[0002] 本申请要求2014年2月21日提交的美国临时申请No.61/943,019和2014年11月10日提交的美国临时申请No.62/077,669的优先权权益。出于所有目的，将上述申请的内容通过提述完整并入本文。
[0004] 本申请包括已经以
电子方式以ASCII格式提交并且通过提述完整并入本文中的序列表。所述ASCII副本创建于2015年2月20日，命名为565201-SA9-134PC_SL.txt，大小为4,
279字节。
发明领域
[0005] 本发明涉及哮喘及有关病症的治疗和/或预防。更具体地说，本发明涉及施用白细胞介素-4受体(IL-4R)拮抗剂在有该需要的患者中治疗或预防哮喘。
[0006] 背景
[0007] 哮喘是以气道高
反应性、急性和慢性支气管收缩、气道
水肿和粘液堵塞为特征的慢性炎性气道
疾病。哮喘的
炎症成分被认为涉及许多细胞类型，包括肥大细胞、嗜酸性粒细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞和上皮细胞、以及它们的
生物产物。哮喘患者最常见表现为气喘、气短、咳嗽、和胸闷等症状。对于大多数哮喘患者，控制剂疗法和支气管扩张剂治疗的方案可提供充分的长期控制。吸入性皮质类固醇(ICS)被认为是控制哮喘症状的“金标准”，且吸入性β2-受体激动剂是当前可用的最有效的支气管扩张剂。研究已经显示ICS与吸入性长效β2-激动剂(LABA)的
联合治疗提供了比单独的高剂量ICS更好的哮喘控制。因此，联合治疗是经单独低剂量ICS未控制的受试者的推荐疗法。
[0008] 尽管如此，据估计，5％到10％患哮喘人群虽然接受了最大程度的抗炎和支气管扩张剂的组合的推荐治疗，仍然具有症状性疾病。此外，这种重度哮喘人群由于住院、使用急救服务、和不定期就诊而占用高达50％的卫生总
费用。许多严重哮喘患者由于多种细胞和分子机制而对ICS反应较差，对于在这种严重哮喘人群中的新疗法的需要尚未得到满足。另外，全身和吸入
给药的皮质类固醇对骨代谢、肾上腺功能、以及儿童成长的长期不利影响促使人们尝试减少皮质类固醇的使用量。尽管大部分哮喘患者用现有的治疗管理得相当好，但对严重的皮质类固醇难治性哮喘的患者而言，可充分控制病情的治疗选项很少。对治疗无反应性或对治疗缺乏依从性的后果是哮喘失控，最终导致哮喘加重。
[0009] 因此，在本领域中对于新用于治疗和/或预防哮喘的靶向治疗存在需求。
[0010] 发明简述
[0011] 根据一个方面，提供了用于治疗在有需要的受试者中的哮喘的方法。
[0012] 在另一方面，提供了用于增加在有需要的受试者中以升计的1秒用
力呼气容积(FEV1)的方法。
[0013] 在另一方面，提供了用于降低在有需要的受试者中的哮喘有关加重事件的方法。
[0014] 在又另一方面，提供了用于改善在对其有需要的受试者中的一个或多个哮喘相关参数的方法。
[0015] 在一个另外的方面，提供了用于降低或消除哮喘患者对用于治疗一种或多种哮喘加重的吸入性皮质类固醇和/或长效β激动剂的依赖性的方法。
[0016] 本发明的着重描述的方法包括向受试者施用
治疗有效量的包含白细胞介素4受体IL-4R拮抗剂的药物组合物。根据某些实施方案，IL-4R拮抗剂为特异性地结合IL-4R的
抗体或其
抗原结合
片段。可以在本发明的特征方法中使用的示例性抗IL-4R抗体在本文中别处描述。例如，在一个实施方案中，IL-4R拮抗剂为特异性地结合IL-4R的抗体或其抗原结合片段，并包含这样的重链和轻链(互补决定区)CDR序列，所述重链和轻链CDR序列分别来自SEQ ID NO：1的重链可变区(HCVR)和SEQ ID NO：2的轻链可变区(LCVR)。
[0017] 本发明还包括供如本文中公开的IL-4R拮抗剂供制造用于治疗和/或预防哮喘或用于治疗本文中公开的任何其他适应症或病症的药物的用途。
[0018] 本发明还包括如本文中公开的IL-4R拮抗剂供用于治疗和/或预防哮喘或治疗和/或预防本文中公开的任何其他适应症或病症的用途。
[0019] 一个实施方案包括用于治疗在对其有需要的受试者中的中度至重度未受控制的哮喘的方法，该方法包括向受试者施用联合治疗，所述联合治疗包括：i)一个或多个维持剂量的吸入性皮质类固醇(ICS)、ii)一个或多个维持剂量的长效β2肾上腺素能激动剂
(LABA)、iii)约400至约600mg的负荷剂量的白细胞介素4受体IL-4R拮抗剂、和iv)一个或多个约200至约300mg的维持剂量的IL-4R拮抗剂，其中ICS和LABA在IL-4R拮抗剂施用的持续期间内施用。
[0020] 在某些方面，IL-4R拮抗剂是与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段。在某些另外的方面，与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段包含来自含有SEQ ID NO：1/2的HCVR/LCVR序列对的重链和轻链CDR序列。在某些另外的方面，与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段包含分别含有SEQ ID NO：3、4、和5的三个重链互补决定区
(HCDR)序列、以及分别含有SEQ ID NO：6、7、和8的三个轻链互补决定区(LCDR)序列。在某些另外的方面，与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段包含：含有
氨基酸序列SEQ ID NO：1的HCVR和含有氨基酸序列SEQ ID NO：2的LCVR。在某些另外的方面，该抗体是
dupilumab。在某些另外的方面，该抗体具有CAS号1190264-60-8。
[0021] 在某些方面，每隔一周一次(q2w)施用所述一个或多个维持剂量。在其他方面，每4周一次(q4w)施用所述一个或多个维持剂量。
[0022] 在某些方面，负荷剂量包括600mg的所述抗体或其抗原结合片段，所述一个或多个维持剂量包括每隔一周施用的300mg的所述抗体或其抗原结合片段。在另外的方面，所述一个或多个维持剂量历时至少24周施用。在另外的某些方面，受试者具有选自下组的血液嗜酸性粒细胞计数：大于或等于300个细胞/μL、200到299个细胞/μL；和少于200个细胞/μL。
[0023] 在某些方面，负荷剂量包括400mg的抗体或其抗原结合片段，所述一个或多个维持剂量包括每隔一周施用200mg的所述抗体或其抗原结合片段。在另外的方面，所述一个或多个维持剂量历时至少24周施用。在另外的方面，受试者具有选自下组的血液嗜酸性粒细胞计数：大于或等于300个细胞/μL、200到299个细胞/μL；和少于200个细胞/μL。
[0024] 在某些方面，负荷剂量包括600mg的所述抗体或其抗原结合片段，所述一个或多个维持剂量包括每四周施用的300mg的所述抗体或其抗原结合片段。在另外的方面，所述一个或多个维持剂量历时至少24周施用。在另外的方面，受试者具有选自下组的血液嗜酸性粒细胞计数：大于或等于300个细胞/μL、200到299个细胞/μL；和少于200个细胞/μL。
[0025] 在某些方面，负荷剂量包括400mg的抗体或其抗原结合片段，所述一个或多个维持剂量包括每四周一次施用200mg的所述抗体或其抗原结合片段。在另外的方面，所述一个或多个维持剂量历时至少24周施用。在另外的方面，受试者具有选自下组的血液嗜酸性粒细胞计数：大于或等于300个细胞/μL、200到299个细胞/μL；和少于200个细胞/μL。
[0026] 在某些方面，所述抗体或其抗原结合片段以全身性、皮下、静脉内、或鼻内方式向受试者施用。
[0027] 在某些方面，受试者具有选自下组的血液嗜酸性粒细胞计数：大于或等于300个细胞/μL、200到299个细胞/μL；和少于200个细胞/μL。
[0028] 在某些方面，ICS选自下组：糠酸莫米松、布地奈德、和丙酸氟替卡松。在某些方面，LABA选自下组：福莫特罗和沙美特罗。在另外的方面，ICS是糠酸莫米松，并且LABA是福莫特罗。在另外的方面，ICS是布地奈德，并且LABA是福莫特罗。在进一步的方面，ICS是丙酸氟替卡松，并且LABA是沙美特罗。
[0029] 在某些方面，受试者选自下组：年龄18岁及以上的受试者、年龄12岁到低于18岁的受试者、年龄6岁到低于12岁的受试者、以及年龄2岁到低于6岁的受试者。
[0030] 在某些方面，受试者具有中度至重度未受控制的哮喘持续大于或等于12个月，其根据为全球哮喘防治创议(GINA)2009年指南、以及一个或多个下述标准：i)现有用中等剂量或高剂量ICS/LABA(2丙酸氟替卡松250μg每日两次，或等效的ICS日剂量)治疗，其中在施用负荷剂量的IL-4R拮抗剂之前用稳定剂量的ICS/LABA持续治疗大于或等于1个月；ii)在施用负荷剂量的IL-4R拮抗剂之前的1秒用力呼气容积(FEV1)为预期正常的40％到80％；iii)在施用负荷剂量的IL-4R拮抗剂之前Juniper哮喘控制问卷5问题版本(ACQ-5)评分大
于或等于1.5；iv)在施用负荷剂量的IL-4R拮抗剂之前，在施用200μg到400μg(2到4次吸入)的沙丁胺醇(salbutamol/albuterol)之后FEV1的至少12％和200mL的可逆性；或v)在施用负荷剂量的IL-4R拮抗剂之前1年之内已经经历了任何下列事件：a)由于哮喘恶化用大于或等于1次全身性(口服或肠胃外)类固醇冲击进行治疗，b)由于哮喘恶化住院或到急诊/紧急医疗护理就诊。
[0031] 在某些方面，以制剂的形式施用与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段，所述制剂包含：i)约150mg/mL的与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段、ii)约20mM组氨酸、iii)约12.5mM乙酸盐、iv)约5％(w/v)
蔗糖、v)约25mM
盐酸精氨酸、vi)约0.2％(w/v)聚山梨醇酯80，其中该制剂的pH为约5.9。在另外的方面，该制剂的
粘度为约8.5厘泊。
[0032] 在某些方面，以制剂的形式施用与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段，所述制剂包含：i)约175mg/mL的与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段、ii)约20mM组氨酸、iii)约12.5mM乙酸盐、iv)约5％(w/v)蔗糖、v)约50mM盐酸精氨酸、vi)约0.2％(w/v)聚山梨醇酯80，其中该制剂的pH为约5.9。在另外的方面，该制剂的粘度为约8.5厘泊。
[0033] 在某些方面，抗体或其抗原结合片段包含：包含氨基酸序列SEQ ID NO：1的HCVR、和包含氨基酸序列SEQ ID NO：2的LCVR。
[0034] 一个实施方案包括用于增加在对其有需要的受试者中以升计的1秒用力呼气容积(FEV1)的方法，该方法包括向受试者施用联合治疗，所述联合治疗包括：i)一个或多个维持剂量的ICS、ii)一个或多个维持剂量的LABA、iii)约400至约600mg的负荷剂量的IL-4R拮抗剂、和iv)一个或多个约200至约300mg的维持剂量的IL-4R拮抗剂，其中ICS和LABA在IL-4R拮抗剂的整个施用期间内施用。
[0035] 在某些方面，IL-4R拮抗剂为与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段。在某些另外的方面，与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段包括来自包含SEQ ID NO：1/2的HCVR/LCVR序列对的重链和轻链CDR序列。在某些另外的方面，与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段包括：分别包含SEQ ID NO：3、4、和5的三个HCDR序列、以及分别包含SEQ ID NO：6、7、和8的三个轻链互补决定区(LCDR)序列。在某些另外的方面，与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段包括：包含氨基酸序列SEQ ID NO：1的HCVR、和包含氨基酸序列SEQ ID NO：2的LCVR。在某些另外的方面，该抗体是dupilumab。
[0036] 在某些方面，每隔一周一次(q2w)施用所述一个或多个维持剂量。在其他方面，每4周一次(q4w)施用所述一个或多个维持剂量。
[0037] 在某些方面，负荷剂量包括600mg的所述抗体或其抗原结合片段，所述一个或多个维持剂量包括每隔一周施用的300mg的所述抗体或其抗原结合片段。在另外的方面，所述一个或多个维持剂量历时至少24周施用。在另外的方面，受试者具有选自下组的血液嗜酸性粒细胞计数：大于或等于300个细胞/μL、200到299个细胞/μL；和少于200个细胞/μL。
[0038] 在某些方面，负荷剂量包括400mg的抗体或其抗原结合片段，所述一个或多个维持剂量包括每隔一周施用200mg的所述抗体或其抗原结合片段。在另外的方面，所述一个或多个维持剂量历时至少24周施用。在另外的方面，受试者具有选自下组的血液嗜酸性粒细胞计数：大于或等于300个细胞/μL、200到299个细胞/μL；和少于200个细胞/μL。
[0039] 在某些方面，负荷剂量包括600mg的所述抗体或其抗原结合片段，所述一个或多个维持剂量包括每四周一次施用的300mg的所述抗体或其抗原结合片段。在另外的方面，所述一个或多个维持剂量历时至少24周施用。在另外的方面，受试者具有选自下组的血液嗜酸性粒细胞计数：大于或等于300个细胞/μL、200到299个细胞/μL；和少于200个细胞/μL。
[0040] 在某些方面，负荷剂量包括400mg的抗体或其抗原结合片段，所述一个或多个维持剂量包括每四周一次施用200mg的所述抗体或其抗原结合片段。在另外的方面，所述一个或多个维持剂量历时至少24周施用。在另外的方面，受试者具有选自下组的血液嗜酸性粒细胞计数：大于或等于300个细胞/μL、200到299个细胞/μL；和少于200个细胞/μL。
[0041] 在某些方面，所述抗体或其抗原结合片段以全身性、皮下、静脉内、或鼻内方式向受试者施用。
[0042] 在某些方面，受试者具有选自下组的血液嗜酸性粒细胞计数：大于或等于300个细胞/μL、200到299个细胞/μL；和少于200个细胞/μL。
[0043] 在某些方面，ICS选自下组：糠酸莫米松、布地奈德、和丙酸氟替卡松。在某些方面，LABA选自下组：福莫特罗和沙美特罗。在另外的方面，ICS是糠酸莫米松，并且LABA是福莫特罗。在另外的方面，ICS是布地奈德，并且LABA是福莫特罗。在进一步的方面，ICS是丙酸氟替卡松，并且LABA是沙美特罗。
[0044] 在某些方面，受试者选自下组：年龄18岁或以上的受试者、年龄12岁到低于18岁的受试者、年龄6岁到低于12岁的受试者、和年龄2岁到低于6岁的受试者。
[0045] 在某些方面，受试者具有中度至重度未受控制的哮喘持续大于或等于12个月，其根据为全球哮喘防治创议(GINA)2009年指南、以及一个或多个下述标准：i)现有用中等剂量或高剂量ICS/LABA(2丙酸氟替卡松250μg每日两次，或等效的ICS日剂量)进行治疗，其中在施用负荷剂量的IL-4R拮抗剂之前用稳定剂量的ICS/LABA持续治疗大于或等于1个月；ii)在施用负荷剂量的IL-4R拮抗剂之前FEV1为预期正常值的40％到80％；iii)在施用负荷剂量的IL-4R拮抗剂之前的ACQ-5评分大于或等于1.5；iv)在施用负荷剂量的IL-4R拮抗剂之前，在施用200μg到400μg(2到4次吸入)的沙丁胺醇之后FEV1的至少12％和200mL的可逆性；或v)在施用负荷剂量的IL-4R拮抗剂之前1年之内已经经历了任何下列事件：a)由于哮喘恶化用大于或等于1次全身性(口服或肠胃外)类固醇冲击进行治疗，b)由于哮喘恶化住院或到急诊/紧急医疗护理就诊。
[0046] 在某些方面，以制剂的形式施用与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段，所述制剂包含：i)约150mg/mL的与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段、ii)约20mM组氨酸、iii)约12.5mM乙酸盐、iv)约5％(w/v)蔗糖、v)约25mM盐酸精氨酸、vi)约0.2％(w/v)聚山梨醇酯80，其中该制剂的pH为约5.9。在另外的方面，该制剂的粘度为约8.5厘泊。
[0047] 在某些方面，以制剂的形式施用与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段，所述制剂包含：i)约175mg/mL的与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段、ii)约20mM组氨酸、iii)约12.5mM乙酸盐、iv)约5％(w/v)蔗糖、v)约50mM盐酸精氨酸、vi)约0.2％(w/v)聚山梨醇酯80，其中该制剂的pH为约5.9。在另外的方面，该制剂的粘度为约8.5厘泊。
[0048] 在某些方面，抗体或其抗原结合片段包括：包含氨基酸序列SEQ ID NO：1的HCVR、和包含氨基酸序列SEQ ID NO：2的LCVR。
[0049] 一个实施方案包括用于改善在对其有需要的受试者中的一个或多个哮喘相关参数的方法，该方法包括向受试者施用联合治疗，所述联合治疗包括：i)一个或多个维持剂量的ICS、ii)一个或多个维持剂量的LABA、iii)约400至约600mg的负荷剂量的IL-4R拮抗剂、和iv)一个或多个约200至约300mg的维持剂量的IL-4R拮抗剂，
[0050] 其中ICS和LABA在IL-4R拮抗剂的整个施用期间内施用。
[0051] 在某些方面，IL-4R拮抗剂是与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段。在某些另外的方面，与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段包含来自含有SEQ ID NO：1/2的HCVR/LCVR序列对的重链和轻链CDR序列。在某些另外的方面，与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段包含分别含有SEQ ID NO：3、4、和5的三个HCDR序列、以及分别含有SEQ ID NO：6、7、和8的三个轻链互补决定区(LCDR)序列。在某些另外的方面，与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段包括：包含氨基酸序列SEQ ID NO：1的HCVR、和包含氨基酸序列SEQ ID NO：2的LCVR。在另外的某些方面，该抗体是dupilumab。
[0052] 在某些方面，每隔一周一次(q2w)施用所述一个或多个维持剂量。在其他方面，每4周一次(q4w)施用所述一个或多个维持剂量。
[0053] 在某些方面，负荷剂量包括600mg的所述抗体或其抗原结合片段，且所述一个或多个维持剂量包括每隔一周施用的300mg的所述抗体或其抗原结合片段。在另外的方面，所述一个或多个维持剂量历时至少24周施用。在另外的方面，受试者具有选自下组的血液嗜酸性粒细胞计数：大于或等于300个细胞/μL、200到299个细胞/μL；和少于200个细胞/μL。
[0054] 在某些方面，负荷剂量包括400mg的抗体或其抗原结合片段，且所述一个或多个维持剂量包括每隔一周施用200mg的所述抗体或其抗原结合片段。在另外的方面，所述一个或多个维持剂量历时至少24周施用。在另外的方面，受试者具有选自下组的血液嗜酸性粒细胞计数：大于或等于300个细胞/μL、200到299个细胞/μL；和少于200个细胞/μL。
[0055] 在某些方面，负荷剂量包括600mg的所述抗体或其抗原结合片段，且所述一个或多个维持剂量包括每四周一次施用的300mg的所述抗体或其抗原结合片段。在另外的方面，所述一个或多个维持剂量历时至少24周施用。在另外的方面，受试者具有选自下组的血液嗜酸性粒细胞计数：大于或等于300个细胞/μL、200到299个细胞/μL；和少于200个细胞/μL。
[0056] 在某些方面，负荷剂量包括400mg的抗体或其抗原结合片段，且所述一个或多个维持剂量包括每四周一次施用200mg的所述抗体或其抗原结合片段。在另外的方面，所述一个或多个维持剂量历时至少24周施用。在另外的方面，受试者具有选自下组的血液嗜酸性粒细胞计数：大于或等于300个细胞/μL、200到299个细胞/μL；和少于200个细胞/μL。
[0057] 在某些方面，所述抗体或其抗原结合片段以全身性、皮下、静脉内、或鼻内方式向受试者施用。
[0058] 在某些方面，受试者具有选自下组的血液嗜酸性粒细胞计数：大于或等于300个细胞/μL、200到299个细胞/μL；和少于200个细胞/μL。
[0059] 在某些方面，ICS选自下组：糠酸莫米松、布地奈德、和丙酸氟替卡松。在某些方面，LABA选自下组：福莫特罗和沙美特罗。在另外的方面，ICS是糠酸莫米松，并且LABA是福莫特罗。在另外的方面，ICS是布地奈德，并且LABA是福莫特罗。在更进一步的方面，ICS是丙酸氟替卡松，并且LABA是沙美特罗。
[0060] 在某些方面，受试者选自下组：年龄18岁或以上的受试者、年龄12岁到低于18岁的受试者、年龄6岁到低于12岁的受试者、和年龄2岁到低于6岁的受试者。
[0061] 在某些方面，受试者具有中度至重度未受控制的哮喘持续大于或等于12个月，其根据为全球哮喘防治创议(GINA)2009年指南、以及一个或多个下述标准：i)用中等剂量或高剂量ICS/LABA(2丙酸氟替卡松250μg每日两次，或等效的ICS日剂量)进行的现有治疗，其中在施用负荷剂量的IL-4R拮抗剂之前用稳定剂量的ICS/LABA持续治疗大于或等于1个月；ii)在施用负荷剂量的IL-4R拮抗剂之前FEV1为预期正常值的40％到80％；iii)在施用负荷剂量的IL-4R拮抗剂之前的ACQ-5评分大于或等于1.5；iv)在施用负荷剂量的IL-4R拮抗剂之前，在施用200μg到400μg(2到4次吸入)的沙丁胺醇之后FEV1的至少12％和200mL的可逆性；或v)在施用负荷剂量的IL-4R拮抗剂之前1年之内已经经历了任何下列事件：a)由于哮喘恶化用大于或等于1次全身性(口服或肠胃外)类固醇冲击进行治疗，b)由于哮喘恶化住院或到急诊/紧急医疗护理就诊。
[0062] 在某些方面，以制剂的形式施用与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段，所述制剂包含：i)约150mg/mL的与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段、ii)约20mM组氨酸、iii)约12.5mM乙酸盐、iv)约5％(w/v)蔗糖、v)约25mM盐酸精氨酸、vi)约0.2％(w/v)聚山梨醇酯80，其中该制剂的pH为约5.9。在另外的方面，该制剂的粘度为约8.5厘泊。
[0063] 在某些方面，以制剂的形式施用与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段，所述制剂包含：i)约175mg/mL的与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段、ii)约20mM组氨酸、iii)约12.5mM乙酸盐、iv)约5％(w/v)蔗糖、v)约50mM盐酸精氨酸、vi)约0.2％(w/v)聚山梨醇酯80，其中该制剂的pH为约5.9。在另外的方面，该制剂的粘度为约8.5厘泊。
[0064] 在某些方面，抗体或其抗原结合片段包括：包含氨基酸序列SEQ ID NO：1的HCVR、和包含氨基酸序列SEQ ID NO：2的LCVR。
[0065] 在某些方面，一个或多个哮喘相关参数选自下组：(1)在第12周1秒用力呼气容积(FEV1)基于基线的相对变化百分比；(2)在治疗期期间哮喘失控事件的年化比率；(3)在治疗期期间重度加重事件的年化比率；(4)在治疗期期间哮喘失控事件前的时间；(5)在治疗期期间重度加重事件前的时间；(6)在整个研究期期间哮喘失控事件前的时间；(7)在整个研究期期间重度加重事件前的时间；(8)医疗资源利用；(9)以下方面在第12周自基线的变化：i)晨间和晚间哮喘症状评分、ii)ACQ-5评分、iii)AQLQ评分、iv)晨间和晚间PEF、v)用于缓解症状的沙丁胺醇或左沙丁胺醇(levosalbutamol/levalbuterol)的吸入次数/天、vi)夜间觉醒；(10)以下方面在第12周和第24周自基线的变化：i)22项鼻腔鼻窦后果测试(SNOT-22)、ii)医院焦虑抑郁评分(HADS)、iii)EuroQual问卷(EQ-5D-3L或EQ-5D-5L)。
[0066] 在某些方面，哮喘失控(LOAC)事件定义为：i)连续2天在24小时期间内与基线相比6次以上额外的沙丁胺醇或左沙丁胺醇缓解性喷雾，或ii)皮质类固醇增加到大于或等于第
2次访视时剂量的4倍，或iii)使用全身性皮质类固醇大于或等于3天，或iv)由于需要全身性皮质类固醇的哮喘而住院或到急诊室就诊。
[0067] 在某些方面，重度加重事件被定义为：i)使用全身性皮质类固醇大于或等于3天，或ii)由于需要全身性皮质类固醇的哮喘而住院或到急诊室就诊。
[0068] 一个实施方案包括用于降低哮喘患者对用于治疗一种或多种哮喘加重吸入性皮质类固醇(ICS)和/或长效β激动剂(LABA)的依赖性的方法，该方法包括：(a)选择具有用包括ICS、LABA、或其组合的背景哮喘疗法未控制住的中度至重度哮喘的患者；并且(b)向患者施用联合治疗，所述联合治疗包括：i)一个或多个维持剂量的ICS、ii)一个或多个维持剂量的LABA、iii)约400至约600mg的负荷剂量的IL-4R拮抗剂、和iv)一个或多个约200至约
300mg的维持剂量的IL-4R拮抗剂，其中ICS和LABA在IL-4R拮抗剂的整个施用期间内施用。
[0069] 在某些方面，IL-4R拮抗剂为与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段。在某些另外的方面，与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段包含来自含有SEQ ID NO：1/2的HCVR/LCVR序列对的重链和轻链CDR序列。在某些另外的方面，与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段包含分别含有SEQ ID NO：3、4、和5的三个HCDR序列、以及分别含有SEQID NO：6、7、和8的三个轻链互补决定区(LCDR)序列。在某些另外的方面，与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段包括：包含氨基酸序列SEQ ID NO：1的HCVR、和包含氨基酸序列SEQ ID NO：2的LCVR。在另外的某些方面，该抗体是dupilumab。
[0070] 在某些方面，每隔一周一次(q2w)施用所述一个或多个维持剂量。在其他方面，每4周一次(q4w)施用所述一个或多个维持剂量。
[0071] 在某些方面，负荷剂量包括600mg的所述抗体或其抗原结合片段，所述一个或多个维持剂量包括每隔一周施用的300mg的所述抗体或其抗原结合片段。在另外的方面，所述一个或多个维持剂量历时至少24周施用。在另外的方面，受试者具有选自下组的血液嗜酸性粒细胞计数：大于或等于300个细胞/μL、200到299个细胞/μL；和少于200个细胞/μL。
[0072] 在某些方面，负荷剂量包括400mg的抗体或其抗原结合片段，所述一个或多个维持剂量包括每隔一周施用200mg的所述抗体或其抗原结合片段。在另外的方面，所述一个或多个维持剂量历时至少24周施用。在另外的方面，受试者具有选自下组的血液嗜酸性粒细胞计数：大于或等于300个细胞/μL、200到299个细胞/μL；和少于200个细胞/μL。
[0073] 在某些方面，负荷剂量包括600mg的所述抗体或其抗原结合片段，所述一个或多个维持剂量包括每四周一次施用的300mg的所述抗体或其抗原结合片段。在另外的方面，所述一个或多个维持剂量历时至少24周施用。在另外的方面，受试者具有选自下组的血液嗜酸性粒细胞计数：大于或等于300个细胞/μL、200到299个细胞/μL；和少于200个细胞/μL。
[0074] 在某些方面，负荷剂量包括400mg的抗体或其抗原结合片段，所述一个或多个维持剂量包括每四周一次施用200mg的所述抗体或其抗原结合片段。在另外的方面，所述一个或多个维持剂量历时至少24周施用。在另外的方面，受试者具有选自下组的血液嗜酸性粒细胞计数：大于或等于300个细胞/μL、200到299个细胞/μL；和少于200个细胞/μL。
[0075] 在某些方面，所述抗体或其抗原结合片段以全身性、皮下、静脉内、或鼻内方式向受试者施用。
[0076] 在某些方面，受试者具有选自下组的血液嗜酸性粒细胞计数：大于或等于300个细胞/μL、200到299个细胞/μL；和少于200个细胞/μL。
[0077] 在某些方面，ICS选自下组：糠酸莫米松、布地奈德、和丙酸氟替卡松。在某些方面，LABA选自下组：福莫特罗和沙美特罗。在另外的方面，ICS是糠酸莫米松，并且LABA是福莫特罗。在另外的方面，ICS是布地奈德，并且LABA是福莫特罗。在更进一步的方面，ICS是丙酸氟替卡松，并且LABA是沙美特罗。
[0078] 在某些方面，患者选自下组：年龄18岁或以上的受试者、年龄12岁到低于18岁的受试者、年龄6岁到低于12岁的受试者、和年龄2岁到低于6岁的受试者。
[0079] 在某些方面，患者具有中度至重度未受控制的哮喘持续大于或等于12个月，其根据为全球哮喘防治创议(GINA)2009年指南、以及一个或多个下述标准：i)用中等剂量或高剂量ICS/LABA(2丙酸氟替卡松250μg每日两次，或等效的ICS日剂量)进行的现有治疗，其中在施用负荷剂量的IL-4R拮抗剂之前用稳定剂量的ICS/LABA持续治疗大于或等于1个月；ii)在施用负荷剂量的IL-4R拮抗剂之前FEV1为预期正常值的40％到80％；iii)在施用负荷剂量的IL-4R拮抗剂之前的ACQ-5评分大于或等于1.5；iv)在施用负荷剂量的IL-4R拮抗剂之前，在施用200μg到400μg(2到4次吸入)的沙丁胺醇之后FEV1的至少12％和200mL的可逆性；或v)在施用负荷剂量的IL-4R拮抗剂之前1年之内已经经历了任何下列事件：a)由于哮喘恶化用大于或等于1次全身性(口服或肠胃外)类固醇冲击进行治疗，b)由于哮喘恶化住院或到急诊/紧急医疗护理就诊。
[0080] 在某些方面，以制剂的形式施用与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段，所述制剂包含：i)约150mg/mL的与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段、ii)约20mM组氨酸、iii)约12.5mM乙酸盐、iv)约5％(w/v)蔗糖、v)约25mM盐酸精氨酸、vi)约0.2％(w/v)聚山梨醇酯80，其中该制剂的pH为约5.9。在另外的方面，该制剂的粘度为约8.5厘泊。
[0081] 在某些方面，以制剂的形式施用与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段，所述制剂包含：i)约175mg/mL的与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段、ii)约20mM组氨酸、iii)约12.5mM乙酸盐、iv)约5％(w/v)蔗糖、v)约50mM盐酸精氨酸、vi)约0.2％(w/v)聚山梨醇酯80，其中该制剂的pH为约5.9。在另外的方面，该制剂的粘度为约8.5厘泊。
[0082] 在某些方面，抗体或其抗原结合片段包括：包含氨基酸序列SEQ ID NO：1的HCVR、和包含氨基酸序列SEQ ID NO：2的LCVR。
[0083] 一个实施方案包括用于治疗在对其有需要的受试者中的中度至重度未受控制的哮喘的方法，该方法包括向受试者施用联合治疗，所述联合治疗包括：i)一个或多个维持剂量的ICS、ii)一个或多个维持剂量的LABA、iii)约400至约600mg的负荷剂量的IL-4R拮抗剂、和iv)一个或多个约200至约300mg的维持剂量的IL-4R拮抗剂，
[0084] 其中ICS和LABA在IL-4R拮抗剂的整个施用期间内施用，其中受试者具有选自下组的血液嗜酸性粒细胞计数：大于或等于300个细胞/μL、200到299个细胞/μL；和少于200个细胞/μL。
[0085] 在某些方面，IL-4R拮抗剂为与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段。在某些另外的方面，与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段包含来自含有SEQ ID NO：1/2的HCVR/LCVR序列对的重链和轻链CDR序列。在某些另外的方面，与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段包含分别含有SEQ ID NO：3、4、和5的三个HCDR序列、以及分别含有SEQ ID NO：6、7、和8的三个轻链互补决定区(LCDR)序列。在某些另外的方面，与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段包括：包含氨基酸序列SEQ ID NO：1的HCVR、和包含氨基酸序列SEQ ID NO：2的LCVR。在另外的某些方面，该抗体是dupilumab。
[0086] 在某些方面，每隔一周一次(q2w)施用所述一个或多个维持剂量。在其他方面，每4周一次(q4w)施用所述一个或多个维持剂量。
[0087] 在某些方面，负荷剂量包括600mg的所述抗体或其抗原结合片段，所述一个或多个维持剂量包括每隔一周施用的300mg的所述抗体或其抗原结合片段。在另外的方面，所述一个或多个维持剂量历时至少24周施用。在另外的方面，受试者具有选自下组的血液嗜酸性粒细胞计数：大于或等于300个细胞/μL、200到299个细胞/μL；和少于200个细胞/μL。
[0088] 在某些方面，负荷剂量包括400mg的抗体或其抗原结合片段，所述一个或多个维持剂量包括每隔一周施用200mg的所述抗体或其抗原结合片段。在另外的方面，所述一个或多个维持剂量历时至少24周施用。在另外的方面，受试者具有选自下组的血液嗜酸性粒细胞计数：大于或等于300个细胞/μL、200到299个细胞/μL；和少于200个细胞/μL。
[0089] 在某些方面，负荷剂量包括600mg的所述抗体或其抗原结合片段，所述一个或多个维持剂量包括每四周一次施用的300mg的所述抗体或其抗原结合片段。在另外的方面，所述一个或多个维持剂量历时至少24周施用。在另外的方面，受试者具有选自下组的血液嗜酸性粒细胞计数：大于或等于300个细胞/μL、200到299个细胞/μL；和少于200个细胞/μL。
[0090] 在某些方面，负荷剂量包括400mg的抗体或其抗原结合片段，所述一个或多个维持剂量包括每四周一次施用200mg的所述抗体或其抗原结合片段。在另外的方面，所述一个或多个维持剂量历时至少24周施用。在另外的方面，受试者具有选自下组的血液嗜酸性粒细胞计数：大于或等于300个细胞/μL、200到299个细胞/μL；和少于200个细胞/μL。
[0091] 在某些方面，所述抗体或其抗原结合片段以全身性、皮下、静脉内、或鼻内方式向受试者施用。
[0092] 在某些方面，ICS选自下组：糠酸莫米松、布地奈德、和丙酸氟替卡松。在某些方面，LABA选自下组：福莫特罗和沙美特罗。在另外的方面，ICS是糠酸莫米松，并且LABA是福莫特罗。在另外的方面，ICS是布地奈德，并且LABA是福莫特罗。在更进一步的方面，ICS是丙酸氟替卡松，并且LABA是沙美特罗。
[0093] 在某些方面，受试者选自下组：年龄18岁或以上的受试者、年龄12岁到低于18岁的受试者、年龄6岁到低于12岁的受试者、和年龄2岁到低于6岁的受试者。
[0094] 在某些方面，受试者具有中度至重度未受控制的哮喘持续大于或等于12个月，其根据为全球哮喘防治创议(GINA)2009年指南、以及一个或多个下述标准：i)用中等剂量或高剂量ICS/LABA(2丙酸氟替卡松250μg每日两次，或等效的ICS日剂量)进行的现有治疗，其中在施用负荷剂量的IL-4R拮抗剂之前用稳定剂量的ICS/LABA持续治疗大于或等于1个月；ii)在施用负荷剂量的IL-4R拮抗剂之前FEV1为预期正常值的40％到80％；iii)在施用负荷剂量的IL-4R拮抗剂之前的ACQ-5评分大于或等于1.5；iv)在施用负荷剂量的IL-4R拮抗剂之前，在施用200μg到400μg(2到4次吸入)的沙丁胺醇之后FEV1的至少12％和200mL的可逆性；或v)在施用负荷剂量的IL-4R拮抗剂之前1年之内已经经历了任何下列事件：a)由于哮喘恶化用大于或等于1次全身性(口服或肠胃外)类固醇冲击进行治疗，b)由于哮喘恶化住院或到急诊/紧急医疗护理就诊。
[0095] 在某些方面，以制剂的形式施用与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段，所述制剂包含：i)约150mg/mL的与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段、ii)约20mM组氨酸、iii)约12.5mM乙酸盐、iv)约5％(w/v)蔗糖、v)约25mM盐酸精氨酸、vi)约0.2％(w/v)聚山梨醇酯80，其中该制剂的pH为约5.9。在另外的方面，该制剂的粘度为约8.5厘泊。
[0096] 在某些方面，以制剂的形式施用与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段，所述制剂包含：i)约175mg/mL的与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段、ii)约20mM组氨酸、iii)约12.5mM乙酸盐、iv)约5％(w/v)蔗糖、v)约50mM盐酸精氨酸、vi)约0.2％(w/v)聚山梨醇酯80，其中该制剂的pH为约5.9。在另外的方面，该制剂的粘度为约8.5厘泊。
[0097] 在某些方面，抗体或其抗原结合片段包括：包含氨基酸序列SEQ ID NO：1的HCVR、和包含氨基酸序列SEQ ID NO：2的LCVR。
[0098] 一个实施方案包括供在治疗和/或预防哮喘及有关病症中使用的IL-4R拮抗剂。
[0099] 一个实施方案包括供在治疗和/或预防哮喘及有关病症中使用的包含抗IL4R抗体拮抗剂或其抗原结合片段的药物组合物。
[0100] 一个实施方案包括一种制剂，所述制剂包含：i)约150mg/mL的与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段、ii)约20mM组氨酸、iii)约12.5mM乙酸盐、iv)约5％(w/v)蔗糖、v)约25mM盐酸精氨酸、vi)约0.2％(w/v)聚山梨醇酯80，其中该制剂的pH为约5.9。在某些方面，该制剂的粘度为约8.5厘泊。在某些方面，抗体或其抗原结合片段包括：包含氨基酸序列SEQ ID NO：1的HCVR、和包含氨基酸序列SEQ ID NO：2的LCVR。
[0101] 一个实施方案包括一种制剂，所述制剂包含：i)约175mg/mL的与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段、ii)约20mM组氨酸、iii)约12.5mM乙酸盐、iv)约5％(w/v)蔗糖、v)约50mM盐酸精氨酸、vi)约0.2％(w/v)聚山梨醇酯80，其中该制剂的pH为约5.9。在某些方面，该制剂的粘度为约8.5厘泊。在某些方面，抗体或其抗原结合片段包括：包含氨基酸序列SEQ ID NO：1的HCVR、和包含氨基酸序列SEQ ID NO：2的LCVR。
[0102] 实施方案包括用于治疗在对其有需要的受试者中的中度至重度未受控制的哮喘的方法，其中所述受试者具有低或中等的血液嗜酸性粒细胞水平，该方法包括向受试者施用这样的治疗，所述治疗包括约400至约600mg的负荷剂量的IL-4R拮抗剂、和一个或多个约
200至约300mg的维持剂量的IL-4R拮抗剂。
[0103] 在某些方面，受试者具有约200个细胞/μL和约299个细胞/μL之间的血液嗜酸性粒细胞计数，或者受试者具有少于约200个细胞/μL的血液嗜酸性粒细胞计数。
[0104] 在某些方面，IL-4R拮抗剂为与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段。在某些方面，与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段包含来自含有SEQ ID NO：1/2的HCVR/LCVR序列对的重链和轻链CDR序列。在某些方面，与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段包含分别含有SEQ ID NO：3、4、和5的三个HCDR序列、以及分别含有SEQ ID NO：6、7、和8的三个LCDR序列。在某些方面，与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段包括：包含氨基酸序列SEQ ID NO：1的HCVR、和包含氨基酸序列SEQ ID NO：2的LCVR。在某些方面，该抗体是dupilumab。
[0105] 在某些方面，每2周一次(q2w)或每4周一次(q4w)施用一个或多个维持剂量。在某些方面，负荷剂量包括600mg的所述抗体或其抗原结合片段，所述一个或多个维持剂量包括每4周一次(q4w)施用的300mg的所述抗体或其抗原结合片段。在某些方面，负荷剂量包括600mg的所述抗体或其抗原结合片段，所述一个或多个维持剂量包括每2周一次(q2w)施用的300mg的所述抗体或其抗原结合片段。在某些方面，负荷剂量包括400mg的抗体或其抗原结合片段，所述一个或多个维持剂量包括每4周一次(q4w)施用的200mg的所述抗体或其抗原结合片段。在某些方面，负荷剂量包括400mg的抗体或其抗原结合片段，所述一个或多个维持剂量包括每2周一次(q2w)施用的200mg的所述抗体或其抗原结合片段。在某些方面，所述一个或多个维持剂量历时至少24周施用。
[0106] 在某些方面，受试者具有升高水平的一种或多种选自下组的生物标志物：骨膜蛋白(periostin)、胸腺和活化调节趋化因子(TARC)、二肽基肽酶4(DPP4)、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(ECP)、嗜酸细胞活化趋化因子-3、总IgE、抗原特异性IgE、和呼出气一
氧化氮分数(FeNO)。
[0107] 一个实施方案包括用于治疗在对其有需要的受试者中的中度至重度未受控制的哮喘的方法，其中所述受试者的年龄在约12岁到约75岁之间，该方法包括向受试者施用这样的治疗，所述治疗包括约400至约600mg的负荷剂量的IL-4R拮抗剂、和一个或多个约200至约300mg的维持剂量的IL-4R拮抗剂。
[0108] 在某些方面，受试者具有约200个细胞/μL到约299个细胞/μL之间的血液嗜酸性粒细胞计数，或具有少于约200个细胞/μL的血液嗜酸性粒细胞计数。
[0109] 在某些方面，IL-4R拮抗剂为与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段。在某些方面，与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段包含来自含有SEQ ID NO：1/2的HCVR/LCVR序列对的重链和轻链CDR序列。在某些方面，与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段包含分别含有SEQ ID NO：3、4、和5的三个HCDR序列、以及分别含有SEQ ID NO：6、7、和8的三个LCDR序列。在某些方面，与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段包括：包含氨基酸序列SEQ ID NO：1的HCVR、和包含氨基酸序列SEQ ID NO：2的LCVR。在某些方面，该抗体是dupilumab。
[0110] 在某些方面，每2周一次(q2w)或每4周一次(q4w)施用一个或多个维持剂量。在某些方面，负荷剂量包括600mg的所述抗体或其抗原结合片段，所述一个或多个维持剂量包括每4周一次(q4w)施用的300mg的所述抗体或其抗原结合片段。在某些方面，负荷剂量包括600mg的所述抗体或其抗原结合片段，所述一个或多个维持剂量包括每2周一次(q2w)施用的300mg的所述抗体或其抗原结合片段。在某些方面，负荷剂量包括400mg的抗体或其抗原结合片段，所述一个或多个维持剂量包括每4周一次(q4w)施用的200mg的所述抗体或其抗原结合片段。在某些方面，负荷剂量包括400mg的抗体或其抗原结合片段，所述一个或多个维持剂量包括每2周一次(q2w)施用的200mg的所述抗体或其抗原结合片段。在某些方面，所述一个或多个维持剂量历时至少24周施用。
[0111] 在某些方面，受试者具有升高水平的一种或多种选自下组的生物标志物：嗜酸性粒细胞(Eos)、骨膜蛋白(periostin)、TARC、DPP4、ECP、嗜酸细胞活化趋化因子-3、总IgE、抗原特异性IgE、和FeNO。
[0112] 一个实施方案包括用于治疗在对其有需要的受试者中的中度至重度未受控制的哮喘的方法，该方法包括向受试者施用联合治疗，所述联合治疗包括：一个或多个口服剂量的强的松、约400至约600mg的负荷剂量的IL-4R拮抗剂、和一个或多个约200至约300mg的维持剂量的IL-4R拮抗剂。
[0113] 在某些方面，施用一个或多个口服剂量的强的松，每个剂量最高达约10mg。在某些方面，施用一个或多个口服剂量的强的松，每个剂量最高达约5mg。在某些方面，一个或多个口服剂量的强的松是日剂量。在某些方面，受试者具有在约200和约299个细胞/μL之间的血液嗜酸性粒细胞计数。在某些方面，受试者具有小于约200个细胞/μL之间的血液嗜酸性粒细胞计数。
[0114] 在某些方面，IL-4R拮抗剂为与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段。在某些方面，与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段包含来自含有SEQ ID NO：1/2的HCVR/LCVR序列对的重链和轻链CDR序列。在某些方面，与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段包含分别含有SEQ ID NO：3、4、和5的三个HCDR序列、以及分别含有SEQ ID NO：6、7、和8的三个LCDR序列。在某些方面，与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段包括：包含氨基酸序列SEQ ID NO：1的HCVR、和包含氨基酸序列SEQ ID NO：2的LCVR。在某些方面，该抗体是dupilumab。
[0115] 在某些方面，每2周一次(q2w)或每4周一次(q4w)施用所述一个或多个维持剂量。在某些方面，负荷剂量包括600mg的所述抗体或其抗原结合片段，所述一个或多个维持剂量包括每4周一次(q4w)施用的300mg的所述抗体或其抗原结合片段。在某些方面，负荷剂量包括600mg的所述抗体或其抗原结合片段，所述一个或多个维持剂量包括每2周一次(q2w)施用的300mg的所述抗体或其抗原结合片段。在某些方面，负荷剂量包括400mg的抗体或其抗原结合片段，所述一个或多个维持剂量包括每4周一次(q4w)施用的200mg的所述抗体或其抗原结合片段。在某些方面，负荷剂量包括400mg的抗体或其抗原结合片段，所述一个或多个维持剂量包括每2周一次(q2w)施用的200mg的所述抗体或其抗原结合片段。在某些方面，所述一个或多个维持剂量历时至少24周施用。
[0116] 在某些方面，受试者具有升高水平的一种或多种选自下组的生物标志物：Eos、骨膜蛋白(periostin)、TARC、DPP4、ECP、嗜酸细胞活化趋化因子-3、总IgE、抗原特异性IgE、和FeNO。
[0117] 一个实施方案包括用于降低在对其有需要的受试者中一种或多种哮喘加重的发生率的方法，该方法包括向受试者施用联合治疗，所述联合治疗包括：一个或多个维持剂量的ICS、一个或多个维持剂量的第二控制剂、约400至约600mg的负荷剂量的IL-4R拮抗剂、和一个或多个约200至约300mg的维持剂量的IL-4R拮抗剂，其中ICS和第二哮喘控制剂在IL-
4R拮抗剂的整个施用期间内施用。
[0118] 在某些方面，哮喘加重选自下组：连续两天的晨间峰值呼气流速(PEF)从基线降低30％或更多，连续两天在24小时期间内与基线相比额外六次以上的沙丁胺醇或左沙丁胺醇缓解喷雾，需要全身性(口服和/或肠胃外)类固醇治疗的哮喘恶化，或吸入性皮质类固醇增加到停药之前接受的最后剂量的至少4倍，或住院。
[0119] 在某些方面，IL-4R拮抗剂为与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段。在某些方面，与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段包含来自含有SEQ ID NO：1/2的HCVR/LCVR序列对的重链和轻链CDR序列。在某些方面，与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段包含分别含有SEQ ID NO：3、4、和5的三个HCDR序列、以及分别含有SEQ ID NO：6、7、和8的三个LCDR序列。在某些方面，与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段包括：包含氨基酸序列SEQ ID NO：1的HCVR、和包含氨基酸序列SEQ ID NO：2的LCVR。在某些方面，该抗体是dupilumab。
[0120] 实施方案包括用于改善在对其有需要的受试者中的FEV1的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的包括约400至约600mg的负荷剂量的IL-4R拮抗剂的药物组合物、和包括一个或多个约200至约300mg的维持剂量的IL-4R拮抗剂的药物组合物。
[0121] 在某些方面，哮喘相关参数的改善为FEV1从基线增加至少0.10L。
[0122] 在某些方面，IL-4R拮抗剂为与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段。在某些方面，与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段包含来自含有SEQ ID NO：1/2的HCVR/LCVR序列对的重链和轻链CDR序列。在某些方面，与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段包含分别含有SEQ ID NO：3、4、和5的三个HCDR序列、以及分别含有SEQ ID NO：6、7、和8的三个LCDR序列。在某些方面，与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段包括：包含氨基酸序列SEQ ID NO：1的HCVR、和包含氨基酸序列SEQ ID NO：2的LCVR。在某些方面，该抗体是dupilumab。
[0123] 实施方案包括用于降低在对其有需要的受试者中一种或多种哮喘加重的发生率的方法，其中所述受试者具有低或中等血液嗜酸性粒细胞水平和/或其中所述受试者的年龄在约12岁到约75岁之间，该方法包括向受试者施用这样的治疗，所述治疗包括约400至约
600mg的负荷剂量的IL-4R拮抗剂、和一个或多个约200至约300mg的维持剂量的IL-4R拮抗剂。
[0124] 在某些方面，哮喘加重选自下组：连续两天的晨间峰值呼气流速(PEF)从基线降低30％或更多，连续两天在24小时期间内与基线相比六次以上额外的沙丁胺醇或左沙丁胺醇缓解性喷雾，和需要全身性(口服和/或肠胃外)类固醇治疗的哮喘恶化，或吸入性皮质类固醇增加到停药之前接受的最后剂量的至少4倍，或住院。
[0125] 在某些方面，IL-4R拮抗剂为与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段。在某些方面，与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段包含来自含有SEQ ID NO：1/2的HCVR/LCVR序列对的重链和轻链CDR序列。在某些方面，与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段包含分别含有SEQ ID NO：3、4、和5的三个HCDR序列、以及分别含有SEQ ID NO：6、7、和8的三个LCDR序列。在某些方面，与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段包括：包含氨基酸序列SEQ ID NO：1的HCVR、和包含氨基酸序列SEQ ID NO：2的LCVR。在某些方面，该抗体是dupilumab。
[0126] 一个实施方案包括用于改善在对其有需要的受试者中的FEV1的方法，其中所述受试者具有低或中等血液嗜酸性粒细胞水平和/或其中所述受试者的年龄在12-75岁之间，该方法包括向受试者施用治疗有效量的包括约400至约600mg的负荷剂量的IL-4R拮抗剂的药物组合物、和包括一个或多个约200至约300mg的维持剂量的IL-4R拮抗剂的药物组合物。
[0127] 在某些方面，哮喘相关参数的改善为FEV1从基线增加至少0.10L。
[0128] 在某些方面，IL-4R拮抗剂为与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段。在某些方面，与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段包含来自含有SEQ ID NO：1/2的HCVR/LCVR序列对的重链和轻链CDR序列。在某些方面，与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段包含分别含有SEQ ID NO：3、4、和5的三个HCDR序列、以及分别含有SEQ ID NO：6、7、和8的三个LCDR序列。在某些方面，与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段包括：包含氨基酸序列SEQ ID NO：1的HCVR、和包含氨基酸序列SEQ ID NO：2的LCVR。在某些方面，该抗体是dupilumab。
[0129] 一个实施方案包括用于治疗在对其有需要的受试者中的中度至重度未受控制的哮喘的方法，其中所述受试者具有低或中等血液嗜酸性粒细胞水平和/或其中所述受试者的年龄在12-75岁之间，该方法包括向受试者施用联合治疗，所述联合治疗包括：一个或多个维持剂量的ICS、一个或多个维持剂量的第二哮喘控制剂、约400至约600mg的负荷剂量的IL-4R拮抗剂、和一个或多个约200至约300mg的维持剂量的IL-4R拮抗剂，其中ICS和第二哮喘控制剂在IL-4R拮抗剂的整个施用期间内施用。
[0130] 在某些方面，一个或多个维持剂量的ICS为中到高剂量。在某些方面，受试者具有在约200和约299个细胞/μL之间的血液嗜酸性粒细胞计数。在某些方面，受试者具有小于约200个细胞/μL之间的血液嗜酸性粒细胞计数。
[0131] 在某些方面，IL-4R拮抗剂为与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段。在某些方面，与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段包含来自含有SEQ ID NO：1/2的HCVR/LCVR序列对的重链和轻链CDR序列。在某些方面，与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段包含分别含有SEQ ID NO：3、4、和5的三个HCDR序列、以及分别含有SEQ ID NO：6、7、和8的三个LCDR序列。在某些方面，与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段包括：包含氨基酸序列SEQ ID NO：1的HCVR、和包含氨基酸序列SEQ ID NO：2的LCVR。在某些方面，该抗体是dupilumab。
[0132] 一个实施方案包括用于治疗在对其有需要的受试者中的中度至重度未受控制的哮喘的方法，该方法包括向受试者施用联合治疗，所述联合治疗包括：一个或多个口服剂量的强的松、一个或多个维持剂量的ICS、一个或多个维持剂量的第二吸入性哮喘控制剂、约
400至约600mg的负荷剂量的IL-4R拮抗剂、和一个或多个约200至约300mg的维持剂量的IL-
4R拮抗剂，其中ICS和第二吸入性哮喘控制剂在IL-4R拮抗剂的整个施用期间内施用。
[0133] 在某些方面，所述一个或多个维持剂量的ICS为中到高剂量。在某些方面，施用一个或多个口服剂量的强的松，每个剂量最高达约10mg。在某些方面，施用一个或多个口服剂量的强的松，每个剂量最高达约5mg。在某些方面，一个或多个口服剂量的强的松为日剂量。
[0134] 在某些方面，IL-4R拮抗剂为与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段。在某些方面，与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段包含来自含有SEQ ID NO：1/2的HCVR/LCVR序列对的重链和轻链CDR序列。在某些方面，与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段包含分别含有SEQ ID NO：3、4、和5的三个HCDR序列、以及分别含有SEQ ID NO：6、7、和8的三个LCDR序列。在某些方面，与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段包括：包含氨基酸序列SEQ ID NO：1的HCVR、和包含氨基酸序列SEQ ID NO：2的LCVR。在某些方面，该抗体是dupilumab。
[0135] 实施方案包括用于治疗在对其有需要的受试者中的中度至重度未受控制的哮喘的方法，其中所述受试者的年龄在约12岁和约17岁之间，该方法包括向受试者施用这样的治疗，所述治疗包括约400至约600mg的负荷剂量的IL-4R拮抗剂、和一个或多个约200至约
300mg的维持剂量的IL-4R拮抗剂。
[0136] 在某些方面，受试者具有约200个细胞/μL和约299个细胞/μL之间、或少于约200个细胞/μL的血液嗜酸性粒细胞计数。
[0137] 在某些方面，IL-4R拮抗剂为与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段。在某些方面，与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段包含来自含有SEQ ID NO：1/2的HCVR/LCVR序列对的重链和轻链CDR序列。在某些方面，与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段包含分别含有SEQ ID NO：3、4、和5的三个HCDR序列、以及分别含有SEQ ID NO：6、7、和8的三个LCDR序列。在某些方面，与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段包括：包含氨基酸序列SEQ ID NO：1的HCVR、和包含氨基酸序列SEQ ID NO：2的LCVR。在某些方面，该抗体是dupilumab。
[0138] 在某些方面，每4周一次(q4w)施用所述一个或多个维持剂量。在某些方面，所述一个或多个维持剂量历时至少24周施用。在某些方面，负荷剂量包括600mg的所述抗体或其抗原结合片段，所述一个或多个维持剂量包括每4周一次(q4w)施用的300mg的所述抗体或其抗原结合片段，并且，任选地，所述一个或多个维持剂量施用至少24周。在某些方面，负荷剂量包括600mg的所述抗体或其抗原结合片段，所述一个或多个维持剂量包括每2周一次(q2w)施用的300mg的所述抗体或其抗原结合片段，并且，任选地，所述一个或多个维持剂量施用至少24周。在某些方面，负荷剂量包括400mg的抗体或其抗原结合片段，所述一个或多个维持剂量包括每4周一次(q4w)施用的200mg的所述抗体或其抗原结合片段，并且，任选地，所述一个或多个维持剂量施用至少24周。在某些方面，负荷剂量包括400mg的抗体或其抗原结合片段，所述一个或多个维持剂量包括每2周一次(q2w)施用的200mg的所述抗体或其抗原结合片段，并且，任选地，所述一个或多个维持剂量施用至少24周。
[0139] 在某些方面，受试者具有升高水平的一种或多种选自下组的生物标志物：嗜酸性粒细胞(Eos)、骨膜蛋白(periostin)、TARC、DPP4、ECP、嗜酸细胞活化趋化因子-3、总IgE、抗原特异性IgE、和FeNO。
[0140] 一个实施方案包括用于治疗在对其有需要的受试者中的中度至重度未受控制的哮喘的方法，该方法包括向受试者施用联合治疗，所述联合治疗包括：一个或多个维持剂量的吸入性皮质类固醇(ICS)、一个或多个维持剂量的长效β2肾上腺素能激动剂(LABA)、约
4mg/kg的负荷剂量的白细胞介素4受体(IL-4R)拮抗剂、和一个或多个约2mg/kg的维持剂量的IL-4R拮抗剂，其中ICS和LABA在IL-4R拮抗剂的整个施用期间内施用。
[0141] 在某些方面，IL-4R拮抗剂为与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段。在某些方面，与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段包含来自含有SEQ ID NO：1/2的重链可变区(HCVR)/轻链可变区(LCVR)序列对的重链和轻链CDR序列。在某些方面，与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段包含分别含有SEQ ID NO：3、4、和5的三个重链互补决定区(HCDR)序列、以及分别含有SEQ ID NO：6、7、和8的三个轻链互补决定区(LCDR)序列。在某些方面，与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段包括：包含氨基酸序列SEQ ID NO：1的HCVR、和包含氨基酸序列SEQ ID NO：2的LCVR。在某些方面，该抗体是dupilumab。
[0142] 在某些方面，每隔一周一次(q2w)施用或每4周一次(q4w)施用所述一个或多个维持剂量。
[0143] 一个实施方案包括用于治疗在对其有需要的受试者中的中度至重度未受控制的哮喘的方法，其中所述受试者具有低或中等的血液嗜酸性粒细胞水平，该方法包括向受试者施用这样的治疗，所述治疗包括约4mg/kg的负荷剂量的IL-4R拮抗剂、和一个或多个约
2mg/kg的维持剂量的IL-4R拮抗剂。
[0144] 在某些方面，受试者具有在约200个细胞/μL和约299个细胞/μL之间的血液嗜酸性粒细胞计数。在某些方面，受试者具有小于约200个细胞/μL之间的血液嗜酸性粒细胞计数。
[0145] 在某些方面，IL-4R拮抗剂为与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段。在某些方面，与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段包含来自含有SEQ ID NO：1/2的HCVR/LCVR序列对的重链和轻链CDR序列。在某些方面，与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段包含分别含有SEQ ID NO：3、4、和5的三个HCDR序列、以及分别含有SEQ ID NO：6、7、和8的三个LCDR序列。在某些方面，与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段包括：包含氨基酸序列SEQ ID NO：1的HCVR、和包含氨基酸序列SEQ ID NO：2的LCVR。在某些方面，该抗体是dupilumab。
[0146] 在某些方面，每2周一次(q2w)施用一个或多个维持剂量。在某些方面，每4周一次(q4w)施用所述一个或多个维持剂量。
[0147] 一个实施方案包括用于治疗在对其有需要的受试者中的持续性哮喘的方法，该方法包括向受试者施用联合治疗，所述联合治疗包括：一个或多个维持剂量的吸入性皮质类固醇(ICS)、一个或多个维持剂量的长效β2肾上腺素能激动剂(LABA)、约400至约600mg的负荷剂量的白细胞介素4受体(IL-4R)拮抗剂、和一个或多个约200至约300mg的维持剂量的IL-4R拮抗剂，其中ICS和LABA在IL-4R拮抗剂的整个施用期间内施用。
[0148] 在某些方面，IL-4R拮抗剂为与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段。在某些方面，与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段包含来自含有SEQ ID NO：1/2的重链可变区(HCVR)/轻链可变区(LCVR)序列对的重链和轻链CDR序列。在某些方面，与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段包含分别含有SEQ ID NO：3、4、和5的三个重链互补决定区(HCDR)序列、以及分别含有SEQ ID NO：6、7、和8的三个轻链互补决定区(LCDR)序列。在某些方面，与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段包括：包含氨基酸序列SEQ ID NO：1的HCVR、和包含氨基酸序列SEQ ID NO：2的LCVR。在某些方面，该抗体是dupilumab。
[0149] 在某些方面，每隔一周一次(q2w)施用所述一个或多个维持剂量。在某些方面，每4周一次(q4w)施用所述一个或多个维持剂量。在某些方面，所述抗体或其抗原结合片段以全身性、皮下、静脉内、或鼻内方式向受试者施用。
[0150] 在某些方面，受试者具有选自下组的血液嗜酸性粒细胞计数：大于或等于300个细胞/μL、200到299个细胞/μL；和少于200个细胞/μL。
[0151] 在某些方面，ICS选自下组：糠酸莫米松、布地奈德、和丙酸氟替卡松。在某些方面，LABA选自下组：福莫特罗和沙美特罗。在某些方面，ICS是糠酸莫米松，并且LABA是福莫特罗。在某些方面，ICS是布地奈德，并且LABA是福莫特罗。在某些方面，ICS是丙酸氟替卡松，并且LABA是沙美特罗。
[0152] 在某些方面，受试者选自下组：年龄约18岁或更大的受试者、年龄约12岁到年龄约75岁的受试者、年龄约12岁到年龄约18岁的受试者、年龄约6岁到年龄约11岁的受试者、和年龄约2岁到年龄约5岁的受试者。
[0153] 在某些方面，受试者具有持续性哮喘持续大于或等于12个月，其根据为全球哮喘防治创议(GINA)2009年指南、以及一个或多个下述标准：用中等剂量或高剂量ICS/LABA(2丙酸氟替卡松250μg每日两次，或等效的ICS日剂量)进行的现有治疗，其中在施用负荷剂量的IL-4R拮抗剂之前用稳定剂量的ICS/LABA持续治疗大于或等于1个月；在施用负荷剂量的IL-4R拮抗剂之前的1秒用力呼气容积(FEV1)为预期正常的40％到80％；在施用负荷剂量的IL-4R拮抗剂之前的Juniper哮喘控制问卷5问题版本(ACQ-5)评分大于或等于1.5；在施用负荷剂量的IL-4R拮抗剂之前，在施用200μg到400μg(2到4次吸入)的沙丁胺醇之后FEV1的至少12％和200mL的可逆性；或在施用负荷剂量的IL-4R拮抗剂之前1年之内已经经历了任何下列事件：由于哮喘恶化用大于或等于1次全身性(口服或肠胃外)类固醇冲击进行治疗；或由于哮喘恶化住院或到急诊/紧急医疗护理就诊。
[0154] 根据随后的详细说明、
附图、表格和随附的
权利要求书的综述，其他实施方案将不言自明。
[0155] 附图简述
[0156] 结合附图领会说明性实施方案的下列详细描述，将更完全地理解本发明的前述和其他特征和优点。本
专利的文件含有至少一个制作成彩色的附图/照片。在提出要求并支付必要的费用后，专利局将会提供本专利的附彩色图/照片的副本。
[0157] 图1图示qw(每周一次)施用的300mg mAb1的随时间推移的平均血清功能性mAb1浓度。
[0158] 图2图示不同研究中每周一次施用300mg mAb1的随时间推移的平均血清浓度。哮喘研究以带圆圈的实线指示。带方形的虚线指示异位性皮炎多国研究。带圆圈的虚线指示美国异位性皮炎研究。
[0159] 图3图示在高嗜酸性粒细胞(HEos)意向性治疗(ITT)群体中的FEV1(L)随时间推移(包括一直到第12周的测量结果的重复测量混合效应模型(MMRM))自基线的最小二乘平均
变化。缩写：Dup＝dupilumab；FEV1＝1秒用力呼气容积；LS＝最小二乘；q2w＝每2周；q4w＝每4周；SE＝均值标准误。对每一次重度加重发作，排除从全身性皮质类固醇开始日期到全身性皮质类固醇结束日期+30天收集的FEV1(L)，以减少全身性皮质类固醇的混杂效应。
[0160] 图4图示在ITT群体中的FEV1(L)随时间推移(包括一直到第12周的测量结果的MMRM)自基线的最小二乘平均变化。对每一次重度加重发作，排除从全身性皮质类固醇开始日期到全身性皮质类固醇结束日期+30天收集的FEV1(L)，以减少全身性皮质类固醇的混杂效应。
[0161] 图5图示在ITT群体中根据嗜酸性粒细胞类别的FEV1(L)在第12周自基线的最小二乘平均变化。对每一次重度加重发作，排除从全身性皮质类固醇开始日期到全身性皮质类固醇结束日期+30天收集的FEV1(L)，以减少全身性皮质类固醇的混杂效应。
[0162] 图6图示在HEos ITT群体中重度加重事件的数目-治疗期的累积均值函数。对每一次重度加重发作，排除从全身性皮质类固醇开始日期到全身性皮质类固醇结束日期+30天收集的FEV1(L)，以减少全身性皮质类固醇的混杂效应。
[0163] 图7图示在ITT群体中重度加重事件的数目-治疗期的累积均值函数。排除从全身性皮质类固醇开始日期到全身性皮质类固醇结束日期+30天收集的FEV1(L)，以减少全身性皮质类固醇的混杂效应。
[0164] 图8图示在ITT群体中治疗期期间的基线血液嗜酸性粒细胞(GIGA/L)分类的在治疗期期间的重度加重事件的年化事件比率(annualized event rate)。注意：年化事件比率估计值的SE通过Δ法从年化事件比率估计值的对数的SE计算得到的。
[0165] 图9图示在HEos ITT群体中的FEV1(L)在第12周自基线的最小二乘平均变化百分比。排除从全身性皮质类固醇开始日期到全身性皮质类固醇结束日期+30天收集的FEV1
(L)，以减少全身性皮质类固醇的混杂效应。
[0166] 图10图示在HEos ITT群体中哮喘失控事件数对于治疗期的累积均值函数。
[0167] 图11描绘了在HEos ITT群体中在治疗期期间内第一次哮喘失控事件前时间(time to first loss of asthma control event)的Kaplan-Meier曲线。
[0168] 图12描绘了在HEos ITT群体中在治疗期期间第一次重度加重事件前时间(time to first severe exacerbation event)的Kaplan-Meier曲线。
[0169] 图13图示在HEos ITT群体中TARC自基线的平均变化百分比。TARC＝胸腺和活化调节趋化因子。
[0170] 图14图示在ITT群体中基于基线TARC的平均变化百分比。
[0171] 图15图示在HEos ITT群体中嗜酸细胞活化趋化因子-3自基线的平均变化百分比。
[0172] 图16图示在ITT群体中嗜酸细胞活化趋化因子-3自基线的平均变化百分比。
[0173] 图17图示在HEos ITT群体中FeNO自基线的平均变化百分比。FeNO＝呼出气一氧化氮分数。
[0174] 图18图示FeNO的自基线的平均变化百分比-ITT群体。
[0175] 图19图示在具有中等血液嗜酸性粒细胞(0.2-0.299GIGA/L)的ITT群体中的FEV1(L)随时间推移(包括一直到第12周的测量结果的MMRM)自基线的最小二乘(LS)平均变化。
排除从全身性皮质类固醇开始日期到全身性皮质类固醇结束日期+30天收集的FEV1(L)，以减少全身性皮质类固醇的混杂效应。
[0176] 图20图示在具有低血液嗜酸性粒细胞(＜0.2GIGA/L)的ITT群体中的FEV1(L)随时间推移(包括一直到第12周的测量结果的MMRM)自基线的LS平均变化。排除从全身性皮质类固醇开始日期到全身性皮质类固醇结束日期+30天收集的FEV1(L)，以减少全身性皮质类固醇的混杂效应。
[0177] 图21图示在具有中等血液嗜酸性粒细胞(0.2-0.299GIGA/L)的ITT群体中在治疗期的重度加重事件数的累积均值函数。
[0178] 图22图示在具有低血液嗜酸性粒细胞(＜0.2GIGA/L)的ITT群体中在治疗期的重度加重事件数的累积均值函数。
[0179] 图23描绘了本文中公开的哮喘间期分析总结。
[0180] 图24是描绘人口统计学和疾病基线特征的表格。
[0181] 图25图示各个由基线血液嗜酸性粒细胞计数定义的亚组的ITT群体的百分比。
[0182] 图26图示各个由基线血液嗜酸性粒细胞计数(GIGA/L)定义的嗜酸性粒细胞亚组的FEV1(L)在第12周自基线的LS平均变化百分比。
[0183] 图27图示在ITT群体和HEos群体之间FEV1的LS平均变化百分比的比较。
[0184] 图28图示FEV1(L)随时间推移(包括一直到第12周的测量结果的MMRM)自基线的LS平均变化。
[0185] 图29图示关于可用数据的重度加重事件数的累积均值函数。
[0186] 图30图示AM哮喘症状评分随时间推移(包括一直到第12周的测量结果的MMRM)自基线的LS平均变化。
[0187] 图31图示血液嗜酸性粒细胞随时间推移自基线的平均变化百分比。
[0188] 图32图示嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(ECP)自基线的平均变化百分比。
[0189] 图33图示总IgE的抑制在ITT和HEos ITT群体之间可比较。
[0190] 图34图示自基线TARC的平均变化百分比。
[0191] 图35图示自基线FeNO的平均变化百分比。
[0192] 图36图示自基线嗜酸细胞活化趋化因子-3的平均变化百分比。
[0193] 图37描绘了显示绝对FEV1的散点图分析。
[0194] 图38描绘了显示FEV1变化百分比的散点图分析。
[0195] 图39图示关于可用数据的LOAC事件数的累积均值函数。
[0196] 图40描绘了在整个治疗期内第一次重度加重事件前时间的Kaplan-Meier曲线。
[0197] 图41图示PM哮喘症状评分随时间推移(包括一直到第12周的测量结果的MMRM)自基线的LS平均变化。
[0198] 图42图示AM PEF(L/min)随时间推移(包括一直到第12周的测量结果的MMRM)自基线的LS平均变化。
[0199] 图43图示PM PEF(L/min)随时间推移(包括一直到第12周的测量结果的MMRM)自基线的LS平均变化。
[0200] 图44图示用于缓解症状的沙丁胺醇或左沙丁胺醇每日吸入数随时间推移(包括一直到第12周的测量结果的MMRM)自基线的LS平均变化。
[0201] 图45展示了在ITT群体中总IgE的抑制在低Eos(＜0.2GI/L)和中等Eos(0.200-0.299GI/L)之间可比较。
[0202] 图46展示了自基线FeNO的平均变化百分比。
[0203] 图47展示了在低Eos、中等Eos、高Eos和ITT群体中的骨膜蛋白水平(pg/mL)。
[0204] 图48的表格显示，在用dupilumab治疗(具有高Eos的患者)12周之后，TARC和IgE抑制的幅度大于用lerikizumab治疗，甚至在回顾性地通过高骨膜蛋白水平(平均变化％)分层的患者中也是如此。
[0205] 图49显示用dupilumab时在第12周的TARC和IgE抑制比用lerikizumab更大(平均变化百分比)。
[0206] 图50显示了在中度至重度哮喘和高嗜酸性粒细胞/骨膜蛋白子集中的关键功效结果。左栏：加重。右栏：FEV1评分。
[0207] 图51描绘了受试者情况统计(subject accounting)和处置(disposition)。
[0208] 图52描绘了研究的随机化群体。
[0209] 图53描绘了受试者对dupilumab的暴露。
[0210] 图54总结了FEV1(L)和就基线血液Eos而言的重度加重的年化比率自基线的变化。
[0211] 图55总结了在ITT、高Eos(大于或等于300)、和低Eos(少于300)群体中第12周的变化百分比。
[0212] 图56描绘了各嗜酸性粒细胞计数亚群的基线生物标志物均值。
[0213] 图57描绘了一个意向性治疗(ITT)群体的哮喘控制问卷5(ACQ 5)数据。
[0214] 图58描绘了一个ITT群体的ACQ 5项分析。
[0215] 图59描绘了一个ITT群体的哮喘
生活质量问卷(AQLQ)数据。
[0216] 图60描绘了各域的AQLQ ITT数据。
[0217] 图61描绘了欧洲五维健康量表-5L(EQ5D-5L)数据。
[0218] 图62描绘了各项目的EQ5D-5L数据。
[0219] 图63描绘了各域的医院焦虑抑郁评分(HADS)数据。
[0220] 图64描绘了一个ITT群体的HADS数据。
[0221] 图65描绘了一个ITT高嗜酸性粒细胞(HEos)群体的HADS数据。*衍生自MMRM模型，以直到24周的自基线评分变化作为因变量；以治疗、汇集的国家/地区、访视、治疗访视交互、基线评分值和基线-访视相互作用(baseline-by-visit interaction)等的因素作为作为协变量(固定效应)；非结构化相关矩阵。
[0222] 对每一加重发作，排除从全身性皮质类固醇开始日期到全身性皮质类固醇结束日期+30天收集的评分，以减少全身性皮质类固醇的混杂效应。
[0223] 图66描绘了关于ITT群体的HADS基线数据和在第12周自基线的变化。*衍生自MMRM模型，以直到24周的自基线评分变化作为因变量；以治疗、汇集的国家/地区、访视、治疗访视交互、基线评分值和基线-访视相互作用等的因素作为作为协变量(固定效应)；非结构化相关矩阵。对每一加重发作，排除从全身性皮质类固醇开始日期到全身性皮质类固醇结束日期+30天收集的评分，以减少全身性皮质类固醇的混杂效应。
[0224] 图67描绘了关于ITT群体的22项鼻腔鼻窦后果测试(SNOT 22)数据。
[0225] 图68描绘了各域的SNOT 22数据。
[0226] 图69描绘了
瘙痒数值评定量表(NRS)结果。
[0227] 发明详述
[0228] 在描述本发明之前应当理解，本发明不限于所描述的特定方法和实验条件，因为这些方法和条件可以变化。还应当理解，本文中使用的术语是仅仅出于描述特定实施方案的目的，而不意图限制，因为本发明的范围仅由所附权利要求书限定。
[0229] 除非另外定义，本文中使用的全部技术术语和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。
[0230] 如本文中使用的，在提到特定列举的数值时，使用术语“约”，表示该值可以从所列举的数值变化不超过1％。例如，如本文中使用的，表述“约100”包括99和101及其间的所有值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4，等)。
[0231] 如本文中使用的，术语“治疗”(“treat”)、“治疗”(“treating”)，等等，意指减轻症状、暂时或永久地消除症状的原因、或预防或减缓所提到的失调或病症的症状的出现。
[0232] 下面将描述典型的方法和材料，但可以在本发明的实践中使用任何类似于或等同于本文中所描述者的方法和材料。本文中提及的所有出版物均通过提述完整并入本文。
[0233] 用于降低哮喘加重的发生率的方法
[0234] 本发明包括用于降低在对其有需要的受试者中哮喘加重的发生率的方法，所述方法包括向受试者施用包含IL-4R拮抗剂的药物组合物。如本文中使用的，表述“哮喘加重”意指哮喘的一种或多种症状或指标的严重程度和/或
频率和/或持续时间的增加。“哮喘加重”还包括受试者呼吸健康的任何恶化，该恶化需要对哮喘的治疗干预(例如像类固醇治疗、吸入性皮质类固醇治疗、住院等)，或可通过对哮喘的治疗干预来治疗。有两种类型的哮喘加重事件：哮喘失控(LOAC)事件和重度加重事件。
[0235] 根据某些实施方案，哮喘失控(LOAC)事件定义为以下一种或多种：(a)连续2天在24小时期间大于或等于6次额外的(与基线相比)沙丁胺醇或左沙丁胺醇缓解性喷雾，或(b)ICS增加到大于或等于第2次访视时剂量的4倍，和(c)使用全身性皮质类固醇大于或等于3天，或(d)由于需要全身性皮质类固醇的哮喘而住院或到急诊室就诊。
[0236] 在某些情况下，哮喘加重可以归类为“重度哮喘加重事件”。重度哮喘加重2意指这样的事件，其需要以采用相当于事件发生前剂量的四倍或四倍以上的剂量的全身性皮质类固醇或吸入性皮质类固醇治疗的形式立即干预。根据某些实施方案，重度哮喘加重事件定义为需要：使用全身性皮质类固醇大于或等于3天，或由于需要全身性皮质类固醇的哮喘、而住院或到急诊室就诊的哮喘恶化。因此，一般表述“哮喘加重”包括和涵盖“重度哮喘加重”的更具体的子类。相应地，本发明包括用于降低在对其有需要的患者中的重度哮喘加重的发生率的方法。
[0237] 哮喘加重的“发生率降低”意指，接受了包含IL-4R拮抗剂的药物组合物的受试者在治疗后经历的哮喘加重少于治疗前(即，加重减少至少一次)，或在开始用该药物组合物治疗后至少4周(例如，4周、6周、8周、12周、14周、或更多周)不经历哮喘加重。或者，哮喘加重的“发生率降低”意指在施用该药物组合物施用之后，受试者经历哮喘加重的可能性相比没有接受该药物组合物的受试者降低至少10％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、或更多)。
[0238] 本发明包括用于降低在对其有需要的受试者中的哮喘加重的发生率的方法，所述方法包括向受试者施用包含IL-4R拮抗剂的药物组合物并且向受试者施用一个或多个维持剂量的吸入性皮质类固醇(ICS)和/或一个或多个维持剂量的第二控制剂，例如，长效β-激动剂(LABA)或白三烯受体拮抗剂(LTA)。适合的ICS包括但不限于，氟替卡松(例如，丙酸氟替卡松、例如，FloventTM)、布地奈德、莫米松(例如，糠酸莫米松、例如，AsmanexTM)、氟尼缩松(例如，AerobidTM)、
醋酸地塞米松/苯巴比妥/茶
碱(例如，AzmacortTM)、二丙酸倍氯米松HFA(QvarTM)，等等。适合的LABA包括但不限于，沙美特罗(例如，SereventTM)、福莫特罗(例TM TM如，Foradil )，等等。适合的LTA包括但不限于，孟鲁司特(例如，Singulaire )、扎鲁司特(例如，AccolateTM)，等等。
[0239] 本发明包括用于降低在对其有需要的受试者中的哮喘加重的发生率的方法，所述方法包括向受试者施用包含IL-4R拮抗剂的药物组合物并且向受试者施用一种或多种缓解药物，以消除或减少一种或多种哮喘相关症状。适合的缓解药物包括但不限于，速效β2-肾上腺素能受体激动剂，例如像，沙丁胺醇(albuterol)(即，沙丁胺醇(salbutamol)，例如，ProventilTM、VentolinTM、XopenexTM等等)、吡布特罗(例如，MaxairTM)、间羟异丙肾上腺素(例如，AlupentTM)等等。
[0240] 用于改善哮喘相关参数的方法
[0241] 本发明还包括用于改善在对其有需要的受试者中的一种或多种哮喘相关参数的方法，其中所述方法包括向受试者施用包含IL-4R拮抗剂的药物组合物。哮喘加重发生率的降低(如上所述)可与一种或多种哮喘相关参数的改善相关联；然而，这样的关联不一定在所有情况下观察到。
[0242] “哮喘相关参数的实例”包括：(1)在第12周时1秒用力呼气容积(FEV1)自基线的相对变化百分比；(2)在治疗期期间哮喘失控事件的年化比率；(3)在治疗期期间重度加重事件的年化比率；(4)在治疗期期间哮喘失控事件前的时间；(5)在治疗期期间重度加重事件前的时间；(6)在整个研究期期间哮喘失控事件前的时间；(7)在整个研究期期间重度加重事件前的时间；(8)医疗资源利用；(9)在第12周在i)晨间和晚间哮喘症状评分、ii)ACQ-5评分、iii)AQLQ评分、iv)晨间和晚间PEF、v)用于缓解症状的沙丁胺醇或左沙丁胺醇的吸入次数/天、vi)夜间觉醒自基线的变化；(10)在第12周和第24周i)22项鼻腔鼻窦后果测试(SNOT-22)、ii)医院焦虑抑郁评分(HADS)、iii)EuroQual问卷(EQ-5D-3L或EQ-5D-5L)自基线的变化：。“哮喘相关参数的改善”意指FEV1、AM PEF或PM PEF中的一者或多者从基线增加和/或每日沙丁胺醇/左旋沙丁胺醇使用、ACQ5评分、平均夜间觉醒或SNOT-22评分中的一者或多者从基线降低。如本文中使用的，术语“基线”，就哮喘相关参数而言，意指患者在施用包含IL-4R拮抗剂的药物组合物之前或之时的哮喘相关参数的数值。
[0243] 为了确定哮喘相关参数是否已经“改善”，在基线和施用本文中描述的药物组合物之后的时间点对该参数定量。例如，可在用所述药物组合物进行初始治疗后的第1天、第2天、第3天、第4天、第5天、第6天、第7天、第8天、第9天、第10天、第11天、第12天、第14天、或第3周、第4周、第5周、第6周、第7周、第8周、第9周、第10周、第11周、第12周、第13周、第14周、第
15周、第16周、第17周、第18周、第19周、第20周、第21周、第22周、第23周、第24周、或更长的时间测量哮喘相关参数。用该参数在治疗开始后的特定时间点的值与该参数在基线的值之间的差来确定该哮喘相关参数是否已有“改善”(例如，增加或降低，视具体情况而定，取决于被测量的具体参数)。
[0244] 如本文中使用的，术语“获取”，是指通过“直接获取”或“间接获取”物理实体或值(如哮喘相关参数)而获得对物理实体或值(例如，数值)的占有。“直接获取”意指进行某个过程(例如，进行合成或分析方法)以获得物理实体或值。“间接获取”是指从另一方或另一来源(例如，直接获取物理实体或值的第三方实验室)接收物理实体或值。直接获取物理实体包括进行这样的过程，该过程包括某种物理物质(例如，起始材料)的物理变化。示例性变化包括：从两种或更多种起始材料制造物理实体，剪切或
破碎某种物质，分离或纯化某种物质，将两个或更多个分离的实体合并为混合物，进行包括断裂或形成共价或非共价键的化学反应。直接获取某个值包括进行这样的过程，该过程包括样品或另一种物质的物理变化；例如进行包括在某种物质(例如样品、分析物、或
试剂)中的物理变化的分析过程(有时在本文中称为“物理分析”)。
[0245] 间接获取的信息可以提供为报告的形式，例如，以纸质或电子形式提供，例如从在线
数据库或应用程序(“App”)提供。所述报告或信息可以由，例如，医疗机构(如医院或诊所)；或
医疗保健提供者(如医生或护士)来提供。
[0246] 1秒用力呼气容积(FEV1)。根据某些实施方案，向患者施用IL-4R拮抗剂导致1秒用力呼气容积(FEV1)从基线增加。测量FEV1的方法是本领域已知的。例如，可使用符合2005美国胸科学会(ATS)/欧洲呼吸学会(ERS)建议的
肺活量计来测量患者的FEV1。可以使用ATS/ERS肺活量测定标准(ATS/ERS Standardization of Spirometry)作为指南。肺活量测定通常在上午6时和10时之间，在沙丁胺醇停药至少6小时之后进行。肺功能测试通常以坐位测量，记录最高的测量结果作为FEV1(以升计)。
[0247] 本发明包括这样的治疗方法，其导致在用包含抗IL-4R拮抗剂的药物组合物开始治疗后的第12周FEV1从基线增加至少0.05L。例如，向对其需要的受试者施用IL-4R拮抗剂导致在第12周时FEV1从基线增加约0.05L、0.10L、0.12L、0.14L、0.16L、0.18L、0.20L、
0.22L、0.24L、0.26L、0.28L、0.30L、0.32L、0.34L、0.36L、0.38L、0.40L、0.42L、0.44L、
0.46L、0.48L、0.50L、或更多。
[0248] 晨间和晚间峰值呼气流速(PEF)(AM PEF和PM PEF)。根据莫些实施方案，向患者施用IL-4R拮抗剂导致晨间(AM)和/或晚上(PM)峰值呼气流速(PEF AM和/或PM PEF)从基线增加。测量PEF的方法是本领域已知的。例如，根据一种测量PEF的方法，发给患者电子PEF计，用于记录晨间(AM)和晚上(PM)PEF(以及每日沙丁胺醇使用、晨间和晚间哮喘症状评分、以及由于需要急救药物的哮喘症状而夜间觉醒的次数)。指导患者使用该装置，并给患者提供关于使用电子PEF计的书面说明。另外，可以由医学专业人员指导患者如何将相关变量记录在电子PEF计中。AM PEF记录通常在起床(晨间6点到10点之间)后15分钟内，在服用任何沙丁胺醇之前完成。PM PEF记录通常在晚间(下午6点到10点之间)，在服用任何沙丁胺醇之前完成。受试者应尽量在其PEF测量之前停用沙丁胺醇至少6小时。由患者进行三次PEF尝试，所有3个值均由电子PEF计记录。通常用最高值进行评价。基线AM PEF可作为在施用第一剂包含IL-4R拮抗剂的药物组合物之前的7天时间记录的平均AM测量结果来计算，基线PM PEF可作为在施用第一剂包含IL-4R拮抗剂的药物组合物之前的7天时间记录的平均PM测量结果来计算。
[0249] 本发明包括这样的治疗方法，其导致在开始用包含抗IL-4R拮抗剂的药物组合物治疗后的第12周时的AM PEF和/或PM PEF从基线增加至少1.0 L/min。例如，根据本发明，向对其有需要的受试者施用IL-4R拮抗剂导致在第12周时PEF从基线增加约0.5L/min、1.0L/min、1.5L/min、2.0L/min、2.5L/min、3.0L/min、3.5L/min、4.0L/min、4.5L/min、5.0L/min、
5.5L/min、6.0L/min、6.5L/min、7.0L/min、7.5L/min、8.0L/min、8.5L/min、9.0L/min、9.5L/min、10.0L/min、10.5L/min、11.0L/min、12.0L/min、15L/min、20L/min、或更多。
[0250] 沙丁胺醇/左旋沙丁胺醇使用。根据某些实施方案，向患者施用IL-4R拮抗剂导致每日沙丁胺醇或左沙丁胺醇用量从基线降低。沙丁胺醇/左沙丁胺醇吸入的次数可以每天由患者记录在日记、PEF计、或其他记录装置中。在用本文中描述的药物组合物治疗期间，一般可以对症按需使用沙丁胺醇/左沙丁胺醇，而不是定期或预防性使用。可以基于在施用第一剂包含IL-4R拮抗剂的药物组合物之前的7天时间的均值来计算沙丁胺醇/左沙丁胺醇的基线吸入次数/天。
[0251] 本发明包括这样的治疗方法，其导致用包含抗IL-4R拮抗剂的药物组合物开始治疗后第12周时的沙丁胺醇/左沙丁胺醇用量从基线减少至少0.25次喷雾/天。例如，向对其有需要的受试者施用IL-4R拮抗剂导致在第12周时的沙丁胺醇/左沙丁胺醇用量从基线减
少约0.25次喷雾/日、0.50次喷雾/日、0.75次喷雾/日、1.00次喷雾/日、1.25次喷雾/日、1.5次喷雾/日、1.75次喷雾/日、2.00次喷雾/日、2.25次喷雾/日、2.5次喷雾/日、2.75次喷雾/日、3.00次喷雾/日、或更多。
[0252] 强的松使用。根据某些实施方案，可以结合使用口服强的松向患者施用IL-4R拮抗剂。强的松施用的次数可以每天由患者记录在日记、PEF计、或其他记录装置中。在用本文中描述的药物组合物治疗期间，通常可以偶尔短期使用强的松来控制急性哮喘发作，例如，其中支气管扩张剂和其他抗炎剂未能控制症状的发作。在其他方面，强的松可与ICS同时使用或作为其替代。可以约5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg或40mg的剂量施用口服强的松。任选地，可每日一次或每日多次(例如，每日两次、每日三次、每日四次，等)施用口服强的松。
[0253] 5项哮喘控制问卷(ACQ)评分。根据某些实施方案，向患者施用IL-4R拮抗剂导致五项目哮喘控制问卷(ACQ5)评分从基线降低。ACQ5是一种经验证的评估哮喘控制的问卷。
[0254] 本发明包括这样的治疗方法，其导致开始用包含抗IL-4R拮抗剂的药物组合物治疗后第12周时的ACQ5评分从基线降低至少0.10分。例如，向对其有需要的受试者施用IL-4R拮抗剂导致在第12周时的ACQ评分从基线降低约0.10分、0.15分、0.20分、0.25分、0.30分、
0.35分、0.40分、0.45分、0.50分、0.55分、0.60分、0.65分、0.70分、0.75分、0.80分、0.85分、或更多。
[0255] 夜间觉醒。根据某些实施方案，向患者施用IL-4R拮抗剂导致夜间觉醒的平均次数从基线减少。
[0256] 在某些实施方案中，所述方法使开始治疗后第12周时的夜间觉醒的平均次数从基线减少至少约0.10次/夜。例如，向对其有需要的受试者施用IL-4R拮抗剂可导致第12周时的夜间觉醒的平均次数从基数减少约0.10次/夜、0.15次/夜、0.20次/夜、0.25次/夜、0.30次/夜、0.35次/夜、0.40次/夜、0.45次/夜、0.50次/夜、0.55次/夜、0.60次/夜、0.65次/夜、0.70次/夜、0.75次/夜、0.80次/夜、0.85次/夜、0.90次/夜、0.95次/夜、1.0次/夜、2.0次/夜、或更多。
[0257] 22项鼻腔鼻窦后果测试(SNOT-22)评分。根据某些实施方案，向患者施用IL-4R拮抗剂导致22项鼻腔鼻窦后果测试(SNOT-22)从基线降低。SNOT-22是一种经验证的问卷，用于评估慢性鼻鼻窦炎对生活质量的影响(Hopkins等人，2009，Clin.Otolaryngol.34：447-454)。
[0258] 本发明包括这样的治疗方法，其导致用包含抗IL-4R拮抗剂的药物组合物开始治疗后第12周时的SNOT-22评分从基线降低至少1分。例如，向对其有需要的受试者施用IL-4R拮抗剂可导致在第12周时的SNOT-22评分从基线降低约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13分、或更多。
[0259] 用于治疗哮喘的方法
[0260] 在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗在对其有需要的受试者中的哮喘(包括例如中度至重度未受控制的哮喘或未充分控制的哮喘)的方法，其中所述方法包括向受试者施用包含IL-4R拮抗剂的药物组合物。在某些实施方案中，所述方法可用于治疗受试者中的中度至重度未受控制的哮喘。
[0261] 如本文中使用的，术语“哮喘”可与“间歇性哮喘”互换地使用。“哮喘”和“间歇性哮喘”是指其中下列情况的一者或任何组合为真的哮喘：症状出现2天/周或更少；症状不干扰正常活动；夜间症状出现少于2天/月；受试者在无哮喘发作时的一种或多种肺功能试验是正常的(例如，大于80％的1秒用力呼气容积(FEV1)和/或峰值呼气流速(PEF))。
[0262] 如本文中使用的，术语“持续性哮喘”是指比哮喘/间歇性哮喘更严重的哮喘。患有持续性哮喘的受试者经历下列情况的一者或多者：症状超过2天/周；症状干扰正常活动；夜间症状出现超过2天/月；或受试者在无哮喘发作时的一种或多种肺功能试验不正常(例如，小于80％的1秒用力呼气容积(FEV1)和/或峰值呼气流速(PEF))；受试者依赖于每日哮喘控制药物；受试者在重度哮喘发作之后的过去一年中采用了超过一次的全身性类固醇；或每周使用短效β-2激动剂超过两天。
[0263] 哮喘/间歇性哮喘和持续性哮喘可被归类为“轻度”、“中度”、“重度”或“中度至重度”。“轻度间歇性哮喘”被定义为具有少于每周一次的症状，并具有≥80％的1秒用力呼气容积(FEV1)或峰值呼气流速(PEF)。“轻度持续性哮喘”的差异在于症状频率大于每周一次但小于每日一次，并且FEV1或PEF的变异性＜20％-30％。“中度间歇性哮喘”被定义为具有少于每周一次的症状，并具有60-80％的1秒用力呼气容积(FEV1)或峰值呼气流速(PEF)，“中度持续性哮喘”定义为具有每日症状、可能影响活动和/或睡眠的加重、超过每周一次的夜间症状、每日使用吸入性短效β-2激动剂并具有60-80％的1秒用力呼气容积(FEV1)或峰值呼气流速(PEF)。“重度间歇性哮喘”定义为具有少于每周一次的症状，并具有60％的1秒用力呼气容积(FEV1)或峰值呼气流速(PEF)。“重度持续性哮喘”定义为具有每日症状、可能影响活动和/或睡眠的频繁加重、频繁夜间症状、身体活动受限、每日使用吸入性短效β-2激动剂并具有60％的1秒用力呼气容积(FEV1)或峰值呼气流速(PEF)。“中度至重度间歇性哮喘”定义为具有在中度间歇性哮喘和重度间歇性哮喘症状之间的症状。“中度至重度持续性哮喘”定义为具有在中度持续性哮喘和重度持续性哮喘症状之间的症状。
[0264] 如本文中使用的，术语“未充分控制的哮喘”是指如由“Expert PanelReport 3：Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma，”NationalHeart，Blood and Lung Institute，NIH，Aug.28，2007所定义的其哮喘“未良好控制”或“控制很差”的患者。“未良好控制的哮喘”定义为具有每周超过两天的症状、每周夜间觉醒一到三次、正常活动受到一定的限制、每周超过两天使用短效β2激动剂控制症状、预期和/或个人最佳60-
80％的FEV1、ATAQ评分1-2、ACQ评分1.5或更高、以及ACT评分16-19。“控制很差的哮喘”定义为全天具有症状、每周夜间觉醒四次或更多、正常活动极度受限、每天使用几次短效β2激动剂控制症状、FEV1小于预期和/或个人最佳值的60％、ATAQ评分3-4、ACQ评分N/A、以及ACT评分小于或等于15。
[0265] 在一些实施方案中，如果受试者基于下述根据被医师诊断为具有中度至重度未受控制的哮喘，则将受试者鉴定为具有中度至重度未受控制的哮喘，所述诊断的根据为：全球哮喘防治创议(GINA)2009年指南、以及一个或多个下述标准：i)用中等剂量或高剂量ICS/LABA(2丙酸氟替卡松250μg每日两次，或等效的ICS日剂量)进行的现有治疗，其中在施用负荷剂量的IL-4R拮抗剂之前用稳定剂量的ICS/LABA持续治疗大于或等于1个月；ii)在施用负荷剂量的IL-4R拮抗剂之前FEV1为预期正常值的40％到80％；iii)在施用负荷剂量的IL-4R拮抗剂之前的ACQ-5评分大于或等于1.5；iv)在施用负荷剂量的IL-4R拮抗剂之前，在施用200μg到400μg(2到4次吸入)的沙丁胺醇之后FEV1的至少12％和200mL的可逆性；或v)在施用负荷剂量的IL-4R拮抗剂之前1年之内已经经历了任何下列事件：a)由于哮喘恶化用大于或等于1次全身性(口服或肠胃外)类固醇冲击进行治疗，b)由于哮喘恶化住院或到急诊/紧急医疗护理就诊。
[0266] 在一个方面，提供了用于治疗哮喘的方法，其包括：(a)选择展现出至少300个细胞/微升的血液嗜酸性粒细胞水平的患者；(b)向患者施用包含IL-4R拮抗剂的药物组合物。
[0267] 在另一方面，提供了用于治疗哮喘的方法，其包括：(a)选择展现出200-299个细胞/微升的血液嗜酸性粒细胞水平的患者；(b)向患者施用包含IL-4R拮抗剂的药物组合物。
[0268] 在另一方面，提供了用于治疗哮喘的方法，其包括：(a)选择展现出少于200个细胞/微升的血液嗜酸性粒细胞水平的患者；(b)向患者施用包含IL-4R拮抗剂的药物组合物。
[0269] 在有关方面，提供了包括针对背景治疗的
辅助治疗的用于治疗哮喘的方法。在某些实施方案中，施用IL-4R拮抗剂作为接受一定时段(例如，1周、2周、3周、1个月、2个月、5个月、12个月、18个月、24个月、或更长)(也称为“稳定期”)的背景治疗的哮喘患者的辅助治疗。在一些实施方案中，背景治疗包括ICS和/或LABA。
[0270] 在一些实施方案中，本发明包括用于降低哮喘患者对用于治疗一种或多种哮喘加重的ICS和/或LABA的依赖性的方法，所述方法包括：(a)选择用包括ICS、LABA、或其组合的背景哮喘治疗未控制住的中度至重度哮喘的患者；和向患者施用包含IL-4R拮抗剂的药物组合物。
[0271] 在一些实施方案中，本发明涵盖治疗或减轻与哮喘相关的病症或并发症的方法，所述病症或并发症例如慢性鼻鼻窦炎、过敏性鼻炎、过敏性
真菌鼻鼻窦炎、过敏性支气管肺曲霉病、联合气道疾病(unified airway disease)、查格-施特劳斯综合征(Churg-Strauss syndrome)、血管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、和运动性支气管痉挛。
[0272] 本发明还包括用于治疗持续性哮喘的方法。如本文中使用的，术语“持续性哮喘”意指受试者至少每周一次在白天和/或在夜间有症状，症状持续数小时至数天。在某些替代的实施方案中，持续性哮喘是“轻度持续性的”(例如，超过一周两次，但少于每日一次，症状严重到足以干扰日常活动或睡眠和/或其中肺功能正常或可通过吸入支气管扩张剂逆转)，“中度持续性的”(例如，症状每日出现，至少每周一次中断睡眠和/或肺功能中度异常)，或“重度持续性的”(例如，尽管正确使用批准的药物治疗但症状持续和/或其中肺功能受到严重影响)。
[0273] 白细胞介素4受体拮抗剂
[0274] 本发明的特征方法包括向对其有需要的受试者施用包含IL-4R拮抗剂的治疗组合物。如本文中使用的，“IL-4R拮抗剂”是任何与IL-4R结合或相互作用，并且当IL-4R在体外或体内表达在细胞上时抑制IL-4R的正常生物
信号传导功能的作用剂。IL-4R拮抗剂的类别的非限制性实例包括小分子IL-4R拮抗剂、抗IL-4R适体、基于肽的IL-4R拮抗剂(例如，“肽体”(peptibody)分子)、和特异性结合人IL-4R的抗体或抗体的抗原结合片段。
[0275] 术语“人IL4R”(hIL-4R)指特异性结合白细胞介素-4(IL-4)的人细胞因子受体，如IL-4Rα。
[0276] 术语“抗体”指包含4条多肽链(经由二硫键互相连接的2条重(H)链和2条轻(L)链)的免疫球蛋白分子、以及它们的多聚体(例如IgM)。每条重链包含重链可变区(在本文中缩写为HCVR或VH)和重链恒定区。重链恒定区包含3个结构域CH1、CH2和CH3。每个轻链包含轻链可变区(在本文中缩写为LCVR或VL)和轻链恒定区。轻链恒定区包含1个结构域(CL1)。VH区和VL区可以进一步细分为高变区，称为互补决定区(CDRs)，互补决定区与更为保守的被称为
框架区(FR)的区域间隔。VH和VL各自由3个CDR和4个FR组成，按下列顺序从氨基端到羧基端排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。在不同的实施方案中，抗IL-4R抗体的FR(或其抗原结合部分)可与人种系序列相同，或可以是天然或人工修饰的。可以基于两个或多个CDR的并排分析(side-by-side analysis)来定义氨基酸共有序列。
[0277] 术语“抗体”还包括全抗体分子的抗原结合片段。如本文中使用的术语抗体的“抗原结合部分”、抗体的“抗原结合片段”，等等，包括与抗原特异性结合以形成复合物的任何天然存在的、酶法可获得的、合成的、或遗传工程化的多肽或糖蛋白。可以例如使用任何适合的标准技术诸如蛋白
水解酶消化或重组基因工程技术(牵涉编码抗体可变域和任选地恒定域的DNA的操作和表达)从全抗体分子衍生出抗体的抗原结合片段。这样的DNA是已知的和/或例如从商业来源、DNA文库(包括，例如，
噬菌体抗体文库)容易获得，或可以合成。可将DNA测序，并用化学手段或通过使用分子生物学技术操作DNA，以便例如将一个或多个可变和/或恒定域安排为适合的配置，或引入密码子，产生半胱氨酸残基，修饰、添加或删除氨基酸等等。
[0278] 抗原结合片段的非限制性实例包括：(i)Fab片段；(ii)F(ab′)2片段；(iii)Fd片段；(iv)Fv片段；(v)单链Fv(scFv)分子；(vi)dAb片段；和(vii)由模拟抗体高变区(例如，分离的互补决定区(CDR)，如CDR3肽)的氨基酸残基组成的最小识别单位、或限制性FR3-CDR3-FR4肽。其他工程化分子，如结构域特异性抗体、单域抗体、结构域缺失抗体、
嵌合抗体、CDR移植抗体、双链抗体、三链抗体、四链抗体、微型抗体、纳米抗体(例如，单价纳米抗体、二价纳米抗体，等)、小模
块化免疫药物(small modular immunopharmaceuticals，SMIP)、和鲨鱼可变IgNAR结构域，也包括在表述“抗原结合片段”内。
[0279] 抗体的抗原结合片段将一般包含至少一个可变结构域。可变结构域可以具有任何大小或氨基酸组成，通常会包含与一个或多个框架序列邻近或合框的至少一个CDR。在具有与VL结构域相关联的VH结构域的抗原结合片段中，VH和VL结构域可相对于彼此以任何适合的安排而被
定位。例如，可变区可以是二聚的，并含有VH-VH、VH-VL或VL-VL二聚体。或者，抗体的抗原结合片段可含有
单体的VH或VL结构域。
[0280] 在某些实施方案中，抗体的抗原结合片段可含有与至少一个恒定结构域共价连接的至少一个可变结构域。可在本文中描述的抗体的抗原结合片段中发现的可变结构域和恒定结构域的非限制性示例性配置包括：(i)VH-CH1；(ii)VH-CH2；(iii)VH-CH3；(iv)VH-CH1-CH2；(v)VH-CH1-CH2-CH3；(vi)VH-CH2-CH3；(vii)VH-CL；(viii)VL-CH1；(ix)VL-CH2；(x)VL-CH3；(xi)VL-CH1-CH2；(xii)VL-CH1-CH2-CH3；(xiii)VL-CH2-CH3；和(xiv)VL-CL。在可变结构域和恒定结构域的任何配置(包括任何以上列出的示例性配置)中，可变结构域和恒定结构域可以彼此直接连接，或可以由全部或部分
铰链或接头区相连接。铰链区可以由至少2个(例如，5、
10、15、20、40、60或更多个)氨基酸组成，这些氨基酸导致单个多肽分子中相邻的可变结构域和/或恒定结构域之间的柔性或半柔性联接，一般来说，铰链区可以由2至60个氨基酸，典型地5至50个，或典型地10至40个氨基酸组成。而且，本文中描述的抗体的抗原结合片段可以包含任何上面列出的可变结构域和恒定结构域配置以彼此非共价缔合和/或与一种或多种单体的VH或VL结构域非共价缔合(例如通过二硫键)而成的同二聚体或异二聚体(或其他多聚体)。
[0281] 正如全抗体分子一样，抗原结合片段可以是单特异性或多特异性(例如，双特异性)的。抗体的多特异性抗原结合片段一般将包含至少两个不同的可变结构域，其中每个可变结构域能够特异性结合单独的抗原、或同一抗原上的不同表位。使用本领域中可用的常规技术，任何多特异性抗体形式均可适合于在本文中描述的抗体的抗原结合片段的背景下使用。
[0282] 抗体的恒定区对于抗体固定补体并介导细胞依赖性细胞毒性的能力是重要的。因而，可基于其是否有利于抗体介导细胞毒性来选择抗体的同种型。
[0283] 术语“人抗体”包括具有源于人种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区的抗体。本发明的特征性人抗体可仍然包括并非由人种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如，通过体外随机诱变或定点诱变或通过体内
体细胞突变而引入的突变)，例如在CDR中，特别是在CDR3中。然而，术语“人抗体”不包括这样的抗体：其中源自另一个
哺乳动物物种种系例如小鼠的CDR序列被移植到人框架序列上。
[0284] 术语“重组人抗体”包括通过重组手段制备、表达、产生或分离的所有人抗体，诸如使用
转染到宿主细胞中的重组表达载体表达的抗体(下文进一步描述)，从重组、组合的人抗体文库分离的抗体(下文进一步描述)，从用人免疫球蛋白基因转基因的动物(例如，小鼠)分离的抗体(参见例如，Taylor等人，(1992)Nucl.Acids Res.20：6287-6295)或通过涉及将人免疫球蛋白基因序列剪接为其他DNA序列的任何其他手段制备、表达、产生或分离的抗体。这样的重组人抗体具有源于人种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区。然而，在某些实施方案中，将这样的重组人抗体进行体外诱变(或者，当使用人Ig序列转基因动物时，为体内体细胞诱变)，因此该重组抗体的VH和VL区的氨基酸序列是这样的序列，虽然来源于人种系VH和VL序列或与人种系VH和VL序列相关，但所述氨基酸序列并不天然存在于体内人抗体种系库中。
[0285] 人抗体可以以两种与铰链异质性(hinge heterogeneity)相关的形式存在。在一种形式中，免疫球蛋白分子包含大约150-160kDa的稳定的四链构建体，其中二聚体通过链间重链二硫键保持在一起。在第二种形式中，二聚体并不经链间的二硫键连接，而是形成由共价偶联的轻链和重链组成的约75-80kDa的分子(半抗体)。这些形式即使在亲和纯化之后也极难分离。
[0286] 第二种形式在多种完整IgG同种型中出现的频率是由于但不限于与抗体的铰链区同种型相关的结构差异。在人IgG4铰链的铰链区内的单个氨基酸取代能够将第二种形式的出现(Angal等人，(1993)Molecular Immunology 30：105)显著降低至使用人IgG1较链通常观察到的水平。本发明涵盖具有在铰链区、CH2或CH3区中的一个或多个突变的抗体，所述突变可以是期望的，例如在生产中用于提高期望抗体形式的产量。
[0287] “分离的抗体”表示已经从它的天然环境的至少一种组分中鉴定和分离和/或回收的抗体。例如，已经从生物的至少一种组分分离或去除的抗体、或从抗体天然存在或天然产生的组织或细胞中分离或去除的抗体是“分离的抗体”。分离的抗体还包括在重组细胞内的原位抗体。分离的抗体是已经经历至少一个纯化或分离步骤的抗体。根据某些实施方案，分离的抗体可以基本上不含其他细胞物质和/或化学品。
[0288] 术语“特异地结合”等表示抗体或其抗原结合片段与抗原形成在生理条件下相对稳定的复合物。用于确定抗体是否特异地结合抗原的方法是本领域熟知的，并且包括例如平衡
透析、
表面等离子体共振，等等。例如，正如本发明的特征，“特异地结合”IL-4R的抗体包括以小于约1000nM、小于约500nM、小于约300nM、小于约200nM、小于约100nM、小于约90nM、小于约80nM、小于约70nM、小于约60nM、小于约50nM、小于约40nM、小于约30nM、小于约
20nM、小于约10nM、小于约5nM、小于约4nM、小于约3nM、小于约2nM、小于约1nM、或小于约
0.5nM的Kd(如在
表面等离子体共振测定中测量的)结合IL-4R或其部分的抗体。然而，特异地结合IL-4R的分离的抗体可以与其他抗原诸如来自其他(非人)物种的IL-4R分子具有交
叉反应性。
[0289] 与抗体所来源的对应的种系序列相比，对本发明的方法有用的抗IL-4R抗体可包含在重链和轻链可变结构域的框架区和/或CDR区中的一个或多个氨基酸取代、插入和/或缺失(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10个取代和/或1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10个插入和/或1、
2、3、4、5、6、7、8、9、或10个缺失)。通过比较本文中公开的氨基酸序列与例如从公共抗体序列数据库中获得的种系序列，可以容易地确定这样的突变。本发明包括涉及使用抗体及其抗原结合片段的方法，所述抗体来源于本文中公开的任何氨基酸序列，其中将一个或多个框架区和/或一个或多个(例如对于四聚体抗体而言为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个，对于抗体的HCVR和LCVR而言为1、2、3、4、5或6个)CDR区中的一个或多个氨基酸(例如1、2、3、
4、5、6、7、8、9、或10个氨基酸)突变为抗体所来源的种系序列的对应残基、或突变为另一人种系序列的对应残基、或突变为对应种系残基的保守氨基酸取代物(这样的序列变化在本文中共统称为“种系突变”)。本领域的普通技术人员从本文中公开的重链和轻链可变区序列出发，能够容易地产生包含一个或多个单独的种系突变或其组合的大量抗体和抗原结合片段。在某些实施方案中，将VH和/或VL结构域的所有框架和/或CDR残基突变回在抗体所来源的原始种系序列中发现的残基。在其他实施方案中，仅将某些残基突变回原始种系序列，例如，仅突变在FR1的前8个氨基酸内或在FR4的最后8个氨基酸内发现的突变残基，或者仅突变在CDR1、CDR2或CDR3内发现的突变残基。在其他实施方案中，将一个或多个框架和/或CDR残基突变为不同种系序列(即，与抗体原始来源的种系序列不同的种系序列)的对应残基。此外，本发明的抗体可以含有在框架区和/或CDR区内的两个或更多个种系突变的任意组合，例如，其中将某些单独的残基突变为特定种系序列的对应残基，而将与原始种系序列不同的某些其他残基保持或突变为不同种系序列的对应残基。一旦获得含有一个或多个种系突变的抗体和抗原结合片段后，可以容易地测试其一种或多种期望的特性，诸如提高的结合特异性、增加的结合亲和力、提高的或增强的拮抗性或激动性生物学特性(视情况而定)、降低的免疫原性等。以这种一般方式获得的抗体和抗原结合片段的用途包含在本发明中。
[0290] 本发明还包括涉及抗IL-4R抗体的用途的方法，所述抗体包含本文中公开的任何HCVR、LCVR、和/或CDR氨基酸序列的具有一个或多个保守性取代的变体。例如，本发明包括这样的抗IL-4R抗体的用途，相对于本文中公开的任何HCVR、LCVR和/或CDR氨基酸序列，所述抗IL-4R抗体具有例如10个或更少、8个或更少、6个或更少、4个或更少的保守氨基酸取代的HCVR、LCVR和/或CDR氨基酸序列。
[0291] 术语“表面等离子体共振”指通过例如使用BIAcoreTM系统(Biacore LifeSciences division of GE Healthcare，Piscataway，NJ)来检测生物
传感器基质内的
蛋白质浓度改变从而允许分析实时相互作用的光学现象。
[0292] 术语“KD”是指特定抗体-抗原相互作用的平衡解离常数。
[0293] 术语“表位”是指与抗体分子可变区中的特异性抗原结合位点(称为互补位)相互作用的抗原决定簇。单一抗原可具有一个以上的表位。因此，不同的抗体可与抗原上的不同区域结合并且可以具有不同的生物效应。表位可以是构象性的或线性的。构象表位由来自线性多肽链不同区段、且在空间上并置的多个氨基酸产生。线性表位是由多肽链中的相邻氨基酸残基产生的表位。在某些情况下，表位可以包括抗原上的糖、磷酰基或磺酰基部分。
[0294] 人抗体的制备
[0295] 在转基因小鼠中产生人抗体的方法是本领域中已知的。可将任何这样的已知方法用于制造与人IL-4R特异性结合的人抗体。
[0296] 使用VELOCIMMUNETM技术(参见，例如US 6,596,541，Regeneron Pharmaceuticals)或用于产生单克隆抗体的任何其他已知方法，初步分离具有人可变区和小鼠恒定区的针对IL-4R的高亲和力嵌合抗体。 技术涉及产生转基因小鼠，所述转基因小鼠具有包含与内源小鼠恒定区基因座可操作连接的人重链和轻链可变区的基因组，使得小鼠响应于抗原刺激而产生包含人可变区和小鼠恒定区的抗体。分离编码所述抗体的重链和轻链可变区的DNA，并使其与编码人重链和轻链恒定区的DNA可操作连接。然后使DNA在能够表达完全人抗体的细胞中表达。
[0297] 通常，用感兴趣的抗原刺激 小鼠，并从表达抗体的小鼠中回收淋巴细胞(如B细胞)。可将淋巴细胞与骨髓瘤细胞系融合以制备永生性杂交瘤细胞系，筛选并选择这样的杂交瘤细胞系以鉴定产生对该感兴趣抗原特异的抗体的杂交瘤细胞系。可分离编码重链和轻链可变区的DNA，并将其与重链和轻链的期望的同种型恒定区连接。可在细胞如CHO细胞中产生这样的抗体蛋白。或者，可从抗原特异性淋巴细胞中直接分离编码抗原特异性嵌合抗体或轻链和重链的可变结构域的DNA。
[0298] 首先，分离具有人可变区和小鼠恒定区的高亲和力嵌合抗体。使用本领域技术人员已知的标准程序对抗体进行表征并根据期望特性(包括亲和力、选择性、表位等)进行选择。将小鼠恒定区替换成期望的人恒定区以产生本发明的特征性完全人抗体，例如野生型或经修饰的IgG1或IgG4。虽然所选择的恒定区可根据具体用途而改变，但高亲和力抗原结合和靶标特异性特征保留在可变区中。
[0299] 一般来说，如上所述，可用于本发明方法中的抗体在通过与固定在固相上或溶液相中的抗原结合进行测量时具备高亲和力。将小鼠恒定区替换成期望的人恒定区以产生本发明的特征性完全人抗体。虽然所选择的恒定区可根据具体用途而改变，但高亲和力抗原结合和靶标特异性特征保留在可变区中。
[0300] 在一个实施方案中，可用于本发明特征方法的背景中的特异性地结合IL-4R的人抗体或其抗原结合片段包含三个重链CDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)，所述CDR被包含在具有氨基酸序列SEQ ID NO：1的重链可变区(HCVR)内。该抗体或其抗原结合片段可包含三个CDR(LCVR1、LCVR2、LCVR3)，所述CDR被包含在具有氨基酸序列SEQ ID NO：2的轻链可变区
(LCVR)内。用于鉴定HCVR和LCVR内的CDR的方法和技术是本领域熟知的，并且可用于鉴定本文中公开的
指定HCVR和/或LCVR氨基酸序列内的CDR。可用于鉴定CDR边界的示例性规则包括，例如，Kabat定义、Chothia定义、和AbM定义。一般来说，Kabat定义基于序列变异性，Chothia定义基于结构环区的
位置，AbM定义则是Kabat和Chothia方法的折衷。参见，例如，Kabat，″Sequences of Proteins of Immunological Interest，″National Institutes of Health，Bethesda，Md.(1991)；Al-Lazikani等人，J.Mol.Biol.273：927-948(1997)；和Martin等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86：9268-9272(1989)。公共数据库也可供用于鉴定抗体内的CDR序列。
[0301] 在某些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含来自重链和轻链可变区氨基酸序列对(HCVR/LCVR)SEQ ID NO：1/2的6个CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3)。
[0302] 在某些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含具有氨基酸序列SEQID NO：3/4/5/6/7/8的六个CDR(HCDR1/HCDR2/HCDR3/LCDR1/LCDR2/LCDR3)。
[0303] 在某些实施方案中，抗体或其抗原结合片段包含HCVR/LCVR氨基酸序列对SEQ ID NO：1/2。
[0304] 在一个实施方案中，抗体为dupilumab，其包含HCVR/LCVR氨基酸序列对SEQ ID NO：1/2。
[0305] 药物组合物
[0306] 本发明包括向患者施用IL-4R拮抗剂的方法，其中该IL-4R拮抗剂包含在药物组合物中。本发明重点说明的药物组合物是与适合的载体、赋形剂以及提供适合的转移、递送、耐受性等等的其他试剂一起配制的。在这本所有药剂化学师均知晓的
处方集里可以找到多种适宜的制剂：Remington′sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，PA)。这些制剂包括，例如粉剂、糊剂、油膏、凝胶、蜡剂、油剂、脂类、含有脂质(阳离子或阴离子)的囊泡(如LIPOFECTINTM)、DNA偶联物、无水吸收性糊剂、水包油或油包水乳剂、乳剂
碳蜡(各种分子量的聚乙二醇)、半固体凝胶、和含有碳蜡的半固体混合物。还参见
Powell等人，″Compendium of excipients forparenteral formulations″PDA(1998)J Pharm Sci Technol 52：238-311。
[0307] 施用患者的抗体的剂量可取决于患者的年龄和体格、症状、病症、给药途径等等而变化。一般根据体重或体表面积计算剂量。取决于病症的严重程度，可以调
整治疗的频率和持续时间。包含抗IL-4R抗体的药物组合物的有效剂量和给药方案可以凭经验确定；例如，可以通过周期性评估来监测患者的进展，并相应地调整剂量。而且，可以使用本领域熟知的方法进行剂量的种间定标(例如，Mordenti等人，1991，Pharmaceut.Res.8：1351)。
[0308] 各种药物递送系统是已知的，并可用于本发明的特征性药物组合物的给药，例如脂质体封装、微粒、微胶囊、能表达突变病毒的重组细胞、受体介导的胞吞作用(参见，例如，Wu等人1987，J.Biol.Chem.262：4429-4432)。给药方法包括但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、气管内、硬膜外以及口服途径。该组合物可经由任何合宜的途径施用，例如，输注或快速注射、经上皮或粘膜(例如
口腔粘膜、直肠和肠粘膜等)吸收，并可与其他生物活性剂一起施用。
[0309] 可用标准针头和
注射器经皮下或静脉内递送本发明的特征性药物组合物。另外，对于皮下递送，笔型递送装置可方便地应用于本发明的特征性药物组合物的递送。这样的笔型递送装置可重复使用或一次性使用。可重复使用的笔型递送装置一般采用一种可更换的含药物组合物的药筒。一旦药筒内所有药物组合物均已施用，药筒变空，则可方便地弃置空药筒，并用含有药物组合物的新药筒代替。于是该笔型递送装置可再使用。在一次性使用的笔型递送装置中，没有可更换的药筒。而是，该一次性使用的笔型递送装置以药物组合物预先充满，保持在该装置内的贮器中。一旦该贮器内的药物组合物排空，则弃置整个装置。
[0310] 许多可重复使用的笔型和自动注射递送装置已应用于药物组合物的皮下递送。实例包括但不限于AUTOPENTM(Owen Mumford，Inc.，Woodstock，UK)、DISETRONICTM笔(Disetronic Medical Systems，Bergdorf，Switzerland)、HUMALOG MIX 75/25TM笔、
HUMALOGTM笔、HUMALIN 70/30TM笔(Eli Lilly and Co.，Indianapolis，IN)、NOVOPENTM I、II和III(Novo Nordisk，Copenhagen，Denmark)、NOVOPEN JUNIORTM(Novo Nordisk，
TM TM
Copenhagen，Denmark)、BD 笔(Becton Dickinson，Franklin Lakes，NJ)、OPTIPEN 、OPTIPEN PROTM、OPTIPEN STARLETTM、和OPTICLIKTM(Sanofi-Aventis，Frankfurt，Germany)，此处仅举几例。应用于皮下递送本发明的特征性药物组合物的一次性使用的笔型递送装置的实例包括但不限于SOLOSTARTM笔(Sanofi-Aventis)、FLEXPENTM(Novo Nordisk)、
TM TM TM
KWIKPEN (Eli Lilly)、SURECLICK Autoinjector(Amgen，Thousand Oaks，CA)、PENLET(Haselmeier，Stuttgart，Germany)、EPIPEN(Dey，L.P.)、和HUMIRATM笔(Abbott Labs，Abbott Park IL)，此处仅举几例。
[0311] 对于向鼻窦直接给药，可以使
用例如微
导管(例如，
内窥镜和微导管)、气雾器、粉末分配器、
雾化器、或吸入器施用本发明的特征性药物组合物。所述方法包括以雾化制剂的形式向对其有需要的受试者施用IL-4R拮抗剂。例如，可以施用雾化抗IL-4R抗体来治疗患者的哮喘。可以如例如US8178098(通过提述完整并入本文)中所述来制备雾化抗体。
[0312] 在某些情形下，可在
控释系统中递送该药物组合物。在一个实施方案中，可使用
泵(参见Langer，上文；Sefton，1987，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14：201)。在另一个实施方案中，可采用聚合材料；参见，Medical Applications of Controlled Release，Langer and Wise(eds.)，1974，CRC Pres.，Boca Raton，Florida。在又另一个实施方案中，可将控释系统置于该组合物的靶标附近，从而只需要使用全身性剂量的一部分(参见，例如，Goodson，1984，in Medical Applications of Controlled Release，supra，Vol.2，pp.115-138)。在Langer，1990，Science 249：1527-1533的综述中论述了其他控释系统。
[0313] 注射制剂可包括用于静脉、皮下、皮内和肌内注射、滴注等的剂型。可通过已知的方法制备这些注射制剂。例如，通过将上述抗体或其盐溶解、悬浮或乳化在无菌水性介质中、或通常用于注射的油性介质中，可以制备注射制剂。作为注射用的水性介质例如有生理盐水、含
葡萄糖和其他助剂的等渗溶液等，可与适当的增
溶剂如醇(如
乙醇)、多元醇(如丙二醇、聚乙二醇)、非离子型
表面活性剂[例如，聚山梨醇酯80、HCO-50(氢化
蓖麻油的聚氧乙烯(50摩尔)加合物)]等结合使用。作为油性介质，可采用例如芝麻油、
大豆油等，可与增溶剂如苯
甲酸苄酯、苯甲醇等结合使用。如此制备的注射液一般充入适当的安瓿瓶中。
[0314] 有利的是，上述口服或肠胃外使用的药物组合物制备成适合于一个剂量的活性成分的单位剂量的剂型。这种单位剂量的剂型包括例如片剂、丸剂、胶囊、注射剂(安瓿)、栓剂等。
[0315] 能够在本发明中使用的包含抗IL-4R抗体的示例性药物组合物在例如美国专利申请公开文本No.2012/0097565中公开。
[0316] 剂量
[0317] 根据本发明中的特征方法向受试者施用的IL-4R拮抗剂(例如，抗IL-4R抗体)的量通常为治疗有效量。如本文中使用的，短语“治疗有效量”意指IL-4R拮抗剂的导致下述一者或多者的量：(a)哮喘加重的发生率降低；(b)一个或多个哮喘相关参数的改善(如本文他处所定义的)；和/或(c)上气道炎性病症的一种或多种症状或指标的可检测的改善。“治疗有效量”还包括抑制、阻止、减轻、或延迟受试者哮喘进展的IL-4R拮抗剂的量。
[0318] 在抗IL-4R抗体的情况下，治疗有效量可以是从约0.05mg至约700mg，例如，约0.05mg、约0.1mg、约1.0mg、约1.5mg、约2.0mg、约3.0mg、约5.0mg、约7.0mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约
130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约
220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约280mg、约290mg、约300mg、约
310mg、约320mg、约330mg、约340mg、约350mg、约360mg、约370mg、约380mg、约390mg、约
400mg、约410mg、约420mg、约430mg、约440mg、约450mg、约460mg、约470mg、约480mg、约
490mg、约500mg、约510mg、约520mg、约530mg、约540mg、约550mg、约560mg、约570mg、约
580mg、约590mg、约600mg、约610mg、约620mg、约630mg、约640mg、约650mg、约660mg、约
670mg、约680mg、约690mg、或约700mg的抗IL-4R抗体。在某些实施方案中，施用300mg的抗IL-4R抗体。
[0319] 单独剂量中包含的IL-4R拮抗剂的量可以按照每千克患者体重的抗体毫克数(即，mg/kg)来表示。例如，可以约0.0001至约10mg/kg患者体重的剂量向患者施用IL-4R拮抗剂。例如，可以1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、或4mg/kg的剂量施用IL-4R拮抗剂。
[0320] 在一些实施方案中，IL-4R拮抗剂的剂量可根据嗜酸性粒细胞计数而变化。例如，受试者可具有≥300个细胞/μL的血液嗜酸性粒细胞计数(高血液嗜酸性粒细胞)(HEos)；200至299个细胞/μL的血液嗜酸性粒细胞计数；或＜200个细胞/μL的血液嗜酸性粒细胞计数(低血液嗜酸性粒细胞)。
[0321] 在某些实施方案中，所述方法包括约400至约600mg的负荷剂量的IL-4R拮抗剂。
[0322] 在某些实施方案中，所述方法包括一个或多个约200至约300mg的维持剂量的IL-4R拮抗剂。
[0323] 在某些实施方案中，ICS和LABA在IL-4R拮抗剂的整个施用期间内施用。
[0324] 在某些实施方案中，负荷剂量包括600mg的抗IL-4R抗体或其抗原结合片段，所述一个或多个维持剂量包括每隔一周施用的300mg的所述抗体或其抗原结合片段。
[0325] 在某些实施方案中，负荷剂量包括400mg的抗IL-4R抗体或其抗原结合片段，所述一个或多个维持剂量包括每隔一周施用200mg的所述抗体或其抗原结合片段。
[0326] 在其他实施方案中，负荷剂量包括600mg的抗IL-4R抗体或其抗原结合片段，所述一个或多个维持剂量包括每四周施用的300mg的所述抗体或其抗原结合片段。
[0327] 在其他实施方案中，负荷剂量包括400mg的抗IL-4R抗体或其抗原结合片段，所述一个或多个维持剂量包括每四周施用200mg的所述抗体或其抗原结合片段。
[0328] 在其他实施方案中，负荷剂量包括600mg的抗IL-4R抗体或其抗原结合片段，所述一个或多个维持剂量包括每周施用的300mg的所述抗体或其抗原结合片段。
[0329] 在其他实施方案中，负荷剂量包括400mg的抗IL-4R抗体或其抗原结合片段，所述一个或多个维持剂量包括每周施用200mg的所述抗体或其抗原结合片段。
[0330] 在其他实施方案中，负荷剂量包括600mg的抗IL-4R抗体或其抗原结合片段，所述一个或多个维持剂量包括每三周施用的300mg的所述抗体或其抗原结合片段。
[0331] 在其他实施方案中，负荷剂量包括400mg的抗IL-4R抗体或其抗原结合片段，所述一个或多个维持剂量包括每三周施用200mg的所述抗体或其抗原结合片段。
[0332] 在一个实施方案中，受试者年龄为6到低于18岁，并且以2mg/kg或4mg/kg施用IL-4R抗体或其抗原结合片段。
[0333] 在另一个实施方案中，受试者年龄为2到低于6岁，并且以2mg/kg或4mg/kg施用IL-4R抗体或其抗原结合片段。
[0334] 在又另一个实施方案中，受试者年龄为低于2岁，并且以2mg/kg或4mg/kg施用IL-4R抗体或其抗原结合片段。
[0335] 联合治疗
[0336] 本发明中重点说明的方法的某些实施方案包括向受试者施用与IL-4R拮抗剂组合的一种或多种另外的治疗剂。如本文中使用的，表述“与...组合”意味着另外的治疗剂在包含IL-4R拮抗剂的药物组合物之前、之后或与其同时施用。在一些实施方案中，术语“与...组合”包括将IL-4R拮抗剂与第二治疗剂顺序或同时施用。本发明包括治疗哮喘或相关病症或并发症、或减少至少一种加重的方法，其包括将IL-4R拮抗剂与第二治疗剂组合施用，以便发挥加和或协同活性。
[0337] 例如，当在包含IL-4R拮抗剂的药物组合物“之前”施用时，所述另外的治疗剂可以在施用包含IL-4R拮抗剂的药物组合物之前约72小时、约60小时、约48小时、约36小时、约24小时、约12小时、约10小时、约8小时、约6小时、约4小时、约2小时、约1小时、约30分钟、约15分钟、或约10分钟施用。当在包含IL-4R拮抗剂的药物组合物“之后”施用时，所述另外的治疗剂可以在施用包含IL-4R拮抗剂的药物组合物之后约10分钟、约15分钟、约30分钟、约1小时、约2小时、约4小时、约6小时、约8小时、约10小时、约12小时、约24小时、约36小时、约48小时、约60小时、或约72小时施用。与包含IL-4R拮抗剂的药物组合物“同时”施用意味着另外的治疗剂在施用包含IL-4R拮抗剂的药物组合物不到5分钟之内(之前、之后或同时)以分开的剂型施用受试者，或者作为包含该另外的治疗剂与该IL-4R拮抗剂二者的单一联合剂量制剂施用受试者。
[0338] 另外的治疗剂可以是，例如，另一种IL-4R拮抗剂、IL-1拮抗剂(包括，例如，在美国专利No.6,927,044中提出的IL-1拮抗剂)、IL-6拮抗剂、IL-6R拮抗剂(包括，例如，在美国专利No.7,582,298中提出的抗IL-6R抗体)、TNF拮抗剂、IL-8拮抗剂、IL-9拮抗剂、IL-17拮抗剂、IL-5拮抗剂、IgE拮抗剂、CD48拮抗剂、白三烯
抑制剂、抗真菌剂、NSAID、长效β2激动剂(例如，沙美特罗或福莫特罗)、吸入性皮质类固醇(例如，氟替卡松或布地奈德)、全身性皮质类固醇(例如，口服或静脉内)、甲基黄嘌呤、奈多罗米钠、色甘酸钠、或它们的组合。例如，在某些实施方案中，包含IL-4R拮抗剂的药物组合物与包含长效β2激动剂和吸入性皮质类固醇(例如，氟替卡松+沙美特罗[例如， (GlaxoSmithKline)]；或布地奈德+福莫特罗[例如， (Astra Zeneca)])的组合联合给药。
[0339] 给药方案
[0340] 根据某些实施方案，可以在一段限定的时程内向受试者施用多个剂量的IL-4R拮抗剂。这样的方法包括向受试者依次施用多个剂量的IL-4R拮抗剂。如本文中使用的，“依次施用”表示在不同的时间点向受试者施用每个剂量的IL-4R拮抗剂，例如在以预定间隔(例如数小时、数目、数周、或数月)间隔开的不同日。本发明包括这样的方法，所述方法包括向患者依次施用单一初始剂量的IL-4R拮抗剂，随后是一个或多个次级剂量的IL-4R拮抗剂，任选地随后是一个或多个三级剂量的IL-4R拮抗剂。
[0341] 本发明包括这样的方法，其包括以下述施用频率向受试者施用包含IL-4R拮抗剂的药物组合物：约每周四次，每周两次，每周一次，每两周一次，每三周一次，每四周一次(每月一次)，每五周一次，每六周一次，每八周一次，每十二周一次，或更低的频率，只要能实现治疗反应即可。在涉及施用包含抗IL-4R抗体的药物组合物的某些实施方案中，可以采用约
75mg、100mg、150mg、200mg、或300mg量的每周一次施用。在涉及施用包含抗IL-4R抗体的药物组合物的其他实施方案中，可以采用约75mg、100mg、150mg、200mg、或300mg量的每两周一次给药(每二周一次施用)。在涉及施用包含抗IL-4R抗体的药物组合物的其他实施方案中，可以采用约75mg、100mg、150mg、200mg、或300mg量的每三周一次施用。在涉及施用包含抗IL-4R抗体的药物组合物的其他实施方案中，可以采用约75mg、100mg、150mg、200mg、或
300mg量的每四周一次给药(每月一次施用)。在涉及施用包含抗IL-4R抗体的药物组合物的其他实施方案中，可以采用约75mg、100mg、150mg、200mg、或300mg量的每五周一次施用。在涉及施用包含抗IL-4R抗体的药物组合物的其他实施方案中，可以采用约75mg、100mg、
150mg、200mg、或300mg量的每六周一次施用。在涉及施用包含抗IL-4R抗体的药物组合物的其他实施方案中，可以采用约75mg、100mg、150mg、200mg、或300mg量的每八周一次施用。在涉及施用包含抗IL-4R抗体的药物组合物的其他实施方案中，可以采用约75mg、100mg、
150mg、200mg、或300mg量的每十二周一次施用。在一个实施方案中，施用途径为皮下。
[0342] 术语“周”是指(n x 7天)±2天的时段，例如(n x 7天)±1天，或(n x7天)，其中“n”表示周数，例如1、2、3、4、5、6、8、12或更多。
[0343] 术语“初始剂量”、“次级剂量”和“三级剂量”，是指施用IL-4R拮抗剂的时间顺序。因此，“初始剂量”是
治疗方案开始时施用的剂量(也称为“基线剂量”)；次级剂量”是初始剂量之后施用的剂量；“三级剂量”是次级剂量之后施用的剂量。初始、次级和三级剂量均可含有相同量的IL-4R拮抗剂，但通常可以在施用频率上彼此不同。在某些实施方案中，然而，在治疗过程中，初始、次级和/或三级剂量中包含的IL-4R拮抗剂的量彼此之间不同(例如，视情况上调或下调)。在某些实施方案中，在治疗方案开始时施用两个或更多个(例如，2、3、4、或5个)剂量作为“负荷剂量”，随后以较低的频率施用后续剂量(例如，“维持剂量”)。在一个实施方案中，维持剂量可低于负荷剂量。例如，可以施用600mg IL-4R拮抗剂的一个或多个负荷剂量，随后是大约75mg至约300mg的维持剂量。
[0344] 在某些实施方案中，负荷剂量为约400至约600mg的IL-4R拮抗剂。在一个实施方案中，负荷剂量为400mg的IL-4R拮抗剂。在另一个实施方案中，负荷剂量为600mg的IL-4R拮抗剂。
[0345] 在某些实施方案中，维持剂量为约200至约300mg的IL-4R拮抗剂。在一个实施方案中，维持剂量为200mg的IL-4R拮抗剂。在另一个实施方案中，维持剂量为300mg的IL-4R拮抗剂。
[0346] 在某些实施方案中，负荷剂量是维持剂量的两倍。
[0347] 在一些实施方案中，负荷剂量包括600mg的所述抗体或其抗原结合片段，所述一个或多个维持剂量包括每隔一周施用的300mg的所述抗体或其抗原结合片段。
[0348] 在一些实施方案中，负荷剂量包括400mg的抗体或其抗原结合片段，所述一个或多个维持剂量包括每隔一周施用200mg的所述抗体或其抗原结合片段。
[0349] 在一些实施方案中，负荷剂量包括600mg的所述抗体或其抗原结合片段，所述一个或多个维持剂量包括每四周一次施用的300mg的所述抗体或其抗原结合片段。
[0350] 在一些实施方案中，负荷剂量包括400mg的抗体或其抗原结合片段，所述一个或多个维持剂量包括每四周一次施用200mg的所述抗体或其抗原结合片段。
[0351] 在一个示例性实施方案中，每个次级和/或三级剂量在紧邻的前一个剂量的1至141 1 1 1 1 1 1 1 1 1
(例如，1、1 /2、2、2/2、3、3/2、4、4 /2、5、5/2、6、6/2、7、7 /2、8、8 /2、9、9/2、10、10/2、11、
111/2、12、121/2、13、131/2、14、141/2、或更多)周之后施用。短语“紧邻的前一个剂量”意指在多次施用的顺序中，在该顺序中的下一个剂量施用之前向患者施用的那一个IL-4R拮抗剂剂量，二者之间没有插入的剂量。
[0352] 所述方法可包括向患者施用任何数目的次级和/或三级剂量的IL-4R拮抗剂。例如，在某些实施方案中，仅向患者施用单个次级剂量。在其他实施方案中，向患者施用两个或更多个(例如2、3、4、5、6、7、8个、或更多个)次级剂量。同样，在某些实施方案中，仅向患者施用单个三级剂量。在其他实施方案中，向患者施用两个或更多个(例如2、3、4、5、6、7、8个、或更多个)三级剂量。
[0353] 在涉及多个次级剂量的实施方案中，每个次级剂量的施用频率可以与其他次级剂量相同。例如，每个次级剂量可以在紧邻的前一个剂量的1-2周之后向患者施用。类似地，在涉及多个三级剂量的实施方案中，每个三级剂量的施用频率可以与其他三级剂量相同。例如，每个三级剂量可以在紧邻的前一个剂量的2-4周之后向患者施用。或者，在治疗方案的过程中向患者施用的次级和/或三级剂量的频率可以变化。也可以在治疗过程中由医师在临床检查之后根据个体患者的需要对施用频率加以调整。
[0354] 本发明包括这样的方法，所述方法包括向患者依次施用IL-4R拮抗剂和第二治疗剂以治疗哮喘或相关病症。在一些实施方案中，所述方法包括施用一个或多个剂量的IL-4R拮抗剂，随后施用一个或多个(例如2、3、4、5、6、7、8个或更多个)剂量的第二治疗剂。例如，可以施用一个或多个约75mg至约300mg剂量的IL-4R拮抗剂，之后施用一个或多个(例如2、
3、4、5、6、7、8个或更多个)剂量的第二治疗剂(例如，吸入性皮质类固醇或β2激动剂或本文中他处描述的任何其他治疗剂)，以治疗、减轻、减少或改善一种或多种哮喘症状。在一些实施方案中，施用一个或多个(例如2、3、4、5、6、7、8个或更多个)的IL-4R拮抗剂导致一个或多个哮喘相关参数的改善，随后施用第二治疗剂以防止至少一种哮喘症状复发。备选的实施方案涉及IL-4R拮抗剂与第二治疗剂同时施用。例如，施用一个或多个(例如2、3、4、5、6、7、8个或更多个)剂量的IL-4R拮抗剂，并以另外的剂量、以相对于该IL-4R拮抗剂相似或不同的频率施用第二治疗剂。在一些实施方案中，第二治疗剂在IL-4R拮抗剂之前、之后或同时施用。
[0355] 在某些实施方案中，每隔一周施用IL-4R拮抗剂，历时12周、14周、16周、18周、20周、22周、24周、26周、28周、30周、32周、34周、36周、38周、40周、42周、44周、46周、48周或更多周。在其他实施方案中，每四周一次施用IL-4R拮抗剂，历时12周、16周、20周、24周、28周、32周、36周、40周、44周、48周或更多周。在具体实施方案中，施用IL-4R拮抗剂至少24周。
[0356] 治疗群体
[0357] 本发明重点描述的方法包括向对其有需要的受试者施用包含IL-4R拮抗剂的治疗组合物。术语“对其有需要的受试者”是指这样的人或非人动物，其展现出哮喘(例如，中度至重度未受控制的哮喘)的一种或多种症状或指标，或已经被诊断为哮喘。例如，“对其有需要的受试者”可以包括例如这样的受试者，其在治疗前展现(或已经展现过)一个或多个哮喘相关参数，例如受损的FEV1(例如小于2.0L、受损的AM PEF(例如小于400L/min)、受损的PM PEF(例如小于400L/min)、ACQ5评分至少2.5、每夜至少1次夜间觉醒、和/或SNOT-22评分至少20。在各种实施方案中，所述方法可以用来治疗对其有需要的患者中的轻度、中度至重度、以及重度哮喘。
[0358] 在相关实施方案中，“对其有需要的受试者”可以是这样的受试者，其在接受IL-4R拮抗剂之前，已经被给予ICS/LABA组合的处方或当前正在接受ICS/LABA的组合。ICS的实例包括糠酸莫米松、布地奈德、和丙酸氟替卡松。LABA的实例包括福莫特罗和沙美特罗。ICS/LABA治疗的实例包括氟替卡松/沙美特罗联合治疗以及布地奈德/福莫特罗联合治疗。例如，本发明包括这样的方法，其包括对这样的患者施用IL-4R拮抗剂，所述患者在即将施用IL-4R拮抗剂之前已经在接受定期的ICS/LABA
疗程2周或更多周(这样的在先治疗在本文中称为“背景治疗”)。本发明包括这样的治疗方法，其中继续进行背景治疗，与IL-4R拮抗剂的施用联合。在其他实施方案中，在开始IL-4R拮抗剂施用之前或之后，将ICS组分或/和LABA组分的量逐渐降低。在一些实施方案中，本发明包括治疗患有持续性哮喘至少≥12个月的患者的方法。在一个实施方案中，患有持续性哮喘的患者可能对诸如皮质类固醇的治疗剂具有抗性，可以根据本发明方法施用IL-4R拮抗剂。
[0359] 在一些实施方案中，“对其有需要的受试者”可以是具有升高水平的哮喘相关生物标志物的受试者。哮喘相关生物标志物的实例包括，但不限于IgE、胸腺和活化调节趋化因子(TARC)、嗜酸细胞活化趋化因子-3、CEA、YKL-40、和骨膜蛋白。在一些实施方案中，“对其有需要的受试者”可以是具有≥300个细胞/μL、200-299个细胞/μL、或＜200个细胞/μL的血液嗜酸性粒细胞的受试者。在一个实施方案中，“对其有需要的受试者”可以是具有升高的以呼出气一氧化氮分数(FeNO)度量的支气管或气道炎症水平的受试者。
[0360] 在一些实施方案中，“对其有需要的受试者”选自下组：年龄18岁或以上的受试者、年龄12岁到17岁(年龄12岁到低于18岁)的受试者、年龄6岁到11岁(年龄6岁到低于12岁)的受试者、和年龄2岁到5岁(年龄2岁到低于6岁)的受试者。在一些实施方案中，“对其有需要的受试者”选自下组：成人、青少年、和儿童。在一些实施方案中，“对其有需要的受试者”选自下组：年龄18岁或以上的成人、年龄12岁到17岁(年龄12岁到低于18岁)的青少年、年龄6岁到11岁(年龄6岁到低于12岁)的儿童、和年龄2岁到5岁(年龄2岁到低于6岁)的儿童。受试者年龄可小于2岁，例如，12到23个月，或6到11个月。
[0361] 健康受试者中的正常IgE水平低于约100kU/L(例如，如使用 测定法[Phadia，Inc.Portage，MI])测量的。因而，本发明包括这样的方法，所述方法包括选择展现出升高的血清IgE水平的受试者，并向所述受试者施用包含治疗有效量的IL-4R拮抗剂的药物组合物，所述升高的血清IgE水平为高于约100kU/L、高于约150kU/L、高于约500kU/L、高于约1000kU/L、高于约1500kU/L、高于约2000kU/L、高于约2500kU/L、高于约3000kU/L、高于约3500kU/L、高于约4000kU/L、高于约4500kU/L、或高于约5000kU/L的血清IgE水平。
[0362] 健康受试者中的TARC水平在106ng/L到431ng/L的范围，均值为约239ng/L。用于测量TARC水平的示例性测定系统为由R&D Systems(Minneapolis，MN)以目录号DDN00提供的TARC定量ELISA
试剂盒。因而，本发明涉及这样的方法，所述方法包括选择展现出升高的TARC水平的受试者，并向所述受试者施用包含治疗有效量的IL-4R拮抗剂的药物组合物，所述升高的TARC水平为高于约431ng/L、高于约500ng/L、高于约1000ng/L、高于约1500ng/L、高于约2000ng/L、高于约2500ng/L、高于约3000ng/L、高于约3500ng/L、高于约4000ng/L、高于约4500ng/L、或高于约5000ng/L的血清TARC水平。
[0363] 嗜酸细胞活化趋化因子-3属于一组由气道上皮细胞释放的趋化因子，其被Th2细胞因子IL-4和IL-13上调(Lilly等人，1999，J.Allergy Clin.Immunol.104：786-790)。本发明包括这样的方法，其包括施用IL-4R拮抗剂来治疗具有升高的嗜酸细胞活化趋化因子-3水平(例如高于约100pg/ml、高于约150pg/ml、高于约200pg/ml、高于约300pg/ml、或高于约
350pg/ml)的患者。可以例如通过ELISA测量血清嗜酸细胞活化趋化因子-3水平。
[0364] 骨膜蛋白是一种涉及Th2介导的炎症过程的细胞外基质蛋白。在哮喘患者中发现骨膜蛋白水平上调(Jia等人，2012 J Allergy Clin Immunol.130：647-654.e10.doi：
10.1016/j.jaci.2012.06.025.Epub 2012 Aug 1)。本发明包括这样的方法，其包括施用IL-4R拮抗剂治疗具有升高的骨膜蛋白水平的患者。
[0365] 呼出气一氧化氮分数(FeNO)是支气管或气道炎症的生物标志物。FeNO是由反应于包括IL-4和IL-13在内的炎性细胞因子的气道上皮细胞产生的((Alwing等人，1993，Eur.Respir.J.6：1368-1370)。健康成人中的FeNO水平在2到30个10亿分率(ppb)的范围。用于测量FeNO的示例性测定法是使用Aerocrine AB(Solna，Sweden)的NIOX仪。评估可以在肺活量测定之前，并在禁食至少一小时后进行。本发明包括这样的方法，所述方法包括向具有升高水平的呼出NO(FeNO)(例如高于约30ppb、高于约31ppb、高于约32ppb、高于约33ppb、高于约34ppb、或高于约35ppb)的患者施用IL-4R拮抗剂。
[0366] 癌胚抗原(CEA)(也被称作CEA细胞粘附分子5[CEACAM5])是一种
肿瘤标志物，其被发现与肺的非肿瘤性疾病相关(Marechal等人，1988，Anticancer Res.8：677-680)。可以通过ELISA来测定血清中的CEA水平。本发明包括这样的方法，所述方法包括向具有升高水平的CEA(例如高于约1.0ng/ml、高于约1.5ng/ml、高于约2.0ng/ml、高于约2.5ng/ml、高于约3.0ng/ml、高于约4.0ng/ml、或高于约5.0ng/ml)的患者施用IL-4R拮抗剂。
[0367] YKL-40[因其N端氨基酸酪氨酸(Y)、赖氨酸(K)和亮氨酸(L)且其分子质量为40kD而得名]是一种壳多糖酶样蛋白质，其被发现上调并与哮喘加重、IgE和嗜酸性粒细胞相关(Tang等人，2010Eur.Respir.J.35：757-760)。通过例如ELISA来测定血清YKL-40水平。本发明包括这样的方法，所述方法包括向具有升高水平的YKL-40(例如高于约40ng/ml、高于约
50ng/ml、高于约100ng/ml、高于约150ng/ml、高于约200ng/ml、或高于约250ng/ml)的患者施用IL-4R拮抗剂。
[0368] 骨膜蛋白是一种与
纤维化相关的分泌性基质细胞蛋白，其在培养的支气管上皮细胞和支气管
成纤维细胞中的表达被重组IL-4和IL-13上调(Jia等人，(2012)J.Allergy Clin.Immunol.130：647)。在人类哮喘患者中，骨膜蛋白表达水平与网状基底膜厚度(上皮下纤维化的一种
指征)关联。同上引文。本发明包括这样的方法，其包括向具有升高的骨膜蛋白水平的患者施用IL-4R拮抗剂。
[0369] 诱导的痰嗜酸性粒细胞和中性粒细胞是良好确立的气道炎症直接标志物(Djukanovic等人，2002，Eur.Respire.J.37：1S-2S)。吸入高渗盐水溶液诱导痰产生，根据本领域已知的方法，例如欧洲呼吸学会(European Respiratory Society)的指南进行处理以用于细胞计数。
[0370] 在一些实施方案中，将受试者分层为下列组：≥300个细胞/μL的血液嗜酸性粒细胞计数(高血液嗜酸性粒细胞)(HEos)、200至299个细胞/μL的血液嗜酸性粒细胞计数(中等血液嗜酸性粒细胞)、或＜200个细胞/μL的血液嗜酸性粒细胞计数(低血液嗜酸性粒细胞)，并且以基于嗜酸性粒细胞水平的剂量或给药方案施用抗IL-4R抗体或抗原结合片段。
[0371] 用于评估药效学哮喘相关参数的方法
[0372] 本发明还包括用于评估在对其有需要的受试者中由于施用包含白细胞介素-4受体(IL-4R)拮抗剂的药物组合物所致的一种或多种药效学哮喘相关参数的方法。哮喘加重发生率的降低(如上所述)或一种或多种哮喘关参数的改善(如上所述)可以与一种或多种
药效学哮喘相关参数的改善相关联；然而，这样的关联不一定在所有情况下观察到。
[0373] “药效学哮喘相关参数”的实例包括，例如，下列各项：(a)生物标志物表达水平；(b)血清蛋白和RNA分析；(c)诱导的痰嗜酸性粒细胞和中性粒细胞的水平；(d)呼出气一氧化氮分数(FeNO)；和(e)血液嗜酸性粒细胞计数。“药效学哮喘相关参数的改善”表示，例如，一种或多种生物标志物，如TARC、嗜酸细胞活化趋化因子-3或IgE，从基线降低；痰嗜酸性粒细胞或中性粒细胞、FeNO、骨膜蛋白或血液嗜酸性粒细胞计数减少。如本文中使用的，术语“基线”，就药效学哮喘相关参数而言，意指患者在施用本文所述的药物组合物之前或之时的药效学哮喘相关参数的数值。
[0374] 为了评估药效学哮喘相关参数，在基线和施用药物组合物之后的时间点对该参数定量。例如，药效学哮喘相关参数可在用所述药物组合物进行初始治疗后的第1天、第2天、第3天、第4天、第5天、第6天、第7天、第8天、第9天、第10天、第11天、第12天、第14天、或第3周、第4周、第5周、第6周、第7周、第8周、第9周、第10周、第11周、第12周、第13周、第14周、第15周、第16周、第17周、第18周、第19周、第20周、第21周、第22周、第23周、第24周、或更长的时间加以测量。用该参数在治疗开始后的特定时间点的值与该参数在基线的值之间的差来证实该药效学哮喘相关参数是否已有改变，如“改善”(例如，增加或降低，根据具体情况而定，取决于被测量的具体参数)。
[0375] 在某些实施方案中，向患者施用IL-4R拮抗剂导致特定的生物标志物的表达变化，如增加或减少。哮喘相关生物标志物包括但不限于下列各项：(a)总IgE；(b)胸腺和活化调节趋化因子(TARC)；(c)YKL-40；(d)血清癌胚抗原；(e)
血浆嗜酸细胞活化趋化因子-3；和(f)血清骨膜蛋白。例如，对哮喘患者施用IL-4R拮抗剂可导致下述各项种的一者或多者：TARC或嗜酸细胞活化趋化因子-3水平的降低、或血清总IgE水平降低。该降低可以在施用IL-4R拮抗剂之后第1周、第2周、第3周、第4周、第5周或更长的时间时检测到。生物标志物表达可通过本领域中已知的方法来测定。例如，蛋白质水平可通过ELISA(酶联
免疫吸附测定法)来测定。RNA水平可以通过逆转录偶联的
聚合酶链反应(RT-PCR)来测定。
[0376] 生物标志物的表达，如上文论述的，可通过检测血清中的蛋白质或RNA来测定。血清样品也可用于监测其他与对IL-4R拮抗剂治疗的反应、IL-4/IL-13的信号传导、哮喘、特应性或嗜酸性粒细胞疾病相关的蛋白质或RNA生物标志物(例如，通过测量可溶性IL-4Rα、IL-4、IL-13、骨膜蛋白)。在一些实施方案中，RNA样品用于确定RNA水平(非遗传分析)，例如，生物标志物的RNA水平；并且在其他实施方案中，RNA样品用于转录组测序(例如，遗传分析)。
[0377] 制剂
[0378] 在一些实施方案中，抗体或其抗原结合片段配制成组合物，所述组合物包含：i)约150mg/mL的与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段、ii)约20mM组氨酸、iii)约
12.5mM乙酸盐、iv)约5％(w/v)蔗糖、v)约25mM盐酸精氨酸、vi)约0.2％(w/v)聚山梨醇酯
80，其中该制剂的pH为约5.9，并且其中该制剂的粘度为约8.5厘泊。
[0379] 在一个替代性实施方案中，抗体或其抗原结合片段配制成组合物，所述组合物包含：i)约175mg/mL的与IL-4R特异性地结合的抗体或其抗原结合片段、ii)约20mM组氨酸、iii)约12.5mM乙酸盐、iv)约5％(w/v)蔗糖、v)约50mM盐酸精氨酸、vi)约0.2％(w/v)聚山梨醇酯80，其中该制剂的pH为约5.9，并且其中该制剂的粘度为约8.5厘泊。
[0380] 在具体实施方案中，抗体或其抗原结合片段包括：包含氨基酸序列SEQID NO：1的HCVR、和包含氨基酸序列SEQ ID NO：2的LCVR。
[0381] 通过下列
实施例进一步例示了本发明，这些实施例不应该解释为进一步的限制。出于所有目的，附图和所有参考文献的内容、在本申请各处引证的专利和公开的专利申请都清楚地通过提述并入本文。
[0382] 此外，根据本发明，可以采用常规的本领域技能范围内的分子生物学、
微生物学、和重组DNA技术。这样的技术在文献中都有详细的阐述。参见，例如，Green&Sambrook，Molecular Cloning：A Laboratory Manual，FourthEdition(2012)Cold Spring Harbor Laboratory Press，Cold Spring Harbor，New York；DNA Cloning：A Practical Approach，Volumes I and II(D.N.Glover编辑1985)；Oligonucleotide Synthesis
(M.J.Gait编辑 1984)；Nucleic Acid Hybridization[B.D.Hames&S.J.Higgins编辑
(1985)]；Transcription AndTranslation[B.D.Hames&S.J.Higgins编辑(1984)]；Animal Cell Culture [R.I.Freshney编辑(1986)]；Immobilized Cells And Enzymes[IRL
Press，(1986)]；B.Perbal，A Practical Guide To Molecular Cloning(1984)；
F.M.Ausubel等人编辑，Current Protocols in Molecular Biology，John Wiley&Sons，Inc.(1994)。
实施例
[0383] 提出以下实施例以便为本领域的普通技术人员提供如何制造和使用本发明中的特征方法和组合物的完整公开和说明，并不意图限制
发明人视为其发明的范围。已尽量确保所使用的数字的准确性(例如量、
温度等)，但一些实验误差和偏差应加以考虑。除非另外指明，否则，份数是重量份数，分子量是平均分子量，温度是摄氏度，压力为
大气压或接近大气压。
[0384] 在下列实施例中使用的示例性IL-4R拮抗剂为人抗IL-4R抗体，名称为dupilumab(在本文中也称为“mAb1”)。
[0385] 实施例1哮喘患者中的mAb1药代动力学
[0386] 进行了哮喘患者中的药代动力学研究。向每位患者每周一次施用300mg mAb1，持续12周。测定各种药代动力学参数，包括Cmax、AUC、t最后、C最后、和t1/2，其结果显示在下文表1中。
[0387] 表1
[0388]
[0389] 458小时(19.1天)的平均t1/2与IgG分子的
半衰期一致，进一步支持在研究期间观察到的浓度下，靶标介导的清除并非主要的mAb1的消除途径。
[0390] 图1中显示了随时间推移的功能性mAb1的平均血清浓度曲线图。如图1中所示，在向哮喘患者以300mg/周施用12周剂量的mAb1后，C谷浓度在第10周和第12周之间似乎达到了平台。在300mg每周一次剂量下的累积，通过第12个剂量之后的C谷与首个剂量之后相比来评估，为5.88。在大多数患者中，在最后PK
采样时间点(在最后一次施用之后7至9周)，血清中仍有可检测水平的mAb1。这个研究的结果提示可能缘于负荷剂量的益处。
[0391] 测量了在患有异位性皮炎或哮喘的患者中在300mg每周一次给药方案期间的mAb1血清浓度。如图2中所示，在300mg每周一次给药的前4周期间，异位性皮炎和哮喘患者中的mAb1全身性暴露是相似的。
[0392] 实施例2.在患有中度至重度未受控制的哮喘的患者中评价抗IL-4R抗体dupilumab的随机、双盲、安慰剂对照的剂量范围探索(dose-ranging)研究
[0393] A.研究目的和概述
[0394] 进行随机、双盲、安慰剂对照的剂量探索性研究以评价患有中度至重度未受控制的哮喘的患者中的mAb1(dupilumab)。本研究的主要目的是评价mAb1的不同剂量和方案在患有中度至重度未受控制的哮喘的患者中的疗效。本研究的次要目的是评价关于mAb1的不同剂量和方案在患有中度至重度未受控制的哮喘的患者中的安全性和耐受性、mAb1全身性暴露和抗药物抗体、以及患者报告的后果(PRO)；以评价基线生物标志物预测治疗反应的潜在价值；评价治疗期间生物标志物与治疗应答相关的潜在价值；和评价遗传概貌预测治疗应答的潜在价值。
[0395] B.研究设计
[0396] 这项研究为多
国籍、多中心、随机化的、双盲、安慰剂对照的、剂量范围探索性平行组研究，比较了在患有中度至重度未受控制的哮喘的患者中皮下(SC)施用mAb1 24周的不同剂量和方案。将大约770位患者随机化分为5个治疗组，每组150位患者。
[0397] 临床试验由三个时期组成，使用在吸入性皮质类固醇/长效β激动剂联合治疗(ICS/LABA)
基础上的辅助治疗手段：确定患者是否满足入选标准并确立在随机化治疗期之前的哮喘控制水平的筛选期(第14至21天)；随机化治疗期(第24周)；和监测治疗后的患者的治疗后期(第16周)。
[0398] C.选择患者
[0399] 医师诊断为中度至重度未受控制的哮喘≥12个月的年龄18-65岁的患者，所述诊断的根据为全球哮喘防治创议(GINA)2009年指南、以及合格入选本研究中的下列标准：(1)用中等剂量或高剂量ICS/LABA(2丙酸氟替卡松250μg每日两次，或等效的ICS日剂量)进行的现有治疗，其中在第1次访视之前施用稳定剂量的ICS/LABA持续≥1个月；(2)在施用首剂量的研究产品之前在第1次访视和第2次访视时的FEV1为预期正常的40％到80％；(3)在第1次访视和第2次访视时的ACQ-5评分≥1.5；(4)在第1次访视时，在施用200μg到400μg(2到4次吸入)的沙丁胺醇之后FEV1的至少12％和200mL的可逆性；或(5)在第1次访视之前1年之内已经经历了任何下列事件：a)由于哮喘恶化用≥1次全身性(口服或肠胃外)类固醇冲击进行治疗，b)由于哮喘恶化住院或到急诊/紧急医疗护理就诊。
[0400] 对于满足所有以上入选标准的患者，筛选下述的排除标准：(1)患者＜18岁；(2)肺功能试验受损的慢性阻塞性肺疾病(COPD)或其他肺部疾病(例如，肺气肿、特发性肺纤维化、查格-施特劳斯综合征(Churg-Strauss syndrome)、过敏性支气管肺曲霉病)；(3)在筛选访视12个月之内或在筛选访视时的胸部
X射线发现临床上有意义的除了哮喘之外的肺部疾病；(4)当前吸烟或在第1次访视之前6个月之内戒烟；(5)具有＞10包年吸烟史的曾经吸烟者；(6)具有可能干扰IMP(mAb1)评价的共存疾病；(7)已知或疑似的非依从性、酒精滥用或
药物滥用；(8)不能遵循研究程序(例如，由于语言问题或心理障碍)；(9)睡眠模式颠倒(例如，夜班工作者)；(10)出于任何原因需要β肾上腺素能受体阻滞剂(β阻滞剂)的患者；(11)在第1次访视之前130天之内曾接受抗免疫球蛋白E(IgE)治疗(奥
马珠单抗)；在第1次访视之前6个月之内曾接受生物治疗；(12)在第1次访视之前3个月之内曾开始变应原免疫治疗，或计划在筛选期或随机化治疗期期间开始治疗或改变剂量；(13)在第1次访视之前曾暴露于另一种研究抗体，相距第1次访视的时间小于该抗体的5个半衰期(如果已知的话)。
在半衰期未知的情况下，则自从暴露于在先研究抗体以后的最小间隔为6个月。自从暴露于任何其他(非抗体)研究药物以后的最小间隔为在第1次访视之前30天；(14)患者接受了禁止作为伴随用药的药物；(15)先前曾被纳入过当前研究或另一项mAb1研究；(16)患者是研究员或任何助理研究员、研究助理、药师、研究协调员、直接涉及该方案实施的其他职员或其亲属；(17)在筛选期期间不依从使用强制性的背景治疗、ICS/LABA组合产品，其定义为：
在筛选期期间实施的喷雾数小于规定的“稳定剂量”喷雾总数的80％。依从性是根据筛选期间患者电子日记上记录的ICS/LABA使用情况来验证的；(18)伴发的严重疾病，或者禁忌使用ICS的疾病(例如，活动性和非活动性肺结核)或禁忌使用LABA的疾病(例如，诊断有重大心
血管疾病、胰岛素依赖性糖尿病、未受控制的
高血压、甲状腺功能亢进症、甲状腺毒症、嗜铬细胞瘤、低
钾血症、QTc间期延长(男性＞450毫秒，女性＞470毫秒)或快速性
心律失常病史)；(19)用与临床上有意义的QTc间期延长/尖端扭转型室性心动过速相关的药物进行治疗；(20)如下所述的育龄妇女(在生物学上能够怀孕的绝经前女性)：在第1次访视时没有经验证的血清β-hCG试验阴性、或在本研究期间没有被下列可接受形式之一的有效避孕措施保护：口服、注射或植入式
激素避孕药的确立使用；带
铜宫内节育器(IUD)或含孕激素宫内节育系统(IUS)；与杀精子剂(
泡沫、凝胶、
薄膜、乳膏或栓剂)一起使用的屏障避孕工具(避孕套、隔膜或
宫颈/穹隆帽)；女性绝育术(例如，输卵管闭塞术、子宫
切除术或双侧输卵管切除术)；输精管切除术后记录在射精中缺乏精子的男性绝育术；对于本研究的女性患者，切除输精管的男性伴侣应该是该患者的唯一伴侣；真正禁欲；定期禁欲(例如，日历法、排卵法、症状体温法、排卵后法)不是可接受的避孕方法；或绝经女性(定义为至少连续12个月没有月经)不需要使用额外的避孕措施；(21)诊断为活动性寄生虫感染；疑似寄生虫感染或寄生虫感染高
风险，除非在随机化之前通过临床和(如果必要的话)实验室评估已经排除了活动性感染；(22)人类免疫
缺陷病毒(HIV)感染史或在第1次访视时HIV筛查阳性(抗HIV-1和HIV-2抗体)；(23)已知或疑似的免疫抑制史，包括侵袭性机会性感染(例如，肺结核、组织胞浆菌病、李斯特菌病、球孢子菌病、肺孢子虫病、曲霉菌病)，尽管感染已消退；或按照研究员的判断为异常频繁的、复发的、或延长的感染；(24)在第1次访视之前4周之内需要用
抗菌剂、抗病毒剂、抗真菌剂、抗寄生虫药或抗
原生动物要进行治疗的急性或慢性感染的证据；
在第1次访视4周之内可能未曾接受
抗病毒治疗的重大
病毒感染(例如，仅接受对症治疗的流感)；(25)在第1次访视之前12周之内减毒活
疫苗接种或在本研究期间计划的减毒活疫苗接种-禁止的减毒活疫苗为卡介苗(BCG)抗结核疫苗；水痘疫苗(Varicella)；鼻内流感疫苗(FluMist-Influenza)；通过注射递送的灭活流感疫苗是允许的；麻疹疫苗(Rubeola)；麻疹-腮腺炎-风疹(MMR)联合疫苗；麻疹-腮腺炎-风疹-水痘(MMRV)联合疫苗；腮腺炎疫苗；口服脊髓灰质炎疫苗(Sabin)；口服伤寒疫苗；轮状病毒疫苗；风疹疫苗；
天花疫苗
(Vaccinia)；带状疱疹疫苗(shingles)；和黄热病疫苗；(26)患有活动性自身免疫病的患者或使用免疫抑制治疗以抗自身免疫病(例如，桥本甲状腺炎、格雷夫斯病、炎性肠病、原发性胆汁性肝硬化、系统性红斑狼疮、多发性硬化、寻常型
银屑病)的患者；和(27)在第1次访视时具有阳性或不确定的乙型
肝炎表面抗原(HBsAg)、乙型肝炎核心抗体(HBcAb)、或丙型肝炎抗体的患者。
[0401] 只有满足全部入选标准、并且不满足全部排除标准的患者才入选本研究。
[0402] D.研究治疗
[0403] 将不同浓度的无菌mAb1提供在5mL玻璃小瓶中；每个小瓶含有可递送体积的2mL：150mg/mL的溶液(300mg剂量/2mL)或100mg/mL的溶液(200mg剂量/2mL)。
[0404] 患者随机化接受下列治疗之一持续24周：根据下列剂量和方案每隔一周一次(q2w)接受mAb1或安慰剂皮下(SC)施用：
[0405] ·每2周一次mAb1 300mg(D)，600mg负荷剂量(LD)；
[0406] ·每2周一次mAb1 200mg(D)，400mg负荷剂量(LD)；
[0407] ·每4周一次mAb1 300mg(D)，600mg负荷剂量(LD)；
[0408] ·每4周一次mAb1 200mg(D)，400mg负荷剂量(LD)；或
[0409] ·每2周一次安慰剂(P)，安慰剂负荷剂量。
[0410] 每隔一周给药也称作每两周一次给药。每四周一次给药也称作每月一次给药。
[0411] 在筛选之前，患者在第1次访视之前已经接受稳定剂量的中等或高剂量的ICS/LABA(≥丙酸氟替卡松250μg每日两次或等效的ICS剂量)持续≥1个月。在治疗期期间，在研究中
许可的组合产品如下：糠酸莫米松/福莫特罗；布地奈德/福莫特罗；和丙酸氟替卡松/沙美特罗。如果患者在随机化访视之前正在使用替代的组合产品(例如，氟替卡松/福莫特罗)，则在第2次随机化访视(第1天)时，研究员将患者更换到上述3种允许的治疗期组合产品中1种的等效剂量。
[0412] 在整个随机化治疗期期间，患者继续使用在筛选期所使用的等效剂量的ICS/LABA的稳定剂量。参见表2：允许的ICS/LABA组合产品，以及为了满足中等至高剂量ICS每日剂量(moderate to high dose ICS daily dose)对背景治疗作出的要求，治疗期期间可接受的剂型、强度和时间表。
[0413] 表2 允许的吸入性皮质类固醇/长效β2激动剂组合产品和可接受的剂型、强度和剂量时间表
[0414]
[0415] 一旦完成随机化治疗期(或在研究产品的提早中止之后)，继续用稳定剂量的ICS/LABA治疗患者，维持经过随机化治疗期(或基于医学判断
修改治疗)。
[0416] 在研究期间在需要时允许患者施用沙丁胺醇氢氟烷
烃加压的MDI或左沙丁胺醇氢氟烷烃加压的MDI作为缓解药物。雾化溶液可用作替代递送方法。
[0417] 在筛选期或随机化治疗期期间不允许下列伴随治疗：全身性(口服或注射)皮质类固醇，除了用来治疗哮喘加重之外；甲基黄嘌呤(例如，茶碱、氨茶碱)；脂氧合酶抑制剂(例如，氮卓斯汀、齐留通)；克米罗；抗免疫球蛋白E(IgE)治疗(例如，奥马珠单抗)；生物治疗；甲氨蝶呤；启动变应原免疫治疗(在第1次访视之前3个月或之前更长时间已就绪的变应原免疫治疗是允许的)；和静脉注射免疫球蛋白(IVIG)治疗。
[0418] 允许的伴随用药包括：白三烯拮抗剂/修饰剂在整个研究期间是允许的，但患者必须在第1次访视之前至少30天处于稳定剂量用药状态；在第1次访视之前3个月或之前或更早已就绪的变应原免疫治疗是允许的。允许将抗组胺药作为伴随用药；并且在研究期间允许眼部或鼻内使用皮质类固醇，但患者必须在第1次访视之前至少30天处于稳定剂量用药状态。
[0419] 使用1∶1∶1∶1∶1随机化比例，将患者随机化分配至每2周一次mAb1 300mg、每2周一次mAb1 200mg、每4周一次mAb1 300mg、每4周一次mAb1 200mg、和安慰剂。基于第1次访视中心实验室血液嗜酸性粒细胞计数(高血液嗜酸性粒细胞≥300个细胞/μL(HEos)；血液嗜酸性粒细胞200至299个细胞/μL；血液嗜酸性粒细胞＜200个细胞/μL)和国家将随机化分层。
[0420] 在全部剂量组中，约40％的患者具有高嗜酸性粒细胞，并且约77％的随机化患者具有特应性疾病史，包括异位性皮炎、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、慢性鼻鼻窦炎、鼻息肉病、食物过敏和/或荨麻疹史。
[0421] E.治疗功效
[0422] 本研究的主要终点是第12周FEV1自基线的变化。这样的测量使用肺活量计来完成。在暂停最近一剂沙丁胺醇或左沙丁胺醇6小时之后，并且在暂停最近一剂ICS/LABA12小时之后，在上午6时和10时之间进行肺活量测定。肺功能试验以坐姿测量，记录以升计的最高测量结果作为FEV1。
[0423] 次要疗效终点评估了：(1)在第12周FEV1自基线的相对变化(％)；(2)在治疗期期间哮喘失控事件的年化比率；(3)在治疗期期间重度加重事件的年化比率；(4)在治疗期期间哮喘失控事件前的时间；(5)在治疗期期间重度加重事件前的时间；(6)在整个研究期期间哮喘失控事件前的时间；(7)在整个研究期期间重度加重事件前的时间；(8)医疗资源利用；(9)在第12周在以下方面自基线的变化：晨间和晚间哮喘症状评分、ACQ-5评分、AQLQ评分、晨间和晚间PEF、用于症状缓解的沙丁胺醇或左沙丁胺醇的吸入次数/天、和夜间觉醒；(10)在第12周和第24周在以下方面自基线的变化：SNOT-22、医院焦虑抑郁评分(HADS)、和EuroQual问卷(EQ-5D-3L或EQ-5D-5L)。对于以上测量结果，还分析了其他时间点(例如，第
24周)自基线的变化。
[0424] 定义了两种类型的哮喘加重事件：哮喘失控(LOAC)事件和重度加重事件。在研究期间的哮喘失控(LOAC)事件定义为如下任一者：连续2天在24小时期间额外(与基线相比)的6次以上的沙丁胺醇或左沙丁胺醇缓解性喷雾，或ICS剂量增加到第2次访视时的4倍或更多，或使用全身性皮质类固醇3天或更多天，或由于需要全身性皮质类固醇的哮喘而住院或到急诊室就诊。在研究期间的重度加重事件定义为需要下列情况的哮喘恶化：使用全身性皮质类固醇持续三天或更多天；或由于需要全身性皮质类固醇的哮喘而住院或到急诊室就诊。
[0425] 在研究中使用了三个疾病特异性疗效量度：ACQ-5(哮喘控制问卷，5问题版本)、AQLQ(哮喘生活质量问卷)、和22项鼻腔鼻窦后果测试。
[0426] ACQ-5被设计为量度哮喘控制的充分性和自发出现的或作为治疗的结果的哮喘控制的变化。ACQ-5有5个问题，反映出五种最高得分的哮喘症状：夜间由于症状而觉醒、晨间带症状觉醒、日常活动受限、气短和喘息。要求患者回忆在前一周他们的哮喘情况如何并且在7点量表(0＝没有损害，6＝最大损害)上对症状问题作出应答。计算全局评分：所述问题是等权的，并且ACQ-5评分是5个问题的均值，因此在0(完全控制)和6(严重未受控制)之间。
评分越高，表明哮喘控制越差。具有在1.0以下评分的患者的哮喘控制充分，而评分在1.0以上的患者的哮喘控制不好。在ACQ-5的7点量表上，0.5分的变化或差异是可以被视为在临床上重要的最小值。
[0427] AQLQ设计用于量度成人(17到70岁)由于其哮喘所致的最麻烦的功能障碍。问卷由32项组成，每一项在7分Likert量表上分级为1到7。AQLQ有4个域。这些领域以及每个域的项数如下：症状(12项)、活动受限(11项)、情绪功能(5项)、和环境刺激(4项)。计算范围为0到7全局的评分，并分域评分。评分越高，表明生活质量越好。
[0428] SNOT-22是一种经验证的问卷，用于评估慢性鼻鼻窦炎对生活质量的影响。
[0429] 在研究中使用了三种疾病特异性日常疗效评估：峰值呼气流速、哮喘症状评分、和缓解剂使用。在整个研究中，患者每日使用电子日记/PEF计：测量晨间和晚间PEF，对晨间和晚间哮喘症状量表问题作出回答，标明为缓解症状所用的沙丁胺醇或左沙丁胺醇吸入次数/天，记录所使用的背景组合ICS/LABA产品的吸入次数/天，并记录夜间觉醒的次数。
[0430] 在筛选(第1次访视)时，发给患者电子PEF计，用于记录晨间(AM)和晚间(PM)PEF、每日沙丁胺醇或左沙丁胺醇使用、晨间和晚间哮喘症状评分、以及由于需要缓解药物的哮喘症状而夜间觉醒的次数。另外，研究员指导患者如何将下列变量记录在电子PEF计中：在起床之后(晨间6点到10点之间)在服用任何沙丁胺醇或左沙丁胺醇之前15分钟之内完成AM PEF记录；在晚间(下午6点到10点之间)在使用任何沙丁胺醇或左沙丁胺醇之前完成PM PEF记录；患者应尽量在其PEF测量之前停用沙丁胺醇或左沙丁胺醇至少6小时；由患者完成三次PEF尝试；所有3个值均由电子PEF计记录，并使用最高值进行评价。基线AM PEF为在第一剂研究产品之前的7天记录的平均AM测量结果，基线PM PEF为在第一剂研究产品之前的7天记录的平均PM测量结果。
[0431] 在测量PEF之前，患者记录总症状评分，每日两次。在晚上记录患者在觉醒时间期间经历的总哮喘症状(PM症状评分)。起床后记录在夜间期间经历的症状(AM症状评分)。基线症状评分为在随机化之前的7天时间记录的平均AM和平均PM评分。指导患者记录症状的严重性如下。AM症状评分：0＝没有哮喘症状，整夜入睡；1＝睡眠良好，但有一些晨间的主诉，没有夜间觉醒；2＝因为哮喘而觉醒一次(包括早醒)；3＝因为哮喘而觉醒数次(包括早醒)，以及4＝夜间睡眠差，因为哮喘而在夜间大部分时间醒着。PM症状评分：0＝很好，没有哮喘症状；1＝喘息、咳嗽、或呼吸急促发作一次；2＝喘息、咳嗽、或呼吸急促发作多于一次，但不干扰正常活动；3＝一天之中的大部分时间哮喘、咳嗽、或呼吸急促，在一定程度上干扰正常活动；和4＝哮喘非常糟糕，不能进行如平常一样的日常活动。
[0432] 每日由患者将沙丁胺醇或左沙丁胺醇的吸入数记录在电子日记/PEF计中。提醒每位患者应该仅仅在症状需要时才使用沙丁胺醇或左沙丁胺醇，而不是定期或预防性地使用。沙丁胺醇或左沙丁胺醇的基线吸入数/天是基于在随机化之前7天时间的均值。
[0433] 在所有组中进行同样的安全性评估，包括不良事件、生命体征、体格检查、
心电图变量、实验室安全性变量、和
妊娠试验。
[0434] 对每位患者从患者在第1次访视给出知情同意书直到研究访视结束时为止监测并记录不良事件，除了下述者之外：SAE、和在数据库
锁定时正在进行的AE。报告了不良事件(Ae)、特殊关注不良事件(AESI)、和严重不良事件(SAE)。
[0435] 在每次访视时测量了包括血压(mmHg)、心率(每分钟心跳次数)、呼吸率(每分钟呼吸次数)、体温(摄氏度)、和体重(kg)在内的生命体征。仅在筛选(第1次访视)时测量了身高(cm)。生命体征在每次访视时用同一上臂以坐姿测量，并且在
门诊访视接受研究产品之前进行测量。
[0436] 测试了药物代谢动力学和抗药物抗体终点。采集给药前血液样品以测定血清功能性dupilumab和抗dupilumab抗体。提供了在第2次访视(第1天)时的给药前血清mAb1浓度，在第2周、第4周、第8周、第12周、第16周、第20周、第24周的mAb1谷水平，以及在28周、第32周、第36周、第40周的随访血清mAb1。提供了在第2次访视(第1天)时、第2周、第4周、第8周、第12周、第16周、第20周、第24周、和第40周的抗mAb1抗体状态(阴性或滴度值)。对于在研究访视结束时具有ADA滴度≥240的患者，预定在大约6个月后返回再进行一次ADA滴度评估。基于抗体滴度和临床表现的总评估，考虑进一步随访。
[0437] 评估了与哮喘炎症有关的几种生物标志物(
全血生物标志物、血浆生物标志物、血清生物标志物、和呼出气一氧化氮)和Th2极化在预测治疗应答和/或记录药物应答时程中的价值。
[0438] 在血液自动分析仪上测量血液嗜酸性粒细胞计数作为标准5部分WBC分类细胞计数的一部分。
[0439] 用经验证的酶
免疫测定(Human Eotaxin-3 Quantikine ELISA试剂盒；R&D Systems)测量肝素化血浆中的嗜酸细胞活化趋化因子-3。
[0440] 使用定量ImmunoCAP测定法(Phadia)测量嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(ECP)和金黄色葡萄球菌肠毒素IgE的浓度。使用适宜于临床基地位置的抗原组检测抗原特异性IgE
(Phadiatop试验；Phadia)。利用经批准用于诊断试验的定量法(例如，ImmunoCAP)测量总IgE。用经验证的酶免疫测定(Human TARC Quantikine ELISA试剂盒；R&D Systems)测量胸腺和活化调节趋化因子(TARC)。用经验证的免疫测定(Human Periostin DuoSet ELISA
Development试剂盒；R&D Systems)测量骨膜蛋白。
[0441] 利用NIOX仪(Aerocrine AB，Solna，Sweden)或类似的分析仪，使用50mL/s流率分析呼出气一氧化氮，并以10亿分率(ppb)为单位报告。这项评估在肺活量测定之前，并在禁食至少1小时后进行。
[0442] 药理学试验是任选且自愿的。参与者在研究访视时捐出血样，将这个样品储存以备将来分析。对于DNA和RNA，采集血液。DNA和RNA样品可以用来确定基因与对mAb1治疗的响应，以及mAb1的可能
副作用之间可能的关系。可予以研究的基因包括IL4R受体、IL-4、IL-13和STAT6的基因，以及另外的可能构成IL4R信号转导途径或哮喘的一部分的基因。
[0443] 使用HADS(医院焦虑抑郁评分)、EQ-5D-3L或EQ-5D-5L、和医疗资源利用评估了患者报告的后果和医疗资源利用。
[0444] HADS是一种用于检测焦虑抑郁状态的通用量表，已经在哮喘中得到了应用和验证。问卷由14项组成：7项与焦虑有关，7项与抑郁有关。问卷上的每一项评分为0-3；对焦虑或抑郁的评分在0和21之间。在任一子量表上的11或更高的评分被视为心理病态的一个显著“病例”，评分8到10代表“临界”，0到7为“正常”。
[0445] EQ-5D-3L或EQ-5D-5L是由EuroQo1 Group开发的一种标准化健康相关生活质量问卷，其目的是为了提供一种简单通用的健康量度用于临床和经济评价。EQ-5D设计为由患者自我完成。EQ-5D基本上由2页组成-EQ-5D描述系统和EQ VAS。EQ-5D描述系统包括5个方面：
移动性、自我护理、平常活动、
疼痛/不适和焦虑/抑郁。每个方面有3个水平：没有问题、一些问题、严重问题。EQ视觉模拟量表(VAS)将应答者自我评价的健康记录在垂直型视觉模拟量表上。EQ VAS‘
温度计’的顶部终点为100(可以想象的最好
健康状态)，底部终点为0(可以想象的最差健康状态)。
[0446] 在第2次访视时和此后的每个月让患者填写医疗资源利用问卷(缓解药物、专家门诊、住院治疗、急诊或紧急医疗机构就诊、后果、请病假，等)。
[0447] F.研究程序
[0448] 临床试验由三个时期组成，使用在吸入性皮质类固醇/长效β激动剂联合治疗(ICS/LABA)基础上的辅助治疗手段：筛选期(第14至21天；第1次访视)；随机化治疗期(第24周；第2-11次访视)；和治疗后期(第16周；第12-15次访视)。
[0449] 在第1次访视时进行下列程序：(1)面谈以收集患者人口统计学信息、哮喘史(包括吸烟习惯)、其他病史和手术史、以及在先和伴随用药；(2)评审入选标准以评估适格性，其中特别注意核实下列各项：(a)处方的组合产品ICS/LABA剂量符合中等到高剂量ICS要求的预定方案定义(即，丙酸氟替卡松250μg每日两次或等效的ICS每日剂量)，其中在第1次访视之前施用稳定剂量的ICS/LABA持续1个月；和(b)患者在第1次访视之前1年之内已经经历：1)由于哮喘恶化用1次全身性(口服或肠胃外)类固醇冲击进行治疗和/或2)由于哮喘恶化
住院或到急诊/紧急医疗护理就诊；(3)测量了生命体征[血压、心率、呼吸率、体温、体重(kg)、身高(cm)]；(4)进行了体格检查；(5)给予了ACQ-5并核实ACQ-5评分为1.5；(6)测量了呼出气一氧化氮，在肺活量测定之前同时禁食至少1小时后进行了呼出气一氧化氮评估；
(7)进行了肺活量测定。在第1次访视时的入选标准包括：具体的FEV1要求，以及可逆性的证明。首先进行肺活量测定，在停止最近一次剂量的沙丁胺醇或左沙丁胺醇6小时之后并且停止最近一次剂量的ICS/LABA12小时之后，在上午6时和10时之间进行。FEV1必须为预期正常的40到80％，在筛选期间可进行三次尝试以符合肺活量测定的及格标准；(8)已证实的可逆性，可逆性必须为在施用200μg到400μg(2到4次吸入)的沙丁胺醇之后至少12％和200mL的FEV1；(9)执行12
导联心电图(ECG)；(10)进行了胸部X射线检查，如果在先前12个月之内不可用的话；(11)获得了(空腹)血液样品用于筛选临床实验室测定：a)血液学：包括血红蛋白、
红细胞压积、血小板计数、具有五部分分类计数的总
白细胞计数、和总红细胞计数；b)获得单独的用于局部分析的血液学样品，和c)血清化学：包括：肌酐、血尿素氮、葡萄糖、尿酸、总胆固醇、总蛋白、
白蛋白、总胆红素、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、碱性
磷酸酶、
电解质(钠、钾、氯)、碳酸氢盐、和肌酸磷酸激酶；(12)获得血液样品用于肝炎筛查(乙型肝炎表面抗原(HBsAg)、乙型肝炎IgM核心抗体(HBcAb-IgM)、丙型肝炎抗体(HC Ab)、HIV筛查(抗HIV-
1和HIV-2抗体)、抗核抗体(ANA)；(13)获得血液样品用于血清免疫球蛋白
电泳(IgG、IgG亚类1-4、IgM、和IgA)；(14)如果是育龄女性的话，获得血清β-HCG妊娠试验；(15)获得尿液用于尿液分析(浸渍条)；(16)获得血液样品用于A组生物标志物、和血清总IgE；(17)对于那些已签署特别知情同意书的患者，进行可选的血液RNA采样；(18)分发电子日记/PEF计，提供日常使用指导，并提醒患者下一次访视时带上该装置；(19)提醒患者继续其稳定剂量的
ICS/LABA，并嘱咐患者在电子日记中记录每日用量；(20)在整个研究中分发和再补给用作缓解药物的沙丁胺醇或左沙丁胺醇。嘱咐患者在电子日记中记录用量；(21)提醒患者在下一次访视之前暂停最近一剂沙丁胺醇或左沙丁胺醇6小时并且暂停最近一剂ICS/LABA 12
小时；和(22)开始AE报告。
[0450] 在第2次访视时进行了下列程序(第0周)：(1)在eCRF中记录所有的药物使用的开始日期和剂量；询问AE/SAE和背景哮喘治疗耐受性；(2)审核入选标准，并根据纳入/排除标准的审核，再次确认适格性；(3)配发ACQ-5和AQLQ；(4)核实下列项：a)第2次访视ACQ-5评分为21.5，和b)对于强制性背景治疗——ICS/LABA组合产品的使用的依从性，其定义为：在筛选期期间使用了规定的“稳定剂量”喷雾总数的80％。依从性基于在筛选期记录在患者电子日记上的ICS/LABA使用来核实；(5)测量生命体征(血压、心率、呼吸率、体温、体重)；(6)进行肺活量测定：在第1次访视时的入选标准包括要求特定的FEV1以及可逆性的证明，在暂停最近一剂的沙丁胺醇或左沙丁胺醇6小时之后并且暂停最近一剂的ICS/LABA 12小时之后，在施用研究产品之前，在上午6时和10时之间进行肺活量测定，FEV1必须为预期正常的40到
80％，并且患者在第2次访视时在随机化之前也必须符合肺活量测定的标准。
[0451] 如果患者符合所有纳入标准且不符合任何排除标准，那么在第2次访视时还进行了下列程序：(1)呼叫IVRS/IWRS以登记访视，如果符合入选标准则将患者随机化，接受第一治疗试剂盒号码分配。在此次IVRS/IWRS呼叫时，查阅第1次访视中心实验室血液嗜酸性粒细胞计数，以将患者正确地分层到高(≥300个细胞/μL)、中(200到299个细胞/μL)或低(＜
200个细胞/μL)血液嗜酸性粒细胞层；(2)如果患者在第2次访视之前的背景组合产品ICS/LABA是替代的组合产品(例如，氟替卡松/福莫特罗)，则让患者换用等效剂量下列3种允许的治疗期组合产品之一：丙酸氟替卡松/沙美特罗、或布地奈德/福莫特罗、或糠酸莫米松/福莫特罗。注意，允许的ICS/LABA组合产品，以及为了满足治疗期期间中等至高剂量的ICS每日剂量要求而可接受的剂型、强度和时间表，均已在上文讨论过；(3)让患者填写SNOT-
22；(4)让患者填写HADS和EQ-5D-3L或EQ-5D-5L问卷；(5)让患者填写医疗资源利用问卷；
(6)进行尿妊娠试验(对于育龄妇女)；(7)进行
采血(在施用IMP(mAb1)之前)用于临床实验室检验。注意，在第2次访视时的临床实验室检验仅限于血液学(包括获得的用于局部分析的分离的血液学样品)、药代动力学、抗药物抗体、A组生物标志物、骨膜蛋白、血清总IgE、B组生物标志物和存档血清样品；(8)对于那些已签署特别知情同意书的患者，采集用于DNA和RNA采样的血液样品(在随机化治疗期期间施用研究产品之前)；(9)下载电子日记/PEF计并提醒患者下一次访视时带上该装置；(10)分发和施用IMP(mAb1)；(11)提醒患者继续稳定剂量的ICS/LABA并在电子日记中记录每日用量；和(12)预约下一次访视并提醒患者在下一次访视之前暂停最近一剂的沙丁胺醇或左沙丁胺醇6小时并且暂停最近一剂的ICS/LABA
12小时。
[0452] 在第3次访视时进行下列程序(第2周)：(1)记录所有使用的伴随用药；询问AE/SAE和背景哮喘治疗耐受性；(2)测量生命体征(血压、心率、呼吸率、体温、体重)；(3)让患者填写ACQ-5；(4)测量呼出气一氧化氮，在肺活量测定之前并在禁食≥1小时后进行呼出气一氧化氮评估；(5)进行肺活量测定：肺活量测定在暂停最近一剂的沙丁胺醇或左沙丁胺醇6小时之后并且暂停最近一剂的ICS/LABA12小时之后，并且在施用研究产品之前，在上午6时和10时之间进行；(6)实施12导联心电图(ECG)；(7)实施采血(在施用IMP(mAb1)之前)用于药代动力学、抗药物抗体、和A组生物标志物；(8)实施可选的血液RNA采样；(9)下载电子日记/PEF计并提醒患者下一次访视时带上该装置；(10)分发和施用IMP(mAb1)；和(11)预约下一次访视并提醒患者在下一次访视之前暂停最近一剂的沙丁胺醇或左沙丁胺醇6小时并且暂停最近一剂的ICS/LABA 12小时。
[0453] 在第4次访视时进行这些相同的程序(第4周)。另外，让患者填写医疗资源利用问卷。
[0454] 在第5次访视时进行下列程序(第6周)：(1)记录所有使用的伴随用药；询问AE/SAE和背景哮喘治疗耐受性；(2)测量生命体征(血压、心率、呼吸率、体温、体重)；(3)下载电子日记/PEF计并提醒患者下一次访视时带上该装置；(4)分发和施用IMP(mAbl)；(5)提醒患者继续使用稳定剂量的ICS/LABA并在电子日记中记录每日用量；和(6)预约下一次访视并提醒患者在下一次访视之前暂停最近一剂的沙丁胺醇或左沙丁胺醇6小时并且暂停最近一剂的ICS/LABA 12小时。
[0455] 在第6次访视时进行下列程序(第8周)：(1)记录所有使用的伴随用药；询问AE/SAE和背景哮喘治疗耐受性；(2)测量生命体征(血压、心率、呼吸率、体温、体重)；(3)让患者填写ACQ-5；(4)让患者填写医疗资源利用问卷；(5)测量呼出气一氧化氮，在肺活量测定之前并在禁食≥1小时后进行呼出气一氧化氮评估；(6)进行肺活量测定：肺活量测定在暂停最近一剂的ICS/LABA12小时之后并且在施用研究产品之前，在上午6时和10时之间进行；(7)进行采血用于临床实验室化验、药代动力学、抗药物抗体、A组生物标志物、和血清总IgE的；(8)下载电子日记/PEF计并提醒患者下一次访视时带上该装置，以及在电子日记中记录每日用量；和(9)分发和施用IMP(mAb1)。
[0456] 在第7次访视时进行下列程序(第10周)：(1)记录所有伴随药物使用；询问AE/SAE和背景哮喘治疗耐受性；(2)测量生命体征(血压、心率、呼吸率、体温、体重)；(3)下载电子日记/PEF计并提醒患者下一次访视时带上该装置；(4)分发和施用IMP(mAb1)；(5)预约下一次访视并提醒患者：继续稳定剂量的ICS/LABA并在电子日记中记录每日用量，以空腹状态来到下一次访视，并且在下一次访视之前暂停最近一剂的沙丁胺醇或左沙丁胺醇6小时且暂停最近一剂的ICS/LABA 12小时。
[0457] 在第8次访视时进行下列程序(第12周)：(1)记录所有使用的伴随用药；询问AE/SAE和背景哮喘治疗耐受性；(2)测量生命体征(血压、心率、呼吸率、体温、体重)；(3)进行体格检查；(4)让患者填写ACQ-5和AQLQ；(5)让患者填写SNOT-22；(6)让患者填写HADS和EQ-
5D-3L或EQ-5D-5L问卷；(7)让患者填写医疗资源利用问卷；(8)测量呼出气一氧化氮，呼出气一氧化氮评估在肺活量测定之前并在禁食≥1小时后进行；(9)进行肺活量测定：肺活量测定在暂停最近一剂的沙丁胺醇或左沙丁胺醇6小时之后并且暂停最近一剂的ICS/LABA12小时之后，并且在施用研究产品之前，在上午6时和10时之间进行；(10)执行12导联心电图(ECG)；(11)进行采血(空腹)用于临床实验室化验、药代动力学、抗药物抗体、A组生物标志物、骨膜蛋白、档案血清样品、和血清总IgE；(12)获得血液样品用于血清免疫球蛋白电泳(IgG、IgG亚类1-4、IgM、和IgA)；(13)获得尿液用于尿液分析(浸渍条)；(14)下载电子日记/PEF计并提醒患者下一次访视时带上该装置并在电子日记中记录每日用量；(15)分发和施用IMP(mAb1)；(16)分发患者(自我注射)家庭给药日记；(17)提醒患者继续稳定剂量的ICS/LABA并在电子日记中记录每日用量；和(18)预约下一次访视并提醒患者在下一次访视之前暂停最近一剂的沙丁胺醇或左沙丁胺醇6小时并且暂停最近一剂的ICS/LABA 12小时。
[0458] 在第9次访视时进行下列程序(第16周)：(1)核查对IMP(mAb1)的依从性；记录所有的伴随药物使用；询问AE/SAE和背景哮喘治疗耐受性；(2)审阅患者在家给药日记的内容和完全性；(3)测量生命体征(血压、心率、呼吸率、体温、体重)；(4)让患者填写ACQ-5；(5)让患者填写医疗资源利用问卷；(6)测量呼出气一氧化氮，呼出气一氧化氮评估在肺活量测定之前并在禁食≥1小时后进行；(7)进行肺活量测定：肺活量测定在暂停最近一剂的沙丁胺醇或左沙丁胺醇6小时之后并且暂停最近一剂的ICS/LABA12小时之后，并且在施用研究产品之前，在上午6时和10时之间进行；(8)进行采血用于临床实验室化验、药代动力学、抗药物抗体、A组生物标志物、和血清总IgE；(9)下载电子日记/PEF计并提醒患者下一次访视时带上该装置；(10)审阅自我注射和给药的指导，并向患者分发(自我注射)在家给药日记；(11)分发和施用IMP(mAb1)；(12)提醒患者继续稳定剂量的ICS/LABA并在电子日记中记录每日用量；和(13)预约下一次访视并提醒患者在下一次访视之前暂停最近一剂的沙丁胺醇或左沙丁胺醇6小时并且暂停最近一剂的ICS/LABA 12小时。
[0459] 在第10次访视时进行相同的程序(第20周)，不同之处在于，对于下一次访视，提醒患者继续使用在筛选期期间使用的稳定剂量的ICS/LABA，以空腹状态来到下一次访视，并且在下一次访视之前暂停最近一剂的沙丁胺醇或左沙丁胺醇6小时且暂停最近一剂的ICS/LABA 12小时。
[0460] 在第11次访视时进行下列程序(第24周/治疗访视结束)：(1)核查对IMP(mAb1)的依从性；记录所有的伴随药物使用；询问AE/SAE和背景哮喘治疗耐受性；(2)审阅患者在家给药日记的内容和完全性；(3)测量生命体征(血压、心率、呼吸率、体温、体重)；(4)进行体格检查；(5)让患者填写ACQ-5和AQLQ；(6)让患者填写SNOT-22；(7)让患者填写HADS和EQ-
5D-3L或EQ-5D-5L问卷；(8)让患者填写医疗资源利用问卷；(9)测量呼出气一氧化氮，呼出气一氧化氮评估在肺活量测定之前并在禁食≥1小时后进行；(10)进行肺活量测定：肺活量测定在暂停最近一剂的沙丁胺醇或左沙丁胺醇6小时之后并且暂停最近一剂的ICS/LABA12小时之后，并且在施用研究产品之前，在上午6时和10时之间进行；(11)执行12导联心电图(ECG)；(13)进行采血(空腹)用于临床实验室化验、药代动力学、抗药物抗体、A组生物标志物、骨膜蛋白、B组生物标志物、存档血清样品、和血清总IgE；(14)获得血液样品用于血清免疫球蛋白电泳(IgG、IgG亚类1-4、IgM、和IgA)；(15)获得尿液用于尿液分析(浸渍条)；(16)下载电子日记/PEF计并提醒患者下一次访视时带上该装置并在电子日记中记录每日用量；
(17)提醒患者继续使用稳定剂量的ICS/LABA并在电子日记中记录每日用量；(18)预约下一次访视并提醒患者在下一次访视之前暂停最近一剂的沙丁胺醇或左沙丁胺醇6小时并且暂停最近一剂的ICS/LABA 12小时；和(19)呼叫IVRS/IWRS以登记EOT(治疗结束)日期。
[0461] 在第12、13、和14次访视(治疗期后第28、32、和36周)分别进行下列各项：(1)记录所有的伴随药物使用；询问AE/SAE和背景哮喘治疗耐受性；(2)测量生命体征(血压、心率、呼吸率、体温、体重)；(3)让患者填写ACQ-5；(4)让患者填写医疗资源利用问卷；(5)测量呼出气一氧化氮，呼出气一氧化氮评估在肺活量测定之前并在禁食≥1小时后进行；(6)进行肺活量测定：肺活量测定在暂停最近一剂的沙丁胺醇或左沙丁胺醇6小时之后并且暂停最近一剂的ICS/LABA12小时之后，并且在施用研究产品之前，在上午6时和10时之间进行；(7)进行采血用于药代动力学、A组生物标志物；(8)对于第13次访视，进行血清总IgE；(9)下载电子日记/PEF计并提醒患者下一次访视时带上该装置；(10)提醒患者继续在随机化治疗期维持的稳定剂量的ICS/LABA(除非基于医学判断修改治疗)并在电子日记中记录每日用量；(11)预约下一次访视并提醒患者在下一次访视之前暂停最近一剂的沙丁胺醇或左沙丁胺
醇6小时并且暂停最近一剂的ICS/LABA 12小时；和(12)对于第14次访视，提醒患者以空腹状态前来访视。
[0462] 在第15次访视时进行下列各项(第40周研究访视结束)：(1)记录所有的伴随药物使用；询问AE/SAE和背景哮喘治疗耐受性；(2)测量生命体征(血压、心率、呼吸率、体温、体重)；(3)进行体格检查；(4)让患者填写ACQ-5；(5)让患者填写SNOT-22；(6)让患者填写医疗资源利用问卷；(7)测量呼出气一氧化氮，在肺活量测定之前并在禁食≥1小时后进行呼出气一氧化氮评估；(8)进行肺活量测定：在暂停最近一剂的沙丁胺醇或左沙丁胺醇6小时之后并且暂停最近一剂的ICS/LABA12小时之后，并且在施用研究产品之前，在上午6时和10时之间进行肺活量测定；(9)执行12导联心电图(ECG)；(10)进行关于临床实验室、药代动力学、抗药物抗体、A组生物标志物、血清总IgE、骨膜蛋白、和B组生物标志物的采血(空腹)；
(11)获得关于血清免疫球蛋白电泳(IgG、IgG亚类1-4、IgM、和IgA)的血液样品；(12)下载电子日记/PEF计；和(13)呼叫IVRS/IWRS登记EOS(研究结束)日期。
[0463] 研究参与者基线生物标志物值如下(表3)：
[0464] 表3
[0465]
[0466]
[0467] 表3 随机化群体中的基线生物标志物-描述统计的总结。缩写：ECP＝嗜酸性粒细胞阳离子蛋白；FeNO＝呼出气一氧化氮分数；max＝最大；min＝最小；q2w＝每2周一次；q4w＝每4周一次；SD＝标准差；TARC＝胸腺和活化调节趋化因子。
[0468] G.剂量和持续时间
[0469] 治疗暴露的总结示于表4中。在全部安慰剂和dupilumab治疗组中，对治疗的累积治疗暴露为61.4到65.3个患者年。在5个治疗组中的研究治疗平均持续时间的范围为146.4天到151.7天。
[0470]
[0471] 表4 安全群体中的研究产品暴露。缩写：min＝最小；max＝最大；n＝患者数；N＝样本/治疗组大小；q2w＝每2周一次；q4w＝每4周一次；SD＝标准差。患者视为在他们实际接受的治疗组中。负荷剂量算作2次注射。
[0472] H.功效
[0473] 主要功效终点
[0474] 主要分析将dupilumab治疗组与安慰剂组比较。主要功效终点为在HEos ITT群体中在第12周FEV1离开基线的变化。使用重复测量混合效应模型(MMRM)方法分析主要功效变量。在间期分析的期间进行的在第12周时FEV1离开基线的绝对变化的评估是主要终点的最终分析。
[0475] 图3代表HEos ITT群体FEV1随时间推移的最小二乘(LS)平均变化。在第12周时FEV1自基线的LS平均变化在安慰剂组中为0.18L，在4个dupilumab治疗组中的范围为从
0.26L(200mg q4w剂量)到0.43L(200mg q2w剂量)(表5)。在dupilumab和安慰剂之间的LS均值差为0.08L(200mg q4w)、0.017L(300mg q4w)、0.25L(200mg q2w)和0.20L(300mg q2w)。
与安慰剂比较，300mg q4w(p＝0.024)、200mg q2w(p＝0.0009)、300mg q2w(p＝0.0073)剂量的LS均值差是统计学显著的。最低剂量(200mg q4w；p＝0.2966)没有实现统计显著性。分析ITT群体中从基线到第12周的FEV1变化，以确定就整个研究群体而言dupilumab对FEV1的治疗效果。
[0476] 图4呈现了ITT群体的FEV1随时间推移的LS平均变化。对于ITT群体，FEV1从基线到12周的的LS平均变化在安慰剂组中为0.12L，在4个dupilumab治疗组中的范围为从0.21L
(200mg q4w剂量)到0.31L(200mg q2w剂量)(表6)。dupilumab和安慰剂之间的LS均值差为
0.09L(200mg q4w)、0.012L(300mg q4w)、0.19L(200mg q2w)和0.16L(300mg q2w)。对于所有dupilumab剂量，与安慰剂比较的LS均值差均是统计学显著的。
[0477]
[0478] 表5.主要分析：在HEos ITT群体中第12周时FEV1(L)自基线的变化。缩写：CI＝置信区间；FEV1＝1秒用力呼气容积；HEos＝高嗜酸性粒细胞；LS＝最小二乘；q2w＝每2周一次；q4w＝每4周一次；SD＝标准差；SE＝均值标准误。a自MMRM模型得出，以从基线一直到第12周的FEV1变化作为因变量；关于治疗、汇集的国家/区域、访视、治疗访视交互、FEV1基线值和基线访视交互等因素(固定效应)作为协变量；非结构化相关矩阵。对每一次重度加重发作，排除从全身性皮质类固醇开始日期到全身性皮质类固醇结束日期+30天收集的FEV1，以减少全身性皮质类固醇的混杂效应。
[0479]
[0480] 表6.ITT群体中在第12周时FEV1(L)自基线的变化。缩写：CI＝置信区间；FEV1＝1秒用力呼气容积；HEos＝高嗜酸性粒细胞；LS＝最小二乘；q2w＝每2周一次；q4w＝每4周一次；SD＝标准差；SE＝均值标准误。a自MMRM模型得出，以从基线一直到第12周的FEV1(L)变化作为因变量；治疗、基线嗜酸性粒细胞层、汇集的国家/区域、访视、治疗访视交互、FEV1(L)基线值和基线访视交互等因素(固定效应)作为协变量；非结构化相关矩阵。对每一次重度加重发作，排除从全身性皮质类固醇开始日期到全身性皮质类固醇结束日期+30天收集的FEV1，以减少全身性皮质类固醇的混杂效应。
[0481] 进行了关于主要终点，即HEos ITT群体中FEV1从基线到第12周的变化，的两组敏感性分析：1)敏感性分析1与主要统计模型相同，但包括了所有FEV1测量结果(即，并没有像主要终点分析中那样，剔除从全身性皮质类固醇开始日期+30天的FEV1测量结果)；并且2)敏感性分析2与主要统计模型相同，但排除在全身性皮质类固醇使用第一天及之后采集的所有FEV1测量结果。两种敏感性分析(表7和表8)与上文所示的主要终点分析相比均具有优势。
[0482]
[0483] 表7 敏感性分析1：在HEos ITT群体中的FEV1(L)随时间推移(包括一直到第12周的测量结果的MMRM)自基线的变化。缩写：CI＝置信区间；FEV1＝1秒用力呼气容积；HEos＝高嗜酸性粒细胞；LS＝最小二乘；q2w＝每2周一次；q4w＝每4周一次；SD＝标准差；SE＝均值标准误。a自MMRM模型得出，以从基线一直到第12周的FEV1(L)变化作为因变量；治疗、汇集的国家/区域、访视、治疗访视交互、FEV1基线值和基线访视交互等因素(固定效应)作为协变量；非结构化相关矩阵。
[0484]
[0485]
[0486] 表8 敏感性分析2：FEV1(L)随时间推移(包括一直到第12周的测量结果的MMRM)自基线的变化-HEos ITT群体。缩写：CI＝置信区间；FEV1＝1秒用力呼气容积；LS＝最小二乘；q2w＝每2周一次；q4w＝每4周一次；SD＝标准差；SE＝均值标准误。a自MMRM模型得出，以从基线一直到第12周的FEV1(L)变化作为因变量；治疗、汇集的国家/区域、访视、治疗访视交互、FEV1基线值和基线访视交互等因素(固定效应)作为协变量；非结构化相关矩阵。用于重度加重的全身性皮质类固醇的开始日期及之后采集的FEV1测量结果将被排除在外。
[0487] 按照ITT群体中的各嗜酸性粒细胞类别分析了从基线到第12周的FEV1变化，以确定dupilumab对从低到高基线外周血嗜酸性粒细胞计数的全体患者群中的FEV1的治疗效果(表9)。随着患者的外周血嗜酸性粒细胞类别计数从≥0增加到≥0.300，大体上，FEV1应答自基线的变化在所有治疗组(包括安慰剂)中均略有增加(图5)。
[0488]
[0489]
[0490]
[0491]
[0492]
[0493]
[0494]
[0495] 表9.由基线血液嗜酸性粒细胞计数定义的各亚组的FEV1(L)在第12周时自基线的最小二乘平均变化。缩写：CI＝置信区间；FEV1＝1秒用力呼气容积；LS＝最小二乘；max＝最大；min＝最小；q2w＝每2周一次；q4w＝每4周一次；SD＝标准差；SE＝均值标准误。a自MMRM模型得出，以从基线一直到第12周的FEV1(L)变化作为因变量；作为协变量的关于治疗、基线嗜酸性粒细胞层、汇集的国家/区域、访视、治疗访视交互、FEV1基线值和基线访视交互的因素(固定效应)；非结构化相关矩阵。对每一次重度加重发作，排除从全身性皮质类固醇开始日期到全身性皮质类固醇结束日期+30天收集的FEV1，以减少全身性皮质类固醇的混杂效应。
[0496] I.在治疗期期间重度加重事件的年化比率
[0497] 在治疗期期间HEos ITT群体中的重度加重事件累积数(包括一直到数据截止日期的所有事件)按治疗组分别显示在图6中。使用负二项回归模型分析重度哮喘加重事件的年化比率。在24周治疗期期间，在HEos ITT群体中具有≥1个重度加重事件的患者数为：在安慰剂组中16位患者，在dupilumab 200mgq4w、200mg q2w、300mg q2w和300mg q2w组中分别为5、5、5、7、和10位患者(表10)。基于调整的年化重度加重事件率，与安慰剂比较的重度哮喘加重的相对风险为0.257(200mg q4w)、0.739(300mg q4w)、0.356(200mgq2w)、和0.254(300mg q2w)。除了300mg q4w剂量之外，所有dupilumab剂量均显示了统计学显著性(未调整多重性)。
[0498] 分析了ITT群体中重度哮喘加重事件的年化比率。在治疗期期间ITT群体中的重度加重事件累积数按治疗组分别显示在图7中。与HEos ITT群体分析相似，在24周治疗期期间，接受dupilumab的患者经历重度加重的人数较少(表11)，而且重度哮喘加重的相对风险，基于调整的年化重度加重事件率，相比于安慰剂降低。除了300mg q4w剂量之外，所有dupilumab剂量均显示了统计学显著性。
[0499] 按照ITT群体中的各嗜酸性粒细胞类别分别分析了重度哮喘加重事件的年化比率，以确定dupilumab对从低到高基线外周血嗜酸性粒细胞计数的全体患者群中的重度加重率的治疗效果(表12)。如图8中所示，随着患者的外周血嗜酸性粒细胞类别计数从≥0增加到≥0.300，在dupilumab治疗的患者中的调整的年化重度加重事件率相比于安慰剂降
低，而不论嗜酸性粒细胞类别如何。在安慰剂组中，嗜酸性粒细胞计数在0.250以下的患者与嗜酸性粒细胞计数≥0.250的安慰剂患者相比，经历较高的重度加重率。
[0500]
[0501] 表10.在治疗期期间的重度加重事件的年化事件比率-HEos-ITT群体。缩写：CI＝置信区间；HEos＝高嗜酸性粒细胞；max＝最大；min＝最小；q2w＝每2周一次；q4w＝每4周一次；SD＝标准差。a在治疗期期间出现的总事件数除以治疗期中追踪的总患者年数。b使用负二项模型得出，以在第一剂量日期与最后剂量日期+14天之间发作的总事件数作为响应变量(response variable)；在研究之前的治疗、汇集的国家/区域和哮喘事件数作为协变量；和对数转换的标准化治疗持续时间作为偏移变量(offset variable)。c每一患者的重度加重事件数除以该患者在治疗期中追踪的年数。
[0502]
[0503] 表11.在治疗期期间的重度加重事件的年化事件比率-ITT群体。缩写：CI＝置信区间；HEos＝高嗜酸性粒细胞；max＝最大；min＝最小；q2w＝每2周一次；q4w＝每4周一次；SD＝标准差。a在治疗期期间出现的总事件数除以治疗期中追踪的总患者年数。b自负二项模型得出，以在第一剂量日期与最后剂量日期+14天之间发作的总事件数作为响应变量；以研究之前的治疗、基线嗜酸性粒细胞层、汇集的国家/区域和哮喘事件数作为协变量；以对数转换的标准化治疗持续时间作为位移变量。c每一患者的重度加重事件数除以该患者的治疗期中追踪的年数。
[0504] 表12
[0505]
[0506]
[0507]
[0508]
[0509]
[0510] 表12.在ITT群体中在治疗期期间由基线血液嗜酸性粒细胞(GIGA/L)定义的各亚群的重度加重的年化事件比率。缩写：CI＝置信区间；q2w＝每2周一次；q4w＝每4周一次。a在治疗期期间出现的总事件数除以治疗期中追踪的总患者年数。b自负二项模型得出，以在第一剂量日期与最后剂量日期+14天之间发作的经确认事件的总数作为响应变量；以研究之前的治疗、基线嗜酸性粒细胞层、汇集的国家/区域和哮喘事件数作为协变量；以对数转换的标准化治疗持续时间作为位移变量。
[0511] J.FEV1从基线到第12周的相对变化(％)
[0512] 分析了在第12周时HEos ITT群体中FEV1自基线的变化百分比。图9描绘了FEV1到第12周为止自基线的LS平均变化百分比。FEV1从基线到第12周的LS平均变化百分比在安慰剂组中为10.44％，在4个dupilumab治疗组中的范围为从17.98％(200mg q4w剂量)到
25.92％(200mg q2w剂量)(表13)。在dupilumab和安慰剂之间的LS均值差为7.54％(200mg q4w)、11.14％(300mgq4w)、15.48％(200mg q2w)和15.37％(300mg q2w)。与安慰剂比较，
300mg q4w、200mg q2w、300mg q2w剂量的LS均值差是统计学显著的。最低剂量(200mg q4w)没有显示出统计学显著性。
[0513]
[0514] 表13.在HEos ITT群体中在第12周时FEV1(L)自基线的变化百分比。缩写：CI＝置信区间；Diff＝差；FEV1＝1秒用力呼气容积；HEos＝高嗜酸性粒细胞；max＝最大；min＝最小；q2w＝每2周一次；q4w＝每4周一次；SD＝标准差；SE＝均值标准误。a自MMRM模型得出，以从基线一直到第12周的FEV1变化百分比作为因变量；治疗、汇集的国家/区域、访视、治疗访视交互、FEV1基线值和基线访视交互等因素(固定效应)作为协变量；非结构化相关矩阵。
[0515] 对每一次加重发作，排除从全身性皮质类固醇开始日期到全身性皮质类固醇结束日期+30天收集的FEV1，以减少全身性皮质类固醇的混杂效应。
[0516] K.在治疗期期间哮喘失控(LOAC)事件的年化比率
[0517] 图10呈现了各治疗组在24周中的LOAC事件数的累积均值函数的变化。在24周治疗期期间，在HEos ITT群体中具有≥1次LOAC事件的患者数在安慰剂中为23位患者，在dupilumab200mg q4w、300mg q4w、200mg q2w、300mg q2w和300mg q2w组中分别为6、12、7、和10位患者(表14)。LOAC的相对风险，基于调整的年化LOAC事件率，与安慰剂比较，为0.232(200mg q4w)、0.626(300mg q4w)、0.413(200mg q2w)、和0.311(300mg q2w)。除了300mg q4w剂量之外，所有dupilumab剂量均显示了统计学显著性。
[0518]
[0519] 表14.在HEos ITT群体中在治疗期期间的哮喘失控的年化事件比率。缩写：CI＝置信区间；HEos＝高嗜酸性粒细胞；max＝最大；min＝最小；q2w＝每2周一次；q4w＝每4周一次。a在治疗期期间出现的总事件数除以治疗期中追踪的总患者年数。b自负二项模型得出，以在第一剂量日期与最后剂量日期+14天之间发作的总事件数作为响应变量；以研究之前的治疗、汇集的国家/区域和哮喘事件数作为协变量；以对数转换的标准化治疗持续时间作为位移变量。
[0520] L.治疗期期间哮喘失控和重度加重事件前时间(time to loss of asthma control and severe exacerbation events)
[0521] 在HEos ITT群体中在治疗期期间的第一次LOAC事件前的时间和第一次重度加重事件前的时间按治疗组分别显示在图11和图12中。这两个Kaplan-Meier曲线显示了关于第一次重度加重前的时间和第一次LOAC事件前的时间的相当的结果。所有dupilumab组均显示了事件的发作延迟。
[0522] M.血清胸腺和活化调节趋化因子
[0523] dupilumab治疗与平均血清TARC浓度的显著下降(与基线比较)相关(图13和图14)。到第4周为止接近了近最大效应(near-maximal effect)，且所有4个剂量方案的近最大效应相似。该效应是持续的，只是在用两个q4w方案治疗的HEos ITT群体中的该效应有部分丧失。在安慰剂组中，血清TARC随时间推移逐渐增加。
[0524] N.血浆嗜酸细胞活化趋化因子-3
[0525] 对于所有4个dupilumab方案，血浆嗜酸细胞活化趋化因子-3的平均浓度下降，到治疗的第4到8周观察到近最大效应，而在接受安慰剂的患者中观察到血浆嗜酸细胞活化趋化因子-3增加(图15和图16)。血浆嗜酸细胞活化趋化因子-3的平均下降百分比显示出剂量依赖性，其中在200mg q4w组中的效应较弱。在3个较高剂量方案中的区别不太明显。在HEos ITT群体中的嗜酸细胞活化趋化因子-3的组平均下降百分比总体上大于在ITT群体所观察到的下降。
[0526] O.呼出气一氧化氮分数
[0527] 在大约一半患者中，呼出气一氧化氮分数值自基线升高(中值28ppb，相对于25ppb的健康上限标准)并且在HEos ITT群体中更高(中值40ppb)。对于所有dupilumab剂量方案，组平均FeNO值大致以剂量依赖性方式下降，其中到治疗的第4周达到了最大效应(图17和图18)。在两个q2w剂量方案中观察到的更大效应在整个dupilumab治疗过程中持续。
[0528] 实施例3.亚组分析
[0529] 测定了具有中等血液Eos的群体的FEV1值(表15)。图19图示了这些结果。
[0530]
[0531]
[0532] 表15.在具有中等血液嗜酸性粒细胞(0.2-0.299GIGA/L)的ITT群体中第12周时FEV1(L)自基线的变化。a自MMRM模型得出，以从基线一直到第12周的FEV1(L)变化作为因变量；以治疗、汇集的国家/区域、访视、治疗访视交互、FEV1(L)基线值和基线访视交互等因素(固定效应)作为协变量；非结构化相关矩阵。排除从全身性皮质类固醇开始日期到全身性皮质类固醇结束日期+30天收集的FEV1(L)，以减少全身性皮质类固醇的混杂效应。
[0533] 测定了具有低血液Eos的群体的FEV1值(表16)。图20图示了这些结果。
[0534]
[0535] 表16.在具有低血液嗜酸性粒细胞(＜0.2GIGA/L)的ITT群体中在第12周时FEV1(L)自基线的变化。a自MMRM模型得出，以从基线一直到第12周的FEV1(L)变化作为因变量；
以治疗、汇集的国家/区域、访视、治疗访视交互、FEV1(L)基线值和基线访视交互等因素(固定效应)作为协变量；非结构化相关矩阵。排除从全身性皮质类固醇开始日期到全身性皮质类固醇结束日期+30天收集的FEV1(L)，以减少全身性皮质类固醇的混杂效应。
[0536] 对一个ITT群体进行了基线FEV1值随时间推移的变化分析(表17)。
[0537]
[0538] 表17：ITT群体中的FEV1(L)随时间推移(包括一直到第12周的测量结果的MMRM)自基线的变化。a自MMRM模型得出，以从基线一直到第12周的FEV1(L)变化作为因变量；以治疗、基线嗜酸性粒细胞层、汇集的国家/区域、访视、治疗访视交互、FEV1(L)基线值和基线访视交互等因素(固定效应)作为协变量；非结构化相关矩阵。排除从全身性皮质类固醇开始日期到全身性皮质类固醇结束日期+30天收集的FEV1(L)，以减少全身性皮质类固醇的混杂效应。
[0539] 进行具有中等血液Eos的ITT群体中的重度加重事件数的分析(表18)。图21图示这些结果。
[0540]
[0541]
[0542] 表18.在具有中等血液嗜酸性粒细胞(0.2-0.299GIGA/L)的ITT群体中在治疗期期间的重度加重的年化事件比率的分析。a在治疗期期间出现的总事件数除以治疗期中追踪的总患者年数。b自负二项模型得出，以在第一剂量日期与最后剂量日期+14天之间发作的总事件数作为响应变量；以在研究之前的治疗、汇集的国家/区域和哮喘事件数作为协变量；以对数转换的标准化治疗持续时间作为位移变量。c每一患者的重度加重事件数除以该患者在治疗期中追踪的年数。
[0543] 进行具有低血液Eos的ITT群体中的重度加重事件数的分析(表19)。图22图示这些结果。
[0544]
[0545]
[0546] 表19.具有低血液嗜酸性粒细胞(＜0.2GIGA/L)的ITT群体中在治疗期期间的重度加重的年化事件比率的分析。a在治疗期期间出现的总事件数除以治疗期中追踪的总患者年数。b自负二项模型得出，以在第一剂量日期与最后剂量日期+14天之间发作的总事件数作为响应变量；以在研究之前的治疗、汇集的国家/区域和哮喘事件数作为协变量；以对数转换的标准化治疗持续时间作为位移变量。c每一患者的重度加重事件数除以该患者的治疗期中追踪的年数。
[0547] 最常见的不良事件是
注射部位的反应，与安慰剂(12％)相比，其在四个dupilumab剂量组中更为常见(13％到25％)。研究中其他常见不良事件包括上
呼吸道感染(dupilumab为10％到13％；安慰剂为13％)、头痛(dupilumab为5％到10％；安慰剂为8％)、鼻咽炎(dupilumab为％3到％10；安慰剂为6％)和支气管炎(dupilumab为5％到8％；安慰剂为
8％)。感染发生率在各治疗组中均衡(dupilumab为42％到45％；安慰剂为46％)，严重不良事件发生率亦然(dupilumab为3％到7％；安慰剂为5％)。
[0548] P.患者报告后果间期分析(patient reported outcome interim analysis)
[0549] ACQ
[0550] 获得患者报告后果(PRO)数据。图57和58描绘了哮喘控制问卷(ACQ)的结果。在第12周时的效果尚未稳定。高嗜酸性粒细胞(HEos)群体观察到相比于ITT群体的更好的治疗效果(-0.46(-0.79，-0.12))(图57)。前两个域(觉醒、晨间症状)相对于安慰剂(PBO)显著有意义。
[0551] AQLQ
[0552] 获得哮喘生活质量问卷(AQLQ)数据(图59和60)。结果表明dupilumab(DUPI)在所有域均优于安慰剂(PBO)。
[0553] EQ5D-5L
[0554] 获得欧洲五维健康量表-5L(EQ5D-5L)数据(图61和62)。在HEos群体中观察到显著效果(0.10(0.04，0.16)).
[0555] HADS
[0556] 获得医院焦虑抑郁评分(HADS)数据(图63-66)。在HEos群体中观察到对于焦虑(-1.54(-2.58，-0.50))和抑郁(-1.88(-2.88，-0.88))两者的统计学显著性效果。在基线处焦虑比抑郁受到的影响更大。相对于焦虑，对于抑郁观察到更好的治疗效果。对于总HADS，在HEos群体中观察到显著改善(-3.47(-5.29，-1.65))。
[0557] 在基线处，300mg q2w组比其他治疗组更加恶化。
[0558] 患者在抑郁环境下比在焦虑域中更加恶化。在第12周，200mg q4w、200mg q2w和300mg q2w组与安慰剂相比展示出高显著性，并且在不同的治疗组之间有改善。同一趋势在每一子分数(sub-score)中均观察到。HADS焦虑展示出相同的变化趋势，但组1相比于安慰剂展示出最高风险(基于反应者特性的分析)。HADS抑郁展示出相同的变化趋势，但组1相比于安慰剂展示出最高的响应风险(基于响应者概貌(responders profile)的分析)。响应
者：相对于安慰剂，治疗组(组1、3、4)OR对响应展示出显著的风险。这种风险在组3(OR
200mg q2w＝4,61)中得到改善。
[0559] 响应者(％)：安慰剂(39,7％)对200mg q2w(66,2％)(图65)。
[0560] 在基线处，300mg q2w组比其他治疗组更加恶化(抑郁除外)。患者在抑郁环境下比在焦虑域中更加恶化。在第12周时，仅200mg q2w相比于安慰剂展示出显著效应，这种效应在不同的治疗组之间有改善。在每一子分数中观察到不同的趋势：HADS焦虑-对于安慰剂未观察到显著影响；HADS抑郁-组3和组4是显著的(图66)。
[0561] SNOT-22
[0562] 获得22项鼻腔鼻窦后果测试(SNOT-22)数据(图67和68)。结果表明dupilumab(DUPI)优于安慰剂(PBO)(图67)，鼻部评分驱动(droves)治疗效果，并且DUPI在鼻部评分、睡眠评分和总体评分上优于PBO。
[0563] NRS
[0564] 获得瘙痒数值评定量表(NRS)数据(图69)。
[0565] 实施例3结果总结
[0566] 总体上来说，dupilumab展示出高效力，其结果是加重减少、肺功能改善、和哮喘控制改善。dupilumab耐受性非常好(表20)。dupilumab在鼻部评分、睡眠评分和总体评分上优于安慰剂。安全特性与先前研究中的观察结果一致。观察了剂量反应，其中每二周一次方案是优越的。尽管在dupilumab和安慰剂之间由于注射部位反应而存在剂量依赖性失衡，但在鼻咽炎方面没有失衡，正如先前关于其他治疗所观察的一样。在整个群体中观察到功效，表明可能不需要生物标志物来区分一个或多个对治疗会有应答的亚群。重要的是，相对于在提交申请时在本领域中已知的其他治疗的功效，在ITT群体中展示了突出功效。相对于在提出申请时在本领域中已知的对于生物标志物富集群体的其他治疗的功效，在生物标志物富集群体中观察到相当的或优越的功效。
[0567]
[0568] 表20.紧急治疗不良事件的总结.治疗的患者(N＝769)，间期分析。TEAE：治疗中出现的不良事件；SAE：严重不良事件；n(％)＝具有TEAE的患者的数量和百分比。
[0569] 相比于与标准护理治疗联合的安慰剂，与标准护理治疗联合的dupilumab的三个最高剂量符合主要终点，所述主要终点为在具有高血液嗜酸性粒细胞(大于或等于300个细胞/μL)的患者中的FEV1在第12周时自基线的统计学显著改善。另外，在高嗜酸性粒细胞群体和总体研究群体两者中，dupilumab的两个最高剂量显示出在FEV1平均变化百分比方面的统计学显著改善、以及在重度加重方面的降低。
[0570] 在高嗜酸性粒细胞患者组中：
[0571] 在第12周时FEV1(以及在FEV1的平均变化百分比方面)自基线的平均改善、研究的主要(以及次要)终点：dupilumab 300mg Q2W为390ml(26％)；dupilumab 200mg Q2W为430ml(26％)；安慰剂为180ml(10％)(p小于0.01)。
[0572] 在总体群体中：
[0573] 在第12周时FEV1(以及在FEV1的平均变化百分比方面)自基线的平均改善：dupilumab 300mg Q2W为280ml(18％)；dupilumab200mg Q2W为310ml(18％)；安慰剂为
120ml(6％)(p小于0.001)。
[0574] 在高嗜酸性粒细胞患者组和总体患者组两者中：
[0575] 与安慰剂比较，dupilumab显示出在调整的重度加重年化比率方面的降低(降低64％到75％，高嗜酸性粒细胞组p小于0.05，总体群体p小于0.01)。
[0576] 这些结果的基础是预设的间期分析，其在所有患者已经达到24周治疗期的第12周时发生。分析时的平均治疗持续时间为21.5周。
[0577] 标签
[0578] dupilumab在成人和青少年(年龄12岁及以上)中表明其作为中等到高剂量吸入性皮质类固醇(ICS)和第二控制药物的辅助治疗而用于治疗持续性哮喘。
