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抑郁症脑刺激治疗

阅读：360发布：2020-05-13

专利汇可以提供抑郁症脑刺激治疗专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本文提供了例如诊断和治疗抑郁症的系统和方法，其中，对需要经颅磁刺激 (TMS)疗法的对象施用所述TMS疗法；并且测量所述对象中的TMS引起的反应。所述系统和所述方法允许定制或优化治疗方案以获得最大的个体益处，从而为诸如抑郁症的精神病症提供个体化和优化的治疗方案。，下面是抑郁症脑刺激治疗专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种用于治疗抑郁症的方法，所述方法包括：
对需要经颅磁刺激(TMS)疗法的对象施用所述TMS疗法；并且
测量所述对象中的TMS引起的反应。
2.根据权利要求1所述的方法，还包括：在所述的施用所述TMS疗法之前，测量所述对象的脑活动，从而获得所述脑活动的数据的第一数据集。
3.根据权利要求2所述的方法，还包括：在所述的测量所述TMS引起的反应之后，从测得的TMS引起的反应中获得所述脑活动的第二数据集。
4.根据权利要求3所述的方法，还包括：基于所述第一数据集和所述第二数据集来确定针对所述对象的治疗方案。
5.根据权利要求1-4中的任一项所述的方法，其中，在所述TMS疗法中提供的TMS是重复性TMS(rTMS)。
6.根据权利要求1-4中的任一项所述的方法，其中，在所述TMS疗法中提供的TMS是单脉冲TMS(spTMS)。
7.根据权利要求1-4中的任一项所述的方法，其中，在所述TMS疗法中提供的TMS是配对脉冲TMS(ppTMS)。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述ppTMS初始脉冲在配对脉冲之前50-250毫秒(msec)处。
9.根据权利要求7或8所述的方法，其中，所述ppTMS用于评估长间隔皮质内抑制(LICI)。
10.根据权利要求1-9中的任一项所述的方法，其中，在所述TMS疗法中提供的TMS是1Hz TMS、3Hz TMS、5Hz TMS、7Hz TMS、10Hz TMS、15Hz TMS、20Hz TMS、25Hz TMS、30Hz TMS或间歇性θ突发TMS。
11.根据权利要求1-10中的任一项所述的方法，其中，将所述TMS疗法施用于左前额叶皮质或右前额叶皮质。
12.根据权利要求1-11中的任一项所述的方法，其中，将所述TMS疗法施用于左背外侧前额叶皮质(DLPFC)、右DLPFC、背扣带、背内侧前额叶皮质、前极皮质和/或腹外侧前额叶皮层。
13.根据权利要求1-12中的任一项所述的方法，其中，经由脑电图(EEG)、脑磁图(MEG)、功能性磁共振成像(fMRI)和/或近红外光谱(NIRS)来测量所述TMS引起的反应。
14.根据权利要求13所述的方法，其中，经由EEG与所述TMS疗法同时地测量所述TMS引起的反应(TMS/EEG)或者经由EEG紧接在所述TMS疗法之后测量所述TMS引起的反应(TMS/EEG)。
15.根据权利要求14所述的方法，其中，在所述TMS疗法中提供的TMS是spTMS。
16.根据权利要求14所述的方法，其中，所述方法还包括：从经由TMS/EEG测得的数据中移除一个或多个伪影。
17.根据权利要求16所述的方法，其中，通过使用自动伪影排除算法来完成所述的移除所述一个或多个伪影。
18.根据权利要求1-17中的任一项所述的方法，其中，所述TMS引起的反应是在25-50毫秒(p30)、30-70毫秒(p60)、70-120毫秒(n100)、150-250毫秒(P200)之间测得的。
19.根据权利要求1-17中的任一项所述的方法，其中，所述TMS引起的反应是在TMS脉冲之后的第一秒内在θ(5-8Hz)、α(8-12Hz)、β(12-30Hz)或γ(30-60Hz)处的振荡幅度上测得的。
20.根据权利要求4-18中的任一项所述的方法，其中，所述的确定治疗方案包括调整选自包括以下项的组的治疗参数：TMS的频率、TMS的强度、TMS的持续时间、TMS波形、TMS的模式，以及TMS部位。
21.根据权利要求20所述的方法，其中，所述TMS部位包括位于所述对象的头部上的线圈的部位和/或角度。
22.根据权利要求20所述的方法，其中，所述的调整治疗参数包括选择提供对所述TMS引起的反应的实质性调节的TMS方案。
23.根据权利要求20所述的方法，其中，所述的调整治疗参数包括选择引起所述第一数据集与所述第二数据集之间的实质性差异的TMS方案。
24.根据权利要求20所述的方法，其中，所述的调整治疗参数包括改变TMS部位。
25.根据权利要求21所述的方法，其中，所述的调整治疗参数包括改变所述线圈的部位和/或角度。
26.根据权利要求20所述的方法，其中，所述的调整治疗参数包括增大或减小TMS的频率。
27.根据权利要求20所述的方法，其中，所述的调整治疗参数包括增大或减小TMS的强度。
28.根据权利要求20所述的方法，其中，所述的调整治疗参数包括延长或减少TMS治疗持续时间。
29.根据权利要求20所述的方法，其中，所述的调整治疗参数包括改变TMS波形。
30.根据权利要求20所述的方法，其中，所述的调整治疗参数包括改变TMS的模式。
31.根据权利要求20所述的方法，其中，所述的调整治疗参数包括终止TMS治疗。
32.根据权利要求20所述的方法，其中，所述的调整治疗参数是根据机器学习方案来实施的。
33.根据权利要求1-32中的任一项所述的方法，还包括：在治疗过程后重复所述施用的步骤和所述测量的步骤。
34.根据权利要求33所述的方法，其中，在一天内重复所述施用的步骤和所述测量的步骤。
35.根据权利要求34所述的方法，其中，重复所述施用的步骤和所述测量的步骤发生在距初始治疗过程1-2小时内。
36.根据权利要求33所述的方法，其中，响应于测得的TMS引起的反应而实时发生重复所述施用的步骤和所述测量的步骤。
37.根据权利要求33所述的方法，其中，在成功完成治疗过程后的一周或数周、一个月、两个月、三个月、六个月或一年内发生重复所述施用的步骤和所述测量的步骤。

说明书全文

抑郁症脑刺激治疗

[0001] 相关申请的交叉引用

[0002] 本申请要求于2016年4月28日提交的美国临时申请第62/328719号和于2017年2月16日提交的美国临时申请第62/459814号的优先权，所述申请的内容出于所有目的以其整体并入本文。

技术领域

[0003] 本文提供的公开内容尤其涉及抑郁症的诊断和治疗。

背景技术

[0004] 抑郁症是一种非常普遍和严重的精神疾病，即使是最佳校准的药物疗法与心理疗法的组合，其成功率也不令人满意。诸如经颅磁刺激(TMS)的较新的治疗方法针对特定的脑网络，并为那些具有抗药性或无法忍受抗抑郁药的副作用的人提供有前途的无创疗法。然而，对TMS发挥其抗抑郁作用的机制的了解还很少。此外，当前需要神经回路生物标志物来跟踪和预测临床结果。

[0005] 多达20％的人口在其生命过程中与抑郁症斗争，这使得抑郁症成为全世界的主要伤残原因以及青少年和年轻人中的第三大死亡原因。抗抑郁药物和心理疗法一直是针对抑郁症的主要疗法；然而，50％的治疗患者的病情在一年后未能得到缓解。另外，针对患者的最后手段是电休克疗法(ECT)，其虽然高效，但需要麻醉且经常诱发逆行性遗忘。

[0006] 因此，本领域需要具有更一致和有效的用于诊断和治疗抑郁症的系统和方法。本文提供了针对本领域中的这些问题和其他问题的解决方案。发明内容

[0007] 在第一方面中，提供了一种用于治疗抑郁症的方法。所述方法包括对需要经颅磁刺激(TMS)疗法的对象施用所述TMS疗法。所述方法还包括测量所述对象中的TMS引起的反应。在一些实施例中，所述的用于治疗抑郁症的方法可以包括施用有效量的TMS疗法，其中，有效量可以是有效治疗抑郁症的TMS疗法的量。附图说明

[0008] 图1A-1B。实验方案。图1A)是针对有效组和假性组两者的TMS方案的示意图。在每日rTMS之前和之后使用spTMS/EEG来评估每个参与者。另外，作为spTMS/EEG评估的部分，每个参与者都接受了有效和假性探查rTMS进行阶段，然后进行积极治疗。图1B)是探查rTMS进行阶段使用短的6分钟rTMS阻断(4s开，26s关，480个脉冲)来评估DLPFC rTMS对刺激spTMS/EEG反应部位的急性影响。每日rTMS包括使用相同刺激方案的20个37.5分钟的进行阶段并且递送3000个脉冲。每个spTMS进行阶段包括以3秒的抖动脉冲间间隔递送的60个超阈值spTMS脉冲。假性rTMS是通过与在特殊设计的有效/无效对照TMS线圈的未标记屏蔽面上执行TMS脉冲的同时递送电头皮刺激来执行的。

[0009] 图2A-2F。每日rTMS调节TMS引起的电位。图2A)：在每日rTMS之前和之后spTMS引起的TMS引起的电位(TEP)的分布和强度。闪电指代每日rTMS刺激的大致部位(其由基于MRI的神经导航来引导)。图2B)：治疗前和治疗后的TEP，用于在(局部)刺激部位附近的电极处的每日rTMS组和每日假性组，并且集中用于每日rTMS和假性rTMS。图2C)：针对TEP200反应的组x时间相互作用分析。图2D)：治疗前TEP与TEP200的变化之间的对应关系。对于每个患者、电极和时间段，计算基线TEP幅度与TEP200的变化之间的平均相关性，在电极间对平均相关性求平均，在对象间对平均相关性进行Z变换和求平均。图2E)：在接受rTMS治疗之前针对所有患者的TEP200电位的地形图和源定位图。图2F)：由每日rTMS引起的TEP200的变化。脑图是针对所有接受每日rTMS的患者(“所有患者，rTMS”)、表现出临床反应(症状减小>50％)的患者(“反应者，rTMS”)和对治疗无反应的患者(“无反应者，rTMS”)的组平均比较结果。T-stats的阈值为+/-2.13。*p＜0.05。

[0010] 图3A-3G。治疗前TMS引起的脑活动和随着rTMS的变化预测临床结果。图3A)：治疗前TEP200幅度与临床结果的单通道比较。图3B)：条形图表示来自A)的数据，该数据通过治疗反应而分层。图3C-3D)：临床结果与单通道处TEP200幅度的变化之间的相关性。图3E-3F)：临床结果与来自感兴趣的源定位区域或来自这些区的TEP200的变化的治疗前TEP200量值之间的相关性。图3G)：基线TEP200TEP或TEP200的变化与临床结果之间的逐体素回归。
暖色区域表示具有高度相关性的体素。*p＜0.05；**p<0.01。

[0011] 图4A-4H。rTMS抑制早期前额叶γ功率并增大后来位于中心的α功率。图4A)：组的ERSP图(rTMS/假性)x时间(前/后)相互作用仅示出显著影响。图4B)：顶部面板：所有通道间的ERSP相互作用图。注意，γ功率减小并且α功率增大。底部面板：所有通道间的时间进程，用于针对每日rTMS前(蓝色)和每日rTMS后(红色)的α(左)功率和γ(右)功率。图4C-4D)：每日rTMS和假性对ERSP的影响。针对图4C)的每日rTMS治疗与针对图4D)的每日假性治疗的组ERSP差异图。仅标绘了重要的时间段和频率。图4E)：每日rTMS对早期γ功率的影响。左侧面板：源局部化组x时间的相互作用分析。中间面板：在每日rTMS治疗之后γ功率变化。右侧面板：在假性治疗之后γ功率变化。图4F)：早期(40-80毫秒(msec或ms))γ功率与临床结果之间的逐体素相关性图。使用治疗前早期γ功率的表面图在左侧，在每日rTMS之后早期γ功率的改变(“调节γ”)在右侧。仅示出具有强相关性的体素。图4G-4H)与图4E-4F)相同，但是针对后期(300 800ms)α功率。

[0012] 图5A-5C。rTMS的急性影响和慢性影响。图5A-5C)：针对(在每日rTMS之前和之后进行的)探查rTMS进行阶段的spTMS反应的组TEP标绘图和在每日治疗进行阶段之前/之后的spTMS反应。针对每幅标绘图，蓝色波形和红色波形分别指代在进行阶段之前和之后的TEP。以下是基于探查rTMS引起的脑活动变化或每日rTMS相关变化对临床结果的逐体素预测。彩色体素表示TEP200的源定位变化表现出与临床结果具有强相关性的体素。

[0013] 图6A-6B。rTMS内脉冲监测对脑活动的调节。图6A)：列编号与GMFP的关系。GMFP是根据每列中最后一个脉冲的TEP200时间帧来计算的。图6B)：在多个脑区域间的TEP200电位内的列编号与区域MFP的关系。误差线表示不同对象间的标准误差。

[0014] 图7A-7C。健康对照(HC)和MDD患者表现出相似模式的引起的脑活动。图7A)：健康对照和MDD患者的组基线TEP图。图7B-7C)：针对于MDD和健康对照的探查前和探查后TEP图。TEP插图示出局部TEP反应和中心TEP反应。

[0015] 图8。研究报名流程图。

[0016] 图9A-9C。图9A)：dlPFC rTMS对抑郁症中的DLPFC内侧FPC fMRI超连接进行归一化，图9B)：降低p200对单个spTMS/EEG脉冲的反应。图9C)：源定位示出spTMS/EEG p200的减小发生在dlPFC和内侧前额叶皮质中。

[0017] 图10。spTMS/EEG p200是一种抑制性电位，如果在初始单个脉冲之后递送200毫秒(msec或ms)，则针对第二脉冲的TEP减弱。也就是说，第一脉冲在200ms处引起针对皮质的抑制状态，这减弱了对第二脉冲的反应。

[0018] 图11A-11D。图11A)：在基线静息状态fMRI期间dlPFC和医学PFC越异常超连接，rTMS治疗的结果就越好。图11B)：基线dlPFC p200TEP(被示出为中位数分裂)越大，rTMS治疗的结果就越好。图11C)：p200幅度在抑郁症中增大并与症状相关。图11D)：利用rTMS对indlPFC p200降低得越多，治疗后的症状改善就越大。

[0019] 图12。描绘dlPFC皮质内抑制和rTMS机制的工作模型之一的简化图。更多抑郁患者的皮质内抑制增大(由p200TEP标引)。更大的基线皮质内抑制(更大的p200)预示更好的rTMS结果。利用治疗的皮质内抑制(p200抑制)的减小越多，治疗结果就越好。Inh：抑制；ex：激励。

[0020] 图13。定制EEG电极合成画上的刺激部位。

[0021] 图14A-14F。来自两个范例参与者的数据，用于部位和角度优化研究。图14A-14C)：参与者A，左PFC TEP(μV)，Cohen的d为45°角并且Cohen的d为优化角(在F3处)。图14D-14F)：
参与者B，左侧PFC TEP(μV)，Cohen的d为45°角并且Cohen的d为优化角(在F3处)。虚线表示在d＝0.5处的截止值，星号指示针对该个体的最佳变化。

[0022] 图15A-15C。图15A)：TMS/EEG处理流水线和ARTIST 算法的概述。图15B)：利用ARTIST进行的自动TMS/EEG伪影排除引起TEP量值与手动处理的数据几乎相同。图15C)：在ARTIST与手动处理(被示为全局平均场功率)之间，TEP时间过程同样几乎相同。

[0023] 图16。rTMS治疗和评估时间表。

[0024] 图17A-17B。图17A和图17B显示出在rTMS之前和之后具有dlPFC静息连接。

[0025] 图18A-18B。图17A和图17B显示出在rTMS之前和之后具有dlPFC静息连接。

[0026] 图19显示出静息连接数据及其与TMS/EEG数据的关系。

具体实施方式

[0027] 在实施例中，本文的公开内容尤其提供用于检测、诊断和识别针对抑郁症的适当治疗方案的系统和方法。在实施例中，本文提供的方法利用对经颅磁刺激(TMS)的个体反应的实时评估并提供评估该治疗功效的机制。在实施例中，本文的公开内容提供了对TMS治疗的反馈，从而允许对治疗方案的个体化改变和患者反应性的评估。

[0028] 定义

[0029] 如本文所使用的，术语“认知网络”或“认知模块”指示支持相关联的认知过程的认知区域或节点的分组。范例认知网络包括额顶网络(也被称为执行控制网络、中央执行网络或注意网络)、背侧注意网络(也被称为视觉空间网络或空间注意网络)、突出网络(也被称为腹侧注意网络或带状盖网络)和默认模式网络。每个认知网络都可以包括多个认知节点或认知区域，其可以通过例如独立成分分析(ICA)来识别。

[0030] 如本文所使用的，术语“认知区域”或“认知节点”是支持认知过程的脑的连续物理部分(例如，脑皮层、海马、丘脑或小脑)。认知区域可以包括例如脑回、沟或覆盖脑回或沟的集合的区。认知区域可以通过相关联的功能、活动或连接而被分组到认知网络(也被称为认知模块)中。

[0031] 如本文所使用的，与一个或多个认知区域相关的术语“连接”是指认知区域之间的解剖连接、功能连接或因果连接。解剖(或结构)连接包括完整的结构联系，例如，神经元、突触或纤维通道。功能连接包括认知区域之间的活动的同时或几乎同时的变化(例如，当经由电刺激读取时小于1秒，或者当通过血流变化观察时(例如由fMRI分析时)的几秒的时间尺度)。活动的变化可能是平均水平活动的增大或减小。因此，功能连接包括认知区域之间的阶段关系或波形活动。因果连接与功能活动有关，因为它是响应于一个区域的刺激而在另一个区域中引起的反应。测定神经活动的方法的范例包括血流分析(例如，fMRI或近红外光谱(NIRS))、功能连接分析(例如，脑电图(EEG)或脑磁图(MEG))或结构连接分析(例如，扩散加权结构连接分析)。

[0032] 如本文所使用的，术语“抑郁症”可以指病症或障碍，其范围能够从轻微到严重，其负面影响人们的感觉、人们思考的方式以及人们如何行动。抑郁症可能会引起悲伤的感觉和/或对曾经享受的活动失去兴趣。抑郁症状的范围能够从轻微到严重不等并且能够包括：感到悲伤或情绪低落，对曾经享受的活动失去兴趣或愉快感，食欲改变——与节食无关的体重减轻或增加，睡眠困难或睡眠过多，失去能量或疲劳增加，无意识的身体活动(例如，握紧手或踱步)增加或者移动和言语(他人可观察到的行为)减慢，感觉无价值或内疚，难以思考、集中注意力或做出决定以及死亡或自杀的想法。

[0033] “治疗”、“疗法”和“治疗中”被定义为对诸如抑郁症的疾病、障碍或病症起作用以减轻或改善疾病、障碍或病症和/或其症状的有害影响或任何其他不期望的影响。如本文所使用的“治疗”或“疗法”涵盖对有此需要的对象的治疗并且包括对抑郁症的治疗。对病症或有此需要的对象的“治疗中”、“治疗”或“疗法”是指(1)采取步骤以获得有益或期望的结果，包括临床结果，例如，症状的减轻；(2)防止疾病再次发生；(3)抑制疾病，例如阻止或减轻疾病的发展或其临床症状；(4)缓解疾病，例如引起疾病或其临床症状的消退；或者(5)延缓疾病。在一些实施例中，与治疗前的症状或没有治疗的症状相比，有益或期望的临床结果包括但不限于减轻和/或消除与治疗抑郁症有关的任何症状。

[0034] 如本文所使用的，术语“血流分析”是指能够例如在脑的任何部分或整个脑中检测血流变化的任何类型的测定或测试。

[0035] 如本文所使用的，术语“皮质内抑制”可以指皮质内抑制性神经过程的作用(例如对刺激的抑制性神经反应)。这些可以用各种流程来评估，例如，短间隔皮质内抑制(SICI)和长间隔皮质内抑制(LICI)，它们都是使用以不同间隔递送的TMS脉冲对来评估的。短间隔皮质内抑制可以指通常约＜10ms间隔的配对脉冲，并且长间隔皮质内抑制可以指通常约为50-250ms间隔的配对脉冲。

[0036] 如本文所使用的，术语“功能性磁共振成像或功能性MRI(fMRI)”是指使用MRI技术的功能性神经成像流程，其通过检测与血流相关联的变化来测量脑活动。

[0037] 如本文所使用的，术语“近红外光谱(NIRS)”是指使用电磁光谱的近红外区域(大约从700nm至2500nm)的光谱方法。例如，在认知心理学的分支中，通过检测与神经元活动相关联的血液血红蛋白浓度的变化，NIRS能够用于通过人类对象中的完整颅骨对脑功能的无创评估。

[0038] 如本文所使用的，术语“脑电图(EEG)”是指使用电子监测设备测量和记录脑中的电活动的神经学测试。

[0039] 如本文所使用的，术语“脑磁图(MEG)”是指无创神经生理学技术，其测量由脑的神经元活动生成的磁场。分析磁场的空间分布以定位脑内活动的源。

[0040] 如本文所使用的，术语“扩散加权结构连接分析”是指使用水分子的扩散在MR图像中产生对比度的成像方法。它允许在体内对生物组织中的分子(例如，水)的扩散过程进行无创映射。

[0041] 生物神经网络中的信号传导基于高度协调的电荷、神经递质和动作电位的系统。为了调节特定神经网络中的活动而能够从头部外部可靠且无创地激励和监测神经元活动变化的能力仍然是在精神病学、神经学和相关病症的检测、监测和治疗方面取得进展的障碍。神经网络能够被认为是由通过轴突与树突之间形成的突触连接的许多神经元组成的复杂电路。两种类型的突触(分别被称为化学突触和电突触)通过电场能量直接或间接地在相邻轴突和树突之间传递信息。因此，神经网络对外部电场敏感。现有的无创脑刺激方法包括经颅磁刺激(TMS)、经颅直流电刺激(tDCS)和经颅交流电刺激(tACS)。

[0042] 如本文所使用的，术语“连接效率”是指两个或更多个认知区域(例如，10个或更多个，20个或更多个，或者30个或更多个认知区域)之间的连接程度。在一个范例中，连接效率可以是功能和/或解剖连接的度量。在另一范例中，连接效率可以经由突触连接来近似直接解剖连接。这些不同类型的连接效率可以是但不一定是相互关联的。例如，两个脑节点之间的紧密相关活动可能并不指示直接的解剖学连接。

[0043] 能够通过将图论应用于神经活动的测量来量化连接效率。根据图论导出的数学模型允许计算用于量化连接效率的度量，包括“全局效率”、“系统隔离”、“参与系数”以及“亲密度集中性”。

[0044] 如本文所使用的，术语“经颅磁刺激”或“TMS”是指无创脑刺激方法，其采用施加在头部附近或头部上的磁场生成器来局部刺激脑内的电流。TMS是一种无创技术，其通常涉及在患者头部附近或在患者头部上放置线圈以使脑神经元去极化或超极化。具体地，TMS利用快速变化的磁场而使用电磁感应来感应神经元电流。变化的磁场通过引起神经元细胞膜上的离子的瞬时移位而得到变化的电流。TMS线圈下方的脑区域是TMS作用的主要目标，通过被递送到线圈下方的目标区域的初始脉冲，使得脑的更远区受到影响。TMS技术通常作用于直径大致为2至3厘米的脑组织体积。因此，TMS治疗是指经由TMS向需要这种治疗以用于所需目的(例如，治疗抑郁症)的患者提供脑刺激的治疗或疗法。取决于刺激类型，TMS治疗能够包括重复性TMS(rTMS)、单脉冲TMS(spTMS)或配对脉冲TMS(ppTMS)。如上所述，TMS在给定时间或每次治疗(或疗法)期间从线圈提供一个或多个电刺激或脉冲。如果治疗期间或任何给定时间(例如，若干毫秒至若干分钟或若干小时)的TMS刺激或脉冲数是一次，则认为是单脉冲TMS。配对脉冲TMS能够通过线圈以一定间隔提供具有两个刺激或脉冲的刺激；两个刺激或脉冲的强度能够相同或独立变化。重复性TMS(rTMS)包括每次治疗或在给定时间处从线圈生成的多个刺激或脉冲，多个刺激或脉冲中的每个的强度能够相同或不同。而且，rTMS中的两个刺激或脉冲之间的时间间隔能够相同或不同。

[0045] 在实施例中，在本文中可互换使用的术语TMS治疗或TMS疗法包括施用经颅磁刺激，例如，重复性经颅磁刺激(rTMS)。利用rTMS的治疗包括通常在多个进行阶段中多次施用TMS(数天中每天或每天多次和数天多次)，其中，TMS以旨在引发可塑性(被定义为脑活动的变化)的模式重复递送。这种可塑性可以增大或减小目标脑区域的活动。在实施例中，rTMS是“高频”方案，其涉及＞5Hz的刺激。在实施例中，rTMS是“低频”方案，其涉及≤1Hz的刺激。在实施例中，rTMS是“θ突发”方案，其涉及利用连续或间歇θ突发模式的刺激。在实施例中，rTMS提供涉及从大约1Hz至大约5Hz的任何值或大约1Hz的刺激的方案。在实施例中，rTMS提供涉及具有超过一个频率的刺激的方案。

[0046] 在TMS的背景中的术语“频率”可以指在特定的时间段内TMS的一个脉冲发生或重复的速率。例如，TMS的频率能够变化，例如从大约1Hz至大约30Hz或更高。在一些范例中，TMS的频率可以在一段时间内变化，使得治疗的早期阶段的TMS频率可以随着治疗的继续而增大或减小。在一些其他范例中，TMS的频率在整个治疗过程中可以基本上保持不变。

[0047] 在TMS的背景中的术语“强度”或“功率”可以指每单位面积传递的能量的程度。例如，TMS的频率能够变化，例如从大约0.25Hz至100Hz或更高。在一些范例中，TMS的强度或功率可以在一段时间内变化，使得在治疗的早期阶段的TMS的强度或功率可以随着治疗的继续而增大或减小。在一些其他范例中，TMS的强度或功率可以在整个治疗过程中基本上保持不变。

[0048] 在TMS的背景中的术语“持续时间”可以指TMS在每个方案或治疗过程中持续的时间段。能够对对象施用一次或多次TMS，持续时间从大约数秒至大约1分钟，大约数分钟至大约1小时、大约1小时或更多小时，大约1天至若干天，大约1周至若干周，大约一个月至若干月或更长时间。

[0049] 在TMS的背景中的术语“波形”可以指示出在给定时间处的波(或TMS脉冲)的形状的曲线。TMS波形的一些范例包括但不限于单相和双相。在整个治疗过程中，TMS的波形能够变化或者基本上保持不变。

[0050] 在TMS的背景中的术语“模式”可以指刺激的时间序列。TMS的模式的一些范例包括但不限于1Hz处的固定模式、10Hz处由静息时段分开的刺激簇或者θ突发。在整个治疗过程中，TMS的模式能够变化或者基本上保持不变。

[0051] 在TMS的背景中的术语“部位”或“TMS部位”可以指相对于对象头部的位置或区，在这些位置或区中向对象施用刺激。在一些实施例中，通过将线圈放置在对象的头部上来施用TMS并且由线圈生成并施用TMS，该部位可以包括放置线圈的位置或区以及线圈相对于对象头部的角度。在一些范例中，TMS的部位(例如，线圈的位置和/或角度)可以在一段时间内单独地或组合地变化。在一些其他范例中，在整个治疗过程中，TMS的部位(例如，线圈的位置和/或角度)可以单独地或组合地基本上保持不变。

[0052] 在示例性治疗方案中，每日rTMS在广泛分布的区域上引发持久的皮质神经调节作用。这些作用在时间上和空间上被从刺激的发作和位置移除，但是对临床结果具有高度预测性。以机械方式无创和有创研究表明，rTMS引发早期、局部引起的γ功率和早期兴奋性电生理反应的减小以及后期α功率的增大和抑制性电生理反应的减慢，从而表明脑网络的兴奋性持续改变以及脑区域与网络之间的相互作用改变。

[0053] 针对每种类型的TMS的治疗方案在持续时间、时间进程、脉冲序列、刺激量值和刺激区方面不同。治疗过程的持续时间能够为大约一天、两天、三天、四天、五天、六天、七天、一周、两周、三周、四周、五周、六周、七周、八周或更长时间不等。TMS刺激的频率能够变化(例如，大约10、20或30Hz)。TMS刺激能够是1Hz TMS、3Hz TMS、5Hz TMS、7Hz TMS、10Hz TMS、15Hz TMS、20Hz TMS、25Hz TMS、30Hz TMS或间歇性θ突发TMS。配对脉冲TMS能够在大约10毫秒(msec或ms)、20毫秒、30毫秒、40毫秒、50毫秒、100毫秒、150毫秒、200毫秒、250毫秒、300毫秒或更长时间的时间偏移下施用。在实施例中，TMS能够施用于右前额叶皮质或左前额叶皮质(例如，左背外侧前额叶皮层(DLPFC)、右DLPFC、背扣带、背内侧前额叶皮层、前极皮质、腹外侧前额叶皮层)。

[0054] 如本文所使用的，术语“生物标志物”适用于患者生物功能的量度。在本文中，生物标志物可以是神经功能的模式(例如，神经网络连接或效率)、引起的反应(例如，由无创脑刺激诱发的电位)、行为或认知功能的模式(例如，关于记忆缺陷试验的表现)或遗传或分子标记物或其组合。

[0055] 术语“减小”、“减少”、“延长”或“增大”意指分别从负面或正面改变至少5％。改变可以是5％、10％、25％、30％、50％、75％或甚至100％。

[0056] 术语“可测量的”、“显著的”、“实质的”或“基本上”意指可感知的变动、变化或改变。在一些范例中，实质的变动、变化或改变能够分别是负向或正向的至少1％、2％、3％、4％、5％、10％、25％、30％、50％、75％或者甚至100％或者更多。在一些其他范例中，实质的变动、变化或改变能够是大约2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、20倍、30倍、50倍或100倍或更多的差异。

[0057] 如本文所使用的，“对象”是指生物。在某些实施例中，生物是动物。在某些实施例中，对象是活的生物。在某些实施例中，对象是生物尸体。在某些优选实施例中，对象是哺乳动物，包括但不限于人或非人哺乳动物。在某些实施例中，对象是驯养的哺乳动物或包括非人灵长类动物的灵长类动物。对象的范例包括人、猴、狗、猫、小鼠、大鼠、牛、马、山羊和绵羊。人类对象也可以被称为患者。

[0058] “患有或怀疑患有”特定疾病、病症或综合征的对象具有足够数量的风险因素或者具有足够数量或组合的疾病、病症或综合征的体征或症状，使得能胜任的人会诊断或怀疑对象患有该疾病、病症或综合症。用于识别患有或怀疑患有与癌症相关联的病症的对象的方法在本领域技术人员的能力范围内。患有和怀疑患有特定疾病、病症或综合征的对象不一定是两个不同的群体。

[0059] 如本文所使用的，“易患”或“易于患有”或“倾向于”特定疾病或病症等是指基于遗传、环境、健康和/或其他风险因素的个体比一般人群更可能患上疾病或病症。发生疾病的可能性增大可以是增大大约10％、20％、50％、100％、150％、200％或更多。

[0060] 如本文所使用的，术语“治疗”、“治疗中”、“处置”等是指减轻或改善与其相关联的病症和/或症状。应当理解，尽管不排除，但治疗障碍或病症不需要完全消除与其相关联的障碍、病症或症状。

[0061] 本文提供的范围被理解为对该范围内所有值的简写。

[0062] 除非专门指出或根据背景非常明显，否则如本文所使用的术语“或”应被理解为包括在内。

[0063] 除非专门指出或根据背景非常明显，否则如本文所使用的术语“一”、“一个”和“所述”应被理解为单数或复数。

[0064] 除非专门指出或根据背景非常明显，否则如本文所使用的术语“大约”应被理解为在本领域的正常容忍范围内，例如在平均值的2倍标准偏差内。大约能够被理解为在所述值的10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.1％、0.05％或0.01％的范围内。除非根据背景非常明显，否则本文提供的所有数值均能够通过术语“大约”来修饰。

[0065] 与“包括”、“包含”或“特征在于”同义的过渡术语“包括”是包含性的或开放式的，并且不排除额外的、未记载的元素或方法步骤。相反，过渡短语“由……组成”排除了权利要求中未指定的任何要素、步骤或成分。过渡短语“基本上由……组成”将权利要求的范围限制于指定的材料或步骤“以及对要求保护的发明的(一个或多个)基本和新颖特征没有实质影响的那些材料或步骤”。

[0066] 根据以下对本发明的优选实施例的描述和权利要求，本发明的其他特征和优点将是显而易见的。除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。尽管与本文描述的方法和材料类似或等同的方法和材料能够用于各种实施例的实践或测试，但是下文描述了合适的方法和材料。本文引用的任何公开的外国专利和专利申请均通过引用被并入本文。本文引用的任何其他公开的参考文献、文档、手稿和科学文献均通过引用被并入本文。在冲突的情况下，以包括定义在内的本说明书为准。另外，材料、方法和范例仅是说明性的而不是限制性的。

[0067] 无创脑刺激

[0068] 生物神经网络中的信号传导基于高度协调的电荷、神经递质和动作电位的系统。为了调节特定神经网络中的活动而能够从头部外部可靠且无创地激励和监测神经元活动变化的能力仍然是在精神病学、神经学和相关病症的检测、监测和治疗方面取得进展的障碍。神经网络能够被认为是由通过轴突与树突之间形成的突触连接的许多神经元组成的复杂电路。两种类型的突触(分别被称为化学突触和电突触)通过电场能量直接或间接地在相邻轴突和树突之间传递信息。因此，神经网络对外部电场敏感。现有的无创脑刺激方法包括经颅磁刺激(TMS)、经颅直流电刺激(tDCS)和经颅交流电刺激(tACS)。

[0069] TMS是一种无创技术，其通常涉及在患者头部附近放置线圈以使脑神经元去极化或超极化。具体地，TMS利用快速变化的磁场而使用电磁感应来感应神经元电流。变化的磁场通过引起神经元细胞膜上的离子的瞬时移位而得到变化的电流。TMS线圈下方的脑区域是TMS作用的主要目标，通过被递送到线圈下方的目标区域的初始脉冲，使得脑的更远区受到影响。TMS技术通常作用于直径大致为2至3厘米的脑组织体积。因此，TMS治疗是指经由TMS向需要这种治疗以用于所需目的(例如，治疗抑郁症)的患者提供脑刺激的治疗或疗法。取决于刺激类型，TMS治疗能够包括重复性TMS(rTMS)、单脉冲TMS(spTMS)或配对脉冲TMS(ppTMS)。

[0070] 在实施例中，TMS疗法或治疗可以包括施用rTMS。在示例性治疗方案中，每日rTMS在广泛分布的区域上引发持久的皮质神经调节作用。这些作用在时间上和空间上被从刺激的发作和位置移除，但是对临床结果具有高度预测性。以机械方式无创和有创研究表明，rTMS引发早期、局部引起的γ功率和早期兴奋性电生理反应的减小以及后期α功率的增大和抑制性电生理反应的减慢，从而表明脑网络的兴奋性持续改变以及脑区域与网络之间的相互作用改变。

[0071] 针对每种类型的TMS的治疗方案在持续时间、时间进程、脉冲序列、刺激量值和刺激区方面不同。治疗过程的持续时间能够为大约一天、两天、三天、四天、五天、六天、七天、一周、两周、三周、四周、五周、六周、七周、八周或更长时间不等。TMS刺激的频率能够变化(例如，大约10、20或30Hz)。TMS刺激能够是1Hz TMS、3Hz TMS、5Hz TMS、7Hz TMS、10Hz TMS、15Hz TMS、20Hz TMS、25Hz TMS、30Hz TMS或间歇性θ突发TMS。配对脉冲TMS能够在大约10毫秒(msec或ms)、20毫秒、30毫秒、40毫秒、50毫秒、100毫秒、150毫秒、200毫秒、250毫秒、300毫秒或更长时间的时间偏移下施用。在实施例中，TMS能够施用于右前额叶皮质或左前额叶皮质(例如，左背外侧前额叶皮层(DLPFC)、右DLPFC、背扣带、背内侧前额叶皮层、前极皮质、腹外侧前额叶皮层)。

[0072] 无创脑刺激引起的反应

[0073] 无创脑刺激(例如，TMS)在局部改变脑电信号传导。信号传导中的这些局部改变能够引起整个脑中神经元信号传导的更广泛改变。无创脑刺激的这些电路广泛影响反映出刺激对脑的影响以及对进入系统的活动突发的网络反弹反应。这组事件在本文中被称为无创脑刺激引起的反应(例如，TMS引起的反应)。

[0074] 在实施例中，本文的公开内容提供了用于经由监测无创脑刺激引起的反应(例如，TMS引起的反应)来评估治疗进展或结果的方法。在实施例中，能够经由脑电图(EEG)、脑磁图(MEG)、功能性磁共振成像(fMRI)和/或近红外光谱(NIRS)来测量无创脑刺激(例如，TMS)引起的反应。在实施例中，在无创脑刺激后，在25-50毫秒、100-150毫秒或180和200毫秒处测量无创脑刺激引起的反应的量值。能够在25-50毫秒(p30)、30-70毫秒(p60)、70-120毫秒(n100)、150-250毫秒(p200)之间测量TMS引起的反应。备选地，能够在TMS脉冲之后的第一秒内在θ(5-8Hz)、α(8-12Hz)、β(12-30Hz)或γ(30-60Hz)处的振荡幅度上测量TMS引起的反应。

[0075] 能够针对一个或多个因素监测无创脑刺激引起的反应(例如，TMS引起的反应)，所述一个或多个因素包括TMS的频率、TMS的持续时间(包括但不限于多个进行阶段或脉冲数)、TMS刺激波形、TMS的模式，以及(一个或多个)TMS刺激的部位(或TMS部位)。在实施例中，TMS治疗或疗法包括施用重复性经颅磁刺激或rTMS。

[0076] 能够经由位于对象(例如，患者)头部的线圈向对象施用TMS刺激。观察到不同的线圈角度能够改变甚至逆转引发的脑反应的方向，并且模拟和经验证据支持TMS线圈相对于头部的角度能够对引发的脑反应产生实质性差异的事实。在实施例中，引发的脑反应的实质性差异可以包括指示脑反应或与脑反应相关联的结果的任何显著变化。这些结果可以包括：例如，通过测定神经活动的方法测得的结果，这些方法包括血流分析(例如，fMRI或近红外光谱(NIRS))、功能连接分析(例如，脑电图(EEG)或脑磁图(MEG))或结构连接分析(例如，扩散加权结构连接分析)。如果来自一个或多个测定的任何结果或读出在改变线圈的部位或角度时示出任何显著差异，则能够认为其在脑反应中产生实质性差异。线圈的角度能够被认为是角度能够确定或影响感应电流如何在脑组织中流动并与下面的解剖结构相互作用以确定受TMS影响的生理过程。类似地，线圈形状或设计的变动能够改变电流在线圈内的流动方式，并且线圈的形状或设计的这种改变也能够被认为是针对TMS引起的反应的因素的部分。因此，在实施例中，(一个或多个)TMS刺激的部位能够包括线圈相对于对象头部的部位和/或角度。而且，能够改变和监测线圈的形状和/或设计以用于确定它们对患者的TMS刺激的影响。

[0077] 可以基于无创脑刺激引起的反应(例如，TMS引起的反应)的这些因素中的一个或多个的变化来修改无创脑刺激(例如，TMS)治疗(疗法)。在实施例中，对治疗的修改包括改变TMS部位。在实施例中，对治疗的修改包括改变线圈的部位和/或角度。在实施例中，对治疗的修改包括增大无创脑刺激(例如，TMS刺激)的频率。在实施例中，对治疗(例如，TMS治疗)的修改包括降低无创脑刺激(例如，TMS)的频率。在实施例中，对治疗(例如，TMS治疗)的修改包括增大无创脑刺激(例如，TMS)的强度(例如，功率)。在实施例中，对治疗的修改包括降低无创脑刺激的强度(例如，功率)。在实施例中，对治疗的修改包括增大无创脑刺激的治疗持续时间。在实施例中，对治疗的修改包括相对于在修改之前使用的治疗减小无创脑刺激的治疗持续时间，例如从最初规划的治疗方案减小。在实施例中，对治疗的修改包括改变TMS的模式，例如相对于在修改之前使用的治疗的个体脉冲的强度或脉冲之间的时间间隔进行改变，例如从最初规划的TMS的模式或先前施用于患者的任何TMS进行改变。在实施例中，对治疗的修改包括终止rTMS治疗。

[0078] 对于闭环个体化治疗，可以经由监测无创脑刺激引起的反应来实时进行对治疗方案的修改。例如，机器学习方案能够是一种算法或计算机程序代码，并且被配置为识别和处理在TMS治疗期间收集的经颅磁刺激脑电图(TMS-EEG)数据，机器学习方案可以适于分析无创脑刺激引起的反应的特征，并且随着治疗继续而改变治疗。在实施例中，对治疗方案的修改在随后的治疗进行阶段中实时发生(例如在数小时内，在一天内，在数天内，在数周内)。此外，监测无创脑刺激引起的反应可以在作为疾病监测、预防诊断方法的初始治疗过程之后发生。在实施例中，在成功完成治疗过程后大约一至四周、一个月、两个月、三个月、六个月、一年或更长时间内可以发生对无创脑刺激引起的反应的监测。

[0079] 同时发生TMS/EEG

[0080] 在实施例中，TMS刺激(单个脉冲或重复脉冲)能够与EEG连接，使得EEG的记录与TMS同时进行。在实施例中，TMS治疗或疗法包括施用重复性经颅磁刺激或rTMS。EEG能够提供用于在毫秒级时间尺度内记录神经活动的快速变化的工具。TMS引起的电位(TEP)能够表示刺激间的平均EEG反应，并且能够通过一系列偏转来表征，在皮质刺激部位间的定时上非常相似，并且具有高度的测试-重测试可靠性。初始电位(例如在30毫秒上；p30)可以反映出在上述猫皮质工作中观察到的兴奋性活动的突发。在此之后能够是例如大约60毫秒、100毫秒和200毫秒(p60、n100、p200)的电位，其至少部分地反映抑制，可能与猫皮质工作中的大约300毫秒的抑制性反弹有关。通过提供理解TMS如何在神经元时间尺度上工作的机会，同时发生的spTMS/EEG能够提供进入体内人脑的窗口。它还能够是用于评估rTMS的神经生理学影响的工具(该动物工作表明靶向皮质内抑制)，因此是通过确定TMS方法学变化如何改变神经生理学反应对rTMS治疗进行个性化和优化的直接途径。最后，由于spTMS/EEG仪器和操作能够被标准化以用于常规临床使用(与功能性MRI不同)，因此它能够提供用于产生具有近期效用的临床友好工具的路径。

[0081] 治疗方案的个性化和优化

[0082] 在实施例中，用于治疗抑郁症的方法能够包括：对需要重复性经颅磁刺激(rTMS)疗法的对象施用rTMS疗法；并且测量对象中的TMS引起的反应。在一些实施例中，该方法可以包括施用有效量的rTMS疗法，其中，有效量可以指对治疗抑郁症有效的量。在实施例中，该方法还能够包括：在施用rTMS疗法之前，测量对象的脑活动，从而获得脑活动的数据的第一数据集。在实施例中，该方法还能够包括：在所述的测量TMS引起的反应之后，从测得的TMS引起的反应中获得脑活动的第二数据集。至少在一些实施例中，脑活动数据包括由来自对象的脑中彼此通信的大量神经元的电脉冲产生的脑波。因此，脑活动的数据的第一数据集可以指患者的自然脑波或在TMS治疗之前的自然脑波。脑活动的第二数据集可以指响应于TMS治疗而生成的脑波，其可以指示患者的TMS引起的反应。在实施例中，该方法还能够包括：基于第一数据集和第二数据集来确定针对对象的治疗方案。在实施例中，能够经由EEG与rTMS疗法同时地测量TMS引起的反应(TMS/EEG)或者经由EEG紧接在TMS疗法之后测量TMS引起的反应(TMS/EEG)。在实施例中，在同时发生的TMS/EEG测量中使用的TMS能够是spTMS。在实施例中，该方法还能够包括从经由TMS/EEG测得的数据中移除一个或多个伪影。在实施例中，能够通过使用自动伪影排除算法来移除一个或多个伪影。在实施例中，治疗方案的确定能够包括调整治疗方案，例如，对TMS的类型(例如使用单脉冲TMS、配对脉冲TMS、重复性TMS或其任何组合)、TMS的频率、TMS的强度、TMS的持续时间、TMS波形、TMS的模式和/或TMS部位的任何选择。在实施例中，治疗方案的调整能够包括选择提供对TMS引起的反应的可测量的调节的TMS方案和/或选择引起第一数据集与第二数据集之间的可测量差异的TMS方案。在实施例中，对TMS引起的反应的实质性调节可以指对在第一数据集和第二数据集中测得的脑波中的任何可测量的调节、变动、变化或改变。例如，从对象记录的电位(或脑波)在第一数据集与第二数据集之间的任何显著变化能够被认为是实质性调节。特别地，能够考虑说明记录的电位的脉冲的任何变化，例如，脉冲的模式(或形状)、在给定时间内测得的脉冲数、脉冲高度等。在一些实施例中，第一数据集与第二数据集之间的实质性差异可以指第一数据集与第二数据集之间的任何显著或可测量的差异。在某些实施例中，能够以这样的方式调整TMS疗法或治疗方案，使得第二数据集与第一数据集相比显示出实质性或最大的正向变化。

[0083] 在实施例中，脑电图(EEG)能够用于测量脑对TMS治疗期间施加的一种或多种刺激的反应。EEG设备能够包括多个电极，所述多个电极可以沿着头皮表面放置和/或植入头皮下方以记录脑内的电活动。虽然TMS可以是用于各种病症(例如，抑郁症)的有效诊断和治疗工具，但是脑对一种或多种TMS刺激的即时反应的EEG测量结果能够在TMS流程期间提供实时引导。例如，能够基于脑对一个或多个TMS刺激的反应来实时调整诸如刺激持续时间、刺激频率、刺激量值、刺激区、刺激之间的时间间隔等的TMS参数。在实施例中，与TMS相关联的EEG数据(在后文中被称为TMS-EEG数据)能够包括能够扭曲后续的数据分析的各种伪影。例如，TMS-EEG数据能够包括由TMS刺激本身、对象运动(例如，头皮肌肉激活、眨眼)、线圈咔嗒声、线圈再充电等产生的伪影。这样，在一些范例实施例中，TMS-EEG系统能够被配置为自动排除来自TMS-EEG数据的伪影。

[0084] 自动伪影排除能够以足够的速度生成干净的TMS-EEG数据，以便在TMS流程期间提供干净的TMS-EEG数据。这种干净的TMS-EEG数据能够用于调整TMS治疗的方案。例如，刺激持续时间、刺激频率、刺激量值、刺激区和/或刺激之间的时间间隔可以基于通过自动伪影排除而生成的干净的TMS-EEG数据来实时改变。

[0085] 在实施例中，TMS-EEG系统能够被配置为管理一种或多种类型的TMS流程，例如，单脉冲TMS(spTMS)、配对脉冲TMS(ppTMS)、重复性TMS(rTMS)等。在实施例中，TMS治疗或疗法包括施用重复性经颅磁刺激或rTMS。此外，TMS-EEG系统能够被配置为在TMS治疗期间收集指示对象对正在施用于对象的TMS刺激的反应的对应TMS-EEG数据。根据一些示例性实施例，TMS-EEG系统能够执行自动伪影排除以从TMS-EEG数据中移除源自于各种人工来源的伪影，所述各种人工来源包括例如TMS刺激、对象运动(例如，头皮肌肉激活、眨眼)、线圈咔嗒声、线圈再充电等。为了从TMS-EEG数据中移除伪影，TMS-EEG系统能够将TMS-EEG数据(其能够被预处理(以例如移除TMS刺激和/或在光谱上不相关的伪影))分解成多个独立成分(IC)并且应用机器学习方案(例如，诸如Fisher线性判别分析(FLDA)分类器等的分类器)，所述机器学习方案被训练为识别一个或多个人工IC。在一些实施例中，所得到的干净的TMS-EEG数据能够用于在TMS流程期间提供实时引导。例如，TMS-EEG系统能够基于干净的TMS-EEG数据来执行对一个或多个治疗方案的实时调整，例如，治疗持续时间、刺激频率、刺激量值、刺激区、刺激之间的时间间隔等。

[0086] 在实施例中，对无创脑刺激引起的反应的测量提供了治疗方案在抑郁症治疗中的功效的实时可预测性。在实施例中，本公开内容的系统和方法在定制或优化治疗方案中可以是特别有价值的，以获得最大的个体益处，从而为诸如抑郁症的精神病症提供个体化和优化的治疗方案。

[0087] 范例

[0088] 发明人假设10Hz rTMS在刺激网络内引起长期可塑性，并且假设神经调节作用的强度继而能预测临床结果。通过对接受rTMS来治疗重度抑郁症的患者进行双盲、假性对照、随机临床试验来进行这项测试。通过结合TMS-EEG与每日rTMS治疗，能够直接测量由单次进行阶段和每日rTMS治疗调节的网络。发现rTMS的一致的神经调节作用位于前额叶皮质上的晚期TMS引起的电位，并且抑制程度高度预测临床结果。该生物标志物能够用于基于预测的临床结果进行分层，并且是使得该神经调节作用最大化的新颖的刺激方案的目标。

[0089] 范例1：材料和方法

[0090] 参与者。33名患者(17名女性，年龄平均值/SD 32.9/8.0岁)和15名在人口统计学上相似的健康对照对象(7名女性，年龄均值/SD 34.0/10.4年)知情同意参加这项研究，该研究获得了斯坦福大学机构审查委员会的批准。所有参与者均为18-50岁，右手，符合DSM-IV定义的严重抑郁症的标准。在疗法开始前≥2周，对象不服用药物或逐渐减小药物服用。为了限制能够减小假性-真实rTMS的比较但对于过度治疗耐受的人群来说并不会过多的无效对照反应率(21)，研究需要包括抗抑郁药发作期内的一个失败的充分试验或者不耐受的治疗或者不想要精神药理学治疗(22)的治疗，但不是＞3的治疗失败。排除标准包括针对MRI的禁忌症(例如，植入金属)，伴有意识丧失的头部创伤的病史，癫痫发作史，神经病或不受控制的医学疾病，活性物质滥用，精神病或双相情感障碍，以及ECT或rTMS失败的既往史。
在治疗开始前(第1天)，中点(第10天)和治疗结束时(第20天)，使用汉密尔顿抑郁量表(HAMD)和蒙哥马利阿斯伯格抑郁量表(MADRS)来评估患者的抑郁症状。反应者的特征是治疗结束时抑郁症状减小＞50％的患者。

[0091] 经颅磁刺激和研究进行阶段。患者被随机分为有效或假性rTMS治疗，采用双盲假性-对照设计。简而言之，计算机生成的代码确定患者是接受有效rTMS还是假性rTMS。对于有效治疗和假性治疗，为了使双盲假性-对照设计的有效性最大化，1)方向传感器TMS线圈警告操作者如果使用了错误的一侧则会将线圈翻转，并且2)对于假性治疗，利用施加到头皮上的低强度电刺激来激活被放置在线圈下方的电极，在有效治疗组中，放置这样的电极但并不激活它。这种电刺激假性方法已经在最近的多部位TMS治疗研究(27)中得到成功实施和验证。对于两个治疗组，TMS线圈被放置在左侧DLPFC上方，通过来自单独组群中的静止状态功能性磁共振成像数据集的独立成分分析来定位，其大致对应于“5cm规则”，但是与功能网络(执行控制网络)而不是距离测量相关联，特别是用“5cm规则”治疗的患者中，约1/3通常不会在DLPFC(29)中接受刺激。

[0092] 随机接受有效rTMS治疗的患者接受每日左侧DLPFC rTMS治疗，包括4s的10Hz串，然后26s静息(28)，每天应用37.5分钟(总共3000个脉冲)(图1)。在每个对象的静息运动阈值的120％处施加刺激。该方案类似于有效的rTMS治疗方案(27)，但是通过在相同的时间量内递送更多的脉冲来扩展它，这已经被证明既耐受又高效(28)。患者接受4周的每天治疗，然后进行HAMD抑郁评估。那些HAMD评分从基线变化＜25％的患者退出有效rTMS治疗组并继续进行TMS-EEG进行阶段的后续实验，而那些变化＞25％的患者能够接受另外2周的每日治疗以便使在进行后续的TMS-EEG进行阶段之前的反应最大化。

[0093] TMS-EEG采集。使用TMS兼容的64通道放大器(ANT Neuro公司)来记录EEG数据，该放大器具有大的动态范围以避免TMS脉冲饱和，使用具有小Ag/AgCl电极和主动屏蔽的系统。所有电极处的阻抗都保持在5千欧姆以下，并以5kHz采样以使刺激伪影最小化。鼻尖被用作参考。为了减轻由TMS放电咔哒声引起的听觉电位对EEG数据的污染，对象佩戴的耳塞播放模仿咔哒声的连续掩蔽噪声。在线圈与电极之间放置一个薄垫，以使TMS引起的振动噪声最小化。通过延迟再充电来避免TMS再充电伪影。使用Visor2神经导航系统来标记头皮上的电极位置。

[0094] 使用开发的自定义脚本流水线来离线分析记录的EEG数据。该流水线包括三个阶段：1)伪影排除：除了典型的EEG伪影(例如，眼动和EKG)以外，EEG数据还会被TMS脉冲伪影和TMS引起的头皮肌肉伪影所污染。由于脉冲伪影持续时间短(＜10毫秒)，因此丢弃了受影响的数据。经由基于独立成分分析的半自动方法有效地移除了所有其他伪影(JC Mosher、RM Leahy和PS Lewis的“EEG and MEG:Forward solutions for inverse methods”(IEEE Trans.Biomed.Eng，第46卷，第245-259页，1999年)；Tadel F、Baillet S、Mosher JC、Pantazis D、Leahy RM的“Brainstorm:A User-Friendly Application for MEG/EEG Analysis”(Computational Intelligence and Neuroscience，第2011卷，文章ID
879716，第13页，2011年))。2)源重建：为了减轻体积传导，采用加权最小范数估计(WMNE)算法来估计皮质源活动。为了确保源定位的准确性，我们在构建前向模型时集成了对象自己的解剖MRI扫描和电极位置，我们通过头脑风暴(例如，在网站neuroimage.usc.edu/brainstorm/)来完成前向模型。出于组分析的目的，我们使用本领域已知的Freesurfer分割将个体对象的源活动投影到标准源空间上。3)空间时间光谱分析：所有空间时间光谱分析均是在通道和源空间中执行的。我们通过TMS引起的电位(TEP)来量化脑反应的时间动态，TEP是试验间EEG信号的平均值。通过对通道间的TEP功率求平均来获得全局平均场功率(GMFP)。通过使用每个试验中具有-400至-100毫秒的TMS前基线的小波变换来计算事件相关的光谱扰动(ERSP)。

[0095] Intratrain-rTMS分析。在治疗期间而非治疗后记录脑活动的变化的能力提供了许多益处，包括实时监测和闭环方法的可能性。此外，了解治疗开始前脑活动的动态变化将提供对能够由当前治疗方案引起的可塑性程度的深入了解。为此，在每日rTMS之前和之后记录探查rTMS时期期间的EEG活动。EEG设置的细节与实验的其他成分相同。对测试的关注包括对TEP200的分析，即，p200(200毫秒脉冲)成分中的EEG偏转，其基于此处描述的前/后实验的结果也被称为p200反应或者被简称为p200)。对于探查时期期间的每个10Hz脉冲串，量化了对串中最后一个脉冲的引起的反应，因为脉冲间间隔将分析限制为电位＜100毫秒。在基线校正之后，在每个电极处，在每个串中的最后一个脉冲之后量化TEP200的强度。然后量化GMFP和区域MFP(如上所述)，并且执行对串编号与MFP计算结果的关系的线性回归。

[0096] 范例2：每日rTMS根据临床结果来调节引起的电活动的模式。

[0097] 首先，研究确定当将spTMS脉冲递送到后来用于每日rTMS刺激的DLPFC部位时在20天的每天10Hz的左侧DLPFC rTMS之前和之后rTMS对spTMS引起的EEG电位(TEP)的作用。如图2A所示，rTMS在TEP中引发局部和分布式传感器级变化。这些变化在同顶叶、中心顶叶和双边DLPFC区域中尤为明显。聚焦于刺激部位附近的电极(图2B中的“局部”)或中心的电极，在每日rTMS之后但不是在假性rTMS之后观察到特别是在TMS引起的反应(TEP200、p200反应或简称为p200)的p200(200毫秒脉冲)成分减小。这种显著的相互作用见图2C。通过TEP200的基线量值最佳地预测了TEP200中的量值变化(图2D)。接下来，进行研究以寻找TEP200的特征，并且进一步了解rTMS调节TEP200的区域和机制。TEP200的头皮形貌和源定位标绘图表明电位主要位于外侧和内侧前额叶皮质以及运动和体感区域(图2E)。通过临床反应的分层(抑郁症状减小＞50％)在反应者组中揭示了外侧和内侧前额叶皮质p200中的抑制(图2F；n＝6，t-stat＞2)，非反应者组无变化(n＝9)。在反应组中观察到TEP200的变化，对于TEP的其他成分或假性治疗组，未观察到这种变化。

[0098] 进行实验以检查基线TEP200量级或rTMS间TEP200的变化是否与治疗结果相关。如图3A-3B所示，基线处的前额叶、中央和顶叶通道中TEP200的更大量级与治疗时抑郁症的更大减小相关联(基于相关性分析或反应者与非反应者的比较)。类似地，在多个电极上，TEP200的变化量与抑郁症的临床变化量相关(图3C-3D)，具有rTMS的TEP200最大降低的那些也显示出最大的临床变化。然后在源空间中可视化这些结果，其中，观察到类似的效果(图3E-3G)。

[0099] 范例3：通过rTMS调节时间-频率动态。

[0100] 进行实验以检查是什么改变了在频域中引发的rTMS。在基线处，对单个TMS脉冲的反应的特征在于在前80毫秒内宽带(1-40Hz)功率增大，随后是从150-800毫秒延长的功率＜15Hz的抑制(图4A-4H)。组(rTMS/假性)x时间(治疗前/治疗后)相互作用证明了局部、同侧顶叶和双侧额叶区域中的γ功率的早期差异以及后来位于中心的传感器的α功率的后期差异(图4A、图4B)。具体而言，rTMS组示出比假性组更大的早期宽带抑制，其示出了较少的抑制并且仅处于较低频率处。在左侧dlPFC和中心区域上，rTMS组还示出更大的后期α功率增大(由于在基线处观察到的α抑制的钝化)(图4C、图4D)。在源定位分析中，发现rTMS引发局部化于内侧和外侧前额区域的广泛的早期γ功率抑制(图4E，中图，T-stat＞2)。假性治疗也会引发早期γ抑制，但是在更为局限的区域中(图4E，右图)。

[0101] 最后，进行实验以检查早期γ基线功率的强度以及早期γ功率调节的强度是否预测临床结果。基线γ功率与左侧角回、左侧视网膜以及双侧腹内侧前额叶皮质的临床结果相关，而早期γ调节的强度与左侧视网膜和右侧腹内侧前额叶皮层的临床结果相关(图4F；所有R2＞0.35)。相反，后期α功率在rTMS治疗后没有表现出变化(图4G，中图)，并且基线后期α功率和后期α功率调节的强度均无法预测临床结果(图4H)。

[0102] 范例4：rTMS的急性影响与慢性影响。

[0103] 当前尚不清楚单个rTMS进行阶段是否能够引发相同的网络变化，即使是在rTMS之后的短时间内，如每日rTMS治疗所见。急性rTMS变化与慢性rTMS变化之间的对应关系将有助于开发新的rTMS方法，因为在急性rTMS方案中能够更容易地测试变化。进行研究以通过使用与用于每日rTMS的相同刺激目标和方案分析短暂的6分钟的rTMS“探查”进行阶段之前/之后的spTMS反应来检查急性rTMS与慢性rTMS之间的关系(图5A)。治疗前探查rTMS和每日rTMS均引起类似的同侧DLPFC、双侧顶叶和中央TEP p200抑制。引人注目的是，在治疗之后重复rTMS探查未能引起治疗后TEP200的急性抑制(图5C)。

[0104] 接下来，进行实验以评估由探查rTMS引起的脑活动的变化是否也预测临床结果，这将支持可塑性的能力与治疗功效之间的对应关系。治疗前探查rTMS引起TEP200变化，其对应于外侧和内侧前额叶以及右侧视觉区域的临床结果(图5A)；每日rTMS引起TEP200变化，其预测更广泛的前额区域上的结果(图5B)。相反，治疗后探查rTMS变化并不能预测临床结果(图5C)。

[0105] 范例5：在rTMS治疗进行阶段的过程期间观察到TMS引起的电位的变化。

[0106] 虽然观察到由于rTMS引起的TEP的显著变化，但是监测rTMS实时调节脑活动的程度的能力将代表显著的优势。进行实验以通过在rTMS进行阶段期间的每个串的最后脉冲之后分析TEP200来检查探查rTMS的效果。在对象中，在整个探查进行阶段期间，全局平均场功率增大(N＝22；R2＝0.18，图6A)。在区域层面，这些变化在刺激区域的左侧DLPFC部位(N＝22；平均场功率增大30％；R2＝0.69)和枕骨区域(N＝22；MFP增大20％；R2＝0.82)中最为明显。这些变化在TEP的早期成分中并不明显。

[0107] 范例6：闭环rTMS治疗。

[0108] 未来的应用包括利用该EEG生物标志物来优化刺激部位，预测治疗结果，监测治疗功效，并提出针对神经可塑性优化的新颖的刺激方案以及支持闭环rTMS。机器学习算法能够使用对rTMS引起的反应的EEG分析来实时调节rTMS治疗方案。基于个体随后的rTMS引起的反应，能够根据需要额外地修改治疗方案。

[0109] 范例7：用于TMS/EEG数据的自动分析的软件。

[0110] spTMS-EEG数据的分析可能因伪影而变得复杂。除了典型的EEG伪影(例如，眼睛移动和EKG)以外，spTMS-EEG数据还可能被许多独特的伪影污染，例如，TMS脉冲伪影、TMS引起的头皮肌肉伪影，以及再充电伪影。总之，这些伪影的幅度可能比真实神经信号的幅度高几个数量级，从而阻碍从数据中提取有用信息。

[0111] 尽管独立成分分析(ICA)在EEG伪影排除中取得了成功，但是IC的分类通常以高度耗时和主观的方式手动执行。为了解决这个问题，开发了一种基于ICA的全自动spTMS-EEG伪影排除算法。在校准阶段，首先利用EEG专家标记的IC来构建训练数据库。每个IC都有一个二进制标签，表明它是否是真正的神经信号。然后通过利用与标记的IC相关联的预定义特征来训练线性分类器。在校准之后，存储分类器的方案以允许机器自动分类看不见的IC。

[0112] 特征的设计是算法性能的重要方面之一。所开发的算法计算一组判别特征，其全面地捕获伪影和非伪影IC的空间时间光谱特征。内部spTMS-EEG数据集上的结果表明，该算法的性能与EEG专家相当，平均测试准确度达到92％。所开发的算法适用于在大规模或在线研究中收集的spTMS-EEG数据集的快速预处理。

[0113] 范例8-实验方法

[0114] rTMS对抑郁症中皮层电路的影响。

[0115] 进行实验以研究FDA清洁标准rTMS治疗方案对17名抑郁门诊患者的静息状态fMRI连接的抑制的影响。基于示出在抑郁症中默认模式网络内以及默认模式网络与前顶端执行网络(其中，dlPFC是其部分)的超连接的先前文献，进行实验以检查rTMS对这些网络的影响。发现rTMS归一化了dlPFC与默认模式网络的内侧前额部分之间的超连接(图9A)。这种效应也与健康参与者中同时进行的TMS/fMRI工作一致，后者发现对执行网络的dlPFC节点的单脉冲刺激调节了内侧前额叶活动。最近，spTMS/EEG用于表征抑郁症中rTMS治疗的因果电路动态变化。对随机的30名抑郁患者进行真实与假性左侧dlPFC rTMS(2:1真/假比)的测试，我们使用线性混合建模以意向-治疗方式对其进行分析。发现与假性rTMS相比，真实rTMS与p60(p＜0.05)和p200(p＝0.002；图9B)电位的显著降低相关联，这因此可以指示皮质内抑制的减小。由于p200是个体患者中为了优化TMS部位/线圈角度方案而最可靠地识别的电位，因此研究侧重于p200的发现，尽管p60获得了非常相似的结果。非常类似于静息状态fMRI研究，基于加权最小范数的源定位揭示了p200的变化源自于dlPFC和内侧前额叶皮层(图9C)。

[0116] p200TEP反映了皮质内抑制，对rTMS机制的影响。

[0117] 为了进一步理解p200的因果意义，在健康个体中进行配对脉冲实验，因为大多数配对脉冲方案仅在运动皮层中执行并且仅在＜150毫秒(ms)的间隔内检查，dlPFC配对脉冲实验仅检查100ms的间隔。发现如果在初始TMS脉冲之后200ms向dlPFC递送第二脉冲，则其幅度比单独递送时小得多(图10)。因此，在通过TMS脉冲激活后200ms，皮质处于更加抑制的状态，因此p200的量值在很大程度上反映了皮质内抑制的量。这些结果也与上述猫皮质工作以及大量人体spTMS/EEG工作的预期一致，表明n100电位同样对于第二TMS脉冲的递送具有抑制作用。将这些发现与上述rTMS疗法后的spTMS/EEG变化结合起来，rTMS似乎减小了dlPFC中的皮质内抑制(由较小的p200索引)，这可能有助于使区域间连接正常化。

[0118] 用rTMS预测和跟踪临床结果。

[0119] 使用fMRI和TMS/EEG的先前工作表明基线电路功能鲁棒地预测rTMS结果。在静息状态fMRI研究中发现，异常超连接的内侧前额叶皮层和dlPFC越多，患者对rTMS治疗的反应越好(图11A)。在spTMS/EEG研究中获得了类似的结果，其中，基线dlPFC p200越大，治疗时抑郁评分的降低越大，甚至控制基线抑郁(图11B；p＜0.001；被示为中位数分裂以表示混合模型分析的结果)。虽然一些研究聚焦于叠加左侧dlPFC的电极的结果，但是由于该信号与提出的干预目标(即，左侧dlPFC皮质内抑制)最密切相关，因此利用中央和右侧DLPFC电极获得了类似的p200结果。基线dlPFC p200在抑郁患者中也更大并且与更大的抑郁评分相关(图11C；p＜0.05)。与上述静息fMRI工作一样，dlPFC对TMS的反应越异常，患者对rTMS治疗的反应越好。最后，dlPFC的p200反应随治疗的减小变得越大，抑郁评分的降低就越大，同时控制基线p200(图11D；p＝0.017)。总之，基线dlPFC p200、基线fMRI连接越异常，或者p200中rTMS治疗引起的减小越大，rTMS的临床结果越好。

[0120] 发现p200TEP对dlPFC刺激在抑郁症中增大，反映了皮质内抑制并且通过rTMS治疗而特异性地降低(其中，降低程度与症状改善程度相关)。在目标参与度原理的背景下，左侧dlPFC中皮质内抑制的减小是治疗的生理目标，并且p200TEP是目标参与度的读出结果(图12)。此外，基线处dlPFC p200反应或fMRI连接越异常，rTMS的临床结果就越好。这表明可以通过找到产生最大基线p200的部位和/或线圈角度(即，皮质内抑制的最大参与度)来改善临床结果，然后通过rTMS治疗对其进行靶向。而且，由于p200中rTMS驱动的减小程度跟踪临床改善的程度，因此在整个治疗过程中定期跟随p200可以指示是否已经递送了足够剂量的rTMS治疗以及是否还有其他能够通过进一步治疗获得的方面。

[0121] p200TEP幅度的个体化优化。

[0122] 为了支持p200的量值对于如何执行TMS的直接变化而不是个体的不变特征敏感的位置，在一项试点研究中进行实验以试图证明刺激部位和线圈角度的预期影响。以F3电极部位和45°线圈角度作为针对rTMS的“默认”流程(图13)，进行实验以在8个个体中检查在附近电极位置处的刺激或使用F3处的其他线圈角度是否改变p200反应。为此，计算每个变化与默认值之间的p200效应大小差异，表示为Cohen的d。中等效应大小差异(d＞0.5)被认为是针对变体的所需截止值，被认为优于默认值。在早期的实验中，刺激是在附近的电极位置(间隔大约3cm)处进行的，但是在进一步的工作中，能够在围绕F3的1cm间隙网格间隔开的～10个部位处进行刺激。同样，由于在试点时自动spTMS/EEG伪影排除算法还未被充分加速，因此只有在最初的实验中线圈角度在F3部位处，但是在进一步的工作中线圈角度能够变化到被确定针对每个患者最佳的部位处。在研究期间，八个试点参与者中的每个都清楚地识别出p200电位，其中的两个参与者在图14A和图14D中被示为说明性范例。条形图示出了相对于默认F3部位和45°线圈角度(其因此为零值)的p200幅度增大或减小的Cohen的d。来自参与者A的数据示出在d＞0.5时没有刺激部位产生比F3部位更大的p200(图14B)，但是一个线圈角度明显优于默认角度(图14C，用星号指代)。相比之下，来自参与者B的数据示出三个刺激部位产生比F3更大的p200幅度(图14E，用星号指代的最佳部位)，但是没有线圈角度优于默认的45°角度(角度A；图14F)。在八个试点参与者中，四个人的部位优于F3，三个人的角度优于45度。两个人具有优于F3的部位也示出超过45度的线圈角度改善。总之，八个参与者中的五个参与者示出超过默认组合的刺激部位或线圈角度改善。通过在更多区域上执行刺激目标搜索并通过使用MRI神经导航，能够进一步改善进一步工作中的解剖学特异性。
总之，这些数据表明，基于每个参与者的spTMS/EEG反应，能够对针对rTMS治疗的部位和线圈角度进行个性化和优化。这是能够将rTMS的执行方式与其神经生理机制的新兴理解联系起来的第一步。

[0123] 开发用于spTMS/EEG数据的全自动伪影排除算法。

[0124] 除了常规的EEG伪影以外，spTMS/EEG还会遭受多种刺激相关的伪影，包括源自于刺激脉冲本身、头皮肌肉激活、眨眼、可听线圈咔嗒声和线圈再充电的伪影。通过实验操作能够使这些伪影中的一些伪影最小化。例如，具有连续掩蔽白噪声的噪声消除耳机能够最大限度地降低听觉引起的电位；线圈再充电的延迟能够将再充电伪影移出感兴趣时间段。然而，头皮肌肉激活伪影具有很大的量值，并且对于正面目标是不可避免的。结果，从spTMS/EEG数据中移除伪影变成了耗时的努力，通常通过手动识别和排除人工通道和试验以及移除通过独立成分分析(ICA)提取的伪影相关联的独立成分(IC)来完成。为了能够以高效且临床友好的方式实施上述个性化和优化方法，必须使spTMS/EEG的处理完全自动化。
针对spTMS/EEG数据的自动伪影排除是具有挑战性的，因为相同伪影类型的形态可能在不同对象和刺激部位之间变化，需要识别鲁棒且不变的特征，包括一组时间上隔离的TEP。现有的自动EEG处理算法没有充分处理这些问题。为了解决这些挑战，发明人开发并验证了第一种基于全自动ICA的伪影排除算法，该算法将时间和光谱特征进行组合从分离神经信号中分离伪影(针对单脉冲TMS-EEG数据的自动化伪影排除(ARTIST))。图15A示出了spTMS/EEG处理工作流程，包括ARTIST算法。该算法的核心是分类器，对来自多个刺激部位和参与者(2198个IC)的手动处理的spTMS/EEG数据进行训练，基于13个特征(空间范围、区域激活、边界激活、与水平眼动模板的相关性、与眨眼伪影模板的相关性、EKG空间特征、EKG时间特征、电流源密度、最大量值、短时间量值，偏斜度、带限功率和光谱特征)对伪影加标签。对未用于训练的数据进行的验证表明，ARTIST将伪影IC的准确度分类为96％，远远超过了针对常规的EEG数据(多伪影排除算法)的最先进的自动算法。其余的错误分类的IC或者解释了非常小的方差，或者是手动排除不确定的IC。所得到的TEP的量值与手动处理高度相关(图
15B；p200r＝0.989)，并且引起TEP时间过程实际上与手动处理的数据相同(图15C)。

[0125] rTMS方案的优化。

[0126] 基于以下事实：存在若干常用的rTMS刺激模式，其全部被认为增大皮质兴奋性(即，10Hz、20Hz、间歇性θ突发)，发明人通过以下而考虑了刺激模式的个性化和优化：确定哪一个会在单个rTMS进行阶段后最大程度地降低p200TEP幅度，例如关注刺激部位和线圈角度。

[0127] rTMS的持续时间(脉冲或进行阶段的数量)的优化：跟踪治疗引发的p200变化能够有助于确定是否已经递送了足够的剂量以及是否应当预期更多rTMS的额外改善。

[0128] TMS刺激器/线圈的选择：当前有三种用于能够使用(来自MagVenture)的治疗抑郁症的FDA清洁的“常规TMS”刺激器。同样，能够使用若干TMS线圈几何形状(其中，研究能够使用65mm液体冷却的图15的线圈)。

[0129] spTMS/EEG采集方法。

[0130] F3电极位置能够位于每个人身上并在其结构MRI扫描上标记(下面的方案)。Visor2无框架立体定向神经导航软件(ANT Neuro)能够用于创建～10个刺激部位的网格(取决于特定的患者解剖结构)，每个间隔1cm，被设计用于覆盖TMS可接近部位处的外侧前额叶皮层(即，避免前极和腹外侧前额区域，由于神经和肌肉刺激，在这些区域上可能非常疼痛)。能够使用兼容TMS的64通道Brainamp DC放大器(其具有较大的动态范围以避免TMS脉冲饱和)，使用带有小型Ag/AgCl电极的EasyCap系统和主动屏蔽系统来记录EEG。鼻尖能够被作为参考。为了避免由TMS放电咔哒声引起的听觉电位污染EEG数据，对象能够戴上耳塞，播放模仿咔哒声的连续掩蔽噪声。能够在线圈与电极之间放置薄垫，以使TMS引发的振动噪声最小化。通过延迟再充电能够避免TMS再充电伪影。能够使用Visor2神经导航系统来标记头皮上的电极位置。能够使用在每个参与者的外展肌拇指(拇指)静息运动阈值(因此校准刺激强度)的120％下操作的MagVenture MagPro X100刺激器，使用cool-
B65MagVenture TMS线圈来递送TMS刺激。单脉冲TMS/EEG方案需要抖动递送150个TMS脉冲，针对每个刺激部位或线圈角度的平均刺激间隔为2.5秒。线圈角度能够从与脑的前后轴线偏离45°的默认角度(即，图13中的线圈角度A)变化90°。能够使用Visor2神经导航软件来记录所有线圈角度和刺激部位。

[0131] rTMS治疗方案和spTMS/EEG评估点。

[0132] 利用10Hz的rTMS刺激的功效以及对于递送足够大量脉冲(例如，在最近的两个主要研究中接收多达90000个脉冲的患者)的重要建议以及对TMS线圈的冷却的改进，rTMS能够每天以120％的运动阈值(MT)执行，以每15秒10Hz(即，4s的10Hz)递送40个脉冲(参见图16)。治疗能够在20个进行阶段中进行，前两天分别以80％和100％MT执行，以使患者适应rTMS的体验。然后患者能够接受为期两周的逐渐减量，减小为每周三次进行阶段，然后减小为每周一次进行阶段。能够在逐渐减量结束后的一个月再次评估干预的持久性。

[0133] 范例9-静息fMRI连接及其与TMS/EEG数据的关系

[0134] 图17A、图17B、图18A、图18B和图19所示的数据示出了静息fMRI连接数据及其与TMS/EEG数据的关系，表明治疗靶向的脑区域越异常，对象(例如，患者)做得越好。这种类型的结果能够提供良好的基础来围绕其调整治疗。在图17A和图17B中示出的数据中，测量了脑中每个体素(3D点)的全局连接。该测量能够观察每个体素与脑中的每个其他体素的连接方式。该发现可以指示全局脑连接(GBC)越异常，在这种情况下就意味着GBC越低，该人就能够做得越好。在图17A中，存在或多或少的异常的任意分解(参考控制的位置是异常的)。具有较大异常(较低GBC)的那些具有急剧下降的症状斜率，而具有较高GBC的那些不示出反应。在图17B中，存在脑的图像，其示出了整个皮质中存在基线GBC与结果的关系，并且其示出了刚好在刺激部位附近的群集。图18A上的图表示出了与图17A和图17B大致相同的指示，但是未示出中位数上的任意分裂，而是示出了反应者/非反应者的分裂。图18A上的数据的一个发现是，仅在反应者中治疗的结果是治疗后的增大(正常化)。图18B示出了所有患者的GBC变化量值与其症状变化之间的相关性，这与从图18A的数据的发现一致，即，GBC异常的正常化越多，该人临床表现得就越好。来自图19的数据示出了fMRI GBC发现与TMS/EEG p200发现之间的相关性，特别是由fMRI造成的异常越大，由TMS/EEG造成的异常就越大。

[0135] 虽然本文已经示出和描述了本公开内容的优选实施例，但是对于本领域技术人员来说明显的是，这样的实施例仅是以举例的方式提供的。在不脱离本发明的情况下，本领域技术人员现在将能够想到许多变化、改变和替换。应当理解，本文所述的本发明的实施例的各种替代方案可以用于实施本发明。权利要求旨在限定本发明的范围，并且由此覆盖这些权利要求及其等同物的范围内的方法和结构。

[0136] 某些实施例

[0137] 实施例1

[0138] 一种用于治疗抑郁症的方法，所述方法包括：对需要经颅磁刺激(TMS)疗法的对象施用所述TMS疗法；并且测量所述对象中的TMS引起的反应。

[0139] 实施例2

[0140] 根据实施例1所述的方法，其中，在所述TMS疗法中提供的TMS是重复性TMS(rTMS)。

[0141] 实施例3

[0142] 根据实施例1所述的方法，其中，在所述TMS疗法中提供的TMS是单脉冲TMS(spTMS)。

[0143] 实施例4

[0144] 根据实施例1所述的方法，其中，在所述TMS疗法中提供的TMS是配对脉冲TMS(ppTMS)。

[0145] 实施例5

[0146] 根据实施例4所述的方法，其中，所述ppTMS初始脉冲在配对脉冲之前50-250毫秒(msec)处。

[0147] 实施例6

[0148] 根据实施例4或5所述的方法，其中，所述ppTMS用于评估长间隔皮质内抑制(LICI)。

[0149] 实施例7

[0150] 根据实施例1-6中的任一个所述的方法，其中，在所述TMS疗法中提供的TMS是1Hz TMS、3Hz TMS、5Hz TMS、7Hz TMS、10Hz TMS、15Hz TMS、20Hz TMS、25Hz TMS、30Hz TMS或间歇性θ突发TMS。

[0151] 实施例8

[0152] 根据实施例1-7中的任一个所述的方法，其中，将所述TMS疗法施用于左前额叶皮质或右前额叶皮质。

[0153] 实施例9

[0154] 根据实施例1-8中的任一个所述的方法，其中，将所述TMS疗法施用于左背外侧前额叶皮层(DLPFC)、右DLPFC、背扣带、背内侧前额叶皮质、前极皮质和/或腹外侧前额叶皮层。

[0155] 实施例10

[0156] 根据实施例1-9中的任一个所述的方法，其中，经由脑电图(EEG)、脑磁图(MEG)、功能性磁共振成像(fMRI)和/或近红外光谱(NIRS)来测量所述TMS引起的反应。

[0157] 实施例11

[0158] 根据实施例10所述的方法，其中，经由EEG与所述TMS疗法同时地测量所述TMS引起的反应(TMS/EEG)或者经由EEG紧接在所述TMS疗法之后测量所述TMS引起的反应(TMS/EEG)。

[0159] 实施例12

[0160] 根据实施例11所述的方法，其中，在所述TMS疗法中提供的TMS是spTMS。

[0161] 实施例13

[0162] 根据实施例11所述的方法，其中，所述方法还包括：从经由TMS/EEG测得的数据中移除一个或多个伪影。

[0163] 实施例14

[0164] 根据实施例13所述的方法，其中，通过使用自动伪影排除算法来完成所述的移除所述一个或多个伪影。

[0165] 实施例15

[0166] 根据实施例1-14中的任一个所述的方法，其中，所述TMS引起的反应是在25-50毫秒、100-150毫秒和180-200毫秒之间测得的。

[0167] 实施例16

[0168] 根据实施例1-14中的任一个所述的方法，其中，所述TMS引起的反应是在25-50毫秒(p30)、30-70毫秒(p60)、70-120毫秒(n100)、150-250毫秒(P200)之间测得的。

[0169] 实施例17

[0170] 根据实施例1-16中的任一个所述的方法，其中，所述TMS引起的反应是在TMS脉冲之后的第一秒内在θ(5-8Hz)、α(8-12Hz)、β(12-30Hz)或γ(30-60Hz)处的振荡幅度上测得的。

[0171] 实施例18

[0172] 根据实施例1-17中的任一个所述的方法，还包括：根据所述TMS引起的反应的至少一个因素的变化来调整治疗过程，所述因素选自包括以下项的组：TMS的频率、TMS的功率、TMS的持续时间、TMS波形、TMS的模式，以及TMS部位。

[0173] 实施例19

[0174] 根据实施例18所述的方法，其中，调整治疗过程包括：选择对TMS具有较大反应的TMS部位。在某些实施例中，可以从多个不同TMS部位对对象(例如，患者)施用TMS，并且可以测量所述对象对所述TMS部分中的每个TMS部位的反应。在所述多个TMS部位中，当所述对象对特定TMS部位的反应与其他TMS部位相比显示出较大的反应时，能够选择一个或多个TMS部位作为针对所述对象的个体化或个性化治疗方案的部分。

[0175] 实施例20

[0176] 根据实施例18所述的方法，其中，调整治疗过程包括：选择在短的rTMS过程后提供对所述TMS引起的反应的最大调节的TMS方案。在一些实施例中，短的rTMS过程可以包括例如大约5-30分钟的rTMS。在某些实施例中，可以对对象(例如，患者)施用多种TMS疗法，并且可以测量所述对象对所述TMS疗法中的每种TMS疗法的反应。在所述多种TMS疗法中，当所述对象对特定TMS疗法的反应与其他TMS疗法相比显示出最大反应时，能够选择所述特定TMS疗法及其方案作为针对所述对象的个体化或个性化治疗方案。

[0177] 实施例21

[0178] 根据实施例18所述的方法，其中，调整治疗过程包括：增大rTMS的频率。

[0179] 实施例22

[0180] 根据实施例18所述的方法，其中，调整治疗过程包括：将rTMS的频率从最初规划的rTMS治疗频率或先前施用于所述对象的rTMS的频率减小至少5％、10％、25％、30％、50％、75％或甚至100％。

[0181] 实施例23

[0182] 根据实施例18所述的方法，其中，调整治疗过程包括：将rTMS的功率从最初规划的rTMS治疗功率或先前施用于所述对象的rTMS的功率增大至少5％、10％、25％、30％、50％、75％或甚至100％。

[0183] 实施例24

[0184] 根据实施例18所述的方法，其中，调整治疗过程包括：将rTMS的功率从最初规划的rTMS治疗频率或先前施用于所述对象的rTMS的频率减小至少5％，10％、25％、30％、50％、75％或甚至100％。

[0185] 实施例25

[0186] 根据实施例18所述的方法，其中，调整治疗过程包括：将治疗持续时间从最初规划的TMS治疗持续时间或先前施用于所述对象的TMS治疗持续时间延长至少5％、10％、25％、30％、50％、75％或甚至100％。

[0187] 实施例26

[0188] 根据实施例18所述的方法，其中，调整治疗过程包括：将治疗持续时间从最初规划的TMS治疗持续时间或先前施用于对象的rTMS持续时间减小至少5％、10％、25％、30％、50％、75％或甚至100％。

[0189] 实施例27

[0190] 根据实施例18所述的方法，其中，调整治疗过程包括：终止rTMS治疗。

[0191] 实施例28

[0192] 根据实施例18所述的方法，其中，调整治疗过程是根据机器学习方案来实施的。

[0193] 实施例29

[0194] 根据实施例1-17中的任一个所述的方法，还包括：在所述的施用所述TMS疗法之前，测量所述对象的脑活动，从而获得所述脑活动的数据的第一数据集。

[0195] 实施例30

[0196] 根据实施例29所述的方法，还包括：在所述的测量所述TMS引起的反应之后，从测得的TMS引起的反应中获得所述脑活动的第二数据集。

[0197] 实施例31

[0198] 根据实施例30所述的方法，还包括：基于所述第一数据集和所述第二数据集来确定针对所述对象的治疗方案。

[0199] 实施例32

[0200] 根据实施例31所述的方法，其中，所述的确定所述治疗方案包括：调整选自包括以下项的组的治疗方案：TMS的频率、TMS的强度、TMS的持续时间、TMS波形、TMS的模式，以及TMS部位。

[0201] 实施例33

[0202] 根据实施例32所述的方法，其中，所述TMS部位包括：位于所述对象的头部上的线圈的部位和/或角度。

[0203] 实施例34

[0204] 根据实施例33所述的方法，其中，所述的调整治疗方案包括：选择对TMS具有较大反应的TMS部位。在某些实施例中，可以从多个不同TMS部位对对象(例如，患者)施用TMS，并且可以测量所述对象对所述TMS部位中的每个TMS部位的反应。在所述多个TMS部位中，当对象对特定TMS部位的反应与其他TMS部位相比显示出较大的反应时，能够选择一个或多个TMS部位作为所述对象的个体化或个性化治疗方案的部分。

[0205] 实施例35

[0206] 根据实施例33所述的方法，其中，所述的调整治疗方案包括：选择提供对所述TMS引起的反应的实质性调节的TMS方案。

[0207] 实施例36

[0208] 根据实施例33所述的方法，其中，所述的调整治疗方案包括：选择引起所述第一数据组与所述第二数据组之间的实质性差异的TMS方案。

[0209] 实施例37

[0210] 根据实施例33所述的方法，其中，所述的调整治疗方案包括：改变TMS部位。

[0211] 实施例38

[0212] 根据实施例33所述的方法，其中，所述的调整治疗方案包括：将所述线圈的部位和/或角度从所述线圈的原始规划的部位和/或角度或先前定位到所述对象并对所述对象进行治疗的所述线圈的部位和/或角度进行改变。

[0213] 实施例39

[0214] 根据实施例33所述的方法，其中，所述的调整治疗方案包括：将TMS的频率从最初规划的TMS治疗频率或先前施用于所述对象的TMS的频率负向减小或正向增大至少5％、10％、25％、30％、50％、75％或甚至100％。

[0215] 实施例40

[0216] 根据实施例33所述的方法，其中，所述的调整治疗方案包括：将TMS的强度从最初规划的TMS强度或先前施用于所述对象的TMS的强度负向减小或正向增大至少5％、10％、25％、30％、50％、75％或甚至100％。

[0217] 实施例41

[0218] 根据实施例33所述的方法，其中，所述的调整治疗方案包括：将TMS治疗持续时间从最初规划的TMS治疗持续时间或先前施用于所述对象的TMS治疗持续时间延长或减小至少5％、10％、25％、30％、50％、75％或甚至100％。

[0219] 实施例42

[0220] 根据实施例33所述的方法，其中，所述的调整治疗方案包括：将TMS波形从最初规划的TMS波形或先前施用于所述对象的TMS波形进行改变。

[0221] 实施例43

[0222] 根据实施例33所述的方法，其中，所述的调整治疗方案包括：将TMS的模式从最初规划的TMS模式或先前施用于所述对象的TMS模式进行改变。

[0223] 实施例44

[0224] 根据实施例33所述的方法，其中，所述的调整治疗方案包括：终止TMS治疗。

[0225] 实施例45

[0226] 根据实施例33所述的方法，其中，所述的调整治疗方案是根据机器学习方案来实施的。

[0227] 实施例46

[0228] 根据实施例1-45中的任一个所述的方法，还包括：在治疗过程后重复所述施用的步骤和所述测量的步骤。

[0229] 实施例47

[0230] 根据实施例46所述的方法，其中，在一天内重复所述施用的步骤和所述测量的步骤。

[0231] 实施例48

[0232] 根据实施例47所述的方法，其中，重复所述施用的步骤和所述测量的步骤发生在距初始治疗过程1-2小时内。

[0233] 实施例49

[0234] 根据实施例47所述的方法，其中，响应于测得的TMS引起的反应而实时发生重复所述施用的步骤和所述测量的步骤。

[0235] 实施例50

[0236] 根据实施例47所述的方法，其中，在成功完成治疗过程后的一周或数周、一个月、两个月、三个月、六个月或一年内发生重复所述施用的步骤和所述测量的步骤。

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