透皮贴剂
阅读：682发布：2020-05-11
专利汇可以提供透皮贴剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及用于透皮 给药 的外用制剂，其显著提高了2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛四烯并[b]吡啶（化合物A）的 皮肤 渗透 性。本发明的粘合制剂具有在载体的一个表面上形成的粘胶层，该粘胶层含有（i）化合物A或其生理学上可接受的 酸加成盐 ，（ii）胶粘剂，（iii）乳酸和（iv）含有特定渗透促进剂的添加剂，由此提供显著优异的皮肤渗透性。，下面是透皮贴剂专利的具体信息内容。
1.粘合制剂，其含有载体和在该载体的一个表面上形成的粘胶层，其中，该粘胶层含有 (i)2- (4-乙基-1-哌嗪基)-4- (4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛四烯并[b]吡啶(以下称为“化合物A”)或其生理学上可接受的酸加成盐、 (ii)胶粘剂、 (iii)乳酸、和 (iv)选自由聚乙二醇单对异辛基苯基醚、己二酸二异丙酯、α -单异硬脂基甘油基醚、油酸、醋酸、丙二醇、芝麻油、聚桂醇、克罗米通、失水山梨糖醇单硬脂酸酯、乳酸鲸蜡酯、月桂醇、鲸蜡醇、癸二酸二乙酯、失水山梨糖醇倍半油酸酯、蛋黄卵磷脂、碳酸亚丙基酯、液体石蜡、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙二醇单硬脂酸酯、辛醇和苄醇构成的组中的至少一种添加剂。
2.根据权利要求1所述的粘合制剂，其中，添加剂为选自由聚乙二醇单对异辛基苯基醚、己二酸二异丙酯、α -单异硬脂基甘油基醚、油酸、醋酸、丙二醇、芝麻油和聚桂醇构成的组中的至少一种。
3.根据权利要求1或2所述的粘合制剂，其中，添加剂为选自由己二酸二异丙酯、α -单异硬脂基甘油基醚、油酸、丙二醇、芝麻油和聚桂醇构成的组中的至少一种。
4.根据权利要求1〜3中任一项所述的粘合制剂，其中，添加剂含有芝麻油。
5.根据权利要求1〜4中任一项所述的粘合制剂，其中，粘胶层中乳酸的含量为0.01〜20重量％。
6.根据权利要求1〜5 中任一项所述的粘合制剂，其中，添加剂以相对于每I重量份乳酸为0.5〜20重量份的比例被含有。
7.根据权利要求6所述的粘合制剂，其中，添加剂以相对于每I重量份乳酸为0.8〜12重量份的比例被含有。
8.根据权利要求1〜7中任一项所述的粘合制剂，其中，粘胶层中的乳酸和添加剂的总含量为0.1〜60重量％。
9.根据权利要求1〜8中任一项所述的粘合制剂，其中，胶粘剂为选自丙烯酸系胶粘齐U、橡胶系胶粘剂和硅酮胶中的至少一种。
10.根据权利要求9所述的粘合制剂，其中，胶粘剂含有丙烯酸系胶粘剂。
11.根据权利要求9或10所述的粘合制剂，其中，丙烯酸系胶粘剂是选自由主要含有(甲基)丙烯酸烷基酯的(共)聚合物、和(甲基)丙烯酸烷基酯与官能性单体的共聚物构成的组中的至少一种。
12.根据权利要求9或10所述的粘合制剂，其中，胶粘剂含有橡胶系胶粘剂。
13.根据权利要求9或12所述的粘合制剂，其中，橡胶系胶粘剂为选自由苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物和聚异丁烯构成的组中的至少一种。
14.根据权利要求1〜13中任一项所述的粘合制剂，其中，粘胶层按化合物A计、以0.5〜40重量％的浓度含有成分(i)。
15.根据权利要求1〜14中任一项所述的粘合制剂，其目标疾病是精神分裂症。
透皮贴剂
技术领域
[0001] 本发明涉及用于透皮吸收的粘合制剂。具体而言，本发明涉及包含2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛四烯并[b]吡啶(下文中有时称为“布南色林”或“化合物A”)或其生理学上可接受的酸加成盐作为活性成分的粘合制剂，其在粘附在皮肤表面上时表现出化合物的提高的皮肤渗透性，并可以实现高的血药浓度。
背景技术
[0003] 由于与口服给药相比可以以更持续的方式保持血药浓度，布南色林等药物的制剂作为用于透皮吸收的粘合制剂时是有用的，并可以通过避免首过效应而减轻肝脏代谢和药物相互作用。此外，通过透皮吸收制剂给药具有许多优点，如不存在饮食的影响、可以向吞咽困难的患者给药、便于确认和停止服药等。
[0004] 在这样的情况下，在专利文献2中描述了布南色林的透皮给药制剂，其抑制了代谢产物的产生并可以以持续方式保持血药浓度。具体而言，其表现出提高的布南色林的皮肤渗透性，这可以通过其中所含的特定渗透促进剂来实现。
[0005] 但是，在实际的医疗方面，即对改善患者的生活质量(QOL)的意义而言，降低由透皮吸收粘合制剂粘合到皮肤表面所导致的异物感和不适感是非常重要的。因此，粘合面积，即透皮吸收的粘合制剂的尺寸需要尽可能小。为此，进一步改善皮肤渗透性也是重要的。
[0007] 发明内容本发明的目的在于提供用于透皮给药的粘合制剂，其可以显著提高布南色林的皮肤渗透性。
[0008] 本发明人等已经深入研究了提高布南色林的皮肤渗透的组合物，并发现，当将乳酸和具有此类效果但与乳酸相比表现出较低的布南色林渗透性提高效果的特定添加剂组合时，与单独含有它们中之一作为渗透促进剂的各制剂(单独含有乳酸的制剂，和单独含有上述特定添加剂的制剂)的总渗透量相比，布南色林的皮肤渗透量显著变高，也就是说，通过乳酸和特定的添加剂的组合，可以提供渗透性提高方面的协同效应，由此完成本发明。
[0009] 因此，本发明提供如下:[I]粘合制剂(adhesive preparation),其包含载体和在该载体的一个表面上形成的粘胶层，其中，该粘胶层包含(i >2- (4-乙基-1-哌嗪基)-4- (4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛四烯并[b]吡啶或其生理学上可接受的酸加成盐，(ii)胶粘剂，(iii)乳酸，和(iv)选自由聚乙二醇单对异辛基苯基醚、己二酸二异丙酯、α-单异硬脂基甘油基醚、油酸、醋酸、丙二醇、芝麻油、聚桂醇、克罗米通、失水山梨糖醇单硬脂酸酯、乳酸鲸蜡酯、月桂醇、鲸蜡醇、癸二酸二乙酯、失水山梨糖醇倍半油酸酯、蛋黄卵磷脂、碳酸亚丙基酯、液体石蜡、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙二醇单硬脂酸酯、辛醇和苄醇构成的组中的至少一种添加剂。
[0010] [2]上述[I]的粘合制剂，其中该添加剂是选自由聚乙二醇单对异辛基苯基醚、己二酸二异丙酯、α-单异硬脂基甘油基醚、油酸、乙酸、丙二醇、芝麻油和聚桂醇构成的组中的至少一种。
[0011] [3]上述[I]或[2]的粘合制剂，其中该添加剂是选自由己二酸二异丙酯、α-单异硬脂基甘油基醚、油酸、丙二醇、芝麻油和聚桂醇构成的组中的至少一种。
[0012] [4]上述[1]_[3]中任一项的粘合制剂，其中该添加剂包含α -单异硬脂基甘油基醚。
[0013] [5]上述[1]_[4]中任一项的粘合制剂，其中该添加剂包含芝麻油。
[0014] [6]上述[I]_[5]中任一项的粘合制剂，其中该添加剂包含聚桂醇。
[0015] [7]上述[1]_[6]中任一项的粘合制剂，其中该添加剂包含己二酸二异丙酯。
[0016] [8]上述[I]_[7]中任一项的粘合制剂，其中该添加剂包含丙二醇。
[0017] [9]上述[1]_[8]中任一项的粘合制剂，其中该添加剂包含油酸。
[0018] [10]上述[I]或[2]的粘合制剂，其中该添加剂包含聚乙二醇单对异辛基苯基醚。
[0019] [11]上述[1]_[10]中任一项的粘合制剂，其中粘胶层中乳酸的含量为0.01-20重量％。
[0020] [12]上述[1]_[11]中任一项的粘合制剂，其中以相对于每I重量份乳酸为0.5-20重量份的比例含有该添加剂。
[0021] [13]上述[12]的粘合制剂，其中以相对于每I重量份乳酸为0.8-12重量份的比例含有该添加剂。
[0022] [14]上述[1]_[13]中任一项的粘合制剂，其中粘胶层中乳酸和添加剂的总含量为0.1-60重量％。
[0024] [16]上述[15]的粘合制剂，其中该胶粘剂包含丙烯酸系胶粘剂。
[0026] [18]上述[15]或[16]的粘合制剂，其中该胶粘剂包含橡胶胶粘剂。
[0027] [19]上述[15]或[18]的粘合制剂，其中该橡胶胶粘剂是选自由苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物和聚异丁烯构成的组中的至少一种。
[0028] [20]上述[1]_[19]中任一项的粘合制剂，其中该粘胶层按化合物A计以0.5-40重量％的浓度包含成分(i )。
[0030] [22]透皮给予2- (4-乙基-1-哌嗪基)_4_ (4_氟苯基)_5，6，7，8，9，10-六氢环辛四烯并[b]吡啶的方法，其包括将上述[I]至[20]中任一项的粘合制剂施加到患者皮肤上。
[0031] [23]治疗精神分裂症的方法，其包括将上述[I]至[20]中任一项的粘合制剂施加到患有精神分裂症的患者皮肤上。
[0032] 本发明的用于透皮吸收的粘合制剂表现出高渗透性，因此其可以在提供精神疾病如精神分裂症等的药物治疗中所需的粘合制剂时提供小尺寸的制剂，并可以进一步降低该制剂中布南色林的含量。因此，可以有助于改善在医疗护理中的使用性和经济有效性。
[0033] 具体实施方式在下文中详细阐述本发明的优选实施方案。
[0034] 在本发明中，粘合制剂指的是通常可以粘附在皮肤上的制剂，包括例如胶带制剂(tape preparations)、贴剂、糊剂、硬膏剂(plaster preparations)等。
[0035] 在本权利要求书和本说明书中，粘胶层是在载体上形成的层，其包含药物。其至少含有(i)化合物A或其生理学上可接受的酸加成盐、(ii)胶粘剂、(iii)乳酸和(iv)添加剂，并可以进一步含有用于制剂的其它成分。
[0036] 在本权利要求书和本说明书中，简单通过“重量％”表示的那些指的是当通过干燥等而基本不含溶剂等的粘胶层的总重量为100重量％时的重量％。
[0037] (i)化合物A或其生理学上可接受的酸加成盐本发明中的化合物A，即2- (4-乙基-1-哌嗪基)-4- (4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢环辛四烯并[b]吡啶(一般称为“布南色林”)是由下式表示的化合物:
其是如上所述的5-羟色胺-多巴胺拮抗剂(或多巴胺-5-羟色胺拮抗剂)，并且可以作为抗精神病药购得。
其是如上所述的5-羟色胺-多巴胺拮抗剂(或多巴胺-5-羟色胺拮抗剂)，并且可以作为抗精神病药购得。
[0038] 化合物A可以是游离碱或其生理学上可接受的酸加成盐。有机酸的加成盐的实例包括但不限于甲酸盐、乙酸盐、乳酸盐、己二酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、富马酸盐、马来酸盐等，无机酸的加成盐的实例包括但不限于盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等。此外，化合物A或其生理学上可接受的酸加成盐还可以是溶剂化物、或水合物或非水合物。
[0039] 上述化合物A或其生理学上可接受的酸加成盐可以根据例如JP-B-H7-47574 (专利文献I)中所述的方法或与之类似的方法制得。制得的化合物A或其生理学上可接受的酸加成盐可以根据常规方法适当地粉碎。
[0040] 本发明的粘合制剂中所含的“化合物A或其生理学上可接受的酸加成盐”的量根据粘合制剂的面积施以改变，通常是以粘胶层为100%时按化合物A计为不小于大约0.5重量％，优选不小于I重量％，不大于40重量％,优选不大于30重量％,更优选不大于20重量％，通常为大约0.5-大约40重量％，并且其优选是以粘胶层为100%时按化合物A计为大约0.5-大约30重量％，更优选大约0.5-大约20重量％，并优选大约1-大约40重量％，更优选大约1-大约30重量％，特别优选大约1-大约20重量％。这里“按化合物A计”指的是，当化合物A为生理学上可接受的酸加成盐形式或化合物A含有结晶水时，与加成到该酸加成盐的酸或该结晶水相应的量不包括在化合物A的重量中。换句话说,这意味着化合物A的生理学上可接受的酸加成盐或其水合物的量通过将其重量转变为等摩尔量的化合物A(游离碱非水合物)的重量来计算。
[0041] (ii)胶粘剂本发明的胶粘剂的实例包括聚合物胶粘剂如有机硅胶粘剂、橡胶胶粘剂、丙烯酸系胶粘剂等。
[0042] 有机硅胶粘剂的实例包括含有硅橡胶作为主要成分的那些，如聚二甲基硅氧烷、二苯基硅氧烷等。该橡胶胶粘剂的实例包括天然橡胶、聚异丙烯、聚异丁烯、苯乙烯-丁二烯共聚物、苯乙烯-异丙烯共聚物、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物等。
[0043] 该丙烯酸系胶粘剂的实例包括主要包含(甲基)丙烯酸烷基酯的(共)聚合物。具体实例包括主要包含丙烯酸烷基酯的聚合物、主要包含甲基丙烯酸烷基酯的聚合物、主要包含丙烯酸烷基酯的共聚物、主要包含甲基丙烯酸烷基酯的共聚物和主要包含丙烯酸烷基酯和甲基丙烯酸烷基酯的共聚物。该(共)聚合物可以是两种或多种的如上所述的(甲基)丙烯酸烷基酯的共聚物，或者可以是(甲基)丙烯酸烷基酯和能够与(甲基)丙烯酸烷基酯共聚合的官能性单体的共聚物。
[0044] 这里，“(甲基)丙烯酸”指的是“丙烯酸或甲基丙烯酸”或“丙烯酸和/或甲基丙烯酸”，并且“(共)聚合物”指的是“聚合物或共聚物”或“聚合物和/或共聚物”。
[0045] 该(甲基)丙烯酸烷基酯的实例包括通过用碳原子数为1-18的直链或支链烷基酯化了的那些，并且具体包括(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸己酯、(甲基)丙烯酸辛酯、(甲基)丙烯酸壬酯、(甲基)丙烯酸癸酯等。官能性单体的实例包括具有羟基的单体((甲基`)丙烯酸羟乙酯等)、具有羧基的单体(马来酸丁酯、巴豆酸等)、具有酰胺基的单体((甲基)丙烯酰胺等)、具有氨基的单体(二甲基氨基丙烯酸酯等)、具有吡咯烷酮环的单体(N-乙烯基-2-吡咯烷酮等)等。
[0046] 本发明中的丙烯酸系胶粘剂可以单独使用，或将其两种或多种组合使用。此外，其可以是与其它胶粘剂的混合物。其它胶粘剂的实例包括有机硅胶粘剂、橡胶胶粘剂等。
[0047] 该丙烯酸系胶粘剂的具体优选实例包括但不限于丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物、丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯-乙烯基吡咯烷酮共聚物、丙烯酸2-乙基己酯-甲基丙烯酸2-乙基己酯-甲基丙烯酸十二烷基酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸-丝纤蛋白共聚物、丙烯酸甲酯-丙烯酸2-乙基己酯共聚物等，并且包括市售产品如由 Sanyo Chemical Industries, Ltd.制造的“POLYTHICK 410-SA”、由 TOYOINK C0., LTD.制造的“Oribain BPS-4849-40”、由 National Starch and Chemical Corp.制造的 “DUR0-TAK 87-2194 (注册商标)”和 “DUR0-TAK387-2516 (注册商标)”、由 CosMEDPharmaceutical C0.Ltd.制造的 “MAS811”、“MAS683” 和 “MAS955” 等。
[0048] 此外，为了提供对皮肤的合适的粘合性，在需要的时候还可以添加固化剂。固化剂的实例包括市售产品如由 Sanyo Chemical Industries, Ltd.制造的“POLYTHICK SC-75”、由T0Y0 INK C0., LTD.制造的“BHS8515”等。其要加入的量可以根据胶粘剂的性质适当地选择，其相对于I重量份的胶粘剂为例如大约0.001-0.05重量份。
[0049] 要加入的胶粘剂的量是在从粘胶层中除去(i)化合物A或其生理学上可接受的酸加成盐、(iii)乳酸、(iv)下列特定添加剂、以及下文提及的各种成分(其根据需要为了配制而添加)后的余量，并且是完成该粘胶层所必需的量。由此，例如，当该粘胶层包含大约10重量％的化合物A和合计为大约20重量％的乳酸和下列特定添加剂时，该胶粘剂的量为大约70重量％。
[0050] 这里要使用的胶粘剂的粘合性具有用于医疗粘合制剂的水平，并且意在指允许容易地粘附在皮肤上并不会在剥离时导致特别问题的水平的粘合性。
[0051] (iii)乳酸该乳酸可以是DL-乳酸(外消旋化合物)，并且也可以是L-乳酸或D-乳酸(光学活性形式)。本说明书中的乳酸可以是它们中的任何一种。
[0052] 本发明的粘合制剂中所含乳酸的量是以粘胶层为100%时不小于大约0.01重量％，优选不小于大约0.1重量％，不大于大约20重量％，优选不大于大约15重量％，更优选不大于大约10重量％，且通常为大约0.01-大约20重量％，优选大约0.1-大约15重量％，更优选大约0.1-大约10重量％。
[0053] (iv)添加剂在含有化合物A的用于透皮吸收的粘合制剂中，已经发现，当以组合的方式包含乳酸和具有与乳酸相比较低的化合物A渗透性提高效果的特定添加剂时，与单独含有乳酸的制剂和单独含有上述特定添加剂的制剂的总渗透量相比，化合物A的渗透量显著变高，也就是说，通过组合乳酸和特定添·加剂，可以提供在渗透性的提高方面的协同效应。
[0054] 用于本发明的优选的特定添加剂的实例包括但不限于聚乙二醇单对异辛基苯基醚、己二酸二异丙酯、α -单异硬脂基甘油基醚、油酸、乙酸、丙二醇、芝麻油、聚桂醇、克罗米通、失水山梨糖醇单硬脂酸酯、乳酸鲸蜡酯、月桂醇、鲸蜡醇、癸二酸二乙酯、失水山梨糖醇倍半油酸酯、蛋黄卵磷脂、碳酸亚丙基酯、液体石蜡、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙二醇单硬脂酸酯、辛醇、苄醇等。优选的是聚乙二醇单对异辛基苯基醚、己二酸二异丙酯、α-单异硬脂基甘油基醚、油酸、乙酸、丙二醇、芝麻油、聚桂醇、克罗米通、失水山梨糖醇单硬脂酸酯、乳酸鲸蜡酯、月桂醇和鲸蜡醇，更优选的是聚乙二醇单对异辛基苯基醚、己二酸二异丙酯、α-单异硬脂基甘油基醚、油酸、乙酸、丙二醇、芝麻油和聚桂醇。其中，己二酸二异丙酯、α -单异硬脂基甘油基醚、油酸、丙二醇、芝麻油和聚桂醇是进而更优选的。
[0055] 可用于本发明的芝麻油是通过压榨芝麻获得的油，其可以是来自生芝麻的油、来自炒过的芝麻的油或二者的混合物。可以使用作为用于食品、药品等的市售品的“芝麻油”。
[0056] 上述特定添加剂可以单独使用，或其两种或多种可以组合使用。特别地，例如，单独的芝麻油、或芝麻油与α-单异硬脂基甘油基醚的组合是优选的。
[0057] 该特定添加剂的量通常相对于每I重量份乳酸为0.5-20重量份，优选0.8-12重量份。添加到本发明的粘合制剂中的特定添加剂的量是以粘胶层为100重量％时与乳酸合计通常为大约0.1-大约60重量％，优选大约0.1-大约40重量％，更优选大约0.3-大约40重量％。
[0058] 用于制剂的成分只要不导致特别的问题，在本发明的粘合制剂中的粘胶层可以包含用于配制粘合制剂的药学上可接受的成分。作为此类成分，可以使用任何成分，只要其加入不会导致任何特别问题并且其加入是必要的，例如可以提及稳定剂、增粘剂、增塑齐U、香料、填料、增稠剂、固化剂等。
[0059] 稳定剂的实例包括但不限于抗坏血酸、藻酸钠、藻酸丙二醇酯、二丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚、生育酚醋酸酯、生育酚、没食子酸丙酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸甲酯、2-巯基苯并咪唑等。
[0060] 增粘剂的实例包括但不限于酯树胶、甘油、氢化松香的甘油酯、石油树脂、松香、聚丁烯等。增塑剂的实例包括但不限于聚丁烯、甘油、甘油脂肪酸酯等。香料的实例包括但不限于dl-薄荷醇、橙油、薄荷油、柠檬油、玫瑰油等。填料的实例包括但不限于二氧化钛、氧化锌、丙烯酸淀粉100等。
[0062] 此外，粘胶层中的药物活性成分可以包含除化合物A之外的其它药物活性成分。例如可以含有其它抗精神病药如氟哌啶醇、氯氮平、利哌酮、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮、阿立哌唑、阿塞那平、氨磺必利、伊潘立酮、卡利拉嗪、舍吲哚、佐替平、帕利哌酮、联苯芦诺等。_3] 本发明的粘合制剂本发明的粘合制剂包含载体、在载体一个表面(一侧)上形成的前述粘胶层以及如果适当的话在粘胶层的不与载体接触的另一表面上的剥离衬垫(release liner)。当使用时,将剥离衬垫剥离，并将该粘合制剂的粘胶层粘附在皮肤上，由此进行透皮给药。
[0064] 本发明的粘合制剂是预期通过将透皮吸收的活性成分输送至全身血流而提供功效的全身作用型外用制剂。
[0065] 本发明的粘合 制剂包括如上所述的胶带制剂、贴剂、糊剂、硬膏剂等，优选胶带制剂和贴剂。
[0066] 该载体没有特别限制，只要其是由药物不可渗透材料或药物难以渗透的材料制成，并且不影响或几乎不影响药物的释放，并且是可拉伸或不可拉伸的载体即可。其实例包括但不限于树脂膜如乙基纤维素、尼龙、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚酯、聚丙烯等，以及其组合。此外，无纺织物如PET等可以在载体的未形成粘胶层的一侧上形成。此外，其可以是具有单层结构或多种材料的层压结构的载体。该载体可以是无色和透明的，可以着色为白色或肉色等。着色为白色或肉色等的载体可以具有用染料涂布的载体表面，或可以具有含有均匀捏合在其中的染料、颜料等的载体。
[0068] 本发明的粘合制剂可以通过常规方法制得。例如，该制剂可以根据MitsuoMatsumoto 主编的“Manual for the development of transdermal formulation，，( 1985)等中描述的与制造硬膏剂相关的章节制得。此外，例如，该制剂可以通过使用“Developmentof Apparatus for Producing Adhesive Preparation for Transdermal TreatmentSystem (MEMBRANE, 32(2)，116-119 (2007))” 中描述的设备、方法等制得。
[0069] 具体而言，在本发明的粘合制剂的制造中，可以采用胶带的一般制造方法以形成粘胶层。其代表性实例是溶剂涂布法。此外，可以使用热熔融涂布法、电子束固化乳液涂布法等。
[0070] 当通过溶剂涂布法形成粘胶层时，例如，通过将化合物A或其酸加成盐、包含胶粘齐U、乳酸和添加剂的混合物，以及根据需要的制剂成分如固化剂等和有机溶剂混合来制备粘胶层混合物，将该混合物施加到载体或剥离衬垫的一个表面上，通过干燥除去有机溶剂，并在干燥之前或之后的某个时间粘附剥离衬垫或载体。获得的粘胶层的厚度为大约ίο-大约400微米，优选大约20-大约200微米。但是，粘胶层的厚度不限于这些范围，大于或小于这些范围的任何厚度在本发明的范围内。
[0071] 适当地选择覆盖该粘胶层表面的剥离衬垫。剥离衬垫的实例包括但不限于具有防粘层的剥离衬垫，所述剥离层在其表面上具有可剥离性，例如用有机硅树脂等处理过的隔离纸、塑料膜等。
[0072] 考虑到诸如剂量等的因素，由此获得的本发明的粘合制剂可以制成具有合适的尺寸，或切割成此类形状。具有此类尺寸的粘合制剂可以是尺寸大于实际要粘附的尺寸的胶带，或相反尺寸小于实际要粘附的尺寸，并可以在使用时适当地切割，或适当数量的该物质可以成排粘附。施加该制剂的身体部位没有特别限制，例如可以提及手臂、肩膀、颈部、背部、腰部、腹部、胸部、臀部、腿部等。本发明的粘合制剂用包含关于该粘合制剂的信息的书面材料包装并分发。该书面材料可以放置在包装上或以说明卡形式包含在包装中。“关于该粘合制剂的信息”的实例在这里包括描述该制剂可以或应当用于治疗精神分裂症的信息。实施例·
[0073] 参照实施例、参考例、试验例等在下文中更详细地解释本发明，这些例子不被解释为是限制性的。在下面的例子中，“％”指的是“重量％”。
[0074] 作为载体，使用由FUJMORI KOGYO C0., LTD.制造的25微米聚对苯二甲酸乙二醇酯膜。作为剥离衬垫，使用由FUJMORI KOGYO C0., LTD.制造的Bynasheet 64S-018B。作为乳酸，使用DL-乳酸。
[0075] 实施例1丙烯酸系胶粘剂(POLYTHICK 410-SA,由 Sanyo Chemical Industries, Ltd.制造，固体含量 38%) (4.25 克)、固化剂(POLYTHICK SC-75，由 Sanyo Chemical Industries, Ltd.制造，固体含量75重量％) (9.0毫克)、乙酸乙酯(1.2毫升)和乳酸以及聚乙二醇单对异辛基苯基醚分别以使它们在粘胶层中的百分含量为5%的量添加。向该混合物中添加化合物A，使得其在粘胶层中的百分含量为9%，并将该混合物充分搅拌。将获得的混合物涂铺在载体上，使得干燥后粘胶层的厚度为大约60微米，并在室温下将该层干燥一天。然后粘附剥离衬垫以获得胶带制剂。
[0076]实施例 2-22使用表I中所示的各种添加剂取代实施例1中的聚乙二醇单对异辛基苯基醚来制造胶带制剂。
[0077] 参考例I添加丙烯酸系胶粘剂(POLYTHICK 410-SA,由 Sanyo Chemical Industries, Ltd.制造，固体含量 38%) (4.25 克)、固化剂(POLYTHICK SC-75，由 Sanyo Chemical Industries,Ltd.制造，固体含量75重量％) (9.0毫克)、乙酸乙酯(1.2毫升)和聚乙二醇单对异辛基苯基醚，以使它们在粘胶层中的百分含量为10%。向该混合物中添加化合物A，使得其在粘胶层中的百分含量为9%，并将该混合物充分搅拌。将获得的混合物涂铺在载体上，使得干燥后粘胶层的厚度为大约60微米，并在室温下将该层干燥一天。然后粘附剥离衬垫以获得胶带制剂。
[0078]参考例 2-25通过使用表I中所示的各种添加剂代替参考例I中的聚乙二醇单对异辛基苯基醚，以相同的方式制造胶带制剂。
[0079] 比较例I和2使用甘油或鲸蜡醇-聚乙二醇单硬脂酸酯混合蜡代替实施例1中的聚乙二醇单对异辛基苯基醚(比较例1，比较例2)，制造胶带制剂。
[0080] 试骀例I无毛大鼠皮肤渗透试验
使用体外扩散池(in vitro diffusion cell)，测量实施例1-22、参考例1-25和比较例
1、2获得的胶带制剂中的化合物A穿过5至6周龄的无毛大鼠的腹部皮肤的皮肤渗透性。即，将无毛大鼠的皮肤安置在渗透面积为1.13平方厘米的体外扩散池中，并使用0.75毫升聚乙二醇200 (macrogol 200)和磷酸盐缓冲液的2:1混合物作为接收器液体(receiverfluid),在供体(donor)—侧上将各制 剂粘附在皮肤上(n=4)。将接收器液体搅拌24小时，同时保持在37°C下，通过高效液相色谱法(柱:YMC AM312 ODS 5 μπι (6 ιήπιΦΧ150 mm;YMC)，流动相:0.01摩尔/升含十二烷基硫酸钠的水溶液(用磷酸将pH调节至2.4):乙腈:甲醇(2:5:3)，柱温:40°C，流速:1.0毫升/分钟)测量化合物A在接收器液体中的浓度，并确定各制剂中化合物A的渗透量。结果显示在表I中。
使用体外扩散池(in vitro diffusion cell)，测量实施例1-22、参考例1-25和比较例
1、2获得的胶带制剂中的化合物A穿过5至6周龄的无毛大鼠的腹部皮肤的皮肤渗透性。即，将无毛大鼠的皮肤安置在渗透面积为1.13平方厘米的体外扩散池中，并使用0.75毫升聚乙二醇200 (macrogol 200)和磷酸盐缓冲液的2:1混合物作为接收器液体(receiverfluid),在供体(donor)—侧上将各制 剂粘附在皮肤上(n=4)。将接收器液体搅拌24小时，同时保持在37°C下，通过高效液相色谱法(柱:YMC AM312 ODS 5 μπι (6 ιήπιΦΧ150 mm;YMC)，流动相:0.01摩尔/升含十二烷基硫酸钠的水溶液(用磷酸将pH调节至2.4):乙腈:甲醇(2:5:3)，柱温:40°C，流速:1.0毫升/分钟)测量化合物A在接收器液体中的浓度，并确定各制剂中化合物A的渗透量。结果显示在表I中。
[0081]表 I(备注)“乳酸与添加剂的组合对渗透性的协同效应”是通过将“组合添加了乳酸5%和添加剂5%的制剂中化合物A的渗透量(c)”除以“单独添加乳酸10%的制剂中化合物A的渗透量(a)”和“单独添加添加剂10%的制剂中化合物A的渗透量(b)”的平均值所获得的值，即(c) + Ave [(a), (b)]。
[0082] 如表I中所示，获得的渗透性数据表明，“乳酸与添加剂的组合对渗透性的协同效应”的值，即(c) - Ave[(a), (b)]，明显大于I。这表现出乳酸与添加剂的组合协同提高了化合物A的皮肤渗透性这样的本发明的优异特征。由此阐明了当所用添加剂是实施例1-22等中所用的添加剂(其为乳酸与特定添加剂的组合)时，特别显著地改善了粘合制剂中化合物A的皮肤渗透性。
[0083]实施例 23-29以与实施例1相同的方式，分别使用表2中所述原料制造胶带制剂。[0084] 例如，在表2的实施例23中，添加丙烯酸系胶粘剂(POLYTHICK 410-SA，由SanyoChemical Industries, Ltd.制造，固体含量 38%)(3.72 克)、固化剂(POLYTHICK SC-75，由Sanyo Chemical Industries, Ltd.制造，固体含量 75 重量 ％) (7.0 毫克)、乙酸乙酯(1.2毫升)，并以使其在粘胶层中的百分含量分别达到4%和16%的量添加乳酸和芝麻油。向该混合物中添加化合物A，使得其在粘胶层中的百分含量为9%，并将该混合物充分搅拌。将获得的混合物涂铺在载体上，使得干燥后粘胶层的厚度为大约60微米，并在室温下将该层干燥一天。然后粘附剥离衬垫以获得胶带制剂。
[0085] 参考例 26-33以与实施例1相同的方式，使用表2中描述的各原料制造胶带制剂。
[0086] 例如，在表2的参考例27中，添加丙烯酸系胶粘剂(POLYTHICK 410-SA，由SanyoChemical Industries, Ltd.制造，固体含量 38%)(3.93 克)、固化剂(POLYTHICK SC-75，由Sanyo Chemical Industries, Ltd.制造，固体含量 75 重量 ％) (8.0 毫克)、乙酸乙酯(1.2毫升)，并以使其在粘胶层中的百分含量达到16%的量添加芝麻油。向该混合物中添加化合物A，使得其在粘胶层中的百分含量为9%，并将该混合物充分搅拌。将获得的混合物涂铺在载体上，使得干燥后粘胶层的厚度为大约60微米，并在室温下将该层干燥一天。然后粘附剥离衬垫以获得胶带制剂。
[0087]表 2:
[0088] 试骀例2以与试验例I相同的方式并使用体外扩散池，测量实施例23-29、参考例26-33获得的胶带制剂中化合物A穿过无毛大鼠的腹部皮肤的皮肤渗透性。结果显示在表3中。
[0089]表 3
[0090] 如表3中所示，在含有乳酸与芝麻油(其为特定添加剂的一种实施方案)的本申请制剂中化合物A的渗透量至少在芝麻油添加至乳酸量的12倍时，明显高于在仅含相同量乳酸的参考例制剂与仅含相同量芝麻油的参考例制剂中化合物A的渗透量之和。这表现了至少在上述混合比下、乳酸与特定添加剂的组合协同地提高了化合物A的皮肤渗透性这样的本发明的优异特征。
[0091] 实施例30混合丙烯酸系胶粘剂(DURO-TAK 387-2516(注册商标)，由National Starch &Chemical Ltd.制造，固体含量41.5%) (3.90克)、乙酸乙酯(1.2毫升)和各自在粘胶层中的百分含量达到5%的α-单异硬脂基甘油基醚和乳酸。向该混合物中添加化合物Α，使得其在粘胶层中的百分含量为9%，并将该混合物充分搅拌。将获得的混合物涂铺在载体上，使得干燥后粘胶层的厚度为大约60微米，并在室温下将该层干燥3天。然后粘附剥离衬垫以获得胶带制剂。
[0092] 实施例31使用己二酸二异丙酯代替实施例30中的α -单异硬脂基甘油基醚来制造胶带制剂。
[0093] 试验例3以与试验例I相同的方式并使用体外扩散池，测量实施例30和31获得的胶带制剂中的化合物A穿过无毛大鼠的腹部皮肤的皮肤渗透性。结果显示在表4中。
[0094] [表 4]
[0095] 实施例32将苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(Quintac 3421，由ZEON CORPORATION制造)(0.4克)、液体石腊(0.4克)、聚丁烯(HV-300,由Nippon Petroleum Refining Corporation制造)(0.3 克)、脂环族饱和经树脂(ARKON P-100,由 Arakawa Chemical Industries, Ltd.制造)(0.5克)、甲苯(3.0毫升)以及各自在粘胶层中的百分含量达到5%的芝麻油和乳酸混合。向该混合物中添加化合物A，使得其在粘胶层中的百分含量为10%，并将该混合物充分搅拌。将获得的混合物涂铺在载体上，使得干燥后粘胶层的厚度为大约60微米，并在室温下将该层干燥7天。然后粘附剥离衬垫以获得胶带制剂。
[0096] 工业实用性根据本发明的粘合制剂，通过添加乳酸和包含特定皮肤渗透促进剂的添加剂，可以显著提高皮肤渗透性。由于这能减小粘合制剂的尺寸，可以提供具有优异的使用性和经济效率的、实用上优选的粘合制剂。
[0097] 虽然在上文中已经详细描述了本发明的一些实施方案，但是对本领域普通技术人员来说可以在实质上不脱离本发明的教导与优点的情况下对所示特定实施方案进行各种修改和改变。此类修改和改变包含在所附权利要求书中所述的本发明的精神与范围内。
[0098] 本申请以在日本申请的专利申请号2011-021197为基础，其内容在这里全部引用而并入本文。
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