用于调节CFTR的化合物、组合物和方法
阅读：1058发布：2021-02-01
专利汇可以提供用于调节CFTR的化合物、组合物和方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本公开涉及调节例如解决CFTR活性的细胞处理中的潜在 缺陷 的所公开化合物。，下面是用于调节CFTR的化合物、组合物和方法专利的具体信息内容。
1.一种由式I表示的化合物：
或其药学上可接受的盐、前药或立体异构体，其中：
A是具有1个、2个或3个杂原子的8元至10元二环杂芳基，每个杂原子选自由O、N和S组成的群组；其中所述二环杂芳基可以任选地被一个、两个或三个取代基取代，每个取代基独立地选自RA1；
X1选自由N和C(RX1)组成的群组；
X2选自由N和C(RX2)组成的群组；
X3选自由N和C(RX3)组成的群组；
其中X1、X2或X3中仅一个可以是N；
R1选自由氢、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)-C(O)OH、-P(O)(OH)2、C1-6烷基以及具有一个、两个、三个或四个杂原子的5元至6元单环杂芳基组成的群组，每个杂原子选自由O、N和S组成的群组；其中C1-6烷基可以任选地被一个、两个或三个取代基取代，每个取代基独立地选自由卤素、羟基、C(O)OH、-P(O)(OH)2和-C(O)OC1-6烷基组成的群组；并且其中所述杂芳基可以任选地被一个或两个取代基取代，每个取代基独立地选自由卤素、羟基和C1-4烷基组成的群组；
R2选自由氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C3-6环烷基组成的群组；其中C1-6烷基、C1-6烷氧基和C3-6环烷基可以任选地被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地选自由卤素、羟基和苯基组成的群组；并且其中苯基可以任选地被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地选自Rp；
R3选自由以下组成的群组：氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为0、1或2)、-NRa-C1-6烷基、C3-6环烷氧基、-S(O)w-C3-6环烷基(其中w为0、1或2)、-NRa-C3-6环烷基、-O-苯基、-S(O)w-苯基(其中w为0、1或2)、-NRa-苯基、C8-12苯并环烷氧基、-NRaRb、-OC(O)NRa-苯基、-NRa-C(O)-O-苯基、-NRa-C(O)-C1-6烷基-苯基、-C1-6烷基-NRa-苯基、-NRa-C1-6烷基-苯基、以及具有一个或两个杂原子的4元至10元单环、桥联二环、或螺环杂环氧基、杂环基-NRa-或杂环基-S(O)w-部分(其中w为0、1或2)，每个杂原子独立地选自由O、N和S组成的群组；其中如果所述杂环氧基、杂环基-NRa-或杂环基-S(O)w-环包含-NH部分，那么所述氮可以任选地被选自由C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-O-C1-6烷基和-S(O)w-C1-3烷基(其中w为a
0、1或2)组成的群组的取代基取代；并且其中所述杂环氧基、杂环基-NR-和杂环基-S(O)w可以任选地被一个、两个、三个或四个取代基取代，每个取代基独立地选自Rff；并且其中-O-苯基、-S(O)w-苯基、-NRa-苯基、-OC(O)NRa-苯基、-NRa-C(O)-O-苯基、-NRa-C(O)-C1-6烷基-苯基、-C1-6烷基-NRa-苯基和-NRa-C1-6烷基-苯基的所述苯基部分可以任选地被一个、两个或三个取代基取代，每个取代基独立地选自Rp；并且其中C1-6烷氧基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为
0、1或2)、-NRa-C1-6烷基、C3-6环烷氧基、-S(O)w-C3-6环烷基(其中w为0、1或2)和-NRa-C3-6环烷基可以任选地被一个、两个或三个取代基取代，每个取代基独立地选自Rgg；
Rff每次出现时独立地选自由卤素、羟基、-NRaRb、氧代基、C1-6烷基和C1-6烷氧基组成的群组；
Rgg每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、羟基、-NRaRb、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基(任选地被独立地选自由卤素、羟基、C1-3烷基和C1-3烷氧基(任选地被一个、两个或三个氟原子取代)组成的群组的一个、两个或三个取代基取代)、苯基、具有各自独立地选自由O、N和S组成的群组的一个、两个或三个杂原子的5元至6元单环杂芳基或8元至10元二环杂芳基、以及具有各自独立地选自由O、N和S组成的群组的一个或两个杂原子的4元至10元单环杂环、桥联的二环杂环或螺环杂环；其中如果所述杂环包含-NH部分，那么所述氮可以任选地被选自由C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-O-C1-6烷基和-S(O)w-C1-3烷基(其中w为
0、1或2)组成的群组的取代基取代；并且其中苯基可以任选地被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地选自Rhh；并且其中所述4元至10元单环杂环、桥联二环杂环或螺环杂环可以ii
任选地被一个、两个、三个或四个取代基取代，每个取代基独立地选自R ；
Rhh每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、S(O)w-C1-3烷基、-S(O)w-NRaRb、-NRa-S(O)w-C1-3烷基(其中w为0、1或2)、具有各自独立地选自由O、N和S组成的群组的一个、两个或三个杂原子的5元至6元单环杂芳基、以及具有各自独立地选自由O、N和S组成的群组的一个或两个杂原子的4元至7元杂环；其中C1-6烷氧基和S(O)w-C1-3烷基可以任选地被一个、两个或三个卤素取代；
Rii每次出现时独立地选自由卤素、羟基、-NRaRb、氧代基、C1-6烷基和C1-6烷氧基组成的群组；
RA1每次出现时独立地选自由以下组成的群组：氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-C6环烷基、苯基、-NRaRb、-O-C(O)-NRa-苯基、-NRa-C(O)-苯基、以及-NRa-C1-4烷基-苯基；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基和苯基可以任选地被选自由卤素、羟基、苯基和-NRaRb组成的群组的一个或多个取代基取代；
RX1选自由氢、-C(O)OH和C1-6烷基组成的群组；其中C1-6烷基可以任选地被一个、两个或三个卤素取代；
RX2选自由氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和-C1-6烷氧基-苯基组成的群组；其中苯基可以任选地被选自Rp的一个或多个取代基取代；
RX3选自由氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C1-6烷氧基-苯基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基和苯基组成的群组；其中C1-6烷基和C1-6烷氧基可以任选地被选自由羟基和卤素组成的群组的一个、两个或三个取代基取代；并且其中苯基可以任选地被选自Rp的一个或多个取代基取代；
Ra和Rb各自独立地选自由氢、C1-6烷基、苯基、-C(O)-苯基和-C(O)-C1-6烷基组成的群组；
或者
Ra和Rb与其所附接的氮结合在一起形成杂环；且
Rp每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、苯基、C3-6环烷氧基、-S(O)w-C1-3烷基(其中w为0、1或2)、-S(O)w-NRaRb、以及-a b
NRR。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中A选自由以下组成的群组：
其中：
X4每次出现时独立地选自由O、S和N(R4)组成的群组；
X5选自由N和C(RX5)组成的群组；
A1
R 每次出现时独立地选自由以下组成的群组：氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、苯基、-NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRa-C(O)-苯基、以及-O-C(O)-NRa-苯基；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、-OC(O)NRaRb、-NRa-C(O)-苯基和-O-C(O)-NRa-苯基可以任选地被选自由卤素、羟基、苯基和NRaRb组成的群组的一个或多个取代基取代；
RA2选自由氢和C1-6烷基组成的群组；
RA3和RA4各自独立地选自由氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和NRaRb组成的群组；其中C1-6烷基和C1-6烷氧基可以任选地被选自由卤素、羟基、苯基和NRaRb组成的群组的一个或多个取代基取代；
R4选自由氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基、杂环、C1-6烷基-S(O)2-和苯基-S(O)2-组成的群组；其中C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基和杂环可以任选地被选自由卤素、羟基、苯基和NRaRb组成的群组的一个或多个取代基取代；
并且RX5选自由氢、卤素和C1-6烷基组成的群组。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1是-C(O)OH。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1选自由以下组成的群组：
其中X独立地选自由O和S组成的群组；R″是氢或C1-4烷基；并且每个R66和R77独立地选自由氢、卤素、羟基和C1-4烷基组成的群组。
1
5.根据权利要求4所述的化合物，其中R选自由以下组成的群组：
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R2选自由氢、C1-6烷基、C1-6环烷基和卤素组成的群组。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R2是甲基或乙基。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R3是C3-6环烷氧基；其中C3-6环烷氧基可以任选地被选自Rgg的一个或两个取代基取代。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中Rgg选自由以下组成的群组：C1-6烷基、
其中R11、R22、R33和R44每次出现时
独立地选自由氢和C1-6烷基组成的群组。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中Rgg是
3
11.根据权利要求1至7中任一项所述的混合物，其中R是C1-6烷氧基，其中C1-6烷氧基可以任选地被选自Rgg的一个、两个或三个取代基取代。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中Rgg选自由以下组成的群组：卤素、羟基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基(任选地被独立地选自由羟基、C1-3烷基和C1-3烷氧基组成的群组的一个或两个取代基取代)、苯基、
其中R11、R22、R33和R44每次出
N
现时独立地选自由氢、羟基、C1-6烷基、C1-3烷氧基和氧代基组成的群组；并且其中R选自由氢和-S(O)2-C1-3烷基组成的群组；并且其中苯基可以任选地被选自Rhh的一个或两个取代基取代。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中Rgg选自由以下组成的群组：
14.根据权利要求12所述的化合物，其中Rhh选自由以下组成的群组：卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、氰基、-S(O)w-C1-3烷基(其中w为0、1或2)、-S(O)w-NRaRb、-NRa-S(O)w-C1-3烷基、其中Ra是氢或甲基；并且其中C1-3烷氧基和S(O)w-C1-3烷基可
以任选地被一个、两个或三个氟原子取代。
15.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R3是单环杂环氧基、螺环杂环氧基或桥联二环杂环氧基。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中R3选自由以下组成的群组：
11 22 33 44
其中R 、R 、R 和R 每次出现时独立地选自由氢、羟基、C1-6烷基、C1-3烷氧基和氧代基组成的群组；并且其中RN选自由氢和-S(O)2-C1-3烷基组成的群组。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中R3选自由以下组成的群组：
18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中X1是C(RX1)，X2是C(RX2)，并且X3是CX3
(R )。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中A选自由以下组成的群组：
20.根据权利要求19所述的化合物，其中A选自由以下组成的群组：
21.根据权利要求1所述的化合物，由下式表示：
其中
X是O或S；
RA1选自由氢和C1-6烷基组成的群组；
R1选自由-C(O)OH和5元至6元单环杂芳基组成的群组，所述5元至6元单环杂芳基具有一个、两个、三个或四个杂原子，每个杂原子选自由O、N和S组成的群组；其中所述杂芳基可以任选地被一个或两个取代基取代，每个取代基独立地选自由卤素、羟基和C1-4烷基组成的群组；
R2选自由氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C3-6环烷基组成的群组；
Y是O或S(O)w(其中w为0、1或2)；
R25和R26各自独立地选自由氢和C1-6烷基组成的群组；
p为0或1；并且
B是具有一个或两个杂原子的4元至10元单环杂环、桥联二环杂环或螺环杂环，每个杂原子独立地选自由O、N和S组成的群组；其中如果所述杂环包含-NH部分，那么所述氮可以任选地被选自由C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-O-C1-6烷基和-S(O)w-C1-3烷基(其中w为0、1或2)组成的群组的取代基取代；并且其中所述杂环可以任选地被一个、两个、三个或四个取代基取代，每个取代基独立地选自由羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和氧代基组成的群组。
22.根据权利要求21所述的化合物，其中X是O。
23.根据权利要求21或22所述的化合物，其中RA1是甲基。
24.根据权利要求21至23中任一项所述的化合物，其中R1是-C(O)OH。
25.根据权利要求21至24中任一项所述的化合物，其中p为1。
26.根据权利要求21至25中任一项所述的化合物，由下式表示：
27.根据权利要求21至26中任一项所述的化合物，其中Y是O。
28.根据权利要求15至27中任一项所述的化合物，其中R2是C1-6烷基。
29.一种由式II、III、IV或V表示的化合物：
和其药学上可接受的盐，其中：
X1选自由N和C(RX1)组成的群组；
X2选自由N和C(RX2)组成的群组；
X3选自由N和C(RX3)组成的群组；
1 2 3
其中X、X或X中仅一个可以是N；
R2选自由氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C3-6环烷基组成的群组；其中C1-6烷基、C1-6烷氧基和C3-6环烷基可以任选地被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地选自由卤素、羟基和苯基组成的群组；并且其中苯基可以任选地被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地选自Rp；
R3选自由以下组成的群组：氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为0、1或2)、-NRa-C1-6烷基、C3-6环烷氧基、-S(O)w-C3-6环烷基(其中w为0、1或2)、-NRa-C3-6环烷基、-O-苯基、-S(O)w-苯基(其中w为0、1或2)、-NRa-苯基、C8-12苯并环烷氧基、-NRaRb、-OC(O)NRa-苯基、-NRa-C(O)-O-苯基、-NRa-C(O)-C1-6烷基-苯基、-C1-6烷基-NRa-苯基、-NRa-C1-6烷基-苯基、以及具有一个或两个杂原子的4元至10元单环、桥联二环、或螺环杂环氧基、杂环基-NRa-或杂环基-S(O)w-部分(其中w为0、1或2)，每个杂原子独立地选自由O、N和S组成的群组；其中如果所述杂环氧基、杂环基-NRa-或杂环基-S(O)w-环包含-NH部分，那么所述氮可以任选地被选自由C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-O-C1-6烷基和-S(O)w-C1-3烷基(其中w为
0、1或2)组成的群组的取代基取代；并且其中所述杂环氧基、杂环基-NRa-和杂环基-S(O)w可以任选地被一个、两个、三个或四个取代基取代，每个取代基独立地选自Rff；并且其中-O-苯基、-S(O)w-苯基、-NRa-苯基、-OC(O)NRa-苯基、-NRa-C(O)-O-苯基、-NRa-C(O)-C1-6烷基-苯基、-C1-6烷基-NRa-苯基和-NRa-C1-6烷基-苯基的所述苯基部分可以任选地被一个、两个或三p
个取代基取代，每个取代基独立地选自R ；并且其中C1-6烷氧基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为
0、1或2)、-NRa-C1-6烷基、C3-6环烷氧基、-S(O)w-C3-6环烷基(其中w为0、1或2)和-NRa-C3-6环烷基可以任选地被一个、两个或三个取代基取代，每个取代基独立地选自Rgg；
Rff每次出现时独立地选自由卤素、羟基、-NRaRb、氧代基、C1-6烷基和C1-6烷氧基组成的群组；
Rgg每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、羟基、-NRaRb、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基(任选地被独立地选自由卤素、羟基、C1-3烷基和C1-3烷氧基(任选地被一个、两个或三个氟原子取代)组成的群组的一个、两个或三个取代基取代)、苯基、具有各自独立地选自由O、N和S组成的群组的一个、两个或三个杂原子的5元至6元单环杂芳基或8元至10元二环杂芳基、以及具有各自独立地选自由O、N和S组成的群组的一个或两个杂原子的4元至10元单环杂环、桥联二环杂环或螺环杂环；其中如果所述杂环包含-NH部分，那么所述氮可以任选地被选自由C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-O-C1-6烷基和-S(O)w-C1-3烷基(其中w为0、
1或2)组成的群组的取代基取代；并且其中苯基可以任选地被一个或多个取代基取代，每个hh
取代基独立地选自R ；并且其中所述4元至10元单环杂环、桥联的二环杂环、或螺环杂环可以任选地被一个、两个、三个或四个取代基取代，每个取代基独立地选自Rii；
Rhh每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、S(O)w-C1-3烷基、-S(O)w-NRaRb、-NRa-S(O)w-C1-3烷基(其中w为0、1或2)、具有各自独立地选自由O、N和S组成的群组的一个、两个或三个杂原子的5元至6元单环杂芳基、以及具有各自独立地选自由O、N和S组成的群组的一个或两个杂原子的4元至7元杂环；其中C1-6烷氧基和S(O)w-C1-3烷基可以任选地被一个、两个或三个卤素取代；
Rii每次出现时独立地选自由卤素、羟基、-NRaRb、氧代基、C1-6烷基和C1-6烷氧基组成的群组；
RA1每次出现时独立地选自由以下组成的群组：氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、苯基、-NRaRb、-O-C(O)-NRa-苯基、-NRa-C(O)-苯基、以及-NRa-C1-4烷基-苯基；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基和苯基可以任选地被选自由卤素、羟基、苯基和-NRaRb组成的群组的一个或多个取代基取代；
RX1选自由氢、-C(O)OH和C1-6烷基组成的群组；其中C1-6烷基可以任选地被一个、两个或三个卤素取代；
RX2选自由氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和-C1-6烷氧基-苯基组成的群组；其中苯基可以任选地被选自Rp的一个或多个取代基取代；
RX3选自由氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C1-6烷氧基-苯基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基和苯基组成的群组；其中C1-6烷基和C1-6烷氧基可以任选地被选自由羟基和卤素组成的群组的一个、两个或三个取代基取代；并且其中苯基可以任选地被选自Rp的一个或多个取代基取代；
Ra和Rb各自独立地选自由氢、C1-6烷基、苯基、-C(O)-苯基和-C(O)-C1-6烷基组成的群组；
或者
Ra和Rb与其所附接的氮结合在一起形成杂环；并且
Rp每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、a b
C1-6烷氧基、苯基、C3-6环烷氧基、-S(O)w-C1-3烷基(其中w为0、1或2)、-S(O)w-NR R 、以及-NRaRb。
30.根据权利要求29所述的化合物，其中R2选自由氢、C1-6烷基、C1-6环烷基和卤素组成的群组。
2
31.根据权利要求15所述的化合物，其中R是甲基或乙基。
32.根据权利要求29至31中任一项所述的化合物，其中R3是C3-6环烷氧基；其中C3-6环烷氧基可以任选地被选自Rgg的一个或两个取代基取代。
33.根据权利要求32所述的化合物，其中Rgg选自由以下组成的群组：C1-6烷基、
其中R11、R22、R33和R44每次出
现时独立地选自由氢和C1-6烷基组成的群组。
34.根据权利要求33所述的化合物，其中Rgg是
35.根据权利要求29至31中任一项所述的化合物，其中R3是C1-6烷氧基，其中C1-6烷氧基可以任选地被选自Rgg的一个、两个或三个取代基取代。
36.根据权利要求35所述的化合物，其中Rgg选自由以下组成的群组：卤素、羟基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基(任选地被独立地选自由羟基、C1-3烷基和C1-3烷氧基组成的群组的一个或两个取代基取代)、苯基、
其中R11、R22、R33和R44每次出
现时独立地选自由氢、羟基、C1-6烷基、C1-3烷氧基和氧代基组成的群组；并且其中RN选自由氢和-S(O)2-C1-3烷基组成的群组；并且其中苯基可以任选地被选自Rhh的一个或两个取代基取代。
37.根据权利要求36所述的化合物，其中Rgg选自由以下组成的群组：
38.根据权利要求36所述的化合物，其中Rhh选自由以下组成的群组：卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、氰基、-S(O)w-C1-3烷基(其中w为0、1或2)、-S(O)w-NRaRb、-NRa-S(O)w-C1-3烷基、其中Ra是氢或甲基；并且其中C1-3烷氧基和S(O)w-C1-3烷基可
以任选地被一个、两个或三个氟原子取代。
39.根据权利要求29至31中任一项所述的化合物，其中R3是单环杂环氧基、螺环杂环氧基或桥联二环杂环氧基。
3
40.根据权利要求39所述的化合物，其中R 选自由以下组成的群组：
其中R11、R22、R33和R44每次出现时独立地选自由氢、羟基、C1-6烷基、C1-3烷氧基和氧代基组成的群组；并且其中RN选自由氢和-S(O)2-C1-3烷基组成的群组。
41.根据权利要求40所述的化合物，其中R3选自由以下组成的群组：
42.一种化合物，选自由以下组成的群组：
和其药学上可接受的盐或立体异构体。
43.一种药物组合物，包括根据权利要求1至42中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
44.根据权利要求43所述的药物组合物，其中所述组合物进一步包括至少一种附加的CFTR调节剂。
45.根据权利要求44所述的药物组合物，其中所述组合物进一步包括两种、三种、四种或更多种附加的CFTR调节剂。
46.一种增强有需要的个体的囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)活性的方法，包括给予所述个体有效量的根据权利要求1至42中任一项所述的化合物。
47.根据权利要求46所述的方法，其中突变CFTR的细胞处理经增强。
48.根据权利要求47所述的方法，其中所述突变CFTR选自由以下组成的群组：ΔF508、S549N、G542X、G551D、R117H、N1303K、W1282X、R553X、621+1G＞T、1717-1G＞A、3849+10kbC＞T、2789+5G＞A、3120+1G＞A、I507del、R1162X、1898+1G＞A、3659delC、G85E、D1152H、R560T、R347P、2184insA、A455E、R334W、Q493X、以及2184delA CFTR。
49.根据权利要求48所述的方法，其中ΔF508 CFTR活性经增强。
50.根据权利要求46至49中任一项所述的方法，其中所述个体罹患与降低的CFTR活性相关联的疾病。
51.根据权利要求50所述的方法，其中所述疾病选自由以下组成的群组：囊性纤维化、先天性双侧输精管缺失(CBAVD)、急性、复发性或慢性胰脏炎、散播性支气管扩张、哮喘、过敏性肺曲霉病、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性鼻窦炎、干眼症、蛋白C缺乏症、A-β-脂蛋白血症、溶酶体贮积症、1型乳糜微粒血症、轻度肺病、脂质处理缺陷、1型遗传性血管性水肿、凝血纤溶、遗传性血色沉着病、与CFTR有关的代谢综合症、慢性支气管炎、便秘、胰功能不全、遗传性肺气肿、舍格伦综合症(Sjogren′s syndrome)、家族性高胆固醇血症、I-细胞疾病/伪贺勒氏症(pseudo-Hurler)、粘多糖贮积症、山霍夫/泰伊-萨克斯二氏病(Sandhof/Tay-Sachs)、克里格勒-纳贾尔II型(Crigler-Najjar type II)、多内分泌腺病/高胰岛素症、糖尿病、拉伦侏儒症(Laron dwarfism)、髓过氧化物酶缺乏症、原发性甲状旁腺功能减退、黑素瘤、1型糖基化病CDG、先天性甲状腺机能亢进、成骨不全症、遗传性低纤维蛋白原血症、ACT缺乏症、尿崩症(DI)、神经生理性DI、肾原性DI、腓骨肌萎缩症综合症、佩梅病(Perlizaeus-Merzbacher disease)、阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease)、帕金森氏病(Parkinson′s disease)、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、进行性核上性麻痹、皮克氏病(Pick′s disease)、亨廷顿氏病(Huntington′s disease)、I型脊髓小脑性共济失调、脊髓延髓肌肉萎缩症、齿状核红核苍白球肌萎缩症、肌强直性营养不良、遗传性克雅二氏症(hereditary Creutzfeldt-Jakob disease)(由朊蛋白处理缺陷所致)、法布里氏症(Fabry disease)、以及施-谢二氏综合症(Straussler-Scheinker syndrome)。
52.根据权利要求51所述的方法，其中所述疾病为囊性纤维化。
53.根据权利要求46至52中任一项所述的方法，其中所述个体为人类患者。
54.根据权利要求46至53中任一项所述的方法，进一步包括给予至少一种或两种附加的CFTR调节剂。
55.根据权利要求54所述的方法，其中给予一种、两种、三种或四种或更多种附加的CFTR调节剂。
56.根据权利要求54或55中任一项所述的方法，其中至少一种CFTR调节剂是附加的CFTR中和剂或增效剂。
57.根据权利要求56所述的方法，其中至少一种CFTR中和剂或增效剂独立地选自由以下组成的群组：VX-152、VX-440、VX-770(依伐卡托(ivacaftor))、VX-809(鲁马卡托(lumacaftor))(3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸、VX-661((R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷-1-甲酰胺)、VX-983、QBW251、GLPG2222、GLPG2851、GLPG2665、GLPG2737、FDL169、GLPG2451、GLPG1837、以及染料木黄酮。
58.根据权利要求57所述的方法，其中所述CFTR中和剂选自由VX-809、VX-661、VX-152、VX-440、GLPG2222和VX-983组成的群组并且所述CFTR增效剂选自由GLPG2451、GLPG1837、依伐卡托和染料木黄酮组成的群组。
59.一种治疗有需要的患者的囊性纤维化的方法，包括给予有效量的根据权利要求1至
42中任一项所述的化合物。
用于调节CFTR的化合物、组合物和方法
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求于2015年10月6日提交的美国临时申请序列号62/237,887、于2016年1月12日提交的美国临时申请序列号62/277,600以及于2016年4月7日提交的美国临时申请
序列号62/319,433的权益和优先权，所述美国临时申请各自的内容通过引用的方式以其全
文结合在此。
序列号62/319,433的权益和优先权，所述美国临时申请各自的内容通过引用的方式以其全
文结合在此。
背景技术
[0003] 细胞一般利用通路的传感物和网状物来维持蛋白质合成、折叠、运输、聚集和降解之间的平衡(被称为蛋白质内环境稳定)(Sitia等人，Nature(《自然》)426：891-894，2003；Ron等人，Nat Rev Mol Cell Biol《( 分子细胞生物学自然综述》)8：519-529，2007)。蛋白质内环境稳定或蛋白质内稳态的细胞维持是指控制组成蛋白质组的单独蛋白质的构造、结合
相互作用、位置和浓度。体内蛋白质折叠通过折叠的多肽链与大分子细胞组分之间的相互
作用来完成，所述大分子细胞组分包括使聚集最小化的多个类别的分子伴侣和折叠酶
(Wiseman等人，Cell(《细胞》)131：809-821，2007)。给定的蛋白质是否在某个细胞类型中折叠取决于分子伴侣、折叠酶、代谢物等的分布、浓度和亚细胞定位(Wiseman等人)。囊性纤维症和蛋白质错误折叠的其它弊病由于蛋白质内环境稳定(蛋白质内稳态)环境的能力的不
平衡而出现，以应对对正常生理至关重要的错误折叠的且突变的蛋白质的降低的高能稳定
性(Balch等人，Science(《科学》)319，916-9(2008)；Powers等人，Annu Rev Biochem(《生物化学年鉴》)78，959-91(2009)；Hutt等人，FEBS Lett(《FEBS Lett期刊》)583，2639-46(2009))。
相互作用、位置和浓度。体内蛋白质折叠通过折叠的多肽链与大分子细胞组分之间的相互
作用来完成，所述大分子细胞组分包括使聚集最小化的多个类别的分子伴侣和折叠酶
(Wiseman等人，Cell(《细胞》)131：809-821，2007)。给定的蛋白质是否在某个细胞类型中折叠取决于分子伴侣、折叠酶、代谢物等的分布、浓度和亚细胞定位(Wiseman等人)。囊性纤维症和蛋白质错误折叠的其它弊病由于蛋白质内环境稳定(蛋白质内稳态)环境的能力的不
平衡而出现，以应对对正常生理至关重要的错误折叠的且突变的蛋白质的降低的高能稳定
性(Balch等人，Science(《科学》)319，916-9(2008)；Powers等人，Annu Rev Biochem(《生物化学年鉴》)78，959-91(2009)；Hutt等人，FEBS Lett(《FEBS Lett期刊》)583，2639-46(2009))。
[0004] 囊性纤维症(CF)是由对多膜跨越上皮氯通道进行编码的囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)基因的突变引起的(Riordan等人，Annu Rev Biochem 77，701-26(2008))。大约百分之九十的患者缺失至少一个等位基因上的苯基丙氨酸(Phe)508(ΔF508)。此突变导
致蛋白质折叠的能量遭到破坏，从而导致内质网(ER)中的CFTR发生降解。因此，ΔF508突变与有缺陷的折叠和运输以及突变的CFTR蛋白质的增强的降解相关联(Qu等人，JBiol Chem
(《生物化学期刊》)272，15739-44(1997))。质膜处的官能性CFTR通道的损耗瓦解了离子内环境稳定(Cl-，Na+，HCO3-)和气道表面水合作用，导致了降低的肺部官能(Riordan等人)。减小的周边纤毛液体体积和增大的黏液黏度阻碍了黏膜纤毛空隙，导致了慢性感染和发炎
(CF疾病的表型特征)(Boucher，JIntern Med(《内科医学期刊》)261，5-16(2007))。除呼吸功能障碍之外，ΔF508 CFTR还影响了附加器官(胰腺、肠、胆囊)的正常功能，从而表明功能的丧失影响了需要校正的多个下游通路。
致蛋白质折叠的能量遭到破坏，从而导致内质网(ER)中的CFTR发生降解。因此，ΔF508突变与有缺陷的折叠和运输以及突变的CFTR蛋白质的增强的降解相关联(Qu等人，JBiol Chem
(《生物化学期刊》)272，15739-44(1997))。质膜处的官能性CFTR通道的损耗瓦解了离子内环境稳定(Cl-，Na+，HCO3-)和气道表面水合作用，导致了降低的肺部官能(Riordan等人)。减小的周边纤毛液体体积和增大的黏液黏度阻碍了黏膜纤毛空隙，导致了慢性感染和发炎
(CF疾病的表型特征)(Boucher，JIntern Med(《内科医学期刊》)261，5-16(2007))。除呼吸功能障碍之外，ΔF508 CFTR还影响了附加器官(胰腺、肠、胆囊)的正常功能，从而表明功能的丧失影响了需要校正的多个下游通路。
[0005] 除囊性纤维化之外，CFTR基因的突变和/或CFTR通道的活性也已牵涉在其它条件下，包括例如先天性双侧输精管双边缺失(CBAVD)、急性、复发性或慢性胰脏炎、散播性支气管扩张、哮喘、过敏性肺曲霉病、与吸烟有关的肺部疾病(如慢性阻塞性肺病(COPD))、干眼症、舍格伦综合症以及慢性鼻窦炎(Sloane等人(2012)，PLoS ONE(《PLoS ONE期刊》)7(6)：
e39809.doi：10.1371/journal.pone.0039809；Bombieri等人(2011)，J Cyst Fibros(《囊性纤维化期刊》)2011年6月；10Suppl 2：S86-102；(Albert等人(2008)，Clinical
Respiratory Medicine(《临床呼吸医学》)第三版，Mosby有限公司；Levin等人(2005)，
Invest Ophthalmol Vis Sci.(《眼科研究与视力学》)，46(4)：1428-34；Froussard(2007)，Pancreas(《胰腺》)35(1)：94-5)。
e39809.doi：10.1371/journal.pone.0039809；Bombieri等人(2011)，J Cyst Fibros(《囊性纤维化期刊》)2011年6月；10Suppl 2：S86-102；(Albert等人(2008)，Clinical
Respiratory Medicine(《临床呼吸医学》)第三版，Mosby有限公司；Levin等人(2005)，
Invest Ophthalmol Vis Sci.(《眼科研究与视力学》)，46(4)：1428-34；Froussard(2007)，Pancreas(《胰腺》)35(1)：94-5)。
[0007] 本公开部分地涉及具有式I的化合物：
[0008]
[0009] 和其药学上可接受的盐，其中A、X1、X2、X3、R1、R2和R3如本文中所定义的。
[0010] 本文中还设想了包括公开的化合物(如具有公开的式(如式I)的那些化合物)和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。在某些实施例中，所述组合物可以包括至少一
种附加的CFTR调节剂，例如，可以包括一种、两种、三种、四种、五种或更多种附加的CFTR调节剂。
种附加的CFTR调节剂，例如，可以包括一种、两种、三种、四种、五种或更多种附加的CFTR调节剂。
[0011] 在某些实施例中，提供了一种方法，包括向罹患与降低的CFTR活性相关联的疾病(例如，囊性纤维化、先天性双侧输精管缺失(CBAVD)、急性、复发性或慢性胰脏炎、散播性支气管扩张、哮喘、过敏性肺曲霉病、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性鼻窦炎、干眼症、蛋白C缺乏症、A-β-脂蛋白血症、溶酶体贮积症、1型乳糜微粒血症、轻度肺病、脂质处理缺陷、1型遗传性血管性水肿、凝血纤溶、遗传性血色沉着病、与CFTR有关的代谢综合症、慢性支气管炎、便秘、胰功能不全、遗传性肺气肿、舍格伦综合症、家族性高胆固醇血症、I-细胞疾病/伪贺勒氏症(pseudo-Hurler)、粘多糖贮积症、山霍夫/泰伊-萨克斯二氏病、克里格勒-纳贾尔II
型、多内分泌腺病/高胰岛素症、糖尿病、拉伦侏儒症、髓过氧化物酶缺陷、原发性甲状旁腺功能减退、黑素瘤、1型糖基化病CDG、先天性甲状腺机能亢进、成骨不全症、遗传性低纤维蛋白原血症、ACT缺陷、尿崩症(DI)、神经生理性DI、肾原性DI、腓骨肌萎缩症综合症、佩梅病、阿尔茨海默病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、进行性核上性麻痹、皮克氏病、亨廷顿氏病、I型脊髓小脑性共济失调、脊髓延髓肌肉萎缩症、齿状核红核苍白球肌萎缩症、肌强直性营养不良、遗传性克雅二氏症(由朊蛋白处理缺陷所致)、法布里氏症、以及施-谢二氏综合症)的个体(例如，人类患者)给予公开的化合物。在某些实施例中，所述疾病为囊性纤维化。例如，本文中设想了一种用于治疗罹患囊性纤维化的患者的方法，包括给予所述患者有效量的公开的化合物。
型、多内分泌腺病/高胰岛素症、糖尿病、拉伦侏儒症、髓过氧化物酶缺陷、原发性甲状旁腺功能减退、黑素瘤、1型糖基化病CDG、先天性甲状腺机能亢进、成骨不全症、遗传性低纤维蛋白原血症、ACT缺陷、尿崩症(DI)、神经生理性DI、肾原性DI、腓骨肌萎缩症综合症、佩梅病、阿尔茨海默病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、进行性核上性麻痹、皮克氏病、亨廷顿氏病、I型脊髓小脑性共济失调、脊髓延髓肌肉萎缩症、齿状核红核苍白球肌萎缩症、肌强直性营养不良、遗传性克雅二氏症(由朊蛋白处理缺陷所致)、法布里氏症、以及施-谢二氏综合症)的个体(例如，人类患者)给予公开的化合物。在某些实施例中，所述疾病为囊性纤维化。例如，本文中设想了一种用于治疗罹患囊性纤维化的患者的方法，包括给予所述患者有效量的公开的化合物。
[0012] 在一些实施例中，本文中所描述的公开方法可以进一步包括给予至少一种附加的CFTR调节剂，例如，给予至少两种、三种、四种或五种附加的CFTR调节剂。在某些实施例中，至少一种CFTR调节剂为CFTR中和剂(例如，VX-809、VX-661和VX-983)或增效剂(例如，依伐卡托(ivacaftor)和染料木黄酮)。在某些实施例中，所述至少两种附加的治疗剂中的一种
为CFTR中和剂(例如，VX-809、VX-661和VX-983)并且另一种为CFTR增效剂(例如，依伐卡托和染料木黄酮)。
为CFTR中和剂(例如，VX-809、VX-661和VX-983)并且另一种为CFTR增效剂(例如，依伐卡托和染料木黄酮)。
具体实施方式
[0014] 如上文中所讨论的，本公开部分地涉及具有式I的本文中所描述的化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物、药物组合物、增大CFTR活性的方法以及治疗囊性纤维化的方法。
[0015] 例如，本文中提供了一种具有式I的化合物：
[0016]
[0017] 或其药学上可接受的盐、前药或立体异构体，其中：
[0018] A是具有1个、2个或3个杂原子的8元至10元二环杂芳基，每个杂原子选自由O、N和S组成的群组；其中所述二环杂芳基可以任选地被一个、两个或三个取代基取代，每个取代基独立地选自RA1；
[0019] X1选自由N和C(RX1)组成的群组；
[0020] X2选自由N和C(RX2)组成的群组；
[0021] X3选自由N和C(RX3)组成的群组；
[0022] 其中X1、X2或X3中仅一个可以是N；
[0023] R1选自由氢、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)-C(O)OH、-P(O)(OH)2、C1-6烷基以及具有一个、两个、三个或四个杂原子的5元至6元单环杂芳基组成的群组，每个杂原子选自由O、N和S组成的群组；其中C1-6烷基可以任选地被一个、两个或三个取代基取代，每个取代基独立地选自由卤素、羟基、C(O)OH、-P(O)(OH)2和-C(O)OC1-6烷基组成的群组；并且其中所述杂芳基可以任选地被一个或两个取代基取代，每个取代基独立地选自由卤素、羟基和C1-4烷基组成的群组；
[0024] R2选自由氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C3-6环烷基组成的群组；其中C1-6烷基、C1-6烷氧基和C3-6环烷基可以任选地被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地选自由卤素、羟基和苯基组成的群组；并且其中苯基可以任选地被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地选自Rp；
[0025] R3选自由以下组成的群组：氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(O)w-C1-6烷基a a(其中w为0、1或2)、-NR-C1-6烷基、C3-6环烷氧基、-S(O)w-C3-6环烷基(其中w为0、1或2)、-NR -C3-6环烷基、-O-苯基、-S(O)w-苯基(其中w为0、1或2)、-NRa-苯基、C8-12苯并环烷氧基、-NRaRb、-OC(O)NRa-苯基、-NRa-C(O)-O-苯基、-NRa-C(O)-C1-6烷基-苯基、-C1-6烷基-NRa-苯基、-NRa-C1-6烷基-苯基、以及具有一个或两个杂原子的4元至10元单环、桥联二环、或螺环a
杂环氧基、杂环基-NR-或杂环基-S(O)w-部分(其中w为0、1或2)，每个杂原子独立地选自由O、N和S组成的群组；其中如果所述杂环氧基、杂环基-NRa-或杂环基-S(O)w-环包含-NH部分，那么所述氮可以任选地被选自由C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-O-C1-6烷基和-S(O)w-C1-3烷基(其中w为0、1或2)组成的群组的取代基取代；并且其中所述杂环氧基、杂环基-NRa-和杂环基-S(O)w可以任选地被一个、两个、三个或四个取代基取代，每个取代基独立地选自
Rff；并且其中-O-苯基、-S(O)w-苯基、-NRa-苯基、-OC(O)NRa-苯基、-NRa-C(O)-O-苯基、-NRa-C(O)-C1-6烷基-苯基、-C1-6烷基-NRa-苯基和-NRa-C1-6烷基-苯基的所述苯基部分可以任选地被一个、两个或三个取代基取代，每个取代基独立地选自Rp；并且其中C1-6烷氧基、-S(O)w-a
C1-6烷基(其中w为0、1或2)、-NR-C1-6烷基、C3-6环烷氧基、-S(O)w-C3-6环烷基(其中w为0、1或
2)和-NRa-C3-6环烷基可以任选地被一个、两个或三个取代基取代，每个取代基独立地选自Rgg；
杂环氧基、杂环基-NR-或杂环基-S(O)w-部分(其中w为0、1或2)，每个杂原子独立地选自由O、N和S组成的群组；其中如果所述杂环氧基、杂环基-NRa-或杂环基-S(O)w-环包含-NH部分，那么所述氮可以任选地被选自由C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-O-C1-6烷基和-S(O)w-C1-3烷基(其中w为0、1或2)组成的群组的取代基取代；并且其中所述杂环氧基、杂环基-NRa-和杂环基-S(O)w可以任选地被一个、两个、三个或四个取代基取代，每个取代基独立地选自
Rff；并且其中-O-苯基、-S(O)w-苯基、-NRa-苯基、-OC(O)NRa-苯基、-NRa-C(O)-O-苯基、-NRa-C(O)-C1-6烷基-苯基、-C1-6烷基-NRa-苯基和-NRa-C1-6烷基-苯基的所述苯基部分可以任选地被一个、两个或三个取代基取代，每个取代基独立地选自Rp；并且其中C1-6烷氧基、-S(O)w-a
C1-6烷基(其中w为0、1或2)、-NR-C1-6烷基、C3-6环烷氧基、-S(O)w-C3-6环烷基(其中w为0、1或
2)和-NRa-C3-6环烷基可以任选地被一个、两个或三个取代基取代，每个取代基独立地选自Rgg；
[0026] Rff每次出现时独立地选自由卤素、羟基、-NRaRb、氧代基、C1-6烷基和C1-6烷氧基组成的群组；
[0027] Rgg每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、羟基、-NRaRb、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基(任选地被独立地选自由卤素、羟基、C1-3烷基和C1-3烷氧基(任选地被一个、两个或三个氟原子取代)组成的群组的一个、两个或三个取代基取代)、苯基、具有各自独立地选自由O、N和S组成的群组的一个、两个或三个杂原子的5元至6元单环杂芳基或8元至10元二环杂芳基、以及具有各自独立地选自由O、N和S组成的群组的一个或两个杂原子的4元
至10元单环杂环、桥联二环杂环或螺环杂环；其中如果所述杂环包含-NH部分，那么所述氮可以任选地被选自由C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-O-C1-6烷基和-S(O)w-C1-3烷基(其中w为0、1或2)组成的群组的取代基取代；并且其中苯基可以任选地被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地选自Rhh；并且其中所述4元至10元单环杂环、桥联二环杂环或螺环杂环可以任选地被一个、两个、三个或四个取代基取代，每个取代基独立地选自Rii；
至10元单环杂环、桥联二环杂环或螺环杂环；其中如果所述杂环包含-NH部分，那么所述氮可以任选地被选自由C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-O-C1-6烷基和-S(O)w-C1-3烷基(其中w为0、1或2)组成的群组的取代基取代；并且其中苯基可以任选地被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地选自Rhh；并且其中所述4元至10元单环杂环、桥联二环杂环或螺环杂环可以任选地被一个、两个、三个或四个取代基取代，每个取代基独立地选自Rii；
[0028] Rhh每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、S(O)w-C1-3烷基、-S(O)w-NRaRb、-NRa-S(O)w-C1-3烷基(其中w为0、1或2)、具有各自独立地选自由O、N和S组成的群组的一个、两个或三个杂原子的5元至6元单环杂芳基、以及具有各自独立地选自由O、N和S组成的群组的一个或两个杂原子的4元至7元杂环；其中C1-6烷氧基和S(O)w-C1-3烷基可以任选地被一个、两个或三个卤素取代；
[0029] Rii每次出现时独立地选自由卤素、羟基、-NRaRb、氧代基、C1-6烷基和C1-6烷氧基组成的群组；
[0030] RA1每次出现时独立地选自由以下组成的群组：氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-C6环烷基、苯基、-NRaRb、-O-C(O)-NRa-苯基、-NRa-C(O)-苯基、以及-NRa-C1-4烷基-苯基；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基和苯基可以任选地a b被选自由卤素、羟基、苯基和-NRR组成的群组的一个或多个取代基取代；
[0031] RX1选自由氢、-C(O)OH和C1-6烷基组成的群组；其中C1-6烷基可以任选地被一个、两个或三个卤素取代；
[0032] RX2选自由氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和-C1-6烷氧基-苯基组成的群组；其中苯基可以任选地被选自Rp的一个或多个取代基取代；
[0033] RX3选自由氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C1-6烷氧基-苯基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基和苯基组成的群组；其中C1-6烷基和C1-6烷氧基可以任选地被选自由羟基和卤素组成的群组的一个、两个或三个取代基取代；并且其中苯基可以任选地被选自Rp的一个或多个取代基取代；
[0034] Ra和Rb各自独立地选自由氢、C1-6烷基、苯基、-C(O)-苯基和-C(O)-C1-6烷基组成的群组；或者
[0035] Ra和Rb与其所附接的氮结合在一起形成杂环；并且
[0036] Rp每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、苯基、C3-6环烷氧基、-S(O)w-C1-3烷基(其中w为0、1或2)、-S(O)w-NRaRb、以及-a bNRR。
[0037] 在一些实施例中，A可以选自由以下组成的群组：
[0038]
[0039] 其中：
[0040] X4每次出现时可以独立地选自由O、S和N(R4)组成的群组；
[0041] X5可以选自由N和C(RX5)组成的群组；
[0042] RA1每次出现时独立地选自由以下组成的群组：氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、苯基、-NRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRa-C(O)-苯基、以及-O-C(O)-NRa-苯基；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、-OC(O)NRaRb、-NRa-C(O)-苯基以及-O-C(O)-NRa-苯基可以任选地被选自由卤素、羟基、苯基和NRaRb组成的群组的一个或多个取代基取代；
[0043] RA2可以选自由氢和C1-6烷基组成的群组；
[0044] RA3和RA4可以各自独立地选自由氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和NRaRb组成的群组；其中C1-6烷基和C1-6烷氧基可以任选地被选自由卤素、羟基、苯基和NRaRb组成的群组的一个或多个取代基取代；
[0045] R4可以选自由氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基、杂环、C1-6烷基-S(O)2-和苯基-S(O)2-组成的群组；其中C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基和杂环可以任选地被选自由卤素、羟基、苯基和NRaRb组成的群组的一个或多个取代基取代；
[0046] 并且RX5可以选自由氢、卤素和C1-6烷基组成的群组。
[0047] 在某些实施例中，R1可以是-C(O)OH。
[0048] 在某些实施例中，R1可以选自由以下组成的群组：
[0049]
[0050] 其中X选自由O和S组成的群组；R″是氢或C1-4烷基；并且每个R66和R77独立地选自由氢、卤素、羟基和C1-4烷基组成的群组。
[0051] 例如，R1可以选自由以下组成的群组：
[0052]
[0053] 在某些实施例中，R2可以选自由氢、C1-6烷基、C1-6环烷基和卤素组成的群组。例如，R2可以是甲基或乙基。
[0054] 在某些实施例中，R3是C3-6环烷氧基；其中C3-6环烷氧基可以任选地被选自Rgg的一个或两个取代基取代。例如，Rgg可以选自由以下组成的群组：C1-6烷基、
[0055] 其中R11、R22、R33和R44每次出现时独立地选自由氢和C1-6烷基组成的群组。
[0056] 例如，Rgg可以是
[0057] 在某些实施例中，R3可以是C1-6烷氧基，其中C1-6烷氧基可以任选地被选自Rgg的一个、两个或三个取代基取代。例如，Rgg可以选自由以下组成的群组：卤素、羟基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基(任选地被独立地选自由羟基、C1-3烷基和C1-3烷氧基组成的群组的一个或两个取代基取代)、苯基、其中R11、R22、R33和R44每次出
现时独立地选自由氢、羟基、C1-6烷基、C1-3烷氧基和氧代基组成的群组；并且其中RN选自由氢和-S(O)2-C1-3烷基组成的群组；并且其中苯基可以任选地被选自Rhh的一个或两个取代基取代。
现时独立地选自由氢、羟基、C1-6烷基、C1-3烷氧基和氧代基组成的群组；并且其中RN选自由氢和-S(O)2-C1-3烷基组成的群组；并且其中苯基可以任选地被选自Rhh的一个或两个取代基取代。
[0058] 例如，Rgg可以选自由以下组成的群组：
[0059]
[0060] 在某些实施例中，Rhh可以选自由以下组成的群组：卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、氰基、-S(O)w-C1-3烷基(其中w为0、1或2)、-S(O)w-NRaRb、-NRa-S(O)w-C1-3烷基、a
其中R是氢或甲基；并且其中C1-3烷氧基和S(O)w-C1-3烷基可以任选地
被一个、两个或三个氟原子取代。
其中R是氢或甲基；并且其中C1-3烷氧基和S(O)w-C1-3烷基可以任选地
被一个、两个或三个氟原子取代。
[0061] 在某些实施例中，R3可以是单环杂环氧基、螺环杂环氧基或桥联二环杂环氧基。
[0062] 例如，R3可以选自由以下组成的群组：其中R11、R22、R33和R44每次出
现时独立地选自由氢、羟基、C1-6烷基、C1-3烷氧基和氧代基组成的群组；并且其中RN选自由氢和-S(O)2-C1-3烷基组成的群组。
现时独立地选自由氢、羟基、C1-6烷基、C1-3烷氧基和氧代基组成的群组；并且其中RN选自由氢和-S(O)2-C1-3烷基组成的群组。
[0063] 例如，R3可以选自由以下组成的群组：
[0064]
[0065] 在某些实施例中，X1可以是C(RX1)，X2是C(RX2)，并且X3是C(RX3)。
[0066] 在实施例中，A可以选自由以下组成的群组：
[0067]
[0068] 例如，A可以选自由以下组成的群组：
[0069]
[0070] 在某些实施例中，所公开的具有式I的化合物可以由下式表示：
[0071] 其中
[0072] X是O或S；
[0073] RA1选自由氢和C1-6烷基组成的群组；
[0074] R1选自由-C(O)OH和5元至6元单环杂芳基组成的群组，所述5元至6元单环杂芳基具有一个、两个、三个或四个杂原子，每个杂原子选自由O、N和S组成的群组；其中所述杂芳基可以任选地被一个或两个取代基取代，每个取代基独立地选自由卤素、羟基和C1-4烷基组成的群组；
[0075] R2选自由氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C3-6环烷基组成的群组；
[0076] Y是O或S(O)w(其中w为0、1或2)；
[0077] R25和R26各自独立地选自由氢和C1-6烷基组成的群组；
[0078] p为0或1；并且
[0079] B是具有一个或两个杂原子的4元至10元单环杂环、桥联二环杂环或螺环杂环，每个杂原子独立地选自由O、N和S组成的群组；其中如果所述杂环包含-NH部分，那么所述氮可以任选地被选自由C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-O-C1-6烷基和-S(O)w-C1-3烷基(其中w为
0、1或2)组成的群组的取代基取代；并且其中所述杂环可以任选地被一个、两个、三个或四个取代基取代，每个取代基独立地选自由羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和氧代基组成的群组。
0、1或2)组成的群组的取代基取代；并且其中所述杂环可以任选地被一个、两个、三个或四个取代基取代，每个取代基独立地选自由羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和氧代基组成的群组。
[0080] 在某些实施例中，X可以是O。在某些其它实施例中，RA1可以是甲基。在进一步实施例中，R1可以是-C(O)OH。在进一步实施例中，p可以是1。
[0081] 例如，所公开的具有式I的化合物可以由下式表示：
[0082]
[0083] 在某些实施例中，Y可以是O。在某些其它实施例中，R2可以是C1-6烷基。
[0084] 例如，所公开的化合物可以由下式表示：
[0085] 其中
[0086] X是O或S；
[0087] RA1选自由氢和C1-6烷基组成的群组；
[0088] R1选自由-C(O)OH和5元至6元单环杂芳基组成的群组，所述5元至6元单环杂芳基具有一个、两个、三个或四个杂原子，每个杂原子选自由O、N和S组成的群组；其中所述杂芳基可以任选地被一个或两个取代基取代，每个取代基独立地选自由卤素、羟基和C1-4烷基组成的群组；
[0089] R2选自由氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C3-6环烷基组成的群组；
[0090] Y是O或S(O)w(其中w为0、1或2)；
[0091] R25和R26各自独立地选自由氢和C1-6烷基组成的群组；
[0092] p为0或1；并且
[0093] B是 其中R34、R35、R36和R37各自独立地选自由氢、羟基、甲基和甲氧基组成的群组，或者所采取的R36和R37一起形成氧代基部分。
[0094] 例如，本文中提供了由式II、III、IV或V表示的化合物：
[0095]
[0096] 和其药学上可接受的盐，其中：
[0097] X1选自由N和C(RX1)组成的群组；
[0098] X2选自由N和C(RX2)组成的群组；
[0099] X3选自由N和C(RX3)组成的群组；
[0100] 其中X1、X2或X3中仅一个可以是N；
[0101] R2选自由氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和C3-6环烷基组成的群组；其中C1-6烷基、C1-6烷氧基和C3-6环烷基可以任选地被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地选自由卤素、羟基和苯基组成的群组；并且其中苯基可以任选地被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地选自Rp；
[0102] R3选自由以下组成的群组：氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为0、1或2)、-NRa-C1-6烷基、C3-6环烷氧基、-S(O)w-C3-6环烷基(其中w为0、1或2)、-NRa-C3-6环烷基、-O-苯基、-S(O)w-苯基(其中w为0、1或2)、-NRa-苯基、C8-12苯并环烷氧基、-NRaRb、-OC(O)NRa苯基、-NRa-C(O)-O-苯基、-NRa-C(O)-C1-6烷基-苯基、-C1-6烷基-NRa苯基、-NRa-C1-6烷基-苯基、以及具有一个或两个杂原子的4元至10元单环、桥联二环、或螺环杂环氧基、杂环基-NRa-或杂环基-S(O)w-部分(其中w为0、1或2)，每个杂原子独立地选自由O、N和S组成的群组；其中如果所述杂环氧基、杂环基-NRa-或杂环基-S(O)w-环包含-NH部分，那么所述氮可以任选地被选自由C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-O-C1-6烷基和-S(O)w-C1-3烷基(其中w为0、1或2)组成的群组的取代基取代；并且其中所述杂环氧基、杂环基-NRa-和杂环基-S(O)w可以任选地被一个、两个、三个或四个取代基取代，每个取代基独立地选自Rff；并a a a a且其中-O-苯基、-S(O)w-苯基、-NR-苯基、-OC(O)NR -苯基、-NR-C(O)-O-苯基、-NR-C(O)-C1-6烷基-苯基、-C1-6烷基-NRa-苯基和-NRa-C1-6烷基-苯基的所述苯基部分可以任选地被一个、两个或三个取代基取代，每个取代基独立地选自Rp；并且其中C1-6烷氧基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为0、1或2)、-NRa-C1-6烷基、C3-6环烷氧基、-S(O)w-C3-6环烷基(其中w为0、1或2)和-a
NR-C3-6环烷基可以任选地被一个、两个或三个取代基取代，每个取代基独立地选自Rgg；
NR-C3-6环烷基可以任选地被一个、两个或三个取代基取代，每个取代基独立地选自Rgg；
[0103] Rff每次出现时独立地选自由卤素、羟基、-NRaRb、氧代基、C1-6烷基和C1-6烷氧基组成的群组；
[0104] Rgg每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、羟基、-NRaRb、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基(任选地被独立地选自由卤素、羟基、C1-3烷基和C1-3烷氧基(任选地被一个、两个或三个氟原子取代)组成的群组的一个、两个或三个取代基取代)、苯基、具有各自独立地选自由O、N和S组成的群组的一个、两个或三个杂原子的5元至6元单环杂芳基或8元至10元二环杂芳基、以及具有各自独立地选自由O、N和S组成的群组的一个或两个杂原子的4元
至10元单环杂环、桥联二环杂环或螺环杂环；其中如果所述杂环包含-NH部分，那么所述氮可以任选地被选自由C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-O-C1-6烷基和-S(O)w-C1-3烷基(其中w为0、1或2)组成的群组的取代基取代；并且其中苯基可以任选地被一个或多个取代基取代，hh
每个取代基独立地选自R ；并且其中所述4元至10元单环杂环、桥联二环杂环或螺环杂环可以任选地被一个、两个、三个或四个取代基取代，每个取代基独立地选自Rii；
至10元单环杂环、桥联二环杂环或螺环杂环；其中如果所述杂环包含-NH部分，那么所述氮可以任选地被选自由C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-O-C1-6烷基和-S(O)w-C1-3烷基(其中w为0、1或2)组成的群组的取代基取代；并且其中苯基可以任选地被一个或多个取代基取代，hh
每个取代基独立地选自R ；并且其中所述4元至10元单环杂环、桥联二环杂环或螺环杂环可以任选地被一个、两个、三个或四个取代基取代，每个取代基独立地选自Rii；
[0105] Rhh每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、S(O)w-C1-3烷基、-S(O)w-NRaRb、-NRa-S(O)w-C1-3烷基(其中w为0、1或2)、具有各自独立地选自由O、N和S组成的群组的一个、两个或三个杂原子的5元至6元单环杂芳基、以及具有各自独立地选自由O、N和S组成的群组的一个或两个杂原子的4元至7元杂环；其中C1-6烷氧基和S(O)w-C1-3烷基可以任选地被一个、两个或三个卤素取代；
[0106] Rii每次出现时独立地选自由卤素、羟基、-NRaRb、氧代基、C1-6烷基和C1-6烷氧基组成的群组；
[0107] RA1每次出现时独立地选自由以下组成的群组：氢、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、苯基、-NRaRb、-O-C(O)-NRa-苯基、-NRa-C(O)-苯基、以及-NRa-C1-4烷基-苯基；其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基和苯基可以任选地被选自由卤素、羟基、苯基和-NRaRb组成的群组的一个或多个取代基取代；
[0108] RX1选自由氢、-C(O)OH和C1-6烷基组成的群组；其中C1-6烷基可以任选地被一个、两个或三个卤素取代；
[0109] RX2选自由氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和-C1-6烷氧基-苯基组成的群组；其中苯基可以任选地被选自Rp的一个或多个取代基取代；
[0110] RX3选自由氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C1-6烷氧基-苯基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基和苯基组成的群组；其中C1-6烷基和C1-6烷氧基可以任选地被选自由羟基和卤素组成的群组的一个、两个或三个取代基取代；并且其中苯基可以任选地被选自Rp的一个或多个取代基取代；
[0111] Ra和Rb各自独立地选自由氢、C1-6烷基、苯基、-C(O)-苯基和-C(O)-C1-6烷基组成的群组；或者
[0112] Ra和Rb与其所附接的氮结合一起形成杂环；且
[0113] Rp每次出现时独立地选自由以下组成的群组：卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷a b基、C1-6烷氧基、苯基、C3-6环烷氧基、-S(O)w-C1-3烷基(其中w为0、1或2)、-S(O)w-NRR 、以及-NRaRb。
[0114] 在某些实施例中，R2可以选自由氢、C1-6烷基、C1-6环烷基和卤素组成的群组。例如，R2可以是甲基或乙基。
[0115] 在某些实施例中，R3是C3-6环烷氧基；其中C3-6环烷氧基可以任选地被选自Rgg的一个或两个取代基取代。例如，Rgg可以选自由以下组成的群组：C1-6烷基、
[0116] 其中R11、R22、R33和R44每次出现时独立地选自由氢和C1-6烷基组成的群组。
[0117] 例如，Rgg可以是
[0118] 在某些实施例中，R3可以是C1-6烷氧基，其中C1-6烷氧基可以任选地被选自Rgg的一个、两个或三个取代基取代。例如，Rgg可以选自由以下组成的群组：卤素、羟基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基(任选地被独立地选自由羟基、C1-3烷基和C1-3烷氧基组成的群组的一个或两个取代基取代)、苯基、其中R11、R22、R33和R44每次出
现时独立地选自由氢、羟基、C1-6烷基、C1-3烷氧基和氧代基组成的群组；并且其中RN选自由氢和-S(O)2-C1-3烷基组成的群组；并且其中苯基可以任选地被选自Rhh的一个或两个取代基取代。
现时独立地选自由氢、羟基、C1-6烷基、C1-3烷氧基和氧代基组成的群组；并且其中RN选自由氢和-S(O)2-C1-3烷基组成的群组；并且其中苯基可以任选地被选自Rhh的一个或两个取代基取代。
[0119] 例如，Rgg可以选自由以下组成的群组：
[0120]
[0121] 在某些实施例中，Rhh可以选自由以下组成的群组：卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、氰基、-S(O)w-C1-3烷基(其中w为0、1或2)、-S(O)w-NRaRb、-NRa-S(O)w-C1-3烷基、其中Ra是氢或甲基；并且其中C1-3烷氧基和S(O)w-C1-3烷基可以任选地
被一个、两个或三个氟原子取代。
被一个、两个或三个氟原子取代。
[0122] 在某些实施例中，R3可以是单环杂环氧基、螺环杂环氧基或桥联二环杂环氧基。
[0123] 例如，R3可以选自由以下组成的群组：其中R11、R22、R33和R44每次出
现时独立地选自由氢、羟基、C1-6烷基、C1-3烷氧基和氧代基组成的群组；并且其中RN选自由氢和-S(O)2-C1-3烷基组成的群组。
现时独立地选自由氢、羟基、C1-6烷基、C1-3烷氧基和氧代基组成的群组；并且其中RN选自由氢和-S(O)2-C1-3烷基组成的群组。
[0124] 例如，R3可以选自由以下组成的群组：
[0125] 在某些实施例中，式I和其它式中的RX1可以是氢。在其它实施例中，RX1可以是C1-6烷基，例如，甲基。在其它实施例中，RX1可以是-C(O)OH。
[0126] 在某些其它实施例中，RX2可以是氢。在其它实施例中，RX2可以是C1-6烷基，例如，甲基。在其它实施例中，RX2可以是被苯基取代的C1-6烷氧基，例如，苄氧基。
[0127] 在某些实施例中，RX3可以是氢或氰基。在其它实施例中，RX3可以是卤素，例如，氟化物、氯化物或溴化物。在其它实施例中，RX3可以是C1-6烷基，例如，甲基、乙基、异丙基或叔丁基；或者被多种氟化物中的一种氟化物取代的C1-6烷基，例如，三氟甲基。例如，RX3可以是C1-6烷氧基(例如，甲氧基)或被苯基取代的C1-6烷氧基(例如，苄氧基)。在进一步实施例中，X3 X3R 可以是C3-6环烷基，例如，环丙基。在另一个实施例中，R 可以是苯基。
[0128] 在一个实施例中，R1可以是-C(O)OH。在一些实施例中，R1可以是氢或-C(O)-C(O)OH。在其它实施例中，R1可以是被羟基取代的C1-6烷基(例如，亚甲基氧基)或被-C(O)OH取代。
[0129] 在某些实施例中，R2可以是氢。在其它实施例中，R2可以是C1-6烷基，例如，甲基。例如，R2可以是被苯基取代的C1-6烷氧基，例如，苄氧基。
[0130] 在某些实施例中，R3可以是氢。在其它实施例中，R3可以是C1-6烷基，例如，甲基。在其它实施例中，R3可以是C1-6烷氧基(例如，甲氧基)或被苯基取代的C1-6烷氧基(例如，苄氧基)。在进一步实施例中，R3可以是C3-6环烷氧基(所述C3-6环烷氧基可以任选地如本文中所描述的那样被取代)，例如，环丙氧基、环丁氧基或环己氧基。在一些实施例中，环丙氧基、环丁氧基和环己氧基可被苯基或杂芳基取代。在一个实施例中，R3可以是-O-苯基。在其它实施例中，R3可以是-NH-C(O)-苯基、-NH-C(O)-CH2-苯基、-O-C(O)-NH-苯基、或-NH-C(O)-O-苯基。
[0131] 在某些其它实施例中，RA1可以是氢。在其它实施例中，RA1可以是卤素，例如，氯化物或溴化物。在其它实施例中，RA1可以是C1-6烷基，例如，甲基、乙基或异丙基。在一个实施例中，RA1可以是C2-6炔基，例如，乙炔基。在一些实施例中，RA1可以是C3-6环烷基，例如，环丙基或环己基。在另一个实施例中，RA1可以是苯基。在进一步实施例中，RA1以是C1-6烷氧基(例A1如，甲氧基)或被苯基取代的C1-6烷氧基(例如，苄氧基)。在其它实施例中，R 可以是-NHMe、-NH-CH2-苯基、-O-C(O)-NH-苯基或-NH-C(O)-O-苯基。
[0132] 在某些其它实施例中，RA2可以是氢。在其它实施例中，RA2可以是C1-6烷基，例如，甲基。
[0133] 本文中还提供了例证中所公开的化合物。
[0134] 本文中还设想了包括公开的化合物(如具有式I的那些化合物)和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。在某些实施例中，组合物可以包括如本文中任何地方所描述
的至少一种附加的CFTR调节剂或各自独立地如本文中任何地方所描述的至少两种附加的
CFTR调节剂。
的至少一种附加的CFTR调节剂或各自独立地如本文中任何地方所描述的至少两种附加的
CFTR调节剂。
[0135] 现在将更具体地描述本公开的特征和其它细节。在进一步描述本公开之前，这里收集了说明书、实例和随附权利要求书中所采用的某些术语。这些定义应根据本公开的剩
余部分且如本领域技术人员所理解的那样来理解。除非另有定义，否则本文所使用的所有
技术术语和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的含义相同的含义。
余部分且如本领域技术人员所理解的那样来理解。除非另有定义，否则本文所使用的所有
技术术语和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的含义相同的含义。
[0136] 将了解，本文中本公开的说明书应与化学键合的规律和原理一致地进行解释。
[0137] 如本文中所使用的，除非另外指明，否则术语“烷基”是指具有特定数目的碳原子的支链和直链饱和脂肪族烃基；例如，“C1-C10烷基”指代具有1个至10个碳原子的烷基和具有1个至6个、1个至4个或1个至3个碳原子的直链或支链烃(在本文中分别被称为C1-6烷基、C1-4烷基和C1-3烷基)。烷基的实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、2-甲基丁基、2-甲基戊基、2-乙基丁基、3-甲基戊基、以及4-甲基戊基。
[0138] 如本文中所使用的，术语“烷基羰基”是指附接至羰基的直链或支链烷基(烷基-C(O)-)。示例性烷基羰基包括但不限于具有1个至6个原子的烷基羰基(在本文中被称为C1-6
烷基羰基)。示例性烷基羰基包括但不限于乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基等。
烷基羰基)。示例性烷基羰基包括但不限于乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基等。
[0139] 如本文中所使用的，术语“羰基”是指自由基-C(O)-。
[0140] 如本文中所使用的，术语“氰基”是指自由基-CN。
[0141] 如本文中所使用的，术语“烯基”是指具有特定数目的碳原子的直链和具有至少一个碳-碳双键的支链两个部分。示例性烯基包括但不限于具有2个至6个或3个至4个碳原子的直链或支链基团(在本文中分别被称为C2-6烯基和C3-4烯基)。示例性烯基包括但不限于乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基等。
[0142] 如本文中所使用的，术语“炔基”是指具有特定数目的碳原子的直链和具有至少一个碳-碳三键的支链两个部分。
[0143] 如本文中所使用的，术语“环烷基”是指具有3个或更多个碳原子(例如，3个至10个、3个至6个或4个至6个碳)的饱和的环状烷基部分，在本文中分别被称为例如C3-10环烷
基、C3-6环烷基或C4-6环烷基。除非另行说明，否则此类饱和的环状烷基部分可以包含多达18个碳原子并且包括单环烷基结构、多环烷基结构和苯并环烷基结构。单环烷基是指具有单
个环组的基团。多环烷基指代包含共用一个或多个环碳原子的两个或更多个环系统的烃系
统；即，螺结构、稠合结构或桥联结构。苯并环烷基表示稠合至苯环的单环烷基(例如，在本文中被称为C8-12苯并环烷基)。单环烷基的实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基、环十三烷基、环十四烷基、环十五烷基、环十六烷基、环十七烷基、以及环十八烷基。多环烷基的实例包括但不限于：十氢萘、螺[4.5]壬基、二环[2.2.1]癸基、二环[3.2.1]辛基、蒎烷基、降冰片基、金刚烷基、以及二环[2.2.2]辛基。苯并环烷基的实例包括但不限于四氢萘基、茚满基和1.2-苯并环庚烯基。
基、C3-6环烷基或C4-6环烷基。除非另行说明，否则此类饱和的环状烷基部分可以包含多达18个碳原子并且包括单环烷基结构、多环烷基结构和苯并环烷基结构。单环烷基是指具有单
个环组的基团。多环烷基指代包含共用一个或多个环碳原子的两个或更多个环系统的烃系
统；即，螺结构、稠合结构或桥联结构。苯并环烷基表示稠合至苯环的单环烷基(例如，在本文中被称为C8-12苯并环烷基)。单环烷基的实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基、环十三烷基、环十四烷基、环十五烷基、环十六烷基、环十七烷基、以及环十八烷基。多环烷基的实例包括但不限于：十氢萘、螺[4.5]壬基、二环[2.2.1]癸基、二环[3.2.1]辛基、蒎烷基、降冰片基、金刚烷基、以及二环[2.2.2]辛基。苯并环烷基的实例包括但不限于四氢萘基、茚满基和1.2-苯并环庚烯基。
[0144] 术语“环烷氧基“是指如刚才描述的属于单环烷基结构、多环烷基结构或苯并环烷基结构、通过醚氧原子结合至分子的剩余部分的环烷基。示例性环烷氧基包括但不限于具有3个至6个碳原子的环烷氧基(在本文中被称为C3-6环烷氧基)。示例性环烷氧基包括但不
限于环丙氧基、环丁氧基、环己氧基等。术语“苯并环烷氧基”是指稠合至苯环的单环环烷氧基(在本文中被称为例如C8-12苯并环烷氧基)。苯并环烷氧基的实例包括但不限于四氢萘氧基、茚满基氧基和1.2-苯并环庚烯基氧基。
限于环丙氧基、环丁氧基、环己氧基等。术语“苯并环烷氧基”是指稠合至苯环的单环环烷氧基(在本文中被称为例如C8-12苯并环烷氧基)。苯并环烷氧基的实例包括但不限于四氢萘氧基、茚满基氧基和1.2-苯并环庚烯基氧基。
[0145] 如本文中所使用的，术语“环烯基”是指具有3个或更多个碳原子的环状烯基部分。
[0146] 如本文中所使用的，术语“环炔基”是指具有5个或更多个碳原子的环状炔基部分。
[0147] “亚烷基”意指具有所指示的数目的碳的、直链或支链的、饱和的脂肪族二价自由基。“环亚烷基”是指具有所指示的数目的碳的、碳环状饱和烃基二价自由基。
[0148] 如本文中所使用的，术语“烷氧基”是指附接至氧的直链或支链烷基(烷基-O-)。示例性烷氧基包括但不限于具有1个至6个或2个至6个碳原子的烷氧基(在本文中分别被称为C1-6烷氧基和C2-6烷氧基)。示例性烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
[0149] 如本文中所使用的，术语“烷氧基烷基”是指附接至氧、氧附接至第二直链或支链烷基的直链或支链烷基(烷基-O-烷基-)。示例性烷氧基烷基包括但不限于各个烷基独立地包含1个至6个碳原子的烷氧基烷基(在本文中被称为C1-6烷氧基-C1-6烷基)。示例性烷氧基烷基包括但不限于甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基丙基、乙氧基甲基、
2-异丙氧基乙基等。
2-异丙氧基乙基等。
[0150] 如本文中所使用的，术语“烷氧基羰基”是指附接至氧、氧附接至羰基的直链或支链烷基(烷基-O-C(O)-)。示例性烷氧基羰基包括但不限于具有1个至6个原子的烷氧基羰基(在本文中被称为C1-6烷氧基羰基)。示例性烷氧基羰基包括但不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基等。
[0151] 如本文中所使用的，术语“烯氧基”是指附接至氧的直链或支链烯基(烯基-O-)。示例性烯氧基包括但不限于具有3个至6个原子的烯基(在本文中被称为C3-6烯氧基)。示例性烯氧基包括但不限于烯丙氧基、丁烯氧基等。
[0152] 如本文中所使用的，术语“炔氧基”是指附接至氧的直链或支链炔基(炔基-O-)。示例性炔氧基包括但不限于具有3个至6个原子的炔基(在本文中被称为C3-6炔氧基)。示例性炔氧基包括但不限于丙炔氧基、丁炔氧基等。
[0153] 除非另外指明，否则术语“杂环状”或“杂环”包含杂环烷基、杂环烯基、杂二环烷基、杂二环烯基、杂多环烷基、杂多环烯基等等。杂环烷基是指环内包含一个或多个杂原子(O、S或N)的环烷基。杂环烯基是指环内包含一个或多个杂原子(O、S或N)的环烯基。杂二环烷基是指环内包含一个或多个杂原子(O、S或N)二环烷基。杂二环烯基是指环内包含一个或多个杂原子(O、S或N)二环烯基，杂环可以是指例如饱和或部分饱和的4元至12元或4元至10元环结构，所述环结构包括单环状环、桥联二环状环、稠合二环状环和螺环状环，并且其环结构包括一个至三个杂原子，如氮、氧和硫。在可能的情况下，杂环基环可以通过碳或氮链接至相邻的自由基。杂环基的实例包括但不限于吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、四氢呋喃或二氢呋喃等。
[0154] 如本文中所使用的，术语“氧代基”是指自由基＝O。
[0155] 环烷基、环烯基和杂环基还包括与上文中针对这些对应的类别中的每个类别所描述的那些基团类似但被一个或多个氧代基部分取代的基团。
[0156] 如本文中所使用的，术语“杂芳基”是指环内包含一个或多个杂原子(O、S或N)的芳香族碳环基。除非另外指明，否则杂芳基可以是单环状或多环状。另外，杂芳基可以被取代或未被取代。所设想的杂芳基包括被一个或多个氧代基部分取代的环系统。多环杂芳基可以包括稠环、共价附接的环或其组合。多环杂芳基是包括环内包含一个或多个杂原子的至
少一个芳香族环的多环状环系统。杂芳基的实例包括但不限于：吡啶基、哒嗪基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、三嗪基、异吲哚基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并苯硫基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、吡咯并嘧啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基以及氮杂吲哚基。前述杂芳基可以是C附接的或杂原子附接的(其中这样是可能的)。例如，从吡咯导出的基团可以是吡咯-1-基(N附接的)或
吡咯-3-基(C附接的)。在一些实施例中，杂芳基是4元至12元杂芳基。在又其它实施例中，杂芳基是单环状或二环状4元至10元杂芳基。
少一个芳香族环的多环状环系统。杂芳基的实例包括但不限于：吡啶基、哒嗪基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、三嗪基、异吲哚基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并苯硫基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、吡咯并嘧啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基以及氮杂吲哚基。前述杂芳基可以是C附接的或杂原子附接的(其中这样是可能的)。例如，从吡咯导出的基团可以是吡咯-1-基(N附接的)或
吡咯-3-基(C附接的)。在一些实施例中，杂芳基是4元至12元杂芳基。在又其它实施例中，杂芳基是单环状或二环状4元至10元杂芳基。
[0157] 如本文中所使用的，术语“杂环氧基”是指附接至氧的杂环基(杂环基-O-)。
[0158] 如本文中所使用的，术语“杂芳氧基”是指附接至氧的杂芳基(杂芳基-O-)。
[0159] 如本文中所使用的，术语“卤基”或“卤素”是指F、Cl、Br或I。
[0160] 如本文中所使用的，术语“卤烷基”是指具有独立地选自F、Cl、Br或I的一个至(2n+1)个取代基的烷基，其中n为烷基中碳原子的最小数目。将理解，卤烷基是任选地被取代的烷基的具体实例。
[0161] 如本文中所使用的，术语“羟”和“羟基”是指自由基-OH。
[0162] 如熟练的业内人士将理解的，“H”是氢的符号，“N”是氮的符号，“S”是硫的符号，“O”是氧的符号。“Me”是甲基的缩写。
[0163] 本公开的化合物可以包含一个或多个手性中心并且因此作为立体异构体而存在。术语“立体异构体”在本文中使用时由所有对映异构体和非对映异构体组成。这些化合物可根据立体异构碳原子周围的取代基的构型用符号“(+)”、“(-)”、“R”或“S”来标示，但是熟练的业内人士将认识到结构可以隐含地指代手性中心。本公开包含公开的化合物和其混合物
的各种立体异构体。在命名法中，对映异构体或非对映异构体的混合物可被标示为“(±)”，但是熟练的业内人士将认识到，结构可以隐含地指代手性中心。
的各种立体异构体。在命名法中，对映异构体或非对映异构体的混合物可被标示为“(±)”，但是熟练的业内人士将认识到，结构可以隐含地指代手性中心。
[0164] 本公开的化合物可以包含一个或多个双键并且因此作为由于取代基安排在碳-碳双键周围而产生的几何异构体而存在。符号 指代可以是如本文中所描述的单键、双键或
三键的键。碳-碳双键周围的取代基被标示为处于“Z”或“E”构型，其中根据IUPAC标准来使用“Z”和“E”。除非另有规定，否则描绘双键的结构包含“E”异构体和“Z”异构体两者。碳-碳双键周围的取代基可替代地可被称为“顺式(cis)”或“反式(trans)”，其中“顺式”表示在双键的同一侧的取代基并且“反式”表示在双键的相对侧的取代基。
三键的键。碳-碳双键周围的取代基被标示为处于“Z”或“E”构型，其中根据IUPAC标准来使用“Z”和“E”。除非另有规定，否则描绘双键的结构包含“E”异构体和“Z”异构体两者。碳-碳双键周围的取代基可替代地可被称为“顺式(cis)”或“反式(trans)”，其中“顺式”表示在双键的同一侧的取代基并且“反式”表示在双键的相对侧的取代基。
[0165] 本公开的化合物可以包含碳环状环或杂环状环并且因此作为由于取代基安排在环周围而产生的几何异构体而存在。安排在碳环状环或杂环状环周围的取代基被标示为处
于“Z”或“E”构型，其中根据IUPAC标准来使用术语“Z”和“E”。除非另有规定，否则描绘碳环状环或杂环状环的结构包含“Z”异构体和“E”异构体两者。碳环状环或杂环状环周围的取代基也可被称为“顺式”或“反式”，其中“顺式”表示在环的平面的同一侧的取代基并且“反式”表示在环的平面的相反侧的取代基。取代基被布置在环的平面的同一侧和两侧的化合物的
混合物被标示为“顺式/反式”。
于“Z”或“E”构型，其中根据IUPAC标准来使用术语“Z”和“E”。除非另有规定，否则描绘碳环状环或杂环状环的结构包含“Z”异构体和“E”异构体两者。碳环状环或杂环状环周围的取代基也可被称为“顺式”或“反式”，其中“顺式”表示在环的平面的同一侧的取代基并且“反式”表示在环的平面的相反侧的取代基。取代基被布置在环的平面的同一侧和两侧的化合物的
混合物被标示为“顺式/反式”。
[0166] 所公开的化合物的单独的对映异构体和非对映异构体可以由包含不对称中心或立体异构中心的可商购的起始材料来合成制备、或通过制备外消旋混合物随后根据本领域
普通技术人员所熟知的分解方法来制备。这些分解方法通过以下各项进行例证：(1)对映异构体混合物与手性助剂的附接，所得非对映异构体混合物通过光学纯的产物的再结晶或色
层分析以及释放与助剂的分离；(2)采用光学活性的拆分剂的盐形成；(3)手性液体色谱柱
上的光学对映异构体混合物的直接分离；或者(4)使用立体选择性的化学或酶试剂的动力
学分解。外消旋混合物还可以通过众所周知的方法(如手性相位液相色谱法或使手性溶剂
中的化合物结晶)分解为其组成对映异构体。立体选择合成、单个反应物在创建新的立构中心期间或在转变预先存在的立构中心期间形成立体异构体的不均等混合物的化学或酶反
应在本领域中是众所周知的。立体选择合成包含对映和非对映选择性转变两者并且可以涉
及手性助剂的使用。例如，参见Carreira和Kvaerno的Classics in Stereoselective
Synthesis(《立体选择合成经典著作》)，Wiley-VCH出版社：魏恩海姆，2009年。在描述或描绘了特定化合物的情况下，其旨在包含所述化学结构以及所述结构的互变异构体。
普通技术人员所熟知的分解方法来制备。这些分解方法通过以下各项进行例证：(1)对映异构体混合物与手性助剂的附接，所得非对映异构体混合物通过光学纯的产物的再结晶或色
层分析以及释放与助剂的分离；(2)采用光学活性的拆分剂的盐形成；(3)手性液体色谱柱
上的光学对映异构体混合物的直接分离；或者(4)使用立体选择性的化学或酶试剂的动力
学分解。外消旋混合物还可以通过众所周知的方法(如手性相位液相色谱法或使手性溶剂
中的化合物结晶)分解为其组成对映异构体。立体选择合成、单个反应物在创建新的立构中心期间或在转变预先存在的立构中心期间形成立体异构体的不均等混合物的化学或酶反
应在本领域中是众所周知的。立体选择合成包含对映和非对映选择性转变两者并且可以涉
及手性助剂的使用。例如，参见Carreira和Kvaerno的Classics in Stereoselective
Synthesis(《立体选择合成经典著作》)，Wiley-VCH出版社：魏恩海姆，2009年。在描述或描绘了特定化合物的情况下，其旨在包含所述化学结构以及所述结构的互变异构体。
[0167] 术语“对映体纯的”意指化合物的立体异构体纯的组合物。例如，立体异构体纯的组合物是没有或基本上没有所述化合物的其它立体异构体的组合物。在另一个实例中，对于具有一个手性中心的化合物，化合物的对映体纯的组合物没有或基本上没有另一对映异
构体。在又另一个实例中，对于具有两个手性中心的化合物，对映体纯的组合物没有或基本上没有其它非对映异构体。
构体。在又另一个实例中，对于具有两个手性中心的化合物，对映体纯的组合物没有或基本上没有其它非对映异构体。
[0168] 在描述或描绘了特定立体化学的情况下，其旨在意指特定对映异构体相对于另一种对映异构体过量存在。当化合物与在特定位置处具有S构型的化合物相比过量存在时，所述化合物在所述位置处具有R构型。当化合物与在特定位置处具有R构型的化合物相比过量
存在时，所述化合物在所述位置处具有S构型。
存在时，所述化合物在所述位置处具有S构型。
[0169] 本文中所公开的化合物可以以溶剂化以及非溶剂化形式与药学上可接受的溶剂(如水、乙醇等)存在，并且公开的化合物旨在包括溶剂化和非溶剂化两种形式。在一个实施例中，公开的化合物是无定形的、或者在另一个实施例中是单个多形体。在另一个实施例
中，公开的化合物是多形体的混合物。在另一个实施例中，公开的化合物呈晶形。
中，公开的化合物是多形体的混合物。在另一个实施例中，公开的化合物呈晶形。
[0170] 本文中还设想了同位素标记的化合物，除了一个或多个原子被具有不同于通常在自然界发现的原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子代替之外，所述同位素标记的
化合物与本文中所详述的那些化合物相同。可以结合本公开的化合物中的同位素的实例包
括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31p、32p、35S、18F和36Cl。例如，所公开的化合物可以具有被氘代替的一个或多个H原子。
化合物与本文中所详述的那些化合物相同。可以结合本公开的化合物中的同位素的实例包
括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31p、32p、35S、18F和36Cl。例如，所公开的化合物可以具有被氘代替的一个或多个H原子。
[0171] 某些同位素标记的公开的化合物(例如，用3H和14C标记的那些化合物)可用于化合物和/或底物组织分布测定。氚化的(即，3H)和碳-14(即，14C)同位素因其易于制备和可检测性而特别适合。进一步地，用较重的同位素(如氘(即，2H))取代可以提供由更大的代谢稳定性引起的某些治疗优势(例如，增加的体内半衰期或降低的剂量需求)、并且因此在某些情
况下可能是适合的。同位素标记的化合物通常可以通过以下类似于本文中的实例中所公开
的那些程序的程序用同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。
况下可能是适合的。同位素标记的化合物通常可以通过以下类似于本文中的实例中所公开
的那些程序的程序用同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。
[0172] 在一些实施例中，公开的化合物的氮原子中的一个或多个氮原子(如果存在的话)被氧化成N-氧化物。
[0173] 贯穿实例部分，提供了用于制备本文中所描述的化合物的代表性合成途径。如熟练的业内人士将理解的，可以用柱色谱法使非对映异构体与反应混合物分离。
[0174] 公开的化合物还可用文献中所描述的方法来制备，所述文献包括但不限于：J.Med.Chem.(《医药化学期刊》)，2011，54(13)，4350-64；Russian Journal of Organic Chemistry(《俄罗斯有机化学期刊》)，2011，47(8)，1199-1203；美国专利申请公开号2009/
0036451 A1；WO 2008/046072 A2、以及美国专利号4,336,264，所述文献各自的内容通过引用明确地结合在本文中。
0036451 A1；WO 2008/046072 A2、以及美国专利号4,336,264，所述文献各自的内容通过引用明确地结合在本文中。
[0175] 如上文中所讨论的，在一个实施例中，本文中设想了一种增大个体的CFTR活性的方法，包括给予有效量的公开的化合物。本文中还设想了一种治疗罹患与CFTR活性相关联
的病况的患者的方法，包括给予患者有效量的本文中所公开的化合物。
的病况的患者的方法，包括给予患者有效量的本文中所公开的化合物。
[0176] “治疗”包括防止或延迟症状、并发症或疾病的生化标记的发作，从而缓解或减轻症状或者阻止或抑制疾病、病况或障碍的进一步发展。“个体”是待治疗或需要治疗的动物。“患者”是需要治疗的人类个体。
[0177] “有效量”是指足以实现期望的和/或详述的效果的药剂量。在治疗方法的上下文中，足以减轻障碍的一个或多个症状和/或防止障碍加速的“有效量”治疗药剂使障碍消退和/或实现了期望的效果。
[0178] 术语“调节”包含增大、增强、抑制、减小、压制等。术语“增大”和“增强”意指通过直接或间接的方式产生净增益。如本文中所使用的，术语“抑制”和“减小”包含通过直接或间接的方式产生净减小。
[0179] 在一些实例中，在CFTR活性与不存在化合物的给予的情况下的CFTR活性相比增大时，CFTR活性在给予本文中所描述的化合物之后增强。CFTR活性包含例如CFTR的氯通道活
-
性和/或其它离子转运活性(例如，HCO3转运)。在这些实施例中的某些实施例中，一个或多个(例如，一个或两个)突变的CFTR(例如，ΔF508、S549N、G542X、G551D、R117H、N1303K、W1282X、R553X、621+1G＞T、1717-1G＞A、3849+10kbC＞T、2789+5G＞A、3120+1G＞A、
I507del、R1162X、1898+1G＞A、3659delC、G85E、D1152H、R560T、R347P、2184insA、A455E、R334W、Q493X、以及2184delA CFTR)的活性经增强(例如，增大)。所设想的患者可以具有一个或多个类别的(多个)CFTR突变，诸如但不限于I类CFTR突变、II类CFTR突变、III类CFTR突变、IV类CFTR突变、V类CFTR突变、以及VI类突变。所设想的个体(例如，人类个体)CFTR基因类型包括但不限于纯合子突变(例如，ΔF508/ΔF508和R117H/R117H)以及复合杂合子突变
(例如，ΔF508/G551D；ΔF508/A455E；ΔF508/G542X；Δ508F/W1204X；R553X/W1316X；
W1282X/N1303K、591Δ18/E831X、F508del/R117H/N1303K/3849+10kbC＞T；Δ303K/384；以及DF508/G178R)。
-
性和/或其它离子转运活性(例如，HCO3转运)。在这些实施例中的某些实施例中，一个或多个(例如，一个或两个)突变的CFTR(例如，ΔF508、S549N、G542X、G551D、R117H、N1303K、W1282X、R553X、621+1G＞T、1717-1G＞A、3849+10kbC＞T、2789+5G＞A、3120+1G＞A、
I507del、R1162X、1898+1G＞A、3659delC、G85E、D1152H、R560T、R347P、2184insA、A455E、R334W、Q493X、以及2184delA CFTR)的活性经增强(例如，增大)。所设想的患者可以具有一个或多个类别的(多个)CFTR突变，诸如但不限于I类CFTR突变、II类CFTR突变、III类CFTR突变、IV类CFTR突变、V类CFTR突变、以及VI类突变。所设想的个体(例如，人类个体)CFTR基因类型包括但不限于纯合子突变(例如，ΔF508/ΔF508和R117H/R117H)以及复合杂合子突变
(例如，ΔF508/G551D；ΔF508/A455E；ΔF508/G542X；Δ508F/W1204X；R553X/W1316X；
W1282X/N1303K、591Δ18/E831X、F508del/R117H/N1303K/3849+10kbC＞T；Δ303K/384；以及DF508/G178R)。
[0180] 在某些实施例中，突变为：I类突变，例如，G542X；II/I类突变，例如，ΔF508/G542X复合杂合子突变。在其它实施例中，突变为：III类突变，例如，G551D；II类/III类突变，例如，ΔF508/G551D复合杂合子突变。在仍其它实施例中，突变为：V类突变，例如，A455E；II类/V类突变，例如，ΔF508/A455E复合杂合子突变。在CFTR基因的超过1000种已知突变中，ΔF508是最普遍的CFTR突变，其导致了蛋白质的错误折叠以及从内质网到顶膜的受损运输(Dormer等人(2001)，J Cell Sci(《细胞科学期刊》)114，4073-4081；http：//
www.genet.sickkids.on.ca/app)。在某些实施例中，ΔF508CFTR活性经增强(例如，增大)。
在某些实施例中，ΔF508 CFTR活性和/或G542X CFTR活性和/或G551D CFTR活性和/或
A455E CFTR活性经增强(例如，增大)。可以例如用文献描述的方法来测量CFTR活性的增强，所述方法包括例如尤斯(Ussing)室测定、膜片钳测定和hBE Ieq测定(Devor等人(2000)，Am J Physiol Cell Physiol(《美国生理学-细胞生理学期刊》)，279(2)：C461-79；Dousmanis等人(2002)，J Gen Physiol(《普通生理学期刊》)，119(6)：545-59；Bruscia等人(2005)，PNAS(《美国科学院院报》)，103(8)：2965-2971)。
www.genet.sickkids.on.ca/app)。在某些实施例中，ΔF508CFTR活性经增强(例如，增大)。
在某些实施例中，ΔF508 CFTR活性和/或G542X CFTR活性和/或G551D CFTR活性和/或
A455E CFTR活性经增强(例如，增大)。可以例如用文献描述的方法来测量CFTR活性的增强，所述方法包括例如尤斯(Ussing)室测定、膜片钳测定和hBE Ieq测定(Devor等人(2000)，Am J Physiol Cell Physiol(《美国生理学-细胞生理学期刊》)，279(2)：C461-79；Dousmanis等人(2002)，J Gen Physiol(《普通生理学期刊》)，119(6)：545-59；Bruscia等人(2005)，PNAS(《美国科学院院报》)，103(8)：2965-2971)。
[0181] 如上文中所讨论的，本公开还包含一种治疗囊性纤维化的方法。本文中还提供了治疗与CFTR活性相关联的其它病况的方法，所述其它病况包括与缺乏CFTR活性相关联的病
况，所述方法包括给予有效量的公开的化合物。
况，所述方法包括给予有效量的公开的化合物。
[0182] 例如，本文中公开了一种治疗与有缺陷的或减小的CFTR活性相关联的病况的方法，包括给予增强CFTR活性的有效量的公开的化合物。与有缺陷的CFTR活性相关联的病况
的非限制性实例为囊性纤维化、先天性双侧输精管双边缺失(CBAVD)、急性、复发性或慢性胰脏炎、散播性支气管扩张、哮喘、过敏性肺曲霉病、与吸烟有关的肺部疾病(如慢性阻塞性肺病(COPD))、慢性鼻窦炎、干眼症、蛋白C缺陷、Aβ-脂蛋白血症、溶酶体贮积症、1型乳糜微粒血症、轻度肺病、脂质处理缺陷、1型遗传性血管性水肿、凝血纤溶、遗传性血色沉着病、与CFTR有关的代谢综合症、慢性支气管炎、便秘、胰功能不全、遗传性肺气肿、以及舍格伦综合症。
的非限制性实例为囊性纤维化、先天性双侧输精管双边缺失(CBAVD)、急性、复发性或慢性胰脏炎、散播性支气管扩张、哮喘、过敏性肺曲霉病、与吸烟有关的肺部疾病(如慢性阻塞性肺病(COPD))、慢性鼻窦炎、干眼症、蛋白C缺陷、Aβ-脂蛋白血症、溶酶体贮积症、1型乳糜微粒血症、轻度肺病、脂质处理缺陷、1型遗传性血管性水肿、凝血纤溶、遗传性血色沉着病、与CFTR有关的代谢综合症、慢性支气管炎、便秘、胰功能不全、遗传性肺气肿、以及舍格伦综合症。
[0183] 在一些实施例中，所公开的治疗方法进一步包括给予附加的治疗剂。例如，在实施例中，本文中提供了给予公开的化合物以及至少一种附加的治疗剂的方法。在某些方面，所公开的治疗方法包括给予公开的化合物以及至少两种附加的治疗剂。附加的治疗剂包括例如溶粘液剂、支气管扩张剂、抗生素、抗感染剂、抗炎剂、离子通道调节剂、基因治疗中的治疗剂、CFTR中和剂、以及CFTR增效剂、或者调节CFTR活性的其它药剂。在一些实施例中，至少一种附加的治疗剂选自由CFTR中和剂和CFTR增效剂组成的群组。CFTR中和剂和增效剂的非
限制性实例包括：VX-770(依伐卡托)、氘化依伐卡托、GLPG2851、GLPG2737、GLPG2451、VX-
809(3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺)-3-甲基吡啶-
2-基)苯甲酸、VX-661(1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[1-[(2R)-2，3-二羟丙基]-6-氟-2-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-1H-吲哚-5-基]-环丙烷甲酰胺)、VX-983、VX-
152、VX-440、以及阿塔鲁伦(Ataluren)(PTC124)(3-[5-(2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸)、FDL169、GLPG1837/ABBV-974(例如，CFTR增效剂)、GLPG2665、GLPG2222(例如，CFTR中和剂)；以及例如通过引用结合在此的WO2014/144860和2014/176553中所描述的化合物。
调节剂的非限制性实例包括QBW-251、QR-010、NB-124、利奥西呱、以及例如以下文献中所描述的化合物：WO 2014/045283；WO 2014/081821、WO 2014/081820、WO 2014/152213；WO
2014/160440、WO 2014/160478、US 2014027933；WO 2014/0228376、WO 2013/038390、WO
2011/113894、WO 2013/038386；以及WO 2014/180562，其中这些出版物中的公开的调节剂被设想为附加的治疗剂且通过引用结合。抗炎剂的非限制性实例包括N6022(3-(5-(4-(1H-
咪唑-1-基)苯基)-1-(4-氨基甲酰-2-甲基苯基)-1H-吡咯-2-基)丙酸)、CTX-4430、N1861、N1785、以及N91115。
限制性实例包括：VX-770(依伐卡托)、氘化依伐卡托、GLPG2851、GLPG2737、GLPG2451、VX-
809(3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺)-3-甲基吡啶-
2-基)苯甲酸、VX-661(1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[1-[(2R)-2，3-二羟丙基]-6-氟-2-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-1H-吲哚-5-基]-环丙烷甲酰胺)、VX-983、VX-
152、VX-440、以及阿塔鲁伦(Ataluren)(PTC124)(3-[5-(2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸)、FDL169、GLPG1837/ABBV-974(例如，CFTR增效剂)、GLPG2665、GLPG2222(例如，CFTR中和剂)；以及例如通过引用结合在此的WO2014/144860和2014/176553中所描述的化合物。
调节剂的非限制性实例包括QBW-251、QR-010、NB-124、利奥西呱、以及例如以下文献中所描述的化合物：WO 2014/045283；WO 2014/081821、WO 2014/081820、WO 2014/152213；WO
2014/160440、WO 2014/160478、US 2014027933；WO 2014/0228376、WO 2013/038390、WO
2011/113894、WO 2013/038386；以及WO 2014/180562，其中这些出版物中的公开的调节剂被设想为附加的治疗剂且通过引用结合。抗炎剂的非限制性实例包括N6022(3-(5-(4-(1H-
咪唑-1-基)苯基)-1-(4-氨基甲酰-2-甲基苯基)-1H-吡咯-2-基)丙酸)、CTX-4430、N1861、N1785、以及N91115。
[0184] 在一些实施例中，本文中所描述的方法可以进一步包括给予附加的治疗剂或给予至少两种附加的CFTR治疗剂。在一些实施例中，本文中所描述的方法可以进一步包括给予
附加的CFTR调节剂或给予至少两种附加的CFTR调节剂。在某些实施例中，至少一种CFTR调
节剂为CFTR中和剂(例如，VX-809、VX-661、VX-983、VX-152、VX-440、以及GLPG2222或
GLPG2665)或增效剂(例如，依伐卡托、染料木黄酮和GLPG1837)。在这些实施例中的某些实施例中，所述至少两种附加治疗剂中的一种为CFTR中和剂(例如，VX-809、VX-661、VX-152、VX-440和VX-983)并且另一种为CFTR增效剂(例如，依伐卡托和染料木黄酮)。在这些实施例中的某些实施例中，所述至少两种附加的治疗剂中的一种附加的治疗剂是CFTR中和剂(例
如，GLPG2222)并且另一种附加的治疗剂是CFTR增效剂(例如，GLPG1837)。在这些实施例中的某些实施例中，所述至少两种附加的治疗剂中的一种附加的治疗剂是CFTR中和剂(例如，VX-809或VX-661)并且另一种附加的治疗剂是CFTR增效剂(例如，依伐卡托)。在这些实施例中的某些实施例中，至少一种CFTR调节剂是增强终止密码子的通读的药剂(例如，NB124或
阿塔鲁伦)。NB124具有以下结构：
附加的CFTR调节剂或给予至少两种附加的CFTR调节剂。在某些实施例中，至少一种CFTR调
节剂为CFTR中和剂(例如，VX-809、VX-661、VX-983、VX-152、VX-440、以及GLPG2222或
GLPG2665)或增效剂(例如，依伐卡托、染料木黄酮和GLPG1837)。在这些实施例中的某些实施例中，所述至少两种附加治疗剂中的一种为CFTR中和剂(例如，VX-809、VX-661、VX-152、VX-440和VX-983)并且另一种为CFTR增效剂(例如，依伐卡托和染料木黄酮)。在这些实施例中的某些实施例中，所述至少两种附加的治疗剂中的一种附加的治疗剂是CFTR中和剂(例
如，GLPG2222)并且另一种附加的治疗剂是CFTR增效剂(例如，GLPG1837)。在这些实施例中的某些实施例中，所述至少两种附加的治疗剂中的一种附加的治疗剂是CFTR中和剂(例如，VX-809或VX-661)并且另一种附加的治疗剂是CFTR增效剂(例如，依伐卡托)。在这些实施例中的某些实施例中，至少一种CFTR调节剂是增强终止密码子的通读的药剂(例如，NB124或
阿塔鲁伦)。NB124具有以下结构：
[0185]
[0186] 在其它实施例中，本文中所描述的方法可以进一步包括给予上皮钠通道(ENaC)抑制剂(例如，VC-371)。
[0187] 因此，在另一方面，本公开提供了一种治疗与有缺陷的或减小的CFTR活性相关联的病况(例如，囊性纤维化)的方法，所述方法包括给予有需要的个体(例如，有需要的人类患者)有效量的公开的化合物以及至少一种或两种附加的CFTR治疗剂(例如，至少一种或两
种附加的CFTR治疗剂，例如，其中所述至少一种或两种附加的治疗剂中的一种附加的治疗
剂任选地是CFTR中和剂、调节剂或放大剂(例如，VX-809、VX-661、VX-983、GLPG2222、NB124、阿塔鲁伦)和/或另一种附加的治疗剂是CFTR增效剂(例如，依伐卡托、染料木黄酮和
GLPG1837)；例如，所述至少两种附加的治疗剂中的一种附加的治疗剂是GLPG2222且另一种附加的治疗剂是GLPG1837；或者，所述至少两种附加的治疗剂中的一种附加的治疗剂是VX-
809或VX-661且另一种附加的治疗剂是依伐卡托。在各自通过引用结合的共同未决申请
PCT/US14/044100、PCT/US15/020460、PCT/US15/020499和PCT/US15/036691中公开了附加
的药剂(例如，放大剂)。例如，示例性放大剂为N-(3-(5-(羟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)丙基)-5-苯基异唑-3-甲酰胺(“化合物A”)。在某些实施例中，个体的CFTR基因类型包括但不限于：一个或多个I类CFTR突变、一个或多个II类CFTR突变、一个或多个III类CFTR突变、一个或多个IV类CFTR突变、或者一个或多个V类CFTR突变、或者一个或多个VI类CFTR突变。在某些实施例中，个体的CFTR基因类型包括但不限于：一个或多个纯合子突变(例如，ΔF508/ΔF508或R117H/R117H)和/或一个或多个复合杂合子突变(例如，ΔF508/G551D；ΔF508/
A455E；ΔF508/G542X；Δ508F/W1204X；R553X/W1316X；W1282X/N1303K；F508del/R117H；
N1303K/3849+10kbC＞T；ΔF508/R334W；DF508/G178R、以及591Δ18/E831X)。在某些实施例中，个体的CFTR基因类型包括I类突变，例如，G542XI类突变，例如，ΔF508/G542X复合杂合突变。在其它实施例中，个体的CFTR基因类型包括III类突变，例如，G551D III类突变，例如，ΔF508/G551D复合杂合突变。在仍其它实施例中，个体的CFTR基因类型包括V类突变，例如，A455E V类突变，例如，ΔF508/A455E复合杂合突变。在某些实施例中，ΔF508 CFTR活性和/或G542X CFTR活性和/或G551D CFTR活性和/或A455E活性经增强(例如，增大)。在某些
实施例中，与每种治疗组分单独提供的活性经增强相比，公开的化合物与一种或两种附加
的治疗剂的组合所提供的活性经增强(例如，活性增大)更大。
种附加的CFTR治疗剂，例如，其中所述至少一种或两种附加的治疗剂中的一种附加的治疗
剂任选地是CFTR中和剂、调节剂或放大剂(例如，VX-809、VX-661、VX-983、GLPG2222、NB124、阿塔鲁伦)和/或另一种附加的治疗剂是CFTR增效剂(例如，依伐卡托、染料木黄酮和
GLPG1837)；例如，所述至少两种附加的治疗剂中的一种附加的治疗剂是GLPG2222且另一种附加的治疗剂是GLPG1837；或者，所述至少两种附加的治疗剂中的一种附加的治疗剂是VX-
809或VX-661且另一种附加的治疗剂是依伐卡托。在各自通过引用结合的共同未决申请
PCT/US14/044100、PCT/US15/020460、PCT/US15/020499和PCT/US15/036691中公开了附加
的药剂(例如，放大剂)。例如，示例性放大剂为N-(3-(5-(羟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)丙基)-5-苯基异唑-3-甲酰胺(“化合物A”)。在某些实施例中，个体的CFTR基因类型包括但不限于：一个或多个I类CFTR突变、一个或多个II类CFTR突变、一个或多个III类CFTR突变、一个或多个IV类CFTR突变、或者一个或多个V类CFTR突变、或者一个或多个VI类CFTR突变。在某些实施例中，个体的CFTR基因类型包括但不限于：一个或多个纯合子突变(例如，ΔF508/ΔF508或R117H/R117H)和/或一个或多个复合杂合子突变(例如，ΔF508/G551D；ΔF508/
A455E；ΔF508/G542X；Δ508F/W1204X；R553X/W1316X；W1282X/N1303K；F508del/R117H；
N1303K/3849+10kbC＞T；ΔF508/R334W；DF508/G178R、以及591Δ18/E831X)。在某些实施例中，个体的CFTR基因类型包括I类突变，例如，G542XI类突变，例如，ΔF508/G542X复合杂合突变。在其它实施例中，个体的CFTR基因类型包括III类突变，例如，G551D III类突变，例如，ΔF508/G551D复合杂合突变。在仍其它实施例中，个体的CFTR基因类型包括V类突变，例如，A455E V类突变，例如，ΔF508/A455E复合杂合突变。在某些实施例中，ΔF508 CFTR活性和/或G542X CFTR活性和/或G551D CFTR活性和/或A455E活性经增强(例如，增大)。在某些
实施例中，与每种治疗组分单独提供的活性经增强相比，公开的化合物与一种或两种附加
的治疗剂的组合所提供的活性经增强(例如，活性增大)更大。
[0188]
[0189]
[0190] 例如，本文中提供了一种治疗具有以下CFTR基因突变中的一种或多种CFTR基因突变的患者的方法：G1244E、G1349D、G178R、G551S、S1251N、S1255P、S549N、S549R、G970R或R117H，和/或例如，具有一个或两个复本的F508del突变、或者一个复本的ΔF508和导致
CFTR蛋白质的门控式效应的第二突变的患者(例如，针对ΔF508和G551D突变杂合的患者)、具有一个复本的ΔF508突变和导致残余的CFTR活性的第二突变的患者、或者具有一个复本
的ΔF508突变和导致残余的CFTR活性的第二突变的患者，所述方法包括给予有效量的公开
的化合物。如本文中所描述的，此类示例性方法(例如，用于具有如上文中所描述的那些突变中的一种或多种突变的患者)可以包括例如给予此类患者组合疗法，例如，给予(同时或
顺序地)患者有效量的依伐卡托以及有效量的可充当放大剂的公开的化合物或可充当中和
剂的公开的化合物。与单独给予依伐卡托相比，此类给药可能造成例如具有例如一个或两
个复本的突变(例如，ΔF508突变)的人类支气管上皮细胞的增加的氯转运。包括公开的化
合物的另一种组合疗法也可以包括有效量的通读药剂(例如，阿塔鲁伦、NB124)以及有效量的可充当放大剂或中和剂的公开的化合物。
CFTR蛋白质的门控式效应的第二突变的患者(例如，针对ΔF508和G551D突变杂合的患者)、具有一个复本的ΔF508突变和导致残余的CFTR活性的第二突变的患者、或者具有一个复本
的ΔF508突变和导致残余的CFTR活性的第二突变的患者，所述方法包括给予有效量的公开
的化合物。如本文中所描述的，此类示例性方法(例如，用于具有如上文中所描述的那些突变中的一种或多种突变的患者)可以包括例如给予此类患者组合疗法，例如，给予(同时或
顺序地)患者有效量的依伐卡托以及有效量的可充当放大剂的公开的化合物或可充当中和
剂的公开的化合物。与单独给予依伐卡托相比，此类给药可能造成例如具有例如一个或两
个复本的突变(例如，ΔF508突变)的人类支气管上皮细胞的增加的氯转运。包括公开的化
合物的另一种组合疗法也可以包括有效量的通读药剂(例如，阿塔鲁伦、NB124)以及有效量的可充当放大剂或中和剂的公开的化合物。
[0191] 在不受理论限制的情况下，与已知的CFTR中和剂相比，所公开的化合物可以是有利的。例如，与已知的中和剂相比，至少在一些实施例中，使用例如F508del-CFTR蛋白质相对定量，暴露于公开的化合物可能导致细胞表面上具有更大比例的CFTR蛋白质。在另一个
实施例中，使用例如F508del-CFTR HBE，与例如依伐卡托一起给药的所公开的化合物的
CFTR功能可能增强。例如，所公开的与依伐卡托(或另一种中和剂)共同给药的化合物可以
恢复等于或大于CFTR HBE细胞中的鲁马卡托(lumacaftor)与依伐卡托的组合的氯转运。在
另一个实施例中，所公开的化合物、鲁马卡托和依伐卡托的组合可以增加氯转运，例如，在1个折叠内，例如，进一步1.4个折叠。例如，鲁马卡托和依伐卡托的组合与强烈的依伐卡托给予相比在24小时内有衰减反应，相比之下，在一些实施例中，所公开的化合物可以维持类似的功能优势，无论是否24小时或急性地给予依伐卡托。
实施例中，使用例如F508del-CFTR HBE，与例如依伐卡托一起给药的所公开的化合物的
CFTR功能可能增强。例如，所公开的与依伐卡托(或另一种中和剂)共同给药的化合物可以
恢复等于或大于CFTR HBE细胞中的鲁马卡托(lumacaftor)与依伐卡托的组合的氯转运。在
另一个实施例中，所公开的化合物、鲁马卡托和依伐卡托的组合可以增加氯转运，例如，在1个折叠内，例如，进一步1.4个折叠。例如，鲁马卡托和依伐卡托的组合与强烈的依伐卡托给予相比在24小时内有衰减反应，相比之下，在一些实施例中，所公开的化合物可以维持类似的功能优势，无论是否24小时或急性地给予依伐卡托。
[0192] 如本文中所使用的，短语“组合疗法”是指将所公开的化合物、CFTR增效剂(例如，依伐卡托)以及任选地一种或多种CFTR中和剂(例如，VX-661和/或鲁马卡托)作为旨在从这些治疗剂的共同作用来提供有益效果的具体治疗方法的一部分共同给予患者的实施例。例
如，组合的有益效果可以包括但不限于由治疗剂的组合产生的药物代谢动力学或药效学的
共同作用。例如，与依伐卡托单独或与CFTR中和剂(例如，鲁马卡托或VX-661)一起给予公开的化合物可能导致与单独接收依伐卡托或接收依伐卡托和中和剂(鲁马卡托或VX-661)的
具有G551D突变的细胞或患者中的氯活性水平相比实现了临床改善(或更好的临床改善)的
功能水平，例如，如通过HBE细胞中的氯活性或具有ΔF508突变的患者所测得的；或者例如，与依伐卡托单独或与依伐卡托以及CFTR中和剂(例如，鲁马卡托或VX-661)一起给予公开的
化合物可能导致与例如50％或更多的野生型细胞处的氯活性水平相比实现了临床改善(或
更好的临床改善)的功能水平，例如，如通过具有A455E突变的HBE细胞或患者中的氯活性所测得的；或者，与单独给予依伐卡托相比，给予患者(例如，具有G551D III类突变)公开的化合物以及依伐卡托可以示出例如大约两倍或更多倍经改善的依伐卡托活性。公开的治疗剂
的组合给予典型的是在限定的时间段(根据所选择的组合，通常是一天、几天、几周、几月或几年)内实施。组合疗法旨在包括以顺序的方式给予多种治疗剂(即，其中每种治疗剂在不
同的时间给予)以及以基本上同时的方式给予这些治疗剂或这些治疗剂中的至少两种治疗
剂。基本上同时给药可以例如通过给予个体单个药片或胶囊(具有固定比例的每种治疗剂)
或以多个针对每种治疗剂的单个胶囊来完成。每种治疗剂的顺序给药或基本上同时给药可
以通过任何适当的途径来进行，包括但不限于：口服途径、吸入途径、静脉内途径、肌内途径、以及通过黏膜组织直接吸收。这些治疗剂可以通过相同途径或通过不同途径给药。例
如，所选择的组合的第一治疗剂可以通过静脉注射或吸入或喷雾器给药，而所述组合的其
它治疗剂可以口服给药。可替代地，例如，所有治疗剂都可以通过口服给药或者所有治疗剂都可以通过静脉注射、吸入或喷雾给药。
如，组合的有益效果可以包括但不限于由治疗剂的组合产生的药物代谢动力学或药效学的
共同作用。例如，与依伐卡托单独或与CFTR中和剂(例如，鲁马卡托或VX-661)一起给予公开的化合物可能导致与单独接收依伐卡托或接收依伐卡托和中和剂(鲁马卡托或VX-661)的
具有G551D突变的细胞或患者中的氯活性水平相比实现了临床改善(或更好的临床改善)的
功能水平，例如，如通过HBE细胞中的氯活性或具有ΔF508突变的患者所测得的；或者例如，与依伐卡托单独或与依伐卡托以及CFTR中和剂(例如，鲁马卡托或VX-661)一起给予公开的
化合物可能导致与例如50％或更多的野生型细胞处的氯活性水平相比实现了临床改善(或
更好的临床改善)的功能水平，例如，如通过具有A455E突变的HBE细胞或患者中的氯活性所测得的；或者，与单独给予依伐卡托相比，给予患者(例如，具有G551D III类突变)公开的化合物以及依伐卡托可以示出例如大约两倍或更多倍经改善的依伐卡托活性。公开的治疗剂
的组合给予典型的是在限定的时间段(根据所选择的组合，通常是一天、几天、几周、几月或几年)内实施。组合疗法旨在包括以顺序的方式给予多种治疗剂(即，其中每种治疗剂在不
同的时间给予)以及以基本上同时的方式给予这些治疗剂或这些治疗剂中的至少两种治疗
剂。基本上同时给药可以例如通过给予个体单个药片或胶囊(具有固定比例的每种治疗剂)
或以多个针对每种治疗剂的单个胶囊来完成。每种治疗剂的顺序给药或基本上同时给药可
以通过任何适当的途径来进行，包括但不限于：口服途径、吸入途径、静脉内途径、肌内途径、以及通过黏膜组织直接吸收。这些治疗剂可以通过相同途径或通过不同途径给药。例
如，所选择的组合的第一治疗剂可以通过静脉注射或吸入或喷雾器给药，而所述组合的其
它治疗剂可以口服给药。可替代地，例如，所有治疗剂都可以通过口服给药或者所有治疗剂都可以通过静脉注射、吸入或喷雾给药。
[0193] 组合疗法还可以包括将上文中所描述的治疗剂与其它生物活性成分以及非药物治疗进一步结合来给药。在组合疗法进一步包括非药物治疗的情况下，非药物治疗可以在
任何适当的时间进行，只要在治疗剂和非药物治疗的组合的共同作用下实现了有益效果即
可。例如，在适当的情况下，当非药物治疗暂停治疗剂的给药时(或许是一天、几天或者甚至是几周)，有益效果仍然实现。
任何适当的时间进行，只要在治疗剂和非药物治疗的组合的共同作用下实现了有益效果即
可。例如，在适当的情况下，当非药物治疗暂停治疗剂的给药时(或许是一天、几天或者甚至是几周)，有益效果仍然实现。
[0194] 所公开的组合的组分可以同时或顺序地给予患者。将了解，组分可以存在于相同的药学上可接受的载体中并且因此被同时给予。可替代地，活性成分可以存在于可同时或
顺序地给予的不同药学载体中，如常规的口服剂型。
顺序地给予的不同药学载体中，如常规的口服剂型。
[0195] 在进一步方面，提供了标识增大CFTR活性的候选药剂的方法，所述方法包括：(i)使表达CFTR蛋白质的细胞与候选药剂以及公开的化合物接触；(ii)测量在候选药剂和公开
的化合物存在的情况下细胞中的CFTR活性；以及(iii)将所述CFTR活性与测试药剂不存在
的情况下细胞中的CFTR活性进行比较，其中在测试药剂存在的情况下CFTR活性的增大表明
药剂增大了CFTR活性。在某些实施例中，细胞表达突变的CFTR蛋白质。在某些实施例中，
CFTR活性通过测量CFTR的氯通道活性和/或其它离子转运活性来测得。在这些实施例中的
某些实施例中，所述方法是高通量的。在这些实施例中的某些实施例中，候选药剂是CFTR中和剂或CFTR增效剂。
的化合物存在的情况下细胞中的CFTR活性；以及(iii)将所述CFTR活性与测试药剂不存在
的情况下细胞中的CFTR活性进行比较，其中在测试药剂存在的情况下CFTR活性的增大表明
药剂增大了CFTR活性。在某些实施例中，细胞表达突变的CFTR蛋白质。在某些实施例中，
CFTR活性通过测量CFTR的氯通道活性和/或其它离子转运活性来测得。在这些实施例中的
某些实施例中，所述方法是高通量的。在这些实施例中的某些实施例中，候选药剂是CFTR中和剂或CFTR增效剂。
[0196] 在实施例中，本文提供了一种用于治疗具有CF或与有缺陷的或减小的CFTR活性相关联的病况或者疑似具有CF或与有缺陷的或减小的CFTR活性相关联的病况的患者的方法，
所述方法包括针对特定的功能或分子谱来测试患者(例如，测试患者的细胞、黏膜和/或体
液)、任选地测定此类测试的结果、以及基于所述测试和/或测定给予患者公开的化合物。例如，本文中提供了一种用于治疗具有CF或与有缺陷的或减小的CFTR活性相关联的病况且具
有特定的功能或分子谱的患者的方法，包括给予患者公开的化合物。
所述方法包括针对特定的功能或分子谱来测试患者(例如，测试患者的细胞、黏膜和/或体
液)、任选地测定此类测试的结果、以及基于所述测试和/或测定给予患者公开的化合物。例如，本文中提供了一种用于治疗具有CF或与有缺陷的或减小的CFTR活性相关联的病况且具
有特定的功能或分子谱的患者的方法，包括给予患者公开的化合物。
[0197] 如本文中所使用的，术语“(多种)药学上可接受的盐”是指可以存在于公开的组合物所使用的公开的化合物中的酸性或碱性基团的盐。本组合物中所包括的性质上为碱性的化合物能够与各种无机和有机酸形成各种各样的盐。可用于制备此类碱性化合物的药学上
可接受的酸加成盐的酸是形成无毒的酸加成盐的那些酸，即，包含药理学上可接受的阴离
子的盐，包括但不限于苹果酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、丹宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆根素盐
(gentisinate)、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、蔗糖盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即，1，1′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))盐。本组合物中所包括的、性质上为酸性的化合物能够与各种药理学上可接受的阳离子形成碱盐。此类盐的实例包括碱金属或碱土金属盐，例如，钙盐、镁盐、钠盐、锂盐、锌盐、钾盐以及铁盐。此类盐的实例还包括例如铵盐和季铵盐。本组合物中所包括的、包括碱性或酸性部分的化合物还可以与各种氨基酸形成药学上可接受的盐。本公开的化合
物可以包含酸性和碱性基团；例如，一个氨基和一个羧酸基。在这样的情况下，化合物可以作为酸加成盐、两性离子或碱盐存在。
可接受的酸加成盐的酸是形成无毒的酸加成盐的那些酸，即，包含药理学上可接受的阴离
子的盐，包括但不限于苹果酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、丹宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆根素盐
(gentisinate)、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、蔗糖盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即，1，1′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))盐。本组合物中所包括的、性质上为酸性的化合物能够与各种药理学上可接受的阳离子形成碱盐。此类盐的实例包括碱金属或碱土金属盐，例如，钙盐、镁盐、钠盐、锂盐、锌盐、钾盐以及铁盐。此类盐的实例还包括例如铵盐和季铵盐。本组合物中所包括的、包括碱性或酸性部分的化合物还可以与各种氨基酸形成药学上可接受的盐。本公开的化合
物可以包含酸性和碱性基团；例如，一个氨基和一个羧酸基。在这样的情况下，化合物可以作为酸加成盐、两性离子或碱盐存在。
[0198] 在实施例中，所设想的方法可以包括例如给予本文中所描述的化合物的前药(例如，具有式I的化合物的前药)或其药物组合物。
[0199] 术语“前药”是指在体内转变以产生公开的化合物或化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的化合物。转变可以通过各个位置处(如在肠腔中或在肠脏、血液或肝脏的运输时)的各种机理(如通过酯酶、酰胺酶、磷酸酶、氧化的和/或还原的代谢)发生。前药在本领域中是众所周知的(例如，参见Rautio、Kumpulainen等人，Nature Reviews Drug Discovery(《自然评论-药物发现》)2008，7，255)。例如，如果本公开的化合物或化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物包含羧酸官能基，那么前药可以包括通过用诸如以下
各项的基团代替酸基的氢原子来形成的酯：(C1-8)烷基、(C2-12)烷基羰氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷基羰氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷基羰氧基)-乙基、具有3至6个碳原子的烷氧基羰氧基甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨甲
基、具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酸内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C1-2)烷基氨基-(C2-3)烷基(如β-二甲基氨乙基)、氨基甲酰基-(C1-2)烷基、N，N-二(C1-2)烷基氨基甲酰基-(C1-2)烷基以及哌啶代-、吡咯烷代-或吗啉代(C2-3)烷基。
各项的基团代替酸基的氢原子来形成的酯：(C1-8)烷基、(C2-12)烷基羰氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷基羰氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷基羰氧基)-乙基、具有3至6个碳原子的烷氧基羰氧基甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨甲
基、具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酸内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C1-2)烷基氨基-(C2-3)烷基(如β-二甲基氨乙基)、氨基甲酰基-(C1-2)烷基、N，N-二(C1-2)烷基氨基甲酰基-(C1-2)烷基以及哌啶代-、吡咯烷代-或吗啉代(C2-3)烷基。
[0200] 类似地，如果本公开的化合物包含醇官能基，那么前药可以通过用诸如以下各项的基团代替醇基来形成：(C1-6)烷基羰氧基甲基、1-((C1-6)烷基羰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-6)烷基羰氧基)乙基(C1-6)烷氧基羰氧基)甲基、N-(C1-6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-6)烷基羰基、α-氨基(C1-4)烷基羰基、芳基烷基羰基以及α-氨基烷基羰基、或α-氨基烷基羰基-α-氨基烷基羰基，其中每个α-氨基烷基羰基独立地选自自然发生的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-6)烷基)2或糖基(由于移除半缩醛型碳水化合物的羟基而产生的自由基)。
[0201] 如果本公开的化合物结合了胺官能基，那么前药可以例如通过创建以下各项来形成：酰胺或氨基甲酸酯、N-烷基羰氧基烷基衍生物、(氧代基二氧戊环基)甲基衍生物、N-曼尼希碱、亚胺或烯胺。另外，仲胺可以代谢裂解生成生物活性的伯胺，或者叔胺可以代谢裂解生成生物活性的伯胺或仲胺。例如，参见Simplício等人，Molecules(《分子学》)2008，13，
519以及其中的参考文献。
519以及其中的参考文献。
[0202] 在某些实施例中，还设想了本文中所描述的化合物的笼形物的使用、包括笼形物的药物组合物、以及使用笼形物的方法。本文中还设想了公开的化合物或其药物组合物的
笼形物。
笼形物。
[0203] 在适当的情况下，“药学上或药理学上可接受的”包括在给予动物或人类时不产生有害的、过敏的或其它不良反应的分子实体和组合物。对于人类给药，制剂应满足FDA生物制品标准办公室所要求的无菌性、产热原性以及一般的安全性和纯度标准。
[0204] 如本文中所使用的，术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”是指与药物给药相容的任何及所有溶剂、分散介质、包衣、等渗剂和吸收延迟剂等。药学活性物质的此类介质和药剂的使用在本领域中是众所周知的。组合物还可以包含提供补充的、附加的或增强的治疗功能的其它活性化合物。
[0205] 如本文中所使用的，术语“药物组合物”是指包括本文中所公开的与一种或多种药学上可接受的载体一起配制的至少一种化合物的组合物。
[0206] 如上文中所讨论的，本公开还设想了包括药学上可接受的载体或赋形剂以及本文中所公开的化合物的药物组合物的给药。可以给予在包括药学上可接受的载体或赋形剂的
药物组合物中的公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、笼形物或前药。可以基于治疗应用中组合物的给药的期望途径来选择赋形剂。组合物的给药途径取决于待治疗的病
况。例如，静脉注射可以适合于治疗系统性失调并且口服给予可以适合于治疗胃肠失调。给药途径和待给药的组合物的剂量可由熟练的业内人士在无过度实验的情况下结合标准剂
量-反应研究来确定。在做出这些决定时待考虑的相关情况包括，待治疗的(多种)病况、待给药的组合物的选择、个体患者的年龄、体重和反应、以及患者症状的严重程度。包括公开的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物、笼形物或前药的药物组合物可以通过多种途径
给药，包括但不限于：肠胃外、口服、肺、眼、鼻、直肠、阴道、耳、局部、颊、经皮、静脉内、肌肉内、皮下、皮内、眼内、脑内、淋巴管内、关节内、囊内以及腹膜内。根据期望的配制品，组合物还可以包括被定义为通常用于配制药物组合物以供动物或人类给药的运载体的药学上可
接受的无毒载体或稀释剂。这样选择稀释剂以便不影响药理学药剂或组合物的生物活性。
此类稀释剂的实例为蒸馏水、磷酸盐缓冲的生理盐水、林格氏溶液、葡萄糖溶液以及汉克氏溶液。另外，药物组合物或配制品还可以包括其它载体、助剂、或无毒的非治疗性无致免疫性稳定剂等。药物组合物还可以包括大型缓慢代谢的大分子(如蛋白质)、多糖(如壳聚糖)、聚乳酸、聚乙醇酸和共聚物(如乳胶官能化SEPHAROSETM、琼脂糖、纤维素等)、聚氨基酸、氨基酸共聚物、以及脂质聚集体(如油滴或脂质体)。
药物组合物中的公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、笼形物或前药。可以基于治疗应用中组合物的给药的期望途径来选择赋形剂。组合物的给药途径取决于待治疗的病
况。例如，静脉注射可以适合于治疗系统性失调并且口服给予可以适合于治疗胃肠失调。给药途径和待给药的组合物的剂量可由熟练的业内人士在无过度实验的情况下结合标准剂
量-反应研究来确定。在做出这些决定时待考虑的相关情况包括，待治疗的(多种)病况、待给药的组合物的选择、个体患者的年龄、体重和反应、以及患者症状的严重程度。包括公开的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物、笼形物或前药的药物组合物可以通过多种途径
给药，包括但不限于：肠胃外、口服、肺、眼、鼻、直肠、阴道、耳、局部、颊、经皮、静脉内、肌肉内、皮下、皮内、眼内、脑内、淋巴管内、关节内、囊内以及腹膜内。根据期望的配制品，组合物还可以包括被定义为通常用于配制药物组合物以供动物或人类给药的运载体的药学上可
接受的无毒载体或稀释剂。这样选择稀释剂以便不影响药理学药剂或组合物的生物活性。
此类稀释剂的实例为蒸馏水、磷酸盐缓冲的生理盐水、林格氏溶液、葡萄糖溶液以及汉克氏溶液。另外，药物组合物或配制品还可以包括其它载体、助剂、或无毒的非治疗性无致免疫性稳定剂等。药物组合物还可以包括大型缓慢代谢的大分子(如蛋白质)、多糖(如壳聚糖)、聚乳酸、聚乙醇酸和共聚物(如乳胶官能化SEPHAROSETM、琼脂糖、纤维素等)、聚氨基酸、氨基酸共聚物、以及脂质聚集体(如油滴或脂质体)。
[0207] 公开的组合物可以不经肠道给药，如例如通过静脉内、肌肉内、囊内或皮下注射。肠胃外给药可以通过将组合物结合到溶液或悬浮液中来完成。此类溶液或悬浮液还可以包
括无菌稀释剂(如注射用水)、盐溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂。肠胃外配制品还可以包括抗菌剂(如例如，苄醇或对羟基苯甲酸甲酯)、抗氧化剂(如例如，抗坏血酸或亚硫酸氢钠)以及螯合剂(如EDTA)。还可以加入缓冲剂(如乙酸盐、柠檬酸盐或磷
酸盐)和用于调整张力的药剂(如氯化钠或葡萄糖)。肠胃外制剂可以封闭在安瓿、一次性注射器或由玻璃或塑料制成的多个剂量小瓶中。
括无菌稀释剂(如注射用水)、盐溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂。肠胃外配制品还可以包括抗菌剂(如例如，苄醇或对羟基苯甲酸甲酯)、抗氧化剂(如例如，抗坏血酸或亚硫酸氢钠)以及螯合剂(如EDTA)。还可以加入缓冲剂(如乙酸盐、柠檬酸盐或磷
酸盐)和用于调整张力的药剂(如氯化钠或葡萄糖)。肠胃外制剂可以封闭在安瓿、一次性注射器或由玻璃或塑料制成的多个剂量小瓶中。
[0208] 另外，组合物中可存在辅助物质，如润湿或乳化剂、表面活性剂、pH缓沖物质等。药物组合物的其它组分为属于石油、动物、蔬菜或合成成因的那些组分，例如，花生油、大豆油和矿物油。通常，二醇类(如丙二醇或聚乙二醇)是适合的液体载体，尤其是对于可注射性溶液而言。
[0209] 可注射性配制品可被制备成液体溶液或悬浮液；还可以制备在注射之前适合于溶解或悬浮在液体运载体中的固体形态。制剂还可以乳化或密封在脂质体或微粒(如聚乳酸、聚乙交酯或共聚物)中以用于增强的助剂效果，如上文中所讨论的[Langer，Science(《科
学》)249：1527，1990以及Hanes，Advanced Drug Delivery Reviews《( 先进给药评论》)28：
97-119，1997]。本文中所描述的组合物和药理剂可以采取积存注射或植入制剂的形式进行给药，所述积存注射或植入制剂可以以这样的方式配制以允许活性成分的持久或脉动释
放。
学》)249：1527，1990以及Hanes，Advanced Drug Delivery Reviews《( 先进给药评论》)28：
97-119，1997]。本文中所描述的组合物和药理剂可以采取积存注射或植入制剂的形式进行给药，所述积存注射或植入制剂可以以这样的方式配制以允许活性成分的持久或脉动释
放。
[0210] 适合于其它给予模式的附加配制品包括口服配制品、鼻内配制品和肺部配制品、栓剂、经皮施用和眼部递送。对于栓剂，粘结剂和载体包括例如聚二醇或甘油三酸酯；此类栓剂可以由含有在约0.5％到约10％或约1％到约2％的范围内的活性成分的混合物形成。
口服配制品包括赋形剂，如药物级甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素和碳酸镁。
局部施用可以导致经皮或皮内递送。经皮递送可以用皮肤贴片或用转移体
(transferosome)来实现。[Paul等人，Eur.J.Immunol.(《欧洲免疫学期刊》)25：3521-24，
1995；Cevc等人，Biochem.Biophys.Acta《生物化学及生物物理学学报》)1368：201-15，
1998]。
口服配制品包括赋形剂，如药物级甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素和碳酸镁。
局部施用可以导致经皮或皮内递送。经皮递送可以用皮肤贴片或用转移体
(transferosome)来实现。[Paul等人，Eur.J.Immunol.(《欧洲免疫学期刊》)25：3521-24，
1995；Cevc等人，Biochem.Biophys.Acta《生物化学及生物物理学学报》)1368：201-15，
1998]。
[0211] 出于口服治疗给药的目的，药物组合物可以与赋形剂结合并以药片、糖剂、胶囊、酏剂、混悬剂、糖浆、薄片、口香糖等形式使用。药片、药丸、胶囊、糖剂等还可以包含粘结剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂、以及调味剂。粘结剂的一些实例包括微晶纤维素、黄蓍胶或明胶。赋形剂的实例包括淀粉或乳糖。崩解剂的一些实例包括海藻酸、玉米淀粉等。润滑剂的实例包括硬脂酸镁或硬脂酸钾。助流剂的实例是二氧化硅胶体。甜味剂的一些实例包括蔗糖、糖精等。调味剂的实例包括薄荷、水杨酸甲酯、橘子香精等。制备这些各种组合物时使用的材料在所使用的量上应当是药学上纯的且无毒的。在另一个实施例中，组合
物作为药品或胶囊给予。
物作为药品或胶囊给予。
[0212] 多种其它材料可以作为包衣或改变剂量单位的物理形式而存在。例如，可以用虫胶、糖或两者来包被药片。除活性成分之外，糖浆或酏剂可以包含作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的甲基和对羟基苯甲酸丙酯、染料以及诸如樱桃或橘子香精等香精等。对于阴道给
药，药物组合物可以作为阴道栓剂、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂而存在。
药，药物组合物可以作为阴道栓剂、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂而存在。
[0213] 药物组合物还可以通过鼻腔给药来给药。如本文中所使用的，鼻腔给药包括将组合物给到患者的鼻腔通道或鼻腔的黏膜。如本文中所使用的，用于组合物的鼻腔给药的药
物组合物包括治疗有效量的通过众所周知的方法制备的待例如作为鼻用喷雾剂、滴鼻剂、
混悬剂、凝胶剂、药膏剂、乳膏剂或粉末剂来给药的化合物。组合物的给药还可以用鼻腔棉塞或鼻腔海绵发生。
物组合物包括治疗有效量的通过众所周知的方法制备的待例如作为鼻用喷雾剂、滴鼻剂、
混悬剂、凝胶剂、药膏剂、乳膏剂或粉末剂来给药的化合物。组合物的给药还可以用鼻腔棉塞或鼻腔海绵发生。
[0214] 对于局部给药，适合的配制品可以包括生物相容的油、蜡、凝胶、粉末、聚合物、或其它液体或固体载体。此类配制品可以通过直接施用到受影响的组织来给药，例如，用于治疗结膜组织的感染的液体配制品可以逐滴地给到个体的眼部，或者乳膏配制品可以给到皮肤。
[0215] 直肠给药包括将药物组合物给到直肠或大肠。这可以用栓剂或灌肠剂来完成。栓剂配制品可通过本领域中已知的方法容易地制得。例如，栓剂配制品可以通过以下各项来
制备：将甘油加热到约120℃，将药物组合物溶解在甘油中，将经加热的甘油混合，随后可以加入经过纯化的水，以及将热混合物倾倒入栓剂模具中。
制备：将甘油加热到约120℃，将药物组合物溶解在甘油中，将经加热的甘油混合，随后可以加入经过纯化的水，以及将热混合物倾倒入栓剂模具中。
[0217] 除了将本文中所描述的配制品给到主要功能是与外部环境换气的任何部位、组织或器官的通常含义之外，出于本公开的目的，“肺部的”也将意味着包括伴随呼吸道的组织或腔体，尤其是鼻窦。对于肺部给药，设想了包含活性剂、手动泵喷雾剂、喷雾器或经加压的计量-剂量吸入器以及干粉配制品的气雾剂配制品。属于这一类型的适合的配制品还可以
包括用于作为有效气雾剂来维持公开的化合物的其它药剂，如抗静电剂。
包括用于作为有效气雾剂来维持公开的化合物的其它药剂，如抗静电剂。
[0218] 用于递送气雾剂的药物递送装置包括具有计量阀、包含所描述的药物气雾剂配制品的适合的气雾剂筒以及被适配成固持计量阀且允许药物递送的致动器壳体。药物递送装
置中的筒具有表示大于筒的总体积的约15％的顶部空间。旨在用于肺部给药的化合物常常
溶解、悬浮或乳化在溶剂、表面活性剂和推进剂中。混合物在压力下维持在已用计量阀密封的筒中。
置中的筒具有表示大于筒的总体积的约15％的顶部空间。旨在用于肺部给药的化合物常常
溶解、悬浮或乳化在溶剂、表面活性剂和推进剂中。混合物在压力下维持在已用计量阀密封的筒中。
[0219] 本公开还包含治疗与个体的蛋白质内稳态的功能紊乱相关联的病况，包括给予个体增强、提高或恢复蛋白质的蛋白质内环境稳定的有效量的公开的混合物。蛋白质内稳态
是指蛋白质内环境稳定。蛋白质内环境稳定的功能紊乱是因为蛋白质错误折叠、蛋白质聚
集、有缺陷的蛋白质运输或蛋白质降解。例如，本公开设想了给予公开的化合物，例如，校正蛋白质错误折叠、减少蛋白质聚集、校正或恢复蛋白质运输和/或影响蛋白质降解的式I，以治疗与蛋白质内稳态的功能紊乱相关联的病况。在一些方面，给予了公开的化合物，例如，校正蛋白质错误折叠和/或校正或恢复蛋白质运输的式I。在囊性纤维化中，突变的或有缺
陷的酶是囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)。此蛋白质的最常见的突变之一是删除了三
个核苷酸(Δ)从而导致蛋白质的第508个(508)位置处的氨基酸苯基丙氨酸(F)丢失的Δ
F508。如上文中所讨论的，突变的囊性纤维化跨膜传导调节因子存在于错误折叠状态下并
且其特征为与野生型CFTR相比运输发生更改。其中可能存在蛋白质内稳态功能紊乱(例如，存在于错误折叠状态下)的附加的示例性蛋白质包括但不限于：葡糖脑苷脂酶、氨基己糖A、天冬氨酰葡、α-半乳糖苷酶A、半胱氨酸转运蛋白、酸性神经酰胺酶、酸α-L-岩藻糖苷酶、保护性蛋白、组织蛋白酶A、β酸-葡糖苷酶、酸B-半乳糖苷酶、汗酸2-硫酸酯酶、α-L-艾杜糖醛酸酶、半乳糖脑苷脂酶、酸α-甘露糖苷酶、酸β-甘露糖苷酶、芳基硫酸酯酶B、芳基硫酸酯酶A、N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸盐硫酸酯酶、酸β-半乳糖苷酶、N-乙酰氨基葡萄糖-1-磷酸转移酶、酸性神经磷脂酶、NPC-1、酸α-葡糖苷酶、β-氨基己糖B、肝素N-硫酸酯酶、α-N-乙酰葡糖胺糖苷酶、α-氨基葡萄糖苷N-乙酰基转移酶、N-乙酰氨基葡萄糖-6-硫酸盐硫酸酯酶、α-N-乙酰氨基半乳糖苷酶、α-神经醇胺酶、β-葡萄糖醛酸酶、β-氨基己醣A和酸性脂酶、多聚谷氨酰胺、α-突触核蛋白、TDP-43，超氧物歧化酶(SOD)、Aβ肽、tau蛋白、转甲状腺蛋白以及胰岛素。具有式I的化合物可用于恢复上文中所描述的蛋白质的蛋白质内稳态(例如，校正折叠
和/或更改运输)。
是指蛋白质内环境稳定。蛋白质内环境稳定的功能紊乱是因为蛋白质错误折叠、蛋白质聚
集、有缺陷的蛋白质运输或蛋白质降解。例如，本公开设想了给予公开的化合物，例如，校正蛋白质错误折叠、减少蛋白质聚集、校正或恢复蛋白质运输和/或影响蛋白质降解的式I，以治疗与蛋白质内稳态的功能紊乱相关联的病况。在一些方面，给予了公开的化合物，例如，校正蛋白质错误折叠和/或校正或恢复蛋白质运输的式I。在囊性纤维化中，突变的或有缺
陷的酶是囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)。此蛋白质的最常见的突变之一是删除了三
个核苷酸(Δ)从而导致蛋白质的第508个(508)位置处的氨基酸苯基丙氨酸(F)丢失的Δ
F508。如上文中所讨论的，突变的囊性纤维化跨膜传导调节因子存在于错误折叠状态下并
且其特征为与野生型CFTR相比运输发生更改。其中可能存在蛋白质内稳态功能紊乱(例如，存在于错误折叠状态下)的附加的示例性蛋白质包括但不限于：葡糖脑苷脂酶、氨基己糖A、天冬氨酰葡、α-半乳糖苷酶A、半胱氨酸转运蛋白、酸性神经酰胺酶、酸α-L-岩藻糖苷酶、保护性蛋白、组织蛋白酶A、β酸-葡糖苷酶、酸B-半乳糖苷酶、汗酸2-硫酸酯酶、α-L-艾杜糖醛酸酶、半乳糖脑苷脂酶、酸α-甘露糖苷酶、酸β-甘露糖苷酶、芳基硫酸酯酶B、芳基硫酸酯酶A、N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸盐硫酸酯酶、酸β-半乳糖苷酶、N-乙酰氨基葡萄糖-1-磷酸转移酶、酸性神经磷脂酶、NPC-1、酸α-葡糖苷酶、β-氨基己糖B、肝素N-硫酸酯酶、α-N-乙酰葡糖胺糖苷酶、α-氨基葡萄糖苷N-乙酰基转移酶、N-乙酰氨基葡萄糖-6-硫酸盐硫酸酯酶、α-N-乙酰氨基半乳糖苷酶、α-神经醇胺酶、β-葡萄糖醛酸酶、β-氨基己醣A和酸性脂酶、多聚谷氨酰胺、α-突触核蛋白、TDP-43，超氧物歧化酶(SOD)、Aβ肽、tau蛋白、转甲状腺蛋白以及胰岛素。具有式I的化合物可用于恢复上文中所描述的蛋白质的蛋白质内稳态(例如，校正折叠
和/或更改运输)。
[0220] 蛋白质构象病包含功能获得障碍和功能丧失障碍。在一个实施例中，蛋白质构象病是功能获得障碍。术语“功能获得障碍”、“功能获得疾病”、“毒性功能获得障碍”和“毒性功能获得疾病”在本文中可交换地使用。功能获得障碍是特征为增强的与聚集相关联的蛋
白质毒性的疾病。在这些疾病中，聚集超出细胞内部和/或外部的空隙。功能获得疾病包括但不限于：与多聚谷氨酰胺的聚集相关联的神经变性疾病、路易体疾病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、转甲状腺蛋白相关聚集疾病、阿尔茨海默病、马查多-约瑟夫病、大脑B淀粉样脑血管病、视网膜神经节细胞变性、tau蛋白病(进行性核上性麻痹、皮质基底节变性、额颞叶变性)、带有淀粉样变性的脑溢血、亚历山大病、Serpinopathies、家族性淀粉样神经病、老年人系统性淀粉样变、ApoAI淀粉样变性、ApoAII淀粉样变性、ApoAIV淀粉样变性、芬兰型家族性淀粉样变性、溶解酵素淀粉样变性、纤维蛋白原淀粉样变性、透析淀粉样变性、包涵体肌炎/肌病、白内障、甲状腺髓样癌、心脏心房淀粉样变性、垂体催乳素瘤、遗传性格子状角膜营养不良、皮肤地衣淀粉样变性、角膜乳铁蛋白淀粉样变性、角膜乳铁蛋白淀粉样变性、肺泡蛋白沉积症、牙源性肿瘤淀粉样蛋白(odontogenic tumoramyloid)、储精囊淀粉样蛋白
(seminal vesical amyloid)、镰状细胞疾病、危重病性肌病、小脑及脊髓血管瘤症、1型脊髓小脑共济失调、快乐木偶综合症、巨轴突神经病(giant axon neuropathy)、伴随骨派吉特氏病的包涵体肌病、额颞叶痴呆(IBMPFD)以及朊病毒病。与多聚谷氨酰胺的聚集相关联
的神经变性疾病包括但不限于：亨延顿氏舞蹈病、齿状核红核苍白球肌萎缩症、若干种形式的脊髓小脑性共济失调、以及脊髓延髓肌肉萎缩症。阿尔茨海默病的特征为两种聚集体的
成型：Aβ肽的细胞外聚集体和微管相关蛋白tau的细胞内聚集体。转甲状腺蛋白相关聚集疾病包括例如老年人系统性淀粉样变和家族性淀粉样神经病。路易体疾病的特征为α-突触核蛋白的聚集并且包括例如帕金森氏病、路易体痴呆(LBD)以及多系统萎缩(SMA)。朊病毒病
(还被称为传染性海绵状脑病或TSE)的特征为朊病毒蛋白的聚集。示例性人类朊病毒病为
克鲁兹佛得-雅克病(CJD)、变异克鲁兹佛得-雅克病、格-谢二氏综合症、致命性家族性失眠症以及库鲁病。在另一个实施例中，错误折叠的蛋白是α-1抗胰蛋白酶。
白质毒性的疾病。在这些疾病中，聚集超出细胞内部和/或外部的空隙。功能获得疾病包括但不限于：与多聚谷氨酰胺的聚集相关联的神经变性疾病、路易体疾病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、转甲状腺蛋白相关聚集疾病、阿尔茨海默病、马查多-约瑟夫病、大脑B淀粉样脑血管病、视网膜神经节细胞变性、tau蛋白病(进行性核上性麻痹、皮质基底节变性、额颞叶变性)、带有淀粉样变性的脑溢血、亚历山大病、Serpinopathies、家族性淀粉样神经病、老年人系统性淀粉样变、ApoAI淀粉样变性、ApoAII淀粉样变性、ApoAIV淀粉样变性、芬兰型家族性淀粉样变性、溶解酵素淀粉样变性、纤维蛋白原淀粉样变性、透析淀粉样变性、包涵体肌炎/肌病、白内障、甲状腺髓样癌、心脏心房淀粉样变性、垂体催乳素瘤、遗传性格子状角膜营养不良、皮肤地衣淀粉样变性、角膜乳铁蛋白淀粉样变性、角膜乳铁蛋白淀粉样变性、肺泡蛋白沉积症、牙源性肿瘤淀粉样蛋白(odontogenic tumoramyloid)、储精囊淀粉样蛋白
(seminal vesical amyloid)、镰状细胞疾病、危重病性肌病、小脑及脊髓血管瘤症、1型脊髓小脑共济失调、快乐木偶综合症、巨轴突神经病(giant axon neuropathy)、伴随骨派吉特氏病的包涵体肌病、额颞叶痴呆(IBMPFD)以及朊病毒病。与多聚谷氨酰胺的聚集相关联
的神经变性疾病包括但不限于：亨延顿氏舞蹈病、齿状核红核苍白球肌萎缩症、若干种形式的脊髓小脑性共济失调、以及脊髓延髓肌肉萎缩症。阿尔茨海默病的特征为两种聚集体的
成型：Aβ肽的细胞外聚集体和微管相关蛋白tau的细胞内聚集体。转甲状腺蛋白相关聚集疾病包括例如老年人系统性淀粉样变和家族性淀粉样神经病。路易体疾病的特征为α-突触核蛋白的聚集并且包括例如帕金森氏病、路易体痴呆(LBD)以及多系统萎缩(SMA)。朊病毒病
(还被称为传染性海绵状脑病或TSE)的特征为朊病毒蛋白的聚集。示例性人类朊病毒病为
克鲁兹佛得-雅克病(CJD)、变异克鲁兹佛得-雅克病、格-谢二氏综合症、致命性家族性失眠症以及库鲁病。在另一个实施例中，错误折叠的蛋白是α-1抗胰蛋白酶。
[0221] 在进一步实施例中，蛋白质构象病是功能丧失障碍。术语“功能丧失疾病”和“功能丧失障碍”在本文中可互换地使用。功能丧失障碍是特征为蛋白质的不充分折叠导致蛋白质过度降解的一组疾病。功能丧失疾病包括例如溶酶体贮积病。溶酶体贮积病是特征为特
定溶酶体酶缺乏的一组疾病，所述特定溶酶体酶缺乏可能发生在各种组织中，从而导致有
缺陷的酶所正常降解的分子重建。溶酶体水解酶中或在溶酶体运输中所涉及的蛋白中可能
有溶酶体酶缺乏。溶酶体贮积病包括但不限于：天冬氨酰葡糖胺尿症、法布里氏病、贝敦氏症、胱氨酸病、法博综合症、岩藻糖苷贮积症、Galactasidosialidosis、高雪氏病(包括1型、
2型和3型)、GM1神经节苷脂沉积病、亨特氏病、贺勒氏-施艾氏病、克腊伯氏病、α-甘露糖苷贮积症、β-甘露糖苷贮积症、马罗托-拉米氏病(Maroteaux-Lamy′s disease)、异染性脑白质病变、莫尔丘A综合症(Morquio A syndrome)、莫尔丘B综合症(Morquio B syndrome)、II型粘脂质沉积病、III型粘脂质沉积病、奈曼-皮克氏病(Neimann-Pick Disease)(包括A型、B型和C型)、庞贝氏病、山霍夫氏病、沙费利波综合症(包括A型、B型、C型和D型)、辛德勒疾病、辛德勒-神崎疾病、唾液酸沉积症、斯赖综合症、泰伊-萨克斯二氏病以及沃尔曼病。
定溶酶体酶缺乏的一组疾病，所述特定溶酶体酶缺乏可能发生在各种组织中，从而导致有
缺陷的酶所正常降解的分子重建。溶酶体水解酶中或在溶酶体运输中所涉及的蛋白中可能
有溶酶体酶缺乏。溶酶体贮积病包括但不限于：天冬氨酰葡糖胺尿症、法布里氏病、贝敦氏症、胱氨酸病、法博综合症、岩藻糖苷贮积症、Galactasidosialidosis、高雪氏病(包括1型、
2型和3型)、GM1神经节苷脂沉积病、亨特氏病、贺勒氏-施艾氏病、克腊伯氏病、α-甘露糖苷贮积症、β-甘露糖苷贮积症、马罗托-拉米氏病(Maroteaux-Lamy′s disease)、异染性脑白质病变、莫尔丘A综合症(Morquio A syndrome)、莫尔丘B综合症(Morquio B syndrome)、II型粘脂质沉积病、III型粘脂质沉积病、奈曼-皮克氏病(Neimann-Pick Disease)(包括A型、B型和C型)、庞贝氏病、山霍夫氏病、沙费利波综合症(包括A型、B型、C型和D型)、辛德勒疾病、辛德勒-神崎疾病、唾液酸沉积症、斯赖综合症、泰伊-萨克斯二氏病以及沃尔曼病。
[0222] 在另一个实施例中，与蛋白质内稳态功能紊乱相关联的疾病是心血管疾病。心血管疾病包括但不限于冠状动脉疾病、心肌梗塞、中风、再狭窄和动脉硬化。与蛋白质内稳态的功能紊乱相关联的病况还包括缺血的病况，如缺血性/再灌注性损伤、心肌缺血、稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、中风、缺血性心脏病以及脑缺血。
[0223] 在又另一个实施例中，设想了与蛋白质内稳态的功能紊乱相关联的疾病的治疗，所述疾病为糖尿病和/或糖尿病并发症，包括但不限于糖尿病视网膜病变、心肌症、神经病、肾病、以及创伤难愈。
[0224] 在进一步实施例中，设想了与蛋白质内稳态的功能紊乱相关联的疾病的治疗，所述疾病为眼病，包括但不限于年龄相关性黄斑病变(AMD)、糖尿病黄斑水肿(DME)、糖尿病视网膜病变、青光眼、白内障、色素性视网膜炎(RP)以及非出血性黄斑退化。
[0225] 在又另外的实施例中，所公开的方法涉及治疗与蛋白质内稳态的功能紊乱相关联的疾病，其中所述疾病影响呼吸系统或胰腺。在某些另外的实施例中，所设想的方法包含治疗选自由以下组成的群组的病况：多内分泌腺病/血胰岛素过多、糖尿病、腓骨肌萎缩症综合症、佩梅氏病以及戈勒姆综合症。
[0226] 与蛋白质内稳态的功能紊乱相关联的附加病况包括血红蛋白病、炎性疾病、中间纤维病、药物诱发的肺损伤以及听力丧失。例如，本文中提供了用于治疗以下各项的方法：
血红蛋白病(如镰状细胞性贫血)、炎性疾病(如炎性肠病、结肠炎、强直性脊柱炎)、中间纤维病(如非酒精性和酒精性)以及药物诱发的肺损伤(如甲氨蝶呤诱发的肺损伤)。在另一个
实施例中，提供了用于治疗诸如以下各项的听力丧失的方法，如噪声诱发的听力丧失、氨基糖苷诱发的听力丧失、以及顺铂诱发的听力丧失，所述方法包括给予公开的化合物。
血红蛋白病(如镰状细胞性贫血)、炎性疾病(如炎性肠病、结肠炎、强直性脊柱炎)、中间纤维病(如非酒精性和酒精性)以及药物诱发的肺损伤(如甲氨蝶呤诱发的肺损伤)。在另一个
实施例中，提供了用于治疗诸如以下各项的听力丧失的方法，如噪声诱发的听力丧失、氨基糖苷诱发的听力丧失、以及顺铂诱发的听力丧失，所述方法包括给予公开的化合物。
[0227] 包括与蛋白质运输缺陷相关联的那些病况且可根据公开的方法进行治疗的附加病况包括：PGP突变、hERG运输突变、精氨酸后叶加压素受体2的肾因性糖尿病尿崩症突变、磺酰脲受体1的高胰岛素性低血糖症(PHH1)突变、以及α1AT。
[0228] 本公开通过以下实例进行展示，所述实例无论如何都不是限制性的。
[0229] 例证
[0230] 本文中所描述的化合物可以基于本文中所包含的教导以及本领域中已知的合成程序以多种方式制备。在下文中所描述的合成方法的描述中，应理解的是，除非另外指明，否则所有提出的反应条件(包括溶剂、反应气氛、反应温度、实验持续时间以及处理程序的选择)可被选择成针对所述反应标准的条件。有机合成领域的技术人员应理解，存在于分子各部分上的官能度应当与所提出的试剂和反应相容。不与反应条件相容的取代基对本领域
技术人员而言将会是明显的，并且因此指出了替代性方法。实例的起始材料是可商购的或
可通过标准方法由已知材料容易地制备。本文中被标识为“中间体”的化合物中的至少一些化合物被设想为本公开的化合物。
技术人员而言将会是明显的，并且因此指出了替代性方法。实例的起始材料是可商购的或
可通过标准方法由已知材料容易地制备。本文中被标识为“中间体”的化合物中的至少一些化合物被设想为本公开的化合物。
[0231] 通用程序：
[0232] 方案I和方案II中概况了用于制备所设想的化合物的通用程序。公开的化合物可以例如通过芳族醛与适当官能化的靛红衍生物的碱介导的凝聚(方案I)、或如方案II中所
示出的芳族醛、官能化的苯胺与α-酮酸的三分量偶联来制备。
示出的芳族醛、官能化的苯胺与α-酮酸的三分量偶联来制备。
[0233] 方案I：
[0234]
[0235] 方案II：
[0236]
[0237] 缩写列表
[0238]
[0239]
[0240] 中间体的制备：
[0241] 中间体1：7-甲基-5-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2，3-二酮
[0242] A.N-[2-溴代-4-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯。向100-mL圆底烧瓶中放入：在THF(20mL)中的2-溴代-4-(三氟甲基)苯胺溶液(4.8g，20.00mmol)，然后加入DMAP(488mg，
3.99mmol)和Boc2O(8.72g)。将反应加热至回流过夜、然后在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶50)洗脱，从而提供7.9g呈白色固体的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.89(s，1H)，7.62-7.59(d，J＝9.0Hz，1H)，7.38-7.35(d，J＝9.0Hz，1H)，
1.42(s，9H)。
3.99mmol)和Boc2O(8.72g)。将反应加热至回流过夜、然后在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶50)洗脱，从而提供7.9g呈白色固体的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.89(s，1H)，7.62-7.59(d，J＝9.0Hz，1H)，7.38-7.35(d，J＝9.0Hz，1H)，
1.42(s，9H)。
[0243] B.N-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯。向用氮气的惰性气氛吹扫和维持的100-mL 3颈圆底烧瓶中放入：在二噁烷/H2O(20∶1；20mL)中的N-[2-溴代-4-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯溶液(6.75g，19.85mmol，如上一步骤中制备的)，然后加入甲基硼酸(2.98g，49.78mmol)、K3PO4(25.25g，118.95mmol)、Pd(OAc)2(889mg，3.96mmol)和PCy3·HBF4(2.92g，7.93mmol)。将反应在100℃下搅拌12h、然后在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶2)洗脱，从而提供4.69g(86％)呈棕色固体的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.09-8.07(d，J＝6.0Hz，1H)，7.48-7.46(d，J＝6.0Hz，1H)，6.42(s，
1H)，2.23(s，3H)，1.42(s，9H)。
1H)，2.23(s，3H)，1.42(s，9H)。
[0244] C.2-甲基-4-(三氟甲基)苯胺。向100-mL圆底烧瓶中放入：在DCM(20mL)中的N-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯溶液(3.621g，13.15mmol，如上一步骤中所制备
的)，然后加入TFA(6mL)。将反应在室温(rt)下搅拌1个小时、用DCM稀释并用水萃取。将水性萃取物合并，然后用饱和的水性NaHCO3溶液将pH调整到8并用EtOAc萃取。将有机萃取物合
并、经无水Na2SO4干燥、在减压下浓缩，从而提供200mg(9％)呈黄色油的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI(ESI pos))：针对C8H9F3N+：176.1(M+H)算出(Calcd.)；实验值：176.0。
的)，然后加入TFA(6mL)。将反应在室温(rt)下搅拌1个小时、用DCM稀释并用水萃取。将水性萃取物合并，然后用饱和的水性NaHCO3溶液将pH调整到8并用EtOAc萃取。将有机萃取物合
并、经无水Na2SO4干燥、在减压下浓缩，从而提供200mg(9％)呈黄色油的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI(ESI pos))：针对C8H9F3N+：176.1(M+H)算出(Calcd.)；实验值：176.0。
[0245] D.2-(N-异亚硝基)-N-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺。向100-mL圆底烧瓶中放入：在水(20mL)中的2，2，2-三氯乙烷-1，1-二醇(300mg，1.81mmol)、NH2OH·HCl(300mg，
4.32mmol)和Na2SO4(1g，7.04mmol)的溶液。加入在浓缩(conc.)HCl/H2O(0.5mL/10mL)中的
2-甲基-4-(三氟甲基)苯胺溶液(200mg，1.14mmol，如上一步骤中所制备的)，然后将反应在
100℃下搅拌2h。将反应混合物冷却至室温、然后通过过滤来隔离沉淀物，从而提供56mg
(20％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C10H10F3N2O2+：247.1(M+H)算出；
实验值：247.1。
4.32mmol)和Na2SO4(1g，7.04mmol)的溶液。加入在浓缩(conc.)HCl/H2O(0.5mL/10mL)中的
2-甲基-4-(三氟甲基)苯胺溶液(200mg，1.14mmol，如上一步骤中所制备的)，然后将反应在
100℃下搅拌2h。将反应混合物冷却至室温、然后通过过滤来隔离沉淀物，从而提供56mg
(20％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C10H10F3N2O2+：247.1(M+H)算出；
实验值：247.1。
[0246] E.7-甲基-5-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2，3-二酮。向50-mL圆底烧瓶中放入：在浓缩H2SO4(2mL)中且在90℃下搅拌了30min的2-(N-异亚硝基)-N-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]乙酰胺溶液(56mg，0.23mmol，如上一步骤中所制备的)。将反应用水稀释并且然后用EtOAc(3×30mL)来萃取混合物。将有机萃取物合并、经无水Na2SO4干燥、并在减压下浓缩，从而提供46mg呈橙色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C10H7F3NO2+：230.0(M+H)算出；实验值：230.0。
[0247] 中间体2：5-氟-7-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-2，3-二酮
[0248] A.(2E)-N-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(N-异亚硝基)乙酰胺。向500-mL圆底烧瓶中放入：在10％HCl(80mL)中的4-氟-2-甲基苯胺溶液(6g，47.94mmol)，然后加入2，2，2-三氯乙烷-1，1-二醇(8.7g，52.60mmol，1.10当量)和NH2OH·HCl(10.6g，152.54mmol，3.20当量)。
将反应在80℃下搅拌1h、然后冷却至室温并用EtOAc(3×50mL)萃取。将有机萃取物合并、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，从而提供4.4g(47％)呈棕色油的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C9H10FN2O2+：197.1(M+H)算出；实验值：197.1。
将反应在80℃下搅拌1h、然后冷却至室温并用EtOAc(3×50mL)萃取。将有机萃取物合并、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，从而提供4.4g(47％)呈棕色油的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C9H10FN2O2+：197.1(M+H)算出；实验值：197.1。
[0249] B.5-氟-7-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-2，3-二酮。向100-mL圆底烧瓶中放入：在浓缩H2SO4(10mL)中的(2E)-N-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(N-异亚硝基)乙酰胺溶液(4.4g，22.43mmol，如上一步骤中所制备的)，然后将混合物在80℃下搅拌1h。将反应通过加水/冰进行淬灭并通过过滤来隔离沉淀物，从而提供1.8g(45％)呈棕色固体的标题化合物。质谱
(LCMS，正ESI)：针对C9H7FNO2+：180.1(M+H)算出；实验值：180.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ
8.93(s，1H)，7.19-7.13(m，2H)，2.30(s，3H)。
(LCMS，正ESI)：针对C9H7FNO2+：180.1(M+H)算出；实验值：180.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ
8.93(s，1H)，7.19-7.13(m，2H)，2.30(s，3H)。
[0250] 中间体3：5-溴代-7-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-2，3-二酮
[0251] A.N-(4-溴代-2-甲基苯基)-2-(N-异亚硝基)乙酰胺。向1000-mL圆底烧瓶中放入：在水(200mL)和2N HCl(100mL)中的2，2，2-三氯乙烷-1，1-二醇溶液(12.78g，77.27mmol，
1.20当量)。向此溶液中加入Na2SO4(18.32g)、NH2OH·HCl(8.9g)和4-溴代-2-甲基苯胺
(12g，64.50mmol)，然后将反应在90℃下搅拌1h。将反应用水(200mL)进行淬灭，然后将沉淀物通过过滤隔离、用水(3×200mL)洗涤并干燥，从而提供7.38g(45％)呈棕色固体的标题化
合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C9H10BrN2O2+：257.0(M+H)算出；实验值：256.8。
1.20当量)。向此溶液中加入Na2SO4(18.32g)、NH2OH·HCl(8.9g)和4-溴代-2-甲基苯胺
(12g，64.50mmol)，然后将反应在90℃下搅拌1h。将反应用水(200mL)进行淬灭，然后将沉淀物通过过滤隔离、用水(3×200mL)洗涤并干燥，从而提供7.38g(45％)呈棕色固体的标题化
合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C9H10BrN2O2+：257.0(M+H)算出；实验值：256.8。
[0252] B.5-溴代-7-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-2，3-二酮。向250-mL圆底烧瓶中放入：在浓缩H2SO4(70mL)中的N-(4-溴代-2-甲基苯基)-2-(N-异亚硝基)乙酰胺溶液(7.38g，28.71mmol，如上一步骤中所制备的)。将溶液在80℃下搅拌2h、然后通过加入500mL的水/冰进行淬灭。将沉淀物通过过滤隔离、用水(3×200mL)洗涤并干燥，从而提供6.5g(94％)呈红色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C9H7BrNO2+：240.0(M+H)算出；实验值：
1
240.0。H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.16(s，1H)，7.60(s，1H)，7.44(s，1H)，2.14(s，3H)。
1
240.0。H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.16(s，1H)，7.60(s，1H)，7.44(s，1H)，2.14(s，3H)。
[0253] 中间体4：4-(苄氧基)-2-甲基苯胺
[0254] A.4-(苄氧基)-2-甲基-1-硝基苯。向100-mL圆底烧瓶中放入：在DMF(15mL)中的3-甲基-4-硝基苯酚(1.53g，9.99mmol)和K2CO3(2.07g，14.98mmol)的溶液，然后将BnBr
(2.04g，11.93mmol)逐滴加入到经搅拌的溶液。将反应在室温下搅拌过夜、然后通过加水进行淬灭并用EtOAc进行萃取。将有机萃取物合并、用盐水洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶20)洗脱，从而提供2.2g(91％)呈白色固体的标题化合物。
(2.04g，11.93mmol)逐滴加入到经搅拌的溶液。将反应在室温下搅拌过夜、然后通过加水进行淬灭并用EtOAc进行萃取。将有机萃取物合并、用盐水洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶20)洗脱，从而提供2.2g(91％)呈白色固体的标题化合物。
[0255] B.4-(苄氧基)-2-甲基苯胺。向用N2的惰性气氛吹扫和维持的100-mL圆底烧瓶中放入：在MeOH(20mL)中的4-(苄氧基)-2-甲基-1-硝基苯溶液(2.2g，9.04mmol)，然后加入雷尼镍(200mg)。将反应用H2吹扫、然后在室温下搅拌16h。用N2吹扫气氛，然后通过过滤除去固体。在减压下浓缩滤液，从而提供1.8g(93％)呈暗红色油的标题化合物。质谱(LCMS，正
ESI)：针对C14H16NO+：214.1(M+H)算出；实验值：214.0。
ESI)：针对C14H16NO+：214.1(M+H)算出；实验值：214.0。
[0256] 中间体5：4-[2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙氧基]-2-甲基苯胺
[0257] A.叔丁基二甲基[2-(3-甲基-4-硝基苯氧基)乙氧基]甲硅烷。向250-mL圆底烧瓶中放入：在NMP(50mL)中的4-甲基-3-硝基苯酚溶液(1g，6.53mmol，1.00当量)，然后加入
Cs2CO3(2.77g，8.50mmol)、NaI(980mg)和(2-溴代乙氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷(3.10g，
12.96mmol)。将所得溶液在100℃下搅拌6h，然后将反应用水进行淬灭并用EtOAc进行萃取。
将有机萃取物合并、用盐水洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，从而提供1.48g(73％)呈白色固体的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.14-8.03(m，1H)，6.84-6.81(m，2H)，
4.14-4.11(m，2H)，4.01-3.98(m，2H)，2.64(s，3H)，0.92(s，9H)，0.11(s，6H)。
Cs2CO3(2.77g，8.50mmol)、NaI(980mg)和(2-溴代乙氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷(3.10g，
12.96mmol)。将所得溶液在100℃下搅拌6h，然后将反应用水进行淬灭并用EtOAc进行萃取。
将有机萃取物合并、用盐水洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，从而提供1.48g(73％)呈白色固体的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.14-8.03(m，1H)，6.84-6.81(m，2H)，
4.14-4.11(m，2H)，4.01-3.98(m，2H)，2.64(s，3H)，0.92(s，9H)，0.11(s，6H)。
[0258] B.4-[2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙氧基]-2-甲基苯胺。向用N2的惰性气氛吹扫和维持的250-mL圆底烧瓶中放入：在MeOH(50mL)中的叔丁基二甲基[2-(3-甲基-4-
硝基苯氧基)乙氧基]甲硅烷溶液(1.48g，4.75mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入雷尼镍(200mg)。将反应用H2吹扫、然后在室温下搅拌16h。用N2吹扫气氛，然后通过过滤除去固体。在减压下浓缩滤液，从而提供1.2g呈暗红色油的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C15H28NO2Si+：282.2(M+H)算出；实验值：282.2。
硝基苯氧基)乙氧基]甲硅烷溶液(1.48g，4.75mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入雷尼镍(200mg)。将反应用H2吹扫、然后在室温下搅拌16h。用N2吹扫气氛，然后通过过滤除去固体。在减压下浓缩滤液，从而提供1.2g呈暗红色油的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C15H28NO2Si+：282.2(M+H)算出；实验值：282.2。
[0259] 中间体6：5-叔丁基-7-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-2，3-二酮
[0260] A.N-(2-溴代-4-叔丁基苯基)氨基甲酸叔丁酯。向250-mL圆底烧瓶中放入：在THF(100mL)中的2-溴代-4-叔丁基苯胺溶液(4.56g，19.99mmol)，然后加入DMAP(244mg，
2.00mmol)和Boc2O(8.72g，39.95mmol)。将反应在65℃下搅拌2h、然后用250mL的H2O稀释并用EtOAc(2×250mL)进行萃取。将有机萃取物合并、用盐水(2×250mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，从而提供7g呈黄色油的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对
C15H23BrNO2+：328.1(M+H)算出；实验值：328.1。
2.00mmol)和Boc2O(8.72g，39.95mmol)。将反应在65℃下搅拌2h、然后用250mL的H2O稀释并用EtOAc(2×250mL)进行萃取。将有机萃取物合并、用盐水(2×250mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，从而提供7g呈黄色油的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对
C15H23BrNO2+：328.1(M+H)算出；实验值：328.1。
[0261] B.N-(4-叔丁基-2-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯。向50-mL圆底烧瓶中放入：在1，4-二噁烷/H2O(20mL/0.5mL)中的N-(2-溴代-4-叔丁基苯基)氨基甲酸叔丁酯溶液(1.64g，
5.00mmol，如上一步骤中制备的)，然后加入PCy3·HBF4(368mg，1.00mmol)、Pd(OAc)2
(112mg，0.50mmol)、K3PO4(3.18g，14.98mmol)和甲基硼酸(450mg，7.52mmol)。将所得溶液用N2吹扫、在100℃下搅拌16h并用200mL的H2O稀释。将混合物用EtOAc(2×200mL)萃取，并且将有机萃取物合并、用盐水(2×200mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用石油醚/EtOAc(100∶1)洗脱，从而提供520mg(40％)呈黄色油的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C16H26NO2+：264.2(M+H)算出；实验值：264.2。
5.00mmol，如上一步骤中制备的)，然后加入PCy3·HBF4(368mg，1.00mmol)、Pd(OAc)2
(112mg，0.50mmol)、K3PO4(3.18g，14.98mmol)和甲基硼酸(450mg，7.52mmol)。将所得溶液用N2吹扫、在100℃下搅拌16h并用200mL的H2O稀释。将混合物用EtOAc(2×200mL)萃取，并且将有机萃取物合并、用盐水(2×200mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用石油醚/EtOAc(100∶1)洗脱，从而提供520mg(40％)呈黄色油的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C16H26NO2+：264.2(M+H)算出；实验值：264.2。
[0262] C.4-叔丁基-2-甲基苯胺。向25-mL圆底烧瓶中放入：在DCM(6mL)中的N-(4-叔丁基-2-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯溶液(520mg，1.97mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入TFA(3mL)。将所得溶液在室温下搅拌2h、然后在减压下浓缩。将残余物溶解在100mL的水性NaHCO3中，然后用EtOAc(2×50mL)对溶液进行萃取。将有机萃取物合并、用盐水(2×
50mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，从而提供320mg呈黄色油的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C11H18N+：164.1(M+H)算出；实验值：164.1。
50mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，从而提供320mg呈黄色油的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C11H18N+：164.1(M+H)算出；实验值：164.1。
[0263] D.(2E)-N-(4-叔丁基-2-甲基苯基)-2-(N-异亚硝基)乙酰胺。向250-mL圆底烧瓶中放入：在水(100mL)中的4-叔丁基-2-甲基苯胺溶液(320mg，1.96mmol，如上一步骤中所制备的)、随后放入NH2OH·HCl(420mg，6.00mmol)、Na2SO4(10g)、浓缩HCl(0.4mL)和2，2，2-三氯乙烷-1，1-二醇(396mg，2.39mmol，1.20当量)。将所得溶液在90℃下搅拌1h，然后将反应冷却至室温。将固体通过过滤隔离并在减压下在烤箱中干燥，从而提供360mg(78％)呈棕色+
固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C13H19N2O2：235.1(M+H)算出；实验值：235.1。
固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C13H19N2O2：235.1(M+H)算出；实验值：235.1。
[0264] E.5-叔丁基-7-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-2，3-二酮。向25-mL圆底烧瓶中放入：在浓缩H2SO4(3mL)中的(2E)-N-(4-叔丁基-2-甲基苯基)-2-(N-异亚硝基)乙酰胺溶液(360mg，1.54mmol，如上一步骤中所制备的)。将所得溶液在70℃下搅拌30min、然后通过加入100mL的水/冰进行淬灭。将沉淀物通过过滤隔离并在减压下在烤箱中干燥，从而提供150mg
(45％)呈棕色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C13H16NO2+：218.1(M+H)算出；实验值：218.1。
(45％)呈棕色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C13H16NO2+：218.1(M+H)算出；实验值：218.1。
[0265] 中间体7：4，7-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-2，3-二酮
[0266] A.(2E)-N-(2，5-二甲基苯基)-2-(N-异亚硝基)乙酰胺。向3000-mL圆底烧瓶中放入：在水(2000mL)中的2，2，2-三氯乙烷-1，1-二醇溶液(36g，217.65mmol)、NH2OH·HCl
(44g，628.57mmol)和Na2SO4(300g)，然后加入在浓缩HCl(20mL)中的2，5-二甲基苯胺
(24.2g，199.70mmol)。将反应在100℃下搅拌1h、然后冷却至室温，并且将沉淀物通过过滤隔离并在减压下在烤箱中干燥，从而提供35.5g(92％)呈浅棕色固体的标题化合物。质谱
(LCMS，正ESI)：针对C10H13N2O2+：193.1(M+H)算出；实验值：193.1。
(44g，628.57mmol)和Na2SO4(300g)，然后加入在浓缩HCl(20mL)中的2，5-二甲基苯胺
(24.2g，199.70mmol)。将反应在100℃下搅拌1h、然后冷却至室温，并且将沉淀物通过过滤隔离并在减压下在烤箱中干燥，从而提供35.5g(92％)呈浅棕色固体的标题化合物。质谱
(LCMS，正ESI)：针对C10H13N2O2+：193.1(M+H)算出；实验值：193.1。
[0267] B.4，7-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-2，3-二酮。向50-mL圆底烧瓶中放入：在浓缩H2SO4(20mL)中的(2E)-N-(2，5-二甲基苯基)-2-(N-异亚硝基)乙酰胺溶液(3.5g，18.21mmol，如上一步骤中所制备的)。将反应在70℃下搅拌30min、然后通过加入200mL的
水/冰进行淬灭。将固体通过过滤隔离并在减压下在烤箱中干燥，从而提供600mg(19％)呈
红色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C10H10NO2+：176.1(M+H)算出；实验值：
176.0。
水/冰进行淬灭。将固体通过过滤隔离并在减压下在烤箱中干燥，从而提供600mg(19％)呈
红色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C10H10NO2+：176.1(M+H)算出；实验值：
176.0。
[0268] 通用程序A.代表性实例
[0269] 中间体8：1-(3-乙基-1-苯并呋喃-2-基)乙-1-酮
[0270] A.2-(2-丙酰基苯氧基)乙酸乙酯。向250-mL圆底烧瓶中放入：在丙酮(30mL)中的1-(2-羟苯基)丙烷-1-酮溶液(4.5g，29.97mmol)，然后加入2-溴乙酸乙酯(6.012g，
36.00mmol)和K2CO3(12.42g，89.86mmol)。将反应加热至回流过夜、冷却至室温，并且通过过滤除去固体。在减压下浓缩滤液，从而提供6.769g(96％)呈无色液体的标题化合物。
36.00mmol)和K2CO3(12.42g，89.86mmol)。将反应加热至回流过夜、冷却至室温，并且通过过滤除去固体。在减压下浓缩滤液，从而提供6.769g(96％)呈无色液体的标题化合物。
[0271] B.2-(2-丙酰基苯氧基)乙酸。向500-mL圆底烧瓶中放入：在水(100mL)中的2-(2-丙酰基苯氧基)乙酸乙酯溶液(6.769g，28.65mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入
Na2CO3(9.121g，86.06mmol)。将反应在100℃下搅拌3h、冷却至室温，并且用6M HCl将溶液的pH调整到2至3。将沉淀物通过过滤隔离，从而提供5.79g(97％)呈白色固体的标题化合物。
Na2CO3(9.121g，86.06mmol)。将反应在100℃下搅拌3h、冷却至室温，并且用6M HCl将溶液的pH调整到2至3。将沉淀物通过过滤隔离，从而提供5.79g(97％)呈白色固体的标题化合物。
[0272] C.3-乙基-1-苯并呋喃。向100-mL圆底烧瓶中放入：在Ac2O(20mL)中的2-(2-丙酰基苯氧基)乙酸溶液(4.16g，19.98mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入NaOAc(8.2g，
100.00mmol)。将反应在140℃下搅拌过夜、然后冷却至室温，并且用饱和的水性NaHCO3溶液将溶液的pH调整到6至7。用EtOAc(3×100mL)对所得溶液进行萃取，并且将有机萃取物合
并、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用石油醚洗脱，从而提供2.424g(83％)呈无色液体的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.63-7.60(m，1H)，
7.54-7.51(m，1H)，7.45(s，1H)，7.37-7.26(m，2H)，2.80-2.72(q，J＝6.0Hz，2H)，1.42-1.37(t，J＝6.0Hz，3H)。
100.00mmol)。将反应在140℃下搅拌过夜、然后冷却至室温，并且用饱和的水性NaHCO3溶液将溶液的pH调整到6至7。用EtOAc(3×100mL)对所得溶液进行萃取，并且将有机萃取物合
并、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用石油醚洗脱，从而提供2.424g(83％)呈无色液体的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.63-7.60(m，1H)，
7.54-7.51(m，1H)，7.45(s，1H)，7.37-7.26(m，2H)，2.80-2.72(q，J＝6.0Hz，2H)，1.42-1.37(t，J＝6.0Hz，3H)。
[0273] D.1-(3-乙基-1-苯并呋喃-2-基)乙-1-酮。向100-mL圆底烧瓶中放入：在DCM(30mL)中的AlCl3(2.65g，19.92mmol)和AcCl(1.56g，19.89mmol)的溶液。将混合物搅拌
30min，然后加入3-乙基-1-苯并呋喃(2.424g，16.58mmol，如上一步骤中所制备的)。将反应在室温下搅拌30min，然后用饱和的水性NaHCO3溶液将溶液的pH调整到7。通过过滤除去固
体，然后将滤液经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，从而提供2.348g(75％)呈黄色油的标题+
化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C12H13O2：189.1(M+H)算出；实验值：189.1。
30min，然后加入3-乙基-1-苯并呋喃(2.424g，16.58mmol，如上一步骤中所制备的)。将反应在室温下搅拌30min，然后用饱和的水性NaHCO3溶液将溶液的pH调整到7。通过过滤除去固
体，然后将滤液经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，从而提供2.348g(75％)呈黄色油的标题+
化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C12H13O2：189.1(M+H)算出；实验值：189.1。
[0274] 用通用程序A以及本领域技术人员所熟悉的试剂、起始材料和条件来制备以下中间体：
[0275]
[0276] 中间体9：3-氯代-1-苯并呋喃-2-甲醛
[0277] A.2-(2-乙氧基-2-氧乙氧基)苯甲酸甲酯。向1-L圆底烧瓶中放入：在丙酮(500mL)中的2-羟苯酸甲酯溶液(40g，262.90mmol)、随后放入2-溴乙酸乙酯(53g，317.36mmol)和
K2CO3(110g，790.15mmol)。将所得溶液在80℃下搅拌过夜、冷却至室温并进行过滤。在减压下浓缩滤液，从而提供70g呈黄色油的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C12H15O5+：239.1(M+H)算出；实验值：239.2。
K2CO3(110g，790.15mmol)。将所得溶液在80℃下搅拌过夜、冷却至室温并进行过滤。在减压下浓缩滤液，从而提供70g呈黄色油的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C12H15O5+：239.1(M+H)算出；实验值：239.2。
[0278] B.2-(羧甲氧基)苯甲酸。向1-L圆底烧瓶中放入：在MeOH/THF(1∶1，500mL)中的2-(2-乙氧基-2-氧乙氧基)苯甲酸甲酯溶液(30g，125.93mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入NaOH(10g，250.02mmol)。将反应在80℃下搅拌过夜、冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物溶解在水中并且用HCl将pH调整到5。通过过滤隔离沉淀物，从而提供15g(61％)呈白色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C9H9O5+：197.04(M+H)算出；实验值：197.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.87(s，2H)，7.68-7.66(m，1H)，7.51-7.46(m，1H)，7.08-6.98(m，2H)，4.78(s，2H)。
[0279] C.2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-酮。向500-mL圆底烧瓶中放入：在Ac2O(150mL)中的2-(羟甲氧基)苯甲酸溶液(15g，76.47mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入NaOAc(20g，243.80mmol)。将反应在140℃下搅拌过夜、冷却至室温、通过加水进行淬灭并用EtOAc(3×
50mL)进行萃取。将有机萃取物合并、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶50)洗脱，从而提供6g(58％)呈棕色油的标题化合物。
50mL)进行萃取。将有机萃取物合并、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶50)洗脱，从而提供6g(58％)呈棕色油的标题化合物。
[0280] D.3-氯代-1-苯并呋喃-2-甲醛。向100-mL圆底烧瓶中放入：在DMF(3mL)中的2，3--二氢-1-苯并呋喃-3-酮溶液(1g，7.46mmol，如上一步骤中所制备的)，随后通过搅拌逐滴加入POCl3(5.2g，33.91mmol，4.55当量)。将所得溶液在100℃下搅拌过夜、冷却至室温并通过加水/冰进行淬灭。通过过滤隔离沉淀物，从而提供600mg(45％)呈棕色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C9H6ClO2+：181.0(M+H)算出；实验值：181.1。
[0281] 中间体10：1-(3-溴代-1-苯并呋喃-2-基)乙-1-酮
[0282] A.1-(3-溴代-1-苯并呋喃-2-基)乙-1-酮。向用氮气的惰性气氛吹扫和维持的50-mL 3颈圆底烧瓶中放入：在DCM(10mL)中的AlCl3溶液(1.01g，7.57mmol)，随后加入AcCl
(594mg，7.57mmol)。将混合物在室温下搅拌30min，然后加入3-溴代-1-苯并呋喃(500mg，
2.54mmol)。将反应在室温下搅拌30min、然后通过加水进行淬灭并用EtOAc进行萃取。将有机萃取物合并、用盐水洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，从而提供620mg呈浅棕色固体的标题化合物。
(594mg，7.57mmol)。将混合物在室温下搅拌30min，然后加入3-溴代-1-苯并呋喃(500mg，
2.54mmol)。将反应在室温下搅拌30min、然后通过加水进行淬灭并用EtOAc进行萃取。将有机萃取物合并、用盐水洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，从而提供620mg呈浅棕色固体的标题化合物。
[0283] 中间体11：2-(苄氧基)-5-甲基苯胺
[0284] A.1-(苄氧基)-4-甲基-2-硝基苯。向100-mL圆底烧瓶中放入：在DMF(30mL)中的4-甲基-2-硝基苯酚溶液(3.06g，19.98mmol)，然后加入K2CO3(4.14g，29.95mmol)和BnBr
(4.08g，23.85mmol)。将反应在室温下搅拌2h、然后通过加水进行淬灭并用EtOAc进行萃取。
将有机萃取物合并、用盐水洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶25)洗脱，从而提供4.5g(93％)呈黄色油的标题化合物。
(4.08g，23.85mmol)。将反应在室温下搅拌2h、然后通过加水进行淬灭并用EtOAc进行萃取。
将有机萃取物合并、用盐水洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶25)洗脱，从而提供4.5g(93％)呈黄色油的标题化合物。
[0285] B.2-(苄氧基)-5-甲基苯胺。向用氮气的惰性气氛吹扫和维持的250-mL圆底烧瓶中放入：在EtOAc(50mL)中的1-(苄氧基)-4-甲基-2-硝基苯溶液(4.5g，18.50mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入雷尼镍(200mg)且将溶液脱气并用H2回填。将反应在室温下搅
拌1h，然后用N2吹扫气氛，且通过过滤除去固体。在减压下浓缩滤液，从而提供3.5g(89％)呈橙色油的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C14H16NO+：214.1(M+H)算出；实验值：
214.1。
拌1h，然后用N2吹扫气氛，且通过过滤除去固体。在减压下浓缩滤液，从而提供3.5g(89％)呈橙色油的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C14H16NO+：214.1(M+H)算出；实验值：
214.1。
[0286] 中间体12：3-(苄氧基)-4-甲基苯胺
[0287] A.2-(苄氧基)-1-甲基-4-硝基苯。向100-mL圆底烧瓶中放入：在MeCN(20mL)中的2-甲基-5-硝基苯酚溶液(1.53g，9.99mmol)，随后放入K2CO3(2.07g，14.98mmol)和BnBr
(2.04g，11.93mmol)。将反应在80℃下搅拌2h、然后通过加水/冰进行淬灭。通过过滤隔离沉淀物，从而提供2.35g(97％)呈灰白色固体的标题化合物。
(2.04g，11.93mmol)。将反应在80℃下搅拌2h、然后通过加水/冰进行淬灭。通过过滤隔离沉淀物，从而提供2.35g(97％)呈灰白色固体的标题化合物。
[0288] B.3-(苄氧基)-4-甲基苯胺。向250-mL圆底烧瓶中放入：在MeOH(80mL)和THF(40mL)中的2-(苄氧基)-1-甲基-4-硝基苯溶液(1.9g，7.81mmol，如上一步骤中所制备的)。
向此溶液中加入Ni(OAc)2·4H2O(3.8g，15.32mmol)，然后将溶液冷却至0℃并分小份加入
NaBH4(1.2g，31.72mmol)。将反应在0℃下搅拌5min、然后通过加水进行淬灭并用EtOAc进行萃取。将有机萃取物合并、用盐水洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，从而提供1.9g呈棕色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C14H16NO+：214.1(M+H)算出；实验值：
214.0。
向此溶液中加入Ni(OAc)2·4H2O(3.8g，15.32mmol)，然后将溶液冷却至0℃并分小份加入
NaBH4(1.2g，31.72mmol)。将反应在0℃下搅拌5min、然后通过加水进行淬灭并用EtOAc进行萃取。将有机萃取物合并、用盐水洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，从而提供1.9g呈棕色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C14H16NO+：214.1(M+H)算出；实验值：
214.0。
[0289] 中间体13：5-(苄氧基)-2-甲基苯胺
[0290] A.4-(苄氧基)-1-甲基-2-硝基苯。向100-mL圆底烧瓶中放入：在DMF(20mL)中的4-甲基-3-硝基苯酚溶液(1.53g，9.99mmol)，然后加入K2CO3(2.07g，14.98mmol)和BnBr
(2.04g，11.93mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16h、然后通过加水进行淬灭。用EtOAc对所得溶液进行萃取且将有机萃取物合并。将所得溶液用盐水洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶50)洗脱，从而提供1.6g(66％)呈浅黄色油的标题化合物。
(2.04g，11.93mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16h、然后通过加水进行淬灭。用EtOAc对所得溶液进行萃取且将有机萃取物合并。将所得溶液用盐水洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶50)洗脱，从而提供1.6g(66％)呈浅黄色油的标题化合物。
[0291] B.5-(苄氧基)-2-甲基苯胺。向用N2的惰性气氛吹扫和维持的250-mL圆底烧瓶中放入：在MeOH(30mL)中的4-(苄氧基)-1-甲基-2-硝基苯溶液(1.4g，5.76mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入雷尼镍(150mg)。将反应用H2吹扫、然后在室温下搅拌16h。用N2吹扫气氛、然后通过过滤除去固体。在减压下浓缩滤液，从而提供1g(81％)呈浅红色油的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C14H16NO+：214.1(M+H)算出；实验值：214.1。
[0292] 通用程序B：代表性实例
[0293] 中间体14：3-(丙-2-基)-1-苯并呋喃-2-甲醛
[0294] A.1-[2-(苄氧基)苯基]-2-甲基丙-1-酮。向100-mL圆底烧瓶中放入：在THF(15mL)中的2-(苄氧基)苄腈(10g，47.79mmol)和CuBr(140mg，0.98mmol)的溶液，然后加入异丙基溴化镁(62mL，62mmol)。将反应在80℃下搅拌5h、通过加水进行淬灭并用EtOAc进行萃取。将有机萃取物合并并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶5)洗
+
脱，从而提供5g(41％)呈浅黄色油的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C17H19O2：255.1(M+H)算出；实验值：255.1。
+
脱，从而提供5g(41％)呈浅黄色油的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C17H19O2：255.1(M+H)算出；实验值：255.1。
[0295] B.1-(2-羟苯基)-2-甲基丙-1-酮。向用N2的惰性气氛吹扫和维持的100-mL圆底烧瓶中放入：在MeOH(20mL)中的1-[2-(苄氧基)苯基]-2-甲基丙-1-酮溶液(2.4g，9.44mmol，如上一步骤中所制备的)、随后放入碳上Pd(400mg)。将溶液脱气并用H2回填、然后在室温下搅拌2h。排放N2、然后通过过滤除去固体。在减压下浓缩滤液，从而提供1.5g(97％)呈浅黄色油的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C10H13O2+：165.1(M+H)算出；实验值：165.0。
[0296] C.2-[2-(2-甲基丙酰基)苯氧基]乙酸乙酯。向100-mL圆底烧瓶中放入：在丙酮(30mL)中的1-(2-羟苯基)-2-甲基丙-1-酮溶液(4.9g，29.84mmol，如上一步骤中所制备
的)，然后加入K2CO3(12.4g，89.86mmol)和2-溴乙酸乙酯(4.99g，29.88mmol)。将反应在56℃下搅拌3h、通过加水进行淬灭并用EtOAc进行萃取。将有机萃取物合并、用水洗涤并在减压下浓缩，从而提供7.5g呈黄色油的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C14H19O4+：251.1(M+H)算出；实验值：251.1。
的)，然后加入K2CO3(12.4g，89.86mmol)和2-溴乙酸乙酯(4.99g，29.88mmol)。将反应在56℃下搅拌3h、通过加水进行淬灭并用EtOAc进行萃取。将有机萃取物合并、用水洗涤并在减压下浓缩，从而提供7.5g呈黄色油的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C14H19O4+：251.1(M+H)算出；实验值：251.1。
[0297] D.2-[2-(2-甲基丙酰基)苯氧基]乙酸。向100-mL圆底烧瓶中放入：在水(10mL)中的2-[2-(2-甲基丙酰基)苯氧基]乙酸乙酯(5g，19.98mmol，如上一步骤中所制备的)和
Na2CO3(6.36g，59.44mmol)的溶液。将反应在95℃下搅拌2h、通过加入稀释的HCl/冰进行淬灭并用EtOAc进行萃取。将有机萃取物合并、用盐水洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓
1
缩，从而提供3.8g(86％)呈黄色油的标题化合物。H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.06(s，1H)，
7.51-7.39(m，2H)，7.06-7.02(m，2H)，4.82(s，2H)，3.65-3.55(m，1H)，1.08-1.06(d，J＝
8.0Hz，6H)。
Na2CO3(6.36g，59.44mmol)的溶液。将反应在95℃下搅拌2h、通过加入稀释的HCl/冰进行淬灭并用EtOAc进行萃取。将有机萃取物合并、用盐水洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓
1
缩，从而提供3.8g(86％)呈黄色油的标题化合物。H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.06(s，1H)，
7.51-7.39(m，2H)，7.06-7.02(m，2H)，4.82(s，2H)，3.65-3.55(m，1H)，1.08-1.06(d，J＝
8.0Hz，6H)。
[0298] E.3-(丙-2-基)-1-苯并呋喃。向100-mL圆底烧瓶中放入：在Ac2O(38mL)中的2-[2-(2-甲基丙酰基)苯氧基]乙酸溶液(3.8g，17.10mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入
NaOAc(7.6g)。将反应在140℃下搅拌过夜、通过加入饱和的水性NaHCO3进行淬灭并用EtOAc进行萃取。将有机萃取物合并并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶1000)洗脱，从而提供3.12g呈无色油的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C11H13O+：
161.1(M+H)算出；实验值：161.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.73(s，1H)，7.69-7.66(m，
1H)，7.56-7.53(m，1H)，7.33-7.22(m，2H)，3.13-3.02(m，1H)，1.32-1.30(d，J＝8.0Hz，6H)。
NaOAc(7.6g)。将反应在140℃下搅拌过夜、通过加入饱和的水性NaHCO3进行淬灭并用EtOAc进行萃取。将有机萃取物合并并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶1000)洗脱，从而提供3.12g呈无色油的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C11H13O+：
161.1(M+H)算出；实验值：161.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.73(s，1H)，7.69-7.66(m，
1H)，7.56-7.53(m，1H)，7.33-7.22(m，2H)，3.13-3.02(m，1H)，1.32-1.30(d，J＝8.0Hz，6H)。
[0299] F.3-(丙-2-基)-1-苯并呋喃-2-甲醛。向用氮气的惰性气氛吹扫和维持的50-mL 3颈圆底烧瓶中放入：在THF(10mL)中的3-(丙-2-基)-1-苯并呋喃溶液(500g，3.12mmol，如上一步骤中所制备的)。将溶液冷却至-78℃，然后逐滴加入BuLi(3.75mL，3.75当量)。将混合物在-78℃下搅拌30min，然后加入DMF(456mg，6.25mmol)。将反应在-78℃下搅拌30min、通过加水进行淬灭并用EtOAc进行萃取。将有机萃取物合并并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶1000)洗脱，从而提供200mg(34％)呈黄色油的标题化合
物。
物。
[0300] 用通用程序B以及本领域技术人员所熟悉的试剂、起始材料和条件来制备以下中间体：
[0301]
[0302] 中间体18：3-甲氧基-1-苯并呋喃-2-甲醛
[0303] A.2-(2-乙氧基-2-氧乙氧基)苯甲酸甲酯。向500-mL圆底烧瓶中放入：在丙酮(200mL)中的2-羟苯酸甲酯溶液(20g，131.45mmol)，然后加入2-溴乙酸乙酯(26.4g，
158.08mmol)和K2CO3(54.8g，393.64mmol)。将反应在80℃下搅拌过夜、冷却至室温，并且通过过滤除去固体。在减压下浓缩滤液，从而提供48g呈黄色油的标题化合物。
158.08mmol)和K2CO3(54.8g，393.64mmol)。将反应在80℃下搅拌过夜、冷却至室温，并且通过过滤除去固体。在减压下浓缩滤液，从而提供48g呈黄色油的标题化合物。
[0304] B.3-羟基-1-苯并呋喃-2-羧酸甲酯。向250-mL圆底烧瓶中放入：在MeOH(100mL)中的2-(2-乙氧基-2-氧乙氧基)苯甲酸甲酯溶液(11.9g，49.95mmol，如上一步骤中所制备
的)，然后加入NaOMe(12.6g，70.00mmol)。将反应在65℃下搅拌1.5h，然后在减压下除去溶剂。将残余物溶解在200mL的H2O中，然后用AcOH将溶液的pH调整到5至6。将沉淀物通过过滤隔离并在减压下在烤箱中干燥，从而提供6g(63％)呈浅黄色固体的标题化合物。质谱
(LCMS，正ESI)：针对C10H9O4+：193.1(M+H)算出；实验值：193.0。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ
10.76(s，1H)，7.87-7.83(m，1H)，7.54-7.44(m，2H)，7.30-7.24(m，1H)，3.49(s，3H)。
的)，然后加入NaOMe(12.6g，70.00mmol)。将反应在65℃下搅拌1.5h，然后在减压下除去溶剂。将残余物溶解在200mL的H2O中，然后用AcOH将溶液的pH调整到5至6。将沉淀物通过过滤隔离并在减压下在烤箱中干燥，从而提供6g(63％)呈浅黄色固体的标题化合物。质谱
(LCMS，正ESI)：针对C10H9O4+：193.1(M+H)算出；实验值：193.0。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ
10.76(s，1H)，7.87-7.83(m，1H)，7.54-7.44(m，2H)，7.30-7.24(m，1H)，3.49(s，3H)。
[0305] C.3-甲氧基-1-苯并呋喃-2-羧酸甲酯。向100-mL圆底烧瓶中放入：在丙酮(30mL)中的3-羟基-1-苯并呋喃-2-羧酸甲酯(2.02g，10.51mmol，如上一步骤中所制备的)和K2CO3(1.6g，11.58mmol)的溶液，然后加入硫酸二甲酯(1.6g，12.69mmol)。将反应在65℃下搅拌
1.5h、通过加水进行淬灭并用EtOAc进行萃取。将有机萃取物合并、用盐水洗涤、经无水
Na2SO4干燥并在减压下浓缩，从而提供2.5g呈黄色油的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针+
对C11H11O4：207.1(M+H)算出；实验值：207.0。
1.5h、通过加水进行淬灭并用EtOAc进行萃取。将有机萃取物合并、用盐水洗涤、经无水
Na2SO4干燥并在减压下浓缩，从而提供2.5g呈黄色油的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针+
对C11H11O4：207.1(M+H)算出；实验值：207.0。
[0306] D.3-甲氧基-1-苯并呋喃-2-羧酸。向100-mL圆底烧瓶中放入：在EtOH(15mL)和水(10mL)的混合物中的3-甲氧基-1-苯并呋喃-2-羧酸甲酯溶液(2.5g，12.12mmol，如上一步
骤中所制备的)。向此溶液中加入NaOH(1.3g，32.50mmol)，然后将反应在80℃下搅拌过夜。
在减压下除去EtOH，然后将溶液用EtOAc洗涤，用2N HCl将pH调整到6并用EtOAc进行萃取。
将有机萃取物合并、用盐水洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，从而提供1.67g(72％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C10H9O4+：193.1(M+H)算出；实验值：
193.0。
骤中所制备的)。向此溶液中加入NaOH(1.3g，32.50mmol)，然后将反应在80℃下搅拌过夜。
在减压下除去EtOH，然后将溶液用EtOAc洗涤，用2N HCl将pH调整到6并用EtOAc进行萃取。
将有机萃取物合并、用盐水洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，从而提供1.67g(72％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C10H9O4+：193.1(M+H)算出；实验值：
193.0。
[0307] E.N，3-二甲氧基-N-甲基-1-苯并呋喃-2-甲酰胺。向250-mL圆底烧瓶中放入：在DCM(50mL)中的3-甲氧基-1-苯并呋喃-2-羧酸溶液(1.67g，8.69mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入甲氧基(甲基)胺盐酸盐(1.69g，17.33mmol)、HATU(6.61g，17.38mmol)和DIEA(3.37g，26.08mmol)。将反应在室温下搅拌2h、然后通过加水进行淬灭并用EtOAc进行萃取。
将有机萃取物合并、用盐水洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶5)洗脱，从而提供1.8g(88％)呈黄色油的标题化合物。质谱
(LCMS，正ESI)：针对C12H14NO4+：236.1(M+H)算出；实验值：236.0。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ
7.73(d，J＝7.9Hz，1H)，7.51-7.36(m，2H)，7.30(s，1H)，4.15(s，3H)，3.86(s，3H)，3.39(s，
3H)。
将有机萃取物合并、用盐水洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶5)洗脱，从而提供1.8g(88％)呈黄色油的标题化合物。质谱
(LCMS，正ESI)：针对C12H14NO4+：236.1(M+H)算出；实验值：236.0。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ
7.73(d，J＝7.9Hz，1H)，7.51-7.36(m，2H)，7.30(s，1H)，4.15(s，3H)，3.86(s，3H)，3.39(s，
3H)。
[0308] F.3-甲氧基-1-苯并呋喃-2-甲醛。向100-mL圆底烧瓶中放入：在THF(15mL)中的N，3-二甲氧基-N-甲基-1-苯并呋喃-2-甲酰胺溶液(350mg，1.49mmol，如上一步骤中所制备
的)，然后将溶液冷却至-20℃并分小份加入LiAlH4(170mg，4.48mmol)。将反应在-20℃下搅拌5min、然后通过加入Na2SO4·10H2O进行淬灭，且通过过滤除去沉淀物。将滤液用50mL的水稀释并用EtOAc进行萃取。将有机萃取物合并、用盐水洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，从而提供170mg(65％)呈浅黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C10H9O3+：
177.1(M+H)算出；实验值：177.0。
的)，然后将溶液冷却至-20℃并分小份加入LiAlH4(170mg，4.48mmol)。将反应在-20℃下搅拌5min、然后通过加入Na2SO4·10H2O进行淬灭，且通过过滤除去沉淀物。将滤液用50mL的水稀释并用EtOAc进行萃取。将有机萃取物合并、用盐水洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，从而提供170mg(65％)呈浅黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C10H9O3+：
177.1(M+H)算出；实验值：177.0。
[0309] 通用程序C：代表性实例
[0310] 中间体19：3-(苄氧基)-1-苯并呋喃-2-甲醛
[0311] A.3-(苄氧基)-1-苯并呋喃-2-羧酸甲酯。向25-mL圆底烧瓶中放入：在DMSO(5mL)中的3-羟基-1-苯并呋喃-2-羧酸甲酯(192mg，1.00mmol，如中间体18的步骤B中所制备的)
和KOtBu(224mg，2.00mmol)的溶液。向此溶液中加入苄基溴(256mg，1.50mmol)，然后将反应在100℃下搅拌2h、用50mL的H2O稀释并用EtOAc(2×50mL)进行萃取。将有机萃取物合并、用盐水(2×50mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗产物用制备型TLC(Prep-TLC)(石油醚/EtOAc＝8∶1)纯化，从而提供160mg(57％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C17H15O4+：283.1(M+H)算出；实验值：283.1。
和KOtBu(224mg，2.00mmol)的溶液。向此溶液中加入苄基溴(256mg，1.50mmol)，然后将反应在100℃下搅拌2h、用50mL的H2O稀释并用EtOAc(2×50mL)进行萃取。将有机萃取物合并、用盐水(2×50mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗产物用制备型TLC(Prep-TLC)(石油醚/EtOAc＝8∶1)纯化，从而提供160mg(57％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C17H15O4+：283.1(M+H)算出；实验值：283.1。
[0312] B.3-(苄氧基)-1-苯并呋喃-2-羧酸。向25-mL圆底烧瓶中放入：在EtOH/H2O(5mL/2mL)中的3-(苄氧基)-1-苯并呋喃-2-羧酸甲酯溶液(160mg，0.57mmol，如上一步骤中所制
备的)。向此溶液中加入KOH(95mg，1.69mmol)，然后将反应在80℃下搅拌1h、用50mL的H2O稀释并用EtOAc(1×50mL)洗涤。用浓缩HCl将溶液的pH调整到3至4，然后将沉淀物通过过滤隔
离并在减压下在烤箱中干燥，从而提供105mg(69％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C16H13O4+：269.1(M+H)算出；实验值：269.0。
备的)。向此溶液中加入KOH(95mg，1.69mmol)，然后将反应在80℃下搅拌1h、用50mL的H2O稀释并用EtOAc(1×50mL)洗涤。用浓缩HCl将溶液的pH调整到3至4，然后将沉淀物通过过滤隔
离并在减压下在烤箱中干燥，从而提供105mg(69％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C16H13O4+：269.1(M+H)算出；实验值：269.0。
[0313] C.3-(苄氧基)-N-甲氧基-N-甲基-1-苯并呋喃-2-甲酰胺。向25-mL圆底烧瓶中放入：在DCM(3mL)中的3-(苄氧基)-1-苯并呋喃-2-羧酸溶液(105mg，0.39mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入HATU(228mg，0.60mmol)、DIEA(155mg，1.20mmol)和甲氧基(甲基)胺盐酸盐(58.5mg，0.60mmol)。将反应在室温下搅拌1h、用50mL的H2O稀释、并用EtOAc(2×50mL)进行萃取。将有机萃取物合并、用盐水(2×50mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。
将粗产物用制备型TLC(石油醚/EtOAc＝5∶1)纯化，从而提供70mg(57％)呈黄色油的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C18H18NO4+：312.1(M+H)算出；实验值：312.2。
将粗产物用制备型TLC(石油醚/EtOAc＝5∶1)纯化，从而提供70mg(57％)呈黄色油的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C18H18NO4+：312.1(M+H)算出；实验值：312.2。
[0314] D.3-(苄氧基)-1-苯并呋喃-2-甲醛。向50-mL 3颈圆底烧瓶中放入：在THF(5mL)中的3-(苄氧基)-N-甲氧基-N-甲基-1-苯并呋喃-2-甲酰胺溶液(350mg，1.12mmol，如上一步
骤中所制备的)，然后加入LiAlH4(128mg，3.37mmol)。将反应在室温下搅拌1min、然后通过加入Na2SO4·10H2O进行淬灭。通过过滤除去固体，然后将滤液用50mL的水稀释并用EtOAc进行萃取。将有机萃取物合并、用水洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶5)洗脱，从而提供150mg(53％)呈浅黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C16H13O3+：253.1(M+H)算出；实验值：253.1。1H NMR(DMSO-d6，
300MHz)：δ9.89(s，1H)，7.96-7.93(m，1H)，7.64-7.55(m，2H)，7.52-7.48(m，2H)，7.43-7.31(m，4H)，5.63(s，3H)。
骤中所制备的)，然后加入LiAlH4(128mg，3.37mmol)。将反应在室温下搅拌1min、然后通过加入Na2SO4·10H2O进行淬灭。通过过滤除去固体，然后将滤液用50mL的水稀释并用EtOAc进行萃取。将有机萃取物合并、用水洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶5)洗脱，从而提供150mg(53％)呈浅黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C16H13O3+：253.1(M+H)算出；实验值：253.1。1H NMR(DMSO-d6，
300MHz)：δ9.89(s，1H)，7.96-7.93(m，1H)，7.64-7.55(m，2H)，7.52-7.48(m，2H)，7.43-7.31(m，4H)，5.63(s，3H)。
[0315] 用通用程序C以及本领域技术人员所熟悉的试剂、起始材料和条件来制备以下中间体：
[0316]
[0317] 中间体20：N-(2-甲酰基-1-苯并呋喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯
[0318] A.2-(2-氰基苯氧基)乙酸乙酯。向1000-mL圆底烧瓶中放入：在MeCN(500mL)中的2-羟基苄腈溶液(30g，251.85mmol)，然后加入K2CO3(104g，747.05mmol)和2-溴乙酸乙酯
(50g，299.40mmol)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，然后通过过滤除去固体。在减压下浓缩滤液，从而提供46g(89％)呈浅黄色固体的标题化合物。
(50g，299.40mmol)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，然后通过过滤除去固体。在减压下浓缩滤液，从而提供46g(89％)呈浅黄色固体的标题化合物。
[0319] B.3-氨基-1-苯并呋喃-2-羧酸乙酯。向2000-mL圆底烧瓶中放入：在THF(600mL)中的KOtBu溶液(18g，160.41mmol)、然后THF溶液(400mL)、通过搅拌逐滴加入2-(2-氰基苯氧基)乙酸乙酯溶液(20g，97.46mmol，如上一步骤中所制备的)。在加入完成之后，将反应在室温下搅拌2h、通过加水进行淬灭、并用EtOAc(3×200mL)进行萃取。将有机萃取物合并、用盐水(2×200mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，从而提供17g呈黄色固体的标题化
合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C11H12NO3+：206.1(M+H)算出；实验值：206.1。
合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C11H12NO3+：206.1(M+H)算出；实验值：206.1。
[0320] C.3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-1-苯并呋喃-2-羧酸乙酯。向1000-mL圆底烧瓶中放入：在DCM(700mL)中的3-氨基-1-苯并呋喃-2-羧酸乙酯(5.5g，26.80mmol，如上一步骤中所制备的)、DMAP(3.3g)和TEA(70mL)的溶液。向此溶液中加入Boc2O(8.8g，40.32mmol)，然后将所得溶液在40℃下搅拌6h。将反应用1N Hcl(3×300mL)、饱和的水性NaHCO3(3×
300mL)和盐水(3×200mL)洗涤、然后经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，从而提供9.2g呈棕色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C16H20NO5+：306.1(M+H)算出；实验值：306.2。
300mL)和盐水(3×200mL)洗涤、然后经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，从而提供9.2g呈棕色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C16H20NO5+：306.1(M+H)算出；实验值：306.2。
[0321] D.3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-1-苯并呋喃-2-羧酸。向500-mL圆底烧瓶中放入：在THF/H2O(10∶1；220mL)中的3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-1-苯并呋喃-2-羧酸乙酯溶液
(9.2g，30.13mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入LiOH(2.2g，91.86mmol)。将反应在40℃下搅拌5h、然后用100mL的H2O稀释。将所得混合物在减压下浓缩至120mL、然后用DCM(3×
100mL)洗涤。用1N HCl将水层的pH调整到4至5、然后通过过滤隔离沉淀物，从而提供4.8g
(57％)呈浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.99(s，1H)，8.00(d，J＝
8.0Hz，1H)，7.64(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53(m，1H)，7.35(m，1H)，1.50(s，9H)。
(9.2g，30.13mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入LiOH(2.2g，91.86mmol)。将反应在40℃下搅拌5h、然后用100mL的H2O稀释。将所得混合物在减压下浓缩至120mL、然后用DCM(3×
100mL)洗涤。用1N HCl将水层的pH调整到4至5、然后通过过滤隔离沉淀物，从而提供4.8g
(57％)呈浅黄色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.99(s，1H)，8.00(d，J＝
8.0Hz，1H)，7.64(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53(m，1H)，7.35(m，1H)，1.50(s，9H)。
[0322] E.N-[2-[甲氧基(甲基)氨基甲酰]-1-苯并呋喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯。向500-mL圆底烧瓶中放入：在DCM(50mL)中的3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-1-苯并呋喃-2-羧酸溶液
(2g，7.21mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入DIEA(4.7g)、HATU(5.5g)和甲氧基(甲基)胺盐酸盐(1.06g，10.87mmol)。将反应在室温下搅拌3h、通过加入50mL的水进行淬灭、并用DCM(3×30mL)进行萃取。将有机萃取物合并、用盐水(1×20mL)洗涤并在减压下浓缩。将
残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶30)洗脱，从而提供1.9g(82％)呈浅黄色油+
的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C16H21N2O5：321.1(M+H)算出；实验值：321.1。
(2g，7.21mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入DIEA(4.7g)、HATU(5.5g)和甲氧基(甲基)胺盐酸盐(1.06g，10.87mmol)。将反应在室温下搅拌3h、通过加入50mL的水进行淬灭、并用DCM(3×30mL)进行萃取。将有机萃取物合并、用盐水(1×20mL)洗涤并在减压下浓缩。将
残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶30)洗脱，从而提供1.9g(82％)呈浅黄色油+
的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C16H21N2O5：321.1(M+H)算出；实验值：321.1。
[0323] F.N-(2-甲酰基-1-苯并呋喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯。向用氮气的惰性气氛吹扫和维持的500-mL 3颈圆底烧瓶中放入：在THF(200mL)中的N-[2-[甲氧基(甲基)氨基甲酰]-1-
苯并呋喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯溶液(1.22g，3.81mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入LiAlH4(210mg，5.53mmol)。将反应在室温下搅拌30min、然后通过加入3g的Na2SO4·10H2O进行淬灭。通过过滤除去固体，然后在减压下浓缩滤液。将残余物通过柱色谱法纯化：用
EtOAc/石油醚(1∶30)洗脱，从而提供0.7g(70％)呈浅黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C14H16NO4+：262.1(M+H)算出；实验值：262.1。
苯并呋喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯溶液(1.22g，3.81mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入LiAlH4(210mg，5.53mmol)。将反应在室温下搅拌30min、然后通过加入3g的Na2SO4·10H2O进行淬灭。通过过滤除去固体，然后在减压下浓缩滤液。将残余物通过柱色谱法纯化：用
EtOAc/石油醚(1∶30)洗脱，从而提供0.7g(70％)呈浅黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C14H16NO4+：262.1(M+H)算出；实验值：262.1。
[0324] 中间体21：4-(苄氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2，3-二酮
[0325] A.4-(苄氧基)-1H-二酮。向250-mL圆底烧瓶中放入：在丙酮(100mL)中的1H-吲哚-4-醇溶液(3g，22.53mmol)，然后加入K2CO3(6.225g，45.04mmol)和BnBr(3.471g，
20.29mmol)。将反应在30℃下搅拌20h，然后通过过滤除去固体，并且在减压下浓缩滤液。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶20)洗脱，从而提供2.95g(59％)呈棕色油的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C15H14NO+：224.1(M+H)算出；实验值：224.1。
20.29mmol)。将反应在30℃下搅拌20h，然后通过过滤除去固体，并且在减压下浓缩滤液。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶20)洗脱，从而提供2.95g(59％)呈棕色油的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C15H14NO+：224.1(M+H)算出；实验值：224.1。
[0326] B.4-(苄氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2，3-二酮。向100-mL圆底烧瓶中放入：在DMSO(20mL)中的4-(苄氧基)-1H-吲哚溶液(1g，4.48mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入I2(1.36g)和TBHP(2.02g，22.41mmol)。将反应在80℃下搅拌16h、通过加入50mL的水性Na2S2O3进行淬灭并用EtOAc进行萃取。将有机萃取物合并、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶2)洗脱，从而提供801mg(71％)呈棕色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C15H12NO3+：254.1(M+H)算出；实验值：254.1。
[0327] 中间体22∶3-(苄氧基)-5-甲基苯胺
[0328] A.1-(苄氧基)-3-甲基-5-硝基苯。向100-mL圆底烧瓶中放入：在丙酮(10mL)中的3-甲基-5-硝基苯酚溶液(1g，6.53mmol)，然后加入K2CO3(1.8g，13.02mmol)和BnBr(1.34g)。
将反应在80℃下搅拌16h，将固体滤出，然后将滤液用50mL的水稀释并用EtOAc萃取。将有机萃取物合并并在减压下浓缩，从而提供1.11g(70％)呈黄色油的标题化合物。
将反应在80℃下搅拌16h，将固体滤出，然后将滤液用50mL的水稀释并用EtOAc萃取。将有机萃取物合并并在减压下浓缩，从而提供1.11g(70％)呈黄色油的标题化合物。
[0329] B.3-(苄氧基)-5-甲基苯胺。向100-mL圆底烧瓶中加入：在MeOH/THF 2∶1(9mL)中的1-(苄氧基)-3-甲基-5-硝基苯(600mg，2.47mmol，如上一步骤中所制备的)和Ni(OAc)2·
4H2O(874mg)的溶液，然后将溶液冷却至0℃并在5min内分若干份加入NaBH4(365mg)。将反应在室温下搅拌1h、通过过滤除去固体、在减压下浓缩滤液，从而提供527mg呈棕色油的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C14H16NO+：214.1(M+H)算出；实验值：214.1。
4H2O(874mg)的溶液，然后将溶液冷却至0℃并在5min内分若干份加入NaBH4(365mg)。将反应在室温下搅拌1h、通过过滤除去固体、在减压下浓缩滤液，从而提供527mg呈棕色油的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C14H16NO+：214.1(M+H)算出；实验值：214.1。
[0330] 中间体23：3-(苄氧基)-2-甲基苯胺
[0331] A.1-(苄氧基)-2-甲基-3-硝基苯。向500-mL 3颈圆底烧瓶中放入：在CH3CN(100mL)中的2-甲基-3-硝基苯酚(10g，65.30mmol)和K2CO3(13g，94.06mmol)的溶液，然后加入BnBr(13g，76.01mmol)。将反应在90℃下搅拌2h、冷却至室温、过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶9)洗脱，从而提供8.6g呈黄色油的标题化合
物。
物。
[0332] B.3-(苄氧基)-2-甲基苯胺。向用N2惰性气氛吹扫和维持的100-mL圆底烧瓶中放入：在MeOH(10mL)中的1-(苄氧基)-2-甲基-3-硝基苯溶液(8.6g，35.35mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入雷尼镍(1g)。将溶液脱气并用H2回填、然后在室温下搅拌16h。吹扫H2，然后通过过滤除去固体。在减压下浓缩滤液，从而提供4.4g呈浅黄色油的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C14H16NO+：214.1(M+H)算出；实验值：214.1。
[0333] 中间体24：2-甲基-5-(2-苯基乙氧基)苯胺
[0334] A.1-甲基-2-硝基-4-(2-苯基乙氧基)苯。向100-mL圆底烧瓶中放入：在DMF(10mL)中的4-甲基-3-硝基苯酚溶液(5g，32.65mmol)，然后加入K2CO3(13.5g，96.97mmol，3.00当量)和BnBr(6.05g，32.69mmol)。将反应在130℃下搅拌过夜、冷却至室温、通过加水进行淬灭并用EtOAc萃取。将有机萃取物合并并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用
EtOAc/石油醚(1∶50)洗脱，从而提供2.45g(29％)呈黄色固体的标题化合物。1H NMR
(400MHz，DMSO-d6)：δ7.54-7.51(m，1H)，7.42-7.30(m，5H)，7.26-7.21(m，1H)，4.28(t，J＝
6.0Hz，2H)，3.05(t，J＝6.0Hz，2H)，2.42(s，3H)。
EtOAc/石油醚(1∶50)洗脱，从而提供2.45g(29％)呈黄色固体的标题化合物。1H NMR
(400MHz，DMSO-d6)：δ7.54-7.51(m，1H)，7.42-7.30(m，5H)，7.26-7.21(m，1H)，4.28(t，J＝
6.0Hz，2H)，3.05(t，J＝6.0Hz，2H)，2.42(s，3H)。
[0335] B.2-甲基-5-(2-苯基乙氧基)苯胺。向用N2的惰性气氛吹扫和维持的100-mL圆底烧瓶中放入：在MeOH(20mL)中的1-甲基-2-硝基-4-(2-苯基乙氧基)苯溶液(1g，3.89mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入碳上Pd(200mg)。将所得混合物脱气并用H2回填、然后在室温下搅拌2h。通过过滤除去固体、然后在减压下浓缩滤液，从而提供1g呈无色油的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C15H18NO+：228.1(M+H)算出；实验值：228.1。
[0336] 通用程序D：代表性实例
[0337] 中间体25：2-甲基-5-(3-苯基环丁氧基)苯胺
[0338] A.3-苯基环丁烷-1-醇。向50-mL圆底烧瓶中放入：在MeOH(5mL)中的3-苯基环丁烷-1-酮溶液(1g，6.64mmol)，然后加入NaBH4(130mg，3.53mmol)。将反应在室温下搅拌
20min、然后通过加水进行淬灭并用EtOAc萃取。将有机萃取物合并、用水洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，从而提供1g呈无色油的标题化合物。
20min、然后通过加水进行淬灭并用EtOAc萃取。将有机萃取物合并、用水洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，从而提供1g呈无色油的标题化合物。
[0339] B.1-甲基-2-硝基-4-(3-苯基环丁氧基)苯。向用氮气的惰性气氛吹扫和维持的50-mL3颈圆底烧瓶中放入：在THF(10mL)中的3-苯基环丁烷-1-醇(484mg，3.27mmol，如上一步骤中所制备的)、4-甲基-3-硝基苯酚(500mg，3.27mmol)和PPh3(1.03g，3.93mmol)的溶
液，然后逐滴加入DIAD(792mg，3.92mmol)。将反应在室温下搅拌2h、然后通过加水进行淬灭并用EtOAc萃取。将有机萃取物合并并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用
EtOAc/石油醚(1∶5)洗脱，从而提供300mg(32％)呈黄色油的标题化合物。
液，然后逐滴加入DIAD(792mg，3.92mmol)。将反应在室温下搅拌2h、然后通过加水进行淬灭并用EtOAc萃取。将有机萃取物合并并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用
EtOAc/石油醚(1∶5)洗脱，从而提供300mg(32％)呈黄色油的标题化合物。
[0340] C.2-甲基-5-(3-苯基环丁氧基)苯胺。向用N2的惰性气氛吹扫和维持的50-mL圆底烧瓶中放入：在MeOH(5mL)中的1-甲基-2-硝基-4-(3-苯基环丁氧基)苯溶液(300mg，
1.06mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入雷尼镍(30mg)。将溶液脱气并用H2回填并在室温下搅拌1h。通过过滤除去固体、然后在减压下浓缩滤液，从而提供220mg(82％)呈浅黄色油的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C17H20NO+：254.2(M+H)算出；实验值：254.2。
1.06mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入雷尼镍(30mg)。将溶液脱气并用H2回填并在室温下搅拌1h。通过过滤除去固体、然后在减压下浓缩滤液，从而提供220mg(82％)呈浅黄色油的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C17H20NO+：254.2(M+H)算出；实验值：254.2。
[0341] 用通用程序D以及本领域技术人员所熟悉的试剂、起始材料和条件来制备以下中间体：
[0342]
[0343] 中间体28：5-(环己氧基)-2-甲基苯胺
[0344] A.4-(环己氧基)-1-甲基-2-硝基苯。向100-mL圆底烧瓶中放入：在THF(15mL)中的4-甲基-3-硝基苯酚(460mg，3.00mmol)、环己醇(360mg，3.59mmol)和PPh3(1.18g，
4.50mmol，1.5当量)的溶液，然后加入DIAD(909mg，4.50mmol)。将反应在室温下搅拌2h、然后通过加水进行淬灭并用EtOAc萃取。将有机萃取物合并、用盐水洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶100)洗脱，从而提供307mg(43％)呈白色固体的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.517.50(m，1H)，7.23-7.20(d，J＝8.5Hz，1H)，7.07-7.03(m，1H)，4.30-4.25(m，1H)，2.52(s，3H)，2.05-1.94(m，2H)，1.87-
1.77(m，2H)，1.59-1.53(m，3H)，1.43-1.33(m，3H)，0.93-0.85(m，1H)。
4.50mmol，1.5当量)的溶液，然后加入DIAD(909mg，4.50mmol)。将反应在室温下搅拌2h、然后通过加水进行淬灭并用EtOAc萃取。将有机萃取物合并、用盐水洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶100)洗脱，从而提供307mg(43％)呈白色固体的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.517.50(m，1H)，7.23-7.20(d，J＝8.5Hz，1H)，7.07-7.03(m，1H)，4.30-4.25(m，1H)，2.52(s，3H)，2.05-1.94(m，2H)，1.87-
1.77(m，2H)，1.59-1.53(m，3H)，1.43-1.33(m，3H)，0.93-0.85(m，1H)。
[0345] B.5-(环己氧基)-2-甲基苯胺。向用N2的惰性气氛吹扫和维持的50-mL圆底烧瓶中放入：在MeOH(5mL)中的4-(环己氧基)-1-甲基-2-硝基苯溶液(307mg，1.30mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入碳上Pd(50mg)和AcOH(0.1mL)。将混合物脱气、用H2回填并在室温下搅拌4h。吹扫H2，然后通过过滤除去固体。在减压下浓缩滤液，从而提供210mg(78％)呈橙色油的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C13H20NO+：206.2(M+H)算出；实验值：206.1。
[0346] 中间体29：2-甲基-5-苯氧基苯胺
[0347] A.1-甲基-2-硝基-4-苯氧苯。向30-mL密封管中放入：在二噁烷(18mL)中的4-溴代-1-甲基-2-硝基苯溶液(1.07g，4.95mmol)，然后加入苯酚(470mg，4.99mmol)、Cs2CO3
(3.26g，10.01mmol)和CuI(190mg，1.00mmol)。将反应在微波辐射下、在120℃下加热3h、冷却至室温、通过加水进行淬灭并用EtOAc萃取。将有机萃取物合并、用盐水洗涤、经无水
Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶100)洗脱，从而提供166mg(15％)呈浅黄色油的标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.54-7.53(d，J＝
2.7Hz，1H)，7.46-7.42(t，J＝8.1Hz，3H)，7.27-7.18(m，2H)，7.09-7.07(d，J＝7.9Hz，2H)，
2.54(s，3H)。
(3.26g，10.01mmol)和CuI(190mg，1.00mmol)。将反应在微波辐射下、在120℃下加热3h、冷却至室温、通过加水进行淬灭并用EtOAc萃取。将有机萃取物合并、用盐水洗涤、经无水
Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶100)洗脱，从而提供166mg(15％)呈浅黄色油的标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.54-7.53(d，J＝
2.7Hz，1H)，7.46-7.42(t，J＝8.1Hz，3H)，7.27-7.18(m，2H)，7.09-7.07(d，J＝7.9Hz，2H)，
2.54(s，3H)。
[0348] B.2-甲基-5-苯氧基苯胺。向用N2的惰性气氛吹扫和维持的50-mL圆底烧瓶中放入：在MeOH(4mL)中的1-甲基-2-硝基-4-苯氧苯溶液(165mg，0.72mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入碳上Pd(20mg)。将溶液脱气并用H2回填、然后在室温下搅拌1h。吹扫H2，然后通过过滤除去固体。在减压下浓缩滤液，从而提供(98％)呈黄色固体的标题化合物。质谱
(LCMS，正ESI)：针对C13H14NO+：200.1(M+H)算出；实验值：200.1。
(LCMS，正ESI)：针对C13H14NO+：200.1(M+H)算出；实验值：200.1。
[0349] 中间体30：N-(3-氨基-4-甲基苯基)苯甲酰胺
[0350] A.N-(4-甲基-3-硝基苯基)苯甲酰胺。在0℃下通过搅拌向在DCM(60mL)中的4-甲基-3-硝基苯胺溶液(5g，32.86mmol)和TEA(11.6mL)中逐滴加入氯化苯甲酰(4mL)。将所得
溶液在室温下搅拌2h，然后通过过滤除去固体。在减压下浓缩滤液，从而提供7.8g(93％)呈灰白色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C14H13N2O3+：257.1(M+H)算出；实验值：
257.1。
溶液在室温下搅拌2h，然后通过过滤除去固体。在减压下浓缩滤液，从而提供7.8g(93％)呈灰白色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C14H13N2O3+：257.1(M+H)算出；实验值：
257.1。
[0351] B.N-(3-氨基-4-甲基苯基)苯甲酰胺。在N2下向在EtOH(20mL)中的N-(4-甲基-3-硝基苯基)苯甲酰胺溶液(1g，3.90mmol，如上一步骤中所制备的)中加入碳上Pd(200mg)。将所得溶液脱气并用H2回填，然后将反应在室温下搅拌16h。吹扫H2，然后通过过滤除去固体。
在减压下浓缩滤液，从而提供650mg(74％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：
针对C14H15N2O+：227.1(M+H)算出；实验值：227.1。
在减压下浓缩滤液，从而提供650mg(74％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：
针对C14H15N2O+：227.1(M+H)算出；实验值：227.1。
[0352] 中间体31：N-(3-氨基-4-甲基苯基)-2-苯乙酰胺
[0353] A.N-(4-甲基-3-硝基苯基)-2-苯乙酰胺。在0℃下通过搅拌向在THF(30mL)中的4-甲基-3-硝基苯胺溶液(3g，19.72mmol)和吡啶(1.78mL)中逐滴加入2-氯化苯乙酰
(2.66mL)。将反应在室温下搅拌3h、通过加入30mL的水性NH4Cl进行淬灭并用EtOAc(3×
100mL)萃取。将有机萃取物合并、用盐水(2×100mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，从而提供5g(94％)呈浅黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C15H15N2O3+：
271.1(M+H)算出；实验值：271.1。
(2.66mL)。将反应在室温下搅拌3h、通过加入30mL的水性NH4Cl进行淬灭并用EtOAc(3×
100mL)萃取。将有机萃取物合并、用盐水(2×100mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，从而提供5g(94％)呈浅黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C15H15N2O3+：
271.1(M+H)算出；实验值：271.1。
[0354] B.N-(3-氨基-4-甲基苯基)-2-苯乙酰胺。在氮下向在EtOH(30mL)中的N-(4-甲基-3-硝基苯基)苯乙酰胺溶液(2g，7.40mmol，如上一步骤中所制备的)中加入碳上Pd(200mg)。
将反应脱气并用H2回填、然后在室温下搅拌16h。吹扫H2、然后通过过滤除去固体、并且在减压下浓缩滤液，从而提供1.7g(96％)呈灰白色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C15H17N2O+：241.1(M+H)算出；实验值：241.1。
将反应脱气并用H2回填、然后在室温下搅拌16h。吹扫H2、然后通过过滤除去固体、并且在减压下浓缩滤液，从而提供1.7g(96％)呈灰白色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C15H17N2O+：241.1(M+H)算出；实验值：241.1。
[0355] 中间体32：1-(2，1-苯并噁唑-3-基)乙-1-酮
[0356] A.N-甲氧基-N-甲基-2，1-苯并噁唑-3-甲酰胺。向50-mL圆底烧瓶中放入：在DCM(20mL)中的2，1-苯并噁唑-3-羧酸溶液(500mg，3.07mmol)，然后加入HATU(2.33g，
6.13mmol)、DIEA(2.4g，18.57mmol)和甲氧基(甲基)胺盐酸盐(598mg，6.13mmol)。将反应在室温下搅拌5h、通过加入15mL的水进行淬灭并用DCM(3×30mL)萃取。将有机萃取物合并、用盐水(1×20mL)洗涤、经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶20)洗脱，从而提供158mg(25％)呈白色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：
+
针对C10H11N2O3：207.1(M+H)算出；实验值：207.1。
6.13mmol)、DIEA(2.4g，18.57mmol)和甲氧基(甲基)胺盐酸盐(598mg，6.13mmol)。将反应在室温下搅拌5h、通过加入15mL的水进行淬灭并用DCM(3×30mL)萃取。将有机萃取物合并、用盐水(1×20mL)洗涤、经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶20)洗脱，从而提供158mg(25％)呈白色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：
+
针对C10H11N2O3：207.1(M+H)算出；实验值：207.1。
[0357] B.1-(2，1-苯并噁唑-3-基)乙-1-酮。向用氮气的惰性气氛吹扫和维持的25-mL圆底烧瓶中放入：在THF(10mL)中的N-甲氧基-N-甲基-2，1-苯并噁唑-3-甲酰胺溶液(158mg，
0.77mmol，如上一步骤中所制备的)。将溶液冷却至0℃，然后通过搅拌逐滴加入MeMgBr
(1.54mmol，0.53mL的2.9M THF溶液)。将反应在0℃下搅拌15min、然后通过加入10mL的饱和的水性NH4Cl溶液进行淬灭并用EtOAc(3×20mL)萃取。将有机萃取物合并、用盐水(1×
20mL)洗涤、经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶30)洗脱，从而提供98mg(79％)呈浅黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对
C9H8NO2+：162.1(M+H)算出；实验值：162.0。
0.77mmol，如上一步骤中所制备的)。将溶液冷却至0℃，然后通过搅拌逐滴加入MeMgBr
(1.54mmol，0.53mL的2.9M THF溶液)。将反应在0℃下搅拌15min、然后通过加入10mL的饱和的水性NH4Cl溶液进行淬灭并用EtOAc(3×20mL)萃取。将有机萃取物合并、用盐水(1×
20mL)洗涤、经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶30)洗脱，从而提供98mg(79％)呈浅黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对
C9H8NO2+：162.1(M+H)算出；实验值：162.0。
[0358] 通用程序E：代表性实例
[0359] 中间体33：4-(苄氧基)-7-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-2，3-二酮
[0360] A.4-(苄氧基)-7-甲基-1H-二酮。向用氮气的惰性气氛吹扫和维持的500-mL 3颈圆底烧瓶中放入：在THF(50mL)中的4-(苄氧基)-1-甲基-2-硝基苯溶液(10g，41.11mmol，如中间体13的步骤A中所制备的)，然后将溶液冷却至-40℃，并通过搅拌逐滴加入溴化乙烯基镁(200mL)。将所得溶液-40℃下搅拌3h、通过加入饱和的水性NH4Cl溶液进行淬灭并用
EtOAc萃取。将有机萃取物合并、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶150)洗脱，从而提供2.3g(24％)呈棕色油的标题化合物。质谱
(LCMS，正ESI)：针对C16H16NO+：238.1(M+H)算出；实验值：238.1。
EtOAc萃取。将有机萃取物合并、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶150)洗脱，从而提供2.3g(24％)呈棕色油的标题化合物。质谱
(LCMS，正ESI)：针对C16H16NO+：238.1(M+H)算出；实验值：238.1。
[0361] B.4-(苄氧基)-7-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-2，3-二酮。向250-mL圆底烧瓶中放入：在DMSO(50mL)中的4-(苄氧基)-7-甲基-1H-吲哚溶液(4.4g，18.54mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入I2(5.66g，22.30mmol)，随后逐滴加入TBHP(8.36g，92.76mmol)。将反应在
80℃下搅拌5h、通过加水进行淬灭并用DCM萃取。将有机萃取物合并、用水性Na2S2O3溶液洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶8)洗脱，从而提供2g(40％)呈棕色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C16H14NO3+：
268.1(M+H)算出；实验值：268.1。
80℃下搅拌5h、通过加水进行淬灭并用DCM萃取。将有机萃取物合并、用水性Na2S2O3溶液洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶8)洗脱，从而提供2g(40％)呈棕色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C16H14NO3+：
268.1(M+H)算出；实验值：268.1。
[0362] 用通用程序E以及本领域技术人员所熟悉的试剂、起始材料和条件来制备以下中间体：
[0363]
[0364] 中间体34：1-(2，1-苯并噻唑-3-基)乙-1-酮
[0365] A.N-(氧代基-[4]-亚硫烷基)甲烷磺酰胺。向100-mL圆底烧瓶中放入：在甲苯(50mL)中的甲烷磺酰胺溶液(17.8g，187.13mmol)，然后加入亚硫酰氯(20mL)。将反应在90℃下搅拌过夜、然后在减压下浓缩，从而提供26.4g呈棕色油的标题化合物。
[0366] B.N-(氯亚磺酰基)-2-甲基苯胺。向100-mL圆底烧瓶中放入：在甲苯(50mL)中的2-甲基苯胺溶液(12.5g，117mmol)，然后将溶液冷却至0℃，并且通过搅拌逐滴加入亚硫酰氯(21g，177mmol)。将反应加热至回流5h、然后冷却至室温并在减压下浓缩，从而提供22.8g呈棕色固体的标题化合物。
[0367] C.2，1-苯并噻唑。向250-mL圆底烧瓶中放入：在甲苯(50mL)中的N-(氧代基-[4]-亚硫烷基)甲烷磺酰胺(25.4g，179.93mmol，如步骤A中所制备的)和吡啶(9.5g，
120.10mmol)的溶液，然后通过搅拌逐滴加入在甲苯(20mL)中的N-(氯亚磺酰基)-2-甲基苯
胺溶液(22.8g，120.21mmol，如上一步骤中所制备的)。将反应在90℃下搅拌过夜、然后冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶10)洗脱。将产物用快速制备型HPLC(Flash-Pre-HPLC)(IntelFlash-11：柱，C18；流动相，MeCN/H2O(0.05％NH4HCO3)＝20/80，在20min内增至MeCN/H2O(0.05％NH4HCO3)＝95/5；检测器，uv 254nm)进一步纯化，从而提供3.275g(20％)呈棕色液体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对
C7H6NS+：136.0(M+H)算出；实验值：136.0。
120.10mmol)的溶液，然后通过搅拌逐滴加入在甲苯(20mL)中的N-(氯亚磺酰基)-2-甲基苯
胺溶液(22.8g，120.21mmol，如上一步骤中所制备的)。将反应在90℃下搅拌过夜、然后冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶10)洗脱。将产物用快速制备型HPLC(Flash-Pre-HPLC)(IntelFlash-11：柱，C18；流动相，MeCN/H2O(0.05％NH4HCO3)＝20/80，在20min内增至MeCN/H2O(0.05％NH4HCO3)＝95/5；检测器，uv 254nm)进一步纯化，从而提供3.275g(20％)呈棕色液体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对
C7H6NS+：136.0(M+H)算出；实验值：136.0。
[0368] D.2，1-苯并噻唑-3-甲醛。向用氮气的惰性气氛吹扫和维持的100-mL 3颈圆底烧瓶中放入：在THF(50mL)中的2，1-苯并噻唑溶液(3.275g，24.23mmol，如上一步骤中所制备的)，然后将溶液冷却至-78℃，并且通过搅拌逐滴加入BuLi(19.4mL的2.5M己烷溶液，
48.5mmol)。将所得溶液在-40℃下搅拌30min，然后通过搅拌逐滴加入DMF(3.542g，
48.46mmol)。将反应在-40℃下搅拌2h、通过加入饱和的水性NH4Cl溶液进行淬灭并用EtOAc萃取。将有机萃取物合并、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：
用EtOAc/石油醚(1∶30)洗脱，从而提供1.846g(47％)呈棕色固体的标题化合物。
48.5mmol)。将所得溶液在-40℃下搅拌30min，然后通过搅拌逐滴加入DMF(3.542g，
48.46mmol)。将反应在-40℃下搅拌2h、通过加入饱和的水性NH4Cl溶液进行淬灭并用EtOAc萃取。将有机萃取物合并、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：
用EtOAc/石油醚(1∶30)洗脱，从而提供1.846g(47％)呈棕色固体的标题化合物。
[0369] E.1-(2，1-苯并噻唑-3-基)乙-1-醇。向100-mL 3颈圆底烧瓶中放入：在THF(30mL)中的2，1-苯并噻唑-3-甲醛溶液(560mg，3.43mmol，如上一步骤中所制备的)，然后将溶液冷却至0℃，并且通过搅拌逐滴加入MeMgBr(3.44mL的3M THF溶液，10.3mmol)。将反应在室温下搅拌1h、通过加入饱和的水性NH4Cl溶液进行淬灭并用EtOAc萃取。将有机萃取物合并、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶3)洗脱，+从而提供414mg(67％)呈棕色油的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C9H10NOS ：180.1(M+H)算出；实验值：180.0。
[0370] F.1-(2，1-苯并噻唑-3-基)乙-1-酮。向100-mL圆底烧瓶中放入：在DCM(20mL)中的1-(2，1-苯并噻唑-3-基)乙-1-醇溶液(414mg，2.31mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入戴斯马丁氧化剂(1.972g，4.65mmol)。将反应在室温下搅拌2h，然后通过过滤除去固体。
在减压下浓缩滤液，然后将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1：3)洗脱，从而提供322mg(79％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C9H8NOS+：178.0(M+H)算出；实验值：178.0。
在减压下浓缩滤液，然后将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1：3)洗脱，从而提供322mg(79％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C9H8NOS+：178.0(M+H)算出；实验值：178.0。
[0371] 中间体35：1-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)乙-1-酮
[0372] A.1-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)乙-1-酮。向用氮气的惰性气氛吹扫和维持的100-mL 3颈圆底烧瓶中放入：在DCM(20mL)中的AlCl3溶液(3.2g)，然后加入AcCl(1.9g，
24.20mmol)。随后通过搅拌逐滴加入3-甲基-1-苯并噻吩(1.2g，8.10mmol)。将溶液在室温下搅拌3h、通过加入50mL的水进行淬灭并用DCM(3×30mL)萃取。将有机萃取物合并、用盐水(2×30mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶80)洗脱，从而提供1.25g(81％)呈白色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：
针对C11H11OS+：191.1(M+H)算出；实验值：191.1。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.00-7.97(m，
2H)，7.55-7.43(m，2H)，2.60(s，3H)，2.60(s，3H)。
24.20mmol)。随后通过搅拌逐滴加入3-甲基-1-苯并噻吩(1.2g，8.10mmol)。将溶液在室温下搅拌3h、通过加入50mL的水进行淬灭并用DCM(3×30mL)萃取。将有机萃取物合并、用盐水(2×30mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶80)洗脱，从而提供1.25g(81％)呈白色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：
针对C11H11OS+：191.1(M+H)算出；实验值：191.1。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.00-7.97(m，
2H)，7.55-7.43(m，2H)，2.60(s，3H)，2.60(s，3H)。
[0373] 通用程序F：代表性实例
[0374] 中间体36：5-(苄氧基)-2-环丙基苯胺
[0375] A.4-(苄氧基)-1-氯代-2-硝基苯。向250-mL 3颈圆底烧瓶中放入：在MeCN(50mL)中的4-氯代-3-硝基苯酚(5g，28.81mmol)和K2CO3(6g，43.41mmol)的溶液，然后加入BnBr
(4.9g，28.65mmol)。将反应在90℃下搅拌16h、冷却至室温，并且通过过滤除去固体。在减压下浓缩滤液。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(2％)洗脱，从而提供6.7g呈黄色固体的标题化合物。
(4.9g，28.65mmol)。将反应在90℃下搅拌16h、冷却至室温，并且通过过滤除去固体。在减压下浓缩滤液。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(2％)洗脱，从而提供6.7g呈黄色固体的标题化合物。
[0376] B.4-(苄氧基)-1-环丙基-2-硝基苯。向用氮气的惰性气氛吹扫和维持的250-mL圆底烧瓶中放入：在二噁烷/H2O(20∶1；50mL)中的4-(苄氧基)-1-氯代-2-硝基苯溶液(1g，
3.79mmol，如上一步骤中制备的)，然后加入环丙基硼酸(640mg，7.45mmol)、Pd(OAc)2
(0.17g)、PCy3·HBF4(0.27g)和K2CO3(4.7g，34.01mmol)。将反应在120℃下搅拌4h、通过加入15mL的水进行淬灭并用EtOAc(2×30mL)萃取。将有机萃取物合并并在减压下浓缩。将残
余物通过柱色谱法纯化：用石油醚(100％)洗脱，从而提供850mg呈黄色固体的标题化合物。
3.79mmol，如上一步骤中制备的)，然后加入环丙基硼酸(640mg，7.45mmol)、Pd(OAc)2
(0.17g)、PCy3·HBF4(0.27g)和K2CO3(4.7g，34.01mmol)。将反应在120℃下搅拌4h、通过加入15mL的水进行淬灭并用EtOAc(2×30mL)萃取。将有机萃取物合并并在减压下浓缩。将残
余物通过柱色谱法纯化：用石油醚(100％)洗脱，从而提供850mg呈黄色固体的标题化合物。
[0377] C.5-(苄氧基)-2-环丙基苯胺。向25-mL圆底烧瓶中放入：在MeOH(5mL)中的4-(苄氧基)-1-环丙基-2-硝基苯溶液(500mg，1.86mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入雷尼镍(300mg)。将溶液脱气、用H2回填并在室温下搅拌16h。吹扫H2，然后通过过滤除去固体。在减压下浓缩滤液，从而提供430mg(97％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C16H18NO+：240.1(M+H)算出；实验值：240.1。
[0378] 用通用程序F以及本领域技术人员所熟悉的试剂、起始材料和条件来制备以下中间体：
[0379]
[0380] 中间体39：5-(苄氧基)-2-氟苯胺
[0381] A.4-(苄氧基)-1-氟-2-硝基苯。向用氮气的惰性气氛吹扫和维持的50-mL 3颈圆底烧瓶中放入：在丙酮(20mL)中的4-氟-3-硝基苯酚溶液(1g，6.37mmol)，然后加入K2CO3
(2.64g，18.96mmol)和BnBr(1.31g，7.66mmol)。将反应在室温下搅拌过夜，然后通过过滤除去固体。在减压下浓缩滤液，从而提供1.1g(70％)呈浅黄色固体的标题化合物。
(2.64g，18.96mmol)和BnBr(1.31g，7.66mmol)。将反应在室温下搅拌过夜，然后通过过滤除去固体。在减压下浓缩滤液，从而提供1.1g(70％)呈浅黄色固体的标题化合物。
[0382] B.5-(苄氧基)-2-氟苯胺。向用氮气的惰性气氛吹扫和维持的25-mL圆底烧瓶中放入：在THF/MeOH(1∶1，6mL)中的4-(苄氧基)-1-氟-2-硝基苯(200mg，0.81mmol，如上一步骤中所制备的)和Ni(OAc)2·4H2O(287mg，2.44mmol)的溶液，然后加入雷尼镍(150mg)。向此溶液中分若干份加入NaBH4(123mg，3.34mmol)。将反应在室温下搅拌1h、通过加入冰水进行淬灭并用EtOAc萃取。将有机萃取物合并并在减压下浓缩，从而提供220mg呈黄色固体的标题
化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C13H13FNO+：218.1(M+H)算出；实验值：218.1。
化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C13H13FNO+：218.1(M+H)算出；实验值：218.1。
[0383] 中间体40：4-(苄氧基)-7-氯代-2，3-二氢-1H-吲哚-2，3-二酮
[0384] A.4-(苄氧基)-1-氯代-2-硝基苯。向用氮气的惰性气氛吹扫和维持的50-mL 3颈圆底烧瓶中放入：在丙酮(10mL)中的4-氯代-3-硝基苯酚溶液(1.7g，9.80mmol)，然后加入K2CO3(4.07g，29.24mmol)和BnBr(2.02g，11.81mmol)。将反应在室温下搅拌过夜，然后通过过滤除去固体。在减压下浓缩滤液，然后将残余物用石油醚研磨，并且通过过滤除去固体，
1
从而提供2.6g呈黄色固体的标题化合物。H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.81-7.79(d，J＝
8.0Hz，1H)，7.77-7.66(m，1H)，7.49-7.34(m，6H)，5.22(s，2H)。
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从而提供2.6g呈黄色固体的标题化合物。H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.81-7.79(d，J＝
8.0Hz，1H)，7.77-7.66(m，1H)，7.49-7.34(m，6H)，5.22(s，2H)。
[0385] B.4-(苄氧基)-7-氯代-1H-二酮。向用氮气的惰性气氛吹扫和维持的50-mL 3颈圆底烧瓶中放入：在THF(15mL)中的4-(苄氧基)-1-氯代-2-硝基苯溶液(1g，3.79mmol，如上一步骤中所制备的)，然后将溶液冷却至-40℃，并且加入溴化乙烯基镁(11.5mL的1M THF溶
液，11.5mmol)。将反应在-40℃下搅拌1h、然后通过加水进行淬灭并用EtOAc萃取。将有机萃取物合并并在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶5)洗脱，从而提供260mg(27％)呈黄色油的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C15H13ClNO+：258.1(M+H)算出；实验值：258.1。
液，11.5mmol)。将反应在-40℃下搅拌1h、然后通过加水进行淬灭并用EtOAc萃取。将有机萃取物合并并在真空下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶5)洗脱，从而提供260mg(27％)呈黄色油的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C15H13ClNO+：258.1(M+H)算出；实验值：258.1。
[0386] C.4-(苄氧基)-7-氯代-2，3-二氢-1H-吲哚-2，3-二酮。向25-mL圆底烧瓶中放入：在DMSO(5mL)中的4-(苄氧基)-7-氯代-1H-吲哚溶液(260mg，1.01mmol，如上一步骤中所制
备的)，然后加入I2(305mg，1.20mmol)和TBHP(450mg，4.99mmol)。将反应在80℃下搅拌过夜、通过加水性Na2S2O3溶液进行淬灭并用EtOAc萃取。将有机萃取物合并并在减压下浓缩。
将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶5)洗脱，从而提供100mg(34％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C15H11ClNO3+：288.0(M+H)算出；实验值：288.0。
备的)，然后加入I2(305mg，1.20mmol)和TBHP(450mg，4.99mmol)。将反应在80℃下搅拌过夜、通过加水性Na2S2O3溶液进行淬灭并用EtOAc萃取。将有机萃取物合并并在减压下浓缩。
将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶5)洗脱，从而提供100mg(34％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C15H11ClNO3+：288.0(M+H)算出；实验值：288.0。
[0387] 通用程序G：代表性实例
[0388] 中间体41：2-甲基-5-(吡啶-3-基甲氧基)苯胺
[0389] A.3-(4-甲基-3-硝基苯氧基甲基)吡啶。向250-mL圆底烧瓶中放入：在MeCN(50mL)中的4-甲基-3-硝基苯酚(5g，32.65mmol)和K2CO3(6.5g，47.03mmol，1.50当量)的溶液，然后加入3-(溴甲基)吡啶(6.5g，37.79mmol)。将反应在90℃下搅拌16h、冷却至室温，并且通过过滤除去固体。在减压下浓缩滤液，从而提供3.7g呈黄色油的标题化合物。
[0390] B.2-甲基-5-(吡啶-3-基甲氧基)苯胺。向用N2的惰性气氛吹扫和维持的50-mL圆底烧瓶中放入：在MeOH(10mL)中的3-(4-甲基-3-硝基苯氧基甲基)吡啶溶液(486mg，
1.99mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入雷尼镍(1g)，且将溶液脱气并用H2回填。将反应在室温下搅拌4h，然后吹扫H2，并且通过过滤除去固体。在减压下浓缩滤液，从而提供
376mg(88％)呈无色液体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C13H15N2O+：215.1(M+H)算出；实验值：215.1。
1.99mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入雷尼镍(1g)，且将溶液脱气并用H2回填。将反应在室温下搅拌4h，然后吹扫H2，并且通过过滤除去固体。在减压下浓缩滤液，从而提供
376mg(88％)呈无色液体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C13H15N2O+：215.1(M+H)算出；实验值：215.1。
[0391] 用通用程序G以及本领域技术人员所熟悉的试剂、起始材料和条件来制备以下中间体：
[0392]
[0393] 通用程序H：代表性实例
[0394] 中间体43：5-(二氟甲氧基)-2-甲基苯胺
[0395] 4-(二氟甲氧基)-1-甲基-2-硝基苯。向250-mL圆底烧瓶中放入：在DMF(50mL)中的4-甲基-3-硝基苯酚溶液(5g，32.65mmol)。向此溶液中加入Cs2CO3(9g，65.14mmol)、
ClF2COONa(10g，65.59mmol)。将所得溶液在油浴中、在100℃下搅拌8h。将固体滤出并且将所得溶液在真空下浓缩，以给出3.7g(56％)呈黄色油的标题化合物。
ClF2COONa(10g，65.59mmol)。将所得溶液在油浴中、在100℃下搅拌8h。将固体滤出并且将所得溶液在真空下浓缩，以给出3.7g(56％)呈黄色油的标题化合物。
[0396] 5-(二氟甲氧基)-2-甲基苯胺。向100-mL圆底烧瓶中放入：在MeOH(7mL)中的4-(二氟甲氧基)-1-甲基-2-硝基苯溶液(1g，4.92mmol)。向溶液中加入雷尼镍(100mg，
1.69mmol)。将溶液脱气并用氢气回填。将所得溶液在室温下搅拌2h。将固体滤出。将所得溶液在真空下浓缩，以给出712mg(84％)呈黄色油的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对
C8H10F2NO+：174.1(M+H)算出；实验值：174.2。
1.69mmol)。将溶液脱气并用氢气回填。将所得溶液在室温下搅拌2h。将固体滤出。将所得溶液在真空下浓缩，以给出712mg(84％)呈黄色油的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对
C8H10F2NO+：174.1(M+H)算出；实验值：174.2。
[0397] 用通用程序H以及本领域技术人员所熟悉的试剂、起始材料和条件来制备以下中间体：
[0398]
[0399] 通用程序I：代表性实例
[0400] 中间体44：5-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基苯胺
[0401] 4-(2，2-二氟乙氧基)-1-甲基-2-硝基苯。向250-mL圆底烧瓶中放入：在DMF(50mL)中的4-甲基-3-硝基苯酚溶液(3g，19.59mmol)，然后加入2-溴代-1，1-二氟乙烷(3.54g，24.42mmol)和Cs2CO3(32g，98.21mmol)。将反应在90℃下搅拌16h、冷却至室温并过滤。将滤液用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层在减压下浓缩，从而提供4.6g呈黄色固体的标题化合物。
[0402] 5-(2，2-二氟乙氧基)-2-甲基苯胺。向用N2的惰性气氛吹扫和维持的50-mL圆底烧瓶中放入：在MeOH(10mL)中的4-(2，2-二氟乙氧基)-1-甲基-2-硝基苯溶液(1g，4.60mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入碳上Pd(200mg)。将溶液脱气并用H2回填并在室温下搅
拌16h。吹扫H2，然后通过过滤除去固体。在减压下浓缩滤液，从而提供682mg(79％)呈黑色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C9H12F2NO+：188.1(M+H)算出；实验值：188.1。
拌16h。吹扫H2，然后通过过滤除去固体。在减压下浓缩滤液，从而提供682mg(79％)呈黑色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C9H12F2NO+：188.1(M+H)算出；实验值：188.1。
[0403] 用通用程序I以及本领域技术人员所熟悉的试剂、起始材料和条件来制备以下中间体：
[0404]
[0405] 中间体49：7-(苄氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-甲醛
[0406] A.3-甲基-1-苯并呋喃-7-醇。向用氮气的惰性气氛吹扫和维持的50-mL 3颈圆底烧瓶中放入：在DCM(5mL)中的7-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃溶液(400mg，2.47mmol)，然后将溶液冷却至-78℃，并且加入BBr3(3.7mL)。将反应搅拌允许温度增至室温的5h。将反应通过加水进行淬灭并用EtOAc萃取。将有机萃取物合并并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶5)洗脱，从而提供320mg(88％)呈浅黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C9H9O2+：149.1(M+H)算出；实验值：149.1。
[0407] B.7-(苄氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃。向50-mL圆底烧瓶中放入：在丙酮(10mL)中的3-甲基-1-苯并呋喃-7-醇溶液(320mg，2.16mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入K2CO3(896mg，6.49mmol)和BnBr(416mg，2.43mmol)。将反应在室温下搅拌过夜，然后通过过滤除去固体。在减压下浓缩滤液。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶7)洗脱，从而提供490mg(95％)呈浅黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C16H15O2+：239.1(M+H)算出；实验值：239.1。
[0408] C.7-(苄氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-甲醛。向用氮气的惰性气氛吹扫和维持的50-mL3颈圆底烧瓶中放入：在THF(5mL)中的7-(苄氧基)-3-甲基-1-苯并呋喃溶液(490mg，
2.06mmol，如上一步骤中所制备的)，然后将溶液冷却至-78℃，并且加入BuLi(0.9mL的2.5M THF溶液)。将反应在-78℃下搅拌1h，然后加入DMF(300mg，4.11mmol)。将反应在-78℃下搅拌1h、通过加入饱和的水性NH4Cl溶液进行淬灭并用EtOAc萃取。将有机萃取物合并并在减
压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1：5)洗脱，从而提供300mg(55％)+
呈白色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C17H15O3 ：267.1(M+H)算出；实验值：
267.1。
2.06mmol，如上一步骤中所制备的)，然后将溶液冷却至-78℃，并且加入BuLi(0.9mL的2.5M THF溶液)。将反应在-78℃下搅拌1h，然后加入DMF(300mg，4.11mmol)。将反应在-78℃下搅拌1h、通过加入饱和的水性NH4Cl溶液进行淬灭并用EtOAc萃取。将有机萃取物合并并在减
压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1：5)洗脱，从而提供300mg(55％)+
呈白色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C17H15O3 ：267.1(M+H)算出；实验值：
267.1。
[0409] 通用程序J：代表性实例
[0410] 中间体51：5-(环己氧基)-2-乙基苯胺
[0411] A.1-氯代-4-(环己氧基)-2-硝基苯。向用氮气的惰性气氛吹扫和维持的250-mL 3颈圆底烧瓶中放入：在THF(50mL)中的4-氯代-3-硝基苯酚(5g，28.81mmol)、环己醇(5.78g，
57.71mmol)和PPh3(11.36g，43.31mmol)的溶液，然后将溶液冷却至0℃，并且通过搅拌逐滴加入DIAD(8.76g，43.32mmol)。将反应在室温下搅拌2h、然后通过加水进行淬灭并用EtOAc萃取。将有机萃取物合并、用盐水洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶100)洗脱，从而提供3.5g(48％)呈浅黄色固体的标题化合物。
57.71mmol)和PPh3(11.36g，43.31mmol)的溶液，然后将溶液冷却至0℃，并且通过搅拌逐滴加入DIAD(8.76g，43.32mmol)。将反应在室温下搅拌2h、然后通过加水进行淬灭并用EtOAc萃取。将有机萃取物合并、用盐水洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶100)洗脱，从而提供3.5g(48％)呈浅黄色固体的标题化合物。
[0412] B.呈黄色油的4-(环己氧基)-1-乙烯基-2-硝基苯。向250-mL圆底烧瓶中放入：在二噁烷/水(42mL)中的1-氯代-4-(环己氧基)-2-硝基苯溶液(2.8g，10.95mmol，如上一步骤中所制备的)，然后在氮气下加入2-乙烯基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷
(3.4g，22.08mmol)、K3PO4(9.3g，43.81mmol)、PCy3·HBF4(808mg，2.20mmol)和Pd(OAc)2(492mg，2.19mmol)。将反应在100℃下搅拌1h、通过加水进行淬灭并用EtOAc萃取。将有机萃取物合并、用盐水洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶100)洗脱，从而提供2g(74％)呈黄色油的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.53(d，J＝8.6Hz，1H)，7.42(d，J＝2.6Hz，1H)，7.17-7.01(m，2H)，5.64(d，J＝
15Hz，1H)，5.38(d，J＝12Hz，1H)，4.36-4.28(m，1H)，1.97-1.80(m，4H)，1.62-1.35(m，6H)。
(3.4g，22.08mmol)、K3PO4(9.3g，43.81mmol)、PCy3·HBF4(808mg，2.20mmol)和Pd(OAc)2(492mg，2.19mmol)。将反应在100℃下搅拌1h、通过加水进行淬灭并用EtOAc萃取。将有机萃取物合并、用盐水洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶100)洗脱，从而提供2g(74％)呈黄色油的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.53(d，J＝8.6Hz，1H)，7.42(d，J＝2.6Hz，1H)，7.17-7.01(m，2H)，5.64(d，J＝
15Hz，1H)，5.38(d，J＝12Hz，1H)，4.36-4.28(m，1H)，1.97-1.80(m，4H)，1.62-1.35(m，6H)。
[0413] C.5-(环己氧基)-2-乙基苯胺。向用氮气的惰性气氛吹扫和维持的100-mL圆底烧瓶中放入：在MeOH(15mL)中的4-(环己氧基)-1-乙烯基-2-硝基苯溶液(2g，如上一步骤中所制备的)，然后加入碳上Pd(200mg)。将所得溶液脱气、用H2回填并在室温下搅拌2h。吹扫H2，然后通过过滤除去固体。在减压下浓缩滤液并且将残余物通过快速制备型HPLC
(IntelFlash-1：柱，C18；流动相，MeCN/H2O＝5/95，在30min内增至MeCN/H2O＝95/5；检测器，uv 254nm)纯化，从而提供900mg呈浅黄色油的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对
C14H22NO+：220.2(M+H)算出；实验值：220.1。
(IntelFlash-1：柱，C18；流动相，MeCN/H2O＝5/95，在30min内增至MeCN/H2O＝95/5；检测器，uv 254nm)纯化，从而提供900mg呈浅黄色油的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对
C14H22NO+：220.2(M+H)算出；实验值：220.1。
[0414] 用通用程序J以及本领域技术人员所熟悉的试剂、起始材料和条件来制备以下中间体：
[0415]
[0416] 中间体52：2-甲基-5-(1-苯基乙氧基)苯胺
[0417] A.1-甲基-2-硝基-4-(1-苯基乙氧基)苯。向50-mL圆底烧瓶中放入：在丙酮(20mL)中的4-甲基-3-硝基苯酚溶液(1.5g，9.80mmol)，然后加入K2CO3(4.07g，29.49mmol)和(1-溴乙基)苯(2g，10.81mmol)。将反应在室温下搅拌过夜，通过过滤除去固体并在减压下浓缩，从而提供2.8g呈黄色油的标题化合物。
[0418] B.2-甲基-5-(1-苯基乙氧基)苯胺。向用氮气的惰性气氛吹扫和维持的50-mL圆底烧瓶中放入：在MeOH(10mL)中的1-甲基-2-硝基-4-(1-苯基乙氧基)苯溶液(500mg，
1.94mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入雷尼镍(50mg)。将溶液脱气、用H2回填并在室温下搅拌2h。吹扫H2，然后通过过滤除去固体。在减压下浓缩滤液，从而提供430mg(97％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C15H18NO+：228.1(M+H)算出；实验值：
228.1。
1.94mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入雷尼镍(50mg)。将溶液脱气、用H2回填并在室温下搅拌2h。吹扫H2，然后通过过滤除去固体。在减压下浓缩滤液，从而提供430mg(97％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C15H18NO+：228.1(M+H)算出；实验值：
228.1。
[0419] 中间体53：4-叔丁基-2-乙基苯胺
[0420] A.4-叔丁基-2-乙烯基苯胺。向500-mL 3颈圆底烧瓶中放入：在二噁烷/水(120mL)中的2-溴代-4-叔丁基苯胺(1.38g，6.05mmol)，然后在氮气下加入Pd(OAc)2(135mg，
0.60mmol)、2-乙烯基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(1.41g，9.15mmol)、PCy3·HBF4(440mg，1.19mmol)和K3PO4(3.81g，17.97mmol)。将反应在110℃下搅拌12h、通过加水进行淬灭并用EtOAc萃取。将有机萃取物合并并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：
用EtOAc/石油醚(1∶80)洗脱，从而提供436mg(41％)呈无色油的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C12H18N+：176.1(M+H)算出；实验值：176.1。
0.60mmol)、2-乙烯基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(1.41g，9.15mmol)、PCy3·HBF4(440mg，1.19mmol)和K3PO4(3.81g，17.97mmol)。将反应在110℃下搅拌12h、通过加水进行淬灭并用EtOAc萃取。将有机萃取物合并并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：
用EtOAc/石油醚(1∶80)洗脱，从而提供436mg(41％)呈无色油的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C12H18N+：176.1(M+H)算出；实验值：176.1。
[0421] B.4-叔丁基-2-乙基苯胺。向100-mL圆底烧瓶中放入：在MeOH(50mL)中的4-叔丁基-2-乙烯基苯胺溶液(266mg，1.52mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入碳上Pd
(20mg)。将溶液脱气并用H2回填、然后在室温下搅拌30min。吹扫H2，然后通过过滤除去固体。
在减压下浓缩滤液，从而提供266mg呈无色油的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对
C12H20N+：178.2(M+H)算出；实验值：178.2。
(20mg)。将溶液脱气并用H2回填、然后在室温下搅拌30min。吹扫H2，然后通过过滤除去固体。
在减压下浓缩滤液，从而提供266mg呈无色油的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对
C12H20N+：178.2(M+H)算出；实验值：178.2。
[0422] 通用程序K：代表性实例
[0423] 中间体54：2-乙基-5-[(2-甲基苯基)]苯胺
[0424] A.1-乙基-4-[(2-甲基苯基)甲氧基]-2-硝基苯。向50-mL圆底烧瓶中放入：在丙酮(30mL)中的4-乙基-3-硝基苯酚溶液(600mg，3.59mmol)，然后加入K2CO3(1.48g，10.71mmol)和1-(溴甲基)-2-甲基苯(788mg，4.26mmol)。将反应在70℃下搅拌4h、然后冷却至室温并过滤。在减压下浓缩滤液。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1：40)洗脱，从而提供300mg(31％)呈黄色油的标题化合物。
[0425] B.2-乙基-5-[(2-甲基苯基)甲氧基]苯胺。向50-mL圆底烧瓶中放入：在MeOH(10mL)中的1-乙基-4-[(2-甲基苯基)甲氧基]-2-硝基苯溶液(300mg，1.11mmol，如上一步
骤中所制备的)，然后加入雷尼镍(60mg)。将溶液脱气并用H2回填、然后在室温下搅拌3h。吹扫H2，通过过滤除去固体，并且在减压下浓缩滤液。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1：3)洗脱，从而提供160mg(60％)呈白色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C16H20NO+：242.2(M+H)算出；实验值：242.1。
骤中所制备的)，然后加入雷尼镍(60mg)。将溶液脱气并用H2回填、然后在室温下搅拌3h。吹扫H2，通过过滤除去固体，并且在减压下浓缩滤液。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1：3)洗脱，从而提供160mg(60％)呈白色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C16H20NO+：242.2(M+H)算出；实验值：242.1。
[0426] 用通用程序K以及本领域技术人员所熟悉的试剂、起始材料和条件来制备以下中间体：
[0427]
[0428] 中间体57：2-(3-氨基-4-甲基苯氧基)乙-1-醇
[0429] A.2-(4-甲基-3-硝基苯氧基)乙-1-醇。向100-mL圆底烧瓶中放入：在NMP(40mL)中的4-甲基-3-硝基苯酚溶液(1.53g，9.99mmol)，然后加入Cs2CO3(4.24g，13.01mmol)、NaI(1.5g，10.00mmol)和(2-溴代乙氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷(3.11g，13.00mmol)。将反应在100℃下搅拌4h、通过加水进行淬灭并用EtOAc萃取。将有机萃取物合并、用盐水洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶5)洗脱，从而提供1g(51％)呈黄色固体的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.50(d，J＝
2.7Hz，1H)，7.39(d，J＝8.5Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.5，2.7Hz，1H)，4.95-4.80(m，1H)，4.05(t，J＝4.9Hz，2H)，3.71(t，J＝4.9Hz，2H)，2.42(s，3H)。
2.7Hz，1H)，7.39(d，J＝8.5Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.5，2.7Hz，1H)，4.95-4.80(m，1H)，4.05(t，J＝4.9Hz，2H)，3.71(t，J＝4.9Hz，2H)，2.42(s，3H)。
[0430] B.2-(3-氨基-4-甲基苯氧基)乙-1-醇。向用N2惰性气氛吹扫和维持的100-mL圆底烧瓶中放入：在MeOH(10mL)中的2-(4-甲基-3-硝基苯氧基)乙-1-醇溶液(770mg，3.90mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入雷尼镍(150mg)。将溶液脱气并用H2回填，然后将反应在室温下搅拌4h。吹扫H2，然后通过过滤除去固体。在减压下浓缩滤液，从而提供600mg(92％)呈白色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C9H14NO2+：168.1(M+H)算出；实验值：
168.0。
168.0。
[0431] 通用程序L：代表性实例
[0432] 中间体58：3，4-二甲基-1-苯并呋喃-2-甲醛
[0433] A.2-(2-乙酰基-3-甲基苯氧基)乙酸乙酯。向100-mL圆底烧瓶中放入：在丙酮(50mL)中的1-(2-羟苯基-6-甲基苯基)乙-1-酮溶液(2g，13.32mmol)，然后加入2-溴乙酸乙酯(2.43g，14.55mmol)和K2CO3(13g，39.90mmol)。将反应在90℃下搅拌16h、冷却至室温，并且通过过滤除去固体。在减压下浓缩滤液，从而提供3.5g呈黄色油的标题化合物。质谱
(LCMS，正ESI)：针对C13H17O4+：237.1(M+H)算出；实验值：237.1。
(LCMS，正ESI)：针对C13H17O4+：237.1(M+H)算出；实验值：237.1。
[0434] B.2-(2-乙酰基-3-甲基苯氧基)乙酸。向100-mL圆底烧瓶中放入：在水(20mL)中的2-(2-乙酰基-3-甲基苯氧基)乙酸乙酯溶液(1.5g，6.35mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入Na2CO3(2g，19.06mmol)。将所得溶液在室温下搅拌3h，然后用6N HCl将溶液的pH调整到5。通过过滤隔离沉淀物，从而提供989mg(75％)呈白色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C11H13O4+：209.1(M+H)算出；实验值：209.1。
[0435] C.3，4-二甲基-1-苯并呋喃。向用N2惰性气氛吹扫和维持的100-mL圆底烧瓶中放入：在Ac2O(20mL)中的2-(2-乙酰基-3-甲基苯氧基)乙酸溶液(1g，4.80mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入NaOAc(2g)。将反应在140℃下搅拌16h、然后用冰/盐浴冷却，并且将溶液的pH用饱和的水性Na2CO3溶液调整到8。用EtOAc对所得混合物进行萃取，并且将有机层合并并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用石油醚(100％)洗脱，从而提供351mg
(50％)呈黄色油的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C10H11O+：147.1(M+H)算出；实验值：
147.1。
(50％)呈黄色油的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C10H11O+：147.1(M+H)算出；实验值：
147.1。
[0436] D.3，4-二甲基-1-苯并呋喃-2-甲醛。向用氮气的惰性气氛吹扫和维持的50-mL 3颈圆底烧瓶中放入：在THF(10mL)中的3，4-二甲基-苯并呋喃溶液(351mg，2.40mmol，如上一步骤中所制备的)，然后将溶液冷却至-78℃，并且逐滴加入n-BuLi(1.2mL的2.4M己烷溶液，
2.88mmol)。将反应在-78℃下搅拌30min，然后加入DMF(350mg，4.79mmol)。将反应在-40℃下搅拌2h、通过加水进行淬灭并用EtOAc萃取。将有机萃取物合并并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用石油醚/EtOAc(50∶1)洗脱，从而提供206mg(49％)呈黄色固体的标+
题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C11H11O2：175.1(M+H)算出；实验值：175.1。
2.88mmol)。将反应在-78℃下搅拌30min，然后加入DMF(350mg，4.79mmol)。将反应在-40℃下搅拌2h、通过加水进行淬灭并用EtOAc萃取。将有机萃取物合并并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用石油醚/EtOAc(50∶1)洗脱，从而提供206mg(49％)呈黄色固体的标+
题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C11H11O2：175.1(M+H)算出；实验值：175.1。
[0437] 用通用程序L以及本领域技术人员所熟悉的试剂、起始材料和条件来制备以下中间体：
[0438]
[0439] 中间体60：2-乙基-5-(1-苯基乙氧基)苯胺
[0440] A.1-溴代-2-硝基-4-(1-苯基乙氧基)苯。向50-mL圆底烧瓶中放入：在丙酮(20mL)中的4-溴代-3-硝基苯酚溶液(2g，9.17mmol)，然后加入K2CO3(3.8g，27.54mmol)和(1-溴甲基)苯(1.86g，10.05mmol)。将反应在室温下搅拌过夜，然后通过过滤除去固体。在减压下浓缩滤液，从而提供3g呈黄色固体的标题化合物。
[0441] B.1-乙烯基-2-硝基-4-(1-苯基乙氧基)苯。向100-mL圆底烧瓶中放入：在二噁烷/H2O(1∶1，21mL)中的1-溴代-2-硝基-4-(1-苯基乙氧基)苯溶液(1g，3.10mmol，如上一步骤中所制备的)，然后在氮气下计入Pd(OAc)2(139mg，0.62mmol)、PCy3·HBF4(229mg，
0.62mmol)、K3PO4(3.95g，18.61mmol)和2-乙烯基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(960mg，6.23mmol)。将反应在120℃下搅拌过夜、然后在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶100)洗脱，从而提供490mg(59％)呈黄色油的标题化合物。
0.62mmol)、K3PO4(3.95g，18.61mmol)和2-乙烯基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(960mg，6.23mmol)。将反应在120℃下搅拌过夜、然后在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶100)洗脱，从而提供490mg(59％)呈黄色油的标题化合物。
[0442] C.2-乙基-5-(1-苯基乙氧基)苯胺。向用N2惰性气氛吹扫和维持的50-mL圆底烧瓶中放入：在MeOH(10mL)中的1-乙烯基-2-硝基-4-(1-苯基乙氧基)苯溶液(490mg，1.82mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入雷尼镍(49mg)。将溶液脱气并用H2回填，然后将溶液在室温下搅拌1h。吹扫H2，然后通过过滤除去固体。在减压下浓缩滤液，从而提供380mg(87％)呈浅黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C16H20NO+：242.2(M+H)算出；实验值：
242.1。
242.1。
[0443] 中间体62：2-甲基-5-[[4-(1，3，4-噁二唑-2-基)环己基]氧基]苯胺
[0444] A.4-(4-甲基-3-硝基苯氧基)环己烷-1-羧酸乙酯。向250-mL圆底烧瓶中放入：在THF(100mL)中的4-甲基-3-硝基苯酚溶液(2g，13.06mmol)，然后加入4-羟基环己烷-1-羧酸乙酯(2.5g，14.52mmol)、PPh3(5.11g，19.48mmol)。将溶液冷却至0℃，然后通过搅拌逐滴加入DIAD(4.04g，19.98mmol)。将反应在室温下搅拌16h、然后在减压下进行浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用石油醚/乙酸乙酯(15∶1)洗脱，从而提供2.1g(52％)呈黄色油的标题化合物。
[0445] B.4-(4-甲基-3-硝基苯氧基)环己烷-1-碳酰肼。向50-mL圆底烧瓶中放入：在EtOH(10mL)中的4-(4-甲基-3-硝基苯氧基)环己烷-1-羧酸乙酯溶液(300mg，0.98mmol，如上一
步骤中所制备的)，然后加入肼(156mg，4.87mmol)。将反应在90℃下搅拌16h、然后在减压下浓缩，从而提供210mg(73％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C14H20N3O4+：294.1(M+H)算出；实验值：294.1。
步骤中所制备的)，然后加入肼(156mg，4.87mmol)。将反应在90℃下搅拌16h、然后在减压下浓缩，从而提供210mg(73％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C14H20N3O4+：294.1(M+H)算出；实验值：294.1。
[0446] C.2-[4-(4-甲基-3-硝基苯氧基)环己基]-1，3，4-噁二唑。向20-mL小瓶中放入：在甲苯(12.5mL)中的4-(4-甲基-3-硝基苯氧基)环己烷-1碳酰肼溶液(500mg，1.70mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入TEOF(722.5mg，4.88mmol)和TsOH(100mg，0.63mmol)。将反应在微波辐射下、在110℃下搅拌1h、然后在减压下进行浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用石油醚/乙酸乙酯(20∶1)洗脱，从而提供189mg(37％)呈灰白色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C15H18N3O4+：304.1(M+H)算出；实验值：304.1。
[0447] D.2-甲基-5-[[4-(1，3，4-噁二唑-2-基)环己基]氧基]苯胺。向50-mL圆底烧瓶中放入：在MeOH/THF(2∶1)(10mL)中的2-[4-(4-甲基-3-硝基苯氧基)环己基]-1，3，4-噁二唑(400mg，1.32mmol，如上一步骤中所制备的)和Ni(OAc)2·4H2O(526mg)的溶液，然后将溶液冷却至0℃，并且通过搅拌分小份加入NaBH4(220mg，5.82mmol)。将反应在室温下搅拌1min、用饱和的水性NH4Cl溶液进行淬灭并用EtOAc(3×30mL)萃取。将有机萃取物合并并在减压
下浓缩，从而提供281mg(78％)呈无色油的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C15H20N3O2+：274.2(M+H)算出；实验值：274.1。
下浓缩，从而提供281mg(78％)呈无色油的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C15H20N3O2+：274.2(M+H)算出；实验值：274.1。
[0448] 中间体65：7-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-甲醛
[0449] A.2-(苄氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯。向250-mL圆底烧瓶中放入：在DCM(100mL)中的2-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯溶液(10g，54.89mmol)，然后加入NaH(1.6g，66.67mmol)。将溶液在室温下搅拌10min，然后通过搅拌逐滴加入BnBr(10.3g，60.22mmol)。将反应在70℃下搅拌过夜、通过加水进行淬灭并用EtOAc萃取。将有机萃取物合并、用盐水洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，从而提供17g呈黄色油的标题化合物。
[0450] B.2-(苄氧基)-3-甲氧基苯甲酸。向500-mL圆底烧瓶中放入：在MeOH/THF/H2O(150mL)中的2-(苄氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯溶液(21g，53.99mmol)，然后加入NaOH(9g，
225.00mmol)。将反应在50℃下搅拌过夜、然后冷却至5℃，并且用6N HCl将pH调整到5。通过过滤收集沉淀物，从而提供13g(93％)呈浅黄色固体的标题化合物。
225.00mmol)。将反应在50℃下搅拌过夜、然后冷却至5℃，并且用6N HCl将pH调整到5。通过过滤收集沉淀物，从而提供13g(93％)呈浅黄色固体的标题化合物。
[0451] C.2-(苄氧基)-N，3-二甲氧基-N-甲基苯甲酰胺。向100-mL圆底烧瓶中放入：在DCM(20mL)中的2-(苄氧基)-3-甲氧基苯甲酸溶液(3.2g，12.39mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入甲氧基(甲基)胺盐酸盐(1.44g，14.76mmol)、HATU(5.6g，14.73mmol)和DIEA(4.8g，37.14mmol)。将反应在室温下搅拌2h、然后通过加水进行淬灭并用EtOAc萃取。将有机萃取物合并、用盐水洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，从而提供6g呈黄色油的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C17H20NO4+：302.1(M+H)算出；实验值：302.2。
[0452] D.1-[2-(苄氧基)-3-甲氧基苯基]乙-1-酮。向用氮气的惰性气氛吹扫和维持的250-mL 3颈圆底烧瓶中放入：在THF(60mL)中的2-(苄氧基)-N，3-二甲氧基-N-甲基苯甲酰
胺溶液(6.5g，21.6mmol，如上一步骤中所制备的)，然后将溶液冷却至-40℃，并且通过搅拌逐滴加入MeMgBr(16mL的3M THF溶液，84mmol)。将反应在0℃下搅拌1h、通过加水进行淬灭并用EtOAc萃取。将有机萃取物合并、用盐水洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶10)洗脱，从而提供3g(55％)呈浅黄色油的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C16H17O3+：257.1(M+H)算出；实验值：257.1。
胺溶液(6.5g，21.6mmol，如上一步骤中所制备的)，然后将溶液冷却至-40℃，并且通过搅拌逐滴加入MeMgBr(16mL的3M THF溶液，84mmol)。将反应在0℃下搅拌1h、通过加水进行淬灭并用EtOAc萃取。将有机萃取物合并、用盐水洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶10)洗脱，从而提供3g(55％)呈浅黄色油的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C16H17O3+：257.1(M+H)算出；实验值：257.1。
[0453] E.1-(2-羟基-3-甲氧基苯基)乙-1-酮。向用氮气的惰性气氛吹扫和维持的100-mL圆底烧瓶中放入：在MeOH(20mL)中的1-[2-(苄氧基)-3-甲氧基苯基]乙-1-酮溶液(3g，
11.71mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入浓缩HCl(0.1mL)和碳上Pd(300mg)。将反应脱气、用H2回填并在室温下搅拌24h。吹扫H2，然后通过过滤除去固体。在减压下浓缩滤液，从而提供1.73g(89％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C9H11O3+：167.1(M+
1
H)算出；实验值：167.1。H NMR(300MHz，CDCl3)：δ12.58(s，1H)，7.35(d，J＝8.2Hz，1H)，7.07(d，J＝7.9Hz，1H)，6.86(t，J＝8.1Hz，1H)，3.91(s，3H)，2.65(s，3H)。
11.71mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入浓缩HCl(0.1mL)和碳上Pd(300mg)。将反应脱气、用H2回填并在室温下搅拌24h。吹扫H2，然后通过过滤除去固体。在减压下浓缩滤液，从而提供1.73g(89％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C9H11O3+：167.1(M+
1
H)算出；实验值：167.1。H NMR(300MHz，CDCl3)：δ12.58(s，1H)，7.35(d，J＝8.2Hz，1H)，7.07(d，J＝7.9Hz，1H)，6.86(t，J＝8.1Hz，1H)，3.91(s，3H)，2.65(s，3H)。
[0454] F.2-(2-乙酰基-6-甲氧基苯氧基)乙酸乙酯。向100-mL圆底烧瓶中放入：在丙酮(18mL)中的1-(2-羟基-3-甲氧基苯基)乙-1-酮溶液(1.73g，10.41mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入2-溴乙酸乙酯(1.9g，11.38mmol)和K2CO3(4.3g，31.11mmol)。将反应在60℃下搅拌2.5h、通过加水进行淬灭并用EtOAc萃取。将有机萃取物合并、用盐水洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，从而提供2.5g呈黄色油的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C13H17O5+：253.1(M+H)算出；实验值：253.1。
[0455] G.2-(2-乙酰基-6-甲氧基苯氧基)乙酸。向100-mL圆底烧瓶中放入：在水(20mL)中的2-(2-乙酰基-6-甲氧基苯氧基)乙酸乙酯(2.5g，如上一步骤中所制备的)，然后加入
Na2CO3(4.3g，40.19mmol)。将反应在95℃下搅拌1.5h、然后冷却至室温，并且用6N HCl将pH调整到6。通过过滤收集沉淀物，从而提供2g呈白色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：
针对C11H13O5+：225.1(M+H)算出；实验值：225.1。
Na2CO3(4.3g，40.19mmol)。将反应在95℃下搅拌1.5h、然后冷却至室温，并且用6N HCl将pH调整到6。通过过滤收集沉淀物，从而提供2g呈白色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：
针对C11H13O5+：225.1(M+H)算出；实验值：225.1。
[0456] H.7-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃。向40-mL密封管中放入：在Ac2O(20mL)中的2-(2-乙酰基-6-甲氧基苯氧基)乙酸溶液(2g，8.92mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入NaOAc(5g，60.95mmol)。将反应在140℃下搅拌过夜、通过加水/冰进行淬灭，将溶液的pH值用6M NaOH溶液调整到7至8并用Et2O进行萃取。将有机萃取物合并、用盐水洗涤、经无水
Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用石油醚洗脱，从而提供1.4g
(97％)呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.41(s，1H)，7.20-7.11(m，2H)，
6.81(d，J＝4.5Hz，1H)，4.01(s，3H)，2.23(s，3H)。
Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用石油醚洗脱，从而提供1.4g
(97％)呈白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.41(s，1H)，7.20-7.11(m，2H)，
6.81(d，J＝4.5Hz，1H)，4.01(s，3H)，2.23(s，3H)。
[0457] I.7-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃-2-甲醛。向50-mL 3颈圆底烧瓶中放入：在THF(3mL)中的7-甲氧基-3-甲基-1-苯并呋喃溶液(243mg，1.50mmol，如上一步骤中所制备的)，然后将溶液冷却至-78℃，并且通过搅拌逐滴加入BuLi(0.72mL的2.5N己烷溶液，1.8mmol)。
将溶液在-78℃下搅拌30min、然后加温至-40℃，并且通过搅拌逐滴加入DMF(219mg，
3.00mmol)。将反应在-40℃下搅拌30min、通过加水进行淬灭并用EtOAc萃取。将有机萃取物合并、用盐水洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用
EtOAc/石油醚(1∶7)洗脱，从而提供200mg(70％)呈浅黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C11H11O3+：191.1(M+H)算出；实验值：191.0。
将溶液在-78℃下搅拌30min、然后加温至-40℃，并且通过搅拌逐滴加入DMF(219mg，
3.00mmol)。将反应在-40℃下搅拌30min、通过加水进行淬灭并用EtOAc萃取。将有机萃取物合并、用盐水洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用
EtOAc/石油醚(1∶7)洗脱，从而提供200mg(70％)呈浅黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C11H11O3+：191.1(M+H)算出；实验值：191.0。
[0458] 中间体66：1-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)乙-1-醇
[0459] A.1-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)乙-1-酮。向250-mL圆底烧瓶中放入：在DCM(100mL)中的1-(哌啶-4-基)乙-1-酮溶液(4.5g，35.38mmol)，然后加入TEA(8.35g，82.52mmol)。通过搅拌向反应混合物中逐滴加入在DCM(50mL)中的MsCl溶液(4.86g，42.45mmol)。将反应在室温下搅拌8h、用水进行淬灭并用EtOAc萃取。将有机萃取物合并，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，从而提供6.17g(85％)呈白色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对
C8H16NO3S+：206.1(M+H)算出；实验值：206.1。
C8H16NO3S+：206.1(M+H)算出；实验值：206.1。
[0460] B.1-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)乙-1-醇。向250-mL圆底烧瓶中放入：在MeOH(120mL)和THF(30mL)的混合物中的1-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)乙-1-酮溶液(6.17g，30.06mmol，如
上一步骤中所制备的)，然后加入NaBH4(2.27g，60.01mmol)。将反应在室温下搅拌8h、通过加水进行淬灭并用EtOAc萃取。将有机萃取物合并，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，从+
而提供5.52g(89％)呈白色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C8H18NO3S：208.1(M+H)算出；实验值：208.1。
上一步骤中所制备的)，然后加入NaBH4(2.27g，60.01mmol)。将反应在室温下搅拌8h、通过加水进行淬灭并用EtOAc萃取。将有机萃取物合并，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，从+
而提供5.52g(89％)呈白色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C8H18NO3S：208.1(M+H)算出；实验值：208.1。
[0461] 中间体67：1-[吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基]乙-1-醇
[0462] A.N-甲氧基-N-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酰胺。向100-mL圆底烧瓶中放入：在DCM(50mL)中的吡唑并[1，5-a]吡啶-5-羧酸溶液(3.24g，19.98mmol)，然后加入甲氧基(甲基)胺盐酸盐(2.925g，29.99mmol)、HATU(11.4g，29.98mmol)和DIEA(7.74g，59.89mmol)。将反应在室温下搅拌2h、然后在减压下进行浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶1)洗脱，从而提供5.594g呈黄色油的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C10H12N3O2+：206.1(M+H)算出；实验值：206.1。
[0463] B.吡唑并[1，5-a]吡啶-5-甲醛。向250-mL圆底烧瓶中放入：在THF(60mL)中的N-甲氧基-N-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-5-甲酰胺溶液(5.594g，27.26mmol，如上一步骤中所制备的)，然后将溶液冷却至0℃，并分若干批次加入LAH(3.11g，81.95mmol)。将反应在室温下搅拌2h、通过加入Na2SO4.10H2O进行淬灭，并且通过过滤除去固体。在减压下浓缩滤液。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶5)洗脱，从而提供1.259g(32％)呈黄色油的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C8H7N2O+：147.1(M+H)算出；实验值：147.2。
[0464] C.1-[吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基]乙-1-醇。向用氮气的惰性气氛吹扫和维持的250-mL 3颈圆底烧瓶中放入：在THF(70mL)中的吡唑并[1，5-a]吡啶-5-甲醛溶液(1.259g，
8.61mmol，如上一步骤中所制备的)，然后将溶液冷却至0℃，并且逐滴加入3M MeMgBr
(5.75mL)。将反应在室温下搅拌1h、通过加入饱和的水性NH4Cl溶液进行淬灭并用EtOAc(3
×50mL)萃取。将有机萃取物合并、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色
谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶1)洗脱，从而提供1.1g(79％)呈黄色固体的标题化合物。质+
谱(LCMS，正ESI)：针对C9H11N2O：163.1(M+H)算出；实验值：163.2。
8.61mmol，如上一步骤中所制备的)，然后将溶液冷却至0℃，并且逐滴加入3M MeMgBr
(5.75mL)。将反应在室温下搅拌1h、通过加入饱和的水性NH4Cl溶液进行淬灭并用EtOAc(3
×50mL)萃取。将有机萃取物合并、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色
谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶1)洗脱，从而提供1.1g(79％)呈黄色固体的标题化合物。质+
谱(LCMS，正ESI)：针对C9H11N2O：163.1(M+H)算出；实验值：163.2。
[0465] 中间体68：2，5-双(苄氧基)苯胺
[0466] A.1，4-双(苄氧基)-2-硝基苯。向100-mL的圆底烧瓶中放入：在丙酮(15mL)中的2-硝基苯-1，4-二醇溶液(1g，6.45mmol)，然后加入K2CO3(4.45g，32.20mmol)和(溴甲基)苯(2.64g，15.48mmol)。将反应在室温下搅拌10h并在减压下浓缩，从而提供1.302g(60％)呈黄色固体的标题化合物。
[0467] B.2，5-双(苄氧基)苯胺。向100-mL 3颈圆底烧瓶中放入：在MeOH/THF(1∶1，6mL)中的1，4-双(苄氧基)-2-硝基苯(300mg，0.89mmol，如上一步骤中所制备的)和Ni(OAc)2.4H2O(317mg，1.79mmol)的溶液，然后加入NaBH4(132mg，3.49mmol)。将反应在室温下搅拌4h、用水进行淬灭并用EtOAc萃取。将有机萃取物合并、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，从而提供220mg(81％)呈棕色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C20H20NO2+：306.1(M+H)算出；实验值：306.1。
[0468] 中间体69：1-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙醇
[0469] A.1-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙醇向1000-mL 3颈圆底烧瓶中放入：在THF(100mL)和MeOH(200mL)的混合物中的1-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酮溶液(25g，126.26mmol)，然后
将溶液冷却至0℃，并且加入NaBH4(4.80g，126.26mmol)。允许将反应加温至室温并搅拌2h、然后通过加水进行淬灭并用EtOAc萃取。将有机萃取物合并、用盐水洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，从而提供22g(87％)呈白色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对+
C9H13NO3：201.1(M+H)算出；实验值：201.1。
将溶液冷却至0℃，并且加入NaBH4(4.80g，126.26mmol)。允许将反应加温至室温并搅拌2h、然后通过加水进行淬灭并用EtOAc萃取。将有机萃取物合并、用盐水洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，从而提供22g(87％)呈白色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对+
C9H13NO3：201.1(M+H)算出；实验值：201.1。
[0470] 中间体70：(1s，3s)-3-苯基环丁烷-1-醇
[0471] A.(1s，3s)-3-苯基环丁烷-1-醇。向100-mL圆底烧瓶中放入：在MeOH(10mL)中的3-苯基环丁烷-1-酮溶液(1g，6.84mmol)，然后将溶液冷却至0℃，并且加入NaBH4(130mg，3.42mmol)。将反应在0℃下搅拌10min、通过加水进行淬灭并用EtOAc萃取。将有机萃取物合并并在减压下浓缩，从而提供1.022g呈无色油的标题化合物。
[0472] 中间体71：(1r，3r)-3-苯基环丁烷-1-醇
[0473] A.4-硝基苯甲酸(1r，3r)-3-苯基环丁酯。向用氮气的惰性气氛吹扫和维持的50-mL 3颈圆底烧瓶中加入：在THF(30mL)中的(1s，3s)-3-苯基环丁烷-1-醇溶液(1g，
6.75mmol，中间体70)，然后加入4-硝基苯甲酸(1.13g，6.76mmol)和Ph3P(2.66g，
10.14mmol)。将溶液冷却至0℃，然后逐滴加入DIAD(2.05g，10.15mmol，1.50当量)。将反应在室温下搅拌30min、然后在减压下进行浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶50)洗脱，从而提供2.26g呈白色固体的标题化合物。
6.75mmol，中间体70)，然后加入4-硝基苯甲酸(1.13g，6.76mmol)和Ph3P(2.66g，
10.14mmol)。将溶液冷却至0℃，然后逐滴加入DIAD(2.05g，10.15mmol，1.50当量)。将反应在室温下搅拌30min、然后在减压下进行浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶50)洗脱，从而提供2.26g呈白色固体的标题化合物。
[0474] B.(1r，3r)-3-苯基环丁烷-1-醇。向100-mL圆底烧瓶中放入：在MeOH/THF＝2∶1(60mL)中的4-硝基苯甲酸(1r，3r)-3-苯基环丁酯溶液(2g，2.88mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入2CO3(1.4g，10.08mmol)。将反应在40℃下搅拌8h、通过加水进行淬灭并用
EtOAc萃取。将有机萃取物合并、用盐水洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，从而提供
720mg(72％)呈浅黄色油的标题化合物。
EtOAc萃取。将有机萃取物合并、用盐水洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，从而提供
720mg(72％)呈浅黄色油的标题化合物。
[0475] 中间体72：1-[4-(氧杂环丁-3-基)苯基]乙-1-醇
[0476] A.1-[4-(氧杂环丁-3-基)苯基]乙-1-酮。向10-mL密封管中放入：在IPA(2mL)中的(4-乙酰基苯基)硼酸溶液(328mg，2.00mmol)，然后在氮气下加入3-碘氧杂环丁烷(184mg，
1.00mmol)、NiI2(18.6mg，0.10mmol)、(1R，2R)-2-氨基环己-1-醇盐酸盐(15.2mg，
0.10mmol)和NaHMDS(2mL，2mmol)。将反应在85℃下用微波辐射辐射1h、然后在减压下浓缩。
将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶3)洗脱，从而提供133mg(38％)呈灰白色油的标题化合物。
1.00mmol)、NiI2(18.6mg，0.10mmol)、(1R，2R)-2-氨基环己-1-醇盐酸盐(15.2mg，
0.10mmol)和NaHMDS(2mL，2mmol)。将反应在85℃下用微波辐射辐射1h、然后在减压下浓缩。
将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶3)洗脱，从而提供133mg(38％)呈灰白色油的标题化合物。
[0477] B.1-[4-(氧杂环丁-3-基)苯基]乙-1-醇。向100-mL圆底烧瓶中放入：在MeOH(20mL)中的1-[4-(氧杂环丁-3-基)苯基]乙-1-酮溶液(1.62g，9.19mmol，如上一步骤中所
制备的)，然后将溶液冷却至-18℃，并且分小份加入NaBH4(700mg，18.50mmol)。将反应在-
18℃下搅拌1h、通过加水进行淬灭并用EtOAc萃取。将有机萃取物合并并在减压下浓缩，从而提供1.2g(73％)呈浅黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C11H15O2+：179.1(M+H)算出；实验值：179.2。
制备的)，然后将溶液冷却至-18℃，并且分小份加入NaBH4(700mg，18.50mmol)。将反应在-
18℃下搅拌1h、通过加水进行淬灭并用EtOAc萃取。将有机萃取物合并并在减压下浓缩，从而提供1.2g(73％)呈浅黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C11H15O2+：179.1(M+H)算出；实验值：179.2。
[0478] 中间体73：1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙-1-醇
[0479] A.1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙-1-醇。向100-mL圆底烧瓶中放入：在THF(200mL)中的1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙-1-酮溶液(10g，78.0mmol)，然后将溶液冷却至0℃，并加入
NaBH4(1.50g，39.5mmol)。将反应在0℃下搅拌30min、通过加水进行淬灭并用EtOAc萃取。将有机萃取物合并并在减压下浓缩，从而提供10g(98％)呈无色油的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C7H15O2+：131.1(M+H)算出；实验值：131.2。
NaBH4(1.50g，39.5mmol)。将反应在0℃下搅拌30min、通过加水进行淬灭并用EtOAc萃取。将有机萃取物合并并在减压下浓缩，从而提供10g(98％)呈无色油的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C7H15O2+：131.1(M+H)算出；实验值：131.2。
[0480] 中间体74：4-(1-羟乙基)-N-甲基苯-1-磺酰胺
[0481] A.4-乙酰基苯磺酸五氟苯酯。向100-mL圆底烧瓶中放入：在DCM(30mL)中的2，3，4，5，6-五氟苯酚溶液(900mg，4.89mmol)，然后加入TEA(1.48g，14.67mmol)。将溶液冷却至0℃，然后加入4-乙酰基苯-1-磺酰氯(1.28g，5.87mmol)。将反应加温至室温并且搅拌2h、然后在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶50)洗脱，从而提供
800mg呈黄色油的标题化合物。
800mg呈黄色油的标题化合物。
[0482] B.4-(1-羟乙基)苯磺酸五氟苯酯。向50-mL圆底烧瓶中放入：在MeOH(20mL)中的4-乙酰苯磺酸五氟苯酯溶液(800mg，2.18mmol，如上一步骤中所制备的)，然后将溶液冷却至0℃，并且分若干份加入NaBH4(1g，2.62mmol)。将反应加温至室温、搅拌1h并在减压下浓缩。
将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶10)洗脱，从而提供552mg(68％)呈黄色油的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C14H10F5O4S+：369.0(M+H)算出；实验值：369.2。
将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶10)洗脱，从而提供552mg(68％)呈黄色油的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C14H10F5O4S+：369.0(M+H)算出；实验值：369.2。
[0483] C.4-(1-羟乙基)-N-甲基苯-1-磺酰胺。向50-mL圆底烧瓶中放入：在THF(10mL)中的4-(1-羟乙基)苯-1-磺酸五氟苯酯溶液(552mg，1.50mmol)，然后加入TEA(454.5mg，
4.49mmol)以及在THF中的2M甲胺溶液(1.5mL，3.0mmol)。将反应在室温下搅拌2h、然后在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶1)洗脱，从而提供286mg(89％)呈黄色油的标题化合物。
4.49mmol)以及在THF中的2M甲胺溶液(1.5mL，3.0mmol)。将反应在室温下搅拌2h、然后在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶1)洗脱，从而提供286mg(89％)呈黄色油的标题化合物。
[0484] 化合物的制备
[0485] 实例1：6，8-二甲基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹啉-4-羧酸(化合物9)的制备
[0486] A.6，8-二甲基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹啉-4-羧酸。向100-mL圆底烧瓶中放入：在EtOH(20mL)中的1-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)乙-1-酮溶液(1g，5.74mmol)，然后加入5，7-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-2，3-二酮(800mg，4.57mmol)和KOH(800mg)。将所得溶液加热至80℃并搅拌16h。将反应冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物溶解在100mL的H2O中、用MTBE(3×50mL)洗涤，并且用2N HCl将溶液的pH调整到2至3。将所得沉淀物通过过滤
隔离并用MeOH(3×50mL)洗涤，从而提供485mg(32％)呈黄色固体的标题化合物。质谱
(LCMS，正ESI)：针对C21H18NO3+：332.1(M+H)算出；实验值：332.0。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ
13.95(s，1H)，8.43(s，1H)，8.33(s，1H)，7.80-7.77(d，J＝7.5Hz，1H)，7.73-7.70(d，J＝
8.1Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.47-7.42(t，J＝7.5Hz，1H)，7.38-7.33(t，J＝7.5Hz，1H)，2.85(s，3H)，2.73(s，3H)，2.52(s，3H)。HPLC纯度(254nm)：99.5％。
隔离并用MeOH(3×50mL)洗涤，从而提供485mg(32％)呈黄色固体的标题化合物。质谱
(LCMS，正ESI)：针对C21H18NO3+：332.1(M+H)算出；实验值：332.0。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ
13.95(s，1H)，8.43(s，1H)，8.33(s，1H)，7.80-7.77(d，J＝7.5Hz，1H)，7.73-7.70(d，J＝
8.1Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.47-7.42(t，J＝7.5Hz，1H)，7.38-7.33(t，J＝7.5Hz，1H)，2.85(s，3H)，2.73(s，3H)，2.52(s，3H)。HPLC纯度(254nm)：99.5％。
[0487] 用实例1中所描述的程序以及本领域技术人员所熟悉的试剂、起始材料和条件来制备表示本公开的以下化合物：
[0488]
[0489]
[0490]
[0491] 实例2：2-(1，3-苯并噻唑-2-基)-6，8-二甲基喹啉-4-羧酸(化合物2)的制备
[0492] A.2-(1，3-苯并噻唑-2-基)-6，8-二甲基喹啉-4-羧酸。向10-mL密封管中放入：在EtOH(4.5mL)中的2，4-二甲基苯胺溶液(150mg，1.24mmol)，然后加入1，3-苯并噻唑-2-甲醛(202mg，1.24mmol)和2-氧代基丙酸(164mg，1.86mmol)。将反应混合物在微波辐射下加热至100℃持续3h。将反应冷却至室温并且通过过滤隔离固体，从而提供41.7mg(10％)呈浅黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C19H15N2O2S+：335.1(M+H)算出；实验值：335.0。
1
H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：δ8.76(s，1H)，8.40(s，1H)，8.23-8.16(m，2H)，7.67(s，1H)，
7.63-7.52(m，2H)，2.83(s，3H)，2.51(s，3H)。HPLC纯度(254nm)：98.1％。
1
H NMR：(400MHz，DMSO-d6)：δ8.76(s，1H)，8.40(s，1H)，8.23-8.16(m，2H)，7.67(s，1H)，
7.63-7.52(m，2H)，2.83(s，3H)，2.51(s，3H)。HPLC纯度(254nm)：98.1％。
[0493] 用实例2中所描述的程序以及本领域技术人员所熟悉的试剂、起始材料和条件来制备表示本公开的以下化合物：
[0494]
[0495]
[0496]
[0497]
[0498]
[0499]
[0500]
[0501]
[0502]
[0503]
[0504]
[0505] 实例3：2-(1-苯并噻吩-2-基)-6，8-二甲基喹啉-4-羧酸(化合物4)的制备
[0506] A.2-(1-苯并噻吩-2-氨基)-3，5-二甲基苯甲酸。向100-mL圆底烧瓶中放入：在DCM(30mL)中的1-苯并噻吩-2-羧酸溶液(1.0g，5.61mmol)，随后在0℃下通过搅拌逐滴加入乙二酰氯(1.426g，11.23mmol)。向溶液中加入DMF(0.01mL)，然后将反应在室温下搅拌1h。在减压下除去溶剂，从而提供1.1g呈黄色固体的1-苯并噻吩-2-乙二酰氯。
[0507] 向100-mL 3颈圆底烧瓶中放入：在THF(20mL)中的2-氨基-3，5-二甲基苯甲酸溶液(0.973g，5.89mmol)和在水(20mL)中的Na2CO3溶液(1.79g，16.73mmol)。随后在30min内、在0℃下通过搅拌逐滴加入在THF(20mL)中的1-苯并噻吩-2-碳酰氯(1.1g，5.59mmol，如上制备的)。将所得溶液在室温下搅拌1h，然后将反应用20mL的水稀释并且用水性2N HCl将pH调整到2。将所得溶液用EtOAc(3×30mL)萃取并且将有机萃取物合并。将溶液用盐水(2×20mL)
洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，从而提供1g(55％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，负ESI(ESI neg))：针对C18H16NO3S+：324.1(M+H)算出；实验值：324。
洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，从而提供1g(55％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，负ESI(ESI neg))：针对C18H16NO3S+：324.1(M+H)算出；实验值：324。
[0508] B.N-(2-氨基甲酰-4，6-二甲基苯基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺。向100-mL圆底烧瓶中放入：在DMF(10mL)中的2-(1-苯并噻吩-2-氨基)-3，5-二甲基苯甲酸(460mg，1.41mmol，如上一步骤中所制备的)、NH4HCO3(560mg，7.09mmol)和HATU(807mg，2.12mmol)的溶液。随后逐滴加入DIEA(914mg，7.07mmol)，然后将反应在室温下搅拌18h。将溶液用60mL的水/冰稀释，然后将沉淀物通过过滤隔离、用30mL的水洗涤并在减压下在烤箱中干燥，从而提供
350mg(76％)呈浅黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C18H17N2O2S+：325.1(M+H)算出；实验值：325.1。
350mg(76％)呈浅黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C18H17N2O2S+：325.1(M+H)算出；实验值：325.1。
[0509] C.2-(1-苯并噻吩-2-基)-6，8-二甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮。向100-mL圆底烧瓶中放入：在EtOH(20mL)中的N-(2-氨基甲酰-4，6-二甲基苯基)-1-苯并噻吩-2-甲酰胺溶液(350mg，1.08mmol，如上一步骤中所制备的)、随后加入1M NaOH(40mL)。将反应在80℃下搅拌1h、然后用50mL的水/冰稀释。用2N HCl将溶液的pH调整到6，然后将沉淀物通过过滤隔离并在减压下在烤箱中干燥，从而提供300mg(91％)呈灰白色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C18H15N2OS+：307.1(M+H)算出；实验值：307.1。
[0510] D.2-(1-苯并噻吩-2-基)-4-氯代-6，8-二甲基喹唑啉。向100-mL圆底烧瓶中放入：在甲苯(10mL)中的2-(1-苯并噻吩-2-基)-6，8-二甲基-3，4-二氢喹唑啉-4-酮(300mg，
0.98mmol，如上一步骤中所制备的)和POCl3(3mL)的溶液。这之后在0℃下将DIEA(380mg，
2.94mmol)逐滴加入经搅拌的溶液中。在90℃下将反应搅拌12h、然后通过加入50mL的水/冰进行淬灭。将所得溶液用EtOAc(3×30mL)萃取，并且将有机萃取物合并、用盐水(3×20mL)
洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶
5)洗脱，从而提供250mg(79％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对
C18H14ClN2S+：325.1(M+H)算出；实验值：324.8。
0.98mmol，如上一步骤中所制备的)和POCl3(3mL)的溶液。这之后在0℃下将DIEA(380mg，
2.94mmol)逐滴加入经搅拌的溶液中。在90℃下将反应搅拌12h、然后通过加入50mL的水/冰进行淬灭。将所得溶液用EtOAc(3×30mL)萃取，并且将有机萃取物合并、用盐水(3×20mL)
洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶
5)洗脱，从而提供250mg(79％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对
C18H14ClN2S+：325.1(M+H)算出；实验值：324.8。
[0511] E.2-(1-苯并噻吩-2-基)-6，8-二甲基喹唑啉-4-甲腈。向8-mL小瓶中放入：在DMF(5mL)中的2-(1-苯并噻吩-2-基)-4-氯代-6，8-二甲基喹唑啉(100mg，0.31mmol，如上一步骤中所制备的)、CuCN(41.6mg，0.46mmol)和CuI(5.87mg，0.03mmol)的溶液。将反应在微波辐射下、在130℃下搅拌6h、然后用30mL的水/冰稀释。将所得溶液用EtOAc(3×30mL)萃取，并且将有机萃取物合并、用盐水(3×20mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶10)洗脱，从而提供80mg(82.4％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C19H14N3S+：316.1(M+H)算出；实验值：316.1。
[0512] F.2-(1-苯并噻吩-2-基)-6，8-二甲基喹唑啉-4-羧酸(化合物4)。向20-mL密封管中放入：在浓缩HCl(10mL)中的2-(1-苯并噻吩-2-基)-6，8-二甲基喹唑啉-4-甲腈溶液
(80mg，0.25mmol，如上一步骤中所制备的)，然后在100℃下将所得溶液搅拌12h。将反应在降压下浓缩，然后将粗产物通过制备型HPLC(柱，XBridge制备型苯基OBD柱，19*150mm 5um
13nm；流动相，水(10mmol/L NH4HCO3)和MeCN(20.0％MeCN，在8min内高达55.0％)；检测器，UV 220/254nm)纯化，从而提供35.5mg(42％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正
+ 1
ESI)：针对C19H15N2O2S ：335.1(M+H)算出；实验值：335.0。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.42(s，
1H)，7.97(s，1H)，7.93-7.89(m，2H)，7.69(s，1H)，7.43-7.38(m，2H)，2.80(s，3H)，2.53(s，
3H)。HPLC纯度(254nm)：98.0％。
(80mg，0.25mmol，如上一步骤中所制备的)，然后在100℃下将所得溶液搅拌12h。将反应在降压下浓缩，然后将粗产物通过制备型HPLC(柱，XBridge制备型苯基OBD柱，19*150mm 5um
13nm；流动相，水(10mmol/L NH4HCO3)和MeCN(20.0％MeCN，在8min内高达55.0％)；检测器，UV 220/254nm)纯化，从而提供35.5mg(42％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正
+ 1
ESI)：针对C19H15N2O2S ：335.1(M+H)算出；实验值：335.0。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.42(s，
1H)，7.97(s，1H)，7.93-7.89(m，2H)，7.69(s，1H)，7.43-7.38(m，2H)，2.80(s，3H)，2.53(s，
3H)。HPLC纯度(254nm)：98.0％。
[0513] 实例4：2-(1-苯并呋喃-2-基)-6-氯代-8-甲基喹啉-3-羧酸(化合物12)的制备
[0514] A.2，6-二氯-8-甲基喹啉-3-羧酸乙酯。向25-mL圆底烧瓶中放入：在EtOH(10mL)中的2，6-二氯-8-甲基喹啉-3-甲醛溶液(480mg，2.00mmol)，然后加入NIS(75mg，0.33mmol)和K2CO3(552mg，3.99mmol)。将反应在80℃下搅拌2h、然后用50mL的H2O稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。将有机萃取物合并、用盐水(2×50mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。
将粗产物通过制备型TLC(石油醚/EtOAc＝4∶1)纯化，从而提供100mg(18％)呈黄色油的标
题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C13H12Cl2NO2+：284.0(M+H)算出；实验值：284.0。
将粗产物通过制备型TLC(石油醚/EtOAc＝4∶1)纯化，从而提供100mg(18％)呈黄色油的标
题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C13H12Cl2NO2+：284.0(M+H)算出；实验值：284.0。
[0515] B.2-(1-苯并呋喃-2-基)-6-氯代-8-甲基喹啉-3-羧酸乙酯。向25-mL圆底烧瓶中放入：在1，4-二噁烷/H2O(2mL/0.1mL)中的2，6-二氯-8-甲基喹啉-3-羧酸乙酯溶液(100mg，
0.35mmol，如上一步骤中制备的)，然后加入Pd(PPh3)4(46mg，0.04mmol)、K2CO3(96.6mg，
0.70mmol)和(1-苯并呋喃-2-基)硼酸(85mg，0.52mmol)。将反应用N2吹扫、然后在100℃下搅拌16h。将所得溶液用50mL的H2O稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。将有机萃取物合并、用盐水(2×50mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗产物用制备型TLC(石油醚/
EtOAc＝3∶1)纯化，从而提供65mg(50％)呈黄色油的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C21H17ClNO3+：366.1(M+H)算出；实验值：366.1。
0.35mmol，如上一步骤中制备的)，然后加入Pd(PPh3)4(46mg，0.04mmol)、K2CO3(96.6mg，
0.70mmol)和(1-苯并呋喃-2-基)硼酸(85mg，0.52mmol)。将反应用N2吹扫、然后在100℃下搅拌16h。将所得溶液用50mL的H2O稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。将有机萃取物合并、用盐水(2×50mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗产物用制备型TLC(石油醚/
EtOAc＝3∶1)纯化，从而提供65mg(50％)呈黄色油的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C21H17ClNO3+：366.1(M+H)算出；实验值：366.1。
[0516] C.2-(1-苯并呋喃-2-基)-6-氯代-8-甲基喹啉-3-羧酸。向25-mL圆底烧瓶中放入：在EtOH(3mL)、KOH(42mg，0.75mmol)和水(1mL)中的2-(1-苯并呋喃-2-基)-6-氯代-8-甲基
喹啉-3-羧酸乙酯溶液(90mg，0.25mmol，如上一步骤中所制备的)。将反应在80℃下搅拌1h、然后用20mL的H2O稀释。用浓缩HCl将溶液的pH调整到3至4，然后通过过滤隔离沉淀物。将粗产物通过快速制备型HPLC(CombiFlash-1：柱，C18；流动相，X：H2O(0.5％TFA)，Y：MeCN，X/Y＝90/10，在30min内增至X/Y＝20/80；检测器，UV 254nm)纯化，从而提供27mg(32％)呈浅黄色油的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C19H13ClNO3+：338.1(M+H)算出；实验值：338.0。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.67(s，1H)，8.72(s，1H)，8.11(s，1H)，7.82-7.80(m，2H)，
7.65-7.62(m，2H)，7.45-7.32(m，2H)，2.80(s，3H)。HPLC纯度(254nm)：98.9％。
喹啉-3-羧酸乙酯溶液(90mg，0.25mmol，如上一步骤中所制备的)。将反应在80℃下搅拌1h、然后用20mL的H2O稀释。用浓缩HCl将溶液的pH调整到3至4，然后通过过滤隔离沉淀物。将粗产物通过快速制备型HPLC(CombiFlash-1：柱，C18；流动相，X：H2O(0.5％TFA)，Y：MeCN，X/Y＝90/10，在30min内增至X/Y＝20/80；检测器，UV 254nm)纯化，从而提供27mg(32％)呈浅黄色油的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C19H13ClNO3+：338.1(M+H)算出；实验值：338.0。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.67(s，1H)，8.72(s，1H)，8.11(s，1H)，7.82-7.80(m，2H)，
7.65-7.62(m，2H)，7.45-7.32(m，2H)，2.80(s，3H)。HPLC纯度(254nm)：98.9％。
[0517] 实例5：6-氰基-8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹啉-4-羧酸(化合物22)的制备
[0518] A.6-氰基-8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹啉-4-羧酸。向10-mL密封管中放入：在DMF(3mL)中的6-溴代-8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹啉-4-羧酸溶液
(100mg，0.25mmol，化合物21)，然后在氮气下加入Pd(PPh3)4(29mg，0.03mmol)和Zn(CN)2(59mg，0.50mmol)。将反应在微波辐射下加热至120℃持续2h、然后通过加水进行淬灭。将溶液用EtOAc萃取，将有机萃取物合并、用水洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶1)洗脱，从而提供43.2mg(50％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C21H15N2O3+：343.1(M+H)算出；实验值：343.1。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ14.44-14.41(m，1H)，9.06(s，1H)，8.54(s，1H)，8.01(s，1H)，7.81-
7.79(m，1H)，7.73-7.71(m，1H)，7.51-7.46(m，1H)，7.39-7.34(m，1H)，2.82(s，3H)，2.80(s，
3H)。HPLC纯度(254nm)：95.1％。
(100mg，0.25mmol，化合物21)，然后在氮气下加入Pd(PPh3)4(29mg，0.03mmol)和Zn(CN)2(59mg，0.50mmol)。将反应在微波辐射下加热至120℃持续2h、然后通过加水进行淬灭。将溶液用EtOAc萃取，将有机萃取物合并、用水洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶1)洗脱，从而提供43.2mg(50％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C21H15N2O3+：343.1(M+H)算出；实验值：343.1。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ14.44-14.41(m，1H)，9.06(s，1H)，8.54(s，1H)，8.01(s，1H)，7.81-
7.79(m，1H)，7.73-7.71(m，1H)，7.51-7.46(m，1H)，7.39-7.34(m，1H)，2.82(s，3H)，2.80(s，
3H)。HPLC纯度(254nm)：95.1％。
[0519] 实例6：6-(2-羟乙氧基)-8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹啉-4-羧酸(化合物25)的制备
[0520] A.6-[2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙氧基]-8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹啉-4-羧酸。向30-mL密封管中放入：在EtOH(10mL)中的4-[2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙氧基]-2-甲基苯胺溶液(798mg，2.84mmol，中间体5)，然后加入3-甲基-1-苯并呋喃-2-甲醛(500mg，3.12mmol)和2-氧代基丙酸(375mg，4.26mmol)。将反应在微波辐射下加热至100℃持续3h、然后在减压下浓缩。将粗产物通过快速制备型HPLC(IntelFlash-
1：柱，C18；流动相，MeCN/H2O＝5∶95，在30分钟内增至MeCN/H2O＝95∶5；检测器，UV 254nm)纯化，从而提供270mg呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C28H34NO5Si+：492.2(M+H)算出；实验值：492.3。
1：柱，C18；流动相，MeCN/H2O＝5∶95，在30分钟内增至MeCN/H2O＝95∶5；检测器，UV 254nm)纯化，从而提供270mg呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C28H34NO5Si+：492.2(M+H)算出；实验值：492.3。
[0521] B.6-(2-羟乙氧基)-8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹啉-4-羧酸。向50-mL圆底烧瓶中放入：在MeOH(5mL)中的6-[2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙氧基]-8-甲
基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹啉-4-羧酸溶液(200mg，0.41mmol，如上一步骤中所制
备的)，然后加入py·HF(1mL)。将反应在室温下搅拌3h、通过加水进行淬灭并用EtOAc萃取。
将有机萃取物合并、用盐水洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(2∶1)洗脱，从而提供35.1mg(23％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C22H20NO5+：378.1(M+H)算出；实验值：378.0。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.46(s，1H)，8.07-8.06(m，1H)，7.78-7.69(m，2H)，7.45-7.32(m，3H)，4.95(brs，1H)，
4.14-4.11(m，2H)，3.82-3.81(m，2H)，2.83(s，3H)，2.78(s，3H)。HPLC纯度(254nm)：95.9％。
基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹啉-4-羧酸溶液(200mg，0.41mmol，如上一步骤中所制
备的)，然后加入py·HF(1mL)。将反应在室温下搅拌3h、通过加水进行淬灭并用EtOAc萃取。
将有机萃取物合并、用盐水洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(2∶1)洗脱，从而提供35.1mg(23％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C22H20NO5+：378.1(M+H)算出；实验值：378.0。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.46(s，1H)，8.07-8.06(m，1H)，7.78-7.69(m，2H)，7.45-7.32(m，3H)，4.95(brs，1H)，
4.14-4.11(m，2H)，3.82-3.81(m，2H)，2.83(s，3H)，2.78(s，3H)。HPLC纯度(254nm)：95.9％。
[0522] 实例7：6-乙基-8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹啉-4-羧酸(化合物26)的制备
[0523] A.6-乙烯基-8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹啉-4-羧酸。向用氮气的惰性气氛吹扫和维持的10-mL密封管中放入：在二噁烷/H2O＝20∶1(6mL)中的6-溴代-8-甲基-
2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹啉-4-羧酸溶液(90mg，0.23mmol，化合物21)，然后加入2-乙烯基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(70mg，0.45mmol)、K3PO4(289mg，
1.36mmol)、Pd(OAc)2(5.1mg，0.02mmol)和PCy3·HBF4(17mg，0.05mmol)。将反应在100℃下搅拌过夜、然后在减压下浓缩。将粗产物通过快速制备型HPLC(IntelFlash-1：柱，C18；流动相，MeCN/H2O＝40∶60，在30min内增至MeCN/H2O＝95∶5；检测器，UV 254nm)纯化，从而提供
120mg呈棕色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C22H18NO3+：344.1(M+H)算出；实验值：344.1。
2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹啉-4-羧酸溶液(90mg，0.23mmol，化合物21)，然后加入2-乙烯基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(70mg，0.45mmol)、K3PO4(289mg，
1.36mmol)、Pd(OAc)2(5.1mg，0.02mmol)和PCy3·HBF4(17mg，0.05mmol)。将反应在100℃下搅拌过夜、然后在减压下浓缩。将粗产物通过快速制备型HPLC(IntelFlash-1：柱，C18；流动相，MeCN/H2O＝40∶60，在30min内增至MeCN/H2O＝95∶5；检测器，UV 254nm)纯化，从而提供
120mg呈棕色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C22H18NO3+：344.1(M+H)算出；实验值：344.1。
[0524] B.6-乙基-8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹啉-4-羧酸。向50-mL圆底烧瓶中放入：在MeOH(10mL)中的6-乙烯基-8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹啉-4-羧酸
溶液(126mg，0.37mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入碳上Pd(20mg)。将溶液脱气并用H2回填、然后在H2气氛下、在室温下搅拌30min。用N2吹扫气氛、然后通过过滤除去固体。在减压下浓缩滤液。将粗产物通过制备型HPLC(HPLC-10：柱，包装好的Gemini-NX C18AXAI，
21.2*150mm 5um；流动相，水(0.05％TFA)和MeCN(75.0％MeCN，在6min内高达95.0％)；检测器，UV 254nm)纯化，从而提供20mg(16％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C22H20NO3+：346.1(M+H)算出；实验值：346.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.99(brs，1H)，
8.43(s，1H)，8.35(s，1H)，7.93-7.77(m，1H)，7.73-7.71(m，1H)，7.65(s，1H)，7.47-7.43(t，J＝7.6Hz，1H)，7.37-7.34(t，J＝7.6Hz，1H)，2.85-2.79(m，8H)，1.31-1.27(t，J＝7.6Hz，
3H)。HPLC纯度(254nm)：99.0％。
溶液(126mg，0.37mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入碳上Pd(20mg)。将溶液脱气并用H2回填、然后在H2气氛下、在室温下搅拌30min。用N2吹扫气氛、然后通过过滤除去固体。在减压下浓缩滤液。将粗产物通过制备型HPLC(HPLC-10：柱，包装好的Gemini-NX C18AXAI，
21.2*150mm 5um；流动相，水(0.05％TFA)和MeCN(75.0％MeCN，在6min内高达95.0％)；检测器，UV 254nm)纯化，从而提供20mg(16％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C22H20NO3+：346.1(M+H)算出；实验值：346.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.99(brs，1H)，
8.43(s，1H)，8.35(s，1H)，7.93-7.77(m，1H)，7.73-7.71(m，1H)，7.65(s，1H)，7.47-7.43(t，J＝7.6Hz，1H)，7.37-7.34(t，J＝7.6Hz，1H)，2.85-2.79(m，8H)，1.31-1.27(t，J＝7.6Hz，
3H)。HPLC纯度(254nm)：99.0％。
[0525] 用实例7中所描述的程序以及本领域技术人员所熟悉的试剂、起始材料和条件，制备表示本公开的以下化合物：
[0526]
[0527] 实例8：6-环丙基-8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹啉-4-羧酸(化合物28)的制备
[0528] A.6-环丙基-8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹啉-4-羧酸。向50-mL圆底烧瓶中放入：在二噁烷/H2O＝20/1(2.5mL)中的6-溴代-8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-
基)喹啉-4-羧酸溶液(100mg，0.25mmol，化合物21)，然后在氮气下加入Pd(OAc)2(20mg，
0.09mmol)、PCy3·HBF4(40mg，0.11mmol)、K3PO4(320mg，1.51mmol)和环丙基硼酸(43mg，
0.50mmol)。将反应在120℃下搅拌过夜、然后通过加水进行淬灭并用DCM萃取。将有机萃取物合并并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶10)洗脱，随后通过制备型HPLC(HPLC-10：柱，包装好的Gemini-NX C18AXAI，21.2*150mm 5um；流动相，水(0.05％TFA)和MeCN(80.0％MeCN，在6min内高达95.0％)；检测器，UV 254nm)纯化，从而提供14.5mg(16％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C23H20NO3+：358.1(M+H)
1
算出；实验值：357.9。H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.93(s，1H)，8.43(s，1H)，8.30(s，1H)，
7.79-7.77(d，J＝7.5Hz，1H)，7.73-7.70(d，J＝8.1Hz，1H)，7.47-7.42(m，2H)，7.38-7.33(m，1H)，2.84(s，3H)，2.78(s，3H)，2.12-2.07(m，1H)，1.12-1.06(m，2H)，0.90-0.80(m，2H)。
HPLC纯度(254nm)：98.6％。
基)喹啉-4-羧酸溶液(100mg，0.25mmol，化合物21)，然后在氮气下加入Pd(OAc)2(20mg，
0.09mmol)、PCy3·HBF4(40mg，0.11mmol)、K3PO4(320mg，1.51mmol)和环丙基硼酸(43mg，
0.50mmol)。将反应在120℃下搅拌过夜、然后通过加水进行淬灭并用DCM萃取。将有机萃取物合并并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶10)洗脱，随后通过制备型HPLC(HPLC-10：柱，包装好的Gemini-NX C18AXAI，21.2*150mm 5um；流动相，水(0.05％TFA)和MeCN(80.0％MeCN，在6min内高达95.0％)；检测器，UV 254nm)纯化，从而提供14.5mg(16％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C23H20NO3+：358.1(M+H)
1
算出；实验值：357.9。H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.93(s，1H)，8.43(s，1H)，8.30(s，1H)，
7.79-7.77(d，J＝7.5Hz，1H)，7.73-7.70(d，J＝8.1Hz，1H)，7.47-7.42(m，2H)，7.38-7.33(m，1H)，2.84(s，3H)，2.78(s，3H)，2.12-2.07(m，1H)，1.12-1.06(m，2H)，0.90-0.80(m，2H)。
HPLC纯度(254nm)：98.6％。
[0529] 用实例8中所描述的程序以及本领域技术人员所熟悉的试剂、起始材料和条件来制备表示本公开的以下化合物：
[0530]
[0531] 实例9：[6，8-二甲基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹啉-4-基]甲醇(化合物29)的制备
[0532] A.[6，8-二甲基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹啉-4-基]甲醇。向50-mL圆底烧瓶中放入：在THF(5mL)中的6，8-二甲基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹啉-4-羧酸溶液
(100mg，0.30mmol，化合物9)，然后加入NaBH4(17mg，0.46mmol)。将反应在50℃下搅拌过夜、然后通过加水进行淬灭并用EtOAc萃取。将有机萃取物合并、用盐水洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶1)洗脱，从而提供
11.2mg(12％)呈浅黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C21H20NO2+：318.2(M+H)算出；实验值：318.0。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.21(s，1H)，7.78-7.69(m，2H)，7.64(s，
1H)，7.52(s，1H)，7.45-7.32(m，2H)，5.70-5.66(m，1H)，5.09-5.07(m，2H)，2.86(s，3H)，
2.77(s，3H)。HPLC纯度(254nm)：99.8％。
(100mg，0.30mmol，化合物9)，然后加入NaBH4(17mg，0.46mmol)。将反应在50℃下搅拌过夜、然后通过加水进行淬灭并用EtOAc萃取。将有机萃取物合并、用盐水洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶1)洗脱，从而提供
11.2mg(12％)呈浅黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C21H20NO2+：318.2(M+H)算出；实验值：318.0。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.21(s，1H)，7.78-7.69(m，2H)，7.64(s，
1H)，7.52(s，1H)，7.45-7.32(m，2H)，5.70-5.66(m，1H)，5.09-5.07(m，2H)，2.86(s，3H)，
2.77(s，3H)。HPLC纯度(254nm)：99.8％。
[0533] 实例10：5，8-二甲基-2-[3-(甲氨基)-1-苯并呋喃-2-基]喹啉-4-羧酸(化合物62)的制备
[0534] A.N-[2-[甲氧基(甲基)氨基甲酰]-1-苯并呋喃-3-基]-N-氨基甲酸甲基叔丁酯。向100-mL圆底烧瓶中放入：在MeCN(50mL)中的N-[2-[甲氧基(甲基)氨基甲酰]-1-苯并呋
喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯溶液(1.2g，3.75mmol，如中间体20的步骤E中所制备的)，然后加入NaH(300mg，7.50mmol)。将所得溶液在室温下搅拌20min，然后加入MeI(2.66g，
18.74mmol)。将反应在室温下搅拌2h并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用石油醚/EtOAc(20∶1)洗脱，从而提供0.585g(47％)呈浅黄色油的标题化合物。质谱(LCMS，正
ESI)：针对C17H23N2O5+：335.2(M+H)算出；实验值：335.2。
喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯溶液(1.2g，3.75mmol，如中间体20的步骤E中所制备的)，然后加入NaH(300mg，7.50mmol)。将所得溶液在室温下搅拌20min，然后加入MeI(2.66g，
18.74mmol)。将反应在室温下搅拌2h并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用石油醚/EtOAc(20∶1)洗脱，从而提供0.585g(47％)呈浅黄色油的标题化合物。质谱(LCMS，正
ESI)：针对C17H23N2O5+：335.2(M+H)算出；实验值：335.2。
[0535] B.N-(2-甲酰基-1-苯并呋喃-3-基)-N-氨基甲酸甲基叔丁酯。向用氮气的惰性气氛吹扫和维持的100-mL圆底烧瓶中放入：在THF(50mL)中的N-[2-[甲氧基(甲基)氨基甲
酰]-1-苯并呋喃-3-基]氨基甲酸甲基叔丁酯溶液(585mg，1.75mmol，如上一步骤中所制备
的)，然后加入LiAlHa(67mg，1.77mmol)。将反应在室温下搅拌10min、然后通过加入5g的
Na2SO4·10H2O进行淬灭。通过过滤除去固体，然后在减压下浓缩滤液。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶30)洗脱，从而提供200mg(42％)呈浅黄色固体的标题化合物。
酰]-1-苯并呋喃-3-基]氨基甲酸甲基叔丁酯溶液(585mg，1.75mmol，如上一步骤中所制备
的)，然后加入LiAlHa(67mg，1.77mmol)。将反应在室温下搅拌10min、然后通过加入5g的
Na2SO4·10H2O进行淬灭。通过过滤除去固体，然后在减压下浓缩滤液。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶30)洗脱，从而提供200mg(42％)呈浅黄色固体的标题化合物。
[0536] C.2-(3-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-1-苯并呋喃-2-基)-5，8-二甲基喹啉-4-羧酸。向5-mL密封管中放入：在EtOH(2mL)中的N-(2-甲酰基-1-苯并呋喃-3)-N-氨基甲酸甲基叔丁酯溶液(200mg，0.73mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入2-氧代基丙酸
(79mg，0.90mmol)和2，5二甲基苯胺(72mg，0.59mmol)。将反应在微波辐射下加热至100℃持续3h。将粗产物(3mL)通过快速制备型HPLC(IntelFlash-1：柱，C18；流动相，MeCN/H2O＝30/
70，在30min内增至MeCN/H2O＝85/15；检测器，UV 254nm)纯化，从而提供26mg(8％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C26H27N2O5+：447.2(M+H)算出；实验值：447.2。
(79mg，0.90mmol)和2，5二甲基苯胺(72mg，0.59mmol)。将反应在微波辐射下加热至100℃持续3h。将粗产物(3mL)通过快速制备型HPLC(IntelFlash-1：柱，C18；流动相，MeCN/H2O＝30/
70，在30min内增至MeCN/H2O＝85/15；检测器，UV 254nm)纯化，从而提供26mg(8％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C26H27N2O5+：447.2(M+H)算出；实验值：447.2。
[0537] D.5，8-二甲基-2-[3-(甲氨基)-1-苯并呋喃-2-基]喹啉-4-羧酸。向25-mL圆底烧瓶中放入：在DCM(6mL)中的2-(3-[[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基]-1-苯并呋喃-2-基)-5，
8-二甲基喹啉-4-羧酸溶液(26mg，0.06mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入TFA(2mL)。
将反应在40℃下搅拌2h、然后在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(HPLC-10：柱，X
Bridge C18OBD制备柱， ，10μm，19mm×250mm；流动相，水(0.05％TFA)和MeCN(80.0％
MeCN，在10min内高达83.0％)；检测器，uv 254nm)纯化，从而提供6.8mg(34％)呈棕色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C21H19N2O3+：347.1(M+H)算出；实验值：347.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.11-8.09(d，J＝8.0Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.62-7.57(m，2H)，7.48-
7.44(t，J＝7.2Hz，1H)，7.30-7.26(m，2H)，3.44(s，3H)，2.66(s，3H)，2.61(s，3H)。HPLC纯度(254nm)：95.1％。
8-二甲基喹啉-4-羧酸溶液(26mg，0.06mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入TFA(2mL)。
将反应在40℃下搅拌2h、然后在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(HPLC-10：柱，X
Bridge C18OBD制备柱， ，10μm，19mm×250mm；流动相，水(0.05％TFA)和MeCN(80.0％
MeCN，在10min内高达83.0％)；检测器，uv 254nm)纯化，从而提供6.8mg(34％)呈棕色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C21H19N2O3+：347.1(M+H)算出；实验值：347.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.11-8.09(d，J＝8.0Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.62-7.57(m，2H)，7.48-
7.44(t，J＝7.2Hz，1H)，7.30-7.26(m，2H)，3.44(s，3H)，2.66(s，3H)，2.61(s，3H)。HPLC纯度(254nm)：95.1％。
[0538] 用实例10中所描述的程序以及本领域技术人员所熟悉的试剂、起始材料和条件来制备表示本公开的以下化合物：
[0539]
[0540] 实例11：5，8-二甲基-2-[3-[(苯氧基羰基)氨基]-1-苯并呋喃-2-基]喹啉-4-羧酸(化合物65)的制备
[0541] A.2-(3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-1-苯并呋喃-2-基)-5，8-二甲基喹啉-4-羧酸。向5-mL密封管中放入：在EtOH(2mL)中的N-(2-甲酰基-1-苯并呋喃-3)-N-氨基甲酸叔丁酯
溶液(350mg，1.34mmol，中间体20)，然后加入2，5-二甲基苯胺(118mg，0.97mmol)和2-氧代基丙酸(135mg，1.53mmol)。将反应在微波辐射下加热至100℃持续3h，然后将反应冷却至室温，并且通过过滤隔离所得固体，从而提供90mg(16％)呈黄色固体的标题化合物。质谱
(LCMS，正ESI)：针对C25H25N2O5+：433.2(M+H)算出；实验值：433.2。
溶液(350mg，1.34mmol，中间体20)，然后加入2，5-二甲基苯胺(118mg，0.97mmol)和2-氧代基丙酸(135mg，1.53mmol)。将反应在微波辐射下加热至100℃持续3h，然后将反应冷却至室温，并且通过过滤隔离所得固体，从而提供90mg(16％)呈黄色固体的标题化合物。质谱
(LCMS，正ESI)：针对C25H25N2O5+：433.2(M+H)算出；实验值：433.2。
[0542] B.2-(3-氨基-1-苯并呋喃-2-基)-5，8-二甲基喹啉-4-羧酸。向100-mL圆底烧瓶中放入：在DCM(5mL)中的2-(3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-1-苯并呋喃-2-基)-5，8-二甲基喹
啉-4-羧酸溶液(80mg，0.18mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入TFA(2mL)。将所得溶液在室温下加热3h、然后在减压下浓缩，从而提供76mg呈棕色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C20H17N2O3+：333.1(M+H)算出；实验值：333.1。
啉-4-羧酸溶液(80mg，0.18mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入TFA(2mL)。将所得溶液在室温下加热3h、然后在减压下浓缩，从而提供76mg呈棕色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C20H17N2O3+：333.1(M+H)算出；实验值：333.1。
[0543] C.5，8-二甲基-2-[3-[(苯氧基羰基)氨基]-1-苯并呋喃-2-基]喹啉-4-羧酸。向用氮气的惰性气氛吹扫和维持的100-mL 3颈圆底烧瓶中放入：在DCM(20mL)中的2-(3-氨基-
1-苯并呋喃-2-基丙-2-基)-5，8-二甲基喹啉-4-羧酸(76mg，0.23mmol，如上一步骤中所制备的)和TEA(70mg)的溶液。将溶液冷却至0℃，然后通过搅拌逐滴加入氯甲酸苯酯(32mg，
0.20mmol)。将反应在室温下搅拌30min、通过加入50mL的水进行淬灭并用DCM(3×20mL)萃
取。将有机萃取物合并、用盐水(1×20mL)洗涤并在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC
(HPLC-10：柱，X Bridge C18OBD制备柱，5um，19mm*250mm；流动相，水(0.05％TFA)和MeCN(80.0％MeCN，在10min内高达90.0％)；检测器，uv 254nm纯化，从而提供16.8mg(16％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C27H21N2O5+：453.1(M+H)算出；实验值：
453.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ14.30(brs，1H)，10.93(s，1H)，8.20-8.17(m，1H)，8.00(s，1H)，7.76-7.74(d，J＝8.0Hz，1H)，7.69-7.67(d，J＝7.6Hz，1H)，7.55-7.44(m，4H)，
7.42-7.31(m，4H)，2.85(s，3H)，2.66(s，3H)。HPLC纯度(254nm)：99.3％。
1-苯并呋喃-2-基丙-2-基)-5，8-二甲基喹啉-4-羧酸(76mg，0.23mmol，如上一步骤中所制备的)和TEA(70mg)的溶液。将溶液冷却至0℃，然后通过搅拌逐滴加入氯甲酸苯酯(32mg，
0.20mmol)。将反应在室温下搅拌30min、通过加入50mL的水进行淬灭并用DCM(3×20mL)萃
取。将有机萃取物合并、用盐水(1×20mL)洗涤并在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC
(HPLC-10：柱，X Bridge C18OBD制备柱，5um，19mm*250mm；流动相，水(0.05％TFA)和MeCN(80.0％MeCN，在10min内高达90.0％)；检测器，uv 254nm纯化，从而提供16.8mg(16％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C27H21N2O5+：453.1(M+H)算出；实验值：
453.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ14.30(brs，1H)，10.93(s，1H)，8.20-8.17(m，1H)，8.00(s，1H)，7.76-7.74(d，J＝8.0Hz，1H)，7.69-7.67(d，J＝7.6Hz，1H)，7.55-7.44(m，4H)，
7.42-7.31(m，4H)，2.85(s，3H)，2.66(s，3H)。HPLC纯度(254nm)：99.3％。
[0544] 实例12：8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-5-[(苯基氨基甲酰)氧基]喹啉-4-羧酸(化合物81)的制备
[0545] A.5-羟基-8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹啉-4-羧酸。向100-mL圆底烧瓶中放入：在MeOH(5mL)中的5-(苄氧基)-8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹啉-4-羧
酸溶液(150mg，0.35mmol，化合物30)，然后加入碳上Pd(50mg)。将所得溶液脱气并用H2回填，然后将反应在室温下搅拌5h。吹扫H2，然后通过过滤除去固体。在减压下浓缩滤液，从而提供100mg呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C20H16NO4+：334.1(M+H)算出；
实验值：334.1。
酸溶液(150mg，0.35mmol，化合物30)，然后加入碳上Pd(50mg)。将所得溶液脱气并用H2回填，然后将反应在室温下搅拌5h。吹扫H2，然后通过过滤除去固体。在减压下浓缩滤液，从而提供100mg呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C20H16NO4+：334.1(M+H)算出；
实验值：334.1。
[0546] B.8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-5-[(苯基氨基甲酰)氧基]喹啉-4-羧酸。向用氮气的惰性气氛吹扫和维持的50-mL圆底烧瓶中放入：在DCM(2mL)中的5-羟基-8-
甲基-2-(3-氨基-1-苯并呋喃-2-基)喹啉-4-羧酸(100mg，0.30mmol，如上一步骤中所制备
的)和TEA(20mg)的溶液。将反应在室温下搅拌4h、通过加水进行淬灭并用DCM萃取。将有机萃取物合并并在减压下浓缩。将粗产物通过快速制备型HPLC(IntelFlash-1：柱，C18；流动相，MeCN/H2O＝5/95，在15min内增至MeCN/H2O＝30/70；检测器，uv 254nm)纯化，从而提供+
11.5mg(8％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C27H21N2O5：453.1(M+H)算出；实验值：453.1。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.22(brs，1H)，8.04(s，1H)，7.83-7.78(m，
2H)，7.69(d，J＝8.1Hz，1H)，7.55(d，J＝8.7Hz，2H)，7.49-7.30(m，6H)，7.08-7.05(m，1H)，
2.88(s，3H)，2.81(s，3H)。HPLC纯度(254nm)：97.2％。
甲基-2-(3-氨基-1-苯并呋喃-2-基)喹啉-4-羧酸(100mg，0.30mmol，如上一步骤中所制备
的)和TEA(20mg)的溶液。将反应在室温下搅拌4h、通过加水进行淬灭并用DCM萃取。将有机萃取物合并并在减压下浓缩。将粗产物通过快速制备型HPLC(IntelFlash-1：柱，C18；流动相，MeCN/H2O＝5/95，在15min内增至MeCN/H2O＝30/70；检测器，uv 254nm)纯化，从而提供+
11.5mg(8％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C27H21N2O5：453.1(M+H)算出；实验值：453.1。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.22(brs，1H)，8.04(s，1H)，7.83-7.78(m，
2H)，7.69(d，J＝8.1Hz，1H)，7.55(d，J＝8.7Hz，2H)，7.49-7.30(m，6H)，7.08-7.05(m，1H)，
2.88(s，3H)，2.81(s，3H)。HPLC纯度(254nm)：97.2％。
[0547] 实例13：2-(2，1-苯并噻唑-3-基)-5-(苄氧基)-8-甲基喹啉-4-羧酸(化合物86)的制备
[0548] A.2-(2，1-苯并噻唑-3-基)-5-(苄氧基)-8-甲基喹啉-4-羧酸。向50-mL圆底烧瓶中放入：在EtOH(6mL)中的4-(苄氧基)-7-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-2，3-二酮溶液
(160.2mg，0.60mmol，中间体33)，然后加入1-(2，1-苯并噻唑-3-基)乙-1-酮(106.2mg，
0.60mmol，中间体34)、KOH(50.4mg，0.90mmol)和NaAuCl4·2H2O(68.4mg，0.18mmol)。将反应在80℃下搅拌3h、然后冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC用EtOAc/石油醚(1∶1)纯化并且通过制备型HPLC(HPLC-10：柱，T3OBD制备柱，19*250mm 10um；流动相，水(0.05％TFA)和MeCN(80.0％MeCN，在10min内高达85.0％)；检测器，uv 254nm)进一步纯化，从而提供6mg(2％)呈棕色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C25H19N2O3S+：427.1(M+H)算出；实验值：427.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.80(d，J＝8.8Hz，1H)，8.06(s，1H)，
7.88(d，J＝8.8Hz，1H)，7.68-7.60(m，4H)，7.54-7.35(m，4H)，7.15(d，J＝8.4Hz，1H)，5.38(s，2H)，2.85(s，3H)。HPLC纯度(254nm)：95.5％。
(160.2mg，0.60mmol，中间体33)，然后加入1-(2，1-苯并噻唑-3-基)乙-1-酮(106.2mg，
0.60mmol，中间体34)、KOH(50.4mg，0.90mmol)和NaAuCl4·2H2O(68.4mg，0.18mmol)。将反应在80℃下搅拌3h、然后冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC用EtOAc/石油醚(1∶1)纯化并且通过制备型HPLC(HPLC-10：柱，T3OBD制备柱，19*250mm 10um；流动相，水(0.05％TFA)和MeCN(80.0％MeCN，在10min内高达85.0％)；检测器，uv 254nm)进一步纯化，从而提供6mg(2％)呈棕色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C25H19N2O3S+：427.1(M+H)算出；实验值：427.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.80(d，J＝8.8Hz，1H)，8.06(s，1H)，
7.88(d，J＝8.8Hz，1H)，7.68-7.60(m，4H)，7.54-7.35(m，4H)，7.15(d，J＝8.4Hz，1H)，5.38(s，2H)，2.85(s，3H)。HPLC纯度(254nm)：95.5％。
[0549] 实例14：6，8-二甲基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹啉-3-羧酸(化合物105)的制备
[0550] A.(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)硼酸。向50-mL 3颈圆底烧瓶中放入：在THF(30mL)中的3-甲基-1-苯并呋喃溶液(792mg，5.99mmol)，然后将溶液冷却至-78℃，并且在10min内通过搅拌逐滴加入BuLi(3.6mL的2.5M己烷溶液，9.00mmol)，然后将反应在-78℃搅拌
30min。在5min内、在-78℃下通过搅拌向此溶液中逐滴加入B(OMe)3(1.2g，11.55mmol)，然后将反应在室温搅拌16h。将反应、通过加入150mL的水进行淬灭并用DCM(2×100mL)萃取。
将有机萃取物合并、经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用石油醚/EtOAc(10∶1)洗脱，从而提供520mg(49％)呈黄色固体的标题化合物。
30min。在5min内、在-78℃下通过搅拌向此溶液中逐滴加入B(OMe)3(1.2g，11.55mmol)，然后将反应在室温搅拌16h。将反应、通过加入150mL的水进行淬灭并用DCM(2×100mL)萃取。
将有机萃取物合并、经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用石油醚/EtOAc(10∶1)洗脱，从而提供520mg(49％)呈黄色固体的标题化合物。
[0551] B.N-(2，4-二甲基苯基)乙酰胺。向50-mL圆底烧瓶中放入：在Ac2O(10mL)中的2，4-二甲基苯胺溶液(5g，41.26mmol)，然后将反应在室温下搅拌20min并通过加入100mL的水进行淬灭。通过过滤隔离固体，从而提供6g(89％)呈灰白色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正+ESI)：针对C10H14NO：164.1(M+H)算出；实验值：164.1。
[0552] C.2-氯代-6，8-二甲基喹啉-3-甲醛。向50-mL圆底烧瓶中放入DMF(2.5g，34.20mmol)，然后将溶液冷却至0℃并在10min内通过搅拌逐滴加入POCl3(13.1g，
85.44mmol)。将所得溶液在100℃下搅拌2h，然后加入N-(2，4-二甲基苯基)乙酰胺(1.4g，
8.58mmol，如上一步骤中所制备的)。将反应在90℃下搅拌16h、然后通过加入150mL的水/冰进行淬灭。将固体通过过滤隔离并通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶100)洗脱，从而提供500mg(27％)呈白色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C12H11ClNO+：220.1(M+H)算出；实验值：220.0。
85.44mmol)。将所得溶液在100℃下搅拌2h，然后加入N-(2，4-二甲基苯基)乙酰胺(1.4g，
8.58mmol，如上一步骤中所制备的)。将反应在90℃下搅拌16h、然后通过加入150mL的水/冰进行淬灭。将固体通过过滤隔离并通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶100)洗脱，从而提供500mg(27％)呈白色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C12H11ClNO+：220.1(M+H)算出；实验值：220.0。
[0553] D.2-氯代-6，8-二甲基喹啉-3-羧酸乙酯。向50-mL圆底烧瓶中放入：在EtOH(20mL)中的2-氯代-6，8-二甲基喹啉-3-甲醛溶液(500mg，2.28mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入NIS(765mg，3.40mmol)和K2CO3(635mg，4.59mmol)。将反应在80℃下搅拌16h、通过加入100mL的水进行淬灭并用EtOAc(2×100mL)萃取。将有机萃取物合并、用盐水(2×100mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用石油醚/EtOAc(50∶1)洗脱，从而提供340mg(57％)呈黄色油的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对
+
C14H15ClNO2：264.1(M+H)算出；实验值：264.0。
+
C14H15ClNO2：264.1(M+H)算出；实验值：264.0。
[0554] E.2-氯代-6，8-二甲基喹啉-3-羧酸。向50-mL圆底烧瓶中放入：在EtOH(15mL)中的2-氯代-6，8-二甲基喹啉-3-羧酸乙酯溶液(340mg，1.29mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入KOH(217mg，3.87mmol)和水(5mL)。将反应在80℃下搅拌2h、通过加入100mL的水进行淬灭并用EtOAc(1×100mL)萃取。用浓缩的HCl将水层的pH调整到4至5，然后用EtOAc(2×
50mL)对所得溶液进行萃取。将有机萃取物合并、用盐水(2×50mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，从而提供145mg呈黄色油的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对
C12H11ClNO2+：236.1(M+H)算出；实验值：236.0。
50mL)对所得溶液进行萃取。将有机萃取物合并、用盐水(2×50mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，从而提供145mg呈黄色油的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对
C12H11ClNO2+：236.1(M+H)算出；实验值：236.0。
[0555] F.6，8-二甲基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹啉-3-羧酸。向25-mL圆底烧瓶中放入：在二噁烷/H2O(5mL/0.1mL)中的2-氯代-6，8-二甲基喹啉-3-羧酸溶液(80mg，
0.34mmol，如上一步骤中制备的)，然后在氮气下加入Pd(PPh3)4(35mg，0.03mmol)、K2CO3(94mg，0.68mmol)和(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)硼酸(90mg，0.51mmol，如实例14的步骤A中所制备的)。将反应在100℃下搅拌3h、用50mL的H3O稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。将有机
萃取物合并、用盐水(2×50mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(HPLC-10：柱，包装好的Gemini-NX C18AXAI，21.2*150mm 5um；流动相，水(0.05％TFA)和MeCN(65.0％MeCN，在6min内高达90.0％)；检测器，uv 254nm)纯化，从而提供8.6mg(8％)呈浅黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C21H18NO3+：332.1(M+H)算出；实验值：332.2。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.34(s，1H)，8.62(s，1H)，7.77-7.74(m，2H)，7.63(s，1H)，7.56-7.53(d，J＝8.1Hz，1H)，7.42-7.32(m，2H)，2.71(s，3H)，2.61(s，3H)，2.50(s，
3H)。HPLC纯度(254nm)：99.8％。
0.34mmol，如上一步骤中制备的)，然后在氮气下加入Pd(PPh3)4(35mg，0.03mmol)、K2CO3(94mg，0.68mmol)和(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)硼酸(90mg，0.51mmol，如实例14的步骤A中所制备的)。将反应在100℃下搅拌3h、用50mL的H3O稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。将有机
萃取物合并、用盐水(2×50mL)洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(HPLC-10：柱，包装好的Gemini-NX C18AXAI，21.2*150mm 5um；流动相，水(0.05％TFA)和MeCN(65.0％MeCN，在6min内高达90.0％)；检测器，uv 254nm)纯化，从而提供8.6mg(8％)呈浅黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C21H18NO3+：332.1(M+H)算出；实验值：332.2。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.34(s，1H)，8.62(s，1H)，7.77-7.74(m，2H)，7.63(s，1H)，7.56-7.53(d，J＝8.1Hz，1H)，7.42-7.32(m，2H)，2.71(s，3H)，2.61(s，3H)，2.50(s，
3H)。HPLC纯度(254nm)：99.8％。
[0556] 实例15：5-(苄氧基)-8-氰基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹啉-4-羧酸(化合物112)的制备
[0557] A.5-(苄氧基)-8-溴代-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹啉-4-羧酸。向100-mL圆底烧瓶中放入：在DCM(30mL)中的5-(苄氧基)-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹啉-4-羧酸
溶液(200mg，0.49mmol，化合物67)，然后加入NBS(86mg，1.46mmol)。将反应在室温下搅拌
1h、然后在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用DCM/MeOH(15∶1)洗脱，从而提供
140mg(85％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C26H19BrNO4+：488.1(M+H)算出；实验值：488.0。
溶液(200mg，0.49mmol，化合物67)，然后加入NBS(86mg，1.46mmol)。将反应在室温下搅拌
1h、然后在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用DCM/MeOH(15∶1)洗脱，从而提供
140mg(85％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C26H19BrNO4+：488.1(M+H)算出；实验值：488.0。
[0558] B.5-(苄氧基)-8-氰基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹啉-4-羧酸。向10-mL密封管中放入：在DMF(3mL)中的5-(苄氧基)-8-溴代-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹啉-4-羧
酸溶液(140mg，0.29mmol，如上一步骤中所制备的)，然后在氮气下加入Pd(PPh3)4(120mg，
0.10mmol)和Zn(CN)2(72mg，0.62mmol)。将反应在微波辐射下加热至120℃持续2h、然后冷却至室温，并且通过过滤除去固体。在减压下浓缩滤液，然后将残余物通过柱色谱法纯化：
用EtOAc/石油醚(1∶1)洗脱。将所得产物通过制备型HPLC(HPLC-10：柱，X Bridge C18OBD制备柱，19mm*250mm；流动相，水(0.05％TFA)和MeCN(60.0％MeCN，在10min内高达77.0％)；检测器，uv 254nm)纯化，从而提供12.5mg(10％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正
ESI)：针对C27H19N2O4+：435.1(M+H)算出；实验值：435.1。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.38(d，J＝8.1Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.83(d，J＝8.1Hz，1H)，7.71(d，J＝8.1Hz，1H)，7.59-7.56(m，
2H)，7.50(t，J＝7.2Hz，1H)，7.41-7.29(m，5H)，5.47(s，2H)，2.92(s，3H)。HPLC纯度(254nm)：97.6％。
酸溶液(140mg，0.29mmol，如上一步骤中所制备的)，然后在氮气下加入Pd(PPh3)4(120mg，
0.10mmol)和Zn(CN)2(72mg，0.62mmol)。将反应在微波辐射下加热至120℃持续2h、然后冷却至室温，并且通过过滤除去固体。在减压下浓缩滤液，然后将残余物通过柱色谱法纯化：
用EtOAc/石油醚(1∶1)洗脱。将所得产物通过制备型HPLC(HPLC-10：柱，X Bridge C18OBD制备柱，19mm*250mm；流动相，水(0.05％TFA)和MeCN(60.0％MeCN，在10min内高达77.0％)；检测器，uv 254nm)纯化，从而提供12.5mg(10％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正
ESI)：针对C27H19N2O4+：435.1(M+H)算出；实验值：435.1。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.38(d，J＝8.1Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.83(d，J＝8.1Hz，1H)，7.71(d，J＝8.1Hz，1H)，7.59-7.56(m，
2H)，7.50(t，J＝7.2Hz，1H)，7.41-7.29(m，5H)，5.47(s，2H)，2.92(s，3H)。HPLC纯度(254nm)：97.6％。
[0559] 实例1：8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-5-[(1R)-1-苯基乙氧基]喹啉-4-羧酸(化合物137)和8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-5-[(1S)-1-苯基乙氧基]喹啉-
4-羧酸(化合物138)的制备
4-羧酸(化合物138)的制备
[0560] A.8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-5-[(1R)-1-苯基乙氧基]喹啉-4-羧酸和8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-5-[(1S)-1-苯基乙氧基]喹啉-4-羧酸。向10-mL
密封管中放入：在EtOH(5mL)中的2-甲基-5-(1-苯基乙氧基)苯胺溶液(730mg，3.21mmol，中间体52)，然后加入3-甲基-1-苯并噻吩-2-甲醛(566mg，3.21mmol)和2-氧代基丙酸(849mg，
9.64mmol)。将反应在微波辐射下加热至100℃持续2h、冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用DCM/MeOH(15∶1)洗脱。将所得混合物通过手性制备型HPLC(制备型HPLC-004：柱，CHIRALPAKADH，21.2*250mm，5um；流动相，Hex(0.1％TFA)和IPA(在19min内保持50.0％IPA)；检测器，uv 254nm)分离，从而提供34.7mg(2％)呈黄色固体的8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-5-[(1R)-1-苯基乙氧基]喹啉-4-羧酸(化合物137)和34.6mg
(2％)呈黄色固体的8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-5-[(1S)-1-苯基乙氧基]喹啉-
4-羧酸(化合物138)。
密封管中放入：在EtOH(5mL)中的2-甲基-5-(1-苯基乙氧基)苯胺溶液(730mg，3.21mmol，中间体52)，然后加入3-甲基-1-苯并噻吩-2-甲醛(566mg，3.21mmol)和2-氧代基丙酸(849mg，
9.64mmol)。将反应在微波辐射下加热至100℃持续2h、冷却至室温并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用DCM/MeOH(15∶1)洗脱。将所得混合物通过手性制备型HPLC(制备型HPLC-004：柱，CHIRALPAKADH，21.2*250mm，5um；流动相，Hex(0.1％TFA)和IPA(在19min内保持50.0％IPA)；检测器，uv 254nm)分离，从而提供34.7mg(2％)呈黄色固体的8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-5-[(1R)-1-苯基乙氧基]喹啉-4-羧酸(化合物137)和34.6mg
(2％)呈黄色固体的8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-5-[(1S)-1-苯基乙氧基]喹啉-
4-羧酸(化合物138)。
[0561] 8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-5-[(1R)-1-苯基乙氧基]喹啉-4-羧酸(化合物137)：质谱(LCMS，正ESI)：针对C28H24NO3S+：454.2(M+H)算出；实验值：454.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.60(brs 1H)，8.04-8.03(m，2H)，7.97-7.94(m，2H)，7.81(s，1H)，
7.51-7.45(m，5H)，7.34-7.30(m，2H)，7.23(t，J＝7.2Hz，1H)，6.79(d，J＝8.0Hz，1H)，5.71(q，J＝6.4Hz，1H)，2.82(s，3H)，2.62(s，3H)，1.64(d，J＝6.4Hz，3H)。HPLC纯度(254nm)：
96.4％。
7.51-7.45(m，5H)，7.34-7.30(m，2H)，7.23(t，J＝7.2Hz，1H)，6.79(d，J＝8.0Hz，1H)，5.71(q，J＝6.4Hz，1H)，2.82(s，3H)，2.62(s，3H)，1.64(d，J＝6.4Hz，3H)。HPLC纯度(254nm)：
96.4％。
[0562] 8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-5-[(1S)-1-苯基乙氧基]喹啉-4-羧酸(化合物138)：质谱(LCMS，正ESI)：针对C28H24NO3S+：454.2(M+H)算出；实验值：454.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.05-8.02(m，2H)，7.97-7.94(m，2H)，7.81(s，1H)，7.51-7.45(m，5H)，
7.34-7.30(m，2H)，7.23(t，J＝7.2Hz，1H)，6.79(d，J＝8.0Hz，1H)，5.71(q，J＝6.4Hz，1H)，
2.82(s，3H)，2.62(s，3H)，1.64(d，J＝6.4Hz，3H)。HPLC纯度(254nm)：99.6％。
7.34-7.30(m，2H)，7.23(t，J＝7.2Hz，1H)，6.79(d，J＝8.0Hz，1H)，5.71(q，J＝6.4Hz，1H)，
2.82(s，3H)，2.62(s，3H)，1.64(d，J＝6.4Hz，3H)。HPLC纯度(254nm)：99.6％。
[0563] 用实例16中所描述的程序以及本领域技术人员所熟悉的试剂、起始材料和条件来制备表示本公开的以下化合物：
[0564]
[0565]
[0566] 实例17：5-(苄氧基)-8-乙基-2-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)喹啉-4-羧酸(化合物133)的制备
[0567] A.5-(苄氧基)-2-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)喹啉-4-羧酸。向5-mL密封管中放入：在EtOH(2mL)中的1-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)乙-1-酮溶液(165mg，0.87mmol)，然后加入4-(苄氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-2，3-二酮(200mg，0.79mmol，中间体21)和KOH(88mg，
1.57mmol)。将反应在80℃下搅拌过夜、然后在减压下浓缩。将残余物溶解在5mL的H2O中，用
2N HCl将pH调整到4至5，并且用EtOAc(3×30mL)对所得溶液进行萃取。将有机萃取物合并
并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶1)洗脱，从而提供78mg(23％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C26H20NO3S+：426.1(M+H)算出；实验值：426.1。
1.57mmol)。将反应在80℃下搅拌过夜、然后在减压下浓缩。将残余物溶解在5mL的H2O中，用
2N HCl将pH调整到4至5，并且用EtOAc(3×30mL)对所得溶液进行萃取。将有机萃取物合并
并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶1)洗脱，从而提供78mg(23％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C26H20NO3S+：426.1(M+H)算出；实验值：426.1。
[0568] B.5-(苄氧基)-8-溴代-2-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)喹啉-4-羧酸。向10-mL 3颈圆底烧瓶中放入：在DCM(1mL)中的5-(苄氧基)-2-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)喹啉-4-羧酸
溶液(68mg，0.16mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入在DCM(1mL)中的NBS(26mg，
0.15mmol)。将反应在室温下搅拌1h、通过加入5mL的水进行淬灭并用DCM(3×20mL)萃取。将有机萃取物合并并在减压下浓缩，从而提供90mg呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正+
ESI)：针对C26H19BrNO3S：504.0(M+H)算出；实验值：504.4。
溶液(68mg，0.16mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入在DCM(1mL)中的NBS(26mg，
0.15mmol)。将反应在室温下搅拌1h、通过加入5mL的水进行淬灭并用DCM(3×20mL)萃取。将有机萃取物合并并在减压下浓缩，从而提供90mg呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正+
ESI)：针对C26H19BrNO3S：504.0(M+H)算出；实验值：504.4。
[0569] C.5-(苄氧基)-2-(3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-8-乙烯基喹啉-4-羧酸。向10-mL密封管中放入：在二噁烷/H2O(20∶1)(3mL)中的5-(苄氧基)-8-溴代-2-(3-甲基-1-苯并噻吩-
2-基)喹啉-4-羧酸溶液(90mg，0.18mmol，如上一步骤中所制备的)，然后在氮气下加入Pd
(OAc)2(8mg，0.04mmol)、PCy3·HBF4(26mg)和2-乙烯基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(41mg，0.27mmol)。将反应在120℃下搅拌4h、通过加入10mL的水进行淬灭并用EtOAc(3×20mL)萃取。将有机萃取物合并、经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶1)洗脱，从而提供78mg(84％)呈浅黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C28H22NO3S+：452.1(M+H)算出；实验值：452.1。
2-基)喹啉-4-羧酸溶液(90mg，0.18mmol，如上一步骤中所制备的)，然后在氮气下加入Pd
(OAc)2(8mg，0.04mmol)、PCy3·HBF4(26mg)和2-乙烯基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(41mg，0.27mmol)。将反应在120℃下搅拌4h、通过加入10mL的水进行淬灭并用EtOAc(3×20mL)萃取。将有机萃取物合并、经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶1)洗脱，从而提供78mg(84％)呈浅黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C28H22NO3S+：452.1(M+H)算出；实验值：452.1。
[0570] D.5-(苄氧基)-8-乙基-2-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)喹啉-4-羧酸。向25-mL圆底烧瓶中放入：在MeOH(5mL)中的5-(苄氧基)-8-乙烯基-2-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)喹啉-
4-羧酸溶液(78mg，0.17mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入碳上Pd(8mg)。将溶液脱气并用H2回填、然后在室温下搅拌10min。吹扫H2，然后通过过滤除去固体。在减压下浓缩滤液并且将残余物通过制备型HPLC(HPLC-10：柱，亚特兰蒂斯制备T3OBD柱(Atlantis Prep
T3OBD Column)，19*250mm 10um；流动相，水(0.05％TFA)和MeCN(在10min内保持95.0％
MeCN)；检测器，UV 254/220nm)纯化，从而提供5.7mg(7％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C28H24NO3S+：454.2(M+H)算出；实验值：454.1。1H NMR(400MHz，DMSD-d6)：
δ13.50(s，1H)，8.05-8.03(m，1H)，8.02-7.94(m，1H)，7.82(s，1H)，7.61-7.54(m，3H)，7.50-
7.46(m，2H)，7.42-7.38(m，2H)，7.34-7.32(m，1H)，7.13(d，J＝8.0Hz，1H)，5.35(s，2H)，
3.18(q，J＝7.2Hz，2H)，2.82(s，3H)，1.33(t，J＝7.2Hz，3H)。HPLC纯度(254nm)：97.8％。
4-羧酸溶液(78mg，0.17mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入碳上Pd(8mg)。将溶液脱气并用H2回填、然后在室温下搅拌10min。吹扫H2，然后通过过滤除去固体。在减压下浓缩滤液并且将残余物通过制备型HPLC(HPLC-10：柱，亚特兰蒂斯制备T3OBD柱(Atlantis Prep
T3OBD Column)，19*250mm 10um；流动相，水(0.05％TFA)和MeCN(在10min内保持95.0％
MeCN)；检测器，UV 254/220nm)纯化，从而提供5.7mg(7％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C28H24NO3S+：454.2(M+H)算出；实验值：454.1。1H NMR(400MHz，DMSD-d6)：
δ13.50(s，1H)，8.05-8.03(m，1H)，8.02-7.94(m，1H)，7.82(s，1H)，7.61-7.54(m，3H)，7.50-
7.46(m，2H)，7.42-7.38(m，2H)，7.34-7.32(m，1H)，7.13(d，J＝8.0Hz，1H)，5.35(s，2H)，
3.18(q，J＝7.2Hz，2H)，2.82(s，3H)，1.33(t，J＝7.2Hz，3H)。HPLC纯度(254nm)：97.8％。
[0571] 实例18：5-(苄氧基)-8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹啉-4-羧酸(化合物101)的制备
[0572] A.2-氨基-6-(苄氧基)-3-甲基苯甲酸。向50-mL圆底烧瓶中放入：在水(13mL)中的4-(苄氧基)-7-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-2，3-二酮溶液(1g，3.74mmol，中间体33)，然后加入NaOH(780mg，19.50mmol)。将所得溶液在50℃下搅拌2h，然后在50℃下通过搅拌逐滴加入H2O2(13mL)。将反应在50℃下搅拌3h、然后冷却至室温，并且用2N HCl将pH调整到4至5。将沉淀物通过过滤收集并进行干燥，从而提供520mg(54％)呈灰色固体的标题化合物。质谱
(LCMS，正ESI)：针对C15H16NO3+：258.1(M+H)算出；实验值：258.1。
(LCMS，正ESI)：针对C15H16NO3+：258.1(M+H)算出；实验值：258.1。
[0573] B.3-甲基-1-苯并呋喃-2-碳酰氯。向用氮气的惰性气氛吹扫和维持的50-mL 3颈圆底烧瓶中放入：在DCM(10mL)中的3-甲基-1-苯并呋喃-2-羧酸(500mg，2.84mmol)和DMF
(0.1mL)的溶液，然后将溶液冷却至0℃，并且通过搅拌逐滴加入乙二酰氯(470mg，
3.70mmol)。将反应在0℃下搅拌2h、然后在减压下浓缩，从而提供500mg(91％)呈灰白色固体的标题化合物。
(0.1mL)的溶液，然后将溶液冷却至0℃，并且通过搅拌逐滴加入乙二酰氯(470mg，
3.70mmol)。将反应在0℃下搅拌2h、然后在减压下浓缩，从而提供500mg(91％)呈灰白色固体的标题化合物。
[0574] C.6-(苄氧基)-3-甲基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-氨基)苯甲酸。向用氮气的惰性气氛吹扫和维持的250-mL圆底烧瓶中放入：在THF/H2O(2/1，93mL)中的2-氨基-6-(苄氧
基)-3-甲基苯甲酸溶液(687mg，2.67mmol，如步骤A中所制备的)，然后加入Na2CO3(809.8mg，
7.64mmol)并且将混合物冷却至0℃。逐滴加入在THF(10mL)中的3-甲基-1-苯并呋喃-2-碳
酰氯溶液(494mg，2.54mmol，如上一步骤中所制备的)，然后将所得溶液在室温下搅拌
30min。将反应用H2O稀释并且通过过滤隔离固体，从而提供498mg(47％)呈灰色固体的标题+
化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C25H22NO5：416.2(M+H)算出；实验值：416.1。
基)-3-甲基苯甲酸溶液(687mg，2.67mmol，如步骤A中所制备的)，然后加入Na2CO3(809.8mg，
7.64mmol)并且将混合物冷却至0℃。逐滴加入在THF(10mL)中的3-甲基-1-苯并呋喃-2-碳
酰氯溶液(494mg，2.54mmol，如上一步骤中所制备的)，然后将所得溶液在室温下搅拌
30min。将反应用H2O稀释并且通过过滤隔离固体，从而提供498mg(47％)呈灰色固体的标题+
化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C25H22NO5：416.2(M+H)算出；实验值：416.1。
[0575] D.N-[3-(苄氧基)-2-氨基甲酰-6-甲基苯基]-3-甲基-1-苯并呋喃-2-甲酰胺。向50-mL圆底烧瓶中放入：在DMF(12mL)中的6-(苄氧基)-3-甲基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-
氨基)苯甲酸溶液(260mg，0.63mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入HATU(476mg，
1.25mmol)、NH4HCO3(495mg)和DIEA(404mg，3.13mmol)。将反应在室温下搅拌3h、然后通过加水进行淬灭并用EtOAc萃取。将有机萃取物合并、用盐水洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，从而提供223mg(86％)呈灰色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C25H23N2O4+：415.2(M+H)算出；实验值：415.2。
氨基)苯甲酸溶液(260mg，0.63mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入HATU(476mg，
1.25mmol)、NH4HCO3(495mg)和DIEA(404mg，3.13mmol)。将反应在室温下搅拌3h、然后通过加水进行淬灭并用EtOAc萃取。将有机萃取物合并、用盐水洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，从而提供223mg(86％)呈灰色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C25H23N2O4+：415.2(M+H)算出；实验值：415.2。
[0576] E.5-(苄氧基)-8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹唑啉-4-醇。向50-mL圆底烧瓶中放入：在EtOH(5mL)中的N-[3-(苄氧基)-2-氨基甲酰-6-甲基苯基]-3-甲基-1-苯并
呋喃-2-甲酰胺溶液(163mg，0.4mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入NaOH(47mg，
1.17mmol)。将反应在80℃下搅拌3h、然后通过加水进行淬灭。将沉淀物通过过滤隔离并进行干燥，从而提供150mg(96％)呈灰色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对
C25H21N2O3+：397.2(M+H)算出；实验值：397.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.69-7.63(m，2H)，
7.59(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44-7.19(m，7H)，6.60(d，J＝8.0Hz，1H)，5.14(s，2H)，2.77(s，
3H)，2.44(s，6H)。
呋喃-2-甲酰胺溶液(163mg，0.4mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入NaOH(47mg，
1.17mmol)。将反应在80℃下搅拌3h、然后通过加水进行淬灭。将沉淀物通过过滤隔离并进行干燥，从而提供150mg(96％)呈灰色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对
C25H21N2O3+：397.2(M+H)算出；实验值：397.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.69-7.63(m，2H)，
7.59(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44-7.19(m，7H)，6.60(d，J＝8.0Hz，1H)，5.14(s，2H)，2.77(s，
3H)，2.44(s，6H)。
[0577] F.5-(苄氧基)-4-氯代-8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹唑啉。向用氮气的惰性气氛吹扫和维持的25-mL 3颈圆底烧瓶中放入：在DCM(5mL)中的5-(苄氧基)-8-甲
基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹唑啉-4-醇溶液(120mg，0.30mmol，如上一步骤中所制
备的)，然后将溶液冷却至0℃，并且逐滴加入乙二酰氯(50mg，0.39mmol)。将所得溶液在0℃下搅拌2h、然后在减压下浓缩，从而提供122mg(97％)呈灰色固体的标题化合物。质谱
+
(LCMS，正ESI)：针对C25H20ClN2O2：415.1(M+H)算出；实验值：415.1。
基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹唑啉-4-醇溶液(120mg，0.30mmol，如上一步骤中所制
备的)，然后将溶液冷却至0℃，并且逐滴加入乙二酰氯(50mg，0.39mmol)。将所得溶液在0℃下搅拌2h、然后在减压下浓缩，从而提供122mg(97％)呈灰色固体的标题化合物。质谱
+
(LCMS，正ESI)：针对C25H20ClN2O2：415.1(M+H)算出；实验值：415.1。
[0578] G.5-(苄氧基)-8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹唑啉-4-羧酸甲酯。在氮气下向20-mL压力箱反应器中放入，在MeOH(5mL)中的5-(苄氧基)-4-氯代-8-甲基-2-(3-甲
基-1-苯并呋喃-2-基)喹唑啉(122mg，0.29mmol，如上一步骤中所制备的)、Pd(dppf)Cl2
(159mg，0.22mmol和NaOAc(122mg)的溶液，然后将CO引入反应器中。将反应40atm的CO下、在
120℃下搅拌18h，然后将溶液在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶1)洗脱，从而提供28mg(22％)呈灰色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对
C27H23N2O4+：439.2(M+H)算出；实验值：439.2。
基-1-苯并呋喃-2-基)喹唑啉(122mg，0.29mmol，如上一步骤中所制备的)、Pd(dppf)Cl2
(159mg，0.22mmol和NaOAc(122mg)的溶液，然后将CO引入反应器中。将反应40atm的CO下、在
120℃下搅拌18h，然后将溶液在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶1)洗脱，从而提供28mg(22％)呈灰色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对
C27H23N2O4+：439.2(M+H)算出；实验值：439.2。
[0579] H.5-(苄氧基)-8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹唑啉-4-羧酸。向25-mL圆底烧瓶中放入：在THF/MeOH/H2O(10/10/1，4.2mL)中的5-(苄氧基)-8-甲基-2-(3-甲基-1-
苯并呋喃-2-基)喹唑啉-4-羧酸甲酯溶液(23mg，0.05mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入NaOH(8mg，0.20mmol)。将反应在100℃下搅拌4h、然后在减压下浓缩。用2N HCl将溶液的pH调整到2至3，然后通过过滤隔离沉淀物，从而提供5.1mg(23％)呈浅黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C26H21N2O4+：425.2(M+H)算出；实验值：425.1。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.74-7.55(m，5H)，7.45-7.21(m，5H)，6.94(d，J＝8.0Hz，1H)，5.37(s，2H)，2.88(s，3H)，2.68(s，3H)。HPLC纯度(254nm)：96.9％。
苯并呋喃-2-基)喹唑啉-4-羧酸甲酯溶液(23mg，0.05mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入NaOH(8mg，0.20mmol)。将反应在100℃下搅拌4h、然后在减压下浓缩。用2N HCl将溶液的pH调整到2至3，然后通过过滤隔离沉淀物，从而提供5.1mg(23％)呈浅黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C26H21N2O4+：425.2(M+H)算出；实验值：425.1。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.74-7.55(m，5H)，7.45-7.21(m，5H)，6.94(d，J＝8.0Hz，1H)，5.37(s，2H)，2.88(s，3H)，2.68(s，3H)。HPLC纯度(254nm)：96.9％。
[0580] 实例19：5-(苄氧基)-6，8-二甲基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹啉-4-羧酸(化合物66)的制备
[0581] A.5-(苄氧基)-6-溴代-8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹啉-4-羧酸。向50-mL圆底烧瓶中放入：在DCM/THF(1∶1，10mL)中的5-(苄氧基)-8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹啉-4-羧酸溶液(169.2mg，0.40mmol，化合物30)，然后将溶液冷却至-30℃并且分小份加入NBS(71.2mg，0.40mmol)。除去冷却浴、然后将反应搅拌过夜。在减压下浓缩所得混合物并且将残余物通过制备型TLC用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)纯化，从而提供120mg
(60％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C27H21BrNO4+：502.1(M+H)算出；
实验值：502.4。
(60％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C27H21BrNO4+：502.1(M+H)算出；
实验值：502.4。
[0582] B.5-(苄氧基)-6，8-二甲基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹啉-4-羧酸。向用氮气的惰性气氛吹扫和维持的8-mL密封管中放入：在二噁烷/H2O(20∶1，1mL)中的5-(苄氧
基)-6-溴代-8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹啉-4-羧酸溶液(60mg，0.12mmol，如
上一步骤中所制备的)，然后加入甲基硼酸(14mg，0.23mmol)、K3PO4(128mg，0.60mmol)、Pd(OAc)2(2mg，0.01mmol)和PCy3·HBF4(8mg，0.02mmol)。将反应在100℃下搅拌过夜、然后在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC用乙酸乙酯/石油醚(1：1)纯化。将产物通过制备型
HPLC(HPLC-10：柱，X Bridge C18OBD制备柱，100*10μm，19mm*250mm；流动相，水(0.05％TFA)和MeCN(80.0％MeCN，在6min内高达95.0％)；检测器，uv 254nm)进一步纯化，从而提供
5mg(10％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C28H24NO4+：438.2(M+H)算出；
实验值：438.3。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.03(s，1H)，7.74(d，J＝8.0Hz，1H)，7.69-7.61(m，
4H)，7.46-7.32(m，5H)，4.89(s，2H)，2.93(s，3H)，2.82(s，3H)，2.49(s，3H)。HPLC纯度(254nm)：97.5％。
基)-6-溴代-8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹啉-4-羧酸溶液(60mg，0.12mmol，如
上一步骤中所制备的)，然后加入甲基硼酸(14mg，0.23mmol)、K3PO4(128mg，0.60mmol)、Pd(OAc)2(2mg，0.01mmol)和PCy3·HBF4(8mg，0.02mmol)。将反应在100℃下搅拌过夜、然后在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC用乙酸乙酯/石油醚(1：1)纯化。将产物通过制备型
HPLC(HPLC-10：柱，X Bridge C18OBD制备柱，100*10μm，19mm*250mm；流动相，水(0.05％TFA)和MeCN(80.0％MeCN，在6min内高达95.0％)；检测器，uv 254nm)进一步纯化，从而提供
5mg(10％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C28H24NO4+：438.2(M+H)算出；
实验值：438.3。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.03(s，1H)，7.74(d，J＝8.0Hz，1H)，7.69-7.61(m，
4H)，7.46-7.32(m，5H)，4.89(s，2H)，2.93(s，3H)，2.82(s，3H)，2.49(s，3H)。HPLC纯度(254nm)：97.5％。
[0583] 实例20：6-叔丁基-8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹唑啉-4-羧酸(化合物102)的制备
[0584] A.4-叔丁基-2-甲基苯胺。向1000-mL圆底烧瓶中放入：在二噁烷/水(500mL)中的2-溴代-4-叔丁基苯胺(9.2g，40.33mmol)，然后在氮气下加入Pd(OAc)2(900mg，4.01mmol)、PCy3·HBF4(2.95g，8.01mmol)、甲基硼酸(3.6g，60.14mmol)和K3PO4(122.64mmol)。将反应在110℃下搅拌12h、通过加水进行淬灭并用DCM萃取。将有机萃取物合并并在减压下浓缩。
将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶80)洗脱，从而提供5.7g(87％)呈暗红色油的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C11H18N+：164.1(M+H)算出；实验值：164.1。
将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶80)洗脱，从而提供5.7g(87％)呈暗红色油的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C11H18N+：164.1(M+H)算出；实验值：164.1。
[0585] B.2-溴代-4-叔丁基-6-甲基苯胺。向500-mL 3颈圆底烧瓶中放入：在DCM(300mL)中的4-叔丁基-2-甲基苯胺溶液(2.37g，14.52mmol，如上一步骤中所制备的)，然后将溶液冷却至-30℃，并且加入NBS(2.96g，13.10mmol)。将反应在-30℃下搅拌3h、用H2O洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶80)洗脱，+
从而提供3.4g(97％)呈暗红色油的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C11H17BrN ：242.1(M+H)算出；实验值：242.1。
从而提供3.4g(97％)呈暗红色油的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C11H17BrN ：242.1(M+H)算出；实验值：242.1。
[0586] C.2-氨基-5-叔丁基-3-甲基苄腈。向20-mL密封管中放入：在DMF(15mL)中的2-溴代-4-叔丁基-6-甲基苯胺溶液(1.85g，7.64mmol，如上一步骤中所制备的)，然后在氮气下加入Pd(PPh3)4(890mg，0.77mmol)和ZnCN2(1.61g)。将反应在微波辐射下加热至130℃持续
2h、然后通过加水进行淬灭并用DCM萃取。将有机萃取物合并、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1：10)洗脱，从而提供0.99g(69％)呈暗红色油的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C12H17N2+：189.1(M+H)算出；实验值：
189.1。
2h、然后通过加水进行淬灭并用DCM萃取。将有机萃取物合并、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1：10)洗脱，从而提供0.99g(69％)呈暗红色油的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C12H17N2+：189.1(M+H)算出；实验值：
189.1。
[0587] D.2-氨基-5-叔丁基-3-甲基苯甲酰胺。向50-mL圆底烧瓶中放入：在DMSO(10mL)中的2-氨基-5-叔丁基-3-甲基苄腈溶液(510mg，2.71mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入H2O2(2mL)和K2CO3(1.1g，7.96mmol)。将反应在室温下搅拌2h、然后通过加入水性NaHSO3溶液进行淬灭并用DCM萃取。将有机萃取物合并、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，从而提供
0.48g(86％)呈无色油的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C12H19N2O+：207.2(M+H)算出；
实验值：207.1。
0.48g(86％)呈无色油的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C12H19N2O+：207.2(M+H)算出；
实验值：207.1。
[0588] E.N-(4-叔丁基-2-氨基甲酰-6-甲基苯基)-3-甲基-1-苯并呋喃-2-甲酰胺。向100-mL圆底烧瓶中放入：在DCM中的3-甲基-1-苯并呋喃-2-碳酰氯溶液(234mg，1.20mmol，如实例18的步骤B中所制备的)，然后加入2-氨基-5-叔丁基-3-甲基苯甲酰胺(268mg，
1.30mmol，如上一步骤中所制备的)和TEA(1.0mL)。将反应在室温下搅拌30min、通过加水进行淬灭并用DCM萃取。将有机萃取物合并、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶3)洗脱，从而提供130mg(30％)呈白色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C22H25N2O3+：365.2(M+H)算出；实验值：365.2。
1.30mmol，如上一步骤中所制备的)和TEA(1.0mL)。将反应在室温下搅拌30min、通过加水进行淬灭并用DCM萃取。将有机萃取物合并、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶3)洗脱，从而提供130mg(30％)呈白色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C22H25N2O3+：365.2(M+H)算出；实验值：365.2。
[0589] F.6-叔丁基-8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹唑啉-4-醇。向50-mL圆底烧瓶中放入：在EtOH(5mL)中的N-(4-叔丁基-2-氨基甲酰-6-甲基苯基)-3-甲基-1-苯并呋喃-
2-甲酰胺溶液(130mg，0.36mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入NaOH(44mg，
1.10mmol)。将反应在80℃下搅拌3h、通过加水进行淬灭并用DCM萃取。将有机萃取物合并，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，从而提供124mg呈白色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C22H23N2O2+：347.2(M+H)算出；实验值：347.2。
2-甲酰胺溶液(130mg，0.36mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入NaOH(44mg，
1.10mmol)。将反应在80℃下搅拌3h、通过加水进行淬灭并用DCM萃取。将有机萃取物合并，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，从而提供124mg呈白色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C22H23N2O2+：347.2(M+H)算出；实验值：347.2。
[0590] G.6-叔丁基-4-氯代-8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹唑啉。向50-mL圆底烧瓶中放入：在DCM中的6-叔丁基-8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹唑啉-4-醇溶液
(124mg，0.36mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入DMF(0.2mL)和乙二酰氯(91mg，
0.72mmol)。将反应在室温下搅拌30min、然后通过加冰水进行淬灭并用DCM萃取。将有机萃取物合并，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，从而提供130mg呈浅黄色固体的标题化合
物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C22H22ClN2O+：365.1(M+H)算出；实验值：365.1。
(124mg，0.36mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入DMF(0.2mL)和乙二酰氯(91mg，
0.72mmol)。将反应在室温下搅拌30min、然后通过加冰水进行淬灭并用DCM萃取。将有机萃取物合并，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，从而提供130mg呈浅黄色固体的标题化合
物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C22H22ClN2O+：365.1(M+H)算出；实验值：365.1。
[0591] H.6-叔丁基-8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹唑啉-4-腈。向25-mL圆底烧瓶中放入：在DMF中的6-叔丁基-4-氯代-8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹唑啉溶液
(130mg，0.36mmol，如上一步骤中所制备的)，然后在氮气下加入Pd(PPh3)4(41mg，
0.04mmol)。将反应在微波辐射下加热至130℃持续2h、然后通过加水进行淬灭并用DCM萃
取。将有机萃取物合并、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，从而提供110mg(87％)呈黄色固+
体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C23H22N3O：356.2(M+H)算出；实验值：356.2。
(130mg，0.36mmol，如上一步骤中所制备的)，然后在氮气下加入Pd(PPh3)4(41mg，
0.04mmol)。将反应在微波辐射下加热至130℃持续2h、然后通过加水进行淬灭并用DCM萃
取。将有机萃取物合并、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，从而提供110mg(87％)呈黄色固+
体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C23H22N3O：356.2(M+H)算出；实验值：356.2。
[0592] I.6-叔丁基-8-甲基-2-(3-甲基苯并呋喃-2-基)喹唑啉-4-甲酰胺。向100-mL圆底烧瓶中放入：在THF中的6-叔丁基-8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹唑啉-4-腈溶液
(100mg，0.28mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入K2CO3(117mg，0.85mmol)和H2O2
(4mL)。将反应在室温下搅拌3h、通过加入水性NaHSO3溶液进行淬灭并用DCM萃取。将有机萃取物合并、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，从而提供120mg呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C23H24N3O2+：374.2(M+H)算出；实验值：374.2。
(100mg，0.28mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入K2CO3(117mg，0.85mmol)和H2O2
(4mL)。将反应在室温下搅拌3h、通过加入水性NaHSO3溶液进行淬灭并用DCM萃取。将有机萃取物合并、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，从而提供120mg呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C23H24N3O2+：374.2(M+H)算出；实验值：374.2。
[0593] J.6-叔丁基-8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹唑啉-4-羧酸。向100-mL圆底烧瓶中放入：在EtOH中的6-叔丁基-8-甲基-2-(3-甲基苯并呋喃-2-基)喹唑啉-4-甲酰胺
溶液(105mg，0.280mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入NaOH(112mg，2.80mmol)。将反应在75℃下搅拌5h、然后通过加水进行淬灭。用2N HCl将溶液的pH调整到3，并且将沉淀物通过过滤隔离并用水洗涤并进行干燥，从而提供48mg呈黄色固体的标题化合物。质谱
(LCMS，正ESI)：针对C23H23N2O3+：375.2(M+H)算出；实验值：375.0。1H NMR(300MHz，CD3OD)：□
8.09(s，1H)，7.97(s，1H)，7.71(d，J＝7.8Hz，1H)，7.60(d，J＝8.1Hz，1H)，7.41(t，J＝
7.5Hz，1H)，7.32(t，J＝7.2Hz，1H)，2.89(s，3H)，2.83(s，3H)，1.44(s，9H)。HPLC纯度(254nm)：95.0％。
溶液(105mg，0.280mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入NaOH(112mg，2.80mmol)。将反应在75℃下搅拌5h、然后通过加水进行淬灭。用2N HCl将溶液的pH调整到3，并且将沉淀物通过过滤隔离并用水洗涤并进行干燥，从而提供48mg呈黄色固体的标题化合物。质谱
(LCMS，正ESI)：针对C23H23N2O3+：375.2(M+H)算出；实验值：375.0。1H NMR(300MHz，CD3OD)：□
8.09(s，1H)，7.97(s，1H)，7.71(d，J＝7.8Hz，1H)，7.60(d，J＝8.1Hz，1H)，7.41(t，J＝
7.5Hz，1H)，7.32(t，J＝7.2Hz，1H)，2.89(s，3H)，2.83(s，3H)，1.44(s，9H)。HPLC纯度(254nm)：95.0％。
[0594] 实例21：5-苄氨基-8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹啉-4-羧酸(化合物116)的制备
[0595] A.N-苄基-4-甲基-3-硝基苯胺。向100-mL圆底烧瓶中放入：在DCE(20mL)中的4-甲基-3-硝基苯胺(1g，6.57mmol)和苯甲醛(0.8mL)的溶液，然后将溶液冷却至0℃，并且通过搅拌分若干份加入NaBH(OAc)3(2.1g，9.91mmol)。将反应在60℃下搅拌16h、通过加水进行淬灭并用DCM萃取。将有机萃取物合并、用盐水洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用石油醚/EtOAc(10：1)洗脱，从而提供760mg(48％)呈红色固体的标题化合物。
[0596] B.N1-苄基-4-甲基苯-1，3-二胺。向用N2的惰性气氛吹扫和维持的25-mL圆底烧瓶中放入：在MeOH(5mL)中的N-苄基-4-甲基-3-硝基苯胺溶液(243mg，1.00mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入碳上Pd(20mg)。将溶液脱气并用H2回填并在室温下搅拌5h。吹扫H2，然后通过过滤除去固体。在减压下浓缩滤液，从而提供200mg(94％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C14H17N2+：213.1(M+H)算出；实验值：213.1。
[0597] C.1-苄基-6-甲基-4-(3-甲基苯并呋喃-2-y1)吡咯并[4，3，2-de]喹啉-2(1H)-酮。向8-mL小瓶中放入：在EtOH(3mL)中的N1-苄基-4-甲基苯-1，3-二胺溶液(212mg，1.00mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入3-甲基-1-苯并呋喃-2-甲醛(160mg，1.00mmol)和2-氧
代基丙酸(352mg，4.00mmol)。将反应在微波辐射下加热至100℃持续2h、冷却至室温并且通过过滤隔离沉淀物，从而提供70mg(17％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C27H21N2O2+：405.2(M+H)算出；实验值：405.2。
代基丙酸(352mg，4.00mmol)。将反应在微波辐射下加热至100℃持续2h、冷却至室温并且通过过滤隔离沉淀物，从而提供70mg(17％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C27H21N2O2+：405.2(M+H)算出；实验值：405.2。
[0598] D.5-(苄氨基)-8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹啉-4-羧酸。向25-mL圆底烧瓶中放入：在水(3mL)中的1-苄基-6-甲基-4-(3-甲基苯并呋喃-2-基)吡咯并[4，3，2-de]喹啉-2(1H)-酮溶液(15mg，0.04mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入NaOH(15mg，
0.38mmol)。将反应在室温下搅拌1h、然后在减压下浓缩。将粗产物通过快速制备型HPLC
(IntelFlash-1：柱，C18；流动相，MeCN/H2O＝5％，在9.6min内增至MeCN/H2O＝30％；检测器，UV 254nm)纯化并且通过制备型HPLC*柱：X Bridge C18OBD制备柱，19mm*250mm；流动相，水(0.05％NH4HCO3)和MeCN(40.0％MeCN，在10min内增至55.0％；检测器，uv 254nm)进一步纯化，从而提供9.8mg(63％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C27H23N2O3+：
1
423.2(M+H)算出；实验值：423.2。H NMR(300MHz，DMSO-d6)：7.82(s，1H)，7.75(d，J＝7.5Hz，
1H)，7.66(d，J＝8.7Hz，1H)，7.53-7.46(m，3H)，7.42-7.39(m，5H)，7.35-7.23(m，5H)，6.39(d，J＝7.2Hz，1H)，4.36(s，2H)，2.84(s，3H)，2.62(s，3H)。HPLC纯度(254nm)：95.1％。
0.38mmol)。将反应在室温下搅拌1h、然后在减压下浓缩。将粗产物通过快速制备型HPLC
(IntelFlash-1：柱，C18；流动相，MeCN/H2O＝5％，在9.6min内增至MeCN/H2O＝30％；检测器，UV 254nm)纯化并且通过制备型HPLC*柱：X Bridge C18OBD制备柱，19mm*250mm；流动相，水(0.05％NH4HCO3)和MeCN(40.0％MeCN，在10min内增至55.0％；检测器，uv 254nm)进一步纯化，从而提供9.8mg(63％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C27H23N2O3+：
1
423.2(M+H)算出；实验值：423.2。H NMR(300MHz，DMSO-d6)：7.82(s，1H)，7.75(d，J＝7.5Hz，
1H)，7.66(d，J＝8.7Hz，1H)，7.53-7.46(m，3H)，7.42-7.39(m，5H)，7.35-7.23(m，5H)，6.39(d，J＝7.2Hz，1H)，4.36(s，2H)，2.84(s，3H)，2.62(s，3H)。HPLC纯度(254nm)：95.1％。
[0599] 实例22：8-乙基-2-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-5-[2-(吡啶-3-基)乙氧基]喹啉-4-羧酸(化合物141)的制备
[0600] A.5-(苄氧基)-8-乙基-2-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)喹啉-4-碳酰氯。向用氮气的惰性气氛吹扫和维持的25-mL圆底烧瓶中放入：在DCM(5mL)中的5-(苄氧基)-8-乙基-2-
(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)喹啉-4-羧酸(71mg，0.16mmol，化合物133)和DMF(20mg，
0.27mmol)的溶液，然后将溶液冷却至，并且通过搅拌逐滴加入乙二酰氯(20mg，0.16mmol)。
将反应在室温下搅拌10h并在减压下浓缩，从而提供78mg呈黄色固体的标题化合物。质谱
(LCMS，正ESI)：针对C28H23ClNO2S+：472.1(M+H)算出；实验值：473.0。
(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)喹啉-4-羧酸(71mg，0.16mmol，化合物133)和DMF(20mg，
0.27mmol)的溶液，然后将溶液冷却至，并且通过搅拌逐滴加入乙二酰氯(20mg，0.16mmol)。
将反应在室温下搅拌10h并在减压下浓缩，从而提供78mg呈黄色固体的标题化合物。质谱
(LCMS，正ESI)：针对C28H23ClNO2S+：472.1(M+H)算出；实验值：473.0。
[0601] B.5-(苄氧基)-8-乙基-2-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)喹啉-4-羧酸甲酯。向25-mL圆底烧瓶中放入：5-(苄氧基)-8-乙基-2-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)喹啉-4-碳酰氯溶液
(78mg，0.17mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入MeOH(10mg)。将所得溶液在室温下搅拌5min并在减压下浓缩，从而提供73mg(94％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正
ESI)：针对C29H26NO3S+：468.2(M+H)算出；实验值：468.3。
(78mg，0.17mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入MeOH(10mg)。将所得溶液在室温下搅拌5min并在减压下浓缩，从而提供73mg(94％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正
ESI)：针对C29H26NO3S+：468.2(M+H)算出；实验值：468.3。
[0602] C.8-乙基-5-羟基-2-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)喹啉-4-羧酸甲酯。向用N2惰性气氛吹扫和维持的50-mL圆底烧瓶中放入：在MeOH(10mL)中的5-(苄氧基)-8-乙基-2-(3-甲
基-1-苯并噻吩-2-基)喹啉-4-羧酸甲酯溶液(94mg，0.20mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入碳上Pd(20mg)。将反应在H2的气氛下、在室温下搅拌10h，然后吹扫H2，并且通过过滤除去固体。在减压下浓缩滤液，从而提供68mg(90％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，+
正ESI)：针对C22H20NO3S：378.1(M+H)算出；实验值：378.5。
基-1-苯并噻吩-2-基)喹啉-4-羧酸甲酯溶液(94mg，0.20mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入碳上Pd(20mg)。将反应在H2的气氛下、在室温下搅拌10h，然后吹扫H2，并且通过过滤除去固体。在减压下浓缩滤液，从而提供68mg(90％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，+
正ESI)：针对C22H20NO3S：378.1(M+H)算出；实验值：378.5。
[0603] D.8-乙基-2-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-5-[2-(吡啶-3-基)乙氧基]喹啉-4-羧酸甲酯。向用氮气的惰性气氛吹扫和维持的50-mL 3颈圆底烧瓶中放入：在THF(10mL)中的
8-乙基-5-羟基-2-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)喹啉-4-羧酸甲酯溶液(50mg，0.13mmol，如
上一步骤中所制备的)，然后加入2-(吡啶-3-基)乙-1-醇(24.47mg，0.20mmol)、PPh3
(42mg)。将溶液冷却至0℃，然后通过搅拌逐滴加入DIAD(32.3mg)。将反应在室温下搅拌2h、然后通过加水进行淬灭并用EtOAc萃取。将有机萃取物合并、经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。
将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶1)洗脱，从而提供53mg(83％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C29H27N2O3S+：483.2(M+H)算出；实验值：483.6。
8-乙基-5-羟基-2-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)喹啉-4-羧酸甲酯溶液(50mg，0.13mmol，如
上一步骤中所制备的)，然后加入2-(吡啶-3-基)乙-1-醇(24.47mg，0.20mmol)、PPh3
(42mg)。将溶液冷却至0℃，然后通过搅拌逐滴加入DIAD(32.3mg)。将反应在室温下搅拌2h、然后通过加水进行淬灭并用EtOAc萃取。将有机萃取物合并、经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。
将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶1)洗脱，从而提供53mg(83％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C29H27N2O3S+：483.2(M+H)算出；实验值：483.6。
[0604] E.8-乙基-2-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-5-[2-(吡啶-3-基)乙氧基]喹啉-4-羧酸。向50-mL圆底烧瓶中放入：在MeOH(5mL)中的8-乙基-2-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-5-
[2-(吡啶-3-基)乙氧基]喹啉-4-羧酸甲酯溶液(53mg，0.11mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入KOH(38mg，0.68mmol)。将反应在100℃下搅拌24h、然后在真空下浓缩。将粗产物通过快速制备型HPLC(IntelFlash-1：柱，C18；流动相，MeCN/H2O＝60％，在25min内增至MeCN/H2O＝95％；检测器，UV 254nm)纯化，从而提供5.8mg(11％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C28H25N2O3S+：469.2(M+H)算出；实验值：469.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.89(s，1H)，8.69(d，J＝5.2Hz，1H)，8.58(d，J＝8.4Hz，1H)，7.96-7.91(m，3H)，7.78(s，1H)，7.61(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49-7.42(m，2H)，7.08(d，J＝8.0Hz，1H)，4.56(t，J＝
5.6Hz，2H)，3.47(t，J＝5.6Hz，2H)，3.28(q，J＝7.2Hz，2H)，2.92(s，3H)，1.41(t，J＝7.2Hz，
3H)。HPLC纯度(254nm)：98.9％。
[2-(吡啶-3-基)乙氧基]喹啉-4-羧酸甲酯溶液(53mg，0.11mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入KOH(38mg，0.68mmol)。将反应在100℃下搅拌24h、然后在真空下浓缩。将粗产物通过快速制备型HPLC(IntelFlash-1：柱，C18；流动相，MeCN/H2O＝60％，在25min内增至MeCN/H2O＝95％；检测器，UV 254nm)纯化，从而提供5.8mg(11％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C28H25N2O3S+：469.2(M+H)算出；实验值：469.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.89(s，1H)，8.69(d，J＝5.2Hz，1H)，8.58(d，J＝8.4Hz，1H)，7.96-7.91(m，3H)，7.78(s，1H)，7.61(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49-7.42(m，2H)，7.08(d，J＝8.0Hz，1H)，4.56(t，J＝
5.6Hz，2H)，3.47(t，J＝5.6Hz，2H)，3.28(q，J＝7.2Hz，2H)，2.92(s，3H)，1.41(t，J＝7.2Hz，
3H)。HPLC纯度(254nm)：98.9％。
[0605] 实例23：8-乙基-5-[(3-甲磺酰基苯基)甲氧基]-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹啉-4-羧酸(化合物143)的制备
[0606] A.5-(苄氧基)-8-乙基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹啉-4-碳酰氯。向用氮气的惰性气氛吹扫和维持的250-mL 3颈圆底烧瓶中放入：在DCM(6mL)中的5-(苄氧基)-8-乙
基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹啉-4-羧酸(500mg，1.14mmol，化合物108)和DMF
(0.2mL)的溶液，然后通过搅拌逐滴加入乙二酰氯(189mg，1.49mmol)。将反应在室温下搅拌
30min并在减压下浓缩，从而提供485mg呈黄色固体的标题化合物。
基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹啉-4-羧酸(500mg，1.14mmol，化合物108)和DMF
(0.2mL)的溶液，然后通过搅拌逐滴加入乙二酰氯(189mg，1.49mmol)。将反应在室温下搅拌
30min并在减压下浓缩，从而提供485mg呈黄色固体的标题化合物。
[0607] B.5-(苄氧基)-8-乙基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹啉-4-羧酸甲酯。向100-mL圆底烧瓶中放入：5-(苄氧基)-8-乙基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹啉-4-碳酰氯溶
液(1g，2.19mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入MeOH(40mL)。将所得溶液在室温下搅拌10min并在减压下浓缩，从而提供900mg(91％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C29H26NO4+：452.2(M+H)算出；实验值：452.5。
液(1g，2.19mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入MeOH(40mL)。将所得溶液在室温下搅拌10min并在减压下浓缩，从而提供900mg(91％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C29H26NO4+：452.2(M+H)算出；实验值：452.5。
[0608] C.8-乙基-5-羟基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹啉-4-羧酸甲酯。向250-mL圆底烧瓶中放入：在MeOH(20mL)中的5-(苄氧基)-8-乙基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹
啉-4-羧酸甲酯溶液(700mg，1.55mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入浓缩H2SO4(4mL)。
将反应在100℃下搅拌12h、通过加水进行淬灭并用EtOAc萃取。将有机萃取物合并并在减压下浓缩，从而提供550mg(98％)呈浅黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对
C22H20NO4+：362.1(M+H)算出；实验值：362.4。
啉-4-羧酸甲酯溶液(700mg，1.55mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入浓缩H2SO4(4mL)。
将反应在100℃下搅拌12h、通过加水进行淬灭并用EtOAc萃取。将有机萃取物合并并在减压下浓缩，从而提供550mg(98％)呈浅黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对
C22H20NO4+：362.1(M+H)算出；实验值：362.4。
[0609] D.8-乙基-5-[(3-甲磺酰基苯基)甲氧基]-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹啉-4-羧酸甲酯。向100-mL圆底烧瓶中放入：在丙酮(6mL)中的8-乙基-5-羟基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹啉-4-羧酸甲酯溶液(140mg，0.39mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入1-(溴甲基)-3-甲磺酰基苯(98mg，0.39mmol)和K2CO3(108mg，0.78mmol)。将反应在80℃下搅拌
3h，然后通过过滤除去固体。在减压下浓缩滤液，从而提供100mg(49％)呈黄色固体的标题+
化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C30H28NO6S：530.2(M+H)算出；实验值：530.6。
3h，然后通过过滤除去固体。在减压下浓缩滤液，从而提供100mg(49％)呈黄色固体的标题+
化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C30H28NO6S：530.2(M+H)算出；实验值：530.6。
[0610] E.8-乙基-5-[(3-甲磺酰基苯基)甲氧基]-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹啉-4-羧酸。向100-mL圆底烧瓶中放入：在MeOH/水(6mL)中的8-乙基-5-[(3-甲磺酰基苯基)甲氧
基]-2-(3-甲基3-苯并呋喃-2-基)喹啉-4-羧酸甲酯溶液(100mg，0.19mmol，如上一步骤中
所制备的)，然后加入MeOH/水(6mL)和KOH(5mg，0.09mmol)。将反应在80℃下搅拌12h、然后在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(HPLC-10：柱，X Bridge C18OBD柱，19*150mm
5umC-0013；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(60％ACN，在15min内高达95％)；检测器，254nm)纯化，从而提供15.4mg(16％)呈浅黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对
C29H26NO6S+：516.2(M+H)算出；实验值：516.2。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.48(brs，1H)，
8.09(s，1H)，7.91(s，1H)，7.90-7.88(m，2H)，7.78(d，J＝7.2Hz，1H)，7.71-7.62(m，3H)，
7.44(t，J＝6.3Hz，1H)，7.34(t，J＝7.2Hz，1H)，7.18(d，J＝8.1Hz，1H)，5.43(s，2H)，3.25(s，3H)，3.19(q，J＝7.5Hz，5H)，2.80(s，3H)，1.33(t，J＝7.5Hz，3H)。HPLC纯度(254nm)：
99.0％。
基]-2-(3-甲基3-苯并呋喃-2-基)喹啉-4-羧酸甲酯溶液(100mg，0.19mmol，如上一步骤中
所制备的)，然后加入MeOH/水(6mL)和KOH(5mg，0.09mmol)。将反应在80℃下搅拌12h、然后在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(HPLC-10：柱，X Bridge C18OBD柱，19*150mm
5umC-0013；流动相，水(0.05％TFA)和ACN(60％ACN，在15min内高达95％)；检测器，254nm)纯化，从而提供15.4mg(16％)呈浅黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对
C29H26NO6S+：516.2(M+H)算出；实验值：516.2。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.48(brs，1H)，
8.09(s，1H)，7.91(s，1H)，7.90-7.88(m，2H)，7.78(d，J＝7.2Hz，1H)，7.71-7.62(m，3H)，
7.44(t，J＝6.3Hz，1H)，7.34(t，J＝7.2Hz，1H)，7.18(d，J＝8.1Hz，1H)，5.43(s，2H)，3.25(s，3H)，3.19(q，J＝7.5Hz，5H)，2.80(s，3H)，1.33(t，J＝7.5Hz，3H)。HPLC纯度(254nm)：
99.0％。
[0611] 实例24：8-乙基-5-[(3-甲烷亚磺酰基苯基)甲氧基]-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹啉-4-羧酸(化合物142)的制备
[0612] A.8-乙基-2-(3-甲基苯并呋喃-2-基)-5-((3-(甲硫基)苄基)氧基)喹啉-4-羧酸甲酯。向100-mL 3颈圆底烧瓶中放入：在THF(5mL)中的8-乙基-5-羟基-2-(3-甲基-1-苯并
呋喃-2-基)喹啉-4-羧酸甲酯溶液(300mg，0.83mmol，如实例23的步骤C中所制备的)，然后加入[3-(甲硫基)苯基]甲醇(153mg，0.99mmol)和PPh3(261mg)。将溶液冷却至0℃，然后通过搅拌逐滴加入DIAD(201mg)。将反应在室温下搅拌2h、然后通过加水进行淬灭并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶4)洗脱，从而提供280mg(68％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C30H28NO4S+：498.2(M+H)算出；实验值：
498.6。
呋喃-2-基)喹啉-4-羧酸甲酯溶液(300mg，0.83mmol，如实例23的步骤C中所制备的)，然后加入[3-(甲硫基)苯基]甲醇(153mg，0.99mmol)和PPh3(261mg)。将溶液冷却至0℃，然后通过搅拌逐滴加入DIAD(201mg)。将反应在室温下搅拌2h、然后通过加水进行淬灭并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶4)洗脱，从而提供280mg(68％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C30H28NO4S+：498.2(M+H)算出；实验值：
498.6。
[0613] B.8-乙基-5-[(3-甲烷亚磺酰基苯基)甲氧基]-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹啉-4-羧酸甲酯。向50-mL圆底烧瓶中放入：在DCM(3mL)中的8-乙基-2-(3-甲基苯并呋喃-2-基)-5-((3-(甲硫基)苄基)氧基)喹啉-4-羧酸甲酯溶液(90mg，0.18mmol，如上一步骤中所
制备的)，然后将溶液冷却至0℃，并且通过搅拌分小份加入mCPBA(35mg)。将反应在0℃下搅拌5min、然后通过加水进行淬灭并用EtOAc萃取。将有机萃取物合并并在减压下浓缩，从而提供40mg(43％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C30H28NO5S+：514.2(M+H)算出；实验值：514.6。
制备的)，然后将溶液冷却至0℃，并且通过搅拌分小份加入mCPBA(35mg)。将反应在0℃下搅拌5min、然后通过加水进行淬灭并用EtOAc萃取。将有机萃取物合并并在减压下浓缩，从而提供40mg(43％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C30H28NO5S+：514.2(M+H)算出；实验值：514.6。
[0614] C.8-乙基-5-[(3-甲烷亚磺酰基苯基)甲氧基]-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹啉-4-羧酸。向50-mL圆底烧瓶中放入：在MeOH/水(5mL)中的8-乙基-5-[(3-甲烷亚磺酰基苯基)甲氧基]-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹啉-4-羧酸甲酯溶液(126mg，0.25mmol，如上
一步骤中所制备的)，然后加入KOH(13mg，0.23mmol)。将反应在80℃下搅拌12h、然后在减压下浓缩。将粗产物通过快速制备型HPLC(IntelFlash-1：柱，C18；流动相，ACN/H2O：10/90，在
20min内增至ACN/H2O：95/5；检测器，UV 254nm)纯化，从而提供15.4mg(13％)呈浅黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C29H26NO5S+：500.2(M+H)算出；实验值：500.2。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.53(brs，1H)，7.90(s，1.04)，7.83-7.77(m，2H)，7.68-7.59(m，
5H)，7.44(t，J＝8.0Hz，1H)，7.34(t，J＝7.6Hz，1H)，7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，5.39(s，2H)，
3.19(q，J＝7.6Hz，2H)，2.85(s，3H)，2.78(s，3H)，1.32(t，J＝7.6Hz，3H)。HPLC纯度(254nm)：99.8％。
一步骤中所制备的)，然后加入KOH(13mg，0.23mmol)。将反应在80℃下搅拌12h、然后在减压下浓缩。将粗产物通过快速制备型HPLC(IntelFlash-1：柱，C18；流动相，ACN/H2O：10/90，在
20min内增至ACN/H2O：95/5；检测器，UV 254nm)纯化，从而提供15.4mg(13％)呈浅黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C29H26NO5S+：500.2(M+H)算出；实验值：500.2。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.53(brs，1H)，7.90(s，1.04)，7.83-7.77(m，2H)，7.68-7.59(m，
5H)，7.44(t，J＝8.0Hz，1H)，7.34(t，J＝7.6Hz，1H)，7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，5.39(s，2H)，
3.19(q，J＝7.6Hz，2H)，2.85(s，3H)，2.78(s，3H)，1.32(t，J＝7.6Hz，3H)。HPLC纯度(254nm)：99.8％。
[0615] 用实例24中所描述的程序以及本领域技术人员所熟悉的试剂、起始材料和条件来制备表示本公开的以下化合物：
[0616]
[0617] 实例25：2-(1-苯并[b]噻吩-3-基)-8-乙基-5-[[(1S，3R)-3-甲基环己基]氧基]喹啉-4-羧酸(化合物181)、2-(苯并[b]噻吩-3-基)-8-乙基-5-(((1R，3S)-3-甲基环己基)氧
基)喹啉-4-羧酸(化合物182)、2-(苯并[b]噻吩-3-基)-8-乙基-5-(((1S，3S)-3-甲基环己
基)氧基)喹啉-4-羧酸(化合物183)、以及2-(苯并[b]噻吩-3-基)-8-乙基-5-(((1R，3R)-3-甲基环己基)氧基)喹啉-4-羧酸(化合物184)的制备
基)喹啉-4-羧酸(化合物182)、2-(苯并[b]噻吩-3-基)-8-乙基-5-(((1S，3S)-3-甲基环己
基)氧基)喹啉-4-羧酸(化合物183)、以及2-(苯并[b]噻吩-3-基)-8-乙基-5-(((1R，3R)-3-甲基环己基)氧基)喹啉-4-羧酸(化合物184)的制备
[0618] A.1-氯代-4-[(3-甲基环己基)氧基]-2-硝基苯。向用氮气的惰性气氛吹扫和维持的500-mL圆底烧瓶中放入：在THF(300mL)中的4-氯代-3-硝基苯酚溶液(8.5g，48.98mmol)，然后加入3-甲基环己-1-醇(5.6g，49.04mmol)和PPh3(15.4g，58.71mmol)。将溶液冷却至0℃，并且通过搅拌逐滴加入DIAD(11.9g，58.85mmol)。将反应在0℃下搅拌2h、然后在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1/16)洗脱，从而提供6.9g(52％)呈黄色固体的标题化合物。
[0619] B.1-乙烯基-4-[(3-甲基环己基)氧基]-2-硝基苯。向用氮气的惰性气氛吹扫和维持的250-mL圆底烧瓶中放入：在二噁烷(40mL)中的1-氯代-4-[(3-甲基环己基)氧基]-2-硝
基苯溶液(6.6g，24.47mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入2-乙烯基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(8.24g，53.50mmol)、PCy3·HBF4(7.2g)、K3PO4(31.2g，
146.98mmol)和Pd(OAc)2(2.2g，9.80mmol)。将反应在110℃下搅拌3h、然后在减压下浓缩。
将残余物通过柱色谱法纯化：用石油醚/EtOAc(15：1)洗脱，从而提供5.0g(78％)呈黄色固体的标题化合物。
基苯溶液(6.6g，24.47mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入2-乙烯基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(8.24g，53.50mmol)、PCy3·HBF4(7.2g)、K3PO4(31.2g，
146.98mmol)和Pd(OAc)2(2.2g，9.80mmol)。将反应在110℃下搅拌3h、然后在减压下浓缩。
将残余物通过柱色谱法纯化：用石油醚/EtOAc(15：1)洗脱，从而提供5.0g(78％)呈黄色固体的标题化合物。
[0620] C.2-乙基-5-[(3-甲基环己基)氧基]苯胺。向500-mL圆底烧瓶中放入：在MeOH(150mL)中的1-乙烯基-4-[(3-甲基环己基)氧基]-2-硝基苯溶液(4.5g，17.22mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入碳上Pd(500mg)。将溶液脱气并用H2回填。将反应在室温下搅拌
2h，然后吹扫H2，并且通过过滤除去固体。在减压下浓缩滤液，从而提供3.8g(95％)呈黄色油的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C15H24NO+：234.2(M+H)算出；实验值：234.3。
2h，然后吹扫H2，并且通过过滤除去固体。在减压下浓缩滤液，从而提供3.8g(95％)呈黄色油的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C15H24NO+：234.2(M+H)算出；实验值：234.3。
[0621] D.2-(1-苯并噻吩-3-基)-8-乙基-5-[[(1S，3R)-3-甲基环己基]氧基]喹啉-4-羧酸(化合物181)、2-(苯并[b]噻吩-3-基)-8-乙基-5-(((1R，3S)-3-甲基环己基)氧基)喹啉-
4-羧酸(化合物182)、2-(苯并[b]噻吩-3-基)-8-乙基-5-(((1S，3S)-3-甲基环己基)氧基)
喹啉-4-羧酸(化合物183)、以及2-(苯并[b]噻吩-3-基)-8-乙基-5-(((1R，3R)-3-甲基环己基)氧基)喹啉-4-羧酸(化合物184)。向用氮气的惰性气氛吹扫和维持的20-mL密封管中放
入：在EtOH(10mL)中的2-乙基-5-[(3-甲基环己基)氧基]苯胺溶液(1.0g，4.29mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入2-氧代基丙酸(1.13g，12.83mmol)和1-苯并噻吩-3-甲醛
(626mg，3.86mmol)。将反应在120℃下搅拌过夜、然后在减压下浓缩。将粗产物通过快速制备型HPLC(IntelFlash-1：柱，C18；流动相，ACN、水(0.5％TFA)和ACN(80.0％ACN，在15min内高达95.0％；检测器，UV 254nm)纯化，然后将异构体通过制备型SFC(制备型SFC350-2：柱，CHIRALPAKAD-H SFC，5*25cm，5um；流动相，CO2(50％)、乙醇(2mM NH3-MeOH)；检测器，UV
254nm)分离，从而提供56.7mg(3％)呈浅黄色固体的2-(苯并噻吩-3-基)-8-乙基-5-[[(1R，
3S)-3-甲基环己基]氧基]喹啉-4-羧酸(化合物182)、53.9mg(4％)呈浅黄色固体的2-(1-苯
并噻吩-3-基)-8-乙基-5-[[(1R，3R)-3-甲基环己基]氧基]喹啉-4-羧酸(化合物184)以及
化合物181和化合物183的混合物。将此混合物通过手性制备型HPLC(HPLC-09：柱：
CHIRALPAK-AD-H-SL002，20*250mm；流动相A：Hex--HPLC，流动相B：IPA--HPLC；流速：15mL/min；梯度：16min内40B至40B；254nm)分离，从而提供55.7mg(3％)呈棕色固体的2-(1-苯并噻吩-3-基)-8-乙基-5-[[(1S，3R)-3-甲基环己基]氧基]喹啉-4-羧酸(化合物181)和
56.8mg(3％)呈棕色固体的2-(1-苯并噻吩-3-基)-8-乙基-5-[[(1S，3S)-3-甲基环己基]氧
基]喹啉-4-羧酸(化合物183)。
4-羧酸(化合物182)、2-(苯并[b]噻吩-3-基)-8-乙基-5-(((1S，3S)-3-甲基环己基)氧基)
喹啉-4-羧酸(化合物183)、以及2-(苯并[b]噻吩-3-基)-8-乙基-5-(((1R，3R)-3-甲基环己基)氧基)喹啉-4-羧酸(化合物184)。向用氮气的惰性气氛吹扫和维持的20-mL密封管中放
入：在EtOH(10mL)中的2-乙基-5-[(3-甲基环己基)氧基]苯胺溶液(1.0g，4.29mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入2-氧代基丙酸(1.13g，12.83mmol)和1-苯并噻吩-3-甲醛
(626mg，3.86mmol)。将反应在120℃下搅拌过夜、然后在减压下浓缩。将粗产物通过快速制备型HPLC(IntelFlash-1：柱，C18；流动相，ACN、水(0.5％TFA)和ACN(80.0％ACN，在15min内高达95.0％；检测器，UV 254nm)纯化，然后将异构体通过制备型SFC(制备型SFC350-2：柱，CHIRALPAKAD-H SFC，5*25cm，5um；流动相，CO2(50％)、乙醇(2mM NH3-MeOH)；检测器，UV
254nm)分离，从而提供56.7mg(3％)呈浅黄色固体的2-(苯并噻吩-3-基)-8-乙基-5-[[(1R，
3S)-3-甲基环己基]氧基]喹啉-4-羧酸(化合物182)、53.9mg(4％)呈浅黄色固体的2-(1-苯
并噻吩-3-基)-8-乙基-5-[[(1R，3R)-3-甲基环己基]氧基]喹啉-4-羧酸(化合物184)以及
化合物181和化合物183的混合物。将此混合物通过手性制备型HPLC(HPLC-09：柱：
CHIRALPAK-AD-H-SL002，20*250mm；流动相A：Hex--HPLC，流动相B：IPA--HPLC；流速：15mL/min；梯度：16min内40B至40B；254nm)分离，从而提供55.7mg(3％)呈棕色固体的2-(1-苯并噻吩-3-基)-8-乙基-5-[[(1S，3R)-3-甲基环己基]氧基]喹啉-4-羧酸(化合物181)和
56.8mg(3％)呈棕色固体的2-(1-苯并噻吩-3-基)-8-乙基-5-[[(1S，3S)-3-甲基环己基]氧
基]喹啉-4-羧酸(化合物183)。
[0622] 2-(1-苯并噻吩-3-基)-8-乙基-5-[[(1S，3R)-3-甲基环己基]氧基]喹啉-4-羧酸(化合物181)：质谱(LCMS，正ESI)：针对C27H28NO3S+：446.2(M+H)算出；实验值：446.2。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.14(brs，1H)，9.26(d，J＝7.5Hz，1H)，8.81(s，1H)，8.12(d，J＝
7.8Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.46-7.61(m，3H)，7.02(d，J＝8.1Hz，1H)，4.86-4.85(m，1H)，3.25(q，J＝7.5Hz，2H)，1.97-1.72(m，4H)，1.70-1.61(m，1H)，1.60-1.45(m，2H)，1.37(t，J＝
7.5Hz，3H)，1.10-0.93(m，1H)，0.87(d，J＝6.3Hz，1H)。HPLC纯度(254nm)：99.5％。
7.8Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.46-7.61(m，3H)，7.02(d，J＝8.1Hz，1H)，4.86-4.85(m，1H)，3.25(q，J＝7.5Hz，2H)，1.97-1.72(m，4H)，1.70-1.61(m，1H)，1.60-1.45(m，2H)，1.37(t，J＝
7.5Hz，3H)，1.10-0.93(m，1H)，0.87(d，J＝6.3Hz，1H)。HPLC纯度(254nm)：99.5％。
[0623] 2-(苯并[b]噻吩-3-基)-8-乙基-5-(((1R，3S)-3-甲基环己基)氧基)喹啉-4-羧酸(化合物182)：质谱(LCMS，正ESI)：针对C27H28NO3S+：446.2(M+H)算出；实验值：446.2。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.14(brs，1H)，9.26(d，J＝7.5Hz，1H)，8.81(s，1H)，8.12(d，J＝
7.8Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.46-7.61(m，3H)，7.02(d，J＝8.1Hz，1H)，4.86-4.85(m，1H)，3.25(q，J＝7.5Hz，2H)，1.97-1.72(m，4H)，1.70-1.61(m，1H)，1.60-1.45(m，2H)，1.37(t，J＝
7.5Hz，3H)，1.10-0.93(m，1H)，0.87(d，J＝6.3Hz，1H)。HPLC纯度(254nm)：99.7％。
7.8Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.46-7.61(m，3H)，7.02(d，J＝8.1Hz，1H)，4.86-4.85(m，1H)，3.25(q，J＝7.5Hz，2H)，1.97-1.72(m，4H)，1.70-1.61(m，1H)，1.60-1.45(m，2H)，1.37(t，J＝
7.5Hz，3H)，1.10-0.93(m，1H)，0.87(d，J＝6.3Hz，1H)。HPLC纯度(254nm)：99.7％。
[0624] 2-(苯并[b]噻吩-3-基)-8-乙基-5-(((1S，3S)-3-甲基环己基)氧基)喹啉-4-羧酸(化合物183)：质谱(LCMS，正ESI)：针对C27H28NO3S+：446.2(M+H)算出；实验值：446.2。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.14(s，1H)，9.27(d，J＝7.8Hz，1H)，8.81(s，1H)，8.12(d，J＝7.8Hz，
1H)，8.04(s，1H)，7.46-7.61(m，3H)，7.11(d，J＝8.1Hz，1H)，4.50-4.57(m，1H)，3.24(q，J＝
7.5Hz，2H)，2.10-2.13(m，2H)，1.47-1.80(m，3H)，1.29-1.43(m，5H)，1.10-1.28(m，1H)，
0.94(d，J＝6.6Hz，3H)，0.79-0.89(m，1H)。HPLC纯度(254nm)：99.6％。
1H)，8.04(s，1H)，7.46-7.61(m，3H)，7.11(d，J＝8.1Hz，1H)，4.50-4.57(m，1H)，3.24(q，J＝
7.5Hz，2H)，2.10-2.13(m，2H)，1.47-1.80(m，3H)，1.29-1.43(m，5H)，1.10-1.28(m，1H)，
0.94(d，J＝6.6Hz，3H)，0.79-0.89(m，1H)。HPLC纯度(254nm)：99.6％。
[0625] 2-(苯并[b]噻吩-3-基)-8-乙基-5-(((1R，3R)-3-甲基环己基)氧基)喹啉-4-羧酸+ 1
(化合物184)：质谱(LCMS，正ESI)：针对C27H28NO3S ：446.2(M+H)算出；实验值：446.2。H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.14(s，1H)，9.27(d，J＝7.8Hz，1H)，8.81(s，1H)，8.12(d，J＝7.8Hz，
1H)，8.04(s，1H)，7.46-7.61(m，3H)，7.11(d，J＝8.1Hz，1H)，4.50-4.57(m，1H)，3.24(q，J＝
7.5Hz，2H)，2.10-2.13(m，2H)，1.47-1.80(m，3H)，1.29-1.43(m，5H)，1.10-1.28(m，1H)，
0.94(d，J＝6.6Hz，3H)，0.79-0.89(m，1H)。HPLC纯度(254nm)：99.7％。
(化合物184)：质谱(LCMS，正ESI)：针对C27H28NO3S ：446.2(M+H)算出；实验值：446.2。H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.14(s，1H)，9.27(d，J＝7.8Hz，1H)，8.81(s，1H)，8.12(d，J＝7.8Hz，
1H)，8.04(s，1H)，7.46-7.61(m，3H)，7.11(d，J＝8.1Hz，1H)，4.50-4.57(m，1H)，3.24(q，J＝
7.5Hz，2H)，2.10-2.13(m，2H)，1.47-1.80(m，3H)，1.29-1.43(m，5H)，1.10-1.28(m，1H)，
0.94(d，J＝6.6Hz，3H)，0.79-0.89(m，1H)。HPLC纯度(254nm)：99.7％。
[0626] 用实例25中所描述的程序以及本领域技术人员所熟悉的试剂、起始材料和条件来制备表示本公开的以下化合物：
[0627]
[0628] 实例26：5-(环己基磺酰基)-8-乙基-2-(3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)喹啉-4-羧酸钠酯(化合物139)的制备
[0629] A.4-(环己基硫烷基)-1-乙基-2-硝基苯。向500-mL圆底烧瓶中放入：在浓缩HCl(216mL)中的4-乙基-3-硝基苯胺溶液(12g，72.21mmol)，然后将溶液冷却至0℃，并且加入NaNO2(5.2g，75.36mmol)。将所得溶液在0℃下搅拌30min，然后加入环己硫醇(8.8g，
75.72mmol)、NaOH(41g，1.03mol)和Cu(7.8g)。将所得溶液在60℃下搅拌8h。将所得溶液用水稀释并用DCM萃取。将有机萃取物合并、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，从而提供
6.33g(33％)呈浅黄色固体的标题化合物。
75.72mmol)、NaOH(41g，1.03mol)和Cu(7.8g)。将所得溶液在60℃下搅拌8h。将所得溶液用水稀释并用DCM萃取。将有机萃取物合并、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，从而提供
6.33g(33％)呈浅黄色固体的标题化合物。
[0630] B.5-(环己基硫烷基)-2-乙基苯胺。向500-mL圆底烧瓶中放入：在MeOH中的4-(环己基硫烷基)-1-乙基-2-硝基苯溶液(6.33g，23.85mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入SnCl2(21.05g，111.01mmol)。将所得溶液在75℃下搅拌8h、然后通过加水进行淬灭。将溶液的pH值通过1M NaOH溶液调整到10。将有机萃取物合并、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，从而提供5.23g(93％)呈无色油的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C14H22NS+：236.2(M+H)算出；实验值：236.1。
[0631] C.5-(环己基硫烷基)-8-乙基-2-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)喹啉-4-羧酸。向25-mL密封管中放入：在EtOH(15mL)中的5-(环己基硫烷基)-2-乙基苯胺溶液(1.5g，6.37mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入3-甲基-1-苯并噻吩-2-甲醛(1.24g，7.04mmol)和2-氧
代基丙酸(676mg，7.68mmol)。将反应在110℃下搅拌12h、然后通过加水进行淬灭并用DCM萃取。将有机萃取物合并、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用DCM/MeOH(13∶1)洗脱，从而提供200mg(7％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：
针对C27H28NO2S2+：462.2(M+H)算出；实验值：462.1。
代基丙酸(676mg，7.68mmol)。将反应在110℃下搅拌12h、然后通过加水进行淬灭并用DCM萃取。将有机萃取物合并、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用DCM/MeOH(13∶1)洗脱，从而提供200mg(7％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：
针对C27H28NO2S2+：462.2(M+H)算出；实验值：462.1。
[0632] D.5-(环己烷磺酰基)-8-乙基-2-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)喹啉-4-羧酸。向100-mL圆底烧瓶中放入：在DCM(15mL)中的5-(环己基硫烷基)-8-乙基-2-(3-甲基-1-苯并
噻吩-2-基)喹啉-4-羧酸溶液(100mg，0.22mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入m-CPBA(76mg，0.44mmol)。将反应在室温下搅拌2h、然后通过加水进行淬灭并用DCM萃取。将有机萃取物合并、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用DCM/MeOH(13∶1)洗脱，从而提供15mg(14％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对
C27H28NO4S2+：494.2(M+H)算出；实验值：494.3。
噻吩-2-基)喹啉-4-羧酸溶液(100mg，0.22mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入m-CPBA(76mg，0.44mmol)。将反应在室温下搅拌2h、然后通过加水进行淬灭并用DCM萃取。将有机萃取物合并、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用DCM/MeOH(13∶1)洗脱，从而提供15mg(14％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对
C27H28NO4S2+：494.2(M+H)算出；实验值：494.3。
[0633] E.5-(环己烷磺酰基)-8-乙基-2-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)喹啉-4-羧酸钠酯(化合物274)。向50-mL圆底烧瓶中放入：在MeOH(10mL)中的5-(环己烷磺酰基)-8-乙基-2-
(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)喹啉-4-羧酸溶液(15mg，0.03mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入0.05MNaOH(0.6mL)。将反应在室温下搅拌0.5h、然后在减压下除去溶剂，从而提供
11.3mg(72％)呈浅黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C27H28NO4S2+：494.2(M+H)算出；实验值：494.3。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.04(s，1H)，8.03-8.01(m，2H)，7.95-
7.94(m，1H)，7.73(d，J＝8.0Hz，1H)，7.47-7.45(m，2H)，4.91-4.85(m，1H)，3.32-3.30(m，
2H)，2.84(s，1H)，2.09-2.05(m，2H)，1.86-1.83(m，2H)，1.68-1.67(m，1H)，1.52-1.49(m，
2H)，1.38(t，J＝7.6Hz，3H)，1.26-1.20(m，3H)。HPLC纯度(254nm)：97.0％。
(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)喹啉-4-羧酸溶液(15mg，0.03mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入0.05MNaOH(0.6mL)。将反应在室温下搅拌0.5h、然后在减压下除去溶剂，从而提供
11.3mg(72％)呈浅黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C27H28NO4S2+：494.2(M+H)算出；实验值：494.3。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.04(s，1H)，8.03-8.01(m，2H)，7.95-
7.94(m，1H)，7.73(d，J＝8.0Hz，1H)，7.47-7.45(m，2H)，4.91-4.85(m，1H)，3.32-3.30(m，
2H)，2.84(s，1H)，2.09-2.05(m，2H)，1.86-1.83(m，2H)，1.68-1.67(m，1H)，1.52-1.49(m，
2H)，1.38(t，J＝7.6Hz，3H)，1.26-1.20(m，3H)。HPLC纯度(254nm)：97.0％。
[0634] 实例27：5-(环己烷亚磺酰基)-8-乙基-2-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)喹啉-4-羧酸钠酯(化合物140)的制备
[0635] A.向50-mL圆底烧瓶中放入：在DCM(10mL)中的5-(环己基硫烷基)-8-乙基-2-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)喹啉-4-羧酸溶液(70mg，0.15mmol，如实例26的步骤C中所制备
的)，然后加入m-CPBA(25.8mg，0.15mmol)。将反应在室温下搅拌0.5h、然后通过加水进行淬灭并用DCM萃取。将有机萃取物合并、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用DCM/MeOH(13∶1)洗脱，从而提供30mg(41％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C27H28NO3S2+：478.2(M+H)算出；实验值：478.2。
的)，然后加入m-CPBA(25.8mg，0.15mmol)。将反应在室温下搅拌0.5h、然后通过加水进行淬灭并用DCM萃取。将有机萃取物合并、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用DCM/MeOH(13∶1)洗脱，从而提供30mg(41％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C27H28NO3S2+：478.2(M+H)算出；实验值：478.2。
[0636] B.5-(环己烷亚磺酰基)-8-乙基-2-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)喹啉-4-羧酸钠酯(化合物275)。向50-mL圆底烧瓶中放入：在MeOH(10mL)中的5-(环己烷亚磺酰基)-8-乙基-
2-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)喹啉-4-羧酸溶液(30mg，0.06mmol，如上一步骤中所制备
的)，然后加入0.05M NaOH(1.3mL)。将反应在室温下搅拌0.5h、然后在减压下除去溶剂，从而提供6.9mg(22％)呈浅黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C27H28NO3S2+：
478.2(M+H)算出；实验值：478.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.03-8.01(m，1H)，7.95-7.93(m，2H)，7.77(d，J＝7.6Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.48-7.43(m，2H)，3.36-3.23(m，2H)，2.99-
2.96(m，1H)，2.81(s，3H)，2.18-2.16(m，1H)，1.79-1.76(m，1H)，1.66-1.63(m，1H)，1.55-
1.52(m，1H)，1.45-1.41(m，1H)，1.40(t，J＝7.8Hz，3H)，1.38-1.14(m，3H)，1.05-0.95(m，
3H)。HPLC纯度(254nm)：99.1％。
2-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)喹啉-4-羧酸溶液(30mg，0.06mmol，如上一步骤中所制备
的)，然后加入0.05M NaOH(1.3mL)。将反应在室温下搅拌0.5h、然后在减压下除去溶剂，从而提供6.9mg(22％)呈浅黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C27H28NO3S2+：
478.2(M+H)算出；实验值：478.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.03-8.01(m，1H)，7.95-7.93(m，2H)，7.77(d，J＝7.6Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.48-7.43(m，2H)，3.36-3.23(m，2H)，2.99-
2.96(m，1H)，2.81(s，3H)，2.18-2.16(m，1H)，1.79-1.76(m，1H)，1.66-1.63(m，1H)，1.55-
1.52(m，1H)，1.45-1.41(m，1H)，1.40(t，J＝7.8Hz，3H)，1.38-1.14(m，3H)，1.05-0.95(m，
3H)。HPLC纯度(254nm)：99.1％。
[0637] 实例28：8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-5-[(1R)-1-(4-甲基苯基)乙氧基]喹啉-4-羧酸钠酯(化合物226)和8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-5-[(1S)-1-
(4-甲基苯基)乙氧基]喹啉-4-羧酸钠酯(化合物227)的制备
(4-甲基苯基)乙氧基]喹啉-4-羧酸钠酯(化合物227)的制备
[0638] A.5-(苄氧基)-8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)喹啉-4-羧酸甲酯。向50-mL圆底烧瓶中放入：在DCM(10mL)中的5-(苄氧基)-8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)喹
啉-4-羧酸溶液(310mg，0.71mmol，化合物33)，然后加入乙二酰氯(108mg，0.85mmol)和DMF(1滴)。将反应在室温下搅拌1h、然后在减压下浓缩。将残余物溶解在MeOH(10mL)中，并且将在MeOH(2mL)中的1M NaOMe加入。将所得溶液在室温下搅拌3h、然后通过过滤收集固体，从而提供209mg(65％)呈棕色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C28H24NO3S+：454.1(M+H)算出；实验值：454.6。
啉-4-羧酸溶液(310mg，0.71mmol，化合物33)，然后加入乙二酰氯(108mg，0.85mmol)和DMF(1滴)。将反应在室温下搅拌1h、然后在减压下浓缩。将残余物溶解在MeOH(10mL)中，并且将在MeOH(2mL)中的1M NaOMe加入。将所得溶液在室温下搅拌3h、然后通过过滤收集固体，从而提供209mg(65％)呈棕色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C28H24NO3S+：454.1(M+H)算出；实验值：454.6。
[0639] B.5-羟基-8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)喹啉-4-羧酸甲酯。向50-mL圆底烧瓶中放入：在MeOH(2mL)中的5-(苄氧基)-8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)喹啉-4-
羧酸甲酯溶液(209mg，0.46mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入浓缩的H2SO4(4mL)。将反应在80℃下搅拌过夜、然后在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶2)洗脱，从而提供100mg(60％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对
C21H18NO3S+：364.1(M+H)算出；实验值：364.3。
羧酸甲酯溶液(209mg，0.46mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入浓缩的H2SO4(4mL)。将反应在80℃下搅拌过夜、然后在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶2)洗脱，从而提供100mg(60％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对
C21H18NO3S+：364.1(M+H)算出；实验值：364.3。
[0640] C.8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-5-[1-(4-甲基苯基)乙氧基]喹啉-4-羧酸甲酯。向用氮气的惰性气氛吹扫和维持的50-mL 3颈圆底烧瓶中放入：在THF(10mL)中的
5-羟基-8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)喹啉-4-羧酸甲酯溶液(277mg，0.76mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入1-(4-甲基苯基)乙-1-醇(125mg，0.92mmol)和PPh3
(185mg，0.71mmol)。将溶液冷却至0℃，然后通过搅拌逐滴加入DIAD(240mg，1.19mmol)。将反应在室温下搅拌3h、然后在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化：用EtOAc/石油醚(1∶4)显影，从而提供100mg(27％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对
+
C30H28NO3S：482.2(M+H)算出；实验值：482.7。
5-羟基-8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)喹啉-4-羧酸甲酯溶液(277mg，0.76mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入1-(4-甲基苯基)乙-1-醇(125mg，0.92mmol)和PPh3
(185mg，0.71mmol)。将溶液冷却至0℃，然后通过搅拌逐滴加入DIAD(240mg，1.19mmol)。将反应在室温下搅拌3h、然后在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化：用EtOAc/石油醚(1∶4)显影，从而提供100mg(27％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对
+
C30H28NO3S：482.2(M+H)算出；实验值：482.7。
[0641] D.8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-5-[1-(4-甲苯基基)乙氧基]喹啉-4-羧酸。向50-mL圆底烧瓶中放入：在THF/MeOH(1∶1，10mL)中的8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并噻吩-
2-基)-5-[1-(4-甲基苯基)乙氧基]喹啉-4-羧酸甲酯溶液(100mg，0.21mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入NaOH(42mg，1.05mmol)和H2O(2mL)。将反应在90℃下搅拌2h、冷却至室温，并且将溶液的pH通过2M HCl溶液调整到2至3。将所得混合物减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(用EtOAc/石油醚(1∶2)显影)且通过快速制备型HPLC(IntelFlash-1：柱，C18；流动相，MeCN/H2O(0.05％TFA)＝50∶50，在20min内增至MeCN/H2O(0.05％TFA)＝95∶5；检测器，UV 254nm)纯化，从而提供86mg(89％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C29H26NO3S+：468.2(M+H)算出；实验值：468.2。
2-基)-5-[1-(4-甲基苯基)乙氧基]喹啉-4-羧酸甲酯溶液(100mg，0.21mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入NaOH(42mg，1.05mmol)和H2O(2mL)。将反应在90℃下搅拌2h、冷却至室温，并且将溶液的pH通过2M HCl溶液调整到2至3。将所得混合物减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(用EtOAc/石油醚(1∶2)显影)且通过快速制备型HPLC(IntelFlash-1：柱，C18；流动相，MeCN/H2O(0.05％TFA)＝50∶50，在20min内增至MeCN/H2O(0.05％TFA)＝95∶5；检测器，UV 254nm)纯化，从而提供86mg(89％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C29H26NO3S+：468.2(M+H)算出；实验值：468.2。
[0642] E.8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-5-[(1R)-1-(4-甲基苯基)乙氧基]喹啉-4-羧酸和8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-5-[(1S)-1-(4-甲基苯基)乙氧基]喹
啉-4-羧酸。将8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-5-[1-(4-甲基苯基)乙氧基]喹啉-4-
羧酸(86mg，0.18mmol，如上一步骤中所制备的)通过手性制备型HPLC(制备型HPLC-009：柱，Chiralpak ID-2，2*25cm，5um；流动相，Hex(0.1％TFA)和EtOH(在19min内保持5.0％EtOH)；
检测器，UV 220/254nm)纯化，从而提供34mg(40％)呈黄色固体的8-甲基-2-(3-甲基-1-苯
并噻吩-2-基)-5-[(1R)-1-(4-甲基苯基)乙氧基]喹啉-4-羧酸和33mg(38％)呈黄色固体的
8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-5-[(1S)-1-(4-甲基苯基)乙氧基]喹啉-4-羧酸。
啉-4-羧酸。将8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-5-[1-(4-甲基苯基)乙氧基]喹啉-4-
羧酸(86mg，0.18mmol，如上一步骤中所制备的)通过手性制备型HPLC(制备型HPLC-009：柱，Chiralpak ID-2，2*25cm，5um；流动相，Hex(0.1％TFA)和EtOH(在19min内保持5.0％EtOH)；
检测器，UV 220/254nm)纯化，从而提供34mg(40％)呈黄色固体的8-甲基-2-(3-甲基-1-苯
并噻吩-2-基)-5-[(1R)-1-(4-甲基苯基)乙氧基]喹啉-4-羧酸和33mg(38％)呈黄色固体的
8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-5-[(1S)-1-(4-甲基苯基)乙氧基]喹啉-4-羧酸。
[0643] F.8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-5-[(1R)-1-(4-甲基苯基)乙氧基]喹啉-4-羧酸甲酯(化合物225)。向10-mL圆底烧瓶中放入：在MeOH(2mL)中的8-甲基-2-(3-甲
基-1-苯并噻吩-2-基)-5-[(1R)-1-(4-甲基苯基)乙氧基]喹啉-4-羧酸溶液(34mg，
0.07mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入0.05M NaOH溶液(1.5mL)。将所得溶液在室温下搅拌30min、然后在减压下除去溶剂，从而提供24.2mg(68％)呈黄色固体的标题化合物。
质谱(LCMS，正ESI)：针对C29H26NO3S+：468.2(M+H)算出；实验值：468.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.00(d，J＝6.8Hz，1H)，7.90(d，J＝6.8Hz，1H)，7.54(d，J＝8.0Hz，2H)，7.48-
7.41(m，3H)，7.28(d，J＝7.6Hz，1H)，7.05(d，J＝8.0Hz，2H)，6.59(d，J＝8.0 Hz，1H)，5.52(q，J＝5.6Hz，1H)，2.84(s，3H)，2.57(s，3H)，2.25(s，3H)，1.56(d，J＝6.0Hz，3H)。HPLC纯度(254nm)：95.7％。
基-1-苯并噻吩-2-基)-5-[(1R)-1-(4-甲基苯基)乙氧基]喹啉-4-羧酸溶液(34mg，
0.07mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入0.05M NaOH溶液(1.5mL)。将所得溶液在室温下搅拌30min、然后在减压下除去溶剂，从而提供24.2mg(68％)呈黄色固体的标题化合物。
质谱(LCMS，正ESI)：针对C29H26NO3S+：468.2(M+H)算出；实验值：468.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.00(d，J＝6.8Hz，1H)，7.90(d，J＝6.8Hz，1H)，7.54(d，J＝8.0Hz，2H)，7.48-
7.41(m，3H)，7.28(d，J＝7.6Hz，1H)，7.05(d，J＝8.0Hz，2H)，6.59(d，J＝8.0 Hz，1H)，5.52(q，J＝5.6Hz，1H)，2.84(s，3H)，2.57(s，3H)，2.25(s，3H)，1.56(d，J＝6.0Hz，3H)。HPLC纯度(254nm)：95.7％。
[0644] G.8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-5-[(1S)-1-(4-甲基苯基)乙氧基]喹啉-4-羧酸钠酯(化合物226)。向10-mL圆底烧瓶中放入：在MeOH(2mL)中的8-甲基-2-(3-甲
基-1-苯并噻吩-2-基)-5-[(1S)-1-(4-甲基苯基)乙氧基]喹啉-4-羧酸溶液(13mg，
0.03mmol，如步骤E中所制备的)，然后加入0.01M NaOH溶液(2.8mL)。将所得溶液在室温下搅拌30min、然后在减压下除去溶剂，从而提供12.4mg(97％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C29H26NO3S+：468.2(M+H)算出；实验值：468.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.02-8.00(m，1H)，7.94-7.92(m，1H)，7.65(br s，1H)，7.49-7.45(m，4H)，7.42-7.37(m，1H)，7.08(d，J＝8.0Hz，2H)，6.70(d，J＝8.0Hz，1H)，5.59(q，J＝6.0Hz，1H)，2.84(s，
3H)，2.59(s，3H)，2.33(s，3H)，1.59(d，J＝6.0Hz，3H)。HPLC纯度(254nm)：96.6％。
基-1-苯并噻吩-2-基)-5-[(1S)-1-(4-甲基苯基)乙氧基]喹啉-4-羧酸溶液(13mg，
0.03mmol，如步骤E中所制备的)，然后加入0.01M NaOH溶液(2.8mL)。将所得溶液在室温下搅拌30min、然后在减压下除去溶剂，从而提供12.4mg(97％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C29H26NO3S+：468.2(M+H)算出；实验值：468.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.02-8.00(m，1H)，7.94-7.92(m，1H)，7.65(br s，1H)，7.49-7.45(m，4H)，7.42-7.37(m，1H)，7.08(d，J＝8.0Hz，2H)，6.70(d，J＝8.0Hz，1H)，5.59(q，J＝6.0Hz，1H)，2.84(s，
3H)，2.59(s，3H)，2.33(s，3H)，1.59(d，J＝6.0Hz，3H)。HPLC纯度(254nm)：96.6％。
[0645] 用实例28中所描述的程序以及本领域技术人员所熟悉的试剂、起始材料和条件来制备表示本公开的以下化合物：
[0646]
[0647]
[0648] 实例29：5-((1R)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基)-8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹啉-4-羧酸钠酯(化合物245)和5-((1S)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基)-8-甲
基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹啉-4-羧酸钠酯(化合物246)的制备
基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹啉-4-羧酸钠酯(化合物246)的制备
[0649] A.4-(1-(4-甲基-3-硝基苯氧基)乙基)四氢-2H-吡喃。向用氮气的惰性气氛吹扫和维持的1000-mL 3颈圆底烧瓶中加入：在THF(400mL)中的1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙-1-
醇溶液(10g，76.8mmol，中间体73)，然后加入4-甲基-3-硝基苯酚(10.6g，69.2mmol)和PPh3(30.2g，115.1mmol)。这之后在室温下加入DIAD(23.3g，115.2mmol)。将反应在室温下搅拌
5h并在减压下浓缩。将残余物用水处理并用DCM萃取。将有机萃取物合并、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶50)洗脱，从而提供10g(49％)呈黄色油的标题化合物。
醇溶液(10g，76.8mmol，中间体73)，然后加入4-甲基-3-硝基苯酚(10.6g，69.2mmol)和PPh3(30.2g，115.1mmol)。这之后在室温下加入DIAD(23.3g，115.2mmol)。将反应在室温下搅拌
5h并在减压下浓缩。将残余物用水处理并用DCM萃取。将有机萃取物合并、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶50)洗脱，从而提供10g(49％)呈黄色油的标题化合物。
[0650] B.2-甲基-5-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基)苯胺。向用N2惰性气氛吹扫和维持的500-mL圆底烧瓶中放入：在MeOH(200mL)中的4-(1-(4-甲基-3-硝基苯氧基)乙)四氢-2H-
吡喃溶液(3.00g，11.3mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入雷尼镍(300mg)。将溶液脱气、用氢气回填并在室温下搅拌2h。吹扫H2，然后通过过滤除去固体。在减压下浓缩滤液，从而提供2.70g呈黄色油的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C14H22NO2+：236.2(M+H)算出；
实验值：236.2。
吡喃溶液(3.00g，11.3mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入雷尼镍(300mg)。将溶液脱气、用氢气回填并在室温下搅拌2h。吹扫H2，然后通过过滤除去固体。在减压下浓缩滤液，从而提供2.70g呈黄色油的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C14H22NO2+：236.2(M+H)算出；
实验值：236.2。
[0651] C.5-((1R)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基)-8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹啉-4-羧酸和5-((1S)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基)-8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并
呋喃-2-基)喹啉-4-羧酸。向20-mL密封管中放入：在EtOH(10mL)中的2-甲基-5-(1-(四氢-
2H-吡喃-4-基)乙氧基)苯胺溶液(1.00g，4.26mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入3-甲基-1-苯并呋喃-2-甲醛(680mg，4.26mmol)和2-氧代基丙酸(749mg，8.52mmol)。将反应在
110℃下搅拌过夜，然后将反应冷却至室温，并且通过过滤收集固体。将异构体通过制备型SFC(柱，EnantioPak-A1，250mm*50mm，5um；流动相，CO2(50％)、MeOH制备型(50％)；检测器，UV 254nm)分离，从而提供210mg(11％)呈黄色固体的5-((1R)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙
氧基)-8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹啉-4-羧酸和190mg(10％)呈黄色固体的5-
((1S)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基)-8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹啉-4-羧
酸。
呋喃-2-基)喹啉-4-羧酸。向20-mL密封管中放入：在EtOH(10mL)中的2-甲基-5-(1-(四氢-
2H-吡喃-4-基)乙氧基)苯胺溶液(1.00g，4.26mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入3-甲基-1-苯并呋喃-2-甲醛(680mg，4.26mmol)和2-氧代基丙酸(749mg，8.52mmol)。将反应在
110℃下搅拌过夜，然后将反应冷却至室温，并且通过过滤收集固体。将异构体通过制备型SFC(柱，EnantioPak-A1，250mm*50mm，5um；流动相，CO2(50％)、MeOH制备型(50％)；检测器，UV 254nm)分离，从而提供210mg(11％)呈黄色固体的5-((1R)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙
氧基)-8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹啉-4-羧酸和190mg(10％)呈黄色固体的5-
((1S)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基)-8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹啉-4-羧
酸。
[0652] D.5-((1R)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基)-8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹啉-4-羧酸钠酯(化合物245)。向用氮气的惰性气氛吹扫和维持的50-mL圆底烧瓶中放
入：在MeOH(1mL)中的5-((1R)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基)-8-甲基-2-(3-甲基-1-苯
并呋喃-2-基)喹啉-4-羧酸溶液(210mg，0.45mmol)，然后加入0.05N NaOH(9.0mL，
0.45mmol)。将反应在室温下搅拌3h、然后在减压下除去溶剂，从而提供219.6mg(99％)呈浅黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C27H28NO5+：446.2(M+H)算出；实验值：
446.2。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.74(d，J＝7.2Hz，1H)，7.66(d，J＝8.1Hz，1H)，7.56(s，
1H)，7.45-7.30(m，3H)，6.80(d，J＝8.1Hz，1H)，4.36-4.34(m，1H)，3.91-3.84(m，2H)，3.30-
3.26(m，2H)，2.84(s，3H)，2.64(s，3H)，1.99-1.92(m，2H)，1.79-1.74(m，1H)，1.39-1.31(m，
2H)，1.20(d，J＝6.0Hz，3H)。HPLC纯度(254nm)：99.3％。
入：在MeOH(1mL)中的5-((1R)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基)-8-甲基-2-(3-甲基-1-苯
并呋喃-2-基)喹啉-4-羧酸溶液(210mg，0.45mmol)，然后加入0.05N NaOH(9.0mL，
0.45mmol)。将反应在室温下搅拌3h、然后在减压下除去溶剂，从而提供219.6mg(99％)呈浅黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C27H28NO5+：446.2(M+H)算出；实验值：
446.2。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.74(d，J＝7.2Hz，1H)，7.66(d，J＝8.1Hz，1H)，7.56(s，
1H)，7.45-7.30(m，3H)，6.80(d，J＝8.1Hz，1H)，4.36-4.34(m，1H)，3.91-3.84(m，2H)，3.30-
3.26(m，2H)，2.84(s，3H)，2.64(s，3H)，1.99-1.92(m，2H)，1.79-1.74(m，1H)，1.39-1.31(m，
2H)，1.20(d，J＝6.0Hz，3H)。HPLC纯度(254nm)：99.3％。
[0653] E.5-((1S)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基)-8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹啉-4-羧酸钠酯(化合物246)。向25-mL圆底烧瓶中放入：在THF(0.5mL)中的5-((1S)-
1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基)-8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹啉-4-羧酸溶液
(60mg，0.13mmol，如步骤C中所制备的)，然后加入0.05N NaOH(2.7mL，0.13mmol)。将反应在室温下搅拌1h并在减压下浓缩，从而提供55.9mg(89％)呈浅黄色固体的标题化合物。质谱
+ 1
(LCMS，正ESI)：针对C27H28NO5 ：446.2(M+H)算出；实验值：446.2。H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ
7.74(d，J＝7.6Hz，1H)，7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.44-7.33(m，3H)，6.80(d，J＝
8.0Hz，1H)，4.35-4.30(m，1H)，3.89-3.88(m，2H)，3.33-3.31(m，2H)，2.85(s，3H)，2.65(s，
3H)，2.02-1.80(m，3H)，1.40-1.30(m，2H)，1.19(d，J＝6.0Hz，3H)。HPLC纯度(254nm)：
99.7％。
1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙氧基)-8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹啉-4-羧酸溶液
(60mg，0.13mmol，如步骤C中所制备的)，然后加入0.05N NaOH(2.7mL，0.13mmol)。将反应在室温下搅拌1h并在减压下浓缩，从而提供55.9mg(89％)呈浅黄色固体的标题化合物。质谱
+ 1
(LCMS，正ESI)：针对C27H28NO5 ：446.2(M+H)算出；实验值：446.2。H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ
7.74(d，J＝7.6Hz，1H)，7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.44-7.33(m，3H)，6.80(d，J＝
8.0Hz，1H)，4.35-4.30(m，1H)，3.89-3.88(m，2H)，3.33-3.31(m，2H)，2.85(s，3H)，2.65(s，
3H)，2.02-1.80(m，3H)，1.40-1.30(m，2H)，1.19(d，J＝6.0Hz，3H)。HPLC纯度(254nm)：
99.7％。
[0654] 用实例29中所描述的程序以及本领域技术人员所熟悉的试剂、起始材料和条件来制备表示本公开的以下化合物：
[0655]
[0656]
[0657]
[0658]
[0659] *省略手性分离步骤。
[0660] 实例30：3-[8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-5-[(1R)-1-苯基乙氧基]喹啉-4-基]-1H-吡唑-5-ol(化合物274)的制备
[0661] A.8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-5-[(1R)-1-苯基乙氧基]喹啉-4-碳酰氯。向用氮气的惰性气氛吹扫和维持的50-mL 3颈圆底烧瓶中放入：在DCM(10mL)中的8-甲
基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-1-基)-5-[(1R)-1-苯基乙氧基]喹啉-4-羧酸溶液(100mg，
0.23mmol，化合物211)，然后加入DMF(0.1mL)并且将溶液冷却至0℃。通过搅拌逐滴加入乙二酰氯(37.7mg，0.30mmol)，然后将反应在室温下搅拌1h。在减压下浓缩所得混合物，从而提供95mg(91％)呈黄色固体的标题化合物。
基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-1-基)-5-[(1R)-1-苯基乙氧基]喹啉-4-羧酸溶液(100mg，
0.23mmol，化合物211)，然后加入DMF(0.1mL)并且将溶液冷却至0℃。通过搅拌逐滴加入乙二酰氯(37.7mg，0.30mmol)，然后将反应在室温下搅拌1h。在减压下浓缩所得混合物，从而提供95mg(91％)呈黄色固体的标题化合物。
[0662] B.Ethyl 3-[8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-5-[(1R)-1-苯基乙氧基]喹啉-4-基]-3-氧代基丙酸乙酯。向用氮气的惰性气氛吹扫和维持的50-mL 3颈圆底烧瓶中放
入：在THF(10mL)中的EtOAc溶液(35mg，0.40mmol)，然后将溶液冷却至-78℃，并且通过搅拌逐滴加入LiHMDS(0.45mL，0.8mmol)。将反应在-78℃下搅拌0.5h，然后通过搅拌逐滴加入在THF(10mL)中的8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-5-[(1R)-1-苯基乙氧基]喹啉-4-碳
酰氯溶液(95mg，0.21mmol，如上一步骤中所制备的)。添加结束后，将反应加温至室温并搅拌1h、然后通过加入1M水性NH4Cl溶液进行淬灭并用EtOAc萃取。将有机萃取物合并、用盐水洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，从而提供78mg(74％)呈黄色固体的标题化合物。
质谱(LCMS，正ESI)：针对C32H30NO5+：508.2(M+H)算出；实验值：508.2。
入：在THF(10mL)中的EtOAc溶液(35mg，0.40mmol)，然后将溶液冷却至-78℃，并且通过搅拌逐滴加入LiHMDS(0.45mL，0.8mmol)。将反应在-78℃下搅拌0.5h，然后通过搅拌逐滴加入在THF(10mL)中的8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-5-[(1R)-1-苯基乙氧基]喹啉-4-碳
酰氯溶液(95mg，0.21mmol，如上一步骤中所制备的)。添加结束后，将反应加温至室温并搅拌1h、然后通过加入1M水性NH4Cl溶液进行淬灭并用EtOAc萃取。将有机萃取物合并、用盐水洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，从而提供78mg(74％)呈黄色固体的标题化合物。
质谱(LCMS，正ESI)：针对C32H30NO5+：508.2(M+H)算出；实验值：508.2。
[0663] C.3-[8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-5-[(1R)-1-苯基乙氧基]喹啉-4-基]-1H-吡唑-5-醇。向25-mL圆底烧瓶中放入：在EtOH(10mL)中的3-[8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-5-[(1R)-1-苯基乙氧基]喹啉-4-基]-3-氧代基丙酸乙酯溶液(70mg，
0.14mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入N2H4.H2O(43mg)。将反应在95℃下搅拌12h、冷却至室温，然后在减压下除去溶剂。将残余物用DCM/己烷(1/10)研磨并且将固体通过过滤
收集，从而提供35.9mg(55％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C30H26N3O3+：476.2(M+H)算出；实验值：476.3。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.83(brs，1H)，9.57(brs，
1H)，7.89(s，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44(t，J＝7.2Hz，2H)，
7.37-7.26(m，5H)，7.22-7.19(m，1H)，6.72(d，J＝8.0Hz，1H)，5.77(s，1H)，5.44(q，J＝
6.4Hz，1H)，2.85(s，3H)，2.65(s，3H)，1.26(d，J＝6.4Hz，3H)。HPLC纯度(254nm)：95.1％。
0.14mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入N2H4.H2O(43mg)。将反应在95℃下搅拌12h、冷却至室温，然后在减压下除去溶剂。将残余物用DCM/己烷(1/10)研磨并且将固体通过过滤
收集，从而提供35.9mg(55％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C30H26N3O3+：476.2(M+H)算出；实验值：476.3。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.83(brs，1H)，9.57(brs，
1H)，7.89(s，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44(t，J＝7.2Hz，2H)，
7.37-7.26(m，5H)，7.22-7.19(m，1H)，6.72(d，J＝8.0Hz，1H)，5.77(s，1H)，5.44(q，J＝
6.4Hz，1H)，2.85(s，3H)，2.65(s，3H)，1.26(d，J＝6.4Hz，3H)。HPLC纯度(254nm)：95.1％。
[0664] 用实例30中所描述的程序以及本领域技术人员所熟悉的试剂、起始材料和条件来制备表示本公开的以下化合物：
[0665]
[0666] 实例31：5-[(2-苯腈)甲氧基]-8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)喹啉-4-羧酸钠酯(化合物297)的制备
[0667] A.5-[(2-苯腈)甲氧基]-8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)喹啉-4-羧酸甲酯。向100-mL圆底烧瓶中放入：在MeCN(20mL)中的5-羟基-8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并噻吩-
2-基)喹啉-4-羧酸甲酯溶液(175mg，0.48mmol，如实例28的步骤B中所制备的)，然后加入2-(溴甲基)苄腈(99mg，0.50mmol)和K2CO3(331mg，2.39mmol)。将反应在室温下搅拌5h、通过加水进行淬灭并用DCM萃取。将有机萃取物合并、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶10)洗脱，从而提供225mg(98％)呈浅黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C29H23N2O3S+：479.1(M+H)算出；实验值：479.1。
2-基)喹啉-4-羧酸甲酯溶液(175mg，0.48mmol，如实例28的步骤B中所制备的)，然后加入2-(溴甲基)苄腈(99mg，0.50mmol)和K2CO3(331mg，2.39mmol)。将反应在室温下搅拌5h、通过加水进行淬灭并用DCM萃取。将有机萃取物合并、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶10)洗脱，从而提供225mg(98％)呈浅黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C29H23N2O3S+：479.1(M+H)算出；实验值：479.1。
[0668] B.5-[(2-苯腈)甲氧基]-8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)喹啉-4-羧酸。向25-mL密封管中放入：在MeOH(10mL)和水(2mL)中的5-[(2-苯腈)甲氧基]-8-甲基-2-(3-甲
基-1-苯并噻吩-2-基)喹啉-4-羧酸甲酯溶液(100mg，0.21mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入LiOH(225mg，9.39mmol)。将反应在80℃下搅拌5h、冷却至室温、用6N HCl调整到pH
3并用DCM萃取。将有机萃取物合并并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用DCM/
MeOH(10∶1)洗脱，从而提供90mg(93％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C28H21N2O3S+：465.1(M+H)算出；实验值：465.2。
基-1-苯并噻吩-2-基)喹啉-4-羧酸甲酯溶液(100mg，0.21mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入LiOH(225mg，9.39mmol)。将反应在80℃下搅拌5h、冷却至室温、用6N HCl调整到pH
3并用DCM萃取。将有机萃取物合并并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用DCM/
MeOH(10∶1)洗脱，从而提供90mg(93％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C28H21N2O3S+：465.1(M+H)算出；实验值：465.2。
[0669] C.5-[(2-苯腈)甲氧基]-8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)喹啉-4-羧酸钠酯。向50-mL圆底烧瓶中放入：在MeOH(5mL)中的5-[(2-苯腈)甲氧基]-8-甲基-2-(3-甲基-
1-苯并噻吩-2-基)喹啉-4-羧酸溶液(63mg，0.14mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入
0.05M NaOH(2.8mL)。将反应在室温下搅拌15min、然后在减压下除去溶剂，从而提供50.9mg(77％)呈白色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C28H21N2O3S+：465.1(M+H)算出；
实验值：465.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.53(d，J＝7.6Hz，1H)，8.01(d，J＝6.8Hz，1H)，
7.92(d，J＝8.4Hz，1H)，7.85(d，J＝8.0Hz，1H)，7.74(t，J＝8.0Hz，1H)，7.52-7.44(m，5H)，
6.92(d，J＝8.0Hz，1H)，5.41(s，2H)，2.83(s，3H)，2.67(s，3H)。HPLC纯度(254nm)：99.2％。
1-苯并噻吩-2-基)喹啉-4-羧酸溶液(63mg，0.14mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入
0.05M NaOH(2.8mL)。将反应在室温下搅拌15min、然后在减压下除去溶剂，从而提供50.9mg(77％)呈白色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C28H21N2O3S+：465.1(M+H)算出；
实验值：465.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.53(d，J＝7.6Hz，1H)，8.01(d，J＝6.8Hz，1H)，
7.92(d，J＝8.4Hz，1H)，7.85(d，J＝8.0Hz，1H)，7.74(t，J＝8.0Hz，1H)，7.52-7.44(m，5H)，
6.92(d，J＝8.0Hz，1H)，5.41(s，2H)，2.83(s，3H)，2.67(s，3H)。HPLC纯度(254nm)：99.2％。
[0670] 用实例31中所描述的程序以及本领域技术人员所熟悉的试剂、起始材料和条件来制备表示本公开的以下化合物：
[0671]
[0672] 实例32：2-[8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-5-(1-苯基乙氧基)喹啉-4-基]乙酸(化合物276)的制备
[0673] A.2-[8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-5-(1-苯基乙氧基)喹啉-4-基]-乙酸。向100-mL圆底烧瓶中放入：在THF(30mL)中的2-甲基-5-(1-苯基乙氧基)苯胺溶液(1g，
4.40mmol，中间体52)，然后加入3-甲基-1-苯并呋喃-2-甲醛(700mg，4.37mmol)、CuCl
(430mg，4.39mmol)和丁-3-炔酸(300mg，3.57mmol)。将反应在80℃下搅拌12h、通过加水进行淬灭并用EtOAc萃取。将有机萃取物合并、用盐水洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓TM
缩。将粗产物通过制备型HPLC(柱，X Bridge 制备型C185um OBDTM 19*100mm；流动相，水，具有0.05％TFA和CH3CN(10.0％CH3CN，在10min内高达85.0％、在1.5min内高达95.0％、在
1.5min内降至10.0％)；检测器，uv 254nm)纯化，从而提供11mg(1％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C29H26NO4+：452.2(M+H)算出；实验值：452.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.48(brs，1H)，7.95(s，1H)，7.78(d，J＝7.6Hz，1H)，7.67(d，J＝8.4Hz，1H)，
7.47-7.43(m，3H)，7.37-7.31(m，4H)，7.26-7.23(m，1H)，6.64(d，J＝8.4Hz，1H)，5.61(q，J＝6.0Hz，1H)，4.56(d，J＝16.8Hz，1H)，4.39(d，J＝16.8Hz，1H)，2.84(s，3H)，2.61(s，3H)，
1.69(d，J＝6.0Hz，3H)。HPLC纯度(254nm)：98.7％。
4.40mmol，中间体52)，然后加入3-甲基-1-苯并呋喃-2-甲醛(700mg，4.37mmol)、CuCl
(430mg，4.39mmol)和丁-3-炔酸(300mg，3.57mmol)。将反应在80℃下搅拌12h、通过加水进行淬灭并用EtOAc萃取。将有机萃取物合并、用盐水洗涤、经无水Na2SO4干燥并在减压下浓TM
缩。将粗产物通过制备型HPLC(柱，X Bridge 制备型C185um OBDTM 19*100mm；流动相，水，具有0.05％TFA和CH3CN(10.0％CH3CN，在10min内高达85.0％、在1.5min内高达95.0％、在
1.5min内降至10.0％)；检测器，uv 254nm)纯化，从而提供11mg(1％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C29H26NO4+：452.2(M+H)算出；实验值：452.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.48(brs，1H)，7.95(s，1H)，7.78(d，J＝7.6Hz，1H)，7.67(d，J＝8.4Hz，1H)，
7.47-7.43(m，3H)，7.37-7.31(m，4H)，7.26-7.23(m，1H)，6.64(d，J＝8.4Hz，1H)，5.61(q，J＝6.0Hz，1H)，4.56(d，J＝16.8Hz，1H)，4.39(d，J＝16.8Hz，1H)，2.84(s，3H)，2.61(s，3H)，
1.69(d，J＝6.0Hz，3H)。HPLC纯度(254nm)：98.7％。
[0674] 实例33：8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-5-[[(1R，3S)-3-甲基环己基]氧基]喹啉-4-羧酸钠酯(化合物218)、8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-5-[[(1S，3R)-
3-甲基环己基]氧基]喹啉-4-羧酸(化合物219)、8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-5-
[[(1S，3S)-3-甲基环己基]氧基]喹啉-4-羧酸(化合物220)以及8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并
噻吩-2-基)-5-[[(1R，3R)-3-甲基环己基]氧基]喹啉-4-羧酸(化合物221)的制备
3-甲基环己基]氧基]喹啉-4-羧酸(化合物219)、8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-5-
[[(1S，3S)-3-甲基环己基]氧基]喹啉-4-羧酸(化合物220)以及8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并
噻吩-2-基)-5-[[(1R，3R)-3-甲基环己基]氧基]喹啉-4-羧酸(化合物221)的制备
[0675] A.1-甲基-4-[(3-甲基环己基)氧基]-2-硝基苯。向用氮气的惰性气氛吹扫和维持的250-mL 3颈圆底烧瓶中放入：在THF(100mL)中的4-甲基-3-硝基苯酚溶液(5g，
32.65mmol)，然后加入3-甲基环己-1-醇(3.7g，32.40mmol)和PPh3(17.3g，65.96mmol)。将溶液在室温下搅拌并逐滴加入DIAD(13.3g，65.77mmol)、然后在室温下继续搅拌5h。将反应通过加水进行淬灭并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶10)洗脱，从而提供6.6g(81％)呈黄色油的标题化合物。
32.65mmol)，然后加入3-甲基环己-1-醇(3.7g，32.40mmol)和PPh3(17.3g，65.96mmol)。将溶液在室温下搅拌并逐滴加入DIAD(13.3g，65.77mmol)、然后在室温下继续搅拌5h。将反应通过加水进行淬灭并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶10)洗脱，从而提供6.6g(81％)呈黄色油的标题化合物。
[0676] B.2-甲基-5-[(3-甲基环己基)氧基]苯胺。向用氮气的惰性气氛吹扫和维持的250-mL圆底烧瓶中放入：在MeOH(100mL)中的1-甲基-4-[(3-甲基环己基)氧基]-2-硝基苯
溶液(6g，24.07mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入雷尼镍(600mg)。将溶液脱气并用氢气回填并在室温下搅拌5h。吹扫H2，然后通过过滤除去固体。在减压下浓缩滤液，从而提供4.7g呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C14H22NO+：220.2(M+H)算出；实验值：220.2。
溶液(6g，24.07mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入雷尼镍(600mg)。将溶液脱气并用氢气回填并在室温下搅拌5h。吹扫H2，然后通过过滤除去固体。在减压下浓缩滤液，从而提供4.7g呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C14H22NO+：220.2(M+H)算出；实验值：220.2。
[0677] C.8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-5-[[(1R，3S)-3-甲基环己基]氧基]喹啉-4-羧酸、8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-5-[[(1S，3R)-3-甲基环己基]氧基]喹
啉-4-羧酸、8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-5-[[(1S，3S)-3-甲基环己基]氧基]喹
啉-4-羧酸、以及8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-5-[[(1R，3R)-3-甲基环己基]氧
基]喹啉-4-羧酸。向30-mL小瓶中放入：在EtOH(10mL)中的2-甲基-5-[(3-甲基环己基)氧
基]苯胺溶液(2.5g，11.40mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入3-甲基-1-苯并噻吩-2-甲醛(2g，11.35mmol)和2-氧代基丙酸(2g，22.71mmol)。将反应在130℃下搅拌过夜、然后冷却至室温并在减压下浓缩。将粗产物通过快速制备型HPLC(柱，C18硅胶；流动相，ACN/H2O＝
60％，在15min内增至ACN/H2O＝100％；检测器，UV 254nm)纯化，从而提供804mg(16％)呈黄色固体的标题化合物。将异构体通过制备型SFC(柱，Chiralpak AD-H，2*25cm(5um)；流动相，CO2(50％)、EtOH-(50％)；检测器，UV 254nm)分离，从而提供150mg(19％)呈黄色固体的
8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-5-[[(1R，3S)-3-甲基环己基]氧基]喹啉-4-羧酸、
76mg(10％)呈黄色固体的8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-5-[[(1S，3R)-3-甲基环
己基]氧基]喹啉-4-羧酸、86mg(11％)呈黄色固体的8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-
基)-5-[[(1S，3S)-3-甲基环己基]氧基]喹啉-4-羧酸以及60mg(8％)呈黄色固体的8-甲基-
2-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-5-[[(1R，3R)-3-甲基环己基]氧基]喹啉-4-羧酸。
啉-4-羧酸、8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-5-[[(1S，3S)-3-甲基环己基]氧基]喹
啉-4-羧酸、以及8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-5-[[(1R，3R)-3-甲基环己基]氧
基]喹啉-4-羧酸。向30-mL小瓶中放入：在EtOH(10mL)中的2-甲基-5-[(3-甲基环己基)氧
基]苯胺溶液(2.5g，11.40mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入3-甲基-1-苯并噻吩-2-甲醛(2g，11.35mmol)和2-氧代基丙酸(2g，22.71mmol)。将反应在130℃下搅拌过夜、然后冷却至室温并在减压下浓缩。将粗产物通过快速制备型HPLC(柱，C18硅胶；流动相，ACN/H2O＝
60％，在15min内增至ACN/H2O＝100％；检测器，UV 254nm)纯化，从而提供804mg(16％)呈黄色固体的标题化合物。将异构体通过制备型SFC(柱，Chiralpak AD-H，2*25cm(5um)；流动相，CO2(50％)、EtOH-(50％)；检测器，UV 254nm)分离，从而提供150mg(19％)呈黄色固体的
8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-5-[[(1R，3S)-3-甲基环己基]氧基]喹啉-4-羧酸、
76mg(10％)呈黄色固体的8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-5-[[(1S，3R)-3-甲基环
己基]氧基]喹啉-4-羧酸、86mg(11％)呈黄色固体的8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-
基)-5-[[(1S，3S)-3-甲基环己基]氧基]喹啉-4-羧酸以及60mg(8％)呈黄色固体的8-甲基-
2-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-5-[[(1R，3R)-3-甲基环己基]氧基]喹啉-4-羧酸。
[0678] D.8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-5-[[(1R，3S)-3-甲基环己基]氧基]喹啉-4-羧酸钠酯(化合物218)。向50-mL圆底烧瓶中放入：在MeOH(10mL)中的8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-5-[[(1R，3S)-3-甲基环己基]氧基]喹啉-4-羧酸溶液(60mg，
0.13mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入NaOH(5.4mg，0.14mmol)和H2O(20mL)。将反应在室温下搅拌2min、然后在减压下除去溶剂，从而提供50.8mg(81％)呈黄色固体的标题化
合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C27H28NO3S+：446.2(M+H)算出；实验值：446.3。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.01-7.98(m，1H)，7.92-7.89(m，1H)，7.48-7.41(m，3H)，7.36(s，1H)，
6.75(d，J＝8.1Hz，1H)，4.71-4.68(m，1H)，2.81(s，3H)，2.63(s，3H)，2.21-2.13(m，2H)，
2.02-1.91(m，2H)，1.64-1.61(m，1H)，1.46-1.33(m，2H)，1.17-1.09(m，1H)，0.96-0.89(m，
1H)，0.86(d，J＝6.6Hz，3H)。HPLC纯度(254nm)：99.2％。
0.13mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入NaOH(5.4mg，0.14mmol)和H2O(20mL)。将反应在室温下搅拌2min、然后在减压下除去溶剂，从而提供50.8mg(81％)呈黄色固体的标题化
合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C27H28NO3S+：446.2(M+H)算出；实验值：446.3。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.01-7.98(m，1H)，7.92-7.89(m，1H)，7.48-7.41(m，3H)，7.36(s，1H)，
6.75(d，J＝8.1Hz，1H)，4.71-4.68(m，1H)，2.81(s，3H)，2.63(s，3H)，2.21-2.13(m，2H)，
2.02-1.91(m，2H)，1.64-1.61(m，1H)，1.46-1.33(m，2H)，1.17-1.09(m，1H)，0.96-0.89(m，
1H)，0.86(d，J＝6.6Hz，3H)。HPLC纯度(254nm)：99.2％。
[0679] E.8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-5-[[(1S，3R)-3-甲基环己基]氧基]喹啉-4-羧酸(化合物219)。向50-mL圆底烧瓶中放入：在MeOH(3mL)中的8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-5-[[(1S，3R)-3-甲基环己基]氧基]喹啉-4-羧酸溶液(60mg，0.13mmol，如步骤C中所制备的)，然后加入NaOH(5.4mg，0.14mmol)和H2O(20mL)。将反应在室温下搅拌
2min、然后在减压下除去溶剂，从而提供42.3mg(72％)呈黄色固体的标题化合物。质谱
(LCMS，正ESI)：针对C27H28NO3S+：446.2(M+H)算出；实验值：446.3。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：
δ8.00(d，J＝6.6Hz，1H)，7.90(d，J＝6.9Hz，1H)，7.48-7.42(m，3H)，7.37(s，1H)，6.76(d，J＝8.1Hz，1H)，4.71-4.70(m，1H)，2.81(s，3H)，2.73(s，3H)，2.26-2.12(m，2H)，2.02-1.91(m，2H)，1.64-1.61(m，1H)，1.46-1.36(m，2H)，1.23-1.11(m，1H)，0.96-0.89(m，1H)，0.86(d，J＝6.6Hz，3H)。HPLC纯度(254nm)：97.5％。
2min、然后在减压下除去溶剂，从而提供42.3mg(72％)呈黄色固体的标题化合物。质谱
(LCMS，正ESI)：针对C27H28NO3S+：446.2(M+H)算出；实验值：446.3。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：
δ8.00(d，J＝6.6Hz，1H)，7.90(d，J＝6.9Hz，1H)，7.48-7.42(m，3H)，7.37(s，1H)，6.76(d，J＝8.1Hz，1H)，4.71-4.70(m，1H)，2.81(s，3H)，2.73(s，3H)，2.26-2.12(m，2H)，2.02-1.91(m，2H)，1.64-1.61(m，1H)，1.46-1.36(m，2H)，1.23-1.11(m，1H)，0.96-0.89(m，1H)，0.86(d，J＝6.6Hz，3H)。HPLC纯度(254nm)：97.5％。
[0680] F.8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-5-[[(1S，3S)-3-甲基环己基]氧基]喹啉-4-羧酸钠酯(化合物220)。向50-mL圆底烧瓶中放入：在MeOH(3mL)中的8-甲基-2-(3-甲
基-1-苯并噻吩-2-基)-5-[[(1S，3S)-3-甲基环己基]氧基]喹啉-4-羧酸溶液(60mg，
0.13mmol，如步骤C中所制备的)，然后加入NaOH(5.4mg，0.14mmol)和H2O(20mL)。将反应在室温下搅拌2min、然后在减压下除去溶剂，从而提供56.2mg(82％)呈黄色固体的标题化合
物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C27H28NO3S+：446.2(M+H)算出；实验值：446.2。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.01-7.98(m，1H)，7.91-7.89(m，1H)，7.48-7.42(m，3H)，7.33(s，1H)，6.84(d，J＝8.1Hz，1H)，4.37-4.30(m，1H)，2.80(s，3H)，2.72(s，3H)，2.04-2.01(m，2H)，1.76-1.72(m，1H)，1.63-1.59(m，1H)，1.52-1.14(m，4H)，0.94(d，J＝6.6Hz，3H)，0.93-0.82(m，1H)。
HPLC纯度(254nm)：98.8％。
基-1-苯并噻吩-2-基)-5-[[(1S，3S)-3-甲基环己基]氧基]喹啉-4-羧酸溶液(60mg，
0.13mmol，如步骤C中所制备的)，然后加入NaOH(5.4mg，0.14mmol)和H2O(20mL)。将反应在室温下搅拌2min、然后在减压下除去溶剂，从而提供56.2mg(82％)呈黄色固体的标题化合
物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C27H28NO3S+：446.2(M+H)算出；实验值：446.2。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.01-7.98(m，1H)，7.91-7.89(m，1H)，7.48-7.42(m，3H)，7.33(s，1H)，6.84(d，J＝8.1Hz，1H)，4.37-4.30(m，1H)，2.80(s，3H)，2.72(s，3H)，2.04-2.01(m，2H)，1.76-1.72(m，1H)，1.63-1.59(m，1H)，1.52-1.14(m，4H)，0.94(d，J＝6.6Hz，3H)，0.93-0.82(m，1H)。
HPLC纯度(254nm)：98.8％。
[0681] G.8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)-5-[[(1R，3R)-3-甲基环己基]氧基]喹啉-4-羧酸钠酯(化合物221)。向50-mL圆底烧瓶中放入：在MeOH(3mL)中的8-甲基-2-(3-甲
基-1-苯并噻吩-2-基)-5-[[(1R，3R)-3-甲基环己基]氧基]喹啉-4-羧酸溶液(60mg，
0.13mmol，如步骤C中所制备的)，然后加入NaOH(5.4mg，0.14mmol)和H2O(20mL)。将反应在室温下搅拌2min、然后在减压下除去溶剂，从而提供50mg(77％)呈黄色固体的标题化合物。
质谱(LCMS，正ESI)：针对C27H28NO3S+：446.2(M+H)算出；实验值：446.2。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.01-7.98(m，1H)，7.92-7.89(m，1H)，7.48-7.40(m，3H)，7.33(s，1H)，6.85(d，J＝7.8Hz，1H)，4.37-4.30(m，1H)，2.80(s，3H)，2.64(s，3H)，2.06-2.01(m，2H)，1.76-1.72(m，1H)，1.63-1.60(m，1H)，1.52-1.14(m，4H)，0.92(d，J＝6.6Hz，3H)，0.90-0.82(m，1H)。
HPLC纯度(254nm)：97.0％。
基-1-苯并噻吩-2-基)-5-[[(1R，3R)-3-甲基环己基]氧基]喹啉-4-羧酸溶液(60mg，
0.13mmol，如步骤C中所制备的)，然后加入NaOH(5.4mg，0.14mmol)和H2O(20mL)。将反应在室温下搅拌2min、然后在减压下除去溶剂，从而提供50mg(77％)呈黄色固体的标题化合物。
质谱(LCMS，正ESI)：针对C27H28NO3S+：446.2(M+H)算出；实验值：446.2。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.01-7.98(m，1H)，7.92-7.89(m，1H)，7.48-7.40(m，3H)，7.33(s，1H)，6.85(d，J＝7.8Hz，1H)，4.37-4.30(m，1H)，2.80(s，3H)，2.64(s，3H)，2.06-2.01(m，2H)，1.76-1.72(m，1H)，1.63-1.60(m，1H)，1.52-1.14(m，4H)，0.92(d，J＝6.6Hz，3H)，0.90-0.82(m，1H)。
HPLC纯度(254nm)：97.0％。
[0682] 实例34：8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-5-[(1R)-1-(4-氨磺酰苯基)乙氧基]喹啉-4-羧酸钠酯(化合物237)和8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-5-[(1S)-1-
(4-氨磺酰苯基)乙氧基]喹啉-4-羧酸钠酯(化合物238)的制备
(4-氨磺酰苯基)乙氧基]喹啉-4-羧酸钠酯(化合物238)的制备
[0683] A.5-(苄氧基)-8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹啉-4-羧酸甲酯。向用氮气的惰性气氛吹扫和维持的100-mL圆底烧瓶中放入：在EtOH(50mL)中的5-(苄氧基)-2-甲
基苯胺溶液(5g，23.45mmol，中间体13)，然后加入2-氧代基丙酸甲酯(7.2g，81.5mmol)和3-甲基-1-苯并呋喃-2-甲醛(3.75g，23.45mmol)。将反应在120℃下搅拌12h、然后在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶1)洗脱，从而提供4.25g(43％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C28H24NO4+：438.2(M+H)算出；实验值：438.5。
基苯胺溶液(5g，23.45mmol，中间体13)，然后加入2-氧代基丙酸甲酯(7.2g，81.5mmol)和3-甲基-1-苯并呋喃-2-甲醛(3.75g，23.45mmol)。将反应在120℃下搅拌12h、然后在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶1)洗脱，从而提供4.25g(43％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C28H24NO4+：438.2(M+H)算出；实验值：438.5。
[0684] B.5-羟基-8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹啉-4-羧酸甲酯。向250-mL圆底烧瓶中放入：在MeOH(30mL)中的5-(苄氧基)-8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹
啉-4-羧酸甲酯溶液(2.2g，5.03mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入浓缩H2SO4(10mL)。
将反应在80℃下搅拌6h、然后通过加水/冰进行淬灭。将固体通过过滤收集，从而提供1.4g(80％)呈棕色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C21H18NO4+：348.1(M+H)算出；实验值：348.3。
啉-4-羧酸甲酯溶液(2.2g，5.03mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入浓缩H2SO4(10mL)。
将反应在80℃下搅拌6h、然后通过加水/冰进行淬灭。将固体通过过滤收集，从而提供1.4g(80％)呈棕色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C21H18NO4+：348.1(M+H)算出；实验值：348.3。
[0685] C.5-[1-[4-(叔丁基氨磺酰基)苯基]乙氧基]-8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹啉-4-羧酸甲酯。向用氮气的惰性气氛吹扫和维持的100-mL 3颈圆底烧瓶中放入：在
THF(20mL)中的5-羟基-8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹啉-4-羧酸甲酯溶液
(500mg，1.44mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入PPh3(566mg，2.16mmol)、N-叔丁基-
4-(1-羟乙基)苯-1-磺酰胺(407mg，1.58mmol)。逐滴加入DIAD(436mg，2.16mmol)，然后将反应在室温下搅拌3h并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶4)洗脱，从而提供250mg(30％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C33H35N2O6S+：
587.2(M+H)算出；实验值：587.5。
THF(20mL)中的5-羟基-8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹啉-4-羧酸甲酯溶液
(500mg，1.44mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入PPh3(566mg，2.16mmol)、N-叔丁基-
4-(1-羟乙基)苯-1-磺酰胺(407mg，1.58mmol)。逐滴加入DIAD(436mg，2.16mmol)，然后将反应在室温下搅拌3h并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化：用EtOAc/石油醚(1∶4)洗脱，从而提供250mg(30％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C33H35N2O6S+：
587.2(M+H)算出；实验值：587.5。
[0686] D.5-[1-[4-丁基氨磺酰)苯基]乙氧基]-8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹啉-4-羧酸。向40-mL密封管中放入：在MeOH(20mL)中的5-[1-[4-丁基氨磺酰)苯基]乙氧
基]-8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹啉-4-羧酸甲酯溶液(250mg，0.43mmol，如上
一步骤中所制备的)，然后加入NaOH(171g，4.28mmol)和水(2mL)。将反应在100℃下搅拌6h、然后在减压下浓缩。用1N HCl将水层的pH调整到3并通过过滤收集固体，从而提供190mg
(78％)呈浅黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C32H32N2O6S+：573.2(M+H)算出；实验值：573.2。
基]-8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹啉-4-羧酸甲酯溶液(250mg，0.43mmol，如上
一步骤中所制备的)，然后加入NaOH(171g，4.28mmol)和水(2mL)。将反应在100℃下搅拌6h、然后在减压下浓缩。用1N HCl将水层的pH调整到3并通过过滤收集固体，从而提供190mg
(78％)呈浅黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C32H32N2O6S+：573.2(M+H)算出；实验值：573.2。
[0687] E.8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-5-[(1R)-1-(4-氨磺酰苯基)乙氧基]喹啉-4-羧酸和8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-5-[(1S)-1-(4-氨磺酰苯基)乙氧基]
喹啉-4-羧酸。向25-mL圆底烧瓶中放入：在DCM(3mL)中的5-[1-[4-(叔丁基氨磺酰基)苯基]乙氧基]-8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹啉-4-羧酸溶液(190mg，0.33mmol，如上
一步骤中所制备的)，然后加入TFA(1mL)。将反应在室温下搅拌3h、然后在减压下除去溶剂。
将残余物通过柱色谱法纯化：用DCM/MeOH(25∶1)洗脱。将异构体通过手性制备型HPLC(制备型HPLC-004：柱，Chiralpak IA，2*25cm，5um；流动相，Hex(0.1％TFA)和EtOH(在24min内保持30.0％EtOH-)；检测器，uv 254nm)分离，从而提供47mg(28％)呈黄色固体的8-甲基-2-
(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-5-[(1R)-1-(4-氨磺酰苯基)乙氧基]喹啉-4-羧酸和44mg
(26％)呈黄色固体的8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-5-[(1S)-1-(4-氨磺酰苯基)
乙氧基]喹啉-4-羧酸。
喹啉-4-羧酸。向25-mL圆底烧瓶中放入：在DCM(3mL)中的5-[1-[4-(叔丁基氨磺酰基)苯基]乙氧基]-8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)喹啉-4-羧酸溶液(190mg，0.33mmol，如上
一步骤中所制备的)，然后加入TFA(1mL)。将反应在室温下搅拌3h、然后在减压下除去溶剂。
将残余物通过柱色谱法纯化：用DCM/MeOH(25∶1)洗脱。将异构体通过手性制备型HPLC(制备型HPLC-004：柱，Chiralpak IA，2*25cm，5um；流动相，Hex(0.1％TFA)和EtOH(在24min内保持30.0％EtOH-)；检测器，uv 254nm)分离，从而提供47mg(28％)呈黄色固体的8-甲基-2-
(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-5-[(1R)-1-(4-氨磺酰苯基)乙氧基]喹啉-4-羧酸和44mg
(26％)呈黄色固体的8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-5-[(1S)-1-(4-氨磺酰苯基)
乙氧基]喹啉-4-羧酸。
[0688] F.8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-5-[(1R)-1-(4-氨磺酰苯基)乙氧基]喹啉-4-羧酸钠酯(化合物237)。向25-mL圆底烧瓶中放入：在MeOH(1mL)中的8-甲基-2-(3-甲
基-1-苯并呋喃-2-基)-5-[(1R)-1-(4-氨磺酰苯基)乙氧基]喹啉-4-羧酸溶液(47mg，
0.09mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入NaOH(3.6mg，0.09mmol)。将反应在室温下搅拌2h、然后在减压下除去溶剂，从而提供39.1mg(80％)呈黄色固体的标题化合物。质谱
+ 1
(LCMS，正ESI)：针对C28H25N2O6S ：517.1(M+H)算出；实验值：517.1。H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.86(s，1H)，7.78-7.72(m，3H)，7.68-7.65(m，3H)，7.46-7.41(m，2H)，7.36-7.31(m，
1H)，6.73(d，J＝7.8Hz，1H)，5.76(q，J＝6.6Hz，1H)，2.82(s，3H)，2.60(s，3H)，1.61(d，J＝
6.0Hz，3H)。HPLC纯度(254nm)：97.2％。
基-1-苯并呋喃-2-基)-5-[(1R)-1-(4-氨磺酰苯基)乙氧基]喹啉-4-羧酸溶液(47mg，
0.09mmol，如上一步骤中所制备的)，然后加入NaOH(3.6mg，0.09mmol)。将反应在室温下搅拌2h、然后在减压下除去溶剂，从而提供39.1mg(80％)呈黄色固体的标题化合物。质谱
+ 1
(LCMS，正ESI)：针对C28H25N2O6S ：517.1(M+H)算出；实验值：517.1。H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.86(s，1H)，7.78-7.72(m，3H)，7.68-7.65(m，3H)，7.46-7.41(m，2H)，7.36-7.31(m，
1H)，6.73(d，J＝7.8Hz，1H)，5.76(q，J＝6.6Hz，1H)，2.82(s，3H)，2.60(s，3H)，1.61(d，J＝
6.0Hz，3H)。HPLC纯度(254nm)：97.2％。
[0689] G.8-甲基-2-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-5-[(1S)-1-(4-氨磺酰苯基)乙氧基]喹啉-4-羧酸钠酯(化合物238)。向25-mL圆底烧瓶中放入：在MeOH(1mL)中的8-甲基-2-(3-甲
基-1-苯并呋喃-2-基)-5-[(1S)-1-(4-氨磺酰苯基)乙氧基]喹啉-4-羧酸溶液(44mg，
0.09mmol，如步骤E中所制备的)，然后加入NaOH(3.4mg，0.09mmol)。将反应在室温下搅拌
2h、然后在减压下除去溶剂，从而提供40.3mg(88％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C28H25N2O6S+：517.1(M+H)算出；实验值：517.3。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.95(s，1H)，7.81-7.77(m，3H)，7.72-7.67(m，3H)，7.57-7.55(m，2H)，7.47-7.39(m，1H)，6.79(d，J＝8.1Hz，1H)，5.84(q，J＝6.3Hz，1H)，2.74(s，3H)，2.64(s，3H)，1.65(d，J＝6.3Hz，
3H)。HPLC纯度(254nm)：98.0％。
基-1-苯并呋喃-2-基)-5-[(1S)-1-(4-氨磺酰苯基)乙氧基]喹啉-4-羧酸溶液(44mg，
0.09mmol，如步骤E中所制备的)，然后加入NaOH(3.4mg，0.09mmol)。将反应在室温下搅拌
2h、然后在减压下除去溶剂，从而提供40.3mg(88％)呈黄色固体的标题化合物。质谱(LCMS，正ESI)：针对C28H25N2O6S+：517.1(M+H)算出；实验值：517.3。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.95(s，1H)，7.81-7.77(m，3H)，7.72-7.67(m，3H)，7.57-7.55(m，2H)，7.47-7.39(m，1H)，6.79(d，J＝8.1Hz，1H)，5.84(q，J＝6.3Hz，1H)，2.74(s，3H)，2.64(s，3H)，1.65(d，J＝6.3Hz，
3H)。HPLC纯度(254nm)：98.0％。
[0690] 用实例34中所描述的程序以及本领域技术人员所熟悉的试剂、起始材料和条件来制备表示本公开的以下化合物：
[0691]
[0692]
[0693] 实例35：CFTR活性测定
[0694] i.尤斯测量
[0695] 如上文中所讨论的，尤斯测量用于测量CFTR活性。在此方法中，在尤斯测量之前，在SnapWell过滤片上的气液界面中，在最少4周内区分出对于引起ΔF508突变的囊性纤维化而言纯合的原肺上皮细胞(hBE)。在用化合物处理之前，对细胞进行向顶黏液洗涤30分
钟。基底外侧介质被除去并用包含从DMSO原液稀释到其最终浓度的感兴趣化合物的介质代
替。所处理的细胞在37℃且5％CO2下孵育24小时。在处理周期结束时，将过滤片上的细胞转移至尤斯室并平衡30分钟。在电压钳模式(Vhold＝0mV)下测量短路电流，并且在36℃至36.5℃下实施整个测定。一旦电压稳定，室就会被夹住，且数据以每5秒的脉冲读数进行记录。在基线电压稳定之后，可以应用以下加成并且可以监测细胞的电流和电阻的变化。
钟。基底外侧介质被除去并用包含从DMSO原液稀释到其最终浓度的感兴趣化合物的介质代
替。所处理的细胞在37℃且5％CO2下孵育24小时。在处理周期结束时，将过滤片上的细胞转移至尤斯室并平衡30分钟。在电压钳模式(Vhold＝0mV)下测量短路电流，并且在36℃至36.5℃下实施整个测定。一旦电压稳定，室就会被夹住，且数据以每5秒的脉冲读数进行记录。在基线电压稳定之后，可以应用以下加成并且可以监测细胞的电流和电阻的变化。
[0696] 1.Benzamil，至顶室以抑制钠通道。
[0698] 3.VX-770，至顶室以加强ΔF508-CFTR通道开口。
[0699] 4.CFTRinh-172，至顶室以抑制ΔF508-CFTR Cl-传导。
[0700] 可抑制电流(通过CFTRinh-172阻断的电流)作为ΔF508-CFTR通道的具体活性进行测量，并且响应于超过运载体处理的样品中所观察到的活性的此活性的化合物的增长被
标识为对由所测试的化合物赋予的ΔF508-CFTR的校正。
标识为对由所测试的化合物赋予的ΔF508-CFTR的校正。
[0701] ii.hBE当量电流(Ieq)测定
[0702] 在当量电流(Ieq)测量之前，在Costar 24孔HTS过滤片上的气液界面中，在最少4周内区分出对于引起ΔF508突变的囊性纤维化而言纯合的原肺上皮细胞。在用化合物处理
之前24h，对细胞进行向顶黏液洗涤30分钟。基底外侧介质被除去并用包含从DMSO原液稀释到其最终浓度的感兴趣化合物的介质代替。所处理的细胞在37℃且5％CO2下孵育24小时。
在处理周期结束时，介质在实验之前、在2小时内改变至实验溶液，并且过滤片在此周期期间维持在无CO2孵育器中。然后，在采取测量之前，包含细胞的过滤片在 下被放
入经预热的加热器中15分钟。用具有24孔电极歧管的定制的24通道电流钳(TECC-24)来测
量经上皮电压(VT)和导率(GT)。Ieq测定测量在标准化时间段内的以下加成之后进行：
之前24h，对细胞进行向顶黏液洗涤30分钟。基底外侧介质被除去并用包含从DMSO原液稀释到其最终浓度的感兴趣化合物的介质代替。所处理的细胞在37℃且5％CO2下孵育24小时。
在处理周期结束时，介质在实验之前、在2小时内改变至实验溶液，并且过滤片在此周期期间维持在无CO2孵育器中。然后，在采取测量之前，包含细胞的过滤片在 下被放
入经预热的加热器中15分钟。用具有24孔电极歧管的定制的24通道电流钳(TECC-24)来测
量经上皮电压(VT)和导率(GT)。Ieq测定测量在标准化时间段内的以下加成之后进行：
[0703] 1.在大约20分钟内测得基线VT和GT值。
[0704] 2.Benzamil在15分钟内加至块ENaC。
[0705] 3.在27分钟内加入佛司可林与VX-770以最大地激活ΔF508-CFTR。
[0706] 4.加入布美他尼以抑制NaK2Cl协同转运蛋白并断开氯化物的分泌。
[0707] 所捕获的活性数据是当量氯电流的迹线的曲线下面积(AUC)。AUC收集自从佛司可林/VX-770加成的时间直至布美他尼加成的抑制。响应于化合物处理的校正被评分为化合
物处理的样品超过运载体处理的样品的AUC增长。
物处理的样品超过运载体处理的样品的AUC增长。
[0708] 结果示出在下表1中。(+指示CFTR放大剂(化合物A)+具有10uM化合物和3uM化合物A的VX-809(3uM)的活性＜50％；++指示CFTR放大剂(化合物)+具有10uM化合物和3uM化合物
A的VX-809(3uM)的活性＞50％。
A的VX-809(3uM)的活性＞50％。
[0709] 表1
[0710]
[0711]
[0712]
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[0777]
[0778]
[0779]
[0780]
[0781] 虽然已经参考本发明的实施例具体示出和描述了本发明，但是本领域的技术人员将理解的是，可以在不背离所附权利要求书所包含的本发明的范围的情况下在其中做出形
式和细节方面的各种改变。
式和细节方面的各种改变。
[0782] 通过引用进行的结合
[0783] 本文中所提及的所有出版物和专利(包括下文中所列出的那些术语)均以其全文通过引用结合在此以用于所有目的，如同每一个单独的出版物或专利通过引用明确且单独
地结合。在冲突的情况下，以本申请(包括本文中的任何定义)为准。
地结合。在冲突的情况下，以本申请(包括本文中的任何定义)为准。
[0784] 等效物
[0785] 虽然已经讨论了本公开的具体实施例，但是上述说明书是说明性的而非限制性的。对本领域技术人员而言，在阅读了本说明书后，本公开的许多变化将变得显而易见。本公开的全部翻完应参考权利要求书连同其等效物的全部范围以及说明书连同此类变化来
确定。
确定。
[0786] 除非另有指明，否则本说明书和权利要求书中所使用的表示成分的数量、反应条件等的所有数字应被理解为在所有情况下均被术语“大约”修饰。因此，除非指明是相反的，否则在说明书以及所附权利要求书中所阐述的数值参数是可根据寻求通过本公开获得的
期望特性而改变的近似值。
期望特性而改变的近似值。
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