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含氮五元芳香杂环化合物及其制备方法和应用

阅读：910发布：2021-06-27

专利汇可以提供含氮五元芳香杂环化合物及其制备方法和应用专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明公开了一种由结构式(I)和式(II)表示的含氮五元芳香杂环化合物，及其药用衍生物、水合物、含有所述含氮五元芳香杂环化合物的组合物，以及其制备方法。本发明还公开了本发明化合物可以作为药物使用，作为大麻素受体调节剂来预防和治疗疼痛、炎症、免疫性疾病和中枢神经系统疾病等。，下面是含氮五元芳香杂环化合物及其制备方法和应用专利的具体信息内容。

权利要求

1.一类含氮五元芳香杂环化合物或其水合物或药学上可接受的盐，其特征在于，其结构如下式(I)所示：
其中，
X为N或C；
Y为N或C；
n为0-6个CH2；
A不存在或者选自下列基团中的一个：CH2；O；S；SO；SO2；C3-6环烷基，其中环烷基上包含一个或多个杂原子O、N、S、SO、SO2或是一个或多个卤素取代；其中R6为氢、C1-8烷基及其异构体，其中烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基；
R1选自下列基团中的任意一个：甲基；异丙基；叔丁基；卤素；羟基；氰基；氨基；硝基；醛基；乙酰基；乙烯基；乙炔基；丙炔基；二氟甲基；三氟甲基；羧基；C3-6环烷基，其中环烷基上包含一个或多个杂原子O、N、S、SO、SO2或是一个或多个卤素取代；苯基；杂环芳香基；取代苯基或取代杂环芳香基，其中苯基和杂环芳香基上有一个或多个取代基，取代基包括F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、硝基、氰基；C3-8环烷基，其中环烷基上包含一个或多个杂原子O、N、S、SO、SO2或是一个或多个卤素取代；
R2选自下列基团中的任意一个：氢；卤素；C1-8烷基及其异构体，其中烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基；C3-8环烷基；苯基；杂环芳香基；苄基；取代苯基或取代杂环芳香基或取代苄基，其中苯基或杂环芳香基或苄基上有一个或多个取代基，取代基包括F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、硝基、氰基；
R3选自下列基团中的任意一个：C1-8烷基及其异构体，其中烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基；C3-8环烷基，其中环烷基上包含一个或多个杂原子O、N、S、SO、SO2或是一个或多个卤素取代；卤素；硝基；氰基；
其中R7和R8分别选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基，或将R7和R8连接起来构成3至7个链长的环烷基；
R4和R5分别选自下列基团中任意一个：氢；C1-8烷基及其异构体，其中烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基；C3-8的环烷基，环烷基包括单环脂环和稠环脂环，其中环烷基上包含一个或多个杂原子O、N、S、SO、SO2或是一个或多个卤素或羟基取代，其中稠环脂环包括1-金刚烷基、2-金刚烷基、二环[2.2.0]戊烷、二环[4.4.0]癸烷；苯基；杂环芳香基；取代苯基或取代杂环芳香基，其中苯基或杂环芳香基上有一个或多个取代基，取代基包括F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、硝基、氰基；或者将R4和R5连接起来构成3至7个链长的环烷基；或式(i)：
其中a，b分别为0-6个CH2；
不存在或包括氢，甲基，羟基，羟甲基，羟乙基，羧基，甲酯基，乙酯基；
R9、R10分别选自氢；C1-8烷基及其异构体，其中烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基；C3-8环烷基，其中环烷基上包含一个或多个杂原子O、N、S、SO、SO2或是一个或多个卤素取代；苯基；杂环芳香基；取代苯基或取代杂环芳香基或取代苄基，其中苯基或杂环芳香基或苄基上有一个或多个取代基，取代基包括F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、硝基、氰基；或R9、R10连接起来构成3至7个链长的环烷基。
2.一类含氮五元芳香杂环化合物或其水合物或药学上可接受的盐，其特征在于，其结构如下式(II)所示：
其中，
n为0-6个CH2；
A不存在或者选自下列基团中的一个：CH2；O；S；SO；SO2；C3-6环烷基，其中环烷基上包含
6
一个或多个杂原子O、N、S、SO、SO2或是一个或多个卤素取代；其中R 为氢、C1-6烷基其异构体，其中烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基；
R1选自下列基团中的任意一个：甲基；异丙基；叔丁基；卤素；羟基；氰基；氨基；硝基；醛基；乙酰基；乙烯基；乙炔基；丙炔基；二氟甲基；三氟甲基；羧基；C3-6环烷基，其中环烷基上包含一个或多个杂原子O、N、S、SO、SO2或是一个或多个卤素取代；苯基；杂环芳香基；取代苯基或取代杂环芳香基，其中苯基和杂环芳香基上有一个或多个取代基，取代基包括F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、硝基、氰基；C3-8环烷基，其中环烷基上包含一个或多个杂原子O、N、S、SO、SO2或是一个或多个卤素取代；
R2选自下列基团中的任意一个：氢；卤素；C1-8烷基及其异构体，其中烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基；C3-8环烷基；苯基；杂环芳香基；苄基；取代苯基或取代杂环芳香基或取代苄基，其中苯基或杂环芳香基或苄基上有一个或多个取代基，取代基包括F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、硝基、氰基；
R3选自下列基团中的任意一个：C1-8烷基其异构体，其中烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基；C3-8环烷基，其中环烷基上包含一个或多个杂原子O、N、S、SO、SO2或是一个或多个卤素取代；卤素；硝基；氰基；
其中R7和R8分别选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基，或将R7和R8连接起来构成3至7个链长的环烷基；
R4和R5分别选自下列基团中任意一个：氢；C1-8烷基及其异构体，其中烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基)；C3-8的环烷基，环烷基包括单环脂环和稠环脂环，其中环烷基上包含一个或多个杂原子O、N、S、SO、SO2或是一个或多个卤素或羟基取代，其中稠环脂环包括1-金刚烷基、2-金刚烷基、二环[2.2.0]戊烷、二环[4.4.0]癸烷等；苯基；杂环芳香基；取代苯基或取代杂环芳香基，其中苯基或杂环芳香基上有一个或多个取代基，取代基包括F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、硝基、氰基；或者将R4和R5连接起来构成3至7个链长的环烷基；或式(i)：
其中a，b分别为0-6个CH2；
不存在或包括氢，甲基，羟基，羟甲基，羟乙基，羧基，甲酯基，乙酯基；
9 10
R、R 分别选自氢；C1-8烷基及其异构体，其中烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基；C3-8环烷基，其中环烷基上包含一个或多个杂原子O、N、S、SO、SO2或是一个或多个卤素取代；苯基；杂环芳香基；苄基；取代苯基或取代杂环芳香基或取代苄基，其中苯基或杂环芳香基或苄基上有一个或多个取代基，取代基包括F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、硝基、氰基；或R9、R10连接起来构成3至7个链长的环烷基。
3.一种根据权利要求1或2所述的含氮五元芳香杂环化合物或其水合物的药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物或其水合物与酸形成酸加成盐；其中，所述酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乳酸、丙酮酸、马来酸、琥珀酸。
4.一种根据权利要求1或2所述的含氮五元芳香杂环化合物或其水合物或药学上可接受的盐，其特征在于，包括：
N-(2-金刚烷基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-(4-氟苄基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-咪唑-5-甲酰胺
(S)-N-(1-苯乙基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-(3-(5-叔丁基)异恶唑基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-叔丁基-3-叔丁基-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺
(S)-N-(2-苯丙基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-(2-氟-3-三氟甲基苯基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-咪唑-5-甲酰胺
N-吗啉-3-叔丁基-1-正戊基-1H-咪唑-5-甲酰胺
N-乙基吗啉-3-叔丁基-1-正戊基-1H-咪唑-5-甲酰胺
(S)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺
(R)-N-(2-苯丙基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-(2-(2-苯丙基))-3-叔丁基-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺
(R)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺
(S)-N-(2-(1-羟基)丙基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺
(R)-N-(2-(1-羟基)丙基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺
(R)-N-(2-羟基丙基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺
(S)-N-(2-羟基丙基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-咪唑-5-甲酰胺
N-(2，6-二甲基吗啉)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-咪唑-5-甲酰胺
N-(2，6-二甲基哌啶)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-咪唑-5-甲酰胺
N-(4H-1,2,4-三氮唑基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-咪唑-5-甲酰胺
N-(3-氧杂环丁基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-咪唑-5-甲酰胺
N-(1-甲基-3-氧杂环丁基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-咪唑-5-甲酰胺
N-叔戊基-3-叔丁基-1-正戊基-1H-咪唑-5-甲酰胺
(S)-N-(2-(1-羟基-3,3-二甲基)丁基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-(1H-1,2,4-三氮唑基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-咪唑-5-甲酰胺
N-(2-(4-羟基-2-甲基)丁基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-(1-(羟甲基)环丁基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-咪唑-5-甲酰胺
N-(1-(羟甲基)环戊基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-咪唑-5-甲酰胺
N-(3,5-二嘧啶基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-咪唑-5-甲酰胺
N-(2-(1,3-二羟基)丁丙基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-(1-(羟甲基)环丙基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-咪唑-5-甲酰胺
R-N-(2-(1-羟基-3-甲基)丁基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺
R-N-(2-(1-羟基-3-甲基)丁基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-(1-哌啶基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-(1-(3-羟基)金刚烷基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-叔丁基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-叔丁基-1-丙烯基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-叔丁基-1-正丁基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-叔丁基-1-正庚基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-叔丁基-1-异戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-叔丁基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-叔丁基-1-((4-氧杂-2H-吡喃)甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-叔丁基-1-正丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-叔丁基-1-正己基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-叔丁基-1-正辛基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-叔丁基-1-异戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-叔丁基-1-(4-氧杂-2H-吡喃)-1H-吡唑-5-甲酰胺
R-N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-叔丁基-1-(2-(1-甲基吡咯基))甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
S-N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-叔丁基-1-(2-(1-甲基吡咯基))甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-叔丁基-1-(5-氟戊基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-叔丁基-1-(5-氯戊基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-叔丁基-1-(5-己炔基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-叔丁基-1-(5-羟基戊基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-叔丁基-1-(2-己基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-叔丁基-1-(5-己烯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-叔丁基-1-(5-羰基己基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-(2-吡啶基)-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-(3-吡啶基)-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-三氟甲基-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-环丙基-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-环己基-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-(2,4-二氟苯基)-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-(2-(1-甲基)吡咯基)-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-(2-噻吩基)-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-(2-(3-氯)噻吩基)-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-(2-(5-氯)噻吩基)-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-(2-(3-甲基)噻吩基)-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-异丙基-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-异丙基-1-新戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-(2-呋喃基)-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-(2-(1-乙基)吡咯基)-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-(3-噻吩基)-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-(2-(4-氯)噻吩基)-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺
N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-(2-(5-甲基)噻吩基)-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-(2-(4-甲基)噻吩基)-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-叔丁基-1-正戊基-1H-吡唑-3-甲酰胺
N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-叔丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-叔丁基-1-(2，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-叔丁基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-叔丁基-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-叔丁基-1-(4-三氟甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-叔丁基-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-叔丁基-1-(2-(6-甲基)吡啶基)-1H-吡唑-3-甲酰胺N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-叔丁基-1-(3-三甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-叔丁基-1-(2-(5-氯)吡啶基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-叔丁基-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-叔丁基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-叔丁基-1-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-叔丁基-1-(2-(5-三氟甲基)吡啶基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-(2-噻吩基)-1-正己基-1H-吡唑-3-甲酰胺
N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-(2-噻吩基)-1-正丁基-1H-吡唑-3-甲酰胺
N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-(2-(1-甲基)吡咯基)-1-正丁基-1H-吡唑-3-甲酰胺N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-叔丁基-1-环丙基甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-叔丁基-1-(5-氟戊基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-叔丁基-1-正己基-1H-吡唑-3-甲酰胺
N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-叔丁基-1-正丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺
N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-叔丁基-1-正丁基-1H-吡唑-3-甲酰胺
N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-叔丁基-1-(4-氟丁基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-异丙基-1-(正戊基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-新戊基-1-(正戊基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-环己基-1-(正戊基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-环丙基-1-(正戊基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。
5.一种药物组合物，其特征在于，其包含根据权利要求1或2所述的含氮五元芳香杂环化合物或其水合物或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
6.一种根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物被配制成可注射流体、气雾剂、乳膏、凝胶剂、丸剂、胶囊剂、糖浆剂、透皮贴剂或赋形剂。
7.一种根据权利要求1或2所述的含氮五元芳香杂环化合物或其水合物或药学上可接受的盐在制备大麻素受体调节剂或降低cAMP浓度的药剂中的应用。
8.一种根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述大麻素受体为CB1和/或CB2。
9.一种根据权利要求1或2所述的含氮五元芳香杂环化合物或其水合物或药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防疼痛、神经性疼痛、哮喘、骨质疏松、炎症、精神疾病、肿瘤、脑炎、疟疾、变态反应、免疫性病症、关节炎、胃肠道病症、肝脏疾病、精神异常、类风湿性关节炎的药物中的应用。
10.一种根据权利要求5所述的药物组合物在制备大麻素受体调节剂或降低cAMP浓度的药剂中的应用。
11.一种根据权利要求5所述的药物组合物在制备治疗和/或预防疼痛、神经性疼痛、哮喘、骨质疏松、炎症、精神疾病、肿瘤、脑炎、疟疾、变态反应、免疫性病症、关节炎、胃肠道病症、肝脏疾病、精神异常、类风湿性关节炎的药物中的应用。

说明书全文

含氮五元芳香杂环化合物及其制备方法和应用

技术领域

[0001] 本发明属于生物医药领域，涉及一类具有调节大麻素受体活性的含氮五元芳香杂环化合物及其衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

[0002] 目前公认的大麻素受体有：CB1、CB2受体，20世纪90年代初分别克隆了体内与大麻素结合的CB1和CB2受体。CB1受体由473个氨基酸，7个跨膜结构域构成，CB2受体由360个氨基酸，7个跨膜结构域构成，均属于G蛋白偶联受体。基因克隆研究发现这两种受体有44％的氨基酸序列同源。人类大麻素受体与大鼠的大麻素受体氨基酸序列有很高的同源性，因此，成年大鼠可作为研究大麻素受体分布及功能的理想实验动物。

[0003] CB1受体主要位于脑、脊髓与外周神经系统中，又称中枢型大麻素受体。脑内CB1受体主要分布于基底神经节(黑质、苍白球、外侧纹状体)、海马CA锥体细胞层、小脑和大脑皮质。它的激活可以降低神经递质的释放，如多巴胺和GABA，来参与记忆、认知、运动控制的调节。

[0004] CB2受体主要分布在外周，如脾脏边缘区、免疫细胞、扁桃体、胸腺等，又称外周型大麻素受体。有研究表明，CB2受体在大鼠的毛表皮和毛囊组织也有分布，可能参与了皮肤的某些生理病理过程。它由360个氨基酸组成，尽管肽链长度比CB1短得多，但仍然是典型的G蛋白偶联受体。它的作用主要包括调节中枢神经系统内外的细胞因子释放和免疫细胞迁移。研究发现，CB2大麻素受体还对热刺激的伤害感受具有保护作用。

[0005] 由此可见，CB1受体和CB2受体共同的作用都是调节化学递质的释放，只是CB1受体主要来源于神经细胞，CB2受体主要来源于免疫细胞。研究发现，敲除小鼠CB1受体基因后，可使其血中胰岛素与瘦素水平降低，并改善胰岛素和瘦素抵抗，表明CB1受体的激动在饮食诱导的肥胖的发展中起重要作用。抑制CB1受体能够有效减少机体对食物的摄取，并增加能量的消耗。

[0006] 除了CB1和CB2受体以外，研究者们还观察到一些其它类型的大麻素受体，但它们至今还没有被克隆，其活性作用也不是很清楚。

[0007] 在生理状态下CB2受体广泛存在于中枢神经系统，但表达量很低，研究表明，在炎性损失、神经病理损伤和神经元退行性疾病等病理性条件下CB2受体表达增加。通过原位杂交的方法在RNA水平证明，在大鼠CCI和SNL神经源性疼痛模型中CB2受体的表达增加，但在福尔马林诱导的炎性疼痛模型中CB2受体的表达没有明显变化。在大鼠亨廷顿舞蹈病模型、大鼠阿尔采莫病模型、大鼠肌萎缩性脊髓侧索硬化病模型和唐氏综合征病人的神经损伤部位均观察到了CB2受体表达的增加。从大鼠大脑皮层分离培养小胶质细胞，给细胞脂多糖处理后，发现CB2受体mRNA的表达增加，说明CB2受体在病理性疼痛形成过程中发挥作用，推测CB2受体可能为治疗和预防病理性疼痛的药物作用靶标。

[0008] CB2受体属于G蛋白偶联受体超家族，被其相应的激动剂激活后，在转染CB2受体的CHO细胞内以浓度依赖性的方式抑制腺苷酸环化酶的活性，这些作用对百日喉毒素敏感，可见CB2受体通过结合Gi/Go亚基，抑制腺苷酸环化酶的活性，导致胞内第二信使cAMP生成减少，通过蛋白激酶A，进而影响细胞内信号传导。除此之外，CB2受体活化后能引起细胞内钙离子水平的改变，钙成像研究显示在正常、神经病理性以及大鼠的DRG神经元中，CB2受体激动剂JWH133与CB2受体结合后能减弱辣椒素引起的钙反应，这种作用能被CB2选择性拮抗剂SR144528抑制。

[0009] 在神经系统中，大麻素系统能够决定神经元的存活与死亡。体内和体外实验都已经证实，当神经元受到损伤，如兴奋性中毒、外伤性脑损伤、脑缺血时，大麻素能够起到保护作用，研究表明，这些神经保护作用可能依赖于不同的机制，包括：1.减少细胞钙内流，抑制谷氨酸能神经递质。研究报导大麻素受体的激活降低了神经母细胞瘤-神经胶质瘤细胞系电压门控通道钙离子电流的幅度。这种N型钙离子通道的抑制能够降低包括谷氨酸在内的神经递质的释放。还有研究报导人工合成或天然的CB1受体激动剂都能够阻断突触前谷氨酸的释放。这种作用能够被CB1受体拮抗剂所阻断。此外，WIN55212-2和CP55940可以通过启动时间和剂量依赖的腺苷酸环化酶抑制，降低细胞内钙离子浓度，从而减少海马细胞的死亡。2.抗氧化，抑制自由基形成。植物来源的大麻素和一些人工合成的类似化合物都是含酚的化学物质，因此，这种特有的化学结构使它具有固有的不依赖于大麻素受体的抗氧化作用。第一个表现出抗氧化活性的大麻素是HU21143，它具有与维生素E和维生素C相似的氧化电位。3.诱导低温状态的产生，如HU210[22]、WIN55212-2[23]等。研究显示，Δ9-THC是通过CB1受体诱导低体温而产生作用的，当使用SR141716抑制CB1受体、升高体温时，则Δ9-THC的作用被抑制；而cannabidiol则是通过非CB1受体、非低体温依赖机制产生保护作用。但并不是所有的大麻素受体激动剂都能诱导产生低体温。4.抗炎作用。大麻素能够抑制TNFα的释放。研究表明，原代培养的鼠皮层小神经胶质细胞暴露于LPS时，能够显著地激活TNF-αmRNA的表达与释放。而内源性大麻素anandamide和2-AG以及人工合成的大麻素类激动剂R(+)WIN55212-2，CP55940和HU210能够通过浓度依赖性途径抑制LPS诱导的TNF-α释放。anandamide还能够抑制星形胶质细胞中内毒素诱导的NO和TNF-α的释放。5.神经细胞发育的调节。6.大麻素能够调节不同类型神经细胞的死亡与存活。靶细胞自身性质及其所处增殖/分化阶段的不同将导致不同的结果。大麻素能够对初级神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞产生保护作用而抑制其凋亡，但却能够攻击转化胶质细胞而使之易于凋亡。此外，内源性大麻素系统对于神经发生和神经元分化也具有潜在作用。最近的研究表明，内源性大麻素能够刺激成熟大脑神经前体细胞增殖并抑制海马神经发生。大麻素能够抑制皮质神经元分化并促进神经胶质细胞的分化。从另一方面来看，大麻素也能够调节轴突生长和突触发生。这些实验结果表明内源性大麻素组成了一个负责神经前体细胞增殖和分化的脂质信号家族，它通过作用于CB1受体产生有益的增殖信号。

[0010] 近期已经报道(Br.J.Pharmacol.(2008)153，319-334)CB2受体的药理学性质和治疗潜能，将CB2鉴定为用于治疗疼痛，尤其为炎症性和神经性疼痛的治疗靶点。

[0011] 研究表明，多发性硬化属于中枢神经系统炎性反应脱髓鞘疾病，是CNS脱髓鞘疾病的典型代表。而大麻素在一定程度上能缓解多发性硬化的症状，对△9-THC的临床实验结果表明，其能明显减轻肌肉筋挛、肢体强直、肢体震颤，提高行走、书写能力，改善膀胱功能和睡眠质量。除此之外，大麻素对多发性硬化有神经保护作用。已经将CB2激动剂鉴定为在治疗多发性硬化的治疗中具有治疗潜能(Br.J.Pharmacol.(2008)153,216-225和J.Biol.Chem.(2008)283,13320-13329)。

[0012] 除此之外，多篇文献已报道，CB2激动剂在治疗和/或预防疼痛、神经性疼痛、哮喘、骨质疏松、炎症、精神疾病、肿瘤、脑炎、疟疾、变态反应、免疫性病症、关节炎、胃肠道病症、肝脏疾病、精神异常、类风湿性关节炎等疾病的药物中有广泛的应用。

[0013] 但是，很多处于临床阶段的靶向于大麻素受体的化合物都不具备CB1和CB2选择性。由于CB1受体主要位于脑、脊髓与外周神经系统中，因此靶向于CB1的药物对人的神经系统易产生副作用，这在很大程度上限制了靶向于大麻素受体的药物的发展。利莫那班，作为一个CB1的拮抗剂，2006年在欧洲上市，但之后的研究表明，利莫那班会增加精神方面的严重不良反应，即抑郁和焦虑。FDA的统计表明服用利莫那班可增加服用者自杀的风险，因此上市两年后利莫那班就被退市。因此，研发一类具有CB2选择性的化合物对于大麻类药物的进一步发展具有重大的意义。

发明内容

[0014] 本发明以含氮五元芳香杂环为母核结构，设计合成了一系列具有调节大麻素受体活性的化合物及其衍生物。本发明提供的化合物及其衍生物对治疗多发性硬化、疼痛和肝纤维化等疾病具有较好的疗效，是一类结构新颖的大麻素受体调节剂。

[0015] 本发明提供了一类具有调节大麻素受体活性的含氮五元芳香杂环化合物(酰胺类化合物)或其水合物或药学上可接受的盐，其结构如下式(I)所示：

[0016]

[0017] 其中，

[0018] X为N或C。

[0019] Y为N或C。

[0020] n为0-6个CH2。

[0021] A不存在或者选自下列基团中的一个：CH2；O；S；SO；SO2；C3-6环烷基，其中环烷基上6
包含一个或多个杂原子O、N、S、SO、SO2或是一个或多个卤素取代；其中R为氢、C1-8烷基及其异构体，其中烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基。

[0022] R1选自下列基团中的任意一个：甲基；异丙基；叔丁基；卤素(F、Cl、Br、I)；羟基；氰基；氨基；硝基；醛基；乙酰基；乙烯基；乙炔基；丙炔基；二氟甲基；三氟甲基；羧基；C3-6环烷基，其中环烷基上包含一个或多个杂原子O、N、S、SO、SO2或是一个或多个卤素取代；苯基；杂环芳香基(包括：异唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、恶唑基、噻唑、咪唑、三唑、四唑、呋喃基、三嗪基、噻吩、嘧啶、哒嗪、吡嗪)；取代苯基或取代杂环芳香基，其中苯基和杂环芳香基上有一个或多个取代基，取代基包括F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、硝基、氰基；C3-8环烷基，其中环烷基上包含一个或多个杂原子O、N、S、SO、SO2或是一个或多个卤素取代。

[0023] R2选自下列基团中的任意一个：氢；卤素(F、Cl、Br、I)；C1-8烷基及其异构体，其中烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基；C3-8环烷基；苯基；杂环芳香基(包括：异唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、恶唑基、噻唑、咪唑、三唑、四唑、呋喃基、三嗪基、噻吩、嘧啶、哒嗪、吡嗪)；苄基；取代苯基或取代杂环芳香基或取代苄基，其中苯基或杂环芳香基或苄基上有一个或多个取代基，取代基包括F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、硝基、氰基。

[0024] R3选自下列基团中的任意一个：C1-8烷基及其异构体，其中烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基；C3-8环烷基，其中环烷基上包含一个或多个杂原子O、N、S、SO、SO2或是一个或多个卤素取代；卤素(F、Cl、Br、I)；硝基；氰基；其中R7和R8分别选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基等，或将R7和R8连接起来构成3至7个链长的环烷基。

[0025] R4和R5分别选自下列基团中任意一个：氢；C1-8烷基及其异构体，其中烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基；C3-8的环烷基，环烷基包括单环脂环和稠环脂环，其中环烷基上包含一个或多个杂原子O、N、S、SO、SO2或是一个或多个卤素或羟基取代，其中稠环脂环包括1-金刚烷基、2-金刚烷基、二环[2.2.0]戊烷、二环[4.4.0]癸烷等；苯基；杂环芳香基(包括：异唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、恶唑基、噻唑、咪唑、三唑、四唑、呋喃基、三嗪基、噻吩、嘧啶、哒嗪、吡嗪)；取代苯基或取代杂环芳香基，其中苯基或杂环芳香基上有一个或多个取代基，取代基包括F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、硝基、氰基；或者将R4和R5连接起来构成3至7个链长的环烷基；或式(i)：

[0026]

[0027] 其中a，b分别为0-6个CH2。

[0028] 不存在或包括氢，甲基，羟基，羟甲基，羟乙基，羧基，甲酯基，乙酯基。

[0029] R9、R10分别选自氢；C1-8烷基及其异构体，其中烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基；C3-8环烷基，其中环烷基上包含一个或多个杂原子O、N、S、SO、SO2或是一个或多个卤素取代；苯基；杂环芳香基(包括：异唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、恶唑基、噻唑、咪唑、三唑、四唑、呋喃基、三嗪基、噻吩、嘧啶、哒嗪、吡嗪)；取代苯基或取代杂环芳香基或取代苄基，其中苯基或杂环芳香基或苄基上有一个或多个取代基，取代基包括F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、硝基、氰基；或R9、R10连接起来构成3至7个链长的环烷基。

[0030] 本发明还提供了一类具有大麻素受体激动活性的含氮五元芳香杂环化合物或其水合物或药学上可接受的盐，其结构如下式(II)所示：

[0031]

[0032] 其中，

[0033] n为0-6个CH2。

[0034] A不存在或者选自下列基团中的一个：CH2；O；S；SO；SO2； C3-6环烷基，其中环烷基上包含一个或多个杂原子O、N、S、SO、SO2或是一个或多个卤素取代；其中R6为氢、C1-6烷基其异构体，其中烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基。

[0035] R1选自下列基团中的任意一个：甲基；异丙基；叔丁基；卤素(F、Cl、Br、I)；羟基；氰基；氨基；硝基；醛基；乙酰基；乙烯基；乙炔基；丙炔基；二氟甲基；三氟甲基；羧基；C3-6环烷基，其中环烷基上包含一个或多个杂原子O、N、S、SO、SO2或是一个或多个卤素取代；苯基；杂环芳香基(包括：异唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、恶唑基、噻唑、咪唑、三唑、四唑、呋喃基、三嗪基、噻吩、嘧啶、哒嗪、吡嗪)；取代苯基或取代杂环芳香基，其中苯基和杂环芳香基上有一个或多个取代基，取代基包括F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、硝基、氰基；C3-8环烷基，其中环烷基上包含一个或多个杂原子O、N、S、SO、SO2或是一个或多个卤素取代。

[0036] R2选自下列基团中的任意一个：氢；卤素(F、Cl、Br、I)；C1-8烷基及其异构体，其中烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基；C3-8环烷基；苯基；杂环芳香基(包括：异唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、恶唑基、噻唑、咪唑、三唑、四唑、呋喃基、三嗪基、噻吩、嘧啶、哒嗪、吡嗪)；苄基；取代苯基或取代杂环芳香基或取代苄基，其中苯基或杂环芳香基或苄基上有一个或多个取代基，取代基包括F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、硝基、氰基。

[0037] R3选自下列基团中的任意一个：C1-8烷基其异构体，其中烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基；C3-8环烷基，其中环烷基上包含一个或多个杂原子O、N、S、SO、SO2或是一个或多个卤素取代；卤素(F、Cl、Br、I)；硝基；氰基；其中R7和R8分别选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基等，或将R7和R8连接起来构成3至7个链长的环烷基。

[0038] R4和R5分别选自下列基团中任意一个：氢；C1-8烷基及其异构体，其中烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基)；C3-8的环烷基，环烷基包括单环脂环和稠环脂环，其中环烷基上包含一个或多个杂原子O、N、S、SO、SO2或是一个或多个卤素或羟基取代，其中稠环脂环包括1-金刚烷基、2-金刚烷基、二环[2.2.0]戊烷、二环[4.4.0]癸烷等；苯基；杂环芳香基(包括：异唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、恶唑基、噻唑、咪唑、三唑、四唑、呋喃基、三嗪基、噻吩、嘧啶、哒嗪、吡嗪)；取代苯基或取代杂环芳香基，其中苯基或杂环芳香基上有一个或多个取代基，取代基包括F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、硝基、氰基；或者将R4和R5连接起来构成3至7个链长的环烷基；或式(i)：

[0039]

[0040] 其中a，b分别为0-6个CH2。

[0041] 不存在或包括氢，甲基，羟基，羟甲基，羟乙基，羧基，甲酯基，乙酯基。

[0042] R9、R10分别选自氢；C1-8烷基及其异构体，其中烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基；C3-8环烷基，其中环烷基上包含一个或多个杂原子O、N、S、SO、SO2或是一个或多个卤素取代；苯基；杂环芳香基(包括：异唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、恶唑基、噻唑、咪唑、三唑、四唑、呋喃基、三嗪基、噻吩、嘧啶、哒嗪、吡嗪)；苄基；取代苯基或取代杂环芳香基或取代苄基，其中苯基或杂环芳香基或苄基上有一个或多个取代基，取代基包括F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、硝基、氰基；或R9、R10连接起来构成3至7个链长的环烷基。

[0043] 本发明还提供了上述式(I)、式(II)所示的含氮五元芳香杂环化合物、水合物的药学上可接受的盐，包括但不限于这类酰胺类化合物与下列酸形成的酸加成盐，其中，所述酸包括盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，乙酸，酒石酸，水杨酸，柠檬酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，乳酸，丙酮酸，马来酸，琥珀酸。

[0044] 本发明中，所述式(I)、式(II)所示的含氮五元芳香杂环化合物可以与放射性、荧光基团或者生物素(Biotin)结合。

[0045] 具体地，本发明所述的式(I)、式(II)所示的含氮五元芳香杂环化合物、水合物或药学上可接受的盐，包括：

[0046] N-(2-金刚烷基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺

[0047] N-(4-氟苄基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-咪唑-5-甲酰胺

[0048] (S)-N-(1-苯乙基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺

[0049] N-(3-(5-叔丁基)异恶唑基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺

[0050] N-叔丁基-3-叔丁基-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺

[0051] N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺

[0052] (S)-N-(2-苯丙基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺

[0053] N-(2-氟-3-三氟甲基苯基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-咪唑-5-甲酰胺

[0054] N-吗啉-3-叔丁基-1-正戊基-1H-咪唑-5-甲酰胺

[0055] N-乙基吗啉-3-叔丁基-1-正戊基-1H-咪唑-5-甲酰胺

[0056] (S)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺

[0057] (R)-N-(2-苯乙基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺

[0058] N-(2-(2-苯丙基))-3-叔丁基-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺

[0059] (R)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺

[0060] (S)-N-(2-(1-羟基)丙基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺

[0061] (R)-N-(2-(1-羟基)丙基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺

[0062] (R)-N-(2-羟基丙基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺

[0063] (S)-N-(2-羟基丙基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺

[0064] N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-咪唑-5-甲酰胺

[0065] N-(2，6-二甲基吗啉)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-咪唑-5-甲酰胺

[0066] N-(2，6-二甲基哌啶)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-咪唑-5-甲酰胺

[0067] N-(4H-1,2,4-三氮唑基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-咪唑-5-甲酰胺

[0068] N-(3-氧杂环丁基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-咪唑-5-甲酰胺

[0069] N-(1-甲基-3-氧杂环丁基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-咪唑-5-甲酰胺

[0070] N-叔戊基-3-叔丁基-1-正戊基-1H-咪唑-5-甲酰胺

[0071] (S)-N-(2-(1-羟基-3,3-二甲基)丁基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺[0072] N-(1H-1,2,4-三氮唑基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-咪唑-5-甲酰胺

[0073] N-(2-(4-羟基-2-甲基)丁基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺

[0074] N-(1-(羟甲基)环丁基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-咪唑-5-甲酰胺

[0075] N-(1-(羟甲基)环戊基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-咪唑-5-甲酰胺

[0076] N-(3,5-二嘧啶基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-咪唑-5-甲酰胺

[0077] N-(2-(1,3-二羟基)丁丙基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺

[0078] N-(1-(羟甲基)环丙基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-咪唑-5-甲酰胺

[0079] R-N-(2-(1-羟基-3-甲基)丁基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺

[0080] S-N-(2-(1-羟基-3-甲基)丁基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺

[0081] N-(1-哌啶基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺

[0082] N-(1-(3-羟基)金刚烷基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺

[0083] N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-叔丁基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺[0084] N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-叔丁基-1-丙烯基-1H-吡唑-5-甲酰胺

[0085] N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-叔丁基-1-正丁基-1H-吡唑-5-甲酰胺

[0086] N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-叔丁基-1-正庚基-1H-吡唑-5-甲酰胺

[0087] N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-叔丁基-1-异戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺

[0088] N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-叔丁基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-5-甲酰胺[0089] N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-叔丁基-1-((4-氧杂-2H-吡喃)甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺

[0090] N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-叔丁基-1-正丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

[0091] N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-叔丁基-1-正己基-1H-吡唑-5-甲酰胺

[0092] N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-叔丁基-1-正辛基-1H-吡唑-5-甲酰胺

[0093] N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-叔丁基-1-异戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺

[0094] N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-叔丁基-1-(4-氧杂-2H-吡喃)-1H-吡唑-5-甲酰胺

[0095] R-N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-叔丁基-1-(2-(1-甲基吡咯基))甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺

[0096] S-N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-叔丁基-1-(2-(1-甲基吡咯基))甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺

[0097] N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-叔丁基-1-(5-氟戊基)-1H-吡唑-5-甲酰胺[0098] N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-叔丁基-1-(5-氯戊基)-1H-吡唑-5-甲酰胺[0099] N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-叔丁基-1-(5-己炔基)-1H-吡唑-5-甲酰胺[0100] N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-叔丁基-1-(5-羟基戊基)-1H-吡唑-5-甲酰胺[0101] N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-叔丁基-1-(2-己基)-1H-吡唑-5-甲酰胺

[0102] N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-叔丁基-1-(5-己烯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺[0103] N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-叔丁基-1-(5-羰基己基)-1H-吡唑-5-甲酰胺[0104] N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-(2-吡啶基)-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺[0105] N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-(3-吡啶基)-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺[0106] N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-三氟甲基-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺

[0107] N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-环丙基-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺

[0108] N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-环己基-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺

[0109] N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-(2,4-二氟苯基)-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺[0110] N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-(2-(1-甲基)吡咯基)-1-正戊基-1H-吡唑-3-甲酰胺

[0111] N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-(2-噻吩基)-1-正戊基-1H-吡唑-3-甲酰胺[0112] N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-(2-(3-氯)噻吩基)-1-正戊基-1H-吡唑-3-甲酰胺

[0113] N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-(2-(5-氯)噻吩基)-1-正戊基-1H-吡唑-3-甲酰胺

[0114] N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-(2-(3-甲基)噻吩基)-1-正戊基-1H-吡唑-3-甲酰胺

[0115] N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-异丙基-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺

[0116] N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-异丙基-1-新戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺

[0117] N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-(2-呋喃基)-1-正戊基-1H-吡唑-3-甲酰胺[0118] N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-(2-(1-乙基)吡咯基)-1-正戊基-1H-吡唑-3-甲酰胺

[0119] N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-(3-噻吩基)-1-正戊基-1H-吡唑-3-甲酰胺[0120] N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-(2-(4-氯)噻吩基)-1-正戊基-1H-吡唑-3-甲酰胺

[0121] N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-(2-(5-甲基)噻吩基)-1-正戊基-1H-吡唑-3-甲酰胺

[0122] N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-(2-(4-甲基)噻吩基)-1-正戊基-1H-吡唑-3-甲酰胺

[0123] N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-叔丁基-1-正戊基-1H-吡唑-3-甲酰胺

[0124] N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-叔丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺[0125] N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-叔丁基-1-(2，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺[0126] N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-叔丁基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺[0127] N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-叔丁基-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺[0128] N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-叔丁基-1-(4-三氟甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺

[0129] N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-叔丁基-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺[0130] N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-叔丁基-1-(2-(6-甲基)吡啶基)-1H-吡唑-3-甲酰胺

[0131] N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-叔丁基-1-(3-三甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺

[0132] N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-叔丁基-1-(2-(5-氯)吡啶基)-1H-吡唑-3-甲酰胺

[0133] N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-叔丁基-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺[0134] N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-叔丁基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺[0135] N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-叔丁基-1-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺

[0136] N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-叔丁基-1-(2-(5-三氟甲基)吡啶基)-1H-吡唑-3-甲酰胺

[0137] N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-(2-噻吩基)-1-正己基-1H-吡唑-3-甲酰胺[0138] N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-(2-噻吩基)-1-正丁基-1H-吡唑-3-甲酰胺[0139] N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-(2-(1-甲基)吡咯基)-1-正丁基-1H-吡唑-3-甲酰胺

[0140] N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-叔丁基-1-环丙基甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺[0141] N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-叔丁基-1-(5-氟戊基)-1H-吡唑-3-甲酰胺[0142] N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-叔丁基-1-正己基-1H-吡唑-3-甲酰胺

[0143] N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-叔丁基-1-正丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺

[0144] N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-叔丁基-1-正丁基-1H-吡唑-3-甲酰胺

[0145] N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-叔丁基-1-(4-氟丁基)-1H-吡唑-3-甲酰胺[0146] N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-异丙基-1-(正戊基)-1H-吡唑-3-甲酰胺

[0147] N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-新戊基-1-(正戊基)-1H-吡唑-3-甲酰胺

[0148] N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-环己基-1-(正戊基)-1H-吡唑-3-甲酰胺

[0149] N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-环丙基-1-(正戊基)-1H-吡唑-3-甲酰胺

[0150] 本发明还提供了一种药物组合物，其中所述药物组合物含有上述式(I)和式(II)所示的含氮五元芳香杂环化合物或其水合物或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。所述药物组合物被配制成可注射流体、气雾剂、乳膏、凝胶剂、丸剂、胶囊剂、糖浆剂、透皮贴剂或赋形剂。

[0151] 本发明还提供了式(I)和式(II)所示的化合物或其水合物或药学上可接受的盐的前药以及药物代谢物，所述前药是指药物经过化学结构修饰后得到的在体外无活性或活性较小、在体内经酶或非酶的转化释放出活性药物而发挥药效的化合物；所述药物代谢物是指其具有生理或药理活性的物质。

[0152] 本发明还提供了式(I)和式(II)所示的化合物或其水合物或药学上可接受的盐或其药物组合物在制备大麻素受体调节剂中的应用，其中，所述大麻素受体为CB1和/或CB2，优选为CB2，所述化合物对大麻素受体具有较高的选择性。

[0153] 本发明还提供了式(I)和式(II)所示的化合物或其水合物或药学上可接受的盐或其药物组合物作为大麻素受体调节剂，在制备治疗和/或预防疼痛、神经性疼痛、哮喘、骨质疏松、炎症、精神疾病、肿瘤、脑炎、疟疾、变态反应、免疫性病症、关节炎、胃肠道病症、肝脏疾病、精神异常、类风湿性关节炎等疾病的药物中的应用。

[0154] 本发明还提供了式(I)和式(II)所示的化合物或其水合物或药学上可接受的盐或其药物组合物作为大麻素受体调节剂能降低cAMP的浓度。

[0155] 本发明所述药物组合物单独使用或与其他药物联合使用。

[0156] 本发明还提供了式(I)和/或(II)所示的含氮五元芳香杂环化合物的制备方法，用于这些反应路线的合适的反应条件是本领域已知的，并且反应条件的适当改变，包括替换溶剂和试剂等，在本领域技术人员的能力之内，且所述制备方法对小试、中试及放大具有重大的指导价值。

[0157] 方法一，如反应式(1)所示：

[0158]

[0159] 其中，R1包括但不限于是甲基；异丙基；叔丁基；卤素(F、Cl、Br、I)；羟基；氰基；氨基；硝基；醛基；乙酰基；乙烯基；乙炔基；丙炔基；二氟甲基；三氟甲基；羧基；苯基；杂环芳香基(包括：异唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、恶唑基、噻唑、咪唑、三唑、四唑、呋喃基、三嗪基、噻吩、嘧啶、哒嗪、吡嗪)；取代苯基或取代杂环芳香基，其中苯基或杂环芳香基上有一个或多个取代基，取代基包括F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、硝基、氰基；C3-8环烷基，其中环烷基上包含一个或多个杂原子O、N、S、SO、SO2或是一个或多个卤素取代。

[0160] R2包括但不限于是氢；卤素(F、Cl、Br、I)；C1-8烷基及其异构体，其中烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基；C3-8环烷基；苯基；杂环芳香基(包括：异唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、恶唑基、噻唑、咪唑、三唑、四唑、呋喃基、三嗪基、噻吩、嘧啶、哒嗪、吡嗪)；苄基；取代苯基或取代杂环芳香基或取代苄基，其中苯基或杂环芳香基或苄基上有一个或多个取代基，取代基包括F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、硝基、氰基。

[0161] R4和R5包括但不限于是氢；C1-8烷基及其异构体，其中烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基；C3-8的环烷基，环烷基包括单环脂环和稠环脂环，其中环烷基上包含一个或多个杂原子O、N、S、SO、SO2或是一个或多个卤素或羟基取代，其中稠环脂环包括1-金刚烷基、2-金刚烷基、二环[2.2.0]戊烷、二环[4.4.0]癸烷等；苯基；杂环芳香基(包括：异唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、恶唑基、噻唑、咪唑、三唑、四唑、呋喃基、三嗪基、噻吩、嘧啶、哒嗪、吡嗪)；取代苯基或取代杂环芳香基，其中苯基或杂环芳香基上有一个或多个取代基，取代基包括F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、硝基、氰基；或者将R4和R5连接起来构成3至7个链长的环烷基；或式(i)：

[0162]

[0163] 其中a，b分别为0-6个CH2。

[0164] 不存在或包括氢，甲基，羟基，羟甲基，羟乙基，羧基，甲酯基，乙酯基。

[0165] R9、R10分别选自氢；C1-8烷基及其异构体，其中烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基；C3-8环烷基，其中环烷基上包含一个或多个杂原子O、N、S、SO、SO2或是一个或多个卤素取代；苯基；杂环芳香基(包括：异唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、恶唑基、噻唑、咪唑、三唑、四唑、呋喃基、三嗪基、噻吩、嘧啶、哒嗪、吡嗪)；苄基；取代苯基或取代杂环芳香基或取代苄基，其中苯基或杂环芳香基或苄基上有一个或多个取代基，取代基包括F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、硝基、氰基；或R9、R10连接起来构成3至7个链长的环烷基。

[0166] 首先由不同的α-酮与草酸二乙酯反应生成中间体，在水合肼和冰醋酸的作用下形成相应的取代吡唑环。然后在无水四氢呋喃中，以叔丁醇钾作碱，与不同的溴化合物反应形成两种不同构型的中间体。再通过水解反应、酰胺反应生成目标化合物。反应完毕后一般用冰水猝灭，用乙酸乙酯或二氯甲烷等溶剂淬灭，分别用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏出去溶剂，经柱层析得到最终产物。得到的产物用核磁共振、质谱、高效液相色谱等方法证明化合物结构和纯度。

[0167] 方法二，如反应式(2)所示：

[0168]

[0169] 其中，R1包括但不限于是甲基；异丙基；叔丁基；卤素(F、Cl、Br、I)；羟基；氰基；氨基；硝基；醛基；乙酰基；乙烯基；乙炔基；丙炔基；二氟甲基；三氟甲基；羧基；苯基；杂环芳香基(包括：异唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、恶唑基、噻唑、咪唑、三唑、四唑、呋喃基、三嗪基、噻吩、嘧啶、哒嗪、吡嗪)；取代苯基或取代杂环芳香基，其中苯基或杂环芳香基上有一个或多个取代基，取代基包括F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、硝基、氰基；C3-8环烷基，其中环烷基上包含一个或多个杂原子O、N、S、SO、SO2或是一个或多个卤素取代。

[0170] R2包括但不限于是氢；卤素(F、Cl、Br、I)；C1-8烷基及其异构体，其中烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基；C3-8环烷基；苯基；杂环芳香基(包括：异唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、恶唑基、噻唑、咪唑、三唑、四唑、呋喃基、三嗪基、噻吩、嘧啶、哒嗪、吡嗪)；苄基；取代苯基或取代杂环芳香基或取代苄基，其中苯基或杂环芳香基或苄基上有一个或多个取代基，取代基包括F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、硝基、氰基。

[0171] R4和R5包括但不限于是氢；C1-8烷基及其异构体，其中烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基；C3-8的环烷基，环烷基包括单环脂环和稠环脂环，其中环烷基上包含一个或多个杂原子O、N、S、SO、SO2或是一个或多个卤素或羟基取代，其中稠环脂环包括1-金刚烷基、2-金刚烷基、二环[2.2.0]戊烷、二环[4.4.0]癸烷等；苯基；杂环芳香基(包括：异唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、恶唑基、噻唑、咪唑、三唑、四唑、呋喃基、三嗪基、噻吩、嘧啶、哒嗪、吡嗪)；取代苯基或取代杂环芳香基，其中苯基或杂环芳香基上有一个或多个取代基，取代基包括F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙4 5
基、异丙基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、硝基、氰基；或者将R 和R连接起来构成3至7个链长的环烷基；或式(i)：

[0172]

[0173] 其中a，b分别为0-6个CH2。

[0174] 不存在或包括氢，甲基，羟基，羟甲基，羟乙基，羧基，甲酯基，乙酯基。

[0175] R9、R10分别选自氢；C1-8烷基及其异构体，其中烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基；C3-8环烷基，其中环烷基上包含一个或多个杂原子O、N、S、SO、SO2或是一个或多个卤素取代；苯基；杂环芳香基(包括：异唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、恶唑基、噻唑、咪唑、三唑、四唑、呋喃基、三嗪基、噻吩、嘧啶、哒嗪、吡嗪)；苄基；取代苯基或取代杂环芳香基或取代苄基，其中苯基或杂环芳香基或苄基上有一个或多个取代基，取代基包括F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、硝基、氰基；或R9、R10连接起来构成3至7个链长的环烷基。

[0176] 首先由不同的α-酮与草酸二乙酯反应生成中间体，在取代肼和冰醋酸的作用下形成相应的取代吡唑中间体。再通过水解反应、酰胺反应生成目标化合物。反应完毕后一般用冰水猝灭，用乙酸乙酯或二氯甲烷等溶剂淬灭，分别用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏出去溶剂，经柱层析得到最终产物。得到的产物用核磁共振、质谱、高效液相色谱等方法证明化合物结构和纯度。近年来研究表明，大麻素在一定程度上能缓解多发性硬化的症状，另外，大麻素对多发性硬化有神经保护作用。本发明以大麻素受体为靶点，创造性的获得了一类新型的大麻素受体调节剂。本发明的创新性主要体现在以下方面：

[0177] (1)本发明提供了一类结构新颖的大麻素受体调节剂，包括其药学上可接受的盐、溶剂化合物(如水合物)、代谢物、异构体以及前药等，可作为预防和治疗疼痛的先导化合物和临床药物候选化合物。

[0178] (2)本发明化合物涉及的合成路线简单，原料廉价，反应收率较高。

[0179] (3)本发明部分化合物对CB1、CB2具有较强的激动活性；一部分化合物具有对CB2较强的激动活性，而对CB1基本不产生活性。

具体实施方式

[0180] 结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。

[0181] 1H-NMR用Bruker 500MHz型仪测定；MS用Bruker MicroTOF-Q LCMS型仪测定，除注明外均为ESI方式；所有溶剂在使用前均经过重新蒸馏，所使用的无水溶剂均是按标准方法干燥处理获得；除说明外，所有反应均是在氩气保护下进行并用TLC跟踪，后处理时均经饱和食盐水洗和无水硫酸镁干燥过程；产品的纯化除说明外均使用硅胶(200-300目)的柱色谱法；所使用的硅胶，包括200-300目和GF254为青岛海洋化工厂或烟台缘博硅胶公司生产。实施例1-1、化合物N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺(BE001)的制备

[0182]

[0183] 取频哪酮(1002mg,11.0mmol)于四氢呋喃(100ml)中，用冰水浴将反应体系冷却后，加入叔丁醇钾(1459mg,14.3mmol)，在室温下反应10min后，再加入草酸二乙酯(1461mg,12.1mmol)，室温下反应过夜。继续在反应体系中加入水合肼和冰醋酸，在70℃条件下回流
3h。将反应冷却至室温后将溶剂蒸干后，分别用乙酸乙酯和水萃取，取有机相蒸干后通过柱层析得到中间体化合物5-叔丁基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1325mg,6.8mmol)。

[0184] 将3-叔丁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(300mg,1.3mmol)溶于无水四氢呋喃(5ml)中，在冰浴条件下缓慢加入叔丁醇钾(171mg,1.5mmol)，10min后缓慢加入5-溴戊烷(230mg,1.5mmol)，回流过夜。将溶剂蒸干，用乙酸乙酯和水萃取，取有机相蒸干后通过柱层析分别得到两个不同构型的中间体化合物3-叔丁基-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(85mg,
0.3mmol)和3-叔丁基-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(134mg,0.5mmol)。

[0185] 将3-叔丁基-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯溶于四氢呋喃、甲醇和水的混合溶剂中，加入LiOH·H2O，在40℃条件下反应3h。将溶剂蒸干，用3N的盐酸溶液酸化后用乙酸乙酯和水萃取，取有机相蒸干后得到3-叔丁基-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酸(78mg,0.3mmol)。

[0186] 将3-叔丁基-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酸(78mg,0.3mmol)溶于DMF，加入HATU(149mg,0.4mmol)和DIPEA(107mg,0.8mmol)后，加入2-氨基-2-甲基-1-丙醇(36mg,0.4mmol)。反应过夜后用乙酸乙酯和水萃取，取有机相蒸干后通过柱层析得到目标化合物N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺(83mg,0.2mmol)(BE001)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.27(s,1H),6.01(s,1H),4.49–4.40(m,2H),3.69(s,2H),
1.84–1.77(m,2H),1.41(s,6H),1.36–1.25(m,13H),0.90(t,J＝7.2Hz,3H).

[0187] 实施例1-2到1-91、表1所示BE系列化合物的制备(具体过程见后文参考)

[0188] 表1

[0189]

[0190]

[0191]

[0192]

[0193]

[0194]

[0195]

[0196]

[0197]

[0198]

[0199]

[0200]

[0201]

[0202] 实施例1-92、化合物N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-叔丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(BE092)

[0203]

[0204] 取频哪酮(200mg,2.2mmol)于四氢呋喃(15ml)中，用冰水浴将反应体系冷却后，加入叔丁醇钾(292mg,2.9mmol)，在室温下反应10min后，再加入草酸二乙酯(292mg,2.4mmol)，室温下反应过夜。继续在反应体系中4-氟苯肼盐酸盐(393mg,2.4mmol)，在70℃条件下回流3h。将反应冷却至室温后将溶剂蒸干后，分别用乙酸乙酯和水萃取，

[0205] 取有机相蒸干后通过柱层析得到中间体化合物5-叔丁基-1-(4-氟苯基)-吡唑-3-甲酸乙酯(435mg,1.5mmol)。

[0206] 将5-叔丁基-1-(4-氟苯基)-吡唑-3-甲酸乙酯(435mg,1.5mmol)溶于四氢呋喃、甲醇和水的混合溶剂中，加入LiOH·H2O，在40℃条件下反应3h进行水解，得到的酸直接投下一步。

[0207] 将5-叔丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸(85mg,0.3mmol)溶于DMF，加入HATU(149mg,0.4mmol)和DIPEA(107mg,0.8mmol)后，加入2-氨基-2-甲基-1-丙醇(36mg,0.4mmol)。反应过夜后用乙酸乙酯和水萃取，取有机相蒸干后通过柱层析得到目标化合物N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-叔丁基-1-正戊基-1H-吡唑-3-甲酰胺。.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.44–7.35(m,2H),7.25–7.16(m,2H),6.91(s,1H),6.75(s,1H),5.10(s,1H),3.70(s,2H),1.37(s,6H),1.20(s,9H).

[0208] 实施例1-92到1-104、表2所示BE系列化合物的制备(具体过程见后文参考)[0209] 表2

[0210]

[0211]

[0212] 实施例二、通过钙流分析检测本发明化合物在CB2和CB1上的活性。

[0213] 在含有潮霉素的培养基中选择稳定表现CB2和Gα16的CHO-K1细胞。细胞以每孔20,000个细胞的浓度接种于黑色边缘96孔透明底细胞培养板。细胞于37℃湿化5％CO2空气环境培养24小时。次日，由孔移除培养基后，以每孔100μl添加Fluo-4(Invitrogen；货号
10471)且细胞于37℃培养45min后再于室温孵育15min。所有测试化合物于HBSS缓冲液中稀释成相应浓度。然后将培养板于FlexStation 3多功能酶标仪自动加样于孔中并以间隔2s测试2min。

[0214] 计算本发明化合物对人CB2受体的钙流抑制的IC50，即细胞内Ca2+流动被抑制一半时的药物浓度，应用GraphPadPrism 5.0 软件计算药物的IC50。

[0215] 在含有潮霉素的培养基中选择稳定表现CB1和Gα16的CHO-K1细胞。细胞以每孔20,000个细胞的浓度接种于黑色边缘96孔透明底细胞培养板。细胞于37℃湿化5％CO2空气环境培养24小时。次日，由孔移除培养基后，以每孔100μl添加Fluo-4(Invitrogen；货号
10471)且细胞于37℃培养45min后再于室温孵育15min。所有测试化合物于HBSS缓冲液中稀释成相应浓度。然后将培养板于FlexStation 3多功能酶标仪自动加样于孔中并以间隔2s测试2min。

[0216] 计算本发明化合物对人CB1受体的钙流抑制的IC50，即细胞内Ca2+流动被抑制一半时的药物浓度，应用GraphPadPrism 5.0软件计算药物的IC50。

[0217] 结果如表3所示，在一定浓度的情况下，本发明部分化合物具有较好的CB2激动活性，且具有一定的CB1选择活性。

[0218] 表3

[0219]

[0220]

[0221]

[0222] *A:<100nM；B:100-1000nM；C:>1000nM；“-”代表活性未测试。

[0223] 实施例三、通过均相时间分辨荧光测定稳转CNR2细胞内的cAMP浓度

[0224] 在384孔板(Proxi Plates；Perkin Elmer,Fremont,CA；目录号6008280)中以20μL总体积/孔使用两步方案来进行。将5000个重组HEK293-CB2细胞每5μL磷酸盐缓冲液转移到每个实验孔中，所述磷酸盐缓冲盐水含有氯化钙和氯化镁以及HEPES(HBSS；Invitrogen,Carlsbad,CA；目录号14065-056)，然后加入测试化合物/5μL测定缓冲液(4μM毛喉素(forskolin))和0.2mM IBMX(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO；目录号分别为F6886和I5879)的HBSS)。然后将板在室温孵育0.5小时。然后根据试剂盒制造商提供的说明书向每个孔中加入5μL cAMP-d2溶液和5μL anti cAMP-Cryptate溶液。然后将板在室温再孵育1小时，然后对测定板进行读数。读数使用Cystation 5(BIOTAK,Durham,NC)微量板读数器来进行测定。

[0225] 结果如表4所示，本发明部分化合物作为大麻素受体激动剂能够通过激活Gαi蛋白，从而促进胞内cAMP的降解。

[0226] 表4

[0227]

[0228] 实施例1-2、化合物N-(4-氟苄基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-咪唑-5-甲酰胺(BE002)的制备

[0229]

[0230] 将2-氨基-2-甲基-1-丙醇置换成4-氟苄胺，按制备化合物BE001的方法制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.34–7.24(m,2H),7.17–6.95(m,2H),6.31(s,1H),6.25(s,1H),4.62–4.40(m,4H),1.90–1.78(m,2H),1.38–1.21(m,13H),0.90(t,J＝6.8Hz,3H).

[0231] 实施例1-3、化合物(S)-N-(1-苯乙基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺(BE003)的制备

[0232]

[0233] 将2-氨基-2-甲基-1-丙醇置换成(S)-α-苯乙胺，按制备化合物BE001的方法制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.42–7.36(m,4H),7.32(dd,J＝8.5,4.4Hz,1H),6.30(s,1H),6.16(d,J＝7.5Hz,1H),5.28(p,J＝7.0Hz,1H),4.52–4.43(m,2H),1.85–1.78(m,2H),1.61(d,J＝6.9Hz,3H),1.31(s,9H),1.30–1.22(m,4H),0.88(t,J＝7.1Hz,3H).

[0234] 实施例1-4、化合物N-(3-(5-叔丁基)异恶唑基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺(BE004)的制备

[0235]

[0236] 将2-氨基-2-甲基-1-丙醇置换成3-氨基-5-叔丁基异唑，按制备化合物BE001的方法制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.21(s,1H),5.78(s,1H),4.46(t,J＝7.4Hz,2H),1.85–1.76(m,2H),1.46(s,9H),1.37–1.26(m,13H),0.89(t,J＝7.1Hz,3H).

[0237] 实施例1-5、化合物N-叔丁基-3-叔丁基-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺(BE005)的制备

[0238]

[0239] 将2-氨基-2-甲基-1-丙醇置换成叔丁胺，按制备化合物BE001的方法制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.21(s,1H),5.77(s,1H),4.46(t,J＝7.4Hz,2H),1.85–1.77(m,2H),1.46(s,9H),1.37–1.27(m,13H),0.89(t,J＝7.1Hz,3H).

[0240] 实施例1-6、化合物N-(2-金刚烷基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺(BE006)的制备

[0241]

[0242] 将2-氨基-2-甲基-1-丙醇置换成2-金刚烷胺，按制备化合物BE001的方法制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.28(s,1H),6.25(s,1H),4.47(t,J＝7.4Hz,2H),4.25–4.16(m,1H),2.06–2.02(m,1H),1.94–1.79(m,12H),1.76–1.71(m,2H),1.63–1.58(m,2H),1.36–1.33(m,
9H),1.31–1.26(m,2H),0.89(t,J＝6.8Hz,3H).

[0243] 实施例1-7、化合物(S)-N-(2-苯丙基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺(BE007)的制备

[0244]

[0245] 将2-氨基-2-甲基-1-丙醇置换成(S)-3-甲基苯乙胺，按制备化合物BE001的方法制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.40–7.34(m,13H),7.30–7.25(m,3H),6.06(s,1H),5.83(s,1H),4.50–4.40(m,2H),3.81–3.72(m,1H),3.41–3.31(m,1H),3.11–3.02(m,1H),1.80(dt,J＝15.0,7.5Hz,2H),1.35(d,J＝7.0Hz,3H),1.33–1.25(m,13H),0.89(t,J＝7.2Hz,3H).[0246] 实施例1-8、化合物N-(2-氟-3-三氟甲基苯基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-咪唑-5-甲酰胺(BE008)的制备

[0247]

[0248] 将2-氨基-2-甲基-1-丙醇置换成2-氟-3-三氟甲基苯胺，按制备化合物BE001的方法制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.51–7.33(m,2H),7.29–7.27(m,1H),6.36–6.28(m,1H),6.23(s,1H),4.50–4.32(m,2H),1.79–1.71(m,2H),1.35–1.20(m,13H),0.91–0.84(m,3H)[0249] 实施例1-9、化合物N-吗啉-3-叔丁基-1-正戊基-1H-咪唑-5-甲酰胺(BE009)的制备

[0250]

[0251] 将2-氨基-2-甲基-1-丙醇置换成吗啉，按制备化合物BE001的方法制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.10(s,1H),4.21(t,J＝7.4Hz,2H),3.72(s,8H),1.81–1.75(m,2H),1.33–1.24(m,13H),0.89(t,J＝7.2Hz,3H).

[0252] 实施例1-10、化合物N-乙基吗啉-3-叔丁基-1-正戊基-1H-咪唑-5-甲酰胺(BE010)的制备

[0253]

[0254] 将2-氨基-2-甲基-1-丙醇置换成氨乙基吗啉，按制备化合物BE001的方法制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.59(s,1H),6.31(s,1H),4.52–4.42(m,2H),3.82–3.67(m,4H),3.56–3.46(m,2H),2.61(t,J＝6.0Hz,2H),2.58–2.69(m,4H),1.88–1.75(m,2H),1.34–1.23(m,
13H),0.88(t,J＝7.1Hz,3H).

[0255] 实施例1-11、化合物(S)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺(BE011)的制备

[0256]

[0257] 将2-氨基-2-甲基-1-丙醇置换成(S)-苯甘氨醇，按制备化合物BE001的方法制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.42–7.30(m,5H),6.80(s,1H),6.42(s,1H),5.20(t,J＝8.3,1H),4.49–4.41(m,2H),4.03–3.94(m,2H),2.81(d,J＝1.9Hz,1H),1.81–1.76(m,2H),1.33–1.26(m,13H),0.87(t,J＝6.5Hz,3H).

[0258] 实施例1-12、化合物(R)-N-(2-苯乙基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺(BE012)的制备

[0259]

[0260] 将2-氨基-2-甲基-1-丙醇置换成(R)-α-苯乙胺，按制备化合物BE001的方法制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.42–7.28(m,5H),6.30(s,1H),6.17(d,J＝7.3Hz,1H),5.28(p,J＝7.1Hz,1H),4.53–4.43(m,2H),1.86–1.76(m,2H),1.61(d,J＝6.9Hz,3H),1.32–1.27(m,13H),0.88(t,J＝6.7Hz,3H).

[0261] 实施例1-13、化合物N-(2-(2-苯丙基))-3-叔丁基-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺(BE013)的制备

[0262]

[0263] 将2-氨基-2-甲基-1-丙醇置换成异苯丙基胺，按制备化合物BE001的方法制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.49–7.33(m,4H),7.29–7.27(m,1H),6.36–6.28(m,1H),6.23(s,1H),4.50–4.32(m,2H),1.81(t,J＝4.6Hz,6H),1.79–1.71(m,2H),1.35–1.20(m,13H),0.91–
0.84(m,3H)

[0264] 实施例1-14、化合物(R)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺(BE014)的制备

[0265]

[0266] 将2-氨基-2-甲基-1-丙醇置换成(R)-苯甘氨醇，按制备化合物BE001的方法制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.46–7.31(m,5H),6.69(d,J＝6.9Hz,1H),6.40(s,1H),5.22(d,J＝7.0Hz,1H),4.46(td,J＝7.1,3.7Hz,2H),4.00(t,J＝4.3Hz,2H),2.32(s,1H),1.85–1.74(m,2H),1.32(s,9H),1.30–1.25(m,4H),0.87(t,J＝7.1Hz,3H).

[0267] 实施例1-15、化合物(S)-N-(2-(1-羟基)丙基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺(BE015)的制备

[0268]

[0269] 将2-氨基-2-甲基-1-丙醇置换成(S)-2-氨基-2-甲基-1-丙醇，按制备化合物1
BE001的方法制备。H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.33(s,1H),6.16(s,1H),4.53–4.42(m,2H),
4.27–4.19(m,1H),3.82–3.73(m,1H),3.71–3.58(m,1H),2.59(s,1H),1.87–1.77(m,2H),
1.36–1.26(m,16H),0.89(t,J＝7.1Hz,3H).

[0270] 实施例1-16、化合物(R)-N-(2-(1-羟基)丙基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺(BE016)的制备

[0271]

[0272] 将2-氨基-2-甲基-1-丙醇置换成(R)-2-氨基-2-甲基-1-丙醇，按制备化合物BE001的方法制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.33(s,1H),6.14(s,1H),4.48(t,J＝6.7Hz,2H),4.27–4.20(m,1H),3.82–3.73(m,1H),3.70–3.62(m,1H),2.46(s,1H),1.86–1.78(m,
2H),1.71–1.57(m,3H),1.32–1.25(m,16H),0.89(t,J＝7.1Hz,3H).

[0273] 实施例1-17、化合物(R)-N-(2-羟基丙基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺(BE017)的制备

[0274]

[0275] 将2-氨基-2-甲基-1-丙醇置换成(R)-1-氨基-2-丙醇，按制备化合物BE001的方法制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.47(s,1H),6.36(s,1H),4.54–4.41(m,2H),4.07–3.99(m,1H),3.66–3.56(m,1H),3.29–3.20(m,1H),1.86–1.77(m,2H),1.34–1.24(m,16H),0.89(t,J＝7.1Hz,3H).

[0276] 实施例1-18、化合物(S)-N-(2-羟基丙基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺(BE018)的制备

[0277]

[0278] 将2-氨基-2-甲基-1-丙醇置换成(S)-1-氨基-2-丙醇，按制备化合物BE001的方法制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.44(s,1H),6.35(s,1H),4.52–4.43(m,2H),4.07–3.99(m,1H),3.66–3.57(m,1H),3.31–3.20(m,1H),2.40(s,1H),1.86–1.77(m,2H),1.38–1.23(m,
16H),0.89(t,J＝7.1Hz,3H).

[0279] 实施例1-19、化合物N-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-咪唑-5-甲酰胺(BE019)的制备

[0280]

[0281] 将2-氨基-2-甲基-1-丙醇置换成1-氨基-2-甲基-2-丙醇，按制备化合物BE001的方法制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.46(s,1H),6.36(s,1H),4.52–4.43(m,2H),3.42(d,J＝6.1Hz,2H),1.86–1.77(m,2H),1.35–1.26(m,19H),0.88(t,J＝7.1Hz,3H).

[0282] 实施例1-20、化合物N-(2，6-二甲基吗啉)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-咪唑-5-甲酰胺(BE020)的制备

[0283]

[0284] 将2-氨基-2-甲基-1-丙醇置换成2,6-二甲基吗啉，按制备化合物BE001的方法制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.08(s,1H),4.55(s,1H),4.24–4.15(m,2H),3.83(s,1H),3.58(s,2H),2.84(s,1H),2.53(s,1H),1.82–1.77(m,2H),1.36–1.22(m,19H),0.88(d,J＝7.3Hz,3H).

[0285] 实施例1-21、化合物N-(2，6-二甲基哌啶)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-咪唑-5-甲酰胺(BE021)的制备

[0286]

[0287] 将2-氨基-2-甲基-1-丙醇置换成2,6-二甲基哌嗪，按制备化合物BE001的方法制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.10(s,1H),1.85–1.75(m,2H),4.24–4.10(m,3H),3.89–3.45(m,6H),1.35–1.21(m,17H),0.89(t,J＝7.2Hz,3H).

[0288] 实施例1-22、化合物N-(4H-1,2,4-三氮唑基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-咪唑-5-甲酰胺(BE022)的制备

[0289]

[0290] 将2-氨基-2-甲基-1-丙醇置换成4-氨基-1,2,4-三氮唑，按制备化合物BE001的方法制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.77(d,J＝5.8Hz,1H),8.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.50(dd,J＝8.4,4.5Hz,1H),7.20(s,1H),4.53–4.45(m,2H),1.87–1.82(m,2H),1.39(s,9H),1.34–1.28(m,4H),0.88(t,J＝7.1Hz,3H).

[0291] 实施例1-23、化合物N-(3-氧杂环丁基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-咪唑-5-甲酰胺(BE023)的制备

[0292]

[0293] 将2-氨基-2-甲基-1-丙醇置换成3-氧环丁胺，按制备化合物BE001的方法制备。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.99(d,J＝6.6Hz,1H),6.80(s,1H),5.00–4.90(m,1H),4.82–4.68(m,2H),4.56(t,J＝6.5Hz,2H),4.42–4.27(m,2H),1.70–1.62(m,2H),1.30–1.22(m,11H),
1.20–1.13(m,2H),0.83(t,J＝7.2Hz,3H).

[0294] 实施例1-24、化合物N-(1-甲基-3-氧杂环丁基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-咪唑-5-甲酰胺(BE024)的制备

[0295]

[0296] 将2-氨基-2-甲基-1-丙醇置换成1-甲基-3-氧杂环丁胺，按制备化合物BE001的方法制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.33(s,1H),6.23(s,1H),4.85(d,J＝6.4Hz,2H),4.58(d,J＝6.6Hz,2H),4.50–4.43(m,2H),1.76(s,3H),1.63–1.61(s,2H),1.37–1.26(m,13H),0.89(t,J＝7.1Hz,3H).

[0297] 实施例1-25、化合物N-叔戊基-3-叔丁基-1-正戊基-1H-咪唑-5-甲酰胺(BE025)的制备

[0298]

[0299] 将2-氨基-2-甲基-1-丙醇置换成叔戊胺，按制备化合物BE001的方法制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.21(s,1H),5.67(s,1H),4.48–4.41(m,2H),1.85–1.82(m,2H),1.63–1.59(m,2H),1.41(s,6H),1.36–1.27(m,13H),0.91(dt,J＝14.3,7.4Hz,6H).

[0300] 实施例1-26、化合物(S)-N-(2-(1-羟基-3,3-二甲基)丁基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺(BE026)的制备

[0301]

[0302] 将2-氨基-2-甲基-1-丙醇置换成(S)-2-氨基-3,3-二甲基丁醇，按制备化合物BE001的方法制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.32(s,1H),6.11(d,J＝9.1Hz,1H),4.52–4.44(m,2H),4.03–3.98(m,1H),3.97–3.91(m,1H),3.73–3.66(m,1H),1.87–1.78(m,2H),1.38–1.27(m,13H),1.04(s,9H),0.89(t,J＝7.1Hz,3H).

[0303] 实施例1-27、化合物N-(1H-1,2,4-三氮唑基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-咪唑-5-甲酰胺(BE027)的制备

[0304]

[0305] 将2-氨基-2-甲基-1-丙醇置换成4-氨基-1,2,4-三氮唑，按制备化合物BE001的方1
法制备。H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.58(s,1H),7.46(s,1H),6.72(s,1H),4.61–4.48(m,2H),
1.89–1.83(m,2H),1.41–1.27(m,13H),0.91(t,J＝7.0Hz,3H).

[0306] 实施例1-28、化合物N-(2-(4-羟基-2-甲基)丁基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺(BE028)的制备

[0307]

[0308] 将2-氨基-2-甲基-1-丙醇置换成3-氨基-3-甲基丁-1-醇，按制备化合物BE001的方法制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.03(s,1H),6.24(s,1H),4.51–4.42(m,2H),3.93(t,J＝5.7Hz,2H),1.96–1.90(m,2H),1.86–1.76(m,2H),1.34–1.27(m,13H),0.89(t,J＝7.1Hz,
3H).

[0309] 实施例1-29、化合物N-(1-(羟甲基)环丁基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-咪唑-5-甲酰胺(BE029)的制备

[0310]

[0311] 将2-氨基-2-甲基-1-丙醇置换成1-(羟甲基)环丁胺，按制备化合物BE001的方法制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.32(s,1H),6.25(s,1H),4.50–4.41(m,2H),3.89(s,2H),2.38–2.30(m,2H),2.28–2.20(m,2H),2.09–2.00(m,1H),1.98–1.88(m,1H),1.86–1.73(m,
2H),1.36–1.27(m,13H),0.90(t,J＝7.2Hz,3H).

[0312] 实施例1-30、化合物N-(1-(羟甲基)环戊基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-咪唑-5-甲酰胺(BE030)的制备

[0313]

[0314] 将2-氨基-2-甲基-1-丙醇置换成1-(羟甲基)环戊胺，按制备化合物BE001的方法制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.26(s,1H),6.10(s,1H),4.45(t,J＝7.4Hz,2H),4.23(s,1H),3.75(s,2H),1.99(t,J＝7.7Hz,2H),1.92–1.73(m,8H),1.34–1.27(m,13H),0.90(t,J＝7.2Hz,3H).

[0315] 实施例1-31、化合物N-(3,5-二嘧啶基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-咪唑-5-甲酰胺(BE031)的制备

[0316]

[0317] 将2-氨基-2-甲基-1-丙醇置换成5-氨基嘧啶，按制备化合物BE001的方法制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.77(d,J＝5.8Hz,1H),8.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.50(dd,J＝8.4,4.5Hz,1H),7.28(s,2H),4.53–4.44(m,2H),1.88–1.83(m,2H),1.39(s,9H),1.30–1.28(m,
4H),0.90–0.87(m,3H).

[0318] 实施例1-32、化合物N-(2-(1,3-二羟基)丙基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺(BE032)的制备

[0319]

[0320] 将2-氨基-2-甲基-1-丙醇置换成2-(1,3-二羟基)丙胺，按制备化合物BE001的方法制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.48(s,1H),6.33(s,1H),4.45(t,J＝7.4Hz,2H),4.16–4.12(m,1H),3.85(t,J＝11.4Hz,2H),3.73(d,J＝11.4Hz,2H),1.84–1.77(m,2H),1.31(s,
9H),1.29–1.26(m,4H),0.90(t,J＝7.1Hz,3H).

[0321] 实施例1-33、化合物N-(1-(羟甲基)环丙基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-咪唑-5-甲酰胺(BE033)的制备

[0322]

[0323] 将2-氨基-2-甲基-1-丙醇置换成1-(羟甲基)环丙胺，按制备化合物BE001的方法制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.46(s,1H),6.28(s,1H),4.52–4.44(m,2H),3.71(s,2H),3.54(s,1H),1.82(t,J＝7.5Hz,2H),1.37–1.27(m,13H),1.02(t,J＝4.1Hz,2H),0.98–0.94(m,2H),0.90(t,J＝7.1Hz,3H).

[0324] 实施例1-34、化合物R-N-(2-(1-羟基-3-甲基)丁基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺(BE034)的制备

[0325]

[0326] 将2-氨基-2-甲基-1-丙醇置换成(R)-2-(1-羟基-3-甲基)丁胺，按制备化合物BE001的方法制备.。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.32(s,1H),6.15(d,J＝7.7Hz,1H),4.52–4.44(m,2H),3.93–3.86(m,1H),3.80(d,J＝4.9Hz,2H),2.05–1.96(m,1H),1.84–1.79(m,2H),1.36–1.26(m,13H),1.04(d,J＝9.2Hz,6H),0.89(t,J＝7.1Hz,3H).

[0327] 实施例1-35、化合物S-N-(2-(1-羟基-3-甲基)丁基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺(BE035)的制备

[0328]

[0329] 将2-氨基-2-甲基-1-丙醇置换成(S)-2-(1-羟基-3-甲基)丁胺，按制备化合物BE001的方法制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.32(s,1H),6.15(d,J＝7.7Hz,1H),4.52–4.44(m,2H),3.93–3.86(m,1H),3.80(d,J＝4.9Hz,2H),2.05–1.96(m,1H),1.84–1.79(m,2H),1.36–1.26(m,13H),1.04(d,J＝9.2Hz,6H),0.89(t,J＝7.1Hz,3H).

[0330] 实施例1-36、化合物N-(1-哌啶基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺(BE036)的制备

[0331]

[0332] 将2-氨基-2-甲基-1-丙醇置换成1-氨基哌啶，按制备化合物BE001的方法制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.64(s,1H),6.24(s,1H),4.47–4.40(m,2H),2.92–2.74(m,4H),1.81–1.71(m,6H),1.48–1.40(m,2H),1.29(s,9H),1.28–1.25(m,6H),0.85(t,J＝6.7Hz,3H).[0333] 实施例1-37、化合物N-(1-(3-羟基)金刚烷基)-3-叔丁基-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺(BE037)的制备

[0334]

[0335] 将2-氨基-2-甲基-1-丙醇置换成1-(3-羟基)金刚烷胺，按制备化合物BE001的方法制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.22(s,1H),5.71(s,1H),4.48–4.40(m,2H),2.37–2.30(m,2H),2.14–2.08(m,2H),2.07–1.98(m,4H),1.82–1.74(m,4H),1.66–1.56(m,4H),1.37–1.23(m,13H),0.89(t,J＝7.1Hz,3H).

[0336] 实施例1-38、化合物N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-叔丁基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(BE038)的制备

[0337]

[0338] 将溴戊烷置换成2-溴乙基甲基醚，按制备化合物BE001的方法制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.28(s,1H),6.04(s,1H),4.49–4.41(m,4H),3.69(s,2H),3.45(s,3H),1.41(s,6H),1.36(s,9H)。

[0339] 实施例1-39、化合物N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-叔丁基-1-丙烯基-1H-吡唑-5-甲酰胺(BE039)的制备

[0340]

[0341] 将溴戊烷置换成1-溴丙烯，按制备化合物BE001的方法制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.32(s,1H),6.09–5.93(m,2H),5.14(d,J＝10.3Hz,1H),5.11–5.08(m,2H),5.03(d,J＝17.1Hz,1H),4.26(s,1H),3.66(s,2H),1.39(s,6H),1.31(s,9H).

[0342] 实施例1-40、化合物N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-叔丁基-1-正丁基-1H-吡唑-5-甲酰胺(BE040)的制备

[0343]

[0344] 将溴戊烷置换成溴丁烷，按制备化合物BE001的方法制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.27(s,1H),6.04(s,1H),4.46(t,J＝7.3Hz,2H),3.69(s,2H),1.83–1.75(m,2H),1.41(s,
6H),1.36–1.26(m,11H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H).

[0345] 实施例1-41、化合物N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-叔丁基-1-正庚基-1H-吡唑-5-甲酰胺(BE041)的制备

[0346]

[0347] 将溴戊烷置换成溴庚烷，按制备化合物BE001的方法制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.27(s,1H),6.02(s,1H),4.47–4.42(m,2H),4.33(s,1H),3.68(s,2H),1.82–1.77(m,2H),
1.41(s,6H),1.31(s,9H),1.30–1.25(m,8H),0.88(t,J＝6.9Hz,3H).

[0348] 实施例1-42、化合物N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-叔丁基-1-异戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺(BE042)的制备

[0349]

[0350] 将溴戊烷置换成1-溴异戊烷，按制备化合物BE001的方法制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.27(s,1H),6.02(s,1H),4.51–4.46(m,2H),3.69(s,2H),1.72–1.67(m,3H),1.61–1.53(m,2H),1.41(s,6H),1.31(s,9H),0.94(d,J＝6.6Hz,6H).

[0351] 实施例1-43、化合物N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-叔丁基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(BE043)的制备

[0352]

[0353] 将溴戊烷置换成4-甲基苄胺，按制备化合物BE001的方法制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.16(d,J＝7.8Hz,2H),7.10(d,J＝7.5Hz,2H),6.30(s,1H),5.86(s,1H),5.67–5.61(m,2H),3.61(s,2H),2.32(s,3H),1.37–1.30(m,15H).

[0354] 实施例1-44、化合物N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-叔丁基-1-((4-氧杂-2H-吡喃)甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(BE044)的制备

[0355]

[0356] 将溴戊烷置换成4-溴甲基四氢吡喃，按制备化合物BE001的方法制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.29(s,1H),6.05(s,1H),4.42(d,J＝7.1Hz,2H),3.99–3.93(m,2H),3.69(s,2H),3.36(t,J＝11.1Hz,2H),2.20–2.11(m,1H),1.46–1.39(m,10H),1.32(s,9H).[0357] 实施例1-45、化合物N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-叔丁基-1-正丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(BE045)的制备

[0358]

[0359] 将溴戊烷置换成溴丙烷，按制备化合物BE001的方法制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.28(s,1H),6.04(s,1H),4.45–4.41(m,2H),3.69(s,2H),1.87–1.81(m,2H),1.41(s,6H),
1.32(s,9H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H).

[0360] 实施例1-46、化合物N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-叔丁基-1-正己基-1H-吡唑-5-甲酰胺(BE046)的制备

[0361]

[0362] 将溴戊烷置换成溴丁烷，按制备化合物BE001的方法制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.27(s,1H),6.03(s,1H),4.49–4.43(m,2H),3.69(s,2H),1.82–1.78(m,2H),1.41(s,6H),
1.32(s,9H),1.31–1.26(m,6H),0.88(t,J＝6.5Hz,3H).

[0363] 实施例1-47、化合物N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-叔丁基-1-正辛基-1H-吡唑-5-甲酰胺(BE047)的制备

[0364]

[0365] 将溴戊烷置换成溴辛烷，按制备化合物BE001的方法制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.27(s,1H),6.01(s,1H),4.45(t,J＝7.0Hz,2H),4.30(s,1H),3.69(s,2H),1.84–1.75(m,
2H),1.41(s,6H),1.31(s,9H),1.30–1.22(m,10H),0.89(t,J＝6.5Hz,3H).

[0366] 实施例1-48、化合物N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-叔丁基-1-异己基-1H-吡唑-5-甲酰胺(BE048)的制备

[0367]

[0368] 将溴戊烷置换成1-溴异己烷，按制备化合物BE001的方法制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.27(s,1H),6.02(s,1H),4.45(t,J＝7.3Hz,2H),4.32(s,1H),3.69(s,2H),1.82–1.74(m,2H),1.57–1.49(m,1H),1.41(s,6H),1.31(s,9H),1.30–1.25(m,2H),1.22–1.16(m,
2H),0.86(d,J＝6.6Hz,6H).

[0369] 实施例1-49、化合物N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-叔丁基-1-(4-氧杂-2H-吡喃)-1H-吡唑-5-甲酰胺(BE049)的制备

[0370]

[0371] 将溴戊烷置换成4-溴四氢吡喃，按制备化合物BE001的方法制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.28(s,1H),6.20(s,1H),5.23–5.15(m,1H),4.09–4.03(m,2H),3.65(s,2H),3.56(t,J＝11.8Hz,2H),2.34–2.25(m,2H),1.92–1.85(m,2H),1.41(s,6H),1.28(s,10H).[0372] 实施例1-50、化合物R-N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-叔丁基-1-(2-(1-甲基吡咯基))甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(BE050)的制备

[0373]

[0374] 取N-BOC-S-脯氨醇(1189mg,5.0mmol)于吡啶(5ml)和二氯甲烷(10ml)的混合溶剂中，用冰水浴将反应体系冷却后，加入对甲苯磺酰氯(1240mg,6.5mmol)，在室温条件下搅拌18h。反应结束后加入20ml二氯甲烷，分别用水、1M盐酸溶液及饱和食盐水萃取两次，经无水硫酸钠干燥后抽滤并蒸干溶剂，通过硅胶柱层析得到黄色油状中间体(S)-2-(甲苯磺酰氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1367mg，3.85mmol)。

[0375] 取3-叔丁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(200mg,1.05mmol)(和(S)-2-(甲苯磺酰氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(362mg,1.05mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2ml)中，加入碳酸铯(665mg，2.10mmol)，在室温下搅拌12h。反应结束后分别用乙酸乙酯、水和饱和食盐水萃取，经无水硫酸钠干燥后抽滤并蒸干溶剂，通过硅胶柱层析分离得到化合物(S)-1-((1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)甲基)-3-(叔丁基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(114mg,0.30mmol)。

[0376] 将(S)-1-((1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-基)甲基)-3-(叔丁基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(114mg,0.30mmol)溶于二氯甲烷(6ml)和三氟乙酸(2ml)的混合溶剂中，于常温搅拌2h。蒸干溶剂，分别加入甲醇(5ml)、三乙胺(91mg，0.9mmol)、氰基硼氢化钠(28mg,
0.45mmol)、冰醋酸(0.03ml,1.5mmol)以及甲醛溶液(0.06ml,13.03mmol/ml,0.81mmol)，室温下搅拌4h。蒸干溶剂后分别用乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠溶液以及饱和食盐水溶液萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后抽滤并蒸干溶剂，通过硅胶层析柱分离得到化合物(S)-3-(叔丁基)-1-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(77mg,0.26mmol)。

[0377] 将(S)-3-(叔丁基)-1-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(77mg,0.26mmol)溶于四氢呋喃、甲醇和水的混合溶剂中，加入LiOH·H2O(55mg,1.31mmol)，室温下反应3h。蒸干溶剂，用3N的盐酸溶液酸化后分别用乙酸乙酯、水及饱和食盐水萃取，经无水硫酸钠干燥后抽滤并蒸干溶剂得到(S)-3-(叔丁基)-1-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-
1H-吡唑-5-羧酸(68mg,0.26mmol)。

[0378] 将(S)-3-(叔丁基)-1-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-1H-吡唑-5-羧酸(68mg,0.26mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2ml)，分别加入2-氨基-2-甲基-1-丙醇(24mg,
0.27mmol)、HATU(125mg,0.33mmol)以及DIPEA(70mg,0.54mmol)，室温下搅拌12h。分别用乙酸乙酯、水及饱和食盐水萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后抽滤并蒸干溶剂，通过硅胶层析柱分离得到目标化合物(S)-3-(叔丁基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.63(s,1H),6.45(s,1H),
4.30–4.29(m,1H),3.71(dd,J＝41.6,11.7Hz,2H),3.08–3.02(m,2H),2.38–2.28(m,2H),
2.09–2.04(m,1H),1.85(s,3H),1.82–1.60(m,4H),1.37(d,J＝18.4Hz,6H),1.30(s,9H).[0379] 实施例1-51、化合物S-N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-叔丁基-1-(2-(1-甲基吡咯基))甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(BE051)的制备

[0380]

[0381] 将N-BOC-S-脯氨醇置换成N-BOC-R-脯氨醇，按制备化合物BE050的方法制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.49(s,1H),6.44(s,1H),4.33–4.31(m,1H),3.72(dd,J＝45.6,11.7Hz,2H),3.10–3.04(m,2H),2.39–2.32(m,1H),2.17–1.95(m,2H),1.88(s,3H),1.86–
1.61(m,4H),1.38(d,J＝15.2Hz,6H),1.30(s,9H).

[0382] 实施例1-52、化合物N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-叔丁基-1-(5-氟戊基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(BE052)的制备

[0383]

[0384] 将溴戊烷置换成1-溴-5-氟戊烷，按制备化合物BE001的方法制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.25(s,1H),5.99(s,1H),4.49–4.46(m,2H),4.45–4.43(m,1H),4.37(t,J＝6.1Hz,1H),4.18(s,1H),3.67(s,2H),1.87–1.81(m,2H),1.75–1.65(m,2H),1.42–1.38(m,8H)

[0385] 实施例1-53、化合物N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-叔丁基-1-(5-氯戊基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(BE053)的制备

[0386]

[0387] 将溴戊烷置换成1-溴-5-氯戊烷，按制备化合物BE001的方法制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.25(s,1H),6.01(s,1H),4.45(t,J＝7.2Hz,2H),4.22(s,1H),3.67(s,2H),3.51(t,J＝6.7Hz,2H),1.87–1.81(m,2H),1.80–1.75(m,2H),1.46–1.41(m,2H),1.39(s,6H),1.29(s,9H).

[0388] 实施例1-54、化合物N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-叔丁基-1-(5-己炔基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(BE054)的制备

[0389]

[0390] 将溴戊烷置换成1-溴-5-己炔，按制备化合物BE001的方法制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.28(s,1H),6.02(s,1H),4.49(t,J＝7.1Hz,2H),4.22(s,1H),3.69(s,2H),2.25–2.19(m,2H),1.98–1.88(m,3H),1.56–1.50(m,2H),1.42(s,6H),1.31(s,9H).

[0391] 实施例1-55、化合物N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-叔丁基-1-(5-羟基戊基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(BE055)的制备

[0392]

[0393] 取5-溴-1-戊醇(167mg,1.0mmol)溶于乙醚(5ml)中，加入三乙胺(111mg,1.1mmol)，用冰水浴将反应体系冷却后，加入苯甲酰氯(141mg,1.0mmol)，移至室温环境，搅拌8h。蒸干溶剂，经乙酸乙酯、水及饱和食盐水萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后抽滤并蒸干溶剂，经硅胶柱层析分离得到中间体苯甲酸5-溴戊酯(104mg,0.38mmol)。

[0394] 取3-叔丁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(79mg,0.38mmol)和苯甲酸5-溴戊酯(104mg,0.38mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2ml)中，加入碳酸铯(248mg,0.76mmol)，室温下搅拌
12h。分别用乙酸乙酯、水及饱和食盐水萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥并蒸干溶剂，经硅胶柱层析分离得到3-(叔丁基)-1-(5-羟基戊基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(131mg,
0.34mmol)。

[0395] 将(1-(5-(苯甲酰氧基)戊基)-3-(叔丁基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(131mg,0.34mmol)溶于四氢呋喃、甲醇和水的混合溶剂中，加入LiOH·H2O(71mg,1.70mmol)，室温下反5h。蒸干溶剂，用3N的盐酸溶液酸化后分别用乙酸乙酯、水及饱和食盐水萃取，用无水硫酸钠干燥后抽滤并蒸干溶剂得到3-(叔丁基)-1-(5-羟基戊基)-1H-吡唑-5-羧酸(86mg,
0.34mmol)。

[0396] 取3-(叔丁基)-1-(5-羟基戊基)-1H-吡唑-5-羧酸(86mg,0.34mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2ml)，分别加入2-氨基-2-甲基-1-丙醇(56mg,0.34mmol)、HATU(156mg,0.41mmol)以及DIPEA(88mg,0.68mmol)，室温下搅拌12h。分别用乙酸乙酯、水及饱和食盐水萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后抽滤并蒸干溶剂，通过硅胶层析柱分离得到目标化合物3-(叔丁基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1-(5-羟基戊基)-1H-吡唑-5-甲酰胺。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.26(s,1H),6.02(s,1H),4.47(t,J＝7.1Hz,2H),3.67(s,2H),3.63(t,J＝6.4Hz,2H),1.86–1.80(m,3H),1.61–1.55(m,2H),1.39(s,6H),1.37–1.33(m,2H),
1.29(s,9H).

[0397] 实施例1-56、化合物N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-叔丁基-1-(2-己基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(BE056)的制备

[0398]

[0399] 将溴戊烷置换成2-溴己烷，按制备化合物BE001的方法制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.18(s,1H),5.95(s,1H),5.17–4.93(m,1H),4.10(s,1H),3.68(s,2H),2.02–1.93(m,1H),1.69–1.62(m,1H),1.44(d,J＝6.6Hz,3H),1.39(s,6H),1.28(s,9H),1.27–1.22(m,2H),1.19–1.08(m,1H),1.02–0.92(m,1H),0.84(t,J＝7.3Hz,3H).

[0400] 实施例1-57、化合物N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-叔丁基-1-(5-己烯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(BE057)的制备

[0401]

[0402] 将溴戊烷置换成1-溴-5-己烯，按制备化合物BE001的方法制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.25(s,1H),5.98(s,1H),5.82–5.73(m,1H),4.98(dd,J＝17.1,1.8Hz,1H),4.93(dd,J＝10.2,1.0Hz,1H),4.45(t,J＝7.3Hz,2H),4.23(s,1H),3.67(s,2H),2.08–2.03(m,2H),1.84–1.77(m,2H),1.39(s,6H),1.38–1.32(m,2H),1.29(s,9H).

[0403] 实施例1-58、化合物N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-叔丁基-1-(5-羰基己基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(BE058)的制备

[0404]

[0405] 取1-甲基环戊醇(501mg,5.0mmol)溶于二氯甲烷(15ml)，置于冰浴中搅拌10min，缓慢加入溴素(3.995g,25.0mmol)，冰浴条件下搅拌6h。反应结束后缓慢加入饱和硫代硫酸钠溶液(20ml)，然后分别用乙醚、水和饱和食盐水萃取，经无水硫酸钠干燥后抽滤并蒸干溶剂，经硅胶层析柱分离得到中间体6-溴-2-己酮(445mg,2.49mmol)。

[0406] 取3-叔丁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(115mg,0.60mmol)和6-溴-2-己酮(107mg,0.60mmol)溶于乙腈(5ml)，加入碳酸铯(391mg,1.20mmol)，加热回流搅拌两小时。反应结束后蒸干溶剂，分别用乙酸乙酯、水及饱和食盐水萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后抽滤并蒸干溶剂，通过硅胶层析柱分离得到中间体3-(叔丁基)-1-(5-氧代己基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(169mg,0.57mmol)。

[0407] 取3-(叔丁基)-1-(5-氧代己基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(60mg,0.19mmol)溶于四氢呋喃、甲醇和水的混合溶剂中，加入LiOH·H2O(40mg,0.95mmol)，室温下反5h。蒸干溶剂，用3N的盐酸溶液酸化后分别用乙酸乙酯、水及饱和食盐水萃取，用无水硫酸钠干燥后抽滤并蒸干溶剂得到3-(叔丁基)-1-(5-氧代己基)-1H-吡唑-5-羧酸(54mg,0.19mmol)。

[0408] 将3-(叔丁基)-1-(5-氧代己基)-1H-吡唑-5-羧酸(54mg,0.19mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2ml)，分别加入2-氨基-2-甲基-1-丙醇(17mg,0.19mmol)、HATU(88mg,0.23mmol)以及DIPEA(49mg,0.38mmol)，室温下搅拌12h。分别用乙酸乙酯、水及饱和食盐水萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后抽滤并蒸干溶剂，通过硅胶层析柱分离得到目标化合物3-(叔丁基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1-(5-氧代己基)-1H-吡唑-5-甲酰胺。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.25(s,1H),6.01(s,1H),4.46(t,J＝7.0Hz,2H),4.25(s,1H),3.67(s,2H),2.44(t,J＝7.4Hz,2H),2.11(s,3H),1.83–1.75(m,2H),1.56–1.49(m,2H),1.39(s,6H),1.28(s,9H).

[0409] 实施例1-59、化合物N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-(2-吡啶基)-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺(BE059)的制备

[0410]

[0411] 将频哪酮置换成2-乙酰基吡啶，按制备化合物BE001的方法制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.61(s,1H),8.00(d,J＝7.9Hz,2H),7.78–7.70(m,1H),7.24(d,J＝12.2Hz,1H),7.15(s,1H),6.24(s,1H),4.58(t,J＝7.4Hz,2H),4.29(s,1H),3.70(s,2H),1.96–1.83(m,
2H),1.42(s,6H),1.39–1.31(m,4H),0.91(t,J＝7.0Hz,3H).

[0412] 实施例1-60、化合物N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-(3-吡啶基)-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺(BE060)的制备

[0413]

[0414] 将频哪酮置换成3-乙酰基吡啶，按制备化合物BE001的方法制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.96(s,1H),8.55(d,J＝6.3Hz,1H),8.11(d,J＝7.9Hz,1H),7.34(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),6.77(s,1H),6.31(s,1H),4.60–4.49(m,2H),3.71(s,2H),1.93–1.82(m,2H),
1.46(s,6H),1.40–1.30(m,4H),0.91(t,J＝7.0Hz,3H).

[0415] 实施例1-61、化合物N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-三氟甲基-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺(BE061)的制备

[0416]

[0417] 将频哪酮置换成1,1,1-三氟丙酮，按制备化合物BE001的方法制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.73(s,1H),6.16(s,1H),4.59–4.51(m,2H),3.69(s,2H),3.65(s,1H),1.90–1.83(m,2H),1.43(s,6H),1.37–1.28(m,4H),0.91(t,J＝7.1Hz,3H).

[0418] 实施例1-62、化合物N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-环丙基-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺(BE062)的制备

[0419]

[0420] 将频哪酮置换成环丙甲基酮，按制备化合物BE001的方法制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.05(s,1H),5.97(s,1H),4.42–4.36(m,2H),4.20(s,1H),3.65(s,2H),1.92–1.87(m,1H),1.81–1.76(m,2H),1.37(s,6H),1.34–1.29(m,2H),1.27–1.24(m,2H),0.93–0.89(m,2H),0.87(t,J＝7.1Hz,3H),0.70–0.66(m,2H).

[0421] 实施例1-63、化合物N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-环己基-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺(BE063)的制备

[0422]

[0423] 将频哪酮置换成环己甲基酮，按制备化合物BE001的方法制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.23(s,1H),6.04(s,1H),4.52–4.38(m,2H),4.28(s,1H),3.68(s,2H),2.69–2.59(m,1H),1.98(t,J＝9.3Hz,2H),1.89–1.78(m,4H),1.77–1.62(m,2H),1.45–1.27(m,14H),0.89(t,J＝7.1Hz,3H).

[0424] 实施例1-64、化合物N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-(2,4-二氟苯基)-1-正戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺(BE064)的制备

[0425]

[0426] 将频哪酮置换成2,4-二氟苯乙酮，按制备化合物BE001的方法制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.11–7.95(m,1H),7.01–6.87(m,2H),6.84(s,1H),6.14(s,1H),4.57(t,J＝7.2Hz,2H),4.12(s,1H),3.72(d,J＝5.8Hz,2H),1.96–1.83(m,2H),1.44(s,6H),1.41–1.31(m,4H),0.92(t,J＝6.7Hz,3H).

[0427] 实施例1-65、化合物N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-(2-(1-甲基)吡咯基)-1-正戊基-1H-吡唑-3-甲酰胺(BE065)的制备

[0428]

[0429] 将频哪酮置换成2-乙酰基-1-甲基吡咯，按制备化合物BE001的方法制备。1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.20(s,1H),6.96(s,1H),6.70(s,1H),6.23(s,1H),6.14(s,1H),5.12(s,1H),4.04(t,J＝6.7Hz,2H),3.49(s,3H),3.43(s,2H),1.75–1.59(m,2H),1.32(s,6H),
1.23–1.16(m,2H),1.15–1.06(m,2H),0.79(t,J＝6.6Hz,3H).

[0430] 实施例1-66、化合物N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-(2-噻吩基)-1-正戊基-1H-吡唑-3-甲酰胺(BE066)的制备

[0431]

[0432] 将频哪酮置换成2-乙酰基噻吩，按制备化合物BE001的方法制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.56(s,1H),6.90(s,1H),6.89(s,1H),6.65–6.59(m,1H),6.55(s,1H),4.38–4.28(m,2H),3.73(s,2H),1.93–1.85(m,2H),1.45(s,6H),1.39–1.32(m,4H),0.92(t,J＝7.0Hz,3H).

[0433] 实施例1-67、化合物N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-(2-(3-氯)噻吩基)-1-正戊基-1H-吡唑-3-甲酰胺(BE067)的制备

[0434]

[0435] 将频哪酮置换成2-乙酰基-3-氯-噻吩，按制备化合物BE001的方法制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝6.3Hz,1H),7.08(d,J＝6.1Hz,1H),6.99(s,1H),6.91(s,1H),4.17–4.04(m,2H),3.73(d,J＝6.1Hz,2H),2.19(s,2H),1.59–1.55(m,3H),0.91–0.85(m,
3H).

[0436] 实施例1-68、化合物N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-(2-(5-氯)噻吩基)-1-正戊基-1H-吡唑-3-甲酰胺(BE068)的制备

[0437]

[0438] 将频哪酮置换成2-乙酰基-5-氯-噻吩，按制备化合物BE001的方法制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.97–6.88(m,3H),6.82(s,1H),4.97(s,1H),4.19–4.13(m,2H),3.70(s,2H),1.83(dt,J＝14.6,7.5Hz,2H),1.41(s,6H),1.34–1.27(m,4H),0.89(t,J＝7.0Hz,3H).[0439] 实施例1-69、化合物N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-(2-(3-甲基)噻吩基)-1-正戊基-1H-吡唑-3-甲酰胺(BE069)的制备

[0440]

[0441] 将频哪酮置换成2-乙酰基-3-甲基-噻吩，按制备化合物BE001的方法制备。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.95(s,1H),6.71(s,1H),6.68(s,1H),6.16(s,2H),5.11(s,1H),3.99(t,J＝7.3Hz,2H),3.64(s,2H),3.45(s,3H),1.69(dt,J＝14.7,7.4Hz,2H),1.35(s,6H),1.25–1.14(m,4H),0.81(t,J＝7.3Hz,3H).

[0442] 实施例1-70、化合物N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-异丙基-1-异丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(BE070)的制备

[0443]

[0444] 将频哪酮置换成3-甲基2-丁酮，按制备化合物BE001的方法制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.22(s,1H),6.00(s,1H),4.44–4.40(m,2H),4.24(s,1H),3.66(s,2H),2.99–2.93(m,1H),1.82–1.75(m,2H),1.39(s,6H),1.36–1.27(m,4H),1.25(s,6H),0.87(t,J＝7.1Hz,3H).

[0445] 实施例1-71、化合物N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-3-异丙基-1-新戊基-1H-吡唑-5-甲酰胺(BE071)的制备

[0446]

[0447] 将频哪酮置换成4,4-二甲基-2-戊酮，按制备化合物BE001的方法制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.18(s,1H),5.95(s,1H),5.17–4.93(m,1H),4.10(s,1H),3.68(s,2H),2.02–1.93(m,1H),1.69–1.62(m,1H),1.44(d,J＝6.6Hz,3H),1.39(s,6H),1.28(s,9H),
1.27–1.22(m,2H),1.19–1.08(m,1H),1.02–0.92(m,1H),0.84(t,J＝7.3Hz,3H).[0448] 实施例1-72、化合物N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-(2-呋喃基)-1-正戊基-1H-吡唑-3-甲酰胺(BE072)的制备

[0449]

[0450] 将频哪酮置换成2-乙酰基呋喃，按制备化合物BE001的方法制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.54(s,1H),6.98(s,1H),6.93(s,1H),6.62–6.57(m,1H),6.53(s,1H),4.35–4.29(m,2H),3.72(s,2H),1.90–1.82(m,2H),1.43(s,6H),1.37–1.30(m,4H),0.91(t,J＝7.0Hz,3H).

[0451] 实施例1-73、化合物N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-(2-(1-乙基)吡咯基)-1-正戊基-1H-吡唑-3-甲酰胺(BE073)的制备

[0452]

[0453] 将频哪酮置换成2-乙酰基-1-乙基-吡咯，按制备化合物BE001的方法制备。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.95(s,1H),6.78(s,1H),6.68(s,1H),6.18(t,J＝3.0Hz,1H),6.14(s,1H),5.09(s,1H),3.95(t,J＝7.4Hz,2H),3.75(q,J＝7.2Hz,2H),3.65(s,2H),1.74–1.66(m,2H),1.35(s,6H),1.23–1.11(m,9H),0.79(t,J＝7.1Hz,3H).

[0454] 实施例1-74、化合物N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-(3-噻吩基)-1-正戊基-1H-吡唑-3-甲酰胺

[0455]

[0456] 将频哪酮置换成3-乙酰基噻吩，按制备化合物BE001的方法制备。1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.81(s,1H),7.73(d,J＝2.9Hz,1H),7.35(d,J＝4.9Hz,1H),7.18(s,1H),6.73(s,1H),5.12(t,J＝5.2Hz,1H),4.20(t,J＝7.2Hz,2H),3.42(d,J＝5.0Hz,2H),1.76–1.65(m,
2H),1.32(s,6H),1.20–1.14(m,4H),0.80(t,J＝6.4Hz,3H).

[0457] 实施例1-75、化合物N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-(2-(4-氯)噻吩基)-1-正戊基-1H-吡唑-3-甲酰胺(BE075)的制备

[0458]

[0459] 将频哪酮置换成2-乙酰基-4-氯-噻吩，按制备化合物BE001的方法制备。1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.81(s,1H),7.46(s,1H),7.21(s,1H),6.84(s,1H),4.24(t,J＝7.3Hz,2H),3.42(d,J＝5.5Hz,2H),1.78–1.70(m,2H),1.32(s,6H),1.26–1.19(m,4H),0.83(t,J＝
6.9Hz,3H).

[0460] 实施例1-76、化合物N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-(2-(5-甲基)噻吩基)-1-正戊基-1H-吡唑-3-甲酰胺(BE076)的制备

[0461]

[0462] 将频哪酮置换成2-乙酰基-5-甲基-噻吩，按制备化合物BE001的方法制备。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.08(s,1H),6.92(s,1H),6.89(s,1H),6.77(s,1H),5.10(s,1H),4.30–4.22(m,2H),3.72(s,2H),2.40(s,3H),1.91–1.83(m,2H),1.42(s,6H),1.35–1.26(m,4H),
0.89(t,J＝7.0Hz,3H).

[0463] 实施例1-77、化合物N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-(2-(4-甲基)噻吩基)-1-正戊基-1H-吡唑-3-甲酰胺(BE077)的制备

[0464]

[0465] 将频哪酮置换成2-乙酰基-4-甲基-噻吩，按制备化合物BE001的方法制备。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.00(s,1H),6.96(s,1H),6.93(s,1H),6.82(s,1H),5.15(s,1H),4.22–4.15(m,2H),3.69(s,2H),2.30(s,3H),1.88–1.80(m,2H),1.40(s,6H),1.33–1.25(m,4H),
0.88(t,J＝6.8Hz,3H).

[0466] 实施例1-78、化合物N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-叔丁基-1-正戊基-1H-吡唑-3-甲酰胺(BE078)的制备

[0467]

[0468] 按制备化合物BE001的方法制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.91(s,1H),6.51(s,1H),5.22(s,1H),4.15–4.11(m,2H),3.67(s,2H),1.95–1.88(m,2H),1.38(s,6H),1.37–
1.34(m,11H),1.27–1.23(m,2H),0.93(t,J＝6.2Hz,3H).

[0469] 实施例1-79、化合物N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-(2-噻吩基)-1-正己基-1H-吡唑-3-甲酰胺(BE079)的制备

[0470]

[0471] 将1-溴戊烷置换成1-溴己烷，将频哪酮置换成2-乙酰基噻吩，按制备化合物BE001的方法制备。1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.77(d,J＝5.1Hz,1H),7.41–7.37(m,1H),7.26–7.18(m,2H),6.77(s,1H),4.24(t,J＝7.3Hz,2H),3.43(s,2H),1.76–1.70(m,2H),1.32(s,6H),1.25–1.19(m,6H),0.82(t,J＝6.6Hz,3H).

[0472] 实施例1-80、化合物N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-(2-噻吩基)-1-正丁基-1H-吡唑-3-甲酰胺(BE080)的制备

[0473]

[0474] 将1-溴戊烷置换成1-溴丁烷，将频哪酮置换成2-乙酰基噻吩，按制备化合物BE0011
的方法制备。H NMR(500MHz,DMSO)δ7.76(d,J＝4.9Hz,1H),7.39(s,1H),7.27–7.16(m,
2H),6.77(s,1H),4.24(t,J＝7.4Hz,2H),3.42(s,2H),1.79–1.61(m,2H),1.32(s,6H),
1.27–1.22(m,2H),0.84(t,J＝7.4Hz,3H).

[0475] 实施例1-81、化合物N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-(2-(1-甲基)吡咯基)-1-正丁基-1H-吡唑-3-甲酰胺(BE081)的制备

[0476]

[0477] 将1-溴戊烷置换成1-溴丁烷，将频哪酮置换成2-乙酰基-1-甲基吡咯，按制备化合物BE001的方法制备。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.95(s,1H),6.78–6.62(m,2H),6.24–6.03(m,2H),5.11(s,1H),3.99(t,J＝7.3Hz,2H),3.64(s,2H),3.45(s,3H),1.72–1.66(m,2H),,
1.35(s,6H),1.25–1.15(m,4H),0.81(t,J＝7.3Hz,3H).

[0478] 实施例1-82、化合物N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-叔丁基-1-环丙基甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(BE082)的制备

[0479]

[0480] 将1-溴戊烷置换成溴甲基环丙烷，按制备化合物BE001的方法制备。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.88(s,1H),6.48(s,1H),3.99(d,J＝6.8Hz,2H),3.61(s,2H),1.34–1.26(m,15H),1.23–1.19(m,1H),0.61–0.50(m,2H),0.45–0.32(m,2H).

[0481] 实施例1-83、化合物N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-叔丁基-1-(5-氟戊基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(BE083)的制备

[0482]

[0483] 将1-溴戊烷置换成1-溴-5-氟戊烷，按制备化合物BE001的方法制备。1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.07(s,1H),6.32(s,1H),5.09(t,J＝5.6Hz,1H),4.50(t,J＝6.0Hz,1H),4.40(t,J＝6.0Hz,1H),4.19–4.13(m,2H),3.40(d,J＝5.6Hz,2H),1.91–1.79(m,2H),1.75–
1.63(m,2H),1.50–1.41(m,2H),1.33(s,9H),1.29(s,6H).

[0484] 实施例1-84、化合物N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-叔丁基-1-正己基-1H-吡唑-3-甲酰胺(BE084)的制备

[0485]

[0486] 将1-溴戊烷置换成1-溴己烷，按制备化合物BE001的方法制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.98(s,1H),6.54(s,1H),4.14(s,2H),3.80–3.61(m,2H),2.01–1.87(m,2H),1.46–1.20(m,17H),1.00–0.76(m,4H),0.18–-0.10(m,3H).

[0487] 实施例1-85、化合物N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-叔丁基-1-正丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺(BE085)的制备

[0488]

[0489] 将1-溴戊烷置换成1-溴丙烷，按制备化合物BE001的方法制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.93(s,1H),6.54(s,1H),5.25(s,1H),4.21–3.98(m,2H),3.69(s,2H),2.11–1.82(m,3H),1.47–1.25(m,15H),1.05–0.94(m,3H).

[0490] 实施例1-86、化合物N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-叔丁基-1-正丁基-1H-吡唑-3-甲酰胺(BE086)的制备

[0491]

[0492] 将1-溴戊烷置换成1-溴丁烷，按制备化合物BE001的方法制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.93(s,1H),6.54(s,1H),4.18–4.13(m,2H),3.69(s,2H),1.96–1.89(m,2H),1.49–1.43(m,2H),1.41(s,6H),1.39(s,9H),1.02(t,J＝7.4Hz,3H).

[0493] 实施例1-87、化合物N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-叔丁基-1-(4-氟丁基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(BE087)的制备

[0494]

[0495] 将1-溴戊烷置换成1-溴-4-氟丁烷，按制备化合物BE001的方法制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.92(s,1H),6.55(s,1H),4.58(t,J＝5.8Hz,1H),4.49(t,J＝5.8Hz,1H),4.26–4.21(m,2H),3.69(s,2H),2.15–2.05(m,2H),1.88–1.79(m,2H),1.41(s,6H),1.39(s,
9H).

[0496] 实施例1-88、化合物N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-异丙基-1-(正戊基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(BE088)的制备

[0497]

[0498] 将频哪酮置换成3-甲基2-丁酮，按制备化合物BE001的方法制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.93(s,1H),6.54(s,1H),5.31(s,1H),4.06–3.94(m,2H),3.67(s,2H),2.94–2.88(m,1H),1.88–1.79(m,2H),1.38(s,6H),1.36–1.29(m,4H),1.25(d,J＝6.8Hz,6H),0.91(t,J＝6.8Hz,3H).

[0499] 实施例1-89、化合物N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-新戊基-1-(正戊基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(BE089)的制备

[0500]

[0501] 将频哪酮置换成4,4-二甲基-2-戊酮，按制备化合物BE001的方法制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.96(s,1H),6.54(s,1H),5.24(s,1H),4.04–3.98(m,2H),3.68(s,2H),2.51(s,2H),1.86–1.79(m,2H),1.39(s,6H),1.37–1.32(m,2H),1.32–1.28(m,2H),0.95(s,
9H),0.91(t,J＝7.2Hz,3H).

[0502] 实施例1-90、化合物N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-环己基-1-(正戊基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(BE090)的制备

[0503]

[0504] 将频哪酮置换成环己甲基酮，按制备化合物BE001的方法制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.94(s,1H),6.54(s,1H),5.29(s,1H),4.05–3.98(m,2H),3.69(s,2H),2.58–2.49(m,1H),1.92–1.83(m,6H),1.42–1.27(m,16H),0.94(t,J＝7.1Hz,3H).

[0505] 实施例1-91、化合物N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-环丙基-1-(正戊基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(BE090)的制备

[0506]

[0507] 将频哪酮置换成环丙甲基酮，按制备化合物BE001的方法制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.94(s,1H),6.34(s,1H),4.22–4.14(m,2H),3.69(s,2H),1.95–1.85(m,2H),1.40(s,6H),1.39–1.30(m,4H),1.04–0.99(m,2H),0.94(t,J＝7.1Hz,3H),0.74–0.67(m,2H).[0508] 实施例1-92、化合物N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-叔丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(BE092)的制备

[0509]

[0510] 取频哪酮(200mg,2.2mmol)于四氢呋喃(15ml)中，用冰水浴将反应体系冷却后，加入叔丁醇钾(292mg,2.9mmol)，在室温下反应10min后，再加入草酸二乙酯(292mg,2.4mmol)，室温下反应过夜。继续在反应体系中4-氟苯肼盐酸盐(393mg,2.4mmol)，在70℃条件下回流3h。将反应冷却至室温后将溶剂蒸干后，分别用乙酸乙酯和水萃取，取有机相蒸干后通过柱层析得到中间体化合物5-叔丁基-1-(4-氟苯基)-吡唑-3-甲酸乙酯(435mg,
1.5mmol)。

[0511] 将5-叔丁基-1-(4-氟苯基)-吡唑-3-甲酸乙酯(435mg,1.5mmol)溶于四氢呋喃、甲醇和水的混合溶剂中，加入LiOH·H2O，在40℃条件下反应3h进行水解，得到的酸直接投下一步。将5-叔丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酸(85mg,0.3mmol)溶于DMF，加入HATU(149mg,0.4mmol)和DIPEA(107mg,0.8mmol)后，加入2-氨基-2-甲基-1-丙醇(36mg,0.4mmol)。反应过夜后用乙酸乙酯和水萃取，取有机相蒸干后通过柱层析得到目标化合物N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-叔丁基-1-正戊基-1H-吡唑-3-甲酰胺。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.44–7.35(m,2H),7.25–7.16(m,2H),6.91(s,1H),6.75(s,1H),5.10(s,1H),3.70(s,2H),1.37(s,6H),1.20(s,9H).

[0512] 实施例1-93、化合物N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-叔丁基-1-(2，4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(BE093)的制备

[0513]

[0514] 将4-氟苯肼盐酸盐置换成2,4-二氟苯肼盐酸盐，按制备化合物BE092的方法制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.56–7.48(m,2H),7.20(s,1H),6.89(s,1H),4.35–4.28(m,2H),3.75(s,2H),1.90–1.85(m,2H),1.48(s,6H),1.39–1.33(m,4H),0.92(t,J＝7.0Hz,3H).[0515] 实施例1-94、化合物N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-叔丁基-1-(4-甲氧基苯基)-
1H-吡唑-3-甲酰胺(BE094)的制备

[0516]

[0517] 将4-氟苯肼盐酸盐置换成4-甲氧基苯肼盐酸盐，按制备化合物BE092的方法制备1
。H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.35–7.30(m,2H),7.03–6.97(m,2H),6.94(s,1H),6.73(s,1H),
3.90(s,3H),3.69(s,2H),1.37(s,6H),1.20(s,9H).

[0518] 实施例1-95、化合物N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-叔丁基-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(BE095)的制备

[0519]

[0520] 将4-氟苯肼盐酸盐置换成3-甲基苯肼盐酸盐，按制备化合物BE092的方法制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.43–7.32(m,2H),7.21(d,J＝7.2Hz,2H),6.94(s,1H),6.75(s,1H),3.69(d,J＝5.9Hz,2H),2.45(s,3H),1.37(s,6H),1.20(s,9H).

[0521] 实施例1-96、化合物N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-叔丁基-1-(4-三氟甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(BE096)的制备

[0522]

[0523] 将4-氟苯肼盐酸盐置换成4-三氟甲氧基苯肼盐酸盐，按制备化合物BE092的方法制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.52–7.43(m,2H),7.41–7.33(m,2H),6.90(s,1H),6.76(s,1H),5.05(s,1H),3.70(s,2H),1.38(s,6H),1.21(s,9H).

[0524] 实施例1-97、化合物N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-叔丁基-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(BE097)的制备

[0525]

[0526] 将4-氟苯肼盐酸盐置换成2-甲氧基苯肼盐酸盐，按制备化合物BE092的方法制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.56–7.47(m,1H),7.34(d,J＝7.7Hz,1H),7.15–7.02(m,2H),6.93(s,1H),6.75(s,1H),5.31(s,1H),3.81(s,3H),3.69(s,2H),1.37(s,6H),1.17(s,9H).[0527] 实施例1-98、化合物N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-叔丁基-1-(2-(6-甲基)吡啶基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(BE098)的制备

[0528]

[0529] 将4-氟苯肼盐酸盐置换成2-肼基-6-甲基吡啶盐酸盐，按制备化合物BE092的方法制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.56(s,1H),7.62(d,J＝8.2Hz,1H),7.33(d,J＝12.1Hz,1H),6.90(s,1H),6.77(s,1H),5.04(s,1H),3.70(s,2H),2.70(s,3H),1.38(s,6H),1.21(s,9H).[0530] 实施例1-99、化合物N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-叔丁基-1-(3-三甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(BE099)的制备

[0531]

[0532] 将4-氟苯肼盐酸盐置换成3-甲氧基苯肼盐酸盐，按制备化合物BE092的方法制备1
。H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.41(dd,J＝8.1Hz,J＝8.1Hz，1H),7.12–7.06(m,1H),7.01(d,J＝
8.8Hz,1H),6.98–6.86(m,2H),6.75(s,1H),3.87(s,3H),3.70(s,2H),1.37(s,6H),1.22(s,
9H).

[0533] 实施例1-100、化合物N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-叔丁基-1-(2-(5-氯)吡啶基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(BE100)的制备

[0534]

[0535] 将4-氟苯肼盐酸盐置换成5-氯-2-肼基吡啶，按制备化合物BE092的方法制备。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.40(s,1H),8.07(d,J＝8.7Hz,1H),7.96(s,1H),7.72(d,J＝8.7Hz,1H),6.65(s,1H),4.71(t,J＝6.0Hz,1H),3.44(d,J＝6.0Hz,2H),1.30(s,9H),1.25(s,6H).[0536] 实施例1-101、化合物N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-叔丁基-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(BE101)的制备

[0537]

[0538] 将4-氟苯肼盐酸盐置换成4-氯苯肼盐酸盐，按制备化合物BE092的方法制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.43–7.32(m,2H),7.21(d,J＝7.2Hz,2H),6.94(s,1H),6.75(s,1H),3.69(d,J＝5.9Hz,2H),2.45(s,3H),1.37(s,6H),1.20(s,9H).

[0539] 实施例1-102、化合物N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-叔丁基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(BE102)的制备

[0540]

[0541] 将4-氟苯肼盐酸盐置换成4-甲基苯肼盐酸盐，按制备化合物BE092的方法制备。1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.36–7.30(m,4H),7.10(s,1H),6.55(s,1H),5.00(t,J＝5.6Hz,1H),3.38(d,J＝5.6Hz,2H),2.41(s,3H),1.30(s,6H),1.14(s,9H).

[0542] 实施例1-103、化合物N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-叔丁基-1-(4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(BE103)的制备

[0543]

[0544] 将4-氟苯肼盐酸盐置换成4-三氟甲基苯肼盐酸盐，按制备化合物BE092的方法制1
备。H NMR(500MHz,DMSO)δ7.93(d,J＝8.2Hz,2H),7.75(d,J＝8.1Hz,2H),7.15(s,1H),
6.62(s,1H),5.05(t,J＝5.5Hz,1H),3.37(d,J＝5.5Hz,2H),1.29(s,6H),1.14(s,9H).[0545] 实施例1-104、化合物N-(2-(1-羟基-2-甲基)丙基)-5-叔丁基-1-(2-(5-三氟甲基)吡啶基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(BE104)的制备

[0546]

[0547] 将4-氟苯肼盐酸盐置换成2-肼基-5-三氟甲基吡啶，按制备化合物BE092的方法制备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.83(s,1H),8.13(d,J＝4.6Hz,1H),7.74(d,J＝6.3Hz,1H),6.92(s,1H),6.80(s,1H),4.85(s,1H),3.68(s,2H),1.37(s,6H),1.33(s,9H).

[0548] 本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和有点包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。

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