用于药物包装的钝化、pH保护性或润滑性涂层、涂布方法
以及设备
[0001] 本
发明要求以下
申请的优先权:2011年11月11日提交的美国临时申请序列号61/558,885;2012年4月20日提交的61/636,377;以及2012年5月9日提交的美国序列号61/645,003。
[0002] 2009年5月13日提交的美国临时序列号61/177,984;2009年7月2日提交的61/222,727;2009年7月24日提交的61/213,904;2009年8月17日提交的61/234,505;
2009年11月14日提交的61/261,321;2009年11月20日提交的61/263,289;2009年12月11日提交的61/285,813;2010年1月25日提交的61/298,159;2010年1月29日提交的
61/299,888;2010年3月26日提交的61/318,197;2010年5月11日提交的61/333,625;
2010年11月12日提交的61/413,334;2010年5月12日提交的12/779,007,现在的美国
专利号7,985,188;2011年5月11日提交的
国际申请PCT/US11/36097;2011年11月11日提交的美国序列号61/558,885;2012年4月20日提交的美国序列号61/636,377;2012年5月
9日提交的美国序列号61/645,003;以及2012年11月19日提交的美国序列号61/716,381都通过引用以其全部内容结合在此。
[0003] 以下欧洲专利申请也通过引用以其全部内容结合:2010年5月12日提交的EP10162755.2;2010年5月 12日 提 交 的EP10162760.2;2010年5 月12日 提 交的EP10162756.0;2010年5月12日提交的EP10162758.6;2010年5月12日提交的
EP10162761.0;以及2010年5月12日提交的EP10162757.8。
发明领域
[0004] 本发明涉及涂布的表面,例如用于储存或另外与
流体相
接触的药物包装或其他容器的内部表面的技术领域。适合的流体的实例包括食物或
生物活性化合物或体液,例如血液。本发明还涉及一种药物包装或其他容器并且涉及一种用于涂布药物包装或其他容器的内表面或内部表面的方法。本发明还更一般地涉及医学装置,包括除了包装或容器以外的装置,例如
导管。
[0005] 本披露还涉及用于加工药物包装或其他容器,例如用于药物制剂储存和递送、静脉穿刺和其他医学样品收集以及其他目的的多个相同药物包装或其他容器的改进方法。出于这些目的,此类药物包装或其他容器被大量使用,并且必须是制造起来相对经济并且在储存和使用方面也高度可靠的。
[0006] 发明背景
[0007] 在制造用于储存或另外与流体相接触的药物包装或其他容器(例如小瓶和预充式
注射器)中的一个重要考虑因素是:药物包装或其他容器的内容物将令人希望地具有可观的保存期。在这个保存期期间,可能重要的是使填充药物包装或其他容器的材料从容纳它的容器壁分离、或从施加至药物包装或其他容器壁上的阻隔涂层或层或其他功能性层分离,以便避免材料从药物包装或其他容器壁、阻隔涂层或层、或其他功能性层
浸出进入预填充的内容物中或者反之亦然。
[0008] 因为许多这些药物包装或其他容器并不昂贵并且被大量使用,所以对于某些应用而言,可靠地获得必要的保存期而不使制造成本增加至过高
水平将是有用的。
[0009] 数十年来,大多数肠胃外
治疗剂以I型医学等级
硼硅酸盐玻璃容器如小瓶或预充式注射器递送至最终使用者。硼
硅酸盐玻璃的相对坚固、不可渗透且惰性的表面对于大多数药物产品而言表现足够良好。然而,最近出现的昂贵、复杂且敏感的生物制剂以及呈自动注射器的此类高级递送系统已暴露出玻璃药物包装或其他容器的物理和化学缺点,包括可能的金属污染、剥落、分层以及破裂,连同其他问题。此外,玻璃包含在储存期间可以浸出并且对储存的材料造成损害的若干组分。
[0010] 更详细地说,硼硅酸盐药物包装或其他容器展现出许多
缺陷。
[0011] 玻璃由包含许多元素(硅、
氧、硼、
铝、钠、
钙)与痕量水平的其他
碱金属和碱土金属的非均质混合物的沙制造而成。I型硼硅酸盐玻璃由大约76%SiO2、10.5%B2O3、5%Al2O3、7%Na2O以及1.5%CaO组成,并且常常包含痕量金属如
铁、镁、锌、
铜以及其他金属。硼硅酸盐玻璃的非均质性质产生了分子水平上的非均匀的表面化学。用于产生玻璃容器的玻璃形成工艺使容器的一些部分暴露于高达1200℃的
温度。在这种高温下,碱离子迁移至局部表面并且形成氧化物。从硼硅酸盐玻璃装置提取的离子的存在可以涉及一些生物制剂的降解、聚集以及变性。许多
蛋白质和其他生物制剂必须是冻干(
冷冻干燥),因为在玻璃小瓶或注射器中它们在溶液中是不够稳定的。
[0012] 在玻璃注射器中,硅油典型地用作
润滑剂以允许
柱塞头、
活塞、止挡件或
密封件在筒体中滑动。硅油与蛋白质溶液如胰岛素和一些其他生物制剂的沉淀有牵连。另外,硅油涂层或层常常是不均匀的,从而导致注射器的市场失败。
[0013] 玻璃药物包装或其他容器在制造、填充操作、货运以及使用过程中易于破裂或降解,这意味着玻璃颗粒可能进入药物。玻璃颗粒的存在已导致许多FDA警告信并且导致产品召回。
[0014] 玻璃形成工艺不能得到一些更新型自动注射器和递送系统所要求的严密尺寸公差。
[0015] 因此,许多公司已转向塑料药物包装或其他容器,这些塑料药物包装或其他容器相较于玻璃提供了更严密的尺寸公差和更少的破裂。
[0016] 虽然关于破裂、尺寸公差以及表面均匀性,塑料优于玻璃,但是由于以下缺点,塑料用于初级药物包装的用途仍是有限的:
[0017] ·气体(氧气)可渗透性:塑料允许小分子气体渗透到装置中或从装置中渗透出。塑料对气体的可渗透性可以明显大于玻璃对气体的可渗透性,并且在许多情况(就对氧气敏感的药物如肾上腺
激素来说)下,出于这个原因之前塑料是不可接受的。
[0018] ·水蒸气透过:塑料允许水蒸气以比玻璃更大的程度穿过装置。这对固体(冻干的)药物的保存期可能是有害的。可替代地,液体产品可以在干燥的环境中失去水分。
[0019] ·浸出物和提取物:塑料药物包装或其他容器包含可以浸出或被提取到药物产品中的有机化合物。这些化合物可以污染药物和/或负面影响药物的
稳定性。
[0020] 明显地,虽然塑料和玻璃药物包装或其他容器在药物初级包装方面各自提供了某些优点,但是对所有药物、生物制剂或其他治疗剂而言两者都不是最佳的。因此,可能希望得到所具有的气体和溶质阻隔特性接近玻璃的特性的塑料药物包装或其他容器(具体是塑料注射器)。此外,可能需要具有足够润滑性和/或钝化或保护性特性以及具有可以与注射器内容物相容的润滑性和/或
钝化层或pH保护性涂层的塑料注射器。还可能需要具有当与容器内容物相接触时不会倾向于分层或使构分溶解或浸出的表面的玻璃容器。
[0021] 当制造一种预充式注射器时,存在有待考虑的额外考虑因素。通常制备并销售预充式注射器以使得注射器在使用前不需要填充,并且可以在使用后被处置掉。对于一些实例,注射器可以预先填充盐溶液、用于注射的一种染料、或一种药物活性制剂。
[0022] 通常,预充式注射器可以在远端处如用一个帽(或者,如果预先安装了皮下注射针,一个针护罩也可以是一个帽)来加帽,并且可以在近端处通过其拔出的柱塞头、活塞、止挡件或密封件来封闭。使用前,该预充式注射器可以被包裹在一个
无菌包装中。为了使用该预充式注射器,去除该包装和帽,可以将任选地一个皮下注射针或另一种递送导管附接至筒体的远端上,可以将该递送导管或注射器移动至一个使用
位置上(如通过将该皮下注射针插入到一位患者的血管中或插入到有待用该注射器的内容物冲洗的设备中),并且可以在该筒体中推进该柱塞头、活塞、止挡件或密封件以注射该筒体的内容物。
[0023] 关于医学注射器的一个重要的考虑因素可能是:确保柱塞头、活塞、止挡件或密封件在它被
挤压到筒体中时可以在恒定的速度下并且以恒定的
力移动。一个类似的考虑因素适用于不得不通过一个止挡件来封闭的容器如药物小瓶,并且适用于该止挡件本身,并且更普遍地适用于用来提供移动部分的平滑操作的和/或有待被钝化或保护性地涂布的任何表面。
[0024] 具有可能的相关性的文件的非穷尽性的列表包括美国专利号7,901,783;6,068,884;4,844,986和8,067,070以及美国公开申请号2008/0090039、2011/0152820、
2006/0046006和2004/0267194。这些文件都通过引用而结合。
[0025] 发明概述
[0026] 本发明的一个方面是一种填充式包装,该填充式包装包括一个容器、在该容器上的一个阻隔涂层或层和一个钝化层或pH保护性涂层、以及包含在该容器中的一种流体组合物。在4℃的储存温度下,该包装的计算保存期可以是多于六个月。
[0027] 该容器可以具有至少部分被一个壁限定的一个管腔。该壁可以具有一个内部表面和一个外表面,该内部表面面向该管腔。
[0028] 该阻隔涂层或层包含SiOx,其中x是从1.5至2.9,厚度为从2nm至1000nm。该SiOx阻隔涂层或层可以具有面向该管腔的一个内部表面和面向该壁内部表面的一个外表面。
[0029] 该钝化层或pH保护性涂层包含SiOxCy或SiNxCy,其中x是从约0.5至约2.4并且y是从约0.6至约3。任选地,在一个
实施例中,x可以是约1.1并且y可以是约1.1。该钝化层或pH保护性涂层可以具有面向该管腔的一个内部表面和面向该阻隔涂层或层的内部表面的一个外表面。该钝化层或pH保护性涂层可以有效增大该包装的计算保存期(总Si/Si溶解速率)。
[0030] 该流体组合物可以被包含在该管腔中并且可以具有介于4与10之间、可替代地介于5与9之间的pH。
[0031] 本发明的另一个方面可以是一种填充式包装,该填充式包装包括一个容器、在该容器上的一个钝化层或pH保护性涂层、以及包含在该容器中的一种流体组合物。
[0032] 该容器可以具有至少部分被一个壁限定的一个管腔。该壁可以具有一个内部表面和一个外表面,该内部表面包含玻璃、面向该管腔。
[0033] 该钝化层或pH保护性涂层包含SiOxCy或SiNxCy,其中x是从约0.5至约2.4并且y是从约0.6至约3。该钝化层或pH保护性涂层可以具有面向该管腔的一个内部表面和面向该阻隔涂层或层的内部表面的一个外表面。该钝化层或pH保护性涂层可以有效减小该玻璃内部表面的Si溶解速率。
[0034] 该流体组合物可以被包含在该管腔中并且可以具有介于4与10之间、可替代地介于5与9之间的pH。
[0035] 本发明的还另一个方面可以是一种物品,该物品包括一个壁、一个阻隔涂层或层以及一个钝化层或pH保护性涂层。
[0036] 该壁可以具有面向管腔的一个内部表面。
[0037] 该阻隔涂层或层包含SiOx,其中x是从1.5至2.9,厚度为从2nm至1000nm。该SiOx阻隔涂层或层可以具有面向该管腔的一个内部表面和面向该壁内部表面的一个外表面。与一个未涂布的壁相比,该阻隔涂层或层可以有效减少大气气体穿过该壁进入。
[0038] 该钝化层或pH保护性涂层可以在该阻隔涂层或层之上,任选地具有一个或多个
中间层,并且包含SiOxCy或SiNxCy,其中x是从约0.5至约2.4并且y是从约0.6至约3。该钝化层或pH保护性涂层可以通过
化学气相沉积一种前体来形成,该前体选自:一种线性硅氧烷、一种单环硅氧烷、一种多环硅氧烷、一种聚倍半硅氧烷、一种线性硅氮烷、一种单环硅氮烷、一种多环硅氮烷、一种聚倍半硅氮烷、一种娃三环(silatrane)、一种准娃三环(silquasilatrane)、一种半娃三环(silproatrane)、一种氮杂娃三环(azasilatrane)、一种氮杂准娃三环(azasilquasiatrane)、一种氮杂半娃三环(azasilproatrane)或这些前体中的任何两种或更多种的组合。如果被具有介于4与10之间、可替代地介于5与9之间的pH的一种流体组合物直接接触,该钝化层或pH保护性涂层的
腐蚀速率可以小于如果被该流体组合物直接接触的该阻隔涂层或层的腐蚀速率。
[0039] 本发明的更另一个方面可以是一种容器,该容器包括一个壁、包含在该容器中的一种流体、一个阻隔涂层或层、以及一个钝化层或pH保护性涂层。
[0040] 该壁可以是具有一个内部表面的、封闭一个管腔的一种热塑性壁。
[0041] 该流体可以被布置在该管腔中并且可以具有大于5的pH。
[0042] 该阻隔涂层或层包含SiOx,其中x是介于1.5与2.9之间。该阻隔涂层或层可以通过PECVD来施加。该阻隔涂层或层可以置于该热塑性壁的内部表面与该流体之间并且由该热塑性壁
支撑。该阻隔涂层或层通常可以具有这样的特征:在小于六个月内由于被该流体侵蚀而遭受阻隔改善因子可测量地减小,但是这不是本发明的要求特征。
[0043] 该钝化层或pH保护性涂层包含SiOxCy,其中x是介于0.5与2.4之间并且y是介于0.6与3之间。该钝化层或pH保护性涂层可以通过PECVD来施加,并且可以置于该阻隔涂层或层与该流体之间。该钝化层或pH保护性涂层可以由该热塑性壁支撑。该钝化层或pH保护性涂层可以有效保持该阻隔涂层或层至少六个月的时间至少大致上不溶解(由于被该流体侵蚀)。
[0044] 本发明的又另一个方面可以是一种
复合材料,该复合材料包括一个衬底、在该衬底上的一个阻隔涂层或层、以及在该阻隔涂层或层上的一个钝化层或pH保护性涂层(该钝化层或pH保护性涂层可以具有与在美国专利号8,067,070中提到的钝化层相同的功能)。该钝化层或pH保护性涂层示出以下各项之间大于0.75的FTIR吸光度比:(1)介于-1 -1约1000cm 与1040cm 之间的FTIR
光谱的Si-O-Si对称伸缩峰的最大振幅,与(2)介于约-1 -1
1060cm 与约1100cm 之间的FTIR光谱的Si-O-Si不对称伸缩峰的最大振幅。
[0045] 任选地,该容器进一步包括一个开口和一个封闭件,该开口与该管腔相联通。该方法任选地进一步包括经由该开口将一种流体置于该管腔中并且用该封闭件封闭该开口。例如该流体可以是一种药物流体,如一种药物。
[0046] 在查阅本披露和
权利要求书之后,本发明的其他方面对本领域普通技术人员来说将变得清楚。
[0048] 图1是根据本披露的一个实施例的一种加帽预组件的正视图。
[0049] 图2是图1的加帽预组件的纵截面。
[0050] 图3是图1和图2的加帽预组件的放大局部视图。
[0051] 图4是座置在一个化学气相沉积涂布台上的图1和图2的加帽预组件的示意性纵截面。
[0052] 图5是沿图4的截面线A—A截取的截面。
[0053] 图6是示出图4和图5中所示出的化学气相沉积涂布台的更多细节的示意图。
[0054] 图7是图1至图6的加帽预组件的类似于图2的视图,该加帽预组件填充有一种药物制剂并且装配有一个柱塞头、活塞、止挡件或密封件以限定一个预充式注射器。在所示的选项中,安装一个柱塞头、活塞、止挡件或密封件以及柱塞
推杆。
[0055] 图8是一种小瓶的纵截面,该小瓶装配有一个隔膜和夹压件(crimp)并且具有与图7相同的阻隔涂层或层、钝化层或pH保护性涂层以及其他常见特征。
[0056] 图9是一种泡罩包装的纵截面,该泡罩包装具有与图7相同的阻隔涂层或层、钝化层或pH保护性涂层以及其他常见特征。
[0057] 图10示出实例P的SEM图像。水平的边缘至边缘尺度是5μm。
[0058] 图11示出实例S的SEM图像。水平的边缘至边缘尺度是5μm。
[0059] 图12示出根据本发明的一个钝化层或pH保护性涂层的TEM图像,该钝化层或pH保护性涂层被涂布在一个SiOx阻隔涂层或层上,该SiOx阻隔涂层或层又被涂布在一个COC衬底上。
[0060] 图13示出涂布在一个COC衬底上的一个SiO2阻隔涂层或层的TEM图像。
[0061] 图14是针对一个玻璃容器与具有涂布在内壁中的一个SiOx阻隔涂层或层的一个塑料容器的,在pH6下硅溶解与暴露时间的曲线图。
[0062] 图15是针对一个玻璃容器与具有涂布在内壁中的一个SiOx阻隔涂层或层的一个塑料容器的,在pH7下硅溶解与暴露时间的曲线图。
[0063] 图16是针对一个玻璃容器与具有涂布在内壁中的一个SiOx阻隔涂层或层的一个塑料容器的,在pH8下硅溶解与暴露时间的曲线图。
[0064] 图17是当与从3至9的不同标称pH值的溶液一起储存时最初留下一个30nm残留涂层厚度所必需的SiOx涂层厚度的曲线图。
[0065] 图18示出不同PECVD涂层的在pH8和40℃下的硅溶解速率。
[0066] 图19是Si-O-Si对称的/不对称的伸缩模式的比率与用作
反应性前体气体OMCTS和氧气的一个PECVD涂层的每单位
质量的
能量输入(W/FM或KJ/kg)的曲线图。
[0067] 图20是Si保存期(天数)与用作反应性前体气体OMCTS和氧气的一个PECVD涂层的每单位质量的能量输入(W/FM或KJ/kg)的曲线图。
[0068] 图21是一个PECVD涂层的傅里叶变换红外分光光度计(FTIR)吸收光谱。
[0069] 图22是一个PECVD涂层的傅里叶变换红外分光光度计(FTIR)吸收光谱。
[0070] 图23是一个PECVD涂层的傅里叶变换红外分光光度计(FTIR)吸收光谱。
[0071] 图24是一个PECVD涂层的傅里叶变换红外分光光度计(FTIR)吸收光谱。
[0072] 图25是最初如美国专利号8,067,070的图5所呈现的一个PECVD涂层的傅里叶变换红外分光光度计(FTIR)吸收光谱,注释示出在该专利中提到的O-参数的计算。
[0073] 在附图中使用了以下参考字符:
[0074]
[0075] 定义部分
[0076] 在本发明的上下文中,使用了以下定义和缩写:
[0077] RF是射频。
[0078] 在本发明的上下文中的术语“至少”意指“等于或多于”跟随该术语的整数。术语“包括”不排除其他元件或步骤,并且不定冠词“一个/种(a/an)”不排除复数,除非另外指明。无论何时指明一个参数范围,都旨在披露给定作为该范围的限值的参数值以及属于所述范围内的所有参数值。
[0079] 例如针对加工台或加工装置的“第一”和“第二”或类似提及是指存在的加工台或装置的最小数目,但不一定表示加工台和装置的顺序或总数目。这些术语不限制加工台的数目或在各个台上进行的具体加工。
[0080] 出于本发明的目的,“有机硅前体”是具有至少一个以下键的一种化合物:
[0081]
[0082] 该键是连接到一个氧或氮
原子和一个有机
碳原子(有机碳原子是键合到至少一个氢原子上的一种碳原子)上的四价硅原子。定义为可以在一个PECVD设备中呈蒸气供应的这样一种前体的挥发性有机硅前体可以是一种任选的有机硅前体。任选地,有机硅前体可以选自下组,该组由以下各项组成:一种线性硅氧烷、一种单环硅氧烷、一种多环硅氧烷、一种聚倍半硅氧烷、一种烷基三甲氧基硅氧烷、一种线性硅氮烷、一种单环硅氮烷、一种多环硅氮烷、一种聚倍半硅氮烷以及这些前体中的任何两种或更多种的组合。
[0083] 在本
说明书和权利要求书中,PECVD前体、气态反应物或工艺气体以及载气的进料量有时以“标准体积”表示。一种装料(charge)或其他固定量的气体的标准体积是该固定量的气体在标准温度和压力(而不考虑递送的真实温度和压力)下将占据的体积。标准体积可以使用不同体积单位来测量,并且仍处于本披露和权利要求书的范围内。例如,相同固定量的气体可以表示为标准立方厘米数、标准立方米数或标准立方英尺数。标准体积还可以使用不同的标准温度和压力来定义,并且仍处于本披露和权利要求书的范围内。例如,该标准温度可以是0℃并且该标准压力可以是760托(如常规那样),或该标准温度可以是20℃并且该标准压力可以是1托。但是无论在给定情况下使用何种标准,当不用
指定的具体参数比较两种或更多种不同气体的相对量时,相对于每种气体将使用相同的体积单位、标准温度以及标准压力,除非另外指明。
[0084] 在本说明书中,PECVD前体、气态反应物或工艺气体以及载气的相对应进料速率以每单位时间的标准体积来表示。例如,在工作实例中,流速被表示为标准立方厘米/分钟,缩写为sccm。如同其他参数一样,可以使用其他的时间单位,如秒或小时,但是当比较两种或更多种气体的流速时,将使用一致的参数,除非另外指明。
[0085] 在本发明的上下文中的“容器”可以是任何类型的这种物品:具有至少一个开口和限定一个内表面或内部表面的一个壁。衬底可以是具有一个管腔的一种容器的内壁。虽然本发明并不必然限于具有具体体积的药物包装或其他容器,但是设想其中该管腔可以具有以下空隙体积的药物包装或其他容器:从0.5mL至50mL、任选地从1mL至10mL、任选地从0.5mL至5mL、任选地从1mL至3mL。衬底表面可以是具有至少一个开口和一个内表面或内部表面的一个容器的该内表面或内部表面的部分或全部。
[0086] 在本发明的上下文中的容器可以具有一个或多个开口。一个或两个开口,像一个样品管的开口(一个开口)或一个注射器筒体的开口(两个开口),是优选的。如果该容器具有两个开口,这两个开口可以是相同大小或不同大小的。如果存在多于一个开口,一个开口可以用于根据本发明的一种PECVD涂布方法的气体入口,而其他开口或者被加帽或者是打开的。根据本发明的容器可以是例如用于收集或储存生物流体像血液或尿液的一个样品管;用于储存或递送一种生物活性化合物或组合物(例如一种药剂或药物组合物)的一个注射器(或其一部分,例如一个注射器筒体);用于储存
生物材料或生物活性化合物或组合物的一个小瓶;一个管,例如用于输送生物材料或生物活性化合物或组合物的一个导管;或用于容纳流体(例如用于容纳生物材料或生物活性化合物或组合物)的一个比色杯。
[0087] 该容器可以被提供有用于样品收集或分析的一种
试剂或
防腐剂。例如,用于血液收集的一种容器可以具有限定一个管腔的一个内表面或内部表面和一个外部表面,钝化层或pH保护性涂层可以是在该内表面或内部表面之上,并且该容器可以在它的管腔中包含一种化合物或组合物,例如
柠檬酸盐或包含柠檬酸盐的组合物。
[0088] 容器可以具有任何形状,具有邻近于其至少一个开口端的一个大致呈圆柱形的壁的容器是优选的。通常,该容器的内部壁可以是圆柱形状,例如像在一个样品管或一个注射器筒体中一样。设想样品管和注射器或它们的部分(例如注射器筒体)。
[0089] 在本发明的上下文中的“疏水层”意指与相对应的未涂布的表面相比,降低了涂布有涂层或层的一个表面的润湿
张力的涂层或层。因此,疏水性可以是未涂布的衬底与该涂层或层的一个函数。这同样适用于其中使用术语“疏水的”其他上下文的适当改变。术语“亲水的”意思相反,即与参比样品相比增加润湿张力。这些疏水层主要由它们的疏水性和提供疏水性的工艺条件来限定。适合的疏水涂层或层和它们的应用、特性以及用途被描述在美国专利号7,985,188中。可以为本发明的任何实施例提供也具有疏水涂层或层的特性的双功能性钝化层或pH保护性涂层。
[0090] w、x、y和z的值可适用于贯穿本说明书的经验组成SiwOxCyHz。贯穿本说明书使用的w、x、y和z的值应该被理解为比率或一个经验式(例如对于一个涂层或层而言),而不是作为对分子中的原子的数目或类型的限制。例如,具有分子组成Si4O4C8H24的八甲基环四硅氧烷可以描述为以下经验式:Si1O1C2H6,这是通过将分子式中的每个w、x、y和z除以最大公因子4所达到的。w、x、y和z的值也不限于整数。例如,(非环状)八甲基三硅氧烷(分子组成Si3O2C8H24)可化简为Si1O0.67C2.67H8。同样,虽然SiOxCyHz可以被描述为等效于SiOxCy,但是不必要以任何比例示出氢的存在以示出SiOxCy的存在。
[0091] “润湿张力”是表面的疏水性或亲水性的特定量度。在本发明的上下文中的一种任选的润湿张力测量方法是ASTM D2578或在ASTM D2578中描述的方法的一种
修改。本方法使用了标准润湿张力溶液(称为达因溶液)来确定达到最接近恰好两秒润湿塑料
薄膜表面的溶液。这是该薄膜的润湿张力。所利用的程序在此可以与ASTM D2578不同,差异在于衬底不是平坦的塑料薄膜,而是根据用于形成PET管的方案制造的且(除了对照之外)根据用疏水涂层或层涂布管内部的方案涂布的管(参见EP2251671A2的实例9)。
[0092] 根据本发明的“润滑性涂层或层”是具有比未涂布的表面更低的摩擦阻力的一个涂层或层。
[0093] 根据本发明的“钝化层或pH保护性涂层”钝化或保护了一个下部表面或层免于一种流体组合物接触该层(如在本说明书中其他地方更广泛地定义的)。
[0094] “摩擦阻力”可以是静态摩擦阻力和/或动态摩擦阻力。
[0095] 本发明的任选实施例之一可以是涂布有一个润滑性和/或钝化层或pH保护性涂层的一个注射器部分,例如一个注射器筒体或柱塞头、活塞、止挡件或密封件。在这个设想的实施例中,在本发明的上下文中的相关静态摩擦阻力是如在此所定义的脱离力(breakout force),并且在本发明的上下文中的相关动态摩擦阻力是如在此所定义的柱塞滑动力。例如,在此所定义和确定的柱塞滑动力是适合于无论何时涂层或层被施加到任何注射器或注射器部分上(例如施加到一个注射器筒体的内壁上)时,确定本发明的上下文中的一个润滑性和/或钝化层或pH保护性涂层的存在或不存在以及润滑性和/或钝化或保护性特征。对于评价该涂层或层对一个预充式注射器的作用脱离力可以是特别相关的,该预充式注射器即可以在涂布之后被填充并且可以在该柱塞头、活塞、止挡件或密封件再次移动(必须是“脱离”)之前储存一段时间(例如几个月或甚至几年)的一种注射器。
[0096] 在本发明的上下文中的“柱塞滑动力”(与也在本说明中使用的“滑移力”、“维持力”或Fm同义)是例如在抽吸或分配过程中维持注射器筒体中的柱塞头、活塞、止挡件或密封件的移动所要求的力。该柱塞滑动力可以有利地使用在此描述和本领域中已知的ISO7886-1:1993测试来确定。常常在本领域中使用的“柱塞滑动力”的同义词是“柱塞力”或“推力”。
[0097] 在本发明的上下文中的“柱塞脱离力”(与也在本说明中使用的“脱离力”、“挣脱力”、“启动力”、Fi同义)是要求移动一个注射器中(例如一个预充式注射器中)的柱塞头、活塞、止挡件或密封件的初始力。
[0098] “柱塞滑动力”和“柱塞脱离力”以及用于测量它们的方法均在本说明的随后部分中予以更详细的描述。这两种力可以N、lbs或kg表示,并且在此使用了所有三种单位。这些单位相互关系如下:1N=0.102kg=0.2248lbs(磅)。
[0099] 有时在此使用滑动力和脱离力来描述将一个止挡件或其他封闭件推进一个药物包装或其他容器(如一个医学样品管或一个小瓶)中以使该止挡件座置于容器中以封闭该容器所要求的力。它的使用可以类似于在一个注射器和它的柱塞头、活塞、止挡件或密封件背景下的使用,并且设想一个容器及其封闭件的这些力的测量类似于一个注射器的这些力的测量,除了至少在大多数情况下当将该封闭件推进至一个座置位置时没有液体从容器中喷射出。
[0100] “可滑动地”意指可以容许该柱塞头、活塞、止挡件或密封件或其他可移动的部分在一个注射器筒体或其他容器中滑动。
[0101] 通过
等离子体增强化学气相沉积(PECVD)或其他化学气相沉积方法将SiOx涂层沉积在一个药物包装(具体是一个热塑性包装)的容器上以充当防止氧气、空气、二氧化碳或其他气体进入该容器的一个阻隔涂层或层和/或以防止药物材料浸出进入或穿过包装壁。与不具有钝化层或pH保护性涂层的一个容器相比,该阻隔涂层或层可以有效减少大气气体(例如氧气)进入管腔。
[0102] 在任何实施例中,该气相沉积的涂层或层任选地还可以或可替代地是一个溶质阻隔涂层或层。对从玻璃注射器至塑料注射器转变的关注集中在从塑料中可浸出材料的可能性。针对等离子体涂布技术,来源于非金属气态前体(例如HMDSO或OMCTS或其他有机硅化合物)的涂层或层将不包含痕量金属并且用作无机金属和有机溶质的一个阻隔涂层或层,从而防止这些物质从涂布的衬底浸出进入注射器流体中。除了塑料注射器的浸出控制之外,相同的等离子体钝化层或pH保护性涂层技术提供了向柱塞头、活塞、止挡件或密封件提供溶质阻隔的可能性,该柱塞头、活塞、止挡件或密封件典型地由包含甚至更高水平的可浸出有机低聚物和催化剂的弹性体塑料组合物制成。
[0103] 此外,用合成的和生物的药物配制品预填充的某些注射器是对氧气和湿气非常敏感的。从玻璃注射器筒体至塑料注射器筒体的转变中的一个关键因素将是塑料的氧气和湿气阻隔性能的改进。该等离子体钝化层或pH保护性涂层技术可以适合于在延长的保存期内维持SiOx阻隔涂层或层或用于保护不受氧气和湿气影响的层。
[0104] 在任何实施例中被一个阻隔层有效排除在外的药物中的溶质的实例包括抗细菌防腐剂、抗
氧化剂、螯合剂、pH缓冲剂以及任何这些的组合。在任何实施例中,该气相沉积的涂层或层任选地可以是一种
溶剂的溶剂阻隔涂层或层,该溶剂包含用来增加药物溶解的一种共溶剂。
[0105] 在任何实施例中,该气相沉积的涂层或层任选地可以是以下各项的阻隔涂层或层:水、甘油、丙二醇、甲醇、
乙醇、正丙醇、异丙醇、丙
酮、苯甲醇、聚乙二醇、
棉籽油、苯、二噁烷或这些中的任何两种或更多种的组合。
[0106] 在任何实施例中,该气相沉积的涂层或层任选地可以是一种
金属离子阻隔涂层或层。
[0107] 在任何实施例中,该气相沉积的涂层或层任选地可以是防止或减少筒体材料浸出的一个筒体壁材料阻隔涂层或层,该筒体材料如先前提到的任何基体筒体
树脂和它们各自组合物中的任何其他成分。
[0108] 然而,诸位
发明人发现此类阻隔涂层或层或SiOx涂层被一些流体组合物(例如所具有的pH超过约5的水性组合物)腐蚀或溶解。因为通过化学气相沉积施加的涂层可以是非常薄的—数十至数百纳米厚—所以即使是相对缓慢的腐蚀速率也可以在小于产品包装的所希望的保存期的时间里消除或减小阻隔涂层或层的有效性。这对于流体药物组合物而言可能特别是一个问题,因为许多流体药物组合物具有类似于血液和其他人或动物流体的pH的大约为7、或更广泛地在5至9范围内的pH。药物制剂的pH越高,它腐蚀或溶解SiOx涂层越快。
[0109] 诸位发明人进一步发现没有保护性涂层,硼硅酸盐玻璃表面被一些流体组合物(例如所具有的pH超过约5的水性组合物)腐蚀或溶解。这对于流体药物组合物而言可能特别是一个问题,因为许多流体药物组合物具有类似于血液和其他人或动物流体的pH的大约为7、或更广泛地在5至9范围内的pH。药物制剂的pH越高,它腐蚀或溶解玻璃越快。玻璃的分层也可能由此种腐蚀或溶解引起,因为玻璃小颗粒被具有超过约5的pH的水性组合物钻蚀(undercut)。
[0110] 诸位发明人进一步发现:当暴露于流体组合物时,由环状聚硅氧烷前体形成的某些SiOxCy或SiNxCy钝化层或pH保护性涂层(该钝化层或pH保护性涂层具有大致上的有机组分)不会快速腐蚀,并且当这些流体组合物具有在5至9范围内的更高pH时,事实上腐蚀或溶解得更缓慢。例如,在pH8下,由前体八甲基环四硅氧烷(或OMCTS)制成的钝化层或pH保护性涂层的溶解速率可以是非常缓慢的。这些SiOxCy或SiNxCy钝化层或pH保护性涂层因此可以用来
覆盖SiOx阻隔涂层或层,通过钝化或保护该阻隔涂层或层不受药物包装中的流体组合物影响来保留它的益处。这些SiOxCy或SiNxCy钝化层或pH保护性涂层还可以用来覆盖一个玻璃表面,例如一个硼硅酸盐玻璃表面,通过钝化或保护该玻璃不受药物包装中的流体组合物影响来防止玻璃的分层、腐蚀以及溶解。
[0111] 虽然本发明不依赖于以下理论的正确性,但是相信在一些情况下,一种有效的SiOxCy钝化层或pH保护性涂层的材料特性和如在美国专利号7,985,188中和国际申请PCT/US11/36097中所描述的一种有效的润滑性层的材料特性是类似的,这样使得具有如在本说明书的某些工作实例、美国专利号7,985,188或国际申请PCT/US11/36097中所描述的润滑性层的特征的一种涂层也将在某些情况下与钝化层或pH保护性涂层一样用来钝化或保护包装的阻隔涂层或层,并且反之亦然。
[0112] 虽然本发明不依赖于以下理论的准确性,但是进一步相信最有效的润滑性和/或钝化层或pH保护性涂层是如在本披露中所描述的由环状硅氧烷和硅氮烷制成的那些。相信由线性硅氧烷或线性硅氮烷前体(例如,六甲基二硅氧烷(HMDSO))沉积的SiOxCy或SiNxCy涂层包含很大程度上的原始前体的
片段和低的有机物含量。此类SiOxCy或SiNxCy涂层具有一定程度的水可混溶性或可溶胀性,从而允许它们被水溶液侵蚀。然而,相信由环状硅氧烷或线性硅氮烷前体(例如,八甲基环四硅氧烷(OMCTS))沉积的SiOxCy或SiNxCy涂层包括更完整的环状硅氧烷环和更长的前体结构的重复单元的系列。相信这些涂层是纳米多孔的但有结构的且疏水的,并且相信这些特性有助于它们成功作为钝化层或pH保护性涂层。这在例如美国专利号7,901,783中示出。
[0113] 详细说明
[0114] 现在,将参考其中示出若干实施例的附图更全面地描述本发明。然而,本发明可以按许多不同形式来实施,并且不应该被解释为限于这里所列举的实施例。相反,这些实施例是本发明的实例,本发明具有由权利要求书的语言所指明的全部范围。在全文中,相同编号是指相同或相对应的元件。以下披露涉及所有实施例,除非具体限于某一个实施例。
[0115] PECVD处理的药物包装或其他容器
[0116] 如在此所描述和/或根据在此描述的一种方法制备的具有钝化层或pH保护性涂层的一个容器可以用于接收和/或储存和/或递送一种化合物或组合物。该化合物或组合物可以是敏感的,例如空气敏感的、氧气敏感的、对湿气敏感的和/或对机械影响敏感的。该化合物或组合物可以是一种生物活性化合物或组合物,例如一种药物制剂或药剂像胰岛素或包含胰岛素的一种组合物。可以尤其考虑包含可注射的或其他液体药物(像胰岛素)的一种预充式注射器。
[0117] 在另一方面,该化合物或组合物可以是一种生物流体,任选地一种体液,例如血液或一种血液级分。在本发明的某些方面,该化合物或组合物可以是有待向有需要的受试者给予的一种产品,例如有待注射的一种产品,像血液(如从一个供体向一个受体输血或将来自一个患者的血液再引入回到该患者中的)或胰岛素。
[0118] 如在此所描述和/或根据在此描述的一种方法制备的具有钝化层或pH保护性涂层的一个容器可以进一步用于保护在它的内部空间中所包含的一种化合物或组合物不受该容器材料的表面的机械作用和/或化学作用影响。例如,该容器可以用于防止或减少该化合物或该组合物的一种组分的沉淀和/或
凝结或血小板活化,例如胰岛素沉淀或血液凝结或血小板活化。
[0119] 该容器可以进一步用于例如通过防止或减少来自该容器周围的环境的一种或多种化合物进入到该容器的内部空间中来保护在它的内部中所包含的一种化合物或组合物不受药物包装或其他容器外面的环境影响。这种环境化合物可以是一种气体或液体,例如一种大气气体或含有氧气的液体、空气和/或水蒸气。
[0120] 参考附图,本发明的一方面可以是一种方法,其中一个阻隔涂层或层30和一个钝化层或pH保护性涂层34被直接施加或间接施加到一个容器(如图7至图9的任何药物包装210;一个样品收集管,例如一个血液收集管和/或一个末端封闭的样品收集管;一个导管;一个比色杯;或一个容器部分,例如一个柱塞头、活塞、止挡件或密封件)的内部壁16的至少一部分上用于接触和/或储存和/或递送一种化合物或组合物。
[0121] 容器壁构造
[0122] 任选地针对图7至图9的任何实施例,药物包装210的内壁16的至少一部分包含一种
聚合物或基本上由一种聚合物组成,该聚合物例如一种聚烯
烃(例如一种环烯烃聚合物、一种环烯烃共聚物或聚丙烯);一种聚酯,例如聚对苯二
甲酸乙二醇酯或聚
萘二甲酸乙二醇酯;一种聚碳酸酯;聚乳酸;或以上材料中的任何两种或更多种的任何组合、复合物或共混物。
[0123] 任选地针对图7至图9的任何实施例,药物包装210的内壁16的至少一部分包含玻璃或基本上由玻璃组成,该玻璃例如硼硅酸盐玻璃。
[0124] 作为任何上述实施例的一个任选特征,该聚合材料可以是一种硅酮弹性体或一种热塑性聚
氨酯(作为两个实例)、或适合用于与血液或与胰岛素相接触的任何材料。例如,设想使用根据任何描述的实施例的一个涂布的衬底用于储存胰岛素。
[0125] 任选地,关于图7的实施例,药物包装210包括一个注射器筒体。
[0126] 任选地,该药物包装包括一个药筒。
[0127] 任选地,关于图8的实施例,药物包装210包括一个小瓶。
[0128] 任选地,关于图9的实施例,药物包装210包括一个泡罩包装。
[0129] 任选地,该药物包装包括一个安瓿。
[0130] 可替代地,该容器可以是从约1cm至约200cm、任选地从约1cm至约150cm、任选地从约1cm至约120cm、任选地从约1cm至约100cm、任选地从约1cm至约80cm、任选地从约1cm至约60cm、任选地从约1cm至约40cm、任选地从约1cm至约30cm长的一段管件,并且如下所述用一个探针
电极对它进行处理。具体针对以上范围内的更长长度,设想的是,PECVD或其他化学气相沉积探针与容器之间的相对运动可以在钝化层或pH保护性涂层形成过程中有用。这可以例如通过相对于该探针移动该容器或相对于该容器移动该探针来完成。
[0131] 在这些实施例中,设想的是,以下讨论的阻隔涂层或层可能是比将优选提供在一个排空的血液收集管中需要的高气体阻隔整体性更薄或更不完整的,并且因此需要长的保存期来使处于与该阻隔涂层或层相接触的一种液体材料储存延长的时间。
[0132] 作为任何上述实施例的一个任选特征,该容器可以具有一个中
心轴线。作为任何上述实施例的一个任选特征,该容器壁可以是足够挠性的以便能够在从至少大致上笔直至不大于该容器的外径100倍的该中心轴线处的弯曲半径的范围内在20℃下挠曲至少一次,而没有使该壁破裂。
[0133] 作为任何上述实施例的一个任选特征,该中心轴线处的弯曲半径可以是例如不大于该容器的外径90倍、或不大于该容器的外径80倍、或不大于该容器的外径70倍、或不大于该容器的外径60倍、或不大于该容器的外径50倍、或不大于该容器的外径40倍、或不大于该容器的外径30倍、或不大于该容器的外径20倍、或不大于该容器的外径10倍、或不大于该容器的外径9倍、或不大于该容器的外径8倍、或不大于该容器的外径7倍、或不大于该容器的外径6倍、或不大于该容器的外径5倍、或不大于该容器的外径4倍、或不大于该容器的外径3倍、或不大于该容器的外径2倍、或不大于该容器的外径。
[0134] 作为任何上述实施例的一个任选特征,该容器壁可以是由挠性材料制成的一种接触流体的表面。
[0135] 作为任何上述实施例的一个任选特征,该容器管腔可以是一个
泵的流体流动通路。
[0136] 作为任何上述实施例的一个任选特征,该容器可以是一个包含血液的容器。与未涂布有一个疏水层的相同类型的壁相比,该钝化层或pH保护性涂层可以有效减少暴露于内表面或内部表面的血液的凝结或血小板活化。
[0137] 设想的是,与血液与一个未改性的聚合物表面或SiOx表面相接触时的特性相比,结合一个疏水层将减少血液的粘附或形成
凝块的趋势。设想这个特性减少或潜在地消除对用肝素处理血液的需要,如通过减少经受要求血液从患者中去除并且然后返回到该患者的一种类型的手术的患者中的肝素的必要血液浓度,如当在
心脏手术过程中使用一个心
肺机时。设想的是,这将通过减少由使用肝素所引起的出血并发症来减少涉及血液穿过这样一个药物包装或其他容器的手术并发症。
[0138] 另一个实施例可以是一种容器,该容器包括一个壁并且具有限定一个管腔的一个内表面或内部表面。该内表面或内部表面可以具有呈现一个疏水表面的一个至少部分的钝化层或pH保护性涂层,该钝化层或pH保护性涂层的厚度是在该内表面或内部表面上从单分子厚度至约1000nm厚,该钝化层或pH保护性涂层是有效减少暴露于该内表面或内部表面的血液的凝结或血小板活化。
[0139] 这样一种容器的若干非限制性实例是一个输血袋、其中已收集了一种样品的一个血液样品收集容器、一个心肺机的管件、一个挠性壁的血液收集袋、或用来在手术过程中收集患者的血液并且将该血液再引入到该患者的脉管系统中的管件。如果该容器包括用于泵送血液的一个泵,则一个特别适合的泵可以是一个
离心泵或一个
蠕动泵。该容器可以具有一个壁;该壁可以具有限定一个管腔的一个内表面或内部表面。该壁的内表面或内部表面可以具有一个保护性层的至少部分的钝化层或pH保护性涂层,该至少部分的钝化层或pH保护性涂层任选地还呈现一个疏水表面。该钝化层或pH保护性涂层可以薄至单分子厚度或厚至约1000nm。任选地,该容器可以包含布置在管腔中与疏水层相接触的能够返回到患者血管系统的血液。
[0140] 一个实施例可以是一种包含血液的容器,该容器包括一个壁并且具有限定一个管腔的一个内表面或内部表面。该内表面或内部表面可以具有任选地还呈现一个疏水表面的一个至少部分的钝化层或pH保护性涂层。该钝化层或pH保护性涂层还可以包含SiOxCy或基本上由SiOxCy组成,其中x和y如在本说明书中所定义。该容器包含布置在管腔之内与疏水涂层或层相接触的能够返回到患者血管系统的血液。
[0141] 可以在有效在衬底上形成一个疏水钝化层或pH保护性涂层的条件下进行一个实施例。任选地,该钝化层或pH保护性涂层的疏水特征可以通过设定气态反应物中的氧化气体与有机硅前体的比率和/或通过设定用于产生等离子体的电功率来设定。任选地,该钝化层或pH保护性涂层可以具有一个比未涂布的表面更低的润湿张力,任选地润湿张力是从20至72达因/厘米、任选地从30至60达因/厘米、任选地从30至40达因/厘米、任选地34达因/厘米。任选地,该钝化层或pH保护性涂层可以是比未涂布的表面更具疏水性。
[0142] 在一个任选实施例中,该容器可以具有至少2mm、或至少4mm的内径。
[0143] 作为任何上述实施例的一个任选特征,该容器可以是一个管。
[0144] 作为任何上述实施例的一个任选特征,该管腔可以具有至少两个开口端。
[0145] 注射器
[0146] 图1至图7的容器是一个注射器,该注射器是提供有一个钝化层或pH保护性涂层的一种所设想类型的容器。该注射器可以包括一个注射筒体14和一个柱塞头、活塞、止挡件或密封件36。内壁16可以限定注射器筒体250的至少一部分。柱塞头、活塞、止挡件或密封件36可以是该注射器的相对于注射器筒体250的一个相对滑动部分。术语“注射器”被广泛地定义成包括药筒、注射“笔”以及适配成与一个或多个其他部件组装以提供一个功能性注射器的其他类型的筒体或贮存器。“注射器”还被广泛地定义成包括提供用于分配内容物的一个机构的相关物品,如自动注射器。
[0147] 作为制造该注射器的一种非限制性方式,可以提供一个加帽预组件12,该加帽预组件包括一个筒体14、一个分配部分20、以及一个护罩28。加帽预组件12可以是一个完整物品或它可以是被适配成分配流体的一个完整物品的一部分,如一个注射器、一个药筒、一个导管或其他物品。
[0148] 筒体14可以具有限定一个筒体管腔18的一个内壁16。任选地,在任何实施例中,筒体14可以进一步包括一个开口32,该开口与分配部分20间隔开并且通过内壁16联通。这样一种开口在例如一个注射器或药筒中可以是常规的,其中一个典型的实例可以是一个预充式注射器筒体的后开口32,穿过该后开口,柱塞头、活塞、止挡件或密封件36可以在筒体管腔18被有待分配的一种适合的药物制剂或其他流体材料40填充之后插入。
[0149] 筒体14可以例如通过模制来形成,但是它的形成方式不是关键的,并且它也可以例如通过机加工一个固体预成型件来形成。优选地,该筒体可以通过注塑模制热塑性材料来模制,但是它也可以通过吹塑模制或一种组合方法来形成。
[0150] 作为一个优选的实例,可以通过以下方法来形成筒体14:将如下所述的一个分配部分20放置在一个
注塑模具中并且在该分配部分周围注塑模制热塑性材料,从而形成该筒体并且将该分配部分固定到该筒体上。可替代地,该分配部分和该筒体可以被模制或以另外的方式形成为一个单件,或者可以分开地形成并以其他方式接合。任何实施例的筒体可以由任何适合的材料制成。具体设想的若干筒体材料是COC(环烯烃共聚物)、COP(环烯烃聚合物)、PET(聚对苯二甲酸乙二醇酯)、以及聚丙烯。
[0151] 加帽预组件12的分配部分20可以被提供来充当从由加帽预组件12制成的一个完成物品的筒体管腔18分配的流体的一个出口。在附图中图示的一种适合的分配部分的一个实例可以是一个皮下注射针20。
[0152] 可替代地,在任何实施例中,分配部分20可以替代为一个无针式分配器。一种适合的无针式分配器的一个实例可以是用以接收在一个互补连接件中以传送流体材料40的一个钝的或挠性的分配部分。众所周知此类钝的或挠性的分配部分用于注射器、静脉输注系统以及其他系统和器材中以分配材料,同时避免使用可能意外地刺到医疗专业人员或其他人的尖针工作的危险。一个无针式分配器的另一个实例可以是一个流体喷射或喷雾注射系统,该流体喷射或喷雾注射系统注射自由喷射或喷雾的流体直接穿过患者
皮肤,而不需要一个中间的针。任何类型的分配部分20,无论是一个皮下注射针或是任何形式的无针式分配器,设想根据本发明的任何实施例来使用。
[0153] 分配部分20被固定或可以被固定到筒体14上,并且包括一个近端开口22、一个远端开口24、以及一个分配部分管腔26。近端开口22与筒体管腔18相联通。远端开口24可以位于筒体14之外。分配部分管腔26在分配部分20的近端开口22与远端开口24之间联通。在图示的实施例中,远端开口24可以是处于一个皮下注射针20的锋利尖端上。
[0154] 护罩28可以被固定到筒体14上并且至少大致上使分配部分20的远端开口24与护罩28外面的压力条件隔离。任选地在任何实施例中,护罩28充分地隔离组件12的部分以提供充分的生物阻隔从而促进加帽预组件12的安全使用以用于经皮注射。
[0155] 护罩28可以不同方式隔离远端开口24。如在图2、图3、图4和图7中所示,由于护罩28与远端开口24之间的接触,可以至少部分地提供有效的隔离。在图示的实施例中,分配部分20的尖端可以被埋入护罩28的材料之中。还如在图2、图3、图4和图7中所示,可替代地在任何实施例中由于护罩28与筒体14之间的接触,可以至少部分地来提供有效的隔离。在图示的实施例中,护罩28与筒体14之间接触的主线可以是在一个肋条42处(在图3中最佳地看出),该肋条42环绕筒体14的鼻部上的一个总体呈圆柱形的表面44并且抵靠其而座置。可替代地在任何实施例中,可以由于如在图2至图3中所图示的这两种类型的接触或以其他方式但并不加以限制来提供有效的隔离。
[0156] 任何实施例的护罩28任选地可以具有一个闭
锁机构(在图3中最佳地示出),该闭锁机构包括
啮合以使护罩28保持在适当位置上的一个倒钩46和一个卡扣48。卡扣48可以由具有足够弹性的材料制成以允许护罩28被容易地移除和更换。
[0157] 如果分配部分20是一个皮下注射针,那么护罩28可以是一种特殊形成的针护罩。最初使用一个针护罩是为了在使用前覆盖皮下注射针,从而防止意外的针刺并且在一个患者或一个注射口中注射该针之前防止该针污染。即使分配部分20是一个无针式分配器,也优选使用一个可比的护罩来防止处理过程中的分配器污染。
[0158] 护罩28可以按任何适合的方式来形成。例如,可以通过模制热塑性材料来形成护罩28。任选地,在任何实施例中,热塑性材料可以是弹性体材料或可以适合用于形成一个密封件的其他材料。弹性体材料的一个适合的分类在属类上被称为热塑性弹性体(TPE)。一种适合用于制造护罩28的热塑性弹性体的一个实例是 配制品4800(挠性护罩配制品)。具有适合特征的任何其他材料可以替代地用于任何实施例中。
[0159] 作为任何实施例中的另一个任选特征,护罩28可以是对一种消毒气体足够可渗透的以对被该护罩隔离的组件12的部分进行消毒。一种适合的消毒气体的一个实例是环氧乙烷。对消毒气体是足够可渗透的以致于被该护罩隔离的部分仍然可以被消毒的护罩28是可获得的。足够可渗透的以适应环氧乙烷气体消毒的一种护罩的一个实例可以是配制品4800。
[0160] 本发明的具有许多常见特征的三个实施例是图7至图9的那些实施例。一些它们常见的特征是在许多情况下通过共同参考字符或名称指明的以下特征。每个实施例的特征的性质可以是如在本说明书中稍后所描述的。
[0161] 图7至图9的药物包装各包括一个容器210、一种流体组合物40、一个SiOx阻隔涂层或层30、以及一个钝化层或pH保护性涂层34。各容器210可以具有一个管腔18,该管腔18至少部分地被由热塑性材料制成的一个壁内部部分16限定。
[0162] 内壁16可以具有一个内部表面254和一个外表面216,该内部表面254面向管腔18。
[0163] 流体组合物40可以被包含在管腔18中并且可以具有介于4与10之间、可替代地介于5与9之间的pH。
[0164] 阻隔涂层或层
[0165] 在填充式药物包装或其他容器210中,阻隔涂层或层30可以位于热塑性内壁16的内表面或内部表面与流体材料40之间。SiOx阻隔涂层或层286可以由热塑性内壁16支撑。阻隔涂层或层286可以具有这样的特征:在小于六个月内由于被流体材料40侵蚀而遭受阻隔改善因子可测量地减小。可以在任何实施例中使用如在本说明书中的其他地方或在美国专利号7,985,188中所描述的阻隔涂层或层286。
[0166] 与一个未涂布的容器(在其他方面与药物包装或其他容器210相同)相比,阻隔涂层或层30可以有效减少大气气体进入管腔18中。在本说明书中针对任何实施例定义的阻隔涂层或层(除非在一个具体例子中另外说明)任选地如美国专利号7,985,188中所指明的通过PECVD来施加。
[0167] 该阻隔涂层或层的阻隔改善因子(BIF)可以通过以下方法来确定:提供两组相同的容器;将一个阻隔涂层或层添加至一组容器上;测试具有阻隔涂层或层的容器的一种阻隔特性(如除气速率(毫克/分钟)或另一种适合的度量);对缺乏阻隔涂层或层的容器做相同测试;并且取得具有阻隔涂层或层的材料与不具有阻隔涂层或层的材料的特性的比率。例如,如果穿过该阻隔涂层或层的除气速率是不具有阻隔涂层或层的除气速率的三分之一,则该阻隔涂层或层具有BIF为3。
[0168] 该阻隔涂层或层任选地可以被表征为一个“SiOx”涂层,并且包含硅、氧和任选地其他元素,其中x(氧原子与硅原子的比率)可以是从约1.5至约2.9、或1.5至约2.6、或约2。x的这些替代定义适用于本说明书中的术语SiOx的任何使用。该阻隔涂层或层可以被例如施加到一个药物包装或其他容器的内部上,该药物包装或其他容器例如一个样品收集管、一个注射器筒体、一个小瓶或另一种类型的容器。
[0169] 阻隔涂层或层30包含SiOx或基本上由其组成,厚度为从2nm至1000nm,SiOx阻隔涂层或层30具有面向管腔18的一个内部表面和面向内壁16的一个外表面。与一个未涂布的药物包装210相比,阻隔涂层或层30可以有效减少大气气体进入管腔18。例如,一种适合的阻隔组成可以是其中x是2.3的阻隔组成。
[0170] 例如,可以按以下厚度施加任何实施例的阻隔涂层或层如30:至少2nm、或至少4nm、或至少7nm、或至少10nm、或至少20nm、或至少30nm、或至少40nm、或至少50nm、或至少100nm、或至少150nm、或至少200nm、或至少300nm、或至少400nm、或至少500nm、或至少
600nm、或至少700nm、或至少800nm、或至少900nm。该阻隔涂层或层的厚度可以是高达至
1000nm、或至多900nm、或至多800nm、或至多700nm、或至多600nm、或至多500nm、或至多
400nm、或至多300nm、或至多200nm、或至多100nm、或至多90nm、或至多80nm、或至多70nm、或至多60nm、或至多50nm、或至多40nm、或至多30nm、或至多20nm、或至多10nm、或至多
5nm。明确设想由以上表示的任何一个最小厚度加上任何一个等于或大于以上表示的最大厚度的厚度构成的具体厚度范围。可以例如通过透射
电子显微镜(TEM)来测量SiOx或其他阻隔涂层或层的厚度,并且可以通过
X射线光电子光谱法(XPS)来测量它的组成。在此描述的钝化层或pH保护性涂层可以被施加到由塑料或玻璃制成的各种各样的药物包装或其他容器上,例如施加到塑料管、小瓶以及注射器上。
[0171] 钝化层或pH保护性涂层
[0172] 可以例如通过PECVD将SiOxCy钝化层或pH保护性涂层34直接或间接地施加到阻隔涂层或层30上,如此该钝化层或pH保护性涂层34可以在成品中位于阻隔涂层或层30与流体材料40之间。钝化层或pH保护性涂层34可以具有面向管腔18的一个内部表面和面向阻隔涂层或层30的内部表面的一个外表面。钝化层或pH保护性涂层34可以由热塑性内壁16支撑。在一个非限制性实施例中,钝化层或pH保护性涂层34可以有效保持阻隔涂层或层30至少六个月的时间至少大致上不溶解(由于被流体材料40侵蚀)。
[0173] 任选地,该钝化层或pH保护性涂层可以由SiwOxCyHz(或它的等效物SiOxCy)或SiwNxCyHz(或它的等效物SiNxCy)构成,每一个如在本说明书中所定义。考虑到H原子,因此在一方面该钝化层或pH保护性涂层可以具有化学式SiwOxCyHz或它的等效物SiOxCy,例如其中w是1,x是从约0.5至约2.4,y是从约0.6至约3,并且z(如果定义的话)是从约2至约9。
[0174] 可以通过XPS(X-射线光电子光谱法)来确定原子比。XPS不检测氢原子,所以当通过XPS确定原子比时,习惯上从所述公式中省略掉氢。因此,该公式可以典型地表示为SiwOxCy,其中w是1,x是从约0.5至约2.4,并且y是从约0.6至约3,其中对z不加以限制。
[0175] “润滑性层和/或钝化层或pH保护性涂层”中的Si、O和C的原子比可以是如下若干选项:
[0176] Si100:O50–150:C90-200(即w=1,x=0.5至1.5,y=0.9至2);
[0177] Si100:O70-130:C90-200(即w=1,x=0.7至1.3,y=0.9至2)
[0178] Si100:O80-120:C90-150(即w=1,x=0.8至1.2,y=0.9至1.5)
[0179] Si100:O90-120:C90-140(即w=1,x=0.9至1.2,y=0.9至1.4),或
[0180] Si100:O92-107:C116-133(即w=1,x=0.92至1.07,y=1.16至1.33)
[0181] 典型地,这样一种涂层或层将包含标准化为100%碳+氧+硅的36%至41%的碳。可替代地,该钝化层或pH保护性涂层可以具有如通过X射线光电子光谱法(XPS)所确定的、标准化为100%碳、氧和硅的小于50%碳和大于25%硅的原子浓度。可替代地,原子浓度可以是从25%至45%碳、25%至65%硅、以及10%至35%氧。可替代地,原子浓度可以是从30%至40%碳、32%至52%硅、以及20%至27%氧。可替代地,原子浓度可以是从33%至37%碳、37%至47%硅、以及22%至26%氧。
[0182] 任选地,如通过X射线光电子光谱法(XPS)所确定的标准化为100%的碳、氧和硅的该保护层中碳的原子浓度可以大于有机硅前体的原子式中的碳的原子浓度。例如,设想其中碳的原子浓度增加了从1至80原子百分数、可替代地从10至70原子百分数、可替代地从20至60原子百分数、可替代地从30至50原子百分数、可替代地从35至45原子百分数、可替代地从37至41原子百分数的多个实施例。
[0183] 任选地,与有机硅前体相比,该钝化层或pH保护性涂层中的碳与氧的原子比可以增加,和/或与有机硅前体相比,氧与硅的原子比可以减小。
[0184] 任选地,该钝化层或pH保护性涂层可以具有如通过X射线光电子光谱法(XPS)所确定的、标准化为100%的碳、氧和硅的比进料气体的原子式中的硅的原子浓度小的硅的原子浓度。例如,设想其中硅的原子浓度减小了从1至80原子百分数、可替代地从10至70原子百分数、可替代地从20至60原子百分数、可替代地从30至55原子百分数、可替代地从40至50原子百分数、可替代地从42至46原子百分数的多个实施例。
[0185] 作为另一个选项,设想一个钝化层或pH保护性涂层可以通过一个总化学式来表征,其中与有机硅前体的总化学式相比,原子比C:O可以增加和/或原子比Si:O可以减小。
[0186] 如通过X射线反射率(XRR)所确定,该钝化层或pH保护性涂层可以具有介于3 3 3 3
1.25g/cm 与1.65g/cm 之间、可替代地介于1.35g/cm 与1.55g/cm 之间、可替代地介于
3 3 3 3
1.4g/cm 与1.5g/cm 之间、可替代地介于1.4g/cm 与1.5g/cm 之间、可替代地介于1.44g/
3 3
cm 与1.48g/cm 之间的
密度。任选地,有机硅化合物可以是八甲基环四硅氧烷,并且钝化层或pH保护性涂层可以具有这样一个密度:该密度可以高于在相同PECVD反应条件下由作为有机硅化合物的HMDSO制成的一个钝化层或pH保护性涂层的密度。
[0187] 该钝化层或pH保护性涂层任选地可以具有从约2至约9、任选地从约6至约8、任选地从约6.4至约7.8的RMS表面粗糙度值(通过AFM测量)。通过AFM测量的该钝化层或pH保护性涂层的Ra表面粗糙度值可以是从约4至约6、任选地从约4.6至约5.8。通过AFM测量的该钝化层或pH保护性涂层的Rmax表面粗糙度值可以是从约70至约160、任选地从约84至约142、任选地从约90至约130。
[0188] 包括一个钝化层或pH保护性涂层34的构造的腐蚀、溶解或浸出的速率(相关概念的不同名称)(如果被流体材料40直接接触)可以小于阻隔涂层或层30的腐蚀、溶解或浸出的速率(如果被流体材料40直接接触)。
[0189] 钝化层或pH保护性涂层34可以有效隔离或保护阻隔涂层或层30不受流体材料40影响至少保持足够的时间以允许该阻隔涂层或层在药物包装或其他容器210的保存期期间充当一个阻隔。
[0190] 任选地,图7至图9的任何实施例的钝化层或pH保护性涂层34的一个FTIR吸收-1 -1光谱可以具有以下两项之间的大于0.75的比率:通常位于约1000cm 与1040cm 之间的-1 -1
Si-O-Si对称伸缩峰的最大振幅;与通常位于约1060cm 与约1100cm 之间的Si-O-Si不对称伸缩峰的最大振幅。可替代地,在任何实施例中,这个比率可以是至少0.8、或至少0.9、或至少1.0、或至少1.1、或至少1.2。可替代地,在任何实施例中,这个比率可以是至多1.7、或至多1.6、或至多1.5、或至多1.4、或至多1.3。这里说明的任何最小比率可以与这里说明的任何最大比率相组合,作为图7至图9的本发明的一个替代实施例。
[0191] 任选地,在图7至图9的任何实施例中,该钝化层或pH保护性涂层在不存在药剂的情况下可以具有一种非油性外观。在一些情况下已观察这种外观来区分一个有效的钝化层或pH保护性涂层与一个润滑性层,在一些情况下已观察到该润滑性层具有一种油性(即,光亮的)外观。
[0192] 任选地,在图7至图9的任何实施例中,在40℃下由用浓
硝酸调节至pH8并且包含0.2wt.%聚山梨醇酯-80
表面活性剂的稀释在注射用水中的一种50mM
磷酸钾缓冲剂引起的硅溶解速率(在不存在药剂的情况下测量以避免溶解试剂改变)可以是小于170ppb/天。(聚山梨醇酯-80是药物制剂的一种常见成分,例如作为 从特拉华州威尔明顿(Wilmington Delaware)的有利凯玛美国LLC(Uniqema Americas LLC)可获得)。如将从工作实例中看出,可以通过确定从容器浸出进入到容器内容物中的总硅来测量硅溶解速率,并且不在源自钝化层或pH保护性涂层34、润滑性层287、阻隔涂层或层30或存在的其他材料的硅之间进行区分。
[0193] 任选地,在图7至图9的任何实施例中,该硅溶解速率可以是小于160ppb/天、或小于140ppb/天、或小于120ppb/天、或小于100ppb/天、或小于90ppb/天、或小于80ppb/天。任选地,在图7至图9的任何实施例中,该硅溶解速率可以是大于10ppb/天、或大于20ppb/天、或大于30ppb/天、或大于40ppb/天、或大于50ppb/天、或大于60ppb/天。这里说明的任何最小速率可以与这里说明的任何最大速率相组合,作为图7至图9的本发明的一个替代实施例。
[0194] 任选地,在图7至图9的任何实施例中,当从容器溶解到pH为8的一种测试组合物中时,该钝化层或pH保护性涂层和阻隔涂层或层的总硅含量可以是小于66ppm、或小于60ppm、或小于50ppm、或小于40ppm、或小于30ppm、或小于20ppm。
[0195] 任选地,在图7至图9的任何实施例中,包装的计算保存期(总Si/Si溶解速率)可以是大于六个月、或大于1年、或大于18个月、或大于2年、或大于21/2年、或大于3年、或大于4年、或大于5年、或大于10年、或大于20年。任选地,在图7至图9的任何实施例中,包装的计算保存期(总Si/Si溶解速率)可以是小于60年。
[0196] 这里说明的任何最小时间可以与这里说明的任何最大时间相组合,作为图7至图9的本发明的一个替代实施例。
[0197] 钝化涂层或保护性层的O-参数或P-参数
[0198] 钝化层或pH保护性涂层34任选地可以具有经衰减全反射(ATR)测量小于0.4的O-参数,测量如下:
[0199]
[0200] 在美国专利号8,067,070中定义了O-参数,该专利要求了最广泛地从0.4至0.9的O-参数值。O-参数可以由物理分析一个FTIR振幅与
波数曲线图以找到以上表达式的分子和分母来测量,如在图25中所示,该图与美国专利号8,067,070的图5相同,不同之处在-1于注释示出波数和吸光度尺度的插入来达成0.0424的在1253cm 处的吸光度和0.08的在-1 -1
1000cm 至1100cm 处的最大吸光度,从而产生0.53的计算O-参数。O-参数还可以由数字波数与吸光度数据来测量。
[0201] 美国专利号8,067,070依赖于仅用HMDSO和HMDSN(它们都是非环状硅氧烷)进行的实验宣称其所要求的O-参数范围提供了一个优越的钝化层或pH保护性涂层。出乎意料的是,诸位发明人已发现:如果PECVD前体是一种环状硅氧烷(例如OMCTS),使用OMCTS的在美国专利号8,067,070所要求的范围之外的O-参数可以提供比在美国专利号8,067,070中使用HMDSO获得的结果更好的结果。
[0202] 可替代地,在图7至图9中的实施例中,O-参数可以具有从0.1至0.39、或从0.15至0.37、或从0.17至0.35的值。
[0203] 本发明的更另一方面可以是如刚才所描述的在图7至图9中例示的一种复合材料,其中钝化层或pH保护性涂层示出经衰减全反射(ATR)测量小于0.7的N-参数,测量如下:
[0204]
[0205] 该N-参数也被描述在美国专利号8,067,070中并且可以类似于O-参数进行测量,除了使用了两个特定波数处的强度–这些波数都不是一个范围。美国专利号8,067,070要求具有0.7至1.6的N-参数的一个钝化层或pH保护性涂层。再者,如上所述,诸位发明人采用具有低于0.7的N-参数的一个钝化层或pH保护性涂层34制造了更好的涂层。可替代地,该N-参数可以具有0.3至低于0.7、或从0.4至0.6、或从至少0.53至低于0.7的值。
[0206] 操作理论
[0207] 诸位发明人提供了这里描述的钝化层或pH保护性涂层的以下操作理论。本发明不限于此理论的准确性或不限于使用此理论可预测的实施例。
[0208] SiOx阻隔涂层或层的溶解速率或玻璃的溶解速率被认为是取决于该层或玻璃内的SiO键合。氧键合位点(硅烷醇)被认为增加该溶解速率。
[0209] 据信,基于OMCTS的钝化层或pH保护性涂层与该SiOx阻隔涂层或层、或玻璃上的硅烷醇位点相键合以“愈合”或钝化该SiOx表面或玻璃,并且由此显著减小溶解速率。在此假设中,OMCTS层的厚度不是保护的主要手段–主要手段可以是该SiOx或玻璃表面的钝化。设想的是,如在本说明书中所描述的一个钝化层或pH保护性涂层可以通过增加该钝化层或pH保护性涂层的交联密度来改进。
[0210] 任选的渐变复合物层
[0211] 图7至图9的任何实施例的钝化层或pH保护性涂层34和润滑性涂层可以是具有尖锐转变的分开的层或是在该钝化层或pH保护性涂层34与该润滑性涂层之间转变而在它们之间没有尖锐界面的一个单一、渐变层。对于邻近的SiOx层和一个钝化层或pH保护性涂层,这里设想的另一个任选办法可以是如定义部分所定义的SiOx和SiwOxCy(或它的等效物SiOxCy)的一种渐变复合物。
[0212] 一种渐变复合物可以是一个润滑性和/或保护性和/或阻隔涂层或层或具有介于它们之间的转变或中间组成界面的涂层的分开的层,或一个润滑性和/或保护性和/或疏水性层和具有介于它们之间的中间组成的一个中间相异钝化层或pH保护性涂层的SiOx的分开的层,或以一个正常方向穿过该钝化层或pH保护性涂层而从一个润滑性和/或保护性和/或疏水性层的一个组成连续地或逐步地变化至更像SiOx的一个组成的一个单一涂层或层。
[0213] 该渐变复合物中的梯度可以按任一方向进行。例如,SiOx组成可以被直接施加到衬底上并且进一步从一个钝化层或pH保护性涂层的表面渐变成一种组成,并且任选地可以进一步渐变成另一种类型的涂层或层,如一个疏水涂层或层或一个润滑性涂层或层。另外,在任何实施例中,在施加该阻隔涂层或层之前任选地可以将一个粘合涂层或层(例如SiwOxCy或它的等效物SiOxCy)直接施加到该衬底上。
[0214] 如果一种组成的一个层比另一个层更适于粘合到该衬底上,则特别设想一个渐变钝化层或pH保护性涂层,在此情况下该更适于粘合的组成可以例如被直接施加到该衬底上。设想的是,该渐变钝化层或pH保护性涂层的更远部分会比该渐变钝化层或pH保护性涂层的邻近部分更不与该衬底相容,因为在任何点下,该钝化层或pH保护性涂层的特性会逐渐变化,所以与该钝化层或pH保护性涂层几乎处于相同深度的邻近部分具有几乎相同的组成,而处于显著不同深度的更广泛物理分开的部分可以具有更多样的特性。还设想的是,形成对抗材料转移至该衬底或从该衬底转移的一个更好阻隔的一个钝化层或pH保护性涂层部分可以直接抵在该衬底上,以防止形成一个较差阻隔的更遥远的钝化层或pH保护性涂层部分被有待通过该阻隔来阻拦或阻止的材料污染。
[0215] 所施加的涂层或层(而不是渐变的)任选地可以在一个层与下一个层之间具有尖锐转变而没有一个大致的组成梯度。这样的钝化层或pH保护性涂层可以例如通过以下方式来制造:提供气体以产生非等离子体状态的呈稳态流的一个层,然后通过简单的等离子体放电激励系统以在衬底上形成一个涂层或层。如果待施加一个随后的钝化层或pH保护性涂层,则清除掉用于先前钝化层或pH保护性涂层的气体并且以一个稳态形式施加用于下一个钝化层或pH保护性涂层的气体,之后激励等离子体并且在衬底的表面或它最外面的先前钝化层或pH保护性涂层之上再次形成一个相异的层,在界面处存在很少(如果有的话)逐渐转变。
[0216] PECVD装置
[0217] 在美国专利号7,985,188中描述的低压PECVD方法可以用来提供本说明书中描述的阻隔涂层或层、润滑性涂层或层、和/或钝化层或pH保护性涂层。通过参见图4至图6,以下给出该方法的简单概况。
[0218] 适合用于本目的的一个PECVD装置或涂布台60包括一个容器固持器50、由探针108限定的一个内电极、一个外电极160、以及一个电源供应器162。座置在容器固持器50上的预组件12限定了一个等离子体反应室,该等离子体反应室任选地可以是一个
真空室。
任选地,可以供应一个真空源98、一个反应气体源144、一个气体进料(探针108)或这些中的两种或更多种的组合。
[0219] 该PECVD装置可以被用于
大气压PECVD,在该情况下由预组件12限定的等离子体反应室不需要用作一个真空室。
[0220] 参见图4至图6,容器固持器50包括一个气体入口端口104,该气体入口端口用于将一种气体传送到座置在开口82上的预组件12中。气体入口端口104可以具有例如通过至少一个O型环106、或
串联的两个O型环、或串联的三个O型环提供的一个滑动密封件,当探针108插入穿过气体入口端口104时,该滑动密封件可以座置抵靠在一个圆柱形探针108上。探针108可以是在它的远端110处延伸至一个气体递送端口的一个气体入口导管。图示的实施例的远端110可以被插入在预组件12中的一个适当深度处以用于提供一种或多种PECVD反应物和其他前体进料或工艺气体。
[0221] 图6示出例如可用于所有图示的实施例的涂布台60的额外任选细节。涂布台60还可以在它的通向压力
传感器152的真空管线576中具有一个主真空
阀574。一个手动旁路阀578可以被提供在旁路管线580中。一个通气阀582控制通气口404处的流量。
[0222] 可以通过调节通过主反应物进料管线586的流量的一个主反应物气体阀584来控制流出PECVD气体或前体源144的流量。气体源144的一个部件可以是包含前体的有机硅贮液器588。贮存器588的内容物可以通过有机硅毛细管管线590吸入,该有机硅毛细管管线任选地可以以一个适合的长度提供以提供所希望的流速。可以通过有机硅关闭阀592来控制有机硅蒸气的流量。可以从通过一个压力管线618连接至顶部空间614上的一个压力源616如压缩空气向贮液器588的顶部空间614施加压力(例如在0psi至15psi(0cm.Hg至78cm.Hg)范围内的压力)以建立独立于大气压(和其中的
波动)的可重复的有机硅液体递送。贮存器588可以被密封并且毛细管连接620可以是处于贮存器588的底部以确保仅纯净的有机硅液体(不是来自顶部空间614的压缩气体)流过毛细管590。如果需要或希望,任选地可以将该有机硅液体加热至高于
环境温度以使该有机硅液体
蒸发,从而形成有机硅蒸气。为了完成这种加热,该装置可以有利地包括从该前体贮存器的出口到尽可能接近进入注射器的气体入口处的加热递送管线。例如当进料OMCTS时,预加热可以是有用的。
[0223] 氧化剂气体可以经由一个氧化剂气体进料管线596从氧化剂气体罐594提供,该氧化剂气体进料管线596由一个质量流量
控制器598控制并且提供有一个氧化剂关闭阀600。
[0224] 任选地在任何实施例中,其他前体、氧化剂和/或载气贮存器如602可以被提供来为一个特别的沉积方法供应额外的材料(如果需要)。每个这样的贮存器如602可以具有一个适当的进料管线604和关闭阀606。
[0225] 尤其参考图4,加工台60可以包括一个电极160,该电极160由一个射频电源供应器162供给用于在加工过程中提供用于在预组件12内产生等离子体的
电场。在此实施例中,探针108可以是导电的并且可以接地,从而在预组件12内提供一个
对电极。可替代地,在任何实施例中,外电极160可以接地并且探针108可以被直接连接至电源供应器162上。
[0226] 在图4至图6的实施例中,外电极160可以是如在图4和图5中所图示总体为圆柱形的或是如在图6中所图示的一个总体为U形的细长通道(图5是沿图4的截面线A—A截取的截面的一个替代实施例)。每个图示的实施例可以具有一个或多个
侧壁(如164和166)和任选的一个顶端168,该顶端被紧密接近地布置在预组件12周围。
[0227] 阻隔涂层或层的施加
[0228] 当进行本方法时,一个阻隔涂层或层30可以被直接或间接地施加到筒体14的内壁16的至少一部分上。在图示的实施例中,可以施加阻隔涂层或层30同时对预组件12进行加帽,但这不是必要条件。阻隔涂层或层30可以是在实质上如美国专利号7,985,188中所描述的条件下通过等离子体增强化学气相沉积(PECVD)施加的一个SiOx阻隔涂层或层。阻隔涂层或层30可以在有效在施加步骤结束时维持经由近端开口22实现的筒体管腔18与分配部分管腔26之间的联通的条件下施加。
[0229] 在任何实施例中,阻隔涂层或层30任选地可以通过开口32来施加。
[0230] 在任何实施例中,阻隔涂层或层30任选地可以通过将一种气相前体材料引入穿过该开口并且采用化学气相沉积以使该前体材料的一个反应产物沉积在该筒体的内部上来施加。
[0231] 在任何实施例中,用于形成筒体涂层的前体材料任选地可以是在美国专利号7,985,188中或在本说明书中描述的用于形成钝化层或pH保护性涂层的任何前体。
[0232] 在任何实施例中,该反应物蒸气材料任选地可以包含一种氧化剂气体。
[0233] 在任何实施例中,该反应物蒸气材料任选地可以包含氧气。
[0234] 在任何实施例中,该反应物蒸气材料任选地可以包含一种载气。
[0235] 在任何实施例中,该反应物蒸气材料任选地可以包含氦气、氩气、氪气、氙气、氖气、或这些中的两种或更多种的组合。
[0236] 在任何实施例中,该反应物蒸气材料任选地可以包含氩气。
[0237] 在任何实施例中,该反应物蒸气材料任选地可以是在部分真空中的与一种或多种氧化剂气体和一种载气的一种前体材料混合物,该前体材料混合物穿过该开口并且采用化学气相沉积来将该前体材料混合物的一种反应产物沉积在该筒体的内壁上。
[0238] 在任何实施例中,该反应物蒸气材料任选地可以在亚大气压下穿过该开口。
[0239] 在任何实施例中,等离子体任选地可以通过以下方式在筒体管腔18中产生:穿过开口32将一个内电极放入到筒体管腔18中、将一个外电极放在筒体14的外面并且使用这些电极以在筒体管腔18中施加诱导等离子体的电磁能量,任选地可以是射频能量。如果使用了一种不同的安排,该诱导等离子体的电磁能量可以是
微波能量或其他形式的电磁能量。
[0240] 在任何实施例中,该电磁能量任选地可以是直流电。
[0241] 在任何实施例中,该电磁能量任选地可以是交流电。该交流电任选地可以在以下
频率下调制:包括音频、或微波、或射频;或音频、微波或射频中的两种或更多种的组合。
[0242] 在任何实施例中,该电磁能量任选地可以被施加遍及筒体管腔(18)。
[0243] 钝化层或pH保护性涂层的施加
[0244] 在任何实施例中,除了如上所述施加一个第一涂层或层之外,该方法任选地可以包括施加相同材料或一种不同材料的第二或另外的涂层或层。作为在任何实施例中有用的一个实例,特别设想如果该第一涂层或层是一个SiOx阻隔涂层或层,可以在该阻隔涂层或层上直接或间接地放置一个另外的涂层或层。在任何实施例中有用的这样一种另外的涂层或层的一个实例是一个钝化层或pH保护性涂层34。
[0245] 前体
[0246] 用于形成该阻隔涂层或层、该钝化层或pH保护性涂层或一个润滑性涂层或层的任何方法的有机硅前体可以包括任何以下前体。
[0247] 用于本发明的钝化层或pH保护性涂层的前体被广泛地定义为一种有机金属前体。在本说明书中有机金属前体被定义为具有有机残基(例如烃残基、氨基碳残基或氧基碳残基)的来自周期表第III族和/或第IV族的金属元素的理解化合物。目前所定义的有机
金属化合物包括具有直接键合到硅或其他第III族/第IV族金属原子上或任选地通过氧原子或氮原子键合的有机部分的任何前体。周期表的第III族的相关元素是硼、铝、镓、铟、铊、钪、钇以及镧,铝和硼是优选的。周期表的第IV族的相关元素是硅、锗、
锡、铅、
钛、锆、铪以及钍,其中硅和锡是优选的。还可以设想其他
挥发性有机化合物。然而,有机硅化合物是优选用于进行本发明。
[0248] 设想一种有机硅前体,其中贯穿本说明书“有机硅前体”被最广泛地定义为具有以下键中的至少一种的化合物:
[0249]
[0250] 正上方的第一个结构是连接到一个氧原子和一个有机碳原子(有机碳原子是键合到至少一个氢原子上的一种碳原子)上的四价硅原子。正上方的第二个结构是连接到–NH–键和一个有机碳原子(有机碳原子是键合到至少一个氢原子上的一种碳原子)上的四价硅原子。
[0251] 任选地,该有机硅前体可以选自下组,该组由以下各项组成:一种线性硅氧烷、一种单环硅氧烷、一种多环硅氧烷、一种聚倍半硅氧烷、一种线性硅氮烷、一种单环硅氮烷、一种多环硅氮烷、一种聚倍半硅氮烷以及这些前体中的任何两种或更多种的组合。虽然不在正上方的两个化学式内,还设想作为前体的可以是一种烷基三甲氧基硅烷。
[0252] 如果使用了一种含氧前体(例如一种硅氧烷),则在形成一个疏水或润滑的钝化层或pH保护性涂层的条件下由PECVD产生的一个代表性的预测经验组成将是如在定义部分所定义的SiwOxCyHz或它的等效物SiOxCy,而在形成一个阻隔涂层或层的条件下由PECVD产生的一个代表性的预测经验组成将是SiOx,其中此化学式中的x是从约1.5至约2.9。如果使用了一种含氮前体(例如一种硅氮烷),则预测组成将是Siw*Nx*Cy*Hz*,即在如在定义部分所指定的SiwOxCyHz或它的等效物SiOxCy中,O被N替代并且与O相比H的指数被适配成更高价的N(3替代2)。所述后者适配将通常遵循一种硅氧烷中的w、x、y和z与它的氮杂对应物中的相对应的指数的比率。在本发明的一个具体方面,Siw*Nx*Cy*Hz*(或它的等效物SiNx*Cy*)其中w*、x*、y*和z*与硅氧烷对应物的w、x、y和z定义相同,但氢原子的数目任选的有所偏差。
[0253] 具有以上经验式的一种类型的前体起始材料可以是一种线性硅氧烷,例如具有以下化学式的一种材料:
[0254]
[0255] 其中每个R可以独立地选自烷基(例如,甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基)、乙烯基、炔烃或其他,并且n可以是1、2、3、4或更大,任选地二或更大。设想的线性硅氧烷的若干实例是
[0256] 六甲基二硅氧烷(HMDSO)(具体用于形成一个容器的阻隔涂层或层30),
[0257] 八甲基三硅氧烷,
[0258] 十甲基四硅氧烷,
[0259] 十二甲基五硅氧烷,
[0260] 或这些中的两种或更多种的组合。其中-NH-可以取代以上结构中的氧原子的类似硅氮烷也有益于制造类似的钝化层或pH保护性涂层或层。设想的线性硅氮烷的若干实例是八甲基三硅氮烷、十甲基四硅氮烷、或这些中的两种或更多种的组合。
[0261] 在本上下文中的优选起始材料当中,另一种类型的前体起始材料可以是一种单环硅氧烷,例如具有以下结构式的一种材料:
[0262]
[0263] 其中R可以如在线性结构中所定义并且“a”可以是从3至约10,或类似的单环硅氮烷。设想的杂取代的和未取代的单环硅氧烷和硅氮烷的若干实例包括:
[0264] 1,3,5-三甲基-1,3,5-三(3,3,3-三氟丙基)甲基]环三硅氧烷
[0265] 2,4,6,8-四甲基-2,4,6,8-四乙烯基环四硅氧烷,
[0266] 五甲基环五硅氧烷,
[0267] 五乙烯基五甲基环五硅氧烷,
[0268] 六甲基环三硅氧烷,
[0269] 六苯基环三硅氧烷(HMCTS,
[0270] 八甲基环四硅氧烷(OMCTS),
[0271] 十甲基环五硅氧烷(DMCPS),
[0272] 2,2,4,4,6,6,8,8-八甲基-1,5-二甲桥-3,7-二氧杂-2,4,6,8-四硅氧烷
[0273] 八苯基环四硅氧烷,
[0274] 十甲基环五硅氧烷
[0275] 十二甲基环六硅氧烷,
[0276] 甲基(3,3,3-三氟丙基)环硅氧烷,
[0277] 还设想了环状有机硅氮烷,如
[0278] 八甲基环四硅氮烷,
[0279] 1,3,5,7-四乙烯基-1,3,5,7-四甲基环四硅氮烷六甲基环三硅氮烷,
[0280] 八甲基环四硅氮烷,
[0281] 十甲基环五硅氮烷,
[0282] 十二甲基环六硅氮烷,或
[0283] 这些中的任何两种或更多种的组合。
[0284] 在本上下文中的优选起始材料当中,另一种类型的前体起始材料可以是一种多环硅氧烷,例如具有以下结构式之一的一种材料:
[0285]
[0286] 其中Y可以是氧或氮,E是硅,并且Z是氢原子或有机取代基,例如烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、炔烃或其他。当每个Y是氧时,对应的结构(从左到右)是一种娃三环、一种准娃三环、以及一种半娃三环。当Y是氮时,对应的结构是一种氮杂娃三环、一种氮杂准娃三环、以及一种氮杂半娃三环。
[0287] 在本上下文中的优选起始材料当中,另一种类型的多环硅氧烷前体起始材料可以是具有经验式RSiO1.5和以下结构式的一种聚倍半硅氧烷:
[0288]
[0289] 其中每个R是氢原子或有机取代基,例如烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、炔烃或其他。这个分类的两种商业材料是SST-eM01聚(甲基倍半硅氧烷)(其中每个R可以是甲基)和SST-3MH1.1聚(甲基-氢化倍半硅氧烷)(其中90%的R基团是甲基,10%是氢原子)。例如,此材料是在10%的四氢呋喃溶液中可获得的。
还设想了这些中的两种或更多种的组合。所设想的前体的其他实例是甲基娃三环(CAS号
2288-13-3,其中每个Y是氧并且Z是甲基)、甲基氮杂娃三环、聚(甲基倍半硅氧烷)(例如SST-eM01聚(甲基倍半硅氧烷),其中每个R任选地可以是甲基)、SST-3MH1.1聚(甲基-氢化倍半硅氧烷)(例如SST-3MH1.1聚(甲基-氢化倍半硅氧烷),其中90%的R基团是甲基并且10%是氢原子)或这些中的任何两种或更多种的组合。
[0290] 其中-NH-可以取代以上结构中的氧原子的类似聚倍半硅氮烷也有益于制造类似的钝化层或pH保护性涂层。所设想的聚倍半硅氮烷的实例是一种聚(甲基倍半硅氮烷)(其中每个R可以是甲基)和一种聚(甲基-氢化倍半硅氮烷)(其中90%的R基团是甲基,10%是氢原子)。还设想了这些中的两种或更多种的组合。
[0291] 针对根据本发明的阻隔涂层或层所具体设想的一种前体可以是一种线性硅氧烷,例如六甲基二硅氧烷或HMDSO。针对根据本发明的润滑性涂层或层和钝化层或pH保护性涂层所具体设想的一种前体可以是一种环状硅氧烷,例如八甲基环四硅氧烷(OMCTS)。
[0292] 据信,OMCTS或其他环状硅氧烷分子提供了超越其他硅氧烷材料的若干优点。第一,它的环结构被认为产生一种较不致密的钝化层或pH保护性涂层(相较于由HMDSO制备的钝化层或pH保护性涂层)。该分子还被认为允许选择性电离以使得该钝化层或pH保护性涂层的最终结构和化学组成可以通过施加等离子体电源来直接控制。其他有机硅分子是容易电离的(断裂的)以使得可能更难以保留该分子的原始结构。
[0293] 在根据本发明的任何PECVD方法中,施加步骤任选地可以通过
气化前体并且将前体提供在衬底附近来进行。例如,OMCTS可以在被施加到PECVD设备之前通过将它加热至约50℃来气化。
[0294] 环状有机硅前体(具体是单环有机硅前体(像本说明中其他地方列出的单环前体),并且确切地说是OMCTS)特别适合于实现一个钝化层或pH保护性涂层。
[0295] 该有机硅前体可以在等于或小于10sccm、任选地等于或小于6sccm、任选地等于或小于2.5sccm、任选地等于或小于1.5sccm、任选地等于或小于1.25sccm的速率下递送。更大的药物包装或其他容器或条件或规模上的其他变化可能要求更多或更少的前体。
[0296] PECVD反应混合物的其他组分和用于钝化层或pH保护性涂层的组分的比率[0297] 总体来说,对于一个钝化层或pH保护性涂层,O2可以按比有机硅量大出小于一个数量级的量(该量可以例如通过流速(sccm)来表示)存在。相比之下,为了实现一个阻隔涂层或层,O2的量典型地可以高于有机硅前体的量至少一个数量级。
[0298] 作为各自构分的适合比例的一些具体实例,对于一个钝化层或pH保护性涂层有机硅前体与O2的体积比(以sccm计)可以是在从0.1:1至10:1范围内、任选地在从0.3:1至8:1范围内、任选地在从0.5:1至5:1范围内、任选地从1:1至3:1。在以下提供前体气体、氧气以及载气的一些非穷尽性的替代选择和适合比例。
[0299] 工艺气体可以包含这种气体比率用于制备一个润滑性和/或钝化层或pH保护性涂层:
[0300] 从0.5至10标准体积的该前体;
[0301] 从1至100标准体积的一种载气,
[0302] 从0.1至10标准体积的一种氧化剂。
[0303] 可替代地这种比率为:
[0304] 从1至6标准体积的该前体;
[0305] 从1至80标准体积的一种载气,
[0306] 从0.1至2标准体积的一种氧化剂。
[0307] 可替代地这种比率为:
[0308] 从2至4标准体积的该前体;
[0309] 从1至100标准体积的一种载气,
[0310] 从0.1至2标准体积的一种氧化剂。
[0311] 可替代地这种比率为:
[0312] 从1至6标准体积的该前体;
[0313] 从3至70标准体积的一种载气,
[0314] 从0.1至2标准体积的一种氧化剂。
[0315] 可替代地这种比率为:
[0316] 从2至4标准体积的该前体;
[0317] 从3至70标准体积的一种载气,
[0318] 从0.1至2标准体积的一种氧化剂。
[0319] 可替代地这种比率为:
[0320] 从1至6标准体积的该前体;
[0321] 从1至100标准体积的一种载气,
[0322] 从0.2至1.5标准体积的一种氧化剂。
[0323] 可替代地这种比率为:
[0324] 从2至4标准体积的该前体;
[0325] 从1至100标准体积的一种载气,
[0326] 从0.2至1.5标准体积的一种氧化剂。
[0327] 可替代地这种比率为:
[0328] 从1至6标准体积的该前体;
[0329] 从3至70标准体积的一种载气,
[0330] 从0.2至1.5标准体积的一种氧化剂。
[0331] 可替代地这种比率为:
[0332] 从2至4标准体积的该前体;
[0333] 从3至70标准体积的一种载气,
[0334] 从0.2至1.5标准体积的一种氧化剂。
[0335] 可替代地这种比率为:
[0336] 从1至6标准体积的该前体;
[0337] 从1至100标准体积的一种载气,
[0338] 从0.2至1标准体积的一种氧化剂。
[0339] 可替代地这种比率为:
[0340] 从2至4标准体积的该前体;
[0341] 从1至100标准体积的一种载气,
[0342] 从0.2至1标准体积的一种氧化剂。
[0343] 可替代地这种比率为:
[0344] 从1至6标准体积的该前体;
[0345] 从3至70标准体积的一种载气,
[0346] 从0.2至1标准体积的一种氧化剂。
[0347] 可替代地这种比率为:
[0348] 2至4标准体积的该前体;
[0349] 从3至70标准体积的一种载气,
[0350] 从0.2至1标准体积的一种氧化剂。
[0351] 可替代地这种比率为:
[0352] 从1至6标准体积的该前体;
[0353] 从5至100标准体积的一种载气,
[0354] 从0.1至2标准体积的一种氧化剂。
[0355] 可替代地这种比率为:
[0356] 从2至4标准体积的该前体;
[0357] 从5至100标准体积的一种载气,
[0358] 从0.1至2标准体积的一种氧化剂。
[0359] 可替代地这种比率为:
[0360] 从1至6标准体积的该前体;
[0361] 从10至70标准体积的一种载气,
[0362] 从0.1至2标准体积的一种氧化剂。
[0363] 可替代地这种比率为:
[0364] 从2至4标准体积的该前体;
[0365] 从10至70标准体积的一种载气,
[0366] 从0.1至2标准体积的一种氧化剂。
[0367] 可替代地这种比率为:
[0368] 从1至6标准体积的该前体;
[0369] 从5至100标准体积的一种载气,
[0370] 从0.5至1.5标准体积的一种氧化剂。
[0371] 可替代地这种比率为:
[0372] 从2至4标准体积的该前体;
[0373] 从5至100标准体积的一种载气,
[0374] 从0.5至1.5标准体积的一种氧化剂。
[0375] 可替代地这种比率为:
[0376] 从1至6标准体积的该前体;
[0377] 从10至70标准体积的一种载气,
[0378] 从0.5至1.5标准体积的一种氧化剂。
[0379] 可替代地这种比率为:
[0380] 从2至4标准体积的该前体;
[0381] 从10至70标准体积的一种载气,
[0382] 从0.5至1.5标准体积的一种氧化剂。
[0383] 可替代地这种比率为:
[0384] 从1至6标准体积的该前体;
[0385] 从5至100标准体积的一种载气,
[0386] 从0.8至1.2标准体积的一种氧化剂。
[0387] 可替代地这种比率为:
[0388] 从2至4标准体积的该前体;
[0389] 从5至100标准体积的一种载气,
[0390] 从0.8至1.2标准体积的一种氧化剂。
[0391] 可替代地这种比率为:
[0392] 从1至6标准体积的该前体;
[0393] 从10至70标准体积的一种载气,
[0394] 从0.8至1.2标准体积的一种氧化剂。
[0395] 可替代地这种比率为:
[0396] 2至4标准体积的该前体;
[0397] 从10至70标准体积的一种载气,
[0398] 从0.8至1.2标准体积的一种氧化剂。
[0399] 用于在具有一个1/8"直径管(末端处开放的)的一个3ml样品大小注射器中制备根据本发明的一个钝化层或pH保护性涂层的示例性反应条件如下:
[0400] 流速范围:
[0401] OMCTS:0.5sccm至10sccm
[0402] 氧气:0.1sccm至10sccm
[0403] 氩气:1.0sccm至200sccm
[0404] 功率:0.1至500瓦特
[0405] 在另一个设想的实施例中,前体、氧气和氩气的比例可以是例如:
[0406] OMCTS:0.5sccm至5.0sccm
[0407] 氧气:0.1sccm至5.0sccm
[0408] 氩气:1.0sccm至20sccm
[0409] 在又另一个设想的实施例中,前体、氧气和氩气的比例以及功率水平可以是例如:
[0410] 特定流速:
[0411] OMCTS:2.0sccm
[0412] 氧气:0.7sccm
[0413] 氩气:7.0sccm
[0414] 功率:3.5瓦特
[0415] 然而,这些涂层可以在以上比例之间变化。例如,为了提供具有润滑性、又充当一个钝化层或pH保护涂层的一个涂层,可以使用以下气体比例:
[0416] 从0.5至10标准体积、任选地从1至6标准体积、任选地从2至4标准体积、任选地等于或小于6标准体积、任选地等于或小于2.5标准体积、任选地等于或小于1.5标准体积、任选地等于或小于1.25标准体积的该前体,例如OMCTS或任何实施例的其他前体之一;
[0417] 从0至100标准体积、任选地从1至80标准体积、任选地从5至100标准体积、任选地从10至70标准体积的任何实施例的一种载气;
[0418] 从0.1至10标准体积、任选地从0.1至2标准体积、任选地从0.2至1.5标准体积、任选地从0.2至1标准体积、任选地从0.5至1.5标准体积、任选地从0.8至1.2标准体积的一种氧化剂。
[0419] 以在表9至表11中所给出的体积比存在的该前体和O2可以特别适合于实现一个钝化层或pH保护性涂层。
[0420] 在本发明的一方面,一种载气可以不存在于反应混合物中;在本发明的另一方面,它可以存在于反应混合物中。适合的载气包括任何惰性气体,例如氩气、氦气、氖气、氙气或这些中的两种或更多种的组合。当该载气存在于反应混合物中时,它典型地以超过有机硅前体的体积的一个体积(以sccm计)存在。例如,有机硅与载气的比率可以是从1:1至1:50、任选地从1:5至1:40、任选地从1:10至1:30。该载气的一个功能可以是为了稀释等离子体中的反应物,促进在衬底上形成一个涂层而非不能粘附到衬底上并且很大程度上随排放气体去除的粉末状反应产物。
[0421] 已发现氩气气体的添加改进了钝化层或pH保护性涂层34的性能。据信,在氩气存在下的分子的额外电离有助于此性能。分子的Si-O-Si键具有高键能,其次是Si-C,C-H键是最弱的。当一部分的C-H键断裂时,似乎实现了钝化或pH保护。这允许随着它生长而发生结构连接(交联)。添加氧气(与氩气)被认为增强这个过程。少量的氧气也可以提供其他分子可以键合到其上的C-O键合。皆在低压和低功率下进行的断裂C-H键与添加氧气的组合产生可以是固体的一个化学结构同时提供钝化或pH保护。
[0422] 在任何披露的实施例中,工艺气体的一个优选组合包括八甲基环四硅氧烷(OMCTS)或作为前体的另一种环状硅氧烷;O2、一氧化二氮(N2O)、臭氧(O3)或另一种氧化气体,该氧化气体意指在所采用的条件下在PECVD过程中氧化前体的任何其他气体,优选是O2;以及一种载气,例如一种惰性载气,例如氩气(Ar)。气态反应物或工艺气体可以是至少大致上不含氮气的。设想这个组合会改进所得到的钝化层或pH保护性涂层。
[0423] 施加方法
[0424] 一个钝化层或pH保护性涂层34任选地可以直接或间接地施加在阻隔涂层或层30之上,并且任选地可以施加到一个预组件如12上同时对该预组件进行加帽,施加条件为有效在施加钝化层或pH保护性涂层34结束时维持经由近端开口22实现的筒体管腔18与分配部分管腔26之间的联通。
[0425] 由玻璃制成的容器
[0426] 任选地在任何实施例中,钝化层或pH保护性涂层34可以作为第一或唯一的气相沉积的涂层或层30而施加,替代或补充它施加作为另外一个层。此办法在例如筒体是由玻璃制成时可以是有用的,如下文所述。目前披露的钝化层或pH保护性涂层还可以减少由具有指示为侵蚀SiOx涂层或层的pH值的内容物引起的玻璃溶解。
[0427] 如在任何实施例(例如图7至图9)中所示,设想一个药物包装210,该药物包装包括由玻璃制成的一个容器或容器部分;任选地在该容器或容器部分上的一个阻隔涂层或层或层如30;在该容器、容器部分或阻隔涂层或层或层上的一个钝化层或pH保护性涂层如34;以及包含在该容器内的一种药物组合物或制剂。
[0428] 在这个玻璃实施例中,该阻隔涂层或层或层可以是任选的,因为一个玻璃容器壁本身就是一种极好的阻隔涂层或层。设想任选地提供一个阻隔涂层或层主要来提供隔离:换言之,来防止任何种类的材料,如在该容器壁与该容器的内容物之间的玻璃离子或药物组合物或制剂的构分的接触和交换。可以设想本说明书中所定义的保护性层至少在一定程度上独立地执行隔离功能。可以设想这个钝化涂层或pH保护层会对与药物组合物或制剂相接触的玻璃提供有用的功能,因为本工作实例示出如今常用于药物包装的硼硅酸盐玻璃可以被具有超过5的pH的一种流体组合物溶解。特别是在这种溶解会是不利的或认为是不利的应用中,本发明的钝化层或保护性涂层或层将是实用的。
[0429] 该容器可以例如由在医学或实验室应用中使用的任何类型的玻璃制成,如钠钙玻璃、硼硅酸盐玻璃或其他玻璃配制品。钝化层或pH保护性涂层对玻璃容器起到的一个功能可以是减少该玻璃中的离子有意地或作为杂质(例如钠、钙或其他物质)从该玻璃进入到该药物包装或其他容器的内容物中,如一个排空的血液收集管中的一种试剂或血液中。可替代地,一个双功能的保护性/润滑性涂层或层可以全部或部分地用于一个玻璃容器上(如选择性地在相对于其他部分滑动接触的表面处),以提供润滑性从而(例如)易化一个注射器中的一个止挡件的插入或移除或一个滑动元件(如一个活塞)的通路,并且提供一个钝化层或pH保护性涂层的隔离。例如用一个双功能的疏水层和钝化层或pH保护性涂层涂布一个玻璃容器的还另一个原因可以是为了防止该药物包装或其他容器的一种试剂或预期样品(如血液)粘在该容器的壁上或防止与该容器的壁相接触的血液的凝结速率增大,以及为了提供一个钝化层或pH保护性涂层的隔离。
[0430] 一个相关的实施例可以是如在先前段落中所描述的一种容器,其中该阻隔涂层或层或层可以由钠钙玻璃、硼硅酸盐玻璃、或在一个衬底上的另一种类型的玻璃涂层或层制成。
[0431] 用于钝化层或pH保护性涂层的等离子体条件
[0432] 可以使前体与通过用在射频下供能的电极激励该前体附近而制得的等离子体相接触,该射频任选地是10kHz至2.45GHz的频率、任选地从10kHz至小于300MHz、任选地从1MHz至50MHz、任选地从10MHz至15MHz、可替代地从约13MHz至约14MHz、任选地为13.56MHz或约13.56MHz。典型地,PECVD方法中的等离子体可以在RF频率下产生,但是也可以使用微波或其他电磁能量。为了通过在一个容器内进行的等离子体反应而在该容器的内部上提供一个保护性层,任何实施例的等离子体可以通过以下电功率产生:从0.1W至
500W、任选地从0.1W至400W、任选地从0.1W至300W、任选地从1W至250W、任选地从1W至
200W、甚至任选地从10W至150W、任选地从20W至150W(例如40W)、任选地从40W至150W、甚至任选地从60W至150W。
[0433] 对于在此任何实施例中的任何PECVD方法,PECVD可以通过施加在所述范围内的一个初始较高的功率水平,接着施加在所述范围内的一个随后较低的功率水平来开始。该初始较高的功率水平可以施加例如持续从1至3秒。该随后较低的功率水平可以例如施加持续PECVD的其余时间。
[0434] 为了形成旨在除了钝化或pH保护之外还提供润滑性的一个涂层,可以使该前体与通过用供应有电功率的电极激励该前体附近而制得的等离子体相接触,该电功率为从0.1W至25W、任选地从1W至22W、任选地从1W至10W、甚至任选地从1W至5W、任选地从2W至4W(例如3W)、任选地从3W至17W、甚至任选地从5W至14W(例如6W或7.5W)、任选地从
7W至11W(例如8W)。
[0435] 电极功率与等离子体体积的比率可以是小于100W/ml,任选地可以是从0.1W/mL至100W/mL,任选地可以是从5W/ml至75W/ml,任选地可以是从6W/ml至60W/ml,任选地可以是从10W/ml至50W/ml、任选地从20W/ml至40W/ml。这些功率水平是适合于向注射器和样品管以及药物包装或具有5mL空隙体积的类似几何形状的其他容器施加钝化层或保护涂层或层,在该空隙体积中可以产生PECVD等离子体。设想的是,对于更大或更小的物体,所施加的功率(瓦特)应该相应地增加或减少以根据衬底的大小来确定该方法的规模。
[0436] 为了形成旨在除了钝化或pH保护之外还提供润滑性的一个涂层,可以使该前体与通过用供应有电功率密度的电极激励该前体附近而制得的等离子体相接触,该电功率密度为小于10W/ml等离子体积,可替代地从6W/ml至0.1W/ml等离子体积、可替代地从5W/ml至0.1W/ml等离子体积、可替代地从4W/ml至0.1W/ml等离子体积、可替代地从2W/ml至0.2W/ml等离子体积、可替代地从10W/ml至50W/ml、任选地从20W/ml至40W/ml。
[0437] 任选地,在图7至图9的任何实施例中,该钝化层或pH保护性涂层可以通过以下功率水平下的PECVD来施加:大于22,000kJ/kg前体质量、或大于30,000kJ/kg前体质量、或大于40,000kJ/kg前体质量、或大于50,000kJ/kg前体质量、或大于60,000kJ/kg前体质量、或大于62,000kJ/kg前体质量、或大于70,000kJ/kg前体质量、或大于80,000kJ/kg前体质量、或大于100,000kJ/kg前体质量、或大于200,000kJ/kg前体质量、或大于300,000kJ/kg前体质量、或大于400,000kJ/kg前体质量、或大于500,000kJ/kg前体质量。
[0438] 任选地,在图7至图9的任何实施例中,该钝化层或pH保护性涂层34可以通过以下功率水平下的PECVD来施加:小于2,000,000kJ/kg前体质量、或小于1,000,000kJ/kg前体质量、或小于700,000kJ/kg前体质量、或小于500,000kJ/kg前体质量、或小于100,000kJ/kg前体质量、或小于90,000kJ/kg前体质量、或小于81,000kJ/kg前体质量。
[0439] 对于一种PECVD方法,沉积时间可以是从1至30秒、可替代地从2至10秒、可替代地从3至9秒。任选地限制沉积时间的目的可以是为了避免过度加热衬底、为了增加产生速率并且为了减少工艺气体及其构分的使用。任选地延长沉积时间的目的可以是为了针对具体沉积条件提供一个更厚的钝化层或pH保护性涂层。
[0440] 可以使用其他方法来施加该钝化层或pH保护性涂层。例如,可以使用六亚甲基二硅氮烷(HMDZ)作为前体。HMDZ具有在它的分子结构中不包含氧的优点。设想这种钝化层或pH保护性涂层处理是使用HMDZ的SiOx阻隔涂层或层的一种
表面处理。设想的是,HMDZ将与
二氧化硅涂层中存在的-OH位点反应,导致NH3释放以及S-(CH3)3与硅键合(设想氢原子将释放并且与来自该HMDZ的氮键合以产生NH3)。
[0441] 设想的是,这种HMDZ钝化层或pH保护性涂层可以通过若干可能的途径来实现。
[0442] 一种设想的途径可以是在环境温度下HMDZ的脱水/气化。首先,可以例如使用六亚甲基二硅氧烷(HMDSO)沉积一个SiOx表面。然后将由此涂布的二氧化硅表面与HMDZ蒸气反应。在一个实施例中,一旦该SiOx表面被沉积在相关物品上,就可以维持真空。泵出该HMDSO和氧气并且达到一个
基础真空。一旦达到基础真空,可以在从毫托范围至数托的压力下使HMDZ蒸气在二氧化硅表面(如在相关部分上所涂布的)上流动。然后可以泵出该HMDZ(连同所产生的反应副产物NH3)。可以监测气流中的NH3的量(用一个残余气体分析器——RGA——作为一个实例)并且当不再检测到NH3时,反应完全。然后可以将该部分排放到大气中(用一种洁净干燥气体或氮气)。然后可以发现所得到的表面已被钝化或保护。设想的是,这个方法任选地可以在不形成等离子体的情况下完成。
[0443] 可替代地,在形成该SiOx阻隔涂层或层之后,可以在该HMDZ脱水/气化之前打破真空。然后可以在用于形成该SiOx阻隔涂层或层的相同装置或不同装置中进行该HMDZ的脱水/气化。
[0444] 还设想在一个升高温度下的HMDZ脱水/气化。以上方法可以可替代地在超过室温高达至约150℃的升高温度下进行。可以通过构造涂布部分的材料来确定最高温度。应该选择将不会使正被涂布的部分
变形或以另外的方式损害它的一个上限温度。
[0445] 还设想有等离子体辅助的HMDZ脱水/气化。在进行任何以上实施例的脱水/气化之后,一旦该HMDZ蒸气进入该部分,就可以产生等离子体。该等离子体功率可以在从几瓦特至100以上瓦特的范围内(如用于沉积SiOx的类似功率)。以上不限于HMDZ并且可以适用于将与氢反应的任何分子,例如在本说明书中描述的任何含氮前体。
[0446] 出乎意料的是,已发现以上所述的涂层或层可以被施加到加帽的预组件12上,在分配部分管腔26中大致上没有气相沉积的涂层30沉积。这通过以下的一个工作实例示出。
[0447] 在某些实施例中,设想在整个有待涂布的容器部分中产生均匀的等离子体,如在某些例子中已发现产生一个更好的钝化层或pH保护性涂层。均匀的等离子体意指不包括大量的空心
阴极等离子体(该空心阴极等离子体具有比常规等离子体更高的发射强度并且可以表现为中断该常规等离子体的更均匀强度的一个更高强度的局部区域)的常规等离子体。
[0448] 进一步设想的是,在本说明书中描述的钝化层或pH保护性涂层方法的任何实施例还可以在不使用有待涂布以包含等离子体的物品的情况下进行。例如,可以通过采用一个射频目标溅射涂层来钝化或保护医学装置(例如导管、手术仪器、封闭件或其他装置)的外表面。
[0449] 非有机硅钝化层或pH保护性涂层
[0450] 施加钝化层或pH保护性涂层的另一种方式可以是施加一种
无定形碳涂层或氟化聚合物涂层或这两种的组合作为钝化层或pH保护性涂层。
[0451] 无定形碳涂层可以使用一种饱和烃(例如甲烷、乙烷、乙烯或丙烷)或一种不饱和烃(例如乙烯、乙炔)或这些中的两种或更多种的组合作为用于等离子体聚合的前体通过PECVD来形成。
[0452] 氟化聚合物涂层可以通过化学改性一种前体来同时施加在流体接受内部表面上或在流体接受内部表面的附近。
[0453] 任选地,该前体包括:
[0455] 二氟卡宾,
[0457] 具有化学式F2C=CF(CF2)xF的低聚四氟乙烯,其中x可以是从1至100、任选地2至50、任选地2至20、任选地2至10,
[0458] 二氟氯乙酸钠,
[0459] 氯二氟甲烷,
[0460] 溴二氟甲烷,
[0461] 六氟环氧丙烷,
[0462] 1H,1H,2H,2H-全氟癸基
丙烯酸酯(FDA),
[0463] 一种溴氟烷烃,其中烷烃部分可以具有从1至6个碳原子,
[0464] 一种碘氟烷烃,其中烷烃部分可以具有从1至6个碳原子,或
[0465] 这些中的任何两种或更多种的组合。
[0466] 该氟化聚合物是:
[0467] 任选地从至少0.01微米至至多100微米厚,
[0468] 任选地从至少0.05微米至至多90微米厚,
[0469] 任选地从至少0.1微米至至多80微米厚,
[0470] 任选地从至少0.1微米至至多70微米厚,
[0471] 任选地从至少0.1微米至至多60微米厚,
[0472] 任选地从至少0.1微米至至多50微米厚,
[0473] 任选地从至少0.1微米至至多40微米厚,
[0474] 任选地从至少0.1微米至至多30微米厚,
[0475] 任选地从至少0.1微米至至多20微米厚,
[0476] 任选地从至少0.1微米至至多15微米厚,
[0477] 任选地从至少0.1微米至至多12微米厚,
[0478] 任选地从至少0.1微米至至多10微米厚
[0479] 任选地从至少0.1微米至至多8微米厚,
[0480] 任选地从至少0.1微米至至多6微米厚,
[0481] 任选地从至少0.1微米至至多4微米厚,
[0482] 任选地从至少0.1微米至至多2微米厚,
[0483] 任选地从至少0.1微米至至多1微米厚,
[0484] 任选地从至少0.1微米至至多0.9微米厚,
[0485] 任选地从至少0.1微米至至多0.8微米厚,
[0486] 任选地从至少0.1微米至至多0.7微米厚,
[0487] 任选地从至少0.1微米至至多0.6微米厚,
[0488] 任选地从至少0.1微米至至多0.5微米厚,
[0489] 任选地从至少0.5微米至至多5微米厚,
[0490] 任选地从至少0.5微米至至多4微米厚,
[0491] 任选地从至少0.5微米至至多3微米厚,
[0492] 任选地从至少0.5微米至至多2微米厚,
[0493] 任选地从至少0.5微米至至多1微米厚,
[0494] 任选地约10微米厚,
[0495] 任选地约2微米厚。
[0496] 该氟化聚合物任选地可以通过气相沉积(例如化学气相沉积)来施加。任选地,该氟化聚合物可以通过化学气相沉积二聚四氟对二甲苯来施加。一种适合的氟化聚合物的一个实例可以是聚四氟对二甲苯。任选地,该氟化聚合物基本上由聚四氟对二甲苯组成。
[0497] 任选地在任何实施例中,该氟化聚合物涂层或层包含聚四氟乙烯。任选地在任何实施例中,该氟化聚合物涂层或层基本上由聚四氟乙烯组成。
[0498] 例如,在任何实施例中,该氟化聚合物涂层或层可以通过化学改性一种前体来同时施加在流体接受内部表面上或在流体接受内部表面的附近以在流体接受内部表面上产生该氟化聚合物涂层或层。任选地在任何实施例中,该氟化聚合物涂层或层可以通过化学气相沉积来施加。针对一个实例,在任何实施例中,该氟化聚合物涂层或层可以通
过热丝化学气相沉积(HWCVD)来施加。针对另一个实例,在任何实施例中,该氟化聚合物涂层或层可以通过等离子体增强化学气相沉积(PECVD)来施加。在任何实施例中,还设想用于施加一种适合的涂层的混合式方法或其他方法。
[0499] 用于施加该氟化聚合物涂层的一种适合的HWCVD方法的另一个实例可以是描述于以下文献中的方法:希尔顿·G·路易斯普莱斯(Hilton G.Pryce Lewis)、尼塔·P·帮萨尔(Neeta P.Bansal)、亚历山大·J·怀特(Aleksandr J.White)、
艾瑞克·S·汉迪(Erik S.Handy),聚合物的HWCVD:商业化和放大(HWCVD of Polymers:Commercialization and Scale-up),固体薄膜(THIN SOLID FILMS)5172009)3551–3554;2012年1月5日公开的美国公开申请2012/0003497A1;以及2011年8月4日公开的美国公开申请2011/0186537,这些文献通过引用以其关于氟化聚合物涂层和它们的应用的描述的全部内容结合在此。
[0500] 设想的是,这些无定形碳涂层和/或氟化聚合物涂层将为一个SiOx阻隔涂层或层提供比一种硅氧烷涂层更好的钝化或保护,因为一个无定形碳涂层和/或氟化聚合物涂层将不包含硅烷醇键。
[0501] 进一步设想的是,氟硅前体可以用于在一个SiOx阻隔涂层或层上提供一个钝化层或pH保护性涂层。这可以通过使用作为一种前体的一种氟化硅烷前体(如六氟硅烷)和一种PECVD方法来进行。所得到的涂层也将被预期是一种非润湿的涂层。
[0502] 液体施加的钝化层或pH保护性涂层
[0503] 可与此处所披露的PECVD施加的钝化层或pH保护性涂层或其他PECVD处理结合使用的一种适合的阻隔涂层或其他类型的钝化层或pH保护性涂层的另一个实例可以是一种液体阻隔涂层、润滑涂层、表面能定制涂层或钝化层或pH保护性涂层90,它们被直接地或与本说明书中描述的一种或多种中间PECVD施加的涂层或层(例如SiOx)、一种润滑性涂层或层和/或一种钝化层或pH保护性涂层或两者一起施加到一个药物包装或其他容器的内表面或内部表面上。
[0504] 一种适合的液体阻隔涂层、润滑性涂层或钝化层或pH保护性涂层90还任选地可以例如通过以下方式来施加:将一种液体单体或其他可聚合的或可
固化的材料施加到容器80的内表面或内部表面上并且固化、聚合或交联该液体单体以形成一种固体聚合物;或将一种溶剂分散的聚合物施加到表面88上并且去除该溶剂。
[0505] 任何以上方法可以包括经由在一个加工台或装置28处的容器端口92而在一个容器80的内部88上形成一个钝化层或pH保护性涂层90作为一个步骤。一个实例可以是将例如一种可固化单体、预聚合物或聚合物分散体的液体钝化层或pH保护性涂层施加到一个容器80的内表面或内部表面88上并且固化该液体钝化层或pH保护性涂层以形成使容器80的内容物与它的内表面或内部表面88物理隔离的一个薄膜。
现有技术描述了适合于处理塑料血液收集管的聚合物钝化层或pH保护性涂层技术。例如,任选地可以使用在美国专利6,165,566中描述的丙烯酸和聚偏二氯乙烯(PVdC)钝化层或pH保护性涂层材料和方法,该专利特此通过引用结合。
[0506] 任何以上方法还可以包括在一个容器80的外部外壁上形成一个涂层或层作为一个步骤。该外部涂层或层任选地可以是一个阻隔涂层或层或层、任选地一个氧气阻隔涂层或层或层、或任选地一个水阻隔涂层或层或层。该外部涂层或层还可以是保护一个容器80的外壁的一个护
面层。一种适合的外部涂层或层的一个实例可以是聚偏二氯乙烯,用作水阻隔和氧气阻隔两者。任选地,该外部涂层或层可以被施加作为一种基于水的涂层或层。该外部涂层或层任选地可以通过将该容器浸渍在该外部涂层或层中、将该外部涂层或层喷洒在药物包装或其他容器上或其他办法来施加。
[0507] 设想用于保护或钝化一个SiOx阻隔涂层或层的又一个涂布方式可以是使用一种聚酰胺胺-表氯醇树脂涂布该阻隔涂层或层。例如,该阻隔涂层或层可以通过在一种流体聚酰胺胺-表氯醇树脂熔融物、溶液或分散体中浸渍涂布来涂覆,并且通过在60℃与100℃之间温度下的高压蒸养或其他加热来固化。
[0508] 设想的是,聚酰胺胺-表氯醇树脂涂层可以优选地在pH介于5至8之间的水性环境中使用,因为已知此类树脂在处于该pH范围中的纸张中提供高
湿强度。湿强度是维持长时间段经受完全水浸泡的纸张的机械强度的能力,所以设想的是在一个SiOx阻隔涂层或层上的聚酰胺胺-表氯醇树脂涂层将对在水性介质中的溶解具有类似的抗性。还设想的是,因为聚酰胺胺-表氯醇树脂对纸张赋予了一种润滑性改进,所以它还将在由例如COC或COP制成的热塑性表面上提供涂层形式的润滑性。
[0509] 流体材料
[0510] 任选地对于图7至图9的任何实施例,流体材料40可以具有介于5与6之间,任选地介于6与7之间、任选地介于7与8之间、任选地介于8与9之间、任选地介于6.5与7.5之间、任选地介于7.5与8.5之间、任选地介于8.5与9之间的pH。
[0511] 任选地对于图7至图9的任何实施例,流体材料40可以是处于20℃和海平面处的环境压力(定义为760mm Hg的压力)下的一种液体。
[0512] 任选地对于图7至图9的任何实施例,流体材料40可以是一种水性液体。
[0513] 任选地对于图7至图9的任何实施例,流体材料40包含选自下组的一个成员或两个或更多个成员的一个组合,该组由以下各项组成:
[0514] 吸入麻醉剂
[0515] 阿列氟烷
[0516] 氯仿
[0517] 环丙烷
[0518] 地氟烷(优宁(Suprane))
[0519] 乙醚
[0520] 恩氟烷(易使宁(Ethrane))
[0521] 氯乙烷
[0522] 乙烯
[0523] 三氟氯溴乙烷(氟烷)
[0524] 异氟烷(活宁(Forane),异氟醚(Isoflo))
[0525] 异丙烯基乙烯基醚
[0526] 甲氧基氟烷
[0527] 甲氧基氟烷,
[0528] 甲氧基丙烷
[0529] 一氧化二氮
[0530] 罗氟烷
[0531] 七氟烷(喜保福宁(Sevorane)、七氟醚(Ultane)、七氟醚(Sevoflo))
[0532] 替氟烷
[0533] 三氯乙烯
[0534] 乙烯基醚
[0535] 氙气
[0536] 可注射药物
[0537] 阿巴 拉瓦(Ablavar)(钆 磷维塞 三钠 注射液 (Gadofosveset Trisodium Injection))
[0538] 阿巴瑞克
长效制剂(Abarelix Depot)
[0539] A型阿波肉毒杆菌毒素注射液(肉毒杆菌毒素(Dysport))
[0540] ABT-263
[0541] ABT-869
[0542] ABX-EFG
[0543] 人生长激素(Accretropin)(生长激素(Somatropin)注射液)
[0544] 阿思欣泰(Acetadote)(乙酰半胱氨酸注射液)
[0545] 乙酰唑胺注射液(乙酰唑胺注射液)
[0546] 乙酰半胱氨酸注射液(阿思欣泰)
[0547] 雅美罗(Actemra)(托珠单抗注射液(Tocilizumab Injection))
[0548] 爱通立(Acthrel)(注射用三氟
醋酸绵羊可的瑞林)
[0549] 干扰素γ-1b(Actummune)
[0550] 阿克伐司(Activase)
[0551] 注射用阿昔洛韦(舒维疗注射液(Zovirax Injection))
[0553] 阿达木单抗(Adalimumab)
[0554] 阿迪诺斯坎(Adenoscan)(腺苷注射液)
[0555] 腺苷注射液(阿迪诺斯坎)
[0556] 肾上腺素注射剂(Adrenaclick)
[0557]
硫酸碘苄胍注射液(AdreView)(用于静脉内使用的碘苄胍I123注射液)
[0558] 流感病毒疫苗(Afluria)
[0559]
荧光素钠注射剂(Ak-Fluor)(荧光素注射液)
[0560] 拉罗尼酶(Aldurazyme)(拉罗尼酶(Laronidase))
[0561] 阿糖脑苷酶注射液(阿糖脑苷酶(Ceredase))
[0562] 艾克兰注射液(Alkeran Injection)(
盐酸美法仑注射液)
[0563] 注射用别嘌醇钠(阿洛普瑞姆(Aloprim))
[0564] 阿洛普瑞姆(注射用别嘌醇钠)
[0565] 前列地尔(Alprostadil)
[0566] 阿璐玛(Alsuma)(舒
马普坦注射液)
[0567] ALTU-238
[0568] 氨基酸注射液
[0569] 美乐欣(Aminosyn)
[0570] 艾倍得(Apidra)
[0571] 阿普斯特(Apremilast)
[0572] 注射用前列地尔双室系统(凯威捷脉冲(Caverject Impulse))
[0573] AMG009
[0574] AMG076
[0575] AMG102
[0576] AMG108
[0577] AMG114
[0578] AMG162
[0579] AMG220
[0580] AMG221
[0581] AMG222
[0582] AMG223
[0583] AMG317
[0584] AMG379
[0585] AMG386
[0586] AMG403
[0587] AMG477
[0588] AMG479
[0589] AMG517
[0590] AMG531
[0591] AMG557
[0592] AMG623
[0593] AMG655
[0594] AMG706
[0595] AMG714
[0596] AMG745
[0597] AMG785
[0598] AMG811
[0599] AMG827
[0600] AMG837
[0601] AMG853
[0602] AMG951
[0603] 盐酸胺碘达隆注射液(盐酸胺碘达隆注射液(Amiodarone HCl Injection))[0604] 异戊巴比妥钠注射液(阿米妥钠(Amytal Sodium))
[0605] 阿米妥钠(异戊巴比妥钠注射液)
[0606] 阿那白滞素(Anakinra)
[0607] 抗Aβ
[0608] 抗β7
[0609] 抗β20
[0610] 抗CD4
[0611] 抗CD20
[0612] 抗CD40
[0613] 抗IFNα
[0614] 抗IL13
[0615] 抗OX40L
[0616] 抗oxLDS
[0617] 抗NGF
[0618] 抗NRP1
[0619] 戊聚糖钠(Arixtra)
[0620] 透明质酸酶(Amphadase)(玻璃酸酶注射液)
[0621] 阿莫努尔(Ammonul)(苯乙酸钠和
苯甲酸钠注射液)
[0622] 萘普生钠(Anaprox)
[0623] 阿替洛尔注射液(多拉司琼甲磺酸盐注射液)
[0624] 艾倍得(谷赖胰岛素[rDNA来源]注射液)
[0625] 阿普单抗(Apomab)
[0626] 安然爱斯普(Aranesp)(阿法达贝泊汀(darbepoetin alfa))
[0627] 阿加曲班(Argatroban)(阿加曲班注射液)
[0628] 盐酸精氨酸注射液(R-基因10
[0629] 曲安缩松(Aristocort)
[0630] 己曲安奈德(Aristospan)
[0631] 三氧化二砷注射液(三氧化二砷(Trisenox))
[0632] 盐酸阿替卡因肾上腺素注射液(盐酸阿替卡因(Septocaine))
[0633] 阿瑟若(Arzerra)(奥法木单抗注射液)
[0634] 聚多卡醇注射剂(Asclera)(聚多卡醇注射液)
[0635] 阿塔路仁(Ataluren)
[0636] 阿塔路仁-DMD
[0637] 阿替洛尔注射液(天诺敏(Tenormin)静脉注射液)
[0638] 苯磺阿曲库铵注射液(苯磺阿曲库铵注射液(Atracurium Besylate Injection))[0639] 阿瓦斯丁(Avastin)
[0640] 君刻单(Azactam)注射液(氨曲南(Aztreonam)注射液)
[0641] 阿奇霉素(希舒美(Zithromax)注射液)
[0642] 氨曲南注射液(君刻单注射液)
[0643] 巴氯芬注射液(力奥来素(Lioresal)鞘内注射液)
[0644] 抑菌水(注射用抑菌水)
[0645] 巴氯芬注射液(力奥来素鞘内注射液)
[0646] 二巯丙醇注射液(Bal in Oil Ampules,Dimercarprol Injection)
[0647] B型
肝炎免疫球蛋白(BayHepB)
[0648] 破伤
风免疫球蛋白制剂(BayTet)
[0649] 苯海拉明
[0650] 盐酸苯达莫司汀注射液(苯达莫司汀(Treanda))
[0651] 甲磺酸苄托品注射液(苄托品(Cogentin))
[0652] 倍他米松可注射混悬液(倍他米松磷酸酯钠(Celestone Soluspan))
[0653] 托西莫(Bexxar)
[0654] 比西林(Bicillin)C-R900/300(尼西林G苄星青霉素和盘尼西林G普鲁卡因注射液)
[0655] 博来诺新(Blenoxane)(硫酸博来霉素注射液)
[0656] 硫酸博来霉素注射液(博来诺新)
[0657] 伊班膦酸钠(Boniva)注射液(伊班膦酸钠注射液)
[0658] 肉毒杆菌毒素
化妆品(注射用肉毒杆菌毒素A)
[0659] BR3-FC
[0660] 丽申宝(Bravelle)(尿促卵泡素注射液)
[0661] 溴苄胺(托西溴苄胺注射液)
[0662] 甲己炔巴比妥钠(注射用美索比妥钠)
[0663] 特布他林(Brethine)
[0664] 布巴西普(Briobacept)
[0665] BTT-1023
[0666] 盐酸布比卡因
[0667] 百泌达(Byetta)
[0668] Ca-DTPA(三胺五乙酸钙三钠注射液)
[0669] 卡巴他赛注射液(杰夫塔那(Jevtana))
[0670] 咖啡因生物碱(苯甲酸钠咖啡因注射液)
[0671] 溉纯(calcijex)注射液(骨化三醇(Calcitrol))
[0672] 骨化三醇(溉纯注射液)
[0674] 维尔烯酸钙二钠(依地酸钙二钠注射液)
[0675] 坎帕斯(Campath)(阿来组单抗)
[0676] 开普拓(Camptosar)注射液(伊立替康盐酸盐(Irinotecan Hydrochloride))[0677] 康纳单抗(Canakinumab)注射液(伊拉瑞斯(Ilaris))
[0678] 硫酸卷曲霉素(注射用卷曲霉素)
[0679] 注射用卷曲霉素(硫酸卷曲霉素)
[0680] 卡迪欧利特(Cardiolite)(注射用锝Tc99甲氧异腈的制备型
试剂盒)
[0681] 自体软骨细胞(Carticel)
[0682] 阿替普酶(Cathflo)
[0683] 注射用头孢唑啉及
葡萄糖(头孢唑啉注射液)
[0684] 头孢吡肟盐酸盐
[0685] 氨噻肟头孢菌素
[0686] 头孢曲松
[0687] 伊米苷酶
[0688] 左卡尼汀(Carnitor)注射液
[0689] 凯威捷(Caverject)
[0690] 倍他米松磷酸酯钠(Celestone soluspan)
[0691] 施尔生(Celsior)
[0692] 希尔柏斯(Cerebyx)(磷苯妥英钠注射液)
[0693] 阿糖脑苷酶(阿糖脑苷酶注射液)
[0694] 赛尔瑞泰克(Ceretec)(锝Tc99m依沙美肟注射液)
[0695] 赛妥珠单抗
[0696] CF-101
[0697] 氯霉素
琥珀酸钠(氯霉素琥珀酸钠注射液)
[0698] 氯霉素琥珀酸钠注射液(氯霉素琥珀酸钠)
[0699] 考来胶(cholestagel)(盐酸考来维仑)
[0700] 绒膜促性腺激素α注射液(高必得)
[0701] 赛妥珠单抗注射液(cimzia)
[0703] 科罗拉(Clolar)(氯法拉滨注射液)
[0704] 克罗米酚柠檬酸盐
[0705] 氯压定注射液(盐酸可乐定注射剂(Duraclon))
[0706] 苄托品(Cogenti)(甲磺酸苄托品注射液)
[0707] 甲磺酸粘菌素注射液(多粘菌素M)
[0708] 多粘菌素M(甲磺酸粘菌素注射液)
[0709] 坎帕斯(Compath)
[0710] 盐酸考尼伐坦注射液(盐酸考尼伐坦注射剂(Vaprisol))
[0711] 注射用结合雌激素(普雷马林注射液)
[0712] 克帕松(Copaxone)
[0713] 注射用三氟醋酸绵羊可的瑞林(爱通立)
[0714] 考伍尔特(富马酸伊布利特注射液)
[0715] 库比星(Cubicin)(达托霉素注射液)
[0716] CF-101
[0717] 羟钴胺素(Cyanokit)(注射用羟钴胺素)
[0718] 阿糖胞苷脂质体注射液(地泊赛特(DepoCyt))
[0719] 氰钴胺素
[0720] 赛美维(Cytovene)(更昔洛韦(ganciclovir))
[0721] D.H.E.45
[0722] 达西珠单抗
[0723] 达克金(Dacogen)(地西他滨(Decitabine)注射液)
[0724] 达肝素
[0725] 丹曲林钠IV(注射用丹曲洛林钠)
[0726] 注射用丹曲洛林钠(丹曲林钠IV)
[0727] 达托霉素注射液(库比星)
[0728] 达依泊汀α(Darbepoietin Alfa)
[0729] DDAVP注射液(醋酸去氨加压素注射液)
[0730] 迪卡外斯特(Decavax)
[0731] 地西他滨注射液(达克金)
[0732] 无水乙醇(无水乙醇注射液)
[0733] 地诺单抗注射液(普洛里(Prolia))
[0734] 庚酸睾酮
[0735] 戊酸雌二醇
[0736] 达肝素钠
[0737] 丙戊酸钠注射剂(Depacon)(丙戊酸钠注射液)
[0738] 狄波美(Depo Medrol)(甲基强的松龙乙酸盐可注射混悬液)
[0739] 地泊赛特(阿糖胞苷脂质体注射液)
[0740] 缓释型硫酸吗啡注射液(DepoDur)(硫酸吗啡XR脂质体注射液)
[0741] 醋酸去氨加压素注射液(DDAVP注射液)
[0742] 环戊丙酸雌二醇(Depo Estradiol)
[0743] 狄波-普维拉(Depo Provera),104mg/ml
[0744] 狄波-普维拉,150mg/ml
[0745] 环戊丙酸睾酮(Depo-Testosterone)
[0746] 仅用于注射、静脉内输注的右雷佐生(Dexrazoxane)(托泰克(Totect))
[0748] 葡萄糖及
氯化钠注射液(在0.9%氯化钠中的5%葡萄糖)
[0749] 葡萄糖
[0750] 安定注射液(安定注射液(Diazepam Injection))
[0751] 地高辛注射液(拉诺辛注射液)
[0752] 盐酸二氢吗啡酮-HP(盐酸二氢吗啡酮注射液)
[0753] 二巯丙醇注射液(二巯丙醇注射液)
[0754] 苯海拉明注射液(苯那君注射液)
[0755] 双嘧达莫注射液(双嘧达莫注射液(Dipyridamole Injection))
[0756] DMOAD
[0757] 注射用多西他赛(泰索帝(Taxotere))
[0758] 甲磺酸多拉司琼注射液(阿替洛尔注射液)
[0759] 多尼培南注射剂(Doribax)(注射用多尼培南)
[0760] 注射用多尼培南(多尼培南注射剂)
[0761] 多西骨化醇(Doxercalciferol)注射液(度骨化醇(Hectorol)注射液)
[0762] 阿霉素脂质体(Doxil)(盐酸多柔比星脂质体注射液)
[0763] 盐酸多柔比星脂质体注射液(阿霉素脂质体)
[0764] 盐酸可乐定注射剂(氯压定注射液)
[0765] 吗啡注射剂(Duramorph)(吗啡注射液)
[0766] 肉毒杆菌毒素(A型阿波肉毒杆菌毒素注射液)
[0767] 艾卡拉肽(Ecallantide)注射液(卡比特)
[0768] EC-萘普生(EC-Naprosyn)(萘普生(naproxen))
[0769] 依地酸钙二钠注射液(维尔烯酸钙二钠)
[0770] 前列地尔注射剂(Edex)(注射用前列地尔)
[0771] B型肝炎疫苗(Engerix)
[0772] 依酚氯铵(Edrophonium)注射液(腾喜龙注射剂)
[0773] 赛诺菲来得时(Eliglustat)
酒石酸盐
[0774] 乐沙定(Eloxatin)(奥沙利铂(Oxaliplatin)注射液)
[0775] 伊蒙德注射液(福沙吡坦二甲葡胺(Fosaprepitant Dimeglumine)注射液)[0776] 依那普利拉注射液(依那普利拉注射液)
[0777] 腾喜龙注射剂(依酚氯铵注射液)
[0778] 依诺肝素钠注射液(依诺肝素)
[0779] 钆塞酸二钠(Eovist)(钆塞酸二钠注射液)
[0780] 恩利(enbrel)(依那西普)
[0781] 依诺肝素
[0782] 阿糖脑苷酶注射剂(Epicel)
[0783] 肾上腺素注射剂(Epinepherine)
[0784] 肾上腺素注射剂(Epipen)
[0785] 年少肾上腺素注射剂
[0786] 依帕珠单抗
[0787] 爱必妥
[0788] 厄他培南注射液(益满治(Invanz))
[0789] 促红素注射剂(Erythropoieten)
[0790] 必需氨基酸注射液(肾必氨(Nephramine))
[0791] 环戊丙酸雌二醇
[0792] 戊酸雌二醇
[0793] 依那西普
[0794] 艾塞那肽注射液(百泌达)
[0795] 氯法拉滨注射剂(Evlotra)
[0796] 法布瑞酶(Fabrazyme)(β-半乳糖苷酶)
[0797] 法莫替丁注射液
[0798] FDG(氟[18F]脱氧葡糖注射液)
[0799] 纳米氧化铁注射剂(Feraheme)(菲立莫妥(Ferumoxytol)注射液)
[0800] 菲立磁静脉内注射剂(菲立磁可注射溶液)
[0801] 尿促性素(Fertinex)
[0802] 菲立磁可注射溶液(菲立磁静脉内注射剂)
[0803] 菲立莫妥注射液(纳米氧化铁注射剂)
[0804] 灭滴 灵注射 液(Flagyl Injection)(甲硝 哒唑 注射液 (Metronidazole Injection))
[0805] 福禄立适(Fluarix)
[0806] 福达华(Fludara)(磷酸
氟达拉滨(Fludarabine Phosphate))
[0807] 氟[18F]脱氧葡糖注射液(FDG)
[0808] 萤光素注射液(Ak-氟)
[0809] 弗里斯提姆AQ药筒(促滤泡素β注射液)
[0810] 促滤泡素α注射液(果纳芬(Gonal-f)RFF)
[0811] 促滤泡素β注射液(弗里斯提姆AQ药筒)
[0812] 弗洛泰(Folotyn)(用于静脉内注射的普拉曲沙(Pralatrexate)溶液)
[0813] 磺达肝癸钠(Fondaparinux)
[0814] 骨稳(Forteo)(特立帕肽(Teriparatide)(rDNA来源)注射液)
[0815] 福他替尼(Fostamatinib)
[0816] 福沙吡坦二甲葡胺注射液(伊蒙德注射液)
[0817] 膦甲酸钠注射液(膦甲酸钠)
[0818] 膦甲酸钠(膦甲酸钠注射液)
[0819] 磷苯妥英钠注射液(希尔柏斯)
[0820] 磷丙泊福钠注射液(磷丙泊酚二钠)
[0821] 法安明(Fragmin)
[0822] 福泽昂(Fuzeon)(恩夫韦肽(enfuvirtide))
[0823] GA101
[0824] 钆贝葡胺注射液(莫迪司(multihance))
[0825] 钆磷维塞三钠注射液(阿巴拉瓦)
[0826] 钆特醇注射溶液(普络显思(ProHance))
[0827] 钆弗塞胺注射液(OptiMARK)
[0828] 钆塞酸二钠注射液(Eovist)
[0829] 加尼瑞克(Ganirelix)(醋酸加尼瑞克注射液)
[0830] 加德西(Gardasil)
[0831] GC1008
[0832] GDFD
[0833] 注射用吉妥单抗奥佐米星(米洛他(Mylotarg))
[0834] 健豪宁(Genotropin)
[0835] 庆大霉素注射液
[0836] GENZ-112638
[0837] 戈利木单抗(Golimumab)注射液(欣普尼(Simponi)注射液)
[0838] 果纳芬RFF(促滤泡素α注射液)
[0839] 格拉司琼盐酸盐(凯特瑞(Kytril)注射液)
[0841] 醋酸格拉替雷(Glatiramer Acetate)
[0842] 胰高血糖素注射剂(Glucagen)
[0843] 胰高血糖素
[0844] HAE1
[0845] 好度得(Haldol)(氟哌啶醇注射液)
[0846] 贺福立适(Havrix)
[0847] 度骨化醇注射液(多西骨化醇注射液)
[0849] 肝素
[0850] 赫赛汀(Herceptin)
[0851] 人粒细胞集落刺激因子(hG-CSF)
[0852] 优泌乐(Humalog)
[0853] 人生长激素
[0854] 优猛茁(Humatrope)
[0855] 呼麦克斯(HuMax)
[0856] 喜美康(Humegon)
[0857] 修美乐(Humira)
[0858] 优泌林(Humulin)
[0859] 伊班膦酸钠注射液(伊班膦酸钠(Boniva)注射液)
[0860] 布洛芬赖氨酸注射液(布洛芬赖氨酸盐)
[0861] 富马酸伊布利特注射液(考伍尔特)
[0862] 伊达比星PFS(伊达比星盐酸盐注射液)
[0863] 伊达比星盐酸盐注射液(伊达比星PFS)
[0864] 伊拉瑞斯(康纳单抗注射液)
[0865] 注射用亚胺培南西司他丁(亚胺培南西司他丁钠静脉内注射剂)
[0866] 舒马曲坦注射剂(imitrex)
[0867] 注射用印考肉毒杆菌毒素A(Incobotulinumtoxin A)(肉毒杆菌毒素(埃克斯奥敏(Xeomin)))
[0868] 殷克雷斯注射剂(increlex)(美卡舍明(Mecasermin)[rDNA来源]注射液)
[0869] 静脉内消炎痛(Indocin IV)(吲哚美辛注射液)
[0870] 吲哚美辛注射液(静脉内消炎痛)
[0871] 婴护宁(Infanrix)
[0872] 双氢麦
角胺钠注射剂(Innohep)
[0873] 胰岛素
[0874]
门冬胰岛素[rDNA来源]注射液(诺和乐(NovoLog))
[0875] 甘精胰岛素[rDNA来源]注射液(来得时(Lantus))
[0876] 谷赖胰岛素[rDNA来源]注射液(艾倍得)
[0877] 注射用重组干扰素α-2b(甘乐能(Intron)A)
[0878] 甘乐能A(注射用重组干扰素α-2b)
[0879] 益满治(厄他培南注射液)
[0880] 善思达(Invega Sustenna)(帕潘立酮棕榈酸酯延长释放的可注射混悬液)[0881] 沙奎那韦(Invirase)(甲磺酸沙奎那韦)
[0882] 用于静脉内使用的碘苄胍I123注射液(硫酸碘苄胍注射液)
[0883] 碘普罗胺注射液(优维显(Ultravist))
[0884] 碘佛醇注射液(安射力(Optiray)注射液)
[0885] 伊普莱斯(Iplex)(美卡舍明林菲培(Rinfabate)[rDNA来源]注射液)
[0886] 地西卢定注射剂(Iprivask)
[0887] 伊立替康盐酸盐(开普拓(Camptosar)注射液)
[0888]
蔗糖铁注射液(维乐福(Venofer))
[0889] 伊索达克斯注射剂(Istodax)(注射用罗米地辛)
[0890] 伊曲康唑注射液(斯皮仁诺(Sporanox)注射液)
[0891] 杰夫塔那(卡巴他赛注射液)
[0892] 琼莱克斯
[0893] 卡比特(Kalbitor)(艾卡拉肽注射液)
[0894] D5NS中的KCL(
氯化钾在5%葡萄糖及氯化钠中的注射液)
[0895] KCL的D5W溶液
[0896] KCL的NS溶液
[0897] 丙酮化去炎松10注射液(曲安奈德丙酮化物可注射混悬液)
[0898] 科匹范斯(Kepivance)(帕立非明(Palifermin))
[0899] 开浦兰(Keppra)注射液(左乙拉西坦Levetiracetam))
[0900] 角化细胞
[0901] KFG
[0902] 激酶抑制剂
[0903] 阿那白滞素注射剂(Kineret)(阿那白滞素)
[0904] 尿激酶(Kinlytic)(尿激酶注射液)
[0905] 复合疫苗(Kinrix)
[0906] 克诺平(Klonopin)(氯硝西泮(clonazepam))
[0907] 凯特瑞注射液(格拉司琼盐酸盐)
[0908] 拉科酰胺片剂和注射液(拉科酰胺注射剂(Vimpat))
[0909] 林格氏乳酸盐液(Lactated Ringer's)
[0910] 拉诺辛注射液(地高辛注射液)
[0911] 注射用兰索拉唑(兰索拉唑静脉内注射剂(Prevacid))
[0912] 来得时
[0913] 亚叶酸钙(亚叶酸钙注射液)
[0914] 长效来得时(Lente(L))
[0915] 瘦素
[0916] 地特胰岛素(Levemir)
[0917] 沙格司亭(Leukine Sargramostim)
[0918] 亮丙瑞林乙酸盐
[0919] 左旋甲状腺素
[0920] 左乙拉西坦注射剂(开浦兰注射液)
[0921] 依诺肝素
[0922] 左卡尼汀注射液(康亭注射液(Carnitor Injection))
[0923] 热加腺苷注射剂(Lexiscan)(瑞加德松(Regadenoson)注射液)
[0924] 力奥来素鞘内注射剂(Lioresal Intrathecal)(巴氯芬注射液)
[0925] 利拉鲁肽(Liraglutide)[rDNA]注射液(诺和力(Victoza))
[0926] 依诺肝素(依诺肝素钠注射液)
[0927] 诺适得(Lucentis)(雷珠单抗注射液)
[0928] 重组阿葡糖苷酶α(Lumizyme)
[0929] 利普安(Lupron)(乙酸亮丙瑞林注射液)
[0930] 磷丙泊酚二钠(Lusedra)(磷丙泊福钠注射液)
[0931] 马西注射剂(Maci)
[0933] 甘露糖醇注射液(甘露糖醇静脉内注射剂)
[0934] 麻卡因(丁哌卡因盐酸盐及肾上腺素注射液)
[0935] 马斯平(Maxipime)(注射用盐酸头孢吡肟)
[0936] 锝注射液的MDP多剂量试剂盒(锝Tc99m美罗酸盐注射液)
[0937] 美卡舍明[rDNA来源]注射液(殷克雷斯注射剂)
[0938] 美卡舍明林菲培[rDNA来源]注射液(伊普莱斯)
[0939] 盐酸美法仑注射液(艾克兰注射液)
[0940] 甲胺蝶呤
[0941] 脑膜炎球菌疫苗(Menactra)
[0942] 美诺孕(Menopur)(促生育素注射液)
[0943] 注射用促生育素(瑞普若萘克斯(Repronex))
[0944] 注射用美索比妥钠(甲己炔巴比妥钠)
[0945] 甲基多巴酯盐酸盐注射液溶液(甲基多巴酯盐酸盐)
[0946] 亚甲蓝(亚甲蓝注射液)
[0947] 甲基强的松龙乙酸盐可注射混悬液(狄波美)
[0948] 米特单抗(MetMab)
[0949] 灭吐灵注射液(胃复安(Reglan)注射液)
[0950] 促卵泡成熟激素(Metrodin)(注射用尿促卵泡素)
[0951] 甲硝哒唑注射液(灭滴灵注射液)
[0952] 密钙息(Miacalcin)
[0953] 咪达唑仑(咪达唑仑注射液)
[0954] 盐酸西那卡塞片(Mimpara)(盐酸西那卡塞(Cinacalet))
[0955] 美满霉素注射液(米诺环素注射液)
[0956] 米诺环素注射液(美满霉素注射液)
[0957] 米泊美生(Mipomersen)
[0958] 注射用米托蒽醌浓缩物(诺安托(Novantrone))
[0959] 吗啡注射液(Duramorph)
[0960] 硫酸吗啡XR脂质体注射液(缓释型硫酸吗啡注射剂)
[0961] 鱼肝油酸钠(鱼肝油酸钠注射液)
[0962] 莫特塞尼(Motesanib)
[0963] 莫唑比(普乐沙福注射液)
[0964] 莫迪司(钆贝葡胺注射液)
[0966] 多电解质注射液
[0967] 米洛他(注射用吉妥单抗奥佐米星)
[0968] α-葡萄糖苷酶注射剂(Myozyme)(阿葡糖苷酶α)
[0969] 乙氧萘青霉素注射液(乙氧萘青霉素钠)
[0970] 乙氧萘青霉素钠(乙氧萘青霉素注射液)
[0971] 纳曲酮(Naltrexone)XR注射液(注射用纳曲酮长效制剂(Vivitrol))
[0972] 萘普生(Naprosyn)(萘普生(naproxen))
[0973] 布洛芬赖氨酸盐(NeoProfen)(布洛芬赖氨酸注射液)
[0974] 癸酸诺龙(Nandrol Decanoate)
[0975] 甲基硫酸新斯的明(甲基硫酸新斯的明注射液)
[0976] NEO-GAA
[0977] 里奥泰克(NeoTect)(锝Tc99m地普奥肽(Depreotide)注射液)
[0978] 肾必氨(必需氨基酸注射液)
[0979] 倍血添注射剂(Neulasta)(培非格司亭(pegfilgrastim))
[0980] 纽普金(非格司亭)
[0981] 诺和灵(Novolin)
[0982] 诺和乐
[0983] 倍他依泊汀(NeoRecormon)
[0985] NPH(N)
[0986] 胺碘酮(Nexterone)(盐酸胺碘达隆注射液)
[0987] 诺德欣(Norditropin)(促生长激素注射液)
[0988] 生理盐水(氯化钠注射液)
[0989] 诺安托(注射用米托蒽醌浓缩物)
[0990] 诺和灵70/30因诺雷特(Innolet)(70%NPH、人低精蛋白胰岛素混悬液及30%常规的人胰岛素注射液)
[0991] 诺和乐(门冬胰岛素[rDNA来源]注射液)
[0992] 尼普特(罗米司亭)
[0993] 努托品(注射用促生长激素(rDNA来源))
[0994] 努托品AQ(努托品AQ)
[0995] 狄波努托品(努托品Depot)(注射用促生长激素(rDNA来源))
[0996] 醋酸奥曲肽注射液(善得定(Sandostatin)LAR)
[0997] 奥瑞珠单抗
[0998] 奥法珠单抗注射液(阿泽那(阿瑟若))
[0999] 奥氮平(Olanzapine)延长释放可注射混悬液(再普乐(Zyprexa Relprevv))[1000] 奥密塔克(Omnitarg)
[1001] 欧密拓(Omnitrope)(促生长激素[rDNA来源]注射液)
[1002] 昂丹司琼(Ondansetron)盐酸盐注射液(枢复宁(Zofran)注射液)
[1003] OptiMARK(钆弗塞胺注射液)
[1004] 安射力注射液(碘佛醇注射液)
[1005] 阿巴西普(Orencia)
[1006] 英杰华公司(Aviva)中的奥斯米洛(Osmitrol)注射液(在英杰华公司塑料药物包装210中的甘露糖醇注射液)
[1007] 百特公司(Viaflex)中的奥斯米洛注射液(在百特公司塑料药物包装210中的甘露糖醇注射液)
[1008] 骨保护素(Osteoprotegrin)
[1009] 高必得(Ovidrel)(绒膜促性腺激素α注射液)
[1010] 新青霉素(注射用新青霉素)
[1011] 奥沙利铂注射液(乐沙定)
[1012] 催产素注射液(催产素)
[1013] 帕潘立酮棕榈酸盐延长释放的可注射混悬液(善思达)
[1014] 帕米膦酸二钠注射液(帕米膦酸二钠注射液)
[1015] 用于静脉内使用的帕尼单抗注射液(维克替比(Vectibix))
[1016] 盐酸婴粟碱注射液(罂粟碱注射液)
[1017] 罂粟碱注射液(盐酸婴粟碱注射液)
[1018] 甲状旁腺激素
[1019] 帕立骨化醇注射液弹盖小瓶(泽姆帕来(Zemplar)注射液)
[1020] PARP抑制剂
[1021] 联合疫苗(Pediarix)
[1022] 佩乐能(PEGIntron)
[1023]
聚乙二醇干扰素注射液(Peginterferon)
[1024] 非格司亭
[1025] 青霉素G苯乍生及青霉素G普鲁卡因
[1026] 三胺五乙酸钙三钠注射液(Ca-DTPA)
[1027] 三胺五乙酸锌三钠注射液(Zn-DTPA)
[1028] 法莫替丁(Pepcid)注射液(法莫替丁注射液)
[1029] 普格纳(Pergonal)
[1030] 帕妥珠单抗
[1031] 甲磺酸酚妥拉明(注射用甲磺酸酚妥拉明)
[1032] 水杨酸毒扁豆碱(水杨酸毒扁豆碱(注射液))
[1033] 水杨酸毒扁豆碱(注射液)(水杨酸毒扁豆碱)
[1034] 哌拉西林及他佐巴坦注射液(佐辛(Zosyn))
[1035] 催产素(催产素(Oxytocin)注射液)
[1036] 勃脉力148(Plasma-Lyte148)(多电解质注射液)
[1037] 勃脉力56及葡萄糖(在百特公司塑料药物包装210中的多电解质及葡萄糖注射液)
[1038] 勃脉力
[1039] 普乐沙福注射液(莫唑比)
[1040] 聚多卡醇注射液(Asclera)
[1041] 氯化钾
[1042] 用于静脉内注射的普拉曲沙溶液(弗洛泰)
[1043] 醋酸普兰林肽(Pramlintide)注射液(西姆林(Symlin))
[1044] 普雷马林注射液(注射用结合雌激素)
[1045] 注射用锝Tc99甲氧异腈的制备型试剂盒(四(甲氧基异丁基异腈)络酮(I)氟硼酸盐)
[1046] 兰索拉唑静脉内注射剂(注射用兰索拉唑)
[1047] 亚胺培南西拉司丁钠静脉内注射剂(注射用亚胺培南及西拉司丁)
[1048] 胚胎干细胞注射剂
[1049] 普罗克瑞(Procrit)
[1050] 黄体酮
[1051] 普络显思(钆特醇注射溶液)
[1052] 普洛里(地诺单抗注射液)
[1053] 盐酸异丙嗪(Promethazine)注射液(盐酸异丙嗪注射液)
[1054] 普萘洛尔(Propranolol)盐酸盐注射液(普萘洛尔盐酸盐注射液)
[1055] 葡糖酸奎尼定注射液(奎尼定注射液)
[1056] 奎尼定注射液(葡糖酸奎尼定注射液)
[1057] R-基因10(R-Gene10)(精氨酸盐酸盐注射液)
[1058] 雷珠单抗注射液(诺适得(Lucentis))
[1059] 雷尼替丁(Ranitidine)盐酸盐注射液(甲胺呋硫(Zantac)注射液)
[1060] 依法珠单抗注射剂(Raptiva)
[1061] 密固达(Reclast)(唑来膦酸注射液)
[1062] 重组乙肝疫苗(Recombivarix HB)
[1063] 热加腺苷(Regadenoson)注射液(热加腺苷注射剂)
[1064] 胃复安注射液(灭吐灵注射液)
[1065] 瑞米凯德(Remicade)
[1066] 磷能解(Renagel)
[1067] 碳酸司维拉姆药物(Renvela)(碳酸司维拉姆(Sevelamer Carbonate))
[1068] 瑞普若萘克斯(Repronex)(注射用促生育素)
[1069] 立妥威静脉内注射剂(Retrovir IV)(叠氮胸苷注射液)
[1070] rhApo2L/TRAIL
[1071] 林格氏液及5%葡萄糖注射液(林格氏液的葡萄糖溶液)
[1072] 林格氏注射液(林格注射液)
[1073] 利妥星(Rituxan)
[1074] 利妥昔单抗
[1075] 罗氏芬(Rocephin)(头孢曲松(ceftriaxone))
[1076] 罗库溴铵(Rocuronium Bromide)注射液(罗库溴铵(Zemuron))
[1077] 罗夫仑-A(Roferon-A)(干扰素α-2a)
[1078] 注射用氟马西尼(Romazicon)(氟马西尼(flumazenil))
[1079] 注射用罗米地辛(伊索达克斯注射剂)
[1080] 思真(Saizen)(促生长激素注射液)
[1081] 善得定LAR(醋酸奥曲肽注射液)
[1083] 西斯帕(Sensipar)(西那卡塞(cinacalcet))
[1084] 盐酸布比卡因(Sensorcaine)(盐酸布比卡因(Bupivacaine)注射液)
[1085] 盐酸阿替卡因(盐酸阿替卡因(Articane)及肾上腺素注射液)
[1086] 斯若斯替姆LQ(Serostim LQ)(促生长激素(rDNA来源)注射液)
[1087] 欣普尼注射液(戈利木单抗注射液)
[1088] 乙酸钠(乙酸钠注射液)
[1090] 乳酸钠(英杰华公司的乳酸钠注射液)
[1091] 苯乙酸钠及苯甲酸钠注射液(阿莫努尔)
[1092] 注射用促生长激素(rDNA来源)(努托品)
[1093] 斯皮仁诺注射液(伊曲康唑注射液)
[1094] 喜达诺(Stelara)注射液(优特克单抗(Ustekinumab))
[1095] 注射用重组人干细胞因子(Stemgen)
[1096] 速方泰(Sufenta)(舒芬太尼(Sufentanil)柠檬酸盐注射液)
[1097] 舒芬太尼柠檬酸盐注射液(速方泰)
[1098] 舒马曲坦注射剂(Sumavel)
[1099] 舒马普坦注射液(阿璐玛)
[1100] 西姆林
[1101] 西姆林笔型注射剂(Symlin Pen)
[1102] 全身性刺猬拮抗剂
[1103] 欣维可一号(Hylan G-F20单次关节内注射液)
[1104] 塔西瓦(Tarceva)
[1105] 泰索帝(注射用多西他赛)
[1106] 锝Tc99m
[1107] 注射用特拉万星(Telavancin)(维巴替夫(Vibativ))
[1108] 西罗莫司注射液(托里赛(Torisel))
[1109] 天诺敏静脉内注射液(阿替洛尔注射液)
[1110] 特立帕肽(rDNA来源)注射液(骨稳)
[1111] 环戊丙酸睾酮
[1112] 庚酸睾酮
[1113] 丙酸睾酮
[1114] 替夫托品(Tev-Tropin)(注射用促生长激素,rDNA来源)
[1115] tgAAC94
[1116] 氯化亚铊
[1117] 茶碱
[1118] 噻替派(Thiotepa)(噻替派注射液)
[1119] 抗胸腺细胞球蛋白注射剂(Thymoglobulin)(抗胸腺细胞球蛋白(兔))
[1120] 停优甲乐(Thyrogen)(注射用促甲状腺激素α)
[1121] 羧噻吩青霉素二钠及克拉维酸钾群(特美汀(Timentin)注射液)
[1122] 曲美苄胺(Tigan)注射液(三甲氧苯酰胺盐酸盐可注射剂)
[1123] 特美汀注射液(羧噻吩青霉素二钠及克拉维酸钾群)
[1124] 替奈普酶(TNKase)
[1125] 妥布霉素(Tobramycin)注射液(妥布霉素注射液)
[1126] 托珠单抗注射液(雅美罗)
[1127] 托里赛(西罗莫司注射液)
[1128] 托泰克(仅用于注射、静脉内输注的右雷佐生)
[1129] 曲妥珠单抗-DM1
[1130] 泰福索(Travasol)(氨基酸(注射液))
[1131] 曲安达(苯达莫司汀盐酸盐注射液)
[1132] 曲普瑞林注射剂(Trelstar)(用于可注射混悬液的曲普瑞林(Triptorelin)双羟萘酸盐)
[1133] 曲安奈德(Triamcinolone)丙酮化物
[1134] 曲安奈德双醋酸盐
[1135] 曲安奈德己酸酯可注射混悬液(曲安西龙己酸酯注射液(AristospanInjection)20mg)
[1136] 曲安奈德注射混悬液(曲安奈德丙酮化物可注射混悬液)
[1137] 三甲氧苯酰胺盐酸盐可注射剂(曲美苄胺注射液)
[1138] 三甲曲沙葡糖醛酸注射液(三甲曲沙葡糖醛酸脂注射剂)
[1139] 用于可注射混悬液的曲普瑞林双羟萘酸盐(曲普瑞林注射剂)
[1140] 肾上腺素注射剂(Twinject)
[1141] 曲安奈德眼用注射剂(Trivaris)(曲安奈德丙酮化物可注射混悬液)
[1142] 曲森洛(三氧化二砷注射液)
[1143] 双福立适(Twinrix)
[1144] 伤寒Vi
[1145] 优维显(Ultravist)(碘普罗胺(Iopromide)注射液)
[1146] 注射用尿促卵泡素(促卵泡成熟激素)
[1147] 尿激酶注射液(尿激酶)
[1148] 优特克单抗(喜达诺注射液)
[1150] 安定(Valium)(地西泮(diazepam))
[1151] 丙戊酸钠注射液(丙戊酸钠注射剂(Depacon))
[1152] 威尔托品(Valtropin)(促生长激素注射液)
[1153] 万古霉素盐酸盐(万古霉素盐酸盐注射液)
[1154] 万古霉素盐酸盐注射液(万古霉素盐酸盐)
[1155] 盐酸考尼伐坦注射剂(盐酸考尼伐坦注射液)
[1156] VAQTA
[1157] 瓦瑟韦斯特(Vasovist)(用于静脉内使用的钆磷维塞三钠注射液)
[1158] 维克替比(用于静脉内使用的帕尼单抗注射液)
[1159] 维乐福(蔗糖铁注射液)
[1160] 维替泊芬注射液(维速达尔(Visudyne))
[1161] 特拉万星注射剂(注射用特拉万星)
[1162] 诺和力(利拉鲁肽[rDNA]注射液)
[1163] 拉科酰胺注射剂(拉科酰胺片剂和注射液)
[1164] 硫酸长春碱(硫酸长春碱注射液)
[1165] 维卡萨PFS(硫酸长春新碱注射液)
[1166] 诺和力
[1167] 硫酸长春新碱(硫酸长春新碱注射液)
[1168] 维速达尔(维替泊芬注射液)
[1169] 维生素B-12
[1170] 注射用纳曲酮长效制剂(纳曲酮XR注射液)
[1171] 万汶(Voluven)(羟乙基
淀粉的氯化钠注射液)
[1172] 希罗达(Xeloda)
[1173] 赛尼可(xenical)(奥利司他(orlistat))
[1174] 埃克斯奥敏(注射用印考肉毒杆菌毒素A)
[1175] 索雷尔(Xolair)
[1176] 甲胺呋硫注射液(雷尼替丁盐酸盐注射液)
[1177] 泽姆帕来注射液(帕立骨化醇注射液弹盖小瓶)
[1178] 罗库溴铵(罗库溴铵注射液)
[1179] 赛尼哌(Zenapax)(达利珠单抗)
[1180] 泽瓦林(Zevalin)
[1181] 叠氮胸苷注射液(立妥威静脉内注射剂)
[1182] 希舒美注射液(阿奇霉素(Azithromycin))
[1183] Zn-DTPA(三胺五乙酸锌三钠注射液)
[1184] 枢复宁注射液(昂丹司琼盐酸盐注射液)
[1185] 利多卡因(Zingo)
[1186] 注射用唑来膦酸(佐美塔(Zometa))
[1187] 唑来膦酸注射液(密固达)
[1188] 佐美塔(注射用唑来膦酸)
[1189] 佐辛(哌拉西林及他佐巴坦注射液)
[1190] 再普乐(奥氮平延长释放可注射混悬液)
[1191] 液体药物(非可注射的)
[1192] 安立复(Abilify)
[1193] 阿坤爱博(AccuNeb)(沙丁胺醇硫酸盐吸入溶液)
[1194]
活性炭水混悬液(Actidose Aqua)(活性炭混悬液)
[1195] 活性炭混悬液(活性炭水混悬液)
[1196] 舒利迭(Advair)
[1197] 安吉耐莱斯(Agenerase)口服溶液(安普那韦(Amprenavir)口服溶液)
[1198] 爱克汀(Akten)(盐酸利多卡因眼用凝胶)
[1199] 艾尔玛斯特(Alamast)(吡嘧司特钾眼用溶液)
[1200]
白蛋白(人)5%溶液(人血白蛋白5%)
[1201] 沙丁胺醇硫酸盐吸入溶液
[1202] 硝唑尼特口服混悬液(Alinia)
[1203] 萘多罗米钠(Alocril)
[1204] 阿法根(Alphagan)
[1205] 阿雷克斯(Alrex)
[1206] 阿维斯科(Alvesco)
[1207] 安普那韦口服溶液
[1208] 醋酸氢化可的松和盐酸普莫卡因乳膏剂(Analpram-HC)
[1209] 福莫特罗(Arformoterol)酒石酸盐吸入溶液(布洛瓦(Brovana))
[1210] 曲安西龙己酸酯注射液20mg(曲安奈德己酸酯可注射混悬液)
[1211] 美沙拉嗪(Asacol)
[1212] 糠酸莫米松(Asmanex)
[1213] 盐酸氮卓斯汀(艾斯特坡罗(Astepro))
[1214] 艾斯特坡罗(氮卓斯汀盐酸盐鼻用喷雾)
[1215] 爱喘乐(Atrovent)鼻用喷雾(异丙托溴铵鼻用喷雾)
[1216] 爱喘乐鼻用喷雾0.06
[1217] 奥格门汀(Augmentin)ES-600
[1218] 阿奇霉素滴眼液(Azasite)(阿奇霉素眼用溶液)
[1219]
壬二酸(壬二酸(Finacea)凝胶)
[1220] 氮卓斯汀盐酸盐鼻用喷雾(Astepro)
[1221] 壬二酸(Azelex)(壬二酸乳膏剂)
[1222] 派立明(Azopt)(布林佐胺(Brinzolamide)眼用混悬液)
[1223] 抑菌盐水
[1224] 平衡盐
[1225] 贝托司汀(Bepotastine)
[1226] 鼻用百多邦(Bactroban)
[1227] 百多邦
[1228] 巴氯芬(Beclovent)
[1229] 草芽平(Benzac)W
[1230] 噻吗洛尔溶液(Betimol)
[1231] 贝特舒滴眼液(Betoptic S)
[1232] 苯磺酸贝他斯汀(Bepreve)
[1233] 比马前列素(Bimatoprost)眼用溶液
[1234] 磺胺醋酰钠10(乙酰磺胺钠眼用溶液10%)
[1235] 布林佐胺眼用混悬液(派立明)
[1236] 溴芬酸钠眼用溶液(Xibrom)
[1237] 布鲁米西斯特(Bromhist)
[1238] 布洛瓦(福莫特罗酒石酸盐吸入溶液)
[1239] 布地缩松(Budesonide)吸入混悬液(普米克令舒混悬液(Pulmicort Respules))[1240] 卡姆比(Cambia)(用于口服溶液的双氯芬酸钾)
[1241] 卡贝克斯(Capex)
[1242] 卡莱克(carac)
[1243] 萎锈灵(Carboxine)-PSE
[1244] 康亭
[1245] 科斯通(Cayston)(用于吸入溶液的氨曲南)
[1246] 麦考酚酸酯(Cellcept)
[1247] 莫匹罗星(Centany)
[1248] 西路莫尼克斯(Cerumenex)
[1249] 施乐舒(Ciloxan)眼用溶液(盐酸环丙沙星眼用溶液)
[1250] 环丙沙星地塞米松滴
耳液(Ciprodex)
[1251] 盐酸环丙沙星眼用溶液(施乐舒眼用溶液)
[1252] 氯马斯汀富马酸糖浆(氯马斯汀富马酸糖浆)
[1253] 科里特(CoLyte)(PEG电解质溶液)
[1254] 可必特(Combiven)
[1255] 诺康停(Comtan)
[1256] 慷定来(Condylox)
[1257] 考单(Cordran)
[1258] 氢化可的松眼用混悬液
[1259] 氢化可的松耳用混悬液
[1260] 色甘酸钠吸入溶液(色甘酸二钠
喷雾器溶液)
[1261] 色甘酸钠眼用溶液(奥破提克罗姆(Opticrom))
[1262] 具有电解质的结晶氨基
酸溶液(美乐欣(Aminosyn)电解质)
[1263] 克廷肤(Cutivate)
[1264] 格隆溴铵(Cuvposa)(胃长宁(Glycopyrrolate)口服溶液)
[1265] 氰钴胺素(卡洛米斯特(CaloMist)鼻用喷雾)
[1266] 环孢灵口服溶液(金格福(gengraf)口服溶液)
[1267] 盐酸环喷托酯滴眼液(西科吉尔(Cyclogyl))
[1268] 西斯微(Cysview)(5-氨基酮戊酸己酯盐酸盐膀胱内溶液)
[1269] 皮奥提克(DermOtic)油(肤轻松油滴耳剂)
[1270] 的斯加压素(Desmopressin)乙酸盐鼻用喷雾
[1271] DDAVP
[1272] 皮司木松(Derma-Smoothe)/FS
[1273] 地塞米松浓缩口服液(Dexamethasone Intensol)
[1274] 葡萄糖低钙腹膜
透析液(Dianeal Low Calcium)
[1276] 用于口服溶液的双氯芬酸钾(卡姆比)
[1277] 用于口服溶液的去羟肌苷小儿粉剂(惠妥滋(Videx))
[1278] 达芙文(Differin)
[1279] 地仑丁(Dilantin)125(苯妥英口服混悬液)
[1280] 奥昔布宁(Ditropan)
[1281] 多佐胺盐酸盐眼用溶液(舒净露(Trusopt))
[1282] 多佐胺盐酸盐噻吗洛尔马来酸盐眼用溶液(可速普特(Cosopt))
[1283] 钙泊三醇头皮露(Dovonex Scalp)(钙泊三醇溶液)
[1284] 多西环素钙口服混悬液(口服强力霉素)
[1285] 氟优(Efudex)
[1286] 艾拉破瑞斯(Elaprase)(艾杜硫酸酯酶(Idursulfase)溶液)
[1287] 艾乐司他(Elestat)(盐酸依匹斯汀(Epinastine)眼用溶液)
[1288] 莫米松(Elocon)
[1289] 盐酸依匹斯汀眼用溶液(艾乐司他)
[1290] 益平维(Epivir HBV)
[1291] 依普定(Epogen)(阿法依泊汀)
[1292] 红霉素外用溶液1.5%(卡林酰胺(Staticin))
[1293] 乙碘油(Ethiodol)(乙碘油)
[1294] 乙琥胺口服溶液(柴浪丁(Zarontin)口服溶液)
[1295] 优力斯(Eurax)
[1296] 艾多尼尔(Extraneal)(艾考糊精腹膜透析溶液)
[1297] 非氨酯(Felbatol)
[1298] 菲立磁静脉内注射剂(菲立磁可注射溶液)
[1299] 弗洛温特(Flovent)
[1300] 耳用氧氟沙星(Floxin Otic)(氧氟沙星耳用溶液)
[1301] 弗洛坡雷德(Flo-Pred)(醋酸氢化泼尼松口服混悬液)
[1302] 氟普勒(Fluoroplex)
[1303] 氟尼缩松(Flunisolide)鼻用溶液(氟尼缩松鼻用喷雾0.025%)
[1304] 氟甲脱氧泼尼松龙眼用混悬液(FML)
[1305] 氟比洛芬钠眼用溶液(欧可芬(Ocufen))
[1306] FML
[1307] 弗拉迪(Foradil)
[1308] 福莫特罗富马酸吸入溶液(坡福洛米斯特(Perforomist))
[1309] 福善美(Fosamax)
[1310] 呋喃妥因(硝化呋喃托英口服混悬液)
[1311] 痢特灵(Furoxone)
[1312] 免疫球蛋白注射液体(免疫球蛋白静脉内(人)10%)
[1313] 磺胺二甲异恶唑(磺胺乙酰异恶唑小儿混悬液)
[1314] 加替沙星(Gatifloxacin)眼用溶液(兹玛(Zymar))
[1315] 金格福口服溶液(环孢灵口服溶液)
[1316] 胃长宁口服溶液(格隆溴铵)
[1317] 哈西缩松(Halcinonide)外用溶液(氯氟松溶液)
[1318] 氯氟松溶液(哈西缩松外用溶液)
[1319] HEP-LOCK U/P(无防腐剂的肝素洛氏冲洗溶液)
[1320] 肝素洛氏冲洗溶液(哈珀伏拾10(Hepflush10)
[1321] 5-氨基酮戊酸己酯盐酸盐膀胱内溶液(西斯微)
[1322] 重酒石酸氢可酮及醋氨酚口服溶液(露它博(Lortab)酏剂)
[1323] 氢醌3%外用溶液(麦尔奎因(Melquin)-3外用溶液)
[1324] IAP拮抗剂
[1325] 匹鲁卡品滴眼液(Isopto)
[1326] 异丙托溴铵鼻用喷雾(爱喘乐鼻用喷雾)
[1327] 伊曲康唑口服溶液(斯皮仁诺口服溶液)
[1328] 酮咯酸缓血酸胺眼用溶液(安贺拉眼液(Acular LS))
[1329] 克力芝(Kaletra)
[1330] 拉诺辛(Lanoxin)
[1331] 福沙那伟口服液(Lexiva)
[1332] 用于狄波混悬液的亮丙瑞林乙酸盐(利普安狄波11.25mg)
[1333] 左倍他洛尔盐酸盐眼用混悬液(必塔克松(Betaxon))
[1334] 左卡尼汀片剂、口服溶液、无糖(康亭)
[1335] 左氧氟沙星眼用溶液0.5%(奎新(Quixin))
[1336] 盐酸利多卡因无菌溶液(木卡因(Xylocaine)MPF无菌溶液)
[1337] 洛氏帕克(Lok Pak)(肝素洛氏冲洗溶液)
[1338] 劳拉西泮浓缩口服液(Lorazepam Intensol)
[1339] 露它博酏剂(重酒石酸氢可酮及醋氨酚口服溶液)
[1340] 露达舒(Lotemax)(依碳酸氯替泼诺眼用混悬液)
[1341] 依碳酸氯替泼诺眼用混悬液(阿雷克斯)
[1342] 低钙腹膜透析溶液(葡萄糖低钙腹膜
透析液)
[1343] 卢美根(Lumigan)(用于
青光眼的比马前列素眼用溶液0.03%)
[1344] 利普安狄波11.25mg(用于狄波混悬液的亮丙瑞林乙酸盐)
[1345] 醋酸甲地孕酮口服混悬液(醋酸甲地孕酮口服混悬液)
[1346] MEK抑制剂
[1347] 美普隆(Mepron)
[1348] 美司那(Mesnex)
[1349] 溴吡斯的明(Mestinon)
[1350]
氨水杨酸直肠混悬液灌肠剂(洛瓦萨(Rowasa))
[1351] 麦尔奎因-3外用溶液(氢醌3%外用溶液)
[1352] 米特单抗
[1353] 甲基多巴酯盐酸盐(甲基多巴酯盐酸盐注射液,溶液)
[1354] 多元醇甲醚口服溶液(盐酸苯哌啶醋酸甲酯口服溶液5mg/5mL及10mg/5mL)[1355] 甲基强的松龙乙酸盐可注射混悬液(狄波美)
[1356] 盐酸苯哌啶醋酸甲酯口服溶液5mg/5mL及10mg/5mL(多元醇甲醚口服溶液)[1357] 甲基泼尼松龙琥珀酸钠(琥钠甲强龙(Solu Medrol))
[1358] 美替洛尔眼用溶液(奥普洛尔)
[1359] 双氢麦角胺(Migranal)
[1360] 米尔克-E(Miochol-E)(氯化乙酰胆碱眼内溶液)
[1361] 用于液体混悬液的迈克罗-K(Micro-K)(用于液体混悬液的氯化钾延长释放配制品)
[1362] 美满霉素(米诺环素盐酸盐口服混悬液)
[1363] 那萨考特(Nasacort)
[1364] 新霉素及硫酸多粘菌素B及氢化可的松
[1365] 奈帕芬胺眼用混悬液(耐瓦奈克(Nevanac))
[1366] 耐瓦奈克(奈帕芬胺眼用混悬液)
[1367] 硝化呋喃托英口服混悬液(呋喃妥因(Furadantin))
[1368] 诺莎菲尔(Noxafil)(泊沙康唑口服混悬液)
[1369] 制霉菌素(Nystatin)(口服)(制霉菌素口服混悬液)
[1370] 制霉菌素口服混悬液(制霉菌素(口服))
[1371] 欧可芬(氟比洛芬钠眼用溶液)
[1372] 氧氟沙星眼用溶液(氧氟沙星眼用溶液)
[1373] 氧氟沙星耳用溶液(耳用氧氟沙星)
[1374] 奥洛他定盐酸盐眼用溶液(帕坦得)
[1375] 奥破提克罗姆(色甘酸钠眼用溶液)
[1376] 奥普洛尔(美替洛尔眼用溶液)
[1377] 帕坦洛
[1378] 强的松(Pediapred)
[1379] 洗必泰
口腔漱液(PerioGard)
[1380] 苯妥英口服混悬液(地仑丁125)
[1381] 六氯酚(Phisohex)
[1382] 泊沙康唑口服混悬液(诺莎菲尔)
[1383] 用于液体混悬液的氯化钾延长释放配制品(用于液体混悬液的Micro-K)
[1384] 帕坦得(奥洛他定盐酸盐眼用溶液)
[1385] 帕塔雷斯鼻用喷雾(奥洛他定盐酸盐鼻用喷雾)
[1386] PEG电解质溶液(科里特)
[1387] 吡嘧司特钾眼用溶液(艾尔玛斯特)
[1388] 环吡酮(Penlac)(环匹罗司(Ciclopirox)外用溶液)
[1389] PENNSAID(二氯苯胺苯乙酸钠外用溶液)
[1390] 坡福洛米斯特(福莫特罗富马酸吸入溶液)
[1391] 腹膜透析溶液
[1392] 盐酸苯福林眼用溶液(新福林(Neo-Synephrine))
[1393] 碘化二乙氧磷酰硫胆碱(用于眼用溶液的碘化二乙氧磷酰硫胆碱)
[1394] 普达非洛(Podofilox)(普达非洛外用溶液)
[1395] 坡瑞德伏特(Pred Forte)(醋酸氢化泼尼松眼用混悬液)
[1396] 用于静脉内注射的普拉曲沙溶液(弗洛泰)
[1397] 百力特(Pred Mild)
[1398] 泼尼松浓缩口服液(Prednisone intensol)
[1399] 醋酸氢化泼尼松眼用混悬液(坡瑞德伏特)
[1400] 兰索拉唑(Prevacid)
[1401] 普利斯玛(PrismaSol)溶液(无菌血液滤过
血液透析滤过溶液)
[1402] 普罗艾尔(ProAir)
[1403] 二氮嗪(Proglycem)
[1404] 普络显思(钆特醇注射溶液)
[1405] 丙美卡因盐酸盐眼用溶液(爱尔凯因(Alcaine))
[1406] 丙炔
[1407] 普米克(Pulmicort)
[1408] 普莫酶(Pulmozyme)
[1409] 奎新(左氧氟沙星眼用溶液0.5%)
[1410] QVAR
[1411] 雷帕鸣(Rapamune)
[1412] 利巴韦林(Rebetol)
[1413] 雷拉科-HC(Relacon-HC)
[1414] 罗特律(Rotarix)(活轮状病毒疫苗口服混悬液)
[1415] 活轮状病毒疫苗口服混悬液(罗特律)
[1416] 洛瓦萨(氨水杨酸直肠混悬液灌肠剂)
[1417] 喜保宁(Sabril)(氨己烯酸口服溶液)
[1418] 沙克罗酶(Sacrosidase)口服溶液(沙克劳塞酶(Sucraid))
[1419] 山地明(Sandimmune)
[1420] 塞帕拉(Sepra)
[1421] 施立稳(Serevent Diskus)
[1422] 瑟鲁可地夫(Solu Cortef)(氢化可的松琥珀酸钠)
[1423] 琥钠甲强龙(甲基泼尼松龙琥珀酸酯钠))
[1424] 斯匹里瓦(Spiriva)
[1425] 斯皮仁诺口服溶液(伊曲康唑口服溶液)
[1426] 卡林酰胺(红霉素外用溶液1.5%)
[1427] 左旋多巴(Stalevo)
[1428] 那格列奈(Starlix)
[1429] 无菌血液滤过血液透析滤过溶液(普利斯玛溶液)
[1430] 思迪莫特(Stimate)
[1431] 硫糖铝(斯克拉非(Carafate)混悬液)
[1432] 乙酰磺胺钠眼用溶液10%(Bleph10
[1433] 萘瑞林(Synarel)鼻用溶液(用于子宫内膜异位的那法瑞林(Nafarelin)乙酸盐鼻用溶液)
[1434] 卡泊三醇倍他米松头皮凝胶(Taclonex Scalp)(卡泊三醇(Calcipotriene)及倍他米松二丙酸盐外用混悬液)
[1435] 达菲(Tamiflu)
[1436] 托比(Tobi)
[1437] 典必殊(TobraDex)
[1438] 典必殊ST(妥布霉素/地塞米松眼用混悬液0.3%/0.05%)
[1439] 妥布霉素/地塞米松眼用混悬液0.3%/0.05%(典必殊ST)
[1440] 噻吗洛尔
[1441] 噻吗替克
[1442] 速为坦(Travatan)Z
[1443] 曲前列尼尔吸入溶液(泰伏索(Tyvaso))
[1444] 舒净露(多佐胺盐酸盐眼用溶液)
[1445] 泰伏索(曲前列尼尔吸入溶液)
[1446] 舒喘灵(Ventolin)
[1447] 威凡(Vfend)
[1448] 口服强力霉素(多西霉素钙口服混悬液)
[1449] 惠妥滋(用于口服溶液的去羟肌苷小儿粉剂)
[1450] 氨己烯酸口服溶液(喜保宁)
[1451] 胰酶(Viokase)
[1452] 奈非那韦(Viracept)
[1453] 维乐命(Viramune)
[1454] 维生素K1(维生素K1的流体
胶体溶液)
[1455] 眼用扶他林(二氯苯胺苯乙酸钠眼用溶液)
[1456] 柴浪丁口服溶液(乙琥胺口服溶液)
[1457] 硫酸阿巴卡韦口服液(Ziagen)
[1458] 利奈唑胺(Zyvox)
[1459] 兹玛(加替沙星眼用溶液)
[1460] 兹玛喜得(Zymaxid)(加替沙星眼用溶液)
[1461] 药物类别
[1462] 5-α-还原酶抑制剂
[1463] 5-氨基水杨酸盐
[1464] 5HT3受体拮抗剂
[1465] 金刚烷抗病毒剂
[1466] 肾上腺皮质类固醇
[1467] 肾上腺皮质类固醇抑制剂
[1468] 肾上腺素能支气管扩张剂
[1470] 用于肺高血压的药剂
[1471] 醛甾酮受体拮抗剂
[1472] 烷基化剂
[1473] α-肾上腺素受体拮抗剂
[1474] α-葡糖苷酶抑制剂
[1475] 替代性药品
[1476] 杀阿米巴药
[1477] 氨基糖苷
[1478] 氨基青霉素
[1479] 氨基水杨酸盐
[1480] 糊精类似物
[1481] 止痛剂组合
[1482] 止痛剂
[1483] 雄激素及促蛋白合成类固醇
[1484] 血管紧张素转化酶抑制剂
[1485] 血管紧张素II抑制剂
[1486] 肛门直肠制剂
[1487] 减食欲药
[1488] 抗酸剂
[1489] 打虫药
[1490] 抗血管生成眼用药剂
[1491] 抗CTLA-4单克隆抗体
[1492] 抗感染剂
[1493] 中枢作用的抗肾上腺素能药剂
[1494] 末梢性作用的抗肾上腺素能药剂
[1495] 抗雄激素
[1496] 抗心绞痛剂
[1497] 抗心律不齐剂
[1498] 平喘药组合
[1500] 抗胆碱能止吐剂
[1502] 抗胆碱能支气管扩张剂
[1503] 抗胆碱能变时性药剂
[1504] 抗胆碱能剂/解痉药
[1505] 抗凝血剂
[1506] 抗惊厥剂
[1507] 抗抑郁剂
[1508] 抗糖尿病剂
[1509] 抗糖尿病药组合
[1510] 止泻剂
[1511] 抗利尿激素
[1512] 解毒剂
[1513] 止吐剂/抗眩晕剂
[1515] 抗促性腺激素剂
[1516] 抗痛风剂
[1517] 抗组胺药
[1518] 抗高血脂剂
[1519] 抗高血脂药组合
[1520] 抗高血压药组合
[1521] 抗高尿酸血症剂
[1522] 抗疟剂
[1523] 抗疟药组合
[1524] 抗疟喹啉
[1525] 抗代谢药
[1526] 抗偏头痛剂
[1527] 抗肿瘤去毒剂
[1528] 抗肿瘤干扰素
[1529] 抗肿瘤单克隆抗体
[1530] 抗肿瘤药
[1531] 抗帕金森病药剂
[1532] 抗血小板剂
[1533] 抗假单胞菌青霉素
[1536] 抗风湿剂
[1538] 抗甲状腺药剂
[1539] 抗毒素及抗蛇毒素
[1540] 抗结核药剂
[1541] 抗结核药组合
[1542] 止咳药
[1543] 抗病毒剂
[1544] 抗病毒剂组合
[1545] 抗病毒干扰素
[1547] 芳香酶抑制剂
[1548] 非典型抗精神病药
[1549] 唑类抗真菌剂
[1550] 细菌疫苗
[1551] 巴比妥酸盐抗惊厥剂
[1552] 巴比妥酸盐
[1553] BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂
[1554] 苯并二氮杂卓抗惊厥剂
[1555] 苯并二氮杂卓
[1556] β-肾上腺素能阻断剂
[1557] β-内酰胺酶抑制剂
[1558] 胆汁酸螯合剂
[1559] 生物制剂
[1561] 骨再吸收抑制剂
[1562] 支气管扩张剂组合
[1563] 支气管扩张剂
[1564] 降血钙素
[1565] 钙通道阻断剂
[1566] 氨基甲酸酯抗惊厥剂
[1567] 碳青霉烯
[1568] 碳酸酐酶抑制剂抗惊厥剂
[1569] 碳酸酐酶抑制剂
[1571] 心脏选择性β阻断剂
[1572] 心血管药剂
[1573] 儿茶酚胺
[1574] CD20单克隆抗体
[1575] CD33单克隆抗体
[1576] CD52单克隆抗体
[1577] 中枢神经系统药剂
[1578] 头孢菌素
[1579] 溶耵聍剂(cerumenolytics)
[1580] 螯合剂
[1581] 趋化因子受体拮抗剂
[1582] 氯化物通道活化剂
[1584] 胆碱能促效剂
[1585] 胆碱能肌肉刺激剂
[1586] 胆碱酯酶抑制剂
[1587] CNS刺激剂
[1588] 凝结调节剂
[1589] 集落刺激因子
[1590] 避孕药
[1591] 促肾上腺皮质激素
[1592] 香豆素及茚满二酮
[1593] cox-2抑制剂
[1594] 去充血剂
[1595] 皮肤学药剂
[1597] 二苯并氮卓抗惊厥剂
[1598] 消化酶
[1599] 二肽基肽酶4抑制剂
[1600] 利尿剂
[1601] 多巴胺能抗帕金森症药剂
[1602] 用于酒精依赖的药物
[1603] 棘白菌素类药物
[1604] EGFR抑制剂
[1605] 雌激素受体拮抗剂
[1606] 雌激素
[1607] 化痰剂
[1608] 因子Xa抑制剂
[1611] 第一代头孢菌素
[1612] 第四代头孢菌素
[1613] 功能性肠病症药剂
[1614] 胆石增溶剂
[1615] γ-氨基丁酸类似物
[1616] γ-氨基丁酸再摄取抑制剂
[1617] γ-氨基丁酸转氨酶抑制剂
[1618] 肠胃病药剂
[1619] 全身麻醉药
[1620] 泌尿生殖道药剂
[1621] GI刺激剂
[1622] 糖皮质激素
[1623] 葡萄糖升高剂
[1624] 糖肽抗生素
[1625] 糖蛋白血小板抑制剂
[1626] 甘氨酰环素
[1627] 促性腺激素释放激素
[1628] 促性腺激素释放激素拮抗剂
[1629] 促性腺激素
[1630] I组抗心律不齐剂
[1631] II组抗心律不齐剂
[1632] III组抗心律不齐剂
[1633] IV组抗心律不齐剂
[1634] V组抗心律不齐剂
[1635] 生长激素受体阻断剂
[1636] 生长激素
[1637] 幽门螺杆菌(H.pylori)根除剂
[1638] H2拮抗剂
[1639] 造血干细胞活动剂
[1640] 肝素拮抗剂
[1641] 肝素
[1642] HER2抑制剂
[1643] 草本产品
[1644] 组蛋白脱乙酰基酶抑制剂
[1646] 激素
[1647] 激素/抗肿瘤药
[1648] 乙内酰脲抗惊厥剂
[1649] 非法(街头)药物
[1650] 免疫球蛋白
[1651] 免疫学药剂
[1652] 免疫抑制剂
[1653] 壮阳药(impotence agents)
[1654] 体内诊断生物制剂
[1655] 肠促胰岛素模拟物
[1656] 吸入型抗感染剂
[1657] 吸入型皮质类固醇
[1658] 变力药剂
[1659] 胰岛素
[1660] 胰岛素样生长因子
[1661] 整合酶链转移抑制剂
[1662] 干扰素
[1663] 静脉内营养产品
[1665] 离子碘化造影剂
[1666] 铁产品
[1667] 酮内酯
[1668] 缓泻药
[1669] 抗麻风药
[1670] 白三烯调节剂
[1671] 林肯霉素衍生物
[1672] 脂糖肽
[1673] 局部的可注射麻醉剂
[1674]
袢利尿剂(loop diuretics)
[1675] 肺表面活性剂
[1677] 溶酶体酶
[1678] 大环内酯衍生物
[1679] 大环内酯
[1681] 肥大细胞稳定剂
[1682] 医学气体
[1683] 氯茴苯酸类药(meglitinides)
[1684] 代谢药剂
[1685] 甲基黄嘌呤
[1686] 盐皮质激素
[1687] 矿物质和电解质
[1688] 混杂药剂
[1689] 混杂止痛剂
[1690] 混杂抗生素
[1691] 混杂抗惊厥剂
[1692] 混杂抗抑郁剂
[1693] 混杂抗糖尿病药剂
[1694] 混杂止吐剂
[1695] 混杂抗真菌剂
[1696] 混杂抗高血脂药剂
[1697] 混杂抗疟药
[1698] 混杂抗肿瘤药
[1699] 混杂抗帕金森病药剂
[1700] 混杂抗精神病药剂
[1701] 混杂抗结核剂
[1702] 混杂抗病毒剂
[1703] 混杂抗焦虑剂、镇静剂和催眠药
[1704] 混杂生物制剂
[1705] 混杂骨再吸收抑制剂
[1706] 混杂心血管剂
[1707] 混杂中枢神经系统药剂
[1708] 混杂凝结调节剂
[1709] 混杂利尿剂
[1710] 混杂泌尿生殖道药剂
[1711] 混杂GI剂
[1712] 混杂激素
[1713] 混杂代谢药剂
[1714] 混杂眼用药剂
[1715] 混杂耳用药剂
[1717] 混杂性激素
[1718] 混杂外用药剂
[1719] 混杂的未分类药剂
[1721] 有丝分裂抑制剂
[1723] 单克隆抗体
[1724] 口及咽喉产品
[1725] mTOR抑制剂
[1726] mTOR激酶抑制剂
[1727] 粘液溶解剂
[1728] 多激酶抑制剂
[1730] 散瞳药
[1731] 麻醉止痛剂组合
[1732] 麻醉止痛剂
[1733] 鼻用抗感染剂
[1734] 鼻用抗组胺剂和去充血剂
[1735] 鼻用润滑剂及灌注剂
[1736] 鼻用制剂
[1737] 鼻用类固醇
[1738] 天然青霉素
[1739] 神经氨酸酶抑制剂
[1740] 神经肌肉阻断剂
[1741] 下一代头孢菌素
[1742] 烟碱酸衍生物
[1743] 硝酸盐
[1744] 非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)
[1745] 非心脏选择性β阻断剂
[1746] 非碘化造影剂
[1747] 非离子性碘化造影剂
[1748] 非磺酰脲类
[1749] 非类固醇消炎剂
[1750] 降肾上腺素再摄取抑制剂
[1751] 降肾上腺素多巴胺再摄取抑制剂
[1752] 核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)
[1753] 营养药物产品
[1754] 营养产品
[1755] 眼用麻醉剂
[1756] 眼用抗感染剂
[1757] 眼用消炎剂
[1758] 眼用抗组胺剂和去充血剂
[1760] 眼用青光眼药剂
[1761] 眼用润滑剂及灌注剂
[1762] 眼用制剂
[1763] 眼用类固醇
[1764] 具有抗感染剂的眼用类固醇
[1765] 眼用手术药剂
[1766] 口服营养增补剂
[1767] 耳用麻醉剂
[1768] 耳用抗感染剂
[1769] 耳用制剂
[1770] 耳用类固醇
[1771] 具有抗感染剂的耳用类固醇
[1772] 噁唑烷二酮抗惊厥剂
[1773] 甲状旁腺激素及类似物
[1774] 青霉素酶抗性青霉素
[1775] 青霉素
[1776] 外周阿片受体拮抗剂
[1777] 外周血管扩张剂
[1778] 末梢性作用抗肥胖剂
[1779] 啡噻嗪止吐药
[1780] 啡噻嗪抗精神病药
[1781] 苯基哌嗪抗抑郁剂
[1783] 血小板凝聚抑制剂
[1784] 血小板刺激剂
[1785] 多烯
[1786] 保钾利尿剂
[1788] 孕酮受体调节剂
[1789] 孕激素
[1790] 催乳激素抑制剂
[1791] 前列腺素D2拮抗剂
[1792] 蛋白酶抑制剂
[1793] 质子泵抑制剂
[1794] 补骨脂素
[1795] 精神治疗剂
[1796] 精神治疗剂组合
[1797] 嘌呤核苷
[1798] 吡咯烷抗惊厥剂
[1799] 喹诺酮
[1800] 放射造影剂
[1801] 放射学助剂
[1802] 放射学药剂
[1803] 放射学结合剂
[1805] RANK配体抑制剂
[1806] 重组人红细胞生成素
[1807] 肾素抑制剂
[1808] 呼吸道药剂
[1809] 呼吸道吸入剂产品
[1810] 利福霉素衍生物
[1811] 水杨酸盐
[1812] 硬化剂
[1813] 第二代头孢菌素
[1814] 选择性雌激素受体调节剂
[1815] 选择性血清素再摄取抑制剂
[1816] 血清素-降肾上腺素再摄取抑制剂
[1817] 血清素能神经管原肠调节剂
[1818] 性激素组合
[1819] 性激素
[1820] 骨骼肌松弛剂组合
[1821] 骨骼肌松弛剂
[1822] 戒烟剂
[1823] 生长激素抑制素和生长激素抑制素类似物
[1824] 杀精子剂
[1826] 无菌灌注溶液
[1827] 链霉菌衍生物
[1828] 琥珀酰亚胺抗惊厥剂
[1829] 磺酰胺
[1830] 磺酰脲
[1831] 合成排卵刺激剂
[1832] 四环抗抑郁剂
[1834] 治疗性放射性药物
[1835] 噻嗪利尿剂
[1836] 噻唑烷二酮
[1837] 噻吨
[1838] 第三代头孢菌素
[1839] 凝血酶抑制剂
[1840] 血栓溶解剂
[1841] 甲状腺药物
[1842] 保胎药剂
[1843] 外用痤疮药剂
[1844] 外用药剂
[1845] 局部麻醉剂
[1846] 外用抗感染剂
[1847] 外用抗生素
[1848] 外用抗真菌剂
[1849] 外用抗组胺剂
[1850] 外用抗牛皮癣剂
[1851] 外用抗病毒剂
[1852] 外用收敛剂
[1853] 外用清除剂
[1854] 外用脱色剂
[1856] 外用角质层分离剂
[1857] 外用类固醇
[1858] 具有抗感染剂的外用类固醇
[1859] 类毒素
[1860] 三嗪抗惊厥剂
[1861] 三环抗抑郁剂
[1862] 三功能性单克隆抗体
[1864] 酪氨酸激酶抑制剂
[1865] 超声造影剂
[1867] 脲抗惊厥剂
[1868] 尿道抗感染剂
[1869] 尿道解痉药
[1870] 尿道pH调节剂
[1871] 子宫收缩剂
[1872] 疫苗
[1873] 疫苗组合
[1874] 阴道抗感染剂
[1875] 阴道制剂
[1876] 血管扩张剂
[1877] 加压素拮抗剂
[1878] 血管加压剂
[1879] VEGF/VEGFR抑制剂
[1880] 病毒疫苗
[1882] 维生素及矿物质组合
[1883] 维生素
[1884] 诊断性测试
[1885] 17-羟孕酮
[1886] ACE(血管紧张素Ⅰ转化酶)
[1887] 醋氨酚
[1888] 酸性磷酸酶
[1889] ACTH
[1891] 活化蛋白质C抗性
[1892] 促肾上腺皮质激素(ACTH)
[1893] 丙氨酸转氨酶(ALT)
[1894] 白蛋白
[1895] 醛缩酶
[1896] 醛甾酮
[1897] 碱性磷酸酶
[1898] 碱性磷酸酶(ALP)
[1899] α1-抗胰蛋白酶
[1900] α-胎蛋白
[1901] α-胎蛋白
[1902] 氨水平
[1903] 淀粉酶
[1904] ANA(抗核抗体)
[1905] ANA(抗核抗体)
[1906] 血管紧张素转化酶(ACE)
[1907] 阴离子间隙
[1908] 抗心磷酯抗体
[1909] 抗心磷酯抗体(ACA)
[1910] 抗着丝点抗体
[1911] 抗利尿激素
[1912] 抗DNA
[1913] 抗DNA酶-B
[1914] 抗麦醇溶蛋白抗体
[1915] 抗肾小球基底膜抗体
[1916] 抗HBc(乙肝核心抗体
[1917] 抗HBs(乙肝表面抗体
[1918] 抗磷脂抗体
[1919] 抗RNA聚合酶
[1920] 抗史密斯(Sm)抗体
[1921] 抗平滑肌抗体
[1922] 抗链球菌溶血素O(ASO)
[1923] 抗凝血酶III
[1924] 抗Xa活性
[1925] 抗Xa测定
[1926] 载脂蛋白
[1927] 砷
[1928] 天冬氨酸转氨酶(AST)
[1929] B12
[1930] 嗜碱性细胞
[1931] β-2-微球蛋白
[1932] β-羟基丁酸酯
[1933] 绒毛膜促性腺激素B(B-HCG)
[1934] 胆红素
[1935] 直接胆红素
[1936] 间接胆红素
[1937] 总胆红素
[1938] 出血时间
[1939] 血液气体(动脉的)
[1940] 血液尿素氮(BUN)
[1941] BUN
[1942] BUN(血液尿素氮)
[1943] CA125
[1944] CA15-3
[1945] CA19-9
[1946] 降血钙素
[1947] 钙
[1951] CBC
[1952] CEA
[1953] CEA(癌胚抗原)
[1954] 血浆铜蓝蛋白
[1955] CH50氯化物
[1956] 胆固醇
[1957] 胆固醇,HDL
[1958] 凝块溶解时间
[1959] 血块凝缩时间
[1960] CMP
[1961] CO2
[1962] 冷凝集素
[1963] 补体C3
[1964] 铜
[1965] 促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)兴奋测试
[1966] 皮质醇
[1967] 合成促皮质素兴奋测试
[1968] C-肽
[1969] CPK(总计)
[1970] CPK-MB
[1971] C-反应蛋白
[1972] 肌酸酐
[1973] 肌酸酐激酶(CK)
[1974] 冷球蛋白
[1975] DAT(直接抗球蛋白测试)
[1976] D-二聚物
[1977] 地塞米松抑制测试
[1978] DHEA-S
[1979] 稀释的鲁塞尔氏蝰蛇毒
[1980] 椭圆红细胞
[1981] 嗜酸性细胞
[1982] 红细胞沉降率(ESR)
[1983] 雌二醇
[1984] 雌三醇
[1985] 乙醇
[1986] 乙二醇
[1987] 优球蛋白溶解
[1988] 因子V莱顿(Leiden)
[1989] 因子VIII抑制剂
[1990] 因子VIII水平
[1991] 铁蛋白
[1992] 纤维蛋白分裂产物
[1993] 纤维蛋白原
[1994] 叶酸
[1995] 叶酸(血清
[1996] 钠排泄分数(FENA)
[1997] FSH(卵泡刺激因子)
[1998] FTA-ABS
[1999] γ谷氨酰基转移酶(GGT)
[2000] 胃泌激素
[2001] GGTP(γ谷氨酰基转移酶)
[2002] 葡萄糖
[2003] 生长激素
[2004] 结合珠蛋白
[2005] HBeAg(肝炎Be抗原)
[2006] HBs-Ag(乙肝表面抗原)
[2007] 幽门螺旋杆菌
[2008] 血细胞比容
[2009] 血细胞比容(HCT)
[2010] 血红蛋白
[2011] 血红蛋白A1C
[2013] 甲肝抗体
[2014] 丙肝抗体
[2015] IAT(间接抗球蛋白测试)
[2016] 免疫固定(IFE)
[2017] 铁
[2018] 乳酸脱氢酶(LDH)
[2019] 乳酸(乳酸盐)
[2020] LDH
[2021] LH(促黄体化激素
[2022] 脂肪酶
[2023] 狼疮抗凝血剂
[2024] 淋巴细胞
[2025] 镁
[2026] MCH(平均红细胞血红蛋白
[2027] MCHC(平均红细胞血红蛋白浓度)
[2028] MCV(平均红细胞体积)
[2030] 单核细胞
[2031] MPV(平均血小板体积)
[2032] 肌红蛋白
[2033] 嗜中性细胞
[2034] 甲状旁腺激素(PTH)
[2035] 磷
[2036] 血小板(plt)
[2037] 钾
[2038] 前清蛋白
[2039] 催乳激素
[2041] 蛋白质C
[2042] 蛋白质S
[2043] PSA(前列腺特异性抗原)
[2044] PT(凝血酶原时间)
[2045] PTT(部分的促凝血酶原激酶时间)
[2046] RDW(红细胞分布宽度)
[2047] 肾素
[2049] 网织红细胞计数
[2050] 网织红细胞
[2051] 类风湿因子(RF)
[2052] 沉降速率
[2054] 血清蛋白电泳(SPEP)
[2055] 钠
[2056] T3-树脂吸收量(T3RU)
[2057] T4,无
[2058] 凝血酶时间
[2059] 促甲状腺激素(TSH)
[2060] 甲状腺素(T4
[2061] 总铁结合容量(TIBC)
[2062] 总蛋白质
[2063] 转铁蛋白
[2064] 转铁蛋白饱和
[2065] 甘油三酯(TG)
[2066] 肌钙蛋白
[2067] 尿酸
[2068] 维生素B12
[2069] 白细胞(WBC)
[2070] 维达尔测试(Widal test)
[2071] 作为若干实例,该流体材料40可以是一种吸入麻醉剂、一种药物、或一种诊断性测试材料。任何这些流体材料40可以是一种可注射的材料,能够被吸入或能够以另外的方式被引入到一个受试者中的一种挥发性材料。
[2072] 具有如在此所描述的一个钝化层或pH保护性涂层的一个容器还可以被排空并且储存在排空状态下。例如,与不具有一个钝化层或pH保护性涂层的一个相对应容器相比,该钝化层或pH保护性涂层允许更好地维持真空。在此实施例的一方面,该具有一个钝化层或pH保护性涂层的容器可以是一个血液收集管。该管还可以包含用于防
止血液凝结或血小板活化的一种药剂,例如EDTA或肝素。
[2073] 更另一个实施例可以是包括这样一个容器的一个医学试剂盒或诊断性试剂盒:该容器具有在如在此任何实施例中所定义的一个衬底上的如在此任何实施例中所定义的一个钝化层或pH保护性涂层。任选地,该试剂盒额外地包括:在此任何实施例中所定义的一种药剂或诊断剂,该药剂或诊断剂被包含在具有一个钝化层或pH保护性涂层的容器中与该涂层或层相接触;和/或一个皮下注射针、双头针或其他递送导管;和/或一个说明书。
[2074] 设想使用根据任何描述的实施例的钝化层或pH保护性涂层用于防止或减少与该涂层或层相接触的组合物中的一种化合物或一种组分的沉淀和/或凝结或血小板活化的用途。
[2075] 设想使用根据任何描述的实施例的一个涂布的衬底用于储存胰岛素。作为一个选项,可以通过提供以下容器来容纳该胰岛素而防止或减少该胰岛素的沉淀,该容器具有包括一个钝化层或pH保护性涂层的一个接触表面。
[2076] 作为另一个选项,组合物中的化合物或一种组分可以是血液或一种血液级分,并且可以通过将该血液储存在血液收集管中与一个钝化层或pH保护性涂层相接触来防止或减少血液凝结或血小板活化。任选地,该血液收集管可以包含用于防止血液凝结或血小板活化的一种试剂,例如
乙二胺四乙酸(EDTA)或其钠盐、或肝素。该血液收集管可以包括一个钝化层或pH保护性涂层用于防止该试剂侵蚀容器中的一个SiOx阻隔涂层或层。设想使用根据任何描述的实施例的一个涂布的衬底用于储存血液。任选地,所储存的血液可能够返回到患者的血管系统中。
[2077] 可以设想使用根据任何描述的实施例的一个涂层或层作为(i)具有比未涂布的表面更低的摩擦阻力的一个润滑性涂层;和/或(ii)防止与一种流体相接触的阻隔涂层或层溶解的一个钝化层或pH保护性涂层;和/或(iii)可以比未涂布的表面更具疏水性的一个疏水层。
[2078] 涂层厚度的测量
[2079] 可以例如通过透射电子显微镜(TEM)来测量一个PECVD涂层或层如钝化层或pH保护性涂层、阻隔涂层或层、润滑性涂层或层、和/或这些层中的任何两种或更多种的一个复合物的厚度。针对一个SiOx阻隔涂层或层上的一个润滑性和/或钝化层或pH保护性涂层的一个示例性TEM图像在图12中示出。针对一个衬底上的一个SiOx阻隔涂层或层的一个示例性TEM图像在图13中示出。
[2080] TEM可以例如如下来进行。可以用两种方法制备样品用于聚焦离子束(FIB)截面截取。这些样品均可以使用一个K575X Emitech钝化层或pH保护性涂层系统首先用一个碳薄层(50nm至100nm厚)涂布并且接着用一个溅射的铂涂层或层(50nm至100nm厚)涂布,或这些样品可以直接用保护性溅射的Pt层涂布。这些涂布的样品可以被放置在一个FEI FIB200FIB系统中。可以通过注入一种有机金属气体同时在相关区域上光栅扫描30kV镓离子束来FIB沉积一个额外的铂涂层或层。每个样品的相关区域可以选择是在注射器筒体的一半长度以下的位置。可以使用一种原位FIB取样技术从模面提取经测量大约为15μm(“微米”)长、2μm宽和15μm深的薄截面。可以使用FIB沉积的铂将这些截面附接至一个200目的铜TEM网栅上。每个截面中的一个或两个窗口(测量为约8μm宽)可以使用FEI FIB的镓离子束减薄至电子透明度。
[2081] 可以使用一个透射电子显微镜(TEM)或一个扫描透射电子显微镜(STEM)或两者对这些制备的样品进行截面
图像分析。可以数字地记录所有成像数据。对于STEM成像,具有薄箔片的网栅可以被转移至一个日立(Hitachi)HD2300专用STEM上。可以按原子数对比模式(ZC)和透射电子模式(TE)在适当的放大倍数下获取扫描透射电子图像。可以使用以下仪器设置。
[2082]
[2083]
[2084] 对于TEM分析,样品网栅可以被转移至一个日立HF2000透射电子显微镜上。可以在适当的放大倍数下获取透射电子图像。在图像获取过程中使用的相关仪器设置可以是以下给出的那些。
[2085]
[2086] 用于形成和涂布注射器筒体的基本方案
[2087] 在随后工作实例中测试的药物包装或其他容器根据以下示例性方案来形成和涂布,除了如在单独实例中另外指明的以外。在以下基本方案中给出的具体参数值(例如电功率和气态反应物或工艺气体流量)是典型的值。如果参数值相较于这些典型的值发生变化,这将会在随后工作实例中指明。这同样适用于气态反应物或工艺气体的类型和组成。
[2088] 在一些情况下,以下方案中提到的参考字符和附图和额外的细节可以在美国专利号7,985,188中找到。
[2089] 用于使用SiOx来涂布注射器筒体内部的方案
[2090] 一般在美国专利号7,985,188中所找到的设备和方案被用于使用一个SiOx阻隔涂层或层来涂布注射器筒体内部,在一些情况下稍有改变。一个类似的设备和方案被用于使用一个SiOx阻隔涂层或层来涂布小瓶,在一些情况下稍有改变。
[2091] 用于使用OMCTS钝化层或pH保护性涂层来涂布注射器筒体内部的方案
[2092] 如先前所鉴定的已经内部涂布有一个SiOx阻隔涂层或层的注射器筒体一般根据美国专利号7,985,188用于施加润滑性涂层或层的方案(除了如在工作实例中所指出的在某些情况下利用修改的条件以外)被进一步用先前所鉴定的一个钝化层或pH保护性涂层内部涂布。这里给出的条件是针对一个COC注射器筒体,并且当适当时可以被修改用于其他材料制成的注射器筒体。如一般在图4中示出的设备可以用来通过在一个注射器筒体底部处对接密封来固持该注射器筒体。
[2093] 将该注射器筒体小心地移到延伸的探针或对电极108上的密封位置中并且推动抵靠一个等离子体屏板上。该等离子体屏板被紧贴配合在探针或对电极108周围从而确保良好的电接触。使探针或对电极108接地到RF匹配网络的
外壳上。
[2094] 将气体递送端口110连接到一个手动
球阀或用于通气的类似设备,连接到
真空泵送管线上的一个
热电偶压力计和一个旁路阀上。另外,将气体系统连接到气体递送端口110上,以允许气态反应物或工艺气体八甲基环四硅氧烷(OMCTS)(或针对一个具体实例报道的特定气态反应物或工艺气体)流过气体递送端口110(在工艺压力下)进入注射器筒体的内部。
[2095] 该气体系统包括一个商业上可获得的加热的质量流气化系统,该系统将OMCTS加热至约100℃。该加热的质量流气化系统被连接到液体八甲基环四硅氧烷(Alfa零件号A12540,98%)上。OMCTS流速被设定为针对一个具体实例报道的特定有机硅前体流量。为了确保经过这点的气化的OMCTS流不发生冷凝,在气体流没有流进COC注射器筒体的内部用于加工时将气体流转向至泵送管线。
[2096] 一旦安装好该注射器筒体,向容器固持器50和该COC注射器筒体的内部开放真空泵阀。一个真空泵和鼓风机构成真空泵系统。该泵送系统允许该COC注射器筒体的内部的压力被减小至小于100毫托,同时气态反应物或工艺气体以指定的速率流动。
[2097] 一旦达到基础真空水平,将容器固持器50组件移动到电极160组件中。通过调节从泵送管线至气体递送端口110的三通阀来使气体流(OMCTS蒸气)流进气体递送端口110。如果使用的话,用于PECVD的等离子体可以在减压下产生,并且该减压可以是小于300毫托、任选地小于200毫托、甚至任选地小于100毫托。在该COC注射器筒体内的压力可以是,作为一个实例,如通过安装在泵送管线上在控制真空的阀附近的一个电容压力计(MKS)所测量的为大约140毫托。除了该COC注射器筒体压力之外,还使用连接到气体系统上的热电偶真空计测量在气体递送端口110和气体系统内的压力。这个压力是典型地小于6托。
[2098] 一旦气体流到该COC注射器筒体的内部,就将RF电源供应器开启达到它的固定功率水平或如在一个特定实例或说明中以另外的方式指明的功率水平。钝化层或pH保护性涂层的物理和化学特征可以通过设定气态反应物中的氧化气体与有机硅前体的比率和/或通过设定用于产生等离子体的电功率来设定。一个600瓦特的RF电源供应器(在13.56MHz下)在一个固定的功率水平或如在一个特定实例或说明中以另外的方式指明的功率水平下使用。该RF电源供应器被连接到一个自动匹配上,该自动匹配使(有待在容器中产生的)等离子体的复合阻抗与该RF电源供应器的输出阻抗匹配。正向功率是如所述的并且反射功率是0瓦特以使得所述功率被递送到容器的内部。通过一个实验室计时器来控制该RF电源供应器并且供电时间设定为10秒(或在给定实例中所述的一个不同时间)。
[2099] 当启动RF电源时,在该容器的内部里面形成了均匀的等离子体。等离子体维持整个钝化层或pH保护性涂层时间,直到通过该计时器终止该RF电源为止。等离子体在该容器的内部上产生了一个钝化层或pH保护性涂层。
[2100] 在施加该钝化层或pH保护性涂层之后,使气流转向回到真空管线并且关闭真空阀。然后打开通气阀,使COC注射器筒体的内部回至大气压力(大约760托)。然后将处理过的容器小心地从容器固持器50组件上移除(在使容器固持器50组件移到电极160组件外之后)。
[2101] 使用了一种类似的方案(除了使用总体上与图1的设备相似的设备)来将一个钝化层或pH保护性涂层施加到小瓶上。
[2102] 用于总硅测量的方案
[2103] 这个方案用来确定存在于整个容器壁上的硅涂层的总量。制备0.1N氢氧化钾(KOH)水溶液的一种供料,小心避免溶液或成分与玻璃之间的接触。所使用的水是纯化的水,18MΩ品质。使用一个珀金埃尔默(Perkin Elmer)Optima型号7300DV ICP-OES仪器进行该测量,除了另外指明的以外。
[2104] 待测试的每种装置(小瓶、注射器、管或类似装置)和它的帽和夹压件(就小瓶而言)或其他封闭件在空的情况下称重至0.001g,然后用KOH溶液完全填充(不具有顶部空间)、加帽、夹压并且再称重至0.001g。在消化步骤中,将每个小瓶放在40℃的声处理水浴中,最少持续8至10小时。进行该消化步骤以从该容器定量去除硅涂层到该KOH溶液中。在这个消化步骤之后,将这些小瓶从超声处理水浴中取出并且允许冷却至室温。将这些小瓶的内容物转移到15mlICP管中。根据ICP/OES的操作程序通过ICP/OES对每种溶液运行总Si浓度。
[2105] 总Si浓度被报道为在KOH溶液中的Si十亿分率。这个浓度代表在使用消化步骤去除硅涂层之前在容器壁上的硅涂层的总量。
[2106] 还可以确定少于容器上的所有硅层的总Si浓度,如当施加一个SiOx阻隔涂层或层,然后施加一个SiOxCy第二层(例如,一个润滑性层或一个钝化层或pH保护性涂层),并且希望知道仅该SiOxCy层的总硅浓度时。通过制备两个组的容器来进行此确定,其中一组仅施加该SiOx层,而另一组施加相同的SiOx层,接着施加该SiOxCy层或相关的其他层。以与上述相同的方式确定每个组的容器的总Si浓度。这两个Si浓度之间的差值是该SiOxCy第二层的总Si浓度。
[2107] 用于测量容器中的溶解的硅的方案
[2108] 在一些工作实例中,确定一种测试溶液导致的从容器壁溶解的硅的量(以十亿分率(ppb)计),例如以评价该测试溶液的溶解速率。通过以下方式确定溶解硅:在测试条件下将该测试溶液储存在提供有SiOx和/或SiOxCy涂层或层的一个容器中,然后从该容器取出该溶液的一个样品并且测试该样品的Si浓度。以与用于总硅测量的方案相同的方式进行此测试,除了该总硅测量的方案的消化步骤被此方案中所描述的将测试溶液储存在容器中所替代。该总Si浓度被报道为在该测试溶液中的Si的十亿分率。
[2109] 用于确定平均溶解速率的方案
[2110] 如下确定在工作实例中报道的平均溶解速率。类似于用于总硅测量的方案中的用KOH溶液填充小瓶的方式,用所希望的测试溶液填充具有一个已知的总硅测量值的一系列测试容器。(该测试溶液可以是如在本工作实例中采用的一种生理学上失活的测试溶液或旨在被储存在容器中以形成一个药物包装的一种生理活性药物制剂)。该测试溶液储存在各自的容器中持续若干不同的时间量,然后分析每个储存时间的测试溶液中的Si浓度(十亿分率)。然后绘制各自的储存时间和Si浓度的曲线图。研究这些曲线图以找到具有最陡斜率的一系列大致上线性的点。
[2111] 溶解量(ppb Si)与天数的曲线图的斜率随时间减小。据信,溶解速率不是校平的,因为Si层已被测试溶液完全消化。
[2112] 对于以下表10中的PC194测试数据,通过使用一种最小二乘法线性回归程序以找到相对应于每个实验曲线图的前五个数据点的一个线性曲线图来制作溶解与时间数据的线性曲线图。然后确定每个线性曲线图的斜率,并且报道为代表适用于该测试的平均溶解速率,该溶解速率以每单位时间溶解在测试溶液中的Si十亿分率度量。
[2113] 用于确定计算保存期的方案
[2114] 以下工作实例中报道的计算保存期是通过外推分别如在用于总硅测量的方案和用于确定平均溶解速率的方案中所述确定的总硅测量值和平均溶解速率来确定的。做出以下假设:在指定储存条件下,该SiOxCy钝化层或pH保护性涂层将以平均溶解速率去除直到该涂层完全去除为止。因此,容器的总硅测量值除以溶解速率给出测试溶液完全溶解该SiOxCy涂层所要求的时间段。这个时间段被报道为计算保存期。与商业保存期计算不同,这没有计算安全性因素。反而,计算保存期是计算的
失效时间。
[2115] 应该理解的是,因为ppb Si与小时的曲线图的斜率随时间减小,所以从相对短的测量时间外推出相对长的计算保存期被认为是倾向于低估实际可获得的计算保存期的一种“最差情况”的测试。
[2116] SEM程序
[2117] SEM样品制备:每个注射器样品沿着它的长度切成两半(以暴露内表面或内部表面)。切掉该注射器的顶部(鲁尔(Luer)端)以使样品变得更小。
[2118] 将该样品安装在具有
导电性的
石墨粘合剂的样品固持器上,然后放入一个丹顿(Denton)Desk IV SEM样品制备系统中,并且在该注射器的内表面或内部表面上溅射一个薄的(大约 )金钝化层或pH保护性涂层。该金钝化层或pH保护性涂层被要求在测量过程消除表面的充电。
[2119] 将该样品从溅射系统中移除并且安装在一个Jeol JSM6390SEM(扫描电子显微-6镜)的样品载物台上。在样品隔室中泵抽该样品低至至少1×10 托。一旦该样品达到要求的真空水平,打开狭缝阀并且将该样品移入分析台中。
[2120] 首先在一个低
分辨率下使该样品成像,然后累积成更高放大倍数的图像。在附图中提供的SEM图像是5μm边缘至边缘(水平和竖直的)。
[2122] 使用一个NanoScope III尺寸3000机器(数字仪器公司(Digital Instruments),美国加利福利亚州圣巴巴拉(Santa Barbara,California,USA))收集AFM图像。针对一个NIST可追踪标准校准该仪器。使用蚀刻的硅扫描探针显微镜(SPM)尖头。采用了涉及自动校平、平面拟合或卷积的
图像处理程序。对一个10μm×10μm区域进行成像。进行粗糙度分析并且表示如下:(1)粗糙度均方根,RMS;(2)平均粗糙度,Ra;以及(3)最大高度(峰-谷),Rmax,所有以nm测量(参见表5)。对于该粗糙度分析,在该10μm×10μm区域上对每个样品进行成像,接着对由分析者选择的在该10μm×10μm图像中切开特征的三个截面进行成像。使用截面工具测量这些特征的竖直深度。针对每个截面,报道了以纳米计的均方根粗糙度(RMS)。每个样品的三个截面的这些RMS值连同平均值列于表5中。
[2123] 对由实例Q、实例T和实例V表示的10μm×10μm图像进行额外分析。针对这个分析,从每个图像中提取三个截面。由分析者选择这些截面的位置以切开(cut through)这些图像中的特征。使用截面工具测量这些特征的竖直深度。
[2124] 数字仪器纳米Nanoscope III AFM/STM以数字形式获取并且存储表面的3维表示。可以按不同方式分析这些表面。
[2125] 该Nanoscope III
软件可以进行对任何AFM或STM图像的粗糙度分析。这个分析的结果是再现所选择图像的顶视图的一个单页。在图像的右上方是“图像统计学”框,该“图像统计学”框列出整个图像减去被
阻带(有一个X穿过它的一个框)排除的任何区域的计算特征。可以针对图像的一个选择部分计算类似的额外统计学,并且将这些列于该页右下方部分中的“框统计学”中。以下内容是这些统计学的说明和解释。
[2126] 图像统计学:
[2127] Z范围(Rр):图像中的最高点与最低点之间的差异。该值不针对图像平面的倾斜进行校正;因此,平面拟合或校平(flattening)数据将改变该值。
[2128] 平均值:在成像的区域中的所有Z值的平均值。此值不针对图像平面的倾斜进行校正;因此,平面拟合或校平数据将改变此值。
[2129] RMS(Rq):这是图像中的Z值的标准偏差(或RMS粗糙度)。它根据以下公式计算:
[2130] Rq={Σ(Z1-Zavg)2/N}
[2131] 其中Zavg是图像内的平均Z值;Z1是Z的当前值;并且N是图像中的点数。此值不针对图像平面的倾斜进行校正;因此,平面拟合或校平数据将改变此值。
[2132] 平均粗糙度(Ra):这是相对于中心平面的表面的平均值并且使用以下公式计算:
[2133] Ra=[1/(LxLy)]∫oLy∫oLx{f(x,y)}dxdy
[2134] 其中f(x,y)是相对于中心平面的表面;并且Lx和Ly是该表面的尺寸。
[2135] 最大高度(Rmax):这是相对于平均值平面的表面的最高点与最低点之间的高度差。
[2136] 表面积:(任选计算):这是成像区域的3维表面的面积。这是通过取由整个图像中的3个邻近数据点形成的三角形的面积的总和来计算的。
[2137] 表面积差值:(任选计算):这是超过成像的区域的表面积的量。它表示为一个百分比并且根据以下公式计算:
[2138] 表面积差值=100[(表面积/S12-1]
[2139] 其中S1是扫描的区域减去被阻带排除的任何区域的长度(和宽度)。
[2140] 中心平面:与平均值平面平行的一个平面。在中心平面上方和下方由图像表面围合的体积是相同的。
[2141] 平均值平面:图像数据在这个平面周围具有最小方差。它由对Z数据进行的一阶最小二乘法拟合产生。
[2142] 工作实例
[2143] 以下是工作实例。虽然许多测试使用热塑性容器(而不是玻璃容器)来进行并且保护了阻隔涂层(而不是防止玻璃分层),但是在任一类型的容器中钝化层或pH保护性涂层的测试是类似的。
[2144] 实例A至实例D
[2145] 如下产生注射器样品。根据用于形成COC注射器筒体的方案产生一个COC8007延伸型筒体注射器。根据用于使用SiOx来涂布COC注射器筒体内部的方案将一个SiOx涂层或层施加到一些注射器上。根据如下修改的用于使用OMCTS润滑性涂层来涂布COC注射器筒体内部的方案,将一个润滑性和/或钝化层或pH保护性涂层施加到这些SiOx涂布的注射器上。OMCTS由于其低挥发性而由一个气化器供应。使用氩气载气。工艺条件设定如下:
[2146] ·OMCTS-3sccm
[2147] · 氩气-65sccm
[2148] · 功率-6瓦特
[2149] · 时间-10秒
[2150] 稍后确定涂布器在产生表中鉴定的L2样品时具有小泄露,从而引起1.0sccm的估算的氧气流。L3样品在不引入氧气的情况下产生。
[2151] 然后使用一个创世纪(Genesis)包装柱塞力测试器(由宾夕法尼亚州莱恩维尔(Lionville,PA),创世纪机械公司(Genesis Machinery)制造的型号SFT-01注射器力测试器)根据用于润滑性测试的方案测试若干注射器的润滑性。相对于未涂布的样品记下启动力和维持力(以牛顿计)两者,并且报道在表1中。
[2152] 包括涂布有硅油的注射器作为参比,因为这是目前的工业标准。
[2153] 与提供有一个阻隔涂层或层但没有润滑性涂层或层的类似的容器相比,还设想根据这些工作实例产生的润滑性涂层用作钝化层或pH保护性涂层或层以便增加容器的保存期。
[2154] 实例E至实例H
[2155] 如下产生注射器样品。根据用于形成COC注射器筒体的方案产生一个COC8007延伸型筒体注射器。根据用于使用SiOx来涂布COC注射器筒体内部的方案将一个SiOx钝化层或pH保护性涂层施加到注射器筒体上。根据如下修改的用于使用OMCTS来涂布COC注射器筒体内部的方案,将一个润滑性和/或钝化层或pH保护性涂层施加到这些SiOx涂布的注射器上。在表2中指出的地方使用氩气载气和氧气。工艺条件设定如下,或如在表2中所指明:
[2156] · OMCTS-3sccm(当使用时)
[2157] · 氩气-7.8sccm(当使用时)
[2158] · 氧气0.38sccm(当使用时)
[2159] · 功率-3瓦特
[2160] · 供电时间-10秒
[2161] 然后使用一个创世纪包装柱塞力测试器根据用于润滑性测试的方案测试在这些条件下制备的注射器E和注射器F、在这些条件下制备但是不具有一个润滑性层或一个钝化层或pH保护性涂层的注射器G、以及注射器H(涂布有硅油的一个商业注射器)的润滑性。相对于未涂布的样品记下启动力和维持力(以牛顿计)两者,并且报道在表2中。包括涂布有硅油的注射器作为参比,因为这是目前的工业标准。
[2162] 润滑性结果在表2中示出(启动力和维持力),这些润滑性结果说明在这些测试条件下,与缺乏任何润滑性和/或钝化层或pH保护性涂层的注射器G相比,注射器E和注射器F上的润滑性和/或钝化层或pH保护性涂层也显著改进了它们的润滑性。与工业中包含标准的润滑性涂层或层的注射器H相比,注射器E和注射器F上的润滑性和/或钝化层或pH保护性涂层也显著改进了它们的润滑性。
[2163] 还使用如在本实例中所示而修改和补充的用于测量容器中的溶解硅的方案对注射器E、注射器F以及注射器G进行测试以确定总的可提取的硅水平(代表基于有机硅的PECVD钝化层或pH保护性涂层的提取)。
[2164] 使用盐水消化来提取硅。将每个注射器柱塞头、活塞、止挡件或密封件的尖头用PTFE
胶带来覆盖以防止从弹性体尖头材料中提取材料,然后插入到注射器筒体底部中。经由插入穿过该注射器的鲁尔尖头的一个皮下注射针将该注射器筒体填充两毫升的0.9%盐水溶液。这是用于可提取物的适当测试,因为许多预充式注射器是用来容纳并且递送盐水溶液。将鲁尔尖头用具有适当直径的一块PTFE联珠(beading)阻塞。将注射器以鲁尔尖头向上设定在一个PTFE测试台中并且放在50℃的烘箱中持续72小时。
[2165] 然后,使用一个静态模式或一个动态模式来使盐水溶液从注射器筒体中去除。根据在表2中指明的静态模式,从测试台上去除注射器柱塞头、活塞、止挡件或密封件,并且将注射器中的流体倾析到一个容器中。根据在表2中指明的动态模式,去除鲁尔尖头密封件并且按压柱塞头、活塞、止挡件、或密封件以推动流体穿过注射器筒体并且使内容物排出到一个容器中。在任一种情况下,使用18.2MΩ-cm去离子水使从每个注射器筒体获得的流体达到50ml的体积,并且在分析过程中进一步稀释2倍以使钠背景最小化。CVH筒体容纳两毫升并且商业筒体容纳2.32毫升。
[2166] 接下来,使用用于测量一个容器中的溶解硅的方案测试从每个注射器中回收的流体的可提取的硅。所使用的仪器是配备有一个Cetac ASX-520自动进样器的一个珀金埃尔默Elan DRC II。采用以下ICP‐MS条件:
[2167] · 喷雾器:Quartz Meinhardt
[2168] · 喷雾室:气旋式
[2169] · RF(射频)功率:1550瓦特
[2170] · 氩气(Ar)流速:15.0L/min
[2171] ·辅助Ar流速:1.2L/min
[2172] ·喷雾器气体流速:0.88L/min
[2173] · 整合时间:80秒
[2174] · 扫描模式:峰跳
[2175] · 用于铈如CeO的RPq(该RPq是一个否决参数(rejection parameter))(m/z156:<2%
[2176] 注射来自从注射器E、注射器F以及注射器G中获得的水性稀释物的等分试样并且以微克每升的浓度单位分析Si。这个测试的结果在表2中示出。虽然这些结果不是定量的,但是它们确实指明来自润滑性和/或钝化层或pH保护性涂层的提取物并没有明显高于仅SiOx阻隔涂层或层的提取物。同样,静态模式产生比动态模式少得多的提取物,这是预期的。
[2177] 实例I至实例K
[2178] 除了如下或如在表3中所指明的之外,以与实例E至实例H相同的方式产生采用了三种不同的润滑性和/或钝化层或pH保护性涂层或层的注射器样品I、注射器样品J以及注射器样品K:
[2179] ·OMCTS-2.5sccm
[2180] · 氩气-7.6sccm(当使用时)
[2181] · 氧气0.38sccm(当使用时)
[2182] · 功率-3瓦特
[2183] · 供电时间-10秒
[2184] 注射器I具有采用了OMCTS、氧气以及载气的一个三组分钝化层或pH保护性涂层。注射器J具有采用了OMCTS和氧气但没有载气的一个两组分钝化层或pH保护性涂层。注射器K具有一个单组分钝化层或pH保护性涂层(仅OMCTS)。然后如实例E至实例H所述测试注射器I、注射器J以及注射器K的润滑性。
[2185] 润滑性结果在表3中示出(启动力和维持力)。具有采用了OMCTS、氧气以及载气的一个三组分钝化层或pH保护性涂层的注射器I针对启动力和维持力两者提供了最好的润滑性结果。省略掉载气的注射器J产生中间结果。注射器K具有一个单组分钝化层或pH保护性涂层(仅OMCTS),并且提供最低的润滑性。本实例示出将一种载气和氧气添加至工艺气体在测试的条件下改进了润滑性。
[2186] 与提供有一个阻隔涂层或层但没有润滑性涂层或层的类似容器相比,还设想根据这些工作实例产生的润滑性涂层用作钝化层或pH保护性涂层或层以便增加容器的保存期。
[2187] 实例L至实例N
[2188] 在实例L至实例N中重复使用一种OMCTS前体气体的实例I至实例K,除了实例L至实例N中使用HMDSO作为前体。结果在表3中示出。结果示出针对测试的三组分、两组分和单组分润滑性涂层或层,OMCTS钝化层或pH保护性涂层提供比HMDSO钝化层或pH保护性涂层更低的阻力,因而提供更好的润滑性,这证明了OMCTS作为用于润滑性的前体气体的价值。
[2189] 与提供有一个阻隔涂层或层但没有润滑性涂层或层的类似容器相比,还设想根据这些工作实例产生的润滑性涂层用作钝化层或pH保护性涂层或层以便增加容器的保存期。
[2190] 实例O至实例Y
[2191] 在这些实例中,润滑性和/或钝化层或pH保护性涂层的表面粗糙度与润滑性和/或保护性性能相关。
[2192] 用先前描述的器材使用指明的特定工艺条件(表5)将OMCTS润滑性涂层或层施加到一毫升COC6013模制的注射器筒体上。在相同方案下,用先前描述的器材进行柱塞力测量(Fi、Fm)(表5)。使用以下指明的程序得到扫描电子显微镜(SEM)显微照片(表5、图10和图11)和原子力显微镜(AFM)均方根(RMS)和其他粗糙度测定值(表5和表6)。从表面上的三种不同RMS读数取得平均RMS值。由于这些单独测试禁止对一个样品进行所有测试的性质,对不同样品进行了在表5中报道的柱塞力测试、AFM和SEM测试。
[2193] SEM显微照片的Fi/Fm与AFM平均RMS值的比较清楚表明用非连续的、更粗糙的OMCTS等离子体涂布的表面实现更低的柱塞力(比较样品O至样品Q与样品R至样品V)。
[2194] 对分别在类似于实例Q、实例T和实例V的条件下制成的同类型样品实例W、实例X和实例Y进行另外的测试,以示出相对应于AFM粗糙度数据的Fi和Fm值。具有一个更高表面粗糙度(与表5中的实例Q相比)的实例W具有比实例X或实例Y低得多的Fi和Fm摩擦值(表6)。在达到实例X和实例Y的Fm的测量值之前中断了在表6中示出的Fm测试,因为Fm值太高。
[2195] 与提供有一个阻隔涂层或层但没有润滑性涂层或层的类似容器相比,还设想根据这些工作实例产生的润滑性涂层用作钝化层或pH保护性涂层或层以便增加容器的保存期。
[2196] 润滑性和/或保护性测量的概述
[2197] 表8示出以上OMCTS涂层或层和它们的Fi和Fm值的概述。应该理解,初始的润滑性和/或钝化层或pH保护性涂层工作(C-K;粗糙度未知)是为了鉴定可达到的最低可能的柱塞头、活塞、止挡件或密封件推进力。从随后的市场投入来看,出于在一般说明中解释的原因(例如过早释放),确定最低可达到的力不一定是最希望的。因此,改变PECVD反应参数以获得具有实际市场用途的一个柱塞头、活塞、止挡件或密封件力。
[2198] 实例Z:润滑性和/或钝化层或pH保护性涂层可提取物
[2199] 使用如在用于测量一个容器中的溶解硅的方案中所描述的ICP-MS分析来测量来自注射器的硅可提取物。在静态情况和动态情况两者下评价这些注射器。如下修改的用于测量一个容器中的溶解硅的方案描述了以下测试程序:
[2200] ·注射器用2ml的0.9%盐水溶液填充
[2201] ·注射器放在储存于50℃下的一个台中,持续72小时。
[2202] ·72小时后,测试盐水溶液的溶解的硅
[2203] ·在通过注射器排出盐水溶液之前和之后测量溶解的硅。
[2204] 来自一个硅油涂布的玻璃注射器和一个润滑性和/或保护性涂布的和SiOx涂布的COC注射器的可提取的硅水平在表7中示出。ICP-MS总硅测量值的精确度是+/-3%。
[2205] 对比实例AA:SiOx涂层的溶解与pH
[2206] 遵从用于测量一个容器中的溶解硅的方案,除了如这里所修改的以外。制备测试溶液-在pH3、pH6、pH7、pH8、pH9和pH12下的50mM缓冲溶液。选择具有适当pKa值的缓冲剂以提供要进行研究的pH值。选择一种磷酸钾缓冲剂用于pH3、pH7、pH8和pH12,使用一种柠檬酸钠缓冲剂用于pH6并且选择tris缓冲剂用于pH9。将3ml的每种测试溶液放在硼硅酸盐玻璃5ml药物小瓶和SiOx涂布的5ml热塑性药物小瓶中。这些小瓶全部都用标准涂布的止挡件封闭并且夹压。将这些小瓶放在20℃至25℃下储存并且在不同时间点下拉开用于电感耦合等离子体光谱仪(ICP)分析不同储存时间的包含在这些小瓶中的溶液中的Si含量(按重量以十亿分率(ppb)计)。
[2207] 使用用于确定平均溶解速率Si含量的方案来监控玻璃溶解的速率,除了如这里所修改的以外。绘制数据的曲线图以确定在每个pH条件下的硼硅酸盐玻璃或SiOx涂层的溶解的平均速率。在pH6至pH8下的代表性曲线图是图14至图16。
[2208] 通过确定去除的Si的总重量,然后使用暴露于溶液的小瓶表面的量的一个表面2 3
积计算值(11.65cm)和2.2g/cm 的SiOx的密度来将以ppb计的Si溶解的速率转
化成Si溶解的预测的厚度(nm)速率。图17示出基于本实例的条件和假设的所要求的SiOx涂层的预测的初始厚度(假设在两年的所希望的保存期结束时残余的SiOx涂层为至少30nm,并且假设储存在20℃至25℃下)。如图17所示,该涂层的预测的初始厚度在pH5下是约36nm,在pH6下约80nm,在pH7下约230nm,在pH7.5下约400nm,在pH8下约750nm,并且在pH9下约2600nm。
[2209] 图17中的涂层厚度代表药物产品和生物技术产品的非典型苛刻的情况。大多数生物技术产品和许多药物产品在冷藏条件下储存并且没有一个是典型地建议在室温以上储存。作为一般经验规则,在所有其他条件等同的情况下,在更低温度下储存减小了所要求的厚度。
[2210] 基于这个测试得到了以下结论。首先,在SiOx涂层或玻璃中的溶解Si的量随pH增加而呈指数增加。第二,在低于8的pH下,该SiOx涂层比硼硅酸盐玻璃溶解更慢。该SiOx涂层示出随时间推移的一种线性单相溶解,而硼硅酸盐玻璃倾向于在暴露于溶液的早几个小时里示出一种更快速的溶解,接着是一种更慢的线性溶解。这可能是由于相对于该SiOx涂层的均匀组分而言在形成过程期间在硼硅酸盐上的一些盐和元素的表面累积而引起。这个结果附带地表明在低于8的pH下一个硼硅酸盐玻璃小瓶的壁上的SiOx涂层减少玻璃溶解的效用。第三,用于其中储存了药物制剂的小瓶的PECVD施加的阻隔涂层或层将需要适应于特定的药物制剂和提议的储存条件(或反之亦然),至少在该药物制剂与该阻隔涂层或层显著相互作用的一些情况中如此。
[2211] 实例BB
[2212] 使用涂布有SiOx涂层+OMCTS润滑性层的容器进行一个实验以测试该润滑性层作为一个钝化层或pH保护性涂层的功能性。这些容器是由环烯烃共聚物(COC,6013M-07)构成的5mL小瓶(这些小瓶通常被产品填充至5mL;当被加帽时它们无顶部空间时的容量是约7.5mL)。
[2213] 根据以上列举的用于使用SiOx来涂布管内部的方案(除了使用适合于涂布一个小瓶的器材以外),在六十个容器的内部表面上涂布使用一种HMDSO前体气体在一个等离子体增强化学气相沉积(PECVD)方法中产生的一个SiOx涂层。使用以下条件。
[2214] ·HMDSO流速:0.47sccm
[2215] · 氧气流速:7.5sccm
[2216] · RF功率:70瓦特
[2217] · 涂布时间:12秒(包括2秒的RF功率斜线上升时间)
[2218] 接下来,根据以上列举的用于使用OMCTS润滑性涂层来涂布COC注射器筒体内部的方案(除了使用与用于SiOx涂层相同的涂布器材以外),在这些SiOx涂布的小瓶的SiOx上涂布使用一种OMCTS前体气体在一个PECVD方法中产生的一个SiOxCy涂层。因此,没有使用在用于涂布一个注射器的方案中的特别改动。使用以下条件。
[2219] ·OMCTS流速:2.5sccm
[2220] · 氩气流速:10sccm
[2221] · 氧气流速:0.7sccm
[2222] · RF功率:3.4瓦特
[2223] · 涂布时间:5秒
[2224] 选择八个小瓶,并且使用以上列举的用于总硅测量的方案用一个珀金埃尔默Optima型号7300DV ICP-OES仪器来确定PECVD涂层(SiOx+SiOxCy)的总沉积的量。这个测量确定了这两个涂层中的硅的总量,并且不在对应的SiOx涂层与SiOxCy涂层之间进行区分。结果在以下示出。
[2225]小瓶 总硅 ug/L
1 13844
2 14878
3 14387
4 13731
5 15260
6 15017
7 15118
8 12736
平均值 14371
StdDev 877
[2226] 小瓶上的SiOx+润滑性层的量
[2227] 在以下工作中,除了在本实例中另外指明的以外,遵从用于确定平均溶解速率的方案。在剩余实验中使用两种缓冲的pH测试溶液(分别为pH4和pH8)以测试pH对溶解速率的作用。这两种测试溶液都是使用磷酸钾作为缓冲剂、在注射用水(WFI)(0.1um消毒的、过滤的)中稀释的50mM缓冲剂。用浓硝酸分别将pH调节至pH4或pH8。
[2228] 用pH4缓冲测试溶液填充25个小瓶,每个小瓶7.5ml;并且用pH4缓冲测试溶液填充其他25个小瓶,每个小瓶7.5ml(注意填充水平是达到该小瓶的顶部-没有顶部空间)。使用预先洗涤的丁基止挡件和铝夹压件封闭这些小瓶。将每个pH下的小瓶分成两组。将每个pH下的包含12个小瓶的一组储存在4℃下并且具有13个小瓶的第二组储存在23℃下。
[2229] 在第1天、第3天、第6天和第8天对这些小瓶进行取样。使用用于测量一个容器中的溶解硅的方案,除了在本实例中另外指明的以外。基于每个小瓶的缓冲测试溶液中的硅十亿分率报道分析结果。如以上在用于测定平均溶解速率的方案中所描述,就每天的十亿分率来计算溶解速率。在对应的储存温度下的结果如下:
[2230]
[2231] 在pH8和pH4下对基于OMCTS的涂层的Si溶解与时间的观察结果表明在环境条件下pH4速率更高。因此,使用pH4速率来确定将需要初始施加多少材料以在保存期结束时留下适当厚度的一个涂层,将待溶解的初始涂层的量考虑在内。这个计算的结果是:
[2232]
[2233] 保存期计算
[2234] 基于这个计算,为获得3年的计算保存期,OMCTS润滑性层需要厚约2.5倍——产生相对代表所测试的涂层的总质量的14,371ppb为33945ppb的溶解。
[2235] 实例CC
[2236] 以上对比实例AA和实例BB的结果可以如下进行比较,其中“润滑性层”是在实例BB中所指的SiOxCy涂层。
[2237]
[2238] 这个数据示出在pH8下在还涂布有SiOxCy涂层的小瓶中的单独SiOx的硅溶解速率减小了大于2个数量级。
[2239] 另一个比较通过来自在类似
加速溶解条件下进行的若干不同实验的以下数据示出,这些实验的第1天数据也在图18中呈现。
[2240]
[2241]
[2242] 图18和A行(SiOx与OMCTS涂层)与C行(SiOx,无OMCTS涂层)示出OMCTS润滑性层还是在pH8下SiOx涂层的一个有效钝化层或pH保护性涂层。该OMCTS涂层使一天的溶解速率从2504ug/L(在此所使用的“u”或μ或希腊字母“mu”是相同的,并且是“微”的缩写)减小至165ug/L。这个数据还示出一个基于HMDSO的SiwOxCy(或它的等效物SiOxCy)外涂层(D行)提供了远高于一个基于OMCTS的SiwOxCy(或它的等效物SiOxCy)外涂层(A行)的溶解速率。这个数据示出通过相对一种线性前体使用一种环状前体可以获得大量的益处。
[2243] 实例DD
[2244] 如在实例AA中所描述制备列于表9中的样品1至样品6,其中进一步的细节如下。
[2245] 注塑模制一种环烯烃共聚物(COC)树脂以形成一批5ml小瓶。用双面粘合胶带将硅芯片粘附到这些小瓶的内壁上。通过等离子体增强化学气相沉积(PECVD),用一个两层涂层涂布这些小瓶和芯片。第一层由具有在本披露中所定义的阻隔涂层或层特性的SiOx构成,并且第二层是一个SiOxCy钝化层或pH保护性涂层。
[2246] 将包含OMCTS、氩气以及氧气的一种前体气体混合物引入每个小瓶内部。通过联系图4至图6描述的一个射频(13.56MHz)电源在
电容耦合的电极之间激发小瓶内的气体。以sccm为单位的单体流速(Fm)、以sccm为单位的氧气流速(Fo)、以sccm为单位的氩气流速以及以瓦特为单位的功率(W)在表9中示出。
[2247] 从工艺参数W、Fm、Fo以及单独气体种类的分子量(M,g/mol)计算一个复合参数(W/FM,kJ/kg)。W/FM被定义为每单位质量的聚合气体的能量输入。聚合气体被定义为结合到生长涂层中的那些种类,如但不限于单体和氧气。相比之下,非聚合气体是没有结合到生长涂层中的那些种类,如但不限于氩气、氦气以及氖气。
[2248] 在这个测试中,在高W/FM下的PECVD加工被认为引起更高的单体碎裂,产生具有更高交联密度的有机硅氧烷涂层。相比之下,在低W/FM下的PECVD加工被认为引起更低的单体碎裂,产生具有相对更低的交联密度的有机硅氧烷涂层。
[2249] 通过测量FTIR吸收光谱,在不同涂层之间比较样品5、样品6、样品2以及样品3的相对交联密度。样品5、样品6、样品2以及样品3的光谱被提供在图21至图24中。在每-1 -1个光谱中,测量了Si-O-Si键的对称伸缩模式(1000cm -1040cm )下的峰吸光度与不对称-1 -1
伸缩模式(1060cm -1100cm )下的峰吸光度的比率,并且计算这两种测量值的比率,所有如在表9中所示。发现对应的比率与复合参数W/FM线性相关,如在图19和图20中所示。
[2250] 一个定性关系——无论当施加在硅芯片上时涂层看起来是油性的(光亮,通常具有彩虹色)或是非油性(非光亮)的——还被发现与表9中的W/FM值相关。如通过表9所证实,相对于在更高W/FM和更高交联密度下沉积的非油性涂层,在更低W/FM值下沉积的油性外观涂层被认为具有一个更低的交联密度,如通过它们的更低对称/不对称比率所确定。这个一般经验规则的唯一例外是表9中的样品2。据信,样品2的涂层展现出非油性的外观,因为它太薄而不能看见。因此,在表9中没有报道样品2的油性观察结果。以透射模式通过FTIR分析这些芯片,其
中红外光谱透射穿过芯片和样品涂层,并且减去穿过一个未涂布的空(null)芯片的透射。
[2251] 如通过表9所证实,在更高W/FM值下产生的非油性有机硅氧烷层(这些非油性有机硅氧烷层保护底部SiOx涂层不受升高的pH和温度下的水溶液影响)是优选的,因为它们提供更低的Si溶解和更长的保存期。例如,对于非油性涂层,由pH8和40℃下的小瓶内容物引起的计算硅溶解减少,并且所得到的保存期在一种情况下是1381天并且在另一种情况下是1147天,这与油性涂层的更短保存期和更高溶解速率相反。如针对实例AA所示确定计算保存期。该计算保存期还与有机硅氧烷钝化层或pH保护性涂层中的Si-O-Si键的对称伸缩模式与不对称伸缩模式的比率线性相关。
[2252] 可以将样品6具体地与样品5进行比较。根据表9中的样品6的工艺条件沉积一个有机硅氧烷pH钝化层或pH保护性涂层。在一个高W/FM下沉积该涂层。这产生具有0.958的高Si-O-Si对称/不对称比率的一个非油性涂层,该非油性涂层引起84.1ppb/天的低溶解速率(通过用于确定平均溶解速率的方案测量)和1147天的长保存期(通过用于确定计算保存期的方案测量)。这个涂层的FTIR光谱在图35中示出,该图展现出与对称Si-O-Si峰吸光度相比相对类似的不对称Si-O-Si峰吸光度。这指示了一个更高交联密度的涂层,该更高交联密度的涂层是用于pH保护和长保存期的一个优选特征。
[2253] 根据表9中的样品5的工艺条件沉积一个有机硅氧烷pH钝化层或pH保护性涂层。在一个中等W/FM下沉积该涂层。这产生具有0.673的低Si-O-Si对称/不对称比率的一个油性涂层,该油性涂层引起236.7ppb/天的高溶解速率(根据用于确定平均溶解速率的方案)和271天的更短保存期(根据用于确定计算保存期的方案)。这个涂层的FTIR光谱在图21中示出,该图展现出与对称Si-O-Si峰吸光度相比相对高的不对称Si-O-Si峰吸光度。这指示了一个更低交联密度的涂层,设想该更低交联密度的涂层是用于pH保护和长保存期的一个不适宜的特征。
[2254] 可以将样品2具体地与样品3进行比较。根据表9中的样品2的工艺条件沉积一个钝化层或pH保护性涂层。在一个低W/FM下沉积该涂层。这产生展现出0.582的低Si-O-Si对称/不对称比率的一个涂层,该涂层引起174ppb/天的高溶解速率和107天的短保存期。这个涂层的FTIR光谱在图36中示出,该图展现出与对称Si-O-Si峰吸光度相比相对高的不对称Si-O-Si峰吸光度。这指示了一个更低交联密度的涂层,该更低交联密度的涂层是用于pH保护和长保存期的一个不适宜的特征。
[2255] 根据表9中的样品3的工艺条件沉积一个有机硅氧烷pH钝化层或pH保护性涂层。在一个高W/FM下沉积该涂层。这产生具有0.947的高Si-O-Si对称/不对称比率的一个非油性涂层,该非油性涂层引起79.5ppb/天的低Si溶解速率(根据用于确定平均溶解速率的方案)和1381天的长保存期(根据用于确定计算保存期的方案)。这个涂层的FTIR光谱在图37中示出,该图展现出与对称Si-O-Si峰吸光度相比相对类似的不对称Si-O-Si峰吸光度。这指示了一个更高交联密度的涂层,该更高交联密度的涂层是用于pH保护和长保存期的一个优选特征。
[2256] 实例EE
[2257] 进行与实例BB类似的一个实验,如在本实例中和在表10(其中结果列表显示)中所指明的进行修改。制作100个5mL的COP小瓶并且用先前所描述的一个SiOx阻隔涂层或层和一个基于OMCTS的钝化层或pH保护性涂层涂布,只是对样品PC194仅施加该钝化层或pH保护性涂层。如在表10中所报道,再次以从这些小瓶的表面提取以去除整个钝化层或pH保护性涂层的每十亿的份数测量涂层量。
[2258] 在本实例中,采用了若干不同的涂层溶解条件。用于溶解的测试溶液包含0.02wt.%或0.2wt.%的聚山梨醇酯-80表面活性剂以及维持pH为8的一种缓冲剂。在
23℃亦或40℃下进行溶解测试。
[2259] 多个注射器用每种测试溶液填充,储存在指定温度下,并且在若干时间间隔下分析以确定提取特征曲线和所提取的硅的量。然后通过外推根据用于确定平均溶解速率的方案而获得的数据来计算出用于延长的储存时间的平均溶解速率。如先前所描述计算结果并且将结果在表10中示出。如在表10上所示,应该特别注意的是提供有一个PC194钝化层或pH保护性涂层的填充式包装的非常长的计算保存期:
[2260] 基于在pH8,0.02wt.%聚山梨醇酯-80表面活性剂,23℃下的储存,21045天(超过57年);
[2261] 基于在pH8,0.2wt.%聚山梨醇酯-80表面活性剂,23℃下的储存,38768天(超过100年);
[2262] 基于在pH8,0.02wt.%聚山梨醇酯-80表面活性剂,40℃下的储存,8184天(超过22年);以及
[2263] 基于在pH8,0.2wt.%聚山梨醇酯-80表面活性剂,40℃下的储存,14732天(超过40年)。
[2264] 参考表10,最长的计算保存期与使用150瓦特的RF功率水平和一个相对应高的W/FM值相对应。据信,使用更高的功率水平会产生更高交联密度的钝化层或pH保护性涂层。
[2265] 实例FF
[2266] 运行了类似于实例EE的那些实验的另一系列实验,示出逐渐增加RF功率水平对钝化层或pH保护性涂层的FTIR吸收光谱的作用。结果在表11中列表显示,该表在每种情-1 -1况下示出以下两项之间的大于0.75的对称/不对称比率:通常位于约1000cm 与1040cm-1 -1
之间的Si-O-Si对称伸缩峰的最大振幅;与通常位于约1060cm 与约1100cm 之间的Si-O-Si不对称伸缩峰的最大振幅。因此,在其他方面相当的条件下,该对称/不对称比率在20W功率水平下是0.79,在40W、60W或80W的功率水平下是1.21或1.22,并且在100瓦特下是1.26。
[2267] 表11中的150瓦特数据是在与其他数据稍微不同的条件下取得的,所以它不能与以上讨论的20至100瓦特数据直接比较。表11的样品6和样品8的FTIR数据是从小瓶的上部部分取得,而表11的样品7和样品9的FTIR数据是从小瓶的下部部分取得。同样,与样品6和样品7相比,将OMCTS的量减半用于表11的样品8和样品9。如通过将在表11中的样品6和样品7与样品8和样品9进行比较所示,减少氧气水平同时维持150W的功率水平更进一步提高了该对称/不对称比率。
[2268] 据信,在其他条件相同的情况下,增加该对称/不对称比率使填充有pH超过5的一种材料的一个容器的保存期增加。
[2269] 表12示出在表11中概述的实验的计算的O-参数和N-参数(如在美国专利号8,067,070中所定义)。如表12所示,该O-参数的范围为从0.134至0.343,并且该N-参数的范围为从0.408至0.623——全部都在美国专利号8,067,070所要求的范围之外。
[2270] 实例GG–接触角的测量
[2271] 该测试的目的是确定两种塑料小瓶和一种玻璃小瓶的内部表面上的接触角或表面能。
[2272] 经受这里报道的测试和分析的试样是三种小瓶。这些试样是(A)一个未涂布的COP小瓶;(B)根据以上用于使用SiOx来涂布注射器筒体内部的方案,接着根据用于使用OMCTS钝化层或pH保护性涂层来涂布注射器筒体内部的方案制作的一个COP小瓶上的一个SiOx+钝化层或pH保护性涂层;以及(C)一个玻璃小瓶。通过切割这些塑料小瓶或压碎该玻璃小瓶来获得小碎片以便测试内部表面。
[2273] 用于接触角测试的分析仪器是由协和界面科学股份有限公司(Kyowa Interface Science Co.,Ltd.)(日本东京)制造的接触角测量仪型号DM-701。为了获得接触角,将五个水滴沉积在从每个试样获得的小碎片的内部表面上。测试条件和参数在以下概述。切割并且裁剪这两个塑料小瓶,同时该玻璃小瓶需要被压碎。选择每个试样的最具代表性的碎片用于测试。针对所有样品使用1μL(一微升)的液滴大小。由于这些试样的
曲率,使用一个曲率校正程序来准确测量接触角。以下第二个表包含了用于每个试样的
曲率半径的值。
[2274] 接触角测试条件和参数
[2275] 测试仪器-DM-701接触角测量仪
[2277] 液滴大小-1μL
[2278] 测试液体蒸馏水
[2279] 环境环境空气、室温
[2280] 用于每个小瓶试样的曲率半径
[2281] 试样 曲率半径
[2282] (μm,微米)
[2283] COP 9240
[2284] COP加钝化层或pH保护性涂层 9235
[2285] 玻璃 9900
[2286] 每个试样的接触角结果在以下提供。
[2287] 由COP加钝化层或pH保护性涂层制成的试样在所有测试试样中具有最高的平均接触角。由COP加钝化层或pH保护性涂层制成的试样的平均接触角是99.1°。未涂布的COP试样的平均接触角是90.5°。玻璃试样具有10.6°的显著较低的平均接触角。这个数据示出该钝化层或pH保护性涂层增大未涂布的COP容器的接触角的效用。预期不具有该钝化层或pH保护性涂层的一个SiOx涂布的容器将展现出类似于玻璃的一个结果,该容器显示出相对于该钝化层或pH保护性涂层的一个亲水涂层。
[2288]
[2289] 注:“Pass.”意指钝化层或pH保护性涂层。
[2290] 实例HH–
[2291] 本实例的目的是评价一种稍具粘性的水溶液从玻璃、COP小瓶和涂布的小瓶的可回收性或排放。
[2292] 本研究评价了在注射用水中的一种30cps(厘泊)碳水化合物溶液从以下小瓶的回收:(A)一个未涂布的COP小瓶;(B)根据以上用于使用SiOx来涂布注射器筒体内部的方案,接着根据用于使用OMCTS钝化层或pH保护性涂层来涂布注射器筒体内部的方案制作的一个COP小瓶上的一个SiOx+钝化层或pH保护性涂层;以及(C)一个玻璃小瓶。
[2293] 使用移液管将2.0ml的该碳水化合物溶液吸移到30个小瓶中,各自是玻璃、COP以及涂布有一个钝化层或pH保护性涂层的小瓶。使用一个10ml注射器,通过一个23号1.5”针将该溶液从这些小瓶中抽出。当抽出该溶液时将这些小瓶倾倒至一边以使回收的量最大化。针对所有小瓶使用相同的技术和类似的
抽取时间。称量空瓶,在将2.0ml的该溶液放到该小瓶中之后并且在将该溶液从该小瓶抽出结束时,称量这些小瓶。通过从具有2.0ml的该溶液的小瓶的重量减去该空小瓶的重量来确定递送至该小瓶的量(A)。通过从将该溶液从该小瓶抽出之后的这些小瓶的重量减去该空小瓶的重量来确定没有被回收的溶液的重量(B)。通过将B除以A并且乘以100来确定未回收的百分数。
[2294] 在抽出药物产品的过程中观察到这些玻璃小瓶仍然被该溶液润湿。该COP小瓶排斥液体并且由此溶液从这些小瓶中抽出。这帮助回收,但是观察到在抽出过程中液滴在这些小瓶的侧壁上成珠。涂布有一个钝化层或pH保护性涂层的小瓶也在抽出过程中排斥液体,但在这些侧壁上没有观察到溶液成珠。
[2295] 结论是:涂布有一个钝化层或pH保护性涂层的小瓶不被水溶液润湿而玻璃小瓶被水溶液润湿,从而引起相对于玻璃优越的药物产品回收。没有观察到涂布有一个钝化层或pH保护性涂层的小瓶在水性产品抽出过程中引起溶液在侧壁上成珠,因此在产品回收实验中涂布的小瓶表现得比未涂布的COP小瓶更好。
[2296] 实例II–玻璃分层
[2297] 使双层涂布的(SiOx阻隔涂层或层加钝化层或pH保护性涂层)玻璃小瓶经受广范围的化学和物理挑战:
[2298] · pH2.5至9.5
[2299] · 包含在该小瓶中的注射用水(WFI);
[2300] · 包含在该小瓶中的各种缓冲剂—乙酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐以及HEPES;
[2301] · 包含在该小瓶中的4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸。
[2302] · 每千克从0至600毫渗摩尔的离子强度
[2303] · 高达2%的吐温80浓度
[2304] · 高达40℃的温度
[2305] 在这些测试中没有观察到分层事件。当经受一个液氮(-200℃)冷冻-融化温度循环时,该双层涂层也不分层。当被刮擦并且然后经受一个液氮(-200℃)冷冻-融化温度循环时,该双层涂层进一步不分层。
[2306]
[2307]
[2308]
[2309]
[2310]
[2311]
[2312]
[2313]
[2314]
[2315]
[2316] 虽然在附图和以上说明中详细地说明并描述了本发明,但是这种说明和描述被认为是说明性或示例性的而不是限制性的;本发明不限于所披露的实施例。通过研究附图、本披露内容和所附权利要求书,本领域的和实施所要求的发明的技术人员可以理解并实现对所披露的实施例的其他改变。在权利要求书中,词语“包括”不排除其他元件或步骤,并且不定冠词“一个/种(a/an)”不排除复数。在互不相同的
从属权利要求中引用某些措施这一事实并不表示不能使用这些措施的组合来获得优势。权利要求书中的任何参考符号不应该被解释为限制范围。