模板-固定的肽模拟物作为FPR1的抑制物
专利汇可以提供模板-固定的肽模拟物作为FPR1的抑制物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及新的以下通式的模板-固定的β-发夹肽模拟物：环[P1-P2-P3-P4-P5-P6-P7-P8-P9-P10-P11-P12-P13-P14-T1-T2]（I），其中单个元件T或P是以任意方向连接的α- 氨 基酸残基，依赖于它们在链中的 位置 ，如在 说明书 和 权利要求 中定义，及其盐，具有拮抗受体FPR1的 生物 学效应的性质。它们可被用作 治疗 或 预防 以下方面的 疾病 或病情的药物：炎性疾病，过敏性病情，免疫学病症，神经 炎症 ，神经学病症，阻塞性气道疾病，感染性疾病，缺血性 再灌注 损伤和增殖病症诸如例如癌。这些β-发夹肽模拟物可由基于混合的固体-及溶液相合成策略的工艺生产。，下面是模板-固定的肽模拟物作为FPR1的抑制物专利的具体信息内容。
1.通式（I）的化合物、或其互变异构体或旋转异构体、或其盐、或水合物或溶剂化物，
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 1 2
环[P-P-P-P-P-P-P-P-P-P -P -P -P -P -T-T]（I）
其中单个元件T或P以任意方向自羰基（C=O）附接点连接到下一元件的氮（N），且其中
1
T 是天然地或非-天然存在的在单个侧链含有总共1～25个碳-和/或杂原子的
Dα-氨基酸；
2
T 是天然地或非-天然存在的在单个侧链含有总共1～25个碳-和/或杂原子的
Lα-氨基酸；
1 3 12 13 14
P、P、P 、P 和P 独立地是Gly或天然地或非-天然存在的在单个侧链含有总共1～
25个碳-和/或杂原子的Lα-氨基酸；
2 5 8
P、P 和P 独立地是天然地或非-天然存在的在单个侧链含有总共1～25个碳-和/
或杂原子的芳族Lα-氨基酸；
4 11
P 和P 是天然地或非-天然存在的在单个侧链含有各总共1～12个碳-和/或杂原
4 11
子的交联Lα-氨基酸，其由共价或静电相互作用一起连接P 和P ；
6
P 是Gly；
7
P 是天然地或非-天然存在的在单个侧链含有总共1～25个碳-和/或杂原子的
Dα-氨基酸；
9
P 是天然地或非-天然存在的在单个侧链含有总共1～25个碳-和/或杂原子的醇
族Lα-氨基酸；以及
10
P 是天然地或非-天然存在的在单个侧链含有总共1～25个碳-和/或杂原子的脂
肪族Lα-氨基酸。
2.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中
1 7
T 和P 独立地是下列式之一的Dα-氨基酸残基：
2
T 是下列式之一的L α-氨基酸残基：
1 3 12 13 14
P、P、P 、P 和P 独立地是Gly；或下列式之一的L α-氨基酸残基：
P2、P5和P8独立地是下式的L α-氨基酸残基：
4 11
P 和P 一起形成下式的链间连接双(氨基酸)-结构：
6
P 是Gly；
9
P 是下式的L α-氨基酸残基：
P10是下式的L α-氨基酸残基：
RAlk是，在含有少于26个碳-和/或杂原子的前提下，C1～12-烷基；C2～12-烯基；环烷基；环烷基-C1～6-烷基；或C1～6-烷氧基-C1～6-烷基；
RAr是，在含有少于26个碳-和/或杂原子的前提下，-(CR1R4)nR19；-(CH2)nO(CH2)mR19；-(CH2)nS(CH2)mR19；或-(CH2)nNR14(CH2)mR19；
RHet是，在含有少于26个碳-和/或杂原子的前提下，杂环烷基；杂环烷基-C1～6-烷基；杂芳基；杂芳基-C1～6-烷基；-(CR1R13)qNR15R16；-(CH2)qC(=NR13)NR15R16；-(CH2)qC(=NOR17)NR15R16；-(CH2)qC(=NNR15R16)NR17R18；-(CR1R13)qNR2C(=NR17)NR15R16；-(CR1R13)qN=C(NR15R16)NR17R18；-(CR1R13)qOR14；-(CR1R13)qSR15；-(CR1R13)qSO2R15；-(CR1R13)qSO2NR1R14；-(CR1R13)qSO2NR15R16；-(CR1R13)qNR14SO2R15；-(CR1R13)qNR14SO2NR15R16；-(CR1R13)qPO(OR1)2；-(CH2)nO(CH2)mNR15R16；-(CH2)nO(CH2)mC(=NR17)NR15R16；-(CH2)nO(CH2)mC(=NOR17)NR15R16；-(CH2)nO(CH2)mC(=NNR15R16)NR17R18；-(CH2)nO(CH2)mNR1C(=NR17)NR15R16；-(CH2)nO(CH2)mN=C(NR15R16)NR17R18；-(CH2)nS(CH2)mNR15R16；-(CH2)nS(CH2)mC(=NR17)NR15R16；-(CH2)nS(CH2)mC(=NOR17)NR15R16；-(CH2)nS(CH2)mC(=NNR15R16)NR17R18；-(CH2)nS(CH2)mNR1C(=NR17)NR15R16；-(CH2)nS(CH2)mN=C(NR15R16)NR17R18；-(CR1R13)qCOOR15；或-(CR1R13)qCONR15R16；
Z是，在含有少于25个碳-和/或杂原子的前提下，-(CH2)n-S-S-(CH2)m-；-(CH2)
nCH=CH(CH2)m-；-(CH2)n-杂芳基-(CH2)m-；-(CH2)nCONR1(CH2)m-；或-(CH2)nNR1CONR2(CH2)m-；
ROH是，在含有少于26个碳-和/或杂原子的前提下，-(CR1R13)qOH；-(CR1R13)qSH；-(CH2)nO(CH2)mOH；-(CH2)nS(CH2)mOH；-(CH2)nNR1(CH2)mOH；羟基-C1～8-烷基；羟基-C2～8-烯基；羟基-环烷基；或羟基-杂环烷基；
R1、R2和R3独立地是H；CF3；C1～8-烷基；C2～8-烯基；或芳基-C1～6-烷基；
R4、R5、R6、R7和R8独立地是H；F；CF3；C1～8-烷基；C2～8-烯基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；芳基-C1～6-烷基；杂芳基-C1～6-烷基；-(CHR13)oOR15；-O(CO)R15；-(CHR13)oSR15；-(CHR13)oNR15R16；-(CHR13)oOCONR15R16；-(CHR13)oNR1CONR15R16；-(CHR13)oNR1COR15；-(CHR13)oCOOR15；-(CHR13)oCONR15R16；-(CHR13)oPO(OR1)2；-(CHR13)oSO2R15；-(CHR13)oNR1SO2R15；-(CHR13)oSO2NR15R16；-(CR1R13)oR23；或-(CHR1)nO(CHR2)mR23；或者R4和R2；或R5和R6可一起形成：=O；=NR1；=NOR1；=NOCF3；或-(CHR1)p-；
R4和R5；R6和R7；R7和R8；或R6和R9可一起形成：-(CHR1)p-；-(CH2)nO(CH2)m-；-(CH2)nS(CH2)m-；或-(CH2)nNR1(CH2)m-；
9
R 是H；F；CF3；C1～8-烷基；C2～8-烯基；环烷基；杂环烷基；芳基；杂芳基；芳
13 15 15 13 15 10
基-C1～6-烷基；杂芳基-C1～6-烷基；-(CHR )rOR ；-O(CO)R ；-(CHR )rSR ；-(CHR )
15 16 13 15 16 13 1 15 16 13 1 15 13
rNR R ；-(CHR )rOCONR R ；-(CHR )rNR CONR R ；-(CHR )rNR COR ；-(CHR )
15 13 15 16 13 1 13 15 13 1 15 13
oCOOR ；-(CHR )oCONR R ；-(CHR )rPO(OR)2；-(CHR )rSO2R ；-(CHR )rNRSO2R ；-(CHR )
15 16 1 13 23 1 1 23
rSO2NR R ；-(CRR )oR ；或-(CHR)rO(CHR)oR ；
10 11 12
R 、R 和R 独 立 地 是 H；F；Cl；Br；I；CF3；OCF3；OCHF2；CN；NO2；C1～8-烷 基；C2～
13 15
8-烯基；芳基；杂芳基；芳基-C1～6-烷基；杂芳基-C1～6-烷基；-(CHR )oOR ；-O(CO)
15 13 15 13 15 16 13 15 16 13 1 15 16 13
R ；-(CHR )oSR ；-(CHR )oNR R ；-(CHR )oOCONR R ；-(CHR )oNRCONR R ；-(CHR )
1 15 13 15 13 15 16 13 1 13 15 13
oNRCOR ；-(CHR )oCOOR ；-(CHR )oCONR R ；-(CHR )oPO(OR)2；-(CHR )oSO2R ；-(CHR )
1 15 13 15 16 1 13 23
oNRSO2R ；-(CHR )oSO2NR R ；或-(CRR )oR ；
13
R 是H；F；CF3；C1～8-烷基；C2～8-烯基；环烷基；杂环烷基；环烷基-C1～6-烷基；
1
杂环烷基-C1～6-烷基；芳基；杂芳基；芳基-C1～6-烷基；杂芳基-C1～6-烷基；-(CHR)
15 1 1 15 16 15 15 16 15 15 16
oOR ；-OCOR ；-(CHR)oNR R ；-COOR ；-CONR R ；-SO2R ；或-SO2NR R ；
14
R 是H；CF3；C1～8-烷基；C2～8-烯基；环烷基；杂环烷基；环烷基-C1～6-烷基；杂环烷基-C1～6-烷基；芳基；杂芳基；芳基-C1～6-烷基；杂芳基-C1～6-烷基；环烷基-芳基；
杂环烷基-芳基；环烷基-杂芳基；杂环烷基-杂芳基；芳基-环烷基；芳基-杂环烷基；
1 15 1 15 1 15 16 1
杂芳基-环烷基；杂芳基-杂环烷基；-(CHR)oOR ；-(CHR)oSR ；-(CHR)oNR R ；-(CHR)
15 1 15 16 1 15
oCOOR ；-(CHR)oCONR R ；或-(CHR)oSO2R ；
15 16 17 18
R 、R 、R 和R 独立地是H；C1～8-烷基；C2～8-烯基；C1～6-烷氧基；环烷基；杂环烷基；
环烷基-C1～6-烷基；杂环烷基-C1～6-烷基；芳基；杂芳基；芳基-C1～6-烷基；杂芳基-C1～
6-烷基；环烷基-芳基；杂环烷基-芳基；环烷基-杂芳基；杂环烷基-杂芳基；芳基-环烷
15 16 17 18
基；芳基-杂环烷基；杂芳基-环烷基；或杂芳基-杂环烷基；或结构元件-NR R 及-NR R可独立地形成：杂环烷基；芳基-杂环烷基；或杂芳基-杂环烷基；
19
R 是下式之一的芳基：
或下式之一的杂芳基：
X、X’、X”和X”’独立地是-CR20；或N；
R20和R21 独 立 地 是 H；F；Cl；Br；I；OH；NH2；NO2；CN；CF3；OCHF2；OCF3；C1～8-烷 基；
C2～8-烯基；芳基；杂芳基；芳基-C1～6-烷基；杂芳基-C1～6-烷基；-(CH2)oR22；-(CH2)oOR15；-O(CO)R15；-O(CH2)oR22；-(CH2)oSR15；-(CH2)oNR15R16；-(CH2)oOCONR15R16；-(CH2)oNR1CONR15R16；-(CH2)oNR1COR15；-(CH2)oCOOR15；-(CH2)oCONR15R16；-(CH2)oPO(OR1)2；-(CH2)oSO2R14；或-(CH2)oCOR15；
R22是下式的芳基：
23 24 25
R 、R 和R 独立地是H；F；Cl；Br；I；OH；NH2；NO2；CN；CF3；OCHF2；OCF3；C1～8-烷基；
15 15 1 15 15 1 15
C2～8-烯基；-(CH2)oOR ；-O(CO)R ；-(CH2)oNRR ；-(CH2)oCOOR ；-(CH2)oCONRR ；
26
R 是H；Ac；C1～8-烷基；或芳基-C1～6-烷基；
n和m独立地是0～5的整数，前提是，n+m≤6；
o是0～4；p是2～6；q是1～6；及r是1～3。
3.权利要求1或2的化合物或其药学可接受的盐，其中
1 D D D D D
T 是下列式之一的Dα-氨基酸残基：AA1 ；AA3 ；AA4 ；AA5 ；或AA8 ；
2
T 是下列式之一的Lα-氨基酸残基：AA1；AA2；AA3；AA4；AA5；AA6；或AA8；以及
7 D D D D
P 是下列式之一的Dα-氨基酸残基：AA1 ；AA4 ；AA5 ；或AA8。
4.权利要求1或2的化合物或其药学可接受的盐，其中
1 D D D D D D
T 是下列式之一的Dα-氨基酸残基：AA4 ；AA5 ；AA6 ；AA7 ；AA8 ；或AA9 ；以及
2
T 是下列式之一的Lα-氨基酸残基：AA4；AA5；AA6；AA7；AA8；或AA9。
5.权利要求1～4之任一项的化合物或其药学可接受的盐，其中
1 3 13 14
P，P，P 和P 独 立 地 是 Gly；Gly(tBu)；Gly(cHex)；Gly(cPr)；Ala；Ala(tBu)；
Ala(cHex)；Ala(cPr)；Val；Nva；Leu；Ile；Nle；hLeu；OctG；Met；Ala(Ppz)；Dab；Dab(Ac)；
Dab(cPr)；Dab(iPr)；Dab(MeSO2)；Dap；Dap(Ac)；Dap(cPr)；Dap(iPr)；Dap(MeSO2)；Lys；
Lys(Bz)；Lys(Me)；Lys(Nic)；Lys((5R)OH）；Lys(4Oxa);hLys;Orn;Orn(Ac);Orn(cPr);Orn(iPr);Arg;hArg;Asn;Asp;Gln；Glu；Cit；Met(O2)；Ser；hSer；Ser(Bn)；Ser(Me)；
Thr；alloThr；Thr(Bn)；Thr(Me)；Bip；Bbta；2Pal；3Pal；4Pal；h2Pal；h3Pal；h4Pal；
Ala(2呋喃基)；Ala(3呋喃基)；Ala(1Im)；Ala(2Im)；hAla(1Im)；hAla(2Im)；Ala(吡嗪基)；Ala(1吡唑基)；Ala(3吡唑基)；Ala(2嘧啶)；Ala(4嘧啶)；Ala(5嘧啶)；
Ala(2Quin)；Ala(3Quin)；Ala(4Quin)；Phe；Phe(2Cl)；Phe(3Cl)；Phe(4Cl)；Phe(3,4Cl2)；
Phe(2F)；Phe(3F)；Phe(4F)；Phe(3CN)；Phe(4CN)；Phe(2CF3)；Phe(3CF3)；Phe(4CF3)；
Phe(3,4(CF3)2）；Phe(4COOMe)；hPhe；Phg；1Nal；2Nal；Nle(6OBn)；Trp；Trp(7Aza)；
Trp(5Br)；Trp(6Br)；Trp(6CF3)；Trp(5Cl)；Trp(6Cl)；Trp(5,6Cl)；Trp(5OH)；hTrp；His；
His(Me)；His(Bn)；hHis；Thi；Thz；Thz(5,5Me2)；Tic；Tic(7OH)；Tyr；Tyr(Bn)；Tyr(Me)；
Tyr(Ph)；Tyr(4OHPh)；hTyr；或Tza；
2 5 8
P，P 和P 独立地是2Pal；3Pal；4Pal；h2Pal；h3Pal；h4Pal；Ala(2呋喃基)；Ala(3呋喃基)；Ala(1Im)；Ala(2Im)；hAla(1Im)；hAla(2Im)；Ala(吡嗪基)；Ala(1吡唑基)；Ala(3吡唑基)；Ala(2嘧啶)；Ala(4嘧啶)；Ala(5嘧啶)；Ala(2Quin)；Ala(3Quin)；Ala(4Quin)；
Phe；Phe(2Cl)；Phe(3Cl)；Phe(4Cl)；Phe(3,4Cl2)；Phe(2F)；Phe(3F)；Phe(4F)；
Phe(3CN)；Phe(4CN)；Phe(2CF3)；Phe(3CF3)；Phe(4CF3)；Phe(3,4(CF3)2）；Phe(4COOMe)；
hPhe；Phg；1Nal；2Nal；Nle(6OBn)；Trp；Trp(7Aza)；Trp(5Br)；Trp(6Br)；Trp(6CF3)；
Trp(5Cl)；Trp(6Cl)；Trp(5,6Cl)；Trp(5OH)；hTrp；His；His(Me)；His(Bn)；hHis；Thi；
Thz；Thz(5,5Me2)；Tic；Tic(7OH)；Tyr；Tyr(Bn)；Tyr(Me)；Tyr(Ph)；Tyr(4OHPh)；hTyr；或Tza；
4 11
P 和P 独立地是Cys；或hCys；
6
P 是Gly；
7 D D D D
P 是 Ala；Pro；Pro((4R)OH）；或 Tic；
9
P 是Ser；hSer；Thr；alloThr；
10
P 是 Gly；Gly(tBu)；Gly(cHex)；Gly(cPr)；Ala；Ala(tBu)；Ala(cHex)；Ala(cPr)；
Val；Nva；Leu；Ile；Nle；hLeu；或OctG；以及
12
P 是 Ser；hSer；Thr；alloThr；2Pal；3Pal；4Pal；h2Pal；h3Pal；h4Pal；Ala(2呋 喃 基 )；Ala(3呋 喃 基 )；Ala(1Im)；Ala(2Im)；hAla(1Im)；hAla(2Im)；Ala(吡 嗪基 )；Ala(1吡 唑 基)；Ala(3 吡唑 基)；Ala(2嘧 啶)；Ala(4 嘧啶 )；Ala(5嘧 啶)；
Ala(2Quin)；Ala(3Quin)；Ala(4Quin)；Phe；Phe(2Cl)；Phe(3Cl)；Phe(4Cl)；Phe(3,4Cl2)；
Phe(2F)；Phe(3F)；Phe(4F)；Phe(3CN)；Phe(4CN)；Phe(2CF3)；Phe(3CF3)；Phe(4CF3)；
Phe(3,4(CF3)2）；Phe(4COOMe)；hPhe；Phg；1Nal；2Nal；Trp；Trp(7Aza)；Trp(5Br)；
Trp(6Br)；Trp(6CF3)；Trp(5Cl)；Trp(6Cl)；Trp(5,6Cl)；Trp(5OH)；hTrp；His；His(Me)；
His(Bn)；hHis；Thi；Thz；Thz(5,5Me2)；Tic；Tic(7OH)；Tyr；Tyr(Bn)；Tyr(Me)；Tyr(Ph)；
Tyr(4OHPh)；hTyr；或Tza；
4 11
且其中P 和P 任选地形成二硫桥。
1 D D D
6.权利要求1～5之任一项的化合物或其药学可接受的盐，其中T 是 Ala；Lys；Pro；
D D D D D
Pro((4S)NH2）；Pro((4S)OH）；Pip；Thr；或 Tic；
2
T 是 Ala；Dab；Lys；Glu；Pro；Pro((4R)NH2）；Pro((4S)NH2）；Pro((4R)OH）；Pro((4S)OH）；Pip；Tic；Oic；或Trp；
1 3 13 14
P、P、P 和P 独 立 地 是 Gly；Gly(tBu)；Gly(cHex)；Gly(cPr)；Ala；Ala(tBu)；
Ala(cHex)；Ala(cPr)；Val；Nva；Leu；Ile；Nle；hLeu；OctG；Met；Ala(Ppz)；Dab；Dab(Ac)；
Dab(cPr)；Dab(iPr)；Dab(MeSO2)；Dap；Dap(Ac)；Dap(cPr)；Dap(iPr)；Dap(MeSO2)；Lys；
Lys(Bz)；Lys(Me)；Lys(Nic)；Lys((5R)OH）；Lys(4Oxa);hLys;Orn;Orn(Ac);Orn(cPr);Orn(iPr);Arg;hArg;Asn;Asp;Gln；Glu；Cit；Met(O2)；Ser；hSer；Ser(Bn)；Ser(Me)；
Thr；alloThr；Thr(Bn)；Thr(Me)；Bip；Bbta；2Pal；3Pal；4Pal；h2Pal；h3Pal；h4Pal；
Ala(2呋喃基)；Ala(3呋喃基)；Ala(1Im)；Ala(2Im)；hAla(1Im)；hAla(2Im)；Ala(吡嗪基)；Ala(1吡唑基)；Ala(3吡唑基)；Ala(2嘧啶)；Ala(4嘧啶)；Ala(5嘧啶)；
Ala(2Quin)；Ala(3Quin)；Ala(4Quin)；Phe；Phe(2Cl)；Phe(3Cl)；Phe(4Cl)；Phe(3,4Cl2)；
Phe(2F)；Phe(3F)；Phe(4F)；Phe(3CN)；Phe(4CN)；Phe(2CF3)；Phe(3CF3)；Phe(4CF3)；
Phe(3,4(CF3)2）；Phe(4COOMe)；hPhe；Phg；1Nal；2Nal；Nle(6OBn)；Trp；Trp(7Aza)；
Trp(5Br)；Trp(6Br)；Trp(6CF3)；Trp(5Cl)；Trp(6Cl)；Trp(5,6Cl)；Trp(5OH)；hTrp；His；
His(Me)；His(Bn)；hHis；Thi；Thz；Thz(5,5Me2)；Tic；Tic(7OH)；Tyr；Tyr(Bn)；Tyr(Me)；
Tyr(Ph)；Tyr(4OHPh)；hTyr；或Tza；
2 5 8
P、P 和P 独立地是2Pal；3Pal；4Pal；h2Pal；h3Pal；h4Pal；Ala(2呋喃基)；Ala(3呋喃基)；Ala(1Im)；Ala(2Im)；hAla(1Im)；hAla(2Im)；Ala(吡嗪基)；Ala(1吡唑基)；Ala(3吡唑基)；Ala(2嘧啶)；Ala(4嘧啶)；Ala(5嘧啶)；Ala(2Quin)；Ala(3Quin)；Ala(4Quin)；
Phe；Phe(2Cl)；Phe(3Cl)；Phe(4Cl)；Phe(3,4Cl2)；Phe(2F)；Phe(3F)；Phe(4F)；
Phe(3CN)；Phe(4CN)；Phe(2CF3)；Phe(3CF3)；Phe(4CF3)；Phe(3,4(CF3)2）；Phe(4COOMe)；
hPhe；Phg；1Nal；2Nal；Nle(6OBn)；Trp；Trp(7Aza)；Trp(5Br)；Trp(6Br)；Trp(6CF3)；
Trp(5Cl)；Trp(6Cl)；Trp(5,6Cl)；Trp(5OH)；hTrp；His；His(Me)；His(Bn)；hHis；Thi；
Thz；Thz(5,5Me2)；Tic；Tic(7OH)；Tyr；Tyr(Bn)；Tyr(Me)；Tyr(Ph)；Tyr(4OHPh)；hTyr；或Tza；
4 11
P 和P 独立地是Cys；或hCys；
6
P 是Gly；
7 D D D D
P 是 Ala；Pro；Pro((4R)OH）；或 Tic；
9
P 是Ser；hSer；Thr；alloThr；
10
P 是 Gly；Gly(tBu)；Gly(cHex)；Gly(cPr)；Ala；Ala(tBu)；Ala(cHex)；Ala(cPr)；
Val；Nva；Leu；Ile；Nle；hLeu；或OctG；以及
12
P 是 Ser；hSer；Thr；alloThr；2Pal；3Pal；4Pal；h2Pal；h3Pal；h4Pal；Ala(2呋 喃 基 )；Ala(3呋 喃 基 )；Ala(1Im)；Ala(2Im)；hAla(1Im)；hAla(2Im)；Ala(吡 嗪基)；Ala(1 吡唑 基)；Ala(3吡 唑基 )；Ala(2嘧 啶)；Ala(4嘧 啶)；Ala(5 嘧啶 )；
Ala(2Quin)；Ala(3Quin)；Ala(4Quin)；Phe；Phe(2Cl)；Phe(3Cl)；Phe(4Cl)；Phe(3,4Cl2)；
Phe(2F)；Phe(3F)；Phe(4F)；Phe(3CN)；Phe(4CN)；Phe(2CF3)；Phe(3CF3)；Phe(4CF3)；
Phe(3,4(CF3)2）；Phe(4COOMe)；hPhe；Phg；1Nal；2Nal；Trp；Trp(7Aza)；Trp(5Br)；
Trp(6Br)；Trp(6CF3)；Trp(5Cl)；Trp(6Cl)；Trp(5,6Cl)；Trp(5OH)；hTrp；His；His(Me)；
His(Bn)；hHis；Thi；Thz；Thz(5,5Me2)；Tic；Tic(7OH)；Tyr；Tyr(Bn)；Tyr(Me)；Tyr(Ph)；
Tyr(4OHPh)；hTyr；或Tza；
4 11
且其中P 和P 任选地形成二硫桥。
7.权利要求1～6之任一项的化合物或其药学可接受的盐，其中
1 D D D D D D D D
T 是 Ala；Lys；Pro；Pro((4S)NH2）；Pro((4S)OH）；Pip；Thr；或 Tic；
2
T 是 Ala；Dab；Lys；Glu；Pro；Pro((4R)NH2）；Pro((4S)NH2）；Pro((4R)OH）；Pro((4S)OH）；Pip；Tic；Oic；或Trp；
1
P 是Gly；Ala；Dab；Lys；Asp；Glu；Thr；His；或Tyr；
2
P 是His；或Tyr；
3
P 是Ala；Ile；Dab；Dap；Lys；Orn；Glu；Thr；或Trp；
4
P 是Cys；
5
P 是Phe；Phe(4CF3)；Tyr；Trp；Trp(5OH)；或His；
6
P 是Gly；
7 D D D D
P 是 Ala；Pro；Pro((4R)OH）；或 Tic；
8
P 是Phe(4CF3)；Trp；
9
P 是Thr；
10
P 是Ile；Leu；或Val；
11
P 是Cys；
12
P 是Thr；或Tyr；
13
P 是Ala；Dab；Asp；Glu；Gln；hSer；Thr；或Trp；以及
14
P 是Gly；Ala；Dab；Lys；Glu；Gln；hSer；Thr；His；或Trp；
4 11
且其中P 和P 任选地形成二硫桥。
8.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，所述化合物选自环(-Glu-His-Lys-CysD D
-His-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-Pro-Pro-)；环(-Dab-His-Lys-Cys-His-GD D D
ly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-Pro-Glu-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-PrD D
o-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-Pro-Glu-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-Ala-Trp-D D
Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-Pro-Glu-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-Pro-Trp-Thr-IlD D
e-Cys-Tyr-Glu-Lys-Lys-Glu-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-D D
Tyr-Glu-Lys-Ala-Glu-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-Trp-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-GlD D
n-Lys-Pro-Glu-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-His-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-D D D
Pro-Trp-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-Trp-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-Pro-AD D
la-)；环(-Tyr-His-Trp-Cys-Trp-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-Pro-Pro-)；
D D
环(-Tyr-His-Trp-Cys-His-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-Pro-Pro-)；环(-TD D
yr-His-Thr-Cys-His-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-Pro-Pro-)；环(-Tyr-HisD D
-Lys-Cys-Trp-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Ile-D D
Cys-His-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Glu-Cys-HD D
is-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-His-GlD D D
y-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Trp-Lys-Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-Trp-Gly-ProD D
-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-Trp-Gly-Pro-Trp-TD D
hr-Ile-Cys-Tyr-Trp-Lys-Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-Trp-Gly-Pro-Trp-Thr-IleD D
-Cys-Tyr-Gln-Glu-Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-Trp-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-TD D
yr-Gln-Ala-Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-His-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-GlnD D D
-Glu-Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-Phe-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-D D
Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-Tyr-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-Pro-PD D
ro-)；环(-Glu-His-Ala-Cys-Trp-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-Pro-Pro-)；
D D
环(-Thr-His-Ala-Cys-Trp-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-Pro-Pro-)；环(-HD D
is-His-Ala-Cys-Trp-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-Pro-Pro-)；环(-Ala-HisD D
-Ala-Cys-Trp-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-Pro-Pro-)；环(-Lys-His-Ala-CD D
ys-His-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-Pro-Pro-)；环(-His-Tyr-Ala-Cys-TrpD D D
-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-His-Gly-D D
Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-Trp-Gly-Pro-TrD D
p-Thr-Ile-Cys-Tyr-Thr-Lys-Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-Trp-Gly-Pro-Trp-Thr-D D
Ile-Cys-Tyr-Ala-Lys-Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-His-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-CD D
ys-Tyr-Thr-Lys-Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-Trp-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-ThD D
r-Gln-Lys-Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-Trp-Gly-Ala-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-GlnD D D
-Lys-Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-His-Gly-Ala-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-D D
Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-Trp-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-Lys-PD D
ro-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-His-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-Thr-Pro-)；
D D
环(-Tyr-His-Ala-Cys-Trp-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-Ala-Pro-)；环(-TD D
yr-His-Ala-Cys-Trp-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-Pro-Pro-)；环(-Tyr-HisD D
-Lys-Cys-His-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-Ala-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-CD D
ys-Trp-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-Ala-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-TrD D
p-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-Lys-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-GlyD D D
-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-Lys-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-Pro-D D
Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-Tic-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-Pro-Trp-TD D
hr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-Pro((4S)OH)-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-Pro-TrD D
p-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-Pro((4S)NH2)-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-ProD D
-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-Pip-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-Tyr-Gly-Pro-Trp-D D
Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-Phe(4CF3)-Gly-Pro-Trp-D D
Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-Pro-Pro-）；环(-Tyr-His-Lys-Cys-Trp-Gly-Pro-Trp-Thr-IlD D
e-Cys-Tyr-Glu-Lys-Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-Trp-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-D D
Tyr-Glu-Dab-Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-GlD D
u-Trp-Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Glu-D D D
Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-His-Pro-PD D
ro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Dab-Pro-Pro-)；
D D
环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Thr-Pro-Pro-)；环(-TD D
yr-His-Lys-Cys-His-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Gly-Pro-Pro-)；环(-Tyr-HisD D
-Lys-Cys-His-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Hse-Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-CD D
ys-His-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Orn-Cys-HisD D D
-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-D D
Tic-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-Pro-TrD D
p-Thr-Ile-Cys-Tyr-Trp-Lys-Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-Pro-Trp-Thr-D D
Ile-Cys-Tyr-Asp-Lys-Pro-Pro-)；环(-Gly-His-Lys-Cys-His-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-CD D
ys-Tyr-Glu-Lys-Pro-Pro-)；环(-Asp-His-Lys-Cys-His-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-TyD D
r-Glu-Lys-Pro-Pro-)；环(-Dab-His-Lys-Cys-His-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-GluD D D
-Lys-Pro-Pro-)；环(-His-His-Lys-Cys-His-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-D D
Pro-Pro-)；环(-Dab-His-Lys-Cys-Trp-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-Pro-PD D
ro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-Trp-Gly-Ala-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-Pro-Pro-)；
D D
环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-Ala-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-Pro-Pro-)；环(-TD D
yr-His-Lys-Cys-Trp-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Dab-Lys-Pro-Pro-)；环(-Tyr-HisD D
-Lys-Cys-His-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Hse-Lys-Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-CD D
ys-His-Gly-Pro-Trp-Thr-Leu-Cys-Tyr-Glu-Lys-Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-HisD D D
-Gly-Pro-Trp-Thr-Val-Cys-Tyr-Glu-Lys-Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-D D
Pro-Phe(4CF3)-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-Pro-Pro-）；环(-Tyr-His-Ile-Cys-His-Gly-D D
Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Dap-Cys-His-Gly-Pro-TrD D
p-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Dab-Cys-Trp-Gly-Pro-Trp-Thr-D D
Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Dab-Cys-His-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-CyD D
s-Tyr-Glu-Lys-Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-D D
Glu-Lys-Pro-Pro((4S)NH2)-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-TD D
yr-Glu-Lys-Pro-Pro((4R)OH)-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-CyD D
s-Tyr-Glu-Lys-Pro-Pro((4R)NH2)-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-Pro((4R)OH)-TrpD D
-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-Trp(5OH)-Gly-Pro-Trp-D D
Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-Pro-Pro-）；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-Pro-Trp-Thr-IlD D
e-Cys-Tyr-Glu-Lys-Pro-Lys-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-Trp-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-D D
Tyr-Glu-Lys-Pro-Lys-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-Trp-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-GlD D
n-Lys-Pro-Lys-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-D D D
Pro-Dab-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-Pro-PD D
ip-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-Pro-Tic-)；
D D
环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-Pro-Oic-)；
其中Cys残基任选地形成二硫桥。
9.权利要求8的化合物或其药学可接受的盐，所述化合物选自环(-Tyr-His-Ile-CysD D
-His-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-GD D
ly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-Pro((4S)OH)-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-HiD D
s-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-Pro((4S)NH2)-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-CysD D
-His-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-Pip-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-Tyr-GD D D
ly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-Trp-Gly-PrD D
o-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-Pro-Trp-D D
Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Hse-Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-Pro-Trp-Thr-IlD D
e-Cys-Tyr-Glu-Lys-Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-Tic-Trp-Thr-Ile-Cys-D D
Tyr-Glu-Lys-Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-TrD D
p-Lys-Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Asp-Lys-D D D
Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Ile-Cys-His-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-Pro-PD D
ro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-Trp(5OH)-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-Pro-PrD D
o-）；环(-Tyr-His-Lys-Cys-Trp-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-Pro-Lys-)；
其中Cys残基任选地形成二硫桥。
10.权利要求1中定义的式（I）的化合物的非对映异构体或差向异构体，其基于未在式（I）中明确地定义的一个或更多手性中心。
11.药物组合物，其含有：权利要求1～10之任一项的化合物或化合物的混合物，和至少一种药学惰性载体。
12.权利要求11的药物组合物，其为适合于经口、局部、经皮、注射、经颊、经粘膜、经直肠、经肺部或吸入施用的形式，尤其以下列形式：片剂、糖锭剂、胶囊、溶液、液体、凝胶、灰泥、霜剂、软膏、糖浆、浆、悬浮液、喷雾剂、雾化剂或栓剂。
13.权利要求1～10之任一项的式（I）的化合物或其药学可接受的盐，其用作药物。
14.权利要求1～10之任一项的化合物作为具有针对FPR1受体的拮抗活性的药学活
性物质的用途。
15.权利要求1～10之任一项的化合物，或权利要求11或12的组合物，用于治疗或预防以下方面的疾病或病情的用途：炎性疾病、过敏性病情、免疫学病症、神经炎症、神经学病症、疼痛、朊病毒-介导的疾病、淀粉样-介导的疾病、阻塞性气道疾病、感染性疾病、心血管病症和增殖病症诸如癌。
16.制备权利要求1～10之任一项的化合物的方法，其包括：
1 2
（a）将适当官能化的固体支持物与在期望的终产物中位于以上定义的位置T 或T 或
1 14
P ～P 的氨基酸的适当N-保护的衍生物偶联；可存在于所述N-保护的氨基酸衍生物中的任何官能团同样被适当保护；
（b）自步骤（a）中获得的产物去除N-保护基；
（c）将由此获得的产物与在期望的终产物中位于下一元件（T或P）的位置的氨基酸的适当N-保护的衍生物，通过根据通式（I）的序列的逆时针方向或顺时针方向，以-COOH至-NH2取向偶联；可存在于所述N-保护的氨基酸衍生物中的任何官能团同样被适当保护；
（d）自由此获得的产物去除N-保护基；
（e）重复步骤（c）及（d）直到已导入全部氨基酸残基；
（f）如果需要，对存在于分子中的一个或几个被保护的官能团选择性地去保护，并化学转化由此释放的反应性基团；
（g）自固体支持物分开由此获得的产物；
（h）将自固体支持物切割的产物环化；
（i）去除存在于氨基酸残基链的任何成员的官能团上的任何保护基，且如果需要，除上述保护基之外可存在于分子中的任何保护基；
4 11
（j）如果需要，在P 和P 含有残基的巯基之间形成二硫桥；
（k）如果需要，实施存在于分子中的一个或更多反应性基团的另外的化学转化；以及（l）如果需要，将由此获得的产物转变为药学可接受的盐或将由此获得的药学可接受的或无法接受的盐转变为对应游离的式（I）的化合物或转变为不同的药学可接受的盐。
17.权利要求1～10之任一项的化合物用于制备治疗或预防以下方面的疾病或病情的药物的用途：炎性疾病、过敏性病情、免疫学病症、神经炎症、神经学病症、疼痛、朊病毒-介导的疾病、淀粉样-介导的疾病、阻塞性气道疾病、感染性疾病、心血管病症和增殖病症诸如癌。
18.治疗与FPR1受体关联的疾病或病症的方法，所述与FPR1受体关联的疾病或病
症尤其诸如急性和慢性肺发炎、COPD、哮喘、肺气肿、消化道发炎、炎性肠疾病（IBD）、克罗恩病、急性皮肤发炎、特应性皮炎、湿疹、银屑病、酒渣鼻、痤疮、嗜中性粒细胞皮肤病、嗜中性粒细胞病症、嗜酸性粒细胞病症、单核细胞/巨噬细胞关联的疾病、Jobs综合征、Chédiak-Higashi综合征、慢性肉芽肿性疾病、白细胞粘接缺乏、囊性纤维化、腹膜炎、牙周炎、脓毒症、肺炎、细菌感染、及增殖病症诸如癌，包括给有需求的受试者施用药学可接受的量的权利要求1～12之任一项的化合物或药物组合物。
模板-固定的肽模拟物作为FPR1的抑制物
【技术领域】
体1（缩写为FPR1）的生物学功能，并由此在各种疾病和病症的治疗中作为药物有用。本发明也涉及包含一种或更多这些化合物的药物组合物及形式和制备和生产这些化合物和它
们的中间体的高效方法。
【背景技术】
是甲酰肽受体(FPR)(N.Schiffmann et al.,Proc.Nat.Acad.Sci.,1975,72,1059-1062)。
此组代表具有对不同化学吸引物，尤其对小甲酰基化的肽片段诸如例如N-甲酰-甲硫氨
酰-亮氨酰-苯丙氨酸（fMLF）的模式识别的典型类型的7-跨膜结构域受体。在人中已鉴
定3个成员，FPR1、FPR2/ALX和FPR3，并全部遗传聚集于相同的染色体区（19q13.3），然而在啮齿动物中，已描述至少8个成员。
细胞白细胞中显性上调，但也可如下所示，对于不同受体，见于特定组织。
Chem.,1999,274,6027-6030）。随后，可在此发炎的疾病状态中或例如在梗塞之后观察到导致组织损伤的形状变化、趋化性、粘接、吞噬和/或超氧化物阴离子的释放和其他颗粒内容物（Y.Le et al.,Cytokine Growth Factor Rev.,2001,12,91-105;F.Gavins,Trends in
Pharm.Sciences,2010,31,266-276）。
炎和抗-细菌宿主应答（P.Murphy et al.,Annu.Rev.Immunol.,1994,12,593-633;J.-F.
Gauthier et al.,Infection and Immunity,2007,5361-5367;R.Ye,P.Murphy et
al.,Pharmacol.Rev.,2009,61,119-161及该文引用的文献）。此外，FPR1见于广泛的各种不同细胞类型和组织，不仅涉及发炎，诸如内皮细胞，嗜中性粒细胞，单核细胞，星形胶质细胞或树突细胞，也涉及例如造血来源的恶性肿瘤细胞或成胶质细胞瘤细胞（Y.Le et al.,J.Neuroimmunol.,2000,111,102-108;J.Huang et al.,Cancer Letters,2008,267,254-261）。
如例如T20（DP178）（S.Su et al.,Blood,1999,93,11,3885-3892）。此外，宿主来源的激动剂包括各种例如肽酶组织蛋白酶G、磷脂-结合蛋白膜联蛋白1和其特定片段以及线粒
体来源的甲酰肽（R.sun等人,J.Immunol.,2005,173,428～436;M.J.Rabiet等人,Eur.
J.Immunol.,2005,35,2486-2495）。
配体是例如冠状病毒属（Coronavirus）肽，Spinorphin，胆汁酸去氧胆酸（DCA）和鹅去氧胆酸（CDCA），及，最显著的，环孢菌素H和A。已显示，这些配体抑制fMLP-诱导的单核细胞及，部分地，嗜中性粒细胞迁移和钙移动，提示先天性免疫应答的发炎和阻遏的抑制的机理（例如P.Yan et al.,J.of Immunol.,2006,177,7050-7085;F.Gavins,Trends in Pharm.
Sciences,2010,31,266-276及引用的文献该文）。
2011,405,3,356-361）。
择性拮抗活性的主链-环状肽模拟物中稳定化β-发夹构象。此涉及将天然的或非天然的
生物聚合体的环序列移植于模板，其功能是将肽环主链抑制进β-发夹几何中。
且现在已建立使用组合的和并行合成方法产生β-发夹肽模拟物的能力（L.Jiang,K.
Moehle,B.Dhanapal,D.Obrecht,J.A.Robinson,Helv.Chim.Acta.2000,83,3097-3112）。这些方法允许合成及筛选大β-发夹模拟库，其进而显著地辅助结构-活性研究和因此发现
具有有力的、且尤其选择性拮抗活性的新分子。
例如作为国际专利申请WO02/070547A1中的抗微生物剂，其中特别在自位置P 至P 或自
3 12
位置P 至P 存在链间二硫键。一些其他相关的出版物描述模板-固定的肽模拟物作为针
对GPCRCXCR4的拮抗物。此类别的环状肽模拟物，诸如WIPO出版物WO2004/096840A1或
5
WO2010/127704A1中公开的，表征了肽链部分的不同氨基酸序列，例如在位置P 芳族残基缺乏下，被缀合于染料（WO2006/117011A1）或半衰期延长延伸的功能性（WO2011/066869A1），或含有不同主链连接，即在WO2010/060479A1中作为缩酚酸肽。
用：炎性疾病，过敏性病情，免疫学病症，神经炎症，神经学病症，阻塞性气道疾病，感染性疾病，缺血性再灌注损伤和增殖病症诸如例如癌。
杂原子的交联Lα-氨基酸，其由共价或静电相互作用一起连接P 和P ；
6-烷基；杂芳基；杂芳基-C1～6-烷基；-(CRR )qNR R ；-(CH2)qC(=NR )NR R ；-(CH2)
17 15 16 15 16 17 18 1 13 2 17 15 16 1 13
qC(=NOR )NR R ；-(CH2)qC(=NNR R )NR R ；-(CRR )qNR C(=NR )NR R ；-(CRR )
15 16 17 18 1 13 14 1 13 15 1 13 15 1 13
qN=C(NR R )NR R ；-(CR R )qOR ；-(CR R )qSR ；-(CR R )qSO2R ；-(CR R )
1 14 1 13 15 16 1 13 14 15 1 13 14 15 16 1 13
qSO2NR R ；-(CRR )qSO2NR R ；-(CRR )qNR SO2R ；-(CRR )qNR SO2NR R ；-(CRR )
1 15 16 17 15 16 17
qPO(OR)2；-(CH2)nO(CH2)mNR R ；-(CH2)nO(CH2)mC(=NR )NR R ；-(CH2)nO(CH2)mC(=NOR )
15 16 15 16 17 18 1 17 15 16
NR R ；-(CH2)nO(CH2)mC(=NNR R )NR R ；-(CH2)nO(CH2)mNR C(=NR )NR R ；-(CH2)
15 16 17 18 15 16 17 15 16
nO(CH2)mN=C(NR R )NR R ；-(CH2)nS(CH2)mNR R ；-(CH2)nS(CH2)mC(=NR )NR R ；-(CH2)
17 15 16 15 16 17 18 1 17
nS(CH2)mC(=NOR )NR R ；-(CH2)nS(CH2)mC(=NNR R )NR R ；-(CH2)nS(CH2)mNRC(=NR )
15 16 15 16 17 18 1 13 15 1 13 15 16
NR R ；-(CH2)nS(CH2)mN=C(NR R )NR R ；-(CRR )qCOOR ；或-(CRR )qCONR R ；
nCH=CH(CH2)m-；-(CH2)n-杂芳基-(CH2)m-；-(CH2)nCONR(CH2)m-；或-(CH2)nNRCONR(CH2)m-；
qSH；-(CH2)nO(CH2)mOH；-(CH2)nS(CH2)mOH；-(CH2)nNR(CH2)mOH；羟基-C1～8-烷基；羟基-C2～
8-烯基；羟基-环烷基；或羟基-杂环烷基；
环烷基；芳基；杂芳基；芳基-C1～6-烷基；杂芳基-C1～6-烷基；-(CHR )oOR ；-O(CO)
15 13 15 13 15 16 13 15 16 13 1 15 16 13
R ；-(CHR )oSR ；-(CHR )oNR R ；-(CHR )oOCONR R ；-(CHR )oNRCONR R ；-(CHR )
1 15 13 15 13 15 16 13 1 13 15 13
oNRCOR ；-(CHR )oCOOR ；-(CHR )oCONR R ；-(CHR )oPO(OR)2；-(CHR )oSO2R ；-(CHR )
1 15 13 15 16 1 13 23 1 2 23
oNRSO2R ；-(CHR )oSO2NR R ；-(CRR )oR ；或-(CHR)nO(CHR)mR ；或者
m-；-(CH2)nS(CH2)m-；或-(CH2)nNR(CH2)m-；
基-C1～6-烷基；杂芳基-C1～6-烷基；-(CHR )rOR ；-O(CO)R ；-(CHR )rSR ；-(CHR )
15 16 13 15 16 13 1 15 16 13 1 15 13
rNR R ；-(CHR )rOCONR R ；-(CHR )rNR CONR R ；-(CHR )rNR COR ；-(CHR )
15 13 15 16 13 1 13 15 13 1 15 13
oCOOR ；-(CHR )oCONR R ；-(CHR )rPO(OR)2；-(CHR )rSO2R ；-(CHR )rNRSO2R ；-(CHR )
15 16 1 13 23 1 1 23
rSO2NR R ；-(CRR )oR ；或-(CHR)rO(CHR)oR ；
C2～8-烯基；芳基；杂芳基；芳基-C1～6-烷基；杂芳基-C1～6-烷基；-(CHR )oOR ；-O(CO)
15 13 15 13 15 16 13 15 16 13 1 15 16 13
R ；-(CHR )oSR ；-(CHR )oNR R ；-(CHR )oOCONR R ；-(CHR )oNRCONR R ；-(CHR )
1 15 13 15 13 15 16 13 1 13 15 13
oNRCOR ；-(CHR )oCOOR ；-(CHR )oCONR R ；-(CHR )oPO(OR)2；-(CHR )oSO2R ；-(CHR )
1 15 13 15 16 1 13 23
oNRSO2R ；-(CHR )oSO2NR R ；或-(CRR )oR ；
基；杂环烷基-C1～6-烷基；芳基；杂芳基；芳基-C1～6-烷基；杂芳基-C1～6-烷基；-(CHR)
15 1 1 15 16 15 15 16 15 15 16
oOR ；-OCOR ；-(CHR)oNR R ；-COOR ；-CONR R ；-SO2R ；或-SO2NR R ；
1 15 1 15 1 15 16 1
杂芳基-环烷基；杂芳基-杂环烷基；-(CHR)oOR ；-(CHR)oSR ；-(CHR)oNR R ；-(CHR)
15 1 15 16 1 15
oCOOR ；-(CHR)oCONR R ；或-(CHR)oSO2R ；
基-环烷基；芳基-杂环烷基；杂芳基-环烷基；或杂芳基-杂环烷基；或结构元件-NR R
17 18
及-NR R 可独立地形成：杂环烷基；芳基-杂环烷基；或杂芳基-杂环烷基；
基；C2～8-烯基；芳基；杂芳基；芳基-C1～6-烷基；杂芳基-C1～6-烷基；-(CH2)oR ；-(CH2)
15 15 22 15 15 16 15 16
oOR ；-O(CO)R ；-O(CH2)oR ；-(CH2)oSR ；-(CH2)oNR R ；-(CH2)oOCONR R ；-(CH2)
1 15 16 1 15 15 15 16 1
oNRCONR R ；-(CH2)oNRCOR ；-(CH2)oCOOR ；-(CH2)oCONR R ；-(CH2)oPO(OR)2；-(CH2)
14 15
oSO2R ；或-(CH2)oCOR ；
基；C2～8-烯基；-(CH2)oOR ；-O(CO)R ；-(CH2)oNRR ；-(CH2)oCOOR ；-(CH2)oCONRR ；
异构形式可经任何适合的原子附接。所述杂芳基环任选地被取代，例如如以上对于“芳基”所述。
为回避怀疑，例如术语“羟基-C1～8-烷基”表示，其中，例如羟甲基，1-羟丙基，2-羟丙基或
3-羟基-2,3-二甲基丁基的基团。
诸如但不限于乙酰化或烷基化，例如甲基化，或苄基化。
2 3 11 14 127
物相同，例如富含 H（D），H，C，C， I等的化合物。这些同位素类似物和它们的药学盐和制剂被认为是在治疗和/或诊断中有用的药剂，例如但不限于其中体内半衰期时间的精细
调谐可导致优化的剂量方案。
Dab(cPr)；Dab(iPr)；Dab(MeSO2)；Dap；Dap(Ac)；Dap(cPr)；Dap(iPr)；Dap(MeSO2)；Lys；
Lys(Bz)；Lys(Me)；Lys(Nic)；Lys((5R)OH）；Lys(4Oxa);hLys;Orn;Orn(Ac);Orn(cPr)
;Orn(iPr);Arg;hArg;Asn;Asp;Gln；Glu；Cit；Met(O2)；Ser；hSer；Ser(Bn)；Ser(Me)；
Thr；alloThr；Thr(Bn)；Thr(Me)；Bip；Bbta；2Pal；3Pal；4Pal；h2Pal；h3Pal；h4Pal；
Ala(2呋喃基)；Ala(3呋喃基)；Ala(1Im)；Ala(2Im)；hAla(1Im)；hAla(2Im)；Ala(吡
嗪基)；Ala(1吡唑基)；Ala(3吡唑基)；Ala(2嘧啶)；Ala(4嘧啶)；Ala(5嘧啶)；
Ala(2Quin)；Ala(3Quin)；Ala(4Quin)；Phe；Phe(2Cl)；Phe(3Cl)；Phe(4Cl)；Phe(3,4Cl2)；
Phe(2F)；Phe(3F)；Phe(4F)；Phe(3CN)；Phe(4CN)；Phe(2CF3)；Phe(3CF3)；Phe(4CF3)；
Phe(3,4(CF3)2）；Phe(4COOMe)；hPhe；Phg；1Nal；2Nal；Nle(6OBn)；Trp；Trp(7Aza)；
Trp(5Br)；Trp(6Br)；Trp(6CF3)；Trp(5Cl)；Trp(6Cl)；Trp(5,6Cl)；Trp(5OH)；hTrp；His；
His(Me)；His(Bn)；hHis；Thi；Thz；Thz(5,5Me2)；Tic；Tic(7OH)；Tyr；Tyr(Bn)；Tyr(Me)；
Tyr(Ph)；Tyr(4OHPh)；hTyr；或Tza；
Ala(4Quin)；Phe；Phe(2Cl)；Phe(3Cl)；Phe(4Cl)；Phe(3,4Cl2)；Phe(2F)；Phe(3F)；
Phe(4F)；Phe(3CN)；Phe(4CN)；Phe(2CF3)；Phe(3CF3)；Phe(4CF3)；Phe(3,4(CF3)2）；
Phe(4COOMe)；hPhe；Phg；1Nal；2Nal；Nle(6OBn)；Trp；Trp(7Aza)；Trp(5Br)；Trp(6Br)；
Trp(6CF3)；Trp(5Cl)；Trp(6Cl)；Trp(5,6Cl)；Trp(5OH)；hTrp；His；His(Me)；His(Bn)；
hHis；Thi；Thz；Thz(5,5Me2)；Tic；Tic(7OH)；Tyr；Tyr(Bn)；Tyr(Me)；Tyr(Ph)；
Tyr(4OHPh)；hTyr；或Tza；
嗪基)；Ala(1吡唑基)；Ala(3吡唑基)；Ala(2嘧啶)；Ala(4嘧啶)；Ala(5嘧啶)；
Ala(2Quin)；Ala(3Quin)；Ala(4Quin)；Phe；Phe(2Cl)；Phe(3Cl)；Phe(4Cl)；Phe(3,4Cl2)；
Phe(2F)；Phe(3F)；Phe(4F)；Phe(3CN)；Phe(4CN)；Phe(2CF3)；Phe(3CF3)；Phe(4CF3)；
Phe(3,4(CF3)2）；Phe(4COOMe)；hPhe；Phg；1Nal；2Nal；Trp；Trp(7Aza)；Trp(5Br)；
Trp(6Br)；Trp(6CF3)；Trp(5Cl)；Trp(6Cl)；Trp(5,6Cl)；Trp(5OH)；hTrp；His；His(Me)；
His(Bn)；hHis；Thi；Thz；Thz(5,5Me2)；Tic；Tic(7OH)；Tyr；Tyr(Bn)；Tyr(Me)；Tyr(Ph)；
Tyr(4OHPh)；hTyr；或Tza；
Dab(cPr)；Dab(iPr)；Dab(MeSO2)；Dap；Dap(Ac)；Dap(cPr)；Dap(iPr)；Dap(MeSO2)；Lys；
Lys(Bz)；Lys(Me)；Lys(Nic)；Lys((5R)OH）；Lys(4Oxa);hLys;Orn;Orn(Ac);Orn(cPr)
;Orn(iPr);Arg;hArg;Asn;Asp;Gln；Glu；Cit；Met(O2)；Ser；hSer；Ser(Bn)；Ser(Me)；
Thr；alloThr；Thr(Bn)；Thr(Me)；Bip；Bbta；2Pal；3Pal；4Pal；h2Pal；h3Pal；h4Pal；
Ala(2呋喃基)；Ala(3呋喃基)；Ala(1Im)；Ala(2Im)；hAla(1Im)；hAla(2Im)；Ala(吡
嗪基)；Ala(1吡唑基)；Ala(3吡唑基)；Ala(2嘧啶)；Ala(4嘧啶)；Ala(5嘧啶)；
Ala(2Quin)；Ala(3Quin)；Ala(4Quin)；Phe；Phe(2Cl)；Phe(3Cl)；Phe(4Cl)；Phe(3,4Cl2)；
Phe(2F)；Phe(3F)；Phe(4F)；Phe(3CN)；Phe(4CN)；Phe(2CF3)；Phe(3CF3)；Phe(4CF3)；
Phe(3,4(CF3)2）；Phe(4COOMe)；hPhe；Phg；1Nal；2Nal；Nle(6OBn)；Trp；Trp(7Aza)；
Trp(5Br)；Trp(6Br)；Trp(6CF3)；Trp(5Cl)；Trp(6Cl)；Trp(5,6Cl)；Trp(5OH)；hTrp；His；
His(Me)；His(Bn)；hHis；Thi；Thz；Thz(5,5Me2)；Tic；Tic(7OH)；Tyr；Tyr(Bn)；Tyr(Me)；
Tyr(Ph)；Tyr(4OHPh)；hTyr；或Tza；
基)；Ala(3吡唑基)；Ala(2嘧啶)；Ala(4嘧啶)；Ala(5嘧啶)；Ala(2Quin)；Ala(3Quin)；
Ala(4Quin)；Phe；Phe(2Cl)；Phe(3Cl)；Phe(4Cl)；Phe(3,4Cl2)；Phe(2F)；Phe(3F)；
Phe(4F)；Phe(3CN)；Phe(4CN)；Phe(2CF3)；Phe(3CF3)；Phe(4CF3)；Phe(3,4(CF3)2）；
Phe(4COOMe)；hPhe；Phg；1Nal；2Nal；Nle(6OBn)；Trp；Trp(7Aza)；Trp(5Br)；Trp(6Br)；
Trp(6CF3)；Trp(5Cl)；Trp(6Cl)；Trp(5,6Cl)；Trp(5OH)；hTrp；His；His(Me)；His(Bn)；
hHis；Thi；Thz；Thz(5,5Me2)；Tic；Tic(7OH)；Tyr；Tyr(Bn)；Tyr(Me)；Tyr(Ph)；
Tyr(4OHPh)；hTyr；或Tza；
嗪基)；Ala(1吡唑基)；Ala(3吡唑基)；Ala(2嘧啶)；Ala(4嘧啶)；Ala(5嘧啶)；
Ala(2Quin)；Ala(3Quin)；Ala(4Quin)；Phe；Phe(2Cl)；Phe(3Cl)；Phe(4Cl)；Phe(3,4Cl2)；
Phe(2F)；Phe(3F)；Phe(4F)；Phe(3CN)；Phe(4CN)；Phe(2CF3)；Phe(3CF3)；Phe(4CF3)；
Phe(3,4(CF3)2）；Phe(4COOMe)；hPhe；Phg；1Nal；2Nal；Trp；Trp(7Aza)；Trp(5Br)；
Trp(6Br)；Trp(6CF3)；Trp(5Cl)；Trp(6Cl)；Trp(5,6Cl)；Trp(5OH)；hTrp；His；His(Me)；
His(Bn)；hHis；Thi；Thz；Thz(5,5Me2)；Tic；Tic(7OH)；Tyr；Tyr(Bn)；Tyr(Me)；Tyr(Ph)；
Tyr(4OHPh)；hTyr；或Tza；
D D
s-His-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-Pro-Glu-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-
D D D
Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-Pro-Glu-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-A
D D
la-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-Pro-Glu-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-Pro-Trp
D D
-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-Lys-Glu-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-Pro-Trp-Thr-I
D D
le-Cys-Tyr-Glu-Lys-Ala-Glu-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-Trp-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys
D D
-Tyr-Gln-Lys-Pro-Glu-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-His-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-G
D D
ln-Lys-Pro-Trp-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-Trp-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys
D D D
-Pro-Ala-)；环(-Tyr-His-Trp-Cys-Trp-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-Pro-
D D
Pro-)；环(-Tyr-His-Trp-Cys-His-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-Pro-Pro-)；
D D
环(-Tyr-His-Thr-Cys-His-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-Pro-Pro-)；环(-T
D D
yr-His-Lys-Cys-Trp-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-Pro-Pro-)；环(-Tyr-His
D D
-Ile-Cys-His-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Glu-C
D D
ys-His-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-His
D D
-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Trp-Lys-Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-Trp-Gly-
D D D
Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-Trp-Gly-Pro-T
D D
rp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Trp-Lys-Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-Trp-Gly-Pro-Trp-Thr
D D
-Ile-Cys-Tyr-Gln-Glu-Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-Trp-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-
D D
Cys-Tyr-Gln-Ala-Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-His-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-T
D D
yr-Gln-Glu-Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-Phe-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gl
D D
n-Lys-Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-Tyr-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys
D D D
-Pro-Pro-)；环(-Glu-His-Ala-Cys-Trp-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-Pro-
D D
Pro-)；环(-Thr-His-Ala-Cys-Trp-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-Pro-Pro-)；
D D
环(-His-His-Ala-Cys-Trp-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-Pro-Pro-)；环(-A
D D
la-His-Ala-Cys-Trp-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-Pro-Pro-)；环(-Lys-His
D D
-Ala-Cys-His-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-Pro-Pro-)；环(-His-Tyr-Ala-C
D D
ys-Trp-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-His
D D D
-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-Trp-Gly-
D D
Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Thr-Lys-Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-Trp-Gly-Pro-Tr
D D
p-Thr-Ile-Cys-Tyr-Ala-Lys-Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-His-Gly-Pro-Trp-Thr-
D D
Ile-Cys-Tyr-Thr-Lys-Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-Trp-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-C
D D
ys-Thr-Gln-Lys-Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-Trp-Gly-Ala-Trp-Thr-Ile-Cys-Ty
D D
r-Gln-Lys-Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-His-Gly-Ala-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln
D D D
-Lys-Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-Trp-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-
D D
Lys-Pro-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-His-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-Thr-P
D D
ro-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-Trp-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-Ala-Pro-)；
D D
环(-Tyr-His-Ala-Cys-Trp-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gln-Lys-Pro-Pro-)；环(-T
D D
yr-His-Lys-Cys-His-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-Ala-Pro-)；环(-Tyr-His
D D
-Lys-Cys-Trp-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-Ala-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-C
D D
ys-Trp-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-Lys-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His
D D D
-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-Lys-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-
D D
Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-Tic-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-Pro-Tr
D D
p-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-Pro((4S)OH)-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-Pro
D
-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-Pro((4S)NH2)-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-
D D D
Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-Pip-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-Tyr-Gly-Pro-T
D D
rp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-Phe(4CF3)-Gly-Pro-T
D D
rp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-Pro-Pro-）；环(-Tyr-His-Lys-Cys-Trp-Gly-Pro-Trp-Thr
D D
-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-Trp-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-C
D D
ys-Tyr-Glu-Dab-Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Ty
D D
r-Glu-Trp-Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu
D D D
-Glu-Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-His-
D D
Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Dab-Pro-P
D D
ro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Thr-Pro-Pro-)；
D D
环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Gly-Pro-Pro-)；环(-T
D D
yr-His-Lys-Cys-His-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Hse-Pro-Pro-)；环(-Tyr-His
D D
-Lys-Cys-His-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Orn-C
D D
ys-His-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His
D D D
-Gly-Tic-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-
D D
Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Trp-Lys-Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-Pro-Tr
D D
p-Thr-Ile-Cys-Tyr-Asp-Lys-Pro-Pro-)；环(-Gly-His-Lys-Cys-His-Gly-Pro-Trp-Thr-
D D
Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-Pro-Pro-)；环(-Asp-His-Lys-Cys-His-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-C
D D
ys-Tyr-Glu-Lys-Pro-Pro-)；环(-Dab-His-Lys-Cys-His-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Ty
D D
r-Glu-Lys-Pro-Pro-)；环(-His-His-Lys-Cys-His-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu
D D D
-Lys-Pro-Pro-)；环(-Dab-His-Lys-Cys-Trp-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-
D D
Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-Trp-Gly-Ala-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-Pro-P
D D
ro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-Ala-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-Pro-Pro-)；
D D
环(-Tyr-His-Lys-Cys-Trp-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Dab-Lys-Pro-Pro-)；环(-T
D D
yr-His-Lys-Cys-His-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Hse-Lys-Pro-Pro-)；环(-Tyr-His
D D
-Lys-Cys-His-Gly-Pro-Trp-Thr-Leu-Cys-Tyr-Glu-Lys-Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-C
D D
ys-His-Gly-Pro-Trp-Thr-Val-Cys-Tyr-Glu-Lys-Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His
D D
-Gly-Pro-Phe(4CF3)-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-Pro-Pro-）；环(-Tyr-His-Ile-Cys-His
D D D
-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Dap-Cys-His-Gly-
D D
Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Dab-Cys-Trp-Gly-Pro-Tr
D D
p-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Dab-Cys-His-Gly-Pro-Trp-Thr-
D D
Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cy
D D
s-Tyr-Glu-Lys-Pro-Pro((4S)NH2)-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile
D D
-Cys-Tyr-Glu-Lys-Pro-Pro((4R)OH)-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-Pro-Trp-Thr-
D D
Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-Pro-Pro((4R)NH2)-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-Pro((4R)O
D D
H)-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-Trp(5OH)-Gly-Pr
D D
o-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-Pro-Pro-）；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-Pro-Trp-
D D
Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-Pro-Lys-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-Trp-Gly-Pro-Trp-Thr-Il
D D
e-Cys-Tyr-Glu-Lys-Pro-Lys-)；环(-Tyr-His-Ala-Cys-Trp-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-
D D
Tyr-Gln-Lys-Pro-Lys-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gl
D D
u-Lys-Pro-Dab-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-
D D D
Pro-Pip-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-Pro-T
D D
ic-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-Pro-Oic-)；
D D
ys-Cys-His-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-Pro((4S)OH)-Pro-)；环(-Tyr-Hi
D D
s-Lys-Cys-His-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-Pro((4S)NH2)-Pro-)；环(-Tyr
D D
-His-Lys-Cys-His-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-Pip-Pro-)；环(-Tyr-His-L
D D
ys-Cys-Tyr-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys
D D
-Trp-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-G
D D D
ly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Hse-Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-Pr
D D
o-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-Tic-Trp-
D D
Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-Pro-Trp-Thr-Il
D D
e-Cys-Tyr-Trp-Lys-Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-His-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-
D D
Tyr-Asp-Lys-Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Ile-Cys-His-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Gl
D D
u-Lys-Pro-Pro-)；环(-Tyr-His-Lys-Cys-Trp(5OH)-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu
D D D
-Lys-Pro-Pro-）；环(-Tyr-His-Lys-Cys-Trp-Gly-Pro-Trp-Thr-Ile-Cys-Tyr-Glu-Lys-
Pro-Lys-)；
或P ～P 的氨基酸的适当N-保护的衍生物偶联；可存在于所述N-保护的氨基酸衍生物
中的任何官能团同样被适当保护；
（通常24～192，一般96）通式（I）的化合物，最小化二聚和多聚副产物的形成。官能化的固体-支持物（即固体支持物加接头分子）、模板和环化位点的适当的选择由此起到关键作用。
cht,D.;Villalgordo,J.-M,“Solid-Supported Combinatorial and Parallel Synthesis of Small-Molecular-Weight Compound Libraries”,Tetrahedron Organic Chemistry
Series,Vol.17,Pergamon,Elsevier Science,1998）。
能间隔物分子。为本发明的目的，使用2种类型的接头：
树脂、4-[(((2,4-二甲氧苯基)Fmoc-氨基甲基)苯氧基乙酰胺)氨基甲基]-4-甲基二苯
甲基胺PS树脂（Rink酰胺MBHA PS树脂）、及4-[(((2,4-二甲氧苯基)Fmoc-氨基甲基)苯
氧基乙酰胺)氨基甲基]二苯甲基胺PS-树脂（Rink酰胺BHA PS树脂）。优选地，支持物源
于与，最优选1～5%，二乙烯基苯交联的聚苯乙烯，并利用4-(((2,4-二甲氧苯基)Fmoc-氨
基甲基)苯氧基乙酰胺)接头官能化。
2-甲氧基-4-羟基甲基苯氧基（ 接头），4-(2,4-二甲氧苯基-羟甲基)-苯氧基
（Rink接头），4-(4-羟甲基-3-甲氧基苯氧基)丁酸（HMPB接头），三苯甲基和2-氯三苯甲基。优选地，支持物源于与，最优选1～5%，二乙烯基苯交联的聚苯乙烯，并利用2-氯三苯甲基接头官能化。
或源于Tentagel树脂的适当的官能化的固体支持物。
20%TFE/DCM,35%THF/NMP）有益于确保结合树脂的肽链的高反应性和溶剂化（Fields,G.
B.,Fields,C.G.,J.Am.Chem.Soc.1991,113,4202-4207）。
于2-甲氧基-4-羟基苄基醇的接头（ 接头,Mergler等人,Tetrahedron
Lett.1988,294005-4008）是用稀释的三氟乙酸（DCM中的0.5～1%TFA）可切割的，且在肽
合成期间对于Fmoc脱保护条件稳定，基于Boc/tBu的另外的保护基与此保护方案相容。适
宜于本发明的方法的其他接头包括：超酸不稳定的4-(2,4-二甲氧苯基-羟甲基)-苯氧基
接头（Rink接头,Rink,H.Tetrahedron Lett.1987,28,3787-3790），其中肽的去除需要DCM中的10%乙酸或DCM中的0.2%三氟乙酸；源于4-(4-羟甲基-3-甲氧基苯氧基)丁酸的
接头（HMPB-接头, &Riniker,Peptides1991,1990131），其也用1%TFA/DCM
切割，以便产生含有全部酸不稳定的侧链保护基的肽片段；及，此外，2-氯三苯甲基氯接头（Barlos等人,Tetrahedron Lett.1989,30,3943-3946），其允许肽使用冰醋酸/三氟乙醇
/DCM的混合物（1:2:7）脱离约30min。
的20%哌啶或DMF中的2%DBU/2%哌啶。
如果需要，可使用另外当量的反应物，以驱动反应在合理的时间内完成。将反应管与支架件和歧管组合再插入贮器件，并将设备紧固在一起。起始通过歧管的气体流，以提供受控制的环境，例如，氮，氩，空气等。气流也可在流通歧管之前加热或冷却。通过加热反应块，及分别用异丙醇/干冰等冷却其外部来达到反应孔的加热或冷却，以带来期望的合成反应。通
过振摇或磁搅拌实现搅拌（在反应管内）。但是，优选的工作仪（但不限于此）是Labsource氏Combi-chem仪和MultiSyn Tech氏-Syro合成仪。
Soc.1955,77,1067-1068）或二异丙基碳二亚胺（DIC,Sarantakis et al Biochem.
Biophys.Res.Commun.1976,73,336-342）实施，得到的二环己脲和二异丙基脲不溶，及
分别在通常使用的溶剂中是可溶性的。在碳二亚胺方法的改良法中，包括1-羟基苯
并三唑（HOBt, &Geiger,Chem.Ber1970,103,788-798）作为偶联混合物的添加
剂。HOBt防止脱水，抑制活化的氨基酸的外消旋化，及发挥催化剂的作用来改善缓慢
的偶联反应。已将特定鏻试剂用作直接偶联剂，诸如苯并三唑-1-基-氧基-三-(二
甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐（BOP,Castro et al.,Tetrahedron Lett.1975,14,1219-1
222;Synthesis,1976,751-752）或苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-鏻六氟磷
酸盐（Py-BOP,Coste et al.,Tetrahedron Lett.1990,31,205-208）或2-(1H-苯并三
唑-1-基-)1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐（TBTU），或六氟磷酸盐（HBTU,Knorr等
人,Tetrahedron Lett.1989,30,1927-1930）；这些鏻和脲鎓试剂也适合于与被保护的氨
基酸衍生物原位形成HOBt酯。更最近，也已将二苯氧基磷酰叠氮化物（DPPA）或O-(7-氮
杂-苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐（TATU）或O-(7-氮杂-苯
并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)/7-氮杂-1-羟基苯并三唑
（HOAt,Carpino等人,Tetrahedron Lett.1994,35,2279-2281）用作偶联剂。
Protein Res.1979,13,35-42）。
为了此效应，目标官能团必需起初被保护基保护，所述保护基可不影响余下存在的保护基
地选择性地去除。Alloc（烯丙基氧基羰基）是，例如利用Pd°和CH2Cl2中的苯基硅烷，不
影响存在于分子中的余下保护基，诸如Fmoc地可选择性地去除的该氨基保护基的一例。然
后可将由此释放的反应性基团用适合于导入期望的取代基的试剂处理。由此，例如，氨基可利用对应于待导入的酰基取代基的酰化剂酰化。
选约16小时。追踪反应进展，例如由RP-HPLC（反相High性能液体层析）。然后通过蒸发
去除溶剂，将完全被保护的环状肽衍生物溶于与水不是混溶性的溶剂，诸如DCM，并将溶液用水或水-混溶性溶剂的混合物萃取，以便去除任何过量的偶联剂。
中的20%AcOH，并用异丙基醚或因此适合的其他溶剂萃取。收集水层并蒸发干燥，以及获得完全去保护的环状肽。替代性地，可将去保护的环状肽沉淀，并通过使用冷Et2O洗涤。
化的肽24h来实施二硫桥的形成。或者，将碘溶液的10当量的溶液应用于DMF或CH2Cl2/
MeOH的混合物1.5h，将其用新鲜碘溶液重复另一3h。将其蒸发干燥之后，作为终产物获得
式（I）的完全去保护的和二硫化物桥接的环状肽衍生物。
体，(D)-或(L)-异构体。需知，未保护的氨基酸构件可由标准保护基操作容易转化为本
发明需要的对应Fmoc-保护的氨基酸构件。描述α-氨基酸合成的通用的方法的综述包
括：R.Duthaler,Tetrahedron(Report)1994,349,1540-1650;R.M.Williams,“Synthesis
of optically activeα-amino acids”,Tetrahedron Organic Chemistry
Series,Vol.7,J.E.Baldwin,P.D.Magnus(Eds.),Pergamon Press.,Oxford1989。 对 于
合成与本发明关联的有光学活性的α-氨基酸尤其有用的方法包括使用水解性酶的动
力 学 解 析（M.A.Verhovskaya,I.A.Yamskov,Russian Chem.Rev.1991,60,1163-1179;R.
M.Williams,“Synthesis of optically activeα-amino acids”,Tetrahedron
Organic Chemistry Series,Vol.7,J.E.Baldwin,P.D.Magnus(Eds.),Pergamon Press
.,Oxford1989,Chapter7,p.257-279）。使用水解性酶的动力学解析涉及：酰胺和腈被氨
肽酶或腈水解酶水解，N-酰基被酰化酶切割，及被脂肪酶或蛋白酶酯水解。特定酶会特
别产生纯(L)-对映异构体，然而其他产生对应(D)-对映异构体已被良好记载（例如：
R.Duthaler,Tetrahedron Report1994,349,1540-1650;R.M.Williams,“Synthesis of
optically activeα-amino acids”,Tetrahedron Organic Chemistry Series,Vol.7,J.
E.Baldwin,P.D.Magnus(Eds.),Pergamon Press.,Oxford1989）。
肽模拟物组成，或含有本发明的β-发夹肽模拟物的活性成分可本身施用或作为药学制备
物，例如适当的制剂，与本领域熟知的载体，稀释剂或赋形剂一起应用。
稳定化和/或分散剂。或者，本发明的β-发夹肽模拟物可为，在使用之前，用于与适合的
媒质，例如，无菌无热源的水组合的粉末形式。
丸剂，糖锭剂，胶囊，液体，凝胶，糖浆，浆，悬浮液等，为待治疗的患者的口腔摄入。对于口腔制剂而言，诸如，例如，粉，胶囊和片剂，适合的赋形剂包括填料诸如糖，诸如乳糖，蔗糖，甘露糖醇和山梨糖醇；纤维素制备诸如玉米淀粉，小麦淀粉，稻淀粉，马铃薯淀粉，明胶，黄蓍胶，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮（PVP）；粒化剂；及结合剂。如果需要，可添加解离剂，诸如交联的聚乙烯吡咯烷酮，琼脂或其藻酸或盐，诸如藻酸钠。如果需要，固体剂型可通过使用标准技术糖-包被或肠-包被。
定。吸入器或吹入器中使用的例如明胶的胶囊和盒可配制为含有本发明的β-发夹肽模拟
物和适合的粉基料诸如乳糖或淀粉的粉混合物。
域技术人员所熟知。持续-释放胶囊可，依赖于它们的化学性质，经几周达超过3年释放化
合物。依赖于治疗剂的化学性质和生物学稳定性，可采用用于蛋白稳定的另外的策略。
合物。
其组合物，以治疗有效量施用或应用。治疗有效量的确定在本领域技术人员的能力之内，尤其考虑到本文提供的详细公开。
成分的量而言，本领域熟练的医师，临床医师或兽医可容易测定及开处方。无毒性地达到活性成分浓度的最佳精确度需要基于向靶位点的活性成分利用度的动力学的方案。此涉及考
虑活性成分的分布，平衡和消除。
不同起始位置，而仍达到制备本发明的环状肽模拟物化合物的要求。
将树脂过滤出，并用CH2Cl2、DMF、CH2Cl2、DMF和CH2Cl2连续洗涤。然后添加干CH2Cl2/MeOH/DIPEA（17:2:1）的溶液（10ml/g树脂）。在3×30min振摇之后，将树脂在预称重的烧结漏
斗中过滤出，并用CH2Cl2、DMF、CH2Cl2、MeOH、CH2Cl2、MeOH、CH2Cl2（2x）和Et2O（2x）连续洗涤。将树脂在高真空干燥过夜。在定性控制之前计算树脂的最终质量。
甲基树脂，Fmoc-Pro-2-氯三苯甲基树脂，Fmoc-Tic-2-氯三苯甲基树脂，Fmoc-Trp-2-氯
三苯甲基树脂。
至干燥。
蒸发去除挥发物。将粗环状肽溶于7ml的CH2Cl2，并用水中的4.5ml10%乙腈（v/v）洗涤3
次。然后将CH2Cl2层蒸发至干燥。
反相LC-MS纯化。
1min0%B，以1.1min25%B至最终8min45%B（滞留时间：此情况中是5.96min）的梯度来执行。
3%A97%B；2.95～3.15min：3%A，97%B；3.17～3.2min：97%A，3%B，测定分析HPLC滞留时间（RT,以分钟）。流速=1.3ml/min于45℃。
7 6 5 4 3 2 1 2 1 14 13 12 11 10 9
树脂-Trp-P-P-P-P-P-P-P-T-T-P -P -P -P -P -P。自树脂切割产物，环化，去保
护，氧化而形成二硫桥，并由制备性反相LC-MS最终纯化，如上所述。
D D
树脂-Trp-Pro-Lys-Gln-Tyr-Cys-Ile-Thr-Trp-Pro-Gly-His-Cys-Ala-His-Tyr。自树脂
切割产物，环化，去保护，氧化而形成二硫桥，并由制备性反相LC-MS最终纯化，如上所述。
D D
树脂-Ala-Pro-Lys-Gln-Tyr-Cys-Ile-Thr-Trp-Pro-Gly-Trp-Cys-Ala-His-Tyr。自树脂
切割产物，环化，去保护，氧化而形成二硫桥，并由制备性反相LC-MS最终纯化，如上所述。
1 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1
树脂-Pro-T-P -P -P -P -P -P-P-P-P-P-P-P-P-P。自树脂切割产物，环化，去保
护，氧化而形成二硫桥，并由制备性反相LC-MS最终纯化，如上所述。
12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，
37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，57，58，59，60，61，
62，63，64，65，66，67，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，79，80。
（Fmoc-Pro-2-氯三苯甲基树脂）。在固体支持物上，根据上述过程，以以下序列合成线性D D 2
肽：树脂-Pro-Lys-Glu-Tyr-Cys-Ile-Thr-Trp-Pro-Gly-His-Cys-Lys-His-Tyr-T。自
树脂切割产物，环化，去保护，氧化而形成二硫桥，并由制备性反相LC-MS最终纯化，如上所述。
切割产物，环化，去保护，氧化而形成二硫桥，并由制备性反相LC-MS最终纯化，如上所述。
D D
树脂-Cys-Lys-His-Tyr-Pro-Pro-Lys-Glu-Tyr-Cys-Ile-Thr-Trp-Pro-Gly-Trp(5OH)。自
树脂切割产物，环化，去保护，氧化而形成二硫桥，并由制备性反相LC-MS最终纯化，如上所述。
D 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1
树脂-Lys-Pro-Lys-P -P -P -P -P-P-P-P-P-P-P-P-P。自树脂切割产物，环化，去
保护，氧化而形成二硫桥，并由制备性反相LC-MS最终纯化，如上所述。
D D
树脂-Dab-Pro-Lys-Glu-Tyr-Cys-Ile-Thr-Trp-Pro-Gly-His-Cys-Lys-His-Tyr。自树脂
切割产物，环化，去保护，氧化而形成二硫桥，并由制备性反相LC-MS最终纯化，如上所述。
D D
树脂-Pip-Pro-Lys-Glu-Tyr-Cys-Ile-Thr-Trp-Pro-Gly-His-Cys-Lys-His-Tyr。自树脂
切割产物，环化，去保护，氧化而形成二硫桥，并由制备性反相LC-MS最终纯化，如上所述。
合成线性肽：树脂-Tic-Pro-Lys-Glu-Tyr-Cys-Ile-Thr-Trp-Pro-Gly-His-Cys-Lys-His-
Tyr。自树脂切割产物，环化，去保护，氧化而形成二硫桥，并由制备性反相LC-MS最终纯化，如上所述。
序列合成线性肽：树脂-Oic-Pro-Lys-Glu-Tyr-Cys-Ile-Thr-Trp-Pro-Gly-His-Cys-Lys-
His-Tyr。自树脂切割产物，环化，去保护，氧化而形成二硫桥，并由制备性反相LC-MS最终纯化，如上所述。
日，已在DMSO中制备本发明的β-发夹肽模拟物的系列稀释，并随后在补充20mM Hepes和
0.1%BSA的HBSS缓冲剂中稀释。
于37℃在5%CO2中温育60min。在于37℃在5%CO2中温育90min之后，添加15μl的β-Glo
检测试剂（Promega）。将反应于室温显影20min，并用Victor2V（Perkin Elmer）发光读取器测量化学发光。
域技术人员容易适应于特定设置的一般流程。
Devices,Sunnyvale,CA）装载。
夹肽模拟物的浓缩的溶液（终浓度）加入细胞。在以其EC80浓度分注激动剂fMLF肽之前，
在5min期间记录荧光。跟踪信号另外的120s。自无抑制物的对照孔测定最大信号。然
后自一系列化合物浓度计算抑制的百分率，将其随后用于计算IC50值（Softmax Pro,分子
Devices）。
胞在无菌条件下，于37℃在5%CO2中，在含有15%DMEM、15%Ham氏F12培养基（Invitrogen）、
30%IMDM，30%RPMI培养基、10%FCS、谷氨酰胺、青霉素/链霉素（全部介质组分来自Life
Technologies）和1×的胰岛素-转铁蛋白-硒补充物（自Invitrogen）的细颈瓶中生长。
在使用之前2天，以500μM添加二丁酰-cAMP，以诱导细胞分化。为测定，将细胞通过离心
沉淀，在RPMI+0.5%牛血清白蛋白（BSA）中洗涤一次，并重悬浮，以在RPMI+0.5%BSA中给出
6
4×10 细胞/ml。将50μl的细胞悬浮液应用于测定滤器上部。将在相同的检定培养基中稀
释的β-发夹肽模拟物加入顶部和底部室。使细胞于37℃迁移2小时至含有10nM的fMLF
的测定板底部室。使迁移的细胞转移到新微孔板，并添加CellTiterGlo试剂（Promega）。
在于室温温育10min之后，通过使用Victor2V（Perkin Elmer）多模式读取器测量发光信
号。通过使用在β-发夹肽模拟物缺失下迁移了的任何细胞数和在fMLF缺失下随机迁移
了的细胞数［这些值分别为100%（无抑制性活性）和0%］实施数据标准化。自一系列化合
物浓度，通过使用Prism5（GraphPad软件）测定IC50。
1 165±76
2 144±101
3 169±70
4 77±22
5 124±67
6 124±10
7 60±3
8 147±88
9 188±6
10 89±5
11 177±121
12 178±17
13 71±33
14 35±17
15 321±77
16 36±7
17 68±13
18 62±10
19 63±15
20 76±16
21 132±14
22 166±1
23 184±43
24 131±37
25 294±44
26 342±115
28 590±69
29 735±38
30 189±79
31 202±58
32 278±21
33 598±169
34 685±68
35 213±96
36 458±156
37 195±11
38 641±129
39 133±18
40 96±30
41 65±36
42 126±78
43 126±53
44 385±79
45 56±36
46 39±14
47 41±8
48 29±13
49 22±1
50 172±121
51 54±21
52 53±29
53 16±4
54 57±33
55 73±2
57 197±0
58 250±129
59 24±9
60 44±10
61 313±110
62 21±13
63 15±13
64 37±24
65 111±59
66 177±28
67 194±79
68 239±163
69 248±163
70 69±18
71 77±4
72 633±295
73 138±61
74 153±16
75 232±71
76 114±71
77 50±20
78 271±95
79 93±54
80 290±148
81 530±3
82 376±276
83 82±51
84 485±61
86 109±35
87 54±21
88 325±19
89 189±65
| 标题 | 发布/更新时间 | 阅读量 |
|---|---|---|
| 用于诱导和扩增源自外周血单个核细胞的自然杀伤细胞的方法 | 2020-05-14 | 685 |
| 宿主外周血单个核细胞和T细胞的癌症DNA甲基化标志物 | 2020-05-15 | 509 |
| 外周血单个核细胞的体外提取装置和外周血单个核细胞的体外提取方法 | 2020-05-12 | 347 |
| 一种外周血单个核细胞无血清冻存液及冻存方法 | 2020-05-15 | 710 |
| 一种诱导分化人外周血单个核细胞的方法 | 2020-05-13 | 842 |
| 一种冷冻外周血单个核细胞的复苏方法 | 2020-05-12 | 533 |
| 外周血单个核细胞的分离方法 | 2020-05-11 | 894 |
| 人外周血单个核细胞内乙酰胆碱含量的检测方法 | 2020-05-16 | 595 |
| 外周血单个核细胞中祛除低密度粒细胞的方法 | 2020-05-12 | 114 |
| 用于分离外周血单个核细胞的装置 | 2020-05-12 | 614 |
高效检索全球专利专利汇是专利免费检索,专利查询,专利分析-国家发明专利查询检索分析平台，是提供专利分析，专利查询，专利检索等数据服务功能的知识产权数据服务商。
我们的产品包含105个国家的1.26亿组数据，免费查、免费专利分析。
专利汇分析报告产品可以对行业情报数据进行梳理分析，涉及维度包括行业专利基本状况分析、地域分析、技术分析、发明人分析、申请人分析、专利权人分析、失效分析、核心专利分析、法律分析、研发重点分析、企业专利处境分析、技术处境分析、专利寿命分析、企业定位分析、引证分析等超过60个分析角度，系统通过AI智能系统对图表进行解读，只需1分钟，一键生成行业专利分析报告。
