[0001] 本
申请要求2009年11月27日提交的共同待决的美国临时
专利申请第61/264,724号的优先权，其内容整体援引加入本文用于所有目的。
技术领域
[0002] 本
发明涉及局部布洛芬制剂、它们的制备方法以及它们用于
疼痛的局部
治疗的用途。
背景技术
[0003] 布洛芬或2-(4-异丁基苯基)丙酸是非甾体抗炎药(“NSAID”)的丙酸组的成TM员。布洛芬最初以口服形式作为Brufen 销售，并且从那时起在各种其他商标下销售，包括TM TM TM
Nurofen 、Advil 和Motrin 。布洛芬用于缓解关节炎、原发性痛经、发热的症状，并且作为
镇痛剂，特别是在有
炎症组分时。
[0004] 布洛芬作为[+]S-和[-]R-对映体以及作为这两者的外消旋混合物存在。其为白色至灰白色结晶性粉末，几乎不溶于
水(<0.1mg/mL)，但是容易地溶于极性
有机溶剂如
乙醇和丙
酮。
[0005] 目前可用的布洛芬的局部制剂包括例如IbugelTM、IbuleveTM(5%布洛芬凝胶)、TM TMDeep Relief 双重作用凝胶(5%布洛芬、3%左薄荷脑凝胶)、Nurofen (10%布洛芬凝胶)、Booths布洛芬凝胶(5%布洛芬凝胶)以及Sainsbury布洛芬镇痛凝胶(10%布洛芬凝胶)。
[0006] 各种因素可以影响局部药物制剂的吸收率和渗透深度，包括活性成分的性质、媒介物的性质、pH以及媒介物中的活性成分对
皮肤的相对溶解性[Ostrenga J.et al.,Significance of vehicle composition I:relationship between topical vehicle composition,skin penetrability,and clinical efficacy,Journal of Pharmaceutical Sciences,60:1175-1179(1971)]。更具体地，药物属性如溶解性、粒径和电荷，以及媒介物属性如药物溶出速率、铺展性、粘附和改变膜通透性的能
力可以各自对渗透具有显著影响。
[0007] 制剂中的微小变化看来可以在其性能中产生显著改变。例如，Naito等人简单地通过改变组合物中所用的
胶凝剂证实局部NSAID制剂中渗透性的显著可变性[Naito et al.,Percutaneous absorption of diclofenac sodium ointment,Int.Jour.of Pharmaceutics,24:115-124(1985)]。相似地，Ho通过改变醇、丙二醇和水的比例发现渗透性的显著可变性[Ho et al.,The influence of cosolvents on the in-vitro percutaneous penetration of diclofenac sodium from a gel system,[J.Pharm.Pharmacol.,46:636-642(1994)]。注意到改变影响三个不同变量：(i)媒介物中的药物的溶解性、(ii)药物在媒介物与皮肤之间的分配系数、以及(iii)皮肤结构的改变[Id.]。
[0008] Ho等人还注意到(i)媒介物的pH、(ii)药物的溶解性、以及(iii)凝胶基质的
粘度可以影响从凝胶剂型渗透[Id.]。pH值影响药物的电离和非电离形式之间的平衡，药物的电离和非电离形式通常具有不同的渗透特性[Obata,International Journal of Pharmaceutics,89:191-198(1993)]。粘度可以影响药物通过凝胶基质扩散以及药物从媒介物释放入皮肤。药物在媒介物中的溶解性会影响药物在组合物与受体膜或组织之间的分配系数[Ho,Id.]。
[0009] 皮肤屏障可以通过几种物理方法破坏，例如离子
电渗疗法、超声、电穿孔、加热和TM显微操作针。分子渗透促进剂(MPE )是可逆地降低皮肤屏障的优选方法。至少400种化TM
学物质已鉴定为皮肤通透性促进剂。MPE 的一般类别包括吡咯烷酮、
脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酸醇、亚砜、精油、萜、噁唑烷、
表面活性剂、多元醇、氮酮(azone)和衍
生物、以及表皮酶。
[0010] 尚未完全了解MPETM降低皮肤屏障功能的机制[参见Williams andBarry“Penetration Enhancers”Advanced Drug Delivery Reviews 56:603-618(2004)]，虽然提出该机制可以分为三个大类：脂质破坏、增加
角质层细胞(corneocyte)通透性和促进药物分配入组织。
[0011] 使用MPETM的挑战是仅少数看来在可耐受的水平诱导药物转运的显著或治疗增TM加。这是因为MPE 破坏皮肤屏障可能引起皮肤刺激、损伤或这两者。随着破坏增加，预期皮肤刺激成为更大的问题。当目标是使活性渗透物深入下层组织或者当由于疼痛的性质药物必须长期使用时，这对于局部疼痛治疗是特别有问题的。
[0012] 鉴于上述情况，迫切需要开发适合用于治疗疼痛的局部布洛芬制剂。挑战在于开发最佳组合物，其将活性物质以足够的浓度递送至下层组织以治疗疼痛，同时降低或最小化破坏皮肤屏障所引起的皮肤刺激的发病率，并且同时提供导致和鼓励患者依从性的组合物和剂量。
[0013] 发明概述
[0014] 本申请中制备一系列基于水醇的组合物，除了水和醇，所述组合物还包含布洛芬、
柠檬酸三乙酯和表面活性剂，并且表现出所具有的通量是目前可用的标准布洛芬局部制剂的2-4倍。这些组合物于环境
温度下在超过一个月中表现出物理
稳定性、无色、基本上无味，并且具有在约3-7的范围中或约6.5的pH值。
[0015] 因此，本申请包括一种组合物，其包含布洛芬、基于水醇的溶剂、柠檬酸的C1-4醇酯和表面活性剂，其中所述组合物配制为用于局部
给药。
[0016] 柠檬酸的C1-4醇酯(例如柠檬酸三乙酯)和表面活性剂在所述组合物中一起存在有益于布洛芬递送。没有表面活性剂的组合物在室温(RT)下约24小时后沉淀。在柠檬酸三乙酯不存在的情况下，所述组合物不是均质的，并且观察到通过皮肤的渗透的一些降低。在柠檬酸三乙酯和表面活性剂均不存在的情况下，观察到沉淀。
[0017] 本申请还包括一种治疗疼痛的方法，所述方法包括将有效量的本申请的局部布洛芬组合物施用于有需要的个体。在一实施方案中，将所述药物组合物施用于所述个体的皮肤或粘膜表面。所述皮肤或粘膜表面可以是完整或擦伤的。
[0018] 本申请还包括本申请的局部布洛芬组合物用于治疗疼痛的用途。
[0019] 本申请还包括用于治疗疼痛的本申请的局部布洛芬组合物。
[0020] 本申请的组合物可用于减轻急性疼痛、慢性疼痛或这两者。本申请的组合物特别适合用于治疗小拉伤、扭伤和挫伤导致的急性疼痛。在本申请的一实施方案中，所述疼痛与炎症有关。在另一实施方案中，所述疼痛与骨关节炎有关。
[0021] 本申请的其他特征和优点由下文的详细描述会变得清楚。但是，应当理解详细描述和具体实例虽然表明本申请的优选实施方案，但是仅以说明的方式给出，因为本申请的精神和范围内的各种改变和
修改由这种详细描述对于本领域技术人员会变得清楚。
附图说明
[0022] 本申请的实施方案现在参考附图更详细地描述，其中：
[0023] 图1为示出
增稠剂对组合物的通量的影响的条形图，所述组合物代表本申请的实施方案。所述组合物中的组分的性质和量参见表3。
[0024] 图2为示出醇的各种组合对组合物的通量的影响的条形图，所述组合物代表本申请的实施方案。所述组合物中的组分的性质和量参见表4。
[0025] 图3为示出萜对组合物的通量的影响的条形图，所述组合物代表本申请的实施方案。所述组合物中的组分的性质和量参见表5。
[0026] 图4为示出其他溶剂对组合物的通量的影响的条形图，所述组合物代表本申请的实施方案。所述组合物中的组分的性质和量参见表6。
[0027] 图5为示出其他溶剂对组合物的通量的影响的条形图，所述组合物代表本申请的实施方案。所述组合物中的组分的性质和量参见表7。
[0028] 图6为示出其他溶剂对组合物的通量的影响的条形图，所述组合物代表本申请的实施方案。所述组合物中的组分的性质和量参见表8。
[0029] 图7为示出改变的增稠制剂的通量的条形图，所述制剂代表本申请的实施方案。所述组合物中的组分的性质和量参见表10。
[0030] 图8为示出pH对组合物的通量的影响的条形图，所述组合物代表本申请的实施方案。所述组合物中的组分的性质和量参见表12。
[0031] 图9为示出柠檬酸盐缓冲液中的乳酸水平对组合物的通量的影响的条形图，所述组合物代表本申请的实施方案。所述组合物中的组分的性质和量参见表13。
[0032] 图10为示出pH未调整的组合物的通量的条形图，所述组合物代表本申请的实施方案。所述组合物中的组分的性质和量参见表15。
[0033] 图11为示出缓冲液调整的pH(～pH 4.2)对组合物的通量的影响的条形图，所述组合物代表本申请的实施方案。所述组合物中的组分的性质和量参见表16。
[0034] 图12为示出pH和缓冲液对组合物的通量的影响的条形图，所述组合物代表本申请的实施方案。所述组合物中的组分的性质和量参见表17。
[0035] 图13为示出成分百分比对组合物的通量的影响的条形图，所述组合物代表本申请的实施方案。所述组合物中的组分的性质和量参见表21。
[0036] 发明详述
[0037] I.定义
[0038] 除非另有说明，这个和其他部分所述的定义和实施方案旨在适用于本文所述申请的所有实施方案和方面，如本领域技术人员会理解的，它们是合适的。
[0039] 如本文所用，术语“一个(a)”、“一个(an)”或“这个”不仅包括一个成员的方面，而且还包括超过一个成员的方面。例如，包括“一种表面活性剂”的一实施方案应当理解为表示具有一种表面活性剂的某些实施方案或者具有两种或更多种其他表面活性剂的某个实施方案。
[0040] 如本文所用，程度的术语如“约”、“大约”和“基本上”表示修饰术语的合理量的偏差，从而最终结果没有显著改变。程度的这些术语应当理解为包括修饰术语的至少±5%的偏差，只要这个偏差不会否定其修饰的词语的意思。
[0041] 在包含“其他”或“第二”组分的组合物中，如本文所用的第二组分与其他组分或第一组分化学上不同。“第三”组分与其他、第一和第二组分不同，并且类似地与进一步列举的或“其他”组分不同。
[0042] 如本文所用，除非另有说明，术语“抗溶剂”指不溶解特定物质的溶剂，并且将所述溶剂直接或通过气相扩散加入所述物质的溶液以引起所述物质的沉淀。
[0043] 如本文所用，术语“物质”表示化合物或化合物的混合物，当加入组合物时，其倾向于对所述组合物的特性产生特定影响。例如，包含增稠剂的组合物可能比缺少所述增稠剂的其他方面相同的比较组合物更粘稠。
[0044] 如本文所用，术语“柠檬酸的C1-4醇酯”表示下式的化合物：
[0045]
[0046] 其中Ra、Rb、Rc和Rd中的至少1、2、3或4个同时或独立地为直链或支链C1-4烷基，a b c dR、R、R 和R 中剩余的为H。
[0047] 如本文所用，“
纤维素增稠剂”包括这样的增稠剂，其为天然或合成的聚合
碳水化合物(例如，
纤维素和药学可接受的
植物胶)或者通过化学修饰产生的聚合碳水化合物的聚合或低聚衍生物(例如，羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素)。代表性纤维素增稠剂包括纤维素、羟丙基纤维素(“HPC”)、羟丙基甲基纤维素(“HPMC”)、羟乙基纤维素(“HEC”)、甲基纤维素、
羧甲基纤维素等。
[0048] 一般来说，本文所述的
手性化合物(例如，乳酸)包括其外消旋形式或者D-或L-对映体(例如，D-乳酸或L-乳酸)。
[0049] 在理解本公开的范围中，如本文所用，术语“包含”及其衍生形式为开放式术语，其具体说明所述特征、元素、组分、组、整数和/或步骤的存在，但并不排除其他未说明的特征、元素、组分、组、整数和/或步骤的存在。上述内容还应用于具有相似含义的词语如术语“包括”、“具有”以及它们的衍生形式。如本文所用，术语“由…组成”及其衍生形式为封闭术语，其具体说明所述特征、元素、组分、组、整数和/或步骤的存在，但排除其他未说明的特征、元素、组分、组、整数和/或步骤的存在。如本文所用，术语“基本上由…组成”旨在具体说明所述特征、元素、组分、组、整数和/或步骤以及那些不重大影响特征、元素、组分、组和/或步骤的基本和新特性的特征、元素、组分、组和/或步骤的存在。
[0050] 如本文所用，“增强比”(“ER”)是来自包含布洛芬的制剂的测试结果(例如，产物2
的ug/cm 积累剂量)比来自在制剂中包含相同浓度的布洛芬的对照组合物的相应测试结果的比值。
[0051] 如本文所用，短语“有效量”表示足以实现期望结果的量，并且因此取决于成分及其期望结果。但是，一旦已知期望效果，确定有效量在本领域技术人员的技术之内。
[0052] 一般来说，图上的“误差棒”表示平均值的标准误差，而实心、阴影柱的顶端表示单一数据值，其为数据值分布的平均值。
[0053] 如本文所用，“有限剂量给药”一般包括施用有限存贮(reservoir)的活性物质。存贮中的活性物质随时间减少，导致达到最大吸收速率后活性物质的吸收速率降低。
[0054] 如本文所用，“制剂”、“药物组合物”和“组合物”为等同术语，指用于药学用途的物质组合物。
[0055] 术语“水醇”表示包含水与一种或多种醇的组合的基质(chassis)或
基础溶剂系统。
[0056] 如本文所用，“无限剂量给药”一般包括施用大存贮的活性物质。存贮中的活性物质不随时间显著减少，从而提供活性物质的长期、持续、稳定状态吸收。
[0057] 如本文所用，“低级醇”包括直链或支链烷基醇，其包含1、2、3、4、5或6个碳
原子。代表性低级醇包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、正戊醇、3-戊醇、2-甲
氧基乙醇、丙二醇等。
[0058] 如本文所用，“一元醇”包括具有单个羟基的直链或支链烷基醇。代表性一元醇包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、正戊醇、3-戊醇、2-甲氧基乙醇、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇、油醇等。
[0059] 如本文所用，“渗透促进剂”、“分子渗透促进剂”或“MPETM”包括物质或物质的组合，其提高诸如药学或美容活性物质的分子转运入或通过天然膜如皮肤或指甲。各种
疾病状况可以发生在身体中的不同部位，在皮肤中或皮肤下，产生靶向递送化合物的需要。例如，在骨关节炎的治疗中，为了实现治疗益处，将活性物质递送至关节周围的下层组织可能是必需的。分子渗透促进剂可以用来辅助递送活性物质i)直接进入皮肤或指甲；ii)局部或区域性进入皮肤或指甲下的组织；或者iii)通过全身分布间接到达疾病部位。如果活性物质(例如，布洛芬)的全身分布可能会产生
副作用，优选选择分子渗透促进剂以最大化直接递送并最小化全身分布。分子渗透促进剂可以为纯物质，或者可以包含不同化学个体的混合物，基本上由不同化学个体的混合物组成，或由不同化学个体的混合物组成。
[0060] 一般来说，当定义百分比范围时，其包括之间(即，在范围的边界内)的所有全部或部分百分比。例如，15-25%的百分比范围还包括具体值17.36%和21%。约13%-17%的百分比范围还包括具体值12.97%、16%和17.1%。
[0061] 如本文所用，术语“pH调节剂”指为了改变溶液的pH的目的而加入本申请的组合物的化合物。这类物质的实例包括药学可接受的酸、药学可接受的
碱和/或药学可接受的缓冲液。
[0062] 术语“药学可接受”表示与动物，特别是人的治疗相容。
[0063] 术语“药学可接受的盐”表示药学可接受的
酸加成盐或药学可接受的碱加成盐。利用标准技术实现期望的化合物盐的形成。例如，将中性化合物在合适的溶剂中用酸或碱处理，并且通过过滤、萃取或任何其他合适的方法分离形成的盐。
[0064] 如本文所用，术语“药学可接受的酸加成盐”表示碱性化合物的药学可接受的盐。形成酸加成盐的碱性化合物包括例如，包含胺基的化合物。形成合适的盐的示例性
无机酸包括
盐酸、
氢溴酸、
硫酸和
磷酸。形成合适的盐的示例性
有机酸包括一、二和三元
羧酸，例如乙醇酸、乳酸、丙
酮酸、
丙二酸、
琥珀酸、
戊二酸、富
马酸、苹果酸、
酒石酸、柠檬酸、
抗坏血酸、马来酸、苯
甲酸、苯乙酸、
肉桂酸和水杨酸；以及磺酸，例如
对甲苯磺酸和甲磺酸。可以形成一酸盐(例如正磷酸一氢盐或硫酸氢盐)或二酸盐，并且这类盐可以水合、溶剂化或基本上无水的形式存在。一般来说，酸加成盐更溶于水和各种亲水
有机溶剂，并且一般证实与它们的游离碱形式相比更高的熔点。适当的盐的选择是本领域技术人员已知的。
[0065] 如本文所用，术语“药学可接受的碱加成盐”表示酸性化合物的药学可接受的有机或无机碱加成盐。形成碱加成盐的酸性化合物包括例如，包含羧酸基团的化合物。形成合适的盐的示例性无机碱包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化
钾、氢
氧化钙、氢氧化镁或氢氧化钡。形成合适的盐的示例性有机碱包括脂肪族、脂环或芳香族有机胺如甲胺、三甲胺和甲基吡啶，烷基
氨(例如四烷基氨)或者氨。适当的盐的选择是本领域技术人员已知的。
[0066] 当关于本文所述的比较通量值时，“比值”基于在4-60hr(优选24hr)的时间中通过皮肤递送的活性物质(例如布洛芬)的累积量来计算。
[0067] 如本文所用，术语“溶剂合物”表示化合物或其药学可接受的盐，其中合适的溶剂分子掺入晶格。合适的溶剂在给予的剂量下是药学可接受的。合适的溶剂的实例为乙醇、水等。当水为溶剂时，该化合物称为“水合物”。溶剂合物的形成根据化合物和溶剂合物变化。一般来说，通过将化合物溶于合适的溶剂并通
过冷却或利用抗溶剂分离溶剂合物来形成溶剂合物。溶剂合物通常在环境条件下干燥或共沸。
[0068] 当化合物具有超过一个或多个不对称中心时，它们可以作为“立体异构体”存在，例如对映体和非对映体。应当理解任何比例的所有此类立体异构体及其混合物均涵盖在本申请的范围内。应当理解虽然化合物的立体化学可以如本文所示的任何给定化合物中所提供的，但是这类化合物还可以包含一定量(例如少于20%、少于15%、少于10%、少于5%或少于1%)的具有可选立体化学的化合物。
[0069] 如本文所用，术语“个体”包括动物界的所有成员，包括
哺乳动物，并且适合地指人。
[0070] 如本文所用，“增稠剂”包括增加组合物的粘度的物质或物质的组合。增稠剂可以为纯物质，或者其可以包含不同化学个体的混合物，基本上由不同化学个体的混合物组成，或由不同化学个体的混合物组成。示例性增稠剂包括纤维素
聚合物、卡波姆聚合物、卡波姆衍生物、纤维素衍生物、聚乙烯醇、泊洛沙姆、多糖等，以及它们的混合物。
[0071] 如本文所用，“局部制剂”包括适合局部施用于皮肤、指甲或粘膜的组合物。局部制剂可以例如用来赋予其使用者治疗或美容益处。特定局部制剂可以用于物质的局部、区域性或透皮施用。
[0072] 如本文所用，“透皮”包括通过皮肤发生的过程。术语“透皮”、“经皮肤”和“经皮”可以互换使用。在某些实施方案中，“透皮”还包括表皮下(epicutaneous)。
[0073] 如本文所用，“透皮施用”包括通过皮肤给药。透皮施用可以用于活性物质的全身递送；但是，其还可用于将活性物质递送至皮肤下的组织，具有最小的全身吸收。在某些实施方案中，“透皮施用”还可以包括表皮下施用。
[0074] 如本文所用并如本领域公知，术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”表示获得有益或期望结果(包括临床结果)的方法。有益或期望的临床结果可以包括但不限于减轻或改善一种或多种症状或疾病状况、降低疾病程度、稳定(即不恶化)疾病状态、
预防疾病传播、延迟或减缓疾病发展、改善或缓和疾病状态、减少疾病的复发、以及缓解(无论部分或全部)，无论可检测或不可检测。“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”还可以表示与如果不接受治疗的预期生存期相比延长生存期。如本文所用，“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”还包括预防性治疗。治疗方法包括向个体给予
治疗有效量的活性物质，并且任选地由单次给药组成，或者可选地包含一系列施用。治疗时间的长度取决于各种因素，例如疾病状况的严重程度、患者的年龄、浓度、本文所述的组合物的活性和/或它们的组合。还应当理解用于治疗或预防的物质的有效剂量可以随具体治疗或预防方案的
进程提高或降低。剂量的改变可以通过本领域已知的标准诊断测定产生并变得清楚。在某些情况下，可能要求长期给药。例如，将一定量的组合物给予个体并持续足以治疗患者的时间。
[0075] 如本文所用，“柠檬酸三乙酯”表示下式的化合物：
[0076]
[0077] 一般来说，如本文所用，单位前缀“u”等于“μ”或“微”。例如，“ul”等于“μl”或“微升”。
[0078] 如本文所用，作为本申请的组合物中的成分的术语“水”指药学可接受的水。
[0079] 术语“w/w”或“wt/wt”表示以成分或物质的重量比组合物的总重量乘以100表示的百分比。
[0080] II.组合物
[0081] 本申请包括一种组合物，其包含布洛芬、基于水醇的溶剂、柠檬酸的C1-4醇酯和表面活性剂，其中所述组合物配制为用于局部给药。在一实施方案中，所述组合物为人或兽医使用的药物组合物。
[0082] (a)布洛芬
[0083] 本申请包括组合物，所述组合物包含布洛芬。在一实施方案中，所述组合物包含治疗有效量的布洛芬。在另一实施方案中，所述组合物包含治疗有效量的布洛芬以治疗疼痛。在另一实施方案中，本申请的组合物包含约0.1%(w/w)-约10%(w/w)、约0.5%(w/w)-约9.0%(w/w)、约1.0%(w/w)-约8.0%(w/w)、约2.0%(w/w)-约7.0%(w/w)、约3.0%(w/w)-约
6.5%(w/w)、约4.0%(w/w)-约6.0%(w/w)或者约5%(w/w)的布洛芬。
[0084] 在一实施方案中，本申请的组合物允许在单剂量或分剂量中递送约0.01mg-约1200mg、约0.1mg-约400mg、约1mg-约370mg、约5mg-约350mg、约10mg-约325mg、约
50mg-约300mg或者约100mg-约250mg的布洛芬每日剂量。在另一实施方案中，布洛芬的浓度是这样的，通过将所述组合物一天1-4次、一天1-3次或一天1-2次施用于多达约
2 2
2500cm、适合地约1200-1800cm 的皮肤面积可以提供所述剂量。或者，可以将所述组合物
2 2 2 2 2
施用于约1-50cm、约50-250cm、约100-500cm、约200-800cm 或者约800-1200cm 的皮肤面积。本领域技术人员会理解剂量和施用面积会变化，并且可以根据治疗的面积调整。
[0085] 在本申请的一实施方案中，布洛芬为外消旋(R/S)布洛芬。在另一实施方案中，布洛芬为(S+)-布洛芬。在一实施方案中，当布洛芬用作对映体富集的物质时，其还包含少于约20%、少于约15%、少于约10%、少于约5%或少于约1%的可选对映体。
[0086] (b)柠檬酸的C1-4醇酯
[0087] 本申请包括组合物，所述组合物包含柠檬酸的C1-4醇酯。在本申请的一实施方案中，柠檬酸的C1-4醇酯为下式的化合物：
[0088]
[0089] 其中Ra、Rb、Rc和Rd中的至少1、2、3或4个同时或独立地为直链或支链C1-4烷基，a b c d a b cR、R、R 和R 中剩余的为H。在另一实施方案中，R、R 和R 相同，且选自甲基、乙基、丙基、d a b c
丁基、异丙基、异丁基和叔丁基，并且R 选自H和甲基。在另一实施方案中，R、R 和R 为乙d
基，并且R 为H(即柠檬酸三乙酯)。
[0090] 不受理论束缚，本申请的柠檬酸的C1-4醇酯可以发挥功能以辅助所述组合物的均TM一性。本申请的柠檬酸的C1-4醇酯可以额外地或可选地作为分子渗透促进剂(MPE )发挥功能。
[0091] 在一实施方案中，所述组合物包含有效量的柠檬酸的C1-4醇酯。在柠檬酸的C1-4醇酯如柠檬酸三乙酯不存在的情况下，所述组合物不是均质的，并且观察到渗透性略微降低。在一实施方案中，所述组合物包含一定量的柠檬酸的C1-4醇酯(例如柠檬酸三乙酯)，与缺少柠檬酸的C1-4醇酯(例如柠檬酸三乙酯)的其他方面相同的比较组合物相比，一定量的柠檬酸的C1-4醇酯(例如柠檬酸三乙酯)有效改善所述组合物的均一性和稳定性。在另一实施方案中，本申请的组合物包含约0.5%(w/w)-约5%(w/w)、约1.5%(w/w)-约4.5%(w/w)、约2.0%(w/w)-约4.0%(w/w)或者约3%(w/w)的柠檬酸的C1-4醇酯，例如柠檬酸三乙酯。
[0092] (c)表面活性剂
[0093] 本申请包括组合物，所述组合物包含至少一种表面活性剂或表面活性物质。在某TM些方面，所述表面活性剂可以额外地或可选地作为分子渗透促进剂(MPE )发挥功能。
[0094] 在一实施方案中，所述表面活性剂为离子型表面活性剂，例如阴离子表面活性剂或两性离子(或两性)表面活性剂或者它们的混合物。阴离子表面活性剂的实例包括例如那些包含硫酸根阴离子的阴离子表面活性剂，如月桂基硫酸钠、十二烷基硫酸铵、十二烷基硫酸钠和其他烷基
硫酸盐，或者它们的混合物。两性离子表面活性剂的实例包括例如N-(椰油烷基)酰氨基丙基甜菜碱，其具有以下通式：
[0095]
[0096] 其中R为包含9、11或13个(适合地11个碳原子)的烷基链。在一实施方案，所述两性离子表面活性剂为椰油酰氨基丙基甜菜碱、{[3-(十二烷酰氨基)丙基](二甲基)氨}乙酸酯
[0097] 在一实施方案，所述表面活性剂以有效量存在于本申请的组合物中。在另一实施方案中，所述有效量是引起所述组合物中与缺少所述表面活性剂的其他方面相同的比较组合物相比沉淀减少的量。
[0098] 在一实施方案中，本申请的组合物包含约0.5%(w/w)-约20%(w/w)、约0.75%(w/w)-约15%(w/w)、约1.0%(w/w)-约10%(w/w)、约1.5%(w/w)-约9%(w/w)或者约2.0%(w/w)-约8.0%(w/w)的一种或多种表面活性剂。
[0099] 在本申请的一实施方案中，所述组合物包含阴离子表面活性剂如月桂基硫酸钠作为唯一的表面活性剂。在一实施方案中，当所述组合物包含月桂基硫酸钠作为唯一的表面活性剂时，所述组合物包含约0.5%(w/w)-约5%(w/w)、约1.0%(w/w)-约4.0%(w/w)、约1.5%(w/w)-约3.0%(w/w)或者约2%(w/w)的这种表面活性剂。
[0100] 在本申请的另一实施方案中，所述组合物包含两性离子表面活性剂如N-(椰油烷基)酰氨基丙基甜菜碱作为唯一的表面活性剂。在一实施方案中，当所述组合物包含N-(椰油烷基)酰氨基丙基甜菜碱作为唯一的表面活性剂时，所述组合物包含约1.0%(w/w)-约10%(w/w)、约2.0%(w/w)-约9.0%(w/w)、约3.0%(w/w)-约8.0%(w/w)或者约4.0%(w/w)-约
6.0%(w/w)的这种表面活性剂。
[0101] 在另一实施方案中，本申请的组合物包含阴离子表面活性剂和两性离子表面活性剂，例如月桂基硫酸钠和N-(椰油烷基)酰氨基丙基甜菜碱。在一实施方案中，当所述组合物包含阴离子表面活性剂和两性离子表面活性剂时，所述组合物包含约2.0%(w/w)-约10%(w/w)、约3.0%(w/w)-约9.0%(w/w)或者约4.0%(w/w)-约8.0%(w/w)的组合的总表面活性剂。在另一实施方案中，两性离子表面活性剂比阴离子表面活性剂的比例为约10:1-约
2:1或者约4:1。
[0102] 在某些实施方案中，本申请的组合物还包含非离子型表面活性剂。非离子型表面活性剂的实例包括但不限于烷基聚(环氧乙烷)、泊洛沙姆、烷基多葡糖苷(alkyl polyglcoside)、脂肪醇、聚山梨酯、甘油酯如
蓖麻油酸甘油酯和单月桂酸甘油酯、和烷TM基-聚(环氧乙烷)醚(例如Brij 表面活性剂)，以及它们的混合物。非离子型表面活
性剂还可以作为乳化剂发挥作用。在一实施方案中，所述非离子型表面活性剂以约0.1%(w/w)-约20%(w/w)、约1.0%(w/w)-约15%(w/w)或者约2.0%(w/w)-约10.0%(w/w)的量存在于所述组合物中。
[0103] 在一实施方案中，当所述组合物还包含非离子型表面活性剂时，所述组合物包含约0.5%(w/w)-约20%(w/w)、约0.75%(w/w)-约15%(w/w)、约1.0%(w/w)-约10%(w/w)、约2.0%(w/w)-约9.0%(w/w)、约3.0%(w/w)-约8.0%(w/w)或者约4.0%(w/w)-约6.0%(w/w)的组合的总表面活性剂。
[0104] (d)溶剂
[0105] 本申请的组合物基于水醇基质，因此包含水和醇的混合物作为主要溶剂。在本申请的一实施方案中，所述组合物包含约10%(w/w)-约60%(w/w)、约15%(w/w)-约55%(w/w)或者约20%(w/w)-约50%(w/w)的水以及约10%(w/w)-约60%(w/w)、约15%(w/w)-约55%(w/w)或者约20%(w/w)-约50%(w/w)的醇。
[0106] 在一实施方案中，所述水醇基质的水组分是缓冲的。可选地或另外地，将所述水组分用pH调节剂调节。
[0107] 在一实施方案中，所述醇为低级烷基醇或低级烷基醇的混合物。在另一实施方案中，所述醇为一元醇。在另一实施方案中，所述醇为乙醇、异丙醇或2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇(卡必醇(transcutol))，或者它们的混合物。
[0108] 在另一实施方案中，所述低级醇为二醇或其混合物。或者，所述组合物额外地包含二醇。合适的二醇包括但不限于丙二醇、丁二醇、丁炔二醇、戊二醇、己二醇、辛二醇、新戊二醇、2-甲基-1,3-丙二醇、二甘醇、三甘醇、四甘醇、二丙二醇和二丁二醇，以及它们的混合物。在一实施方案，所述二醇为丙二醇。在一实施方案中，所述制剂包含约0%(w/w)-约20%(w/w)、约1.0%(w/w)-约15%(w/w)或者约4%(w/w)-约15%(w/w)的丙二醇。
[0109] 在本申请的另一实施方案中，所述组合物还包含其他溶剂。合适的其他溶剂的实例包括但不限于D-泛醇、二甲亚砜(DMSO)和二甲基乙酰胺(DMA)，以及它们的混合物。在一实施方案中，当其他溶剂包含在本申请的组合物中时，它们以约0%(w/w)-约20%(w/w)、约1.0%(w/w)-约15%(w/w)或者约4%(w/w)-约15%(w/w)的量存在。
[0110] 不受理论束缚，在本申请的另一方面，所述溶剂可以额外地或可选地作为分子渗TM透促进剂(MPE )发挥功能。
[0111] (e)其他成分
[0112] 本申请的组合物还包含至少一种其他药学可接受的物质或赋形剂。
[0113] 在一实施方案中，本申请的组合物包含pH调节剂。在另一实施方案中，所述pH调节剂以有效量存在。在一实施方案中，所述pH调节剂调节pH，从而布洛芬为质子化形式。因此，所述pH调节剂以有效保持质子化形式的布洛芬的量存在。
[0114] 在一具体实施方案中，所述pH调节剂为碱。合适的pH调节碱包括碳酸氢盐、碳酸盐、氢氧化物(例如
氢氧化铵、碱金属或碱土金属氢氧化物以及过渡金属氢氧化物)等。在一可选方面，合适的pH调节碱包括胺，例如二乙醇胺、三乙醇胺或氨丙醇。另外地或可选地，所述pH调节剂可以为酸、酸的盐，或者它们的混合物。在一实施方案中，所述pH调节剂包含两种物质(例如，氢氧化钠和盐酸)，这两种物质是根据需要而包括的，以便将所述组合物的最终pH调节至期望的pH。
[0115] 在一实施方案中，所述pH调节剂为乳酸。在另一实施方案中，所述组合物包含约0.1%(w/w)-约5%(w/w)、约0.25%(w/w)-约4%(w/w)、约0.5%(w/w)-约3.0%(w/w)、约0.75%(w/w)-约2.0%(w/w)或者约1.0%(w/w)的pH调节剂，适合地为乳酸。
[0116] 在某些方面，乳酸是外消旋的(即，外消旋乳酸)。或者，乳酸是对映体富集的，或基本上是单一对映体(例如，(S)-乳酸，也称为L-乳酸)。在一实施方案中，乳酸为L-乳TM酸。在其他实施方案中，乳酸额外地或可选地作为分子渗透促进剂(MPE )发挥功能。
[0117] 还可以使用其他pH调节剂，包括其他酸、酸的盐，或者它们的混合物。此外，所述pH调节剂可以额外地或可选地为缓冲液。合适的缓冲液包括柠檬酸盐/柠檬酸缓冲液、乙酸盐/乙酸缓冲液、
磷酸盐/磷酸缓冲液、
甲酸盐/甲酸缓冲液、丙酸盐/丙酸缓冲液、乳酸盐/乳酸缓冲液、碳酸盐/碳酸缓冲液等。在一实施方案，所述缓冲液为磷酸缓冲盐水(PBS)。在一可选实施方案中，所述缓冲液为柠檬酸缓冲液。在另一实施方案中，所述缓冲液包含水醇基质的水组分，或者包含在水醇基质的水组分中。
[0118] 在一实施方案，本发明的制剂包含缓冲液和第二pH调节剂(例如，氢氧化钠或盐酸)，以便将所述组合物的pH调节至期望的pH。更优选地，所述第二pH调节剂包含两种物质(例如，氢氧化钠和盐酸)，这两种物质是根据需要而包含的，以便将水醇基质和/或最终组合物的pH调节至期望的pH。
[0119] 在一实施方案中，本申请的组合物包含至少一种增稠剂，例如纤维素增稠剂。加入增稠剂不引起对布洛芬通量的直接影响，但是提供适合凝胶局部制剂的更粘稠的组合物。合适的纤维素增稠剂包括但不限于各种等级的羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、葡聚糖、瓜尔胶、果胶、
淀粉、纤维素等，以及它们的混合物。在一实施方案中，所述纤维素增稠剂为HPC。
[0120] 在另一实施方案中，所述组合物包含约0.0%(w/w)-约5%(w/w)、约0.1%(w/w)-约4%(w/w)、约0.5%(w/w)-约3.0%(w/w)、约0.75%(w/w)-约2.0%(w/w)或者约1.0%(w/w)的增稠剂，适合地为纤维素增稠剂。
[0121] 在另一实施方案中，本申请的组合物还包含湿润剂、
软化剂和/或增湿剂。这样的化合物的实例为D-泛醇。加入D-泛醇还减少沉淀。在一实施方案中，本申请的组合物包含0.0%(w/w)-约10%(w/w)、约1.0%(w/w)-约9%(w/w)、约2.0%(w/w)-约8.0%(w/w)、约3.0%(w/w)-约7.0%(w/w)、约4.0%(w/w)-约6.0%(w/w)或者约5%(w/w)的D-泛醇。
[0122] 在另一实施方案中，本申请的组合物额外地包含萜。在另一实施方案中，萜为单萜如苧烯或α-萜品醇，或者它们的混合物。在某些实施方案中，在组合物中存在一种或多种TM萜增强所述组合物的活性。因此，萜可以作为MPE 发挥功能。在另一实施方案中，一种或多种萜以约0.0%(w/w)-约10%(w/w)、约1.0%(w/w)-约9%(w/w)、约2.0%(w/w)-约8.0%(w/w)、约3.0%(w/w)-约7.0%(w/w)、约4.0%(w/w)-约6.0%(w/w)或者约5%(w/w)的量存在于所述组合物中。
[0123] 在某些实施方案中，将尿素加入本申请的组合物。在另一实施方案中，尿素以约0.0%(w/w)-约10%(w/w)、约1.0%(w/w)-约9%(w/w)、约2.0%(w/w)-约8.0%(w/w)、约3.0%(w/w)-约7.0%(w/w)、约4.0%(w/w)-约6.0%(w/w)或者约5%(w/w)的量存在于所述组合物中。
[0124] 在另一实施方案中，本申请的组合物额外地包含抗
氧化剂。用于本发明的合适的抗氧化剂包括但不限于丁羟甲苯、丁羟茴醚、抗坏血酸亚油酸酯(ascorbyl linoleate)、抗坏血酸二棕榈酸酯(ascorbyl dipalmitate)、抗坏血酸生育酚马来酸酯(ascorbyl tocopherol maleate)、抗坏血酸钙、类胡萝卜素、曲酸及其药学可接受的盐、巯基乙酸及其药学可接受的盐(例如，铵盐)、生育酚、生育酚乙酸酯、生育酚聚醚(tocophereth)-5、生育酚聚醚-12、生育酚聚醚-18、生育酚聚醚-80等，以及它们的混合物。
[0125] 在另一实施方案中，所述组合物额外地包含螯合剂。合适的螯合剂包括但不限于
乙二胺四乙酸(EDTA)、EDTA二铵、EDTA二钾、EDTA二钠钙、H-EDTA、TEA-EDTA、EDTA四钠、EDTA三钾、磷酸三钠、柠檬酸二铵、半乳糖二酸、半乳糖
醛酸、
葡萄糖酸、葡糖醛酸、
腐殖酸、环糊精、
柠檬酸钾、乙二胺-四(亚甲基膦酸)(EDTMP)的
钾盐、柠檬酸钠、EDTMP钠等，以及它们的混合物。
[0126] 在另一实施方案中，所述组合物额外地包含
防腐剂，例如对羟基
苯甲酸丙酯或对羟基苯甲酸甲酯，或者它们的组合。可以通过加入防腐剂使所述制剂抑菌。例如，组合物可以包含约0.001-8%、约0.01-6%或者约0.05-5%(w/w)的防腐剂或防腐剂的组合。各种防腐剂是合适的，包括但不限于苯甲酸、苄醇、苄基半缩甲醛(benzylhemiformal)、对羟基苯甲酸苄酯、5-溴-5-硝基-1,3-二噁烷、2-溴-2-硝基丙烷-1,3-二醇、对羟基苯甲酸丁酯、苯氧基乙醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、二偶氮利定脲、苯甲酸钙、丙酸钙、克菌丹、
醋酸氯己定、
葡萄糖酸氯己定、盐酸氯己定、氯乙酰胺、氯代丁醇、对氯间甲酚、苄氯酚(chlorophene)、氯代百里酚、氯二甲酚、间甲酚、邻甲酚、二甘醇二甲基醚(“DEDM”)乙内酰脲、DEDM乙内酰脲二月桂酸酯、脱氢乙酸、依西双溴丙脒(dibromopropamidine diisethionate)和1,3-双(羟甲基)-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(“DMDM”)乙内酰脲，以及它们的混合物。
[0127] (f)其他特性
[0128] 在本申请的另一实施方案中，所述组合物选自喷雾剂、凝胶、霜剂、乳剂、微乳剂、洗剂、有机凝胶、
软膏剂、溶液剂(例如，中度至高度粘稠的溶液剂)以及
透皮贴剂。在另一实施方案中，所述组合物为凝胶如低粘度凝胶，或者喷雾剂。
[0129] 在某些其他实施方案中，所述组合物设计为高渗透性、在皮肤中高保留、或者高渗透性并高保留。最佳组合物会在渗透和保留之间平衡，使得有效量的活性成分能够通过皮肤，而且还使其能够在靶区域中停留足够的时间以减轻患者的疼痛或其他症状。
[0130] 在另一实施方案中，所述组合物设计为局部有效，具有通过循环系统(例如，心血管系统)至全身的活性成分的最小全身分布。最佳组合物具有低全身生物利用度，但是有效治疗与施用部位相关的疼痛或其他症状。
[0131] 在另一实施方案中，本申请的组合物具有等于或大于已知的比较组合物通量的通量(如通过
实施例2的有限剂量给药Franz池方法测定的)。适合地，所述通量大于比较组合物的通量。适合地，所述通量是所述比较组合物的通量的至少1.5倍。换句话说，(i)本申请的组合物的布洛芬通量比(ii)比较组合物的通量的比值适合地大于1.0，并且更适合地大于1.5。
[0132] 在另一实施方案中，本申请的组合物的布洛芬通量是比较组合物的布洛芬通量的至少2.0、3.0或4.0倍。
[0133] 在一实施方案中，所述比较组合物为局部水/醇凝胶，其包含布洛芬(5%wt/wt)、TM乙醇、卡波姆、丙二醇、二乙胺和
净化水。这样的组合物的实例为Ibugel ，其可从Dermal Laboratories in the United Kingdom获得。
[0134] 在另一可选实施方案中，本申请包括一种溶液制剂，其包含布洛芬，并且如通过多次有限剂量给药Franz池方法(参见实施例2)测定的，其具有在24小时时至少0.1μg/2 2
hr/cm 或者在24小时时至少0.2μg/hr/cm 的通量。
[0135] 在另一实施方案中，所述包含布洛芬的组合物具有至少1.5的增强比(ER)。在另一实施方案中，所述包含布洛芬的组合物具有至少2.0的ER。在另一实施方案中，所述包含布洛芬的组合物具有至少2.5的ER。
[0136] 在另一实施方案中，所述包含布洛芬的制剂与以前描述的布洛芬组合物相比提供其他优点。这类优点可以包括一种或多种以下优点：良好地粘附至皮肤、容易地扩散、更迅速地干燥以及表现出更大的体内吸收。在一些更具体的实施方案中，所述制剂的干燥速率少于20分钟。
[0137] 在另一实施方案中，本申请的组合物比标准温度和压力(STP)下的水更粘稠。或者，所述组合物具有大于约1厘沲(cSt)的运动粘度或大于约1厘泊(cP)的动态粘度。在某些实施方案中，所述组合物的动态粘度在STP下为最多约2、3、4、5、7、10、12、15、20、
25、30、35、40、45、50、60、70、75、80、90、100、150、200、250、500、1000、2000、3000、5000 或
10,000cP。在其他实施方案中，所述动态粘度在STP下为最多约2、3、4、5、7、10、12、15、20、
25、30、35、40、45或50cP。在其他实施方案中，所述动态粘度在STP下为最多约2、3、4、5、7、
10、12、15或20cP。在其他实施方案中，所述组合物是触变的(即，当搅拌或摇动时其粘度降低)。所述组合物的粘度可以通过加入增稠剂来调节，例如纤维素增稠剂，如羟丙基纤维素，或其他增稠剂，或者它们的混合物。
[0138] 在另一实施方案中，所述组合物是酸性的。在某些实施方案中，所述组合物具有低于约7.5、低于约6.5、低于约5.5、低于约4.5、低于约3.5或者低于约2.5的pH。在某些其他实施方案中，所述组合物的pH范围为约1.5-约7、约2-约7、约3-约7、约4-约7或约5-约7，或者为约6.5。
[0139] 在其他实施方案中，当在正常
环境温度下储存于密闭容器中时，所述组合物在制备和使用之间的可接受的时间保持稳定。在一实施方案中，“可接受的时间”为至少约30天、至少约6个月、至少约1年或至少约2年。
[0140] 在可选实施方案中，本申请提供在室温下于6个月的过程中降解少于1%的制剂。在一实施方案，在室温下于6个月的过程中，降解率为少于约0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、
0.3、0.2或少于0.1%，以及之间的所有分数。
[0141] (g)具体制剂
[0142] 在本申请的一实施方案中，包括一种药物组合物，其包含以下物质、基本上由以下物质组成、或者由以下物质组成：布洛芬、乙醇、水、柠檬酸三乙酯、乳酸和月桂基硫酸钠。因此，本申请包括一种药物组合物，其包含以下物质、基本上由以下物质组成、或者由以下物质组成：
[0143] (a)约1%(w/w)-约10%(w/w)的布洛芬；
[0144] (b)约40%(w/w)-约50%(w/w)的乙醇；
[0145] (c)约40%(w/w)-约50%(w/w)的水；
[0146] (d)约2%(w/w)-约5%(w/w)的柠檬酸三乙酯；
[0147] (e)约0.5%(w/w)-约2.5%(w/w)的乳酸；以及
[0148] (f)约1%(w/w)-约3%(w/w)的月桂基硫酸钠。
[0149] 在上述组合物的另一实施方案中，用醇的混合物代替乙醇。在另一实施方案中，所述醇的混合物包含选自乙醇、聚乙二醇和卡必醇的醇。因此，本申请还包括一种药物组合物，其包含以下物质、基本上由以下物质组成、或者由以下物质组成：
[0150] (a)约1%(w/w)-约10%(w/w)的布洛芬；
[0151] (b)约15%(w/w)-约25%(w/w)的乙醇；
[0152] (c)约10%(w/w)-约20%(w/w)的卡必醇；
[0153] (d)约5%(w/w)-约15%(w/w)的丙二醇；
[0154] (e)约25%(w/w)-约45%(w/w)的水；
[0155] (f)约1%(w/w)-约5%(w/w)的柠檬酸三乙酯；
[0156] (g)约0.5%(w/w)-约2.5%(w/w)的乳酸；以及
[0157] (h)约1%(w/w)-约3%(w/w)的月桂基硫酸钠。
[0158] 在本申请的另一实施方案中，包括一种药物组合物，其包含以下物质、基本上由以下物质组成、或者由以下物质组成：布洛芬、乙醇、水、柠檬酸三乙酯、乳酸、丙二醇、N-(椰油烷基)酰氨基丙基甜菜碱和月桂基硫酸钠。因此，本申请还包括一种药物组合物，其包含以下物质、基本上由以下物质组成、或者由以下物质组成：
[0159] (a)约1%(w/w)-约10%(w/w)的布洛芬；
[0160] (b)约25%(w/w)-约35%(w/w)的乙醇；
[0161] (c)约10%(w/w)-约20%(w/w)的丙二醇；
[0162] (d)约35%(w/w)-约45%(w/w)的水；
[0163] (e)约2%(w/w)-约5%(w/w)的柠檬酸三乙酯；
[0164] (f)约0.5%(w/w)-约2.5%(w/w)的乳酸；
[0165] (g)约1%(w/w)-约3%(w/w)的月桂基硫酸钠；以及
[0166] (h)约2%(w/w)-约10%(w/w)的N-(椰油烷基)酰氨基丙基甜菜碱。
[0167] 在本申请的另一实施方案中，包括一种药物组合物，其包含以下物质、基本上由以下物质组成、或者由以下物质组成：布洛芬、乙醇、水、柠檬酸三乙酯、乳酸、卡必醇、丙二醇和N-(椰油烷基)酰氨基丙基甜菜碱。因此，本申请还包括一种药物组合物，其包含以下物质、基本上由以下物质组成、或者由以下物质组成：
[0168] (a)约1%(w/w)-约10%(w/w)的布洛芬；
[0169] (b)约25%(w/w)-约35%(w/w)的乙醇；
[0170] (c)约15%(w/w)-约25%(w/w)的卡必醇；
[0171] (d)约1%(w/w)-约10%(w/w)的丙二醇；
[0172] (e)约25%(w/w)-约35%(w/w)的水；
[0173] (f)约2%(w/w)-约5%(w/w)的柠檬酸三乙酯；
[0174] (g)约0.5%(w/w)-约2.5%(w/w)的乳酸；以及
[0175] (i)约2%(w/w)-约10%(w/w)的N-(椰油烷基)酰氨基丙基甜菜碱。
[0176] 在本申请的另一实施方案中，包括一种药物组合物，其包含以下物质、基本上由以下物质组成、或者由以下物质组成：布洛芬、乙醇、水、柠檬酸三乙酯、乳酸、DMSO和N-(椰油烷基)酰氨基丙基甜菜碱。因此，本申请还包括一种药物组合物，其包含以下物质、基本上由以下物质组成、或者由以下物质组成：
[0177] (a)约1%(w/w)-约10%(w/w)的布洛芬；
[0178] (b)约30%(w/w)-约40%(w/w)的乙醇；
[0179] (c)约35%(w/w)-约45%(w/w)的水；
[0180] (d)约2%(w/w)-约5%(w/w)的柠檬酸三乙酯；
[0181] (e)约0.5%(w/w)-约2.5%(w/w)的乳酸；
[0182] (f)约2%(w/w)-约10%(w/w)的N-(椰油烷基)酰氨基丙基甜菜碱；以及
[0183] (g)约5%(w/w)-约15%(w/w)的DMSO。
[0184] 在本申请的另一实施方案中，所述水醇基质的水组分是缓冲的，并且任选地用pH调节剂将其调节至约6.5的pH。因此，本申请包括一种药物组合物，其包含以下物质、基本上由以下物质组成、或者由以下物质组成：布洛芬、乙醇、磷酸缓冲盐水(PBS)、柠檬酸三乙酯、乳酸、丙二醇、amphosol和卡必醇，其中将pH调节至约6.5。在一实施方案中，本申请包括一种药物组合物，其包含以下物质、基本上由以下物质组成、或者由以下物质组成：
[0185] (a)约1%(w/w)-约10%(w/w)的布洛芬；
[0186] (b)约25%(w/w)-约35%(w/w)的乙醇；
[0187] (c)约15%(w/w)-约25%(w/w)的卡必醇；
[0188] (d)约1%(w/w)-约10%(w/w)的丙二醇；
[0189] (e)约25%(w/w)-约35%(w/w)的PBS；
[0190] (f)约1%(w/w)-约5%(w/w)的柠檬酸三乙酯；
[0191] (g)约0.5%(w/w)-约2.5%(w/w)的乳酸；以及
[0192] (i)约2%(w/w)-约10%(w/w)的amphosol，
[0193] 其中将pH调节至约6.5。
[0194] 在本申请的另一实施方案中，所有组合物额外地包含约0.5%(w/w)-约5.0%(w/w)、约0.5%(w/w)-约3.0%(w/w)、约0.5%(w/w)-约 2.0%(w/w)或 者约 1.5%(w/w)-约2.5%(w/w)的量的纤维素增稠剂，例如HPC。
[0195] 在本申请的另一实施方案中，所有组合物额外地包含约0.1%(w/w)-约5.0%(w/w)、约0.1%(w/w)-约3.0%(w/w)或者约0.1%(w/w)-约1.0%(w/w)的量的至少一种防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯和/或对羟基苯甲酸丙酯。
[0196] III.制备方法
[0197] 在本申请的实施方案中，将药物组合物配制为喷雾剂、霜剂、乳剂、微乳剂、凝胶(例如，水凝胶、有机凝胶、无机凝胶或
硅胶、高粘度凝胶或低粘度凝胶)、洗剂、漆(lacquer)、软膏剂、溶液剂(例如，中度至高度粘稠的溶液剂)或透皮贴剂。在合适的实施方案中，所述组合物为凝胶如低粘度凝胶，或者喷雾剂。或者，所述组合物为高粘度凝胶。还可以将本申请的药物组合物配制为透皮贴剂。低粘度凝胶为例如在STP下具有约400-4000cP范围中的动态粘度的凝胶。高粘度凝胶为例如在STP下具有至少4000cP的动态粘度的凝胶。
[0198] 制备用于局部给药的组合物的方法是本领域已知的(参见例如，Remington's Pharmaceutical Sciences,2000-第 20 版，和 The United States Pharmacopeia:The National Formulary,USP 24 NF19，1999年出版)。在本申请中，所有组合物均基于水醇基质，因此将醇溶性组分溶于醇，将
水溶性组分溶于水，并且一旦这两种溶液是均匀的，将它们缓慢混合至均匀。
[0199] IV：治疗方法
[0200] 在某些实施方案中，本申请包括一种治疗疼痛的方法，所述方法包括将有效量的本申请的局部布洛芬组合物施用于有需要的个体。在一实施方案中，将所述药物组合物施用于所述个体的皮肤。
[0201] 本申请还包括本申请的局部布洛芬组合物用于治疗疼痛的用途，以及用来治疗疼痛的本申请的布洛芬
局部组合物。
[0202] 在本申请的另一实施方案中，将布洛芬局部递送至皮肤，并且具有最小的全身吸收。在另一实施方案中，将布洛芬递送至皮肤并通过皮肤，并且具有最小的全身吸收。在另一实施方案中，将布洛芬递送至皮肤施用区域周围或下层的组织，并且具有最小的全身吸收。
[0203] 在另一实施方案，将布洛芬递送至人或非人哺乳动物。
[0204] 本申请的组合物可用于减轻急性疼痛、慢性疼痛或这两者。本申请的组合物特别适合用于治疗小拉伤、扭伤和挫伤导致的急性疼痛。在本申请的一实施方案中，所述疼痛与炎症有关。在另一实施方案中，所述疼痛与骨关节炎有关。在另一实施方案中，本申请的组合物可用于治疗其他慢性关节疾病，所述疾病的特征在于关节疼痛、关节软骨变性、运动受损和僵硬。合适的关节包括例如膝、肘、手、腕和髋。在本申请的另一实施方案中，本申请的组合物可用于治疗其他疼痛相关的病症，包括(但不限于)肌肉疼痛、下背疼痛、颈部疼痛、类
风湿性关节炎、
腱炎、纤维肌痛、肌筋膜疼痛、腕管综合征、痛风以及神经病疼痛疾病状况。
[0205] 由于较高通量和较大体内吸收的特性，认为本申请的组合物可以比具有相同浓度的以前描述的布洛芬制剂更低的剂量(即更低
频率)来给药。具体地，预期本申请的组合物可以一天3次剂量给药、一天2次剂量给药或者一天1次剂量给药来使用。
[0206] 如果期望，本申请的组合物可以存在于瓶、罐、小药囊或政府监管机构批准的其他容器-封闭系统中，其可以包含一个或多个包含活性成分的单位剂型。
[0207] 在一些方面，利用释放装置(例如，
泵头)将本发明的组合物从贮罐分配，以便每当所述释放装置作用时分配一定量的所述组合物。附件可以例如包含具有泵头的
真空泵瓶。通过泵分配的组合物的量可以计量或不计量以分配一致量的制剂。
[0208]
包装或分配器还可以伴随有规范生产的政府机构规定格式的与容器相关的提示、用途、或药物的销售、表明机构批准的提示。
[0209] 以下非限制性实施例说明本申请：V.实施例
[0210] 材料
[0211] 用于本申请的制剂的所有材料均来自商业来源。布洛芬，USP获得自Spectrum Chemicals and Laboratory Products(New Brunswick,New Jersey,USA) 或 ArchPharmalabs(India)。来自Arch Pharmalabs的布洛芬具有较小的平均微晶大小，并
且因此具有较快的溶解特征。卡必醇获得自Gattefosse Corporation,Paramus,New Jersey,USA。柠檬酸三乙酯(FCC级)获得自Spectrum Chemicals and Laboratory
Products,New Brunswick,New Jersey,USA。DMSO 获 得 自 Gaylord Chemical
TM
Corporation,Slidell,LA,USA。D-泛 醇 和 泊 洛 沙 姆188(Lutrol F 68)获 得 自BASF,Ludwigshafen,Germany。α-萜品醇获得自Alpha Aesar。Amphosol HCG获得自Stepan TM
Company(Chicago,IL)。Softigen 获得自Sasol(Huls)America(Houston,TX)。单蓖麻油酸甘油酯(GR)获得自Phoenix Chemical,Somerville,New Jersey,USA。丙二醇获得自Riedel De Haen。D,L-乳酸获得自Mallinckrodt。羟丙基纤维素HY121获得自Spetrum。水获得自Thermo Scientific。所有剩余的化学物质均获得自VWR,West Chester,Pennsylvania,USA,TM
或Sigma Aldrich,St.Louis,Missouri,USA。Ibugel 获得自Dermal Laboratories,UK。
除非另有说明，所指的百分比为重量/重量百分比。
[0212] 实施例1：制剂制备的一般方法
[0213] 对于本申请的典型组合物，将布洛芬称重入合适的容器，将醇、柠檬酸三乙酯以及其他溶剂或物质定量转移入所述容器，并且利用合适的混合器将所得的混合物搅拌直至溶解完全。然后加入乳酸并继续混合。然后将水称重入单独的容器，将表面活性剂加入该水，并且将所得的混合物混合直至溶解完全。然后将水性表面活性剂部分缓慢加入醇部分并继续混合直至溶解完全。避免过度搅拌以防止起泡。
[0214] 制备以下代表性制剂(组分的具体量参见表1)：
[0215] (a)制备布洛芬制剂(IB 449)
[0216] 1-将布洛芬称重于合适的容器中。
[0217] 2-定量转移乙醇、柠檬酸三乙酯、卡必醇和丙二醇。利用合适的混合器，混合直至完全溶解。
[0218] 3-加入乳酸并混合均匀。
[0219] 4-在单独的容器中称重水并加入月桂基硫酸钠。混合直至完全溶解。
[0220] 5-将来自步骤4的物品缓慢加入来自步骤3的物品。混合直至完全溶解。避免过度搅拌以防止起泡。
[0221] (b)制备布洛芬制剂(IB 449a和449b)
[0222] 1-将布洛芬称重于合适的容器中。
[0223] 2-定量转移乙醇、柠檬酸三乙酯、卡必醇和丙二醇。利用合适的混合器，混合直至完全溶解。
[0224] 3-加入乳酸并混合均匀。
[0225] 4-在单独的容器中称重水并加入月桂基硫酸钠。混合直至完全溶解。
[0226] 5-将来自步骤4的物品缓慢加入来自步骤3的物品。混合直至完全溶解。避免过度搅拌以防止起泡。
[0227] (c)制备布洛芬制剂(IB 456)
[0228] 1-将布洛芬称重于合适的容器中。
[0229] 2-定量转移乙醇、柠檬酸三乙酯和丙二醇。利用合适的混合器，混合直至完全溶解。
[0230] 3-加入乳酸并混合均匀。
[0231] 4-在单独的容器中称重水，加入月桂基硫酸钠和Amphosol。混合直至完全溶解。
[0232] 5-将来自步骤4的物品缓慢加入来自步骤3的物品。混合直至完全溶解。避免过度搅拌以防止起泡。
[0233] (d)制备布洛芬制剂(IB 486)
[0234] 1-将布洛芬称重于合适的容器中。
[0235] 2-定量转移乙醇、柠檬酸三乙酯和丙二醇。利用合适的混合器，混合直至完全溶解。
[0236] 3-加入乳酸并混合均匀。
[0237] 4-在单独的容器中称重水，加入Amphosol。混合直至完全溶解。
[0238] 5-将来自步骤4的物品缓慢加入来自步骤3的物品。混合直至完全溶解。避免过度搅拌以防止起泡。
[0239] 制备其他制剂，并且代表性实例如表1所总结。这些制剂还可以利用缓冲液代替水来制备。另外地或可选地，水醇基质和/或最终组合物的pH值可以利用一种或多种pH调节剂来调节。
[0240] 实施例2：
皮肤渗透性测量的示例性方法
[0241] 利用Franz扩散池(“FDC”)测量布洛芬从各种本发明的制剂通过猪皮肤的渗透性。猪皮肤片获得自Lampire Biological Laboratories,Inc.,Pipersville,PA。将动物处死后立即采集猪皮肤，并且用剪毛机
修剪毛发。用刀片去除大
块多余的脂肪。然后将皮肤修剪至约2mm的设定厚度，切成单片，包裹在
铝箔中，冷冻，运输并储存在-78°C下。
[0242] 使用之前，将皮肤片在空气中解冻至室温。使用之前，将皮肤用切皮机切至0.5-1mm的厚度，并且在FDC中封片之前切成适当大小的圆片。FDC具有3-ml受体孔体积，其装有掺入0.01%叠氮钠的等渗磷酸缓冲盐水(“PBS”)。将FDC的凸缘用真空
润滑脂包被以确保完全密封，并且利用
弹簧夹用均匀压力将其夹在一起(SS #18 VWR 80073-350，来自VWRScientific,West Chester PA)。将FDC装好后，任选地用等渗PBS使猪皮肤预水合
45min。然后去除等渗PBS，并且将所述制剂施用至供体孔或直接至皮肤表面，这取决于施用的制剂的量。将受体孔保持在37°C下(皮肤表面的温度为30°C)和搅拌块中，所述搅
拌块通过搅拌棒进行持续搅拌。
[0243] 利用各池的供体孔具有0.55cm2的大约面积来计算通量率。如下文实施例中提供的，在不同时间从受体孔取样。对于每种制剂，Franz扩散池测量通常进行6个重复。利用HPLC分析用C18柱以及乙腈和水作为流动相来测量样品中布洛芬的浓度。一般来说，在下文的实施例中，通过绘制示出渗透通过皮肤的
艾托考昔的累积量作为时间的函数的曲线来报道渗透性数据。通量率可以作为这个曲线的时间导数计算。
[0244] 本文报道的所有通量测量均为布洛芬的外消旋(R/S)形式的测量。测量显示当在相同媒介物中以相同总浓度施用时，与(S)形式(具有显著较高的生物学活性的形式)相比，外消旋形式的通量没有显著差异。预期在本文所述的任何制剂中用Dex(S)布洛芬代替外消旋布洛芬提供相似的通量，但是效力增加约2x[Mayrhofer F.Efficacy and long-term safety of dexibuprofen[S(+)-ibuprofen]:a short-term efficacy study in patients with osteoarthritis of the hip and a 1-year tolerability study in patients with rheumatic disorders.Clin Rheumatol.2001 Nov;20 Suppl 1:S22-9;Singer F,Mayrhofer F,Klein G，Hawel R,Kollenz CJ.Evaluation of the efficacy and dose-response relationship ofdexibuprofen(S(+)-ibuprofen)in patients with osteoarthritis of the hip and comparison with racemic ibuprofen using the WOMAC osteoarthritis index.Int J Clin Pharmacol Ther.2000 Jan;38(1):15-24]。
[0245] 如表2所示，本申请的组合物表现出比较制剂(IbugelTM)的3-4倍的布洛芬通量的相对增加。
[0246] 实施例3：柠檬酸三乙酯和表面活性剂的影响
[0247] 制备几种布洛芬(5%w/w)组合物，不加柠檬酸三乙酯和/或表面活性剂。没有柠檬酸三乙酯和表面活性剂制备的所有组合物表现出即时不稳定性(例如沉淀)。没有柠檬酸三乙酯或表面活性剂制备的所有组合物24小时后表现出不稳定性(例如沉淀)。
[0248] 实施例4：加入增稠剂的影响
[0249] 利用实施例1所述的一般方法制备包含1%羟丙基纤维素(HY121)的制剂。例如，制剂449b(实施例1b)包含1%HY121(参见图1，组合物组分的鉴定参见表3)。从图1的条形图可以看到，加入增稠剂并不引起对布洛芬通量的显著影响。
[0250] 实施例5：醇的组合的影响
[0251] 利用实施例1所述的一般方法制备包含醇的各种组合的制剂。在图2(组合物组分的鉴定参见表4)中可以看到，组合物编号Ib449中14%卡必醇、10%丙二醇和20%乙醇的醇组合提供最佳结果。
[0252] 实施例6：加入萜的影响
[0253] 利用实施例1所述的一般方法制备包含各种萜的制剂。在图3(组合物组分的鉴定参见表5)中可以看到，萜组合对某些组合物中的通量具有增强效果(参见组合物编号Ib402)。
[0254] 实施例7：其他溶剂的影响
[0255] 利用实施例1所述的一般方法制备包含DMSO和/或二甲基乙酰胺(DMA)作为其他溶剂的制剂。在图4(组合物组分的鉴定参见表6)、图5(组合物组分的鉴定参见表7)和图6(组合物组分的鉴定参见表8)中可以看到，在某些组合物中，DMSO单独或与DMA组合具有最佳效果(参见组合物编号Ib332、Ib333、Ib340、Ib460、Ib461、IB469和Ib470)。
[0256] 实施例8：增稠的制剂
[0257] 利用以下方法，基于制剂编号IB486(表1)制备制剂(IB949)。配方如表9所示。
[0258] 首先将布洛芬溶于有机溶剂(乙醇与卡必醇组合)，然后加入柠檬酸三乙酯、丙二醇、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸甲酯、月桂基硫酸钠、D,L-乳酸以及大约一半的水。将组分混合并溶解之后，加入剩余的水，然后逐步引入胶凝剂。利用混合器将该组合物混合过夜，或者如果更快，直至没有明显的团块或未分散的物质。该过程历时~20小时完成。发现当将制剂放置在室温(“RT”)下时，混合过程中形成的任何气泡在~30min内消失。
[0259] 实施例9：改变增稠的制剂的影响
[0260] 利用实施例8所述的一般方法基于制剂编号IB949(表9)制备制剂。
[0261] 组合物的组成(表10)尝试月桂基硫酸钠、柠檬酸三乙酯和乳酸的量的变化。具体地，月桂基硫酸钠的水平在1-3%之间变化。乳酸的量在1-2%之间变化，并且将柠檬酸三TM乙酯的水平调节至0.5-1.0%。水的浓度保持恒定，但是将乙醇的浓度调节至与MPE 浓度的变化相当。
[0262] 渗透谱如图7所示。各制剂的增强比(ER)在表11提供。
[0263] 在RT下利用Brookfield
粘度计(轴#31)测量制剂粘度。在制剂制备的24hr内进行测量。在不同转速(每分钟转数“rpm”)下测量的制剂粘度(厘泊)的数据如表12所示。
[0264] 结果：
[0265] 基于在24h研究结束时于受体孔
流体中测量的累积布洛芬通量，得到以下结论：
[0266] 月桂基硫酸钠：月桂基硫酸钠的最佳浓度为2%；从2%改变月桂基硫酸钠浓度导致布洛芬递送通过猪皮肤减少(F2对F3和F4)；
[0267] 乳酸：乳酸的最佳浓度看来为1.5%(F5、F6和F7)；
[0268] 柠檬酸三乙酯：基于本研究，柠檬酸三乙酯的最佳浓度看来为2%，因为柠檬酸三乙酯水平降低至0.5和1.0%导致减少的布洛芬渗透(F2对F8和F9)。
[0269] 粘度数据显示所有制剂均具有相似的粘度。但是，如表12所示，制剂F7(具有3%乳酸)表现出略高的粘度值。
[0270] 实施例10：pH和乳酸的影响
[0271] 进行这些研究以评价pH对布洛芬渗透的作用以及乳酸浓度对柠檬酸盐缓冲液水平的影响。在图8(组合物组分的鉴定参见表13)中可以看到，布洛芬的渗透不受pH显著影响。相似地，在图9(组合物组分的鉴定参见表14)中，布洛芬的渗透不受柠檬酸盐缓冲液上的乳酸水平的显著影响。
[0272] 实施例11：缓冲液的影响
[0273] 利用实施例1或8所述的一般方法制备制剂。在这个研究中测量在制剂中包含缓冲液的影响。还评价成分改变的制剂的粘度和pH。在图10、11和12(组合物组分的鉴定分别参见表15、16和17)中可以看到，用缓冲液代替水，有或无最终pH调节，均不显著影响渗透行为。
[0274] 表18和19示出去除成分对粘度的影响，而成分对pH的影响如表20所示。去除成分在某种程度上引起pH的变化以及最终制剂的粘度的改变。
[0275] 实施例12：改变增稠的制剂中的成分浓度的影响
[0276] 利用实施例8所述的一般方法制备制剂，所述制剂基于IB949，用2%HY 121作为增稠剂。具体地，月桂基硫酸钠的百分比为1-3%，乳酸的百分比为0.5-1.5%，并且柠檬酸三乙酯的百分比为0.5-1%。在进一步的研究中，用其他酯取代柠檬酸三乙酯。测量制剂的pH和粘度，并且在表22提供。
[0277] 在图13(组合物组分的鉴定参见表21)中可以看到，月桂基硫酸钠的增加或减少降低布洛芬的渗透。相似地，乳酸或柠檬酸三乙酯的改变引起渗透的下降。用其他酯如
己二酸二异丙酯、癸二酸二乙酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和棕榈酸异丙酯取代柠檬酸三乙酯并不改善结果。
[0278] 实施例13：优化制剂
[0279] 利用实施例1所述的一般方法基于制剂编号IB486(表1)制备优化制剂。所述制剂在PBS缓冲系统中制备，具有调节至~6.5的最终pH。配方如表23所示。
[0280] 实施例14：皮肤保留研究的一般方法
[0281] 在渗透研究结束时，将皮肤样品从Franz池取出用于皮肤保留研究。将任何过量的制剂仔细地擦去，首先用
棉签，然后用不起毛的纸。将皮肤样品用冷水和乙醇快速洗涤，然后将皮肤样品在室温下干燥1h。用不锈
钢剪刀切成小片后，将样品转移至5mL闪烁管，并且加入2mL无水乙醇。将样品在室温下温育24h。然后将液相通过9mm直径的一次性
注射器滤器(0.45μm, )过滤。适当稀释后，将滤液通过HPLC测定。
[0282] 虽然本申请参考目前认为优选的实施例进行描述，但是应当理解本申请并不限于公开的实施例。相反，本申请旨在
覆盖所附
权利要求的精神和范围内包括的各种修改和等同排列。
[0283] 所有出版物、专利和专利申请整体援引加入本文，与具体并单独地表明每个单独的出版物、专利或专利申请整体援引加入本文相同。当发现本申请的术语在援引加入本文的文件中定义不同时，本文提供的定义用作该术语的定义。
[0284]
[0285] 表2
[0286]制剂名称 通量的相对增加
229 3.4
257 3.8
332 3.3
333 2.5
391 3.5-3.8
402 3.8
413 2.8
426 3.8
427 3.44
449 3.0-4.0
449a 2.0
449b 2.0-3.1
456 3.7-3.9
460 3.7-3.9
461 3.7
469 3.5-3.7
470 3.4
486 3.3-3.7
592 2.9-3.2
593 3.4-3.8
594 3.2-3.4
[0287] 表3
[0288]
[0289] 表4
[0290]
[0291] 表5
[0292]
[0293] 表6
[0294]
[0295] 表7
[0296]
[0297] 表8
[0298]
[0299] 表9
[0300]
[0301] 表10
[0302]
[0303] 表11
[0304]
[0305] SE=标准误差；ER=增强比
[0306] 表12
[0307]rpm F2 F3 F4 F5 F6 F7 F8 F9
0.5 19,196 25,375 23,695 25,675 22,015 34,773 26,094 27,054
0.6 18,396 24,345 22,295 23,445 21,245 26,664 24,845 25,295
0.7 17,782 23,438 21,595 22,881 20,053 25,923 23,352 23,995
0.8 17,284 22,570 20,808 22,420 19,383 24,820 22,308 22,983
0.9 16,463 21,829 20,196 21,662 18,929 21,529 21,529 21,995[0308] 表13
[0309]
[0310] 表14
[0311]
[0312] 表15
[0313]
[0314]
[0315] 表17
[0316]
[0317] 表18
[0318]
[0319] *2天后测量Ib949-2的pH
[0320] 表19
[0321]
[0322] 表20
[0323]
[0324] 表21
[0325]
[0326] 表22
[0327]
[0328] 表23
[0329]成分 wt/wt%
布洛芬 5
PBS* 30.3
EtOH 30
PG 4
Amphosol 5
卡必醇 20
乳酸 1.5
柠檬酸三乙酯 2
对羟基苯甲酸甲酯 0.1
对羟基苯甲酸丙酯 0.1
HPC HY121 2
[0330] *凝胶制剂在PBS缓冲系统中制备，具有调节至~6.5的最终pH。
