与孕酮受体结合的甾族和非甾族化合物既可作为激动剂也可作为 拮抗剂，因此可以作为药物试剂用于治疗各种疾病。
特别地，众所周知孕酮受体配位体在妇科学，癌症，和骨质疏松 症的预防中起重要作用。例如，天然配体，甾类黄体酮及其合成类似 物可用于节育制剂。黄体酮拮抗剂可用于慢性疾病如某些依赖激素的 乳腺癌，卵巢癌，和子宫内膜癌的治疗，以及子宫纤维瘤的治疗。子 宫内膜异位为妇女不育症的主要原因，也可用黄体酮治疗。单独或与 雌激素结合的甾族黄体酮类似物，甲羟基孕酮，可以用于预防骨质疏 松症，治疗外阴和/或阴道萎缩，治疗与更年期有关的中等到严重的血 管舒缩症状，治疗继发性闭经，治疗无器质性病变时的由于激素不平 衡产生的异常的子宫出血，防止怀孕，或用于不能手术的，复发的， 和转移性的子宫内膜或肾癌的辅助治疗和姑息疗法(Merck Manual； Merck & Co.(1998))。
mifepristone和onapristone为黄体酮的甾族拮抗剂，已经被报 道可用于治疗乳腺癌，子宫内膜异位和子宫纤维瘤，或用作避孕药 (Clin.Obstetr.Gynecol，38(4)，921-934(1995))。
与孕酮受体结合的甾族化合物的副作用限制了它们的治疗价值。 已经报到mifepristone不仅为有效的孕激素拮抗剂，而且为糖皮质激 素和雄激素拮抗剂(Exp.Opin，Ther.Patents，9(6)，695(1999)； Ann，NY Acad.Sci，828，47-58(1997))。该化合物在结构上类似于 天然的类固醇配体，同时也与一些其他类固醇受体相互作用，或者直 接作用或者跟随体内的新陈代谢。
现在，对于孕酮受体具有特异性的非甾族配体可以通过体外测定 鉴定，具有与其他细胞内受体交叉反应小的潜在的优点。因此，这样 的非甾族配体由于具有降低如上所述的药物治疗中的不良副作用的可 能性而具有重要的意义。因此，仍然需要发现新的化学上易受影响的 孕酮受体的配体，它应当具有高治疗特异性，而且不导致甾族配体的 不希望有的副作用。
发明概要
本发明提供对于孕酮受体具有亲合力的非甾族配体，特别是环状 的和无环的脒化合物，它可以作为孕激素和/或孕激素拮抗剂，从而调 节孕酮受体介导的过程。本发明进一步提供包含这样的化合物的药物 组合物。最后，本发明提供治疗哺乳动物由孕酮受体介导程序所引起 的疾病或症状的方法。
本发明涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐 其中
R1选自6-12个碳原子的芳基和2-11个碳原子和1-3个选自N，S和O的杂原子的杂芳基；
T选自氢，硝基，氰基，1-6个碳原子的烷基，卤素，1-6个碳原 子和卤原子数至多为全卤代水平的卤代烷基，6-12个碳原子的芳基， 和2-11个碳原子和1-3个选自N，S和O的杂原子的杂芳基，或
T可以与邻近于连接它的碳原子的碳原子一起形成6-9个碳原子 和4-14个氢原子的稠环；
t为1-5；
R2选自2-10个碳原子的烷基，1-10个碳原子和卤原子数至多为全 卤代水平的卤代烷基，3-12个碳原子的环烷基，4-7个碳原子和1-3 个选自N，S和O的杂原子的杂环烷基，2-10个碳原子的烯基，5-12 个碳原子并且包含1-3个环的环烯基，以及3-10个碳原子的炔基；
G选自氢，硝基，氰基，卤素，OH，OR4，＝O，1-4个碳原子以及 卤原子数至多为全卤代水平的卤代烷基，1-4个碳原子的烷基，1-4个 碳原子的烯基，3-7个碳原子的环烷基，3-5个碳原子和1-3个选自N， O和S的杂原子的杂环烷基，5-7个碳原子的环烯基，4-6个碳原子和 1-3个选自N，O，和S的杂原子的杂环烯基，CO2R4，C(O)N(R5)(R6)， 6-10个碳原子的芳基，3-9个碳原子和1-3个选自N，O，和S的杂原 子的杂芳基，S(O)yR7，SO3R7，以及SO2N(R5)(R6)；
R4选自1-4个碳原子的烷基，1-4个碳原子和卤原子数至多为全卤 代水平的卤代烷基，3-6个碳原子的环烷基，以及3-6个碳原子的卤代 环烷基；
R5和R6各自独立地选自氢和1-5个碳原子的烷基；
R7选自1-5个碳原子的烷基，SO2F，CHO，OH，硝基，氰基，卤素， OCF3，N-氧化物，O-C(R8)2O，C(O)NHC(O)，碳原子连接在R上的相邻 位置，以及C(O)C6H4，羰基碳和羰基碳邻位的环碳连接在R上的相邻 位置；
R8选自氢，卤素以及1-4个碳原子的烷基；
y为0-2；
g为0-4，卤素除外，可以使用至多全卤代水平的卤素；
条件是当G为1-4个碳原子的烷基，1-4个碳原子的烯基，3-7个 碳原子的环烷基，3-5个碳原子的杂环烷基，5-7个碳原子的环烯基， 或4-6个碳原子的杂环烯基时，G可以任选地具有至多全卤代水平的卤 素的次级取代基；以及当G为芳基或杂芳基时，G可以任选地具有独立 地选自1-4个碳原子的烷基和卤素的次级取代基，对于烷基，所述的 次级取代基的数目至多为3，对于卤素，所述的次级取代基至多为全卤 代水平；
X与连接它的氮原子和碳原子一起形成包含3-4个环的多核环结 构，其中各环包含3-8个碳原子，可以任选地被一个或多个1-6个碳 原子的烷基或2-6个碳原子的烯基取代，或
X为3-7个碳原子的烷基或3-7个碳原子的烯基；
R10，R11和R12
    (i)各自独立地选自氢，1-10个碳原子以及卤原子数至多为
全卤代水平的卤代烷基，1-10个碳原子的烷基，3-12个碳原子的
环烷基，2-10个碳原子的烯基，5-7个碳原子的环烯基，以及3-10
个碳原子的炔基，或
    (ii)R10和R11各独立地选自氢，1-10个碳原子以及卤原子数
至多为全卤代水平的卤代烷基，1-10个碳原子的烷基，3-12个碳
原子的环烷基，2-10个碳原子的烯基，5-7个碳原子的环烯基，
以及3-10个碳原子的炔基以及R12与连接它的碳原子一起形成3-
6个碳原子的螺环，或
    (iii)R10和R11各独立地选自氢，1-10个碳原子以及卤原子
数至多为全卤代水平的卤代烷基，1-10个碳原子的烷基，3-12个
碳原子的环烷基，2-10个碳原子的烯基，5-7个碳原子的环烯基，
以及3-10个碳原子的炔基以及R12与连接它的碳原子的邻位碳原
子一起形成3-7个碳原子和4-14个氢原子的稠合环，或
    (iv)R10和R11各独立地选自氢，1-10个碳原子以及卤原子数
至多为全卤代水平的卤代烷基，1-10个碳原子的烷基，3-12个碳
原子的环烷基，2-10个碳原子的烯基，5-7个碳原子的环烯基，
以及3-10个碳原子的炔基以及R12与距离连接它的碳原子2-4个
碳原子的碳原子一起形成3-7个碳原子和4-14个氢原子的稠合
环；
条件是当X为3-4个碳原子的烷基以及R10，R11和R12全部为氢时：
t为2-5；
至少一个T为4-硝基或4-氰基以及至少一个另外的T为2-烷基， 2-卤素或2-三氟甲基；
以及R1为苯基；
另外的条件是当X为3-7个碳原子的烷基或3-7个碳原子的烯基 以及R10，R11和R12各自独立地选自氢，1-10个碳原子和卤原子数至多 为全卤代水平的卤代烷基，1-10个碳原子的烷基，3-12个碳原子的环 烷基，2-10个碳原子的烯基，5-7个碳原子的环烯基，以及3-10个碳 原子的炔基时，至少一个T为硝基，氰基，三氟甲基或卤素。
本发明进一步涉及式(II)化合物及其药学上可接受的盐 其中
R13选自6-12个碳原子的芳基和4-吡啶基；
R14选自6-12个碳原子的芳基，2-11个碳原子和1-3个选自N，S和O的杂原子的杂芳基，1-10个碳原子的烷基，3-12个碳原子的环烷 基，4-7个碳原子和1-3个选自N，S和O的杂原子的杂环烷基，2-10 个碳原子的烯基，5-12个碳原子的环烯基，条件是所述的环烯基为单 环的，以及R17-R18；
T′选自氢，硝基，氰基，1-6个碳原子的烷基，卤素，1-6个碳原 子和卤原子数至多为全卤代水平的卤代烷基，6-12个碳原子的芳基， 以及2-11个碳原子和1-3个选自N，S和O的杂原子的杂芳基，条件 是当R13为6-12个碳原子的芳基时，至少一个T′为硝基，氰基，三氟 甲基或卤素，或
T′可以与邻近于连接它的碳原子的碳原子一起形成6-9个碳原子 和4-14个氢原子的稠环；
t′为1-5；
R17选自1-10个碳原子的烷基和2-10个碳原子的烯基；
R18选自6-12个碳原子的芳基，2-11个碳原子和1-3个选自N，S和O的杂原子的杂芳基，3-12个碳原子的环烷基，4-7个碳原子和1-3 个选自N，S和O的杂原子的杂环烷基，以及5-12个碳原子的环烯基；
R15和R16
    (i)各自独立地选自氢，6-12个碳原子的芳基，2-11个碳原
子和1-3个选自N，S和O的杂原子的杂芳基，1-10个碳原子的
烷基，3-12的环烷基，4-7个碳原子和1-3个选自N，S和O的杂
原子的杂环烷基，2-10个碳原子的烯基，5-12个碳原子的环烯
基，以及R19-R20，以使得R14，R15和R16中的原子总数大于或等于9，
或；
(ii)与连接它们的氮原子一起形成包含4-7个碳原子和1-2
个选自N，S和O的杂原子的5-8元环，该环可以任选地被R21和
R22取代，条件是当R15和R16与连接它们的氮原子一起形成吗啉环
时，所述的吗啉环被R21和R22中至少一个取代；
R19选自1-10个碳原子的烷基，3-12个碳原子的环烷基，4-7个 碳原子和1-3个选自N，S和O的杂原子的杂环烷基，2-10个碳原子 的烯基，5-12个碳原子的环烯基，以及3-10个碳原子的炔基；
R20选自氢，6-12个碳原子的芳基，2-11个碳原子和1-3个选自N， S和O的杂原子的杂芳基，3-12的环烷基，4-7个碳原子和1-3个选 自N，S和O的杂原子的杂环烷基，5-12个碳原子的环烯基，以及 R23-R24，条件是当R20为苯基时，R15和R16中只有一个可以为R19-R20；
R23选自6-12个碳原子的芳基以及2-11个碳原子和1-3个选自N， S和O的杂原子的杂芳基；
R24选自氢，卤素，氰基，硝基，1-10个碳原子的烷基，以及1-6 个碳原子和1-3个卤原子的卤代烷基；
R21和R22
    (i)各独立地选自氢，1-10个碳原子以及卤原子数至多为全
卤代水平的卤代烷基，1-10个碳原子的烷基，6-12个碳原子的芳
基，2-11个碳原子和1-3个选自N，S和O的杂原子的杂芳基，
以及苯并咪唑啉酮基，或
    (ii)各自独立地与连接它的碳原子的邻位碳原子一起形成
3-6个碳原子和4-10个氢原子的稠环，或
    (iii)R21选自氢，1-10个碳原子以及卤原子数至多为全卤代
水平的卤代烷基，1-10个碳原子的烷基，6-12个碳原子的芳基，
2-11个碳原子和1-3个选自N，S和O杂原子的杂芳基，和苯并
咪唑啉酮基以及R22与连接它的碳原子的邻位碳原子一起形成3-6
个碳原子和4-10个氢原子的稠合环。
本发明进一步涉及包含任何上述式(I)或(II)化合物及其药学上 可接受的载体的药物组合物。
本发明也提供治疗哺乳动物的疾病或症状的方法，其中可以达实 现的治疗作用为：
A1)在骨削弱疾病中增强骨的形成以治疗或防止骨质减少或骨质 疏松症；
A2)促进骨折痊愈；
B1)用作雌性避孕剂；
B2)预防子宫内膜植入(endometrial implantation)；
B3)引产；
B4)黄体缺乏的治疗；
B5)增强妊娠识别以及保胎；
B6)抑制先兆子痫，妊娠惊厥，和早产(preterm labor)；
B7)治疗不育症，包括促进精子产生，诱导顶体反应，熟化卵母 细胞或卵母细胞的体外受精；
C1)治疗痛经；
C2)治疗功能失调性子宫出血；
C3)治疗卵巢雄激素过多症；
C4)治疗卵巢醛甾酮过多症；
C5)减缓经前综合征和经前紧张；
C6)减缓经前行为失常；
C7)治疗更年期紊乱(climeracteric disturbance)，包括，绝 经转变(menopause transition)，情绪改变，睡眠障碍，和阴道干燥；
C8)增进雌性性的感受性和雄性性的感受性；
C9)治疗绝经后尿失禁；
C10)改善感觉和运动机能；
C11)改善短期记忆；
C12)减缓产后抑郁症；
C13)治疗生殖器萎缩；
C14)防止术后粘连形成；
C15)调节子宫免疫功能；
C16)预防心肌梗死；
D1)激素替代(hormone replacement)；
E1)治疗癌症，包括激素介导的癌症，如乳腺癌，子宫癌，卵巢 癌，和子宫内膜癌；
E2)治疗子宫内膜异位；
E3)治疗子宫纤维瘤；
F1)治疗多毛症；
F2)抑制毛发生长；
G1)用作男用避孕药；
G2)用作堕胎药；以及
H1)促进mylin修复(mylin repair)。
因此本发明提供一种对哺乳动物提供有效量式(III)化合物及其 药学上可接受的盐的给药方法 其中
R25选自6-12个碳原子的芳基以及2-11个碳原子和1-3个选自N， S和O的杂原子的杂芳基；
Q选自氢，硝基，氰基，1-6个碳原子的烷基，卤素，1-6个碳原 子和卤原子数至多为全卤代水平的卤代烷基，6-12个碳原子的芳基， 和2-11个碳原子和1-3个选自N，S和O的杂原子的杂芳基，或
Q可以与邻近于连接它的碳原子的碳原子一起形成6-9个碳原子 和4-14个氢原子的稠环；
q为0-5；
R26选自氢，1-10个碳原子的烷基，1-10个碳原子和卤素数至多为 全卤代水平的卤代烷基，3-12个碳原子的环烷基，4-7个碳原子和1-3 个选自N，S和O的杂原子的杂环烷基，2-10个碳原子的烯基，5-12 个碳原子并且包含1-3个环的环烯基，以及3-10个碳原子的炔基；
G′选自氢，硝基，氰基，卤素，OH，OR27，＝O，1-4个碳原子以及 卤原子数至多为全卤代水平的卤代烷基，1-4个碳原子的烷基，1-4个 碳原子的烯基，3-7个碳原子的环烷基，3-5个碳原子和1-3个选自N， O和S的杂原子的杂环烷基，5-7个碳原子的环烯基，4-6个碳原子和 1-3个选自N，O，和S的杂原子的杂环烯基，CO2R27，C(O)N(R28)(R29)， 6-10个碳原子的芳基，3-9个碳原子和1-3个选自N，O，和S的杂原 子的杂芳基，S(O)yR30，SO3R30，以及SO2N(R28)(R29)；
R27选自1-4个碳原子的烷基，1-4个碳原子和卤原子数至多为全 卤代水平的卤代烷基，3-6个碳原子的环烷基，和3-6个碳原子的卤代 环烷基；
R28和R29各自独立地选自氢和1-5个碳原子的烷基；
R30选自1-5个碳原子的烷基，SO2F，CHO，OH，硝基，氰基，卤素， OCF3，N-氧化物，O-C(R31)2O，C(O)NHC(O)，碳原子连接在R上的相邻 位置，以及C(O)C6H4，羰基碳和羰基碳邻位的环碳连接在R上的相邻 位置；
R31选自氢，卤素以及1-4个碳原子的烷基；
y为0-2；
g’为0-4，卤素除外，可以使用至多全卤代水平的卤素；
条件是当G为1-4个碳原子的烷基，1-4个碳原子的烯基，3-7个 碳原子环烷基，3-5个碳原子的杂环烷基，5-7个碳原子的环烯基，或 4-6个碳原子的杂环烯基时，G可以任选地具有至多全卤代水平的卤素 次级取代基；以及当G为芳基或杂芳基时，G可以任选地具有独立地选 自1-4个碳原子的烷基和卤素的次级取代基，对于烷基，所述的次级 取代基的数目至多为3，对于卤素，所述的次级取代基至多为全卤代水 平；
X’与连接它的氮原子和碳原子一起形成包含3-4个环的多核环结 构，其中各环包含3-8个碳原子，可以任选地被一个或多个1-6个碳 原子的烷基或2-6个碳原子的烯基取代，或
X′为 其中通过末端碳原子结合；
n为3-7；
p为0-7；
R32，R33和R34
    (i)各独立地选自氢，1-10个碳原子以及卤原子数至多为全
卤代水平的卤代烷基，3-12个碳原子的环烷基，2-10个碳原子的
烯基，5-7个碳原子的环烯基，以及3-10个碳原子的炔基，或
    (ii)R32和R33各独立地选自氢，1-10个碳原子以及卤原子数
至多为全卤代水平的卤代烷基，1-10个碳原子的烷基，3-12个碳
原子的环烷基，2-10个碳原子的烯基，5-7个碳原子的环烯基，
以及3-10个碳原子的炔基以及R34与连接它的碳原子一起形成3-
6个碳原子的螺环，或
    (iii)R32和R33各独立地选自氢，1-10个碳原子以及卤原子
数至多为全卤代水平的卤代烷基，1-10个碳原子的烷基，3-12个
碳原子的环烷基，2-10个碳原子的烯基，5-7个碳原子的环烯基，
以及3-10个碳原子的炔基以及R34与连接它的碳原子的邻位碳原
子一起形成3-7个碳原子和4-14个氢原子的稠合环，或
    (iv)R32和R32各独立地选自氢，1-10个碳原子以及卤原子数
至多为全卤代水平的卤代烷基，1-10个碳原子的烷基，3-12个碳
原子的环烷基，2-10个碳原子的烯基，5-7个碳原子的环烯基，
以及3-10个碳原子的炔基以及R34与距离连接它的碳原子2-4个
碳原子的碳原子一起形成3-7个碳原子和4-14个氢原子的稠合
环。
本发明还提供一种通过对哺乳动物给予有效量的式(IV)化合物及 其药学上可接受的盐，治疗或防止孕酮受体介导的疾病或症状的方法 其中
R35选自6-12个碳原子的芳基以及2-11个碳原子和1-3个选自N， S和O的杂原子的杂芳基；
R36选自6-12个碳原子的芳基，2-11个碳原子和1-3个选自N，S和O的杂原子的杂芳基，1-10个碳原子的烷基，3-12个碳原子的环烷 基，4-7个碳原子和1-3个选自N，S和O的杂原子的杂环烷基，2-10 个碳原子的烯基，5-12个碳原子的环烯基，以及R39-R40；
Q′是选自氢，硝基，氰基，1-6个碳原子的烷基，卤素，1-6个碳 原子和卤原子数至多为全卤代水平的卤代烷基，6-12个碳原子的芳 基，和2-11个碳原子和1-3个选自N，S和O的杂原子的杂芳基，或
Q′可以与邻近于连接它的碳原子的碳原子一起形成6-9个碳原子 和4-14个氢原子的稠环；
q′为0-5；
R39选自1-10个碳原子的烷基和2-10个碳原子的烯基；
R40选自6-12个碳原子的芳基，2-11个碳原子和1-3个选自N，S和O的杂原子的杂芳基，3-12个碳原子的环烷基，4-7个碳原子和1-3 个选自N，S和O的杂原子的杂环烷基，以及5-12个碳原子的环烯基；
R37和R38
    (i)各自独立地选自氢，6-12个碳原子的芳基，2-11个碳原
子和1-3个选自N，S和O的杂原子的杂芳基，1-10个碳原子的
烷基，3-12个碳原子的环烷基，4-7个碳原子和1-3个选自N，S
和O的杂原子的杂环烷基，2-10个碳原子的烯基，5-12个碳原子
的环烯基，以及R41-R42，以使得R36，R37和R37中的原子总数大于
或等于9，或；
    (ii)与连接它们的氮原子一起形成包含4-7个碳原子和1-2
个选自N，S和O的杂原子的5-8元环，该环可以任选地被R41和
R42取代；
R41选自1-10个碳原子的烷基，3-12个碳原子的环烷基，4-7个 碳原子和1-3个选自N，S和O的杂原子的杂环烷基，2-10个碳原子 的烯基，5-12个碳原子的环烯基，以及3-10个碳原子的炔基；
R42选自氢，6-12个碳原子的芳基，2-11个碳原子和1-3个选自N， S和O的杂原子的杂芳基，3-12个碳原子的环烷基，4-7个碳原子和 1-3个选自N，S和O的杂原子的杂环烷基，5-12个碳原子的环烯基， 以及R45-R46；
R43选自6-12个碳原子的芳基以及2-11个碳原子和1-3个选自N， S和O的杂原子的杂芳基；
R46选自氢，卤素，氰基，硝基，1-10个碳原子的烷基，以及1-6 个碳原子和1-3个卤原子的卤代烷基；
R43和R44
    (i)各独立地选自氢，1-10个碳原子以及卤原子数至多为全
卤代水平的卤代烷基，1-10个碳原子的烷基，6-12个碳原子的芳
基，2-11个碳原子和1-3个选自N，S和O的杂原子的杂芳基，
以及苯并咪唑啉酮基，或
    (ii)各自独立地与连接它的碳原子的邻位碳原子一起形成
3-6个碳原子和4-10个氢原子的稠环，或
    (iii)R43选自氢，1-10碳原子以及卤原子数至多为全卤代水
平的卤代烷基，1-10个碳原子的烷基，6-12个碳原子的芳基，2-11
个碳原子和1-3个选自N，S和O的杂原子的杂芳基，苯并咪唑啉
酮基以及R44与连接它的碳原子的邻位碳原子一起形成3-6个碳原
子和4-10个氢原子的稠合环。
因此本发明提供了非甾族化合物，包含这样的化合物的药物组合 物以及治疗或防止孕酮受体介导疾病和症状的方法。因此用于治疗孕 酮受体介导的疾病和症状时，本发明的化合物，组合物和方法没有已 知的与使用类固醇化合物治疗有关的不希望有的副作用。下面的描述 和权利要求书将更明显地说明本发明的这些及其他方面。 发明的详细说明
本发明提供了新的非甾族化合物，即环和非环的脒，包含这样的 化合物的药物组合物，以及它们的治疗或防止孕酮受体介导的疾病或 症状的用途。本发明还提供了通过施用任何一个上面概要描述的式I- IV非甾族化合物，治疗或预防哺乳动物孕酮受体介导的疾病或症状的 方法。
在优选方案中的通式I化合物中：
R1为6-12个碳原子的芳基以及更优选苯基，
R2为1-10个碳原子的烷基，2-10个碳原子的烯基或3-12个碳原 子的环烷基，
G为氢，
g为取代基G的数目，为0-4，
T为R1上的取代基，选自硝基，氰基，三氟甲基以及卤素，
t为T取代基的数目，为1或2，
X为3-7个碳原子的烷基或3-7个碳原子的烯基，或者X为3-4 个环的多核环结构，以及
R10，R11和R12独立地选自氢和1-10个碳原子的烷基。
本申请使用的术语“芳基”包括为另外的原子上的取代基的芳环 结构。这些芳基也可被取代基，如氰基，硝基，卤素，卤代烷基，等 取代。芳基的非限制例子包括苯基，萘基，等。同样地，本申请使用 的术语“杂芳基”包括包含一个到三个杂原子，如O，N和S，的芳环 结构，它为另外的原子上的取代基。这些杂芳基也可被取代基，如氰 基，硝基，卤素，卤代烷基，等取代。杂芳基的非限制例子包括吡啶 基，呋喃基，喹啉基，等。
优选的式I化合物中，X可以为烷基或烯基链或者可以与连接它的 氮和碳原子结合形成具有3或4环的多核环结构。本申请使用的术语 “烷基”包括1到10个碳原子的直链或支链烷基。本申请使用的术语 “烯基”包括2到10个碳原子的直链或支链烯基。本申请使用的术语 “炔基”包括2到10个碳原子的直链或支链炔基。优选的其中X为烷 基或烯基的式I化合物包括：
本发明更优选的化合物包括其中R1为苯基的化合物。优选的化合 物中，取代基T在苯环的对位。
本发明组合物中的包含3或4个环的多核环结构具有各自包含3 到8个碳原子的环，总共有8-20个碳。这些环可以各自任选地被1-3 个具有1-6个碳原子的烷基和/或1-3个具有2-6个碳原子的烯基取 代。本发明组合物中的多核环结构的例子包括但是不局限于下列：
如下文流程图IX所述，所有上面所列的化合物A-L均可以从酮制 备。例如，化合物A(3-氮杂-4-[氮杂(2-甲基-4-硝基苯基)亚甲基]- 3-(2-甲基丙基)三环[3.2.1.0<2，7>]辛烷)可以从酰胺3-氮杂三环 [3.2.1.0<2，7>]辛烷-4-酮制备；Magn.Reson.Chem.1987，25， 443。化合物B(7-氮杂-6-[氮杂(2-甲基-4-硝基苯基)亚甲基]-7-(2- 甲基丙基)三环[3.3.1.0<2，4>]壬烷)可以由酮三环[3.2.1.02，4]辛 烷-6-酮制备；J.Organomet.Chem.1985，281，397。化合物C(3- 氮杂-4-[氮杂(2-甲基-4-硝基苯基)亚甲基]-3-(2-甲基丙基)三环 [6.2.1.0<2，7>]十一烷)可以从酰胺3-氮杂三环[6.2.1.0<2，7>]十 一烷-4-酮制备；德国专利DE 3,242,151(1984)。化合物D(4-氮杂- 3-[氮杂(2-甲基-4-硝基苯基)亚甲基]-4-(2-甲基丙基)三环 [3.3.1.0<2，8>]壬烷)可以从酰胺4-氮杂三环[3.2.1.0<2，8>]壬烷 -3-酮制备；Magn.Reson.Chem.1987，25，443。化合物E(11-氮 杂-12-[氮杂(2-甲基-4-硝基苯基)亚甲基]-3，3，6-三甲基-11-(2- 甲基丙基)三环[6.4.0.0<2，6>]十二烷)可以从酮十氢-4，4，6a-三甲 基-3H-环戊二烯并[a]环戊二烯-3-酮(cyclopenta[a]pentalen-3- one)制备；J.Am.Chem.Soc.1984，106，7500。化合物G(4-氮杂 -5-[氮杂(2-甲基-4-硝基苯基)亚甲基]-4-(2-甲基丙基)三环 [4.3.1.1<3，8>]十一烷)可以从市场上可买到的酰胺5-氮杂三环 [4.3.1.1<3，8>]十一烷-4-酮制备。化合物H(6-氮杂-5-[氮杂(2-甲 基-4-硝基苯基)亚甲基]-6-(甲基丙基)四环[5.3.1.0<2，4>.0<3，9>] 十一烷可以从酮八氢-2，4-亚甲基-3H-环丙烷并[cd]茚-3-酮制备； J.Org.Chem.1975，40，1079。化合物I(4-氮杂-5-[氮杂(2-甲基 -4-硝基苯基)亚甲基]-4-(2-甲基丙基)三环[5.3.1.1<3，9>]十二 烷)可以从酰胺4-氮杂三环[5.3.1.1<3，9>]十二烷-5-酮制备；J.Org. Chem.1972，37，3961。化合物J(9-氮杂-8-[氮杂(2-甲基-4-硝基 苯基)亚甲基]-3，3，7-三甲基-9-(2-甲基丙基)三环[5.5.0.0<2，10>] 十二烷)可以从酰胺9-氮杂-3，3，7-三甲基三环[5.5.0.0<2，10>]十二 烷-8-酮制备；Indian J.Chem.1972，10，315。化合物K(3-氮杂 -2-[氮杂(2-甲基-4-硝基苯基)亚甲基]-3-丙-2-烯基三环 [6.2.2.0<1，5>]十二碳-9-烯)可以从酰胺3-氮杂-3-丙-2-烯基三环 [6.2.2.0<1，5>]十二碳-9-烯-2-酮制备；Tetrahedron Lett.1976， 4517。
优选的其中X为3-4环的多核环结构的式I化合物的例子包括：
在通式I化合物的其它实施方案中：
1)R10，R11和R12中的任何一个与连接它的碳原子一起形成螺环。 该螺环包含3到6个碳原子。
优选的其中R10，R11和R12之一形成螺环的化合物的例子包括：
2)R10，R11和R12中的任何一个与包含X的环一起形成稠环。该环 可以与连接R10，R11或R12的碳原子的邻位碳原子一起形成，也可以与 连接R10，R11或R12的碳原子相距2-4个碳原子的碳原子一起形成。
优选的其中R10，R11和R12与包含X的环形成稠环的化合物的例子包 括：
T与R1一起形成稠环。在该具体方案中，R1上的取代基T与连接它 的碳原子的邻位碳原子一起形成稠环。
其中T与R1一起形成的稠环的化合物的例子包括：
在通式I化合物的另外一个具体方案中，当R10，R11和R12都为氢 时，R1上的取代基T的数目(t)在2到5之间。此外，在本发明优选 方案中，至少一个T为硝基，氰基，卤素或卤代烷基。
在通式II化合物的优选方案中：
R13为6-12个碳原子的芳基以及更优选苯基；
R14为2-10个碳原子的烷基或3-12个碳原子的环烷基；
T′为R13上的取代基，选自硝基，氰基，三氟甲基以及卤素；
t′为T′取代基的数目，在1到3之间；以及
R15和R16或者独立地选自2-10个碳原子的烷基和3-6个碳原子的 环烷基，或者与连接它们的氮原子一起形成4-7个碳原子和1-2个杂 原子，如N，S和O的5-8元环。
优选的其中R15和R16为2-10个碳原子的烷基或3-6个碳原子的环 烷基的式II化合物中，R14，R15和R16中的非氢原子的总数大于或等于 9。优选的其中R15和R16为2-10个碳原子的烷基或3-6个碳原子的环 烷基的式II化合物的例子包括：
优选的其中R15和R16与连接它们的氮原子一起形成5-8元环的式 II化合物的例子包括：
式I-IV化合物可以用于治疗或预防孕酮受体介导的疾病或症状。 与孕酮受体结合的药剂可以用于广泛的各式各样的适应症，以下用字 母分类标明的段落显示的适应症：
A1)在骨削弱疾病中增强骨的形成，预防和/或治疗骨质减少或骨 质疏松症(Manzi，等，J.Soc.Gynecol.Invest.， 1，302(1994)； Scheven，等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，186，54(1992)； Verhaar，等，Bone， 15，307，(1994)；Ontjes，“健康疾病中的钙 和磷”，Anderson和Garner(Eds.)，CRC Press， 207(1996)；Scheven 等，Biochem.Biophys.Res.Commun.， 186，54(1992))，包括皮 质甾类诱导的骨质疏松症(Picardo，等，Drug Safety  15， 347(1996))，经绝期后骨质疏松，或佩吉特病(Paget′s disease)；
A2)作为增进骨折痊愈药剂；
B1)作为雌性避孕药剂，(Cadepond等，Annu.Rev.Med.， 48， 129(1997)；Heikinheimo Clin.Pharmacokinet.， 33，7(1997)；Li 等，Adv.Contracept.， 11，285(1995)；Spitz等，Adv.Contracept. 8， 1(1992)；Spitz等，Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.， 36，47(1996))；
B2)预防子宫内膜植入(Cadepond等，Annu.Rev.Med.， 48， 129(1997))；
B3)用于引产术(Heikinheimo Clin.Pharmacokinet， 33， 7(1997)；Karalis等，Ann.N.Y.Acad.Sci.， 771，551(1995))，包 括foetus mortus(Heikinheimo，Clin.Pharmacokinet.， 33， 7(1997)；Cadepond等，Annu.Rev.Med.， 48，129(1997))；
B4)用于治疗黄体缺乏(Pretzsh等，Zentralbl.Gynaekol.， 119(Supp1.2)，25(1997)；Bezer等，“周围植入程序的分子和细胞 状况”，Dey(Ed.)，Springer-Verlag，p.27(1995))；
B5)促进妊娠的识别和保养(Bezer等，“周围植入程序的分子和 细胞状况”，Dey(Ed.)，Springer-Verlag，p.27(1995))；
B6)用于抑制先兆子痫，妊娠惊厥和早产(Yallampalli等，WO 97/34,922)；
B7)用于治疗不育症，包括促进精子产生，诱导顶体反应，卵母 细胞熟化，和卵母细胞的体外受精(Baldi等，J.Steroid Biochem.Mol.Biol.， 53，199(1995)；Baldi等，Trends Endocrinol. Metab.， 6，198(1995)；Blackwell等，Colloq.INSERM， 236， 165(1995)；Blackmore等，Cell.Signalling， 5，531(1993)；Cork 等，Zygote， 2，289(1994)；Meizel，Biol.Reprod.， 56，569(1997))；
C1)用于治疗痛经(Coll Capdevila等，Eur.J.Contracept. Reprod.Health Care. 2，229(1997)；Adashi等，Keio J.Med.， 44， 124(1995))；
C2)用于治疗功能失调性子宫出血(Coll Capdevila等，Eur.J. Contracept.Reprod.Health Care. 2，229(1997)；Adashi等，Keio J.Med.， 44，124(1995))；
C3)用于治疗卵巢雄激素过多症(Schaison等，Androg.Excess Disord.Women，715(1997))；
C4)用于治疗卵巢醛甾酮过多症(Adashi等，Keio J.Med.， 44， 124(1995))；
C5)用于治疗经前综合征和/或经前紧张(Mortola， Curr.Opin.Endocrinol.Diabetes， 2，483(1995))；Adashi等，Keio J.Med.， 44，124(1995))；
C6)用于治疗经前行为失常(Constant等，Hormone Res.， 40， 141(1993))；
C7)用于治疗更年期紊乱，即绝经转变(Adashi等，Keio J.Med.， 44，124(1995))包括热潮红(Sarrel，Int.J.Fertil.Women′s Med.， 42，78(1997)；B_ckstr_m等，Ciba Found.Symp.， 121.171(1995))， 情绪改变(B_ckstr_m等，Ciba Found，Symp.， 121，171(1995))， 睡眠障碍(Sarrel，Int.J.Fertil.Women′s Med.， 42，78(1997))和 阴道干燥(Sarrel，Int.J.Fertil.Women′s Med.， 42，78(1997))；
C8)用于增进雌性的性感受性(Dei等，Eur.J.Contracept. Reprod.Health Care， 2(4)，253(1997)；McCarthy等，Trends Endocrinol.Metab.， 7，327-333(1996)；Mani等，Horm.Behav.， 31，244(1997))和雄性的性感受性(Johnson等，“Essential Reproduction，2nd ed.，Blackwell Scientific Pub.，London p 177(1984))；
C9)用于治疗绝经后尿失禁(M_kinen等，Maturitas， 22， 233(1995)；Batra等，J.Urology， 138，1301(1987))；
C10)提高感觉和运动机能(B_ckstr_m等，Ciba Found.Symp.， 121，171(1995))；
C11)提高短期记忆(B_ckstr_m等，Ciba Found.Symp. 121， 171(1995))；
C12)用于治疗产后抑郁症(Dalton，Practitioner， 229， 507(1985))；
C13)用于治疗生殖器萎缩(Sarrel，Int.J.Fertil.Women′s Med.， 42，78(1997))；
C14)用于预防术后粘连形成(Ustun，Gynecol.Obstet.Invest， 46，202(1998))；
C15)用于调节子宫免疫功能(Hansen等，J.Reprod.Fertil.， 49(Suppl.)，69(1995))；
C16)用于预防心肌梗死(Sarrel.Int.J.Fertil.Women′s Med.， 42.78(1997))；
D1)用于激素代替治疗(Casper等，J.Soc.Gynecol.Invest.， 3， 225(1996))；
E1)用于治疗癌，包括激素介导的癌，如乳腺癌(Cadepond等， Annu.Rev.Med.， 48，129(1997)；Pike等，Endocr.Relat.Cancer， 4，125(1997))，子宫癌(Heikinheimo Clin.Pharmacokinet.， 33， 7(1997))，卵巢癌(Pike等，Endocr.-Relat.Cancer， 4，125(1997)； Hughes，WO 98/10,771)，和子宫内膜癌(Satyaswaroop， Contrib.Oncol.， 50，258(1995)；Pike等，Endocr.-Relat.Cancer， 4，125(1997))；
E2)用于治疗子宫内膜异位(Cadepond等，Annu.Rev.Med.， 48， 129(1997)；Heikinheimo，Clin.Pharmacokinet， 33，7(1997)； Edmonds，Br.J.Obstet.Gynaecol.，103(Suppl.14)，10(1996)； Adashi等，Keio J.Med.， 44，124(1995))；
E3)用于治疗子宫纤维瘤(Cadepond等Annu.Rev.Med.， 48， 129(1997)；Adashi等，Keio J.Med.， 44，124(1995))；
F1)用于治疗多毛症(Orentreich等，US 4684635；Azziz等， J.Clin.Endocrinol.Metab.， 80，3406(1995))；
F2)用于抑制毛发生长(Houssay等，Acta Physiol.Latinoam.， 28，11(1978))；
G1)用于男用避孕药(Hargreave等，Int.Congr.，Symp. Semin.Ser.， 12，99(1997)；Meriggiola等，J.Androl， 18， 240(1997))；
G2)用作堕胎药(Michna等，Pharm.，Ztg.， 141，11(1996))； 以及
H1)用于促进mylin修复(Baulieu等，Cell.Mol.Neurobiol， 16，143(1996)；Baulieu等，Mult.Scler.， 3，105(1997)；Schumaker 等，Dev.Neurosci.， 18，6(1996)；Koenig等，Science， 268， 1500(1995))。
式I-IV化合物优选地用于治疗或预防骨质减少，骨质疏松症，或 骨折，或用作雌性避孕药剂或作为激素替代药剂。
目前，黄体酮或孕激素单独或与雌激素结合在临床上：用于避孕 (Merck Manual；Merck & Co.(1992))；用于治疗动静脉畸形产生的 胃肠出血(Merck Manual；Merck & Co.(1992))；用于治疗月经过少 或闭经并发的复发性跖骨应力性骨折(Merck Manual；Merck & Co.(1992))；用于治疗经前期综合征(PMS，premenstral tension； Merck Manual；Merck & Co.(1992))；用于绝经后激素代替治疗(Merck Manual；Merck & Co.(1992))；用于治疗绝经期瞬间发热和随后的失 眠和疲劳(Merck Manual；Merck & Co.(1992))；用于治疗不期望妊 娠时的功能失调性子宫出血(Merck Manual；Merck & Co.(1992))； 以及用于抑制子宫内膜异位(Merck Manual；Merck & Co.(1992))， 乳腺癌(Merck Manual；Merck & Co.(1992))，子宫内膜癌(Merck Manual；Merck & Co.(1992))，或黄体缺乏(Merck Manual；Merck & Co.(1992))。例如，单独或与雌激素组合使用的孕激素，甲羟基孕酮， 可以用于预防骨质疏松症，治疗外阴和/或阴道萎缩，治疗与绝经有关 的中等到严重的血管舒缩症状，治疗继发性闭经，治疗无器质性病变 时的由于激素不平衡产生的异常的子宫出血，防止怀孕，或用于不能 手术的，复发的，和转移性的子宫内膜或肾癌的辅助治疗和姑息疗法 (Merck Manual；Merck & Co.(1998))。
本发明也包括式I-IV化合物的药学上可接受的盐。合适的药学上 可接受的盐为本领域技术人员熟知的，包括无机和有机酸，如盐酸， 氢溴酸，硫酸，磷酸，甲磺酸，三氟甲磺酸，磺酸，乙酸，三氟乙酸， 苹果酸，酒石酸，柠檬酸，乳酸，草酸，琥珀酸，富马酸，马来酸， 苯甲酸，水杨酸，苯乙酸，以及扁桃酸的碱盐。另外，药学上可接受 的盐包括无机碱，如包含碱金属阳离子(例如，Li+，Na+或K+)，碱土 金属阳离子(例如，Mg+2，Ca+2或Ba+2)，铵阳离子的酸盐，以及有机 碱的酸盐，所述有机碱包括脂族和芳族取代的铵，和季铵阳离子如来 自质子化或全烷基化的三乙胺，N，N-二乙胺，N，N-二环己基胺，吡啶， N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)，1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)， 1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十 一碳-7-烯(DBU)的那些。
一些式I-IV化合物具有不对称碳，因此可以存在外消旋体和旋光 体。分离对映体和非对映混合物的方法为本领域技术人员已知的。本 发明包括式I或式II描述化合物的具有孕酮受体结合活性的任何外消 旋体或旋光体，或式I-IV描述的化合物的任何外消旋体或旋光体治疗 或预防孕酮受体介导的疾病或症状的用途。
本发明治疗剂可以单独使用或与另外的治疗剂同时使用。例如， 在A1或A2中使用时，该药剂可以用于与钙源，维生素D或维生素D 类似物结合使用，和/或用于抗吸收治疗如雌激素替代治疗，参与氟源 治疗，参与降血钙素或降血钙素类似物治疗，或参与二磷酸盐如阿仑 特罗(alendronate)治疗。在B1到B7中使用时，该药剂可以用于雌 激素替代治疗。在C1到C16，E1到E3，或F1或F2中使用时，该药 剂也许可以同时参与其他治疗如雌激素替代治疗和/或促性腺激素释 放激素激动剂治疗。在G1或G2中使用时，该药剂可以同时参与雄激 素治疗。
本发明方法旨在用于治疗人类及其他哺乳动物的孕酮受体介导的 疾病或症状。
该化合物可以以单位剂量制剂的形式经口，经皮，肠胃外，注射， 吸入或喷雾给药，或舌下给药，直肠给药或阴道给药。术语“通过注 射给药”包括静脉内，关节内，肌内，皮下注射和肠胃外的注射，以 及使用输注技术。经皮给药可以包括局部施用或透皮给药。一种或多 种化合物可以与一种或多种药学上可接受的无毒载体和，如果需要， 另外的活性成分结合使用。
为口服设计的组合物可以按照药物组合物制造领域已知的任何合 适的方法制备。为了提供可口的制剂，这样的组合物可以包含一种或 多种选自稀释剂，甜味剂，矫味剂，着色剂和防腐剂的物质。
片剂包含活性成分与适于制造片剂的无毒的药学上可接受的赋形 剂的混合物。这些赋形剂可为，例如，惰性稀释剂，如碳酸钙，碳酸 钠，乳糖，磷酸钙或磷酸钠；粒化和崩解剂，例如，玉米淀粉，或藻 酸；以及粘合剂，例如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石。该片剂可以未包衣 或可以通过已知技术包衣以延迟崩解和在胃肠道的吸收从而提供比较 长期的持续作用。例如，可以使用延时材料如单硬脂酸甘油酯或二硬 脂酸甘油酯。这些化合物也可以固体，迅速地释放的形式制备。
口服剂型也可为硬胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂，例如， 碳酸钙，磷酸钙或高岭土混合，也可为软胶囊，其中活性成分与水或 油介质，例如花生油，液体石蜡或橄榄油混合。
也可使用含水悬浮剂，它包含活性材料与与适于制造含水悬浮剂 的赋形剂的混合物。这样的赋形剂为悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠， 甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，海藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，黄蓍 树胶和阿拉伯树胶；分散或润湿剂可以为天然存在的磷脂，例如，卵 磷脂，氧化烯与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧 乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如 heptadecaethyleneoxycetanol，或环氧乙烷与来源于脂肪酸和己糖 醇的偏酯的缩合产物如聚氧化乙烯山梨糖醇一油酸酯，或环氧乙烷与 来源于脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯脱水山梨糖 醇单油酸酯。该含水悬浮剂也可包含一种或多种防腐剂，例如对羟基 苯甲酸乙酯或正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种矫味剂，以及 一种或多种甜味剂，如蔗糖或糖精。
适用于通过加入水制备含水悬浮剂的可分散粉剂和颗粒包含活性 成分与分散或润湿剂，悬浮剂以及一种或多种防腐剂的混合物。合适 的分散或润湿剂和悬浮剂已由上述举例说明。可以同时存在另外的赋 形剂，例如，甜味剂，调味剂和着色剂。
该化合物也可为非水液体制剂形式，例如，油性悬浮液，它可以 通过将活性成分悬浮在植物油，例如花生油，橄榄油，芝麻油或peanut oil，或矿物油如液体石蜡中配制。该油性悬浮液可以包含增稠剂，例 如蜂蜡，硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入如上所述的甜味剂和矫味剂提供 可口的口服的制剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂如抗坏血酸保 存。
本发明药物组合物也可为水包油形式的乳剂。油相可以是植物 油，例如橄榄油或花生油，或矿物油，例如液体石蜡或这些油的混合 物。合适的乳化剂可为天然存在的树胶，例如阿拉伯树胶或黄蓍树胶， 天然存在的磷脂，例如大豆，卵磷脂，和来源于脂肪酸和己糖醇酐的 酯或偏酯，例如脱水山梨醇单油酸酯，以及所述偏酯与环氧乙烷的缩 合产物例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。该乳剂也可包含甜味剂和 矫味剂。
糖浆和酏剂可用甜味剂，例如甘油，丙二醇，山梨糖醇或蔗糖配 制。这样的剂型也可包含缓和剂，防腐剂，调味剂和着色剂。
该化合物也可以用于直肠或阴道给药的栓剂形式给药。这些组合 物可以通过使药物与合适的无刺激性的在常温为固体但是在直肠或阴 道温度为液体因此在直肠或阴道中融化释放药物的赋形剂混合制备。 这样的材料包括可可脂和聚乙二醇。
本发明化合物也可使用本领域技术人员已知方法经皮给药(参 见，例如：Chien；“经皮控制的系统性药物”；Marcel Dekker，Inc.； 1987.Lipp et al.WO 94/04157 3Mar94)。例如，任选地包含渗透 增进剂的合适的挥发性溶剂中的式I或II化合物的溶液或悬浮液，可 以与另外的本领域技术人员已知的添加剂，如基质材料和杀菌剂结 合。灭菌后，所得混合物可以按照已知方法配制成为剂型。另外，用 乳化剂和水处理式I或II化合物的溶液或悬浮液可以配制成为洗液或 药膏(salve)。
用于透皮释放系统的溶剂为本领域技术人员已知的溶剂，包括低 级醇如乙醇或异丙醇，低级酮如丙酮，低级羧酸酯如乙酸乙酯，极性 醚如四氢呋喃，低级烃类如己烷，环己烷或苯，或卤代烃如二氯甲烷， 氯仿，三氯三氟代乙烷，或三氯氟乙烷。合适的溶剂也可包括一种或 多种选自低级醇，低级酮，低级羧酸酯，极性醚，低级烃类，卤代烃 的材料的混合物。
用于透皮释放系统的合适的渗透增进材料为本领域技术人员已知 的，包括，例如，一羟基或多羟基醇如乙醇，丙二醇或苯甲醇，饱和 或不饱和C8-C18脂肪醇如月桂醇或鲸蜡醇，饱和或不饱和C8-C18脂肪酸 如硬脂酸，至多24个碳的饱和或不饱和脂肪酯如乙酸，己酸，月桂酸， 肉豆蔻酸，硬脂酸，或棕榈酸的甲酯，乙酯，丙酯，异丙酯，正丁酯， 仲丁酯，异丁酯，叔丁酯或单甘油酯，或总共至多24个碳的饱和或不 饱和二羧基酸二酯如己二酸二异丙基酯，己二酸二异丁酯，癸二酸二 异丙酯，马来酸二异丙基酯，或延胡索酸二异丙基酯。另外的渗透增 进材料包括磷脂酰基衍生物如卵磷脂或脑磷脂，萜烯，酰胺，酮，脲 和它们的衍生物，以及醚如二甲基异山梨醇醚和二甘醇一乙基醚。合 适的渗透增进制剂也可包括一种或多种选自一羟基或多羟基醇，饱和 或不饱和C8-C18脂肪醇，饱和或不饱和C8-C18脂肪酸，至多24个碳的 饱和或不饱和脂肪酯，总共至多24个碳的饱和或不饱和二羧酸的二 酯，磷脂酰基衍生物，萜烯，酰胺，酮，脲及其衍生物，以及醚的混 合物。
用于透皮释放系统的合适的粘合材料为本领域技术人员已知的材 料，包括聚丙烯酸酯，硅氧烷，聚氨酯，嵌段聚合物，苯乙烯-丁二烯 共聚物，以及天然和合成橡胶。纤维素醚，衍生的聚乙烯，和硅酸盐 也可用作基质成分。加入其他添加剂，如粘性树脂或油类也可增加基 质的粘度。
对于本申请公开的式I-IV化合物使用的任何剂量方案，每日口服 剂量方案优选从0.01到200mg/Kg总体重。注射，包括静脉内，肌内， 皮下和肠胃外注射，以及使用输注技术给药的每日剂量优选从0.01到 200mg/Kg总体重。直肠给药每日剂量优选从0.01到200mg/Kg总体 重。阴道给药每日剂量优选从0.01到200mg/Kg总体重。局部给药每 日剂量优选从0.1到200mg，每日给药一到四次。透皮给药优选可保 持从0.01到200mg/Kg日剂量的浓度。吸入给药每日剂量优选从0.01 到10mg/Kg总体重。
本领域技术人员理解给药的特定的方法取决于多种因素，所有的 因素在给药治疗时通常都要考虑。同样也可理解，给予患者的特定的 剂量水平取决于多种因素，包括但不限于所使用的具体化合物的活 性，患者的年龄，患者的体重，患者的健康状态，患者的性别，患者 的饮食，给药次数，给药途径，排泄率，药物的结合，被治疗的症状 的严重程度。本领域技术人员同样还可理解，最佳疗程，，即，规定 天数内使用的式I-IV化合物或其可药用盐的治疗模式和每日剂量数， 本领域技术人员可以通过常规治疗试验确定。
本文上下文引用的所有申请、专利和出版物的全文均通过引用并 入本文。
式I-IV化合物可以使用已知的化学反应和方法，经过如下示出的 制备方法以及通过本领域技术人员已知的其他反应和方法，从已知的 化合物(或从也可从已知的化合物生产的原料)制备。尽管如此，下 面提供下列总的制备方法，帮助合成本发明化合物的专业人员，更详 细具体的例子可见实验部分。那些例子只具有举例说明的目的，不打 算，也不应该以任何方式解释为本发明的限制。
本发明通常与式V化合物有关。 其中
R47为R1(T)t，R25(Q)q，R13(T′)t′，或R35(Q′)q′；R50为R2(G)g， R26(G′)g′，R16或R38；R49和R48分别为R15和R14，分别为R37和R36，或者 R49和R48可以连接形成连接基团-X-或-X′-；以及R1，R2，R13，R14，R15， R16，R25，R26，R35，R36，R37，R38，T，T′，G，G′，Q，Q′，t，t′，g， g′，q和q′定义如上述式I-IV。
式V脒可通过本领域已知的直接方法制备。描述如下的方法可以 用于说明，但它不是全面的，或者它不以任何方式被限制。这样的方 法可以用于制备式I-IV环或非环形的脒。例如，可以按显示于流程图 I的方式制备式V脒。
                          流程图I
在从-78°到20℃的温度下，在有或者没有催化量二甲基甲酰胺的 存在下用纯的或惰性溶剂如二氯甲烷中的试剂，如氯氧化磷或亚硫酰 氯，处理式VI酰胺，得到中间体chloroiminium chloride或imidoyl chloride。除去过量氯氧化磷或亚硫酰氯后，该中间体不必分离，用 式VII氨基化合物和碱，如三乙胺进一步处理。经水性处理分离式V 脒产物，通过在无水溶剂如醚中用无水酸如气态的HCl处理，可以进 一步衍生为酸盐Va。
选择性地，按流程图II所示，可以用活化剂，如亚硫酰氯等，和 胺连续地处理式VIII酰胺，得到式V化合物：
                          流程图II
R50为氢的式I化合物可以被转变为其中R50为烷基的式I化合物。 流程图III说明了该反应序列，其中首先在无水非质子溶剂，如N，N- 二甲基甲酰胺(DMF)中用碱如氢化钠或碳酸铯处理脒，然后与烷基卤化 物如甲基碘，仲丁基溴等反应。
                          流程图III
式V化合物的另外一个途径显示于流程图IV。按照该方法，在室 温下，在非质子溶剂如THF中，式IX脲与过量的烷基，烯基或炔基卤 化镁格氏试剂反应，得到相应的式V化合物：
                          流程图IV
流程图V举例说明，通过在室温到90℃的温度下用酸性试剂如多 磷酸(PPA)处理，可将其中R49或R50包含双键终端的某些式V化合物变 为同分异构的式V化合物。
                          流程图V
如流程图VI所示，按照本领域技术人员熟知的方法，例如在加入 或者没有加入碱催化剂，如三乙胺，的情况下，用酰化剂如酰基氯酰 化单或二取代的胺，可以制备式VI酰胺。
                          流程图VI
如流程图VII所示，通过式X的氨基酯衍生物(式中R′为低级烷 基)的热分子内环化，可以制备如上所述的其中R48和R49相连形成连 接基团-X-或-X′-的一些式VI化合物。
                          流程图VII
如流程图VIII所示，在碱如氢化钠的存在下，在无溶剂或非质子 溶剂，如DMF中，用合适的烷化剂如烷基卤化物烷化二取代的式VI化 合物，也可制备式VI化合物。
                         流程图VIII
式VIb化合物或者可在市场上买到，或者通常可以通过用酰化剂 酰化未被取代的胺制备。在某些情况下，式VIb化合物可以通过显示 于流程图IX的程序由式IX酮制备。将该酮转变为肟，然后通过催化， 例如，通过任选存在的取代的苯磺酰氯，诱导重排到VIb。式IX酮可 以容易地从各式各样的商业来源中获得，并可以按众所周知的途径， 如相应醇的氧化，制备。式IX酮也可以通过重排反应，如从XI制备 IXa显示的1，2-二醇的频哪醇/频哪酮型重排，以及环氧化物的酸-催 化重排制备。
                              流程图IX
在0℃到25℃的温度下，在碱如三乙胺的存在下，用酰化剂例如 酰基卤与式VII氨基化合物反应，可以制备式VIII化合物。
                        流程图X
                       制备实施例
下列实施例举例说明具体的本发明化合物的制备，不应被认为是 对发明范围的限制。
可用于本发明治疗方法的化合物分别按照有机化学标准方法，分 别地制备或通过平行合成制备。除非另作说明，试剂和溶剂为从商业 的供应者获得，以及使用时未进一步纯化。
除非另外指出，所有的反应在火焰干燥或烘干的玻璃器皿中，干 燥的氩或氮气压下，以及磁力搅拌下进行。敏感的液体和溶液经注射 器或套管转移，通过橡胶隔片被引入反应容器。使用商品级的试剂和 溶剂，无需进一步纯化。
除非另有说明，术语“在真空中浓缩”指使用Buchi旋转蒸发器， 在大约15mmHg下浓缩。使用Aldrich Kugelrohr apparatus进行 bulb-to-bulb浓缩，在这种情况下，温度指烘箱温度。报告的所有的 温度均未校正，为摄氏温度(℃)。除非另外指出，所有的份和百分数 均由体积表示。
薄层层析法(TLC)在预先涂有硅胶60A F-254 250μm的Whatman_ 玻璃板上进行。板的显象使用一个或多个下列技术：(a)紫外线照射， (b)暴露于碘蒸气，(c)将板浸入10％磷钼酸乙醇溶液中，接着加热， (d)将板浸入硫酸铈溶液中，接着加热，和/或(e)将板浸入2，4-二硝 基苯肼酸性乙醇溶液中，接着加热。柱层析(色层法)使用230-400 目EM Science_硅胶进行。旋转层析法使用Harrison Research Chromatotron的预铸(pre-cast)SiO2板(Alltech_)进行。
熔点(mp)使用Thomas-Hoover熔点测定器或Mettler FP66自动 熔点测定器测定，未校正。
傅里叶变换红外光谱使用Mattson 4020 Galaxy Series分光光 度计得到。
质子(1H)核磁共振(NMR)光谱使用General Electric GN-Omega 300(300MHz)光谱仪测定，Me4Si(δ0.00)或者残余的质子化了的溶剂 (CHCl3δ7.26；MeOHδ3.30；DMS m/z，0δ2.49)作为标准。碳(13C)NMR 光谱使用General Electric GN-Omega 300(75MHz)光谱仪测定，溶 剂(CDCl3δ77.0；MeOD-d3；δ49.0；DMSO-d6 δ0 39.5)作为标准。
低分辨率质谱(MS)和高分辨率质谱(HRMS)为电子碰撞(E1)，化学 电离(CI)，或快速原子轰击(FAB)质谱。电子碰撞质谱(E1-MS)使用配 备进样用的Vacumetrics Desorption Chemical Ionization Probe 的Hewlett Packard 5989A质谱仪测定。离子源维持在250℃。电子 碰撞电离的电子能量为70eV，俘获电流为300μA。快速原子轰击的 更新方案，液体铯二次离子质谱(FABMS)使用Kratos Concept I-H光 谱仪测定。化学电离质谱(CI-MS)使用甲烷或氨作为试剂气体(1×10-4 torr到2.5×10-4 torr)，用Hewlett Packard MS-Engine(5989A) 测定。定向插入解吸附化学电离(DCI)探针(Vacuumetrics，Inc.)在 10秒中倾斜0-1.5amps，在10amps保持，直到样品的痕迹全部消失(约 1-2分钟)。光谱从50-800amu扫描，每次扫描为2秒。HPLC-电喷 射质谱(HPLC ES-MS)使用配备四元泵，可变的波长检波器，C-18柱， 和具有电喷射离子化作用的Finnigan LCQ离子收集质谱仪的 Hewlett-Packard 1100 HPLC测定。光谱从120-800amu扫描，按照 离子源的离子数目，使用可变的离子时间。气相层析离子选择质谱 (GC-MS)使用配备HP-1甲基硅氧烷柱(0.33mM涂层；25m×0.2mm) 和Hewlett Packard 5971质量选择性探测器(电离能70eV)的Hewlett Packard 5890气相色谱仪测定。
元素分析使用Robertson Microlit Labs Madison NJ进行。化 合物的NMR光谱，LRMS，元素分析和HRMS与确定的结构相符。
使用ACD/Lab Web Service得到例举的化合物的IUPAC命名。
下列本发明化合物的制备实施例提供详细的合成方法。
                             实施例1
                3-(1-硝基环戊基)-丙酸甲酯的制备
将硝基戊烷(4.50g；39.1mmol)，二氧六环(2mL)和40wt％ Triton B(0.4mL，0.9mmol)的溶液温热至70℃，搅拌5分钟后，用15分钟 滴入丙烯酸甲酯(3.5mL，39.0mmol)。将反应混合物在70℃再搅拌 2.5小时，然后冷却至环境温度。将反应物在Et2O和1N HCl之间分配。 将分离到的有机层依次用水(两次)，0.1％碳酸氢钠溶液洗涤，干燥 (Na2SO4)，过滤，真空浓缩，得到浅绿色的油状所需的化合物(7.95g， 39mmol，100％)，它不用进一步纯化便可用于下一步骤。GCMS m/z， 155[M-NO2]+。
                        实施例2
              3-(1-硝基环戊基)-丙酸的制备
在0℃下，在3-(1-硝基环戊基)丙酸甲酯(8.45，42mmol)的 THF(200mL)溶液中加入1N NaOH水溶液(46mL)。将该混合物搅拌10 分钟，然后温热至环境温度并且搅拌2.5小时。然后将该混合物真空 浓缩至约1/4体积并且在Et2O和水之间分配。将水层用Et2O洗涤，用 1N HCl将pH调节为0，然后用Et2O萃取。将Et2O萃取液合并并且干 燥(MgSO4)，然后过滤并且浓缩，得到淡黄色油状产物(7.60g， 40.6mmol，97％)，该产物不进一步纯化而用于随后的步骤。
                        实施例3
         1-重氮基-4-(1-硝基环戊基)-2-丁酮的制备
在3-(1-硝基环戊基)丙酸(1.90g，10.2mmol)的无水二氯甲烷溶 液中加入亚硫酰氯(0.81mL，11.2mmol)和3滴DMF。将反应物逐渐地 温热至35℃并且搅拌2.5小时。将反应混合物真空浓缩，悬浮在二氯 甲烷(20mL)中，并且冷却至-10℃。加入重氮甲烷直到持续出现黄色， 反应结束，在另外的12小时内随着搅拌慢慢地温热至环境温度。浓缩 反应混合物，得到橙色油状物(2.51g)，它不进一步纯化用于随后的步 骤。TLC(己烷-EtOAc，9∶1)，Rf＝0.22。
                       实施例4
            4-(1-硝基环戊基)-丁酸甲酯的制备
制备过滤的苯甲酸银(500mg)和三乙胺(5mL)的溶液，并且回流下 以0.5mL为一份加入1-重氮基-4-(1-硝基环戊基)-2-丁酮(2.15g， 10.2mmol)的甲醇溶液，直到氮气停止选出(总计约2.5mL)。将该溶 液冷却至环境温度，加入硅藻土(Celite_)，将溶液过滤然后真空浓 缩。将残余物溶于Et2O，依次用1N HCl，饱和碳酸氢钠溶液，饱和NaCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)。将该溶液过滤并且真空浓缩，将粗品物质进 行硅胶层析纯化，己烷-EtOAc混合物洗脱，得到油状所需化合物 (1.71g，7.96mmol)。TLC(己烷-EtOAc，9∶1)，Rf＝0.46。
                       实施例5
                  螺[4.5]癸-6-酮的制备
(1，1′-双环戊基)-1，1′-二醇(3.0g，17.62mmol)在50mL二氯 甲烷中的溶液中加入1.0g无水硫酸镁，将该悬浮液搅拌1小时。将反 应混合物在冰浴中冷却，用0.5mL三氟化硼醚合物处理，再搅拌另外 的1小时。然后加入Na2CO3(2.5g)并且在氩气氛下搅拌，直到冰浴熔 化并且达到室温。将该混合物过滤并且真空浓缩通过层析法(5％ EtOAc /己烷)纯化剩下的残余物，得到产物(1.87g，70％)。TLC(40％ EtOAc/ 己烷)，Rf＝0.95。
                        实施例6
                螺[4.5]癸-6-酮肟的制备
在1.50g(9.85mmol)螺[4.5]癸-6-酮于80mL甲醇的溶液中加入 1.40g(19.71mmol)盐酸羟胺，接着加入2.40g(29.6mmol)NaOAc。 将该反应混合物在室温下搅拌16小时。真空浓缩甲醇，在剩下的白色 固体中加入80mL二氯甲烷。将二氯甲烷溶液用80mL水洗涤，分离 并且干燥(Na2SO4)。过滤，接着真空浓缩，所留下的浓稠清澈的残余物 静置时产生结晶(1.55g，94％)。TLC(40％ EtOAc/己烷)，Rf＝0.66。
                        实施例7
       N，N-二异丁基-N′-(2-甲基-4-硝基苯基)脲的制备
在0℃将20％光气(6.8mL，3.14mmol)在甲苯和二氯甲烷(100mL) 中的溶液慢慢地用2-甲基-4-硝基苯胺(1.00g，6.57mmol)和吡啶 (0.97mL，19.7mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液处理。将该混合物 在室温下搅拌2小时，然后真空浓缩，得到黄色残余物。将该残余物 悬浮在二氯甲烷中，用二异丁基胺(1.3mL，7.23mmol)处理。在室温下 继续搅拌18小时。将该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥 (MgSO4)，过滤，真空浓缩，得到黄色油状物。将该物质用Et2O研磨， 过滤收集固体(1.54g，77％)。MS(FAB)m/z，308[M+H]+。
                      实施例8
               N.N-二异丁基乙酰胺的制备
将1.56g二异丁基胺(12.06mmol)在干燥乙醚(20mL)中的溶液在 冰水浴中冷却。使用注射器加入三乙胺(1.68mL，13.27mmol)，接着 用5分钟时间使用注射器滴入乙酰氯(0.78mL，10.96mmol)。继续搅 拌15分钟，然后将该混合物温热至环境温度，继续搅拌另外的2.5小 时。将反应物用乙醚稀释，用1N HCl(三次)，饱和NaCl洗涤。将 该有机物干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩，得到油状的清澈的所需化合物 (1.45g，8.48mmol；产率77％)。TLC(己烷-EtOAc，2∶1)，Rf＝0.38。
                      实施例9    4-(2-乙基丁基)-4-氮杂三环[4.3.1.13，8 ]十一碳-5-酮的制备
在1.00g，6.05mmol 4-氮杂三环-[4.3.1.13，8]十一碳-5-酮于 50mL DMF的溶液中加入0.145g(6.05mmol)氢化钠。将其在室温下搅 拌1小时。然后在该混合物中加入1.00g(6.05mmol)1-溴-2-乙基丁 烷，并且将其在110℃加热16小时。然后冷却反应混合物，真空浓缩 DMF，剩下残余物。将该残余物转入二氯甲烷，用50mL水洗涤四次。 分离有机相，干燥，真空浓缩，得到油状物(0.51g，34％)。
                      实施例10
            1-氮杂-螺[4.4]壬-2-酮的制备
将3-(1-硝基环戊基)-丙酸甲酯(5.46g，27mmol)，无水乙醇 (100mL)和10％ Pd/C(500mg)的混合物加热至50℃，在该溶液中引入 氢气，置换氩气，将反应物搅拌2天。向反应物中加入硅藻土，过滤 该热溶液，并且用热甲醇洗涤。将该滤液浓缩至约50mL，过滤除去所 得固体，真空干燥，得到白色固体状所需的产物(1.25g，9.0mmol， 33％)，不必进一步纯化便可用于随后的步骤。
                     实施例11
     2-氮杂-2-异丁基双环[2.2.2]-辛-3-酮的制备
在一个干燥的，密封的100mL反应烧瓶上安装一个搅拌棒。在该 烧瓶中装入无水甲醇(20mL)中的4-异丁基氨基环己烷甲酸甲酯 (5.88g，27.6mmol)，在200℃加热1.5小时。将该混合物冷却，真空 浓缩，得到产物(2.88g，15.9mmol，57％)。MS(EI)m/z，181[M+H]+。
                     实施例12
        9-氮杂双环[3.3.2]癸-10-酮的制备
在双环[3.3.1]壬-9-酮(0.25g，1.81mmol)和甲酸(20mL)的混合 物中加入羟氨磺酸(0.31g，2.74mmol)，继续搅拌18小时。使用1N NaOH(50mL)猝灭该反应，用氯仿(50mL)萃取两次。将有机层合并，干 燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到产物(0.26g，1.69mmol，94％)。TLC(己 烷-EtOAc，5∶1)，Rf＝0.05。
                         实施例13
               6-氮杂螺[4.6]十一碳-7-酮的制备
在1.50g(8.97mmol)螺[4.5]癸-6-酮于30mL丙酮的溶液中加入 1.65g(1.2mL，9.36mmol)苯磺酰氯。在该混合物中加入0.375g(9.38 mmol)NaOH固体，接着加入7.5mL水。将该反应混合物在80℃加热4 小时。将反应混合物冷却并且加入50mL水。将该溶液真空浓缩，用四 份50mL的乙醚萃取含水残余物。将乙醚萃取液合并，真空浓缩，得到 粘性黄色油状物。用己烷研制，得到晶体，将其过滤并且干燥(0.15g， 10％)。TLC(40％ EtOAc/己烷)，Rf＝0.14。
                      实施例14
   4-(异丁基-4-氮杂三环[4.3.1.13，8 ]十一碳-5-酮的制备
在搅拌下，在25.0g(0.151mmol)4-氮杂三环[4.3.1.13，8]十一 碳-5-酮于200mL 1-溴-2-甲基丙烷的溶液中加入4.36g(0.182mmol) 氢化钠，将该混合物在80℃加热17小时。然后将反应混合物冷却至室 温并且过滤。真空浓缩1-溴-2-甲基丙烷，剩下一个油状物，将其转入 150mL二氯甲烷，用100mL洗涤。分离有机相，干燥(Na2SO4)，过滤， 真空浓缩，得到油状物(24.9g，74％)。
                       实施例15
  4-(环戊基-4-氮杂三环[4.3.1.13，8 ]十一碳-5-酮的制备
在0.50g(3.026mmol)4-氮杂三环[4.3.1.13，8]十一碳-5-酮于 20mL环戊基溴的溶液中加入0.40g(1.51mmol)18-冠-6，接着加入 0.29g(12.1mmol)氢化钠。反应混合物在80℃加热5天，冷却，在真 空中除去环戊基溴，得到残余物。将其转入二氯甲烷并且用水洗涤。 分离有机相，干燥，过滤并且真空浓缩，得到琥珀色半固体状物 (0.758g，107％)。
利用上面实施例8至15描述的方法并且使用合适的原料，同样地 制备下面表1所示的实施例16-40化合物。
    表 1 酰胺制备实施例
                      实施例46
  2，2-二甲基-N-(2-甲基-4-硝基苯基)丙酰胺的制备
在0℃及氩气氛下，用30分钟时间，将三甲基乙酰氯(12.1mL， 98.6mmol)滴入2-甲基-4-硝基苯胺(15.0g，98.6mmol)和三乙胺 (15.1mL，108.5mmol)在150mL二氯甲烷中的溶液中。将反应混合物 在室温下搅拌2小时，反应物由黄色淤浆变为几乎清澈的黄色溶液。 将反应混合物回流16小时，然后滴入另外的三乙胺(2.7mL，19.7mmol) 和三甲基乙酰氯(3.04mL，24.7mmol)，再回流3小时。将反应混合物 冷却至室温，用2N HCl洗涤两次，用水洗涤两次，用饱和碳酸氢钠洗 涤两次，以及用饱和NaCl洗涤两次。将有机层干燥(Na2SO4)并且真空 浓缩，得到23.5g粗产品，用5％ EtOAc己烷溶液研制，得到20.1g(86％) 白色固体。Rf＝0.4(20％ EtOAc/己烷)；MS m/z，236[M+]；1H NMR(CDCl3， δ＝7.24)；8.35(d，J＝8.8Hz，1H)，8.06(m，2H)，7.49(br s，1H)， 2.34(s，1H)，和1.39(s，9H)。
                       实施例47
      2-甲基-N-(2-甲基-4-硝基苯基)丙酰胺的制备
在0℃及氩气氛下，用1小时时间，将异丁酰氯(34.4mL，0.328mol) 滴入2-甲基-4硝基苯胺(440g，0.263mol)和三乙胺(47.7mL， 0.342mol)在500mL二氯甲烷中的冷溶液。然后将该反应混合物在室温 下搅拌72小时，变成棕褐色溶液。将反应混合物用2N HCl猝灭并且 用二氯甲烷稀释。将有机层依次用两份2N HCl，两份水，两份饱和碳 酸氢钠，和两份饱和NaCl洗涤。将有机萃取液干燥(Na2SO4)，真空浓 缩，得到56g粗品化合物。将粗品黄色化合物用异丙醇重结晶两次， 得到两批结晶产物，46.8g和5.7g(总计52.5g，90％)。MS m/z 222[M +]；1H NMR(CDCl3，δ＝7.24)；8.35(d，J＝9.5Hz，1H)，8.08(m，2H)， 7.20(br s，1H)，2.60(m，1H)，2.35(s，3H)，1.30(s，3H)和 1.27(s，3H)。13C NMR(CDCl3，δ＝77.0)：175.3，143.4，142.0，127.5， 125.5，121.4，36.8，和17.6。
利用上面实施例47描述的方法并且使用合适的原料，同样地制备 下面表2所示的实施例48-52化合物。
                       表 2
              N-(某)酰苯胺制备实施例 实施例序号   R48    X    Y  特征  实施例方法     47  i-Pr  2-Me  4-NO2  MS m/z，222[M+] 47     48  c-Pent  2-Me  4-NO2  MS m/z，248[M+] 47     49  c-Hex  2-Me  4-NO2  - 47     50  c-Bu  2-Me  4-NO2  - 47     51  c-Pr  2-Me  4-NO2  - 47     52  Pb  2-Me  4-NO2  - 47
                       实施例53 N-(4-(2-乙基丁基)-4-氮杂三环[4.3.1.13，8 ]十一碳-5-亚基)-2-甲 基-4-硝基苯胺的制备
将0.25g(1.00mmol)4-(2-乙基)丁基-4-氮杂三环[4.3.1.13，8]十 一碳-5-酮在20mL二氯甲烷中的溶液冷却至-78℃。在其中加入 0.200g(1.30mmol)三氯氧化磷，在室温下反应，搅拌1小时。然后在 其中加入0.458g(3.00mmol)2-甲基-4-硝基苯胺，将该混合物在室温 下搅拌3天。然后用20mL饱和碳酸钾猝灭反应混合物，将有机相分离 并且干燥(Na2SO4)。将该溶液过滤并且真空浓缩。通过层析法纯化所得 残余物，用10％ EtOAc/己烷洗脱，得到粘稠油状物(0.107g，28％)。 Rf＝0.56(10％ EtOAc/己烷)；MS(FAB)m/z，384[M+H]+。
                         实施例54 N-(4-异丁基-4-氮杂三环[4.3.1.13，8 ]十一碳-5-亚基)-2-甲基-4-硝
                       基苯胺的制备
在24.9g(0.113moles)4-(2-甲基)丙基-4-氮杂三环[4.3.1.13，8] 十一碳-5-酮于500mL二氯甲烷的溶液中加入22.4g(3.63mL， 0.146moles)三氯氧化磷。然后将该反应混合物在70℃加热1小时。 在其中加入18.6g(0.122moles)2-甲基-4-硝基苯胺，接着迅速地加入 22.8g(31.4mL，0.225moles)三乙胺，并且将该混合物在70℃加热5 小时。然后冷却反应混合物，过滤，真空浓缩二氯甲烷滤液，剩下深 色的残余物。将该残余物溶于250mL二氯甲烷并且用2N NaOH洗涤。 将有机相分离，干燥(Na2SO4)并且真空浓缩，通过层析法纯化剩下的残 余物，用10％ EtOAc/己烷洗脱，得到产物(24.0g，60％)。Rf＝0.71 10％ EtOAc/己烷；mp 101-102℃；MS(FAB)m/z，356[M+H]+。
                           实施例55 N-(4-环戊基-4-氮杂三环[4.3.1.13，8 ]十一碳-5-亚基)-2-甲基-4-硝 基苯胺的制备
在0.757g(3.25mmol)4-环戊基-4-氮杂三环[4.3.1.13，8]十一碳- 5-酮在20mL二氯甲烷中的溶液中加入0.65g(0.40mL，4.24mmol)三氯 氧化磷。将该混合物在室温下搅拌1小时。在其中加入0.41g 2-甲基 -4-硝基苯胺并且在室温下搅拌16小时。然后将反应混合物用2N NaOH洗涤，分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并且真空浓缩。通过硅胶柱层 析纯化所得残余物，用10％EtOAc/己烷洗脱，得到产物(0.060g，5％)。 mp 149-152℃；Rf＝0.50，10％ EtOAc/己烷。
                            实施例56 N-[2，2-二甲基-1-(4-吗啉基)亚丙基]-2-甲基-4-硝基苯胺的制备
在2，2-二甲基-N-(2-甲基-4-硝基苯基)丙酰胺(1.0g，4.2mmol) 在亚硫酰氯(5mL，68.5mmol)中的溶液中加入一滴DMF。将反应混合物 搅拌16小时，然后真空除去过量亚硫酰氨。将粗品反应物用2mL二氯 甲烷稀释，然后用5分钟时间用注射器滴入吗啉(2mL，22.9mmol)。将 反应混合物在室温下搅拌16小时，得到固体状物。将反应物用二氯甲 烷稀释，依次用1N NaOH，水，和饱和NaCl溶液洗涤。将有机层干燥 (Na2SO4)，真空浓缩，得到1.6g粗产品，将其通过层析法纯化，用50％ 乙醚/己烷洗脱，得到0.9g(70％)产物。Rf＝0.43(50％ EtOAc/己烷)； MS m/z，305[M+]；1H NMR(CDCl3，δ＝7.24)；7.99(d，J＝2.5Hz，1H)， 7.95(dd，J＝2.7，8.6Hz，1H)，6.48(d，J＝8.5Hz，1H)，3.58(t，J＝4.8Hz， 4H)，3.01(t，J＝4.6Hz，4H)，2.14(s，3H)和1.33(s，9H)。
                         实施例57 N，N-二异丁基-2，2-二甲基-N′-(2-甲基-4-硝基苯基)丙亚氨酰胺
                 (propanimidamide)的制备
将2，2-二甲基-N-(2-甲基-4-硝基苯基)丙酰胺(1.0g，4.2mmol) 溶于3.75mL(51.4mmol)亚硫酰氯，将该反应混合物搅拌16小时。旋 转蒸发除去过量的亚硫酰氯并且将粗品残余物用5mL二氯甲烷稀释。 用注射器慢慢地加入二异丁基胺(2mL，11.5mmol)，将反应混合物在室 温下搅拌72小时，形成固态状物。将反应混合物用二氯甲烷稀释，依 次用2N HCl，饱和NaHCO3，和饱和NaCl洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)， 真空浓缩，得到2.02g粗产品。通过层析法纯化，用10％ EtOAc/己烷 洗脱，得到1.0g(68％)最终产品。Rf＝0.64(20％EtOAc/己烷)；MS m/z， 347[M+]；1H NMR(CDCl3，δ＝7.24)：8.00(d，J＝2.4Hz，1H)，7.93(dd， J＝2.4，8.6Hz，1H)，6.48(d，J＝8.6Hz，1H)，2.82(br s，4H)，2.15 (s，3H)，1.79(m，2H)，1.35(s，9H)，和0.81(d，J＝6.6Hz，12H)。
                      实施例58 N-异丁基-N，2-二甲基-N′-(2-甲基-4-硝基苯基)丙亚氨酰胺的制备
在N-异丁基-2-甲基-N′-(2-甲基-4-硝基苯基)丙亚氨酰胺 (400mg，1.76mmol)在2mL DMF中的溶液中加入氢化钠(66.7mg， 2.64mmol)。反应混合物转变为橙色，气体形成。将反应物在室温下搅 拌1.5小时，经注射器加入甲基碘(270μl，4.40mmol)，将反应混合 物在室温下搅拌45分钟。然后将反应混合物用二氯甲烷稀释，慢慢地 用水猝灭。将有机层分离，用水洗涤两次，用饱和NaCl溶液洗涤两次， 然后干燥(Na2SO4)。将该溶液过滤，真空浓缩，层析法纯化，用15％ EtOAc/己烷洗脱后得到360mg(86％)黄色油状物。Rf＝0.73(50％ EtOAc/ 己烷)；MS m/z，291[M+]，276[M-CH3]+；1H NMR(CDCl3，δ＝7.24)： 7.99(d，J＝2.2Hz，1H)，7.93(dd，J＝2.2，8.6Hz，1H)，6.54(d，J＝8.6Hz， 1H)，3.20(d，J＝7.4Hz，2H)，2.86(m，1H)，2.84(s，3H)，2.12(s，3H)， 2.03(m，1H)，1.13(d，J＝7.3Hz，6H)，和0.91(d，J＝6.6Hz，6H)。
                           实施例59 N，N-二异丁基-N′-(2-甲基-4-硝基苯基)-2-丙炔亚氨酰胺的制备
在室温及氩气氛下，在乙炔基溴化镁(3.9mL，1.96mmol)在 THF(2mL)中的溶液中滴入N，N-二异丁基-N′-(2-甲基-4-硝基苯基)脲 (300mg，0.98mmol)在THF(2mL)中的悬浮液。将该混合物在室温下搅 拌18小时，慢慢地用水猝灭，然后用乙醚萃取。将有机的层用饱和碳 酸氢钠溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。将残余物通过层析 法纯化，用5∶2己烷-EtOAc洗脱。真空浓缩包含产物的流分，得到橙 色油状物(98mg，32％)。MS(EI)m/z，314[M+H]+。
                              实施例60 2-甲基-N-[1-(2-甲基-1-丙烯基)-2-氮杂_亚基]-4-硝基苯胺的制 备
在0.10g，0.283mmol 2-甲基-N-[1-(2-甲基-1-丙烯基)-2-氮杂 _亚基]-4-硝基苯胺中加入1mL多磷酸。将其在90℃加热5小时。然 后使反应混合物冷却至室温，搅拌16小时或更长，用10mL水稀释， 用2N NaOH中和。将该混合物用40mL二氯甲烷萃取，分离，干燥，真 空浓缩，得到黄色油(0.098g，98％)。TLC(10％ EtOAc/己烷)，Rf＝0.09。
                      实施例61
N，N-二异丁基-N′-(2-甲基-4-硝基苯基)乙烷亚氨酰胺盐酸盐的制备
将实施例57中由N-(2-甲基-4-硝基苯基乙酰胺和二异丁基胺制 备的N，N-二异丁基-N′-(2-甲基-4-硝基苯基)乙烷亚氨酰胺(230mg) 溶于二氯甲烷，用移液管加入乙醚中的1M HCl(约5mL)。浓缩所得无 色溶液，得到257mg(100％)泡沫状产物。HPLC(方法A：10cm Dynamax C18；1.5mL/min；254nm；10分钟内从水(0.5％TFA)到乙腈(0.5％ TFA)，保持5分钟)，Rt＝7.41分钟，99.0％。
                         实施例62 N-(1-异丁基-1-氮杂螺[4.4]壬-2-亚基)-2-甲基-4-硝基苯胺的制备
在N-(1-氮杂螺[4.4]壬-2-亚基)-2-甲基-4-硝基苯胺(19.4mg， 0.071mmol)中加入碳酸铯(69mg，0.213mmol)，异丁基溴(1mL，9.2mmol) 和N，N-二甲基甲酰胺(2mL)，将该混合物在60℃加热2小时。将反应 物冷却至环境温度，在EtOAc和1％碳酸氢钠溶液之间分配。将分离的 有机层用饱和NaCl洗涤，干燥(MgSO4)并且过滤。硅胶层析纯化，己 烷-EtOAc混合物洗脱后得到14.7mg，0.045mmol(63％)产物。HPLC(方 法A：10cm Dynamax C18；1.5mL/mm；254nm；10分钟内从水(0.5％ TFA)到乙腈(0.5％TFA)，保持5分钟)，Rt＝7.87分钟，99.3％；MS(CI) m/z，330[M+H]+。
利用上述实施例53-62的方法，使用合适的原料，制备下面表3 所示的实施例63-164化合物。
   表 3 脒的制备 aRf指表示产物在所述溶剂系统中的特征的TLC保留系 数。 bRt指使用下列标准方法的HPLC的保留时间：方法A：10cm Dynamax C18柱，1.5mL/min；254nm；10分钟内从水 (0.5％TFA)至乙腈(0.5％TFA)，保持5分钟；方法B：4.6× 30mm Brownlee C18柱，6分钟内从水(0.1％ TFA)至乙腈 (0.1％ TFA) 生物学实验
所得化合物与孕酮受体结合的活性通常可以按照以下公开的方法 测定。该方法用来测定本发明化合物的孕酮结合活性。 孕酮受体结合测定
在用冰水浴冷却的硅化玻璃试管中加入包含各种浓度的被测定的 化合物，T47D细胞胞液(可至少满足4000cpm结合的100μL溶液)和 3H-孕酮(50μL，10nM，NET-381)的结合缓冲剂(100mL；50mM Tris， pH 7.4，10mM钼酸，2mM EDTA，150mM NaCI，5％甘油，1％ DMSO)。 将该混合物在4℃培养16小时，用炭处理(250μL已经用结合缓冲剂洗 涤两次的0.05％葡聚糖涂敷的炭的0.5％混合物)。将所得混合物在4℃ 培养10分钟。将该试管在4℃离心(2800xg，20分钟)。将上清液移 入包含闪烁液体(4mL)的闪烁管。用Packard 1900TRβ计数器测定剩 余的3H-黄体酮。每一测定都包括下列对照组：1)总的结合组(没有 化合物)，2)非特异性的结合组(用400nM黄体酮)，和3)阳性对 照组(用2nM黄体酮或已知的抑制剂)。
该实验发现，在化合物浓度为200nM时，本发明化合物导致大于 或等于30％的3H-黄体酮对孕酮受体的结合的抑制率。孕酮受体结合测 定中，本发明化合物在化合物浓度为200nM时的活性范围列于表4。
 表4.    实施例化合物抑制活性 200nM浓度时导致30- 59％抑制率的化合物 (Entry Number) 200nM浓度时导致60- 79％抑制率的化合物(Entry Number) 200nM浓度时导致 80-100％抑制率的化 合物(Entry Number)  56  58  53  64  59  54  68  60  55  70  66  57  71  67  61  75  72  62  78  73  65  79  86  69  97  96  74  98  107  76  100  113  77  101  117  80  102  121  81  104  126  82  108  144  83  114  147  84  115  157  85  116  160  87  120  164  88  127  89  128  92  129  94  130  95  131  99  132  103  133  105  135  106  136  109  137  110  138  111  139  112 200nM浓度时导致30- 59％抑制率的化合物 (Entry Number) 200nM浓度时导致60- 79％抑制率的化合物(Entry Number) 200nM浓度时导致 80-100％抑制率的化 合物(Entry Number)   140   141   118   142   119   143   134   145   148   146   149   150   153   151   154   152   158   156   161   162   163
本发明可以包括不离开其精神或基本特征的其他具体实施方案。 上述实施例仅仅包括作为举例说明的内容。因此，本发明的范围仅仅 由附加的权利要求书的范围限制。