电压门控钠通道，即在神经、肌肉及其它电兴奋细胞中引发动作 电位的跨膜蛋白，为正常感觉、情感、思考及动作的必需组分(Catterall， W.A.，Nature(2001)，第409卷：988-990)。这些通道是由与辅助的β亚基 相关的经高度处理的α亚基组成。对于通道功能而言，形成孔的α亚基 已足够，但通道门控的动力学及电压依赖性由该β亚基进行部分修饰 (Goldin等人，Neuron(2000)，第28卷：365-368)。每一α-亚基含有四个 同源结构域，I至IV，每一结构域具有六个预测的跨膜片段。形成离子 传导孔且含有调节钠离子传导的电压传感器的钠通道α-亚基的相对分 子质量为260,000。电生理学记录、生物化学纯化及分子克隆已鉴别十 种不同的钠通道α亚基及四种β亚基(Yu，F.H.等人，Sci STKE(2004)， 253；及Yu，F.H.等人，Neurosci.(2003)，20：7577-85)。
钠通道的特点包括：当跨过可兴奋性细胞的质膜的电压去极化(电 压依赖性门控)时的快速激活与失活；及钠离子通过蛋白质结构内部的 传导孔的有效及选择性传导(Sato，C.等人，Nature(2001)， 409：1047-1051)。在负的或超极化膜电位下，钠通道关闭。膜去极化后， 钠通道快速开放且随后失活。通道仅在开放状态下传导电流且一旦失 活，则在其可再次开放之前必需回复至静息状态，该静息状态为膜超 极化所偏爱。不同的钠通道亚型在其激活与失活的电压范围以及其激 活与失活动力学方面不同。
钠通道家族的蛋白已被广泛研究且显示出参与许多重要的身体功 能。该领域的研究已鉴定了导致通道功能和活性主要改变的α亚基变 体，所述主要改变最后会造成主要的病理生理学疾病状态。就功能而 言，该家族的蛋白被视为治疗性介入的主要点，Nav1.1和Nav1.2在脑 中高度表达(Raymond，C.K.等人，J.Biol.Chem.(2004)， 279(44)：46234-41)且对于正常脑功能很重要。人类中Nav1.1及Nav1.2 突变导致严重癫痫状态且在某些情况下会造成智力下降(Rhodes，T.H. 等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(2004)，101(30)；11147-52；Kamiya，K. 等人，J.Biol.Chem.(2004)，24(11)：2690-8；Pereira，S.等人，Neurology (2004)，63(1)：191-2)。同样地，这两个通道已经被认为是治疗癫痫的经 证实的靶点(参见公布的PCT专利公开第WO 01/38564号)。
NaV1.3在全身广泛表达(Raymond，C.K.等人，op.cit.)。已经证明 在大鼠神经系统损伤后，其在大鼠背角感觉神经元中表达上调(Hains， B.D.等人，J.Neurosc.(2003)，23(26)：8881-92)。许多此领域的专家已认 为NaV1.3是疼痛治疗的合适靶点(Lai，J.等人，Curr.Opin.Neurobiol. (2003)，(3)：291-72003；Wood，J.N.等人，J.Neurobiol.(2004)， 61(1)：55-71；Chung，J.M.等人，Novartis Found.Symp.(2004)， 261：19-27；论述27-31，47-54)。
NaV1.4的表达基本上限于肌肉(Raymond，C.K.等人，op.cit.)。已 经显示该基因中的突变对包括麻痹在内的肌肉功能具有深远的影响 (Tamaoka A.，Intern.Med.(2003)，(9)：769-70)。因此，该通道被认为是 治疗异常肌肉收缩、痉挛或麻痹的靶点。
心脏钠通道NaV1.5主要在心室和心房中表达(Raymond，C.K.等人， op.cit.)，并能够在窦房结(sinovial)、心室结中发现以及可能在Purkinje 细胞中发现。心脏动作电位的快速上升及经过心脏组织的快速冲动传 导归因于NaV1.5的开启。因此，NaV1.5对心律失常的发生有重要作用。 人NaV1.5的突变造成多发性心律失常综合征，例如包括长QT3(LQT3)、 Brugada综合征(BS)、遗传性心脏传导缺陷、突发性不明原因的夜间猝 死综合征(SUNDS)及婴儿猝死综合征(SIDS)(Liu，H.等人，Am.J. Pharmacogenomics(2003)，3(3)：173-9)。钠通道阻断剂疗法已广泛用于 治疗心律失常。1914年发现的第一种抗心律失常药物-奎尼丁 (quinidine)被归类为钠通道阻断剂。
NaV1.6编码在遍及中枢及外周神经系统中发现且聚集在神经轴突 的郎飞氏(Ranvier)结中的大量、广泛分布的电压闸门控钠通道 (Caldwell，J.H.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(2000)，97(10)：5616-20)。 尽管尚未在人中检测到突变，但认为NaV1.6在与多发性硬化症相关的 症状的表现中起作用，且已其已被认为是治疗此疾病的靶点(Craner， M.J.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(2004)，101(21)：8168-73)。
NaV1.7首先从嗜铬细胞瘤PC12细胞系中克隆(Toledo-Aral，J.J.等 人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1997)，94：1527-1532)。其在小直径神 经元的生长锥中以高水平存在表明其可能在伤害性信息的传输中起作 用。此点已受到该领域专家的质疑，由于NaV1.7也在与自主系统相关 的神经内分泌细胞中表达(Klugbauer，N.等人，EMBO J.(1995)， 14(6)：1084-90)，且同样地被暗示涉及自主过程。通过产生NaV1.7的无 效突变证明了在自主功能中的尚未言明的作用；删除所有感觉和交感 神经元中的NaV1.7导致致死性围产期表型。(Nassar等人，Proc.Natl. Acad.Sci.USA(2004)，101(34)：12706-11.)。相反，通过删除主要为伤害 性的感觉神经元亚群中的NaV1.7表达证明了其在疼痛机制中的作用 (Nassar等人，op.cit.)。NaV1.7阻断剂在神经元亚群中活跃的更多支持 来自以下发现：已经显示出原发性红斑肢痛症和家族性直肠痛这两种 人类遗传性疼痛疾病状态被定位至NaV1.7(Yang，Y.等人，J.Med.Genet. (2004)，41(3)：171-4)。
NaV1.8的表达基本上限于DRG(Raymond，C.K.等人，op.cit.)。对 于NaV1.8，没有确定的人类突变。然而，NaV1.8-失效突变小鼠可存 活、可繁殖且外观正常。对有害机械刺激的明显疼痛觉缺失、有害温 度感受器的小缺损及炎性痛觉过敏的延迟发展向研究者暗示NaV1.8在 疼痛信号传递中起主要作用(Akopian，A.N.等人，Nat.Neurosci.(1999)， 2(6)：541-8)。对此通道阻断已被广泛公认为用于疼痛的潜在治疗(Lai， J等人，上文所引用的著作；Wood，J.N.等人，上文所引用的著作； Chung，J.M.等人，op.cit.)。公布的PCT专利申请第WO 03/037274A2 号描述了通过阻断与所示疾病状态的发作或复发相关的钠通道来治疗 中枢或外周神经系统疾病状态，尤其为疼痛及慢性疼痛的吡唑酰胺和 磺酰胺。公布的PCT专利申请第WO 03/037890A2号描述了通过阻断与 所示疾病状态的发作或复发相关的钠通道来治疗中枢或外周神经系统 疾病状态，尤其为疼痛及慢性疼痛的哌啶。这些发明的化合物、组合 物及方法通过抑制经过包括PN3(NaV1.8)亚基在内的通道的离子通量 尤其适用于治疗神经病理性疼痛或炎性疼痛。
Dib-Hajj，S.D.等人公开的对河豚毒素不敏感的周围钠通道 NaV1.9(参见Dib-Hajj，S.D.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1998)， 95(15)：8963-8)显示出仅位于背根神经节中。已证明NaV1.9是神经营养 因子(BDNF)-引起的去极化和兴奋的基础，且显示其为电压门控钠通 道超家族中唯一经配体介导的成员(Blum，R.、Kafitz，K.W.、 Konnerth，A.，Nature(2002)，419(6908)：687-93)。此通道的局限的表 达模式已使其成为治疗疼痛的候选靶点(Lai，J等人，op.cit.；Wood， J.N.等人，op.cit.；Chung，J.M.等人，op.cit.)。
NaX为推定的钠通道，其并未显示出为电压门控的。除在肺、心 脏、背根神经节及外周神经系统的Schwann细胞中的表达外，NaX被发 现于CNS有限区域中的神经元和室管膜细胞中，尤其在涉及体液内稳 态的室周器官中(Watanabe，E.等人，J.Neurosci.(2000)， 20(20)：7743-51)。NaX-无效小鼠在既缺水又缺盐的条件下表现出对高 渗盐水的异常摄入。这些发现表明NaX在体液钠水平的中枢感觉及盐 摄入行为的调节中起重要作用。其表达方式和功能表明其为治疗囊性 纤维化和其它相关的盐调节疾病的靶点。
使用用于降低脑部某些区域中的神经元活性的钠通道阻断剂河豚 毒素(TTX)的研究显示其在治疗成瘾方面的潜在用途。伴药 (Drug-paired)刺激在大鼠中引起药物渴求以及使成瘾和药物追求行为 的复发。基底外侧杏仁核(BLA)的功能完整性为由可卡因-条件刺激引 起的可卡因追求行为的复发所必需的，但对于由可卡因本身引起的则 并非必需。BLA在海洛因(heroin)追求行为的复发中起类似作用。在 大鼠模型中，TTX诱导的BLA失活消除由条件或海洛因诱导的消失的 海洛因追求行为的复发(Fuchs，R.A.及见R.E.，Psychopharmacology (2002)160(4)：425-33)。
此密切相关的蛋白质家族长期以来被认为是治疗性介入的靶点。 钠通道是不同药理学试剂的靶点。这些包括神经毒素、抗心律失常药、 抗惊厥药和局部麻醉剂(Clare，J.J.等人，Drug Discovery Today(2000) 5：506-520)。当前所有作用于钠通道的药理学试剂在α亚基上均具有受 体位点。已鉴别了神经毒素的至少六个不同受体位点以及局部麻醉剂 和相关药物的一个受体位点(Cestèle，S.等人，Biochimie(2000)，第82 卷：883-892)。
小分子钠通道阻断剂或局部麻醉剂和相关的抗癫痫药和抗心律失 常药物与位于钠通道孔内腔中的重叠受体位点相互作用(Catterall， W.A.，Neuron(2000)，26：13-25)。来自四个结构域中的至少三个结构域 的S6片段中的氨基酸残基对此复合药物受体位点有作用，其中IVS6片 段起显著作用。这些区域高度保守，且因此迄今为止已知的大多数钠 通道阻断剂以类似效能与所有通道亚型相互作用。尽管如此，可能产 生具有治疗选择性及足够治疗窗的用于治疗癫痫(例如拉莫三嗪 (lamotrignine)、苯妥英(phenytoin)和卡马西平(carbamazepine))及某些心 律失常(例如利多卡因(lignocaine)、妥卡胺(tocainide)、美西律 (mexiletine))的钠通道阻断剂。然而，这些阻断剂的效能及治疗指数并 非最佳且限制了这些化合物在理想上适用钠通道阻断剂的多种治疗领 域中的用途。
发明概述
本发明涉及螺-吲哚酮化合物及包含该化合物的药物组合物以及 使用本发明的化合物及药物组合物治疗和/或预防诸如疼痛等钠通道 介导的疾病或疾病状态的方法。本发明还涉及使用该化合物及包含该 化合物的药物组合物治疗其它钠通道介导的疾病或疾病状态的方法， 包括但不限于中枢神经疾病状态，如癫痫、焦虑、抑郁及双相疾病； 心血管疾病状态，如心律失常、心房纤维颤动及心室纤维颤动；神经 肌肉疾病状态，如下肢不宁综合征、特发性震颤及肌肉麻痹或破伤风； 抗卒中、青光眼、神经损伤及多发性硬化的神经保护；及离子通道病， 如红斑性肢痛症与家族性直肠疼痛综合征。本发明还涉及使用本发明 的化合物及包含该化合物的药物组合物治疗和/或预防诸如高胆固醇 血症、良性前列腺增生、瘙痒症及癌症等疾病或疾病状态的方法。
因此，本发明的一方面是涉及通式(I)化合物、其立体异构体、对 映异构体、互变异构体或其混合物、或其药物可接受的盐、N-氧化物、 溶剂化物或前药：

其中：
j与k各独立为0、1、2或3；
m为0、1、2或4；
X为O或S；
为稠合杂环基环或稠合杂芳基环；
Q为-C(R1a)2-、-O-、-S(O)p-(其中p为0、1或2)、-CF2-、-OC(O)-、 -C(O)O-、-C(O)N(R5)-、-N(R5)-或-N(R5)C(O)-，
各R1a为氢或-OR5；
或两个R1a与其所连接的碳一起形成氧代；
R1为氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、芳基、环烃基、环烃基 烷基、杂芳基、杂环基、-R8-C(O)R5、-R8-C(O)OR5、-R8-C(O)N(R4)R5、 -S(O)t-R5(其中t为1或2)、-R9-S(O)p-R5(其中p为0、1或2)、-R8-OR5、 -R8-CN、-R9-P(O)(OR5)2或-R9-O-R9-OR5；
或R1为被-C(O)N(R6)R7取代的芳烷基，其中：
R6为氢、烷基、芳基或芳烷基；且
R7为氢、烷基、卤代烷基、-R9-CN、-R9-OR5、-R9-N(R4)R5、芳基、 芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳 基烷基；
或R6和R7与其所连接的氮一起形成杂环基或杂芳基；
且其中对于R6与R7，各芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂 环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基可任选地被一个或多个选自如下 的取代基取代：烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、-R8-CN、 -R8-OR5、杂环基及杂芳基；
或R1为任选地被一个或多个选自-R8-OR5、-C(O)OR5、卤素、卤代 烷基、烷基、硝基、氰基、芳基、芳烷基、杂环基及杂芳基的取代基 取代的芳烷基；
或R1为-R9-N(R10)R11、-R9-N(R12)C(O)R11、-R9-C(O)N(R12)R11或 -R9-N(R10)C(O)N(R10)R11，其中
各R10为氢、烷基、芳基、芳烷基或杂芳基；
各R11为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷 基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R9-OC(O)R5、 -R9-C(O)OR5、-R9-C(O)N(R4)R5、-R9-C(O)R5、-R9-N(R4)R5、-R9-OR5 或-R9-CN；
R12为氢、烷基、芳基、芳烷基或-C(O)R5；
且其中对于R10与R11，各芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、 杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基烷基可任选地被一个或多个选 自烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、硝基、-R8-CN、 -R8-OR5、-R8-C(O)R5、杂环基及杂芳基的取代基取代；
或R1为杂环基烷基或杂芳基烷基，其中杂环基烷基或杂芳基烷基 是任选地被一个或多个选自烷基、卤素、卤代烷基、-R8-OR5、 -R8-C(O)OR5、芳基及芳烷基的取代基取代；
R2a、R2b、R2c及R2d各独立选自氢、烷基、烯基、炔基、卤素、卤 代烷基、卤代烯基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、 杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、 -R8-N(R4)R5、-R8-N＝C(R4)R5、-R8-S(O)pR4、-R8-OS(O)2CF3、-R8-C(O)R4； -R8-C(S)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(S)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、 -R8-C(S)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(O)R4、-R8-N(R5)C(S)R4、 -R8-N(R5)C(O)OR4、-R8-N(R5)C(S)R4、-R8-N(R5)C(O)OR4、 -R8-N(R5)C(S)OR4、-R8-N(R5)C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(S)N(R4)R5、 -R8-N(R5)S(O)tR4、-R8-N(R5)S(O)tN(R4)R5、-R8-S(O)tN(R4)R5、 -R8-N(R5)C(＝NR5)N(R4)R5及-R8-N(R5)C(＝N-CN)N(R4)R5，其中各p独立 为0、1或2，且各t独立为1或2；
且其中对于R2a、R2b、R2c及R2d，各环烃基、环烃基烷基、芳基、 芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基烷基可任选 地被一个或多个选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、卤代烷基、 卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳烯 基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R8-CN、-R8-N(O)2、 -R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(O)pR4、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、 -R8-C(O)N(R4)R5、-N(R5)C(O)R4及-N(R5)S(O)tR4的取代基取代，其中 各p独立为0、1或2，且各t独立为1或2；
或R2a和R2b与其所直接连接的碳环原子一起可形成选自环烃基、 芳基、杂环基及杂芳基的稠合环，且R2c与R2d均如前文定义；
或R2b和R2c与其所直接连接的碳环原子一起可形成选自环烃基、 芳基、杂环基及杂芳基的稠合环，且R2a与R2d均如前文定义；
或R2c和R2d与其所直接连接的碳环原子一起可形成选自环烃基、 芳基、杂环基及杂芳基的稠合环，且R2a与R2d均如前文定义；
各R3独立地选自烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、 环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、 杂芳基、杂芳基烷基、氧代、-R8-CN、-R8-NO2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、 -R8-N＝C(R4)R5、-R8-S(O)pR4、-R8-OS(O)2CF3、-R8-C(O)R4、-R8-C(S)R4、 -R8-C(O)OR4、-R8-C(S)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-R8-C(S)N(R4)R5、 -R8-N(R5)C(O)R4、-R8-N(R5)C(S)R4、-R8-N(R5)C(O)OR4、 -R8-N(R5)C(S)OR4、-R8-N(R5)C(O)N(R4)R5、-R8-N(R5)C(S)N(R4)R5、 -R8-N(R5)S(O)tR4、-R8-N(R5)S(O)tN(R4)R5、-R8-S(O)tN(R4)R5、 -R8-N(R5)C(＝NR5)N(R4)R5及-R8-N(R5)C(N＝C(R4)R5)N(R4)R5，其中各p 独立为0、1或2，且各t独立为1或2；
且其中对于R3，各环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、 杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基烷基可任选地被一个或多个选 自烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷 氧基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环 基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R8-CN、-R8-N(O)2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、 -S(O)pR4、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-N(R5)C(O)R4 及-N(R5)S(O)tR4的取代基取代，其中各p独立为0、1或2，且各t独立为 1或2；
各R4与R5独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯 基、烷氧基烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂 环基烷基、杂芳基及杂芳基烷基；
或当R4和R5均连接至相同氮原子时，则R4和R5与其所连接的氮原 子一起可形成杂环基或杂芳基；且
各R8为直接键或者直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基 链或直链或支链的亚炔基链；且
各R9为直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基链或直链或 支链亚炔基链。
本发明另一方面是提供治疗哺乳动物的，优选人的疼痛的方法， 其中该方法包括对有需要的哺乳动物给予治疗有效量的如上所述的本 发明的化合物、其立体异构体、对映异构体、互变异构体形式或其混 合物；或其药物可接受的盐、N-氧化物、溶剂化物或前药；或包含治 疗有效量的上述的本发明化合物、其立体异构体、对映异构体、互变 异构体或其混合物，或其药物可接受的盐、N-氧化物、溶剂化物或前 药以及药物可接受的赋形剂的药物组合物。
本发明另一方面是提供治疗或减轻哺乳动物的疾病、疾病状态或 病症的严重性的方法，其中一种或多种NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、 NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9的活化或活动过度与该疾病、 疾病状态或病症有关，其中该方法包括对有需要的哺乳动物给予治疗 有效量的如上所述的本发明化合物、其立体异构体、对映异构体、互 变异构体或其混合物，或其药物可接受的盐、N-氧化物、溶剂化物或 前药，或包含治疗有效量的如上所述的本发明化合物、其立体异构体、 对映异构体、互变异构体或其混合物，或其药物可接受的盐、N-氧化 物、溶剂化物或前药以及药物可接受的赋形剂的药物组合物。
本发明另一方面提供治疗哺乳动物的多种钠通道介导的疾病或疾 病状态的方法，该疾病或疾病状态例如与HIV相关的疼痛、HIV治疗所 引致的神经病、三叉神经痛、疱疹后神经痛、eudynia、热敏感性、 tosarcoidosis、肠易激综合征、克罗恩氏病、与多发性硬化(MS)相关的 疼痛、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、糖尿病神经病变、外周神经病变、关 节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、动脉粥样硬化、阵发性肌张力障 碍、肌无力综合征、肌强直、恶性高热、囊性纤维化、假性醛固酮增 多症、横纹肌溶解症、甲状腺功能减退症、双相抑郁症、焦虑、精神 分裂症、钠通道毒素相关疾病、家族性红斑性肢痛症、原发性红斑性 肢痛症、家族性直肠疼痛、癌症、癫痫、局部性强直发作与全身性强 直发作、下肢不宁综合征、心律失常、纤维肌痛、在由卒中、青光眼 或神经创伤所造成的缺血性状态下的神经保护、快速性心律失常、心 房纤维颤动及心室纤维颤动，其中该方法包括对有需要的哺乳动物， 优选为人，给予治疗有效量的如上所述的本发明化合物、其立体异构 体、对映异构体、互变异构体或其混合物、或其药物可接受的盐、N- 氧化物、溶剂化物或前药，或包含治疗有效量的如上所述的本发明化 合物、其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物、或其药 物可接受的盐、N-氧化物、溶剂化物或前药以及药物可接受的赋形剂 的药物组合物。
本发明另一方面是提供通过抑制哺乳动物的经过电压依赖性钠通 道的离子流而治疗哺乳动物的多种钠通道介导的疾病或疾病状态的方 法，其中该方法包括对有需要的哺乳动物给予治疗有效量的如上所述 的本发明化合物、其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合 物、或其药物可接受的盐、N-氧化物、溶剂化物或前药，或包含治疗 有效量的如上所述的本发明化合物、其立体异构体、对映异构体、互 变异构体或其混合物、或其药物可接受的盐、N-氧化物、溶剂化物或 前药以及药物可接受的赋形剂的药物组合物。
本发明另一方面是提供治疗或预防哺乳动物的，优选为人的，高 胆固醇血症的方法，其中该方法包括对有需要的哺乳动物给予治疗有 效量的如上所述的本发明化合物、其立体异构体、对映异构体、互变 异构体或其混合物、或其药物可接受的盐、N-氧化物、溶剂化物或前 药，或包含治疗有效量的如上所述的本发明化合物、其立体异构体、 对映异构体、互变异构体或其混合物、或其药物可接受的盐、N-氧化 物、溶剂化物或前药以及药物可接受的赋形剂的药物组合物。
本发明另一方面是提供治疗或预防哺乳动物的，优选为人的良性 前列腺增生的方法，其中该方法包括对有需要的哺乳动物给予治疗有 效量的如上所述的本发明化合物、其立体异构体、对映异构体、互变 异构体或其混合物、或其药物可接受的盐、N-氧化物、溶剂化物或前 药，或包含治疗有效量的如上所述的本发明化合物、其立体异构体、 对映异构体、互变异构体或其混合物、或其药物可接受的盐、N-氧化 物、溶剂化物或前药以及药物可接受的赋形剂的药物组合物。
本发明另一方面是提供治疗或预防哺乳动物的，优选为人的瘙痒 症的方法，其中该方法包括对有需要的哺乳动物给予治疗有效量的如 上所述的本发明化合物、其立体异构体、对映异构体、互变异构体或 其混合物、或其药物可接受的盐、N-氧化物、溶剂化物或前药，或包 含治疗有效量的如上所述的本发明化合物、其立体异构体、对映异构 体、互变异构体或其混合物、或其药物可接受的盐、N-氧化物、溶剂 化物或前药以及药物可接受的赋形剂的药物组合物。
本发明另一方面是提供治疗或预防哺乳动物的，优选为人的癌症 的方法，其中该方法包括对有需要的哺乳动物给予治疗有效量的如上 所述的本发明化合物、其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其 混合物、或其药物可接受的盐、N-氧化物、溶剂化物或前药，或包含 治疗有效量的如上所述的本发明化合物、其立体异构体、对映异构体、 互变异构体或其混合物、或其药物可接受的盐、N-氧化物、溶剂化物 或前药以及药物可接受的赋形剂的药物组合物。
本发明另一方面是提供与一种或多种其它本发明化合物或一种或 多种其它已接受的疗法联合的药物疗法或其任何组合以增加现有或未 来药物疗法的效力或降低与已接受疗法相关的不利事件。在一实施方 案中，本发明涉及将本发明化合物与已确立的或未来的用于本发明中 所列举的适应症的疗法相结合的药物组合物。
本发明另一方面涉及上述的本发明化合物、其立体异构体、对映 异构体、互变异构体或其混合物、或其药物可接受的盐、N-氧化物、 溶剂化物或前药在制备用于治疗哺乳动物疼痛的药物中的用途，或涉 及包含药物可接受的赋形剂及如上所述的本发明化合物、其立体异构 体、对映异构体、互变异构体或其混合物、或其药物可接受的盐、N- 氧化物、溶剂化物或前药的药物组合物在制备用于治疗哺乳动物疼痛 的药物中的用途。
本发明另一方面涉及上述的本发明化合物、其立体异构体、对映 异构体、互变异构体或其混合物、或其药物可接受的盐、N-氧化物、 溶剂化物或前药的在制备用于治疗哺乳动物的钠通道介导的疾病或疾 病状态的药物中的用途，或涉及包含药物可接受的赋形剂及如上所述 的本发明化合物、其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合 物、或其药物可接受的盐、N-氧化物、溶剂化物或前药的药物组合物 在制备用于治疗哺乳动物的钠通道介导的疾病或疾病状态的药物中的 用途。
发明的详细说明
定义
由表明在指定化学基团中发现的碳原子总数的简化符号在前面标 示本文中命名的某些化学基团。例如，C7-C12烷基描述具有总共7至12 个碳原子的如下文定义的烷基，以及C4-C12环烃基烷基描述具有总共4 至12个碳原子的如下文定义的环烃基烷基。简化符号中的碳原子总数 不包括可能存在于所述基团的取代基中的碳。
除前述以外，当用于说明书及所附权利要求时，除非另有说明， 否则下列术语具有如下所示的含义：
“氨基”是指-NH2基。
“氰基”是指-CN基。
“羟基”是指-OH基。
“亚胺基”是指＝NH取代基。
“硝基”是指-NO2基。
“N-氧化物”是指官能团N→O。N-氧化物通过使叔胺(包括芳族 胺，如在吡啶中所见)氧化而制备。
“氧代”是指＝O取代基。
“硫代”是指＝S取代基。
“三氟甲基”是指-CF3基。
“烷基”是指仅由碳原子与氢原子组成、不含不饱和、具有一至 十二个碳原子，优选为一至八个碳原子或一至六个碳原子，且通过单 键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基，例如甲基、乙基、 正-丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正-丁基、正-戊基、1，1-二甲基乙基(叔 丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基等。除非说明书中另有明确说明，否 则烷基可任选地被下列基团之一取代：烷基、烯基、卤素、卤代烯基、 氰基、硝基、芳基、环烃基、杂环基、杂芳基、氧代、三甲基甲硅烷 基、-OR14、-OC(O)-R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、 -N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)S(O)tR16(其中t为1至2)、 -S(O)tOR16(其中t为1至2)、-S(O)pR16(其中p为0至2)及-S(O)tN(R14)2(其中 t为1至2)，其中各R14独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基 烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基； 且各R16为烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂 环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“烯基”是指仅由碳原子与氢原子组成，含有至少一个双键，具 有二至十二个碳原子，优选为二至八个碳原子，且通过单键与分子的 其余部分连接的直链或支链的烃链基，例如乙烯基、丙-1-烯基、丁-1- 烯基、戊-1-烯基、戊-1，4-二烯基等。除非本说明书中另有明确说明， 否则烯基可任选地被下列基团之一取代：烷基、烯基、卤素、卤代烯 基、氰基、硝基、芳基、环烃基、杂环基、杂芳基、氧代、三甲基甲 硅烷基、-OR14、-OC(O)-R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、 -C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)S(O)tR16(其 中t为1至2)、-S(O)tOR16(其中t为1至2)、-S(O)pR16(其中p为0至2)及 -S(O)tN(R14)2(其中t为1至2)，其中各R14独立地为氢、烷基、卤代烷基、 环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基 或杂芳基烷基；且各R16为烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳 基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“炔基”是指仅由碳原子与氢原子组成，含有至少一个叁键，任 选地含有至少一个双键，具有二至十二个碳原子，优选二至八个碳原 子，且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基，例如 乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非本说明书中另有 明确说明，否则炔基可任选地被一个或多个下列基团取代：烷基、烯 基、卤素、卤代烯基、氰基、硝基、芳基、环烃基、杂环基、杂芳基、 氧代、三甲基甲硅烷基、-OR14、-OC(O)-R14、-N(R14)2、-C(O)R14、 -C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、 -N(R14)S(O)tR16(其中t为1至2)、-S(O)tOR16(其中t为1至2)、-S(O)pR16(其 中p为0至2)及-S(O)tN(R14)2(其中t为1至2)，其中各R14独立地为氢、烷 基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环 基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；且各R16为烷基、卤代烷基、环烃基、 环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基 烷基。
“亚烷基”或“亚烷基链”是指将分子的其余部分与基团连接的、 仅由碳与氢组成，不含有不饱和，且具有一至十二个碳原子的直链或 支链的二价烃链，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基等。亚烷 基链通过单键与分子的其余部分连接并通过单键与所述基团连接。亚 烷基链与分子其余部分及与该基团的连接点可以是经该链内的一个碳 或任意两个碳。除非本说明书中另有明确说明，否则亚烷基链可任选 地被下列基团之一取代：烷基、烯基、卤素、卤代烯基、氰基、硝基、 芳基、环烃基、杂环基、杂芳基、氧代、三甲基甲硅烷基、-OR14、 -OC(O)-R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、 -N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)S(O)tR16(其中t为1至2)、 -S(O)tOR16(其中t为1至2)、-S(O)pR16(其中p为0至2)及-S(O)tN(R14)2(其中 t为1至2)，其中各R14独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基 烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基； 且各R16为烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂 环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“亚烯基”与“亚烯基链”是指将分子的其余部分与基团连接的、 仅由碳与氢组成，含有至少一个双键且具有二至十二个碳原子的直链 或支链的二价烃链，例如亚乙烯基、亚丙烯基、亚正丁烯基等。亚烯 基链通过单键与分子的其余部分连接且通过双键或单键与所述基团连 接。亚烯基链与分子的其余部分及与该基团的连接点可以是经链内的 一个碳或任意两个碳。除非本说明书中另有明确说明，否则亚烯基链 可任选地被下列基团之一取代：烷基、烯基、卤素、卤代烯基、氰基、 硝基、芳基、环烃基、杂环基、杂芳基、氧代、三甲基甲硅烷基、-OR14、 -OC(O)-R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、 -N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)S(O)tR16(其中t为1至2)、 -S(O)tOR16(其中t为1至2)、-S(O)pR16(其中p为0至2)及-S(O)tN(R14)2(其中 t为1至2)，其中各R14独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基 烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基； 且各R16为烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂 环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“亚炔基”或“亚炔基链”是指将分子的其余部分与基团连接的、 仅由碳与氢组成，含有至少一个叁键且具有二至十二个碳原子的直链 或支链的二价烃链，例如亚丙炔基、亚正丁炔基等。亚炔基链通过单 键与分子的其余部分连接，且通过双键或单键与所述基团连接。亚炔 基链与分子的其余部分及与该基团的连接点可以是经链内的一个碳或 任意两个碳。除非本说明书中另有明确说明，否则亚炔基链可任选地 被下列基团之一取代：烷基、烯基、卤素、卤代烯基、氰基、硝基、 芳基、环烃基、杂环基、杂芳基、氧代、三甲基甲硅烷基、-OR14、 -OC(O)-R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、 -N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)S(O)tR16(其中t为1至2)、 -S(O)tOR16(其中t为1至2)、-S(O)pR16(其中p为0至2)及-S(O)tN(R14)2(其 中t为1至2)，其中各R14独立为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基 烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基； 且各R16为烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂 环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“烷氧基”是指式-ORa基团，其中Ra是为如前文定义的含有一至 十二个碳原子的烷基。烷氧基的烷基部分可以如前文关于烷基的定义 那样被任选取代。
“烷氧基烷基”是指式-Rb-O-Ra基团，其中Rb为如前文定义的亚 烷基链，且Ra为如前文定义的烷基。氧原子可与亚烷基链和烷基中的 任何碳键合。烷氧基烷基的烷基部分可以如前文关于烷基的定义那样 被任选取代。烷氧基烷基的亚烷基链部分可以如前文关于亚烷基的定 义那样被任选取代。
“芳基”是指包含氢、6至18个碳原子及至少一个芳香环的烃环体 系。就本发明的目的而言，芳基可为单环、双环、三环或四环体系， 且可包含稠合环或桥环体系。芳基包括但不限于由醋蒽烯、苊、醋菲 烯、蒽、薁、苯、1，2-苯并菲、荧蒽、芴、不对称引达省(as-indacene)、 对称引达省(s-indacene)、茚满、茚、萘、非那烯、菲、七曜烯、芘及 三亚苯衍生的芳基。除非本说明书中另有明确说明，否则“芳基”或 前缀“芳-”(例如在“芳烷基”中)意谓包括任选地被一个或多个独立 选自如下的取代基所取代的芳基：烷基、烯基、卤素、卤代烷基、卤 代烯基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、 杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R15-OR14、-R15-OC(O)-R14、 -R15-N(R14)2、-R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、 -R15-N(R14)C(O)OR16、-R15-N(R14)C(O)R16、-R15-N(R14)S(O)tR16(其中t 为1至2)、-R15-N＝C(OR14)R14、-R15-S(O)tOR16(其中t为1至2)、 -R15-S(O)pR16(其中p为0至2)及-R15-S(O)tN(R14)2(其中t为1至2)，其中各 R14独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷 基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；各R15独立地为直接 的键或直链或支链的亚烷基或亚烯基链；且各R16为烷基、卤代烷基、 环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基 或杂芳基烷基。
“芳烷基”是指式-Rb-Rc基团，其中Rb为如前文定义的亚烷基链 且Rc为如前文定义的一个或多个芳基，例如苄基、二苯基甲基等。芳 烷基的亚烷基链部分可以如上文所述的亚烷基链那样被任选取代。芳 烷基的芳基部分可以如上文所述的芳基那样被任选取代。
“芳烯基”是指式-Rd-Rc基团，其中Rd为如前文定义的亚烯基链 且Rc为如前文定义的一个或多个芳基。芳烯基的芳基部分可以如前文 所述的芳基那样被任选取代。芳烯基的亚烯基链部分可以如前文关于 亚烯基的定义那样被任选取代。
“芳炔基”是指式-Re-Rc基团，其中Re为如前文定义的亚炔基链且 Rc为如前文定义的一个或多个芳基。芳炔基的芳基部分可以如前文所 述的芳基那样被任选取代。芳炔基的亚炔基链分可以如前文关于亚炔 基链的定义那样被任选取代。
“环烃基”是指仅由碳和氢原子组成的稳定的非芳族单环或多环 烃基，其可包括稠合环体系或桥环体系，具有三至十五个碳原子，优 选具有三至十个碳原子，且其为饱和或不饱和并通过单键与分子的其 余部分连接。单环基团包括，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、 环庚基及环辛基。多环基团包括，例如金刚烷基、降冰片基、十氢萘 基、7，7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷基等。除非本说明书中另有明确说明， 否则“环烃基”意谓包括任选地被一个或多个独立选自如下的取代基 取代的环烃基：烷基、烯基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、氰基、硝 基、氧代、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷 基、杂芳基、杂芳基烷基、-R15-OR14、-R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、 -R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、 -R15-N(R14)C(O)R16、-R15-N(R14)S(O)tR16(其中t为1至2)、 -R15-N＝C(OR14)R14、-R15-S(O)tOR16(其中t为1至2)、-R15-S(O)pR16(其中p 为0至2)及-R15-S(O)tN(R14)2(其中t为1至2)，其中各R14独立地为氢、烷 基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环 基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；各R15独立为直接的键或直链或支链的 亚烷基或亚烯基链；且各R16为烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、 芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“环烃基烷基”是指式-RbRg基团，其中Rb为如前文定义的亚烷基 链且Rg为如前文定义的环烃基。亚烷基链与环烃基均可以如前文定义 那样被任选取代。
“环烃基烯基”是指式-RdRg基团，其中Rd为如前文定义的亚烯基 链且Rg为如前文定义的环烃基。亚烯基链与环烃基均可以如前文定义 那样被任选取代。
“环烃基炔基”是指式-ReRg基团，其中Re为如前文定义的亚炔基 且Rg为如前文定义的环烃基。亚炔基链与环烃基均可以如前文定义那 样任选取代。
“稠合”是指与本发明的化合物中既存的环结构稠合的本文所述 任何环结构。当稠合环为杂环基环或杂芳基环时，成为稠合的杂环基 环或稠合的杂芳基环的一部分的既存环结构上的任何碳原子均可被氮 原子置换。
“卤素”是指溴、氯、氟或碘。
“卤代烷基”是指被一个或多个如前文定义的卤素取代的如前文 定义的烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、 1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1-溴甲基-2-溴乙基等。卤代烷基 的烷基部分可以如前文关于烷基的定义那样被任选取代。
“卤代烯基”是指被一个或多个如前文定义的卤素取代的如前文 定义的烯基。卤代烯基的烯基部分可以如前文关于烯基的定义那样被 任选取代。
“卤代炔基”是指被一个或多个如前文定义的卤素取代的如前文 定义的炔基。卤炔基的炔基部分可以如前文关于炔基的定义那样被任 选取代。
“杂环基”是指由二至十二个碳原子及一至六个选自氮、氧和硫 的杂原子组成的稳定的3元至18元非芳族环基。除非本说明书中另有明 确说明，否则杂环基可为单环、双环、三环或四环体系，其可包括稠 合环体系或桥环体系；且杂环基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化； 氮原子可任选地被季铵化；且杂环基可为部分或完全饱和。该杂环基 的实例包括但不限于二氧环戊基、噻吩基[1，3]二噻烷基、十氢异喹啉 基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢 吲哚基、八氢异吲哚基、2-哌嗪酮基、2-哌啶酮基、2-吡咯烷酮基、噁 唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、喹宁 环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、 噻吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基及1，1-二氧代-硫代吗啉基。除非本说明 书中另有明确说明，否则“杂环基”意谓包括任选地被一个或多个下 列取代基取代的如前文定义的杂环基：烷基、烯基、卤素、卤代烷基、 卤代烯基、氰基、氧代、硫代、硝基、芳基、芳烷基、环烃基、环烃 基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R15-OR14、 -R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、-R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14、 -R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、-R15-N(R14)C(O)R16、 -R15-N(R14)S(O)tR16(其中t为1至2)、-R15-N＝C(OR14)R14、 -R15-S(O)tOR16(其中t为1至2)、-R15-S(O)pR16(其中p为0至2)及 -R15-S(O)tN(R14)2(其中t为1至2)，其中各R14独立地为氢、烷基、烯基、 卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷 基、杂芳基或杂芳基烷基；各R15独立为直接的键或直链或支链的亚烷 基或亚烯基链；且各R16为烷基、烯基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷 基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“N-杂环基烷基”是指含有至少一个氮的且其中杂环基与分子的 其余部分的连接点是经杂环基中的氮原子的如前文定义的杂环基。N- 杂环基可以如前文所述的杂环基那样被任选取代。
“杂环基烷基”指式-RbRh基团，其中Rb为如前文定义的亚烷基链 且Rh为如前文定义的杂环基，且如果杂环基为含氮的杂环基，则杂环 基可在该氮原子上与烷基连接。杂环基烷基的亚烷基链可以如前文关 于亚烷基链所定义的那样被任选取代。杂环基烷基的杂环基部分可以 如前文关于杂环基所定义的那样被任选取代。
“杂环基烯基”指式-RdRh基团，其中Rd为如前文定义的亚烯基链 且Rh为如前文定义的杂环基，且如果杂环基为含氮的杂环基，则杂环 基可在该氮原子上与亚烯基链连接。杂环基烯基的亚烯基链可以如前 文关于亚烯基链所定义的那样被任选取代。杂环基烯基的杂环基部分 可以如前文关于杂环基所定义的那样被任选取代。
“杂环基炔基”指式-ReRh基团，其中Re为如前文定义的亚炔基链 且Rh为如前文定义的杂环基，且如果杂环基为含氮的杂环基，则杂环 基可在该氮原子上与亚炔基连接。杂环基炔基的亚炔基链部分可以如 前文关于亚炔基链所定义的那样被任选取代。杂环基炔基的杂环基部 分可以如前文关于杂环基所定义的那样被任选取代。
“杂芳基”是指包含氢原子、一至十三个碳原子、一至六个选自 氮、氧和硫的杂原子的5元至14-元环体系基团。就本发明的目的而言， 杂芳基可为单环、双环、三环或四环体系，其可包括稠合环体系或桥 环体系；且杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选地氧化；氮原子可任选 地被季铵化。实例包括但不限于氮杂基、吖啶基、苯并咪唑基、苯 并噻唑基、苯并吲哚基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并 噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1，4]二氧杂环庚基、1，4- 苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯 基、苯并二氧杂环己烯基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、 苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并噻吩基)、苯并三唑基、苯并[4，6]咪 唑并[1，2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、 呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、 异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、中氮茚基、异噁 唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮杂基、噁唑基、环氧乙烷基、1- 氧代吡啶基、1-氧代嘧啶基、1-氧代吡嗪基、1-氧代哒嗪基、1-苯基-1H- 吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、 吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑 啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑 基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基及苯硫基(即噻吩基)。除非 本说明书中另有明确说明，否则“杂芳基”意谓包括任选地被一个或 多个选自如下的取代基取代的如前文定义的杂芳基：烷基、烯基、烷 氧基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、氰基、氧代、硫代、硝基、芳基、 芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳 烷基、-R15-OR14、-R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、-R15-C(O)R14、 -R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、 -R15-N(R14)C(O)R16、-R15-N(R14)S(O)tR16(其中t为1至2)、 -R15-N＝C(OR14)R14、-R15-S(O)tOR16(其中t为1至2)、-R15-S(O)pR16(其中p 为0至2)及-R15-S(O)tN(R14)2(其中t为1至2)，其中各R14独立地为氢、烷 基、烯基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、 杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；各R15独立地为直接的键或直链或 支链的亚烷基或亚烯基链；且各R16为烷基、烯基、卤代烷基、环烃基、 环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基 烷基。
“N-杂芳基”是指含有至少一个氮的且其中杂芳基基团与分子的 其余部分的连接点是经杂芳基基团中的氮原子的如前文定义的杂芳基 基团。N-杂芳基基团可以如前文所述的杂芳基基团那样被任选取代。
“杂芳基烷基”指式-RbRi基团，其中Rb为如前文定义的亚烷基链 且Ri为如前文定义的杂芳基。杂芳基烷基的杂芳基部分可以如前文关 于杂芳基所定义的那样被任选取代。杂芳基烷基的亚烷基链部分可以 如前文关于亚烷基链所定义的那样被任选取代。
“杂芳基烯基”是指式-RdRi基团，其中Rd为如前文定义的亚烯基 链且Ri为如前文定义的杂芳基。杂芳基烯基的杂芳基部分可以如前文 关于杂芳基所定义的那样被任选取代。杂芳基烯基的亚烯基链部分可 以如前文关于亚烯基链所定义的那样被任选取代。
“杂芳基炔基”是指式-ReRi基团，其中Re为如前文定义的亚炔基 链且Ri为如前文定义的杂芳基。杂芳基炔基的杂芳基部分可以如前文 关于杂芳基所定义的那样被任选取代。杂芳基炔基的亚炔基链部分可 以如前文关于亚炔基链所定义的那样被任选取代。
“羟基烷基”是指被一个或多个羟基取代的如前文定义的烷基。
“镇痛”是指对通常痛苦的刺激进行响应的疼痛不存在。
“痛觉异常”是指通常无害的知觉，譬如压力或轻微接触，被感 觉为极端地痛苦的疾病状态。
“前药”旨在表示可在生理学条件下或通过溶剂分解被转化成本 发明的生物活性化合物的化合物。因此，术语“前药”是指本发明化 合物的药物可接受的代谢前体。当被给予有需要的个体时，前药可以 不具有活性，但在体内被转化成本发明的活性化合物。前药通常在体 内迅速地转化，而产生本发明的母体化合物，例如通过在血液中水解 来实现。前药化合物经常在哺乳动物生物体中提供溶解度、组织相容 性或缓释的优点(参阅Bundgard，H.，前药的设计(1985)，第7-9，21-24 页(Elsevier，Amsterdam))。在Higuchi，T.等人，“前体药物作为新颖的输 送系统”，A.C.S.论集系列，第14卷，和“药物设计中的生物可逆载体”， Edward B.Roche编著，美国药物协会与Pergamon出版社出版，1987年 中提供了前药的讨论，将该两篇文献全文引入本文供参考。
术语“前药”还意指包括任何共价键合的载体，当将该前药被给 予哺乳动物个体时，其在体内释出本发明的活性化合物。本发明的化 合物的前药可通过将存在于本发明化合物中的官能团以这样的方式进 行修饰来制备：无论是在例行操作中或在体内，使该修饰被裂解成本 发明的母体化合物。前药包括其中羟基、氨基或巯基与任何基团键合 的本发明化合物，当将本发明化合物的前药给予哺乳动物个体时，该 前药会裂解以分别形成游离羟基、游离氨基或游离巯基。前药的实例 包括但不限于本发明化合物中的醇官能团的乙酸酯、甲酸酯及苯甲酸 酯衍生物，或胺官能团的酰胺衍生物等。
本文中公开的发明还意谓着涵盖具有一个或多个被不同质量或质 量数的原子代替的原子的同位素-标记的所有药物可接受的通式(I)化 合物。可被引入到所公开的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、 氧、磷、氟、氯及碘的同位素，分别如2H、3H、11C、13C、14C、13N、 15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I及125I。这些放射性 标记的化合物可用于协助测定或测量化合物的效力，例如通过表征作 用在钠通道上的位点或模式，或对作用在钠通道上的药理学上重要位 点的结合亲和性。某些同位素标记的通式(I)化合物，例如引入放射性 同位素的通式(I)化合物，可用于药物和/或底物组织分布研究。放射性 同位素氚，即3H和碳-14，即14C，鉴于其易于引入与现有的检测装置， 因此对于该目的特别有用。
用较重的同位素的取代，例如氘，即2H，可获得由于较大代谢稳 定性所导致的某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需 求，且因此在某些情况中可能是优选的。
用正电子发射同位素，譬如11C、18F、15O及13N的取代可用于正电 子发射断层扫描成像术(PET)研究，以检验底物受体占领。同位素标记 的通式(I)化合物可通过本领域技术人员所已知的常规技术或通过类似 于下文陈述的制备与实施例中所述的方法，使用适当的同位素标记的 试剂替代先前所采用的未标记的试剂来制备。
本文中公开的发明还旨在涵盖所公开化合物的体内代谢产物。此 种产物可能由于例如所给药的化合物的氧化作用、还原作用、水解作 用、酰胺化作用、酯化作用等产生，主要是由于酶过程。因此，本发 明包括通过如下过程产生的化合物，该过程包括使本发明的化合物与 哺乳动物接触一段足以产生其代谢产物的时间。这样的产物通常由以 下述方式确认，将本发明的放射标记的化合物以可检测的剂量给予动 物，例如大鼠、小鼠、天竺鼠、猴子或给予人类，使其经历发生新陈 代谢作用的足够时间，并自尿液、血液或其它生物试样分离其转化产 物。
“稳定化合物”与“稳定结构”旨在表示足够强健而从反应混合 物中分离至有用的纯度，以及配制成有效治疗剂时留存下来的化合物。
“哺乳动物”包括人与圈养的动物，例如实验用动物与家庭宠物 (例如猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马、兔子)，及非圈养动物，例 如野生动物等。
“任选的”或“任选地”意谓随后描述的事件或状况可能发生或 可能不发生，且叙述是包括其中该事件或状况发生的情况及其中未发 生的情况。例如，“任选地被取代的芳基”意谓芳基被取代或未被取代， 且叙述是同时包括被取代的芳基与未被取代的芳基。当以“任选地被 取代”描述官能团时而且官能团上的取代基也为“任选地被取代”等， 则就本发明的目的而言，该重复限于五次。
“药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂”包括但不限于被美国食 品药品管理局许可为可接受的用于人或家畜动物的任何佐剂、载体、 赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味增强 剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂 或乳化剂。
“药物可接受的盐”同时包含酸加成盐与碱加成盐。
“药物可接受的酸加成盐”是指保持游离态碱的生物有效性与性 质的且不会在生物学或其它方面是不期望的、且与无机酸和有机酸形 成的盐，该无机酸例如但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等， 该有机酸例如但不限于乙酸、2，2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏 血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、樟脑酸、樟 脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己基氨 基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羟基乙烷磺 酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、葡 萄糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马 尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、 扁桃酸、甲烷磺酸、粘酸、萘-1，5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲 酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、焦谷氨 酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒 石酸、硫氰酸、对-甲苯磺酸、三氟乙酸、十一碳烯酸等。
“药物可接受的碱加成盐”是指保持游离酸的生物有效性与性质 的且不会在生物学或其它方面不期望的盐。这些盐是由将无机碱或有 机碱加成于游离酸而制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾 盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。 优选的无机盐为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐及镁盐。衍生自有机碱的盐 包括但不限于以下的盐：伯胺类、仲胺类及叔胺类，被取代的胺类， 包括天然的被取代胺类、环状胺类及碱性离子交换树脂，如氨、异丙 胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲基 乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精 氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜 菜碱、苯明(benethamine)、苄星(benzathine)、乙二胺、葡萄糖胺、甲 基葡萄糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨基丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、 N-乙基哌啶、聚胺树脂等。特别优选的有机碱为异丙胺、二乙胺、乙 醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱及咖啡因。
通常，结晶化作用会产生本发明化合物的溶剂化物。本文中使用 的术语“溶剂化物”是指包含一个或多个本发明化合物分子与一个或 多个溶剂分子的聚集体。溶剂可为水，该情况下的溶剂化物可为水合 物。或者，溶剂可为有机溶剂。因此，本发明化合物可以水合物存在， 包含单水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水 合物等，以及其相应的溶剂化合形式。本发明化合物可为真实的溶剂 化物，但在其它情况下，本发明化合物可仅只是保留不定的水或水加 上部分不定溶剂的混合物。
“药物组合物”是指本发明化合物与在本领域中通常接受的用于 将生物活性化合物输送至哺乳动物，例如人，的介质的制剂。该介质 包括所有供其使用的药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
”治疗有效量”是指本发明化合物的量，当本发明化合物被给予哺 乳动物，优选为人时，该量足以有效地治疗哺乳动物的，优选人的如 下文定义的钠通道介导的疾病或疾病状态。构成“治疗有效量”的本 发明化合物的量是取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式 以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术 人员根据其本身的知识及本公开内容而决定。
本文中使用的“进行治疗”或“治疗”涵盖具有所关注的疾病或 疾病状态的哺乳动物，优选为人的受关注的疾病或疾病状态的治疗， 且包括：
(i)预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动 物易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时；
(ii)抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展；
(iii)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退；或
(iv)减轻该疾病或疾病状态所造成的症状，即减轻疼痛但未解决潜 在的疾病或疾病状态。本文中使用的术语“疾病”与“疾病状态”可 互换使用或可能不同，特定病恙或疾病状态可能未具有已知的病因剂 (以致尚未研究出病因)，且因此尚未被认为是疾病，而仅为不期望的 疾病状态或综合征，其中或多或少的特定病征组合已被临床家确认。
本发明化合物或其药物可接受的盐可含有一个或多个不对称中 心，且因此可产生对映异构体、非对映异构体及其它立体异构形式， 其可以绝对立体化学为观点被定义为(R)-或(S)-，或对于氨基酸被定义 为(D)-或(L)-。本发明旨在包括所有可能的异构体，以及其外消旋体和 光学纯形式。光学活性(+)与(-)、(R)-与(S)-或(D)-与(L)-异构体可使用 手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分，例如色谱法与分 段结晶。制备/分离个别对映异构体的常规技术包括由合适的光学纯前 体的手性合成，或使用例如手性高压液相色谱法(HPLC)解析外消旋体 (或盐或衍生物的外消旋体)。当本文中所述的化合物含有烯双键或其 它几何不对称中心时，且除非另有说明，否则这类化合物旨在包含E 和Z几何异构体。同样地，所有互变异构形式也将包含在内。
“立体异构体”是指由相同原子组成，通过相同的键键合，但具 有不同三维结构的化合物，其是不可互换的。本发明将涵盖各种立体 异构体及其混合物，且包括“对映异构体”，其是指其分子是彼此不可 重迭的镜像的两种立体异构体。
“互变异构体”是指质子从分子的一个原子移转至相同分子的另 一个原子。本发明包含任何所述化合物的互变异构体。
通式(I)的中间化合物还属本发明范围内，及前文所提及的物质的 所有多晶型物及其结晶型也在本发明范围内。
本文所用的化学命名协议与结构图为I.U.P.A.C.命名系统的修正 形式，使用ACD/命名9.07版软件程序和/或ChemDraw 10.0版软件命名 程序(CambridgeSoft)，其中本发明化合物在本文中被称为中心核心结 构(例如咪唑并吡啶结构)的衍生物。就本文采用的复杂的化学名称而 言，在取代基所连接的基团的前命名该取代基。例如，环丙基乙基是 包括具有环丙基取代基的乙基主链。除以下所述外，所以键均在本文 的化学结构图中被确认，但对有些碳原子除外，其是假设与足够氢原 子键合以完成化合价。
关于以下所述本发明实施方案中的通式(Ia)化合物的化学结构，将 以下列结构表示芳族环：

因此，例如通式(Ia)化合物(其中j为0；k为1；m为0；Q为-O-；R1 为正戊基；R2a、R2b、R2c、R2d及R3均为氢；A、B及E均为C(H)；且D 为N)，即下式化合物：

在本文中称为1’-戊基螺[呋喃并[3，2-c]吡啶-3，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮。
发明的实施方案
在发明概述中前述的本发明各方面中，某些实施方案是优选的。
在发明概述中前述的通式(I)化合物中，一实施方案为通式(I)化合 物，其中为稠合的杂环基环。
在发明概述中前述的通式(I)化合物中，另一实施方案为通式(I)化 合物，其中X为O，且为稠合的杂芳基环。
该实施方案中的一实施方案涉及通式(I)化合物，通式(I)化合物为 如下通式(Ia)化合物，其立体异构体、对应异构体、互变异构体或其混 合物；或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药：

其中：
j及k各独立为0、1、2或3；
Q为-C(R1a)H-、-C(O)-、-O-、-S-、-N(R5)-、-CF2-、-C(O)O-、 -C(O)N(R5)-或-N(R5)C(O)-；
A为C(R3a)、N或N→O；
B为C(R3b)、N或N→O；
D为C(R3d)、N或N→O；
E为C(R3e)、N或N→O；前提条件为A、B、D及E中至少一个为N 或N→O，且A、B、C及D中不超过两个同时为N或N→O；
或A为C(R3a)，B为C(R3b)，E为N(H)且D为C(O)；
或A为C(R3a)，B为C(R3b)，D为N(H)且E为C(O)；
R1a为氢或-OR5；
R1为氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、芳基、环烃基、环烃基 烷基、杂芳基、杂环基、-R8-C(O)R5、-R8-CN、-R9-P(O)(OR5)2或 -R9-O-R9-OR5；
或R1为被-C(O)N(R6)R7取代的芳烷基，其中：
R6为氢、烷基、芳基或芳烷基；且
R7为氢、烷基、卤代烷基、-R9-CN、-R9-OR5、-R9-N(R4)R5、芳基、 芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳 基烷基；
或R6和R7与其所连接的氮一起形成杂环基或杂芳基；
且其中对于R6与R7，各芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂 环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基可任选地被一个或多个选自烷基、 环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、-R8-CN、-R8-OR5、杂环基 及杂芳基的取代基取代；
或R1为任选地被如下基团取代的芳烷基：-R8-OR5、-C(O)OR5、卤 素、卤代烷基、烷基、硝基、氰基、芳基(任选地被氰基取代)、芳烷 基(任选地被一个或多个烷基取代)、杂环基或杂芳基；
或R1为-R9-N(R10)R11、-R9-N(R12)C(O)R11、-R9-C(O)N(R12)R11或 -R9-N(R10)C(O)N(R10)R11，其中：
各R10为氢、烷基、芳基或芳烷基；
各R11为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷 基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R9-OC(O)R5、 -R9-C(O)OR5、-R9-C(O)N(R4)R5、-R9-C(O)R5、-R9-OR5或-R9-CN；
R12为氢、烷基、芳基、芳烷基或-C(O)R5；
且其中对于R10及R11，各芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、 杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基烷基可任选地被一个或多个选 自烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、硝基、-R8-CN、 -R8-OR5、-R8-C(O)R5、杂环基及杂芳基的取代基取代；
或R1为杂环基烷基或杂芳基烷基，其中杂环基烷基或杂芳基烷基 任选地被一个或多个选自烷基、卤素、卤代烷基、-R8-OR5、 -R8-C(O)OR5、芳基及芳烷基的取代基取代；
R2a、R2b、R2c及R2d各独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、 卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳 基、芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、 -R8-CN、-R8-N(O)2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-N＝C(R4)R5、-S(O)mR4、 -R8-C(O)R4、-C(S)R4、-C(R4)2C(O)R5、-R8-C(O)OR4、-C(S)OR4、 -R8-C(O)N(R4)R5、-C(S)N(R4)R5、-N(R5)C(O)R4、-N(R5)C(S)R4、 -N(R5)C(O)OR4、-N(R5)C(S)OR4、-N(R5)C(O)N(R4)R5、 -N(R5)C(S)N(R4)R5、-N(R5)S(O)nR4、-N(R5)S(O)nN(R4)R5、 -N(R5)C(＝NR5)N(R4)R5及-N(R5)C(＝N-CN)N(R4)R5，其中各m独立地为 0、1或2，且各n独立地为1或2；
且其中对于R2a、R2b、R2c及R2d，各环烃基、环烃基烷基、芳基、 芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳烷基可任选地 被一个或多个选自如下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、 卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳 基、芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、 -R8-CN、-R8-N(O)2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(O)mR4、-R8-C(O)R4、 -R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-N(R5)C(O)R4及-N(R5)S(O)nR4，其中 各m独立地为0、1或2，且各n独立地为1或2；
或R2a和R2b、R2b和R2c、或R2c和R2d与它们所直接连接的碳环原子 一起可形成选自环烃基、芳基、杂环基及杂芳基的稠合环；
R3a、R3b、R3e及R3d各独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、 卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳 基、芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、 -R8-CN、-R8-N(O)2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-N＝C(R4)R5、-S(O)mR4、 -R8-C(O)R4、-C(S)R4、-C(R4)2C(O)R5、-R8-C(O)OR4、-C(S)OR4、 -R8-C(O)N(R4)R5、-C(S)N(R4)R5、-N(R5)C(O)R4、-N(R5)C(S)R4、 -N(R5)C(O)OR4、-N(R5)C(S)OR4、-N(R5)C(O)N(R4)R5、 -N(R5)C(S)N(R4)R5、-N(R5)S(O)nR4、-N(R5)S(O)nN(R4)R5、 -N(R5)C(＝NR5)N(R4)R5及-N(R5)C(N＝C(R4)R5)N(R4)R5，其中各m独立为 0、1或2，且各n独立为1或2；
且其中对于R3a、R3b、R3e及R3d，各环烃基、环烃基烷基、芳基、 芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基烷基可任选 地被一个或多个选自如下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、 卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳 基、芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、 -R8-CN、-R8-N(O)2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(O)mR4、-R8-C(O)R4、 -R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-N(R5)C(O)R4及-N(R5)S(O)nR4，其中 各m独立为0、1或2，且各n独立为1或2；
或R3a和R3b、或R3b和R3e、或R3e和R3d与它们所直接连接的碳环原 子一起可形成选自环烃基、杂环基、芳基或杂芳基的稠合环；
各R4与R5独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基 烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基及杂芳基；
或当R4和R5均与相同的氮原子连接时，则R4和R5与其所连接的氮 原子一起可形成杂环基或杂芳基；且
各R8为直接键或直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基链 或直链或支链的亚炔基链；且
各R9为直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基链或直链或 支链的亚炔基链。
另一实施方案涉及为上述通式(Ia)化合物的通式(I)化合物，其中：
j及k各独立为0、1、2或3；
Q为-C(R1a)H-、-C(O)-、-O-、-S-、-N(R5)-、-CF2-、-C(O)O-、 -C(O)N(R5)-或-N(R5)C(O)-；
A为C(R3a)；
B为C(R3b)或N；
E为C(R3e)；
D为C(R3d)或N，前提条件为B及D中至少一个为N；
R1a为氢或-OR5；
R1为氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、芳基、环烃基、环烃基 烷基、杂芳基、杂环基、-R8-OR5、-R8-CN、-R9-P(O)(OR5)2或 -R9-O-R9-OR5；
或R1为被-C(O)N(R6)R7取代的芳烷基，其中：
R6为氢、烷基、芳基或芳烷基；且
R7为氢、烷基、卤代烷基、-R9-CN、-R9-OR5、-R9-N(R4)R5、芳基、 芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳 基烷基；
或R6和R7与其所连接的氮可一起形成杂环基或杂芳基；
且其中对于R6与R7，各芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂 环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基可任选地被一个或多个选自如下 的取代基取代：烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、-R8-CN、 -R8-OR5、杂环基及杂芳基；
或R1为被如下基团任选取代的芳烷基：-R8-OR5、-C(O)OR5、卤素、 卤代烷基、烷基、硝基、氰基、芳基(任选地被氰基取代)、芳烷基(任 选地被一个或多个烷基取代)、杂环基或杂芳基；
或R1为-R9-N(R10)R11、-R9-N(R12)C(O)R11、-R9-C(O)N(R12)R11或 -R9-N(R10)C(O)N(R10)R11，其中：
各R10为氢、烷基、芳基或芳烷基；
各R11为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷 基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R9-OC(O)R5、 -R9-C(O)OR5、-R9-C(O)N(R4)R5、-R9-C(O)R5、-R9-OR5或-R9-CN；
R12为氢、烷基、芳基、芳烷基或-C(O)R5；
且其中对于R10及R11，各芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、 杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基烷基可任选地被一个或多个选 自烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、硝基、-R8-CN、 -R8-OR5、-R8-C(O)R5、杂环基及杂芳基的取代基取代；
或R1为杂环基烷基或杂芳基烷基，其中杂环基烷基或杂芳基烷基 任选地被一个或多个选自烷基、卤素、卤代烷基、-R8-OR5、 -R8-C(O)OR5、芳基及芳烷基的取代基取代；
R2a、R2b、R2c及R2d各独立选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、 卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳 基、芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、 -R8-CN、-R8-N(O)2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-N＝C(R4)R5、-S(O)mR4、 -R8-C(O)R4、-C(S)R4、-C(R4)2C(O)R5、-R8-C(O)OR4、-C(S)OR4、 -R8-C(O)N(R4)R5、-C(S)N(R4)R5、-N(R5)C(O)R4、-N(R5)C(S)R4、 -N(R5)C(O)OR4、-N(R5)C(S)OR4、-N(R5)C(O)N(R4)R5、 -N(R5)C(S)N(R4)R5、-N(R5)S(O)nR4、-N(R5)S(O)nN(R4)R5、 -N(R5)C(＝NR5)N(R4)R5及-N(R5)C(＝N-CN)N(R4)R5，其中各m独立为0、 1或2，且各n独立为1或2；
且其中对于R2a、R2b、R2c及R2d，各环烃基、环烃基烷基、芳基、 芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基烷基可任选 地被一个或多个选自如下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、 卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳 基、芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、 -R8-CN、-R8-N(O)2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(O)mR4、-R8-C(O)R4、 -R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-N(R5)C(O)R4及-N(R5)S(O)nR4，其中 各m独立为0、1或2，且各n独立为1或2；
或R2a和R2b、或R2b和R2c、或R2c和R2d与它们所直接连接的碳环原 子一起可形成选自环烃基、芳基、杂环基及杂芳基的稠合环；
R3a、R3b、R3e及R3d各独立选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、 卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳 基、芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、 -R8-CN、-R8-N(O)2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-N＝C(R4)R5、-S(O)mR4、 -R8-C(O)R4、-C(S)R4、-C(R4)2C(O)R5、-R8-C(O)OR4、-C(S)OR4、 -R8-C(O)N(R4)R5、-C(S)N(R4)R5、-N(R5)C(O)R4、-N(R5)C(S)R4、 -N(R5)C(O)OR4、-N(R5)C(S)OR4、-N(R5)C(O)N(R4)R5、 -N(R5)C(S)N(R4)R5、-N(R5)S(O)nR4、-N(R5)S(O)nN(R4)R5、 -N(R5)C(＝NR5)N(R4)R5及-N(R5)C(N＝C(R4)R5)N(R4)R5，其中各m独立为 0、1或2，且各n独立为1或2；
且其中对于R3a、R3b、R3e及R3d，各环烃基、环烃基烷基、芳基、 芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基烷基可任选 地被一个或多个选自如下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、 卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳 基、芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、 -R8-CN、-R8-N(O)2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(O)mR4、-R8-C(O)R4、 -R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-N(R5)C(O)R4及-N(R5)S(O)nR4，其中 各m独立为0、1或2，且各n独立为1或2；
或R3a和R3b、或R3b和R3e、或R3e和R3d与它们所直接连接的碳环原 子一起可形成选自环烃基、杂环基、芳基或杂芳基的稠合环；
各R4与R5独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基 烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基及杂芳基；
或当R4和R5均与相同的氮原子连接时，则R4和R5与其所连接的氮 原子一起可形成杂环基或杂芳基；且
各R8为直接的键或直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基 链或直链或支链的亚炔基链；且
各R9为直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基链或直链或 支链的亚炔基链。
另一实施方案涉及为上述通式(Ia)化合物的通式(I)化合物，其中：
j及k各独立为0、1、2或3；
Q为-C(R1a)H-、-C(O)-、-O-、-S-、-N(R5)-、-CF2-、-C(O)O-、 -C(O)N(R5)-或-N(R5)C(O)-；
A为C(R3a)；
B为C(R3b)；
E为C(R3e)；
D为N；
R1a为氢或-OR5；
R1为氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、芳基、环烃基、环烃基 烷基、杂芳基、杂环基、-R8-OR5、-R8-CN、-R9-P(O)(OR5)2或 -R9-O-R9-OR5；
或R1为被-C(O)N(R6)R7取代的芳烷基，其中：
R6为氢、烷基、芳基或芳烷基；且
R7为氢、烷基、卤代烷基、-R9-CN、-R9-OR5、-R9-N(R4)R5、芳基、 芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳 基烷基；
或R6和R7与其所连接的氮一起形成杂环基或杂芳基；
且其中对于R6与R7，各芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂 环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基可任选地被一个或多个选自烷基、 环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、-R8-CN、-R8-OR5、杂环基 及杂芳基的取代基取代；
或R1为任选地被如下基团取代的芳烷基：-R8-OR5、-C(O)OR5、卤 素、卤代烷基、烷基、硝基、氰基、芳基(任选地被氰基取代)、芳烷 基(任选地被一个或多个烷基取代)、杂环基或杂芳基；
或R1为-R9-N(R10)R11、-R9-N(R12)C(O)R11、-R9-C(O)N(R12)R11或 -R9-N(R10)C(O)N(R10)R11，其中：
各R10为氢、烷基、芳基或芳烷基；
各R11为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷 基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R9-OC(O)R5、 -R9-C(O)OR5、-R9-C(O)N(R4)R5、-R9-C(O)R5、-R9-OR5或-R9-CN；
R12为氢、烷基、芳基、芳烷基或-C(O)R5；
且其中对于R10及R11，各芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、 杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基烷基可任选地被一个或多个选 自烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、硝基、-R8-CN、 -R8-OR5、-R8-C(O)R5、杂环基及杂芳基的取代基取代；
或R1为杂环基烷基或杂芳基烷基，其中杂环基烷基或杂芳基烷基 是任选地被一个或多个选自烷基、卤素、卤代烷基、-R8-OR5、 -R8-C(O)OR5、芳基及芳烷基的取代基取代；
R2a、R2b、R2c及R2d各独立选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、 卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳 基、芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、 -R8-CN、-R8-N(O)2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-N＝C(R4)R5、-S(O)mR4、 -R8-C(O)R4、-C(S)R4、-C(R4)2C(O)R5、-R8-C(O)OR4、-C(S)OR4、 -R8-C(O)N(R4)R5、-C(S)N(R4)R5、-N(R5)C(O)R4、-N(R5)C(S)R4、 -N(R5)C(O)OR4、-N(R5)C(S)OR4、-N(R5)C(O)N(R4)R5、 -N(R5)C(S)N(R4)R5、-N(R5)S(O)nR4、-N(R5)S(O)nN(R4)R5、 -N(R5)C(＝NR5)N(R4)R5及-N(R5)C(＝N-CN)N(R4)R5，其中各m独立为0、 1或2，且各n独立为1或2；
且其中对于R2a、R2b、R2c及R2d，各环烃基、环烃基烷基、芳基、 芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基烷基可任选 地被一个或多个选自如下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、 卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳 基、芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、 -R8-CN、-R8-N(O)2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(O)mR4、-R8-C(O)R4、 -R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-N(R5)C(O)R4及-N(R5)S(O)nR4，其中 各m独立为0、1或2，且各n独立为1或2；
或R2a和R2b、或R2b和R2c、或R2c和R2d与它们所直接连接的碳环原 子一起可形成选自环烃基、芳基、杂环基及杂芳基的稠合环；
R3a、R3b、R3e及R3d各独立选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、 卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳 基、芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、 -R8-CN、-R8-N(O)2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-N＝C(R4)R5、-S(O)mR4、 -R8-C(O)R4、-C(S)R4、-C(R4)2C(O)R5、-R8-C(O)OR4、-C(S)OR4、 -R8-C(O)N(R4)R5、-C(S)N(R4)R5、-N(R5)C(O)R4、-N(R5)C(S)R4、 -N(R5)C(O)OR4、-N(R5)C(S)OR4、-N(R5)C(O)N(R4)R5、 -N(R5)C(S)N(R4)R5、-N(R5)S(O)nR4、-N(R5)S(O)nN(R4)R5、 -N(R5)C(＝NR5)N(R4)R5及-N(R5)C(N＝C(R4)R5)N(R4)R5，其中各m独立为 0、1或2，且各n独立为1或2；
且其中对于R3a、R3b、R3e及R3d，各环烃基、环烃基烷基、芳基、 芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基烷基可任选 地被一个或多个选自如下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、 卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳 基、芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、 -R8-CN、-R8-N(O)2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(O)mR4、-R8-C(O)R4、 -R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-N(R5)C(O)R4及-N(R5)S(O)nR4，其中 各m独立为0、1或2，且各n独立为1或2；
或R3a和R3b、或R3b和R3e、或R3e和R3d与它们所直接连接的碳环原 子一起形成可选自环烃基、杂环基、芳基或杂芳基的稠合环；
各R4与R5独立选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基烷 基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基及杂芳基；
或当R4和R5均与相同的氮原子连接时，则R4和R5与其所连接的氮 原子一起可形成杂环基或杂芳基；且
各R8为直接的键或直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基 链或直链或支链的亚炔基链；且
各R9为直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基链或直链或 支链的亚炔基链。
另一实施方案涉及为上述通式(Ia)化合物的通式(I)化合物，其中：
j为0且k为1；
Q为-C(R1a)H-、-O-、-S-或-N(R5)-；
A为C(R3a)；
B为C(R3b)；
E为C(R3e)；
D为N；
R1a为氢或-OR5；
R1为氢、烷基、烯基、卤代烷基、芳基、环烃基、环烃基烷基、 杂芳基、杂环基、-R8-OR5、-R8-CN、-R9-P(O)(OR5)2或-R9-O-R9-OR5；
或R1为-R9-C(O)N(R12)R11，其中：
R11为氢、烷基、芳基或芳烷基；
R12为氢、烷基、芳基、芳烷基或-C(O)R5；
且其中对于R11，各芳基或芳烷基可任选地被一个或多个选自烷 基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素及卤代烷基的取代基取代；
或R1为杂环基烷基或杂芳基烷基，其中杂环基烷基或杂芳基烷基 是任选地被一个或多个选自烷基、卤素、卤代烷基、-R8-OR5、 -R8-C(O)OR5、芳基及芳烷基的取代基取代；
R2a、R2b、R2c及R2d各独立地选自氢、烷基、烯基、烷氧基、卤素、 卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳 烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R8-CN、-R8-N(O)2、 -R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4及-R8-C(O)N(R4)R5；
且其中对于R2a、R2b、R2c及R2d，各环烃基、环烃基烷基、芳基、 芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基烷基可任选地被一个 或多个选自如下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、 卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳 烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R8-CN、 -R8-N(O)2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(O)mR4、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、 -R8-C(O)N(R4)R5、-N(R5)C(O)R4及-N(R5)S(O)nR4，其中各m为0、1或2， 且各n为1或2；
R3a、R3b及R3e各独立选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、 卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳 烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R8-CN、 -R8-N(O)2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、 -R8-C(O)N(R4)R5及-N(R5)C(O)R4，
其中对于R3a、R3b及R3e，各环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、 芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基烷基可任选地被一个 或多个选自如下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、 卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳 烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R8-CN、 -R8-N(O)2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(O)mR4、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、 -R8-C(O)N(R4)R5、-N(R5)C(O)R4及-N(R5)S(O)nR4，其中各m独立为0、 1或2，且各n独立为1或2；
或R3a和R3b、或R3b和R3e与它们所直接连接的碳环原子一起可形成 选自环烃基、杂环基、芳基或杂芳基的稠合环；
各R4与R5独立选自氢、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、环烃基、 环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基及杂芳基；
或当R4和R5均与相同的氮原子连接时，则R4和R5与其所连接的氮 原子一起可形成杂环基或杂芳基；且
各R8为直接的键或直链或支链的亚烷基链；且
各R9为直链或支链的亚烷基链。
另一实施方案涉及为上述通式(Ia)化合物的通式(I)化合物，其中：
j为0且k为1；
Q为-O-；
A为C(R3a)；
B为C(R3b)；
E为C(R3e)；
D为N；
R1为氢、烷基、烯基、卤代烷基、-R8-OR5或-R8-CN；
或R1为-R9-C(O)N(R12)R11，其中：
R11为氢、烷基、芳基或芳烷基；
R12为氢、烷基、芳基、芳烷基或-C(O)R5；
且其中对于R11，各芳基或芳烷基可任选地被一个或多个选自烷 基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素及卤代烷基的取代基取代；
或R1为杂环基烷基或杂芳基烷基，其中杂环基烷基或杂芳基烷基 任选地被一个或多个选自烷基、卤素、卤代烷基、-R8-OR5、 -R8-C(O)OR5、芳基及芳烷基的取代基取代；
R2a、R2b、R2c及R2d各独立选自氢、烷基、烯基、烷氧基、卤素、 卤代烷基、杂芳基、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4 及-R8-C(O)N(R4)R5；
R3a、R3b及R3e各独立选自氢、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、 -R8-CN、-R8-N(O)2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、 -R8-C(O)N(R4)R5及-N(R5)C(O)R4；
或R3a和R3b、或R3b和R3e与它们所直接连接的碳环原子一起可形成 稠合的杂环基环；
各R4与R5独立选自氢、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、环烃基、 环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基及杂芳基；且
各R8为直接的键或直链或支链的亚烷基链。
另一实施方案涉及为上述通式(Ia)化合物的通式(I)化合物，其中：
j为0且k为1；
Q为-O-；
A为C(R3a)；
B为C(R3b)；
E为C(R3e)；
D为N；
R1为氢或杂芳基烷基，其中杂芳基烷基任选地被一个或多个选自 烷基、卤素、卤代烷基、-R8-OR5或-R8-C(O)OR5的取代基取代；
R2a、R2b、R2c及R2d各独立选自氢、烷基、卤素、卤代烷基及杂芳 基；
R3a、R3b及R3e各独立选自氢、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基及 -R8-OR5；
或R3a和R3b、或R3b和R3e与它们所直接连接的碳环原子一起可形成 选自杂环基的稠合环；
各R4与R5独立选自氢、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、芳基及芳 烷基；且
各R8为直接的键或直链或支链的亚烷基链。
另一实施方案涉及为上述通式(Ia)化合物的通式(I)化合物，其中：
j为0且k为1；
Q为-O-；
A为C(R3a)；
B为C(R3b)；
E为C(R3e)；
D为N；
R1为氢；
R2a、R2b、R2c及R2d各独立选自氢、烷基、卤素及卤代烷基；
R3a、R3b及R3e各独立选自氢、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基及 -R8-OR5；
各R4与R5独立选自氢、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、芳基及芳 烷基；且
各R8为直接的键或直链或支链的亚烷基链。
另一实施方案为选自如下化合物的通式(Ia)化合物：
4’-溴-5-甲氧基螺[呋喃并[3，2-b]吡啶-3，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；及
5-甲氧基螺[呋喃并[3，2-b]吡啶-3，3’-吲哚]-2’(1’H)-酮。
另一实施方案涉及为上述通式(Ia)化合物的通式(I)化合物，其中：
j为0且k为1；
Q为-O-；
A为C(R3a)；
B为C(R3b)；
E为C(R3e)；
D为N；
R1为杂芳基烷基，其中杂芳基烷基是任选地被一个或多个选自烷 基、卤素、卤代烷基、-R8-OR5及-R8-C(O)OR5的取代基取代；
R2a、R2b、R2c及R2d各独立选自氢、烷基、卤素、卤代烷基及杂芳 基；
R3a、R3b及R3e各独立选自氢、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基及 -R8-OR5；
或R3a和R3b、或R3b和R3e与它们所直接连接的碳环原子一起可形成 选自杂环基的稠合环；
各R4与R5独立选自氢、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、芳基及芳 烷基；且
各R8为直接的键或直链或支链的亚烷基链。
另一实施方案为选自如下化合物的通式(Ia)化合物：
4′-溴-5-甲氧基-1′-{[5-(三氟甲基)呋喃-2-基]甲基}螺[呋喃并[3，2-b] 吡啶-3，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮；
5-甲氧基-1′-{[5-(三氟甲基)呋喃-2-基]甲基}螺[呋喃并[3，2-b]吡啶 -3，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮；
4′-呋喃-3-基-5-甲氧基-1′-{[5-(三氟甲基)呋喃-2-基]甲基}螺[呋喃 并[3，2-b]吡啶-3，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮；
1′-{[5-(三氟甲基)呋喃-2-基]甲基}螺[1，3-二氧杂环戊烯并[4，5-b] 呋喃并[2，3-e]吡啶-5，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮；
5′-氟-5-甲氧基-1′-{[5-(三氟甲基)呋喃-2-基]甲基}螺[呋喃并[3，2-b] 吡啶-3，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮；
4′-氯-5-甲氧基-1′-{[5-(三氟甲基)呋喃-2-基]甲基}螺[呋喃并[3，2-b] 吡啶-3，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮；
1′-[(5-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-5-甲氧基螺[呋喃并[3，2-b]吡 啶-3，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮；
5-甲氧基-1′-(吡啶-2-基甲基)螺[呋喃并[3，2-b]吡啶-3，3′-吲 哚]-2(1′H)-酮；
4′-溴-1′-[(2-异丙基-1，3-噻唑-5-基)甲基]-5-甲氧基螺[呋喃并[3，2-b] 吡啶-3，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮；
1′[(5-氯噻吩-2-基)甲基]-5-甲氧基螺[呋喃并[3，2-b]吡啶-3，3′-吲哚 [2(1′H)-酮；及
5-甲氧基-1′-{[2-(1-甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}螺[呋喃并 [3，2-b]吡啶-3，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮。
另一实施方案涉及为上述通式(Ia)化合物的通式(I)化合物，其中：
j为0且k为1；
Q为-O-；
A为C(R3a)；
B为C(R3b)；
E为C(R3e)；
D为N；
R1为杂环基烷基，其中杂环基烷基任选地被一个或多个选自烷基、 卤素、卤代烷基、-R8-OR5及-R8-C(O)OR5的取代基取代；
R2a、R2b、R2c及R2d各独立选自氢、烷基、卤素、卤代烷基及杂芳 基；
R3a、R3b及R3e各独立选自氢、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基及 -R8-OR5；
或R3a和R3b、或R3b和R3e与它们所直接连接的碳环原子一起可形成 选自杂环基的稠合环；
各R4与R5独立选自氢、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、芳基及芳 烷基；且
各R8为直接的键或直链或支链的亚烷基链。
另一实施方案为选自如下化合物的通式(Ia)化合物：
5-甲氧基-1′-(哌啶-4-基甲基)螺[呋喃并[3，2-b]吡啶-3，3′-吲 哚]-2′(1′H)-酮；
4-[(4′-溴-5-甲氧基-2′-氧代螺[呋喃并[3，2-b]吡啶-3，3′-吲 哚]-1′(2′H)-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；及
5-甲氧基-1′-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]螺[呋喃并[3，2-b]吡啶-3，3′-吲 哚]-2′(1′H)-酮。
另一实施方案涉及为上述通式(Ia)化合物的通式(I)化合物，其中：
j为0且k为1；
Q为-O-；
A为C(R3a)；
B为C(R3b)；
E为C(R3e)；
D为N；
R1为-R9-C(O)N(R12)R11，其中：
R11为氢、烷基、芳基或芳烷基；
R12为氢、烷基、芳基、芳烷基或-C(O)R5；
且其中对于R11，各芳基或芳烷基可任选地被一个或多个选自烷 基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素及卤代烷基的取代基取代；
R2a、R2b、R2c及R2d各独立选自氢、烷基、卤素、卤代烷基及杂芳 基；
R3a、R3b及R3e各独立选自氢、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基及 -R8-OR5；
或R3a和R3b、或R3b和R3e与它们所直接连接的碳环原子一起形成选 自杂环基的稠合环；
各R4与R5独立选自氢、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、芳基及芳 烷基；且
各R8为直接的键或直链或支链的亚烷基链。
另一实施方案为通式(Ia)化合物，该化合物为N-(2-氟苯基)-2-(5- 甲氧基-2′-氧代螺[呋喃并[3，2-b]吡啶-3，3′-吲哚]-1′(2′H)-基)乙酰胺。
另一实施方案涉及为上述通式(Ia)化合物的通式(I)化合物，其中：
j及k各独立为0、1、2或3；
Q为-C(R1a)H-、-C(O)-、-O-、-S-、-N(R5)-、-CF2-、-C(O)O-、 -C(O)N(R5)-或-N(R5)C(O)-；
A为C(R3a)；
B为N；
E为C(R3e)；
D为C(R3d)；
R1a为氢或-OR5；
R1为氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、芳基、环烃基、环烃基 烷基、杂芳基、杂环基、-R8-OR5、-R8-CN、-R9-P(O)(OR5)2或 -R9-O-R9-OR5；
或R1为被-C(O)N(R6)R7取代的芳烷基，其中：
R6为氢、烷基、芳基或芳烷基；且
R7为氢、烷基、卤代烷基、-R9-CN、-R9-OR5、-R9-N(R4)R5、芳基、 芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳 基烷基；
或R6和R7与其所连接的氮一起形成杂环基或杂芳基；
且其中对于R6与R7，各芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂 环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基可任选地被一个或多个选自烷基、 环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、-R8-CN、-R8-OR5、杂环基 及杂芳基的取代基取代；
或R1为被如下基团任选取代的芳烷基：-R8-OR5、-C(O)OR5、卤素、 卤代烷基、烷基、硝基、氰基、芳基(任选地被氰基取代)、芳烷基(任 选地被一个或多个烷基取代)、杂环基或杂芳基；
或R1为-R9-N(R10)R11、-R9-N(R12)C(O)R11或 -R9-N(R10)C(O)N(R10)R11，其中：
各R10为氢、烷基、芳基或芳烷基；
各R11为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷 基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R9-OC(O)R5、 -R9-C(O)OR5、-R9-C(O)N(R4)R5、-R9-C(O)R5、-R9-OR5或-R9-CN；
R12为氢、烷基、芳基、芳烷基或-C(O)R5；
且其中对于R10及R11，各芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、 杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基烷基可任选地被一个或多个选 自烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、硝基、-R8-CN、 -R8-OR5、-R8-C(O)R5、杂环基及杂芳基的取代基取代；
或R1为杂环基烷基或杂芳基烷基，其中该杂环基烷基或杂芳基烷 基任选地被一个或多个选自烷基、卤素、卤代烷基、-R8-OR5、 -R8-C(O)OR5、芳基及芳烷基的取代基取代；
R2a、R2b、R2c及R2d各独立选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、 卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳 基、芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、 -R8-CN、-R8-N(O)2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-N＝C(R4)R5、-S(O)mR4、 -R8-C(O)R4、-C(S)R4、-C(R4)2C(O)R5、-R8-C(O)OR4、-C(S)OR4、 -R8-C(O)N(R4)R5、-C(S)N(R4)R5、-N(R5)C(O)R4、-N(R5)C(S)R4、 -N(R5)C(O)OR4、-N(R5)C(S)OR4、-N(R5)C(O)N(R4)R5、 -N(R5)C(S)N(R4)R5、-N(R5)S(O)nR4、-N(R5)S(O)nN(R4)R5、 -N(R5)C(＝NR5)N(R4)R5及-N(R5)C(＝N-CN)N(R4)R5，其中各m独立为0、 1或2，且各n独立为1或2；
且其中对于R2a、R2b、R2c及R2d，各环烃基、环烃基烷基、芳基、 芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基烷基可任选 地被一个或多个选自如下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、 卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳 基、芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、 -R8-CN、-R8-N(O)2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(O)mR4、-R8-C(O)R4、 -R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-N(R5)C(O)R4及-N(R5)S(O)nR4，其中 各m独立为0、1或2，且各n独立为1或2；
或R2a和R2b、或R2b和R2c、或R2c和R2d与它们所直接连接的碳环原 子一起可形成选自环烃基、芳基、杂环基及杂芳基的稠合环；
R3a、R3e及R3d各独立选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、 卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳 烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R8-CN、 -R8-N(O)2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-N＝C(R4)R5、-S(O)mR4、-R8-C(O)R4、 -C(S)R4、-C(R4)2C(O)R5、-R8-C(O)OR4、-C(S)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、 -C(S)N(R4)R5、-N(R5)C(O)R4、-N(R5)C(S)R4、-N(R5)C(O)OR4、 -N(R5)C(S)OR4、-N(R5)C(O)N(R4)R5、-N(R5)C(S)N(R4)R5、 -N(R5)S(O)nR4、-N(R5)S(O)nN(R4)R5、-N(R5)C(＝NR5)N(R4)R5及 -N(R5)C(N＝C(R4)R5)N(R4)R5，其中各m独立为0、1或2，且各n独立为1 或2；
且其中对于R3a、R3e及R3d，各环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷 基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基烷基可任选地被 一个或多个选自如下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤 素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳基、 芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R8-CN、 -R8-N(O)2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(O)mR4、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、 -R8-C(O)N(R4)R5、-N(R5)C(O)R4及-N(R5)S(O)nR4，其中各m独立为0、 1或2，且各n独立为1或2；
或R3e和R3d与其所直接连接的碳环原子一起可形成选自环烃基、 杂环基、芳基或杂芳基的稠合环；
各R4与R5独立选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基烷 基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基及杂芳基；
或当R4和R5均与相同的氮原子连接时，则R4和R5与其所连接的氮 原子一起可形成杂环基或杂芳基；且
各R8为直接的键或直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基 链或直链或支链的亚炔基链；且
各R9为直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基链或直链或 支链的亚炔基链。
另一实施方案涉及为上述通式(Ia)化合物的通式(I)化合物，其中：
j为0且k为1；
Q为-C(R1a)H-、-O-、-S-或-N(R5)-；
A为C(R3a)；
B为N；
E为C(R3e)；
D为C(R3d)；
R1a为氢或-OR5；
R1为氢、烷基、烯基、卤代烷基、芳基、环烃基、环烃基烷基、 杂芳基、杂环基、-R8-OR5、-R8-CN、-R9-P(O)(OR5)2或-R9-O-R9-OR5；
或R1为被如下基团任选取代的芳烷基：-R8-OR5、-C(O)OR5、卤素、 卤代烷基、烷基、硝基、氰基、芳基(任选地被氰基取代)、芳烷基(任 选地被一个或多个烷基取代)、杂环基或杂芳基；
或R1为杂环基烷基或杂芳基烷基，其中该杂环基烷基或杂芳基烷 基任选地被一个或多个选自烷基、卤素、卤代烷基、-R8-OR5、 -R8-C(O)OR5、芳基及芳烷基的取代基取代；
R2a、R2b、R2c及R2d各独立选自氢、烷基、烯基、烷氧基、卤素、 卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳 烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R8-CN、-R8-N(O)2、 -R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4及-R8-C(O)N(R4)R5；
且其中对于R2a、R2b、R2c及R2d，各环烃基、环烃基烷基、芳基、 芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基烷基可任选地被一个 或多个选自如下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、 卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳 烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R8-CN、 -R8-N(O)2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(O)mR4、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、 -R8-C(O)N(R4)R5、-N(R5)C(O)R4及-N(R5)S(O)nR4，其中各m独立为0、 1或2，且各n独立为1或2；
R3a、R3e及R3d各独立选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、 卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳 烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R8-CN、 -R8-N(O)2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、 -R8-C(O)N(R4)R5及-N(R5)C(O)R4；
且其中对于R3a、R3e及R3d，各环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷 基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基烷基可任选地被 一个或多个选自如下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤 素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳基、 芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R8-CN、 -R8-N(O)2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(O)mR4、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、 -R8-C(O)N(R4)R5、-N(R5)C(O)R4及-N(R5)S(O)nR4，其中各m独立为0、 1或2，且各n独立为1或2；
或R3e和R3d与其所直接连接的碳环原子一起可形成选自环烃基、 杂环基、芳基或杂芳基的稠合环；
各R4与R5独立选自氢、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、环烃基、 环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基及杂芳基；
或当R4和R5均与相同的氮原子连接时，则R4和R5与其所连接的氮 原子一起可形成杂环基或杂芳基；且
各R8为直接的键或直链或支链的亚烷基链；且
各R9为直链或支链的亚烷基链。
另一实施方案涉及为上述通式(Ia)化合物的通式(I)化合物，其中：
j为0且k为1；
Q为-O-；
A为C(R3a)；
B为N；
E为C(R3e)；
D为C(R3d)；
R1为氢、烷基、烯基、卤代烷基、-R8-OR5或-R8-CN；
或R1为被如下基团任选取代的芳烷基：-R8-OR5、-C(O)OR5、卤素、 卤代烷基、烷基、硝基、氰基、芳基(任选地被氰基取代)、芳烷基(任 选地被一个或多个烷基取代)、杂环基或杂芳基；
或R1为杂环基烷基或杂芳基烷基，其中该杂环基烷基或杂芳基烷 基是任选地被一个或多个选自烷基、卤素、卤代烷基、-R8-OR5、 -R8-C(O)OR5、芳基及芳烷基的取代基取代；
R2a、R2b、R2c及R2d各独立选自氢、烷基、烯基、烷氧基、卤素、 卤代烷基、杂芳基、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4 及-R8-C(O)N(R4)R5；
R3a、R3e及R3d各独立选自氢、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、 -R8-CN、-R8-N(O)2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、 -R8-C(O)N(R4)R5及-N(R5)C(O)R4；
或R3e和R3d与其所直接连接的碳环原子一起可形成稠合的杂环基 环；
各R4与R5独立选自氢、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、环烃基、 环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基及杂芳基；且
各R8为直接的键或直链或支链的亚烷基链。
另一实施方案涉及为上述通式(Ia)化合物的通式(I)化合物，其中：
j为0且k为1；
Q为-O-；
A为C(R3a)；
B为N；
E为C(R3e)；
D为C(R3d)；
R1为氢；
R2a、R2b、R2c及R2d各独立选自氢、烷基、卤素、卤代烷基及杂芳 基；
R3a、R3e及R3d各独立选自氢、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基及 -R8-OR5；
或R3e和R3d与其所直接连接的碳环原子一起可形成选自杂环基的 稠合环；
各R4与R5独立选自氢、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、芳基及芳 烷基；且
各R8为直接的键或直链或支链的亚烷基链。
另一实施方案为通式(Ia)的化合物，该化合物为5-甲氧基螺[呋喃 并[2，3-c]吡啶-3，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮。
另一实施方案涉及为上述通式(Ia)化合物的通式(I)化合物，其中：
j为0且k为1；
Q为-O-；
A为C(R3a)；
B为N；
E为C(R3e)；
D为C(R3d)；
R1为杂芳基烷基，其中杂芳基烷基是任选地被一个或多个选自烷 基、卤素、卤代烷基、-R8-OR5、-R8-C(O)OR5的取代基取代；
R2a、R2b、R2c及R2d各独立选自氢、烷基、卤素、卤代烷基及杂芳 基；
R3a、R3e及R3d各独立选自氢、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基及 -R8-OR5；
各R4与R5独立选自氢、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、芳基及芳 烷基；且
各R8为直接的键或直链或支链的亚烷基链。
另一实施方案为通式(Ia)的化合物，该化合物为5-甲氧基 -1′-{[5-(三氟甲基)呋喃-2-基]甲基}螺[呋喃并[2，3-c]吡啶-3，3′-吲 哚]-2′(1′H)-酮。
另一实施方案涉及为上述通式(Ia)化合物的通式(I)化合物，其中：
j为0且k为1；
Q为-O-；
A为C(R3a)；
B为N；
E为C(R3e)；
D为C(R3d)；
R1为杂环基烷基，其中该杂环基烷基任选地被一个或多个选自烷 基、卤素、卤代烷基、-R8-OR5、-R8-C(O)OR5的取代基取代；
R2a、R2b、R2c及R2d各独立选自氢、烷基、卤素、卤代烷基及杂芳 基；
R3a、R3e及R3d各独立选自氢、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基及 -R8-OR5；
各R4与R5独立选自氢、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、芳基及芳 烷基；且
各R8为直接的键或直链或支链的亚烷基链。
另一实施方案为选自如下化合物的通式(Ia)化合物：
5-甲氧基-1′-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)螺[呋喃并[2，3-c]吡啶-3，3′- 吲哚]-2′(1′H)-酮；
5-甲氧基-1′-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]螺[呋喃并[2，3-c]吡啶-3，3′- 吲哚]-2′(1′H)-酮；及
5-甲氧基-1′-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]螺[呋喃并[2，3-c]吡啶-3，3′- 吲哚]-2′(1′H)-酮。
另一实施方案涉及为上述通式(Ia)化合物的通式(I)化合物，其中：
j为0且k为1；
Q为-O-；
A为C(R3a)；
B为N；
E为C(R3e)；
D为C(R3d)；
R1为芳烷基；
R2a、R2b、R2c及R2d各独立选自氢、烷基、卤素、卤代烷基及杂芳 基；
R3a、R3e及R3d各独立选自氢、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基及 -R8-OR5；
或R3e和R3d与其所直接连接的碳环原子一起可形成选自杂环基的 稠合环；
各R4与R5独立选自氢、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、芳基及芳 烷基；且
各R8为直接的键或直链或支链的亚烷基链。
另一实施方案为通式(Ia)的化合物，该化合物为1′-(二苯基甲基)-5- 甲氧基螺[呋喃并[2，3-c]吡啶-3，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮。
另一实施方案涉及为上述通式(Ia)化合物的通式(I)化合物，其中：
j及k各独立为0、1、2或3；
Q为-C(R1a)H-、-C(O)-、-O-、-S-、-N(R5)-、-CF2-、-C(O)O-、 -C(O)N(R5)-或-N(R5)C(O)-；
A为C(R3a)；
B为C(R3b)；
E为N；
D为C(R3d)；
R1a为氢或-OR5；
R1为氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、芳基、环烃基、环烃基 烷基、杂芳基、杂环基、-R8-OR5、-R8-CN、-R9-P(O)(OR5)2或 -R9-O-R9-OR5；
或R1为被-C(O)N(R6)R7取代的芳烷基，其中：
R6为氢、烷基、芳基或芳烷基；
R7为氢、烷基、卤代烷基、-R9-CN、-R9-OR5、-R9-N(R4)R5、芳基、 芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳 基烷基；
或R6和R7与其所连接的氮一起形成杂环基或杂芳基；
其中对于R6与R7，各芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环 基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基可任选地被一个或多个选自烷基、 环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、-R8-CN、-R8-OR5、杂环基 及杂芳基的取代基取代；
或R1为芳烷基，其任选地被-R8-OR5、-C(O)OR5、卤素、卤代烷基、 烷基、硝基、氰基、芳基(任选地被氰基取代)、芳烷基(任选地被一个 或多个烷基取代)、杂环基或杂芳基取代；
或R1为-R9-N(R10)R11、-R9-N(R12)C(O)R11或 -R9-N(R10)C(O)N(R10)R11，其中：
各R10为氢、烷基、芳基或芳烷基；
各R11为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷 基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R9-OC(O)R5、 -R9-C(O)OR5、-R9-C(O)N(R4)R5、-R9-C(O)R5、-R9-OR5或-R9-CN；
R12为氢、烷基、芳基、芳烷基或-C(O)R5；
其中对于R10及R11，各芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂 环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基烷基可任选地被一个或多个选自 烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、硝基、-R8-CN、-R8-OR5、 -R8-C(O)R5、杂环基及杂芳基的取代基取代；
或R1为杂环基烷基或杂芳基烷基，其中该杂环基烷基或杂芳基烷 基任选地被一个或多个选自烷基、卤素、卤代烷基、-R8-OR5、 -R8-C(O)OR5、芳基及芳烷基的取代基取代；
R2a、R2b、R2c及R2d各独立选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、 卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳 基、芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、 -R8-CN、-R8-N(O)2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-N＝C(R4)R5、-S(O)mR4、 -R8-C(O)R4、-C(S)R4、-C(R4)2C(O)R5、-R8-C(O)OR4、-C(S)OR4、 -R8-C(O)N(R4)R5、-C(S)N(R4)R5、-N(R5)C(O)R4、-N(R5)C(S)R4、 -N(R5)C(O)OR4、-N(R5)C(S)OR4、-N(R5)C(O)N(R4)R5、 -N(R5)C(S)N(R4)R5、-N(R5)S(O)nR4、-N(R5)S(O)nN(R4)R5、 -N(R5)C(＝NR5)N(R4)R5及-N(R5)C(＝N-CN)N(R4)R5，其中各m独立为0、 1或2，且各n独立为1或2；
且其中对于R2a、R2b、R2c及R2d，各环烃基、环烃基烷基、芳基、 芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基烷基可任选 地被一个或多个选自如下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、 卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳 基、芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、 -R8-CN、-R8-N(O)2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(O)mR4、-R8-C(O)R4、 -R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-N(R5)C(O)R4及-N(R5)S(O)nR4，其中 各m独立为0、1或2，且各n独立为1或2；
或R2a和R2b、或R2b和R2c、或R2c和R2d与它们所直接连接的碳环原 子一起可形成选自环烃基、芳基、杂环基及杂芳基的稠合环；
R3a、R3b及R3d各独立选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、 卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳 烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R8-CN、 -R8-N(O)2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-N＝C(R4)R5、-S(O)mR4、-R8-C(O)R4、 -C(S)R4、-C(R4)2C(O)R5、-R8-C(O)OR4、-C(S)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、 -C(S)N(R4)R5、-N(R5)C(O)R4、-N(R5)C(S)R4、-N(R5)C(O)OR4、 -N(R5)C(S)OR4、-N(R5)C(O)N(R4)R5、-N(R5)C(S)N(R4)R5、 -N(R5)S(O)nR4、-N(R5)S(O)nN(R4)R5、-N(R5)C(＝NR5)N(R4)R5及 -N(R5)C(N＝C(R4)R5)N(R4)R5，其中各m独立为0、1或2，且各n独立为1 或2；
且其中对于R3a、R3e及R3d，各环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷 基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基烷基可任选地被 一个或多个选自如下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤 素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳基、 芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R8-CN、 -R8-N(O)2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(O)mR4、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、 -R8-C(O)N(R4)R5、-N(R5)C(O)R4及-N(R5)S(O)nR4，其中各m独立为0、 1或2，且各n独立为1或2；
或R3a和R3b与其所直接连接的碳环原子一起可形成选自环烃基、 杂环基、芳基或杂芳基的稠合环；
各R4与R5独立选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基烷 基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基及杂芳基；
或当R4和R5均与相同的氮原子连接时，则R4和R5与其所连接的氮 原子一起可形成杂环基或杂芳基；且
各R8为直接的键或直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基 链或直链或支链的亚炔基链；且
各R9为直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基链或直链或 支链的亚炔基链。
另一实施方案涉及为上述通式(Ia)化合物的通式(I)化合物，其中：
j为0且k为1；
Q为-O-；
A为C(R3a)；
B为C(R3b)；
E为N；
D为C(R3d)；
R1为氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、芳基、环烃基、环烃基 烷基、杂芳基、杂环基、-R8-OR5、-R8-CN、-R9-P(O)(OR5)2或 -R9-O-R9-OR5；
R2a、R2b、R2c及R2d各独立选自氢、烷基、卤素、卤代烷基及杂芳 基；
R3a、R3b及R3d各独立选自氢、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基及 -R8-OR5；
或R3a和R3b与其所直接连接的碳环原子一起可形成选自杂环基的 稠合环；
各R4与R5独立选自氢、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、芳基及芳 烷基；
各R8为直接的键或直链或支链的亚烷基链；且
各R9为直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基链或直链或 支链的亚炔基链。
另一实施方案涉及为上述通式(Ia)化合物的通式(I)化合物，其中：
j为0且k为1；
Q为-O-；
A为C(R3a)；
B为C(R3b)；
E为N；
D为C(R3d)；
R1为氢或烷基；
R2a、R2b、R2c及R2d各独立选自氢、烷基、卤素、卤代烷基及杂芳 基；
R3a、R3b及R3d各独立选自氢、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基及 -R8-OR5；
各R4与R5独立选自氢、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、芳基及芳 烷基；且
各R8为直接的键或直链或支链的亚烷基链。
另一实施方案为通式(Ia)化合物，该化合物为1′-戊基螺[呋喃并 [3，2-c]吡啶-3，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮。
另一实施方案涉及为上述通式(Ia)化合物的通式(I)化合物，其中：
j及k各独立为0、1、2或3；
Q为-C(R1a)H-、-C(O)-、-O-、-S-、-N(R5)-、-CF2-、-C(O)O-、 -C(O)N(R5)-或-N(R5)C(O)-；
A为C(R3a)；
B为C(R3b)；
D为C(R3d)；
E为N→O；
R1a为氢或-OR5；
R1为氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、芳基、环烃基、环烃基 烷基、杂芳基、杂环基、-R8-OR5、-R8-CN、-R9-P(O)(OR5)2或 -R9-O-R9-OR5；
或R1为被-C(O)N(R6)R7取代的芳烷基，其中：
R6为氢、烷基、芳基或芳烷基；且
R7为氢、烷基、卤代烷基、-R9-CN、-R9-OR5、-R9-N(R4)R5、芳基、 芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳 基烷基；
或R6和R7与其所连接的氮一起形成杂环基或杂芳基；
且其中对于R6与R7，各芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂 环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基烷基可任选地被一个或多个选自 烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、-R8-CN、-R8-OR5、 杂环基及杂芳基的取代基取代；
或R1为被如下基团任选取代的芳烷基：-R8-OR5、-C(O)OR5、卤素、 卤代烷基、烷基、硝基、氰基、芳基(任选地被氰基取代)、芳烷基(任 选地被一个或多个烷基取代)、杂环基或杂芳基；
或R1为-R9-N(R10)R11、-R9-N(R12)C(O)R11、-R9-C(O)N(R12)R11或 -R9-N(R10)C(O)N(R10)R11，其中：
各R10为氢、烷基、芳基或芳烷基；
各R11为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷 基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R9-OC(O)R5、 -R9-C(O)OR5、-R9-C(O)N(R4)R5、-R9-C(O)R5、-R9-OR5或-R9-CN；
R12为氢、烷基、芳基、芳烷基或-C(O)R5；
且其中对于R10及R11，各芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、 杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基烷基可任选地被一个或多个选 自烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、硝基、-R8-CN、 -R8-OR5、-R8-C(O)R5、杂环基及杂芳基的取代基取代；
或R1为杂环基烷基或杂芳基烷基，其中杂环基烷基或杂芳基烷基 任选地被一个或多个选自烷基、卤素、卤代烷基、-R8-OR5、 -R8-C(O)OR5、芳基及芳烷基的取代基取代；
R2a、R2b、R2c及R2d各独立选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、 卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳 基、芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、 -R8-CN、-R8-N(O)2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-N＝C(R4)R5、-S(O)mR4、 -R8-C(O)R4、-C(S)R4、-C(R4)2C(O)R5、-R8-C(O)OR4、-C(S)OR4、 -R8-C(O)N(R4)R5、-C(S)N(R4)R5、-N(R5)C(O)R4、-N(R5)C(S)R4、 -N(R5)C(O)OR4、-N(R5)C(S)OR4、-N(R5)C(O)N(R4)R5、 -N(R5)C(S)N(R4)R5、-N(R5)S(O)nR4、-N(R5)S(O)nN(R4)R5、 -N(R5)C(＝NR5)N(R4)R5及-N(R5)C(＝N-CN)N(R4)R5，其中各m独立为0、 1或2，且各n独立为1或2；
且其中对R2a、R2b、R2c及R2d，各环烃基、环烃基烷基、芳基、芳 烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基烷基可任选地 被一个或多个选自如下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、 卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳 基、芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、 -R8-CN、-R8-N(O)2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(O)mR4、-R8-C(O)R4、 -R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-N(R5)C(O)R4及-N(R5)S(O)nR4，其中 各m独立为0、1或2，且各n独立为1或2；
或R2a和R2b、或R2b和R2c、或R2c和R2d与它们所直接连接的碳环原 子一起可形成选自环烃基、芳基、杂环基及杂芳基的稠合环；
R3a、R3b及R3d各独立选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、 卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳 烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R8-CN、 -R8-N(O)2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-N＝C(R4)R5、-S(O)mR4、-R8-C(O)R4、 -C(S)R4、-C(R4)2C(O)R5、-R8-C(O)OR4、-C(S)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、 -C(S)N(R4)R5、-N(R5)C(O)R4、-N(R5)C(S)R4、-N(R5)C(O)OR4、 -N(R5)C(S)OR4、-N(R5)C(O)N(R4)R5、-N(R5)C(S)N(R4)R5、 -N(R5)S(O)nR4、-N(R5)S(O)nN(R4)R5、-N(R5)C(＝NR5)N(R4)R5及 -N(R5)C(N＝C(R4)R5)N(R4)R5，其中各m独立为0、1或2，且各n独立为1 或2；
且其中对于R3a、R3b及R3d，各环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷 基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基烷基可任选地被 一个或多个选自如下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤 素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳基、 芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R8-CN、 -R8-N(O)2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(O)mR4、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、 -R8-C(O)N(R4)R5、-N(R5)C(O)R4及-N(R5)S(O)nR4，其中各m独立为0、 1或2，且各n独立为1或2；
或R3a和R3b与其所直接连接的碳环原子一起可形成选自环烃基、 杂环基、芳基或杂芳基的稠合环；
各R4与R5独立选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基烷 基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基及杂芳基；
或当R4和R5均与相同的氮原子连接时，则R4和R5与其所连接的氮 原子一起可形成杂环基或杂芳基；且
各R8为直接的键或直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基 链或直链或支链的亚炔基链；且
各R9为直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基链或直链或 支链的亚炔基链。
另一实施方案涉及为上述通式(Ia)化合物的通式(I)化合物，其中：
j为0且k为1；
Q为-C(R1a)H-、-C(O)-、-O-、-S-或-N(R5)-；
A为C(R3a)；
B为C(R3b)；
D为C(R3d)；
E为N→O；
R1a为氢或-OR5；
R1为氢、烷基、烯基、卤代烷基、芳基、环烃基、环烃基烷基、 杂芳基、杂环基、-R8-OR5、-R8-CN、-R9-P(O)(OR5)2或-R9-O-R9-OR5；
R2a、R2b、R2c及R2d各独立选自氢、烷基、烯基、烷氧基、卤素、 卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳 烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R8-CN、-R8-N(O)2、 -R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5 及-N(R5)S(O)nR4，其中n独立为1或2；
且其中对于R2a、R2b、R2c及R2d，各环烃基、环烃基烷基、芳基、 芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基烷基可任选 地被一个或多个选自如下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、 卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳 基、芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、 -R8-CN、-R8-N(O)2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(O)mR4、-R8-C(O)R4、 -R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-N(R5)C(O)R4及-N(R5)S(O)nR4，其中 各m独立为0、1或2，且各n独立为1或2
R3a、R3b及R3d各独立选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、 卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳 烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R8-CN、 -R8-N(O)2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、 -R8-C(O)N(R4)R5及-N(R5)C(O)R4；
且其中对于R3a、R3b及R3d，各环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷 基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基烷基可任选地被 一个或多个选自如下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤 素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳基、 芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R8-CN、 -R8-N(O)2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(O)mR4、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、 -R8-C(O)N(R4)R5、-N(R5)C(O)R4及-N(R5)S(O)nR4，其中各m独立为0、 1或2，且各n独立为1或2；
各R4与R5独立选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基烷 基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基及杂芳基；
或当R4和R5均与相同的氮原子连接时，则R4和R5与其所连接的氮 原子一起可形成杂环基或杂芳基；且
各R8为直接的键或直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基 链或直链或支链的亚炔基链；且
各R9为直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基链或直链或 支链的亚炔基链。
另一实施方案涉及为上述通式(Ia)化合物的通式(I)化合物，其中：
j为0且k为1；
Q为-O-；
A为C(R3a)；
B为C(R3b)；
D为C(R3d)；
E为N→O；
R1为氢、烷基、烯基或卤代烷基；
R2a、R2b、R2c及R2d各独立选自氢、烷基、烯基、烷氧基、卤素、 卤代烷基、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4及 -R8-C(O)N(R4)R5；
R3a、R3b及R3d各独立选自氢、烷基、烯基、烷氧基、卤素、卤代 烷基、卤代烷氧基、-R8-CN、-R8-N(O)2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、 -R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5及-N(R5)C(O)R4；
各R4与R5独立选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基烷 基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基及杂芳基；
或当R4和R5均与相同的氮原子连接时，则R4和R5与其所连接的氮 原子一起可形成杂环基或杂芳基；且
各R8为直接的键或直链或支链的亚烷基链。
另一实施方案为通式(Ia)化合物，该化合物为1′-戊基螺[呋喃并 [3，2-c]吡啶-3，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮5-氧化物。
另一实施方案涉及为上述通式(Ia)化合物的通式(I)化合物，其中：
j及k各独立为0、1、2或3；
Q为-C(R1a)H-、-C(O)-、-O-、-S-、-N(R5)-、-CF2-、-C(O)O-、 -C(O)N(R5)-或-N(R5)C(O)-；
A为C(R3a)；
B为C(R3b)；
D为N→O；
E为C(R3e)；
R1a为氢或-OR5；
R1为氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、芳基、环烃基、环烃基 烷基、杂芳基、杂环基、-R8-OR5、-R8-CN、-R9-P(O)(OR5)2或 -R9-O-R9-OR5；
或R1为被-C(O)N(R6)R7取代的芳烷基，其中：
R6为氢、烷基、芳基或芳烷基；且
R7为氢、烷基、卤代烷基、-R9-CN、-R9-OR5、-R9-N(R4)R5、芳基、 芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳 基烷基；
或R6和R7与其所连接的氮一起形成杂环基或杂芳基；
且其中对于R6与R7，各芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂 环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基可任选地被一个或多个选自烷基、 环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、-R8-CN、-R8-OR5、杂环基 及杂芳基的取代基取代；
或R1为被如下基团任选取代的芳烷基：-R8-OR5、-C(O)OR5、卤素、 卤代烷基、烷基、硝基、氰基、芳基(任选地被氰基取代)、芳烷基(任 选地被一个或多个烷基取代)、杂环基或杂芳基；
或R1为-R9-N(R10)R11、-R9-N(R12)C(O)R11、-R9-C(O)N(R12)R11或 -R9-N(R10)C(O)N(R10)R11，其中：
各R10为氢、烷基、芳基或芳烷基；
各R11为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷 基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R9-OC(O)R5、 -R9-C(O)OR5、-R9-C(O)N(R4)R5、-R9-C(O)R5、-R9-OR5或-R9-CN；
R12为氢、烷基、芳基、芳烷基或-C(O)R5；
且其中对于R10及R11，各芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、 杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基烷基可任选地被一个或多个选 自烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、硝基、-R8-CN、 -R8-OR5、-R8-C(O)R5、杂环基及杂芳基的取代基取代；
或R1为杂环基烷基或杂芳基烷基，其中该杂环基烷基或杂芳基烷 基任选地被一个或多个选自烷基、卤素、卤代烷基、-R8-OR5、 -R8-C(O)OR5、芳基及芳烷基的取代基取代；
R2a、R2b、R2c及R2d各独立选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、 卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳 基、芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、 -R8-CN、-R8-N(O)2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-N＝C(R4)R5、-S(O)mR4、 -R8-C(O)R4、-C(S)R4、-C(R4)2C(O)R5、-R8-C(O)OR4、-C(S)OR4、 -R8-C(O)N(R4)R5、-C(S)N(R4)R5、-N(R5)C(O)R4、-N(R5)C(S)R4、 -N(R5)C(O)OR4、-N(R5)C(S)OR4、-N(R5)C(O)N(R4)R5、 -N(R5)C(S)N(R4)R5、-N(R5)S(O)nR4、-N(R5)S(O)nN(R4)R5、 -N(R5)C(＝NR5)N(R4)R5及-N(R5)C(＝N-CN)N(R4)R5，其中各m独立为0、 1或2，且各n独立为1或2；
且其中对于R2a、R2b、R2c及R2d，各环烃基、环烃基烷基、芳基、 芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基烷基可任选 地被一个或多个选自如下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、 卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳 基、芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、 -R8-CN、-R8-N(O)2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(O)mR4、-R8-C(O)R4、 -R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-N(R5)C(O)R4及-N(R5)S(O)nR4，其中 各m独立为0、1或2，且各n独立为1或2；
或R2a和R2b、或R2b和R2c、或R2c和R2d与它们所直接连接的碳环原 子一起可形成选自环烃基、芳基、杂环基及杂芳基的稠合环；
R3a、R3b及R3d各独立选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、 卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳 烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R8-CN、 -R8-N(O)2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-N＝C(R4)R5、-S(O)mR4、-R8-C(O)R4、 -C(S)R4、-C(R4)2C(O)R5、-R8-C(O)OR4、-C(S)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、 -C(S)N(R4)R5、-N(R5)C(O)R4、-N(R5)C(S)R4、-N(R5)C(O)OR4、 -N(R5)C(S)OR4、-N(R5)C(O)N(R4)R5、-N(R5)C(S)N(R4)R5、 -N(R5)S(O)nR4、-N(R5)S(O)nN(R4)R5、-N(R5)C(＝NR5)N(R4)R5及 -N(R5)C(N＝C(R4)R5)N(R4)R5，其中各m独立为0、1或2，且各n独立为1 或2；
且其中对于R3a、R3b及R3e，各环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷 基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基烷基可任选地被 一个或多个选自如下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤 素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳基、 芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R8-CN、 -R8-N(O)2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(O)mR4、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、 -R8-C(O)N(R4)R5、-N(R5)C(O)R4及-N(R5)S(O)nR4，其中各m独立为0、 1或2，且各n独立为1或2；
或R3a和R3b与其所直接连接的碳环原子一起可形成选自环烃基、 杂环基、芳基或杂芳基的稠合环；
各R4与R5独立选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基烷 基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基及杂芳基；
或当R4和R5均与相同的氮原子连接时，则R4和R5与其所连接的氮 原子一起可形成杂环基或杂芳基；且
各R8为直接的键或直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基 链或直链或支链的亚炔基链；且
各R9为直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基链或直链或 支链的亚炔基链。
另一实施方案涉及为上述通式(Ia)化合物的通式(I)化合物，其中：
j为0且k为1；
Q为-C(R1a)H-、-O-、-S-或-N(R5)-；
A为C(R3a)；
B为C(R3b)；
D为N→O；
E为C(R3e)；
R1a为氢或-OR5；
R1为氢、烷基、烯基、卤代烷基、芳基、环烃基、环烃基烷基、 杂芳基、杂环基、-R8-OR5、-R8-CN、-R9-P(O)(OR5)2或-R9-O-R9-OR5；
或R1为杂环基烷基或杂芳基烷基，其中杂环基烷基或杂芳基烷基 是任选地被一个或多个选自烷基、卤素、卤代烷基、-R8-OR5、 -R8-C(O)OR5、芳基及芳烷基的取代基取代；
R2a、R2b、R2c及R2d各独立选自氢、烷基、烯基、烷氧基、卤素、 卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳 烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R8-CN、-R8-N(O)2、 -R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5 及-N(R5)S(O)nR4，其中n独立为1或2；
且其中对于R2a、R2b、R2c及R2d，各环烃基、环烃基烷基、芳基、 芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基烷基可任选 地被一个或多个选自如下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、 卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳 基、芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、 -R8-CN、-R8-N(O)2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(O)mR4、-R8-C(O)R4、 -R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-N(R5)C(O)R4及-N(R5)S(O)nR4，其中 各m独立为0、1或2，且各n独立为1或2；
R3a、R3b及R3e各独立选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、 卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳 烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R8-CN、 -R8-N(O)2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、 -R8-C(O)N(R4)R5及-N(R5)C(O)R4；
且其中对于R3a、R3b及R3e，各环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷 基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基烷基可任选地被 一个或多个选自如下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤 素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳基、 芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R8-CN、 -R8-N(O)2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(O)mR4、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、 -R8-C(O)N(R4)R5、-N(R5)C(O)R4及-N(R5)S(O)nR4，其中各m独立为0、 1或2，且各n独立为1或2；
各R4与R5独立选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基烷 基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基及杂芳基；
或当R4和R5均与相同的氮原子连接时，则R4和R5与其所连接的氮 原子一起可形成杂环基或杂芳基；且
各R8为直接的键或直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基 链或直链或支链的亚炔基链；且
各R9为直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基链或直链或 支链的亚炔基链。
另一实施方案涉及为上述通式(Ia)化合物的通式(I)化合物，其中：
j为0且k为1；
Q为-O-；
A为C(R3a)；
B为C(R3b)；
D为N→O；
E为C(R3e)；
R1为氢、烷基、烯基或卤代烷基；
或R1为杂芳基烷基，其中该杂环基烷基或杂芳基烷基任选地被一 个或多个选自烷基、卤素、卤代烷基、-R8-OR5、-R8-C(O)OR5的取代 基取代；
R2a、R2b、R2c及R2d各独立选自氢、烷基、烯基、烷氧基、卤素、 卤代烷基、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4及 -R8-C(O)N(R4)R5；
R3a、R3b及R3e各独立选自氢、烷基、烯基、烷氧基、卤素、卤代 烷基、卤代烷氧基、-R8-CN、-R8-N(O)2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、 -R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5及-N(R5)C(O)R4；
各R4与R5独立选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基烷 基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基及杂芳基；
或当R4和R5均与相同氮原子连接时，则R4和R5与其所连接的氮原 子一起可形成杂环基或杂芳基；且
各R8为直接的键或直链或支链的亚烷基链。
另一实施方案为通式(Ia)的化合物，该化合物为5-甲氧基 -1′-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}螺[呋喃并[3，2-b]吡啶-3，3′-吲 哚]-2′(1′H)-酮4-氧化物。
另一实施方案涉及为上述通式(Ia)化合物的通式(I)化合物，其中：
j及k各独立为0、1、2或3；
Q为-C(R1a)H-、-C(O)-、-O-、-S-、-N(R5)-、-CF2-、-C(O)O-、 -C(O)N(R5)-或-N(R5)C(O)-；
A为C(R3a)，B为C(R3b)，E为N(H)且D为C(O)；
或A为C(R3a)，B为C(R3b)，D为N(H)且E为C(O)；
R1a为氢或-OR5；
R1为氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、芳基、环烃基、环烃基 烷基、杂芳基、杂环基、-R8-OR5、-R8-CN、-R9-P(O)(OR5)2或 -R9-O-R9-OR5；
或R1为被-C(O)N(R6)R7取代的芳烷基，其中：
R6为氢、烷基、芳基或芳烷基；且
R7为氢、烷基、卤代烷基、-R9-CN、-R9-OR5、-R9-N(R4)R5、芳基、 芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳 基烷基；
或R6和R7与其所连接的氮一起形成杂环基或杂芳基；
且其中对于R6与R7，各芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、杂 环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基可任选地被一个或多个选自烷基、 环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、-R8-CN、-R8-OR5、杂环基 及杂芳基的取代基取代；
或R1为被如下基团任选取代的芳烷基：-R8-OR5、-C(O)OR5、卤素、 卤代烷基、烷基、硝基、氰基、芳基(任选地被氰基取代)、芳烷基(任 选地被一个或多个烷基取代)、杂环基或杂芳基；
或R1为-R9-N(R10)R11、-R9-N(R12)C(O)R11、-R9-C(O)N(R12)R11或 -R9-N(R10)C(O)N(R10)R11，其中：
各R10为氢、烷基、芳基或芳烷基；
各R11为氢、烷基、卤代烷基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷 基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R9-OC(O)R5、 -R9-C(O)OR5、-R9-C(O)N(R4)R5、-R9-C(O)R5、-R9-OR5或-R9-CN；
R12为氢、烷基、芳基、芳烷基或-C(O)R5；
且其中对于R10及R11，各芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烷基、 杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基烷基可任选地被一个或多个选 自烷基、环烃基、芳基、芳烷基、卤素、卤代烷基、硝基、-R8-CN、 -R8-OR5、-R8-C(O)R5、杂环基及杂芳基的取代基取代；
或R1为杂环基烷基或杂芳基烷基，其中杂环基烷基或杂芳基烷基 是任选地被一个或多个选自烷基、卤素、卤代烷基、-R8-OR5、 -R8-C(O)OR5、芳基及芳烷基的取代基取代；
R2a、R2b、R2c及R2d各独立选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、 卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳 基、芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、 -R8-CN、-R8-N(O)2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-N＝C(R4)R5、-S(O)mR4、 -R8-C(O)R4、-C(S)R4、-C(R4)2C(O)R5、-R8-C(O)OR4、-C(S)OR4、 -R8-C(O)N(R4)R5、-C(S)N(R4)R5、-N(R5)C(O)R4、-N(R5)C(S)R4、 -N(R5)C(O)OR4、-N(R5)C(S)OR4、-N(R5)C(O)N(R4)R5、 -N(R5)C(S)N(R4)R5、-N(R5)S(O)nR4、-N(R5)S(O)nN(R4)R5、 -N(R5)C(＝NR5)N(R4)R5及-N(R5)C(＝N-CN)N(R4)R5，其中各m独立为0、 1或2，且各n独立为1或2；
且其中对于R2a、R2b、R2c及R2d，各环烃基、环烃基烷基、芳基、 芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基烷基可任选 地被一个或多个选自如下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、 卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳 基、芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、 -R8-CN、-R8-N(O)2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(O)mR4、-R8-C(O)R4、 -R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-N(R5)C(O)R4及-N(R5)S(O)nR4，其中 各m独立为0、1或2，且各n独立为1或2；
或R2a和R2b、或R2b和R2c、或R2c和R2d与它们所直接连接的碳环原 子一起可形成选自环烃基、芳基、杂环基及杂芳基的稠合环；
R3a及R3b各独立选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、卤 代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷 基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R8-CN、 -R8-N(O)2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-N＝C(R4)R5、-S(O)mR4、-R8-C(O)R4、 -C(S)R4、-C(R4)2C(O)R5、-R8-C(O)OR4、-C(S)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、 -C(S)N(R4)R5、-N(R5)C(O)R4、-N(R5)C(S)R4、-N(R5)C(O)OR4、 -N(R5)C(S)OR4、-N(R5)C(O)N(R4)R5、-N(R5)C(S)N(R4)R5、 -N(R5)S(O)nR4、-N(R5)S(O)nN(R4)R5、-N(R5)C(＝NR5)N(R4)R5及 -N(R5)C(N＝C(R4)R5)N(R4)R5，其中各m独立为0、1或2，且各n独立为1 或2；
且其中对于R3a及R3b，各环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、 芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基烷基可任选地被一个 或多个选自如下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、 卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳 烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R8-CN、 -R8-N(O)2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(O)mR4、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、 -R8-C(O)N(R4)R5、-N(R5)C(O)R4及-N(R5)S(O)nR4，其中各m独立为0、 1或2，且各n独立为1或2；
或R3a和R3b与其所直接连接的碳环原子一起可形成选自环烃基、 杂环基、芳基或杂芳基的稠合环；
各R4与R5独立选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基烷 基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基及杂芳基；
或当R4和R5均与相同的氮原子连接时，则R4和R5与其所连接的氮 原子一起可形成杂环基或杂芳基；且
各R8为直接的键或直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基 链或直链或支链的亚炔基链；且
各R9为直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基链或直链或 支链的亚炔基链。
另一实施方案涉及为上述通式(Ia)化合物的通式(I)化合物，其中：
j为0且k为1；
Q为-C(R1a)H-、-O-、-S-或-N(R5)-；
A为C(R3a)，B为C(R3b)，E为N(H)且D为C(O)；
或A为C(R3a)，B为C(R3b)，D为N(H)且E为C(O)；
R1a为氢或-OR5；
R1为氢、烷基、烯基、卤代烷基、芳基、环烃基、环烃基烷基、 杂芳基、杂环基、-R8-OR5、-R8-CN、-R9-P(O)(OR5)2或-R9-O-R9-OR5；
R2a、R2b、R2c及R2d各独立选自氢、烷基、烯基、烷氧基、卤素、 卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳 烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R8-CN、-R8-N(O)2、 -R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5 及-N(R5)S(O)nR4，其中n独立为1或2；
且其中对于R2a、R2b、R2c及R2d，各环烃基、环烃基烷基、芳基、 芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基烷基可任选 地被一个或多个选自如下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、 卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳 基、芳烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、 -R8-CN、-R8-N(O)2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(O)mR4、-R8-C(O)R4、 -R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5、-N(R5)C(O)R4及-N(R5)S(O)nR4，其中 各m独立为0、1或2，且各n独立为1或2；
R3a及R3b各独立选自氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、卤 代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷 基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R8-CN、 -R8-N(O)2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、 -R8-C(O)N(R4)R5及-N(R5)C(O)R4；
且其中对于R3a及R3b，各环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、 芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基及杂芳基烷基可任选地被一个 或多个选自如下的取代基取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、 卤代烷基、卤代烯基、卤代烷氧基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳 烷基、芳烯基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R8-CN、 -R8-N(O)2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-S(O)mR4、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、 -R8-C(O)N(R4)R5、-N(R5)C(O)R4及-N(R5)S(O)nR4，其中各m独立为0、 1或2，且各n独立为1或2；
各R4与R5独立选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基烷 基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基及杂芳基；
或当R4和R5均与相同的氮原子连接时，则R4和R5与其所连接的氮 原子一起可形成杂环基或杂芳基；且
各R8为直接的键或直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基 链或直链或支链的亚炔基链；且
各R9为直链或支链的亚烷基链、直链或支链的亚烯基链或直链或 支链的亚炔基链。
另一实施方案涉及为上述通式(Ia)化合物的通式(I)化合物，其中：
j为0且k为1；
Q为-O-；
A为C(R3a)，B为C(R3b)，E为N(H)且D为C(O)；
或A为C(R3a)，B为C(R3b)，D为N(H)且E为C(O)；
R1为氢、烷基、烯基或卤代烷基；
R2a、R2b、R2c及R2d各独立选自氢、烷基、烯基、烷氧基、卤素、 卤代烷基、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4及 -R8-C(O)N(R4)R5；
R3a、R3b及R3e各独立选自氢、烷基、烯基、烷氧基、卤素、卤代 烷基、卤代烷氧基、-R8-CN、-R8-N(O)2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、 -R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5及-N(R5)C(O)R4；
各R4与R5独立选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基烷 基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基及杂芳基；
或当R4和R5均与相同的氮原子连接时，则R4和R5与其所连接的氮 原子一起可形成杂环基或杂芳基；且
各R8为直接的键或直链或支链的亚烷基链。
另一实施方案涉及为上述通式(Ia)化合物的通式(I)化合物，其中：
j为0且k为1；
Q为-O-；
A为C(R3a)，B为C(R3b)，E为N(H)且D为C(O)；
R1为氢、烷基、烯基或卤代烷基；
R2a、R2b、R2c及R2d各独立选自氢、烷基、烯基、烷氧基、卤素、 卤代烷基、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4及 -R8-C(O)N(R4)R5；
R3a、R3b及R3e各独立选自氢、烷基、烯基、烷氧基、卤素、卤代 烷基、卤代烷氧基、-R8-CN、-R8-N(O)2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、 -R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5及-N(R5)C(O)R4；
各R4与R5独立选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基烷 基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基及杂芳基；
或当R4和R5均与相同的氮原子连接时，则R4和R5与其所连接的氮 原子一起可形成杂环基或杂芳基；且
各R8为直接的键或直链或支链的亚烷基链。
另一实施方案为通式(Ia)的化合物，该化合物为1′-戊基螺[呋喃并 [3，2-c]吡啶-3，3′-吲哚]-2′，4(1′H，5H)-二酮。
另一实施方案涉及为上述通式(Ia)化合物的通式(I)化合物，其中：
j为0且k为1；
Q为-O-；
A为C(R3a)，B为C(R3b)，D为N(H)且E为C(O)；
R1为氢、烷基、烯基或卤代烷基；
R2a、R2b、R2c及R2d各独立选自氢、烷基、烯基、烷氧基、卤素、 卤代烷基、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、-R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4及 -R8-C(O)N(R4)R5；
R3a、R3b及R3e各独立选自氢、烷基、烯基、烷氧基、卤素、卤代 烷基、卤代烷氧基、-R8-CN、-R8-N(O)2、-R8-OR5、-R8-N(R4)R5、 -R8-C(O)R4、-R8-C(O)OR4、-R8-C(O)N(R4)R5及-N(R5)C(O)R4；
各R4与R5独立选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基烷 基、环烃基、环烃基烷基、芳基、芳烷基、杂环基及杂芳基；
或当R4和R5均与相同的氮原子连接时，则R4和R5与其所连接的氮 原子一起可形成杂环基或杂芳基；且
各R8为直接的键或直链或支链的亚烷基链。
另一实施方案为通式(Ia)的化合物，该化合物为1′-{[5-(三氟甲 基)-2-呋喃基]甲基}螺[呋喃并[3，2-c]吡啶-3，3′-吲哚]-2′，5(1′H，4H)-二酮。
k、j、m、R1、R2a、R2b、R2c、R2d及X的实施方案就通式(I)化合物， 其中为杂环基而言与前文关于通式(Ia)化合物所述的k、j、m、R1、 R2a、R2b、R2c、R2d及X的实施方案相同。
应理解上述通式(Ia)化合物的任何实施方案及本文关于上述通式 (Ia)化合物中的R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R3a、R3b、R3c、R3d、A、B、 D及E基团所述的j、k、m或任何特定取代基均可独立地与其它实施方 案和/或本文关于通式(Ia)化合物中的R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R3a、R3b、 R3c、R3d、A、B、D及E基团所述的任何j、k、m或任何特定的取代基 组合，形成未在上文具体陈述的本发明的实施方案。另外，对于在特 别实施方案和/或权利要求中的任何特定的R基团或A、B、D或E基团 所列举的一系列取代基的情况中，应了解可从该特别的实施方案和/ 或权利要求中删除各单独的取代基，且认为剩余列举的取代基可在本 发明中被提出。
本发明另一实施方案为治疗、预防或减轻哺乳动物，优选为人的 疾病或疾病状态的方法，其中该疾病或疾病状态选自疼痛、抑郁、心 血管疾病、呼吸性疾病及精神性疾病，以及其组合，且其中该方法包 括对有需要的哺乳动物给予治疗有效量的上述本发明化合物、其立体 异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物、或其药物可接受的盐、 N-氧化物、溶剂化物或前药，或包含治疗有效量的上述的本发明化合 物、其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物、或其药物 可接受的盐、N-氧化物、溶剂化物或前药以及药物可接受的赋形剂的 药物组合物。
该实施方案的一个实施方案为其中所述疾病或疾病状态选自下神 经病理性疼痛、炎性疼痛、内脏性疼痛、癌症疼痛、化疗的疼痛、创 伤疼痛、手术疼痛、术后疼痛、分娩疼痛、阵痛、神经源性膀胱、溃 疡性结肠炎、慢性疼痛、持续性疼痛、外周介导的疼痛、中枢介导的 疼痛、慢性头痛、偏头痛、窦性头痛、紧张性头痛、幻肢痛、外周神 经损伤及其组合。
该实施方案的另一实施方案为其中所述疾病或疾病状态选自与 HIV相关的疼痛、HIV治疗所引发的神经病、三叉神经痛、疱疹后神经 痛、eudynia、热敏感性、tosarcoidosis、肠易激综合征、克罗恩氏病、 与多发性硬化(MS)相关的疼痛、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、糖尿病神 经病变、外周神经病变、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、动脉 粥样硬化、阵发性肌张力障碍、肌无力综合征、肌强直、恶性高热、 囊性纤维变性、假性醛固酮增多症、横纹肌溶解症、甲状腺功能减退 症、双相抑郁症、焦虑、精神分裂症、钠通道毒素相关疾病、家族性 红斑性肢痛症、原发性红斑性肢痛症、家族性直肠疼痛、癌症、癫痫、 局部性强直发作与全身性强直发作、下肢不宁综合征、心律失常、纤 维肌痛、在由卒中或神经创伤造成的缺血性状态下的神经保护、快速 性心律失常、心房纤维颤动及心室纤维颤动。
本发明另一实施方案为通过抑制哺乳动物中经过电压依赖性钠通 道的离子通量来治疗哺乳动物的，优选为人的疼痛的方法，其中该方 法包括对有需要的哺乳动物给予治疗有效量的上述本发明化合物、其 立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物、或其药物可接受 的盐、N-氧化物、溶剂化物或前药，或包含治疗有效量的上述本发明 化合物、其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物、或其 药物可接受的盐、N-氧化物、溶剂化物或前药及药物可接受的赋形剂 的药物组合物。
本发明另一实施方案为治疗或预防哺乳动物的，优选为人的高胆 固醇血症的方法，其中该方法包括对有需要的哺乳动物给予治疗有效 量的上述本发明化合物、其立体异构体、对映异构体、互变异构体或 其混合物、或其药物可接受的盐、N-氧化物、溶剂化物或前药，或包 含治疗有效量的上述本发明化合物、其立体异构体、对映异构体、互 变异构体或其混合物、或其药物可接受的盐、N-氧化物、溶剂化物或 前药及药物可接受的赋形剂的药物组合物。
本发明另一实施方案为治疗或预防哺乳动物的、优选为人的良性 前列腺增生的方法，其中该方法包括对有需要的哺乳动物给予治疗有 效量的上述本发明化合物、其立体异构体、对映异构体、互变异构体 或其混合物、或其药物可接受的盐、N-氧化物、溶剂化物或前药，或 包含治疗有效量的上述本发明化合物、其立体异构体、对映异构体、 互变异构体或其混合物、或其药物可接受的盐、N-氧化物、溶剂化物 或前药及药物可接受的赋形剂的药物组合物。
本发明另一实施方案为治疗或预防哺乳动物的、优选为人的瘙痒 症的方法，其中该方法包括对有需要的哺乳动物给予治疗有效量的上 述本发明化合物、其立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合 物、或其药物可接受的盐、N-氧化物、溶剂化物或前药，或包含治疗 有效量的上述本发明化合物、其立体异构体、对映异构体、互变异构 体或其混合物、或其药物可接受的盐、N-氧化物、溶剂化物或前药及 药物可接受的赋形剂的药物组合物。
本发明另一实施方案为治疗或预防哺乳动物的、优选为人的癌症 的方法，其中该方法包括对有需要的哺乳动物给予治疗有效量的上述 本发明化合物、其立体异构体、对映异构体、其互变异构体或其混合 物、或其药物可接受的盐、N-氧化物、溶剂化物或前药，或包含治疗 有效量的上述本发明化合物、其立体异构体、对映异构体、其互变异 构体或其混合物，或其药物可接受的盐、N-氧化物、溶剂化物或前药 及药物可接受的赋形剂的药物组合物。
本发明另一实施方案为降低哺乳动物细胞中经过电压依赖性钠通 道的离子通量的方法，其中该方法包括使细胞与上述本发明化合物、 其立体异构体、对映异构体、其互变异构体或其混合物、或其药物可 接受的盐、N-氧化物、溶剂化物或前药接触。
本发明化合物的特定实施方案详述于下列通式(I)化合物的制备 中。
本发明化合物的应用及测试
本发明化合物在哺乳动物中、尤其是人中可调节，优选抑制经过 电压依赖性钠通道的离子通量。任何该调节，无论其为部分或完全抑 制或防止离子通量，在本文中有时被称为“阻断”且相应化合物被称 为“阻断剂”。一般而言，本发明化合物向下调节钠通道的活性、通过 阻止钠通道活性，如离子通量来抑制钠通道的电压依赖性活性、和/ 或降低或阻止钠离子通量跨过细胞膜。
本发明化合物抑制经过电压依赖性钠通道的离子通量。该化合物 优选为钠通道的状态或频率依赖性调节剂，其对静息/关闭状态具有低 亲和力而对失活状态具有高亲和力。这些化合物同样可与位于通道的 钠传导孔隙的内腔中的重叠位点相互作用(Cestèle，S.，et al.，op.cit)。 这些化合物还同样可与在内腔外部的位点相互作用，且对于经过通道 孔隙的钠离子传导具有变构效应。
任何这些结果最终可能是由这些化合物所提供的整体治疗效益的 原因。
因此，本发明化合物为钠通道阻断剂且因此可用于治疗哺乳动物 的、优选为人的及其它有机体的疾病或疾病状态，包括异常的电压依 赖性钠通道生物活性造成的，或可通调节电压依赖性钠通道生物活性 而被改善的所有人类疾病及疾病状态。
如本文中定义，钠通道介导的疾病或疾病状态是指在调节钠通道 时会被改善的哺乳动物的、优选为人的疾病或疾病状态，其包括但不 限于疼痛，中枢神经疾病状态，如癫痫、焦虑、抑郁及双相疾病；心 血管疾病状态，如心律失常、心房纤维颤动及心室纤维颤动；神经肌 肉疾病状态，如下肢不宁综合征与肌肉麻痹或破伤风；抗卒中、神经 创伤及多发性硬化的神经保护作用；及通道病，如红斑性肢痛与家族 性直肠疼痛综合征。
因此本发明涉及化合物、药物组合物及使用所述化合物及药物组 合物用于治疗哺乳动物的、优选为人的钠通道介导的疾病的方法，疾 病优选地涉及：疼痛，中枢神经疾病状态，如癫痫、焦虑、抑郁及双 相疾病；心血管疾病状态，如心律失常、心房纤维颤动及心室纤维颤 动；神经肌肉疾病状态，如下肢不宁综合征与肌肉麻痹或破伤风；抗 卒中、神经创伤及多发性硬化的神经保护作用；及通道病，如红斑性 肢痛与家族性直肠疼痛综合征，该方法是通过对需要该治疗的哺乳动 物、优选为人给予治疗有效量的钠通道阻断剂调剂剂，尤其是抑制剂。
因此，本发明提供治疗哺乳动物或预防哺乳动物发展为钠通道介 导的疾病，尤其是疼痛方法，该方法包括对有需要的哺乳动物给予治 疗有效量的本发明化合物或包含治疗有效量的本发明化合物的药物组 合物，其中该化合物调节一种或多种电压依赖性钠通道的活性。
本发明化合物在调节，尤其是抑制钠通道离子通量方面的一般价 值可使用下文在生物学测定部分中描述的测定方法确定。或者，该化 合物在治疗人的疾病状态及疾病的一般价值可在用于证明化合物对治 疗疼痛的功效的行业标准动物模型中建立，人神经病理性疼痛疾病状 态的动物模型已被被开发出，该模型在持续一段时间后导致可以通过 感觉试验评估的再现的感觉缺陷(异常性疼痛、痛觉过敏及自发性疼 痛)。通过建立存在的机械、化学及温度诱导的异常性疼痛及痛觉过敏 的程度，可以模拟在人中观察的数种病理生理疾病状态以允许评估药 物疗法。
在外周神经损伤的老鼠模型中，受损神经中的异位活性与疼痛的 行为迹象对应。在这些模型中，钠通道阻断剂及局部麻醉剂利多卡因 的静脉内给药可在不影响一般行为及运动功能的浓度下抑制异位活性 且使触觉异常性疼痛逆转(Mao，J.and Chen，L.L，Pain(2000)，87：7-17)。 在这些大鼠模型中，有效剂量效力的allimetric标度转换成与对人显示 有效的剂量相类似的剂量(Tanelian，D.L.and Brose，W.G.， Anesthesiology(1991)，74(5)：949-951)。另外，以皮肤贴片 形式使用的利多卡因，为目前FDA认可的用于疱疹后神经痛的治疗 (Devers，A.and Glaler，B.S.，Xlin.J.Pain(2000)，16(3)：205-8)。
钠通道调节的疾病或疾病状态还包括与HIV相关的疼痛、HIV治疗 所引致的神经病、三叉神经痛、舌咽神经痛、转移性浸润继发的神经 病、痛性肥胖症、丘脑损伤、高血压、自身免疫性疾病、哮喘、药物 成瘾(例如鸦片制剂、苯并二氮杂安非他明、可卡因、酒精、丁烷 吸入)、阿耳兹海默病、痴呆症、与年龄相关的记忆损伤、科尔萨科夫 综合征、再狭窄、泌尿功能障碍、失禁、帕金森病、脑血管缺血、神 经症、胃肠疾病、镰状细胞贫血、移植排异、心力衰竭、心肌梗塞、 再灌注损伤、间歇性跛行、心绞痛、惊厥、呼吸系统病症、大脑或心 肌缺血、长期-QT综合征、儿茶酚胺能多型性心室心动过速、眼科疾病、 痉挛、痉挛性截瘫、肌病、重症肌无力、先天性副肌强直、高血钾性 周期性麻痹、低血钾性周期性麻痹、秃发、焦虑病、精神病、躁狂、 妄想狂、季节性情感障碍、惊恐性障碍、强迫性障碍(OCD)、恐怖症、 孤独症、Aspergers综合征、雷特氏综合征、崩溃病症、注意力缺陷障 碍、攻击性、冲动控制障碍、血栓症、子痫前期、充血性心力衰竭、 心脏骤停、Freidrich氏共济失调症、脊髓与小脑性共济失调症、脊髓 病、神经根病、系统性红斑狼疮、肉芽肿病、橄榄-桥脑-小脑萎缩、 脊髓小脑性共济失调症、发作性共济失调症、肌纤维颤搐、进行性苍 白球萎缩、进行性核上麻痹与痉挛、创伤性脑损伤、脑水肿、脑积水 损伤、脊髓损伤、神经性厌食症、易饿病、Prader-Willi综合征、肥胖 症、视神经炎、白内障、视网膜出血、缺血性视网膜病变、视网膜色 素变性、急性与慢性青光眼、黄斑病变、视网膜动脉阻塞、舞蹈病、 亨廷顿氏舞蹈症、脑水肿、直肠炎、疱疹后神经痛、eudynia、热敏感 性、结节病、肠易激综合征、抽动-秽语综合征、莱-尼氏综合症、 Brugado综合征、Liddle综合征、克罗恩氏病、多发性硬化及与多发性 硬化(MS)相关的疼痛、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、弥漫性硬化、糖尿 病神经病变、外周神经病变、腓骨肌萎缩综合征、关节炎、类风湿性 关节炎、骨关节炎、软骨钙质沉着病、动脉粥样硬化、阵发性肌张力 障碍、肌无力综合征、肌强直、强直性肌营养不良、肌营养不良、恶 性高热、囊性纤维化、假性醛固酮增多症、横纹肌溶解症、心理障碍、 甲状腺功能减退症、双相抑郁、焦虑、精神分裂症、钠通道毒素相关 的疾病、家族性红斑性肢痛、原发性红斑性肢痛、直肠疼痛、癌症、 癫痫、局部性强直发作与全身性强直发作、发热性发作、失神发作(癫 痫小发作)、肌阵挛发作、失张力发作、阵挛发作、林-戈综合征、 West综合征(婴儿痉挛)、多重耐药发作、发作预防(抗癫痫发作)、家族 性地中海发热综合征、痛风、下肢不宁综合征、心律失常、纤维肌痛、 因卒中或神经创伤所造成的缺血性状态下的神经保护、快速心律失常、 心房纤维颤动与心室纤维颤动及因全身麻醉剂或局部麻醉剂。
本文中使用的术语“疼痛”是指所有种类的疼痛，且被认为包括 但不限于神经病理性疼痛、炎性疼痛、感受伤害疼痛、自发性疼痛、 神经胶质性疼痛、口面疼痛、灼痛、灼热口部综合征、躯体疼痛、内 脏疼痛、肌面疼痛、牙痛、癌症疼痛、化疗的疼痛、外伤疼痛、手术 疼痛、术后疼痛、分娩疼痛、阵痛、交感反射营养不良、臂神经丛撕 裂、神经源性膀胱、急性疼痛(例如肌骨与手术后疼痛)、慢性疼痛、 持续性疼痛、外周介导的疼痛、中枢介导的疼痛、慢性头痛、偏头痛、 家族性偏瘫偏头痛、与头痛有关的疾病状态、窦性头痛、紧张性头痛、 幻肢痛、外周神经损伤、卒中后疼痛、丘脑损伤、神经根病、HIV疼 痛、疱疹后疼痛、非心脏病胸痛、肠易激综合征及与肠疾病和消化不 良有关的疼痛，及其组合。
钠通道阻断剂具有除疼痛以外的临床用途。癫痫与心律失常经常 为钠通道阻断剂的靶标。从动物模型得到的最近证据显示钠通道阻断 剂还可在因卒中或神经创伤造成的缺血性状态下及在患有多发性硬化 症(MS)的患者中用于神经保护(Clare，J.J.et al.，op.cit.and Anger，T.et al.，op.cit.)。
本发明还涉及化合物、药物组合物及使用该化合物及药物组合物 治疗或预防诸如良性前列腺增生(BPH)、高胆固醇血症、癌症及瘙痒(瘙 痒)等疾病或疾病状态的方法。
良性前列腺增生(BPH)，也称为良性前列腺肥大，是影响老年人 的最常见的疾病之一。BPH为渐进的疾病状态，其特征为因前列腺组 织的节点放大导致尿道阻塞。BPH的结果可包括膀胱平滑肌肥大、膀 胱失代偿、急性尿潴留及增加尿道感染的发生率。
BPH具有高度的公众健康冲击且是老年男性中进行外科手术最普 遍的原因之一。已进行尝试以阐明病因及发病机制且针对该目的开发 出实验模型。自发性动物模型限于黑猩猩及狗。男性及狗的BPH具有 许多共同的特征。在两者中，BPH发展会随着年龄的增长自发性发生 且可通过早期/青春期阉割来预防。手术以外的医学可采用的方法对于 治疗BPH是极为需要且意义重大。
男性及狗的前列腺上皮过度增生均为雄性激素敏感，随着雄激素 缺失而经历委缩且当置换雄性激素时恢复上皮增生。源自前列腺的细 胞显示表现出高水平的电压门控钠通道。免疫染色研究清楚地证明前 列腺组织中关于电压门控通钠通道的证据(Prostate Cancer Prostatic Dis.2005；8(3)：266-73)。
高胆固醇血症，即升高的血胆固醇，为发展出诸如动脉粥样硬化、 冠心病、高脂血症、卒中、高胰岛素血症、高血压、肥胖、糖尿病、 心血管疾病(CVD)、心肌缺血及心脏病发作等疾病已确定的危险因子。 因此，已知降低具有高胆固醇水平的个体中的总血清胆固醇水平可降 低这些疾病的风险。降低低密度脂蛋白胆固醇尤其是预防CVD的基本 步骤。虽然有各种不同的高胆固醇血症疗法，但该技术领域中仍持续 需要并研究其它疗法。
本发明提供可用作抗高胆固醇血症剂及用于其相关疾病状态的化 合物。本发明的化合物可以各种方式作用。虽然并不希望受任何特定 作用机制的限制，但所述化合物可为酶酰基CoA：胆固醇酰基转移酶 (ACAT)的直接或间接抑制剂，胆固醇酰基转移酶导致胆固醇的酯化被 抑制及跨越小肠壁的转运。另一种可能性为本发明的化合物可为肝脏 中胆固醇生物合成的直接或间接抑制剂。本发明的某些化合物有可能 可同时作为ACAT及胆固醇生物合成的直接或间接抑制剂。
瘙痒症，一般称为瘙痒，为常见的皮肤疾病状态。虽然瘙痒症的 确切原因复杂且了解不够，但长久来已知与疼痛相互作用。尤其，认 为钠通道可能沿着神经轴索传送或传播沿着皮肤的瘙痒信号。瘙痒博 动的传送导致引发抓痒的期望或反射的不舒服感觉。
由神经生物学水平而言，认为有特定的调节剂的共有复杂性，瘙 痒与疼痛的相关神经路径及主要过程，及最近的数据证明在与疼痛及 与瘙痒有关的外周调节剂和/或受体之间有广泛的重叠(Ikoma et al.， Nature Reviews Neuroscience，7：535-547，2006)。显然，疼痛与瘙痒在外 周神经系统及中枢神经系统中具有类似的神经元敏化机制，但也呈现 出明显的差异。
例如，由抓痒引起的温和疼痛刺激对于减轻瘙痒的感觉有效。相 反，诸如类鸦片的止痛剂会产生严重的瘙痒症。疼痛及瘙痒间的拮抗 相互作用可用于探究瘙痒症疗法，且目前的研究关注在确认未来止痛 治疗及止痒治疗的共同靶标上。
本发明的化合物显示在1毫克/公斤至100毫克/公斤的口服剂量下 在数种动物模型中具有止痛作用。本发明化合物亦还用于治疗瘙痒症。
瘙痒及皮肤刺痛的类型包括但不限于：
a)银屑病瘙痒症，因血液透析造成的瘙痒、水源性(aguagenic)瘙痒 症及因皮肤病(例如接触性皮炎)、全身性疾病、神经病、心理因素或 其混合造成的瘙痒；
b)因变应性反应、昆虫叮咬、超敏感性(例如皮肤干燥、痤疮、湿 疹、银屑病)造成的瘙痒、炎性疾病状态或损伤；
c)与外阴前庭炎相关的瘙痒；及
d)因另一种治疗，例如抗生素、抗病毒及抗组胺的给药造成的皮 肤刺痛或炎性作用。
本发明的化合物还可用于治疗或预防哺乳动物的、优选为人的某 些激素敏感的癌症，如前列腺癌(腺癌)、乳癌、卵巢癌、睾丸癌、甲 状腺肿瘤形成。该电压门控钠通道已被证实在前列腺癌细胞及乳癌细 胞中表达。作为人乳癌中转移过程的整体部分，新生的Na(v)1.5发生 上调且可同时用作转移表型的新颖标记物及治疗靶标(Clin.Cancer Res.2005，Aug.1；11(15)：5381-9)。电压门控钠通道α-亚单位(尤其是 Nav1.7)的功能表达与体外前列腺癌(CaP)强烈转移潜在性有关。使用对 该钠通道α-亚单位特异的抗体，对电压门控钠通道α-亚单位免疫染色 已证明发生在前列腺组织中且相对于非-CaP患者在CaP患者中显著更 强烈(Prostate Cancer Prostatic Dis.，2005；8(3)：266-73)。
本发明的化合物还可用于治疗或预防哺乳动物的与BPH有关的症 状，例如但不限于急性尿潴留及尿道感染。
本发明化合物还可用于治疗或预防某些内分泌失衡或内分泌病， 如先天肾上腺皮质增生症、甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、骨质 疏松症、骨软化症、佝偻病、柯兴(Cushing′s)综合征、康氏(Conn′s)综 合征、醛固酮增多症、性腺功能减退、性腺功能亢进、不孕、受孕率 及糖尿病。
本发明可易于提供多种不同方式，以确认可用作治疗剂的钠通道 调节剂。钠通道调节剂的确认可使用多种体外与体内测定方法评估， 例如，测量电流、测量膜电位、测量离子通量(例如钠或胍盐)、测量 钠浓度、测量第二信使与转录水平，及使用例如电压敏感性染料、放 射性示踪剂及膜片钳电生理学。
一种这样的实验设计涉及筛选具有调节钠通道活性的能力的化学试 剂，从而确认其作为调节剂。
Bean et a1.，J.General Physiology(1983)，83：613-642与Leuwer，M.et al.，Br.J.Pharmacol(2004)，141(1)：47-54中所述的典型测定方法使用膜片 钳技术，以研究通道的行为。这样的技术对本领域技术人员是已知的， 且可使用现行技术将其发展为低通量或中等通量测定，以评估化合物其 调节钠通道行为的能力。
使用已知钠通道毒素，如河豚毒素、α-蝎毒素、乌头碱、BTX等的竞 争性结合测定可适用于鉴别对特定的钠通道具有高选择性的潜在治疗 剂。在这些结合测定中使用BTX是公知的，且在McNeal，E.T.et al.，J.Med. Chem.(1985)，28(3)：381-8与Creveling，C.R.et al.，Methods in Neuroscience(神经科学上的方法)，Vol.8：Neurotoxins(神经毒素)(Conn PM Ed)(1992)，pp.25-37，Academic Press，New York中进行了描述。
这些测定可在天然的内源性环境或重组环境中的表达所关注的通道 的细胞或者细胞或组织提取物中实施。可使用的测定包括平板测定，其 通过测量替代标记物如14C-胍的流入量而测量Na+流入量，或使用荧光染 料，如基于FRET的染料，和其它荧光测定方法或采用放射性标记的乌头 碱、BTX、TTX或STX的放射性标记结合测定方法来测定细胞去极化作用。 更直接的测量可以通过使用手动或自动化电生理学系统来实施。在下文 的生物学测定部分中更详细地解释了胍流入量测定。
处理待测化合物的通量(throughput)是选择待使用的筛选测定方法时 的一项重要考虑。在某些策略中需要检测数十万种化合物，不期望使用 低通量方式。但在其它情况中，低通量可令人满意地鉴别有限数量的化 合物间的重要差异。经常必须结合不同类型的测定，以鉴别特定钠通道 调节化合物。
使用膜片钳技术的电生理学测定被公认为详细表征钠通道化合物相 互作用的黄金标准，并在Bean et al.，op.cit.与Leuwer，M.et al.，op.cit.中进 行了描述。存在手动的低通量筛选(LTS)方法，其每天可比较2-10个化合 物；最近开发的系统允许以每天20-50个膜片(即化合物)进行自动化中等 通量筛选(MTS)；及来自分子装置公司(Sunnyvale，CA)的技术允许以每天 1000-3000个膜片(即化合物)进行自动化高通量筛选(HTS)。
一种自动化膜片钳系统利用平面电极技术以加速药物发现的速度。 平面电极能够达到高电阻的、细胞贴附式封闭，及其后的可与常规记录 相比的稳定的低噪声全细胞记录。适合的仪器为PatchXpress 7000A(Axon Instruments Inc，Union City，CA)。包括粘附的细胞以及在悬浮液中自发生 长的细胞在内的多种细胞系和培养技术根据提供封闭成功率和稳定性分 级。稳定表达高水平的相关钠离子通道的无限增殖化细胞(如HEK与CHO) 适于在高密度悬浮培养中。
可选择其它测定，其允许研究者鉴别阻断通道的特定状态的化合物， 如开启状态、关闭状态或静息状态，或阻断从开启至关闭、关闭至静息 或静息至开启的转换的化合物。本领域技术人员通常熟悉这些测定。
也可采用结合测定，但这些只具有有限的功能性价值与信息量。设 计包括基于传统放射性滤器的结合检测，或购自Evotec OAI公司集团 (Hamburg，Germany)的基于共焦的荧光系统，此两者均为HTS。
还可使用放射性通量测定。在该测定中，通道被藜芦定(veratridine) 或乌头碱刺激而开启，并用毒素保持在稳定开启状态，并通过其防止离 子流入的能力来鉴别通道阻断剂。该测定可使用放射性22[Na]与14[C]胍盐 离子作为示踪剂。在活细胞中的FlashPlate&Cytostar-T平板避免分离步骤 且适用于HTS。闪烁平板技术也已将此方法进展至适用于HTS。由于该测 定的功能性方面，所以信息量合理地良好。
还一种方式使用FLIPR系统膜电位试剂盒(HTS)测量膜电位的再分 布，该试剂盒可购自分子动态学(Molecular Dynamics)(Amersham Biosciences的一个部门，Piscataway，NJ)。该方法被限于缓慢的膜电位变 化。化合物的荧光背景可产生某些问题。测试化合物还可直接影响细胞 膜的流动性，并导致细胞内染料浓度的增加。尽管如此，由于测定的功 能性方面，所以信息量合理地良好。
可使用钠染料测量钠离子流入通过通道的速率或数量。这类测定提 供了关于潜在的通道阻断剂的极高信息量。该测定为功能性的，且直接 测量Na+流入量。CoroNa红(Coro Red)、SBFI和/或钠绿(sodium green)(Molecular Probes，Inc.Eugene OR)可用于测量Na流入量；全部均为 Na响应性染料。其可与FLIPR仪器联合使用。这些染料在筛选中的应用 以前没有在文献中描述。钙染料在此方式中也具有潜力。
在另一种测定中，基于FRET的电压传感器用于测量测试化合物直接 阻断Na流入的能力。可市购的HTS系统包括VIPRTM II FRET系统(Aurora Biosciences Corporation，San Diego，CA，Vertex医药公司的一个部门)，其可 结合FRET染料使用，所述染料也可购自Aurora Biosciences。该测定方法 测量对电压变化的亚秒响应。无需通道功能调节剂。该测定方法测量去 极化和超极化，并提供用于量化的电压百分比输出(ratiometric output)。该 测定的稍微较不昂贵的MTS版本采用FLEXstationTM(分子装置公司)与 购自Aurora生物科学的FRET染料相结合。测试本文中所公开的化合物的 其它方法也是本领域技术人员易于知道并获得的。
这些结果提供测试化合物与钠通道之间的构效关系(SAR)的分析基 础。测试化合物的核结构上的某些取代基倾向于提供更有效的抑制化合 物。SAR分析是本领域技术人员目前采用的鉴别作为治疗剂使用的本发 明化合物的优选实施方案的工具之一。
然后将如此鉴别的调节剂在多种体内模型中测试，以确定其是否会 缓解疼痛，尤其是慢性疼痛或缓解其它疾病状态，诸如心律失常和癫痫、 良性前列腺增生(BHP)、高胆固醇血症、癌症和瘙痒症(瘙痒)等，并具有 最少的不良作用。下文在生物学测定部分中描述的测定可用于评估本发 明化合物的生物学活性。
通常，本发明的成功的治疗剂将符合部分或全部下列标准。口服 利用率应为20％或高于20％。动物模型功效低于约0.1微克至约100毫克 /公斤体重且目标人剂量为0.1微克至约100毫克/公斤体重，虽然也可接 受在此范围外的剂量(“毫克/公斤”是指给药的个体的每公斤身体质 量的化合物毫克数)。治疗指数(或中毒剂量对治疗剂量的比例)应大于 100。效力(当由IC50值表示)应小于10μM，优选小于1μM且最优选小 于50nM。IC50(“抑制浓度-50％”)为在本发明的测定方法中，在特定 时期内，为对经过钠通道的离子通量实现50％抑制作用而需要的化合 物量的测量值。在胍流入量测定中，本发明化合物已证实IC-50范围低 于纳摩尔浓度至低于10微摩尔浓度。
在本发明的另一种用途中，本发明化合物可作为用于比较目的的 示例性试剂用于体外或体内研究，以发现其它还可用于治疗或预防本 文中所公开的各种疾病的化合物。
本发明另一方面涉及在生物试样或哺乳动物中，优选为人中抑制 NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8 或NaV1.9活性的方法，此方法包括对哺乳动物，优选为人，给予通式I 化合物或包含该化合物的组合物，或使该生物试样与其接触。本文中 使用的术语“生物试样”包括但不限于细胞培养物或其提取物；得自 哺乳动物或其提取物的活组织检查物质；及血液、唾液、尿液、粪便、 精液、眼泪或其它体液或其提取物。
对生物试样中NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、 NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9活性的抑制可用于本领域技术人员已知的各种 目的。这些目的的实例包括但不限于生物学与病理学现象中的钠离子 通道的研究；及新颖的钠离子通道抑制剂的比较评估。
发明概述中所述的本发明化合物、其立体异构体、对映异构体、 其互变异构体或其混合物、或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药， 和/或包含药物可接受的赋形剂及发明内概中所述的一种或多种本发 明化合物、其立体异构体、对映异构体、其互变异构体或其混合物、 或其药物可接受的盐、N-氧化物、溶剂化物或前药的本文所述药物组 合物可用于制备用于治疗哺乳动物的钠通道介导的疾病或疾病状态的 药物。
本发明的药物组合物及给药
本发明还涉及含有本文所公开的本发明化合物的药物组合物。在 一实施方案中，本发明涉及组合物，其包含存在于药物可接受的载体、 赋形剂或稀释剂中的本发明化合物，化合物的量为当给予动物，优选 为哺乳动物，最优选人类患者时，其量可有效调节，优选抑制经过电 压依赖性钠通道的离子通量以治疗钠通道介导的疾病，如疼痛。
以纯的形式或以适宜的药物组合物形式的本发明化合物或其药物 可接受的盐的给药可通过提供类似用途的药剂的任何可接受给药模式 来进行。本发明的药物组合物可通过将本发明的化合物与适宜的药物 可接受的载剂、稀释剂或赋形剂组合而制备，且可配制成固态、半固 态、液态或气态制剂，如片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、膏剂、溶液剂、 栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶。给予此药物组合物 的典型途径包括但不限于口服、局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、 直肠、阴道及鼻内。本文所用的术语肠胃外包括皮下注射、静脉内、 肌内、胸内注射或输注技术。本发明的药物组合物被配制因而使其中 所含的活性成分在对患者给予组合物时为生物可利用的。给予个体或 患者的组合物可采取一个或多个剂量单位的形式，其中例如片剂可为 单一剂量单位，且气溶胶形式的本发明化合物的容器可装填多个剂量 单位。制备这类剂型的实际方法为本领域技术人员所已知或了解，例 如参见The Science and Practice of Pharmacy(制药科学与实践)，20th Edition(Philadelphia College of Pharmacy and Science，2000)。待给药的 组合物在任何情况下含有治疗有效量的本发明化合物或其药物可接受 的盐，以根据本发明的教导治疗所关注的疾病或疾病状态。
可用于此处的药物组合物还含有药物可接受的载体，包括任何适 当的稀释剂或赋形剂，其包含任何本身不会诱导产生对接受该组合物 的个体有害的抗体的药剂，并且其可以被给药而不会有不适当的毒性。 药物可接受的载体包括但不限于液体，例如水、盐水、甘油及乙醇等。 药物可接受的载体、稀释剂及其它赋形剂的充分讨论参见 REMINGTON′S PHARMACEUTICAL SCIENCES(雷明顿药物科学) (Mack Pub.Co.，N.J，现行版本)。
本发明的药物组合物可为固体或液体形式。在一方面，载体为微 粒，因而使组合物为例如片剂或粉剂形式。载体可为液体，使组合物 为例如口服糖浆、可注射的液体或可以用于例如吸入给药的气溶胶。
当旨在口服给药时，药物组合物优选为固体或液体形式，其中半- 固体、半-液体、混悬液及凝胶形式包括在本文中视为固体或液体形式 的范围中。
作为用于口服给药的固体组合物，可将药物组合物配制成粉剂、 颗粒剂、压制的片剂、丸剂、胶囊、咀嚼胶、薄片或类似形式。该固 体组合物通常含有一种或多种惰性稀释剂或可食用载体。另外，可含 有下列的一种或多种：粘合剂，如羧甲基纤维素、乙基纤维素、微晶 纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，如淀粉、乳糖或糊精；崩解剂，如 藻酸、藻酸钠、Primogel、玉米淀粉等；润滑剂，如硬脂酸镁或Sterotex； 助流剂，如胶体二氧化硅；甜味剂，如蔗糖或糖精；矫味剂，如薄荷、 水杨酸甲酯或橙调味剂；及着色剂。
当药物组合物为胶囊形式，例如明胶胶囊，则除上述类型的物质 外还可含有液态载体，如聚乙二醇或油。
药物组合物可为液体形式，例如酏剂、糖浆、溶液、乳液或混悬 液。液体举两个实例可为口服给药用的或经注射输送用的。当口服给 药时，优选的组合物除本化合物以外还含有一种或多种甜味剂、防腐 剂、染料/着色剂及味道提升。旨在注射给药的组合物中，可包括一种 或多种表面活性剂、防腐剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、缓冲剂、稳 定剂及等渗剂。
本发明的液体药物组合物，不管是溶液、混悬液或其它类似的形 式，均可包括一种或多种下列佐剂：灭菌的稀释剂，如注射用水、盐 水溶液，优选生理盐水，Ringer′s溶液，等渗氯化钠，可用作溶剂或悬 浮介质的固定油，如合成甘油单酯或甘油二酯，聚乙二醇，甘油，丙 二醇或其它溶剂；抗菌剂，如苄醇或羟苯甲酸甲酯；抗氧化剂，如抗 坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸；缓冲剂，如乙酸盐、 柠檬酸盐或磷酸盐及调节渗透压的试剂，如氯化钠或右旋糖。肠胃外 的制剂可装在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量药瓶 中。生理食盐水为优选的佐剂。可注射的药物组合物优选为灭菌的。
旨在肠胃外或口服给药的本发明的液体药物组合物应含有一定量 的本发明化合物，使得可获得合适的剂量。通常，该量为在组合物中 本发明化合物为至少0.01％。当旨在口服给药时，该量可在该组合物的 重量的0.1％至约70％之间变化。优选的口服药物组合物含有约4％至约 50％的本发明化合物。本发明的优选的药物组合物及制剂被制备为使 得稀释前，肠胃外剂量单位含有0.01重量％至10重量％的化合物。
本发明的药物组合物可用于局部给药，该情况下的载体可适当地 包括溶液、乳液、软膏或凝胶基质。该基质可例如包含一种或多种下 列成分：凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蜡、矿物油、稀释剂，如水 及醇，及乳化剂及稳定剂。用于局部给药的药物组合物中可含有增稠 剂。如果旨在经皮给药，则该组合物可包括透皮贴片或离子电渗装置。 局部制剂可含有浓度为约0.1至约10％w/v(重量每单位体积)的本发明 化合物。
本发明的药物组合物可以例如栓剂的形式被直肠给药，该栓剂会 融于直肠中且释放药物。用于直肠给药的组合物可含有油质基质作为 合适的无刺激性赋形剂。该基质包括但不限于羊毛脂、可可油及聚乙 二醇。
本发明的药物组合物可包括改良固体或液体剂量单元的物理形式 的各种物质。例如，该组合物可包括形成包覆活性成分的外涂层。形 成外涂层的物质通常为惰性物质且可选自例如糖、虫胶及其它肠溶衣 剂。或者，活性成分可装入明胶胶囊中。
固体或液体形式的本发明的药物组合物可包括与本发明化合物结 合的且因此有助于化合物输送的试剂。可以该能力起作用的适宜的试 剂包括单克隆或多克隆抗体、蛋白质或脂质体。
本发明的药物组合物可以由作为气溶胶进行给药的剂量单位组 成。术语气溶胶用于表示其范围从胶体性质的系统至由加压包装组成 的系统的各种系统。输送可以通过液化或压缩气体，或通过分配活性 成分的适宜的泵系统来进行。本发明化合物的气溶胶可以单相、双相 或三相系统形式输送，以输送活性成分。气溶胶的输送包括所需的容 器、启动器、阀、次要容器等，其一起形成试剂盒。本领域技术人员 无需经繁复的实验即可确定优选的气溶胶。
本发明的药物组合物可通过制药领域内的公知方法制备。例如， 旨在注射给药的药物组合物可通过将本发明的化合物与灭菌的蒸馏水 组合来制备因而形成溶液。可添加表面活性剂以促进形成均匀溶液或 混悬液。表面活性剂为如下化合物，其与本发明化合物非共价相互作 用因而促进水性输送系统中化合物的溶解或均匀悬浮。
本发明的化合物或其药物可接受的盐是以治疗有效量被给药，该 有效量会随着各种因素而变化，包括所用特定化合物的活性；化合物 的代谢稳定性及作用时间；患者年龄、体重、一般健康状况、性别及 饮食；给药模式及时间；分泌速率；药物组合；特定疾病或疾病状态 的严重性及经历治疗的目标。通常，治疗有效的日剂量为(对70公斤的 哺乳动物而言)约0.001mg/kg(即0.07毫克)至约100mg/kg(即7.0克)；优 选治疗有效剂量为(对70公斤的哺乳动物而言)约0.01mg/kg(即7毫克) 至约50mg/kg(即3.5克)；更优选的治疗有效剂量为(对70公斤的哺乳动 物而言)约1mg/kg(即70毫克)至约25mg/kg(即1.75克)。
本文中所提供的有效剂量的范围并非意图限制而是代表优选的剂 量范围。但是，最优选剂量是针对个别个体而作调整，其是本领域所 属技术人员所了解且可决定的(例如参阅Berkow等人编著，Merck手 册，第16版，Merck公司，Rahway，N.J.，1992；Goodmanetna编著， Goodman与Cilman氏治疗学的药理学基础，第10版，Pergamon出版公 司，Elmsford，N.Y.，(2001)；Avery氏药物治疗：临床药理学与治疗学 的原理与实践，第3版，ADIS出版公司，Williams与Wilkins，Baltimore， MD.(1987)，Ebadi药理学，Little，Brown公司，Boston(1985)；Osolci al. 编著，Remington氏药物科学，第18版，Mack出版公司(Easton，PA) (1990)；Katzung，基础与临床药理学，Appleton与Lange，Norwalk，CT (1992))。
如果需要，可将每种治疗所需要的总剂量在一天期间内以多次剂量 或以单次剂量给药。一般而言，治疗从低于所述化合物的最适宜剂量 的较小剂量开始。随后，以小增量增加该剂量，直到在该情况下达到 最适宜效果为止。诊断药用化合物或组合物可单独给药或与针对该病 理学或针对该病理学的其它症状的其它诊断剂和/或药物联合给药。本 发明化合物和/或组合物给药的接受者可为任何脊椎动物，如哺乳动 物。在哺乳动物中，优选的接受者为灵长类动物(包含人、猿及猴子)、 偶蹄类动物(包括马、山羊、牛、绵羊、猪)、啮齿类动物(包括小鼠、 大鼠、家兔及仓鼠)及食肉类动物(包括猫与狗)。在鸟类中，优选的接 受者为火鸡、鸡及相同种类的其它成员。最优选的接受者为人。
对局部应用而言，优选给予有效量的本发明药物组合物至与待治 疗的外周神经元相邻的目标区域，例如皮肤表面、黏膜等。一般而言， 该量的范围为每次应用约0.0001毫克至约1克的本发明化合物，这取决 于被治疗的面积，无论其用途是否为诊断、预防或治疗、症状的严重 性及所采用的局部介质的性质。优选的局部制剂为软膏剂，其中每cc 软膏基质使用约0.001至约50毫克的活性成分。药物组合物可被配制成 经皮的组合物或经皮输送装置(“贴剂”)。这种组合物包括例如衬垫、 活性化合物储器、控制膜、内衬及接触粘合剂。此种经皮的贴剂可用 于提供连续的脉动，或按需要输送所需的本发明化合物。
本发明的组合物可通过采用本领域中公知的的程序进行配制，以 便在对患者给药后，提供活性成分的快速、持续或延迟释放。控释药 物的输送系统包含渗透泵系统与含有聚合物包被的储器或药物-聚合 物基质制剂的溶解系统。控释系统的实例显示于美国专利3,845,770与 4,326,525中，及在P.J.Kuzma等人，Regional Anesthesia 22(6)：543-551 (1997)中，通过参考的方式将其全部内容引入本文中。
本发明的组合物还可通过鼻内药物输送系统传输，以用于局部、 全身及鼻至脑部的药物疗法。本领域技术人员公知受控颗粒分散 (CPD)TM技术、传统的鼻喷雾剂瓶、吸入器或雾化器，以通过靶向嗅区 与鼻旁窦来提供药物的有效局部与全身输送。
本发明还涉及适合对女性或雌性动物给药的阴道内壳层或核的药 物输送装置。该装置可包含在聚合物基质中并被鞘(sheath)围绕的活性 药物成份，且其能够基本上以零级方式以每日为基础释放该化合物，其 类似于PCT专利WO 98/50016中所述的用以施加睾酮的装置。
目前用于眼部输送的方法包括局部给药(滴眼剂)、结膜下注射、眼 周注射、玻璃体内注射、手术植入物及离子电渗疗法(利用小电流以输 送离子化药物进入并通过身体组织)。本领域技术人员可将最适合的赋 形剂与该化合物结合，以提供安全且有效的眼内给药。
最适合途径取决于被治疗的疾病状态的性质与严重性。本领域技 术人员也熟悉确定给药方法(口腔、静脉内、吸入、皮下、直肠等)、剂 型、合适的药物赋形剂及与化合物输送至有需要的个体有关的其它事 项。
联合疗法
本发明化合物可与一种或多种其它本发明化合物或一种或多种其 它治疗剂联合或作为其任何组合使用，以治疗钠通道介导的疾病与疾 病状态。例如，本发明的化合物可与其它治疗剂联合进行同时、相继 或分别给药，所述其它治疗剂包括但不限于：
·鸦片制剂镇痛药，例如吗啡、海洛因、可卡因、氧化吗啡、羟 甲左吗喃、左洛啡烷、羟考酮、可待因、二氢可待因、丙氧芬、纳美 芬、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、美利皮定(meripidine)、美沙酮、烯 丙吗啡、纳洛酮、纳曲酮、丁丙诺啡、布托啡诺、纳布啡及戊唑新；
·非阿片制剂镇痛药，例如乙酰美尼吩(acetomeniphen)、水杨酸 盐(例如阿司匹林)；
·非甾体抗炎药(NSAID)，例如布洛芬、纳普罗森、菲诺洛芬、 酮洛芬、塞来考昔、双氯芬酸、二氟新诺(diflusinal)、依托度酸、芬布 芬、非诺洛芬、氟苯柳、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯 酸、甲氯芬那酸、甲灭酸、美洛昔康、奈丁美酮、纳普罗森、尼美舒利、 硝基氟比洛芬、奥撒拉嗪、噁丙嗪、苯基丁氮酮、吡罗昔康、柳氮磺吡 啶、舒林酸、痛灭定及氯苯酰二甲基吡咯乙酸；
·抗惊厥药，例如卡马希平、奥卡希平、拉莫三嗪、丙戊酸酯、 托吡酯、加巴喷丁及普瑞巴林
·抗抑郁剂，例如三环抗抑郁剂，例如阿米替林、氯米帕明、去 甲丙咪嗪、丙咪嗪及去甲替林
·COX-2选择性抑制剂，例如塞拉考昔、罗非昔布、帕瑞昔布、维 戊地昔布、德拉昔布、依托考昔及罗美昔布
·α-肾上腺素能药物，例如多沙唑嗪、坦索罗辛、可乐宁、胍法新、 右美托米定(dexmetatomidine)、莫达非尼及4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5- 甲烷磺酰胺基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉；
·巴比妥酸盐镇静药，例如异戊巴比妥、阿普比妥、仲丁巴比妥、 布他比妥、甲苯比妥、美沙比妥、美索比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司 可巴比妥、他布比妥、席尔密拉(theamylal)及硫喷妥；
·速激肽(NK)拮抗剂，特别是NK-3、NK-2或NK-1拮抗剂，例 如(αR，9R)-7-[3，5-双(三氟甲基)苄基]-8，9，10，11-四氢-9-甲基-5-(4-甲基 苯基)-7H-[1，4]二氮杂环辛间四烯并[2，1-g][1，7]萘啶-6-13-二酮 (TAK-637)、5-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4- 氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1，2-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(MK-869)、阿瑞 匹坦、拉奈匹坦、达匹坦及3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]甲胺基]-2- 苯基-哌啶(2S，3S)；
·煤焦油止痛剂，特别是捕热息痛；
·5-羟色胺再摄取抑制剂，例如帕罗西汀、舍曲林、去甲氟西汀(氟 西汀脱甲基代谢物)、代谢物去甲基舍曲林、′3-氟伏沙明、帕罗西汀、 西酞普兰、西酞普兰代谢物脱甲基西酞普兰、依地普仑、d，1-芬弗拉明、 非莫西汀、伊福西汀、氰基度硫平、利托西汀、达泊西汀、奈法唑酮、 西文氯胺、曲唑酮及氟西汀；
·去甲肾上腺素(正肾上腺素)再摄取抑制剂，例如马普替林、洛 非帕明、米氮平、羟丙替林、非唑拉明、托莫西汀、米安色林、安非他 酮、安非他酮代谢物羟基安非他酮、诺米芬辛及维洛沙秦())， 尤其是选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，如瑞波西汀，特别是(S，S)- 瑞波西汀，及文拉法辛、度罗西汀神经松弛镇静药/抗焦虑药；
双重5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂，例如文拉法辛、文 拉法辛代谢物O-脱甲基文拉法辛、氯米帕明、氯米帕明代谢物脱甲基可 氯米帕明、度罗西汀、米那普仑及丙咪嗪；
·乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如多奈哌齐；
5-HT3拮抗剂，例如昂丹司琼；
·代谢型谷氨酸受体(mGluR)拮抗剂；
·局部麻醉剂，例如美西律与利多卡因；
·皮质类固醇激素，例如地塞米松；
·抗心律失常药，例如美西律与苯妥英；
毒蕈碱型拮抗剂，例如托特罗定、丙哌维林、曲司氯铵、达非那 新、素立芬新、替米维林及异丙托品；
·大麻素；
·辣椒素受体激动剂(例如resinferatoxin)或拮抗剂(例如 capsazepine)；
·镇静药，例如格鲁米特、甲丙氨酯、甲喹酮及氯醛比林；
·抗焦虑剂，例如苯二氮平，
·抗抑郁剂，例如米氮平，
·局部用药剂(例如利多卡因、capsacin及resiniferotoxin)；
·肌肉松弛剂，例如苯二氮平、巴氯芬、卡立普多、氯唑沙宗、环 苯扎林、美索巴莫及orphrenadine；
·抗组胺或H1拮抗剂；
·NMDA受体拮抗剂；
·5-HT受体激动剂/拮抗剂；
·PDEV抑制剂；
·
·胆碱能(烟碱)镇痛药；
·α-2-δ配位体；
·前列腺素E2亚型拮抗剂；
·白三烯素B4拮抗剂；
·5-脂肪氧化酶抑制剂；及
·5-HT3拮抗剂。
可使用这些组合治疗和/或预防的钠通道介导的疾病与疾病状态包 括但不限于疼痛，中枢与外周介导的、急性、慢性、神经病原性以及 具有伴随性疼痛的其它疾病，及其它中枢神经病症，例如癫痫、焦虑、 抑郁及双相疾病；或心血管病症，例如心律失常、心房纤维颤动及心 室纤维颤动；神经肌肉病症，例如下肢不宁综合征与肌肉麻痹或破伤 风；抗卒中、神经创伤及多发性硬化的神经保护作用；及通道病，例 如红斑性肢痛与家族性直肠疼痛综合征。
本文中使用的“组合”是指一种或多种本发明化合物与一种或多 种其它本发明化合物或一种或多种其它治疗剂的任何混合物或替换。 除非另外澄清内容，否则“组合”可包括同时或相继地输送本发明化 合物与一种或多种治疗剂。除非另外澄清内容，否则“组合”可包括 本发明化合物与另一种治疗剂的剂型。除非另外澄清内容，否则“组 合”可包括本发明化合物与另一种治疗剂的给药途径。除非另外澄清 内容，否则“组合”可包括本发明化合物与另一种治疗剂的制剂。剂 型、给药途径及药物组合物包括但不限于本文中所述的剂型、给药途 径和药物组合物。
配件试剂盒
本发明也提供试剂盒，其含有包括一种或多种本发明化合物的药 物组合物。此试剂盒还包含关于应用该药物组合物以调节离子通道活 性、治疗疼痛、以及本文所公开的其它用途的说明书。商业包装优选 含有一个或多个单位剂量的药物组合物。例如，这样的单位剂量可为 足以制备静脉内注射剂的量。对本领域普通技术人员来说，显而易见的 是对光线和/或空气敏感的化合物可能需要特殊包装和/或配制。例如， 可使用不透光和/或经密封以免与环境空气接触和/或用合适的包衣或赋 形剂进行配制的包装。
本发明化合物的制备
下列反应方案示例性说明制备本发明化合物，即发明概述中所述 的通式(I)化合物的方法。尤其是下列反应方案示例性说明制备具有如 下通式(Ia)的通式(I)化合物的方法：

其中j、k、Q、A、B、D、E、R1、R2a、R2b、R2c及R2d均如上述在 关于通式(Ia)化合物、其立体异构体、对映异构体、其互变异构体或其 混合物、或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药的本发明实施方案中 所定义，其是用于本发明的方法中。
应该理解，本领域技术人员可以通过类似的方法或通过本领域技 术人员已知的方法制备本发明的化合物。还应本领域技术人员能够以 如下所述的类似方式，通过使用适当的起始组分且根据需要改变合成 参数制备下文中未特别说明的本发明其它化合物。通常，起始组分可 由诸如Sigma Aldrich，Lancaster Synthesis，Inc.，Maybridge，Matrix Scientific，TCI及Fluorochem USA等来源获得，或根据本领域技术人员 已知的来源合成起始组分(参阅，例如Smith，M.B.and J.March， Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure(高 等有机化学：反应、机理及结构)，5th edition(Wiley，December 2000))， 或如本文所述的制备起始组分。
应了解在以下描述中，只有当取代基的组合和/或所述通式的变体 可以得到稳定的化合物时，这类取代基的组合和/或所述通式的变体才 是允许的。
本领域所属技术人员还应了解在下文所述方法中，中间化合物的 官能团可能需要由适当的保护基保护。这样的官能团包括羟基、氨基、 巯基及羧酸。合适的羟基保护基包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲 硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基 甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等。合适的氨基、脒基及胍基的保护基 包括叔丁氧羰基、苄氧基羰基等。合适的巯基保护基包括-C(O)-R″(其 中R″为烷基、芳基或芳烷基)、对-甲氧基苄基、三苯甲基等。合适的 羧酸保护基包含烷基、芳基或芳基烷酯类。
保护基可根据本领域技术人员已知的和如本文所述的标准技术来 引入或除去。
保护基的使用详述于Greene，T.W.与P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)(1999)，第4版，Wiley 中。保护基还可为聚合物树脂，例如Wang树脂或2-氯三苯甲基氯树脂。
本领域技术人员还应了解，虽然本发明化合物的这些被保护的衍 生物本身可能不具有药理学活性，但将其对哺乳动物给药，并且随后 在体内代谢，以形成具药理学活性的本发明化合物。因此这样的衍生 物可被称为“前药”。本发明化合物的所有前药均包括在本发明的范围 内。
下列反应方案中，j、k、Q、A、B、D、E、R1、R2a、R2b、R2c、 R2d、R3a、R3b、R3c及R3d均如在发明概述中关于通式(Ia)化合物中所定 义的，除非另有说明。X为氯或溴；且R″为烷基。
A.通式(Ia)化合物、通式(Ib)化合物及通式(Ic)化合物的制备
通式(Ia-1)化合物为A为C(R3a)，B为C(R3b)，E为N，D为C(R3d)，Q 为-O-，j为0且k为1的本发明通式(Ia)化合物。通式(Ia-2)化合物为A为 C(R3a)，B为C(R3b)，E为N→O，D为C(R3d)，Q为-O-，j为0且k为1的本 发明通式(Ia)化合物。通式(Ia-3)化合物为A为C(R3a)，B为C(R3b)，E为 N(H)，D为C(O)，Q为-O-，j为0且k为1的本发明通式(Ia)化合物。这些 化合物可根据下列反应方案1中所述的一般程序合成，其中Pg代表氧- 保护基：
反应方案1

通式(101)、通式(102)及通式(103)化合物均可商购，或可通过本领 域技术人员已知的方法制备。
大体而言，通式(Ia-1)化合物、通式([a-2)化合物及通式(Ia-3)化合 物可通过在上述反应方案1中所述的程序，首先在低温(0℃)下用格氏 试剂(103)处理通式(102)的溴化合物，使之发生金属-卤素交换，以形 成阴离子，其在诸如但不限于四氢呋喃的溶剂中与通式(101)的吲哚满 二酮(isatin)化合物的酮-羰基反应，获得通式(104)化合物吲哚酮化合 物。除去通式(104)化合物的C-3位置的羟基可通过在诸如但不限于三 氟乙酸等酸的存在下，用硅烷试剂，如三乙基甲硅烷处理通式(104)化 合物来实现。除去通式(104)化合物的C-3位置的羟基还可通过用 SOCl2/NEt3处理通式(104)化合物，随后用Zn粉还原，获得通式(105)化 合物而实现。然后用碱，例如但不限于二异丙胺、二异丙基氨基锂或 氢氧化钠处理通式(105)化合物，与甲醛反应，产生通式(106)的羟基甲 基中间体化合物。经过Mitsunobu反应条件，如采用膦试剂，例如但不 限于三苯基膦或三丁基膦，及偶氮试剂，例如但不限于偶氮二甲酸二 乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯或偶氮二甲酸二叔丁酯，在溶剂，例如但 不限于四氢呋喃、二氯甲烷或乙酸乙酯中使通式(107)化合物被分子内 环化，获得通式(Ia-1)化合物。另外，用诸如但不限于的间-氯过氧苯 甲酸的氧化剂处理化合物(Ia-1)，获得通式(Ia-2)的氧化物化合物。通 式(Ia-2)化合物(其中R3d为H)与例如但不限于三氟乙酸酐的酸酐的反应 通过重排导致形成通式(Ia-3)的吡啶酮化合物，其可通过标准分离技术 与反应混合物分离。
B.通式(Ia-4)化合物、通式(Ia-5)化合物、通式(Ia-6)化合物、通式(Ia-7) 化合物及通式(Ia-8)化合物的制备
通式(Ia-4)化合物为A为C(R3a)，B为C(R3b)，E为C(R3e)，D为N，Q 为-O-，j为0且k为1的本发明通式(Ia)化合物。通式(Ia-5)化合物为A为 C(R3a)，B为C(R3b)，E为C(R3e)，D为N→O，Q为-O-，j为0且k为1的本 发明通式(Ia)化合物。通式(Ia-6)化合物为R2a为H，A为C(R3a)，B为 C(R3b)，E为C(R3e)，D为N，Q为-O-，j为0且k为1的本发明通式(I)化合 物。通式(Ia-7)化合物为R2a为芳基，A为C(R3a)，B为C(R3b)，E为C(R3e)， D为N，Q为-O-，j为0且k为1的本发明通式(Ia)化合物。通式(Ia-8)化合 物为A为C(R3a)，B为C(R3b)，E为C(O)，D为N，Q为-O-，j为0且k为1 的本发明通式(Ia)化合物。这些化合物可根据下列反应方案2中所述的 一般程序合成，其中Ar为芳基。
反应方案2

通式(101)及通式(103)化合物均为商购或可根据本领域技术人员 已知的方法制备。
大体而言，通式(Ia-4)化合物、通式(Ia-5)化合物、通式(Ia-6)化合 物、通式(Ia-7)化合物及通式(Ia-8)化合物，可通过首先在低温(0℃)下 用格氏试剂(103)处理通式(202)化合物，使之形成吡啶氧基镁卤化物中 间体，其在溶剂，例如但不限于二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯中与通式 (101)的吲哚满二酮化合物的酮-羰基反应，获得通式(204)的吲哚酮化 合物。除去通式(204)化合物的C-3位置的羟基可通过在诸如但不限于 三氟乙酸的酸的存在下用甲硅烷试剂，如三乙基甲硅烷处理通式(204) 化合物而实现。除去通式(204)化合物的C-3位置的羟基还可通过用 SOCl2/NEt3处理通式(204)化合物，随后用Zn粉还原，获得通式(205)化 合物而实现。用碱，例如但不限于二异丙胺、二异丙基氨基锂或氢氧 化钠处理通式(205)化合物，然后与甲醛反应，产生通式(206)的羟基甲 基中间体化合物。经Mitsunobu反应条件，例如采用膦试剂，例如但不 限于三苯基膦或三丁基膦，及偶氮试剂，例如但不限于偶氮二甲酸二 乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯或偶氮二甲酸二叔丁酯，在溶剂，例如但 不限于四氢呋喃、二氯甲烷或乙酸乙酯中使通式(206)的化合物经分子 内环化，获得通式(Ia-4)化合物。
另外，用氧化剂，例如但不限于间-氯过氧苯甲酸处理通式(Ia-4) 化合物，获得通式(Ia-5)的氧化物化合物。
通式(Ia-4)化合物(其中R2a为溴基)可在氢解条件下，如采用钯催化 剂，例如但不限于四(三苯基膦)钯(0)，用氢化物源，例如但不限于甲 酸及三乙胺被进一步处理，以除去通式(Ia-4)化合物的溴基，获得通式 (Ia-6)化合物。
另外，使通式(Ia-4)化合物(其中R2a为溴基)在钯催化剂，例如但不 限于乙酸钯、四(三苯基膦)钯(0)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)的存在下， 含或不含配位体，例如但不限于三苯基膦、三(邻-甲苯基)膦、1，1′-双(二 苯基膦基)二茂铁或2-(二叔丁基膦基)联苯，及碱，例如但不限于碳酸 钠、碳酸铯或碳酸氢钠，在溶剂，例如但不限于二甲氧基乙烷、二噁 烷或四氢呋喃中，与芳基硼酸(210)反应，获得通式(Ia-7)化合物(参见 Kotha，S.，et al.，Tetrahedron(2002)，58：9633and Miyaura，N.，et al.， Chem.Rev.(1995)，95：2457)。
另外，对于通式(Ia-4)化合物(其中R3e为甲氧基)，可使用例如但不 限于用TMSCl/NaI/H2O/CH3CN处理的方法进行脱甲基化过程，获得 通式(Ia-8)的吡啶酮化合物。
C.通式(Ia-9)化合物及通式(Ia-10)化合物的制备
通式(Ia-9)化合物及通式(Ia-10)化合物为A为C(R3a)，B为C(R3b)，E 为C(R3e)，D为N，Q为-O-，j为0且k为1的本发明通式(Ia)化合物。其可 采用下列反应方案3中所述的一般程序合成，其中w及y各独立为1、2 或3，且Pg1为氮-保护基。
反应方案3

通式(301)化合物为R1为H的通式(Ia-4)化合物。通式(302)化合物可 商购或可根据本领域技术人员已知的方法制备。
大体而言，通式(Ia-9)化合物及通式(Ia-10)化合物通过上述反应方 案3中所述的程序制备，首先在溶剂，例如但不限于N，N-二甲基甲酰胺、 四氢呋喃、乙腈或丙酮中，用碱，例如但不限于氢化钠、碳酸铯或碳 酸钾，用通式(302)化合物，其中X为溴或对-甲苯磺酸基，处理通式(301) 化合物。用标准程序除去通式(303)化合物中的氮保护基后，获得通式 (Ia-9)化合物。在标准程序下使通式(Ia-9)被还原性胺化，获得通式 (Ia-10)化合物。
D.通式(Ia-11)化合物的制备
通式(Ia-11)化合物为A为C(R3a)，B为N，E为C(R3e)，D为C(R3d)， Q为-O-，j为0且k为1的本发明通式(Ia)化合物。其可采用下列反应方案 4中所述的一般程序合成，其中Pg代表氧-保护基：
反应方案4

通式(101)、通式(402)及通式(403)化合物可商业获得或可通过本领 域技术人员已知的方法制备。
大体而言，通式(Ia-11)化合物是通过上述反应方案4中所述的程序 制备，首先在低温(-78℃)下用强碱(403)，例如但不限于叔丁基锂处理 通式(402)的被保护的羟基吡啶化合物，使之发生去保护作用以形成阴 离子，阴离子在溶剂，例如但不限于四氢呋喃中与通式(101)的吲哚满 二酮化合物的酮-羰基反应，获得通式(404)化合物吲哚酮。除去通式 (404)化合物的C-3位置的羟基可通过在诸如但不限于三氟乙酸的酸的 存在下用甲硅烷试剂，如三乙基甲硅烷处理通式(404)化合物而实现。 除去通式(404)化合物C-3位置的羟基还可通过用SOCl2/NEt3处理通式 (404)化合物，随后用Zn粉还原，获得通式(405)化合物而实现。除去保 护基获得通式(406)化合物，然后用碱，例如但不限于二异丙胺、二异 丙基氨基锂或氢氧化钠处理，随后与甲醛反应，产生通式(407)的羟基 甲基中间体化合物。通式(407)化合物经Mitsunobu反应条件，如采用膦 试剂，例如但不限于三苯基膦或三丁基膦，及偶氮试剂，例如但不限 于偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯或偶氮二甲酸二叔丁酯， 在溶剂，例如但不限于四氢呋喃、二氯甲烷或乙酸乙酯中进行分子内 环化，获得通式(Ia-11)化合物。
E.通式(Ia-12)化合物、通式(Ia-13)化合物及通式(Ia-14)化合物的制备
通式(Ia-12)化合物、通式(Ia-13)化合物及通式(Ia-14)化合物为A为 C(R3a)，B为N，E为C(R3e)，D为C(R3d)，Q为-O-，j为0及k为1的本发明 通式(Ia)化合物。其可通过下列反应方案5中所述的通用程序合成，其 中Pg为氧-保护基，Pg1为氮-保护基：
反应方案5

通式(501)、通式(502)及通式(503)的化合物均为商购或可通过本领 域技术人员已知的方法制备。
大体而言，通式(Ia-12)化合物是通过上述反应方案5中所述的程 序，受先在低温(-78℃)下通强碱(503)，例如但不限于叔丁基锂处理通 式(502)的被保护的羟基吡啶化合物，使之发生去保护作用以形成阴离 子，阴离子在溶剂，例如但不限于四氢呋喃中与通式(501)的吲哚满二 酮化合物的酮-羰基反应，获得通式(504)的吲哚酮化合物。当氧-保护 基(Pg)为甲氧基甲基时，其可在酸性条件下被除去，以获得通式(505) 化合物。用SOCl2/NEt3处理通式(505)化合物，随后用Zn粉还原，获得 通式(506)化合物，然后用碱，例如但不限于碳酸铯及二卤代试剂，例 如但不限于氯碘甲烷处理，获得通式(Ia-12)的螺吲哚酮化合物。当通 式(Ia-12)化合物的氮-保护基(Pg1)为二苯基甲基时，其可以用酸，例如 但不限于三氟乙酸及甲硅烷试剂，例如但不限于三乙基甲硅烷除去， 获得通式(Ia-13)化合物。在溶剂，例如但不限于四氢呋喃、N，N-二甲 基甲酰胺或丙酮，用碱，例如但不限于碳酸铯或氢化钠及亲电子剂 (R1X)处理通式(Ia-13)化合物，获得通式(Ia-14)化合物。
以游离碱或酸形式存在的所制备上述所有化合物可通过用合适的 无机或有机碱或酸转化成其药物可接受的盐。上述制备的化合物的盐 可通过标准技术转化成其游离碱或酸形式通式。需了解通式(I)化合物 的所有多晶形物、无定形形式、无水物、水合物、溶剂化物及盐均被 涵盖于本发明的范围中。另外，含有酸基团或酯基团的所有通式(I)化 合物可通过本领域技术人员已知的方法或以本文所述的方法分别转化 成相应的酯或酸。
提供下列具体的合成制备实施例(制备起始物及中间体)及合成实 例(制备通式(I)化合物，尤其是通式(Ia)化合物)作为引导例，以助于实 践本发明，但并非意图限制本发明的范围。其中对特定化合物提供一 个或多个NMR′s，但各NMR可代表化合物的单一立体异构体、立体异 构体的非外消旋混合物或立体异构体的外消旋混合物。
合成制备实施例1
4-(苄基氧基)-3-溴吡啶的合成
在0℃下于3-溴-4-吡啶醇(0.45克，2.60毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰 胺(20.0毫升)搅拌溶液中添加氢化钠(0.13克，3.10毫摩尔)。使混合物 在0℃下搅拌30分钟，接着缓慢添加苄基溴(0.38毫升，3.10毫摩尔)。 使混合物在周围温度下搅拌过夜并用饱和氯化铵(50.0毫升)淬灭反应。 用乙酸乙酯(3×30.0毫升)萃取混合物。合并的有机层用无水硫酸钠干燥 并过滤。真空浓缩滤液。使残留物用含2％甲醇的乙酸乙酯洗脱，经柱 色谱法，获得4-(苄基氧基)-3-溴吡啶(0.48克，69％)。1H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.78(d，J＝2.3Hz，1H)，7.41-7.34(m，4H)，7.21-7.14(m，2H)， 6.42(d，J＝7.6Hz，1H)，4.79(s，2H)；MS(ES+)m/z 264.3(M+1)，266.3 (M+1)。
合成制备实施例2
1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮的合成
在0℃下于吲哚满二酮(12.0克，81.6毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺 (120.0毫升)搅拌溶液中缓慢添加氢化钠(4.24克，矿油中的60％分散液， 106毫摩尔)。使混合物在0℃下搅拌30分钟，随后缓慢添加1-溴戊烷 (13.1毫升，106毫摩尔)。使混合物在周围温度下搅拌过夜，在搅拌下 倾入冰水(500.0毫升)中。用乙酸乙酯(3×100.0毫升)萃取混合物。合并 的有机层用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液，获得1-戊基-1H- 吲哚-2，3-二酮的橘色固体(17.5克，99％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.60-7.52(m，2H)，7.08(ddd，J＝7.6，7.6，0.6Hz，1H)，6.87(d，J＝7.6Hz， 1H)，3.69(t，J＝7.3Hz，2H)，1.74-1.61(m，2H)，1.40-1.28(m，4H)，0.88(t， J＝7.0Hz，3H)。
合成制备实施例3
3-(羟基甲基)-3-(4-羟基吡啶-3-基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮 的合成
A.3-[4-(苄基氧基)吡啶-3-基]-3-羟基-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚 -2-酮的合成
在0℃下于4-(苄基氧基)-3-溴吡啶(0.85克，3.20毫摩尔)的无水四氢 呋喃(30.0毫升)搅拌溶液中缓慢添加异丙基氯化镁(1.61毫升，2M的四 氢呋喃溶液，3.50毫摩尔)。使混合物在周围温度下搅拌1h，然后添加 1-戊基-1H-吲哚-2，3-二酮(0.77克，0.54毫摩尔)。使混合物在周围温度 下搅拌过夜且用饱和氯化铵(50.0毫升)淬灭反应。用乙酸乙酯(3×50.0 毫升)萃取混合物。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩 滤液。使残留物用含2％甲醇的乙酸乙酯洗脱，实施柱色谱法，获得 3-[4-(苄基氧基)吡啶-3-基]-3-羟基-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(0.52 克，40％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.47(d，J＝7.3Hz，1H)，7.42(s， 1H)，7.39-7.25(m，5H)，7.17-7.11(m，2H)，6.98(ddd，J＝7.6，7.6，0.8Hz， 1H)，6.82(d，J＝7.6Hz，1H)，6.43(d，J＝7.3Hz，1H)，4.92(s，2H)， 3.80-3.58(m，2H)，1.74-1.59(m，2H)，1.40-1.28(m，4H)，0.87(t，J＝7.0 Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ175.2，143.0，139.6，137.6，134.1， 131.0，130.0，129.8，129.4，129.1，128.6，127.7，124.4，123.0，118.5， 108.6，60.7，40.2，29.1，26.9，22.3，14.0；MS(ES+)m/z 403.5(M+1)。
B.3-[4-(苄基氧基)吡啶-3-基]-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的 合成
使3-[4-(苄基氧基)吡啶-3-基]-3-羟基-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2- 酮(0.20克，0.50毫摩尔)、三乙基甲硅烷(1.6毫升，10.0毫摩尔)、三氟 乙酸(0.74毫升，10.0毫摩尔)的混合物在100℃下加热两天。混合物用 乙酸乙酯(100.0毫升)稀释，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。真 空浓缩滤液。使残留物用含2％甲醇的乙酸乙酯洗脱，实施柱色谱法， 获得3-[4-(苄基氧基)吡啶-3-基]-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(0.17克， 95％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.44-7.11(m，9H)，6.95(t，J＝7.6Hz， 1H)，6.83(d，J＝7.9Hz，1H)，6.50(d，J＝7.6Hz，1H)，4.92(s，2H)，4.81(s， 1H)，3.73(t，J＝7.3Hz，1H)，1.75-1.61(m，2H)，1.40-1.27(m，4H)，0.87(t， J＝7.0Hz，1H)；MS(ES+)m/z 387.5(M+1)。
C.3-[4-(苄基氧基)吡啶-3-基]-3-(羟基甲基)-1-戊基-1，3-二氢 -2H-吲哚-2-酮的合成
在通入氩气下，使3-[4-(苄基氧基)吡啶-3-基]-1-戊基-1，3-二氢-2H- 吲哚-2-酮(0.07克，0.18毫摩尔)及多聚甲醛(0.057克，1.80毫摩尔)的无 水四氢呋喃(15.0毫升)溶液中除气1h。在-78℃下及搅拌下缓慢添加二 异丙基氨基锂(0.54毫升，新制备的0.5M溶液，0.27毫摩尔)。使混合 物在周围温度下搅拌过夜且用饱和氯化铵(30.0毫升)淬灭反应。用乙酸 乙酯(3×50.0毫升)萃取混合物。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并过 滤。真空浓缩滤液，获得3-[4-(苄基氧基)吡啶-3-基]-3-(羟基甲基)-1-戊 基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(0.075克，100％)的固体。MS(ES+)m/z 417.5 (M+1)。
D.3-(羟基甲基)-3-(4-羟基吡啶-3-基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲哚 -2-酮的合成
向3-[4-(苄基氧基)吡啶-3-基]-3-(羟基甲基)-1-戊基-1，3-二氢-2H-吲 哚-2-酮(0.075克，0.18毫摩尔)的甲醇(10.0毫升)溶液中添加10％ Pd/C(0.04克，0.036毫摩尔)。使混合物在常压下氢化4h。使反应混合 物通过硅藻土床。真空浓缩滤液。使残留物用含5％甲醇的乙酸乙酯洗 脱，实施柱色谱法，获得3-(羟基甲基)-3-(4-羟基吡啶-3-基)-1-戊基-1，3- 二氢-2H-吲哚-2-酮(0.03克，51％)：MS(ES+)m/z 327.5(M+1)。
合成制备实施例4
[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-b]吡啶-6-醇的合成
A.[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-b]吡啶-6-基硼酸的合成
在-78℃下于6-溴[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-b]吡啶(Dallacker，F. et al.，Z.Naturforsch.B Anorg.Chem.Org.Chem.(1979)，34：1729)(0.32 克，1.60毫摩尔)的无水二乙醚(8.0毫升)搅拌溶液中添加正丁基锂溶液 (1.5毫升，1.6M于己烷中，2.40毫摩尔)。使反应混合物在-78℃下搅拌 1h，随后快速添加硼酸三异丙酯(0.73毫升，3.20毫摩尔)。在-78℃下搅 拌1h后，加水(20.0毫升)。使混合物在周围温度下搅拌过夜。缓慢添加 氢氧化钠溶液(2M)将pH调整至10。用二乙醚(3×10.0毫升)萃取混合物。 添加氢溴酸溶液(≥33％于冰醋酸中)使水层酸化至pH 4。用乙酸乙酯 (3×50.0毫升)萃取混合物。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并过滤。真 空浓缩滤液。使残留物用含5％甲醇的乙酸乙酯洗脱，实施柱色谱法， 获得[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-b]吡啶-6-基硼酸(0.15克，50％)：MS (ES+)m/z 168.2(M+1)。
B.[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-b]吡啶-6-醇的合成
在0℃下于[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-b]吡啶-6-基硼酸(0.11克， 0.70毫摩尔)的无水二氯甲烷(5.0毫升)搅拌溶液中添加过氧化氢溶液 (0.22毫升，30％w/w，2.00毫摩尔)。使混合物在0℃下搅拌1h且用二氯 甲烷(50.0毫升)稀释。分离有机层，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓 缩滤液。使残留物用含30％乙酸乙酯的己烷洗脱，实施柱色谱法，获 得[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-b]吡啶-6-醇(0.05克，49％)：1H NMR(300 MHz，CD3CN)δ7.14(d，J＝2.9Hz，1H)，6.71(d，J＝2.9Hz，1H)，5.99(s， 2H)；MS(ES+)m/z 140.1(M+1)。
合成制备实施例5
1-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}-1H-吲哚-2，3-二酮的合成
在0℃下于吲哚满二酮(3.0克，20.0毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺 (50.0毫升)搅拌溶液中缓慢添加氢化钠(0.88克，矿物油中的60％分散 液，22.0毫摩尔)。使混合物在0℃下搅拌30分钟，随后缓慢添加2-(溴 甲基)-5-(三氟甲基)呋喃(4.95毫升，21.0毫摩尔)。使混合物在周围温度 下搅拌过夜，搅拌下倾入冰水(200.0毫升)中。过滤混合物且使所得固 体1-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}-1H-吲哚-2，3-二酮真空干燥，直到 重量恒定(6.02克，100％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.66-7.56(m， 2H)，7.15(dd，J＝7.6，7.6Hz，1H)，7.03(d，J＝7.9Hz，1H)，6.74(d，J＝3.5 Hz，1H)，6.44(d，J＝3.5Hz，1H)，4.92(s，2H)。
合成制备实施例6
3-(6-羟基[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-b]吡啶-5-基)-3-(羟基甲 基)-1-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成
A.3-羟基-3-(6-羟基[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-b]吡啶-5- 基)-1-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成
在0℃于[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-b]吡啶-6-醇(0.26克，1.87毫摩 尔)的无水四氢呋喃(50.0毫升)搅拌溶液中缓慢添加异丙基氯化镁(1.61 毫升，2M的四氢呋喃溶液，3.54毫摩尔)。使混合物在周围温度下搅 拌1h，随后添加1-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}-1H-吲哚-2，3-二酮 (0.61克，0.54毫摩尔)。使混合物在周围温度下搅拌过夜且用饱和氯化 铵(50.0毫升)淬灭反应。用乙酸乙酯(3×50.0毫升)萃取混合物。合并的 有机层用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液。使残留物用含30％ 乙酸乙酯的己烷洗脱，实施柱色谱法，获得3-羟基-3-(6-羟基[1，3]间二 氧杂环戊烯并[4，5-b]吡啶-5-基)-1-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}-1，3- 二氢-2H-吲哚-2-酮(0.67克，73％)：mp＞250℃；1H NMR(300MHz， CD3OD)δ7.30(t，J＝7.6Hz，1H)，7.19(d，J＝7.6Hz，1H)，7.07-6.99(m， 2H)，6.91(d，J＝3.5Hz，1H)，6.67(s，1H)，6.57(d，J＝3.5Hz，1H)， 6.04-6.00(m，2H)，5.11-4.95(m，2H)；13C NMR(75MHz，CD3OD)δ 178.3，154.4，151.7，148.6，143.9，142.4，132.9，131.5，130.7，125.1， 124.5，114.1(m)，110.3，110.2，107.5，102.4，78.9，37.7；MS(ES+)m/z 457.1(M+23)。
B.3-(6-羟基[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-b]吡啶-5-基)-1-{[5-(三 氟甲基)-2-呋喃基]甲基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成
使3-羟基-3-(6-羟基[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-b]吡啶-5- 基)-1-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(0.33克， 0.75毫摩尔)、三乙基甲硅烷(0.60毫升，3.74毫摩尔)、三氟乙酸(0.29 毫升，3.74毫摩尔)及无水二氯甲烷(12.0毫升)的混合物在周围温度下搅 拌2h。真空浓缩反应混合物。残留物用醚(5.0毫升)研磨并过滤，获得 3-(6-羟基[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-b]吡啶-5-基)-1-{[5-(三氟甲基)-2- 呋喃基]甲基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(0.27克，87％)：mp 161-163℃； 1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.25(t，J＝7.6Hz，1H)，7.08(d，J＝7.6Hz， 1H)，7.05-6.98(m，2H)，6.90(d，J＝3.5Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.55(d， J＝3.5Hz，1H)，6.03-5.98(m，2H)，5.06(s，2H)，5.03(s，1H)；13C NMR (75MHz，CD3OD)δ178.2，154.5，152.3，148.9，144.2，141.9，132.0， 130.4，129.1，125.1，124.1，114.1(m)，110.2，110.0，106.9，102.3，37.7； MS(ES+)m/z 419.1(M+1)。
C.3-(6-羟基[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-b]吡啶-5-基)-3-(羟基甲 基)-1-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成
在0℃下使氩气通入3-(6-羟基[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-b]吡啶 -5-基)-1-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(0.32 克，0.78毫摩尔)及多聚甲醛(0.23克，7.8毫摩尔)的无水四氢呋喃(25.0 毫升)混合物中除气1h，随后缓慢添加二异丙基氨基锂(3.9毫升，新制 备的0.5M的四氢呋喃的溶液)。使混合物在周围温度下搅拌两小时且 用饱和氯化铵(20.0毫升)淬灭反应。用乙酸乙酯(3×50毫升)萃取混合 物。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液，获得3-(6- 羟基[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-b]吡啶-5-基)-3-(羟基甲基)-1-{[5-(三 氟甲基)-2-呋喃基]甲基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的固体：MS(ES+)m/z 449.1(M+1)。
合成制备实施例7
5-氟-1-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}-1H-吲哚-2，3-二酮的合成
在0℃下于5-氟吲哚满二酮(5.00克，30.3毫摩尔)的无水N，N-二甲基 甲酰胺(50毫升)溶液中添加氢化钠(1.74克，于矿物油中的60％分散液， 45.4毫摩尔)。使棕色反应混合物搅拌30分钟，随后添加2-(溴甲 基)-5-(三氟甲基)呋喃(7.25克，31.8毫摩尔)的无水N，N-二甲基甲酰胺 (7.0毫升)溶液。使反应混合物在周围温度下再搅拌6h且倾入湿二乙醚 (200毫升)中。分离有机层，用水(5×100毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥 并过滤。真空浓缩滤液至干。残留物用醚研磨，获得5-氟-1-{[5-(三氟 甲基)-2-呋喃基]甲基}-1H-吲哚-2，3-二酮(5.62克，59％)的橘色固体：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.54-7.50(m，1H)，7.47-7.44(m，1H)，7.20 (dd，J＝8.7，3.9Hz，1H)，7.14-7.13(m，1H)，6.75(d，J＝3.6Hz，1H)，4.99 (s，2H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ182.4，160.7，158.5，157.5， 153.0，146.5，140.4(m)，124.3，119.3，114.5(m)，112.7，112.0，110.5， 36.8。
合成制备实施例8
4-溴-1-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}-1H-吲哚-2，3-二酮的合成
采用合成制备实施例7中所述的程序，且进行非关键性变化，即用 4-溴吲哚满二酮代替5-氟吲哚满二酮，获得4-溴-1-{[5-(三氟甲基)-2-呋 喃基]甲基}-1H-吲哚-2，3-二酮(70％)的橘色固体：1H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.41(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)，7.25(dd，J＝3.3，3.3Hz，1H)，7.00 (d，J＝7.9Hz，1H)，6.74(d，J＝3.3Hz，1H)，6.45(d，J＝3.3Hz，1H)，4.93(s， 2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ179.9，156.8，151.5，150.7，142.2， 141.8，138.6，129.0，122.0，116.4，112.8，110.2，109.3，36.6。
合成制备实施例9
4-氯-1-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}-1H-吲哚-2，3-二酮的合成
采用合成制备实施例7所述程序，且进行非关键性变化，即用4- 氯吲哚满二酮代替5-氟吲哚满二酮，获得4-氯-1-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃 基]甲基}-1H-吲哚-2，3-二酮(90％)的橘色固体：mp 148-150℃；1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ7.60(dd，J＝8.1，8.1Hz，1H)，7.15-7.10(m，3H)， 6.76(d，J＝3.4Hz，1H)，4.99(s，2H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 179.9，157.7，152.9(m)，151.6，140.1(d，1JCF＝167Hz)，138.9，131.5， 124.9，121.2，117.7，114.5(m)，110.5，110.0，36.9。
合成制备实施例10
4-溴-3-(3-羟基-6-甲氧基吡啶-2-基)-3-(羟基甲基)-1-{[5-(三氟甲 基)-2-呋喃基]甲基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成
A.4-溴-3-羟基-3-(3-羟基-6-甲氧基吡啶-2-基)-1-{[5-(三氟甲 基)-2-呋喃基]甲基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成
在0℃下于6-甲氧基吡啶-3-醇(Van de Poel et al.，Heterocycles 2002；57：55-71)(1.60克，12.8毫摩尔)的无水四氢呋喃(20.0毫升)溶液中 添加异丙基氯化镁(6.40毫升，2.0M的乙醚溶液，12.8毫摩尔)。使反 应混合物搅拌30分钟且减压除去溶剂。使无色残留物溶于无水二氯甲 烷(20.0毫升)及无水四氢呋喃(20.0毫升)中，且将所得溶液添加到4-溴 -1-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}-1H-吲哚-2，3-二酮(3.19克，8.53毫摩 尔)的无水四氢呋喃(20.0毫升)溶液中。使黄色反应混合物在周围温度 下搅拌2天且用饱和氯化铵水溶液(40毫升)淬灭反应。反应混合物用二 氯甲烷(3×100毫升)萃取且合并的层用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓 缩滤液至干。使残留物用乙酸乙酯∶己烷(35％至50％梯度)洗脱，通过 硅胶柱色谱法纯化，获得4-溴-3-羟基-3-(3-羟基-6-甲氧基吡啶-2- 基)-1-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(2.75克， 65％)的无色絮状固体：Rf＝0.44(乙酸乙酯∶己烷，1∶1)；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.24(s，1H)，7.17-7.11(m，1H)，6.98(d，J＝8.8Hz，1H)， 6.89-6.84(m，1H)，6.67(s，1H)，6.54(d，J＝8.8Hz，1H)，4.88(ABq，2H)， 3.78(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ175.5，156.6，151.4，144.7， 141.9，141.3，135.7，131.2，129.6，128.8，127.6，119.8，112.7，112.6，112.1， 109.5，108.0，77.2，53.7，37.1。
B.4-溴-3-(3-羟基-6-甲氧基吡啶-2-基)-1-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃 基]甲基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成
在0℃下于4-溴-3-羟基-3-(3-羟基-6-甲氧基吡啶-2-基)-1-{[5-(三氟 甲基)-2-呋喃基]甲基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(2.33克，4.68毫摩尔)的无 水二氯甲烷(47.0毫升)溶液中添加三乙胺(1.42克，1.9毫升，14.0毫摩 尔)，然后添加亚硫酰氯(1.11克，9.36毫摩尔)。使反应混合物搅拌1h 且减压除去溶剂。使残留物再溶于四氢呋喃(33毫升)及乙酸(20毫升) 中，然后在0℃下添加Zn粉(3.10克，46.8毫摩尔)。使所得混合物在周 围温度下搅拌16h且过滤出固体。真空浓缩滤液至干，残留物用乙酸乙 酯(100毫升)稀释，用饱和氯化铵水溶液(3×25毫升)、水(3×25毫升)洗 涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液至干。使残留物用乙酸 乙酯∶己烷(50％)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化，获得4-溴-3-(3-羟基-6- 甲氧基吡啶-2-基)-1-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}-1，3-二氢-2H-吲哚 -2-酮(1.10克，49％)的无色固体：Rf＝0.56(乙酸乙酯∶己烷，1∶1)；MS (ES+)m/z 485.3(M+1)，483.2(M+1)。
C.4-溴-3-(3-羟基-6-甲氧基吡啶-2-基)-3-(羟基甲基)-1-{[5-(三 氟甲基)-2-呋喃基]甲基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成
在0℃下于4-溴-3-(3-羟基-6-甲氧基吡啶-2-基)-1-{[5-(三氟甲 基)-2-呋喃基]甲基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(0.99克，2.04毫摩尔)及多聚 甲醛(0.25克，8.29毫摩尔)的二氯甲烷(35毫升)悬浮液中添加二异丙胺 (6.16毫摩尔)。使所得混合物在周围温度下搅拌16h且用饱和氯化铵水 溶液(40毫升)淬灭反应。分离有机层，用无水硫酸钠干燥并过滤。真 空浓缩滤液至干。用乙醚使固态残留物研磨，获得4-溴-3-(3-羟基-6- 甲氧基吡啶-2-基)-3-(羟基甲基)-1-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}-1，3- 二氢-2H-吲哚-2-酮(0.79克，71％)的无色固体：1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ9.13(s，1H)，7.15-6.92(m，5H)，6.58(d，J＝8.7Hz，1H)，6.48 (d，J＝8.7Hz，1H)，5.02(q，J＝9.5Hz，2H)，4.87-4.74(m，2H)，4.36-4.26 (m，1H)，3.77(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ176.7，155.6， 154.1(m)，146.6，146.0，140.0，139.5，139.0，129.8，129.6，127.4，126.2， 117.8，114.5(m)，109.9，109.1，107.6，63.3，59.9，53.4，37.2。
合成制备实施例11
5-氟-3-(3-羟基-6-甲氧基吡啶-2-基)-3-(羟基甲基)-1-{[5-(三氟甲 基)-2-呋喃基]甲基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成
A.5-氟-3-羟基-3-(3-羟基-6-甲氧基吡啶-2-基)-1-{[5-(三氟甲 基)-2-呋喃基]甲基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成
在0℃下于6-甲氧基吡啶-3-醇(1.56克，12.5毫摩尔)的无水四氢呋 喃(20.0毫升)溶液中添加异丙基氯化镁(7.8毫升，2.0M的四氢呋喃溶 液，15.6毫摩尔)。使反应混合物搅拌0.5h，然后添加5-氟-1-{[5-(三氟 甲基)-2-呋喃基]甲基}-1H-吲哚-2，3-二酮(3.13克，10.0毫摩尔)的无水四 氢呋喃(10.0毫升)溶液。使黄色反应混合物在周围温度下搅拌16h且真 空浓缩至干。使残留物溶于乙酸乙酯(100.0毫升)中，用饱和氯化铵水 溶液(15毫升)、水(3×15毫升)、盐水(15毫升)洗涤。有机层用无水硫酸 钠干燥并过滤。真空浓缩滤液至干。使残留物用含乙酸乙酯的己烷(1∶1) 洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化，获得5-氟-3-(3-羟基-6-甲氧基吡啶-2- 基)-3-(羟基甲基)-1-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}-1，3-二氢-2H-吲哚 -2-酮(3.67克，84％)的黄色固体：mp 110-113℃；1H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.22(br，1H)，6.96-6.86(m，3H)，6.82-6.78(m，1H)，6.67-6.61 (m，1H)，6.47(m，1H)，6.37-6.28(m，1H)，5.00(br，1H)，4.94(d，J＝16.5 Hz，1H)，4.70(d，J＝16.5Hz，1H)，3.74(s，3H)；13C NMR(75MHz， CDCl3)δ176.7，161.4，158.2，155.6，151.4，144.8，141.6(d)，137.9，132.1 (m)，129.6，120.5，117.0，116.1，112.6(m)，111.9，109.8，109.3，77.2，53.6， 37.2；MS(ES+)m/z 439.2(M+1)，421.1(M-17)。
B.5-氟-3-(3-羟基-6-甲氧基吡啶-2-基)-1-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃 基]甲基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成
在0℃下于5-氟-3-羟基-3-(3-羟基-6-甲氧基吡啶-2-基)-1-{[5-(三氟 甲基)-2-呋喃基]甲基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(3.67克，8.38毫摩尔)的无 水四氢呋喃/无水二氯甲烷(1∶1，100.0毫升)溶液中添加三乙胺(1.27克， 1.8毫升，12.6毫摩尔)，然后添加亚硫酰氯(1.09克，1.3毫升，9.22毫摩 尔)。使反应混合物搅拌1h且真空浓缩至干。使残留物再溶于四氢呋喃 (100毫升)及乙酸(30毫升)中，然后在0℃下添加Zn粉(1.10克，16.8毫摩 尔)。使反应混合物在周围温度下搅拌1h且过滤出固体。真空浓缩滤液 后，残留物用乙酸乙酯(100毫升)稀释，用饱和氯化铵水溶液(3×50毫 升)、盐水(3×25毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液 至干。使残留物用含乙酸乙酯的己烷(30％)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯 化，获得5-氟-3-(3-羟基-6-甲氧基吡啶-2-基)-1-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃 基]甲基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(2.94克，83％)的浅黄色固体：13C NMR (75MHz，CDCl3)δ177.4，158.0，157.5，151.6，147.9，146.4，138.4，137.5， 132.3，129.5，128.8，128.1，114.6，112.6(m)，110.8，110.5，109.5，53.4， 50.1，37.1；MS(ES+)m/z 423.2(M+1)。
C.5-氟-3-(3-羟基-6-甲氧基吡啶-2-基)-3-(羟基甲基)-1-{[5-(三 氟甲基)-2-呋喃基]甲基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成
在0℃下于5-氟-3-(3-羟基-6-甲氧基吡啶-2-基)-1-{[5-(三氟甲 基)-2-呋喃基]甲基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(2.70克，6.40毫摩尔)及多聚 甲醛(1.92克，64.0毫摩尔)的四氢呋喃(100.0毫升)悬浮液中添加氢氧化 锂单水合物(0.81克，19.2毫摩尔)的水(2.00毫升)溶液。使反应混合物 在周围温度下搅拌2h且用饱和氯化铵水溶液(40.0毫升)淬灭反应，并用 乙酸乙酯(3×50.0毫升)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥且过滤。 真空浓缩滤液至干。用醚使固态残留物研磨，获得5-氟-3-(3-羟基-6- 甲氧基吡啶-2-基)-3-(羟基甲基)-1-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}-1，3- 二氢-2H-吲哚-2-酮(定量收率)的胶粘的物质：MS(ES+)m/z 453.2 (M+1)。
合成制备实施例12
4-氯-3-(3-羟基-6-甲氧基吡啶-2-基)-3-(羟基甲基)-1-{[5-(三氟甲 基)-2-呋喃基]甲基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成
A.4′-氯-3-羟基-3-(3-羟基-6-甲氧基吡啶-2-基)-1-{[5-(三氟甲 基)-2-呋喃基]甲基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成
采用合成制备实施例11A中所述程序，且进行非关键性变化，用 4-氯-1-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}-1H-吲哚-2，3-二酮代替5-氟 -1-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}-1H-吲哚-2，3-二酮，获得4′-氯-3-羟基 -3-(3-羟基-6-甲氧基吡啶-2-基)-1-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}-1，3- 二氢-2H-吲哚-2-酮(87％)的浅黄色固体：mp 185-188℃；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ9.44(s，1H)，7.30(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)，7.15-7.08 (m，3H)，7.00(br，1H)，6.94(d，J＝8.1Hz，1H)，6.69(d，J＝8.7Hz，1H)， 6.62(d，J＝8.6Hz，1H)，5.02(s，2H)，3.71(s，3H)；13C NMR(75MHz， DMSO-d6)δ174.8，155.7，153.6，149.1，145.4，140.3，132.8，131.5，130.3， 129.1，127.7，123.8，114.5，111.4，110.9，110.1，108.3，77.1，53.7，36.9； MS(ES+)m/z 457.3(M+1)，455.3(M+1)。
B.4-氯-3-(3-羟基-6-甲氧基吡啶-2-基)-1-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃 基]甲基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成
采用合成制备实施例11B中所述程序，且进行非关键性变化，用 4′-氯-3-羟基-3-(3-羟基-6-甲氧基吡啶-2-基)-1-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃 基]甲基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮代替5-氟-3-羟基-3-(3-羟基-6-甲氧基 吡啶-2-基)-1-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮， 获得4-氯-3-(3-羟基-6-甲氧基吡啶-2-基)-1-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲 基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(35％)的浅黄色固体：mp 151-152℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.47(br，1H)，7.26(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)， 7.18-7.12(m，2H)，7.08(d，J＝7.8Hz，1H)，6.96(d，J＝8.1Hz，1H)，6.59 (d，J＝3.1Hz，1H)，6.56(d，J＝8.7Hz，1H)，5.16(s，1H)，5.02(ABq，J＝16.6 Hz，2H)，3.41(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ174.8；MS(ES+) m/z 441.2(M+1)，439.2(M+1)。
C.4-氯-3-(3-羟基-6-甲氧基吡啶-2-基)-3-(羟基甲基)-1-{[5-(三 氟甲基)-2-呋喃基]甲基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成
在0℃下于4-氯-3-(3-羟基-6-甲氧基吡啶-2-基)-1-{[5-(三氟甲 基)-2-呋喃基]甲基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(1.25克，2.85毫摩尔)及多聚 甲醛(0.34克，11.4毫摩尔)的水/四氢呋喃(15.0/5.0毫升)悬浮液中添加氢 氧化钠(0.46克，11.4毫摩尔)的水(2.00毫升)溶液。使反应混合物在周 围温度下搅拌30分钟，用10％盐酸水溶液(25.0毫升)淬灭反应且用乙酸 乙酯(3×50.0毫升)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥且过滤。真空 浓缩滤液至干。用二乙醚使固态残留物研磨，获得4-氯-3-(3-羟基-6- 甲氧基吡啶-2-基)-3-(羟基甲基)-1-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}-1，3- 二氢-2H-吲哚-2-酮(1.25克，94％)的无色固体：mp 191-193℃；1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ9.15(s，1H)，7.18(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)，7.13 (dd，J＝3.3，1.1Hz，1H)，6.98(d，J＝8.7Hz，1H)，6.92(d，J＝7.8Hz，1H)， 6.88(d，J＝8.2Hz，1H)，6.58(d，J＝8.6Hz，1H)，6.49(d，J＝3.3Hz，1H)， 5.02(ABq，J＝16.9Hz，2H)，4.88(t，J＝4.9Hz，1H)，4.77(dd，J＝10.4，4.7 Hz，1H)，4.33(dd，J＝10.4，5.2Hz，1H)，3.76(s，3H)；13C NMR(75MHz， DMSO-d6)δ176.8，155.7，154.1，146.5，145.9，140.0，139.1，129.6，129.3， 127.9，127.5，123.1，121.3，117.8，114.5，109.8，109.1，107.2，59.2，53.3， 37.3；MS(ES+)m/z 471.3(M+1)，469.3(M+1)。
合成制备实施例13
4-溴-3-(3-羟基-6-甲氧基吡啶-2-基)-1，3-双(羟基甲基)-1，3-二氢 -2H-吲哚-2-酮的合成
A.4-溴-3-羟基-3-(3-羟基-6-甲氧基吡啶-2-基)-1，3-二氢-2H-吲 哚-2-酮的合成
在0℃下于6-甲氧基吡啶-3-醇(7.16克，57.2毫摩尔)的无水四氢呋 喃(100毫升)浅黄色溶液中添加异丙基氯化镁(28.6毫升，57.2毫摩尔， 2.0M的四氢呋喃溶液)。使反应溶液搅拌30分钟，然后以多份逐次添 加固体4-溴吲哚满二酮(10.3克，45.8毫摩尔)。使反应混合物在周围温 度下搅拌2天。反应用10％盐酸水溶液(100毫升)淬灭且用乙酸乙酯 (3×100毫升)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥且过滤。真空浓缩 滤液至干。用醚研磨残留物，获得4-溴-3-羟基-3-(3-羟基-6-甲氧基吡啶 -2-基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(10.7克，67％)的浅黄色固体：mp 172-175 ℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.61(s，1H)，9.41(s，1H)，7.10(d， J＝8.0Hz，2H)，6.99(d，J＝8.1Hz，1H)，6.81(d，J＝7.6Hz，1H)，6.77(br， 1H)，6.68(d，J＝8.6Hz，1H)，3.77(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6) δ176.5，155.5，145.9，139.4，131.6，128.9，127.2，125.6，118.9，111.8， 111.1，109.3，53.8；MS(ES+)m/z 353.2(M+1)，351.2(M+1)。
B.4-溴-3-(3-羟基-6-甲氧基吡啶-2-基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮 的合成
在0℃下于4-溴-3-羟基-3-(3-羟基-6-甲氧基吡啶-2-基)-1，3-二氢 -2H-吲哚-2-酮(4.20克，12.0毫摩尔)的无水二氯甲烷(100.0毫升)及无水 四氢呋喃(10.0毫升)溶液中添加三乙胺(3.64克，36.0毫摩尔)及亚硫酰 氯(4.28克，36.0毫摩尔)。使反应溶液搅拌30分钟且用10％盐酸水溶液 (50.0毫升)淬灭反应。所得混合物用乙酸乙酯(3×50.0毫升)萃取。合并 的有机层用饱和氯化铵(3×50.0毫升)、盐酸(50.0毫升)洗涤，用无水硫 酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液至干。使残留物溶于四氢呋喃(70.0毫 升)及乙酸(30.0毫升)中，然后添加锌粉(7.84克，120毫摩尔)。使反应 混合物在周围温度下搅拌3h且过滤。真空浓缩滤液至干。使残留物溶 于乙酸乙酯(100毫升)中，用饱和氯化铵(3×50.0毫升)、盐水(50.0毫升) 洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。使残留物用乙酸乙酯洗脱，通过柱 色谱法纯化，获得4-溴-3-(3-羟基-6-甲氧基吡啶-2-基)-1，3-二氢-2H-吲 哚-2-酮(2.58克，64％)的浅黄色固体：mp 149-152℃；1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ10.61(s，1H)，9.34(br，1H)，7.15-7.06(m，2H)，6.99(d， J＝7.8Hz，1H)，6.81(d，J＝7.4Hz，1H)，6.55(d，J＝8.5Hz，1H)，4.90(s， 1H)，3.52(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ176.2，156.5，147.4， 147.2，145.7，138.9，130.1，127.7，124.7，118.5，109.7，108.7，53.3，49.4； MS(ES+)m/z 337.2(M+1)，335.2(M+1)。
C.4-溴-3-(3-羟基-6-甲氧基吡啶-2-基)-1，3-双(羟基甲基)-1，3二 氢-2H-吲哚-2-酮的合成
在0℃下于4-溴-3-(3-羟基-6-甲氧基吡啶-2-基)-1，3-二氢-2H-吲哚 -2-酮(1.67克，5.00毫摩尔)及多聚甲醛(0.60克，20.0毫摩尔)的四氢呋喃 (20.0毫升)混合物中添加氢氧化钠(0.80克，20.0毫升)的水(10.0毫升)溶 液。使反应溶液搅拌1h且用10％盐酸水溶液(50.0毫升)淬灭反应。用乙 酸乙酯(3×50.0毫升)萃取反应混合物。合并的有机层用饱和氯化铵 (3×50.0毫升)、盐水(50.0毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥且过滤。真空 浓缩滤液至干。使残留物通过柱色谱法，用含乙酸乙酯的己烷(50％) 洗脱来纯化，获得4-溴-3-(3-羟基-6-甲氧基吡啶-2-基)-1，3-双(羟基甲 基)-1，3二氢-2H-吲哚-2-酮(1.83克，81％)的无色固体：mp 142-145℃； 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.08(s，1H)，7.11(d，J＝7.8Hz，1H)， 7.05(d，J＝6.7Hz，1H)，7.00(dd，J＝7.8，1.0Hz，1H)，6.93(d，J＝8.7Hz， 1H)，6.55(d，J＝8.6Hz，1H)，6.23(br，1H)，5.05(q，J＝10.7Hz，2H)，4.64 (br，1H)，4.52(ABq，2H)，3.76(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 176.8，155.5，147.2，146.1，139.5，129.6，129.5，127.2，125.8，117.7， 109.7，108.2，78.3，63.5，63.3，53.3；MS(ES+)m/z 419.2(M+23)，417.2 (M+23)。
合成制备实施例14
3-(5-羟基-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-(羟基甲基)-1-((5-(三氟甲基)呋喃 -2-基)甲基)吲哚啉-2-酮的合成
A.3-羟基-3-[2-甲氧基-5-(甲氧基甲氧基)吡啶-4-基]-1-{[5-(三氟 甲基)呋喃-2-基]甲基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成
在-78℃下及15分钟内于2-甲氧基-5-(甲氧基甲氧基)吡啶(Van de Poel et al.，Heterocycles 2002；57：55-71)(12.0克，71.0毫摩尔)的无水四 氢呋喃(250毫升)溶液中添加叔丁基锂的戊烷溶液(1.0M，71.0毫升， 71.0毫摩尔)，接着添加1-{[5-(三氟甲基)呋喃-2-基]甲基}-1H-吲哚-2，3- 二酮(22.0克，74.1毫摩尔)的无水四氢呋喃(80毫升)溶液。使反应混合 物升温至周围温度且搅拌16h。添加饱和氯化铵水溶液(50毫升)且反应 混合物搅拌10分钟。反应混合物用乙酸乙酯(400毫升)及水(200毫升) 稀释且使相分离。用乙酸乙酯(4×100毫升)萃取水相。合并的有机萃取 液用水(3×100毫升)及盐水(100毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且 真空浓缩。使粗制产物经柱色谱法，用己烷/乙酸乙酯(2/1)洗脱来纯化， 获得3-羟基-3-[2-甲氧基-5-(甲氧基甲氧基)吡啶-4-基]-1-{[5-(三氟甲 基)呋喃-2-基]甲基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(6.61克，20％)的橘色微晶 固体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.81(s，1H)，7.38-7.30(m，1H)，7.23 (s，1H)，7.12-7.00(m，3H)，6.79-6.75(m，1H)，6.51-6.47(m，1H)，5.06(d， J＝16.1Hz，1H)，4.82(d，J＝16.1Hz，1H)，4.66(d，J＝6.7Hz，1H)，4.29(d， J＝6.7Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.52(br s，1H)，2.92(s，3H)；MS(ES+)m/z 465.2(M+1)。
B.3-[2-甲氧基-5-(甲氧基甲氧基)吡啶-4-基]-1-{[5-(三氟甲基) 呋喃-2-基]甲基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成
于3-羟基-3-[2-甲氧基-5-(甲氧基甲氧基)吡啶-4-基]-1-{[5-(三氟甲 基)呋喃-2-基]甲基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(6.61克，14.2毫摩尔)的无水 二氯甲烷(100毫升)冰冷(0℃)溶液中滴加三乙胺(6.0毫升，43毫摩尔)， 然后添加亚硫酰氯(2.1毫升，29毫摩尔)。使反应混合物在0℃下搅拌1h 且真空浓缩。使残留物在水(100毫升)及乙酸乙酯(250毫升)中进行分 配。有机相用盐水(100毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓 缩。使残留物溶于无水四氢呋喃(210毫升)中。添加冰醋酸(30毫升)， 接着添加锌(10μm粉末，9.25克，142毫摩尔)。使反应混合物回流加热 44h且使之冷却至周围温度。使混合物被硅藻土垫过滤且用乙酸乙酯 (250毫升)洗涤该垫。真空浓缩滤液至干，且使残留物通过柱色谱法纯 化，用己烷/乙酸乙酯(5/2)，接着用己烷/乙酸乙酯(2/1)及己烷/乙酸乙 酯(3/2)洗脱，获得3-[2-甲氧基-5-(甲氧基甲氧基)吡啶-4-基]-1-{[5-(三氟 甲基)呋喃-2-基]甲基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(2.97克，47％)的琥珀色 发泡体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.95(s，1H)，7.37-7.28(m，1H)， 7.08-6.92(m，4H)，6.78-6.72(m，1H)，6.56(s，1H)，6.46-6.41(m，1H)， 5.09-4.62(m，4H)，3.87(s，3H)，3.15(s，3H)；MS(ES+)m/z 449.4(M+1)。
C.3-(5-羟基-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-{[5-(三氟甲基)呋喃-2-基]甲 基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成
于3-[2-甲氧基-5-(甲氧基甲氧基)吡啶-4-基]-1-{[5-(三氟甲基)呋喃 -2-基]甲基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(2.85克，6.35毫摩尔)的二氯甲烷(40 毫升)冰冷(0℃)溶液中添加三氟乙酸(10毫升)。使反应混合物升温至周 围温度且搅拌7h。真空浓缩反应混合物且使残留物物在二氯甲烷(100 毫升)及饱和碳酸氢钠水溶液(100毫升)中进行分配。有机相用水(50毫 升)及盐水(50毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。使残 留物经柱色谱法，用含15至70％乙酸乙酯的己烷的梯度洗脱进行纯化， 获得3-(5-羟基-2-甲氧基吡啶-4-基)-1-{[5-(三氟甲基)呋喃-2-基]甲 基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(1.80克，70％)的黄色发泡体：MS(ES+)m/z 405.3(M+1)。
D.3-(5-羟基-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-(羟基甲基)-1-((5-(三氟甲 基)呋喃-2-基)甲基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成
于二异丙基胺(0.21毫升，1.5毫摩尔)的无水四氢呋喃(5毫升)冰冷 (0℃)溶液中滴加正丁基锂的己烷溶液(1.2M，1.2毫升，1.4毫摩尔)。 使反应混合物在0℃下搅拌30分钟，接着冷却至-78℃。添加3-(5-羟基 -2-甲氧基吡啶-4-基)-1-{[5-(三氟甲基)呋喃-2-基]甲基}-1，3-二氢-2H-吲 哚-2-酮(0.27克，0.67毫摩尔)的无水四氢呋喃(5毫升)溶液且使反应混合 物搅拌15分钟。一次添加p-聚甲醛(0.20克，6.7毫摩尔)且使反应混合物 升温至周围温度。1.5h后，用饱和氯化铵水溶液(15毫升)及乙酸乙酯(30 毫升)稀释反应混合物。水相用乙酸乙酯(3×20毫升)萃取。合并的有机 相用盐水(20毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。使残 留物经柱色谱法，用20至80％梯度的含乙酸乙酯的己烷洗脱纯化，获 得3-(5-羟基-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-(羟基甲基)-1-((5-(三氟甲基)呋喃 -2-基)甲基)吲哚啉-2-酮的黄色发泡体(0.23克)：MS(ES+)m/z 417 (M-17)。
合成制备实施例15
1-(二苯基甲基)-3-(5-羟基-2-甲氧基吡啶-4-基)-1，3-二氢-2H-吲哚 -2-酮的合成
A.1-(二苯基甲基)-3-羟基-3-[2-甲氧基-5-(甲氧基甲氧基)吡啶 -4-基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的合成
在-78℃下及15分钟内向2-甲氧基-5-(甲氧基甲氧基)吡啶(Van de Poel et al.，Heterocycles 2002；57：55-71)(6.00克，35.4毫摩尔)的无水四 氢呋喃(200毫升)溶液中添加叔丁基锂的戊烷溶液(1.2M，30.0毫升， 35.4毫摩尔)。在-78℃下搅拌0.5h后，一次添加1-(二苯基甲基)-1H-吲 哚-2，3-二酮(Schoenberg，A.et al.，Chem.Ber.1963；96：3328-3337)(13.3 克，42.5毫莫耳)。使反应混合物升温至周围温度且搅拌16h。添加饱 和氯化铵水溶液(50毫升)且反应混合物搅拌10分钟。反应混合物用乙 酸乙酯(200毫升)及水(200毫升)稀释且使相分离。有机相用水(50毫升) 及盐水(50毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。使粗制 产物经柱色谱法，用己烷/乙酸乙酯(5/2)洗脱纯化，获得1-(二苯基甲 基)-3-羟基-3-[2-甲氧基-5-(甲氧基甲氧基)吡啶-4-基]-1，3-二氢-2H-吲哚 -2-酮(10.9克，64％)的浅橘色微晶固体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.86(s，1H)，7.52-7.23(m，11H)，7.11-6.90(m，4H)，6.54(d，J＝7.8Hz， 1H)，4.53(d，J＝6.9Hz，1H)，4.22(d，J＝6.9Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.79(br s，1H)，2.88(s，3H)；MS(ES+)m/z 483.1(M+1)。
B.1-(二苯基甲基)-3-羟基-3-(5-羟基-2-甲氧基吡啶-4-基)-1，3-二 氢-2H-吲哚-2-酮的合成
于1-(二苯基甲基)-3-羟基-3-[2-甲氧基-5-(甲氧基甲氧基)吡啶-4- 基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(10.57克，21.9毫摩尔)的二氯甲烷(40毫升) 溶液中添加三氟乙酸(40毫升)且反应混合物在周围温度下搅拌16h。真 空浓缩反应混合物，获得1-(二苯基甲基)-3-羟基-3-(5-羟基-2-甲氧基吡 啶-4-基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(9.32克，97％)的无色发泡体：1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ9.40(br s，1H)，7.50(s，1H)，7.42-7.23(m，11H)， 7.19(s，1H)，6.99-6.76(m，4H)，6.32(d，J＝7.8Hz，1H)，3.77(s，3H)；MS (ES+)m/z 439.1(M+1)。
C.1-(二苯基甲基)-3-(5-羟基-2-甲氧基吡啶-4-基)-1，3-二氢-2H- 吲哚-2-酮的合成
于1-(二苯基甲基)-3-羟基-3-(5-羟基-2-甲氧基吡啶-4-基)-1，3-二氢 -2H-吲哚-2-酮(10.1克，23.1毫摩尔)的1，2-二氯乙烷冰冷(0℃)悬浮液中 添加三乙胺(9.6毫升，69毫摩尔)，接着添加亚硫酰氯(3.7毫升，46毫摩 尔)。使反应混合物在0.5h内升温至周围温度，接着在回流下加热1.5h。 使反应混合物冷却至周围温度且用水(2×50毫升)及盐水(50毫升)洗涤， 用无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩及高度真空干燥，获得无色发泡 体。于该产生的发泡体(11克)的四氢呋喃(210毫升)溶液中添加冰醋酸 (30毫升)，接着添加锌粉(15.1克，231毫摩尔)。使反应混合物在周围 温度下搅拌16h。添加额外的锌粉(7.55克，115毫摩尔)且使反应混合物 在50℃下加热24h。使反应混合物冷却至周围温度且经硅藻土垫过滤。 用乙酸乙酯(200毫升)洗涤该垫且真空浓缩。使残留物经柱色谱法纯 化，用己烷/乙酸乙酯(2/1)，接着用己烷/乙酸乙酯(1/1)洗脱，获得1-(二 苯基甲基)-3-(5-羟基-2-甲氧基吡啶-4-基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(3.33 克，34％)的无色固体：MS(ES+)m/z 423.3(M+1)。
合成实施例1
1′-戊基螺[呋喃并[3，2-c]吡啶-3，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮的合成

在0℃下于3-(羟基甲基)-3-(4-羟基吡啶-3-基)-1-戊基-1，3-二氢-2H- 吲哚-2-酮(0.03克，0.09毫摩尔)的无水四氢呋喃(5.0毫升)溶液中添加三 苯基膦(0.047克，0.18毫摩尔)及偶氮二甲酸二乙酯(0.028毫升，0.18毫 摩尔)。使混合物在周围温度下搅拌16h且用饱和氯化铵(20.0毫升)淬灭 反应。混合物用乙酸乙酯(3×30.0毫升)萃取。合并的有机层用无水硫酸 钠干燥且过滤。真空浓缩滤液。使残留物用含30％乙酸乙酯的己烷洗 脱，实施柱色谱法，获得1′-戊基螺[呋喃并[3，2-c]吡啶-3，3′-吲哚]-2′(1′H)- 酮(0.02克，71％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.36(d，J＝5.6Hz，1H)， 7.89(s，1H)，7.33(ddd，J＝7.3，7.3，1.8Hz，1H)，7.13-7.00(m，2H)， 6.97-6.87(m，2H)，5.00(d，J＝9.1Hz，1H)，4.74(d，J＝9.1Hz，1H)， 3.89-3.62(m，2H)，1.79-1.66(m，2H)，1.41-1.30(m，4H)，0.89(t，J＝7.0 Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ176.3，167.2，151.0，145.0，142.57， 131.6，129.4，123.9，123.4，109.0，106.6，80.9，56.0，40.5，29.0，27.1，22.3， 14.0；MS(ES+)m/z 309.5(M+1)。
合成实施例2
1′-戊基螺[呋喃并[3，2-c]吡啶-3，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮5-氧化物的合成

在0℃下于1′-戊基螺[呋喃并[3，2-c]吡啶-3，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮 (0.045克，0.15毫摩尔)的无水二氯甲烷(2.0毫升)溶液中添加间-氯过氧 苯甲酸(0.049克，0.22毫摩尔)。使混合物在周围温度下搅拌16h且用饱 和碳酸氢钠(10.0毫升)中和。于混合物中添加二氯甲烷(20.0毫升)。分 离有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液。 使残留物用含2％甲醇的乙酸乙酯洗脱，实施柱色谱法，获得1′-戊基螺 [呋喃并[3，2-c]吡啶-3，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮5-氧化物(0.04克，85％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.10(d，J＝6.7Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.32 (ddd，J＝7.6，7.6，1.8Hz，1H)，7.18-7.05(m，2H)，6.97-6.86(m，2H)，5.10 (d，J＝9.1Hz，1H)，4.84(d，J＝9.1Hz，1H)，3.86-3.59(m，2H)，1.79-1.66 (m，2H)，1.41-1.30(m，4H)，0.89(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(ES+)m/z 325.5 (M+1)。
合成实施例3
1′-戊基螺[呋喃并[3，2-c]吡啶-3，3′-吲哚]-2′，4(1′H，5H)-二酮的合成

在0℃下于1′-戊基螺[呋喃并[3，2-c]吡啶-3，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮5-氧 化物(0.045克，0.14毫摩尔)及三乙胺的无水四氢呋喃(5.0毫升)溶液中 添加三氟乙酸酐(0.19毫升，1.40毫摩尔)。使混合物在周围温度下搅拌 5h，接着添加甲醇(1.0毫升)及氢氧化钠(2N，1.0毫升)。使混合物在周 围温度下搅拌16h且用25％乙酸铵(10.0毫升)淬灭反应。用乙酸乙酯 (3×30.0毫升)萃取混合物。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并过滤。真 空浓缩滤液。使残留物用含50％乙酸乙酯的己烷洗脱，实施柱色谱法， 获得1′-戊基螺[呋喃并[3，2-c]吡啶-3，3′-吲哚]-2′，4(1′H，5H)-二酮(0.015 克，33％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.64(br，1H)，7.30-7.22(m， 1H)，7.09(d，J＝7.3Hz，1H)，7.03-6.94(m，2H)，6.85(d，J＝7.6Hz，1H)， 6.03(d，J＝7.3Hz，1H)，4.91(d，J＝9.4Hz，1H)，4.67(d，J＝9.4Hz，1H)， 3.82-3.61(m，2H)，1.77-1.62(m，2H)，1.42-1.28(m，4H)，0.87(t，J＝7.0 Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ176.1，170.5，161.2，142.9，137.5， 131.0，128.9，123.3，122.9，111.7，108.5，95.2，81.9，55.9，40.5，28.9，26.9， 22.4，14.0；MS(ES+)m/z 325.4(M+1)。
合成实施例4
4′-溴-5-甲氧基-1′-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}螺[呋喃并[3，2-b] 吡啶-3，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮的合成

在0℃下于4-溴-3-(3-羟基-6-甲氧基吡啶-2-基)-3-(羟基甲基)- 1-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(0.72克，1.37 毫摩尔)的乙酸乙酯(25毫升)溶液中添加三丁基膦(0.51毫升，2.06毫摩 尔)，接着在5分钟内缓慢添加偶氮二甲酸二叔丁酯(0.47克，2.05毫摩 尔)的乙酸乙酯(25毫升)溶液。使所得混合物在0℃下搅拌10分钟且用饱 和氯化铵水溶液(40毫升)淬灭反应。分离有机层，用盐酸(1.0N，3×50 毫升)洗涤，用硫酸钠干燥且过滤。真空浓缩滤液。使棕色残留油状物 用含乙酸乙酯的己烷(20-50％)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化，获得4′- 溴-5-甲氧基-1′-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}螺[呋喃并[3，2-b]吡啶 -3，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(0.59克，87％)的无色固体：1H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.20-7.13(m，3H)，6.94-6.86(m，1H)，6.69(s，1H)，6.58(d， J＝8.8Hz，1H)，6.45(s，1H)，5.01(ABq，J＝9.5Hz，2H)，4.98(ABq，J＝16.6 Hz，2H)，3.63(s，3H)；MS(ES+)m/z 497.2(M+1)，495.2(M+1)。
合成实施例5
5-甲氧基-1′-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}螺[呋喃并[3，2-b]吡啶 -3，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮的合成

使4′-溴-5-甲氧基-1′-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}螺[呋喃并 [3，2-b]吡啶-3，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(0.25克，0.51毫摩尔)、四(三苯基膦) 钯(0)(0.12克，0.10毫摩尔)、甲酸(0.20毫升，5.22毫摩尔)、三乙胺(0.75 毫升，5.38毫摩尔)的1，4-二噁烷(7.0毫升)混合物加热至回流16h。冷却 至周围温度后，用乙酸乙酯(40毫升)稀释反应混合物且使之通过硅藻 土床。用盐水(3×50毫升)洗涤滤液，用无水硫酸钠干燥且过滤。真空 浓缩滤液。使棕色残留油状物用乙酸乙酯∶己烷(20-35％)洗脱，通过硅胶 柱色谱法纯化，获得5-甲氧基-1′-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}螺[呋 喃并[3，2-b]吡啶-3，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(0.21克，98％)的无色固体：mp 145-147℃；1H NMR(300MHz，CD3CN)δ7.32(dd，，J＝7.7Hz，1H)，7.30 (d，J＝3.0Hz，1H)，7.18(d，J＝7.6Hz，1H)，7.12-7.03(m，2H)，6.91(s，1H)， 6.61(d，J＝8.9Hz，1H)，6.56(d，J＝8.9Hz，1H)，4.99(ABq，2H)，4.85 (ABq，2H)，3.56(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ176.0，159.9， 153.8，153.7，149.7，146.0，142.5，139.8(m)，131.2，129.4，124.3，123.7， 122.2，114.5(m)，110.8，109.8，109.7，79.1，58.5，53.6，37.0；MS(ES+) m/z 417.2(M+1)。
合成实施例6
4′-(3-呋喃基)-5-甲氧基-1′-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}螺[呋喃 并[3，2-b]吡啶-3，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮的合成

4′-溴-5-甲氧基-1′-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}螺[呋喃并[3，2-b] 吡啶-3，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(0.072克，0.15毫摩尔)、3-呋喃硼酸(0.027克， 0.24毫摩尔)及四(三苯基膦)钯(0)(0.026克，0.022毫摩尔)的混合物用氮 冲洗5分钟。添加二噁烷(7.0毫升)及碳酸钠溶液(2M，1.0毫升)。使反 应混合物加热回流16h。冷却至周围温度后，真空浓缩混合物。残留物 用乙酸乙酯(4×15毫升)萃取且使合并的有机层通过硅藻土垫。真空浓 缩滤液至干。使棕色残留物用乙酸乙酯∶己烷(20-35％)洗脱，通过硅胶 柱色谱法纯化，获得4′-(3-呋喃基)-5-甲氧基-1′-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃 基]甲基}螺[呋喃并[3，2-b]吡啶-3，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(0.052克，74％)的 无色固体：1H NMR(300MHz，CD3CN)δ7.40-7.32(m，2H)，7.12(d， J＝8.8Hz，1H)，7.06(d，J＝7.8Hz，1H)，6.99(d，J＝7.8Hz，1H)，6.92(d， J＝2.9Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.62(d，J＝8.8Hz，1H)，6.57(d，J＝3.2Hz， 1H)，5.94(s，1H)，5.00(ABq，2H)，4.67(ABq，2H)，3.60(s，3H)；MS (ES+)m/z 483.2(M+1)。
合成实施例7
1′-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}螺[呋喃并[3，2-b]吡啶-3，3′-吲 哚]-2′，5(1′H，4H)-二酮的合成

于5-甲氧基-1′-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-2H-螺[呋喃并 [3，2-b]吡啶-3，3′-吲哚啉]-2′-酮(0.02克，0.48毫摩尔)的乙腈(12毫升)溶液 中添加三甲基氯硅烷(0.2毫升，1.59毫摩尔)，催化量的水(6滴)及碘化 钠(0.20克，1.33毫摩尔)。使所得溶液在65℃下搅拌2天。反应用5％饱 和亚硫酸钠水溶液(25毫升)淬灭反应，接着添加盐水(25毫升)。所得混 合物用乙酸乙酯(3×50毫升)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥且 过滤。真空浓缩滤液至干。使残留物用含乙酸乙酯的己烷(40％)洗脱， 通过硅胶柱色谱法纯化，获得1′-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}螺[呋 喃并[3，2-b]吡啶-3，3′-吲哚]-2′，5(1′H，4H)-二酮(0.12克，60％)的无色固 体：mp 175-177℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.38-7.26(m，2H)， 7.14-6.96(m，3H)，6.70(d，J＝2.5Hz，1H)，6.49(d，J＝9.4Hz，1H)，6.44 (d，J＝3.3Hz，1H)，4.99(ABq，2H)，4.88(ABq，2H)，3.20-2.20(br，1H)； MS(ES+)m/z 403.2(M+1)。
合成实施例8
1′-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}螺[1，3-间二氧杂环戊烯并 [4，5-b]呋喃并[2，3-e]吡啶-5，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮的合成

使3-(6-羟基[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-b]吡啶-5-基)-3-(羟基甲 基)-1-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(0.35克， 0.78毫摩尔)、三苯基膦(0.31克，1.2毫摩尔)、偶氮二甲酸二乙酯(0.19 毫升，1.2毫摩尔)的无水四氢呋喃(20.0毫升)混合物在周围温度下搅拌 过夜，且真空蒸发有机溶剂。使残留物用含20％乙酸乙酯的己烷洗脱， 实施柱色谱法，获得1′-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}螺[1，3-间二氧杂 环戊烯并[4，5-b]呋喃并[2，3-e]吡啶-5，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(0.19克，58％)： mp 175-177℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.28(ddd，J＝7.6，7.6，1.2 Hz，1H)，7.16(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.06(ddd，J＝7.6，7.6，0.9Hz，1H)， 6.94(d，J＝8.1Hz，1H)，6.73(s，1H)，6.72-6.68(m，1H)，6.42(d，J＝3.2Hz， 1H)，5.98(s，2H)，5.04(d，J＝9.3Hz，1H)，5.04-4.88(m，2H)，4.76(d， J＝9.3Hz，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ176.3，153.3，151.9，151.0， 141.8，141.2，135.2，131.0，129.2，123.8，123.7，112.7(m)，109.2，101.0， 80.1，58.0，37.2；MS(ES+)m/z 431.3(M+1)。
合成实施例9
5-甲氧基-1′-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}螺[呋喃并[3，2-b]吡啶 -3，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮4-氧化物的合成

使5-甲氧基-1′-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}螺[呋喃并[3，2-b]吡 啶-3，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(0.07克，0.17毫摩尔)、间-氯过氧苯甲酸(0.18 克，1.04毫摩尔)的二氯甲烷(15毫升)混合物在周围温度下及氮中搅拌 一周。反应用饱和碳酸氢钠水溶液(15毫升)淬灭反应。分离有机层且 用二氯甲烷(2×20毫升)萃取水层。合并的有机层用无水硫酸钠干燥且 过滤。真空浓缩滤液至干。使残留物用制备性薄层色谱纯化，且用乙 酸乙酯∶己烷(20％)展开，获得5-甲氧基-1′-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲 基}螺[呋喃并[3，2-b]吡啶-3，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮4-氧化物(0.02克，15％) 的固体：MS(ES+)m/z 433.2(M+1)，455.2(M+23)。
合成实施例10
5′-氟-5-甲氧基-1′-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}螺[呋喃并[3，2-b] 吡啶-3，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮的合成

在0℃下于5-氟-3-(3-羟基-6-甲氧基吡啶-2-基)-3-(羟基甲 基)-1-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(2.89克， 6.40毫摩尔)的无水四氢呋喃(100.0毫升)溶液中添加三丁基膦(1.62克， 1.9毫升，8.00毫摩尔)，接着添加偶氮二甲酸二乙酯(1.39毫升，1.3毫 升，8.00毫摩尔)。使反应混合物在0℃下搅拌1h且用饱和氯化铵溶液(50 毫升)淬灭反应。真空除去有机溶剂后，用乙酸乙酯(3×50毫升)萃取水 性残留物。合并的有机层用硫酸钠干燥且过滤。真空浓缩滤液至干。 使残留物用含乙酸乙酯的己烷(30％)洗脱，通过硅胶柱色谱法纯化，获 得5′-氟-5-甲氧基-1′-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}螺[呋喃并[3，2-b]吡 啶-3，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(0.15克，5.4％)的无色固体：mp 158-160℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.20(d，J＝8.7Hz，1H)，6.99(ddd，J＝9.0，9.0， 2.7Hz，1H)，6.91-6.84(m，1H)，6.69(d，J＝2.4Hz，1H)，6.57(d，J＝8.7Hz， 1H)，6.45(d，J＝3.0Hz，1H)，5.15(d，J＝16.5Hz，1H)，5.04(d，J＝9.3Hz， 1H)，4.81(d，J＝16.5Hz，1H)，4.74(d，J＝9.3Hz，1H)，3.64(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ175.8，160.3，158.1，151.8，149.3，144.7， 137.6，132.7，121.5，115.6，115.3，112.6(m)，112.2，111.8，111.0，109.6， 108.9，78.8，59.1，53.7，37.3；MS(ES+)m/z 435.2(M+1)。
合成实施例11
4′-氯-5-甲氧基-1′-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}螺[呋喃并[3，2-b] 吡啶-3，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮的合成

采用合成实施例10所述程序，且进行非关键性变化，即用4-氯 -3-(3-羟基-6-甲氧基吡啶-2-基)-3-(羟基甲基)-1-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃 基]甲基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮代替5-氟-3-(3-羟基-6-甲氧基吡啶-2- 基)-3-(羟基甲基)-1-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}-1，3-二氢-2H-吲哚 -2-酮，获得4′-氯-5-甲氧基-1′-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}螺[呋喃并 [3，2-b]吡啶-3，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(78％)的无色固体：mp 106-108℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.38(d，J＝8.8Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.0， 8.0Hz，1H)，7.19(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，7.16(dd，J＝3.3，1.1Hz，1H)， 7.07(d，J＝8.0Hz，1H)，6.67-6.64(m，2H)，5.08(ABq，J＝16.6Hz，2H)， 4.89(ABq，J＝10.1Hz，2H)，3.49(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6) δ175.7，159.8，153.5，150.7，144.5，143.3，131.2，130.2，127.7，124.0， 121.8，114.5，111.1，109.9，109.2，108.8，76.6，59.0，53.6，37.4；MS(ES+) m/z 453.18(M+1)，451.20(M+1)。
合成实施例12
4′-溴-5-甲氧基螺[呋喃并[3，2-b]吡啶-3，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮的合成

在0℃下于4-溴-3-(3-羟基-6-甲氧基吡啶-2-基)-1，3-双(羟基甲 基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(3.48克，8.83毫摩尔)的无水四氢呋喃(80.0 毫升)溶液中添加三丁基膦，接着添加偶氮二甲酸二叔丁酯(2.54克， 11.0毫摩尔)的无水四氢呋喃(10.0毫升)溶液。使反应溶液搅拌1h，接着 添加氢氧化铵(5.0毫升)且持续搅拌0.5h。真空浓缩混合物至干。使残 留物溶于乙酸乙酯(100.0毫升)中且用10％盐酸水溶液(2×50.0毫升)、 饱和氯化铵(30.0毫升)、盐水(30.0毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥且过 滤。真空浓缩滤液至干。使残留物用乙酸乙酯(100％)洗脱，通过柱色 谱法纯化，获得4′-溴-5-甲氧基螺[呋喃并[3，2-b]吡啶-3，3′-吲哚]-2′(1′H)- 酮(1.28克，42％)的浅黄色固体：mp 265-268℃；1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ10.86(s，1H)，7.33(d，J＝8.8Hz，1H)，7.18(dd，J＝7.6，7.6 Hz，1H)，7.10(d，J＝8.2Hz，1H)，6.91(d，J＝7.5Hz，1H)，6.64(d，J＝8.8 Hz，1H)，4.84(ABq，J＝9.9Hz，2H)，3.54(s，3H)；13C NMR(75MHz， DMSO-d6)δ177.4，159.7，151.1，144.9，143.9，131.2，130.1，126.0， 121.4，119.1，110.4，109.8，76.7，60.3，53.9；MS(ES+)m/z 349.2(M+1)， 347.2(M+1)。
合成实施例13
5-甲氧基螺[呋喃并[3，2-b]吡啶-3，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮的合成

采用合成实施例5所述程序，且进行非关键性变化，即用4′-溴-5- 甲氧基螺[呋喃并[3，2-b]吡啶-3，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮代替4′-溴-5-甲氧基 -1′-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}螺[呋喃并[3，2-b]吡啶-3，3′-吲 哚]-2′(1′H)-酮，获得5-甲氧基螺[呋喃并[3，2-b]吡啶-3，3′-吲哚]-2′(1′H)- 酮(69％)的无色固体：mp 199-200℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 10.62(s，1H)，7.38(d，J＝8.8Hz，1H)，7.21(dd，J＝7.7，7.7Hz，1H)，7.08 (d，J＝7.2Hz，1H)，6.94(d，J＝7.5Hz，1H)，6.89(d，J＝8.0Hz，1H)，6.63(d， J＝8.8Hz，1H)，4.77(ABq，J＝9.5Hz，2H)，3.53(s，3H)；13C NMR(75 MHz，DMSO-d6)δ177.8，159.9，149.8，146.5，142.6，132.1，129.3， 124.3，122.7，121.8，110.3，110.2，79.4，59.0，53.9；MS(ES+)m/z 269.3 (M+1)，241.3(M-17)。
合成实施例14
4′-溴-1′-[(2-异丙基-1，3-噻唑-5-基)甲基]-5-甲氧基螺[呋喃并[3，2-b] 吡啶-3，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮的合成

使4′-溴-5-甲氧基螺[呋喃并[3，2-b]吡啶-3，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(0.16 克，0.46毫摩尔)、4-氯甲基-2-异丙基噻唑(0.12克，0.69毫摩尔)及碳酸 铯(0.23克，0.69毫摩尔)的丙酮(2.0毫升)混合物在周围温度下搅拌16h。 过滤固体且用乙酸乙酯(5.0毫升)洗涤残留物。真空浓缩滤液至干。使 残留物用含乙酸乙酯的己烷(30％)洗脱，通过柱色谱法纯化，获得4′- 溴-1′-[(2-异丙基-1，3-噻唑-5-基)甲基]-5-甲氧基螺[呋喃并[3，2-b]吡啶 -3，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(0.02克，7.6％)的无色固体：mp 158-160℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.37(d，J＝8.8Hz，1H)，7.26-7.24(m， 2H)，7.21(d，J＝3.9Hz，1H)，7.10(dd，J＝7.2，1.5Hz，1H)，6.67(d，J＝8.8 Hz，1H)，5.10-4.93(m，3H)，4.82(d，J＝10.1Hz，1H)，3.55(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ178.4，175.8，159.8，151.1，150.3，145.2， 143.5，131.4，129.3，126.9，121.7，119.0，114.3，111.0，109.4，76.5，59.9， 53.9，41.0，32.9，23.2；MS(ES+)m/z 490.4(M+1)，488.3(M+1)。
合成实施例15
1′-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-5-甲氧基螺[呋喃并[3，2-b]吡啶-3，3′-吲 哚]-2′(1′H)-酮的合成
采用实施例14所述程序且进行非关键性变化，即用5-甲氧基螺[呋 喃并[3，2-b]吡啶-3，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮代替4′-溴-5-甲氧基螺[呋喃并 [3，2-b]吡啶-3，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮，且用5-氯甲基-2-氯噻吩代替4-氯甲基 -2-异丙基噻唑，获得1′-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-5-甲氧基螺[呋喃并 [3，2-b]吡啶-3，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(78％)的无色固体：mp 130-132℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.41(d，J＝8.8Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.7， 7.7Hz，1H)，7.18(d，J＝4.3Hz，1H)，7.16(d，J＝4.5Hz，1H)，7.07(d， J＝3.8Hz，1H)，7.01(d，J＝7.6Hz，1H)，6.94(d，J＝3.8Hz，1H)，6.65(d， J＝8.8Hz，1H)，5.07(ABq，J＝16.1Hz，2H)，4.83(ABq，J＝9.7Hz，2H)， 3.52(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ176.0，159.9，149.7， 146.1，142.3，138.4，131.3，129.4，128.1，127.1，126.8，124.257，123.7， 122.1，110.8，109.9，79.0，58.5，53.7，38.9；MS(ES+)m/z 401.2(M+1)， 399.2(M+1)。
合成实施例16
1′-[(2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-5-甲氧基螺[呋喃并[3，2-b]吡啶 -3，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮的合成

采用实施例14所述程序且进行非关键性变化，即用5-甲氧基螺[呋 喃并[3，2-b]吡啶-3，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮代替4′-溴-5-甲氧基螺[呋喃并 [3，2-b]吡啶-3，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮，获得1′-[(2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲 基]-5-甲氧基螺[呋喃并[3，2-b]吡啶-3，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(64％)的无色固 体：mp 136-138℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.42(d，J＝8.8Hz， 1H)，7.29-7.23(m，2H)，7.19(d，J＝6.8Hz，1H)，7.06-6.99(m，2H)，6.65 (d，J＝8.8Hz，1H)，5.01(ABq，2H)，4.86(ABq，2H)，3.54(s，3H)， 3.27-3.18(m，1H)，1.28(d，J＝6.9Hz，6H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6) δ178.3，176.1，159.9，150.7，149.7，146.2，142.9，131.3，129.4，124.2， 123.6，122.2，114.2，110.8，109.9，79.1，58.6，53.9，40.7，33.0，23.2；MS (ES+)m/z 408.31(M+1)。
合成实施例17
5-甲氧基-1′-(吡啶-2-基甲基)螺[呋喃并[3，2-b]吡啶-3，3′-吲 哚]-2′(1′H)-酮的合成
采用实施例14所述程序且进行非关键性变化，即用5-甲氧基螺[呋 喃并[3，2-b]吡啶-3，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮代替4′-溴-5-甲氧基螺[呋喃并 [3，2-b]吡啶-3，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮，且用2-溴甲基吡啶代替4-氯甲基-2- 异丙基噻唑，获得5-甲氧基-1′-(吡啶-2-基甲基)螺[呋喃并[3，2-b]吡啶 -3，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(75％)的无色固体：mp 168-171℃；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ8.57(d，J＝4.8Hz，1H)，7.72(dt，J＝7.7，1.8Hz，1H)， 7.46(d，J＝8.8Hz，1H)，7.37(d，J＝7.8Hz，1H)，7.33-7.23(m，3H)，7.05 (dt，J＝7.5，0.8Hz，1H)，6.94(d，J＝7.7Hz，1H)，6.70(d，J＝8.8Hz，1H)， 5.19(d，J＝16.7Hz，1H)，4.97-4.86(m，3H)，3.62(s，3H)；13C NMR(75 MHz，DMSO-d6)δ175.8，159.4，155.4，149.4，149.1，145.7，142.5，137.0， 130.8，128.9，123.7，123.0，122.6，121.7，120.3，110.2，109.3，78.5，58.1， 53.3，44.9；MS(ES+)m/z 360.4(M+1)。
合成实施例18
N-(2-氟苯基)-2-(5-甲氧基-2′-氧代螺[呋喃并[3，2-b]吡啶-3，3′-吲 哚]-1′(2′H)-基)乙酰胺的合成

采用实施例14所述程序且进行非关键性变化，即用5-甲氧基螺[呋 喃并[3，2-b]吡啶-3，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮代替4′-溴-5-甲氧基螺[呋喃并 [3，2-b]吡啶-3，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮，且用2-氯-N-(2-氟苯基)乙酰胺代替4- 氯甲基-2-异丙基噻唑，获得N-(2-氟苯基)-2-(5-甲氧基-2′-氧代螺[呋喃 并[3，2-b]吡啶-3，3′-吲哚]-1′(2′H)-基)乙酰胺(56％)的无色固体：mp＞170 ℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.17(s，1H)，7.93-7.87(m，1H)， 7.45(d，J＝8.8Hz，1H)，7.37-7.04(m，7H)，6.70(d，J＝8.8Hz，1H)，4.85 (d，J＝20.6，9.5Hz，2H)，4.72(s，2H)，3.58(s，3H)；13C NMR(75MHz， DMSO-d6)δ176.1，165.4，159.4，153.4(d，1JC-F＝245Hz)，149.4，145.4， 143.1，130.3，128.9，125.8，125.6，125.5(d，JC-F＝7Hz)，124.4(d，JC-F＝3 Hz)，123.7，123.0，121.5，115.5(d，2JC-F＝19.3Hz)，109.9，109.2，79.0， 58.0，53.5，43.0；MS(ES+)m/z420.2(M+1)。
合成实施例19
1′-[(5-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-5-甲氧基螺[呋喃并[3，2-b]吡 啶-3，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮的合成

采用实施例14所述程序且进行非关键性变化，即用5-甲氧基螺[呋 喃并[3，2-b]吡啶-3，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮代替4′-溴-5-甲氧基螺[呋喃并 [3，2-b]吡啶-3，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮，且用5-氯-(2-氯甲基)-1-甲基-1H-咪唑 代替4-氯甲基-2-异丙基噻唑，获得1′-[(5-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲 基]-5-甲氧基螺[呋喃并[3，2-b]吡啶-3，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(76％)的无色固 体：mp 169-171℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.46(d，J＝8.8Hz， 1H)，7.33-7.18(m，3H)，7.04(ddd，J＝7.3Hz，J＝7.3Hz，J＝1.1Hz，1H)， 6.99(s，1H)，6.69(d，J＝8.8Hz，1H)，5.28(d，J＝15.8Hz，1H)，4.91(d， J＝9.7Hz，1H)，4.90(d，J＝15.8Hz，1H)，4.80(d，J＝9.7Hz，1H)，3.55(s， 3H)，3.54(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ175.3，159.4，149.3， 145.4，142.3，142.1，130.7，128.7，123.8，123.5，123.1，121.6，117.6， 110.2，110.0，78.9，58.1，53.3，37.4，30.4；MS(ES+)m/z 397.2(M+1)， 399.2(M+1)。
合成实施例20
4-[(4′-溴-5-甲氧基-2′-氧代螺[呋喃并[3，2-b]吡啶-3，3′-吲 哚]-1′(2′H)-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成

采用实施例14所述程序且进行非关键性变化，即用4-({[(4-甲基苯 基)磺酰基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯代替4-氯甲基-2-异丙基噻 唑，获得4-[(4′-溴-5-甲氧基-2′-氧代螺[呋喃并[3，2-b]吡啶-3，3′-吲 哚]-1′(2′H)-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.80克，定量产量)的胶粘性固 体：Rf＝0.5(含乙酸乙酯的己烷，50％)。
合成实施例21
5-甲氧基-1′-(哌啶-4-基甲基)螺[呋喃并[3，2-b]吡啶-3，3′-吲 哚]-2′(1′H)-酮的合成

使4-[(4′-溴-5-甲氧基-2′-氧代螺[呋喃并[3，2-b]吡啶-3，3′-吲 哚]-1′(2′H)-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.10克，3.85毫摩尔)、四(三苯 基膦)钯(0)(1.10克，0.96毫摩尔)、甲酸(2.31毫升，50.1毫摩尔)及三乙 胺(5.07毫升，50.1毫摩尔)的无水二噁烷(50.0毫升)混合物在回流下加 热16h。反应溶液经硅藻土垫过滤。真空浓缩滤液至干。使残留物溶于 乙酸乙酯(100.0毫升)中且过滤沉淀物。真空浓缩滤液至干。在0℃下使 残留物再溶于无水二氯甲烷(20.0毫升)中，接着添加三氟乙酸(10.0毫 升)。使反应混合物搅拌1.5h且真空浓缩至干。使残留物用含二氯甲烷 的甲醇(10％)及氢氧化铵(0.10％)洗脱，通过柱色谱法纯化，获得5-甲 氧基-1′-(哌啶-4-基甲基)螺[呋喃并[3，2-b]吡啶-3，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮 (0.40克，28％)的絮状固体：MS(ES+)m/z 388.1(M+23)，366.1(M+1)。
合成实施例22
5-甲氧基-1′-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]螺[呋喃并[3，2-b]吡啶-3，3′-吲 哚]-2′(1′H)-酮的合成

在密封管中，使5-甲氧基-1′-(哌啶-4-基甲基)螺[呋喃并[3，2-b]吡啶 -3，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(0.30克，0.82毫摩尔)、甲醛溶液(0.50克，16.4毫 摩尔，37wt％于水中)及甲酸(1.52克，32.8毫摩尔)的水(2.0毫升)混合物 在100℃下加热7h。用氢氧化铵使反应混合物碱化且用二氯甲烷(3×25 毫升)萃取，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液至干。使残留物 用含二氯甲烷的甲醇(5.0％)及氢氧化铵(0.10％)洗脱，通过柱色谱法纯 化，获得5-甲氧基-1′-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]螺[呋喃并[3，2-b]吡啶 -3，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(0.20克，42％)的无色固体：mp 58-62℃；1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ7.43(d，J＝8.8Hz，1H)，7.33(dd，J＝7.7Hz， J＝7.7Hz，1H)，7.18(d，J＝7.8Hz，2H)，7.03(dd，J＝7.5Hz，J＝7.5Hz， 1H)，6.66(d，J＝8.8Hz，1H)，4.83(q，J＝9.7Hz，2H)，3.73(dd，J＝13.8Hz， J＝8.0Hz，1H)，3.56-3.50(m，1H)，3.52(s，3H)，2.73(t，J＝11.4Hz，2H)， 2.12(s，3H)，1.83-1.68(m，5H)，1.35-1.16(m，2H)；13C NMR(75MHz， DMSO-d6)δ175.7，159.3，149.0，145.8，143.0，130.9，128.8，123.4，122.6， 121.5，110.2，109.2，78.5，58.0，54.8，54.8，53.0，46.0，44.8，33.5，29.3， 29.1；MS(ES+)m/z 380.1(M+1)。
合成实施例23
5-甲氧基-1′-{[5-(三氟甲基)呋喃-2-基]甲基}螺[呋喃并[2，3-c]吡啶 -3，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮的合成

于3-(5-羟基-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-(羟基甲基)-1-{[5-(三氟甲基) 呋喃-2-基]甲基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(0.23克，0.53毫摩尔)的无水四 氢呋喃(5毫升)冰冷(-78℃)溶液中添加三苯基膦(0.16克，0.63毫摩尔) 及偶氮二甲酸N，N-二乙酯(0.12毫升，0.74毫摩尔)。使反应混合物升温 至周围温度。搅拌3h后，真空浓缩反应混合物，且使残留物经柱色谱 法纯化，用10至50％梯度的含乙酸乙酯的己烷洗脱，获得5-甲氧基 -1′-{[5-(三氟甲基)呋喃-2-基]甲基}螺[呋喃并[2，3-c]吡啶-3，3′-吲 哚]-2′(1′H)-酮(0.057克，26％)的无色胶体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.86(s，1H)，7.38-7.32(m，1H)，7.18-6.99(m，3H)，6.78-6.74(m，1H)， 6.43-6.38(m，1H)，6.13(s，1H)，5.11-4.86(m，3H)，4.70(d，J＝9.0Hz， 1H)，3.83(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ175.6，159.2，153.0， 151.8，142.3，141.5，130.8，129.6，127.1，124.2，124.1，120.6，117.1， 112.8，109.5，109.3，105.5，80.0，57.8，54.9，37.1；MS(ES+)m/z 417.2 (M+1)。
合成实施例24
1′-(二苯基甲基)-5-甲氧基螺[呋喃并[2，3-c]吡啶-3，3′-吲哚]-2′(1′H)- 酮的合成

用干燥氩气使1-(二苯基甲基)-3-(5-羟基-2-甲氧基吡啶-4-基)-1，3- 二氢-2H-吲哚-2-酮(3.33克，7.88毫摩尔)的无水四氢呋喃(50毫升)溶液 除气1h。一次添加碳酸铯(9.00克，27.6毫摩尔)，接着添加氯碘甲烷(1.7 毫升，24毫摩尔)。使反应混合物在周围温度下搅拌16h且经硅藻土垫 过滤。用乙酸乙酯(50毫升)洗涤该垫且真空浓缩滤液。使残留物经柱 色谱法纯化，用5至50％梯度的含乙酸乙酯的己烷洗脱，获得1′-(二苯 基甲基)-5-甲氧基螺[呋喃并[2，3-c]吡啶-3，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(1.37克， 40％)的无色固体：mp 177-178℃(己烷/乙醚)；1H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.86(s，1H)，7.43-7.27(m，10H)，7.15-6.96(m，4H)，6.52(d， J＝7.6Hz，1H)，6.13(s，1H)，5.00(d，J＝9.0Hz，1H)，4.75(d，J＝9.0Hz， 1H)，3.81(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ176.2，159.1，153.1， 142.9，141.9，137.5，137.3，131.2，129.0，128.9，128.5，128.4，128.2(2C)， 127.1，123.9，123.5，112.6，105.6，80.3，59.0，57.7，54.0；MS(ES+)m/z 435.0(M+1)。
合成实施例25
5-甲氧基螺[呋喃并[2，3-c]吡啶-3，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮的合成

于1′-(二苯基甲基)-5-甲氧基螺[呋喃并[2，3-c]吡啶-3，3′-吲 哚]-2′(1′H)-酮(0.91克，2.1毫摩尔)的三氟乙酸(20毫升)溶液中添加三乙 基甲硅烷(1.7毫升，10毫摩尔)且使反应混合物回流加热24h。使反应混 合物冷却至周围温度且真空浓缩。使残留物在乙酸乙酯(25毫升)及氢 氧化钠(1M，25毫升)中分配。使相分离且用乙酸乙酯(3×25毫升)萃取 水相。合并的有机相用水(2×25毫升)及盐水(25毫升)洗涤，用无水硫 酸钠干燥，过滤且真空浓缩。用二乙醚(20毫升)研磨粗制产物。真空 过滤收集固体且用冰冷的二乙醚(20毫升)洗涤，进行空气干燥及高度 真空干燥，获得5-甲氧基螺[呋喃并[2，3-c]吡啶-3，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮 (0.281克，50％)的灰白色固体：mp 231-232℃(乙酸乙酯)；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ10.76(br s，1H)，7.87(s，1H)，7.32-7.25(m，1H)，7.15 (d，J＝7.3Hz，1H)，7.02-6.91(m，2H)，6.24(s，1H)，4.85(d，J＝9.3Hz，1H)， 4.72(d，J＝9.3Hz，1H)，3.71(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 176.9，158.3，152.9，143.3，132.0，131.1，129.2，126.2，123.9，122.5， 110.0，105.0，79.6，57.6，53.5；MS(ES+)m/z 268.7(M+1)。
合成实施例26
5-甲氧基-1′-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)螺[呋喃并[2，3-c]吡啶-3，3′- 吲哚]-2′(1′H)-酮的合成

使5-甲氧基螺[呋喃并[2，3-c]吡啶-3，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(0.134克， 0.50毫摩尔)、碳酸铯(0.488克，1.50毫摩尔)、4-(溴甲基)四氢吡喃(0.447 克，2.50毫摩尔)及2-丁酮(10毫升)的不均匀混合物回流加热1.5h。使反 应混合物冷却至周围温度并过滤。真空浓缩滤液。使粗制产物经柱色 谱法纯化，用10至50％梯度的含乙酸乙酯的己烷洗脱，获得5-甲氧基 -1′-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)螺[呋喃并[2，3-c]吡啶-3，3′-吲哚]-2′(1′H)- 酮(0.162克，89％)的无色固体：mp 84-85℃(己烷/乙酸乙酯)；1H NMR (300MHz，CDCl3)δ7.85(s，1H)，7.37-7.30(m，1H)，7.17-7.03(m，2H)， 6.93(d，J＝7.9Hz，1H)，6.12(s，1H)，4.93(d，J＝9.0Hz，1H)，4.68(d， J＝9.0Hz，1H)，4.04-3.95(m，2H)，3.82(s，3H)，3.79-3.69(m，1H)， 3.62-3.52(m，1H)，3.42-3.31(m，2H)，2.16-2.05(m，1H)，1.65-1.41(m， 4H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ176.1，159.0，142.8，142.5，131.0， 129.4，126.9，124.0，123.6，109.0，105.4，80.2，67.4，57.8，53.8，46.2，33.9， 30.8，30.7；MS(ES+)m/z 367.1(M+1)。
合成实施例27
5-甲氧基-1′-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]螺[呋喃并[2，3-c]吡啶-3，3′- 吲哚]-2′(1′H)-酮的合成

采用合成实施例26所述程序且进行非关键性变化，即用(2S)-四氢 呋喃-2-基甲基4-甲基苯磺酸酯代替4-(溴甲基)四氢吡喃，获得5-甲氧基 -1′-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]螺[呋喃并[2，3-c]吡啶-3，3′-吲哚]-2′(1′H)- 酮(27％)的无色固体：mp＞250℃(二氯甲烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3) δ7.85(s，1H)，7.32(t，J＝7.5Hz，1H)，7.14-7.02(m，3H)，6.19(d，J＝3.9 Hz，1H)，4.94(d，J＝9.0Hz，1H)，4.69(d，J＝9.0Hz，1H)，4.27(m，1H)， 3.99-3.84(m，2H)，3.82(s，3H)，3.79-3.68(m，2H)，2.11-2.00(m，1H)， 1.97-1.85(m，2H)，1.76-1.67(m，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 176.5，176.3，159.1，153.1，153.0，143.0，142.9，142.8，131.1，130.9， 129.4，129.3，126.9，123.7，123.7，123.6，110.1，109.9，105.6，105.5，80.2， 76.9，68.4，68.3，57.9，57.8，53.9，44.9，44.8，29.4，29.1，25.9，25.7；MS (ES+)m/z 353.1(M+1)。
合成实施例28
5-甲氧基-1′-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]螺[呋喃并[2，3-c]吡啶-3，3′- 吲哚]-2′(1′H)-酮的合成

采用合成实施例26所述程序且进行非关键性变化，即用(2R)-四氢 呋喃-2-基甲基4-甲基苯磺酸酯代替4-(溴甲基)四氢吡喃，获得5-甲氧基 -1′-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]螺[呋喃并[2，3-c]吡啶-3，3′-吲哚]-2′(1′H)- 酮(50％)的无色固体：mp＞250℃(己烷/乙酸乙酯)；1H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.84(s，1H)，7.35-7.29(m，1H)，7.14-7.00(m，4H)，6.19(d， J＝3.9Hz，1H)，4.94(d，J＝3.9Hz，1H)，4.69(d，J＝3.9Hz，1H)，6.87(s， 1H)，6.36(s，1H)，4.81(d，J＝9.0Hz，1H)，4.70(d，J＝9.0Hz，1H)， 4.33-4.21(m，1H)，3.99-3.69(m，8H)，2.11-1.85(m，4H)，1.76-1.67(m， 1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ159.0，153.0，142.9，131.0，129.3， 129.2，126.8，123.6，123.5，123.4，110.0，109.8，105.5，105.4，80.1，68.3， 68.2，57.8，57.7，53.8，44.8，44.7，29.3，29.0，25.7，25.6；MS(ES+)m/z 353.1(M+1)。
生物学测定
用以测试本发明化合物的活性的各种技术为本领域公知。为使本 文所述的发明可被更充分地了解，因此提出下述生物学测定。应了解， 这些实施例仅用于示例性说明目的而不应被解释为以任何方式限制本 发明。
生物实施例1
胍流入测定(体外测定)
该实施例描述了用于测试及剖析试验试剂抗在内内源性来源或重 组来源的细胞中稳定表达的人或大鼠钠通道的体外测定。该测定方法 还可用于测定钠通道阻断化合物的IC-50。该测定是以Reddy，N.L.等 人，药物化学期刊(J.Med.Chem.)(1998)，41(17)：3298-302所述的胍流 量分析为基础。
该胍流入测定为用于以高通量基于微板的方式测定钠通道的离子 流量活性的放射性示踪剂流量分析。该分析使用与各种已知钠通道调 控剂并用的14C-盐酸胍，以测定试验试剂的效力。效力是通过IC-50计 算而测定的。通过比较化合物对受关注的通道的效力与其抗其它钠通 道的效力来测定选择性(也称为“选择性剖析”)。
分析各试验试剂抗表达受关注的钠通道的细胞。电压门控钠通道 为TTX敏感或不敏感。当受关注的通道存在于与其它钠通道的混合群 中时，该性质在评估受关注的钠通道的活性时特别有用。下表1总结了 在TTX存在或不存在下用于筛选特定钠通道活性的某些细胞系。
表1
  细胞系   mRNA表达   功能特征   CHO-K1(中国仓   鼠卵巢；推荐的宿   主细胞系)ATTC保   藏号CCL-61   ·NaV1.4表现已   经由RT-PCR显   示   ·未检测到其   它NaV表达   ·使用TTX，完全阻断[14C]   胍流入的18-20倍增加   (Nav1.4为TTX敏感的通道)
  L6(大鼠成肌细胞)   ATTC保藏号   CRL-1458   ·NaV1.4及1.5   的表达   ·TTX仅部分阻断[14C]胍流   入的10-15倍增加(Nav1.5为   TTX耐药的)   SH-SY5Y(人神经   母细胞瘤)ATTC保   藏号CRL-2266   ·NaV1.9及   NaV1.7的公布表   达(Blum等人)   ·TTX仅部分阻断[14C]胍流   入的高于背景的10-16倍增   加(Nav1.9为TTX耐药的)   SK-N-BE2C   (人神经母细胞瘤   细胞系ATCC保藏   号CRL-2268)   ·NaV1.8的表达   ·用拟除虫菊酯类刺激   BE2C细胞造成[14C]胍流入   的高于背景的6倍增加。   ·TTX部分阻断流入   (NaV1.8是TTX耐药的)   PC12(大鼠嗜铬细   胞瘤)ATTC保藏号   CRL-1721   ·NaV1.2的表达   ·使用TTX完全阻断[14C]胍   流入的8-12倍增加(Nav1.2为   TTX敏感的通道)
也可能使用表达这些钠通道的重组细胞。重组细胞的克隆及增殖 为本领域技术人员已知(例如见Klugbauer，N等人，EMBO J.(1995)， 14(6)：1084-90；及Lossin，C.等人，Neuron(2002)，34，pp.877-884)。
根据供给者所述，培养表达受关注的通道的细胞系，或在重组细 胞的情况下，则在选择性生长培养基，如G418(Gibco/Invitrogen)的存 在下培养。用酶溶液(1X)胰蛋白酶/EDTA(Gibco/Invitrogen)将该细胞从 培养皿解离，且使用血球计(Neubauer)分析密度及存活力。解离的细胞 经洗涤并再悬浮于其培养基中，接着铺于Scintiplates(Beckman Coulter Inc.)上(约100,000细胞/孔)，且在37℃/5％CO2下孵育20-24小时。以低 钠HEPES-缓冲的盐水溶液(LNHBSS)(150mM氯化胆碱、20nM HEPES(Sigma)、1mM氯化钙、5mM氯化钾、1mM氯化镁、10mM 葡萄糖)强烈洗涤后，向各孔中添加用LNHBSS稀释的试剂(可使用不同 浓度的试验试剂)。活化/放射标记的混合物含有乌头碱(Sigma)及14C- 盐酸胍(ARC)。
将试验试剂及活化/放射标记的混合物加于细胞中之后，将 Scintiplates在周围温度下孵育。孵育后，用补充有胍(Sigma)的LNHBSS 彻底洗涤Scintiplates。干燥Scintiplates，然后使用Wallac MicroBeta TriLux(Perkin-Elmer Life Sciences)计数。通过比较表达不同钠通道的 细胞内存在的14C-胍的量来测定试验试剂阻断钠通道活性的能力。根 据这些数据，可使用如本说明书中另外列出的各种计算来确定试验试 剂对特定钠通道是否具选择性。
可使用上述一般方法测定试验试剂对特定钠通道的IC-50值。可 使用如下方法测定IC-50：使用重复两次或重复三次的3、8、10、12 或16点曲线，起始浓度为1、5或10μM，连续稀释以达到亚纳摩尔、 纳摩尔及低微摩尔范围的最终浓度。通常试验试剂的中点浓度设定为 1μM，且使用更大或更小的一半稀释的连续浓度(例如0.5μM、5μM 及0.25μM；10μM及0.125μM；20μM等)。使用4参数Logistic模 型或S  型(Sigmoidal)剂量反应模型方程式(fit＝ (A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))计算IC-50曲线。
通过用试验钠通道的IC50值除以参考的钠通道例如Nav1.5计算倍 数选择性、选择性的因数或选择性的倍数。
本发明的代表性化合物，当在上述测定中使用表达钠通道的已知 细胞系进行测试时，证实如下表2中所列的IC50(nM)活性水平，其中“A” 是指1nM至10nM的IC50活性水平，“B”是指10nM至100nM的IC50活 性水平，“C”是指100nM至1000nM的IC50活性水平，且“D”是指等 于或大于1000nM的IC50活性水平。表2中提供的合成实施例编号对应 于本文的合成实施例：
表2
  合成实施例   化合物名称   IC50活性水平   1   1′-戊基螺[呋喃并[3，2-c]吡啶-3，3′-吲   哚]-2′(1′H)-酮   C   2   1′-戊基螺[呋喃并[3，2-c]吡啶-3，3′-吲   哚]-2′(1′H)-酮5-氧化物   D   3   1′-戊基螺[呋喃并[3，2-c]吡啶-3，3′-吲   D
  哚]-2′，4(1′H，5H)-二酮   4   4′-溴-5-甲氧基-1′-{[5-(三氟甲基)-2-呋   喃基]甲基}螺[呋喃并[3，2-b]吡啶-3，3′-   吲哚]-2′(1′H)-酮   B   5   5-甲氧基-1′-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]   甲基}螺[呋喃并[3，2-b]吡啶-3，3′-吲   哚]-2′(1′H)-酮   C   7   1′-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}螺   [呋喃并[3，2-b]吡啶-3，3′-吲   哚]-2′，5(1′H，4H)-二酮   C   8   1′-{[5-(三氟甲基)-2-呋喃基]甲基}螺   [1，3-间二氧杂环戊烯并[4，5-b]呋喃并   [2，3-e]吡啶-5，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮   A   10   5′-氟-5-甲氧基-1′-{[5-(三氟甲基)-2-呋   喃基]甲基}螺[呋喃并[3，2-b]吡啶-3，3′-   吲哚]-2′(1′H)-酮   D   11   4′-氯-5-甲氧基-1′-{[5-(三氟甲基)-2-呋   喃基]甲基}螺[呋喃并[3，2-b]吡啶-3，3′-   吲哚]-2′(1′H)-酮   C   12   4′-溴-5-甲氧基螺[呋喃并[3，2-b]吡啶   -3，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮   C   13   5-甲氧基螺[呋喃并[3，2-b]吡啶-3，3′-吲   哚]-2′(1′H)-酮   D   14   4′-溴-1′-[(2-异丙基-1，3-噻唑-5-基)甲   基]-5-甲氧基螺[呋喃并[3，2-b]吡啶   -3，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮   B   15   1′-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-5-甲氧基螺   [呋喃并[3，2-b]吡啶-3，3′-吲哚]-2′(1′H)-   酮   B   16   1′-[(2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-5-甲   B
  氧基螺[呋喃并[3，2-b]吡啶-3，3′-吲   哚]-2′(1′H)-酮   17   5-甲氧基-1′-(吡啶-2-基甲基)螺[呋喃并   [3，2-b]吡啶-3，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮   C   18   N-(2-氟苯基)-2-(5-甲氧基-2′-氧代螺   呋喃并[3，2-b]吡啶-3，3′-吲哚]-1′(2′H)-   基)乙酰胺   C   19   1′-[(5-氯-1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲   基]-5-甲氧基螺[呋喃并[3，2-b]吡啶   -3，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮   C   22   5-甲氧基-1′-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]   螺[呋喃并[3，2-b]吡啶-3，3′-吲   哚]-2′(1′H)-酮   D   23   5-甲氧基-1′-{[5-(三氟甲基)呋喃-2-基]   甲基}螺[呋喃并[2，3-c]吡啶-3，3′-吲   哚]-2′(1′H)-酮   A   24   1′-(二苯基甲基)-5-甲氧基螺[呋喃并   [2，3-c]吡啶-3，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮   D   25   5-甲氧基螺[呋喃并[2，3-c]吡啶-3，3′-吲   哚]-2′(1′H)-酮   C   26   5-甲氧基-1′-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)   螺[呋喃并[2，3-c]吡啶-3，3′-吲   哚]-2′(1′H)-酮   C   27   5-甲氧基-1′-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]   螺[呋喃并[2，3-c]吡啶-3，3′-吲   哚]-2′(1′H)-酮   B   28   5-甲氧基-1′-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]   螺[呋喃并[2，3-c]吡啶-3，3′-吲   哚]-2′(1′H)-酮   B
生物实施例2
电生理学测定(体外测定)
在37℃下及5％CO2中，在含有0.5mg/mL G418、+/-1％PSG及 10％热灭活胎牛血清的DMEM生长培养基(Gibco)中培养表达目的通 道的细胞系。为了电生理学记录，将细胞置于10mm皿上。
全细胞记录是通过使用Axopatch 200B放大器及Clampex软件 (Axon Instruments，Union City，CA)的全细胞电压钳的已确立方法 (Bean et al.，op.cit.)来检测的。所有实验均在环境温度下进行。电极经 火焰抛光至电阻为2-4莫姆电压误差，且分别通过连续电阻补偿及电 容补偿来最小化电容假象。在40kHz下取得数据且在5kHz下过滤。 外部(浴)溶液由下列组成：NaCl(140mM)、KCl(5mM)、CaCl2(2mM)、 MgCl2(1mM)、pH 7.4的HEPES(10mM)。内部(移液管)溶液由下列 组成(mM)：NaCl(5)、CaCl2(0.1)、MgCl2(2)、CsCl(10)、CsF(120)、 HEPES(10)、EGTA(10)、pH 7.2。
为了评估化合物对通道的静息及失活状态(分别为Kr和Ki)的稳态 亲和性，使用来自-110mV控制电位的12.5ms试验脉冲使电压从-60mV去 极化至+90mV，以建立电流-电压关系(I-V曲线)。使用接近IV-曲线峰的 电压(-30至0mV)作为贯穿此实验的其余部分的试验脉冲。然后通过测 量在范围为-110至-10mV电位的1s调节脉冲后的8.75ms试验脉冲期间的 活化电流来建立稳态失活(可用性)曲线。为监测稳态下的通道，建立具有 -110mV控制电位的单一“日记”实验方案，以记录静息状态电流(10ms 试验脉冲)，快速失活后的电流(-80至-50mV的5ms预脉冲，然后10ms试 验脉冲)，以及在各种控制电位期间的电流(35ms逐渐至试验脉冲水平)。 在“日记”实验方案期间应用化合物，并且在15s间隔下监测阻断。
在化合物达到平衡后，测定在化合物存在下稳态失活的电压依赖性。 阻断通道静息状态的化合物降低试验脉冲期间由所有控制电位引起的电 流，而主要阻断失活状态的化合物降低试验脉冲期间在更去极化的电位 下引起的电流。静息状态下的电流(I静息)与失活状态期间的电流(I失活)被用 于计算化合物的稳态亲和力。基于Michaelis-Menton抑制模型，Kr与Ki被 分别计算为造成I静息或I失活的50％抑制所需要的化合物浓度。

Vmax为抑制速率，h为Hill系数(对于相互作用位点)，Km为 Michaelis-Menten常数，及[药物]为测试化合物的浓度。在I静息或I失活的 50％抑制(1/2Vmax)下，药物浓度在数字上等于Km，且分别近似Kr与Ki。
生物实施例3
钠通道阻断剂诱发的痛觉缺失
热诱发的甩尾潜伏期(Tail Flick Latency)试验
此试验中，通过小鼠中热诱发的甩尾观察通过本发明化合物给药 而产生的痛觉缺失作用。此试验包括由具有聚焦光束的投射灯组成的 并以单点照射受试小鼠尾部的热源。在40、80、120及160分钟时测 量并记录在药物治疗前评定的甩尾潜伏期以及响应有害热刺激的甩尾 潜伏期，即从对尾的背侧面施加辐射热至发生甩尾的潜伏期。
例如，可设计如下研究，其中对此项研究的第一部分，对一定数 量的动物以每天一次持续两天进行基线甩尾潜伏期评估。接着这些动 物被随机分配到多个不同治疗组中的一个治疗组中(取决于多少个化 合物被测试)，包括介质对照、吗啡对照以及以30mg/Kg肌内给药的 化合物。剂量给药之后，密切监控动物的毒性征兆，包括震颤或发作、 活动过强、浅呼吸、快速的呼吸或抑制的呼吸及不能清洁。通过回归分 析确定每一化合物的最佳孵育时间。以最大可能作用的百分比(％MPE) 表示测试化合物的痛觉缺失活性且使用下式计算：

其中：
用药后潜伏期＝每一单个动物在接受药物后将尾巴自热源移开(甩 尾)前的潜伏期。
用药前潜伏期＝每一单个动物在接受药物前将尾巴甩离热源前的 潜伏期。
截止时间(10s)＝暴露于热源的最大时间。
急性疼痛(福尔马林试验)
使用福尔马林试验作为急性疼痛的动物模型。在福尔马林试验中， 在试验前一天使动物在树脂玻璃测试室中简单地习惯20分钟。试验当 天将动物随机注射试验品。药物给药后30分钟，将50μL的10％福尔 马林皮下注射至大鼠左后爪的跖面。福尔马林给药后立即开始拍摄视 频数据，持续90分钟。
使用Actimetrix Limelight软件采集图像，并将文件保存在*.IIii扩 展名下，接着使之转化成MPEG-4编码。然后使用行为分析软件″The Observer 5.1″，(Version 5.0，Noldus Information Technology，Wageningen， The Netherlands)分析视频。通过观察动物行为且依据类型对每一行为 评分，且定义行为的时间长短来进行视频分析(Dubuisson及Dennis， 1977)。评分的行为包括：(1)正常行为；(2)未施加重量于爪上；(3)将 爪举起；(4)舔/咬或抓挠爪。举起、喜好或过度地舔食、咬食及抓挠注 射过的爪显示疼痛反应。若两只爪均放置在地板上并没有明显的喜好、 过度舔食、咬食或抓挠该注射过的爪即意味着痛觉缺失或来自化合物 的保护作用。
福尔马林试验数据的分析依据二个因素进行：(1)最大潜在抑制作 用百分比(％MPIE)及(2)疼痛分数。通过一系列步骤计算％MPIE，其中 第一步骤为加和每一动物的不正常行为(行为1、2、3)的时间。通过将 介质处理组中的所有评分进行平均获得介质组的单一值。下列计算可 获得每一动物的MPIE值：
MPIE(％)＝100-[(治疗总和/平均介质值)×100％]
由上述的加权等级计算疼痛分数。行为持续时间乘以加权值(反应 严重性的等级)，并除以观察的总时间，以测定每一动物的疼痛等级。 该计算如下式表示：
疼痛等级＝[0(To)+1(T1)+2(T2)+3(T3)]/(To+T1+T2+T3)
CFA诱发的慢性炎性疼痛
此试验中用经校准的von Frey细丝法评估触摸异痛感(tactile allodynia)。经过对动物饲养设备的整周的环境适应后，将150μL“弗 氏完全佐剂”(CFA)乳液(悬浮于油/盐水(1∶1)乳液中的CFA，浓度为 0.5mg/mL)皮下注射到经轻度异氟烷麻醉的大鼠左后爪的跖面。使动 物从麻醉中恢复，并在CFA给药后一周评估所有动物的基线热伤害感 受阀值和基线机械伤害感受阀值。在实验开始前一天使所有动物习惯 实验设备20分钟。对动物给予测试品及对照品，且在给药后在限定的 时间点处测量感受伤害阀值，以测定对六种可采用的治疗中每一种治 疗的痛觉缺失反应。事先确定所用的时间点，以显示每一测试化合物 的最高痛觉缺失作用。
使用Hargreaves试验评估动物的热伤害感受阀值。将动物置于具 有加热元件的升高的玻璃平台上的树脂玻璃盒中。该玻璃平台对所有 试验均被恒温控制在约30℃的温度。将动物置于该盒内，使其适应 20分钟直到所有探究行为终止为止。使用226型足底/尾部刺激器痛觉 缺失计(Model 226Plantar/Tail Stimulator Analgesia Meter)(IITC， Woodland Hills，CA)将来自玻璃台下方的辐射热束施加于后爪的跖 面。所有试验期间，热源的无效强度及活性强度分别设定为1及45， 且使用20秒的截止时间以避免组织受损。
在Hargreaves试验后使用2290型Electrovonfrey感觉缺失测量器 (IITC Life Science，Woodland Hills，CA)测量动物对触觉刺激的反应阀 值。将动物置于陷入网(mire mesh)表面上的升高的树脂玻璃盒中。适 应10分钟后，以0.1g毛发开始按增加的顺序将预先校准的Von Frey 毛发垂直施加于动物的两只爪的跖面，并使用足够的力使顶住爪的毛 发轻微弯曲。继续试验直到确定具有诱发爪快速闪开的最小力的毛发 或达到约20克的截止力为止。使用该截止力是因为其代表约10％的动 物体重，且其防止了由于使用更硬的毛发而导致整个肢体抬高，这会 改变刺激的性质。
当本发明的代表性化合物在上述测定中进行测试时，证实与对照 镇痛化合物相比，其缓解疼痛的％活性在23％-98％范围内。
伤害感觉的手术后模型
此模型中，通过向爪施加增加的触觉刺激直到动物将其爪从施加 的刺激中缩回为止来测量爪中由平面内切口造成的痛觉增敏 (hypealgesia)。当动物在经鼻锥输送的3.5％异氟烷下麻醉后，使用10 号手术刀片在左后爪的跖面上穿透皮肤和筋膜，自最接近后脚边缘0.5 cm处开始并向足趾延伸形成1cm的纵向切口。切开后，使用2，3-0 无菌缝线将皮肤缝合。受伤部位用Polysporin和优碘(Betadine)覆盖。 使动物回到笼中恢复过夜。
使用2290型Electrovonfrey感觉缺失测量器(IITC Life Science， Woodland Hills，CA)测量动物经手术的(同侧的)及未经手术的(对侧的) 爪对触觉刺激的缩足阈值。将动物置于陷入网表面上的升高的树脂玻 璃盒中。适应至少10分钟后，以10g毛发开始按增加的顺序将预先 校准的Von Frey毛发垂直施加于动物两只爪的跖面，且使用足够的力 使顶住爪的毛发轻微弯曲。继续试验直到确定具有诱发爪快速闪开的 最小力的毛发或达到约20克的截止力为止。使用该截止力是因为其代 表约10％的动物体重，且其防止了由于使用更硬的毛发而导致的整个 肢体抬高，这会改变刺激的性质。
神经病理性疼痛模型：慢性缩窄性损伤
简言之，使用10号手术刀片在动物左后腿的大腿中部穿透皮肤及 筋膜形成约3cm切口。通过钝器解剖经过股二头肌露出左坐骨神经， 小心操作尽量减少出血。使用4-0不可降解的无菌缝合线沿着坐骨神 经以1至2mm间隔系四个松结。该松结的压力需足够紧以使得在放 大4倍的解剖显微镜下观察时足以诱发坐骨神经的轻微收缩。在经假 手术的动物中，暴露左坐骨神经而不进行进一步操作。将抗菌软膏直 接涂抹于伤口中，且使用无菌缝合线缝合肌肉。将优碘涂抹于肌肉上 及其四周，接着以手术钳夹紧皮肤。
使用2290型Electrovonfrey感觉缺失测量器(IITC Life Science， Woodland Hills，CA)测量动物对触觉刺激的反应阀值。将动物置于陷 入网表面上的升高的树脂玻璃盒中。适应10分钟后，以0.1g毛发开 始按增加的顺序将预先校准的Von Frey毛发垂直施加于动物的两只爪 的跖面，使用足够的力使顶住爪的毛发轻微弯曲。继续试验直到确定 具有诱发爪快速闪开的最小力的毛或达到约20克的截止力为止。使用 该截止力是因为其代表约10％的动物体重，且其防止了由于使用更硬 的毛而导致的整个肢体抬高，这会改变刺激的性质。本发明化合物在 30mg/kg至0.1mg/kg范围显示内有效。
使用Hargreaves试验评估动物的热伤害感受阈值。触觉阀值的测 量后，将动物置于放在具有加热元件的升高玻璃平台上的树脂玻璃盒 中。该玻璃平台对所有试验均恒温控制在约24℃至26℃的温度。将 动物置于该盒内后，使其适应10分钟直到所有的探究行为终止为止。 使用226型足底/尾部刺激器痛觉缺失测量计(Model 226Plantar/Tail Stimulator Analgesia Meter)(IITC，Woodland Hills，CA)将来自玻璃台 下方的辐射热束施加于后爪的跖面。所有试验期间，热源的空闲强度 及活动强度分别设定为1及55，且使用20秒的截止时间以避免组织 受损。
生物实施例4
乌头碱诱发的心律失常试验
由下列试验证明本发明化合物的抗心律失常活性。通过溶于生理 盐水溶液中的乌头碱(2.0μg/kg)的静脉给药引起心律失常。在乌头碱给 药后5分钟将本发明的测试化合物静脉给药。通过测量从乌头碱给药 至发生额外收缩(ES)的时间以及从乌头碱给药至发生室性心动过速 (VT)的时间评估抗心律失常活性。
对经异氟烷(2％的1/4至1/3)麻醉的大鼠，通过先在颈部切开一切 口，接着分离气管且切开2mm切口，以将气管插管插入气管中2cm， 使得管的开口正好位于嘴的顶部来实施气管切开术。用缝合线固定该 插管且在实验期间与通气器(ventilator)连接。
接着在股骨部内形成切口(2.5cm)且使用钝器解剖探针分离股血 管。将导管插入两个股静脉，一根用戊巴比妥保持麻醉(0.02-0.05mL)， 另一根则输入并注射药物及介质。将股动脉用传送器的血压凝胶导管进 行插管。
将ECG导线在导线II(Lead II)位置(心脏右上方-白色导线及心脏 左下方-红色导线)处粘附在胸肌上。导线用缝线固定。
所有手术区域均用经0.9％盐水润湿的纱布覆盖。提供盐水(1-1.5 mL的0.9％溶液)以润湿手术后区域。使动物的ECG及通气平衡至少 30分钟。
以2μg/Kg/分钟输注乌头碱5分钟诱发心律失常。此期间记录且 持续监控ECG。静脉推注测试化合物(10、30或100μg/Kg)，导致完 全恢复到正常的基线ECG。
生物实施例5
局部缺血诱发的心律失常试验
心室性心律失常的啮齿动物模型在急性心脏复律及预防范例中均 已被用于试验用于人的心房性及心室性心律失常的潜在疗法。心脏局 部缺血导致心肌梗塞为发病率及死亡率的常见原因。化合物预防局部 缺血诱发的心室性心动过速及纤维性颤动的能力为确定化合物在临床 上对心房性及心室性心动过速及纤维性颤动的有效性的可接受模型。
首先用戊巴比妥(i.p.)诱发麻醉且以i.v.推注保持麻醉。雄性SD大 鼠的气管被插管，以便用室内空气以10mL/Kg的心搏输出量、60搏 动/分钟进行人工通气。右股动脉及静脉用PE50导管插管以便分别记 录平均动脉血压(MAP)及进行化合物的静脉内给药。
在第4和第5根肋骨间打开胸腔，并产生1.5cm的开口以便可看 见心脏。将每一大鼠置于有凹口的平台上且将金属扣扣在胸廓上以打 开胸腔。使用缝合针在紧靠提升的心房的下方穿透心室，并沿向下的对 角线方向穿出心室，因此获得＞30％至＜50％的闭塞区(OZ)。出口位置为在 主动脉与左心室连接处下方～0.5cm。将缝合线拉紧，使得在环绕动脉的 分支处形成松散的环(封堵器)。然后，合上胸部，使该封堵器末端易接近 于胸部之外。
将电极置于导线II位置(右心房至顶端)处以便如下进行ECG测 量：将一电极插入右前爪中且另一电极插入左后爪中。
实验全程持续记录体温、MAP、ECG及心率。当重要参数稳定后， 取得1-2分钟记录以建立基线值。一旦基线值建立后，开始输注化合 物或对照物质。输注本发明化合物或对照物5分钟后，将缝合线拉紧 以结扎LCA且使左心室产生局部缺血。结扎后持续记录重要参数20 分钟，除非MAP达到20-30mmHg的临界水平至少3分钟，此时停止 记录因为动物将被宣告死亡且接着被处死。对化合物预防心律失常且 维持近乎正常的MAP及HR的能力加以评分并与对照比较。
生物实施例6
良性前列腺增生(BPH)的体内测定
本发明化合物治疗BPH的效力可通过下列体内测定来证实。
以0毫克/公斤至100毫克/公斤的口服剂量对狗口服给予本发明化 合物，历时4周。对照组接受安慰剂。杀死动物且解剖出前列腺，轻压 干燥并称重。当与介质治疗(0毫克/公斤)的对照组相比，狗的前列腺重 量明显降低，显示本发明化合物在5毫克/公斤至100毫克/公斤的范围以 剂量依赖性方式有效。
生物实施例7
抗高胆固醇血症的效力及抗动脉粥样硬化的效力的体内测定
本发明化合物的抗高胆固醇血症的效力可通过下列体内测定来证 明。
狗具有类似人类的心血管系统，使其在研究被设计以治疗心血管 病症的药物化合物的有效性方面甚为理想。
狗以5毫克/公斤至100毫克/公斤范围的日剂量口服给予本发明化 合物，历时2-4周。在2周及4周后，使动物放血且收集其血清以用于总 胆固醇分析并与仅给予介质的动物(0毫克/公斤)比较。
胆固醇的测量为临床实验设定中最普遍进行的试验之一。一般使 用在血浆或血清中感应定量总胆固醇的的简单荧光测方法。在一测定 中，试样中胆固醇酯先被胆固醇酯酶水解。无论预先酯化或在循环中 以游离态存在，所有胆固醇均随后由胆固醇氧化酶氧化成相应的酮及 过氧化氢。利用ADHP(10-乙酰基-3，7-二羟基吩噁嗪)用作过氧化氢的 高度灵敏的稳定探针。辣根过氧化酶催化ADHP与过氧化氢的反应而 产生高荧光的产物羟基异吩噁唑酮(resorufin)，其可使用565-580nm的 激发波长及585-595nm的发射波长予以追踪。
生物实施例8
治疗瘙痒的体内测定
本发明化合物可通过使用啮齿类模型在体内测定中评估其作为抗 瘙痒剂的活性。用于外周引发的瘙痒的一种已建立模型是通过将5-羟 色胺注入无毛大鼠的嘴侧背部区域(颈部)来建立。5-羟色胺注射(如2 毫克/毫升，50微升)前，本发明化合物的剂量可经口服、静脉内或腹 膜内途径全身性给药或局部对固定直径的圆形区域(如18mm)给药。给 药后，于该局部给药区域给予5-羟色胺注射。5-羟色胺注射后，通过 摄影记录20分钟至1.5小时追踪动物行为，且此时与介质处理的动物比 较抓痒次数。因此，应用本发明化合物可在大鼠中抑制5-羟色胺引发 的抓痒。
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本说明书中引用的所有美国专利、美国专利申请公开、美国专利 申请、外国专利、外国专利申请及非专利刊物，均以参考的方式将其 全部内容引入本文中。
虽然更详细地叙述在前文所述的本发明以助于了解，但应理解， 显然可在所附的权利要求范围内进行某些改变及修饰。因此，所述的 实施方案应被认为示例性说明，而非限制，且本发明并不受本文所提 供的细节限制，且可在所附权利要求范围及其等同范围内进行修饰。