本发明为钠通道阻滞剂，涉及尤其在疼痛治疗中具有多种治疗用途的芳胺衍生物。

本发明的芳胺衍生物为钠通道阻滞剂，尤其在疼痛治疗中具有多种治疗用途。
更具体而言，本发明的芳胺衍生物为选择性河豚毒素-敏感型（TTX-S）阻滞剂。在后
述的讨论中，本发明通过涉及对作为TTX-S通道的NaV1.3或NaV1.7通道的抑制来举例说明。
它们显示出对NaV1.3或NaV1.7通道的亲和性显著大于它们对作为河豚毒素-抵抗型（TTX-R）钠通道的NaV1.5通道的亲和性。与NaV1.5通道相比，本发明的芳胺衍生物对NaV1.3或NaV1.7通道显示出更良好的选择性。
大鼠NaV1.3通道和人NaV1.3通道分别于1988、1998及2000年被克隆（NPL1、NPL2）。以
前NaV1.3通道作为脑型III钠通道而所周知。NaV1.3在大鼠胚胎的神经系统中以较高水准存在，但在成体大鼠中几乎未被检测出。NaV1.3在脊神经结扎（SNL）、慢性压迫损伤（CCI）及糖尿病性神经病变模型中轴突切断之后被上调（NPL3、NPL4、NPL6、NPL7）。NaV1.3通道的上调有助于在小型背根神经节（DRG）神经元中迅速再引发（repriming）钠电流（NPL8）。此观察结果暗示着NaV1.3可对神经细胞的过兴奋作出主要贡献。
为了证实在疼痛状态下NaV1.3钠通道的贡献，在动物疼痛模型中使用了特定反义寡核
苷酸（ASO）。NaV1.3钠通道的ASO处理使CCI术后疼痛相关行为显著减少（NPL9）。此发现暗示着NaV1.3钠通道拮抗剂对神经病变性疼痛病症的治疗有效。
NaV1.7通道可以认为是最佳的“经证实的”疼痛靶点。有关NaV1.7的最激动人心的发现
来自人基因研究。Cox等（NPL10）从巴基斯坦3家族中发现了导致NaV1.7功能丧失的SCN9A突变。他们的发现不仅证明了Nav1.7通道为人感受伤害时必须的参与要素，还对Nav1.7功能丧失与先天性的无痛症建立了关联。
相反，还发现了诱发增大的疼痛例如一事例中为原发性红斑肢疼痛及另一事例中为阵
发性剧痛症的功能获得性突变。在患者中，这些功能获得性突变导致NaV1.7钠电流中不同类型的电位变化及有趣的是导致特定钠通道阻滞药的不同效力程度。此发现蕴含着选择性NaV1.7阻滞剂将会是对人的疼痛有效的治疗对策。
众所周知，局部麻醉剂利多卡因及挥发性麻醉剂氟烷对TTX-R及TTX-S钠通道均以较
差选择性及低效力发挥作用（IC50值为50μM～10mM范围）。这些麻醉剂在较高的全身作用浓度下有可能导致破坏性副作用例如麻痹及心搏停止。但是，以低浓度全身给药利多卡因对慢性疼痛的治疗是有效的（NPL11）。在大鼠中，若对L5脊神经的损伤节段的DRG应用极低剂量的TTX，则显著减少机械异常性疼痛行为（NPL12）。此结果暗示着钠通道的TTX-S亚型在神经病变性疼痛动物模型中对异常性疼痛行为的维持发挥重要作用。
NaV1.5通道还是TTX-抵抗型钠通道的一员。NaV1.5通道在心脏组织中几乎排他表达，并
构成各种心律失常及传导失调的基础。
非专利文献：
{NPL1}FEBS Lett.228（1），187-194，1988；J.Mol.Neurosci.，10（1），67-70，1998{NPL2}Eur.J.Neurosci.12（12），4281-4289，2000
{NPL3}J Neurophysiol82，2776-2785，1999.J.A.Black et al.
{NPL4}Ann Neurol52，786-792，2002.M.J.Cranner et al.
{NPL5}Pain83，591-600，1999.S.Dib-Hajj et al.
{NPL6}J Biol Chem279，29341-29350，2004.S.Hong et al.
{NPL7}Mol Brain Res95，153-161，2001.C.H.Kim et al.
{NPL8}J Neurophysiol82，2776-2785，1999.J.A.Black et al.
{NPL9}J.Neurosci.24，4832-4839，2004，Hains，B.C.et al.
{NPL10}Nature444，894-898，2006
{NPL11}Trends in Pharm.Sci22，27-31，2001，Baker，M.D.et al.
{NPL12}Brain Res871，98-103，2000，Lyu，Y.S.et al.

本发明的目的在于提供作为良好的备选药物的新的TTX-S阻滞剂。优选的化合物必须
对其他钠通道不显出亲和性，尤其对NaV1.5通道几乎不显出亲和性，而会强力结合在TTX-S（NaV1.3和/或NaV1.7）通道。它们必须从胃肠道被良好地吸收，代谢稳定且具有良好的药物动力学特性。它们必须为无毒性，副作用少。而且，理想的备选药物会以稳定、非吸收性、容易制剂化的物理形态存在。
尤其，与NaV1.5通道相比，本发明的芳胺衍生物对TTX-S通道显示出选择性，诱导改善副作用谱。
本发明的芳胺衍生物在治疗各种失调，尤其在治疗疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经病
变性疼痛、炎性痛、内脏痛、术后疼痛在内的伤害感受性疼痛及以癌痛、背痛及口腔颌面部疼痛在内的、涉及内脏、胃肠道、颅结构、骨骼肌系统、脊柱、泌尿生殖系统、心脏血管系统及CNS的混合疼痛类型方面是有效的。
能够由本发明的芳胺衍生物治疗的其他病症包括多发性硬化症、神经退行性疾病、肠
易激综合症、骨关节炎、类风湿性关节炎、神经病理失调、功能性肠病、炎症性肠病、月经引起的疼痛、盆腔痛、膀胱炎、胰腺炎、偏头痛、丛集性及紧张性头痛、糖尿病性神经病变、末梢神经病变性疼痛、坐骨神经痛、纤维肌痛、克罗恩氏病、癫痫或癫痫性病症、两极型忧郁症、快速性心律失常、情感障碍、双相型障碍、精神疾病例如焦虑症和抑郁症、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌失调、共济失调、失禁、内脏痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、全身神经痛、疱疹后神经痛、神经根性痛、坐骨神经痛、背痛、头痛或颈痛、严重或顽固性疼痛、突破性疼痛、术后疼痛、中风、癌痛、癫痫症及灼痛。
该化合物对NaV1.3或NaV1.7通道显示出了活性。此外，与NaV1.5通道相比，它们对NaV1.3或NaV1.7通道显示出了选择性。
WO2005/070889及JP2007186435中公开了特定的胺衍生物，但它们并不是本发明的钠
通道阻滞剂用，而是截然不同的生物靶标用。
WO2003037274中公开了作为钠通道阻滞剂的吡唑衍生物。未公开的PCT申请PCT/
JP2010/003649中公开了相关化合物的用途。
问题的解决方案
相对于本领域中公开的其他化合物，本发明的化合物可显示出更少的毒性、良好的吸
收与分布、良好的溶解度、更少的血浆蛋白质结合、更少的药物-药物相互作用、良好的代谢稳定性、HERG通道中的减少的抑制活性和/或减少的QT延长。

由TTX-S通道阻滞活性介导的病症或失调的例子包括TTX-S通道相关疾病，但并不限
于此。本发明的化合物显示出TTX-S通道阻滞活性。本发明的化合物可显示出更少的毒性、良好的吸收与分布、良好的溶解度，除TTX-S通道以外可显示出更少的蛋白质结合亲和性、更少的药物-药物相互作用、良好的代谢稳定性、HERG通道中的减少的抑制活性和/或减
少的QT延长。
如同本领域技术人员领会到的那样，本申请中所使用的术语“卤素”或“卤代”意在包
括氟代、氯代、溴代及碘代。类似地，如在C1-6烷基中所示，C1-6定义为被认定以直链或支链排列的具有1、2、3、4、5或6个碳原子的基团，这样，C1-6烷基具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基及己基。类似地，C2-6烯基定义为被认定以E-或Z-排列的、包含至少一个双键的具有2、3、4、5或6个碳原子的基团。被指定为用取代基独立地取代的基团可独立地被多个那样的取代基取代。
本申请中所使用的术语“烯基”是指具有至少一个双键的烃基，包括乙烯基、丙烯基、
1-丁烯基，2-丁烯基等，但并不限于此。
本申请所使用的术语“环烷基”是指单环或双环，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片烯基及金刚烷基等，但并不限于此。
本申请中所使用的术语“芳基”是指可含有0～4个选自O、N及S的杂原子的单碳
环或双碳环或者单杂环或双杂环；包括苯基、萘基、苯并呋喃基、苯并呋吖基、苯并咪唑啉酮基、苯并咪唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噁唑啉基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、咔唑基、咔啉基、色满基、噌啉基、
2,3-二氧代吲哚基、呋喃基、呋吖基、呋喃并吡啶基、呋喃并吡咯基、咪唑基、咪唑并吡嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并噻唑基、吲唑基、吲哚嗪基、吲哚啉基、吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲哚基、异喹啉基、异噁唑并吡啶基、异噁唑啉基、异噁唑基、异噻唑基、萘啶基、噁唑啉基、噁二唑基、噁唑基、氧杂环丁烷基、2-氧代吲哚基、酞嗪基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡啶并嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四唑并吡啶基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、噻吩并吡嗪基、噻吩并吡唑基、噻吩并吡啶基、噻吩并吡咯基、三唑并嘧啶基、三唑基、4-氧代-1，
4-二氢喹啉基、2-氧代-1，2-二氢吡啶基、4-氧代-1，4-二氢嘧啶基、2-氧代-1，2-二氢喹啉基、4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶基、4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶基及它们的
N-氧化物，其中，饱和的杂环部分包括四氢噻吩基、3、4-二氢-2H-吡啶并[3、2-b][1、4]噁嗪基、2-氧代-2、5、6、7-四氢-1H-环戊吡啶基（cyclopentapyridyl）、4、5、6、7-四氢-吲唑基、5、6、7、8-四氢-1、6-萘啶基以及它们的N-氧化物及S-氧化物和完全或部分饱和的所述环等，但并不限于此。
本申请中所使用的术语“杂环基”包括不饱和及饱和杂环部分这两者，其中，不饱和杂
环部分（即，“杂芳基”）包括苯并呋喃基、苯并呋吖基、苯并咪唑啉酮基、苯并咪唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噁唑啉基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、咔唑基、咔啉基、色满基、噌啉基、2，3-二氧代吲哚基、呋喃基、呋吖基、呋喃并吡啶基、呋喃并吡咯基、咪唑基、咪唑并吡嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并噻唑基、吲唑基、吲哚嗪基（indolazinyl）、吲哚啉基、吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲哚基、异喹啉基、异噁唑并吡啶基、异噁唑啉基、异噁唑基、异噻唑基、萘啶基、噁唑啉基、噁二唑基、噁唑基、氧杂环丁烷基、2-氧代吲哚基、氧代异吲哚基、酞嗪基、吡唑基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡啶并嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四唑并吡啶基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、噻吩并吡嗪基、噻吩并吡唑基、噻吩并吡啶基、噻吩并吡咯基、三唑并嘧啶基、三唑基、4-氧代-1，4-二氢喹啉基、2-氧代-1，2-二氢吡啶基、4-氧代-1，4-二氢嘧啶基、2-氧代-1，2-二氢喹啉基、4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶基、4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶基及它们的N-氧化物，其中，饱和的杂环部分包括吖丁啶基、1，4-二氧杂环己基、六氢氮杂基、哌嗪基、哌啶基、pyridin-2-only，吡咯烷基、吗啉基、四氢呋喃基、硫代吗啉基、三唑并嘧啶基、四氢噻吩基、3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪基、2-氧代-2，5，6，7-四氢-1H-环戊吡啶基、4，5，6，7-四氢-吲唑基、5，6，7，8-四氢-1、6-萘啶基以及它们的N-氧化物及它们的S-氧化物。
本申请中所使用的术语“CO”是指直接键合。
本申请中所使用的术语“保护基”是指选自记载于文献[Protectivegroups in
Organic Synthesis edited by T.W.Greene et al.（John Wiley&Sons，2007）中的典型羟基或氨基保护基的羟基或氨基保护基。
本申请中所使用的术语“治疗的”及“治疗”包括禁止、制止、缓和、停止或逆转综合症或失调的进展或严重程度。本申请中所使用的术语“预防的”及“预防”包括禁止、制止或抑制综合症或失调的发生率或发生。
如果没有特别提及，本申请中不带具体数量的指称是指所提及的对象的单数形和复数
形这两者。
“本发明的化合物”的范围包括通式（I）的化合物的所有盐、溶剂化物、水合物、络合物、多形体、前体药物、放射性-标记衍生物、立体异构体及光学异构体。
通式（I）的化合物可形成其酸加成盐。为了在药物中使用，可领会通式（I）的化合物的盐需在药学上可接受。适当的药学上可接受的盐对本领域技术人员来讲是周知的，包括如文献：J.Pharm.Sci，1977，66，1-19中所记载的由无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸；及有机酸，例如琥珀酸、马来酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、甲基磺酸或萘磺酸形成的酸加成盐。特定的通式（I）的化合物还可以与1当量以上的酸形成酸加成盐。本发明包括其范围内所有可能的化学计量及非化学计量形态。并且，含有羧基之类的酸性官能团的特定化合物可分离为抗衡离子可选自钠、钾、锂、钙、镁等及有机碱中的它们的无机盐形态。
另外，通式（I）的化合物的所谓“前体药物”也包括在本发明的范围内。因此，其本身可能几乎或完全不具有药理活性的通式（I）的化合物的特定衍生物当给药于体内或体表时，例如可通过水解断裂转化为具有目标活性的通式（I）的化合物。这种衍生物以“前体药物”提及。关于前体药物用途的追加信息可在下述文献中查看：Pro-drugs as Novel Delivery Systems，Vol.14，ACS Symposium Series（T Higuchi and W Stella）and
Bioreversible Carriers in Drug Design，Pergamon Press，1987（ed.E B Roche，American Pharmaceutical Association）。
本申请中所使用的术语“动物”包括哺乳动物对象或非哺乳动物对象。适当的哺乳动
物对象的例子没有限制，可包括人、啮齿类、伴侣动物、家畜及灵长类。适当的啮齿类可包括小鼠、大鼠、地鼠、沙鼠及豚鼠，但并不限于此。适当的伴侣动物可包括猫、狗、兔及雪貂，但并不限于此。适当的家畜可包括马、山羊，羊、猪、牛、美洲鸵及羊驼，但并不限于此。适当的灵长类可包括黑猩猩、狐猴、猕猴、狨猴、蜘蛛猴、松鼠猴及长尾猴，但并不限于此。适当的非哺乳动物对象的例子没有限制，可包括鸟类、爬虫类、两栖类及鱼类。鸟类的非限制性例子包括鸡、火鸡、鸭及鹅。优选的哺乳动物对象为人。
基于本发明的前体药物例如可通过将通式（I）的化合物中存在的适当的官能团作为例
如Design of Prodrugs by H.Bundgaard（Elsevier，1985）中所记载的“预存在基团”，由本领域技术人员周知的特定部分取代而进行制备。基于本发明的前体药物的部分例子包括以下：
（i）通式（I）的化合物中含有醇官能团（-OH）时，羟基被在体内可转化为羟基的部分取代的化合物。所述在体内可转化为羟基的部分是指，例如通过水解和/或酶例如酯酶在体内可变换为羟基的部分。上述部分的例子包括在体内可容易水解的酯及醚基，但并不限于此。优选以酰氧基烷基、1-（烷氧基氨甲酰基氧基）烷基、酞基及酰氧基烷氧基氨甲酰基（例如叔戊酰氧基甲氧基氨甲酰基)取代羟基的氢的部分。
（ii）通式（I）的化合物中含有氨基时，将以适当的酸性卤化物或适当的酸酐取代而
制备的胺衍生物作为前体药物来进行说明。作为前体药物，尤其优选的胺衍生物为-NHCO（CH2）2OCH3、-NHCOCH（NH2）CH3等。
基于前述例子的取代基团的追加例子及其他前体药物类型的例子可在前述参考文献
中查看。
通式（I）的化合物及其盐可制备为晶质或无定形形态，晶质时可任选被水化或溶剂化。
本发明在其范围内包括化学计量水合物或溶剂化物及含有可变数量的水和/或溶剂的化
合物。
具有非药学上可接受的抗衡离子或联合溶剂的盐及溶剂化物包括在本发明的范围内，
例如在制备通式（I）的其他化合物及它们的药学上可接受的盐时用作中间体。
通式（I）的化合物可以以晶质形态具备多形体，其包括在本发明的范围内。
此外，通式（I）的化合物能够以前体药物来给药。本申请中所使用的术语，通式（I）的化合物的“前体药物”是给药于患者时终究在体内释放通式（I）的化合物的化合物功能性衍生物。以前体药物给药通式（I）的化合物时，本领域技术人员可实施下列中的一种以上：
（a）变更化合物的体内起效时间；（b）变更化合物的体内作用持续时间；（c）变更化合物的体内输送或分布；（d）变更化合物的体内溶解度；及（e）克服化合物所面临的副作用或其他难点。用于制备前体药物的典型的功能性衍生物包括在体内以化学方式或酶的方式裂解的化合物的变体。包括制备磷酸盐、酰胺、酯、硫代酯、碳酸盐及氨基甲酸盐的这些变体对本领域技术人员来讲是周知的。
特定的通式（I）的化合物中可存在一个以上的手性碳原子。在这种情况下，通式（I）的化合物以立体异构体存在。本发明包括对映异构体、非对映异构体及它们的混合物例如包括外消旋体在内，还扩展到通式（I）的化合物的立体异构体形态之类的所有光学异构体。不同的立体异构体形态可通过通常方法相互分离或分解，或者任意给定的异构体可通过通常的立体选择性或非对称合成来获得。
本申请中，特定化合物可以以多种互变异构体形态存在，且理解为本发明包括所有这
种互变异构体形态。
并且，虽然本发明还与记载于本申请的化合物相同，但包括一个以上的原子被具有不
同于在自然中普遍发现的原子质量或原子序数的原子质量或质量序数的原子取代的同位
2 3 11 13 14 18 123
素-标记化合物。可掺入于本发明的化合物中的同位素的例子包括 H、H、C、C、C、F、 I
125
及 I之类的、氢、碳、氮、氧、磷、氟、碘及氯的同位素。含有前述同位素和/或其他原子的其他同位素的本发明的化合物包括在本发明的范围内。本发明的同位素-标记化合物，例
3 14
如掺入了例如 H和 C之类的放射性同位素的化合物对药物和/或基质组织分布分析是有
3 14
用的。从制备的容易性及检测性的观点考虑，尤其优选氚（即 H）及碳-14（即 C）的同位
11 18 123
素。 C及 F同位素尤其对PET（正电子发射断层摄影）有用，I同位素尤其对SPECT（单
2
光子发射计算机断层摄影）有用，它们均对脑成像法有用。并且，由重氢，即 H之类更重的同位素进行的取代可以带来来源于更大代谢稳定性的特定治疗方面的优点，例如增加体内半衰期或减少剂量需要，因此根据情况这可以是优选的。本发明的同位素-标记化合物一般可通过进行公开于下述反应式和/或实施例的流程，接着使用可立即利用的同位素-标
记试剂来代替非同位素-标记试剂来进行制备。
关于本领域中公开的其他化合物，特定化合物显示出诸如增加的代谢稳定性、增大的
口服生物利用度或吸收率和/或减少的药物-药物相互作用等作用和/或关于代谢持续时
间的预想不到的特性。
作为NaV1.3和/或Nav1.7通道阻滞剂的通式（I）的化合物在治疗各种疾病方面是潜在有
用的。疼痛，尤其是慢性、炎性痛、神经病变性疼痛、伤害感受性疼痛及内脏痛的治疗为优选用途。
生理学疼痛是被设计为警告来自外部环境的潜在有害刺激的危险的重要保护机制。该
系统通过特定的一对初级感觉神经元运作，通过末梢转导机制由有害刺激来激活（参考评论用的Millan，1999，Prog.Neurobiol.，57，1-164）。已知这些感觉纤维为伤害感受体，典型地是慢传导速度的小直径轴突。伤害感受体借助有害刺激的强度、持续时间与属性及它们向脊髓侧的局部解剖组织化的突出物（topographically organised projection），锁定刺激位置。在伤害感受性神经纤维中发现伤害感受体，伤害感受性神经纤维的主要两种类型为A-δ纤维（有髓）和C纤维（无髓）。由伤害感受体的输入而生成的活性在髓背角（dorsal horn）中的复杂处理之后，直接或通过脑干核团传递到丘脑腹侧基底部，接着传递到皮质，在此生成痛觉。
疼痛一般分类为急性或慢性。急性疼痛突然产生并持续时间较短（通常为12周以下）。
通常与特定损伤之类的特定原因有关，时常剧烈疼痛。急性疼痛为由手术、牙科治疗、紧张或扭伤产生的特定损伤后有可能产生的一种疼痛。急性疼痛一般不导致持久性心理反应。
与此相对，慢性疼痛为长期持续的疼痛，典型地持续3个月以上，导致显著的心理及情绪问题。慢性疼痛的通常例子有神经病变性疼痛（例如，疼痛性糖尿病神经病变、疱疹后神经痛）、腕管综合症、背痛、头痛、癌痛、关节痛及慢性术后疼痛。
在通过疾病或外伤对身体组织产生实质性损伤时，伤害感受体激活的特征会发生改
变，在损伤周围局部地且在伤害感受体终止的部位支配性地产生致敏作用。这种结果导致痛觉提升。急性疼痛中，它们的机制在促进可以使修复过程更容易产生的保护行为时可能是有效的。按正常的预测来讲，损伤一旦治愈，敏感性则会正常恢复。但是，在多数慢性疼痛状态下，超敏反应远远长于治愈过程，其时常起因于神经系统损伤。这种损伤时常导致与不适应及异常活性有关的感觉神经纤维系统中的异常（Woolf&Salter，2000，Science，288，
1765-1768）。
当患者症状的特征为不适和异常敏感性时，存在临床疼痛。患者会呈现极及其异质化
的倾向，会以多种疼痛症状存在。这种症状包括如下：1）可能成为钝痛、灼痛及刺痛的自发痛；2）对有害刺激的夸张的疼痛反应（痛觉过敏）；及3）因无害刺激而正常产生的疼痛（异常性疼痛-Meyer et al.，1994，Textbook of Pain，13-44）。虽然患有多种形式的急性及慢性疼痛的患者可具有类似的病状，但其潜在机制有可能相异，因此可能需要不同的治疗策略。
因此，疼痛还可以根据包括伤害感受性、炎性及神经病变性疼痛的各不相同的病理生理学，细分为多种不同的子类型。
伤害感受性疼痛由组织损伤或由可能引起损伤的强烈刺激诱发。疼痛穿入神经因基
于损伤部位的伤害感受体的刺激转导而被激活，并在它们的终止水平上激活脊髓内的神
经元。接着，其在脊髓束传送至脑中，在此感觉到疼痛（Meyer et al.，1994，Textbook of Pain，13-44）。伤害感受体的活化激活两种类型的穿入神经纤维。有髓A-δ纤维高速传导，产生激烈刺痛的痛觉，相反无髓C纤维低速传导，传递钝痛或酸痛。适度乃至严重的急性伤害感受性疼痛是来自中枢神经系统外伤、紧张/扭伤、烧伤、心肌梗塞及急性胰腺炎、术后疼痛（任意类型的外科手术后伴随的疼痛）、外伤后疼痛、肾绞痛、癌痛及背痛的疼痛的显著性特征。癌痛可以是如肿瘤相关（例如，骨骼疼痛、头痛、面部疼痛或内脏痛）或癌症治疗相关疼痛（例如，化疗后综合症、慢性术后疼痛综合症或放射综合症（post radiation syndrome））之类的慢性疼痛。癌痛还可能与化疗法、免疫疗法、激素疗法或放射线疗法对应地发生。背痛可能起因于椎间盘突出或椎间盘破裂、或者腰椎面关节、骶髂关节、脊旁肌或后纵韧带的异常。背痛可自然消失，但一部分患者中，在持续12周以上时，成为能够使其变得特别衰弱的慢性病症。
神经病变性疼痛目前被定义为神经体统中由原发性损害或功能紊乱引发或导致的疼
痛。神经损伤可由外伤及疾病诱发，因此术语“神经病变性疼痛”包括各种病因的多种紊乱。它们包括末梢神经病变、糖尿病性神经病变、疱疹后神经痛、三叉神经痛、背痛、癌性神经病变、HIV神经病变、幻肢痛、腕管综合症、中风后中枢性疼痛及慢性酒精中毒相关疼痛、甲状腺功能低下、尿毒症、多发性硬化症、脊髓损伤、帕金森氏病、癫痫及维生素缺乏病，但并不限于此。神经病变性疼痛没有保护作用，因此是病理学疼痛。其时常在最初原因消失以后还存在，通常持续数年，显著降低患者生活质量（Woolf and Mannion，1999，Lancet，353，
1959-1964）。这是因为神经病变性疼痛的症状很难治疗，且其在相同疾病的患者间时常是不同的（Woolf&Decosterd，1999，Pain Supp.，6，S141-S147；Woolf and Mannion，1999，Lancet，353，1959-1964）。其中包括如可持续的自发痛和痛觉过敏（对有害刺激的敏感性增加）及异常性疼痛（对正常无害刺激敏感）之类的阵发性或非正常诱发痛在内的自发痛。
炎症过程是对应组织损伤或异种物质存在而被激活的生化及细胞事件的一系列复
杂过程（complex series），其归结为膨胀及疼痛（Levine and Taiwo，1994，Textbook of Pain，45-56）。关节痛是最常见的炎症性疼痛。类风湿性疾病在发达国家中为最常见的慢性炎症病症之一，类风湿性关节炎的确切病因尚未被公知，但目前的假设暗示着遗传及微生物学因素均有可能是重要的。（Grennan&Jayson，1994，Textbook of Pain，397-407）。
估计有16，000，000的美国人患有症候性骨关节炎（OA）或退行性关节疾病，其中大部分为60岁以上，预测随着人口年龄增加会增加到40，000，000，随此成重要的公共卫生问
题。（Houge&Mersfelder，2002，Ann Pharmacother.，36，679-686；McCarthy et al.，1994，Textbook of Pain，387-395）。患有骨关节炎的大部分患者因相关疼痛而就医。众所周知，关节炎对社会心理及身体功能带来重大影响，成为今后生活中身体障碍的主要原因。强直性脊柱炎也是引起脊柱及骶髂关节的关节炎的类风湿性疾病。从一生中发生的背痛的间歇性发作到攻击末梢关节及其它身体器官的严重慢性疾病，多种多样。
炎性痛的另一类型为包括炎症性肠病（IBD）相关疼痛在内的内脏痛。内脏痛为与内脏
相关的疼痛，所述内脏包括腹腔器官。这些器官包括性器官、脾脏及消化系统的一部分。内脏相关疼痛可细分为消化器官内脏痛及非消化器官内脏痛。引起疼痛的通常遇到的胃肠
（GI）失调包括功能性肠病（FBD）和炎症性肠病（IBD）。这种GI失调就FBD而言，包括胃食道逆流、消化不良、肠易激综合症（IBS）及功能性腹痛综合症（FAPS），就IBD而言，包括克罗恩氏病、回肠炎及溃疡性结肠炎（这些都定期引起内脏痛），目前包括仅仅被适度控制的各种疾病症状。内脏痛的其他类型包括月经引起的相关疼痛、膀胱炎与胰腺炎及盆腔痛。
需注意的是，部分疼痛具有复合病因，据此可分类为一个以上的领域，例如背痛及癌痛
具备伤害感受性及神经病变性这两者的成分。
疼痛的其他类型包括如下：
（i）包括肌痛、纤维肌痛、脊椎炎、血清反应阴性（非类风湿性）关节病、非关节性风湿病、抗肌萎缩蛋白病、糖原分解、多发性肌炎及脓性肌炎在内的、源于肌肉-骨骼失调的疼痛；
（ii）包括由心绞痛、心肌梗塞、二尖瓣狭窄、心包炎、雷诺现象、硬皮病及骨骼肌缺血诱发的疼痛在内的心脏痛及血管疼痛；
（iii）头痛，例如偏头痛（包括有预兆的偏头痛及没有预兆的偏头痛）、丛集性头痛、紧张型头痛混合头痛及血管失调相关头痛；及
（vi）包括牙齿疼痛、耳痛、灼口综合症及颞下颌关节肌筋膜疼痛在内的口腔颌面部疼
痛。
而且，通式（I）的化合物将会对多发性硬化症的治疗有效。
本发明还涉及用于治疗和缓解神经退行性疾病的症状的通式（I）的化合物的治疗用
途。这种退行性疾病例如包括阿耳茨海默氏病、亨丁顿氏舞蹈病、帕金森氏病及肌萎缩性侧束硬化症。本发明还涵盖被称为急性脑损伤的神经退行性失调的治疗。其中包括中风、头部外伤及窒息，但并不限于此。中风是指脑血管疾病，还称脑血管意外（CVA），包括急性缺血性中风。中风包括局部及全脑缺血这两种。另外，包括短暂性脑缺血发作及伴有脑缺血症的其他脑血管问题。这些血管失调有可能在接受具体而言为颈动脉内膜切除手术或一般为其他脑血管或血管外科手术，或者接受包括脑血管造影术等的诊断血管手术的患者中发生。其他事件（incident）有头部外伤、脊髓损伤或来自一般缺氧症、低氧症、低血糖症、低血压的损伤及来自栓塞、过度灌注及低氧症的治疗过程中显现出的类似损伤。本发明将会对多种事件，例如心脏搭桥手术中、颅内出血事件、围产期窒息、心搏停止及癫痫持续状态有效。
本领域医师能够决定通过本发明方法给药的合适的情况，在所述情况中，患者易患上
例如中风或者处于换上中风的危险中以及患有中风。
TTX-S钠通道与各种生物学功能有关。这样的事实暗示着这些受体在人或其他物种的
各种疾病过程中具有潜在作用。本发明的化合物对治疗、预防、改善、控制或减少与TTX-S钙通道相关的各种神经学及精神病学失调风险有效，该失调包括下述病症或疾病中的一种以上：疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经病变性疼痛、炎性痛、内脏痛、伤害感受性疼痛、多发性硬化症、神经退行性疾病、肠易激综合症、骨关节炎、类风湿性关节炎、神经病理失调、功能性肠病、炎症性肠病、月经引起的疼痛、盆腔痛、膀胱炎、胰腺炎、偏头痛，丛集性及紧张性头痛、糖尿病性神经病变、末梢神经病变性疼痛、坐骨神经痛、纤维肌痛、克罗恩氏病、癫痫或癫痫性病症、两极型忧郁症、快速性心律失常、情感障碍、双相型障碍、精神疾病例如焦虑症和抑郁症、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌失调、共济失调、失禁、内脏痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、全身神经痛、疱疹后神经痛、神经根性痛、坐骨神经痛、背痛、头痛或颈痛、严重或顽固性疼痛、突破性疼痛、术后疼痛、中风、癌痛、癫痫症及灼痛。
本发明的组合物中活性成分剂量可发生变动，但需将活性成分量设为能够获得适当的
剂型的量。活性成分能够以提供最佳药学功效的剂量给药于需要那种治疗的患者（动物和人）。
选择的剂量取决于目标治疗效果、给药途径及治疗持续时间。剂量会因疾病种类和严
重程度、患者体重、随此由患者遵守的特殊饮食、同时服用的药物及本领域技术人员领会的其他要素而按患者发生变动。
人患者给药时，本发明的化合物的一天总剂量当然根据给药方式典型地在0.1mg～
1000mg范围。例如，口服给药可需要1mg～1000mg的一天总剂量，相反，静脉内给药仅可需要0.1mg～100mg。一天总剂量可以以单剂量或分剂量给药，根据医师意见可脱离本申请中给定的典型范围。
这些剂量以约60kg～70kg体重的平均人对象为准。医师可容易对如婴儿及老年人等
脱离上述范围的对象决定剂量。
一实施方式中，剂量范围为约0.5mg～500mg/患者/日；另一实施方式中，为约
0.5mg～200mg/患者/日；另一其他实施方式中，为约1mg～100mg/患者/日；及另一其
他实施方式中，为约5mg～50mg/患者/日；另一其他实施方式中，为约1mg～30mg/患者/
日。例如包含约0.5mg～500mg活性成分，或者包含约1mg～250mg活性成分，能够以固体
剂型提供本发明的药物组合物。能够以包含约1mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、200mg或
250mg活性成分的固体剂型提供药物组合物。对口服给药而言，为了进行对待治疗患者的剂量的对症调整，以含有1.0～1000mg活性成分，例如1、5、10、15，20，25、50、75、100、150，
200，250、300、400、500、600、750、800、900及1000毫克活性成分的片剂形式提供组合物。例如1日1次或1日2次，可以以1日1至4次的处方给药化合物。
为了治疗、预防、控制、改善或减少本发明的化合物或其他药物可有效的疾病或病症的
危险，本发明的化合物能够与一种以上的其他药物组合使用，在此，与药物一起组合比起单独使用药物，更安全或更有效。这种其他药物可以以其通常使用的途径及量，与本发明的化合物同时或依次给药。同时给药本发明的化合物与一种以上的其他药物时，可想到含有这些其他药物和本发明的化合物的单位剂型的药物组合物。但是，并用疗法还可包括以不同的重叠时间表给药本发明的化合物及一种以上的其他药物的疗法。并且，与一种以上的其他活性成分组合使用时，可预测与分别单独使用时相比，能够以较低剂量使用本发明的化合物及其他活性成分。
因此，本发明的药物组合物除了本发明的化合物以外，还包括含有一种以上的其他活
性成分的化合物。上述组合不仅包括本发明的化合物和一种其他活性化合物，还包括与2种以上的其他活性化合物的组合。
同样地，本发明的化合物可以与用于预防、治疗、控制、改善或减少本发明的化合物有
效的疾病或病症的危险的其他药物组合使用。这种其他药物可以以其通常使用的途径及
量，与本发明的化合物同时或依次给药。同时给药本发明的化合物与一种以上的其他药物时，可想到除了含有本发明的化合物以外，还含有其他药物的药物组合物。因此，本发明的药物组合物包括除了含有本发明的化合物以外，还进一步含有一种以上的其他活性成分的化合物。
本发明的化合物：第2活性成分的重量比会发生变动，其取决于各成分的有效剂量。一
般会使用各自的有效剂量。因此，例如组合本发明的化合物和其他制剂时，本发明的化合物：其他制剂的重量比一般为包括约200：1～约1：200在内的约1000：1～约1：1000范
围。本发明的化合物与其他活性成分的组合一般在上述范围内，但在各自的情况下，应使用各活性成分的有效剂量。在这种组合中，可分别或一起给药本发明的化合物其他活性剂。并且，一种成分的给药可在其他制剂的给药之前、与此同时或紧接其后进行。
尤其在治疗炎症、疼痛及泌尿系统疾病或失调时，TTX-S钠通道阻滞剂可以与其他药理
活性化合物或两种以上的其他药理活性化合物进行有效的组合。例如可以将如上所定义的TTX-S钠通道阻滞剂尤其是通式（I）的化合物或其前体药物或药学上可接受的盐或溶剂化物与选自下述的一种以上的制剂组合来同时、依次或分开给药。
-阿片镇痛剂，例如吗啡、海洛因、氢吗啡酮、氧吗啡酮、左啡诺、左洛啡烷、美沙酮、哌替啶、芬太奴、可卡因、可待因、双氢可待因、氧可酮、氢可酮、丙氧芬、纳美芬、纳洛芬、纳洛酮、纳曲酮、丁丙诺啡、布托啡诺、纳布啡或喷他佐辛；
-非甾体类抗炎药（NSAID），例如阿司匹林、双氯芬酸、diflusinal、依托度酸、芬布芬、非诺洛芬、氟苯柳、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸、甲灭酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、尼美舒利、硝基氟吡洛芬、奥沙拉秦、奥沙普秦、保泰松、吡罗昔康、柳氮磺吡啶、舒林酸、托美汀或佐美酸；
-巴比妥酸盐类镇定剂，例如异戊巴比妥、阿普比妥、丁比妥、布他比妥、普罗米那、美沙比妥、美索比妥、戊巴比妥、本巴比妥、司可巴比妥、他布比妥、theamylal或戊硫代巴比妥；
-具有镇定作用的苯二氮卓，例如氯氮唑、氯卓酸盐、地西泮、氟西泮、劳拉西泮、奥沙西泮、替马西泮或三唑仑；
-具有镇定作用的H1拮抗剂，例如苯海拉明、吡拉明、异丙嗪、扑尔敏或氯环嗪；
-镇定剂，例如苯乙派啶酮、甲丙氨酯、甲喹酮或氯醛比林；
-骨骼肌缓和剂，例如巴氯芬、卡立普多、氯唑沙宗、环苯扎林、美索巴莫或奥芬那君；
-NMDA受体拮抗剂，例如右美沙芬（（+）-3-羟基-N-甲基吗啡喃）或其代谢产物右
啡烷（（+）-3-羟基-N-甲基吗啡喃）、氯胺酮、美金刚、吡咯喹啉醌、顺式-4-（膦酰甲基）-2-哌啶甲酸、布地品、EN-3231（MorphiDex（注册商标）、吗啡与右美沙芬的组合）、托吡酯、neramexane或包含NR2B拮抗剂的perzinfotel，例如艾芬地尔，traxoprodil或
（-）-（R）-6-{2-[4-（3-氟苯基）-4-羟基-1-哌啶基]-1-羟基乙基-3，4-二氢-2（1H）-喹啉酮；
-α-肾上腺素能作用药，例如多沙唑嗪、坦洛新、可乐定、胍法辛、右美托咪定、
莫达非尼或4-氨基-6，7-二甲氧基-2-（5-甲烷-磺酰胺基-1，2，3，4-四氢异喹
啉-2-基）-5-（2-吡啶）喹唑啉；
-三环抗抑郁药，例如地昔帕明、丙米嗪、阿米替林或去甲替林；
-抗惊厥药，例如卡马西平、拉莫三嗪、托吡酯或丙戊酸；
-速激肽（NK）拮抗剂，尤其是NK-3、NK-2或NK-1拮抗剂，例如（αR，9R）-7-[3，5-双（三氟甲基）苄基]-8，9，10，11-四氢-9-甲基-5-（4-甲苯基）-7H-[1，4]二氮杂芳辛并[2，1-g][1，7]-萘啶-6-13-二酮（TAK-637）、5-[[（2R，3S）-2-[（1R）-1-[3，5-双（三氟甲基）苯基]乙氧基-3-（4-氟苯基）-4-吗啉]-甲基]-1，2-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮
（MK-869）、阿瑞匹坦、拉奈匹坦、达匹坦或3-[[2-甲氧基-5-（三氟甲氧基）苯基]-甲氨基]-2-苯基哌啶（2S，3S）；
-毒蕈碱样拮抗剂，例如奥昔布宁、托特罗定、丙哌维林、曲司氯铵、达非那新、索非那新、替米维林及异丙托溴铵；
-COX-2选择性抑制剂，例如塞来考昔、罗非考昔、帕瑞考昔、伐地考昔、地拉考昔、依托考昔或芦米考昔；
-煤焦油镇痛剂、尤其是扑热息痛；
-神经安定剂，例如氟哌利多、氯丙嗪、氟哌啶醇、奋乃静、硫利达嗪、美索达嗪、三氟拉嗪、氟奋乃静、氯氮平、奥氮平、利司哌酮、齐拉西酮、喹硫平、舍吲哚、阿立哌唑、索奈哌唑、布南色林、伊洛哌酮、哌罗匹隆、雷氯必利、佐替平、联苯芦诺、阿塞那平、鲁拉西酮、氨磺必利、balaperidone、palindore、依利色林、奥沙奈坦、利莫纳班、meclinertant、Miraxion（注册商标）或sarizotan；
-辣椒素（vanilloid）受体激动剂（例如仙人掌毒素）或拮抗剂（例如辣椒平）；
-瞬时受体电位阳离子通道亚型（V1、V2、V3、V4、M8、A1）激动剂或拮抗剂；
-β-肾上腺素能作用药，例如普萘洛尔；
-局部麻醉剂，例如美西律；
-皮质类固醇，例如地塞米松；
-5-HT受体激动剂或拮抗剂、尤其是5-HT1B/1D激动剂，例如依来曲坦、舒马普坦、那拉
曲坦、佐米曲坦或利扎曲坦；
-5-HT2A受体拮抗剂，例如R（+）-α-（2，3-二甲氧基-苯基）-1-[2-（4-氟苯基乙
基）]-4-哌啶甲醇（MDL-100907）；
-胆碱能作用性（烟碱性）镇痛剂，例如ispronicline（TC-1734）、（E）-N-甲基-4-（3-吡啶基）-3-丁烯-1-胺（RJR-2403）、（R）-5-（2-吖丁啶基甲氧基）-2-氯吡啶（ABT-594）或烟碱；
-Tramadol（注册商标）；
-PDEV抑制剂，例如5-[2-乙氧基-5-（4-甲基-1-哌嗪基-磺酰基）苯基]-1-甲
基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮（西地那非）、（6R，12aR）-2，3，6，7，
12，12a-六氢-2-甲基-6-（3，4-亚甲二氧基苯基）-吡嗪并[2’，1’：6，1]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮（IC-351或他达拉非），2-[2-乙氧基-5-（4-乙基-哌嗪-1-基-1-磺酰
基）-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮（伐地那非）、5-（5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基）-3-乙基-2-（1-乙基-3-吖丁啶基）-2，6-二氢-7H-吡
唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮、5-（5-乙酰基-2-丙氧基-3-吡啶基）-3-乙基-2-（1-异丙
基-3-吖丁啶基）-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮、5-[2-乙氧基-5-（4-乙
基哌嗪-1-基磺酰基）吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2，6-二氢-7H-吡唑
并[4，3-d]嘧啶-7-酮、4-[（3-氯-4-甲氧基苄基）氨基]-2-[（2S）-2-（羟甲基）吡咯烷-1-基]-N-（嘧啶-2-基甲基）嘧啶-5-羧酰胺、3-（1-甲基-7-氧代-3-丙基-6，7-二
氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基）-N-[2-（1-甲基吡咯烷-2-基）乙基]-4-丙氧基苯
磺酰胺；
-α-2-δ配体，例如加巴喷丁、普瑞巴林、3-甲基加巴喷丁、（1α，3α，5α）（3-氨基-甲基-双环[3.2.0]庚-3-基）-乙酸、（3S，5R）-3-氨基甲基-5甲基-庚酸、（3S，
5R）-3-氨基-5甲基-庚酸、（3S，5R）-3-氨基-5甲基-辛酸、（2S，4S）-4-（3-氯苯氧基）脯氨酸、（2S，4S）-4-（3-氟苄基）-脯氨酸、[（1R，5R，6S）-6-（氨基甲基）双环[3.2.0]庚-6-基]乙酸、3-（1-氨基甲基-环己基甲基）-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮、C-[1-（1H-四唑-5-基甲基）-环庚基]-甲胺、（3S，4S）-（1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基）-乙酸、（3S，5R）-3氨基甲基-5-甲基-辛酸、（3S，5R）-3氨基-5-甲基-正壬酸、（3S，5R）-3氨基-5-甲基-辛酸、（3R，4R，5R）-3-氨基-4，5-二甲基-庚酸及（3R，4R，5R）-3-氨基-4，
5-二甲基-辛酸；
-大麻素；
-代谢调节型谷氨酸1亚型受体（mGluR1）拮抗剂；
-血清素再吸收抑制剂，例如舍曲林、舍曲林代谢产物去甲基舍曲林、氟西汀、去甲氟西汀（氟西汀去甲基代谢产物）、氟伏沙明、帕罗西汀、西酞普兰、西酞普兰代谢产物去甲基西酞普兰、草酸依地普仑、d，l-芬氟拉明、非莫西汀、伊福西汀、cyanodothiepin、利托西汀、达泊西汀、奈法唑酮、西文氯胺及曲唑酮；
-去甲肾上腺素（norepinephrine）再吸收抑制剂，例如马普替林、洛非帕明、米氮平、羟丙替林、非唑拉明、托莫西汀、米安色林、安非他酮、安非他酮代谢产物羟基安非他酮、诺米芬辛及维洛沙秦（Vivalan（注册商标））、尤其是选择性去甲肾上腺素再吸收抑制剂，例如瑞波西汀、尤其是（S，S）-瑞波西汀；
-双重血清素-去甲肾上腺素再吸收抑制剂，例如文拉法辛、文拉法辛代谢产物O-去甲
文拉法辛、氯米帕明、氯米帕明代谢产物去甲氯米帕明、度洛西汀、米那普仑及丙米嗪；
-诱导型一氧化氮合成酶（iNOS）抑制剂，例如S-[2-[（1-亚氨基乙基）氨基]乙
基]-L-同型胱氨酸、S-[2-[（1-亚氨基乙基）-氨基]乙基]-4，4-二氧代-L-半胱氨酸、
S-[2-[（1-亚氨基乙基）氨基]乙基]-2-甲基-L-半胱氨酸、（2S，5Z）-2-氨基-2-甲
基-7-[（1-亚氨基乙基）氨基]-5-庚酸、2-[[（1R，3S）-3-氨基-4-羟基-1-（5-噻
唑基）-丁基]硫基]-5-氯-3-吡啶甲腈、2-[[（1R，3S）-3-氨基-4-羟基-1-（5-噻
唑基）丁基]硫基]-4-氯苯腈、（2S，4R）-2-氨基-4-[[2-氯-5-（三氟甲基）苯基]硫
基]-5-噻吩丁醇、2-[[（1R，3S）-3-氨基-4-羟基-1-（5-噻唑基）丁基]硫基]-6-（三氟甲基）-3-吡啶甲腈、2-[[（1R，3S）-3-氨基-4-羟基-1-（5-噻唑基）丁基]硫基]-5-氯苯腈、N-[4-[2-（3-氯苄基氨基）乙基]苯基]噻吩-2-甲脒或胍乙基二硫化物；
-乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如多奈哌齐；
-前列 腺素E24亚型（EP4）拮 抗剂，例 如N-[（{2-[4-（2-乙基-4，6-二 甲
基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基）苯基]乙基}氨基）-羰基]-4-甲基苯磺酰胺或
4-[（1S）-1-（{[5-氯-2-（3-氟苯氧基）吡啶-3-基]羰基}氨基）乙基]苯甲酸；
-白三烯B4拮抗剂；例如1-（3-联苯基-4-基甲基-4-羟基-苯并二氢呋喃-7-基）-环
戊羧酸（CP-105696）、5-[2-（2-羧乙基）-3-[6-（4-甲氧基苯基）-5E-己烯基]氧基苯氧基]-戊酸（ONO-4057）或DPC-11870；
-5-脂肪氧合酶抑制剂，例如齐留通、6-[（3-氟-5-[4-甲氧基-3，4，5，6-四氢-2H-吡
喃-4-基]）苯氧基-甲基]-1-甲基-2-喹诺酮（ZD-2138）或2，3，5-三甲基-6-（3-吡
啶基甲基）、1，4-苯醌（CV-6504）；
-钠通道阻滞剂，例如利多卡因；
-钙通道阻滞剂，例如齐考诺肽、唑尼沙胺、米贝拉地尔；
-5-HT3拮抗剂，例如昂丹司琼；
-化疗剂，例如奥沙利铂、5-氟脲嘧啶、leukovolin、紫杉酚；
-降钙素基因相关肽（CGRP）拮抗剂；
-缓激肽（BK1及BK2）拮抗剂；
-电压门控钠依赖性通道阻滞剂（Nav1.3、Nav1.7、Nav1.8）；
-电压依赖性钙通道阻滞剂（N-型、T-型）；
-P2X（离子通道型ATP受体）拮抗剂；
-酸-敏感离子通道（ASIC1a、ASIC3）拮抗剂；及
其药学上可接受的盐及溶剂化物。
这种组合在疗法中提供包括协同活性在内的显著优点。
可适当地在环境温度及大气压中通过混合而制备的本发明的药物组合物适用于一般
口服、非口服或直肠给药用，随此其本身可以是片剂、胶囊剂、口服用液剂、粉末剂、颗粒剂、锭剂、可复溶（reconstitutable）粉末剂、注射或注入溶液或悬浮液或栓剂的形态。一般优选口服给药组合物。口服给药用片剂及胶囊剂可以是单位剂量型，也可以含有：结合剂（例如，预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素）；填充剂（例如，乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙）；压片润滑剂（例如，硬脂酸镁、滑石或硅石）；崩解剂（例如，马铃薯淀粉或羧基乙酸淀粉钠）；及可接受的润湿剂（例如，十二烷基硫酸钠）之类的通常的赋形剂。片剂可按照标准药学实践中的周知方法来涂覆。
口服用液剂例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳液、糖浆或酏剂形态、或者也可以
是在使用前用于由水或其他适当的媒介物进行复溶的干燥产物形态。这种液剂可含有悬浮剂（例如，山梨醇糖浆、纤维素衍生物或食用氢化油脂）、乳化剂（例如，卵磷脂或阿拉伯胶）、非水性媒介物（可含食用油，例如杏仁油、含油酯、乙醇或分馏植物性油）、防腐剂（例如，对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸）、及根据需要可含有通常的调味剂或着色剂、缓冲盐以及根据情况可含有甜味剂之类的通常的添加剂。口服给药用制剂可适当地配制为赋予活性化合物或其药学上可接受的盐的经控制的释放。
为了非口服给药，利用通式（I）的化合物或其药学上可接受的盐以及无菌媒介物来制
备流体单位剂型。可以一同使用通式（I）的化合物或其药学上可接受的盐以及无菌媒介物与任选添加的防腐剂来以单位剂型例如安瓿瓶或多剂量方式提供注射用剂型。组合物可采取油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液之类的形态，可含有如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂之类的剂型助剂（formulatory agent）。或者，活性成分可以是在使用前溶于适当的媒介物例如无菌无热原水的粉末形态。根据媒介物或使用浓度，化合物可悬浮或溶解于媒介物中。制备溶液时，化合物可被溶解用于注射，并且过滤器在填充及密封于适当的小瓶或安瓿瓶之前灭菌。局部麻醉剂、防腐剂及缓冲剂之类的佐剂优选溶解于媒介物中。为了增进稳定性，组合物可以在填充于小瓶后冷冻，而水在真空中去除。化合物悬浮于媒介物而不是溶解于媒介物中且无法通过过滤来实现灭菌，除此之外，实际上通过相同的方法来制备非口服用悬浮液。化合物在悬浮于无菌媒介物之前可以暴露在环氧乙烷来灭菌。为了促进化合物的均匀分布优选将表面活性剂或润湿剂包含于组合物中。
可用水性或油性基质配制乳液，一般还会含有一种以上的乳化剂、稳定剂、分散剂、悬
浮剂、增稠剂或着色剂。还可以用包含一种以上的分散剂、稳定剂、可溶化剂或悬浮剂的水性或非水性基质配制滴剂。它们还可以含有防腐剂。
还可以用栓剂或保留灌肠剂例如，含有如可可脂或其他甘油酯之类的通常的栓剂基质
的直肠组合物配制通式（I）的化合物或其药学上可接受的盐。
通式（I）的化合物或其药学上可接受的盐还可以配制为埋植剂。这种长效剂型可通过
移植（例如，皮下或肌肉内）或通过肌肉内注射来给药。因此，例如，通式（I）的化合物或其药学上可接受的盐可以用适当的高分子或疏水性物质（例如，作为可接受的油中的乳液）或离子交换树脂来配制或者可配制为难溶性衍生物例如难溶性盐。
为了鼻腔内给药，通式（I）的化合物或其药学上可接受的盐可以被配制为通过适当的
计量型或单一剂量装置给药的溶液，或者可以用适当的载体配制为粉末混合物用于利用适当递送装置的给药。因此，通式（I）的化合物或其药学上可接受的盐可以被配制为用于口服、口腔、非口服、局部（包括眼和鼻）、埋植或直肠给药或者适于吸入或吹入（通过嘴或鼻）给药的形态。通式（I）的化合物及其药学上可接受的盐可以被配制为用于以软膏、霜剂、凝胶剂、乳液、阴道栓、气溶胶或滴剂（例如，眼、耳或鼻滴剂）形态局部给药。软膏及霜剂例如可以使用水性或油性基质，添加适当的增稠剂和/或胶凝剂来配制。用于眼部给药的软膏可利用无菌成分以灭菌方式制备。
一般合成
在整个本申请中，以下述含义使用下述略语：
DCM：二氯甲烷
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
DMA：N，N-二甲基乙酰胺
DME：1，2-二甲氧基乙烷
DMSO：二甲基亚砜
EDC：1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐
ESI：电喷雾离子化
EtOAc：醋酸乙酯
EtOH：乙醇
HOBT：1-羟基苯并三唑
HBTU：苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯
HPLC：高压液相色谱法
LC：液相色谱法
LG：离去基
tR：保留时间
MeCN：乙腈
MeOH：甲醇
MHz：兆赫兹
MS：质谱分析法
NMR：核磁共振
PG：保护基
TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃
TLC：薄层色谱法
UV：紫外线
术语“碱”对所使用的碱的种类同样没有特别限制，在此可同等地使用在这种类型的
反应中通常使用的任意碱。这种碱的例子包括如下：碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钾及氢氧化钡；碱金属氢化物，例如氢化锂、氢化钠及氢化钾；碱金属醇盐，例如甲醇钠、乙醇钠及叔丁醇钾；碱金属碳酸盐，例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾及碳酸铯；碱金属碳酸氢盐，例如，碳酸氢锂、碳酸氢钠及碳酸氢钾；胺，例如N-甲基吗啉、三乙胺、三丙基胺、三丁基胺、二异丙基乙胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷吡啶、皮考啉，2，6-二（叔丁基）-4-甲基吡啶、喹啉、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯（DBN）、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷（DABCO）、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）、卢剔啶及可力丁；氨基碱金属，例如氨基锂、氨基钠、氨基钾、二异丙氨基锂、二异丙氨基钾、二异丙氨基钠、双（三甲硅基）氨基锂及双（三甲硅基）氨基钾。其中，优选三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、DBN、DABCO、吡啶、卢剔啶、可力丁、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、磷酸钾、氢氧化钡及碳酸铯。
反应一般且优选在惰性溶剂的存在下进行。只要不对伴随的反应或试剂带来坏影响、
且溶剂可以将试剂溶解在至少某种程度，则所使用的溶剂种类没有特别限制。适当的溶剂的例子包括如下，但并不限于此：卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳及二氯乙烷；醚，例如二乙醚、二异丙醚、THF及二噁烷；芳香族烃，例如苯、甲苯及硝基苯；酰胺，例如DMF、N，N-二甲基乙酰胺（DMA）及六甲基磷酰三胺；胺，例如N-甲基吗啉、三乙胺、三丙基胺、三丁基胺、二异丙基乙胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷吡啶、N，N-二甲基苯胺及N，N-二乙基苯胺；醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇及丁醇；腈，例如乙腈及苄腈；亚砜，例如二甲基亚砜（DMSO）及环丁砜；酮，例如丙酮及二乙酮。在这些溶剂中，优选包含DMF、DMA、DMSO、THF、二乙醚、二异丙醚、二甲氧基乙烷、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷及氯仿，但并不限于此。
实施例
用下述非限制实施例对本发明进行说明，如没有特别提及，所有试剂均在市场上销售，
所有操作均在室温～环境温度，即约18℃～25℃范围内进行；使用旋转蒸发器在减压下并在约60℃以下的浴温度下进行溶剂的蒸发；用薄层色谱法（TLC）监控反应，仅以说明的目的给出反应时间；用以下述技术中的至少一个来确认所有分离化合物的结构和纯度：TLC（Merck硅胶60F254预涂TLC板或Merck NH2F254预涂HPTLC板）、质谱分析法或NMR。仅以说明的目的给出收率。使用Merck硅胶60（230-400筛孔ASTM）、Fuji Silysia Chromatorex（注册商标）DU3050（氨类）、Wako Wakogel C300-HG、Biotage硅KP-Sil、Yamazen Hi-FLASH色谱柱、YMC DispoPack-SIL或Biotage氨基结合硅KP-NH来进行。通过下述装置和条件
进行利用了HPLC（制备LC-MS）的化合物的提纯。
装置：Waters MS-trigger AutoPurification（商标）系统
色谱柱：Waters XTerra C18，19×50mm，5μm粒子
条件A：甲醇或乙腈/0.01%（v/v）氨水溶液
条件B：甲醇或乙腈/0.05%（v/v）甲酸水溶液
通过下述装置和条件获得低分辨质谱数据（ESI）：装置；ZQ或ZMD质谱分光仪和UV检
测器上的Waters Alliance HPLC系统。以百万分之一（parts perMillion）（ppm）作为内部标准，没有特别提及就可以对四甲基硅烷（TMS）使用氘代氯仿（99.8%D）或二甲基亚砜（99.9%D）来作为溶剂，并以270MHz（JEOL JNM-LA270分光计）或300MHz（JEOL JNM-LA300）测定NMR数据；所使用的通常略语如下：s=单线、d=双重线、t=三重线、q=四重线、m=多重线、br=广域等。化学记号具有它们通常的含义；M（摩尔/升）、L（升）、mL（毫升）、g（克）、mg（毫克）、mol（摩尔）、mmol（毫摩尔）。
分别制备的化合物一般以ChemBioDraw（Ultra，version12.0，CambridgeSoft）命名。
HPLC保留时间测定条件：
方法：
装 置：Waters ACQUITY Ultra Parformance LC with TUV Detector 和 ZQ mass
spectrometer
色谱柱：Waters ACQUITY C18，2.1×100mm，1.7μm粒径
色谱柱温度：60℃
流量：0.7mL/分钟
运行时间：3分钟
UV检测：210nm
MS检测：ESI正/负离子模式
流动相：
A1：10mM乙酸铵
B1：乙腈
梯度程序：（QC_neutral_full_3min）
通式（I）的所有芳胺衍生物可通过下述示出的一般方法中所记载的流程，或者通过实
施例合成部分和中间体合成部分中所记载的特定方法，或者在这些方法上施加一般变更来进行制备。并且，本发明不仅包括一个以上的通式（I）的芳胺衍生物的这种制备方法，而且还包括使用于其中的任意新型中间体。
在下述一般方法中，若没有特别提及，则对于通式（I）的芳胺衍生物，说明符号如前所定义。
<反应式A>
{化学式9}
在步骤A中，可使用如HBTU及EDC-HOBT之类的适当的缩合剂，优选在如三甲胺及N，
N-二异丙基乙胺之类的碱的存在下，在如DMF、DMA及二氯甲烷之类的适当的溶剂中，在约
5～60℃的温度下通过约1～24小时的与通式（III）的化合物的酰胺化来从通式（IV）的化合物制备通式（I）的化合物。另外，可使用亚硫酰氯或草酰氯，优选在如三乙胺、吡啶及N，N-二异丙基乙胺之类的碱的存在下，在如二氯甲烷之类的适当的溶剂中，在约5～40℃的温度下通过1～24小时的与从通式（IV）的化合物制备的酸性卤化物的酰胺化来从通式（III）的化合物制备通式（I）的化合物。
<反应式B>
{化学式10}
在通式（IV-a）的Ar-酸具有NH2基团时，在步骤B-a中，通式（I-a）的化合物可如步骤
A中通式（I）的化合物的制备中所记载那样进行制备。
接着，在步骤B-b中，可使用如吡啶之类的适当的碱及如DMA之类的适当的溶剂，在约
5～120℃的温度下通过约1～24小时的与通式（IV-b）的适当的酸性卤化物的酰化来制
备通式（I-b）的化合物。适当的酸性卤化物的例子包括如乙酰氯、丙酰氯、异丁酰氯及环丙烷甲酰氯之类的酸性卤化物，但并不限于此。
在步骤B-c中，通式（I-c）的化合物可如在步骤A中通式（I）的化合物的制备中所记载
的那样进行制备。
当通式（I-c）的离去基在步骤B-d中为如O-三氟甲基磺酸盐、O-甲苯磺酸盐、O-甲
磺酸盐、碘化物、溴化物或氯化物之类的基团时，可在偶联条件下在适当的有机溶剂中，在适当的过渡金属催化剂的存在下及碱的存在或非存在下，使通式（I-c）的化合物与通式（IV-h）的适当的羧酰胺偶联来制备通式（I-b）的化合物。适当的过渡金属催化剂的例子包括四（三苯基膦）钯（0）、双（三苯基膦）氯化钯（II）、铜（0）、乙酸亚铜（I）、溴化亚铜（I）、氯化亚铜（I）、碘化亚铜（I）、氧化亚铜（I）、三氟甲磺酸铜（II）、乙酸铜（II）、溴化铜（II）、氯化铜（II）、碘化铜（II）、氧化铜（II）、三氟甲磺酸铜（II）、乙酸钯（II）、氯化钯（II）、双（乙腈）二氯化钯（II）、双（二亚芐基丙酮）钯（O）、三（二亚苄基丙酮）二钯（0）及[1，1'-双（二苯基膦）二茂铁]二氯化钯（II）。优选的催化剂为四（三苯基膦）钯（0）、双（三苯基膦）氯化钯（II）、乙酸钯（II）、氯化钯（II）、双（乙腈）二氯化钯（0）、双（二亚苄基丙酮）钯（0）、三（二亚苄基丙酮）二钯（0）及[1，1-双（二苯基膦）二茂铁]二氯化钯（II）。适当的羧酰胺的例子包括如乙酰胺、丙酰胺、异丁酰胺及环丙酰胺之类的羧酰胺，但并不限于此。在磷酸三钾、碳酸氢钠、碳酸钠或碳酸钾之类的碱的存在或非存在下，适当的有机溶剂的例子包括：
THF；1，4二噁烷；DMF；MeCN；醇，例如甲醇或乙醇；卤代烃，例如DCM、1，2-二氯乙烷、氯仿或四氯化碳；及二乙醚。该反应可在适当的添加剂的存在下进行。这种添加剂的例子包括：
4，5-双（二苯基膦)-9，9-二甲基氧杂蒽、三苯基膦、三-叔丁基膦、1，1’-双（二苯基磷）二茂铁、三-2-呋喃基膦、三-邻甲苯基膦、2-（二氯己基膦）联苯、三苯砷。反应可在约50～
200℃，更优选在约80～150℃的温度下进行。反应时间一般为约5分钟～48小时，更优选为约30分钟～24小时。在代替方案情况下，反应可通过微波系统进行。反应可在约100～
200℃范围，优选在约120～160℃范围的温度下进行。反应时间一般为约10分钟～3小
时，更优选为约15分钟～1小时。
在步骤B-e及步骤B-g中，通式（IV-f）的化合物可分别如步骤B-d及步骤B-b中所记
载那样进行制备。
在步骤B-f中，可通过通式（IV-f）的酯化合物的水解来制备通式（IV-g）的化合物。水解可通过通常的流程来进行。在典型的流程中，水解在碱性条件下例如在氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂的存在下进行。适当的溶剂的例子包括：醇，例如水、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、
2-甲氧基乙醇及乙二醇；醚，例如THF、DME及1，4-二噁烷；酰胺，例如DMF及六甲基磷酰三胺；及亚砜，例如DMSO。优选的溶剂为水、甲醇、乙醇、丙醇、THF、DME、1，4-二噁烷、DMF及DMSO。该反应可在约20～100℃范围的温度下，进行约30分钟～24小时。
可通过下述一般合成途径反应式C、D、E及F准备通式（X）、（V-f）、（X-a）、（X-b）及（XVI-b）的核心中间体胺。
<反应式C>
{化学式11}
在通式（V-a）的化合物中L为羟基或离去基时，在步骤C-a中，可利用适当的条件通过
烷基化或SN-Ar反应来制备通式（V-b）的化合物。
在羟基的烷基化的情况下，在适当的碱的存在下在有机溶剂中适当的烷基卤化物或烷
基磺酸盐可用作烷基化试剂，包括氢化钠、碳酸钾、碳酸铯及叔丁醇钾，但并不限于此。适当的烷基卤化物的例子包括烷基-氯化物、烷基-溴化物及烷基-碘化物。适当的烷基磺酸盐的例子包括烷基甲磺酸盐、烷基三氟甲磺酸盐及烷基甲苯磺酸盐，但并不限于此。光延反应还可通过在偶氮-二甲酸盐的存在下在有机溶剂中使用相应的醇来适用于烷基化步骤中，作为偶联试剂偶氮-二甲酸盐包括偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯及偶氮二甲酸二叔丁酯，但并不限于此。适当的有机溶剂的例子包括THF、1，4-二噁烷、DMF、MeCN及甲苯。
反应可在约-20～180℃，更优选在约0～150℃的温度下进行。反应时间一般为约30分
钟～48小时，更优选为约30分钟～24小时。
在用于形成通式（V-b）的化合物的SN-Ar反应（O-芳基化）的情况下，离去基可在惰性
溶剂中在碱的存在下被相应的醇所取代。适当的碱的例子包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠及碳酸铯、叔丁醇钾、氢化钠，但并不限于此。适当的溶剂的例子包括水、THF、1，
4-二噁烷、MeCN、DCM、1，2-二氯乙烷、DMSO、DMA及DMF，但并不限于此。适当的离去基的例子包括O-三氟甲基磺酸盐、O-甲苯磺酸盐、O-甲磺酸盐、碘化物、溴化物、氯化物及氟化物，但并不限于此。
在步骤C-b中，通式（VI）的化合物可通过步骤B-f中所记载的方法那样进行制备。
在步骤C-c中，通式（VII）的化合物可通过步骤-A中所记载的方法，从通式（VI）的酸
和N，O-二甲基羟胺（形成Weinreb酰胺）进行制备。
在步骤C-d中，可在惰性溶剂中，通过基于烷基-金属试剂的处理从通式（VII）的化合
物制备通式（VIII）的化合物。适当的烷基-金属试剂的例子包括甲基锂、乙基锂、甲基氯化镁、甲基溴化镁、甲基碘化镁，但并不限于此。惰性溶剂的例子包括THF、DME及1，4-二噁烷，但并不限于此。反应可在约-40～100℃，更优选在约0～50℃的温度下进行。反应时间一般为约5分钟～48小时，更优选为约30分钟～24小时。
在步骤C-e中，可通过本领域技术人员周知的现有方法，从通式（VIII）的羰基化物及
手性叔丁基亚磺酰胺制备通式（IX）的化合物作为单一非对映异构体（Pure Appl.Chem.，
75，39-46，2003；Tetrahedron Lett.，45，6641-6643，2004）。在下述中间体及实施例部分，通式（IX）的化合物记载为（R）或（S）异构体，其表示硫原子配置。
在步骤C-f中，可通过根据本领域技术人员周知的现有方法的在酸性条件下的处理，
从通式（IX）的化合物制备通式（X）的化合物作为单一对映异构体（Pure Appl.Chem.，75，
39-46，2003；Tetrahedron Lett.，45，6641-6643，2004）。
在步骤C-g中，可通过本领域技术人员周知的现有方法，从通式（V-c）的乙醛及手性叔
丁基亚磺酰胺制备通式（V-d）的化合物（Pure Appl.Chem.，75，39-46，2003；Tetrahedron Lett.，45，6641-6643，2004）。
在步骤C-h中，可通过本领域技术人员周知的现有方法，从通式（V-d）的手性亚磺酰亚
胺及烷基-金属试剂制备通式（V-e）的化合物作为单一非对映异构体（Pure Appl.Chem.，
75，39-46，2003；Tetrahedron Lett.，45，6641-6643，2004）。
在步骤C-i中，可通过根据本领域技术人员周知的现有方法的在酸性条件下的处理，
从通式（V-e）的化合物制备通式（V-f）的化合物作为单一对映异构体（Pure Appl.Chem.，
75，39-46，2003；Tetrahedron Lett.，45，6641-6643，2004）。
<反应式D>
{化学式12}
在步骤D-a中，通式（XI-a）的化合物可通过步骤C-a中所记载的方法进行制备。
在步骤D-b中，例如可在周知的氢解条件下且在氢气氛中适当的催化剂的存在下，或
者在如甲酸或甲酸铵之类的氢源的条件下，在惰性溶液中通过通式（XI-a）的化合物的氢化来制备通式（X-a）的化合物。如有需要，在酸性条件下例如在盐酸或乙酸的存在下进行反应。优选的金属催化剂例如选自雷尼镍之类的镍催化剂、Pd-C、氢氧化钯-碳、氧化铂、铂-碳、钌-碳、Fe、Zn、Sn、及SnCl2。适当的惰性水性或非水性有机溶剂的例子包括：醇，例如甲醇、乙醇或氨水甲醇；醚，例如THF或1，4-二噁烷；丙酮；DMF；卤代烃，例如DCM、1，
2-二氯乙烷或氯仿；及乙酸；或它们的混合物，但并不限于此。反应可在约20～150℃，优选在约20～80℃范围的温度下进行。反应时间一般为约10分钟～4天，优选为约30分
钟～24小时。该反应在氢气氛下在约1～100atm，优选在约1～5atm的压力下进行。
在步骤D-c中，通式（XII）的化合物可通过通式（V-b）的化合物的还原来进行制备。还原可在惰性溶剂中或无溶剂的条件下，在适当的还原剂的存在下进行。优选的还原剂例如选自硼氢化钠、氢化铝锂、氢化硼锂、硼烷-络合物及二异丁基氢化铝，但并不限于此。反应温度一般为约-78～100℃范围，优选为约-70～60℃范围。反应时间一般为约30分钟～
1天。适当的溶剂的例子包括：THF；1，4-二噁烷；DMF；MeCN；醇，例如甲醇或乙醇；及卤代烃，例如DCM、1，2-二氯乙烷、氯仿或四氯化碳。
在步骤D-d中，通式（XIII）的化合物可通过步骤C-a中所记载的方法（光延反应）进行
制备。
在步骤D-e中，可在惰性溶液中通过基于肼等的脱保护来制备通式（X-a）的化合物。适
当的溶剂的例子包括水、甲醇或乙醇。反应可在约0～150℃，优选在约50～100℃范围的温度下进行。反应时间一般为约10分钟～96小时，优选为约30分钟～24小时。
LG为如O-三氟甲基磺酸盐、O-甲苯磺酸盐、O-甲磺酸盐、碘化物、溴化物或氯化物之
类的适当的离去基时，在步骤D-f中，例如可在惰性溶剂中周知的磺酰化的条件下或周知的卤化条件下，可通过通式（XII）的化合物的磺酰化或与卤素的取代来制备通式（XIV）的化合物。
在磺酰化的情况下，反应可在碱的存在下在惰性溶剂中进行。优选的碱例如选自如下，
但并不限于此：碱或碱土金属氢氧化物、醇盐、碳酸盐、卤化物或氢化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、氟化钾、氢化钠或氢化钾；或者，胺，例如TEA、三丁胺、二异丙基乙胺、2，6-卢剔啶、吡啶或二甲基氨基吡啶。适当的惰性水性或非水性有机溶剂的例子包括：醇，例如甲醇或乙醇；醚，例如THF或1，4-二噁烷；丙酮；二甲基甲酰胺；卤代烃，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿；及吡啶；或它们的混合物。反应可在约-10℃～200℃，优选在约20～100℃范围的温度下进行。反应时间一般为约10分钟～
4天，优选为约10分钟～24小时。
在卤化的情况下，卤源的例子为亚硫酰氯、N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯琥珀酰亚胺、碘、
溴、三氯化磷、三溴化磷、四氯化碳或四溴化碳。在卤化反应中，反应可在如三苯基膦之类的还原剂的存在下进行。适当的有机溶剂的例子包括THF、1，4-二噁烷、DCM、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、甲苯或DMF。
在步骤D-g中，可通过与通式（XIV）的化合物的叠氮基的取代反应来制备通式（XV）的
化合物。反应可在惰性溶液中用适当的试剂进行。适当的试剂例如选自叠氮化锂、叠氮化钠、叠氮化钾或叠氮化铯。反应温度一般在约20～150℃，优选在约50～120℃范围。反应时间一般为约30分钟～96小时，优选为约1小时～24小时。适当的溶剂的例子包括THF、
1，4-二噁烷、DMF、乙腈或DMSO。
在步骤D-h中，可通过基于上述步骤D-b中所记载的方法的氢化反应，从通式（XV）的
化合物制备化学式（X-a）的化合物。
<反应式E>
{化学式13}
当化合物（V-g）的LG为如O-三氟甲基磺酸盐、O-甲苯磺酸盐、O-甲磺酸盐、碘化物、溴化物或氯化物之类的适当的离去基时，在步骤E-a中，可导入附加取代基，如方法步骤B-d中所记载那样，在惰性溶剂中在适当的过渡金属催化剂及碱的存在下，通过与烷基-金属试剂的反应获得通式（V-h）的化合物。适当的烷基-金属试剂的例子包括三甲基环三硼氧烷、环丙基硼酸、二甲基锌、二乙基锌、甲基氯化镁、甲基溴化镁、甲基碘化镁或芳基硼酸及杂芳基硼酸，但并不限于此。
在步骤E-b中，可通过上述反应式C及反应式D中所记载的方法，经过多个步骤从化合
物（V-h）制备化学式（X-b）的多取代胺。
<反应式F>
{化学式14}
在步骤F-a中，可通过本领域技术人员周知的现有方法导入保护基（记载于
“Protective Groups in Organic Synthesis Forth Edition”edited by T.W.Greene et al.（John Wiley&Sons，2007）的典型的氨基保护基）。
当LG为如O-三氟甲基磺酸盐、O-甲苯磺酸盐、O-甲磺酸盐、碘化物、溴化物或氯化物
之类的适当的离去基时，在步骤F-b中，可在适当的碱的存在下在惰性溶剂中基于烷基化试剂的N-烷基化来制备通式（XVI-a）的化合物。适当的碱的例子包括氢化钠、碳酸钾、碳酸铯及叔丁醇钾，但并不限于此。适当的有机溶剂的例子包括THF、1，4二噁烷、DMF、MeCN、DMA及甲苯。反应可在约-20～150℃，更优选在0～100℃的温度下进行。反应时间一般
为约30分钟～48小时，更优选为30分钟～24小时。
在步骤F-c中，可通过本领域技术人员周知的现有方法，并通过通式（XVI-a）的化
合物的脱保护来制备通式（XVI-b）的化合物（记载于“Protective Groups in Organic Synthesis Forth Edition”edited by T.W.Greene et al.（John Wiley&Sons，2007）的典型氨基保护基）。
若在中间体合成部分没有特别提及，则下述一般合成中的所有初始物质均是市售的，
或者可通过本领域技术人员周知的现有方法来获得。
中间体合成部分
<胺合成部分>
胺-1：（-）-1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙胺盐酸盐（单一对映异构体）<步骤-1>：6-（2，2，2-三氟乙氧基）烟酸
在90℃下，将6-氯烟酸（7.0g，44.4mmol）、2，2，2-三氟乙醇（6.40mL，89.0mmol）及氢化钠（5.33g，133.0mmol，在油中为60%）的N，N-二甲基乙酰胺（400mL）混合物搅拌21小时。冷却至室温之后，将反应混合物缓慢注入到2M盐酸（300mL）中，用正己烷/醋酸乙酯（1：10，500mL）萃取。用2M盐酸（300mL×2）洗涤有机层，并使其在硫酸钠上干燥。在减压下浓缩有机溶剂而获得7.64g（78%的收率）的无色油性标题化合物。该物料没有进一步提纯而利用于下一个反应（步骤-2）。
MS（ESI）m/z：222（M+H）+。
<步骤-2>：N-甲氧基-N-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）烟酰胺
在60℃下，将6-（2，2，2-三氟乙氧基）烟酸（10.4g，47.3mmol，步骤-1）、N，O-二甲基羟胺盐酸盐（5.08g，52.1mmol）、HOBT（9.59g，71.0mmol）、EDC（13.6g，71.0mmol）及三乙胺（26.4mL，189mmol）的N，N-二甲基乙酰胺（237mL）混合物搅拌16小时。将反应混合物注入到饱和的含水碳酸氢钠（300mL）中，用醋酸乙酯（500mL）萃取。用饱和的含水碳酸氢钠（300mL×2）洗涤有机层，使其在硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。将正己烷/醋酸乙酯（4：
1）用作洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得6.54g（52%的收率）的无色油性标题化合物。
1
H-NMR(300MHz，CDCI3)δ8.60(lH，d，U，g.2Hz)，B.05(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，6.88(1H，+
d，J＝8.8Hz)，4.80(2H，q，J=8.4Hz)。3.57(3H，s)，3.38(3H，s)，MS（ESI）m/z:265(M+H)以下，在MMR数据中使用″selta″代替″δ"。
<步骤-3>：1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙酮
在0℃下，在N-甲氧基-N-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）烟酰胺（6.54g，24.8mmol，
步骤-2）的四氢呋喃（80mL）搅拌溶液中滴加1.06M甲基溴化镁（46.7mL，49.5mmol）。在室温下将反应混合物搅拌1.5小时。将反应混合物注入到饱和的含水碳酸氢钠（100mL）中，用醋酸乙酯（300mL）萃取。用水（100mL×2）洗涤有机层，使其在硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。将正己烷/醋酸乙酯（1：1）用作洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得
4.51g（83%的收率）的无色油性标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.75（1H，dd，J=2.6，0.7Hz），8.23（1H，dd，J=8.4，
2.6Hz），6.93（1H，dd，J=8.4，0.7Hz），4.85（2H，q，J=8.4Hz），2.59（3H，s），MS（ESI）m/z：
+
220（M+H）。
<步骤-4>：（R）-2-甲基-N-（1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）丙
烷-2-亚磺酰胺（单一非对映异构体）
在70℃下，将1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙酮（4.51g，20.58mmol，
步骤-3）、（R）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（3.74g，30.9mmol）及原钛酸四乙酯（6.47mL，
30.9mmol）的四氢呋喃（23mL）混合物搅拌17小时。将反应混合物冷却至0℃，在其中添加硼氢化钠（2.72g，72.0mmol），在相同温度下将混合物搅拌1小时。将饱和的含水碳酸氢钠（50mL）添加到反应混合物中，并将混合物搅拌10分钟。用硅藻土垫（注册商标）过滤之后，用醋酸乙酯（300mL）萃取滤液。用水（100mL×2）洗涤有机层，使其在硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。将正己烷/醋酸乙酯（4：1～1：1）用作洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得6.25g（94%的收率）的无色油性标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.11（1H，d，J=2.2Hz），7.67（1H，dd，J=8.4，2.2Hz），
6.87（1H，d，J=8.4Hz），4.76（2H，q，J=8.4Hz），4.61-4.50（1H，m），3.37（1H，brs），1.53+
（3H，d，J=7.0Hz），1.31（9H，s），MS（ESI）m/z：325（M+H）。
<步骤-5>：（-）-1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙胺盐酸盐（单一对映异构体）
将（R）-2-甲基-N-（1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）丙烷-2-亚磺
酰胺（单一非对映异构体）（6.15g，18.9mmol，步骤-4）溶解在8M盐酸的甲醇（20mL）中。在室温下将混合物搅拌2小时。在减压下浓缩反应混合物。使残留物从正己烷/醋酸乙酯结
晶而获得4.40g（90%的收率）的白色固体标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.63（2H，brs），8.34（1H，d，J=2.6Hz），8.03（1H，dd，J=8.8，2.6Hz），7.07（1H，d，J=8.8Hz），5.02（2H，q，J=9.2Hz），4.53-4.42（1H，m），1.54+
（3H，d，J=7.0Hz），MS（ESI）m/z：221（M+H）。
胺-2：（4-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-2-基）甲胺盐酸盐
<步骤-1>：4-（2，2，2-三氟乙氧基）-2-氰基吡啶
在叔丁醇钾（0.45g，4.02mmol）的四氢呋喃（8mL）溶液中添加2，2，2-三氟乙醇
（0.27mL，3.69mmol），并在室温下将混合物搅拌20分钟。将4-硝基-2-氰基吡啶（0.50g，
3.35mmol）的四氢呋喃（8mL）溶液滴加到混合物中，并在室温下将生成的混合物搅拌20分钟。将反应混合物注入到饱和的含水氯化铵溶液（aqueous ammonium chloride solution）（20mL）中，并用醋酸乙酯（30mL）萃取。使有机层在硫酸钠上干燥并在真空中浓缩而获得
0.71g（＞99%的收率）的黄色油性标题化合物。该物料没有进一步提纯而利用于下一个反应（步骤-2）。
+
MS（ESI）m/z：203（M+H）。
<步骤-2>：（4-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-2-基）甲胺盐酸盐
在室温和氢气氛（0.3MPa）下，将4-（2，2，2-三氟乙氧基）-2-氰基吡啶（0.71g，
3.51mmol，步骤-1）、盐酸（0.21mL，7.03mmol）及10%碳钯（0.15g）的甲醇（35mL）混合物强烈搅拌4小时。用硅藻土垫过滤之后，在真空中浓缩滤液。使残留物从醋酸乙酯结晶而获得0.43g（44%的收率）白色固体标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.61-8.40（2H，brs），8.49（1H，d，J=5.9Hz），7.28（1H，d，J=2.2Hz），7.14（1H，dd，J=5.9，2.6Hz），4.94（2H，q，J=8.8Hz），4.11（2H，s），MS+
（ESI）m/z：207（M+H）。
胺-3：（+）-N-甲基-1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙胺盐酸盐（单一对
映异构体）
<步骤-1>：（1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）氨基甲酸叔丁酯（单一对映异构体）
在室温下，将（-）-1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙胺盐酸盐（200mg，
0.78mmol，胺-1，单一对映异构体）、二叔丁基二碳酸酯（0.18mL，0.78mmol）及三乙胺（0.22mL，1.56mmol）的二氯甲烷（5mL）混合物搅拌1小时。去除溶剂之后，将正己烷/醋酸乙酯（4：1）用作洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得221mg（89%的收率）的白色固体标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.06（1H，d，J=2.6Hz），7.57（1H，dd，J=8.6，2.6Hz），6.81（1H，d，J=8.6Hz），4.72（2H，q，J=8.6Hz），4.81-4.66（1H，m），1.50（3H，s），1.39（9H，s），+
MS（ESI）m/z：321（M+H）。
<步骤-2>：甲基（1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）氨基甲酸叔丁酯（单一对映异构体）
在室温下，在（1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）氨基甲酸叔丁酯（221mg，
0.69mmol，步骤-1，单一对映异构体）及氢化钠（61mg，1.52mmol，在油中为60%）的N，N-二甲基甲酰胺（7mL）的搅拌溶液中滴加碘甲烷（0.065mL，1.04mL）。在室温下搅拌3.5小时之后，将反应混合物慢慢注入到水（30mL）中，用醋酸乙酯（30mL）萃取。用水（30mL）洗涤有机层，并使其在硫酸钠上干燥。在真空中浓缩之后，将正己烷/醋酸乙酯（9：1）用作洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得198mg（86%的收率）的无色油性标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.05（1H，d，J=2.6Hz），7.56（1H，dd，J=8.4，2.6Hz），6.84（1H，d，J=8.4Hz），5.54-5.34（1H，m），4.75（2H，q，J=8.4Hz），2.59（3H，s），1.51（3H，s），+
1.47（9H，s），MS（ESI）m/z：335（M+H）。
<步骤-3>：（+）-N-甲基-1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙胺盐酸盐（单
一对映异构体）
将甲基（1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）氨基甲酸叔丁酯（198mg，
0.59mmol，步骤-2，单一对映异构体）溶解在4M盐酸醋酸乙酯（hydrochloric acid ethyl acetate）溶液（3mL）中。在室温下将混合物搅拌1.5小时。在减压下浓缩之后，使残留物从正己烷结晶而获得68mg（42%的收率）的白色固体标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta9.51（1H，brs），9.21（1H，brs），8.34（1H，d，J=2.6Hz），
8.03（1H，dd，J=8.8，2.6Hz），7.11（1H，d，J=8.8Hz），5.02（2H，q，J=9.2Hz），4.42-4.35+
（1H，m），2.40（3H，t，J=5.5Hz），1.57（3H，d，J=6.6Hz），MS（ESI）m/z：235（M+H）。
胺-4：（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-2-基）甲胺
<步骤-1>：6-（2，2，2-三氟乙氧基）皮考啉酸
通过与胺-1的步骤-1类似的方法，以＞99%的收率（2.40g，无色油性）从6-氯皮考
啉酸（1.18g，7.49mmol）制备标题化合物。
+
MS（ESI）m/z：222（M+H）。
<步骤-2>：6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶甲酸甲酯
在室温下，将6-（2，2，2-三氟乙氧基）皮考啉酸（2.40g，10.9mmol，步骤-1）、甲基碘（3.39mL，54.3mmol）及碳酸钾（4.50g，32.6mmol）的N，N-二甲基乙酰胺（54mL）混合物搅拌
4小时。将反应混合物注入到水（100mL）中，用正己烷/醋酸乙酯（1：10，100mL）萃取。用水（100mL）洗涤有机层，使其在硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。将正己烷/醋酸乙酯（5：1）用作洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得1.14g（45%的收率）的无色油性标题化合物。
1
H-NMR（270MHz，CDCl3）delta7.82-7.74（2H，m），7.06（1H，dd，J=7.3，2.0Hz），4.86+
（2H，q，J=8.6Hz），3.96（3H，s），MS（ESI）m/z：236（M+H）。
<步骤-3>：（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-2-基）甲醇
在0℃下，在6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶甲酸甲酯（0.40g，1.69mmol，步骤-2）的四氢呋喃（17mL）搅拌溶液中慢慢添加氢化铝锂（0.096g，2.53mmol）。在室温下将生成的混合物搅拌1小时。在0℃下，用25%氨水溶液将反应混合物小心地淬灭。接着，用二氯甲烷（50mL）稀释混合物，将硅藻土添加到混合物中。在室温下搅拌1小时之后，用硅藻土垫过滤混合物，并在真空中浓缩滤液而获得0.32g（92%的收率）的白色固体标题化合物。该物料没有进一步提纯而利用于下一个反应（步骤-4）。
+
MS（ESI）m/z：208（M+H）。
<步骤-4>：2-（氯甲基）-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶
在室温下，将（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-2-基）甲醇（0.32g，1.55mmol，步骤-3）及亚硫酰氯（0.23mL，3.10mmol）的二氯甲烷（16mL）混合物搅拌1小时。在减压下浓缩有机溶剂并进行干燥而获得0.35g（＞99%的收率）的黄色油性标题化合物。该物料没有进一
步提纯而利用于下一个反应（步骤-5）。
+
MS（ESI）m/z：226（M+H）。
<步骤-5>：2-（叠氮甲基）-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶
在90℃下，将2-（氯甲基）-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶（0.35g，1.55mmol，步骤-4）及叠氮化钠（0.20g，3.10mmol）的N，N-二甲基乙酰胺（8mL）混合物搅拌1小时。将反应混合物注入到水（50mL）中，用正己烷/醋酸乙酯（1：10，50mL）萃取。用水（50mL）洗涤有机层，并使其在硫酸钠上干燥。在真空中浓缩有机馏分而获得0.44g（＞99%的收率）的无色油性标题化合物。该物料没有进一步提纯而利用于下一个反应（步骤-6）。
+
MS（ESI）m/z：233（M+H）。
<步骤-6>：（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-2-基）甲胺
在室温和氢气氛（0.3MPa）下，将2-（叠氮甲基）-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶（步骤-5，0.44g，1.90mmol）及10%碳钯（0.070g）的甲醇（12mL）混合物强烈搅拌3小时。用硅藻土垫过滤之后，在真空中浓缩滤液。用甲醇（4mL）稀释残留物，应用到强阳离子交换柱（BondElute（注册商标）SCX，1g/6mL，Varian Inc.）中，并用甲醇（5mL）冲洗固相基质。用
1M氨水的甲醇（5mL）对混合物粗品进行洗脱并在减压下浓缩而获得0.27g（68%的收率）的深棕色油性标题化合物。
+
MS（ESI）m/z：207（M+H）。
胺-5：（+）-1-（5-氯-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙胺盐酸盐（单一对映
异构体）
<步骤-1>：5-氯-6-（2，2，2-三氟乙氧基）烟酸
通过与胺-1的步骤-1类似的方法，以54%的收率（2.88g，白色固体）从5，6-二氯烟
酸（4.0g，20.8mmol）制备标题化合物。
+
MS（ESI）m/z：256（M+H）。
<步骤-2>：5-氯-N-甲氧基-N-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）烟酰胺
在室温下，将5-氯-6-（2，2，2-三氟乙氧基）烟酸（2.0g，7.8mmol，步骤-1）、N，O-二甲基羟胺盐酸盐（0.916g，9.39mmol）、HBTU（3.56g，9.39mmol）及三乙胺（5.45mL，39.1mmol）的二氯甲烷（39mL）混合物搅拌3小时。将反应混合物注入到水（100mL）中，用二氯甲烷（200mL）萃取。用水（100mL）洗涤有机层，使其在硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。将正己烷/醋酸乙酯（4：1）用作洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得2.2g（94%的收率）的白色固体标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.50（1H，d，J=1.8Hz），8.13（1H，d，J=1.8Hz），4.86（2H，+
q，J=8.4Hz），3.59（3H，s），3.38（3H，s），MS（ESI）m/z：299（M+H）。
<步骤-3>：1-（5-氯-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙酮
通过与胺-1的步骤-3类似的方法，以＞99%的收率（1.71g，白色固体）从5-氯-N-甲
氧基-N-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）烟酰胺（1.91g，6.40mmol，步骤-2）制备标题化合物。
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.63（1H，d，J=2.2Hz），8.27（1H，d，J=2.2Hz），4.90（2H，+
q，J=8.4Hz），2.60（3H，s），MS（ESI）m/z：254（M+H）。
<步骤-4>：（R）-N-（1-（5-氯-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）-2-甲
基丙烷-2-亚磺酰胺（单一非对映异构体）
通过与胺-1的步骤-4类似的方法，以57%的收率（0.65g，白色固体）从1-（5-氯-6-（2，
2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙酮（0.8g，3.15mmol，步骤-3）和（R）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.02（1H，d，J=2.2Hz），7.71（1H，d，J=2.2Hz），4.82（2H，q，J=8.4Hz），4.59-4.49（1H，m），3.36（1H，d，J=2.9Hz），1.53（3H，d，J=6.6Hz），1.24（9H，+
s），MS（ESI）m/z：359（M+H）。
<步骤-5>：（+）-1-（5-氯-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙胺盐酸盐（单一
对映异构体）
通过与胺-1的步骤-5类似的方法，以85%的收率（0.45g，白色固体）从
（R）-N-（1-（5-氯-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（单一非对映异构体）（0.65g，1.81mmol，步骤-4）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.49（2H，brs），8.28（1H，d，J=2.2Hz），8.23（1H，d，J=2.2Hz），5.10（2H，q，J=9.1Hz），4.54-4.43（1H，m），1.52（3H，d，J=6.6Hz），MS（ESI）m/+
z：255（M+H）。
胺-6：（-）-1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）丙烷-1-胺盐酸盐（单一对映
异构体）
<步骤-1>：1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）丙烷-1-酮
通过与胺-1的步骤-3类似的方法，以87%的收率（0.53g，无色油性）从N-甲氧
基-N-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）烟酰胺（0.70g，2.65mmol，胺-1的步骤-2）和代替了甲基溴化镁的乙基溴化镁制备标题化合物。
1
H-NMR（270MHz，CDCl3）delta8.76（1H，d，J=2.0Hz），8.22（1H，dd，J=8.6，2.3Hz），6.92（1H，d，J=8.6Hz），4.83（2H，q，J=8.6Hz），2.96（2H，q，J=7.3Hz），1.23（3H，t，J=7.3Hz），+
MS（ESI）m/z：234（M+H）。
<步骤-2>：（R）-2-甲基-N-（1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）丙基）丙
烷-2-亚磺酰胺（单一非对映异构体）
通过与胺-1的步骤-4类似的方法，以50%的收率（0.39g，无色油性）从1-（6-（2，
2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）丙烷-1-酮（0.54g，2.29mmol，步骤-1）和（R）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.07（1H，d，J=2.6Hz），7.62（1H，dd，J=8.4，2.6Hz），
6.86（1H，d，J=8.4Hz），4.74（2H，q，J=8.4Hz），4.26（1H，m），2.07（1H，m），1.72（1H，m），+
1.22（9H，s），0.82（3H，t，J=7.3Hz），MS（ESI）m/z：339（M+H）。
<步骤-3>：（-）-1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）丙烷-1-胺盐酸盐（单一
对映异构体）
通过与胺-1的步骤-5类似的方法，以＞99%的收率（0.34g，无色油性）从（R）-2-甲
基-N-（1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）丙基）丙烷-2-亚磺酰胺（单一非对映异构体）（0.37g，1.81mmol，步骤-2）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.62（2H，brs），8.30（1H，d，J=2.2Hz），7.99（1H，dd，J=8.8，2.6Hz），7.07（1H，d，J=8.8Hz），5.00（2H，q，J=8.8Hz），4.17（1H，m），1.99（1H，m），+
1.85（1H，m），0.74（3H，t，J=7.3Hz），MS（ESI）m/z：235（M+H）。
胺-7：（+）-1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-2-基）乙胺盐酸盐（单一对映异构体）<步骤-1>：6-（2，2，2-三氟乙氧基）皮考啉酸
通过与胺-1的步骤-1类似的方法，以＞99%的收率（2.11g，无色油性）从6-氯皮考
啉酸（1.5g，9.52mmol）制备标题化合物。
MS（ESI）m/z：222（M+H）+。
<步骤-2>：N-甲氧基-N-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶酰胺
通过与胺-1的步骤-2类似的方法，以75%的收率（1.88g，无色油性）从6-（2，2，2-三
氟乙氧基）皮考啉酸（2.11g，9.52mmol，步骤-1）制备标题化合物。
1H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.74（1H，m），7.33（1H，m），6.95（1H，d，J=8.4Hz），4.79（2H，q，J=8.4Hz），3.74（3H，s），3.39（3H，s），MS（ESI）m/z：265（M+H）+。
<步骤-3>：1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-2-基）乙酮
通过与胺-1的步骤-3类似的方法，以＞99%的收率（0.57g，白色固体）从N-甲氧
基-N-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶酰胺（0.7g，2.65mmol，步骤-2）制备标题化合物。
1H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta7.99（1H，m），7.66（1H，d，J=7.0Hz），7.27（1H，d，J=8.4Hz），5.10（2H，q，J=9.2Hz），2.61（3H，s），MS（ESI）m/z：220（M+H）+。
<步骤-4>：（R）-2-甲基-N-（1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-2-基）乙基）丙
烷-2-亚磺酰胺（单一非对映异构体）
通过与胺-1的步骤-4类似的方法，以50%的收率（0.35g，无色油性）从1-（6-（2，2，
2-三氟乙氧基）吡啶-2-基）乙酮（0.48g，2.17mmol，步骤-3）和（R）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺制备标题化合物。
1H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta7.62（1H，m），6.98（1H，d，J=7.3Hz），6.75（1H，d，J=8.1Hz），4.88-4.63（2H，m），4.51（1H，m），1.49（3H，d，J=6.6Hz），1.25（9H，s），MS（ESI）m/z：325（M+H）+。
<步骤-5>：（+）-1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-2-基）乙胺盐酸盐（单一对映异构体）
通过与胺-1的步骤-5类似的方法，以＞99%的收率（0.30g，白色固体）从（R）-2-甲
基-N-（1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-2-基）乙基）丙烷-2-亚磺酰胺（单一非对映异构体）（0.35g，1.08mmol，步骤-4）制备标题化合物。
1H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.45（2H，brs），7.86（1H，m），7.19（1H，d，J=7.3Hz），
6.96（1H，d，J=8.1Hz），5.17（2H，dq，J=9.2，1.1Hz），4.46（1H，q，J=6.6Hz），1.48（3H，d，J=6.6Hz），MS（ESI）m/z：221（M+H）+。
胺-8：（+）-1-（4-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-2-基）乙胺盐酸盐（单一对映异构体）<步骤-1>：4-（2，2，2-三氟乙氧基）皮考啉酸
通过与胺-1的步骤-1类似的方法，以＞99%的收率（2.11g，无色油性）从4-氯皮考
啉酸（1.5g，9.52mmol）制备标题化合物。
+
MS（ESI）m/z：222（M+H）。
<步骤-2>：N-甲氧基-N-甲基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶酰胺
通过与胺-5的步骤-2类似的方法，以26%的收率（0.66g，无色油性）从4-（2，2，2-三
氟乙氧基）皮考啉酸（2.1g，9.52mmol，步骤-1）制备标题化合物。
+
MS（ESI）m/z：265（M+H）。
<步骤-3>：1-（4-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-2-基）乙酮
通过与胺-1的步骤-3类似的方法，以21%的收率（0.12g，白色固体）从N-甲氧
基-N-甲基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶酰胺（0.66g，2.51mmol，步骤-2）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.57（1H，d，J=5.5Hz），7.59（1H，d，J=2.9Hz），7.07（1H，+
dd，J=5.5，2.9Hz），4.48（2H，q，J=7.7Hz），2.73（3H，s），MS（ESI）m/z：220（M+H）。
<步骤-4>：（R）-2-甲基-N-（1-（4-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-2-基）乙基）丙
烷-2-亚磺酰胺（单一非对映异构体）
通过与胺-1的步骤-4类似的方法，以35%的收率（60mg，无色油性）从1-（4-（2，2，
2-三氟乙氧基）吡啶-2-基）乙酮（120mg，0.53mmol，步骤-3）和（R）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.44（1H，d，J=5.9Hz），6.89（1H，d，J=2.6Hz），6.75（1H，dd，J=5.9，2.6Hz），4.68（1H，d，J=6.2Hz），4.53（1H，t，J=6.2Hz），4.40（2H，q，J=7.7Hz），+
1.51（3H，d，J=6.6Hz），1.26（9H，s），MS（ESI）m/z：325（M+H）。
<步骤-5>：（+）-1-（4-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-2-基）乙胺盐酸盐（单一对映异构体）
通过与胺-1的步骤-5类似的方法，以77%的收率（40mg，白色固体）从（R）-2-甲
基-N-（1-（4-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-2-基）乙基）丙烷-2-亚磺酰胺（单一非对映异构体）（60mg，0.19mmol，步骤-4）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.54（1H，d，J=5.8Hz），8.51（2H，brs），7.37（1H，d，J=2.6Hz），7.20（1H，dd，J=5.8，2.6Hz），4.98（2H，q，J=8.8Hz），4.54-4.42（1H，m），1.51+
（3H，d，J=7.0Hz），MS（ESI）m/z：221（M+H）。
胺-9：（+）-1-（3-（三氟甲氧基）苯基）乙胺盐酸盐（单一对映异构体）
<步骤-1>：（R）-2-甲基-N-（1-（3-（三氟甲氧基）苯基）乙基）丙烷-2-亚磺酰胺
（单一非对映异构体）
通过与胺-1的步骤-4类似的方法，以83%的收率（0.38g，白色固体）从1-（3-（三氟
甲氧基）苯基）乙酮（0.30g，1.47mmol）和（R）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.38（1H，t，J=7.7Hz），7.33-7.27（1H，m），7.24-7.19（1H，m），7.17-7.15（1H，m），4.62-4.53（1H，m），3.43（1H，brs），1.52（3H，d，J=7.0Hz），+
1.25（9H，s），MS（ESI）m/z：310（M+H）。
<步骤-2>：（+）-1-（3-（三氟甲氧基）苯基）乙胺盐酸盐（单一对映异构体）
通过与胺-1的步骤-5类似的方法，以94%的收率（0.28g，白色固体）从（R）-2-甲
基-N-（1-（3-（三氟甲氧基）苯基）乙基）丙烷-2-亚磺酰胺（单一非对映异构体）（0.38g，
1.22mmol，步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.57（2H，brs），7.63-7.55（3H，m），7.47-7.34（1H，+
m），4.55-4.41（1H，m），1.52（3H，d，J=7.0Hz），MS（ESI）m/z：206（M+H）。
胺-10：（+）-1-（4-（三氟甲氧基）苯基）乙胺盐酸盐（单一对映异构体）
<步骤-1>：（R）-2-甲基-N-（1-（4-（三氟甲氧基）苯基）乙基）丙烷-2-亚磺酰胺
（单一非对映异构体）
通过与胺-1的步骤-4类似的方法，以77%的收率（0.35g，无色油性）从1-（4-（三氟
甲氧基）苯基）乙酮（0.30g，1.47mmol）和（R）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.42-7.35（2H，m），7.24-7.16（2H，m），4.64-4.52（1H，+
m），3.40（1H，brs），1.51（3H，d，J=7.0Hz），1.24（9H，s），MS（ESI）m/z：310（M+H）。
<步骤-2>：（+）-1-（4-（三氟甲氧基）苯基）乙胺盐酸盐（单一对映异构体）
通过与胺-1的步骤-5类似的方法，以86%的收率（0.24g，白色固体）从（R）-2-甲
基-N-（1-（4-（三氟甲氧基）苯基）乙基）丙烷-2-亚磺酰胺（单一非对映异构体）（0.35g，
1.14mmol，步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.38（2H，brs），7.67-7.61（2H，m），7.49-7.43（2H，+
m），4.52-4.42（1H，m），1.51（3H，d，J=7.0Hz），MS（ESI）m/z：206（M+H）。
胺-11：（+）-1-（2-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-4-基）乙胺盐酸盐（单一对应异构体）<步骤-1>：2-（2，2，2-三氟乙氧基）异烟酸
通过与胺-1的步骤-1类似的方法，以＞99%的收率（2.08g，无色油性）从2-氯异烟
酸（1.50g，9.52mmol）制备标题化合物。
MS（ESI）m/z：222（M+H）+。
<步骤-2>：N-甲氧基-N-甲基-2-（2，2，2-三氟乙氧基）异烟酰胺
通过与胺-5的步骤-2类似的方法，以52%的收率（1.30g，无色油性）从2-（2，2，2-三
氟乙氧基）异烟酸（2.08g，9.42mmol，步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.19（1H，d，J=5.1Hz），7.16（1H，m），7.07（1H，s），4.77+
（2H，q，J=8.4Hz），3.55（3H，s），3.35（3H，s），MS（ESI）m/z：265（M+H）。
<步骤-3>：1-（2-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-4-基）乙酮
通过与胺-1的步骤-3类似的方法，以63%的收率（0.68g，白色固体）从N-甲氧
基-N-甲基-2-（2，2，2-三氟乙氧基）异烟酰胺（1.3g，4.92mmol，步骤-2）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.38（1H，d，J=5.5Hz），7.48（1H，dd，J=5.1，1.5Hz），+
7.43（1H，s），5.05（2H，q，J=9.2Hz），2.61（3H，s），MS（ESI）m/z：220（M+H）。
<步骤-4>：（R）-2-甲基-N-（1-（2-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-4-基）乙基）丙
烷-2-亚磺酰胺（单一非对映异构体）
通过与胺-1的步骤-4类似的方法，以75%的收率（0.52g，白色固体）从1-（2-（2，2，
2-三氟乙氧基）吡啶-4-基）乙酮（0.47g，2.14mmol，步骤-3）和（R）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.11（1H，d，J=5.5Hz），7.13（1H，d，J=5.1Hz），7.02（1H，s），5.87（1H，d，J=8.1Hz），4.97（2H，q，J=9.2Hz），4.37（1H，m），1.36（3H，d，J=7.0Hz），+
1.11（9H，s），MS（ESI）m/z：325（M+H）。
<步骤-5>：（+）-1-（2-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-4-基）乙胺盐酸盐（单一对映异构体）
通过与胺-1的步骤-5类似的方法，以＞99%的收率（0.44g，白色固体）从（R）-2-甲
基-N-（1-（2-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-4-基）乙基）丙烷-2-亚磺酰胺（单一非对映异构体）（0.52g，1.60mmol，步骤-4）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.75（2H，brs），8.23（1H，d，J=5.1Hz），7.27（1H，d，J=5.5Hz），7.14（1H，s），5.00（2H，q，J=9.2Hz），4.42（1H，m），1.48（3H，d，J=6.6Hz），MS+
（ESI）m/z：221（M+H）。
胺-12：（-）-1-（5-氟-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙胺盐酸盐（单一对应异构体）
<步骤-1>：2-氯-5-氟-6-（2，2，2-三氟乙氧基）烟酸
在80℃下，将水（24mL）中的2，6-二氯-5-氟烟酸（1.0g，4.8mmol）、，2，2-三氟乙醇（0.69mLmL，9.5mmol）及氢氧化钠（0.57g，14.3mmol）的混合物搅拌40小时。冷却至0℃之后，用浓盐酸（pH2）使混合物酸化。过滤收集所生成的白色沉淀物并使其干燥而获得1.05g（80%的收率）白色固体标题化合物。
+
MS（ESI）m/z：274（M+H）。
<步骤-2>：2-氯-5-氟-N-甲氧基-N-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）烟酰胺
通过与胺-5的步骤-2类似的方法，以30%的收率（0.36g，无色油性）从
2-氯-5-氟-6-（2，2，2-三氟乙氧基）烟酸（1.05g，3.83mmol，步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.46（1H，d，J=8.4Hz），4.82（2H，q，J=8.1Hz），3.53（3H，+
s），3.36（3H，s），MS（ESI）m/z：317（M+H）。
<步骤-3>：1-（2-氯-5-氟-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙酮
通过与胺-1的步骤-3类似的方法，以75%的收率（0.23g，无色油性）从
2-氯-5-氟-N-甲氧基-N-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）烟酰胺（0.36g，1.14mmol，步骤-2）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.84（1H，d，J=9.2Hz），4.86（2H，q，J=8.1Hz），2.70（3H，s）。
<步骤-4>：1-（5-氟-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙酮
在室温下，将1-（2-氯-5-氟-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙酮（0.23g，
0.86mmol，步骤-3）及三乙胺（0.17mL，1.20mmol）的乙醇（9mL）混合物搅拌1小时。接着，将10%钯碳（0.03g，0.28mmol）添加到混合物中。在室温下，在氢气容器（balloon）中将混合物搅拌5小时。用硅藻土垫过滤之后，在减压下浓缩滤液。将正己烷/醋酸乙酯（5：1）用作洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得0.15g（76%的收率）的无色油性标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.51（1H，d，J=1.8Hz），7.94（1H，dd，J=10.3，1.8Hz），
4.89（2H，q，J=8.4Hz），2.59（3H，s）。
<步骤-5>：（R）-N-（1-（5-氟-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）-2-甲
基丙烷-2-亚磺酰胺（单一非对映异构体）
通过与胺-1的步骤-4类似的方法，以78%的收率（0.17g，白色固体）从1-（5-氟-6-（2，
2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙酮（0.15g，0.65mmol，步骤-4）和（R）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.89（1H，d，J=2.2Hz），7.44（1H，dd，J=10.7，2.2Hz），
4.82（2H，q，J=8.4Hz），4.55（1H，m），1.52（3H，d，J=6.2Hz），1.23（9H，s），MS（ESI）m/z：
+
343（M+H）。
<步骤-6>：（-）-1-（5-氟-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙胺盐酸盐（单一
对应异构体）
通过与胺-1的步骤-5类似的方法，以94%的收率（0.13g，白色固体）从
（R）-N-（1-（5-氟-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（单一非对映异构体）（0.17g，0.50mmol，步骤-5）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.52（2H，brs），8.15（1H，d，J=1.8Hz），8.05（1H，dd，J=11.4，1.8Hz），5.11（2H，q，J=8.8Hz），4.48（1H，m），1.51（3H，d，J=7.0Hz），MS（ESI）m/+
z：239（M+H）。
胺-13：（+）-1-（2-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-4-基）乙胺盐酸盐（单一对应异构体）
<步骤-1>：2-羟基-N-甲氧基-N，6-二甲基异烟酰胺
通过与胺-5的步骤-2类似的方法，以43%的收率（0.27g，白色固体）从2-羟基-6-甲
基异烟酸（0.50g，3.27mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta12.96（1H，brs），6.57（1H，s），6.20（1H，s），3.62（3H，+
s），3.33（3H，s），2.39（3H，s），MS（ESI）m/z：197（M+H）。
<步骤-2>：1-（2-羟基-6-甲基吡啶-4-基）乙酮
通过与胺-1的步骤-3类似的方法，以39%的收率（82mg，白色固体）从2-羟基-N-甲
氧基-N，6-二甲基异烟酰胺（270mg，1.39mmol，步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta12.80（1H，brs），6.91-6.89（1H，m），6.53-6.51（1H，+
m），2.54（3H，s），2.41（3H，s），MS（ESI）m/z：152（M+H）。
<步骤-3>：1-（2-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-4-基）乙酮
在室温下，将1-（2-羟基-6-甲基吡啶-4-基）乙酮（82mg，0.542mmol，步骤-2）、2，2，
2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯（86μL，0.60mmol）及碳酸铯（350mg，1.09mmol）的DMF（5mL）混合物搅拌1.5小时。将反应混合物注入到饱和的含水碳酸氢钠（10mL）中，用醋酸乙酯（30mL）萃取。用饱和的含水碳酸氢钠（10mL×2）洗涤有机层，使其在硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。将正己烷/醋酸乙酯（1：1）用作洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得44mg（35%的收率）的白色固体标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.26（1H，s），7.10（1H，s），4.79（2H，q，J=8.4Hz），2.58+
（3H，s），2.51（3H，s），MS（ESI）m/z：234（M+H）。
<步骤-4>：（R）-2-甲基-N-（1-（2-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-4-基）乙
基）丙烷-2-亚磺酰胺（单一非对映异构体）
通过与胺-1的步骤-4类似的方法，以78%的收率（50mg，无色油性）从1-（2-甲
基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-4-基）乙酮（44mg，0.19mmol，步骤-3）和（R）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta6.78（1H，s），6.63（1H，s），4.75（2H，q，J=8.8Hz），
4.50-4.41（1H，m），3.41（1H，d，J=2.9Hz），2.43（3H，s），1.48（3H，d，J=6.6Hz），1.25（9H，+
s），MS（ESI）m/z：339（M+H）。
<步骤-5>：（+）-1-（2-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-4-基）乙胺盐酸盐（单
一对应异构体）
通过与胺-1的步骤-5类似的方法，以75%的收率（34mg，白色固体）从（R）-2-甲
基-N-（1-（2-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-4-基）乙基）丙烷-2-亚磺酰胺（单一非对映异构体）（50mg，0.15mmol，步骤-4）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.33（2H，brs），7.07（1H，s），6.88（1H，s），5.00（2H，q，J=9.1Hz），4.51-4.32（1H，m），2.43（3H，s），1.46（3H，d，J=6.6Hz），MS（ESI）m/z：235+
（M+H）。
胺-14：（+）-1-（6-（2，2-二氟乙氧基）-5-甲基吡啶-3-基）乙胺盐酸盐（单一对映
异构体）
<步骤-1>：6-（2，2-二氟乙氧基）-5-甲基烟酸
通过与胺-1的步骤-1类似的方法，以73%的收率（1.02g，灰白色固体）从6-氟-5-甲
基烟酸（1.00g，6.45mmol）和2，2-二氟乙醇（1.06g，12.9mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta13.09（1H，brs），8.56（1H，d，J=2.2Hz），8.07（1H，d，J=2.2Hz），6.42（1H，tt，J=54.3，3.7Hz），4.66（2H，td，J=14.7，3.7Hz），2.21（3H，s），+
MS（ESI）m/z：218（M+H）。
<步骤-2>：6-（2，2-二氟乙氧基）-N-甲氧基-N，5-二甲基烟酰胺
通过与胺-1的步骤-2类似的方法，以98%的收率（1.20g，白色固体）从6-（2，2-二
氟乙氧基）-5-甲基烟酸（1.02g，4.70mmol，步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.43（1H，d，J=2.2Hz），7.84（1H，brs），6.16（1H，tt，J=55.8，4.4Hz），4.60（2H，td，J=13.2，4.4Hz），3.58（3H，s），3.37（3H，s），2.25（3H，s），+
MS（ESI）m/z：261（M+H）。
<步骤-3>：1-（6-（2，2-二氟乙氧基）-5-甲基吡啶-3-基）乙酮
通过与胺-1的步骤-3类似的方法，以＞99%的收率（0.99g，白色固体）从6-（2，2-二
氟乙氧基）-N-甲氧基-N，5-二甲基烟酰胺（1.20g，4.61mmol，步骤-2）制备标题化合物。
1
H-NMR（270MHz，CDCl3）delta8.58（1H，d，J=2.0Hz），8.01-8.00（1H，m），6.16（1H，tt，J=55.4，4.0Hz），4.63（2H，td，J=13.2，4.0Hz），2.57（3H，s），2.26（3H，s），MS（ESI）+
m/z：216（M+H）。
<步骤-4>：（R）-N-（1-（6-（2，2-二氟乙氧基）-5-甲基吡啶-3-基）乙基）-2-甲
基丙烷-2-亚磺酰胺（单一非对映异构体）
通过与胺-1的步骤-4类似的方法，以82%的收率（1.22g，无色油性）从1-（6-（2，
2-二氟乙氧基）-5-甲基吡啶-3-基）乙酮（0.99g，4.61mmol，步骤-3）和（R）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.97（1H，d，J=2.2Hz），7.43（1H，brs），6.14（1H，tt，J=55.8，4.4Hz），4.59-4.46（3H，m），3.32（1H，brs），2.22（3H，s），1.50（3H，d，J=6.6Hz），+
1.23（9H，s），MS（ESI）m/z：321（M+H）。
<步骤-5>：（+）-1-（6-（2，2-二氟乙氧基）-5-甲基吡啶-3-基）乙胺盐酸盐（单一
对应异构体）
通过与胺-1的步骤-5类似的方法，以94%的收率（0.91g，白色固体）从
（R）-N-（1-（6-（2，2-二氟乙氧基）-5-甲基吡啶-3-基）乙基）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（单一非对映异构体）（1.22g，3.80mmol，步骤-4）制备标题化合物。
1
H-NMR（270MHz，DMSO-d6）delta8.58（2H，brs），8.13（1H，d，J=2.0Hz），7.82（1H，brs），6.40（1H，tt，J=54.7，3.3Hz），4.60（2H，td，J=15.2，3.3Hz），4.42-4.36（1H，m），2.19+
（3H，s），1.52（3H，d，J=6.6Hz），MS（ESI）m/z：217（M+H）。
胺-15：N-（5-（氨基甲基）-2-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙酰胺盐酸盐
<步骤-1>：5-氯-6-（2，2，2-三氟乙氧基）烟酸甲酯
将5-氯-6-（2，2，2-三氟乙氧基）烟酸（5.6g，21.9mmol，胺-5的步骤-1）与硫酸
（0.12mL，2.25mmol）的甲醇（40mL）混合物回流搅拌2天。去除溶剂之后，将残留物注入到2M氢氧化钠（100mL）中，用醋酸乙酯萃取，使其在硫酸钠上干燥并在真空中浓缩而获得3.28g（56%的收率）的白色固体标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.68（1H，d，J=2.2Hz），8.30（1H，d，J=2.2Hz），4.88（2H，+
q，J=8.4Hz），3.94（3H，s），MS（ESI）m/z：270（M+H）。
<步骤-2>：5-乙酰胺基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）烟酸甲酯
在110℃下，将5-氯-6-（2，2，2-三氟乙氧基）烟酸甲酯（3.08g，11.4mmol，步骤-1）、乙酰胺（0.70mL，13.7mmol）、三（二亚苄基茚丙酮）二钯（0）（0.73g，0.80mmol）、磷酸三钾（7.27g，34.3mmol）及2-二-叔丁膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯（0.34g，0.800mmol）的叔丁醇（114mL）混合物搅拌3小时。将反应混合物注入到水中，用醋酸乙酯萃取，使其在硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。将正己烷/醋酸乙酯（3：1～1：1）用作洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得0.59g（18%的收率）的白色固体标题化合物。
+
MS（ESI）m/z：293（M+H）。
<步骤-3>：N-（5-（羟基甲基）-2-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙酰胺
通过与胺-4的步骤-3类似的方法，以39%的收率（0.21g，白色固体）从5-乙酰胺
基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）烟酸甲酯（0.59g，2.00mmol，步骤-2）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta9.37（1H，s），8.24（1H，s），7.82（1H，s），5.25（1H，t，J=5.9Hz），5.04（2H，q，J=9.2Hz），4.43（2H，d，J=5.5Hz），2.10（3H，s），MS（ESI）m/z：
+
265（M+H）。
<步骤-4>：N-（5-（氯甲基）-2-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙酰胺
通过与胺-4的步骤-4类似的方法，以＞99%的收率（0.22g，白色固体）从N-（5-（羟
基甲基）-2-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙酰胺（0.21g，0.78mmol，步骤-3）制备标题化合物。
+
MS（ESI）m/z：283（M+H）。
<步骤-5>：N-（5-（叠氮甲基）-2-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙酰胺
通过与胺-4的步骤-5类似的方法，以＞99%的收率（0.22g，白色固体）从N-（5-（氯
甲基）-2-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙酰胺（0.22g，0.78mmol，步骤-4）制备标题化合物。
+
MS（ESI）m/z：290（M+H）。
<步骤-6>：N-（5-（氨基甲基）-2-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙酰胺盐酸盐
通过与胺-4的步骤-6类似的方法，以82%的收率（0.22g，白色固体）从N-（5-（叠氮
甲基）-2-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙酰胺（0.22g，0.78mmol，步骤-5）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta9.52（1H，s），8.41（1H，d，J=1.8Hz），8.38（2H，brs），
8.03（1H，d，J=1.8Hz），5.08（2H，q，J=9.2Hz），3.99（2H，s），2.12（3H，s）。
胺-16：1-（3-（2，2，2-三氟乙氧基）苯基）乙胺盐酸盐（单一对映异构体）
<步骤-1>：1-（3-（2，2，2-三氟乙氧基）苯基）乙酮
通过与胺-13的步骤-3类似的方法，以84%的收率（0.67g，白色固体）从1-（3-羟基
苯基）乙酮（0.5g，3.67mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.64（1H，dd，J=7.7，1.1Hz），7.53-7.46（1H，m），7.43（1H，t，J=7.7Hz），7.18（1H，ddd，J=7.7，2.9，1.1Hz），4.41（2H，q，J=8.1Hz），2.61（3H，s），+
MS（ESI）m/z：219（M+H）。
<步骤-2>：（R）-2-甲基-N-（1-（3-（2，2，2-三氟乙氧基）苯基）乙基）丙烷-2-亚
磺酰胺（单一非对映异构体）
通过与胺-1的步骤-4类似的方法，以72%的收率（0.71g，无色油性）从1-（3-（2，2，
2-三氟乙氧基）苯基）乙酮（0.67g，3.08mmol，步骤-1）和（R）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.30（1H，t，J=8.1Hz），7.08-7.03（1H，m），7.01-6.96（1H，m），6.86（1H，ddd，J=8.1，2.6，1.1Hz），4.57-4.48（1H，m），4.36（2H，q，J=8.1Hz），3.42+
（1H，brs），1.51（3H，d，J=7.0Hz），1.24（9H，s），MS（ESI）m/z：324（M+H）。
<步骤-3>：1-（3-（2，2，2-三氟乙氧基）苯基）乙胺盐酸盐（单一对映异构体）
通过与胺-1的步骤-5类似的方法，以84%的收率（0.473g，浅黄色固体）从（R）-2-甲
基-N-（1-（3-（2，2，2-三氟乙氧基）苯基）乙基）丙烷-2-亚磺酰胺（单一非对映异构体）（0.71g，2.21mmol，步骤-2）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.35（2H，brs），7.40（1H，t，J=7.9Hz），7.24-7.21（1H，m），7.18-7.13（1H，m），7.08（1H，dd，J=8.9，2.6Hz），4.73（2H，q，J=8.9Hz），4.44-4.31+
（1H，m），1.48（3H，d，J=6.6Hz），MS（ESI）m/z：220（M+H）。
胺-17：1-（5-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙胺盐酸盐（单一对映异
构体）
<步骤-1>：5-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）烟酸
通过与胺-1的步骤-1类似的方法，以＞99%的收率（2.27g，黄色油性）从6-氟-5-甲
基烟酸（1.5g，9.67mmol）制备标题化合物。
MS（ESI）m/z：234（M-H）-。
<步骤-2>：N-甲氧基-N，5-二甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）烟酰胺
通过与胺-5的步骤-2类似的方法，以76%的收率（2.03g，无色油性）从5-甲基-6-（2，
2，2-三氟乙氧基）烟酸（2.27g，9.67mmol，步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.43（1H，d，J=2.2Hz），7.86（1H，m），4.82（2H，q，+
J=8.4Hz），3.60（3H，s），3.38（3H，s），2.26（3H，s），MS（ESI）m/z：279（M+H）。
<步骤-3>：1-（5-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙酮
通过与胺-1的步骤-3类似的方法，以86%的收率（1.47g，白色固体）从N-甲氧基-N，
5-二甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）烟酰胺（2.03g，7.31mmol，步骤-2）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.59（1H，d，J=2.0Hz），8.03（1H，d，J=2.2Hz），4.84（2H，+
q，J=8.4Hz），2.57（3H，s），2.27（3H，s），MS（ESI）m/z：234（M+H）。
<步骤-4>：（R）-2-甲基-N-（1-（5-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙
基）丙烷-2-亚磺酰胺（单一非对映异构体）
通过与胺-1的步骤-4类似的方法，以79%的收率（1.70g，无色油性）从1-（5-甲
基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙酮（1.47g，6.32mmol，步骤-3）和（R）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.94（1H，d，J=2.2Hz），7.45（1H，d，J=2.2Hz），4.76（2H，q，J=8.8Hz），4.56-4.43（1H，m），3.32（1H，d，J=2.6Hz），2.24（3H，s），1.51（3H，d，+
J=6.6Hz），1.23（9H，s），MS（ESI）m/z：339（M+H）。
<步骤-5>：1-（5-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙胺盐酸盐（单一对映
异构体）
通过与胺-1的步骤-5类似的方法，以94%的收率（1.27g，白色固体）从（R）-2-甲
基-N-（1-（5-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）丙烷-2-亚磺酰胺（单一非对映异构体）（1.70g，5.01mmol，步骤-4）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.56（2H，brs），8.16（1H，d，J=2.0Hz），7.87（1H，d，J=2.0Hz），5.03（2H，q，J=9.2Hz），4.50-4.28（1H，m），2.20（3H，s），1.50（3H，d，J=7.0Hz），+
MS（ESI）m/z：235（M+H）。
胺-18：1-（4-（2，2，2-三氟乙氧基）苯基）乙胺盐酸盐（单一对映异构体）
<步骤-1>：1-（4-（2，2，2-三氟乙氧基）苯基）乙酮
通过与胺-13的步骤-3类似的方法，以81%的收率（0.65g，白色固体）从1-（4-羟基
苯基）乙酮（0.5g，3.67mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.97（2H，d，J=8.8Hz），6.99（2H，d，J=8.8Hz），4.42（2H，+
q，J=7.7Hz），2.58（3H，s），MS（ESI）m/z：219（M+H）。
<步骤-2>：（R）-2-甲基-N-（1-（4-（2，2，2-三氟乙氧基）苯基）乙基）丙烷-2-亚
磺酰胺（单一非对映异构体）
通过与胺-1的步骤-4类似的方法，以76%的收率（0.73g，无色油性）从1-（4-（2，2，
2-三氟乙氧基）苯基）乙酮（0.65g，2.99mmol，步骤-1）和（R）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.35-7.28（2H，m），6.96-6.88（2H，m），4.57-4.46（1H，m），4.35（2H，q，J=8.0Hz），3.32（1H，brs），1.49（3H，d，J=6.6Hz），1.23（9H，s），MS（ESI）+
m/z：324（M+H）。
<步骤-3>：1-（4-（2，2，2-三氟乙氧基）苯基）乙胺盐酸盐（单一对映异构体）
通过与胺-1的步骤-5类似的方法，以86%的收率（0.50g，白色固体）从（R）-2-甲
基-N-（1-（4-（2，2，2-三氟乙氧基）苯基）乙基）丙烷-2-亚磺酰胺（单一非对映异构体）（0.73g，2.26mmol，步骤-2）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.43（2H，brs），7.48（2H，d，J=8.6Hz），7.11（2H，d，J=8.6Hz），4.79（2H，q，J=8.8Hz），4.48-4.31（1H，m），1.49（3H，d，J=7.0Hz），MS（ESI）m/+
z：220（M+H）。
胺-19：（5-氯-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲胺
<步骤-1>：5-氯-6-（2，2，2-三氟乙氧基）烟酸甲酯
通过与胺-27的步骤-2类似的方法，以95%的收率（350mg，白色固体）从5-氯-6-（2，
2，2-三氟乙氧基）烟酸（350mg，1.4mmol，胺-5的步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.68（1H，d，J=1.5Hz），8.29（1H，d，J=1.5Hz），4.88（q，J=8.1Hz），3.94（3H，s）。
<步骤-2>：（5-氯-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲醇
通过与胺-4的步骤-3类似的方法，以78%的收率（210mg，白色固体）从5-氯-6-（2，2，
2-三氟乙氧基）烟酸甲酯（300mg，1.1mmol，步骤-1）和二异丁基氢化铝（在己烷中为1.0M，
2.4mL，2.4mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.00（1H，d，J=2.2Hz），7.76（1H，d，J=2.2Hz），4.82（2H，+
q，J=8.8Hz），4.66（2H，s），MS（ESI）m/z：242（M+H）。
<步骤-3>：2-（（5-氯-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲基）异吲哚啉-1，3-二酮
通过与胺-24的步骤-3类似的方法，以64%的收率（210mg，白色固体）从（5-氯-6-（2，
2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲醇（211mg，0.87mmol，步骤-2）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.15（1H，s），7.90-7.80（3H，m），7.75-7.70（2H，m），+
4.79（2H，q，J=8.1Hz），4.78（2H，s），MS（ESI）m/z：371（M+H）。
<步骤-4>：（5-氯-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲胺
通过与胺-24的步骤-4类似的方法，以＞99%的收率（150mg，透明无色油性）从
2-（（5-氯-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲基）异吲哚啉-1，3-二酮（210mg，
0.56mmol，步骤-3）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.96（1H，s），7.75（1H，s），4.81（2H，q，J=8.8Hz），3.84+
（2H，s），1.38（2H，brs），MS（ESI）m/z：241（M+H）。
胺-20：1-（4-氟-3-（2，2，2-三氟乙氧基）苯基）乙胺盐酸盐（单一对映异构体）
<步骤-1>：4-氟-3-羟基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
通过与胺-5的步骤-2类似的方法，以55%的收率（0.70g，无色油性）从4-氟-3-羟
基苯甲酸（1.0g，6.41mmol）制备标题化合物。
+
MS（ESI）m/z：200（M+H）。
<步骤-2>：1-（4-氟-3-羟基苯基）乙酮
通过与胺-1的步骤-3类似的方法，以26%的收率（0.14g，白色固体）从4-氟-3-羟
基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺（0.70g，3.50mmol，步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.63（1H，dd，J=8.0，2.2Hz），7.55-7.49（1H，m），7.16-
（1H，dd，J=9.9，8.4Hz），5.33（1H，d，J=3.3Hz），2.57（3H，s），MS（ESI）m/z：153（M-H）。
<步骤-3>：1-（4-氟-3-（2，2，2-三氟乙氧基）苯基）乙酮
通过与胺-13的步骤-3类似的方法，以83%的收率（0.18g，白色固体）从
1-（4-氟-3-羟基苯基）乙酮（0.14g，0.92mmol，步骤-2）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.70-7.55（2H，m），7.21（1H，dd，J=10.3，8.8Hz），4.48+
（2H，q，J=8.1Hz），2.60（3H，s），MS（ESI）m/z：237（M+H）。
<步骤-4>：（R）-N-（1-（4-氟-3-（2，2，2-三氟乙氧基）苯基）乙基）-2-甲基丙
烷-2-亚磺酰胺（单一非对映异构体）
通过与胺-1的步骤-4类似的方法，以83%的收率（0.21g，无色油性）从1-（4-氟-3-（2，
2，2-三氟乙氧基）苯基）乙酮（0.18g，0.76mmol，步骤-3）和（R）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.15-6.98（3H，m），4.56-4.45（1H，m），4.43（2H，q，J=8.0Hz），3.39（1H，brs），1.54（3H，d，J=6.6Hz），1.24（9H，s），MS（ESI）m/z：342（M+H）+
。
<步骤-5>：1-（4-氟-3-（2，2，2-三氟乙氧基）苯基）乙胺盐酸盐（单一对映异构体）通过与胺-1的步骤-5类似的方法，以90%的收率（0.16g，白色固体）从
（R）-N-（1-（4-氟-3-（2，2，2-三氟乙氧基）苯基）乙基）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（单一非对映异构体）（0.21g，0.63mmol，步骤-4）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.40（2H，brs），7.56（1H，dd，J=8.4，2.2Hz），7.37（1H，dd，J=11.4，8.4Hz），7.23-7.16（1H，m），4.95-4.78（2H，m），4.43-4.31（1H，m），1.50+
（3H，d，J=6.6Hz），MS（ESI）m/z：238（M+H）。
胺-21：1-（6-（3，3，3-三氟丙氧基）吡啶-3-基）乙胺盐酸盐（单一对映异构体）
<步骤-1>：6-（3，3，3-三氟丙氧基）烟酸甲酯
通过与胺-2的步骤-1类似的方法，以47%的收率（1.37g，无色油性）从6-氯烟酸甲酯
（2.0g，11.7mmol）和代替了2，2，2-三氟乙醇的3，3，3-三氟丙烷-1-醇制备标题化合物。
+
MS（ESI）m/z：250（M+H）。
<步骤-2>：6-（3，3，3-三氟丙氧基）烟酸
将2M氢氧化钠（5mL）添加到6-（3，3，3-三氟丙氧基）烟酸甲酯（1.37g，5.50mmol，
步骤-1）的甲醇（30mL）溶液中，并在60℃下搅拌2小时。去除溶剂之后，将残留物溶解在水（30mL）中，用浓盐酸（pH2）使其酸化。过滤收集所生成的白色沉淀物并使其干燥而获得
1.15g（86%的收率）的白色固体标题化合物。
+
MS（ESI）m/z：236（M+H）。
<步骤-3>：N-甲氧基-N-甲基-6-（3，3，3-三氟丙氧基）烟酰胺
通过与胺-5的步骤-2类似的方法，以74%的收率（0.97g，无色油性）从6-（3，3，3-三
氟丙氧基）烟酸（1.11g，4.72mmol，步骤-2）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.61（1H，d，J=2.2Hz），8.00（1H，dd，J=8.8，2.6Hz），6.77（1H，d，J=8.4Hz），4.59（2H，t，J=6.6Hz），3.57（3H，s），3.37（3H，s），2.70-2.55（2H，m），+
MS（ESI）m/z：279（M+H）。
<步骤-4>：1-（6-（3，3，3-三氟丙氧基）吡啶-3-基）乙酮
通过与胺-1的步骤-3类似的方法，以＞99%的收率（0.82g，白色固体）从N-甲氧
基-N-甲基-6-（3，3，3-三氟丙氧基）烟酰胺（0.97g，3.50mmol，步骤-3）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.76（1H，d，J=2.6Hz），8.16（1H，dd，J=8.8，2.6Hz），
6.81（1H，d，J=8.8Hz），4.62（2H，t，J=6.2Hz），2.70-2.55（2H，m），2.57（3H，s），MS（ESI）+
m/z：234（M+H）。
<步骤-5>：（R）-2-甲基-N-（1-（6-（3，3，3-三氟丙氧基）吡啶-3-基）乙基）丙
烷-2-亚磺酰胺（单一非对映异构体）
通过与胺-1的步骤-4类似的方法，以80%的收率（0.95g，白色固体）从1-（6-（3，3，
3-三氟丙氧基）吡啶-3-基）乙酮（0.82g，3.51mmol，步骤-4）和（R）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.10（1H，d，J=2.2Hz），7.60（1H，dd，J=8.8，2.6Hz），6.75（1H，d，J=8.4Hz），4.53（2H，t，J=6.2Hz），4.6-4.45（1H，m），3.33（1H，brs），2.70-2.55+
（2H，m），1.51（3H，d，J=6.6Hz），1.22（9H，s），MS（ESI）m/z：339（M+H）。
<步骤-6>：1-（6-（3，3，3-三氟丙氧基）吡啶-3-基）乙胺盐酸盐（单一对映异构体）通过与胺-1的步骤-5类似的方法，以＞99%的收率（0.76g，无色树胶）从（R）-2-甲
基-N-（1-（6-（3，3，3-三氟丙氧基）吡啶-3-基）乙基）丙烷-2-亚磺酰胺（单一非对映异构体）（0.94g，2.79mmol，步骤-5）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.54（2H，brs），8.28（1H，d，J=2.2Hz），7.92（1H，dd，J=8.8，2.2Hz），6.89（1H，d，J=8.8Hz），4.48（2H，t，J=5.7Hz），4.40（1H，m），2.78（2H，m），+
1.50（3H，d，J=7.0Hz），MS（ESI）m/z：235（M+H）。
胺-22：1-（5-甲氧基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙胺盐酸盐（单一对映
异构体）
<步骤-1>：6-氯-N，5-二甲氧基-N-甲基烟酰胺
通过与胺-5的步骤-2类似的方法，以＞99%的收率（0.41g，白色固体）从6-氯-5-甲
氧基烟酸（0.35g，1.79mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.40（1H，d，J=1.8Hz），7.58（1H，d，J=1.8Hz），3.96（3H，+
s），3.59（3H，s），3.40（3H，s），MS（ESI）m/z：231（M+H）。
<步骤-2>1-（6-氯-5-甲氧基吡啶-3-基）乙酮
通过与胺-1的步骤-3类似的方法，以76%的收率（0.38g，白色固体）从6-氯-N，5-二
甲氧基-N-甲基烟酰胺（0.41g，1.79mmol，步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.54（1H，d，J=1.8Hz），7.74（1H，d，J=1.8Hz），3.99（3H，+
s），2.65（3H，s），MS（ESI）m/z：186（M+H）。
<步骤-3>：1-（5-甲氧基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙酮
通过与胺-2的步骤-1类似的方法，以＞99%的收率（0.25g，白色固体）从
1-（6-氯-5-甲氧基吡啶-3-基）乙酮（0.18g，0.99mmol，步骤-2）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.32（1H，d，J=2.0Hz），7.67（1H，d，J=2.0Hz），4.90（2H，+
q，J=8.4Hz），3.94（3H，s），2.60（3H，s），MS（ESI）m/z：250（M+H）。
<步骤-4>：（R）-N-（1-（5-甲氧基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（单一非对映异构体）
通过与胺-1的步骤-4类似的方法，以83%的收率（0.29g，白色固体）从1-（5-甲氧
基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙酮（0.25g，0.99mmol，步骤-3）和（R）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.68（1H，d，J=1.8Hz），7.16（1H，d，J=1.8Hz），4.83（2H，q，J=8.4Hz），4.62-4.46（1H，m），3.90（3H，s），3.37（1H，d，J=2.9Hz），1.54（3H，d，+
J=6.6Hz），1.24（9H，s），MS（ESI）m/z：355（M+H）。
<步骤-5>：1-（5-甲氧基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙胺盐酸盐（单一对
映异构体）
通过与胺-1的步骤-5类似的方法，以97%的收率（0.23g，白色固体）从
（R）-N-（1-（5-甲氧基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（单一非对映异构体）（0.29g，0.82mmol，步骤-4）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.41（2H，brs），7.81（1H，d，J=1.8Hz），7.69（1H，d，J=1.8Hz），5.01（2H，q，J=9.1Hz），4.51-4.38（1H，m），3.86（3H，s），1.53（3H，d，J=6.6Hz），+
MS（ESI）m/z：251（M+H）。
胺-23：1-（6-（（2，2，2-三氟乙基）硫基）吡啶-3-基）乙胺盐酸盐（单一对映异构体）<步骤-1>：1-（6-（（2，2，2-三氟乙基）硫基）吡啶-3-基）乙酮
通过与胺-1的步骤-1类似的方法，以64%的收率（0.39g，橘黄色固体）从1-（6-氯
吡啶-3-基）乙酮（0.40g，2.54mmol）和代替了2，2，2-三氟乙醇的2，2，2-三氟乙硫醇制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.98（1H，dd，J=2.2，0.9Hz），8.08（1H，dd，J=8.4，
2.2Hz），7.32（1H，dd，J=8.4，0.9Hz），4.11（2H，q，J=9.9Hz），2.61（3H，s），MS（ESI）m/z：
+
236（M+H）。
<步骤-2>：（R）-2-甲基-N-（1-（6-（（2，2，2-三氟乙基）硫基）吡啶-3-基）乙基）丙烷-2-亚磺酰胺（单一非对映异构体）
通过与胺-1的步骤-4类似的方法，以64%的收率（0.56g，橘黄色油性）从1-（6-（（2，
2，2-三氟乙基）硫基）吡啶-3-基）乙酮（0.39g，1.64mmol，步骤-1）和（R）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.44（1H，d，J=2.2Hz），7.56（1H，dd，J=8.2，2.2Hz），
7.23（1H，d，J=8.2Hz），4.65-4.48（1H，m），4.04（1H，q，J=9.9Hz），4.03（1H，q，J=9.9Hz），+
3.38（1H，d，J=2.9Hz），1.54（3H，d，J=6.6Hz），1.24（9H，s），MS（ESI）m/z：341（M+H）。
<步骤-3>：1-（6-（（2，2，2-三氟乙基）硫基）吡啶-3-基）乙胺盐酸盐（单一对映异构体）
通过与胺-1的步骤-5类似的方法，以89%的收率（0.26g，白色固体）从（R）-2-甲
基-N-（1-（6-（（2，2，2-三氟乙基）硫基）吡啶-3-基）乙基）丙烷-2-亚磺酰胺（单一非对映异构体）（0.36g，1.05mmol，步骤-2）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.61（2H，brs），8.59（1H，d，J=2.2Hz），7.91（1H，dd，J=8.4，2.0Hz），7.54（1H，d，J=8.4Hz），4.55-4.36（1H，m），4.28（2H，q，J=10.4Hz），1.52+
（3H，d，J=7.0Hz），MS（ESI）m/z：237（M+H）。
胺-24：（2-甲氧基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲胺
<步骤-1>：2-甲氧基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）烟酸甲酯
通过与胺-2的步骤-1类似的方法，以54%的收率（1.79g，无色油性）从6-氯-2-甲
氧基烟酸甲酯（2.5g，12.4mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.21（1H，d，J=8.0Hz），6.47（1H，d，J=8.0Hz），4.79（2H，+
q，J=8.8Hz），4.07（3H，s），3.87（3H，s），MS（ESI）m/z：266（M+H）。
<步骤-2>：（2-甲氧基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲醇
通过与胺-4的步骤-3类似的方法，以74%的收率（1.19g，白色固体）从2-甲氧
基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）烟酸甲酯（1.79g，5.02mmol，步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.54（1H，d，J=8.0Hz），6.41（1H，d，J=8.0Hz），4.72（2H，+
q，J=8.8Hz），4.59（2H，s），3.97（3H，s），2.10（1H，brs），MS（ESI）m/z：238（M+H）。
<步骤-3>：2-（（2-甲氧基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲基）异吲哚啉-1，
3-二酮
在室温下，将（2-甲氧基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲醇（1.19g，5.02mmol，步骤-2）、酞亚胺（0.74g，5.02mmol）、偶氮二甲酸二叔丁酯（1.05g，6.02mmol）及三苯基膦（1.97g，7.53mmol）的四氢呋喃（50mL）混合物搅拌20小时。在真空中浓缩反应混合物。将正己烷/醋酸乙酯（6：1）用作洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得0.67g（37%的收率）的白色固体标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.87-7.84（2H，m），7.74-7.72（2H，m），7.53（1H，d，J=8.0Hz），6.37（1H，d，J=8.1Hz），4.80（2H，s），4.71（2H，q，J=8.8Hz），3.94（3H，s），MS+
（ESI）m/z：367（M+H）。
<步骤-4>：（2-甲氧基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲胺
将水合肼（0.13mL）添加到2-（（2-甲氧基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲
基）异吲哚啉-1，3-二酮（0.67g，1.83mmol）的甲醇（20mL）溶液中并在50℃下搅拌20小时。去除溶剂之后，将残留物注入到2N氢氧化钠（10mL）中，用二氯甲烷（30mL×3）萃取，使其在硫酸钠上干并在真空中浓缩而获得0.41g（95%的收率）的白色固体标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.48（1H，d，J=7.4Hz），6.38（1H，d，J=7.4Hz），4.74（q，J=8.8Hz），3.95（3H，s），3.73（2H，s），1.46（2H，brs）。
胺-25：5-（1-氨基乙基）-N-（2，2，2-三氟乙基）吡啶-2-胺盐酸盐（单一对映异构
体）
<步骤-1>：1-（6-（（2，2，2-三氟乙基）氨基）吡啶-3-基）乙酮
在230℃和微波辐射下，将1-（6-氯吡啶-3-基）乙酮（1.0g，6.43mmol）与2，2，2-三
氟乙胺盐酸盐（1.57g，11.8mmol）的1-甲基吡咯烷-2-酮（10mL）混合物搅拌45分钟。将反应混合物注入到水中，用醋酸乙酯萃取，使其在硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。将正己烷/醋酸乙酯（4：1～1：1）用作洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得490mg（35%的收率）的黄色固体标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.75（1H，d，J=2.2Hz），8.05（1H，dd，J=8.4，2.2Hz），
6.53（1H，d，J=8.4Hz），5.07（1H，brs），4.23（1H，q，J=9.0Hz），4.21（1H，q，J=9.0Hz），+
2.53（3H，s），MS（ESI）m/z：219（M+H）。
<步骤-2>：（R）-2-甲基-N-（1-（6-（（2，2，2-三氟乙基）氨基）吡啶-3-基）乙基）丙烷-2-亚磺酰胺（单一非对映异构体）
通过与胺-1的步骤-4类似的方法，以28%的收率（180mg，无色油性）从1-（6-（（2，2，
2-三氟乙基）氨基）吡啶-3-基）乙酮（441mg，2.02mmol，步骤-1）和（R）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.10（1H，d，J=2.6Hz），7.47（1H，dd，J=8.8，2.6Hz），
6.49（1H，d，J=8.8Hz），4.72-4.58（1H，m），4.52-4.38（1H，m），4.13（2H，q，J=7.0Hz），3.38+
（1H，brs），1.50（3H，d，J=6.6Hz），1.23（9H，s），MS（ESI）m/z：324（M+H）。
<步骤-3>：5-（1-氨基乙基）-N-（2，2，2-三氟乙基）吡啶-2-胺盐酸盐（单一对映异
构体）
通过与胺-1的步骤-5类似的方法，以＞99%的收率（142mg，白色固体）从（R）-2-甲
基-N-（1-（6-（（2，2，2-三氟乙基）氨基）吡啶-3-基）乙基）丙烷-2-亚磺酰胺（单一非对映异构体）（180mg，0.56mmol，步骤-2）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.31（2H，brs），8.13（1H，s），7.78（1H，d，J=8.4Hz），
6.84（1H，d，J=8.4Hz），4.42-4.18（3H，m），1.47（3H，d，J=6.6Hz），MS（ESI）m/z：220（M+H）+
。
胺-26：N-乙基-1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙胺盐酸盐（单一对映异
构体）
<步骤-1>：乙基（1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）氨基甲酸叔丁酯（单一对映异构体）
通过与胺-3的步骤-2类似的方法，以＞99%的收率（0.24g，无色油性）从（1-（6-（2，
2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）氨基甲酸叔丁酯（0.22g，0.69mmol，胺-3的步骤-1）和代替了碘甲烷的碘乙烷制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.06（1H，d，J=2.2Hz），7.58（1H，dd，J=8.8，2.2Hz），
6.83（1H，d，J=8.8Hz），4.75（2H，q，J=8.0Hz），3.20-2.80（2H，m），1.54（3H，d，J=7.3Hz），+
1.47（9H，s），1.01（3H，t，J=6.6Hz），MS（ESI）m/z：349（M+H）。
<步骤-2>：N-乙基-1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙胺盐酸盐（单一对映
异构体）
通过与胺-3的步骤-3类似的方法，以98%的收率（0.19g，白色固体）从乙基（1-（6-（2，
2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）氨基甲酸叔丁酯（0.23g，0.66mmol，步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta9.78（1H，brs），9.38（1H，brs），8.38（1H，d，J=2.2Hz），
8.12（1H，dd，J=8.8，2.2Hz），7.10（1H，d，J=8.8Hz），5.02（2H，q，J=8.8Hz），4.44-4.36（1H，m），2.89-2.62（2H，m），1.59（3H，d，J=6.6Hz），1.19（3H，t，J=7.3Hz）。
胺-27：（2-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲胺盐酸盐
<步骤-1>：2-氯-6-（2，2，2-三氟乙氧基）烟酸
将2，6-二氯烟酸（3.0g，15.6mmol）与叔丁醇钾（5.26g，46.9mmol）的2，2，2-三氟乙醇（52mL）混合物回流搅拌5天。去除溶剂之后，将残留物溶解到水（40mL）中之后添加2M盐酸（10mL）。过滤白色沉淀物并使其干燥而获得4.08g的包含6-氯-2-（2，2，2-三氟乙氧基）烟酸和2，6-双（2，2，2-三氟乙氧基）烟酸的白色固体标题化合物。该物料没有进一步精制而利用于下一个反应（步骤-2）。
MS（ESI）m/z：254（M-H）-。
<步骤-2>：2-氯-6-（2，2，2-三氟乙氧基）烟酸甲酯
将亚硫酰氯（4.7mL，63.9mmol）滴加到包含6-氯-2-（2，2，2-三氟乙氧基）烟酸和2，
6-双（2，2，2-三氟乙氧基）烟酸（4.08g，步骤-1）的2-氯-6-（2，2，2-三氟乙氧基）烟酸的甲醇（50mL）溶液中并回流搅拌3小时。去除溶剂之后，将正己烷/醋酸乙酯（20：1）用作洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得2.90g（67%的收率）的包含6-氯-2-（2，
2，2-三氟乙氧基）烟酸甲酯的白色固体标题化合物。该物料没有进一步提纯而利用于下一个反应（步骤-3）。
+
MS（ESI）m/z：270（M+H）。
<步骤-3>：2-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）烟酸甲酯
将二甲基锌（40.0mL，40.0mmol）滴加到包含6-氯-2-（2，2，2-三氟乙氧基）烟酸甲
酯和1，1'-双（二苯基膦）二茂铁二氯化钯（II）二氯甲烷复合物（0.816g，1.00mmol）的
2-氯-6-（2，2，2-三氟乙氧基）烟酸甲酯（2.70g，10.0mmol，步骤-2）溶液中并在75℃下搅拌1小时。冷却至室温之后，用小心地添加的水使生成的混合物淬灭。用醋酸乙酯萃取反应混合物，使其在硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。将正己烷/醋酸乙酯（20：1）用作洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得0.89g（36%的收率）的白色固体标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.19（1H，d，J=8.6Hz），6.72（1H，d，J=8.6Hz），4.82（2H，+
q，J=8.4Hz），3.88（3H，s），2.76（3H，s），MS（ESI）m/z：250（M+H）。
<步骤-4>：（2-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲醇
通过与胺-4的步骤-3类似的方法，以＞99%的收率（0.70g，无色油性）从2-甲
基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）烟酸甲酯（0.79g，3.17mmol，步骤-3）制备标题化合物。
+
MS（ESI）m/z：222（M+H）。
<步骤-5>：3-（氯甲基）-2-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶
通过与胺-4的步骤-4类似的方法，以98%的收率（0.74g，无色油性）从（2-甲基-6-（2，
2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲醇（0.70g，3.17mmol，步骤-4）制备标题化合物。
+
MS（ESI）m/z：240（M+H）。
<步骤-6>：3-（叠氮甲基）-2-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶
通过与胺-4的步骤-5类似的方法，以80%的收率（0.61g，无色油性）从3-（氯甲
基）-2-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶（0.74g，3.10mmol，步骤-5）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.52（1H，d，J=8.2Hz），6.70（1H，d，J=8.2Hz），4.77（2H，+
q，J=8.8Hz），4.32（2H，s），2.48（3H，s），MS（ESI）m/z：247（M+H）。
<步骤-7>：（2-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲胺盐酸盐
通过与胺-4的步骤-6类似的方法，以94%的收率（0.60g，白色固体）从3-（叠氮甲
基）-2-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶（0.61g，2.49mmol，步骤-6）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.38（2H，brs），7.82（1H，d，J=8.4Hz），6.87（1H，d，J=8.4Hz），4.98（2H，q，J=9.2Hz），4.05-3.93（2H，m），2.50（3H，s），MS（ESI）m/z：221+
（M+H）。
胺-28：（5-氟-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲胺盐酸盐
<步骤-1>：5-氟-6-（2，2，2-三氟乙氧基）烟酸
通过与胺-12的步骤-4类似的方法，以75%的收率（21.0g，白色固体）从
2-氯-5-氟-6-（2，2，2-三氟乙氧基）烟酸（32.2g，118mmol，胺-12的步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta13.40（1H，brs），8.55（1H，d，J=1.8Hz），8.13（1H，-
dd，J=10.3，1.8Hz），5.16（2H，q，J=9.2Hz），MS（ESI）m/z：238（M-H）。
<步骤-2>：5-氟-6-（2，2，2-三氟乙氧基）烟酸甲酯
通过与胺-27的步骤-2类似的方法，以55%的收率（1.74g，白色固体）从5-氟-6-（2，
2，2-三氟乙氧基）烟酸（3.0g，12.6mmol，步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.58（1H，d，J=1.8Hz），8.20（1H，dd，J=10.3，1.8Hz），
5.16（2H，q，J=8.8Hz），3.87（3H，s）。
<步骤-3>：（5-氟-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲醇
通过与胺-4的步骤-3类似的方法，以93%的收率（1.43g，无色油性）从5-氟-6-（2，
2，2-三氟乙氧基）烟酸甲酯（1.74g，6.89mmol，步骤-2）制备标题化合物。
+
MS（ESI）m/z：226（M+H）。
<步骤-4>：2-（（5-氟-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲基）异吲哚啉-1，3-二酮
通过与胺-24的步骤-3类似的方法，以99%的收率（2.24g，白色固体）从（5-氟-6-（2，
2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲醇（1.44g，6.39mmol，步骤-3）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.03（1H，d，J=1.8Hz），7.90-7.82（4H，m），7.76（1H，+
dd，J=11.0，1.8Hz），5.06（2H，q，J=9.2Hz），4.77（2H，s），MS（ESI）m/z：355（M+H）。
<步骤-5>：（5-氟-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲胺盐酸盐
通过与胺-24的步骤-4类似的方法，以41%的收率（0.67g，白色固体）从
2-（（5-氟-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲基）异吲哚啉-1，3-二酮（2.24g，
6.33mmol，步骤-4）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.56（2H，brs），8.14（1H，d，J=1.8Hz），8.04（1H，dd，J=11.3，1.8Hz），5.11（2H，q，J=9.2Hz），4.04（2H，d，J=5.5Hz），MS（ESI）m/z：225（M+H）+
。
胺-29：（4-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲胺盐酸盐
<步骤-1>：4-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）烟酸
通过与胺-2的步骤-1类似的方法，以52%的收率（1.17g，白色固体）从6-氟-4-甲
基烟酸（1.5g，9.67mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta13.06（1H，brs），8.63（1H，s），6.95（1H，s），5.04+
（2H，q，J=9.2Hz），2.53（3H，s），MS（ESI）m/z：236（M+H）。
<步骤-2>：4-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）烟酸甲酯
通过与胺-27的步骤-2类似的方法，以99%的收率（1.09g，白色固体）从4-甲基-6-（2，
2，2-三氟乙氧基）烟酸（1.04g，4.42mmol，步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.72（1H，s），6.73（1H，s），4.80（2H，q，J=8.4Hz），3.90+
（3H，s），2.59（3H，s），MS（ESI）m/z：250（M+H）。
<步骤-3>：（4-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲醇
通过与胺-4的步骤-3类似的方法，以68%的收率（0.66g，白色固体）从4-甲基-6-（2，
2，2-三氟乙氧基）烟酸甲酯（1.09g，4.38mmol，步骤-2）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.00（1H，s），6.71（1H，s），4.75（2H，q，J=8.4Hz），4.66+
（2H，d，J=4.0Hz），2.39（3H，s），MS（ESI）m/z：222（M+H）。
<步骤-4>：5-（氯甲基）-4-甲基-2-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶
通过与胺-4的步骤-4类似的方法，以＞99%的收率（0.71g，无色油性）从（4-甲
基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲醇（0.66g，2.98mmol，步骤-3）制备标题化合物。
+
MS（ESI）m/z：240（M+H）。
<步骤-5>：5-（叠氮甲基）-4-甲基-2-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶
通过与胺-4的步骤-5类似的方法，以＞99%的收率（0.72g，无色油性）从5-（氯甲
基）-4-甲基-2-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶（0.71g，2.95mmol，步骤-4）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.98（1H，s），6.75（1H，s），4.75（2H，q，J=8.4Hz），4.30+
（2H，s），2.36（3H，s），MS（ESI）m/z：247（M+H）。
<步骤-6>：（4-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲胺盐酸盐
通过与胺-4的步骤-6类似的方法，以＞99%的收率（0.75g，白色固体）从5-（叠氮甲
基）-4-甲基-2-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶（0.72g，2.92mmol，步骤-5）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.43（2H，brs），8.19（1H，s），6.89（1H，s），4.99（2H，+
q，J=9.5Hz），3.99（2H，d，J=5.9Hz），2.38（3H，s），MS（ESI）m/z：221（M+H）。
胺-30：（6-（3，3，3-三氟丙氧基）吡啶-3-基）甲胺
<步骤-1>：（6-（3，3，3-三氟丙氧基）吡啶-3-基）甲醇
通过与胺-4的步骤-3类似的方法，以91%的收率（860mg，棕色油性）从6-（3，3，3-三
氟丙氧基）烟酸（1.0g，4.3mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.11（1H，d，J=2.2Hz），7.64（1H，dd，J=8.0&2.2Hz），
6.76（1H，d，J=8.1Hz），4.64（2H，s），4.55（2H，t，J=6.6Hz），2.70-2.53（2H，m），MS（ESI）+
m/z：222（M+H）。
<步骤-2>：2-（（6-（3，3，3-三氟丙氧基）吡啶-3-基）甲基）异吲哚啉-1，3-二酮
通过与胺-24的步骤-3类似的方法，以89%的收率（310mg，棕色油性）从（6-（3，3，
3-三氟丙氧基）吡啶-3-基）甲醇（220mg，1.0mmol，步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.26（1H，d，J=4.4Hz），7.8-7.75（2H，m），7.75-7.60（3H，m），6.70（1H，d，J=8.0Hz），4.78（2H，s），4.52（2H，t，J=6.6Hz），2.66-2.50（2H，m），+
MS（ESI）m/z：351（M+H）。
<步骤-3>：（6-（3，3，3-三氟丙氧基）吡啶-3-基）甲胺
通过与胺-24的步骤-4类似的方法，以86%的收率（168mg，浅棕色油性）从2-（（6-（3，
3，3-三氟丙氧基）吡啶-3-基）甲基）异吲哚啉-1，3-二酮（310mg，0.89mmol，步骤-2）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.06（1H，d，J=2.9Hz），7.60（1H，dd，J=5.9，2.9Hz），
6.74（1H，d，J=8.0Hz），4.54（2H，t，J=6.6Hz），3.82（2H，s），2.70-2.52（2H，m），1.59（2H，+
brs），MS（ESI）m/z：221（M+H）。
胺-31：1-（6-（2-（2，2，2-三氟乙氧基）乙氧基）吡啶-3-基）乙胺盐酸盐（单一对映异构体）
<步骤-1>：1-（6-（2-（2，2，2-三氟乙氧基）乙氧基）吡啶-3-基）乙酮
通过与胺-2的步骤-1类似的方法，以50%的收率（1.67g，无色油性）从1-（6-氯吡
啶-3-基）乙酮（2.0g，12.9mmol）和代替了2，2，2-三氟乙醇的2-（2，2，2-三氟乙氧基）乙醇制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.75（1H，d，J=2.2Hz），8.16（1H，dd，J=8.8，2.2Hz），6.84（1H，dd，J=8.4，0.7Hz），4.60-4.57（2H，m），4.02-3.90（4H，m），2.58（3H，s），MS（ESI）m/+
z：264（M+H）。
<步骤-2>：（R）-2-甲基-N-（1-（6-（2-（2，2，2-三氟乙氧基）乙氧基）吡啶-3-基）乙基）丙烷-2-亚磺酰胺（单一非对映异构体）
通过与胺-1的步骤-4类似的方法，以24%的收率（0.33g，黄色油性）从1-（6-（2-（2，
2，2-三氟乙氧基）乙氧基）吡啶-3-基）乙酮（1.0g，3.80mmol，步骤-1）和（R）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.10（1H，d，J=2.2Hz），7.60（1H，dd，J=8.4，2.2Hz），
6.79（1H，d，J=8.4Hz），4.56-4.47（3H，m），4.00-3.90（4H，m），3.33（1H，brs），1.51（3H，+
d，J=6.6Hz），1.23（9H，s），MS（ESI）m/z：369（M+H）。
<步骤-3>：1-（6-（2-（2，2，2-三氟乙氧基）乙氧基）吡啶-3-基）乙胺盐酸盐（单一对映异构体）
通过与胺-1的步骤-5类似的方法，以＞99%的收率（0.27g，白色固体）从（R）-2-甲
基-N-（1-（6-（2-（2，2，2-三氟乙氧基）乙氧基）吡啶-3-基）乙基）丙烷-2-亚磺酰胺（单一非对映异构体）（0.33g，0.90mmol，步骤-2）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.51（2H，brs），8.26（1H，d，J=2.6Hz），7.91（1H，dd，J=8.8，2.6Hz），6.91（1H，d，J=8.8Hz），4.43-4.36（3H，m），4.12（2H，q，J=9.5Hz），3.94-3.87+
（2H，m），1.50（3H，d，J=7.0Hz），MS（ESI）m/z：265（M+H）。
胺-32：1-（6-（2，2-二氟乙氧基）吡啶-3-基）乙胺盐酸盐（单一对映异构体）
<步骤-1>：1-（6-（2，2-二氟乙氧基）吡啶-3-基）乙酮
通过与胺-2的步骤-1类似的方法，以71%的收率（1.34g，白色固体）从1-（6-氯吡
啶-3-基）乙酮（1.5g，9.64mmol）和代替了2，2，2-三氟乙醇的2，2-二氟乙醇制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.75（1H，d，J=2.2Hz），8.19（1H，dd，J=8.2，2.2Hz），
6.88（1H，d，J=8.2Hz），6.14（1H，tt，J=55.3，4.0Hz），4.61（2H，td，J=13.5，4.4Hz），2.59+
（3H，s），MS（ESI）m/z：202（M+H）。
<步骤-2>：（R）-N-（1-（6-（2，2-二氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（单一非对映异构体）
通过与胺-1的步骤-4类似的方法，以81%的收率（1.24g，无色油性）从1-（6-（2，
2-二氟乙氧基）吡啶-3-基）乙酮（1.0g，4.97mmol，步骤-1）和（R）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.11（1H，d，J=2.4Hz），7.64（1H，dd，J=8.6，2.4Hz），6.82（1H，d，J=8.6Hz），6.13（1H，tt，J=55.7，4.2Hz），4.54（2H，td，J=13.6，4.0Hz），4.68-4.45+
（1H，m），3.34（1H，brs），1.52（3H，d，J=6.2Hz），1.24（9H，s），MS（ESI）m/z：307（M+H）。
<步骤-3>：1-（6-（2，2-二氟乙氧基）吡啶-3-基）乙胺盐酸盐（单一对映异构体）
通过与胺-1的步骤-5类似的方法，以93%的收率（0.90g，白色固体）从
（R）-N-（1-（6-（2，2-二氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（单一非对映异构体）（1.24g，4.03mmol，步骤-2）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.52（2H，brs），8.28（1H，d，J=2.2Hz），7.96（1H，dd，J=8.6，2.2Hz），6.99（1H，d，J=8.6Hz），6.38（1H，tt，J=54.5，3.7Hz），4.57（2H，td，J=15.0，+
3.3Hz），4.48-4.35（1H，m），1.51（3H，d，J=6.6Hz），MS（ESI）m/z：203（M+H）。
胺-33：1-（5-氟-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）-N-甲基乙胺盐酸盐（单一对
映异构体）
<步骤-1>：（1-（5-氟-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）氨基甲酸叔丁酯
（单一对映异构体）
通过与胺-3的步骤-1类似的方法，以23%的收率（220mg，白色固体）从
（-）-1-（5-氟-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙胺盐酸盐（700mg，2.6mmol，胺-12的步骤-6，单一对映异构体）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.87（1H，s），7.36（1H，d，J=10.3Hz），4.86-4.70（2H，m），4.82（2H，q，J=8.8Hz），1.44（3H，d，J=6.6Hz），1.42（9H，s），MS（ESI）m/z：339（M+H）+
。
<步骤-2>：（1-（5-氟-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）（甲基）氨基甲
酸叔丁酯（单一对映异构体）
通过与胺-3的步骤-2类似的方法，以94%的收率（220mg，透明无色油性）从
（1-（5-氟-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）氨基甲酸叔丁酯（220mg，0.65mmol，步骤-1，单一对映异构体）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.83（1H，s），7.33（1H，d，J=11.0Hz），5.45（1H，brs），
4.82（2H，q，J=8.0Hz），2.61（3H，s），1.50（3H，d，J=7.3Hz），1.49（9H，s），MS（ESI）m/z：
+
353（M+H）。
<步骤-3>：1-（5-氟-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）-N-甲基乙胺盐酸盐（单
一对映异构体）
通过与胺-3的步骤-3类似的方法，以95%的收率（170mg，白色固体）从
（1-（5-氟-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）（甲基）氨基甲酸叔丁酯（220mg，
0.61mmol，步骤-2，单一对映异构体）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.17（1H，d，J=2.2Hz），8.07（1H，dd，J=11.0，2.2Hz），
5.13（2H，q，J=8.8Hz），4.40（1H，q，J=6.6Hz），2.42（3H，s），1.57（3H，d，J=6.6Hz），1.61+
（3H，d，J=6.6Hz），MS（ESI）m/z：253（M+H）。
胺-34：2-甲氧基-1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙胺（单一对映异构体）<步骤-1>：6-（2，2，2-三氟乙氧基）烟醛（nicotinaldehyde）
通过与胺-2的步骤-1类似的方法，以28%的收率（2.11g，白色固体）从6-氯烟醛
（5.25g，37.1mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta10.0（1H，s），8.79（1H，d，J=2.2Hz），8.21（1H，dd，J=8.8，2.2Hz），7.17（1H，d，J=8.8Hz），5.12（2H，q，J=9.2Hz）。
<步骤-2>：2-（2，2，2-三氟乙氧基）-5-乙烯基吡啶
在-78℃和氮气氛下，将正丁基锂（5.14mL，13.4mmol）添加到甲基三苯基溴化膦
（4.41g，12.34mmol）的四氢呋喃（51mL）悬浮液中。将反应混合物加热至室温获取深红色叶立德（ylide）溶液。在冰冷下，在叶立德溶液中导入6-（2，2，2-三氟乙氧基）烟醛（2.11g，
10.3mmol，步骤-1）的四氢呋喃（10mL）中，并在室温下搅拌3小时。将反应混合物注入到水中，用醋酸乙酯萃取，使其在硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。将正己烷/醋酸乙酯（10：1）用作洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得1.56g（75%的收率）的无色油性标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.10（1H，d，J=2.6Hz），7.75（1H，dd，J=8.4，2.6Hz），
6.84（1H，d，J=8.4Hz），6.65（1H，dd，J=17.6，11.0Hz），5.68（1H，d，J=17.6Hz），5.27（1H，+
d，J=11.0Hz），4.76（2H，q，J=8.4Hz），MS（ESI）m/z：204（M+H）。
<步骤-3>：1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙烷-1，2-二醇（单一对映异构体）
在200mL烧瓶中填满叔丁醇（30mL）、水（30mL）及AD-mix-beta（10g，4.92mmol）。在室温下搅拌产生两个透明相。下部液相带明黄色。将混合物冷却至0℃。此时，溶解的盐的一部分沉淀。一次性添加2-（2，2，2-三氟乙氧基）-5-乙烯基吡啶（1.00g，4.92mmol，步骤-2），在0℃下将非均质浆液强烈搅拌15小时。过滤白色沉淀物，并在减压下去除滤液。
用醋酸乙酯萃取残留物，使其在硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。将正己烷/醋酸乙酯（1：3）用作洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得1.01g（86%的收率）的无色油性标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.11（1H，d，J=2.2Hz），7.66（1H，dd，J=8.4，2.2Hz），
6.86（1H，d，J=8.4Hz），4.79（1H，brs），4.75（2H，q，J=8.4Hz），3.76-3.60（2H，m），3.07+
（1H，brs），2.55（1H，brs），MS（ESI）m/z：238（M+H）。
<步骤-4>：2-羟基-2-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基4-甲基苯磺酸酯
（单一对映异构体）
在室温下，将1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙烷-1，2-二醇（1-（6-（2，
2，2-trifluoroethoxy)pyridin-3-yl)ethane-1，2-diol)（1.01g，4.24mmol，步骤-3，单一对映异构体）、对甲苯磺酰氯（0.97g，5.09mmol）及吡啶（3.43mL，42.4mmol）的二氯甲烷（21mL）混合物搅拌20小时。接着，将对甲苯磺酰氯（0.97g，5.09mmol）添加到反应混合物中并搅拌24小时。将反应混合物注入到水中，用醋酸乙酯萃取，使其在硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。将正己烷/醋酸乙酯（2：1～1：1）用作洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得1.64g（99%的收率）的无色油性标题化合物。
+
MS（ESI）m/z：392（M+H）。
<步骤-5>：5-（环氧乙烷-2-基）-2-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶（单一对映异构体）
在室温下，将2-羟基-2-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基4-甲基苯磺酸
酯（1.66g，4.25mmol，步骤-4，单一对映异构体）及碳酸钾（1.76g，12.8mmol）的甲醇（43mL）混合物搅拌2小时。过滤白色沉淀物并在真空中浓缩滤液。将残留物注入到水中，用醋酸乙酯萃取，使其在硫酸钠上干燥并在真空中浓缩而获得0.89g（95%的收率）的无色油性标题化合物。该物料没有进一步提纯而利用于下一个反应（步骤-6）。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.12（1H，d，J=2.2Hz），7.48（1H，dd，J=8.8，2.2Hz），
6.86（1H，d，J=8.8Hz），4.76（2H，q，J=8.4Hz），3.86（1H，dd，J=4.0，2.6Hz），3.18（1H，dd，J=5.1，4.0Hz），2.82（1H，dd，J=5.1，2.6Hz）。
<步骤-6>：2-叠氮-2-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙醇（单一对映异构
体）
将叠氮化钠（1.05g，16.2mmol）和高氯酸锂（6.45g，60.7mmol）添加到5-（环氧乙
烷-2-基）-2-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶（0.89g，4.04mmol，步骤-5，单一对映异构体）的乙腈（100mL）溶液中并回流搅拌5小时。过滤白色沉淀物，并在真空中浓缩滤液。将残留物注入到水中，用醋酸乙酯萃取，使其在硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。将正己烷/醋酸乙酯（1：1）用作洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得0.39g（37%的收率）的无色油性标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.12（1H，d，J=2.3Hz），7.65（1H，dd，J=8.6，2.3Hz），6.91（1H，d，J=8.6Hz），4.77（2H，q，J=8.6Hz），4.66（1H，t，J=6.3Hz），3.76（2H，t，J=6.3Hz）。
<步骤-7>：2-氨基-2-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙醇盐酸盐（单一对映
异构体）
通过与胺-4的步骤-6类似的方法，以54%的收率（0.22g，白色固体）从2-叠
氮-2-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙醇（0.39g，1.49mmol，步骤-6，单一对映异构体）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.54（2H，brs），8.30（1H，d，J=2.2Hz），7.96（1H，dd，J=8.4，2.2Hz），7.06（1H，d，J=8.4Hz），5.01（2H，q，J=9.2Hz），4.32（1H，m），3.72（2H，d，J=5.6Hz）。
<步骤-8>：（2-羟基-1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）氨基甲酸叔丁
酯（单一对映异构体）
通过与胺-3的步骤-1类似的方法，以99%的收率（0.049g，白色固体）从2-氨
基-2-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙醇盐酸盐（0.040g，0.147mmol，步骤-7，单一对映异构体）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.10（1H，d，J=2.2Hz），7.61（1H，dd，J=8.8，2.2Hz），
6.85（1H，d，J=8.8Hz），5.31（1H，brs），4.79-4.70（3H，m），3.92-3.74（2H，m），2.46（1H，+
brs），1.42（9H，s），MS（ESI）m/z：337（M+H）。
<步骤-9>：（2-甲氧基-1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）氨基甲酸叔
丁酯（单一对映异构体）
在室温和氮气氛下，于黑暗中将（2-羟基-1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）
乙基）氨基甲酸叔丁酯（0.049g，0.146mmol，步骤-8，单一对映异构体）、氧化银（0.68g，
2.91mmol）、碘甲烷（0.36mL，5.83mmol）及乙腈（1mL）的混合物搅拌2天。将醋酸乙酯用作洗脱剂，在硅胶（NH-gel）上通过柱色谱法提纯混合物而获得0.046g（90%的收率）的无色糖浆标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.10（1H，s），7.63（1H，dd，J=8.1，2.2Hz），6.83（1H，d，J=8.1Hz），5.33（1H，brs），4.78-4.70（3H，m），3.65-3.51（2H，m），3.35（3H，s），1.42+
（9H，s），MS（ESI）m/z：351（M+H）。
<步骤-10>：2-甲氧基-1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙胺（单一对映异
构体）
在室温下，将（2-甲氧基-1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）氨基甲酸叔丁酯（0.046g，0.131mmol，步骤-9，单一对映异构体）与4M盐酸醋酸乙酯溶液（4mL）的混合物搅拌2小时。去除溶剂之后，用甲醇（4mL）稀释残留物，应用到强阳离子交换柱（BondElute（注册商标）SCX，1g/6mL，Varian Inc.）中，并用甲醇（5mL）冲洗固相基质。用1M氨水的甲醇（5mL）对混合物粗品进行洗脱并在减压下进行浓缩而获得0.030g（91%的收率）的标题化合物无色糖浆。
1
H-NMR（270MHz，CDCl3）delta8.12（1H，d，J=2.6Hz），7.71（1H，dd，J=8.6，2.6Hz），
6.84（1H，d，J=8.6Hz），4.75（2H，q，J=8.6Hz），4.20-4.15（1H，m），3.49-3.33（2H，m），3.39+
（3H，s），MS（ESI）m/z：251（M+H）。
胺-35：（5-乙氧基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲胺盐酸盐
<步骤-1>：6-氯-5-乙氧基烟酸甲酯
通过与胺-4的步骤-2类似的方法，以43%的收率（0.68g，白色固体）从6-氯-5-羟
基烟酸甲酯（1.37g，7.28mmol）和代替了碘甲烷的碘乙烷制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.58（1H，d，J=1.8Hz），7.75（1H，d，J=1.8Hz），4.19（2H，+
q，J=7.0Hz），3.96（3H，s），1.52（3H，t，J=7.0Hz），MS（ESI）m/z：216（M+H）。
<步骤-2>：5-乙氧基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）烟酸甲酯
通过与胺-2的步骤-1类似的方法，以44%的收率（0.33g，白色固体）从6-氯-5-乙
氧基烟酸甲酯（0.58g，2.69mmol，步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（270MHz，CDCl3）delta8.37（1H，d，J=1.8Hz），7.66（1H，d，J=1.8Hz），4.88（2H，q，J=8.6Hz），4.15（2H，q，J=7.0Hz），3.92（3H，s），1.48（3H，t，J=7.0Hz），MS（ESI）m/z：
+
280（M+H）。
<步骤-3>：（5-乙氧基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲醇
通过与胺-4的步骤-3类似的方法，以＞99%的收率（0.30g，白色固体）从5-乙氧
基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）烟酸甲酯（0.33g，1.19mmol，步骤-2）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.65（1H，d，J=1.4Hz），7.19（1H，d，J=1.4Hz），4.83（2H，q，J=8.8Hz），4.64（2H，d，J=4.7Hz），4.11（2H，q，J=7.0Hz），1.47（3H，t，J=7.0Hz），+
MS（ESI）m/z：252（M+H）。
<步骤-4>：5-（氯甲基）-3-乙氧基-2-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶
通过与胺-4的步骤-4类似的方法，以＞99%的收率（0.27g，白色固体）从（5-乙氧
基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲醇（0.25g，1.19mmol，步骤-3）制备标题化合物。
MS（ESI）m/z：270（M+H）。
<步骤-5>：5-（叠氮甲基）-3-乙氧基-2-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶
通过与胺-4的步骤-5类似的方法，以87%的收率（0.28g，黄色油性）从5-（氯甲
基）-3-乙氧基-2-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶（0.32g，1.18mmol，步骤-4）制备标题化合物。
1
H-NMR（270MHz，CDCl3）delta7.63（1H，d，J=2.0Hz），7.08（1H，d，J=2.0Hz），4.83（2H，q，J=8.6Hz），4.29（2H，s），4.11（2H，q，J=6.9Hz），1.47（3H，t，J=6.9Hz），MS（ESI）m/z：
+
277（M+H）。
<步骤-6>：（5-乙氧基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲胺盐酸盐
通过与胺-4的步骤-6类似的方法，以49%的收率（0.14g，白色固体）从5-（叠氮甲
基）-3-乙氧基-2-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶（0.28g，1.03mmol，步骤-5）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.25（2H，brs），7.77（1H，d，J=1.8Hz），7.60（1H，d，J=1.8Hz），5.02（2H，q，J=9.2Hz），4.09（2H，q，J=6.9Hz），3.99（2H，s），1.36（3H，t，+
J=6.9Hz），MS（ESI）m/z：251（M+H）。
胺-36：（5-甲氧基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲胺盐酸盐
<步骤-1>：5-甲氧基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）烟酸甲酯
通过与胺-2的步骤-1类似的方法，以65%的收率（0.94g，白色固体）从6-氯-5-甲
氧基烟酸甲酯（1.10g，5.43mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.38（1H，d，J=1.8Hz），7.67（1H，d，J=1.8Hz），4.89（2H，+
q，J=8.4Hz），3.93（3H，s），3.92（3H，s），MS（ESI）m/z：266（M+H）。
<步骤-2>：（5-甲氧基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲醇
通过与胺-4的步骤-3类似的方法，以＞99%的收率（0.45g，白色固体）从5-甲氧
基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）烟酸甲酯（0.50g，1.89mmol，步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.65（1H，d，J=1.6Hz），7.20（1H，d，J=1.6Hz），4.83（2H，q，J=8.4Hz），4.66（2H，d，J=5.9Hz），3.90（3H，s），1.67（1H，t，J=5.9Hz），MS（ESI）m/z：
+
238（M+H）。
<步骤-3>：5-（氯甲基）-3-甲氧基-2-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶
通过与胺-4的步骤-4类似的方法，以＞99%的收率（0.43g，白色固体）从（5-甲氧
基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲醇（0.40g，1.67mmol，步骤-2）制备标题化合物。
+
MS（ESI）m/z：256（M+H）。
<步骤-4>：5-（叠氮甲基）-3-甲氧基-2-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶
通过与胺-4的步骤-5类似的方法，以91%的收率（0.45g，无色油性）从5-（氯甲
基）-3-甲氧基-2-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶（0.48g，1.89mmol，步骤-3）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.64（1H，d，J=1.8Hz），7.09（1H，d，J=1.8Hz），4.85（2H，+
q，J=8.4Hz），4.31（2H，s），3.91（3H，s），MS（ESI）m/z：263（M+H）。
<步骤-5>：（5-甲氧基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲胺盐酸盐
通过与胺-4的步骤-6类似的方法，以61%的收率（0.29g，白色固体）从5-（叠氮甲
基）-3-甲氧基-2-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶（0.45g，1.72mmol，步骤-4）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.44（2H，brs），7.78（1H，d，J=1.8Hz），7.70（1H，d，J=1.8Hz），4.98（2H，q，J=9.2Hz），4.15-3.88（2H，m），3.83（3H，s），MS（ESI）m/z：237+
（M+H）。
胺-37：（2-吗啉代-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲胺盐酸盐
<步骤-1>：2，2，2-三氟乙基2-氯-6-（2，2，2-三氟乙氧基）烟酸盐
通过与胺-13的步骤-3类似的方法，以84%的收率（1.64g，白色固体）从2-氯-6-羟
基烟酸（1.00g，5.76mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.26（1H，d，J=8.4Hz），6.89（1H，d，J=8.4Hz），4.81（2H，q，J=8.4Hz），4.69（2H，q，J=8.4Hz）。
<步骤-2>：2，2，2-三氟乙基2-吗啉代-6-（2，2，2-三氟乙氧基）烟酸盐
在140℃和微波辐射下，将2，2，2-三氟乙基2-氯-6-（2，2，2-三氟乙氧基）烟酸盐
（0.30g，0.89mmol，步骤-1）、吗啉（0.77mL，8.89mmol）及三乙胺（0.62mL，4.44mmol）的四氢呋喃（2mL）混合物搅拌10分钟。将反应混合物注入到水中，用醋酸乙酯萃取，使其在硫酸钠上干燥并在真空中浓缩而获得0.35g（＞99%的收率）的黄色固体标题化合物。该物料
没有进一步提纯而利用于下一个反应（步骤-3）。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.16（1H，d，J=8.4Hz），6.33（1H，d，J=8.4Hz），4.72（2H，q，J=8.4Hz），4.63（2H，q，J=8.4Hz），3.82（4H，t，J=4.8Hz），3.44（4H，t，J=4.8Hz）mS+
（ESI）m/z：389（M+H）。
<步骤-3>：（2-吗啉代-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲醇
通过与胺-4的步骤-3类似的方法，以＞99%的收率（0.26g，无色油性）从2，2，2-三
氟乙基2-吗啉代-6-（2，2，2-三氟乙氧基）烟酸盐（0.35g，0.90mmol，步骤-2）制备标题化合物。
+
MS（ESI）m/z：293（M+H）。
<步骤-4>：2-（（2-吗啉代-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲基）异吲哚啉-1，
3-二酮
通过与胺-24的步骤-3类似的方法，以11%的收率（0.04g，白色固体）从（2-吗啉
代-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲醇（0.27g，0.92mmol，步骤-3）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.87-7.84（2H，m），7.78-7.73（2H，m），7.43（1H，d，J=8.1Hz），6.48（1H，d，J=8.1Hz），4.86（2H，s），4.72（2H，q，J=8.4Hz），3.38（4H，t，+
J=4.8Hz），3.15（4H，J=4.8Hz），MS（ESI）m/z：422（M+H）。
<步骤-5>：（2-吗啉代-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲胺盐酸盐
通过与胺-24的步骤-4类似的方法，以＞99%的收率（0.03g，白色固体）从2-（（2-吗
啉代-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲基）异吲哚啉-1，3-二酮（0.04g，0.10mmol，步骤-4）制备标题化合物。
+
MS（ESI）m/z：292（M+H）。
胺-38：1-（5-乙氧基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙胺盐酸盐（单一对映
异构体）
<步骤-1>：6-氯-5-乙氧基烟酸
通过与胺-21的步骤-2类似的方法，以98%的收率（0.68g，白色固体）从6-氯-5-乙
氧基烟酸甲酯（0.74g，3.42mmol，胺-35的步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（270MHz，DMSO-d6）delta8.45（1H，d，J=1.5Hz），7.84（1H，d，J=1.5Hz），4.24+
（2H，q，J=7.7Hz），1.38（3H，t，J=7.7Hz），MS（ESI）m/z：202（M+H）。
<步骤-2>：6-氯-5-乙氧基-N-甲氧基-N-甲基烟酰胺
通过与胺-5的步骤-2类似的方法，以94%的收率（0.77g，黄色油性）从6-氯-5-乙
氧基烟酸（0.68g，3.35mmol，步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.37（1H，d，J=2.0Hz），7.56（1H，d，J=2.0Hz），4.16（2H，q，J=7.0Hz），3.57（3H，s），3.40（3H，s），1.51（3H，t，J=7.0Hz），MS（ESI）m/z：245（M+H）+
。
<步骤-3>：1-（6-氯-5-乙氧基吡啶-3-基）乙酮
通过与胺-1的步骤-3类似的方法，以85%的收率（0.54g，白色固体）从6-氯-5-乙
氧基-N-甲氧基-N-甲基烟酰胺（0.77g，3.16mmol，步骤-2）制备标题化合物。
1
H-NMR（270MHz，CDCl3）delta8.51（1H，d，J=2.0Hz），7.70（1H，d，J=2.0Hz），4.19（2H，+
q，J=7.8Hz），2.64（3H，s），1.51（3H，t，J=7.8Hz），MS（ESI）m/z：200（M+H）。
<步骤-4>：1-（5-乙氧基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙酮
通过与胺-2的步骤-1类似的方法，以81%的收率（0.58g，白色固体）从1-（6-氯-5-乙
氧基吡啶-3-基）乙酮（0.54g，2.69mmol，步骤-3）制备标题化合物。
1
H-NMR（270MHz，CDCl3）delta8.31（1H，d，J=1.8Hz），7.65（1H，d，J=1.8Hz），4.89（2H，q，J=9.5Hz），4.15（2H，q，J=7.7Hz），2.59（3H，s），1.48（3H，t，J=7.7Hz），MS（ESI）m/z：
+
264（M+H）。
<步骤-5>：（R）-N-（1-（5-乙氧基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（单一非对映异构体）
通过与胺-1的步骤-4类似的方法，以93%的收率（0.75g，无色油性）从1-（5-乙氧
基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙酮（0.58g，2.19mmol，步骤-4）和（R）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.67（1H，d，J=1.8Hz），7.15（1H，d，J=1.8Hz），4.82（2H，q，J=8.4Hz），4.67-4.43（1H，m），4.10（2H，q，J=7.0Hz），3.36（1H，brs），1.53（3H，+
d，J=6.6Hz），1.46（3H，t，J=7.0Hz），1.26（9H，s），MS（ESI）m/z：369（M+H）。
<步骤-6>：1-（5-乙氧基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙胺盐酸盐（单一对
映异构体）
通过与胺-1的步骤-5类似的方法，以81%的收率（0.50g，白色固体）从
（R）-N-（1-（5-乙氧基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（单一非对映异构体）（0.75g，2.04mmol，步骤-5）制备标题化合物。
1
H-NMR（270MHz，DMSO-d6）delta8.39（2H，brs），7.80（1H，d，J=1.8Hz），7.66（1H，d，J=1.8Hz），5.02（2H，q，J=10.3Hz），4.48-4.37（1H，m），4.13（2H，q，J=7.7Hz），1.52（3H，+
d，J=7.3Hz），1.37（3H，t，J=7.7Hz），MS（ESI）m/z：265（M+H）。
胺-39：1-（2-甲氧基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）-N-甲基甲胺盐酸盐
<步骤-1>：（（2-甲氧基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲基）氨基甲酸叔丁
酯
通过与胺-3的步骤-1类似的方法，以90%的收率（130mg，白色固体）从（2-甲氧
基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲胺（100mg，0.42mmol，胺-24的步骤-4）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.53（1H，d，J=8.1Hz），6.38（1H，d，J=8.0Hz），4.95（1H，brs），4.73（2H，q，J=8.8Hz），4.18（2H，d，J=5.1Hz），3.94（3H，s），1.44（9H，s），MS（ESI）+
m/z：337（M+H）。
<步骤-2>：（（2-甲氧基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲基）（甲基）氨基甲酸叔丁酯
通过与胺-3的步骤-2类似的方法，以80%的收率（100mg，透明无色油性）从（（2-甲
氧基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲基）氨基甲酸叔丁酯（120mg，0.36mmol，步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.43（1H，brs），6.40（1H，d，J=8.0Hz），4.74（2H，q，J=8.8Hz），4.32（2H，brs），3.93（3H，s），2.85（3H，s），1.46（9H，s），MS（ESI）m/z：351+
（M+H）。
<步骤-3>：1-（2-甲氧基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）-N-甲基甲胺盐酸
盐
通过与胺-3的步骤-3类似的方法，以＞99%的收率（74mg，白色固体）从（（2-甲氧
基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲基）（甲基）氨基甲酸叔丁酯（90mg，0.26mmol，步骤-2）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.75（2H，brs），7.84（1H，d，J=8.0Hz），6.62（1H，d，J=8.0Hz），5.05（2H，q，J=8.8Hz），4.02（2H，s），3.95（3H，s），3.33（3H，s），MS（ESI）m/+
z：251（M+H）。
胺-40：（2-（4-甲基哌嗪-1-基）-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲胺盐酸盐
<步骤-1>：2，2，2-三氟乙基2-（4-甲基哌嗪-1-基）-6-（2，2，2-三氟乙氧基）烟酸
盐
通过与胺-37的步骤-2类似的方法，以＞99%的收率（0.71g，黄色油性）从2，2，2-三
氟乙基2-氯-6-（2，2，2-三氟乙氧基）烟酸盐（0.75g，2.04mmol，胺-37的步骤-1）和代替了吗啉的1-甲基哌嗪制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.11（1H，d，J=8.4Hz），6.27（1H，d，J=8.4Hz），4.71（2H，q，J=8.4Hz），4.63（2H，q，J=8.4Hz），3.47（4H，t，J=5.1Hz）），2.51（4H，t，J=5.1Hz），2.33+
（3H，s），MS（ESI）m/z：402（M+H）。
<步骤-2>：（2-（4-甲基哌嗪-1-基）-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲醇
通过与胺-4的步骤-3类似的方法，以＞99%的收率（0.76g，无色油性）从2，2，2-三氟
乙基2-（4-甲基哌嗪-1-基）-6-（2，2，2-三氟乙氧基）烟酸盐（0.99g，2.48mmol，步骤-1）制备标题化合物。
+
MS（ESI）m/z：306（M+H）。
<步骤-3>：2-（（2-（4-甲基哌嗪-1-基）-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲
基）异吲哚啉-1，3-二酮
通过与胺-24的步骤-3类似的方法，以83%的收率（0.90g，白色固体）从（2-（4-甲基
哌嗪-1-基）-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲醇（0.76g，2.45mmol，步骤-2）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta7.91-7.83（4H，m），7.42（1H，d，J=8.4Hz），6.48（1H，d，J=8.4Hz），4.94（2H，q，J=9.2Hz），4.70（2H，s），3.12（4H，m），2.45（4H，m），2.21（3H，+
s），MS（ESI）m/z：435（M+H）。
<步骤-4>：（2-（4-甲基哌嗪-1-基）-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲胺盐
酸盐
通过与胺-24的步骤-4类似的方法，以＞99%的收率（0.78g，黄色固体）从
2-（（2-（4-甲基哌嗪-1-基）-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲基）异吲哚啉-1，
3-二酮（0.90g，2.06mmol，步骤-3）制备标题化合物。
+
MS（ESI）m/z：305（M+H）。
胺-41：（2-（哌啶-1-基）-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲胺
<步骤-1>：2，2，2-三氟乙基2-（哌啶-1-基）-6-（2，2，2-三氟乙氧基）烟酸盐
通过与胺-37的步骤-2类似的方法，以＞99%的收率（0.70g，无色油性）从2，2，2-三
氟乙基2-氯-6-（2，2，2-三氟乙氧基）烟酸盐（0.75g，2.04mmol，胺-37的步骤-1）和代替了吗啉的1-甲基哌嗪制备标题化合物。
1
H-NMR（270MHz，CDCl3）delta8.07（1H，d，J=8.6Hz），6.21（1H，d，J=8.6Hz），4.72（2H，q，J=8.6Hz），4.62（2H，q，J=8.6Hz），3.40（4H，brs），1.66（4H，brs），1.55（2H，brs），MS+
（ESI）m/z：387（M+H）。
<步骤-2>：（2-（哌啶-1-基）-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲醇
通过与胺-4的步骤-3类似的方法，以＞99%的收率（0.53g，无色油性）从2，2，2-三
氟乙基2-（哌啶-1-基）-6-（2，2，2-三氟乙氧基）烟酸盐（0.70g，1.81mmol，步骤-1）制备标题化合物。
+
MS（ESI）m/z：291（M+H）。
<步骤-3>：2-（（2-（哌啶-1-基）-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲基）异吲哚啉-1，3-二酮
通过与胺-24的步骤-3类似的方法，以75%的收率（0.58g，白色固体）从（2-（哌
啶-1-基）-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲醇（0.53g，1.83mmol，步骤-2）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta7.32-7.25（4H，m），6.82（1H，d，J=8.4Hz），5.85（1H，d，J=8.4Hz），4.35（2H，q，J=9.2Hz），4.11（2H，s），1.91（4H，m），1.06（4H，m），0.99（2H，+
m），MS（ESI）m/z：420（M+H）。
<步骤-4>：（2-（哌啶-1-基）-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲胺
通过与胺-24的步骤-4类似的方法，以＞99%的收率（0.40g，无色油性）从2-（（2-（哌啶-1-基）-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲基）异吲哚啉-1，3-二酮（0.58g，
1.38mmol，步骤-3）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.42（2H，brs），7.91（1H，d，J=8.1Hz），6.65（1H，d，J=8.1Hz），4.98（2H，q，J=9.2Hz），3.95（2H，d，J=5.5Hz），3.01（4H，m），1.64（4H，m），1.56（2H，m）。
胺-42：（5-氟-2-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲胺
<步骤-1>：2-氯-5-氟-6-（2，2，2-三氟乙氧基）烟酸甲酯
通过与胺-4的 步骤-2类似的方法，以55%的收率（1.7g，白色固体）从
2-氯-5-氟-6-（2，2，2-三氟乙氧基）烟酸（3.0g，11.0mmol，胺-12的步骤-1）制备标题化合物。
+
MS（ESI）m/z：288（M+H）。
<步骤-2>：5-氟-2-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）烟酸甲酯
通过与胺-27的步骤-3类似的方法，以75%的收率（280mg，透明无色油性）从
2-氯-5-氟-6-（2，2，2-三氟乙氧基）烟酸甲酯（400mg，1.4mmol，步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.95（1H，d，J=10.2Hz），4.88（2H，q，J=8.0Hz），3.90（3H，s），2.72（3H，s）。
<步骤-3>：（5-氟-2-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲醇
通过与胺-4的步骤-3类似的方法，以94%的收率（240mg，透明无色油性）从
5-氟-2-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）烟酸甲酯（280mg，1.0mmol，步骤-2）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.46（1H，d，J=10.3Hz），4.82（2H，q，J=8.8Hz），4.65+
（2H，s），2.39（3H，s），MS（ESI）m/z：240（M+H）。
<步骤-4>：2-（（5-氟-2-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲基）异吲哚
啉-1，3-二酮
通过与胺-24的步骤-3类似的方法，以81%的收率（290mg，白色固体）从（5-氟-2-甲
基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲醇（230mg，1.0mmol，步骤-3）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.90-7.82（2H，m），7.80-7.70（2H，m），7.44（1H，d，+
J=10.3Hz），4.85-4.75（4H，m），2.59（3H，s），MS（ESI）m/z：369（M+H）。
<步骤-5>：（5-氟-2-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲胺
通过与胺-24的步骤-4类似的方法，以94%的收率（170mg，白色固体）从
2-（（5-氟-2-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲基）异吲哚啉-1，3-二酮（280mg，0.77mmol，步骤-4）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.43（1H，d，J=10.3Hz），4.82（2H，q，J=8.8Hz），3.81（2H，s），2.39（3H，s），1.31（2H，brs）。
胺-43：（R）-（6-（（1，1，1-三氟丙烷-2-基）氧基）吡啶-3-基）甲胺盐酸盐
<步骤-1>：（R）-6-（（1，1，1-三氟丙烷-2-基）氧基）烟腈
通过与胺-1的步骤-1类似的方法，以76%的收率（592mg，无色油性）从6-氯烟腈
（500mg，3.61mmol）和代替了2，2，2-三氟乙醇的（R）-1，1，1-三氟丙烷-2-醇制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.48（1H，d，J=2.6Hz），7.86（1H，dd，J=8.8，2.6Hz），
6.92（1H，d，J=8.8Hz），5.81（1H，七重线，J=6.6Hz），1.52（3H，d，J=6.6Hz）。
<步骤-2>：（R）-（6-（（1，1，1-三氟丙烷-2-基）氧基）吡啶-3-基）甲胺盐酸盐
通过与胺-2的步骤-2类似的方法，以83%的收率（98mg，橘黄色固体）从（R）-6-（（1，
1，1-三氟丙烷-2-基）氧基）烟腈（100mg，0.46mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.43（2H，brs），8.29（1H，d，J=2.5Hz），7.95（1H，dd，J=8.4，2.5Hz），6.99（1H，d，J=8.4Hz），5.90（1H，七重线，J=6.6Hz），4.03-3.96（2H，m），+
1.43（3H，d，J=6.6Hz），MS（ESI）m/z：221（M+H）。
胺-44：（5-氟-2-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲胺
<步骤-1>：5-氟-2-甲氧基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）烟酸甲酯
在0℃下，在2-氯-5-氟-6-（2，2，2-三氟乙氧基）烟酸甲酯（1.1g，3.9mmol，胺-42
的步骤-1）的THF（35mL）搅拌悬浮液中添加甲醇钠（0.32g，5.8mmol）。在60℃下将混合物搅拌2小时并冷却至室温。将混合物注入到水中，用二氯甲烷（10mL×3）萃取。用水、盐水洗涤合并的有机层，并使其在硫酸钠上干燥。在减压下去除有机溶剂。将正己烷/醋酸乙酯（9：1）用作洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得310mg（28%的收率）的白色固体标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.02（1H，d，J=9.5Hz），4.83（2H，q，J=8.1Hz），4.01（3H，+
s），3.88（3H，s），MS（ESI）m/z：284（M+H）。
<步骤-2>：（5-氟-2-甲氧基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲醇
通过与胺-4的步骤-3类似的方法，以97%的收率（370mg，透明无色油性）从
5-氟-2-甲氧基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）烟酸甲酯（430mg，1.5mmol，步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.47（1H，d，J=9.5Hz），4.75（2H，q，J=8.8Hz），4.65-4.60+
（2H，m），3.99（3H，s），1.92（1H，brs），MS（ESI）m/z：256（M+H）。
<步骤-3>：2-（（5-氟-2-甲氧基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲基）异吲
哚啉-1，3-二酮
通过与胺-24的步骤-3类似的方法，以41%的收率（230mg，白色固体）从（5-氟-2-甲
氧基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲醇（370mg，1.4mmol，步骤-2）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.90-7.80（2H，m），7.75-7.70（2H，m），7.40（1H，d，J=10.3Hz），4.81（2H，s），4.73（2H，q，J=8.8Hz），3.97（3H，s），MS（ESI）m/z：385（M+H）+
。
<步骤-4>：（5-氟-2-甲氧基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲胺
通过与胺-24的步骤-4类似的方法，以95%的收率（170mg，白色固体）从
2-（（5-氟-2-甲氧基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲基）异吲哚啉-1，3-二酮（270mg，0.70mmol，步骤-3）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.40（1H，d，J=9.5Hz），4.75（2H，q，J=8.8Hz），3.98（3H，s），3.77（2H，s），1.55（2H，brs）。
胺-45：（2-乙氧基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲胺盐酸盐
<步骤-1>：2-乙氧基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）烟酸乙酯
将乙醇钠（1.4mL，3.55mmol，在乙醇中为20%）添加到2，2，2-三氟乙基2-氯-6-（2，
2，2-三氟乙氧基）烟酸盐（400mg，1.19mmol，胺-37的步骤-1）的四氢呋喃（15mL）溶液中并在室温下搅拌1小时。将反应混合物注入到水中，用醋酸乙酯萃取，使其在硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。将正己烷/醋酸乙酯（7：1）用作洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得305mg（88%的收率）白色固体标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.20（1H，d，J=8.2Hz），7.26（1H，d，J=8.2Hz），4.75（2H，q，J=8.4Hz），4.45（2H，q，J=7.0Hz），4.32（2H，q，J=7.0Hz），1.45（3H，t，J=7.0Hz），1.37+
（3H，t，J=7.0Hz），MS（ESI）m/z：294（M+H）。
<步骤-2>：（2-乙氧基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲醇
通过与胺-4的步骤-3类似的方法，以＞99%的收率（267mg，白色固体）从2-乙氧
基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）烟酸乙酯（305mg，1.04mmol，步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.53（1H，d，J=7.8Hz），6.40（1H，d，J=7.8Hz），4.72（2H，q，J=8.8Hz），4.59（2H，d，J=6.6Hz），4.40（2H，q，J=7.0Hz），2.13（1H，t，J=6.6Hz），1.41+
（3H，t，J=7.0Hz），MS（ESI）m/z：252（M+H）。
<步骤-3>：2-（（2-乙氧基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲基）异吲哚啉-1，
3-二酮
通过与胺-24的步骤-3类似的方法，以79%的收率（321mg，白色固体）从（2-乙氧
基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲醇（267mg，1.06mmol，步骤-2）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.91-7.80（2H，m），7.75-7.63（2H，m），7.53（1H，d，J=7.9Hz），6.35（1H，d，J=7.9Hz），4.80（2H，s），4.68（2H，q，J=8.4Hz），4.33（2H，q，+
J=7.3Hz），1.35（3H，t，J=7.3Hz），MS（ESI）m/z：381（M+H）。
<步骤-4>：（2-乙氧基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲胺盐酸盐
通过与胺-24的步骤-4类似的方法，以76%的收率（184mg，白色固体）从2-（（2-乙
氧基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲基）异吲哚啉-1，3-二酮（321mg，0.84mmol，步骤-3）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.11（2H，brs），7.79（1H，d，J=7.9Hz），6.57（1H，d，J=7.9Hz），5.01（2H，q，J=9.2Hz），4.38（2H，q，J=7.0Hz），3.93-3.79（2H，m），1.35（3H，t，+
J=7.0Hz），MS（ESI）m/z：251（M+H）。
胺-46：（5-（1-氨基乙基）-2-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲醇盐酸盐（单一对映异构体）
<步骤-1>：5-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）烟酸甲酯
通过与胺-4的步骤-2类似的方法，以88%的收率（2.87g，白色固体）从5-甲基-6-（2，
2，2-三氟乙氧基）烟酸（3.08g，13.1mmol，胺-17的步骤-1）制备标题化合物。
+
MS（ESI）m/z：250（M+H）。
<步骤-2>：5-（溴甲基）-6-（2，2，2-三氟乙氧基）烟酸甲酯
在85℃下，将N-溴代琥珀酰亚胺（464mg，2.61mmol）、2，2’-偶氮双（2-甲基丙腈）
（16mg，0.10mmol）及5-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）烟酸甲酯（500mg，2.01mmol，步骤-1）的二氯乙烷（10mL）搅拌4小时。冷却至室温之后，将反应混合物注入到水中，用二氯乙烷萃取，使其在硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。将正己烷/醋酸乙酯（10：1）用作洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得658mg（＞99%的收率）的无色油性标题化合物。
+
MS（ESI）m/z：329（M+H）。
<步骤-3>：5-（乙酰氧基甲基）-6-（2，2，2-三氟乙氧基）烟酸甲酯
在130℃下，将5-（溴甲基）-6-（2，2，2-三氟乙氧基）烟酸甲酯（0.68g，2.07mmol，步骤-2）与醋酸钠（0.51g，6.20mmol的DMA（10mL）混合物搅拌2小时。冷却至室温之后，将反应混合物注入到水中，用醋酸乙酯萃取，使其在硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。将正己烷/醋酸乙酯（6：1）用作洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得0.35g（56%的收率）的无色油性标题化合物。
+
MS（ESI）m/z：308（M+H）。
<步骤-4>：5-（羟基甲基）-6-（2，2，2-三氟乙氧基）烟酸
通过与胺-21的步骤-2类似的方法，以＞99%的收率（0.29g，白色固体）从5-（乙酰氧
基甲基）-6-（2，2，2-三氟乙氧基）烟酸甲酯（0.35g，1.15mmol，步骤-3）制备标题化合物。
+
MS（ESI）m/z：252（M+H）。
<步骤-5>：5-（羟基甲基）-N-甲氧基-N-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）烟酰胺
通过与胺-5的步骤-2类似的方法，以41%的收率（0.14g，无色油性）从5-（羟基甲
基）-6-（2，2，2-三氟乙氧基）烟酸（0.29g，1.15mmol，步骤-4）制备标题化合物。
+
MS（ESI）m/z：295（M+H）。
<步骤-6>：1-（5-（羟基甲基）-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙酮
通过与胺-1的步骤-3类似的方法，以97%的收率（0.12g，无色油性）从5-（羟基甲
基）-N-甲氧基-N-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）烟酰胺（0.14g，0.48mmol，步骤-5）制备标题化合物。
+
MS（ESI）m/z：250（M+H）。
<步骤-7>：（5-乙酰基-2-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）醋酸甲酯
在室温下，将1-（5-（羟基甲基）-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙酮（0.16g，
0.64mmol，步骤-6）、乙酸酐（0.18mL，1.91mmol）及三乙胺（0.44mL，3.19）的二氯甲烷（4mL）混合物搅拌3天。将反应混合物注入到水中，用醋酸乙酯萃取，使其在硫酸钠上干燥并在真空中浓缩而获得0.16g（86%的收率）的无色油性标题化合物。该物料没有进一步提纯而利用于下一个反应（步骤-8）。
+
MS（ESI）m/z：292（M+H）。
<步骤-8>：（R）-N-（1-（5-（羟基甲基）-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙
基）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（单一非对映异构体）
通过与胺-1的步骤-4类似的方法，以57%的收率（0.11g，无色油性）从（5-乙酰
基-2-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）醋酸甲酯（0.16g，0.55mmol，步骤-7）和（R）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺制备标题化合物。
+
MS（ESI）m/z：355（M+H）。
<步骤-9>：（5-（1-氨基乙基）-2-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲醇盐酸盐（单一对映异构体）
通过与胺-1的步骤-5类似的方法，以＞99%的收率（0.09g，白色固体）从
（R）-N-（1-（5-（羟基甲基）-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（单一非对映异构体）（0.11g，0.32mmol，步骤-8）制备标题化合物。
+
MS（ESI）m/z：251（M+H）。
胺-47：（5-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲胺盐酸盐
<步骤-1>：（5-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲醇
通过与胺-4的步骤-3类似的方法，以99%的收率（0.70g，无色油性）从5-甲基-6-（2，
2，2-三氟乙氧基）烟酸甲酯（0.80g，3.21mmol，胺-46的步骤-1）制备标题化合物。
+
MS（ESI）m/z：222（M+H）。
<步骤-2>：5-（氯甲基）-3-甲基-2-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶
通过与胺-4的步骤-4类似的方法，以99%的收率（0.75g，白色固体）从（5-甲基-6-（2，
2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲醇（0.70g，3.18mmol，步骤-1）制备标题化合物。
<步骤-3>：5-（叠氮甲基）-3-甲基-2-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶
通过与胺-4的步骤-5类似的方法，以99%的收率（0.77g，无色油性）从5-（氯甲
基）-3-甲基-2-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶（0.75g，3.15mmol，步骤-2）制备标题化合物。
<步骤-4>：（5-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲胺盐酸盐
通过与胺-4的步骤-6类似的方法，以46%的收率（0.37g，白色固体）从5-（叠氮甲
基）-3-甲基-2-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶（0.77g，3.12mmol，步骤-3）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.41（2H，brs），8.12（1H，d，J=2.2Hz），7.80（1H，d，+
J=1.5Hz），5.02（2H，q，J=9.2Hz），3.96（2H，s），2.18（3H，s），MS（ESI）m/z：221（M+H）。
胺-48：N-甲基-1-（5-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙胺盐酸盐（单
一对映异构体）
<步骤-1>：（1-（5-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）氨基甲酸叔丁
酯（单一对映异构体）
通过与胺-3的步骤-1类似的方法，以95%的收率（71mg，白色固体）从1-（5-甲
基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙胺盐酸盐（单一对映异构体）（60mg，0.22mmol，胺-17）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.91（1H，brs），7.39（1H，brs），4.87-4.63（4H，m），+
2.23（3H，s），1.45-1.42（3H，m），1.42（9H，s），MS（ESI）m/z：335（M+H）。
<步骤-2>：甲基（1-（5-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）氨基甲酸
叔丁酯（单一对映异构体）
通过与胺-3的步骤-2类似的方法，以92%的收率（68mg，无色油性）从（1-（5-甲
基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）氨基甲酸叔丁酯（单一对映异构体）（71mg，
0.21mmol，步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.87（1H，d，J=2.2Hz），7.36（1H，d，J=2.2Hz），5.51-5.32（1H，m），4.75（2H，q，J=8.8Hz），2.58（3H，s），2.22（3H，s），1.49（9H，s），1.49-1.47（3H，+
m），MS（ESI）m/z：349（M+H）。
<步骤-3>：N-甲基-1-（5-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙胺盐酸盐
（单一对映异构体）
通过与胺-3的步骤-3类似的方法，以68%的收率（38mg，白色固体）从甲基（1-（5-甲
基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）氨基甲酸叔丁酯（单一对映异构体）（68mg，
0.19mmol，步骤-2）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.13（1H，d，J=2.2Hz），7.83（1H，d，J=2.2Hz），5.02（2H，q，J=9.2Hz），4.34-4.24（1H，m），2.39（3H，s），2.20（3H，s），1.53（3H，d，J=7.0Hz），+
MS（ESI）m/z：249（M+H）。
胺-49：N-甲基-1-（5-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲胺盐酸盐
<步骤-1>：（（5-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲基）氨基甲酸叔丁酯
通过与胺-3的步骤-1类似的方法，以87%的收率（65mg，白色固体）从（5-甲基-6-（2，
2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲胺盐酸盐（60mg，0.23mmol，胺-47）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.86（1H，brs），7.41（1H，brs），4.84-4.68（3H，m），+
4.26-4.18（2H，m），2.22（3H，s），1.46（9H，s），MS（ESI）m/z：321（M+H）。
<步骤-2>：甲基（（5-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲基）氨基甲酸叔
丁酯
通过与胺-3的步骤-2类似的方法，以＞99%的收率（68mg，无色油性）从（（5-甲
基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲基）氨基甲酸叔丁酯（65mg，0.20mmol，步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.84-7.81（1H，m），7.41-7.34（1H，m），4.75（2H，q，J=8.4Hz），4.32（2H，brs），2.79（3H，brs），2.23（3H，s），1.49（9H，s），MS（ESI）m/z：335+
（M+H）。
<步骤-3>：N-甲基-1-（5-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲胺盐酸盐
通过与胺-3的步骤-3类似的方法，以84%的收率（47mg，白色固体）从甲基（（5-甲
基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲基）氨基甲酸叔丁酯（68mg，0.20mmol，步骤-2）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.96（1H，m），8.12（1H，d，J=2.6Hz），7.79（1H，d，J=2.6Hz），5.02（2H，q，J=9.2Hz），4.06（2H，t，J=5.9Hz），2.54-2.48（3H，m），2.19（3H，+
s），MS（ESI）m/z：235（M+H）。
胺-50：（3-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-2-基）甲胺盐酸盐
<步骤-1>：5-甲基-2-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶
通过与胺-1的步骤-1类似的方法，以12%的收率（0.55g，无色油性）从2-氯-5-甲
基吡啶（3.00g，23.5mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.93（1H，s），7.45（1H，dd，J=8.4，2.6Hz），6.76（1H，d，J=8.4Hz），4.72（2H，q，J=8.8Hz），2.26（3H，s）。
<步骤-2>：5-甲基-2-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶1-氧化物
在室温下，将5-甲基-2-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶（0.55g，2.88mmol，步骤-1）与间氯过氧苯甲酸（1.66g，5.77mmol）的二氯甲烷（50mL）混合物搅拌20小时。将反应混合物注入到2M氢氧化钠中，用醋酸乙酯萃取，使其在硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。将醋酸乙酯/甲醇（10：1）用作洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得0.14g（24%的收率）的白色固体标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.08（1H，s），7.10（1H，dd，J=8.4，1.5Hz），7.03（1H，+
d，J=8.4Hz），4.84（2H，q，J=8.4Hz），2.28（3H，s），MS（ESI）m/z：208（M+H）。
<步骤-3>：3-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）-2-氰基吡啶
将氰化三甲基硅烷（0.19mL，1.40mmol）滴加到5-甲基-2-（2，2，2-三氟乙氧基）吡
啶1-氧化物（0.14g，0.70mmol，步骤-2）与二甲基氨基甲酰氯（0.1mL，1.05mmol）的乙腈（10mL）溶液中，并在室温下搅拌2天。接着，将氰化三甲基硅烷（0.19mL，1.40mmol）和二甲基氨基甲酰氯（0.1mL，1.05mmol）添加到反应混合物中并回流搅拌20小时。冷却到室温之后，将反应混合物注入到水中，用醋酸乙酯萃取，使其在硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。
将正己烷/醋酸乙酯（2：1～1：1）用作洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得
44mg（29%的收率）的无色油性标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.61（1H，d，J=8.4Hz），7.02（1H，d，J=8.4Hz），4.74（2H，q，J=8.4Hz），2.50（3H，s）。
<步骤-4>：（3-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-2-基）甲胺盐酸盐
通过与胺-2的步骤-2类似的方法，以69%的收率（36mg，白色固体）从3-甲基-6-（2，
2，2-三氟乙氧基）-2-氰基吡啶（44mg，0.20mmol，步骤-3）制备标题化合物。
+
MS（ESI）m/z：221（M+H）。
胺-51：（4-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-2-基）甲胺盐酸盐
<步骤-1>：2-氯-4-甲基吡啶1-氧化物
通过与胺-50的步骤-2类似的方法，以28%的收率（0.94g，黄色油性）从2-氯-4-甲
基吡啶（3.00g，23.5mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.25（1H，d，J=6.6Hz），7.32（1H，d，J=2.2Hz），7.02（1H，+
dd，J=6.6，2.2Hz），2.36（3H，s），MS（ESI）m/z：144（M+H）。
<步骤-2>：4-甲基-2-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶1-氧化物
通过与胺-1的步骤-1类似的方法，以12%的收率（166mg，白色固体）从2-氯-4-甲
基吡啶1-氧化物（0.94g，6.51mmol，步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.09（1H，d，J=6.6Hz），7.27-6.90（2H，m），4.90（2H，+
q，J=8.4Hz），2.36（3H，s），MS（ESI）m/z：208（M+H）。
<步骤-3>：4-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）-2-氰基吡啶
通过与胺-50的步骤-3类似的方法，以21%的收率（36mg，无色油性）从4-甲基-2-（2，
2，2-三氟乙氧基）吡啶1-氧化物（166mg，0.80mmol，步骤-2）制备标题化合物。
1
H-NMR（270MHz，CDCl3）delta7.22（1H，s），6.89（1H，s），4.74（2H，q，J=8.6Hz），2.37+
（3H，s），MS（ESI）m/z：217（M+H）。
<步骤-4>：（4-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-2-基）甲胺盐酸盐
通过与胺-2的步骤-2类似的方法，以69%的收率（43mg，白色固体）从3-甲基-6-（2，
2，2-三氟乙氧基）-2-氰基吡啶（36mg，0.20mmol，步骤-3）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.21（2H，brs），7.00（1H，s），6.81（1H，s），5.13（2H，+
q，J=9.2Hz），4.08（2H，s），2.31（3H，s），MS（ESI）m/z：221（M+H）。
胺-52：（5-氯-6-（2，2-二氟乙氧基）吡啶-3-基）甲胺盐酸盐
<步骤-1>：5-氯-6-（2，2-二氟乙氧基）烟酸
通过与胺-1的步骤-1类似的方法，以83%的收率（4.12g，白色固体）从5，6-二氯烟
酸（4.00g，20.8mmol）和代替了2，2，2-三氟乙醇的2，2-二氟乙醇制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta13.4（1H，brs），8.65（1H，d，J=1.8Hz），8.28（1H，d，J=1.8Hz），6.44（1H，tt，J=54.3，3.3Hz），4.73（2H，td，J=15.0，3.3Hz），MS（ESI）m/z：236-
（M-H）。
<步骤-2>：5-氯-6-（2，2-二氟乙氧基）烟酸甲酯
通过与胺-27的步骤-2类似的方法，以99%的收率（1.57g，白色固体）从5-氯-6-（2，
2-二氟乙氧基）烟酸（1.5g，6.31mmol，步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.68（1H，d，J=2.2Hz），8.33（1H，d，J=2.2Hz），6.44（1H，tt，J=54.3，3.3Hz），4.74（2H，td，J=14.7，3.3Hz），3.86（3H，s），MS（ESI）m/z：252+
（M+H）。
<步骤-3>：（5-氯-6-（2，2-二氟乙氧基）吡啶-3-基）甲醇
通过与胺-4的步骤-3类似的方法，以62%的收率（0.87g，无色油性）从5-氯-6-（2，
2-二氟乙氧基）烟酸甲酯（1.57g，6.25mmol，步骤-2）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.99（1H，d，J=2.2Hz），7.74（1H，d，J=2.2Hz），6.16（1H，tt，J=55.4，4.4Hz），4.65（2H，d，J=5.5Hz），4.60（2H，td，J=13.2，4.0Hz），MS（ESI）m/z：
+
224（M+H）。
<步骤-4>：2-（（5-氯-6-（2，2-二氟乙氧基）吡啶-3-基）甲基）异吲哚啉-1，3-二
酮
通过与胺-24的步骤-3类似的方法，以93%的收率（1.27g，白色固体）从（5-氯-6-（2，
2-二氟乙氧基）吡啶-3-基）甲醇（0.87g，3.88mmol，步骤-3）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.14-7.81（6H，m），6.38（1H，tt，J=54.7，3.3Hz），+
4.75（2H，s），4.62（2H，td，J=15.0，3.3Hz），MS（ESI）m/z：353（M+H）。
<步骤-5>：（5-氯-6-（2，2-二氟乙氧基）吡啶-3-基）甲胺盐酸盐
通过与胺-24的步骤-4类似的方法，以91%的收率（0.85g，白色固体）从
2-（（5-氯-6-（2，2-二氟乙氧基）吡啶-3-基）甲基）异吲哚啉-1，3-二酮（1.27g，3.60mmol，步骤-4）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.43（2H，brs），8.24（1H，d，J=2.2Hz），8.16（1H，d，J=2.2Hz），6.14（1H，tt，J=54.3，3.3Hz），4.67（2H，td，J=15.0，3.3Hz），4.03（2H，m），MS+
（ESI）m/z：223（M+H）。
胺-53：1-（5-氯-6-（2，2-二氟乙氧基）吡啶-3-基）乙胺盐酸盐（单一对映异构体）
<步骤-1>：5-氯-6-（2，2-二氟乙氧基）-N-甲氧基-N-甲基烟酰胺
通过与胺-5的步骤-2类似的方法，以70%的收率（3.38g，无色油性）从5-氯-6-（2，
2-二氟乙氧基）烟酸（4.07g，3.60mmol，胺-52的步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.50（1H，d，J=1.8Hz），8.11（1H，d，J=1.8Hz），6.17（1H，tt，J=55.4，4.0Hz），4.64（2H，td，J=13.2，4.0Hz），4.68（3H，s），3.37（3H，s），MS（ESI）+
m/z：281（M+H）。
<步骤-2>：1-（5-氯-6-（2，2-二氟乙氧基）吡啶-3-基）乙酮
通过与胺-1的步骤-3类似的方法，以＞99%的收率（2.84g，白色固体）从5-氯-6-（2，
2-二氟乙氧基）-N-甲氧基-N-甲基烟酰胺（3.38g，3.60mmol，步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.74（1H，d，J=2.3Hz），8.34（1H，d，J=2.3Hz），6.43（1H，tt，J=54.4，3.3Hz），4.75（2H，td，J=14.8，3.3Hz），2.57（3H，s），MS（ESI）m/z：236+
（M+H）。
<步骤-3>：（R）-N-（1-（5-氯-6-（2，2-二氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）-2-甲基
丙烷-2-亚磺酰胺（单一非对映异构体）
通过与胺-1的步骤-4类似的方法，以85%的收率（3.56g，白色固体）从1-（5-氯-6-（2，
2-二氟乙氧基）吡啶-3-基）乙酮（2.88g，12.2mmol，步骤-2）和（R）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.00（1H，d，J=2.2Hz），7.68（1H，d，J=2.2Hz），6.15（1H，tt，J=55.8，4.4Hz），4.58（2H，td，J=13.2，4.4Hz），4.52（1H，m），3.37（1H，brs），1.51（3H，+
d，J=6.6Hz），1.22（9H，s），MS（ESI）m/z：341（M+H）。
<步骤-4>：1-（5-氯-6-（2，2-二氟乙氧基）吡啶-3-基）乙胺盐酸盐（单一对映异构
体）
通过与胺-1的步骤-5类似的方法，以87%的收率（2.49g，白色固体）从
（R）-N-（1-（5-氯-6-（2，2-二氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（单一非对映异构体）（3.56g，10.5mmol，步骤-3）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.57（2H，brs），8.27（1H，d，J=2.2Hz），8.20（1H，d，J=2.2Hz），6.41（1H，tt，J=54.3，3.3Hz），4.67（2H，td，J=15.0，3.7Hz），4.46（1H，q，+
J=6.6Hz），1.52（3H，d，J=6.6Hz），MS（ESI）m/z：237（M+H）。
胺-54：（6-（2，2，3，3-四氟丙氧基）吡啶-3-基）甲胺盐酸盐
<步骤-1>：5-（氯甲基）-2-（2，2，3，3-四氟丙氧基）吡啶
通过与胺-4的步骤-4类似的方法，以＞99%的收率（550mg，棕色油性）从（6-（2，2，
3，3-四氟丙氧基）吡啶-3-基）甲醇（500mg，2.1mmol）制备标题化合物。
+
MS（ESI）m/z：258（M+H）。
<步骤-2>：5-（叠氮甲基）-2-（2，2，3，3-四氟丙氧基）吡啶
通过与胺-4的步骤-5类似的方法，以50%的收率（280mg，透明无色油性）从5-（氯甲
基）-2-（2，2，3，3-四氟丙氧基）吡啶（540mg，2.1mmol，步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.10（1H，d，J=2.9Hz），7.62（1H，dd，J=8.8，2.9Hz），
8.87（1H，d，J=8.0Hz），6.01（1H，tt，J=53.5，5.1Hz），4.75（2H，tt，J=12.5，1.5Hz），4.32+
（2H，s），MS（ESI）m/z：265（M+H）。
<步骤-3>：（6-（2，2，3，3-四氟丙氧基）吡啶-3-基）甲胺盐酸盐
在5-（叠氮甲基）-2-（2，2，3，3-四氟丙氧基）吡啶（110mg，2.1mmol，步骤-2）的甲醇（3.5mL）与2M盐酸（0.2mL）的搅拌溶液中添加10%碳钯（10mg）。在室温和氢气氛（1atm）下将混合物搅拌4小时。用硅藻土垫过滤混合物并用甲醇洗涤。在真空中浓缩滤液而获得
110mg（93%的收率）的白色固体标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.39（3H，brs），8.31（1H，d，J=2.2Hz），7.96（1H，dd，J=8.8，2.2Hz），7.02（1H，d，J=8.8Hz），6.68（1H，tt，J=52.0，5.9Hz），4.88（2H，t，J=14.6Hz），4.01（2H，s）。
胺-55：（4-甲基-5-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-2-基）甲胺盐酸盐
<步骤-1>：4-甲基-5-（2，2，2-三氟乙氧基）-2-氰基吡啶
在微波辐射下，将5-溴-4-甲基-2-氰基吡啶（0.30g，1.52mmol）、2，2，2-三氟乙醇
（0.55mL，7.61mmol）、碘化铜（I）（0.029g，0.152mmol）及1，10-二氮杂菲（0.03g）的混合物搅拌3小时。将反应混合物注入到水中，用醋酸乙酯萃取，使其在硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。将正己烷/醋酸乙酯（4：1）用作洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得
26.5mg（8%的收率）的无色油性标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.22（1H，s），7.55（1H，s），4.53（2H，q，J=7.7Hz），2.34+
（3H，s），MS（ESI）m/z：217（M+H）。
<步骤-2>：（4-甲基-5-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-2-基）甲胺盐酸盐
通过与胺-2的步骤-2类似的方法，以58%的收率（18mg，白色固体）从4-甲基-5-（2，
2，2-三氟乙氧基）-2-氰基吡啶（27mg，0.12mmol，步骤-1）制备标题化合物。
+
MS（ESI）m/z：221（M+H）。
胺-56：（6-（2，2，3，3，3-五氟丙氧基）吡啶-3-基）甲胺盐酸盐
<步骤-1>：6-（2，2，3，3，3-五氟丙氧基）烟酸甲酯
在0℃下，在氢化钠（3.9g，96mmol，在油中为60%）的N，N-二甲基乙酰胺（160mL）搅拌悬浮液中滴加2，2，3，3，3-五氟丙烷-1-醇（6.4mL，64mmol）。搅拌10分钟之后，在0℃下滴加6-氯烟酸甲酯（5.5g，32mmol）的N，N-二甲基乙酰胺（10mL）溶液，并在室温下将混合物搅拌30分钟。接着，在90℃下将混合物搅拌2小时。冷却到室温之后，添加2M含水氢氧化钠（pH约为6）。用正己烷/醋酸乙酯（1：2，200mL）萃取混合物。用水、盐水洗涤有机层，并使其在硫酸钠上干燥。在减压下浓缩有机溶剂，将正己烷/醋酸乙酯（30：1）用作洗脱剂，在胺胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得3.1g（34%的收率）的棕色油性标题化合物。
+
MS（ESI）m/z：286（M+H）。
<步骤-2>：（6-（2，2，3，3，3-五氟丙氧基）吡啶-3-基）甲醇
通过与胺-4的步骤-3类似的方法，以83%的收率（2.3g，白色固体）从6-（2，2，3，3，
3-五氟丙氧基）烟酸甲酯（3.1g，10.8mmol，步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.12（1H，d，J=2.2Hz），7.69（1H，dd，J=8.0，2.2Hz），
6.86（1H，d，J=8.0Hz），4.84（2H，t，J=13.2Hz），4.66（2H，s），1.76（1H，brs），MS（ESI）+
m/z：258（M+H）。
<步骤-3>：5-（氯甲基）-2-（2，2，3，3，3-五氟丙氧基）吡啶
通过与胺-4的步骤-4类似的方法，以＞99%的收率（2.5g，棕色油性）从（6-（2，2，3，
3，3-五氟丙氧基）吡啶-3-基）甲醇（2.3g，8.9mmol，步骤-2）制备标题化合物。
+
MS（ESI）m/z：240（M-Cl）。
<步骤-4>：5-（叠氮甲基）-2-（2，2，3，3，3-五氟丙氧基）吡啶
通过与胺-4的步骤-5类似的方法，以69%的收率（1.7g，白色固体）从5-（氯甲
基）-2-（2，2，3，3，3-五氟丙氧基）吡啶（2.5g，8.9mmol，步骤-3）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.10（1H，d，J=2.2Hz），7.63（1H，dd，J=8.8，2.2Hz），
6.90（1H，d，J=8.1Hz），4.85（2H，t，J=13.9Hz），4.32（2H，s）。
<步骤-4>：（6-（2，2，3，3，3-五氟丙氧基）吡啶-3-基）甲胺盐酸盐
通过与胺-54的步骤-3类似的方法，以90%的收率（1.8g，白色固体）从5-（叠氮甲
基）-2-（2，2，3，3，3-五氟丙氧基）吡啶（1.7g，6.1mmol，步骤-3）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.36（3H，brs），8.31（1H，s），7.96（1H，d，J=8.0Hz），
7.05（1H，d，J=8.1Hz），5.13（2H，t，J=12.5Hz），4.06-3.98（2H，m）。
胺-57：1-（6-（2，2，3，3-四氟丙氧基）吡啶-3-基）乙胺盐酸盐（单一对映异构体）<步骤-1>：N-甲氧基-N-甲基-6-（2，2，3，3-四氟丙氧基）烟酰胺
通过与胺-5的步骤-2类似的方法，以87%的收率（7.0g，浅棕色油性）从6-（2，2，3，
3-四氟丙氧基）烟酸（6.9g，27.0mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.62（1H，d，J=2.2Hz），8.06（1H，dd，J=8.8，2.2Hz），
6.86（1H，d，J=8.1Hz），6.01（1H，tt，J=52.7，4.4Hz），4.79（2H，tt，J=12.5，1.5Hz），3.58+
（3H，s），3.38（3H，s），MS（ESI）m/z：297（M+H）。
<步骤-2>：1-（6-（2，2，3，3-四氟丙氧基）吡啶-3-基）乙酮
通过与胺-1的步骤-3类似的方法，以94%的收率（5.6g，棕色油性）从N-甲氧基-N-甲
基-6-（2，2，3，3-四氟丙氧基）烟酰胺（7.0g，24.0mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.76（1H，d，J=2.2Hz），8.21（1H，dd，J=8.8，2.9Hz），
6.91（1H，d，J=8.8Hz），6.00（1H，tt，J=52.7，4.4Hz），4.83（2H，t，J=13.2Hz），2.60（3H，+
s），MS（ESI）m/z：252（M+H）。
<步骤-3>：（R）-2-甲基-N-（1-（6-（2，2，3，3-四氟丙氧基）吡啶-3-基）乙基）丙烷-2-亚磺酰胺（单一非对映异构体）
通过与胺-1的步骤-4类似的方法，以76%的收率（6.0g，浅棕色油性）从1-（6-（2，
2，3，3-四氟丙氧基）吡啶-3-基）乙酮（5.6g，22.2mmol）和（R）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.13（1H，d，J=2.2Hz），7.66（1H，dd，J=8.8，2.2Hz），
6.83（1H，d，J=8.8Hz），6.01（1H，tt，J=53.5，5.1Hz），4.74（2H，t，J=13.2Hz），4.60-4.50+
（1H，m），3.36（1H，brs），1.52（3H，d，J=6.6Hz），1.23（9H，s），MS（ESI）m/z：357（M+H），-
355（M-H）。
<步骤-4>：1-（6-（2，2，3，3-四氟丙氧基）吡啶-3-基）乙胺盐酸盐（单一对映异构
体）
通过与胺-1的步骤-5类似的方法，以93%的收率（5.1g，白色固体）从（R）-2-甲
基-N-（1-（6-（2，2，3，3-四氟丙氧基）吡啶-3-基）乙基）丙烷-2-亚磺酰胺（5.1g，
16.8mmol，单一非对映异构体）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.62（3H，brs），8.33（1H，d，J=2.2Hz），8.01（1H，dd，J=8.6，2.2Hz），7.03（1H，d，J=8.1Hz），6.68（1H，tt，J=51.3，5.9Hz），4.88（2H，t，J=14.6Hz），4.50-4.30（1H，m），1.53（3H，d，J=6.6Hz）。
胺-58：1-（3-氯-4-（2，2，2-三氟乙氧基）苯基）乙胺盐酸盐（单一对映异构体）
<步骤-1>：3-氯-N-甲氧基-N-甲基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）苯甲酰胺
通过与胺-5的步骤-2类似的方法，以98%的收率（1.2g，白色固体）从3-氯-4-（2，
2，2-三氟乙氧基）苯甲酸（1.0g，3.9mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.85（1H，d，J=2.2Hz），7.67（1H，dd，J=8.8，2.2Hz），
6.96（1H，d，J=8.1Hz），4.47（2H，q，J=7.3Hz），3.56（3H，s），3.36（3H，s），MS（ESI）m/z：
+
298（M+H）。
<步骤-2>：1-（3-氯-4-（2，2，2-三氟乙氧基）苯基）乙酮
通过与胺-1的步骤-3类似的方法，以＞99%的收率（1.2g，浅黄色固体）从3-氯-N-甲
氧基-N-甲基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）苯甲酰胺（1.2g，3.9mmol，步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.03（1H，d，J=2.2Hz），7.87（1H，dd，J=8.8，2.2Hz），
6.99（1H，d，J=8.0Hz），4.49（2H，q，J=8.1Hz），2.58（3H，s）。
<步骤-3>：（R）-N-（1-（3-氯-4-（2，2，2-三氟乙氧基）苯基）乙基）-2-甲基丙
烷-2-亚磺酰胺（单一非对映异构体）
通过与胺-1的步骤-4类似的方法，以58%的收率（940mg，透明无色油性）从
1-（3-氯-4-（2，2，2-三氟乙氧基）苯基）乙酮（390mg，1.6mmol，步骤-2）和（R）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.39（1H，d，J=2.2Hz），7.22（1H，dd，J=8.8，2.2Hz），
6.94（1H，d，J=8.8Hz），4.53-4.45（1H，m），4.39（2H，q，J=8.0Hz），3.35（1H，brs），1.49+
（3H，d，J=6.6Hz），1.24（9H，s），MS（ESI）m/z：358（M+H）。
<步骤-4>：1-（3-氯-4-（2，2，2-三氟乙氧基）苯基）乙胺盐酸盐（单一对映异构体）通过与胺-1的步骤-5类似的方法，以62%的收率（470mg，白色固体）从
（R）-N-（1-（3-氯-4-（2，2，2-三氟乙氧基）苯基）乙基）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（单一非对映异构体）（940mg，2.6mmol，步骤-3）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.31（3H，brs），7.65（1H，s），7.46（1H，d，J=8.1Hz），
7.34（1H，d，J=8.1Hz），4.90（2H，q，J=8.8Hz），4.45-4.30（1H，m），1.47（3H，d，J=6.6Hz）。
胺-59：（6-（3，3，3-三氟丙基）吡啶-3-基）甲胺盐酸盐
<步骤-1>：（3，3，3-三氟丙基）溴化镁
将镁（0.30g，12.4mmol）添加到直火干燥（flame dried）烧瓶中。将3-溴-1，1，1-三氟丙烷（1.2mL，11.3mmol）和四氢呋喃（11mL）添加到烧瓶中并回流搅拌2小时。该物料利用于下一个反应（步骤-2）。
<步骤-2>：6-（3，3，3-三氟丙基）烟酸甲酯
将（3，3，3-三氟丙基）溴化镁（8.16mL，8.16mmol，步骤-1）添加到6-氯烟酸甲酯
（0.70g，4.08mmol）、三乙酰丙酮铁（III）（0.14g，0.41mmol）及1-甲基-2-吡咯烷酮（0.23mL，2.39mmol）的四氢呋喃（23mL）溶液中并在室温下搅拌30分钟。将反应混合物注入到水中，用醋酸乙酯萃取，使其在硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。将正己烷/醋酸乙酯（3：
1）用作洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得0.95g（99%的收率）的白色固体标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta9.14（1H，d，J=2.2Hz），8.22（1H，dd，J=8.1，2.2Hz），
7.27（1H，d，J=8.1Hz），3.95（3H，s），3.13-3.08（2H，m），2.71-2.55（2H，m），MS（ESI）m/+
z：234（M+H）。
<步骤-3>：（6-（3，3，3-三氟丙基）吡啶-3-基）甲醇
通过与胺-4的步骤-3类似的方法，以＞99%的收率（0.35g，无色油性）从6-（3，3，
3-三氟丙基）烟酸甲酯（0.4g，1.72mmol，步骤-2）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.50（1H，d，J=2.2Hz），7.66（1H，dd，J=8.1，2.2Hz），
7.18（1H，d，J=8.1Hz），4.71（2H，s），3.06-3.00（2H，m），2.66-2.50（2H，m），2.17（1H，+
brs）mS（ESI）m/z：206（M+H）。
<步骤-4>：5-（氯甲基）-2-（3，3，3-三氟丙基）吡啶
通过与胺-4的步骤-4类似的方法，以＞99%的收率（0.38g，无色油性）从（6-（3，3，
3-三氟丙基）吡啶-3-基）甲醇（0.35g，1.72mmol，步骤-3）制备标题化合物。
+
MS（ESI）m/z：224（M+H）。
<步骤-5>：5-（叠氮甲基）-2-（3，3，3-三氟丙基）吡啶
通过与胺-4的步骤-5类似的方法，以＞99%的收率（0.39g，无色油性）从5-（氯甲
基）-2-（3，3，3-三氟丙基）吡啶（0.38g，1.70mmol，步骤-4）制备标题化合物。
+
MS（ESI）m/z：231（M+H）。
<步骤-6>：（6-（3，3，3-三氟丙基）吡啶-3-基）甲胺盐酸盐
通过与胺-4的步骤-6类似的方法，以48%的收率（0.22g，白色固体）从5-（叠氮甲
基）-2-（3，3，3-三氟丙基）吡啶（0.39g，1.69mmol，步骤-5）制备标题化合物。
+
MS（ESI）m/z：205（M+H）。
胺-60：1-（6-（2，2，3，3，3-五氟丙氧基）吡啶-3-基）乙胺盐酸盐（单一对映异构体）<步骤-1>：6-（2，2，3，3，3-五氟丙氧基）烟酸甲酯
在0℃下，在氢化钠（4.9g，120mmol，在油中为60%）的N，N-二甲基乙酰胺（100mL）搅拌悬浮液中滴加2，2，3，3，3-五氟丙烷-1-醇（8.1mL，82mmol）。搅拌10分钟之后，在0℃下滴加6-氯烟酸甲酯（7.0g，41mmol）的N，N-二甲基乙酰胺（120mL），并在室温下将混合物搅拌30分钟。接着，在90℃下将混合物搅拌2小时。冷却至室温之后，添加2M含水氢氧
化钠（pH约为6）。用正己烷/醋酸乙酯（1：2，200mL）萃取混合物。用水、盐水洗涤有机层并使其在硫酸钠上干燥。在减压下浓缩有机溶剂而获得8.4g的标题化合物产物粗品（包含
2，2，3，3，3-五氟丙基6-（2，2，3，3，3-五氟丙氧基）烟酸盐作为副产物）。残留物没有进一步提纯而利用于下一个反应（步骤-2）。
+
MS（ESI）m/z：286（M+H）。
<步骤-2>：6-（2，2，3，3，3-五氟丙氧基）烟酸
通过与胺-21的步骤-2类似的方法，以62%的收率（6.8g，灰白色固体，收率以6-氯烟
酸甲酯为基准）从6-（2，2，3，3，3-五氟丙氧基）烟酸甲酯（8.4g，来自步骤-1的产物粗品）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.90（1H，d，J=2.2Hz），8.29（1H，dd，J=8.8，2.2Hz），-
6.94（1H，d，J=8.8Hz），4.93（2H，t，J=11.7Hz），MS（ESI）m/z：270（M-H）。
<步骤-3>：N-甲氧基-N-甲基-6-（2，2，3，3，3-五氟丙氧基）烟酰胺
通过与胺-5的步骤-2类似的方法，以51%的收率（3.6g，棕色油性）从6-（2，2，3，3，
3-五氟丙氧基）烟酸（6.0g，22.1mmol，步骤-2）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.61（1H，d，J=2.2Hz），8.06（1H，dd，J=8.8，2.2Hz），
6.89（1H，d，J=8.8Hz），4.89（2H，t，J=11.7Hz），3.57（3H，s），3.39（3H，s），MS（ESI）m/+
z：315（M+H）。
<步骤-4>：1-（6-（2，2，3，3，3-五氟丙氧基）吡啶-3-基）乙酮
通过与胺-1的步骤-3类似的方法，以97%的收率（3.0g，棕色油性）从N-甲氧基-N-甲
基-6-（2，2，3，3，3-五氟丙氧基）烟酰胺（3.6g，11.3mmol，步骤-3）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.76（1H，d，J=2.2Hz），8.22（1H，dd，J=8.8，2.2Hz），+
6.93（1H，d，J=8.8Hz），4.92（2H，t，J=13.9Hz），2.60（3H，s），MS（ESI）m/z：270（M+H）。
<步骤-5>：（R）-2-甲基-N-（1-（6-（2，2，3，3，3-五氟丙氧基）吡啶-3-基）乙基）丙烷-2-亚磺酰胺（单一非对映异构体）
通过与胺-1的步骤-4类似的方法，以78%的收率（3.2g，灰白色固体）从1-（6-（2，2，
3，3，3-五氟丙氧基）吡啶-3-基）乙酮（3.0g，11.0mmol，步骤-4）和（R）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.12（1H，d，J=2.2Hz），7.66（1H，dd，J=8.8，2.2Hz），
6.85（1H，d，J=8.8Hz），4.83（2H，t，J=13.2Hz），4.58-4.50（1H，m），3.36（1H，brs），1.52+
（3H，d，J=6.6Hz），1.23（9H，s），MS（ESI）m/z：375（M+H）。
<步骤-6>：1-（6-（2，2，3，3，3-五氟丙氧基）吡啶-3-基）乙胺盐酸盐（单一对映异构体）
通过与胺-1的步骤-5类似的方法，以84%的收率（2.2g，白色固体）从（R）-2-甲
基-N-（1-（6-（2，2，3，3，3-五氟丙氧基）吡啶-3-基）乙基）丙烷-2-亚磺酰胺（3.2g，
8.6mmol，步骤-5，单一非对映异构体）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.71（2H，brs），8.36（1H，d，J=2.2Hz），8.05（1H，dd，J=8.8，2.2Hz），7.06（1H，d，J=8.0Hz），5.13（2H，t，J=13.2Hz），4.50-4.40（1H，m），1.54（3H，d，J=6.6Hz）。
胺-61：（5-乙基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲胺盐酸盐
<步骤-1>：5-溴-6-（2，2，2-三氟乙氧基）烟酸甲酯
通过与胺-27的步骤-2类似的方法，以89%的收率（2.2g，白色固体）从5-溴-6-（2，
2，2-三氟乙氧基）烟酸（2.4g，7.9mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.72（1H，d，J=2.2Hz），8.47（1H，d，J=2.2Hz），4.87（2H，+
q，J=8.1Hz），3.94（3H，s），MS（ESI）m/z：314（M+H）。
<步骤-2>：5-乙基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）烟酸甲酯
通过与胺-27的步骤-3类似的方法，以73%的收率（610mg，白色固体）从5-溴-6-（2，2，
2-三氟乙氧基）烟酸甲酯（1.0g，3.2mmol，步骤-1）和代替了二甲基锌的二乙基锌（6.4mL，
6.4mmol，1M正己烷溶液）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.64（1H，d，J=2.2Hz），8.06（1H，d，J=2.2Hz），4.82（2H，q，J=8.8Hz），3.92（3H，s），2.67（2H，q，J=7.3Hz），1.24（3H，t，J=7.3Hz），MS（ESI）m/z：
+
264（M+H）。
<步骤-3>：（5-乙基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲醇
通过与胺-4的步骤-3类似的方法，以＞99%的收率（550mg，透明无色油性）从5-乙
基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）烟酸甲酯（610mg，2.3mmol，步骤-2）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.04（1H，s），7.53（1H，s），4.76（2H，q，J=8.8Hz），4.65+
（1H，s），2.64（2H，q，J=7.3Hz），1.22（3H，t，J=8.0Hz），MS（ESI）m/z：236（M+H）。
<步骤-4>：5-（氯甲基）-3-乙基-2-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶
通过与胺-4的步骤-4类似的方法，以＞99%的收率（590mg，透明无色油性）从（5-乙
基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲醇（550mg，2.3mmol，步骤-3）制备标题化合物。
<步骤-5>：5-（叠氮甲基）-3-乙基-2-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶
通过与胺-4的步骤-5类似的方法，以87%的收率（530mg，透明无色油性）从5-（氯甲
基）-3-乙基-2-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶（590mg，2.3mmol，步骤-4）制备标题化合物。
1
H-NMR（270MHz，CDCl3）delta7.92（1H，d，J=2.0Hz），7.44（1H，d，J=2.0Hz），4.78（2H，q，J=8.6Hz），4.29（2H，s），2.65（2H，q，J=7.3Hz），1.23（3H，t，J=7.9Hz），MS（ESI）m/z：
+
261（M+H）。
<步骤-6>：（5-乙基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲胺盐酸盐
通过与胺-54的步骤-3类似的方法，以＞99%的收率（600mg，白色固体）从5-（叠氮
甲基）-3-乙基-2-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶（530mg，2.0mmol，步骤-5）制备标题化合物。
1
H-NMR（270MHz，DMSO-d6）delta8.37（3H，brs），8.13（1H，s），7.84（1H，s），5.04（2H，q，J=9.2Hz），4.05-3.95（2H，m），2.58（2H，q，J=7.9Hz），1.18（3H，t，J=7.2Hz）。
胺-62：（6-（2，2-二氟丙氧基）吡啶-3-基）甲胺盐酸盐
<步骤-1>：6-（2，2-二氟丙氧基）烟酸
通过与胺-1的步骤-1类似的方法，以＞99%的收率（1.79g，橘黄色油性）从6-氯烟
酸（1.3g，8.25mmol）和代替了2，2，2-三氟乙醇的2，2-二氟丙烷-1-醇制备标题化合物。
-
MS（ESI）m/z：216（M-H）。
<步骤-2>：6-（2，2-二氟丙氧基）烟酸甲酯
通过与胺-4的步骤-2类似的方法，以55%的收率（1.04g，白色固体）从6-（2，2-二
氟丙氧基）烟酸（1.79g，8.25mmol，步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.81（1H，d，J=2.0Hz），8.21（1H，dd，J=8.4，2.0Hz），
6.87（1H，d，J=8.4Hz），4.57（2H，t，J=12.1Hz），3.92（3H，s），1.74（3H，t，J=18.7Hz），MS+
（ESI）m/z：232（M+H）。
<步骤-3>：（6-（2，2-二氟丙氧基）吡啶-3-基）甲醇
通过与胺-4的步骤-3类似的方法，以＞99%的收率（0.83g，无色油性）从6-（2，2-二
氟丙氧基）烟酸甲酯（0.94g，4.08mmol，步骤-2）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.11（1H，d，J=2.2Hz），7.67（1H，dd，J=8.4，2.2Hz），6.84（1H，d，J=8.4Hz），4.65（2H，d，J=5.5Hz），4.51（2H，t，J=12.1Hz），1.73（3H，t，J=18.7Hz），+
MS（ESI）m/z：204（M+H）。
<步骤-4>：2-（（6-（2，2-二氟丙氧基）吡啶-3-基）甲基）异吲哚啉-1，3-二酮
通过与胺-24的步骤-3类似的方法，以68%的收率（0.97g，白色固体）从（6-（2，2-二
氟丙氧基）吡啶-3-基）甲醇（0.87g，4.29mmol，步骤-3）制备标题化合物。
1
H-NMR（270MHz，CDCl3）delta8.25（1H，d，J=2.3Hz），7.86-7.82（2H，m），7.75-7.70（3H，m），6.78（1H，d，J=8.6Hz），4.79（2H，s），4.48（2H，t，J=12.0Hz），1.70（3H，t，J=18.8Hz），+
MS（ESI）m/z：333（M+H）。
<步骤-5>：（6-（2，2-二氟丙氧基）吡啶-3-基）甲胺盐酸盐
通过与胺-24的步骤-4类似的方法，以＞99%的收率（0.70g，白色固体）从2-（（6-（2，
2-二氟丙氧基）吡啶-3-基）甲基）异吲哚啉-1，3-二酮（0.97g，2.93mmol，步骤-4）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.57（2H，brs），8.29（1H，d，J=2.5Hz），7.97（1H，dd，J=8.8，2.5Hz），6.99（1H，d，J=8.8Hz），4.58（2H，q，J=13.2Hz），4.02-3.97（2H，m），1.72+
（3H，t，J=19.1Hz），MS（ESI）m/z：203（M+H）。
胺-63：（6-（2，2，2-三氟乙氧基）-5-（三氟甲基）吡啶-3-基）甲胺
<步骤-1>：6-（2，2，2-三氟乙氧基）-5-（三氟甲基）烟酸乙酯
在90℃和一氧化碳气氛（1atm）下，将5-溴-2-（2，2，2-三氟乙氧基）-3-（三氟甲
基）吡啶（540mg，1.67mmol）、乙酸钯（94mg，0.42mmol）、1，1'-双（二苯基膦）二茂铁（462mg，
0.83mmol）及二异丙基乙胺（0.58mL，3.33mmol）的乙醇-DMF（1：1，10mL）混合物搅拌4小时。冷却到室温之后，将混合物注入到水（100mL）中，用EtOAc（100mL）萃取。使合并的有机层在硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。将正己烷/EtOAc（5：1）用作洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得257mg（49%的收率）的绿色油性标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.96（1H，s），8.52（1H，s），4.49（2H，q，J=8.1Hz），4.43（2H，q，J=7.3Hz），1.42（3H，t，J=6.6Hz）。
<步骤-2>：（6-（2，2，2-三氟乙氧基）-5-（三氟甲基）吡啶-3-基）甲醇
将6-（2，2，2-三氟乙氧基）-5-（三氟甲基）烟酸乙酯（250mg，0.79mmol）、硼氢化钠（158mg，3.94mmol）及氯化锂（167mg，3.94mmol）的THF（3mL）混合物添加到乙醇（3mL）中并在室温下将混合物搅拌4小时。冷却到0℃之后，用水（100mL）使反应淬灭，并用EtOAc（100mL）萃取。使分层的有机层在硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。将正己烷/EtOAc（5：1）用作洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得62mg（29%的收率）的绿色油性标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.28（1H，s），7.99（1H，s），4.88（2H，q，J=8.0Hz），4.73（2H，d，J=5.1Hz），1.94（1H，brs）。
<步骤-3>：2-（（6-（2，2，2-三氟乙氧基）-5-（三氟甲基）吡啶-3-基）甲基）异吲哚啉-1，3-二酮
通过与胺-24的步骤-3类似的方法，以＞99%的收率（137mg，白色固体，包含三苯基氧
化膦）从（6-（2，2，2-三氟乙氧基）-5-（三氟甲基）吡啶-3-基）甲醇（62mg，0.23mmol，步骤-2）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.43（1H，s），8.03（1H，s），7.89-7.86（2H，m），7.78-7.73+
（2H，m），4.85（2H，q，J=8.8Hz），4.85（2H，s），MS（ESI）m/z：405（M+H）。
<步骤-4>：（6-（2，2，2-三氟乙氧基）-5-（三氟甲基）吡啶-3-基）甲胺
通过与胺-24的步骤-4类似的方法，以51%的收率（47mg，浅黄色油性）从2-（（6-（2，
2，2-三氟乙氧基）-5-（三氟甲基）吡啶-3-基）甲基）异吲哚啉-1，3-二酮（135mg，0.33mmol，步骤-3）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.24（1H，s），7.96（1H，s），4.86（2H，q，J=8.0Hz），3.92+
（2H，s），MS（ESI）m/z：258（M-NH2）。
胺-64：（6-（2，2-二氟乙氧基）-5-甲基吡啶-3-基）甲胺盐酸盐
<步骤-1>：6-（2，2-二氟乙氧基）-5-甲基烟酸甲酯
通过与胺-4的步骤-2类似的方法，以88%的收率（2.99g，白色固体）从6-（2，2-二
氟乙氧基）-5-甲基烟酸（3.19g，14.7mmol，胺-14的步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.64（1H，d，J=1.8Hz），8.03（1H，d，J=1.8Hz），6.15（1H，tt，J=55.8，4.4Hz），4.61（2H，td，J=13.2，4.4Hz），3.91（3H，s），2.25（3H，s），MS（ESI）+
m/z：232（M+H）。
<步骤-2>：（6-（2，2-二氟乙氧基）-5-甲基吡啶-3-基）甲醇
通过与胺-4的步骤-3类似的方法，以＞99%的收率（2.62g，无色油性）从6-（2，2-二
氟乙氧基）-5-甲基烟酸甲酯（2.99g，12.9mmol，步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.92（1H，d，J=1.8Hz），7.48（1H，d，J=1.8Hz），6.14（1H，tt，J=55.8，4.0Hz），4.62-4.49（4H，m），2.22（3H，s），1.80（1H，t，J=5.9Hz），MS（ESI）m/+
z：204（M+H）。
<步骤-3>：5-（氯甲基）-2-（2，2-二氟乙氧基）-3-甲基吡啶
通过与胺-4的步骤-4类似的方法，以＞99%的收率（2.89g，无色油性）从（6-（2，2-二氟乙氧基）-5-甲基吡啶-3-基）甲醇（2.62g，12.9mmol，步骤-2）制备标题化合物。
+
MS（ESI）m/z：222（M+H）。
<步骤-4>：5-（叠氮甲基）-2-（2，2-二氟乙氧基）-3-甲基吡啶
通过与胺-4的步骤-5类似的方法，以86%的收率（2.56g，无色油性）从5-（氯甲
基）-2-（2，2-二氟乙氧基）-3-甲基吡啶（2.89g，12.9mmol，步骤-3）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.91（1H，d，J=1.8Hz），7.42（1H，brs），6.15（1H，tt，J=55.8，4.4Hz），4.56（2H，td，J=13.6，4.4Hz），4.26（2H，s），2.24（3H，s），MS（ESI）m/z：
+
229（M+H）。
<步骤-5>：（6-（2，2-二氟乙氧基）-5-甲基吡啶-3-基）甲胺盐酸盐
通过与胺-54的步骤-3类似的方法，以66%的收率（1.77g，白色固体）从5-（叠氮甲
基）-2-（2，2-二氟乙氧基）-3-甲基吡啶（2.56g，11.2mmol，步骤-4）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.40（2H，brs），8.11（1H，d，J=2.2Hz），7.77（1H，d，J=2.2Hz），6.40（1H，tt，J=54.7，3.7Hz），4.60（2H，td，J=15.0，3.7Hz），3.96（2H，s），2.18+
（3H，s），MS（ESI）m/z：203（M+H）。
胺-65：（2-氟-3-（三氟甲氧基）苯基）甲胺盐酸盐
<步骤-1>：（2-氟-3-（三氟甲氧基）苯基）甲醇
在0℃下，在2-氟-3-（三氟甲氧基）苯甲醛（1.00g，4.81mmol）的甲醇（20mL）搅拌溶液中添加硼氢化钠（0.36g，9.61mmol）。在室温下搅拌16小时之后，用水使反应混合物淬灭。用醋酸乙酯（100mL）稀释混合物，并用水洗涤。使有机层在硫酸钠上干燥，并在减压下浓缩而获得0.97g（96%的收率）的无色糖浆标题化合物。该物料没有进一步提纯而利用于下一个反应（步骤-2）。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.43-7.38（1H，m），7.28-7.14（2H，m），4.81（2H，d，J=5.9Hz），1.86（1H，t，J=5.9Hz）。
<步骤-2>：1-（氯甲基）-2-氟-3-（三氟甲氧基）苯
通过与胺-4的步骤-4类似的方法，以＞99%的收率（1.06g，无色油性）从（2-氟-3-（三氟甲氧基）苯基）甲醇（0.97g，4.63mmol，步骤-1）制备标题化合物。
<步骤-3>：1-（叠氮甲基）-2-氟-3-（三氟甲氧基）苯
通过与胺-4的步骤-5类似的方法，以75%的收率（0.81g，无色油性）从1-（氯甲
基）-2-氟-3-（三氟甲氧基）苯（1.06g，4.63mmol，步骤-2）制备标题化合物。
1
H-NMR（270MHz，CDCl3）delta7.35-7.16（3H，m），4.47（2H，s）。
<步骤-4>：（2-氟-3-（三氟甲氧基）苯基）甲胺盐酸盐
在室温和氢气氛（1atm）下，搅拌1-（叠氮甲基）-2-氟-3-（三氟甲氧基）苯（0.81g，
3.46mmol，步骤-3）、10%碳钯（0.20g）、4M盐酸醋酸乙酯溶液（4mL）及甲醇（20mL）的混合物。用硅藻土垫过滤之后，在减压下浓缩滤液。使残留物从乙醚（ether）和二异丙醚结晶而获得0.85g（＞99%的收率）的白色固体标题化合物。
1
H-NMR（270MHz，DMSO-d6）delta7.73-7.59（2H，m），7.42-7.36（1H，m），4.13（2H，s），+
MS（ESI）m/z：251（M+MeCN+H）。
胺-66：（4-甲氧基-3-（三氟甲氧基）苯基）甲胺盐酸盐
<步骤-1>：（4-甲氧基-3-（三氟甲氧基）苯基）甲醇
通过与胺-65的步骤-1类似的方法，以＞99%的收率（1.31g，无色糖浆）从4-甲氧
基-3-（三氟甲氧基）苯甲醛（1.30g，5.90mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.27-7.24（2H，m），6.98（1H，d，J=9.5Hz），4.64（2H，d，J=5.9Hz），3.89（3H，s），1.68（1H，t，J=5.9Hz）。
<步骤-2>：4-（氯甲基）-1-甲氧基-2-（三氟甲氧基）苯
通过与胺-4的步骤-4类似的方法，以＞99%的收率（1.42g，无色油性）从（4-甲氧
基-3-（三氟甲氧基）苯基）甲醇（1.31g，5.90mmol，步骤-1）制备标题化合物。
<步骤-3>：4-（叠氮甲基）-1-甲氧基-2-（三氟甲氧基）苯
通过与胺-4的步骤-5类似的方法，以96%的收率（1.40g，无色油性）从4-（氯甲
基）-1-甲氧基-2-（三氟甲氧基）苯（1.42g，5.90mmol，步骤-2）制备标题化合物。
1
H-NMR（270MHz，CDCl3）delta7.26-7.21（2H，m），7.00（1H，d，J=8.6Hz），4.30（2H，s），3.90（3H，s）。
<步骤-4>：（4-甲氧基-3-（三氟甲氧基）苯基）甲胺盐酸盐
通过与胺-54的步骤-3类似的方法，以91%的收率（1.32g，白色固体）从4-（叠氮甲
基）-1-甲氧基-2-（三氟甲氧基）苯（1.40g，5.65mmol，步骤-3）制备标题化合物。
1
H-NMR（270MHz，DMSO-d6）delta7.56-7.49（2H，m），7.29（1H，d，J=8.6Hz），4.00（2H，+
brs），3.87（3H，s），MS（ESI）m/z：263（M+MeCN+H）。
胺-67：（5-溴-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲胺盐酸盐
<步骤-1>：（5-溴-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲醇
通过与胺-63的步骤-2类似的方法，以84%的收率（610mg，白色固体）从5-溴-6-（2，
2，2-三氟乙氧基）烟酸甲酯（800mg，2.6mmol，胺-61的步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.04（1H，s），7.94（1H，s），4.81（2H，q，J=8.1Hz），4.66+
（2H，d，J=5.1Hz），1.73（1H，t，J=5.9Hz），MS（ESI）m/z：286（M+H）。
<步骤-2>：2-（（5-溴-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲基）异吲哚啉-1，3-二酮
通过与胺-24的步骤-3类似的方法，以88%的收率（770mg，白色固体）从（5-溴-6-（2，
2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲醇（600mg，2.1mmol，步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.19（1H，d，J=2.2Hz），7.99（1H，d，J=2.2Hz），7.89-7.81（2H，m），7.78-7.70（2H，m），4.78（2H，s），4.77（2H，q，J=8.8Hz），MS（ESI）m/z：417（M+H）+
。
<步骤-3>：（5-溴-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲胺盐酸盐
通过与胺-24的步骤-4类似的方法，以97%的收率（510mg，透明无色油性）从
2-（（5-溴-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲基）异吲哚啉-1，3-二酮（770mg，
1.8mmol，步骤-2）制备标题化合物的游离碱。将所得到的胺悬浮在4M盐酸的二噁烷（3mL）中，并在室温下将混合物搅拌30分钟而获得白色沉淀物。过滤收集沉淀物，用二氯甲烷洗涤，并在真空中干燥而获得540mg（94%的收率）的白色固体标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.40（2H，brs），8.33（1H，d，J=2.2Hz），8.30（1H，d，J=1.5Hz），5.09（2H，q，J=8.8Hz），4.08-4.00（2H，m）。
胺-68：1-（4-（2，2-二氟乙氧基）-3-甲基苯基）乙胺盐酸盐（单一对映异构体）
<步骤-1>：4-（2，2-二氟乙氧基）-3-甲基苯甲酸甲酯
在0℃下，在4-羟基-3-甲基苯甲酸甲酯（1.5g，9.0mmol）、2，2-二氟乙醇（0.90g，
10.8mmol）及三苯基膦（3.6g，13.5mmol）的THF（40mL）搅拌溶液中滴加偶氮二甲酸二乙酯（4.9mL，10.8mmol，在甲苯溶液中为40%）。在室温下将混合物搅拌30分钟，接着在60℃下搅拌2小时。冷却至室温之后，在减压下浓缩混合物。将正己烷/醋酸乙酯（18：1）用作洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得1.9g（90%的收率）的白色固体标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.90-7.85（2H，m），6.79（1H，d，J=8.8Hz），6.13（1H，tt，J=54.9，4.4Hz），4.24（2H，td，J=12.5，3.7Hz），3.89（3H，s），2.27（3H，s）。
<步骤-2>：4-（2，2-二氟乙氧基）-3-甲基苯甲酸
通过与胺-21的步骤-2类似的方法，以＞99%的收率（1.1g，白色固体）从4-（2，2-二
氟乙氧基）-3-甲基苯甲酸甲酯（1.0g，4.3mmol，步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.97-7.90（2H，m），6.83（1H，d，J=8.1Hz），6.14（tt，-
J=54.9，4.4Hz），4.26（2H，td，J=12.5，4.4Hz），2.28（3H，s），MS（ESI）m/z：215（M-H）。
<步骤-3>：4-（2，2-二氟乙氧基）-N-甲氧基-N，3-二甲基苯甲酰胺
通过与胺-5的步骤-2类似的方法，以94%的收率（900mg，透明无色油性）从4-（2，
2-二氟乙氧基）-3-甲基苯甲酸（800mg，3.7mmol，步骤-2）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.60-7.50（2H，m），6.78（1H，d，J=8.0Hz），6.13（1H，tt，J=54.9，4.4Hz），4.23（2H，td，J=12.4，3.7Hz），3.56（3H，s），3.35（3H，s），2.26（3H，+
s），MS（ESI）m/z：260（M+H）。
<步骤-4>：1-（4-（2，2-二氟乙氧基）-3-甲基苯基）乙酮
通过与胺-1的步骤-3类似的方法，以98%的收率（730mg，浅黄色油性）从4-（2，2-二
氟乙氧基）-N-甲氧基-N，3-二甲基苯甲酰胺（900mg，3.4mmol，步骤-3）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.84-7.80（2H，m），6.81（1H，d，J=8.0Hz），6.14（1H，tt，J=54.9，3.7Hz），4.25（2H，td，J=12.5，3.7Hz），2.82（3H，s），2.28（3H，s），MS（ESI）+
m/z：215（M+H）。
<步骤-5>：（R）-N-（1-（4-（2，2-二氟乙氧基）-3-甲基苯基）乙基）-2-甲基丙
烷-2-亚磺酰胺（单一非对映异构体）
通过与胺-1的步骤-4类似的方法，以47%的收率（520mg，透明无色油性）从1-（4-（2，
2-二氟乙氧基）-3-甲基苯基）乙酮（750mg，3.5mmol，步骤-4）和（R）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.14（2H，brs），6.75（1H，d，J=8.8Hz），6.10（tt，J=54.9，
4.4Hz），4.50-4.40（1H，m），4.17（2H，td，J=13.2，4.4Hz），3.33（1H，brs），2.24（3H，s），
1.47（3H，d，J=6.6Hz），1.23（9H，s）。
<步骤-6>：1-（4-（2，2-二氟乙氧基）-3-甲基苯基）乙胺盐酸盐（单一对映异构体）
通过与胺-1的步骤-5类似的方法，以96%的收率（390mg，白色固体）从
（R）-N-（1-（4-（2，2-二氟乙氧基）-3-甲基苯基）乙基）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（单一非对映异构体）（750mg，3.5mmol，步骤-4）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.23（2H，brs），7.31-7.25（2H，m），7.06（1H，d，J=8.8Hz），6.40（1H，tt，J=54.2，2.9Hz），4.33（2H，td，J=14.7，3.7Hz），2.18（3H，s），1.47（3H，d，J=6.6Hz）。
胺-69：（6-（2，2-二氟乙氧基）-4-甲基吡啶-3-基）甲胺
<步骤-1>：6-（2，2-二氟乙氧基）-4-甲基烟酸
通过与胺-1的步骤-1类似的方法，以87%的收率（849mg，浅黄色固体）从6-氟-4-甲
基烟酸（700mg，4.51mmol）和代替了2，2，2-三氟乙醇的2，2-二氟乙醇（555mg，6.77mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.64（1H，s），6.88（1H，s），6.39（1H，tt，J=54.2，-
3.7Hz），4.62（2H，td，J=15.4，3.7Hz），2.60（3H，s），MS（ESI）m/z：216（M-H）。
<步骤-2>：6-（2，2-二氟乙氧基）-4-甲基烟酸甲酯
通过与胺-27的步骤-2类似的方法，以36%的收率（579mg，无色油性，约55%的纯度）
从6-（2，2-二氟乙氧基）-4-甲基烟酸（840mg，3.87mmol，步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.72（1H，s），6.68（1H，s），6.12（1H，tt，J=55.7，4.4Hz），+
4.57（2H，td，J=13.9，4.4Hz），3.40（3H，s），2.59（3H，s），MS（ESI）m/z：232（M+H）。
<步骤-3>：（6-（2，2-二氟乙氧基）-4-甲基吡啶-3-基）甲醇
通过与胺-63的步骤-2类似的方法，以65%的收率（334mg，白色固体）从6-（2，2-二
氟乙氧基）-4-甲基烟酸甲酯（579mg，2.51mmol，步骤-2）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.00（1H，s），6.66（1H，s），6.11（1H，tt，J=55.7，
4.4Hz），4.66（2H，d，J=5.1Hz），4.52（2H，td，J=13.9，4.4Hz），2.38（3H，s），MS（ESI）m/+
z：204（M+H）。
<步骤-4>：2-（（6-（2，2-二氟乙氧基）-4-甲基吡啶-3-基）甲基）异吲哚啉-1，3-二酮
通过与胺-24的步骤-3类似的方法，以＞99%的收率（769mg，白色固体，含有三苯基氧
化膦）从（6-（2，2-二氟乙氧基）-4-甲基吡啶-3-基）甲醇（330mg，1.62mmol，步骤-3）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.15（1H，s），7.87-7.84（2H，m），7.74-7.71（2H，m），
6.62（1H，s），6.21（1H，tt，J=36.6，4.4Hz），4.81（2H，s），4.48（2H，td，J=15.4，4.4Hz），+
2.44（3H，s），MS（ESI）m/z：333（M+H）。
<步骤-5>：（6-（2，2-二氟乙氧基）-4-甲基吡啶-3-基）甲胺
通过与胺-24的步骤-4类似的方法，以43%的收率（115mg，浅黄色油性）从2-（（6-（2，
2-二氟乙氧基）-4-甲基吡啶-3-基）甲基）异吲哚啉-1，3-二酮（440mg，1.32mmol，步骤-4）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.97（1H，s），6.64（1H，s），6.11（1H，tt，J=55.7，4.4Hz），+
4.51（2H，td，J=13.9，4.4Hz），2.83（2H，s），2.34（3H，s），MS（ESI）m/z：203（M+H）。
胺-70：1-（2-氯-4-（2，2，2-三氟乙氧基）苯基）乙胺盐酸盐（单一对映异构体）
<步骤-1>：2-氯-N-甲氧基-N-甲基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）苯甲酰胺
通过与胺-5的步骤-2类似的方法，以68%的收率（480mg，浅棕色固体）从2-氯-4-（2，
2，2-三氟乙氧基）苯甲酸（600mg，2.4mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.32（1H，d，J=8.1Hz），7.01（1H，d，J=2.2Hz），6.89（1H，dd，J=8.1，2.2Hz），4.37（2H，q，J=8.1Hz），3.48（3H，brs），3.34（3H，brs），MS（ESI）m/z：
+
298（M+H）。
<步骤-2>：1-（2-氯-4-（2，2，2-三氟乙氧基）苯基）乙酮
通过与胺-1的步骤-3类似的方法，以＞99%的收率（400mg，浅黄色油性）从
2-氯-N-甲氧基-N-甲基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）苯甲酰胺（470mg，1.6mmol，步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（270MHz，CDCl3）delta7.68（1H，d，J=8.6Hz），7.01（1H，d，J=2.6Hz），6.89（1H，dd，J=8.6，2.6Hz），4.38（2H，q，J=7.9Hz），2.65（3H，s）。
<步骤-3>：（R）-N-（1-（2-氯-4-（2，2，2-三氟乙氧基）苯基）乙基）-2-甲基丙
烷-2-亚磺酰胺（单一非对映异构体）
通过与胺-1的步骤-4类似的方法，以72%的收率（390mg，透明无色油性）从
1-（2-氯-4-（2，2，2-三氟乙氧基）苯基）乙酮（390mg，1.6mmol，步骤-2）和（R）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.40（1H，d，J=8.8Hz），6.97（1H，s），6.90-6.83（1H，m），5.00-4.90（1H，m），4.33（2H，q，J=8.0Hz），3.52（1H，brs），1.50（3H，d，J=6.6Hz），1.23+
（9H，s），MS（ESI）m/z：358（M+H）。
<步骤-4>：1-（2-氯-4-（2，2，2-三氟乙氧基）苯基）乙胺盐酸盐（单一对映异构体）通过与胺-1的步骤-5类似的方法，以71%的收率（220mg，白色固体）从
（R）-N-（1-（2-氯-4-（2，2，2-三氟乙氧基）苯基）乙基）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（单一非对映异构体）（380mg，1.0mmol，步骤-3）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.57（2H，brs），7.69（1H，d，J=8.0Hz），7.30（1H，d，J=2.9Hz），7.20（1H，dd，J=8.8，2.9Hz），4.83（2H，q，J=8.8Hz），4.70-4.60（1H，m），1.47（3H，d，J=6.6Hz）。
胺-71：1-（6-（2，2-二氟丙氧基）吡啶-3-基）乙胺盐酸盐（单一对映异构体）
<步骤-1>：6-（2，2-二氟丙氧基）-N-甲氧基-N-甲基烟酰胺
通过与胺-5的步骤-2类似的方法，以45%的收率（0.96g，无色油性）从6-（2，2-二
氟丙氧基）烟酸（1.79g，8.25mmol，胺-62的步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.61（1H，d，J=2.2Hz），8.04（1H，dd，J=8.4，2.2Hz），
6.85（1H，d，J=8.4Hz），4.56（2H，t，J=12.1Hz），3.58（3H，s），3.38（3H，s），1.75（3H，t，+
J=18.7Hz），MS（ESI）m/z：261（M+H）。
<步骤-2>：1-（6-（2，2-二氟丙氧基）吡啶-3-基）乙酮
通过与胺-1的步骤-3类似的方法，以95%的收率（0.75g，白色固体）从6-（2，2-二
氟丙氧基）-N-甲氧基-N-甲基烟酰胺（0.96g，3.67mmol，步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.76（1H，d，J=2.6Hz），8.20（1H，dd，J=8.8，2.6Hz），
6.90（1H，d，J=8.8Hz），4.59（2H，t，J=12.1Hz），2.59（3H，s），1.75（3H，t，J=18.7Hz），MS+
（ESI）m/z：216（M+H）。
<步骤-3>：（R）-N-（1-（6-（2，2-二氟丙氧基）吡啶-3-基）乙基）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（单一非对映异构体）
通过与胺-1的步骤-4类似的方法，以85%的收率（0.95g，无色油性）从1-（6-（2，
2-二氟丙氧基）吡啶-3-基）乙酮（0.75g，3.49mmol，步骤-2）和（R）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.11（1H，d，J=2.6Hz），7.64（1H，dd，J=8.8，2.6Hz），
6.83（1H，d，J=8.8Hz），4.60-4.51（1H，m），4.50（2H，t，J=12.1Hz），3.36-3.33（1H，m），+
1.73（3H，t，J=18.7Hz），1.52（3H，d，J=6.6Hz），1.23（9H，s），MS（ESI）m/z：321（M+H）。
<步骤-4>：1-（6-（2，2-二氟丙氧基）吡啶-3-基）乙胺盐酸盐（单一对映异构体）
通过与胺-1的步骤-5类似的方法，以89%的收率（0.66g，白色固体）从
（R）-N-（1-（6-（2，2-二氟丙氧基）吡啶-3-基）乙基）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（单一非对映异构体）（0.95g，2.96mmol，步骤-3）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.40（2H，brs），8.28（1H，d，J=2.2Hz），7.94（1H，dd，J=8.8，2.2Hz），7.02（1H，d，J=8.8Hz），4.58（2H，q，J=13.6Hz），4.48-4.41（1H，m），1.72+
（3H，t，J=19.4Hz），1.51（3H，d，J=6.6Hz），MS（ESI）m/z：217（M+H）。
胺-72：1-（2-氯-4-（2，2，2-三氟乙氧基）苯基）乙胺盐酸盐（单一对映异构体）
<步骤-1>：2-氯-N-甲氧基-N-甲基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）苯甲酰胺
通过与胺-5的步骤-2类似的方法，以68%的收率（480mg，浅棕色固体）从2-氯-4-（2，
2，2-三氟乙氧基）苯甲酸（600mg，2.4mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.32（1H，d，J=8.1Hz），7.01（1H，d，J=2.2Hz），6.89（1H，dd，J=8.1，2.2Hz），4.37（2H，q，J=8.1Hz），3.48（3H，brs），3.34（3H，brs），MS（ESI）m/z：
+
298（M+H）。
<步骤-2>：1-（2-氯-4-（2，2，2-三氟乙氧基）苯基）乙酮
通过与胺-1的步骤-3类似的方法，以＞99%的收率（400mg，浅黄色油性）从
2-氯-N-甲氧基-N-甲基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）苯甲酰胺（470mg，1.6mmol，步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（270MHz，CDCl3）delta7.68（1H，d，J=8.6Hz），7.01（1H，d，J=2.6Hz），6.89（1H，dd，J=8.6，2.6Hz），4.38（2H，q，J=7.9Hz），2.65（3H，s）。
<步骤-3>：（R）-N-（1-（2-氯-4-（2，2，2-三氟乙氧基）苯基）乙基）-2-甲基丙
烷-2-亚磺酰胺（单一非对映异构体）
通过与胺-1的步骤-4类似的方法，以72%的收率（390mg，透明无色油性）从
1-（2-氯-4-（2，2，2-三氟乙氧基）苯基）乙酮（390mg，1.6mmol，步骤-2）和（R）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.40（1H，d，J=8.8Hz），6.97（1H，s），6.90-6.83（1H，m），5.00-4.90（1H，m），4.33（2H，q，J=8.0Hz），3.52（1H，brs），1.50（3H，d，J=6.6Hz），1.23+
（9H，s），MS（ESI）m/z：358（M+H）。
<步骤-4>：1-（2-氯-4-（2，2，2-三氟乙氧基）苯基）乙胺盐酸盐（单一对映异构体）通过与胺-1的步骤-5类似的方法，以71%的收率（220mg，白色固体）从
（R）-N-（1-（2-氯-4-（2，2，2-三氟乙氧基）苯基）乙基）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（单一非对映异构体）（380mg，1.0mmol，步骤-3）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.57（2H，brs），7.69（1H，d，J=8.0Hz），7.30（1H，d，J=2.9Hz），7.20（1H，dd，J=8.8，2.9Hz），4.83（2H，q，J=8.8Hz），4.70-4.60（1H，m），1.47（3H，d，J=6.6Hz）。
胺-73：（3-甲基-4-（三氟甲氧基）苯基）甲胺
<步骤-1>：3-甲基-4-（三氟甲氧基）苯甲腈
通过与WO2009/145721中的实施例I-16类似的方法，以＞99%的收率（0.79g，无色糖
浆）从4-溴-2-甲基-1-（三氟甲氧基）苯（1.00g，3.92mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.58-7.53（2H，m），7.36-7.28（1H，m），2.36（3H，s）。
<步骤-2>：（3-甲基-4-（三氟甲氧基）苯基）甲胺
通过与WO2009/145721中的实施例I-17类似的方法，以50%的收率（0.40g，浅红色油
性）从3-甲基-4-（三氟甲氧基）苯甲腈（0.79g，3.92mmol，步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.25（1H，s），7.21-7.15（2H，m），3.84（2H，s），2.31（3H，s）。
胺-74：1-（6-（2，2-二氟乙氧基）-5-乙基吡啶-3-基）乙胺盐酸盐（单一对映异构
体）
<步骤-1>：5-溴-6-（2，2-二氟乙氧基）烟酸
通过与胺-1的步骤-1类似的方法，以＞99%的收率（4.7g，浅橘黄色固体）从
5-溴-6-氯烟酸（3.0g，12.7mmol）和代替了2，2，2-三氟乙醇的2，2-二氟乙醇（2.1g，
25.4mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.78（1H，d，J=2.2Hz），8.48（1H，d，J=2.2Hz），6.18（1H，tt，J=54.9，3.7Hz），4.67（2H，td，J=13.2，4.4Hz）。
<步骤-2>：5-溴-6-（2，2-二氟乙氧基）烟酸甲酯
通过与胺-27的步骤-2类似的方法，以63%的收率（3.1g，灰白色固体）从5-溴-6-（2，
2-二氟乙氧基）烟酸（4.7g，16.5mmol，步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.72（1H，d，J=2.2Hz），8.44（1H，d，J=2.2Hz），6.17（1H，tt，J=13.2，4.4Hz），4.65（2H，td，J=13.2，4.4Hz），3.93（3H，s），MS（ESI）m/z：296（M+H）+
。
<步骤-3>：6-（2，2-二氟乙氧基）-5-乙基烟酸甲酯
通过与胺-27的步骤-3类似的方法，以88%的收率（660mg，透明无色油性）从
5-溴-6-（2，2-二氟乙氧基）烟酸甲酯（900mg，3.0mmol，步骤-2）和代替了二甲基锌的二乙基锌制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.64（1H，d，J=2.2Hz），8.04（1H，d，J=2.2Hz），6.15（1H，tt，J=55.7，4.4Hz），4.62（2H，td，J=13.2，3.7Hz），3.92（3H，s），2.64（2H，q，J=7.4Hz），+
1.22（3H，t，J=7.4Hz），MS（ESI）m/z：246（M+H）。
<步骤-4>：6-（2，2-二氟乙氧基）-5-乙基烟酸
通过与胺-21的步骤-2类似的方法，以92%的收率（330mg，白色固体）从6-（2，2-二
氟乙氧基）-5-乙基烟酸甲酯（380mg，1.6mmol，步骤-3）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.73（1H，d，J=2.2Hz），8.08（1H，J=2.2Hz），6.16（1H，tt，J=54.9，3.7Hz），4.64（2H，td，J=13.2，3.7Hz），2.67（2H，q，J=7.3Hz），1.24（3H，t，+ -
J=7.3Hz），MS（ESI）m/z：232（M+H），230（M-H）。
<步骤-5>：6-（2，2-二氟乙氧基）-5-乙基-N-甲氧基-N-甲基烟酰胺
通过与胺-5的步骤-2类似的方法，以83%的收率（270mg，透明无色油性）从6-（2，
2-二氟乙氧基）-5-乙烟酸（270mg，1.2mmol，步骤-4）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.44（1H，d，J=2.2Hz），7.86（1H，d，J=2.2Hz），6.16（1H，tt，J=54.9，3.7Hz），4.60（2H，td，J=13.2，3.7Hz），3.59，（3H，s），3.38（3H，s），2.65（2H，+
q，J=7.3Hz），1.22（3H，t，J=7.3Hz），MS（ESI）m/z：275（M+H）。
<步骤-6>：1-（6-（2，2-二氟乙氧基）-5-乙基吡啶-3-基）乙酮
通过与胺-1的步骤-3类似的方法，以＞99%的收率（220mg，透明无色油性）从6-（2，
2-二氟乙氧基）-5-乙基-N-甲氧基-N-甲基烟酰胺（260mg，0.96mmol，步骤-5）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.59（1H，d，J=2.2Hz），8.03（1H，d，J=2.2Hz），6.15（1H，tt，J=55.7，4.4Hz），4.63（2H，td，J=13.9，4.4Hz），2.65（2H，q，J=7.3Hz），2.58（3H，s），+
1.23（3H，t，J=7.3Hz），MS（ESI）m/z：230（M+H）。
<步骤-7>：（R）-N-（1-（6-（2，2-二氟乙氧基）-5-乙基吡啶-3-基）乙基）-2-甲
基丙烷-2-亚磺酰胺（单一非对映异构体）
通过与胺-1的步骤-4类似的方法，以76%的收率（240mg，透明无色油性）从1-（6-（2，
2-二氟乙氧基）-5-乙基吡啶-3-基）乙酮（220mg，0.94mmol，步骤-6）和（R）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.95（1H，d，J=2.2Hz），7.43（1H，d，J=2.2Hz），6.14（1H，tt，J=55.7，3.7Hz），4.60-4.48（3H，m），2.62（2H，q，J=7.3Hz），1.51（3H，d，J=6.6Hz），1.23+
（9H，s），1.20（3H，t，J=7.3Hz），MS（ESI）m/z：335（M+H）。
<步骤-8>：1-（6-（2，2-二氟乙氧基）-5-乙基吡啶-3-基）乙胺盐酸盐（单一对映异
构体）
通过与胺-1的步骤-5类似的方法，以75%的收率（140mg，白色固体）从
（R）-N-（1-（6-（2，2-二氟乙氧基）-5-乙基吡啶-3-基）乙基）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（单一非对映异构体）（240mg，0.71mmol，步骤-7）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.44（2H，brs），8.12（1H，d，J=2.2Hz），7.82（1H，d，J=2.2Hz），6.40（1H，tt，J=54.9，3.7Hz），4.60（2H，td，J=15.4，3.7Hz），4.44-4.40（1H，m），
2.57（2H，q，J=7.3Hz），1.52（3H，d，J=6.6Hz），1.18（3H，t，J=7.3Hz）。
胺-75：1-（5-甲基-6-（2，2，3，3-四氟丙氧基）吡啶-3-基）乙胺盐酸盐（单一对映
异构体）
<步骤-1>：5-甲基-6-（2，2，3，3-四氟丙氧基）烟酸
通过与胺-1的步骤-1类似的方法，以＞99%的收率（3.7g，白色固体）从6-氟-5-甲
基烟酸（2.0g，12.9mmol）和代替了2，2，2-三氟乙醇的2，2，3，3-四氟丙烷-1-醇（3.4g，
25.8mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.74（1H，d，J=2.2Hz），8.09（1H，d，J=2.2Hz），6.00（1H，tt，J=52.7，3.7Hz），4.84（2H，t，J=12.5Hz），2.28（3H，s），MS（ESI）m/z：268（M+H）+，266（M-H）-。
<步骤-2>：N-甲氧基-N，5-二甲基-6-（2，2，3，3-四氟丙氧基）烟酰胺
通过与胺-5的步骤-2类似的方法，以83%的收率（960mg，透明无色油性）从5-甲
基-6-（2，2，3，3-四氟丙氧基）烟酸（800mg，3.7mmol，步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.44（1H，s），7.86（1H，s），6.01（1H，tt，J=53.2，
4.4Hz），4.79（2H，t，J=12.5Hz），3.57（3H，s），3.37（3H，s），2.24（3H，s），MS（ESI）m/z：
+
311（M+H）。
<步骤-3>：1-（5-甲基-6-（2，2，3，3-四氟丙氧基）吡啶-3-基）乙酮
通过与胺-1的步骤-3类似的方法，以＞99%的收率（820mg，透明无色油性）从N-甲
氧基-N，5-二甲基-6-（2，2，3，3-四氟丙氧基）烟酰胺（900mg，3.4mmol，步骤-2）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.59（1H，d，J=1.8Hz），8.02（1H，d，J=1.8Hz），5.99（1H，tt，J=53.2，4.4Hz），4.83（2H，td，J=12.5，1.5Hz），2.57（3H，s），2.26（3H，s），MS（ESI）+
m/z：266（M+H）。
<步骤-4>：（R）-2-甲基-N-（1-（5-甲基-6-（2，2，3，3-四氟丙氧基）吡啶-3-基）
乙基）丙烷-2-亚磺酰胺（单一非对映异构体）
通过与胺-1的步骤-4类似的方法，以77%的收率（880mg，透明无色油性）从1-（5-甲
基-6-（2，2，3，3-四氟丙氧基）吡啶-3-基）乙酮（820mg，3.1mmol，步骤-3）和（R）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.94（1H，d，J=2.2Hz），7.44（1H，d，J=2.2Hz），6.00（1H，tt，J=53.2，4.4Hz），4.12（2H，td，J=12.5，1.5Hz），4.50（1H，m），2.21（3H，s），1.50（3H，+
d，J=6.6Hz），1.22（9H，s），MS（ESI）m/z：371（M+H）。
<步骤-5>：1-（5-甲基-6-（2，2，3，3-四氟丙氧基）吡啶-3-基）乙胺盐酸盐（单一对映异构体）
通过与胺-1的步骤-5类似的方法，以＞99%的收率（800mg，橘黄色树胶）从（R）-2-甲
基-N-（1-（5-甲基-6-（2，2，3，3-四氟丙氧基）吡啶-3-基）乙基）丙烷-2-亚磺酰胺（单一非对映异构体）（880mg，32.4mmol，步骤-4）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.60（2H，brs），8.13（1H，d，J=2.2Hz），7.84（1H，d，J=2.2Hz），6.68（1H，tt，J=51.7，5.5Hz），4.87（2H，t，J=13.9Hz），4.38（1H，m），2.18（3H，s），1.50（3H，d，J=6.6Hz）。
胺-76：（6-（2，2-二氟乙氧基）-5-乙基吡啶-3-基）甲胺盐酸盐
<步骤-1>：（6-（2，2-二氟乙氧基）-5-乙基吡啶-3-基）甲醇
通过与胺-4的步骤-3类似的方法，以97%的收率（230mg，透明无色油性）从6-（2，
2-二氟乙氧基）-5-乙基烟酸甲酯（270mg，1.1mmol，胺-74的步骤-3）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.94（1H，d，J=2.2Hz），7.50（1H，d，J=2.2Hz），6.14（1H，tt，J=55.7，4.5Hz），4.63（2H，d，J=5.1Hz），4.55（2H，td，13.2，3.7Hz），2.62（2H，q，+
J=7.3Hz），1.64（1H，t，J=5.9Hz），1.21（3H，t，J=7.3Hz），MS（ESI）m/z：218（M+H）。
<步骤-2>：5-（氯甲基）-2-（2，2-二氟乙氧基）-3-乙基吡啶
通过与胺-4的步骤-4类似的方法，以99%的收率（250mg，白色固体）从（6-（2，2-二
氟乙氧基）-5-乙基吡啶-3-基）甲醇（230mg，1.1mmol，步骤-1）制备标题化合物。
<步骤-3>：5-（叠氮甲基）-2-（2，2-二氟乙氧基）-3-乙基吡啶
通过与胺-4的步骤-5类似的方法，以99%的收率（250mg，透明无色油性）从5-（氯甲
基）-2-（2，2-二氟乙氧基）-3-乙基吡啶（250mg，1.1mmol，步骤-2）制备标题化合物。
+
MS（ESI）m/z：243（M+H）。
<步骤-4>：（6-（2，2-二氟乙氧基）-5-乙基吡啶-3-基）甲胺盐酸盐
通过与胺-54的步骤-3类似的方法，以61%的收率（160mg，白色固体）从5-（叠氮甲
基）-2-（2，2-二氟乙氧基）-3-乙基吡啶（250mg，1.0mmol，步骤-3）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.41（2H，brs），8.10（1H，d，J=2.2Hz），7.80（1H，d，J=2.2Hz），6.38（1H，tt，J=55.0，3.7Hz），4.59（2H，td，J=15.0，3.7Hz），3.96（2H，s），2.55+
（2H，q，J=7.3Hz），1.16（3H，t，J=7.3Hz）mS（ESI）m/z：217（M+H）。
胺-77：（5-环丙基-6-（2，2-二氟乙氧基）吡啶-3-基）甲胺盐酸盐
<步骤-1>：5-环丙基-6-（2，2-二氟乙氧基）烟酸甲酯
在回流温度下彻夜搅拌5-溴-6-（2，2-二氟乙氧基）烟酸甲酯（900mg，3.0mmol，胺-74的步骤-2）、环丙基硼酸（780mg，9.1mmol）、乙酸钯（II）（34mg，0.15mmol）、三环己基膦（0.60mL，0.30mmol，在甲苯中为0.5M）及磷酸钾（1.6g，7.6mmol）的甲苯/水（10：1，33mL）混合物。冷却至室温之后，用硅藻土垫过滤混合物，并用醋酸乙酯洗涤。用醋酸乙酯萃取滤液并使其在硫酸钠上干燥。在减压下去除有机溶剂之后，将正己烷/醋酸乙酯（15：1）用作洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得630mg（81%的收率）的浅黄色固体标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.58（1H，d，J=2.2Hz），7.72（1H，d，J=2.2Hz），6.17（1H，tt，J=55.7，4.4Hz），4.64（2H，td，J=13.9，4.4Hz），3.90（3H，s），2.13-2.03（1H，m），+
1.06-0.97（2H，m），0.75-0.70（2H，m），MS（ESI）m/z：258（M+H）。
<步骤-2>：（5-环丙基-6-（2，2-二氟乙氧基）吡啶-3-基）甲醇
通过与胺-4的步骤-3类似的方法，以96%的收率（230mg，透明无色油性）从5-环丙
基-6-（2，2-二氟乙氧基）烟酸甲酯（270mg，1.1mmol，步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.87（1H，d，J=2.2Hz），7.19（1H，d，J=2.2Hz），6.12（1H，tt，J=55.7，4.4Hz），4.68-4.50（2H，m），2.11-2.00（1H，m），1.00-0.91（2H，m），0.71-0.62+
（2H，m），1.23（1H，brs），MS（ESI）m/z：230（M+H）。
<步骤-3>：5-（氯甲基）-3-环丙基-2-（2，2-二氟乙氧基）吡啶
通过与胺-4的步骤-4类似的方法，以99%的收率（280mg，白色固体）从（5-环丙
基-6-（2，2-二氟乙氧基）吡啶-3-基）甲醇（230mg，1.1mmol，步骤-2）制备标题化合物。
<步骤-4>：5-（叠氮甲基）-3-环丙基-2-（2，2-二氟乙氧基）吡啶
通过与胺-4的步骤-5类似的方法，以99%的收率（290mg，透明无色油性）从5-（氯甲
基）-3-环丙基-2-（2，2-二氟乙氧基）吡啶（280mg，1.1mmol，步骤-3）制备标题化合物。
+
MS（ESI）m/z：255（M+H）。
<步骤-5>：（5-环丙基-6-（2，2-二氟乙氧基）吡啶-3-基）甲胺盐酸盐
通过与胺-54的步骤-3类似的方法，以67%的收率（200mg，白色固体）从5-（叠氮甲
基）-3-环丙基-2-（2，2-二氟乙氧基）吡啶（250mg，1.0mmol，步骤-4）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.38（2H，brs），8.02（1H，d，J=2.2Hz），7.54（1H，d，J=2.2Hz），6.40（1H，tt，J=55.0，3.7Hz），4.60（2H，td，J=15.0，3.7Hz），3.93（2H，s），2.02（1H，m），1.00-0.94（2H，m），0.75-0.70（2H，m）。
胺-78：1-（5-环丙基-6-（2，2-二氟乙氧基）吡啶-3-基）乙胺盐酸盐（单一对映异
构体）
<步骤-1>：5-环丙基-6-（2，2-二氟乙氧基）烟酸
通过与胺-2的步骤-21类似的方法，以99%的收率（0.33g，白色固体）从5-环丙
基-6-（2，2-二氟乙氧基）烟酸甲酯（0.35g，1.36mmol，胺-77的步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.67（1H，d，J=2.2Hz），7.77（1H，d，J=2.2Hz），6.18（1H，tt，J=55.4，4.4Hz），4.66（2H，td，J=13.6，4.4Hz），2.14-2.05（1H，m），1.06-0.99（2H，m），-
0.80-0.72（2H，m）mS（ESI）m/z：242（M-H）。
<步骤-2>：5-环丙基-6-（2，2-二氟乙氧基）-N-甲氧基-N-甲基烟酰胺
通过与胺-5的步骤-2类似的方法，以77%的收率（0.25g，无色油性）从5-环丙
基-6-（2，2-二氟乙氧基）烟酸（0.27g，1.11mmol，步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.38（1H，d，J=2.2Hz），7.55（1H，d，J=2.2Hz），6.18（1H，tt，J=55.8，4.4Hz），4.62（2H，td，J=13.6，4.0Hz），3.56（3H，s），3.36（3H，s），2.11-2.04+
（1H，m），1.05-0.96（2H，m），0.76-0.68（2H，m），MS（ESI）m/z：287（M+H）。
<步骤-3>：1-（5-环丙基-6-（2，2-二氟乙氧基）吡啶-3-基）乙酮
通过与胺-1的步骤-3类似的方法，以96%的收率（0.20g，白色固体）从5-环丙
基-6-（2，2-二氟乙氧基）-N-甲氧基-N-甲基烟酰胺（0.25g，0.856mmol，步骤-2）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.53（1H，d，J=2.2Hz），7.72（1H，d，J=2.2Hz），6.18（1H，tt，J=55.4，4.0Hz），4.65（2H，td，J=13.6，4.0Hz），2.56（3H，s），2.13-2.04（1H，m），+
1.04-0.98（2H，m），0.76-0.71（2H，m），MS（ESI）m/z：242（M+H）。
<步骤-4>：（R）-N-（1-（5-环丙基-6-（2，2-二氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）-2-甲
基丙烷-2-亚磺酰胺（单一非对映异构体）
通过与胺-1的步骤-4类似的方法，以73%的收率（0.21g，无色油性）从1-（5-环丙
基-6-（2，2-二氟乙氧基）吡啶-3-基）乙酮（0.20g，0.82mmol，步骤-3）和（R）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺制备标题化合物。
1
H-NMR（270MHz，CDCl3）delta7.89（1H，d，J=2.3Hz），7.13（1H，d，J=2.3Hz），6.15（1H，tt，J=55.7，4.3Hz），4.56（2H，td，J=13.5，4.3Hz），4.46（1H，m），2.05（1H，m），1.48（3H，d，J=6.6Hz），1.21（9H，m），1.00-0.93（2H，m），0.70-0.65（2H，m），MS（ESI）m/z：347（M+H）+
。
<步骤-5>：1-（5-环丙基-6-（2，2-二氟乙氧基）吡啶-3-基）乙胺盐酸盐（单一对映
异构体）
通过与胺-1的步骤-5类似的方法，以82%的收率（0.14g，白色固体）从
（R）-N-（1-（5-环丙基-6-（2，2-二氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（单一非对映异构体）（0.21g，0.56mmol，步骤-4）制备标题化合物。
1
H-NMR（270MHz，DMSO-d6）delta8.53（2H，brs），8.03（1H，d，J=2.2Hz），7.60（1H，d，J=2.2Hz），6.40（1H，tt，J=55.0，3.3Hz），4.60（2H，td，J=15.0，3.3Hz），4.35（1H，m），
2.06-1.97（1H，m），1.48（3H，d，J=6.6Hz），0.99-0.93（2H，m），0.78-0.73（2H，m），MS（ESI）+
m/z：243（M+H）。
胺-79：1-（6-（2，2-二氟乙氧基）-5-甲基吡啶-3-基）-N-甲基乙胺盐酸盐（单一对
映异构体）
<步骤-1>：（1-（6-（2，2-二氟乙氧基）-5-甲基吡啶-3-基）乙基）氨基甲酸叔丁酯
（单一对映异构体）
通过与胺-3的步骤-1类似的方法，以＞99%的收率（380mg，透明无色油性）从
1-（6-（2，2-二氟乙氧基）-5-甲基吡啶-3-基）乙胺盐酸盐（300mg，1.2mmol，胺-14）制备标题化合物。
+
MS（ESI）m/z：317（M+H）。
<步骤-2>：（1-（6-（2，2-二氟乙氧基）-5-甲基吡啶-3-基）乙基）（甲基）氨基甲酸叔丁酯（单一对映异构体）
通过与胺-3的步骤-2类似的方法，以74%的收率（280mg，透明无色油性）从（1-（6-（2，
2-二氟乙氧基）-5-甲基吡啶-3-基）乙基）氨基甲酸叔丁酯（370mg，1.1mmol，步骤-1，单一对映异构体）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.86（1H，s），7.33（1H，s），6.14（tt，J=8.1，3.7Hz），
5.50-5.25（1H，brs），4.53（2H，td，J=13.9，4.4Hz），2.58（3H，s），2.20（3H，s），1.49（9H，+
s），1.47（3H，7.4Hz），MS（ESI）m/z：331（M+H）。
<步骤-3>：1-（6-（2，2-二氟乙氧基）-5-甲基吡啶-3-基）-N-甲基乙胺盐酸盐
通过与胺-3的步骤-3类似的方法，以＞99%的收率（240mg，白色固体）从（1-（6-（2，
2-二氟乙氧基）-5-甲基吡啶-3-基）乙基）（甲基）氨基甲酸叔丁酯（270mg，0.83mmol，步骤-2）制备标题化合物。
+
MS（ESI）m/z：200（M-NH2）。
胺-80：（5-甲基-6-（2，2，3，3-四氟丙氧基）吡啶-3-基）甲胺盐酸盐
<步骤-1>：（5-甲基-6-（2，2，3，3-四氟丙氧基）吡啶-3-基）甲醇
通过与胺-4的步骤-3类似的方法，以98%的收率（0.93g）从5-甲基-6-（2，2，3，3-四
氟丙氧基）烟酸（1.00g，3.74mmol，胺-75的步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.95（1H，s），7.51（1H，s），6.01（1H，tt，J=52.7，4.4Hz），+
4.74（2H，t，J=12.5Hz），4.63（2H，s），2.22（3H，s），MS（ESI）m/z：254（M+H）。
<步骤-2>：5-（氯甲基）-3-甲基-2-（2，2，3，3-四氟丙氧基）吡啶
通过与胺-4的步骤-4类似的方法，以＞99%的收率（1.02g）从（5-甲基-6-（2，2，3，
3-四氟丙氧基）吡啶-3-基）甲醇（0.93g，3.67mmol，步骤-1）制备标题化合物。
+
MS（ESI）m/z：272（M+H）。
<步骤-3>：5-（叠氮甲基）-3-甲基-2-（2，2，3，3-四氟丙氧基）吡啶
通过与胺-4的步骤-5类似的方法，以74%的收率（770mg，浅黄色油性）从5-（氯甲
基）-3-甲基-2-（2，2，3，3-四氟丙氧基）吡啶（1.02g，3.67mmol，步骤-2）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.93（1H，s），7.44（1H，s），6.00（1H，tt，J=53.5，4.4Hz），+
4.75（2H，td，J=12.5，1.4Hz），4.27（2H，s），2.24（3H，s），MS（ESI）m/z：279（M+H）。
<步骤-4>：（5-甲基-6-（2，2，3，3-四氟丙氧基）吡啶-3-基）甲胺盐酸盐
通过与胺-4的步骤-6类似的方法，以62%的收率（546mg，浅黄色油性）从5-（叠氮甲
基）-3-甲基-2-（2，2，3，3-四氟丙氧基）吡啶（750mg，2.70mmol，步骤-3）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.51（3H，brs），8.13（1H，s），7.82（1H，s），6.70（1H，tt，J=52.0，5.1Hz），4.88（2H，t，J=13.9Hz），3.97（2H，d，J=5.9Hz），2.19（3H，s），MS（ESI）+
m/z：236.2（M+H）。
胺-81：1-（2-氟-5-（三氟甲基）苯基）乙胺盐酸盐（单一对映异构体）
<步骤-1>：（S，E）-N-（2-氟-5-（三氟甲基）苯亚甲基）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
（单一对映异构体）
在室温下，将2-氟-5-（三氟甲基）苯甲醛（1.00g，5.21mmol）、（S）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（631mg，5.21mmol）及硫酸铜（1.66g，10.4mmol）的二氯甲烷混合物搅拌12小时。添加额外硫酸铜（1.66g，10.4mmol），在室温下将混合物搅拌5小时。接着，用硅藻土垫过滤混合物，并在真空中浓缩滤液。将正己烷/EtOAc（10：1）用作洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得314mg（20%的收率）的无色油性标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.91（1H，s），8.30-8.26（1H，m），7.80-7.73（1H，m），+
7.30（1H，t，J=9.0Hz），1.29（9H，s），MS（ESI）m/z：296（M+H）。
<步骤-2>：（S）-N-（1-（2-氟-5-（三氟甲基）苯基）乙基）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰
胺（单一非对映异构体）
在-78℃下，在（S，E）-N-（2-氟-5-（三氟甲基）苯亚甲基）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰
胺（单一对映异构体）（150mg，0.51mmol，步骤-1）的二氯甲烷（5mL）溶液中滴加甲基溴化镁的THF（0.99M，2.57mL，2.54mmol）溶液。在-78℃下将生成的混合物搅拌2小时，并在室温下搅拌1小时。用饱和的氯化铵水溶液（50mL）使反应淬灭，用EtOAc（50mL×2）萃取液相。使合并的有机层在硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。将正己烷/EtOAc（3：1-1：1）用作洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得63mg（40%的收率）白色固体标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.67（1H，d，J=6.6Hz），7.57-7.50（1H，m），7.16（1H，t，J=8.8Hz），4.98-4.90（1H，m），3.36（1H，brs），1.58（3H，d，J=6.6Hz），1.22（9H，s），MS+
（ESI）m/z：312（M+H）。
<步骤-3>：1-（2-氟-5-（三氟甲基）苯基）乙胺盐酸盐（单一对映异构体）
通过与胺-1的 步骤-5类似的方法，以87%的收率（43mg，白色固体）从
（S）-N-（1-（2-氟-5-（三氟甲基）苯基）乙基）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（单一非对映异构体）（63mg，0.20mmol，步骤-2）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.75-8.45（3H，m），8.10（1H，brs），7.87（1H，brs），
7.55（1H，t，J=9.5Hz），4.70（1H，q，J=6.6Hz），1.54（3H，d，J=6.6Hz），MS（ESI）m/z：208+
（M+H）。
胺-82：1-（3-氯-4-（2，2-二氟乙氧基）苯基）乙胺盐酸盐（单一对映异构体）
<步骤-1>：3-氯-4-（2，2-二氟乙氧基）-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
通过与胺-5的步骤-2类似的方法，以＞99%的收率（1.1g，白色固体）从3-氯-4-（2，
2-二氟乙氧基）苯甲酸（900mg，3.8mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.84（1H，d，J=2.2Hz），7.67（1H，dd，J=8.8，2.2Hz），6.93（1H，d，J=8.8Hz），6.17（1H，tt，J=54.2，3.7Hz），4.28（td，J=12.5，3.7Hz），3.56（3H，s），+
3.36（3H，s），MS（ESI）m/z：280（M+H）。
<步骤-2>：1-（3-氯-4-（2，2-二氟乙氧基）苯基）乙酮
通过与胺-1的步骤-3类似的方法，以95%的收率（860mg，白色固体）从3-氯-4-（2，
2-二氟乙氧基）-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺（1.1g，3.9mmol，步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.02（1H，d，J=2.2Hz），7.87（1H，dd，J=8.8，2.2Hz），
6.97（1H，d，J=8.8Hz），6.18（1H，tt，J=54.9，4.4Hz），4.31（2H，td，J=12.5，4.4Hz），2.57（3H，s）。
<步骤-3>：（R）-N-（1-（3-氯-4-（2，2-二氟乙氧基）苯基）乙基）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（单一非对映异构体）
通过与胺-1的步骤-4类似的方法，以62%的收率（780mg，透明无色油性）从
1-（3-氯-4-（2，2-二氟乙氧基）苯基）乙酮（860mg，3.7mmol，步骤-2）和（R）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.38（1H，d，J=2.2Hz），7.21（1H，dd，J=8.8，2.2Hz），
6.14（1H，tt，J=54.9，4.4Hz），4.53-4.43（1H，m），4.23（2H，td，J=13.2，4.4Hz），3.34（1H，+
brs），1.48（3H，d，J=6.6Hz），1.23（9H，s），MS（ESI）m/z：340（M+H）。
<步骤-4>：1-（3-氯-4-（2，2-二氟乙氧基）苯基）乙胺盐酸盐（单一对映异构体）
通过与胺-1的步骤-5类似的方法，以98%的收率（610mg，白色固体）从
（R）-N-（1-（3-氯-4-（2，2-二氟乙氧基）苯基）乙基）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（单一非对映异构体）（780mg，2.3mmol，步骤-3）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.48（2H，brs），7.66（1H，d，J=2.2Hz），7.47（1H，dd，J=8.8，2.2Hz），7.29（1H，d，J，=8.8Hz），6.42（1H，tt，J=54.2，3.7Hz），4.44（2H，td，J=13.9，2.9Hz），1.49（3H，d，J=6.6Hz）。
胺-83：1-（4-（2，2-二氟乙氧基）-2-甲基苯基）乙胺盐酸盐（单一对映异构体）
<步骤-1>：1-（4-（2，2-二氟乙氧基）-2-甲基苯基）乙酮
通过与胺-68的步骤-1类似的方法，以75%的收率（1.6g，白色固体）从1-（4-羟
基-2-甲基苯基）乙酮（900mg，10mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.75（1H，d，J=8.8Hz），6.80-6.75（2H，m），6.10（1H，tt，J=54.9，4.4Hz），4.23（2H，td，J=12.4，3.7Hz），2.57（3H，s），2.56（3H，s），MS（ESI）+
m/z：215（M+H）。
<步骤-2>：（R）-N-（1-（4-（2，2-二氟乙氧基）-2-甲基苯基）乙基）-2-甲基丙
烷-2-亚磺酰胺（单一非对映异构体）
通过与胺-1的步骤-4类似的方法，以42%的收率（1.0g，透明无色油性）从1-（4-（2，
2-二氟乙氧基）-2-甲基苯基）乙酮（1.6g，7.5mmol，步骤-1）和（R）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺制备标题化合物。
+
MS（ESI）m/z：320（M+H）。
<步骤-3>：1-（4-（2，2-二氟乙氧基）-2-甲基苯基）乙胺盐酸盐（单一对映异构体）
通过与胺-1的步骤-5类似的方法，以59%的收率（470mg，白色固体）从
（R）-N-（1-（4-（2，2-二氟乙氧基）-2-甲基苯基）乙基）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（单一非对映异构体）（1.0g，3.1mmol，步骤-2）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.26（2H，brs），7.46（1H，d，J=8.8Hz），6.97-6.90（2H，m），6.38（1H，tt，J=54.2，3.7Hz），4.48（1H，d，J=6.6Hz），4.31（2H，td，J=14.6，3.7Hz），
2.33（3H，s），1.44（3H，d，J=7.3Hz）。
胺-84：（4-（2，2-二氟乙氧基）-3-甲基苯基）甲胺盐酸盐
<步骤-1>：（4-（2，2-二氟乙氧基）-3-甲基苯基）甲醇
通过与胺-4的步骤-3类似的方法，以＞99%的收率（710mg，透明无色油性）从4-（2，
2-二氟乙氧基）-3-甲基苯甲酸甲酯（750mg，3.3mmol，胺-68的步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.20-7.13（2H，m），6.78（1H，d，J=8.1Hz），6.11（1H，tt，J=54.9，4.4Hz），4.60（2H，d，J=5.9Hz），4.19（2H，td，J=13.2，4.4Hz），2.25（3H，s）。
<步骤-2>：4-（氯甲基）-1-（2，2-二氟乙氧基）-2-甲基苯
通过与胺-4的步骤-4类似的方法，以＞99%的收率（1.8g，透明无色油性）从（4-（2，
2-二氟乙氧基）-3-甲基苯基）甲醇（1.6g，7.9mmol，步骤-1）制备标题化合物。
<步骤-3>：4-（叠氮甲基）-1-（2，2-二氟乙氧基）-2-甲基苯
通过与胺-4的步骤-5类似的方法，以39%的收率（700mg，透明无色油性）从4-（氯甲
基）-1-（2，2-二氟乙氧基）-2-甲基苯（1.8g，7.9mmol，步骤-2）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.14-7.08（2H，m），6.78（1H，d，J=8.8Hz），6.11（1H，tt，J=55.7，4.4Hz），4.25（2H，s），4.16（2H，td，J=13.2，8.8Hz），2.25（3H，s）。
<步骤-4>：（4-（2，2-二氟乙氧基）-3-甲基苯基）甲胺盐酸盐
通过与胺-54的步骤-3类似的方法，以95%的收率（690mg，白色固体）从4-（叠氮甲
基）-1-（2，2-二氟乙氧基）-2-甲基苯（700mg，3.1mmol，步骤-3）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.30（2H，brs），7.32-7.25（2H，m），7.04（1H，d，J=8.8Hz），6.40（1H，tt，J=54.2，3.7Hz），4.33（2H，td，J=14.7，3.7Hz），3.95-3.85（2H，m），2.17（3H，s），MS（ESI）m/z：观察到片段信号的正离子（positive ion of a fragment signal）、185。
胺-85：（3-氯-4-（2，2-二氟乙氧基）苯基）甲胺盐酸盐
<步骤-1>：3-氯-4-（2，2-二氟乙氧基）苯甲酸甲酯
通过与胺-68的步骤-1类似的方法，以98%的收率（2.0g，白色固体）从3-氯-4-羟
基苯甲酸甲酯（1.5g，8.0mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.09（1H，d，J=2.2Hz），7.94（1H，dd，J=8.8，2.2Hz），
6.94（1H，d，J=8.0Hz），6.18（1H，tt，J=54.9，4.4Hz），4.30（2H，td，J=12.5，4.4Hz），3.91（3H，s）。
<步骤-2>：（3-氯-4-（2，2-二氟乙氧基）苯基）甲醇
通过与胺-4的步骤-3类似的方法，以＞99%的收率（860mg，透明无色油性）从
3-氯-4-（2，2-二氟乙氧基）苯甲酸甲酯（930mg，3.7mmol，步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.42（1H，d，J=2.2Hz），7.22（1H，dd，J=8.1，2.2Hz），
6.93（1H，d，J=8.8Hz），6.15（1H，tt，J=54.9，4.4Hz），4.63（2H，d，J=5.1Hz），4.24（2H，td，J=12.8，4.4Hz），1.75-1.65（1H，m）。
<步骤-3>：2-氯-4-（氯甲基）-1-（2，2-二氟乙氧基）苯
通过与胺-4的步骤-4类似的方法，以＞99%的收率（930mg，透明无色油性）从
（3-氯-4-（2，2-二氟乙氧基）苯基）甲醇（860mg，3.8mmol，步骤-2）制备标题化合物。
MS（ESI）m/z：观察到加合物信号的负离子（negative ion of an adduct signal）
-
（+HCO2）、285。
<步骤-4>：4-（叠氮甲基）-2-氯-1-（2，2-二氟乙氧基）苯
通过与胺-4的步骤-5类似的方法，以88%的收率（840mg，透明无色油性）从
2-氯-4-（氯甲基）-1-（2，2-二氟乙氧基）苯（930mg，3.8mmol，步骤-3）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.37（1H，d，J=2.2Hz），7.19（1H，dd，J=8.0，2.2Hz），
6.93（1H，d，J=8.8Hz），6.15（1H，tt，J=51.3，4.4Hz），4.28（2H，s），4.24（2H，td，J=13.2，
3.2Hz）。
<步骤-5>：（3-氯-4-（2，2-二氟乙氧基）苯基）甲胺盐酸盐
通过与胺-54的步骤-3类似的方法，以96%的收率（780mg，白色固体）从4-（叠氮甲
基）-2-氯-1-（2，2-二氟乙氧基）苯（790mg，3.2mmol，步骤-4）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.26（2H，brs），7.63（1H，s），7.43（1H，J=8.8Hz），
7.28（1H，d，J=8.8Hz），6.42（1H，tt，J=54.2，4.4Hz），4.44（2H，td，14.6，3.7Hz），3.98（2H，s）。
MS（ESI）m/z：观察到片段信号阳离子、205。
胺-86：（4-（2，2-二氟乙氧基）-2-甲基苯基）甲胺盐酸盐
<步骤-1>：4-（2，2-二氟乙氧基）-2-甲基苯甲酸甲酯
通过与胺-68的步骤-1类似的方法，以89%的收率（970mg，白色固体）从4-羟基-2-甲
基苯甲酸甲酯（1.1g，4.6mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.94（1H，d，J=7.3，2.2Hz），6.77-6.73（2H，m），6.10（1H，tt，J=54.9，4.4Hz），4.21（2H，td，J=13.2，4.4Hz），4.17（3H，s），2.60（3H，s），MS（ESI）+
m/z：231（M+H）。
<步骤-2>：（4-（2，2-二氟乙氧基）-2-甲基苯基）甲醇
通过与胺-4的步骤-3类似的方法，以91%的收率（1.3g，白色固体）从4-（2，2-二氟
乙氧基）-2-甲基苯甲酸甲酯（1.7g，7.3mmol，步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.27（1H，J=8.1Hz），6.78-6.71（2H，m），6.08（1H，tt，J=54.9，3.7Hz），4.65（2H，d，J=5.1Hz），4.17（2H，td，J=13.2，4.4Hz），2.36（3H，s），1.45（1H，d，J=5.1Hz）。
<步骤-3>：1-（氯甲基）-4-（2，2-二氟乙氧基）-2-甲基苯
通过与胺-4的步骤-4类似的方法，以＞99%的收率（1.5g，透明无色油性）从（4-（2，
2-二氟乙氧基）-2-甲基苯基）甲醇（1.3g，6.6mmol，步骤-2）制备标题化合物。
<步骤-4>：1-（叠氮甲基）-4-（2，2-二氟乙氧基）-2-甲基苯
通过与胺-4的步骤-5类似的方法，以70%的收率（1.1g，透明无色油性）从1-（氯甲
基）-4-（2，2-二氟乙氧基）-2-甲基苯（1.5g，6.6mmol，步骤-3）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.19（1H，d，J=8.8Hz），6.80（1H，d，J=2.2Hz），6.73（1H，dd，J=8.8，2.2Hz），6.08（1H，tt，J=54.9，4.4Hz），4.29（2H，s），4.18（2H，td，J=13.2，
4.4Hz），3.17（3H，s）。
<步骤-5>：（4-（2，2-二氟乙氧基）-2-甲基苯基）甲胺盐酸盐
通过与胺-54的步骤-3类似的方法，以89%的收率（970mg，白色固体）从1-（叠氮甲
基）-4-（2，2-二氟乙氧基）-2-甲基苯（1.1g，4.6mmol，步骤-4）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.28（2H，brs），7.35（1H，d，J=8.0Hz），6.92-6.86（2H，m），6.38（1H，tt，J=54.1，3.7Hz），4.31（2H，td，J=14.6，3.7Hz），4.00-3.90（2H，m），
2.34（3H，s）。
胺-87：（6-（2，2-二氟乙氧基）-5-异丙基吡啶-3-基）甲胺盐酸盐
<步骤-1>：6-（2，2-二氟乙氧基）-5-（丙-1-烯-2-基）烟酸甲酯
通过与胺-77的步骤-1类似的方法，以71%的收率（491mg，无色油性）从5-溴-6-（2，
2-二氟乙氧基）烟酸甲酯（793mg，2.68mmol，步骤-2胺-74）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.68（1H，d，J=2.2Hz），8.11（1H，d，J=2.2Hz），6.14（1H，tt，J=55.4，4.0Hz），5.27（2H，brs），4.63（2H，td，J=13.6，4.0Hz），3.92（3H，s），2.11（3H，+
s），MS（ESI）m/z：258（M+H）。
<步骤-2>：6-（2，2-二氟乙氧基）-5-异丙基烟酸甲酯
将10%碳钯（50mg）添加到6-（2，2-二氟乙氧基）-5-（丙-1-烯-2-基）烟酸甲酯
（491mg，1.91mmol，步骤-1）的甲醇（20mL）溶液中，并在室温和氢气氛（1atm）下搅拌2小时。用硅藻土垫过滤反应混合物，并在真空中浓缩滤液而获得490mg（99%的收率）的无色油性标题化合物。该物料没有进一步提纯而利用于下一个反应（步骤-3）。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.63（1H，d，J=1.8Hz），8.08（1H，d，J=1.8Hz），6.15（1H，tt，J=55.4，4.0Hz），4.62（2H，td，J=13.6，4.0Hz），3.91（3H，s），3.19（1H，七重线，+
J=7.0Hz），1.24（6H，d，J=7.0Hz），MS（ESI）m/z：260（M+H）。
<步骤-3>：（6-（2，2-二氟乙氧基）-5-异丙基吡啶-3-基）甲醇
通过与胺-4的步骤-3类似的方法，以＞99%的收率（433mg，无色油性）从6-（2，2-二
氟乙氧基）-5-异丙基烟酸甲酯（490mg，1.89mmol，步骤-2）制备标题化合物。
+
MS（ESI）m/z：232（M+H）。
<步骤-4>：5-（氯甲基）-2-（2，2-二氟乙氧基）-3-异丙基吡啶
通过与胺-4的步骤-4类似的方法，以＞99%的收率（463mg，白色固体）从（6-（2，2-二氟乙氧基）-5-异丙基吡啶-3-基）甲醇（433mg，1.87mmol，步骤-3）制备标题化合物。
<步骤-5>：5-（叠氮甲基）-2-（2，2-二氟乙氧基）-3-异丙基吡啶
通过与胺-4的步骤-5类似的方法，以＞99%的收率（470mg，无色油性）从5-（氯甲
基）-2-（2，2-二氟乙氧基）-3-异丙基吡啶（463mg，1.85mmol，步骤-4）制备标题化合物。
+
MS（ESI）m/z：257（M+H）。
<步骤-6>：（6-（2，2-二氟乙氧基）-5-异丙基吡啶-3-基）甲胺盐酸盐
通过与胺-54的步骤-3类似的方法，以93%的收率（456mg，白色固体）从5-（叠氮甲
基）-2-（2，2-二氟乙氧基）-3-异丙基吡啶（470mg，1.83mmol，步骤-5）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.49（2H，brs），8.09（1H，d，J=2.2Hz），7.89（1H，d，J=2.2Hz），6.39（1H，tt，J=54.7，3.3Hz），4.59（2H，td，J=15.0，3.3Hz），4.00-3.94（2H，m），+
3.09（1H，七重线，J=7.0Hz），1.19（6H，d，J=7.0Hz），MS（ESI）m/z：231（M+H）。
胺-88：1-（3-（（三氟甲基）硫基）苯基）乙胺盐酸盐（单一对映异构体）
<步骤-1>：（S，E）-2-甲基-N-（3-（（三氟甲基）硫基）苯亚甲基）丙烷-2-亚磺酰胺在3-（（三氟甲基）硫基）苯甲醛（800mg，3.88mmol）和（S）--2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（470mg，3.88mmol）的THF（5mL）混合物中添加四乙醇钛（IV）（1.33g，5.82mmol），并将混合物回流搅拌2小时。冷却到室温之后，将生成的混合物注入到水（100mL）中。用醋酸乙酯（100mL）萃取水层。使有机层在硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。将正己烷/醋酸乙酯（10：1）用作洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得1.01g（84%的收率）的浅黄色油性标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.60（1H，s），8.14（1H，s），7.96（1H，d，J=7.3Hz），7.80+
（1H，d，J=7.3Hz），7.56（1H，t，J=7.3Hz），1.28（9H，s），MS（ESI）m/z：310（M+H）。
<步骤-2>：（S）-2-甲基-N-（1-（3-（（三氟甲基）硫基）苯基）乙基）丙烷-2-亚磺
酰胺（单一非对映异构体）
通过与胺-81的步骤-2类似的方法，以71%的收率（522mg，白色固体）从（S，E）-2-甲
基-N-（3-（（三氟甲基）硫基）苯亚甲基）丙烷-2-亚磺酰胺（700mg，2.26mmol，步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.64（1H，s），7.56（1H，d，J=7.3Hz），7.45（1H，d，J=7.3Hz），
7.42（1H，t，J=7.3Hz），4.65-4.57（1H，m），3.33（1H，brs），1.54（3H，d，J=6.6Hz），1.21+
（9H，s），MS（ESI）m/z：326（M+H）。
<步骤-3>：1-（3-（（三氟甲基）硫基）苯基）乙胺盐酸盐（单一对映异构体）
通过与胺-1的步骤-5类似的方法，以44%的收率（180mg，白色固体）从（S）-2-甲
基-N-（1-（3-（（三氟甲基）硫基）苯基）乙基）丙烷-2-亚磺酰胺（单一非对映异构体）（521mg，1.60mmol，步骤-2）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.73（3H，brs），7.93（1H，s），7.81（1H，d，J=7.3Hz），
7.42（1H，d，J=8.1Hz），7.61（1H，t，J=8.0Hz），4.49（1H，q，J=6.6Hz），1.53（3H，d，J=6.6Hz）。
胺-89：1-（4-（2，2-二氟乙氧基）-3-氟苯基）乙胺盐酸盐（单一对映异构体）
<步骤-1>：4-（2，2-二氟乙氧基）-3-氟苯甲酸甲酯
通过与胺-68的步骤-1类似的方法，以96%的收率（2.73g，白色固体）从3-氟-4-羟
基苯甲酸甲酯（2.0g，11.0mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.84-7.76（2H，m），7.00（1H，t，J=8.4Hz），6.14（1H，tt，J=55.0，4.0Hz），4.31（2H，td，J=12.8，4.0Hz），3.91（3H，s）。
<步骤-2>：4-（2，2-二氟乙氧基）-3-氟苯甲酸
通过与羧酸-1的步骤-2类似的方法，以96%的收率（1.23g，白色固体）从4-（2，2-二
氟乙氧基）-3-氟苯甲酸甲酯（1.37g，5.83mmol，步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta7.79-7.69（2H，m），7.36（1H，t，J=8.4Hz），6.45（1H，-
tt，J=54.3，3.7Hz），4.51（2H，td，J=14.7，3.7Hz），MS（ESI）m/z：219（M-H）。
<步骤-3>：4-（2，2-二氟乙氧基）-3-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
通过与胺-5的步骤-2类似的方法，以97%的收率（1.43g，黄色固体）从4-（2，2-二
氟乙氧基）-3-氟苯甲酸（1.23g，5.58mmol，步骤-2）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.60-7.53（2H，m），6.99（1H，t，J=8.4Hz），6.14（1H，tt，J=54.7，4.0Hz），4.30（2H，td，J=12.8，4.0Hz），3.56（3H，s），3.36（3H，s），MS（ESI）+
m/z：264（M+H）。
<步骤-4>：1-（4-（2，2-二氟乙氧基）-3-氟苯基）乙酮
通过与胺-1的步骤-3类似的方法，以98%的收率（1.16g，橘黄色油性）从4-（2，2-二
氟乙氧基）-3-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺（1.43g，5.43mmol，步骤-3）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.77-7.69（2H，m），7.02（1H，t，J=7.7Hz），6.15（1H，tt，J=53.9，4.0Hz），4.32（2H，td，J=12.8，4.0Hz），2.57（3H，s）。
<步骤-5>：（R）-N-（1-（4-（2，2-二氟乙氧基）-3-氟苯基）乙基）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（单一非对映异构体）
通过与胺-1的步骤-4类似的方法，以84%的收率（1.44g，无色油性）从1-（4-（2，
2-二氟乙氧基）-3-氟苯基）乙酮（1.16g，5.31mmol，步骤-4）和（R）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.17-6.92（3H，m），6.10（1H，tt，J=55.0，4.4Hz），
4.54-4.45（1H，m），4.33-4.18（2H，m），3.37（1H，brs），1.48（3H，d，J=6.6Hz），1.24（9H，+
s），MS（ESI）m/z：324（M+H）。
<步骤-6>：1-（4-（2，2-二氟乙氧基）-3-氟苯基）乙胺盐酸盐（单一对映异构体）
通过与胺-1的步骤-5类似的方法，以84%的收率（0.95g，白色固体）从
（R）-N-（1-（4-（2，2-二氟乙氧基）-3-氟苯基）乙基）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（1.44g，
4.46mmol，步骤-5，单一非对映异构体）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.58（2H，brs），7.49（1H，d，J=13.2Hz），7.33-7.24（2H，m），6.40（1H，tt，J=54.3，3.3Hz），4.46-4.30（3H，m），1.48（3H，d，J=7.0Hz）。
胺-90：1-（3-氯-5-（三氟甲氧基）苯基）乙胺盐酸盐（单一对映异构体）
<步骤-1>：3-氯-N-甲氧基-N-甲基-5-（三氟甲氧基）苯甲酰胺
通过与胺-5的步骤-2类似的方法，以97%的收率（800mg，无色油性）从3-氯-5-（三
氟甲氧基）苯甲酸（700mg，2.91mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.65（1H，s），7.48（1H，s），7.33（1H，s），3.56（3H，s），+
3.74（3H，s），MS（ESI）m/z：284（M+H）。
<步骤-2>：1-（3-氯-5-（三氟甲氧基）苯基）乙酮
通过与胺-1的步骤-3类似的方法，以90%的收率（608mg，无色油性）从3-氯-N-甲
氧基-N-甲基-5-（三氟甲氧基）苯甲酰胺（800mg，2.82mmol，步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.86（1H，s），7.69（1H，s），7.44（1H，s），2.61（3H，s）。
<步骤-3>：（R）-N-（1-（3-氯-5-（三氟甲氧基）苯基）乙基）-2-甲基丙烷-2-亚磺
酰胺（单一非对映异构体）
通过与胺-1的步骤-4类似的方法，以48%的收率（416mg，白色固体）从1-（3-氯-5-（三氟甲氧基）苯基）乙酮（600mg，2.51mmol，步骤-2）和（R）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（457mg，
3.77mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.29（1H，s），7.17（1H，s），7.11（1H，s），4.57-4.47+
（1H，m），3.42（1H，brs），1.52（3H，d，J=6.6Hz），1.24（9H，s），MS（ESI）m/z：344（M+H）。
<步骤-4>：1-（3-氯-5-（三氟甲氧基）苯基）乙胺盐酸盐（单一对映异构体）
通过与胺-1的步骤-5类似的方法，以84%的收率（281mg，白色固体）从
（R）-N-（1-（3-氯-5-（三氟甲氧基）苯基）乙基）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（单一非对映异构体）（415mg，1.21mmol，步骤-3）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.54（3H，brs），7.72（1H，s），7.61（1H，s），7.58（1H，s），4.51（1H，q，J=6.6Hz），1.50（3H，d，J=7.3Hz）。
胺-91：（2-氯-4-（2，2-二氟乙氧基）苯基）甲胺
<步骤-1>：2-氯-4-（2，2-二氟乙氧基）苯甲酸甲酯
通过与胺-68的步骤-1类似的方法，以94%的收率（3.5g，透明无色油性）从
2-氯-4-羟基苯甲酸甲酯（2.8g，15mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.90（1H，d，J=8.8Hz），7.00（1H，d，J=2.9Hz），6.85（1H，dd，J=8.8，2.9Hz），6.10（1H，tt，J=54.9，4.4Hz），4.22（2H，td，J=12.5，3.7Hz），4.17（3H，+
s），MS（ESI）m/z：251（M+H）。
<步骤-2>：（2-氯-4-（2，2-二氟乙氧基）苯基）甲醇
通过与胺-4的步骤-3类似的方法，以95%的收率（1.4g，透明无色油性）从2-氯-4-（2，
2-二氟乙氧基）苯甲酸甲酯（1.6g，6.4mmol，步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.40（1H，d，J=8.0Hz），6.96（1H，d，J=2.2Hz），6.84（1H，dd，J=8.0，2.2Hz），6.08（1H，tt，J=54.9，4.4Hz），4.72（2H，d，J=5.9Hz），4.16（2H，td，J=12.5，3.7Hz），1.93（1H，t，J=5.9Hz）。
<步骤-3>：2-（2-氯-4-（2，2-二氟乙氧基）苄基）异吲哚啉-1，3-二酮
通过与胺-24的步骤-3类似的方法，以79%的收率（1.7g，白色固体）从（2-氯-4-（2，
2-二氟乙氧基）苯基）甲醇（1.4g，6.1mmol，步骤-2）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.89-7.85（2H，m），7.76-7.72（2H，m），7.24（1H，d，J=8.8Hz），6.87（1H，d，J=2.9Hz），6.77（1H，dd，J=8.8，2.9Hz），6.05（1H，tt，J=54.9，+
4.4Hz），4.94（2H，s），4.14（2H，td，J=13.2，4.4Hz），MS（ESI）m/z：352（M+H）。
<步骤-4>：（2-氯-4-（2，2-二氟乙氧基）苯基）甲胺
通过与胺-24的步骤-4类似的方法，以86%的收率（920mg，透明无色油性）从
2-（2-氯-4-（2，2-二氟乙氧基）苄基）异吲哚啉-1，3-二酮（1.7g，4.8mmol，步骤-3）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.30（1H，d，J=8.8Hz），6.95（1H，d，J=2.2Hz），6.81（1H，dd，J=8.8，2.2Hz），6.08（1H，tt，J=54.9，4.4Hz），4.16（2H，td，J=12.5，3.7Hz），3.87（2H，s），1.56（2H，brs）。
MS（ESI）m/z：观察到片段信号阳离子、205。
胺-92：（4-（2，2-二氟乙氧基）-3-氟苯基）甲胺盐酸盐
<步骤-1>：（4-（2，2-二氟乙氧基）-3-氟苯基）甲醇
通过与胺-4的步骤-3类似的方法，以＞99%的收率（1.28g，无色油性）从4-（2，2-二
氟乙氧基）-3-氟苯甲酸甲酯（1.37g，5.83mmol，步骤-1胺-89）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.17-6.94（3H，m），6.11（1H，tt，J=55.0，4.0Hz），4.64（2H，d，J=5.9Hz），4.25（2H，td，J=13.2，4.0Hz），1.78（1H，t，J=5.9Hz），MS（ESI）m/z：205-
（M-H）。
<步骤-2>：4-（氯甲基）-1-（2，2-二氟乙氧基）-2-氟苯
通过与胺-4的步骤-4类似的方法，以93%的收率（1.29g，无色油性）从（4-（2，2-二
氟乙氧基）-3-氟苯基）甲醇（1.28g，6.21mmol，步骤-1）制备标题化合物。
<步骤-3>：4-（叠氮甲基）-1-（2，2-二氟乙氧基）-2-氟苯
通过与胺-4的步骤-5类似的方法，以88%的收率（1.17g，无色油性）从4-（氯甲
基）-1-（2，2-二氟乙氧基）-2-氟苯（1.29g，5.75mmol，步骤-2）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.12-6.96（3H，m），6.12（1H，tt，J=55.0Hz，4.0Hz），
4.31-4.21（4H，m）。
<步骤-4>：（4-（2，2-二氟乙氧基）-3-氟苯基）甲胺盐酸盐
通过与胺-54的步骤-3类似的方法，以79%的收率（0.96g，白色固体）从4-（叠氮甲
基）-1-（2，2-二氟乙氧基）-2-氟苯（1.17g，5.04mmol，步骤-3）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta7.47（1H，d，J=12.5Hz），7.36-7.25（2H，m），6.42（1H，tt，J=54.3，3.3Hz），4.42（2H，td，J=14.7，3.3Hz），3.96（2H，s）。
胺-93：1-（2-氟-3-（三氟甲基）苯基）乙胺盐酸盐（单一对映异构体）
<步骤-1>：2-氟-N-甲氧基-N-甲基-3-（三氟甲基）苯甲酰胺
通过与胺-5的步骤-2类似的方法，以＞99%的收率（1.40g，黄色油性）从2-氟-3-（三
氟甲基）苯甲酸（1.00g，4.81mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.73-7.60（2H，m），7.32（1H，t，J=7.3Hz），3.54（3H，+
brs），3.38（3H，brs），MS（ESI）m/z：252（M+H）。
<步骤-2>：1-（2-氟-3-（三氟甲基）苯基）乙酮
通过与胺-1的步骤-3类似的方法，以73%的收率（600mg，白色固体）从2-氟-N-甲
氧基-N-甲基-3-（三氟甲基）苯甲酰胺（1.00g，3.98mmol，步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.12-8.03（1H，m），7.81（1H，t，J=6.6Hz），7.35（1H，t，J=7.3Hz），2.69（3H，d，J=5.1Hz）。
<步骤-3>：（R）-N-（1-（2-氟-3-（三氟甲基）苯基）乙基）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰
胺（单一非对映异构体）
通过与胺-1的步骤-4类似的方法，以56%的收率（511mg，白色固体）从1-（2-氟-3-（三氟甲基）苯基）乙酮（600mg，2.91mmol，步骤-2）和（R）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（529mg，
4.37mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.62（1H，t，J=6.6Hz），7.54（1H，t，J=7.3Hz），7.25（1H，t，J=8.0Hz），4.86（1H，五重线，J=6.6Hz），3.56（1H，d，J=5.1Hz），1.56（3H，d，J=6.6Hz），+
1.23（9H，s），MS（ESI）m/z：312（M+H）。
<步骤-4>：1-（2-氟-3-（三氟甲基）苯基）乙胺盐酸盐（单一对映异构体）
通过与胺-1的步骤-5类似的方法，以91%的收率（357mg，白色固体）从
（R）-N-（1-（2-氟-3-（三氟甲基）苯基）乙基）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（单一非对映异构体）（500mg，1.61mmol，步骤-3）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.86（3H，brs），8.2-8.0（1H，m），7.90-7.75（1H，m），
7.53（1H，t，J=8.0Hz），4.75-4.62（1H，m），1.56（3H，t，J=6.6Hz）。
胺-94：1-（6-（2，2-二氟乙氧基）-5-甲氧基吡啶-3-基）乙胺盐酸盐（单一对映异构
体）
<步骤-1>：1-（6-（2，2-二氟乙氧基）-5-甲氧基吡啶-3-基）乙酮
通过与胺-2的步骤-1类似的方法，以72%的收率（0.94g，白色固体）从1-（6-氯-5-甲
氧基吡啶-3-基）乙酮（1.04g，5.60mmol，胺-2的步骤-22）和代替了2，2，2-三氟乙醇的
2，2-二氟乙醇制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.41（1H，d，J=1.8Hz），7.64（1H，d，J=1.8Hz），6.42（1H，tt，J=54.7，3.7Hz），4.66（2H，td，J=15.0，3.7Hz），3.87（3H，s），2.57（3H，s），MS（ESI）+
m/z：232（M+H）。
<步骤-2>：（R）-N-（1-（6-（2，2-二氟乙氧基）-5-甲氧基吡啶-3-基）乙基）-2-甲
基丙烷-2-亚磺酰胺（单一非对映异构体）
通过与胺-1的步骤-4类似的方法，以77%的收率（1.05g，白色固体）从1-（6-（2，
2-二氟乙氧基）-5-甲氧基吡啶-3-基）乙酮（0.94g，4.04mmol，步骤-1）和（R）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta7.66（1H，d，J=1.8Hz），7.42（1H，d，J=1.8Hz），6.38（1H，tt，J=55.0，3.7Hz），5.64（1H，d，J=7.0Hz），4.53（2H，td，J=14.7，3.7Hz），4.35（1H，五重线，J=7.0Hz），3.79（3H，s），1.40（3H，d，J=7.0Hz），1.10（9H，s），MS（ESI）m/z：337+
（M+H）。
<步骤-3>：1-（6-（2，2-二氟乙氧基）-5-甲氧基吡啶-3-基）乙胺盐酸盐（单一对映
异构体）
通过与胺-1的步骤-5类似的方法，以90%的收率（0.76g，白色固体）从
（R）-N-（1-（6-（2，2-二氟乙氧基）-5-甲氧基吡啶-3-基）乙基）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（单一非对映异构体）（1.05g，3.12mmol，步骤-2）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.59（2H，brs），7.88（1H，d，J=1.8Hz），7.74（1H，d，J=1.8Hz），6.39（1H，tt，J=54.7，3.7Hz），4.56（2H，td，J=15.0，3.7Hz），4.40（1H，m），3.83+
（3H，s），1.53（3H，d，J=6.6Hz），MS（ESI）m/z：233（M+H）。
胺-95：1-（2-氯-4-（2，2-二氟乙氧基）苯基）乙胺盐酸盐（单一对映异构体）
<步骤-1>：2-氯-4-（2，2-二氟乙氧基）苯甲酸甲酯
通过与胺-68的步骤-1类似的方法，以94%的收率（3.5g，透明无色油性）从
2-氯-4-羟基苯甲酸甲酯（1.3g，16mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.90（1H，d，J=8.8Hz），7.00（1H，d，J=2.9Hz），6.85（1H，dd，J=8.8，2.9Hz），6.10（1H，tt，J=54.9，4.4Hz），4.22（2H，td，J=12.5，3.7Hz），3.91（3H，+
s），MS（ESI）m/z：251（M+H）。
<步骤-2>：2-氯-4-（2，2-二氟乙氧基）苯甲酸
通过与羧酸-1的步骤-2类似的方法，以＞99%的收率（1.8g，白色固体）从2-氯-4-（2，
2-二氟乙氧基）苯甲酸甲酯（1.9g，7.5mmol，步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.06（1H，d，J=8.8Hz），7.04（1H，d，J=2.8Hz），6.89（1H，dd，J=8.8，2.2Hz），6.11（1H，tt，J=54.9，3.7Hz），4.24（2H，td，J=13.2，4.4Hz），MS（ESI）-
m/z：235（M-H）。
<步骤-3>：2-氯-4-（2，2-二氟乙氧基）-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
通过与胺-5的步骤-2类似的方法，以81%的收率（1.5g，透明无色油性）从2-氯-4-（2，
2-二氟乙氧基）苯甲酸（1.6g，6.8mmol，步骤-2）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.31（1H，d，J=8.8Hz），6.98（1H，d，J=3.0Hz），6.87（1H，dd，J=8.8，2.9Hz），6.10（1H，tt，J=54.9，4.4Hz），4.20（2H，td，J=12.5，3.7Hz），3.51（3H，+
brs），3.35（3H，brs），MS（ESI）m/z：280（M+H）。
<步骤-4>：1-（2-氯-4-（2，2-二氟乙氧基）苯基）乙酮
通过与胺-1的步骤-3类似的方法，以95%的收率（1.2g，浅棕色油性）从2-氯-4-（2，
2-二氟乙氧基）-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺（1.6g，6.8mmol，步骤-3）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.68（1H，d，J=8.8Hz），6.97（1H，d，J=2.2Hz），6.87（1H，dd，J=8.8，2.2Hz），6.10（1H，tt，J=54.9，3.7Hz），4.22（2H，td，J=12.5，3.7Hz），2.65（3H，+
s），MS（ESI）m/z：235（M+H）。
<步骤-5>：（R）-N-（1-（2-氯-4-（2，2-二氟乙氧基）苯基）乙基）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（单一非对映异构体）
通过与胺-1的步骤-4类似的方法，以55%的收率（990mg，透明无色油性）从
1-（2-氯-4-（2，2-二氟乙氧基）苯基）乙酮（1.2g，5.2mmol，步骤-4）和（R）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.38（1H，J=8.8Hz），6.94（1H，d，J=2.2Hz），6.85（1H，dd，J=8.8，2.2Hz），6.07（1H，tt，J=54.9，3.7Hz），5.00-4.88（1H，m），4.16（2H，td，J=12.5，
3.7Hz），3.51（1H，d，J=3.7Hz），1.49（3H，d，J=6.6Hz），1.23（9H，s），MS（ESI）m/z：340+
（M+H）。
<步骤-6>：1-（2-氯-4-（2，2-二氟乙氧基）苯基）乙胺盐酸盐（单一对映异构体）
通过与胺-1的步骤-5类似的方法，以88%的收率（690mg，灰白色固体）从
（R）-N-（1-（2-氯-4-（2，2-二氟乙氧基）苯基）乙基）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（990mg，
2.2mmol，步骤-5，单一非对映异构体）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.70（2H，brs），7.72（1H，d，J=8.8Hz），7.22（1H，d，J=2.9Hz），7.14（1H，dd，J=8.8，2.9Hz），6.40（1H，tt，J=54.2，2.9Hz），4.62（1H，t，J=5.9Hz），
4.39（2H，td，J=14.7，2.9Hz），1.48（3H，d，J=6.6Hz）。
MS（ESI）m/z：观察到片段信号的阳离子、219。
胺-96：1-（4-（2，2-二氟乙氧基）-3，5-二氟苯基）乙胺盐酸盐（单一对映异构体）
<步骤-1>：1-（4-（2，2-二氟乙氧基）-3，5-二氟苯基）乙酮
通过与胺-68的步骤-1类似的方法，以87%的收率（600mg，浅棕色油性）从1-（3，5-二
氟-4-羟基苯基）乙酮（500mg，2.9mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.59-7.50（2H，m），6.09（1H，tt，J=54.9，4.4Hz），4.41（2H，td，J=12.5，3.7Hz），2.57（3H，s）。
<步骤-2>：（R）-N-（1-（4-（2，2-二氟乙氧基）-3，5-二氟苯基）乙基）-2-甲基丙
烷-2-亚磺酰胺（单一非对映异构体）
通过与胺-1的步骤-4类似的方法，以88%的收率（750mg，白色固体）从1-（4-（2，
2-二氟乙氧基）-3，5-二氟苯基）乙酮（590mg，2.5mmol，步骤-1）和（R）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta6.96-6.90（2H，m），6.07（1H，tt，J=54.9，4.4Hz），
4.50-4.40（1H，m），4.29（2H，td，J=13.2，3.7Hz），3.39（1H，brs），1.47（3H，d，J=6.6Hz），+
1.24（9H，s），MS（ESI）m/z：342（M+H）。
<步骤-3>：1-（4-（2，2-二氟乙氧基）-3，5-二氟苯基）乙胺盐酸盐（单一对映异构体）通过与胺-1的步骤-5类似的方法，以80%的收率（480mg，白色固体）从
（R）-N-（1-（4-（2，2-二氟乙氧基）-3，5-二氟苯基）乙基）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（750mg，2.2mmol，步骤-2，单一非对映异构体）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.64（2H，brs），7.48-7.39（2H，m），6.34（1H，tt，J=53.5，2.9Hz），4.42（2H，td，J=15.4，2.9Hz），4.40（1H，brs），1.49（3H，d，J=6.6Hz）。
MS（ESI）m/z：观察到片段信号的阳离子、221。
胺-97：1-（6-（2，2-二氟乙氧基）-2-甲氧基吡啶-3-基）乙胺盐酸盐（单一对映异构
体）
<步骤-1>：2，2-二氟乙基2-氯-6-（2，2-二氟乙氧基）烟酸盐
通过与胺-13的步骤-3类似的方法，以92%的收率（2.9g，透明无色油性）从
2-氯-6-羟基烟酸（1.8g，11mmol）和代替了2，2，2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯的2，2-二氟乙基三氟甲烷磺酸酯制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.23（1H，d，J=8.0Hz），6.84（1H，d，J=8.8Hz），6.32-5.88（2H，m），4.66-4.46（4H，m）。
+
MS（ESI）m/z：302（M+H）。
<步骤-2>：6-（2，2-二氟乙氧基）-2-甲氧基烟酸甲酯
通过与胺-44的步骤-1类似的方法，以26%的收率（620mg，白色固体）从2，2-二氟乙
基2-氯-6-（2，2-二氟乙氧基）烟酸盐（2.9g，9.8mmol，步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.19（1H，d，J=8.0Hz），6.42（1H，d，J=8.1Hz），6.12（1H，tt，J=54.9，3.7Hz），4.58（2H，td，J=13.2，4.4Hz），4.04（3H，s），3.87（3H，s），MS（ESI）+
m/z：248（M+H）。
<步骤-3>：6-（2，2-二氟乙氧基）-2-甲氧基烟酸
通过与羧酸-1的步骤-2类似的方法，以91%的收率（270mg，白色固体）从6-（2，2-二
氟乙氧基）-2-甲氧基烟酸甲酯（320mg，1.3mmol，步骤-2）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.39（1H，d，J=8.8Hz），6.59（1H，d，J=8.0Hz），6.12（1H，tt，J=54.9，3.7Hz），4.60（2H，td，J=13.2，4.4Hz），4.17（3H，s），MS（ESI）m/z：234（M+H）+
。
<步骤-4>：6-（2，2-二氟乙氧基）-N，2-二甲氧基-N-甲基烟酰胺
通过与胺-5的步骤-2类似的方法，以＞99%的收率（990mg，透明无色油性）从6-（2，
2-二氟乙氧基）-2-甲氧基烟酸（910mg，4.5mmol，步骤-3）制备标题化合物。
+
MS（ESI）m/z：277（M+H）。
<步骤-5>：1-（6-（2，2-二氟乙氧基）-2-甲氧基吡啶-3-基）乙酮
通过与胺-1的步骤-3类似的方法，以69%的收率（650mg，浅黄色油性）从6-（2，2-二
氟乙氧基）-N，2-二甲氧基-N-甲基烟酰胺（980mg，3.6mmol，步骤-4）制备标题化合物。
1
H-NMR（270MHz，CDCl3）delta8.18（1H，d，J=8.6Hz），6.54（1H，d，J=8.6Hz），6.12（1H，tt，J=55.4，4.0Hz），4.59（2H，td，J=13.8，4.6Hz），4.04（3H，s），2.59（3H，s），MS（ESI）+
m/z：232（M+H）。
<步骤-6>：（R）-N-（1-（6-（2，2-二氟乙氧基）-2-甲氧基吡啶-3-基）乙基）-2-甲
基丙烷-2-亚磺酰胺（单一非对映异构体）
通过与胺-1的步骤-4类似的方法，以73%的收率（400mg，透明无色油性）从1-（6-（2，
2-二氟乙氧基）-2-甲氧基吡啶-3-基）乙酮（380mg，1.6mmol，步骤-5）和（R）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.52（1H，d，J=8.1Hz），6.37（1H，d，J=8.1Hz），6.12（1H，tt，J=55.7，4.4Hz），4.63（1H，五重线，J=6.6Hz），4.51（2H，td，J=13.9，4.4Hz），3.92（3H，s），3.74（1H，d，J=5.9Hz），1.46（3H，d，J=7.3Hz），1.21（9H，s），MS（ESI）m/z：337（M+H）+
。
<步骤-7>：1-（6-（2，2-二氟乙氧基）-2-甲氧基吡啶-3-基）乙胺盐酸盐（单一对映
异构体）
通过与胺-1的步骤-5类似的方法，以96%的收率（350mg，白色固体）从
（R）-N-（1-（6-（2，2-二氟乙氧基）-2-甲氧基吡啶-3-基）乙基）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（450mg，1.3mmol，步骤-6，单一非对映异构体）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.36（2H，brs），7.86（1H，d，J=8.1Hz），6.57（1H，d，J=8.1Hz），6.42（1H，tt，J=54.9，3.7Hz），4.59（2H，td，J=14.6，2.9Hz），4.52-4.40（1H，brs），3.93（3H，s），1.46（3H，d，J=6.6Hz）。
MS（ESI）m/z：观察到片段信号的阳离子、216。
胺-98：（3-（2，2-二氟乙氧基）-2-甲基苯基）甲胺
<步骤-1>：3-（2，2-二氟乙氧基）-2-甲基苯甲酸甲酯
通过与胺-68的步骤-1类似的方法，以85%的收率（2.1g，透明无色油性）从3-羟
基-2-甲基苯甲酸甲酯（1.8g，11mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.48（1H，d，J=8.0Hz），7.21（1H，t，J=8.1Hz），6.95（1H，d，J=8.1Hz），6.12（1H，tt，J=54.9，4.4Hz），4.19（2H，td，J=12.5，3.7Hz），3.90（3H，s），+
2.45（3H，s），MS（ESI）m/z：231（M+H）。
<步骤-2>：（3-（2，2-二氟乙氧基）-2-甲基苯基）甲醇
通过与胺-4的步骤-3类似的方法，以＞99%的收率（810mg，白色固体）从3-（2，2-二
氟乙氧基）-2-甲基苯甲酸甲酯（890mg，3.9mmol，步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.18（1H，t，J=7.3Hz），7.06（1H，d，J=7.3Hz），6.79（1H，d，J=7.3Hz），6.11（1H，tt，J=54.9，4.4Hz），4.71（2H，d，J=5.1Hz），4.18（2H，td，J=13.2，
4.4Hz），2.24（3H，s）。
<步骤-3>：2-（3-（2，2-二氟乙氧基）-2-甲基苄基）异吲哚啉-1，3-二酮
通过与胺-24的步骤-3类似的方法，以78%的收率（1.0g，白色固体）从（3-（2，2-二
氟乙氧基）-2-甲基苯基）甲醇（810mg，4.0mmol，步骤-2）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.90-7.85（2H，m），7.77-7.73（2H，m），7.10（1H，t，J=8.0Hz），6.95（1H，d，J=7.3Hz），6.74（1H，d，J=8.1Hz），6.10（1H，tt，J=54.9，3.7Hz），+
4.89（2H，s），4.16（2H，td，J=13.2，4.4Hz），2.36（3H，s），MS（ESI）m/z：332（M+H）。
<步骤-4>：（3-（2，2-二氟乙氧基）-2-甲基苯基）甲胺
通过与胺-24的步骤-4类似的方法，以77%的收率（490mg，白色固体）从2-（3-（2，
2-二氟乙氧基）-2-甲基苄基）异吲哚啉-1，3-二酮（1.0g，3.1mmol，步骤-3）制备标题化合物。
1
H-NMR（270MHz，DMSO-d6）delta7.12（1H，t，J=7.3Hz），7.02（1H，d，J=7.3Hz），6.88（1H，d，J=7.9Hz），6.38（1H，tt，J=54.7，3.9Hz），4.25（2H，td，J=14.5，3.3Hz），3.68（2H，s），3.28（2H，brs），2.12（3H，s）。
MS（ESI）m/z：观察到片段信号阳离子、185。
胺-99：（6-（2，2-二氟乙氧基）-2-甲氧基吡啶-3-基）甲胺
<步骤-1>：（6-（2，2-二氟乙氧基）-2-甲氧基吡啶-3-基）甲醇
通过与胺-4的步骤-3类似的方法，以90%的收率（240mg，白色固体）从6-（2，2-二
氟乙氧基）-2-甲氧基烟酸甲酯（300mg，1.2mmol，胺-97的步骤-2）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.52（1H，d，J=7.3Hz），6.37（1H，d，J=8.1Hz），6.12（1H，tt，J=55.7，4.4Hz），4.59（2H，d，J=6.6Hz），4.52（2H，td，J=13.2，4.4Hz），3.96（3H，s），
2.08（1H，t，J=6.6Hz）。
<步骤-2>：2-（（6-（2，2-二氟乙氧基）-2-甲氧基吡啶-3-基）甲基）异吲哚啉-1，
3-二酮
通过与胺-24的步骤-3类似的方法，以89%的收率（330mg，白色固体）从（6-（2，2-二
氟乙氧基）-2-甲氧基吡啶-3-基）甲醇（240mg，1.1mmol，步骤-1）制备标题化合物。
+
MS（ESI）m/z：349（M+H）。
<步骤-3>：（6-（2，2-二氟乙氧基）-2-甲氧基吡啶-3-基）甲胺
通过与胺-24的步骤-4类似的方法，以＞99%的收率（210mg，透明无色油性）从
2-（（6-（2，2-二氟乙氧基）-2-甲氧基吡啶-3-基）甲基）异吲哚啉-1，3-二酮（330mg，
0.95mmol，步骤-2）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.45（1H，d，J=7.3Hz），6.34（1H，d，J=8.0Hz），6.13（1H，tt，J=55.7，3.7Hz），4.51（2H，td，J=13.9，4.4Hz），3.95（3H，s），3.72（2H，s），1.66（2H，brs）。
MS（ESI）m/z：观察到片段信号的阳离子、202。
胺-100：1-（5-（2，2-二氟乙氧基）-2-甲基苯基）乙胺盐酸盐（单一对映异构体）
<步骤-1>：5-（2，2-二氟乙氧基）-2-甲基苯甲酸甲酯
通过与胺-68的步骤-1类似的方法，以76%的收率（1.3g，透明无色油性）从5-羟
基-2-甲基苯甲酸甲酯（750mg，9.1mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.45（1H，d，J=2.9Hz），7.18（1H，d，J=8.8Hz），6.99（1H，dd，J=8.8，2.9Hz），6.09（1H，tt，J=54.9，4.4Hz），4.19（2H，td，J=13.2，4.4Hz），3.90（3H，+
s），2.53（3H，s），MS（ESI）m/z：231（M+H）。
<步骤-2>：5-（2，2-二氟乙氧基）-2-甲基苯甲酸
通过与羧酸-1的步骤-2类似的方法，以97%的收率（680mg，白色固体）从5-（2，2-二
氟乙氧基）-2-甲基苯甲酸甲酯（750mg，3.3mmol，步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.60（1H，d，J=2.9Hz），7.22（1H，d，J=8.0Hz），7.05（1H，dd，J=8.8，2.9Hz），6.10（1H，tt，J=54.9，3.7Hz），4.22（2H，td，J=12.5，3.7Hz），2.59（3H，s）。
<步骤-3>：5-（2，2-二氟乙氧基）-N-甲氧基-N，2-二甲基苯甲酰胺
通过与胺-5的步骤-2类似的方法，以85%的收率（580mg，透明无色油性）从5-（2，
2-二氟乙氧基）-2-甲基苯甲酸（570mg，2.6mmol，步骤-2）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.14（1H，d，J=8.1Hz），6.89-6.83（2H，m），6.07（1H，tt，J=54.9，4.4Hz），4.16（2H，td，J=13.2，4.4Hz），3.53（3H，brs），3.31（3H，brs），2.27+
（3H，s），MS（ESI）m/z：260（M+H）。
<步骤-4>：1-（5-（2，2-二氟乙氧基）-2-甲基苯基）乙酮
通过与胺-1的步骤-3类似的方法，以94%的收率（450mg，浅棕色油性）从5-（2，2-二
氟乙氧基）-N-甲氧基-N，2-二甲基苯甲酰胺（580mg，2.2mmol，步骤-3）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.23（1H，d，J=2.2Hz），7.18（1H，d，J=8.1Hz），6.94（1H，dd，J=8.8，2.9Hz），6.10（1H，tt，J=54.9，3.7Hz），4.20（2H，td，J=12.5，3.7Hz），2.57（3H，s），2.45（3H，s）。
<步骤-5>：（R）-N-（1-（5-（2，2-二氟乙氧基）-2-甲基苯基）乙基）-2-甲基丙
烷-2-亚磺酰胺（单一非对映异构体）
通过与胺-1的步骤-4类似的方法，以61%的收率（400mg，透明无色油性）从1-（5-（2，
2-二氟乙氧基）-2-甲基苯基）乙酮（440mg，2.1mmol，步骤-4）和（R）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.10（1H，d，J=8.1Hz），6.99（1H，d，J=2.9Hz），6.73（1H，dd，J=8.8，2.9Hz），6.09（1H，tt，J=54.9，4.4Hz），4.78-4.70（1H，m），4.17（2H，td，J=13.2，
3.7Hz），3.34（1H，brs），2.31（3H，s），1.46（3H，d，J=6.6Hz），1.25（9H，s），MS（ESI）m/+
z：320（M+H）。
<步骤-6>：1-（5-（2，2-二氟乙氧基）-2-甲基苯基）乙胺盐酸盐（单一对映异构体）
通过与胺-1的步骤-5类似的方法，以88%的收率（280mg，白色固体）从
（R）-N-（1-（5-（2，2-二氟乙氧基）-2-甲基苯基）乙基）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（400mg，
1.2mmol，步骤-5，单一非对映异构体）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.53（2H，brs），7.31（1H，d，J=2.2Hz），7.16（1H，d，J=8.8Hz），6.90（1H，dd，J=8.8，2.9Hz），6.41（1H，tt，J=54.2，3.7Hz），4.51-4.40（1H，m），
4.30（2H，td，J=14.6，3.7Hz），2.27（3H，s），1.46（3H，d，J=6.6Hz）。
MS（ESI）m/z：观察到片段信号阳离子、199。
胺-101：（6-（2，2-二氟乙氧基）-2-甲基吡啶-3-基）甲胺
<步骤-1>：3-溴-6-（2，2-二氟乙氧基）-2-甲基吡啶
在3，6-二溴-2-甲基吡啶（2.00g，7.97mmol）与2，2-二氟乙醇（981mg，12.0mmol）的THF（100mL）混合物中添加叔丁醇钾（1.34g，12.0mmol），并在70℃下将混合物搅拌12小时。冷却到室温之后，将生成的混合物注入到水（200mL）中。用醋酸乙酯（200mL×2）萃取水层。使有机层在硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。将正己烷/醋酸乙酯（8：1）用作洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得1.94g（97%的收率）的无色油性标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.67（1H，d，J=8.8Hz），6.54（1H，d，J=8.1Hz），6.11（1H，tt，J=55.7，4.4Hz），4.50（2H，td，J=13.2，4.4Hz），2.54（3H，s），MS（ESI）m/z：252（M+H）+
。
<步骤-2>：6-（2，2-二氟乙氧基）-2-甲基烟酸乙酯
通过与胺-63的步骤-1类似的方法，以77%的收率（1.74g，黄色油性）从3-溴-6-（2，
2-二氟乙氧基）-2-甲基吡啶（2.32g，9.20mmol，步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.17（1H，d，J=8.1Hz），6.67（1H，d，J=8.1Hz），6.14（1H，tt，J=55.8，4.4Hz），4.59（2H，td，J=13.6，4.2Hz），4.34（2H，q，J=7.1Hz），2.75（3H，s），+
1.39（3H，t，J=7.3Hz），MS（ESI）m/z：246（M+H）。
<步骤-3>：（6-（2，2-二氟乙氧基）-2-甲基吡啶-3-基）甲醇
通过与胺-4的步骤-3类似的方法，以＞99%的收率（619mg，黄色油性）从6-（2，2-二
氟乙氧基）-2-甲基烟酸乙酯（700mg，2.85mmol，步骤-2）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.58（1H，d，J=9.5Hz），6.64（1H，d，J=8.8Hz），6.13（1H，tt，J=62.2，5.1Hz），4.65（2H，d，J=5.9Hz），4.53（2H，td，J=15.4，5.1Hz），3.74（1H，brs），+
2.47（3H，s），MS（ESI）m/z：204（M+H）。
<步骤-4>：2-（（6-（2，2-二氟乙氧基）-2-甲基吡啶-3-基）甲基）异吲哚啉-1，3-二酮
通过与胺-24的步骤-3类似的方法，以65%的收率（619mg，白色固体）从（6-（2，2-二
氟乙氧基）-2-甲基吡啶-3-基）甲醇（580mg，2.85mmol，步骤-3）制备标题化合物。
1
H-NMR（270MHz，CDCl3）delta7.88-7.82（2H，m），7.76-7.70（2H，m），7.63（1H，d，J=7.9Hz），6.59（1H，d，J=7.9Hz），6.11（1H，tt，J=56.0，4.0Hz），4.81（2H，s），4.50（2H，+
td，J=13.8，4.6Hz），2.62（3H，s），MS（ESI）m/z：333（M+H）。
<步骤-5>：（6-（2，2-二氟乙氧基）-2-甲基吡啶-3-基）甲胺
通过与胺-24的步骤-4类似的方法，以＞99%的收率（380mg，黄色油性）从2-（（6-（2，
2-二氟乙氧基）-2-甲基吡啶-3-基）甲基）异吲哚啉-1，3-二酮（610mg，1.84mmol，步骤-4）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.54（1H，d，J=8.1Hz），6.63（1H，d，J=8.1Hz），6.14（1H，tt，J=55.7，4.4Hz），4.53（2H，td，J=13.9，3.7Hz），3.82（2H，s），2.45（3H，s）。
胺-102：1-（4-（2，2-二氟乙氧基）-3-甲氧基苯基）乙胺盐酸盐（单一对映异构体）
<步骤-1>：4-（2，2-二氟乙氧基）-3-甲氧基苯甲酸甲酯
通过与胺-68的步骤-1类似的方法，以80%的收率（2.17g，白色固体）从4-羟基-3-甲
氧基苯甲酸甲酯（2.0g，11.0mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.66（1H，dd，J=8.4，2.2Hz），7.58（1H，d，J=2.2Hz），
6.91（1H，d，J=8.4Hz），6.16（1H，tt，J=55.0，4.4Hz），4.28（2H，td，J=13.2，4.4Hz），3.93（3H，s），3.91（3H，s）。
<步骤-2>：4-（2，2-二氟乙氧基）-3-甲氧基苯甲酸
通过与羧酸-1的步骤-2类似的方法，以95%的收率（1.05g，白色固体）从4-（2，2-二
氟乙氧基）-3-甲氧基苯甲酸甲酯（1.17g，4.74mmol，步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta7.53（1H，dd，J=8.4，1.8Hz），7.46（1H，d，J=1.8Hz），
7.11（1H，d，J=8.4Hz），6.39（1H，tt，J=54.3，3.7Hz），4.35（2H，td，J=14.7，3.7Hz），3.80-
（3H，s），MS（ESI）m/z：231（M-H）。
<步骤-3>：4-（2，2-二氟乙氧基）-N，3-二甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
通过与胺-5的步骤-2类似的方法，以86%的收率（0.97g，透明无色油性）从4-（2，
2-二氟乙氧基）-3-甲氧基苯甲酸（0.95g，4.09mmol，步骤-2）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.37-7.33（2H，m），6.90（1H，d，J=8.1Hz），6.15（1H，tt，J=55.0，4.0Hz），4.27（2H，td，J=13.2，4.0Hz），3.90（3H，s），3.57（3H，s），3.37（3H，+
s），MS（ESI）m/z：276（M+H）。
<步骤-4>：1-（4-（2，2-二氟乙氧基）-3-甲氧基苯基）乙酮
通过与胺-1的步骤-3类似的方法，以95%的收率（0.77g，浅黄色油性）从4-（2，2-二
氟乙氧基）-N，3-二甲氧基-N-甲基苯甲酰胺（0.97g，3.51mmol，步骤-3）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.58-7.51（2H，m），6.94-6.90（1H，m），6.16（1H，tt，J=55.4，4.0Hz），4.29（2H，td，J=12.8，4.0Hz），3.93（3H，s），2.58（3H，s），MS（ESI）m/z：
+
231（M+H）。
<步骤-5>：（R）-N-（1-（4-（2，2-二氟乙氧基）-3-甲氧基苯基）乙基）-2-甲基丙
烷-2-亚磺酰胺（单一非对映异构体）
通过与胺-1的步骤-4类似的方法，以97%的收率（1.09g，黄色油性）从1-（4-（2，2-二氟乙氧基）-3-甲氧基苯基）乙酮（0.77g，3.35mmol，步骤-4）和（R）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta6.94-6.86（3H，m），6.12（tt，J=55.1，4.4Hz），4.55-4.46（1H，m），4.21（2H，td，J=13.2，4.4Hz），3.88（3H，s），3.38（1H，brs），1.50（3H，d，J=6.6Hz），+
1.24（9H，s），MS（ESI）m/z：336（M+H）。
<步骤-6>：1-（4-（2，2-二氟乙氧基）-3-甲氧基苯基）乙胺盐酸盐（单一对映异构体）通过与胺-1的步骤-5类似的方法，以78%的收率（0.68g，白色固体）从
（R）-N-（1-（4-（2，2-二氟乙氧基）-3-甲氧基苯基）乙基）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（1.09g，3.25mmol，步骤-5，单一非对映异构体）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.53（2H，brs），7.29（1H，brs），7.05-6.97（2H，m），
6.35（1H，tt，J=55.0，3.7Hz），4.36-4.18（3H，m），3.46（3H，s），1.49（3H，d，J=6.6Hz），+
MS（ESI）m/z：232（M+H）。
胺-103：1-（3-（2，2-二氟乙氧基）-4-甲基苯基）乙胺盐酸盐（单一对映异构体）
<步骤-1>：3-（2，2-二氟乙氧基）-4-甲基苯甲酸甲酯
通过与胺-68的步骤-1类似的方法，以78%的收率（2.2g，白色固体）从3-羟基-4-甲
基苯甲酸甲酯（750mg，9.1mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.62（1H，dd，J=8.1，1.5Hz），7.45（1H，s），7.22（1H，d，J=7.3Hz），6.13（1H，tt，J=54.9，3.7Hz），4.25（2H，td，J=12.5，3.7Hz），4.20（3H，s），+
2.29（3H，s），MS（ESI）m/z：231（M+H）。
<步骤-2>：3-（2，2-二氟乙氧基）-4-甲基苯甲酸
通过与羧酸-1的步骤-2类似的方法，以94%的收率（1.1g，白色固体）从3-（2，2-二
氟乙氧基）-4-甲基苯甲酸甲酯（1.2g，5.2mmol，步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta12.9（1H，s），7.52（1H，d，J=7.3Hz），7.48（1H，s），
7.30（1H，d，J=8.0Hz），6.41（1H，tt，J=54.1，3.7Hz），4.40（2H，td，J=14.7，2.9Hz），2.23-
（3H，s），MS（ESI）m/z：215（M-H）。
<步骤-3>：3-（2，2-二氟乙氧基）-N-甲氧基-N，4-二甲基苯甲酰胺
通过与胺-5的步骤-2类似的方法，以86%的收率（1.1g，白色固体）从3-（2，2-二氟
乙氧基）-4-甲基苯甲酸（970mg，4.5mmol，步骤-2）制备标题化合物
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.29（1H，dd，J=8.1，1.5Hz），7.18（1H，d，J=8.1Hz），
7.16（1H，s），6.12（1H，tt，J=54.9，3.7Hz），4.22（2H，td，J=13.2，4.4Hz），3.57（3H，s），+
3.36（3H，s），2.28（3H，s），MS（ESI）m/z：260（M+H）。
<步骤-4>：1-（3-（2，2-二氟乙氧基）-4-甲基苯基）乙酮
通过与胺-1的步骤-3类似的方法，以＞99%的收率（880mg，浅黄色油性）从3-（2，
2-二氟乙氧基）-N-甲氧基-N，4-二甲基苯甲酰胺（1.1g，4.1mmol，步骤-3）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.51（1H，dd，J=8.1，1.5Hz），7.41（1H，d，J=1.5Hz），
7.24（1H，d，J=8.1Hz），6.13（1H，tt，J=54.9，3.7Hz），4.26（2H，td，J=13.2，3.7Hz），2.59（3H，s），2.30（3H，s）。
<步骤-5>：（R）-N-（1-（3-（2，2-二氟乙氧基）-4-甲基苯基）乙基）-2-甲基丙
烷-2-亚磺酰胺（单一非对映异构体）
通过与胺-1的步骤-4类似的方法，以66%的收率（860mg，透明无色油性）从1-（3-（2，
2-二氟乙氧基）-4-甲基苯基）乙酮（880mg，4.1mmol，步骤-4）和（R）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.14（1H，d，J=8.1Hz），6.91（1H，dd，J=8.0，1.5Hz），
6.81（1H，d，J=1.5Hz），6.11（1H，tt，J=54.9，4.4Hz），4.53-4.46（1H，m），4.20（2H，td，J=13.2，4.4Hz），3.38（1H，d，J=2.2Hz），2.22（3H，s），1.50（3H，d，J=5.9Hz），1.24（9H，+
s），MS（ESI）m/z：320（M+H）。
<步骤-6>：1-（3-（2，2-二氟乙氧基）-4-甲基苯基）乙胺盐酸盐（单一对映异构体）
通过与胺-1的步骤-5类似的方法，以83%的收率（560mg，白色固体）从
（R）-N-（1-（3-（2，2-二氟乙氧基）-4-甲基苯基）乙基）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（860mg，
2.7mmol，步骤-5，单一非对映异构体）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.43（2H，brs），7.26（1H，s），7.21（1H，d，J=8.0Hz），
7.01（1H，d，J=6.6Hz），6.44（1H，tt，J=54.2，2.9Hz），4.38-4.27（3H，m），2.16（3H，s），
1.50（3H，d，J=7.3Hz）。
MS（ESI）m/z：观察到片段信号的阳离子、199。
胺-104：1-（2-氟-4-（三氟甲基）苯基）乙胺盐酸盐（单一对映异构体）
<步骤-1>：（S，E）-N-（2-氟-4-（三氟甲基）苯亚甲基）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
通过与胺-88的步骤-1类似的方法，以95%的收率（1.17g，浅黄色固体）从2-氟-4-（三
氟甲基）苯甲醛（800mg，4.16mmol）和（S）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（606mg，5.00mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.91（1H，s），8.14（1H，t，J=7.3Hz），7.51（1H，d，+
J=8.8Hz），7.45（1H，d，J=10.2Hz），1.29（9H，s），MS（ESI）m/z：296（M+H）。
<步骤-2>：（S）-N-（1-（2-氟-4-（三氟甲基）苯基）乙基）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰
胺（单一非对映异构体）
通过与胺-81的步骤-2类似的方法，以68%的收率（838mg，无色油性）从（S，
E）-N-（2-氟-4-（三氟甲基）苯亚甲基）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（1.17g，3.97mmol，步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.52（1H，t，J=7.3Hz），7.42（1H，d，J=8.0Hz），7.32（1H，d，J=10.3Hz），4.82（1H，五重线，J=5.9Hz），3.58（1H，d，J=5.1Hz），1.55（3H，d，J=6.6Hz），+
1.24（9H，s），MS（ESI）m/z：312（M+H）。
<步骤-3>：1-（2-氟-4-（三氟甲基）苯基）乙胺盐酸盐（单一对映异构体）
通过与胺-1的步骤-5类似的方法，以94%的收率（596mg，白色固体）从
（S）-N-（1-（2-氟-4-（三氟甲基）苯基）乙基）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（单一非对映异构体）（810mg，2.60mmol，步骤-2）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.90（3H，brs），8.01-7.93（1H，m），7.82-7.70（2H，m），4.66（1H，q，J=6.6Hz），1.55（3H，d，J=6.6Hz）。
胺-105：（6-（2-（三氟甲氧基）乙氧基）吡啶-3-基）甲胺
<步骤-1>：6-（2-（三氟甲氧基）乙氧基）烟腈
通过与胺-101的步骤-1类似的方法，以95%的收率（509mg，无色油性）从6-溴烟腈
（422mg，2.31mmol）和2-（三氟甲氧基）乙醇（300mg，2.31mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.47（1H，d，J=2.2Hz），7.83（1H，dd，J=8.8，2.2Hz），
6.90（1H，d，J=8.8Hz），4.65-4.60（2H，m），4.33-4.29（2H，m）。
<步骤-2>：（6-（2-（三氟甲氧基）乙氧基）吡啶-3-基）甲胺
通过与胺-2的步骤-2类似的方法，以64%的收率（291mg，棕色固体）从6-（2-（三氟
甲氧基）乙氧基）烟腈（450mg，1.94mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.04（1H，s），7.60（1H，d，J=6.6Hz），6.78（1H，d，J=8.8Hz），4.55（2H，t，J=4.4Hz），4.30（2H，t，J=4.4Hz），3.82（2H，s），MS（ESI）m/z：237+
（M+H）。
胺-106：（4-（2，2-二氟乙氧基）-3-甲氧基苯基）甲胺盐酸盐
<步骤-1>：（4-（2，2-二氟乙氧基）-3-甲氧基苯基）甲醇
通过与胺-4的步骤-3类似的方法，以＞99%的收率（0.89g，白色固体）从4-（2，2-二
氟乙氧基）-3-甲氧基苯甲酸甲酯（1.00g，4.06mmol，步骤-1胺-102）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta6.97-6.86（3H，m），6.12（1H，tt，J=55.0，4.4Hz），4.64（2H，d，J=5.9Hz），4.22（2H，td，J=13.2，4.4Hz），3.89（3H，s），1.67（1H，t，J=5.9Hz）。
<步骤-2>：4-（氯甲基）-1-（2，2-二氟乙氧基）-2-甲氧基苯
通过与胺-4的步骤-4类似的方法，以＞99%的收率（0.96g，白色固体）从（4-（2，2-二氟乙氧基）-3-甲氧基苯基）甲醇（0.89g，4.06mmol，步骤-1）制备标题化合物。
<步骤-3>：4-（叠氮甲基）-1-（2，2-二氟乙氧基）-2-甲氧基苯
通过与胺-4的步骤-5类似的方法，以94%的收率（0.93g，无色油性）从4-（氯甲
基）-1-（2，2-二氟乙氧基）-2-甲氧基苯（0.96g，4.06mmol，步骤-2）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta6.89-6.83（3H，m），6.13（1H，tt，J=55.0Hz，4.4Hz），
4.29-4.18（4H，m），3.89（3H，s）。
<步骤-4>：（4-（2，2-二氟乙氧基）-3-甲氧基苯基）甲胺盐酸盐
通过与胺-54的步骤-3类似的方法，以80%的收率（0.77g，白色固体）从4-（叠氮甲
基）-1-（2，2-二氟乙氧基）-2-甲氧基苯（0.93g，3.81mmol，步骤-3）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.36（2H，brs），7.25（1H，s），7.07-6.97（2H，m），6.38（1H，tt，J=54.3，3.7Hz），4.28（2H，td，J=13.9，3.7Hz），4.00-3.90（2H，m），3.80（3H，s）。
胺-107：（R）-1-（3-（2，2-二氟乙氧基）-5-甲基苯基）乙胺盐酸盐（单一对映异构
体）
<步骤-1>：3-（2，2-二氟乙氧基）-5-甲基苯甲酸
通过与羧酸-1的步骤-2类似的方法，以＞96%的收率（975mg，白色固体）从3-（2，
2-二氟乙氧基）-5-甲基苯甲酸甲酯（0.85g，3.9mmol，胺-108的步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.60（1H，s），7.42（1H，s），7.02（1H，s），6.11（1H，tt，+
J=54.9，4.4Hz），4.23（2H，td，J=12.5，3.7Hz），2.40（3H，s），MS（ESI）m/z：215（M+H）。
<步骤-2>：3-（2，2-二氟乙氧基）-N-甲氧基-N，5-二甲基苯甲酰胺
通过与胺-5的步骤-2类似的方法，以＞99%的收率（1.07g，无色油性）从3-（2，2-二
氟乙氧基）-5-甲基苯甲酸（0.85g，3.9mmol，步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.13（1H，s），7.00（1H，s），6.84（1H，s），6.08（1H，tt，J=54.9，4.4Hz），4.19（2H，td，J=13.2，4.4Hz），3.57（3H，s），3.34（3H，s），2.36（3H，s），+
MS（ESI）m/z：260（M+H）。
<步骤-3>：1-（3-（2，2-二氟乙氧基）-5-甲基苯基）乙酮
通过与胺-1的步骤-3类似的方法，以97%的收率（0.85g，无色油性）从3-（2，2-二
氟乙氧基）-N-甲氧基-N，5-二甲基苯甲酰胺（1.06g，4.1mmol，步骤-2）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.42（1H，s），7.30（1H，s），6.97（1H，s），6.10（1H，tt，J=54.9，4.4Hz），4.22（2H，td，J=13.2，4.4Hz），2.59（3H，s），2.40（3H，s），MS（ESI）m/z：
+
215（M+H）。
<步骤-4>：（R）-N-（1-（3-（2，2-二氟乙氧基）-5-甲基苯基）乙基）-2-甲基丙
烷-2-亚磺酰胺（单一非对映异构体）
通过与胺-1的步骤-4类似的方法，以77%的收率（0.97g，无色油性）从1-（3-（2，
2-二氟乙氧基）-5-甲基苯基）乙酮（0.85g，3.9mmol，步骤-3）和（R）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta6.81（1H，s），6.73（1H，s），6.66（1H，s），6.08（1H，tt，J=59.3，3.7Hz），4.50-4.43（1H，m），4.17（2H，td，J=13.2，4.4Hz），3.38（1H，brs），2.33+ -
（3H，s），1.49（3H，d，J=6.6Hz），1.24（9H，s），MS（ESI）m/z：320（M+H），318（M-H）。
<步骤-5>：1-（3-（2，2-二氟乙氧基）-5-甲基苯基）乙胺盐酸盐（单一对映异构体）
通过与胺-1的步骤-5类似的方法，以88%的收率（0.67g，白色固体）从
（R）-N-（1-（3-（2，2-二氟乙氧基）-5-甲基苯基）乙基）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（0.97g，
3.0mmol，步骤-4，单一非对映异构体）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.37（2H，brs），7.00（1H，s），6.93（1H，s），6.86（1H，s），6.40（1H，tt，J=54.2，3.7Hz），4.36-4.25（3H，m），2.30（3H，s），1.47（3H，d，J=6.6Hz），-
MS（ESI）m/z：214（M-H）。
胺-108：（3-（2，2-二氟乙氧基）-5-甲基苯基）甲胺
<步骤-1>：3-（2，2-二氟乙氧基）-5-甲基苯甲酸甲酯
通过与胺-68的步骤-1类似的方法，以75%的收率（1.9g，浅黄色油性）从3-羟
基-5-甲基苯甲酸甲酯（1.8g，10.8mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.53（1H，s），7.36（1H，s），6.96（1H，s），6.09（1H，tt，J=54.9，3.7Hz），4.21（2H，td，J=12.5，3.7Hz），3.91（3H，s），2.38（3H，s）。
<步骤-2>：（3-（2，2-二氟乙氧基）-5-甲基苯基）甲醇
通过与胺-4的步骤-3类似的方法，以98%的收率（0.69g，无色油性）从3-（2，2-二
氟乙氧基）-5-甲基苯甲酸甲酯（0.80g，3.5mmol，步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta6.83（1H，s），6.75（1H，s），6.68（1H，s），6.08（1H，tt，J=54.9，4.4Hz），4.65（2H，brs），4.18（2H，td，J=13.2，3.7Hz），2.34（3H，s），1.71（1H，brs）。
<步骤-3>：2-（3-（2，2-二氟乙氧基）-5-甲基苄基）异吲哚啉-1，3-二酮
通过与胺-24的步骤-3类似的方法，以92%的收率（1.03g，白色固体）从（3-（2，2-二
氟乙氧基）-5-甲基苯基）甲醇（0.68g，3.4mmol，步骤-2）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.87-7.84（2H，m），7.73-7.70（2H，m），6.89（1H，s），
6.79（1H，s），6.64（1H，s），6.05（1H，tt，J=55.7，4.4Hz），4.77（2H，s），4.14（2H，td，+
J=12.5，3.7Hz），2.30（3H，s），MS（ESI）m/z：332（M+H）。
<步骤-4>：（3-（2，2-二氟乙氧基）-5-甲基苯基）甲胺
通过与胺-24的步骤-4类似的方法，以93%的收率（0.58g，无色油性）从2-（3-（2，
2-二氟乙氧基）-5-甲基苄基）异吲哚啉-1，3-二酮（1.03g，3.1mmol，步骤-3）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta6.79（1H，s），6.70（1H，s），6.63（1H，s），6.08（1H，tt，J=54.9，3.7Hz），4.18（2H，td，J=13.2，4.4Hz），3.81（2H，s），2.33（3H，s），1.58（2H，+
brs），MS（ESI）m/z：202（M+H）。
胺-109：1-（3-氯-4-（2，2-二氟乙氧基）-5-甲基苯基）乙胺盐酸盐（单一对映异构
体）
<步骤-1>：1-（3-氯-4-（2，2-二氟乙氧基）-5-甲基苯基）乙酮
通过与胺-68的步骤-1类似的方法，以96%的收率（0.65g，白色固体）从
1-（3-氯-4-羟基-5-甲基苯基）乙酮（0.50g，2.71mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.83（1H，d，J=2.0Hz），7.71（1H，d，J=2.0Hz），6.13（1H，tt，J=54.6，4.0Hz），4.23（2H，td，J=13.4，4.0Hz），2.57（3H，s），2.38（3H，s），MS（ESI）+
m/z：249（M+H）。
<步骤-2>：（R）-N-（1-（3-氯-4-（2，2-二氟乙氧基）-5-甲基苯基）乙基）-2-甲
基丙烷-2-亚磺酰胺（单一非对映异构体）
通过与胺-1的步骤-4类似的方法，以93%的收率（0.85g，黄色油性）从1-（3-氯-4-（2，
2-二氟乙氧基）-5-甲基苯基）乙酮（0.65g，2.61mmol，步骤-1）和（R）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.20（1H，d，J=2.2Hz），7.07（1H，d，J=2.2Hz），6.12（1H，tt，J=54.9，4.0Hz），4.51-4.38（1H，m），4.15（2H，m），3.35（1H，brs），2.32（3H，s），1.47+
（3H，d，J=6.6Hz），1.24（9H，s），MS（ESI）m/z：354（M+H）。
<步骤-3>：1-（3-氯-4-（2，2-二氟乙氧基）-5-甲基苯基）乙胺盐酸盐（单一对映异
构体）
通过与胺-1的步骤-5类似的方法，以69%的收率（0.48g，白色固体）从
（R）-N-（1-（3-氯-4-（2，2-二氟乙氧基）-5-甲基苯基）乙基）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（0.85g，2.41mmol，步骤-2，单一非对映异构体）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.42（2H，brs），7.50（1H，d，J=1.8Hz），7.34（1H，d，J=1.8Hz），6.36（1H，tt，J=54.0，3.3Hz），4.41-4.27（1H，m），4.20（2H，td，J=15.0，3.3Hz），
2.28（3H，s），1.46（3H，d，J=7.0Hz），MS（ESI）m/z：观察到片段信号的阳离子、233。
胺-110：1-（4-（2，2-二氟乙氧基）-3，5-二甲基苯基）乙胺盐酸盐（单一对映异构体）<步骤-1>：1-（4-（2，2-二氟乙氧基）-3，5-二甲基苯基）乙酮
通过与胺-68的步骤-1类似的方法，以98%的收率（0.68g，白色固体）从1-（4-羟
基-3，5-二甲基苯基）乙酮（0.50g，3.05mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.65（2H，s），6.10（1H，tt，J=54.5，4.0Hz），4.05（2H，+
td，J=13.5，4.0Hz），2.55（3H，s），2.50（6H，s），MS（ESI）m/z：229（M+H）。
<步骤-2>：（R）-N-（1-（4-（2，2-二氟乙氧基）-3，5-二甲基苯基）乙基）-2-甲基
丙烷-2-亚磺酰胺（单一非对映异构体）
通过与胺-1的步骤-4类似的方法，以89%的收率（0.89g，黄色油性）从1-（4-（2，2-二氟乙氧基）-3，5-二甲基苯基）乙酮（0.68g，2.98mmol，步骤-1）和（R）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta6.99（2H，s），6.08（1H，tt，J=55.0，4.0Hz），4.48-4.38（1H，m），3.99（2H，td，J=13.6，4.0Hz），3.33（1H，brs），2.28（6H，s），1.46（3H，d，J=6.6Hz），+
1.25（9H，s），MS（ESI）m/z：334（M+H）。
<步骤-3>：1-（4-（2，2-二氟乙氧基）-3，5-二甲基苯基）乙胺盐酸盐（单一对映异构体）
通过与胺-1的步骤-5类似的方法，以83%的收率（0.59g，白色固体）从
（R）-N-（1-（4-（2，2-二氟乙氧基）-3，5-二甲基苯基）乙基）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（0.89g，2.66mmol，步骤-2，单一非对映异构体）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.28（2H，brs），7.15（2H，s），6.34（1H，tt，J=54.2，
3.3Hz），4.36-4.18（1H，m），4.05（2H，td，J=15.2，3.3Hz），2.23（6H，s），1.44（3H，d，J=7.0Hz）。
MS（ESI）m/z：观察到片段信号阳离子、213。
胺-111：（4-（2，2-二氟乙氧基）-3，5-二甲基苯基）甲胺盐酸盐
<步骤-1>：4-（2，2-二氟乙氧基）-3，5-二甲基苯甲酸甲酯
通过与胺-68的步骤-1类似的方法，以92%的收率（0.67g，无色油性）从4-羟基-3，
5-二甲基苯甲酸甲酯（0.54g，2.98mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.73（2H，s），6.10（1H，tt，J=54.7，4.0Hz），4.04（2H，+
td，J=13.5，4.0Hz），3.89（3H，s），2.31（6H，s），MS（ESI）m/z：245（M+H）。
<步骤-2>：（4-（2，2-二氟乙氧基）-3，5-二甲基苯基）甲醇
通过与胺-4的步骤-3类似的方法，以99%的收率（0.59g，无色油性）从4-（2，2-二
氟乙氧基）-3，5-二甲基苯甲酸甲酯（0.67g，2.73mmol，步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.03（2H，s），6.09（1H，tt，J=54.9，4.0Hz），4.59（2H，d，J=5.1Hz），4.00（2H，td，J=13.5，4.0Hz），2.29（6H，s）。
<步骤-3>：5-（氯甲基）-2-（2，2-二氟乙氧基）-1，3-二甲基苯
通过与胺-4的步骤-4类似的方法，以98%的收率（0.62g，白色固体）从（4-（2，2-二
氟乙氧基）-3，5-二甲基苯基）甲醇（0.59g，2.71mmol，步骤-2）制备标题化合物。
<步骤-4>：5-（叠氮甲基）-2-（2，2-二氟乙氧基）-1，3-二甲基苯
通过与胺-4的步骤-5类似的方法，以93%的收率（0.60g，黄色油性）从5-（氯甲
基）-2-（2，2-二氟乙氧基）-1，3-二甲基苯（0.62g，2.65mmol，步骤-3）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta6.98（2H，s），6.09（1H，tt，J=55.1，4.0Hz），4.23（2H，s），4.00（2H，td，J=13.7，4.0Hz），2.30（6H，s）。
<步骤-5>：（4-（2，2-二氟乙氧基）-3，5-二甲基苯基）甲胺盐酸盐
通过与胺-54的步骤-3类似的方法，以91%的收率（0.56g，白色固体）从5-（叠氮甲
基）-2-（2，2-二氟乙氧基）-1，3-二甲基苯（0.60g，2.47mmol，步骤-4）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.27（2H，brs），7.14（2H，s），6.34（1H，tt，J=54.2，
3.3Hz），4.05（2H，td，J=15.2，3.3Hz），3.87（2H，s），2.22（6H，s），MS（ESI）m/z：观察到片段信号阳离子、199。
胺-112：1-（4-（1，1，2，2-四氟乙氧基）苯基）乙胺盐酸盐（单一对映异构体）
<步骤-1>：N-甲氧基-N-甲基-4-（1，1，2，2-四氟乙氧基）苯甲酰胺
通过与胺-5的步骤-2类似的方法，以＞99%的收率（1.18g，无色油性）从4-（1，1，2，
2-四氟乙氧基）苯甲酸（1.00g，4.20mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.77-7.73（2H，m），7.26-7.24（2H，m），5.92（1H，tt，+
J=52.8，2.9Hz），3.55（3H，s），3.37（3H，s），MS（ESI）m/z：282（M+H）。
<步骤-2>：1-（4-（1，1，2，2-四氟乙氧基）苯基）乙酮
通过与胺-1的步骤-3类似的方法，以83%的收率（0.82g，黄色油性）从N-甲氧
基-N-甲基-4-（1，1，2，2-四氟乙氧基）苯甲酰胺（1.18g，4.20mmol，步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.03-7.99（2H，m），7.32-7.29（2H，m），5.94（1H，tt，+
J=52.8，2.9Hz），2.61（3H，s），MS（ESI）m/z：237（M+H）。
<步骤-3>：（R）-2-甲基-N-（1-（4-（1，1，2，2-四氟乙氧基）苯基）乙基）丙烷-2-亚磺酰胺（单一非对映异构体）
通过与胺-1的步骤-4类似的方法，以80%的收率（0.95g，白色固体）从1-（4-（1，1，
2，2-四氟乙氧基）苯基）乙酮（0.82g，3.46mmol，步骤-2）和（R）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.39-7.35（2H，m），7.21-7.17（2H，m），5.91（1H，tt，J=52.8，2.9Hz），4.60-4.52（1H，m），3.39（1H，brs），1.51（3H，d，J=6.6Hz），1.24（9H，s），+
MS（ESI）m/z：342（M+H）。
<步骤-4>：1-（4-（1，1，2，2-四氟乙氧基）苯基）乙胺盐酸盐（单一对映异构体）
通过与胺-1的步骤-5类似的方法，以83%的收率（0.63g，白色固体）从（R）-2-甲
基-N-（1-（4-（1，1，2，2-四氟乙氧基）苯基）乙基）丙烷-2-亚磺酰胺（0.95g，2.77mmol，步骤-3，单一非对映异构体）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.55（2H，brs），7.64（2H，d，J=8.8Hz），7.36（2H，d，J=8.8Hz），6.83（1H，tt，J=52.1，2.9Hz），4.49-4.41（1H，m），1.52（3H，d，J=6.6Hz），MS（ESI）m/z：观察到片段信号阳离子、221。
胺-113：1-（3-（1，1，2，2-四氟乙氧基）苯基）乙胺盐酸盐（单一对映异构体）
<步骤-1>：N-甲氧基-N-甲基-3-（1，1，2，2-四氟乙氧基）苯甲酰胺
通过与胺-5的步骤-2类似的方法，以＞99%的收率（0.95g，无色油性）从3-（1，1，2，
2-四氟乙氧基）苯甲酸（0.80g，3.36mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.64-7.57（2H，m），7.44（1H，t，J=8.1Hz），7.35-7.28（1H，m），5.92（1H，tt，J=52.8，2.9Hz），3.56（3H，s），3.37（3H，s），MS（ESI）m/z：282（M+H）+
。
<步骤-2>：1-（3-（1，1，2，2-四氟乙氧基）苯基）乙酮
通过与胺-1的步骤-3类似的方法，以＞99%的收率（0.79g，无色油性）从N-甲氧
基-N-甲基-3-（1，1，2，2-四氟乙氧基）苯甲酰胺（0.95g，3.36mmol，步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.88（1H，d，J=8.1Hz），7.79（1H，s），7.54-7.40（2H，+
m），5.94（1H，tt，J=52.8，2.9Hz），2.62（3H，s），MS（ESI）m/z：237（M+H）。
<步骤-3>：（R）-2-甲基-N-（1-（3-（1，1，2，2-四氟乙氧基）苯基）乙基）丙烷-2-亚磺酰胺（单一非对映异构体）
通过与胺-1的步骤-4类似的方法，以81%的收率（0.92g，无色油性）从1-（3-（1，1，
2，2-四氟乙氧基）苯基）乙酮（0.79g，3.36mmol，步骤-2）和（R）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.39-7.14（4H，m），5.91（1H，tt，J=52.8，2.9Hz），
4.60-4.51（1H，m），3.43（1H，brs），1.52（3H，d，J=6.6Hz），1.24（9H，s），MS（ESI）m/z：
342（M+H）+。
<步骤-4>：1-（3-（1，1，2，2-四氟乙氧基）苯基）乙胺盐酸盐（单一对映异构体）
通过与胺-1的步骤-5类似的方法，以91%的收率（0.67g，白色固体）从（R）-2-甲
基-N-（1-（3-（1，1，2，2-四氟乙氧基）苯基）乙基）丙烷-2-亚磺酰胺（0.92g，2.71mmol，步骤-3，单一非对映异构体）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.62（2H，brs），7.56-7.47（3H，m），7.30（1H，brs），
6.85（1H，tt，J=52.1，2.9Hz），4.53-4.42（1H，m），1.52（3H，d，J=6.6Hz），MS（ESI）m/z：
观察到片段信号的阳离子、221。
胺-114：1-（3-（二氟甲基）苯基）乙胺盐酸盐（单一对映异构体）
<步骤-1>：1-（3-（二氟甲基）苯基）乙酮
在100℃和氮气氛下，将1-溴-3-（二氟甲基）苯（0.72g，3.48mmol）、三丁基（1-乙氧基乙烯）锡（1.38g，3.83mmol）、双（三苯基膦）-二氯钯（II）（0.24g，0.35mmol）的甲苯（12mL）混合物加热16小时。冷却到室温之后，将2M盐酸（12mL）添加到混合物中。接着，在室温下将生成的混合物搅拌1小时。用醋酸乙酯（100mL）稀释混合物并用水（100mL）洗涤。使有机层在硫酸钠上干燥，并在减压下浓缩。将正己烷/醋酸乙酯（30：1）用作洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得0.58g（98%的收率）的无色油性标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.10-8.06（2H，m），7.73（1H，d，J=7.3Hz），7.58（1H，+
t，J=7.3Hz），6.71（1H，t，J=56.5Hz），2.65（3H，s），MS（ESI）m/z：171（M+H）。
<步骤-2>：（R）-N-（1-（3-（二氟甲基）苯基）乙基）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（单
一非对映异构体）
通过与胺-1的步骤-4类似的方法，以56%的收率（0.53g，无色油性）从1-（3-（二氟
甲基）苯基）乙酮（0.58g，3.41mmol，步骤-1）和（R）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.49-7.43（4H，m），6.65（1H，t，J=56.5Hz），4.64-4.56+
（1H，m），3.41（1H，brs），1.53（3H，d，J=6.6Hz），1.24（9H，s），MS（ESI）m/z：276（M+H）。
<步骤-3>：1-（3-（二氟甲基）苯基）乙胺盐酸盐（单一对映异构体）
通过与胺-1的步骤-5类似的方法，以88%的收率（0.35g，白色固体）从
（R）-N-（1-（3-（二氟甲基）苯基）乙基）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（0.53g，1.91mmol，步骤-2，单一非对映异构体）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.52（2H，brs），7.75-7.51（4H，m），7.04（1H，t，+
J=55.4Hz），4.61-4.41（1H，m），1.50（3H，d，J=7.0Hz），MS（ESI）m/z：172（M+H）。
胺-115：1-（4-（全氟乙氧基）苯基）乙胺盐酸盐（单一对映异构体）
<步骤-1>：N-甲氧基-N-甲基-4-（全氟乙氧基）苯甲酰胺
通过与胺-5的步骤-2类似的方法，以51%的收率（894mg，无色油性）从4-（全氟乙氧
基）苯甲酸（1.50g，5.86mmol）制备标题化合物。
+
MS（ESI）m/z：300（M+H）。
<步骤-2>：1-（4-（全氟乙氧基）苯基）乙酮
通过与胺-1的步骤-3类似的方法，以97%的收率（737mg，无色油性）从N-甲氧
基-N-甲基-4-（全氟乙氧基）苯甲酰胺（894mg，2.99mmol，步骤-1）制备标题化合物。
+
MS（ESI）m/z：255（M+H）。
<步骤-3>：（R）-2-甲基-N-（1-（4-（全氟乙氧基）苯基）乙基）丙烷-2-亚磺酰胺
（单一非对映异构体）
通过与胺-1的步骤-4类似的方法，以78%的收率（812mg，黄色油性）从1-（4-（全氟
乙氧基）苯基）乙酮（737mg，2.90mmol，步骤-2）和（R）-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺制备标题化合物。
+
MS（ESI）m/z：360（M+H）。
<步骤-4>：1-（4-（全氟乙氧基）苯基）乙胺盐酸盐（单一对映异构体）
通过与胺-1的步骤-5类似的方法，以84%的收率（554mg，白色固体）从（R）-2-甲
基-N-（1-（4-（全氟乙氧基）苯基）乙基）丙烷-2-亚磺酰胺（812mg，2.26mmol，步骤-3，单一非对映异构体）制备标题化合物。
+
MS（ESI）m/z：256（M+H）。
<羧酸部分>
羧酸-1：2-丙酰胺基异烟酸
<步骤-1>：2-丙酰胺基异烟酸甲酯
在0℃下，在2-氨基异烟酸甲酯（1.00g，6.57mmol）的吡啶（22mL）搅拌溶液中添加丙酰氯（0.69mL，7.89mmol）。在0℃下搅拌2小时之后，将反应混合物注入到2M盐酸（100mL）中，用醋酸乙酯萃取（100mL）。使有机层在硫酸钠上干燥，并在减压下浓缩而获得1.07g（78%的收率）的黄色固体标题化合物。该物料没有进一步提纯而利用于下一个反应（步骤-2）。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta10.71（1H，s），8.60（1H，s），8.47（1H，d，J=5.1Hz），
7.50（1H，dd，J=5.1，1.1Hz），3.88（3H，s），2.40（2H，q，J=7.7Hz），1.06（3H，t，J=7.7Hz），+
MS（ESI）m/z：209（M+H）。
<步骤-2>：2-丙酰胺基异烟酸
在50℃下，将2-丙酰胺基异烟酸甲酯（1.07g，5.15mmol）、2M含水氢氧化钠溶液
（aqueous sodium hydroxide solution）（5mL）及甲醇（25mL）的混合物搅拌2小时。蒸发去除甲醇之后，用2M盐酸使溶液酸化并用醋酸乙酯萃取。使有机层在硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。使残留物从四氢呋喃和正己烷结晶而获得0.76g（76%的收率）的白色固体标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta10.65（1H，s），8.57（1H，s），8.44（1H，d，J=5.1Hz），
7.48（1H，d，J=5.1Hz），2.40（2H，q，J=7.3Hz），1.06（3H，t，J=7.3Hz），MS（ESI）m/z：195+
（M+H）。
羧酸-2：2-（环丙烷羧酰胺基）异烟酸
<步骤-1>：2-（环丙烷羧酰胺基）异烟酸甲酯
通过与羧酸-1的步骤-1类似的方法，以92%的收率（1.60g，黄色固体）从2-氨基异
烟酸甲酯（1.20g，7.89mmol）和环丙烷甲酰氯制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta8.73（1H，s），8.39（1H，d，J=4.4Hz），8.28（1H，brs），
7.59（1H，dd，J=5.1，1.4Hz），3.93（3H，s），1.59-1.50（1H，m），1.17-1.12（2H，m），0.96-0.89+ -
（2H，m），MS（ESI）m/z：221（M+H），219（M-H）。
<步骤-2>：2-（环丙烷羧酰胺基）异烟酸
通过与羧酸-1的步骤-2类似的方法，以94%的收率（1.41g，白色固体）从2-（环丙烷
羧酰胺基）异烟酸甲酯（1.60g，7.27mmol，步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta11.02（1H，s），8.57（1H，s），8.47（1H，d，J=5.1Hz），
7.49（1H，dd，J=5.1，1.5Hz），2.07-1.98（1H，m），0.85-0.79（4H，m），MS（ESI）m/z：207+ -
（M+H），205（M-H）。
羧酸-3：2-异丁酰胺基异烟酸
<步骤-1>：2-异丁酰胺基异烟酸甲酯
通过与羧酸-1的步骤-1类似的方法，以93%的收率（2.20g，黄色固体）从2-氨基异
烟酸甲酯盐酸盐（2.00g，10.6mmol）和异丁酰氯制备标题化合物。
1
H-NMR（270MHz，CDCl3）delta8.78（1H，s），8.39（1H，d，J=5.3Hz），7.99（1H，brs），7.60（1H，dd，J=5.3，1.3Hz），3.94（3H，s），2.58（1H，七重线，J=7.3Hz），1.28（6H，d，J=7.3Hz），+
MS（ESI）m/z：223（M+H）。
<步骤-2>：2-异丁酰胺基异烟酸
通过与羧酸-1的步骤-2类似的方法，以87%的收率（1.79g，白色固体）从2-异丁酰
胺基异烟酸甲酯（2.20g，7.27mmol，步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（270MHz，DMSO-d6）delta10.65（1H，s），8.60（1H，s），8.47（1H，d，J=5.3Hz），
7.50（1H，dd，J=5.3，1.3Hz），2.77（1H，七重线，J=6.6Hz），1.10（6H，d，J=6.6Hz），MS（ESI）-
m/z：207（M-H）。
羧酸-4：2-乙酰胺基-6-甲基异烟酸
<步骤-1>：2-乙酰胺基-6-甲基异烟酸甲酯
在150℃下通过微波辐射，将2-氯-6-甲基异烟酸甲酯（2.00g，10.8mmol）、乙酰胺
（1.27g，21.6mmol）、三（二亚苄基茚丙酮）二钯（0）（0.20g，0.22mmol）、4，5-双（二苯基膦）-9，9-二甲基氧杂蒽（0.37g，0.65mmol）、磷酸三钾（2.74g，12.9mmol）及1，4-二噁烷（26mL）的混合物加热1小时。冷却到室温之后，用硅藻土垫过滤混合物。在减压下浓缩滤液，将正己烷/醋酸乙酯（4：1～1：3）用作洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得1.99g（89%的收率）的黄色固体标题化合物。
1
H-NMR（270MHz，CDCl3）delta8.50（1H，brs），8.17（1H，brs），7.47（1H，brs），3.94+
（3H，s），2.50（3H，s），2.22（3H，s），MS（ESI）m/z：209（M+H）。
<步骤-2>：2-乙酰胺基-6-甲基异烟酸
在室温下，2-乙酰胺基-6-甲基异烟酸甲酯（1.99g，9.56mmol，步骤-1）、0.5M含水氢
氧化钠溶液（20mL，10.0mmol）及四氢呋喃（64mL）的混合物搅拌2.5小时。用2M盐酸使混合物酸化，并蒸发去除有机溶剂。过滤收集沉淀物并用二异丙基醚洗涤而获得0.81g（44%的收率）的微黄固体标题化合物。
1
H-NMR（270MHz，DMSO-d6）delta10.60（1H，s），8.34（1H，s），7.36（1H，s），2.45（3H，+
s），2.08（3H，s），MS（ESI）m/z：195（M+H）。
羧酸-5：2-异丁酰胺基-6-甲基异烟酸
<步骤-1>：2-异丁酰胺基-6-甲基异烟酸甲酯
通过与羧酸-4的步骤-1类似的方法，以定量收率（1.27g，黄色糖浆）从2-氯-6-甲
基异烟酸甲酯（1.00g，5.39mmol）和异丁酰胺制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.57（1H，s），7.89（1H，brs），7.47（1H，s），3.93（3H，s），2.54（1H，七重线，J=6.6Hz），2.51（3H，s），1.27（6H，d，J=6.6Hz），MS（ESI）m/z：237+
（M+H）。
<步骤-2>：2-异丁酰胺基-6-甲基异烟酸
通过与羧酸-1的步骤-2类似的方法，以88%的收率（1.05g，浅粉色固体）从2-异丁
酰胺基-6-甲基异烟酸甲酯（1.00g，5.39mmol，步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta10.58（1H，s），8.39（1H，s），7.37（1H，s），2.74（1H，+
七重线，J=6.6Hz），2.46（3H，s），1.06（6H，d，J=6.6Hz），MS（ESI）m/z：223（M+H）。
羧酸-6：2-（环丙烷羧酰胺基）-6-甲基嘧啶-4-羧酸
<步骤-1>：2-（环丙烷羧酰胺基）-6-甲基嘧啶-4-羧酸甲酯
通过与羧酸-4的步骤-1类似的方法，以71%的收率（2.70g，棕色油性）从2-氯-6-甲
基嘧啶-4-羧酸甲酯（3.00g，16.1mmol）和环丙烷羧酰胺制备标题化合物。
+ -
MS（ESI）m/z：236（M+H），234（M-H）。
<步骤-2>：2-（环丙烷羧酰胺基）-6-甲基嘧啶-4-羧酸
通过与羧酸-4的步骤-2类似的方法，以73%的收率（1.85g，浅黄色固体）从2-（环丙
烷羧酰胺基）-6-甲基嘧啶-4-羧酸甲酯（2.70g，11.5mmol，步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta11.16（1H，s），2.48（3H，s），2.18-2.09（1H，m），+
0.86-0.82（4H，m），MS（ESI）m/z：222（M+H）。
羧酸-7：2-（环丙烷羧酰胺基）嘧啶-4-羧酸
<步骤-1>：2-（环丙烷羧酰胺基）嘧啶-4-羧酸甲酯
通过与羧酸-4的步骤-1类似的方法，以定量收率（1.93g，浅黄色固体）从2-氯嘧
啶-4-羧酸甲酯（1.50g，8.69mmol）和环丙烷羧酰胺制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.86（1H，d，J=5.1Hz），8.38（1H，brs），7.67（1H，d，J=5.1Hz），4.03（3H，s），2.20-2.08（1H，m），1.23-1.18（2H，m），0.99-0.93（2H，m），MS+
（ESI）m/z：222（M+H）。
<步骤-2>：2-（环丙烷羧酰胺基）嘧啶-4-羧酸
通过与羧酸-4的步骤-2类似的方法，以66%的收率（1.19g，灰白色固体）从2-（环丙
烷羧酰胺基）嘧啶-4-羧酸甲酯（1.93g，8.72mmol，步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta11.20（1H，s），8.89（1H，d，J=4.4Hz），7.63（1H，d，-
J=4.4Hz），2.20-2.10（1H，m），0.83（4H，d，J=6.6Hz），MS（ESI）m/z：206（M-H）。
羧酸-8：2-丁酰胺基异烟酸
<步骤-1>：2-丁酰胺基异烟酸甲酯
通过与羧酸-1的步骤-1类似的方法，以82%的收率（1.94g，白色固体）从2-氨基异
烟酸甲酯盐酸盐（2.00g，10.6mmol）和丁酰氯制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.76（1H，s），8.39（1H，d，J=5.1Hz），8.08（1H，brs），7.60（1H，dd，J=5.1，1.5Hz），3.95（3H，s），2.41（2H，t，J=7.3Hz），1.80（2H，六重线，J=7.3Hz），+
1.02（3H，t，J=7.3Hz），MS（ESI）m/z：223（M+H）。
<步骤-2>：2-丁酰胺基异烟酸
通过与羧酸-1的步骤-2类似的方法，以76%的收率（1.28g，白色固体）从2-丁酰胺
基异烟酸甲酯（1.94g，8.71mmol，步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta10.66（1H，s），8.58（1H，s），8.45（1H，d，J=5.1Hz），
7.48（1H，dd，J=5.1，1.5Hz），2.37（2H，t，J=7.3Hz），1.59（2H，六重线，J=7.3Hz），0.89+ -
（3H，t，J=7.3Hz），MS（ESI）m/z：209（M+H），207（M-H）。
羧酸-9：2-新戊酰胺基异烟酸
<步骤-1>：2-新戊酰胺基异烟酸甲酯
通过与羧酸-1的步骤-1类似的方法，以定量收率（1.25g，无色糖浆）从2-氨基异烟
酸甲酯盐酸盐（1.00g，5.30mmol）和新戊酰氯制备标题化合物。
1
H-NMR（270MHz，CDCl3）delta8.81（1H，s），8.39（1H，d，J=5.3Hz），8.24（1H，brs），
7.61（1H，dd，J=5.3，1.3Hz），3.94（3H，s），1.35（9H，s）。
<步骤-2>：2-新戊酰胺基异烟酸
通过与羧酸-1的步骤-2类似的方法，以61%的收率（0.72g，白色固体）从2-新戊酰
胺基异烟酸甲酯（1.25g，5.30mmol，步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（270MHz，DMSO-d6）delta10.07（1H，s），8.55（1H，s），8.49（1H，d，J=5.3Hz），+
7.53（1H，d，J=5.3Hz），1.25（9H，s），MS（ESI）m/z：223（M+H）。
羧酸-10：2-甲基-6-丙酰胺基异烟酸
<步骤-1>：2-甲基-6-丙酰胺基异烟酸甲酯
通过与羧酸-4的步骤-1类似的方法，以60%的收率（2.16g，浅黄色固体）从
2-氯-6-甲基异烟酸甲酯（3.00g，16.2mmol）和丙酰胺制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.55（1H，s），7.93（1H，brs），7.47（1H，s），3.93（3H，s），2.51（3H，s），2.44（2H，q，J=7.3Hz），1.26（3H，t，J=7.3Hz），MS（ESI）m/z：223（M+H）+
。
<步骤-2>：2-甲基-6-丙酰胺基异烟酸
通过与羧酸-1的步骤-2类似的方法，以96%的收率（1.95g，白色固体）从2-甲
基-6-丙酰胺基异烟酸甲酯（2.16g，9.72mmol，步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta10.60（1H，s），8.40（1H，s），7.38（1H，s），2.47（3H，+
s），2.40（2H，q，J=7.3Hz），1.06（3H，t，J=7.3Hz），MS（ESI）m/z：209（M+H）。
羧酸-11：2-（环丙烷羧酰胺基）-6-甲基异烟酸
<步骤-1>：2-（环丙烷羧酰胺基）-6-甲基异烟酸甲酯
通过与羧酸-4的步骤-1类似的方法，以66%的收率（1.3g，浅黄色固体）从2-氯-6-甲
基异烟酸甲酯（1.5g，8.1mmol）和环丙烷羧酰胺制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.52（1H，s），8.17（1H，brs），7.46（1H，s），3.92（3H，s），2.52（3H，s），1.60-1.50（1H，m），1.15-1.10（2H，m），0.93-0.88（2H，m），MS（ESI）m/+ -
z：235（M+H），233（M-H）。
<步骤-2>：2-（环丙烷羧酰胺基）-6-甲基异烟酸
通过与羧酸-1的步骤-2类似的方法，以89%的收率（1.1g，白色固体）从2-（环丙烷
羧酰胺基）-6-甲基异烟酸甲酯（1.3g，5.3mmol，步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta10.96（1H，s），8.38（1H，s），7.37（1H，s），2.48（3H，+ -
s），2.04-1.90（1H，m），0.83-0.70（4H，m），MS（ESI）m/z：221（M+H），219（M-H）。
羧酸-12：2-乙酰胺基-6-甲基嘧啶-4-羧酸
<步骤-1>：2-乙酰胺基-6-甲基嘧啶-4-羧酸甲酯
通过与羧酸-4的步骤-1类似的方法，以68%的收率（0.76g，黄色固体）从2-氯-6-甲
基嘧啶-4-羧酸甲酯（1.0g，5.4mmol）和乙酰胺制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.01（1H，brs），7.54（1H，s），4.00（3H，s），2.59（3H，+
s），2.53（3H，s），MS（ESI）m/z：210（M+H）。
<步骤-2>：2-乙酰胺基-6-甲基嘧啶-4-羧酸
通过与羧酸-4的步骤-2类似的方法，以30%的收率（0.21g，黄色固体）从2-乙酰胺
基-6-甲基嘧啶-4-羧酸甲酯（1.3g，5.3mmol，步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta10.76（1H，s），7.55（1H，s），2.49（3H，s），2.20（3H，+
s），MS（ESI）m/z：196（M+H）。
羧酸-13：6-甲基-2-丙酰胺基嘧啶-4-羧酸
<步骤-1>：6-甲基-2-丙酰胺基嘧啶-4-羧酸甲酯
通过与羧酸-4的步骤-1类似的方法，以61%的收率（0.73g，黄色固体）从2-氯-6-甲
基嘧啶-4-羧酸甲酯（1.0g，5.4mmol）和丙酰胺制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.05（1H，brs），7.54（1H，s），4.00（3H，s），2.77（2H，+
q，J=7.3Hz），2.59（3H，s），1.24（3H，t，J=7.3Hz），MS（ESI）m/z：224（M+H）。
<步骤-2>：6-甲基-2-丙酰胺基嘧啶-4-羧酸
通过与羧酸-4的步骤-2类似的方法，以19%的收率（0.13g，黄色固体）从6-甲
基-2-丙酰胺基嘧啶-4-羧酸甲酯（0.73g，3.3mmol，步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.10（1H，brs），7.68（1H，s），2.66（2H，q，J=7.3Hz），+
2.60（3H，s），1.26（3H，t，J=7.3Hz），MS（ESI）m/z：210（M+H）。
羧酸-14：2-异丁酰胺基-6-甲基嘧啶-4-羧酸
<步骤-1>：2-异丁酰胺基-6-甲基嘧啶-4-羧酸甲酯
通过与羧酸-4的步骤-1类似的方法，以88%的收率（1.1g，黄色固体）从2-氯-6-甲
基嘧啶-4-羧酸甲酯（1.0g，5.4mmol）和异丁酰胺制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.22（1H，brs），7.56（1H，s），4.01（3H，s），2.90（1H，-
sep，J=7.3Hz），2.61（3H，s），1.26（6H，d，J=7.3Hz），MS（ESI）m/z：238（M+H）+，236（M-H）。
<步骤-2>：2-异丁酰胺基-6-甲基嘧啶-4-羧酸
通过与羧酸-4的步骤-2类似的方法，以46%的收率（0.49g，黄色固体）从2-异丁酰
胺基-6-甲基嘧啶-4-羧酸甲酯（1.1g，4.7mmol，步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（270MHz，DMSO-d6）delta10.89（1H，brs），7.55（1H，s），2.84（1H，七重线，+
J=7.3Hz），2.47（3H，s），1.10（6H，d，J=7.3Hz），MS（ESI）m/z：224（M+H）。
羧酸-15：2-（2-羟基-2-甲基丙酰胺基）-6-甲基异烟酸
<步骤-1>：2-（2-乙酰氧基-2-甲基丙酰胺基）-6-甲基异烟酸甲酯
通过与羧酸-4的步骤-1类似的方法，以80%的收率（0.89g，黄色固体）从2-氯-6-甲
基异烟酸甲酯（0.70g，3.8mmol）和1-氨基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基乙酸盐制备标题
化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.58（1H，s），8.34（1H，brs），7.50（1H，s），3.93（3Hs），+
2.52（3H，s），2.16（3H，s），1.73（6H，s），MS（ESI）m/z：295（M+H）。
<步骤-2>：2-（2-羟基-2-甲基丙酰胺基）-6-甲基异烟酸
通过与羧酸-4的步骤-2类似的方法，以80%的收率（0.54g，白色固体）从2-（2-乙酰
氧基-2-甲基丙酰胺基）-6-甲基异烟酸甲酯（0.83g，2.8mmol，步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta9.50（1H，brs），8.39（1H，s），7.45（1H，s），6.07（1H，brs），2.48（3H，s），1.37（6H，s），MS（ESI）m/z：239（M+H）+
羧酸-16：2-（乙基氨甲酰基）异烟酸
<步骤-1>：2-（乙基氨甲酰基）异烟酸甲酯
在室温下，将4-（甲氧基氨甲酰基）皮考啉酸（1.00g，5.12mmol）和氯化镁（312mg，
3.28mmol）的二氯甲烷（10mL）混合物搅拌0.5小时。接着，添加乙胺盐酸盐（627mg，
7.69mmol）和三乙胺（1.07mL，7.69mmol）。在室温下搅拌20小时之后，将混合物注入到水（50mL）中。用EtOAc（50mL×2）萃取液相。使合并的有机层在硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。将正己烷/醋酸乙酯（3：1～1：1）用作洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得525mg（49%的收率）的白色固体标题化合物。
1
H-NMR（270MHz，CDCl3）delta8.74-8.68（2H，m），8.01-7.97（2H，m），3.99（3H，s），+
3.60-3.49（2H，m），1.29（3H，t，J=7.3Hz），MS（ESI）m/z：209（M+H）。
<步骤-2>：2-（乙基氨甲酰基）异烟酸
在室温下，将2-（乙基氨甲酰基）异烟酸甲酯（520mg，2.50mmol，步骤-1）、2M含水氢氧化钠溶液（2.5mL）及甲醇（6mL）的混合物搅拌3小时。添加2M盐酸（2.5mL）之后，蒸发去除溶剂。使残留物悬浮在THF（20mL）中，用硅藻土垫过滤混合物。在真空中浓缩滤液而获得491mg（定量收率)的白色固体标题化合物。
1
H-NMR（270MHz，DMSO-d6）delta13.9（1H，brs），8.93（1H，t，J=5.9Hz），8.82（1H，d，J=5.3Hz），8.40（1H，s），8.00（1H，d，J=5.3Hz），3.34（2H，五重线，J=6.6Hz），1.13（3H，t，+
J=7.3Hz），MS（ESI）m/z：195（M+H）。
羧酸-17：4-（乙基氨甲酰基）皮考啉酸
<步骤-1>：4-（乙基氨甲酰基）吡啶甲酸甲酯
在0℃下，在2-（甲氧基氨甲酰基）异烟酸（150mg，0.83mmol）、乙胺盐酸化物
（ethylamine hydrochloride salt）（203mg，2.48mmol）及 二 异 丙 基 乙 胺（0.72mL，
4.14mmol）的DMF混合物中添加HBTU（377mg，0.99mmol）。在室温下搅拌1小时之后，将混合物注入到水（30mL）中。用二氯甲烷（30mL×2）萃取液相。使合并的有机层在硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。将正己烷/醋酸乙酯（2：1～1：1）用作洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得83mg（48%的收率）白色固体标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.72（1H，s），8.70（1H，d，J=5.1Hz），8.10-7.85（2H，m），3.99（3H，s），3.55（2H，五重线，J=7.3Hz），1.29（3H，t，J=7.3Hz），MS（ESI）m/z：209+
（M+H）。
<步骤-2>：4-（乙基氨甲酰基）皮考啉酸
通过与羧酸-16的步骤-1类似的方法，以定量收率（78mg，白色固体）从4-（乙基氨甲
酰基）吡啶甲酸甲酯（83mg，0.40mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（270MHz，DMSO-d6）delta8.93（1H，brs），8.82（1H，d，J=4.6Hz），8.40（1H，s），+
7.99（1H，d，J=4.6Hz），1.32（3H，t，J=7.3Hz），MS（ESI）m/z：195（M+H）。
羧酸-18：2-（1-甲基环丙烷羧酰胺基）异烟酸
<步骤-1>：2-（1-甲基环丙烷羧酰胺基）异烟酸甲酯
通过与羧酸-4的步骤-1类似的方法，以86%的收率（0.30g，白色固体）从2-氯异烟
酸甲酯（0.25g，1.46mmol）和1-甲基环丙烷羧酰胺制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.76（1H，s），8.40（1H，d，J=5.1Hz），8.26（1H，brs），
7.60（1H，d，J=5.1Hz），3.93（3H，s），1.51（3H，s），1.38-1.34（2H，m），0.77-0.74（2H，+
m），MS（ESI）m/z：235（M+H）。
<步骤-2>：2-（1-甲基环丙烷羧酰胺基）异烟酸
通过与羧酸-1的步骤-2类似的方法，以90%的收率（0.25g，白色固体）从2-（1-甲
基环丙烷羧酰胺基）异烟酸甲酯（0.30g，1.26mmol，步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta9.78（1H，s），8.50-8.48（2H，m），7.53（1H，d，J=4.4Hz），+
1.43（3H，s），1.15-1.13（2H，m），0.70-0.66（2H，m），MS（ESI）m/z：221（M+H）。
羧酸-19：2-（2-环丙基乙酰胺基）-6-甲基异烟酸
<步骤-1>：2-（2-环丙基乙酰胺基）-6-甲基异烟酸甲酯
通过与羧酸-4的步骤-1类似的方法，以67%的收率（316mg）从2-氯-6-甲基异烟酸
甲酯（350mg，1.89mmol）和2-环丙基乙酰胺（243mg，2.45mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.56（1H，brs），8.22（1H，s），7.47（1H，s），3.93（3H，s），2.51（3H，s），2.36（2H，d，J=7.3Hz），1.11（1H，五重线，4.4Hz），0.72（2H，q，J=5.5Hz），+
0.30（2H，q，J=5.1Hz），MS（ESI）m/z：249.3（M+H）。
<步骤-2>：2-（2-环丙基乙酰胺基）-6-甲基异烟酸
通过与羧酸-1的步骤-2类似的方法，以76%的收率（216mg）从2-（2-环丙基乙酰胺
基）-6-甲基异烟酸甲酯（300mg，1.21mmol，步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta10.55（1H，s），8.42（1H，s），7.39（1H，s），2.47（3H，s），2.28（2H，d，J=6.6Hz），1.05（1H，五重线，J=4.4Hz），0.46（2H，d，J=7.3Hz），0.19（2H，-
d，J=4.4Hz），MS（ESI）m/z：233（M-H）。
实施例合成部分
实施例1：（-）-2-乙酰胺基-N-（1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）异烟酰胺（单一对映异构体）
在室温下，将（-）-1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙胺盐酸盐（1.50g，
5.12mmol，胺-1，单一对映异构体）、2-乙酰胺基异烟酸（1.01g，5.63mmol）、HBTU（2.33g，
6.14mmol）及三乙胺（3.57mL，25.6mmol）的二氯甲烷（51mL）混合物搅拌15小时。将反应混合物注入到水（50mL）中，用二氯甲烷（50mL）萃取。使有机层在硫酸钠上干燥并在减压下浓缩。使残留物从醋酸乙酯结晶而获得1.30g（66%的收率）的白色固体标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta10.6（1H，s），9.08（1H，d，J=8.1Hz），8.41-8.38（2H，m），8.18（1H，d，J=2.2Hz），7.82（1H，dd，J=8.4，2.2Hz），7.43（1H，d，J=5.1Hz），6.96（1H，d，J=8.8Hz），5.14（1H，m），4.96（2H，q，J=9.2Hz），2.09（3H，s），1.47（3H，d，J=7.0Hz），+
MS（ESI）m/z：383（M+H）。
实施例2：2-乙酰胺基-N-（（4-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-2-基）甲基）异烟酰胺
在室温下，在（4-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-2-基）甲胺二盐酸盐（20mg，0.070mmol，胺-2）、2-乙酰胺基异烟酸（15mg，0.084mmol）及N，N-二异丙基乙胺（0.049mL，0.28mmol）的N，N-二甲基甲酰胺（0.5mL）混合物中添加HBTU（40mg，0.11mmol）的N，N-二甲基甲酰胺（0.5mL）溶液。在室温下搅拌2小时之后，将混合物注入到水（2mL）中，用醋酸乙酯（3mL）萃取。使有机层在硫酸钠上干燥并在减压下浓缩。将醋酸乙酯用作洗脱剂，在NH-硅胶上通过柱色谱法，接着通过制备LC-MS提纯残留物而获得9.8mg（38%的收率）的标题化合物。
除后述的替代途径之外的例子通过使用适当的胺和羧酸（见表1），按照与实施例2中
所记载的流程类似的流程进行制备。若在中间体合成部分中没有特别提及，则反应物为市售品，或者通过本领域技术人员周知的现有方法来获得。
以下说明对替代途径的流程。
实施例8：2-异丁酰胺基-N-（1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）异烟
酰胺（单一对映异构体）
<步骤-1>：2-氨基-N-（1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）异烟酰胺
（单一对映异构体）
在室温下，在（-）-1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙胺盐酸盐（300mg，
1.17mmol，胺-1，单一对映异构体）、2-氨基异烟酸（161mg，1.17mmol）及N，N-二异丙基乙胺（0.82mL，4.68mmol）的N，N-二甲基甲酰胺（12mL）混合物中添加HBTU（665mg，1.75mmol）。
在室温下搅拌1小时之后，将混合物注入到水（20mL）中，用醋酸乙酯（20mL）萃取混合物。
使有机层在硫酸钠上干燥并在减压下浓缩。将二氯甲烷/甲醇（10：1）用作洗脱剂，在硅胶上通过柱色谱法提纯残留物而获得252mg（63%的收率）的微棕色固体标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.17-8.13（2H，m），7.65（1H，dd，J=8.8，2.2Hz），6.87-6.81（3H，m），6.33（1H，d，J=7.3Hz），5.28（1H，五重线，J=6.6Hz），4.75（2H，q，J=8.8Hz），4.62+
（2H，brs），1.60（3H，d，J=6.6Hz），MS（ESI）m/z：341（M+H）。
<步骤-2>：2-异丁酰胺基-N-（1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）异
烟酰胺（实施例8，单一对映异构体）
在室温下，在2-氨基-N-（1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）异烟酰胺
（25mg，0.073mmol，步骤-1，单一对映异构体）与吡啶（0.024mL，0.29mmol）的N，N-二甲基乙酰胺（1mL）混合物中添加异丁酰氯（16mg，0.15mmol）。在室温下搅拌2小时之后，将混合物注入到水（2mL）中，用醋酸乙酯（3mL）萃取混合物。使有机层在硫酸钠上干燥并在减压下浓缩。将醋酸乙酯用作洗脱剂，在NH-硅胶上通过柱色谱法，接着通过制备LC-MS提纯残留物而获得12.9mg（43%的收率）的标题化合物。
下述实施例中，实施例10、41、42及662（单一对映异构体）按照与实施例8中所记载
的流程类似的流程，分别使用如苯甲酰氯、2-甲氧基乙酰氯、环丁烷甲酰氯及异戊酰氯之类的适当的酰基氯（acid chloride）代替异丁酰氯来进行制备。
实施例51：N-（1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）苯并[d]异噁唑-3-羧酰胺（单一对应异构体）
在室温下，在（-）-1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙胺盐酸盐（20mg，
0.078mmol，胺-1，单一对映异构体）与N，N-二异丙基乙胺（0.054mL，0.31mmol）的二氯甲烷（0.5mL）溶液中滴加苯并[d]异噁唑-3-甲酰氯（17mg，0.094mmol）的二氯甲烷（0.5mL）溶液。在室温下将反应混合物搅拌1小时。用醋酸乙酯（3mL）稀释混合物并用水（1.5mL）洗涤。使有机层在硫酸钠上干燥并在减压下浓缩。将醋酸乙酯用作洗脱剂，在NH-硅胶上通过柱色谱法，接着通过制备LC-MS提纯残留物而获得9.1mg（32%的收率）的标题化合物。
实施例81：2-甲氧基-6-丙酰胺基-N-（1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）
乙基）异烟酰胺（单一对映异构体）
<步骤-1>：2-氨基-6-甲氧基-N-（1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）
异烟酰胺（单一对映异构体）
通过与实施例-8的步骤-1类似的方法，以65%的收率（187mg，白色固体）从
（-）-1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙胺盐酸盐（200mg，0.78mmol，胺-1，单一对映异构体）和2-氨基-6-甲氧基异烟酸（131mg，0.78mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（270MHz，CDCl3）delta8.14（1H，d，J=2.0Hz），7.63（1H，dd，J=8.6，2.6Hz），
6.83（1H，d，J=8.6Hz），6.41（1H，d，J=7.3Hz），6.35（1H，d，J=1.3Hz），6.27（1H，s），5.23（1H，五重线，J=6.6Hz），4.74（2H，q，J=8.6Hz），4.50（2H，brs），3.84（3H，s），1.56（3H，d，+ -
J=6.6Hz），MS（ESI）m/z：371（M+H），369（M-H）。
<步骤-2>：2-甲氧基-6-丙酰胺基-N-（1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）
乙基）异烟酰胺（实施例-81，单一对映异构体）
通过与实施例-8的步骤-2类似的方法，以39%的收率（11.2mg）从2-氨基-6-甲氧
基-N-（1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）异烟酰胺（25mg，0.068mmol，单一对映异构体，步骤-1）和丙酰氯（19mg，0.20mmol）制备标题化合物。
下述实施例中，实施例82和83（单一对映异构体）按照与实施例81中所记载的流程
类似的流程，分别使用如环丙烷甲酰氯及异丁酰氯之类的适当的酰基氯代替丙酰氯来进行制备。
实施例97：2-丙酰胺基-N-（1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）嘧
啶-4-羧酰胺（单一对映异构体）
<步骤-1>：2-氨基-N-（1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）嘧啶-4-羧
酰胺（单一对映异构体）
通过与实施例8的步骤-1类似的方法，以80%的收率（98mg，白色固体）从
（-）-1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙胺盐酸盐（92mg，0.36mmol，胺-1，单一对映异构体）和2-氨基嘧啶-4-羧酸（50mg，0.36mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（270MHz，CDCl3）delta8.50（1H，d，J=5.1Hz），8.18（1H，d，J=2.2Hz），7.99（1H，brs），7.67（1H，dd，J=8.8，2.9Hz），7.40（1H，d，J=5.1Hz），6.85（1H，d，J=8.1Hz），5.30-5.20（1H，m），5.09（2H，brs），4.75（2H，q，J=8.8Hz），1.62（3H，d，J=7.3Hz），MS（ESI）m/z：342+ -
（M+H），340（M-H）。
<步骤-2>：2-丙酰胺基-N-（1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）嘧
啶-4-羧酰胺（实施例-97，单一对映异构体）
按照与实施例8的步骤-2中所记载的流程类似的流程，从2-氨基-N-（1-（6-（2，2，
2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）嘧啶-4-羧酰胺（20mg，0.06mmol，步骤-1，单一对映异构体）和丙酰氯（8mg，0.09mmol）制备标题化合物。
实施例102：2-（环丙烷羧酰胺基）-5-氟-N-（1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）异烟酰胺（单一对映异构体）
<步骤-1>：2-氨基-5-氟-N-（1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）异
烟酰胺（单一对映异构体）
通过与实施例-8的步骤-1类似的方法，以24%的收率（102mg，白色固体）从
（-）-1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙胺盐酸盐（300mg，1.17mmol，胺-1，单一对映异构体）和2-氨基-5-氟异烟酸（182mg，1.17mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.17（1H，d，J=2.2Hz），8.02（1H，d，J=2.9Hz），7.65（1H，dd，J=8.8，2.2Hz），7.07（1H，d，J=5.1Hz），6.96-6.85（1H，m），6.86（1H，d，J=8.8Hz），
5.33-5.23（1H，m），4.75（2H，q，J=8.8Hz），4.54（2H，brs），1.61（3H，d，J=7.3Hz），MS（ESI）+
m/z：359（M+H），357（M-H）-。
<步骤-2>：2-（环丙烷羧酰胺基）-5-氟-N-（1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）异烟酰胺（实施例-102，单一对映异构体）
通过与实施例 -8的步骤-2类似的方法，以11%的收率（4.4mg）从2-氨
基-5-氟-N-（1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）异烟酰胺（34mg，0.095mmol，步骤-1，单一对映异构体）和环丙烷甲酰氯（20mg，0.19mmol）制备标题化合物。
实施例112：N-（1-（5-氯-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）-2-（环丙烷
羧酰胺基）噁唑-5-羧酰胺（单一对映异构体）
<步骤-1>：2-氨基-N-（1-（5-氯-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）噁
唑-5-羧酰胺（单一对映异构体）
通过与实施例8的步骤-1类似的方法，以47%的收率（106mg，透明无色油性）从
（+）-1-（5-氯-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙胺盐酸盐（182mg，0.63mmol，胺-5，单一对映异构体）和2-氨基噁唑-5-羧酸（80mg，0.63mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（270MHz，CDCl3）delta8.06（1H，s），7.70（1H，s），7.41（1H，s），6.05（1H，d，J=7.3Hz），5.30-5.20（1H，m），5.08（2H，brs），4.80-4.69（2H，m），2.88（3H，s），1.58（3H，+ -
d，J=7.3Hz），MS（ESI）m/z：365（M+H），363（M-H）。
<步骤-2>：N-（1-（5-氯-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）-2-（环丙烷
羧酰胺基）噁唑-5-羧酰胺（实施例-112，单一对映异构体）
按照与实施例8的步骤-2中所记载的类似的流程，从2-氨基-N-（1-（5-氯-6-（2，
2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）噁唑-5-羧酰胺（30mg，0.08mmol，步骤-1，单一对映异构体）和环丙烷甲酰氯（13mg，0.12mmol）制备标题化合物。
实施例113：N-（1-（5-氯-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）-2-（环丙烷
羧酰胺基）-4-甲基噁唑-5-羧酰胺（单一对映异构体）
<步骤-1>：2-氨基-N-（1-（5-氯-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）-4-甲
基噁唑-5-羧酰胺（单一对映异构体）
通过与实施例8的步骤-1类似的方法，以41%的收率（92mg，白色固体）从
（+）-1-（5-氯-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙胺盐酸盐（171mg，0.59mmol，胺-5，单一对映异构体）和2-氨基-4-甲基噁唑-5-羧酸（100mg，0.70mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.05（1H，d，J=2.2Hz），7.69（1H，d，J=2.2Hz），6.03（1H，d，J=7.3Hz），5.20（1H，五重线，J=7.3Hz），5.16（2H，brs），4.80（2H，q，J=8.1Hz），2.37-
（3H，s），1.56（3H，d，J=6.6Hz），MS（ESI）m/z：377（M-H）。
<步骤-2>：N-（1-（5-氯-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）-2-（环丙烷
羧酰胺基）-4-甲基噁唑-5-羧酰胺（实施例-113，单一对映异构体）
按照与实施例8的步骤-2中所记载的流程类似的流程，以23%的收率（6.8mg）从2-氨
基-N-（1-（5-氯-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）-4-甲基噁唑-5-羧酰胺（25mg，0.07mmol，步骤-1，单一对映异构体）和环丙烷甲酰氯（10mg，0.1mmol）制备标题化合物。
实施例117：6-丙酰胺基-N-（1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）嘧
啶-4-羧酰胺（单一对映异构体）
<步骤-1>：6-氨基-N-（1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）嘧啶-4-羧
酰胺（单一对映异构体）
通过与实施例8的步骤-1类似的方法，以89%的收率（175mg，白色固体）从
（-）-1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙胺盐酸盐（148mg，0.58mmol，胺-1，单一对映异构体）和6-氨基嘧啶-4-羧酸（80mg，0.58mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.53（1H，s），8.23-8.12（2H，m），7.66（1H，d，J=8.8Hz），
7.23（1H，s），6.85（1H，d，J=8.8Hz），5.24（1H，五重线，J=7.3Hz），5.17（2H，brs），4.74-
（2H，q，J=8.8Hz），1.61（3H，d，J=6.6Hz），MS（ESI）m/z：340（M-H）。
<步骤-2>：6-丙酰胺基-N-（1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）嘧
啶-4-羧酰胺（实施例-117，单一对映异构体）
按照与实施例8的步骤-2中所记载的流程类似的流程，从6-氨基-N-（1-（6-（2，2，
2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）嘧啶-4-羧酰胺（30mg，0.09mmol，步骤-1，单一对映异构体）和丙酰氯（12mg，0.13mmol）制备标题化合物。
实施例118：6-（环丙烷羧酰胺基）-N-（1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）嘧啶-4-羧酰胺（单一对映异构体）
按照与实施例8的步骤-2中所记载的流程类似的流程，从6-氨基-N-（1-（6-（2，2，
2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）嘧啶-4-羧酰胺（30mg，0.09mmol，实施例117的步骤-1，单一对映异构体）和环丙烷甲酰氯（14mg，0.13mmol）制备标题化合物。
实施例119：N-（1-（5-氯-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）-6-丙酰胺
基嘧啶-4-羧酰胺（单一对映异构体）
<步骤-1>：6-氨基-N-（1-（5-氯-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）嘧
啶-4-羧酰胺（单一对映异构体）
通过与实施例8的步骤-1类似的方法，以90%的收率（195mg，透明无色油性）从
（+）-1-（5-氯-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙胺盐酸盐（167mg，0.58mmol，胺-5，单一对映异构体）和6-氨基嘧啶-4-羧酸（80mg，0.58mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.54（1H，d，J=1.5Hz），8.21（1H，d，J=7.3Hz），8.07（1H，d，J=2.2Hz），7.71（1H，d，J=2.2Hz），7.21（1H，d，J=1.5Hz），5.21（1H，五重线，J=7.3Hz），-
5.17（2H，brs），4.80（2H，q，J=8.1Hz），1.62（3H，d，J=7.3Hz），MS（ESI）m/z：374（M-H）。
<步骤-2>：N-（1-（5-氯-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）-6-丙酰胺基
嘧啶-4-羧酰胺（实施例-119，单一对映异构体）
按照与实施例8的步骤-2中所记载的流程类似的流程，从6-氨基-N-（1-（5-氯-6-（2，
2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）嘧啶-4-羧酰胺（30mg，0.08mmol，步骤-1，单一对映异构体）和丙酰氯（11mg，0.12mmol）制备标题化合物。
实施例183：2-丙酰胺基-N-（1-（6-（3，3，3-三氟丙氧基）吡啶-3-基）乙基）嘧
啶-4-羧酰胺（单一对映异构体）
<步骤-1>：2-氨基-N-（1-（6-（3，3，3-三氟丙氧基）吡啶-3-基）乙基）嘧啶-4-羧
酰胺（单一对映异构体）
通过与实施例8的步骤-1类似的方法，以64%的收率（100mg，白色固体）从1-（6-（3，
3，3-三氟丙氧基）吡啶-3-基）乙胺盐酸盐（120mg，0.4mmol，胺-21，单一对映异构体）和
2-氨基嘧啶-4-羧酸（62mg，0.4mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.50（1H，d，J=4.4Hz），8.18（1H，d，J=2.9Hz），8.00（1H，d，J=8.1Hz），7.61（1H，dd，J=8.1，2.2Hz），7.40（1H，d，J=5.1Hz），6.75（1H，d，J=8.8Hz），
5.30-5.20（1H，m），5.09（2H，brs），4.54（2H，t，J=6.6Hz），2.70-2.50（2H，m），1.61（3H，+ -
d，J=6.6Hz），MS（ESI）m/z：356（M+H），354（M-H）。
<步骤-2>：2-丙酰胺基-N-（1-（6-（3，3，3-三氟丙氧基）吡啶-3-基）乙基）嘧
啶-4-羧酰胺（实施例-183，单一对映异构体）
按照与实施例8的步骤-2中所记载的流程类似的流程，从2-氨基-N-（1-（6-（3，3，
3-三氟丙氧基）吡啶-3-基）乙基）嘧啶-4-羧酰胺（步骤-1，单一对映异构体）和丙酰氯制备标题化合物。
按照与实施例183中所记载的流程类似的流程，使用异丁酰氯代替丙酰氯制备以下实
施例中的实施例199（单一对映异构体）。
实施例208：2-（环丁烷羧酰胺基）-N-（1-（5-氟-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）-6-甲基嘧啶-4-羧酰胺（单一对映异构体）
<步骤-1>：2-氨基-N-（1-（5-氟-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）-6-甲
基嘧啶-4-羧酰胺（单一对映异构体）
通过与实施例8的步骤-1类似的方法，以70%的收率（170mg，透明无色油性）从
（-）-1-（5-氟-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙胺盐酸盐（179mg，0.65mmol，胺-12，单一对映异构体）和2-氨基-6-甲基嘧啶-4-羧酸（100mg，0.65mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（270MHz，CDCl3）delta8.02（1H，brs），7.43（1H，dd，J=10.2，2.2Hz），7.28（1H，s），5.30-5.15（1H，m），5.03（2H，brs），4.81（2H，q，J=6.6Hz），2.43（3H，s），1.61（3H，d，+ -
J=7.4Hz），MS（ESI）m/z：374（M+H），372（M-H）。
<步骤-2>：2-（环丁烷羧酰胺基）-N-（1-（5-氟-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）-6-甲基嘧啶-4-羧酰胺（实施例-208，单一对映异构体）
按照与实施例8的步骤-2中所记载的流程类似的流程，从2-氨基-N-（1-（5-氟-6-（2，
2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）-6-甲基嘧啶-4-羧酰胺（20mg，0.05mmol，步骤-1，单一对映异构体）和环丁基甲酰氯（13mg，0.1mmol）制备标题化合物。
实施例209：N-（1-（5-氟-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）-2-异丁酰
胺基嘧啶-4-羧酰胺（单一对映异构体）
<步骤-1>：2-氨基-N-（1-（5-氟-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）嘧
啶-4-羧酰胺（单一对映异构体）
通过与实施例8的步骤-1类似的方法，以55%的收率（142mg，白色固体）从
（-）-1-（5-氟-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙胺盐酸盐（197mg，0.72mmol，胺-12，单一对映异构体）和2-氨基嘧啶-4-羧酸（100mg，0.72mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（270MHz，CDCl3）delta8.52（1H，d，J=4.4Hz），8.01（1H，d，J=5.9Hz），7.96（1H，d，J=2.2Hz），7.44（1H，dd，J=11.0，2.2Hz），7.38（1H，s），5.30-5.19（1H，m），5.12（2H，+ -
brs），4.88-4.76（2H，m），1.62（3H，d，J=7.3Hz），MS（ESI）m/z：360（M+H），358（M-H）。
<步骤-2>：N-（1-（5-氟-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）-2-异丁酰胺
基嘧啶-4-羧酰胺（实施例-209，单一对映异构体）
按照与实施例8的步骤-2中所记载的流程类似的流程，从2-氨基-N-（1-（5-氟-6-（2，
2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）嘧啶-4-羧酰胺（20mg，0.06mmol，步骤-1，单一对映异构体）和异丁酰氯（120mg，1.1mmol）制备标题化合物。
实施例210：N-（1-（5-氯-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）-2-丙酰胺
基嘧啶-4-羧酰胺（单一对映异构体）
<步骤-1>：2-氨基-N-（1-（5-氯-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）嘧
啶-4-羧酰胺（单一对映异构体）
通过与实施例8的步骤-1类似的方法，以50%的收率（135mg，白色固体）从
（+）-1-（5-氯-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙胺盐酸盐（210mg，0.72mmol，胺-5，单一对映异构体）和2-氨基嘧啶-4-羧酸（100mg，0.72mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.52（1H，d，J=4.4Hz），8.08（1H，d，J=2.2Hz），8.01（1H，d，J=7.3Hz），7.72（1H，d，J=2.2Hz），7.39（1H，d，J=5.1Hz），5.22（1H，五重线，J=7.3Hz），
5.12（2H，brs），4.81（2H，q，J=8.8Hz），1.62（3H，d，J=7.3Hz），MS（ESI）m/z：376（M+H）+ -
，374（M-H）。
<步骤-2>：N-（1-（5-氯-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）-2-丙酰胺基
嘧啶-4-羧酰胺（实施例-210，单一对映异构体）
按照与实施例8的步骤-2中所记载的流程类似的流程，从2-氨基-N-（1-（5-氯-6-（2，
2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）嘧啶-4-羧酰胺（20mg，0.05mmol，步骤-1，单一对映异构体）和丙酰氯（25mg，0.27mmol）制备标题化合物。
实施例212：N-（1-（5-氯-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）-2-异丁酰
胺基嘧啶-4-羧酰胺（单一对映异构体）
按照与实施例8的步骤-2中所记载的流程类似的流程，从2-氨基-N-（1-（5-氯-6-（2，
2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）嘧啶-4-羧酰胺（20mg，0.05mmol，实施例210的步骤-1，单一对映异构体）和异丁酰氯（28mg，0.27mmol）制备标题化合物。
实施例213：N-（1-（5-氯-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）-2-（环丁烷
羧酰胺基）嘧啶-4-羧酰胺（单一对映异构体）
按照与实施例8的步骤-2中所记载的流程类似的流程，从2-氨基-N-（1-（5-氯-6-（2，
2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）嘧啶-4-羧酰胺（20mg，0.05mmol，实施例210的步骤-1，单一对映异构体）和环丁基甲酰氯（32mg，0.27mmol）制备标题化合物。
实施例217：N-（1-（5-氯-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）-2-（环丁烷
羧酰胺基）-6-甲基嘧啶-4-羧酰胺（单一对映异构体）
<步骤-1>：2-氨基-N-（1-（5-氯-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）-6-甲
基嘧啶-4-羧酰胺（单一对映异构体）
通过与实施例8的步骤-1类似的方法，以52%的收率（146mg，清澈浅黄色油性）从
（+）-1-（5-氯-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙胺盐酸盐（210mg，0.72mmol，胺-5，单一对映异构体）和2-氨基-6-甲基嘧啶-4-羧酸（110mg，0.72mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.07（1H，d，J=2.2Hz），8.05-8.00（1H，m），7.71（1H，d，J=2.2Hz），7.28（1H，s），5.22（1H，五重线，J=7.3Hz），5.03（2H，brs），4.80（2H，q，J=7.3Hz），+ -
2.43（3H，s），1.61（3H，d，J=6.6Hz）.，MS（ESI）m/z：390（M+H），388（M-H）。
<步骤-2>：N-（1-（5-氯-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）-2-（环丁烷
羧酰胺基）-6-甲基嘧啶-4-羧酰胺（实施例-217，单一对映异构体）
按照与实施例8的步骤-2中所记载的流程类似的流程，从2-氨基-N-（1-（5-氯-6-（2，
2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）-6-甲基嘧啶-4-羧酰胺（20mg，0.05mmol，步骤-1，单一对映异构体）和环丁基甲酰氯（27mg，0.26mmol）制备标题化合物。
实施例223：N-（1-（5-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）-2-丙酰
胺基嘧啶-4-羧酰胺（单一对映异构体）
<步骤-1>：2-氨基-N-（1-（5-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）
嘧啶-4-羧酰胺（单一对映异构体）
通过与实施例8的步骤-1类似的方法，以36%的收率（95mg，清澈浅黄色油性）从
1-（5-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙胺盐酸盐（200mg，0.74mmol，胺-17，单一对映异构体）和2-氨基嘧啶-4-羧酸（103mg，0.74mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.50（1H，d，J=5.1Hz），8.00（1H，s），7.50（1H，s），7.40（1H，d，J=4.4Hz），5.21（1H，五重线，J=8.0Hz），5.09（2H，brs），4.75（2H，q，J=8.8Hz），2.23+ -
（3H，s），1.60（3H，d，J=6.6Hz），MS（ESI）m/z：356（M+H），354（M-H）。
<步骤-2>：N-（1-（5-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）-2-丙酰胺
基嘧啶-4-羧酰胺（实施例-223，单一对映异构体）
按照与实施例8的步骤-2中所记载的流程类似的流程，从2-氨基-N-（1-（5-甲
基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）嘧啶-4-羧酰胺（20mg，0.06mmol，步骤-1，单一对映异构体）和丙酰氯（26mg，0.28mmol）制备标题化合物。
实施例225：2-异丁酰胺基-N-（1-（5-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）
乙基）嘧啶-4-羧酰胺（单一对映异构体）
按照与实施例8的步骤-2中所记载的流程类似的流程，从2-氨基-N-（1-（5-甲
基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）嘧啶-4-羧酰胺（20mg，0.06mmol，实施例
223的步骤-1，单一对映异构体）和异丁酰氯（30mg，0.28mmol）制备标题化合物。
实施例226：2-（环丁烷羧酰胺基）-N-（1-（5-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡
啶-3-基）乙基）嘧啶-4-羧酰胺（单一对映异构体）
按照与实施例8的步骤-2中所记载的流程类似的流程，从2-氨基-N-（1-（5-甲
基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）嘧啶-4-羧酰胺（20mg，0.06mmol，实施例
223的步骤-1，单一对映异构体）和环丁基甲酰氯（33mg，0.28mmol）制备标题化合物。
实施例230：2-（环丁烷羧酰胺基）-6-甲基-N-（1-（5-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧
基）吡啶-3-基）乙基）嘧啶-4-羧酰胺（单一对映异构体）
<步骤-1>：2-氨基-6-甲基-N-（1-（5-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）
乙基）嘧啶-4-羧酰胺（单一对映异构体）
通过与实施例8的步骤-1类似的方法，以54%的收率（110mg，清澈浅黄色油性）从
1-（5-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙胺盐酸盐（150mg，0.56mmol，胺-17，单一对映异构体）和2-氨基-6-甲基嘧啶-4-羧酸（85mg，0.56mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（270MHz，CDCl3）delta8.05-7.97（2H，m），7.46（1H，s），7.29（1H，s），5.21（1H，五重线，J=6.6Hz），5.01（2H，brs），4.75（2H，q，J=8.8Hz），2.43（3H，s），2.23（3H，+ -
s），1.60（3H，d，J=6.6Hz），MS（ESI）m/z：370（M+H），368（M-H）。
<步骤-2>：2-（环丁烷羧酰胺基）-6-甲基-N-（1-（5-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧
基）吡啶-3-基）乙基）嘧啶-4-羧酰胺（实施例-230，单一对映异构体）
按照与实施例8的步骤-2中所记载的流程类似的流程，从2-氨基-6-甲
基-N-（1-（5-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）嘧啶-4-羧酰胺（20mg，
0.05mmol，步骤-1，单一对映异构体）和环丁基甲酰氯（28mg，0.27mmol）制备标题化合物。
实施例231：3-异丁酰胺基-N-（1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）吡
啶酰胺（单一对映异构体）
<步骤-1>：3-氨基-N-（1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）吡啶酰胺
（单一对映异构体）
通过与实施例-8的步骤-1类似的方法，以74%的收率（98mg，白色固体）从
（-）-1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙胺盐酸盐（100mg，0.39mmol，胺-1，单一对映异构体）和3-氨基皮考啉酸（54mg，0.39mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（270MHz，CDCl3）delta8.36（1H，d，J=7.3Hz），8.18（1H，d，J=2.0Hz），7.85（1H，d，J=4.0Hz），7.68（1H，dd，J=8.6，2.6Hz），7.16（1H，dd，J=8.6，4.0Hz），6.98（1H，d，J=7.9Hz），6.84（1H，d，J=8.6Hz），5.92（2H，brs），5.21（1H，五重线，J=7.3Hz），4.74（2H，-
q，J=8.6Hz），1.60（3H，d，J=7.3Hz），MS（ESI）m/z：339（M-H）。
<步骤-2>：3-异丁酰胺基-N-（1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）吡
啶酰胺（实施例-231，单一对映异构体）
通过与实施例-8的步骤-2类似的方法，以52%的收率（15mg）从3-氨基-N-（1-（6-（2，
2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）吡啶酰胺（24mg，0.071mmol，步骤-1，单一对映异构体）和异丁酰氯（23mg，0.21mmol）制备标题化合物。
实施例232：2-乙酰胺基-N-（1-（5-氯-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）
嘧啶-4-羧酰胺（单一对映异构体）
按照与实施例8的步骤-2中所记载的流程类似的流程，从2-氨基-N-（1-（5-氯-6-（2，
2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）嘧啶-4-羧酰胺（20mg，0.05mmol，实施例210的步骤-1，单一对映异构体）和乙酰氯（21mg，0.27mmol）制备标题化合物。
实施例234：2-乙酰胺基-N-（1-（5-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙
基）嘧啶-4-羧酰胺（单一对映异构体）
按照与实施例8的步骤-2中所记载的流程类似的流程，从2-氨基-N-（1-（5-甲
基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）嘧啶-4-羧酰胺（20mg，0.06mmol，实施例
223的步骤-1，单一对映异构体）和乙酰氯（22mg，0.28mmol）制备标题化合物。
实施例250：2-异丁酰胺基-N-（1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）嘧
啶-4-羧酰胺（单一对映异构体）
按照与实施例8的步骤-2中所记载的流程类似的流程，从2-氨基-N-（1-（6-（2，2，
2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）嘧啶-4-羧酰胺（20mg，0.06mmol，实施例97的步骤-1，单一对映异构体）和异丁酰氯（31mg，0.29mmol）制备标题化合物。
实施例253：6-丙酰胺基-N-（1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）吡啶
酰胺（单一对映异构体）
<步骤-1>：6-氨基-N-（1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）吡啶酰胺
（单一对映异构体）
通过与实施例-8的步骤-1类似的方法，以28%的收率（75mg，微棕色糖浆）从
（-）-1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙胺盐酸盐（200mg，0.78mmol，胺-1，单一对映异构体）和6-氨基皮考啉酸（108mg，0.78mmol）制备标题化合物。
+ -
MS（ESI）m/z：341（M+H），339（M-H）。
<步骤-2>：6-丙酰胺基-N-（1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）吡啶
酰胺（实施例-253，单一对映异构体）
通过与实施例 -8的步骤-2类似的方法，以18%的收率（5.1mg）从6-氨
基-N-（1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）吡啶酰胺（25mg，0.073mmol，步骤-1，单一对映异构体）和丙酰氯（24mg，0.26mmol）制备标题化合物。
下述实施例中，实施例254和255（单一对映异构体）按照与实施例253中所记载的流
程类似的流程，分别使用如环丙烷甲酰氯和异丁酰氯之类的适当的酰基氯代替丙酰氯来进行制备。
实施例274：（R）-2-丙酰胺基-N-（1-（3-（三氟甲基）苯基）乙基）嘧啶-4-羧酰胺
<步骤-1>：（R）-2-氨基-N-（1-（3-（三氟甲基）苯基）乙基）嘧啶-4-羧酰胺
通过与实施例8的步骤-1类似的方法，以72%的收率（161mg，白色固体）从
（R）-1-（3-（三氟甲基）苯基）乙胺（136mg，0.72mmol）和2-氨基嘧啶-4-羧酸（100mg，
0.72mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.53（1H，d，J=4.4Hz），8.15-8.02（1H，m），7.7-7.4（4H，m），7.42（1H，d，J=5.1Hz），5.32（1H，五重线，J=7.3Hz），5.12（2H，brs），1.64（3H，d，+ -
J=7.3Hz），MS（ESI）m/z：311（M+H），309（M-H）。
<步骤-2>：（R）-2-丙酰胺基-N-（1-（3-（三氟甲基）苯基）乙基）嘧啶-4-羧酰胺
（实施例-274，单一对映异构体）
按照与实施例8的步骤-2中所记载的流程类似的流程，从（R）-2-氨基-N-（1-（3-（三
氟甲基）苯基）乙基）嘧啶-4-羧酰胺（20mg，0.06mmol，步骤-1）和丙酰氯（18mg，0.19mmol）制备标题化合物。
下述实施例中，实施例275和276（单一对映异构体）按照与实施例274中所记载的流
程类似的流程，分别使用异丁酰氯和环丁基甲酰氯代替丙酰氯来进行制备。
实施例277：2-乙酰胺基-N-（3-（三氟甲氧基）苄基）嘧啶-4-羧酰胺
<步骤-1>：2-氨基-N-（3-（三氟甲氧基）苄基）嘧啶-4-羧酰胺
通过与实施例8的步骤-1类似的方法，以37%的收率（82mg，白色固体）从（3-（三氟
甲氧基）苯基）甲胺（137mg，0.72mmol）和2-氨基嘧啶-4-羧酸（100mg，0.72mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.55（1H，d，J=5.1Hz），8.19（1H，brs），7.47（1H，d，J=4.4Hz），7.40（1H，t，J=8.1Hz），7.35-7.10（3H，m），5.11（2H，brs），4.65（2H，d，J=6.6Hz），+ -
MS（ESI）m/z：313（M+H），311（M-H）。
<步骤-2>：2-乙酰胺基-N-（3-（三氟甲氧基）苄基）嘧啶-4-羧酰胺（实施例-277）
按照与实施例8的步骤-2中所记载的流程类似的流程，从2-氨基-N-（3-（三氟甲氧
基）苄基）嘧啶-4-羧酰胺（15mg，0.05mmol，步骤-1）和乙酰氯（11mg，0.14mmol）制备标题化合物。
下述实施例中，实施例278、279及280按照与实施例277中所记载的流程类似的流程，
分别使用丙酰氯、异丁酰氯及环丁基甲酰氯代替乙酰氯来进行制备。
实施例297：2-乙酰胺基-N-（1-（3-（三氟甲氧基）苯基）乙基）嘧啶-4-羧酰胺（单
一对映异构体）
<步骤-1>：2-氨基-N-（1-（3-（三氟甲氧基）苯基）乙基）嘧啶-4-羧酰胺（单一对
映异构体）
通过与实施例8的步骤-1类似的方法，以76%的收率（134mg，白色固体）从（+）-（3-（三氟甲氧基）苯基）甲胺盐酸盐（130mg，0.54mmol，胺-9，单一对映异构体）和2-氨基嘧啶-4-羧酸（75mg，0.54mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.51（1H，d，J=5.1Hz），8.04（1H，d，J=8.0Hz），7.41（1H，d，J=5.1Hz），7.39-7.30（2H，m），7.21（1H，s），7.13（1H，d，J=8.1Hz），5.28（1H，五重线，+ -
J=8.1Hz），5.09（2H，brs），1.61（3H，d，J=7.3Hz），MS（ESI）m/z：327（M+H），325（M-H）。
<步骤-2>：2-乙酰胺基-N-（1-（3-（三氟甲氧基）苯基）乙基）嘧啶-4-羧酰胺（实
施例-297，单一对映异构体）
按照与实施例8的步骤-2中所记载的流程类似的流程，从2-氨基-N-（1-（3-（三氟
甲氧基）苯基）乙基）嘧啶-4-羧酰胺（15mg，0.05mmol，步骤-1，单一对映异构体）和乙酰氯（4mg，0.05mmol）制备标题化合物。
下述实施例中，实施例298、300及301（单一对映异构体）按照与实施例297中所记载
的流程类似的流程，分别使用丙酰氯、异丁酰氯及环丁基甲酰氯代替乙酰氯来进行制备。
实施例381：2-乙酰胺基-N-（1-（3-（2，2，2-三氟乙氧基）苯基）乙基）嘧啶-4-羧
酰胺（单一对映异构体）
<步骤-1>：2-氨基-N-（1-（3-（2，2，2-三氟乙氧基）苯基）乙基）嘧啶-4-羧酰胺
（单一对映异构体）
通过与实施例8的步骤-1类似的方法，以42%的收率（102mg，白色固体）从1-（3-（2，
2，2-三氟乙氧基）苯基）乙胺盐酸盐（139mg，0.72mmol，胺-16，单一对映异构体）和2-氨基嘧啶-4-羧酸（100mg，0.72mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.50（1H，d，J=5.1Hz），8.03（1H，d，J=7.3Hz），7.40（1H，d，J=4.4Hz），7.31（1H，t，J=8.0Hz），7.07（1H，d，J=8.1Hz），6.98（1H，d，J=2.2Hz），
6.83（1H，dd，J=8.1，2.2Hz），5.24（1H，五重线，J=7.3Hz），5.10（2H，brs），4.35（2H，q，+ -
J=8.1Hz），1.60（3H，d，J=7.3Hz），MS（ESI）m/z：341（M+H），339（M-H）。
<步骤-2>：2-乙酰胺基-N-（1-（3-（2，2，2-三氟乙氧基）苯基）乙基）嘧啶-4-羧
酰胺（实施例-381，单一对映异构体）
按照与实施例8的步骤-2中所记载的流程类似的流程，从2-氨基-N-（1-（3-（2，
2，2-三氟乙氧基）苯基）乙基）嘧啶-4-羧酰胺（15mg，0.04mmol，步骤-1，单一对映异构体）和乙酰氯（10mg，0.13mmol）制备标题化合物。
下述实施例中，实施例382及383（单一对映异构体）按照与实施例381中所记载的流
程类似的流程，分别使用丙酰氯和异丁酰氯代替乙酰氯来进行制备。
实施例398：2-异丁酰胺基-N-（（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲基）嘧
啶-4-羧酰胺
<步骤-1>：2-氨基-N-（（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲基）嘧啶-4-羧酰
胺
通过与实施例8的步骤-1类似的方法，以22%的收率（42mg，白色固体）从（6-（2，2，
2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲胺盐酸盐（140mg，0.58mmol）和2-氨基嘧啶-4-羧酸（80mg，
0.58mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（270MHz，CDCl3）delta8.53（1H，d，J=4.4Hz），8.13（1H，d，J=2.2Hz），8.11（1H，brs），7.67（1H，dd，J=8.1，2.2Hz），7.44（1H，d，J=5.1Hz），6.86（1H，d，J=8.8Hz），5.08+
（2H，brs），4.76（2H，q，J=8.8Hz），4.57（2H，d，J=6.6Hz），MS（ESI）m/z：328（M+H），326-
（M-H）。
<步骤-2>：2-异丁酰胺基-N-（（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲基）嘧
啶-4-羧酰胺（实施例-398）
按照与实施例8的步骤-2中所记载的流程类似的流程，从2-氨基-N-（（6-（2，2，
2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲基）嘧啶-4-羧酰胺（17mg，0.05mmol，步骤-1）和异丁酰氯（17mg，0.16mmol）制备标题化合物。
实施例399：2-乙酰胺基-N-（1-（5-甲氧基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）
乙基）嘧啶-4-羧酰胺（单一对映异构体）
<步骤-1>：2-氨基-N-（1-（5-甲氧基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）
嘧啶-4-羧酰胺（单一对映异构体）
通过与实施例8的步骤-1类似的方法，以51%的收率（95mg，白色固体）从1-（5-甲
氧基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙胺盐酸盐（144mg，0.50mmol，胺-22，单一对映异构体）和2-氨基嘧啶-4-羧酸（70mg，0.50mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.51（1H，d，J=5.1Hz），8.00（1H，d，J=8.1Hz），7.74（1H，d，J=2.2Hz），7.40（1H，d，J=5.1Hz），7.13（1H，d，J=2.2Hz），5.24（1H，五重线，J=7.3Hz），
5.14（2H，brs），4.83（2H，q，J=8.8Hz），3.88（3H，s），1.63（3H，d，J=6.6Hz），MS（ESI）m/+ -
z：372（M+H），370（M-H）。
<步骤-2>：2-乙酰胺基-N-（1-（5-甲氧基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）
乙基）嘧啶-4-羧酰胺（实施例-399，单一对映异构体）
按照与实施例8的步骤-2中所记载的流程类似的流程，从2-氨基-N-（1-（5-甲氧
基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）嘧啶-4-羧酰胺（15mg，0.04mmol，步骤-1，单一对映异构体）和乙酰氯（10mg，0.12mmol）制备标题化合物。
下述实施例中，实施例401（单一对映异构体）按照与实施例8的步骤-2的流程类似
的流程，使用异丁酰氯代替乙酰氯来进行制备。
实施例406：2-异丁酰胺基-N-（1-（4-（2，2，2-三氟乙氧基）苯基）乙基）嘧啶-4-羧酰胺（单一对映异构体）
<步骤-1>：2-氨基-N-（1-（4-（2，2，2-三氟乙氧基）苯基）乙基）嘧啶-4-羧酰胺
（单一对映异构体）
通过与实施例8的步骤-1类似的方法，以32%的收率（78mg，白色固体）从1-（4-（2，
2，2-三氟乙氧基）苯基）乙胺盐酸盐（184mg，0.72mmol，胺-18，单一对映异构体）和2-氨基嘧啶-4-羧酸（100mg，0.72mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（270MHz，CDCl3）delta8.50（1H，d，J=4.0Hz），8.00（1H，d，J=7.9Hz），7.41（1H，d，J=5.9Hz），7.35（2H，d，J=8.6Hz），6.92（2H，d，J=7.9Hz），5.23（1H，五重线，J=7.2Hz），-
5.11（2H，brs），4.34（2H，q，J=7.9Hz），1.59（3H，d，J=6.6Hz），MS（ESI）m/z：339（M-H）。
<步骤-2>：2-异丁酰胺基-N-（1-（4-（2，2，2-三氟乙氧基）苯基）乙基）嘧啶-4-羧
酰胺（实施例-406，单一对映异构体）
按照与实施例8的步骤-2中所记载的流程类似的流程，从2-氨基-N-（1-（4-（2，
2，2-三氟乙氧基）苯基）乙基）嘧啶-4-羧酰胺（15mg，0.04mmol，步骤-1，单一对映异构体）和异丁酰氯（14mg，0.13mmol）制备标题化合物。
实施例409：2-乙酰胺基-N-（（5-氯-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲基）嘧
啶-4-羧酰胺
<步骤-1>：2-氨基-N-（（5-氯-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲基）嘧
啶-4-羧酰胺
通过与实施例8的步骤-1类似的方法，以17%的收率（43mg，浅黄色油性）从
（5-氯-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲胺盐酸盐（199mg，0.72mmol，胺-19）和
2-氨基嘧啶-4-羧酸（100mg，0.72mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.53（1H，d，J=5.1Hz），8.16（1H，brs），8.03（1H，s），
7.73（1H，s），7.43（1H，d，J=4.4Hz），5.10（2H，brs），4.84（2H，q，J=10.3Hz），4.56（2H，+ -
d，J=6.6Hz），MS（ESI）m/z：362（M+H），360（M-H）。
<步骤-2>：2-乙酰胺基-N-（（5-氯-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲基）嘧
啶-4-羧酰胺（实施例-409）
按照与实施例8的步骤-2中所记载的流程类似的流程，从2-氨基-N-（（5-氯-6-（2，
2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲基）嘧啶-4-羧酰胺（10mg，0.03mmol，步骤-1）和乙酰氯（7mg，0.08mmol）制备标题化合物。
下述实施例中，实施例410和412按照与实施例409中所记载的流程类似的流程，分别
使用丙酰氯和异丁酰氯代替乙酰氯来进行制备。
实施例445：2-（羟基甲基）-N-（1-（5-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）
乙基）-6-丙酰胺基异烟酰胺（单一对映异构体）
<步骤-1>：2-（乙酰氧基甲基）-6-氯异烟酸
在120℃下，将2-（溴甲基）-6-氯异烟酸甲酯与醋酸钠的N，N-二甲基乙酰胺混合物搅
拌2小时。将混合物冷却至室温，并用水（50mL）稀释。用醋酸乙酯/甲苯（2：1，80mL×2）洗涤混合物。添加2M盐酸使水层酸化（到pH4），用醋酸乙酯（80mL×2）萃取，并使其在硫酸钠上干燥。在减压下去除有机溶剂而获得标题化合物产物粗品（590mg，清澈棕色油，包含N，N-二甲基乙酰胺）。其没有进一步提纯而利用于下一个步骤。
<步骤-2>：（6-氯-4-（（1-（5-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）
氨甲酰基）吡啶-2-基）醋酸甲酯（单一对映异构体）
通过与实施例8的步骤-1类似的方法，以21%的收率（100mg，黄色固体）从1-（5-甲
基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙胺盐酸盐（295mg，1.1mmol，胺-17，单一对映异构体）和2-（乙酰氧基甲基）-6-氯异烟酸（500mg，1.1mmol，步骤-1）制备标题化合物。
1
H-NMR（270MHz，CDCl3）delta8.00（1H，s），7.58（1H，s），7.52（1H，s），7.47（1H，s），
6.40-6.28（1H，m），5.26（1H，五重线，J=6.6Hz），5.20（2H，s），4.76（2H，q，J=8.6Hz），2.25+ -
（3H，s），2.18（3H，s），1.61（3H，d，J=7.3Hz），MS（ESI）m/z：446（M+H），444（M-H）。
<步骤-3>：2-氯-6-（羟基甲基）-N-（1-（5-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡
啶-3-基）乙基）异烟酰胺（单一对映异构体）
在室温下，在（6-氯-4-（（1-（5-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）氨甲酰基）吡啶-2-基）醋酸甲酯（95mg，0.21mmol，步骤-2，单一对映异构体）的THF（5mL）搅拌溶液中添加2M含水氢氧化钠溶液（0.16mL，0.32mmol），并在室温下将混合物搅拌1天。
用2M盐酸（0.16mL，0.32mmol）使反应混合物中和，并用二氯甲烷（50mL×2）萃取。用盐水洗涤有机层，并使其在硫酸钠上干燥。在减压下去除有机溶剂而获得72mg（84%的收率）的黄色油性标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta7.99（1H，s），7.58（1H，s），7.55（1H，s），7.46（1H，s），
6.66（1H，d，J=7.3Hz），5.30-5.15（1H，m），4.80-4.70（4H，m），3.78-3，70（1H，m），2.23+ -
（3H，s），1.61（3H，d，J=7.3Hz），MS（ESI）m/z：404（M+H），402（M-H）。
<步骤-4>：2-（羟基甲基）-N-（1-（5-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）
乙基）-6-丙酰胺基异烟酰胺（实施例-445，单一对映异构体）
在150℃下通过微波辐射，将2-氯-6-（羟基甲基）-N-（1-（5-甲基-6-（2，2，2-三
氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）异烟酰胺（17mg，0.04mmol，步骤-3，单一对映异构体）、丙酰胺（6mg，0.08mmol）、三（二亚苄基茚丙酮）二钯（0）（1mg，0.8μM）、4，5-双（二苯基膦）-9，9-二甲基氧杂蒽（1.5mg，2.5μM）、磷酸三钾（11mg，0.05mmol）及1，4-二噁烷（1mL）的混合物加热1小时。冷却到室温之后，用硅藻土垫过滤混合物。在减压下浓缩滤液，用甲醇（4mL）稀释残留物并应用到强阳离子交换柱（BondElute（注册商标）SCX，1g/6mL，VarianInc.），用甲醇（5mL）洗涤固相基质。将混合物粗品用1M氨水的甲醇（5mL）洗脱，在减压下浓缩接着通过制备LC-MS而获得4.4mg（24%的收率）的标题化合物。
下述实施例中，实施例446和447（单一对映异构体）按照与实施例445的步骤4中所
记载的流程类似的流程，分别使用环丙烷羧酰胺和异丁酰胺代替丙酰胺来进行制备。
实施例452：2-（环丁烷羧酰胺基）-6-甲基-N-（1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡
啶-3-基）乙基）异烟酰胺（单一对映异构体）
<步骤-1>：2-氨基-6-甲基-N-（1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）
异烟酰胺（单一对映异构体）
通过与实施例8的步骤-1类似的方法，以71%的收率（413mg，棕色固体）从
（-）-1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙胺盐酸盐（422mg，1.6mmol，胺-1，单一对映异构体）和2-氨基-6-甲基异烟酸（250mg，1.6mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（270MHz，CDCl3）delta8.17（1H，s），7.65（1H，d，J=8.6Hz），6.85（1H，d，J=8.6Hz），6.70（1H，s），6.64（1H，s），6.26-6.18（1H，m），5.30-5.20（1H，m），4.75（2H，q，J=8.6Hz），4.53（2H，brs），2.42（3H，s），1.61（3H，d，J=7.3Hz），MS（ESI）m/z：355（M+H）+ -
，353（M-H）。
<步骤-2>：2-（环丁烷羧酰胺基）-6-甲基-N-（1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡
啶-3-基）乙基）异烟酰胺（实施例-452，单一对映异构体）
按照与实施例8的步骤-2中所记载的流程类似的流程，从2-氨基-6-甲
基-N-（1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）异烟酰胺（步骤-1，单一对映异构体）和环丁基甲酰氯制备标题化合物。
下述实施例中，实施例459、482及571（单一对映异构体）按照与实施例452中所记载
的流程类似的流程，分别使用环戊甲酰氯、丙烯酰氯、甲基丙烯酰氯代替环丁基甲酰氯来进行制备。
实施例456：6-甲基-N-（1-（5-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙
基）-2-（噁唑-2-基氨基）嘧啶-4-羧酰胺（单一对映异构体）
<步骤-1>：2-氯-6-甲基-N-（1-（5-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）
乙基）嘧啶-4-羧酰胺（单一对映异构体）
通过与实施例8的步骤-1类似的方法，以69%的收率（296mg，透明无色油性）从
1-（5-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙胺盐酸盐（300mg，1.1mmol，胺-17，单一对映异构体）和2-氯-6-甲基嘧啶-4-羧酸（191mg，1.1mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.10-7.93（2H，m），7.90（1H，s），7.47（1H，s），5.28-5.15（1H，m），4.76（2H，q，J=8.8Hz），2.63（3H，s），2.24（3H，s），1.63（3H，d，J=6.6Hz），MS+ -
（ESI）m/z：389（M+H），387（M-H）。
<步骤-2>：6-甲基-N-（1-（5-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙
基）-2-（噁唑-2-基氨基）嘧啶-4-羧酰胺（实施例-456，单一对映异构体）
按照与实施例445的步骤-4中所记载的流程类似的流程，从2-氯-6-甲
基-N-（1-（5-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）嘧啶-4-羧酰胺（25mg，
0.06mmol，步骤-1，单一对映异构体）和噁唑-2-胺（16mg，0.19mmol）制备标题化合物。
实施例457：N-（1-（5-氯-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）-2-甲基-6-（噁唑-2-基氨基）异烟酰胺（单一对映异构体）
<步骤-1>：2-溴-N-（1-（5-氯-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）-6-甲
基异烟酰胺（单一对映异构体）
通过与实施例8的步骤-1类似的方法，以83%的收率（387mg，黄色固体）从
（+）-1-（5-氯-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙胺盐酸盐（300mg，1.0mmol，胺-5，单一对映异构体）和2-溴-6-甲基异烟酸（223mg，1.0mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.08（1H，d，J=2.2Hz），7.71（1H，d，J=2.2Hz），7.56（1H，s），7.41（1H，s），6.27（1H，d，J=7.3Hz），5.26（1H，五重线，J=7.3Hz），4.82（2H，q，+ -
J=7.9Hz），2.60（3H，s），1.63（3H，d，J=6.6Hz），MS（ESI）m/z：452（M+H），450（M-H）。
<步骤-2>：N-（1-（5-氯-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）-2-甲基-6-（噁唑-2-基氨基）异烟酰胺（实施例-457，单一对映异构体）
按照与实施例445的步骤-4中所记载的流程类似的流程，从2-溴-N-（1-（5-氯-6-（2，
2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）-6-甲基异烟酰胺（25mg，0.06mmol，步骤-1，单一对映异构体）和噁唑-2-胺（16mg，0.19mmol）制备标题化合物。
实施例458：2-乙氧基-6-甲基-N-（1-（5-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）嘧啶-4-羧酰胺（单一对映异构体）
在160℃下通过微波辐射，将2-氯-6-甲基-N-（1-（5-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧
基）吡啶-3-基）乙基）嘧啶-4-羧酰胺（40mg，0.1mmol，实施例456的步骤-1，单一对映异构体）与碳酸铯（50mg，0.15mmol）的乙醇（2mL）混合物加热1小时。冷却至室温之后，在减压下浓缩混合物。使残留物悬浮在醋酸乙酯中，将醋酸乙酯用作洗脱剂，通过胺胶的短色谱柱进行过滤。将滤液浓缩接着通过制备LC-MS而获得17mg（41%的收率）的标题化合物。
下述实施例中，实施例472、473、474及475（单一对映异构体）按照与实施例458中所
记载的流程类似的流程，在乙醇中分别使用甲胺、二甲胺、吡咯烷、2-甲氧基乙胺来进行制备。
实施例476：N4-（1-（5-氯-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）-N2-乙
基-6-甲基吡啶-2，4-二羧酰胺（单一对映异构体）
<步骤-1>：4-（（1-（5-氯-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）氨甲酰
基）-6-甲基吡啶甲酸甲酯（单一对映异构体）
通过与实施例8的步骤-1类似的方法，从（+）-1-（5-氯-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡
啶-3-基）乙胺盐酸盐（胺-5，单一对映异构体）和2-（甲氧基氨甲酰基）-6-甲基异烟酸制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.18（1H，s），8.09（1H，s），7.78-7.70（2H，m），6.84（1H，d，J=7.3Hz），5.29（1H，五重线，J=6.6Hz），4.81（2H，q，J=8.8Hz），4.01（3H，s），2.68+ -
（3H，s），1.63（3H，d，J=6.6Hz），MS（ESI）m/z：432（M+H），430（M-H）。
<步骤-2>：4-（（1-（5-氯-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）氨甲酰
基）-6-甲基皮考啉酸（单一对映异构体）
在室温下，在4-（（1-（5-氯-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）氨甲酰
基）-6-甲基吡啶甲酸甲酯（160mg，0.37mmol，步骤-1，单一对映异构体）的THF（5mL）搅拌溶液中添加2M含水氢氧化钠（0.74mL）。在50℃下彻夜搅拌混合物。冷却至室温之后，用
2M盐酸（0.74mL）使混合物中和，用醋酸乙酯（5mL×5）萃取。使合并的有机层在硫酸钠上干燥并在减压下浓缩而获得86mg（56%的收率）的黄色无定形固体标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.72（1H，s），8.32（1H，d，J=7.3Hz），8.16（1H，d，J=1.5Hz），8.06（1H，s），7.89（1H，d，J=2.2Hz），7.78（1H，brs），5.34（1H，五重线，J=7.3Hz），+
4.78（2H，q，J=9.5Hz），2.69（3H，s），1.72（3H，d，J=7.3Hz），MS（ESI）m/z：418（M+H），-
416（M-H）。
<步骤-3>：N4-（1-（5-氯-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）-N2-乙
基-6-甲基吡啶-2，4-二羧酰胺（实施例-476，单一对映异构体）
通过与实施例-2类似的方法，从4-（（1-（5-氯-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）氨甲酰基）-6-甲基皮考啉酸（15mg，0.04mmol，步骤-2，单一对映异构体）和乙胺盐酸盐制备标题化合物。
实施例477：N2，6-二甲基-N4-（1-（5-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）
乙基）吡啶-2，4-二羧酰胺（单一对映异构体）
<步骤-1>：6-甲基-4-（（1-（5-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）
氨甲酰基）吡啶甲酸甲酯（单一对映异构体）
通过与实施例8的步骤-1类似的方法，以72%的收率（110mg，透明无色油性）从
1-（5-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙胺盐酸盐（97mg，0.36mmol，胺-17，单一对映异构体）和2-（甲氧基氨甲酰基）-6-甲基异烟酸（70mg，0.36mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.15（1H，s），8.01（1H，d，J=2.2Hz），7.77（1H，s），7.47（1H，d，J=2.2Hz），6.44（1H，d，J=7.3Hz），5.40-5.20（1H，m），4.76（2H，q，J=8.8Hz），4.03+
（3H，s），2.71（3H，s），2.24（3H，s），1.63（3H，d，J=7.3Hz），MS（ESI）m/z：412（M+H），-
410（M-H）。
<步骤-2>：6-甲基-4-（（1-（5-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）
氨甲酰基）皮考啉酸（单一对映异构体）
通过与实施例476的步骤-2类似的方法，以63%的收率（64mg，无色油性）从6-甲
基-4-（（1-（5-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）氨甲酰基）吡啶甲酸甲酯（110mg，0.26mmol，步骤-1，单一对映异构体）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.52（1H，s），8.06（1H，s），8.00（1H，s），7.61（1H，d，J=7.4Hz），7.57（1H，s），6.28（1H，brs），5.30（1H，五重线，J=7.3Hz），4.74（2H，q，+
J=8.8Hz），2.67（3H，s），2.22（3H，s），1.67（3H，d，J=6.6Hz），MS（ESI）m/z：398（M+H），-
396（M-H）。
<步骤-3>：N2，6-二甲基-N4-（1-（5-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）
乙基）吡啶-2，4-二羧酰胺（实施例-477，单一对映异构体）
通过与实施例-2类似的方法，从6-甲基-4-（（1-（5-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）
吡啶-3-基）乙基）氨甲酰基）皮考啉酸（15mg，0.04mmol，步骤-2，单一对映异构体）和甲胺制备标题化合物。
下述实施例中，实施例478（单一对映异构体）按照与实施例477中所记载的流程类似
的流程，使用乙胺盐酸盐代替甲胺来进行制备。
实施例480：2-甲基-6-新戊酰胺基-N-（（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲
基）异烟酰胺
<步骤-1>：2-甲基-6-新戊酰胺基异烟酸
在室温下，在2-氨基-6-甲基异烟酸（150mg，0.99mmol）和吡啶（310mg，3.9mmol）的
N，N-二甲基甲酰胺（2.0mL）搅拌混合物中添加新戊酰氯（240mg，2.0mmol）。在室温下彻夜搅拌混合物，用饱和的含水柠檬酸（10mL）稀释。用醋酸乙酯/甲苯（2：1，10mL×3）全部萃取。用水、盐水洗涤合并的有机层，并使其在硫酸钠上干燥。在减压下去除有机溶剂而获得
420mg（定量收率）的白色固体标题化合物。
+
MS（ESI）m/z：237（M+H）。
<步骤-2>：2-甲基-6-新戊酰胺基-N-（（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲
基）异烟酰胺（实施例-480）
通过与实施例2类似的方法，从2-甲基-6-新戊酰胺基异烟酸（30mg，0.06mmol，步
骤-1）和（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲胺盐酸盐（15mg，0.06mmol）制备标题化合物。
实施例505：N2-乙基-6-甲基-N4-（1-（5-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）嘧啶-2，4-二羧酰胺（单一对映异构体）
<步骤-1>：4-甲基-6-（（1-（5-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）
氨甲酰基）嘧啶-2-羧酸甲酯（单一对映异构体）
通过与胺-63的步骤-1类似的方法，以24%的收率（20mg，透明无色油性）从
2-氯-6-甲基-N-（1-（5-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）嘧啶-4-羧酰胺（80mg，0.2mmol，实施例456的步骤-1，单一对映异构体）和甲醇制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.28（1H，d，J=8.0Hz），8.12（1H，s），8.02（1H，d，J=2.2Hz），5.30-5.20（1H，m），4.75（2H，q，J=8.1Hz），4.07（3H，s），2.74（3H，s），2.23+ -
（3H，s），1.64（3H，d，J=7.3Hz），MS（ESI）m/z：413（M+H），411（M-H）。
<步骤-2>：4-甲基-6-（（1-（5-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）
氨甲酰基）嘧啶-2-羧酸（单一对映异构体）
通过与实施例476的步骤-2类似的方法，以＞99%的收率（50mg，清澈浅黄色油性）
从4-甲基-6-（（1-（5-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）氨甲酰基）嘧啶-2-羧酸甲酯（53mg，0.1mmol，步骤-1，单一对映异构体）制备标题化合物。
+ -
MS（ESI）m/z：399（M+H），397（M-H）。
<步骤-3>：N2-乙基-6-甲基-N4-（1-（5-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）
乙基）嘧啶-2，4-二羧酰胺（实施例-505，单一对映异构体）
通过与实施例-2类似的方法，从4-甲基-6-（（1-（5-甲基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）
吡啶-3-基）乙基）氨甲酰基）嘧啶-2-羧酸（17mg，0.04mmol，步骤-2，单一对映异构体）和乙胺盐酸盐（21mg，0.26mmol）制备标题化合物。
下述实施例中，实施例506（单一对映异构体）按照与实施例505中所记载的流程类似
的流程，使用丙烷-2-胺代替乙胺盐酸盐来进行制备。
实施例507：6-甲基-2-（噁唑-2-基氨基）-N-（（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲基）嘧啶-4-羧酰胺
<步骤-1>：6-甲基-2-（噁唑-2-基氨基）嘧啶-4-羧酸甲酯
通过与羧酸-4的步骤-1类似的方法，以22%的收率（83mg，浅黄色固体）从2-氯-6-甲
基嘧啶-4-羧酸甲酯（300mg，1.6mmol）和噁唑-2-胺（200mg，2.4mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta10.87（1H，s），7.85（1H，s），7.40（1H，s），7.09（1H，+
s），3.86（3H，s），2.44（3H，s），MS（ESI）m/z：235（M+H）。
<步骤-2>：6-甲基-2-（噁唑-2-基氨基）嘧啶-4-羧酸
通过与羧酸-4的步骤-2类似的方法，以定量收率（75mg，黄色固体）从6-甲基-2-（噁
唑-2-基氨基）嘧啶-4-羧酸甲酯（80mg，0.3mmol，步骤-1）制备标题化合物。
+
MS（ESI）m/z：221（M+H）。
<步骤-3>：6-甲基-2-（噁唑-2-基氨基）-N-（（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲基）嘧啶-4-羧酰胺（实施例-507）
通过与实施例-2类似的方法，从6-甲基-2-（噁唑-2-基氨基）嘧啶-4-羧酸（25mg，
0.11mmol，步骤-1）和（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲胺盐酸盐（28mg，0.11mmol）制备标题化合物。
实施例508：N2-乙基-N4-（（2-甲氧基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲
基）-6-甲基吡啶-2，4-二羧酰胺
<步骤-1>：4-（（（2-甲氧基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲基）氨甲酰
基）-6-甲基吡啶甲酸甲酯
通过与实施例8的步骤-1类似的方法，从（2-甲氧基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡
啶-3-基）甲胺盐酸盐（胺-24）和2-（甲氧基氨甲酰基）-6-甲基异烟酸制备标题化合物。
+ -
MS（ESI）m/z：414（M+H），412（M-H）。
<步骤-2>：4-（（（2-甲氧基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲基）氨甲酰
基）-6-甲基皮考啉酸
通过与实施例476的步骤-2类似的方法，以10%的收率（36mg，棕色无定形固体）从
4-（（（2-甲氧基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲基）氨甲酰基）-6-甲基吡啶甲酸甲酯（360mg，0.87mmol，步骤-1）制备标题化合物。
+ -
MS（ESI）m/z：400（M+H），398（M-H）。
<步骤-3>：N2-乙基-N4-（（2-甲氧基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲
基）-6-甲基吡啶-2，4-二羧酰胺（实施例-508）
通过与实施例-2类似的方法，从4-（（（2-甲氧基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡
啶-3-基）甲基）氨甲酰基）-6-甲基皮考啉酸（24mg，0.03mmol，步骤-2）和乙胺盐酸盐（20mg，0.24mmol）制备标题化合物。
下述实施例中，实施例509和510按照与实施例508中所记载的流程类似的流程，分别
使用环丙烷胺、丙烷-2-胺代替乙胺盐酸盐来进行制备。
实施例511：N2，6-二甲基-N4-（1-（3-（三氟甲氧基）苯基）乙基）吡啶-2，4-二羧
酰胺（单一对映异构体）
<步骤-1>：6-甲基-4-（（1-（3-（三氟甲氧基）苯基）乙基）氨甲酰基）吡啶甲酸甲酯（单一对映异构体）
通过与实施例8的步骤-1类似的方法，从（+）-1-（3-（三氟甲氧基）苯基）乙胺（胺-9）和2-（甲氧基氨甲酰基）-6-甲基异烟酸制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.17（1H，s），7.77（1H，s），7.45-7.12（4H，m），6.45（1H，brs），3.53（1H，五重线，J=7.3Hz），4.03（3H，s），2.72（3H，s），1.64（3H，d，J=7.3Hz），+ -
MS（ESI）m/z：383（M+H），381（M-H）。
<步骤-2>：6-甲基-4-（（1-（3-（三氟甲氧基）苯基）乙基）氨甲酰基）皮考啉酸（单一对映异构体）
通过与实施例476的步骤-2类似的方法，以＞99%的收率（200mg，白色固体）从6-甲
基-4-（（1-（3-（三氟甲氧基）苯基）乙基）氨甲酰基）吡啶甲酸甲酯（200mg，0.52mmol，步骤-1，单一对映异构体）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，DMSO-d6）delta9.22（1H，d，J=7.3Hz），8.17（1H，s），7.54-7.35（4H，m），7.23（1H，d，J=8.0Hz），5.20（1H，五重线，J=7.3Hz），3.43（3H，s），1.48（3H，d，J=6.6Hz），+ -
MS（ESI）m/z：369（M+H），367（M-H）。
<步骤-3>：N2，6-二甲基-N4-（1-（3-（三氟甲氧基）苯基）乙基）吡啶-2，4-二羧酰
胺（实施例-511，单一对映异构体）
通过与实施例-2类似的方法，从6-甲基-4-（（1-（3-（三氟甲氧基）苯基）乙基）氨
甲酰基）皮考啉酸（20mg，0.05mmol，步骤-2，单一对映异构体）和甲胺（11mg，0.16mmol）制备标题化合物。
下述实施例中，实施例512、513及514（单一对映异构体）按照与实施例511中所记载
的流程类似的流程，分别使用乙胺盐酸盐、丙烷-2-胺、氯化铵代替甲胺来进行制备。
实施例536：2-（（3，4-二甲基异噁唑-5-基）氨基）-6-甲基-N-（1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）嘧啶-4-羧酰胺（单一对映异构体）
<步骤-1>：2-氯-6-甲基-N-（1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）嘧
啶-4-羧酰胺（单一对映异构体）
通过与实施例8的步骤-1类似的方法，以74%的收率（480mg，透明无色油性）从
（-）-1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙胺盐酸盐（450mg，1.7mmol，胺-1，单一对映异构体）和2-氯-6-甲基嘧啶-4-羧酸（300mg，1.7mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.18（1H，d，J=2.2Hz），8.05-7.95（1H，m），7.90（1H，s），7.67（1H，dd，J=8.8，2.9Hz），6.86（1H，d，J=8.0Hz），5.27（1H，五重线，J=8.0Hz），4.74+
（2H，q，J=8.8Hz），2.63（3H，s），1.64（3H，d，J=7.3Hz），MS（ESI）m/z：375（M+H），373-
（M-H）。
<步骤-2>：2-（（3，4-二甲基异噁唑-5-基）氨基）-6-甲基-N-（1-（6-（2，2，2-三
氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）嘧啶-4-羧酰胺（实施例-536，单一对映异构体）
按照与实施例445的步骤-4中所记载的流程类似的流程，从2-氯-6-甲
基-N-（1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）嘧啶-4-羧酰胺（20mg，0.05mmol，步骤-1，单一对映异构体）和3，4-二甲基异噁唑-5-胺（12mg，0.1mmol）制备标题化合物。
下述实施例中，实施例537、538、539、540及541（单一对映异构体）按照与实施例
536中所记载的流程类似的流程，分别使用1-甲基-1H-吡唑-3-胺、1，3-二甲基-1H-吡
唑-5-胺、5-（三氟甲基）-4H-1，2，4-三唑-3-胺、3-甲基异噻唑-5-胺盐酸盐、4-（三氟甲基）噁唑-2-胺代替3，4-二甲基异噁唑-5-胺来进行制备。
实施例569：2-甲基-6-（噻唑-2-基）-N-（1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）异烟酰胺（单一对映异构体）
<步骤-1>：2-溴-6-甲基-N-（1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）异
烟酰胺（单一对映异构体）
通过与实施例-8的步骤-1类似的方法，以29%的收率（182mg，白色固体）从
（-）-1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙胺盐酸盐（200mg，0.78mmol，胺-1，单一对映异构体）和2-溴-6-甲基异烟酸（269mg，1.95mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.18（1H，d，J=2.2Hz），7.66（1H，dd，J=8.8，2.2Hz），
7.55（1H，s），7.41（1H，s），6.87（1H，d，J=8.8Hz），6.28（1H，d，J=7.3Hz），5.28（1H，五重线，J=6.6Hz），4.76（2H，q，J=8.8Hz），2.59（3H，s），1.63（3H，d，J=6.6Hz），MS（ESI）m/z：
+ -
418（M+H），416（M-H）。
<步骤-2>：2-甲基-6-（噻唑-2-基）-N-（1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）
乙基）异烟酰胺（实施例-569，单一对映异构体）
在120℃和氮气氛下，将2-溴-6-甲基-N-（1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）
乙基）异烟酰胺（25mg，0.060mmol，步骤-1，单一对映异构体）、2-三丁基甲锡烷基噻唑（27mg，0.072mmol），双（三苯基膦）钯（II）二氯化物（8.4mg，0.012mmol）及N，N-二甲基甲酰胺（1mL）的混合物搅拌6小时。冷却到室温之后，用醋酸乙酯（20mL）稀释混合物并用水（20mL）洗涤。使有机层在硫酸钠上干燥并在减压下浓缩。通过强阳离子交换柱（BondElute（注册商标）SCX，1g/6mL，Varian Inc.）接着通过制备LC-MS提纯残留物而获得2.7mg（11%的收率）的标题化合物。
实施例586：6-甲基-N-（1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）-2-（（2，
2，2-三氟乙基）氨基）嘧啶-4-羧酰胺（单一对映异构体）
在100℃下，在密封管中将2-氯-6-甲基-N-（1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）嘧啶-4-羧酰胺（50mg，0.13mmol，实施例536的步骤-1，单一对映异构体）与2，2，
2-三氟乙胺（3.5mL）的混合物加热4天。冷却至室温之后，将混合物浓缩之后，通过制备LC-MS提纯而获得7mg（12%的收率）的标题化合物。
实施例663：2-（3-甲基丁酰胺基）-N-（（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲基）异烟酰胺
<步骤-1>：2-氨基-N-（（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲基）异烟酰胺
通过与实施例-8的步骤-1类似的方法，以29%的收率（182mg，白色固体）从（6-（2，
2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲胺盐酸盐（473mg，1.95mmol）和2-氨基异烟酸（269mg，
1.95mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（270MHz，DMSO-d6）delta9.04（1H，brs），8.13（1H，brs），7.99-7.97（1H，m），
7.76-7.72（1H，m），6.98-6.94（1H，m），6.83-6.80（2H，m），6.14（2H，brs），5.03-4.91（2H，+ -
m），4.40-4.38（2H，m），MS（ESI）m/z：327（M+H），325（M-H）。
<步骤-2>：2-（3-甲基丁酰胺基）-N-（（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲基）异烟酰胺（实施例-663）
通过与实施例-8的步骤-2类似的方法，从2-氨基-N-（（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡
啶-3-基）甲基）异烟酰胺（20mg，0.061mmol，步骤-1）和3-甲基丁酰氯（74mg，0.61mmol）制备标题化合物。
实施例763：2-乙酰胺基-N-（（5-苯基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲基）
异烟酰胺
<步骤-1>：2-乙酰胺基-N-（（5-溴-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲基）异
烟酰胺
通过与实施例8的步骤-1类似的方法，以61%的收率（380mg，白色固体）从
（5-溴-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲胺盐酸盐（450mg，1.4mmol，胺-67）和2-乙酰胺基异烟酸（250mg，1.4mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.43-8.35（2H，m），8.08（1H，d，J=1.5Hz），8.03（1H，brs），7.92（1H，d，J=2.2Hz），7.55（1H，d，J=5.1Hz），6.91（1H，brs），4.80（2H，q，J=8.8Hz），+
4.57（2H，d，J=5.9Hz），2.24（3H，s），MS（ESI）m/z：447（M+H）。
<步骤-2>：2-乙酰胺基-N-（（5-苯基-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲基）
异烟酰胺（实施例-763）
将2-乙酰胺基-N-（（5-溴-6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）甲基）异烟酰胺
（20mg，0.05mmol，步骤-1）、苯基硼酸（11mg，0.09mmol）及四（三苯基膦）钯（3mg，2.2μM）的二噁烷（2mL）混合物添加到饱和的含水碳酸氢钠（0.4mL）中。在100℃下将混合物加热1小时。冷却至室温之后，用醋酸乙酯萃取混合物并使其在硫酸钠上干燥。在减压下去除有机溶剂。将醋酸乙酯用作洗脱剂，在胺胶上通过短色谱柱提纯，接着通过制备LC-MS提纯残留物而获得6mg（30%的收率）的标题化合物。
下述实施例中，实施例764、765、766、767、768、769及770按照与实施例763中所记载
的流程类似的流程，分别使用（2-氟苯基）硼酸、邻甲苯基硼酸、（3-氟苯基）硼酸、间甲苯基硼酸、（4-氟苯基）硼酸、4，4，5，5-四甲基-2-（噻吩-3-基）-1，3，2-二氧杂环戊硼烷、呋喃-2-基硼酸代替苯基硼酸来进行制备。
实施例919：5-氯-2-丙酰胺基-N-（1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）
异烟酰胺（单一对映异构体）
<步骤-1>：2-氨基-5-氯-N-（1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）异
烟酰胺（单一对映异构体）
通过与实施例-8的步骤-1类似的方法，以39%的收率（213mg，白色固体）从
（-）-1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙胺盐酸盐（379mg，1.48mmol，胺-1，单一对映异构体）和2-氨基-5-氯异烟酸（280mg，1.62mmol）制备标题化合物。
1
H-NMR（300MHz，CDCl3）delta8.18（1H，d，J=2.2Hz），8.07（1H，s），7.67（1H，dd，J=8.8，2.2Hz），6.87（1H，d，J=8.8Hz），6.78（1H，s），6.61（1H，d，J=7.3Hz），5.28（1H，五重线，J=7.3Hz），4.76（2H，q，J=8.8Hz），4.60（2H，brs），1.61（3H，d，J=7.3Hz），MS（ESI）+
m/z：375（M+H），373（M-H）-。
<步骤-2>：5-氯-2-丙酰胺基-N-（1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）
异烟酰胺（实施例-919，单一对映异构体）
通过 与 实 施例-8 的步 骤-2类 似 的方 法，以44%的 收 率（10mg)从2- 氨
基-5-氯-N-（1-（6-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-3-基）乙基）异烟酰胺（20mg，0.053mmol，单一对映异构体，步骤-1）和丙酰氯（6mg，0.080mmol）制备标题化合物。
下述实施例中，实施例920（单一对映异构体）按照与实施例919中所记载的流程类似
的流程，使用环丙烷甲酰氯代替丙酰氯来进行制备。
将所有实施例的通过LC-MS观察到的MS（正或负离子模式）和保留时间记载于表1。
将对实施例合成的胺部分的各化学结构作为游离碱记载于表1。实施例8、9、11、52、60、62、
1
169、235、483、499、531、555、557及558的 H-NMR数据记载于表2。盐酸化物（Hydrochloride salts）通过基于4M HCl-EtOAc的处理来进行制备。
{表1-1}
{表1-2}
{表1-3}
{表1-4}
{表1-5}
{表1-6}
{表1-7}
{表1-8}
{表1-9}
{表1-10}
{表1-11}
{表1-12}
{表1-13}
{表1-14}
{表1-15}
{表1-16}
{表1-17}
{表1-18}
{表1-19}
{表1-20}
{表1-21}
{表1-22}
{表1-23}
{表1-24}
{表1-25}
{表1-26}
{表1-27}
{表1-28}
{表1-29}
{表1-30}
{表1-31}
{表1-32}
{表1-33}
{表1-34}
{表1-35}
{表1-36}
{表1-37}
{表1-38}
{表1-39}
{表1-40}
{表1-41}
{表1-42}
{表1-43}
{表1-44}
{表1-45}
{表1-46}
{表1-47}
{表1-48}
{表1-49}
{表1-50}
{表1-51}
{表1-52}
{表1-53}
{表1-54}
{表1-55}
{表1-56}
{表1-57}
{表1-58}
{表1-59}
{表1-60}
{表1-61}
{表1-62}
{表2}
药理学分析
试管内人电压门控钠通道活性
化合物对电压门控钠通道的抑制活性是通过本领域技术人员周知的方法论来测定的。
通式（I）的芳基-取代羧酰胺衍生物的NaV1.3、Nav1.7及Nav1.5通道抑制功能是通过后述的荧光共振能量转移（FRET）分析及电气生理学分析来测定的。
FRET分析
在FDSS（Hamamatsu Photonics）平台上，于96-孔板形式中应用电场刺激（EFS）系统
并利用该滤网测定化合物对人NaV1.3、人Nav1.7及人Nav1.5通道带来的影响。膜电位变化是通过FRET染料对（dye pair）、oxonol（DiSBAC2（3））及香豆素（CC2-DMPE）进行监控。
细胞维持：
使表达人NaV1.3通道的HEK293细胞及表达人NaV1.5通道的HEK293细胞分别在5%CO2加
湿培养箱中的T225烧瓶中生长至约80%细胞汇合度。培养基组成由达尔伯克氏改良伊格
尔培养基（高糖）、10%FCS、100单位/mL的青霉素、100μg/mL的链霉素及500μg/mL的遗传霉素构成。
使表达人NaV1.7通道的CHO细胞在5%CO2加湿培养箱中的T225烧瓶中生长至约80%细
胞汇合度。培养基组成由含有Glutamax I的HAM/F12、10%FCS、100单位/mL的青霉素及
100μg/mL的潮霉素构成。
规程：
5
-进行实验之前，将各细胞系（1×10 细胞/孔）接种于多聚-D-赖氨酸涂覆的96-孔
板上。
-在37℃、5%CO2下，培养24小时。
-用分析缓冲液（140mM NaCl、4.5mM KCl、10mM D-葡萄糖、2mM CaCl2、1mM MgCl2、10mM HEPES，用NaOH调整pH为7.4）将各孔洗涤2次。
-在分析缓冲液中添加含有10μM CC2-DMPE及0.06%Pluronic F-127的第1上样液。
-在室温的暗室中，将板培养1小时。
-去除第1上样液，将含有15μM DiSBAC2（3)、0.555mM VABSC-1及0.004%Pluronic
F-127的第2上样液添加到分析缓冲液中。
-将板置于室温的暗室中25分钟。
-将化合物溶液添加到分析板上。
-将分析板装配于FDSS，并将EFS装置放在板上。
-以FDSS测定EFS-诱导荧光反应。
对数据进行分析，以在440nm测定的强度的标准化比例来报道。这些比例的计算过程
如下进行：
{数学式1}
FIR：荧光积分比=基于基线（添加EFS之前）标准化的比例的积分
%抑制率={1-（各孔的FIR-100%Inh.下的中间值FIR）/（0%Inh.下的中间值
FIR-100%Inh.下的中间值FIR）}×100
该分析通过利用对FDSS生成数据设计的计算化的特定程序来进行。通过利用XLfit
绘制荧光比值来决定对各化合物的IC50值。
在上述分析中，所有被测化合物对Nav1.3和/或Nav1.7均显示出不到约5μM的IC50。在
上述分析中，优选化合物对Nav1.3和/或Nav1.7显示出不到约3μM的IC50。
具有Nav1.3＜1μM的IC50的化合物如下：
实施例8、62、69、85、87、89、93、94、95、126、127、128、129、130、132、134、136、139、147、
148、149、150、151、152、153、169、171、180、223、224、225、226、227、228、229、235、241、359、
360、363、364、368、369、371、372、410、411、443、456、464、465、466、467、468、469、475、483、
492、494、496、499、508、516、520、523、524、525、526、527、528、533、534、535、554、555、557、
558、564、566、568、571、572、573、574、575、576、577、578、591、597、598、599、600、602、604、
607、608、609、639、641、643、665、677、680、682、690、692、694、707、709、710、711、712、713、
714、715、717、718、719、721、727、729、730、736、738、739、740、742、743、746、747、748、749、
750、751、752、757、762、779、780、788、789、790、791、792、793、794、804、805、806、807、808、
809、810、811、815、816、823、824、825、831、832、836、880、895、896、898、899、902、904、905、
906、911、918、925、926、927、930、939、940、941、942、943、944、945、946、947、953、954、956、
958、960、961、962、967、968、975及984。
具有Nav1.7＜1μM的IC50的化合物如下：
实施例1、7、8、9、11、22、24、40、52、57、60、61、62、69、73、74、79、84、85、87、89、94、115、
116、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、139、140、142、143、144、147、
148、149、150、152、153、168、169、171、178、179、180、181、186、194、210、211、212、213、214、
216、220、223、224、225、226、227、228、229、234、235、237、241、243、264、270、272、281、282、
283、284、290、291、302、303、304、305、306、307、308、312、313、314、316、318、319、320、328、
330、331、332、333、334、335、336、337、338、353、359、360、363、364、365、366、367、368、369、
370、371、372、374、378、379、385、391、392、394、397、400、403、404、405、407、410、411、412、
418、420、421、442、443、444、456、467、482、483、486、487、490、492、493、494、499、520、521、
522、523、524、525、526、527、528、529、530、531、532、533、534、551、552、553、554、555、556、
557、558、559、561、562、564、597、600、602、618、620、633、635、643、651、653、654、657、673、
675、676、677、678、679、680、689、693、705、706、707、751、757、762、770、778、780、781、782、
783、785、787、788、789、790、791、792、793、794、796、797、798、799、800、801、802、803、804、
805、806、807、808、809、810、811、815、816、819、820、822、823、824、825、826、827、828、831、
832、836、837、838、839、851、852、862、863、865、866、869、870、871、876、878、879、880、881、
882、884、885、890、893、895、896、897、898、899、900、901、902、903、904、905、906、907、910、
911、912、922、924、925、926、927、928、930、931、932、933、938、939、940、941、942、943、944、
945、946、947、953、954、962、975、980、981、988、989、990、991、992、993、994、996、998、1003、
1007、1008、1009、1012、1017、1030、1031、1032、1049、1063、1064、1075、1078、1082、1096、
1100、1101、1102、1104、1116、1131、1147、1152、1153、1154、1156、1157、1160、1161、1162、
1163、1166、1169、1210及1212。
关于所有被测化合物，与Nav1.3或Nav1.7相比，对Nav1.5的活性比达3倍以上。例如，实施例1对Nav1.5、Nav1.3及Nav1.7的活性分别为30μM、2.8μM及0.94μM以上。
对Navs的电气生理学分析
利用全细胞膜片钳记录评价Na通道阻滞剂对人Nav1.3（hSCN3A）-表达HEK293细胞或
人Nav1.7（hSCN9A）-表达CHO细胞的功效或选择性。使人Nav1.3–表达HEK293细胞在包含DMEM、10%热惰性的FBS（Hyclone Laboratories Inc.）、100μg/mL的青霉素/100U/mL的链霉素、150μg/mL的博莱霉素及3μg/mL的遗传霉素而构成的生长培养基上生长。使人
Nav1.7-表达CHO细胞在包含HAM/F-12、9%热惰性的FBS（Hyclone Laboratories Inc.）、
100μg/mL的青霉素/100U/mL的链霉素及100μg/mL的潮霉素而构成的生长培养基上生
长。
用0.05%胰蛋白酶-EDTA解离Na通道-表达细胞之后，在玻璃盖片上接种24～48小
时。
在吸管拉长器上，将玻璃吸管拉伸至1～2μm的尖端直径。用细胞内液填充吸管，
沿长度方向插入经氯处理的银丝之后，连接到电压钳放大器（Axon Instruments或HEKA electronik）的headstage。细胞外记录溶液由下述成分（mM）构成：140NaCl、5KCl、2CaCl2、
1MgCl2、10HEPES、10葡萄糖，用NaOH调节pH至7.4；内液由下述成分（mM）构成：120CsF、
15NaCl、10EGTA、10HEPES，用CsOH调节pH至7.2；将吸管尖端插入浴中时，观察到了吸管电阻（pipette resistance）（允许范围为1～3MΩ）。使吸管与浴溶液之间的接界电位和放大器上的零刻度对齐。设定全细胞构成之后，允许记录开始前吸管溶液在细胞内平衡大致
10分钟。电流在2～5kHz之间被低通滤波，在10kHz处数字采样。
标准化稳定-稳定惰性化曲线利用不同电位的2秒（媒介物时）或60秒（药物时）调节
脉冲，紧接着利用-10mV的测试脉冲进行绘制。对Nav1.3绘制从-120mV～-40mV、对Nav1.7绘制从-130mV～-60mV范围的调节电位处的峰电流作为最大电流的分率。从玻耳兹曼拟
合法推算V1/2或k值。通过30msec测试脉冲，从-120或-130mV的负控制电位评价Na通
道对静息状态的药物亲和性（Kresting或Kr），在此，几乎所有通道都处于静息状态。Kr值以通常的1：1结合模型计算出：
Kresting（Kr）={[药物]Imax，药物/（Imax，对照-Imax，药物）}
上述式中，Kresting（=Kr）是对静息状态的解离常数，[药物]是化合物浓度。Imax，对照及Imax，药物是在各化合物存在及不存在下的峰电流。
Na通道对惰性状态的药物亲和性（Kinact或Ki）是从基于化合物的可用性曲线的位移推
算的。通过下述式对化合物和惰性状态通道的相互作用进行评价：
{数学式2}
*
Kinact（Ki）={[药物]/（（1+[药物]/Kr）exp（-ΔV/k）-1）}
上述式中，Kinact（=Ki）是对惰性状态的解离常数，ΔV是玻耳兹曼曲线的1/2最大电压的化合物-诱导电压位移，k是化合物存在下的斜率。
本发明的所有被测化合物在本模型中显示出较强活性。例如，实施例1对Nav1.3及Nav1.7的活性（Ki）分别为1.5μM及1.2μM。
体内分析
大鼠中慢性压迫损伤（CCI）-诱发静态异常性疼痛
从Charles River Japan Inc.购入7周龄的雄性Sprague-Dawley大鼠，以每一个笼
子两只的组，允许自由地摄取饲料和水，在12-h光暗循环（07：00开灯）下收容。根据von Frey hair（VFH）对CCI-诱发静态异常性疼痛进行评价。手术按Bennett GJ及Xie YK的
方法（Pain1988，33：87-107）进行。腹膜内注射戊巴比妥钠麻醉动物。使左侧共同坐骨神经暴露在大腿部的中间，去掉粘附组织之后，在其周围利用4-0丝线松散地结扎4道。缝合切开部，将大鼠置于铺了软垫草的笼子中使其复苏。除了坐骨神经结扎以外以相同方法进行假手术。在测试前一天，将动物独立置于高架网格上的树脂玻璃试验室。手术后（POD）
14～28，利用经校正的VFH系列（Semmes-Winstein monofilaments），以0.4、0.6、1、2、4、
6、8及15g的力进行评价。按由Chaplan SR等（J Neurosci Methods1994，53：55-63）记载的改良的Dixon升降法（modified Dixon up-down method），升序或降序方式以2g的力开始进行VFH。以稳定上升的压力将各VFH应用于手术后的后足足底表面大致6秒钟，直到发生收缩为止。未发生缩足时，应用更强的刺激。发生缩足时接着选择较弱的刺激。在从阳到阴或其相反的初期变化之后，再外加4种刺激。利用下述式将阳性及阴性反应的6点图
案转化为50%缩足阈值（PWT）：
{数学式3}
[Xf+κδ]
50%PWT（g)=（10 /10，000
上述式中，Xf是所使用的最后VFH值（记录单位），κ是对阳性及阴性反应的图案的表
值，δ是以log为单位的刺激之间的平均差值（在此为0.224）。
在刺激光谱结束为止一直观察到连续的阳性或阴性反应时，分别分配0.25及15g的
值。选定通过CCI手术显示出静态异常性疼痛（50%PWT的＜3g）的动物作为评价用，随机化使平均50%PWT在所有组之间变相等。将本发明的化合物或其媒介物全身给药。在分别进
行测定之前使大鼠适应试验室至少20分钟。在给药化合物之后，在适当时刻测定50%PWT。
本发明的所有被测化合物在本模型中均显示出较强活性。例如，实施例1在口服给药
100mg/kg时显示出较强活性。
大鼠中完全弗氏佐剂（CFA）-诱发热痛觉过敏
从Charles River Japan Inc.购入6周龄的雄性Sprague-Dawley大鼠，以每一个笼
子两只的组，允许动物自由地摄取饲料和水，在12-h光暗循环（07：00开灯）下收容。如由Hargreaves K等（Pain1988，32：77-88）所记载那样，使用老鼠脚底热刺激装置（plantar test apparatus）（Ugo Basile）对CFA-诱发热痛觉过敏进行评价。将动物放入置于高架玻璃桌上的由独立的试验箱构成的装置内，使其至少习惯10分钟。习惯之后，将移动辐射热源置于桌下，对右侧后足的足底表面施加热刺激。以sec单位换算收缩后足所需的潜伏期定义为缩足潜伏期（PWL）。将截止值设为30秒来防止组织损伤。以液体石蜡中浓度为
2～3mg/mL的分支杆菌（Mycobacterium tuberculosis）H37RA来制备CFA。用70%乙醇消
毒之后，将100μL的CFA（200～300μg）注射到大鼠右侧后足的足底。CFA注射2天后，
以与上述相同的方法测定PWL。选定通过CFA注射显示出PWL（痛觉过敏）减少的动物作为评价用，随机化使平均PWL在所有组之间几乎变相等。将本发明的化合物或其媒介物全身给药。在分别进行测定之前使大鼠适应装置至少10分钟。在给药化合物之后，在适当时刻测定PWL。
本发明的所有被测化合物在本模型中均显示出较强活性。例如，实施例1在口服给药
30mg/kg时显示出显著活性。
大鼠中CFA-诱发承重缺损
从Charles River Japan Inc.购入7周龄的雄性Sprague-Dawley大鼠，以每一个笼
子两只的组，允许动物自由地摄取饲料和水，在12-h光暗循环（07：00开灯）下收容。使用双足平衡测痛仪（Linton Instrumentation），对CFA-诱发承重（WB）缺损进行评价。CFA注射前一天，使动物适应将导入双足平衡测痛仪的塑料笼子。CFA注射当天，利用测痛仪每只大鼠测定3次各自后足的体重分布，以g换算体重分布差异，即施加于右侧（注射）足的体重-施加于左侧（非注射）足的体重，定义为WB缺损值。各测定的持续时间调整为3秒。
以液体石蜡中浓度为2～3mg/mL的分支杆菌H37RA来制备CFA。用70%乙醇消毒之后，将
100L的CFA（200～300μg）足底注射到大鼠右侧后足的足底。CFA注射2天后，测定各自
后足的体重分布，以与上述相同的方法测定WB缺损值。选定通过CFA注射显示出WB缺损
（＞30%）减少的动物作为评价用，随机化使其在所有组之间几乎变相等。将本发明的化合物或其媒介物全身给药。在给药化合物之后，在适当时刻测定各自后足的体重分布，如前所述测定WB缺损值。
本发明的所有被测化合物在本模型中均显示出较强活性。例如，实施例1在口服给药
10mg/kg时显示出显著活性。
大鼠中足切割-诱发静态异常性疼痛
从Charles River Japan Inc.购入7周龄的雄性Sprague-Dawley大鼠，以每一个笼
子两只的组，允许动物自由地摄取饲料和水，在12-h光暗循环（07：00开灯）下收容。以VFH测试对足切割-诱发静态异常性疼痛进行评价。按由Brennan等所记述的流程（Pain1996，
64：493-501)进行手术。在麻醉试验室内，首先用3～4%异氟烷/O2混合物麻醉动物，并维持在通过头锥传递的2～3%。用7.5%聚维酮-碘溶液对右侧后足的足底表面进行灭菌。
NO.11刀片，经过脚的足底面皮肤及筋膜，从脚后跟的近侧边缘距离0.5cm起，向脚趾侧延长纵向切开1-cm。利用镊子拿起足底筋后放下。肌原及插入体原封不动。慢慢按压止血
后，用2个5-0尼龙缝合线使皮肤并列放置。用土霉素软膏覆盖伤口部位，将大鼠置于铺了软垫草的笼子中使其复苏。在手术前一天，将动物独立置于高架网格上的树脂玻璃试验室
1小时以便适应其中。在POD1，利用经校正的VFH系列（0.008、0.02、0.04、0.07、0.16、0.4、
0.6、1、1.4、2、4、6、8、10、15及26g）进行评价。
从0.16g的力开始，按升序或降序方式，将各VFH以稳定上升的压力应用于侧面后脚跟
附近的伤口近端约6秒钟，直到发生收缩。未发生缩足（阴性反应）时，应用更强的刺激。发生缩足（阳性反应）时接着选择较弱的刺激。在导出两个阳性反应时所需的力的最低量定义为g换算的缩足阀值（PWT）。在刺激光谱结束为止一直观察到连续的阳性或阴性反应时，分别分配0.008及26g的值。选定通过切割手术显示出＜1.4g的PWT的动物作为评价用，随
机化使中间值PWT在所有组之间变相等。将本发明的化合物或其媒介物全身给药。在分别进行测定之前使大鼠适应试验室至少20分钟。在给药化合物之后，在适当时刻测定PWT。
本发明的所有被测化合物在本模型中均显示出较强活性。例如，实施例1在口服给药
30mg/kg时显示出显著活性。
人多非利特结合分析
准备人HERG转染HEK293S细胞，在内部（in-house）使其生长。使收集到的细胞悬浮
于50mM3-HCl（4℃下，pH7.4）之后，利用设定为总功率的便携式Polytron PT1200粉碎
机，在冰上均质化20秒钟。在4℃下，将均质液以48，000×g离心分离20分钟。接着，以
相同的方法使颗粒状物再次重悬、均质化及离心分离。使最终颗粒状物重悬于适当容积的
50mM3-HCl、10mM KCl、1mM MgCl2（4℃下，pH7.4）中，均质化、等分，在-80℃下保存至进行使用为止。在利用BCA蛋白质分析试剂盒（PIERCE）及ARVOsx平板读取器（Wallac）的蛋白质浓度测定中使用膜等分的等份量。在384-孔板中30μL的总容积中进行结合分析。利
用荧光偏振技术以PHERAstar（BMG LABTECH）测定活性。在室温下，将10μL的测试化合物与10μL的荧光配体（6nMCy3B-标记多非利特衍生物）及10μL的膜均质液（6μg的蛋
白质）培养120分钟。在最终浓度下以10μM E4031测定非特异性结合。
与NaV1.3或NaV1.7的FRET分析中的IC50值相比，本发明的所有被测化合物在人多非利
特结合中显示出更高的IC50值。人多非利特结合活性中的较高IC50值减少心血管副作用事件的风险。
代谢稳定性分析：
人肝微粒体（HLM）中的半衰期
在96-深孔板上，在37℃下培养测试化合物（1μM）和100mM磷酸钾缓冲液（pH7.4）中
的3.3mM MgCl2及0.78mg/mL HLM（HL101）或0.74mg/mL HLM（Gentest UltraPool150）。
将反应混合物分为两个组，即非-P450及P450组。将NADPH仅添加到P450组的反应混合物
中。（并且使用NADPH生成系统来代替NADPH）在0、10、30及60分钟时刻收集P450组样品的等份量，其中，0分钟时刻是表示将NADPH添加到P450组的反应混合物时的时间。在-10及65分钟时刻收集非-P450组样品的等份量。用含有内标的乙腈溶液萃取收集到的等份
量。使沉淀蛋白质在离心分离器（2000rpm，15分钟）中旋转。通过LC/MS/MS系统测定上清液中的化合物浓度。
绘制时间对比化合物/内标的峰面积比的自然对数来获得半衰期值。由基于点的最佳
拟合线条的梯度计算出代谢速度（k）。其利用下述公式换算为半衰期值：半衰期=In2/k本发明的化合物显示出优选的稳定性，其表明前述的实用性。
药物-药物相互作用分析
该方法本质上包括测定在3μM浓度的上述各化合物中从探针（Tacrine（Sigma
A3773-1G）2μM、右美沙芬（Sigma D-9684）5μM、双氯芬酸（Sigma D-6899-10G）5μM及咪达唑仑（ULTRAFINE UC-429）2μM）形成的代谢产物的%抑制率。
更具体而言，分析如下进行。在包括0.1mg蛋白质/mL人肝微粒体、100mM磷酸钾缓冲
液（pH7.4）、1mM MgCl2及作为基质的探针的170μL混合物中，将化合物（60μM，10μL）预+
培养5分钟。通过添加20μL的10mM NADPH（还使用20μL的由10mM NADP、50mM DL-异
柠檬酸及10U/mL异柠檬酸脱氢酶构成的NADPH生成系统）来开始反应。在37℃下培养分
析板。在适当的时刻（例如，8分钟）将乙腈添加到培养溶液中。
通过LC/MS/MS系统测定上清液中的代谢产物浓度。
在测试化合物存在或不存在下，根据代谢产物的生成率（%）解释药物-药物相互作用
程度。
血浆蛋白质结合分析
利用96-孔板类型装置，通过平衡透析方法测定测试化合物（1μM）的血浆蛋白质结
合。将HTD96a（注册商标）、再生维生素膜（分子量截止值12，000～14，000，22mm×120mm）彻夜浸泡在蒸馏水之后，浸泡在30%乙醇中15分钟，并且最后浸泡在透析缓冲液（达尔伯克氏磷酸盐缓冲生理盐水，pH7.4）中20分钟。使用人、Sprague-Dawley大鼠及比格犬的冷冻血浆。组装透析装置，将150μL的化合物-加强血浆（compound-fortified plasma）添加到各孔的一侧，并将150μL的透析缓冲液添加到各孔的另一侧。在37℃下，以150r.p.m培养4小时之后，采样血浆及缓冲液的等份量。用300μL的含有分析用内标化合物的乙腈萃取血浆及缓冲液中的化合物。通过LC/MS/MS系统测定化合物浓度。