在人类中，在辅助生殖技术(包括体外受精和胚胎转移治疗 (IVF/ET))中通常使用促性腺激素刺激卵巢。但是，在受控的卵巢过度 刺激后，排卵后子宫内膜转变被促进(Garcia等人，1984，Fertil.Steril.41： 31-37；Paulson等人，1997，Fertil.Steril.76：321-325；Kolb，1997，Fertil. Steril.67：625-630；Franchin等人，1999，Fertil.Steril.71：174-181)。其结 果是，子宫内膜和胚胎通常精确同步的暂时发育被破坏，导致健康胚泡 的植入率低下。

本发明提供增强哺乳动物的生育力的方法，其是给药17α-氟烷 基化孕酮受体拮抗剂以抑制生育治疗(例如增强生育力)期间子宫内膜 加速成熟，所述生育治疗包括所有的辅助生殖治疗。
作为本发明的一部分，该方法特别适用于正在进行生育治疗的雌性 哺乳动物。在此所用术语“生育治疗”是指为达到妊娠目的而对雌性哺 乳动物实施的任何治疗，无论该哺乳动物是否已被确定为能生育的、不 能生育的、或者生育力受到损坏。作为本发明的一部分，生育治疗包括 但不限于卵巢过度刺激(OH)、体外受精和胚胎转移(IVF/ET)、以及 OH与IVF/ET的组合。具体而言，抑制子宫内膜加速成熟的方法通常 与卵巢过度刺激结合进行。例如，卵巢过度刺激可作为一个工具与例如 定时交媾、人工受精、子宫内受精、IVF/ET以及配偶子输卵管内转移 (GIFT)结合用于生育治疗中。
IVF/ET在本发明中是指任何其中卵母细胞在体外受精后转移至雌 性生殖道中的技术。例如，胚胎的转移可如下进行：通过子宫颈将胚胎 转移至子宫中，或者将胚胎转移至输卵管中(复式合子输卵管内转移 (ZIFT))。卵母细胞的体外受精可例如通过在精子存在下温育卵母细胞 或者通过胞浆精子注射(ICSI)来实现。IVF/ET也可通过使用供卵来 实现。生育治疗还包括诸如在正常的性交受精之后引入卵巢刺激的处 理。
卵巢过度刺激在本发明中是指使用卵泡刺激剂以刺激卵泡发育。卵 巢过度刺激可用于具有多种排卵条件的雌性对象，包括不排卵的对象， 排卵受损、减少或者不规律的对象，以及具有正常排卵行为的对象。优 选的卵泡刺激剂包括促性腺激素，如卵泡刺激激素(FSH)、黄体生成 素(LH)、人绝经期促性腺激素(hMG)、以及人绒毛促性腺激素(hCG)。 可用作卵泡刺激剂的现有促性腺激素例如有以下商品名：Perganol、 Metrodin、Humegon、Fertinorm、Gonal F、以及Primogonyl-100等。在 本发明中，卵泡刺激剂还包括雌激素阻断剂，例如柠檬酸氯米芬(市售 商品名为Clomid和Serophene)。根据本发明可使用的促性腺激素包括 从天然原料中分离的激素以及合成的激素，后者包括通过重组DNA技 术制备的激素。仍保留作为卵泡刺激剂之活性的变异促性腺激素也是本 发明的一部分。
卵巢过度刺激可通过使用多种类型的卵泡刺激剂来完成。例如，诸 如氯米芬的雌激素阻断剂可与促性腺激素组合使用。卵巢过度刺激可用 于治疗各种类型的不育症，包括但不限于自发性不育症、排卵停止性不 育症、与子宫内膜异位有关的不育症、输卵管因素的不育症以及雄性因 素的不育症。
卵巢过度刺激还可结合使用促性腺激素释放激素拮抗剂(GnRH) 来实现，以关闭受治疗者的内原性激素形成。可与本发明的方法结合使 用的GnRH包括例如Synarel或Lupron。
在优选的实施方案中，本发明的方法是用于女性受治疗者中。本发 明的方法还可用于其他雌性哺乳动物中，包括但不限于宠物、饲养动物 以及动物园的动物，特别包括牛、猪、马和羊。如果是用于非人的哺乳 动物的生育治疗，则给药抗促孕素有助于在例如为了经济或者繁殖目的 而进行的体外受精以及胚胎转移中实现更高的成功率。
由本发明的方法产生的非人哺乳动物也是本发明的一部分。这些非 人的哺乳动物包括例如已进行基因改性的哺乳动物，其包括例如使用重 组DNA技术进行基因改性的哺乳动物。
在一个方面中，本发明涉及在进行生育治疗的女性受治疗者中抑制 发生子宫内膜加速成熟的方法，其包括在子宫内膜周期的排卵后期中向 所述女性受治疗者给药至少一种17α-氟烷基化孕酮受体拮抗剂。
在另一个方面中，本发明涉及在女性受治疗者中实现妊娠的方法， 其包括通过向所述受治疗者给药卵泡刺激剂来刺激所述受治疗者的卵 巢，其中所述刺激剂包括卵泡刺激激素；由经过刺激的受治疗者的卵巢 中取出卵子；在子宫内膜周期的排卵后期中向所述受治疗者给药至少一 种17α-氟烷基化孕酮受体拮抗剂；体外使至少一个卵子受精，得到 胚胎；将该胚胎移植入所述受治疗者的子宫或者输卵管中。
在另一个方面中，本发明涉及在进行生育治疗以实现妊娠的非人雌 性哺乳动物中抑制发生子宫内膜加速成熟的方法，其包括在子宫内膜周 期的排卵后期中向所述哺乳动物给药至少一种17α-氟烷基化孕酮受 体拮抗剂。
在另一个方面中，本发明涉及在非人的哺乳动物中实现妊娠的方 法，其包括通过向所述哺乳动物给药卵泡刺激剂来刺激该哺乳动物的卵 巢，其中所述刺激剂包括卵泡刺激激素；由经过刺激的哺乳动物的卵巢 中取出卵子；在子宫内膜周期的排卵后期中向所述哺乳动物给药至少一 种17α-氟烷基化孕酮受体拮抗剂；体外使至少一个卵子受精，得到 胚胎；将该胚胎移植入所述哺乳动物的子宫或者输卵管中。
在另一个方面中，本发明涉及在雌性哺乳动物中实现妊娠的方法， 其包括：
(a)向所述哺乳动物给药进行卵巢过度刺激的促性腺激素；
(b)由该经过刺激的哺乳动物中取出卵子；
(c)给药至少一种17α-氟烷基化孕酮受体拮抗剂；
(d)体外使至少一个卵子受精，得到胚胎；
(e)将该胚胎引入所述哺乳动物的生殖道中。
优选地，给药于哺乳动物以实现卵巢过度刺激作用的促性腺激素包 括卵泡刺激激素(FSH)。更为优选的是，卵巢刺激作用是通过使用包 括FSH的第一促性腺激素并随后使用包括绒毛促性腺激素、特别是人 绒毛促性腺激素(hCG)的第二促性腺激素来实现。胚胎优选经由子宫 颈而引入子宫中，并由此引入哺乳动物的生殖道中。还优选的是，促性 腺激素释放激素(GnRH)激动剂或者拮抗剂是在给药促性腺激素之前 以及在给药之中给药于雌性哺乳动物。
根据本发明可用作抗促孕素的化合物包括所有对于促孕素受体(孕 酮受体)具有强的亲和性而本身具有最小促孕素活性的17α-氟烷基 化孕酮受体拮抗剂。例如，以下文献中描述了可用于本发明中的17α -氟烷基化甾体化合物：第09/020,947号美国专利申请、WO 98/34947、 Wang和Ruan，1994，Journal of Fluorine Chemistry 69：1-3。这些文献的内 容在此并入作为参考。可用于本发明中的抗促孕素包括但不限于以下通 式I的17α-氟烷基化甾体化合物：

其中：
R1是甲基或乙基，
R2是CnFmHo，其中n是1-6，优选为2、3、4、5或6，m＞1，而 且m+o＝2n+1；
R3是游离的、醚化或者酯化的羟基；
R4和R5分别是氢，或者一起形成额外的键或亚甲基；
St是以下部分式A、B或C表示的甾体ABC环系：

式中：
R6是氢、直链C1-4烷基或支链C3-4烷基或卤素；
R7是氢、直链C1-4烷基或支链C3-4烷基；或者
如果St是部分式A或B的甾体ABC环系，则另外
R6和R7可一起形成额外的键；
X是氧、羟亚氨基(＝N-OH)或者两个氢原子；
R8是Y或者任选在多个位置处被除氢以外的基团Y取代的芳基；
Y是氢、卤素、-OH、-NO2、-N3、-CN、-NR9aR9b、-NHSO2R9、 -CO2R9、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-10烷酰基氧基、苯甲酰基氧基、 C1-10烷酰基、C1-10羟基烷基或者苯甲酰基；
R9a和R9b可相同或不同，并代表氢或C1-10烷基；
R9是氢或C1-10烷基；
对于-NR9aR9b基团，还有它们与酸形成的药物学上可接受的盐， 而对于其中R9为氢的-CO2R9基团，还包括它们与碱形成的药物学上 可接受的盐。
波折线代表所表示的基团可处于α-或β-位。
在上述通式中，合适的烷基包括甲基、乙基、正丙基或异丙基、以 及正丁基、异丁基、或叔丁基。
其他的C1-10烷基、Y、R9、R9a、R9b包括更高级的同系物，例如戊 基、新戊基、和己基直至癸基。
但是，C1-10烷基应理解为还包括具有最多10个碳原子的碳环或者 烷基环烷基，例如环丙基、环戊基、环庚基、甲基环丙基、甲基环戊基 或者甲基环己基。甲基和乙基是优选的。
C1-10烷氧基是指衍生于上述烷基并被一个氧原子所延长的的基 团，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基、以及正丁氧基、异丁 氧基、或叔丁氧基。
C1-10烷酰基定义为衍生于直链或支链C1-10烷基羧酸的酰基，例如 甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基或异丁酰基等。
C1-10烷酰基氧基是指上述烷酰基被一个氧原子延长的基团，例如 乙酰氧基、丙酰基氧基、和丁酰基氧基等。
如果卤素原子作为取代基，则可以是氟、氯或溴原子。优选为氟。
对于基团R2，全氟化而且长度n＝2-4的侧链是优选的，其中特 别优选为五氟乙基单元。
R3主要代表游离羟基。
如果醚化或者酯化羟基作为17β-取代基，则后者优选用C1-10烷 基醚化或者用C1-10烷酰基酯化。对于该烷基或者烷酰基，它们的含义 与以上所述相同。羟基的醚化或者酯化可根据本领域技术人员已知的类 似方法进行。
R4和R5优选分别是氢或者一起形成额外的键。
如果R8是基团Y，其优选为C1-10烷酰基、或(1-羟基)-C1-10 烷基；其中特别优选的是乙酰基和丙酰基。
优选的碳环或者杂环芳基是苯基、1-或2-萘基、2-或3-呋喃 基、2-或3-苯并呋喃基、2-或3-噻吩基、2-、3-或4-吡啶基。 取代的芳基R8主要是4-氰基苯基和4-卤代苯基，特别是4-氟苯基。
在所有上述R8的优选基团中，R8具有Y的含义，而Y又特别优选 为乙酰基。
以下所述的化合物对于本发明是特别优选的：
11β-(4-乙酰基苯基)-17β-羟基-17α-(1，1，2，2，2 -五氟乙基)-雌-4-烯-3-酮；
4′-[17β-羟基-3-氧代-17α-(1，1，2，2，2-五氟乙基) 雌-4-烯-11β-基][1，1′-联苯基]-4-腈；
11β-(4′-氟[1，1′-联苯基]-4-基)-17β-羟基-17α-(1， 1，2，2，2-五氟乙基)-雌-4-烯-3-酮；
17β-羟基-17α-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-11β-[4- (3-吡啶基)苯基]雌-4-烯-3-酮；
11β-(4-乙酰基苯基)-17β-羟基-17α-(1，1，2，2，2 -五氟乙基)-雌-4，15-二烯-3-酮；
4′-[17β-羟基-3-氧代-17α-(1，1，2，2，2-五氟乙基) 雌-4，15-二烯-11β-基][1，1′-联苯基]-4-腈；
11β-(4′-氟[1，1′-联苯基]-4-基)-17β-羟基-17α-(1， 1，2，2，2-五氟乙基)-雌-4，15-二烯-3-酮；
17β-羟基-17α-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-11β-[4- (3-吡啶基)苯基]雌-4，15-二烯-3-酮；
11β-(4-乙酰基苯基)-17β-羟基-17α-(1，1，2，2，2 -五氟乙基)-雌-4，9-二烯-3-酮；
4′-[17β-羟基-3-氧代-17α-(1，1，2，2，2-五氟乙基) 雌-4，9-二烯-11β-基][1，1′-联苯基]-4-腈；
11β-(4′-氟[1，1′-联苯基]-4-基)-17β-羟基-17α-(1， 1，2，2，2-五氟乙基)-雌-4，9-二烯-3-酮；
17β-羟基-17α-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-11β-[4- (3-吡啶基)苯基]雌-4，9-二烯-3-酮；
11β-(4-乙酰基苯基)-17β-羟基-17α-(1，1，2，2，2 -五氟乙基)-雌-4，9，15-三烯-3-酮；
4′-[17β-羟基-3-氧代-17α-(1，1，2，2，2-五氟乙基) 雌-4，9，15-三烯-11β-基][1，1′-联苯基]-4-腈；
11β-(4′-氟[1，1′-联苯基]-4-基)-17β-羟基-17α-(1， 1，2，2，2-五氟乙基)-雌-4，9，15-三烯-3-酮；
17β-羟基-17α-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-11β-[4- (3-吡啶基)苯基]雌-4，9，15-三烯-3-酮；
6′-乙酰基-9，11α-二氢-17β-羟基-17α-(1，1，2，2， 2-五氟乙基)-4′H-萘[3′，2′，1′：10，9，11]雌-4-烯-3-酮；
4-[9，11α-二氢-17β-羟基-3-氧代-17α-(1，1，2，2， 2-五氟乙基)-4′H-萘[3′，2′，1′：10，9，11]雌-4-烯-6′-基]苄腈；
9，11α-二氢-6′-(4-氟苯基)-17β-羟基-17α-(1，1， 2，2，2-五氟乙基)-4′H-萘[3′，2′，1′：10，9，11]雌-4-烯-3-酮；
9，11α-二氢-17β-羟基-17α-(1，1，2，2，2-五氟乙基) -6′-(3-吡啶基)-4′H-萘[3′，2′，1′：10，9，11]雌-4-烯-3-酮；
6′-乙酰基-9，11α-二氢-17β-羟基-17α-(1，1，2，2， 2-五氟乙基)-4′H-萘[3′，2′，1′：10，9，11]雌-4，15-二烯-3-酮；
4-[9，11α-二氢-17β-羟基-3-氧代-17α-(1，1，2，2， 2-五氟乙基)-4′H-萘[3′，2′，1′：10，9，11]雌-4，15-二烯-6′-基] 苄腈；
9，11α-二氢-6′-(4-氟苯基)-17β-羟基-17α-(1，1， 2，2，2-五氟乙基)-4′H-萘[3′，2′，1′：10，9，11]雌-4，15-二烯-3 -酮；
9，11α-二氢-17β-羟基-17α-(1，1，2，2，2-五氟乙基) -6′-(3-吡啶基)-4′H-萘[3′，2′，1′：10，9，11]雌-4，15-二烯-3 -酮；
17β-羟基-11β-(4-羟基苯基)-17α-(1，1，2，2，2- 五氟乙基)雌-4，9-二烯-3-酮；
17β-羟基-11β-(4-羟基苯基)-17α-(1，1，2，2，2- 五氟乙基)雌-4-烯-3-酮；
9，11α-二氢-6′，17β-二羟基-17α-(1，1，2，2，2-五 氟乙基)-4′H-萘[3′，2′，1′：10，9，11]雌-4-烯-3-酮；
11β-[4-(乙酰氧基)苯基]-17β-羟基-17α-(1，1，2，2， 2-五氟乙基)雌-4，9-二烯-3-酮；
11β-[4-(乙酰氧基)苯基]-17β-羟基-17α-(1，1，2，2， 2-五氟乙基)雌-4-烯-3-酮；
6′-乙酰氧基-9，11α-二氢-17β-羟基-17α-(1，1，2，2， 2-五氟乙基)-4′H-萘[3′，2′，1′：10，9，11]雌-4-烯-3-酮；
17β-羟基-11β-[4-(羟甲基)苯基]-17α-(1，1，2，2， 2-五氟乙基)雌-4，9-二烯-3-酮；
17β-羟基-11β-[4-(羟甲基)苯基]-17α-(1，1，2，2， 2-五氟乙基)雌-4-烯-3-酮；
9，11α-二氢-17β-羟基-6′-羟甲基-17α-(1，1，2，2， 2-五氟乙基)-4′H-萘[3′，2′，1′：10，9，11]雌-4-烯-3-酮；
4-[17β-羟基-3-氧代-17α-(1，1，2，2，2-五氟乙基) 雌-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛；
4-[17β-羟基-3-氧代-17α-(1，1，2，2，2-五氟乙基) 雌-4-烯-11β-基]苯甲醛；
9，11α-二氢-17β-羟基-3-氧代-17α-(1，1，2，2，2 -五氟乙基)-4′H-萘[3′，2′，1′：10，9，11]雌-4-烯-6′-醛；
4-[17β-羟基-3-氧代-17α-(1，1，2，2，2-五氟乙基) 雌-4，9-二烯-11β-基]苯甲酸甲酯；
4-[17β-羟基-3-氧代-17α-(1，1，2，2，2-五氟乙基) 雌-4-烯-11β-基]苯甲酸甲酯；
9，11α-二氢-17β-羟基-3-氧代-17α-(1，1，2，2，2 -五氟乙基)-4′H-萘[3′，2′，1′：10，9，11]雌-4-烯-6′-羧酸甲酯；
17β-羟基-11β-[4-(1-羟基乙基)苯基]-17α-(1，1，2， 2，2-五氟乙基)雌-4，9-二烯-3-酮；
17β-羟基-11β-[4-(1-羟基乙基)苯基]-17α-(1，1，2， 2，2-五氟乙基)雌-4-烯-3-酮；
9，11α-二氢-17β-羟基-6′-(1-羟基乙基)-17α-(1， 1，2，2，2-五氟乙基)-4′H-萘[3′，2′，1′：10，9，11]雌-4-烯-3- 酮。
优选的是11β-(4-乙酰基苯基)-17β-羟基-17α-(1，1， 2，2，2-五氟乙基)-雌-4，9-二烯-3-酮(＝化合物A)。
抗促孕素可例如通过口服、局部、肠道或者非胃肠道途径给药。
对于优选的口服给药，特别合适的剂型是片剂、糖衣片、胶囊剂、 丸剂、混悬剂或者溶液剂，它们可通过常规方法用药学领域中使用的添 加剂和载体来制备。对于局部给药，例如可使用阴道环或者透皮系统， 如皮肤硬膏剂。对于非胃肠道给药，特别合适的是溶液剂，优选油溶液 或水溶液，以及混悬剂或乳剂。安瓿是方便的单位剂量。
根据本发明的优选实施方案，17α-氟烷基化孕酮受体拮抗剂通常 在排卵和/或取出卵母细胞后1-6天、优选1-4天、更优选1-3天的 期间给药。典型的情况是，抗促孕素在例如用绒毛促性腺激素诱发排卵 后1-6天、优选1-4天、更优选1-3天的期间内给药。
令人惊奇的是，根据本发明已发现低剂量的17α-氟烷基化孕酮 受体拮抗剂在本发明的方法中是有效的。对于每位女性受治疗者，17α -氟烷基化孕酮受体拮抗剂优选以最多10mg、优选0.1-2mg、更优 选0.1-1mg、并最优选0.1-0.7mg的日剂量给药。对于哺乳动物，日 剂量通常为0.01-1mg/kg，优选为0.01-0.3mg/kg，并更优选为0.01 -0.1mg/kg。抗促孕素的日剂量可在每天中以单个剂量或者多个分开的 剂量给药。
在根据本发明的优选实施方案中，抗促孕素在单个一天中给药于人 受治疗者的量为每个受治疗者0.1-2mg、更优选0.1-1mg、并最优选 0.1-0.7mg；而对于哺乳动物的量为0.01-1mg/kg、优选0.01-0.3 mg/kg、更优选为0.01-0.1mg/kg。例如，在排卵、取出卵母细胞、或 者给药绒毛促性腺激素后第1、2、3、4、5或6天，优选第1-3天， 更优选第2天时给药。
对于任何具体的17α-氟烷基化孕酮受体拮抗剂，最合适的剂量 可如Herrmann，W.等人(1982，Comptes Rendus 294：933)所述例如通过 评估在人周期的黄体晚期中诱发早熟月经的效力来测定。在延迟子宫内 膜成熟中使用抗促孕素在第4,764,513号美国专利、EP 0219447B1以及 Hegele-Hartung等人，1992，Endocrinology 131：2446-2460中已有描述， 这些文献的内容在此并入作为参考。
本发明的化合物可与常规的赋形剂混合使用，例如，适用于例如非 胃肠道、enthral(例如口服)或者局部给药但不破坏性地与活性化合物 反应的药物学上可接受的有机或无机载体物质。合适的药物学上可接受 的载体包括但不限于水、盐溶液、醇、阿拉伯胶、植物油、苄基醇、聚 乙二醇、明胶、糖如乳糖、淀粉酶或淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、硅酸、 粘性石蜡、香精油、甘油单脂肪酸酯和甘油二脂肪酸酯、季戊四醇脂肪 酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。药物制剂可进行灭菌，而且 如果需要可与不破坏性地与活性化合物反应的辅剂混合，所述辅剂例如 是润滑剂、防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲 剂、着色剂、调味剂和/或芳香剂等。如果需要，它们也可与其他活性 剂如维生素混合。
可配制成持续或者直接释放的组合物，例如脂质体或者那些活性成 分用具有不同降解性的包衣保护的制剂，所述包衣例如是微胶囊包胶或 者多层包衣等。还可冻干新的化合物并使用所得的冻干物例如用于制备 注射产品。
对于局部给药，可使用非喷雾剂型、粘性至半固体或者固体剂型， 它们可包括与局部给药相适应的载体，而且具有优选大于水的动态粘 度。合适的制剂包括但不限于溶液剂、混悬剂、乳剂、乳膏剂、软膏剂、 粉末剂、擦剂、药膏剂、喷雾剂等，如果需要，这些制剂可进行灭菌或 者与辅剂混合，所述辅剂例如是防腐剂、稳定剂、湿润剂、缓冲剂或者 影响渗透压的盐等。对于局部给药，可喷雾给药的喷雾剂也是合适的， 其中活性成分、特别是与固体或液体惰性载体材料混合的活性成分包装 在挤压瓶中，或者与受压挥发、正常下为气体的推进剂，如氟利昂。
应理解的是，在具体情况下活性化合物的实际优选量将根据所用的 具体化合物、所配制的具体组合物、给药形式、以及待治疗的具体部位 和物种而变化。对于一个给定的宿主，可使用常规的方法来确定剂量， 例如用合适且常规的药理学规程通过常规比较测试化合物与已知药物的 不同活件。
附图说明
图1是实施例1中描述的试验的示意性说明图。给药人绒毛促性腺 激素(hCG)的那一天定为假妊娠的第0天(d0)。如图中所示，动物 的卵巢刺激作用发生在假妊娠诱发的-d3、-d2和-d1，而孕酮受体拮抗 剂是在假妊娠的第2天(d2)给药。

无需进一步的详细说明，可认为本领域的普通技术人员在使用以上 描述的情况下可完全实施本发明。因此，以下优选的具体实施方案仅是 用于说明，而不是对本发明范围的限制。
在上述说明以及以下实施例中，所有的温度都是摄氏度；而且除非 另有说明，所有的份和百分数都是以重量为基准的。
实施例1：在排卵过度的兔模型中用低剂量的17α-氟烷基化孕酮受体 拮抗剂提高子宫内膜接受性
在排卵过度的兔模型中评估17α-氟烷基化孕酮受体拮抗剂对子 宫内膜活性的作用。兔子的假妊娠已被证明是可用于人黄体期的模型系 统(Beier和Kuhnel，1973，Hormone Res.4：1-27；Fischer等人，1985， Fertilitat 1：101-109)。在该物种中，卵巢刺激作用可诱发分泌转变的加 速(Delbos-Winter等人，1987，Fertilitat 3：87-93)以及腺体形成的增强。
用总共25只性成熟但未经产的新西兰白兔(体重为3.1-4.0kg) 进行分析。将动物分为2个对照组(组1和2)以及3个治疗组(组3 -5)，每个组中有5只动物。
对照组1接受75个国际单位(IU)的人绒毛促性腺激素(hCG)， 其是通过静脉给药，以诱发假妊娠。注射hCG的那一天定为假妊娠的 第0天(d0p.hCG)。
对照组2和治疗组3、4和5用5IU的人绝经期促性腺激素(HMG) Pergonal(Serono Pharma，Unterschleissheim，Germany)进行促性腺激 素刺激共3天，它们是通过皮下注射进行给药，以诱发多卵泡生长。假 妊娠是通过如上述对照组1所述给药人绒毛促性腺激素(hCG)来诱发 的。
治疗组3、4和5在通过给药人绒毛促性腺激素诱发假妊娠后的第 2天(d2p.hCG)还接受单个口服给药的17α-氟烷基化孕酮受体拮抗 剂。具体的治疗方案如图1所示。
在所有治疗组中的动物在假妊娠诱发的第5天(d5p.hCG)都被杀 死，并取出子宫。测定相对子宫湿重(mg/100g体重)，并将一部分子 宫在液氮中进行冷冻，用于测定通过原位杂交的子宫珠蛋白的表达。已 知子宫珠蛋白的表达可作为用于测定子宫内膜接受性的高灵敏性参数 (Beier，H.M.，1968，Biochem Biophys.Acta.160：289-291；Beier，H.M.， 1982，in：Beier，H.M.和Karlson，P.(编辑)，Proteins and Steroids in Early Pregnancy)，而且是用于分泌活性(Beier，1976，J.Reprod.Fertil.Suppl.25： 53-69)和子宫内膜上皮差异(Krusche&Beier，1994，Ann.Anat.176：23- 31)的标记物。用于检测子宫珠蛋白表达的原位杂交是如以上Krusche& Beier所述进行的。取出另一片子宫并进行处理，用于石蜡组织学，以 通过使用McPhail指数(McPhail MK，1934，J.Phys.83：145-156)测定 子宫内膜转变状态。McPhail指数反映了兔子宫内膜中不同程度的促孕 素(转变)活性：
1、无转变
2、低转变
3、明显的转变
4、高转变
所得结果示于以下表1中。
表1：在排卵过度的假妊娠兔中在假妊娠诱发后的第5天(d5p.hCG) 时17α-氟烷基化孕酮受体拮抗剂单个治疗对子宫重量、子宫内膜转 变以及子宫珠蛋白mRNA表达的影响     组                治疗方案           在d5p.hCG时的测量终点    -d3，-d2，-d1    p.hCG  d0  p.hCG   d2   p.hCG    5IU    HMG  75IU  HCG   孕酮受体拮   抗剂   [mg/kg]  子宫湿重  [mg/kg]  [x±SD]  Mc-Phail  [x±SD]   子宫珠蛋白   ISH[在腔上皮   细胞中的表达]     1    -  +   -  324±99  3.2±0.2   非常高的表达     2    +  +   0  448±80  3.9±0.1   非常低的表达     3    +  +   0.1  305±48  3.0±0.1   非常高的表达     4    +  +   1  227±56  1.5±0.3   非常低的表达     5    +  +   10  144±30  1.1±0.3   没有
如表中所示，进行卵巢刺激但没有用抗促孕素处理的动物(组2) 显示了子宫内膜加速成熟，这可由子宫内膜腔上皮细胞中几乎不可检测 的子宫珠蛋白表达、子宫重量以及相对较高的Mc-Phail指数来证实。 但是，进行过度卵巢刺激并用抗促孕素处理的动物(组3-5)表明子 宫内膜成熟被推迟，这可由子宫湿重和Mc-Phail指数来证实。对于用 低剂量孕酮受体拮抗剂(0.1mg/kg)处理的动物(组3)的子宫内膜成 熟大致与未进行卵巢过度刺激的对照动物(组1)相当。相反，更高剂 量的孕酮受体拮抗剂，1mg/kg(组4)和10mg/kg(组5)，明显地抵 消了与卵巢过度刺激有关的子宫内膜成熟，而且与未进行卵巢过度刺激 的动物(组1)相比还推迟了成熟时间。
替换上述实施例中所用的常规或者特定的反应剂和/或操作条件， 重复这些实施例，可以有类似的成功。
通过上述描述，本领域技术人员可以很容易地确定本发明的基本特 征，而且在不偏离本发明的实质以及范围的情况下，还可对本发明进行 各种变化和改进，使其适应各种用途和条件。
本申请是于2001年1月9日递交的第09/756,286号美国专利申请 的部分继续申请，该申请的内容在此并入作为参考。