Janus激酶(JAK)为由JAK1、JAK2、JAK3和TYK2组成的酪 氨酸激酶家族。JAKs在细胞因子信号传递中起关键作用。JAK家族 激酶的下游底物包括转录(STAT)蛋白的信号转导物和激活物。JAK3 涉及介导许多异常免疫应答，诸如变态反应；哮喘；自身免疫性疾病， 诸如移植物排斥、类风湿性关节炎、肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化； 以及实体和血液恶性肿瘤，诸如白血病和淋巴瘤。JAK2涉及骨髓增 生障碍，其包括真性红细胞增多、特发性血小板增多症、慢性自发性 骨髓纤维变性、具有骨髓纤维变性的骨髓外化生、慢性髓细胞白血病、 慢性粒单核细胞性白血病、慢性嗜酸细胞性白血病、嗜酸细胞过多综 合征和系统性肥大细胞病。
Rho-相关卷曲螺旋形成蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶(ROCK)家族为 Ras-相关小GTP酶 Rho的效应物。ROCK家族包括 p160ROCK(ROCK-1)、ROKα/Rho-激酶/ROCK-II、蛋白激酶PKN 和citron和citron激酶。ROCK涉及各种疾病和障碍，包括高血压、 脑血管痉挛、冠状动脉痉挛、支气管哮喘、勃起机能障碍、青光眼、 血管平滑肌细胞增殖、心肌肥厚、恶性瘤(malignoma)、局部缺血/ 再灌注诱发的损伤、内皮机能障碍、克罗恩氏病和结肠炎、轴突向外 生长、雷诺氏病、心绞痛、阿尔茨海默氏病、动脉粥样硬化和心脏肥 大和血管周围纤维化。
因此，对研发适用作蛋白激酶抑制剂的化合物存在巨大需求。特 别地，需要研发适用作JAK家族激酶和ROCK家族激酶抑制剂的化 合物。

目前已经发现本发明的化合物及其药学上可接受的组合物作为 蛋白激酶，特别是JAK家族激酶和ROCK家族激酶的抑制剂是有效 的。这些化合物具有通式I：

或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、Z和Q如下文所定义。
这些化合物及其药学上可接受的组合物可用于治疗或减轻多种 障碍的严重性，包括变态反应；哮喘；自身免疫性疾病，诸如移植物 排斥、类风湿性关节炎、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化；实体和血 液恶性肿瘤，诸如白血病和淋巴瘤；骨髓增生障碍；高血压；脑血管 痉挛；冠状动脉痉挛；支气管哮喘；勃起机能障碍；青光眼；血管平 滑肌细胞增殖；心肌肥厚；恶性瘤；局部缺血/再灌注诱发的损伤；内 皮机能障碍；克罗恩氏病和结肠炎；轴突向外生长；雷诺氏病；心绞 痛；阿尔茨海默氏病；动脉粥样硬化；和心脏肥大和血管周围纤维化。
本发明提供的化合物还可用于生物学和病理学现象中的激酶的 研究；这类激酶介导的胞内信号转导途经的研究；和新的激酶抑制剂 的比较评价。
定义和一般术语
除非另有指示，否则应适用于如本文中使用的以下定义。出于本 发明的目的，将化学元素根据元素周期表CAS版和Handbook of Chemistry and Physics，75th Ed.1994进行鉴别。另外，有机化学的一 般原理描述在“Organic Chemistry”，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito：1999和“March’s Advanced Organic Chemistry”，5th Ed.Smith，M.B.和March，J.eds.John Wiley & Sons， New York：2001中，其完整内容引用在此作为参考。
正如本文所述，本发明化合物可以可选地被一个或多个取代基取 代，例如上面所一般性阐述的，或者如本发明的特定类、小类和种所 例证的。应当理解，短语“可选被取代的”与短语“取代或未取代的”是 可互换使用的。一般而言，术语“取代”无论前面有无术语“可选”，都 表示给定结构中的一个或多个氢原子团被指定取代基的原子团所代 替。除非另有指示，否则可选被取代的基团可以在该基团每一可取代 的位置上具有取代基。当在给定结构中多于一个位置可以被多于一个 选自指定组的取代基所取代时，则在每一位置上取代基可以是相同或 不同的。
正如本文所述，当术语“可选取代的”位于一清单前时，该术语是 指该清单中所有随后可取代的基团。如果取代基或结构未被确定或定 义为“可选取代的”，那么该取代基或结构未被取代。例如，如果X为 卤素；可选取代的C1-3烷基或苯基；那么X可以为可选取代的烷基或 可选取代的苯基。同样，如果术语“可选取代的”后面跟一清单，那么 除非另有指示，否则该术语还是指在先清单中所有可取代的基团。例 如，如果X为卤素、C1-3烷基或苯基，其中X可选地被JX取代，那么 C1-3烷基和苯基均可选地被JX取代。正如本领域技术人员显而易见的， 不可以包括诸如H、卤素、NO2、CN、NH2、OH或OCF3这类基团， 因为它们不属于可取代的基团。
本发明所关注的取代基组合优选地是能形成稳定的或化学上可 行的化合物的那些。本文所用的术语“稳定的”是指在受到允许它们的 生产、检测，并优选它们的回收、纯化的条件和用于一种或多种本文 所公开的目的时基本上不变的化合物。在某些实施方案中，稳定的化 合物或化学上可行的化合物是在没有水分或其他化学反应性条件的存 在下、在40℃或更低的温度下保持至少一周而基本上不发生变化的 化合物。
本文所用的术语“脂族”或“脂族基团”意指直链(即未分支)或支 链的取代或未取代的烃链，它是完全饱和的或者包含一个或多个不饱 和单元。除非另有说明，否则脂族基团包含1-20个脂族碳原子。在 某些实施方案中，脂族基团包含1-10个脂族碳原子。在其它实施方 案中，脂族基团包含1-8个脂族碳原子。在其它实施方案中，脂族基 团包含1-6个脂族碳原子，并且在其它实施方案中，脂族基团包含1 -4个脂族碳原子。合适的脂族基团包括，但不限于直链或支链取代 或未取代的烷基、链烯基或炔基。脂族基团的其它实例包括甲基、乙 基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、乙烯基和仲-丁基。
术语“环脂族基团”(或“碳环”或“环烷基”)是指单环C3-C8烃或双 环C8-C12烃，它是完全饱和的或者包含一个或多个不饱和单元，但不 是芳族的，它具有单个与分子其余部分连接的点，并且其中所述双环 环系中任意单个环具有3-7个成员。适合的环脂族基团包括，但不限 于环烷基、环烯基和环炔基。脂族基团的其它实例包括环戊基、环戊 烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环庚烯基。
本文所用的术语“杂环”、“杂环基”、“杂环脂族”或“杂环的”是指 单环、双环或三环环系，其中一个或多个环成员是独立选择的杂原子， 并且是完全饱和的或包含一个或多个不饱和单元，但不是芳族的，它 具有单个与分子其余部分连接的点。在某些实施方案中，“杂环”、“杂 环基”、“杂环脂族”或“杂环的”基团具有3-14个环成员，其中一个或 多个环成员为独立地选自氧、硫、氮或磷的杂原子，并且该系统中每 一环包含3-7个环成员。
杂环的实例包括，但不限于下列单环：2-四氢呋喃基、3-四氢呋 喃基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、2-吗啉代、3-吗啉代、4-吗啉代、 2-硫吗啉代、3-硫吗啉代、4-硫吗啉代、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3- 吡咯烷基、1-四氢哌嗪基、2-四氢哌嗪基、3-四氢哌嗪基、1-哌啶基、 2-哌啶基、3-哌啶基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑 啉基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-噻唑烷基、3-噻 唑烷基、4-噻唑烷基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、5-咪唑 烷基；和下列双环：3-1H-苯并咪唑-2-酮、3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮、 吲哚啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并硫杂环戊烷、苯并二噻 烷和1，3-二氢-咪唑-2-酮。
术语“杂原子”意指一个或多个氧、硫、氮、磷或硅(包括氮、硫、 磷或硅的任意氧化形式；任意碱性氮或杂环可取代氮的季铵化形式， 例如N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或 NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。
本文所用的术语“不饱和的”意指某部分具有一个或多个不饱和 单元。
本文所用的术语“烷氧基”或“硫代烷基”表示通过氧(“烷氧基”) 或硫(“硫代烷基”)原子与主体碳链连接如前文所定义的烷基。
术语“卤代烷基”、“卤代链烯基”和“卤代烷氧基”意指被一个或多 个卤原子取代的烷基、链烯基或烷氧基，视情况而定。术语“卤素”意 指F、Cl、Br或I。
单独或者作为更大部分“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基” 的一部分使用的术语“芳基”是指具有总计6-14个环成员的单环、双 环和三环碳环环系，其中该系统中至少一个环是芳族的，其中该系统 中每一环含有3-7个环成员并且具有单个与分子其余部分连接的点。 术语“芳基”可以与术语“芳基环”互换使用。芳基环的实例可以包括苯 基、萘基和蒽。
单独或者作为更大部分如“杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”的一部 分使用的术语“杂芳基”是指具有总计5-14个环成员的单环、双环和 三环环系，其中该系统中至少一个环是芳族的，该系统中至少一个环 包含一个或多个杂原子，其中该系统中每一环含有3-7个环成员并且 具有单个与分子其余部分连接的点。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳基 环”或术语“杂芳族化合物”互换使用。
杂芳基环的其它实例包括下列单环：2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪 唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异唑基、4-异唑基、5- 异唑基、2-唑基、4-唑基、5-唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3- 吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧 啶基、哒嗪基(例如3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、 四唑基(例如5-四唑基)、三唑基(例如2-三唑基和5-三唑基)、2- 噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(例如2-吡唑基)、异噻唑基、1，2，3-二 唑基、1，2，5-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，3-噻二唑基、 1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基；和下列双环： 苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(例如2-吲哚基)、 嘌呤基、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)和异喹啉基 (例如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)。
在某些实施方案中，芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基 等)或杂芳基(包括杂芳烷基和杂芳烷氧基等)可以包含一个或多个 取代基。芳基或杂芳基的不饱和碳原子上适合的取代基选自如下JQ、 JR、JV、JU和JX的定义中所列的那些。其它合适的取代基包括：卤素； -Ro；-ORo；-SRo；1，2-亚甲二氧基；1，2-亚乙二氧基；可选被Ro取代 的苯基(Ph)；可选被Ro取代的-O(Ph)；可选被Ro取代的-(CH2)1-2(Ph)； 可选被Ro取代的-CH＝CH(Ph)；-NO2；-CN；-N(Ro)2；-NRoC(O)Ro；-N RoC(S)Ro；-NRoC(O)N(Ro)2；-NRoC(S)N(Ro)2；-NRoCO2Ro；-NRoN RoC(O)Ro；-NRoNRoC(O)N(Ro)2；-NRoNRoCO2Ro；-C(O)C(O)Ro；-C (O)CH2C(O)Ro；-CO2Ro；-C(O)Ro；-C(S)Ro；-C(O)N(Ro)2；-C(S)N(Ro )2；-OC(O)N(Ro)2；-OC(O)Ro；-C(O)N(ORo)Ro；-C(NORo)Ro；-S (O)2Ro；-S(O)3Ro；-SO2N(Ro)2；-S(O)Ro；-NRoSO2N(Ro)2；-NRoSO2 Ro；-N(ORo)Ro；-C(＝NH)-N(Ro)2；或-(CH2)0-2NHC(O)Ro；其中每次 独立出现的Ro选自氢、可选被取代的C1-6脂族基团、未取代的5-6 元杂芳基或杂环、苯基、-O(Ph)或-CH2(Ph)，或者在相同取代基或不 同取代基上两次独立出现的Ro与每一Ro基团所键合的原子一起构成 5-8元杂环基、芳基或杂芳基环，或者3-8元环烷基环，其中所述 的杂芳基或杂环基环具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子。Ro 的脂族基团上可选的取代基选自NH2、NH(C1-4脂族基团)、N(C1-4脂 族基团)2、卤素、C1-4脂族基团、OH、O(C1-4脂族基团)、NO2、CN、 CO2H、CO2(C1-4脂族基团)、O(卤代C1-4脂族基团)或卤代C1-4脂族基 团，其中Ro的每一上述C1-4脂族基团是未取代的。
在某些实施方案中，脂族或杂脂族基团或者非芳族杂环可以包含 一个或多个取代基。脂族或杂脂族基团或者非芳族杂环的饱和碳原子 上适合的取代基选自上面关于芳基或杂芳基不饱和碳所列举的那些， 并且另外包括下列基团：＝O、＝S、＝NNHR*、＝NN(R*)2、＝NNHC(O)R*、 ＝NNHCO2(烷基)、＝NNHSO2(烷基)或＝NR*，其中每一R*独立地选自 氢或可选被取代的C1-6脂族基团。R*的脂族基团上可选的取代基选自 NH2、NH(C1-4脂族基团)、N(C1-4脂族基团)2、卤素、C1-4脂族基团、 OH、O(C1-4脂族基团)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基团)、O(卤 代C1-4脂族基团)或卤代(C1-4脂族基团)，其中R*的每一上述C1-4脂族 基团是未取代的。
在某些实施方案中，非芳族杂环氮上可选的取代基包括-R+、 -N(R+)2、-C(O)R+、-CO2R+、-C(O)C(O)R+、-C(O)CH2C(O)R+、-SO2R+、 -SO2N(R+)2、-C(＝S)N(R+)2、-C(＝NH)-N(R+)2或-NR+SO2R+；其中R+ 为氢、可选被取代的C1-6脂族基团、可选被取代的苯基、可选被取代 的-O(Ph)、可选被取代的-CH2(Ph)、可选被取代的-(CH2)1-2(Ph)、可选 被取代的-CH＝CH(Ph)或者未取代的具有1-4个独立选自氧、氮或硫 的杂原子的5-6元杂芳基或杂环，或者在相同取代基或不同取代基上 两次独立出现的R+与每一R+基团所键合的原子一起构成5-8元杂环 基、芳基或杂芳基环，或者3-8元环烷基环，其中所述的杂芳基或杂 环基环具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子。R+的脂族基团或 苯基环上可选的取代基选自NH2、NH(C1-4脂族基团)、N(C1-4脂族基 团)2、卤素、C1-4脂族基团、OH、O(C1-4脂族基团)、NO2、CN、CO2H、 CO2(C1-4脂族基团)、O(卤代C1-4脂族基团)或卤代(C1-4脂族基团)，其 中R+的每一上述C1-4脂族基团是未取代的。
如上所述，在某些实施方案中，两次独立出现的Ro(或者R+或 任何其它在本文中有类似定义的变量)可与每一变量所键合的原子一 起构成5-8-元杂环基、芳基或杂芳基环或者3-8-元环烷基环。两次 独立出现的Ro(或者R+或任何其它在本文中有类似定义的变量)与 每一变量所键合的原子一起所构成的示范性环包括，但不限于下列： a)两次独立出现的Ro(或者R+或任何其它在本文中有类似定义的变 量)，其键合于同一原子，并且与该原子一起构成环，例如N(Ro)2， 其中两次出现的Ro与氮原子一起构成哌啶-1-基、哌嗪-1-基或吗啉-4- 基；和b)两次独立出现的Ro(或者R+或任何其它在本文中有类似定 义的变量)，其键合于不同原子，并且与这些原子一起构成环，例如 其中苯基被两次出现的ORo取代这两次出现的Ro与它们 所键合的氧原子一起构成稠合的6-元含氧环：将被领会的 是，当两次独立出现的Ro(或者R+或任何其它在本文中有类似定义 的变量)与每一变量所键合的原子在一起时，可以构成多种其它环， 并且上述详细实例不打算是限制性的。
在某些实施方案中，烷基或脂族基团链可以可选地被另一个原子 或基团中断。这意味着烷基或脂族基团链的亚甲基单元可选地被所述 的其它原子或基团替代。这类原子或基团的实例可以包括，但不限于-N R-、-O-、-S-、-CO2-、-OC(O)-、-C(O)CO-、-C(O)-、-C(O)NR-、-C (＝N-CN)、-NRCO-、-NRC(O)O-、-SO2NR-、-NRSO2-、-NRC(O)NR -、-OC(O)NR-、-NRSO2NR-、-SO-或-SO2-，其中R如本文所定义。 除非另有指示，否则可选的取代构成化学上稳定的化合物。可选的中 断可以出现在所述链内和所述链的任一末端上；即连接点上和/或还可 以在末端上。两个可选的取代还可以在链内彼此相邻，只要其产生化 学上稳定的化合物。除非另有指示，否则，如果取代或中断出现在末 端上，那么取代原子与末端上的H键合。例如，如果-CH2CH2CH3可 选地被-O-中断，那么所得化合物可以为-OCH2CH3、-CH2OCH3或-C H2CH2OH。
正如本文所述，从取代基上画至多-环系(如下所示)内的一个环的 中心的键表示在该多环系内的任意环中的任意可取代位置上的取代基 取代。例如，附图a表示在附图b中所示任意位置上的可能取代。

附图a    附图b
这还适用于与可选的环系(可以由虚线表示)稠合的多环系。例 如，在附图c中，X为环A和环B的可选的取代基。

附图c
然而，如果多环系中的两个环各自具有从每个环中心画出的取代 基，那么除非另有指示，否则每个取代基仅表示在它与之连接的环上 的取代。例如，在附图d中，Y仅为环A的可选的取代基，而X仅为 环B的可选的取代基。

附图d
除非另有规定，否则，本文所描绘的结构也意味着包括该结构的 所有异构(例如对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构)) 形式；例如每一不对称中心的R与S构型，(Z)与(E)双键异构体，和 (Z)与(E)构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以 及对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构)混合物都属于本 发明的范围。
除非另有规定，否则，本发明化合物的所有互变异构形式都属于 本发明的范围。另外，除非另有规定，否则，本文所描绘的结构也意 味着包括仅在一个或多个同位素富集的原子存在上有所不同的化合 物。例如，除了氢被氘或氚代替或者碳被13C-或14C-富集的碳代替以 外，具有本发明结构的化合物都属于本发明的范围。这类化合物例如 可用作生物学测定法中的分析工具或探针。
本发明化合物的描述
本发明涉及式I的化合物：

或其药学上可接受的盐；
其中
Q为具有0-3个选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和、部分饱 和或不饱和单环；或具有0-6个选自氮、氧或硫的杂原子的8-12元双 环；其中Q可选地被1-10次出现的JQ取代；
Z为键、NH、N(C1-3脂族基团)或C＝CH2；
R1为-(C1-2脂族基团)p-R4，其中R1各自可选地被1-3次出现的J 取代；
R2为-(C1-2脂族基团)d-R5，其中R1各自可选地被1-3次出现的J 取代；
R3为卤素、-CN、-NO2或-(U)m-X，其中
U为C1-6脂族基团，其中至多两个亚甲基单元可选地和独立地 被GU替代，并且其中U可选地被1-4个JU取代；
X为H、卤素、CN、NO2、S(O)R、SO2R、C1-4卤代脂族基团 或选自C1-6脂族基团、C3-10环脂族基团、C6-10芳基、5-10元杂芳基、 5-10元杂环基的基团；其中所述的基团可选地被1-4个JX取代；
GU为-NH-、-NR-、-O-、-S-、-CO2-、-OC(O)-、-C(O)CO-、-C (O)-、-C(O)NH-、-C(O)NR-、-C(＝N-CN)-、-NHCO-、-NRCO-、-N HC(O)O-、-NRC(O)O-、-SO2NH-、-SO2NR-、-NHSO2-、-NRSO2-、-N HC(O)NH-、-NRC(O)NH-、-NHC(O)NR-、-NRC(O)NR、-OC(O)NH -、-OC(O)NR-、-NHSO2NH-、-NRSO2NH-、-NHSO2NR-、-NRSO2N R-、-SO-或-SO2-；
R4为H、卤素、CN、NH2、NO2、CF3、C1-3脂族基团、环丙基、 NCH3、OCH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)CH3、-NC(＝O)CH3或OH；
R5为H、卤素、CN、NH2、NO2、CF3、C1-3脂族基团、环丙基、 NCH3、OCH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)CH3、-NC(＝O)CH3或OH；
JQ为卤素、OCF3、-(Vn)-R”、-(Vn)-CN、-(Vn)-NO2或-(Vn)-(C1-4 卤代脂族基团)，其中JQ不为H；
V为C1-10脂族基团，其中至多三个亚甲基单元被GV替代，其 中GV选自-NH-、-NR-、-O-、-S-、-CO2-、-OC(O)-、-C(O)CO-、-C(O)-、-C (O)NH-、-C(O)NR-、-C(＝N-CN)、-NHCO-、-NRCO-、-NHC(O)O-、-N RC(O)O-、-SO2NH-、-SO2NR-、-NHSO2-、-NRSO2-、-NHC(O)NH-、-N RC(O)NH-、-NHC(O)NR-、-NRC(O)NR、-OC(O)NH-、-OC(O)NR-、-N HSO2NH-、-NRSO2NH-、-NHSO2NR-、-NRSO2NR-、-SO-或-SO2-； 并且其中V可选地被1-6次出现的JV取代；
R”为H或选自C1-6脂族基团、C3-10环脂族基团、C6-10芳基、 5-10元杂芳基或5-10元杂环基的可选取代的基团；或在相同取代基或 不同取代基上的两个R”基团与每一R”基团所键合的原子一起构成可 选取代的3-8元杂环基；其中每一可选取代的R”基团独立地和可选地 被1-6次出现的JR取代；
R为选自C1-6脂族基团、C3-10环脂族基团、C6-10芳基、5-10元 杂芳基或5-10元杂环基的可选取代的基团；或在相同取代基或不同取 代基上的两个R基团与每一R基团所键合的原子一起构成可选取代的 3-8元杂环基；其中每一R基团独立地和可选地被1-4次出现的JR取 代；
JV、JU、JX和JR各自独立地选自卤素、L、-(Ln)-R’、-(Ln)-N(R’)2 、-(Ln)-SR’、-(Ln)-OR’、-(Ln)-(C3-10环脂族基团)、-(Ln)-(C6-10芳基)、-(Ln )-(5-10元杂芳基)、-(Ln)-(5-10元杂环基)、氧代、C1-4卤代烷氧基、C1-4 卤代烷基、-(Ln)-NO2、-(Ln)-CN、-(Ln)-OH、-(Ln)-CF3、-CO2R’、-C O2H、-COR’、-COH、-OC(O)R’或-NC(O)R’；或在相同取代基或不 同取代基上的两个JV、JU、JX或JR基团与每一JV、JU、JX和JR基团 所键合的原子一起构成5-7元饱和、不饱和或部分饱和环；
R’为H或C1-6脂族基团；或两个R’基团与它们所连接的原子一 起可选地构成3-6元环脂族基团或杂环基，其中所述的脂族基团、环 脂族基团或杂环基可选地被R*、-OR*、-SR*、-NO2、-CF3、-CN、-CO2R*、 -COR*、OCOR*、NHCOR*取代，其中R*为H或C1-6脂族基团；
L为C1-6脂族基团，其中至多三个亚甲基单元被-NH-、-NR6-、 -O-、-S-、-CO2-、-OC(O)-、-C(O)CO-、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O) NR6-、-C(＝N-CN)、-NHCO-、-NR6CO-、-NHC(O)O-、-NR6C(O)O-、 -SO2NH-、-SO2NR6-、-NHSO2-、-NR6SO2-、-NHC(O)NH-、-NR6C(O) NH-、-NHC(O)NR6-、-NR6C(O)NR6、-OC(O)NH-、-OC(O)NR6-、-N HSO2NH-、-NR6SO2NH-、-NHSO2NR6-、-NR6SO2NR6-、-SO-或-SO2 -替代；
R6选自C1-6脂族基团、C3-10环脂族基团、C6-10芳基、5-10元杂 芳基或5-10元杂环基；或在相同取代基或不同取代基上的两个R6基 团与每一R6基团所键合的原子一起构成3-8元杂环基；
J为卤素、OCH3、OH、NO2、NH2、SCH3、NCH3、CN、未取 代的C1-2脂族基团；两个J’s与它们所连接的碳一起构成环丙基环或 C＝O；
m，n，d和p各自独立为0或1；
条件是：
当R1，R2和R3为H且Z为键时，Q不为：

或其 中X为-NH-tBu、-NH-苯基或苯基；
当R1和R2为H，R3为H、COOEt或COOH，且Z为键时，Q 不为：

当R1为I，R2为H，R3为Br且Z为NH时，Q不为：
当R1和R3为H，R2为H、Cl、F、Me或CF3，且Z为NH时； Q不为2-氟-4-氨基苯基、2-氟-4-硝基苯基或
当R1和R3为H，R2为H或Me，且Z为NH时，Q不为2，6- 氟-4-氨基苯基、或
当R1和R3为H，R2为Me，且Z为NH时，Q不为
当R1，R2和R3为H且Z为NH时；Q不为3，5-二氟苯基、4- 氨基苯基、4-硝基苯基、2-氯-4-氨基苯基、2-氯-4-硝基苯基、3，4-甲氧 基苯基或
当R1和R2为H，R3为C(＝O)NH2且Z为NH时，Q不为2-乙 基苯基；并且
当R1，R2和R3为H且Z为NCH3时；Q不为未取代的苯基、 2-氟-4-氨基苯基、2-氟-4-硝基苯基或
在另一个实施方案中，本发明提供了式I-a的化合物：

或其药学上可接受的盐；
其中Q，R1，R2和R3如对上述式I所定义；
条件是：
当R1，R2和R3为H时，Q不为：


或其 中X为-NH-tBu、-NH-苯基或苯基；
当R1和R2为H且R3为H、COOEt或COOH时，Q不为：

在另一个实施方案中，本发明提供了式I-b的化合物：

或其药学上可接受的盐；
其中Q，R1，R2和R3如上述所定义，
并且Z’为NH、N(C1-3脂族基团)或C＝CH2；
条件时：
当R1为I，R2为H，R3为Br且Z’为NH时，Q不为：
当R1和R3为H，R2为H、Cl、F、Me或CF3，且Z’为NH时； Q不为2-氟-4-氨基苯基、2-氟-4-硝基苯基或
当R1和R3为H，R2为H或Me，且Z’为NH时，Q不为2，6-氟 -4-氨基苯基、或
当R1和R3为H，R2为Me，且Z’为NH时，Q不为
当R1，R2和R3为H且Z’为NH时；Q不为3，5-二氟苯基、4- 氨基苯基、4-硝基苯基、2-氯-4-氨基苯基、2-氯-4-硝基苯基、3，4-甲氧 基苯基或
当R1和R2为H，R3为C(＝O)NH2且Z’为NH时，Q不为2-乙基 苯基；
并且
当R1，R2和R3为H且Z’为NCH3时，Q不为未取代的苯基、2- 氟-4-氨基苯基、2-氟-4-硝基苯基或
在本发明的一个实施方案中，p为0。在另一个实施方案中，R1 为H、卤素、CN、NH2、NO2、CF3、CH3、NCH3、OCH3或OH。在 另一个实施方案中，R1为H、卤素或CF3。在另一个实施方案中，R1 为H。
在一个实施方案中，d为0。在另一个实施方案中，R2为H、卤 素、CN、NH2、NO2、CF3、CH3、NCH3、OCH3或OH。在另一个实 施方案中，R2为H、卤素或CF3。在另一个实施方案中，R2为H。
在另一个实施方案中，R1和R2均为H。
在另一个实施方案中，m为0和R3为H、卤素、-CN、-NO2或X。 在另一个实施方案中，R3为H、卤素或C1-3脂族基团。在另一个实 施方案中，R3为H或Cl。
在不同的实施方案中，m为1且U为可选取代的C1-3脂族基团， 其中至多两个亚甲基单元可选地被0-2个GU基团替代。在另一个实施 方案中，GU选自-NH-、-NR-、-O-、-CO2-、-OC(O)-或-C(O)-。在另 一个实施方案中，X选自H、C1-6脂族基团、卤素、CN、NO2、S(O)0-2R 或C1-4卤代烷基。在另一个实施方案中，X为H、C1-6烷基或卤素。 在另一个实施方案中，X为H或Cl。在另一个实施方案中，R1和R2 为H且R3为H或Cl。
在一个实施方案中，Z为键且R3选自H、Cl、Br、F、-CN、-COOH、 -COOMe、-NH2、-N(R’)2、-NO2、-OR’、-CON(R’)2、-COOR’、-OH、 -SR’、-C(R’)2OR’、-N(R’)COR’、-N(R’)C(O)OR’、-SO2NH2、 -SO2N(R’)2或选自C1-C4脂族基团、C1-C4烷氧基或-C≡C-C1-C4脂族 基团的可选取代的基团。在另一个实施方案中，R3选自H、Cl、-Br、 -CN、-COOH、-COOMe、-CONHR′、-CON(Me)2、-CH2OH、-NO2、 -NH2或可选取代的C1-C4脂族基团。在另一个实施方案中，R3选自 Cl、-Br、-CN或可选取代的C1-C4脂族基团。另外，R3为Cl。
在另一个实施方案中，JU选自卤素、CN、NO2、C1-2卤代烷基、 OH、C1-3烷基、-O-(C1-2烷基)、NH2、-NH-(C1-2烷基)、-N(C1-2烷 基)2、-O-(C1-2卤代烷基)或氧代。
在另一个实施方案中，JX选自卤素、CN、NO2、C1-2卤代烷基、 OH、C1-3烷基、-O-(C1-2烷基)、NH2、-NH-(C1-2烷基)、-N(C1-2烷 基)2、-O-(C1-2卤代烷基)或氧代。
在另一个实施方案中，Q为可选地被1-5个JQ基团取代的5-10 元芳基或杂芳基环。在另一个实施方案中，Q为可选地被1-5个JQ基 团取代的5-6元芳基或杂芳基环。
在另一个实施方案中，Q为选自如下的5-6元环：

或
在另一个实施方案中，Q为选自苯基(a)、吡啶基(b)、嘧啶基(c)、 吡嗪基(d)、三嗪基(e)或哒嗪基(f)的6-元环。在另一个实施方案中，Q 为苯基(a)、吡啶基(b)或嘧啶基(c)。在另一个实施方案中，Q为2-吡 啶基、4-吡啶基、2，6-嘧啶基或苯基。在另一个实施方案中，当Q如 本文所述时，R1和R2为H。在另一个实施方案中，当Q如本文所述 时，R3为H、卤素或C1-6脂族基团。在另一个实施方案中，R3为H 或Cl。在另一个实施方案中，当Q如本文所述时，Z为键。在不同的 实施方案中，当Q如本文所述时，Z为NH。
在另一个实施方案中，Q为选自吡唑基(h)、噻吩基(v)、呋喃基(u) 或吡咯基(w)的5-元环。在另一个实施方案中，吡唑基(h)或噻吩基(v)。 在另一个实施方案中，当Q如本文所述时，R1和R2为H。在另一个 实施方案中，当Q如本文所述时，R3为H、卤素或C1-6脂族基团。 在另一个实施方案中，R3为H或Cl。在另一个实施方案中，当Q如 本文所述时，Z为键。在不同的实施方案中，当Q如本文所述时，Z 为NH。
在另一个实施方案中，Q为可选地被1-5个JQ基团取代的5-12 元饱和或部分饱和单环或双环环系。在另一个实施方案中，Q为5-12 元完全饱和或部分饱和单环或双环环脂族环系。
在另一个实施方案中，Q为如式II表示的单-不饱和环：

在另一个实施方案中，Q为5-6元完全饱和或部分饱和单环环脂 族环系。
在另一个实施方案中，Q为5-8元部分饱和的杂环基环。在另一 个实施方案中，Q为包含1-2个氮原子的5-6元杂环基。在另一个实 施方案中，Q包含1个氮原子。在另一个实施方案中，Q为式III中 表示的环：

式III.
在本发明的另一个实施方案中，Z为键或NH。在另一个实施方 案中，R1和R2为H。在另一个实施方案中，R3为H、卤素或C1-6脂 族基团。在另一个实施方案中，R3为H或Cl。在本发明的另一个实 施方案中，连接在环Q的氮原子上的JQ取代基为 -(Vn)-R”、-(Vn)-CN、-(Vn)-NO2或-(Vn)-(C1-4卤代脂族基团)，其中V 为C(＝O)或C(＝O)O且n为1。
在本发明的一个实施方案中，每次出现的JQ独立地选自R”、 -CH2R”、卤素、CN、NO2、-COR”、-COR8R”、-N(R’)R”、-CH2N(R’)R”、 -OR”、-CH2OR”、-SR”、-CH2SR”、-C(O)OR”、-NR’COR”、 -NR’COR8R”、-NR’COOR”、-NR’COOR8R”、-CON(R’)R”、 -CON(R’)R8R”、-SO2N(R’)R”、-SO2N(R’)R8R”、-CON(R’)R8N(R’)R”、 -OR8OR”、-OR8N(R’)R”、-NR’CH(R8)R”、-NR’CH(R8)C(O)OR”、 -N(R’)R8R”、-N(R’)R8R”、-N(R’)R8N(R’)R”、-N(R’)R8OR”、 -NR’CH(R8)R”、-NR’CH2C(O)N(R’)R”或-NR’CH(R8)C(O)N(R’)R”， 其中R8为H或C1-6烷基可选地被1-4次出现的JV取代。
在另一个实施方案中，每次出现的JQ独立地选自R”、-CH2R”、 卤素、-CN、-NO2、-N(R’)R”、-CH2N(R’)R”、-OR”、-CH2OR”、-SR”、 -CH2SR”、-COOR”、-NR’COR”、-NR’COCH2R”、-NR’CO(CH2)2R”、 -NR’COOR”、-CON(R’)R”、-SO2N(R’)R”、-CONR’(CH2)2N(R’)R”、 -CONR(CH2)3N(R’)R”、-CONR’(CH2)4N(R’)R”、-O(CH2)2OR”、 O(CH2)3OR”、O(CH2)4OR”、-O(CH2)2N(R’)R”、-O(CH2)3N(R’)R”、 -O(CH2)4N(R’)R”、-NR’CH(CH2OR8)R”、-NR’CH(CH2CH2OR8)R”、 -NR’CH(CH3)R”、NR’CH(CF3)R”、-NR’CH(CH3)C(O)OR”、 -NR’CH(CF3)C(O)OR”、-NR’(CH2)R”、-NR’(CH2)2R”、-NR’(CH2)3R”、 -NR’(CH2)4R”、-NR’(CH2)N(R’)R”、-NR’(CH2)2N(R’)R”、 -NR’(CH2)3N(R’)R”、-NR’(CH2)4N(R’)R”、-NR’(CH2)OR”、 -NR’(CH2)2OR”、-NR’(CH2)3OR”、-NR’(CH2)4OR”、 -NR’CH(CH2CH3)R”、-NR’CH2C(O)N(R’)R”、 -NR’CH(CH3)C(O)N(R’)R”、NR’CH(CF3)C(O)N(R’)R”、 -NR’CH(CH2CH3)C(O)N(R’)R”、-NR’CH(CH(CH3)2)C(O)N(R’)R”、 -NR’CH(C(CH3)3)C(O)N(R’)R”、 -NR’CH(CH2CH(CH3)2)C(O)N(R’)R”、 -NR’CH(CH2OR8)C(O)N(R’)R”或 -NR’CH(CH2CH2N(Me)2)C(O)N(R’)R”。
在另一个进一步的实施方案中，R”选自氢、可选地被至多6次出 现的R7取代的C1-C6脂族基团或R”为选自如下的环：


或两次出现的R’与它们所键合的氮原子一起构成选自如下的可 选取代的3-10-元单环或双环杂环：

其中y为0、1、2或3，并且每次出现的R7独立为R’、-CH2R’、 卤素、CH2CH、CN、NO2、-N(R’)2、-CH2N(R’)2、-OR’、-CH2OR’、 -SR’、-CH2SR’、-COOR’、-COR’、-NR9COR’、-NR9COOR’、-CO N(R’)2、-SO2N(R’)2、-NR9SO2R’、-CONR9(CH2)2N(R9)R’、-CONR9(C H2)3N(R9)R’、-CONR9(CH2)4N(R9)R’、-O(CH2)2OR’、O(CH2)3OR’、 O(CH2)4OR’、-O(CH2)2N(R9)R’、-O(CH2)3N(R9)R’、-O(CH2)4N(R9)R’、 -NR9CH(CH2OH)R’、-NR9CH(CH2CH2OH)R’、-NR9(CH2)R’、-NR9(C H2)2R’、-NR9(CH2)3R’、-NR9(CH2)4R’、-NR9(CH2)N(R9)R’、-NR9(C H2)2N(R9)R’、-NR9(CH2)3N(R9)R’、-NR9(CH2)4N(R9)R’、-NR9(CH2) OR’、-NR9(CH2)2OR’、-NR9(CH2)3OR’或-NR9(CH2)4OR’；其中R9 为H或R6。
在另一个实施方案中，JQ为H、卤素、OCF3、R”、CN、NO2或 C1-4卤代脂族基团。在另一个实施方案中，JQ为-V-R”、-V-CN、-V-NO2 或-V-(C1-4卤代脂族基团)。在另一个实施方案中，V为C1-6烷基，其 中至多两个亚甲基单元被GV替代，其中GV选自-NH-、-NR-、-O-、 -S-、-CO2-、-OC(O)-、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NR-、-NHCO- 或-NRCO-。在另一个实施方案中，V为C1-6烷基，其中0个亚甲基单 元被GV替代。在另一个实施方案中，V为CH2。在另一个实施方案 中，V被2个JV基团取代；其中JV为C1-3烷基或两个JV基团与它们 所连接的亚甲基单元一起构成3-6元环烷基环。
在另一个实施方案中，V的一个亚甲基单元被GV替代。在另一 个实施方案中，V为C1烷基，其中一个亚甲基单元被GV替代。在另 一个实施方案中，GV与R”直接键合。
在另一个实施方案中，JV选自卤素、NH2、NO2、CN、OH、C1-3 烷基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、-O-(C1-3烷基)、-NH-(C1-3烷 基)、-N(C1-3烷基)2、-C(＝O)O(C1-3烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)(C1-3烷 基)、-C(＝O)H、-OC(＝O)(C1-3烷基)、-NC(＝O)(C1-3烷基)或氧代。
在本发明的一个实施方案中，当Z为O，R1和R3为H且R2为H 或CH3时，Q不为可选取代的苯基。
在本发明的另一个实施方案中，Z为C＝O。
在本发明的一个实施方案中，NH、C＝O或O和Q选自未取代的 5-7元环烷基环。在另一个实施方案中，Z为NH。在另一个实施方案 中，Q为环戊基或环己基环。
在另一个实施方案中，Z为NH、C＝O或O，且Q为可选地被0-4 次出现的JQ取代的5-8元饱和、部分饱和或不饱和的单环。在另一个 实施方案中，Z为NH。
在另一个实施方案中，Q为可选地被0-4次出现的JQ取代的5-1 0元芳基或杂芳基并且JQ为卤素、OCF3、-(Vn)-CN、-(Vn)-NO2或-(Vn )-(C1-4卤代脂族基团)。在另一个实施方案中，JQ为-(Vn)-R”且V为C2-10 脂族基团，其中至多三个亚甲基单元被GV替代，其中GV选自-N H-、-NR-、-O-、-S-、-CO2-、-OC(O)-、-C(O)CO-、-C(O)-、-C(O) NH-、-C(O)NR-、-C(＝N-CN)、-NHCO-、-NRCO-、-NHC(O)O-、-N RC(O)O-、-SO2NH-、-SO2NR-、-NHSO2-、-NRSO2-、-NHC(O)NH-、-N RC(O)NH-、-NHC(O)NR-、-NRC(O)NR、-OC(O)NH-、-OC(O)NR-、-N HSO2NH-、-NRSO2NH-、-NHSO2NR-、-NRSO2NR-、-SO-或-SO2-； 并且其中V可选地被1-4次出现的JV取代。在另一个实施方案中，V 为C1脂族基团，其中至多一个亚甲基单元被GV替代，其中GV选自- O-、-S-、-CO2-、-OC(O)-、-C(O)CO-、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)N R-、-C(＝N-CN)、-NHCO-、-NRCO-、-NHC(O)O-、-NRC(O)O-、-S O2NH-、-SO2NR-、-NHSO2-、-NRSO2-、-NHC(O)NH-、-NRC(O)NH -、-NHC(O)NR-、-NRC(O)NR、-OC(O)NH-、-OC(O)NR-、-NHSO2 NH-、-NRSO2NH-、-NHSO2NR-、-NRSO2NR-、-SO-或-SO2-。
在另一个实施方案中，R”为H或选自C1-6脂族基团、C3-10环脂 族基团、萘基、5-元杂芳基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、3，5-嘧啶基、 三嗪基、8-10元杂芳基或5-10元杂环基的可选取代的基团；或在相同 取代基或不同取代基上的两个R”基团与每一R”基团所键合的原子一 起构成可选取代的3-8元杂环基；其中每一可选取代的R”基团独立地 和可选地被1-4次出现的JR取代。
在另一个实施方案中，Z为O、NH、N(C1-3脂族基团)、S、CH2、 C＝CH2或C＝O；且Q选自具有0-3个选自氮、氧或硫的杂原子的3-8 元饱和或部分饱和单环，其中Q可选地被1-5个JQ取代。
在另一个实施方案中，本发明的化合物选自表1或2。
表1












表2

























应用、制剂和给药
药学上可接受的组合物
在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，它包含式I的 化合物：

或其药学上可接受的盐；
其中
Q为具有0-3个选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和、部分饱 和或不饱和单环；或具有0-6个选自氮、氧或硫的杂原子的8-12元双 环；其中Q可选地被1-10次出现的JQ取代；
为键、O、NH、N(C1-3脂族基团)、S、CH2、C＝CH2、C＝O、 SO或SO2；
R1为-(C1-2脂族基团)p-R4，其中R1各自可选地被1-3次出现的J 取代；
R2为-(C1-2脂族基团)d-R5，其中R1各自可选地被1-3次出现的J 取代：
R3为卤素、-CN、-NO2或-(U)m-X，其中
U为C1-6脂族基团，其中至多两个亚甲基单元可选地和独立地被 GU替代，并且其中U可选地被1-4个JU取代；
X为H、卤素、CN、NO2、S(O)R、SO2R、C1-4卤代脂族基团或 选自C1-6脂族基团、C3-10环脂族基团、C6-10芳基、5-10元杂芳基、 5-10元杂环基的基团；其中所述的基团可选地被1-4个JX取代；
GU为-NH-、-NR-、-O、-S_、-CO2-、-OC(O)-、-C(O)CO-、-C (O)-、-C(O)NH-、-C(O)NR-、-C(＝N-CN)-、-NHCO-、-NRCO-、-N -NRC(O)O-、-SO2NH-、-SO2NR-、-NHSO2-、-NRSO2-、-N HC(O)NH-、-NRC(O)NH-、-NHC(O)NR-、-NRC(O)NR、-OC(O)NH -、-OC(O)NR-、-NHSO2NH-、-NRSO2NH-、-NHSO2NR-、-NRSO2N R、-SO-或-SO2-；
R4为H、卤素、CN、NH2、NO2、CF3、C1-3脂族基团、环丙基、 NCH3、OCH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)CH3、-NC(＝O)CH3或OH；
R5为H、卤素、CN、NH2、NO2、CF3、C1-3脂族基团、环二丙基、 NCH3、OCH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)CH3、-NC(＝O)CH3或OH；
JQ为卤素、OCF3、-(Vn)-R”、-(Vn)-CN、-(Vn)-NO2或-(Vn)-(C1-4卤 代脂族基团)，其中JQ不为H；
V为C1-10族基团，其中至多三个亚甲基单元被GV替代，其中 GV选自-NH-、-NR-、-O-、-S-、-CO2-、-OC(O)-、-C(O)CO-、-C(O)-、-C (O)NH-、-C(O)NR-、-C(＝N-CN)、-NHCO-、-NRCO-、-NHC(O)O-、-N RC(O)O-、-SO2NH-、-SO2NR-、-NHSO2-、-NRSO2-、-NHC(O)NH-、-N RC(O)NH-、-NHC(O)NR-、-NRC(O)NR、-OC(O)NH-、-OC(O)NR-、-N HSO2NH-、-NRSO2NH-、-NHSO2NR-、-NRSO2NR-、-SO-或-SO2-； 并且其中V可选地被1-6次出现的JV取代；
R”为H或选自C1-6脂族基团、C3-10环脂族基团、C6-10芳基、5-10 元杂芳基或5-10元杂环基的可选取代的基团；或在相同取代基或不同 取代基上的两个R”基团与每一R”基团所键合的原子一起构成可选取 代的3-8元杂环基；其中每一可选取代的R”基团独立地和可选地被1-6 次出现的JR取代；
R为选自C1-6脂族基团、C3-10环脂族基团、C6-10芳基、5-10元 杂芳基或5-10元杂环基的可选取代的基团；或在相同取代基或不同取 代基上的两个R基团与每一R基团所键合的原子一起构成可选取代的 3-8元杂环基；其中每一R基团独立地和可选地被1-4次出现的JR取 代；
JV，JU，JX和JR独立地选自卤素、L、-(Ln)-R’、-(Ln)-N(R’)2、-(Ln )-SR’、-(Ln)-OR’、-(Ln)-(C3-10环脂族基团)、-(Ln)-(C6-10芳基)、-(Ln) -(5-10元杂芳基)、-(Ln)-(5-10元杂环基)、氧代、C1-4卤代烷氧基、C1-4 卤代烷基、-(Ln)-NO2、-(Ln)-CN、-(Ln)-OH、-(Ln)-CF3、-CO2R’、-C O2H、-COR’、-COH、-OC(O)R’或-NC(O)R’；或在相同取代基或不 同取代基上的两个JV，JU，JX或JR基团与每一JV，JU，JX和JR基团 所键合的原子一起构成5-7元饱和、不饱和或部分饱和环；
R’为H或C1-6脂族基团；或两个R’基团与它们所连接的原子一 起可选地构成3-6元环脂族基团或杂环基，其中所述的脂族基团、环 脂族基团或杂环基可选地被R*、-OR*、-SR*、-NO2、-CF3、-CN、-CO2R*、 -COR*、OCOR*、NHCOR*取代，其中R*为H或C1-6脂族基团；
L为C1-6脂族基团，其中至多三个亚甲基单元被-NH-、-NR6-、- O-、-S-、-CO2-、-OC(O)-、-C(O)CO-、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)N R6-、-C(＝N-CN)、-NHCO-、-NR6CO-、-NHC(O)O-、-NR6C(O)O-、 -SO2NH-、-SO2NR6-、-NHSO2-、-NR6SO2-、-NHC(O)NH-、-NR6C(O) NH-、-NHC(O)NR6-、-NR6C(O)NR6、-OC(O)NH-、-OC(O)NR6-、-N HSO2NH-、-NR6SO2NH-、-NHSO2NR6-、-NR6SO2NR6-、-SO-或-SO2 -取代；
R6选自C1-6脂族基团、C3-10环脂族基团、C6-10芳基、5-10元杂 芳基或5-10元杂环基；或在相同取代基或不同取代基上的两个R6基 团与每一R6基团所键合的原子一起构成3-8元杂环基；
J为卤素、OCH3、OH、NO2、NH2、SCH3、NCH3、CN、未取 代的C1-2脂族基团；两个J’s与它们所连接的碳一起构成环丙基环或 C＝O；
m，n，d和p各自独立为0或1；
其中R1和R2为H，R3为C(＝O)NH2且Z为NH时，Q不为2-乙 基苯基；
和
药学上可接受的载体、助剂或赋形剂。
在另一个实施方案中，该组合物不包含这样一种化合物，在该化 合物中当R1，R2和R3为H且Z为键时，Q不为：

在另一个实施方案中，该组合物不包含这样一种化合物，在该化 合物中当R1，R2和R3为H且Z为O时；Q不为3，4-二氨基苯基、4 -苄氧基苯基、3-氨基-4-羟基苯基、4-羟基苯基、2-氟-4-氨基苯基、3- 氟-4-氨基苯基、2，6-二氟-4-氨基苯基、4-硝基苯基、4-氨基苯基；可 选取代的基团，其选自： 其中Cy为可选取 代的选自苯基或哌啶的基团；或式X的化合物：

式X
其中PY为可选取代的氨基嘧啶基且PH为被氟单-或二取代的苯 基。
在另一个实施方案中，该组合物不包含这样一种化合物，在该化 合物中当R1和R3为H，R2为甲基且Z为O时，Q不为2-氟-4-氨基 苯基。
在另一个实施方案中，该组合物不包含这样一种化合物，在该化 合物中当R1，R2和R3为H且Z为NCH3时，Q不为未取代的苯基。
在另一个实施方案中，该组合物还包含选自如下的治疗剂：化疗 或抗增殖剂、抗炎剂、免疫调节或免疫抑制剂、神经营养因子、用于 治疗心血管疾病的药剂、用于治疗破坏性骨疾病的药剂、用于治疗肝 病的药剂、抗病毒剂、用于治疗血液病的药剂、用于治疗糖尿病的药 剂或用于治疗免疫缺陷性障碍的药剂。
根据另一个实施方案，本发明提供了包含本发明化合物或其药学 上可接受的衍生物和药学上可接受的载体、助剂或赋形剂的组合物。 本发明组合物中化合物的量能够有效可测定地抑制生物样品中或患者 中的蛋白激酶，特别是JAK家族或ROCK家族激酶。优选配制本发 明的组合物用于对需要这类组合物的患者的给药。最优选，将本发明 的组合物配制用于对患者口服给药。
本文所用的术语“患者”意指动物，优选哺乳动物，且最优选人。
因此，本发明在另一个方面，提供了药学上可接受的组合物，其 中这些组合物包含如本文所述的任意化合物并且可选地包含药学上可 接受的载体、助剂或赋形剂。在某些实施方案中，这些组合物可选地 进一步包含一种或多种额外的治疗剂。
还可以理解本发明的某些化合物可以以用于治疗的游离形式存 在，或如果需要，作为其药学上可接受的衍生物存在。本发明的药学 上可接受的衍生物包括，但不限于药学上可接受的前体药物、盐、这 类酯的盐或任意其它加合物或衍生物，其一旦对需要的患者给药就能 够直接或间接提供如本文其它所述的化合物或者其代谢产物或残余 物。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指这样的盐，在合理的医 学判断范围内，它们适合用于与人体和低等动物组织接触，没有不适 当的毒性、刺激性、变态反应等，与合理的利益/风险比相称。“药学 上可接受的盐”意指本发明化合物的任意无毒性盐或酯的盐，其一旦对 接受者给药，就能够直接或间接提供本发明化合物或者其有抑制活性 的代谢产物或残余物。本文所用的术语“其有抑制活性的代谢产物或残 余物”意指其代谢产物或残余物也是JAK家族或ROCK家族激酶的抑 制剂。
药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如，S.M.Berge等在 J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19中详细描述了药学上可接受 的盐，引用在此作为参考。本发明化合物的药学上可接受的盐包括从 适合的无机与有机酸与碱衍生的那些。药学上可接受的无毒性酸加成 盐的实例是与无机酸或有机酸生成的氨基盐，无机酸例如盐酸、氢溴 酸、磷酸、硫酸和高氯酸，有机酸例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、 柠檬酸、琥珀酸或丙二酸，或者利用本领域所用的其它方法，例如离 子交换形成的盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗 坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、 丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖 酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、 甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2- 羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果 酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸 盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3- 苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥 珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、 戊酸盐等。从适当的碱衍生的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-4 烷基)4盐。本发明也涵盖如本文所公开的化合物的任意碱性含氮基团 的季铵化作用。借助这类季铵化作用可以得到可溶于水或油或可分散 在水或油中的产物。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、 镁等。如果合适，其它药学上可接受的盐包括利用抗衡离子生成的无 毒的铵盐、季铵盐和胺阳离子盐，例如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、 硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐。
如上所述，本发明的药学上可接受的组合物另外包含药学上可接 受的载体、助剂或赋形剂，正如本文所述，它们包括适合于所需的特 定剂型的任意和所有溶剂、稀释剂或其它液体赋形剂、分散或悬浮助 剂、表面活性剂、等渗剂、增稠或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润 滑剂等。Remington′s Pharmaceutical Sciences，Sixteenth Edition，E. W.Martin(Mack Publishing Co.Easton，Pa.1980)公开了用于配制 药学上可接受的组合物的各种载体和用于其制备的已知技术。除了任 何常规载体介质与本发明化合物不相容以外，诸如产生任何不希望的 生物学效应或者其它以有害方式相互作用于药学上可接受的组合物的 任何其它成分，它的使用涵盖在本发明的范围内。
能够充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括，但不限于 离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白质，诸如人血清 白蛋白；缓冲物质，例如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸或山梨酸钾；饱和 植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水；盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白、 磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐；胶体二氧化硅；三硅酸镁； 聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸酯类；蜡类；聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚 合物；羊毛脂；糖类，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀 粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤 维素和乙酸纤维素；粉末状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂， 诸如可可脂和栓剂用蜡；油类，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻 油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类，例如丙二醇或聚乙二醇；酯 类，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢 氧化铝；藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；和磷酸 盐缓冲溶液；以及其它无毒的可相容的润滑剂，诸如月桂基硫酸钠和 硬脂酸镁；并且根据制剂人员的判断，在组合物中也可以存在着色剂、 释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和香料、防腐剂和抗氧化剂。
本文所用的术语“可测定地抑制”意指在分别包含本发明化合物的 样品和JAK或ROCK激酶的样品与包含JAK或ROCK激酶，但不 存在所述化合物的等同样品之间在激酶活性，特别是JAK家族或 ROCK家族活性上的可测定的改变。
可以通过口服，非肠道，通过吸入喷雾，局部，直肠，鼻部，口 含，阴道或通过植入贮器给予本发明的组合物。本文所用的术语“非肠 道”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、眼内、 肝内、病变内和颅内注射或输注技术。优选通过口服、腹膜内或静脉 内给予所述的组合物。本发明组合物的无菌可注射剂型可以为水或油 混悬液。可以按照本领域公知的技术，使用合适的分散剂或湿润剂和 悬浮剂配制这些混悬液。无菌可注射制剂还可以为在无毒性非肠道可 接受的稀释剂或溶剂中的可注射溶液或混悬液，例如作为在1，3-丁二 醇中的溶液。在可以使用的可接受的赋形剂和溶剂中有水、林格氏液 和等渗氯化钠溶液。此外，通常将无菌的固定油用作溶剂或悬浮介质。
为了这一目的，可以采用任何温和的固定油，包括合成的单-或二 -甘油酯类。脂肪酸，诸如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备可注射制 剂，因为它们是天然药学可接受的油，诸如橄榄油或蓖麻油，尤其是 其聚氧乙基化形式。这些油溶液或混悬液还可以包含长链醇稀释剂或 分散剂，诸如常用于配制药学上可接受的剂型，包括乳剂和混悬液的 羧甲基纤维素或类似分散剂。其它常用于制备药学上可接受的固体、 液体或其它剂型的表面活性剂，诸如吐温类、司盘类和其它乳化剂或 生物利用度促进剂也可以用于配制目的。
可以以任意口服可接受的剂型，包括，但不限于胶囊、片剂、水 混悬液或溶液通过口服给予本发明的药学上可接受的组合物。就口服 使用的片剂而言，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。一般还加入润滑 剂，诸如硬脂酸镁。为了以胶囊形式口服给药，有用的稀释剂包括乳 糖和干燥的玉米淀粉。当需要水混悬液用于口服应用时，将活性组分 与乳化剂和悬浮剂合并。如果需要，还可以加入某些甜味剂、矫味剂 或着色剂。
或者，可以以直肠给药用的栓剂形式给予本发明的药学上可接受 的组合物。可以通过将所述的活性剂于合适的无刺激性赋形剂混合制 备它们，所述的赋形剂在室温下为固体，但在直肠温度下为液体且由 此在直肠中融化而释放药物。这类物质包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇 类。
还可以通过局部，尤其是在治疗靶标包括通过局部施用易于接近 的区域或器官，包括眼、皮肤或下肠道的疾病时，给予本发明药学上 可接受的组合物。易于制备用于这些区域或器官中的每一种的合适的 局部用制剂。
可以使用直肠用栓剂(参见上文)或合适的灌肠剂对下肠道进行局 部施用。还可以使用局部透皮贴剂。
为了进行局部施用，可以将药学上可接受的组合物配制成包含悬 浮于或溶于一种或多种载体中的活性成分的合适的软膏剂。用于本发 明化合物局部给药的载体包括，但不限于矿物油、液体石蜡、白凡士 林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，可以 将药学上可接受的组合物配制成包含悬浮于或溶于一种或多种药学上 可接受的载体中的活性成分的合适的洗剂或霜剂。合适的载体包括， 但不限于矿物油、失水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡基 酯类蜡、十六醇十八醇混合物(cetearyl alcohol)、2-辛基十二烷醇、 苄醇和水。
为了进行眼部应用，可以使用或不使用防腐剂，诸如苯扎氯铵， 将药学上可接受的组合物配制成例如在例如等渗的pH调节的无菌盐 水或其它水溶液中的微粉化混悬液，或优选配制成在等渗的pH调节 的无菌盐水或其它水溶液中的溶液。或者，为了进行眼部应用，可以 将药学上可接受的组合物配制成软膏剂，诸如凡士林。还可以通过喷 鼻剂或吸入剂给予本发明药学上可接受的组合物。按照药物制剂领域 众所周知的技术制备这类组合物，并且可以使用苄醇或其它合适的防 腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它常用增溶 剂或分散剂将它们制备成在盐水中的溶液。
最优选配制本发明药学上可接受的组合物用于口服给药。
用于口服给药的液体剂型包括，但不限于药学上可接受的乳剂、 微乳、溶液、混悬液、糖浆剂和酏剂。除活性化合物外，液体剂型还 可以包含本领域中常用的惰性稀释剂，诸如，例如，水或其它溶剂， 增溶剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、 苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽 油、花生油、玉米油、胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四 氢糠醇、聚乙二醇类和脱水山梨醇的脂肪酸酯，和它们的混合物。除 了惰性稀释剂以外，口服组合物还可以包括助剂，诸如湿润剂、乳化 与悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香味剂。
使用适合的分散或湿润剂和悬浮剂，可以按照已知技术配制可注 射制剂，例如无菌可注射的水或油混悬液。无菌可注射制剂也可以是 在无毒的非肠道可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、混悬液 或乳剂，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的载体和溶 剂有水、林格氏溶液，U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，常规上采用 无菌的固定油作为溶剂或悬浮介质。为了这一目的，可以采用任何温 和的固定油，包括合成的单-或二-甘油酯。另外，在注射剂的制备中 也可以使用脂肪酸，诸如油酸。
可注射制剂可以这样进行灭菌，例如通过细菌截留性滤器过滤， 或者掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂，可以在使用前将其溶解或分 散在无菌的水或其它无菌可注射介质中。
为了延长本发明化合物的作用，经常需要延缓化合物在皮下或肌 内注射的吸收。这可以利用水溶性差的结晶性或无定形物质的液体混 悬液来实现。然后化合物的吸收速率取决于它的溶解速率，后者依次 又可能取决于晶体大小和晶型。作为替代选择，通过将化合物溶解或 悬浮在油类介质中，实现非肠道给药化合物形式的延迟吸收。可注射 的储库形式是这样制备的，在生物可降解的聚合物中，例如聚丙交酯- 聚乙交酯中，生成化合物的微囊包封基质。根据化合物与聚合物的比 例和所采用特定聚合物的属性，可以控制化合物的释放速率。其他生 物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库型可注射制剂 也可以通过将化合物包合在与机体组织相容的脂质体或微乳中来制 备。
直肠或阴道给药用的组合物优选地是栓剂，它们可以这样制备， 将本发明化合物与适合的无刺激性赋形剂或载体混合，例如可可脂、 聚乙二醇或栓剂用蜡，它们在环境温度下是固体，但是在体温下是液 体，因此在直肠或阴道腔中融化并且释放出活性化合物。
口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。 在这类固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的 赋形剂或载体混合，诸如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或a)填充剂或扩充 剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合剂， 诸如，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和 阿拉伯胶，c)润湿剂，诸如甘油，d)崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马 铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶解延迟剂，诸如 石蜡，f)吸收促进剂，诸如季铵化合物，g)湿润剂，诸如，例如鲸蜡醇 和甘油单硬脂酸酯，h)吸收剂，诸如高岭土和膨润土，和i)润滑剂， 例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇类、月桂基硫酸钠 及其混合物。就胶囊剂、片剂和丸剂而言，该剂型还可以包含缓冲剂。
也可以采用相似类型的固体组合物作为软或硬填充的明胶胶囊剂 中的填充剂，胶囊所用赋形剂诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇 类等。可以使用包衣材料和外壳，例如肠溶衣和药物配制领域众所周 知的其它包衣材料制备片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂 型。它们可以可选地含有遮光剂，也可以是仅仅或优先在肠道某一部 分释放活性组分的组合物，可选地以延迟的方式。可以使用的包埋组 合物的实例包括聚合物质和蜡类。也可以采用相似类型的固体组合物 作为软与硬的填充明胶胶囊剂中的填充剂，胶囊所用赋形剂诸如乳糖 或奶糖以及高分子量聚乙二醇类等。
活性化合物也可以是微囊包封的形式，其中含有一种或多种上述 赋形剂。可以使用包衣材料和外壳，例如肠溶衣和药物配制领域众所 周知的其它包衣材料制备片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体 剂型。在这类固体剂型中，可以将活性化合物与至少一种惰性稀释剂 混合，诸如蔗糖、乳糖或淀粉。在正常情况下，这类剂型还可以包含 除惰性稀释剂以外的其它物质，例如压片润滑剂和其它压片助剂，诸 如硬脂酸镁和微晶纤维素。就胶囊剂、片剂和丸剂而言，剂型还可以 包含缓冲剂。它们可以可选地含有遮光剂，也可以是仅仅或优先在肠 道某一部分释放活性成分的组合物，可选地以延迟的方式。可以使用 的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。
本发明化合物的局部或透皮给药用剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、 洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。将活性成分在 无菌条件下与药学上可接受的载体和任何必需的防腐剂或缓冲剂混 合，根据需要而定。眼科制剂、滴耳剂和滴眼剂也被涵盖在本发明的 范围内。另外，本发明涵盖透皮贴剂的应用，它们具有控制化合物向 机体递送的附加优点。这类剂型可以通过将化合物溶解或分散在恰当 的介质中来制备。还可以使用吸收促进剂以增加化合物穿过皮肤的通 量。可以通过提供速率控制膜或者将化合物分散在聚合物基质或凝胶 中来控制速率。
优选将本发明的化合物配制成易于给药和剂量均匀的单位剂型。 本文所用的表达方式“单位剂型”是指适合于所治疗的患者的活性剂的 物理分散单位。然而，应理解本发明化合物和组合物的总每日应用由 主治临床医师在合理的医学判断范围内决定。对任何特定患者或生物 体而言的具体有效剂量水平取决于多种因素，包括：所治疗的障碍和 该障碍的严重性；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物； 患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药的时间、给药 的途径和所采用的具体化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所采 用的具体化合物联合或同时使用的药物；和医疗领域众所周知的类似 因素。
可以与载体物质合并以便产生单位剂型的组合物的本发明化合物 的量根据所治疗的宿主、特定给药方式的不同而改变。优选，应将组 合物配制成可以将剂量为0.01-100mg/kg体重/天的抑制剂对接受这 些组合物的患者给药。
根据所治疗或预防的特定病况或疾病的不同，通常为治疗或预防 该病况而给予的额外治疗剂也可以存在于本发明的组合物中。本文所 用的通常为治疗或预防特定疾病或病况而给予的额外治疗剂称作“适 合于所治疗的疾病或病况”。
例如，可以将化疗剂或其它抗增殖剂与本发明的化合物联用以便 治疗增殖性疾病和癌症。公知化疗剂的实例包括，但不限于GleevecTM、 阿霉素、地塞米松、长春新碱、环磷酰胺、氟尿嘧啶、托泊替康、紫 杉醇、干扰素和铂衍生物。
还可以与本发明抑制剂联用的活性剂其它实例包括，但不限于： 阿尔茨海默氏病的治疗剂，诸如Aricept和Excelon；帕金森氏病的 治疗剂，诸如左旋多巴/卡比多巴、恩他卡朋、罗匹尼罗、普拉克索、 溴隐亭、培高利特、苯海索和金刚烷胺；治疗多发性硬化(MS)的药剂， 诸如β-干扰素(例如Avonex和Rebif)、Copaxone和米托蒽醌； 哮喘的治疗剂，诸如沙丁胺醇和Singulair；治疗精神分裂症的药剂， 诸如再普乐、维思通、思瑞康和氟哌啶醇；抗炎剂，诸如皮质类固醇、 TNF阻滞剂、IL-1RA、硫唑嘌呤、环磷酰胺和柳氮磺胺吡啶；免疫 调节与免疫抑制剂，诸如环孢菌素、他克莫司、雷帕霉素、酚麦考酚 酸吗乙酯、干扰素、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺胺吡 啶；神经营养因子，诸如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰 素、抗惊厥剂、离子通道阻滞剂、利鲁唑和抗帕金森剂；治疗心血管 疾病的药剂，诸如β-阻滞剂、ACE抑制剂、利尿剂、硝酸酯、钙通道 阻滞剂和他汀类；治疗肝疾病的药剂，诸如皮质类固醇、考来烯胺、 干扰素和抗病毒剂；治疗血液病的药剂，诸如皮质类固醇、抗白血病 剂和生长因子；和治疗免疫缺陷障碍的药剂，例如γ-球蛋白。
额外的治疗剂在本发明组合物中的含量将不超过在包含该治疗剂 作为唯一活性成分的组合物中通常被给予的量。优选地，额外的治疗 剂在目前所公开的组合物中的量将是通常在包含该药剂作为唯一治疗 活性剂的组合物中的含量的约50％至100％。
化合物和组合物的应用
在另一个实施方案中，本发明包含抑制生物样品中ROCK激酶活 性的方法，它包含使所述的生物样品接触本发明的化合物或组合物。
在另一个实施方案中，本发明包含抑制患者中ROCK激酶活性的 方法，它包含对该患者给予本发明的化合物或组合物。
在另一个实施方案中，本发明包含治疗或减轻ROCK激酶-介导 的病况或疾病的严重性的方法。本文所用的术语“ROCK-介导的病况” 或“疾病”意指已知ROCK起作用的任何疾病或其它有害病况。术语 “ROCK-介导的病况”或“疾病”还意指那些通过使用ROCK抑制剂治 疗而得到缓解的疾病或病况。这类病况包括，但不限于高血压、心绞 痛、脑血管收缩、哮喘、外周循环障碍、未足月产、癌症、勃起机能 障碍、动脉粥样硬化、痉挛(脑血管痉挛和冠状动脉痉挛)、视网膜病(例 如青光眼)、炎性障碍、自身免疫性障碍、AIDS、骨质疏松症、心肌 肥厚、局部缺血/再灌注诱发的损伤和内皮机能障碍。在另一个实施方 案中，本发明涉及治疗或减轻良性前列腺增生或糖尿病的严重性的方 法。
在另一个实施方案中，本发明包含治疗或减轻疾病，病况或病症 的严重性的方法，所述的疾病，病况或病症选自增殖性障碍、心脏病、 神经变性障碍、精神病障碍、自身免疫性障碍、与器官移植相关的病 况、炎性障碍、免疫介导的障碍、病毒病或骨障碍，该方法包含对所 述的患者给予本发明的化合物或组合物的步骤。
在另一个实施方案中，所述的方法包含对所述的患者给予额外的 治疗剂的另外步骤，所述额外的治疗剂选自化疗或抗增殖剂、抗炎剂、 免疫调节或免疫抑制剂、神经营养因子、抗精神病剂、用于治疗心血 管疾病的药剂、用于治疗破坏性骨疾病的药剂、用于治疗肝病的药剂、 抗病毒剂、用于治疗血液病的药剂、用于治疗糖尿病的药剂或用于治 疗免疫缺陷性障碍的药剂，其中所述额外的治疗剂适合于所治疗的疾 病，并且将所述额外的治疗剂与所述的组合物一起作为单个剂型或作 为多剂型的组成部分与所述的组合物分开给药。
在另一个实施方案中，所述的疾病、病况或障碍为变态反应、哮 喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、糖尿病、阿尔茨海默氏病、亨廷顿舞蹈 病、帕金森氏病、AIDS-相关痴呆、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、多发性 硬化(MS)、精神分裂症、心肌细胞肥大、血管平滑肌细胞增殖、再灌 注/局部缺血、中风、脱发、癌症、肝肿大、高血压、心血管疾病、心 肥大、囊性纤维化、病毒病、自身免疫性疾病、再狭窄、银屑病、炎 症、高血压、心绞痛、脑血管收缩、外周循环障碍、早产、动脉粥样 硬化、血管痉挛、脑血管痉挛、冠状动脉痉挛、视网膜病、青光眼、 勃起机能障碍(ED)、AIDS、骨质疏松症、克罗恩氏病、结肠炎、轴突 向外生长或雷诺氏病。
在另一个实施方案中，所述的疾病、病况或障碍为高血压、脑血 管痉挛、冠状动脉痉挛、支气管哮喘、未足月产、勃起机能障碍、青 光眼、血管平滑肌细胞增殖、心肌肥厚、恶性瘤、局部缺血/再灌注诱 发的损伤、内皮机能障碍、克罗恩氏病、结肠炎、轴突向外生长、雷 诺氏病、心绞痛、阿尔茨海默氏病、良性前列腺增生、心脏肥大、血 管周围纤维化或动脉粥样硬化。在另一个实施方案中，所述的疾病、 病况或障碍为动脉粥样硬化、高血压、勃起机能障碍(ED)、再灌注/ 局部缺血、中风、脑血管痉挛、冠状动脉痉挛、心脏肥大或青光眼。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗高血压的方法。在另一个 实施方案中，本发明涉及治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的方法。在另一 个实施方案中，本发明涉及治疗青光眼的方法。在另一个实施方案中， 本发明涉及治疗心脏肥大和/或血管周围纤维化的方法。
在某些实施方案中，本发明涉及治疗或减轻癌症严重性的方法。 在另一个实施方案中，本发明涉及治疗或减轻选自脑(神经胶质瘤)、 乳腺、结肠、头颈、肾、肺、肝、黑素瘤、卵巢、胰腺、前列腺、肉 瘤或甲状腺的癌症严重性的方法。在另一个实施方案中，本发明涉及 治疗或减轻胰腺、前列腺或卵巢癌严重性的方法。
在另一个实施方案中，本发明提供了抑制生物样品中JAK激酶活 性的方法，它包含使所述的生物样品接触本发明的化合物或组合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了抑制患者中JAK激酶活性的 方法，它包含对该患者给予本发明的化合物或组合物。
在另一个实施方案中，本发明包含治疗或减轻患者中JAK-介导 的病况或疾病的严重性的方法。本文所用的术语“JAK-介导的疾病” 意指已知JAK家族激酶，特别是JAK2或JAK3起作用的任何疾病或 其它有害病况。这类病况包括，但不限于免疫应答，诸如过敏性或I 型超敏反应；哮喘；自身免疫性疾病，诸如移植物排斥、移植物抗宿 主病、类风湿性关节炎、肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化；神经变性 障碍，诸如家族性肌萎缩性侧索硬化(FALS)；以及实体和血液恶性肿 瘤，诸如白血病和淋巴瘤。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗或减轻病况疾病严重性 的方法，所述的病况疾病选自增殖性障碍、心脏病、神经变性障碍、 自身免疫性障碍、与器官移植相关的病况、炎性障碍、免疫障碍或免 疫介导的障碍，该方法包含对所述的患者给予本发明的化合物或组合 物。
在另一个实施方案中，该方法包含对所述的患者给予额外的治疗 剂的额外步骤，所述额外的治疗剂选自化疗或抗增殖剂、抗炎剂、免 疫调节或免疫抑制剂、神经营养因子、用于治疗心血管疾病的药剂、 用于治疗糖尿病的药剂或用于治疗免疫缺陷性障碍的药剂，其中所述 额外的治疗剂适合于所治疗的疾病，并且将所述额外的治疗剂与所述 的组合物一起作为单个剂型或作为多剂型的组成部分与所述的组合物 分开给药。
在一个实施方案中，所述的疾病或障碍为过敏性或I型超敏反应、 哮喘、糖尿病、阿尔茨海默氏病、亨廷顿舞蹈病、帕金森氏病、AIDS- 相关痴呆、肌萎缩性侧索硬化(ALS，Lou Gehrig’s病)、多发性硬化 (MS)、精神分裂症、心肌细胞肥大、再灌注/局部缺血、中风、脱发、 移植物排斥、移植物抗宿主病、类风湿性关节炎、肌萎缩性侧索硬化 和多发性硬化和实体和血液恶性肿瘤，诸如白血病和淋巴瘤。在另一 个实施方案中，所述的疾病或障碍为哮喘。在另一个实施方案中，所 述的疾病或障碍为移植物排斥。
在另一个实施方案中，本发明的化合物或组合物可以用于治疗骨 髓增生病。在一个实施方案中，所述的骨髓增生病为真性红细胞增多、 特发性血小板增多症或慢性自发性骨髓纤维变性。在另一个实施方案 中，所述的骨髓增生病为具有骨髓纤维变性的骨髓外化生、慢性髓细 胞白血病(CML)、慢性粒单核细胞性白血病、慢性嗜酸细胞性白血病、 嗜酸细胞过多综合征、系统性肥大细胞病、非典型CML或  青少年 粒单核细胞白血病。
本文所用的术语“生物样品”意指离体样品，并且包括，但不限于 细胞培养物或其提取物；组织或器官样品或其提取物、获自哺乳动物 的活检材料或其提取物；和血液、唾液、尿、粪便、精液、泪液或其 它体液或其提取物。
抑制生物样品中的激酶活性，特别是JAK或ROCK激酶活性可 用于本领域技术人员公知的各种目的。这类目的的实例包括，但不限 于生物测定和生物样本制备和贮存。
在本发明的某些实施方案中，化合物或药学上可接受的组合物的 “有效量”是有效治疗或减轻上述障碍中的一种或多种的严重性的量。 按照本发明的方法，可以使用有效用于治疗或减轻所述障碍或疾病严 重性的任意用量和给药途径给予所述化合物和组合物。所需的确切用 量根据受试者与受试者的不同而改变，依赖于受试者的物种、年龄和 一般情况、感染的严重性、特定的药剂、其给药方式等。
在备选的实施方案中，本发明的方法包含对所述的患者单独给予 额外的治疗剂的额外步骤。当单独给予这些额外的治疗剂时，可以在 给予本发明组合物之前，与之依次或在其之后给予它们。
本发明化合物或其药物组合物也可以用于涂覆可植入的医疗 器械，诸如假体、人工瓣膜、血管移植物、支架和导管。例如，血管 支架已经用于克服再狭窄(损伤后血管壁的再狭窄)。然而，使用支架 或其它可植入器械的患者存在凝块形成或血小板活化的风险。可以通 过用包含本发明化合物的药学上可接受的组合物预涂敷所述器械来预 防或缓解这些不需要的作用。
适合的涂料和涂覆的可植入器械的一般制备方法描述在美国专利 6,099,562、5,886,026和5,304,121中。涂料通常是生物可相容的聚合 材料，诸如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己内酯、聚乙二醇、 聚乳酸、乙烯-乙酸乙烯酯和它们的混合物。涂料可以可选地进一步被 适合的氟硅酮、多糖、聚乙二醇、磷脂或其组合的面涂所覆盖，以赋 予组合物的控释特征。使用本发明化合物涂敷的可植入器械为本发明 的另一个实施方案。还可以将这些化合物涂敷在可植入医疗器械上， 诸如珠或与聚合物或其它分子共同配制，以便提供“药物贮器”，由此 允许药物在比给予该药物水溶液更长的时间期限内释放。
化合物的合成和表征方法
一般可以通过本领域技术人员公知用于类似化合物的方法或通过 下文实施例中所述的那些方法制备本发明的化合物。例如，参见描述 在WO 2005/095400中的实施例，将该文献完整地引入本文作为参考。
将实施例中提供的所有参考文献引入本文作为参考。本文所用的 所有缩写、符号和规定与同期科学文献中使用的那些一致。例如，参 见Janet S.Dodd，ed.The ACS Style Guide：A Manual for Authors and Editors，2nd Ed.Washington，D.C.American Chemical Society， 1997，将该文献完整地引入本文作为参考。
下列定义描述了本文使用的某些术语和缩写：
Ts-Cl    对-甲苯磺酰氯(甲苯磺酰氯)
DMF      二甲基甲酰胺
Tf       三氟甲磺酸酯
dppf     1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁
Ac       乙酰基
DME      1，2-二甲氧基乙烷
atm      大气压
EDC      1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
DIPEA    二异丙基乙胺
KHMDS    六甲基二硅氮烷钾
THF      四氢呋喃
HEPES    4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸
Glu      谷氨酸
Tyr      酪氨酸
ATP      腺苷三磷酸
Ph       苯基
Me       甲基
BSA      牛血清清蛋白
DTT      二硫苏糖醇
DMF      二甲基甲酰胺
EtOAc    乙酸乙酯
HPLC     高效液相色谱法
DMSO     二甲亚砜
TFA      三氟乙酸
NMP      N-甲基吡咯烷酮
HOBT     羟基苯并三唑
DCM      二氯甲烷
LC-MS    液相色谱法-质谱法
实施例
实施例1：化合物及其前体的合成
4-溴-1-甲苯磺酰基-1H[2，3-b]吡啶(A)的合成

通过Thibault，C.Org.Lett.5(26)：5023-5025，2003所述操作步骤 的改进，使用甲苯磺酰氯制备4-溴-1-甲苯磺酰基-1H[2，3-b]吡啶(A)。 特别地，在0℃下和氮气环境中用60％NaH(0.55g，13.7mmol)处理 4-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(2.7g，13.7mmol)在DMF(40mL)中的溶 液。10分钟后，加入甲苯磺酰氯(2.61g，13.7mmol)并且将该混合物温 至室温且搅拌过夜。加入甲醇(10mL)并且用乙酸乙酯(200mL)稀释该 混合物，用水(3×75mL)，盐水洗涤，然后用MgSO4干燥并且在真空 中浓缩。通过使用10％-15乙酸乙酯：己烷的梯度的硅胶色谱法纯化 所得油状物而得到3.66g(76％产率)(A)，为白色泡沫。LC-MS 3.7分 钟，ES+352.6，1H NMR(500MHz，CDCl3)d 8.22(d，1H)，8.10(d，2H)， 7.80(d，1H)，7.38(d，1H)，7.28(d，2H)，6.65(d，1H)，2.42(s，3H)。

4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(甲苯-4-磺酰 基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(B)的合成
在20mL微波容器内将(A)(1.65g，4.7mmol)、4，4，5，5-四甲基 -2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，3，2-二氧杂环戊硼烷 (1.43g，5.64mmol)、乙酸钾(1.38g，14.1mmol)和PdCl2(dppf)2(195mg， 0.24mmol)的混合物悬浮于无水DME(12mL)中。将该混合物在160℃ 下的微波中加热20分钟，此时HPLC分析显示反应完全。使所得混 合物吸收在C盐上且然后应用到硅胶(15mL)垫并且使用30％乙酸乙 酯：己烷(250mL)洗脱产物。蒸发溶剂并且真空干燥而得到1.83g(97％ 产率)黄褐色固体，通过LC-MS将其鉴定为标题化合物B：4.81分钟， 398.92ES+。将该物质不再经纯化使用。

5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-N-氧化物(C)
在15小时内向在0℃下在EtOAc(70mL)中的5-氯-1H-吡咯并 [2，3-b]吡啶(10.0g，65.6mmol)中滴加间-氯过苯甲酸(57％，17.9g，104 mmol)在EtOAc(80mL)中的溶液。将该反应混合物在室温下搅拌20 小时。然后将该混合物冷却至-40℃并且过滤出固体且用冷EtOAc冲 洗。将该固体溶于水(70mL)并且用30％K2CO3水溶液逐滴处理，直 到pH为11。将该溶液温热30分钟，冷却至0℃，过滤并且在真空中 干燥。分析(NMR)表示存在间-氯过苯甲酸。将该固体溶于10％在DCM 中的MeOH并且用30％K2CO3水溶液洗涤至所有间-氯苯甲酸被除 去。用Na2SO4干燥有机层，过滤并且浓缩至得到2.61g(24％产率)5- 氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-N-氧化物(C)。浓缩合并的母液。进行急骤色 谱法(5％MeOH-DCM)而又得到1.49g(13％产率)，并且其中污染有 ～10％的苯甲酸。LC/MS(M+H+)168.76。

4-溴-5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(D)
向在0℃下在DMF(50mL)中的5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-N-氧 化物(C)(5.23g，31.0mmol)和溴化四甲基铵(7.16g，46.5mmol)中分次 加入甲磺酸酐(10.8g，62.0mmol)。在室温下搅拌3小时后，将该混合 物倾入水(100mL)，用饱和NaHCO3将pH调节至7。用水(400mL) 稀释该溶液，冷却至0℃并且过滤。在50℃下的真空烘箱内干燥固体 而得到4.92g棕色固体，将其不经纯化使用。将该棕色固体溶于冷却 至0℃的DMF(40mL)中并用NaH(在油中60％，750mg)处理，随后 添加甲苯磺酰氯(3.92g，20.5mmol)。以1小时间隔再加入另外部分 NaH(在油中60％，2×750mg)。4小时后，加入EtOAc并且用饱和 NaHCO3使反应猝灭。分离该混合物并且用水和盐水洗涤，用Na2SO4 干燥，过滤并且浓缩。进行急骤色谱法(SiO2，20-50％在己烷中的 EtOAc，梯度洗脱)而得到4-溴-5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(D)(1.89g)。 LC/MS Tret＝3.3分钟，(M+H+)232.7。

4-溴-5-氯-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(E)
向在0℃下4-溴-5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(D)(1.89g，8.16mmol) 在DMF(15mL)中的溶液中加入NaH(在油中60％，328mg)，随后加 入甲苯磺酰氯(1.72g，8.98mmol)。将该反应混合物温至室温并且以1 小时间隔再加入另外的NaH(在油中60％，2×200mg)。再经1小时后， 加入EtOAc并且用饱和NaHCO3使反应猝灭。用EtOAc萃取水层并 且用水，盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。 进行急骤色谱法(SiO2，7％在己烷中的EtOAc)而得到4-溴-5-氯-1-甲苯 磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(E)(1.81g，58％)，为黄白色固体。LC/MS Tret＝4.8分钟，(M+H+)386.6。
如(a)Takagi，J.Ishiyama，T.T.Miyaura，N.J.Am.Chem.Soc. 124：8001-8006，2002和(b)Comins，D.L.Dehghani，A.Tetrahedron Let.33：6299-6302，1992中所述由相应的三氟甲磺酸1-链烯基酯制备 硼酸1-链烯基酯。
方法A：芳基硼酸与(A)的偶联的无水操作步骤
将(A)(70mg，0.2mmol，1当量)、芳基硼酸(或频哪醇硼烷)(1.2当 量)、乙酸钾(3当量)和Pd(PPh3)4(0.1当量)的混合物悬浮于无水 DME(2-3mL)中，然后在150-180℃下的微波中加热至通过HPLC分 析显示反应完全(通常需要20-30分钟)。将所得混合物通过4.5□m滤 器过滤并且用甲醇洗涤。如对化合物47所述除去对-甲苯磺酰基。然 后通过制备型HPLC纯化所得产物。
方法B：芳基硼酸与(1)在非均相碱性条件下偶联的操作步骤
将(A)(70mg，0.2mmol，1当量)、芳基硼酸(或频哪醇硼烷)(1.2当 量)的混合物溶于DME(2mL)和2M Na2CO3(1mL)。向该混合物中加 入Pd(PPh3)4(0.1当量)并且将所得混合物在150-180℃下的微波中加热 至通过HPLC分析显示反应完全(通常需要20-30分钟)。将所得混合 物通过4.5□m滤器过滤并且用甲醇洗涤。如对化合物47所述除去对- 甲苯磺酰基。然后通过制备型HPLC纯化所得产物。
二甲基-[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-苯基]-胺(化合物31)使 用方法A制备标题化合物(31)而得到41mg(62％产率)黄色粉末。
通过方法A制备了4-环戊烯基-1H-吡咯并[2，3b]吡啶(化合物27)； 4-环己烯基-1H-吡咯并[2，3b]吡啶(化合物30)；5-氯-4-环戊烯基-1H-吡 咯并[2，3b]吡啶(化合物28)；5-氯-4-环己烯基-1H-吡咯并[2，3b]吡啶(化 合物29)；4-(5-氯-1H-吡咯并[2，3b]吡啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(化合物 81)；5-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3b]吡啶(化合物70)； 5-氯-4-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3b]吡啶(化合物80)；4-(3-甲基吡 啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3b]吡啶(化合物74)；和5-氯-4-(噻吩-3-基)-1H- 吡咯并[2，3b]吡啶(化合物82)。
4-(2-氯-吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(化合物39)使用方法A 制备标题化合物(39)而得到1.1mg黄色粉末。
4-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(化合物40)使用 方法A制备标题化合物(40)而得到14.2mg白色固体。
4-(3，4-二氯-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(化合物41)使用方法A 制备标题化合物(41)而得到6.6mg固体。
4-(3-苄氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(化合物42)使用方法 A制备标题化合物(42)而得到18.8mg白色固体。
N-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-苯基]-乙酰胺(化合物43)使 用方法A制备标题化合物(43)而得到1.1mg白色固体。
3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-苯甲酸乙酯(化 合物F)使用方法A制备标题化合物(F)，不除去甲苯磺酰基而得到59 mg(70％产率)白色固体。
3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-苯甲酸乙酯(化合物46)和3-(1H- 吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-苯甲酸(化合物47)将金属钠(50mg，2.2 mmol)加入到(F)(22mg，0.05mmol)在乙醇(2mL)中的溶液中并且在 60℃下和氮气环境中加热该混合物。10分钟后，对该反应体系进行酸 -碱分离而得到8.8mg酯(46)。在调节至pH5并且用乙酸乙酯萃取后 水层包含3.3mg酸(47)。
[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-苯基]-甲醇(化合物49)的合成

如下制备{3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-苯 基}-甲醇(G)：在-10℃下将Dibal-H(0.89mL，0.89mmol，1M)加入到 37mg(0.089mmol)(F)在无水THF中的溶液中。将该溶液温至室温并 且如通过HPLC和LC-MS判断反应完全(1.5小时)。用乙酸乙酯(30mL) 使反应猝灭，用1N NaOH洗涤两次，用MgSO4干燥并且在真空中浓 缩而得到油状物，使用应用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)的硅胶色谱法纯化而 得到37mg{3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-苯基}- 甲醇(G)，为泡沫。
在60℃下用在甲醇中金属钠处理12mg样品。反应完全后，蒸 发甲醇并且将残余物溶于水，然后用乙酸乙酯萃取并且用Na2SO4干 燥。在真空中浓缩溶剂而得到7.4mg标题化合物(49)，为淡黄褐色固 体。
4-(3-氯甲基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(H)

在室温下向(G)(0.25g，0.66mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中 加入亚硫酰氯(0.5mL，6.9mmol)。将该溶液搅拌至通过HPLC判断反 应完全(1小时)。在减压下除去溶剂而得到0.26g(H)(99％产率)，为白 色固体。C21H17ClN2O2S的FIA MS理论值：m/e 396.07，测定值：396.8 ES+。将该物质不经进一步纯化使用。
4-(3-甲氧基甲基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(化合物62)
将金属钠加入到35mg(0.09mmol)(H)在甲醇(2mL)中的溶液中 并且在60℃下氮气环境中加热该混合物。反应完成后，蒸发甲醇并且 将残余物溶于水，然后用乙酸乙酯萃取并且用Na2SO4干燥。在真空 中浓缩溶剂而得到16mg(76％产率)标题化合物(62)。
[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-苯基]-乙腈(化合物63)
用KCN(71mg，1.1mmol)和KI(10mg)处理87mg(0.22mmol) (51？？？)在无水丙酮中的溶液，然后在氮气环境中回流过夜。除去溶剂， 加入甲醇并且如上所述除去甲苯磺酰基。在反应完成后，蒸发甲醇并 且将残余物溶于水，然后用乙酸乙酯萃取并且用Na2SO4干燥。在真 空中浓缩溶剂而得到残余物，将其通过制备型HPLC色谱法纯化而得 到23mg(45％产率)标题化合物(63)，为白色粉末。
由4-(3-氯甲基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(H) 制备胺类的一般方法

将(H)(43mg，0.11mmol)和胺(3当量)在二氯甲烷(2mL)中的溶液 在50℃下加热过夜。除去溶剂，加入甲醇并且如上所述除去苯磺酰基。 在反应完成后，蒸发甲醇并且将残余物溶于水，然后用乙酸乙酯萃取 并且用Na2SO4干燥。在真空中浓缩溶剂而得到残余物，将其通过制 备型HPLC色谱法纯化。
甲基-[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-苄基]-胺(化合物84)
使用甲胺的上述操作步骤得到3.2mg标题化合物(84)。
二甲基-[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-苄基]-胺(化合物85)
使用二甲胺的上述操作步骤得到21.4mg标题化合物(85)。
环丙基-[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-苄基]-胺(化合物86)
使用环丙胺的上述操作步骤得到27.5mg标题化合物(86)。
4-(3-哌啶-1-基甲基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(化合物87)
使用哌啶的上述操作步骤得到8.3mg标题化合物(87)。
4-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(化合物88)
使用吗啉的上述操作步骤得到30.6mg标题化合物(88)。
4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(化合物 89)
使用N-甲基哌嗪的上述操作步骤得到15.7mg标题化合物(89)。
由3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-苯甲酸(I)制备酰胺类的一般方 法

将(I)(31mg，0.13mmol)和胺(3当量)、HOBT(3当量)和EDC(3当 量)在DMF(2mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。加入乙酸乙酯并且用 水洗涤该溶液。用Na2SO4干燥有机层，然后在真空中浓缩。将所得 残余物溶于甲醇并且如上所述除去甲苯磺酰基。在反应完成后，蒸发 甲醇并且将残余物溶于水，然后用乙酸乙酯萃取并且用Na2SO4干燥。 在真空中浓缩溶剂而得到残余物，将其通过制备型HPLC色谱法纯化。
N-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-苯甲酰胺(化合物91)使 用甲胺的上述操作步骤得到1.1mg标题化合物(91)。
N，N-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-苯甲酰胺(化合物92) 使用二甲胺的上述操作步骤得到1.7mg标题化合物(92)。
哌啶-1-基-[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-苯基]-甲酮(化合物93) 使用哌嗪的上述操作步骤得到2.6mg标题化合物(93)。
吗啉-4-基-[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-苯基]-甲酮(94)使用 吗啉的上述操作步骤得到0.9mg标题化合物(94)。
(4-甲基-哌嗪-1-基)-[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-苯基]-甲酮 (95)使用N-甲基哌嗪的上述操作步骤得到0.7mg标题化合物(95)。
4-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶使用方法A制备标题化合物 而得到11.8mg。
4-嘧啶-5-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(化合物104)使用方法A制备 标题化合物(104)而得到6.9mg。
3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-苯酚(化合物105)使用方法A制 备标题化合物(105)而得到18.9mg。
4-(2H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(化合物106)使用方法A 制备标题化合物(106)而得到2.8mg。
N-[3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-苯基]-乙酰胺(化合物107)使 用方法A制备标题化合物(107)而得到11.6mg。
4-呋喃-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(133)VRT-757779使用方法A 制备标题化合物(133)而得到12.8mg。
5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-噻吩-2-腈(化合物108)使用方法 A制备标题化合物(108)而得到2mg。
4-(3-异丙基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(化合物109)使用方法 A制备标题化合物(109)而得到10.3mg。
4-(3，4-二甲基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(化合物110)使用方法 A制备标题化合物(110)而得到12.3mg。
4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(化合物111)使用 方法B制备标题化合物(111)而得到7.5mg。
4-(3，5-二甲基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(化合物112)使用方 法B制备标题化合物(112)而得到2.9mg，为白色固体。
4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(化合物113)使用方 法B制备标题化合物(113)而得到10.4mg，为白色固体。
3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-苯基胺(化合物114)使用方法B 制备标题化合物(114)而得到6.8mg，为琥珀色油状物。
4-苯并呋喃-4-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(化合物115)使用方法B 制备标题化合物(115)而得到5.5mg，为黄色固体。
4-(4-异丙氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(化合物116)使用方 法B制备标题化合物(116)而得到0.7mg，为黄白色固体。
4-噻吩-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶使用方法B制备标题化合物 而得到6.8mg，为黄褐色固体。
4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(化合物124) 使用方法B制备标题化合物(124)而得到24mg，为白色固体。
合成6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-胺衍生物的一般操作 步骤

4-(6-氟吡啶-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(J)的合 成。
在20mL微波管中，将2-溴-6-氟吡啶(L)(682mg，3.3mmol，1.2 当量)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺酰基 -1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(B)(1.1g，2.8mmol，1当量)和Pd(PPh3)4(323mg， 0.28mmol)，0.1当量)悬浮于DME(10mL)和Na2CO3 2M水溶液(3mL) 的混合物中。密封该容器并且使该反应混合物在160℃下暴露在微波 照射下30分钟。用乙酸乙酯稀释所得混合物，用水洗涤并且用无水 Na2SO4干燥。通过急骤硅胶色谱法纯化粗物质，用己烷/乙酸乙酯混 合物(90∶10-60∶40)洗脱。将标题化合物J分离为淡黄色固体(2.1g， 50％)。
4-(6-氟吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(化合物50)的合成
向4-(6-氟吡啶-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(J)(700 mg，1.9mmol，1当量)在THF(6mL)中的溶液中加入NaOH 1M水溶液 (3mL)。使所得混合物在170℃下暴露在微波照射下15分钟。用乙 酸乙酯稀释反应粗品，用水洗涤并且用无水Na2SO4干燥。在减压下 除去溶剂后，将标题化合物(50)分离为淡黄色固体(800mg，67％)。
6-氟吡啶-2-基-2-硼酸(M)的合成
在氮气环境中，将2-溴-6-氟吡啶(L)(2.5g，14.2mmol，1当量)和 B(iprO)3(4mL)溶于甲苯(50mL)和THF(12.5mL)的混合物并且在-78 ℃下冷却。在1.25小时内滴加n-BuLi(10.8mL，在己烷中1.6M)。将 所得混合物在-78℃下搅拌30分钟且然后将其在2小时内温至0℃。 用HCl2M水溶液(10mL)使该反应混合物猝灭并且在室温下搅拌1小 时。然后分离有机层，用HCl 0.5M洗涤，用无水Na2SO4干燥并且在 氮气流中除去溶剂。用饱和NaHCO3溶液中和水层并且用乙酸乙酯萃 取，随后用无水Na2SO4干燥并且在氮气流中除去有机溶剂后获得第 二批所需产物。将标题化合物(M)分离为白色固体(1.27g，64％)。
5-氯-4-(6-氟吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(化合物48)的合成。
将6-氟吡啶-2-基-2-硼酸(M)(91mg，0.62mmol，1.2当量)、4-溴-5- 氯-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(E)(200mg，0.5mmol，1当量) 和Pd(PPh3)4(15mg，0.012mmol，0.025当量)悬浮于二  烷(2.5mL)和 Na2CO32M水溶液(1.25mL)的混合物中。使所得混合物在180℃下 暴露在微波照射下30分钟。将该粗反应体系通过C盐过滤并且通过 急骤硅胶色谱法纯化残余物，用己烷/乙酸乙酯(65∶35)的混合物洗脱。 将标题化合物(48)分离为淡黄色固体(100mg，39％)。LC/MS：2.8分 钟；247.8ES+；246.0ES-。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ6.31(m，1H)， 7.32(m，1H)，7.61(m，1H)，7.67(m，1H)，8.20(dt，1H)，8.36(s，1H)，12.1(s， 1H)。
6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-胺衍生物(K和O)的合成
向4-(6-氟吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(50)(38mg，18mmol， 1当量)在NMP(1.5mL)中的溶液中加入所需的胺(0.54mmol，3当量)。 密封该容器并且使所得混合物在220℃-250℃下暴露在微波照射下15 分钟-3小时。用DMSO(1mL)稀释粗混合物并且通过反相HPLC纯化， 用乙腈/水/1％TFA混合物洗脱。在除去溶剂后，分离所需的化合物K 或O。
使用上述操作步骤制备的化合物包括如下化合物：
1-(4-(6-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-1，4-二氮杂庚环-1- 基)乙酮(化合物18)。
3-(4-(6-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-1，4-二氮杂庚环-1- 基)-3-氧代丙腈(化合物19)。
1-(6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-基)吡咯啉-3-醇(化合物 51)。
N-异丁基-6-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-胺(化合物20)。
1-((2R，6S)-4-(6-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-2，6-二甲基 哌嗪-1-基)乙酮(化合物22)。
3-(N-(6-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N-甲氨基)-1-苯基 丙-1-醇(化合物53)。
4-(6-((S)-2-(吡咯烷-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并 [2，3-b]吡啶(化合物54)。
N，N-二乙基-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-胺(化合物52)。
N-环戊基-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-胺(化合物24)。
6-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-N-环戊基吡啶-2-胺(化合物 32)。
4-(6-(3-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(化合物 25)。
1-(4-(6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮(化 合物26)。
(S)-2-(6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-基氨基)-4-甲基戊-1- 醇(化合物59)。
N-((苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-基)甲基)-6-(1H-吡咯并[2，3-b] 吡啶-4-基)吡啶-2-胺(化合物60)。
N-(2-氯苯乙基)-6-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-胺(化 合物75)。
N-异丙基-N-甲基-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-胺(化合 物61)。
1-(4-(6-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-1，4-二氮杂庚 环-1-基)乙酮(化合物76)。
2-(N-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N-甲氨基)乙醇 (化合物77)。
N-(3-甲氧基苄基)-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-胺(化合 物73)。
6-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-N-异丁基吡啶-2-胺(化合物 78)。
5-氯-4-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(化合物 79)。
6-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-N-(2-(二甲氨基)乙基-N-甲基 吡啶-2-胺(化合物83)。
N-(2-甲基丁基)-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-胺(化合物 72)。
N-甲基-N-((吡啶-3-基)甲基)-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)吡啶 -2-胺(化合物56)。
N-((2，3-二氢苯并[d][1，4]二英-2-基)甲基)-6-(1H-吡咯并[2，3-b] 吡啶-4-基)吡啶-2-胺(化合物58)。
N-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基)-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)吡 啶-2-胺(化合物37)。
2-(6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉 (化合物38)。
3-(6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-基氨基)-2，2-二甲基丙-1- 醇(化合物57)。
2-(N-(6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N-甲氨基)1-苯基 乙醇(化合物55)。
N-(2-氯苄基)-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-胺(化合物 33)。
N-(2-氯苯乙基)-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-胺(化合物 34)。
2-(N-(6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N-甲氨基)乙醇 (化合物35)。
N-((四氢呋喃-2-基)甲基)-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)吡啶-2- 胺(化合物36)。
合成N-(6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺的一般 操作步骤

6-(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-胺(Q)的合 成。按照对4-(6-氟吡啶-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(J) 所述的操作步骤合成标题化合物(162.5mg，55％)。
N-(6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺(化合物98)的 合成
向6-(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-胺(Q)(43 mg，0.12mmol，1当量)在吡啶(1.5mL)中的溶液中加入乙酰氯(47mg， 0.6mmol，5当量)。然后将该混合物在室温下搅拌16小时。在用乙酸 乙酯稀释该反应混合物后，用水洗涤该混合物，用无水Na2SO4干燥 且然后在减压下除去溶剂。将粗物质溶于DMSO并且通过反相HPLC 纯化，用乙腈/水/1％TFA混合物洗脱，得到N-(6-(1-甲苯磺酰基-(1H- 吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺(R)。将R溶于甲醇并且用 NaOMe 0.5M(1.5mL)处理。将所得混合物在60℃下温热30分钟。 用乙酸乙酯稀释粗物质，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用无水Na2SO4 干燥，随后在减压下除去溶剂。将粗油溶于DMSO(2mL)并且通过反 相HPLC纯化，用乙腈/水/1％TFA混合物洗脱。在使用冻干机除去溶 剂后分离标题化合物(98)(真空和加热导致样品分解)。(2.4mg，8％)。
按照上述操作步骤制备如下化合物：
N-(6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(化合物 100)(3.5mg，9％)。
N-(6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-基)苯基乙酰胺(化合物 99)(1.4mg，3.5％)。
合成2-(6-氯吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(U)的一般操作步骤

向在0℃下异丁腈(T)(830mg，12mmol，1当量)在甲苯(16mL) 中的溶液中加入KHMDS在甲苯(26mL，13mmol，1.05当量)中的0.5 M溶液。将所得混合物温至室温并且搅拌15分钟。然后将该混合物 加入到2，6-二氯吡啶(S)(4.39g，29.7mmol，2.5当量)在甲苯(10mL)中 的溶液中并且将所得溶液在室温下搅拌1小时。用饱和NH4Cl溶液， 随后用NaHCO3水溶液使反应猝灭。用乙醚稀释粗反应体系，用盐水 洗涤，用无水Na2SO4干燥且然后在减压下除去溶剂。通过急骤硅胶 色谱法纯化所得物质，用二氯甲烷/己烷(2∶1)的混合物洗脱。将标题化 合物U分离为白色固体(1.1g，51％)。按照对2-(6-氯吡啶-2-基)-2-甲基 丙腈(U)的程序制备1-(6-氯吡啶-2-基)环丙腈(V)、1-(6-氯吡啶-2-基)环 戊腈(W)、1-(6-氯吡啶-2-基)环己腈(X)和2-(6-氯吡啶-2-基)-2-甲基丙酸 乙酯(Y)。
合成2-甲基-2-(6-(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)吡啶 -2-基)丙腈(propanetrile)(Z)的一般操作步骤

将2-(6-氯吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(U)(45mg，0.25mmol，1当量)、 4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯 并[2，3-b]吡啶(B)(100mg，0.25mmol，1当量)和Pd(PPh3)4(29mg，0.025 mmol)，0.1当量)悬浮于DME(2mL)和Na2CO3 2M水溶液(1mL)的混 合物中。使该反应混合物在160℃下暴露在微波照射下20分钟。过 滤该粗混悬液，用DMSO(1mL)稀释并且通过反相HPLC纯化，用乙 腈/水/1％TFA混合物洗脱。在除去溶剂后，将标题化合物Z分离为白 色固体(29mg，28％)。LC/MS：3.7分钟；416.9ES+。如对2-甲基 -2-(6-(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-基)丙腈(Z)所 述制备1-(6-(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-基)环丙 腈(AA)、1-(6-(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-基)环 戊腈(BB)、1-(6-(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-基) 环己腈(CC)、2-甲基-2-(6-(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基) 吡啶-2-基)丙酸乙酯(DD)和2-(6-(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 -4-基)吡啶-2-基)丙-2-醇(EE)。
合成2-(6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(化 合物71)的一般操作步骤

向2-甲基-2-(6-(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)吡啶-2- 基)丙腈(Z)(29mg，0.07mmol，1当量)在甲醇中的溶液中加入钠(20mg) 并且将所得混合物在50℃下温热20分钟。用TFA使该混合物猝灭， 在减压下除去溶剂并且将残余物溶于DMSO。然后通过反相HPLC纯 化粗溶液，用乙腈/水/1％TFA混合物洗脱，得到标题化合物71，为白 色固体(14.9mg，57％)。
按照上述操作步骤制备如下化合物：
1-(6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-基)环丙腈(化合物101)。
1-(6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-基)环戊腈(化合物102)。
1-(6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-基)环己腈(化合物103)。
2-(6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-基)丙-2-醇(化合物123)。

2-(6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙酸(化合物 96)和4-(6-异丙基吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(化合物97)的合成。
向2-甲基-2-(6-(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)吡啶-2- 基)丙腈(Z)(80mg，0.19mmol，1当量)在THF(2mL)中的溶液中加入 HCl 6M水溶液(5mL)。然后将该反应混合物回流4小时。然后加入 浓H2SO4(0.5mL)并且将该混合物保持回流16小时。在减压下除去溶 剂并且将粗油溶于DMSO并且通过反相HPLC纯化，用乙腈/水 /1％TFA混合物洗脱，得到酸96(5.4mg，10％)和97(9.3mg，20％)。
4-(6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基-3-氧代戊腈 (化合物125)的合成

向在氮气环境中的2-甲基-2-(6-(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b] 吡啶-4-基)吡啶-2-基)丙酸乙酯(DD)(45mg，0.097mmol，1当量)和乙腈 (0.1mL)在THF(5mL)中的溶液中加入NaH 60％(15.6mg，0.39mmol， 4当量)。然后将所得混合物在75℃下温热1.4小时。用甲醇使该反 应体系猝灭且然后在减压下除去溶剂。将粗油溶于DMSO并且通过反 相HPLC纯化，用乙腈/水/1％TFA混合物洗脱，得到标题化合物125， 为白色固体(10.5mg，34％)。
(S)-2-氨基-N-(2，2，2-三氟乙基)丙酰胺盐酸盐(FF)的制备

将Boc-Ala-OH(14.24g，75.3mmol)、HOBT(1.35g，10mmol)、 EDC(17.3g，90.4mmol)和2，2，2-三氟乙胺盐酸盐(10.2g，75.3mmol)溶 于DMF(100mL)，使用水浴维持温度。在固体溶解后，加入三乙胺(20 mL，150mmol)并且将所得非均相混合物在室温下搅拌过夜。将该混合 物倾入乙酸乙酯(350mL)，用1N HCl和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。 在减压下除去溶剂并且将所得油状物溶于甲醇(50mL)和2M在乙醚 中的HCl(95mL)，然后在50℃下加热0.5小时。除去溶剂并且将残 余物在45℃下后真空中干燥而得到12.2g(78％产率)标题化合物(FF)， 为白色固体。C5H9F3N2O的FIA：170.9 ES+。
(S)-2-(6-溴吡啶-2-基氨基)-N-(2，2，2-三氟乙基)丙酰胺(GG)的制 备

用DIPEA(2.4mL，14mmol)处理2-溴-6-氟吡啶(1.23g，7mmol) 和(S)-2-氨基-N-(2，2，2-三氟乙基)丙酰胺盐酸盐(FF)(1.44g，7mmol)在 NMP(10mL)中的溶液并且在220℃下和微波中加热40分钟。在反应 完成后，用乙酸乙酯(100mL)稀释该混合物，然后用水(5×25mL)， 盐水(1×25mL)洗涤，随后用Na2SO4干燥。除去溶剂并且通用使用己 烷∶乙酸乙酯(4∶1)的硅胶色谱法纯化残余物而得到1.5g(产率66％)的 白色固体，GG.LC-MS：2.8分钟，327.8ES+；1H NMR(500MHz， dmso-d6)d 8.56(m，1H)，7.29(t，1H)，7.13(d，1H)，6.68(d，1H)，6.55(d， 1H)，4.36(m，1H)，3.90(m，2H)，1.30(d，3H)。
合成(S)-2-(2-氯嘧啶-4-基氨基)-N-(2，2，2-三氟乙基)丙酰胺(HH)的 一般操作步骤。

向(S)-2-氨基-N-(2，2，2-三氟乙基)丙酰胺(FF)(1g，3.35mol，1当量) 在异丙醇(10mL)中的溶液中加入Huning’s碱(1.5mL)，随后加入2，4- 二氯嘧啶(JJ)。将所得混合物回流18小时。然后用乙酸乙酯稀释该反 应混合物，用HCl 0.5M水溶液和水洗涤并且用无水Na2SO4干燥。然 后通过急骤硅胶色谱法纯化粗油，用己烷/乙酸乙酯混合物(100∶0- 0∶100)洗脱。将标题化合物HH分离为白色固体(600mg，63％)。
合成(S)-2-(2-(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3b]吡啶-4-基)嘧啶-4-基 氨基)-N-(2，2，2-三氟乙基)丙酰胺(II)的一般操作步骤。
将4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺酰基 -1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(B)(72mg，0.18mmol，1当量)、S)-2-(2-氯嘧啶 4-基氨基)-N-(2，2，2-三氟乙基)丙酰胺(HH)(50mg，0.18mmol，1当量) 和Pd(PPh3)4(21mg，0.018mmol)，0.1当量)悬浮于DME(2mL)和 Na2CO3 2M水溶液(1mL)的混合物中。使该混合物在160℃下暴露在 微波照射中20分钟。用乙酸乙酯稀释所得混合物并且通过过滤除去固 体。在减压下除去溶剂后，通过反相HPLC纯化粗油，用乙腈/水 /1％TFA混合物洗脱，得到标题化合物II(50mg，53％)。

使用上述操作步骤合成(S)-2-(5-氟-2-(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并 [2，3b]吡啶-4-基)嘧啶-4-基氨基)-N-(2，2，2-三氟乙基)丙酰胺(LL)和 (S)-2-(6-(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3b]吡啶-4-基)吡啶-4-基氨 基)-N-(2，2，2-三氟乙基)丙酰胺(MM)。

使用上述操作步骤合成(S)-2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基氨基)-N-(2，2，2- 三氟乙基)丙酰胺(KK)。
合成(S)-2-(2-(1H-吡咯并[2，3b]吡啶-4-基)嘧啶-4-基氨基)-N-(2，2，2- 三氟乙基)丙酰胺(化合物120)的一般操作步骤
将(S)-2-(2-(1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3b]吡啶-4-基)嘧啶-4-基氨 基)-N-(2，2，2-三氟乙基)丙酰胺(50mg，0.096mmol，1当量)溶于甲醇(2 mL)。然后加入甲醇钠在甲醇(1mL)中的0.5M溶液并且将所得混合 物在70℃下加热30分钟。用TFA使反应混合物猝灭，在减压下除 去溶剂且然后将粗油溶于DMSO并且通过反相HPLC纯化，用乙腈/ 水/1％TFA混合物洗脱，得到标题化合物120(17.4mg，37％)。
按照上述操作步骤制备如下化合物：
(S)-2-(5-氟-2-(1H-吡咯并[2，3b]吡啶-4-基)嘧啶-4-基氨 基)-N-(2，2，2-三氟乙基)丙酰胺(化合物121)。8.9mg。
(S)-2-(6-(1H-吡咯并[2，3b]吡啶-4-基)吡啶-2-基氨基)-N-(2，2，2-三氟 乙基)丙酰胺(化合物122)。27.8mg。
合成5-氯-N-环戊基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-胺(化合物127)的一 般操作步骤

在密封试管内向4-溴-5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(D)中加入环戊 胺(0.5mL)。将该混合物加热至110℃下24-48小时。浓缩该混合物。 制备型HPLC得到5-氯-N-环戊基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-胺(127)(7.4 mg)，为TFA盐。
按照上述操作步骤制备如下化合物：
5-氯-N-环己基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-胺(126)(3.8mg)。
4-(3，4-二甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(化合物1)
将4-氯氮杂吲哚(100mg，0.65mmol)溶于1mL DMF和1mL甲苯。 加入3，4-二甲氧基苯基硼酸，(130mg，0.71mmol)和65μL的2M碳酸钠 溶液。用氮气净化该溶液并且加入四-三苯膦钯(50mg)。在氮气环境中 将该混合物加热至100℃下～16小时。冷却后，使溶剂随氮气流一起蒸 发并且通过制备型薄层色谱法纯化残余物(硅胶，洗脱剂：5％MeOH/ DCM)。通过制备型HPLC进一步纯化几乎纯的产物而得到60mg 4-(3，4-二甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(TFA盐)，为淡黄色固体。
将化合物A(2.0g，5.7mmol)、二频哪醇硼烷(1.8g，7.125mmol)、 乙酸钾(1.7g，17.1mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.142g)悬浮于二  烷并且用 氮气吹洗。将该混悬液在90℃下和氮气环境中搅拌过夜。用乙酸乙 酯稀释该反应体系并且用C盐过滤。用10％柠檬酸洗涤有机层，用 MgSO4干燥并且浓缩。将产物(化合物B)作为粗品使用。

将B(5.7mmol)、2-溴-5-甲氧基噻吩(1.8g，8.55mmol)、碳酸钾(3.9 g，28.5mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(0.200g)悬浮于二烷/水(1∶1)中并且通 氮气。将该混悬液在80℃下和氮气环境中搅拌过夜。用乙酸乙酯稀 释该反应体系并且用C盐过滤。用饱和碳酸氢钠，盐水洗涤有机层， 用MgSO4干燥并且浓缩。进行柱色谱法(0-50％乙酸乙酯/己烷)而得到 黄色固体，SS(0.570g，1.38mmol，24.3％产率)。

将SS(0.57g，1.38mmol)和氢氧化锂(0.35g，8.29mmol)溶于 THF∶水(1∶1)并且在150℃下微波照射10分钟。浓缩该反应体系并且 用水(20mL)和乙酸(2mL)稀释残余物。过滤沉淀并且用水洗涤而得到 TT(0.35g，1.43mmol，＞100％产率)。

将TT(0.030g，0.12mmol)，EDC(0.070g，0.37mmol)， HOBT(0.027mg，0.18mmol)和(+/-)2-氨基-1-丁醇(0.021g，0.24mmol) 溶于DMF。将该反应体系在室温下和氮气环境中搅拌2小时。制备型 HPLC得到化合物14(0.0315g，0.10mmol，83.3％产率)。

4-溴噻吩-2-甲酸：
将4-溴噻吩-2-醛(NN)(1.9g，10mmol)溶于40mL t-BuOH和4mL 2-甲基-2-丁烯。将该反应混合物冷却至0℃并且加入溶于12mL 1M NaH2PO4的NaClO2(1.1g，12mmol)。让该反应混合物温热至室温并且 搅拌5小时。将该反应混合物浓缩至原体积的约一半并且倾入20mL 1N NaOH和50mL Et2O。用6N HCl对水层进行酸化并且用EtOAc萃取。 用硫酸钠干燥有机层并且浓缩而得到产物(OO)，为白色固体，1.75g，8.5 mmol，85％产率。1H NMR 500MHz(DMSO-d6)8.02(1H，s)，7.78(1H，s)。

4-溴噻吩-2-基氨基甲酸叔丁酯：
将4-溴噻吩-2-甲酸(OO)(1.75g，8.5mmol)溶于40mL t-BuOH。 向该溶液中加入二苯基磷酰基氮化物(2.8g，10.2mmol)和三乙胺(1.4 mL，10.1mmol)。将该反应混合物加热至回流5小时，冷却至室温 (cooled room temperature)并且用EtOAc稀释。用10％柠檬酸，饱 和碳酸氢钠和盐水洗涤有机层并且浓缩至得到油状物，将其通过硅胶 柱色谱法纯化(0-25％EtOAc/己烷)而得到产物PP，1.3g，4.7 mmol， 55％。1H NMR 500MHz(CDCl3)6.96(1H，br s)，6.83(1H，s)，6.43(1H， s)，1.54(9H，s)。

将B(3.525mmol)、Pd(Cl)2(PPh3)2(0.12g)、K2CO3(1.46g，10.6 mmol)和3-溴-5-(N-BOC)-氨基噻吩(PP)(1.47g，5.29mmol)悬浮于二 烷∶水(1∶1)中并且在氮气环境中加热至80℃下过夜。用乙酸乙酯稀 释该反应体系并且用饱和碳酸氢钠，盐水洗涤有机层，用Mg2SO4干 燥并且浓缩。进行柱色谱法(0-50％乙酸乙酯/己烷)得到UU(0.697g， 1.485mmol，42.1％产率)。

将TFA(10mL)缓慢加入到UU(0.6965，1.49mmol)在二氯甲烷 中的溶液中。将该反应体系在室温下搅拌1.5小时。蒸发溶剂并且将 残余物溶于乙酸乙酯。用饱和碳酸氢钠，盐水洗涤有机层，用MgSO4 干燥并且浓缩至得到VV(0.568g，1.5mmol，100％产率)。

将VV(0.050g，0.13mmol)、EDC(0.074g，0.39mmol)、HOBt(0.029 g，0.195mmol)和2-甲氧基乙酸(0.023g，0.26mmol)溶于DMF并且在 氮气环境中搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释该反应体系，用饱和碳酸氢钠， 盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥并且浓缩。进行柱色谱法(0-20％甲 醇/二氯甲烷)得到WW(0.044g，0.10mmol，77％产率)。

将WW(0.044g，0.10mmol)和氢氧化锂(0.084g，0.40mmol)溶于 THF∶水(1∶1)并且在150℃下微波照射10分钟。浓缩该反应体系并且 进行柱色谱法(0-10％甲醇/二氯甲烷)得到化合物23(0.005g，0.02 mmol，20％产率)。

在氮气环境中将VV(0.075g，0.2mmol)溶于DMF。加入 DIEA(0.003mg，0.02mmol)和乙酐(0.033g，0.3mmol)并且将该反应体 系在室温下和氮气环境中搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释该反应体系并且 用饱和碳酸氢钠，盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥并且浓缩。进行制 备型HPLC得到YY(0.0104g，0.025mmol，12.6％产率)。

将YY(0.067g，0.16mmol)和碳酸钾(0.044g，0.32mmol)悬浮于 DMF中。向该混悬液中加入苄基氯(0.040g，0.32mmol)并且将该反应 体系在80℃下搅拌过夜。将碘化钠(0.023g，0.16mmol)加入到该反应 体系中并且将该反应体系在80℃下搅拌过夜或直到反应完成。用乙 酸乙酯稀释该反应体系并且用水，盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥并 且浓缩。进行柱色谱法(0-35％乙酸乙酯/己烷)得到ZZ(0.043g，0.08 mmol，50％产率)。

将ZZ(0.043g，0.08mmol)和氢氧化锂(0.008g，0.32mmol)溶于 THF∶水(1∶1)并且在150℃下微波照射10分钟。浓缩该反应体系并且 进行制备型HPLC得到化合物21(0.0058g，0.017mmol，20.9％产率)。
合成4-(7H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(E’)的一般 操作步骤

4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯-2-甲 酸甲酯(C’)
在N2中，将化合物A’(1.65g，8.49mmol)和化合物B’(1.1当量， 9.34mmol)和K2CO3(3.3当量，28mmol)在微波中溶于9mL二烷和 3mL H2O，向该反应混合物中加入催化量的Pd(Pph3)4并且将试管在 170℃下置于微波照射中10分钟。在将该反应混合物冷却下来后，产 物析出并且过滤出固体，分别用H2O和CH3CN洗涤而定量地得到标 题化合物3。MS+1＝396.2。
4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(D’)
向含有来自上述步骤的化合物C’的微波管中加入LiOH(4当量， 33.96mmol)，随后加入THF(8mL)和H2O(4mL)，将该反应混合物置 于150℃下和微波照射中10分钟。将该反应混合物倾入烧杯并且向 该反应混合物中滴加2N HCl，以便将该溶液的pH调节至4～5。在酸 化该溶液的过程中，形成沉淀，过滤出固体并且用H2O广泛洗涤且然 后用少量CH3CN洗涤。干燥至定量地得到标题化合物D’。MS+1＝ 228.1
4-(7H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(E’)
向含有在DMF(1mL)中的化合物D’(0.1mmol)的小瓶中加入 EDC(2当量，0.2mmol)和HOBt(0.5当量，0.05mmol)并且将该反应混 合物在室温下搅拌半小时，加入胺(1.2当量，0.12mmol)并且将该反应 混合物在室温下搅拌2-3小时。将反相HPLC用于纯化最终的化合物。

4-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯 -2-甲酸甲酯(H’)
在N2中，将化合物D(1.95g，8.49mmol)和化合物G’(1.1当量， 9.34mmol)和K2CO3(3.3当量，28mmol)在微波中溶于9mL二烷和 3mL H2O，向该反应混合物中加入催化量的Pd(Pph3)4并且将试管在 170℃下置于微波照射中10分钟。在将该反应混合物冷却下来后，产 物析出并且过滤出固体，分别用H2O和CH3CN洗涤而定量地得到标 题化合物H’。MS+1＝430.5。
4-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(J’)
向含有来自上述步骤的化合物9的微波中的试管中加入LiOH(4 当量，33.96mmol)，随后加入THF(8mL)和H2O(4mL)，将该反应混 合物置于150℃下和微波照射中10分钟。将该反应混合物倾入烧杯 并且向该反应混合物中滴加2N HCl，以便将该溶液的pH调节至4～5。 在酸化该溶液的过程中，形成沉淀，过滤出固体并且用H2O广泛洗涤 且然后用少量CH3CN洗涤。干燥至定量地得到标题化合物J’。MS+1 ＝262.6
4-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(K’)
向含有在DMF(1mL)中的化合物J’(0.1mmol)的小瓶中加入 EDC(2当量，0.2mmol)和HOBt(0.5当量，0.05mmol)并且将该反应混 合物在室温下搅拌半小时，加入胺(1.2当量，0.12mmol)并且将该反应 混合物在室温下搅拌2-3小时。将反相HPLC用于纯化最终的化合物。
合成4-(5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(O’) 的一般操作步骤

4-(5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯 -2-甲酸甲酯(M’)
在N2中，将化合物L’(1.80g，8.49mmol)和化合物G’(1.1当量， 9.34mmol)和K2CO3(3.3当量，28mmol)在微波中溶于9mL二烷 和3mL H2O，向该反应混合物中加入催化量的Pd(Pph3)4并且将试管 在170℃下置于微波照射中10分钟。在将该反应混合物冷却下来后， 产物析出并且过滤出固体，分别用H2O和CH3CN洗涤而定量地得到 标题化合物。MS+1＝414.2
4-(5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸(N’)
向含有来自上述步骤的化合物M’的微波管中加入LiOH(4当量， 33.96mmol)，随后加入THF(8mL)和H2O(4mL)，将该反应混合物置 于150 ℃下和微波照射中10分钟。将该反应混合物倾入烧杯并且向 该反应混合物中滴加2N HCl，以便将该溶液的pH调节至4～5。在酸 化该溶液的过程中，形成沉淀，过滤出固体并且用H2O广泛洗涤且然 后用少量CH3CN洗涤。干燥至定量地得到标题化合物。MS+1＝246.2
4-(5-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(O’)
向含有在DMF(1mL)中的化合物N’(0.1mmol)的小瓶中加入 EDC(2当量，0.2mmol)和HOBt(0.5当量，0.05mmol)并且将该反应混 合物在室温下搅拌半小时，加入胺(1.2当量，0.12mmol)并且将该反应 混合物在室温下搅拌2-3小时。将反相HPLC用于纯化最终的化合物。
合成N-取代的-5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-胺类的一般操作步 骤
就脂族基团和液体胺类而言，使用方法C(方案3)，而将Pd-催化 的偶联用于固体和芳族胺类(方案4)。
方案3：合成Q’的方法C

方案4：合成Q’的方法D

为了将E Pd偶联(Buchwald反应)成P’，使用各种膦类，但使用 在甲苯中的(±)-BINAP和Cs2CO3获得了最佳结果。在用在MeOH中 的KOH或K2CO3处理化合物P’后获得脱甲苯磺酰化的化合物Q’。
由氯甲酸酯，酰基氯和磺酰氯类合成S’

由按照对方法B所述的操作步骤与1-Boc-3-氨基哌啶或N-Boc-3- 氨基吡咯烷和E合成的相应的P’中间体(R’)获得氨基哌啶和吡咯烷衍 生物(S’)。依次进行对甲苯磺酰基和Boc基团脱保护。如果需要，可 以通过色谱法纯化甲苯磺酰基脱保护后获得的中间体。当用二氯甲烷 稀释该混合物时，Boc除去反应较为清洁。然后用相应的酰基氯处理 得到标题化合物S’与二取代的产物的混合物。通过用氢氧化钾处理将 那些副产物在S’中转化。在有哌啶/吡咯烷氮上酰胺存在的情况下选择 性水解吲哚氮上的酰胺部分。
由于该步骤形成二取代的产物，所以优选在与酰基氯反应后除去 甲苯磺酰基。

由酸合成S’
可以在吲哚氮上存在甲苯磺酰基的情况下Boc脱保护后偶联酸， 但尝试除去该保护基并不成功。水解新引入的酰胺类。在按照这种顺 序使甲苯磺酰基和Boc保护基脱保护后且然后使用偶联试剂由3，3，3- 三氟丙酸和氰基乙酸获得产物。

5-氯-N-环戊基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-胺(化合物127)的合成

方法C：在充N2的压力试管内向D(20mg，0.086mmol)中加入胺 (0.5ml)。将该混合物加热至230℃(浴温度)下24小时。浓缩该混合物。 制备型HPLC得到5-氯-N-环戊基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-胺(7.4 mg)，为TFA盐。
方法D：将Pd(OAc)2(3.9mg，0.015mmol)和(±)-BINAP(20mg， 0.052mmol)溶于喷入氮气的甲苯(0.5mL)中并且在氮气环境中搅拌15 分钟。向该混合物中连续加入甲苯(1mL)、化合物E(30mg，0.078 mmol)、Cs2CO3(127mg，0.39mmol)和胺(5eq；以THF或Et2O的溶 液形式加入氨基酸衍生物)。将该混合物在70℃下搅拌24-48小时。在 冷却至室温后，加入C盐并且在真空至除去溶剂，将固体倾在柱上并 且在使用合适的溶剂洗脱后获得产物。纯化方法包括：
a)庚烷：EtOAc 2∶1梯度，纯EtOAc，b)5％MeOH/CH2Cl2和c) 制备型HPLC。
氨基酸衍生物的合成

向在室温下搅拌的BocNH-酸(T’，1eq)在CH2Cl2(5mL 1mmol) 中的溶液中加入TBTU或T3P(1.3eq)，随后加入Et3N(2eq)和胺(1.2 eq)。将该溶液在室温下搅拌过夜，然后用CH2Cl2和H2O稀释。分离 各层并且用水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并且在真空中除去溶剂。通 过急骤色谱法纯化产物(U’)(CH2Cl2∶MeOH 10∶1或庚烷∶EtOAc 1∶1)。 使用6N HCl在IPA中的标准溶液(在4mL中的1mmol化合物)处理 Boc-NH-R化合物，在室温下搅拌2小时，以便除去Boc并且在真空 中除去溶剂后分离。向氨基酸盐在二氯甲烷中的混悬液中加入三乙胺 (3eq)并且将该混合物在室温下搅拌10分钟。加入水并且分离各相。 用硫酸钠干燥有机层并且在真空中除去溶剂。将胺类不经纯化使用。
使用方法D由E与N-Boc-3-氨基吡咯烷或N-Boc-3-氨基哌啶获得 R’化合物，收率为90％。如果必要，可以通过色谱法使BINAP杂质 与化合物R’分离，其中用CH2Cl2∶EtOAc 20∶1洗脱。
使用酰基氯的合成
在室温下将式S’的化合物(30mg)溶于2ml在2-丙醇中的5N HCl。1小时后，将该混合物浓缩至干。然后将盐溶于二氯甲烷(3ml) 并且加入过量的三乙胺(0.5ml)。5分钟后，将该混合物冷却至0℃并 且加入酰基氯(或氯甲酸酯或磺酰氯)(1.5eq.)。在0℃下10分钟后，用 二氯甲烷稀释该反应体系并且加入饱和NaHCO3水溶液。用盐水洗涤 有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。将粗混合物溶于2∶1 THF∶MeOH混合物(3ml)并且加入6N KOH水溶液(0.6ml)。在室温 下1小时后，蒸发溶剂并且将该混合物溶于乙酸乙酯，用盐水洗涤， 干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。用色谱法纯化产物，用庚烷∶EtOAc 混合物至纯EtOAc洗脱，然后用EtOAc和甲醇(2x)洗涤固体。
使用酸的合成
将式S’的化合物(60mg)溶于2∶1 THF∶MeOH混合物(4ml)并且加 入6N KOH水溶液(0.8ml)。在室温下1小时后，蒸发溶剂并且将该 混合物溶于乙酸乙酯，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。 可以通过柱色谱法(庚烷∶EtOAc 1∶2混合物)纯化产物。然后将产物溶 于二氯甲烷(3ml)并且加入在2-丙醇(0.7ml)中的5N HCl。在室温下1 小时后，将该混合物蒸发至干而得到白色盐。然后将该盐溶于二氯甲 烷(3ml)并且加入过量的三乙胺(0.4ml)。5分钟后，将该混合物冷却 至0℃并且加入酸(1eq.)，随后加入T3P(丙基膦酸酐，在EtOAc中50 ％，1.3eq)。在0℃下40分钟后，用二氯甲烷稀释该反应体系并且用 盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。通过色谱法从三氟丙酸中 纯化化合物，用纯的EtOAc洗脱。用EtOAc和甲醇(3x)从氰基乙酸中 洗涤化合物。
合成4-噻唑-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶衍生物的一般操作步骤

在30分钟内将化合物A”(30g，0.253mol)在DCM中的冷溶液 (0℃)滴加到在800mL DCM中55％的MCPBA中，将该体系温至室 温并且搅拌12小时。向该反应混合物中加入固体NaHSO3，在室温下 搅拌30分钟，蒸发至干，用水稀释，通过使用饱和Na2CO3水溶液调 节至pH＝8-9并且用CHCl3(8×900mL)萃取，干燥(Na2SO4)，过滤并 且浓缩至得到化合物B”，为淡粉红色固体。用20％在己烷中的EtOAc 洗涤粗化合物B”。
在30分钟内向化合物B”在DMF中的冷溶液(0℃)中滴加到在 DMF(100mL)中的Me4NBr(92g，0.597mol)和Ms2O(129.6g，0.745 mol)，将该体系温至室温并且搅拌36小时。将该反应混合物倾入水 (200ml)，通过饱和使用NaHCO3水溶液调节至pH＝7，过滤沉淀的 固体，用水洗涤并且在真空中干燥而得到化合物C”。将化合物C”不 经进一步纯化原样用于下一步。
向搅拌的化合物C”(100g，0.507mol)在NMP中的溶液中加入 Zn(CN)2(35.7g，0.304mol)，用氩气净化30分钟，加入dppf(7.04g， 0.012mol)和Pd2(dba)3(9.28g，0.010mol)。将所得混合物再次用氩气 净化30分钟并且在140℃下加热2小时。将该反应混合物冷却至26℃， 用EtOAc稀释并且通过C盐床过滤。用水(3×500ml)和NH4Cl/NH3 水溶液/H2O(1∶2∶1)，盐水溶液洗涤滤液，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓 缩至得到化合物D”。通过柱色谱法纯化化合物D”(硅胶：60-120目硅 胶，60％EtOAc/己烷)。
用浓H2SO4缓慢处理化合物D”并且在室温下搅拌4小时。将该 反应混合物倾倒在冰冷水中，调节至pH＝7(NH3水溶液)，用丙酮(6× 500ml)萃取并且与甲苯一起共蒸发而得到化合物E”。用己烷将化合物 E”洗涤几次并且原样用于下一步。
在室温下向搅拌的化合物E”(14g，.086mol)在THF中的溶液中 加入Lawesson’s试剂并且在50℃下加热2小时。将该反应混合物倾 倒在饱和Na2CO3水溶液(100ml)中，用EtOAc(3×300ml)萃取，干燥 (Na2SO4)，过滤并且蒸发至得到化合物F”，为黄色固体。用DCM洗 涤粗F”化合物并且原样用于下一步。
用溴丙酮酸乙酯(9.56g，0.049mol)逐滴处理F”(8g，0.045mol)在 EtOH中的溶液30分钟并且在70℃下搅拌2小时。将该反应混合物浓 缩至其体积的一半，此时固体沉淀出来，将其过滤，用EtOH洗涤并 且在真空至干燥而得到化合物G”。将化合物G”不经进一步纯化用于 下一步。
在室温下向搅拌的化合物G”在THF，水中的溶液中加入 LiOH(3.68g，0.087mol)并且在相同温度下搅拌4小时。浓缩该反应混 合物至得到残余物，用水(50ml)稀释，用2N HCl水溶液酸化，调节至 pH＝5-6，过滤沉淀的固体，用水洗涤并且干燥(通过与甲苯共蒸发除 去痕量水)而得到化合物H”。用乙醚洗涤化合物H”而得到所需纯度。
在30分钟内向H”(5.2g，0.021mol)在DMF中的冷溶液(0℃)中加 入Et3N和DPPA，温至室温并且搅拌1小时。将反应物质倾倒在水 (100ml)中，过滤沉淀的固体，溶于EtOAc，用硫酸钠干燥有机层，浓 缩U/V。认为进行纯化不必要并且直接将其用于下一步。
将J”(5.2g，0.019mol)在tBuOH中的溶液在85℃下搅拌42小时。 通过柱色谱法纯化粗化合物K”(硅胶100-200目，MeOH/CHCl3→ 1％MeOH/CHCl3)。可以通过标准操作步骤从K”中除去Boc基团而得 到L”。
2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-噻唑-4-甲酸(2-氰基-乙基)-(3，3，3- 三氟-丙基)-酰胺(化合物405)

将60mg(0.225mMol)2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶4-基)-噻唑-4-甲 酸(H”)与72mg(0.367mMol)EDCI和60mg(0.367mMol)N(2-三氟甲 基乙基)氨基-丙腈一起溶于2mL无水吡啶。将该反应体系在150℃， 300W下的微波中加热10分钟。通过LC确定反应完成并且在干燥的 氮气气流中蒸发溶剂。将粗的残余物溶于1mL DMSO并且用浓HCl 酸化；然后用C18 SiO2 Gilson液体处理器纯化该物质，使用水，乙腈 和三氟乙酸作为洗脱系统，在冻干收集的级分后分离38mg黄色固体 而得到30％产率的一TFA盐。
尽管上文和本文中描绘和描述了某些典型的实施方案，但是应理 解可以按照上文一般描述的方法，使用合适的原料，通过本领域技术 人员一般可利用的方法制备本发明的化合物。
实施例2：化合物的NMR和质谱分析法
采集和记录本发明某些化合物的分析数据。就表3中的化合物而 言，使用Bruker AMX 500仪器和合适的溶剂采集质子NMR。LC/MS 方法使用Hypersil BDS C18 5微米2.1×50mm柱与1.0ml/分钟的流 速以及合适的梯度。使用在单一MS模式下操作的具有电喷射离子化 的MicroMass ZQ或Quattro II质谱仪分析质谱仪样品。使用流动注 射(FIA)或色谱法将样品导入质谱仪。所有质谱仪分析的流动相均由乙 腈-水混合物或在某些情况中的TFA组成。下表3中描述了本发明某 些化合物的典型LC质谱数据(LC/MS)，保留时间(RT)和1H-NMR数 据，其中表3中的化合物编号对应于表1中所述的化合物(空格单元表 示未进行测试)：
表3
化合物#   LC/MS     RT     NMR     1   255.10     1.80 CDCl3：8.2(d，1H)，7.5(m，1H)，7.4(d，1H)，7.3(d，1H)， 7.2(s，1H)，7.0(d，1H)，6.8(m，1H)，3.93(s，3H)， 3.90(s，3H)。     2   381.00     2.10 3.85(m，2H)，5.15(t，1H)，7.3(m，4H)，7.4(s，1H)， 7.65(d，1H)，7.7(d，1H)，7.75(s，1H)，7.9(s，1H)，8.2(d， 1H)     3   427.10     2.29 H NMR(500MHz，CDCl3)11.88(s，1H)，11.49(s，1H)， 9.72(s，1H)，8.25(d，1H)，7.57(m，2H)，7.25(m，2H)， 7.21(m，2H)7.12(m，2H)，6.77(s，1H)，3.70(s，2H)， 2.99(s，3H)。     4   313.10     0.37 H NMR(500MHz，DMSO-d6)11.95(s，1H)，8.86(s， 1H)，8.28(d，J＝5.0Hz，1H)，7.81(d，J＝3.9Hz，1H)， 7.64(t，J＝3.0Hz，1H)，7.62(d，J＝3.9Hz，1H)， 7.41(d，J＝5.0Hz，1H)，6.83(dd，J＝3.5，1.8Hz，1H)， 3.90(s，4H)，3.23(s，4H)     5   301.90     1.60 H NMR(500MHz，DMSO-d6)  11.8(s，1H)，8.26(d，J ＝5.1Hz，1H)，8.24(d，J＝7.8Hz，1H)，7.86(dd，J＝ 43.1，2.0Hz，1H)，7.63(t，J＝1.4Hz，1H)，7.39(d，J＝ 5.1Hz，1H)，6.86(dd，J＝3.5，1.7Hz，1H)，4.00(m， 1H)，3.43(m，2H)，1.16(d，J＝0.0Hz，3H)
化合物#   LC/MS     RT     NMR     6   327.90     1.99 H NMR(500MHz，DMSO-d6)11.95(s，1H)，，8.69(t，J ＝5.8Hz，1H)，8.27(d，J＝5.1Hz，1H)，7.91(d，J＝ 3.9Hz，1H)，7.82(d，J＝3.9Hz，1H)，7.63(t，J＝2.9 Hz，1H)，7.40(d，J＝5.1Hz，1H)，6.87(s，1H)，3.99(q，J ＝6.3Hz，1H)，3.79(q，J＝7.1Hz，1H)，3.65(q，J＝7.3 Hz，1H)，3.33(t，J＝5.9Hz，2H)，1.93(m，1H)，1.83(m， 2H)，1.60(m，1H)     7   286.00     2.19 H NMR(500MHz，DMSO-d6)11.93(s，1H)，8.57(s， 1H)，8.27(d，J＝4.2Hz，1H)，7.85(d，J＝3.9Hz，1H)， 7.81(s，1H)，7.62(s，1H)，，7.39(s，1H)，6.86(s，1H)， 3.23(q，J＝6.6Hz，2H)，1.55(q，J＝7.2Hz，2H)， 0.91(t，J＝7.4Hz，3H)     8   287.90     1.11 H NMR(500MHz，DMSO-d6)11.96(s，1H)，8.60(t，J ＝5.5Hz，1H)，8.28(d，J＝5.1Hz，1H)，7.87(d，J＝3.9 Hz，1H)，7.82(d，J＝3.9Hz，1H)，7.64(t，J＝1.5Hz， 1H)，7.41(d，J＝5.1Hz，1H)，6.87(dd，J＝4.4，0.9Hz， 1H)，3.53(t，J＝6.2Hz，2H)，3.34(q，J＝6.0Hz，2H)     9   301.90     1.73 H NMR(500MHz，DMSO-d6)11.99(s，1H)，8.68(t，J ＝5.4Hz，1H)，8.28(d，J＝5.1Hz，1H)，7.88(d，J＝4.0 Hz，1H)，7.84(d，J＝0.0Hz，1H)，7.64(t，J＝3.0Hz， 1H)，7.42(d，J＝5.1Hz，1H)，6.88(dd，J＝4.4，0.9Hz， 1H)，3.48(m，2H)，3.44(m，2H)，3.29(s，3H)     10   327.90     1.91 H NMR(500MHz，DMSO-d6)12.00(s，1H)，8.29(d，J ＝5.1Hz，1H)，7.82(d，J＝4.0Hz，1H)，7.70(d，J＝3.7 Hz，1H)，7.65(t，J＝3.0Hz，1H)，7.44(d，J＝5.1Hz， 1H)，6.87(dd，J＝3.5，1.8Hz，1H)，4.22(s，1H)，3.81(s， 2H)，3.59(s，1H)，3.48(s，1H)，2.50(m，4H)     11   327.90     1.99 H NMR(500MHz，DMSO-d6)11.97(s，1H)，8.28(d，J ＝5.1Hz，1H)，7.81(d，J＝4.0Hz，1H)，7.70(d，J＝3.7 Hz，1H)，7.64(t，J＝3.0Hz，1H)，7.43(d，J＝5.1Hz， 1H)，6.86(dd，J＝4.1，0.8Hz，1H)，4.22(s，1H)，3.81(s， 2H)，3.59(s，1H)，3.48(s，1H)，1.90(m，4H)     12   341.90     2.46 H NMR(500MHz，DMSO-d6)11.99(s，1H)，8.29(s， 1H)，7.82(s，1H)，7.70(d，J＝4.0Hz，1H)，7.64(s，1H)， 7.44(s，1H)，6.87(s，1H)，4.34(s，1H)，3.79(s，2H)，， 3.53(s，1H)，3.41(s，1H)，3.28(s，3H)
化合物#   LC/MS     RT     NMR     13   341.90     2.43 H NMR(500MHz，DMSO-d6)12.0(s，1H)，8.29(d，J＝ 5.1Hz，1H)，7.82(d，J＝4.0Hz，1H)，7.70(d，J＝4.0 Hz，1H)，7.65(t，J＝3.0Hz，1H)，7.44(d，J＝5.2Hz， 1H)，6.87(dd，J＝3.4，1.8Hz，1H)，4.34(s，1H)，3.80(s， 2H)，3.54(s，1H)，3.41(t，J＝7.8Hz，1H)，3.28(s，3H)     14   315.90     2.24 H NMR(500MHz，DMSO-d6)11.97(s，1H)，8.28(d，J ＝5.1Hz，1H)，8.16(d，J＝8.5Hz，1H)，7.93(d，J＝3.9 Hz，1H)，7.82(d，J＝3.8Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.41(d，J ＝4.9Hz，1H)，6.88(s，1H)，3.46(ddd，J＝15.9，5.8Hz， 2H)，1.68(m，1H)，1.48(m，1H)，0.90(t，J＝7.4Hz，3H)     15   301.90     2.02 H NMR(500MHz，DMSO-d6)11.98(s，1H)，8.29(d，J ＝12.6Hz，1H)，8.25(d，J＝8.0Hz，1H)，7.91(d，J＝4.0 Hz，1H)，7.83(d，J＝3.8Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.42(d，J ＝5.0Hz，1H)，6.88(s，1H)，4.01(m，1H)，3.49(dd，J＝ 7.8，2.9Hz，1H)，3.37(dd，J＝10.7，6.3Hz，1H)， 1.16(d，J＝6.8Hz，3H)     16   329.90     2.15 H NMR(500MHz，DMSO-d6)11.94(s，1H)，8.27(d，J ＝5.1Hz，1H)，8.11(d，J＝8.9Hz，1H)，7.97(d，J＝4.0 Hz，1H)，7.82(d，J＝3.9Hz，1H)，7.63(t，J＝2.8Hz， 1H)，7.40(d，J＝5.0Hz，1H)，6.87(s，1H)，3.78(m，1H)， 3.54(m，2H)，1.94(m，1H)，0.92(dd，J＝12.4，6.8Hz， 6H)     17   314.00     2.76 H NMR(500MHz，DMSO-d6)11.92(s，1H)，8.27(d，J ＝5.0Hz，1H)，8.15(d，J＝8.7Hz，1H)，7.92(d，J＝4.0 Hz，1H)，7.81(d，J＝3.9Hz，1H)，7.62(t，J＝3.0Hz， 1H)，7.38(d，J＝5.0Hz，1H)，6.86(m，1H)，3.77(m， 1H)，1.57(m，2H)，1.49(m，2H)，0.88(t，J＝7.4Hz，6H)     18   335.90     1.76 DMSOd6 12.2(bs，1H)；8.3(m，1H)；7.8(m，3H)； 7.3(dd，1H)；7.1(d，1H)；6.9(dd，1H)；3.9(m，1H)； 3.8(m，2H)；3.7(m，1H)；3.6(m，2H)；3.4(m，2H)； 1.9(m，2H)；1.8(s，3H)     19   361.00     1.82 DMSOd6  12.1(bs，1H)；8.3(m，1H)；7.8(m，3H)； 7.3(dd，1H)；7.1(d，1H)；6.9(dd，1H)；4.1-3.7(m，8H)； 1.9(m，2H)     20   266.20     1.75 DMSOd6  12.1(bs，1H)；8.4(d，1H)；7.7(bs，3H)； 7.65(bs，1H)；7.5(d，1H)；7.2(d，1H)；7.0(bs，1H)； 6.9(bs，1H)；3.1(d，2H)；2.0(七重峰，1H)；1.0(d，6H)     21   347.90     2.92
化合物#   LC/MS     RT     NMR     22   350.00     1.97 DMSOd6  12.1(bs，1H)；8.4(d，1H)；8.0(d，1H)： 7.8(dd，1H)；7.6(m，2H)；7.3(d，1H)；7.0(m，1H)；4.1(d， 4H)；3.2(bd，2H)；2.1(s，3H)；1.2(bs，6H.     23   287.90     1.84     24   278.90     2.00 (CD3OD)1.7(m，4H)，1.8(m，2H)，2.1(m，2H)，4.2(m， 1H)，6.8(d，1H)，7.1(d，1H)，7.3(d，1H)，7.45(d，1H)， 7.65(d，1H)，8(t，1H)，8.4(d，1H)     25   292.90     3.80 (CD3OD)1.0(d，3H)，1.2(m，1 H)，1.7(m，3H)，1.9(m， 1H)，2.55(m，1H)，2.9(m，1H)，4.3(m，2H)，6.8(d，1H)， 7(d，1H)，7.2(d，1H)，7.45(d，1H)，7.55 9d，1H)，7.6(t， 1H)，8.2(d，1H)     26   321.90     1.80 H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 11.93(s，1H)，8.34(d， J＝5.2Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.4，7.5Hz，1H)， 7.62-7.60(m，2H)，7.38(d，J＝7.4Hz，1H)， 7.00-6.96(m，2H)，3.70(m，2H)，3.60(s，6H)，2.06(s， 3H)     27   185.00     2.00 (dmso-d6，500MHz)12.0(s，1H)，8.24(d，1H)，7.57(s， 1H)，7.14(d，1H)， 6.81(s，1H)，6.75(s，1H)，2.87(m，2H)，2.61(m，2H)， 2.01(m，2H)ppm     28   219.00     3.50 (dmso-d6，500MHz)11.9(s，1H)，8.18(s，1H)，7.50(m， 1H)，6.40(m，1H)， 6.10(m，1H)，2.79(m，2H)，2.57(m，2H)，2.04(m，2H) ppm     29   233.00     3.70 (dmso-d6，500MHz)11.8(s，1H)，8.17(s，1H)，7.48(m， 1H)，6.34(m，1H)， 5.76(m，1H)，2.28(m，2H)，2.23(m，2H)，1.78(m，2H)， 1.71(m，2H)ppm     30   199.00     2.20 (dmso-d6，500MHz)12.0(s，1H)，8.23(d，1H)，7.53(m， 1H)，7.11(d，1H)， 6.69(d，1H)，6.43(m，1H)，2.29(m，2H)，1.78(m，2H)， 1.68(m，2H)ppm     31   237.90     1.90 H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 11.96(s，1H)，8.32(d， J＝5.1Hz，1H)，7.58(t，J＝2.9Hz，1H)，7.39(t，J＝8.0 Hz，1H)，7.28(d，J＝5.1Hz，1H)，7.10(s，1H)，7.10(d，J ＝7.3Hz，1H)，6.91(d，J＝7.4Hz，1H)，6.68(dd，J＝ 3.4，1.7Hz，1H)，3.00(s，6H)     32   313.10     1.90
化合物#   LC/MS     RT     NMR     33   335.10     2.30 (DMSO-d6)4.7(s，2H)，6.7(d，1H)，6.8(d，1H)，7.2(d， 1H)，7.3(m，2H)，7.45(m，3H)，7.5(d，1H)，7.6(t，1H)， 8.3(d，1H)     34   349.10     2.20 (DMSO-d6)3.05(t，2H)，3.6(t，2H)，6.7(bs，1H)， 6.95(bs，1H)，7.3(m，4H)，7.35(d，1H)，7.4(d，1H)， 7.6(m，2H)，8.4(d，1H)     35   269.20     1.40 (DMSO-d6)3.1(s，3H)，3.6(t，2H)，3.7(t，2H)，6.7(d， 1H)，7.0(bs，1H)，7.25(d，1H)，7.6(m，2H)，7.7(t，1H)， 8.35(s，1H)     36   295.20     1.40 (DMSO-d6)1.6(m，1H)，1.8(m，2H)，2.0(m，1H)， 3.5(m，2H)，3.65(q，1H)，3.7(q，1H)，4.1(五重峰，1H)， 6.8(bs，1H)，7.0(bs，1H)，7.2(d，1H)，7.5(bs，1H)， 7.6(bs，2H)，8.3(d，1H)     37   322.20     1.10 (dmso-d6)1.7(m，1H)，1.9(2xm，3H)，2.2(m，1H)， 2.3(m，1H)，2.7(d，3H)，3.1(m，1H)，3.3(m，1H)，3.5(m， 3H)，6.6(d，1H)，6.9(bs，1H)，7.2(d，1H)，7.5(m，3H)， 8.25(d，1H)     38   327.10     2.80 (dmso-d6)2.9(t，2H)，3.95(t，2H)，4.8(s，2H)，6.9(d， 1H)，7.0(bs，1H)，7.2(m，4H)，7.4(d，1H)，7.6(m，2H)， 7.75(t，1H)，8.31(d，1H)     39   230.10     2.40     40   285.20，   285.20     2.40，2.00 H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 11.90(s，1H)，8.30(d， J＝5.1 Hz 1H)，7.57(t，J＝2.9Hz，1H)，7.29(d，J＝5.1 Hz，1H)，7.03(s，2H)，6.74(t，J＝1.6Hz，1H)，2.50(s， 9H)，H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 11.90(s，1H)， 8.30(d，J＝5.1Hz 1H)，7.57(t，J＝2.9Hz，1H)， 7.29(d，J＝5.1Hz，1H)，7.03(s，2H)，6.74(t，J＝1.6Hz， 1H)，2.50(s，9H)     41   263.00，   263.10     3.10，2.50 H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 11.92(s，1H)，8.32(d， J＝5.0Hz，1H)，7.98(d，J＝2.0Hz，1H)，7.83-7.77(m， 2H)，7.60(t，J＝3.0Hz，1H)，7.26(d，J＝5.0Hz，1H)， 6.62(dd，J＝3.5，1.8Hz，1H)，H NMR(500MHz， DMSO-d6)d 11.92(s，1H)，8.32(d，J＝5.0Hz，1H)， 7.98(d，J＝2.0Hz，1H)，7.83-7.77(m，2H)，7.60(t，J＝ 3.0Hz，1H)，7.26(d，J＝5.0Hz，1H)，6.62(dd，J＝3.5， 1.8Hz，1H)
化合物#   LC/MS     RT     NMR     42   301.20，   301.20     2.90，2.50 H NMR(500 MHz，DMSO-d6)d 11.92(s，1H)，8.31(d， J＝5.1Hz，1H)，7.55(t，J＝3.0Hz，1H)，7.50-7.46(m， 3H)，7.43-7.40(m，3H)，7.36-7.33(m，3H)，7.25(d，J＝ 5.1Hz，1H)，6.55(dd，J＝3.4，1.8Hz，1H)，5.23(s， 2H)，H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 11.92(s，1H)， 8.31(d，J＝5.1Hz，1H)，7.55(t，J＝3.0Hz，1H)， 7.50-7.46(m，3H)，7.43-7.40(m，3H)，7.36-7.33(m，3H)， 7.25(d，J＝5.1Hz，1H)，6.55(dd，J＝3.4，1.8Hz，1H)， 5.23(s，2H)     43   252.10，   252.20     1.40，1.60     44   300.20     2.10 (CDCl3)10.21(s，1H)，8.29(d，1H)，7.36(d，1H)，6.98(s， 1H)，6.64(s，1H)，6.31(s，1H)，4.17(br s，2H)，3.71(br s， 2H)，2.67(br s，2H)，1.52(s，9H)     45   200.00     0.35 (d4-甲醇)8.42(d，1H)，7.77(s，1H)，7.56(d，1H)，7.08(s， 1H)，6.64(br s，1H)，4.04(br s，2H)，3.59(dd，2H)， 3.01(br s，2H)     46   266.90     2.60 H NMR(500MHz，DMSO-d6) d 11.85(s，1H)， 8.33-8.32(m，2H)，8.06-8.05(m，2H)，7.72(t，J＝7.7Hz， 1H)，7.60-7.58(m，1H)，7.24(d，J＝4.9Hz，1H)， 6.59(dd，J＝3.4，1.9Hz，1H)，4.37(q，J＝7.1Hz，2H)， 1.35(t，J＝7.1Hz，3H)     47   238.80     1.80 H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 13.10(s，1H)，11.83(s， 1H)，8.31(d，J＝4.8Hz，2H)，8.04-8.01(m，2H)，7.69(t， J＝7.7Hz，1H)，7.57(t，J＝3.0Hz，1H)，7.24(d，J＝4.9 Hz，1H)，6.59(dd，J＝3.4，1.8Hz，1H)     48   248.00     2.80 (500MHz，dmso-d6)12.1(s，1H)，8.36(s，1H)，8.20(dt， 1H)，7.67(m，1H)， 7.61(m，1H)，7.32(m，1H)，6.31(m，1H)ppm.     49   224.80     1.60 H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 11.75(s，1H)，8.28(d， J＝4.9Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.63(d，J＝7.7Hz，1H)， 7.53(t，J＝3.0Hz，1H)，7.50(t，J＝7.6Hz，1H)，7.40(d， J＝7.6Hz，1H)，7.17(d，J＝4.9Hz，1H)，6.62(dd，J＝ 3.4，1.9Hz，1H)，5.26(t，J＝5.8Hz，1H)，4.61(d，J＝ 5.8Hz，2H)     50   213.10     1.80 DMSO 7.0(t，1H)，7.2(dd，1H)，7.6(m，2H)，8.1(dd， 1H)，8.2(q，1H)，8.35(d，1H)
化合物#   LC/MS     RT     NMR     51   281.20     1.30 DMSO 1.9(m，1H)，2.1(m，1H)，3.6(m，2H)，4.4(m， 1H)，6.6(m，1H)，7.1(m，1H)，7.25(d，1H)，7.65(m，2H)， 7.7(t，1H)，8.3(d，1H)     52   267.20     2.00 DMSO 1.2(t，6H)，3.6(q，4H)，6.6(d，1H)，6.95(m， 1H)，7.25(d，1H)，7.6(m，3H)，8.35(d，1H)     53   359.10     2.01 DMSO 1.9(dm，2H)，3.1(s，3H)，3.7(m，2H)，4.65(m， 1H)，6.7(d，1H)，7.0(bs，1H)，7.15(t，1H)，7.3(m， 5H)，7.7(bs，2H)，7.8(t，1H)，8.3(d，1H)     54   348.20     1.70 DMSO 1.4(m，2H)，1.8(m，2H)，2.1(m，2H)，3.05(m， 2H)，3.25(m，1H)，3.3(m，2H)，3.5(m，1H)，3.6(m，1H)， 3.7(m，1H)，4.6(m，1H)，6.6(d，1H)，6.75(m，1H)， 7.15(d，1H)，7.45(d，1H)，7.6(t，1H)，7.8(t，1H)，8.3(d， 1H)，9.75(bs，1H)     55   345.20     2.00 DMSO 3.1(s，3H)，3.6(m，2H)，3.9(m，2H)，4.95(m， 1H)，6.7(d，1H)，7.0(m，1H)，7.2(m，2H)，7.3(t，2H)， 7.4(d，2H)，7.55(t，1H)，7.6(d，1H)，7.7(t，1H)，8.3(d， 1H)     56   316.20     1.50 DMSO 3.2(s，3H)，5.0(s，2H)，6.8(m，2H)，7.3(d， 1H)，7.5(d，2H)，7.7(m，2H)，8.1(d，1H)，8.2(d，1H)， 8.5(d，1H)，8.7(s，1H)     57   297.20     1.50 DMSO 1.1(s，6H)，3.5(s，2H)，4.3(s，2H)，6.8(m， 1H)，6.9(m，1H)，7.2(d，1H)，7.65(m，3H)，8.3(d，1H)     58   359.10     2.10 DMSO 3.7(m，1H)，4.1(dd，1H)，4.4(dd，2H)，4.5(m， 1H)，6.7(d，1H)，6.85(m，6H)，7.1(bs，1H)，7.25(d， 1H)，7.6(2t，3H)，8.3(d，1H)     59   311.10     1.60 DMSO  弱OK     60   345.10     2.00 DMSO 4.5(s，2H)，5.9(s，2H)，6.7(bs，1H)，6.85(m， 4H)，7.2(d，1H)，7.5(t，2H)，7.6(bs，1H)，8.2(d，1H)     61   267.20     1.90 DMSO 1.2(d，6H)，2.9(s，3H)，5.0(m，1H)，6.7(d，1H)， 6.9(m，1H)，7.2(d，1H)，7.5(m，2H)，7.65(t，1H)，8.3(d， 1H)     62   238.90     2.00 H NMR(500MHz，CDCl3)d 10.15(bs，1H)，8.27(d，J ＝0.0Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.62(d，J＝6.4Hz，1H)， 7.46(t，J＝7.6Hz，1H)，7.40-7.36(m，2H)，7.22(d，J＝ 5.3Hz，1H)，6.69(d，J＝3.6Hz，1H)，4.50(s，2H)， 3.39(s，3H)
化合物#   LC/MS     RT     NMR     63   233.90     2.00 H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 11.93(s，1H)，8.33(d， J＝5.0Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.74(d，J＝7.8Hz，1H)， 7.62-7.58(m，2H)，7.47(d，J＝7.6Hz，1H)，7.25(d，J＝ 5.0Hz，1H)，6.67(dd，J＝3.5，1.8Hz，1H)，4.17(s，2H)     64   241.90     1.39 (d4-甲醇)8.36(d，1H)，7.71(s，1H)，7.53(d，1H)， 7.06(d，1H)，6.68(m，1H)，4.40-4.36(m，2H)，3.89和 3.84(2t，2H)，2.84和2.75(2m，2H)，2.22，2.19(2s，3H)     65   309.90     2.10 (d4-甲醇)8.31(d，1H)，7.65(d，1H)，7.42(d，1H)， 6.96(dd，1H)，6.58(2m，1H)，4.38(brs，2H)，3.92和 3.85(2t，2H)，3.66-3.54(m，2H)，2.84和2.76(2 br s， 2H)     66 (d4-甲醇)8.14(d，1H)，7.40(d，1H)，7.04(d，1H)， 6.66(d，1H)，6.38和6.34(2br s，1H)，4.31和4.25(2m， 2H)，4.00和3.95(2s，2H)，3.94-3.73(m，4H)     67   247.14     3.87 (500MHz，CD3OD)8.16(s，1H)，7.38(d，1H)，6.37(d， 1H)，5.49(br s，1H)，5.05(br s，1H)，3.01(m，1H)， 1.80(m，2H)，1.73(m，2H)，11.62-1.50(复合m，4H) ppm.     68   247.14     3.82 (500MHz，CD3OD)8.19(s，1H)，7.42(d，1H)，6.45(d， 1H)，5.77(m，1H)，2.90(m，1H)，2.25(m，2H)，2.02(m， 1H)，1.89(m，1H)，1.74(m，1H)，1.54(m，1H)，0.81(d， 3H)ppm.     69   261.10     4.11 (500MHz，CD3OD)8.18(s，1H)，7.40(d，1H)，6.38(d， 1H)，5.44(br s，1H)，5.05(br s，1H)，2.45(m，1H)， 1.85(m，2H)，1.77(d，2H)，1.68(d，1H)，1.28(m，5H) ppm.     70   232.05     2.05 (DMSO)3.95(s，3H)，6.55(m，1H)，7.5(m，1H)，7.9(s， 1H)，8.2(s，1H)，8.3(s，1H)     71   263.17     2.04 (DMSO)1.8(s，6H)，7.2(bs，1H)，7.6(m，3H)，8.1(m， 2H)，8.4(d，1H)     72   281.20     2.00     73   331.16     2.05 (DMSO)3.8(s，3H)，4.6(s，2H)，6.7(bs，1H)，6.9(d， 1H)，7.0(m，3H)，7.2(t，1H)，7.3(d，1H)，7.5(m，2H)， 7.9(t，1H)，8.4(d，1H)     74   209.79     1.18 (CD3OD)2.2(s，3H)，6.2(d，1H)，7.1(d，1H)，7.4(m， 2H)，7.85(d，1H)，8.3(d，1H)，8.45(d，1H)
化合物#   LC/MS     RT     NMR     75   383.00     2.45 (500MHz，dmso-d6)12.0(s，1H)，8.31(s，1H)，7.63(br s，1H)，7.56(s，1H)，7.40(dd，1H)，7.32(dd，1H)， 7.24(m，2H)，6.81(m，1H)，6.66(br，1H)，6.34(dd，1H)， 3.51(m，2H)，3.02(t，2H)ppm     76   370.10     1.92 (500MHz，dmso-d6)11.9(s，1H)，8.29(s，1H)，7.67(m， 1H)，7.54(s，1H)，6.82(m，2H)，6.33(m，0.5H)，6.28(m， 0.5H)，3.83(t，1H)，3.70(m，2H)，3.62(m，3H)，3.42(m， 1H)，3.38(m，2H)，1.87(m，1H)，1.86(s，3H)，1.79(m， 1H)ppm     77   303.06     1.73     78   301.00     2.14 (500MHz，dmso-d6)12.0(s，1H)，8.33(s，1H)，7.66(br， 1H)，7.59(s，1H)，6.82(br，2H)，6.35(s，1H)，3.12(d， 2H)，1.88(m，1H)，0,91(d，6H)ppm     79   299.00     1.94 (500MHz，dmso-d6)12.0(s，1H)，8.32(s，1H)，7.75(br， 1H)，7.55(s，1H)，6.88(m，1H)，6.70(br，1H)，6.37(m， 1H)，3.46(m，4H)，1.97(m，4H)ppm     80   219.10     2.00     81   262.00     1.98     82   235.00     3.06 (500MHz，dmso-d6)12.0(s，1H)，8.30(s，1H)，7.90(m， 1H)，7.74(m，1H)，7.56(m，1H)，7.45(m，1H)，6.37(m， 1H)ppm     83   330.05     2.00 (500MHz，dmso-d6)12.0(s，1H)，8.31)s，1H)， 7.76(dd，1H)，7.56(m，1H)，6.93(d，1H)，6.82(d，1H)， 6.32(m，1H)，3.89(t，2H)，3.31(m，2H)，3.05(s，3H)， 2.75(s，3H)，2，74(s，3H)ppm     84   238.17     1.39 H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 11.84(s，1H)，8.79(s， 1H)，8.32(d，J＝4.9Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.83(d，J＝ 7.7Hz，1H)，7.64(t，J＝7.7Hz，1H)，7.60-7.55(m，2H)， 7.22(d，J＝5.0Hz，1H)，6.72(dd，J＝3.4，1.9Hz，1H)， 4.25(t，J＝5.9Hz，2H)，2.64(t，J＝5.4Hz，3H)     85   252.13     1.40 H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 11.86(s，1H)，9.68(s， 1H)，8.33(d，J＝4.9Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.88(d，J＝ 7.8Hz，1H)，7.67(t，J＝7.7Hz，1H)，7.61-7.58(m，2H)， 7.24(d，J＝5.0Hz，1H)，6.70(dd，J＝3.4，1.8Hz，1H)， 4.41(d，J＝5.3Hz，2H)，2.81(s，3H)，2.80(s，3H)
化合物#   LC/MS     RT     NMR     86   264.13     1.50 H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 11.85(s，1H)，8.98(s， 1H)，8.32(d，J＝4.9Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.83(d，J＝ 7.6Hz，1H)，7.65-7.57(m，3H)，7.22(d，J＝4.9Hz， 1H)，6.72(dd，J＝3.4，1.8Hz，1H)，4.38(t，J＝5.8Hz， 2H)，2.78(d，J＝4.6Hz，1H)，0.87-0.78(m，4H)     87   292.13     1.54 H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 11.85(s，1H)，9.34(s， 1H)，8.32(d，J＝4.9Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.83(d，J＝ 7.6Hz，1H)，7.65-7.57(m，3H)，7.22(d，J＝4.9 Hz， 1H)，6.72(dd，J＝3.4，1.8Hz，1H)，4.42(d，J＝5.2Hz， 2H)，3.39(d，J＝11.9Hz，2H)，2.95(q，J＝10.5Hz， 2H)，1.85(d，J＝14.4Hz，2H)，1.71-1.59(m，3H)， 1.42-1.35(m，1H)     88   294.09     1.61 H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 11.85(s，1H)，9.34(s， 1H)，8.32(d，J＝4.9Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.83(d，J＝ 7.6Hz，1H)，7.65-7.57(m，3H)，7.22(d，J＝4.9Hz， 1H)，6.72(dd，J＝3.4，1.8Hz，1H)，4.42(d，J＝5.2Hz， 2H)，3.98(bd，J＝12.7Hz，2H)，3.64(bt，J＝12.0Hz， 2H)，3.34(bd，J＝11.1Hz，2H)，3.19(bs，2H)     89   307.11     1.38 H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 11.85(s，1H)，8.32(d， J＝4.9Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.83(d，J＝7.6Hz，1H)， 7.65-7.57(m，3H)，7.22(d，J＝4.9Hz，1H)，6.72(dd，J＝ 3.4，1.8Hz，1H)，4.0(bs，2H)，3.30-2.95(bm，8H)，2.8(s， 3H)     90   247.14     3.87 (500MHz，CD3OD)8.14(s，1H)，7.38(d，1H)，6.43(d， 1H)，5.93(m，1H)，3.03(m，1H)，2.79(m，1H)，2.17(m， 1H)，2.05(m，1H)，1.23(d，3H)，0.90(d，3H)ppm.     91   252.20     1.60     92   266.20     1.70     93   306.20     2.00     94   308.20     1.70     95   321.20     1.40     96   281.90     2.00 (CD3OD)1.7(s，6H)，7.4(d，1H)，7.6(d，1H)，7.7(d， 1H)，7.9(d，1H)，8(t，1H)，8.05(d，1H)，8.45(d，1H)     97   237.90     2.30 (CD3OD)1.4(d，6H)，3.2(m在甲醇峰下，1H)，7.2(d， 1H)，7.55(d，1H)，7.7(d，1H)，7.8(d，1H)，8(t，1H)， 8.1(d，1H)，8.45(d，1H)     98   252.90     1.70 (CD3OD)2.2(s，3H)，7.3(d，1H)，7.6(d，1H)，7.85(d， 2H)，7.9(t，1H)，8.2(d，1H)，8.4(d，1H)
化合物#   LC/MS     RT     NMR     99   328.90     2.50 (CD3OD)3.8(s，2H)，7.2(t，1H)，7.3(m，3H)，7.35(m， 2H)，7.6(d，1H)，7.8(m，2H)，7.9(t，1H)，8.2(d，1H)， 8.4(d，1H)     100   314.90     2.50 (CD3OD)7.4(d，1H)，7.5(m，2H)，7.6(m，2H)， 7.85(d，1H)，7.9(m，1H)，8(m，3H)，8.35(d，1H)，8.4(d， 1H)     101   260.90     2.40 (CD3OD)1.8(m，2H)，1.95(m，2H)，6.9(d，1H)， 7.6(d，1H)，7.75(d，1H)，7.85(d，1H)，8(m，2H)， 8.4(d，1H)     102   288.90     2.70 (CD3OD)2.0(m，4H)，2.45(m，4H)，7.35(d，1H)， 7.65(d，1H)，7.75(d，1H)，7.95(d，1H)，8.1(t，1H)， 8.15(d，1H)，8.45(d，1H)     103   302.90     2.80 (CD3OD)1.35(m，1H)，1.8(m，3H)，1.9(m，2H)， 2.1(td，2H)，2.2(d，2H)，7.4(d，1H)，  7.65(d，1H)， 7.7(d，1H)，7.95(d，1H)，  8.05(t，1H)，8.1(d，1H)， 8.4(d，1H)     104   197.20     1.30  H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 11.97(s，1H)，9.30(s， 1H)，9.22(s，2H)，8.36(d，J＝4.9Hz，1H)，7.63(t，J＝ 3.0Hz，1H)，7.36(d，J＝4.9Hz，1H)，6.69(dd，J＝3.5， 1.8Hz，1H)     105   211.30     1.90 H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 11.88(s，1H)，8.29(d， J＝5.1Hz，1H)，7.57(t，J＝3.0Hz，1H)，7.35(t，J＝8.0 Hz，1H)，7.20-7.18(m，3H)，6.88(dd，J＝2.3，0.7Hz， 1H)，6.87(t，J＝1.7Hz，1H)     106   185.20     1.50     107   252.20     1.70 H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 11.89(s，1H)，10.09(s， 1H)，8.32(s，8.31(s，1H)，8.13(s，1H)，7.64(s，7.63(s， 1H)，7.58(s，1H)，7.49(s，7.43(s，2H)，7.22(s，7.21(s， 1H)，6.71(s，6.70(s，1H)，2.12(s，3H)     108   226.10     2.10     109   237.20     2.50 H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 11.87(s，1H)，8.31(d， J＝5.0Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.59(s，1H)，7.57-7.56(m， 2H)，7.48(t，J＝7.6Hz，1H)，7.36(d，J＝7.7Hz，1H)， 7.23(d，J＝5.0Hz，1H)，6.62(dd，J＝3.4，2.0Hz，1H)， 3.06-2.97(m，1H)，1.28(d，J＝6.9Hz，6H)
化合物#   LC/MS     RT     NMR     110   223.30     2.40 H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 11.87(s，1H)，8.29(d， J＝5.1Hz，1H)，7.56(s，2H)，7.50(d，J＝7.7Hz，1H)， 7.32(d，J＝7.7Hz，1H)，7.21(d，J＝5.1Hz，1H)， 6.65(dd，J＝3.2，1.8Hz，1H)，2.36(s，3H)，2.31(s，3H)     111   199.30     1.60 H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 12.01(s，1H)，8.57(s， 1H)，8.24(d，J＝5.4Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.59(d，J＝ 2.7Hz，1H)，7.41(d，J＝5.4Hz，1H)，6.93(s，1H)， 3.95(s，3H)     112   223.20     2.30     113   263.10     2.40 H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 11.92(s，1H)，8.34(d， J＝4.9Hz，1H)，8.10(d，J＝7.5Hz，1H)，8.03(s，1H)， 7.86-7.80(m，2H)，7.61(t，J＝3.0Hz，1H)，7.30(d，J＝ 5.0Hz，1H)，6.59(dd，J＝3.5，1. 9Hz，1H)     114   210.20     1.30 H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 11.91(s，1H)，8.32(s， 1H)，7.59(t，J＝2.9Hz，1H)，7.47(d，J＝8.1Hz，1H)， 7.41(t，J＝7.8Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.30(d，J＝6.1Hz， 1H)，7.20(d，J＝5.1Hz，1H)，7.10(d，J＝7.9Hz，1H)， 7.02(d，J＝6.9Hz，1H)，6.67(dd，J＝3.4，1.6Hz，1H)     115   235.10     2.30     116   253.20     2.30     117   253.20     2.00 (CDCl3)10.48(br s，1H)，9.00(br s，1H)，7.99(d，1H)， 7.63(dd，1H)，7.54(dd，1H)，7.49(dd，1H)，7.38(s，1H)， 6.41(s，1H)，3.50(s，3H)     118   252.20     1.48 (CDCl3)10.76(br s，1H)，8.49(s，1H)，8.29(d，1H)， 7.48(dd，1H)，7.46(s，1H)，7.40(d，1H)，7.20(s，1H)， 7.17(s，1H)，6.41(s，1H)，1.92(s，3H)     119   209.90     2.16 (CDCl3)10.43(br s，1H)，8.37(s，1H)，7.41(d，1H)， 7.28(dd，1H)，7.26(d，1H)，6.89(dd，1H)，6.84(d，1H)， 6.53(s，1H)，4.60(br s，2H)     120   365.00     1.80 (CD3OD)1.6(d，3H)，3.9(m，2H)，4.9(m，1H)，6.9(d， 1H)，7.1(bs，1H)，7.7(m，2H)，8.25(d，1H)     121   383.00     1.80 (CD3OD)1.6(d，3H)，3.9(m，2H)，4.7(m，1H)，7.5(d， 1H)，7.7(d，1H)，7.7(d，1H)，8.15(d，1H)，8.35(m，2H)， 8.8(t，1H)     122   364.00     1.80 (CD3OD)1.5(d，3H)，3.9(m，2H)，4.5(q，1H)，6.9(d， 1H)，7.2(d，1H)，7.5(d，1H)，7.7(m，2H)，7.95(d，1H)， 8.4(d，1H)
化合物#   LC/MS     RT     NMR     123   253.90     1.60 (CD3OD)1.7(s，6H)，7.4(d，1H)，7.75(d，1H)，7.9(d， 1H)，8.0(m，3H)，8.5(d，1H)     124   212.90     1.90 H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 11.95(s，1H)，8.28(d， J＝5.4Hz，1H)，7.54(t，J＝3.15Hz，1H)，7.05(d，J＝5.4 Hz，1H)，6.36(m，1H)，2.17(s，6H)     125   304.90     2.70 (CDCl3)1.7(s，6H)，3.5(d，2H)，7.1(bs，1H)，7.5(d， 1H)，7.7(bs，1H)，7.9(d，1H)，8(d，1H)，8.05(t，1H)， 8.3(d，1H)     126   250.10     1.90 (500MHz，CD3OD)8.13(s，1H)，7.32(d，1H)，6.80(d， 1H)，4.14(m，1H)，2.15(m，2H)，1.88(m，2H)，1.75(m， 1H)，1.55(m，4H)，1.34(m，1H)     127   236.10     1.80 (500MHz，CD3OD)8.12(s，1H)，7.32(d，1H)，6.96(d， 1H)，4.69(m，1H)，2.20(m，2H)，1.92-1.73(m，6H)     128   286.10     2.60 (CDCl3)10.55(br s，1H)，8.30(d，1H)，8.13(s，1H)， 7.87(s，1H)，7.48(d，2H)，7.13(s，1H)，6.47(s，1H)， 1.95(s，3H)     129   244.10     2.50 (d4-甲醇)8.34(s，1H)，7.77(d，1H)，7.67-7.59(m，4H)， 6.64(d，1H)     130   323.20     0.90 H NMR(500MHz，DMSO-d6) d 11.67(s，1H)， 8.29-8.26(m，2H)，8.16(d，J＝4.1Hz，1H)，7.96(d，J＝ 5.0Hz，1H)，7.59(d，J＝6.1Hz，1H)，7.50(t，J＝2.9 Hz，1H)，7.28(s，1H)，6.59(s，1H)，4.54(s，1H)，2.63(m， 1H)，1.36(d，J＝7.0Hz，3H)，0.58(m，2H)，0.43(m，2H)     131   397.00     2.80 (CD3OD)1.7(s，6H)，3.8(m，2H)，7.6(m，1H)，7.65(m， 1H)，8.2(d，1H)，8.35(d，1H)，8.4(m，1H)，8.5(bt，1H)     132   429.00     1.90 (CD3OD)1.8(s，6H)，3.8(m，2H)，7.3(d，1H)，7.7(d， 1H)，7.8(t，1H)，7.95(d，1H)，8.0(d，1H)，8.05(t，1H)， 8.45(d，1H)，8.6(d，1H)     133   185.20     1.80 H NMR(500MHz，DMSO-d6) d 11.91(s，1H)，8.52(s， 1H)，8.26(d，J＝5.2Hz，1H)，7.88(t，J＝1.7Hz，1H)， 7.58(t，J＝3.0Hz，1H)，7.36(d，J＝5.2Hz，1H)，， 7.18-7.18(m，1H)，6.85(dd，J＝3.4，1.8Hz，1H)     134   415.00     1.70 (CD3OD)1.7(s，3H)，3.9(2m，2H)，5.2(q，1H)，7.1(d， 1H)，7.7(d，1H)，7.8(m，2H)，7.9(d，1H)，8.1(t，1H)， 8.45(d，1H)，8.6(d，1H)
下表4中描述了本发明某些化合物的典型LC/MS，RT和1H-NMR 数据，其中表4中的化合物编号对应于表2中所述的化合物(空格单元 表示未进行测试)。就表4中的化合物而言，使用所示的采集质子NMR 数据。
表4
化合物#     LC/MS     RT NMR     135     235.30     4.31 (300 MHz，CDCl3)：9.15(br.s，在D2O中交换，1H，)， 8.39(s，1H)，7.59-7.57(m，2H)，7.38(dd，J＝3.3，2.4 Hz，1H)，7.25(m，1H)，6.71(dd，J＝3.3，2.4Hz，1H)     136     219.30     6.01 (300MHz，CDCl3)：9.20(br.s，与D2O交换，1H)， 8.34(s，1H)，7.19(dd，J＝1.8，0.9Hz，1H)，7.48(dd， J＝3.6，1Hz，1H)，7.38(dd，J＝3.6，2.7Hz，1H)， 7.11(dd，J＝3.6，2.1Hz，1H)，6.66(dd，J＝3.3，1.8Hz， 1H)     137     285.20     6.75 (300MHz，CDCl3)：9.15(br.s，与D2O交换，1H)， 8.42(br.s，1H)，7.94-7.88(m，2H)，7.71(s，1H)， 7.4-7.34(m，3H)，6.74-6.72(m，1H)     138     269.20     6.12 (300MHz，CDCl3)：8.95(br.s，与D2O交换，1H)， 8.39(s，1H)，7.79(d，J＝1Hz，1H)，7.73-7.71(m，1H)， 7.65-7.62(m，1H)，7.45-7.29(m系列，3H)，7.20(dd， J＝3.6，2.1Hz，1H)     139     219.00     5.39 (300MHz，CDCl3)：9.0(br.s，与D2O交换，1H)， 8.36(s，1H)，7.71(dd，J＝1.8，0.6Hz，1H)，7.46(br.d， J＝4.2Hz，1H)，7.37(dd，J＝3.6，2.4Hz，1H)，7.10(dd， J＝3.3，1.8Hz，1H)，6.65(dd，J＝3.3，1.8Hz，1H)     140     249.30     4.82 (300MHz，CDCl3)：9.40(br.s，与D2O交换，1H)， 8.40(br.s，1H)，7.39(d，J＝3.3Hz，1H)，7.37(dd， J＝3.6，2.7Hz，1H)，6.90(dd，J＝3.6，0.9Hz，1H)， 6.75(dd，J＝3.6，1.8Hz，1H)，1.47(s，3H)     141     269.10     4.80 (300MHz，CDCl3)：9.70(br.s，与D2O交换，1H)， 8.40(s，1H)，7.4(m，1H)，7.35(d，J＝3.9Hz，1H)， 7.05(d，J＝3.9Hz，1H)，6.69(dd，J＝3.6，1.5Hz，1H)     142     285.20     5.04 (400MHz，CDCl3)：9.62(br.s，与D2O交换，1H)， 8.46(s，1H)，7.97(d，J＝8.2Hz，1H)，7.64(s，1H)， 7.49(d，J＝8.2Hz，1H)，7.43-7.35(m系列，3H)， 6.23(dd，J＝3.2，1.9Hz，1H)     143     318.10     8.90 (400MHz，CDCl3)：9.20(br.s，与D2O交换，1H)，
化合物#     LC/MS     RT     NMR 8.31(s，1H)，7.52(dd，J＝3.2，2.0Hz，1H)，7.33(dd， J＝3.2，2.4Hz，1H)，6.40-6.37(m，3H)，1.21(s，9H)     144     249.30     5.29 (400MHz，CDCl3)：8.75(br.s，1H)，8.35(s，1H)， 7.36(s，1H)，7.34(t，J＝3.2Hz，1H)，7.14(s，1H)， 6.71(dd，J＝3.2，2.4Hz，1H)，2.37(s，3H)     145     277.20     6.54 (400MHz，CDCl3)：8.82(br.s，1H)，8.40(s，1H)， 7.80(d，J＝4.0Hz，1H)，7.52(d，J＝4.0Hz，1H)， 7.39(m，1H)，6.68-6.66(m，1H)，2.64(s，3H)     1 46     248.30     5.58 (400MHz，CDCl3)：8.82(br.s，1H)，8.39(s，1H)， 7.37(t，J＝2.4Hz，，1H)，6.21(dd，J＝3.6，2.0Hz，1H)， 2.31(s，3H)，2.18(s，3H)     147     368.30     9.38 (400MHz，CDCl3)：9.00(br.s，1H)，8.34(d，J＝8.0 Hz，1H)，8.33(s，1H)，7.65(d，J＝8.0Hz，1H)， 7.41(td，J＝8.8，1.6Hz，1H)，7.35-7.33(m，1H)， 7.33(t，J＝8.4Hz，1H)，6.74(s，1H)，6.39(dd，J＝3.6， 2.0Hz，1H)，1.15(s，9H)     148     408.00     3.77 (400MHz，CDCl3)：8.92(br.s，1H)，8.41(br.s，1H)， 8.09(d，J＝9.6Hz，1H)，7.96(br.dd，J＝9.6，1.2Hz， 2H)，7.89(s，1H)，7.61(br.t，J＝10.4Hz，1H)，7.49(br. t，J＝10.1Hz，2H)，7.41-7.36(m，2H)，7.32-7.31(m， 1H)，7.28-7.21(m，1H)，6.25(dd，J＝4.6，2.5Hz，1H)     149     264.00     5.35 300MHz 1H NMR(CDCl3)：δ 9.16(s，1H)；8.00(s， 1H)；7.09(d，1H)；6.54(d，1H)；4.97(d，1H)；4.16(m， 1H)；2.17(m，2H)；1.58-1.69(m，10H)     150     262.00     4.70 300MHz 1H NMR(CDCl3)：δ9.05(s，1H)；7.99(s， 1H)；7.08(d，1H)；6.60(d，1H)；4.80(d，1H)；3.97(m， 1H)；2.40(m，2H)；2.16(s，1H)；1.96(m，1H)；1.58(s， 2H)；1.23-1.37(m，4H)     151     306.00     7.07  300MHz 1H NMR(CDCl3)：δ7.99(s，1H)； 7.08(d，1H)；6.51(d，1H)；4.75(d，1H)；3.86(dt，1H)； 2.16-2.26(m，2H)；1.77-1.80(m，2H)；1.17-1.30(m， 3H)；0.97(t，9H)；0.75(d，3H)     152     342.00     4.93 300MHz 1H NMR(CDCl3)：δ8.89(s，1H)； 8.00(s，1H)；7.34(s，5H)；7.05(d，1H)；6.78(d，1H)； 4.85(d，1H)；4.57(m，3H)；3.99(m，1H)；2.35(m，1H)； 1.82-1.98(m，5H)     153     264.00     5.04 300MHz 1H NMR(CDCl3)：δ10.13(s，1H)；8.01(s， 1H)；7.11(d，1H)；6.51(d，1H)；5.12和4.83(2x d，
化合物#     LC/MS     RT     NMR 1H)；4.21和3.57(2x m，1H)；2.25和2.06(2x m，1H)； 1.16-2.06(m，8H)；0.97-1.06(2x d，3H)     154     304.00     5.19 300MHz CDCl3-CD3OD：δ8.02(s，1H)；7.01(d， 1H)；6.90(d，1H)；6.75(d，1H)；6.64(dd，1H)；5.80(d， 1H)；3.77(s，3H)；3.71(s，3H)     155     315.00     1.72 300MHz CDCl3-CD3OD：δ7.99(s，1H)；7.45(m， 1H)；7.38(d，1H)；7.27(t，1H)；6.92(dd，2H)；5.61(d， 1H)；2.34(q，2H)；1，17(t，3H)     156     311.00     3.14 300MHz CDCl3-CD3OD：δ8.05(m，2H)； 7.37-7.49(m，3H)；7.33(，1H)；7.16(dd，1H)；6.98(d， 1H)；5.64(d，1H)     157     341.00     5.45 300MHz CDCl3：δ10.91(s，1H)；8.03(s，1H)； 7.23-7.40(m，5H)；7.08(d，1H)；6.44(d，1H)；5.80(s， 2H)；4.24(m，1H)；3.57(dd，2H)；2.64(s，3H)；2.35(m， 1H)；1.50-1.90(m，1H)     1 58     278.00     6.14 300MHz 1H NMR(CDCl3)：δ5.74(1H，dd，J＝1.8， 3.3 Hz)，6.74(1H，s)，7.10(2H，m)，7.23(2H，d，J＝3.9 Hz)，7.47(1H，dt，J＝0.9，7.8Hz)，8.24(1H，s)， 10.26(1H，s)。     159     302.00     4.82 300MHz CDCl3：δ 8.80(s，1H)；8.31(s，1H)；7.57(d， 1H)；7.24(m，1H)；7.05(m，2H)；6.89(s，1H)；5.95(d， 1H)     160     301.00     5.79 300MHz CDCl3：δ7.71(br s，1H)；8.17(s，1H)； 7.67(d，1H)；7.61(s，1H)；7.39(d，1H)；6.93(m，1H)； 6.43(s，1H)；5.35(m，1H)；2.35(s，3H)     161     264.00     7.71 300MHz 1H NMR(CDCl3)：δ 0.97(9H，d，J＝6.6)， 1.06(2H，m)，1.45(2H，m)，1.67(12H，m)，2.22(2H， m)，3.94(1H，m)，4.40(1H，m)，4.88(1H，d，J＝8.2)， 5.23(1H，d，J＝8.5)，6.49(1H，d，J＝3.6)，6.51(1H，d， J＝3.6)，7.14(1H，d，J＝3.6)，7.15(1H，d，J＝3.6)， 8.04(2H，d，J＝2.5)，11.70(2H，s)。     162     292.00     9.98 300MHz 1H NMR(CDCl3)：δ0.92(3H，m)， 0.95(3H，d，J＝6.6)，0.98(3H，s)，1.43(1H，m)， 1.81(1H，m)，1.95(1H，m)，2.21(1H，m)，4.15(1H，m)， 4.80(1H，d，J＝8.5)，6.52(1H，d，J＝3.6)，7.14(1H，d， J＝3.6)，8.03(1H，s)，11.23(1H，s)。     163     5.33 300MHz 1H NMR(DMSO)：δ5.47(1H，d，J＝3.6)， 7.21(1H，d，J＝3.6)，7.52(1H，d，J＝1.9)，7.61(1H，dd，
化合物#     LC/MS     RT     NMR J＝8.3，1.9)，7.74(1H，d，J＝8.2)，8.10(1H，s)， 8.30(1H，s)，11.68(1H，s)。     164     351.00     2.03 300MHz 1H NMR(CDCl3)：1.43(9H，s)，1.69(3H， m)，2.06(1H，m)，3.29(2H，s)，3.61(1H，m)，4.00(1H， dd，J＝13.2，3.3)，4.12(1H，m)，5.06(1H，d，J＝8.0)， 6.57(1H，d，J＝3.6)，7.17(1H，d，J＝3.6)，8.05(1H，s)， 11.40(1H，s)。     165     319.00     1.79 300MHz 1H NMR(CDCl3)：δ2.07(1H，m)， 2.33(1H，m)，2.47(1H，s)，3.64(3H，m)，3.85(1H，m)， 4.78(3H，m)，5.00(1H，d，J＝7.4)，6.49(1H，d，J＝ 3.6)，7.19(1H，s)，8.05(1H，s)，10.88(1H，s)。     166     295.00     1.41 300MHz 1H NMR(CDCl3)：δ2.09(1H，m)， 2.30(1H，m)，3.64(4H，m)，3.71(3H，s)，4.76(1H，s)， 5.00(1H，d，J＝7.4)，6.49(1H，d，J＝3.6)，7.18(1H，d， J＝3.0)，8.05(1H，s)，11.14(1H，s)。     167     323.00     6.61 300MHz 1H NMR(CDCl3)：δ0.94(3H，m)， 1.66(2H，m)，2.05(1H，m)，2.31(1H，m)，3.56(3H，m)， 3.83(1H，m)，4.07(2H，m)，4.77(1H，s)，5.01(1H，d)， 6.50(1H，d)，7.18(1H，s)，8.05(1H，s)，10.97(1H，s)。     168     293.00     5.53 300MHz 1H NMR(CDCl3)：δ1.14(3H，t)， 1.18(3H，t)，2.06(2H，m)，2.27(6H，m)，3.67(6H，m)， 3.86(2H，m)，4.76(1H，m)，4.83(1H，m)，4.97(1H，d)， 5.02(1H，d)，6.48(1H，d)，6.50(1H，d)，7.17(1H，d)， 7.22(1H，d)，8.02(1H，s)，8.05(1H，s)，11.02(1H，s)， 11.16(1H，s)。     169     319.00     6.04 300MHz 1H NMR(CDCl3)：δ2.07(1H，m)， 2.33(1H，m)，2.47(1H，m)，3.64(3H，m)，3.85(1H，m)， 4.76(3H，m)，5.00(1H，d)，6.49(1H，d)，7.18(1H，s)， 8.05(1H，s)，1074(1H，s)。     170     295.00     5.79 300MHz 1H NMR(CDCl3)：δ2.09(1H，m)， 2.30(1H，m)，3.64(4H，m)，3.71(3H，s)，4.76(1H，s)， 5.00(1H，d)，6.49(1H，d)，7.18(1H，d)，8.05(1H，s)， 10.86(1H，s)。     171     323.00     6.50 300MHz 1H NMR(CDCl3)：δ0.94(3H，m)， 1.65(2H，m)，2.05(1H，m)，2.29(1H，m)，3.56(3H，m)， 3.83(1H，m)，4.07(2H，m)，4.76(1H，s)，5.02(1H，d)， 6.49(1H，d)，7.18(1H，s)，8.05(1H，s)，11.49(1H，s)。     172     333.00     6.51 300MHz 1H NMR(CDCl3)：δ1.66(3H，m)，
化合物#     LC/MS     RT     NMR 1.89(2H，m)，2.16(1H，m)，3.17(2H，m)，3.83(1H，m)， 4.12(1H，m)，4.24(1H，m)，4.75(1H，d)，4.97(1H， d)，6.60(1H，s)，7.18(1H，d)，8.04(1H，s)，10.85(1H， s)。     173     309.00     6.41 300MHz 1H NMR(CDCl3)：δ1.66(2H，m)， 1.81(1H，m)，2.14(1H，m)，2.16(1H，m)，3.18(2H，m)， 3.72(3H，s)，3.77(1H，m)，4.13(2H，m)，4.99(1H，d)， 6.58(1H，s)，7.17(1H，d)，8.05(1H，s)，10.98(1H，s)。     174     337.00     6.92 300MHz 1H NMR(CDCl3)：δ0.90(3H，m)， 1.64(4H，m)，1.81(1H，m)，2.12(1H，m)，3.20(2H，m)， 3.78(1H，m)，4.09(4H，m)，5.00(1H，d)，6.60(1H，s)， 7.16(1H，d)，8.04(1H，s)，10.97(1H，s)。     175     307.00     6.12 300MHz 1H NMR(CDCl3)：δ1.09(3H，t)， 1.20(3H，t)，1.75(6H，m)，2.27(6H，m)，3.30(5H，m)， 3.63(1H，m)，3.85(2H，m)，4.19(1H，m)，4.43(1H，d)， 5.00(1H，d)，6.47(1H，s)，6.65(1H，s)，7.18(2H，d)， 8.02(1H，s)，8.07(1H，s)，10.91(1H，s)，11 .35(1H，s)。     176     293.00     5.61 300MHz 1H NMR(CDCl3)：δ1.13(3H，t)， 1.17(3H，t)，2.06(2H，m)，2.27(6H，m)，3.67(6H，m)， 3.86(2H，m)，4.75(1H，m)，4.82(1H，m)，4.97(1H，d)， 5.02(1H，d)，6.47(1H，d)，6.49(1H，d)，7.17(1H，d)， 7.21(1H，d)，8.03(1H，s)，8.05(1H，s)，11. 37(1H，s)，11.52(1H，s)。     177     357.00     6.53 300MHz 1H  NMR(DMSO)：δ0.95(3H，t)， 1.65(5H，m)，1.94(1H，m)，3.02(4H，m)，2.51(1H，m)， 3.65(1H，m)，4.15(1H，m)，5.53(1H，d)，5.51(1H，dd)， 7.24(1H，dd)，7.88(1H，s)，11.49(1H，s)。     178     343.00     6.21 300MHz 1H NMR(DMSO)：δ0.95(3H，t)， 1.66(2H，sextuplet)，2.13(1H，m)，2.25(1H，m)， 3.04(2H，m)，3.39(3H，m)，3.59(1H，dd)，4.77(1H， m)，5.77(1H，d)，6.55(1H，dd)，7.24(1H，dd)， 7.87(1H，s)，11.49(1H，s)。     179     341.00     5.99 300MHz 1H NMR(DMSO)：δ0.94(4H，m)， 2.14(1H，m)，2.28(1H，m)，2.66(1H，m)，3.50(3H，m)， 3.65(1H，dd)，480(1H，m)，5.78(1H，d)，6.57(1H，dd)， 7.25(1H，dd)，7.87(1H，s)，11.50(1H，s)。     180     343.00     6.20 300MHz 1H NMR(DMSO)：δ0.95(3H，t)，
化合物#     LC/MS     RT     NMR 1.66(2H，sextuplet)，2.13(1H，m)，2.25(1H，m)， 3.04(2H，m)，3.39(3H，m)，3.59(1H，dd)，4.78(1H， m)，5.77(1H，d)，6.56(1H，dd)，7.25(1H，dd)， 7.87(1H，s)，11.50(1H，s)。     181     355.00     6.34 300MHz 1H NMR(DMSO)：δ0.94(4H，m)， 1.71(3H，m)，1.90(1H，m)，2.63(1H，m)，3.03(2H，m)， 3.39(1H，m)，3.66(1H，dd)，4.17(1H，m)，5.57(1H，d)， 6.50(1H，dd)，7.24(1H，dd)，7.88(1H，s)，11.49(1H， s)。     182     329.00     5.86 300MHz 1H NMR(DMSO)：δ1.70(3H，m)， 1.92(1H，m)，2.87(3H，s)，2.92(3H，m)，3.62(1H，dd)， 4.18(1H，m)，5.54(1H，d)，6.50(1H，dd)，7.25(1H， dd)，7.88(1H，s)，11.49(1H，s)。     183     341.00     5.87 300MHz 1H NMR(DMSO)：δ0.94(4H，m)， 2.14(1H，m)，2.28(1H，m)，2.66(1H，m)，3.50(3H，m)， 3.65(1H，dd)，4.80(1H，m)，5.78(1H，d)，6.57(1H，s)， 7.25(1H，dd)，7.87(1H，s)，11.50(1H，s)。     184     315.00     5.44 300MHz 1H NMR(DMSO)：δ2.11(1H，m)， 2.25(1H，m)，2.90(3H，s)，3.14(3H，m)，3.59(1H，dd)， 4.79(1H，m)，5.80(1H，d)，6.57(1H，dd)，7.25(1H， dd)，7.87(1H，s)，11.50(1H，s)。     185     315.00     5.44 300MHz 1H NMR(DMSO)：δ2.11(1H，m)， 2.25(1H，m)，2.90(3H，s)，3.14(3H，m)，3.59(1H，dd)， 4.79(1H，m)，5.80(1H，d)，6.57(1H，dd)，7.25(1H， dd)，7.87(1H，s)，11.50(1H，s)。     186     361.00     6.30 300MHz 1H NMR(CDCl3)：δ1.70(4H，m)， 1.88(2H，m)，2.20(2H，m)，3.27(8H，m)，3.61(1H， m)，3.87(1H，dd)，3.96(1H，m)，4.18(2H，m)， 4.47(1H，dd)，4.96(2H，d)，6.45(1H，d)，6.60(1H，d)， 7.18(1H，d)，7.24(1H，d)，8.04(1H，s)，8.10(1H， s)， 11.12(1H，s)，11.57(1H，s)。     187     347.00     5.95 300MHz 1H NMR(CD3OD)：δ2.20(2H，m)， 2.37(2H，m)，3.41(4H，m)，3.69(4H，m)，3.87(1H， dd，J＝12.7，6.1)，3.97(1H，dd，J＝11.0，6.3)， 4.92(2H，m)，6.65(2H，m)，7.20(2H，m)，7.88(2H，s)。     188     318.00     5.64 300MHz 1H NMR(CDCl3)：δ1.74(4H，m)， 1.93(2H，m)，2.22(2H，m)，3.07(1H，dd，J＝12.9，8.8)，
化合物#     LC/MS     RT     NMR 3.31(5H，m)，3.56(2H，s)，3.59(1H，m)，3.79(1H，d， J＝12.9)，3.85(1H，m)，4.12(1H，m)，4.26(1H，m)， 4.56(1H，d，J＝11.8)，4.94(2H，m)，6.45(1H，d，J＝ 3.0)，6.60(1H，d，J＝3.0)，7.19(1H，d，J＝2.5)，2.5(1H， d，J＝2.8)，8.04(1H，s)，8.10(1H，s)，10.73(1H，s)， 11.20(1H，s)。     189     347.00     5.95 300MHz 1H NMR(CDCl3)：δ2.13(1H，m)， 2.26(1H，m)，2.42(2H，m)，3.15(2H，q，J＝10.2)， 3.2(2H，q，J＝10.2)，3.54(1H，dd，J＝10.7，3.9)， 3.74(2H，m)，3.91(1H，dd，J＝5.8，2.5)，3.94(1H，d， J＝5.8)，4.85(2H，m)，4.95，(1H，d，J＝7.2)，4.99(1H， d，J＝8.0)，6.48(2H，m)，7.20(2H，m)，8.06(1H，s)， 8.08(1H，s)，10.19(1H，s)，10.32(1H，s)。     190     304.00     4.36 300MHz 1H NMR(DMSO)：2.17(4H，m)，3.52(6H， m)，3.68(1H，dd，J＝12.4，6.3)，3.78(1H，dd，J＝10.7， 6.3)，3.90(2H，s)，3.93(2H，s)，4.73(1H，m)，4.83(1H， m)，5.81(1H，d，J＝7.4)，5.87(1H，d，J＝7.9)，6.57(1H， dd，J＝3.8，2.2)，6.61(1H，dd，J＝3.6，1.9)，7.23(1H，d， J＝2.8)，7.24(1H，d，J＝3.5)，7.86(2H，s)，11.47(2H，s)。     191     304.00     4.47 300MHz 1H NMR(DMSO)：2.17(4H，m)，3.52(6H， m)，3.68(1H，dd，J＝12.4，6.3)，3.78(1H，dd，J＝10.7， 6.3)，3.90(2H，s)，3.93(2H，s)，4.73(1H，m)，4.83(1H， m)，5.81(1H，d，J＝7.4)，5.87(1H，d，J＝7.9)，6.57(1H， dd，J＝3.8，2.2)，6.61(1H，dd，J＝3.6，1.9)，7.23(1H，d， J＝2.8)，7.24(1H，d，J＝3.5)，7.86(2H，s)，11.47(2H，s)。     192     369.10     1.70 H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 11.78(s，1H)， 8.75(t，J＝6.4Hz，1H)，8.42(d，J＝3.5Hz，1H)， 8.29(d，J＝5.1Hz，1H)，8.08(t，J＝5.8Hz，1H)， 7.88(d，J＝5.1Hz，1H)，7.53(t，J＝2.9Hz，1H)， 7.18(dd，J＝3.3，2.0Hz，1H)，4.18(d，J＝6.0Hz， 2H)，3.93(m，2H)     193     383.10     1.90 H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 11.80(s，1H)， 8.57(t，J＝6.1Hz，1H)，8.35(d，J＝3.6Hz，1H)， 8.33(d，J＝5.1Hz，1H)，7.95(d，J＝5.1Hz，1H)， 7.83(d，J＝5.3Hz，1H)，7.55(t，J＝2.9Hz，1H)， 7.29(dd，J＝3.3，2.0Hz，1H)，3.94-3.87(m，2H)， 3.79(q，J＝6.6Hz，2H)，2.64(t，J＝7.1Hz，2H)     194     295.30     1.30 (CDCl3)11.34(s，1H)，8.60(d，1H)，8.43(d，1H)，
化合物#     LC/MS     RT     NMR 7.96(s，1H)，7.84(d，1H)，7.46(d，1H)，7.29(dd，1H)， 7.12(d，1H)，6.38(d，1H)，0.96(s，9H)     195     211.20     0.57 (CDCl3)9.19(s，1H)，8.41-6.44(m，7H)，5.38(s，2H)     196     401.20     1.60 H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 11.89(s，1H)， 8.85(t，J＝6.0Hz，1H)，8.39(d，J＝5.2Hz，2H)， 7.99-7.96(m，2H)，7.69-7.62(m，2H)，7.27(d，J＝2.8 Hz，1H)，4.40(d，J＝5.3Hz，2H)，4.00-3.93(m，2H)     197     415.20     1.60 H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 12.03(s，1H)， 8.61(t，J＝6.2Hz，1H)，8.48(d，J＝4.7Hz，1H)， 8.41(d，J＝8.8Hz，1H)，7.97(s，3H)，7.70(s，2H)， 7.29(s，1H)，4.03(d，J＝6.0Hz，2H)，3.94-3.87(m， 2H)，2.76(t，J＝6.9Hz，2H)     198     409.30     14.20 (DMSO)1.95(m，4H)，3.9(m，4H)，4.05(m，1H)， 4.8(d，1H)，7.2(bs，1H)，7.5(bs，1H)，7.9(bs，1H)， 8.25(d，1H)，8.4(d，1H)，8.75(t，1H)     199     409.30     1.90 (DMSO)1.95(m，4H)，3.9(m，5H)，，4.8(bd，1H)， 7.2(bs，1H)，7.5(bs，1H)，7.9(bs，1H)，8.2(d，1H)， 8.45(d，1H)，8.75(bt，1H)     200     415.30     1.70 (DMSO)1，5(d，3H)，3.9(m，2H)，5.0(m，1H)，7.3(bs， 1H)，7.6(bs，2H)，7.9(bs，2H)，8.1(bs，1H)，8.3(d， 1H)，8.6(d，1H)，8.8(t，1H)     201     383.30     1.70 (DMSO)1.45(d，3H)，3.9(m，2H)，4.7(t，1H)， 7.15(bd，1H)，7.55(t，1H)，7.85(bs，2H)，8.2(d，1H)， 8.4(d，1H)，8.75(t，1H)     202     365.30     1.40 (CD3OD)1.6(d，3H)，3.9(dm，2H)，4.9(m，1H)， 6.9(bd，1H)，7(bd，1H)，7.7(bm，2H)，8.25(d，1H)， 8.45(d，1H)，8.9(bt，1H)     203     230.20     1.50 (d4-甲醇)8.25(d，1H)，8.23(d，1H)，7.87(d，1H)， 7.45(d，1H)，7.34(d，1H)     204     399.10     1.60 (d4-甲醇)8.31(d，1H)，8.24(d，1H)，7.91(d，1H)， 7.46(d，1H)，7.26(d，1H)，4.91(dd，1H)，4.04(d，2H)， 3.92(q，2H)     205     243.20     2.00 H NMR(500MHz，DMSO-d6)11.74(s，，8.26(d，J＝ 5.0Hz，1H)，7.48(t，J＝3.0Hz，1H)，7.30-7.19(m， 3H)，7.10(d，J＝4.9Hz，1H)，6.27(dd，J＝3.4，1.9 Hz，1H)，3.73(s，3H)     206     279.20     2.20 H NMR(500MHz，DMSO-d6)11.84(s，1H)， 8.31(d，J＝4.9Hz，1H)，7.66-7.61(m，2H)，
化合物#     LC/MS     RT     NMR 7.58-7.52(m，3H)，7.09(d，J＝4.9Hz，1H)     207     230.10     2.00 H NMR(500MHz，DMSO-d6)11.84(s，1H)， 8.30(d，J＝4.9Hz，1H)，7.72-7.67(m，1H)，7.54(t，J＝ 3.0Hz，1H)，7.47-7.42(m，1H)，7.27(dt，J＝12.1，4.2 Hz，1H)，7.14-7.13(m，1H)，6.36-6.34(m，1H)     208     263.20     2.20 H NMR(500MHz，DMSO-d6)11.82(s，1H)， 8.27(d，J＝4.9Hz，1H)，7.91(d，J＝7.9Hz，1H)， 7.78(t，J＝7.4Hz，1H)，7.70(t，J＝7.7Hz，1H)， 7.50-7.47(m，2H)，6.97(d，J＝4.8Hz，1H)，6.05(dd，J ＝3.3，1.9Hz，1H)     209     223.20     2.20 H NMR(500MHz，DMSO-d6)11.88(s，1H)， 8.28(d，J＝4.9Hz，1H)，7.49(t，J＝2.9Hz，1H)， 7.25(d，J＝7.8Hz，1H)，7.17(d，J＝7.8Hz，1H)， 7.11(s，1H)，6.99(d，J＝4.9Hz，1H)，2.32(s，3H)， 2.11(s，3H)     210     263.10     2.40 H NMR(500MHz，DMSO-d6)11.84(s，1H)， 8.30(d，J＝4.9Hz，1H)，7.81(d，J＝2.1Hz，1H)， 7.58(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，7.54-7.52(m，2H)， 7.06(d，J＝4.9Hz，1H)，6.20(dd，J＝3.4，1.9Hz，1H)     211     263.10     2.40 H NMR(500MHz，DMSO-d6)11.85(s，1H)， 8.31(d，J＝4.8Hz，1H)，7.68(d，J＝8.4Hz，1H)， 7.59-7.52(m，3H)，7.08(d，J＝4.9Hz，1H)，6.20(dd，J ＝3.4，1.9Hz，1H)     212     223.20     2.10 H NMR(500MHz，DMSO-d6)11.82(s，1H)， 8.29(d，J＝4.9Hz，1H)，7.48(t，J＝2.9Hz，1H)， 7.26(d，J＝7.3Hz，1H)，7.20(t，J＝7.5Hz，1H)， 7.12(d，J＝7.1Hz，1H)，6.97(d，J＝4.9Hz，1H)， 6.13(dd，J＝3.4，1.9Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.04(s， 3H)     213     237.20     1.70 H NMR(500MHz，DMSO-d6)11.85(s，1H)， 8.27(d，J＝4.9Hz，1H)，7.78(dd，J＝7.6，1.1Hz， 1H)，7.67(dt，J＝10.4，3.7Hz，1H)，7.59(dt，J＝10.4， 3.8Hz，1H)，7.53(d，J＝1.0Hz，1H)，7.51-7.50(m， 1H)，6.97(d，J＝4.9Hz，1H)，6.19(dd，J＝3.4，1.8 Hz，1H)，2.1 6(s，3H)     214     220.20     1.80     215     405.20     1.70 Major tautomer(67％)，1H NMR(CD3OD，500 MHz)：1.52-2.07(m，6H)，2.38-2.49(m，1H)，
化合物#     LC/MS     RT     NMR 3.51-3.63(m，1H)，3.90-4.05(m，2H)，7.19-7.26(m， 1H)，7.67(d，1H)，7.71(d，1H)，8.38(d，1H)，8.45(d， 1H)     216     229.10     2.00 H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 11.85(s，1H)， 8.31(d，J＝4.9Hz，7.67-7.63(m，1H)，7.53-7.48(m， 4H)，7.08(d，J＝4.9Hz，1H)，6.19(dd，J＝3.4，1.8 Hz，1H)     217     223.20     2.10 H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 11.86(s，1H)， 8.32(d，J＝4.9Hz，1H)，7.47(t，J＝2.9Hz，1H)， 7.26-7.17(m，3H)，6.92(d，J＝4.9Hz，1H)，5.97(dd，J ＝3.4，1.8Hz，1H)，1.91(s，6H)     218     223.20     2.20 H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 11.88(s，1H)， 8.29(d，J＝5.0Hz，1H)，7.50(t，J＝2.9Hz，1H)， 7.21-7.19(m，2H)，7.13(d，J＝7.9Hz，1H)，7.02(d，J ＝5.0Hz，1H)，6.18(dd，J＝3.4，1.8Hz，1H)，2.35(s， 3H)，2.14(s，3H)     219     209.20     2.00 H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 11.87(s，，8.30(d，J ＝0.0Hz，1H)，7.51(t，J＝2.9Hz，1H)，7.39-7.29(m， 2H)，7.03(d，J＝5.0Hz，1H)，6.16(dd，J＝3.4，1.8 Hz，1H)，2.17(s，3H)     220     255.20     1.90 H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 11.88(s，1H)， 8.26(d，J＝5.2Hz，1H)，7.50(t，J＝2.9Hz，1H)， 7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，7.17(d，J＝5.2Hz，1H)， 6.75(d，J＝2.3Hz，1H)，6.69(dd，J＝8.4，2.3Hz， 1H)，6.34(dd，J＝3.3，1.7Hz，1H)，3.85(s，3H)， 3.77(s，3H)     221     255.20     1.90 H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 11.82(s，1H)， 8.27(d，J＝5.1Hz，1H)，7.50(t，J＝2.9Hz，1H)， 7.15-7.12(m，2H)，7.03-6.96(m，2H)，6.32(dd，J＝ 3.2，1.7Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.69(s，3H)     222     255.20     1.90 H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 11.80(s，1H)， 8.25(d，J＝5.1Hz，1H)，7.45-7.40(m，2H)，7.02(d，J ＝5.1Hz，1H)，6.81(d，J＝8.4Hz，2H)，6.08(dd，J＝ 3.3，1.7Hz，1H)，3.64(s，6H)     223     239.20     2.00 H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 11.83(s，1H)， 8.28(d，J＝5.1Hz，1H)，7.50(t，J＝2.9Hz，1H)， 7.45-7.41(m，2H)，7.20-7.18(m，2H)，7.08(t，J＝7.4 Hz，1H)，6.33(dd，J＝3.3，1.8Hz，1H)，4.07(q，J＝
化合物# LC/MS     RT     NMR 7.0Hz，2H)，1.19(t，J 3H)     224   263.10     2.30 H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 11.86(s，1H)， 8.31(d，J＝4.9Hz，1H)，7.76(dd，J＝7.9，1.7Hz， 1H)，7.53-7.45(m，3H)，7.08(d，J＝4.9Hz，1H)， 6.17(dd，J＝3.4，1.9Hz，1H)     225   301.30     2.30 H NMR(500 MHz，DMSO-d6)d 11.82(s，1H)， 8.27(d，J＝5.1Hz，1H)，7.50(t，J＝2.9Hz，1H)， 7.46-7.43(m，2H)，7.30-7.23(m，6H)，7.22(d，J＝5.1 Hz，1H)，7.12(dt，J＝10.2，3.7Hz，1H)，6.36(dd，J＝ 3.4，1.8Hz，1H)     226   271.20     2.30 H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 11.69(s，1H)， 8.08(d，J＝5.0Hz，1H)，7.58-7.51(m，4H)，7.38(t，J＝ 2.9Hz，1H)，7.16-7.09(m，5H)，6.73(d，J＝5.0Hz， 1H)，6.13(dd，J＝3.3，1.8Hz，1H)     227   246.20     1.50 H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 11.97(s，1H)， 8.86(dd，J＝4.1，1.8Hz，1H)，8.53(dd，J＝8.3，1.5 Hz，1H)，8.37(d，J＝5.1Hz，1H)，8.15(dd，J＝8.2， 1.2Hz，1H)，7.93(dd，J＝7.1，1.3Hz，1H)，7.78(t，J＝ 7.6Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.3，4.2Hz，1H)，7.52(t，J＝ 2.9Hz，1H)，7.36(d，J＝5.1Hz，1H)，6.18(dd，J＝ 3.4，1.8Hz，1H)     228   279.30     1.50 (500MHz，CD3OD)8.17(s，1H)，7.39(s，1H)，6.86(s， 1H)，5.07(d，1H)，3.46(t，1H)，2.27-1.22(m，7H)。     229   264.30     2.10 (500MHz，CD3OD)8.09(s，1H)，7.32(s，1H)，6.78(s， 1H)，2.14(d，1H)，2.22-0.84(m，12H)。     230   253.30     2.10 H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 11.84(s，1H)， 8.28(d，J＝5.1Hz，1H)，7.51(t，J＝2.9Hz，1H)， 7.43-7.40(m，3H)，7.20-7.18(m，2H)，7.07(t，J＝7.5 Hz，1H)，6.35(dd，J＝3.3，1.8Hz，1H)，4.59(m，1H)， 1.16(d，J＝6.0Hz，6H)     231   223.20     2.10 H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 11.85(s，1H)， 8.29(d，J＝4.9Hz，1H)，7.49(t，J＝2.9Hz，1H)， 7.42-7.23(m，5H)，7.00(d，J＝4.9Hz，1H)，6.12(dd，J ＝3.4，1.9Hz，1H)，2.51-2.49(m，2H)，0.96(t，J＝7.5 Hz，3H)     232   281.30     2.20 H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 11.84(s，1H)， 8.29(d，J＝5.0Hz，1H)，7.56(d，J＝7.4Hz，1H)， 7.50(t，J＝2.9Hz，1H)，7.47-7.40(m，2H)，7.34(dd，J
化合物#     LC/MS     RT     NMR ＝7.4，0.0Hz，1H)，7.09(d，J＝4.9Hz，1H)，6.19(dd， J＝3.4，1.9Hz，1H)，4.23(s，2H)，0.98(s，9H)     233     255.30     1.80 H NMR(500MHz，DMSO-d6)d d 11.84(s，1H)， 8.28(d，J＝5.0Hz，1H)，7.49(t，J＝2.9Hz，1H)， 7.21-7.15(m，2H)，7.12(d，J＝5.0Hz，1H)，7.00(dd，J ＝7.4，1.8Hz，1H)，6.30(dd，J＝3.3，1.8Hz，1H)， 3.88(s，3H)，3.51(s，3H)     234     253.30     2.20 H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 11.81(s，1H)， 8.27(d，J＝5.1Hz，1H)，7.50(t，J＝2.9Hz，1H)， 7.45-7.4 1(m，2H)，7.20-7.1 7(m，2H)，7.08(dt，J＝ 10.1，3.8Hz，1H)，6.33(dd，J＝3.4，1.8Hz，1H)， 3.96(t，J＝6.4Hz，2H)，1.61-1.54(m，2H)，0.81(t，J＝ 7.4Hz，3H)     235     259.20     2.10 H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 11.79(s，1H)， 8.27(d，J＝5.0Hz，1H)，7.51-7.48(m，2H)，7.40(d，J ＝2.6Hz，1H)，7.23(d，J＝8.9Hz，1H)，7.11(d，J＝ 5.0Hz，1H)，6.26(dd，J＝3.2，1.8Hz，1H)，3.80(s， 3H)     236     213.20     1.90 H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 11.85(s，1H)， 8.31(d，J＝5.0Hz，1H)，7.64(dt，J＝10.7，3.8Hz， 1H)，7.56-7.52(m，2H)，7.42-7.37(m，2H)，7.16(dd，J ＝4.9，1.3Hz，1H)，6.37-6.35(m，1H)     237     273.20     2.30 H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 11.79(s，1H)， 8.27(d，J＝5.0Hz，1H)，7.50(t，J＝2.9Hz，1H)， 7.47(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.40(d，J＝2.7Hz， H)，7.21(d，J＝8.9Hz，1H)，7.14(d，J＝5.0Hz，1H)， 6.29(dd，J＝3.4，1.8Hz，1H)，4.07(q，J＝7.0Hz， 2H)，1.17(t，J＝6.9Hz，3H)     238     239.20     1.60 H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 11.77(s，1H)， 8.25(d，J＝4.9Hz，1H)，7.87(dd，J＝7.7，1.1Hz， 1H)，7.66(dt，J＝10.5，3.8Hz，1H)，7.56(dt，J＝10.5， 3.8Hz，1H)，7.49-7.47(m，2H)，7.00(d，J＝4.9Hz， 1H)，6.20(dd，J＝3.4，1.8Hz，1H)     239     241.20     2.00 (400MHZ，DMSO-d6)2.36(s，3H)，6.15(d，1H)， 7.05(d，1H)，7.30(m，2H)，7，47(m，3H)，8.27(d，1H)     240     287.20     2.30 (400MHZ，DMSO-d6)6.42(s，1H)，6.88(d，2H)， 7.05(m，2H)，7.14(d，1H)，7.28(m，3H)，7.49(t，2H)， 7.59(d，1H)，8.21(d，1H)
化合物#     LC/MS     RT     NMR     241     267.30     2.30 H NMR(400MHz，DMSO-d6)0.80(t，J＝7.4Hz， 3H)，1.27(m，2H)，1.54(m，2H)，3.99(t，J＝6.4Hz， 2H)，6.31(t，J＝1.4Hz，1H)，7.08(t，J＝7.4Hz，2H)， 7.18(m，2H)，7.42(m，2H)，7.49(t，J＝2.7Hz，1H)， 8.26(d，J＝5.1Hz，1H)     242     237.10     2.30 (400MHz，DMSO-d6)1.85(s，6H)，2.25(s，3H)， 5.95(d，1H)，6.85(d，1H)，7(s，2H)，7.45(d，1H)， 8.3(d，1H)     243     227.20     2.10 (400MHz，DMSO-d6)2.15(s，3H)，6.15(d，1H)， 6.95(d，！H)，7.15(t，1H)，7.2(d，1H)，7，3(t，1H)，7.5(s， 1H)，8.3(d，1H)     244     261.20     2.40     245     259.20     2.00 (400MHz，DMSO-d6)6(d，1H)，6.9(d，1H)，7.2(m， 2H)，7.4(m，2H)，8.25(d，1H)     246     317.20     2.50     247     288.20     1.60 (400MHz，DMSO-d6)2.8(s，3H)，6.2(d，1H)，7.15(d， 1H)，7.3(t，1H)，7.5(m，3H)，8.3(d，1H)，8.85(s，1H)     248     211.20     1.60 (400MHz，DMSO-d6)6.3(d，1H)，6.9(t，1H)，7(d， 1H)，7.25(m，2H)，7.35(d，1H)，7.5(s，1H)，8.2(d， 1H)，9.7(bs，1H)     249     238.10     2.10 (400 MHz，DMSO-d6)1.3(t，3H)，4.1(q，2H)，6.6(d， 1H)，6.9(d，1H)，7.2(m，2H)，7.3(d，1H)，7.4(t，1H)， 7.5(s，1H)，8.3(d，1H)     250     185.20     1.40 H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 12.04(s，1H)， 8.43(s，2H)，8.26(d，J＝5.5Hz，1H)，7.59(t，J＝2.8 Hz，1H)，7.47(d，J＝5.5Hz，1H)，6.98(d，J＝2.0Hz， 1H)     251     320.30     1.90     252     334.30     1.90 H NMR(500MHz，DMSO-d6)11.88(s，1H)，8.8(t， J＝5.4Hz，1H)，8.34(d，J＝5.0Hz，1H)，8.21(t，J＝ 1.6Hz，1H)，7.95-7.92(m，1H)，7.67(t，J＝7.7Hz， 1H)，7.6-7.58(m，1H)，7.27(d，J＝5.0Hz，1H)， 6.64(q，J＝1.8Hz，1H)，3.54(dd，J＝6.9，12.7Hz， 2H)，2.61-2.54(m，2H)     253     320.20     1.70 H NMR(500MHz，DMSO-d6)11.74(s，1H)，8.94(t， J＝6.3Hz，1H)，8.19(d，J＝4.9Hz，1H)，7.63- 7.6(m，1H)，7.57-7.54(m，3H)，7.46(t，J＝2.9Hz， 1H)，6.98(d，J＝4.9Hz，1H)，6.31(dd，J＝1.9，3.4
化合物#     LC/MS     RT     NMR Hz，1H)，3.82 td，J＝6.5，9.8Hz，2H)     254     334.30     1.80 H NMR(500MHz，DMSO-d6)11.8(s，1H)，8.43(t， J＝5.7Hz，1H)，8.24(d，J＝5.0Hz，1H)，7.61- 7.52(m，4H)，7.48(t，J＝2.9Hz，1H)，7.03(d，J＝5.0 Hz，1H)，6.32(q，J＝1.8Hz，1H)，3.24-3.2(m，2H)， 2.21-2.15(m，2H)     255     266.30     1.60     256     280.30     1.80 H NMR(500MHz，DMSO-d6)11.88(s，1H)，8.57(t， J＝5.4Hz，1H)，8.33(d，J＝5.0Hz，1H)，8.21(t，J＝ 1.5Hz，1H)，7.94-7.91(m，2H)，7.64(t，J＝7.7Hz， 1H)，7.59-7.58(m，1H)，7.28(d，J＝5.0Hz，1H)， 6.64(q，J＝1.8Hz，1H)，3.28-3.24(m，2H)， 1.55(quin，J＝7.2Hz，2H)，0.91(t，J＝7.4Hz，3H)     257     266.30     1.50 H NMR(500MHz，DMSO-d6)11.8(s，1H)，8.24(d， J＝5.0Hz，1H)，8.12(t，J＝5.5Hz，1H)，7.58- 7.48(m，5H)，7.06(d，J＝5.0Hz，1H)，6.34(q，J＝1.7 Hz，1H)，3.03-2.98(m，2H)，0.82(t，J＝7.2Hz，3H)     258     280.30     1.60 H NMR(500MHz，DMSO-d6)11.77(s，1H)， 8.23(d，J＝5.0Hz，1H)，8.12(t，J＝5.5Hz，1H)，7.58- 7.47(m，5H)，7.04(d，J＝5.0Hz，1H)，6.33(dd， J＝1.8，3.4Hz，1H)，2.95-2.91(m，2H)，1.22(q，J＝7.1 Hz，2H)，0.65(t，J＝7.4Hz，3H)     259     309.30     1.70     260     326.20；     Lot 2：     326.06     1.90；     Lot2：     2.27 H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 11.93(s，1H)， 9.22(t，J＝6.4Hz，1H)，8.28(d，J＝5.0Hz，1H)， 7.98(d，J＝4.0Hz，1H)，7.85(d，J＝4.0Hz，1H)， 7.64(t，J＝3.0Hz，1H)，7.4(d，J＝5.0Hz，1H)， 6.86(q，J＝1.8Hz，1H)，4.11(m，2H)     261     269.30     1.60 H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 12.01(s，2H)， 8.23(d，J＝5.6Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.57(s，1H)， 7.47(d，J＝5.4Hz，1H)，7.17(s，1H)，6.91(s，1H)， 3.58(d，J＝4.3Hz，2H)，3.19(t，3H)，1.19(s，3H)     262     283.30     1.70 H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 12.0(s，2H)， 8.23(d，J＝5.5Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.57(t，J＝2.7 Hz，1H)，7.46(d，J＝5.3Hz，1H)，7.08(s，1H)，6.87(s， 1H)，3.58(d，4H)，1.23(s，6H)     263     295.30；     295.15     1.80；     1.71 H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 12.02(s，2H)， 8.22(d，J＝5.6Hz，1H)，8.02(d，J＝7.3Hz，1H)，
化合物#     LC/MS     RT     NMR 7.72(s，1H)，7.6(s，1H)，7.57(s，1H)，7.41(d，J＝5.4 Hz，1H)，7.02(s，1H)，4.23(m，1H)，1.93-L91(m， 2H)，1.73-1.71(m，2H)，1.58-1.52(m，4H)     264     269.30     1.60     265     363.00     2.30 (CD3OD，500MHz)1.7(s，6H)，3.9(m，2H)，7.3(d， 1H)，7.5(d，1H)，7.65(d，1H)，7.9(d，1H)，8(t，1H)， 8.05(d，1H)，8.15(t，1H)，8.4(d，1H)     266     354.10     1.60  H NMR(500 MHz，DMSO-d6)11.86(s，1H)，9.01(s， 1H)，8.37(d，J＝5.0Hz，1H)，7.97(d，J＝5.0Hz，1H)， 7.61(t，J＝2.9Hz，1H)，7.29(dd，J＝3.2，1.9Hz，1H)， 4.03-3.89(m，4H)。     267     280.40     1.70 H NMR(500MHz，DMSO-d6)11.90(s，1H)，8.54(t， J＝5.3Hz，1H)，8.33(d，J＝4.9Hz，1H)，8.02(d，J＝ 7.5Hz，2H)，7.86(d，J＝7.8Hz，2H)，7.59(bt，1H)， 7.27(d，J＝4.9Hz，1H)，6.65(t，J＝1.6Hz，H)， 3.26(q，J＝6.5Hz，2H)，1.57(q，J＝7.3Hz，2H)， 0.92(t，J＝7.4Hz，3H)，0.00(TMS)     268     334.30     1.90 H NMR(500MHz，DMSO-d6)11.88(s，1H)，8.77(t， J＝5.6Hz，1H)，8.32(d，J＝5.0Hz，1H)，8.01(d，J＝ 8.3Hz，2H)，7.88(d，J＝8.3Hz，2H)，7.59(t，J＝3.0 Hz，1H)，7.26(d，J＝5.0Hz，1H)，6.65(m，1H)， 3.54(dd，J＝12.6，6.8Hz，2H)，2.63-2.49(m，2H)， 0.00(TMS)     269     320.30     1.80 H NMR(500MHz，DMSO-d6)11.89(s，1H)，9.19(t， J＝6.2Hz，1H)，8.33(d，J＝5.0Hz，1H)，8.07(d，J＝ 8.3Hz，2H)，7.91(d，J＝8.3Hz，2H)，7.60(t，J＝3.0 Hz，1H)，7.27(d，J＝5.0Hz，1H)，6.65(m，1H)，4.17- 4.10(m，2H)，0.00(TMS)     270     278.30     1.60 H NMR(500MHz，DMSOd6)11.87(s，1H)， 8.52(d，J＝4.0Hz，1H)，8.32(d，J＝5.0Hz，1H)， 7.99(d，J＝8.2Hz，2H)，7.85(d，J＝8.2Hz，2H)， 7.58(t，J＝2.9Hz，1H)，7.25(d，J＝5.0Hz，1H)， 6.63(m，1H)，2.89(m，2H)，0.73-0.70(m，2H)，0.62- 0.59(m，2H)，0.00(TMS)     271     314.30     2.10 H NMR(500MHz，DMSO-d6)11.89(s，1H)， 10.34(s，1H)，8.34(d，J＝4.9Hz，1H)，8.14(d，J＝8.3 Hz，2H)，7.94(d，J＝8.3Hz，2H)，7.81(d，J＝7.6Hz， 2H)，7.60(t，J＝3.0Hz，1H)，7.37(t，2H)，7.29(d，J＝
化合物#     LC/MS     RT     NMR 5.0Hz，1H)，7.12(t，J＝7.4Hz，1H)，6.67(m，1H)， 0.00(TMS)     272     252.10     2.00 H NMR(500MHz，甲醇-d4)8.27(d，J＝5.0Hz， 1H)，7.98(d，J＝8.4Hz，2H)，7.86(d，J＝8.4Hz，2H)， 7.47(d，J＝3.5Hz，1H)，7.24(d，J＝5.1Hz，1H)， 6.67(d，J＝3.5Hz，1H)，2.97(s，3H)     273     266.10     2.40 H NMR(500MHz，甲醇-d4)8.27(d，J＝5.0Hz， 1H)，7.99-7.98(m，2H)，7.87-7.85(m，2H)，7.47(d，J ＝3.6Hz，1H)，7.24(d，J＝5.1Hz，1H)，6.68(d，J＝ 3.5Hz，1 H)，3.46(q，J＝7.3Hz，2H)，1.89(s，H)， 1.26(t，J＝7.3Hz，3H)     274     228.00     1.52 H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 12.26(s，1H)， 11.86(s，1H)，8.19(d，J＝5.3Hz，1H)，7.74(s，1H)， 7.53(t，J＝2.9Hz，1H)，7.38(d，1H)，7.35(t，1H)， 6.84(s，1H)     275     303.00     1.81 H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 12.55(s，1H)， 12.50(s，1H)，10.10(s，1H)，8.34(d，J＝6.0Hz，1H)， 8.00(s，1H)，7.95(d，J＝1.9Hz，1H)，7.79(d，J＝7.6 Hz，2H)，7.75(t，1H)，7.65(d，J＝6.0Hz，1H)，7.38(t， J＝7.9Hz，2H)，7.25(d，J＝2.1Hz，1H)，7.11(t，J＝ 7.3Hz，1H)     276     343.30     2.19     277     275.20     1.71     278     289.30     1.89     279     303.30     2.08     280     303.30     2.07     281     301.30     1.92     282     255.30     1.49     283     269.30     1.63     284     297.40     1.88 H NMR(500MHz，DMSO-d6) d 12.15(s， 1H)，12.05(s，1H)，8.25(d，J＝5.7Hz，1H)，7.81(d， 1H)，7.77(s，1H)，7.63-7.62(m，2H)，7.46(d，J＝5.6 Hz，1H)，7.07(s，1H)，3.83-3.75(m，1H)，1.61- 1.55(m，2H)，1.50-1.44(m，2H)，0.89(t，J＝7.4Hz， 6H)     285     267.30     1.52     286     281.30     1.71 H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 12.10(m，2H)， 8.33(t，J＝5.8Hz，1H)，8.25(d，J＝5.7Hz，1H)，
化合物#     LC/MS     RT     NMR 7.77(s，1H)，7.63(s，1H)，7.59(s，1H)，7.46(d，J＝5.6 Hz，1H)，7.06(s，1H)，3.16(t，J＝6.2Hz，2H)，1.06- 1.03(m，1H)，0.48-0.45(m，2H)，0.27-0.24(m，2H)     287     281.30     1.71     288     309.40     1.96 H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 12.01(m，2H)， 8.21(d，J＝5.5 Hz，1H)，7.95(d，J＝8.0Hz，1H)， 7.71(s，1H)，7.61-7.58(m，2H)，7.40(d，J＝5.8Hz， 1H)，7.01(s，1H)，3.76(s，1H)，1.86(m，2H)，1.75(m， 2H)，1.62(m，1H)，1.34-1.29(m，4H)，1.19(m，1H)     289     283.30     1.77 H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 12.13(s，1H)， 12.06(s，1H)，8.24(d，J＝5.6Hz，1H)，7.91(d，J＝8.2 Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.63(s，1H)，7.60(s，1H)， 7.46(d，J＝5.3Hz，1H)，7.06(s，1H)，3.95-3.90(m， 1H)，1.55-1.50(m，2H)，1.16(d，J＝6.6Hz，3H)， 0.90(t，J＝7.4Hz，3H)     290     283.30     1.77 H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 12.13(s，1H)， 12.06(s，1H)，8.24(d，J＝5.6Hz，1H)，7.91(d，J＝8.2 Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.63(s，1H)，7.60(s，1H)， 7.46(d，J＝5.3Hz，1H)，7.06(s，1H)，3.95-3.90(m， 1H)，1.55-1.50(m，2H)，1.16(d，J＝6.6Hz，3H)， 0.90(t，J＝7.4Hz，3H)     291     283.30     1.78 H NMR(500MHz，DMSO-d6)d 12.00(s，2H)， 8.35(d，J＝7.8Hz，1H)，8.21(d，J＝5.5Hz，1H)， 7.70(s，1H)，7.60(s，1H)，7.58(s，1H)，7.39(m，1H)， 7.00(s，1H)，4.43(m，1H)，2.26-2.22(m，2H)，2.09- 2.04(m，3H)，1.72-1.67(m，3H)     292     291.30     1.58     293     323.30     1.78 H NMR(500 MHz，DMSO-d6)d 12.13(s，1H)， 12.06(s，1H)，8.46(t，J＝5.7Hz，1H)，8.23(d，J＝5.5 Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.62(s，1H)，7.54(s，1H)， 7.42(d，J＝5.4Hz，1H)，6.99(s，1H)，3.51(dd，J＝6.7， 12.9Hz，2H)，2.59-2.54(m，2H)     294     265.30     1.52     295     266.30     1.41     296     280.30     1.44     297     308.40     1.50 H NMR(500MHz，DMSO-d6)11.88(s，1H)， 11.58(s，1H)，8.15(d，J＝4.8Hz，1H)，7.58(s，1H)， 7.46(s，1H)，7.26(d，J＝4.7Hz，1H)，7.08(s，1H)，
化合物#    LC/MS     RT     NMR 6.71(s，1H)，3.79(s，2H)，3.70(s，2H)，2.91(s，2H)， 1.28(s，3H)，     298     307.40     1.80 H NMR(500MHz，DMSO-d6)11.90(s，1H)， 11.57(s，1H)，8.13(d，J＝5.0Hz，1H)，7.57(q，J＝1.5 Hz，1H)，7.45-7.44(m，1H)，7.19(d，J＝5.0Hz，1H)， 7.07-7.06(m，1H)，6.65(q，J＝1.8Hz，1H)，5.96(s， 2H)，5.26(s，2H)，5.23(s，2H)，4.1 6(s，4H)，3.30(s， HOD？？)，2.50(qn，J＝1.8Hz，DMSO-d6)，     299     371.40     0.80 H NMR(500MHz，DMSO-d6)12.02(s，1H)， 11.56(s，1H)，8.60(s，1H)，8.53(d，J＝3.9Hz，1H)， 8.14-8.11(m，1H)，7.76(d，J＝7.9Hz，1H)，7.61(dd， J＝1.3，3.0Hz，1H)，7.44-7.40(m，2 H)，7.21- 7.17(m，1H)，7.00(s，1H)，6.51(s，1H)，4.97(s，2H)， 3.87(s，2H)，3.32(s，HOD？？)，2.98(t，J＝6.2Hz， 2H)，2.50(qn，J＝1.7Hz，DMSO-d6)，     300     322.40     1.70 H NMR(500MHz，DMSO-d6) 12.05(s，1H)， 11.60(s，1H)，8.15(dd，J＝5.1，10.6Hz，1H)，7.64(dd， J＝1.3，3.0Hz，1H)，7.48-7.47(m，1H)，7.25(d，J ＝5.0Hz，1H)，7.16(s，1H)，6.75(s，1H)，4.62(s， 2H)，3.73(t，J＝7.5Hz，2H)，3.31(s，HOD？？)， 2.50(qn，J＝1.8Hz，DMSO-d6)，1.75-1.67(m， 2H)，1.40(s，2H)，0.95-0.86(m，3H)，0.00(s，H)，     301     323.40     1.90 H NMR(500MHz，DMSO-d6)11.81(s，1H)， 11.58(s，1H)，8.15(d，J＝5.0Hz，1H)，7.55(q，J＝1.4 Hz，1H)，7.47-7.46(m，1H)，7.23(d，J＝5.0Hz，1H)， 7.03(s，1H)，6.70(q，J＝1.7Hz，1H)，3.59(s，2H)， 3.47(s，2H)，3.31(s，HOD？？)，2.50(qn，J＝1.8Hz， DMSO-d6)，1.70(d，J＝7.0Hz，2H)，1.14-1.07(m，1 H)，0.93(t，J＝7.4Hz，3H)，，0.53(d，J＝7.4Hz，2H)， 0.31-0.26(m，2H)，     302     322.40     1.60 H NMR(500MHz，DMSO-d6)11.88(s，1H)， 11.58(s，1H)，8.15(d，J＝5.0Hz，1H)，7.57(dd，J＝ 1.3，2.9Hz，1H)，7.46(t，J＝3.0Hz，1H)，7.23(d，J＝ 5.0Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.70(t，J＝1.6Hz，1H)， 3.82(s，2H)，  3.64(s，2H)，3.29(s，HOD？？)，2.92- 2.89(m，2H)，2.50(qn，J＝1.8Hz，DMSO-d6)， 1.68(d，J＝6.6Hz，2H)，1.36(qn，J＝7.4Hz，2H)， 0.95(t，J＝7.4Hz，3H)，
化合物# LC/MS     RT     NMR     303     336.40     1.70 H NMR(500MHz，DMSO-d6)11.88(s，1H)， 11.58(s，1H)，8.15(d，J＝5.0Hz，1H)，7.57(dd，J＝ 1.3，3.0Hz，1H)，7.46-7.45(m，1H)，7.24(d，J＝5.0 Hz，1H)，7.03(s，1H)，6.70(q，J＝1.6Hz，1H)，3.80(s， 2H)，3.60(s，2H)，3.29(s，HOD？？)，2.90(t，J＝6.4 Hz，2H)，2.50(qn，J＝1.8Hz，DMSO-d6)，1.71(t，J＝ 7.4Hz，2H)，0.94(t，J＝7.4Hz，3H)，     304     362.40     2.30     305     346.30     1.30     306     294.20     1.50     307     279.20     1.60     308     343.30     1.60     309     311.30     2.00     310     297.30     1.80     311     339.30     2.10     312     370.30     1.90     313     345.30     2.00     314     325.30     1.80     315     324.10     2.20     316     388.30     1.40     317     339.40     2.20     318     363.40     1.40     319     340.40     1.40     320     339.30     2.00     321     353.40     2.10     322     311.30     1.70     323     296.30     1.90     324     360.40     1.80     325     328.40     2.30     326     314.30     2.10     327     356.40     2.50     328     387.30     2.20     329     342.10     2.00     330     341.30     2.80     331     405.20     1.50     332     356.20     2.40     333     380.20     1.50
化合物#     LC/MS     RT     NMR     334     357.40     3.00     335     356.40     2.50     336     370.20     2.40     337     328.10     1.90     338     313.30     2.40     339     377.40     2.40     340     345.30     2.90     341     331.10     2.40     342     373.30     3.10     343     404.30     2.70     344     379.20     2.70     345     333.10     2.00     346     345.30     2.00     347     359.30     1.90     348     401.30     2.40     349     360.40     1.60     350     331.30     1.70     351     380.30     1.60     352     358.30     1.80     353     380.30     1.70     354     366.30     1.60     355     358.40     1.60     356     345.30     1.90     357     340.30     2.20     358     383.30     2.60     359     343.30     2.50     360     357.00     2.30     361     299.00     1.40     362     311.00     1.40     363     325.10     1.40     364     367.10     1.80     365     326.10     1.20     366     297.10     1.10     367     346.10     1.30     368     324.10     1.30     369     346.10     1.30     370     332.10     1.20
化合物#     LC/MS     RT     NMR     371     324.20     1.10     372     311.00     1.40     373     306.10     1.60     374     349.10     1.90     375     309.10     1.80     376     323.00     1.80     377     297.10     1.30     378     301.00     2.10 500MHz；DMSO-d6：12，3(s，1H)，11.9(s，1H)， 8.3(d，1H)，8.0(s，1H)，7.65(d，1H)，7.60(t，1H)， 7.13(dd，1H)，2.38(d，2H)，2.15(七重峰，1H)， 0.95(d，6H)     379     327.00     2.40 500MHz；DMSO-d6：12，3(s，1H)，11.9(s，1H)， 8.3(d，1H)，8.0(s，1H)，7.65(d，1H)，7.60(t，1H)， 7.13(dd，1H)，2.27(m，1H)，1.8(m，2H)。1.6 (m，2H)，1.53(m，2H)，1.2(m，2H)     380     237.80     0.26 H NMR(500MHz，DMSO)11.65(s，H)，8.20(d，J＝ 4.8Hz，H)，7.66(s，H)，7.58-7.37(m，5H)，7.20(s， H)，7.02(d，J＝4.8Hz，H)，6.33(dd，J＝1.9，3.4Hz， H)。     381     224.20     2.00 H NMR(500MHz，MeOD)8.27(d，J＝4.3Hz，H)， 7.45-7.43(m，H)，7.34-7.30(m，H)，7.21-7.17(m， 2H)，6.81-6.77(m，2H)，6.38(d，J＝3.5Hz，H)， 2.76(d，J＝4.4Hz，3H)。     382     382.20     1.91 CD3CN(H)10.3 s(1H)，8.3s(1H)，7.6 s(1H)，7.3 s(1H)，7.2 s(1H)，7.1 s(1H)，4.7 s(2H)，3.5 t(2H)，3.2 m(2H)，3.0m(2H)，1.5m(2H)，1.3m(1H)，0.8 m(2H)，0.5 m(2H)     383     325.10     2.20 DMSO(H)12.2s(1H)，11.7s(1H)，8.2s(1H)，7.5 d(2H)，7.1s(1H)，6.7s(1H)，6.0s(2H)，5.3d(4H)，4.2 s(4H)。     384     394.10     2.20 DMSO(H)12.2s(1H)，11.7s(1H)，8.2s(1H)，7.5 d(2H)，7.1s(1H)，6.8s(1H)，3.9s(4H)，3.0s(2H)，2.7 m(2H)，     385     389.10     2.60 H NMR(500MHz，DMSO-d6)12.06(s，1H)， 11.72(s，1H)，8.16(d，J＝3.7Hz，1H)，7.51(s，2H)， 7.38(d，J＝6.0Hz，4H)，7.29(d，J＝2.2Hz，1H)， 7.06(s，1H)，6.57(s，1H)，5.88(t，J＝7.3Hz，2H)， 5.18(s，1H)，5.13(d，J＝12.3Hz，1H)，4.29(d，J＝1.3
化合物#     LC/MS     RT     NMR Hz，1H)，3.85(s，1H)，1.63(d，J＝7.0Hz，3H)     386     312.00     1.70 H NMR(500MHz，DMSO-d6)12.04(s，1H)， 11.75(s，1H)，8.19(d，J＝3.7Hz，1H)，7.55(t，J＝2.9 Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.14(s，1H)，6.76(d，J＝1.9Hz， 1H)，3.81(s，3H)，3.31(s，2H)，2.89(t，J＝6.4Hz，2H)，     387     381.00     2.50     388     369.10     2.50     389     431.10     2.70 H NMR(500MHz，DMSO-d6)12.13(s，1H)， 11.69(s，1H)，8.13(d，J＝3.3Hz，1H)，7.51(s，1H)， 7.45-7.42(m，3H)，7.35-7.32(m，3H)，6.9 s(1H)，6.3 s(1H)，4.96(s，2H)，3.72(s，2H)，2.73(s，2H)     390     395.20     2.50 H NMR(500MHz，DMSO-d6)12.03(s，1H)， 11.75(s，1H)，8.19(d，J＝3.7Hz，1H)，7.56(t，J＝2.9 Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.12(s，1H)，6.72(dd，J＝1.8， 3.2Hz，1H)，3.83(s，2H)，3.57(s，2H)，2.71(d，J＝6.6 Hz，2H)，1.13-1.11(m，1H)，0.58(d，J＝7.2Hz， 2H)，0.32(t，J＝4.7Hz，2H)     391     374.10     2.30 H NMR(500MHz，DMSO-d6)12.30(s，1H)， 11.71(s，1H)，8.14(d，J＝3.4Hz，1H)，7.57(s，1H)， 7.46-7.43(m，6H)，7.36(t，J＝7.4Hz，1H)，6.99(s， 1H)，5.02(s，2 H)，4.62(s，2H)     392     341.10     2.40 H NMR(500MHz，DMSO-d6)11.96(s，1H)， 11.75(s，1H)，8.19(d，J＝3.7Hz，1H)，7.56(t，J＝2.9 Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.06(s，1H)，6.71(dd，J＝1.8， 3.2Hz，1H)，3.58(s，2H)，3.46(s，2H)，1.71(d，J＝5.9 Hz，2H)，1.11(s，1H)，0.93(t，J＝7.4Hz，4H)，0.53(d， J＝7.3Hz，2H)，0.30(dd，J＝5.1，9.5Hz，2H)     393     341.00     2.10     394     388.10     2.20     395     363.10     2.40 H NMR(500MHz，DMSO-d6)12.06(s，1H)， 11.70(s，1H)，8.14(s，1H)，7.49(s，1H)，7.46(s，1H)， 7.40(d，J＝6.5Hz，1H)，7.35-7.29(m，6H)，4.85(s， 2H)，3.58(s，2H)，1.23(s，3H)□     396     340.10     2.00 H NMR(500MHz，DMSO-d6)12.03(s，H)，11.76(s， H)，8.20(d，J＝3.7Hz，1H)，7.56(t，J＝2.8Hz，1H)， 7.52(s，1H)，7.04(s，1H)，6.72(s，1H)，3.78(s，2H)， 3.59(s，2H)，2.90(t，J＝6.7Hz，2H)，1.73(d，J＝7.3 Hz，2H)，0.94(t，J＝7.4Hz，3H)
化合物#     LC/MS     RT     NMR     397     354.10     2.20 H NMR(500MHz，DMSO-d6)12.03(s，1H)， 11.76(s，1H)，8.20(d，J＝3.7Hz，1H)，7.56(t，J＝2.9 Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.06(s，1H)，6.72(s，1H)，3.78(s， 2H)，3.63(s，2H)，2.90(t，J＝6.5Hz，2H)，1.70(s， 2H)，1.36(q，J＝7.4Hz，2H)，0.94(t，J＝7.4Hz，3H)     398     352.10     2.00 H NMR(500MHz，DMSO-d6)12.06(s，1H)， 11.76(s，1H)，8.19(d，J＝3.7Hz，1H)，7.56(t，J＝2.9 Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.16(s，1H)，6.74(s，1H)， 3.88(s，2H)，3.58(d，J＝4.9Hz，2H)，2.92(t，J＝6.6 Hz，2H)，1.15(t，J＝12.4Hz，1H)，0.56(d，J＝ 7.3Hz，2H)，0.35(t，J＝4.7Hz，2H)，     399     408.10     2.40     400     392.10     2.30     401     325.00     2.60 500MHz DMSO-d6：12，03(s，1H)，8.35(m，2H)， 7.82(m，1H)，7.79(m，1H)7.0(s，1H)，5.9(m，2H)， 5.2(m，4H)，4.3(s，2H)，4.1(s，2H)     402     395.00     3.00 500MHz DMSO-d6：12，03(s，1H)，8.4(m，2H)， 7.82(m，1H)，7.8(m，2H)7.0(d，1H)，4.0(m，1H)， 3.7(m，2H)，3.4(m，1H)，2.97(m，1H)，2.89(m，1H) 1.67(m，2H)，0.9(m，1H)，0.78(m，2H)     403     380.00     2.60     404     363.00     2.80 500MHz DMSO-d6：展示出两种构象的化合物 1.2.05(br d，1H)，8.3(m，2H)，7.8(m，1H)，7.65(d，1H)， 7.35(m，5H)，7.03(m，1H)，6.87(m，1H)，5.0(s，1H)， 4.85(s，1H)，3.65(m，1H)，3.4(m，1H)， 1.14(dm，3H)     405     394.00     2.60 500MHz DMSO-d6：12.059s，1H)，8.559s，1H)， 8.47(d，1H)，7.73(s，1H)，7.70(m，1H)，7.01(s，1H)， 4.14(m，1H)，4.03(m，1H)，3.75(m，2H)，3.0(m，12H)， 2.95(m，1H)，2.78(m，1H)，2.7(m，2H)     406     381.00     3.00 500MHz DMSO-d6：12.059s，1H)，8.5(m，1H)， 8.4(d，1H)，7.73(s，1H)，7.68(d，1H)，6.97(m，1H)， 5.1(m，1H)，4.45(m，1H)，3.75(m，1H)，3.5(m，1H)， 1.2(m，1H)，0.5(m，3H)，0.2(m，1H)     407     369.00     2.90 500MHz DMSO-d6：12.1s，1H)，8.5(m，1H)， 8.4(d，1H)，7.73(s，1H)，7.68(d，1H)，7.0(m，1H)， 5.1(m，1H)，4.45(m，1H)，3.8(m，1H)，3.55(m，1H)， 1.6(m，2H)，0.9(m，1H)，0.77(m，2H)
化合物#     LC/MS     RT     NMR     408     389.00     3.10 500MHz DMSO-d6：12.1(m，1H)，8.35(m，1H)， 7.7(m，1H)，7.3(m，6H)，6.9(m，1H)，5.8(m，1H)， 5.6(m，2H)，5.0)m，2H)，3.6(d，1H)，3.4(d，1H)， 3.1(m，1H)，1.6(m，1H)，1.4(m，2H)，1.0(m，2H)  因旋 转异构体(rotormers)导致的复杂性     409     352.00     2.40 500MHz DMSO-d6：12.1(m，1H)，8.42(m，2H)， 7.7(m，2H)，7.1(m，1H)，7.0(m，1H)，4.13(m，1H)， 3.8(m，1H)，3.64(m，1h)，3.45(m，1H)，2.97(2H) 1.15(m，1H)，0.5(m，2H)，0.36(m1H)，0.24(m，1H)因 旋转异构体导致的复杂性     410     353.00     2.30 500MHz DMSO-d6：12.0(s，1H)，8.36(d，1H)， 8.25(s，1H)，7.7(m，1H)，7.67(d，1H)，7.0(s，1H)， 5.90(m，1H)，5.1(m，2H)，4.6(m，1H)，4.0(m，1H)， 1.9(m，2H)，1.7(m，5H)，1.4(m，2H)     411     343.00     1.50 500MHz DMSO-d6：12.0(s，1H)，8.32(d，1H)， 8.28(m，1H)，7.69(m，1H)，7.67(d，1H)，7.0(s，1H)， 4.56(m，1H)，4.3(d，2H)，3.2(m，1H)，2.85(m，1H)， 2，1(m，2H)，1.76(m，3H)，1.3(m，3H)     412     299.00     1.90 500MHz DMSO-d6：12.0(s，1H)，8.6(t，1H)， 8.45(s，1H)，8.3(d，1H)，7.77(d，1H)，7.7ds，1H)， 7.2(s，1H)，3.2(t，2H)，1.1(m，1H)，0.5(m，2H)， 0.31(m，2H)     413     314.00     2.30 500MHz DMSO-d6：12.0(s，1H)，8.5(t，1H)， 8.45(s，1H)，8.37(d，1H)，7.77(d，1H)，7.71(t，1H)， 7.2(m，1H)，3.5(dt，2H)，1.6(七重峰，1H)， 1.4(dt，2H)，0.95(d，6H)     414     327.00     2.10 500MHz DMSO-d6：12.0(s，1H)，8.41(d，1H)， 8.38(d，1H)，7.77(dt，1H)，7.67(dd，1H)，7.0(m，1H)， 5.17(quin，0.5H)，4.7(m，0.5H0，4.37(quin，0.5H)， 4.2(m，0.5H)，2.3(m，0.5H)，2.15(m，0.5H)， 2.0(m，0.5H)，1.7(m，1.5H)，1.55(dd，o.5H)，1.3(br d，3H)，一组CH3′s；1.2(d，1.5H)，0.95(d，1.5H)，其 它组CH3′s     415     297.00     1.80 500MHz DMSO-d6：12.0(s，1H)，8.55(s，1H)， 8.36(d，1H)，7.7(m，2H)，7.0(s，1H)，6.0(m，2H)， 4.8(m，2H)，4.35(m，2H)     416     327.00     2.50     417     327.00     2.50
化合物#     LC/MS     RT     NMR     418     299.00     2.10 500MHz DMSO-d6：12.0(s，1H)，8.4(s，1H)， 8.35(d，1H)，7.68(m，1H)，7.63(d，1H)，7.0(m，1H)， 3.95(t，2H)，3.55(t，2H)，1.9(m，4H)     419     313.00     2.40 500MHz DMSO-d6：因旋转异构体产生的双重峰     420     327.00     2.50 500MHz DMSO-d6：12.0(s，1H)，8.35(d，1H)， 8.2(s，1H)，7.7(m，1H)，7.65(d，1H)，7.0(m，1H)，4.5(br m，1H)，3.0br m，1H)，1.6(m，6H)，1.2(d，3H)     421     341.00     2.70 500MHz DMSO-d6：12.0(s，1H)，8.35(d，1H)， 8.2(s，1H)，7.7(m，1H)，7.65(d，1H)，7.0(m，1H)， 3.3(m，1H)，1.85(m，1H)，1.6(m，4H)，1.45(m，1H)， 1.25(d，6H)     422     385.00     2.60 500MHz DMSO-d6：因旋转异构体产生的双重峰     423     341.00     2.70 500MHz DMSO-d6：12.0(s，1H)，8.35(d，1H)， 8.2(s，1H)，7.7(m，1H)，7.65(d，1H)，7.0(m，1H)， 4.7-4.0(系列小m，2H)，1.8(m，1H)，1.6(m，7H)， 0.8(2m，3H)     424     375.13     1.81 H NMR(500MHz，MeOD)9.25(s，1H)，8.98(m， 0.24H)，8.45(m，2H)，7.74(d，J＝3.5Hz，1H)， 7.70(m，2H)，6.84(d，J＝3.5Hz，1H)，5.25(s，2H)， 4.03-3.96(m，2H)。     425     417.20     2.50 H NMR(500MHz，甲醇-d4)d 9.30(s，1H)，8.57(d， J＝6.0Hz，1H)，8.51(d，J＝6.0Hz，1H)，8.06(d，J＝ 3.7Hz，1H)，7.86(d，J＝3.5Hz，1H)，7.79(d，J＝3.5 Hz，1H)，6.90(d，J＝3.7 Hz，1H)，5.45(d，J＝10.1 Hz，1H)，4.12(m，1H)，3.90(m，1H)，2.75(m，1H)， 1.22(d，J＝6.6Hz，3H)，0.84(d，J＝6.7Hz，3H)     426     327.00     7.09 300MHz 1H NMR(CDCl3)：δ1.85(2H，m)， 2.41(2H，m)，2.86(2H，m)，3.68(2H，s)，4.68(1H，m)， 5.26(1H，d，J＝8.3)，6.53(1H，d，J＝3.6)，712(1H，d， J＝3.8)，7.30(5H，m)，8.03(1H，s)，10.62(1H，s)。
实施例3：JAK3抑制测定法
使用下示测定法筛选化合物它们抑制JAK的能力。在包含100 mM HEPES(pH7.4)，1mM DTT，10mM MgCl2，25mM NaCl，和 0.01％BSA的激酶缓冲液中进行反应。
本测定法中的底物浓度为5μM ATP(200uCi/μ摩尔ATP)和1μM 聚(Glu)4Tyr。反应在25℃和1nM JAK3下进行。
向96孔聚碳酸酯平板的各孔中加入1.5μl候选JAK3抑制剂与包 含2μM聚Glu)4Tyr和10μM ATP的50μl激酶缓冲液。然后将其混 合并且加入包含2nM JAK3酶的50μl激酶缓冲液以便启动该反应。 在室温(25C)下20分钟后，使用也包含0.4mM ATP的50μl 20％三氯 乙酸(TCA)终止反应。然后利用TomTek细胞收获器将每孔全部内容 物转移至96孔玻璃纤维过滤平板。洗涤后，加入60μl闪烁流体，在 Perkin Elmer TopCount上检测33P的结合。
实施例4：JAK2抑制测定法
如上述实施例3中所述进行本测定法，但使用JAK-2酶，聚 (Glu)4Tyr终浓度为15μM，并且ATP终浓度为12μM。
实施例5：ROCK-I抑制测定法
使用标准放射性酶测定法筛选化合物它们抑制ROCK的能力。在 包含100mM HEPES(pH7.5)，10mM MgCl2，25mM NaCl，2mM DTT和1.5％DMSO的溶液中进行测定。本测定法中的底物终浓度为 13μM[γ-33P]ATP(25mCi 33P ATP/mmol ATP，Perkin Elmer， Cambridge，MA/Sigma Chemicals，St Louis，MO)和27μM髓磷脂碱 蛋白(MBP)。本测定法中酶的终浓度为5nM ROCK。在室温下进行 测定。将包含系列稀释的本发明化合物的1.5μl DMSO储备溶液(浓度 在10μM-2.6nM范围)放入96孔平板。向该平板中加入50μl溶液 1(100mM HEPES(pH7.5)，10mM MgCl2，26mM[γ-33P]ATP)。通 过添加50μl溶液2(100mM HEPES(pH7.5)，10mM MgCl2，4mM DTT，54mM MBP和10nM ROCK)启动反应。2小时后，用包含9mM ATP的50μL 30％三氯乙酸(TCA，Fisher)使反应猝灭。将140μL猝 灭的反应体系转入玻璃纤维过滤平板(Corning，Cat.No.3511)，随后用 5％TCA洗涤3次。加入50μL Optima Gold闪烁流体(Perkin Elmer) 并且使用Top Count(Perkin Elmer)对平板进行计数。在对所有数据点 除去背景平均值后，使用Prism软件拟合数据而得到Ki(app)。
表5和6描述了某些典型化合物的酶抑制数据(Ki)。表5中的化 合物编号对应于表1中所述的那些化合物，而表6中的化合物编号对 应于表2中所述的那些化合物。在表5中，对所示的酶而言，″A″表 示Ki小于0.5μM，″B″表示Ki为0.5-5.0μM，且″C″表示Ki大于5.0 μM(就表6而言，“C”表示对ROCK I的Ki大于4.0μM)。
表5
化合物# JAK2  JAK3   ROCK I     1     B     2     B     3     A     A     4     A     A     5     A     A     6     A     A     7     A     A     8     A     A     9     A     A     10     A     A     11     A     A     12     B     B     13     A     A     14     A     A     15     A     A     16     A     A     17     A     A     18     A     B     B     19     A     B     B     20     B     B     B     21     A     B     22     A     A     B     23     B     A     24     B     B
化合物# JAK2  JAK3  ROCK I     25     A     B     A     26     B     B     B     27     A     A     A     28     A     A     B     29     A     A     B     30     A     A     A     31     A     A     A     32     B     C     B     33     B     B     B     34     B     B     B     35     B     B     A     36     B     B     B     37     C     C     B     38     B     B     B     39     B     B     B     40     B     B     B     41     A     B     A     42     B     A     A     43     A     A     A     44     A     A     A     45     B     B     A     46     B     B     B     47     B     B     B     48     A     A     B     49     B     A     A     50     B     B     B     51     B     B     B     52     A     A     A     53     B     B     A     54     C     C     B     55     A     B     A     56     A     B     B     57     B     C     B
化合物# JAK2  JAK3  ROCK I     58     B     B     B     59     C     C     B     60     B     B     B     61     A     B     B     62     A     A     A     63     A     A     A     64     B     B     B     65     A     B     A     66     A     B     A     67     A     A     B     68     B     A     B     69     B     A     B     70     A     A     B     71     A     A     A     72     A     B     B     73     B     B     B     74     C     B     B     75     B     B     B     76     A     A     B     77     A     A     B     78     B     B     B     79     B     B     B     80     A     A     B     81     A     A     B     82     A     A     B     83     A     A     B     84     B     B     A     85     B     A     A     86     B     B     A     87     B     B     B     88     B     B     B     89     B     B     B     90     A     A     B
化合物# JAK2  JAK3  ROCK I     91     B     B     B     92     B     B     B     93     C     B     B     94     B     B     B     95     C     C     B     96     B     B     B     97     A     A     A     98     A     B     B     99     A     C     B     100     A     B     B     101     A     A     A     102     A     A     A     103     A     A     A     104     B     B     B     105     A     A     A     106     B     A     A     107     B     B     B     108     A     A     A     109     A     A     A     110     A     A     A     111     A     A     A     112     A     B     A     113     A     B     A     114     B     B     A     115     A     A     A     116     A     A     A     117     C     C     B     118     C     C     B     119     C     C     B     120     B     A     B     121     B     A     B     122     B     A     B     123     A     A     A
化合物# JAK2  JAK3  ROCK I     124     C     B     B     125     A     A     A     126     A     A     A     127     A     A     A     128     C     C     B     129     C     C     B     130     B     B     B     131     B     A     B     132     C     B     B     133     A     B     A     134     C     B     B
表6
化合物# JAK2  JAK3   ROCK I     135     A     A     A     136     A     A     A     137     A     A     C     138     A     A     C     139     A     A     B     140     A     A     B     141     A     A     C     142     A     A     B     143     B     C     C     144     A     A     B     145     A     A     C     146     C     C     C     147     C     C     C     148     B     B     C     149     A     A     A     150     A     A     A
化合物# JAK2  JAK3   ROCK I     151     B     B     C     152     A     A     A     153     A     A     B     154     A     A     C     155     A     A     C     156     A     A     C     157     A     A     A     158     A     A     B     159     A     A     C     160     B     B     C     161     A     A     A     162     A     A     B     163     A     A     C     164     A     A     C     165     A     A     C     166     A     B     C     167     A     A     C     168     A     B     C     169     A     A     B     170     A     A     B     171     A     A     B     172     A     A     B     173     A     A     B     174     A     A     B     175     A     A     C     176     A     A     B     177     A     A     B     178     A     A     C
化合物# JAK2  JAK3   ROCK I     179    A    A     C     180     A     A     C     181     A     A     B     182     A     A     B     183     A     A     C     184     A     A     B     185     A     A     C     186     A     A     B     187     A     A     B     188     A     A     B     189     A     B     C     190     A     A     B     191     A     A     C     192     B     A     C     193     B     B     C     194     C     C     C     195     C     C     C     196     B     B     C     197     B     B     C     198     B     B     C     199     B     A     C     200     B     B     C     201     B     A     C     202     B     A     C     203     B     B     C     204     B     A     B     205     B     B     B     206     B     B     C
化合物# JAK2  JAK3   ROCK I     207     B     A     B     208     C     C     B     209     C     C     A     210     B     B     A     211     B     B     A     212     B     B     B     213     C     C     C     214     C     B     B     215     B     A     C     216     B     B     B     217     C     C     C     218     C     B     A     219     C     B     B     220     B     B     B     221     C     C     B     222     C     C     C     223     B     B     B     224     B     B     A     225     C     C     C     226     C     C     C     227     C     C     C     228     A     A     C     229     A     A     B     230     B     B     C     231     B     B     B     232     C     C     C     233     C     B     B     234     C     B     C
化合物# JAK2  JAK3   ROCK I     235     B     B     B     236     B     A     A     237     B     C     B     238     C     C     C     239     B     B     B     240     C     C     C     241     C     C     C     242     C     C     C     243     C     B     B     244     C     B     B     245     C     C     C     246     C     C     C     247     C     C     C     248     B     B     B     249     A     A     A     250     A     A     A     251     B     A     A     252     B     A     B     253     C     C     C     254     C     C     C     255     B     B     B     256     C     B     B     257     C     C     C     258     C     C     C     259     A     A     A     260     A     A     A     261     A     A     A     262     A     A     A
化合物# JAK2  JAK3   ROCK I     263     A     A     A     264     A     A     A     265     A     A     A     266     A     B     B     267     A     A     A     268     A     A     A     269     A     A     A     270     A     B     B     271     A     A     A     272     A     A     A     273     A     B     B     274     B     A     C     275     A     A     A     276     A     A     B     277     A     A     B     278     A     A     C     279     A     A     B     280     A     A     B     281     A     A     B     282     A     A     A     283     A     A     A     284     A     A     A     285     A     A     A     286     A     A     A     287     A     A     A     288     A     A     A     289     A     A     A     290     A     B     A
化合物# JAK2  JAK3   ROCK I     291     A     A     A     292     A     A     A     293     A     A     A     294     A     A     A     295     A     A     A     296     A     A     A     297     A     A     A     298     A     A     A     299     A     A     A     300     A     A     A     301     A     A     A     302     A     A     A     303     A     A     A     304     A     A     A     305     A     A     B     306     A     A     A     307     A     A     A     308     A     A     B     309     A     A     A     310     A     A     B     311     A     A     A     312     A     A     A     313     A     A     A     314     A     A     A     315     A     A     A     316     A     A     A     317     A     A     A     318     A     A     A
化合物# JAK2  JAK3   ROCK I     319     A     A     A     320     A     A     A     321     A     A     A     322     A     A     A     323     A     A     A     324     A     A     A     325     A     A     A     326     A     A     A     327     A     B     A     328     A     A     A     329     A     A     B     330     A     A     B     331     A     A     B     332     A     A     B     333     A     A     C     334     A     A     B     335     A     A     B     336     A     A     B     337     A     A     B     338     A     A     B     339     A     A     C     340     A     A     C     341     A     A     B     342     A     A     C     343     A     A     B     344     A     A     B     345     A     A     B     346     A     A     C
化合物# JAK2  JAK3   ROCK I     347     A     A     B     348     B     B     C     349     B     B     C     350     A     A     C     351     A     A     C     352     A     A     C     353     A     A     B     354     A     A     B     355     A     B     C     356     A     A     B     357     A     A     B     358     A     A     B     359     A     A     B     360     A     A     B     361     A     A     A     362     A     B     B     363     A     B     B     364     B     B     B     365     B     B     A     366     B     B     B     367     A     A     A     368     B     A     B     369     A     A     A     370     A     A     A     371     B     B     B     372     B     B     B     373     A     A     A     374     A     A     A
化合物# JAK2  JAK3   ROCK I     375     A     A     A     376     A     A     A     377     B     B     A     378     A     A     A     379     A     A     A     380     C     C     C     381     B     B     C     382     A     A     B     383     A     A     B     384     A     A     B     385     A     A     B     386     A     A     B     387     A     A     A     388     A     A     A     389     A     A     B     390     A     A     B     391     A     A     A     392     A     A     B     393     A     A     A     394     A     A     A     395     A     A     B     396     A     A     A     397     A     A     A     398     A     A     A     399     A     A     A     400     A     A     A     401     A     A     A     402     A     A     A
化合物# JAK2  JAK3   ROCK I     403     A     A     A     404     A     A     A     405     A     A     A     406     A     A     A     407     A     A     A     408     A     A     A     409     A     A     A     410     A     A     A     411     B     B     B     412     A     A     B     413     A     B     B     414     A     A     A     415     A     B     A     416     A     A     A     417     A     A     A     418     A     B     A     419     A     A     A     420     A     A     A     421     A     A     A     422     B     B     B     423     A     A     A     424     A     A     C     425     A     A     C     426     A     A     A