专利汇可以提供共济失调性毛细血管扩张和Rad3相关的(ATR)蛋白激酶抑制剂专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且本 申请 公开了一种具有式(A)所示结构的大环化合物,其中R1和R2各自独立地为(i)含有0‑4个杂 原子 的5‑6元单环芳环,所述杂原子独立地选自氮、 氧 或硫;或者(ii)含有0‑6个杂原子的8‑10元双环芳环,所述杂原子独立地选自氮、氧或硫。每个R1和R2可以独立地被0个、1个、2个、3个或者4个取代基取代。Z1代表共价键、原子,或者包括原子组的官能团,其中所述原子组包括至少一个杂原子,所述杂原子选自N、O、P或S。,下面是共济失调性毛细血管扩张和Rad3相关的(ATR)蛋白激酶抑制剂专利的具体信息内容。
1.一种具有式(A)所示结构的大环化合物或其药学上可接受的盐:
其中R1和R2各自独立地为(i)含有0-4个杂原子的5-6元单环芳环,所述杂原子独立地选自氮、氧或硫;或者(ii)含有0-6个杂原子的8-10元双环芳环,所述杂原子独立地选自氮、氧或硫;
其中R1和R2可以独立地被0个、1个、2个、3个或者4个取代基取代;
Z1代表共价键、原子或者包括原子组的官能团,其中所述原子组包括至少一个杂原子,所述杂原子独立地选自N、O、P或S;或者Z1代表(i)含有0-4个杂原子的5-6元单环芳环,所述杂原子独立地选自氮、氧或硫;或者(ii)含有0-6个杂原子的8-10元双环芳环,所述杂原子独立地选自氮、氧或硫;Z2代表共价键、原子或者包括原子组的官能团,其中所述原子组包括至少一个杂原子,所述杂原子独立地选自N、O、P或S;v是具有1或0的值的整数;T是碳原子、氮原子、硫原子或者氧原子;当v具有1的值时,L是共价连接至T的连接基团,或者当v具有0的值时,L共价连接至R1;其中当Z2是原子或者包括原子组的官能团时,L共价连接至Z2,或者当Z2是共价键时,L共价连接至R2;以及R3、R4和R5各自可以彼此相同或不同,并且各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基,其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或者多个合适的取代基取代。
2.根据权利要求1所述的大环化合物,其中R1和R2各自选自苯基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、恶唑基、噻唑基、吡啶基、萘基、喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、异恶唑基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、恶二唑基、苯并咪唑基和三嗪基。
3.根据权利要求1所述的大环化合物,其中Z1选自苯基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、恶唑基、噻唑基、吡啶基、萘基、喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、异恶唑基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、恶二唑基、苯并咪唑基和三嗪基。
4.根据权利要求1所述的大环化合物,其中R1和R2各自独立地选自苯基、吡啶基和异恶唑基。
5.根据权利要求1所述的大环化合物,其中Z1和Z2各自独立地选自—SO—、—SO2—、—S(=O)N(R6)—、—S(=O)C(R7)(R6)—、—S(=O)2N(R6)—、—S(=O)2C(R7)(R6)—、—C(=O)—、—C(=O)N(R6)—、—C(=O)C(R7)(R6)—、—C(S)C(R7)(R6)—和—C(S)N(R6)—,其中R6和R7各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基,并且任选地被取代基取代;当所述大环化合物的结构中具有多个R6或R7时,R6或R7的每个情况可与R6或R7的另一情况相同或不同。
6.根据权利要求1所述的大环化合物,其中Z1各自是—C(=O)N(R6)—,其中R6选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基,其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或者多个合适的取代基取代。
7.根据权利要求1所述的大环化合物,其中Z2各自是—S(=O)2N(R6)—,其中R6选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基,其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或者多个合适的取代基取代。
8.根据权利要求1所述的大环化合物,其中Z2是—S(=O)2N(R6)—,并且Z1是—C(=O)N(R6)—,其中R6各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基,其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或者多个合适的取代基取代。
9.根据权利要求1所述的大环化合物,其中R1和R2各自是苯基;Z2是—S(=O)2N(R6)—,并且Z1是—C(=O)N(R6)—,其中R6选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基,其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或者多个合适的取代基取代。
10.根据权利要求1所述的大环化合物,其中Z1各自选自苯基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、恶唑基、噻唑基、吡啶基、萘基、喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、异恶唑基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基和三嗪基。
11.根据权利要求1所述的大环化合物,其中L代表具有至少3个原子的主链。
12.根据权利要求1所述的大环化合物,其中L代表具有至少3个原子的脂族主链。
13.根据权利要求1所述的大环化合物,其中L代表具有至少3个原子的脂族主链,并且其中所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次,所述杂原子独立地选自O、S、N和P。
14.根据权利要求1所述的大环化合物,其中所述化合物是:
15.根据权利要求1所述的大环化合物,其中所述化合物是:
16.根据权利要求1所述的大环化合物,其中所述化合物是:
17.根据权利要求1所述的大环化合物,其中所述化合物是:
18.根据权利要求1所述的大环化合物,其中所述化合物是:
19.根据权利要求1所述的大环化合物,其中所述化合物是:
20.根据权利要求1所述的大环化合物,其中所述化合物是:
21.根据权利要求1所述的大环化合物,其中所述化合物是:
22.根据权利要求1所述的大环化合物,其中所述化合物是:
23.根据权利要求1所述的大环化合物,其中所述化合物是:
24.根据权利要求1所述的大环化合物,其中所述化合物是:
25.根据权利要求1所述的大环化合物,其中所述化合物是:
26.根据权利要求1所述的大环化合物,其中所述化合物是:
27.根据权利要求1所述的大环化合物,其中所述化合物是:
28.根据权利要求1所述的大环化合物,其中所述化合物是:
29.根据权利要求1所述的大环化合物,其中所述化合物是:
30.根据权利要求1所述的大环化合物,其中所述化合物是:
31.根据权利要求1所述的大环化合物,其中所述化合物是:
32.根据权利要求1所述的大环化合物,其中所述化合物是:
33.根据权利要求1所述的大环化合物,其中所述化合物是:
34.根据权利要求1所述的大环化合物,其中所述化合物是:
35.根据权利要求1所述的大环化合物,其中所述化合物是:
36.根据权利要求1所述的大环化合物,其中所述化合物是:
37.根据权利要求1所述的大环化合物,其中所述化合物是:
38.根据权利要求1所述的大环化合物,其中所述化合物是:
39.根据权利要求1所述的大环化合物,其中所述化合物是:
40.根据权利要求1所述的大环化合物,其中所述化合物是:
41.根据权利要求1所述的大环化合物,其中所述化合物是:
42.根据权利要求1所述的大环化合物,其中所述化合物是:
43.根据权利要求1所述的大环化合物,其中所述化合物是:
44.根据权利要求1所述的大环化合物,其中所述化合物是:
45.根据权利要求1所述的大环化合物,其中所述化合物是:
46.根据权利要求1所述的大环化合物,其中所述化合物是:
47.根据权利要求1所述的大环化合物,其中所述化合物是:
48.根据权利要求1所述的大环化合物,其中所述化合物是:
49.根据权利要求1所述的大环化合物,其中所述化合物是:
50.根据权利要求1所述的大环化合物,其中所述化合物是:
51.根据权利要求1所述的大环化合物,其中所述化合物是:
52.根据权利要求1所述的大环化合物,其中所述化合物是:
53.根据权利要求1所述的大环化合物,其中所述化合物是:
54.根据权利要求1-53中任一项所述的大环化合物抑制ATR蛋白激酶的用途。
55.一种治疗方法,其包括向需要所述治疗的患者施用ATR蛋白激酶抑制剂以抑制ATR蛋白激酶,所述ATR蛋白激酶抑制剂包含有效量的根据权利要求1-53中任一项所述的大环化合物或其药学上可接受的盐。
56.一种包含ATR蛋白激酶抑制剂的单位剂量,其中所述ATR蛋白激酶抑制剂包含有效量的根据权利要求1-53中任一项所述的大环化合物。
57.一种药物组合物,其包含ATR蛋白激酶抑制剂和药学上可接受的载体,其中所述ATR蛋白激酶抑制剂包含有效量的根据权利要求1-53中任一项所述的大环化合物。
58.根据权利要求55所述的方法,其中抑制ATR蛋白激酶会预防或治疗患者中的癌症。
59.根据权利要求58所述的方法,其中所述癌症选自乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、结肠癌、卵巢癌、肝癌、黑色素瘤、肾癌、中枢神经系统癌症和白血病淋巴瘤。
60.一种用于治疗患者中的癌症的方法,所述方法包括施用权利要求1所述的化合物或者其药学上可接受的盐。
61.根据权利要求55、58、59或60所述的方法,其还包括向所述患者施用DNA损伤剂;其中所述DNA损伤剂适用于被治疗的疾病;并且所述DNA损伤剂与所述化合物一起作为单一剂型或者与所述化合物分开作为多剂型的一部分施用。
62.根据权利要求61所述的方法,其中所述DNA损伤剂选自γ放射(IR)、顺铂、伊立替康和依托泊苷。
63.根据权利要求55和58-62中任一项所述的方法,其还包括向所述患者施用不同于所述化合物的抗癌治疗;其中所述抗癌治疗适用于被治疗的疾病;并且所述抗癌治疗与所述化合物一起作为单一剂型或者与所述化合物分开作为多剂型的一部分施用。
64.根据权利要求63所述的方法,其中所述抗癌治疗选自奥拉帕尼、紫杉醇、硼替佐米和贝伐珠单抗。
制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2014年10月13日提交的美国临时申请62/063,176和2015年1月16日提交的美国临时申请62/104,274的权益,其全部内容在此参考并入。
发明背景
本发明涉及:(i)化学化合物,所述化学化合物通常可用作药物活性剂,特别是用作共济失调性毛细血管扩张和Rad3相关的(ATR)蛋白激酶抑制剂;(ii)包含这些ATR蛋白激酶抑制剂中的一种或多种的药物组合物;(iii)用于化学合成所述ATR蛋白激酶抑制剂的方法;
和(iv)使用所述ATR蛋白激酶抑制剂治疗各种生物学疾病(包括癌症)的方法。
发明简述
一方面,本发明提供了一种具有式(A)所示结构的大环化合物:
其中R1和R2各自独立地为(i)含有0-4个杂原子的5-6元单环芳环,所述杂原子独立地选自氮、氧或硫;或者(ii)含有0-6个杂原子的8-10元双环芳环,所述杂原子独立地选自氮、氧或硫;
每个R1和R2可以独立地被0个、1个、2个、3个或者4个取代基取代;
Z1代表共价键、原子或者包括原子组的官能团,其中所述原子组包括至少一个杂原子,所述杂原子选自N、O、P和S;
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或者Z代表(i)含有0-4个杂原子的5-6元单环芳环,所述杂原子独立地选自氮、氧或硫;或者(ii)含有0-6个杂原子的8-10元双环芳环,所述杂原子独立地选自氮、氧或硫;
Z2代表共价键、原子或者包括原子组的官能团,其中所述原子组包括至少一个杂原子,所述杂原子选自N、O、P或S;
v是具有1或0的值的整数;T是碳原子、氮原子、硫原子或者氧原子;
当v具有1的值时,L是共价连接至T的连接基团,或者当v具有0的值时,L共价连接至R1;
其中当Z2是原子或者包括原子组的官能团时,L共价连接至Z2,或者当Z2是共价键时,L共价连接至R2;以及R3、R4和R5各自可以彼此相同或不同,并且各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基,其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或者多个合适的取代基取代。
在本发明的大环化合物的至少一个实施方案中,R1和R2各自独立地选自苯基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、恶唑基、噻唑基、吡啶基、萘基、喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、异恶唑基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、恶二唑基、苯并咪唑基和三嗪基。
在本发明的大环化合物的至少一个实施方案中,R1和R2各自独立地选自苯基、吡啶基和异恶唑基。
在本发明的大环化合物的至少一个实施方案中,Z1和Z2各自独立地选自—SO—、—SO2—、—S(=O)N(R6)—、—S(=O)C(R7)(R6)—、—S(=O)2N(R6)—、—S(=O)2C(R7)(R6)—、—C(=O)—、—C(=O)N(R6)—、—C(=O)C(R7)(R6)—、—C(S)C(R7)(R6)—和—C(S)N(R6)—,其中R6和R7各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂
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芳基、芳烷基和杂芳烷基;并且当所述大环化合物的结构中具有多个R 或R时,R 或R的每个情况可与R6或R7的另一情况相同或不同。
在本发明的大环化合物的至少一个实施方案中,Z1各自是—C(=O)N(R6)—,其中R6选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基,其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或者多个合适的取代基取代。
在本发明的大环化合物的至少一个实施方案中,Z2是—S(=O)2N(R6)—,其中R6选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基,其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或者多个合适的取代基取代。
在本发明的大环化合物的至少一个实施方案中,Z2是—S(=O)2N(R6)—,并且Z1是—C(=O)N(R6)—,其中R6选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基,其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或者多个合适的取代基取代。
在本发明的大环化合物的至少一个实施方案中,R1和R2各自是苯基;Z2是—S(=O)2N(R6)—且Z1是—C(=O)N(R6)—,其中R6选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基,其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或者多个合适的取代基取代。
在本发明的大环化合物的至少一个实施方案中,Z1选自苯基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、恶唑基、噻唑基、吡啶基、萘基、喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、异恶唑基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、恶二唑基、苯并咪唑基和三嗪基。
在本发明的大环化合物的至少一个实施方案中,L代表具有至少2个原子的主链。
在本发明的大环化合物的至少一个实施方案中,L—(T)v代表具有至少2个原子且最多
25个原子的主链,其中L、T和v的定义同式(A)所示的化合物的定义。
在本发明的大环化合物的至少一个实施方案中,L代表具有至少3个原子的脂族主链。
在本发明的大环化合物的至少一个实施方案中,L—(T)v代表具有至少3个碳原子且最多25个碳原子的脂族主链,其中L、T和v的定义同式(A)所示的化合物的定义。
在本发明的大环化合物的至少一个实施方案中,L代表具有至少2个原子的脂族主链,其中所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次,所述杂原子独立地选自O、S、N和P。
在本发明的大环化合物的至少一个实施方案中,L代表具有至少2个碳原子的脂族主链,其中所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次,所述杂原子独立地选自O、S、N和P,并且其中L—(T)v代表具有最多25个原子的主链,其中T和v的定义同式(A)所示的化合物的定义。
另一方面,本发明提供了一种药物组合物,其包含根据本发明的大环化合物。在所述药物组合物的至少一个实施方案中,所述大环化合物是ATR蛋白激酶抑制剂或其药学上可接受的盐。在至少一个实施方案中,本发明的药物组合物包含药学上可接受的载体。在所述药物组合物的至少一个实施方案中,所述药物组合物包含有效量的所述ATR蛋白激酶抑制剂以抑制ATR蛋白激酶。
另一方面,本发明提供了一种治疗方法,其包括向需要所述治疗的患者施用ATR蛋白激酶抑制剂,所述ATR蛋白激酶抑制剂包含根据本发明的大环化合物。在本发明的治疗方法的至少一个实施方案中,向所述患者施用有效量的所述ATR蛋白激酶抑制剂以抑制ATR蛋白激酶。在本发明的治疗方法的至少一个实施方案中,用根据本发明的化合物抑制ATR蛋白激酶会在所述患者中预防和/或治疗癌症。在本发明的治疗方法的至少一个实施方案中,所述患者具有选自下组的癌症:乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、结肠癌、卵巢癌、肝癌、黑色素瘤、肾癌、中枢神经系统癌症和白血病淋巴瘤。
附图简述
当结合示例性实施方案的附图进行阅读时,将更好地理解以上概述以及以下本发明的实施方案详述。然而,应当理解,本发明不限于所示的确切配置和方法。
在所述附图中:
图1说明了化合物P(1)在10μM浓度时对ATR介导的Jurkat细胞S期停滞的效应;
图2说明了化合物P(1)在2.5μM浓度时对ATR介导的Jurkat细胞S期停滞的效应;
图3A-3B说明了化合物P(1)和前体化合物IM11在1.25μM浓度时对ATR介导的Jurkat细胞S期停滞的效应;以及
图4A-4C说明了化合物P(4)的如下效应:在300nM浓度时对ATR介导的Jurkat细胞S期停滞的效应(图4A);对HCT119细胞中CHK1磷酸化和H2AX磷酸化的效应(在10至0.0003μM时)(图4B);和对HCT119细胞中CHK2磷酸化的效应(在5至0.01μM时)(图4C)。
发明详述
当详细参考附图时(其中通篇用相同的附图标记表示相同的要素),图1A至图4显示了示例性化合物P(1)和P(4)对各种细胞,包括人T淋巴细胞(Jurkat细胞)的生物学效应。图4中显示了示例性化合物P(4)对HCT119人结肠癌细胞系的生物学效应。在以下对本发明的示例性实施方案的描述中,本文引用的所有参考文献,包括发表物、专利申请和专利都以相同程度通过引用并入本申请,如同每个参考文献被单独地和具体地通过引用并入本文并且在本文中全部阐述。
临床相关水平的ATR抑制在广谱癌症中具有有效的潜力得到了多项证据支持。共济失调性毛细血管扩张和rad3相关的(ATR)蛋白激酶对于复制应激反应不可或缺。ATR属于涉及DNA损伤的信号传导和修复的激酶家族,即磷脂酰肌醇3’激酶相关激酶(PIKK)。虽然该家族的其他成员(共济失调性毛细血管扩张突变(ATM)和DNA依赖性的蛋白激酶催化亚单位(DNA-PKc))是修复双链断裂(DSB)所必需的,但是ATR能被单链DNA(ssDNA)招募并激活,所述单链DNA在停滞的复制叉处生成或者生成为DSB修复过程中的中间体。在复制叉停滞时,活化的ATR将下游激酶Chk1磷酸化,使得所述复制叉稳定并抑制细胞周期进程,从而提供时间来消除应激并持续复制。当ATR-Chk1通路被破坏时,停滞的复制叉就会崩解成DSB,因此如果复制应急得不到消除,则其会导致基因组不稳定,并且不利影响细胞存活(Karlene A.Cimprich&David Cortez,ATR:an essentia1 regu1ator of genome integrity,Nature Reviews Molecular Cell Biology,August 2008,9,616-627)。鉴于ATR在复制中的重要作用,小鼠中ATR的缺失在胚胎早期是致死性的(Eric J.Brown和David Baltimore,ATR disruption leads to chromosomal fragmentation and early embryonic lethality,Genes&Development,2000,14,397-402)。然而,重要的是应注意骨髓和肠上皮细胞(其为对传统化疗药物最为敏感的组织)能很好地耐受由ATR的突变所导致的对ATR活性的显著抑制(抑制90%以上)(能通过用本文讨论和公开的抑制剂的治疗而得以复制)(David
W.Schoppy等,Oncogenic stress sensitizes murine cancers to hypomorphic suppression of ATR,The Journal of Clinical Investigation,2012,122(1),241-
252)。
在具有引起致癌应激或者破坏DNA损伤反应(DDR)的突变的癌症中,ATR的抑制总的来说是合成致死性的。癌症相关的遗传变化会促进复制应激反应和其他DNA损伤反应(DDR)通路的激活(Di Micco R.等,Oncogene-induced senescence is a DNA damage response triggered by DNA hyper-replication,Nature 2006 Nov.30,444(7119):638-42;
Negrini S.等,Genomic instability--an evolving hallmark of cancer,
Nat.Rev.Mol.Cell Biol.2010Mar,11(3):220-22)。这种诱发致癌应激的变化包括K-RasG12D和H-RasG12V突变,以及c-Myc扩增。已经提出由致癌应激导致的DDR的活化会促进突变的选择,以及p53和ATM的缺失(Negrini S.等,Genomic instability--an evolving hallmark of cancer,Nat.Rev.Mol.Cell Biol.2010Mar,11(3):220-228)。肿瘤抑制基因p53的突变存在于~50%的所有人类癌症中。在癌基因Myc中观察到了类似的突变频率,而大量的癌症也携带Ras家族基因的突变(~16%),以及(在较低程度上)DDR蛋白ATM的突变。
这些基因的改变导致更多地依赖于ATR-Chk1通路来维持基因组。研究发现,ATR的抑制在这些癌症相关病症的每一种情况下都引起合成致死(Gilad O.等,Combining ATR
suppression with oncogenic Ras synergistically increases genomic instability,Cancer Res.2010,70(23),9693-702;Schoppy等,J.Clin.Invest,2012;Reaper P.M.等,Selective killing of ATM-or p53-deficient cancer cells through inhibition of ATR,Nat.Chem.Biol.,2011,7(7),428-30;Menezes D.L.等,A Synthetic Lethal Screen Reveals Enhanced Sensitivity to ATR Inhibitor Treatment in Mantle Cell Lymphoma with ATM Loss-of-function,Mol Cancer Res.2015Jan;13(1):120-9)。
缺乏同源重组通路组分的癌症,例如携带BRCA1和BRCA2突变的癌症,对PARP的抑制是高度敏感的(Fong等,Inhibition of Poly(ADP-Ribose)Polymerase in Tumors from BRCA Mutation Carriers,N Engl J Med 2009;361:123-134,2009)。虽然PARP是修复单链断裂(SSB)以防止SSB崩解成DSB所必需的,但是ATR会稳定复制叉,从而同样地防止崩解以及DSB的形成。因此,PARP和ATR活性的缺失都迫使细胞依赖于DSB修复通路。由于正是BRCA突变细胞无法修复DSB而使得其对PARP的抑制敏感(Bryant H.E.等,Specific killing of BRCA2-deficient tumours with inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase,Nature
2005 April 14,434(7035),913-7)),因此有理由假设缺乏DDR的细胞,例如携带BRCA突变的细胞,也会对ATR的抑制敏感。
I.定义
“烷基”是指不含不饱和键的由碳原子和氢原子组成的直链或支链烃基,并且可以是直链或支链的、被取代的或者未被取代的。在一些优选的实施方案中,烷基基团可以由1至12个碳原子组成,例如1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子等,直到12个碳原子(并且包括12个碳原子)。示例性的烷基基团包括,但不限于,甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基(septyl)、辛基、壬基和癸基。烷基部分可以通过单键连接到分子的其余部分,例如甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基(Pr)、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)和3-甲基己基。除非在本说明书中另有说明,否则烷基基团任选地被一个或多个任意合适的取代基取代。烷基基团可以是单价的、二价的、三价的或者四价的,以酌情满足价态要求。术语“亚烷基”本身或者作为另一取代基的一部分,是指衍生自烷基部分的二价基团,例如,但不限于,-CH2CH2CH2CH2-。
通常,本文公开的被取代的基团的合适的取代基独立地包括,但不限于,烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、羟基、卤素、氰基、三氟甲a a a a a
基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、─OR 、─SR 、─OC(O)─R 、─N(R)2、─C(O)R 、─C(O)ORa、─OC(O)N(Ra)2、─C(O)N(Ra)2、─N(Ra)C(O)ORa、─N(Ra)C(O)Ra、─N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、─N(Ra)S(O)tRa、─N(Ra)S(O)2Ra、─S(O)ORa、─S(O)2ORa、─S(O)N(Ra)2、─S(O)2N(Ra)2、或者PO3(Ra)2,其中每个Ra独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳烷基。
“烷芳基”是指─(烷基)芳基基团,其中芳基和烷基如本文所公开,并且其任选地分别被一个或多个被描述为芳基和烷基的合适取代基的取代基取代。
“烷杂芳基”是指─(烷基)杂芳基基团,其中杂芳基和烷基如本文所公开,并且其任选地分别被一个或多个被描述为芳基和烷基的合适取代基的取代基取代。
“烷基杂环烷基”是指─(烷基)杂环基基团,其中烷基和杂环烷基如本文所公开,并且其任选地分别被一个或多个被描述为杂环烷基和烷基的合适取代基的取代基取代。
“烯”部分是指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的基团。
“炔”部分是指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的基团。炔基部分可以是支链、直链或者环状。
“烯基”是指由碳原子和氢原子组成并且含有至少一个双键的直链或支链烃链基团。在一些优选的实施方案中,烯基基团可以含有2个碳原子至12个碳原子,例如,烯基基团可以由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子等,直到12个碳原子(并且包括12个碳原子)组成。烯基部分可以通过单键连接到分子的其余部分(例如,乙烯基(ethenyl)(即乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基(即烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基和戊-1,4-二烯基),或者通过双键连接到分子的其余部分。除非在本说明书中另有具体说明,否则烯基基团任选地被一个或多个取代基取代,所述取代基独立地为烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂a
芳基、杂芳烷基、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、─OR 、─SRa、─OC(O)─Ra、─N(Ra)2、─C(O)Ra、─C(O)ORa、─OC(O)N(Ra)2、─C(O)N(Ra)2、─N(Ra)C(O)ORa、─N(Ra)C(O)Ra、─N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、─N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、─S(O)tORa(其中t为1或2)、─S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)、或者PO3(Ra)2,其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或者杂芳烷基。
“烯基-环烷基”是指─(烯基)环烷基基团,其中烯基和环烷基如本文所公开,并且其任选地分别被一个或多个被描述为烯基和环烷基的合适取代基的取代基取代。
“炔基”是指含有至少一个三键的由碳原子和氢原子组成的直链或支链烃链基团。在一些优选的实施方案中,炔基基团可以含有2至12个碳原子,并且可以被命名为(C2-12)炔基或者C2-12炔基。当在本文中出现时,(C2-12)炔基或者(C2-12)炔基中的数值范围(例如“2至12”)是指在给定范围内的每个整数-例如,“2至10个碳原子”指炔基基团可以由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子,直到12个碳原子(并包括12个碳原子)组成。炔基可以通过单键连接到分子的其余部分,例如,乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。除非在本说明书中另有具体说明,否则炔基基团任选地被一个或多个被描述为炔基的合适取代基的取代基取代。
“炔基─环烷基”是指─(炔基)环烷基基团,其中炔基和环烷基如本文所公开,并且其任选地分别被一个或多个被描述为炔基和环烷基的合适取代基的取代基取代。
“醛”是指─(C=O)H基团。
“羧基”指─(C=O)OH基团。
“氰基”是指─CN基团。
“环烷基”是指含有碳和氢的单环或多环基团,并且可以是饱和的或者部分不饱和的。
在一些优选的实施方案中,环烷基基团包括具有3个至12个环原子的基团(即(C3-12)环烷基或者C(3-12)环烷基)。当在本文中出现时,(C3-12)环烷基或者C(3-12)环烷基中的数值范围(例如“3至12”)是指在给定范围内的每个整数—例如,“3至12个碳原子”指环烷基基团可以由3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子,直到12个碳原子(并且包括12个碳原子)组成。环烷基基团的说明性实例包括,但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基(cycloseptyl)、环辛基、环壬基、环癸基、降冰片基等。除非在本说明书中另有具体说明,否则环烷基任选地分别被一个或多个被描述为烷基和环烷基的合适取代基的取代基取代。
“环烷基-烯基”是指─(环烷基)烯基基团,其中环烷基和烯基如本文所公开,并且其任选地分别被一个或多个被描述为环烷基和烯基的合适取代基的取代基取代。
“环烷基-杂环烷基”是指─(环烷基)杂环烷基基团,其中环烷基和杂环烷基如本文所公开,并且其任选地分别被一个或多个被描述为环烷基和杂环烷基的合适取代基的取代基取代。
“环烷基-杂芳基”是指─(环烷基)杂芳基基团,其中环烷基和杂芳基如本文所公开,并且其任选地分别被一个或多个被描述为环烷基和杂芳基的合适取代基的取代基取代。
术语“烷氧基”是指─O-烷基基团。在一些优选的实施方案中,烷氧基含有通过氧连接至母体结构的1至12个碳原子的直链、支链、环状构型及其组合。当在本文中出现时,数值范围(例如“1至12”)是指给定范围内的每个整数,例如,“1至12个碳原子”指基团可以由3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子等,直至12个碳原子(并包括12个碳原子)组成。烷氧基的实例包括,但不限于,甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基和环己氧基。“低级烷氧基”是指含有1至6个碳的烷氧基。
术语“取代的烷氧基”是指烷基组分被取代的烷氧基(即─O-(取代的烷基))。除非本说明书中另有说明,否则烷氧基基团的烷基部分任选地被一个或多个被描述为烷基的合适取代基的取代基取代。
术语“烷氧基羰基”是指通过羰基碳连接的式(烷氧基)(C=O)─的基团,其中烷氧基基团具有指定数目的碳原子。在一些优选的实施方案中,烷氧基羰基含有1至12个碳原子,例如,(C1-12)烷氧基羰基基团。当在本文中出现时,数值范围(例如“1至12”)是指给定范围内的每个整数,例如,(C1-12)烷氧基羰基中的“1至12个碳原子”指烷氧基羰基基团可以由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等,直至12个碳原子(并包括12个碳原子)组成。“低级烷氧基羰基”是指其中烷氧基基团是低级烷氧基基团的烷氧基羰基基团。
术语“取代的烷氧基羰基”是指(取代的烷基)─O─C(O)─基团,其中所述基团通过羰基官能团连接到母体结构。除非本说明书中另有说明,否则烷氧基羰基基团的烷基部分任选地被一个或多个被本文描述为合适的取代基团的取代基取代。
c c
“酰基”是指R ─C(O)─,其中R 包括,但不限于,烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基,并且其中所述基团通过羰基官能团连接到母体结构。除非本说明书中另有说明,否则酰基基团的取代基(例如烷基、芳基、杂芳基部分等)任选地被一个或多个被本文描述为合适的取代基团的取代基取代。
c c
“酰氧基”是指R (C=O)O─基团,其中R 包括,但不限于,烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基,并且其中所述酰氧基基团通过氧官能团连接到母体结构。除非本说明书中另有说明,否则酰氧基的“Rc”任选地被一个或多个被本文描述为合适的取代基团的取代基取代。
“氨基”或“胺”是指─N(Ra)2基团,除非在说明书中另有具体说明,否则其中每个Ra独立地为氢、烷基、(卤代)烷基、烯基、炔基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳烷基。当─N(Ra)2基团具有除氢以外的两个Ra取代基时,所述两个Ra取代基可以与氮原子组合形成4元、5元、6元或7元环。例如,─N(Ra)2旨在包括,但不限于,
1-吡咯烷基、4-哌嗪基和4-吗啉基。除非在本说明书中另有具体说明,否则氨基基团任选地被一个或多个被本文描述为合适的取代基团的取代基取代。
术语“取代的氨基”也是指上述各个─NHRa和NRaRa基团的N-氧化物。可以通过用,例如,过氧化氢或间氯过氧苯甲酸来处理相应的氨基基团来制备N-氧化物。
“酰胺”或“酰氨基”是指具有式─C(O)N(Rd)2或─NHC(O)Rd的化学部分,其中Rd选自氢、烷基、烯基、炔基、碳环基、碳环基烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和杂脂环(通过环碳键合),其中每个部分本身可以任选地被任何被本文描述为合适的取代基团的取代基取代。
酰胺的─N(Rd)2的Rd可以任选地与其所连接的氮一起形成4元、5元、6元或7元环。除非在本说明书中另有具体说明,否则酰氨基基团任选地被一个或多个被本文描述为合适的取代基团的取代基独立地取代。
制备这种酰胺的过程和具体的基团是本领域技术人员已知的,并且可以容易地在重要来源中找到,例如,Greene和Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.,John Wiley&Sons,New York,l999,其通过引用整体并入本文。
“芳族”是指具有离域共轭π体系的不饱和环状平面烃基,所述离域共轭π体系具有4n+2π个电子,其中n是具有0、1、2、3等值的整数。在一些实施方案中,芳族基团是“芳基”(缩写为Ar),其是指具有6至10个环原子的芳族基团(例如,(C6-10)芳族或(C6-10)芳基),所述芳族基团具有至少一个具有共轭π电子体系(例如,苯基、芴基和萘基)的环,且所述环为碳环。将由取代的苯衍生物形成并且在环原子上具有自由价的二价基团命名为取代的亚苯基基团。通过从碳原子上除去一个氢原子而衍生自一价多环烃基的具有自由价的二价基团(其名称以“基”(“─yl”)结尾)以如下方式命名:将“亚”(“─idene”)加到相应的一价基团的名称上,例如,具有两个连接点的萘基基团称为亚萘基。当在本文中出现时,数值范围(例如“6至
10”)是指在给定范围内的每个整数;例如,(C6-10)芳族或(C6-10)芳基中的6至10个环原子指芳基基团可以由6个环原子、7个环原子等,直至10个环原子(并包括10个环原子)组成。所述术语包括单环基团或稠环多环(即共享邻近的环原子对的环)基团。除非在本说明书中另有具体说明,否则芳基部分任选地被一个或多个被本文描述为合适的取代基团的取代基取代。
“芳烷基”或“芳基烷基”是指(芳基)烷基基团,其中芳基和烷基如本文所公开,并且其任选地分别被一个或多个被描述为芳基和烷基的合适取代基的取代基取代。
“酯”是指式─COORe的化学基团,其中Re包括,但不限于,烷基、烯基、炔基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基。制备酯的步骤和具体的基团是本领域技术人员已知的并且可以容易地在重要的来源中找到,例如,Greene和Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.,John Wiley&Sons,New York,N.Y.,l999,其通过引用整体并入本文。除非在本说明书中另有具体说明,否则酯基团任选地被一个或多个被本文描述为合适的取代基团的取代基取代。
“卤代烷基”是指被一个或多个卤原子取代的如上定义的烷基基团。卤代烷基的实例包括,但不限于,三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。卤代烷基的烷基部分可以如以上定义的烷基基团那样任选地被取代。
“卤代”、“卤化物”或者“卤素”旨在意指氟、氯、溴或碘。术语“卤代烷基”、“卤代烯基”、“卤代炔基”和“卤代烷氧基”包括被一个或多个卤代基团或其组合取代的烷基、烯基、炔基和烷氧基结构。例如,术语“氟烷基”和“氟代烷氧基”分别包括卤代烷基和卤代烷氧基基团,其中所述卤代是氟。
“杂烷基”、“杂烯基”和“杂炔基”包括被任选地取代的烷基、烯基和炔基基团,其具有一个或多个选自除碳以外的原子(例如,氧、氮、硫、磷或其组合)的骨架链原子。可以给出数值范围-例如,(C1-12)杂烷基,其是指烷基链中的碳原子数,所述范围是指在给定范围内的每个整数-例如,(C1-12)杂烷基中的“1至12个碳原子”指杂烷基基团可以含有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等,直至12个碳原子(并包括12个碳原子)。杂烷基基团可以被一个或多个本文中描述为合适的取代基团的取代基取代。
“杂烷基芳基”是指─(杂烷基)芳基基团,其中杂烷基和芳基如本文所公开,并且其任选地分别被一个或多个被描述为杂烷基和芳基的合适取代基的取代基取代。
“杂烷基杂芳基”是指─(杂烷基)杂芳基基团,其中杂烷基和杂芳基如本文所公开,并且其任选地分别被一个或多个被描述为杂烷基和杂芳基的合适取代基的取代基取代。
“杂烷基杂环烷基”是指─(杂烷基)杂环烷基基团,其中杂烷基和杂环烷基如本文所公开,并且其任选地分别被一个或多个被描述为杂烷基和杂环烷基的合适取代基的取代基取代。
“杂烷基环烷基”是指─(杂烷基)环烷基基团,其中杂烷基和环烷基如本文所公开,并且其任选地分别被一个或多个被描述为杂烷基和环烷基的合适取代基的取代基取代。
“杂芳基”或“杂芳族”是指包括一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子的5元至18元芳族基团(例如,(C5-13)杂芳基),其可以是单环环系、双环环系、三环环系或者四环环系。当在本文中出现时,数值范围(例如“5至18”)是指在给定范围内的每个整数–例如,“5至18个环原子”表示所述杂芳基基团可以含有5个环原子、6个环原子等,直至18个环原子(并包括18个环原子)。通过从原子上除去一个氢原子而衍生自一价杂芳基基团的名称以“基”(“─yl”)结尾的具有自由价的二价基团以如下方式命名:将“亚”(“-idene”)添加到相应的一价基团的名称上-例如,具有两个连接点的吡啶基基团是亚吡啶基。含有N的“杂芳族”或“杂芳基”部分是指这样的芳族基团:其中环的至少一个骨架原子是氮原子。多环杂芳基基团可以是稠合的或者非稠合的。杂芳基基团中的杂原子是任选被氧化的。如果存在一个或多个氮原子,则所述氮原子任选地是季铵化的。杂芳基可以通过环的任何原子连接到分子的其余部分。杂芳基的实例包括,但不限于,氮杂基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并恶唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚烷基(benzo[b][1,4]dioxepinyl)、苯并[b][1,4]恶嗪基、1,4-苯并二恶烷基、苯并萘并呋喃基、苯并恶唑基、苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、苯并二噁英基、苯并恶唑基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并呋咱基、苯并噻唑基、苯并噻吩基(苯并硫代苯基)、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,
2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、环戊并[d]嘧啶基、6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氢苯并[h]噌啉基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪基、二苯并呋喃基、二苯并硫代苯基、呋喃基、呋咱基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛[d]哒嗪基、
5,6,7,8,9,10-六氢环辛[d]吡啶基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲嗪基、异恶唑基、5,8-甲醇基-5,6,7,8-四氢喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶酮基、恶二唑基、2-氧代吖庚因基、恶唑基、氧杂环丙基、5,6,6a,7,8,9,
10,10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩恶嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,
5-c]哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、噻喃基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基和硫代苯基(即噻吩基)。除非在本说明书另有具体说明,否则杂芳基部分任选地被一个或多个取代基取代,所述取代基独立地为:烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、羟基、卤素、氰基、硝基、氧代、硫代、三甲基硅烷基、─ORa、─SRa、─OC(O)─Ra、─N(Ra)2、─C(O)Ra、─C(O)ORa、─OC(O)N(Ra)2、─C(O)N(Ra)2、─N(Ra)C(O)ORa、─N(Ra)C(O)Ra、─N(Ra)C(O)N(Ra)2、Na a a a a a
(R)C(NR)N(R)2、─N(R)S(O)tR (其中t为1或2)、─S(O)tOR (其中t为1或2)、─S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)、或者PO3(Ra)2,其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或者杂芳烷基。
“杂芳烷基”是指具有连接至如本文所述的亚烷基部分的如本文所述的芳基部分的部分,其中通过所述亚烷基基团连接到分子的剩余部分。
“杂环烷基”是指稳定的3元至8元的非芳香环基团,其包括两个至十二个碳原子以及一个至六个选自氮、氧和硫的杂原子。当在本文中出现时,数值范围(例如“3到18”)是指在所述给定范围内的每个整数–例如,“3至18个环原子”表示杂环烷基基团可以由3个环原子、4个环原子等,直至18个环原子(并包括18个环原子)组成。除非在本说明书中另有具体说明,否则杂环烷基基团是单环环系、双环环系、三环环系或四环环系统,其可以包括稠合环系或者桥连环系。所述杂环烷基基团中的杂原子可以任选地被氧化。如果存在一个或多个氮原子的话,其任选地是季铵化的。所述杂环烷基基团为部分饱和或者完全饱和。所述杂环烷基可以通过环的任意原子连接到分子的其余部分。这些杂环烷基基团的实例包括,但不限于,二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异恶唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、恶唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫代吗啉基(thiamorpholinyl)、1-氧代硫代吗啉基和1,1-二氧代硫代吗啉基。除非在本说明书中另有具体说明,否则杂环烷基部分任选地被一个或多个被本文描述为合适的取代基基团的取代基取代。
“杂环烷基”还包括双环环系,其中通常具有3到7个环原子的一个非芳族环含有除1-3个杂原子(所述杂原子独立地选自氧、硫、氮以及包括上述杂原子中的至少一个的组合)以外的至少2个碳原子;而通常具有3到7个环原子的另一个环任选地含有1-3个杂原子(所述杂原子独立地选自氧、硫和氮)并且不是芳族。
“异构体”是具有相同分子式的不同化合物。“立体异构体”是仅在原子空间排列的方式上不同的异构体–即,具有不同的立体化学构型。“对映异构体”是彼此互不重叠互为镜像的立体异构体对。一对对映异构体的1:1混合物是“外消旋”混合物。术语“(±)”用于在适当的地方指定外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子但是彼此不是互为镜像的立体异构体。绝对立体化学是根据Cahnlngold-PrelogR-S系统规定的。当化合物是纯的对映异构体时,可以用(R)或(S)指定每个手性碳的立体化学。可以根据在钠光D线波长处使平面偏振光旋转的方向(右旋或左旋)而将绝对构型未知的拆分化合物指定为(+)或(-)。
本文所述的某些化合物含有一个或多个不对称中心,并且因此可以产生对映异构体、非对映异构体和其他立体异构体的形式,其可以根据绝对立体化学被定义为(R)或(S)。本发明所述化学体、药物组合物和方法意在包括所有这些可能的异构体,包括外消旋混合物、光学纯的形式和中间体混合物。可以使用手性合成子或手性试剂制备或者使用常规技术拆分光学活性的(R)和(S)异构体。除非另有说明,否则当本文所述的化合物含有烯属双键或者其他几何不对称中心时,其意在指所述化合物同时包括E和Z几何异构体。
本文所用的“对映异构体纯度”是指一个特定对映异构体相对于另一对映异构体所存在的相对量(以百分比表示)。例如,如果可能具有(R)或(S)异构构型的化合物作为外消旋混合物存在,那么对于(R)或(S)异构体任一者,对映异构体纯度为约50%。如果该化合物的一种异构体形式比另一种异构体形式更多,例如其具有80%的(S)异构体和20%的(R)异构体,那么对于(S)异构体形式,化合物的对映异构体纯度为80%。可以以本领域已知的多个方式确定化合物的对映异构体纯度,包括但不限于使用手性载体的色谱法、对偏振光旋转的极化测量、使用手性位移试剂的核磁共振光谱法(所述手性位移试剂包括但不限于含有镧系元素的手性复合物或Pirkle试剂)、或者使用手性化合物如Mosher's酸衍生出化合物然后进行色谱法或核磁共振光谱法。
在优选的实施方案中,相比于组合物的外消旋混合物,对映异构体富集的该组合物在每单位质量的疗效方面具有更高的效力。可以通过本领域技术人员已知的方法从混合物中分离对映异构体,包括手性高压液相色谱法(HPLC)以及形成和结晶手性盐;或者可以通过不对称合成制备优选的对映异构体。参见,例如,Jacques等,Enantiomers,Racemates and Resolutions,Wiley Interscience,New York,1981;Eliel,Stereochemistry ofCarbon Compounds,McGraw-Hill,NY,1962;和Eliel and Wilen,Stereochemistry of Organic Compounds,Wiley-Interscience,New York,1994。
本文使用的术语“对映异构体富集的”和“非外消旋的”是指这样的组合物:其中一种对映异构体的重量百分比大于该种对映异构体在外消旋组合物的对照混合物中的量(例如,以重量计大于1:1)。例如,(S)对映异构体的对映异构体富集的制剂是指这样的化合物制剂:其相对于(R)对映异构体具有大于50重量%的(S)对映异构体,例如至少75重量%,或者例如至少80重量%。在一些实施方案中,富集可以是显著大于80重量%,从而提供“基本上对映异构体富集的”或者“基本上非外消旋的”制剂,其是指相对于另一对映异构体具有至少85重量%(例如至少90重量%,或者例如至少95重量%)的一种对映异构体的组合物制剂。术语“对映异构体纯的”或“基本上对映异构体纯的”是指这样的组合物:其包括至少
98%的单一对映异构体和少于2%的相对的对映异构体。
“部分”是指分子的特定部段或官能团。化学部分为嵌入或附着于分子的被通常公认的化学体。
“互变异构体”是通过互变异构进行互变的结构上不同的异构体。“互变异构”是一种异构化形式,并且包括质子异变异构或质子转移互变异构(其被认为是酸碱化学的子集)。“质子异变异构”或“质子转移互变异构”涉及伴随有键序变化(通常是单键与相邻双键的互换)的质子迁移。当可能出现互变异构(例如在溶液中)时,可以达到互变异构体的化学平衡。互变异构的一个例子是酮-烯醇互变异构。酮-烯醇互变异构的具体实例是2,4-戊二酮和4-羟基-3-烯-2-酮互变异构体的相互转化。互变异构的另一个例子是酚-酮的互变异构。酚-酮互变异构的具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的相互转化。
“离去基团或原子”是在所选的反应条件下会从起始原料脱离,从而促进在指定位点的反应的任意基团或原子。除非另有说明,否则这些基团的实例包括卤素原子以及甲磺酰氧基、对硝基苯磺酰氧基和对甲苯磺酰氧基。
“保护基团”旨在意指这样的基团:其选择性地阻断多官能化合物中的一个或多个反应位点,从而可以在另一未受保护的反应位点上选择性地进行化学反应,并且可以在选择性反应完成后容易将其除去。在例如T.H.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,Third Edition,John Wiley&Sons,New York(l999)中公开了各种保护基团。
“溶剂化物”是指与药学上可接受的溶剂的一个或多个分子物理缔合的化合物。
“被取代的”指所引用的基团可以已经连接了一个或多个另外的基团、基或者部分,所述基团、基或者部分独立地选自例如酰基、烷基、烷芳基、环烷基、芳烷基、芳基、碳水化合物、碳酸酯、杂芳基、杂环烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤素、羰基、酯、硫代羰基、异氰酸基、硫氰基、异硫氰基、硝基、氧代、全卤烷基、全氟烷基、磷酸基、甲硅烷基、亚砜基、砜基、磺酰胺基、增效砜基、磺酸酯基、脲基和氨基(包括单取代和二取代的氨基基团),及其受保护的衍生物。取代基本身可以被取代,例如,环烷基取代基本身可以在其一个或多个环碳上具有卤素取代基。术语“任选地被取代”指任选地被特定的基团、基或部分取代。
“硫基”是指包括—S-(被任选地取代的烷基)、—S—(被任选地取代的芳基),—S—(被任选地取代的杂芳基)和—S—(被任选地取代的杂环烷基)的基团。
“亚砜基”是指包括—S(O)-H、—S(O)-(被任选地取代的烷基)、—S(O)-(被任选地取代的氨基)、—S(O)-(被任选地取代的芳基)、—S(O)-(被任选地取代的杂芳基)和—S(O)-(被任选地取代的杂环烷基)的基团。
“砜基”是指包括—S(O2)-H、—S(O2)-(被任选地取代的烷基)、—S(O2)-(被任选地取代的氨基)、—S(O2)-(被任选地取代的芳基)、—S(O2)-(被任选地取代的杂芳基)和—S(O2)-(被任选地取代的杂环烷基)的基团。
“磺酰胺基(sulfonamidyl)”或“磺酰胺基(sulfonamido)”是指—S(=O)2-NRfRf基,其f
中各个R独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和杂脂环(通过环碳键合)。—S(=O)2-NRfRf基的—NRfRf中的Rf基团可以与其所连接的氮一起形成4元、5元、6元或
7元环。磺酰胺基基团任选地分别被一个或多个描述用于烷基、环烷基、芳基、杂芳基的取代基取代。
“增效砜基”是指—S(=O)2OH基。
“磺酸酯”是指—S(=O)2-OR基,其中R选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和杂脂环(通过环碳键合)。磺酸酯基团任选地在R上分别被一个或多个描述用于烷基、环烷基、芳基、杂芳基的取代基取代。
垂直于键显示的符号 表示所显示的部分与分子的其余部分连接的点。
药学上可接受的盐
本发明的化合物可以以游离形式存在以用于治疗,或在适当情况下作为药学上可接受的盐存在。
“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的任何无毒性盐,所述盐在施用给受体后能够直接或间接地提供本发明的化合物或其在抑制性方面具有活性的代谢物或残基。本文所使用的术语“其在抑制性方面具有活性的代谢物或残基”指其代谢物或其残基也是ATR蛋白激酶的抑制剂。
药学上可接受的盐是本领域公知的。例如,S.M.Berge等在通过引用并入本文的J Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19中详细描述了药学上可接受的盐。本发明的化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机酸和碱以及有机酸和碱的盐。可以在化合物的最终分离和纯化期间原位制备这些盐。可以通过以下方式制备酸加成盐:1)将游离碱形式的经纯化的化合物与合适的有机酸或无机酸反应,和2)分离由此形成的盐。
药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是通过与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和柠檬酸)或者与有机酸(例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的氨基基团的盐或者通过使用本领域的其它方法(如离子交换)形成的氨基基团的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊基丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、葡萄糖酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐(palmoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。
可以通过以下方法制备碱加成盐:1)将酸形式的经纯化的化合物与合适的有机碱或无机碱反应,和2)分离由此形成的盐。衍生自合适的碱的盐包括碱金属(例如钠、锂和钾)盐、碱土金属(例如镁和钙)盐、铵和N+(C1^烷基)4盐。本发明还设想本文所公开的化合物的任意碱性含氮基团的季铵化。可以通过这种季铵化获得水溶性或油溶性的或者水分散性或油分散性的产品。
当适当时,其他药学上可接受的盐包括使用抗衡离子(如卤离子、氢氧根离子、羧酸根离子、硫酸根离子、磷酸根离子、硝酸根离子、低级烷基磺酸根离子和芳基磺酸根离子)形成的无毒的铵、季铵和胺阳离子。本身并非药学上可接受的其他酸和碱可以用于制备盐,所述盐可用作用于获得本发明的化合物及其药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐的中间体。
药学上可接受的衍生物或前药
除了本发明的化合物之外,本发明的化合物的药学上可接受的衍生物或前药也可用在组合物中以治疗或预防本文指出的病症。
本发明的化合物也可以作为药学上可接受的衍生物存在。
“药学上可接受的衍生物”是这样的加合物或衍生物:其在施用给有需要的患者时能够直接或间接地提供本文另外描述的化合物,或其代谢物或残基。药学上可接受的衍生物的实例包括,但不限于,酯和这些酯的盐、聚乙二醇化的加合物和抗体缀合的加合物。
“药学上可接受的衍生物或前药”是指本发明的化合物的任何药学上可接受的酯,酯的盐或者其他衍生物或其盐,其在施用给受体时能直接或间接地提供本发明的化合物或其在抑制性方面具有活性的代谢物或残基。特别有利的衍生物或前药是这样的:当其被施用给患者(例如,通过使经口服施用的化合物更易于吸收到血液中)时,这类化合物会增加本发明的化合物的生物利用度,或者相对于母体物质(parent species),其增强母体化合物向生物隔室(例如,脑或淋巴系统)的递送。
本发明的化合物的药学上可接受的前药包括,但不限于酯,氨基酸酯,磷酸酯,金属盐和磺酸酯。
药物组合物
本发明还提供可用作ATR激酶抑制剂的化合物和组合物。
本发明的一个方面提供了药学上可接受的组合物,其包含本文所述的任何化合物,并且任选地包含药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。
本文所用的药学上可接受的载体、佐剂或媒介物包括任何以及所有的适合于所需具体剂型的溶剂、稀释剂或其他液体媒介物、分散体或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。Remington's Pharmaceutical Sciences,第十六版,E.M.Martin(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1980)公开了用于配制药学上可接受的组合物的各种载体以及用于其制备的已知技术。除了任何常规的载体介质与本发明的化合物不相容(例如产生任何不想要的生物学效应或者以有害的方式与药学上可接受的组合物的任何其他组分相互作用)之外,否则预期其使用在本发明范围内。
可以用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括,但不限于,离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(例如人血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸或山梨酸钾)、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、羊毛脂、糖(例如乳糖,葡萄糖和蔗糖)、淀粉(例如玉米淀粉和马铃薯淀粉)、纤维素及其衍生物(例如羧甲基纤维素钠,乙基纤维素和乙酸纤维素)、粉状黄蓍胶、麦芽、明胶、滑石、赋形剂(例如可可脂和栓剂蜡)、油(例如花生油,棉籽油,红花油,芝麻油,橄榄油,玉米油和大豆油)、二醇类(例如丙二醇或聚乙二醇)、酯类(例如油酸乙酯和月桂酸乙酯)、琼脂、缓冲剂(例如氢氧化镁和氢氧化铝)、褐藻酸、无热原的水、等渗盐、林格氏溶液、乙醇和磷酸盐缓冲液、以及其他无毒相容的润滑剂(例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁)、以及着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂,也可以根据配制者的判断使得在组合物中存在防腐剂和抗氧化剂。
组合疗法
本发明的另一方面涉及在有需要的受试者中治疗癌症的方法,所述方法包括施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐,以及另外的治疗剂。在一些实施方案中,所述方法包括按顺序施用或者共同施用所述化合物或其药学上可接受的盐和所述另外的治疗剂。
在一些实施方案中,所述另外的治疗剂是抗癌剂。在其它实施方案中,所述另外的治疗剂是DNA损伤剂。在其他实施方案中,所述另外的治疗剂选自辐射疗法、化学疗法或者通常与辐射疗法或化学疗法组合使用的其他药剂,例如放射增敏剂和化学增敏剂。在其他实施方案中,所述另外的治疗剂是电离辐射。
如本领域技术人员已知的,放射增敏剂是可以与放射疗法组合使用的药剂。放射增敏剂以各种不同的方式发挥作用,包括,但不限于,使癌细胞对放射治疗更加敏感,与放射治疗协同作用以提供改善的协同效应,与放射疗法相辅相成,或者保护周围的健康细胞免受由放射疗法造成的损伤。同样地,化学增敏剂是可以与化学疗法联合使用的药剂。类似地,化学敏感剂以各种不同的方式发挥作用,包括,但不限于,使癌细胞对化学疗法更加敏感,与化学疗法协同作用以提供改善的协同效应,与化学疗法相辅相成,或者保护周围的健康细胞免受由化学疗法造成的损伤。
可以与本发明所述化合物组合使用的DNA损伤剂的实例包括,但不限于铂类试剂,例如卡铂、奈达铂、赛特铂和其他衍生物;Topo I抑制剂,例如托泊替康、伊立替康/SN38、卢比替康和其他衍生物;抗代谢物,例如叶酸家族(甲氨蝶呤、培美曲塞和相关物);嘌呤拮抗剂和嘧啶拮抗剂(硫鸟嘌呤、氟达拉滨、克拉屈滨、阿糖胞苷、吉西他滨、6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶(5FU)和相关物);烷基化剂,例如氮芥(环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、二氯甲基二乙胺、异环磷酰胺和相关物);亚硝基脲(如卡莫司汀);三氮烯(氮烯咪胺、替莫唑胺);烷基磺酸盐(例如白消安);甲基苄肼和氮杂环丙烷;抗生素,例如羟基脲、蒽环类(多柔比星、柔红霉素、表柔比星以及其他衍生物);蒽二酮(米托蒽醌和相关物);链霉菌属(博来霉素、丝裂霉素C、放线菌素);以及紫外光。
可以与本发明的创新型药剂组合使用的其他疗法或抗癌剂包括手术、放射疗法(本文仅提供少数示例,以下仅举几例:γ射线、中子束放射疗法、电子束放射疗法、质子疗法、近距离放射疗法和全身放射性同位素)、内分泌疗法、生物应答调节剂(以下仅举几例:干扰素、白细胞介素和肿瘤坏死因子(TNF))、高热和冷冻疗法、减轻任何不良反应的药剂(例如止吐药),以及其他已经批准的化学治疗药物,包括,但不限于,本文所列的DNA损伤剂、纺锤体毒素(长春碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇)、鬼臼毒素(依托泊苷、伊立替康、托泊替康)、亚硝脲(卡莫司汀、洛莫司汀)、无机离子(顺铂、卡铂)、酶(天冬酰胺酶)和激素(他莫昔芬、亮丙瑞林、氟他胺和甲地孕酮)、GleevecTM、阿霉素、地塞米松和环磷酰胺。
本发明所述化合物还可用于与以下任何治疗剂联合治疗癌症:阿巴瑞克(Plenaxis Depot);阿地白介素 阿地白介素 阿仑单抗(Alemtu-zumabb)
阿利维A酸(Panretin);别嘌呤醇 六甲蜜胺 氨磷
汀 阿那曲唑 三氧化二砷 天冬酰胺酶
阿扎胞苷(Vidaza);贝伐单抗(Avastin);贝沙罗汀胶囊(Targretin);贝沙罗汀
凝胶(Targretin);博来霉素 硼替佐米(Velcade);白消安静脉注射
(Busulfex);白消安口服 卡鲁睾酮(Methosarb);卡培他滨(Xeloda卡铂
卡莫司汀 卡莫司汀 具有聚苯丙生20植入
物的卡莫司汀(Gliadel );塞来考昔 西妥昔单抗(Erbitux);苯丁酸
氮芥 顺铂(Plati- );克拉屈滨( 2-CdA);氯法拉滨
环磷酰胺 环磷酰胺 环磷酰胺
阿糖胞苷(Cytosar- );阿糖胞苷脂质体 氮烯咪胺
(DTIC- );放线菌素,放线菌素D 达比泊汀阿尔法 柔
红霉素脂质体(DanuoXome);柔红霉素,道诺霉素 柔红霉素,道诺霉素
地尼白介素(Ontak);右雷佐生 多西他奇 多柔
比星(Adriamycin ),多柔比星 多柔比星(阿霉素PFS注射液
);多柔比星脂质体 屈他雄酮丙酸酯 屈他雄酮丙酸酯
(Master-one );埃利奥特B溶液(Elliott's B );表柔比星
阿法依伯汀 厄洛替尼 雌莫司汀 磷酸依
托泊苷 依托泊苷,VP-16 依西美坦 非格司亭
(动脉内)氟尿苷 氟达拉滨 氟尿嘧啶,5-FU
氟维司群 吉非替尼 吉西他滨 吉妥珠
单抗奥佐米星(MyIo- );醋酸戈舍瑞林(Zoladex );醋酸戈舍瑞林(Zoladex);
醋酸组氨瑞林(Histrelin );羟基脲 替伊莫单抗 去甲
氧基柔红霉素 异环磷酰胺 甲磺酸伊马替尼 干扰
素α2a 干扰素α2b(Intron AC);伊立替康 来那度胺
来曲唑 甲酰四氢叶酸 醋酸
亮丙瑞林(Eli- );左旋咪唑 洛莫司汀,CCNU 氮芥,氮芥
(Mustar- );醋酸甲地孕酮 美法仑,L-PAM 巯基嘌呤,6-MP
巯乙磺酸钠 巯乙磺酸钠;(Mesnex );甲氨蝶呤
甲氧沙林 丝裂霉素C(Mutamy- );米托坦
米托蒽醌 苯丙酸南诺龙(Durabolin- );奈拉滨
(ArranonC);诺非单抗 奥普瑞白介素(Neu- );奥沙利铂
紫杉 醇 紫杉 醇 紫 杉醇 蛋白 结合 颗 粒
帕利夫明 帕米膦酸二钠 培加酶(Adagen
(Pegademase Bovine) );培加帕酶 培非格司亭 培美曲塞二
钠 喷司他丁 哌泊溴烷 普卡霉素,光辉霉素
卟 吩 姆 钠 甲 基 苄 肼 奎 纳 克 林
拉布立酶 利妥昔单抗 沙格司亭(saigramostim)
沙格司亭(Saigramostim) 索拉非尼 链脲菌素
马来酸舒尼替尼 滑石 他莫昔芬 替
莫唑胺 替尼泊苷,VM-26 睾内脂 硫鸟嘌呤,6-TG
噻替派 托泊替康(Hy- );托瑞米芬
托西莫单抗 托西莫单抗/l-131托西莫单抗 曲妥珠单抗
维A酸,ATRA 尿嘧啶氮芥(Uracil );戊柔
比星(Val- );长春碱 长春新碱 长春瑞滨
唑来膦酸盐 和伏立诺他
有关更新的癌症疗法的综合讨论,请参见http://www.nci.nih.gov/,FDA批准的肿瘤药物表参见http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm,以及默克手册,第十七版,l999,其全部内容通过引用并入本文。
用于施用给受试者的组合物
可以将ATR激酶抑制剂或其药用盐配制成用于施用给动物或人的药物组合物。本发明的另一个实施方案为这些药物组合物,其包含有效治疗或预防本文所述疾病或病症的量的ATR抑制剂和药学上可接受的载体。
治疗所需的化合物的精确的量将依受试者而异,取决于受试者的物种、年龄和一般状况,感染的严重程度,特定的药剂,其施用的方式等。本发明的化合物优选以剂量单位形式配制以易于施用和使剂量均匀化。本文所用的术语“剂量单位形式”是指适合于待治疗患者的物理离散单位的药剂。然而,应当理解,本发明的化合物和组合物的总的日用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任何特定患者或生物体的具体有效剂量水平将取决于多种因素,包括所治疗的病症和所述病症的严重程度;所用具体化合物的活性;所用的具体组合物;所述患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食习惯;施用时间、施用途径和所用的具体化合物的排泄速率;所述治疗的持续时间;与所使用的具体化合物组合使用或者同时使用的药物等医学领域中公知的因素。本文所用的术语“患者”是指动物,优选哺乳动物,以及最优选人。
在一些实施方案中,这些组合物任选地还包含一种或多种另外的治疗剂。例如,可以将化学治疗剂或其他抗增殖剂与本发明的化合物组合来治疗增殖性疾病和癌症。上文“组合疗法”部分以及整个说明书中都列出了可以与这些组合物组合的已知试剂的实例。一些实施方案提供了同时、分别或者顺序使用组合制剂。
施用方式和剂型
根据待治疗的感染的严重程度,本发明的药学上可接受的组合物可以经口服途径、直肠途径、肠胃外途径、脑池内途径、阴道内途径、阴道内途径、腹膜内途径、局部途径(例如以粉末、软膏或滴剂的形式)、颊部途径、作为口喷雾剂或鼻喷雾剂等,施用给人或其他动物。
在某些实施方案中,可以以约0.01mg/kg至约100mg/kg的剂量水平每天一次或多次口服施用本发明的化合物,以获得所需效果。
用于口服施用的液体剂型包括,但不限于,药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物之外,所述液体剂型可以含有本领域常用的惰性稀释剂如,例如,水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨糖醇酐脂肪酸酯、及其混合物。除了惰性稀释剂之外,所述口服组合物还可以包含佐剂,如润湿剂、乳化和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
可以根据已知技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制可注射制剂,例如无菌可注射的水性或油性悬浮液。所述无菌可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液,例如作为1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受媒介物和溶剂是水、林格氏溶液、U.S.R和等渗氯化钠溶液。此外,无菌固定油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的,可以使用任何温和的固定油,包括合成的单甘油酯或甘油二酯。此外,使用脂肪酸如油酸制备注射剂。
可以例如通过细菌过滤器过滤或者通过加入无菌固体组合物形式的灭菌剂(所述灭菌剂可以在使用前溶解或分散在无菌水或其他无菌可注射基质中)将可注射制剂灭菌。
为了延长本发明的化合物的效应,通常希望减缓对皮下或肌内注射的化合物的吸收。
这可以通过使用具有较差水溶性的结晶或无定形材料的液体悬浮液来实现。对所述化合物的吸收速率进而取决于其溶出速率,所述溶出速率相应地可能取决于晶体尺寸和晶型。或者,通过将化合物溶解在或者悬浮在油性媒介物中来实现延缓肠胃外施用的化合物形式的吸收。
通过在可生物降解的聚合物(如聚乳酸-聚乙交酯)中形成化合物的微胶囊基质来制备可注射的贮库形式。根据化合物与聚合物的比例以及所使用的特定聚合物的性质,可以控制化合物释放的速率。其他生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。也通过将化合物包埋在与身体组织可相容的脂质体或微乳液中来制备贮库注射制剂。
用于直肠或阴道施用的组合物优选为栓剂,所述栓剂可以通过将本发明的化合物与合适的无刺激性赋形剂或载体(例如可可脂,聚乙二醇或栓剂蜡,其在环境温度下是固体但在体温下是液体,并且因此在直肠或阴道腔中熔化并释放活性化合物)混合而制备。
用于口服施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这样的固体剂型中,将活性化合物与至少一种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体(例如柠檬酸钠或磷酸氢钙)和/或以下试剂混合:a)填充剂或增量剂,如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖和硅酸,b)粘合剂,例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶;c)保湿剂,如甘油,d)崩解剂,如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠,e)溶液阻滞剂,如石蜡,f)吸收促进剂,如季铵化合物,g)润湿剂,例如,鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯,h)吸收剂,如高岭土和膨润土,以及i)润滑剂,如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下,所述剂型还可以包含缓冲剂。
也可以使用诸如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)等赋形剂以及高分子量聚乙二醇等,将相似类型的固体组合物用作在软填充和硬填充明胶胶囊中的填充剂。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以制备为具有诸如肠溶衣的包衣和外壳以及药物制剂领域公知的其他包衣。所述固体剂型可以任选地包含遮光剂,并且也可以具有如下组合物:其仅在或者优选在肠道的某个部位任选地以滞后的方式释放活性成分。可以使用的嵌入组合物的实例包括聚合物质和蜡。也可以使用诸如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)的赋形剂以及高分子量聚乙二醇等,将相似类型的固体组合物用作软填充和硬填充明胶胶囊中的填充剂。
活性化合物也可以为具有上述一种或多种赋形剂的微囊化形式。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以制备为具有诸如肠溶衣、释放受控的包衣的包衣和外壳以及药物制剂领域公知的其他包衣。在这种固体剂型中,活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂(如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。同通常的做法一样,这样的剂型还可以包含除惰性稀释剂以外的另外的物质,例如,压片润滑剂和其它压片助剂(如硬脂酸镁和微晶纤维素)。在胶囊、片剂和丸剂的情况下,所述剂型还可以包含缓冲剂。所述剂型可以任选地含有遮光剂,并且也可以具有如下组合物:其仅在或者优选在肠道的某个部位任选地以滞后的方式释放活性成分。可以使用的嵌入组合物的实例包括聚合物质和蜡。
用于局部或透皮施用本发明的化合物的剂型包括软膏、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液剂、喷雾剂、吸入剂或贴剂。在无菌条件下将活性组分与药学上可接受的载体和任何需要的防腐剂或者可能需要的缓冲液混合。预期眼用制剂、滴耳液和眼药水也在本发明的范围之内。此外,本发明考虑使用透皮贴剂,其具有提供化合物向体内的受控递送的附加优点。这样的剂型可以通过将化合物溶解或分散在合适的介质中来制备。吸收增强剂也可用于增加化合物通过皮肤的通量。可以通过提供控制速率的膜或者通过将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。
本发明的组合物可以经口服施用、肠胃外施用、通过吸入喷雾施用、局部施用、经直肠施用、经鼻腔施用、经口颊施用、经阴道施用或者经由植入的储库来施用。本文所用的术语“肠胃外”包括,但不限于,皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选地,组合物经口服、腹膜内或静脉内施用。
本发明的组合物的无菌可注射形式可以是水性悬浮液或者油性悬浮液。可以根据本领域已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制这些悬浮液。无菌可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液,例如在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的媒介物和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。
另外,无菌的固定油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的,可以使用任意温和的固定油,包括合成的单甘油酯或二甘油酯。正如天然的药学上可接受的油(例如橄榄油或蓖麻油,特别是其聚氧乙基化形式)一样,脂肪酸(如油酸及其甘油酯衍生物)可用于制备注射剂。这些油溶液或悬浮液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂(例如羧甲基纤维素)或通常用于配制药学上可接受的剂型(包括乳液和悬浮液)的类似分散剂。其他常用的表面活性剂(例如Tweens、Spans)和通常用于生产药学上可接受的固体、液体或其他剂型的其它乳化剂或生物利用度增强剂也可以用作制剂目的。
本发明的药物组合物可以以任意口服可接受的剂型进行口服施用,包括,但不限于,胶囊、片剂、水悬浮液或溶液。在用于口服使用的片剂情况下,通常使用的载体包括,但不限于,乳糖和玉米淀粉。还通常加入润滑剂,例如硬脂酸镁。对于胶囊形式的口服施用,可用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当需要口服使用水性悬浮液时,将活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。如果需要的话,还可以加入某些甜味剂、调味剂或着色剂。
或者,对于直肠施用,本发明的药物组合物可以以栓剂形式进行施用。这些可以通过将药剂与合适的非刺激性赋形剂混合制得,所述非刺激性赋形剂在室温下是固体,但在直肠温度下是液体,并且因此会在直肠熔化以释放药物。这样的材料包括,但不限于,可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的药物组合物也可以局部施用,特别是在治疗靶点包括可通过局部应用容易到达的区域或器官时,包括眼睛疾病,皮肤疾病或下肠道疾病。针对每个这些区域或器官,能容易地制备合适的局部制剂。
可以以直肠栓剂制剂(见上文)或者合适的灌肠制剂来实现下肠道的局部应用。也可以使用局部透皮的贴剂。
对于局部应用,可以以含有悬浮或溶解在一种或多种载体中的活性组分的合适的软膏剂来配制药物组合物。用于局部施用本发明的化合物的载体包括,但不限于,矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者,可以以含有悬浮或溶解在一种或多种药学上可接受的载体中的活性成分的合适的洗剂或霜剂来配制药物组合物。合适的载体包括,但不限于,矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
对于眼科用途,可以将所述药物组合物配制为在等渗的pH已调节的无菌盐水中的微粒化悬浮液,或者优选地配制为具有或者不具有防腐剂(例如苯扎氯铵)的在等渗的pH已调节的无菌盐水中的溶液。或者,对于眼科用途,可以将药物组合物配制在软膏(如凡士林)中。
本发明的药物组合物也可以通过鼻腔气雾剂或吸入剂进行施用。这样的组合物根据药物制剂领域公知的技术来制备,并且可以使用苄醇或其他合适的防腐剂、用于提高生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其他常规的增溶剂或分散剂将其配制成在盐水中的溶液。
可以与载体材料组合来生产每天一次或多次剂型的蛋白激酶抑制剂的量将随所治疗的宿主、施用的特定模式而变化。优选地,应该将所述组合物配制成如下:可以向接受这些组合物的患者施用0.01-100mg/kg体重/天之间的剂量的抑制剂。
还应当理解,任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素,包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、排泄率、药物组合以及治疗医师的判断和所治疗的特定疾病的严重程度。抑制剂的量还将取决于组合物中特定的化合物。
与另一药剂一起施用
根据待治疗或待预防的特定的蛋白激酶介导的病症,可以将通常施用以治疗或预防该病症的其它药物与本发明的化合物一起施用。
作为多重剂量方案的一部分,可以将这些另外的药剂与含有蛋白激酶抑制剂的化合物或组合物分开施用。或者,这些药剂可以是单一剂型的一部分,在单一组合物中与蛋白激酶抑制剂混合在一起。
本发明的另一方面涉及在有需要的受试者中治疗癌症的方法,所述方法包括顺序施用或共同施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐和抗癌剂。在一些实施方案中,所述抗癌剂选自铂剂,例如顺铂、奥沙利铂、卡铂、奈达铂或沙铂以及其他衍生物;Topo I抑制剂,例如喜树碱、托泊替康、伊立替康/SN38、卢比替康以及其他衍生物;抗代谢物,例如叶酸家族(甲氨蝶呤、培美曲塞和相关物);嘌呤家族(硫鸟嘌呤、氟达拉滨、克拉屈滨、6-巯基嘌呤和相关物);嘧啶家族(阿糖胞苷、吉西他滨、5-氟尿嘧啶和相关物);烷基化剂,例如氮芥(环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、二氯甲基二乙胺、异环磷酰胺和相关物);亚硝基脲(例如卡莫司汀);三嗪(达卡巴嗪、替莫唑胺);烷基磺酸盐(例如白消安);丙卡巴肼和氮丙啶;抗生素,例如羟基脲;蒽环类(多柔比星、柔红霉素、表柔比星以及其他衍生物);蒽二酮(米托蒽醌和相关物);链霉菌科(博来霉素、丝裂霉素C、放线菌素)和紫外光。
另一个实施方案提供这样的施用:将本发明的化合物与抑制或调节碱基切除修复蛋白的另外的治疗剂一起施用。在一些实施方案中,所述碱基切除修复蛋白选自UNG、SMUG1、MBD4、TDG、OGG1、MYH、NTH1、MPG、NEIL1、NEIL2、NEIL3(DNA糖基化酶);APEI、APEX2(AP核酸内切酶);LIG1、LIG3(DNA连接酶I和III);XRCCI(LIG3配件);PNK、PNKP(多核苷酸激酶和磷酸酶);PARP1、PARP2(聚(ADP-核糖)聚合酶);PolB、PolG(聚合酶);FENI(核酸内切酶)或Aprataxin。在其他实施方案中,所述碱基切除修复蛋白选自PARP1、PARP2或PolB。在其他实施方案中,所述碱基切除修复蛋白选自PARP1或PARP2。在一些实施方案中,所述药剂选自奥拉帕尼(也称为AZD2281或KU-0059436)、依比帕利(Iniparib)(也称为BSI-201或
SAR240550)、维利帕尼(Veliparib)(也称为ABT-888)、瑞卡帕布(Rucaparib)(也称为PF-
01367338)、CEP-9722、INO-1001、MK-4827、E7016、BMN673或AZD2461。
II.组合物
一方面,本发明提供了一种具有式(A)所示结构的大环化合物:
其中R1和R2各自独立地为(i)含有0-4个杂原子的5-6元单环芳环,所述杂原子独立地选自氮、氧或硫;或者(ii)含有0-6个杂原子的8-10元双环芳环,所述杂原子独立地选自氮、氧或硫;
R1和R2可以各自独立地被0个、1个、2个、3个或者4个取代基取代;Z1代表共价键、原子或者包括原子组的官能团,其中所述原子组包括至少一个杂原子,所述杂原子选自N、O、P或S;
或者Z1是(i)含有0-4个杂原子的5-6元单环芳环,所述杂原子独立地选自氮、氧或硫;或者(ii)含有0-6个杂原子的8-10元双环芳环,所述杂原子独立地选自氮、氧或硫;Z2代表共价键、原子或者包括原子组的官能团,其中所述原子组包括至少一个杂原子,所述杂原子选自N、O、P和S;v是具有1或0的值的整数;当v具有1的值时,L是共价连接至T的连接基团,或者当v具有0的值时,L共价连接至R1;
其中当Z2是原子或者包括原子组的官能团时,L共价连接至Z2,或者当Z2是共价键时,L共价连接至R2;以及R3、R4和R5各自可以彼此相同或不同,并且各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基,其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或者多个合适的取代基取代。
1
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,Z选自苯基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、恶唑基、噻唑基、吡啶基、萘基、喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、异恶唑基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、恶二唑基、苯并咪唑基和三嗪基。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,Z1选自—SO—、—SO2—、—S(=O)N
6 7 6 6 7 6
(R)—、—S(=O)C(R)(R)—、—S(=O)2N(R)—、—S(=O)2C(R)(R)—、—C(=O)—、—C(=O)N(R6)—、—C(=O)C(R7)(R6)—、—C(S)C(R7)(R6)—和—C(S)N(R6)—,其中R6和R7各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基,其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任
6 7 6
选地被一个或者多个合适的取代基取代;当所述大环化合物的结构中具有多个R或R时,R或R7的每个情况可与R6或R7的其他情况相同或不同。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,Z1是—C(=O)N(R6)—,其中R6选自氢、烷基、烯基或炔基。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,Z1是—SO—。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,Z1是—SO2—。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,Z1是—S(=O)N(R6)—。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,Z1是—S(=O)C(R7)(R6)—。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,Z1是—S(=O)2N(R6)—。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,Z1是—C(=O)—。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,Z1是—C(=O)N(R6)—。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,Z1是—C(=O)C(R7)(R6)—。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,Z2选自—SO—、—SO2—、—S(=O)N(R6)—、—S(=O)C(R7)(R6)—、—S(=O)2N(R6)—、—S(=O)2C(R7)(R6)—、—C(=O)—、—C(=O)N(R6)—、—C(=O)C(R7)(R6)—、—C(S)C(R7)(R6)—和—C(S)N(R6)—;其中R6和R7各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基,其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任
6 7 6
选地被一个或者多个合适的取代基取代;当所述大环化合物的结构中具有多个R或R时,R或R7的每个情况可与R6或R7的其他情况相同或不同。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,Z2是—C(=O)N(R6)—,其中R6选自氢、烷基、烯基或炔基。
1 2 6 6
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,Z 和Z 是—C(=O)N(R)—,其中R 选自氢、烷基、烯基或炔基。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,Z2是—SO—。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,Z2是—SO2—。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,Z2是—S(=O)N(R6)—。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,Z2是—S(=O)C(R7)(R6)—。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,Z2是—S(=O)2N(R6)—。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,Z2是—C(=O)—。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,Z2是—C(=O)N(R6)—。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,Z2是—C(=O)C(R7)(R6)—。
2 7 6
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,Z 是—C(S)C(R)(R)—和—C(S)N(R6)—。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,R1选自苯基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、恶唑基、噻唑基、吡啶基、萘基、喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、异恶唑基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基和三嗪基。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,R2选自苯基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、恶唑基、噻唑基、吡啶基、萘基、喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、异恶唑基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基和三嗪基。
1 2
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,R 和R独立选自苯基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、恶唑基、噻唑基、吡啶基、萘基、喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、异恶唑基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、恶二唑基、苯并咪唑基和三嗪基。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,L代表具有至少2个原子长度的主链。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,L代表具有至少2个原子长度的主链,并且L—(T)v代表具有最多25个原子长度的主链,其中T和v的定义同式(A)所示化合物。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,L包括具有至少3个原子长度的主链。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,L代表具有至少3个原子长度的主链,并且L—(T)v代表具有最多25个原子长度的主链,其中T和v的定义同式(A)所示化合物。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,L包括具有至少4个原子长度的主链。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,L代表具有至少4个原子长度的主链,并且L—(T)v代表具有最多25个原子长度的主链,其中T和v的定义同式(A)所示化合物。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,L包括具有至少5个原子长度的主链。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,L代表具有至少5个原子长度的主链,并且L—(T)v代表具有最多25个原子长度的主链,其中T和v的定义同式(A)所示化合物。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,L包括具有至少6个原子长度的主链。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,L代表具有至少6个原子长度的主链,并且L—(T)v代表具有最多25个原子长度的主链,其中T和v的定义同式(A)所示化合物。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,L包括具有至少7个原子长度的主链。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,L代表具有至少7个原子长度的主链,并且L—(T)v代表具有最多25个原子长度的主链,其中T和v的定义同式(A)所示化合物。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,L包括具有至少8个原子长度的主链。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,L代表具有至少8个原子长度的主链,并且L—(T)v代表具有最多25个原子长度的主链,其中T和v的定义同式(A)所示化合物。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,L包括具有至少9个原子长度的主链。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,L代表具有至少9个原子长度的主链,并且L—(T)v代表具有最多25个原子长度的主链,其中T和v的定义同式(A)所示化合物。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,L包括具有至少10个原子长度的主链。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,L代表具有至少10个原子长度的主链,并且L—(T)v代表具有最多25个原子长度的主链,其中T和v的定义同式(A)所示化合物。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,L包括具有至少11个原子长度的主链。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,L代表具有至少11个原子长度的主链,并且L—(T)v代表具有最多25个原子长度的主链,其中T和v的定义同式(A)所示化合物。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,L包括具有2个原子长度至17个原子长度的主链。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,L包括具有3个原子长度至17个原子长度的主链。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,L包括具有4个原子长度至17个原子长度的主链。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,L包括具有5个原子长度至17个原子长度的主链。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,L包括具有6个原子长度至17个原子长度的主链。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,L包括具有7个原子长度至17个原子长度的主链。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,L包括具有8个原子长度至17个原子长度的主链。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,L包括具有9个原子长度至17个原子长度的主链。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,L包括具有10个原子长度至17个原子长度的主链。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,L包括具有11个原子长度至17个原子长度的主链。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,L代表具有至少3个原子长度的脂族主链。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,L代表被杂原子中断一次或多次的亚烷基主链。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,L代表被杂原子中断一次或多次的亚烷基主链,其中L—(T)v代表具有最多25个原子长度的主链,其中T和v的定义同式(A)所示化合物。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,L代表被一个或多个杂原子中断一次或多次的亚烷基主链,所述杂原子独立地选自O、S、N和P。在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,L代表被一个或多个杂原子中断一次或多次的亚烷基主链,所述杂原子独立地选自O、S、N和P,其中L—(T)v代表具有最多25个原子长度的主链,其中T和v的定义同式(A)所示化合物。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,L代表具有至少两个连续碳原子的脂g
族主链,其中L被一个或多个—O—、—S—、—N(R)—、 部分中
断,其中各个Rg独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基,其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或多个合适的取代基取代。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,L代表具有至少两个连续碳原子的脂族主链,其中L被一个或多个—O—、—S—、—N(Rg)—、 部分中
断,其中各个Rg独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基,其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或多个合适的取代基取代,并且其中L—(T)v代表具有最多25个原子长度的主链,其中T和v的定义同式(A)所示化合物。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,L代表具有至少两个连续碳原子的脂族主链,其中L被一个或多个—O—、—S—、—N(Rg)—、 部分中
断,前提是各个—O—、—S—、—N(Rg)—、 部分(如果存在的
g g
话)不与另一—O—、—S—、—N(R)—、 部分邻接,其中各个R
独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基,其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或多个合适的取代基取代。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,L代表具有至少两个连续碳原子的脂族主链,其中L被一个或多个—O—、—S—、—N(Rg)—、 部分中
断,前提是各个—O—、—S—、—N(Rg)— 部分(如果存在的话)
不与另一—O—、—S—、—N(Rg)—、 部分邻接,其中各个Rg独立
地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基,其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或多个合适的取代基取代,并且其中L—(T)v代表具有最多25个原子长度的主链,其中T和v的定义同式(A)所示化合物。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,L代表聚环氧烷主链。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,L代表聚环氧烷主链,其中L—(T)v代表具有最多25个原子长度的主链,其中T和v的定义同式(A)所示化合物。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,L代表聚环氧烷主链,其中所述聚环氧烷主链包括聚环氧乙烷(PEO)、聚环氧丙烷(PPO)、聚环氧丁烷(PBO)或其混合物。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,L代表聚环氧烷主链,其中所述聚环氧烷主链包括聚环氧乙烷(PEO)、聚环氧丙烷(PPO)、聚环氧丁烷(PBO)或其混合物,并且其中L—(T)v代表具有最多25个原子长度的主链,其中T和v的定义同式(A)所示化合物。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,L包括具有至少3个原子的脂族主链,所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次,所述杂原子独立地选自O、S、N和P。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,L包括具有至少3个原子的脂族主链,所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次,所述杂原子独立地选自O、S、N和P,其中L—(T)v代表具有最多25个原子长度的主链,其中T和v的定义同式(A)所示化合物。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,L包括具有至少4个原子的脂族主链,所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次,所述杂原子独立地选自O、S、N和P。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,L包括具有至少4个原子的脂族主链,所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次,所述杂原子独立地选自O、S、N和P,其中L—(T)v代表具有最多25个原子长度的主链,其中T和v的定义同式(A)所示化合物。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,L包括具有至少5个原子的脂族主链,所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次,所述杂原子独立地选自O、S、N和P。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,L包括具有至少5个原子的脂族主链,所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次,所述杂原子独立地选自O、S、N和P,其中L—(T)v代表具有最多25个原子长度的主链,其中T和v的定义同式(A)所示化合物。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,L包括具有至少6个原子的脂族主链,所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次,所述杂原子独立地选自O、S、N和P。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,L包括具有至少6个原子的脂族主链,所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次,所述杂原子独立地选自O、S、N和P,其中L—(T)v代表具有最多25个原子长度的主链,其中T和v的定义同式(A)所示化合物。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,L包括具有至少7个原子的脂族主链,所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次,所述杂原子独立地选自O、S、N和P。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,L包括具有至少7个原子的脂族主链,所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次,所述杂原子独立地选自O、S、N和P,其中L—(T)v代表具有最多25个原子长度的主链,其中T和v的定义同式(A)所示化合物。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,L包括具有至少8个原子的脂族主链,所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次,所述杂原子独立地选自O、S、N和P。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,L包括具有至少8个原子的脂族主链,所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次,所述杂原子独立地选自O、S、N和P,其中L—(T)v代表具有最多25个原子长度的主链,其中T和v的定义同式(A)所示化合物。在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,L包括具有至少9个原子的脂族主链,所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次,所述杂原子独立地选自O、S、N和P。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,L包括具有至少9个原子的脂族主链,所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次,所述杂原子独立地选自O、S、N和P,其中L—(T)v代表具有最多25个原子长度的主链,其中T和v的定义同式(A)所示化合物。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,L包括具有至少10个原子的脂族主链,所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次,所述杂原子独立地选自O、S、N和P。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,L包括具有至少10个原子的脂族主链,所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次,所述杂原子独立地选自O、S、N和P,其中L—(T)v代表具有最多25个原子长度的主链,其中T和v的定义同式(A)所示化合物。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,L包括具有至少11个原子的脂族主链,所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次,所述杂原子独立地选自O、S、N和P。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,L包括具有至少11个原子的脂族主链,所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次,所述杂原子独立地选自O、S、N和P,其中L—(T)v代表具有最多25个原子长度的主链,其中T和v的定义同式(A)所示化合物。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,L包括具有至少2个原子长度至17个原子长度的脂族主链,其中所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次,所述杂原子独立地选自O、S、N和P。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,L包括具有至少3个原子长度至17个原子长度的脂族主链,其中所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次,所述杂原子独立地选自O、S、N和P。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,L包括具有至少4个原子长度至17个原子长度的脂族主链,其中所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次,所述杂原子独立地选自O、S、N和P。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,L包括具有至少5个原子长度至17个原子长度的脂族主链,其中所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次,所述杂原子独立地选自O、S、N和P。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,L包括具有至少6个原子长度至17个原子长度的脂族主链,其中所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次,所述杂原子独立地选自O、S、N和P。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,L包括具有至少7个原子长度至17个原子长度的脂族主链,其中所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次,所述杂原子独立地选自O、S、N和P。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,L包括具有至少8个原子长度至17个原子长度的脂族主链,其中所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次,所述杂原子独立地选自O、S、N和P。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,L包括具有至少9个原子长度至17个原子长度的脂族主链,其中所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次,所述杂原子独立地选自O、S、N和P。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,L包括具有至少10个原子长度至17个原子长度的脂族主链,其中所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次,所述杂原子独立地选自O、S、N和P。
在式(A)所示大环化合物的至少一个实施方案中,L包括具有至少11个原子长度至17个原子长度的脂族主链,其中所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次,所述杂原子独立地选自O、S、N和P。
在一些实施方案中,具有式(A)所示结构的大环化合物具有式(A1)所示的结构:
其中R1、R2、R3、R4、R5、Lv、T和Z2的定义同式(A)所示化合物;并且R6选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基,其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或者多个合适的取代基取代。
在一些实施方案中,具有式(A)所示结构的大环化合物具有式(B)所示的结构:
其中J1和J2各自独立地为氢原子或者任意合适的取代基,并且其中p和q各自独立地为在1至4的值的范围内的整数;当在本文出现时,整数(例如“1至4”)是指给定范围(高达4并且包括4)内的每个值,例如,“p和q各自独立地为从1至4的值的范围内的整数”是指p和q各自可以具有整数值1、2、3和4中的任一个;v是具有1或0的值的整数;T是碳原子、氮原子、硫原子或氧原子,其中当v具有0的值时,连接基团L和已经与T键合的苯环共价键合;其中R3、R4、R5、L和Z2的定义同式(A)所示化合物;并且R6选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基,其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或者多个合适的取代基取代。
在式(B)所示大环化合物的至少一个实施方案中,J1和J2各自独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、─ORa、─SRa、─OC(O)─Ra、─N(Ra)2、─C(O)Ra、─C(O)ORa、─OC(O)N(Ra)2、─C(O)N(Ra)2、─N(Ra)C(O)ORa、─N(Ra)C(O)Ra、─Na a a a a a a a a a
(R)C(O)N(R)2,、N(R)C(NR)N(R)2、─N(R)S(O)tR 、─N(R)S(O)2R、─S(O)OR 、─S(O)
2ORa、─S(O)N(Ra)2、─S(O)2N(Ra)2、PO3(Ra)2、烷基、烯基、炔基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基,其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或者多个合适的取代基取代;并a
且其中各个R 独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳烷基,每个任选地被一个或者多个合适的取代基取代。
在式(B)所示大环化合物的至少一个实施方案中,J1和J2各自独立地选自氢原子、烷基基团、脂环族烃基、烯基基团、炔基基团、芳基基团、氨基基团、烷氧基基团、芳氧基基团、杂环氧基基团、酰基基团、烷氧基羰基基团、芳氧基羰基基团、酰氧基基团、酰氨基基团、烷氧基羰基氨基基团、芳氧基羰基氨基基团、磺酰基氨基基团、氨磺酰基基团、氨基甲酰基基团、烷硫基基团、芳硫基基团、杂环硫基基团、磺酰基基团、亚磺酰基基团、脲基基团、磷酸酰胺基基团、羟基基团、巯基基团、卤原子、氰基基团、羧基基团、硝基基团、异羟肟酸基基团、亚磺基基团、肼基基团、亚氨基基团、杂环基基团、甲硅烷基基团和甲硅烷氧基基团。
在一些优选的实施方案中,式(B)所示的大环化合物具有式(B1)所示的结构:
其中W选自C(R7)(R6)、O、S和NR7,其中R7和R6各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基,其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或者多个合适的取代基取代;其中当具有多个R6时,R6的每个情况可与R6的另一情况相同或不同;其中J1,J2,p和q各自具有与式(B)所示大环化合物的定义相同的含义;并且v是具有1或0的值的整数;T是碳原子、氮原子、硫原子或者氧原子,其中当v为0时,连接基团L与T所键合的苯环共价键合。
在式(B1)所示大环化合物的至少一个实施方案中,J1和J2各自独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、─ORa、─SRa、─OC(O)─Ra、─N(Ra)2、─C(O)Ra、─C(O)ORa、─OC(O)N(Ra)2、─C(O)N(Ra)2、─N(Ra)C(O)ORa、─N(Ra)C(O)Ra、─N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、─N(Ra)S(O)tRa、─N(Ra)S(O)2Ra、─S(O)ORa、─S(O)
2ORa、─S(O)N(Ra)2、─S(O)2N(Ra)2或者PO3(Ra)2、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基,其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或者多个合适的取代基取代;并且其中各个Ra独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳烷基。
在一些优选的实施方案中,式(B)所示的大环化合物具有式(B2)所示的结构:
其中W选自C(R7)(R6)、O、S和NR7,其中R6和R7各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基,其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或者多个合适的取代基取代;其中当具有多个R6时,R6的每个情况可与R6的另一情况相同或不同;其中J1,J2,p和q各自具有与式(B)所示大环化合物的定义相同的含义;t是具有1或2的值的整数;并且v是具有1或0的值的整数;T是碳原子、氮原子、硫原子或者氧原子,其中当v为0时,连接基团L与T所键合的苯环共价键合。
在式(B2)所示大环化合物的至少一个实施方案中,J1和J2各自独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、─ORa、─SRa、─OC(O)─Ra、─N(Ra)2、─C(O)Ra、─C(O)ORa、─OC(O)N(Ra)2、─C(O)N(Ra)2、─N(Ra)C(O)ORa、─N(Ra)C(O)Ra、─N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、─N(Ra)S(O)tRa、─N(Ra)S(O)2Ra、─S(O)ORa、─S(O)
2ORa、─S(O)N(Ra)2、─S(O)2N(Ra)2或者PO3(Ra)2、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基,其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或者多个合适的取代基取代;并且其中各个Ra独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳烷基。
在一些优选的实施方案中,式(B)所示的大环化合物具有式(B3)所示的结构:
其中R6和R7各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基,其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或者多个合适的取代基取代;其中当具有多个R6时,R6的每个情况可与R6的另一情况相同或不同;其中J1,J2,R3,R4,R5,p和q各自具有与式(B)所示大环化合物的定义相同的含义;并且v是具有1或0的值的整数;T是碳原子、氮原子、硫原子或者氧原子,其中当v为0时,连接基团L与T所键合的苯环共价键合。
在式(B3)所示大环化合物的至少一个实施方案中,J1和J2各自独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、─ORa、─SRa、─OC(O)─Ra、─N(Ra)2、─C(O)Ra、─C(O)ORa、─OC(O)N(Ra)2、─C(O)N(Ra)2、─N(Ra)C(O)ORa、─N(Ra)C(O)Ra、─N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、─N(Ra)S(O)tRa、─N(Ra)S(O)2Ra、─S(O)ORa、─S(O)
2ORa、─S(O)N(Ra)2、─S(O)2N(Ra)2或者PO3(Ra)2、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基,其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或者多个合适的取代基取代;并且其中各个Ra独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳烷基。
在一些优选的实施方案中,式(B)所示的大环化合物具有式(B4)所示的结构:
其中W选自C(R7)(R6)、O、S和NR7,其中R6和R7各自选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基,其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或者多个合适的取代基取代;当具有多个R6时,R6的每个情况可与R6的另一情况相同或不同;并且其中J1,J2,p和q各自具有与式(B)所示大环化合物的定义相同的含义;当把键画成 时,可能是单键或双键,并且如同当t为2时的情况那样,当存在多个 时, 的每个情况可以与 的另一情
况相同或不同。换句话说, 的各个情况独立地为单键或双键。
在一些优选的实施方案中,式(A1)所示的大环化合物具有式(B5)所示的结构:
其中R6各自选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基,其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳
1 2 3 9 9
烷基任选地被一个或者多个合适的取代基取代;A、A和A各自独立地选自N和CR ,其中R 独立地为氢原子或取代基;其中J1,J2,Z2和p各自具有与式(B)所示大环化合物的定义相同的含义;并且v是具有1或0的值的整数;T是碳原子、氮原子、硫原子或者氧原子,其中当v为0时,连接基团L与T所键合的苯环共价键合。
在式(B5)所示大环化合物的一些优选的实施方案中,J1和J2独立地为羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、─ORa、─SRa、─OC(O)─Ra、─N(Ra)2、─C(O)Ra、─C(O)ORa、─OC(O)N(Ra)2、─C(O)N(Ra)2、─N(Ra)C(O)ORa、─N(Ra)C(O)Ra、─N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、─N(Ra)S(O)tRa、─N(Ra)S(O)2Ra、─S(O)ORa、─S(O)2ORa、─S(O)N(Ra)2、─S(O)2N(Ra)2或者PO3(Ra)2、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基,其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或者多个合适的取代基取代;并且其中各个Ra独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳烷基。
在一些实施方案中,具有式(A)所示结构的大环化合物具有式(C)所示的结构:
其中R1、R2、R3、R4、R5、L和Z2的定义同式(A)所示的化合物;v是具有1或0的值的整数;T是碳原子、氮原子、硫原子或者氧原子,其中当v为0时,连接基团L与T所键合的R1共价键合。
在一些实施方案中,具有式(C)所示结构的大环化合物具有式(C1)或式(C2)所示的结构:
其中R3、R4、R5和R11各自选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基,其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或者多个合适的取代基取代;k是具有1、2或3的值的整数;
3
p的定义与上述和/或本公开其他地方相同(例如,p是具有1,2,3或4的值的整数);J是氢或任何合适的取代基;Y选自NR12、C(R13)和O;R12和R13各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基,其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或者多个合适的取代基取代;v是具有1或0的值的整数;T是碳原子、氮原子、硫原子或者氧原子,其中当v为0时,连接基团L与T所键合的苯环共价键合。
在式(C1)或式(C2)所示大环化合物的一些优选的实施方案中,J1和J3独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、─ORa、─SRa、─OC(O)─Ra、─N(Ra)2、─C(O)Ra、─C(O)ORa、─OC(O)N(Ra)2、─C(O)N(Ra)2、─N(Ra)C(O)ORa、─N(Ra)C(O)Ra、─N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、─N(Ra)S(O)tRa、─N(Ra)S(O)2Ra、─S(O)ORa、─S(O)2ORa、─S(O)N(Ra)2、─S(O)2N(Ra)2或者PO3(Ra)2、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基,其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或者多个合适的取代基取代;并且其中各个Ra独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳烷基。
在一些实施方案中,具有式(A)所示结构的大环化合物具有式(D1)或式(D2)所示的结构:
其中R3、R4和R5各自选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基,其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或者多个合适的取代基取代;k是具有1、2或3的值的整数;p是具有1,2,3或4的值的整数;J3是氢或任何合适的取代基;v是具有1或0的值的整数;T是碳原子、氮原子、硫原子或者氧原子,其中当v为0时,连接基团L与T所键合的苯环共价键合。
在具有式(D1)和式(D2)所示结构的化合物的一些优选的实施方案中,J1和J3独立地选自羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、─ORa、─SRa、─OC(O)─Ra,─N(Ra)2、─C(O)Ra、─C(O)ORa、─OC(O)N(Ra)2、─C(O)N(Ra)2、─N(Ra)C(O)ORa、─N(Ra)C(O)Ra、─N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、─N(Ra)S(O)tRa、─N(Ra)S(O)2Ra、─S(O)ORa、a a a a
─S(O)2OR 、─S(O)N(R)2、─S(O)2N(R)2或者PO3(R)2、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基,其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或者多个合适的取代基取代;并且其中各个Ra独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳烷基。
在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1)和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中,L代表具有至少2个原子长度的主链。
在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1)和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中,L代表具有至少2个原子长度的主链并且L—(T)v代表具有最多25个原子长度的主链,其中T和v的定义同式(A)所示化合物。
在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1)和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中,L包括具有至少3个原子长度的主链。
在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1)和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中,L代表具有至少3个原子长度的主链并且L—(T)v代表具有最多25个原子长度的主链,其中T和v的定义同式(A)所示化合物。
在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1)和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中,L包括具有至少4个原子长度的主链。
在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1)和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中,L代表具有至少4个原子长度的主链并且L—(T)v代表具有最多25个原子长度的主链,其中T和v的定义同式(A)所示化合物。
在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1)和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中,L包括具有至少5个原子长度的主链。
在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1)和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中,L代表具有至少5个原子长度的主链并且L—(T)v代表具有最多25个原子长度的主链,其中T和v的定义同式(A)所示化合物。
在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1)和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中,L包括具有至少6个原子长度的主链。
在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1)和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中,L代表具有至少6个原子长度的主链并且L—(T)v代表具有最多25个原子长度的主链,其中T和v的定义同式(A)所示化合物。
在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1)和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中,L包括具有至少7个原子长度的主链。
在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1)和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中,L代表具有至少7个原子长度的主链并且L—(T)v代表具有最多25个原子长度的主链,其中T和v的定义同式(A)所示化合物。
在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1)和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中,L包括具有至少8个原子长度的主链。
在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1)和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中,L代表具有至少8个原子长度的主链并且L—(T)v代表具有最多25个原子长度的主链,其中T和v的定义同式(A)所示化合物。
在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1)和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中,L包括具有至少9个原子长度的主链。
在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1)和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中,L代表具有至少9个原子长度的主链并且L—(T)v代表具有最多25个原子长度的主链,其中T和v的定义同式(A)所示化合物。
在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1)和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中,L包括具有至少10个原子长度的主链。
在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1)和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中,L代表具有至少10个原子长度的主链并且L—(T)v代表具有最多25个原子长度的主链,其中T和v的定义同式(A)所示化合物。
在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1)和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中,L包括具有至少11个原子长度的主链。
在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1)和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中,L代表具有至少11个原子长度的主链并且L—(T)v代表具有最多25个原子长度的主链,其中T和v的定义同式(A)所示化合物。
在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1)和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中,L包括具有2个原子长度至17个原子长度的主链。
在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1)和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中,L包括具有3个原子长度至17个原子长度的主链。
在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1)和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中,L包括具有4个原子长度至17个原子长度的主链。
在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1)和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中,L包括具有5个原子长度至17个原子长度的主链。
在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1)和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中,L包括具有6个原子长度至17个原子长度的主链。
在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1)和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中,L包括具有7个原子长度至17个原子长度的主链。
在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1)和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中,L包括具有8个原子长度至17个原子长度的主链。
在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1)和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中,L包括具有9个原子长度至17个原子长度的主链。
在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1)和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中,L包括具有10个原子长度至17个原子长度的主链。
在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1)和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中,L包括具有11个原子长度至17个原子长度的主链。
在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1)和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中,L代表具有至少3个原子长度的脂族主链。
在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1)和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中,L代表被杂原子中断一次或多次的亚烷基主链。
在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1)和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中,L代表被杂原子中断一次或多次的亚烷基主链,其中L—(T)v代表具有最多25个原子长度的主链,其中T和v的定义同式(A)所示化合物。
在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1)和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中,L代表被一个或多个杂原子中断一次或多次的亚烷基主链,所述杂原子独立地选自O、S、N和P。
在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1)和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中,L代表被一个或多个杂原子中断一次或多次的亚烷基主链,所述杂原子独立地选自O、S、N和P,其中L—(T)v代表具有最多25个原子长度的主链,其中T和v的定义同式(A)所示化合物。
在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1)和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中,L代表具有至少两个连续碳原子的脂族主链,其中L被一g g
个或多个—O—、—S—、—N(R)—、 部分中断,其中各个R独立
地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基,其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或多个合适的取代基取代。
在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1)和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中,L代表具有至少两个连续碳原子的脂族主链,其中L被一个或多个—O—、—S—、—N(Rg)—、 部分中断,其中各个Rg独立
地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基,其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或多个合适的取代基取代,并且其中L—(T)v代表具有最多25个原子长度的主链,其中T和v的定义同式(A)所示化合物。
在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1)和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中,L代表具有至少两个连续碳原子的脂族主链,其中L被一个或多个—O—、—S—、—N(Rg)—、 部分中断,前提是各个—
O—、—S—、—N(Rg)—、 部分(如果存在的话)不与另一—
O—、—S—、—N(Rg)—、 部分邻接,其中各个Rg独立地选自氢、
烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基,其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或多个合适的取代基取代。
在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1)和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中,L代表具有至少两个连续碳原子的脂族主链,其中L被一个或多个—O—、—S—、—N(Rg)—、、 部分中断,前提是—
O—、—S—、—N(Rg)—、、 部分(如果存在的话)不与另一—
O—、—S—、—N(Rg)—、 部分邻接,其中各个Rg独立地选自氢、
烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基,其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或多个合适的取代基取代,并且其中L—(T)v代表具有最多25个原子长度的主链,其中T和v的定义同式(A)所示化合物。
在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1)和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中,L代表聚环氧烷主链。
在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1)和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中,L代表聚环氧烷主链,其中L—(T)v代表具有最多25个原子长度的主链,其中T和v的定义同式(A)所示化合物。
在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1)和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中,L代表聚环氧烷主链,其中所述聚环氧烷主链包括聚环氧乙烷(PEO)、聚环氧丙烷(PPO)、聚环氧丁烷(PBO)或其混合物。
具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1)和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中,L代表聚环氧烷主链,其中所述聚环氧烷主链包括聚环氧乙烷(PEO)、聚环氧丙烷(PPO)、聚环氧丁烷(PBO)或其混合物,并且其中L—(T)v代表具有最多
25个原子长度的主链,其中T和v的定义同式(A)所示化合物。
在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1)和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中,L包括具有至少3个原子的脂族主链,所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次,所述杂原子独立地选自O、S、N和P。
在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1)和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中,L包括具有至少3个原子的脂族主链,所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次,所述杂原子独立地选自O、S、N和P,其中L—(T)v代表具有最多25个原子长度的主链,其中T和v的定义同式(A)所示化合物。
在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1)和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中,L包括具有至少4个原子的脂族主链,所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次,所述杂原子独立地选自O、S、N和P。
在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1)和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中,L包括具有至少4个原子的脂族主链,所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次,所述杂原子独立地选自O、S、N和P,其中L—(T)v代表具有最多25个原子长度的主链,其中T和v的定义同式(A)所示化合物。
在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1)和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中,L包括具有至少5个原子的脂族主链,所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次,所述杂原子独立地选自O、S、N和P。
在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1)和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中,L包括具有至少5个原子的脂族主链,所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次,所述杂原子独立地选自O、S、N和P,其中L—(T)v代表具有最多25个原子长度的主链,其中T和v的定义同式(A)所示化合物。
在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1)和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中,L包括具有至少6个原子的脂族主链,所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次,所述杂原子独立地选自O、S、N和P。
在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1)和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中,L包括具有至少6个原子的脂族主链,所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次,所述杂原子独立地选自O、S、N和P,其中L—(T)v代表具有最多25个原子长度的主链,其中T和v的定义同式(A)所示化合物。
在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1)和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中,L包括具有至少7个原子的脂族主链,所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次,所述杂原子独立地选自O、S、N和P。
在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1)和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中,L包括具有至少7个原子的脂族主链,所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次,所述杂原子独立地选自O、S、N和P,其中L—(T)v代表具有最多25个原子长度的主链,其中T和v的定义同式(A)所示化合物。
在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1)和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中,L包括具有至少8个原子的脂族主链,所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次,所述杂原子独立地选自O、S、N和P。
在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1)和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中,L包括具有至少8个原子的脂族主链,所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次,所述杂原子独立地选自O、S、N和P,其中L—(T)v代表具有最多25个原子长度的主链,其中T和v的定义同式(A)所示化合物。
在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1)和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中,L包括具有至少9个原子的脂族主链,所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次,所述杂原子独立地选自O、S、N和P。
在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1)和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中,L包括具有至少9个原子的脂族主链,所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次,所述杂原子独立地选自O、S、N和P,其中L—(T)v代表具有最多25个原子长度的主链,其中T和v的定义同式(A)所示化合物。
在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1)和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中,L包括具有至少10个原子的脂族主链,所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次,所述杂原子独立地选自O、S、N和P。
在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1)和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中,L包括具有至少10个原子的脂族主链,所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次,所述杂原子独立地选自O、S、N和P,其中L—(T)v代表具有最多25个原子长度的主链,其中T和v的定义同式(A)所示化合物。
在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1)和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中,L包括具有至少11个原子的脂族主链,所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次,所述杂原子独立地选自O、S、N和P。
在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1)和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中,L包括具有至少11个原子的脂族主链,所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次,所述杂原子独立地选自O、S、N和P,其中L—(T)v代表具有最多25个原子长度的主链,其中T和v的定义同式(A)所示化合物。
在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1)和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中,L包括具有至少2个原子长度至17个原子长度的脂族主链,其中所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次,所述杂原子独立地选自O、S、N和P。
在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1)和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中,L包括具有至少3个原子长度至17个原子长度的脂族主链,其中所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次,所述杂原子独立地选自O、S、N和P。
在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1)和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中,L包括具有至少4个原子长度至17个原子长度的脂族主链,其中所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次,所述杂原子独立地选自O、S、N和P。
在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1)和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中,L包括具有至少5个原子长度至17个原子长度的脂族主链,其中所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次,所述杂原子独立地选自O、S、N和P。
在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1)和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中,L包括具有至少6个原子长度至17个原子长度的脂族主链,其中所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次,所述杂原子独立地选自O、S、N和P。
在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1)和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中,L包括具有至少7个原子长度至17个原子长度的脂族主链,其中所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次,所述杂原子独立地选自O、S、N和P。
在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1)和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中,L包括具有至少8个原子长度至17个原子长度的脂族主链,其中所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次,所述杂原子独立地选自O、S、N和P。
在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1)和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中,L包括具有至少9个原子长度至17个原子长度的脂族主链,其中所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次,所述杂原子独立地选自O、S、N和P。
在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1)和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中,L包括具有至少10个原子长度至17个原子长度的脂族主链,其中所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次,所述杂原子独立地选自O、S、N和P。
在具有式(A1)、(B)、(B1)-(B5)、(C)、(C1)、(C2)、(D1)和(D2)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中,L包括具有至少11个原子长度至17个原子长度的脂族主链,其中所述脂族主链被一个或多个杂原子中断一次或多次,所述杂原子独立地选自O、S、N和P。
在一些优选的实施方案中,式(B)所示的大环化合物具有式(B6)和(B7)所示的结构:
Z3是 共价键,或者G3—(C1-20)亚烷基,其中n1是具有0-20的值的整数;G1、
G2和G3各自独立地选自N(R14)、 氧原子、硫原子、亚砜和
砜;n1和u各自为具有独立地选自1至20的值的整数;当其在本文中出现时,整数范围(例如“1至20”)是指在给定范围内的各个值(直到并且包括20)-例如,“u是范围值为1至20的整数”表示u可以具有1、2、3等直到20(并包括20)的整数值中的任一个;n1是范围值为0到20的整数;R3、R4、R5、R6、R14和R15各自选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基,其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳
1 2
基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或多个合适的取代基取代;并且J 、J 、p和q各自具有与式(B)所示大环化合物的定义相同的含义。
在式(B6)和式(B7)所示的大环化合物的一些优选的实施方案中,J1、J2独立地选自羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、─ORa、─SRa、─OC(O)─Ra、─Na a a a a a a a a
(R)2、─C(O)R、─C(O)OR 、─OC(O)N(R)2、─C(O)N(R)2、─N(R)C(O)OR、─N(R)C(O)R 、─N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、─N(Ra)S(O)tRa、─N(Ra)S(O)2Ra、─S(O)ORa、─S(O)2ORa、─S(O)N(Ra)2、─S(O)2N(Ra)2或者PO3(Ra)2、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基,其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或者多个合适的取代基取代;并且其中各个Ra独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳烷基。
在式(B6)和式(B7)所示的大环化合物的一些优选的实施方案中,亚结构(G1—(C1-20)亚烷基)u—G2是氧代亚烷基氧化物(O—(C1-20)亚烷基)u—O。在式(B6)和式(B7)所示的大环化合物的一些优选的实施方案中,亚结构(G1—(C1-20)亚烷基)u—G2是氧代亚烷基硫化物(O—(C1-20)亚烷基)u—S。在式(B6)和式(B7)所示的大环化合物的一些优选的实施方案中,亚结构(G1—(C1-20)亚烷基)u—G2是氧代亚烷基氨基(O—(C1-20)亚烷基)u—N(R16),其中R16选自氢、—C(O)R16a、—C(O)OR16a、—C(O)N(R16a)2、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基,其中各个R16a独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基,并且对于R16或R16a,各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或者多个合适的取代基取代。在式(B6)和式(B7)所示的大环化合物的一些优选的实施方案中,亚结构(G1—(C1-20)亚烷基)u—G2是硫化亚烷基氧化物(S—(C1-20)亚烷基)u—O。在式(B6)和式(B7)所示的大环化合物的一些优选的实施方案中,亚结构(G1—(C1-20)亚烷基)u—G2是硫化亚烷基硫化物(S—(C1-20)亚烷基)u—S。在式(B6)和式(B7)所示的大环化合物的一些优选的实施方案中,亚结构(G1—(C1-20)亚烷基)u—G2是硫化亚烷基氨基(S—(C1-20)亚烷基)u—N(R16),其中R16选自氢、—C(O)R16a、—C(O)OR16a、—C(O)N(R16a)2、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、
16a
杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基,其中各个R 独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基,并且对于R16或R16a,各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或者多个合适的取代基取代。在式(B6)和式(B7)所示的大环化合物的一些优选的实施方案中,亚结
1 2 16 16
构(G—(C1-20)亚烷基)u—G 是氨基亚烷基氧化物(N(R )—(C1-20)亚烷基)u—O,其中R 选自氢、—C(O)R16a、—C(O)OR16a、—C(O)N(R16a)2、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基,其中各个R16a独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基,并且对于R16或R16a,各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或者多个合适的取代基取代。在式(B6)和式(B7)所示的大环化合物的一些优选的实施方案中,(G1—(C1-20)亚烷基)u—G2是氨基亚烷基氨基(N(R16)—(C1-20)亚烷基)u—N(R16),其中各个R16独立地选自氢、—C(O)R16a、—C(O)OR16a、—C(O)N(R16a)2、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基,其中各个R16a独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基,并且对于R16或R16a,各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或者多个合适的取代基取代。在式(B6)和式(B7)所示的大环化合物的一些优选的实施方案中,(G1—(C1-20)亚烷基)u—G2是氨基亚烷基硫化物(N(R16)—(C1-20)亚烷基)u—S,其中各个R16独立地选自氢、—C(O)R16a、—C(O)OR16a、—C(O)N(R16a)2、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基,其中各个R16a独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基,并且对于R16或R16a,各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或者多个合适的取代基取代。
在式(B6)和式(B7)所示的大环化合物的一些优选的实施方案中,所述亚结构(G1—(C1-20)亚烷基)u—G2的G1为N(R16),其中各个R16独立地选自氢、—C(O)R16a、—C(O)OR16a、—C(O)N(R16a)2、烷基、烯基、炔基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、以及以下结构:
其中各个R16a独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基。
在具有式(B6)和式(B7)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中,Z3—(G1—(C1-20)亚烷基)u—G2代表具有最多25个原子长度的主链。
在具有式(B6)和式(B7)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中,—(G1—(C1-20)亚烷基)u—代表聚环氧烷主链,其中所述聚环氧烷主链包括聚环氧乙烷(PEO)、聚环氧丙烷(PPO)、聚环氧丁烷(PBO)或其混合物。
在具有式(B6)和式(B7)所示结构的大环化合物中的任一个的至少一个实施方案中,—(G1—(C1-20)亚烷基)u—代表聚环氧烷主链,其中所述聚环氧烷主链包括聚环氧乙烷(PEO)、聚环氧丙烷(PPO)、聚环氧丁烷(PBO)或其混合物,其中Z3—(G1—(C1-20)亚烷基)u—G2代表具有最多25个原子长度的主链。
在一些优选的实施方案中,式(B6)所示的大环化合物具有以下式(B6.1)或式(B6.2)所示的结构:
其中R3、R4、R5和R6各自选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基,其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或多个合适的取代基取代;R10选自氢、—C(O)R10a、—C(O)OR10a、—C(O)N(R10a)2、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基,其中各个R10a选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基;并且对于R10或R10a,各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或者多个合适的取代基取代;q和p与上述和/或本公开其他地方的定义相同;J3是氢或任意合适的取代基;并且k是具有1、2或3的值的整数。在具有式(B6.1)和式(B6.2)所示结构的化合物的一些优选的实施方案中,R10为
在具有式(B6)和式(B7)所示结构的化合物的一些优选的实施方案中,J1和J2独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、─ORa、─SRa、─OC(O)─Ra、─N(Ra)2、─C(O)Ra、─C(O)ORa、─OC(O)N(Ra)2、─C(O)N(Ra)2、─N(Ra)C(O)ORa、─N(Ra)C(O)Ra、─N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、─N(Ra)S(O)tRa、─N(Ra)S(O)2Ra、─S(O)ORa、─S(O)2ORa、─S(O)N(Ra)2、─S(O)2N(Ra)2或PO3(Ra)2、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基,其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或者多个合适的取代基取代;并且其中各个Ra独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳烷基。
在具有式(B6.1)和式(B6.2)所示结构的化合物的一些优选的实施方案中,J1、J2和J3独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、─ORa、─SRa、─OC(O)─Ra、─N(Ra)2、─C(O)Ra、─C(O)ORa、─OC(O)N(Ra)2、─C(O)N(Ra)2、─N(Ra)C(O)ORa、─N(Ra)C(O)Ra、─N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、─N(Ra)S(O)tRa、─N(Ra)S(O)2Ra、─S(O)ORa、─S(O)2ORa、─S(O)N(Ra)2、─S(O)2N(Ra)2或PO3(Ra)2、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基,其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或者多个合适的取代基取代;并a
且其中各个R 独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳烷基。
在一些优选的实施方案中,式(B)所示的大环化合物具有式(B8)和式(B9)所示的结构:
其中R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基,其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或多个合适的取代基取代;J1、J2、q和p与上述和/或本
7 6 7 7
公开其他地方的定义相同;W选自C(R)(R)、O、S和N(R),其中R选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基,其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或多个合适的取代基取代。
在一些优选的实施方案中,式(B)所示的大环化合物具有式(B8.1)和式(B9.1)所示的结构:
其中R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基,其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或多个合适的取代基取代;J1、J2q和p与上述和/或本公开其他地方的定义相同;W选自C(R7)(R6)、O、S和N(R7),其中R7选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基,其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或多个合适的取代基取代。在具有式(B8.1)和式(B9.1)所示结构的化合物的一些优选的实施方案中,J1、J2、R6和R7独立地为任意极性基团,包括硝基、羟基、烷氧基、卤素、氰基、磺酸酯、含有氨基的或从氨基衍生的极性基团、碳水化合物基团、含磷的极性基团、含硫的极性基团和阴离子。
在一些优选的实施方案中,具有式(B)所示结构的大环化合物具有式(B10)或式(B11)所示的结构:
其中R3、R4、R5、R6和R11各自选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基,其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或多个合适的取代基取代;k是具有1、2或3的值的整数;p与上述和/或本公开其他地方的定义相同(例如,p是具有1、2、3或4的值的整数);J3是氢或者任意合适的取代基;Y选自NR12、C(R13)和O;R12和R13各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基,其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或多个合适的取代基取代;Z4是 共价键,或者G3—(C1-20)亚烷基;G1、G2和G3各自独立地选自N
(R14)、氧原子、硫原子、亚砜和砜;u是具有独立地选自1到20的值的整数;当其在本文中出现时,整数范围(例如“1到20”)是指在给定范围内的各个值(直到并且包括20)-例如,“u是范
1
围值为1到20的整数”表示u可以具有1、2、3等,直到20(并包括20)的整数值中的任一个;n是范围值为从0到20的整数;R14和R15各自选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基,其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或多个合适的取代基取代;并且各个J1具有与式(B)所示大环化合物的定义相同的含义。
在式(B10)或式(B11)所示的大环化合物的一些优选的实施方案中,J1和J3独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、─ORa、─SRa、─OC(O)─Ra、─N(Ra)2、─C(O)Ra、─C(O)ORa、─OC(O)N(Ra)2、─C(O)N(Ra)2、─N(Ra)C(O)ORa、─N(Ra)C(O)Ra、─N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、─N(Ra)S(O)tRa、─N(Ra)S(O)2Ra、─S(O)ORa、─S(O)2ORa、─S(O)N(Ra)2、─S(O)2N(Ra)2或者PO3(Ra)2、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基,其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或多个合适的取代基取代;并且其中各个Ra独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳烷基。
在具有式(B10)和式(B11)所示结构的大环化合物中任一种的至少一个实施方案中,Z4—(G1—(C1-20)亚烷基)u—G2代表具有最多25个原子长度的主链。
在具有式(B10)和式(B11)所示结构的大环化合物中任一种的至少一个实施方案中,—(G1—(C1-20)亚烷基)u—代表聚环氧烷主链,其中所述聚环氧烷主链包括聚环氧乙烷(PEO)、聚环氧丙烷(PPO)、聚环氧丁烷(PBO)或其混合物。
在具有式(B10)和式(B11)所示结构的大环化合物中任一种的至少一个实施方案中,—
1
(G—(C1-20)亚烷基)u—代表聚环氧烷主链,其中所述聚环氧烷主链包括聚环氧乙烷(PEO)、聚环氧丙烷(PPO)、聚环氧丁烷(PBO)或其混合物,其中Z4—(G1—(C1-20)亚烷基)u—G2代表具有最多25个原子长度的主链。
在一些优选的实施方案中,式(B)所示的大环化合物具有式(B10.1)到式(B11.2)所示的结构:
3 4 5 6
其中R、R 、R 和R各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基,其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或多个合适的取代基取代;J1和p具有与式(B)所示大环化合物的定义相同的含义;J3是氢或者任意合适的取代基;k是具有1、2或3的值的整数;Y
13 13 11 12 13
选自CH、C(R )、O和N(R ),其中R 、R 和R 各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基,其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或多个合适的取代基取代。在具有式B10.1到式B11.2所示结构的化合物的一些优选的实施方案中,J1、J3、R3和R12独立地为任意极性基团,包括硝基、羟基、烷氧基、卤素、氰基、磺酸酯、含有氨基的或者从氨基衍生的极性基团、碳水化合物基团、含磷的极性基团、含硫的极性基团和阴离子;以及R4、R5、R11、R13独立地为氢、烷基、烯基、炔基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基,其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或多个合适的取代基取代。
在式(B10.1)或式(B11.2)所示的大环化合物的一些优选的实施方案中,J1和J3独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、─ORa、─SRa、─OC(O)─Ra、─N(Ra)2、─C(O)Ra、─C(O)ORa、─OC(O)N(Ra)2、─C(O)N(Ra)2、─N(Ra)C(O)ORa、─Na a a a a a a a a a a
(R)C(O)R 、─N(R)C(O)N(R)2、N(R)C(NR)N(R)2、─N(R)S(O)tR 、─N(R)S(O)2R、─S(O)ORa、─S(O)2ORa、─S(O)N(Ra)2、─S(O)2N(Ra)2或者PO3(Ra)2、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基,其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或多个合适的取代基取代;并且a
其中各个R独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳烷基。
在一些优选的实施方案中,式(A1)所示的大环化合物具有式(B12)到式(B13)所示的结构:
其中R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基,其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或多个合适的取代基取代;k是具有1、2或3的值的整数;p与上述和/或本公开其他地方的定义相同(例如,p是具有1、2、3或4的值的整数);J3是氢或者任意合适的取代基;
Z4是 共价键,或者G3—(C1-20)亚烷基;G1、G2和G3各自独立地选自N(R14)、氧
原子、硫原子、亚砜和砜;u是具有独立地选自1到20的值的整数;当其在本文中出现时,整数范围例如“1到20”是指在给定范围内的各个值(直到并且包括20)-例如,“u是范围值为1到
20的整数”表示u可以具有1、2、3等直到并包括20的整数值中的任一个;n1是范围值为从0到
20的整数;R3、R4、R5、R6、R14和R15各自选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基,其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或多个合适的取代基取代;并且各个J1具有与式(A1)所示大环化合物的定义相同的含义。
在式(B12)和式(B13)所示的大环化合物的一些优选的实施方案中,J1和J3独立地选自a a
氢、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、─OR、─SR 、─OC(O)─Ra、─N(Ra)2、─C(O)Ra、─C(O)ORa、─OC(O)N(Ra)2、─C(O)N(Ra)2、─N(Ra)C(O)ORa、─N(Ra)C(O)Ra、─N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、─N(Ra)S(O)tRa、─N(Ra)S(O)2Ra、─S(O)ORa、─S(O)2ORa、─S(O)N(Ra)2、─S(O)2N(Ra)2或PO3(Ra)2、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基,其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或多个合适的取代基取代;并且其中各个Ra独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳烷基。
在具有式(B12)和式(B13)所示结构的大环化合物中任一种的至少一个实施方案中,Z4—(G1—(C1-20)亚烷基)u—G2代表具有最多25个原子长度的主链。
在具有式(B12)和式(B13)所示结构的大环化合物中任一种的至少一个实施方案中,—(G1—(C1-20)亚烷基)u—代表聚环氧烷主链,其中所述聚环氧烷主链包括聚环氧乙烷(PEO)、聚环氧丙烷(PPO)、聚环氧丁烷(PBO)或其混合物。
在具有式(B12)和式(B13)所示结构的大环化合物中任一种的至少一个实施方案中,—(G1—(C1-20)亚烷基)u—代表聚环氧烷主链,其中所述聚环氧烷主链包括聚环氧乙烷(PEO)、聚环氧丙烷(PPO)、聚环氧丁烷(PBO)或其混合物,其中Z4—(G1—(C1-20)亚烷基)u—G2代表具有最多25个原子长度的主链。
在具有式(B12)和式(B13)所示结构的化合物的一些优选的实施方案中,J1、J3和R3独立地为任意极性基团,包括硝基、羟基、烷氧基、卤素、氰基、磺酸酯、含有氨基的或者从氨基衍生的极性基团、碳水化合物基团、含磷的极性基团、含硫的极性基团和阴离子;以及R4和R5独立地为氢、烷基、烯基、炔基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基,其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或多个合适的取代基取代。
在一些优选的实施方案中,式(B12)所示的大环化合物具有式(B12.1)和式(B12.2)所示的结构以及式(B13)所示的大环化合物具有式(B13.1)和式(B13.2)所示的结构:
其中R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基,其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或多个合适的取代基取代;J1、J3、p和k具有与上述式(B12)和(B13)所示大环化合物的定义相同的含义。在具有式(B12.1)到式(B13.2)所示结构的化合物的一些优选的实施方案中,J1、J2和R3独立地为任意极性基团,包括硝基、羟基、烷氧基、卤素、氰基、磺酸酯、含有氨基的或者从氨基衍生的极性基团、碳水化合物基团、含磷的极性基团、含硫的极性基团和阴离子;以及R4和R5独立地为氢、烷基、烯基、炔基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基,其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或多个合适的取代基取代。
在式(B12.1)到式(B13.2)所示的大环化合物的一些优选的实施方案中,J1和J3独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、─ORa、─SRa、─OC(O)─Ra、─N(Ra)2、─C(O)Ra、─C(O)ORa、─OC(O)N(Ra)2、─C(O)N(Ra)2、─N(Ra)C(O)ORa、─N(Ra)C(O)Ra、─N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、─N(Ra)S(O)tRa、─N(Ra)S(O)2Ra、─S(O)ORa、─S(O)2ORa、─S(O)N(Ra)2、─S(O)2N(Ra)2或PO3(Ra)2、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基,其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或多个合适的取代基取代;并且其中各个Ra独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳烷基。
在一些优选的实施方案中,式(C)所示的大环化合物具有式(C3)和式(C4)所示的结构:
其中R3、R4、R5、R14和R15各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基,其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或多个合适的取代基取代;p和q各自与上述和/或本公开其他地方的定义相同(例如,p和q各自为具有1、2、3或4的值的整数);J1和J2各自为氢或者任意合适的取代基;
Z3是 共价键,或者G3—(C1-20)亚烷基;G1、G2和G3各自独立地选自N(R14)、
氧原子、硫原子、亚砜和砜;u是具有选自1到20的值的整
数;当其在本文中出现时,整数范围(例如“1到20”)是指在给定范围内的各个值(直到并且包括20)-例如,“u是范围值为1到20的整数”表示u可以具有1、2、3等,直到20(并包括20)的整数值中的任一个;n1是范围值为从0到20的整数,其中当n1为0时,G2与近端苯环共价键合。
在式(C3)或式(C4)所示的大环化合物的一些优选的实施方案中,J1和J2独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、─ORa、─SRa、─OC(O)─Ra、─N(Ra)2、─C(O)Ra、─C(O)ORa、─OC(O)N(Ra)2、─C(O)N(Ra)2、─N(Ra)C(O)ORa、─N(Ra)C(O)Ra、─N(Ra)C(O)N(Ra)2、N(Ra)C(NRa)N(Ra)2、─N(Ra)S(O)tRa、─N(Ra)S(O)2Ra、─S(O)ORa、a a a a
─S(O)2OR 、─S(O)N(R)2、─S(O)2N(R)2或PO3(R)2、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基,其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或多个合适的取代基取代;并且其中各个Ra独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳烷基。
在具有式(C3)和式(C4)所示结构的大环化合物中任一种的至少一个实施方案中,Z3—(G1—(C1-20)亚烷基)u—G2代表具有最多25个原子长度的主链。
在具有式(C3)和式(C4)所示结构的大环化合物中任一种的至少一个实施方案中,—
1
(G—(C1-20)亚烷基)u—代表聚环氧烷主链,其中所述聚环氧烷主链包括聚环氧乙烷(PEO)、聚环氧丙烷(PPO)、聚环氧丁烷(PBO)或其混合物。
在具有式(C3)和式(C4)所示结构的大环化合物中任一种的至少一个实施方案中,—(G1—(C1-20)亚烷基)u—代表聚环氧烷主链,其中所述聚环氧烷主链包括聚环氧乙烷(PEO)、聚环氧丙烷(PPO)、聚环氧丁烷(PBO)或其混合物,其中Z3—(G1—(C1-20)亚烷基)u—G2代表具有最多25个原子长度的主链。
在一些优选的实施方案中,式(C3)所示的大环化合物具有式(C3.1)和式(C3.2)所示的结构以及式(C4)所示的大环化合物具有式(C4.1)和式(C4.2)所示的结构:
其中W选自C(R7)(R6)、O、S和N(R7),其中R3、R4、R5、R6和R7各自独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基,其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或多个合适的取代基取代;J1、J2、q和p具有与式(B)所示结构的定义相同的含义。在具有式(C3.1)到式(C4.2)所示结构的化合物的一些优选的实施方案中,J1、J2和R3独立地为任意极性基团,包括硝基、羟基、烷氧基、卤素、氰基、磺酸酯、含有氨基的或从氨基衍生的极性基团、碳水化合物基团、含磷的极性基团、含硫的极性基团和阴离子;以及R4和R5独立地为氢、烷基、烯基、炔基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基,其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或多个合适的取代基取代。
在具有式(C3.1)到式(C4.2)所示结构的化合物的一些优选的实施方案中,J1和J2独立地选自:
H、CH2NHCH3、
在具有式(C3.1)到式(C4.2)所示结构的化合物的一些优选的实施方案中,J1、J2、R3、R4和R5独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、─ORa、─SRa、─OC(O)─Ra、─N(Ra)2、─C(O)Ra、─C(O)ORa、─OC(O)N(Ra)2、─C(O)N(Ra)2、─N(Ra)Ca a a a a a a a a a a
(O)OR 、─N(R)C(O)R、─N(R)C(O)N(R)2、N(R)C(NR)N(R)2、─N(R)S(O)tR 、─N(R)S(O)2Ra、─S(O)ORa、─S(O)2ORa、─S(O)N(Ra)2、─S(O)2N(Ra)2或PO3(Ra)2、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基,其中各个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基任选地被一个或多个合适的取代基取a
代;并且其中各个R独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳烷基。
式(A)所示的代表性大环化合物包括,但不限于,以下表1中所列的大环化合物P(1)到P(41)。
表1:本发明的示例性大环化合物:
III.合成
可以根据本说明书使用本领域普通技术人员通常已知的步骤来制备本公开的化合物。
可以通过已知的方法分析那些化合物,包括但不限于LCMS(液相色谱质谱法)和NMR(核磁共振法)。下面是一组大致说明如何制备本公开的化合物的通用方案。
在一些实施方案中,可以根据通用合成方案1制备式(A1)所示的大环化合物,其中R1到R5、Z2和L的定义全部同具有式(A)所示结构的大环化合物。如方案1所示,吡嗪羧酸S-1和胺S-2的酰胺化产生酰胺S-3。酰胺S-3和硼酸S-4之间的Suzuki-Miyaura反应产生取代的吡嗪S-5,其中Q和M是实现闭环反应从而产生式(A1)所示大环化合物所必需的官能团。
方案1:制备式(A1)所示化合物的通用方案
A.方案1的原料:
羧酸(S-1)是市售的,或者可以根据熟知的文献方法(包括由R.C.Ellingson和
R.L.Henry在1949年报告的方法(Pyrazine Chemistry.IV.Bromination of2-Amino-3-carbomethoxypyrazine,J Am.Chem.Soc.,1949,71(8),pp 2798-2800))容易地从市售的前体合成获得。(S-1)中的X为卤素。(S-1)中的R3、R4和R5各自具有式(A)所示化合物及其各种亚属(包括式(A1)所示化合物)在本公开中公开的含义和范围。
胺原料(S-2)是市售的,或者可以容易地从市售的前体制备获得。(S-2)中的R1和R6具有式(A)所示化合物及其各种亚属(包括式(A1)所示化合物)在本公开中公开的含义和范围。M是足以允许发生闭环反应以形成式(A1)所示化合物的任何亚结构或官能团。
硼酸或硼酸酯(S-4)是市售的,可以根据熟知的文献方法容易地从市售前体合成获得,或者根据本文所公开的方法合成。R17和R18可以各自独立地为氢、烷基、环烷基或芳基;或者R17和R18可以组合在一起形成环。(S-4)中的R2具有关于式(A)所示化合物及其各种亚属(包括式(A1)所示化合物)在本公开中公开的含义和范围。Q是足以允许Q和M之间发生闭环反应以形成式(A1)所示化合物的任何亚结构或官能团。
B.方案1的反应:
可以利用任何合适的酰胺形成反应(包括各种已知的肽偶联反应)来使羧酸(S-1)和胺(S-2)发生反应,以形成酰胺(S-3),酰胺(S-3)又与硼酸衍生物(S-4)例如通过Suzuki-Miyaura反应来形成中间体化合物(S-5)。可以使用其他反应和原料来得到中间体化合物(S-5)。
可以使用中间体化合物(S-5)的M和Q之间的任何合适的闭环反应来形成大环化合物(A1)。例如,当M和Q含有末端烯属基团时,可以使用闭环复分解(RCM)来形成大环。所得到的环双键可用作用于进一步修饰大环的位点。例如,可使用环双键的二羟基化(例如,通过Sharpless双羟基化)来沿着大环的主链引入羟基集团。可以通过酯化、氧化或醚化反应进一步修饰所述羟基。可以用例如,二酰亚胺(N2H2)来还原环双键。其他可以在环双键上进行的反应包括氢胺化、羟胺化和硼氢化。
在一些实施方案中,在中间体化合物(S-5)的M和Q之间的闭环反应是氨基官能团和羧酸基团之间的分子内酰胺偶联。氨基官能团或羧酸基团可以位于中间体化合物(S-5)的M或Q中。
在一些实施方案中,在中间体化合物(S-5)的M和Q之间的闭环反应是Mitsunobu反应(涉及羟基基团和羧酸)以形成大内酯。在一些实施方案中,在中间体化合物(S-5)的M和Q之间的闭环反应是Mitsunobu反应,其中在Mitsunobu反应条件下磺酰胺部分(位于化合物(S-
5)的M或Q中)与伯醇或仲醇(位于化合物(S-5)的不具有所述磺酰胺部分的M或Q中)直接偶联,以得到各种磺酰胺大环。在一些优选的实施方案中,磺酰胺部分选自N-烷基-磺酰胺(例如,受N-BOC保护的磺酰胺)、N-烯基-磺酰胺、N-炔基-磺酰胺、N-烷基-磺酰胺、N-烯基-磺酰胺、N-炔基-磺酰胺、N-芳基-磺酰胺、N-杂芳基-磺酰胺、N-芳烷基-磺酰胺和N-杂烷基-磺酰胺,其中任何一个可以位于化合物(S-5)的M或Q中,而仲醇和仲醇位于化合物(S-5)的缺乏所述磺酰胺部分的另一M或Q中。在一些实施方案中,在中间体化合物(S-5)的M和Q之间的闭环反应是Heck反应(也称为Mizoroki-Heck反应),该反应涉及不饱和卤化物(或三氟甲磺酸酯)和烯烃基团以实现大环化。
在一些实施方案中,在中间体化合物(S-5)的M和Q之间的闭环反应是Buchwald-
Hartwig胺化反应,其中经由胺基团与芳基卤或芳基三氟甲磺酸酯的钯催化的交叉偶联形成碳-氮键,从而实现大环化。所述胺基基团或芳基卤可以位于中间体化合物(S-5)的M或Q中。
在一些实施方案中,在中间体化合物(S-5)的M和Q之间的闭环反应是经由涉及氨基官能团和羧酸基团的肽偶联的大环化,所述氨基官能团和羧酸基团中的任一个可以位于中间体化合物(S-5)的M或Q中。适用于所述大环化的肽偶联剂包括BOP(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐;碳二亚胺(例如二环己基碳二亚胺(DCC)和二异丙基碳二亚胺(DIC));三唑(例如1-羟基-苯并三唑(HOBt)和1-羟基-7-氮杂-苯并三唑(HOAt));以及基于脲阳离子的肽偶联试剂,包括HBTU,HATU,HCTU,COMU和TBTU;以及其他包括PyBOP和TOTU(O-[(乙氧基羰基)氰基亚甲基氨基]-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐)。
方案1A:用于制备示例性化合物P(2)的示例性合成方案
方案1B:用于制备示例性化合物P(1)的示例性合成方案
方案1C:用于制备示例性化合物P(20)的示例性合成方案
方案:P(21)
方案:P(22)
方案:P(24)
方案:P(25)
方案:P(26)、P(27):
方案:P(30)、P(31)
方案:P(33)、P(34)
可以根据合成方案2制备本发明所述的含异恶唑的化合物。
方案2:用于制备含异恶唑的化合物的一般方案
A.方案2的原料:
吡嗪炔(S-6)是市售的,或者可以根据熟知的Sonogashira交叉偶联的文献方法容易地
3 4 5
从市售的前体合成获得。(S-6)中的X为卤素。(S-6)中的R 、R和R 各自具有式(A)所示化合物及其各种亚属(包括式(A1)所示化合物)在本公开中公开的含义和范围。
氧化腈前体(S-7)是市售的,或者可以容易地从市售的材料制备获得。M是足以允许发生闭环反应以形成式(C)所示化合物的任何亚结构或官能团。
硼酸或硼酸酯(S-4)是市售的,可以根据熟知的文献方法容易地从市售前体合成获得,或者根据本文所公开的方法合成获得。R17和R18可以各自独立地为氢、烷基、环烷基或芳基;
或者R17和R18可以组合在一起形成环。(S-4)中的R2具有式(A)所示化合物及其各种亚属(包括式(A1)所示化合物)在本公开中公开的含义和范围。Q是足以允许Q和M之间发生闭环反应以形成式(A1)所示化合物的任何亚结构或官能团。
B.方案2的反应:
类似于由A.Ricca在1961年(Synthesis of polyphenyl isoxazoles.Gazzetta
Chimica Italiana,91,83-9;1961)和M.A.Weidner-Wells等人在2004年(Synthesis and structure-activity relationships of 3,5-diarylisoxazoles and 3,5-diaryl-1,2,
4-oxadiazoles,novel classes of small molecule interleukin-8(IL-8)receptor antagonists.Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,14(16),4307-4311;2004)报道的文献方法,吡嗪炔(S-6)和氧化腈前体(S-7)经历[3+2]环加成反应以产生含异恶唑基的化合物(S-8),其又与硼酸衍生物(S-4)例如通过Suzuki-Miyaura反应而偶联,从而形成中间体化合物(S-9)。在中间体化合物(S-5)的M和Q之间的任何合适的闭环反应都可用于形成大环化合物(C)。例如,当M和Q含有末端烯属基团时,可以使用闭环复分解(RCM)来形成大环。所得到的环双键可用作用于进一步修饰大环的位点。例如,环双键的双羟基化(例如,通过Sharpless双羟基化)可用于沿着大环的主链引入羟基。可以通过酯化、氧化或醚化反应进一步修饰所述羟基。可以用例如二酰亚胺(N2H2)来还原环双键。其他可以在环双键上进行的反应包括氢胺化、羟胺化和硼氢化。
在一些实施方案中,中间体化合物(S-9)的M和Q之间的闭环反应是氨基官能团和羧酸基团之间的分子内酰胺偶联。所述氨基官能团或所述羧酸基团可以位于中间体化合物(S-
9)的M或Q中。
在一些实施方案中,中间体化合物(S-9)的M和Q之间的闭环反应是用于形成大内酯的Mitsunobu反应(涉及羟基基团和羧酸)。在一些实施方案中,中间体化合物(S-9)的M和Q之间的闭环反应是Mitsunobu反应,其中在Mitsunobu反应条件下磺酰胺部分(位于化合物(S-
9)的M或Q中)与伯醇或仲醇(位于化合物(S-9)的不具有磺酰胺部分的M或Q中)直接偶联,以得到各种磺酰胺大环。在一些优选的实施方案中,所述磺酰胺部分选自N-烷基-磺酰胺(例如,受N-BOC保护的磺酰胺)、N-烯基-磺酰胺、N-炔基-磺酰胺、N-烷基-磺酰胺、N-烯基-磺酰胺、N-炔基-磺酰胺、N-芳基-磺酰胺、N-杂芳基-磺酰胺、N-芳烷基-磺酰胺和N-杂芳烷基-磺酰胺,其中任何一个可以位于化合物(S-9)的M或Q中,而仲醇和仲醇位于化合物(S-9)的缺乏磺酰胺部分的另一M或Q中。在一些实施方案中,在中间体化合物(S-9)的M和Q之间的闭环反应是涉及不饱和卤化物(或三氟甲磺酸酯)和烯烃基团的Heck反应(也称为Mizoroki-Heck反应),以实现大环化。
在一些实施方案中,在中间体化合物(S-9)的M和Q之间的闭环反应是Buchwald-
Hartwig胺化反应,其中通过胺基与芳基卤(或芳基三氟甲磺酸酯)的钯催化的交叉偶联形成碳-氮键,从而实现大环化。所述胺基基团或芳基卤可以位于中间体化合物(S-9)的M或Q中。
在一些实施方案中,在中间体化合物(S-9)的M和Q之间的闭环反应是通过涉及氨基官能团和羧酸基团的肽偶联的大环化反应,所述氨基官能团和羧酸基团中的任一个可以位于中间体化合物(S-9)的M或Q中。适用于大环化反应的肽偶联剂包括BOP(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐;碳二亚胺(例如二环己基碳二亚胺(DCC)和二异丙基碳二亚胺(DIC));三唑(例如1-羟基-苯并三唑(HOBt)和1-羟基-7-氮杂-苯并三唑(HOAt));以及基于脲的肽偶联试剂,包括HBTU,HATU,HCTU,COMU和TBTU;以及其他包括PyBOP和TOTU(O-[(乙氧基羰基)氰基亚甲基氨基]-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐)。
如方案2所示,式(C)所示的化合物包括Z2和L,其各自具有式(A)所示化合物及其各种亚属(包括式(C)所示化合物)在本公开中公开的含义和范围。式(C)所示化合物中的变量v是具有1或0的值的整数;并且T是碳原子、氮原子、硫原子或氧原子,其中当v为0时,连接基团L与T所键合的R1共价键合。
方案2A:显示示例性化合物P(13)的制备的示例性合成方案
方案2A中使用的“Prot”表示任何合适的胺保护基团,包括,但不限于,苄氧基羰基(CBz)、叔丁氧羰基(BOC)、邻苯二甲酰基、烯丙氧羰基、9-芴基甲氧基羰基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基和新戊酰基基团。
方案2B:显示示例性化合物P(15)的制备的示例性合成方案
方案2B中使用的“Prot”表示任何合适的胺保护基团,包括,但不限于,苄氧基羰基(CBz)、叔丁氧羰基(BOC)、邻苯二甲酰基、烯丙氧羰基、9-芴基甲氧基羰基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基和新戊酰基基团。
适用于方案2A和2B的Suzuki-Miyaura反应的示例性芳基硼酸包括,但不限于,以下:
IV.治疗方法
本发明的大环化合物、含有其的组合物和治疗方法可用于治疗许多疾病状况,包括癌症(例如中枢神经系统的癌症、乳腺癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、白血病、淋巴瘤、黑素瘤、肾癌、前列腺癌、结肠直肠癌、脑癌和成胶质细胞瘤)。在至少一个实施方案中,本发明的组合物和方法用于治疗诸如如下的疾病:眼部黑色素瘤、促结缔组织增生圆形细胞肿瘤、软骨肉瘤、软脑膜疾病(leptomengial disease)、弥漫性大B细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、肾上腺皮质癌、艾滋病相关的癌症、艾滋病相关的淋巴瘤、肛门癌或直肠癌、阑尾癌、星形细胞瘤和非典型性畸胎样/横纹肌样肿瘤。在至少一个实施方案中,本发明的组合物和方法用于治疗诸如如下的疾病:基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤、脑肿瘤、乳腺癌、前列腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤和脊髓肿瘤。
在至少一个实施方案中,本发明的组合物和方法用于治疗诸如如下的疾病:类癌肿瘤、类未知原发性癌、中枢神经系统的非典型性畸胎样/横纹肌样肿瘤、软脑膜疾病、中枢神经系统的胚胎肿瘤、中枢神经系统的淋巴瘤、宫颈癌、脊索瘤、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓增生性疾病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤和皮肤T细胞淋巴瘤。在至少一个实施方案中,本发明的组合物和方法用于治疗诸如如下的疾病:子宫内膜癌、室管膜母细胞瘤、室管膜瘤、食管癌、尤文肉瘤肿瘤家族、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、肝外胆管癌和眼癌。在至少一个实施方案中,本发明的组合物和方法用于治疗诸如如下的疾病:胆囊癌、胃(Gastric)(胃(Stomach))癌、胃肠类癌肿瘤、胃肠道间质肿瘤(GIST)、生殖细胞肿瘤,妊娠滋养细胞肿瘤和胶质瘤。在至少一个实施方案中,本发明的组合物和方法用于治疗选自下组的癌症:毛细胞白血病、头颈癌、肝细胞(肝)癌、组织细胞增生症、霍奇金淋巴瘤和下咽癌。在至少一个实施方案中,本发明的组合物和方法用于治疗诸如卡波西肉瘤和肾脏(肾细胞)癌症的疾病。在至少一个实施方案中,本发明的组合物和方法用于治疗诸如如下的疾病:朗格汉斯细胞组织细胞增多症、喉癌、唇和口腔癌、肝癌、肺癌、非霍奇金淋巴瘤和原发性中枢神经系统淋巴瘤。在至少一个实施方案中,本发明的组合物和方法用于治疗诸如如下的疾病: 氏巨球蛋白血症(淋巴浆细胞淋巴瘤)、骨和骨肉瘤的恶
性纤维性组织细胞瘤、成神经管细胞瘤、髓质上皮瘤、黑色素瘤、默克尔细胞癌、间皮瘤、具有隐匿性原发性的转移性鳞状颈癌、多发性内分泌肿瘤综合征、口腔癌、多发性骨髓瘤/等离子细胞瘤、蕈样肉芽肿、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤、多发性骨髓瘤和骨髓增生性疾病。在至少一个实施方案中,本发明的组合物和方法用于治疗癌症。在至少一个实施方案中,本发明的组合物和方法用于治疗诸如如下的疾病:鼻腔和鼻旁窦癌、鼻咽癌和神经母细胞瘤。在至少一个实施方案中,本发明的组合物和方法用于治疗诸如如下的疾病:口腔癌、唇和口腔癌、口咽癌、骨肉瘤和骨恶性纤维组织细胞瘤、卵巢癌、卵巢生殖细胞肿瘤、卵巢上皮癌和卵巢低恶性潜能肿瘤。在至少一个实施方案中,本发明的组合物和方法用于治疗诸如如下的疾病:胰腺癌、乳头状瘤、鼻旁窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、中间分化的松果体实质性肿瘤、松果体母细胞瘤和幕上原始神经外胚层肿瘤、垂体肿瘤、胸膜肺母细胞瘤、妊娠期乳腺癌(Pregnancy and Breast Cancer)以及前列腺癌。
在至少一个实施方案中,本发明的组合物和方法用于治疗选自下组的癌症:直肠癌、肾盂和输尿管癌、涉及第15号染色体上的NUT基因的呼吸道癌、视网膜母细胞瘤和横纹肌肉瘤。在至少一个实施方案中,本发明的组合物和方法用于治疗高级别前列腺癌。在至少一个实施方案中,本发明的组合物和方法用于治疗中级别前列腺癌。在至少一个实施方案中,本发明的组合物和方法用于治疗低级别前列腺癌。在至少一个实施方案中,本发明的组合物和方法用于治疗对去势抗性的前列腺癌。
在至少一个实施方案中,本发明的组合物和方法用于治疗增生性皮肤病。在至少一个实施方案中,本发明的组合物和方法用于治疗增生性皮肤病,其中所述增生性皮肤病是牛皮癣。在至少一个实施方案中,本发明的组合物和方法用于治疗选自下组的癌症:唾液腺癌、肉瘤、Sézary综合征、皮肤癌、眼癌、皮肤癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、具有隐匿性原发性的鳞状颈癌和幕上原始神经外胚层肿瘤。在至少一个实施方案中,本发明的组合物和方法用于治疗选自下组的癌症:T细胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管的过渡性细胞癌、以及妊娠滋养细胞肿瘤。在至少一个实施方案中,本发明的组合物和方法用于治疗选自下组的癌症:原发灶不明的癌症、原发灶不明的癌症、儿童罕见癌症、尿道癌和子宫肉瘤。在至少一个实施方案中,本发明的组合物和方法用于治疗选自下组的癌症:阴道癌和外阴癌。在至少一个实施方案中,本发明的组合物和方法用于治疗选自下组的癌症:肾母细胞瘤和妇女癌症。
本发明的方法和组合物的用途不限于任何特定的动物物种。在至少一个实施方案中,根据本发明的方法以及使用本发明的组合物治疗的受试者可以是哺乳动物或非哺乳动物。
在至少一个实施方案中,哺乳动物受试者可以是任何哺乳动物,包括但不限于,人;非人灵长类动物;啮齿动物,如小鼠、大鼠或豚鼠;驯养的宠物,如猫或狗;马、牛、猪、羊、山羊或兔。
在至少一个实施方案中,非哺乳动物受试者可以是任意非哺乳动物,包括但不限于,鸟类,例如鸭,鹅,鸡或火鸡。在至少一个实施方案中,受试者可以是任一性别,并且可以是任何年龄。在至少一个实施方案中,所述组合物和方法也可用于预防癌症。在至少一个实施方案中,本发明的组合物和方法也可用于刺激免疫系统。
本发明将通过以下非限制性实施例进行说明:以下实施例描述了本发明的代表性化合物的制备。熔点报告为未校正的摄氏度。红外数据报告为以厘米的倒数cm-1为单位的在最大吸收处的波数vmax。质谱数据报告为质荷比m/z;以及对于高分辨率质谱数据,报告了中性式+ +
M的计算和实验发现的质量[MH]。核磁共振数据报告为距离标样四甲基硅烷低磁场处的以百万分之几(ppm)为单位的δ,以及溶剂、核和场强参数。自旋-自旋同核偶联常数报告为以赫兹为单位的J值;多重性报告为:s,单峰;d,双峰;t,三重峰;q,四重峰;五重峰;或者br,宽峰。
制备中间体化合物
实施例1:(2-(2-(2-(2-氨基苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯IM1:(2-(2-(2-(2-氨基苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
实施例1A:2-(2-(2-(2-硝基苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-醇(IM1A):
IM1A:N-甲基-2-(2-(2-(2-硝基苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-胺
在0℃下在10分钟内将NaH(60%的矿物油溶液;1.30g,32.5mmol)小心加入快速搅拌着的三乙二醇(83.4mL,0.625mol)溶液中。30分钟后,将反应混合物温热至室温。1.5小时后,所述反应混合物几乎是均匀的并且已经停止放气。然后在室温下,在1分钟内小心滴加1-氟-2-硝基苯。将所得的反应混合物在室温下搅拌过夜。16小时后,将所述反应混合物用~
225mL水稀释,然后用~50mL己烷萃取。然后用EtOAc萃取水相两次(分别为225mL和50mL)。
将合并的EtOAc萃取液用水洗涤两次(每次~75mL),然后用盐水(50mL)洗涤,用Na2SO4干燥,过滤并减压浓缩,得到6.07g的(90%)呈棕褐色油状物的所需产物2-(2-(2-(2-硝基苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-醇。LC/MS:基本上为单峰(M+Na=294.1;M+H=272.1处有次峰);
TLC:1:1EtOAc:己烷Rf=0.2,均匀。继续使用分离的材料进行后续步骤,无需另外的操作。
实施例1B:2-(2-(2-(2-氨基苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-醇:
IM1B:2-(2-(2-(2-氨基苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-醇
在室温下将2-(2-(2-(2-(2-硝基苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-醇(814mg,
3mmol)的乙醇(30mL)溶液加入Parr瓶中的PtO2(100mg,0.45mmol),并且在38psi的氢气下放置在Parr装置上。3小时后用硅藻土仔细过滤反应混合物,然后减压浓缩滤液得到720mg(99%)淡紫色有色油状物2-(2-(2-(2-氨基苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙1-醇。TLC:100%EtOAc Rf=0.4,均匀(原料2-(2-(2-(2-硝基苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-醇Rf=0.45;已经共点确认),并且产物一接触板即变色;LC/MS:~95%(溶于EtOH中)(M+H=242.2,与所需产物一致)。将该分离的2-(2-(2-(2-(2-氨基苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-醇用于后续步骤而无需另外的操作。
实施例1C:甲磺酸2-{2-[2-(2-硝基-苯氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙酯
IM1C:甲磺酸2-{2-[2-(2-硝基-苯氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙酯
在30秒内滴加甲磺酰氯(1.11mL,14.4mmol)来处理2-(2-(2-(2-(2-硝基苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-醇(3.26g,12mmol)和三乙胺(2.51mL,18mmol)的0℃CH2Cl2(80mL)溶液。1小时后,向该0℃溶液中加入1N HCl(30mL),然后再加入20mLCH2Cl2。分离层后,将水相用另外20mL CH2Cl2洗涤,合并有机相,用MgSO4干燥,过滤并减压浓缩得到4.21g(TW 4.19g)的呈黄色油状物的所需甲磺酸2-{2-[2-(2-硝基-苯氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙酯。TLC:1:
1EtOAc:己烷Rf=0.35,均匀(SM:Rf=0.2);LC/MS:纯度>95%的一个主峰(M+23=372.0,与所需的甲磺酸化中间体一致,其用于后续步骤而无需另外的操作。
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