用于治疗神经疾病的软胶囊剂
阅读：1013发布：2020-06-01
专利汇可以提供用于治疗神经疾病的软胶囊剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及用于 治疗 神经 疾病 的软胶囊剂，其包括药液以及将该药液密封的软胶囊壳，所述药液中包含活性成份。本发明药物组合物是目前唯一具有脑代谢和精神症状双重改善的药物，目前暂无直接竞争对手；并且其是脑代谢改善剂、脑神经细胞保护剂、线粒体病有效、抑制血小板聚集、改善微循环、有效的抗 氧 化作用、FRDA( 共济失调 )首选药物。本发明产品的成功开发必将对制药工业产生巨大的经济效益和社会效益。，下面是用于治疗神经疾病的软胶囊剂专利的具体信息内容。
1.一种药物组合物，其为软胶囊剂，其包括药液以及将该药液密封的软胶囊壳，所述药液中包含作为活性成份的艾地苯醌。
2.根据权利要求1的软胶囊剂，其中所述药液中艾地苯醌的浓度为1-20%(w/w)。
3.根据权利要求1至2的软胶囊剂，其中所述药液中包含1-20%的艾地苯醌，以及任选的药学可接受的辅料。
4.根据权利要求3的软胶囊剂，所述药学可接受的辅料是软胶囊剂内容物辅料；例如，所述药学可接受的辅料选自：植物油(例如大豆油、菜籽油、玉米油)、聚氧乙烯油酸甘油酯、脂肪酸甘油酯(例如硬脂酸甘油酯、软脂酸甘油酯、中链酸甘油酯等)、矿物油(例如液状石蜡)、聚氧乙烯氢化蓖麻油、蓖麻油、蜂蜡、固体石蜡、氢化植物油、植物油、司盘类(例如司盘20~85)、吐温类(例如吐温20~85)、卵磷脂、维生素E、水、PEG(例如分子量为200～
20000的PEG，例如分子量为200～2000的PEG，例如分子量为200~600的PEG)、甘油、丙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆等或其组合。
5.根据权利要求1至4的软胶囊剂，其中所述软胶囊壳包含明胶和增塑剂；例如，所述增塑剂选自：甘油、山梨醇、甘露醇、脱水山梨醇酐、PEG(例如分子量为200~1000的PEG，例如分子量为200~600的PEG)、或其组合；例如，所述明胶和增塑剂的重量比为1：
(0.3~0.8)。
6.根据权利要求1至5的软胶囊剂，其中所述软胶囊壳还包含选自下列的辅料：防腐剂(例如羟苯乙酯、羟苯甲酯)、着色剂(例如氧化铁、氧化钛)。
7.根据权利要求1至6的软胶囊剂，其中所述软胶囊壳是由包括下列的材料制成的：
明胶、增塑剂、和水，以及任选的选自下列的辅料：防腐剂(例如羟苯乙酯、羟苯甲酯)、着色剂(例如氧化铁、氧化钛)；例如，所述增塑剂选自：甘油、山梨醇、甘露醇、脱水山梨醇酐、PEG(例如分子量为200~1000的PEG，例如分子量为200~600的PEG)、或其组合；例如，所述明胶和增塑剂使用的重量比为1：(0.3～0.8)；例如，所述明胶和水使用的重量比为1：
(0.6~1.5)；例如，其中所述软胶囊壳包含明胶和甘油；例如，所述明胶和甘油的重量比为
1：(0.3～0.8)。
8.根据权利要求1至7的软胶囊剂，其每粒中包含活性成分艾地苯醌的量为
15mg~150mg，例如20mg~100mg，例如30mg～90mg，例如30mg、45mg、60mg、75mg、90mg。
9.制备权利要求1至8的软胶囊剂的方法，其包括以下步骤：
(1)药液配制：将艾地苯醌以及任选的药学可接受的辅料配制成药液；
(2)软胶囊壳材料的配制：将明胶、增塑剂、水、任选的防腐剂、任选的着色剂混合、溶解，制成软胶囊壳料液；
(3)制备软胶囊剂：使用滴制法或压制法，用软胶囊壳料液将药液密封包裹成球形或椭圆形或其它软胶囊剂形状，然后干燥以除去软胶囊壳中的水分，即得。
10.权利要求1至8的软胶囊剂在制备药物中的用途，所述药物用于下述任一方面或多方面的疾病或病症：脑血管病；改善脑代谢、改善精神症状；激活脑线粒体呼吸活性、改善脑缺血的脑能量代谢、改善脑内葡萄糖利用率、使脑内ATP产生增加、抑制脑线粒体生成过氧化脂质、抑制脑线粒体膜脂质过氧化作用所致的膜障碍；慢性脑血管病及脑外伤等所引起的脑功能损害；改善主观症状、语言、焦虑、抑郁、记忆减退、智能下降等精神行为障碍；
促进智能；赋活脑线粒体机能，改善脑能量代谢，改善脑机能；改善脑梗死后遗症、脑出血后遗症、脑动脉硬化症引起的情绪消沉、意识低下、情感障碍、语言障碍等；改善脑代谢、保护脑神经细胞；线粒体病；抑制血小板聚集、改善微循环；抗氧化；治疗或预防FRDA(共济失调)；治疗或预防神经障碍；以及改善与神经元损伤相关的病症。所述神经障碍是由神经外伤引起的，所述神经障碍是中风，所述神经障碍是脑脊髓炎，神经障碍与线粒体功能障碍相关，所述神经障碍与缺氧状态相关，神经障碍是戒酒综合征或胎儿酒精综合征，神经障碍与由细菌感染或病毒感染引起的神经元损伤相关。
用于治疗神经疾病的软胶囊剂
技术领域
[0001] 本发明涉及一种用于治疗神经疾病的软胶囊剂。
背景技术
[0002] 神经元损伤、神经变性疾病和综合征(阿尔茨海默病、多发性硬化、弗里德赖希共济失调(Friedrich’s ataxia)、脑和脊髓损伤及神经外伤、中风、帕金森病、酒精中毒和发作性睡病(narcolepsy)、术后恢复综合征和麻醉后恢复综合征)及许多其它病症需要有效的治疗和预防。
[0003] 术后中风和认知缺陷(POSCD)综合征是常见的，特别是在进行大范围外科手术如心脏手术或髋关节置换手术的老年人中。在北美洲，每年进行超过250万例这样的外科手术，而POSCD的发病率超过30%。存在对介入疗法的迫切需要，而对于这种使人痛苦的术后病症还没有足够的治疗选择。在美国，仅就心脏手术而言每年就进行超过200万例外科手术。长效麻醉药的麻醉后恢复通常导致患者处于显著的定向力障碍和认知功能受损的状态中并持续很长时期。即使出现了较新的短效麻醉药，也没有缓解老年外科手术患者的麻醉后作用。
[0004] 手术后严重不良事件(包括认知缺陷和中风)的发病率高达大范围外科手术的30-35%，这导致了广泛且延长的住院期和受影响的患者及其健康护理提供者的严重生活质量问题。将麻醉后中风从约2.5%降低至1.5%或者将手术后认知缺陷基本上从目前的约30%降低的能力可产生显著的成本节约和生活质量管理问题的改善。现在有大量证据表明许多老年患者在手术后经受认知衰退。在针对年龄>70岁患者的全膝置换术进行的全身麻醉对比硬膜外麻醉(具有镇静作用)的前瞻性随机化试验中，当用心理测验进行评价时，4-6%的患者在麻醉和外科手术后六个月的认知性能比外科手术前的基线差。另一项大型的前瞻性对照国际研究证实9.9%的患者在手术后三个月有认知缺陷，而年龄匹配的对照组中只有约3%有类似的损伤。在年龄超过75岁的患者中，14%的患者在全身麻醉和外科手术后有持续的认知缺陷。
[0006] 抗氧化剂被认为是减少由于大范围全身麻醉而引起的脑损伤的可能保护剂。各种物质——抗氧化剂和自由基清除剂——已经在体外细胞培养物、离体脑切片和体内动物模型中得到了测试。在这些实验中，艾地苯醌显示了显著的抗氧化剂活性并能显著地保护脑细胞不受氧化性损伤。艾地苯醌的口服形式作为肝保护剂用于治疗弗里德赖希共济失调中的心肌萎缩，并且在有限的程度上用于治疗阿尔茨海默病[美国专利5,916,925“Pharmaceutical composition for treatment of dementia”和美国专利
6,133,322Rustin P.等人,“Quinone derivatves for treating or preventing diseases associated with ironoverload”]。
6,133,322Rustin P.等人,“Quinone derivatves for treating or preventing diseases associated with ironoverload”]。
[0009] 对患有弗里德赖希共济失调的患者口服给予艾地苯醌(每日5mg/kg并持续8周)显著地减少了氧化性DNA损伤的标志。艾地苯醌在每日给予5mg/kg并持续4-9个月的三位患者中预防了铁诱导的脂过氧化和心肌损伤，从而导致这些患者中左心室扩大的降低。
[0010] 在细胞培养物实验中，艾地苯醌清除了各种自由基种类。艾地苯醌还与高价态种类的肌红蛋白或血红蛋白进行氧化还原偶联，从而预防了由这些种类促进的脂质过氧化。同样地，已显示艾地苯醌抑制了由ADP-铁复合物或有机氢过氧化物诱导的微粒体脂质过氧化。己显示艾地苯醌如此预防了细胞色素P450的破坏，所述细胞色素P450的破坏另外会伴随脂质过氧化。
[0011] 已经报道在通过大鼠基底前脑中的脑栓塞形成、脑缺血或损伤而产生的实验模型中，艾地苯醌改善了学习和记忆紊乱，所述基底前脑为投射到大脑皮层、海马和杏仁核中的乙酰胆碱神经元系统的起源区域。在临床测试中，艾地苯醌被认为对于降低心理缺陷(如记忆保持的衰退和定向障碍)是有效的。
[0012] 本领域仍然期待有用于与艾地苯醌所能治疗的疾病相关的方法。
发明内容
[0013] 本发明的目的是提供一种用于与艾地苯醌所能治疗的疾病相关的方法。
[0014] 在一个方面，本发明提供了一种药物组合物，其为软胶囊剂，其包括药液以及将该药液密封的软胶囊壳，所述药液中包含作为活性成份的艾地苯醌。
[0015] 根据本发明的软胶囊剂，其中所述药液中艾地苯醌的浓度为1-40%(w/w)，1-20%(w/w)，优选2-15%(w/w)，优选3-10%(w/w)。
[0016] 根据本发明的软胶囊剂，其中所述药液中包含1-40%(优选1-20%，优选2-15%，优选3-10%)的艾地苯醌，以及任选的药学可接受的辅料。在一个实施方案中，所述药学可接受的辅料是软胶囊剂内容物辅料。在一个实施方案中，所述药学可接受的辅料选自：植物油(例如大豆油、菜籽油、玉米油)、聚氧乙烯油酸甘油酯、脂肪酸甘油酯(例如硬脂酸甘油酯、软脂酸甘油酯、中链酸甘油酯等)、矿物油(例如液状石蜡)、聚氧乙烯氢化蓖麻油、蓖麻油、蜂蜡、固体石蜡、氢化植物油、植物油、司盘类(例如司盘20~85)、吐温类(例如吐温20~85)、卵磷脂、维生素E、水、聚乙二醇(例如分子量为200～20000的聚乙二醇，例如分子量为200～2000的聚乙二醇，例如分子量为200~600的聚乙二醇)、甘油、丙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆等或其组合。
[0017] 根据本发明的软胶囊剂，其中所述软胶囊壳包含明胶和增塑剂。在一个实施方案中，所述增塑剂选自：甘油、山梨醇、甘露醇、脱水山梨醇酐、聚乙二醇(例如分子量为200~1000的聚乙二醇，例如分子量为200~600的聚乙二醇)、或其组合。在一个实施方案中，所述明胶和增塑剂的重量比为1：(0.3~0.8)，优选1：(0.35~0.75)，优选1：(0.4~0.7)，优选1：(0.42～0.58)。
[0019] 根据本发明的软胶囊剂，其中所述软胶囊壳是由包括下列的材料制成的：明胶、增塑剂、和水，以及任选的选自下列的辅料：防腐剂(例如羟苯乙酯、羟苯甲酯)、着色剂(例如氧化铁、氧化钛)。在一个实施方案中，所述增塑剂选自：甘油、山梨醇、甘露醇、脱水山梨醇酐、聚乙二醇(例如分子量为200~1000的聚乙二醇，例如分子量为200~600的聚乙二醇)、或其组合。在一个实施方案中，所述明胶和增塑剂使用的重量比为1：(0.3~0.8)，优选1：(0.35~0.75)，优选1：(0.4~0.7)，优选1：(0.42～0.58)。在一个实施方案中，所述明胶和水使用的重量比为1：(0.6~1.5)，优选1：(0.75~1.25)，优选1：(0.8~1.2)。
[0020] 根据本发明的软胶囊剂，其中所述防腐剂与所述明胶的重量比为(0~5)：100，优选(0～2.5)：100，优选(0～2)：100，优选(0~1)：100，优选(0~0.5)：100。
[0021] 根据本发明的软胶囊剂，其中在计算所述明胶的重量时，是以干燥的明胶为准计算的。
[0022] 根据本发明的软胶囊剂，其中所述增塑剂是甘油。
[0023] 根据本发明的软胶囊剂，其中所述软胶囊壳包含明胶和甘油。在一个实施方案中，所述明胶和甘油的重量比为1：(0.3~0.8)，优选1：(0.35~0.75)，优选1：(0.4~0.7)，优选1：(0.42～0.58)。尽管该软胶囊壳中明胶和甘油的上述重量比可以在投料时容易地通过称重—配料的操作来确定，但在形成制剂之后，即在明胶、甘油和水配成胶液，包裹药液并经干燥之后，软胶囊壳水被干燥除去而基本上不含有水而只含有甘油和明胶以及任选的少许其它辅料例如防腐剂和着色剂。在此软胶囊药剂成品的情况下，构成软胶囊壳的明胶和甘油二者的量还可通过其它方法来确定，例如通过化学分析法、色谱分析法等来确定。特别是，由于防腐剂和着色剂等含量非常少通常少于5%，更通常少于2%，更通常少于1%，更通常少于0.5%，更通常不需要添加此类辅料，因此在确定软胶囊剂成品的软胶囊壳中明胶和甘油二者的重量比时，可以简单地认为软胶囊壳中仅含有此二种物质。这样可以将本发明软胶囊剂的内容物挤出，保留空的软胶囊壳(必要时用例如乙醇清洗使内容物无残余)，通过化学方法或者色谱方法测定软胶囊壳的组成特别是测定甘油在该软胶囊壳中的量。一种用于测定甘油的典型化学方法例如可参照中国药典2005年版二部68页“甘油”品种的含量测定方法使用化学滴定法进行测定。一种用于测定甘油的典型色谱方法例如可参照中国药典2005年版二部68页“甘油果糖注射液”品种的含量测定方法使用高效液相色谱法进行测定。
[0024] 根据本发明的软胶囊剂，其每粒中包含活性成分艾地苯醌的量为15mg~150mg，例如20mg~100mg，例如30mg~90mg，例如30mg、45mg、60mg、75mg、90mg。
[0025] 本发明另一个方面提供了制备本发明软胶囊剂的方法，其包括以下步骤：
[0026] (1)药液配制：将艾地苯醌以及任选的药学可接受的辅料配制成药液；
[0027] (2)软胶囊壳材料的配制：将明胶、增塑剂、水、任选的防腐剂、任选的着色剂混合、溶解，制成软胶囊壳料液；
[0028] (3)制备软胶囊剂：使用滴制法或压制法，用软胶囊壳料液将药液密封包裹成球形或椭圆形或其它软胶囊剂形状，然后干燥以除去软胶囊壳中的水分，即得。
[0029] 再进一步地，本发明再另一个方面提供了本发明药物组合物软胶囊剂在制备药物中的用途。
[0030] 根据本发明的用途，其中所述药物用于下述任一方面或多方面的疾病或病症：脑血管病；改善脑代谢、改善精神症状；激活脑线粒体呼吸活性、改善脑缺血的脑能量代谢、改善脑内葡萄糖利用率、使脑内ATP产生增加、抑制脑线粒体生成过氧化脂质、抑制脑线粒体膜脂质过氧化作用所致的膜障碍；慢性脑血管病及脑外伤等所引起的脑功能损害；改善主观症状、语言、焦虑、抑郁、记忆减退、智能下降等精神行为障碍；促进智能；赋活脑线粒体机能，改善脑能量代谢，改善脑机能；改善脑梗死后遗症、脑出血后遗症、脑动脉硬化症引起的情绪消沉、意识低下、情感障碍、语言障碍等；改善脑代谢、保护脑神经细胞；线粒体病；抑制血小板聚集、改善微循环；抗氧化；治疗或预防FRDA(共济失调)；治疗或预防神经障碍；以及改善与神经元损伤相关的病症。
[0031] 在本发明中，所述神经障碍是由神经外伤引起的。更优选地，所述神经障碍是中风。更优选地，所述神经障碍是脑脊髓炎。优选地，神经障碍与线粒体功能障碍相关。优选地，所述神经障碍与缺氧状态相关。优选地，神经障碍是戒酒综合征或胎儿酒精综合征。优选地，神经障碍与由细菌感染或病毒感染引起的神经元损伤相关。
[0032] 众所周知的是，式I化合物本身具有上述治疗用途，因此本发明药物组合物同样具有上述用途。
[0033] 本发明第一方面所述化合物中任一实施方案可以与其它方案任意组合，也可以与第二方面所述药物组合物中任任一实施方案任意组合；类似地，本发明第二方面所述药物组合物中任一实施方案可以与其它方案任意组合，也可以与第一方面所述化合物中任任一实施方案任意组合；只要这些组合不相互矛盾。
[0034] 作为本发明软胶囊剂的活性成分艾地苯醌，其化学名为6-(10-羟基癸基)-2,3-二甲氧基-5-甲基-1,4-苯醌，具有以下式I所示化学结构式：
[0035]
[0036] 在本发明中，提及的药物活性成分式I化合物，其化学名为艾地苯醌，分子式C19H30O5，分子量338.44，是一种有效的脑血管病用药，该药物为脑代谢、精神症状改善药，可激活脑线粒体呼吸活性，改善脑缺血的脑能量代谢，改善脑内葡萄糖利用率，使脑内ATP产生增加，抑制脑线粒体生成过氧化脂质，抑制脑线粒体膜脂质过氧化作用所致的膜障碍。本品毒副反应低，LD50小鼠、大鼠>10000mg/kg，大鼠20mgkg/d口服半年，狗100mgkgd口服1年未见明显毒性反应，无致畸、致癌、致突变作用。据资料报道，6例脑卒中后遗症患者饭后口服本品30mg，Tmax为3.31小时，Cmax为290μgml，消除半衰期为7.69小时，尿中未检出原形药物，均为代谢物，24小时内尿中排泄率7.32%。该药物在临床上的适应症为：慢性脑血管病及脑外伤等所引起的脑功能损害，能改善主观症状、语言、焦虑、抑郁、记忆减退、智能下降等精神行为障碍。口服成人每次30mg(1片)，每日3次，饭后服用。其制剂产品通常为片剂并且每片量通常为30mg。本发明化合物为橙黄色至橙色结晶、结晶性粉末或块状物，无臭；极易溶于氯仿、甲醇或无水乙醇，易溶于乙酸乙酯，难溶于正己烷，几乎不溶于水。mp52~55°C。用于智能促进药，能赋活脑线粒体机能，改善脑能量代谢，改善脑机能。对脑梗死后遗症、脑出血后遗症、脑动脉硬化症引起的情绪消沉、意识低下、情感障碍、语言障碍等有改善作用。
[0037] 在本发明中，软胶囊剂包括两部分：药液(在本发明中亦可称为“内容物”或本发明内容物等类似表述)和囊壳(在本发明中亦可称为软胶囊壳等类似表述)。
[0038] 本发明式I化合物是目前唯一具有脑代谢和精神症状双重改善的药物，目前暂无直接竞争对手；并且其是脑代谢改善剂、脑神经细胞保护剂、线粒体病有效、抑制血小板聚集、改善微循环、有效的抗氧化作用、FRDA(共济失调)首选药物。
[0039] 此外，本发明式I化合物或药物组合物还可用于治疗神经障碍，以及用于改善与神经元损伤相关的病症。
[0040] 优选地，所述神经障碍是由神经外伤引起的。更优选地，所述神经障碍是中风。更优选地，所述神经障碍是脑脊髓炎。
[0041] 优选地，所述神经障碍与线粒体功能障碍相关。优选地，所述神经障碍与缺氧状态相关。优选地，所述神经障碍是戒酒综合征或胎儿酒精综合征。优选地，所述神经障碍与由细菌感染或病毒感染引起的神经元损伤相关。
具体实施方式
[0042] 下述实施例旨在说明本发明某些优选的实施方案，而对本发明的限制并没有通过这些实施例的内容而揭示。
[0043] 在下文的各种试验中，对软胶囊内空物中的活性成分进行含量测定或者有关物质检查时时，均采用高效液相色谱测定，具体是按照中国药典2010年版二部附录VD高效液相色谱法规范进行，测定方式如下：
[0044] (1)色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱(4.6×250mm，5μm)，以甲醇-水(72：28)为流动相，流速1.0ml/min，紫外检测波长为278nm，柱温为30°C，理论板数按艾地苯醌峰计算不低于2000；
[0045] (2)测试溶液的配制：取本发明软胶囊剂内容物适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.2mg式I化合物或与其相当浓度的溶液，作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；另取软胶囊剂内容物中的辅料，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成与0.2mg/ml式I化合物浓度对应的浓度，作为辅料溶液；
[0046] (3)色谱测试：取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰的峰高约为满量程的10%，再精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2.5倍；另取辅料溶液20μl注入液相色谱仪，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2.5倍；
[0047] (4)色谱计算：(4i)记录对照溶液色谱图主峰面积(该峰面积在本发明中可以表示为A1)及其保留时间；(4ii)记录供试品溶液色谱图主峰面积(该峰面积在本发明中可以表示为A100)及其保留时间；记录辅料溶液色谱图中辅料形成的色谱峰；(4iii)供试品溶液色谱图中与辅料保留时间对应的色谱峰不计(或者进一步地不计或扣除相对保留时间小于0.2的杂质峰)，供试品溶液色谱图中任何小于A1的0.05倍的色谱峰忽略不计，记录供试品溶液色谱图中各个峰面积大于A1的0.05倍的杂质峰面积(该峰面积在本发明中可以表示为Am，m表示第m个峰面积大于A1的0.05倍的杂质峰)及其保留时间。
[0048] 本发明软胶囊剂内容物的色谱纯度可按下式计算：
[0049] 或者可按下式计算：
[0050]
[0051] 本发明软胶囊剂内容物的高效液相色谱测定的供试品溶液色谱图中，以主峰保留时间为准，计算各杂质峰的相对保留时间，某一杂质峰的相对保留时间(RRt)可按下式计算：
[0052]
[0053] 本发明软胶囊剂内容物的高效液相色谱测定的供试品溶液色谱图中，单个杂质的色谱含量可按下式计算：
[0054] 或者可按下式计算：
[0055]
[0056] 本发明软胶囊剂内容物中各杂质的总色谱含量可按下式计算：
[0057] 或者可按下式计算：
[0058]
[0059] 实施例1：制备本发明软胶囊剂
[0060] 药液配方：
[0061]艾地苯醌： 6g
大豆油：适量，加至 100g
大豆油：适量，加至 100g
[0062] 软胶囊壳配方：
[0063]明胶： 100g
甘油： 50g
水： 100g
甘油： 50g
水： 100g
[0064] 制备步骤：
[0065] (1)药液配制：在室温下将艾地苯醌和辅料配制成药液；
[0066] (2)软胶囊壳材料的配制：将明胶、增塑剂、水混合、溶解，制成软胶囊壳料液；
[0067] (3)制备软胶囊剂：使用滴制法，每粒内容物重量为500mg(本领域技术人员可以容易地经调节控制为内容物200mg～2000mg/粒的范围内，例如控制为约250mg、约500mg、约750mg、约1000mg、约1500mg等。或者控制每粒中包含活性成分艾地苯醌的量为
15mg~150mg，例如20mg~100mg，例如30mg~90mg，例如30mg、45mg、60mg、75mg、90mg)，用软胶囊壳料液将药液密封包裹成球形软胶囊剂，然后在35-37°C下通风干燥以除去软胶囊壳中的水分，即得。
15mg~150mg，例如20mg~100mg，例如30mg~90mg，例如30mg、45mg、60mg、75mg、90mg)，用软胶囊壳料液将药液密封包裹成球形软胶囊剂，然后在35-37°C下通风干燥以除去软胶囊壳中的水分，即得。
[0068] 注：以上药液配方和软胶囊壳配方两者是单独配制的，二者用量之间没有必然关系，一般根据生产具体情形控制软胶囊壳的厚度。
[0069] 实施例2：制备本发明软胶囊剂
[0070] 药液配方：
[0071]艾地苯醌： 3g
玉米油：适量，加至 100g
玉米油：适量，加至 100g
[0072] 软胶囊壳配方：
[0073]明胶： 100g
甘油： 55g
水： 75g
甘油： 55g
水： 75g
[0074] 制备步骤：参考实施例1的方法进行。
[0075] 实施例3：制备本发明软胶囊剂
[0076] 药液配方：
[0077]艾地苯醌： 10g
菜籽油：适量，加至 100g
菜籽油：适量，加至 100g
[0078] 软胶囊壳配方：
[0079]明胶： 100g
甘油： 45g
水： 125
甘油： 45g
水： 125
[0080] 制备步骤：参考实施例1的方法进行。
[0081] 实施例4：制备本发明软胶囊剂
[0082] 药液配方：
[0083]艾地苯醌： 15g
聚氧乙烯氢化蓖麻油：适量，加至 100g
聚氧乙烯氢化蓖麻油：适量，加至 100g
[0084] 软胶囊壳配方：
[0085]明胶： 100g
甘油： 42g
水： 90g
甘油： 42g
水： 90g
[0086] 制备步骤：参考实施例1的方法进行。
[0087] 实施例5：制备本发明软胶囊剂
[0088] 药液配方：
[0089]艾地苯醌： 2g
蓖麻油/蜂蜡(1/1)：适量，加至 100g
蓖麻油/蜂蜡(1/1)：适量，加至 100g
[0090] 软胶囊壳配方：
[0091]明胶： 100g
甘油： 58g
水： 110g
甘油： 58g
水： 110g
[0092] 制备步骤：参考实施例1的方法进行。
[0093] 实施例6：制备本发明软胶囊剂
[0094] 药液配方：
[0095]艾地苯醌： 1g
聚氧乙烯油酸甘油酯：适量，加至 100g
聚氧乙烯油酸甘油酯：适量，加至 100g
[0096] 软胶囊壳配方：
[0097]明胶： 100g
甘油： 53g
水： 120g
甘油： 53g
水： 120g
[0098] 制备步骤：参考实施例1的方法进行。
[0099] 实施例7：制备本发明软胶囊剂
[0100] 药液配方：
[0101]艾地苯醌： 20g
PEG400/PVP/丙二醇(10:1:0.5)：适量，加至 100g
PEG400/PVP/丙二醇(10:1:0.5)：适量，加至 100g
[0102] 软胶囊壳配方：
[0103]明胶： 100g
甘油： 48g
氧化铁： 0.1g
水： 85g
甘油： 48g
氧化铁： 0.1g
水： 85g
[0104] 制备步骤：参考实施例1的方法进行。
[0105] 实施例8：制备本发明软胶囊剂
[0106] 药液配方：
[0107]艾地苯醌： 6g
大豆油/卵磷脂(10:0.5)：适量，加至 100g
大豆油/卵磷脂(10:0.5)：适量，加至 100g
[0108] 软胶囊壳配方：
[0109]明胶： 100g
甘油： 49g
羟苯乙酯： 0.2g
水： 110g
甘油： 49g
羟苯乙酯： 0.2g
水： 110g
[0110] 制备步骤：参考实施例1的方法进行。制成的软胶囊剂(经干燥除去了软胶囊壳中的水分)剪开，除去内容物，软胶囊壳用无水乙醇快速清洗除去残余的药液，吹干，测定软胶囊壳中的甘油含量(分别用中国药典2005年版二部68-69页化学滴定法和高效液相色谱法)，结果两种方法测定软胶囊壳中甘油的含量分别为49.11%和49.03%，与上述配料基本吻合(尽管有少许羟苯乙酯影响)，并且从结果讲软胶囊壳中基本上不含水，并且两种方法测定结果一致。
[0111] 实施例9：制备本发明软胶囊剂
[0112] 药液配方：
[0113]艾地苯醌： 6g
氢化植物油/维生素E(10:0.5)：适量，加至 100g
氢化植物油/维生素E(10:0.5)：适量，加至 100g
[0114] 软胶囊壳配方：
[0115]明胶： 100g
甘油： 52g
二氧化钛 0.1g
水： 100g
甘油： 52g
二氧化钛 0.1g
水： 100g
[0116] 制备步骤：参考实施例1的方法进行。
[0117] 实施例10：制备本发明软胶囊剂
[0118] 药液配方：
[0119]艾地苯醌： 40g
氢化植物油/维生素E(10:0.5)：适量，加至 100g
氢化植物油/维生素E(10:0.5)：适量，加至 100g
[0120] 软胶囊壳配方：
[0121]明胶： 100g
甘油： 52g
二氧化钛 0.1g
水： 100g
甘油： 52g
二氧化钛 0.1g
水： 100g
[0122] 制备步骤：参考实施例1的方法进行。
[0123] 试验例1：制备软胶囊剂
[0124] 药液配方：同实施例1。
[0125] 软胶囊壳配方：以100克明胶、100克水和不同量的甘油(30-75克)配制以下表1所示的20个软胶囊材料的配液(编号No.分别为C101至C120共20个)，照实施例1的方法，分别用于包裹以上药液，制成每粒内容物500mg的软胶囊剂。
[0126] 将以上得到的20种软胶囊剂置于高密度聚乙烯瓶中用盖密封(每个配方每瓶装50粒，每个配方用2瓶共100粒进行试验)，在36-37°C相对湿度75%的恒温恒湿器中的放置10个月后，检查不同处方所得软胶囊剂的泄漏数，泄漏数除以每个配方100粒，得泄漏率(%)(泄漏率可以用R表示)，结果见表1。
[0127] 试验例2：制备软胶囊剂
[0128] 药液配方：同实施例5。
[0129] 软胶囊壳配方：以100克明胶、100克水和不同量的甘油(30-75克)配制以下表1所示的20个软胶囊材料的配液(编号No.分别为C201至C220共20个)，照实施例1的方法，分别用于包裹以上药液，制成每粒内容物500mg的软胶囊剂。
[0130] 将以上得到的20种软胶囊剂置于高密度聚乙烯瓶中用盖密封(每个配方每瓶装50粒，每个配方用2瓶共100粒进行试验)，在36-37°C相对湿度75%的恒温恒湿器中的放置10个月后，检查不同处方所得软胶囊剂的泄漏率，结果见表1。
[0131] 试验例3：制备软胶囊剂
[0132] 药液配方：同实施例7。
[0133] 软胶囊壳配方：以100克明胶、100克水和不同量的甘油(30-75克)配制以下表1所示的20个软胶囊材料的配液(编号No.分别为C301至C320共20个)，照实施例1的方法，分别用于包裹以上药液，制成每粒内容物500mg的软胶囊剂。将得到的20种软胶囊剂置于高密度聚乙烯瓶中用盖密封(每个配方每瓶装50粒，每个配方用2瓶共100粒进行试验)，在36-37°C相对湿度75%的恒温恒湿器中的放置10个月后，检查不同处方所得软胶囊剂的泄漏率，结果见表1。
[0134] 结果显示，在明胶：甘油=100：40~60，特别是100：42~58的重量比范围内，泄漏率显著低于此配比范围外的软胶囊壳配方。而且出人意料地显示，对于以上三种类型的内容物药液(两种油性，一种水性)均显出相同的性质。
[0135] 表1：
[0136]No. C101 C102 C103 C104 C105 C106 C107 C108 C109 C110
明胶/g 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100
水/g 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100
甘油/g 30 33 35 38 40 42 44 46 48 50
R/% >30 24 19 16 13 2 1 1 0 1
No. C111 C112 C113 C114 C115 C116 C117 C118 C119 C120
明胶/g 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100
水/g 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100
甘油/g 52 54 56 58 60 63 65 67 70 75
R/% 0 0 1 2 10 14 17 24 >30 >30
No. C201 C202 C203 C204 C205 C206 C207 C208 C209 C210
明胶/g 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100
水/g 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100
甘油/g 30 33 35 38 40 42 44 46 48 50
R/% >30 25 18 15 11 3 0 1 0 1
No. C211 C212 C213 C214 C215 C216 C217 C218 C219 C220
明胶/g 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100
水/g 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100
甘油/g 52 54 56 58 60 63 65 67 70 75
R/% 0 0 1 2 11 15 18 27 >30 >30
明胶/g 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100
水/g 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100
甘油/g 30 33 35 38 40 42 44 46 48 50
R/% >30 24 19 16 13 2 1 1 0 1
No. C111 C112 C113 C114 C115 C116 C117 C118 C119 C120
明胶/g 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100
水/g 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100
甘油/g 52 54 56 58 60 63 65 67 70 75
R/% 0 0 1 2 10 14 17 24 >30 >30
No. C201 C202 C203 C204 C205 C206 C207 C208 C209 C210
明胶/g 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100
水/g 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100
甘油/g 30 33 35 38 40 42 44 46 48 50
R/% >30 25 18 15 11 3 0 1 0 1
No. C211 C212 C213 C214 C215 C216 C217 C218 C219 C220
明胶/g 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100
水/g 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100
甘油/g 52 54 56 58 60 63 65 67 70 75
R/% 0 0 1 2 11 15 18 27 >30 >30
[0137] 明胶/g 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100水/g 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100
甘油/g 30 33 35 38 40 42 44 46 48 50
R/% >30 26 20 16 11 2 0 0 0 1
No. C311 C312 C313 C314 C315 C316 C317 C318 C319 C320
明胶/g 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100
水/g 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100
甘油/g 52 54 56 58 60 63 65 67 70 75
R/% 0 1 0 2 9 15 19 27 >30 >30
甘油/g 30 33 35 38 40 42 44 46 48 50
R/% >30 26 20 16 11 2 0 0 0 1
No. C311 C312 C313 C314 C315 C316 C317 C318 C319 C320
明胶/g 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100
水/g 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100
甘油/g 52 54 56 58 60 63 65 67 70 75
R/% 0 1 0 2 9 15 19 27 >30 >30
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