异*唑-异*唑和异*唑-异噻唑衍生物
阅读：378发布：2020-11-11
专利汇可以提供异*唑-异*唑和异*唑-异噻唑衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及对GABA Aα5受体具有 亲和性 和选择性的式I的异唑-异唑和异唑-异噻唑衍 生物 、其制备方法、包含它们的药物组合物及其作为药物的用途。本发明的活性化合物可用作认知增强剂或者可用于 治疗 性和/或 预防 性治疗 认知障碍 ，例如阿尔茨海默病。，下面是异*唑-异*唑和异*唑-异噻唑衍生物专利的具体信息内容。
1.式I化合物，其中
1
R 是C1-C6烷基、苯基、被卤素取代的苯基、吡啶基或被卤素取代的吡啶基，
2
R 是C1-C6烷基或羟基C1-C6烷基，
3 7 8
R 是C1-C6烷基、被羟基取代的C1-C6烷基、被卤素取代的C1-C6烷基、杂环基或-NRR，
4
R 是H，
3 4
或者R 和R 与它们连接的氮一起形成杂环，
7
R 是C1-C6烷基，
8
R 是C1-C6烷基，
Y是O或S，
X是CH2-O-或-CH=CH-，
其中所述的杂环基或杂环意指包含至少一个选自N、O或S的杂原子的4至8-元杂环，N原子数是0、1、2或3并且O和S原子数各自是0、1或2，
或其可药用盐。
2.权利要求1的化合物，其中Y是O。
3.权利要求1的化合物，其中Y是S。
4.权利要求1-3任意一项的化合物，其中X是-CH2-O-。
5.权利要求1-3任意一项的化合物，其中X是-CH=CH-。
2
6.权利要求1-3任意一项的化合物，其中R 是Me或羟基-Me。
2
7.权利要求4的化合物，其中R 是Me或羟基-Me。
2
8.权利要求5的化合物，其中R 是Me或羟基-Me。
1
9.权利要求1-3、7和8任意一项的化合物，其中R 是苯基、被卤素取代的苯基、吡啶基或被卤素取代的吡啶基。
1
10.权利要求4的化合物，其中R 是苯基、被卤素取代的苯基、吡啶基或被卤素取代的吡啶基。
1
11.权利要求5的化合物，其中R 是苯基、被卤素取代的苯基、吡啶基或被卤素取代的吡啶基。
1
12.权利要求6的化合物，其中R 是苯基、被卤素取代的苯基、吡啶基或被卤素取代的吡啶基。
1
13.权利要求1-3、7、8和10-12任意一项的化合物，其中R 是Ph、4-氟-Ph、吡啶基或
3-氟-吡啶基。
1
14.权利要求4的化合物，其中R 是Ph、4-氟-Ph、吡啶基或3-氟-吡啶基。
1
15.权利要求5的化合物，其中R 是Ph、4-氟-Ph、吡啶基或3-氟-吡啶基。
1
16.权利要求6的化合物，其中R 是Ph、4-氟-Ph、吡啶基或3-氟-吡啶基。
1
17.权利要求9的化合物，其中R 是Ph、4-氟-Ph、吡啶基或3-氟-吡啶基。
3
18.权利要求1-3、7、8、10-12和14-17任意一项的化合物，其中R 是2，2，2-三氟-乙基-、2-羧基乙基-、2-羟基-1-甲基-乙基-、2-羟基-乙基-、3-四氢呋喃基-、4-四氢吡喃基-、异丙基-、(CH3)2N-、哌啶基、吡咯烷基或吗啉代。
3
19.权利要求4的化合物，其中R 是2，2，2-三氟-乙基-、2-羧基乙基-、2-羟基-1-甲基-乙基-、2-羟基-乙基-、3-四氢呋喃基-、4-四氢吡喃基-、异丙基-、(CH3)2N-、哌啶基、吡咯烷基或吗啉代。
3
20.权利要求5的化合物，其中R 是2，2，2-三氟-乙基-、2-羧基乙基-、2-羟基-1-甲基-乙基-、2-羟基-乙基-、3-四氢呋喃基-、4-四氢吡喃基-、异丙基-、(CH3)2N-、哌啶基、吡咯烷基或吗啉代。
3
21.权利要求6的化合物，其中R 是2，2，2-三氟-乙基-、2-羧基乙基-、2-羟基-1-甲基-乙基-、2-羟基-乙基-、3-四氢呋喃基-、4-四氢吡喃基-、异丙基-、(CH3)2N-、哌啶基、吡咯烷基或吗啉代。
3
22.权利要求9的化合物，其中R 是2，2，2-三氟-乙基-、2-羧基乙基-、2-羟基-1-甲基-乙基-、2-羟基-乙基-、3-四氢呋喃基-、4-四氢吡喃基-、异丙基-、(CH3)2N-、哌啶基、吡咯烷基或吗啉代。
3
23.权利要求13的化合物，其中R 是2，2，2-三氟-乙基-、2-羧基乙基-、2-羟基-1-甲基-乙基-、2-羟基-乙基-、3-四氢呋喃基-、4-四氢吡喃基-、异丙基-、(CH3)2N-、哌啶基、吡咯烷基或吗啉代。
3 4
24.权利要求1-3、7、8、10-12和14-17任意一项的化合物，其中R 和R 与它们连接的氮一起形成2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基。
3 4
25.权利要求4的化合物，其中R 和R 与它们连接的氮一起形成2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基。
3 4
26.权利要求5的化合物，其中R 和R 与它们连接的氮一起形成2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基。
3 4
27.权利要求6的化合物，其中R 和R 与它们连接的氮一起形成2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基。
3 4
28.权利要求9的化合物，其中R 和R 与它们连接的氮一起形成2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基。
3 4
29.权利要求13的化合物，其中R 和R 与它们连接的氮一起形成2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基。
30.权利要求1的化合物，其选自
3-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基)-乙烯基]-异 唑-5-甲酸(2-羟
基-乙基)-酰胺，
3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸异丙基酰胺，
3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(四氢-呋
喃-3-基)-酰胺，
3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰
胺，
3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙
基)-酰胺，
3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸((S)-2-羟基-1-甲
基-乙基)-酰胺，
3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸((R)-2-羟基-1-甲
基-乙基)-酰胺，
3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸N’，N’-二甲基-酰肼，
3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸哌啶-1-基酰胺，
3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸吡咯烷-1-基酰胺，
3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸吗啉-4-基酰胺，
3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸异丙基酰胺，
3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(2-羟基-乙
基)-酰胺，
3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(四氢-呋
喃-3-基)-酰胺，
3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(2，2，2-三
氟-乙基)-酰胺，
3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸N’，N’-二甲基-酰肼，
3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸吗啉-4-基酰
胺，
3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸哌啶-1-基酰
胺，
3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸吡咯烷-1-基
酰胺，
3-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基]-异 唑-5-甲酸异丙
基酰胺，
3-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基]-异 唑-5-甲酸(2-羟
基-乙基)-酰胺，
3-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰
胺，
3-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙
基)-酰胺，
3-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸((S)-2-羟基-1-甲
基-乙基)-酰胺，
3-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸((R)-2-羟基-1-甲
基-乙基)-酰胺，
3-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸异丙基酰胺，
3-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(四氢-呋
喃-3-基)-酰胺，
3-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(四氢-呋
喃-3(S)-基)-酰胺，
3-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(四氢-呋
喃-3(R)-基)-酰胺，
3-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸N’，N’-二甲基-酰肼，
3-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸吗啉-4-基酰胺，
3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异噻唑-5-甲酸异丙基酰胺，
3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异噻唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰
胺，
3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异噻唑-5-甲酸异丙基酰胺，
3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异噻唑-5-甲酸(2-羟基-乙
基)-酰胺，
3-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基]-异噻唑-5-甲酸异丙
基酰胺，
3-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基]-异噻唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
3-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基]-异噻唑-5-甲酸(四
氢-呋喃-3-基)-酰胺，
3-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基)-异噻唑-5-甲酸(四氢-呋
喃-3-基)-酰胺，
{3-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基]-异 唑-5-基}-(2-氧
杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-甲酮，
3-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-异 唑-5-甲酸异丙基
酰胺，
3-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-异 唑-5-甲酸(四
氢-吡喃-4-基)-酰胺，和
3-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-异 唑-5-甲酸(2，2，
2-三氟-乙基)-酰胺，
或其可药用盐。
31.权利要求1的化合物，其选自
3-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基)-乙烯基]-异 唑-5-甲酸(2-羟
基-乙基)-酰胺，
3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸异丙基酰胺，
3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(四氢-呋
喃-3-基)-酰胺，
3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰
胺，
3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙
基)-酰胺，
3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸((S)-2-羟基-1-甲
基-乙基)-酰胺，
3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸((R)-2-羟基-1-甲
基-乙基)-酰胺，
3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸N’，N’-二甲基-酰肼，
3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸哌啶-1-基酰胺，
3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸吡咯烷-1-基酰胺，
3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸吗啉-4-基酰胺，
3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸异丙基酰胺，
3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(2-羟基-乙
基)-酰胺，
3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(四氢-呋
喃-3-基)-酰胺，
3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(2，2，2-三
氟-乙基)-酰胺，
3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸N’，N’-二甲基-酰肼，
3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸吗啉-4-基酰
胺，
3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸哌啶-1-基酰
胺，
3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸吡咯烷-1-基
酰胺，
3-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基]-异 唑-5-甲酸异丙
基酰胺，
3-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基]-异 唑-5-甲酸(2-羟
基-乙基)-酰胺，
3-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰
胺，
3-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙
基)-酰胺，
3-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸((S)-2-羟基-1-甲
基-乙基)-酰胺，
3-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸((R)-2-羟基-1-甲
基-乙基)-酰胺，
3-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸异丙基酰胺，
3-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(四氢-呋
喃-3-基)-酰胺，
3-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(四氢-呋
喃-3(S)-基)-酰胺，
3-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(四氢-呋
喃-3(R)-基)-酰胺，
3-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸N’，N’-二甲基-酰肼，
3-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸吗啉-4-基酰胺，
3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异噻唑-5-甲酸异丙基酰胺，
3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异噻唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰
胺，
3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异噻唑-5-甲酸异丙基酰胺，
3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异噻唑-5-甲酸(2-羟基-乙
基)-酰胺，
3-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基]-异噻唑-5-甲酸异丙
基酰胺，
3-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基]-异噻唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
3-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基]-异噻唑-5-甲酸(四
氢-呋喃-3-基)-酰胺，和
3-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基)-异噻唑-5-甲酸(四氢-呋
喃-3-基)-酰胺，
或其可药用盐。
32.权利要求1的化合物，其选自
3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸异丙基酰胺，
3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(四氢-呋
喃-3-基)-酰胺，
3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰
胺，
3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙
基)-酰胺，
3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸((S)-2-羟基-1-甲
基-乙基)-酰胺，
3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸哌啶-1-基酰胺，
3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸吡咯烷-1-基酰胺，
3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸吗啉-4-基酰胺，
3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸异丙基酰胺，
3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(2-羟基-乙
基)-酰胺，
3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(四氢-呋
喃-3-基)-酰胺，
3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(2，2，2-三
氟-乙基)-酰胺，
3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸N’，N’-二甲基-酰肼，
3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸吗啉-4-基酰
胺，
3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸哌啶-1-基酰
胺，
3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸吡咯烷-1-基
酰胺，
3-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基]-异 唑-5-甲酸异丙
基酰胺，
3-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基]-异 唑-5-甲酸(2-羟
基-乙基)-酰胺，二
3-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(四氢-呋
喃-3-基)-酰胺，
3-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(四氢-呋
喃-3(R)-基)-酰胺，
3-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(四氢-呋
喃-3(S)-基)-酰胺，3-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸吗啉-4-基酰胺，
3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异噻唑-5-甲酸异丙基酰胺，
3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异噻唑-5-甲酸(2-羟基-乙
基)-酰胺，
3-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基]-异噻唑-5-甲酸异丙
基酰胺，
3-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基]-异噻唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺，和
3-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基]-异噻唑-5-甲酸(四
氢-呋喃-3-基)-酰胺，
或其可药用盐。
33.权利要求1的化合物，其选自
3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(四氢-呋
喃-3-基)-酰胺，
3-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基]-异 唑-5-甲酸异
丙基酰胺，
3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸吗啉-4-基酰
胺，
3-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基]-异 唑-5-甲酸(2-羟
基-乙基)-酰胺，
3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(2，2，2-三
氟-乙基)-酰胺，
3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸异丙基酰胺，
3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸吗啉-4-基酰胺，
3-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(四氢-呋
喃-3(S)-基)-酰胺，
3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(2-羟基-乙
基)-酰胺，
3-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基]-异噻唑-5-甲酸(四
氢-呋喃-3-基)-酰胺，
3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(四氢-呋
喃-3-基)-酰胺，
3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸哌啶-1-基酰
胺，和
3-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(四氢-呋
喃-3(R)-基)-酰胺，
或其可药用盐。
34.化合物，该化合物为乙酸2-{[3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异唑-5-羰基]-氨基}-乙酯，或其可药用盐。
35.制备权利要求1-34任意一项定义的化合物的方法，该方法包括将式XII化合物与式XV化合物反应，
其中
R是C1-C6烷基，并且R1、R2、R3、R4、X和Y如权利要求1-34任意一项所定义。
36.药物组合物，该药物组合物包含作为活性成分的权利要求1-34任意一项的化合物和可药用载体和／或可药用辅助物质。
37.权利要求1-34任意一项的化合物在制备用于治疗性和／或预防性治疗GABA Aα5受体结合位点介导的或者可以通过调节GABA Aα5受体结合位点治疗的障碍或病症的药物中的用途。
38.权利要求1-34任意一项的化合物在制备用于治疗性和／或预防性治疗如下疾病：
慢性神经性障碍、认知障碍、阿尔茨海默病、记忆缺陷、精神分裂症、与精神分裂症相关的阳性、阴性和／或认知症状、双相性精神障碍、孤独症、唐氏综合征、I型神经纤维瘤病、睡眠障碍、昼夜节律障碍、肌萎缩性侧索硬化、AIDS导致的痴呆、精神病性精神障碍、焦虑症、惊恐症、妄想性障碍、强迫症、急性应激障碍、药物成瘾、运动障碍、帕金森病、腿多动综合征、认知缺陷障碍、多发性脑梗塞痴呆、心境障碍、抑郁、精神病、注意缺陷多动症、神经性疼痛、中风和注意障碍或用作认知增强剂的药物中的用途。
39.权利要求1-34任意一项的化合物在制备用于治疗性和／或预防性治疗如下疾病：
物质诱导的精神病性精神障碍、一般焦虑症或神经精神病的药物中的用途。
异 唑-异 唑和异 唑-异噻唑衍生物
[0001] 本发明涉及对GABA Aα5受体具有亲和性和选择性的异 唑-异 唑和异唑-异噻唑衍生物、其制备方法、包含它们的药物组合物及其作为药物的用途。本发明的活性化合物可用作认知增强剂或者用于治疗性和/或预防性治疗认知障碍，例如阿尔茨海默病。
技术领域
[0002] 特别的是，本发明涉及式I的异 唑衍生物。
[0003]
[0004] 其中取代基如下文所述。
[0005] 主要抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)的受体分为两种主要类型：(1)GABA A受体，它们是配体门控的离子通道超家族成员；和(2)GABA B受体，它们是G-蛋白连接的受体家族成员。GABA A受体复合体(膜结合的异五聚体蛋白聚合物)主要包括α、β和γ亚单位。
背景技术
[0006] 目前，已经克隆了总共21种GABA A受体的亚单位并且对其进行了测序。构建重组GABA A受体需要三种类型的亚单位(α、β和γ)，所述的重组GABA A受体非常接近地模拟从哺乳动物脑细胞获得的天然GABA A受体的生物化学、电生理学和药理学功能。有充分的证据表明苯并二氮杂 结合位点位于α和γ亚单位之间。在重组GABA A受体中，α1β2γ2模拟经典的I型BzR亚型的许多作用，而α2β2γ2、α3β2γ2和α5β2γ2离子通道被称为II型BzR。
[0007] McNamara和Skelton在Psychobiology，1993，21：101-108中显示苯并二氮杂受体逆激动剂β-CCM在Morris水迷宫中增强空间学习能力。但是，β-CCM和其它的常规苯并二氮杂 受体逆激动剂是促惊厥药或惊厥药，其阻止了它们作为人类认知增强剂的用途。此外，这些化合物在GABAA受体亚单位中是非选择性的，而在GABA Aα1和/或α2和/或α3受体相对无活性的GABA Aα5受体的部分或完全逆激动剂可以用于提供可用于具有降低的或没有促惊厥活性的增强认知能力的药物。也可能应用在GABA Aα1和/或α2和/或α3受体并非没有活性但在功能上对含有α5的亚单位有选择性的GABA Aα5逆激动剂。但是，优选对GABA Aα5亚单位有选择性并且在GABA Aα1、α2和α3受体相对无活性的逆激动剂。
[0008] 公布了建立GABA Aα5亚单位与治疗性和/或预防性治疗多种中枢神经系统疾病之间的关联性的文献，如Neuroscience Letts.，2005，381，108-13，Neuropsychobiology，2001，43(3)，141-44，Amer.J.Med.Genetics，2004，131B，51-9，Autism 2007，11(2)：
135-47，Investigacion Clinica，2007，48，529-41，Nature Neuroscience，2007，10，
411-13，Neuroscience Letts.，2008，433，22-7和Cell 2008，135，549-60。
135-47，Investigacion Clinica，2007，48，529-41，Nature Neuroscience，2007，10，
411-13，Neuroscience Letts.，2008，433，22-7和Cell 2008，135，549-60。
[0009] 发明详述
[0010] 本发明的目的在于式I化合物本身、式I化合物及其可药用盐和酯在制备治疗性和/或预防性治疗涉及GABA Aα5受体介导的障碍或病症的药物中的用途、其制备方法、基于本发明化合物的药物及其生产方法以及式I化合物在控制或预防疾病中的用途，所述的疾病例如慢性神经性障碍、认知障碍、阿尔茨海默病、记忆缺陷、精神分裂症、与精神分裂症相关的阳性、阴性和/或认知症状、双相性精神障碍、孤独症、唐氏综合征、I型神经纤维瘤病、睡眠障碍、昼夜节律障碍、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、AIDS导致的痴呆、精神病性精神障碍、物质诱导的精神病性精神障碍、焦虑症、一般焦虑症、惊恐症、妄想性障碍、强迫症、急性应激障碍、药物成瘾、运动障碍、帕金森病、腿多动综合征、认知缺陷障碍、多发性脑梗塞痴呆、心境障碍、抑郁、神经精神病、精神病、注意缺陷多动症、神经性疼痛、中风和注意障碍，或者作为认知增强剂的用途。
[0011] 使用本发明化合物的优选适应征是认知障碍、精神分裂症、与精神分裂症相关的阳性、阴性和/或认知症状和阿尔茨海默病。最优选的适应征是精神分裂症和阿尔茨海默病。特别优选治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默病。
[0012] 此外，本发明包括所有外消旋混合物、所有其相应的对映异构体、旋光异构体和/或互变异构体及其水合物、溶剂化物和同位素标记的类似物。
[0013] 除非另作陈述，否则本申请、包括说明书和权利要求中使用的如下术语具有下列给出的定义。必须注意，作为本说明书和所附权利要求中使用的，除非上下文中另外有清楚地描述，否则“一种(a)”、“一种(an)”和“该(the)”包括复数对应形式。
[0014] 术语“取代的”意指特别的基团或部分可以具有1、2、3、4、5或6个取代基。如果任意基团可以携带多个取代基并且提供多种可能的取代基，则取代基独立地选择并且不一定相同。术语“未取代的”意指特别的基团不具有取代基。术语“任选取代的”意指特别的基团未被取代或者被一个或多个独立地选自可能取代基的基团的取代基取代。
[0015] 术语“低级烷基”单独或与其它基团组合表示可以是直链或支链的烃基，其可以具有单一或多个分枝，其中烷基通常包含1至6个碳原子，例如甲基(Me)、乙基(Et)、丙基、异丙基、正-丁基、i-丁基(异-丁基)、2-丁基(仲-丁基)、t-丁基(叔-丁基)等。优选的烷基是具有1至4个碳原子的基团。最优选甲基、乙基、异丙基和正-丁基。
[0016] 术语“被卤素取代的低级烷基”和“卤素-低级烷基”意指被一个或多个卤素取代的低级烷基，例如如下基团：CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2CH2CF3、CHF2CF2等。优选的基团是CF3-和CF3CH2-。
[0017] 术语“被羧基取代的低级烷基”和“低级烷基-C(＝O)OH”意指被一个或多个羧基取代的低级烷基，例如如下基团：羧基甲基-、2-羧基乙基-或2-羧基丙基-。优选的基团是2-羧基乙基-。
[0018] 术语“被羟基取代的低级烷基”和“羟基-低级烷基”意指被一个或多个羟基取代的低级烷基，例如如下基团：羟基甲基-、2-羟基乙基-、2-羟基-1-甲基-乙基-或2-羟基丙基-。优选的基团是羟基-甲基、2-羟基-1-甲基-乙基-或2-羟基乙基-。
[0019] 术语“被氰基取代的低级烷基”和“氰基-低级烷基”意指被一个或多个氰基取代的低级烷基，例如如下基团：氰基甲基-、2-氰基乙基-、2-氰基-1-甲基-乙基-或2-氰基丙基-。
[0020] 术语“被低级-烷氧基取代的低级烷基”和“低级烷氧基-低级烷基”意指被一个或多个低级烷氧基取代的低级烷基，例如如下基团：MeO-Me-、2-MeO-Et-、2-EtO-1-MeO-Et-或2-EtO-丙基-。
[0021] 术语“被卤素-低级-烷氧基取代的低级烷基”意指被一个或多个卤素-低级烷氧基取代的低级烷基，例如如下基团：Cl-MeO-Me-、F-MeO-Me-或Cl-MeO-Et-。
[0022] 术语“低级烷基-C(＝O)O-低级烷基”意指被一个或多个低级烷基-C(＝O)O取代的低级烷基，例如如下基团：Me-C(＝O)O-Me-。
[0023] 术语“低级烷基-CO-NR5R6”意指被一个或多个-CO-NR5R6取代的低级烷基，例如如下基团：NH2-CO-Me-。
[0024] 术语“低级烷基-NR5R6”意指被一个或多个-NR5R6取代的低级烷基，例如如下基团：NH2Me-。
[0025] 术语“-CO-低级烷基”意指通过CO连接的低级烷基，例如如下基团：Me-CO-。
[0026] 术语“-C(＝O)O-低级烷基”意指通过-C(＝O)O-连接的低级烷基，例如如下基团：Me-C(＝O)O-。
[0027] 术语“-SO2-低级烷基”意指通过-SO2连接的低级烷基，例如如下基团：Me-SO2-。
[0028] 术语“低级烷氧基”表示“-O-烷基”，该基团可以是直链、环状或支链的，具有单一或多个分枝，其中烷基通常包含1至6个碳原子，例如甲氧基(OMe)、乙氧基(OEt)、丙氧基、异丙氧基、正-丁氧基、i-丁氧基(异-丁氧基)、2-丁氧基(仲-丁氧基)、t-丁氧基(叔-丁氧基)等。优选的烷氧基是具有1至4个碳原子的基团，最优选甲氧基、乙氧基、丙氧基和正-丁氧基。
[0029] 术语“卤素-低级烷氧基”意指被一个或多个卤素取代的低级烷氧基，例如如下基团：F-MeO-。
[0030] 术语“卤素”表示氯(Cl)、碘(I)、氟(F)和溴(Br)。优选的卤素是氟。
[0031] 术语“芳基”意指包含6至14个、优选6至10个碳原子并且具有至少一个芳族环或多个稠合环的芳族碳环基，其中至少一个环是芳族的，例如苯基(Ph)、苄基、萘基、联苯基或2，3-二氢化茚基。优选的芳基是苯基。
[0032] 术语“被…取代的芳基”意指被一个或多个取代基取代的芳基，其中每个环原子上的可能各自有取代，选自羧基、卤素、羟基或低级烷基。优选的取代基是F、Cl、Me或CF3。优选“被…取代的芳基”是4-氟-苯基。
[0033] 术语“杂芳基”意指具有单一4至8元环或包含6至14、更优选6至10个环原子并且包含至少一个选自N、O和S的杂原子的多个稠合环的芳族碳环基，在至少一个环中，N原子数是0、1、2或3并且O和S原子数各自是0、1或2；其中至少一个杂环基是芳族的。此类基团的实例包括吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、 唑基、异 唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并咪唑基、苯并 嗪基、苯并噻嗪基、苯并噻吩基等。优选的杂芳基是吡啶基。
[0034] 术语“被…取代的杂芳基”意指被一个或多个取代基取代的杂芳基，其中每个环原子上可能各自有取代，选自羧基、卤素、羟基或低级烷基。优选的取代基是F或Me。优选的“取代的杂芳基”是3-氟-吡啶基。
[0035] 术语“杂环基”或“杂环”意指包含至少一个杂原子例如N、O或S的4至8-元杂环，N原子数是0、1、2或3并且O和S原子数各自是0、1或2，该环可以是多个稠合环系的部分，其中一些环可以是芳族的。此类环杂烷基的实例包括吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡啶基、四氢吡啶基、氮杂环丁烷基、噻唑烷基、 唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基等。优选的环杂烷基是吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡啶基、吡咯烷基和哌啶基。
[0036] 术语“被…取代的杂环基”意指被取代一个或多个取代基取代的杂环基，其中每个环原子上可能各自有取代，选自羧基、卤素、羟基或低级烷基。
[0037] 术语“环烷基”意指3至8元碳环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。
[0038] 术语“被…取代的环烷基”意指被一个或多个取代基取代的环烷基，其中每个环原子上可能各自有取代，选自羧基、卤素、羟基或低级烷基。
[0039] 术语“羟基”意指基团-OH。
[0040] 术语“氰基”意指基团-C≡N。
[0041] 术语“羧基”意指基团C-(C＝O)-O-。
[0042] 术语“苯基氧基”意指基团-O-C6H5。
[0043] 术语“可药用盐”和“药物活性盐”意指适用于接触人和低级动物组织而没有过分毒性、刺激、过敏反应等并且与合理利弊比率相当的盐。与无机酸和有机酸形成的适合的盐的实例是但不限于盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸等。
[0044] 术语“可药用酯”和“药物活性酯”意指具有羧基的常规酯化的化合物，这些酯保持相应式I化合物的生物有效性和特性并且在体内(生物体内)被裂解成相应的活性羧酸。在体内裂解(在该种情况中为水解)为相应的羧酸的酯基团的实例是那些其中裂解的氢被低级烷基代替的基团，所述的低级烷基任选被杂环基、环烷基等取代。取代的低级烷基酯的实例是那些其中低级烷基被吡咯烷、哌啶、吗啉、N-甲基哌嗪等取代的基团。另外，术语“可药用酯”意指具有羟基的常规酯化的化合物，其中酯保持相应式I化合物的生物有效性和特性并且在体内(生物体内)被裂解成相应的式I化合物。羟基化合物可以被无机酸或有机酸转化成相应的酯，所述的无机酸或有机酸例如硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等，这些酸对活生物体而言是无毒性的。
[0045] 例如，可以通过用适合的醇、使用例如缩合试剂例如苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-磷 六氟磷酸盐(BOP)、N，N-二环己基-碳二亚胺(DCC)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)或O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N，N-四-甲基脲 -四氟-硼酸盐(TPTU)处理适合的羧基或者通过直接与适合的醇在酸性条件下、例如在强无机酸如盐酸、硫酸等的存在下反应转化成带有羧基的式I的化合物的可药用酯。可以通过类似方法用适合的酸转化成带有羟基的式I的化合物的可药用酯。
[0046] 术语“治疗有效量”意指有效预防、缓解或改善疾病症状或延长所治疗个体存活的量。
[0047] 术语“溶剂化物”意指包含以确定摩尔比包括在结构上的化学计算量或非化学计算量的溶剂的相应化合物的复合物。用于本发明目的的这种溶剂化物不会干扰溶质的生物活性。“溶剂化物”在包括的溶剂是水的情况下称作“水合物”。式I化合物及其可药用盐可以以水合物或溶剂化物形式存在并且这种水合物和溶剂化物也包括在本发明中。其实例包括水合物、二盐酸盐二水合物等。
[0048] 措词“包含”和该措词的变化形式例如“包括”和“含有”不旨在排除其它添加剂、组分、整数或步骤。
[0049] 术语“可药用载体”和“可药用辅助物质”意指载体和辅助物质，例如与制剂的其它成分相容并且对其接受者无害的稀释剂或赋形剂。
[0050] 术语“哺乳动物”意指任何哺乳动物种类的成员，包括但不限于人；非-人的灵长类，例如黑猩猩和其它猿和猴物种；耕作动物例如牛、马、绵羊、山羊和猪；家养动物例如兔、狗和猫；实验室动物包括啮齿动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟等。优选的哺乳动物是人。
[0051] 式I的化合物可以包含一种或多种不对称中心并且由此可以作为外消旋体、外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和各非对映异构体存在。其它不对称中心可以取决于分子上不同取代基的性质的不同而存在。这种不对称中心各自独立地产生两种旋光异构体并且指定全部可能的旋光异构体和混合物形式的非对映异构体以及作为纯或部分纯化的化合物包括在本发明中。本发明意指包括这些化合物的所有这种异构体形式。这些非对映异构体的独立合成或其色谱分离可以如本领域中已知的通过适当修饰本文公开的方法实现。其绝对立体化学可以通过结晶产物或如果必要用包含已知绝对构型不对称中心的试剂衍生的结晶中间体的x-射线晶体学测定。如果必要，可以分离化合物的外消旋混合物，以便分离各对映异构体。可以通过本领域众所周知的方法进行分离，例如使化合物的外消旋混合物与对映异构纯的化合物偶联以形成非对映异构体混合物，然后通过标准方法、例如分级结晶或色谱法分离各非对映异构体。
[0052] 在其中提供了旋光纯对映异构体的实施方案中，术语“旋光纯对映异构体”意指化合物包含＞90％重量的期望的异构体，优选＞95％重量的期望的异构体或更优选＞99％重量的期望的异构体，所述重量百分比基于化合物异构体的总重量。可以通过手性选择性合成或通过分离对映异构体制备手性纯或富含手性的化合物。可以对终产物进行对映异构体分离，或者，可以对适合的中间体进行对映异构体分离。可以通过手性固定相色谱法，例如在Chiralcel OD或Chiralpak AD柱上与和固定相相容的洗脱剂分离对映异构体，所述的洗脱剂例如烃，例如混合了低级醇如乙醇、正-丙醇或异丙醇的戊烷、己烷或庚烷，优选庚烷/异丙醇或庚烷/乙醇混合物。
[0053] 同位素标记的式I化合物包括可被PET或SPECT检测到的同位素标记的式I化合13 14 3 18 125
物也属于本发明的范围。同样适用于被[ C]-、[ C]-、[H]-、[ F]-、[ I]-或富含其它同位素原子标记的适用于受体结合或代谢研究的式I化合物。
物也属于本发明的范围。同样适用于被[ C]-、[ C]-、[H]-、[ F]-、[ I]-或富含其它同位素原子标记的适用于受体结合或代谢研究的式I化合物。
[0054] 术语“药物组合物”包括包含预定量或比例的特别成分的产品以及直接或间接因以特别量组合特别成分得到的任何产品。优选它包括包含一种或多种活性成分和包含惰性成分的任选的载体的产品以及直接或间接因任何两种或多种成分组合、复合或聚集或因一种或多种成分分离或因一种或多种成分的其它类型反应或相互作用得到的任何产品。
[0055] 下表列出了本文中使用的缩略语。
[0056]
[0057] 表1：缩略语
[0058] 本发明还提供了上述化合物的药物组合物、其使用方法和制备方法。
[0059] 尽管已经参照特别的实施方案描述了本发明，但是本领域技术人员应理解可以在不脱离本发明真实精神和范围的情况下进行多种改变和替代等效方案。此外，可以进行许多修饰以使特别情况、材料、物质组合物、方法、方法的一个或多个步骤适合于本发明的目标精神和范围。所有这种修饰旨在所附权利要求的范围内。可以合并所有单独的实施方案。
[0060] 本发明的一个实施方案是式I化合物或其药物活性盐或酯
[0061]
[0062] 其中
[0063] R1是低级烷基，其任选被卤素、氰基、羟基、低级-烷氧基或卤素-低级-烷氧基取代，
[0064] 芳基、杂芳基、环烷基、杂环基；其各自任选被卤素、氰基、羟基、低级烷基、卤素-低级烷基、氰基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷基-C(＝O)OH、低级烷基-C(＝O)O-低级烷基、低级烷基-CO-NR5R6、低级烷基-NR5R6、低级-烷氧基-低级烷基、-CO-低级烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-低级烷基、-CONR5R6、-NR5R6、低级-烷氧基、卤素-低级-烷氧基、-SO2-低级烷基、-SO2-NR5R6、环烷基、苯基氧基或苯基取代，
[0065] R2是低级烷基，其任选被卤素、氰基、羟基、低级-烷氧基或卤素-低级-烷氧基取代，
[0066] R3是低级烷基，其任选被羧基、卤素或羟基取代；芳基、杂芳基、环烷基、杂环基；芳基、杂芳基、环烷基、杂环基各自任选被羧基、卤素、羟基或低级烷基取代；或-NR7R8；
[0067] R4是H或低级烷基；
[0068] 或者R3和R4与它们连接的氮一起形成杂环；
[0069] R5是H或低级烷基；
[0070] R6是H或低级烷基；
[0071] R7是H或低级烷基；
[0072] R8是H或低级烷基；
[0073] Y是O或S；
[0074] X是CH2-O-或-CH＝CH-。
[0075] 本发明的一个进一步的实施方案是化合物，其中Y是O。
[0076] 本发明的一个进一步的实施方案是化合物，其中Y是S。
[0077] 本发明的一个进一步的实施方案是化合物，其中X是-CH2-O-。
[0078] 本发明的一个进一步的实施方案是式I’化合物
[0079]
[0080] 本发明的一个进一步的实施方案是化合物，其中X是-CH＝CH-。2
[0081] 本发明的一个进一步的实施方案是化合物，其中R 是低级烷基，其任选被卤素、氰基、羟基、低级-烷氧基或卤素-低级-烷氧基取代。2
[0082] 本发明的一个进一步的实施方案是化合物，其中R 是被卤素取代的低级烷基。2
[0083] 本发明的一个进一步的实施方案是化合物，其中R 是被氰基取代的低级烷基。2
[0084] 本发明的一个进一步的实施方案是化合物，其中R 是被羟基取代的低级烷基。2
[0085] 本发明的一个进一步的实施方案是化合物，其中R 是被低级-烷氧基取代的低级烷基。2
[0086] 本发明的一个进一步的实施方案是化合物，其中R 是被卤素-低级-烷氧基取代的低级烷基。2
[0087] 本发明的一个进一步的实施方案是化合物，其中R 是未取代的低级烷基。2
[0088] 本发明的一个进一步的实施方案是化合物，其中R 是Me。2
[0089] 本发明的一个进一步的实施方案是化合物，其中R 是羟基-低级烷基。2
[0090] 本发明的一个进一步的实施方案是化合物，其中R 是低级烷基或羟基-低级烷基。2
[0091] 本发明的一个进一步的实施方案是化合物，其中R 是Me或羟基-Me。1
[0092] 本发明的一个进一步的实施方案是化合物，其中R 是低级烷基，其任选被卤素、氰基、羟基、低级-烷氧基或卤素-低级-烷氧基取代；芳基、杂芳基、环烷基、杂环基；其各自任选被卤素、氰基、羟基、低级烷基、卤素-低级烷基、氰基-低级烷基、羟基-低级5 6
烷基、低级烷基-C(＝O)OH、低级烷基-C(＝O)O-低级烷基、低级烷基-CO-NRR、低级
5 6
烷基-NRR、低级-烷氧基-低级烷基、-CO-低级烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-低级烷
5 6 5 6 5 6
基、-CONRR、-NRR、低级-烷氧基、卤素-低级-烷氧基、-SO2-低级烷基、-SO2-NRR、环烷基、苯基氧基或苯基取代。
1
烷基、低级烷基-C(＝O)OH、低级烷基-C(＝O)O-低级烷基、低级烷基-CO-NRR、低级
5 6
烷基-NRR、低级-烷氧基-低级烷基、-CO-低级烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-低级烷
5 6 5 6 5 6
基、-CONRR、-NRR、低级-烷氧基、卤素-低级-烷氧基、-SO2-低级烷基、-SO2-NRR、环烷基、苯基氧基或苯基取代。
1
[0093] 本发明的一个进一步的实施方案是化合物，其中R 是低级烷基、芳基、被卤素取代1
的芳基、杂芳基或被卤素取代的杂芳基，特别是其中R 是低级烷基、芳基、杂芳基或被卤素取代的杂芳基。
1
的芳基、杂芳基或被卤素取代的杂芳基，特别是其中R 是低级烷基、芳基、杂芳基或被卤素取代的杂芳基。
1
[0094] 本发明的一个进一步的实施方案是化合物，其中R 是正-丁基、Ph、4-氟-Ph、吡1
啶基或3-氟-吡啶基，特别是其中R 是正-丁基、Ph、吡啶基或3-氟-吡啶基。
1
啶基或3-氟-吡啶基，特别是其中R 是正-丁基、Ph、吡啶基或3-氟-吡啶基。
1
[0095] 本发明的一个进一步的实施方案是化合物，其中R 是低级烷基，其任选被卤素、氰基、羟基、低级-烷氧基或卤素-低级-烷氧基取代。
[0096] 本发明的一个进一步的实施方案是化合物，其中R1是被卤素取代的低级烷基。
[0097] 本发明的一个进一步的实施方案是化合物，其中R1是被氰基取代的低级烷基。
[0098] 本发明的一个进一步的实施方案是化合物，其中R1是被羟基取代的低级烷基。
[0099] 本发明的一个进一步的实施方案是化合物，其中R1是被低级-烷氧基取代的低级烷基。
[0100] 本发明的一个进一步的实施方案是化合物，其中R1是被卤素-低级-烷氧基取代的低级烷基。
[0101] 本发明的一个进一步的实施方案是这样的化合物，其中R1是未取代的低级烷基。
[0102] 本发明的一个进一步的实施方案是化合物，其中R1是正-丁基。
[0103] 本发明的一个进一步的实施方案是化合物，其中R1是芳基，其任选被卤素、氰基、羟基、低级烷基、卤素-低级烷基、氰基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷基-C(＝O)OH、5 6 5 6
低级烷基-C(＝O)O-低级烷基、低级烷基-CO-NRR、低级烷基-NRR、低级-烷氧基-低级
5 6 5 6
烷基、-CO-低级烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-低级烷基、-CONRR、-NRR、低级-烷氧基、
5 6
卤素-低级-烷氧基、-SO2-低级烷基、-SO2-NRR、环烷基、苯基氧基或苯基取代。
低级烷基-C(＝O)O-低级烷基、低级烷基-CO-NRR、低级烷基-NRR、低级-烷氧基-低级
5 6 5 6
烷基、-CO-低级烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-低级烷基、-CONRR、-NRR、低级-烷氧基、
5 6
卤素-低级-烷氧基、-SO2-低级烷基、-SO2-NRR、环烷基、苯基氧基或苯基取代。
[0104] 本发明的一个进一步的实施方案是化合物，其中R1是被卤素取代的芳基。
[0105] 本发明的一个进一步的实施方案是化合物，其中R1是4-氟-Ph。
[0106] 本发明的一个进一步的实施方案是化合物，其中R1是未取代的芳基。
[0107] 本发明的一个进一步的实施方案是化合物，其中R1是Ph。
[0108] 本发明的一个进一步的实施方案是化合物，其中R1是杂芳基，其任选被卤素、氰基、羟基、低级烷基、卤素-低级烷基、氰基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷基-C(＝O)5 6 5 6
OH、低级烷基-C(＝O)O-低级烷基、低级烷基-CO-NRR、低级烷基-NRR、低级-烷氧基-低
5 6 5 6
级烷基、-CO-低级烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-低级烷基、-CONRR、-NRR、低级-烷氧
5 6
基、卤素-低级-烷氧基、-SO2-低级烷基、-SO2-NRR、环烷基、苯基氧基或苯基取代。
OH、低级烷基-C(＝O)O-低级烷基、低级烷基-CO-NRR、低级烷基-NRR、低级-烷氧基-低
5 6 5 6
级烷基、-CO-低级烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-低级烷基、-CONRR、-NRR、低级-烷氧
5 6
基、卤素-低级-烷氧基、-SO2-低级烷基、-SO2-NRR、环烷基、苯基氧基或苯基取代。
[0109] 本发明的一个进一步的实施方案是化合物，其中R1是被卤素取代的杂芳基。
[0110] 本发明的一个进一步的实施方案是化合物，其中R1是3-氟-吡啶基。
[0111] 本发明的一个进一步的实施方案是化合物，其中R1是未取代的杂芳基。
[0112] 本发明的一个进一步的实施方案是化合物，其中R1是吡啶基。
[0113] 本发明的一个进一步的实施方案是化合物，其中R1是环烷基，其任选被卤素、氰基、羟基、低级烷基、卤素-低级烷基、氰基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷基-C(＝O)5 6 5 6
OH、低级烷基-C(＝O)O-低级烷基、低级烷基-CO-NRR、低级烷基-NRR、低级-烷氧基-低
5 6 5 6
级烷基、-CO-低级烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-低级烷基、-CONRR、-NRR、低级-烷氧
5 6
基、卤素-低级-烷氧基、-SO2-低级烷基、-SO2-NRR、环烷基、苯基氧基或苯基取代。
OH、低级烷基-C(＝O)O-低级烷基、低级烷基-CO-NRR、低级烷基-NRR、低级-烷氧基-低
5 6 5 6
级烷基、-CO-低级烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-低级烷基、-CONRR、-NRR、低级-烷氧
5 6
基、卤素-低级-烷氧基、-SO2-低级烷基、-SO2-NRR、环烷基、苯基氧基或苯基取代。
[0114] 本发明的一个进一步的实施方案是化合物，其中R1是未取代的环烷基。
[0115] 本发明的一个进一步的实施方案是化合物，其中R1是杂环基，其任选被卤素、氰基、羟基、低级烷基、卤素-低级烷基、氰基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷基-C(＝O)5 6 5 6
OH、低级烷基-C(＝O)O-低级烷基、低级烷基-CO-NRR、低级烷基-NRR、低级-烷氧基-低
5 6 5 6
级烷基、-CO-低级烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-低级烷基、-CONRR、-NRR、低级-烷氧
5 6
基、卤素-低级-烷氧基、-SO2-低级烷基、-SO2-NRR、环烷基、苯基氧基或苯基取代。
OH、低级烷基-C(＝O)O-低级烷基、低级烷基-CO-NRR、低级烷基-NRR、低级-烷氧基-低
5 6 5 6
级烷基、-CO-低级烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-低级烷基、-CONRR、-NRR、低级-烷氧
5 6
基、卤素-低级-烷氧基、-SO2-低级烷基、-SO2-NRR、环烷基、苯基氧基或苯基取代。
[0116] 本发明的一个进一步的实施方案是化合物，其中R1是未取代的杂环基。
[0117] 本发明的一个进一步的实施方案是化合物，其中R3是低级烷基、芳基、杂芳基、环7 8 7 8
烷基、杂环基；其各自任选被羧基、卤素、羟基或低级烷基取代；或-NRR，其中R、R 各自是低级烷基或H；
烷基、杂环基；其各自任选被羧基、卤素、羟基或低级烷基取代；或-NRR，其中R、R 各自是低级烷基或H；
[0118] 或者R3和R4与它们连接的氮一起形成杂环。
[0119] 本发明的一个进一步的实施方案是化合物，其中R3是低级烷基、被羟基取代的低7 8 7 8
级烷基、被羧基取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷基、杂环基；或-NRR，其中R、R 是低级烷基。
级烷基、被羧基取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷基、杂环基；或-NRR，其中R、R 是低级烷基。
[0120] 本发明的一个进一步的实施方案是化合物，其中R3是2，2，2-三氟-乙基-、2-羧基乙基-、2-羟基-1-甲基-乙基-、2-羟基-乙基-、3-四氢呋喃基-、4-四氢吡喃基-、异3
丙基-、(CH3)2N-、哌啶基、吡咯烷基或吗啉代，特别是其中R 是2，2，2-三氟-乙基-、2-羧基乙基-、2-羟基-1-甲基-乙基-、2-羟基-乙基-、3-四氢呋喃基-、异丙基-、(CH3)2N-、哌啶基、吡咯烷基或吗啉代。
丙基-、(CH3)2N-、哌啶基、吡咯烷基或吗啉代，特别是其中R 是2，2，2-三氟-乙基-、2-羧基乙基-、2-羟基-1-甲基-乙基-、2-羟基-乙基-、3-四氢呋喃基-、异丙基-、(CH3)2N-、哌啶基、吡咯烷基或吗啉代。
[0121] 本发明的一个进一步的实施方案是化合物，其中或R3和R4与它们连接的氮一起形成杂环。
[0122] 本发明的一个进一步的实施方案是化合物，其中R3和R4与它们连接的氮一起形成2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基。
[0123] 本发明的一个进一步的实施方案是化合物，其中R3是未取代的杂环基。
[0124] 本发明的一个进一步的实施方案是化合物，其中R3是3-四氢呋喃基-。
[0125] 本发明的一个进一步的实施方案是化合物，其中R3是4-四氢吡喃基-。
[0126] 本发明的一个进一步的实施方案是化合物，其中R3是哌啶基。
[0127] 本发明的一个进一步的实施方案是化合物，其中R3是吡咯烷基。
[0128] 本发明的一个进一步的实施方案是化合物，其中R3是吗啉代。
[0129] 本发明的一个进一步的实施方案是化合物，其中R3是低级烷基，其任选被羧基、卤素、羟基或低级烷基取代。
[0130] 本发明的一个进一步的实施方案是化合物，其中R3是2，2，2-三氟-乙基-。
[0131] 本发明的一个进一步的实施方案是化合物，其中R3是2-羧基乙基-。
[0132] 本发明的一个进一步的实施方案是化合物，其中R3是2-羟基-1-甲基-乙基-。
[0133] 本发明的一个进一步的实施方案是化合物，其中R3是2-羟基-乙基-。
[0134] 本发明的一个进一步的实施方案是化合物，其中R3是未取代的低级烷基。
[0135] 本发明的一个进一步的实施方案是化合物，其中R3是异丙基-。
[0136] 本发明的一个进一步的实施方案是化合物，其中R3是甲基。
[0137] 本发明的一个进一步的实施方案是化合物，其中R3是芳基，其任选被羧基、卤素、羟基或低级烷基取代。
[0138] 本发明的一个进一步的实施方案是化合物，其中R3是未取代的芳基。
[0139] 本发明的一个进一步的实施方案是化合物，其中R3是杂芳基，其任选被羧基、卤素、羟基或低级烷基取代。
[0140] 本发明的一个进一步的实施方案是化合物，其中R3是未取代的杂芳基。
[0141] 本发明的一个进一步的实施方案是化合物，其中R3是环烷基，其任选被羧基、卤素、羟基或低级烷基取代。
[0142] 本发明的一个进一步的实施方案是化合物，其中R3是未取代的环烷基。
[0143] 本发明的一个进一步的实施方案是化合物，其中R3是杂环基，其任选被羧基、卤素、羟基或低级烷基取代。
[0144] 本发明的一个进一步的实施方案是化合物，其中R3是-NR7R8，其中R7、R8各自独立地是低级烷基或H。
[0145] 本发明的一个进一步的实施方案是化合物，其中R3是-NR7R8，其中R7、R8各自独立地是H。
[0146] 本发明的一个进一步的实施方案是化合物，其中R3是-NR7R8，其中R7、R8各自独立地是低级烷基。
[0147] 本发明的一个进一步的实施方案是化合物，其中R3是(CH3)2N-。
[0148] 本发明的一个进一步的实施方案是化合物，其中R4是H。
[0149] 本发明的一个进一步的实施方案是化合物，其中R4是低级烷基。
[0150] 本发明的一个进一步的实施方案是化合物，其中R是甲基。
[0151] 本发明的一个进一步的实施方案是化合物，其中R是乙基。
[0152] 本发明的一个进一步的实施方案是化合物，其中R5是H。
[0153] 本发明的一个进一步的实施方案是化合物，其中R6是H。
[0154] 本发明的一个进一步的实施方案是化合物，其中R7是Me。
[0155] 本发明的一个进一步的实施方案是化合物，其中R8是Me。
[0156] 本发明的一个进一步的实施方案是选自如下的化合物：
[0157] 3-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基)-乙烯基]-异 唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
[0158] 3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸异丙基酰胺，[0159] 3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺，
[0160] 3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
[0161] 3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺，
[0162] 乙酸2-{[3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-羰基]-氨基}-乙酯，
[0163] 3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺，
[0164] 3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸((R)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺，
[0165] 3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸N’，N’-二甲基-酰肼，
[0166] 3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸哌啶-1-基酰胺，[0167] 3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸吡咯烷-1-基酰胺，
[0168] 3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸吗啉-4-基酰胺，[0169] 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸异丙基酰胺，
[0170] 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
[0171] 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺，
[0172] 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺，
[0173] 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸N’，N’-二甲基-酰肼，
[0174] 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸吗啉-4-基酰胺，
[0175] 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸哌啶-1-基酰胺，
[0176] 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸吡咯烷-1-基酰胺，
[0177] 3-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基]-异 唑-5-甲酸异丙基酰胺，
[0178] 3-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基]-异 唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
[0179] 3-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
[0180] 3-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺，
[0181] 3-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺，
[0182] 3-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸((R)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺，
[0183] 3-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸异丙基酰胺，[0184] 3-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(四氢-呋喃-3(S)-基)-酰胺，
[0185] 3-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(四氢-呋喃-3(R)-基)-酰胺，
[0186] 3-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺，
[0187] 3-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸N’，N’-二甲基-酰肼，
[0188] 3-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸吗啉-4-基酰胺，[0189] 3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异噻唑-5-甲酸异丙基酰胺，[0190] 3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异噻唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
[0191] 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异噻唑-5-甲酸异丙基酰胺，
[0192] 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异噻唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
[0193] 3-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基]-异噻唑-5-甲酸异丙基酰胺，
[0194] 3-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基]-异噻唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
[0195] 3-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基]-异噻唑-5-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺，
[0196] 3-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基)-异噻唑-5-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺，
[0197] {3-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基]-异 唑-5-基}-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-甲酮，
[0198] 3-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-异 唑-5-甲酸异丙基酰胺，
[0199] 3-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-异 唑-5-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺，和
[0200] 3-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-异 唑-5-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺，
[0201] 或其药物活性盐或酯。
[0202] 本发明的一个进一步的实施方案是选自如下的化合物：
[0203] 3-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基)-乙烯基]-异 唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
[0204] 3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸异丙基酰胺，[0205] 3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺，
[0206] 3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
[0207] 3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺，
[0208] 乙酸2-{[3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-羰基]-氨基}-乙酯，
[0209] 3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺，
[0210] 3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸((R)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺，
[0211] 3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸N’，N’-二甲基-酰肼，
[0212] 3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸哌啶-1-基酰胺，[0213] 3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸吡咯烷-1-基酰胺，
[0214] 3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸吗啉-4-基酰胺，[0215] 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸异丙基酰胺，
[0216] 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
[0217] 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺，
[0218] 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺，
[0219] 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸N’，N’-二甲基-酰肼，
[0220] 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸吗啉-4-基酰胺，
[0221] 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸哌啶-1-基酰胺，
[0222] 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸吡咯烷-1-基酰胺，
[0223] 3-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基]-异 唑-5-甲酸异丙基酰胺，
[0224] 3-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基]-异 唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
[0225] 3-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
[0226] 3-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺，
[0227] 3-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺，
[0228] 3-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸((R)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺，
[0229] 3-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸异丙基酰胺，[0230] 3-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(四氢-呋喃-3(S)-基)-酰胺，
[0231] 3-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(四氢-呋喃-3(R)-基)-酰胺，
[0232] 3-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺，
[0233] 3-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸N’，N’-二甲基-酰肼，
[0234] 3-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸吗啉-4-基酰胺，[0235] 3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异噻唑-5-甲酸异丙基酰胺，[0236] 3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异噻唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
[0237] 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异噻唑-5-甲酸异丙基酰胺，
[0238] 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异噻唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
[0239] 3-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基]-异噻唑-5-甲酸异丙基酰胺，
[0240] 3-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基]-异噻唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
[0241] 3-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基]-异噻唑-5-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺，和
[0242] 3-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基)-异噻唑-5-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺，
[0243] 或其药物活性盐或酯。
[0244] 本发明的一个进一步的实施方案是选自如下的化合物：
[0245] 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺，
[0246] 3-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基]-异 唑-5-甲酸异丙基酰胺，
[0247] 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸吗啉-4-基酰胺，
[0248] 3-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基]-异 唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
[0249] 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺，
[0250] 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸异丙基-酰胺，
[0251] 3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸吗啉-4-基-酰胺，
[0252] 3-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(四氢-呋喃-3(R)-基)-酰胺，
[0253] 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
[0254] 3-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基]-异噻唑-5-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺，
[0255] 3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺，
[0256] 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸哌啶-1-基酰胺，
[0257] 3-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(四氢-呋喃-3(S)-基)-酰胺，
[0258] 3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸异丙基酰胺，[0259] 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸吡咯烷-1-基酰胺，
[0260] 3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
[0261] 3-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺，
[0262] 3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺，
[0263] 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸N’，N’-二甲基-酰肼，
[0264] 或其药物活性盐或酯。
[0265] 本发明的一个进一步的实施方案是选自如下的化合物：
[0266] 3-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基]-异 唑-5-甲酸异丙基酰胺，
[0267] 3-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基]-异 唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
[0268] 3-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基]-异噻唑-5-甲酸异丙基酰胺，
[0269] 3-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基]-异噻唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
[0270] 3-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基]-异噻唑-5-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺，和
[0271] 或其药物活性盐或酯。
[0272] 本发明的一个进一步的实施方案是选自如下的化合物：
[0273] 3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸异丙基酰胺，[0274] 3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺，
[0275] 3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
[0276] 3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺，
[0277] 乙酸2-{[3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-羰基]-氨基}-乙酯，
[0278] 3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺，
[0279] 3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸哌啶-1-基酰胺，
[0280] 3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸吡咯烷-1-基酰胺，
[0281] 3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸吗啉-4-基酰胺，[0282] 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸异丙基酰胺，
[0283] 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
[0284] 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺，
[0285] 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺，
[0286] 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸N’，N’-二甲基-酰肼，
[0287] 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸吗啉-4-基酰胺，
[0288] 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸哌啶-1-基酰胺，
[0289] 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸吡咯烷-1-基酰胺，
[0290] 3-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基]-异 唑-5-甲酸异丙基酰胺，
[0291] 3-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基]-异 唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
[0292] 3-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺，
[0293] 3-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(四氢-呋喃-3(R)-基)-酰胺，
[0294] 3-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(四氢-呋喃-3(S)-基)-酰胺，
[0295] 3-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸吗啉-4-基酰胺，[0296] 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异噻唑-5-甲酸异丙基酰胺，
[0297] 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异噻唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
[0298] 3-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基]-异噻唑-5-甲酸异丙基酰胺，
[0299] 3-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基]-异噻唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺，和
[0300] 3-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基]-异噻唑-5-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺，
[0301] 或其药物活性盐或酯。
[0302] 本发明的一个进一步的实施方案是选自如下的化合物：
[0303] 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺，
[0304] 3-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基]-异 唑-5-甲酸异丙基酰胺，
[0305] 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸吗啉-4-基酰胺，
[0306] 3-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基]-异 唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
[0307] 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺，
[0308] 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸异丙基酰胺，
[0309] 3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸吗啉-4-基酰胺，[0310] 3-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(四氢-呋喃-3(S)-基)-酰胺，
[0311] 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
[0312] 3-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基]-异噻唑-5-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺，
[0313] 3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺，
[0314] 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸哌啶-1-基酰胺，和
[0315] 3-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(四氢-呋喃-3(R)-基)-酰胺，
[0316] 或其药物活性盐或酯。
[0317] 本发明的一个进一步的实施方案是如任意实施方案所定义的化合物的制备方法，该方法包括将式XII化合物与式XV化合物反应
[0318]
[0319] 其中
[0320] R是低级烷基，并且R1、R2、R3、R4、X和Y如任意实施方案所定义。
[0321] 本发明的一个进一步的实施方案是任意实施方案的化合物，无论何时都通过如上述所定义的方法制备。
[0322] 本发明的一个进一步的实施方案是用作药物的任意实施方案的化合物。
[0323] 本发明的一个进一步的实施方案是用于治疗性和/或预防性治疗GABA Aα5受体介导的或者可以通过调节GABA Aα5受体治疗的障碍或病症的任意实施方案的化合物。
[0324] 本发明的一个进一步的实施方案是用于治疗性和/或预防性治疗如下疾病：慢性神经性障碍、认知障碍、阿尔茨海默病、记忆缺陷、精神分裂症、与精神分裂症相关的阳性、阴性和/或认知症状、双相性精神障碍、孤独症、唐氏综合征、I型神经纤维瘤病、睡眠障碍、昼夜节律障碍、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、AIDS导致的痴呆、精神病性精神障碍、物质诱导的精神病性精神障碍、焦虑症、一般焦虑症、惊恐症、妄想性障碍、强迫症、急性应激障碍、药物成瘾、运动障碍、帕金森病、腿多动综合征、认知缺陷障碍、多发性脑梗塞痴呆、心境障碍、抑郁、神经精神病、精神病、注意缺陷多动症、神经性疼痛、中风和注意障碍；或用作认知增强剂的任意实施方案的化合物。
[0325] 本发明的一个进一步的实施方案是包含任意实施方案的化合物的药物。
[0326] 本发明的一个进一步的实施方案是药物组合物，该药物组合物包含作为活性成分的任意实施方案的化合物和可药用载体和/或可药用辅助物质。
[0327] 本发明的一个进一步的实施方案是药物组合物，该药物组合物包含用于治疗性和/或预防性治疗GABA Aα5受体介导的或者可以通过调节GABA Aα5受体治疗的障碍或病症的任意实施方案的化合物。
[0328] 本发明的一个进一步的实施方案是药物组合物，该药物组合物包含用于治疗性和/或预防性治疗如下疾病：慢性神经性障碍、认知障碍、阿尔茨海默病、记忆缺陷、精神分裂症、与精神分裂症相关的阳性、阴性和/或认知症状、双相性精神障碍、孤独症、唐氏综合征、I型神经纤维瘤病、睡眠障碍、昼夜节律障碍、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、AIDS导致的痴呆、精神病性精神障碍、物质诱导的精神病性精神障碍、焦虑症、一般焦虑症、惊恐症、妄想性障碍、强迫症、急性应激障碍、药物成瘾、运动障碍、帕金森病、腿多动综合征、认知缺陷障碍、多发性脑梗塞痴呆、心境障碍、抑郁、神经精神病、精神病、注意缺陷多动症、神经性疼痛、中风和注意障碍；或用作认知增强剂的任意实施方案的化合物。
[0329] 本发明的一个进一步的实施方案是任意实施方案的化合物在制备用于治疗性和/或预防性治疗GABA Aα5受体介导的或者可以通过调节GABA Aα5受体治疗的障碍或病症的药物中的用途。
[0330] 本发明的一个进一步的实施方案是任意实施方案的化合物在制备用于治疗性和/或预防性治疗如下疾病：慢性神经性障碍、认知障碍、阿尔茨海默病、记忆缺陷、精神分裂症、与精神分裂症相关的阳性、阴性和/或认知症状、双相性精神降碍、孤独症、唐氏综合征、I型神经纤维瘤病、睡眠障碍、昼夜节律障碍、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、AIDS导致的痴呆、精神病性精神障碍、物质诱导的精神病性精神障碍、焦虑症、一般焦虑症、惊恐症、妄想性障碍、强迫症、急性应激障碍、药物成瘾、运动障碍、帕金森病、腿多动综合征、认知缺陷障碍、多发性脑梗塞痴呆、心境障碍、抑郁、神经精神病、精神病、注意缺陷多动症、神经性疼痛、中风和注意障碍；或用作认知增强剂的药物中的用途。
[0331] 本发明的一个进一步的实施方案是任意实施方案的化合物在治疗性和/或预防性治疗GABA Aα5受体介导的或者可以通过调节GABA Aα5受体治疗的障碍或病症中的用途。
[0332] 本发明的一个进一步的实施方案是任意实施方案的化合物在治疗性和/或预防性治疗如下疾病：慢性神经性障碍、认知障碍、阿尔茨海默病、记忆缺陷、精神分裂症、与精神分裂症相关的阳性、阴性和/或认知症状、双相性精神障碍、孤独症、唐氏综合征、I型神经纤维瘤病、睡眠障碍、昼夜节律障碍、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、AIDS导致的痴呆、精神病性精神障碍、物质诱导的精神病性精神障碍、焦虑症、一般焦虑症、惊恐症、妄想性障碍、强迫症、急性应激障碍、药物成瘾、运动障碍、帕金森病、腿多动综合征、认知缺陷障碍、多发性脑梗塞痴呆、心境障碍、抑郁、神经精神病、精神病、注意缺陷多动症、神经性疼痛、中风和注意障碍；或用作认知增强剂中的用途。
[0333] 本发明的一个进一步的实施方案是治疗性和/或预防性治疗GABA Aα5受体介导的或者可以通过调节GABA Aα5受体治疗的障碍或病症的方法，特别是治疗性和/或预防性治疗如下疾病：慢性神经性障碍、认知障碍、阿尔茨海默病、记忆缺陷、精神分裂症、与精神分裂症相关的阳性、阴性和/或认知症状、双相性精神障碍、孤独症、唐氏综合征、I型神经纤维瘤病、睡眠障碍、昼夜节律障碍、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、AIDS导致的痴呆、精神病性精神障碍、物质诱导的精神病性精神障碍、焦虑症、一般焦虑症、惊恐症、妄想性障碍、强迫症、急性应激障碍、药物成瘾、运动障碍、帕金森病、腿多动综合征、认知缺陷障碍、多发性脑梗塞痴呆、心境障碍、抑郁、神经精神病、精神病、注意缺陷多动症、神经性疼痛、中风和注意障碍；或用作认知增强剂的方法，该方法包含给哺乳动物、特别是人施用任意实施方案的化合物。
[0334] 可以根据如下流程图制备式I的化合物。原料是可商购获得的或者可以根据已知方法制备。除非另有说明，否则任意上述定义的残基和变量仍具有上述定义的含义。
[0335] a)将式III的化合物
[0336]
[0337] 与盐酸羟胺在适合的溶剂例如乙醇和水中、在碱例如含水氢氧化钠的存在下反应，得到式IV化合物：
[0338]
[0339] b)将式IV化合物与氯化剂例如N-氯琥珀酰亚胺在适合的溶剂例如DMF中反应，得到式V化合物：
[0340]
[0341] c)然后将式V化合物与式VI化合物反应：
[0342]
[0343] 得到式VII化合物：
[0344]
[0345] d)将式VII化合物与还原剂例如氢化锂铝在适合的溶剂例如THF中反应，得到式XV化合物；或者将式VII化合物与水解剂例如NaOH或LiOH在适合的溶剂例如THF、MeOH或EtOH、水中反应，得到式VIII化合物，然后将式VIII化合物与还原剂例如氢化锂铝或氯甲酸乙酯在硼氢化钠的存在下、在适合的溶剂例如THF或水中反应，得到式IX化合物；
[0346]
[0347] e)将式IX化合物与氧化剂例如二氧化锰或PCC在适合的溶剂例如二氯甲烷中反应，得到式X化合物：
[0348]
[0349] f)将式XI化合物与下式化合物反应
[0350]
[0351] 得到式XIIa化合物
[0352]
[0353] g)然后将式XIIa化合物与式I化合物通过标准方法反应。
[0354] 在进一步的实施方案中，本发明的式I化合物及其可药用盐和酯可以通过包含下列步骤的方法制备：
[0355] a)将式IX化合物
[0356]
[0357] b)与式XIII或XIV化合物在Mitsunobu反应条件下与适合的醇反应
[0358]
[0359] c)分别得到式XIIb或XIIc化合物并且通过标准方法转化为式I化合物。
[0360]
[0361] 式XVI化合物可以与化合物例如XVVVII在三苯膦和偶氮二甲酸二乙酯(或偶氮二甲酸二异丙酯)的存在下、在适合的溶剂例如THF中反应，得到式XVIII化合物，然后与氧化剂例如氧化锇(VIII)在NMO的存在下反应，得到式XX的双羟基化化合物。可以用例如偏过碘酸钠将XX氧化成相应的醛XIX，其可以进一步用还原剂例如氢硼化锂处理，得到式XIId化合物。
[0362]
[0363] 根据流程图1，可以按照标准方法由式XII化合物，即XIIa、XIIb、XIIc和XIId制备式I化合物。
[0364]
[0365] 流程图1：式I化合物的制备
[0366] 药理学试验
[0367] 式I化合物及其可药用盐和酯具有有价值的药理学特性。已经发现本发明化合物是包含α5亚单位的GABA A受体的配体并且由此可用于其中需要认知增强的治疗。
[0368] 根据以下给出的试验对化合物进行研究：
[0369] 膜制备和结合试验
[0370] 化合物对GABA A受体亚型的亲和性是通过竞争与HEK293细胞结合的[3H]氟马西尼(85Ci/mmol，Roche)来测定的，HEK293细胞表达组成为α1β3γ2、α2β3γ2、α3β3γ2和α5β3γ2的大鼠(稳定转染的)或人(瞬时转染的)受体。
[0371] 将细胞沉淀物悬浮于Krebs-tris缓冲液(4.8mM KCl、1.2mM CaCl2、1.2mM MgCl2、120mM NaCl、15mM Tris；pH 7.5；结合试验缓冲液)中，用Polytron在冰上匀化约20秒并且在4℃下离心60分钟(50000g；Sorvall；转子：SM24＝20000rpm)。将细胞沉淀物重新悬浮在Krebs-tris缓冲液中并且用Polytron在冰上匀化约15秒。测定蛋白(Bradford法，Bio-Rad)并且等分为每份1mL并且在-80℃下保存。
[0372] 放射性配体结合试验以200mL的体积(96孔板)进行，其中含有100mL细胞膜、3
[H]氟马西尼(对于α1、α2、α3亚单位浓度为1nM，并且对于α5亚单位浓度为0.5nM)-3 -6 -5
和浓度范围为10-10 ×10 M的试验化合物。非特异性结合通过10 M的地西泮来定义并且典型地低于总结合的5％。将试验物在4℃下温育至平衡达1小时并且应用Packard收集器通过过滤将其收集在GF/C单一过滤器(Packard)上并且用冰冷的洗涤缓冲液(50mM Tris；pH 7.5)洗涤。干燥后，通过液体闪烁计数测定过滤器上保留的放射性。应用Excel-Fit(Microsoft)计算Ki值并且该值是两次测定的平均值。
[H]氟马西尼(对于α1、α2、α3亚单位浓度为1nM，并且对于α5亚单位浓度为0.5nM)-3 -6 -5
和浓度范围为10-10 ×10 M的试验化合物。非特异性结合通过10 M的地西泮来定义并且典型地低于总结合的5％。将试验物在4℃下温育至平衡达1小时并且应用Packard收集器通过过滤将其收集在GF/C单一过滤器(Packard)上并且用冰冷的洗涤缓冲液(50mM Tris；pH 7.5)洗涤。干燥后，通过液体闪烁计数测定过滤器上保留的放射性。应用Excel-Fit(Microsoft)计算Ki值并且该值是两次测定的平均值。
[0373] 在以上描述的试验中测定所附实施例的化合物，并且发现优选的化合物从大鼠3
GABA A受体的α5亚单位上置换[H]氟马西尼的Ki值为100nM或低于100nM。最优选的化合物的Ki(nM)＜35。在优选的实施方案中，本发明化合物相对于α1、α2和α3亚单位选择性地与α5亚单位结合。代表性的试验结果如下：
GABA A受体的α5亚单位上置换[H]氟马西尼的Ki值为100nM或低于100nM。最优选的化合物的Ki(nM)＜35。在优选的实施方案中，本发明化合物相对于α1、α2和α3亚单位选择性地与α5亚单位结合。代表性的试验结果如下：
[0374]实施例 hKi GABA Aα5(nM) 实施例 hKi GABA Aα5(nM)
1 28.6 24 22.2
3 7.5 25 27.7
4 4.4 26 22.7
5 8 27 38
6 8.8 28 24.6
7 16.8 29 8.5
8 13.5 30 6.5
9 23.1 31 2.8
10 22.2 32 56.8
11 13.8 33 10.4
12 18.5 34 28
13 2.8 35 35
14 2.5 36 15
15 3 37 17.6
16 1.4 38 11.8
17 2.3 39 13
18 8.9 40 3.8
19 2 41 28.9
20 6 42 9.8
21 7.8 43 8.8
22 1.7 44 2.8
23 2.2 45 10.0
1 28.6 24 22.2
3 7.5 25 27.7
4 4.4 26 22.7
5 8 27 38
6 8.8 28 24.6
7 16.8 29 8.5
8 13.5 30 6.5
9 23.1 31 2.8
10 22.2 32 56.8
11 13.8 33 10.4
12 18.5 34 28
13 2.8 35 35
14 2.5 36 15
15 3 37 17.6
16 1.4 38 11.8
17 2.3 39 13
18 8.9 40 3.8
19 2 41 28.9
20 6 42 9.8
21 7.8 43 8.8
22 1.7 44 2.8
23 2.2 45 10.0
[0375] 表2：人Ki(hKi)值
[0376] 药物制剂
[0377] 式I化合物及其可药用盐和酯可以例如以药物制剂的形式用作药物。药物制剂可以例如以片剂、包衣片、锭剂、硬和软明胶胶囊剂、溶液剂、乳剂或者混悬剂的形式口服施用。但是，也可以例如以栓剂的形式直肠施用，或者以注射溶液剂的形式非肠道施用。
[0378] 式I化合物及其可药用盐和酯可以与药用惰性的、无机或有机的、用于制备片剂、包衣片、锭剂和硬明胶胶囊剂的赋形剂一起制备。可以应用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等作为例如片剂、锭剂和硬明胶胶囊剂的赋形剂。软明胶胶囊剂的适合的赋形剂是例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。制备溶液剂和糖浆剂的适合的赋形剂是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。用于注射溶液剂的适合的赋形剂是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的适合的赋形剂是例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
[0380] 剂量可在较宽的限度内变化并且当然将适合每个特别病例的个体需要。在口服施用的情况下，成年人的剂量可以在每天约0.01mg至约1000mg的通式I化合物或者相应量的其可药用盐或酯。可以将每日剂量作为单剂量或分次剂量施用并且另外当发现适合时，也可以超过上限。
[0381] 可以将本发明的药物组合物配制成用于任何施用途径的形式，例如口服、舌下、口含、非肠道(皮下、肌内、静脉内)、直肠、局部、鼻内和通过吸入或吹入的形式，并且它们包含至少一种式I化合物或其药物活性盐或酯，以及任何药学适合的成分、赋形剂、载体、佐剂或媒介物。
[0382] 本发明的组合物的实施例是但不限于：
[0383] 实施例A
[0384] 按照常规方式制备如下组成的片剂：
[0385]
[0386] 表3：可能的片剂组成
[0387] 制备方法
[0388] 1.混合第1、2、3和4项并且用纯水制粒。
[0389] 2.在50℃下干燥颗粒。
[0391] 4.加入第5项并且混合3分钟；用适合的压片机压制。
[0392] 实施例B
[0393] 制备如下组成的胶囊剂：
[0394]
[0395] 表4：可能的胶囊剂组成
[0396] 制备方法
[0397] 1.在适合的混合器中混合第1、2和3项30分钟。
[0398] 2.加入第4项并且混合3分钟。
[0399] 3.填充入适合的胶囊中。
[0400] 首先在混合器中混合活性物质、乳糖和玉米淀粉，然后进入粉碎机。使混合物再进入混合器，在其中加入滑石粉并且充分混合。用机器将混合物填充入硬明胶胶囊中。
[0401] 实施例C
[0402] 制备如下组成的栓剂：
[0403]
[0404] 表5：可能的栓剂组成
[0405] 制备方法
[0406] 将栓剂物质在玻璃或钢制容器内熔化，充分混合，并且冷却至45℃。此时，在其中加入活性物质细粉，并且搅拌至其完全分散。将该混合物倾倒入适合大小的栓剂塑模中，保持冷却，然后从塑模中取出栓剂，并且各自包入蜡纸或金属箔中。
[0407] 试验部分
[0408] 以下实施例用于具体说明本发明。但不应当认为其限制了本发明的范围，而只是代表性的。
[0409] 中间体1
[0410] 5-甲基-4-(5-甲基-异 唑-3-基氧基甲基)-3-苯基-异 唑
[0411]
[0412] 在室温下、氩气气氛中，在(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基)-甲醇(378mg，2.0mmol)的THF(7mL)溶液中加入3-羟基-5-甲基异 唑(200mg，2.0mmol)和三苯膦(629mg，2.0mmol)。然后，加入偶氮二甲酸二乙酯(～40％，在甲苯中，1.1mL，2.5mmol)，并且将该反应混合物在室温下搅拌3小时。浓缩并且通过色谱纯化(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯＝6∶4至0∶1)，得到标题化合物(214mg，40％)，为无色油状物。MS：m/e＝+
271.0[M+H]。
271.0[M+H]。
[0413] 实施例1
[0414] 3-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基)-乙烯基]-异 唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺
[0415]
[0416]
[0417] 历经20分钟，在室温下，在N-氯琥珀酰亚胺(16.1g，121mmol)的氯仿(250mL)悬浮液中加入吡啶(0.95g，12.0mmol)，然后滴加戊醛肟(12.2g，121mmol)的氯仿(250mL)溶液。将反应混合物在50℃下搅拌2小时，然后冷却至室温，并且滴加(E)-3-(1-吡咯烷子基)-2-丁烯酸乙酯(22.1g，121mmol)的氯仿(120mL)溶液。将反应混合物温至50℃，并且滴加三乙胺(12.2g，121mmol)的氯仿(120mL)溶液。15小时后，将反应混合物冷却，并且用水、然后用柠檬酸(10％w/w水溶液)萃取。将合并的水相用二氯甲烷萃取，然后将合并的有机相干燥，过滤并且浓缩。通过色谱纯化(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至+9∶1)，得到标题化合物(10.9g，43％)，为淡黄色液体。MS：m/e＝232.2[M+H]。
[0418]
[0419] 在氩气和0℃下，在搅拌的3-丁基-5-甲基-异 唑-4-甲酸乙酯(9.8g，46.3mmol)的THF(100mL)溶液中分5批加入氢化锂铝(2.03g，53.4mmol)。1小时后，通过滴加Seignette氏盐溶液将反应混合物猝灭。将反应混合物过滤并且将滤液用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用Seignette氏盐溶液洗涤，然后干燥，过滤并且浓缩。通过色谱纯化(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至4∶6)，得到标题化合物(7.5g，95％)，为+
黄色液体。MS：m/e＝170.3[M+H]。
黄色液体。MS：m/e＝170.3[M+H]。
[0420]
[0421] 在室温和氩气下，在搅拌的PCC(4.96g，23mmol)和无水硫酸镁(7.40g，61mmol)的DCM(60mL)溶液中加入(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基)-甲醇(2.6g，15mmol)的DCM(60mL)溶液。3小时后，将反应混合物用醚(100mL)稀释，并且通过二氧化硅床过滤，并且将滤液浓缩。通过色谱纯化(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至1∶1)，得到标题+化合物(2.15g，84％)，为无色液体。MS：m/e＝170.3[M+H]。
[0422] d)(二苯基-膦酰基)-乙醛
[0423] 在0℃下，在甲基二苯膦氧化物(2.0g，9.0mmol)的THF(60mL)溶液中加入BuLi(1.6M，在己烷中，6.94mL，11.0mmol)，2小时后，在0℃下，将混合物冷却至-78℃，然后加入DMF(0.85mL，11mmol)。2小时后，在-78℃下，将混合物用HCl(1N，25mL)猝灭，并且将产生的混合物温至室温。将混合物用乙酸乙酯萃取，然后将合并的有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发。将粗产物(类白色油状物，2.41g)直接用于下一步。MS：+
m/e＝245.2[M+H]。
m/e＝245.2[M+H]。
[0424] e)(E)-和/或(Z)-(二苯基-膦酰基)-乙醛肟
[0425] 在0℃下，在10分钟期限内，在(二苯基-膦酰基)-乙醛实施例1d(2.4g，9.0mmol)和盐酸羟胺(0.68g，10.0mmol)在乙醇(50mL)和水(100mL)中的悬浮液中滴加氢氧化钠水溶液(50％，5mL)。在室温下搅拌过夜后，将产生的混合物用HCl(4N)酸化。然后将混合物用二氯甲烷萃取，然后将合并的有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发，得到标题化合物(3.75g，98％)，为淡黄色固体。MS m/e(EI)：260.0[M]。
[0426]
[0427] 将包含吡啶(3滴)的(E)-和/或(Z)-(二苯基-膦酰基)-乙醛肟1f(3.7g，9.0mmol)的氯仿(7mL)溶液一次性加入至N-氯琥珀酰亚胺(1.14g，9.0mmol)的氯仿(7mL)溶液中，并且将产生的混合物在室温下搅拌3小时，然后在50℃下加热1.5小时。然后将混合物冷却至室温，并且加入丙炔酸乙酯(1.05mL，10.0mmol)，15分钟后，滴加三乙胺(1.42mL，10.0mmol)。然后将产生的混合物搅拌过夜，然后用二氯甲烷萃取，然后将合并的有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发，得到标题化合物(420mg，+
14％)，为类白色固体。MS：m/e＝356.1[M+H]。
14％)，为类白色固体。MS：m/e＝356.1[M+H]。
[0428]
[0429] 在-78℃下，在3-(二苯基-膦酰基甲基)-异 唑-5-甲酸乙酯(410mg，1.2mmol)的THF(10mL)溶液中加入BuLi(1.6M，在己烷中，0.79mL，1.3mmol)，并且将混合物历经1小时温至0℃，并且加入3-丁基-5-甲基-异 唑-4-甲醛(193mg，1.2mmol)的THF(5mL)溶液并且搅拌2小时。将混合物用乙酸乙酯萃取，然后将合并的有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发。通过色谱纯化(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至+7∶3)，得到标题化合物(75mg，21％)，为无色油状物。MS：m/e＝305.2[M+H]。
[0430]基-乙基)-酰胺
[0431] 在3-[(E)-2-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基)-乙烯基]-异 唑-5-甲酸乙酯(70mg，0.23mmol)和乙醇胺(28mg，0.46mmol)的甲苯(1mL)溶液中加入1，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(10mg，0.07mmol)，并且将反应在氩气、室温下搅拌过夜。然后加入二氧化硅(1g)，并且将混合物蒸发并且将残留物通过色谱纯化(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝9∶1至7∶3)，得到标题化合物(20mg，27％)，为白色固体。MS：m/e＝320.1[M+H]+。
[0432] 实施例3
[0433] 3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸异丙基酰胺
[0434]
[0435]
[0436] 根据Synthesis 1985，1100制备。在冷却(冰浴)下，历经20分钟，在搅拌的N-羟基脲(3.80g，50mmol)和1，5-二氮杂二环[5.4.0]十一-5-烯(8.37g，55mmol)的甲醇(50mL)溶液中滴加乙炔二甲酸二甲酯(7.11g，50mmol)。显现深红色，然后通过滴加使其消散，直到最终形成深橙色/红色澄清溶液。再经过20分钟后，将混合物浓缩，得到红色油状物，然后通过在冰/水浴中冷却用HCl(浓)酸化至pH 1。将产生的黄色混合物用乙醚(3×40mL)萃取，然后将水相用盐水饱和，并且用醚(2×50mL)萃取。然后将合并的有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发，得到标题化合物(2.89g，40％)，从氯+仿中重结晶后为白色晶体。MS：m/e＝143.8[M+H]。
[0437]
[0438] 如中间体1所述，使用3-氧代-2，3-二氢-异 唑-5-甲酸甲酯(756mg，5.3mmol)代替3-羟基-5-甲基异 唑转化(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基)-甲醇
(1.0g，5.3mmol)，通过色谱纯化(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1至0∶1)后，得到标+
题化合物(1.04g，63％)，为无色胶状物。MS：m/e＝315.0[M+H]。
(1.0g，5.3mmol)，通过色谱纯化(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1至0∶1)后，得到标+
题化合物(1.04g，63％)，为无色胶状物。MS：m/e＝315.0[M+H]。
[0439]
[0440] 将三甲基铝的溶液(2M，在甲苯中，1.27mL，2.6mmol)滴加(放热)至异丙基胺(220μL，2.6mmol)的二 烷(6mL)溶液中，并且将产生的混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸甲酯(230mg，
0.73mmol)。然后将产生的混合物在85-90℃下加热30分钟，然后冷却至室温，然后倾倒入Seignette氏盐中，并且用乙酸乙酯萃取，然后将其用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且蒸发。
通过色谱纯化(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1至0∶1)，得到标题化合物(184mg，
74％)，为白色固体。MS：m/e＝342.1[M+H]+。
0.73mmol)。然后将产生的混合物在85-90℃下加热30分钟，然后冷却至室温，然后倾倒入Seignette氏盐中，并且用乙酸乙酯萃取，然后将其用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且蒸发。
通过色谱纯化(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1至0∶1)，得到标题化合物(184mg，
74％)，为白色固体。MS：m/e＝342.1[M+H]+。
[0441] 实施例4
[0442] 3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺
[0443]
[0444] 在3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸甲酯(298mg，0.95mmol)和四氢呋喃-3-基胺(99mg，1.14mmol)的甲苯(1.5mL)溶液中加入1，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(40mg，0.28mmol)，并且将反应在氩气、50℃下搅拌过夜。然后将混合物蒸发并且将残留物通过色谱纯化(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1至1∶1)，得+
到标题化合物(87mg，25％)，为无色胶状物。MS：m/e＝370.1[M+H]。
到标题化合物(87mg，25％)，为无色胶状物。MS：m/e＝370.1[M+H]。
[0445] 实施例5
[0446] 3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺
[0447]
[0448] 如实施例4所述，使用2-羟基乙基胺(56mg，0.92mmol)代替四氢呋喃-3-基胺转化3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸甲酯(242mg，0.77mmol)，通过色谱纯化(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯＝7∶3至0∶1)后，得到标题化合物(86mg，+33％)，为白色固体。MS：m/e＝344.1[M+H]。
[0449] 实施例6
[0450] 3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺
[0451]
[0452] 如实施例4所述，使用1-羟基甲基乙基胺(75mg，1.0mmol)代替四氢呋喃-3-基胺转化3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸甲酯(263mg，0.84mmol)，通过色谱纯化(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯＝7∶3至0∶1)后，得到标题化+
合物(192mg，64％)，为白色固体。MS：m/e＝358.1[M+H]。
合物(192mg，64％)，为白色固体。MS：m/e＝358.1[M+H]。
[0453] 实施例7
[0454] 乙酸2-{[3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-羰基]-氨基}-乙酯
[0455]
[0456] 如实施例4所述，使用2-羟基乙基胺(56mg，0.92mmol)代替四氢呋喃-3-基胺转化3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸甲酯(242mg，0.77mmol)，通过色谱纯化(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯＝7∶3至0∶1)后，得到标题化合物(77mg，+26％)，为无色胶状物。MS：m/e＝386.0[M+H]。
[0457] 实施例8
[0458] (R或S)-3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺
[0459]
[0460] 使用5×50cm Chiralpak AD柱在室温下、使用异丙醇∶庚烷(2∶8)流动相分离3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙
基)-酰胺(实施例6，98mg)在乙醇∶庚烷(1∶2，6mL)中的立体异构体，在220nM进行UV检测。得到最低极性的组分(-ve旋转符号)，为白色固体(35mg)。MS：m/e＝358.2[M+H]+。
基)-酰胺(实施例6，98mg)在乙醇∶庚烷(1∶2，6mL)中的立体异构体，在220nM进行UV检测。得到最低极性的组分(-ve旋转符号)，为白色固体(35mg)。MS：m/e＝358.2[M+H]+。
[0461] 实施例9
[0462] (S或R)-3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺
[0463]
[0464] 使用5×50cm Chiralpak AD柱在室温下、使用异丙醇∶庚烷(2∶8)流动相分离3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙
基)-酰胺(实施例6，98mg)在乙醇∶庚烷(1∶2，6mL)中的立体异构体，在220nM进行UV+
检测。得到最低极性的组分(+ve旋转符号)，为白色固体(35mg)。MS：m/e＝358.2[M+H]。
基)-酰胺(实施例6，98mg)在乙醇∶庚烷(1∶2，6mL)中的立体异构体，在220nM进行UV+
检测。得到最低极性的组分(+ve旋转符号)，为白色固体(35mg)。MS：m/e＝358.2[M+H]。
[0465] 实施例10
[0466] 3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸N’，N’-二甲基-酰肼
[0467]
[0468] 将三甲基铝(2M，在甲苯中，0.6mL，1.3mmol)滴加(放热)至N，N-二甲基肼(76mg，1.3mmol)的二 烷(5mL)溶液中，并且将产生的混合物在室温下搅拌1小时。然后加入
3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸甲酯(100mg，0.32mmol)。
然后将产生的混合物在85-90℃下加热4小时，然后冷却至室温，然后倾倒入Seignette氏盐中并且用乙酸乙酯萃取，然后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且蒸发。通过色谱纯化(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝9∶1至4∶1)，得到标题化合物(24mg，22％)，为无色油状物。
MS：m/e＝343.3[M+H]+。
3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸甲酯(100mg，0.32mmol)。
然后将产生的混合物在85-90℃下加热4小时，然后冷却至室温，然后倾倒入Seignette氏盐中并且用乙酸乙酯萃取，然后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且蒸发。通过色谱纯化(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝9∶1至4∶1)，得到标题化合物(24mg，22％)，为无色油状物。
MS：m/e＝343.3[M+H]+。
[0469] 实施例11
[0470] 3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸哌啶-1-基-酰胺
[0471]
[0472] 将三甲基铝(2M，在甲苯中，0.6mL，1.3mmol)滴加(放热)至1-氨基哌啶(127mg，1.3mmol)的二 烷(3mL)溶液中，并且将产生的混合物在室温下搅拌1小时。然后加入
3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸甲酯(100mg，0.32mmol)的二 烷(2mL)溶液。然后将产生的混合物在85-90℃下加热4小时，然后冷却至室温，搅拌过夜，然后倾倒入Seignette氏盐中，并且用乙酸乙酯萃取，然后将其用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且蒸发。通过色谱纯化(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝9∶1至4∶1)，得到标题化合物(100mg，82％)，为白色固体。MS：m/e＝383.3[M+H]+。
3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸甲酯(100mg，0.32mmol)的二 烷(2mL)溶液。然后将产生的混合物在85-90℃下加热4小时，然后冷却至室温，搅拌过夜，然后倾倒入Seignette氏盐中，并且用乙酸乙酯萃取，然后将其用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且蒸发。通过色谱纯化(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝9∶1至4∶1)，得到标题化合物(100mg，82％)，为白色固体。MS：m/e＝383.3[M+H]+。
[0473] 实施例12
[0474] 3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸吡咯烷-1-基-酰胺
[0475]
[0476]
[0477] 在3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸甲酯(209mg，0.66mmol)的二 烷(5mL)溶液中加入含水氢氧化钠(2N，2mL)。在回流下加热1小时后，将混合物冷却至室温，并且用HCl(4N，2mL)酸化。通过过滤纯化并且干燥，得到标题化合物(187mg，94％)，为白色固体。MS：m/e＝299.1[M-H]-。
[0478]酰胺
[0479] 在3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(120mg，0.4mmol)的DMF(5mL)溶液中加入2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲 四氟硼酸盐(192mg，0.6mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(340μL，2.0mmol)和N-氨基吡咯烷HCl(64mg，0.52mmol)。将产生的反应混合物在室温下搅拌4小时。浓缩并且通过色谱纯化(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝1∶0至4∶1)，得到标题化合物(108mg，73％)，为无色油+
状物。MS：m/e＝369.2[M+H]。
状物。MS：m/e＝369.2[M+H]。
[0480] 实施例13
[0481] 3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸吗啉-4-基酰胺[0482]
[0483] 如实施例12b所述，使用4-氨基-吗啉(29mg，0.28mmol)代替N-氨基吡咯烷HCl转化3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(65mg，0.22mmol)，通过色谱纯化(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝1∶0至9∶1)后，得到标题化合物(58mg，+70％)，为白色固体。MS：m/e＝385.2[M+H]。
[0484] 实施例14
[0485] 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸异丙基-酰胺
[0486]
[0487] a)(E)-和/或(Z)-吡啶-2-甲醛肟
[0488] 在2-吡啶甲醛(53.6g，500mmol)和盐酸羟胺(38.2g，544mmol)在乙醇(36mL)和水(69mL)中的悬浮液中加入冰(205g)。然后在10分钟期限内滴加氢氧化钠水溶液(32％，115mL，1.24mol)(温度从-8℃升至+7℃)，此时大部分固体溶解。在室温下搅拌1小时后，然后将产生的混合物用HCl(5N)酸化。然后将混合物用二氯甲烷萃取，得到标题化合物+
(47.7g，78％)，为类白色固体。MS：m/e＝123.3[M+H]。
(47.7g，78％)，为类白色固体。MS：m/e＝123.3[M+H]。
[0489]
[0490] 在环境温度下，在15分钟过程中，在N-氯琥珀酰亚胺(6.0g，33mmol)的氯仿(20mL)混悬液中加入吡啶(0.26mL，3.3mmol)和(E)-和/或(Z)-吡啶-2-甲醛肟(4.0g，33mmol)的氯仿(103mL)溶液。在该温度下搅拌30分钟后，加入(E)-3-(1-吡咯烷子基)-2-丁烯酸乙酯(6.0g，33mmol)的氯仿(4mL)溶液。将产生的悬浮液温至50℃，并且历经1小时期限，滴加三乙胺(12mL，86mmol)的氯仿(10mL)溶液。在50℃下继续搅拌0.5小时并且在室温下继续搅拌30小时。将深棕色溶液用水(100mL)洗涤并且将水层用二氯甲烷(50mL)萃取，并且经硫酸钠干燥并且蒸发。通过色谱纯化(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯
8∶2至1∶1)，得到标题化合物(4.43g，58％)，为黄色油状物。MS：m/e＝233.3[M+H]+。
8∶2至1∶1)，得到标题化合物(4.43g，58％)，为黄色油状物。MS：m/e＝233.3[M+H]+。
[0491]
[0492] 在0℃下，在5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-甲酸乙酯(4.1g，18mmol)的THF(229mL)溶液中加入氢化锂铝(367mg，10mmol)。并且将产生的混合物在室温下搅拌1小时。小心加入水(1.9mL)，然后加入含水氢氧化钠(15％，1.9mL)和水(0.54mL)。将产生的悬浮液在环境温度下搅拌15分钟，并且经Hyflo 过滤。浓缩并且与庚烷一起研磨，得+到标题化合物(2.88g，86％)，为淡黄色固体。MS：m/e＝191.3[M+H]。
[0493]
[0494] 在0℃、氩气气氛下，在(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基)-甲醇(465mg，2.44mmol)的THF(10mL)溶液中加入3-氧代-2，3-二氢-异 唑-5-甲酸甲酯(350mg，
2.45mmol)和三苯膦(769mg，2.93mmol)。然后加入偶氮二甲酸二乙酯(～40％，在甲苯中，1.23mL，2.68mmol)，并且将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。
浓缩并且通过色谱纯化(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1至1∶4)，得到标题化合物+
(443mg，57％)，为白色固体。MS：m/e＝316.2[M+H]。
2.45mmol)和三苯膦(769mg，2.93mmol)。然后加入偶氮二甲酸二乙酯(～40％，在甲苯中，1.23mL，2.68mmol)，并且将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。
浓缩并且通过色谱纯化(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1至1∶4)，得到标题化合物+
(443mg，57％)，为白色固体。MS：m/e＝316.2[M+H]。
[0495]酰胺
[0496] 在3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸甲酯(100mg，0.32mmol)和异丙基胺(22mg，0.37mmol)的甲苯(1mL)溶液中加入1，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(26mg，0.19mmol)，并且将反应在氩气、50℃下搅拌3小时。然后将混合物蒸发，并且将残留物通过色谱纯化(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1至1∶1)，+
得到标题化合物(95mg，83％)，为类白色固体。MS：m/e＝343.2[M+H]。
得到标题化合物(95mg，83％)，为类白色固体。MS：m/e＝343.2[M+H]。
[0497] 实施例15
[0498] 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺
[0499]
[0500] 如实施例14e所述，使用乙醇胺(23mg，0.38mmol)代替异丙基胺转化3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸甲酯(100mg，0.32mmol)，通过色谱纯化(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝1∶0至9∶1)后，得到标题化合物(90mg，82％)，为白色固体。MS：m/e＝345.2[M+H]+。
[0501] 实施例16
[0502] 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺
[0503]
[0504] 如实施例14e所述，使用4-氨基四氢吡喃(33mg，0.38mmol)代替异丙基胺转化3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸甲酯(100mg，0.32mmol)，通过色谱纯化(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1至1∶4)后，得到标题化+
合物(15mg，13％)，为白色固体。MS：m/e＝371.1[M+H]。
合物(15mg，13％)，为白色固体。MS：m/e＝371.1[M+H]。
[0505] 实施例17
[0506] 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺
[0507]
[0508] 如实施例14e所述，使用2，2，2-三氟乙胺(38mg，0.38mmol)代替异丙基胺转化3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸甲酯(100mg，0.32mmol)，通过色谱纯化(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1至1∶4)后，得到标题化合物(77mg，64％)，为白色固体。MS：m/e＝383.1[M+H]+。
[0509] 实施例18
[0510] 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸N’，N’-二甲基-酰肼
[0511]
[0512] 将三甲基铝的溶液(2M，在甲苯中，0.6mL，1.3mmol)滴加(放热)至N，N-二甲基肼(76mg，1.3mmol)的二 烷(3mL)溶液中，并且将产生的混合物在室温下搅拌1小时。然后加入3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸甲酯(100mg，0.32mmol)的二 烷(2mL)溶液。然后将产生的混合物在85-90℃下加热过夜，冷却至室温并且倾倒入Seignette氏盐中并且用乙酸乙酯萃取，然后将其用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且蒸发。通过色谱纯化(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝9∶1至7∶3)，得到标题化合物(86mg，79％)，为白色固体。MS：m/e＝344.2[M+H]+。
[0513] 实施例19
[0514] 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸吗啉-4-基酰胺
[0515]
[0516] 如实施例18所述，使用4-氨基吗啉(136mg，1.3mmol)代替N，N-二甲基肼转化3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸甲酯(100mg，0.33mmol)，通过色谱纯化(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝9∶1至7∶3)后，得到标题化合物(91mg，71％)，为白色固体。MS：m/e＝386.2[M+H]+。
[0517] 实施例20
[0518] 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸哌啶-1-基酰胺
[0519]
[0520] 如实施例18所述，使用1-氨基哌啶(127mg，1.27mmol)代替N，N-二甲基肼转化3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸甲酯(100mg，0.33mmol)，通过色谱纯化(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝9∶1至7∶3)后，得到标题化+
合物(83mg，68％)，为白色固体。MS：m/e＝384.2[M+H]。
合物(83mg，68％)，为白色固体。MS：m/e＝384.2[M+H]。
[0521] 实施例21
[0522] 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸吡咯烷-1-基酰胺
[0523]
[0524]
[0525] 在3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸甲酯(450mg，1.43mmol)的二 烷(5mL)溶液中加入含水氢氧化钠(2N，3mL)。在回流下加热1小时后，将混合物冷却至室温，用HCl(4N，2mL)酸化。通过过滤纯化并且干燥，得到标题化-
合物(400mg，93％)，为白色固体。MS：m/e＝300.1[M-H]。
合物(400mg，93％)，为白色固体。MS：m/e＝300.1[M-H]。
[0526]-1-基酰胺
[0527] 在3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(100mg，0.33mmol)的DMF(5mL)溶液中加入2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲 四氟硼酸盐(160mg，0.5mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(280μL，1.7mmol)和N-氨基吡咯烷HCl(61mg，0.50mmol)。将产生的反应混合物在室温下搅拌4小时。浓缩并且通过色谱纯化(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝1∶0至8.5∶1.5)，得到标题化合物(70mg，57％)，为白+
色固体。MS：m/e＝370.2[M+H]。
色固体。MS：m/e＝370.2[M+H]。
[0528] 实施例22
[0529] 3-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基]-异 唑-5-甲酸异丙基酰胺
[0530]
[0531] a)5-氟-吡啶-2-甲醛肟
[0532] 在5-氟-2-甲酰基吡啶(5.0g，41mmol)和盐酸羟胺(3.06g，44mmol)在乙醇(3.2mL)和水(9.6mL)中的溶液中加入冰(18.6g)。然后历经10分钟滴加NaOH(4.0g，100mmol)的水(4.6mL)溶液，保持温度在-5℃至5℃。然后将反应混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入HCl(4N)以酸化混合物，并且将产生的沉淀过滤并且用水洗涤，得到标题化+
合物(4.41g，79％)，为淡棕色固体。MS：m/e＝141.0[M+H]。
合物(4.41g，79％)，为淡棕色固体。MS：m/e＝141.0[M+H]。
[0533]
[0534] 在室温下，在15分钟过程中，在N-氯琥珀酰亚胺(4.63g，35mmol)的氯仿(21mL)悬浮液中加入吡啶(0.28mL，3.5mmol)和5-氟-吡啶-2-甲醛肟(4.86g，35mmol)的氯仿(110mL)溶液。在该温度下搅拌30分钟后，加入(E)-3-(1-吡咯烷子基)-2-丁烯酸乙酯(6.36g，35mmol)的氯仿(4.4mL)溶液。将产生的悬浮液温至50℃，并且历经30分钟期限滴加三乙胺(4.83mL，35mmol)的氯仿(4.4mL)溶液。在50℃下继续搅拌1.5小时，然后冷却至环境温度。然后将溶液用冰-水(200mL)稀释，并且将水层用二氯甲烷(50mL)萃取，并且经硫酸钠干燥并且蒸发，得到深棕色油状物。通过色谱纯化(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至20∶80)，得到标题化合物(5.83g，67％)，为黄色油状物。MS：m/e＝+251.1[M+H]。
[0535]
[0536] 在冷却至0℃的3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异 唑-4-甲酸乙酯(2.5g，10mmol)在干燥的THF(34mL)中的溶液中分批加入氢化锂铝(209mg，2.3mmol)。历经1小时温至室温后，将混合物冷却至0℃，并且小心加入水(0.2mL)，然后加入含水氢氧化钠(15％，0.2mL)和水(0.6mL)。将产生的悬浮液在环境温度下搅拌4小时，并且经Hyflo 过滤。然后将滤液浓缩并且通过色谱纯化(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯＝50∶50至0∶100)，得到标题化合物(1.47g，71％)，为淡黄色固体。MS：m/e＝209.1[M+H]+。
[0537]酯
[0538] 在室温、氩气气氛下，在[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异 唑-4-基]-甲醇(438mg，2.1mmol)的THF(10mL)溶液中加入3-氧代-2，3-二氢-异 唑-5-甲酸甲酯(300mg，2.1mmol)和三苯膦(658mg，2.1mmol)。然后加入偶氮二甲酸二乙酯(～40％，在甲苯中，1.1mL，2.5mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌3小时。浓缩并且通过色谱纯化(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝4∶1至1∶4)，得到标题化合物(431mg，62％)，为白色固+体。MS：m/e＝334.2[M+H]。
[0539]丙基酰胺
[0540] 如实施例14e所述，使用异丙基胺(21mg，0.36mmol)转化3-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基]-异 唑-5-甲酸甲酯(100mg，0.3mmol)代替3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸甲酯，通过色谱(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝1∶0至9∶1)纯化后，得到标题化合物(95mg，88％)，为+白色固体。MS：m/e＝361.2[M+H]。
[0541] 实施例23
[0542] 3-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基]-异 唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺
[0543]
[0544] 如实施例22e所述，使用乙醇胺(22mg，0.36mmol)代替异丙基胺转化33-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基]-异 唑-5-甲酸甲酯
(100mg，0.3mmol)，通过色谱纯化(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝1∶0至9∶1)后，得到+
标题化合物(76mg，70％)，为白色固体。MS：m/e＝363.1[M+H]。
(100mg，0.3mmol)，通过色谱纯化(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝1∶0至9∶1)后，得到+
标题化合物(76mg，70％)，为白色固体。MS：m/e＝363.1[M+H]。
[0545] 实施例24
[0546] 3-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺
[0547]
[0548]
[0549] 在0℃、氩气气氛下，在3-丁基-5-甲基-4-异 唑基-甲醇(1.5g，8.9mmol)的THF(30mL)溶液中加入3-氧代-2，3-二氢-异 唑-5-甲酸甲酯(1.27g，8.9mmol)和三苯膦(2.79g，10.6mmol)。然后加入偶氮二甲酸二乙酯(～40％，在甲苯中，4.25mL，9.8mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。浓缩并且通过色谱纯化(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙+酯＝4∶1至1∶1)，得到标题化合物(1.44g，55％)，为无色液体。MS：m/e＝295.0[M+H]。
[0550]酰胺
[0551] 如实施例14e所述，使用乙醇胺(50mg，0.82mmol)代替异丙基胺转化3-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸甲酯(201mg，0.68mmol)代替3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸甲酯，通过色谱纯化(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1至0∶1)后，得到标题化合物(103mg，47％)，为无色胶状物。MS：m/e＝324.3[M+H]+。
[0552] 实施例25
[0553] 3-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺
[0554]
[0555] 如实施例24b所述，使用1-羟基甲基乙基胺(62mg，0.82mmol)代替乙醇胺转化3-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸甲酯(201mg，0.68mmol)，通过色谱纯化(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1至0∶1)后，得到标题化合物(142mg，+
62％)，为无色胶状物。MS：m/e＝338.5[M+H]。
62％)，为无色胶状物。MS：m/e＝338.5[M+H]。
[0556] 实施例26
[0557] 3-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺
[0558]
[0559] 如实施例24b所述，使用(S)-1-羟基甲基乙基胺(61mg，0.81mmol)代替乙醇胺转化3-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸甲酯(199mg，0.68mmol)，通过色谱纯化(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1至0∶1)后，得到标题化合物(148mg，+65％)，为无色胶状物。MS：m/e＝338.4[M+H]。
[0560] 实施例27
[0561] 3-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸((R)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺
[0562]
[0563] 如实施例24b所述，使用(R)-1-羟基甲基乙基胺(61mg，0.81mmol)代替乙醇胺转化3-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸甲酯(199mg，0.68mmol)，通过色谱纯化(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1至0∶1)后，得到标题化合物(137mg，+60％)，为无色胶状物。MS：m/e＝338.5[M+H]。
[0564] 实施例28
[0565] 3-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸异丙基酰胺
[0566]
[0567] 将三甲基铝的溶液(2M，在甲苯中，1.02mL，2.0mmol)滴加(放热)至异丙基胺(121mg，2.0mmol)的二 烷(6mL)溶液中，并且将产生的混合物在室温下搅拌1小时。然后加入3-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸甲酯(200mg，0.68mmol)。然后将产生的混合物在70℃下加热3小时，然后冷却至室温，然后倾倒入Seignette氏盐中，并且用乙酸乙酯萃取，然后将其用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且蒸发。
通过色谱纯化(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1至4∶1)，得到标题化合物(204mg，+
93％)，为无色油状物。MS：m/e＝322.4[M+H]。
通过色谱纯化(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1至4∶1)，得到标题化合物(204mg，+
93％)，为无色油状物。MS：m/e＝322.4[M+H]。
[0568] 实施例29
[0569] 3-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺
[0570]
[0571] 如实施例28所述，使用3-氨基四氢呋喃(335mg，3.84mmol)代替异丙基胺转化3-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸甲酯(377mg，1.28mmol)，通过色谱纯化(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1至4∶1)后，得到标题化合物(368mg，
82％)，为无色胶状物。MS：m/e＝350.4[M+H]+。
82％)，为无色胶状物。MS：m/e＝350.4[M+H]+。
[0572] 实施例30
[0573] (R或S)-3-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺
[0574]
[0575] 使用5×50cm Chiralpak AD柱在室温下，使用异丙醇∶庚烷(1.5∶8.5)流动相分离3-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺(实施例29，296mg)在乙醇∶庚烷(1∶1，8mL)中的立体异构体，在220nM进行UV检测。得到最低极性的组分(-ve旋转符号)，为白色固体(100mg)。
[0576] 实施例31
[0577] (S或R)-3-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺
[0578]
[0579] 使用5×50cm Chiralpak AD柱在室温下，使用异丙醇∶庚烷(1.5∶8.5)流动相分离3-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺(实施例29，296mg)在乙醇∶庚烷(1∶1，8mL)中的立体异构体，在220nM进行UV检测。得到最具有极性的组分(+ve旋转符号)，为无色胶状物(116mg)。
[0580] 实施例32
[0581] 3-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸N’，N’-二甲基-酰肼
[0582]
[0583] 如实施例28所述，使用N，N-二甲基肼(90mg，1.5mmol)代替异丙基胺转化3-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸甲酯(110mg，0.37mmol)，通过色谱纯化(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝1∶0至9∶1)后，得到标题化合物(120mg，+
99％)，为无色油状物。MS：m/e＝323.3[M+H]。
99％)，为无色油状物。MS：m/e＝323.3[M+H]。
[0584] 实施例33
[0585] 3-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸吗啉-4-基酰胺[0586]
[0587] 如实施例28所述，使用4-氨基吗啉(153mg，1.5mmol)代替异丙基胺转化3-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸甲酯(110mg，0.37mmol)，通过色谱纯化(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝1∶0至9∶1)后，得到标题化合物(83mg，61％)，为+无色油状物。MS：m/e＝365.3[M+H]。
[0588] 实施例34
[0589] 3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异噻唑-5-甲酸异丙基酰胺
[0590]
[0591]
[0592] 在0℃、氩气气氛下，在(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基)-甲醇(350mg，2.2mmol)的THF(30mL)溶液中加入3-羟基-异噻唑-5-甲酸甲酯(416mg，2.2mmol)和三苯膦(692mg，2.4mmol)。然后加入偶氮二甲酸二乙酯(～40％，在甲苯中，1.05mL，2.4mmol)，并且将该反应混合物在室温下搅拌过夜。浓缩并且通过色谱纯化(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯＝9∶1至0∶1)，得到标题化合物(567mg，78％)，为无色油状物。MS：m/e＝+
331.1[M+H]。
331.1[M+H]。
[0593]
[0594] 如实施例14e所述，使用异丙基胺(21mg，0.36mmol)转化3-(5-甲基-3-苯基-异唑-4-基甲氧基)-异噻唑-5-甲酸甲酯(100mg，0.3mmol)代替3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸甲酯，通过色谱纯化(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝1∶0至9∶1)后，得到标题化合物(74mg，68％)，为白色固体。MS：m/e+
＝358.1[M+H]。
＝358.1[M+H]。
[0595] 实施例35
[0596] 3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异噻唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺
[0597]
[0598] 如实施例34所述，使用乙醇胺(21mg，0.34mmol)代替异丙基胺转化3-(5-甲基-3-苯基-异 唑-4-基甲氧基)-异噻唑-5-甲酸甲酯(100mg，0.3mmol)，通过色谱纯化(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝1∶0至9∶1)后，得到标题化合物(60mg，58％)，为白+色固体。MS：m/e＝360.1[M+H]。
[0599] 实施例36
[0600] 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异噻唑-5-甲酸异丙基-酰胺
[0601]
[0602]
[0603] 在0℃、氩气气氛下，在(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基)-甲醇(360mg，1.9mmol)的THF(10mL)溶液中加入3-羟基-异噻唑-5-甲酸甲酯(300mg，1.9mmol)和三苯膦(594mg，1.9mmol)。然后加入偶氮二甲酸二乙酯(～40％，在甲苯中，0.95mL，1.9mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。浓缩并且通过色谱纯化(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙+
酯＝4∶1至1∶4)，得到标题化合物(350mg，56％)，为白色固体。MS：m/e＝332.2[M+H]。
酯＝4∶1至1∶4)，得到标题化合物(350mg，56％)，为白色固体。MS：m/e＝332.2[M+H]。
[0604]酰胺
[0605] 如实施例14e所述，使用异丙基胺(22mg，0.37mmol)转化3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异噻唑-5-甲酸甲酯(100mg，0.32mmol)代替3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸甲酯，通过色谱纯化(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1至1∶4)后，得到标题化合物(95mg，83％)，为类白色固体。MS：m/e＝343.2[M+H]+。
[0606] 实施例37
[0607] 3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异噻唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺
[0608]
[0609] 如实施例36b所述，使用乙醇胺(23mg，0.38mmol)代替异丙基胺转化3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异噻唑-5-甲酸甲酯(100mg，0.32mmol)，通过色谱纯化(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝1∶0至9∶1)后，得到标题化合物(90mg，+82％)，为白色固体。MS：m/e＝345.2[M+H]。
[0610] 实施例38
[0611] 3-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基]-异噻唑-5-甲酸异丙基酰胺
[0612]
[0613]酯
[0614] 在0℃、氩气气氛下，在[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异 唑-4-基]-甲醇(458mg，2.2mmol)的THF(10mL)溶液中加入3-羟基-异噻唑-5-甲酸甲酯(350mg，1.9mmol)和三苯膦(692mg，2.6mmol)。然后加入偶氮二甲酸二乙酯(～40％，在甲苯中，
1.05mL，2.4mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。浓缩并且通过色谱纯化(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1至0∶1)，得到标题化合物(488mg，64％)，为白色固体。MS：
m/e＝350.1[M+H]+。
1.05mL，2.4mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。浓缩并且通过色谱纯化(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1至0∶1)，得到标题化合物(488mg，64％)，为白色固体。MS：
m/e＝350.1[M+H]+。
[0615]丙基酰胺
[0616] 如实施例14e所述，使用异丙基胺(24mg，0.41mmol)转化3-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基]-异噻唑-5-甲酸甲酯(120mg，0.34mmol)代替3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸甲酯，通过色谱纯化(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1至1∶4)后，得到标题化合物(99mg，77％)，为白色固体。MS：m/e＝377.2[M+H]+。
[0617] 实施例39
[0618] 3-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基]-异噻唑-5-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺
[0619]
[0620] 如实施例38b所述，使用乙醇胺(25mg，0.41mmol)代替异丙基胺转化3-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基]-异噻唑-5-甲酸甲酯(120mg，
0.34mmol)，通过色谱纯化(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝97.5∶2.5至9∶1)后，得到标+
题化合物(91mg，70％)，为白色固体。MS：m/e＝379.3[M+H]。
0.34mmol)，通过色谱纯化(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝97.5∶2.5至9∶1)后，得到标+
题化合物(91mg，70％)，为白色固体。MS：m/e＝379.3[M+H]。
[0621] 实施例40
[0622] 3-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基]-异噻唑-5-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺
[0623]
[0624] 如实施例38b所述，使用3-氨基四氢呋喃(36mg，0.41mmol)代替异丙基胺转化3-[3-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基]-异噻唑-5-甲酸甲酯(120mg，
0.34mmol)，通过色谱纯化(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯＝75∶25至25∶75)后，得到标+
题化合物(38mg，27％)，为白色固体。MS：m/e＝405.3[M+H]。
0.34mmol)，通过色谱纯化(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯＝75∶25至25∶75)后，得到标+
题化合物(38mg，27％)，为白色固体。MS：m/e＝405.3[M+H]。
[0625] 实施例41
[0626] 3-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基)-异噻唑-5-甲酸(四氢-呋喃-3-基)-酰胺
[0627]
[0628]
[0629] 在0℃、氩气气氛下，在3-丁基-5-甲基-4-异 唑基-甲醇(367mg，2.2mmol)的THF(10mL)溶液中加入3-羟基-异噻唑-5-甲酸甲酯(345mg，2.2mmol)和三苯膦(622mg，2.4mmol)。然后加入偶氮二甲酸二乙酯(～40％，在甲苯中，1.04mL，2.4mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。浓缩并且通过色谱纯化(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯＝9∶1+
至0∶1)，得到标题化合物(518mg，77％)，为无色液体。MS：m/e＝311.2[M+H]。
至0∶1)，得到标题化合物(518mg，77％)，为无色液体。MS：m/e＝311.2[M+H]。
[0630]基)-酰胺
[0631] 如实施例14e所述，使用3-氨基四氢呋喃(56mg，0.64mmol)代替异丙基胺转化3-(3-丁基-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基)-异噻唑-5-甲酸甲酯(165mg，0.53mmol)代替3-(5-甲基-3-吡啶-2-基-异 唑-4-基甲氧基)-异 唑-5-甲酸甲酯，通过色谱纯化(二氧化硅，庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1至0∶1)后，得到标题化合物(32mg，16％)，为+
无色胶状物。MS：m/e＝366.2[M+H]。
无色胶状物。MS：m/e＝366.2[M+H]。
[0632] 实施例42
[0633] {3-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异 唑-4-基甲氧基]-异 唑-5-基}-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-甲酮
[0634]
[0635]
[0636] 在环境温度、氩气气氛下，在[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异 唑-4-基]-甲醇(1.0g，4.8mmol)的THF(70mL)溶液中加入3-氧代-2，3-二氢-异 唑-5-甲酸甲酯(0.69g，4.8mmol)和三苯膦(1.65g，6.3mmol)。然后在4℃下加入偶氮二甲酸二乙酯(2.7mL，6.3mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌3小时。浓缩并且通过色谱纯化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0至7∶3)，得到标题化合物(958mg，60％)，为白色固体。MS：+
m/e＝333.2[M+H]。
m/e＝333.2[M+H]。
[0637]-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-甲酮
[0638] 在0 ℃ 下，将 三 甲 基 铝(1.0mL的2M 己 烷 溶 液，2mmol) 缓 慢 加 入 至2-氧 杂-6- 氮 -螺 [3.3]庚 烷 草 酸 盐(100mg，0.53mmol) 的 甲 苯 (2mL) 溶液中，并且将产生的混合物在室温下搅拌2小时。然后滴加3-[3-(4-氟-苯
基)-5- (200mg，0.6mmol)的甲苯
(8mL)溶液，并且将产生的混合物在110℃下加热3小时。冷却至室温并且萃取处理(乙酸乙酯/饱和Seignette氏盐水溶液)后，将有机相干燥(Na2SO4)并且过滤。通过色谱纯化(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝95∶5至7∶3)，得到标题化合物(19mg，8％)，为无色油+
状物。MS：m/e＝400.1[M+H]。
基)-5- (200mg，0.6mmol)的甲苯
(8mL)溶液，并且将产生的混合物在110℃下加热3小时。冷却至室温并且萃取处理(乙酸乙酯/饱和Seignette氏盐水溶液)后，将有机相干燥(Na2SO4)并且过滤。通过色谱纯化(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝95∶5至7∶3)，得到标题化合物(19mg，8％)，为无色油+
状物。MS：m/e＝400.1[M+H]。
[0639] 实施例43
[0640] 3-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-异 唑-5-甲酸异丙基酰胺
[0641]
[0642]
[0643] 在3-(4-氟-苯基)-5-甲基-异 唑-4甲酸乙酯(20.0g，80.2mmol)和苯甲醛(8.19mL，80.2mmol)的乙醇(113mL)溶液中加入乙醇钠(2.71M，32.5mL，88.3mmol)，并且将反应混合物在回流下加热1小时。加入盐酸(1N，96.3mL)，并且将产生的混合物用甲苯萃取。然后将溶剂蒸馏，得到标题化合物(19.1g，77％)，为淡黄色固体。MS：m/e＝-308.0[M-H]。
[0644]
[0645] 在室温下，在3-(4-氟-苯基)-5-((E)-苯乙烯基)-异 唑-4甲酸(19.0g，61.4mmol)和三乙胺(8.6mL，61.4mmol)的THF(475mL)溶液中加入氯甲酸乙酯(5.97mL，
61.4mmol)的THF(55mL)溶液。1小时后，将三乙胺盐酸盐过滤，并且用少量THF洗涤。将混合物加入至硼氢化钠(6.05g，154mmol)和水(55mL)的溶液中。在室温下搅拌过夜后，加入氢氧化钠水溶液(1N，180mL)。用叔-丁基甲基醚萃取，通过蒸馏除去溶剂，并且进行色谱(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝1∶0至95∶5)，得到标题化合物(11.4g，63％)，为淡黄+
色固体。MS：m/e＝296.2[M+H]。
61.4mmol)的THF(55mL)溶液。1小时后，将三乙胺盐酸盐过滤，并且用少量THF洗涤。将混合物加入至硼氢化钠(6.05g，154mmol)和水(55mL)的溶液中。在室温下搅拌过夜后，加入氢氧化钠水溶液(1N，180mL)。用叔-丁基甲基醚萃取，通过蒸馏除去溶剂，并且进行色谱(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝1∶0至95∶5)，得到标题化合物(11.4g，63％)，为淡黄+
色固体。MS：m/e＝296.2[M+H]。
[0646]酸甲酯
[0647] 在5℃下，将3-羟基-5-异 唑甲酸甲酯(4.2g，28.8mmol)的THF(314mL)溶液加入至[3-(4-氟-苯基)-5-((E)-苯乙烯基)-异 唑-4-基]-甲醇(8.5g，28.8mmol)在包含三苯膦(10.1g，37.4mmol)的THF(349mL)中的溶液中，然后将DIAD(7.89mL，37.4mmol)滴加至反应混合物中。然后在室温下将产生的混合物搅拌过夜。蒸发混合物，然后进行色谱(二氧化硅，乙酸乙酯∶庚烷＝1∶3)，得到标题化合物(6.84g，57％)，为淡黄色固体。-
MS：m/e＝479.0[M+OAc]。
MS：m/e＝479.0[M+OAc]。
[0648]d )
[0649] 在室温下，在3-[3-(4-氟-苯基)-5-((E)-苯乙烯基)-异 唑-4-基甲氧基]-异 唑-5-甲酸甲酯(6.73g，16mmol)的二 烷(67.3mL)溶液中加入氧化锇(VIII)(65.1mL，6.4mmol)、N-甲基吗啉N-氧化物(1.93g，16mmol)和去离子水(16.8mL)，并且将产生的混合物搅拌过夜。然后将反应混合物用乙酸乙酯和硫代硫酸钠萃取，将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发。通过色谱纯化(二氧化硅，乙酸乙酯∶庚烷＝1∶4+至1∶1)，得到标题化合物(3.81g，52％)，为无色油状物。MS：m/e＝453.0[M+H]。
[0650]
[0651] 在0℃下，将(偏)过碘酸钠(2.68g，8.4mmol)加入至3-[5-((1S，2R)-1，2-酯(3.8g，8.4mmol)在THF(21mL)和去离子水(4.3mL)中的溶液中，并且将产生的混合物在0℃下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发，得到标题化合物(2.9g，100％)，为无色油状物，将其直接用于下一步。
-
MS：m/e＝405.1[M+OAc]。
-
MS：m/e＝405.1[M+OAc]。
[0652]酯
[0653] 将 硼 氢 化 锂(762.5mg，19.4mmol) 加 入 至3-[3-(4-氟 -苯 基)-5-甲 酰基- (2.9g，8.4mmol)的甲醇(168mL)溶液中，并且将产生的混合物在室温下搅拌1小时。然后加入柠檬酸(10％，100mL)，并且将产生的混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且蒸发。
通过色谱纯化(二氧化硅，乙酸乙酯∶庚烷＝1∶4至1∶1)，得到标题化合物(1.63g，-
48％)，为白色固体。MS：m/e＝407.2[M+AcO]。
通过色谱纯化(二氧化硅，乙酸乙酯∶庚烷＝1∶4至1∶1)，得到标题化合物(1.63g，-
48％)，为白色固体。MS：m/e＝407.2[M+AcO]。
[0654]丙基酰胺
[0655] 将三甲基铝(0.57mL的2M己烷溶液，1.15mmol)缓慢加入至异丙胺(68.2mg，1.15mmol)的二 烷(5.0mL)溶液中，并且在80℃下搅拌1小时。然后滴加3-[3-(4-氟-苯基)-5-羟基甲基-异 唑-4-基甲氧基]-异 唑-5-甲酸甲酯(100mg，0.29mmol)的二烷(5.0mL)溶液。将混合物在85℃下搅拌过夜。冷却至室温并且萃取处理(乙酸乙酯/饱和Seignette氏盐水溶液)后，将有机相干燥(Na2SO4)并且过滤。通过色谱纯化(二
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