]环 庚 烯-3- 甲 酸(2- 甲 基 -吡 啶 -3-基)- 酰 胺；含 有(7aR,9S,11aR)-11a-苄基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚2
烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物(27，R=苄基)
将粗品(7aS,9S,11aS)-11a-苄基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯
并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺(含有(7aR,9R,11aR)-11a-苄
基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲
2
基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物)(26，R=苄基)(100 mg，0.228 mmol)的THF(0.50 mL)溶液用三苯基膦(71.8 mg，0.274 mmol)处理。逐滴加入DBAD(0.063 g，0.27 mmol)和
4-硝基-苯甲酸(0.028 mL，0.274 mmol)的THF(0.50 mL)溶液。将该混合物在室温搅拌大约18小时。用2N NaOH水溶液(0.50 mL)处理中间体酯，并将该混合物在室温搅拌大约2小时。浓缩该混合物，除去THF，并将产物提取到EtOAc(2 x 10 mL)中。将残余物在硅胶(12 g)上纯化，使用80至100% EtOAc/庚烷的梯度。将产物级分合并，浓缩。用水从MeCN中沉淀出产物，然后过滤收集，减压干燥，得到(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
啶-3-基)-酰胺；含有(7aR,9S,11aR)-11a-苄基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八
2
氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物(27，R=苄
+ 1
基)(18 mg，18%)白色固体。LC/MS，方法2，Rt=2.13 min，MS m/z 441(M+H)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 9.93(s，1H)，8.33(d，J=4.5 Hz ，1H)，7.83-7.70(m，2H)，7.65-7.50(m，
2H)，7.27(dd，J=7.8，4.8 Hz，1H)，7.12-7.02(m，3H)，6.66-6.52(m，2H)，4.39(s，1H)，
3.81-3.69(m，1H)，3.55(d，J=12.9 Hz，1H)，3.21-3.31(m，1H)，3.10-2.87(m，1H)，2.64(d，J=13.2 Hz，1H)，2.47-2.37(m，4H)，1.92-1.71(m，3H)，1.66-1.48(m，5H)，1.43-1.19(m，
2H)。
[0188] 制备#2∶(+/-)化合物28(R2=苄基)将NaH(0.073 g，1.82 mmol)的60%分散体(在矿物油中)溶于无水DMSO-d6(5.0 mL)中，并将该混合物在大约60℃加热大约30分钟。将该混合物冷却至室温，然后加入THF(5 mL)，并将该反应混合物冷却至大约-20℃。向该混合物中加入三甲基碘化亚砜(0.410 g，
1.82 mmol)和(7aS,11aS)-11a-苄基-9-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二
苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺(含有(7aR,11aR)-11a-苄
基-9-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物)(22，R2=苄基)的(0.400 g，0.912 mmol)的THF(2 mL)悬浮液，并将该反应在室温搅拌大约18小时。加入饱和NaHCO3水溶液(50 mL)，并将该混合物用EtOAc(2 x 25 mL)提取。合并有机提取物，用饱和NaCl水溶液(25 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。将残余物在硅胶(12 g)上纯化，使用40-100% EtOAc/庚烷的梯度。将产物级分合并，减压浓缩，真空干燥，得到(+/-)化合物28(R2=苄基)(0.371 g，81%)白色固体，LC/MS，方法2，Rt=2.46 min，MS m/z 453(M+H)+。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 10.00(s，
1H)，8.34(dd，J=4.7，1.6 Hz，1H)，7.88(d，J=2.1 Hz，1H)，7.74(dd，J=7.9，1.6 Hz ，1H)，
7.64(dd，J=8.2，2.1 Hz，1H)，7.27(dd，J=7.9，4.7 Hz，1H)，7.15-7.01(m，3H)，6.96(d，J=8.3 Hz，1H)，6.67-6.60 (m，2H)，3.73(d，J=13.0 Hz，1H)，3.34-3.21(m，1H)，3.09-2.99(m，1H)，
2.66(d，J=13.1 Hz，1H)，2.53(s，2H)，2.49-2.40(m，4H)，2.35-2.25(m，1H)，2.19-2.10(m，
1H)，2.10-1.99(m，1H)，1.87-1.63(m，4H)，1.63-1.47(m，1H)，1.20-1.07(m，1H)，
0.94-0.77(m，1H)。
[0189] 实 施 例 #18 ∶ (7aS,9R,11aS)-11a- 苄 基 -9- 羟 基 -9- 甲 氧 基 甲基 -6,7,7a,8,9,10,11,11a- 八 氢 -5H- 二 苯 并 [a,c] 环 庚 烯 -3- 甲 酸 (2- 甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aR,9S,11aR)-11a-苄基-9-羟基-9-甲氧 基甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
2
啶-3-基)-酰胺的化合物(29，R=甲基，R=苄基)
2
将(+/-)化合物28(R=苄基)(0.108 g，0.239 mmol)的MeOH(5.0 mL)溶液用甲
醇钠(0.027 g，0.50 mmol)处理，并将该反应在大约60℃搅拌大约18小时。将该反应冷却，并减压浓缩。将残余物溶于EtOAc(30 mL)中，并用水(1 x 25 mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩。将残余物在硅胶(4 g)上纯化，使用70-100% EtOAc/庚烷的梯度。将产物级分合并，浓缩，真空干燥，得到(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-羟基-9-甲氧基甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸
(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aR,9S,11aR)-11a-苄基-9-羟基-9-甲氧基
甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
2
啶-3-基)-酰胺的化合物(22，R=甲基，R=苄基)(49 mg，42%)白色泡沫体。LC/MS，方法+ 1
2，Rt=2.21 min，MS m/z 485(M+H)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 9.95(s，1H)，8.33(dd，J=4.7，1.6 Hz，1H)，7.81(d，J=1.9 Hz，1H)，7.77-7.68(m，1H)，7.56(dd，J=8.2，2.1 Hz，1H)，
7.27(dd，J=7.8，4.8 Hz，1H)，7.09-7.03(m，3H)，6.82(d，J=8.5 Hz，1H)，6.60-6.54(m，2H)，
4.22(s，1H)，3.57(d，J=12.9 Hz ，1H)，3.33-3.23(m，1H)，3.12(s，3H)，3.06-3.00(m，1H)，
2.94(s，2H)，2.60(d，J=13.1 Hz，1H)，2.50-2.40(m，5H)，1.96-1.70(m，3H)，1.71-1.44(m，
3H)，1.45-1.20(m，2H)，1.12-1.06(m，1H)。
[0190] 实施例#19∶(9R,11aS)-11a-苄基-9-羟基-9-甲基-6,7,9,10,11,11a-六氢-5H-二 苯 并 [a,c]环 庚 烯-3- 甲 酸(2- 甲 基- 吡 啶 -3-基)- 酰 胺；含 有(9S,11aR)-11a-苄基-9-羟基-9-甲基-6,7,9,10,11,11a-六氢-5H-二苯并[a,c]环庚
2 3
烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物(33，R=苄基，R=甲基)
步骤#1∶三氟-甲磺酸11a-苄基-9-氧代-6,7,9,10,11,11a-六氢-5H-二苯并
[a,c]环庚烯-3-基酯(30)
2
将11b-苄基-9-羟基-1,2,5,6,7,11b-六氢-二苯并[a,c]环庚烯-3-酮(6，R=
苄基)(0.239 g，0.751 mmol)的DCM(5 mL)浆液用N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)(0.268 g，0.75 mmol)和DIEA(0.262 mL，1.50 mmol)处理，并将该反应在室温搅拌大约18小时。加入硅胶(5.0 g)，并真空除去溶剂。将残余物在硅胶(25 g)上纯化，使用10-30% EtOAc/庚烷的梯度。将产物级分合并，浓缩，真空干燥，得到三氟-甲磺酸11a-苄基-9-氧
2
代-6,7,9,10,11,11a-六氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-基酯(30，R=苄基)(206 mg，61%)+ 1
油。LC/MS，方法1，Rt=0.97 min，MS m/z 451(M+H)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 7.91(d，J=8.7 Hz，1H)，7.42-7.35(m，1H)，7.26(d，J=2.5 Hz，1H)，7.17-7.10(m，3H)，7.05-6.99(m，
2H)，5.92(s，1H)，3.64-3.52(m，1H)，3.49-3.40(m，1H)，2.96-2.83(m，1H)，2.75-2.61(m，
2H)，2.35-2.21(m，2H)，2.14-2.01(m，2H)，1.80-1.62(m，2H)，1.56-1.42(m，1H)。
[0191] 步骤#2∶11a-苄基-9-氧代-6,7,9,10,11,11a-六氢-5H-二苯并[a,c]环庚2
烯-3-甲酸甲酯(31，R=苄基)
将三氟-甲磺酸11a-苄基-9-氧代-6,7,9,10,11,11a-六氢-5H-二苯并[a,c]环庚
2
烯-3-基酯(30，R=苄基)(0.202 g，0.448 mmol)的DMF(1.50 mL)溶液用Xantphos(0.026 g，0.045 mmol)和三(苄叉丙酮)二钯(0)(0.012 g，0.013 mmol)处理，并将该混合物用氮气流脱气，然后抽真空。通过球囊引入一氧化碳氛围，而后加入TEA(0.125 mL，0.897 mmol)和MeOH(0.109 mL，2.69 mmol)。将该混合物在大约100℃加热大约18小时，然后冷却，减压浓缩。将残余物在硅胶(25 g)上纯化，使用10至40% EtOAc/庚烷的梯度。将产物级分合并，浓缩，减压干燥，得到11a-苄基-9-氧代-6,7,9,10,11,11a-六氢-5H-二苯并[a,c]
2
环庚烯-3-甲酸甲酯(31，R=苄基)(0.105 g，65%)无定形固体。LC/MS，方法1，Rt=0.81 + 1
min，MS m/z 361(M+H)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 7.94(d，J=8.3 Hz ，1H)，7.86(dd，J=8.3，1.9 Hz ，1H)，7.68(d，J=1.9 Hz ，1H)，7.14-7.07(m，3H)，7.06-6.99(m，2H)，
5.92(s，1H)，3.82(s，3H)，3.63(d，J=13.6 Hz，1H)，3.39(d，J=13.6，1H)，2.95-2.82(m，1H)，
2.77-2.62(m，2H)，2.33-2.20(m，2H)，2.12-2.01(m，2H)，1.78-1.64(m，2H)，1.47-1.34(m，
1H)。
[0192] 步骤#3∶11a-苄基-9-氧代-6,7,9,10,11,11a-六氢-5H-二苯并[a,c]环庚2
烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺(32，R=苄基)
向11a-苄基-9-氧代-6,7,9,10,11,11a-六氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸甲
酯(31，R2=苄基)(102 mg，0.283 mmol)的1,4-二噁烷(2.0 mL)溶液中加入LiOH一水合物(0.059 g，1.41 mmol)/水(0.50 mL)，并将该混合物在大约50℃搅拌大约1小时。浓缩该反应，加入2N HCl水溶液，将pH值调节至大约1，并用DCM(2 x 5 mL)提取中间体。用Na2SO4干燥合并的提取物，过滤，减压浓缩。将残余物溶于THF(3 mL)中，加入2-甲基-吡啶-3-基胺(61.2 mg，0.566 mmol)、DIEA(0.049 mL，0.28 mmol)和TFFH(74.7 mg，0.283 mmol)。将该混合物在室温搅拌大约15分钟，然后在大约60℃加热大约18小时。将该反应冷却，并减压浓缩。将残余物溶于DCM(5.0 mL)中，并用饱和NaHCO3水溶液(2 x 5 mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，减压浓缩。将残余物在硅胶(12 g)上纯化，使用80-100% EtOAc/庚烷的梯度。将产物级分合并，浓缩，真空干燥，得到11a-苄基-9-氧代-6,7,9,10,11,11a-六氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺(32，R2=苄基)。LC/MS，方法1，Rt=0.67 min，MS m/z 437(M+H)+，其不用进一步纯化就在下一步中使用。
[0193] 步 骤#4∶ (9R,11aS)-11a-苄 基-9-羟 基 -9-甲 基-6,7,9,10,11,11a- 六氢-5H-二 苯 并 [a,c]环 庚 烯-3- 甲 酸(2- 甲 基- 吡 啶 -3-基)- 酰 胺；含 有(9S,11aR)-11a-苄基-9-羟基-9-甲基-6,7,9,10,11,11a-六氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物(33，R2=苄基，R3=甲基)将3M甲基溴化镁(0.916 mL，2.75 mmol)的Et2O溶液冷却至大约0℃，并逐滴加入
11a-苄基-9-氧代-6,7,9,10,11,11a-六氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲
2
基-吡啶-3-基)-酰胺(32，R=苄基)(120 mg，0.275 mmol)的THF(5.0 mL)浆液。将该反应在大约0℃搅拌大约30分钟，然后加入10% AcOH水溶液(15 mL)进行淬灭。真空浓缩该反应，然后用DCM(2 x 15 mL)提取。用Na2SO4干燥有机提取物，过滤，浓缩。在硅胶(40 g)上纯化残余物，使用EtOAc作为洗脱液。将产物级分合并，浓缩，真空干燥，得到(9R,11aS)-11a-苄基-9-羟基-9-甲基-6,7,9,10,11,11a-六氢-5H-二苯并[a,c]环
庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(9S,11aR)-11a-苄基-9-羟基-9-甲
基-6,7,9,10,11,11a-六氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰
2 3
胺的化合物(33，R=苄基，R=甲基)(10 mg，8%)。LC/MS，方法3，Rt=2.11 min，MS m/+ 1
z 453(M+H)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 9.93(s，1H)，8.31(dd，J=4.8，1.6 Hz，1H)，
7.75-7.68(m，3H)，7.35(d，J=8.8 Hz，1H)，7.25(dd，J=8.0，4.7 Hz，1H)，7.14-7.09(m，3H)，
6.95-6.90(m，2H)，5.37(s，1H)，4.45(s，1H)，3.43(d，J=13.2 Hz，1H)，3.12(d，J=13.2 Hz，
1H)，3.07-2.84(m，2H)，2.42(s，3H)，2.08-2.00(m，2H)，1.94-1.74(m，4H)，1.65-1.54(m，
1H)，1.54-1.43(m，1H)，1.06(s，3H)。
[0194] 实施例20∶(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-羟基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-6-氧代-9-(三氟甲基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[b,d]氮杂䓬-3-甲酰胺2 3
(36，R=苄基，R=三氟甲基)
步骤#1∶(4bS,7R,8aS)-4b-苄基-7-羟基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-10-氧代-7-(三
2 3
氟甲基)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-八氢菲-2-甲酰胺(35，R=苄基，R=三氟甲基)
向配备有氮气入口转接器的100 mL圆底烧瓶中加入(4bS,7R,8aR)-4b-苄基-7-羟
基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-八氢菲-2-甲酰胺
2 3
(34，R=苄基，R=三氟甲基)(0.343 g，0.694 mmol；如WO 2008093236 A1所述制备)(在DCM(7 mL)中)，得到褐色溶液。将样品在大约-78℃冷却，用大约4 psi的臭氧气体处理大约5分钟，而后在大约30小时额外的时间段内，按照大约1小时至18小时的周期间隔，将容器用大约4 psi的臭氧处理约5分钟。将样品用摩尔过量的PS-PPh3处理大约4小®
时。加入EtOAc，并将该悬浮液通过Celite 垫过滤。通过硅胶色谱纯化滤液，用0-10% MeOH/DCM的梯度进行洗脱。将含有产物的级分合并，浓缩，得到(4bS,7R,8aS)-4b-苄基-7-羟基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-10-氧代-7-(三氟甲基)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-八
2 3
氢菲-2-甲酰胺(35，R=苄基，R=三氟甲基)(0.215 g，61%)固体。LC/MS，方法2，Rt=2.09 + 1
min，MS m/z 509(M+H)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 10.23(s，1H)，8.56(d，J=2.1 Hz，
1H)，8.35(dd，J=4.8，1.6 Hz，1H)，7.91(dd，J=8.3，2.1 Hz，1H)，7.74(d，J=6.5 Hz，1H)，
7.28(dd，J=8.0，4.8 Hz，1H)，7.18-7.07(m，3H)，6.69(d，J=8.3 Hz，1H)，6.55-6.50(m，2H)，
6.11(s，1H)，5.75(s，1H)，3.33-3.26(m，1H)，2.91-2.81(m，1H)，2.76-2.61(m，2H)，2.42(s，
3H)，2.30-2.06(m，4H)，2.05-1.89(m，1H)，1.40-1.50(m，1H)。
[0195] 步骤#2∶(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-羟基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-6-氧代-9-(三氟甲基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[b,d]氮杂䓬-3-甲酰胺
2 3
(36，R=苄基，R=三氟甲基)
向配备有氮气入口转接器的10 mL反应瓶中加入(4bS,7R,8aS)-4b-苄基-7-羟
基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-10-氧代-7-(三氟甲基)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-八氢菲-2-甲
2 3
酰胺(35，R=苄基，R=三氟甲基)(0.070 g，0.14 mmol)和MsOH(0.089 mL，1.4 mmol)/DCM(1.4 mL)，得到无色悬浮液。以一份形式加入叠氮化钠(0.018 g，0.28 mmol)。将得到的溶液在室温搅拌大约5小时。在DCM(20 mL)和水(20 mL)之间分配该反应混合物。用饱和NaHCO3水溶液(2 x 20 mL)、水(10 mL)和饱和NaCl水溶液(10 mL)洗涤有机相。用MgSO4干燥有机相，过滤，减压浓缩，得到固体。通过硅胶色谱纯化样品，用5-10% MeOH/DCM洗脱。
将含有产物的级分合并，减压浓缩，得到(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-羟基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-6-氧代-9-(三氟甲基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[b,d]氮杂䓬-3-甲酰胺(36，R2=苄基，R3=三氟甲基)(0.033 g，44%)固体。LC/MS，方法2，Rt=1.72 + 1
min，MS m/z 524(M+H)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 10.12(s，1H)，9.99(s，1H)，8.34(dd，J=4.7，1.6 Hz，1H)，7.79-7.73(m，2H)，7.51(dd，J=8.0，2.0 Hz，1H)，7.30-7.24(m，1H)，
7.11-7.07(m，3H)，7.03(d，J=8.3 Hz，1H)，6.69-6.63(m，2H)，6.04-5.99(m，1H)，2.92(d，J=13.2 Hz，1H)，2.87-2.77(m，1H)，2.68-2.64(m，1H)，2.45(s，3H)， 2.42-2.30(m，1H)，
2.19-2.02(m，1H)，1.93-1.71(m，6H)。
[0196] 实 施 例 #21 和 22 ∶ (7aR,11aS)-11a- 苄 基 -9- 羟 基 -N-(2- 甲 基 吡啶-3-基)-6-氧代-9-(三氟甲基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[b,d]氮杂䓬-3-甲酰胺(43，R2=苄基，R3=三氟甲基)和(4aS,11bS)-11b-苄基-3-羟基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-7-氧代-3-(三氟甲基)-2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氢-1H-二苯并[c,e]氮杂䓬-9-甲酰胺(44，R2=苄基，R3=三氟甲基)步骤#1∶(4a'S,10a'S)-4a'-苄基-3',4',4a',9',10',10a'-六氢-1'H-螺[[1,3]
2
二氧戊环-2,2'-菲]-7'-甲酸甲酯(38，R=苄基)
向(S)-4a'-苄基-3',4',4a',9'-四氢-1'H-螺[[1,3]二氧戊环-2,2'-菲]-7'-甲
2
酸甲酯(37，R=苄基)(60.5 g，155 mmol；如WO 2008093236 A1所述制备)和甲苯(400 mL)(用分子筛干燥)的溶液中加入20%氢氧化钯/炭(10.9 g)(用丙酮(2 x 20 mL)洗涤，然后用甲苯(2 x 20 mL)洗涤，而后以甲苯浆液形式加入(20 mL))。在高压釜中，在大约
50℃，使该混合物处在氢气氛围中(60 psi)大约20小时。将该混合物冷却至室温，排出氢®
气，而后通过Celite 过滤该混合物(借助于甲苯)。减压除去挥发物，得到35.3 g反式与®
顺式异构体的62：38混合物(基于分析HPLC)。通过制备手性HPLC纯化粗品，使用Daicel IA柱(20 x 250 mm)，用15%庚烷(0.12% DEA调节剂)/异丙醇进行等度洗脱。将含有顺式异构体的级分合并，浓缩，得到(4a'S,10a'S)-4a'-苄基-3',4',4a',9',10',10a'-六
2
氢-1'H-螺[[1,3]二氧戊环-2,2'-菲]-7'-甲酸甲酯(38，R=苄基)(11.1 g，18%)固体。
+ 1
LC/MS，方法2，Rt=3.01 min，MS m/z 393(M+H)。H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 7.80(d，J=1.8 Hz，1H)，7.63(dd，J=8.2，1.9 Hz，1H)，7.07-7.20(m，3H)，6.75-6.79(m，3H)，3.90-3.70(m，
7H)，2.95-2.82(m，3H)，2.76(d，J=13.1 Hz，1H)，2.35-2.49(m，2H)，2.19-2.08(m，1H)，
1.82-1.50(m，5H)，1.35-1.22(m，1H)。
[0197] 步骤#2∶(4bS,8aS)-4b-苄基-7-氧代-4b,5,6,7,8,8a,9,10-八氢菲-2-甲酸2
甲酯(39，R=苄基)
向配备有氮气入口转接器的500 mL圆底烧瓶中加入(4a'S,10a'S)-4a'-苄
基-3',4',4a',9',10',10a'-六氢-1'H-螺[[1,3]二氧戊环-2,2'-菲]-7'-甲酸甲酯
2
(38，R=苄基)(11.9 g，30.2 mmol)、水(27.2 mL，1.51 mol)和TFA(11.6 mL，151 mmol)(在DCM(151 mL)中)，得到无色溶液。将得到的溶液在室温搅拌大约2天。浓缩该反应混合物，通过硅胶色谱纯化，用5%-50% EtOAc/庚烷洗脱。将含有产物的级分合并，减压浓缩，得到(4bS,8aS)-4b-苄基-7-氧代-4b,5,6,7,8,8a,9,10-八氢菲-2-甲酸甲酯(39，
2 + 1
R=苄基)(10.4 g，99%)油。LC/MS，方法1，Rt=0.79 min，MS m/z 366(M+NH4)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 7.76-7.69(m，2H)，7.49-7.44(m，1H)，7.21-7.14(m，3H)，6.95-6.89(m，
2H)，3.83(s，3H)，3.10(s，2H)，2.91-2.68(m，2H)，2.46-2.24(m，3H)，2.22-1.87(m，5H)，
1.61-1.50(m，1H)。
[0198] 步骤#3∶(4bS,8aS)-4b-苄基-7-羟基-7-(三氟甲基)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-八2 3
氢菲-2-甲酸甲酯(40，R=苄基，R=三氟甲基)
向配备有氮气入口转接器和温度计的250 mL圆底烧瓶中加入(4bS,8aS)-4b-苄
基-7-氧代-4b,5,6,7,8,8a,9,10-八氢菲-2-甲酸甲酯(39，R2=苄基)(2.77 g，7.95 mmol)和三甲基-三氟甲基-硅烷(2.48 mL，15.9 mmol)(在THF(26.5 mL)中)，得到无色溶液。将该反应混合物在大约-20℃(内部温度)下冷却大约30分钟。用大约10分钟逐滴加入TBAF(2.39 mL，2.39 mmol)，同时保持内部温度介于大约-22℃至-18℃范围中间。用大约2小时慢慢地将该反应混合物升温至室温。浓缩该溶液，得到油，沉积在硅胶上，通过硅胶色谱纯化，用10% EtOAc/庚烷洗脱。将含有目标产物的级分合并，浓缩，得到(4bS,8aS)-4b-苄基-7-羟基-7-(三氟甲基)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-八氢菲-2-甲酸甲
2 3
酯(40，R=苄基，R=三氟甲基)(2.40 g，72%)白色固体。LC/MS，方法2，Rt=2.80 min，MS + 1
m/z 436(M+NH4)。H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 7.82(dd，J=8.3，1.9 Hz，1H)，7.73(d，J=1.9 Hz，1H)，7.31(d，J=8.3 Hz，1H)， 7.16-7.06(m，3H)，6.71(t，J=1.6 Hz，2H)，3.91(s，3H)，
3.07(bs，2H)，2.82-2.72(m，1H)，2.65-2.53(m，1H)，2.22-2.04(m，3H)，2.04-1.78(m，4H)，
1.70(s，1H)，1.66-1.57(m，2H)。
[0199] 步骤#4∶(4bS,8aS)-4b-苄基-7-羟基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲2 3
基)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-八氢菲-2-甲酰胺(41，R=苄基，R=三氟甲基)
向配备有隔帽(装配氮气入口针头)的50 mL圆底烧瓶中加入2-甲基吡
啶 -3- 胺 (0.465 g，4.30 mmol) 和 (4bS,8aS)-4b- 苄 基 -7- 羟 基 -7-( 三 氟 甲基)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-八氢菲-2-甲酸甲酯(40，R2=苄基，R3=三氟甲基)(1.20 g，
2.87 mmol)/甲苯(14.3 mL)，得到无色溶液。通过注射器慢慢地加入LiHMDS(8.60 mL，
8.60 mmol)(1M溶液，在THF中)。将得到的悬浮液在室温搅拌大约2小时，而后用过量的水(慢慢加入)处理。用EtOAc提取该混合物，分离有机相，用水、饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。通过硅胶色谱纯化所得到的样品，用2至5% MeOH/EtOAc洗脱。将含有目标产物的级分合并，减压浓缩，得到(4bS,8aS)-4b-苄基-7-羟基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-八氢菲-2-甲酰胺(41，R2=苄
基，R3=三氟甲基)(1.27 g，90%)固体。LC/MS，方法2，Rt=2.41 min，MS m/z 495(M+H)+。
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 9.97(s，1H)，8.33(dd，J=4.7，1.6 Hz，1H)，7.81(dd，J=8.2，
1.9 Hz，1H)，7.73(dd，J=8.0，1.6 Hz，1H)，7.66(d，J=1.9 Hz，1H)，7.63(d，J=8.2 Hz ，1H)，
7.27(dd，J=8.0，4.7 Hz ，1H)，7.17-7.07(m，3H)，6.86-6.80(m，2H)，3.31(s，2H)，3.15(d，J=13.9 Hz，1H)，3.04(d，J=13.9 Hz，1H)，2.79-2.65(m，1H)，2.44(s，3H)，2.17-1.78(m，
7H)，1.62-1.49(m，2H)。
[0200] 步骤#5∶(4bS,8aR)-4b-苄基-7-羟基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-10-氧代-7-(三氟甲基)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-八氢菲-2-甲酰胺(42，R2=苄基，R3=三氟甲基)向配备有隔帽(装配移液管连接器)的250 mL圆底烧瓶中加入(4bS,8aS)-4b-苄
基-7-羟基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-八氢菲-2-甲
2 3
酰胺(41，R=苄基，R=三氟甲基)(0.875 g，1.77 mmol)/DCM(15.9 mL)和MeOH(1.7 mL)，得到无色溶液。将该反应混合物在大约-78℃下冷却大约15分钟。以大约4 psi的速度连续大约5小时向样品中鼓入臭氧。将该反应封盖，用大约18小时慢慢地加热至室温。将样品用摩尔过量的PS-PPh3处理大约2小时。将得到的悬浮液过滤，并沉积在硅胶上。通过硅胶色谱纯化样品，用0-10% MeOH/EtOAc洗脱。将含有目标产物以及起始原料的所有级分合并，浓缩，得到固体(680 mg)。将该残余物溶于DCM(15.9 mL)和MeOH(1.7 mL)中，得到无色溶液。在额外的60小时中，以大约4 psi的速度向样品中鼓入臭氧气体(大约5分钟)，鼓入的时间间隔为大约1小时至18小时。将样品用摩尔过量的PS-PPh3处理大约2小时。将得到的悬浮液过滤，浓缩。通过反相色谱纯化所得到的样品，得到(4bS,8aR)-4b-苄基-7-羟基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-10-氧代-7-(三氟甲基)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-八
2 3
氢菲-2-甲酰胺(42，R=苄基，R=三氟甲基)(0.133 g，15%)固体。LC/MS，方法2，Rt=2.14 + 1
min，MS m/z 509(M+H)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 10.28(s，1H)，8.56(d，J=2.1 Hz，
1H)，8.36(dd，J=4.7，1.7 Hz，2H)，8.20(dd，J=8.2，2.2 Hz，2H)，7.74(dd，J=7.9，1.7 Hz，
2H)，7.60-7.53(m，1H)，7.32-7.19(m，4H)，6.99-6.93(m，2H)，5.75(s，1H)，3.16(d，J=13.6 Hz，1H)，3.02(d，J=13.6 Hz，1H)，2.71-2.58(m，1H)，2.45(s，3H)，2.37-2.27(m，2H)，
2.11-1.97(m，1H)，1.85-1.72(m，1H)，1.40-1.28(m，1H)。
[0201] 步骤#6∶(7aR,11aS)-11a-苄基-9-羟基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-6-氧代-9-(三氟甲基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[b,d]氮杂䓬-3-甲
2 3
酰胺(43，R=苄基，R=三氟甲基)和(4aS,11bS)-11b-苄基-3-羟基-N-(2-甲基吡
啶-3-基)-7-氧代-3-(三氟甲基)-2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氢-1H-二苯并[c,e]氮杂䓬-9-甲酰胺(44，R2=苄基，R3=三氟甲基)
向配备有氮气入口转接器的10 mL反应瓶中加入(4bS,8aR)-4b-苄基-7-羟
基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-10-氧代-7-(三氟甲基)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-八氢菲-2-甲
2 3
酰胺(42，R=苄基，R=三氟甲基)(0.065 g，0.128 mmol)和叠氮化钠(0.017 g，0.26 mmol)/DCM(1.3 mL)，得到悬浮液。以一份形式加入MsOH(0.017 mL，0.26 mmol)。将得到的溶液在室温搅拌大约1小时，并以一份形式加入MsOH(0.066 mL，1.0 mmol)。将得到的溶液在室温搅拌大约18小时。将该反应混合物在DCM和水之间分配。用饱和NaHCO3水溶液(2 x 50 mL)、水(50 mL)和饱和NaCl水溶液(50 mL)洗涤有机相。用MgSO4干燥有机相，过滤，减压浓缩，得到样品，将其用反相色谱纯化，得到第一个洗脱的样品(4aS,11bS)-11b-苄基-3-羟基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-7-氧代-3-(三氟甲基)-2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氢-1H-二苯并[c,e]氮杂䓬-9-甲酰胺(43，R2=苄基，R3=三氟甲基)(0.0066 g，10%)和第二个洗脱的样品(7aR,11aS)-11a-苄基-9-羟基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-6-氧代-9-(三氟甲基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[b,d]氮杂䓬-3-甲酰胺(44，R2=苄
3 2 3
基，R=三氟甲基)(0.0125 g，18%)。(43，R=苄基，R=三氟甲基)的数据∶LC/MS，方法+ 1
2，Rt=1.90 min，MS m/z 524(M+H)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 10.04(s，1H)，9.72(s，
1H)，8.34(dd，J=4.7，1.6 Hz，1H)，7.76(dd，J=8.0，1.6 Hz，1H)，7.72-7.65(m，1H)，7.59(d，J=1.9 Hz，1H)，7.52(d，J=8.4 Hz，1H)，7.28(dd，J=7.9，4.7 Hz ，1H)，7.09-7.03(m，3H)，
6.63-6.57(m，2H)，5.88(s，1H)，3.37(d，J=13.9 Hz ，1H)，2.86(d，J=13.9 Hz，1H)，2.44(s，
2 3
3H)，2.40-1.97(m，6H)，1.89(s，1H)，1.77-1.67(m，1H)，1.57-1.45(m，1H)。(44，R=苄基，R=
1
三氟甲基)的数据∶LC/MS，方法2，Rt=1.84 min，没有母离子。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ
10.20(s，1H)，8.50-8.48(m，1H)，8.37-8.28(m，2H)，7.93(dd，J=8.2，2.0 Hz，1H)，7.74(dd，J=8.0，2.0 Hz，1H)，7.32-7.23(m，2H)，7.07-7.00(m，3H)，6.67-6.60(m，2H)，5.96(s，1H)，
3.24-3.15(m，1H)，3.18-3.10(m，1H)，2.44(s，3H)，2.39-2.30(m，2H)，2.13-1.97(m，3H)，
1.90-1.74(m，4H)。
[0202] 实 施 例 #23 ∶ (7aS,9R,11aS)-11a- 苄 基 -9- 乙 基 -9- 羟 基 -5- 氧代 -6,7,7a,8,9,10,11,11a- 八 氢 -5H- 二 苯 并 [a,c] 环 庚 烯 -3- 甲 酸 (2- 甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aR,9S,11aR)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-5-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
2 3
啶-3-基)-酰胺的化合物(45，R=苄基，R=乙基)
将(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二
苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺(含有(7aR,9S,11aR)-11a-苄
基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸
2 3
(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物)(23，R=苄基，R=乙基)(180 mg，0.384 mmol)、高锰酸钾(0.304 mg，1.92 mmol)和硫酸铜(II)五水合物(480 mg，1.92 mmol)的DCM(8.5 mL)溶液用水(1.0 mL)处理。将该反应在室温搅拌大约30分钟，而后用DCM(15 mL)稀释，并用饱和NaHCO3水溶液(15 mL)处理。分离各层，并将水相用DCM(2 x 15 mL)提取。
®
通过Biotage Isolute SPE相分离器过滤合并的有机相，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱(25 g)上色谱分离，使用0-100% EtOAc/DCM的梯度。收集合适的级分，浓缩，得到透明的膜，向其中加入二乙基Et2O(5 mL)。浓缩，得到白色固体(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-5-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸
(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aR,9S,11aR)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-5-氧
代-6，7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
2 3
啶-3-基)-酰胺的化合物(45，R=苄基，R=乙基)(0.047 g，25%)。LC/MS，方法2，Rt=1.97 + 1
min，MS m/z 483(M+H)，H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 10.13(s，1H)，8.34(dd，J=4.7，1.6 Hz，1H)，7.96(d，J=2.1 Hz，1H)，7.82(dd，J=8.3，2.2 Hz，1H)，7.73(dd，J=8.0，1.6 Hz，1H)，
7.28(dd，J=7.9，4.7 Hz，1H)，7.11-7.03(m，3H)，6.98(d，J=8.4 Hz，1H)，6.52(d，J=2.5 Hz ，2H)，4.04(s，1H)，3.04-2.89(m，2H)，2.74-2.56(m，3H)，2.45-2.41(m，5H)，1.78-1.64(m，
1H)，1.54-1.46(m，1H)，1.44-1.18(m，6H)，0.75(t，J=7.4，3H)。
[0203] 实 施例 #24和#25∶(7aS,9R,11aS)-11a- 苄 基-9-乙 基-9-羟 基-5- 氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡2 3
啶-3-基)-酰胺(45，R=苄基，R=乙基)和(7aR,9S,11aR)-11a-苄基-9-乙基-9-羟
基-5-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
2 3
啶-3-基)-酰胺(45，R=苄基，R=乙基)
用手性制备色谱方法5分离对映异构体，提供第一个(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-5-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸
2 3
(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺(45，7aS,9R,11aS，R=苄基，R=乙基)(实施例24)和第
二个(7aR,9S,11aR)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-5-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺(45，7aR,9S,11aR，
2 3
R=苄基，R=乙基)(实施例25)。
[0204] 实 施 例 #26 和 27 ∶ (7aR,9S,11aS)-9- 乙 基 -9- 羟 基 -11a- 丙基 -6,7,7a,8,9,10,11,11a- 八 氢 -5H- 二 苯 并 [a,c] 环 庚 烯 -3- 甲 酸 (2- 甲基 - 吡 啶 -3- 基 )- 酰 胺；含 有 (7aS,9R,11aR)-9- 乙 基 -9- 羟 基 -11a- 丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡2 3
啶-3-基)-酰胺的化合物(23，R=丙基，R=乙基)，和(7aR,9R,11aS)-9-乙基-9-羟
基-11a- 丙 基-6,7,7a,8,9,10,11,11a- 八 氢-5H- 二 苯 并 [a,c] 环 庚 烯 -3- 甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aS,9S,11aR)-9-乙基-9-羟基-11a-丙
基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
2 3
啶-3-基)-酰胺的化合物(24，R=丙基，R=乙基)
2
步骤1∶5-烯丙基-2-甲氧基-5,7,8,9-四氢-苯并环庚烯-6-酮(4，R=烯丙基)
将2-甲氧基-8,9-二氢-5H-苯并[7]轮烯-6(7H)-酮(3)(15.0 g，79 mmol)的甲苯
(300 mL)溶液用吡咯烷(13.0 mL，158 mmol)处理，并将该混合物回流加热大约1小时，借助于Dean-Stark分水器除去水。加入额外的吡咯啉(6.5 mL，79 mmol)，并将该反应额外回流大约1小时。将该反应冷却，减压浓缩，而后再溶于1,4-二噁烷(300 mL)中，并加入烯丙基溴(15.0 mL，173 mmol)。将该混合物在大约70℃加热大约18小时。加入额外的烯丙基溴(15.0 mL，173 mmol)，并继续反应大约24小时。将该反应冷却并浓缩。将残余物吸收在10% 1,4-二噁烷水溶液(300 mL)中，并在室温搅拌大约1小时。将该混合物用水(300 mL)稀释，并用DCM(2 x 300 mL)提取。将合并的提取物用饱和NaCl水溶液(100 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。将粗品在硅胶(330 g)上纯化，使用5至15% EtOAc/庚烷的梯度。将含有产物的级分合并，减压浓缩，得到油，静置时固化，得到5-烯丙基-2-甲氧
2
基-5,7,8,9-四氢-苯并环庚烯-6-酮(4，R=烯丙基)(13.3 g，73%)。LC/MS，方法1，Rt=1.45 + 1
min，MS m/z 231(M+H)，H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 7.02(d，J=8.1 Hz，1H)，6.78-6.70(m，
2H)，5.80-5.66(m，1H)，5.10-4.91(m，2H)，4.10-4.00(m，1H)，3.70(s，3H)，3.12-3.00(m，
1H)，2.84-2.62(m，3H)，2.45-2.28(m，2H)，2.10-1.98(m，1H)，1.69-1.55(m，1H)。
[0205] 步骤2∶2-甲氧基-5-丙基-5,7,8,9-四氢-苯并环庚烯-6-酮(4，R2=丙基)2
将5-烯丙基-2-甲氧基-8,9-二氢-5H-苯并[7]轮烯-6(7H)-酮(4，R=烯丙基)
(1.00 g，4.34 mmol)的甲苯(20 mL)溶液(含有20% Pd(OH)2/炭(0.091 g))抽真空，并加®
入氢气(大约60 psi)。将该反应摇动大约2小时，然后通过Celite(5 g)过滤。将滤液真
2
空浓缩，得到2-甲氧基-5-丙基-5,7,8,9-四氢-苯并环庚烯-6-酮(4，R=丙基)(962 mg，+ 1
95%)透明油。LC/MS，方法4，Rt=1.74 min，MS m/z 233(M+H)，H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ
7.05-7.00(m，1H)，6.77-6.71(m，2H)，3.92-3.84(m，1H)，3.70(s，3H)，3.09-2.97(m，1H)，
2.82-2.72(m，1H)，2.72-2.60(m，1H)，2.42-2.31(m，1H)，2.03-1.95(m，2H)，1.71-1.50(m，
2H)，1.27-1.14(m，2H)，0.87(t，J=7.3 Hz，3H)。
[0206] 步骤3∶9-甲氧基-11b-丙基-1,2,5,6,7,11b-六氢-二苯并[a,c]环庚2
烯-3-酮(5，R=丙基)
按照类似于制备11b-苄基-9-甲氧基-1,2,5,6,7,11b-六氢-二苯并[a,c]环庚
2
烯-3-酮(5，R=苄基)的方式，制备9-甲氧基-11b-丙基-1,2,5,6,7,11b-六氢-二苯
2
并[a,c]环庚烯-3-酮(5，R=丙基)，用2-甲氧基-5-丙基-5,7,8,9-四氢-苯并环庚
2
烯-6-酮(4，R=丙基)替代5-苄基-2-甲氧基-8,9-二氢-5H-苯并[7]轮烯-6(7H)-酮
2
(4，R=苄基)，得到9-甲氧基-11b-丙基-1,2,5,6,7,11b-六氢-二苯并[a,c]环庚
2 +
烯-3-酮(5，R=丙基)(53%)类白色固体。LC/MS，方法4，Rt=1.73 min，MS m/z 285(M+H)，
1
H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 7.23(d，J=8.7 Hz ，1H)，6.80(dd，J=8.7，2.9 Hz，1H)，6.70(d，J=2.8 Hz，1H)，5.81(s，1H)，3.71(s，3H)，2.77(dd，J=12.1，6.6 Hz，1H)，2.68-2.56(m，1H)，
2.55-2.46(m，1H)，2.43-2.36(m，1H)，2.31-2.21(m，2H)，2.21-2.11(m，1H)，2.10-2.00(m，
1H)，1.98-1.87(m，1H)，1.85-1.68(m，3H)，1.33-1.20(m，1H)，1.11-0.98(m，1H)，0.86(m，
3H)。
[0207] 步骤4∶9-羟基-11b-丙基-1,2,5,6,7,11b-六氢-二苯并[a,c]环庚烯-3-酮2
(6，R=丙基)
在氮气氛围中，在室温下，将9-甲氧基-11b-丙基-1,2,5,6,7,11b-六氢-二苯并
2
[a,c]环庚烯-3-酮(5，R=丙基)(620 mg，2.18 mmol)和DL-蛋氨酸(1.06 g，7.09 mmol)在甲磺酸(12 mL，185 mmol)中的混合物搅拌大约48小时。将该混合物用DCM(100 mL)稀释，并小心地倾倒在冰水(100 mL)中。用DCM(2 x 100 mL)提取产物。将合并的有机层用水(100 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。将残余物在硅胶(40 g)上纯化，使用20-50% EtOAc/庚烷的梯度。将含有产物的级分合并，减压浓缩。将残余物进一步真空干燥至恒重，得到9-羟基-11b-丙基-1,2,5,6,7,11b-六氢-二苯并[a,c]环庚烯-3-酮
2 -
(6，R=丙基)灰白色固体(565 mg，96%)。LC/MS，方法4，Rt=1.25 min，MS m/z 269(M-H)。
1
H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 9.19(s，1H)，7.10(d，J=8.6 Hz ，1H)，6.62(dd，J=8.5，
2.7 Hz，1H)，6.51(d，J=2.7 Hz，1H)，5.79(s，1H)，2.79-2.68(m，1H)，2.68-2.54(m，1H)，
2.44-2.33(m，2H)，2.29-2.17(m，2H)，2.17-1.99(m，2H)，1.96-1.84(m，1H)，1.84-1.66(m，
3H)，1.33-1.19(m，1H)，1.11-0.96(m，1H)，0.86(t，J=7.2 Hz，3H)。
[0208] 步骤5∶11b-苄基-9-羟基-1,2,4,4a,5,6,7,11b-八氢-二苯并[a,c]环庚2
烯-3-酮(7，R=丙基)
在大约40 psi氢气氛围中，在室温下，将9-甲氧基-11b-丙基-1,2,5,6,7,11b-六
氢-二苯并[a,c]环庚烯-3-酮(6，R2=丙基)(563 mg，2.08 mmol)和20% Pd(OH)2/炭(146 mg)在EtOH(10 mL)中的混合物摇动大约3小时。通过Celite®垫过滤除去催化剂，
2
用EtOAc(3 x 10 mL)冲洗，减压浓缩滤液。残余物(7，R=丙基)不用进一步纯化就用于下一步。
[0209] 步 骤 6 ∶ 三 氟 - 甲 磺 酸 (7aS,11aR)-9- 氧 代 -11a- 丙2
基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-基酯(9，R=丙基)
在室温下，将11b-苄基-9-羟基-1,2,4,4a,5,6,7,11b-八氢-二苯并[a,c]环庚
2
烯-3-酮(7，R=苄基)(560 mg，2.06 mmol)的DCM(5.0 mL)浆液用N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺(734 mg，2.06 mmol)和(DIEA 90.7 mL，4.11 mmol)处理，并搅拌大约18小时。将该反应减压浓缩。将残余物在硅胶(25 g)上纯化，使用10至30% EtOAc/庚烷的梯度。将含有产物的级分合并，浓缩，得到三氟-甲磺酸(7aS,11aR)-9-氧代-11a-丙
2
基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-基酯(9，R=丙基)无
- 1
色油(232 mg，28%)。LC/MS，方法2，Rt=3.21 min，MS m/z 463(M + OAc)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 7.48(d，J=8.9 Hz，1H)，7.28(d，J=2.9 Hz，1H)，7.24(dd，J=8.8，2.9 Hz，1H)，3.09-2.98(m，1H)，2.93-2.83(m，1H)，2.71-2.60(m，1H)，2.44-2.33(m，1H)，
2.32-2.23(m，1H)，2.23-2.02(m，4H)，1.96-1.87(m，1H)，1.80-1.64(m，2H)，1.65-1.53(m，
1H)，1.51-1.33(m，2H)，1.35-1.19(m，1H)，0.82-0.62(m ，4H)。
[0210] 步 骤 7 ∶ (7aS,11aR)-9- 氧 代 -11a- 丙 基 -6,7,7a,8,9,10,11,11a- 八氢-5H-二苯 并[a,c]环庚 烯-3-甲酸 甲酯；含 有(7aR,11aS)-9-氧代-11a- 丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸甲酯的化合物(21，
2
R=丙基)
2 2
按照类似于制备化合物21(R=苄基)的方式，制备化合物21(R=丙基)，用三
氟-甲磺 酸(7aS,11aR)-9-氧代-11a-丙 基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H- 二
苯并[a,c]环 庚烯-3-基 酯(含有三 氟-甲磺 酸(7aR,11aS)-9-氧代-11a- 丙
2
基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-基酯的化合物)(9，R=丙基)替代三氟-甲磺酸(7aS,11aS)-11a-苄基-9-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八
氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-基酯(含有三氟-甲磺酸(7aR,11aR)-11a-苄
基-9-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-基酯的化合
2
物)(9，R=苯基)，得到(7aS,11aR)-9-氧代-11a-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八
氢-5H-二苯并[a,c]环 庚烯-3-甲酸甲 酯(含有(7aR,11aS)-9-氧代-11a-丙
基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸甲酯的化合物)
2 +
(21，R=丙基)(800 mg，68%)白色固体。LC/MS，方法1，Rt=1.56 min，没有母离子(M+H)。
1
H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 7.79-7.72(m，2H)，7.48(d，J=8.0 Hz，1H)，3.83(s，3H)，
3.11-3.00(m，1H)，2.85-2.76(m，1H)，2.76-2.60(m，1H)，2.44-2.38(m，1H)，2.33-2.09(m，
4H)，2.05-1.98(m，1H)，1.93-1.88(m，1H)，1.82-1.21(m，7H),(t，J=7.0 Hz，3H)。
[0211] 步骤8∶(7aS,11aR)-9-氧代-11a-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aR,11aS)-9-氧代-11a-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲
2
基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物(22，R=丙基)
2 2
按照类似于制备化合物22(R=苄基)的方式，制备化合物22(R=丙基)，用
(7aS,11aR)-9-氧代-11a-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环
庚烯-3-甲酸甲酯(含有(7aR,11aS)-9-氧代-11a-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八
2
氢-5H-二 苯 并[a,c]环 庚 烯-3-甲 酸 甲 酯 的 化 合 物)(21，R= 丙 基)替 代(7aR,11aR)-11a-苄基-9-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环
庚烯-3-甲酸甲酯(含有(7aS,11aS)-11a-苄基-9-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八
2
氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸甲酯的化合物)(21，R=苯基)，得到(7aS,11aR)-9-氧代-11a-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲
基-吡啶-3-基)-酰胺(含有(7aR,11aS)-9-氧代-11a-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八
2
氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物)(22，R=
+ 1
丙基)(36%)白色固体。LC/MS，方法1，Rt=1.37 min，MS m/z 391(M+H)，H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 9.99(s，1H)，8.33(dd，J=4.7，1.6 Hz，1H)，7.83-7.76(m，2H)，7.72(dd，J=7.9，
1.4 Hz，1H)，7.49(d，J=8.2 Hz，1H)，7.27(dd，J=7.9，4.7 Hz，1H)，3.16-3.04(m，1H)，
2.97-2.92(m，1H)，2.82-2.71(m，1H)，2.46(s，3H)，2.35-2.01(m，4H)，2.01-1.68 (m，3H)，
1.67-1.17(m，4H)，0.83-0.69(m，4H)。
[0212] 步 骤 #9 ∶ (7aR,9S,11aS)-9- 乙 基 -9- 羟 基 -11a- 丙基 -6,7,7a,8,9,10,11,11a- 八 氢 -5H- 二 苯 并 [a,c] 环 庚 烯 -3- 甲 酸 (2- 甲基 - 吡 啶 -3- 基 )- 酰 胺；含 有 (7aS,9R,11aR)-9- 乙 基 -9- 羟 基 -11a- 丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
2 3
啶-3-基)-酰胺的化合物(23，R=丙基，R=乙基)，和(7aR,9R,11aS)-9-乙基-9-羟
基-11a- 丙 基-6,7,7a,8,9,10,11,11a- 八 氢-5H- 二 苯 并 [a,c] 环 庚 烯 -3- 甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aS,9S,11aR)-9-乙基-9-羟基-11a-丙
基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
2 3
啶-3-基)-酰胺的化合物(24，R=丙基，R=乙基)
2 3 2 3
按照类似于制备23(R=苄基，R=乙基)和24(R=苄基，R=乙基)的方式，制备化
2 3 2 3
合物23(R=丙基，R=乙基)和24(R=丙基，R=乙基)，用(7aS,11aR)-9-氧代-11a-丙
基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
啶-3-基)-酰胺(含有(7aR,11aS)-9-氧代-11a-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八
氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物)(22，
2
R=丙基)替代(7aS,11aS)-11a-苄基-9-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二
苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺(含有(7aR,11aR)-11a-苄
基-9-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲
2
基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物)(22，R=苄基)，得到(7aR,9S,11aS)-9-乙基-9-羟
基-11a-丙 基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八 氢-5H-二 苯 并[a,c]环 庚 烯-3-甲 酸(2-甲 基-吡 啶-3- 基)-酰 胺(含 有 (7aS,9R,11aR)-9-乙 基-9-羟 基-11a- 丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
2 3
啶-3-基)-酰胺的化合物)(23，R=丙基，R=乙基)(30%)白色固体，LC/MS方法3，Rt=2.31 + 1
min，MS m/z 421(M+H)，H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 9.93(s，1H)，8.33(dd，J=4.7，1.7 Hz ，1H)，7.81(d，J=1.9 Hz，1H)，7.74(dd，J=8.0，1.5 Hz，1H)，7.55(dd，J=8.2，1.9 Hz ，1H)，
7.27(dd，J=7.9，4.8 Hz，1H)，7.10-7.01(m，3H)，6.82(d，J=8.5 Hz，1H)，6.63-6.53(m，2H)，
3.88(s，1H)，3.58(d，J=12.9 Hz，1H)，3.31-3.24(m，1H)，3.07-2.96(m，1H)，2.65-2.55(m，
1H)，2.47-2.36(m，5H)，1.95-1.65(m，3H)，1.69-1.22(m，4H)，1.22-1.01(m，4H)，0.71(t，J=7.3 Hz，3H)，和(7aR,9R,11aS)-9-乙基-9-羟基-11a-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二 苯 并[a,c] 环 庚 烯 -3-甲 酸(2- 甲 基- 吡 啶-3- 基)-酰 胺(含 有(7aS,9S,11aR)-9-乙基-9-羟基-11a-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯
2 3
并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物)(24 R=丙基，R=
+ 1
乙基)(4%)，LC/MS，方法3，Rt=2.62 min，MS m/z 421(M+H)，H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 9.95(s，1H)，8.33(dd，J=4.7，1.5 Hz ，1H)，7.83-7.77(m，1H)，7.74(dd，J=8.0，
1.4 Hz，1H)，7.59(d，J=6.8 Hz ，1H)，7.27(dd，J=7.9，4.7 Hz，1H)，7.13-7.01(m，3H)，
6.91-6.79(m，1H)，6.62-6.54(m，2H)，3.89(s，1H)，3.55(d，J=12.7 Hz，1H)，3.30-3.13(m，
1H)，3.08-2.89(m，1H)，2.59(d，J=13.0 Hz ，1H)，2.47-2.29(m，4H)，2.04-1.73(m，3H)，
1.73-1.35(m，7H)，1.24-1.16(m，2H)，0.81(t，J=7.3 Hz，3H)。
[0213] 实施例#28∶(3S,4aS,11bS)-11b-苄基-3-丙-1-炔基-2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氢-1H-二苯并[a,c]环庚烯-3,9-二醇；含有(3R,4aR,11bR)-11b-苄基-3-丙-1-炔2
基-2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氢-1H-二苯并[a,c]环庚烯-3,9-二醇的化合物(16，R=苄
3
基，R=1-丙炔基)
在大约0℃，向用丙炔气体饱和的THF(1.0 mL)搅拌溶液中加入LDA(0.702 mL，1.40 mmol)的庚烷/THF/乙苯溶液，并将该混合物在氮气氛围中搅拌大约20分钟。逐滴加入(4aS,11bS)-11b-苄基-9-羟基-1,2,4,4a,5,6,7,11b-八氢-二苯并[a,c]环庚烯-3-酮(含有(4aR,11bR)-11b-苄基-9-羟基-1,2,4,4a,5,6,7,11b-八氢-二苯并[a,c]环
2
庚烯-3-酮的化合物)(13，R=苄基)(45 mg，0.14 mmol)的THF(1.0 mL)溶液，并将该混合物在大约0℃搅拌大约30分钟，升温至室温，并额外搅拌大约1小时。通过加入饱和NH4Cl水溶液(10 mL)淬灭该反应，并用EtOAc(3 x 10 mL)提取。用Na2SO4干燥合并的有机提取物，过滤，浓缩。从EtOAc和庚烷中沉淀出产物，得到(3S,4aS,11bS)-11b-苄基-3-丙-1-炔基-2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氢-1H-二苯并[a,c]环庚烯-3,9-二醇；含有(3R,4aR,11bR)-11b-苄基-3-丙-1-炔基-2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氢-1H-二苯并
2 3
[a,c]环庚烯-3,9-二醇的化合物(16，R=苄基，R=1-丙炔基)(38 mg，75%)白色固体。
- 1
LC/MS，方法1，Rt=0.85 min，MS m/z 359(M-H)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 9.05(s，
1H)，7.08-6.98(m，3H)，6.59-6.48(m，3H)，6.41-6.28(m，2H)，3.48(d，J=12.7 Hz，1H)，
5.09(s，1H)，3.13-3.03(m，1H)，2.82-2.67(m，1H)，2.47-2.29(m，2H)，2.18-2.05(m，1H)，
1.96-1.86(m，1H)，1.82(s，3H)，1.80-1.31(m，8H)。
[0214] 实 施 例 #29 ∶ (7aS,9S,11aS)-11a- 苄 基 -9- 羟 基 -9- 丙 -1- 炔基 -6,7,7a,8,9,10,11,11a- 八 氢 -5H- 二 苯 并 [a,c] 环 庚 烯 -3- 甲 酸 (2- 甲基-吡 啶 -3-基)- 酰 胺；含 有(7aR,9R,11aR)-11a-苄 基-9-羟 基 -9-丙-1- 炔基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡2 3
啶-3-基)-酰胺的化合物(24，R=苄基，R=1-丙炔基)
在大约0℃，向用丙炔气体饱和的THF(2.0 mL)搅拌溶液中加入LDA(1.14 mL，
2.28 mmol)的庚烷/THF/乙苯溶液，并将该混合物在氮气氛围中搅拌大约20分钟。逐滴 加 入(7aS,11aS)-11a- 苄 基-9-氧 代-6,7,7a,8,9,10,11,11a- 八 氢 -5H-二 苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺(含有(7aR,11aR)-11a-苄
基-9-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲
2
基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物)(22，R=苄基)(100 mg，0.228 mmol)的THF(4 mL)
悬浮液，并将该混合物在大约0℃搅拌大约30分钟，升温至室温，并额外搅拌大约1小时。通过加入饱和NH4Cl水溶液(10 mL)淬灭该反应，并用EtOAc(3 x 10 mL)提取。
用Na2SO4干燥合并的有机提取物，过滤，浓缩。用HPLC纯化残余物(在C18上)，使用
20至100% MeCN/50 mM NH4OAc缓冲液的梯度，得到(7aS,9S,11aS)-11a-苄基-9-羟基-9-丙-1-炔基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸
(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aR,9R,11aR)-11a-苄基-9-羟基-9-丙-1-炔
基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
2 3
啶-3-基)-酰胺的化合物(24，R=苄基，R=1-丙炔基)(78 mg，71%)白色固体。LC/
+ 1
MS，方法1，Rt=0.82 min，MS m/z 479(M+H)，H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 9.95(s，1H)，
8.36-8.29(m，1H)，7.84-7.78(m，1H)，7.76-7.70(m，1H)，7.60-7.52(m，1H)，7.30-7.22(m，
1H)，7.13-7.01(m，3H)，6.85-6.75(m，1H)，6.63-6.56(m，2H)，5.07(s，1H)，3.64(d，J=13.1 Hz，1H)，3.30-3.20(m，1H)，3.08-2.94(m，1H)，2.63(d，J=13.1 Hz，1H)，2.48-2.40(m，4H)，
2.28-2.19(m，1H)，2.13-2.02(m，1H)，1.84(s，3H)，1.81-1.38(m，7H)，1.34-1.22(m，1H)。
[0215] 实 施 例 #30 ∶ (7aS,9R,11aS)-11a- 苄 基 -9- 羟 基 -9- 甲基 -6,7,7a,8,9,10,11,11a- 八 氢 -5H- 二 苯 并 [a,c] 环 庚 烯 -3- 甲 酸 (2- 甲基 - 吡 啶 -3- 基 )- 酰 胺；含 有 (7aR,9S,11aR)-11a- 苄 基 -9- 羟 基 -9- 甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
2 3
啶-3-基)-酰胺的化合物(23，R=苄基，R=甲基)
2 3 2
按照类似于制备化合物23(R=苄基，R=乙基)的方式，制备化合物23(R=苄
3
基，R=甲基)，用甲基溴化镁替代乙基溴化镁，得到(7aR,9S,11aR)-11a-苄基-9-羟基-9- 甲 基-6,7,7a,8,9,10,11,11a- 八 氢-5H- 二 苯 并[a,c] 环 庚 烯-3- 甲 酸(2-甲 基- 吡 啶-3-基 )-酰 胺；含 有(7aS,9R,11aS)-11a-苄 基 -9-羟 基-9- 甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
2 3
啶-3-基)-酰胺的化合物(23，R=苄基，R=甲基)(70 mg，45%)白色固体。LC/MS，方法+ 1
1，Rt=0.75 min，MS m/z 455(M+H)，H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 9.94(s，1H)，8.33(dd，J=4.7，1.6 Hz，1H)，7.81(d，J=2.1 Hz，1H)，7.74(dd，J=8.0，1.6 Hz，1H)，7.55(dd，J=8.2，
2.1 Hz，1H)，7.27(dd，J=7.9，4.7 Hz，1H)，7.10-7.03(m，3H)，6.81(d，J=8.4 Hz，1H)，
6.60-6.53(m，2H)，4.09(s，1H)，3.58(d，J=12.9 Hz，1H)，3.31-3.23(m，1H)，3.07-2.96(m，
1H)，2.60(d，J=13.0 Hz，1H)，2.48-2.36(m，5H)，1.94-1.69(m，3H)，1.67-1.29(m，4H)，
1.20-1.12(m，2H)，0.94(s，3H)。
[0216] 实 施 例 #31 ∶ (7aS,9R,11aS)-11a- 苄 基 -9- 羟 基 -9- 丙基 -6,7,7a,8,9,10,11,11a- 八 氢 -5H- 二 苯 并 [a,c] 环 庚 烯 -3- 甲 酸 (2- 甲基 - 吡 啶 -3- 基 )- 酰 胺；含 有 (7aR,9S,11aR)-11a- 苄 基 -9- 羟 基 -9- 丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
2 3
啶-3-基)-酰胺的化合物(23，R=苄基，R=丙基)
2 3 2
按照类似于制备化合物23(R=苄基，R=乙基)的方式，制备化合物23(R=苄
3
基，R=丙基)，用丙基溴化镁替代乙基溴化镁，得到(7aR,9S,11aR)-11a-苄基-9-羟基-9- 丙 基-6,7,7a,8,9,10,11,11a- 八 氢-5H- 二 苯 并[a,c] 环 庚 烯-3- 甲 酸(2-甲 基- 吡 啶-3-基 )-酰 胺；含 有(7aS,9R,11aS)-11a-苄 基 -9-羟 基-9- 丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
2 3
啶-3-基)-酰胺的化合物(23，R=苄基，R=丙基)(39 mg，35%)白色固体。LC/MS，
+ 1
方 法 2，Rt=2.47 min，MS m/z 483(M+H)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 9.94(s，1H)，
8.36-8.30(m，1H)，7.84-7.78(m，1H)，7.78-7.69(m，1H)，7.59-7.52(m，1H)，7.31-7.24(m，
1H)，7.11-7.03(m，3H)，6.86-6.78(m，1H)，6.63-6.55(m，2H)，3.94(s，1H)，3.57(d，J=12.8 Hz，1H)，3.31-3.21(m，1H)，3.07-2.95(m，1H)，2.61(d，J=13.1 Hz，1H)，2.48-2.35(m，5H)，
1.94-1.68(m，3H)，1.68-1.27(m，4H)，1.26-1.00(m，6H)，0.75(t，J=7.0 Hz，3H)。
[0217] 实 施 例 #32 ∶ (7aS,9S,11aS)-11a- 苄 基 -9- 乙 炔 基 -9- 羟基 -6,7,7a,8,9,10,11,11a- 八 氢 -5H- 二 苯 并 [a,c] 环 庚 烯 -3- 甲 酸 (2- 甲基- 吡 啶-3- 基 )- 酰 胺；含 有 (7aR,9R,11aR)-11a- 苄 基-9- 乙 炔 基 -9- 羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
2 3
啶-3-基)-酰胺的化合物(24，R=苄基，R=乙炔基)
将 (7aS,11aS)-11a- 苄 基 -9- 氧 代 -6,7,7a,8,9,10,11,11a- 八 氢 -5H- 二 苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺(含有(7aR,11aR)-11a-苄
基-9-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲
2
基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物)(22，R=苄基)(150 mg，0.342 mmol)的THF(6 mL)
溶液冷却至大约0℃，并逐滴加入3M(三甲基甲硅烷基)乙炔化锂/Et2O(6.84 mL，3.42 mmol)。将该反应在大约0℃搅拌大约30分钟，然后加热至室温，保持大约1小时。用
10% AcOH水溶液(10 mL)淬灭该反应，用EtOAc(2 x 25 mL)提取，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。将残余物溶于THF(6 mL)中，在室温下，用TBAF(1M溶液，在THF中，0.342 mL，0.342 mmol)处理1小时。将该反应用水(10 mL)稀释，并用EtOAc(2 x 20 mL)提取。用Na2SO4干燥合并的提取物，过滤，减压浓缩。将残余物在硅胶(12 g)上纯化，使用80-100% EtOAc/庚烷的梯度。将产物级分合并，浓缩，得到(7aR,9R,11aR)-11a-苄基-9-乙炔基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲
酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aS,9S,11aS)-11a-苄基-9-乙炔基-9-羟
基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
2 3
啶-3-基)-酰胺的化合物(24，R=苄基，R=乙炔基)(140 mg，88%)白色固体。LC/
+ 1
MS，方法2，Rt=2.30 min，MS m/z 465(M+H)，H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 9.96(s，1H)，
8.36-8.30(m，1H)，7.87-7.77(m，1H)，7.76-7.70(m，1H)，7.61-7.54(m，1H)，7.31-7.24(m，
1H)，7.13-7.02(m，3H)，6.85-6.76(m，1H)，6.64-6.56(m，2H)，5.37(s，1H)，3.61(d，J=12.9 Hz，1H)，3.31-3.19(m，1H)，3.08-2.98(m，1H)，2.57(d，J=13.1 Hz，1H)，2.48-2.38(m，4H)，
2.29-2.20(m，1H)，2.17-2.07(m，1H)，1.88-1.76(m，2H)，1.77-1.43(m，5H)，1.36-1.20(m，
2H)。
[0218] 实 施 例 #33 ∶ (7aS,9R,11aS)-11a- 苄 基 -9- 乙 氧 基 甲 基 -9- 羟基 -6,7,7a,8,9,10,11,11a- 八 氢 -5H- 二 苯 并 [a,c] 环 庚 烯 -3- 甲 酸 (2- 甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aR,9S,11aR)-11a-苄基-9-乙氧基甲 基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
2
啶-3-基)-酰胺的化合物(29，R=乙基，R=苄基)
2
按照类似于制备化合物29(R=甲基，R=苄基)的方式，制备化合物29(R=乙
2
基，R=苄 基)，用EtOH替 代MeOH，得 到(7aS,9R,11aS)-11a-苄 基-9-乙 氧 基 甲基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲
基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aR,9S,11aR)-11a-苄基-9-乙氧基甲 基-9-羟
基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
2
啶-3-基)-酰胺的化合物(29，R=乙基，R=苄基)(48%)白色固体。LC/MS，方法2，Rt=2.32 + 1
min，MS m/z 499(M+H)，H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 9.95(s，1H)，8.33(dd，J=4.7，1.6 Hz，1H)，7.81(d，J=2.1 Hz，1H)，7.74(dd，J=8.0，1.6 Hz，1H)，7.59-7.53(m，1H)，7.27(dd，J=8.0，4.8 Hz，1H)，7.09-7.03(m，3H)，6.82(d，J=8.5 Hz，1H)，6.61-6.55(m，2H)，4.14(s，
1H)，3.58(d，J=13.0 Hz，1H)，3.25-3.34(m，3H)，3.08-2.92(m，3H)，2.64-2.56(m，1H)，
2.48-2.40(m，5H)，1.95-1.86(m，1H)，1.86-1.72(m，2H)，1.68-1.45(m，3H)，1.43-1.35(m，
1H)，1.28-1.20(m，1H)，1.16-1.08(m，1H)，0.97(t，J=8.0 Hz，3H)。
[0219] 实 施 例 #34 和 #35 ∶ (7aS,9R,11aR)-9- 苄 基 -9- 羟 基 -11a- 丙基 -6,7,7a,8,9,10,11,11a- 八 氢 -5H- 二 苯 并 [a,c] 环 庚 烯 -3- 甲 酸 (2- 甲基 - 吡 啶 -3- 基 )- 酰 胺；含 有 (7aR,9S,11aS)-9- 苄 基 -9- 羟 基 -11a- 丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡2 3
啶-3-基)-酰胺的化合物(23，R=丙基，R=苄基)，和(7aS,9S,11aR)-9-苄基-9-羟
基-11a- 丙 基-6,7,7a,8,9,10,11,11a- 八 氢-5H- 二 苯 并 [a,c] 环 庚 烯 -3- 甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aR,9R,11aS)-9-苄基-9-羟基-11a-丙
基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
2 3
啶-3-基)-酰胺的化合物(24，R=丙基，R=苄基)
2 3 2 3
按照类似于制备化合物23(R=丙基，R=乙基)和24(R=丙基，R=乙基)的方式，制备
2 3 2 3
化合物23(R=丙基，R=苄基)和24(R=丙基，R=苄基)，用苄基氯化镁替代乙基溴化镁，得到(7aS,9R,11aR)-9-苄基-9-羟基-11a-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aR,9S,11aS)-9-苄
基-9-羟基-11a-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲
2 3
酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物(23，R=丙基，R=苄基)(7%)白色固体，
- 1
LC/MS，方法2，Rt=2.67 min，MS m/z 481(M-H)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 9.93(s，
1H)，8.32(dd，J=4.7，1.5 Hz，1H)，7.75-7.69(m，3H)，7.35(d，J=8.3 Hz，1H)，7.25(dt，J=14.7，7.4 Hz，1H)，7.20-7.14(m，2H)，7.15-7.09(m，3H)，4.09(s，1H)，3.05-2.96(m，1H)，
2.92-2.80(m，1H)，2.47-2.42(m，4H)，2.32-2.19(m，3H)，2.03-1.94(m，1H)，1.75-1.11(m，
10H)，1.10-1.03(m，1H)，0.73(t，J=6.9 Hz，3H)，0.72-0.61(m，1H)，和(7aS,9S,11aR)-9-苄基-9-羟基-11a-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H二苯并[a,c]环庚烯-3-甲
酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aR,9R,11aS)-9-苄基-9-羟基-11a-丙
基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
2 3
啶-3-基)-酰胺的化合物(24，R=丙基，R=苄基)(38%)白色固体，LC/MS，方法2，Rt=2.95 - 1
min，MS m/z 481(M-H)=481，H NMR(400 MHz，DMSO-d6)d 9.92(s，1H)，8.31(dd，J=4.7，
1.6 Hz，1H)，7.76-7.65(m，3H)，7.39(d，J=8.4 Hz，1H)，7.28-7.10(m，6H)，4.09(s，1H)，
3.04-2.93(m，2H)，2.90-2.82(m，1H)，2.73-2.65(m，1H)，2.54-2.49(m，1H)，2.41(s，3H)，
2.26-2.17(m，1H)，2.10-2.01(m，2H)，1.73-1.24(m，8H)，1.17-1.08(m，1H)，1.04-0.94(m，
1H)，0.81-0.62(m，4H)。
[0220] 实施例#36∶(4aS,9aS)-4a-苄基-八氢-苯并环庚烯-2,5-二酮；含有(4aR,9aR)-4a-苄基-八氢-苯并环庚烯-2,5-二酮的化合物(50，R2=苄基)
步骤1∶2-亚苄基-环庚烷-1,3-二酮(47，R1=苯基)
在室温下，将无溶剂的苯甲醛(28.4 mL，281 mmol)和(S)-吡咯烷-2-甲酸(0.463 g，4.02 mmol)的混合物进行搅拌，用大约30分钟逐滴加入环庚烷-1,3-二酮(46)(5.07 g，40.2 mmol)。在室温下，将该混合物搅拌大约4小时，而后在硅胶(330 g)上纯化，使用10至30% EtOAc/庚烷的梯度。将产物级分合并，浓缩，得到浅黄色油，将其持续干燥固
1
化，得到2-亚苄基-环庚烷-1,3-二酮(47，R=苯基)(5.90 g，68%)类白色固体。LC/MS，+ 1
方法1，Rt=0.66 min，MS m/z 215(M+H)，H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 7.52-7.43(m，3H)，
7.43-7.34(m，3H)，2.84-2.77(m，2H)，2.55-2.49(m，2H)，1.96-1.83(m，4H)。
[0221] 步骤2∶2-苄基-环庚烷-1,3-二酮(48，R2=苄基)将含有2-亚苄基-环庚烷-1,3-二酮(47，R1=苯基)(5.89 g，27.5 mmol)的甲苯(50 mL)溶液用20% Pd(OH)2/炭(0.965 g)处理，并将该混合物在大约50 psi的氢气氛围中摇动大约1小时。通过Celite®垫过滤该溶液，用甲苯冲洗，减压浓缩，得到透明油，干燥至恒重，得到2-苄基-环庚烷-1,3-二酮(48，R2=苄基)(5.95 g，100%)。LC/MS，方法1，Rt=1.48 min，MS m/z 217(M+H)+，1H NMR证明，产物以酮和烯醇形式的混合物形式存在(大约3:1)。
[0222] 步骤#3∶4a-苄基-4,4a,6,7,8,9-六氢-3H-苯并环庚烯-2,5-二酮(49，R2=苄基)将2-苄基环庚烷-1,3-二酮(48，R2=苄基)(5.40 g，25.0 mmol)和丁-3-烯-2-酮
(3.07 mL，37.5 mmol)的混合物用TEA(0.174 mL，1.25 mmol)处理，并将该混合物用塞子塞紧，在大约50℃搅拌大约5天。减压干燥该混合物。将残余物溶于甲苯(100 mL)中，加入吡啶(2.07 mL，25.0 mmol)和乙酸(1.43 mL，25.0 mmol)，并将该混合物在室温搅拌大约1小时，然后在大约50℃搅拌大约5小时。将该反应冷却至室温，并搅拌大约18小时。
加入水(25 mL)，并将该混合物搅拌大约1小时。分离各层，用Na2SO4干燥有机层，过滤，减压浓缩。将残余物在硅胶(120 g)上纯化，使用10%至30% EtOAc/庚烷的梯度。将产物级分合并，减压浓缩至大约70 mL。过滤收集产物沉淀，用庚烷(25 mL)洗涤，减压干燥，得到4a-苄基-4,4a,6,7,8,9-六氢-3H-苯并环庚烯-2,5-二酮(49，R2=苄基)类白色粉末(5.33 g，80%)。LC/MS，方法1，Rt=0.72 min，MS m/z 269(M+H)+，1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ
7.26-7.16(m，3H)，7.16-7.10(m，2H)，6.17(s，1H)，3.24-3.11(m，2H)，2.79-2.69(m，1H)，
2.39-2.30(m，1H)，2.30-2.14(m，2H)，2.10-1.98(m，1H)，1.95-1.75(m，4H)，1.48-1.26(m，
3H)。
[0223] 步骤#4∶(4aS,9aS)-4a- 苄基-八 氢-苯并 环庚 烯-2,5-二酮；含 有(4aR,9aR)-4a-苄基-八氢-苯并环庚烯-2,5-二酮的化合物(50，R2=苄基)
将含有20% Pd(OH)2/炭(1.90 g)的4a-苄基-4,4a,6,7,8,9-六氢-3H-苯并环庚
烯-2,5-二酮(49，R2=苄基)(4.80 g，17.89 mmol)溶液溶于甲苯(89 mL)中。将该反®
应在氢气氛围中(50 psi)摇动大约18小时。通过Celite 垫过滤该反应，浓缩至干，得到(4aS,9aS)-4a-苄基-八氢-苯并环庚烯-2,5-二酮；含有(4aR,9aR)-4a-苄基-八
2
氢-苯并环庚烯-2,5-二酮的化合物(50，R=苄基)(5.04 g，99%)白色固体。LC/MS，方- 1
法1，Rt=0.74 min，MS m/z 269(M-H)，H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 7.29-7.19(m，3H)，
7.08-7.03(m，2H)，3.28-3.16(m，2H)，3.13-3.04(m，1H)，2.85-2.80(m，1H)，2.71-2.60(m，
1H)，2.17-2.00(m，3H)，1.88-1.62(m，5H)，1.57-1.07(m，4H)。
[0224] 实施例#37∶(+/-)化合物51(R2=苄基)向(4aS,9aS)-4a-苄基-八氢-苯并环庚烯-2,5-二酮(含有(4aR,9aR)-4a-苄基-八
氢-苯并环庚烯-2,5-二酮的化合物)(50，R2=苄基)(5.04 g，17.7 mmol)的甲苯(136 mL)溶液中加入乙二醇(1.98 mL，35 mmol)和甲苯-4-磺酸水合物(0.337 g，1.77 mmol)。将该反应回流搅拌大约3小时，使用Dean-Stark分水器除去水。将该反应冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液(100 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到油。将残余物在硅胶(120 g)上纯化，使用0至40% EtOAc/庚烷的梯度。将产物级分合并，浓缩，得到化合物51(R2=苄基)(4.10 g，74%)白色固体。LC/MS，方法2，Rt=2.57 min，MS m/z 315(M+H)+，1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 7.28-7.10(m，3H)，6.98-6.93(m，2H)，3.88-3.76(m，4H)，3.07-2.89(m，
2H)，2.20-1.95(m，3H)，1.93-1.58(m，6H)，1.58-1.16(m，6H)。
[0225] 实 施 例 #38 和 #39 ∶ (6aS,8R,10aS)-10a- 苄 基 -8- 乙 基 -1- 甲基 -1,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-十 氢-1,2- 二 氮 杂- 苯 并 [e] 薁 -8- 醇；含 有(6aR,8S,10aR)-10a-苄基-8-乙基-1-甲基-1,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-十氢-1,2-二氮杂-苯并[e]薁-8-醇的化合物(58，R2=苄基，R3=乙基)，和(6aS,8S,10aS)-10a-苄基-8-乙基-1-甲基-1,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-十氢-1,2-二氮杂-苯并[e]薁-8-醇；含 有 (6aR,8R,10aR)-10a-苄 基 -8-乙 基-1- 甲 基 -1,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a- 十氢-1,2-二氮杂-苯并[e]薁-8-醇的化合物(59，R2=苄基，R3=乙基)
步骤1∶(+/-)化合物52(R2=苄基)和(+/-)化合物53(R2=苄基)
将(4aS,9aS)-4a-苄基八氢螺[苯并[7]轮烯-2,2'-[1,3]二氧戊环]-5(1H)-酮(含
有(4aR,9aR)-4a-苄基八氢螺[苯并[7]轮烯-2,2'-[1,3]二氧戊环]-5(1H)-酮的化合物)(51，R2=苄基)(0.500 g，1.59 mmol)的混合物用1-叔丁氧基-N,N,N',N'-四甲基甲烷二胺(1.39 g，7.95 mmol)处理。将烧瓶配备空气冷凝器，然后在大约150℃加热大约3小时。将该混合物冷却至室温，然后加入1-叔丁氧基-N,N,N',N'-四甲基甲烷二胺(0.831 g，4.77 mmol)。将该混合物在大约150℃加热大约2小时。将该混合物冷却至室温。减压除去溶剂，将物质与庚烷(～8 mL)一起研磨，然后将该混合物减压浓缩至干。将该物质用EtOH(8 mL)和甲肼(0.513 g，11.1 mmol)处理。将该混合物加热至大约60℃，保持1小时，然后加热至回流，保持大约3小时。将该混合物冷却至室温，然后减压除去溶剂。将该物质用水(20 mL)处理，然后用DCM(2 x 20 mL)提取。用水提取合并的有机物，然后用无水MgSO4干燥，过滤，并将滤液减压浓缩。将该物质溶于甲苯(30 mL)中，然后用对甲苯磺酸一水合物(0.015 g，0.072 mmol)处理。将烧瓶配备Dean-Stark装置，然后将该混合物加热至回流，保持大约30分钟。将该混合物冷却，然后减压浓缩。将物质在硅胶(12 g)上纯化，用
2
10-75% EtOAc/庚烷的梯度进行洗脱。将合适的级分蒸发，得到(+/-)化合物52(R=苄基)+ 1
(0.106 g，19%)。LC/MS，方法2，Rt=2.69 min，MS m/z 383(M+H) ；H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 7.21-7.05(m，4H)，6.65(d，J=6.5 Hz，2H)，3.92-3.78(m，4H)，3.33(d，J=14.6 Hz，1H)，
2.87(s，3H)，2.79-2.68(m，1H)，2.66-2.52(m，1H)，2.47(d，J=14.6 Hz，1H)，2.39-2.25(m，
2H)，2.10-2.01(m，1H)，1.77-1.54(m，5H)，1.54-1.36(m，2H)，1.23-1.12(m，1H)和(+/-)化
2 + 1
合物53(R=苄基)，(0.207 g，37%)；LC/MS，方法2，Rt=2.59 min，MS m/z 383(M+H)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 7.36(s，1H)，7.13-7.07(m，3H)，6.70-6.63(m，2H)，3.91-3.69(m，
4H)，3.62(s，3H)，3.11(d，J=12.8 Hz，1H)，2.76-2.66(m，1H)，2.66-2.52(m，1H)，
2.40-2.29(m，1H)，1.98-1.93(m，1H)，1.87-1.77(m，1H)，1.73-1.63(m，3H)，1.47-1.22(m，
6H)。
[0226] 步 骤 2 ∶ (6aS,10aS)-10a- 苄 基 -1- 甲 基 -4,5,6,6a,7,9,10,10a- 八氢-1H-1,2-二氮杂-苯并[e]薁-8-酮化合物；含有(6aR,10aR)-10a-苄基-1-甲2
基-4,5,6,6a,7,9,10,10a-八氢-1H-1,2-二氮杂-苯并[e]薁-8-酮(54，R=苄基)
2
将化合物52(R=苄基)(0.200 g，0.567 mmol)溶于丙酮(6 mL)中，然后用37 wt%
盐酸(0.070 mL，0.84 mmol)处理。将该混合物在室温搅拌大约14小时。减压除去溶剂，然后该物质溶于丙酮(6 mL)中，并用37 wt%盐酸(0.070 mL，0.84 mmol)处理。将该混合物在室温搅拌大约1小时，然后减压蒸发除去溶剂。将物质用水(20 mL)处理，然后用DCM(20 mL)处理。用50 wt% NaOH水溶液碱化该混合物，并分离各层。用DCM(15 mL)提取水层，然后用无水MgSO4干燥合并的有机物，过滤，减压浓缩滤液，得到(6aS,10aS)-10a-苄基-1-甲基-4,5,6,6a,7,9,10,10a-八氢-1H-1,2-二氮杂-苯并[e]薁-8-酮化合物；含有(6aR,10aR)-10a-苄基-1-甲基-4,5,6,6a,7,9,10,10a-八氢-1H-1,2-二氮杂-苯并[e]
2 +
薁-8-酮(54，R=苄基)(0.170 g，97%)。LC/MS，方法3，Rt=2.31 min，MS m/z 309(M+H)。
[0227] 步 骤 #3 ∶ (6aS,8R,10aS)-10a- 苄 基 -8- 乙 基 -1- 甲基-1,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a- 十 氢 -1,2- 二 氮 杂 - 苯 并 [e] 薁 -8-醇；含 有(6aR,8S,10aR)-10a-苄基-8-乙基-1-甲基-1,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-十氢-1,2-二
2 3
氮杂-苯并[e]薁-8-醇的化合物(59，R=苄基，R=乙基)，和(6aS,8S,10aS)-10a-苄基-8-乙基-1-甲基-1,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-十氢-1,2-二氮杂-苯并[e]薁-8-醇；
含 有 (6aR,8R,10aR)-10a-苄 基 -8-乙 基-1- 甲 基 -1,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a- 十
2 3
氢-1,2-二氮杂-苯并[e]薁-8-醇的化合物(58，R=苄基，R=乙基)
向配备有温度计、隔片和氮气管线的3颈圆底烧瓶中加入THF(3 mL)。将该溶剂冷
却至大约0℃，然后慢慢地加入乙基溴化镁(3M溶液，在Et2O中，1.47 mL，4.41 mmol)。
将溶 于THF(3 mL)中的(6aS,10aS)-10a-苄 基-1-甲基-4,5,6,6a,7,9,10,10a- 八氢-1H-1,2-二氮杂-苯并[e]薁-8-酮化合物(含有(6aR,10aR)-10a-苄基-1-甲
基-4,5,6,6a,7,9,10,10a-八氢-1H-1,2-二氮杂-苯并[e]薁-8-酮)(54，R2=苄基)
(0.170 g，0.551 mmol)加入到该格氏试剂混合物中，保持内部温度≤5℃。大约5分钟之后，用乙酸(0.32 mL，5.5 mmol)处理该混合物，保持内部温度≤5℃。然后用水(20 mL)稀释该混合物，并用DCM(2 x 20 mL)提取。用MgSO4干燥合并的有机物，然后过滤，并将滤液减压浓缩。将物质在硅胶柱(10 g)上纯化，用EtOAc洗脱。分离两个主要产物。将Rf更高的物质在硅胶柱(10 g)上进一步纯化，用50% EtOAc/庚烷作为洗脱液，得到(6aS,8R,10aS)-10a-苄基-8-乙基-1-甲基-1,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-十氢-1,2-二氮杂-苯并[e]薁-8-醇；含有(6aR,8S,10aR)-10a-苄基-8-乙基-1-甲
基-1,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-十氢-1,2-二氮杂-苯并[e]薁-8-醇的化合物(58，
R2=苄基，R3=乙基)(0.092 g，49%)；LC/MS，方法2，Rt=2.49 min，MS m/z 339(M+H)+；
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 7.20-7.12(m，3H)，7.09(s，1H)，6.67-6.60(m，2H)，3.94(s，
1H)，3.35(d，J=12.8 Hz，1H)，2.84(s，3H)，2.78-2.69(m，1H)，2.63-2.53(m，1H)，2.45(d，J= 12.8 Hz，1H)，2.39-2.28(m，1H)，2.28-2.20(m，1H)，2.14-2.05(m，1H)，1.84-1.72(m，
1H)，1.67-1.45(m，4H)，1.39 -1.29(m，1H)，1.27-1.17(m，3H)，0.99-0.89(m，1H)，0.75(t，J=7.5 Hz，3H)。将Rf低的物质在5 g二氧化硅柱上进一步纯化，用EtOAc作为洗脱液，得到(6aS,8S,10aS)-10a-苄基-8-乙基-1-甲基-1,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-十氢-1,2-二氮杂-苯并[e]薁-8-醇；含有(6aR,8R,10aR)-10a-苄基-8-乙基-1-甲
基-1,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-十氢-1,2-二氮杂-苯并[e]薁-8-醇的化合物(59，R2=苄基，R3=乙基)(0.028 g，15%)。LC/MS，方法2，Rt=2.60 min，MS m/z 339(M+H)+。
[0228] 实 施 例 #40 和 #41 ∶ (6aS,8R,10aS)-10a- 苄 基 -8- 乙 基 -2- 甲基 -2,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-十 氢-1,2- 二 氮 杂- 苯 并 [e] 薁 -8- 醇；含 有(6aR,8S,10aR)-10a-苄基-8-乙基-2-甲基-2,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-十氢-1,2-二氮杂-苯并[e]薁-8-醇的化合物(56，R2=苄基，R3=乙基)，和(6aS,8S,10aS)-10a-苄基-8-乙基-2-甲基-2,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-十氢-1,2-二氮杂-苯并[e]薁-8-醇；含 有 (6aR,8R,10aR)-10a-苄 基 -8-乙 基-2- 甲 基 -2,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a- 十
2 3
氢-1,2-二氮杂-苯并[e]薁-8-醇的化合物(57，R=苄基，R=乙基)
步 骤 1 ∶ (6aS,10aS)-10a- 苄 基 -2- 甲 基 -2,5,6,6a,7,9,10,10a- 八
氢-4H-1,2-二氮杂-苯并[e]薁-8-酮化合物；含有(6aR,10aR)-10a-苄基-2-甲
2
基-2,5,6,6a,7,9,10,10a-八氢-4H-1,2-二氮杂-苯并[e]薁-8-酮(55，R=苄基)
将(+/-)化合物53(R2=苄基)(0.150 g，0.426 mmol)在丙酮(7 mL)中用37 wt%
盐酸(0.083 mL，1.0 mmol)处理，然后在室温搅拌大约16小时。将该混合物减压浓缩，然后在DCM(20 mL)和饱和NaHCO3水溶液(10 mL)之间分配。分离各层，然后将水层用DCM(15 mL)提取。将合并的有机物用无水MgSO4干燥，过滤，然后减压浓缩滤液，得到(6aS,10aS)-10a-苄基-2-甲基-2,5,6,6a,7,9,10,10a-八氢-4H-1,2-二氮杂-苯并
[e]薁-8-酮化合物；含有(6aR,10aR)-10a-苄基-2-甲基-2,5,6,6a,7,9,10,10a-八氢-4H-1,2-二氮杂-苯并[e]薁-8-酮(55，R2=苄基)(0.129 g，98%)。LC/MS，方法3，Rt=2.50 min，MS m/z 309(M+H)+。
[0229] 步 骤 2 ∶ (6aS,8R,10aS)-10a- 苄 基 -8- 乙 基 -2- 甲基-2,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a- 十 氢 -1,2- 二 氮 杂 - 苯 并 [e] 薁 -8-醇；含 有(6aR,8S,10aR)-10a-苄基-8-乙基-2-甲基-2,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-十氢-1,2-二氮杂-苯并[e]薁-8-醇的化合物(56，R2=苄基，R3=乙基)，和(6aS,8S,10aS)-10a-苄基-8-乙基-2-甲基-2,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-十氢-1,2-二氮杂-苯并[e]薁-8-醇；
含 有 (6aR,8R,10aR)-10a-苄 基 -8-乙 基-2- 甲 基 -2,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a- 十氢-1,2-二氮杂-苯并[e]薁-8-醇的化合物(57，R2=苄基，R3=乙基)
向配备有氮气管线、温度计和隔片的25 mL 3颈圆底烧瓶中加入THF(3 mL)。将该混合物冷却至大约0℃，然后加入乙基溴化镁(3M溶液，在Et2O中，1.1 mL，3.3 mmol)。将该混合物冷却至大约0℃，然后加入(6aS,10aS)-10a-苄基-2-甲基-2,5,6,6a,7,9,10,10a-八氢 -4H-1,2-二 氮 杂 - 苯 并 [e] 薁 -8- 酮( 含 有 (6aR,10aR)-10a-苄 基 -2- 甲基-2,5,6,6a,7,9,10,10a-八氢-4H-1,2-二氮杂-苯并[e]薁-8-酮的化合物)(55，R2=苄基)(0.129 g，0.418 mmol)(在THF(3 mL)中)，保持内部温度≤5℃。将该混合物在大约
0℃搅拌大约15分钟，然后用乙酸(0.24 mL，4.2 mmol)处理该反应。将该混合物加入到水(25 mL)中，然后用DCM(20 mL，然后15 mL)提取。用无水MgSO4干燥合并的有机物，然后过滤，并将滤液减压浓缩。将物质在硅胶柱(10 g)上纯化，使用EtOAc作为洗脱液。分离两个主要产物。将Rf更高的物质在硅胶柱(10 g)上进一步纯化，使用40% EtOAc/庚烷作为洗脱液，得到(6aS,8R,10aS)-10a-苄基-8-乙基-2-甲基-2,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-十氢-1,2-二氮杂-苯并[e]薁-8-醇；含有(6aR,8S,10aR)-10a-苄基-8-乙基-2-甲
2
基-2,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-十氢-1,2-二氮杂-苯并[e]薁-8-醇的化合物(56，R=
3 + 1
苄基，R=乙基)(0.043 g，31%)；LC/MS，方法2，Rt=2.63 min，MS m/z 339(M+H)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 7.30(s，1H)，7.10-7.05(m，3H)，6.65-6.59(m，2H)，3.61(s，1H)，3.56(s，
3H)，3.12(d，J=12.8 Hz，1H)，2.73-2.67(m，1H)，2.54-2.50(m，1H)，2.40-2.32(m，1H)，
2.20-2.14(m 1H)，1.82-1.76(m，1H)，1.69-1.04(m，11H)，0.70(t，J=7.5 Hz，3H)。将Rf低的物质在硅胶柱(10 g)上进一步纯化，使用EtOAc作为洗脱液，得到(6aS,8S,10aS)-10a-苄基-8-乙基-2-甲基-2,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a-十氢-1,2-二氮杂-苯并[e]薁-8-醇；
含 有 (6aR,8R,10aR)-10a-苄 基 -8-乙 基-2- 甲 基 -2,4,5,6,6a,7,8,9,10,10a- 十
2 3
氢-1,2-二氮杂-苯并[e]薁-8-醇的化合物(57，R=苄基，R=乙基)(0.0095 g，7%)；
+ 1
LC/MS，方法2，Rt=2.71 min，MS m/z 339(M+H)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 7.33(s，
1H)，7.08-7.05(m，3H)，6.63-6.56(m，2H)，3.76(s，1H)，3.58(s，3H)，3.09(d，J=12.8 Hz，
1H)，2.75-2.65(m，1H)，2.47(d，J=12.8 Hz，1H)，2.37-2.24(m，1H)，1.98-1.89(m，1H)，
1.72-1.60(m，4H)，1.52-1.09(m，8H)，0.74(t，J=7.4 Hz，3H)。
[0230] 实施例#42∶(2R,3R,4aS,11bR)-11b-苄基-3-苯基-2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氢-1H-二苯并[a,c]环庚烯-2,3,9-三醇，含有(2S,3S,4aR,11bS)-11b-苄基-3-苯2
基-2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氢-1H-二苯并[a,c]环庚烯-2,3,9-三醇的化合物(63，R=
3
苄基，R=苯基)
步骤1∶三氟-甲磺酸(7aS,11aS)-11a-苄基-9-苯基-6,7,7a,8,11,11a-六
氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-基酯，含有三氟-甲磺酸(7aR,11aR)-11a-苄基-9-苯
2 3
基-6,7,7a,8,11,11a-六氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-基酯的化合物(61，R=苄基，R=苯基)
将 苯 基 溴 化 镁(1M 溶 液，在THF 中，9.72 mL，9.72 mmol) 在THF(15 mL) 中冷却至大约0℃。向该溶液中加入三氟-甲磺酸(7aS,11aS)-11a-苄基-9-氧
代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-基酯(含有三氟-甲
磺酸(7aR,11aR)-11a-苄基-9-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]
2
环庚烯-3-基酯的化合物)(9，R=苄基)(1.10 g，2.43 mmol)。将该混合物搅拌大约1小时，而后加入饱和NH4Cl水溶液(15 mL)，并将有机物真空浓缩，用EtOAc(2 x 30 mL)提取，用MgSO4干燥，浓缩，提供三氟-甲磺酸(7aS,11aS)-11a-苄基-9-羟基-9-苯基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-基酯，含有三氟-甲磺酸(7aR,11aR)-11a-苄基-9-羟基-9-苯基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-基酯的化合物(1.13 g，88%)浅黄色油。LC/MS，方法3，Rt=3.26 min，-
MS m/z 589(M+OAc)。将得到的油溶于甲苯(20 mL)中，而后加入硫酸氢钾(0.142 mL，
2.34 mmol)，并将该混合物加热至回流，保持大约17小时。将残余物浓缩至干，而后在硅胶(40g)上纯化，用0至20% EtOAc/庚烷洗脱，提供三氟-甲磺酸(7aS,11aS)-11a-苄基-9-苯基-6,7,7a,8,11,11a-六氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-基酯(含有三氟-甲
磺酸(7aR,11aR)-11a-苄基-9-苯基-6,7,7a,8,11,11a-六氢-5H-二苯并[a,c]环庚
2 3
烯-3-基酯的化合物)(61，R=苄基，R=苯基)(1.17 g，108%，含有～8%溶剂)白色固体。
- 1
LC/MS，方法4，Rt=3.19 min，MS m/z 571(M+OAc)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 7.33(d，J=2.9 Hz，1H)，7.20-7.27(m，4H)，7.13-7.18(m，1H)，7.00-7.08(m，3H)，6.96(dd，J=8.8，
2.9 Hz，1H)，6.76(d，J=8.9 Hz，1H)，6.56-6.51(m，2H)，6.19(bs，1H)，3.91(d，J=13.2 Hz，1H)，3.45-3.41(m，1H)，3.06-2.96(m，1H)，2.64-2.57(m，1H)，2.43-2.35(m，2H)，
2.35-2.26(m，1H)，2.24-2.15(m，1H)，2.07-1.93(m，1H)，1.91-1.81(m，2H)，1.91-1.68(m，
1H)，1.63-1.47(m，1H)。
[0231] 步骤2∶三氟甲磺酸(7aS,9R,10R,11aR)-11a-苄基-9,10-二羟基-9-苯基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-基酯，含有三氟甲磺
酸(7aR,9S,10S,11aS)-11a-苄基-9,10-二羟基-9-苯基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八
2 3
氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-基酯的化合物(62，R=苄基，R=苯基)
向烧瓶中加入三氟甲磺酸(7aS,11aS)-11a-苄基-9-苯基-6,7,7a,8,11,11a-六
氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-基酯(含有三氟甲磺酸(7aR,11aR)-11a-苄基-9-苯
2
基-6,7,7a,8,11,11a-六氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-基酯的化合物)(61，R=苄
3
基，R=苯基)(0.500 g，0.975 mmol)、2.5%四氧化锇/叔丁醇(0.61 mL，0.049 mmol)和NMO(0.114 g，0.975 mmol)，而后加入1,4-二噁烷(6 mL)和水(2 mL)。将该混合物在室温搅拌大约17小时。用硫代硫酸钠溶液(15 mL)淬灭该溶液，并用DCM(2 x 15 mL)提取。用MgSO4干燥有机物，过滤，减压浓缩。在硅胶(12 g)上纯化残余物，用40% EtOAc/庚烷洗脱，而后在硅胶(12 g)上第二次纯化，用0至20% EtOAc/庚烷洗脱，提供三氟甲磺酸(7aS,9R,10R,11aR)-11a-苄基-9,10-二羟基-9-苯基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-基酯(含有三氟-甲磺酸(7aR,9S,10S,11aS)-11a-苄
基-9,10-二羟基-9-苯基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环 庚
2 3
烯-3-基酯的化合物)(62，R=苄基，R=苯基)(0.293 g，55%)。LC/MS，方法4，Rt=2.59 - 1
min，MS m/z 605(M+OAc)。 H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 7.35(d，J=3.2 Hz，1H)，
7.01-7.08(m，9H)，6.94(d，J=9.2 Hz，1H)，6.56-6.51(m，2H)，4.55(s，1H)，4.38(d，J=6.0 Hz，1H)，3.91-3.83(m，1H)，3.56(d，J=13.0 Hz，1H)，3.29-3.20(m，1H)，3.06-2.96(m，1H)，
2.69-2.54(m，2H)，2.08-2.00(m，1H)，1.90-1.79(m，1H)，1.76-1.83(m，2H)，1.56-1.38(m，
2H)，1.37-1.28(m，1H)。
[0232] 步 骤3 ∶(2R,3R,4aS,11bR)-11b-苄 基-3- 苯 基-2,3,4,4a,5,6,7,11b- 八氢-1H-二苯并[a,c]环庚烯-2,3,9-三醇，含有(2S,3S,4aR,11bS)-11b-苄基-3-苯2
基-2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氢-1H-二苯并[a,c]环庚烯-2,3,9-三醇的化合物(63，R=
3
苄基，R=苯基)
向烧瓶中加入三氟甲磺酸(7aS,9R,10R,11aR)-11a-苄基-9,10-二羟基-9-苯
基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-基酯(含有三氟甲磺
酸(7aR,9S,10S,11aS)-11a-苄基-9,10-二羟基-9-苯基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八
2 3
氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-基酯的化合物)(62，R=苄基，R=苯基)(0.050 g，0.091 mmol)和四丁基氢氧化铵(0.120 mL，0.183 mmol)/1,4-二噁烷(3 mL)，并将该混合物搅拌大约2小时。用一滴1N HCl水溶液淬灭该反应混合物，并用DCM(5 mL)稀释。分离有机物，用MgSO4干燥，真空浓缩，而后在硅胶(12 g)上纯化，用0-40% EtOAc/庚烷洗脱。将含有产物的级分部分地浓缩，直到固体沉淀为止。过滤收集固体，减压干燥，提供(2R,3R,4aS,11bR)-11b-苄基-3-苯基-2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氢-1H-二苯并[a,c]环庚烯-2,3,9-三醇；含有(2S,3S,4aR,11bS)-11b-苄基-3-苯基-2,3,4,4a,5,6,7,11b-八
2 3
氢-1H-二苯并[a,c]环庚烯-2,3,9-三醇的化合物(63，R=苄基，R=苯基)(0.006 g，16%)。
- 1
LC/MS，方法2，Rt=2.52 min，MS m/z 473(M+OAc)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 9.10(s，
1H)，7.20-7.09(m，4H)，7.11-7.04(m，4H)，6.62-6.54(m，4H)，6.43-6.38(m，1H)，4.40(s，
1H)，4.27(d，J=6.1 Hz，1H)，4.00-3.91(m，1H)，3.49(d，J=12.8 Hz，1H)，3.05-2.98(m，
1H)，2.79-2.69(m，1H)，2.53(d，J=12.8 Hz，1H)，2.40-2.32(m，1H)，1.98-1.90(m，1H)，
1.51-1.73(m，4H)，1.48-1.35(m，1H)，1.30-1.21(m，2H)。
[0233] 实 施 例 #43 ∶ (7aS,9R,10R,11aR)-11a- 苄 基 -9,10- 二 羟 基 -9- 苯基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶 -3- 基 )- 酰 胺；含 有 (7aR,9S,10S,11aS)-11a- 苄 基 -9,10- 二 羟 基 -9- 苯基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
2 3
啶-3-基)-酰胺的化合物(67，R=苄基，R=苯基)
步骤1∶(7aS,11aS)-11a-苄基-9-苯基-6,7,7a,8,11,11a-六氢-5H-二苯并
[a,c]环庚烯-3-甲酸甲酯；含有(7aR,11aR)-11a-苄基-9-苯基-6,7,7a,8,11,11a-六
2 3
氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸甲酯的化合物(64，R=苄基，R=苯基)
在氮气氛围中，将三氟-甲磺酸(7aS,11aS)-11a-苄基-9-苯基-6,7,7a,8,11,11a-六氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-基酯(含有三氟-甲磺酸(7aR,11aR)-11a-苄基-9-苯
2
基-6,7,7a,8,11,11a-六氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-基酯的化合物)(61，R=苄基，
3
R=苯基)(0.428 g，0.835 mmol)和PdCl2(dppf)(0.061 g，0.083 mmol)混合，而后加入DMF(5 mL)，并通过鼓入氮气流将该混合物脱气大约10分钟。将该反应混合物简短抽真空，并从球囊中引入CO氛围。加入MeOH(0.34 mL，8.4 mmol)和TEA(0.23 mL，1.7 mmol)，并将该反应在大约90℃加热大约2小时。将该反应冷却至室温，真空浓缩。将残余物在硅胶(25 g)上纯化，用0-20% EtOAc/庚烷的梯度进行洗脱，得到(7aS,11aS)-11a-苄基-9-苯基-6,7,7a,8,11,11a-六氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸甲酯；含有
(7aR,11aR)-11a-苄基-9-苯基-6,7,7a,8,11,11a-六氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲
2 3
酸甲酯的化合物(64，R=苄基，R=苯基)白色固体(0.156 g，44%)。LC/MS，方法4，Rt=3.00 +
min，MS m/z 423(M+H)。
[0234] 步骤2∶(7aS,11aS)-11a-苄基-9-苯基-6,7,7a,8,11,11a-六氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸；含有(7aR,11aR)-11a-苄基-9-苯基-6,7,7a,8,11,11a-六
2 3
氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸的化合物(65，R=苄基，R=苯基)
向圆底烧瓶中加入(7aS,11aS)-11a-苄基-9-苯基-6,7,7a,8,11,11a-六氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸甲酯(含有(7aR,11aR)-11a-苄基-9-苯基-6,7,7a,8,11,11a-六
2 3
氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸甲酯的化合物)(64，R=苄基，R=苯基)(0.156 g，
0.37 mmol)和LiOH(0.081 g，3.3 mmol)[Alfa Aesar]/1,4-二噁烷(2 mL)和水(1 mL)，并将该悬浮液在大约75℃搅拌大约60小时。减压浓缩该反应，然后用1N HCl水溶液酸化。加入水(5 mL)，并过滤收集所得到的悬浮液，提供(7aS,11aS)-11a-苄基-9-苯基-6,7,7a,8,11,11a-六氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸；含有(7aR,11aR)-11a-苄
2
基-9-苯基-6,7,7a,8,11,11a-六氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸的化合物(65，R=
3 -
苄基，R=苯基)(0.151 g，100%)。LC/MS，方法4，Rt=2.53 min，MS m/z 407(M-H)。
[0235] 步骤3∶(7aS,11aS)-11a-苄基-9-苯基-6,7,7a,8,11,11a-六氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aR,11aR)-11a-苄基-9-苯基-6,7,7a,8,11,11a-六氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰2 3
胺的化合物(66，R=苄基，R=苯基)
向圆底烧瓶中加入(7aS,11aS)-11a-苄基-9-苯基-6,7,7a,8,11,11a-六氢-5H-二
苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(含有(7aR,11aR)-11a-苄基-9-苯基-6,7,7a,8,11,11a-六
2 3
氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸的化合物)(65，R=苄基，R=苯基)(0.150 g，0.367 mmol)和DIEA(0.064 mL，0.37 mmol)/THF(6 mL)。加入TFFH(0.097 g，0.37 mmol)，并将该混合物在室温搅拌大约10分钟。然后加入2-甲基吡啶-3-胺(0.079 g，0.73 mmol)，并将该混合物加热至大约60℃，保持大约18小时。加入额外的2-甲基吡啶-3-胺(0.020 g，0.18 mmol)，而后加入TFFH(0.015 g，0.055 mmol)。将该混合物在大约60℃搅拌大约
18小时。减压除去溶剂，并将残余物在硅胶(12 g)上纯化，用0-100% EtOAc/庚烷的梯度进行洗脱，得到(7aR,11aR)-11a-苄基-9-苯基-6,7,7a,8,11,11a-六氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aS,11aS)-11a-苄基-9-苯基-6,7,7a,8,11,11a-六氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰
2 3
胺的化合物(66，R=苄基，R=苯基)(0.108 g，59%)。LC/MS，方法2，Rt=3.38 min，MS m/z +
499(M+H)。
[0236] 步 骤 4 ∶ (7aR,9S,10S,11aS)-11a- 苄 基 -9,10- 二 羟 基 -9- 苯基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
啶 -3- 基 )- 酰 胺；含 有 (7aS,9R,10R,11aR)-11a- 苄 基 -9,10- 二 羟 基 -9- 苯基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
2 3
啶-3-基)-酰胺的化合物(67，R=苄基，R=苯基)
向圆底烧瓶中加入(7aR,11aR)-11a-苄基-9-苯基-6,7,7a,8,11,11a-六氢-5H-二
苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺(含有(7aS,11aS)-11a-苄
基-9-苯基-6,7,7a,8,11,11a-六氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
2 3
啶-3-基)-酰胺的化合物)(66，R=苄基，R=苯基)(0.103 g，0.207 mmol)和四氧化锇(0.13 mL，0.010 mmol，2.5%溶液，在叔丁醇中)/1,4-二噁烷(3 mL)和水(1 mL)。然后加入NMO(0.024 g，0.21 mmol)，并将该混合物在室温搅拌大约18小时。加入额外的四氧化锇(0.13 mL，0.010 mmol，2.5%溶液，在叔丁醇中)和NMO(0.024 g，0.21 mmol)，并将该混合物搅拌大约18小时。加入硫代硫酸钠水溶液(5 mL)，并将该混合物用DCM(10 mL)提取。用MgSO4干燥有机层，过滤，减压浓缩。将残余物在硅胶(12 g)上纯化，用50-100% EtOAc/庚烷的梯度进行洗脱。将产物级分合并，减压浓缩，并将残余物与50% Et2O/庚烷(5 mL)一起研磨。通过反相HPLC纯化残余物，用30-100% MeCN/50 mM NH4OAc缓冲溶液洗脱，得到(7aS,9R,10R,11aR)-11a-苄基-9,10-二羟基-9-苯基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二 苯 并 [a,c]环 庚 烯-3- 甲 酸(2- 甲 基 -吡 啶 -3-基)- 酰 胺；含 有(7aR,9S,10S,11aS)-11a-苄 基-9,10- 二 羟 基-9- 苯 基-6,7,7a,8,9,10,11,11a- 八
2
氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物(67，R=苄基，
3 + 1
R=苯基)(0.014 g，13%)。LC/MS，方法2，Rt=2.27 min，MS m/z 533(M+H)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 9.97(m，1H)，8.34(dd，J=4.71，1.6 Hz，1H)，7.90-7.85(m，1H)，7.79-7.75(m，
1H)，7.66-7.60(m，1H)，7.28(dd，J=7.9，4.8 Hz，1H)，7.23-7.01(m，9 H)，6.65-6.59(m，
2H)，4.53(s，1H)，4.41(d，J=5.9 Hz，1H)，4.01-3.94(m，1H)，3.62-3.56(m，1H)，
3.12-3.00(m，1H)，2.73-2.64(m，1H)，2.63-2.57(m，1H)，2.48-2.45(m，4H)，2.16-2.08(m，
1H)，1.89-1.75(m，3H)，1.75-1.66 (m，1H)，1.57-1.45(m，2H)，1.36-1.30(m，1H)。
[0237] 实 施 例 #44 和 #45 ∶ (7aS,9R,11aR)-11a- 乙 基 -9- 羟 基 -9- 丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡4 5
啶-3-基)-酰胺(77，R=甲基，R=乙基)和(7aR,9S,11aS)-11a-乙基-9-羟基-9-丙
基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
4 5
啶-3-基)-酰胺(77，R=甲基，R=乙基)
4
步骤#1∶5-乙-(E)-亚基-2-甲氧基-5,7,8,9-四氢-苯并环庚烯-6-酮(68，R=
甲基)
在氮气氛围中，将2-甲氧基-8,9-二氢-5H-苯并[7]轮烯-6(7H)-酮(3)(11.3 g，
59.4 mmol)的THF(225 mL)溶液冷却至大约-78℃。逐滴加入LiHMDS(1M溶液，在THF中，
59.4 mL，59.4 mmol)，保持反应温度低于-75℃。当加入完成时，使该反应温热至大约0℃，保持大约5分钟。将该反应冷却至大约-78℃，并以一份形式加入乙醛(4.7 mL，83 mmol)。
将该混合物在大约-78℃搅拌大约30分钟，然后用大约1小时将该反应升温至室温。用饱和NaCl水溶液(500 mL)淬灭该反应，并用EtOAc(500 mL)提取。用饱和NaCl水溶液(500 mL)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到油。将粗品油在硅胶(330 g)上纯化，使用10-30% EtOAc/庚烷的梯度。将产物级分合并，浓缩，得到固体，减压干燥，得到
4
5-乙-(E)-亚基-2-甲氧基-5,7,8,9-四氢-苯并环庚烯-6-酮(68，R=甲基)(8.50 g，+ 1
66%)白色固体。LC/MS，方法4，Rt=1.88 min，MS m/z 217(M+H)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ
7.12(d，J=8.2 Hz，1H)，7.00-6.93(m，1H)，6.90-6.82(m，2H)，3.77(s，3H)，2.60(t，J=7.2 Hz，2H)，2.24(t，J=7.1 Hz，2H)，1.93-1.85(m，2H)，1.79(d，J=7.4 Hz，3H)。
[0238] 步骤#2∶5-乙基-2-甲氧基-5,7,8,9-四氢-苯并环庚烯-6-酮(69，R4=甲基)4
将5-乙-(E)-亚基-2-甲氧基-5,7,8,9-四氢-苯并环庚烯-6-酮(68，R=甲基)
(8.50 g，39.3 mmol)的甲苯(100 mL)溶液(含有20% Pd(OH)2/炭(0.552 g))抽真空，并使其处于氢气氛围中。将该反应在大约40 psi的氢气氛围中摇动大约1小时，然后通过®
Celite 过滤除去催化剂，用甲苯(大约20 mL)冲洗，并将滤液减压浓缩。将残余物进一步减压干燥，得到油，随着时间的推移而固化，得到5-乙基-2-甲氧基-5,7,8,9-四氢-苯
4
并环庚烯-6-酮(69，R=甲基)(8.46 g，99%)白色固体。LC/MS，方法4，Rt=1.89 min，+ 1
MS m/z 219(M+H)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 7.04-6.99(m，1H)，6.77-6.72(m，2H)，
3.85-3.78(m，1H)，3.70(s，3H)，3.08-2.97(m，1H)，2.81-2.71(m，1H)，2.71-2.62(m，1H)，
2.40-2.32(m，1H)，2.12-1.94(m，2H)，1.72-1.55(m，2H)，0.82(t，J=7.3 Hz，3H)。
[0239] 步骤#3∶11b-乙基-9-甲氧基-1,2,5,6,7,11b-六氢-二苯并[a,c]环庚4
烯-3-酮(70，R=甲基)
在氮气氛围中，向EtOH(150 mL)中分批加入新切削的钠(2.21 g，96.0 mmol)，并搅拌该混合物，直到反应完成为止。加入5-乙基-2-甲氧基-5,7,8,9-四氢-苯并环庚烯-6-酮
4
(69，R=甲基)(14.0 g，64.1 mmol)的EtOH(150 mL)溶液，并将该混合物加热至大约60℃。
用大约25分钟逐滴加入甲基乙烯基酮(5.82 mL，70.5 mmol)，而后继续反应大约2-3小时。
将该反应冷却至室温，并减压浓缩。将残余物溶于EtOAc(200 mL)中，用饱和NaCl水溶液(2 x 100 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。将粗品在硅胶(330 g)上纯化，使用
10-35% EtOAc/庚烷的梯度。将产物级分合并，浓缩，得到黄色油，静置时固化，得到11b-乙
4
基-9-甲氧基-1,2,5,6,7,11b-六氢-二苯并[a,c]环庚烯-3-酮(70，R=甲基)(12.2 g，+ 1
70%)黄色固体。LC/MS，方法4，Rt=1.92 min，MS m/z 271(M+H)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 7.24(d，J=8.8 Hz，1H)，6.80(dd，J=8.7，2.9 Hz，1H)，6.71(d，J=2.9 Hz，1H)，5.82(s，
1H)，3.72(s，3H)，2.85-2.75(m，1H)，2.67-2.51(m，2H)，2.45-2.37(m，1H)，2.33-2.19(m，
3H)，2.14-1.93(m，2H)，1.87-1.67(m，3H)，0.79(t，J=7.4 Hz，3H)。
[0240] 替代性步骤3∶(R)-11b-乙基-9-甲氧基-1,2,5,6,7,11b-六氢-二苯并[a,c]环庚烯-3-酮；含有(S)-11b-乙基-9-甲氧基-1,2,5,6,7,11b-六氢-二苯并[a,c]环庚4
烯-3-酮的化合物(71，R=甲基)
步骤3a∶(1S,4S,8R)-1-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2-((S)-羟基(喹啉-4-基)
甲基)-8-乙烯基-1-氮鎓（azonia）二环[2.2.2]辛烷溴化物
按照Wim Nerinckx和Maurits Vandewalle(Tetrahedron：Asymmetry，Vol. 1，No.
4，pp. 265-276，1990)所描述的方法，进行步骤3a。由此，将辛可宁(～85%，其余的是二氢辛可宁)(1.0 g，3.40 mmol)和1-(溴甲基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯(0.960 g，
3.74 mmol)在甲苯(20 mL)中加热至大约110℃，保持大约3小时。将该混合物冷却至室温。过滤收集固体，然后用甲苯(90 mL)洗涤。将物质在大约60℃真空干燥，得到(1S,4S,8R)-1-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2-((S)-羟基(喹啉-4-基)甲基)-8-乙烯基-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(1.75 g，93%)。
[0241] 步骤3b∶(S)-5-乙基-2-甲氧基-5-(3-氧代丁基)-8,9-二氢-5H-苯并[7]轮烯-6(7H)-酮；含有(S)-5-乙基-2-甲氧基-5-(3-氧代丁基)-8,9-二氢-5H-苯并[7]轮烯-6(7H)-酮的化合物
将 甲 苯 (60 mL)、KOH(60 wt%， 在 水 中 )(1.713 g，18.32 mmol) 和
(1S,4S,8R)-1-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-2-((S)-羟基(喹啉-4-基)甲基)-8-乙
烯基-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(0.252 g，0.458 mmol)的混合物在室温搅拌大约
16小时。加入5-乙基-2-甲氧基-8,9-二氢-5H-苯并[7]轮烯-6(7H)-酮(1 g，4.58 mmol)，并继续搅拌大约1小时。将该混合物冷却至大约0℃，然后用丁-3-烯-2-酮(0.595 g，8.49 mmol)处理。大约2小时之后，加入额外的丁-3-烯-2-酮(0.048 g，0.687 mmol)，并继续搅拌大约1小时。
[0242] 将该混合物用EtOAc(20 mL)和6N HCl(10 mL)处理。分离各层，然后用饱和NaCl水溶液(15 mL)洗涤有机层。用MgSO4干燥有机层，过滤，蒸发。将物质在硅胶(40 g)上纯化，使用0%至40% EtOAc/庚烷的梯度。将纯产物级分浓缩，得到(S)-5-乙基-2-甲氧基-5-(3-氧代丁基)-8,9-二氢-5H-苯并[7]轮烯-6(7H)-酮；含有(S)-5-乙基-2-甲氧基-5-(3-氧代丁基)-8,9-二氢-5H-苯并[7]轮烯-6(7H)-酮的化合物(0.770 g，58.3%)。+
LC/MS，方法3，Rt=2.27 min，MS m/z 289(M+H)。
[0243] 步骤3c∶(R)-11b-乙基-9-甲氧基-1,2,5,6,7,11b-六氢-二苯并[a,c]环庚烯-3-酮；含有(S)-11b-乙基-9-甲氧基-1,2,5,6,7,11b-六氢-二苯并[a,c]环庚
4
烯-3-酮的化合物(71，R=甲基)
将钠(0.092 g，4.00 mmol)溶于EtOH(7 mL)中，同时加热至大约60℃。将该溶液
加入到步骤2的(S)-5-乙基-2-甲氧基-5-(3-氧代丁基)-8,9-二氢-5H-苯并[7]轮
烯-6(7H)-酮(含有(S)-5-乙基-2-甲氧基-5-(3-氧代丁基)-8,9-二氢-5H-苯并[7]轮烯-6(7H)-酮的化合物)(0.770 g，2.67 mmol)(在EtOH(7 mL)中)中，然后将该混合物加热至大约60℃，保持大约2小时。将该混合物冷却至室温，并减压浓缩。在EtOAc(25 mL)和水(25 mL)之间分配该物质。加入6N HCl，使水层成为酸性(～pH3)，然后分离各层。用MgSO4干燥有机层，过滤，减压浓缩。将残余物在硅胶(12 g)上纯化，使用0%至100% EtOAc/庚烷的梯度。将含有产物的级分减压浓缩，得到(R)-11b-乙基-9-甲氧基-1,2,5,6,7,11b-六氢-二苯并[a,c]环庚烯-3-酮；含有(S)-11b-乙基-9-甲氧基-1,2,5,6,7,11b-六氢-二
4
苯并[a,c]环庚烯-3-酮的化合物(71，R=甲基)(0.600 g，83%)。将残余物用乙酸异丙酯(2.4 g)处理，然后将该混合物在大约90℃的油浴中简要加热，直到物质溶解为止。将该溶液冷却至大约35℃，然后用(R)-11b-乙基-9-甲氧基-1,2,5,6,7,11b-六氢-二苯并[a,c]环庚烯-3-酮的晶体播种。将该混合物在室温搅拌过夜，然后冷却至大约0℃，保持大约45分钟。过滤收集固体，用MeOH(～0.25 mL)洗涤。将物质在大约65℃真空干燥，得到(R)-11b-乙基-9-甲氧基-1,2,5,6,7,11b-六氢-二苯并[a,c]环庚烯-3-酮(0.300 +
g，41.6%)。LC/MS，方法3，Rt=2.39 min，MS m/z 271(M+H)。手性SFC方法D，Rt=4.08 min，
100%(利用ELSD)。
[0244] 步骤#4∶11b-乙基-9-羟基-1,2,5,6,7,11b-六氢-二苯并[a,c]环庚烯-3-酮4
(71，R=甲基)
在氮气氛围中，在室温下，将含有11b-乙基-9-甲氧基-1,2,5,6,7,11b-六氢-二苯并
4
[a,c]环庚烯-3-酮(70，R=甲基)(10.2 g，37.7 mmol)和DL-蛋氨酸(18.3 g，123 mmol)的混合物在甲磺酸(100 mL，1.54 mol)中机械搅拌大约3天。将该反应用DCM(700 mL)稀释，并小心地倾倒在冰水(700 mL)中。分离各层，并用DCM(500 mL)提取水层。将合并的有机层用水(2 x 500 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。将残余物在硅胶(220 g)上纯化，使用0-50% EtOAc/DCM的梯度。将产物级分合并，减压浓缩，得到11b-乙基-9-羟
4
基-1,2,5,6,7,11b-六氢-二苯并[a,c]环庚烯-3-酮(71，R=甲基)(8.54 g，88%)类+ 1
白色固体。LC/MS，方法4，Rt=1.32 min，MS m/z 257(M+H)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ
9.19(s，1H)，7.11(d，J=8.6 Hz，1H)，6.62(dd，J=8.5，2.7 Hz，1H)，6.51(d，J=2.7 Hz，1H)，
5.81(s，1H)，2.79-2.70(m，1H)，2.67-2.52(m，1H)，2.44-2.35(m，2H)，2.33-2.18(m，3H)，
2.14-2.04(m，1H)，2.01-1.90(m，1H)，1.86-1.66(m，3H)，0.78(t，J=7.4 Hz，3H)。
[0245] 步骤#5∶(4aS,11bR)-11b-乙基-9-羟基-1,2,4,4a,5,6,7,11b-八氢-二苯并[a,c]环庚烯-3-酮；含有(4aR,11bS)-11b-乙基-9-羟基-1,2,4,4a,5,6,7,11b-八4
氢-二苯并[a,c]环庚烯-3-酮的化合物(72，R=甲基)
向11b-乙基-9-羟基-1,2,5,6,7,11b-六氢-二苯并[a,c]环庚烯-3-酮(71，
4
R=甲基)(11.3 g，43.9 mmol)和10% Pd/C(1.40 g)的THF(80 mL)悬浮液中加入吡
啶(20 mL)，并将该混合物在室温下、在大约40 psi的氢气氛围中氢化大约18小时。通®
过Celite 过滤除去催化剂，用THF(20 mL)冲洗，浓缩滤液。将残余物溶于DCM(200 mL)中，用2N HCl水溶液(100 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。将残余物再溶于EtOAc(100 mL)和DCM(100 mL)中，通过硅胶短垫过滤，浓缩，直到产物开始沉淀为止。过滤收集产物，用EtOAc(10 mL)冲洗，减压干燥，得到(4aS,11bR)-11b-乙基-9-羟基-1,2,4,4a,5,6,7,11b-八氢-二苯并[a,c]环庚烯-3-酮；含有(4aR,11bS)-11b-乙
4
基-9-羟基-1,2,4,4a,5,6,7,11b-八氢-二苯并[a,c]环庚烯-3-酮的化合物( 72，R=+ 1
甲基)(6.45 g，57%)白色固体。LC/MS，方法4，Rt=1.32 min，MS m/z 257(M+H)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 9.14(s，1H)，7.11-7.05 (m，1H)，6.60-6.54(m，2H)，2.96-2.86(m，1H)，
2.65-2.54(m，2H)，2.47-2.36(m，1H)，2.29-2.20(m，1H)，2.20-2.05(m，4H)，1.89-1.79(m，
1H)，1.71-1.51(m，3H)，1.49-1.31(m，2H)，0.61(t，J=7.4 Hz，3H)。
[0246] 步 骤 #6 ∶ 三 氟 - 甲 磺 酸 (7aR,11aS)-11a- 乙 基 -9- 氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-基酯；含有三氟-甲磺酸(7aS,11aR)-11a-乙基-9-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚
4
烯-3-基酯的化合物(73，R=甲基)
在室温下，将(4aS,11bR)-11b-乙基-9-羟基-1,2,4,4a,5,6,7,11b-八氢-二苯并
[a,c]环庚烯-3-酮(含有(4aR,11bS)-11b-乙基-9-羟基-1,2,4,4a,5,6,7,11b-八
4
氢-二苯并[a,c]环庚烯-3-酮的化合物)(72，R=甲基)(6.45 g，25.0 mmol)在DCM(100 mL)中的溶液用N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)(8.92 g，25.0 mmol)和DIEA(8.7 mL，50 mmol)处理。将该反应在室温搅拌大约72小时。加入硅胶(30 g)，并减压除去溶剂。将残余物加载在硅胶(220 g)上，纯化，使用10-30% EtOAc/庚烷的梯度。将产物级分合并，浓缩，得到三氟-甲磺酸(7aR,11aS)-11a-乙基-9-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-基酯；含有三氟-甲磺酸(7aS,11aR)-11a-乙基-9-氧
4
代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-基酯的化合物(73，R=- 1
甲基)(8.82 g，90%)油。LC/MS，方法4，Rt=2.53 min，MS m/z 449(M+OAc)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 7.48(d，J=8.8 Hz，1H)，7.29(d，J=2.9 Hz，1H)，7.25(dd，J=8.7，2.9 Hz，1H)，3.05-2.95(m，1H)，2.91-2.82(m，1H)，2.68-2.59(m，1H)，2.44-2.24(m，2H)，
2.24-2.11(m，3H)，2.08-1.96(m，1H)，1.94-1.86(m，1H)，1.78-1.64(m，2H)，1.61-1.51(m，
1H)，1.51-1.37(m，2H)，0.59(t，J=7.4 Hz，3H)。
[0247] 步 骤 #7 ∶ (7aR,11aS)-11a- 乙 基 -9- 氧 代 -6,7,7a,8,9,10,11,11a- 八氢-5H-二苯 并[a,c]环庚 烯-3-甲酸 甲酯；含 有(7aS,11aR)-11a-乙基-9- 氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸甲酯的化合物(74，
4
R=甲基)
将 三氟 -甲 磺 酸(7aR,11aS)-11a-乙 基-9-氧 代-6,7,7a,8,9,10,11,11a- 八
氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-基酯(含有三氟-甲磺酸(7aS,11aR)-11a-乙基-9-氧
代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-基酯的化合物)(73，
4
R=甲基)(6.12 g，15.7 mmol)的DMF(65 mL)溶液用Xantphos(0.907 g，1.57 mmol)和Pd2(dba)3(0.431 g，0.470 mmol)处理。将该混合物用氮气流吹扫大约10分钟。将该反应简短抽真空，而后用球囊引入一氧化碳氛围。向该混合物中加入MeOH(3.8 mL，
94 mmol)，而后加入TEA(4.4 mL，31 mmol)，并将该混合物在大约100℃加热大约18小时。将该反应冷却至室温，并减压浓缩。将残余物在硅胶(220 g)上纯化，使用10至
40% EtOAc/庚烷的梯度。将产物级分合并，减压浓缩，得到(7aR,11aS)-11a-乙基-9-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯 -3-甲酸甲酯；含有
(7aS,11aR)-11a-乙基-9-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚
4
烯-3-甲酸甲酯的化合物(74，R=甲基)(3.10 g，66%)油。LC/MS，方法4，Rt=2.17 min，
1
没有母体质量。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 7.77-7.71(m，2H)，7.47(d，J=8.2 Hz，1H)，
3.81(s，3H)，3.09-2.07(m，1H)，2.93-2.82(m，1H)，2.73-2.63(m，1H)，2.46-2.35(m，1H)，
2.34-2.24(m，1H)，2.24-2.11(m，3H)，2.07-1.95(m，1H)，1.94-1.84(m，1H)，1.78-1.62(m，
2H)，1.63-1.52(m，1H)，1.52-1.38(m，2H)，0.60(t， J=7.4 Hz，3H)。
[0248] 步骤#8∶(7aR,11aS)-11a-乙基-9-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aS,11aR)-11a-乙基-9-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
4
啶-3-基)-酰胺的化合物(75，R=甲基)
将(7aR,11aS)-11a-乙基-9-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]
环庚烯-3-甲酸甲酯(含有(7aS,11aR)-11a-乙基-9-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八
4
氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸甲酯的化合物)(74，R=甲基)(3.10 g，10.3 mmol)的1,4-二噁烷(25.0 mL)溶液用氢氧化锂一水合物(1.30 g，31.0 mmol)处理，并将该反应在大约70℃搅拌大约15分钟。将该反应冷却并浓缩。将残余物溶于水(50 mL)中，用Et2O(30 mL)洗涤，然后用2N HCl水溶液酸化。将甲酸用DCM(2 x 40 mL)提取，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。将残余物溶于THF(30.0 mL)中，并用DIEA(1.80 mL，10.3 mmol)和BTFFH(3.26 g，10.3 mmol)处理。将该混合物搅拌大约5分钟，然后加入2-甲基吡啶-3-胺(1.12 g，10.3 mmol)，并将该混合物在大约60℃加热大约18小时。将该混合物冷却至室温，然后加入额外的DIEA和BTFFH(各自大约0.10当量)。将该混合物再加热到大约60℃，保持大约18小时。将该反应冷却，减压浓缩，并将残余物溶于DCM(50 mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(2 x 50 mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，减压浓缩。将残余物在硅胶(120 g)上纯化，使用0-100% EtOAc/DCM的梯度。将产物级分合并，减压浓缩。
将残余物与EtOAc(20 mL)一起研磨。过滤收集产物，减压干燥，得到(7aR,11aS)-11a-乙基-9-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲
基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aS,11aR)-11a-乙基-9-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八
4
氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物(75，R=甲
1
基)(2.66 g，68%)类白色固体。LC/MS，方法4，Rt=2.17 min，没有母体质量。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 9.98(s，1H)，8.30(dd，J=4.7，1.5 Hz，1H)，7.82-7.75(m，2H)，7.71(dd，J=8.0，1.6 Hz，1H)，7.47(d，J=8.2 Hz，1H)，7.25(dd，J=8.0，4.8 Hz，1H)，3.13-3.00(m，1H)，
2.95-2.84(m，1H)，2.77-2.67(m，1H)，2.46-2.38(m，4H)，2.36-2.27(m，1H)，2.27-2.14(m，
3H)，2.13-2.00(m，1H)，1.95-1.87(m，1H)，1.81-1.65(m，2H)，1.65-1.40(m，3H)，0.64(t，J=7.4 Hz，3H)。
4
[0249] 步骤#9∶(+/-)化合物76(R=甲基)在氮气氛围中，向氢化钠(60%分散体，在矿物油中，0.563 g，14.1 mmol)中加入DMSO(32 mL)，并将该混合物在大约60℃加热大约60分钟。将该反应冷却至大约室温，用THF(32 mL)稀释，并将该混合物冷却至大约0℃。加入三甲基碘化亚砜(3.10 g，
14.1 mmol)，然后将该反应搅拌大约10分钟。加入(7aR,11aS)-11a-乙基-9-氧
代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
啶-3-基)-酰胺(含有(7aS,11aR)-11a-乙基-9-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八
4
氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物)(75，R=甲基)(2.65 g，7.04 mmol)的THF(32 mL)悬浮液，同时保持反应温度低于4℃，而后将该反应升温至室温，保持大约18小时。减压除去溶剂，并将残余物用EtOAc(200 mL)稀释，并用水(2 x 200 mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，减压浓缩至大约20 mL。加入庚烷，达到混浊(大约10 mL)，并将该混合物静置大约30分钟。过滤收集沉淀，用50% EtOAc/庚烷(20
4
mL)冲洗，减压干燥，得到(+/-)化合物76(R=甲基)(2.29 g，83%)类白色固体。LC/MS，方+ 1
法2，Rt=2.31 min，MS m/z 391(M+H)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 9.94(s，1H)，8.32(dd，J=4.7，1.5 Hz，1H)，7.82-7.65(m，3H)，7.41(d，J=8.3 Hz，1H)，7.25(dd，J=7.9，4.7 Hz，1H)，
3.08-2.96(m，1H)，2.94-2.83(m，1H)，2.58-2.49(m，3H)，2.42(s，3H)，2.30-2.05(m，4H)，
1.76-1.38(m，6H)，1.22-1.12(m，1H)，0.83-0.73(m，1H)，0.64(t，J=7.4 Hz，3H)。
[0250] 步 骤 #10 ∶ (7aR,9R,11aS)-11a- 乙 基 -9- 羟 基 -9- 丙基 -6,7,7a,8,9,10,11,11a- 八 氢 -5H- 二 苯 并 [a,c] 环 庚 烯 -3- 甲 酸 (2- 甲基 - 吡 啶 -3- 基 )- 酰 胺；含 有 (7aS,9R,11aR)-11a- 乙 基 -9- 羟 基 -9- 丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
4 5
啶-3-基)-酰胺的化合物(77，R=甲基，R=乙基)
4
向带有搅拌棒、隔片、氮气管线和温度计的圆底烧瓶中加入(+/-)化合物76(R=甲
基)(200 mg，0.512 mmol)、THF(6.4 mL)和碘化铜(I)(9.8 mg，0.051 mmol)。将该混合物冷却至大约0℃的内部温度，然后逐滴加入乙基溴化镁(3M溶液，在Et2O中，1.0 mL，3.0 mmol)，保持反应温度在0℃和5℃之间。将该混合物在大约0℃搅拌大约1小时，而后通过加入饱和NH4Cl水溶液(20 mL)和EtOAc(30 mL)，将该反应淬灭。将该混合物在室温搅拌大约1小时，然后除去有机层，与饱和NH4Cl水溶液(20 mL)一起再次搅拌大约15分钟。分离各层，用Na2SO4干燥有机层，过滤，减压浓缩。将残余物在硅胶(12 g)上纯化，使用70-100% EtOAc/庚烷的梯度。将产物级分合并，减压浓缩，得到(7aR,9R,11aS)-11a-乙基-9-羟基-9-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲
酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aS,9R,11aR)-11a-乙基-9-羟基-9-丙
基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
4 5
啶-3-基)-酰胺的化合物(77，R=甲基，R=乙基)固体(185 mg，86%)。LC/MS，方法2，+ 1
Rt=2.34 min，MS m/z 421(M+H)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 9.92(s，1H)，8.31(dd，J=4.7，1.6 Hz，1H)，7.75-7.67(m，3H)，7.35(d，J=8.4 Hz，1H)，7.25(dd，J=7.9，4.8 Hz，
1H)，3.89(s，1H)，3.02-2.93(m，1H)，2.90-2.80(m，1H)，2.42(s，3H)，2.26-2.15(m，3H)，
2.10-1.99(m，1H)，1.73-1.60 m，2H)，1.54-1.37(m，5H)，1.26-1.15(m，2H)，1.15-1.04(m，
4H)，0.75(t，J=7.1 Hz，3H)，0.60(t，J=7.4 Hz，3H)。
[0251] 手性分离(77，R4=甲基，R5=乙基)纯化方法∶(SFC)恒溶剂，27%共溶剂B(80 mL/min，系统压力100 bar，25℃)。共溶剂B是1:1 HPLC等级的MeOH∶异丙醇。溶剂A是SFC等级的CO2。色谱所使用的
柱是Regis Technologies的30 x 250 mm RegisPack(5μm颗粒)。洗脱的第一个峰是(7aR,9S,11aS)-11a-乙基-9-羟基-9-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二
苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺(实施例44)，第二个是
(7aS,9R,11aR)-11a-乙基-9-羟基-9-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺(实施例45)。单一异构体的NMR和
LCMS数据基本上与外消旋混合物相同。
[0252] 按照类似于实施例#44和#45的制备方法制备的其它实施例列于表1中。
[0253] 实 施 例 #59 和 #60 ∶ (7aR,9S,11aS)-11a- 乙 基 -9- 羟 基 -9- 甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺(77，R4=甲基，R5=H)和(7aS,9R,11aR)-11a-乙基-9-羟基-9-甲
基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
啶-3-基)-酰胺(77，R4=甲基，R5=H)
4
将(+/-)化合物76(R=甲基)(150 mg，0.384 mmol)的EtOH(3 mL)溶液用硼氢
化钠(35 mg，0.92 mmol)处理，并将该反应在室温搅拌大约18小时。用乙酸(0.50 mL)淬灭该反应，并减压浓缩。将残余物在EtOAc(15 mL)和饱和NaHCO3水溶液(10 mL)之间分配。用Na2SO4干燥有机层，过滤，减压浓缩。在硅胶(4 g)上纯化残余物，使用EtOAc作为洗脱液。将产物级分合并，减压浓缩，得到(7aR,9S,11aS)-11a-乙基-9-羟基-9-甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲
酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aS,9R,11aR)-11a-乙基-9-羟基-9-甲
基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
4 5
啶-3-基)-酰胺的化合物(77，R=甲基，R=H)(145 mg，96%)固体。LC/MS，方法2，Rt=2.06 + 1
min，MS m/z 393(M+H)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 9.92(s，1H)，8.31(dd，J=4.8，1.6 Hz，
1H)，7.75-7.66(m，3H)，7.35(d，J=8.4 Hz，1H)，7.25(dd，J=7.9，4.8 Hz，1H)，4.06(s，1H)，
3.03-2.92(m，1H)，2.92-2.81(m，1H)，2.42(s，3H)，2.34-2.15(m，3H)，2.10-1.99(m，1H)，
1.75-1.60(m，2H)，1.56-1.37(m，5H)，1.15-1.06(m，2H)，0.94(s，3H)，0.60(t，J=7.4 Hz，
3H)。
[0254] 手性分离(77，R4=甲基，R5=H)用手性纯化方法2分离对映异构体。洗脱的第一个峰是(7aR,9S,11aS)-11a-乙
基-9-羟基-9-甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸
(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺(实施例59)；第二个是(7aS,9R,11aR)-11a-乙基-9-羟
基-9-甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺(实施例60)。单一异构体的NMR和LC/MS数据基本上与外消旋混合物相同。
[0255] 实 施例 #61和#62∶(7aR,9R,11aS)-11a- 乙 基-9-羟 基-5-氧 代-9- 丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺(84，R4=甲基，R5=乙基，R6=2-甲基-3-吡啶基)和(7aS,9R,11aR)-11a-乙基-9-羟基-5-氧代-9-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚
烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺(84，R4=甲基，R5=乙基，R6=2-甲基-3-吡啶基)步骤#1∶(+/-)化合物78(R4=甲基)
在氮气氛围中，向氢化钠(60%分散体，在矿物油中，0.50 g，12.6 mmol)中加入
DMSO(39 mL)，并将该混合物在大约60℃加热大约60分钟。将该反应冷却至室温，用THF(39 mL)稀释，并将该混合物冷却至大约0℃。加入三甲基碘化亚砜(2.78 g，12.6 mmol)，然后将该反应搅拌大约10分钟。加入三氟-甲磺酸(7aR,11aS)-11a-乙基-9-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-基酯(含有三氟-甲磺
酸(7aS,11aR)-11a-乙基-9-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚
4
烯-3-基酯的化合物)(73，R=甲基)(3.29 g，8.43 mmol)的THF(39 mL)溶液，保持反应温度低于4℃，而后将该反应升温至室温。在室温下，继续搅拌大约3小时，而后加入饱和NH4Cl水溶液(100 mL)，淬灭该反应。用EtOAc(100 mL)提取产物，并将有机层用饱和NaCl水溶液(100 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。将粗品在硅胶(80 g)上纯化，使用
4
10-30% EtOAc/庚烷的梯度。将产物级分合并，减压浓缩，得到(+/-)化合物78(R=甲基)- 1
(1.65 g，48%)白色固体。LC/MS，方法4，Rt=2.09 min，MS m/z 403(M-H)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 7.44-7.38(m，1H)，7.27-7.21(m，2H)，3.00-2.90(m，1H)，2.89-2.81(m，1H)，
2.55-2.49(m，2H)，2.47-2.41(m，1H)，2.27-2.00(m，4H)，1.74-1.31(m，6H)，1.15(d，J=14.2 Hz，1H)，0.77(d，J=13.1 Hz，1H)，0.59(t，J=7.4 Hz，3H)。
[0256] 步 骤 #2 ∶ 三 氟 - 甲 磺 酸 (7aR,9S,11aS)-11a- 乙 基 -9- 羟 基 -9- 丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-基酯；含有三氟-甲磺酸(7aS,9R,11aR)-11a-乙基-9-羟基-9-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并4 5
[a,c]环庚烯-3-基酯的化合物(79，R=甲基，R=乙基)
4
向带有搅拌棒、隔片、氮气管线和温度计的圆底烧瓶中加入(+/-)化合物78(R=甲
基)(970 mg，2.40 mmol)、THF(50 mL)和碘化铜(I)(45.7 mg，0.240 mmol)。将该混合物冷却至大约0℃的内部温度，然后逐滴加入乙基溴化镁(3.0M溶液，在Et2O中，1.20 mL，
3.60 mmol)，保持反应温度在0℃和5℃之间。将该反应搅拌大约30分钟，然后通过加入饱和NH4Cl水溶液(20 mL)进行淬灭。在减压下，充分除去挥发物。加入EtOAc(30 mL)，并将该混合物在室温搅拌大约30分钟。分离各层，并用EtOAc(30 mL)再次提取水层。用饱和NH4Cl水溶液(20 mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。将残余物在硅胶(25 g)上纯化，使的10至30% EtOAc/庚烷的梯度。将产物级分合并，减压浓缩。
将残余物进一步真空干燥，得到三氟-甲磺酸(7aR,9S,11aS)-11a-乙基-9-羟基-9-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-基酯；含有三氟-甲磺酸(7aS,9R,11aR)-11a-乙基-9-羟基-9-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并
4 5
[a,c]环庚烯-3-基酯的化合物(79，R=甲基，R=乙基)(768 mg，74%)油。LC/MS，方法- 1
4，Rt=2.87 min，MS m/z 493(M+OAc)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 7.37-7.32(m，1H)，
7.22-7.17(m，2H)，3.90(s，1H)，2.96-2.86(m，1H)，2.86-2.76(m，1H)，2.32-2.11(m，3H)，
2.05-1.94(m，1H)，1.71-1.59(m，2H)，1.53-1.31(m，5H)，1.26-0.96(m，6H)，0.75(t，J=7.1 Hz，3H)，0.56(t，J=7.4 Hz，3H)。
[0257] 步 骤 #3 ∶ (7aR,9S,11aS)-11a- 乙 基 -9- 羟 基 -9- 丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲 酸甲酯；含 有
(7aS,9R,11aR)-11a-乙基-9-羟基-9-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并
4 5
[a,c]环庚烯-3-甲酸甲酯的化合物(80，R=甲基，R=乙基)
将 三 氟 - 甲 磺 酸 (7aR,9S,11aS)-11a- 乙 基 -9- 羟 基 -9- 丙
基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-基酯(含有三氟-甲磺
酸(7aS,9R,11aR)-11a-乙基-9-羟基-9-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二
苯并[a,c]环庚烯-3-基酯的化合物)(79，R4=甲基，R5=乙基)(3.00 g，6.90 mmol)的DMF(28 mL)溶液用Xantphos(0.399 g，0.690 mmol)和Pd2(dba)3(0.190 g，0.207 mmol)处理，并将该混合物用氮气流吹扫大约30分钟。将该反应简短抽真空，而后用球囊引入一氧化碳氛围。向该混合物中加入MeOH(1.7 mL，41 mmol)，而后加入TEA(1.9 mL，14mmol)，并将该混合物在大约100℃加热大约18小时。将该反应冷却至室温，并减压浓缩。将残余物在硅胶(80 g)上纯化，使用10至30% EtOAc/庚烷的梯度。将产物级分合并，减压浓缩，得到(7aR,9S,11aS)-11a-乙基-9-羟基-9-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸甲酯；含有(7aS,9R,11aR)-11a-乙基-9-羟基-9-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸甲酯的化合物(80，R4=甲基，R5=乙基)(1.26 g，53%)无色玻璃体。LC/MS，方法4，Rt=2.87 min，MS m/z 345(M+H)+。
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 7.71-7.64(m，2H)，7.34(d，J=8.4 Hz，1H)，3.88(s，1H)，
3.80(s，3H)，2.98-2.88(m，1H)，2.87-2.78(m，1H)，2.33-2.13(m，3H)，2.03-1.98(m，1H)，
1.70-1.59(m，2H)，1.53-1.34(m，5H)，1.20-0.94(m，6H)，0.74(t，J=7.1 Hz，3H)，0.57(t，J=7.4 Hz，3H)。
[0258] 步 骤 #4 ∶ (7aR,9S,11aS)-11a- 乙 基 -9- 羟 基 -5- 氧 代 -9- 丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环 庚烯-3-甲酸甲酯；含有(7aS,9R,11aR)-11a-乙 基 -9-羟 基-5- 氧 代 -9-丙 基-6,7,7a,8,9,10,11,11a- 八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸甲酯的化合物(81，R4=甲基，R5=乙基)
将(7aR,9S,11aS)-11a-乙基-9-羟基-9-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二
苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸甲酯(含有(7aS,9R,11aR)-11a-乙基-9-羟基-9-丙
基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸甲酯的化合物)(80，
4 5
R=甲基，R=乙基)(790 mg，2.29 mmol)和碘化钾(0.024 g，0.46 mmol)的MeCN(30 mL)溶液在大约50℃加热，并在大约6分钟期间内逐滴加入2-甲基-丙-2-基-过氧化氢(5.0M溶液，在壬烷中，1.7 mL，8.7 mmol)。将该混合物在大约50℃搅拌大约18小时。将该反应冷却至室温，用EtOAc(30 mL)稀释，然后用5%亚硫酸氢钠水溶液(30 mL)和水(30 mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，减压浓缩。将残余物在硅胶(40 g)上纯化，使用10-50% EtOAc/庚烷的梯度。将产物级分合并，减压浓缩，得到(7aS,9R,11aR)-11a-乙基-9-羟基-5-氧代-9-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸甲酯；含有(7aR,9S,11aS)-11a-乙基-9-羟基-5-氧代-9-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八
4 5
氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸甲酯的化合物(81，R=甲基，R=乙基)(134 mg，16%)+
无色油。LC/MS，方法4，Rt=2.87 min，MS m/z 345(M+H)。粗品不用进一步纯化就用于下一步。
[0259] 步 骤 #5 ∶ (7aS,9R,11aR)-11a- 乙 基 -5,9- 二 羟 基 -9- 丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚 烯-3-甲酸甲酯；含有
(7aR,9S,11aS)-11a-乙基-5,9-二羟基-9-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯
4 5
并[a,c]环庚烯-3-甲酸甲酯的化合物(82，R=甲基，R=乙基)
将(7aS,9R,11aR)-11a-乙基-9-羟基-5-氧代-9-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八
氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸甲酯(含有(7aR,9S,11aS)-11a-乙基-9-羟基-5-氧代-9-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸甲酯的化
4 5
合物)(81，R=甲基，R=乙基)(132 mg，0.368 mmol)的EtOH(4.0 mL)溶液在室温搅拌，并加入硼氢化钠(28mg，0.74 mmol)。将该反应搅拌大约2小时，然后通过小心地加入饱和NH4Cl水溶液(10 mL)进行淬灭，并用EtOAc(2 x 20 mL)提取。合并有机提取物，用饱和NaHCO3水溶液(10 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。将残余物在硅胶(4 g)上纯化，使用10至50% EtOAc/庚烷的梯度，得到(7aS,9R,11aR)-11a-乙基-5,9-二羟基-9-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸甲酯；含有(7aR,9S,11aS)-11a-乙基-5,9-二羟基-9-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二
4 5
苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸甲酯的化合物(82，R=甲基，R=乙基)主要异构体(104 mg，
78%)和次要异构体(16 mg，12%)。主要异构体∶LC/MS，方法4，Rt=1.50 min，MS m/z + 1
325(M-H2O-OH)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 7.77(d，J=2.0 Hz，1H)，7.74(dd，J=8.2，
2.0 Hz，1H)，7.37(d，J=8.4 Hz，1H)，5.16(d，J=3.3 Hz，1H)，4.78-4.73(m，1H)，3.86(s，1H)，
3.81(s，3H)，2.66-2.55(m，1H)，2.46-2.35(m，1H)，2.28-2.16(m，2H)，1.84-1.48(m，4H)，
1.47-1.37(m，1H)，1.37-0.93(m，8H)，0.72(t，J=7.1 Hz，3H)，0.56(t，J=7.4 Hz，3H)。次要+
异构体∶LC/MS，方法4，Rt=1.45 min，MS m/z 325(M-H2O-OH)。
[0260] 步 骤 6 ∶ (7aS,9R,11aR)-11a- 乙 基 -5,9- 二 羟 基 -9- 丙基 -6,7,7a,8,9,10,11,11a- 八 氢 -5H- 二 苯 并 [a,c] 环 庚 烯 -3- 甲 酸 (2- 甲基- 吡 啶-3- 基)- 酰 胺；含 有(7aR,9S,11aS)-11a- 乙 基 -5,9-二 羟 基-9- 丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
4 5 6
啶-3-基)-酰胺的化合物(83，R=甲基，R=乙基，R=2-甲基-3-吡啶基)
将(7aS,9R,11aR)-11a-乙基-5,9-二羟基-9-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八
氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸甲酯(含有(7aR,9S,11aS)-11a-乙基-5,9-二羟
基-9-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸甲酯的化合物)(82，R4=甲基，R5=乙基)(116 mg，0.322 mmol)的溶液溶于THF(3 mL)中，加入2-甲基吡啶-3-胺(38.3 mg，0.354 mmol)，并在搅拌下，将该混合物冷却至大约0℃。逐滴加入LiHMDS(1M溶液，在THF中，1.3 mL，1.3 mmol)，并将该反应搅拌大约30分钟。加入饱和NH4Cl水溶液(10 mL)，并减压除去挥发物。用EtOAc(2 x 10 mL)提取该混合物。将合并的有机物用饱和NaHCO3水溶液(10 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。在硅胶(4 g)上纯化残余物，使用EtOAc作为洗脱液。将产物级分合并，浓缩，得到(7aS,9R,11aR)-11a-乙基-5,9-二羟基-9-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aR,9S,11aS)-11a-乙基-5,9-二羟基-9-丙
基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
啶-3-基)-酰胺的化合物(83，R4=甲基，R5=乙基，R6=2-甲基-3-吡啶基)(72 mg，51%)玻璃体。LC/MS，方法4，Rt=1.09 min，MS m/z 437(M+H)+。异构体的混合物不用进一步纯化就用于下一步。
[0261] 步 骤 7 ∶ (7aS,9R,11aR)-11a- 乙 基 -9- 羟 基 -5- 氧 代 -9- 丙基 -6,7,7a,8,9,10,11,11a- 八 氢 -5H- 二 苯 并 [a,c] 环 庚 烯 -3- 甲 酸 (2- 甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aR,9S,11aS)-11a-乙基-9-羟基-5-氧代-9-丙
基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
啶-3-基)-酰胺的化合物(84，R4=甲基，R5=乙基，R6=2-甲基-3-吡啶基)
在 室 温 下， 将 (7aS,9R,11aR)-11a- 乙 基 -5,9- 二 羟 基 -9- 丙
基 -6,7,7a,8,9,10,11,11a- 八 氢 -5H- 二 苯 并 [a,c] 环 庚 烯 -3- 甲 酸 (2- 甲基- 吡 啶-3- 基)- 酰 胺( 含 有(7aR,9S,11aS)-11a- 乙 基-5,9- 二 羟 基 -9-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
4 5 6
啶-3-基)-酰胺的化合物)(83，R=甲基，R=乙基，R=2-甲基-3-吡啶基)(70 mg，0.16 mmol)的DCM(6 mL)溶液用戴斯-马丁氧化剂(70 mg，0.16 mmol)处理大约1小时。用饱和NaHCO3水溶液(2 x 10 mL)洗涤该反应，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。将残余物在硅胶(4 g)上纯化，使用90至100% EtOAc/庚烷的梯度。将产物级分减压浓缩，然后从Et2O中沉淀出来，得到(7aS,9R,11aR)-11a-乙基-9-羟基-5-氧代-9-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二 苯 并 [a,c]环 庚 烯-3- 甲 酸(2- 甲 基 -吡 啶 -3-基)- 酰 胺；含 有(7aR,9S,11aS)-11a-乙 基-9- 羟 基 -5-氧 代 -9-丙 基-6,7,7a,8,9,10,11,11a- 八
4
氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物(84，R=
5 6
甲基，R=乙基，R=2-甲基-3-吡啶基)(54 mg，78%)类白色固体。LC/MS，方法4，Rt=1.19 + 1
min，MS m/z 435(M+H)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 10.12(s，1H)，8.32(dd，J=4.7，1.6 Hz，1H)，8.00(dd，J=8.3，2.2 Hz，1H)，7.86(d，J=2.2 Hz，1H)，7.70(dd，J=8.0，1.5 Hz，
1H)，7.54(d，J=8.5 Hz，1H)，7.26(dd，J=8.0，4.7 Hz，1H)，4.04(s，1H)，2.90-2.79(m，1H)，
2.59-2.51(m，1H)，2.46-2.39(m，4H)，2.32-2.17(m，2H)，1.77-1.67(m，1H)，1.63-1.39(m，
5H)，1.34-1.13(m，6H)，0.78(t，J=6.9 Hz，3H)，0.55(t，J=7.4 Hz，3H)。
[0262] 手性分离(84，R4=甲基，R5=乙基，R6=2-甲基-3-吡啶基)纯化方法∶(SFC)恒溶剂，27%共溶剂B(80 mL/min，系统压力100 bar，25℃)。共溶剂B是1:1 HPLC等级的MeOH∶异丙醇。溶剂A是SFC等级的CO2。色谱所使用的
柱是Regis Technologies的30 x 250 mm RegisPack(5μm颗粒)。洗脱的第一个峰是(7aS,9R,11aR)-11a-乙基-9-羟基-5-氧代-9-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八
4 5
氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺(84，R=甲基，R=乙基，
6
R=2-甲基-3-吡啶基)(实施例61)，第二个是(7aR,9S,11aS)-11a-乙基-9-羟基-5-氧代-9-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
4 5 6
啶-3-基)-酰胺(84，R=甲基，R=乙基，R=2-甲基-3-吡啶基)(实施例62)。单一异构体的NMR和LC/MS数据基本上与外消旋混合物相同。
[0263] 实施例#63∶(7aS,9S,11aS)-9-羟基-9-异丁基-11a-(2,2,2-三氟-乙基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
啶-3-基)-酰胺；含有(7aR,9R,11aR)-9-羟基-9-异丁基-11a-(2,2,2-三氟-乙
基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
4 5
啶-3-基)-酰胺的化合物(77，R=三氟甲基，R=异丙基)
步骤#1∶2-甲氧 基-5-(2,2,2-三氟亚 乙基)-8,9-二氢-5H-苯并 [7]轮
4
烯-6(7H)-酮(68，R=三氟甲基)
向2-甲氧基-8,9-二氢-5H-苯并[7]轮烯-6(7H)-酮(3)(10.4 g，54.7 mmol)和
1-苄基-4-(2,2,2-三氟-1-(三甲基硅基氧基)乙基)哌嗪(按照T. Billaed、B.R.
Langlois和G. Blond(Tetrhedron Letters，41,(2000)pp.8777-8780)所描述的方法制备)(19.4 g，55.8 mmol)的DCE(100 mL)溶液中加入三氟化硼二乙醚(9.0 mL，71 mmol)，并将该混合物加热至大约50℃，保持大约5小时。然后，将该混合物冷却至大约0℃。加入Tfa(33.1 mL，430 mmol)，并将该混合物加热至大约60℃，保持大约3小时。将该混合物冷却至室温，并搅拌大约18小时。将该反应混合物减压浓缩，并将残余物在硅胶(120 g)上纯化，用0-50% EtOAc/庚烷的梯度进行洗脱。将含有产物的级分合并，减压浓缩，得到2-甲氧基-5-(2,2,2-三氟亚乙基)-8,9-二氢-5H-苯并[7]轮烯-6(7H)-酮(68，
4 1
R=三氟甲基)(5.91 g，41%)。LC/MS，方法3，Rt=2.73 min，没有母离子。主要异构体∶ H NMR(600 MHz，DMSO-d6)δ 7.23-7.18(m，1H)，6.95-6.83(m，2H)，6.73-6.67(m，1H)，3.81(s，
1
3H)，2.74-2.69(m，2H)，2.44-2.39(m，2H)，1.99-1.90(m，2H)。次要异构体∶ H NMR(600 MHz，DMSO-d6)δ 7.32-7.28(m，1H)，6.95-6.83(m，2H)，6.17-6.10(m，1H)，3.77(s，3H)，
2.93-2.89(m，2H)，2.76-2.71(m，2H)，2.02-1.97(m，2H)。
[0264] 步骤#2∶2-甲氧基-5-(2,2,2-三氟乙基)-8,9-二氢-5H-苯并[7]轮4
烯-6(7H)-酮(69，R=三氟甲基)
将含有2-甲氧基-5-(2,2,2-三氟亚乙基)-8,9-二氢-5H-苯并[7]轮烯-6(7H)-酮
4
(68，R=三氟甲基)(3.34 g，12.34 mmol)/甲苯(25 mL)的烧瓶抽真空，并用氮气吹扫。加入
20% Pd(OH)2/炭(0.607 g)。将该混合物抽真空，用H2吹扫，并在室温下、在H2氛围中搅拌®
大约24小时。将该混合物用氮气吹扫，通过Celite 过滤除去催化剂，用EtOAc冲洗。减压浓缩滤液，并将残余物在硅胶(80 g)上纯化，用0-60% EtOAc/庚烷的梯度进行洗脱，得到
4
2-甲氧基-5-(2,2,2-三氟乙基)-8,9-二氢-5H-苯并[7]轮烯-6(7H)-酮(69，R=三氟甲+ 1
基)(3.00 g，89%)浅黄色晶体。LC/MS，方法3，Rt=2.56 min，MS m/z 271(M+H)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 7.06(d，J=8.4 Hz，1H)，6.83-6.74(m，2H)，4.37(dd，J=8.9，4.2 Hz，1H)，
3.73(s，3H)，3.28-3.12(m，2H)，2.83-2.65(m，3H)，2.46-2.39(m，1H)，2.17-2.06(m，1H)，
1.68-1.61(m，1H)。
[0265] 步骤#3∶9-甲氧基-11b-三氟甲基-1,2,5,6,7,11b-六氢-二苯并[a,c]环庚4
烯-3-酮(70，R=三氟甲基)
向EtOH(20 mL)中加入金属钠(0.379 g，16.5 mmol)，并将该混合物搅拌大约20分钟。然后加入2-甲氧基-5-(2,2,2-三氟乙基)-8,9-二氢-5H-苯并[7]轮烯-6(7H)-酮
4
(69，R=三氟甲基)(2.99 g，11.0 mmol)的EtOH(20 mL)溶液，并将该混合物加热至大约60℃。然后逐滴加入甲基乙烯基酮(1.0 mL，12 mmol)，将该混合物在大约60℃加热大约2小时，而后在室温搅拌大约18小时。过滤收集得到的固体(第一批)。减压浓缩滤液，并在硅胶(25 g)上纯化，用5-50% EtOAc/庚烷的梯度进行洗脱，提供额外的产物(第二批)。将第一批和第二批合并，得到9-甲氧基-11b-三氟甲基-1,2,5,6,7,11b-六
4
氢-二苯并[a,c]环庚烯-3-酮(70，R=三氟甲基)(1.95 g，55%)。LC/MS，方法2，Rt=2.50 + 1
min，MS m/z 325(M+H)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 7.46(d，J=8.8 Hz，1H)，6.80(dd，J=8.7，2.9 Hz，1H)，6.72(d，J=2.9 Hz，1H)，5.92(s，1H)，3.74(s，3H)，3.57-3.37(m，1H)，
3.11-2.96(m，1H)，2.89-2.77(m，1H)，2.78-2.64(m，1H)，2.58-2.42(m，2H)，2.39-2.18(m，
3H)，1.94-1.75(m，3H)。
[0266] 步骤#4∶9-羟基-11b-(2,2,2-三氟-乙基)-1,2,5,6,7,11b-六氢-二苯并4
[a,c]环庚烯-3-酮(71，R=三氟甲基)
向9-甲氧基-11b-三氟甲基-1,2,5,6,7,11b-六氢-二苯并[a,c]环庚烯-3-酮(70，
4
R=三氟甲基)(2.91 g，8.98 mmol)和DL-蛋氨酸(4.35 g，29.2 mmol)[Alfa Aesar]中加入甲磺酸(17.7 mL，273 mmol)，并将该混合物在室温搅拌大约18小时。将该混合物慢慢地倒入冰水(200 mL)中，而后加入DCM(20 mL)。过滤收集得到的固体，并真空干燥(第一批)。用DCM(100 mL)提取剩余的物质，用MgSO4干燥，并减压浓缩。将残余物吸收到DCM(20 mL)中，过滤收集形成的固体，减压干燥(第二批)。将第一批和第二批合并，得到9-羟基-11b-(2,2,2-三氟-乙基)-1,2,5,6,7,11b-六氢-二苯并[a,c]环庚烯-3-酮(71，
4 +
R=三氟甲基)(1.78 g，64%)类白色固体。LC/MS，方法3，Rt=2.07 min，MS m/z 311(M+H)。
[0267] 步 骤 #5 ∶ (4aS,11bS)-9- 羟 基 -11b-(2,2,2- 三 氟 - 乙基)-1,2,4,4a,5,6,7,11b-八氢-二苯并[a,c]环庚烯-3-酮；含有(4aR,11bR)-9-羟基-11b-(2,2,2-三氟-乙基)-1,2,4,4a,5,6,7,11b-八氢-二苯并[a,c]环庚烯-3-酮
4
的化合物(72，R=三氟甲基)
向9-羟基-11b-(2,2,2-三氟-乙基)-1,2,5,6,7,11b-六氢-二苯并[a,c]环庚
烯-3-酮(71，R4=三氟甲基)(1.14 g，3.66 mmol)中加入吡啶(10 mL)，并将该混合物脱气。加入10% Pd(OH)2/炭(0.257 g)，将该混合物抽真空，并通过球囊引入氢气氛围。将该混合物在H2氛围中搅拌大约18小时。将该反应用氮气吹扫，然后通过Celite®塞(2.0 g)过滤，用EtOAc(20 mL)冲洗。将滤液减压浓缩。将残余物在硅胶(40 g)上纯化，用
10-60% EtOAc/庚烷的梯度进行洗脱，提供(4aS,11bS)-9-羟基-11b-(2,2,2-三氟-乙基)-1,2,4,4a,5,6,7,11b-八氢-二苯并[a,c]环庚烯-3-酮；含有(4aR,11bR)-9-羟基-11b-(2,2,2-三氟-乙基)-1,2,4,4a,5,6,7,11b-八氢-二苯并[a,c]环庚烯-3-酮的化合物(72，R4=三氟甲基)(0.766 g，67%)。LC/MS，方法2，Rt=2.18 min，MS m/z 311(M-H)-。
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 9.24(s，1H)，7.20-7.13 (d，J=9.10 Hz，1H)，6.61-6.53(m，
2H)，3.30-3.19(m，1H)，2.99-2.88(m，1H)，2.86-2.75(m，1H)，2.69-2.57(m，1H)，
2.46-2.34(m，2H)，2.35-2.25(m，2H)，2.24-2.17(m，1H)，2.02-2.13(m ，1H)，1.96-1.83(m，
2H)，1.72-1.62(m，1H)，1.62-1.52(m，1H)，1.49-1.35(m，1H)。
[0268] 步 骤#6 ∶ 三 氟- 甲 磺 酸(7aS,11aS)-9- 氧 代-11a-(2,2,2- 三 氟- 乙基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-基酯；含有三氟-甲磺酸(7aR,11aR)-9-氧代-11a-(2,2,2-三氟-乙基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯4
并[a,c]环庚烯-3-基酯的化合物(73，R=三氟甲基)
将 (4aS,11bS)-9- 羟 基 -11b-(2,2,2- 三 氟 - 乙 基 )-1,2,4,4a,5,6,7,11b- 八氢-二苯并[a,c]环庚烯-3-酮(含有(4aR,11bR)-9-羟基-11b-(2,2,2-三氟-乙
4
基)-1,2,4,4a,5,6,7,11b-八氢-二苯并[a,c]环庚烯-3-酮的化合物)(72，R=三
氟甲基)(0.670 g，2.14 mmol)、1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲磺酰基)甲磺酰胺(0.766 g，2.14 mmol)、DIEA(0.749 mL，4.29 mmol)和DCM(8 mL)的混合物在室温搅拌大约18小时。将该混合物直接吸附到硅胶(4 g)上，然后在硅胶(25 g)上纯化，用
5-40% EtOAc/庚烷的梯度进行洗脱。将含有产物的级分合并，浓缩，得到三氟-甲磺酸(7aS,11aS)-9-氧代-11a-(2,2,2-三氟-乙基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-基酯；含有三氟-甲磺酸(7aR,11aR)-9-氧代-11a-(2,2,2-三氟-乙
4
基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-基酯的化合物(73，R=-
三氟甲基)(0.678 g，71%)白色固体。LC/MS，方法2，Rt=2.86 min，MS m/z 503(M+OAc)。
1
H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 7.62(d，J=8.9 Hz，1H)，7.36-7.25(m，2H)，3.50-3.33(m，1H)，
3.14-3.02(m，1H)，2.96-2.82(m，2H)，2.61-2.42(m，1H)， 2.42-2.30(m，2H)，2.30-2.18(m，
1H)， 2.09-1.89(m，3H)，1.76-1.66(m，1H)，1.65-1.55(m，1H)，1.52-1.39(m，1H)，
1.31-1.21(m，1H)。
[0269] 步 骤 #7 ∶ (7aS,11aS)-9- 氧 代 -11a-(2,2,2- 三 氟 - 乙基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸甲酯；含有
(7aR,11aR)-9-氧代-11a-(2,2,2-三氟-乙基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯
4
并[a,c]环庚烯-3-甲酸甲酯的化合物(74，R=三氟甲基)
向 三 氟 - 甲 磺 酸 (7aS,11aS)-9- 氧 代 -11a-(2,2,2- 三 氟 - 乙
基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-基酯(含有三氟-甲磺酸(7aR,11aR)-9-氧代-11a-(2,2,2-三氟-乙基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并
4
[a,c]环庚烯-3-基酯的化合物)(73，R=三氟甲基)(0.678 g，1.53 mmol)、Xantphos(0.088 g，0.153 mmol)和Pd2(dba)3(0.042 g，0.046 mmol)中加入DMF(6 mL)。将该混合物用氮气吹扫，然后抽真空。通过球囊引入CO气体，而后加入TEA(0.425 mL，3.05 mmol)和MeOH(0.370 mL，9.15 mmol)。将该混合物在CO氛围中、在大约60℃加热大约18小时。
将该反应冷却，并减压浓缩。将残余物在硅胶(12 g)上纯化，用5-50% EtOAc/庚烷的梯度进行洗脱。将产物级分合并，减压浓缩，得到(7aS,11aS)-9-氧代-11a-(2,2,2-三氟-乙基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸甲酯；含有(7aR,11aR)-9-氧代-11a-(2,2,2-三氟-乙基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二
4
苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸甲酯的化合物(74，R=三氟甲基)(0.320 g，59%)油。LC/
1
MS，方法3，Rt=2.54 min，没有母体质量。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 7.79-7.75(m，2H)，
7.59(d，J=8.1 Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.50-3.34(m，1H)，3.15-3.02(m，1H)，2.98-2.85(m，
2H)，2.62-2.43(m，1H)，2.41-2.31(m，2H)，2.30-2.20(m，1H)，2.06-1.97(m，2H)，1.79-1.68 (m，1H)，1.65-1.54(m，1H)，1.52-1.39(m，1H)，1.30-1.21(m，2H)。
[0270] 步 骤 #8 ∶ (7aS,11aS)-9- 氧 代 -11a-(2,2,2- 三 氟 - 乙基 )-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八 氢 -5H-二 苯 并 [a,c] 环 庚 烯 -3-甲 酸 (2- 甲基 - 吡 啶 -3- 基 )- 酰 胺；含 有 (7aR,11aR)-9- 氧 代 -11a-(2,2,2- 三 氟 - 乙基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
4
啶-3-基)-酰胺的化合物(75，R=三氟甲基)
向(7aS,11aS)-9-氧 代-11a-(2,2,2- 三 氟- 乙 基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a- 八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸甲酯(含有(7aR,11aR)-9-氧代-11a-(2,2,2-三
氟-乙基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸甲酯的化合物)(74，R4=三氟甲基)(0.320 g，0.903 mmol)中加入LiOH(0.108 g，4.52 mmol)/MeOH(2 mL)和水(2 mL)。将该混合物加热至大约60℃，保持大约1小时，然后在室温搅拌大约18小时。浓缩该反应，除去MeOH，然后逐滴加入5N HCl水溶液，使pH值为～2。过滤收集固体，用水冲洗，提供(7aS,11aS)-9-氧代-11a-(2,2,2-三氟-乙基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸；含有(7aR,11aR)-9-氧代-11a-(2,2,2-三氟-乙基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸的化合物(0.278 g，
90%)白色固体。LC/MS，方法3，Rt=1.99 min，MS m/z 339(M-H)-。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ
12.86(s，1H)，7.78-7.71(m，2H)，7.56(d，J=8.2 Hz，1H)，3.50-3.34(m，1H)，3.08(t，J=13.4 Hz，1H)，2.99-2.88(m，2H)，2.61-2.52(m，1H)，2.41-2.19(m，4H)，2.06-1.89(m，3H)，
1.71(s，1H)，1.64-1.58(m，1H)，1.56-1.45(m，1H)。向(7aS,11aS)-9-氧代-11a-(2,2,2-三氟-乙基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(含有
(7aR,11aR)-9-氧代-11a-(2,2,2-三氟-乙基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸的化合物)(0.357 g，1.05 mmol)中加入DIEA(0.256 mL，1.47 mmol)和THF(5 mL)，并将该混合物搅拌大约5分钟。加入BTFFH(0.348 g，1.10 mmol)，并将该混合物搅拌大约15分钟。加入2-甲基吡啶-3-胺(0.170 g，1.57 mmol)，并将该混合物加热至大约60℃，保持大约5小时。加入额外的DIEA(0.100 mL，0.574 mmol)和2-甲基吡啶-3-胺(0.030 g，0.278 mmol)，并将该混合物在室温搅拌大约72小时。真空浓缩该混合物，然后在硅胶(12 g)上纯化，用50-100% EtOAc/庚烷的梯度进行洗脱，提供(7aS,11aS)-9-氧代-11a-(2,2,2-三氟-乙基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚
烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aR,11aR)-9-氧代-11a-(2,2,2-三
氟-乙基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
4
啶-3-基)-酰胺的化合物(75，R=三氟甲基)(0.452 g，100%)。LC/MS，方法3，Rt=2.06 -
min，MS m/z 429(M-H)。
[0271] 步骤#10∶(+/-)化合物76(R4=三氟甲基)在氮气氛围中，将DMSO(2 mL)加入到NaH(60%分散体，在矿物油中，0.084 g，2.1 mmol)中，并将该混合物在大约60℃加热大约1小时。将该反应冷却至室温，用THF(2 mL)稀释，而后冷却至大约0℃。加入三甲基碘化亚砜(0.462 g，2.10 mmol)，然后将该反应搅拌大约
10分钟。加入(7aS,11aS)-9-氧代-11a-(2,2,2-三氟-乙基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二 苯 并[a,c] 环 庚 烯-3- 甲 酸(2- 甲 基- 吡 啶-3- 基)-酰 胺(含 有(7aR,11aR)-9-氧代-11a-(2,2,2-三氟-乙基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物)(75，R4=三氟甲基)(0.452 g，1.05 mmol)的THF(2 mL)悬浮液，并将该反应升温至室温，搅拌大约18小时。减压除去THF，并将残余物吸收于EtOAc(20 mL)中。过滤收集得到的固体，用水(20 mL)洗涤，提供(+/-)化合物76(R4=三氟甲基)(0.467 g，100%)。LC/MS，方法2，Rt=2.31 min，MS m/z 391(M+H)+。
[0272] 步 骤#11 ∶(7aS,9S,11aS)-9- 羟 基-9- 异 丁 基-11a-(2,2,2- 三 氟- 乙基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aR,9R,11aR)-9-羟基-9-异丁基-11a-(2,2,2-三氟-乙
基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
啶-3-基)-酰胺的化合物(77，R4=三氟甲基，R5=异丙基)
在氮气氛围中，向在THF(3 mL)中的(+/-)化合物76(R4=三氟甲基)(0.159 g，
0.358 mmol)中加入碘化铜(I)(0.0068 g，0.036 mmol)，并将该混合物冷却至大约0℃，保持大约5分钟。然后逐滴加入异丙基溴化镁(2.9M，在2-甲基四氢呋喃中，0.200 mL，
0.580 mmol)，并将该混合物搅拌大约18小时。用饱和NH4Cl水溶液(10 mL)淬灭该反应，并用EtOAc(20 mL)提取。用MgSO4干燥有机层，过滤，减压浓缩。将残余物在硅胶(4 g)上纯化，用50-100% EtOAc/庚烷的梯度进行洗脱。将含有产物的级分合并，减压浓缩。将残余物溶于MeOH(0.20 mL)中，并加入水(5 mL)。过滤收集得到的沉淀，用水(2.0 mL)洗涤，减压干燥，得到(7aS,9S,11aS)-9-羟基-9-异丁基-11a-(2,2,2-三氟-乙基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲
基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aR,9R,11aR)-9-羟基-9-异丁基-11a-(2,2,2-三氟-乙基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
4 5
啶-3-基)-酰胺的化合物(77，R=三氟甲基，R=异丙基)(0.012 g，7%)。LC/MS，方法+ 1
2，Rt=2.40 min，MS m/z 489(M+H)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 9.99(s，1H)，8.33(dd，J=4.8，1.6 Hz，1H)，7.79-7.69(m，3H)，7.49(d，J=8.4 Hz，1H)，7.27(dd，J=7.9，4.8 Hz，1H)，
3.96(s，1H)，3.26-3.10(m，1H)，3.07-2.96(m，1H)，2.94-2.86(m，1H)，2.58-2.49(m，1H)，
2.44(s，3H)，2.44-2.22(m，2H)，2.02-1.85(m，1H)，1.77-1.65(m，2H)，1.61-1.39(m，4H)，
1.26-1.01(m，5H)，0.82(d，J=6.6 Hz，6H)。
[0273] 实 施 例 64 ∶ (7aS,9R,11aR)-9- 氰 基 甲 基 -11a- 乙 基 -9- 羟基 -6,7,7a,8,9,10,11,11a- 八 氢 -5H- 二 苯 并 [a,c] 环 庚 烯 -3- 甲 酸 (2- 甲基- 吡 啶 -3-基)- 酰 胺；含 有(7aR,9S,11aS)-9- 氰 基 甲 基-11a-乙 基-9- 羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
4 5
啶-3-基)-酰胺的化合物(77，R=甲基，R=氰基)
4
在氮气氛围中，向(+/-)化合物76(R=甲基)(0.060 g，0.15 mmol)的甲苯(2 mL)悬浮液中加入1M二乙基氰化铝溶液(0.92 mL，0.92 mmol)，并将得到的非均匀混合物在室温搅拌大约16小时。将该混合物用饱和酒石酸钾钠水溶液(1 mL)和EtOAc(1 mL)处理，并搅拌大约15分钟。分离各层，并用EtOAc(10 mL)提取水层。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩。将残余物在硅胶(4 g)上纯化，用10-100% EtOAc/庚烷的梯度进行洗脱，提供(7aS,9R,11aR)-9-氰基甲基-11a-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aR,9S,11aS)-9-氰基甲基-11a-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸
4 5
(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物(77，R=甲基，R=氰基)(0.021 g，33%)。LC/MS，方+ 1
法2，Rt=1.87 min，MS m/z 418(M+H)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 9.95(s，1H)，8.33(dd，J=4.8，1.6 Hz，1H)，7.79-7.68(m，3H)，7.38(d，J=8.3 Hz，1H)，7.27(dd，J=8.1，4.7 Hz，1H)，
4.94(s，1H)，3.32(s，2H)，3.05-2.95(m，1H)，2.93-2.83(m，1H)，2.43(s，3H)，2.39-2.19(m，
3H)，2.12-2.01(m，1H)，1.78-1.37(m，7H)，1.29-1.21(m，2H)，0.61(t，J=7.3 Hz，3H)。
[0274] 按照类似于实施例#64的制备方法制备的其它实施例列于表3中。
[0275] 实 施 例 #68 ∶ (7aS,9R,11aS)-11a- 苄 基 -9- 乙 基 -9- 羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2,4-二甲基-嘧
4 5 6
啶-5-基)-酰胺(85，R=苯基，R=甲基，R=2,4-嘧啶-5-基)
4
步骤1∶(+/-)化合物78(R=苯基)
向配备有温度计、隔片、氮气管线和搅拌棒的250 mL 3颈圆底烧瓶中加入DMSO(50 mL)和氢化钠(60%分散体，在矿物油中，0.707 g，17.7 mmol)。将该混合物加热至大约60℃的内部温度，保持大约30分钟。将该混合物冷却至室温，然后加入三甲基碘化亚砜(3.89 g，17.7 mmol)。将该混合物搅拌大约10分钟，然后冷却至大约-10℃。将该混合物用THF(50 mL)稀释，而后加入三氟-甲磺酸(7aS,11aS)-11a-苄基-9-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-基酯(含有三氟-甲磺酸(7aR,11aR)-11a-苄基-9-氧
代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-基酯的化合物)(9，R2=苄基)(4.00 g，8.84 mmol)。将该混合物在大约-10℃搅拌大约15分钟，然后用大约30分钟升温至大约10℃。搅拌该混合物大约1小时。加入水(250 mL)，然后将混合物用EtOAc(100 mL，然后50 mL)提取。将合并的有机物用水(250 mL)提取，然后用饱和NaHCO3(～40 mL)提取，然后用饱和NaCl水溶液(～50 mL)提取。用MgSO4干燥有机溶液，过滤，减压浓缩。
将稠油溶于最低量的DCM中，然后将物质在硅胶(80 g)上纯化，用0-50% EtOAc/庚烷的梯度进行洗脱。将含有产物的级分合并，减压浓缩，得到(+/-)化合物(78，R4=苯基)(2.39 g，58%)。LC/MS，方法3，Rt=3.53 min，MS m/z 525(M+OAc)-。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ
7.35(d，J=2.6 Hz，1H)，7.10-7.00(m，4H)，6.86(d，J=8.3 Hz，1H)，6.53(d，J=6.9 Hz，2H)，
3.58(d，J=13.0 Hz，1H)，3.28-3.18(m，1H)，3.04-2.96(m，1H)，2.63(d，J=13.1 Hz，1H)，
2.53-2.49(m，2H)，2.46-2.38(m，1H)，2.33-2.23(m，1H)，2.12-1.89(m，2H)，1.83-1.62(m，
4H)，1.57-1.43(m，1H)，1.15-1.07(m，1H)，0.92-0.80(m，1H)。
[0276] 步 骤 2 ∶ 三 氟 - 甲 磺 酸 (7aS,9R,11aS)-11a- 苄 基 -9- 乙 基 -9- 羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-基酯；含有三氟-甲磺酸(7aR,9S,11aR)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-基酯的化合物(79，R4=苯基，R5=甲基)向配备有搅拌棒、隔片、氮气管线和温度计的3颈圆底烧瓶中加入THF(50 mL)和碘化铜(I)(1.76 g，9.23 mmol)。将该混合物冷却至大约-40℃的内部温度，然后加入甲基溴化镁(3M溶液，在Et2O中，5.64 mL，16.9 mmol)，同时保持反应温度在大约-30至-40℃之间。
加入完成之后，将该混合物搅拌大约30分钟，使温度升高至大约0℃。在大约0℃保持大约
4
15分钟之后，将该混合物冷却至大约-40℃，然后加入(+/-)化合物78(R=苯基)(3.16 g，
6.77 mmol)（在THF50 mL中)，保持该内部温度在大约-30至-40℃之间。加入环氧化物之后，将该混合物在-40℃搅拌。大约15分钟之后，用大约2小时使该混合物的温度慢慢地升高至大约0℃。加入另一份甲基溴化镁(3M溶液，在Et2O中，2.26 mL，6.77 mmol)，然后将该混合物在大约0℃搅拌大约30分钟。用饱和NH4Cl水溶液(50 mL)淬灭该反应，然后搅拌大约5分钟，然后静置大约18小时。将该混合物用Et2O(100 mL)和水(100 mL)稀释。分离各层，然后将水层用Et2O(100 mL)提取。将合并的有机物用饱和NaCl水溶液(50 mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。将残余物在硅胶(80 g)上纯化，用0-50% EtOAc/庚烷的梯度进行洗脱。将含有产物的级分浓缩，得到三氟-甲磺酸(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-基酯；含有三氟-甲磺酸(7aR,9S,11aR)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八
4 5
氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-基酯的化合物(79，R=苯基，R=甲基)(3.16 g，97%)。
- 1
LC/MS，方法2，Rt=3.38 min，MS m/z 541(M+OAc)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 7.30(d，J=2.9 Hz，1H)，7.06-6.98(m，4H)，6.77(d，J=9.0 Hz，1H)，6.50-6.45(m，2H)，3.91(s，1H)，
3.54(d，J=13.0 Hz，1H)，3.24-3.17(m，1H)，3.03-2.96(m，1H)，2.42(d，J=13.0 Hz，1H)，
1.81-1.73(m，3H)，1.64-1.35(m，3H)，1.30-1.04(m，7H)，0.69(t，J=7.4 Hz，3H)。
[0277] 步骤3∶(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸甲酯；含有(7aR,9S,11aR)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸甲酯的化合物(80，4 5
R=苯基，R=甲基)
向 含 有 三 氟 - 甲 磺 酸 (7aS,9R,11aS)-11a- 苄 基 -9- 乙 基 -9- 羟
基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-基酯(含有三氟-甲磺
酸(7aR,9S,11aR)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯
4 5
并[a,c]环庚烯-3-基酯的化合物)(79，R=苯基，R=甲基)(3.16 g，6.55 mmol)的500 mL圆底烧瓶(配备有搅拌棒、与真空管线和充满一氧化碳的球囊连接的3路旋阀)中加入DMF(50 mL)。将该混合物真空(～15 torr)搅拌大约15分钟，然后用一氧化碳充满烧瓶，并加入Xantphos(0.379 g，0.655 mmol)、Pd2(dba)3(0.180 g，0.196 mmol)、MeOH(3.2 mL，79 mmol)和TEA(3.7 mL，26 mmol)。将烧瓶抽真空，然后充满一氧化碳。将该过程重复两次以上，然后将该混合物在大约90℃的油浴中加热22小时，同时快速搅拌。将该混合物冷却，并减压浓缩。用MeOH(30 mL)处理该混合物，然后减压浓缩。在EtOAc(50 mL)和水(50 mL)之间分配物质。将有机溶液用饱和NaCl水溶液(30 mL)提取，然后用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。将物质在硅胶(80 g)上纯化，用0-50% EtOAc/庚烷的梯度进行洗脱。将含有产物的级分减压浓缩，得到(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸甲酯；含有(7aR,9S,11aR)-11a-苄基-9-乙基-9-羟
4
基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸甲酯的化合物(80，R=
5 - 1
苯基，R=甲基)(1.63 g，63%)。LC/MS，方法3，Rt=3.07 min，MS m/z 451(M+OAc)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 7.76(d，J=2.1 Hz，1H)，7.50(dd，J=8.2，2.0 Hz，1H)，7.09-7.00(m，3H)，
6.78(d，J=8.4 Hz，1H)，6.54-6.51(m，2H)，3.89(s，1H)，3.82(s，3H)，3.57(d，J=12.9 Hz，
1H)，3.26-3.19(m，1H)，3.03-2.98(m，1H)，2.57(d，J=12.9 Hz，1H)，2.45-2.39(m，2H)，
1.90-1.77(m，3H)，1.60-1.22(m，4H)，1.17-1.00(m，4H)，0.68(t，J=7.4 Hz，3H)。
[0278] 利用手性制备色谱分离对映异构体(梯度是1-3% A，17 min，流速20 mL/min)。移动相A是EtOH(200 proof)，移动相B是HPLC等级的庚烷，其中加入0.1%的 DEA。色谱所使用的柱是20 x 250 mm Daicel IA柱(5μm颗粒)。检测方法是蒸发光散射(ELSD)检测以及旋光度检测，提供(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八4 5
氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸甲酯(80，R=苯基，R=甲基)(0.725 g，29%，负旋)和(7aR,9S,11aR)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯
4 5
并[a,c]环庚烯-3-甲酸甲酯(80，R=苯基，R=甲基)(0.696 g，27%，正旋)。单一异构体的NMR和LC/MS数据基本上与外消旋混合物相同。
[0279] 步骤4∶(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八4
氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2,4-二甲基-嘧啶-5-基)-酰胺(85，R=苯基，
5 6
R=甲基，R=2,4-嘧啶-5-基)
将(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二
苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸甲酯(80，R4=苯基，R5=甲基)(75 mg，0.19 mmol)和甲苯(2 mL)的混合物用2,4-二甲基嘧啶-5-胺(35 mg，0.29 mmol)处理，然后加入LiHMDS(1M溶液，在THF中，0.57 mL，0.57 mmol)。大约1小时之后，将该反应用EtOAc(25 mL)稀释，然后用饱和NH4Cl水溶液(10 mL)和水(5 mL)洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤，减压浓缩。
将物质在硅胶(12 g)上纯化，用0-10% MeOH/DCM的梯度进行洗脱。将含有目标物质的级分浓缩至干，然后将物质溶于MeOH(5 mL)中。将该溶液用水(5 mL)稀释，形成乳状的混合物。减压除去MeOH，并过滤收集所得到的固体，用水(～5 mL)洗涤。将物质在大约65℃真空干燥，得到(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2,4-二甲基-嘧啶-5-基)-酰胺(85，R4=苯
基，R5=甲基，R6=2,4-嘧啶-5-基)(45 mg，49%)。LC/MS方法2，Rt=2.26 min，MS m/z
484(M+H)+；1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 10.06(s，1H)，8.56(s，1H)，7.81(d，J=2.1 Hz，1H)，
7.57-7.54(m，1H)，7.08-7.04(m，3H)，6.82(d，J=8.4 Hz，1H)，6.60-6.57(m，2H)，3.89(s，
1H)，3.59(d，J=12.9 Hz，1H)，3.28(d，J=12.9 Hz，1H)，3.05-2.99(m，1H)，2.62-2.52(m，
4H)，2.48-2.41(m，2H)，2.39(s，3H)，1.86-1.94(m，1H)，1.74-1.84(m，2H)，1.55-1.57(m，
2H)，1.41-1.47(m，1H)，1.28-1.36(m，1H)，1.04-1.17(m，4H)，0.71(t，J=7.4 Hz，3H)。
[0280] 按照类似于实施例#68的制备方法制备的其它实施例列于表4中。
[0281] 实 施 例 #83 ∶ (7aS,9R,11aS)-11a- 苄 基 -9- 乙 基 -9- 羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基
4 5 6
甲基)-酰胺(85，R=苯基，R=甲基，R=3-(2-甲基-吡啶-3-基甲基))
将(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二
苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸甲酯(80，R4=苯基，R5=甲基)(85 mg，0.22 mmol)在1,4-二噁烷(4 mL)与水(1 mL)的混合物中用LiOH(42 mg，1.7 mmol)处理。将该混合物加热至大约80℃，保持大约1小时。将该混合物冷却至室温，然后在EtOAc(25 mL)和1N HCl水溶液(～10 mL)之间分配。分离各层，然后用MgSO4干燥有机溶液，过滤，减压浓缩，得到(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并- 1
[a,c]环庚烯-3-甲酸(80 mg，98%)。LC/MS，方法2，Rt=2.35 min，MS m/z 377(M-H)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 12.71(s，1H)，7.74(s，1H)，7.47(d，J=8.3 Hz，1H)，7.11-6.99(m，
3H)，6.76(d，J=8.4 Hz，1H)，6.53(dd，J=7.4，1.8 Hz，2H)，3.87(s，1H)，3.56(d，J=12.8 Hz，1H)，3.28-3.19(m，1H)，3.02-3.19(m，1H)，2.57(d，J=12.8 Hz，1H)，2.42(m，2H)，
1.93-1.70(m，3H)，1.68-0.97(m，8H)，0.69(t，J=7.4 Hz，3H)。
[0282] 将(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基 -6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(40 mg，0.11 mmol)的混合物溶于DMF(2 mL)中，然后用COMU(54 mg，0.13 mmol)、(2-甲基吡啶-3-基)甲胺[Archiv der Pharmazie(Weinheim，Germany),1975，vol. 308，p. 969](15 mg，0.13 mmol)和DIEA(0.055 mL，0.32 mmol)处理。大约5分钟之后，减压除去溶剂，然后将物质在EtOAc(20 mL)和水(10 mL)之间分配。分离各层，然后用饱和NaCl水溶液(10 mL)洗涤有机溶液，用MgSO4干燥，过滤，并将滤液减压浓缩。将物质在硅胶(4 g)上纯化，用0-10% MeOH/DCM的梯度进行洗脱。将含有产物的级分减压浓缩，然后溶于大约1 mL MeOH中。加入水(～15 mL)。将该混合物减压浓缩，除去MeOH，然后过滤收集物质，在大约65℃真空干燥，得到(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸
4 5 6
(2-甲基-吡啶-3-基甲基)-酰胺(85，R=苯基，R=甲基，R=3-(2-甲基-吡啶-3-基甲+ 1
基))(31.6 mg，62.0%)。LC/MS，方法2，Rt=2.26 min；MS m/z: 483(M+H) ；H NMR(400 MHz， DMSO-d6)δ 8.87(t，J=5.7 Hz，1H)，8.32(dd，J=4.8，1.7 Hz，1H)，7.71(d，J=2.1 Hz，1H)，
7.60(dd，J=7.7，1.8 Hz，1H)，7.44(dd，J=8.2，2.1 Hz，1H)，7.19(dd，J=7.7，4.8 Hz，1H)，
7.08-7.01(m，3H)，6.74(d，J=8.4 Hz，1H)，6.55(d，J=1.9 Hz，1H)，6.54(d，J=2.8 Hz，1H)，
4.44(d，J=5.7 Hz，2H)，3.87(s，1H)，3.55(d，J=12.9 Hz，1H)，3.00-2.94(m，1H)，2.53(s，
3H)，1.89-1.70(m，3H)，1.64-1.38(m，3H)，1.34-1.02(m，8H)，0.85(m，1H)，0.69(t，J=7.4 Hz，3H)。
[0283] 按照类似于实施例#83的制备方式制备的其它实施例列于表5中。
[0284] 实 施 例 #87 ∶ (7aS,9R,11aS)-11a- 苄 基 -9- 乙 基 -9- 羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸[2-甲基-6-(2H-吡唑-3-基)-吡啶-3-基]-酰胺(87，R4=苯基，R5=甲基，R7=(2H-吡唑-3-基))
步骤1∶(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八
氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(6-溴-2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺(86，R4=苯基，R5=甲基)
将(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二
苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸甲酯(80，R4=苯基，R5=甲基)(80 mg，0.204 mmol)和6-溴-2-甲基吡啶-3-胺(57 mg，0.31 mmol)在甲苯(2 mL)中用LiHMDS(1M溶液，在THF中，0.61 mL，
0.61 mmol)处理。将该混合物搅拌大约15分钟，用EtOAc(20 mL)稀释，然后用饱和NH4Cl水溶液(～10 mL)提取，用水(～5 mL)稀释。用MgSO4干燥有机层，过滤，减压浓缩。将物质在硅胶(4 g)上纯化，用0-10% MeOH/DCM的梯度进行洗脱。收集含有产物的级分，减压浓缩。将物质与水(～15 mL)一起超声处理，然后过滤收集固体，在大约70℃真空干燥，得到7aS,9R,11aS-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(6-溴-2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺(86，R4=苯基，R5=甲基)
(88 mg，79%)。LC/MS，方法2，Rt=2.86 min；MS m/z: 547 549(M+H)+。粗品可直接用于下一步。
[0285] 步骤2∶(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸[2-甲基-6-(2H-吡唑-3-基)-吡啶-3-基]-酰胺(87，R4=苯基，R5=甲基，R7=(2H-吡唑-3-基)
将在DME(2 mL)，EtOH(0.6 mL)和水(0.8 mL)的混合物中的(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸
(6-溴-2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺(86，R4=苯基，R5=甲基)(50 mg，0.091 mmol)、1H-吡唑-5-基硼酸[Frontier](20 mg，0.18 mmol)、Na2CO3(39 mg，0.37 mmol)和PdCl2(PPh3)2(13 mg，0.018 mmol)加入到微波瓶中。将该混合物在CEM微波中、在大约150℃加热大约2.5小时(最高压力250 psi，5分钟升温时间，最大300瓦)。在EtOAc(20 mL)和水(15 mL)之间分配该混合物。将有机层用饱和NaCl水溶液(～10 mL)洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。将物质在硅胶(4 g)上纯化，用0-7.5% MeOH/DCM的梯度进行洗脱。将含有目标物质的级分减压浓缩，得到玻璃体。将物质溶于MeOH(～2 mL)中，然后加入水(～12 mL)。将该混合物减压浓缩，除去MeOH。将该混合物在室温下静置过夜，然后过滤收集固体，得到(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸[2-甲基-6-(2H-吡唑-3-基)-吡啶-3-基]-酰胺(87，R4=
5 7
苯基，R=甲基，R=2H-吡唑-3-基)(25.1 mg，51%)。LC/MS，方法2，Rt=2.36 min；MS m/+ 1
z: 535(M+H) ；H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 13.35(s，0.2H)，12.98(s，0.6H)，9.94 (bs，
1H)，7.83-7.77(m，4H)，7.57(dd，J=8.2，2.2 Hz，1H)，7.08-7.04(m，3H)，6.84-6.80(m，2H)，
6.61-6.58(m，2H)，3.89(s，1H)，3.58(d，J=12.8 Hz，1H)，3.30-3.27(m，1H)，3.01-3.08(m，
1H)，2.61(d，J=12.8 Hz，1H)，2.48(s，3H)，2.46-2.40(m，1H)，1.94-1.86(m，1H)，
1.85-1.73(m，2H)，1.50-1.66(m，2H)，1.41-1.44(m，1H)，1.29-1.37(m，1H)，1.05-1.28(m，
5H)，0.71(t，J=7.4 Hz，3H)。
[0286] 按照类似于实施例#86的制备方式制备的其它实施例列于表6中。
[0287] 实 施 例 #89 ∶ (7aS,9R,11aS)-11a- 苄 基 -9- 乙 基 -9- 羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸甲基-(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺
将(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二
4 5
苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺(85，R=苯基，R=甲基，
6
R=2-甲基-吡啶-3-基)(0.055 g，0.12 mmol)(按照类似于制备实施例68的方式，使用(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸甲酯和2-甲基吡啶-3-胺制备)溶于DMF(3 mL)中，并用NaH(60 wt%分散体，在矿物油中，0.006 g，0.14 mmol)处理。大约10分钟之后，加入碘甲烷(0.01 mL，
0.14 mmol)。大约15分钟之后，将该混合物用饱和NH4Cl水溶液(～4 mL)和水(20 mL)处理。将该混合物用EtOAc(15 mL，然后10 mL)提取。用水(25 mL)洗涤合并的有机物，然后用饱和NaCl水溶液(15 mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。将物质在硅胶(4 g)上纯化，用0-10% MeOH/DCM的梯度进行洗脱。将含有产物的级分合并，减压浓缩。将物质溶于MeOH(～1 mL)中，然后加入水(～20 mL)。将该混合物减压浓缩，除去MeOH，然后过滤收集固体，用水(～4 mL)洗涤。将物质在大约70℃真空干燥，得到(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸
甲基-(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺(0.036 g，64%)。LC/MS，方法2，Rt=2.41 min；MS m/+ 1
z: 483(M+H) ；H NMR(95 C)(400 MHz，DMSO-d6)δ 8.32-8.34(m，1H)，7.79-7.64(m，1H)，
7.39-7.13(m，1H)，7.06-6.95(m，4H)，6.80-6.66(m，1H)，6.58-6.29(m，2H)，6.21-6.18(m，
1H)，3.82(s，1H)，3.24-2.93(m，2H)，2.98-2.95(m，4H)，2.76-2.66(m，1H)， 2.36-2.26(m，
2H)，2.30(s，3H)，0.93-1.69(m，11H)，0.65(t，J=7.5 Hz，3H)。
[0288] 实 施 例 #90 和 #91 ∶ 手 性 分 离 (7aR,9R,11aS)-11a- 苄 基 -9- 羟基-9- 甲 基-6,7,7a,8,9,10,11,11a- 八 氢-5H- 二 苯 并[a,c] 环 庚 烯-3- 甲 酸(2-甲 基- 吡 啶-3-基 )-酰 胺；含 有(7aS,9R,11aR)-11a-苄 基 -9-羟 基-9- 甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡2 3
啶-3-基)-酰胺的化合物(12，R=苄基，R=甲基)
2 3
使用手性色谱恒溶剂分离方法，纯化实施例#9(12，R=苄基，R=甲基)(0.305 g)。该方法使用10% EtOH/庚烷(含有0.1% DEA)，以及Daicel IB柱(20 x 250 mm)，得到第一个实施例90(7aR,9R,11aS)-11a-苄基-9-羟基-9-甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八
2
氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基吡啶-3-基)-酰胺(12，R=苄基，
3
R=甲基)(0.128 g)和第二个实施例91(7aS,9R,11aR)-11a-苄基-9-羟基-9-甲
基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
2 3
啶-3-基)-酰胺(20，R=苄基，R=甲基)(0.120 g)。单一异构体的NMR和LC/MS数据基本上与外消旋混合物相同。
[0289] 实施例#92∶(7aS,9R,11aR)-11a-乙基-9-羟基-9-(2,2,2-三氟-乙氧基甲基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
啶-3-基)-酰胺∶含有(7aR,9S,11aS)-11a-乙基-9-羟基-9-(2,2,2-三氟-乙氧基
甲基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
4 5
啶-3-基)-酰胺的化合物(77，R=甲基，R=2,2,2-三氟乙氧基)
4
在圆底烧瓶中，将(+/-)化合物76(R=甲基)(0.065 g，0.17 mmol)溶于2,2,2-三
氟乙醇(1.0 mL，14 mmol)中，而后加入Na2CO3(0.023 g，0.22 mmol)。将该混合物加热至大约60℃，保持大约18小时，然后加热到大约75℃，保持大约18小时。将该混合物冷却，真空浓缩，用水(5 mL)稀释，用EtOAc(10 mL)提取。将有机层用MgSO4干燥，减压浓缩。将残余物在硅胶(12 g)上纯化，用0-5% MeOH/EtOAc的梯度进行洗脱。将含有产物的级分合并，减压浓缩。将残余物溶于最低量的MeOH中，然后用水稀释。过滤收集得到的沉淀，减压干燥，得到(7aS,9R,11aR)-11a-乙基-9-羟基-9-(2,2,2-三氟-乙氧基甲基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
啶-3-基)-酰胺∶含有(7aR,9S,11aS)-11a-乙基-9-羟基-9-(2,2,2-三氟-乙氧基
甲基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
4 5
啶-3-基)-酰胺的化合物(77，R=甲基，R=2,2,2-三氟乙氧基)(0.010g，12%)白色固体。
+ 1
LC/MS，方法2，Rt=2.21 min，MS m/z 491(M+H) H NMR(400 MHz， DMSO-d6)δ 9.94(s，1H)，
8.33(dd，J=4.7，1.5 Hz，1H)，7.79-7.69(m，3H)，7.38(d，J=8.4 Hz，1H)，7.27(dd，J=8.0，4.8 Hz，1H)，4.36(s，1H)，3.98(q，J=9.4 Hz，2H)，3.22(s，2H)，3.05-2.93(m，1H)，2.94-2.83(m，
1H)，2.43(s，3H)，2.36-2.19(m，3H)，2.13-2.00(m，1H)，1.63-152(m，7H)，1.25-1.06(m，
2H)，0.61(t，J=7.3 Hz，3H)。
[0290] 按照类似于实施例#18或实施例#92的制备方法制备的其它实施例列于表2中。
[0291] 实 施 例 #106 ∶ (7aR,9R,11aS)-11a- 苄 基 -9- 羟 基 -9- 三 氟 甲基 -6,7,7a,8,9,10,11,11a- 八 氢 -5H- 二 苯 并 [a,c] 环 庚 烯 -3- 甲 酸 (2- 甲2 3
基- 吡 啶-3- 基)- 酰 胺(88，R=苄 基，R= 三 氟 甲 基)A-1337940 和 实 施 例#107∶(7aS,9S,11aR)-11a-苄基-9-羟基-9-三氟甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八
2 3
氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺(90，R=苄基，R=三
氟甲基)
制 备 三 氟 甲 磺 酸 (7aR,9R,11aS)-11a- 苄 基 -9- 羟 基 -9- 三 氟 甲
基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-基酯(10，7aR,9R,11aS，
2 3
R=苄基，R=三氟甲基)和三氟-甲磺酸(7aS,9S,11aR)-11a-苄基-9-羟基-9-三氟甲
基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-基酯(10，7aS,9S,11aR，
2 3
R=苄基，R=三氟甲基)。
[0292] 利用手性色谱恒溶剂分离方法，使用1% EtOH/庚烷(含有0.1% DEA)，使用Daicel IB柱(20 x 250mm)，纯化三氟-甲磺酸(7aR,9R,11aS)-11a-苄基-9-羟基-9-三氟甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-基酯(含有三氟-甲磺酸(7aS,9S,11aR)-11a-苄基-9-羟基-9-三氟甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二2 3
苯并[a,c]环庚烯-3-基酯的化合物)(10，R=苄基，R=三氟甲基)，得到三氟-甲磺酸(7aR,9R,11aS)-11a-苄基-9-羟基-9-三氟甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-基酯[Rt=23.30 min]和三氟-甲磺酸(7aS,9S,11aR)-11a-苄
基-9-羟基-9-三氟 甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢 -5H-二苯并[a,c]环 庚
烯-3-基酯[Rt=32.68 min]。按照反应路线18列出的途径，按照类似于制备实施例3的制备方式，单一对映体修饰为最终产品(7aR,9R,11aS)-11a-苄基-9-羟基-9-三氟甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
2 3
啶-3-基)-酰胺(88，R=苄基，R=三氟甲基)和(7aS,9S,11aR)-11a-苄基-9-羟基-9-三氟甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
2 3
啶-3-基)-酰胺(90，R=苄基，R=三氟甲基)。单一异构体的NMR和LC/MS数据基本上与外消旋混合物相同。
[0293] 实 施 例#108 和#109 ∶(4aS,11bS)-11b- 苄 基-6- 甲 基-N-(2- 甲 基 吡啶-3-基)-3-氧代-2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氢-1H-二苯并[c,e]氮杂䓬-9-甲酰胺2 6
(101，R=苄基，R=2-甲基-吡啶-3-基)和(3S,4aS,11bS)-11b-苄基-3-羟基-6-甲
基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氢-1H-二苯并[c,e]氮杂䓬-9-甲
2 3 6
酰胺(102，R=苄基，R=H，R=2-甲基-吡啶-3-基)
2
步骤#1∶(S)-4a-苄基-7-溴-4,4a,9,10-四氢菲-2(3H)-酮(92，R=苄基)
将 乙 醇 钠(21 wt%，在 EtOH 中，84.0 g，260 mmol) 加 入 到 (1R,10R)-1- 苄基-5-溴-10-羟基-10-甲基三环[7.3.1.0 2,7]十三烷-2,4,6-三烯-13-酮(1.0 kg，
2.60 mol)(91，R2=苄基)(按照WO 2008093236 A1所描述的方法制备)和EtOH(10升)溶液中。将该反应混合物加热至大约80℃。大约30分钟之后，将该反应混合物冷却至室温。
蒸馏出溶剂。将残余物溶于MTBE(20升)中，而后用饱和NaCl水溶液(15升)洗涤。用MTBE(5升)提取水层。用MgSO4干燥合并的有机物，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶(10 kg)上纯化，用庚烷洗脱，然后用10% EtOAc/庚烷洗脱。将含有产物的级分合并，减压浓
2
缩，得到(S)-4a-苄基-7-溴-4,4a,9,10-四氢菲-2(3H)-酮(92，R=苄基)(929 g，97%)。
HPLC，Zorbax RX-8柱，95% 0.1% H3PO4(缓冲剂)， 5% MeCN至15 min，保持时间5 min，流+
速1.5 mL/min，柱温35℃，14.98 min，LC/MS，方法3，Rt=2.89 min，MS m/z 367/369(M+H)，
1
H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 7.40(dd，J=8.5，2.1 Hz，1H)，7.34(d，J=8.6 Hz，1H)，7.30(d，J=2.1 Hz，1H)，7.18-7.11(m，3H)，6.81-6.75(m，2H)，5.92(s，1H)，3.29(d，J=13.2 Hz，
1H)，3.24(d，J=13.2 Hz，1H)，2.88-2.79(m，1H)，2.76-2.60(m，2H)，2.56-2.47(m，1H)，
2.38-2.24(m，2H)，1.95-1.80(m，2H)。
[0294] 步骤#2∶(S)-4b-苄基-7-氧代-4b,5,6,7,9,10-六氢菲-2-甲酸甲酯(93，R2=苄基)在氮气氛围中，将1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加合物
2
(0.563 g，0.689 mmol)、(S)-4a-苄基-7-溴-4,4a,9,10-四氢菲-2(3H)-酮(92，R=苄基)(55.0 g，138 mmol)、TEA(38.4 mL，276 mmol)和MeOH(500 mL)加入到2升Parr搅拌反应器中。将该反应器用氮气吹扫，而后用一氧化碳吹扫。将该混合物在大约100℃、在大约60 psi的一氧化碳中搅拌大约15小时。加入DCM(300 mL)。通过布氏漏斗(含有GF/F玻璃纤维滤料)过滤该反应混合物，除去催化剂，并用DCM冲洗。将有机物用1N HCl水溶液(500 mL)、
7%半胱氨酸的水溶液和5% KHCO3(2 x 650 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤。将该溶液减压浓缩至大约150 g，而后通过二氧化硅塞(200 g)过滤，用DCM(2升)冲洗。将有机物减压浓缩至大约300 g。加入MeOH(500 mL)，而后将该溶液减压浓缩至大约300 g。加入MeOH(500 mL)，而后将该溶液减压浓缩至大约300 g。将油在冰/水浴中冷却。过滤该混合物，用冷MeOH冲洗，在真空烘箱中减压干燥之后，得到(S)-4b-苄基-7-氧代-4b,5,6,7,9,10-六氢
2
菲-2-甲酸甲酯(93，R=苄基)(28.4 g，59%)白色固体。LC/MS，方法3，Rt=2.38 min，MS m/+ 1
z 347(M+H)。H NMR(400 MHz，D DMSO-d6)δ 7.79(dd，J=8.3，1.8 Hz，1H)，7.67(d，J=1.7 Hz，1H)，7.55(d，J=8.4 Hz，1H)，7.17-7.08(m，3H)，6.78-6.70(m，2H)，5.93(s，1H)，3.84(s，
3H)，3.34(d，J=13.2 Hz，1H)，3.28(d，J=13.2 Hz，1H)，2.96-2.85(m，1H)，2.80-2.64(m，
2H)，2.62-2.53(m，1H)，2.41-2.26(m，2H)，197-1.80(m，2H)。
[0295] 步骤#3∶(4bS,8aS)-4b-苄基-7-氧代-4b,5,6,7,8,8a,9,10-八氢菲-2-甲酸2
甲酯(39，R=苄基)
在氮气氛围中，将(S)-4b-苄基-7-氧代-4b,5,6,7,9,10-六氢菲-2-甲酸甲酯(93，R2=苄基)(58.0 g，167 mmol)、5% Pd/C(6.1 g)、THF(320 mL)和吡啶(80 mL)加入到1.8升SS(不锈钢)耐压瓶中。将该反应器用氮气吹扫，而后用氢气吹扫。将该混合物在室温、在大约40 psi的氢气氛围中搅拌大约2小时。通过布氏漏斗(含有GF/F玻璃纤维滤料)过滤该反应混合物，除去催化剂，并用THF冲洗。将合并的滤液减压浓缩。将油溶于EtOAc(300 mL)中，并将得到的溶液用0.2M CuSO4水溶液(2 x 100 mL和2 x 200 mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，减压浓缩。将残余物在硅胶(750 g)上纯化，使用10-30% EtOAc/庚烷的梯度。将含有产物的级分合并，减压浓缩，得到主要是(4bS,8aS)-4b-苄
2
基-7-氧代-4b,5,6,7,8,8a,9,10-八氢菲-2-甲酸甲酯(39，R=苄基)的96:4非对映体+ 1
混合物(57.0 g，98%)稠油。LC/MS，方法3，Rt=2.49 min，MS m/z 366(M+H2O)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 7.73(d，J=7.9 Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.46(d，J=8.0 Hz，1H)，7.22-7.15(m，
3H)，6.95-6.89(m，2H)，3.84(s，3H)，3.11(s，2H)，2.93-2.70(m，2H)，2.47-2.26(m，3H)，
2.21-1.88(m，5H)，1.61-1.49(m，1H)。
[0296] 步骤#4∶(4a'S,10a'S)-4a'-苄基-3',4',4a',9',10',10a'-六氢-1'H-螺2
[[1,3]二氧戊环-2,2'-菲]-7'-甲酸甲酯(38，R=苄基)
在氮气氛围下，将乙二醇(1.30 mL，23.3 mmol)、原甲酸三甲基酯(4.00 mL，
36.5 mmol)和甲苯-4-磺酸水合物(0.440 g，2.31 mmol)各自以一份形式分别加入到
2
(4bS,8aS)-4b-苄基-7-氧代-4b,5,6,7,8,8a,9,10-八氢菲-2-甲酸甲酯(39，R=苄基)(4.00 g，11.5 mmol)和DCM(60 mL)的溶液中。大约4小时之后，将该浅绿色溶液倒入饱和NaHCO3水溶液(75 mL)和水(25 mL)的溶液中。分离各层，并用DCM(50 mL)提取水层。用Na2SO4干燥合并的有机物，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶(120 g)上纯化，使用0至
40% EtOAc/庚烷的梯度。将含有产物的级分合并，减压浓缩，得到(4a'S,10a'S)-4a'-苄基-3',4',4a',9',10',10a'-六氢-1'H-螺[[1,3]二氧戊环-2,2'-菲]-7'-甲酸甲酯
2 +
(38，R=苄基)(3.55 g，79%)白色泡沫体。LC/MS，方法1，Rt=0.95 min，MS m/z 393(M+H)。
1
H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 7.75-7.71(m，1H)，7.67-7.62(m，1H)，7.25-7.13(m，4H)，
6.96-6.91(m，2H)，3.83(s，3H)，3.81-3.70(m，4H)，2.93-2.69(m，4H)，2.45-2.37(m，1H)，
2.23-2.14(m，1H)，1.99-1.89(m，1H)，1.71-1.45(m，4H)，1.34-1.20(m，1H)，1.13-1.02(m，
1H)。
[0297] 步骤#5∶(4a'S,10a'S)-4a'-苄基-9'-氧代 -3',4',4a',9',10',10a'-六2
氢-1'H-螺[[1,3]二氧戊环-2,2'-菲]-7'-甲酸甲酯(96，R=苄基)
将(4a'S,10a'S)-4a'-苄基-3',4',4a',9',10',10a'-六氢-1'H-螺[[1,3]二氧戊
2
环-2,2'-菲]-7'-甲酸甲酯(38，R=苄基)(3.64 g，9.04 mmol)和DCM(80 mL)溶液加入到带有大搅拌棒的250 mL依氏烧瓶中。各自以一份形式分别加入硫酸铜(II)五水合物(9.00 g，36.0 mmol)、高锰酸钾(5.70 g，36.1 mmol)、水(10 mL)和吡啶(2.90 mL，35.9 mmol)。将该混合物在空气氛围中强力搅拌大约43小时。加入Na2SO4(40 g)。大约2小®
时之后，通过Celite 过滤该混合物，用DCM(6 x 50 mL)冲洗。在减压下除去挥发物。使残余物在水(100 mL)和EtOAc(200 mL)之间形成浆液，而后过滤，用EtOAc冲洗。分离各层，并用水(2 x 100 mL)洗涤有机物。用Na2SO4干燥有机物，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶(120 g)上纯化，使用0-15% EtOAc/DCM的梯度。将含有产物的级分合并，减压浓缩，得到浅黄色泡沫体。将残余物溶于DCM(200 mL)中，而后用0.1M EDTA四钠盐水溶液(100 mL)和水(100 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到(4a'S,10a'S)-4a'-苄基-9'-氧代-3',4',4a',9',10',10a'-六氢-1'H-螺[[1,3]二氧戊环-2,2'-菲]-7'-甲
2
酸甲酯(96，R=苄基)(2.19 g，60%)浅黄色泡沫体。LC/MS，方法1，Rt=0.81 min，MS m/z + 1
407(M+H)。H NMR(400 MHz，DMSO)δ 8.52(d，J=2.0 Hz，1H)，8.08(dd，J=8.2，2.0 Hz，1H)，
7.28(d，J=8.3 Hz，1H)，7.26-7.20(m，3H)，6.98-6.92(m，2H)，3.89(s，3H)，3.83-3.70(m，
4H)，3.47(dd，J=18.0，5.2 Hz，1H)，3.03(d，J=13.3 Hz，1H)，2.92(d，J=13.3 Hz，1H)，
2.44-2.24(m，3H)，1.78-1.68(m，1H)，1.68-1.60(m，1H)，1.58-1.49(m，1H)，1.17-1.02(m，
2H)。
[0298] 步骤#6∶(4a'S,10a'S)-4a'-苄基-9'-羟基 -3',4',4a',9',10',10a'-六2
氢-1'H-螺[[1,3]二氧戊环-2,2'-菲]-7'-甲酸甲酯(97，R=苄基)
在空气冷却的条件下，在室温水浴中，用大约5分钟，将NaBH4(0.107 g，2.83 mmol)分批加入到(4a'S,10a'S)-4a'-苄基-9'-氧代-3',4',4a',9',10',10a'-六氢-1'H-螺
2
[[1,3]二氧戊环-2,2'-菲]-7'-甲酸甲酯(96，R=苄基)(1.32 g，2.83 mmol)和MeOH(28 mL)的溶液中。大约30分钟之后，将该溶液浓缩至大约5 mL，而后加入水(50 mL)和DCM(50 mL)。强力搅拌大约30分钟之后，分离各层，并将水相用DCM(2 x 50 mL)提取。将合并的有机物用饱和NaCl水溶液(50 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。将残余物在硅胶(80 g)上纯化，使用0-40% EtOAc/DCM的梯度。将含有产物的级分合并，减压浓缩，得到(4a'S,10a'S)-4a'-苄基-9'-羟基-3',4',4a',9',10',10a'-六氢-1'H-螺[[1,3]二氧戊
2
环-2,2'-菲]-7'-甲酸甲酯(97，R=苄基)(1.06 g，92%)醇非对映体的大约2:1混合物的+ 1
粘稠的乳白色泡沫体。LC/MS，方法1，Rt=0.73 min，MS m/z 391(M-OH)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 8.19(d，J=2.0 Hz，0.33H)，8.12(d，J=2.0 Hz，0.67H)，7.78-7.73(dd，J=8.2，
2.0 Hz，0.67H)，7.71(d，J=8.0，2.0 Hz，0.33H)，7.38-7.30(m，0.67H)，7.28-7.08(m，
3.33H)，7.01-9.95(m，0.67H)，6.83-6.77(m，1.33H)，5.44-5.38(m，1H)，4.74-4.63(m，
0.33H)，4.49-4.39(m，0.67H)，3.85(s，3H)，3.84-3.69(m，4H)，3.01-0.99(m，11H)。
[0299] 步骤#7∶(4a'S,10a'R)-4a'-苄基-3',4',4a',10a'-四氢-1'H-螺[[1,3]二2
氧戊环-2,2'-菲]-7'-甲酸甲酯(98，R=苄基)
将 4Å 分 子 筛 (2.0 g) 加 入 到 (4a'S,10a'S)-4a'- 苄 基 -9'- 羟
基-3',4',4a',9',10',10a'-六氢-1'H-螺[[1,3]二氧戊环-2,2'-菲]-7'-甲酸甲酯
2
(97，R=苄基)(1.25 g，2.60 mmol)和甲苯(50 mL)的溶液中。大约10分钟之后，加入甲苯-4-磺酸水合物(0.030 g，0.16 mmol)。大约5分钟之后，将该反应混合物加热至大约60℃。大约30分钟之后，加入甲苯-4-磺酸水合物(0.030 g，0.16 mmol)。大约2小时之后，将该混合物冷却至室温，而后过滤，用EtOAc冲洗到饱和NaHCO3水溶液(50 mL)和EtOAc(50 mL)中。分离各层，用饱和NaCl水溶液(50 mL)洗涤有机物，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。将残余物在硅胶(80 g)上纯化，使用0-20% EtOAc/庚烷的梯度。将含有产物的级分合并，减压浓缩，得到(4a'S,10a'R)-4a'-苄基-3',4',4a',10a'-四氢-1'H-螺
2
[[1,3]二氧戊环-2,2'-菲]-7'-甲酸甲酯(98，R=苄基)(0.655 g，64%)粘稠的乳白色泡+ 1
沫体/无色膜。LC/MS，方法1，Rt=0.91 min，MS m/z 391(M+H)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ
7.80(d，J=1.8 Hz，1H)，7.72(dd，J=8.0，1.9 Hz，1H)，7.71-7.13(m，3H)，7.06(d，J=8.1 Hz，
1H)，6.78-6.72(m，2H)，6.70(d，J=9.6 Hz，1H)，6.19(dd，J=9.5，6.3 Hz，1H)，3.85(s，3H)，
3.83-3.71(m，4H)，2.76(d，J=12.8 Hz，1H)，2.57(d，J=12.8 Hz，1H)，2.38-2.30(m，1H)，
2.27-2.17(m，1H)，1.78-1.67(m，1H)，1.65-1.51(m，2H)，1.41-1.30(m，1H)，0.95-0.83(m，
1H)。
[0300] 步骤#8∶(4a'S,10a'R)-4a'-苄基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-3',4',4a',10a'-四2 6
氢-1'H-螺[[1,3]二氧戊环-2,2'-菲]-7'-甲酰胺(99，R=苄基，R=2-甲基吡啶-3-基)在氮气氛围下，在大约0℃，用大约5分钟，将LiHMDS(1M溶液，在THF中，3.50 mL，
3.50 mmol)逐滴加入到(4a'S,10a'R)-4a'-苄基-3',4',4a',10a'-四氢-1'H-螺[[1,3]
2
二氧戊环-2,2'-菲]-7'-甲酸甲酯(98，R=苄基)(0.653 g，1.62 mmol)、2-甲基-吡啶-3-基胺(0.228 g，2.11 mmol)和甲苯(16 mL)的混合物中。大约30分钟之后，除去冰浴，并将该混合物在室温搅拌大约1小时。加入饱和NaHCO3水溶液(50 mL)。将该混合物用EtOAc(2 x 25 mL)提取。将合并的有机物用饱和NaCl水溶液(50 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。将残余物在硅胶(80 g)上纯化，使用50-100% EtOAc/DCM的梯度。将含有产物的级分合并，减压浓缩，得到(4a'S,10a'R)-4a'-苄基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-3',4',4a',10a'-四氢-1'H-螺[[1,3]二氧戊环-2,2'-菲]-7'-甲酰胺(99，
2 6
R=苄基，R=2-甲基吡啶-3-基)(0.716 g，95%)淡褐色泡沫体。LC/MS，方法2，Rt=2.32 min，+ 1
MS m/z 467(M+H)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 10.01(s，1H)，8.34(dd，J=4.8，1.6 Hz，
1H)，7.82(d，J=1.8 Hz，1H)，7.79-7.73(m，2H)，7.28(dd，J=8.0，4.8 Hz，1H)，7.24-7.17(m，
3H)，7.15(d，J=8.1 Hz，1H)，6.86-6.80(m，2H)，6.70(d，J=9.6 Hz，1H)，6.22(dd，J=9.5，6.2 Hz，1H)，3.83-3.71(m，4H)，2.74(d，J=12.8 Hz，1H)，2.63(d，J=12.8 Hz，1H)，2.46(s，3H)，
2.38-2.31(m，1H)，2.31-2.21(m，1H)，1.79-1.68(m，1H)，1.66-1.54(m，2H)，1.47-1.36(m，
1H)，0.99-0.91(m，1H)。
[0301] 步 骤 #9 ∶ (4aS,11bS)-11b- 苄 基 -6- 甲 基 -N-(2- 甲 基 吡啶-3-基)-1,2,4,4a,5,6,7,11b-八氢螺[二苯并[c,e]氮杂䓬-3,2'-[1,3]二氧戊
2 6
环]-9-甲酰胺(100，R=苄基，R=2-甲基吡啶-3-基)
在 大 约 -78 ℃ 下， 将 (4a'S,10a'R)-4a'- 苄 基 -N-(2- 甲 基 吡
啶-3-基)-3',4',4a',10a'-四氢-1'H-螺[[1,3]二氧戊环-2,2'-菲]-7'-甲酰胺(99，
2 6
R=苄基，R=2-甲基吡啶-3-基)(0.760 g，1.53 mmol)、DCM(27 mL)和MeOH(3 mL)的溶液用O2吹扫大约5分钟。通过臭氧气体发生器向该溶液中鼓入氧气(～1.5 SLPM)。大约
6分钟之后，该溶液开始变成蓝色。用O2吹扫该反应溶液大约15分钟。加入PS-PPh3(～3 mmol/g，2.6 g)。除去冷浴，并将反应容器升温至室温。大约14小时之后，加入PS-PPh3(～
3 mmol/g，1.8 g)。大约1小时之后，过滤该混合物，用DCM冲洗。减压除去挥发物，而后高真空干燥大约15分钟。将残余物溶于MeCN(20 mL)中。加入甲胺(2M溶液，在THF中，
1.50 mL，4.50 mmol)。大约10分钟之后，加入氰基硼氢化钠(0.481 g，7.66 mmol)。大约2小时之后，加入氰基硼氢化钠(0.481 g，7.66 mmol)。大约1小时之后，加入氰基硼氢化钠(0.481 g，7.66 mmol)。大约1小时之后，加入饱和NaHCO3水溶液(10 mL)和水(40 mL)。强力搅拌大约1小时之后，用EtOAc(3 x 50 mL)提取该混合物。将合并的有机物用饱和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。将残余物在硅胶(80 g)上纯化，使用0-10% MeOH/DCM的梯度进行洗脱，然后使用（1% 7N NH3/MeOH）在10% MeOH/DCM中。将含有产物的级分合并，减压浓缩，得到(4aS,11bS)-11b-苄基-6-甲基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-1,2,4,4a,5,6,7,11b-八氢螺[二苯并[c,e]氮杂䓬-3,2'-[1,3]二
2 6
氧戊环]-9-甲酰胺(100，R=苄基，R=2-甲基吡啶-3-基)(0.228 g，30%)的部分硼
+ 1
复合物乳白色固体。LC/MS，方法3，Rt=1.53 min，MS m/z 499(M+H)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 9.99(s，1H)，8.33(d，J=6.2 Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.74(d，J=7.7 Hz，1H)，
7.67-7.61(m，1H)，7.30-7.25(m，1H)，7.15-7.06(m，3H)，6.86-6.81(m，1H)，6.68-6.62(m，
2H)，3.99-3.72(m，6H)，3.48(d，J=13.6 Hz，1H)，3.25-3.18(m，1H)，2.72-2.50(m，3H)，
2.45(s，3H)，2.40(s，3H)，2.16-2.00(m，2H)，1.63-1.39(m，4H)。
[0302] 步骤#10∶(4aS,11bS)-11b-苄基-6-甲基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-3-氧代-2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氢-1H-二苯并[c,e]氮杂䓬-9-甲酰胺(101，R2=苄基，
6
R=2-甲基吡啶-3-基)和(3S,4aS,11bS)-11b-苄基-3-羟基-6-甲基-N-(2-甲基吡
啶-3-基)-2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氢-1H-二苯并[c,e]氮杂䓬-9-甲酰胺(102，R2=苄
3 6
基，R=H，R=2-甲基吡啶-3-基)
在 空 气 氛 围 中，将 5M HCl水 溶 液 (1.0 mL，5.0 mmol) 慢 慢 地 加 入 到(4aS,11bS)-11b-苄基-6-甲基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-1,2,4,4a,5,6,7,11b-八氢
螺[二苯并[c,e]氮杂䓬-3,2'-[1,3]二氧戊环]-9-甲酰胺(100，R2=苄基，R6=2-甲基吡啶-3-基)(0.233 g，0.393 mmol)(一部分硼复合物)和THF(6 mL)的溶液中。搅拌该溶液大约6小时。将该溶液倒入饱和NaHCO3水溶液(10 mL)中。将该混合物用
EtOAc(3 x 10 mL)提取。用Na2SO4干燥合并的有机物，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶(25 g)上纯化，使用0-100%(1% 7N NH3-MeOH)/10% MeOH-DCM/DCM）的梯度。将含有产物的级分合并，减压浓缩，得到(4aS,11bS)-11b-苄基-6-甲基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-3-氧代-2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氢-1H-二苯并[c,e]氮杂䓬-9-甲酰胺(101，
2 6
R=苄基，R=2-甲基吡啶-3-基)(0.040 g，22%)乳白色固体和(3S,4aS,11bS)-11b-苄基-3-羟基-6-甲基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氢-1H-二
苯并[c,e]氮杂䓬-9-甲酰胺(102，R2=苄基，R6=2-甲基吡啶-3-基)(0.088 g，
49%)乳白色固体。(4aS,11bS)-11b-苄基-6-甲基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-3-氧
代-2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氢-1H-二苯并[c,e]氮杂䓬-9-甲酰胺(101，R2=苄基，R3=H，
6 + 1
R=2-甲基吡啶-3-基)∶LC/MS，方法2，Rt=1.33 min，MS m/z 455(M+H)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 10.03(s，1H)，8.34(d，J=5.0 Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.74(d，J=7.0 Hz，
1H)，7.68(d，J=8.0 Hz，1H)，7.28(dd，J=7.9，4.9 Hz，1H)，7.15-7.06(m，3H)，6.92(d，J=8.3 Hz，1H)，6.66-6.58(m，2H)，4.04(d，J=14.1 Hz，1H)，3.83(d，J=15.0 Hz，1H)，3.64(d，J=12.9 Hz，1H)，3.21(d，J=12.9 Hz，1H)，2.74-2.64(m，2H)，2.44(s，3H)，2.42(s，3H)，
2.38-2.17(m，5H)，2.08(d，J=13.8 Hz，1H)，1.90-1.78(m，1H)。(3S,4aS,11bS)-11b- 苄基-3-羟基-6-甲基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氢-1H-二苯并
[c,e]氮杂䓬-9-甲酰胺(102，R2=苄基，R3=H，R6=2-甲基吡啶-3-基)∶LC/MS，方法2，+ 1
Rt=1.30 min，MS m/z 456(M+H)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 9.98(s，1H)，8.38-8.27(m，
1H)，7.84(s，1H)，7.74(d，J=8.0 Hz，1H)，7.64(d，J=7.9 Hz，1H)，7.28(dd，J=7.9，4.7 Hz，
1H)，7.14-7.03(m，3H)，6.80(d，J=8.2 Hz，1H)，6.66-6.53(m，2H)，4.35(d，J=4.5 Hz，1H)，
3.95(d，J=14.1 Hz，1H)，3.78(d，J=15.3 Hz，1H)，3.57-3.45(m，2H)，3.24-3.15(m，1H)，
2.73-2.63(m，1H)，2.60(d，J=13.2 Hz，1H)，2.45(s，3H)，2.41(s，3H)，2.17-2.07(m，1H)，
1.80-1.65(m，2H)，1.62-1.53(m，1H)，1.46-1.33(m，1H)，1.29-1.13(m，2H)。
[0303] 实施例#110∶(7aS,11aS)-11a-苄基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-7,9-二氧代-5,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[c,e]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰胺(105，R2=苄
6
基，R=2-甲基吡啶-3-基)
步 骤 #1 ∶ (4aS,11bS)-11b- 苄 基 -5- 羟 基 -N-(2- 甲 基 吡
啶-3-基)-2,4,4a,5,7,11b-六氢-1H-螺[二苯并[c,e]氧杂䓬（oxepine）-3,2'-[1,3]
2 6
二氧戊环]-9-甲酰胺(103，R=苄基，R=2-甲基吡啶-3-基)
在 大 约 -78 ℃ 下， 将 (4a'S,10a'R)-4a'- 苄 基 -N-(2- 甲 基 吡
啶-3-基)-3',4',4a',10a'-四氢-1'H-螺[[1,3]二氧戊环-2,2'-菲]-7'-甲酰胺(99，
2 6
R=苄基，R=2-甲基吡啶-3-基)(0.205 g，0.422 mmol)、DCM(7.2 mL)和MeOH(0.8 mL)的溶液用O2吹扫大约5分钟。通过臭氧气体发生器向该溶液中鼓入氧气(～1.5 SLPM)。大约
8分钟之后，该溶液开始变成蓝色。用O2吹扫该反应溶液大约15分钟。加入PS-PPh3(～3 mmol/g，0.70 g)。用大约1小时使冷浴解冻，达到室温。大约2小时之后，过滤该混合物，用
50% MeOH/DCM(5 mL)冲洗。将NaBH4(0.048 g，1.3 mmol)加入到该溶液中。大约1小时之后，加入NaBH4(0.048 g，1.3 mmol)。大约1小时之后，在减压下除去挥发物。加入水(10 mL)和DCM(10 mL)。强力搅拌大约15分钟之后，分离各层。用DCM(4x10 mL)提取水相。用Na2SO4干燥合并的有机物，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶(12 g)上纯化，使用0-15% MeOH/DCM的梯度。将含有产物的级分合并，减压浓缩，得到乳醇(lactols)、(4aS,11bS)-11b-苄基-5-羟基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-2,4,4a,5,7,11b-六氢-1H-螺[二苯并[c,e]氧杂䓬（oxepine）-3,2'-[1,3]二氧戊环]-9-甲酰胺(103，R2=苄基，R6=2-甲基吡啶-3-基)的大约85:15混合物(0.120 g，57%)白色固体。LC/MS，方法3，主要异构体∶Rt=1.87 min，MS + + 1
m/z 501(M+H)。次要异构体∶1.81 min，MH=501，主要异构体∶ H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 10.00(s，1H)，8.34(dd，J=4.8，1.6 Hz，1H)，7.88(d，J=2.1 Hz，1H)，7.75(dd，J=8.0，
1.5 Hz，1H)，7.70(dd，J=8.2，2.0 Hz，1H)，7.28(dd，J=7.9，4.8 Hz，1H)，7.17-7.09(m，3H)，
6.88(d，J=8.5 Hz，1H)，6.73-6.66(m，3H)，5.59-5.54(m，1H)，5.03(d，J=14.8 Hz，1H)，
4.84(d，J=15.2 Hz，1H)，3.88-3.73(m，4H)，3.35(d，J=13.1 Hz，1H)，2.85(d，J=13.1 Hz，
1H)，2.45(s，3H)，2.23-2.11(m，2H)，2.03-1.95(m，1H)，1.68-1.49(m，2H)，1.48-1.33(m，
1H)，1.03-0.93(m，1H)。
[0304] 步骤#2∶(7aS,11aS)-11a-苄基-7-羟基-9-氧代-5,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-二苯并[c,e]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺(104，R2=苄6
基，R=2-甲基吡啶-3-基)
在空气氛围中，用大约2分钟，将5M HCl水溶液(0.4 mL，2 mmol)逐滴加入到
(4aS,11bS)-11b-苄基-5-羟基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-2,4,4a,5,7,11b-六氢-1H-螺[二苯并[c,e]氧杂䓬（oxepine）-3,2'-[1,3]二氧戊环]-9-甲酰胺(103，R2=苄基，
6
R=2-甲基吡啶-3-基)(0.111 g，0.200 mmol)和THF的溶液中。大约1小时之后，将该溶液倒入饱和NaHCO3水溶液(10 mL)中。用DCM(3 x 10 mL)提取该混合物。用Na2SO4干燥合并的有机物，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶(12 g)上纯化，使用0-7.5% MeOH/DCM的梯度。将含有产物的级分合并，减压浓缩，得到大约9:1比例的乳醇、(7aS,11aS)-11a-苄基-7-羟基-9-氧代-5,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-二苯并[c,e]氧杂䓬（oxepine）-3-甲
2 6
酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺，(104，R=苄基，R=2-甲基吡啶-3-基)(0.0906 mg，99%)乳+
白色固体。LC/MS，方法3，主要异构体∶Rt=1.67 min，MS m/z 457(M+H)，次要异构体∶1.73 + 1
min，457(M+H)。主要异构体∶ H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 10.04(s，1H)，8.34(dd，J=4.8，
1.6 Hz，1H)，7.95(d，J=2.0 Hz，1H)，7.75(dd，J=7.9，1.4 Hz，2H)，7.28(dd，J=7.9，4.7 Hz，
1H)，7.20-7.03(m，3H)，6.97(d，J=8.5 Hz，1H)，6.88(d，J=4.3 Hz，1H)，6.68-6.60(m，2H)，
5.65-5.59(m，1H)，5.17(d，J=14.7 Hz，1H)，4.88(d，J=15.0 Hz，1H)，3.55(d，J=13.0 Hz，
1H)，2.86(d，J=13.2 Hz，1H)，2.45(s，3H)，2.55-2.13(m，5H)，1.96-1.79(m，2H)。
[0305] 步 骤#3 ∶(7aS,11aS)-11a- 苄 基-N-(2- 甲 基 吡 啶-3- 基)-7,9- 二 氧代-5,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[c,e]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰胺(105，R2=苄6
基，R=2-甲基吡啶-3-基)
在氮气氛围下，将磨碎的4Å分子筛(0.045 g)加入到(7aS,11aS)-11a-苄基-7-羟
基-9-氧代-5,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-二苯并[c,e]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酸
2 6
(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺(104，R=苄基，R=2-甲基吡啶-3-基)(0.0218 g，0.0480 mmol)和DCM(0.6 mL)的溶液中。各自以一份形式分别加入TPAP(0.0030 g，0.0085 mmol)®
和NMO(0.017 g，0.14 mmol)。大约30分钟之后，通过Celite 过滤该反应混合物，用DCM冲洗。将该溶液在硅胶(12 g)上纯化，使用1-7.5% MeOH/DCM的梯度。将含有产物的级分合并，减压浓缩。将残余物溶于MeCN中，并加入两滴水。减压除去挥发物，并将残余物高真空干燥大约15小时，得到(7aS,11aS)-11a-苄基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-7,9-二氧代-5,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[c,e]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰胺(105，R2=
6
苄基，R=2-甲基吡啶-3-基)(0.0126 g，58%)乳白色固体。LC/MS，方法2，Rt=1.69 min，+ 1
MS m/z 455(M+H)。H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 8.40(d，J=3.8 Hz，1H)，8.32(d，J=8.1 Hz，
1H)，8.03(d，J=6.8 Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.87(d，J=8.4 Hz，1H)，7.66(d，J=1.7 Hz，1H)，
7.31-7.21(m，2H)，7.17(t，J=7.4 Hz，2H)，6.66(d，J=7.4 Hz，2H)，5.03(d，J=13.9 Hz，1H)，
4.67(d，J=14.2 Hz，1H)，4.07-4.00(m，1H)，3.59(d，J=14.1 Hz，1H)，3.38(d，J=14.2 Hz，
1H)，2.93-2.51(m，5H)，2.64(s，3H)，2.37-2.21(m，1H)。
[0306] 实施例#111∶(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-5,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[c,e]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰胺(110，
2 3 6
R=苄基，R=乙基，R=2-甲基吡啶-2-基)
步骤#1∶(4bS,8aR)-4b-苄基-7-氧代-4b,5,6,7,8,8a-六氢菲-2-甲酸甲酯(98A，
2
R=苄基)
在空气氛围中，将2M HCl水溶液(10 mL，20 mmol)加入到(4a'S,10a'R)-4a'-苄
基-3',4',4a',10a'-四氢-1'H-螺[[1,3]二氧戊环-2,2'-菲]-7'-甲酸甲酯(98，R2=苄基)(1.74 g，4.28 mmol)和THF(20 mL)的溶液中。将该双相混合物强力搅拌大约24小时。加入6M HCl水溶液(10 mL，60 mmol)。大约18小时之后，加入DCM(80 mL)。分离各层，用水(20 mL)和饱和NaCl水溶液(20 mL)洗涤有机物。用DCM(20 mL)提取水层。
用Na2SO4干燥合并的有机物，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶(120 g)上纯化，使用
0至40% EtOAc/庚烷的梯度。将含有产物的级分合并，减压浓缩，得到(4bS,8aR)-4b-苄基-7-氧代-4b,5,6,7,8,8a-六氢菲-2-甲酸甲酯(98A，R2=苄基)(1.41 g，95%)乳白色泡沫体。LC/MS，方法3，Rt=2.59 min，MS m/z 347(M+H)+。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ
7.86(d，J=1.9 Hz，1H)，7.76(dd，J=8.0，1.9 Hz，1H)，7.20-7.11(m，4H)，6.76(d，J=9.6 Hz，
1H)，6.75-6.69(m，2H)，6.19(dd，J=9.5，6.2 Hz，1H)，3.87(s，3H)，2.90(d，J=12.9 Hz，1H)，
2.64(d，J=13.1 Hz，1H)，2.68-2.27(m，3H)，2.21-2.06(m，2H)，1.95-1.81 m，2H)。
[0307] 步骤#2∶(4bS,7R,8aR)-4b-苄基-7-乙基-7-羟基-4b,5,6,7,8,8a-六氢菲-2-甲酸甲酯(106，R2=苄基，R3=乙基)
在氮气氛围下，将乙基溴化镁(3M溶液，在Et2O中，6.80 mL，20.4 mmol)加入到THF(50 mL)中。将该溶液冷却至大约-78℃，得到淡褐色的浆液。逐滴加入(4bS,8aR)-4b-苄
2
基-7-氧代-4b,5,6,7,8,8a-六氢菲-2-甲酸甲酯(98a，R=苄基)(1.43 g，4.05 mmol)和THF(30 mL)溶液，保持内部温度小于-60℃。用大约15分钟，将冷浴解冻至-40和-50℃之间，而后在该范围内保持大约90分钟。逐滴加入MeOH(1.5 mL)，保持内部温度小于-40℃。
除去冷浴，并加入饱和NH4Cl水溶液(50 mL)、水(50 mL)和EtOAc(100 mL)。分离各层，用饱和NaCl水溶液(50 mL)洗涤有机物。用EtOAc(50 mL)提取水层。用Na2SO4干燥合并的有机物，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶(120 g)上纯化，使用10-30% EtOAc/庚烷的梯度。将含有产物的级分合并，减压浓缩，得到(4bS,7R,8aR)-4b-苄基-7-乙基-7-羟
2 3
基-4b,5,6,7,8,8a-六氢菲-2-甲酸甲酯(106，R=苄基，R=乙基)(1.19 g，78%)乳
+ 1
白色固体。LC/MS，方法3，Rt=2.71 min，MS m/z 377(M+H)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 7.75(d，J=1.8 Hz，1H)，7.67(dd，J=8.0，1.8 Hz，1H)，7.18-7.10(m，3H)，6.98(d，J=8.1 Hz，1H)，6.74-6.67(m，2H)，6.65(d，J=9.5 Hz，1H)，6.18(dd，J=9.4，6.2 Hz，1H)，3.84(s，
3H)，3.82(s，1H)，2.79(d，J=12.8 Hz，1H)，2.55(d，J=12.8 Hz，1H)，2.56-2.46(m，1H)，
2.00-1.84(m，2H)，1.49-1.33(m，2H)，1.12(q，J=7.4 Hz，2H)，1.16-1.02(m，1H)， 0.66(t，J=7.4 Hz，3H)，0.70-0.57(m，1H)。
[0308] 步 骤 #3 ∶ (4bS,7R,8aR)-4b-苄 基 -7- 乙 基 -7- 羟 基 -N-(2- 甲 基 吡2 3 6
啶-3-基)-4b,5,6,7,8,8a-六氢菲-2-甲酰胺(107，R=苄基，R=乙基，R=2-甲基吡
啶-3-基)
在氮气氛围下，以一份形式将2-甲基吡啶-3-胺(0.113 g，1.045 mmol)加入到
2
(4bS,7R,8aR)-4b-苄基-7-乙基-7-羟基-4b,5,6,7,8,8a-六氢菲-2-甲酸甲酯(106，R=
3
苄基，R=乙基)(0.302 g，0.682 mmol)和甲苯(8 mL)的溶液中。将该混合物冷却至大约
0℃。用大约5分钟逐滴加入LiHMDS(1M溶液，在THF中，3.0 mL，3.0 mmol)。大约30分钟之后，除去冰浴。在室温下保持大约15分钟之后，将该混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(10 mL)和水(10 mL)中。用EtOAc(2 x 10 mL)提取该混合物。用Na2SO4干燥合并的有机物，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶(25 g)上纯化，使用50-100% EtOAc/DCM的梯度。将含有产物的级分合并，减压浓缩，得到(4bS,7R,8aR)-4b-苄基-7-乙基-7-羟基-N-(2-甲
2 3 6
基吡啶-3-基)-4b,5,6,7,8,8a-六氢菲-2-甲酰胺(107，R=苄基，R=乙基，R=2-甲基+
吡啶-3-基)(0.252 g，82%)浅黄色固体。LC/MS，方法3，Rt=2.18 min，MS m/z 454(M+H)。
1
H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 9.99(s，1H)，8.34(dd，J=4.7，1.6 Hz，1H)，7.80-7.70(m，3H)，
7.28(dd，J=7.8，4.7 Hz，1H)，7.22-7.13(m，3H)，7.07(d，J=8.1 Hz，1H)，6.82-6.76(m，2H)，
6.65(d，J=9.5 Hz，1H)，6.20(dd，J=9.4，6.2 Hz，1H)，3.80(s，1H)，2.76(d，J=12.8 Hz，1H)，
2.61(d，J=12.9 Hz，1H)，2.56-2.48(m，1H)，2.45(s，3H)，2.06-1.85(m，2H)，1.50-1.35(m，
2H)，1.20-1.08(m，3H)，0.73-0.61(m，4H)。
[0309] 步骤#4∶(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-7,9-二羟基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-5,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[c,e]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰胺(108，
2 3 6
R=苄基，R=乙基，R=2-甲基吡啶-3-基)和4-((1S,2S,4R)-1-苄基-4-乙基-4-羟
2
基-2-(羟甲基)环己基)-3-(羟甲基)-N-(2-甲基吡啶-3-基)苯甲酰胺(109，R=苄基，
3 6
R=乙基，R=2-甲基吡啶-3-基)
在大约-78℃下，将(4bS,7R,8aR)-4b-苄基-7-乙基-7-羟基-N-(2-甲基吡
2 3 6
啶-3-基)-4b,5,6,7,8,8a-六氢菲-2-甲酰胺(107，R=苄基，R=乙基，R=2-甲基吡
啶-3-基)(0.280 g，0.619 mmol)、DCM(11 mL)和MeOH(1.2 mL)的溶液用O2吹扫大约5分钟。通过Pacific Ozone的L11臭氧气体发生器向该溶液中鼓入氧气(～2.0 SLPM)。大约7分钟之后，该溶液开始变成蓝色。关掉臭氧发生器，用O2吹扫该溶液大约15分钟。加入PS-PPh3(～3 mmol/g，1.0 g)。用大约1小时使冷浴解冻，达到室温。大约90分钟之后，过滤该混合物，用MeOH(5 mL)和DCM(5 mL)的溶液冲洗。加入NaBH4(0.070 g，1.9 mmol)。
大约1小时之后，加入NaBH4(0.023 g，0.62 mmol)。大约4小时之后，在减压下除去挥发物。
加入5% MeOH/DCM(20 mL)和水(20 mL)。将该混合物强力搅拌大约18小时。分离各层，并将水层用5% MeOH/DCM(2 x 10 mL)提取。用Na2SO4干燥合并的有机物，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶(25 g)上纯化，使用1-10% MeOH/DCM的梯度。将含有产物的级分合并，减压浓缩，得到乳醇，(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-7,9-二羟基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-5,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[c,e]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰胺(108，
2 3 6
R=苄基，R=乙基，R=2-甲基吡啶-3-基)的大约9:1混合物(0.217 g，72%)的乳白色固体和4-((1S,2S,4R)-1-苄基-4-乙基-4-羟基-2-羟甲基-环己基)-3-羟甲基-N-(2-甲
2 3 6
基-吡啶-3-基)-苯甲酰胺(109，R=苄基，R=乙基，R=2-甲基吡啶-3-基)(0.026 g，
9%)的乳白色固体。
[0310] (7aS,9R,11aS)-11a- 苄 基 -9- 乙 基 -7,9- 二 羟 基 -N-(2- 甲 基 吡啶-3-基)-5,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[c,e]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰胺(108，2 3 6
R=苄基，R=乙基，R=2-甲基吡啶-3-基)，主要异构体∶LC/MS，方法3，Rt=1.75 min，MS + +
m/z 488(M+H)。次要异构体∶LC/MS，方法3，Rt=1.78 min，MS m/z 488(M+H)，主要异构
1
体∶ H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 9.99(s，1H)，8.34(dd，J=4.8，1.6 Hz，1H)，7.85(d，J=2.0 Hz，1H)，7.74(dd，J=8.0，1.5 Hz，1H)，7.67(dd，J=8.3，1.9 Hz，1H)，7.28(dd，J=7.9，4.7 Hz，
1H)，7.15-7.05(m，3H)，6.85(d，J=8.5 Hz，1H)，6.69-6.63(m，2H)，6.55(d，J=4.3 Hz，1H)，
5.62-5.57(m，1H)，5.01(d，J=14.8 Hz，1H)，4.83(d，J=14.9 Hz，1H)，3.78(s，1H)，3.36(d，J=13.1 Hz，1H)，2.82(d，J=12.9 Hz，1H)，2.45(s，3H)，2.43-2.34(m，1H)，2.00-1.72(m，
3H)，1.42-1.32(m，1H)，1.22-1.08(m，3H)，0.80-1.70(m，1H)，0.69(t，J=7.4 Hz，3H)。
[0311] 4-((1S,2S,4R)-1-苄 基-4-乙 基-4- 羟 基-2-羟 甲 基-环 己 基)-3- 羟2 3 6
甲基-N-(2-甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰胺(109，R=苄基，R=乙基，R=2-甲基吡
+ 1
啶-3-基)∶LC/MS，方法3，Rt=1.57 min，MS m/z 490(M+H)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 9.99(s，1H)，8.33(dd，J=4.8，1.6 Hz，1H)，8.26(d，J=2.1 Hz，1H)，7.74(dd，J=8.0，1.6 Hz，1H)，7.70-7.62(m，1H)，7.27(dd，J=8.0，4.8 Hz，1H)，7.11-7.05(m，3H)，7.04-6.99(m，
1H)，6.87-6.77(m，2H)，5.43(t，J=5.2 Hz，1H)，5.08-4.97(m，1H)，4.77(dd，J=13.6，
5.2 Hz，1H)，4.43-4.36(m，1H)，3.96(s，1H)，3.43(d，J=13.2 Hz，1H)，3.26-3.14(m，2H)，
2.44(s，3H)，2.43-2.34(m，1H)，2.06-1.97(m，1H)，1.92-1.71(m，3H)，1.61-1.52(m，1H)，
1.51-1.28(m，3H)，0.84(t，J=7.3 Hz，3H)。
[0312] 步 骤#5 ∶(7aS,9R,11aS)-11a- 苄 基-9- 乙 基-9- 羟 基-N-(2- 甲 基 吡啶-3-基)-5,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[c,e]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰胺(110，2 3 6
R=苄基，R=乙基，R=2-甲基吡啶-3-基)
在 氮 气 氛 围 下，在 大 约0 ℃，将 三 氟 乙 酸(0.030 mL，0.389 mmol) 加入 到 (7aS,9R,11aS)-11a- 苄 基 -9- 乙 基 -7,9- 二 羟 基 -N-(2- 甲 基 吡啶-3-基)-5,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[c,e]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰胺(108，
2 3 6
R=苄基，R=乙基，R=2-甲基吡啶-3-基)(0.040 g，0.082 mmol)和DCM(0.800 mL)的溶液中。逐滴加入三乙基甲硅烷(0.050 mL，0.31 mmol)。除去冰浴，并在室温搅拌该溶液。
大约20小时之后，加入DCM(0.800 mL)和三乙基甲硅烷(0.050 mL，0.31 mmol)。大约3小时之后，加入三乙基甲硅烷(0.050 mL，0.31 mmol)。大约2小时之后，将该溶液倒入饱和NaHCO3水溶液(5 mL)中，而后用DCM(4 x 5 mL)提取。用Na2SO4干燥合并的有机物，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶(12 g)上纯化，使用1-10% MeOH/DCM的梯度。将含有产物的级分合并，减压浓缩。将残余物溶于MeCN中，而后加入水(4 mL)。在减压下除去有机挥发物。将混合物水溶液冷冻干燥，得到(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-5,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[c,e]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰胺
2 3 6
(110，R=苄基，R=乙基，R=2-甲基吡啶-3-基)(0.0172 g，45%)白色粉末。LC/MS，方法+ 1
2，Rt=1.94 min，MS m/z 472(M+H)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 9.99(s，1H)，8.34(dd，J=4.7，1.5 Hz，1H)，7.85(d，J=1.9 Hz，1H)，7.74(dd，J=8.0，1.4 Hz，1H)，7.69-7.64(m，1H)，
7.27(dd，J=7.9，4.8 Hz，1H)，7.14-7.08(m，3H)，6.87(d，J=8.5 Hz，1H)，6.67-6.61(m，2H)，
5.09(d，J=14.3 Hz，1H)，4.82(d，J=14.6 Hz，1H)，4.49(d，J=12.2 Hz，1H)，3.91(s，1H)，3.77 (dd，J=10.7，2.2 Hz，1H)，3.49(d，J=13.0 Hz，1H)，2.75(d，J=13.1 Hz，1H)，2.45(s，3H)，
2.22-2.13(m，1H)，2.01-1.91(m，1H)，1.87-1.75(m，1H)，1.46-1.37(m，1H)，1.36-1.10(m，
5H)，0.70(t，J=7.4 Hz，3H)。
[0313] 实施例#112∶(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-5-氧代-5,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[c,e]氧杂䓬（oxepine）-3-甲
2 3 6
酰胺(111，R=苄基，R=乙基，R=2-甲基吡啶-3-基)
将二氧化锰(88 mg，1.0 mmol)加入到含有4-((1S,2S,4R)-1-苄基-4-乙基-4-羟
2
基-2-(羟甲基)环己基)-3-(羟甲基)-N-(2-甲基吡啶-3-基)苯甲酰胺(109，R=
3 6
苄基，R=乙基，R=2-甲基吡啶-3-基)(25 mg，0.051 mmol)、DCM(4 mL)和THF(0.4 ®
mL)的溶液中。将该反应在室温搅拌大约18小时。通过Celite 过滤该反应，并用10% MeOH/DCM(20 mL)洗涤。将滤液减压浓缩。将残余物在硅胶(4 g)上纯化，使用10-95% EtOAc/DCM的梯度。收集含有产物的级分，合并，减压浓缩，得到油(24 mg)，将油冷冻干燥，得到(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-5-氧
代-5,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[c,e]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰胺(111，
2 3 6
R=苄基，R=乙基，R=2-甲基吡啶-3-基)(15 mg，60%)固体。LC/MS，方法2，Rt=1.90 + 1
min，MS m/z 485(M+H)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 10.26(s，1H)，8.40-8.31(m，2H)，
8.09-8.04(m 1H)，7.78-7.73(m，1H)，7.34-7.26(m，2H)，7.12-7.02(m，3H)，6.74-6.66(m，
2H)，4.41-4.31(m，1H)，4.11(s，1H)，3.71(dd，J=12.2，12.2 Hz，1H)，3.37(d，J=13.7 Hz，
1H)，2.82-2.72(m，2H)，2.45(s，3H)，2.15-2.05(m，1H)，1.92-1.82(m，1H)，1.62-1.40(m，
2H)，1.36-1.20(m，3H)，0.79(t，J=7.3 Hz，3H)，0.52-0.41(m 1H)。
[0314] 实施例#113∶(3R,4aR,11bS)-11b-苄基-3-乙基-3-羟基-6-甲基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-7-氧代-2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氢-1H-二苯并[c,e]氮杂䓬-9-甲酰2 3 6
胺(113，R=苄基，R=乙基，R=2-甲基吡啶-3-基)
步骤#1∶4-((1S,2R,4R)-1-苄基-4-乙基-4-羟基-2-((甲基氨基)甲基)环己
2 3 6
基)-3-(羟甲基)-N-(2-甲基吡啶-3-基)苯甲酰胺(112，R=苄基，R=乙基，R=2-甲基吡啶-3-基)
将盐酸甲胺(0.620 g，9.18 mmol)和氰基硼氢化钠(0.100 g，1.59 mmol)各自以
一份形式分别加入到(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-7,9-二羟基-N-(2-甲基吡
啶-3-基)-5,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[c,e]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰胺(108，R2=苄基，R3=乙基，R6=2-甲基吡啶-3-基)(0.152 g，0.306 mmol)、EtOH(2.50 mL)和AcOH(0.500 mL)的溶液中。将该系统密封，并将反应容器加热至大约90℃。大约3天之后，将该混合物冷却至室温。加入氰基硼氢化钠(0.100 g，1.59 mmol)和盐酸甲胺(0.310 g，
4.59 mmol)。将反应容器密封，并将该混合物加热至大约90℃。大约4天之后，将该混合物冷却至室温。加入水(4 mL)、饱和NH4Cl水溶液(1 mL)和DCM(10 mL)。将该混合物强力搅拌大约3小时。使用饱和NaHCO3水溶液，使水层呈碱性。分离各层，并将水相用DCM(4 x 10 mL)提取。用Na2SO4干燥合并的有机物，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶(12 g)上纯化，使用10-100%((2% NH4OH)/20% MeOH-DCM/DCM)的梯度，然后保持(2% NH4OH)-20% MeOH/DCM。
将含有产物的级分合并，减压浓缩，得到4-((1S,2R,4R)-1-苄基-4-乙基-4-羟基-2-((甲基氨基)甲基)环己基)-3-(羟甲基)-N-(2-甲基吡啶-3-基)苯甲酰胺(112，R2=苄基，R3=乙基，R6=2-甲基吡啶-3-基)(0.0405，26%)白色固体。LC/MS，方法3，Rt=1.55 min，MS m/z 503(M+H)+。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 9.96(s，1H)，8.33(dd，J=4.8，1.6 Hz，1H)，
8.22(d，J=2.2 Hz，1H)，7.73(dd，J=7.9，1.6 Hz，1H)，7.59-7.52(m，1H)，7.27(dd，J=8.0，
4.8 Hz，1H)，7.06-6.95(m，3H)，6.93-6.79(m，1H)，6.67-6.59(m，2H)，5.46-5.37(m，1H)，
4.99-4.88(m，1H)，4.85-4.74(m，1H)，3.30-3.22(m，1H)，3.19-3.06(m，1H)，2.90-2.72(m，
3H)，2.43(s，3H)，2.35(s，3H)，2.17-2.05(m，1H)，1.98-1.86(m，1H)，1.67-1.58(m，1H)，
1.51-1.42(m，1H)，1.39-1.25(m，1H)，1.17-1.06(m，2H)，1.00-0.89(m，1H)，0.70(t，J=7.4 Hz，3H)。
[0315] 步骤#2∶(3R,4aR,11bS)-11b-苄基-3-乙基-3-羟基-6-甲基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-7-氧代-2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氢-1H-二苯并[c,e]氮杂䓬-9-甲酰胺(113，R2=苄基，R3=乙基，R6=2-甲基吡啶-3-基)
在 氮 气 氛 围 下，以 一 份 形 式 将 TPAP(0.0030 g，0.0085 mmol)加 入 到
4-((1S,2S,4R)-1-苄基-4-乙基-4-羟基-2-((甲基氨基)甲基)环己基)-3-(羟甲
2 3 6
基)-N-(2-甲基吡啶-3-基)苯甲酰胺(112，R=苄基，R=乙基，R=2-甲基吡啶-3-基)(0.040 g，0.077 mmol)、磨碎的4Å分子筛(0.120 g)和DCM(1.50 mL)的混合物中。以一®
份形式加入NMO(0.054 g，0.464 mmol)。大约15小时之后，通过Celite 过滤该混合物，用DCM(3 x 5 mL)冲洗。将有机物减压浓缩至大约1 mL。将该溶液在硅胶(12 g)上纯化，使用
2-10% MeOH/DCM的梯度。将含有产物的级分合并，减压浓缩。将残余物溶于MeCN中，并加入水(1 mL)。在减压下除去有机挥发物。将该混合物冷冻干燥，得到(3R,4aR,11bS)-11b-苄基-3-乙基-3-羟基-6-甲基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-7-氧代-2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氢-1H-二苯并[c,e]氮杂䓬-9-甲酰胺(113，R2=苄基，R3=乙基，R6=2-甲基吡啶-3-基)+ 1
(0.0096 g，25%)松散的白色固体。LC/MS，方法2，Rt=1.72 min，MS m/z 499(M+H)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 10.16(s，1H)，8.34(dd，J=4.8，1.6 Hz，1H)，8.23(d，J=2.1 Hz，
1H)，7.91(dd，J=8.2，2.1 Hz，1H)，7.74(dd，J=8.0，1.5 Hz，1H)，7.28(dd，J=8.0，4.7 Hz，
1H)，7.08(d，J=8.4 Hz，1H)，7.04-6.96(m，3H)，6.73-6.66(m，2H)，4.38(s，1H)，3.68(dd，J=15.6，7.8 Hz，1H)，3.49(d，J=13.9 Hz，1H)，3.14(s，3H)，3.00(d，J=15.3 Hz，1H)，2.91(d，J=14.0 Hz，1H)，2.44(s，3H)，2.32-2.21(m，1H)，2.16-2.04(m，1H)，1.92-1.82(m，1H)，
1.77-1.40(m，6H)，0.84(t，J=7.3 Hz，3H)。
[0316] 实 施 例 #114 ∶ (7aR,9R,11aS)-11a- 苄 基 -9- 乙 基 -9- 羟 基 -6- 氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡2 3 6
啶-3-基)-酰胺(117，R=苄基，R=乙基，R=2-甲基吡啶-3-基)
步 骤 #1 ∶ (4bS,7R,8aR)-4b- 苄 基 -7- 乙 基 -7- 羟 基 -10- 氧
2 3
代-4b,5,6,7,8,8a,9,10-八氢菲-2-甲酸甲酯(114，R=苄基，R=乙基)
在空气氛围中，向(4bS,7R,8aS)-4b-苄基-7-乙基-7-羟基-4b,5,6,7,8,8a,9,10-八
2 3
氢菲-2-甲酸甲酯(40，R=苄基，R=乙基)(6.60 g，16.4 mmol)和DCM(150 mL)的溶液中各自以一份形式分别加入硫酸铜(II)五水合物(17.4 g，69.5 mmol)和高锰酸钾(10.4 g，65.6 mmol)。顺序加入水(18 mL)和吡啶(5.7 mL，71 mmol)。将该混合物在空气氛围中强力搅拌大约40小时，然后加入Na2SO4(70 g)。将该混合物搅拌大约30分钟，而后通过®
Celite 过滤，用DCM(10 x 30 mL)冲洗。将滤液减压浓缩。将残余物与EtOAc(400 mL)和®
水(200 mL)混合大约5分钟，然后通过Celite 过滤，并用EtOAc(100 mL)冲洗。分离各层，并将有机层用水(4 x 70 mL)、0.1M EDTA四钠盐水溶液(2 x 120 mL)和水(2 x 50 mL)洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤，减压浓缩。将残余物在硅胶(220 g)上纯化，使用0-20% EtOAc/DCM的梯度。收集含有产物的级分，合并，减压浓缩。将残余物在硅胶(220 g)上再次纯化，使用0-8% EtOAc/DCM的梯度。收集含有产物的级分，合并，浓缩，得到浅黄色泡沫体。
将该泡沫体溶于DCM(120 mL)中，用0.1M EDTA(2 x 50 mL)洗涤，然后用水(50 mL)洗涤。
用DCM(100 mL)提取水层。用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩，得到(4bS,7R,8aR)-4b-苄
2
基-7-乙基-7-羟基-10-氧代-4b,5,6,7,8,8a,9,10-八氢菲-2-甲酸甲酯(114，R=苄
3 +
基，R=乙基)(4.00 g，62%)白色泡沫体。LC/MS，方法3，Rt=2.33 min，MS m/z 393(M+H)。
1
H NMR(600 MHz，DMSO-d6)δ 8.50(d，J=2.0 Hz，1H)，8.03(dd，J=8.2，2.0 Hz，1H)，
7.25-7.17(m，4H)，6.95-6.89(m，2H)，3.88(s，3H)，3.84(s，1H)，3.47(dd，J=17.9，5.3 Hz，
1H)，3.00(d，J=13.3 Hz，1H)，2.93(d，J=13.2 Hz，1H)，2.50-2.43(m，1H)，2.29(dd，J=18.0，
1.6 Hz，1H)，2.10-2.04(m，1H)，1.99-1.92(m，1H)，1.45-1.38(m，1H)，1.38-1.32(m，1H)，
1.10-1.04(m，2H)，0.94-0.87(m，1H)，0.87-0.80(m，1H)，0.63(t，J=7.5 Hz，3H)。
[0317] 步 骤 #2 ∶ (4bS,7R,8aS)-4b- 苄 基 -7- 乙 基 -7- 羟 基 -10- 亚 甲2 3
基-4b,5,6,7,8,8a,9,10-八氢菲-2-甲酸甲酯(115，R=苄基，R=乙基)
向叔丁醇钾(672 mg，5.99 mmol)的Et2O(20 mL)悬浮液中加入甲基三苯基溴化鏻
(2.27 g，6.35 mmol)。将该反应在室温下强力搅拌大约20分钟。通过注射器逐滴加入(4bS,7R,8aR)-4b-苄基-7-乙基-7-羟基-10-氧代-4b,5,6,7,8,8a,9,10-八氢菲-2-甲
2 3
酸甲酯(114，R=苄基，R=乙基)(500 mg，1.20 mmol)的Et2O(20 mL)溶液，并将该反应在室温搅拌大约4小时，然后用NH4Cl水溶液(75 mL)和水(25 mL)淬灭，并将该混合物用EtOAc(150 mL)提取。将有机层减压浓缩。将粗品在硅胶(120 g)上纯化，使用0-7% EtOAc/DCM的梯度。将含有产物的级分合并，浓缩，得到(4bS,7R,8aS)-4b-苄基-7-乙基-7-羟
2 3
基-10-亚甲基-4b,5,6,7,8,8a,9,10-八氢菲-2-甲酸甲酯(115，R=苄基，R=乙基)(310
1
mg，66%)白色泡沫体。LC/MS，方法3，Rt=2.70 min，没有母离子。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 8.31(d，J=1.9 Hz，1H)，7.73-7.68(m，1H)，7.25-7.15(m，3H)，7.09(d，J=8.3 Hz，1H)，
6.93-6.88(m，2H)，5.74(s，1H)，5.12(s，1H)，3.86(s，3H)，3.74(s，1H)，3.32-3.20(m，1H)，
2.83(d，J=13.1 Hz，1H)，2.73(d，J=12.9 Hz，1H)，2.25-2.15(m，2H)，2.04-1.83(m，2H)，
1.34-1.22(m，2H)，1.12-1.02(m，2H)，0.93-0.75(m，2H)，0.63(t，J=7.3 Hz，3H)。
[0318] 步 骤 #3 ∶ (7aR,9R,11aS)-11a- 苄 基 -9- 乙 基 -9- 羟 基 -6- 氧2
代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸甲酯(116，R=苄基，
3
R=乙基)
将(4bS,7R,8aS)-4b-苄基-7-乙基-7-羟基-10-亚甲基-4b,5,6,7,8,8a,9,10-八氢
2 3
菲-2-甲酸甲酯(115，R=苄基，R=乙基)(200 mg，0.512 mmol)溶于MeOH(19 mL)和水(0.2 mL)中。[以一份形式加入羟基(甲苯磺酰基氧基)碘代]苯(201 mg，0.512 mmol)。将该反应在室温下混合大约18小时。将该反应用DCM(200 mL)稀释，并用饱和NaCl水溶液(2 x 20 mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，减压浓缩。将粗品在硅胶(40 g)上纯化，使用
0-25% EtOAc/DCM的梯度。将含有产物的级分合并，减压浓缩，得到(7aR,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚
2 3
烯-3-甲酸甲酯(116，R=苄基，R=乙基)(60 mg，29%)无色油。LC/MS，方法3，Rt=2.26 - 1
min，MS m/z 405(M-H)。H NMR(600 MHz，DMSO-d6)δ 7.79(s，1H)，7.58(d，J=8.4 Hz，
1H)，7.13-7.04(m，3H)，6.92(d，J=8.5 Hz，1H)，6.66-6.61(m，2H)，4.66(d，J=13.1 Hz，
1H)，3.98(s，1H)，3.83(s，3H)，3.71(d，J=13.2 Hz，1H)，3.69-3.61(m，1H)，3.58(d，J=13.1 Hz，1H)，2.79(d，J=13.1 Hz，1H)，2.67-2.59(m，1H)，2.18-2.12(m，1H)，2.03-1.96(m，1H)，
1.91-1.83(m，1H)，1.45-1.00(m，5H)，0.72-0.64(m，1H)，0.64(t ，J=7.5 Hz，3H)。
[0319] 步 骤 #4 ∶ (7aR,9R,11aS)-11a- 苄 基 -9- 乙 基 -9- 羟 基 -6- 氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡2 3 6
啶-3-基)-酰胺(117，R=苄基，R=乙基，R=2-甲基吡啶-3-基)
在氮气氛围下，在大约0℃下，用大约5分钟将LiHMDS(1M溶液，在THF中，0.300
mL，0.300 mmol)逐 滴 加 入 到(7aR,9R,11aS)-11a-苄 基-9- 乙 基-9-羟 基-6-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸甲酯(116，R2=苄基，R3=乙基)(0.023 g，0.058 mmol)的甲苯(0.5 mL)溶液中。加入2-甲基吡啶-3-胺(0.0080 g，0.074 mmol)，并将该反应在大约0℃搅拌大约15分钟。除去冰浴，并将该褐色混合物搅拌大约3小时。加入水(10 mL)和EtOAc(10 mL)。分离各层，并将有机层用水(5 mL)洗涤，而后用饱和NaCl水溶液(5 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。将粗品在硅胶(12 g)上纯化，使用50-100% EtOAc/DCM的梯度。将含有产物的级分合并，减压浓缩。
通过HPLC纯化残余物∶梯度是10% B，2.5 min，然后10-15% B，1.0 min，然后15-70% B，9 min，然后70-95%，0.3 min，然后95%，0.7 min(流速为22.5 mL/min)。移动相A∶50 mM NH4OAc/水，移动相B是HPLC等级的MeCN。色谱所使用的柱是：19 x 50 mm Waters Atlantis T3 OBD C18柱(5.0μm颗粒)。检测方法是光电二极管阵列(DAD)和Waters ZQ 2000质谱仪。在减压下除去有机挥发物。将该混合物冷冻，然后冷冻干燥，提供白色固体。使物质在水(5 mL)中形成浆液，而后冷冻干燥，得到(7aR,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲
2 3 6
基-吡啶-3-基)-酰胺(117，R=苄基，R=乙基，R=2-甲基吡啶-3-基)(0.0066 g，24%)+ 1
白色固体。LC/MS，方法2，Rt=1.87 min，MS m/z 483(M+H)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ
10.01(s，1H)，8.36-8.30(m，1H)，7.82(s，1H)，7.72(d，J=8.0 Hz，1H)，7.62(d，J=8.4 Hz，
1H)，7.26(dd，J=8.0，4.8 Hz，1H)，7.15-7.06(m，3H)，6.94(d，J=8.5 Hz，1H)，6.74-6.66(m，
2H)，4.70(d，J=13.0 Hz，1H)，3.98(s，1H)，3.74-3.62(m，2H)，3.60-3.51(m，1H)，2.81(d，J=13.4 Hz，1H)，2.68-2.56(m，1H)，2.43(s，3H)，2.19-2.12(m，1H)，2.06-1.97(m，1H)，
1.93-1.80(m，1H)，1.48-1.38(m，1H)，1.32-1.21(m，2H)，1.13-1.03(m，2H)，0.76-0.69(m，
1H)，0.65(t，J=7.4 Hz，3H)。
[0320] 实施例#115∶(7aR,9R,11aS)-11a-苄基-9-羟基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-5-氧代-9-(三氟甲基)-5,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[c,e]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰2 3 6
胺(125，R=苄基，R=三氟甲基，R=2-甲基吡啶-3-基)
步骤#1∶(4bS,8aR)-4b-苄基-7-氧代-4b,5,6,7,8,8a,9,10-八氢菲-2-甲酸甲酯
2
(118，R=苄基)
2
在室温下，将(S)-4b-苄基-7-氧代-4b,5,6,7,9,10-六氢菲-2-甲酸甲酯(93，R=苄基)(28 g，81 mmol)、三氯乙酸(8.1 mL，81 mmol)、(2R,5R)-5-苄基-3-甲基-2-(5-甲基呋喃-2-基)咪唑烷-4-酮(37.0 g，24.3 mmol，17.7 wt%，在甲苯中)和甲苯(78 mL)的溶液搅拌大约1小时。然后以一份形式向该反应中加入1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二甲酸二乙基酯(24.6 g，97 mmol)。将该混合物搅拌大约4天。将该反应混合物用
4N HCl水溶液(5 x 300 mL)提取。用Na2SO4干燥有机层，过滤，加入硅胶(60 g)。减压除去溶剂，并将得到的固体分为两部分在硅胶(330 g)上纯化，使用0-30% EtOAc/庚烷的梯度。将含有产物的级分合并，减压浓缩。将残余物溶于DCM(50 mL)中，分为三部分在硅胶(330 g)上纯化，使用0-26% EtOAc/DCM的梯度。将含有产物的级分合并，减压浓缩，得到(4bS,8aR)-4b-苄基-7-氧代-4b,5,6,7,8,8a,9,10-八氢菲-2-甲酸甲酯(118，
2 1
R=苄基)(25 g，89%)油。LC/MS，方法3，Rt=2.70 min，没有母离子。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 7.73-7.71(m，1H)，7.42-7.37(m，1H)，7.17-7.08(m，3H)，6.62(dd，J=7.7，1.6 Hz，2H)，6.47(d，J=8.3 Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.33(d，J=10.3 Hz，1H)，3.14-2.91(m，3H)，
2.84-2.64(m，2H)，2.47-2.37(m，1H)，2.37-2.26(m，1H)，2.26-2.16(m，1H)，2.16-2.02(m，
1H)，2.02-1.87(m，1H)，1.76-1.65(m，1H)，1.60-1.47(m，1H)。
[0321] 步 骤 #2 ∶ (4bS,7R,8aR)-4b- 苄 基 -7- 羟 基 -7-( 三 氟 甲2 3
基)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-八氢菲-2-甲酸甲酯(119，R=苄基，R=三氟甲基)
在氮气氛围中，在大约0℃，向(4bS,8aR)-4b-苄基-7-氧代-4b,5,6,7,8,8a,9,10-八氢菲-2-甲酸甲酯(118，R2=苄基)(11.0 g，31.6 mmol)和THF(150 mL)的溶液中以一份形式加入三甲基(三氟甲基)硅烷(9.33 mL，63.1 mmol)（在THF20 mL中)。用大约
90分钟，通过注射器逐滴加入四丁基氟化铵(1.0M，在THF中)(3.16 mL，3.16 mmol)（在THF50 mL中)。将该溶液在大约0℃搅拌大约80分钟。在减压下除去挥发物。将残余物在硅胶(330 g)上纯化，使用10-30% EtOAc/庚烷的梯度。将含有产物的级分合并，浓缩。
将残余物再溶解在THF(160 mL)中，得到无色溶液。将该反应冷却至0℃，用大约60分钟，通过滴液漏斗逐滴加入四丁基氟化铵(1M，在THF中)(27.1 mL，27.1 mmol)的THF(80 mL)溶液，并将该反应搅拌大约2小时。将该反应混合物在EtOAc(500 mL)和饱和NaCl水溶液(100 mL)之间分配。用MgSO4干燥有机层，过滤，减压浓缩。将得到的混合物在硅胶(330 g)上纯化，使用0-14% EtOAc/庚烷的梯度。将含有产物的级分合并，减压浓缩，得到(4bS,7R,8aR)-4b-苄基-7-羟基-7-(三氟甲基)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-八氢菲-2-甲酸
2 3
甲酯(119，R=苄基，R=三氟甲基)(9.0 g，68%)白色固体。LC/MS，方法3，Rt=2.64 min，+ 1
MS m/z 419(M+H)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 7.72(d，J=1.7 Hz，1H)，7.39(dd，J=8.2，
1.9 Hz，1H)，7.15-7.07(m，3H)，6.58-6.49(m，2H)，6.41(d，J=8.3 Hz，1H)，5.99(s，1H)，
3.82(s，3H)，3.16-2.94(m，3H)，2.65(d，J=13.1 Hz，1H)，2.22-1.97(m，4H)，1.95-1.66(m，
4H)，1.38-1.23(m，1H)。
[0322] 步 骤 #3 ∶ (4bS,7R,8aS)-4b- 苄 基 -7- 羟 基 -10- 氧 代 -7-( 三 氟 甲2 3
基)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-八氢菲-2-甲酸甲酯(120，R=苄基，R=三氟甲基)
在500 mL 圆 底 烧 瓶 中，将 (4bS,7R,8aR)-4b-苄 基 -7-羟 基 -7-(三 氟 甲
2 3
基)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-八氢菲-2-甲酸甲酯(119，R=苄基，R=三氟甲基)(3.7 g，
8.84 mmol)(在DCM(180 mL)和MeOH(20 mL)中)冷却至大约-65℃。通过L11臭氧气体发生器向该溶液中鼓入氧气(～0.5-1 SLPM)。使该反应处于臭氧打开和关掉状态大约
24小时。用氧气吹扫该溶液大约30分钟，得到无色溶液。加入三苯膦(聚合物结合，～3 mmol/g)(8.8 g，26 mmol)，将冷浴升温至室温，并将该反应混合物强力搅拌大约18小时。通®
过Celite 过滤该反应，并用10% MeOH/DCM(200 mL)洗涤。将滤液减压浓缩。将粗品在硅胶(330 g)上纯化，使用0-11% EtOAc/DCM的梯度。将含有产物的级分合并，减压浓缩，得到(4bS,7R,8aS)-4b-苄基-7-羟基-10-氧代-7-(三氟甲基)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-八
2 3
氢菲-2-甲酸甲酯(120，R=苄基，R=三氟甲基)(2.68 g，70%)白色固体。LC/MS，方+ 1
法3，Rt=2.33 min，MS m/z 433(M+H)，H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 8.49-8.45(m，1H)，
7.87-7.80(m，1H)，7.17-7.02(m，3H)，6.69-6.63(m，1H)，6.51-6.44(m，2H)，6.11(bs，1H)，
3.87(s，3H)，3.32-3.20(m，2H)，2.92-2.78(m，1H)，2.76-2.58(m，2H)，2.32-2.04(m，4H)，
2.02-1.88(m，1H)，1.56-1.36(m，1H)。
[0323] 步 骤 4 ∶ (4bS,7R,8aR)-4b- 苄 基 -7,10- 二 羟 基 -7-( 三 氟 甲2 3
基)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-八氢菲-2-甲酸甲酯(121，R=苄基，R=三氟甲基)
在200 mL圆底烧瓶中，将(4bS,7R,8aS)-4b-苄基-7-羟基-10-氧代-7-(三氟甲
2 3
基)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-八氢菲-2-甲酸甲酯(120，R=苄基，R=三氟甲基)(2.60 g，
6.01 mmol)溶于MeOH(25 mL)和DCM(25 mL)中。将该溶液用水浴冷却至大约15℃。用大约20分钟将硼氢化钠(0.227 g，6.01 mmol)分批加入到该溶液中。将该反应在室温下混合大约2小时，然后用1N HCl水溶液淬灭至大约pH5。将该反应混合物混合大约1小时，而后用DCM(4 x 40 mL)提取。用Na2SO4干燥有机层，过滤，减压浓缩。将粗品在硅胶(80 g)上纯化，使用0-40% EtOAc/DCM的梯度。将含有产物的级分合并，减压浓缩，得到(4bS,7R,8aR)-4b-苄基-7,10-二羟基-7-(三氟甲基)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-八氢
2 3
菲-2-甲酸甲酯(121，R=苄基，R=三氟甲基)(2.55 g，98%)白色泡沫体。LC/MS，方法- 1
3，Rt=2.20 min，MS m/z 493(M+OAc)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 8.13-8.11(m，1H)，
7.39(dd，J=8.2，1.6 Hz，1H)，7.17-7.07(m，3H)，6.61-6.54(m，2H)，6.25(d，J=8.3 Hz，1H)，
5.99(s，1H)，5.57-5.51(m，1H)，4.85-4.71(m，1H)，3.83(s，3H)，3.17(d，J=13.1 Hz，1H)，
2.80(d，J=13.3 Hz，1H)，2.24-2.08(m，2H)，2.06-1.80(m，5H)，1.36-1.22(m，1H)。
[0324] 步骤#5∶(4bS,7R,8aS)-4b-苄基-7-羟基-7-(三氟甲基)-4b,5,6,7,8,8a-六2 3
氢菲-2-甲酸甲酯(122，R=苄基，R=三氟甲基)
在50 mL圆底烧瓶中，将(4bS,7R,8aR)-4b-苄基-7,10-二羟基-7-(三氟甲
2 3
基)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-八氢菲-2-甲酸甲酯(121，R=苄基，R=三氟甲基)(0.250 g，
0.575 mmol)溶于甲苯(20 mL)中。加入4Å分子筛(0.6 g)和4-甲基苯磺酸水合物(11 mg，0.058 mmol)，并将该反应在室温下混合大约10分钟，而后在大约60℃下混合大约4小时。将该反应混合物过滤到饱和NaHCO3水溶液(30 mL)中，用EtOAc(100 mL)冲洗。分离各层，用饱和NaCl水溶液(20 mL)洗涤有机物。用EtOAc(30 mL)反萃取水相。用MgSO4干燥合并的有机物，过滤，并减压浓缩。将粗品在硅胶(80 g)上纯化，使用20-60% EtOAc/DCM的梯度。将含有产物的级分合并，浓缩，得到(4bS,7R,8aS)-4b-苄基-7-羟基-7-(三氟甲
2 3
基)-4b,5,6,7,8,8a-六氢菲-2-甲酸甲酯(122，R=苄基，R=三氟甲基)(0.127 g，53%)- 1
白色固体。LC/MS，方法3，Rt=2.59 min，MS m/z 475(M+OAc)。H NMR(600 MHz，DMSO-d6)δ 7.80-7.77(m，1H)，7.51-7.47(m，1H)，7.10-7.00(m，3H)，6.79(dd，J=9.4，2.9 Hz，1H)，
6.46(d，J=8.1 Hz，1H)，6.36(d，J=7.2 Hz，2H)，6.08(s，1H)，5.92-5.88(m，1H)，3.84(s，
3H)，2.95(d，J=13.3 Hz，1H)，2.84(d，J=13.2 Hz，1H)，2.69-2.63(m，1H)，2.27-2.20(m，
2H)，2.20-2.11(m，1H)，2.111-2.01(m，2H)，1.54-1.45(m，1H)。
[0325] 步骤#6∶(4bS,7R,8aS)-4b-苄基-7-羟基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(三2 3 6
氟甲基)-4b,5,6,7,8,8a-六氢菲-2-甲酰胺(123，R=苄基，R=三氟甲基，R=2-甲基吡啶-3-基)
将甲苯(3.0 mL)和THF(3.0 mL)加入到(4bS,7R,8aS)-4b-苄基-7-羟基-7-(三氟甲
基)-4b,5,6,7,8,8a-六氢菲-2-甲酸甲酯(122，R2=苄基，R3=三氟甲基)(0.127 g，0.305 mmol)中，并将该溶液冷却至大约0℃，然后以一份形式加入2-甲基吡啶-3-胺(0.040 g，
0.366 mmol)。逐滴加入LiHMDS(1M溶液，在THF中，0.92 mL，0.92 mmol)，并将该反应在大约0℃搅拌大约30分钟。除去冰浴，在室温搅拌该反应混合物大约60分钟。加入饱和NaHCO3水溶液(10 mL)，并将该双相溶液用EtOAc(2 x 25 mL)提取。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩。将残余物在硅胶(12 g)上纯化，使用0-20% EtOAc/DCM的梯度。将含有产物的级分合并，减压浓缩，得到(4bS,7R,8aS)-4b-苄基-7-羟基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-4b,5,6,7,8,8a-六氢菲-2-甲酰胺(123，R2=苄基，R3=三氟甲基，R6=2-甲基吡啶-3-基)(124 mg，83%)固体。LC/MS，方法3，Rt=2.15 min，MS m/z
493(M+H)+。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 9.97(s，1H)，8.36-8.32(m，1H)，7.85-7.79(m，1H)，
7.78-7.72(m，1H)，7.59-7.51(m，1H)，7.32-7.23(m，1H)，7.15-7.01(m，3H)，6.84-6.74(m，
1H)，6.53-6.46(m，1H)，6.46-6.37(m，2H)，6.11(s，1H)，5.96-5.88(m，1H)，2.98(d，J=13.2 Hz，1H)，2.88(d，J=13.2 Hz 1H)，2.73-2.63(m，1H)，2.44(s，3H)，2.31-2.19(m，2H)，
2.20-1.98(m，3H)，1.62-1.42(m，1H)。
[0326] 步骤#7∶4-((1S,2R,4R)-1-苄基-4-羟基-2-(羟甲基)-4-(三氟甲基)环己基)-3-(羟甲基)-N-(2-甲基吡啶-3-基)苯甲酰胺(124，R2=苄基，R3=三氟甲基，R6=2-甲基吡啶-3-基)将DCM(9 mL)和MeOH(1 mL)加入到(4bS,7R,8aS)-4b-苄基-7-羟基-N-(2-甲基吡
2 3
啶-3-基)-7-(三氟甲基)-4b,5,6,7,8,8a-六氢菲-2-甲酰胺(123，R=苄基，R=三氟
6
甲基，R=2-甲基吡啶-3-基)(124 mg，0.252 mmol)中，并将该混合物冷却至大约-78℃。
将该混合物用臭氧处理大约5分钟，获得蓝色溶液。将该反应密封，混合大约30分钟，而后用O2吹扫该反应大约30分钟。加入聚合物承载的三苯基膦(～3 mmol/g，0.50 g)，并将该反应在大约0℃下混合大约30分钟，然后在室温下混合大约1小时。过滤该混合物，并用50% MeOH/DCM(10 mL)洗涤。用硼氢化钠(29 mg，0.76 mmol)处理滤液，并将该反应在室温下混合大约1小时。减压除去挥发物，并将残余物在水(10 mL)和DCM(10 mL)之间分配，而后用1N HCl水溶液(2 mL)处理。将该双相混合物搅拌大约2小时，用饱和NaCl水溶液(10 mL)稀释，并用DCM(4 x 10 mL)提取。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液(10 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。将残余物在硅胶(12 g)上纯化，使用2-15% MeOH/DCM的梯度。将含有产物的级分合并，减压浓缩，得到4-((1S,2R,4R)-1-苄基-4-羟基-2-(羟甲基)-4-(三氟甲基)环己基)-3-(羟甲基)-N-(2-甲基吡啶-3-基)苯甲酰
2 3 6
胺(124，R=苄基，R=三氟甲基，R=2-甲基吡啶-3-基)(44 mg，32%)固体。LC/MS，方法+ 1
2，Rt=1.72 min，MS m/z 529(M+H)。H NMR(600 MHz，DMSO-d6)δ 9.97(s，1H)，8.33(d，J=4.7 Hz，1H)，8.23(s，1H)，7.74(d，J=7.8 Hz，1H)，7.56(d，J=8.1 Hz，1H)，7.27(dd，J=7.8，
4.7 Hz，1H)，7.06-6.97(m，3H)，6.85-6.77(m，1H)，6.60-6.56(m，2H)，5.77-5.73(m，1H)，
5.43-5.37(m，1H)，5.04-4.78(m，3H)，4.12-4.05(m，1H)，4.01-3.94(m，1H)，3.41-3.34(m，
1H)，2.96-2.87(m，2H)，2.44(s，3H)，2.13-2.00(m 2H)，1.80-1.59(m，3H)，1.28-1.17(m，
1H)。
[0327] 步骤#8∶(7aR,9R,11aS)-11a-苄基-9-羟基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-5-氧代-9-(三氟甲基)-5,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[c,e]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰
2 3 6
胺(125，R=苄基，R=三氟甲基，R=2-甲基吡啶-3-基)
将DCM(4 mL)和THF(0.2 mL)加入到4-((1S,2R,4R)-1-苄基-4-羟基-2-(羟甲
2
基)-4-(三氟甲基)环己基)-3-(羟甲基)-N-(2-甲基吡啶-3-基)苯甲酰胺(124，R=苄
3 6
基，R=三氟甲基，R=2-甲基吡啶-3-基)(25 mg，0.047 mmol)中。加入二氧化锰(82 mg，®
0.95 mmol)，并将该反应在室温下混合大约72小时。通过Celite(500 mg)过滤该反应混合物，用10% MeOH/DCM(5.0 mL)冲洗。减压浓缩滤液，将残余物在硅胶(4 g)上纯化，使用10-90% EtOAc/DCM的梯度。将含有产物的级分合并，浓缩，得到(7aR,9R,11aS)-11a-苄基-9-羟基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-5-氧代-9-(三氟甲基)-5,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[c,e]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰胺(125，R2=苄基，R3=三氟甲基，R6=2-甲基吡+ 1
啶-3-基)(18 mg，71%)固体。LC/MS，方法2，Rt=1.93 min，MS m/z 525(M+H)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 10.25(s，1H)，8.38-8.33(m，2H)，8.10-8.02(m，1H)，7.78-7.71(m，1H)，
7.33-7.24(m，1H)，7.23-7.15(m，1H)，7.11-7.00(m，3H)，6.70-6.59(m，2H)，6.21(s，1H)，
4.42(dd，J=13.5，7.0 Hz，1H)，4.24-4.15(m，1H)，3.52(d，J=14.4 Hz，1H)，3.10(d，J=14.7 Hz，1H)，2.48-2.38(m，1H)，2.44(s，3H)，2.35-2.11(m，4H)，1.96-1.76(m，2H)。
[0328] 实 施 例 #116 ∶ (7aR,9R,11aS)-11a- 苄 基 -9- 羟 基 -N-(2- 甲 基 吡啶-3-基 )-9-(三 氟 甲 基 )-5,7,7a,8,9,10,11,11a-八 氢 二 苯 并[c,e]氧 杂 䓬2 3 6
（oxepine）-3-甲酰胺(126，R=苄基，R=三氟甲基，R=2-甲基吡啶-3-基)
在室温下，将二氯乙烷(1 mL)和吡啶(0.2 mL)加入到4-((1S,2R,4R)-1-苄基-4-羟基-2-(羟甲基)-4-(三氟甲基)环己基)-3-(羟甲基)-N-(2-甲基吡啶-3-基)苯甲酰胺
2 3 6
(124，R=苄基，R=三氟甲基，R=2-甲基吡啶-3-基)(28 mg，0.050 mmol)中。通过注射器逐滴加入对甲苯磺酰氯(19 mg，0.101 mmol)的二氯乙烷(1 mL)溶液，并将该反应在室温搅拌大约2分钟。加入TEA(0.05 mL，0.35 mmol)，并将该反应在室温搅拌大约90分钟，而后在大约50℃搅拌大约30分钟。加入对甲苯磺酰氯(14 mg)（在二氯乙烷1.0 mL中)，并将该反应在大约50℃搅拌大约30分钟。加入对甲苯磺酰氯(8mg，0.042 mmol)/二氯乙烷(0.5 mL)，并将该反应在大约60℃搅拌大约4小时。加入对甲苯磺酰氯(17 mg，0.089 mmol)（在二氯乙烷0.5 mL中)和TEA(0.10 mL，0.72 mmol)，并将该反应在大约60℃搅拌大约3小时。减压除去溶剂，并将残余物溶于DCM(20 mL)中，用NaHCO3(2 x 20 mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，减压浓缩。将残余物在硅胶(4 g)上纯化，使用0-100% EtOAc/DCM的梯度。将含有产物的级分合并，减压浓缩并冷冻干燥，得到(7aR,9R,11aS)-11a-苄基-9-羟基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-9-(三氟甲基)-5,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[c,e]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰胺(126，R2=苄基，R3=三氟甲基，R6=2-甲基吡啶-3-基)(7 mg，+ 1
25%)白色固体。LC/MS，方法2，Rt=2.15 min，MS m/z 511(M+H)。H NMR(600 MHz，DMSO-d6)δ 10.12(s，1H)，8.43-8.37(m，1H)，8.29-8.26(m，1H)，7.94-7.86(m，1H)，7.69-7.66(m，
1H)，7.43-7.34(m，1H)，7.09-7.00(m，4H)，6.72-6.66(m，2H)，5.45(bs，1H)，4.94(d，J=13.1 Hz，1H)，4.81(d，J=13.1 Hz，1H)，4.55-4.51(m，1H)，4.04(dd，J=9.2，4.8 Hz，1H)，3.26(d，J=13.2 Hz，1H)，2.93(d，J=13.2 Hz，1H)，2.51-2.48(m，1H)，2.49(s，3H)，2.13-2.04(m，
1H)，1.96-1.87(m，2H)，1.76-1.69(m，1H)，1.62-1.51(m，1H)，1.33-1.26(m，1H)。
[0329] 实施例#117∶(3R,4aR,11bS)-11b-苄基-3-羟基-6-甲基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)-2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氢-1H-二苯并[c,e]氮杂䓬-9-甲
2 3 6
酰胺(127，R=苄基，R=三氟甲基，R=2-甲基吡啶-3-基)
在室温下，将DCM(9 mL)和MeOH(1 mL)加入到(4bS,7R,8aS)-4b-苄基-7-羟
2
基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(三氟甲基)-4b,5,6,7,8,8a-六氢菲-2-甲酰胺(123，R=
3 6
苄基，R=三氟甲基，R=2-甲基吡啶-3-基)(0.11 g，0.22 mmol)中。将该混合物冷却至大约-78℃。用臭氧流处理该反应大约15分钟，而后密封该反应，并混合大约30分钟。用O2吹扫该反应大约20分钟。加入聚合物承载的三苯基膦(～3 mmol/g，0.25 g)，并将该混®
合物在室温搅拌大约1小时。通过Celite 过滤该反应混合物，并用50% MeOH/DCM(10 mL)洗涤。减压浓缩滤液，得到白色固体，用MeCN(6 mL)稀释，得到白色悬浮液。加入THF(0.5 mL)和2M甲胺（在THF中，0.34 mL，0.69 mmol)，并将该反应搅拌大约10分钟。加入氰基硼氢化钠(115 mg，1.83 mmol)，并将该混合物搅拌大约18小时。将氰基硼氢化钠(60 mg，
0.955 mmol)加入到该反应中，并将该反应混合物搅拌大约18小时。加入饱和NaHCO3水溶液(10 mL)，并将该混合物用EtOAc(3 x 20 mL)提取。将合并的有机物用饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。将残余物在硅胶(12 g)上纯化，使用0-10% MeOH/DCM的梯度，然后使用10% MeOH/DCM(含有1% 7N NH3/MeOH)的梯度。将含有产物的级分合并，减压浓缩。用手性柱纯化残余物，使用逐步纯化方法∶步骤1∶梯度是5-28% A，13 min(流速为20 mL/min)。移动相A是EtOH(200 proof)，移动相B是HPLC等级的庚烷，其中加入0.12%的 DEA。色谱使用Waters Corporation的Viridis 2-乙基吡啶mm柱(5μm颗粒)。在纯化的第一个步骤中，产物是第二个洗脱的组分(r.t. 11.9 min)。步骤2∶梯度是5-30% A，14 min(流速为20 mL/min)。移动相A是EtOH(200 proof)，移动相B是HPLC等级的庚烷，其中加入0.12%的 DEA。色谱使用Daicel IB，20 x 250 mm柱(5μm颗粒)。产物还是第二个洗脱的组分(r.t. 12.9 min)。将含有产物的级分合并，浓缩，冷冻干燥，得到(3R,4aR,11bS)-11b-苄基-3-羟基-6-甲基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)-2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氢-1H-二苯并[c,e]氮杂䓬-9-甲酰胺(127，R2=苄
3 6
基，R=三氟甲基，R=2-甲基吡啶-3-基)(2.5 mg，2%)。LC/MS，方法2，Rt=1.02 min，+ 1
MS m/z 524(M+H)。H NMR(600 MHz，DMSO-d6)δ 9.95(s，1H)，8.33(d，J=3.9 Hz，1H)，
7.80(s，1H)，7.73(d，J=7.8 Hz，1H)，7.59(d，J=8.0 Hz，1H)，7.27(dd，J=8.0，4.7 Hz，1H)，
7.12-7.04(m，3H)，6.86(d，J=8.3 Hz，1H)，6.60-6.55(m，2H)，5.99(s，1H)，4.39(d，J=15.0 Hz，1H)，3.87(d，J=15.2 Hz，1H)，3.54(d，J=13.7 Hz，1H)，3.11(dd，J=12.0 ，12.0 Hz，1H)，
3.00(d，J=13.7 Hz，1H)，2.64-2.59(m，1H)，2.43(s，3H)，2.30(s，3H)，2.25-2.16(m，1H)，
2.06-1.88(m，3H)，1.85-1.79(m，1H)，1.73-1.62(m，2H)。
[0330] 实施 例#118 ∶(7aR,9R,11aS)-11a-苄 基-9-羟 基-5-氧 代-9-三 氟 甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡2 3 6
啶-3-基)-酰胺(134，R=苄基，R=三氟甲基，R=2-甲基吡啶-3-基)
步 骤 #1 ∶(4bS,7R,8aR)-4b- 苄 基-7,10- 二 羟 基 -10-甲 基 -7-(三 氟 甲
2 3
基)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-八氢菲-2-甲酸甲酯(128，R=苄基，R=三氟甲基)
在氮气氛围下，在大约-78℃，用大约15分钟，将甲基溴化镁(3.0M溶液，在Et2O中，
1.20 mL，3.60 mmol)逐滴加入到(4bS,7R,8aS)-4b-苄基-7-羟基-10-氧代-7-(三氟甲
2 3
基)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-八氢菲-2-甲酸甲酯(120，R=苄基，R=三氟甲基)(0.247 g，
0.571 mmol)和THF(10 mL)的溶液中。用大约15分钟将反应容器升温至大约-20至-25℃之间，而后在该温度范围内保持大约45分钟。将该反应混合物冷却至大约-40℃，并逐滴加入MeOH(0.2 mL)。从冷浴中移开反应容器，并加入饱和NH4Cl水溶液(25 mL)和EtOAc(25 mL)。加入水，使盐溶解。分离各层，并用额外的EtOAc(25 mL)提取水相。用Na2SO4干燥合并的有机物，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶(25 g)上纯化，使用0-75% EtOAc/庚烷的梯度。将含有产物的级分合并，减压浓缩，得到(4bS,7R,8aR)-4b-苄基-7,10-二羟
2
基-10-甲基-7-(三氟甲基)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-八氢菲-2-甲酸甲酯(128，R=苄基，
3
R=三氟甲基)(0.143 g，56%)乳白色固体。LC/MS，方法3，主要异构体∶Rt=2.31 min，MS + + 1
m/z 431(M-OH)，次要异构体∶Rt=2.28 min，MS m/z 431(M-OH)，主要异构体∶ H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 8.20(d，J=1.9 Hz，1H)，7.31(dd，J=8.2，1.9 Hz，1H)，7.17-7.07(m，3H)，
6.58-6.53(m，2H)，6.13(d，J=8.3 Hz，1H)，6.01(s，1H)，5.31(s，1H)，3.83(s，3H)，3.15(d，J=13.1 Hz，1H)，2.74(d，J=12.8 Hz，1H)，2.34-1.81(m，7H)，1.72-1.65(m，1H)，1.36(s，
3H)，1.33-1.21(m，1H)。
[0331] 步 骤 #2 ∶ (4bS,7R,8aS)-4b- 苄 基 -7- 羟 基 -10- 甲 基 -7-( 三 氟 甲2 3
基)-4b,5,6,7,8,8a-六氢菲-2-甲酸甲酯(129，R=苄基，R=三氟甲基)
在氮气氛围下，将4Å分子筛(4.0 g)加入到(4bS,7R,8aR)-4b-苄基-7,10-二羟
2
基-10-甲基-7-(三氟甲基)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-八氢菲-2-甲酸甲酯(128，R=苄基，
3
R=三氟甲基)(0.625 g，1.39 mmol)和甲苯(30 mL)的溶液中。以一份形式加入对甲苯磺酸一水合物(0.050 g，0.26 mmol)。将该混合物加热至大约60℃，保持45分钟。将该混合物冷却至室温，而后过滤到饱和NaHCO3水溶液(25 mL)中，用EtOAc(25 mL)冲洗。分离各层，用饱和NaCl水溶液(25 mL)洗涤有机物。用EtOAc(25 mL)提取水层。用Na2SO4干燥合并的有机物，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶(40 g)上纯化，使用0-50% EtOAc/庚烷的梯度。将含有产物的级分合并，减压浓缩，得到(4bS,7R,8aS)-4b-苄基-7-羟
2 3
基-10-甲基-7-(三氟甲基)-4b,5,6,7,8,8a-六氢菲-2-甲酸甲酯(129，R=苄基，R=三氟甲基)(0.599 g，定量)乳白色固体/泡沫体。LC/MS，方法3，Rt=2.71 min，没有母体
1
质量，H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 7.86(d，J=1.8 Hz，1H)，7.53(dd，J=8.0，1.8 Hz，1H)，
7.10-6.97(m，3H)，6.49(d，J=8.1 Hz，1H)，6.38-6.32(m，2H)，6.08(s，1H)，5.72-5.67(m，
1H)，3.85(s，3H)，2.93(d，J=13.2 Hz，1H)，2.81(d，J=13.0 Hz，1H)，2.65-2.56(m，1H)，
2.27-1.97(m，8H)，1.55-1.42(m，1H)。
[0332] 步骤#3∶(4bS,7R,8aS)-4b-苄基-10-甲基-7-(三乙基甲硅烷氧基)-7-(三氟2 3
甲基)-4b,5,6,7,8,8a-六氢菲-2-甲酸甲酯(130，R=苄基，R=三氟甲基)
在氮气氛围下，在大约0℃，将LiHMDS(1.0M溶液，在THF中，1.20 mL，1.20 mmol)逐滴加入到(4bS,7R,8aS)-4b-苄基-7-羟基-10-甲基-7-(三氟甲基)-4b,5,6,7,8,8a-六氢
2 3
菲-2-甲酸甲酯(129，R=苄基，R=三氟甲基)(0.359 g，0.835 mmol)和THF(8 mL)的溶液中。大约10分钟之后，以一份形式加入氯代三乙基甲硅烷(0.240 mL，1.43 mmol)。大约
15分钟之后，除去冰浴。大约90分钟之后，将该溶液冷却至大约0℃。加入LiHMDS(1.0M溶液，在THF中，0.600 mL，0.600 mmol)。大约5分钟之后，加入氯代三乙基甲硅烷(0.120 mL，
0.715 mmol)。大约5分钟之后，除去冰浴。大约1小时之后，将该溶液倒入饱和NaHCO3水溶液(50 mL)中，而后用EtOAc(2 x 20 mL)提取。用Na2SO4干燥合并的有机物，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶(40 g)上纯化，使用0-10% EtOAc/庚烷的梯度。将含有产物的级分合并，减压浓缩，得到(4bS,7R,8aS)-4b-苄基-10-甲基-7-(三乙基甲硅烷氧基)-7-(三氟甲
2 3
基)-4b,5,6,7,8,8a-六氢菲-2-甲酸甲酯(130，R=苄基，R=三氟甲基)(0.423 g，90%)浅+ 1
黄色-白色粘稠的泡沫体/膜。LC/MS，方法4，Rt=3.25 min，MS m/z 546(M+H)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 7.85(d，J=1.8 Hz，1H)，7.52(dd，J=8.0，1.8 Hz，1H)，7.10-7.00(m，3H)，
6.47(d，J=8.1 Hz，1H)，6.36-6.30(m，2H)，5.75-5.71(m，1H)，3.84(s，3H)，2.88(d，J=13.0 Hz，1H)，2.78(d，J=13.1 Hz，1H)，2.69-2.57(m，1H)，2.41-2.24(m，2H)，2.18-1.99(m，6H)，
1.59-1.46(m，1H)，0.98(t，J=7.8 Hz，9H)，0.71(q，J=7.8 Hz，6H)。
[0333] 步骤#4∶(4bS,7R,8aS)-4b-苄基-10-甲基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(三乙2 3
基甲硅烷氧基)-7-(三氟甲基)-4b,5,6,7,8,8a-六氢菲-2-甲酰胺(131，R=苄基，R=三
6
氟甲基，R=2-甲基吡啶-3-基)
在氮气氛围下，在大约0℃，将LiHMDS(1.0M溶液，在THF中，2.30 mL，2.30 mmol)逐滴加入到(4bS,7R,8aS)-4b-苄基-10-甲基-7-(三乙基甲硅烷氧基)-7-(三氟甲
基)-4b,5,6,7,8,8a-六氢菲-2-甲酸甲酯(130，R2=苄基，R3=三氟甲基)(0.364 g，0.668 mmol)、3-氨基-2-甲基吡啶(0.108 g，1.00 mmol)和甲苯(6.50 mL)的溶液中。大约1小时之后，加入饱和NaHCO3水溶液(5 mL)和水(5 mL)。将该溶液用EtOAc(2 x 10 mL)提取。将合并的有机物用饱和NaCl水溶液(5 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。将残余物在硅胶(25 g)上纯化，使用0-50% EtOAc/DCM的梯度。将含有产物的级分合并，减压浓缩，得到(4bS,7R,8aS)-4b-苄基-10-甲基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(三乙基甲硅烷氧基)-7-(三氟甲基)-4b,5,6,7,8,8a-六氢菲-2-甲酰胺(131，R2=苄基，R3=三氟甲基，R6=2-甲基吡啶-3-基)(0.383 g，92%)浅黄色膜/玻璃体。LC/MS，方法3，Rt=3.44 min，MS m/z 622(M+H)+。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 10.01(s，1H)，8.35-8.31(m，1H)，7.93(s，1H)，
7.74(d，J=7.6 Hz，1H)，7.58(d，J=6.3 Hz，1H)，7.27(dd，J=7.8，4.9 Hz，1H)，7.11-7.03(m，
3H)，6.49(d，J=8.2 Hz，1H)，6.43-6.37(m，2H)，5.73(s，1H)，2.91(d，J=13.1 Hz，1H)，
2.81(d，J=13.1 Hz，1H)，2.69-2.59(m，1H)，2.42(s，3H)，2.40-2.26(m，2H)，2.19(s，3H)，
2.15-2.01(m，3H)，1.60-1.46(m，1H)，0.99(t，J=7.9 Hz，9H)，0.72(q，J=7.8 Hz，6H)。
[0334] 步骤#5∶(7aR,9R,11aS)-11a-苄基-7-羟基-5-氧代-9-三乙基甲硅烷基氧基-9-三氟甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺(132，R2=苄基，R3=三氟甲基，R6=2-甲基吡啶-3-基)在大约-78℃下，将(4bS,7R,8aS)-4b-苄基-10-甲基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-7-(三乙基甲硅烷氧基)-7-(三氟甲基)-4b,5,6,7,8,8a-六氢菲-2-甲酰胺(131，R2=苄基，R3=三氟甲基，R6=2-甲基吡啶-3-基)(0.422 g，0.680 mmol)、DCM(11.3 mL)和MeOH(2.30 mL)的溶液用O2吹扫大约5分钟。通过L11臭氧气体发生器向该溶液中鼓入氧气(0.5-1.0 SLPM，反应器压力=5-6 psi)。大约6分钟之后，该溶液变成暗蓝色。用O2吹扫该溶液大约
15分钟。加入聚合物结合的三苯基膦(～3 mmol/g，1.0 g，3.0 mmol)。用大约30分钟使该混合物升温至室温。大约5小时之后，过滤该混合物，用50% MeOH/DCM(40 mL)冲洗。
将0.5M NaOH水溶液(1.50 mL，0.750 mmol)加入到有机物中。搅拌大约45分钟之后，加入饱和NaHCO3水溶液(10 mL)和水(10 mL)。分离各层，并将水相用DCM(2 x 20 mL)提取。将合并的有机物减压浓缩。将残余物溶于水(40 mL)和DCM(40 mL)中。分离各层，并将水相用DCM(2 x 20 mL)提取。将有机物用饱和NaCl水溶液(20 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。将残余物在硅胶(40 g)上纯化，使用20-75% EtOAc/DCM的梯度。将含有产物的级分合并，减压浓缩，得到大约55:45比例的(7aR,9R,11aS)-11a-苄基-7-羟基-5-氧代-9-三乙基甲硅烷基氧基-9-三氟甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺(132，R2=苄基，R3=三氟甲基，R6=2-甲基吡啶-3-基)的醇非对映体(0.279 g，63%)乳白色固体。主要异构体∶LC/MS，方法3，Rt=3.00 min，MS m/z 654(M+H)+。次要异构体∶LC/MS，方法3，Rt=2.95 min，MS m/z
654(M+H)+。主要异构体∶1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 10.17-10.12(m，1H)，8.35-8.31(m，
1H)，8.02-7.91(m，1H)，7.82-7.67(m，2H)，7.30-7.23(m，1H)，7.20-7.04(m，3H)，
6.98-6.82(m，1H)，6.76-6.51(m，2H)，5.60-5.38(m，1H)，4.14-3.97(m，1H)，3.30-2.73(m，
4H)，2.62-2.48(m，1H)，2.46-1.57(m，9H)，1.04-0.95(m，9H)，0.77-0.66(m，6H)。
[0335] 步 骤 #6 ∶ (7aS,9R,11aS)-11a- 苄 基 -9- 羟 基 -5- 氧 代 -9- 三 氟 甲基-7a,8,9,10,11,11a-六氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺(133，R2=苄基，R3=三氟甲基，R6=2-甲基吡啶-3-基)在氮 气氛围 下，将 对甲苯 磺酸一 水合 物(0.170 g，0.894 mmol)加入 到
(7aR,9R,11aS)-11a-苄基-7-羟基-5-氧代-9-三乙基甲硅烷基氧基-9-三氟甲
基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
2 3 6
啶-3-基)-酰胺(132，R=苄基，R=三氟甲基，R=2-甲基吡啶-3-基)(0.279 g，0.427 mmol)和甲苯(8.5 mL)的溶液中。将该溶液加热至大约50℃。大约30分钟之后，将该混合物加热至大约90℃。大约1小时之后，将该混合物冷却至室温。加入饱和NaHCO3水溶液(10 mL)和水(10 mL)。分离各层，并用EtOAc 40 mL)提取水相。将合并的有机物用饱和NaCl水溶液(20 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-羟基-5-氧代-9-三氟甲基-7a,8,9,10,11,11a-六氢-5H-二苯并[a,c]环庚
2 3 6
烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺(133，R=苄基，R=三氟甲基，R=2-甲基吡
啶-3-基)粘稠的黄褐色固体。粗品不用进一步纯化就用于下一步。LC/MS，方法3，Rt=2.10 + 1
min，MS m/z 522(M+H)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 10.22(s，1H)，8.39-8.31(m，2H)，
8.02(dd，J=8.3，2.2 Hz，1H)，7.75(dd，J=7.9，1.5 Hz，1H)，7.33(d，J=8.7 Hz，1H)，7.28(dd，J=8.1，4.7 Hz，1H)，7.17-7.12(m，3H)，6.77-6.71(m，2H)，6.68(dd，J=12.1，7.2 Hz，1H)，
6.43(d，J=12.1 Hz，1H)，6.04(s，1H)，3.18-3.07(m，1H)，3.08(d，J=13.3 Hz，1H)，2.84(d，J=13.4 Hz，1H)，2.45(s，3H)，2.27-2.18(m，1H)，1.96-1.71(m，4H)，1.20-1.10(m，1H)。
[0336] 步 骤 #7 ∶ (7aR,9R,11aS)-11a- 苄 基 -9- 羟 基 -5- 氧 代 -9- 三 氟 甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡2 3 6
啶-3-基)-酰胺(134，R=苄基，R=三氟甲基，R=2-甲基吡啶-3-基)
在大约50 psi的H2氛围中，在大约50℃下，将(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-羟
基-5-氧代-9-三氟甲基-7a,8,9,10,11,11a-六氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸
2 3 6
(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺(133，R=苄基，R=三氟甲基，R=2-甲基吡啶-3-基)(0.167 g，0.320 mmol)、Pd(OH)2/C(20 wt%，湿润，Degussa类型)(0.050 g)和EtOAc(7.5 mL)的混合物摇动大约2小时。加入Pd(OH)2/C(20 wt%，湿润，Degussa类型)(0.100 g)。在大约®
50 psi的H2氛围中、在大约50℃下摇动大约2小时之后，通过Celite 过滤该混合物，用EtOAc(30 mL)冲洗。在减压下除去挥发物。将残余物在硅胶(12 g)上纯化，使用0.5-5% MeOH/DCM的梯度。将含有产物的级分合并，减压浓缩，得到白色固体。用HPLC纯化物质∶梯度是14.5% B，3.5 min，然后14.5-77.5% B，9 min，然后77.5-95.5% B，1 min。移动相A∶50 mM NH4OAc/水，移动相B是HPLC等级的MeCN。色谱所使用的柱是：19 x 50 mm Waters Atlantis T3 OBD C18柱(5.0μm颗粒)。检测方法是光电二极管阵列(DAD)和Waters ZQ 2000质谱仪。在减压下除去有机挥发物。将该混合物冷冻，然后冷冻干燥，提供白色固体。使物质在水(5 mL)中形成浆液，而后冷冻干燥，提供(7aR,9R,11aS)-11a-苄基-9-羟基-5-氧代-9-三氟甲基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸
2 3 6
(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺(134，R=苄基，R=三氟甲基，R=2-甲基吡啶-3-基)(0.0558 + 1
g，33%)白色固体。LC/MS，方法2，Rt=2.08 min，MS m/z 524(M+H)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 10.17(s，1H)，8.34(dd，J=4.7，1.6 Hz，1H)，7.98(d，J=2.1 Hz，1H)，7.84(dd，J=8.3，
2.1 Hz，1H)，7.74(dd，J=8.0，1.6 Hz，1H)，7.28(dd，J=8.0，4.7 Hz，1H)，7.11-6.98(m，4H)，
6.56-6.49(m，2H)，5.95(s，1H)，3.07-2.96(m，1H)，2.93(d，J=12.9 Hz，1H)，2.75(d，J=13.2 Hz，1H)，2.70-2.53(m，3H)，2.43(s，3H)，2.12-2.03(m，1H)，1.89-1.55(m，6H)。
[0337] 实 施 例 #119 ∶ (7aS,9R,11aR)-11a- 乙 基 -9- 羟 基 -N-(2- 甲 基 吡啶-3-基)-9-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰 胺；含 有(7aR,9S,11aS)-11a- 乙 基-9- 羟 基-N-(2-甲 基 吡 啶 -3-基)-9- 丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰胺的化合物(152，R5=乙基，R8=H，R9=H)步骤#1∶4-(3-溴苯氧基)丁酸甲酯(136)
将3-溴苯酚(13.7 g，79.0 mmol)溶于DMF(230 mL)中，然后加入碳酸钾(21.9 g，158 mmol)和4-溴丁酸甲酯(15.8 g，87.0 mmol)。将该混合物在室温搅拌大约30分钟，然后在搅拌下、在大约95℃加热大约1小时。将该混合物冷却至大约15℃，并用水(1升)稀释。
用DCM(250 mL)提取该混合物。分离各层，然后将水层用DCM(150 mL)提取。将合并的有机物用水(2 x 375 mL)洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到4-(3-溴苯氧基)丁+
酸甲酯(136)(25.8 g)。LC/MS，方法3，Rt=2.61 min，MS m/z: 273，275(M+H)。粗品原样直接用于下一步。
[0338] 步骤#2∶4-(3-溴苯氧基)丁酸(137)将4-(3-溴苯氧基)丁酸甲酯(136)(21.6 g，79.0 mmol)用3N氢氧化钠水溶液(79
mL，237 mmol)和MeOH(100 mL)处理，然后加热至大约65℃，保持大约30分钟。将该混合物冷却至室温，并减压浓缩，除去大部分MeOH。将该混合物用水(100 mL)稀释，用浓HCl酸化至大约pH2，然后用EtOAc(150 mL，然后75 mL)提取。将合并的有机物用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到4-(3-溴苯氧基)丁酸(137)(20.3 g，99%)。LC/MS，方法3，Rt=2.15 min，- 1
MS m/z: 257，259(M-H)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 12.17(bs，1H)，7.23(t，J=8.1 Hz，
1H)，7.16-7.09(m，2H)，6.94(ddd，J=8.3，2.4，0.9 Hz，1H)，4.00(t，J=6.4 Hz，2H)，2.37(t，J=7.3 Hz，2H)，1.96-1.80(m，2H)。
[0339] 步骤#3∶8-溴-3,4-二氢苯并[b]氧杂䓬（oxepine）-5(2H)-酮(138)向带有搅拌棒的圆底烧瓶中加入多磷酸(254 g)。将物质加热至大约75℃，然后加入
4-(3-溴苯氧基)丁酸(137)(20.0 g，77.0 mmol)。将该混合物在大约75℃搅拌，直到原料混合为止。将该混合物加热至大约100℃，保持大约30分钟，然后在冰浴中冷却。将水(250 mL)慢慢地加入到该反应混合物中，然后将该混合物加入到水(250 mL)中。搅拌大约
30分钟之后，用EtOAc(2 x 150 mL)提取该混合物，然后将合并的有机物用1N NaOH水溶液(250 mL)和饱和NaCl水溶液(200 mL)洗涤。用MgSO4干燥有机溶液，通过Celite®垫过滤，然后减压浓缩。将粗品在硅胶(220 g)上纯化，使用0-30% EtOAc/庚烷的梯度。将含有产物的级分合并，浓缩，得到8-溴-3,4-二氢苯并[b]氧杂䓬（oxepine）-5(2H)-酮(138)(13.9 g，75%)。LC/MS，方法3，Rt=2.40 min，没有母离子。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 7.56(d，J=8.0 Hz，1H)，7.38-7.33(m，2H)，4.24(t，J=6.5 Hz，2H)，2.79(t，J=6.9 Hz，
2H)，2.20-2.08(m，2H)。
[0340] 步骤#4∶三氟甲磺酸8-溴-2,3-二氢苯并[b]氧杂䓬（oxepine）-5-基酯(139)将8-溴-3,4-二氢苯并[b]氧杂䓬（oxepine）-5(2H)-酮(138)(13.9 g，57.6 mmol)在DCM(225 mL)中用Na2CO3(18.3 g，173 mmol)处理，并将该混合物冷却至大约0℃。将该搅拌的混合物用三氟甲磺酸酐(40 g，142 mmol)处理，然后加热至室温，并搅拌大约16小时。加入水(300 mL)，将该混合物搅拌大约30分钟，而后分离各层。将有机层用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到油，其静置时固化。在加热下，将该物质溶于EtOAc(10 mL)和庚烷(90 mL)中。将该混合物在冰/水浴中冷却，过滤收集固体，并用庚烷(10 mL)洗涤。将物质在大约70℃减压干燥，得到第一批三氟甲磺酸8-溴-2,3-二氢苯并[b]氧杂䓬（oxepine）-5-基酯(139)(13.1 g，61%)。减压浓缩滤液，得到固体，将固体在硅胶(330 g)上纯化，使用0-35% EtOAc/庚烷的梯度。将含有产物的级分合并，减压浓缩，得到第二批三氟甲磺酸8-溴-2,3-二氢苯并[b]氧杂䓬（oxepine）-5-基酯(139)(5.74 g，27%)。LC/MS，
1
方法3，Rt=2.96 min，没有母离子。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 7.46-7.35(m，3H)，6.47(t，J=4.9 Hz，1H)，4.20(t，J=5.2 Hz，2H)，2.77-2.73(m，2H)。
[0341] 步骤#5∶8-溴-2,3-二氢苯并[b]氧杂䓬（oxepine）-5-甲酸甲酯(140，R7=甲基)在搅拌下，在～15 mm Hg真空条件下，将三氟甲磺酸8-溴-2,3-二氢苯并[b]氧杂䓬（oxepine）-5-基酯(139)(17.4 g，46.6 mmol)的DMF(175 mL)溶液脱气大约15分钟。使用球囊将烧瓶充满一氧化碳，然后加入1,3-二(二苯基膦基)丙烷(0.962 g，2.33 mmol)、二乙酰氧基钯(0.523 g，2.33 mmol)、MeOH(87 mL)和三乙胺(14.16 g，140 mmol)。将烧瓶减压.简短地抽真空，然后用球囊将烧瓶充满一氧化碳。将该过程再重复两次，然后将该混合物在大约80℃下、在一氧化碳氛围中加热大约2小时，同时搅拌。将该混合物冷却至室温，然后减压浓缩，并在水(250 mL)和EtOAc(150 mL)之间分配。将有机溶液用饱和NaCl水溶液(50 mL)洗涤，用MgSO4干燥，然后过滤，减压浓缩。将残余物在硅胶(120 g)上纯化，使用0-35% EtOAc/庚烷的梯度。将纯产物级分合并，浓缩，得到8-溴-2,3-二氢苯并[b]氧杂䓬（oxepine）-5-甲酸甲酯(140，R7=甲基)(5.52 g，42%)。LC/MS，方法3，Rt=2.52 min，+ 1
MS m/z 300，302(M+H2O)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 7.37-7.33(m，1H)，7.31-7.27(m，
2H)，7.22(t，J=6.4 Hz，1H)，4.40(t，J=6.1 Hz，2H)，3.75(s，3H)，2.48-2.44(m，2H)。
[0342] 步骤#6∶(7aS,11aR)-3-溴-9-氧代-6,7,7a,8,9,11a-六氢二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-11a-甲酸甲酯；含有(7aR,11aS)-3-溴-9-氧代-6,7,7a,8,9,11a-六氢二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-11a-甲酸甲酯的化合物(141，R7=甲基)向带有搅拌器的钢制的压力容器中加入8-溴-2,3-二氢苯并[b]氧杂䓬
7
（oxepine）-5-甲酸甲酯(140，R=甲基)(5.81 g，20.5 mmol)、甲苯(25 mL)和(E)-(4-甲氧基丁-1,3-二烯-2-基氧基)三甲基甲硅烷(17.7 g，103 mmol)。将该容器密封，然后在搅拌下、在大约125℃加热大约72小时。将该混合物减压浓缩，然后用THF(75 mL)和6N HCl水溶液(14 mL)处理物质。将该混合物在室温搅拌大约6小时。加入水(250 mL)，然后将该混合物用EtOAc(150 mL，然后100 mL)提取。将合并的有机物用饱和NaCl水溶液(100 mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。将物质在硅胶(220 g)上纯化，使用0-50% EtOAc/庚烷的梯度。将含有产物的级分合并，浓缩，得到(7aS,11aR)-3-溴-9-氧代-6,7,7a,8,9,11a-六氢二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-11a-甲酸甲酯；含有(7aR,11aS)-3-溴-9-氧
代-6,7,7a,8,9,11a-六氢二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-11a-甲酸甲酯的化合物(141，
7 1
R=甲基)(5.32 g，74%)。LC/MS，方法3，Rt=2.44 min，没有母离子。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 7.36(dd，J=8.2，2.1 Hz，1H)，7.27(d，J=2.1 Hz，1H)，7.03(d，J=8.2 Hz，1H)，6.94(d，J=10.1 Hz，1H)，6.30(d，J=10.1 Hz，1H)，4.15-4.08(m，1H)，3.96-3.91(m，1H)，3.61(s，
3H)，3.26-3.17(m，1H)，2.27-2.17(m，1H)，1.97-1.81(m，2H)，1.27-1.12(m，1H)。
[0343] 步 骤 #7 ∶ (7aS,11aS)-3- 溴 -9- 氧 代 -6,7,7a,8,9,10,11,11a- 八 氢二 苯 并[b,d]氧 杂 䓬（oxepine）-11a-甲 酸 甲 酯；含 有(7aR,11aR)-3-溴-9- 氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-11a-甲酸甲酯的化合物7
(142，R=甲基)
向带有搅拌棒的烧瓶中加入(7aS,11aR)-3-溴-9-氧代-6,7,7a,8,9,11a-六
氢二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-11a-甲酸甲酯(含有(7aR,11aS)-3-溴-9-氧
代-6,7,7a,8,9,11a-六氢二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-11a-甲酸甲酯的化合物)(141，
7 TM
R=甲基)(4.15 g，11.8 mmol)、NaHCO3(4.96 g，59.1 mmol)、Aliquot 336[Henkel](1.43 g，3.55 mmol)、甲苯(80 mL)和水(80 mL)。将该混合物加热至大约100℃。以三个大致等份的形式加入亚硫酸氢钠(tech，～85%)(6.95 g，39.9 mmol)；当该混合物被加热至大约100℃时加入一份，大约5分钟之后加入第二份，大约25分钟之后加入最后一份。加入最后的亚硫酸氢钠之后大约5分钟，将该混合物冷却至室温，并转入分液漏斗中。分离各层，然后用饱和NaCl水溶液(20 mL)洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤，用EtOAc(75 mL)冲洗。将滤液减压浓缩。将物质在硅胶(80 g)上纯化，使用0-100% EtOAc/庚烷的梯度。将含有产物的级分合并，浓缩，得到(7aS,11aS)-3-溴-9-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-11a-甲酸甲酯；含有(7aR,11aR)-3-溴-9-氧
代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-11a-甲酸甲酯的化合
7 +
物(142，R=甲基)(3.29 g，79%)。LC/MS，方法3，Rt=2.36 min，MS m/z: 353，355(M+H)。
1
H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 7.31(dd，J=8.4，2.1 Hz，1H)，7.23(d，J=2.1 Hz，1H)，7.17(d，J=8.5 Hz，1H)，4.18-4.12(m，1H)，3.97-3.91(m，1H)，3.71(s，3H)，3.14-3.07(m，1H)，
2.69-2.47(m，3H)，2.39-2.18(m，4H)，1.70-1.59(m，1H)。
[0344] 步骤#8∶(7aS,11aS)-3-溴-7,7a,8,10,11,11a-六氢-6H-螺[二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-9,2'-[1,3]二氧戊环]-11a-甲酸甲酯；含有(7aR,11aR)-3-溴-7,7a,8,10,11,11a-六氢-6H-螺[二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-9,2'-[1,3]二氧戊环]-11a-甲
7
酸甲酯的化合物(143，R=甲基)
向配备有搅拌棒、Dean-Stark装置、冷 却器和氮气管线的烧瓶中加入
(7aS,11aS)-3-溴 -9-氧 代 -6,7,7a,8,9,10,11,11a-八 氢 二 苯 并 [b,d]氧 杂 䓬（oxepine）-11a-甲酸甲酯(含有(7aR,11aR)-3-溴-9-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-11a-甲酸甲酯的化合物)(142，R7=甲基)(4.06 g，11.49 mmol)、甲苯(100 mL)、乙烷-1,2-二醇(2.14 g，34.5 mmol)和4-甲基苯磺酸水合物(0.164 g，0.862 mmol)。将该混合物回流加热大约1小时，除去Dean-Stark分水器中的水。将该混合物冷却至室温，然后加入Na2CO3(～2 g)。将该混合物搅拌大约10分钟，加入饱和NaHCO3水溶液(5 mL)，并将该混合物用水(100 mL)稀释。分离各层，然后用水(100 mL)和饱和NaCl水溶液(50 mL)洗涤有机层。用MgSO4干燥有机溶液，过滤，减压浓缩，得到(7aS,11aS)-3-溴-7,7a,8,10,11,11a-六氢-6H-螺[二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-9,2'-[1,3]二氧戊环]-11a-甲酸甲酯；含有(7aR,11aR)-3-溴-7,7a,8,10,11,11a-六氢-6H-螺[二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-9,2'-[1,3]二氧戊环]-11a-甲酸甲酯的化合物(143，R7=甲+ 1
基)(4.63 g，101%)。LC/MS，方法3，Rt=2.72 min，MS m/z: 397，399(M+H)。H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 7.32-7.15(m，3H)，4.23-4.14(m，1H)，4.06-3.90(m，4H)，3.87-3.74(m，1H)，
3.65(s，3H)，3.03-2.95(m，1H)，2.55-2.41(m，1H)，2.36-2.28(m，1H)，2.24-2.16(m，1H)，
1.94-1.79(m，2H)，1.67-1.44(m，3H)。
[0345] 步骤#9∶((7aS,11aS)-3-溴-7,7a,8,10,11,11a-六氢-6H-螺[二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-9,2'-[1,3]二氧戊环]-11a-基)甲醇；含有((7aR,11aR)-3-溴-7,7a,8,10,11,11a-六氢-6H-螺[二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-9,2'-[1,3]二氧戊环]-11a-基)甲醇的化合物(144)
向配备有搅拌棒、隔片、温度计和氮气管线的烧瓶中加入溶于THF(30 mL)中的(7aS,1
1aS)-3-溴-7,7a,8,10,11,11a-六氢-6H-螺[二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-9,2'-[1,3]二氧戊环]-11a-甲酸甲酯(含有(7aR,11aR)-3-溴-7,7a,8,10,11,11a-六氢-6H-螺[二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-9,2'-[1,3]二氧戊环]-11a-甲酸甲酯的化合物)(143，R7=甲基)(4.66 g，11.7 mmol)。将该混合物冷却至大约-65℃的内部温度，用大约20分钟加入LiAlH4(1M，在THF中，13 mL，13 mmol)，保持反应温度低于大约-60℃。大约30分钟之后，将该反应混合物加热至大约0℃，保持大约5分钟，而后冷却至大约-60℃。加入1N NaOH水溶液(6 mL)，然后加入EtOAc(50 mL)。将该混合物加热至室温，用水(100 mL)、EtOAc(50 mL)和庚烷(25 mL)稀释。分离各层，并将水层用50% EtOAc/庚烷(2 x 50 mL)提取。用MgSO4干燥合并的有机物，过滤，并减压浓缩。将物质在硅胶(80 g)上纯化，使用25-100% EtOAc/庚烷的梯度。将含有产物的级分合并，浓缩，得到((7aS,11aS)-3-溴-7,7a,8,10,1
1,11a-六氢-6H-螺[二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-9,2'-[1,3]二氧戊环]-11a-基)甲醇；含有((7aR,11aR)-3-溴-7,7a,8,10,11,11a-六氢-6H-螺[二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-9,2'-[1,3]二氧戊环]-11a-基)甲醇的化合物(144)(3.88 g，90%)。LC/MS，+ 1
方法3，Rt=2.24 min，MS m/z: 369，371(M+H)。H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 7.23-7.19(m，
2H)，7.16(d，J=8.5 Hz，1H)，4.26-4.21(m，1H)，4.04-3.88(m，5H)，3.81-3.69(m，2H)，
2.60-2.51(m，1H)，2.43-2.37(m，2H)，1.97-1.79(m，3H)，1.73-1.66(m，1H)，1.61-1.54(m
1H)，1.40-1.34(m，1H)。
[0346] 步骤#10∶(7aS,11aS)-3-溴-7,7a,8,10,11,11a-六氢-6H-螺[二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-9,2'-[1,3]二氧戊环]-11a-甲醛；含有(7aR,11aR)-3-溴-7,7a,8,10,11,11a-六氢-6H-螺[二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-9,2'-[1,3]二氧戊环]-11a-甲醛的化合物(145)将((7aS,11aS)-3-溴-7,7a,8,10,11,11a-六氢-6H-螺[二苯并[b,d]氧杂䓬
（oxepine）-9,2'-[1,3]二氧戊环]-11a-基)甲醇(含有((7aR,11aR)-3-溴-7,7a,8,10,11,11a-六氢-6H-螺[二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-9,2'-[1,3]二氧戊环]-11a-基)甲醇的化合物)(144)(3.88 g，10.5 mmol)在DCM(125 mL)中用戴斯-马丁氧化剂(4.46 g，10.5 mmol)处理。将该混合物在室温搅拌大约90分钟。将该混合物用Et2O(200 mL)稀释，然后过滤，用Et2O(50 mL)洗涤，然后减压浓缩滤液。将物质与50% EtOAc/庚烷(100 mL)一起研磨，然后过滤，并将滤饼用50% EtOAc/庚烷(25 mL)洗涤。减压浓缩滤液，然后在硅胶(80 g)上纯化物质，使用0-60% EtOAc/庚烷的梯度。将含有产物的级分合并，浓缩，得到(7aS,1
1aS)-3-溴-7,7a,8,10,11,11a-六氢-6H-螺[二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-9,2'-[1,3]二氧戊环]-11a-甲醛；含有(7aR,11aR)-3-溴-7,7a,8,10,11,11a-六氢-6H-螺[二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-9,2'-[1,3]二氧戊环]-11a-甲醛的化合物(145)(3.10 g，+ 1
80%)。LC/MS，方法3，Rt=2.54 min，MS m/z: 369，371(M+H) ；H NMR(400 MHz，CDCl3)δ
9.49(s，1H)，7.35-7.19(m，3H)，4.17-4.09(m，1H)，4.03-3.92(m，4H)，3.83-3.80(m，1H)，
2.87-2.80(m，1H)，2.31-2.17(m，2H)，2.03-1.84(m，3H)，1.66-1.46(m，3H)。
[0347] 步骤#11∶(7aS,11aS)-3-溴-11a-乙烯基-7,7a,8,10,11,11a-六氢-6H-螺[二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-9,2'-[1,3]二氧戊环]；含有(7aR,11aR)-3-溴-11a-乙烯基-7,7a,8,10,11,11a-六氢-6H-螺[二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-9,2'-[1,3]二氧8 9
戊环]的化合物(146，R=H，R=H)
向配备有搅拌棒和氮气管线的圆底烧瓶中加入DMSO(11 mL)和氢化钠(60 wt%分散
体，在矿物油中，0.675 g，16.9 mmol)。将该混合物加热至大约60℃，保持大约1小时，然后冷却至室温。将该混合物用THF(11 mL)稀释，并加入甲基三苯基溴化鏻(6.03 g，16.9 mmol)。将该混合物搅拌大约30分钟，然后用大约10分钟加入(7aS,11aS)-3-溴-7,7a,8,1
0,11,11a-六氢-6H-螺[二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-9,2'-[1,3]二氧戊环]-11a-甲醛(含有(7aR,11aR)-3-溴-7,7a,8,10,11,11a-六氢-6H-螺[二苯并[b,d]氧杂䓬
（oxepine）-9,2'-[1,3]二氧戊环]-11a-甲醛的化合物)(145)(3.10 g，8.44 mmol)（在THF11 mL中)。将该混合物加热至室温，保持大约18小时。加入水(75 mL)，并将该混合物用Et2O(3 x 50 mL)提取。用MgSO4干燥合并的有机物，过滤，并减压浓缩。将物质在硅胶(80 g)上纯化，使用0-40% EtOAc/庚烷的梯度，而后在硅胶(40 g)上第二次纯化，使用0-40% EtOAc/庚烷的梯度。将含有产物的级分合并，浓缩，得到(7aS,11aS)-3-溴-11a-乙烯基-7,7a,8,10,11,11a-六氢-6H-螺[二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-9,2'-[1,3]二氧戊环]；含有(7aR,11aR)-3-溴-11a-乙烯基-7,7a,8,10,11,11a-六氢-6H-螺[二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-9,2'-[1,3]二氧戊环]的化合物(146，R8=H，R9=H)(2.95 g，96%)。LC/MS，
1
方法3，Rt=2.95 min，没有母离子；H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 7.20-7.10(m，3H)，5.97(dd，J=17.3，10.6 Hz，1H)，5.02-4.96(m，1H)，4.54(dd，J=17.3，1.1 Hz，1H)，4.18-4.08(m，1H)，
4.00-3.88(m，4H)，3.87-3.78(m，1H)，2.45-2.36(m，1H)，2.32-2.26(m，1H)，2.24-2.18(m，
1H)，1.95-1.81(m，1H)，1.80-1.67(m，3H)，1.63-1.56(m，1H)，1.49-1.42(m，1H)。
[0348] 步骤#12∶(7aS,11aS)-11a-乙烯基-7,7a,8,10,11,11a-六氢-6H-螺[二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-9,2'-[1,3]二氧戊环]-3-甲酸甲酯；含有(7aR,11aR)-11a-乙烯基-7,7a,8,10,11,11a-六氢-6H-螺[二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-9,2'-[1,3]二8 9
氧戊环]-3-甲酸甲酯的化合物(147，R=H，R=H)
向 带 有 搅 拌 棒 的 圆 底 烧 瓶 中 加 入 (7aS,11aS)-3- 溴 -11a- 乙 烯
基-7,7a,8,10,11,11a-六氢-6H-螺[二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-9,2'-[1,3]二氧戊环](含有(7aR,11aR)-3-溴-11a-乙烯基-7,7a,8,10,11,11a-六氢-6H-螺[二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-9,2'-[1,3]二氧戊环]的化合物)(146，R8=H，R9=H)(2.75 g，7.53 mmol)和DMF(60 mL)。在搅拌下，在～15 mm Hg真空条件下，将该混合物脱气大约15分钟。
用球囊将烧瓶充满一氧化碳，然后加入Pd2(dba)3(0.207 g，0.226 mmol)、Xantphos(0.436 g，0.753 mmol)、TEA(3.05 g，30.1 mmol)和甲醇(2.89 g，90 mmol)。将烧瓶简短地减压抽真空，然后用球囊将烧瓶充满一氧化碳。将该过程再重复两次，然后在搅拌下，将该混合物在一氧化碳氛围中加热至大约90℃，保持大约14小时。将该混合物冷却至室温，然后用水(500 mL)稀释。用EtOAc(250 mL，然后100 mL)提取该混合物，而后将合并的有机物用水(250 mL)和饱和NaCl水溶液(100 mL)洗涤。用MgSO4干燥有机溶液，过滤，减压浓缩。将物质在硅胶(40 g)上纯化，使用0-50% EtOAc/庚烷的梯度。将含有产物的级分合并，浓缩，得到(7aS,11aS)-11a-乙烯基-7,7a,8,10,11,11a-六氢-6H-螺[二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-9,2'-[1,3]二氧戊环]-3-甲酸甲酯；含有(7aR,11aR)-11a-乙烯基-7,7a,8,10,11,11a-六氢-6H-螺[二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-9,2'-[1,3]二
8 9
氧戊环]-3-甲酸甲酯的化合物(147，R=H，R=H)(2.03 g，78%)。LC/MS，方法3，Rt=2.60 + 1
min，MS m/z: 345(M+H) ；H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 7.74(dd，J=8.3，1.9 Hz，1H)，7.66(d，J=1.9 Hz，1H)，7.37(d，J=8.4 Hz，1H)，6.04(dd，J=17.3，10.6 Hz，1H)，5.02(dd，J=10.6，1.0 Hz，1H)，4.55(dd，J=17.3，1.0 Hz，1H)，4.23-4.17(m，1H)，4.02-3.94(m，4H)，3.93(s，3H)，
3.89-3.83(m，1H)，2.52-2.44(m，1H)，2.39-2.27(m，2H)，2.01-1.90(m，1H)，1.84-1.71(m，
3H)，1.69-1.62(m，1H)，1.53-1.46(m，1H)。
[0349] 步骤#13∶(7aS,11aR)-11a-乙基-7,7a,8,10,11,11a-六氢-6H-螺[二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-9,2'-[1,3]二氧戊环]-3-甲酸甲酯；含有(7aR,11aS)-11a-乙基-7,7a,8,10,11,11a-六氢-6H-螺[二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-9,2'-[1,3]二氧8 9
戊环]-3-甲酸甲酯的化合物(148，R=H，R=H)
将(7aS,11aS)-11a-乙烯基-7,7a,8,10,11,11a-六氢-6H-螺[二苯并[b,d]氧
杂䓬（oxepine）-9,2'-[1,3]二氧戊环]-3-甲酸甲酯(含有(7aR,11aR)-11a-乙烯
基-7,7a,8,10,11,11a-六氢-6H-螺[二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-9,2'-[1,3]二氧
8 9
戊环]-3-甲酸甲酯的化合物)(147，R=H，R=H)(2.03 g，5.89 mmol)在EtOAc(60 mL)中用氧化铂(IV)(0.200 g，0.881 mmol)处理，然后将烧瓶抽真空，并使用球囊充满氢气。将该®
过程重复3次，然后将该混合物在搅拌下、在氢气氛围中搅拌大约2小时。通过Celite 垫过滤除去催化剂，然后减压浓缩滤液，得到(7aS,11aR)-11a-乙基-7,7a,8,10,11,11a-六氢-6H-螺[二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-9,2'-[1,3]二氧戊环]-3-甲酸甲酯(含有(7aR,11aS)-11a-乙基-7,7a,8,10,11,11a-六氢-6H-螺[二苯并[b,d]氧杂䓬
8 9
（oxepine）-9,2'-[1,3]二氧戊环]-3-甲酸甲酯的化合物)(148，R=H，R=H)(1.98 g，97%)。
+ 1
LC/MS，方法3，Rt=2.71 min，MS m/z: 347(M+H) ；H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 7.68(dd，J=8.4，1.9 Hz，1H)，7.61(d，J=1.9 Hz，1H)，7.27(d，J=8.4 Hz，1H)，4.25-4.20(m，1H)，
4.01-3.91(m，4H)，3.89(s，3H)，3.73-3.64(m，1H)，2.68-2.63(m，1H)，2.40-2.38(m，1H)，
2.28-2.13(m，2H)，1.94-1.74(m，2H)，1.71-1.57(m，2H)，1.54-1.45(m，2H)，1.40-1.31(m，
1H)，0.61(t，J=7.2 Hz，3H)。
[0350] 步 骤 #14 ∶ (7aS,11aR)-11a- 乙 基 -N-(2- 甲 基 吡啶 -3- 基 )-7,7a,8,10,11,11a- 六 氢 -6H- 螺 [ 二 苯 并 [b,d] 氧 杂 䓬
（oxepine）-9,2'-[1,3]二氧戊环]-3-甲酰胺；含有(7aR,11aS)-11a-乙基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-7,7a,8,10,11,11a-六氢-6H-螺[二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-9,2'-[1,3]
6 8 9
二氧戊环]-3-甲酰胺的化合物(149，R=2-甲基吡啶-3-基，R=H，R=H)
向 带 有 搅 拌 棒 和 氮 气 管 线 的 圆 底 烧 瓶 中 加 入(7aS,11aR)-11a- 乙基-7,7a,8,10,11,11a-六氢-6H-螺[二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-9,2'-[1,3]二氧戊环]-3-甲酸甲酯(含有(7aR,11aS)-11a-乙基-7,7a,8,10,11,11a-六氢-6H-螺[二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-9,2'-[1,3]二氧戊环]-3-甲酸甲酯的化合物)(148，R8=H，R9=H)(2.04 g，5.89 mmol)、甲苯(60 mL)和2-甲基吡啶-3-胺(0.764 g，7.07 mmol)。将该混合物在室温搅拌大约15分钟，然后冷却至大约0℃，并用LiHMDS(1M溶液，在THF中，17.7 mL，
17.7 mmol)处理。将该混合物在大约0℃搅拌大约15分钟，然后用饱和NaHCO3水溶液(50 mL)和水(25 mL)处理。将该混合物在搅拌下加热至室温。分离各层，然后将水层用EtOAc(2 x 25 mL)提取。将合并的有机物用饱和NaCl水溶液(30 mL)洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。将物质在硅胶(40 g)上纯化，使用0-10% MeOH/DCM的梯度。将纯产物级分合并，浓缩，得到(7aS,11aR)-11a-乙基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-7,7a,8,10,11,11a-六氢-6H-螺[二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-9,2'-[1,3]二氧戊环]-3-甲酰胺(含有(7aR,11aS)-11a-乙基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-7,7a,8,10,11,11a-六氢-6H-螺[二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-9,2'-[1,3]二氧戊环]-3-甲酰胺的化合物)(149，R6=2-甲基吡
8 9 +
啶-3-基，R=H，R=H)(2.55 g，102%)泡沫体。LC/MS，方法3，Rt=2.29 min，m/z: 423(M+H) ；
1
NMR表明，存在～4 wt%的DCM。H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 8.40(d，J=8.2 Hz，1H)，8.33(dd，J=4.8，1.5 Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.55(dd，J=8.2，2.1 Hz，1H)，7.46(d，J=2.1 Hz，1H)，
7.36(d，J=8.3 Hz，1H)，7.23(dd，J=8.2，4.8 Hz，1H)，4.29-4.24(m，1H)，4.03-3.85(m，4H)，
3.77-3.71(m，1H)，2.74-2.65(m，1H)，2.62(s，3H)，2.42-2.36(m，1H)，2.28-2.15(m，2H)，
1.96-1.75(m，2H)，1.75-1.46(m，4H)，1.39-1.35(m，1H)，0.65(t，J=7.5 Hz，3H)。
[0351] 步 骤 #15 ∶ (7aS,11aR)-11a- 乙 基 -N-(2- 甲 基 吡 啶 -3- 基 )-9- 氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰胺；含有(7aR,11aS)-11a-乙基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-9-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰胺的化合物(150，R6=2-甲基吡啶-3-基，R8=H，R9=H)将 (7aS,11aR)-11a- 乙 基 -N-(2- 甲 基 吡 啶 -3- 基 )-7,7a,8,10,11,11a- 六氢-6H-螺[二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-9,2'-[1,3]二氧戊环]-3-甲酰胺(含有(7aR,11aS)-11a-乙基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-7,7a,8,10,11,11a-六氢-6H-螺[二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-9,2 '-[1,3]二氧戊环]-3-甲酰胺的化合物)(149，R6=2-甲8 9
基吡啶-3-基，R=H，R=H)(2.55 g，6.04 mmol)溶于THF(60 mL)中，并用6N HCl水溶液(6.0 mL，36 mmol)处理。将该混合物在室温搅拌大约16小时。加入水(25 mL)，大约10分钟之后，将该混合物加入到饱和NaHCO3水溶液(200 mL)的搅拌溶液中。将该混合物转入分液漏斗中，加入水(25 mL)和EtOAc(100 mL)。分离各层，然后将水层用EtOAc(50 mL)提取。将合并的有机物用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到(7aS,11aR)-11a-乙基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-9-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[b,d]氧杂
䓬（oxepine）-3-甲酰胺(含有(7aR,11aS)-11a-乙基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-9-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰胺的化合物)
6 8 9
(150，R=2-甲基吡啶-3-基，R=H，R=H)(2.20 g，96%)。LC/MS，方法3，Rt=1.91 min，MS m/z: + 1
379(M+H) ；H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 8.40-8.32(m，2H)，7.67(s，1H)，7.64(dd，J=8.2，
2.1 Hz，1H)，7.54(d，J=2.1 Hz，1H)，7.42(d，J=8.2 Hz，1H)，7.23(dd，J=8.1，4.8 Hz，1H)，
4.35-4.29(m，1H)，3.84-3.77(m，1H)，2.80-2.63(m，2H)，2.62(s，3H)，2.60-2.47(m，2H)，
2.46-2.24(m，3H)，2.14-2.06(m，1H)，1.86-1.78(m，1H)，1.63-1.51(m，2H)，0.69(t，J=7.2 Hz，3H)。
[0352] 步 骤 #16 ∶ (2'R,7aS,11aR)-11a- 乙 基 -N-(2- 甲 基 吡啶-3-基)-7,7a,8,10,11,11a-六氢-6H-螺[二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-9,2'-氧杂 环 丙 烷 ]-3- 甲 酰 胺；含 有 (2'S,7aR,11aS)-11a- 乙 基 -N-(2- 甲 基 吡啶-3-基)-7,7a,8,10,11,11a-六氢-6H-螺[二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-9,2'-氧
6 8 9
杂环丙烷]-3-甲酰胺的化合物(151，R=2-甲基吡啶-3-基，R=H，R=H)
向配备有搅拌棒和氮气管线的圆底烧瓶中加入氢化钠(60 wt%分散体，在矿物油中，
0.106 g，2.64 mmol)和DMSO(6 mL)。将该混合物在大约60℃加热大约1小时。将该混合物冷却至室温，然后用THF(6 mL)稀释。将该混合物冷却至大约0℃，然后加入三甲基碘化亚砜(0.581 g，2.64 mmol)。将该混合物搅拌大约10分钟，然后用大约10分钟加入(7aS,11aR)-11a-乙基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-9-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰胺(含有(7aR,11aS)-11a-乙基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-9-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-3-甲
6 8 9
酰胺的化合物)(150，R=2-甲基吡啶-3-基，R=H，R=H)(0.500 g，1.32 mmol)(在THF6 mL中)。将该混合物在冰浴中搅拌大约5分钟，然后除去冰浴，并将该混合物升温至室温，保持大约18小时。将该混合物减压浓缩，并在EtOAc(75 mL)和水(75 mL)之间分配。分离各层，并将有机溶液用水(3 x 50 mL)洗涤。用MgSO4干燥有机溶液，过滤，减压浓缩。将物质在硅胶(12 g)上纯化，使用50-100% EtOAc/庚烷的梯度。将含有产物的级分合并，浓缩，然后在大约60℃减压干燥至恒重，得到(2'R,7aS,11aR)-11a-乙基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-7,7a,8,10,11,11a-六氢-6H-螺[二苯并[b,d]氧杂䓬
（oxepine）-9,2'-氧杂环丙烷]-3-甲酰胺(含有(2'S,7aR,11aS)-11a-乙基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-7,7a,8,10,11,11a-六氢-6H-螺[二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-9,2'-氧
6 8 9
杂环丙烷]-3-甲酰胺的化合物)(151，R=2-甲基吡啶-3-基，R=H，R=H)(0.450 g，87%)+ 1
白色固体。LC/MS，方法3，Rt=2.03 min，MS m/z: 393(M+H) ；H NMR(400 MHz，CDCl3)δ
8.38(dd，J=8.2，1.3 Hz，1H)，8.33(dd，J=4.8，1.5 Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.59(dd，J=8.2，
2.1 Hz，1H)，7.48(d，J=2.0 Hz，1H)，7.39(d，J=8.3 Hz，1H)，7.22(dd，J=8.1，4.8 Hz，1H)，
4.30-4.25(m，1H)，3.79-3.72(m，1H)，2.78-2.69(m，1H)，2.67(d，J=4.5 Hz，1H)，2.63(d，J=4.5 Hz，1H)，2.61(s，3H)，2.50-2.40(m，1H)，2.40-2.18(m，3H)，2.05-1.98(m，1H)，
1.86-1.78(m 1H)，1.68-1.48(m，2H)，1.39-1.30(m，1H)，0.94-0.86(m，1H)，0.68(t，J=7.6 Hz，3H)。
[0353] 步骤#17∶(7aS,9R,11aR)-11a-乙基-9-羟基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-9-丙基 -6,7,7a,8,9,10,11,11a- 八 氢 二 苯 并 [b,d] 氧 杂 䓬（oxepine）-3- 甲 酰胺；含 有 (7aR,9S,11aS)-11a- 乙 基 -9- 羟 基-N-(2- 甲 基 吡 啶 -3- 基 )-9- 丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰胺的化合物5 6 8 9
(152，R=乙基，R=2-甲基吡啶-3-基，R=H，R=H)
向 带 有 搅 拌 棒、氮 气 管 线、隔 片 和 温 度 计 的 3颈 圆 底 烧 瓶 中 加 入(2'R,7aS,11aR)-11a- 乙 基 -N-(2- 甲 基 吡 啶 -3- 基 )-7,7a,8,10,11,11a- 六氢-6H-螺[二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-9,2'-氧杂环丙烷]-3-甲酰胺(含有
(2'S,7aR,11aS)-11a-乙基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-7,7a,8,10,11,11a-六氢-6H-螺[二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-9,2 '-氧杂环丙烷]-3-甲酰胺的化合物)(151，R6=2-甲
8 9
基吡啶-3-基，R=H，R=H)(0.140 g，0.357 mmol)、THF(6 mL)和碘化铜(I)(0.009 g，
0.05 mmol)。将该混合物冷却至大约0℃，然后逐滴加入乙基溴化镁(3M溶液，在Et2O中，
0.71 mL，2.14 mmol)。大约5分钟之后，将该反应用饱和NH4Cl水溶液(10 mL)淬灭。加入水(10 mL)，并将该混合物用EtOAc(25 mL，然后10 mL)提取。将合并的有机物用饱和NaCl水溶液(10 mL)洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。将物质在硅胶(12 g)上纯化，使用50-100% EtOAc/庚烷的梯度。将含有产物的级分合并，减压浓缩。将物质与庚烷(～15 mL)一起研磨，过滤收集白色固体，并用庚烷(2 mL)洗涤。将物质在大约60℃下减压干燥大约16小时，得到(7aS,9R,11aR)-11a-乙基-9-羟基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-9-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰 胺(含 有 (7aR,9S,11aS)-11a-乙 基-9- 羟 基-N-(2-甲 基 吡 啶 -3-基)-9- 丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰胺的化合物)
5 6 8 9
(152，R=乙基，R=2-甲基吡啶-3-基，R=H，R=H)(0.110 g，73%)。LC/MS，方法2，Rt=2.11 + 1
min，MS m/z: 423(M+H) ；H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 9.97(s，1H)，8.33(dd，J=4.8，
1.6 Hz，1H)，7.71(dd，J=8.0，1.6 Hz，1H)，7.64(dd，J=8.2，2.0 Hz，1H)，7.53(d，J=2.0 Hz，
1H)，7.37(d，J=8.4 Hz，1H)，7.27(dd，J=7.9，4.7 Hz，1H)，4.25-4.15(m，1H)，3.98(s，1H)，
3.71-3.65(m，1H)，2.61-2.52(m，1H)，2.43(s，3H)，2.37-2.28(m，1H)，2.21-2.01(m，2H)，
1.79-1.64(m，1H)，1.60-1.37(m，4H)，1.33-1.10(m，6H)，0.79(t，J=7.0 Hz，3H)，0.57(t，J=7.4 Hz，3H)。
[0354] 按照类似于实施例#119的制备方法制备的其它实施例列于表1中。
[0355] 手性分离实施例119(152，R5=乙基，R6=2-甲基吡啶-3-基，R8=H，R9=H)使用手性分离方法10，完成对映体的分离。洗脱的第一个峰是(7aR,9S,11aS)-11a-乙基 -9-羟 基 -N-(2-甲 基 吡 啶 -3-基 )-9- 丙 基 -6,7,7a,8,9,10,11,11a- 八 氢二 苯 并 [b,d]氧 杂 䓬（oxepine）-3- 甲 酰 胺 (A-1388162.0)( 实 施 例 120)，第二 个 是 (7aS,9R,11aR)-11a- 乙 基 -9- 羟 基 -N-(2- 甲 基 吡 啶 -3- 基 )-9- 丙基 -6,7,7a,8,9,10,11,11a-八 氢 二 苯 并 [b,d] 氧 杂 䓬（oxepine）-3- 甲 酰 胺(A-1388163.0)(实施例121)。单一异构体的NMR和LCMS数据基本上与外消旋混合物相同。
[0356] 按照类似于实施例#120和#121的制备方法制备的其它实施例列于表2中。
[0357] 实 施 例 122 ∶ (7aS,9R,11aR)-11a- 乙 基 -9- 羟 基 -9- 苯基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
啶-3-基)-酰胺(153，R3=苯基，R4=甲基)和实施例123∶(7aR,9S,11aS)-11a-乙基-9-羟基-9-苯基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺(153，R3=苯基，R4=甲基)
在氮气氛围中，将(7aR,11aS)-11a-乙基-9-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八
氢-5H-二 苯 并[a,c] 环 庚 烯 -3-甲 酸(2- 甲 基- 吡 啶-3- 基)-酰 胺(含 有(7aS,11aR)-11a-乙基-9-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚
4
烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物)(75，R=甲基)(1.60 g，2.97 mmol)的THF(64 mL)溶液冷却至大约0℃。逐滴加入苯基溴化镁(14.9 mL，14.9 mmol，1M溶液，在THF中)，保持反应温度低于大约7℃。将该混合物在大约0℃搅拌大约1小时，而后通过加入饱和NH4Cl水溶液(25 mL)进行淬灭。将该反应用EtOAc(100 mL)稀释，并用饱和NH4Cl水溶液(3 x 25 mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，减压浓缩。在硅胶(80 g)上纯化残余物，使用EtOAc作为洗脱液。将含有第二个峰(主要组分)的级分合并，减压浓缩，得到(7aS,9S,11aR)-11a-乙基-9-羟基-9-苯基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺(含有(7aR,9R,11aS)-11a-乙
基-9-羟基-9-苯基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸
3 4
(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物)(153，R=苯基，R=甲基)(0.823 g，63%)。LC/MS，方+ 1
法4，Rt=1.59 min，MS m/z 455(M+H)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 9.96(s，1H)，8.32(dd，J=4.8，1.6 Hz，1H)，7.85-7.78(m，1H)，7.77-7.71(m，2H)，7.55-7.46(m，3H)，7.39-7.32(m，
2H)，7.30-7.21(m，2H)，4.76(s，1H)，3.08-2.95(m，1H)，2.95-2.82(m，1H)，2.46(s，3H)，
2.46-2.34(m，2H)，2.14-2.00(m，2H)，1.96-1.80(m，2H)，1.80-1.68(m，1H)，1.64-1.45(m，
4H)，1.41-1.17(m，2H)，0.55(t，J=7.3 Hz，3H)。将含有第一个峰(次要组分)的级分合并，减压浓缩，得到(7aS,9R,11aR)-11a-乙基-9-羟基-9-苯基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二 苯 并[a,c] 环 庚 烯 -3-甲 酸(2- 甲 基- 吡 啶-3- 基)-酰 胺(含 有(7aR,9S,11aS)-11a-乙基-9-羟基-9-苯基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并
3 4
[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物)(153，R=苯基，R=甲
+ 1
基)(0.125 g，9%)白色固体。LC/MS，方法2，Rt=2.29 min，MS m/z 455(M+H)。H NMR(400 MHz，DMSO)δ 9.96(s，1H)，8.32(dd，J=4.8，1.6 Hz，1H)，7.80-7.70(m，3H)，7.47(d，J=8.4 Hz，1H)，7.28-7.16(m，5H)，7.16-7.07(m，1H)，4.85(s，1H)，3.09-2.97(m，1H)，
2.95-2.85(m，1H)，2.56-2.48(m，1H)，2.44(s，3H)，2.44-2.36(m，1H)，2.34-2.21(m，1H)，
2.16-2.05(m，1H)，2.03-1.91(m，1H)，1.91-1.79(m，1H)，1.77-1.66(m，2H)，1.63-1.41(m，
4H)，1.34-1.24(m，1H)，0.65(t，J=7.4 Hz，3H)。
[0358] 使用手性色谱方法12，进一步纯化次要产物，得到第一个(7aS,9R,11aR)-11a-乙基-9-羟基-9-苯基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸3 4
(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺(153，R=苯基，R=甲基)；和第二个(7aR,9S,11aS)-11a-乙基-9-羟基-9-苯基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸
3 4
(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺(153，R=苯基，R=甲基)。单一异构体的NMR和LCMS数据基本上与外消旋混合物相同。
[0359] 实 施 例 124 ∶ (7aS,9R,10R,11aR)-11a- 乙 基 -9,10- 二 羟 基 -9- 苯基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡3 4
啶-3-基)-酰胺(156，R=苯基，R=甲基)和实施例125∶(7aR,9S,10S,11aS)-11a-乙基-9,10-二羟基-9-苯基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲
3 4
酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺(156，R=苯基，R=甲基)
步骤#1∶(7aS,11aR)-11a-乙基-9-苯基-6,7,7a,8,11,11a-六氢-5H-二苯并
[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aR,11aS)-11a-乙基-9-苯基-6,7,7a,8,11,11a-六氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰
3 4
胺的化合物(155，R=苯基，R=甲基)
将(7aS,9S,11aR)-11a-乙基-9-羟基-9-苯基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二
苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺(含有(7aR,9R,11aS)-11a-乙
基-9-羟基-9-苯基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸
3 4
(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物)(154，R=苯基，R=甲基)(820 mg，1.80 mmol)和pTsOH(对甲苯磺酸，721 mg，3.79 mmol)的甲苯(40 mL)悬浮液回流加热大约90分钟，除去水，进入到Dean-Stark分水器中。将该反应冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液(2 x 25 mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，减压浓缩。将残余物在硅胶(40 g)上纯化，使用50-100% 乙酸乙酯/庚烷的梯度。将含有产物的级分合并，浓缩，得到(7aS,11aR)-11a-乙基-9-苯基-6,7,7a,8,11,11a-六氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺(含有(7aR,11aS)-11a-乙基-9-苯基-6,7,7a,8,11,11a-六氢-5H-二苯并[a,c]环庚
3 4
烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物)(155，R=苯基，R=甲基)(515 mg，65%)+ 1
类白色固体。LC/MS，方法4，Rt=2.44 min，MS m/z 437(M+H)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ
9.88(s，1H)，8.29(dd，J=4.7，1.5 Hz，1H)，7.73-7.64(m，2H)，7.61(dd，J=8.2，1.9 Hz，1H)，
7.33-7.27(m，2H)，7.27-7.11(m，5H)，6.38-6.33(m，1H)，3.28-3.18(m，1H)，3.09-2.99(m，
1H)，2.90-2.81(m，1H)，2.46-2.41(m，1H)，2.38(s，3H)，2.37-2.29(m，1H)，2.27-2.10(m，
3H)，2.02-1.88(m，1H)，1.75-1.61(m，3H)，1.54-1.43(m，1H)，0.61(t，J=7.3 Hz，3H)。
[0360] 步 骤 #2 ∶ (7aS,9R,10R,11aR)-11a- 乙 基 -9,10- 二 羟 基 -9- 苯基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡3 4
啶-3-基)-酰胺(156，R=苯基，R=甲基)和(7aR,9S,10S,11aS)-11a-乙基-9,10-二
羟基-9-苯基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲
3 4
基-吡啶-3-基)-酰胺(156，R=苯基，R=甲基)
将(7aS,11aR)-11a-乙基-9-苯基-6,7,7a,8,11,11a-六氢-5H-二苯 并[a,c]
环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺(含有(7aR,11aS)-11a-乙基-9-苯
基-6,7,7a,8,11,11a-六氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰
3 4
胺的化合物)(155，R=苯基，R=甲基)(150 mg，0.344 mmol)的THF(18 mL)和水
(3 mL)溶液用NMO(80 mg，0.69 mmol)和氧化锇(VIII)(873 mg，0.086 mmol)处理，并将该混合物在室温搅拌大约72小时。将该反应用水(45 mL)稀释，并用EtOAc(2 x
20 mL)提取。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩。将残余物在硅胶(4 g)上纯化，使用EtOAc作为洗脱液，得到(7aS,9R,10R,11aR)-11a-乙基-9,10-二羟
基-9-苯基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲
基-吡啶-3-基)-酰胺(含有(7aR,9S,10S,11aS)-11a-乙基-9,10-二羟基-9-苯
基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
3 4
啶-3-基)-酰胺的化合物)(156，R=苯基，R=甲基)(124 mg，76%)类白色固体。LC/+ 1
MS，方法2，Rt=2.06 min，MS m/z 471(M+H)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 9.97(s，1H)，
8.38-8.29(m，1H)，7.83(dd，J=8.2，1.9 Hz，1H)，7.78-7.71(m，2H)，7.57(d，J=8.5 Hz，
1H)，7.27(dd，J=7.9，4.8 Hz，1H)，7.24-7.14(m，4H)，7.13-7.07(t，J=6.9 Hz，1H)，4.56(s，
1H)，4.44(d，J=6.2 Hz，1H)，4.11-4.03(m，1H)，3.07-3.95(m，1H)，2.94-2.85(m，1H)，
2.50-2.42(m，5H)，2.27-2.15(m，1H)，2.12-2.00(m，1H)，1.84-1.33(m，6H)，1.32-1.23(m，
1H)，0.66(t，J=7.4 Hz，3H)。
[0361] 使 用 手 性 色 谱 方 法13，将 消 旋 产 物 进 一 步 纯 化，得 到 第 一 个(7aR,9S,10S,11aS)-11a-乙 基 -9,10-二 羟 基 -9-苯 基-6,7,7a,8,9,10,11,11a- 八3
氢-5H-二 苯并[a,c]环 庚 烯-3-甲酸 (2-甲基-吡 啶-3-基)- 酰胺(156，R=
4
苯 基，R= 甲 基) 和 第 二 个(7aS,9R,10R,11aR)-11a- 乙 基-9,10- 二 羟 基-9- 苯基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
3 4
啶-3-基)-酰胺(156，R=苯基，R=甲基)。单一异构体的NMR和LCMS数据基本上与外消旋混合物相同。
[0362] 实 施 例 #126 ∶ (7aS,9R,11aS)-11a- 苄 基 -9- 乙 基 -9- 羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-氨基-苯基)-酰
4 5 6
胺(85，R=苯基，R=甲基，R=2-氨基-苯基)和实施例127∶(3R,4aS,11bS)-9-(1H-苯并咪唑-2-基)-11b-苄基-3-乙基-2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氢-1H-二苯并[a,c]环庚烯-3-醇
向苯-1,2-二胺(0.048 g，0.446 mmol)的甲苯(1 mL)溶液中加入三甲基铝(2.0M，在甲苯中)(0.38 mL，0.76 mmol)的溶液，并将该混合物在室温搅拌大约15分钟。加入(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并
4 5
[a,c]环庚烯-3-甲酸甲酯(80，R=苯基，R=甲基)(0.100 g，0.255 mmol)的甲苯(1.5 mL)溶液，并将该反应混合物加热至大约100℃，保持大约3天。将该混合物冷却至室温，而后加入水(10 mL)和EtOAc(10 mL)，并分离各层。用EtOAc(2x10 mL)提取水相。用MgSO4干燥合并的有机物，过滤，并减压浓缩。将粗品在硅胶(25 g)上纯化，用0-10% MeOH/DCM的梯度进行洗脱。将残余物在硅胶(25 g)上进一步纯化，用0-8% MeOH/DCM进行洗脱。收集前期洗脱的产物级分，浓缩，而后与1:9 MeOH/水(2 mL)一起研磨。将收集的固体用过量水冲洗，而后在70℃真空烘箱中干燥，提供(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-氨基-苯基)-酰
4 5 6
胺(85，R=苯基，R=甲基，R=2-氨基苯基)(0.030 g，25%)；LC/MS方法2，Rt=2.49 min，MS + 1
m/z 469(M+H) ；H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 9.58(s，1H)，7.81(d，J=2.1 Hz，1H)，7.55(dd，J=8.2，2.1 Hz，1H)，7.15(dd，J=7.8，1.5 Hz，1H)，7.14-7.01(m，3H)，7.00-6.92(m，1H)，
6.78(dd，J=8.0，1.4 Hz，2H)，6.67-6.53(m，3H)，4.87(bs，2H)，3.88(s，1H)，3.58(d，J=12.9 Hz，1H)，3.29-3.22(m，1H)，3.07-2.97(m，1H)，2.58(d，J=1.1 Hz，1H)，2.03-1.71(m，3H)，
1.71-1.03(m，10H)，0.71(t，J=7.4 Hz，3H)。收集后面洗脱的产物级分，浓缩，而后与大约2 mL的1:9 MeOH/水一起研磨。然后将收集的固体与8:2庚烷/EtOAc(2 x 2 mL)一起研磨。
浓缩滤液，在70℃真空烘箱中干燥，提供(3r,4as,11bs)-9-(1H-苯并咪唑-2-基)-11b-苄基-3-乙基-2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氢-1H-二苯并[a,c]环庚烯-3-醇(0.012 g，11%)；
+ 1
LC/MS方法2，Rt=2.54 min，MS m/z 451(M+H)，H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 12.78(s，
1H)，8.00(d，J=2.1 Hz，1H)，7.72-7.61(m，2H)，7.55-7.47(m，1H)，7.23-7.13(m，2H)，
7.10-6.96(m，3H)，6.81(d，J=8.5 Hz，1H)，6.62-6.55(m，2H)，3.89(s，1H)，3.60(d，J=12.9 Hz，1H)，3.09-3.00(m，1H)，2.59(d，J=13.0 Hz，1H)，1.94-1.70(m，3H)，1.69-1.51(m，2H)，
1.49-1.05(m，9H)，0.70(t，J=7.4 Hz，3H)。
[0363] 实施例128∶(7aS,9R,11aR)-11a-乙基-9-羟基-9-丙基-7a,8,9,10,11,11a-六氢-7H-二 苯 并[a,c]环 庚 烯 -3-甲 酸(2- 甲 基- 吡 啶 -3-基 )-酰 胺，含 有(7aR,9S,11aS)-11a-乙基-9-羟基-9-丙基-7a,8,9,10,11,11a-六氢-7H-二苯并[a,c]4 5
环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物(164，R=甲基，R=乙基)
4
步骤#1∶(+/-)化合物157(R=甲基)
将 三氟 -甲 磺 酸(7aR,11aS)-11a-乙 基-9-氧 代-6,7,7a,8,9,10,11,11a- 八
氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-基酯(含有三氟-甲磺酸(7aS,11aR)-11a-乙基-9-氧
4
代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-基酯的化合物)(73，R=甲基)(0.800 g，2.05 mmol)和对甲苯磺酸一水合物(0.039 g，0.20 mmol)的甲苯(20.5 mL)溶液用乙二醇(0.57 mL，10 mmol)处理，并将该反应混合物回流加热大约2小时。冷却至室温后，将该反应混合物在EtOAc(100 mL)和饱和NaHCO3水溶液(100 mL)之间分配。
分离各层之后，用饱和NaCl水溶液(100 mL)洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，
4
得到(+/-)化合物157(R=甲基)(0.900 g，100%)，其不用进一步纯化就直接使用。LC/MS，+ 1
方法3，Rt=3.04 min，MS m/z 435(M+H)。H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 7.29-7.24(m，1H)，
7.05-6.97(m，2H)，4.00-3.85(m，4H)，3.06-2.94(m，1H)，2.81-2.72(m，1H)，2.44-2.36(m，
1H)，2.31-2.12(m，2H)，2.12-2.01(m，1H)，1.89-1.40(m，8H)，1.39-1.29(m，1H)，
0.69-0.60(t，J=7.4 Hz，3H)。
4
[0364] 步骤#2∶(+/-)化合物158(R=甲基)4
在大约回流条件下，将(+/-)化合物157(R=甲基)(0.89 g，2.0 mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(0.438 g，2.46 mmol)和2,2'-偶氮双(2-甲基丙腈)(0.034 g，0.20 mmol)在CCl4(20.5 mL)中的混合物加热大约1小时。冷却至室温后，将该反应混合物在DCM(50 mL)和饱和NaHCO3水溶液(50 mL)之间分配。分离各层后，用饱和NaCl水溶液(50 mL)洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。将残余物在硅胶(40 g)上纯化，使用0-25% EtOAc/庚
4
烷的梯度。收集含有产物的级分，并浓缩，得到(+/-)化合物158(R=甲基)(0.593 g，56%)。
+ 1
LC/MS，方法3，Rt=3.01 min，MS m/z 513/515(M+H)。H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 7.35(d，J=8.9 Hz，1H)，7.21-7.13(m，2H)，5.61(t，J=3.5 Hz，1H)，3.99-3.85(m，4H)，2.81-2.68(m，
1H)，2.52-2.38(m，2H)，2.32-2.10(m，3H)，1.71-1.37(m，7H)，0.66(t，J=7.4 Hz，3H)。
[0365] 步骤#3∶(+/-)化合物159(R4=甲基)4
将(+/-)化合物158(R=甲基)(0.59 g，1.2 mmol)的MeCN(11.5 mL)溶液用TEA(0.18 mL，1.3 mmol)处理，并将该反应混合物在大约80℃加热大约16小时。将该反应冷却至室温，而后减压浓缩。在水(50 mL)和EtOAc(50 mL)之间分配残余物。分离各层后，用饱和NaCl水溶液(50 mL)洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。将残余物在硅胶(25 g)上纯化，使用0至30% EtOAc/庚烷的梯度。收集合适的级分，并浓缩，得到(+/-)化合物
4 +
159(R=甲基)(0.363 g，73%)。LC/MS，方法3，Rt=2.99 min，MS m/z 433(M+H)。
[0366] 步骤#4∶(+/-)化合物160(R4=甲基)4
将(+/-)化合物159(R=甲基)(0.363 g，0.839 mmol)、Pd2(dba)3(0.023 g，0.025 mmol)和Xantphos(0.049 g，0.084 mmol)在DMF(8.4 mL)中的混合物真空脱气大约20分钟。用一氧化碳氛围(球囊)用于终止真空，将这种循环再重复两次，而后在一氧化碳氛围中搅拌该反应。加入TEA(0.47 mL，3.4 mmol)和MeOH(0.41 mL，10 mmol)，并将该反应混合物在大约100℃加热大约16小时。冷却至室温后，将该反应混合物减压浓缩，并将残余物吸附在硅胶(1.5 g)上。将残余物在硅胶(12 g)上纯化，使用0-25% EtOAc/庚烷的梯
4
度。收集合适的级分，并浓缩，得到(+/-)化合物160(R=甲基)(0.171 g，60%产率)。LC/+ 1
MS，方法3，Rt=2.73 min，MS m/z 343(M+H)。H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 7.87(d，J=2.0 Hz，
1H)，7.80(dd，J=8.3，2.0 Hz，1H)，7.39(d，J=8.3 Hz，1H)，6.39(dd，J=12.2，3.1 Hz，1H)，
5.85-5.75(m，1H)，3.97-3.80(m，7H)，2.90-2.78(m，1H)，2.52-2.44(m，1H)，2.27-2.13(m，
2H)，1.75-1.32(m，7H)，0.75(t，J=7.5 Hz，3H)。
4
[0367] 步骤#5∶(+/-)化合物161(R=甲基)4
在室温下，将(+/-)化合物160(R=甲基)(0.171 g，0.499 mmol)和3-氨基-2-甲基吡啶(0.095 g，0.87 mmol)的甲苯(5.0 mL)悬浮液用LiHMDS(1.50 mL，1.50 mmol，1M溶液，在THF中)处理，并将得到的悬浮液在室温搅拌大约5分钟。在室温下，通过加入饱和NH4Cl水溶液(15 mL)，淬灭该反应混合物。用EtOAc(10 mL)稀释该混合物，分离各层之后，用饱和NaCl水溶液(15 mL)洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。将残余物在硅胶(12 g)上纯化，使用0-25% EtOAc/庚烷的梯度。收集合适的级分，并浓缩，得到(+/-)化合物
4 + 1
161(R=甲基)(0.214 g，100%产率)。LC/MS，方法3，Rt=2.22 min，MS m/z 419(M+H)。H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 8.46-8.40(m，1H)，8.34(dd，J=4.8，1.6 Hz，1H)，7.73-7.60(m，3H)，
7.47(d，J=8.3 Hz，1H)，7.30-7.19(m，1H)，6.42(dd，J=12.2，3.0 Hz，1H)，5.91-5.82(m，
1H)，3.98-3.82(m，4H)，2.93-2.82(m，1H)，2.64(s，3H)，2.63-2.46(m，1H)，2.30-2.14(m，
2H)，1.63-1.30(m，7H)，0.78(t，J=7.4 Hz，3H)。
[0368] 步骤#6∶(7aS,11aR)-11a-乙基-9-氧代-7a,8,9,10,11,11a-六氢-7H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aR,11aS)-11a-乙基-9-氧代-7a,8,9,10,11,11a-六氢-7H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰4
胺的化合物(162，R=甲基)
将(+/-)化合物161(R4=甲基)(0.209 g，0.499 mmol)的DCM(2.2 mL)和水(1.1 mL)悬浮液用TFA(0.23 mL，3.0 mmol)处理，并将该混合物在大约40℃加热大约16小时。将该反应混合物在DCM(20 mL)和饱和NaHCO3水溶液(15 mL)之间分配。分离各层之后，用饱和NaCl水溶液(20 mL)洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到(7aS,11aR)-11a-乙基-9-氧代-7a,8,9,10,11,11a-六氢-7H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
啶-3-基)-酰胺；含有(7aR,11aS)-11a-乙基-9-氧代-7a,8,9,10,11,11a-六氢-7H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物(162，R4=甲基)(0.171 g，91%)。LC/MS，方法3，Rt=1.97 min，MS m/z 375(M+H)+。样品不用进一步纯化就用于下一步。
[0369] 步骤#7∶(+/-)化合物163(R4=甲基)将NaH(0.032 g，0.80 mmol，60%，在矿物油中)的DMSO-d6(2.0 mL)悬浮液在大
约60℃加热大约20分钟，而后冷却至室温。以一份形式加入三甲基碘化亚砜(0.176 g，0.801 mmol)，并将该反应混合物冷却至大约0℃，保持大约5分钟。以一份形式加入(7aS,11aR)-11a-乙基-9-氧 代-7a,8,9,10,11,11a-六氢-7H-二 苯并[a,c]环
庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺(含有(7aR,11aS)-11a-乙基-9-氧
代-7a,8,9,10,11,11a-六氢-7H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰
4
胺的化合物)(162，R=甲基)(0.15 g，0.40 mmol)的THF(2.0 mL)溶液，并将该反应在室温搅拌大约5小时。在水(25 mL)和EtOAc(25 mL)之间分配该反应混合物。分离各层后，用饱和NaCl水溶液(20 mL)洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。将残余物在硅胶(12 g)上纯化，使用0-5% MeOH/DCM的梯度。收集合适的级分，并浓缩，得到(+/-)化合物
4 + 1
163(R=甲基)(0.129 g，83%)。LC/MS，方法3，Rt=2.11 min，MS m/z 389(M+H)。H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 8.66-8.45(m，1H)，8.37-8.32(m，1H)，7.83-7.66(m，3H)，7.54-7.48(m，1H)，
7.41-7.28(m，1H)，6.45(dd，J=12.2，3.1 Hz，1H)，5.94-5.84(m，1H)，2.98-2.87(m，1H)，
2.76-2.65(m，3H)，2.61-2.53(m，3H)，2.44-2.36(m，1H)，2.30-2.19(m，1H)，2.15-2.03(m，
1H)，1.94-1.81(m，2H)，1.68-1.41(m，2H)，1.27-1.18(m，1H)，0.94-0.86(m，1H)，
0.85-0.77(t，J=7.4 Hz，3H)。
[0370] 步骤#8∶(7aS,9R,11aR)-11a-乙基-9-羟基-9-丙基-7a,8,9,10,11,11a-六氢-7H-二 苯 并[a,c] 环 庚 烯-3- 甲 酸(2- 甲 基- 吡 啶-3- 基)-酰 胺(含 有(7aR,9S,11aS)-11a-乙基-9-羟基-9-丙基-7a,8,9,10,11,11a-六氢-7H-二苯并[a,c]4 5
环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物)(164，R=甲基，R=乙基)
4
将(+/-)化合物163(R=甲基)(0.129 g，0.332 mmol)和CuI(6.3 mg，0.033 mmol)
的THF(3.3 mL)悬浮液冷却至大约0℃，而后通过注射器逐滴用乙基溴化镁(0.66 mL，
2.0 mmol；3M溶液，在Et2O中)处理。搅拌5分钟之后，在0℃，通过加入饱和NH4Cl水溶液(10 mL)，淬灭该反应混合物，而后在EtOAc(15 mL)和水(5 mL)之间分配。分离各层后，用饱和NaCl水溶液(20 mL)洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。将残余物在硅胶(12 g)上纯化，使用0-5% MeOH/DCM的梯度。收集合适的级分，并浓缩，得到(7aS,9R,11aR)-11a-乙基-9-羟基-9-丙基-7a,8,9,10,11,11a-六氢-7H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aR,9S,11aS)-11a-乙基-9-羟
基-9-丙基-7a,8,9,10,11,11a-六氢-7H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
4 5
啶-3-基)-酰胺的化合物(164，R=甲基，R=乙基)(0.089 g，64%)。LC/MS，方法2，Rt=2.18 + 1
min，MS m/z 419(M+H)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 10.00(s，1H)，8.34(dd，J=4.7，1.6 Hz，1H)，7.83(d，J=2.1 Hz，1H)，7.81-7.71(m，2H)，7.49(d，J=8.4 Hz，1H)，7.28(dd，J=7.9，
4.7 Hz，1H)，6.42(dd，J=12.3，2.8 Hz，1H)，5.92-5.79(m，1H)，3.94(s，1H)，2.87-2.76(m，
1H)，2.45(s，3H)，2.43-2.36(m，1H)，2.36-2.27(m，1H)，2.15-2.03(m，1H)，1.83-1.70(m，
1H)，1.52-1.37(m，3H)，1.32-0.98(m，7H)，0.79-0.66(m，6H)。
[0371] 使 用 手 性 分 离 方 法16，将(7aS,9R,11aR)-11a- 乙 基 -9-羟 基-9- 丙基-7a,8,9,10,11,11a-六氢-7H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺(含有(7aR,9S,11aS)-11a-乙基-9-羟基-9-丙基-7a,8,9,10,11,11a-六氢-7H-二4 5
苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物)(164，R=甲基，R=
乙基)进行手性纯化，得到第一个实施例129，(7aS,9R,11aR)-11a-乙基-9-羟基-9-丙基-7a,8,9,10,11,11a-六氢-7H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰
4 5
胺(164，R=甲基，R=乙基)，和第二个，实施例130，(7aR,9S,11aS)-11a-乙基-9-羟基-9-丙基-7a,8,9,10,11,11a-六氢-7H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
4 5
啶-3-基)-酰胺(164，R=甲基，R=乙基)。单一异构体的NMR和LCMS数据基本上与外消旋混合物相同。
[0372] 按照类似于实施例129和实施例130的制备方法制备的其它实施例列于表7中。
[0373] 实 施 例133 ∶(7aS,9S,11aR)-11a- 乙 基-9- 羟 基-9-(3,3,3- 三 氟- 丙基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)- 酰胺；含 有(7aR,9R,11aS)-11a-乙 基-9-羟 基-9-(3,3,3-三 氟- 丙基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
啶-3-基)-酰胺的化合物(167，R3=3,3,3-三氟-丙基，R4=甲基)
步骤#1∶三氟-甲磺酸(7aS,9S,11aR)-11a-乙基-9-羟基-9-(3,3,3-三氟-丙
基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-基酯；含有三氟-甲磺酸(7aR,9R,11aS)-11a-乙基-9-羟基-9-(3,3,3-三氟-丙基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-基酯的化合物(165，R3=3,3,3-三氟-丙基，R4=甲基)向镁(0.224 g，9.22 mmol)的Et2O(8 mL)悬浮液中加入1-碘代-3,3,3-三氟丙烷
(0.90 mL，7.7 mmol)。加入碘的晶体，引起轻微的放热反应。放热平息并且该混合物冷却至室温之后，将该反应混合物回流加热大约30分钟，而后冷却至室温。将溶液转移，剩下残余的镁。逐滴加入三氟-甲磺酸(7aR,11aS)-11a-乙基-9-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-基酯(含有三氟-甲磺酸(7aS,11aR)-11a-乙基-9-氧
4
代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-基酯的化合物)(73，R=甲基)(0.600 g，1.54 mmol)的THF(8 mL)溶液，并将该反应在室温搅拌大约30分钟。通过加入饱和NH4Cl水溶液(10 mL)，淬灭该反应，分离各层之后，用EtOAc(3 x 10 mL)提取水相。将合并的有机相用饱和NaCl水溶液(25 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。将残余物在硅胶(25 g)上纯化，使用0-50% EtOAc/庚烷的梯度。收集合适的级分，并浓缩，得到次要产物，其是第一个洗脱的三氟-甲磺酸(7aS,9S,11aR)-11a-乙基-9-羟基-9-(3,3,3-三氟-丙基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚
烯-3-基酯；含有三氟-甲磺酸(7aR,9R,11aS)-11a-乙基-9-羟基-9-(3,3,3-三氟-丙基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-基酯的化合物(165，
3 4
R=3,3,3-三氟-丙基，R=甲基)(0.144 g，19%)。LC/MS，方法3，Rt=3.26 min。MS m/- 1
z 547(M+OAc)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 7.40(d，J=8.8 Hz，1H)，7.30-7.20(m，2H)，
4.37(s，1H)，2.99-2.79(m，2H)，2.43-1.95(m，5H)，1.85-1.48(m，7H)，1.50-1.24(m，5H)，
0.54(t，J=7.3 Hz，3H)。
[0374] 步 骤 #2 ∶ (7aS,9S,11aR)-11a- 乙 基 -9- 羟 基 -9-(3,3,3- 三 氟 - 丙基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸甲酯；含有(7aR,9R,11aS)-11a-乙基-9-羟基-9-(3,3,3-三氟-丙基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八
3 4
氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸甲酯的化合物(166，R=3,3,3-三氟-丙基，R=甲基)
将 三 氟- 甲 磺 酸(7aS,9S,11aR)-11a- 乙 基-9- 羟 基-9-(3,3,3- 三 氟- 丙基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-基酯(含有三氟-甲磺酸(7aR,9R,11aS)-11a-乙基-9-羟基-9-(3,3,3-三氟-丙基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八
3 4
氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-基酯的化合物)(165，R=3,3,3-三氟-丙基，R=甲基)(0.144 g，0.295 mmol)、Pd2(dba)3(8.1 mg，8.8μmol)和Xantphos(0.017 g，0.029 mmol)的DMF(3.0 mL)悬浮液真空脱气大约20分钟。加入一氧化碳(球囊)，将这种循环再重复两次，而后在一氧化碳氛围中搅拌该反应。通过注射器顺序加入TEA(0.16 mL，1.2 mmol)和MeOH(0.14 mL，3.5 mmol)，并将该反应混合物在大约80℃加热大约15小时。减压浓缩该反应混合物，而后用甲苯(3 x 10 mL)多次稀释和浓缩。将残余物吸附到硅胶(1.5 g)上，而后在硅胶(12 g)上纯化，使用0-50% EtOAc/庚烷的梯度。收集合适的级分，并浓缩，得到(7aS,9S,11aR)-11a-乙基-9-羟基-9-(3,3,3-三氟-丙基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸甲酯；含有(7aR,9R,11aS)-11a-乙基-9-羟
基-9-(3,3,3-三氟-丙基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲
3 4
酸甲酯的化合物(166，R=3,3,3-三氟-丙基，R=甲基)(0.036 g，31%)。LC/MS，方法- 1
3，Rt=3.03 min。MS m/z 457(M+OAc)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 7.74(dd，J=8.2，
2.1 Hz，1H)，7.69(d，J=2.1 Hz，1H)，7.40(d，J=8.4 Hz，1H)，4.31(s，1H)，3.83(s，3H)，
3.00-2.81(m，2H)，2.31-2.01(m，4H)，1.85-1.50(m，7H)，1.52-1.17(m，6H)，0.56(t，J=7.3 Hz，3H)。
[0375] 步 骤 #3 ∶ (7aS,9S,11aR)-11a- 乙 基 -9- 羟 基 -9-(3,3,3- 三 氟 - 丙基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)- 酰胺；含 有(7aR,9R,11aS)-11a-乙 基-9-羟 基-9-(3,3,3-三 氟- 丙基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
3 4
啶-3-基)-酰胺的化合物(167，R=3,3,3-三氟-丙基，R=甲基)
将 (7aS,9S,11aR)-11a- 乙 基 -9- 羟 基 -9-(3,3,3- 三 氟 - 丙
基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸甲酯(含有
(7aR,9R,11aS)-11a-乙基-9-羟基-9-(3,3,3-三氟-丙基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八
3 4
氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸甲酯的化合物)(166，R=3,3,3-三氟-丙基，R=甲基)(0.036 g，0.090 mmol)和3-氨基-2-甲基吡啶(0.017 g，0.16 mmol)的甲苯(1.8 mL)悬浮液用LiHMDS(0.27 mL，0.27 mmol，1M溶液，在THF中)处理。将得到的悬浮液在室温搅拌大约5分钟，而后通过加入饱和NH4Cl水溶液(2 mL)淬灭该反应。分离各层之后，用EtOAc(3x5 mL)提取水相。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶(4 g)上纯化，使用0-5% MeOH/DCM的梯度。收集合适的级分，并浓缩，得到(7aS,9S,11aR)-11a-乙基-9-羟基-9-(3,3,3-三氟-丙基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]
环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aR,9R,11aS)-11a-乙基-9-羟
基-9-(3,3,3-三氟-丙基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲
3 4
酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物(167，R=3,3,3-三氟-丙基，R=甲基)(0.035 g，+ 1
82%)。LC/MS，方法2，Rt=2.48 min，MS m/z 475(M+H)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 9.95(s，
1H)，8.33(dd，J=4.8，1.6 Hz，1H)，7.78(dd，J=8.1，2.1 Hz，1H)，7.72(dd，J=8.0，1.7 Hz，
2H)，7.40(d，J=8.4 Hz，1H)，7.27(dd，J=8.0，4.7 Hz，1H)，4.34(s，1H)，3.04-2.83(m，2H)，
2.47-2.40(m，4H)，2.35-2.02(m，4H)，1.87-1.56(m，7H)，1.55-1.13(m，5H)，0.60(t，J=7.3 Hz，3H)。
[0376] 实 施 例 #134 ∶ (7aS,9R,11aR)-11a- 乙 基 -9- 羟 基 -N-(2- 甲 基 吡啶-3-基)-9-苯基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰 胺；含 有(7aR,9S,11aS)-11a- 乙 基-9- 羟 基-N-(2-甲 基 吡 啶 -3-基)-9- 苯基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰胺的化合物3 6 8 9
(168，R=苯基，R=2-甲基吡啶-3-基，R=H，R=H)
将 (7aS,11aR)-11a- 乙 基 -N-(2- 甲 基 吡 啶 -3- 基 )-9- 氧
代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰胺(含有
(7aR,11aS)-11a-乙基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-9-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰胺的化合物)(150，R6=2-甲基吡啶-3-基，R8=H，R9=H)(0.100 g，0.264 mmol)的THF(4 mL)溶液冷却至大约5℃，然后加入苯基溴化镁(0.79 mL，
0.79 mmol，1M溶液，在THF 中)，保持该混合物的内部温度低于大约10℃。大约1小时之后，用饱和NH4Cl(～3 mL)淬灭该反应，然后用水(15 mL)稀释，并用EtOAc(25 mL)提取。
用MgSO4干燥有机溶液，过滤，减压浓缩。将物质在硅胶(4 g)上纯化，使用0%-100% EtOAc/庚烷的梯度。将第二个峰的级分(主要组分)合并，减压浓缩，得到(7aS,9S,11aR)-11a-乙基-9-羟基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-9-苯基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰胺；含有(7aR,9R,11aS)-11a-乙基-9-羟基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-9-苯基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-3-甲
3 6 8 9
酰胺的化合物(169，R=苯基，R=2-甲基吡啶-3-基，R=H，R=H)(0.088 g，73%)。LC/+
MS，方法3，Rt=2.24 min，MS m/z 457(M+H)。将第一个峰的级分(次要组分)合并，减压浓缩。将物质在硅胶(40 g)上进一步纯化，使用10-100% EtOAc/庚烷的梯度。将含有纯目标物质的级分合并，减压浓缩。将物质与庚烷(～5 mL)一起研磨，然后过滤，在大约65℃真空干燥，得到(7aS,9R,11aR)-11a-乙基-9-羟基-N-(2-甲基吡
啶-3-基)-9-苯基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰 胺；含 有(7aR,9S,11aS)-11a- 乙 基-9- 羟 基-N-(2- 甲 基 吡 啶 -3-基)-9- 苯基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰胺的化合物
3 6 8 9
(168，R=苯基，R=2-甲基吡啶-3-基，R=H，R=H)(0.0053 g，4%)。LC/MS，方法2，Rt=2.15 + 1
min，MS m/z 457(M+H)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 10.01(s，1H)，8.33(dd，J=4.8，1.6 Hz，1H)，7.74-7.68(m，2H)，7.57(d，J=2.0 Hz，1H)，7.49(d，J=8.4 Hz，1H)，7.34-7.19(m，
5H)，7.19-7.10(m，1H)，4.93(s，1H)，4.28-4.17(m，1H)，3.77-3.71(m，1H)，2.71-2.53(m，
2H)，2.44(s，3H)，2.34-2.26(m，1H)，2.21-2.07(m，1H)，2.07-1.82(m，2H)，1.81-1.68(m，
2H)，1.66-1.41(m，2H)，1.41-1.30(m，1H)，0.62(t，J=7.6 Hz， 3H)。
[0377] 实施例#135∶(7aS,9R,10R,11aR)-11a-乙基-9,10-二羟基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-9-苯基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰胺；含有(7aR,9S,10S,11aS)-11a-乙基-9,10-二羟基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-9-苯基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰胺的化合物
3 6 8 9
(171，R=苯基，R=2-甲基吡啶-3-基，R=H，R=H)
步 骤 #1 ∶ (7aR,11aR)-11a- 乙 基 -N-(2- 甲 基 吡 啶 -3- 基 )-9- 苯
基-6,7,7a,8,11,11a-六 氢 二 苯 并[b,d] 氧 杂 䓬（oxepine）-3- 甲 酰 胺；含 有(7aS,11aS)-11a-乙基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-9-苯基-6,7,7a,8,11,11a-六氢二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰胺的化合物(170，R3=苯基，R6=2-甲基吡啶-3-基，R8=H，
9
R=H)
将 (7aS,9S,11aR)-11a- 乙 基 -9- 羟 基 -N-(2- 甲 基 吡 啶 -3- 基 )-9- 苯基 -6,7,7a,8,9,10,11,11a- 八 氢 二 苯 并 [b,d] 氧 杂 䓬（oxepine）-3- 甲 酰胺( 含 有 (7aR,9R,11aS)-11a- 乙 基-9- 羟 基 -N-(2- 甲 基 吡 啶-3- 基 )-9- 苯基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰胺的化合物)(169，R3=苯基，R6=2-甲基吡啶-3-基，R8=H，R9=H)(0.088 g，0.193 mmol)和KHSO4(0.055 g，0.41 mmol)在甲苯(6 mL)中的混合物在大约110℃加热大约3小时。将该混合物冷却，并用甲苯(15 mL)稀释。加入4-甲基苯磺酸水合物(0.077 g，0.405 mmol)，给烧瓶配备Dean-Stark装置，并将该混合物加热至回流，保持大约90分钟。将该混合物冷却，并减压浓缩。将物质用水(15 mL)处理，然后用饱和NaHCO3水溶液(～4 mL)处理。将该混合物用EtOAc(2 x 15 mL)提取。用MgSO4干燥合并的有机物，过滤，并减压浓缩。将物质与庚烷(～5 mL)一起研磨，然后减压除去溶剂，得到(7aR,11aR)-11a-乙基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-9-苯基-6,7,7a,8,11,11a-六氢二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰胺；含有(7aS,11aS)-11a-乙基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-9-苯基-6,7,7a,8,11,11a-六氢二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰胺的化合物(170，R3=苯基，R6=2-甲基吡啶-3-基，R8=H，
9 + 1
R=H)(0.050 g，60%)。LC/MS，方法3，Rt=2.75 min，MS m/z 439(M+H)。H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 8.46(s，1H)，8.32(dd，J=4.9，1.5 Hz，1H)，7.67-7.62(m，1H)，7.50(d，J=2.0 Hz，
1H)，7.45(dd，J=8.1，2.1 Hz，1H)，7.33-7.23(m，5H)，7.23-7.17(m，2H)，6.30-6.26(m，1H)，
4.42-4.33(m，1H)，3.93-3.86(m，1H)，2.96-2.77(m，2H)，2.74-2.55(m，5H)，2.37-2.24(m，
2H)，2.22-2.18(m，1H)，1.67-1.55(m，2H)，0.67(t，J=7.2 Hz，3H)。
[0378] 步 骤 #2∶ (7aS,9R,10R,11aR)-11a-乙 基-9,10-二 羟 基-N-(2-甲 基 吡啶-3-基)-9-苯基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰胺；含有(7aR,9S,10S,11aS)-11a-乙基-9,10-二羟基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-9-苯基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰胺的化合物3 6 8 9
(171，R=苯基，R=2-甲基吡啶-3-基，R=H，R=H)
将(7aR,11aR)-11a-乙基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-9-苯基-6,7,7a,8,11,11a-六氢
二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰胺(含有(7aS,11aS)-11a-乙基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-9-苯基-6,7,7a,8,11,11a-六氢二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰胺的化合物)(170，R3=苯基，R6=2-甲基吡啶-3-基，R8=H，R9=H)(0.050 g，0.114 mmol)在THF(6 mL)和水(1 mL)中用NMO(0.027 g，0.228 mmol)和氧化锇(VIII)(0.174 g，0.017 mmol，2.5 wt%，在tBuOH中)处理。大约2小时之后，加入氧化锇(VIII)(0.175 g，0.028 mmol，4 wt%，在水中)，并将该混合物在室温搅拌大约18小时。将该反应混合物用水(15 mL)稀释，然后将EtOAc(20 mL)和饱和NaHCO3水溶液(4 mL)加入到该混合物中。分离各层，然后将水层用EtOAc(20 mL)提取。用MgSO4干燥合并的有机溶液，过滤，减压浓缩。将物质在硅胶(4 g)上纯化，使用50-100% EtOAc/庚烷的梯度。将含有产物的级分合并，减压浓缩，然后用EtOAc(2 mL)处理。过滤收集形成的固体，在大约60℃真空干燥，得到(7aS,9R,10R,11aR)-11a-乙基-9,10-二羟基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-9-苯基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰胺；含有(7aR,9S,10S,11aS)-11a-乙基-9,10-二羟基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-9-苯基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[b,d]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰胺的化合物(171，R3=苯基，R6=2-甲基吡啶-3-基，R8=H，R9=H)(33.4 mg，62%)。LC/MS，方法2，Rt=1.93 min，MS m/z 473(M+H)+。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ
10.03(s，1H)，8.34(dd，J=4.8，1.6 Hz，1H)，7.78-7.71(m，2H)，7.57(m，2H)，7.32-7.20(m，
5H)，7.17-7.10(m，1H)，4.66(s，1H)，4.50(d，J=6.3 Hz，1H)，4.19(d，J=12.4 Hz，1H)，
4.16-4.08(m，1H)，3.71-3.65(m，1H)，2.59-2.49(m，2H)，2.45(s，3H)，2.42-2.31(m，1H)，
2.14-2.05(m，1H)，1.89-1.78(m，1H)，1.69-1.63(m，1H)，1.60-1.47(m，2H)，1.36-1.32(m，
1H)，0.62(t，J=7.4 Hz，3H)。
[0379] 实施 例#136∶(7aS,9R,11aR)-11a-乙 基-9-丙 基-9-羟 基-N-(2-甲 基吡啶-3-基)-5,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢 二苯并[c,e]氧 杂䓬（oxepine）-3- 甲酰 胺；含 有 (7aR,9S,11aS)-11a- 乙 基 -9- 丙 基 -9- 羟 基 -N-(2- 甲 基 吡啶-3-基)-5,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[c,e]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰胺的化2 3 6
合物(110，R=乙基，R=丙基，R=2-甲基吡啶-2-基)
2
步骤#1∶6-溴-1-乙基-3,4-二氢萘-2(1H)-酮(173，R=乙基)
在氮气氛围下，使用Dean-Stark装置，将6-溴-3,4-二氢萘-2(1H)-酮(172)(49.0 g，218 mmol)[ECA]、吡咯烷(40.0 mL，479 mmol)和甲苯(400 mL)的溶液回流加热大约20小时。减压除去溶剂，然后减压干燥大约16小时，得到褐色固体。使残余物处于氮气氛围中。以一份形式加入碘乙烷(260 mL，3.25 mol)。将反应容器抽真空而后用氮气反填充三次。将该混合物加热至大约70℃。大约20小时之后，将该混合物冷却至室温。在减压下除去挥发物。从EtOAc(300 mL)、而后从庚烷(2 x 300 mL)中减压浓缩出残余物。将物质减压干燥大约16小时，得到褐色固体。将残余物的四分之一(24 g)、脱气甲苯(200 mL)和水(200 mL)的双相混合物减压抽真空并且用氮气反填充五次，然后加热至大约100℃。大约5小时之后，将该混合物冷却至室温。大约15小时之后，将该混合物倒入1M HCl水溶液(220 mL)和EtOAc(400 mL)中。将各层强力混合，然后分离。将有机物用水(50 mL)和饱和NaCl水溶液(100 mL)洗涤。用EtOAc(2 x 100 mL)提取水相。用MgSO4干燥合并的有机物，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶(330 g)上纯化，使用0-8% EtOAc/庚烷的梯度。对于剩余的物质，重复上述的水解。将含有产物(得自于四个操作)的级分合并，减压
2
浓缩，得到6-溴-1-乙基-3,4-二氢萘-2(1H)-酮(173，R=乙基)(41.9 g，76%)浅黄色- 1
油。LC/MS，方法3，Rt=2.47 min，MS m/z 251和253(M-H)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ
7.49(d，J=2.1 Hz，1H)，7.42(dd，J=8.2，2.2 Hz，1H)，7.15(d，J=8.3 Hz，1H)，3.37(t，J=6.6 Hz，1H)，3.13-2.95(m，2H)，2.51-2.45(m，2H)，1.87-1.75(m，2H)，0.80(t，J=7.4 Hz，3H)。
[0380] 步骤#2∶(+/-)化合物174(R2=乙基)在氮气氛围下，将4Å分子筛(50 g)加入到6-溴-1-乙基-3,4-二氢萘-2(1H)-酮
2
(173，R=乙基)(22.0 g，87.0 mmol)、(S)-1-苯基乙胺(12.2 mL，95.8 mmol)和甲苯(140 mL)的溶液中。将反应容器抽真空而后用氮气反填充三次。将反应容器密封，并将该混合物加热至大约60℃。大约22小时之后，连接氮气管线，并将该混合物冷却至大约0℃。逐滴加入丁-3-烯-2-酮(8.40 mL，104 mmol)。大约5分钟之后，除去冰浴。大约30分钟之后，将反应容器密封，并将该混合物加热至大约50℃。大约19小时之后，将该混合物冷却至室温。将该混合物过滤，并用甲苯(800 mL)冲洗。加入2M H2SO4水溶液(500 mL)。将该双相溶液在大约50℃搅拌大约22小时。将该混合物冷却至室温。加入EtOAc(500 mL)，并分离各层。用水(300 mL)、50%饱和NaHCO3水溶液(300 mL)和饱和NaCl水溶液(300 mL)洗涤有机物。用EtOAc(200 mL)提取水层。用Na2SO4干燥合并的有机物，过滤，并减压浓缩。
将残余物在硅胶(220 g)上纯化，使用0至40% EtOAc/庚烷的梯度。收集混合的级分，并减压浓缩。按照上面方法将物质纯化。将含有产物的级分合并，减压浓缩，得到(+/-)化合
2
物174(R=乙基)(15.4 g，55%)非常淡的褐色泡沫体。LC/MS，方法3，Rt=2.35 min，MS m/+ 1
z 323和325(M+H)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 7.42(dd，J=8.4，2.2 Hz，1H)，7.38(d，J=2.1 Hz，1H)，7.13(d，J=8.5 Hz，1H)，4.63(s，1H)，3.23-3.08(m，2H)，2.44-2.38(m，1H)，
2.05-1.89(m，2H)，1.81-1.69(m，1H)，1.44-1.31(m，2H)，1.31-1.11(m，1H)，1.21(s，3H)，
0.72(t，J=7.2 Hz，3H)。手性分析，分析手性色谱方法A，UV示踪(230-420 nm)∶峰
1∶Rt=3.08 min，积分面积的12%。峰2∶Rt=3.26 min，积分面积的88%。
[0381] 步 骤 #3∶ (R)-7- 溴-4a- 乙 基-4,4a,9,10- 四 氢 菲-2(3H)- 酮；含 有2
(S)-7-溴-4a-乙基-4,4a,9,10-四氢菲-2(3H)-酮的化合物(92，R=乙基)
2
将4-甲基苯磺酸水合物(0.906 g，4.76 mmol)加入到(+/-)化合物174(R=乙基)
(15.4 g，47.6 mmol)和甲苯(600 mL)的溶液中。将反应容器抽真空而后用氮气反填充十次。将该反应溶液加热至回流，保持大约4小时。冷却至室温之后，加入饱和NaHCO3水溶液(300 mL)和EtOAc(400 mL)。分离各层，用饱和NaCl水溶液(200 mL)洗涤有机物，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。将残余物在硅胶(330 g)上纯化，使用5-16% EtOAc/庚烷的梯度。将含有产物的级分合并，减压浓缩，得到(R)-7-溴-4a-乙基-4,4a,9,10-四氢菲-2(3H)-酮；含有(S)-7-溴-4a-乙基-4,4a,9,10-四氢菲-2(3H)-酮的化合物(92，
2 +
R=乙基)(12.6 g，87%)黄色油。LC/MS，方法3，Rt=2.56 min，MS m/z 305和307(M+H)。
1
H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 7.36(dd，J=8.5，2.2 Hz，1H)，7.29-7.27(m，1H)，7.15(d，J=8.5 Hz，1H)，5.96-5.94(m，1H)，3.05-2.95(m，1H)，2.89-2.79(m，1H)，2.79-2.64(m，2H)，
2.63-2.55(m，1H)，2.52-2.43(m，1H)，2.43-2.35(m，1H)，2.09-1.89(m，3H)，0.82(t，J=7.5 Hz，3H)。
[0382] 步骤#4∶(R)-4b-乙基-7-氧代-4b,5,6,7,9,10-六氢菲-2-甲酸甲酯；含有2
(S)-4b-乙基-7-氧代-4b,5,6,7,9,10-六氢菲-2-甲酸甲酯的化合物(93，R=乙基)
在氮气氛围下，将1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加合物
[Frontier](0.704 g，0.862 mmol)、(R)-7-溴-4a-乙基-4,4a,9,10-四氢菲-2(3H)-酮
2
(含有(S)-7-溴-4a-乙基-4,4a,9,10-四氢菲-2(3H)-酮的化合物)(92，R=乙基)
(26.3 g，86.0 mmol)、三乙胺(24.0 mL，172 mmol)和MeOH(260 mL)加入到Parr反应器中。将该反应器用氮气吹扫，而后用一氧化碳吹扫。使该反应混合物处于大约60 psi的一氧化碳氛围中，而后在大约100℃搅拌大约5小时。冷却至室温后，通过聚丙烯过滤漏斗(带有硅藻土/聚乙烯釉料盘)过滤该反应混合物，用MeOH冲洗。在减压下除去挥发物。在硅胶(330 g)上纯化残余物，使用DCM作为洗脱液。将含有产物的级分合并，减压浓缩，得到(R)-4b-乙基-7-氧代-4b,5,6,7,9,10-六氢菲-2-甲酸甲酯(含有(S)-4b-乙
2
基-7-氧代-4b,5,6,7,9,10-六氢菲-2-甲酸甲酯的化合物)(93，R=乙基)(22.4 g，+ 1
91%)棕色油。LC/MS，方法3，Rt=2.22 min，MS m/z 285(M+H)。H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 7.91-7.86(m，1H)，7.82-7.79(m，1H)，7.35(d，J=8.3 Hz，1H)，5.96(s，1H)，3.91(s，3H)，
3.14-3.05(m，1H)，2.95-2.84(m，1H)，2.81-2.67(m，2H)，2.67-2.58(m，1H)，2.54-2.39(m，
2H)，2.12-1.95(m，3H)，0.82(t，J=7.5 Hz，3H)。
[0383] 步骤#5∶(4bR,8aS)-4b-乙基-7-氧代-4b,5,6,7,8,8a,9,10-八氢菲-2-甲酸甲酯；含有(4bS,8aR)-4b-乙基-7-氧代-4b,5,6,7,8,8a,9,10-八氢菲-2-甲酸甲酯的化2
合物(94，R=乙基)
在氮气氛围中，将(R)-4b-乙基-7-氧代-4b,5,6,7,9,10-六氢菲-2-甲酸甲酯(含
2
有(S)-4b-乙基-7-氧代-4b,5,6,7,9,10-六氢菲-2-甲酸甲酯的化合物)(93，R=乙基)(20.2 g，71.0 mmol)、5% Pd/C(5.5 g)[Johnson Matthey]、THF(160 mL)和吡啶(40 mL)加入到1.8升SS(不锈钢)耐压瓶中。将该反应器用氮气吹扫，而后用氢气吹扫。使该反应混合物处于大约30 psi的氢气氛围中，而后在室温搅拌大约30小时。通过布氏漏斗(含有GF/F玻璃纤维滤料)过滤该反应混合物，并用THF冲洗。在减压下除去挥发物。将残余物溶于DCM(400 mL)中，而后用0.2M CuSO4水溶液(3 x 200 mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机物，过滤，并减压浓缩。将残余物溶于MeOH中，而后减压浓缩。将残余物溶于最低量的MeOH中，然后冷却至大约0℃，保持大约20小时。过滤收集固体，并用冷MeOH冲洗。将固体在大约
50℃下减压干燥大约30分钟，得到(4bR,8aS)-4b-乙基-7-氧代-4b,5,6,7,8,8a,9,10-八氢菲-2-甲酸甲酯(含有(4bS,8aR)-4b-乙基-7-氧代-4b,5,6,7,8,8a,9,10-八氢
2
菲-2-甲酸甲酯的化合物)(94，R=乙基)(5.57 g，25%)类白色固体。手性分析，分析手性色谱方法B，UV示踪(230-420 nm)∶峰1∶Rt=4.01 min，积分面积的50%。峰2∶Rt=4.22 min，积分面积的50%。将母液减压浓缩。将残余物在硅胶(330 g)上纯化，使用0-5% EtOAc/DCM的梯度。将含有产物的级分合并，减压浓缩，得到(4bR,8aS)-4b-乙基-7-氧
2
代-4b,5,6,7,8,8a,9,10-八氢菲-2-甲酸甲酯(94，R=乙基)(12.9 g，58%)油。LC/MS，+ 1
方法3，Rt=2.38 min，MS m/z 287(M+H)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 7.74(dd，J=8.2，
1.8 Hz，1H)，7.70(d，J=1.6 Hz，1H)，7.51(d，J=8.2 Hz，1H)，3.83(s，3H)，2.88-2.81(m，2H)，
2.49-2.44(m，1H)，2.42-2.23(m，3H)，2.13-1.69(m，6H)，1.62-1.50(m，1H)，0.70(t，J=7.4 Hz，3H)。手性分析，分析手性色谱方法B，UV示踪(230-420 nm)∶峰1∶Rt=4.01 min，积分面积的3%。峰2∶Rt=4.22 min，积分面积的97%。
[0384] 步 骤 #6 ∶ (4a'R,10a'S)-4a'- 乙 基 -3',4',4a',9',10',10a'- 六氢-1'H-螺[[1,3]二氧戊环-2,2'-菲]-7'-甲酸甲酯；含有(4a'S,10a'R)-4a'-乙
基-3',4',4a',9',10',10a'-六氢-1'H-螺[[1,3]二氧戊环-2,2'-菲]-7'-甲酸甲酯的
2
化合物(38，R=乙基)
将乙二醇(8.02 g，129 mmol)和甲苯-4-磺酸水合物(0.492 g，2.58 mmol)各自
以一份形式分别加入到在配备Dean-Stark分水器和冷凝器的烧瓶中的、在氮气氛围下的(4bR,8aS)-4b-乙基-7-氧代-4b,5,6,7,8,8a,9,10-八氢菲-2-甲酸甲酯(含有
(4bS,8aR)-4b-乙基-7-氧代-4b,5,6,7,8,8a,9,10-八氢菲-2-甲酸甲酯的化合物)
2
(94，R=乙基)(7.40 g，25.8 mmol)和甲苯(200 mL)的溶液中。将该反应回流加热，用Dean-Stark分水器除去水大约18小时。将该反应混合物冷却至室温，并倒入饱和NaHCO3水溶液(100 mL)中。分离各层，用饱和NaCl水溶液(75 mL)洗涤有机层。用MgSO4干燥有机层，过滤，减压浓缩。在硅胶(120 g)上纯化残余物，使用DCM作为洗脱液。将含有产物的级分合并，减压浓缩，得到(4a'R,10a'S)-4a'-乙基-3',4',4a',9',10',10a'-六氢-1'H-螺[[1,3]二氧戊环-2,2'-菲]-7'-甲酸甲酯(含有(4a'S,10a'R)-4a'-乙
基-3',4',4a',9',10',10a'-六氢-1'H-螺[[1,3]二氧戊环-2,2'-菲]-7'-甲酸甲酯的
2 +
化合物)(38，R=乙基)(7.30 g，85%)油。LC/MS，方法3，Rt=2.68 min，MS m/z 331(M+H)。
1
H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 7.74-7.64(m，2H)，7.41(d，J=8.2 Hz，1H)，3.91-3.74(m，4H)，
3.82(s，3H)，2.87-2.78(m，2H)，2.27-2.16(m，1H)，2.12-1.96(m，2H)，1.73-1.42(m，6H)，
1.34-1.24(m，1H)，1.22-1.10(m，1H)，0.73(t，J=7.5 Hz，3H)。
[0385] 步骤#7∶(4a'R,10a'R)-4a'-乙基-3',4',4a',10a'-四氢-1'H-螺[[1,3]二氧戊环-2,2'-菲]-7'-甲酸甲酯；含有(4a'S,10a'S)-4a'-乙基-3',4',4a',10a'-四2
氢-1'H-螺[[1,3]二氧戊环-2,2'-菲]-7'-甲酸甲酯的化合物(98，R=乙基)
在 氮 气 氛 围 下，将 (4a'R,10a'S)-4a'- 乙 基 -3',4',4a',9',10',10a'- 六氢-1'H-螺[[1,3]二氧戊环-2,2'-菲]-7'-甲酸甲酯(含有(4a'S,10a'R)-4a'-乙
基-3',4',4a',9',10',10a'-六氢-1'H-螺[[1,3]二氧戊环-2,2 '-菲]-7 '-甲酸甲酯
2
的化合物)(38，R=乙基)(3.50 g，10.6 mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(2.26 g，12.7 mmol)、
2,2'-偶氮双(2-甲基丙腈)(0.174 g，1.059 mmol)和CCl4(70 mL)的溶液加热至回流，保持大约1小时。将该反应冷却，用DCM(200 mL)稀释，并用饱和NaHCO3水溶液(150 mL)、水(50 mL)和饱和NaCl水溶液(100 mL)洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤，减压浓缩。将残余物溶于MeCN(100 mL)中，并加入TEA(1.60 mL，11.6 mmol)。将该溶液加热至大约80℃，保持大约19小时。在减压下除去挥发物。将残余物在EtOAc(200 mL)和水(100 mL)之间分配。用EtOAc(100 mL)提取水层。将合并的有机物用饱和NaCl水溶液(100 mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。将残余物在硅胶(80 g)上纯化，使用3-9% EtOAc/庚烷的梯度。将含有产物的级分合并，减压浓缩，得到(4a'R,10a'R)-4a'-乙基-3',4',4a',10a'-四氢-1'H-螺[[1,3]二氧戊环-2,2'-菲]-7'-甲酸甲酯(含有(4a'S,10a'S)-4a'-乙
基-3',4',4a',10a'-四氢-1'H-螺[[1,3]二氧戊环-2,2'-菲]-7'-甲酸甲酯的化合物)
2 + 1
(98，R=乙基)(1.90 g，55%)油。LC/MS，方法3，Rt=2.66 min，MS m/z 329(M+H)。H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 7.86(dd，J=8.0，1.9 Hz，1H)，7.72(d，J=2.0 Hz，1H)， 7.28(d，J=8.0 Hz，
1H)，6.43(d，J=9.6 Hz，1H)，5.98(dd，J=9.5，6.3 Hz，1H)，3.98-3.84(m，4H)，3.91(s，3H)，
2.49-2.36(m，2H)，1.86-1.74(m，1H)，1.76-1.60(m，4H)，1.34-1.25(m，1H)，1.25-1.15(m，
1H)，0.64(t，J=7.5 Hz，3H)。
[0386] 步骤#8∶(4bR,8aR)-4b-乙基-7-氧代-4b,5,6,7,8,8a-六氢菲]-2-甲酸甲酯；含有(4bS,8aS)-4b-乙基-7-氧代-4b,5,6,7,8,8a-六氢菲]-2-甲酸甲酯的化合物(98A，
2
R=乙基)
在 空 气 氛 围 中，将 Tfa(1.9 mL，24 mmol) 加 入 到 (4a'R,10a'R)-4a'- 乙基-3',4',4a',10a'-四 氢-1'H-螺 [[1,3]二 氧 戊 环 -2,2'-菲]-7'- 甲 酸 甲 酯(含 有 (4a'S,10a'S)-4a'-乙 基 -3',4',4a',10a'-四 氢-1'H- 螺 [[1,3]二 氧 戊
2
环-2,2'-菲]-7'-甲酸甲酯的化合物)(98，R=乙基)(1.60 g，4.87 mmol)、DCM(28 mL)和水(14 mL)的双相溶液中。将该混合物在大约40℃强力搅拌大约2小时。加入Tfa(1.0 mL，13 mmol)。将该双相混合物在大约40℃强力搅拌大约16小时。加入TFA(1.0 mL，13 mmol)。将该双相混合物在大约40℃强力搅拌大约2小时。将该反应冷却至室温。加入DCM(200 mL)。分离各层，用饱和NaHCO3水溶液(150 mL)和饱和NaCl水溶液(150 mL)洗涤有机物。用MgSO4干燥有机层，过滤，减压浓缩。将残余物在硅胶(80 g)上纯化，使用5-17% EtOAc/庚烷的梯度。将含有产物的级分合并，减压浓缩，得到(4bR,8aR)-4b-乙基-7-氧代-4b,5,6,7,8,8a-六氢菲-2-甲酸甲酯(含有(4bS,8aS)-4b-乙基-7-氧
2
代-4b,5,6,7,8,8a-六氢菲-2-甲酸甲酯的化合物)(98A，R=乙基)(1.20 g，87%)乳白+ 1
色泡沫体。LC/MS，方法3，Rt=2.39 min，MS m/z 285(M+H)。H NMR(400 MHz，CDCl3)δ
7.95(dd，J=8.0，1.9 Hz，1H)，7.80(d，J=1.8 Hz，1H)，7.37(d，J=8.0 Hz，1H)，6.51(d，J=9.5 Hz，1H)，6.00 (dd，J=9.5，6.0 Hz，1H)，3.93(s，3H)，2.75-2.67(m，1H)，2.67-2.59(m，1H)，
2.54-2.43(m，1H)，2.39-2.29(m，2H)，2.07-1.98(m，1H)，1.96-1.78(m，2H)，1.43-1.32(m，
1H)，0.70(t，J=7.5 Hz，3H)。
[0387] 步骤#9∶(4bR,7R,8aR)-4b-乙基-7-丙基-7-羟基-4b,5,6,7,8,8a-六氢菲-2-甲酸甲酯；含有(4bS,7S,8aS)-4b-乙基-7-丙基-7-羟基-4b,5,6,7,8,8a-六氢
2 3
菲-2-甲酸甲酯的化合物(106，R=乙基，R=丙基)
在氮气氛围下，将丙基溴化镁(2M溶液，在THF中，10.6 mL，21.2 mmol)[TCI]
加入到THF(5 mL)中。将该溶液冷却至大约-45℃。逐滴加入(4bR,8aR)-4b-乙
基-7-氧代-4b,5,6,7,8,8a-六氢菲-2-甲酸甲酯(含有(4bS,8aS)-4b-乙基-7-氧
代-4b,5,6,7,8,8a-六氢菲-2-甲酸甲酯的化合物)(98A，R2=乙基)(0.600 g，2.11 mmol)和THF(15 mL)的溶液，保持内部温度小于-40℃。用大约15分钟使冷浴升温至-30和-40℃之间，而后在该范围保持大约60分钟。逐滴加入MeOH(4 mL)，保持内部温度小于-10℃。
除去冷浴，并加入饱和NH4Cl水溶液(150 mL)、水(50 mL)和EtOAc(200 mL)。分离各层，用饱和NaCl水溶液(50 mL)洗涤有机物，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。将残余物在硅胶(80 g)上纯化，使用3-30% EtOAc/庚烷的梯度。将含有产物的级分合并，减压浓缩，得到(4bR,7R,8aR)-4b-乙基-7-丙基-7-羟基-4b,5,6,7,8,8a-六氢菲-2-甲酸甲酯(含有(4bS,7S,8aS)-4b-乙基-7-丙基-7-羟基-4b,5,6,7,8,8a-六氢菲-2-甲酸甲酯的化
2 3
合物)(106，R=乙基，R=丙基)(0.462 g，53%)油。LC/MS，方法3，Rt=2.67 min，MS m/z + 1
329(M+H)。H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 7.86(dd，J=8.0，1.9 Hz，1H)，7.70(d，J=1.8 Hz，1H)，
7.27(d，J=8.0 Hz，1H)，6.42(d，J=9.5 Hz，1H)，6.00 (dd，J=9.5，6.3 Hz，1H)，3.90(s，3H)，
2.56-2.48(m，1H)，2.29-2.20(m，1H)，1.85-1.70(m，3H)，1.60-1.50(m，2H)，1.45-1.05(m，
6H)，1.00-0.80(m，4H)，0.64(t，J=7.6 Hz，3H)。
[0388] 步 骤 #10 ∶(4bR,7R,8aR)-4b- 乙 基-7- 丙 基-7- 羟 基-N-(2- 甲 基 吡啶-3-基)-4b,5,6,7,8,8a-六氢菲-2-甲酰胺；含有(4bS,7S,8aS)-4b-乙基-7-丙基-7-羟基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-4b,5,6,7,8,8a-六氢菲-2-甲酰胺的化合物(107，
2 3 6
R=乙基，R=丙基，R=2-甲基吡啶-3-基)
在氮气氛围下，将2-甲基吡啶-3-胺(0.183 g，1.67 mmol)以一份形式加入到
(4bR,7R,8aR)-4b-乙基-7-丙基-7-羟基-4b,5,6,7,8,8a-六氢菲-2-甲酸甲酯(含有(4bS,7S,8aS)-4b-乙基-7-丙基-7-羟基-4b,5,6,7,8,8a-六氢菲-2-甲酸甲酯的化合物)(106，R2=乙基，R3=丙基)(0.462 g，1.41 mmol)和甲苯(10 mL)的溶液中。将该混合物冷却至大约0℃。用大约30分钟逐滴加入LiHMDS(1M溶液，在THF中，7.0 mL，7.0 mmol)。
大约30分钟之后，除去冰浴，并将该混合物升温至室温。大约1小时之后，将该混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(20 mL)和水(20 mL)中。用EtOAc(200 mL)提取该混合物。将有机层用水(40 mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。将残余物在硅胶(120 g)上纯化，使用
0-85% EtOAc/DCM的梯度。将含有产物的级分合并，减压浓缩，得到(4bR,7R,8aR)-4b-乙基-7-丙基-7-羟基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-4b,5,6,7,8,8a-六氢菲-2-甲酰胺(含有(4bS,7S,8aS)-4b-乙基-7-丙基-7-羟基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-4b,5,6,7,8,8a-六氢菲-2-甲酰胺的化合物)(107，R2=乙基，R3=丙基，R6=2-甲基吡啶-3-基)(0.440 g，74%)泡沫体。LC/MS，方法2，Rt=2.15 min，MS m/z 405(M+H)+。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 8.43(d，J=8.0 Hz，1H)，8.33(dd，J=4.8，1.5 Hz，1H)，7.73-7.66(m，2H)，7.55(d，J=2.0 Hz，1H)，
7.35(d，J=8.0 Hz，1H)，7.29-7.23(m，1H)，6.46(d，J=9.5 Hz，1H)，6.03 (dd，J=9.5，6.3 Hz，
1H)，2.64(s，3H)，2.61-2.53(m，1H)，2.31-2.22(m，1H)，1.89-1.76(m，2H)，1.62-1.53(m，
2H)，1.48-1.25(m，6H)，1.06-1.02(m，1H)，1.00-0.89(m，1H)，0.89-0.80(m，3H)，0.67(t，J=7.5 Hz，3H)。
[0389] 步骤#11∶(7aS,9R,11aR)-11a-乙基-9-丙基-7,9-二羟基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-5,7,7a,8,9,10,11,11a-八 氢二苯并[c,e]氧 杂䓬（oxepine）-3-甲酰 胺；含 有 (7aR,9S,11aS)-11a- 乙 基 -9- 丙 基 -7,9- 二 羟 基 -N-(2-甲 基 吡啶-3-基)-5,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[c,e]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰胺的化
2 3 6
合物(108，R=乙基，R=丙基，R=2-甲基吡啶-3-基)
在 大约 -78℃，将(4bR,7R,8aR)-4b-乙 基-7- 丙基 -7-羟 基-N-(2-甲 基 吡
啶-3-基)-4b,5,6,7,8,8a-六氢菲-2-甲酰胺(含有(4bS,7S,8aS)-4b-乙基-7-丙
基-7-羟基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-4b,5,6,7,8,8a-六氢菲-2-甲酰胺的化合物)(107，R2=乙基，R3=丙基，R6=2-甲基吡啶-3-基)(0.380 g，0.939 mmol)、DCM(36 mL)和MeOH(4 mL)的溶液用O2吹扫。向该溶液中鼓入臭氧(～2.0 SLPM)。大约8分钟之后，该溶液开始变成淡蓝色。关掉臭氧发生器，用O2吹扫该溶液大约30分钟。加入PS-PPh3(～3 mmol/g，
0.94 g)。用大约15分钟使冷浴升温至室温。大约30分钟之后，过滤该混合物，用MeOH(40 mL)和DCM(20 mL)的溶液冲洗。加入NaBH4(0.142 g，3.76 mmol)。大约30分钟之后，加入NaBH4(0.142 g，3.76 mmol)。大约30分钟之后，在减压下除去挥发物。加入DCM(50 mL)、饱和NaHCO3水溶液(20 mL)和水(30 mL)。将该混合物强力搅拌大约18小时。分离各层，并将水层用5% MeOH/DCM(2 x 20 mL)提取。用饱和NH4Cl水溶液(25 mL)洗涤合并的有机物。用Na2SO4干燥有机层，过滤，减压浓缩。将残余物在硅胶(40 g)上纯化，使用2-9% MeOH/DCM的梯度。将含有产物的级分合并，减压浓缩，得到(7aS,9R,11aR)-11a-乙基-9-丙基-7,9-二羟基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-5,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[c,e]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰胺(含有(7aR,9S,11aS)-11a-乙基-9-丙基-7,9-二羟基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-5,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[c,e]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰胺的化合物)(108，R2=乙基，R3=丙基，R6=2-甲基吡啶-3-基)，(0.296 g，71%)乳白色固体。LC/MS，方法2，Rt=1.62 min，MS m/z 439(M+H)+，1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ
9.98(s，1H)，8.33(dd，J=4.7，1.5 Hz，1H)，7.84(dd，J=8.3，1.9 Hz，1H)，7.79-7.60(m，2H)，
7.44(d，J=8.5 Hz，1H)，7.27(dd，J=7.9，4.7 Hz，1H)，6.44(d，J=4.3 Hz，1H)，5.33-5.28(m，
1H)，4.80-4.63(m， 2H)，3.83(s，1H)，2.44(s，3H)，2.35-2.18(m，2H)，1.91 -1.71(m，3H)，
1.68-1.58(m，1H)，1.50-1.40(m，1H)，1.35-1.05(m，5H)，0.82-0.62(m，7H)。
[0390] 步 骤#12 ∶(7aS,9R,11aR)-11a-乙 基-9-丙 基 -9-羟 基 -N-(2-甲 基 吡啶-3- 基)-5,7,7a,8,9,10,11,11a- 八 氢 二 苯 并[c,e] 氧 杂 䓬（oxepine）-3- 甲酰 胺；含 有 (7aR,9S,11aS)-11a- 乙 基 -9- 丙 基 -9- 羟 基 -N-(2- 甲 基 吡啶-3-基)-5,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[c,e]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰胺的化合物(110，R2=乙基，R3=丙基，R6=2-甲基吡啶-3-基)在氮气氛围下，在室温下，将Tfa(0.42 mL，5.5 mmol)加入到(7aS,9R,11aR)-11a-乙基-9-丙基-7,9-二羟基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-5,7,7a,8,9,10,11,11a-八 氢
二苯并[c,e]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰胺(含有(7aR,9S,11aS)-11a-乙基-9-丙
基-7,9-二羟基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-5,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[c,e]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰胺的化合物)(108，R2=乙基，R3=丙基，R6=2-甲基吡啶-3-基)(0.294 g，0.670 mmol)和DCM(6 mL)的溶液中。逐滴加入三乙基甲硅烷(0.66 mL，4.1 mmol)。搅拌该溶液大约16小时。将该溶液倒入饱和NaHCO3水溶液(30 mL)中，而后用DCM(50 mL，然后2 x 20 mL)提取。将合并的有机物用饱和NaCl水溶液(25 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。将残余物在硅胶(40 g)上纯化，使用1-5% MeOH/DCM的梯度。将含有产物的级分合并，减压浓缩，得到(7aS,9R,11aR)-11a-乙基-9-丙基-9-羟基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-5,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[c,e]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰胺(含有(7aR,9S,11aS)-11a-乙基-9-丙基-9-羟基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-5,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[c,e]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰胺的化合
2 3 6
物)(110，R=乙基，R=丙基，R=2-甲基吡啶-3-基)(0.161 g，56%)白色固体。LC/MS，方+ 1
法2，Rt=1.85 min，MS m/z 423(M+H)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 9.99(s，1H)，8.33(dd，J=4.8，1.6 Hz，1H)，7.84(dd，J=8.2，1.9 Hz，1H)，7.76(d，J=2.0 Hz，1H)，7.73(dd，J=8.0，
1.5 Hz，1H)，7.43(d，J=8.4 Hz，1H)，7.27(dd，J=7.9，4.7 Hz，1H)，4.80(d，J=14.3 Hz，1H)，
4.70(d，J=14.4 Hz，1H)，4.25-4.17(m，1H)，3.95(s，1H)，3.70-3.61 (m， 1H)，2.44(s，3H)，
2.33-2.23(m，1H)，2.12-1.90(m，2H)，1.78-1.65(m，1H)，1.62-1.45(m，2H)，1.42-1.08(m，
7H)，0.77(t，J=7.0 Hz，3H)，0.67(t，J=7.4 Hz，3H)。手性分析，分析手性色谱方法C，UV示踪(230-420 nm)∶峰1∶Rt=6.14 min，积分面积的13%。峰2∶Rt=6.91 min，积分面积的87%。
[0391] 实施例#137∶(7aR,9S,11aS)-11a-乙基-9-丙基-9-羟基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-5,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[c,e]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰胺(110，
2 3 6
R=乙基，R=丙基，R=2-甲基吡啶-2-基)和实施例#138∶(7aS,9R,11aR)-11a-乙
基-9-丙基-9-羟基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-5,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[c,e]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰胺(110，R2=乙基，R3=丙基，R6=2-甲基吡啶-2-基)
2 3 6
手性分离(110，R=乙基，R=丙基，R=2-甲基吡啶-3-基)
纯化方法∶(LC)恒溶剂，25% EtOH/庚烷(含有0.12%二乙胺调节剂)，17
min(流速为20 mL/min)。色谱所使用的柱是20 x 250 mm Daicel IA柱(5μm颗
粒)。洗脱的第一个峰是(7aR,9S,11aS)-11a-乙基-9-丙基-9-羟基-N-(2-甲基吡
啶-3-基)-5,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢二苯并[c,e]氧杂䓬（oxepine）-3-甲酰胺(实施例137)，第二个是(7aS,9R,11aR)-11a-乙基-9-羟基-9-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺(实施例138)。单一
异构体的NMR和LCMS数据基本上与外消旋混合物相同。
[0392] 按照类似于实施例137和实施例138的制备方法制备的其它实施例列于表8中。
[0393] 实 施 例 #142 ∶ (7aS,9R,11aS)-11a- 苄 基 -9- 乙 基 -9- 羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(3-氨基-苯基)-酰
4 5 6
胺(85，R=苯基，R=甲基，R=3-氨基苯基)
将(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二
苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(按照实施例83所描述的方法制备)(0.044 g，0.116 mmol)和DIEA(0.030 mL，0.174 mmol)的DMF(2 mL)
溶液冷却至大约0℃。加入HBTU(0.053g，0.139 mmol)，并将该混合物搅拌大约10分钟。然后加入苯-1,3-二胺(0.038 g，0.349 mmol)，并将该混合物在大约0℃搅拌大约30分钟，然后加热至室温，保持大约3小时。加入水(10 mL)，并将得到的固体过滤，用过量水冲洗。将残余物在硅胶(4 g)上纯化，使用0-5% MeOH/DCM的梯度。将含有产物的级分合并，减压浓缩。将残余物在硅胶(4 g)上进一步纯化，使用0-5% MeOH/DCM的梯度。将含有产物的级分合并，减压浓缩。将残余物溶于DMF(2 mL)中，用反相(C18)HPLC纯化，使用10-100% MeCN/NH4OAc水溶液(50 mM)的梯度，得到(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(3-氨基-苯
4 5 6
基)-酰胺(85，R=苯基，R=甲基，R=3-氨基苯基)(0.016 g，29%)。LC/MS方法2，Rt=2.37 + 1 1
min，MS m/z 469(M+H) ；H NMR(400 MHz，DMSO-d6)H NMR(400 MHz，DMSO)δ 9.84(s，1H)，
7.77(d，J=2.1 Hz，1H)，7.52(dd，J=8.2，2.1 Hz，1H)，7.17-7.02(m，4H)，6.97(t，J=7.9 Hz，
1H)，6.91-6.84(m，1H)，6.80(d，J=8.4 Hz，1H)，6.62-6.56(m，2H)，6.32(dd，J=7.9，2.1 Hz，
1H)，5.07(bs，2H)，3.90(s，1H)，3.63-3.56(m，1H)，3.31-3.24(m，1H)，3.09-2.99(m，1H)，
2.65-2.58 (m，1H)，2.49-2.41(m，1H)，1.91-1.25(m，8H)，1.24-1.05(m，4H)，0.72(t，J=7.3 Hz，3H)。
[0394] 实 施 例 #143 ∶ (7aS,9R,11aS)-11a- 苄 基 -9- 乙 基 -9- 羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(4-氨基-苯基)-酰
4 5 6
胺(85，R=苯基，R=甲基，R=4-氨基苯基)
将(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二
苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(按照实施例83所描述的方法制备)(0.044 g，0.116 mmol)和DIEA(0.030 mL，0.174 mmol)的DMF(2 mL)溶液冷却至大约0℃。加入HBTU(0.053g，
0.139 mmol)，并将该混合物搅拌大约10分钟。将该混合物冷却至大约0℃，然后加入苯-1,4-二胺(0.038 g，0.349 mmol)，并将该混合物在大约0℃搅拌大约30分钟，然后加热至室温，保持大约2小时。加入水(10 mL)，并将得到的固体过滤，用过量水冲洗。将残余物在硅胶(4 g)上纯化，使用0-5% MeOH/DCM的梯度。将含有产物的级分合并，减压浓缩。将残余物在硅胶(4 g)上第二次纯化，使用0-5% MeOH/DCM的梯度。将含有产物的级分合并，减压浓缩。然后将残余物吸收到DMF(2 mL)中，用反相HPLC纯化，使用10-100% MeCN/NH4OAc水溶液(50 nM)的梯度，提供(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟
基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(4-氨基-苯基)-酰
4 5 6
胺(85，R=苯基，R=甲基，R=4-氨基苯基)(0.040 g，73%)。LC/MS方法2，Rt=2.31 min，+ 1
MS m/z 469(M+H) ；H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 9.75(s，1H)，7.74(d，J=2.1 Hz，1H)，
7.48(dd，J=8.2，2.1 Hz，1H)，7.37-7.32(m，2H)，7.12-6.99(m，3H)，6.76(d，J=8.4 Hz，1H)，
6.64-6.46(m，4H)，4.89(bs，2H)，3.88(s，1H)，3.57(d，J=12.9 Hz，1H)，3.29-3.21(m，1H)，
3.05-2.96(m，1H)，2.61-2.55(m，1H)，2.46-2.39(m，1H)，1.97-1.68(m，3H)，1.70-1.18(m，
5H)，1.20-1.00(m，4H)，0.70(t，J=7.4 Hz，3H)。
[0395] 实施 例#144∶(7aS,9R,11aS)-11a-苄 基-9-乙 基-9-羟 基-N-(2-甲 基吡 啶-3- 基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a- 八 氢-5H- 苯 并[c] 吡 咯 并[1,2-a] 氮 杂䓬-2-甲酰胺；含 有(7aR,9S,11aR)-11a-苄基-9-乙基-9- 羟基-N-(2-甲基 吡啶-3-基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-苯并[c]吡咯并[1,2-a]氮杂䓬-2-甲酰
2 4 6
胺的化合物(187，R=苄基，R=甲基，R=2-甲基吡啶-3-基)
步骤#1∶1H-吡咯-3-甲酸乙酯(176)
将1H-吡咯-3-甲酸(175)(10 g，90 mmol)的EtOH(450 mL)溶液用H2SO4(0.48 mL，9.0 mmol)处理，并将得到的溶液回流搅拌大约3天。然后减压浓缩该反应混合物，然后将残余物在饱和NaHCO3水溶液(250 mL)和EtOAc(250 mL)之间分配。分离各层后，用饱和NaCl水溶液(200 mL)洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。将样品在硅胶(220 g)上纯化，使用0-50% EtOAc/庚烷的梯度，得到1H-吡咯-3-甲酸乙酯(176)(9.2 g，74%)。LC/MS，+ 1
方法3，Rt=1.71 min，MS m/z 140(M+H)。H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 8.66-8.43(bs，1H)，
7.45-7.41(m，1H)，6.78-6.74(m，1H)，6.68-6.64(m，1H)，4.29(q，J=7.1 Hz，2H)，1.34(t，J=7.1 Hz，3H)。
[0396] 步骤#2∶1-(4-叔丁氧基-4-氧代丁基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(177)将1H-吡咯-3-甲酸乙酯(176)(7.6 g，55 mmol)的DMF(273 mL)溶液在冰浴中冷却，而后用NaH(60%分散体，在矿物油中；3.3 g，82 mmol)处理。一旦停止气体逸出，将该悬浮液在大约50℃加热大约1小时。加入4-溴丁酸叔丁基酯(14 mL，82 mmol)，并在50℃下继续搅拌16小时。减压浓缩该反应，并将残余物在EtOAc(250 mL)和水(250 mL)之间分配。分离各层后，用饱和NaCl水溶液(200 mL)洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。将粗品在硅胶(330 g)上纯化，使用0-50% EtOAc/庚烷的梯度，得到1-(4-叔丁氧基-4-氧代丁基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(177)(11.8 g，77%)。LC/MS，方法3，Rt=2.42 + 1
min，MS m/z 282(M+H)。H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 7.27-7.26(m，1H)，6.60-6.55(m，2H)，
4.30-4.19(m，2H)，3.93(t，J=6.8 Hz，2H)，2.21-2.15(m，2H)，2.12-1.98(m，2H)，1.45(s，
9H)，1.36-1.30(t，J=7.1 Hz，3H)。
[0397] 步骤#3∶4-(3-(乙氧羰基)-1H-吡咯-1-基)丁酸(178)将1-(4-叔丁氧基-4-氧代丁基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(177)(3.16 g，11.2 mmol)
的DCM(22.5 mL)溶液用TFA(8.6 mL，110 mmol)处理，并将该溶液在室温搅拌大约2小时。
然后减压浓缩该反应，并将残余物再溶于甲苯(25 mL)中。将该溶液再次减压浓缩，再溶于甲苯(25 mL)中，而最后减压浓缩至干，得到4-(3-(乙氧羰基)-1H-吡咯-1-基)丁酸+ 1
(178)(2.53 g，100%)，没有进一步纯化。LC/MS，方法3，Rt=1.71 min，MS m/z 226(M+H)。H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 9.40(bs，1H)，7.32-7.28(m，1H)，6.60-6.58(m，2H)，4.27(q，J=7.1 Hz，2H)，3.97(t，J=6.9 Hz，2H)，2.35(t，J=7.1 Hz，2H)，2.15-2.06(m，2H)，1.34(t，J=7.1 Hz，3H)。
[0398] 步骤#4∶化合物179将4-(3-(乙氧羰基)-1H-吡咯-1-基)丁酸(178)(2.53 g，11.2 mmol)和HATU(4.27 g，11.2 mmol)的THF(37 mL)悬浮液用TEA(5.5 mL，39 mmol)处理，并将得到的溶液在室温搅拌大约16小时。将叔丁醇钾(3.78 g，33.7 mmol)和三甲基氯化亚砜(4.33 g，33.7 mmol)的THF(37 mL)悬浮液单独地在大约60℃加热大约2小时，而后在冰水浴中冷却大约15分钟。然后在大约0℃，在大约45分钟期间内滴加入活化酯的溶液。将该反应混合物进一步搅拌大约1小时，而后减压浓缩该反应。在DCM(100 mL)和水(100 mL)之间分配残余物。分离各层后，用饱和NaCl水溶液(100 mL)洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。将粗品在硅胶(80 g)上纯化，使用0-5% MeOH/DCM的梯度，得到化合物179(2.22 g，66%)。LC/+ 1
MS，方法3，Rt=1.44 min，MS m/z 300(M+H)。H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 7.29-7.26(m，1H)，
6.62-6.54(m，2H)，4.35(s，1H)，4.26(q，J=7.1 Hz，2H)，3.92(t，J=6.8 Hz，2H)，3.38(s，
6H)，2.20-2.11(m，2H)，2.12-1.99(m，2H)，1.33(t，J=7.1 Hz，3H)。
[0399] 步骤#5∶8-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-吡咯并[1,2-a]氮杂䓬-2-甲酸乙酯(180)将化合物179(2.22 g，7.42 mmol)和氯代(1,5-环辛二烯)铱(I)二聚体(0.498 g，0.742 mmol)的DCE(297 mL)溶液用氮气流脱气大约30分钟。将该混合物在大约80℃加热大约10分钟，而后冷却至室温。将该反应减压浓缩。将残余物在硅胶(80 g)上纯化，使用10% EtOAc/庚烷作为洗脱液，得到8-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-吡咯并[1,2-a]氮杂䓬-2-甲酸乙酯(180)(0.87 g，53%)。LC/MS，方法3，Rt=1.72 min，MS m/z 222(M+H)+。
1
H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 7.27-7.25(m，1H)，6.44-6.42(m，1H)，4.26(q，J=7.1 Hz，2H)，
4.20-4.13(m，2H)，3.68(s，2H)，2.59(t，J=6.8 Hz，2H)，2.17-2.06(m，2H)，1.32(t，J=7.1 Hz，3H)。
[0400] 步骤#6∶9-苄基-8-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-吡咯并[1,2-a]氮杂䓬-2-甲2
酸乙酯(181，R=苄基)
将8-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-吡咯并[1,2-a]氮杂䓬-2-甲酸乙酯(180)(0.87 g，
3.9 mmol)的甲苯(39 mL)溶液用吡咯烷(0.72 mL，8.6 mmol)处理，并将该反应混合物回流加热大约3小时，借助于Dean-Stark分水器除去水。将该反应冷却，并减压浓缩，然后再溶于1,4-二噁烷(26 mL)中，用苄基溴(0.84 mL，7.1 mmol)处理，而后在大约100℃加热大约21小时。将该反应混合物冷却至室温，而后在水(150 mL)和EtOAc(150 mL)之间分配。
分离各层之后，用EtOAc(50 mL)提取水相。将合并的有机相用饱和NaCl水溶液(100 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。将粗品在硅胶(330 g)上纯化，使用0-50% EtOAc/庚烷的梯度，得到9-苄基-8-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-吡咯并[1,2-a]氮杂䓬-2-甲
2 +
酸乙酯(181，R=苄基)(0.69 g，56%)。LC/MS，方法3，Rt=2.29 min，MS m/z 229(M+H)。
1
H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 7.27-7.15(m，6H)，6.50-6.46(m，1H)，4.26(q，J=7.1 Hz，2H)，
4.21-4.10(m，2H)，4.02-3.90(m，1H)，3.46(dd，J=13.8，8.6 Hz，1H)，3.14(dd，J=13.8，4.9 Hz，1H)，2.58-2.50(m，2H)，2.24-2.12(m，1H)，2.02-1.86(m，1H)，1.32(t，J=7.1 Hz，3H)。
[0401] 步骤#7∶11a-苄基-9-氧代-6,7,9,10,11,11a-六氢-5H-苯并[c]吡咯并[1,2-a]氮杂䓬-2-甲酸乙酯(182，R2=苄基)
将钠(0.076 g，3.3 mmol)加入到含有EtOH(6 mL)的烧瓶中，并在室温搅拌，直到反应完成为止。加入9-苄基-8-氧代-6,7,8,9-四氢-5H-吡咯并[1,2-a]氮杂䓬-2-甲
2
酸乙酯(181，R=苄基)(0.69 g，2.2 mmol)的EtOH(6 mL)悬浮液，并将该混合物在大约
60℃加热大约5分钟。用大约30分钟滴加入甲基乙烯基酮(0.20 mL，2.4 mmol)。将该反应在大约60℃搅拌大约60分钟，然后冷却至室温。减压浓缩该反应混合物，并将残余物在EtOAc(50 mL)和10% NH4Cl水溶液(50 mL)之间分配。分离各层后，用饱和NaCl水溶液(25 mL)洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。将样品在硅胶(40 g)上纯化，使用0-50% EtOAc/庚烷的梯度，得到11a-苄基-9-氧代-6,7,9,10,11,11a-六氢-5H-苯并[c]吡咯并[1,2-a]氮杂䓬-2-甲酸乙酯(182，R2=苄基)(0.311 g，39%)。LC/MS，方法+ 1
3，Rt=2.27 min，MS m/z 364(M+H)。H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 7.23(d，J=1.9 Hz，1H)，
7.20-7.12(m，3H)，6.87-6.80(m，2H)，6.42(d，J=1.9 Hz，1H)，5.98(s，1H)，4.26(q，J=7.1 Hz，2H)，4.22-4.09(m，2H)，3.50(d，J=13.3 Hz，1H)，2.98(d，J=13.3 Hz，1H)，2.66-2.35(m，
4H)，2.26-2.11(m，2H)，2.09-1.98(m，1H)，1.87-1.72(m，1H)，1.33(t，J=7.1 Hz，3H)。
[0402] 步 骤 #8 ∶ (7aS,11aS)-11a- 苄 基 -9- 氧 代 -6,7,7a,8,9,10,11,11a- 八氢-5H-苯并[c]吡咯并[1,2-a]氮杂䓬-2-甲酸乙酯；含有(7aR,11aR)-11a-苄基-9-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-苯并[c]吡咯并[1,2-a]氮杂䓬-2-甲酸乙酯的化2
合物(183，R=苄基)
在Parr振荡器中，在室温下，在大约55 psi的氢气氛围中，将11a-苄基-9-氧
代-6,7,9,10,11,11a-六氢-5H-苯并[c]吡咯并[1,2-a]氮杂䓬-2-甲酸乙酯(182，R2=苄基)(0.100 g，0.275 mmol)和10% Pd/炭(0.029 g)的EtOAc(20 mL)悬浮液摇动大®
约2小时。通过Celite(大约1.0 g)垫过滤该反应，除去催化剂。用EtOAc(3 x 5 mL)®
洗涤Celite 垫。将滤液合并，减压浓缩，而后在硅胶(12 g)上纯化残余物，使用10-35% EtOAc/庚烷的梯度，得到(7aS,11aS)-11a-苄基-9-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-苯并[c]吡咯并[1,2-a]氮杂䓬-2-甲酸乙酯(含有(7aR,11aR)-11a-苄基-9-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-苯并[c]吡咯并[1,2-a]氮杂䓬-2-甲酸乙酯的化
2 +
合物)(183，R=苄基)(0.089 g，89%)。LC/MS方法3，Rt=2.48 min，MS m/z: 366(M+H)。
1
H NMR(400 MHz，CDCl3)δ 7.29(d，J=1.9 Hz，1H)，7.21-7.08(m，3H)，6.64-6.52(m，
2H)，6.18(d，J=1.9 Hz，1H)，4.33-4.19(m，4H)，3.48(d，J=13.3 Hz，1H)，2.75-2.61(m，
1H)，2.53(d，J=13.3 Hz，1H)，2.51-2.41(m，1H)，2.40-2.21(m，3H)，2.19-2.08(m，1H)，
2.08-1.90(m，2H)，1.90-1.74(m，2H)，1.74-1.62(m，1H)，1.31(t，J=7.1 Hz，3H)。
[0403] 步 骤 #9 ∶ (7aS,11aS)-11a- 苄 基 -9- 氧 代 -6,7,7a,8,9,10,11,11a- 八氢-5H-苯并[c]吡咯并[1,2-a]氮杂䓬-2-甲酸；含有(7aR,11aR)-11a-苄基-9-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-苯并[c]吡咯并[1,2-a]氮杂䓬-2-甲酸的化合物
2
(184，R=苄基)
向 10 mL 微 波 反 应 瓶 中 加 入 (7aS,11aS)-11a- 苄 基 -9- 氧
代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-苯并[c]吡咯并[1,2-a]氮杂䓬-2-甲酸乙酯
(含有(7aR,11aR)-11a-苄基-9-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-苯并[c]吡
咯并[1,2-a]氮杂䓬-2-甲酸乙酯的化合物)(183，R2=苄基)(0.250 g，0.684 mmol)和LiOH(0.164 g，6.84 mmol)(在1,4-二噁烷(2.5 mL)和水(2.5 mL)中)，并用释压隔帽密封。将该反应混合物在Biotage微波中、在大约120℃加热大约30分钟(最高压力250 psi，5分钟升温时间，最大300瓦)。滴加入1N HCl水溶液，将该反应混合物的pH值调节至大约pH2。将得到的悬浮液在EtOAc(50 mL)和水(50 mL)之间分配。分离各层之后，用饱和NaCl水溶液(50 mL)洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到(7aS,11aS)-11a-苄基-9-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-苯并[c]吡咯并[1,2-a]氮杂䓬-2-甲酸(含有(7aR,11aR)-11a-苄基-9-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-苯并[c]吡咯并[1,2-a]氮杂䓬-2-甲酸的化合物)(184，R2=苄基)(0.187 g，81%)。LC/MS，方法3，Rt=2.03 + 1
min，MS m/z 338(M+H)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 11.57(s，1H)，7.42(d，J=1.9 Hz，1H)，
7.15-7.07(m，3H)，6.61-6.55(m，2H)，5.92(d，J=1.9 Hz，1H)，4.44-4.21(m，2H)，3.51(d，J=13.1 Hz，1H)，2.59-2.51(m，2H)，2.48-2.35(m，1H)，2.30-2.05(m，3H)，2.05-1.59(m，
6H)。
[0404] 步 骤 #10 ∶ (7aS,11aS)-11a- 苄 基 -N-(2- 甲 基 吡 啶 -3- 基 )-9- 氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-苯并[c]吡咯并[1,2-a]氮杂䓬-2-甲酰胺；含有(7aR,11aR)-11a-苄基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-9-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-苯并[c]吡咯并[1,2-a]氮杂䓬-2-甲酰胺的化合物(185，R2=苄基，R6=2-甲基吡啶-3-基)将3-氨 基-2-甲基 吡 啶(0.120 g，1.11 mmol)、(7aS,11aS)-11a-苄基-9- 氧
代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-苯并[c]吡咯并[1,2-a]氮杂䓬-2-甲酸(含
有(7aR,11aR)-11a-苄基-9-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-苯并[c]吡咯并[1,2-a]氮杂䓬-2-甲酸的化合物)(184，R2=苄基)(0.187 g，0.554 mmol)和TFFH(0.146 g，0.554 mmol)在THF(2.8 mL)中的混合物用DIEA(0.10 mL，0.55 mmol)处理，并将得到的悬浮液在室温搅拌大约3天。用DCM(25 mL)稀释该反应混合物，并将该溶液用饱和NaHCO3水溶液(25 mL)洗涤。将有机相用饱和NaCl水溶液(20 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。将残余物在硅胶(12 g)上纯化，使用0-5% MeOH/DCM的梯度，得到(7aS,11aS)-11a-苄基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-9-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八
氢-5H-苯并[c]吡咯并[1,2-a]氮杂䓬-2-甲酰胺(含有(7aR,11aR)-11a-苄基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-9-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-苯并[c]吡咯并[1,2-a]
氮杂䓬-2-甲酰胺的化合物)(185，R2=苄基，R6=2-甲基吡啶-3-基)(0.034 g，14%)。
+ 1
LC/MS，方法2，Rt=1.96 min，MS m/z 428(M+H)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 9.12(s，
1H)，8.25(dd，J=4.7，1.6 Hz，1H)，7.67(dd，J=8.0，1.6 Hz，1H)，7.51(d，J=1.9 Hz，1H)，
7.21(dd，J=7.9，4.7 Hz，1H)，7.17-7.08(m，3H)，6.68-6.58(m，2H)，6.28(d，J=2.0 Hz，1H)，
4.41-4.26(m，2H)，3.53(d，J=13.2 Hz，1H)，2.71-2.42(m，3H)，2.37(s，3H)，2.31-2.14(m，
3H)，2.06-1.63(m，6H)。
[0405] 步 骤 #11 ∶ (2'R,7aS,11aS)-11a- 苄 基 -N-(2- 甲 基 吡啶 -3- 基 )-5,6,7,7a,8,10,11,11a- 八 氢 螺 [ 苯 并 [c] 吡 咯 并 [1,2-a] 氮 杂䓬-9,2'-氧杂环丙烷]-2-甲酰胺；含有(2'S,7aR,11aR)-11a-苄基-N-(2-甲基吡
啶-3-基)-5,6,7,7a,8,10,11,11a-八氢螺[苯并[c]吡咯并[1,2-a]氮杂䓬-9,2'-氧
2 6
杂环丙烷]-2-甲酰胺的化合物(186，R=苄基，R=2-甲基吡啶-3-基)
将NaH(60%分散体，在矿物油中；5.4 mg，0.14 mmol)的DMSO(0.34 mL)悬浮液在
大约60℃加热大约30分钟。将该混合物冷却至室温，并以一份形式加入三甲基碘化亚砜(0.030 g，0.14 mmol)。将得到的溶液在室温搅拌大约15分钟。以一份形式加入(7aS,11aS)-11a-苄基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-9-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八
氢-5H-苯并[c]吡咯并[1,2-a]氮杂䓬-2-甲酰胺(含有(7aR,11aR)-11a-苄基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-9-氧代-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-苯并[c]吡咯并[1,2-a]
氮杂䓬-2-甲酰胺的化合物)(185，R2=苄基，R6=2-甲基吡啶-3-基)(0.029 g，0.068 mmol)的THF(0.34 mL)溶液，并继续搅拌大约1.5小时。在EtOAc(10 mL)和水(10
mL)之间分配该反应混合物。分离各层后，用饱和NaCl水溶液(10 mL)洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。将物质在硅胶(4 g)上纯化，使用0-5% MeOH/DCM的梯度，得到(2'R,7aS,11aS)-11a-苄基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-5,6,7,7a,8,10,11,11a-八氢螺[苯并[c]吡咯并[1,2-a]氮杂䓬-9,2'-氧杂环丙烷]-2-甲酰胺(含有
(2'S,7aR,11aR)-11a-苄基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-5,6,7,7a,8,10,11,11a-八氢螺[苯并[c]吡咯并[1,2-a]氮杂䓬-9,2 '-氧杂环丙烷]-2-甲酰胺的化合物)(186，R2=苄基，
6 +
R=2-甲基吡啶-3-基)(0.0166 g，55%)。LC/MS，方法3，Rt=2.07 min，MS m/z 442(M+H)。
1
H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 9.11(s，1H)，8.25(dd，J=4.7，1.6 Hz，1H)，7.67(dd，J=8.0，
1.6 Hz，1H)，7.46(d，J=1.9 Hz，1H)，7.20(dd，J=8.0，4.7 Hz，1H)，7.16-7.08(m，3H)，
6.67-6.61(m，2H)，6.20(d，J=1.9 Hz，1H)，4.40-4.21(m，2H)，3.44(d，J=13.1 Hz，1H)，
2.62(d，J=13.2 Hz，1H)，2.57-2.52(m，2H)，2.48-2.40(m，1H)，2.37(s，3H)，2.36-2.27(m，
1H)，2.21-2.11(m，1H)，1.92-1.77(m，3H)，1.73-1.54(m，3H)，1.09-0.98(d，J=14.6 Hz，
1H)，0.81(d，J=13.7 Hz，1H)。
[0406] 步 骤 #12 ∶ (7aS,9R,11aS)-11a- 苄 基 -9- 乙 基 -9- 羟 基 -N-(2- 甲 基吡 啶-3- 基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a- 八 氢-5H- 苯 并[c] 吡 咯 并[1,2-a] 氮 杂䓬-2-甲酰胺；含 有(7aR,9S,11aR)-11a-苄基-9-乙基-9- 羟基-N-(2-甲基 吡啶-3-基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-苯并[c]吡咯并[1,2-a]氮杂䓬-2-甲酰
2 4 6
胺的化合物(187，R=苄基，R=甲基，R=2-甲基吡啶-3-基)
在 室 温 下，将 CuI(1 mg，0.005 mmol)和(2'R,7aS,11aS)-11a- 苄 基-N-(2- 甲基吡啶-3-基)-5,6,7,7a,8,10,11,11a- 八氢螺[苯并 [c]吡咯并[1,2-a]氮 杂
䓬-9,2'-氧杂环丙烷]-2-甲酰胺(含有(2'S,7aR,11aR)-11a-苄基-N-(2-甲基吡
啶-3-基)-5,6,7,7a,8,10,11,11a-八氢螺[苯并[c]吡咯并[1,2-a]氮杂䓬-9,2'-氧
2 6
杂环丙烷]-2-甲酰胺的化合物)(186，R=苄基，R=2-甲基吡啶-3-基)(0.016 g，0.036 mmol)的THF(0.36 mL)搅拌悬浮液用甲基溴化镁(3M溶液，在Et2O中，0.072 mL，0.22 mmol)处理。在室温下，加入饱和NH4Cl水溶液(1 mL)，淬灭该反应混合物，并将得到的混合物在水(2 mL)和EtOAc(2 mL)之间分配。分离各层之后，用EtOAc(2 x 5 mL)和DCM(3 x 5 mL提取水相。将合并的有机相用饱和NaCl水溶液(10 mL)洗涤，用Na2SO4干燥，通过Florisil®垫过滤。将滤液合并，减压浓缩，得到(7aS,9R,11aS)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-N-(2-甲基吡啶-3-基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-苯并[c]吡咯并[1,2-a]氮杂䓬-2-甲酰胺(含有(7aR,9S,11aR)-11a-苄基-9-乙基-9-羟基-N-(2-甲基吡
啶-3-基)-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-苯并[c]吡咯并[1,2-a]氮杂䓬-2-甲
2 4 6
酰胺的化合物)(187，R=苄基，R=甲基，R=2-甲基吡啶-3-基)(0.015 g，90%)。LC/+ 1
MS，方 法 3，Rt=2.00 min，MS m/z 458(M+H)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 9.07(s，
1H)，8.24(dd，J=4.7，1.6 Hz，1H)，7.67(dd，J=8.0，1.6 Hz，1H)，7.42(d，J=1.9 Hz，1H)，
7.20(dd，J=7.9，4.7 Hz，1H)，7.14-7.06(m，3H)，6.62-6.55(m，2H)，6.08(d，J=1.9 Hz，1H)，
4.36-4.17(m，2H)，3.82(s，1H)，3.39(d，J=13.0 Hz，1H)，2.58-2.52(m，1H)，2.48-2.26(m，
6H)，1.91-1.78(m，1H)，1.77-1.50(m，5H)，1.40-1.31(m，1H)，1.29-1.09(m，3H)，0.76(t，J=7.4 Hz，3H)。
[0407] 实 施 例 #145 ∶ (7aS,9R,11aR)-11a- 乙 基 -9- 羟 基 -9- 丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-氨基-苯
基)-酰胺；含有(7aR,9S,11aS)-11a-乙基-9-羟基-9-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八
4 5
氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-氨基-苯基)-酰胺的化合物(85，R=甲基，R=
6
乙基，R=2-氨基-苯基)
将 (7aS,9R,11aR)-11a- 乙 基 -9- 羟 基 -9- 丙 基 -6,7,7a,8,9,10,11,11a- 八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(含有(7aR,9S,11aS)-11a-乙基-9-羟基-9-丙
基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸的化合物)(0.125 g，0.378 mmol)、HBTU(0.172 g，0.454 mmol) 和 DIEA(0.10 mL，0.567 mmol) 的 DMF(3 mL)溶液在大约0℃搅拌大约10分钟。加入苯-1,2-二胺(0.123 g，1.135 mmol)，并将该混合物加热至室温，搅拌大约18小时。加入水(10 mL)，过滤收集得到的固体，用水冲洗。将残余物在60℃减压干燥，得到(7aS,9R,11aR)-11a-乙基-9-羟基-9-丙
基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-氨基-苯基)-酰胺 (含 有(7aR,9S,11aS)-11a-乙 基-9-羟 基-9- 丙 基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八
4 5
氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-氨基-苯基)-酰胺的化合物)(85，R=甲基，R=
6 + 1
乙基，R=2-氨基-苯基)(0.148 g，93%)。LC/MS方法2，Rt=2.47 min，MS m/z 421(M+H) ；H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 9.54(s，1H)，7.72-7.67(m，2H)，7.31(d，J=8.0 Hz，1H)，7.12(d，J=6.6 Hz，1H)，6.97-6.90(m，1H)，6.75(dd，J=8.0，1.3 Hz，1H)，6.60-6.54(m，1H)，4.85(s，
2H)，3.88(s，1H)，3.01-2.91(m，1H)，2.92-2.82(m，1H)，2.35-2.15(m，3H)，2.08-1.99(m，
1H)，1.75-1.60(m，2H)，1.57-1.35(m，5H)，1.27-0.98(m，6H)，0.75(t，J=7.1 Hz，3H)，
0.60(t，J=7.4 Hz，3H)。
[0408] 实 施 例 #146 ∶ (3R,4aS,11bR)-9-(1H- 苯 并 咪 唑 -2- 基 )-11b- 乙基-3-丙 基-2,3,4,4a,5,6,7,11b-八 氢-1H-二 苯 并[a,c]环 庚烯-3- 醇；含 有(3S,4aR,11bS)-9-(1H-苯并咪唑-2-基)-11b-乙基-3-丙基-2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氢-1H-二苯并[a,c]环庚烯-3-醇的化合物将(7aS,9R,11aR)-11a-乙基-9-羟基-9-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二
苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-氨基-苯基)-酰胺(含有(7aR,9S,11aS)-11a-乙
基-9-羟基-9-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸
4 5 6
(2-氨基-苯基)-酰胺的化合物)(85，R=甲基，R=乙基，R=2-氨基-苯基)(0.133 g，
0.316 mmol)的乙酸(1 mL)溶液加热至大约60℃，保持大约3小时。将该混合物冷却至室温，并减压浓缩。将残余物在硅胶(12 g)上纯化，使用40-100% EtOAc/庚烷的梯度，提供(3R,4aS,11bR)-9-(1H-苯并咪唑-2-基)-11b-乙基-3-丙基-2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氢-1H-二苯并[a,c]环庚烯-3-醇(含有(3S,4aR,11bS)-9-(1H-苯并咪唑-2-基)-11b-乙基-3-丙基-2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氢-1H二苯并[a,c]环庚烯-3-醇的化合物)(0.082 + 1
g，64%)。LC/MS方法2，Rt=2.54 min，MS m/z 403(M+H)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ
12.75(s，1H)，7.92-7.83(m，2H)，7.62(d，J=7.2 Hz，1H)，7.49(d，J=6.7 Hz，1H)，7.35(d，J=8.3 Hz，1H)，7.21-7.11(m，2H)，3.88(s，1H)，3.05-2.95(m，1H)，2.93-2.80(m，1H)，
2.33-2.15(m，3H)，2.11-1.99(m，1H)，1.72-1.60(m，2H)，1.57-1.36(m，5H)，1.26-1.05(m，
6H)，0.74(t，J=7.1 Hz，3H)，0.62(t，J=7.4 Hz，3H)。
[0409] 实 施 例 #147 ∶ (3R,4aS,11bR)-9-(1H- 苯 并 咪 唑 -2- 基 )-11b- 乙基-3- 丙 基-2,3,4,4a,5,6,7,11b- 八 氢 -1H- 二 苯 并[a,c] 环 庚 烯-3- 醇 和实 施 例 #148 ∶ (3S,4aR,11bS)-9-(1H- 苯 并 咪 唑 -2- 基 )-11b- 乙 基 -3- 丙基-2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氢-1H-二苯并[a,c]环庚烯-3-醇手性分离实施例#146
使用制备手性纯化方法19，分离实施例#146的对映体。洗脱的第一个峰是
(3R,4aS,11bR)-9-(1H-苯并咪唑-2-基)-11b-乙基-3-丙基-2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氢-1H-二苯并[a,c]环庚烯-3-醇(实施例#147)，第二个是(3S,4aR,11bS)-9-(1H-苯并咪唑-2-基)-11b-乙基-3-丙基-2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氢-1H-二苯并[a,c]环庚烯-3-醇(实施例#148)。单一异构体的NMR和LC/MS数据基本上与外消旋混合物相同。
[0410] 实 施 例 #149 ∶ (7aS,9R,11aR)-11a- 乙 基 -9- 羟 基 -9- 丙基 -6,7,7a,8,9,10,11,11a- 八 氢 -5H- 二 苯 并 [a,c] 环 庚 烯 -3- 甲 酸 (2- 氨基 - 吡 啶 -3- 基 )- 酰 胺；含 有 (7aR,9S,11aS)-11a- 乙 基 -9- 羟 基 -9- 丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-氨基-吡
4 5 6
啶-3-基)-酰胺的化合物(85，R=甲基，R=乙基，R=2-氨基-吡啶-3-基)
将 (7aS,9R,11aR)-11a- 乙 基 -9- 羟 基 -9- 丙 基 -6,7,7a,8,9,10,11,11a- 八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(含有(7aR,9S,11aS)-11a-乙基-9-羟基-9-丙
基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸的化合物)
(0.049 g，0.148 mmol)、HBTU(0.067 g，0.178 mmol)、DIEA(0.039 mL，0.222 mmol)和DMF(3 mL)的溶液在大约0℃搅拌大约10分钟。加入吡啶-2,3-二胺(0.049 g，
0.445 mmol)，并将该混合物加热至室温，搅拌大约18小时。加入水(20 mL)，并过滤收集得到的固体，用水冲洗。将残余物在大约60℃减压干燥，提供(7aS,9R,11aR)-11a-乙基-9-羟基-9-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲
酸(2-氨基-吡啶-3-基)-酰胺(含有(7aR,9S,11aS)-11a-乙基-9-羟基-9-丙
基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-氨基-吡
啶-3-基)-酰胺的化合物)(85，R4=甲基，R5=乙基，R6=2-氨基-吡啶-3-基)(0.063 g，100%)。LC/MS方法2，Rt=2.11 min，MS m/z 422(M+H)+。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ
9.52(s，1H)，7.83(dd，J=4.9，1.7 Hz，1H)，7.72-7.67(m，2H)，7.52-7.47(m，1H)，7.32(d，J=8.1 Hz，1H)，6.59(dd，J=7.6，4.9 Hz，1H)，5.74(s，2H)，3.89(s，1H)，3.01-2.83(m，2H)，
2.31-2.14(m，3H)，2.09-1.99(m，1H)，1.72-1.59(m，2H)，1.55-1.38(m，5H)，1.24-1.04(m，
6H)，0.75(t，J=7.1 Hz，3H)，0.60(t，J=7.4 Hz，3H)。
[0411] 实 施 例 #150 ∶ ((7aS,9R,11aS)-11a- 环 丙 基 甲 基 -9- 羟 基 -9- 丙基 -6,7,7a,8,9,10,11,11a- 八 氢 -5H- 二 苯 并 [a,c] 环 庚 烯 -3- 甲 酸 (2- 甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aR,9S,11aS)-11a-环丙基甲基-9-羟 基-9-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
啶-3-基)-酰胺的化合物(77，R4=环丙基，R5=乙基)
4
步骤1∶5-(环丙基甲基)-2-甲氧基-5,7,8,9-四氢-苯并环庚烯-6-酮(69，R=
环丙基)
将2-甲氧基-8,9-二氢-5H-苯并[7]轮烯-6(7H)-酮(3)(80.0 g，0.420 mol)的
DMF(1.6升)溶液冷却至大约0℃，并加入氢化钠(11.1 g，0.462 mol)。将该混合物在大约
0℃搅拌大约30分钟，然后加入环丙基甲基溴(62.5 mL，0.116 mol)。将得到的溶液在室温搅拌大约1小时。将化合物在硅胶上纯化，得到5-(环丙基甲基)-2-甲氧基-5,7,8,9-四
4
氢-苯并环庚烯-6-酮(69，R=环丙基)(27.0 g，26%)。LC/MS，方法3，Rt=2.48 min，+ 1
MS m/z 245(M+H)。H NMR(400 MHz，DMSO)δ 7.05(d，J=8.1 Hz，1H)，6.79-6.73(m，2H)，
4.00-3.96(m，1H)，3.72(s，3H)，3.07-2.99(m，1H)，2.84-2.76(m，1H)，2.75-2.67(m，1H)，
2.41-2.36(m，1H)，2.10-1.99(m，1H)，1.97-1.91(m，1H)，1.75-1.62(m，1H)，1.61-1.50(m，
1H)，0.66-0.52(m，1H)，0.39-0.30(m，2H)，0.08-0.01(m，2H)。
[0412] 步骤#2∶11b-环丙基甲基-9-甲氧基-1,2,5,6,7,11b-六氢-二苯并[a,c]环4
庚烯-3-酮(70，R=环丙基)
在氮气氛围中，向EtOH(150 mL)中分批加入新切削的钠(2.12 g，92.0 mmol)，并搅拌该混合物，直到反应完成为止。加入5-(环丙基甲基)-2-甲氧基-5,7,8,9-四氢-苯并环
4
庚烯-6-酮(69，R=环丙基)(15.0 g，61.4 mmol)的EtOH(150 mL)溶液。将该混合物搅拌大约10分钟，然后用大约30分钟加入丁-3-烯-2-酮(5.38 g，77 mmol)。将该混合物在室温搅拌大约30分钟。将该混合物用另一份丁-3-烯-2-酮(2.69 g，38.4 mmol)处理，然后搅拌大约1小时。然后将该混合物加热到大约60℃，保持大约15分钟，然后冷却至室温，并搅拌大约12小时。将该混合物减压浓缩，然后在EtOAc(200 mL)和水(100 mL)之间分配。
将水层用EtOAc(50 mL)提取，然后将合并的有机物用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。将残余物在硅胶(330 g)上纯化，使用0至40% EtOAc/庚烷的梯度。将产物级分合并，减压浓缩，得到11b-环丙基甲基-9-甲氧基-1,2,5,6,7,11b-六氢-二苯并[a,c]环庚烯-3-酮(70，
4 + 1
R=环丙基)(12.3 g，67%)。LC/MS，方法3，Rt=2.52 min，MS m/z 297(M+H)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 7.37(d，J=8.7 Hz，1H)，6.84(dd，J=8.7，2.9 Hz，1H)，6.72(d，J=2.9 Hz，
1H)，5.83(s，1H)，3.73(s，3H)，2.91-2.73(m，2H)，2.63-2.51(m，2H)，2.49-2.37(m，2H)，
2.33-2.17(m，2H)，1.89-1.80(m，2H)，1.79-1.72(m，1H)，1.47-1.32(m，1H)，0.70-0.55(m，
1H)，0.46-0.27(m，2H)，0.15-0.01(m，2H)。
[0413] 步骤#3∶11b-环丙基甲基-9-羟基-1,2,5,6,7,11b-六氢-二苯并[a,c]环庚4
烯-3-酮(71，R=环丙基)
将含有11b-环丙基甲基-9-甲氧基-1,2,5,6,7,11b-六氢-二苯并[a,c]环庚
烯-3-酮(70，R4=环丙基)(12.3 g，41.3 mmol)和DCM(225 mL)的混合物冷却至大约-10℃，然后用大约10分钟加入三溴化硼(1M溶液，在DCM中，64 mL，64 mmol)，保持反应温度在大约-5℃和0℃之间。加入完成之后，将该混合物在大约-7℃搅拌大约40分钟。用大约30分钟逐滴加入MeOH(500 mL)，保持内部温度在大约0℃。将该混合物在大约0℃搅拌大约30分钟，然后减压浓缩。将物质溶于EtOAc(250 mL)中，然后用大约15分钟加入饱和碳酸氢钠水溶液(250 mL)。将该混合物搅拌大约30分钟，而后分离各层。将水层用EtOAc(100 mL)提取，然后将合并的有机物用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。将残余物在硅胶(330 g)上纯化，使用0-30% EtOAc/DCM的梯度。将产物级分合并，减压浓缩，得到11b-环丙基甲基-9-羟基-1,2,5,6,7,11b-六氢-二苯并[a,c]环庚烯-3-酮(71，R4=环丙基)(8.69 g，75%)。
LC/MS，方法3，Rt=2.05 min，MS m/z 283(M+H)+。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)9.21(s，1H)，
7.24(d，J=8.6 Hz，1H)，6.66(dd，J=8.5，2.7 Hz，1H)，6.53(d，J=2.7 Hz，1H)，5.83(s，1H)，
2.87-2.64(m，2H)，2.60-2.34(m，4H)，2.27-2.19(m，2H)，1.89-1.70(m，3H)，1.39-1.33(m，
1H)，0.71-0.55(m，1H)，0.45-0.24(m，2H)，0.11--0.10(m，2H)。
[0414] 步骤#4∶(+/-)化合物76(R4=环丙基)按照类似于实施例#44和#45的步骤5至9制备(+/-)化合物76(R4=甲基)所
描述的方式，制备化合物76(R4=环丙基)，在步骤5中，用11b-环丙基甲基-9-羟
基-1,2,5,6,7,11b-六氢-二苯并[a,c]环庚烯-3-酮(71，R4=环丙基)替代11b-乙
基-9-羟基-1,2,5,6,7,11b-六氢-二苯并[a,c]环庚烯-3-酮(71，R4=甲基)，得
到(+/-)化合物76(R4=环丙基)。LC/MS，方法2，Rt=2.38 min，MS m/z 417(M+H)+。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 9.94(s，1H)，8.31(dd，J=4.7，1.6 Hz，1H)，7.79-7.69(m，3H)，
7.49(d，J=8.4 Hz，1H)，7.25(dd，J=7.9，4.8 Hz，1H)，3.25-3.19(m，1H)，3.05-2.98(m，
1H)，2.91-2.86(m，1H)，2.78-2.74(m，1H)，2.55-2.51(m，2H)，2.42(s，3H)，2.28-2.11(m，
3H)，2.05-1.96(m，1H)，1.83-1.64(m，3H)，1.59-1.55(m，1H)，1.48-1.43(m，1H)，
1.28-1.14(m，1H)，0.79-0.76(m，1H)，0.47-0.30(m，2H)，0.21-0.10(m，1H)，0.06-0.01(m，
1H),-0.28--0.34(m，1H)。
[0415] 步 骤 #5 ∶ (7aR,9R,11aS)-11a- 环 丙 基 甲 基 -9- 羟 基 -9- 丙基 -6,7,7a,8,9,10,11,11a- 八 氢 -5H- 二 苯 并 [a,c] 环 庚 烯 -3- 甲 酸 (2- 甲基-吡啶-3-基)-酰胺；含有(7aS,9S,11aR)-11a-环丙基甲 基-9-羟基-9-丙
基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡
4 5
啶-3-基)-酰胺的化合物(77，R=环丙基，R=乙基)
4
向带有搅拌棒、隔片、氮气管线和温度计的圆底烧瓶中加入(+/-)化合物76(R=环丙基)(0.33 g，0.79 mmol)、THF(14 mL)和碘化铜(I)(0.025 g，0.131 mmol)。将该混合物冷却至大约0℃的内部温度，然后逐滴加入乙基溴化镁(3M溶液，在Et2O中，1.6 mL，4.8 mmol)，保持内部温度在0℃和5℃之间。将该混合物在大约0℃搅拌大约15分钟，而后用饱和氯化铵水溶液(3 mL)处理。将该混合物搅拌大约30分钟，然后用水(25 mL)和EtOAc(25 mL)稀释。分离各层，并用EtOAc(15 mL)提取水层。用MgSO4干燥合并的有机溶液，过滤，减压浓缩。将残余物在硅胶(12 g)上纯化，使用50-100% EtOAc/庚烷的梯度。将产物级分合并，减压浓缩。将物质溶于MeOH(3 mL)中，然后加入水(25 mL)。在减压下，将该混合物部分浓缩，形成固体，过滤收集固体，并用水(5 mL)洗涤。将物质在大约60℃减压干燥，得到(7aR,9R,11aS)-11a-环丙基甲基-9-羟基-9-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺(含有(7aS,9S,11aR)-11a-环丙基甲基-9-羟基-9-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸
4 5
(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺的化合物)(77，R=环丙基，R=乙基)固体(0.275 g，78%)。
+ 1
LC/MS，方法2，Rt=2.47 min，MS m/z 447(M+H)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 9.92(s，1H)，
8.31(dd，J=4.7，1.5 Hz，1H)，7.77-7.69(m，3H)，7.43(d，J=8.4 Hz，1H)，7.25(dd，J=7.9，4.8 Hz，1H)，3.88(s，1H)，3.02-2.81(m，2H)，2.55-2.50(m，1H)，2.42(s，3H)，2.37-2.29(m，1H)，
2.22-2.15(m，1H)，1.99-1.94(m，1H)，1.87-1.79(m，1H)，1.72-1.64(m，1H)，1.57-1.29(m，
5H)，1.28-1.15(m，2H)，1.15-1.04(m，4H)，0.76(t，J=7.1 Hz，3H)，0.37-0.34(m，2H)，
0.17-0.06(m，1H)，0.02 --0.02(m，1H),-0.34--0.39(m，1H)。
[0416] 实 施 例 #151 ∶ (7aS,9R,11aR)-11a- 乙 基 -9- 羟 基 -9- 丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-氯-苯基)-酰
4 5 6
胺(85，R=甲基，R=乙基，R=2-氯-苯基)
步 骤 #1 ∶ 手 性 分 离 (7aS,9R,11aR)-11a- 乙 基 -9- 羟 基 -9- 丙
基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸甲酯(含有
(7aR,9S,11aS)-11a-乙基-9-羟基-9-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并
4 5
[a,c]环庚烯-3-甲酸甲酯的化合物)(80，R=甲基，R=乙基)
使用制备手性纯化方法4，分离对映体。洗脱的第一个峰是(7aS,9R,11aR)-11a-乙基-9-羟基-9-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲
4 5
酸甲酯(80，R=甲基，R=乙基)，第二个是(7aR,9S,11aS)-11a-乙基-9-羟基-9-丙
4
基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸甲酯(80，R=甲基，
5
R=乙基)。单一异构体的NMR和LC/MS数据基本上与外消旋混合物相同。
[0417] 步 骤 #2 ∶ (7aS,9R,11aR)-11a- 乙 基 -9- 羟 基 -9- 丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸
将(7aS,9R,11aR)-11a-乙基-9-羟基-9-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二
4 5
苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸甲酯(80，R=甲基，R=乙基)(0.212 g，0.615 mmol)和
LiOH(0.074 g，3.1 mmol)的MeOH(3 mL)和水(3 mL)溶液在大约60℃加热大约16小时。
将反应温度升至大约70℃，并加入额外的LiOH(0.074 g，3.1 mmol)。大约3小时之后，将该混合物冷却至室温，并滴加入1M HCl水溶液，直到形成沉淀为止。过滤收集沉淀，用水冲洗，得到(7aS,9R,11aR)-11a-乙基-9-羟基-9-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯-
并[a,c]环庚烯-3-甲酸(0.121 g，60%)。LC/MS方法2，Rt=2.30 min，MS m/z 329(M-H)。
1
H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 7.57-7.50(m，2H)，7.12(d，J=8.8 Hz，1H)，3.89-3.75(m，1H)，
2.94-2.83(m，1H)，2.79-2.70(m，1H)，2.29-2.08(m，3H)，2.05-1.93(m，1H)，1.66-1.64(m，
2H)，1.53-1.30(m，5H)，1.23-0.98(m，6H)，0.74(t，J=7.1 Hz，3H)，0.57(t，J=7.4 Hz，3H)。
[0418] 步 骤 #3 ∶ (7aS,9R,11aR)-11a- 乙 基 -9- 羟 基 -9- 丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-氯-苯基)-酰
4 5 6
胺(85，R=甲基，R=乙基，R=2-氯-苯基)
将(7aS,9R,11aR)-11a-乙基-9-羟基-9-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二
苯 并[a,c] 环 庚 烯 -3-甲 酸 (0.030 g，0.091 mmol)、HBTU(0.041 g，0.109 mmol)、DIEA(0.024 mL，0.136 mmol)和DMF(1 mL)的溶液在室温搅拌大约10分钟。加入2-氯苯胺(0.035 g，0.27 mmol)，并将该反应在室温搅拌大约16小时。然后将该混合物加热到大约60℃，保持大约24小时，而后在室温搅拌大约24小时。将该混合物浓缩至干，而后在硅胶(4 g)上纯化，用10-50% EtOAc/庚烷洗脱，得到(7aS,9R,11aR)-11a-乙基-9-羟基-9-丙基-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氢-5H-二苯并[a,c]环庚烯-3-甲酸(2-氯-苯基)-酰
+ 1
胺(0.006 g，15%)。LC/MS方法2，Rt=3.24 min，MS m/z 440和442(M+H)。H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 9.93(s，1H)，7.76-7.70(m，2H)，7.59-7.52(m，2H)，7.42-7.34(m，2H)，
7.32-7.25(m，1H)，3.91(s，1H)，3.05-2.95(m，1H)，2.92-2.81(m，1H)，2.35-2.15(m，3H)，
2.13-1.95(m，1H)，1.75-1.65(m，2H)，1.57-1.37(m，5H)，1.26-1.16(m，2H)，1.16-1.04(m，
4H)，0.77(t，J=7.1 Hz，3H)，0.62(t，J=7.4 Hz，3H)。
[0419] 使用GR荧光偏振试验测定的荧光偏振结合范围∶A=IC50值小于0.1 μM的化合物
B=IC50值在0.1至1.0 μM范围内的化合物
C=IC50值在1.0至10.0 μM范围内的化合物
D=IC50值大于10 μM的化合物
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