β-细辛醚是石菖蒲挥发油的主要成分,对中枢神经系统、心血管系统、呼吸系统、消化系统都具有 一定的药理作用。有研究显示:β-细辛醚对CNS兴奋性有双向调节作用;对脑中风模型大鼠有减轻脑水肿、 改善脑电图、提高耐缺氧能力的作用,并能保护脑细胞,显著抑制脑皮质和海马神经细胞凋亡,抑制bax 基因表达,而促进bc1-2基因表达;β-细辛醚有舒张血管、抗血小板聚集活性的作用,提示其对脑血管意 外有防治作用;β-细辛醚对动物脑电有抑制作用。
本发明解决的技术问题是提供安全、
副作用小、持续作用时间长的β-细辛醚透皮贴剂。
本发明所提的β-细辛醚透皮贴剂包括贮库层、背衬层、黏合剂层及保护层。
本发明所提的β-细辛醚透皮贴剂中的贮库层组成为0.1%~40%(
质量百分比)的β-细辛醚及药学上可 以接受的基质。其中贮库层可以有以下四种形式:膜
控释型、黏胶分散型、骨架扩散型、微贮库型,最好 是黏胶分散型。
β-细辛醚可以用以下方法制备:石菖蒲加8倍量水,按《中国药典》一部附录挥发油提取法甲法, 提取24小时,收集挥发油,挥发油精制提纯得β-细辛醚。
本发明所述的β-细辛醚透皮贴剂中β-细辛醚含量较好是5~25%(质量百分比),最好是10%(质量百分 比)。
本发明所述的黏胶分散型贮库层所用的基质可以是水性基质或者油性基质。
本发明所述的β-细辛醚透皮贴剂中的水性基质是乙基
纤维素钠(EC-Na)、甲基
纤维素(MC-Na)、羧甲 基纤维素钠(CMC-Na)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇(PFG)、聚乙烯吡咯烷
酮(PVP)、白芨胶、西黄蓍胶、 阿拉伯胶、卡伯波类
树脂、海藻酸钠、EUDRAGIT(尤特奇)E12.5中的一种或两种以上的混合物。最好是甲 基纤维素(MC-Na)、
羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇(PFG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、 西黄蓍胶、EUDRAGIT(尤特奇)E12.5其中一种或两种以上混合物。
本发明所述的β-细辛醚透皮贴剂中的油性基质是乙基纤维素(EC)、羧丙基纤维素(HPC)、EUDRAGIT(尤 特奇)E100中的一种或两种以上的混合物。
上述的黏胶分散型贮库层所用的基质最好是油性基质。
在制备本发明所述的β-细辛醚透皮贴剂时,基质溶解在
溶剂中,形成胶液。本发明使用的溶剂可以 为水、
乙醇、丙二醇、丙三醇、异丙醇、丙酮、二甲基亚砜中的一种或两种以上的混合溶剂。可以根据本 领域技术人员已知的方法优选使用用量和形式。
上述的黏胶分散型贮库层可以含有
防腐剂。防腐剂是苯
甲酸、
苯甲酸钠、尼泊金类其中一种或两种以 上混合物,用量为0.01%~0.3%。
上述的黏胶分散型贮库层可以含有透皮吸收促进剂。常用的透皮吸收促进剂是氮酮、乳化剂OP、泊 洛沙姆、
冰片、薄荷醇、油酸、油酸钠、吐温类、磷脂、丙三醇、二甲基亚砜、
琥珀酸其中一种或两种以 上混合物。最好是氮酮、薄荷醇、吐温类、二甲基亚砜、琥珀酸其中一种或两种以上混合物。透皮吸收促 进剂用量为0.015%~5%。
本发明所述的膜控释型可以是
单层或多层复合膜。控释膜是乙烯-
醋酸乙烯(EVA)共聚物、聚乙烯、 聚丙烯。还可以使用本领域技术人员已知的其他材料作为控释膜。
本发明所涉及的微贮库型可以使用
铝塑膜压模后作为药物贮库,还可以使用本领域技术人员已知的其 他材料作为药物贮库。
本发明所述的骨架扩散型β-细辛醚透皮贴剂,以含β-细辛醚的高分子材料作为骨架材料,与背衬膜、 胶粘层组成,分为
聚合物骨架型β-细辛醚透皮贴剂和微孔骨架型β-细辛醚透皮贴剂两种。
本发明所述的聚合物骨架型β-细辛醚透皮贴剂,用亲水性聚合物材料作为骨架。亲水性聚合物材料 有天然的多糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚
丙烯酸酯和聚丙烯酰胺。本发明所述的聚合物骨架型β- 细辛醚透皮贴剂骨架中还含有湿润剂。湿润剂有水、丙二醇和低分子量的聚乙二醇(如PEG400)。还可以使 用本领域技术人员已知的其他材料、以及使用用量和形式。
本发明所述的微孔骨架型β-细辛醚透皮贴剂,由背衬膜、含药微孔骨架和胶粘层组成。微孔骨架的 材料可以是聚氯乙烯、聚砜、聚
碳酸酯、聚胺酯、纤维素酯。将微孔骨架浸渍在含有药物的扩散介质中, 药物均匀地分布在微孔结构中。扩散介质可以是水、低级醇类、酯类、低分子量的聚乙二醇(如PEG400) 和矿物油等。
本发明所述的微孔骨架型β-细辛醚透皮贴剂,微孔骨架材料最好是三醋酸纤维素。
本发明所述的黏合剂可以是聚异丁烯类压敏胶、丙烯酸类压敏胶、
硅橡胶压敏胶、橡胶膏,较好是 EUDRAGIT(尤特奇)E12.5、EUDRAGIT(尤特奇)E100,最好是EUDRAGIT(尤特奇)E100。可以根据本领域技术 人员已知的方法选用其他的黏合剂,以及使用用量和形式。
本发明所述的黏合剂层可以含有
增塑剂。增塑剂可以是
硅藻土、
高岭土、滑石粉、氧化锌其中一种或 两种以上混合物。可以根据本领域技术人员已知的方法选用使用用量和形式。
本发明所述的背衬层可以是
无纺布、弹力胶布、聚乙烯膜、聚丙烯膜、聚氯乙烯膜、铝塑膜、铝箔、 涂有硅酮层的铝箔、涂有硅酮的铝箔、涂有聚酯和硅酮的铝箔。还可以使用本领域技术人员已知的其他材 料作为背衬层。
本发明所述的β-细辛醚透皮贴剂的制备方法可以采用本领域技术人员常用的制备方法,常用的制备 方法如下:
黏胶分散型β-细辛醚透皮贴剂制备方法:1.将基质、防腐剂、透皮吸收促进剂溶解在溶剂中,加入 β-细辛醚混合均匀。2将上述液体涂布在容器中,放置使
凝固成形,即得片状的含β-细辛醚基质。3.通 过复合的方式将贮库层、背衬层、黏合剂层及保护层复合,得黏胶分散型β-细辛醚透皮贴剂。
复合膜型β-细辛醚透皮贴剂的制备方法:1.将压敏胶、β-细辛醚、药学上接受的助剂溶解在溶剂中, 混合均匀后涂布在背衬膜上,形成涂布贮库层,将溶剂挥发形成贮库层。2.将压敏胶、β-细辛醚、药学 上接受的其他助剂溶解在溶剂中,混合均匀后涂布在保护膜上,形成涂布胶粘层,将溶剂挥发形成胶粘层。 3.将胶粘层复合在控释膜上。4.将胶粘层和贮库层复合,切割得到复合膜型β-细辛醚透皮贴剂。
聚合物骨架型β-细辛醚透皮贴剂的制备方法:1.将亲水性聚合物材料加热溶解在溶剂中形成胶液, 加入β-细辛醚与适宜的
表面活性剂混合物混合均匀。2.将上述胶液冷却成型。3.复合背衬膜和保护膜包 装得到产品。
微孔骨架型β-细辛醚透皮贴剂的制备方法:1.将β-细辛醚溶解在丙酮等
有机溶剂中。2.加入微孔骨 架材料,混合均匀。3.挥干溶剂,将其平铺于涂有压敏胶的铝箔中,贴上防粘纸,铝箔袋
包装得到产品。
胶粘剂骨架型β-细辛醚透皮贴剂的制备方法:1。将压敏胶溶解在溶剂中形成压敏胶液,加入β-细 辛醚,混合均匀。2.脱去气泡,涂布在背衬膜,干燥除去溶剂。3、复合保护膜,切割、包装成产品。
本发明可以在规定时间内持续稳定释放药物,具有疗效明确、质量稳定、安全性好、使用方便、副作 用小的优点。
本发明所述β-细辛醚透皮贴剂的药效实验如下:
1)β-细辛醚体外
皮肤渗透动力学试验
标准曲线制备:精密称取β-细辛醚对照品4.4mg,置50ml容量瓶中,加乙醇溶解并稀释至刻度,配 制储备液(88μg/ml)。精密吸取2、1、0.2、0.5ml储备液于10ml量瓶中,用乙醇稀释到刻度,配成17.6、 8.8、1.76、0.44μg/ml β-细辛醚对照品溶液,进样测量。以峰面积积分值(X)对β-细辛醚质量浓度(Y) 进行回归,得标淮曲线Y=3.86×10-4X+6.38×10-3,(r=0.9995)。表明β-细辛醚在4.4~1320ng与峰面积 有良好线性关系,精
密度、
稳定性考察都达到标准。
大鼠离体皮肤制备和处理:取成年雄性SD大鼠,体重300g~350g,用10%水合氯
醛 0.3ml/100g麻醉。取背部皮肤,剃去毛后剥取皮肤,除去皮下脂肪,用冰生理盐水冲洗3次。 将皮肤置-4℃
冰箱保存,第二天取出,自然解冻,用生理盐水冲洗干净。将处理好的皮肤固定在供药池和 接受池之间,
角质层面向供药池,真皮层面向接受池与接受液
接触。
β-细辛醚溶剂体系和接收液的配制:取0.2mg β-细辛醚溶于20ml乙醇,用水稀释至100ml,作为溶 剂体系I;取0.2ml β-细辛醚和0.1g冰片溶于20ml乙醇,用水稀释至100ml,作为溶剂体系II;取0.2ml β-细辛醚、0.1g冰片和1ml水性氮酮溶于20ml乙醇,用水稀释至100ml,作为溶剂体系III;取0.2ml β- 细辛醚、0.1g冰片和3ml水性氮酮溶于20ml乙醇,用水稀释至100ml,作为溶剂体系IV;取0.2ml β-细 辛醚、0.1g冰片和5ml水性氮酮溶于20ml乙醇,用水稀释至100ml,作为溶剂体系V;称取0.9g
氯化钠 溶于100g 20%乙醇中,即得接收液。
透皮吸收实验:垂直式扩散池由供药池和接受池组成,接受池体积为6.5ml,池口有效扩散面积为 2.8cm2。扩散池置于恒温水浴循环箱中保持37℃,接受池中置磁力搅拌子,以250r/min速度不断搅拌。 将接受液加进接受池中并与真皮层密切接触,并注意从取样口排尽气泡。开动渗透扩散试验仪30min稳定 后,将含β-细辛醚的不同溶剂体系加入供药池中。在0.5、1、2、3、5、7、10、13、23、24h分别吸取 接受液1、1、1、1、2、2、2、5、3、1ml同时补充等量等温的空白接受液。吸取的接受液过0.45μm微 孔滤膜,取续滤液测定。
药物通过皮肤的累积渗透量(M)计算:由于每次取接受液后,同时添加等量空白接液,因此测得浓 度比真实浓度要低,故不同取样点M值按下列方程校正。
式中Cn为不同取样点时接受液实测浓度,V为接受池体积(6.5ml),Vs(n-1)为不同时间点的取样体积, A为有效扩散面积(2.8cm2)。以累积透过量对时间进行线性回归,所得方程的斜率即为渗透速率P。
β-细辛醚体外皮肤渗透动力学试验结果
表1β-细辛醚在5种溶剂体系中24小时累积渗透量M(x±s,n=6) 时间 /h β-细辛醚溶剂体系 I II III IV V 0.5 1 2 3 5 7 10 13 23 24 2.203±0.296 2.499±0.219 3.038±0.330 5.155±1.877 11.685±5.423 29.998±16.195 76.274±32.015 118.434±30.645 315.683±86.967 352.624±87.049 2.838±0.776 2.769±0.960 3.147±0.931 3.571±1.142 6.816±3.230 15.578±9.699 30.757±18.529 67.293±38.005 218.245±76.401 231.117±77.072 2.226±0.387 2.319±0.389 2.938±0.228 3.713±0.561 7.040±2.574 14.116±6.316 29.364±13.258* 47.741±19.232** 126.941±38.395**# 146.635±46.512** 2.154±0.293 2.292±0.275 2.947±0.333 3.812±0.260 7.259±1.512 11.553±2.289 21.810±5.016* 31.957±6.964**# 78.109±11.433**# 96.238±14.926**# 2.357±0.738 2.491±0.431 2.92±0.542 3.326±0.652 5.308±1.549* 8.728±3.591* 14.251±5.846* 22.617±8.015**# 65.709±17.890**##Δ 69.361±18.639**#Δ
注:与溶剂体系I比较:*P<0.05 **P<0.01
与溶剂体系H比较:#P<0.05 ##P<0.01
与溶剂体系III比较:ΔP<0.05(表2同)
表2β-细辛醚在5种溶剂体系中的M-t方程和渗透速率P(x±s) 溶剂体系 M-t方程 r P(μg/cm2.h) I II III IV V M=18.902t-112.49 M=14.558t-117.91 M=8.164t-55.18 M=4.218t-20.03 M=4.051t-27.91 0.9942 0.9991 0.9915 0.9947 0.9969 18.902±4.840 14.558±3.727 8.164±2.308**# 4.218±0.618**##Δ 4.051±1.026**##Δ
2)大鼠脑缺血-
再灌注损伤试验
缺血再灌注脑损伤模型制造:用水合氯醛(300mg/kg体重)
腹腔注射麻醉,取仰卧位,分离暴露两侧 颈总动脉,并分别置线备用,用动脉夹夹闭两侧颈总动脉60min后,再灌注,缝合伤口,造成缺血再灌 注脑损伤模型。
SD大鼠随机分组:高剂量组、中剂量组、低剂量组、阳性对照组、模型对照组,各组动物腹腔注射给 药7d,模型对照组给等体积生理盐水,每天2次。第7天给药后1小时,造成缺血再灌注脑损伤模型。 在造模夹闭颈总动脉前,将针灸针插入大鼠的大脑颅骨表面(表层骨膜下),先测量并记录大鼠血管夹闭 前的脑电图;然后,用动脉夹夹闭两侧颈总动脉60分钟,同时记录脑电图;夹闭60分钟后,再灌注观察 24小时,并记录再灌注24小时时的脑电图;处死大鼠,快速取脑皮质和海马,按细胞凋亡原位末端标记 法检测神经细胞凋亡。
显微镜下观察细胞凋亡情况。用北京航空航天大学病理
图像分析系统,定量分析神经 元凋亡数(每高倍
视野,放大倍数72.5)及凋亡积分;Bax、Bc1-2基因蛋白用免疫组织化学法检测,定量 分析凋亡细胞数、细胞的凋亡积分(光密度×面积)。其余脑组织测
含水量[85℃烘干三天后称重;脑含 水量(%)=(湿脑重-干脑重)/湿脑重×100%]。
表3对大鼠脑电图的影响(x±s) 组别 夹闭前 夹闭中 夹闭后再灌注
频率Hz 波幅uv 频率Hz 波幅uv 频率Hz 波幅uv 10g/Lβ-细辛醚 20g/Lβ-细辛醚 40g/Lβ-细辛醚 阳性对照组 模型对照组 14.80±2.68 14.20±2.55 15.06±2.56 14.00±2.70 15.10±2.38 9.15±2.12***ΔΔΔ 8.70±220***ΔΔΔ 8.96±2.50*** ΔΔΔ 10.68± 2.90*** 7.20±1.49 14.2±216ΔΔΔ 13.9±1.97ΔΔΔ 14.9±2.08ΔΔΔ 17.00± 1.95*** 14.15±2.03 5.82±1.41***ΔΔΔ 1425±3.85** 5.78±1.19***ΔΔΔ 14.45±3.03** 6.15±1.25***ΔΔΔ 14.33±2.91** 10.35±1.98*** 14.55± 2.11*** 4.55±0.78 17.35±2.16 5.12±1.01***ΔΔΔ 4.98±1.44/***ΔΔΔ 538±1.25***ΔΔΔ 9.32±2.26 9.10±1.94
注:与模型对照组比:*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001(下同)
与阳性对照组比:ΔΔΔP<0.001
表4对大鼠脑神经细胞凋亡的影响(x±s,n=10) 组别 皮质 海马 凋亡细胞数 凋亡积分 凋亡细胞数 凋亡积分 10g/Lβ-细辛醚 20g/Lβ-细辛醚 40g/Lβ-细辛醚 阳性对照组 模型对照组 51.9±36.1*** 49.5±25.4*** 48.8±42.2*** 42.5±38.2*** 107.8±22.9 716.1±255.1 625.0±289.9 664.0±312.5 615.8±303.6 842.8±151.2 0.78±0.52*** 0.81±0.42*** 0.88±0.54*** 0.85±0.58*** 6.32±2.23 52.9±20.3*** 48.0±16.9*** 49.1±21.4*** 51.1±18.3*** 118.3±34.9
表5对BAX基因表达的影响(x±s,n=10) 组别 皮质积分 海马积分 10g/Lβ-细辛醚 20g/Lβ-细辛醚 40g/Lβ-细辛醚 阳性对照组 模型对照组 501.1±185.6* 491.2±206.0* 481.9±224.3** 475.6±216.5*** 835.6±330.9 522.6±199.8 511.4±239.7 506.4±215.3** 509.1±203.8** 961.5±363.5
表6对BCL-2基因表达的影响(x±s,n=10) 组别 皮质积分 海马积分 10g/Lβ-细辛醚 20g/Lβ-细辛醚 40g/Lβ-细辛醚 阳性对照组 模型对照组 140.7±45.6* 141.8±33.7* 143.9±35.8** 142.5±51.1* 99.9±25.9 68.5±15.5 67.5±17.7 66.8±20.1 65.9±27.6 70.0±23.6
3)血脑通透性试验:健康小鼠50只,体重18-22g,雌雄各半,分组给药同上。末次给药1h后,静脉注 射1% Evans蓝0.4ml/20g,20min后断头处死,立即取脑,用5ml NS-丙酮液(3∶7)匀浆,放置24小时, 离心3000rpm30min,上清液于610nm处测oD值(取正常小鼠脑组织同样处理,用于校零)。
表10对小鼠正常血脑通透性的影响(x±s) 组别 动物数n OD值 10g/Lβ-细辛醚组 100g/Lβ-细辛醚组 300g/Lβ-细辛醚组 阳性对照组 阴性对照组 11 11 11 11 11 0.1076±0.0165* 0.1095±0.0131** 0.1212±0.0226*** 0.1102±0.0252** 0.0823±0.0241
4)
镇静作用试验(睡眠实验)
取β-细辛醚,加入适量的药学上可以接受溶剂,配制浓度分别为10g/L、100g/L、300g/L的溶剂, 测量药效。
取健康小鼠50只,雄性,分为高剂量组、中剂量组、低剂量组、阳性对照组、阴性对照组,组给药 同上。末次给药30min后,腹腔注射戊巴比妥钠(0.3%,55mg/kg),分别记录睡眠出现时间和持续时间(以 动物翻正反射消失为睡眠指标)。
表7镇静作用试验结果(x±s)(min) 组别 动物数(只) 入睡时间 睡眠持续时间 10g/Lβ-细辛醚组 100g/Lβ-细辛醚组 300g/Lβ-细辛醚组 阳性对照组 阴性对照组 10 10 10 10 10 3.18±1.08*** 3.92±1.44* 3.83±1.11** 3.33±2.81* 5.58±1.38 105.36±14.24** 101.33±14.78** 70.75±25.29 65.17±20.59 71.42±27.16
注:与阴性对照组比*P<0.05 **P<0.01 ***P<0.001(下同)
5)中枢兴奋实验一(士的宁兴奋实验):
取健康小鼠50只,雄性,分组给药同上,末次给药30min后,腹腔注射士的宁1.2mg/kg,观察并记 录惊厥抽搐次数、死亡率和死亡时间。
表8中枢兴奋实验一(士的宁兴奋实验)(x±s) 组别 动物数(只) 抽搐次数 死亡数 死亡时间(分) 10g/Lβ-细辛醚组 100g/Lβ-细辛醚组 300g/Lβ-细辛醚组 阳性对照组 阴性对照组 10 10 10 10 10 6.0±2.6* 7.1±3.6* 7.9±5.5** 6.9±5.0** 4.1±3.3 8/10 10/10 9/10 8/10 8/10 7.6±2.1** 6.4±2.6*** 5.2±3.3*** 6.2±3.6** 11.6±2.4
6)中枢兴奋实验二(苦味毒兴奋实验):
雌性小鼠50只,雄性,分组给药同上,末次给药30min后,腹腔注射苦味毒6mg/kg,观察并记录惊 厥抽搐次数、死亡率和死亡时间。
表9中枢兴奋实验一(苦味毒兴奋实验)(x±s) 组别 动物数(只) 抽搐次数 死亡数 死亡时间(min) 10g/Lβ-细辛醚组 100g/Lβ-细辛醚组 300g/Lβ-细辛醚组 阳性对照组 阴性对照组 10 10 10 10 10 2.6±0.6* 2.1±0.6* 1.9±1.5** 2.2±0.5* 4.2±2.3 5/10 2/10 4/10 2/10 4/10 15.6±2.1* 16.4±2.6* 15.2±3.3** 15.5±3.1* 21.6±5.4
7)血脑通透性试验:健康小鼠50只,体重18-22g,雌雄各半,分组给药同上。末次给药1h后,静脉注 射1%Evans蓝0.4ml/20g,20min后断头处死,立即取脑,用5ml NS-丙酮液(3∶7)匀浆,放置24小时, 离心3000rpm30min,上清液于610nm处测OD值(取正常小鼠脑组织同样处理,用于校零)。
表10对小鼠正常血脑通透性的影响(x±s) 组别 动物数n OD值 10g/Lβ-细辛醚组 20g/Lβ-细辛醚组 40g/Lβ-细辛醚组 阳性对照组 阴性对照组 11 11 11 11 11 0.1076±0.0165* 0.1095±0.0131** 0.1212±0.0226*** 0.1102±0.0252** 0.0823±0.0241
以上系列实验结果显示:
1.β-细辛醚能提高
机体耐缺氧能力,提高机体的血氧利用率,降低机体耗氧量。
2.β-细辛醚能提高血脑通透性.药物能够进入脑组织而作用于脑病损部位。
3.β-细辛醚能缩短睡眠潜伏期,延长睡眠时间,有镇静作用。
4.β-细辛醚能协同士的宁神经兴奋作用、对苦味毒的神经兴奋性有抑制作用。
5.β-细辛醚有减轻大鼠脑水肿的作用,能减轻脑损害程度,对脑组织损伤有一定的保护作用。
6.β-细辛醚有抑制脑电频率的作用,有镇静安神的作用。
7.β-细辛醚能减轻大鼠脑皮质和海马神经细胞凋亡,表现为凋亡细胞数减少、凋亡积分降低,减轻脑细 胞的
坏死程度,从而保护脑组织。
8.β-细辛醚能抑制大鼠脑皮质和海马神经细胞BAX基因的表达、能增强BCL-2基因的表达,减轻脑细胞 凋亡的发生,对脑细胞有一定的保护作用,进而保护脑组织。
以下是本发明的具体
实施例,但不限于所述实施例。
实施例1
水性基质
处方及制法:聚乙烯醇-124(PVA-124)1.5g,乙醇20mL,1gβ-细辛醚,水浴加热混合均匀。 摊涂于培养皿中,放置使凝固成形,即得片状的含β-细辛醚基质。在特
制模具上铺好无纺布,涂上 EUDRAGIT(尤特奇)E100,成为背衬层,将含有β-细辛醚的片状基质铺在背衬层上,再盖上铝塑膜作保护 层,密封,即得β-细辛醚水性
经皮给药贴剂。
实施例2
水性基质处方及制法:聚乙烯吡咯烷酮(PVP)1.0g,异丙醇8mL,水浴加热使溶,将0.0001g β-细辛 醚溶于0.2mL 95%乙醇中,加入到基质中混匀,加蒸馏水配成10mL。摊涂于培养皿中,放置使凝固成形, 即得片状的含β-细辛醚基质。在特制模具上铺好聚乙烯膜,涂上EUDRAGIT(尤特奇)E12.5,成为背衬层, 将含有β-细辛醚的片状基质铺在背衬层上,再盖上铝塑膜作保护层,密封,即得β-细辛醚水性经皮给药 贴剂。
实施例3
水性基质处方及制法:甲基纤维素(MC-Na)0.7g,羧甲基纤维素钠(CMC-Na)0.5g,阿拉伯胶0.5g、 水10mL,油酸0.5mL,氮酮1mL,海藻酸钠1.0g,加含0.2%苯甲酸的蒸馏水浸泡一定时间,水浴加热使溶, 将0.2g β-细辛醚溶于1mL 95%乙醇中,加入到基质中混匀,加蒸馏水配成20mL。摊涂于培养皿中,放置使 凝固成形,即得片状的含β-细辛醚基质。在模具上铺好弹力胶布,作为背衬层,涂上EUDRAGIT(尤特 奇)E100,成为背衬层,将含有β-细辛醚的片状基质铺在背衬层上,再盖上铝塑膜作保护层,密封,即得 β-细辛醚水性经皮给药贴剂。
实施例4
水性基质处方及制法:聚乙烯醇-124(PVA-124)0.7g,羧甲基纤维素钠(CMC-Na)0.7g,异丙醇5mL, 丙二醇5mL,吐温-80 0.5mL,氮酮1mL,西黄蓍胶1.2g,加含0.3%尼泊金乙酯的蒸馏水浸泡一定时间,水 浴加热使溶,将0.2g β-细辛醚溶于1mL 95%乙醇中,加入到基质中混匀,加蒸馏水配成20mL。摊涂于培养 皿中,放置使凝固成形,即得片状的含β-细辛醚基质。在模具上铺好聚丙烯膜,涂上EUDRAGIT(尤特 奇)E12.5,成为背衬层,将含有β-细辛醚的片状基质铺在背衬层上,再盖上铝塑膜作保护层,密封,即得 β-细辛醚水性经皮给药贴剂。
实施例5
水性基质处方及制法:聚乙烯醇-124(PVA-124)0.7g,羧甲基纤维素钠(CMC-Na)0.7g,乙醇2mL,二 甲基亚砜8,吐温-600.5mL,氮酮1mL,西黄蓍胶1.2g,加含0.1%尼泊金乙酯、0.1%苯甲酸钠的蒸馏水浸 泡一定时间,水浴加热使溶,将0.2g β-细辛醚溶于1mL 95%乙醇中,加入到基质中混匀,加蒸馏水配成20mL。 摊涂于培养皿中,放置使凝固成形,即得片状的含β-细辛醚基质。在模具上铺好聚氯乙烯膜,涂上聚丙 烯酸酯压敏胶,成为背衬层,将含有β-细辛醚的片状基质铺在背衬层上,再盖上铝塑膜作保护层,密封, 即得β-细辛醚水性经皮给药贴剂。
实施例6
水性基质处方及制法:聚乙烯醇-124(PVA-124)0.7g,EUDRAGIT(尤特奇)E12.50.7g,丙二醇5mL,丙 三醇5mL,泊洛沙姆0.5mL,氨酮1mL,薄荷醇0.2mL、白芨胶1.2g,加含0.1%尼泊金乙酯、0.1%尼泊金甲 酯的蒸馏水浸泡一定时间,水浴加热使溶,将0.2g β-细辛醚溶于1mL 95%乙醇中,加入到基质中混匀,加 蒸馏水配成20mL。摊涂于培养皿中,放置使凝固成形,即得片状的含β-细辛醚基质。在模具上铺好铝塑 膜,涂上聚丙烯酸酯压敏胶和聚异丁烯类压敏胶,成为背衬层,将含有β-细辛醚的片状基质铺在背衬层 上,再盖上铝塑膜作保护层,密封,即得β-细辛醚水性经皮给药贴剂。
实施例7
油性基质基本配方及制法:乙基纤维素(EC)10g溶于10mL丙酮中,加入3.3g β-细辛醚混合均匀,倒入 铺好铝箔的模具中,均匀涂布,挥干溶媒,切
块封装即得β-细辛醚油性经皮给药贴剂。
实施例8
油性基质基本配方及制法:羧丙基纤维素(HPC)10g溶于10mL二甲基亚砜中,加入β-细辛醚0.53g, 混合均匀,倒入铺好涂有硅酮层的铝箔的模具中,均匀涂布,挥干溶媒,切块封装即得β-细辛醚油性经皮给 药贴剂。
实施例9
油性基质基本配方及制法:EUDRAGIT(尤特奇)E10010g,β-细辛醚2g,高岭土5g,琥珀酸1g,氮酮1g。 将EUDRAGIT E100和琥珀酸、氮酮溶于乙醇、异丙醇混合溶媒中,加入β-细辛醚使溶解,加入高岭土混合 均匀,倒入铺好涂有硅酮的铝箔的模具中,均匀涂布,挥干溶媒,切块封装即得β-细辛醚油性经皮给药贴 剂。
实施例10
油性基质基本配方及制法:EUDRAGIT(尤特奇)E1005g、乙基纤维素(EC)5g、β-细辛醚2.5g、硅藻 土5g、琥珀酸1g、二甲基亚砜1.2g。
将EUDRAGIT E100、乙基纤维素(EC)、琥珀酸、二甲基亚砜溶于乙醇、异丙醇混合溶媒中,加入β- 细辛醚,使溶解,加入硅藻土混合均匀,倒入铺好涂有聚酯和硅酮的铝箔的模具中,均匀涂布,挥干溶媒, 切块封装即得β-细辛醚油性经皮给药贴剂。
实施例11
油性基质基本配方及制法:羧丙基纤维素(HPC)4g,乙基纤维素(EC)6g、β-细辛醚1.5g、琥珀酸1g、 薄荷醇1.5g。
将羧丙基纤维素(HPC)、乙基纤维素(EC)、琥珀酸、薄荷醇溶于乙醇、丙酮混合溶媒中,加入β-细 辛醚,使溶解,倒入铺好铝箔的模具中,均匀涂布,挥干溶媒,切块封装即得β-细辛醚油性经皮给药贴剂。
实施例12
油性基质基本配方及制法:EUDRAGIT(尤特奇)E1005g,乙基纤维素(EC)5g、β-细辛醚2.0g、滑石 粉5g、油酸钠1g、二甲基亚砜1.2g。
将EUDRAGIT E100、乙基纤维素(EC)、油酸钠溶于乙醇、丙二醇混合溶媒中,加入β-细辛醚,使溶解, 加入滑石粉混合均匀,倒入铺好铝箔的模具中,均匀涂布,挥干溶媒,切块封装即得β-细辛醚油性经皮给 药贴剂。
实施例13
油性基质基本配方及制法:羧丙基纤维素(HPC)4g,乙基纤维素(EC)6g、β-细辛醚1.5g、高岭土2g、 滑石粉3g、磷脂1g、丙三醇2mL。
将羧丙基纤维素(HPC)、乙基纤维素(EC)、磷脂溶于丙三醇和异丙醇的混合溶媒中,加入β-细辛醚, 使溶解,加入滑石粉、高岭土混合均匀,倒入铺好铝箔的模具中,均匀涂布,挥干溶媒,切块封装即得β- 细辛醚油性经皮给药贴剂。
实施例14
贮库型处方及制法:卡伯波974P NF 10g,β-细辛醚2g,薄荷醇0.5g,氮酮1g,丙三醇5mL。将卡伯 波974P NF溶于30mL水中,充分溶胀,加入丙三醇,搅拌均匀,得基质;将β-细辛醚、薄荷醇、氮酮混合 均匀,加于基质中,充分混合,加入预先制好的药物贮库中,贮库开口的一面用乙烯-醋酸乙烯(EVA)膜 熔封,另一面贴在涂有丙烯酸压敏胶的弹力胶布上,再盖上防粘纸,密封,即得贮库型贴剂。
实施例15
多层膜控型贴剂处方及制法:β-细辛醚2g,PVA1788 20g,水性丙烯酸类压敏胶5g,吐温-80 0.5mL,置于适量70%(V/V)乙醇中,加热回流使溶解,于模具中铺膜,
冷冻干燥,脱膜,用流涎工艺涂布压敏 胶,与无纺布复合即得成品β-细辛醚TDD。其中TDD1为PVA膜层(含处方量促透剂),外铺含药压敏胶层(含 处方量促渗剂);TDD2仅为PVA膜层;TDD3的PVA膜外铺空白压敏胶;TDD4仅为含药压敏胶层。
实施例16
微孔骨架型β-细辛醚透皮贴剂处方及制法:
β-细辛醚0.5g,溶于2g丙酮中,将细条状三醋酸纤维素10g浸渍于含有β-细辛醚的丙酮溶液中,三 醋酸纤维素充分吸收药液后,捞起三醋酸纤维素条,挥干溶剂,裁切成一定形状,平铺于涂有聚异丁烯压 敏胶的铝箔背衬层中央,再贴上防粘纸,用铝箔袋封装,即得。
实施例17
微孔骨架型β-细辛醚透皮贴剂处方及制法:
β-细辛醚1g,溶于5g丙酮中,将细条状三醋酸纤维素15g浸渍于含有β-细辛醚的丙酮溶液中,三醋 酸纤维素充分吸收药液后,捞起三醋酸纤维素条,挥干溶剂,裁切成一定形状,平铺于涂有硅橡胶压敏胶 的铝箔背衬层中央,再贴上防粘纸,用铝箔袋封装,即得。
实施例18
微孔骨架型β-细辛醚透皮贴剂处方及制法:
β-细辛醚0.7g,溶于4g丙酮中,将细条状三醋酸纤维素103g浸渍于含有β-细辛醚的丙酮溶液中,三 醋酸纤维素充分吸收药液后,捞起三醋酸纤维素条,挥干溶剂,裁切成一定形状,平铺于涂有聚异丁烯压 敏胶和硅橡胶压敏胶的铝箔背衬层中央,再贴上防粘纸,用铝箔袋封装,即得。
实施例19
微孔骨架型β-细辛醚透皮贴剂处方及制法:
β-细辛醚00.8g,溶于3g丙酮中,将细条状三醋酸纤维素11浸渍于含有β-细辛醚的丙酮溶液中,三 醋酸纤维素充分吸收药液后,捞起三醋酸纤维素条,挥干溶剂,裁切成一定形状,平铺于涂有聚异丁烯压 敏胶的铝箔背衬层中央,再贴上防粘纸,用铝箔袋封装,即得。
实施例20
聚合物骨架型β-细辛醚透皮贴剂处方及制法:
处方:β-细辛醚1.0g,EUDRAGIT E100 1.6g,单月桂酸甘油酯1.9g,肉豆蔻酸异丙酯0.57g,琥珀酸 0.13g。
精密称取处方量EUDRAGIT E100,单月桂酸甘油酯,肉豆蔻酸异丙酯,加入适量溶媒[丙酮-异丙醇-乙 醇(21.0∶2.3∶11.7,w/w)],超声溶解,加入处方量琥珀酸,超声溶解后加入β-细辛醚,超声溶解后混 匀。采用流涎工艺缓慢倾入一定面积且水平放置的铝箔背衬层上,自然挥干溶媒,在60℃烘箱中
固化10min, 冷却后盖上防粘纸即得。
实施例21
聚合物骨架型β-细辛醚透皮贴剂处方及制法:
处方:β-细辛醚2.0g,EUDRAGIT E1006.5g,单月桂酸甘油酯20.45g,肉豆蔻酸异丙酯1.5g,琥珀 酸1.0g,油酸0.5g。
精密称取处方量EUDRAGIT E100,单月桂酸甘油酯,肉豆蔻酸异丙酯,加入适量溶媒[丙酮-异丙醇-乙 醇(21.0∶2.3∶11.7,w/w)],超声溶解,加入处方量琥珀酸,超声溶解后加入β-细辛醚,及促渗剂油酸 0.6g(或者不加油酸),超声溶解后混匀。采用流涎工艺缓慢倾入一定面积且水平放置的涂有硅酮的铝箔背 衬层上,自然挥干溶媒,在60℃烘箱中固化10min,冷却后盖上防粘纸即得。
实施例22
聚合物骨架型β-细辛醚透皮贴剂处方及制法:
处方:β-细辛醚1..5g,EUDRAGIT E1005g,油酸0.6g。
精密称取处方量EUDRAGIT E100,加入适量溶媒[丙酮-异丙醇-乙醇(21.0∶2.3∶11.7,w/w)],超声溶 解,加入β-细辛醚,及促渗剂油酸混匀后,采用流涎工艺缓慢倾入一定面积且水平放置的铝箔背衬层上, 自然挥干溶媒,在60℃烘箱中固化10min,冷却后盖上防粘纸即得。