领域：

本发明涉及杂环药物，且更详细地讲，涉及2-芳基亚氨基杂环、 包含它们的药用组合物和它们在调节孕酮受体介导过程中的用途。

背景：

结合于孕酮受体的药物可用于多种适应症，包括那些在以下段 落中显示的适应症：

A1)为增强骨衰弱疾病中的骨形成，用于预防和/或治疗骨质减 少或骨质疏松症(Manzi等，J.Soc.Gynecol.Invest.，1，302(1994)； Scheven等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，186，54(1992)；Verhaar 等，Bone，15，307(1994))；Ontjes，关于“保健和疾病中的钙和磷”， Anderson和Garner(编辑)，CRC出版社，207(1996)；Scheven等， Biochem.Biophys.Res.Commun.，186，54(1992))，包括皮质类固醇诱 导的骨质疏松症(Picardo等，Drug Safety 15，347(1996))、经绝后的 骨质疏松症或培吉特氏病；

A2)作为增强骨折愈合的药物；

B1)作为女性抗早孕药物(Cadepond等，Annu.Rev.Med.，48，129 (1997)；Heikinheimo Clin.Pharmacokinet.，33，7(1997)；Li等，Adv. Contracept.，11，285(1995)；Spitz等，Adv.Contracept.，8，1(1992)；Spitz 等，Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.，36，47(1996))；

B2)用于预防子宫内膜植入(Cadepond等，Annu.Rev.Med.，48， 129(1997))；

B3)用于引产(Heikinheimo Clin.Pharmacokinet.，33，7(1997)； Karalis等，Ann.N.Y.Acad.Sci.，771，551(1995))，包括胎儿死亡的 情况(Heikinheimo，Clin.Pharmacokinet.，33，7(1997)；Cadepond等， Annu.Rev.Med.，48，129(1997))；

B4)用于治疗黄体缺乏(Pretzsh等，Zentralbl.Gynaekol.，119(增 补2)，25(1997)；Bezer等，关于“Molecular and Cellular Aspects of Periimplantation Processes”，Dey(编辑)，Springer-Verlag，第27页 (1995))；

B5)为增强妊娠的识别和维持(Bezer等，关于“Molecular and Cellular Aspects of Periimplantation Processes”，Dey(编辑)，Springer- Verlag，第27页(1995))；

B6)对抗妊娠的子痫前期、子痫和早产(Yallampalli等，WO 97/34，922)；

B7)治疗不育症，包括促进精子发生、诱导顶体反应、使卵母 细胞成熟和使卵母细胞体外受精(Baldi等，J.Steroid Biochem.Mol. Biol.，53，199(1995)；Baldi等，Trends Endocrinol.Metab.，6，198(1995)； Blackwell等，Colloq.INSERM，236，165(1995)；Blackmore等，Cell. Signalling，5，531(1993)；Cork等，Zygote，2，289(1994)；Meizel，Biol. Reprod.，56，569(1997))；

C1)治疗痛经(Coll Capdevila等，Eur.J.Contracept.Reprod.Health Care，2，229(1997)；Adashi等，Keio J.Med.，44，124(1995))；

C2)治疗功能不良性子宫出血(Coll Capdevila等，Eur.J. Contracept.Reprod.Health Care，2，229(1997)；Adashi等，Keio J.Med.， 44，124(1995))；

C3)治疗卵巢雄激素过多症(Schaison等，Androg.Excess Disord. Women，715(1997))；

C4)治疗卵巢醛固酮过多症(Adashi等，Keio J.Med.，44， 124(1995))；

C5)治疗经前综合征和/或经前紧张(Mortola，Curr.Opin. Endocrinol.Diabetes，2，483(1995))；Adashi等，Keio J.Med.，44， 124(1995))；

C6)治疗经前(perimenstrual)行为障碍(Constant等，Hormone Res.， 40，141(1993))；

C7)治疗更年期(climeracteric)紊乱，即绝经转变(Adashi等，Keio. J.Med.，44，124(1995))，包括热潮红(Sarrel，Int.J.Fertil.Women’s Med.， 42，78(1997)；Bckstrm等，Ciba Found.Symp.，121，171(1995))、情 绪变化(Bckstrm等，Ciba Found.Symp.，121.，171(1995))、睡眠紊乱 (Sarrel，Int.J.Fertil.Women’s Med.，42，78(1997))和阴道干燥(Sarrel，Int. J.Fertil.Women’s Med.，42，78(1997))；

C8)增强女性的性感受性(Dei等，Eur.J.Contracept.Reprod. Health Care，2(4)，253(1997)；McCarthy等，Trends Endocrinol.Metab.，7， 327-333(1996)；Mani等，Horm.Behav.，31，244(1997))和男性的性感 受性(Johnson等，关于“Essential Reproduction”，第2版，Blackwell Scientific Pub.，London第177页(1984))；

C9)治疗绝经后尿失禁(Mkinen等，Maturitas，22，233(1995)； Batra等，J.Urology，138，1301(1987))；

C10)改善感觉和运动功能(Bckstrm等，Ciba Found.Symp.，121， 171(1995))；

C11)改善短期记忆(Bckstrm等，Ciba Found.Symp.，121， 171(1995))；

C12)治疗产后抑郁(Dalton，Practitioner，229，507(1985))；

C13)治疗生殖萎缩(Sarrel，Int.J.Fertil.Women’s Med.，42， 78(1997))；

C14)预防术后粘连形成(Ustun，Gynecol.Obstet.Invest.，46， 202(1998))；

C15)调节子宫免疫功能(Hansen等，J.Reprod.Fertil.49(增补)， 69(1995))；

C16)预防心肌梗塞(Sarrel，Int.J.Fertil.Women’s Med.，42， 78(1997))；

D1)激素替代疗法(Casper等，J.Soc.Gynecol.Invest.，3， 225(1996))；

E1)治疗癌症，包括乳腺癌(Cadepond等，Annu.Rev.Med.，48，129 (1997)；Pike等，Endocr.-Relat.Cancer，4，125(1997))、子宫癌 (Heikinheimo Clin.Pharmacokinet.，33，7(1997))、卵巢癌(Pike等， Endocr.-Relat.Cancer，4，125(1997)；Hughes，WO 98/10，771)和子宫内膜 癌(Satyaswarpoop，Contrib.Oncol.，50，258(1995)；Pike等，Endocr.-Relat. Cancer，4，125(1997))；

E2)治疗子宫内膜异位(Cadepond等，Annu.Rev.Med.，48，129 (1997)；Heikinheimo，Clin.Pharmacokinet.，33，7(1997)；Edmonds.Br.J. Obstet.Gynaecol.，103.(增补14)，10(1996)；Adashi等，Keio J.Med.，44， 124(1995))；

E3)治疗子宫纤维瘤(Cadepond等，Annu.Rev.Med.，48，129 (1997)；Adashi等，Keio J.Med.，44，124(1995))；

F1)治疗多毛症(Orentreich等，US 4684635；Azziz等，J.Clin. Endocrinol.Metab.，80，3406(1995))；

F2)抑制头发生长(Houssay等，Acta Physiol.Latinoam.，28， 11(1978))；

G1)作为男性避孕药(Hargreave等，Int.Congr.，Symp.Semin.Ser.， 12，99(1997)；Meriggiola等，J.Androl.，18，240(1997))；

G2)作为堕胎药(Michna等，Pharm.Ztg.，141，11(1996))；和

H1)促进mylin修复(Baulieu等，Cell.Mol.Neurobiol.，16， 143(1996)；Baulieu等，Mult.Scler.，3，105(1997)；Schumaker等，Dev. Neurosci.，18，6(1996)；Koenig等，Science，268，1500(1995))。

目前，黄体酮或孕激素单独或与雌激素联合临床上适应：用于 避孕(默克手册；默克公司(1992))；用于治疗由于动静脉畸形引起的 胃肠道出血(默克手册；默克公司(1992))；用于治疗由月经过少或经 闭并发的复发跖骨应力性骨折(默克手册；默克公司(1992))；用于治 疗经前综合征(PMS，经前紧张，默克手册；默克公司(1992))；用于 经绝后激素替代疗法(默克手册；默克公司(1992))；用于治疗绝经期 间的热潮红和随之而来的失眠和疲劳(默克手册；默克公司(1992))； 用于治疗当意外妊娠时功能不良性子宫出血(默克手册；默克公司 (1992))；和用于抑制子宫内膜异位(默克手册；默克公司(1992))、乳 腺癌(默克手册；默克公司(1992))、子宫内膜癌(默克手册；默克公司 (1992))或黄体不足(默克手册；默克公司(1992))。例如，甲羟孕酮， 一种黄体酮，单独或与雌激素联合适用于预防骨质疏松症、治疗外 阴和/或阴道萎缩、治疗与绝经有关的中度至重度血管舒缩症状、治 疗继发性经闭、治疗由于器官病理缺乏的激素失衡而引起的异常子 宫出血、预防妊娠、或作为辅助疗法且姑息治疗不宜手术的、复发 的和转移的子宫内膜癌或肾癌(默克手册；默克公司(1998))。

概述

本发明提供非甾体2-芳基亚氨基-和2-杂芳基亚氨基-杂环化合 物，它们对孕酮受体具有亲和性，因此能够作为孕激素和/或抗孕激 素起作用并由此调节孕酮受体介导的过程。

本发明涉及具有式(I)的化合物及其药学上可接受的盐 其中 R为6-14个碳的芳基；或

3-10个碳且含有1-3个选自N、O和S的杂原子的杂芳基，条件 是R不为苯并呋喃或苯并噻吩； R1为

1-10个碳的烷基；

3-12个碳且含有1-3个环的环烷基；

4-7个碳且含有1-3个环和1-3个选自N、O和S的杂原子的杂 环烷基；

2-10个碳的链烯基；

5-12个碳且含有1-3个环的环烯基；或

3-10个碳的炔基； R2、R3和R4独立选自

H；

1-10个碳的烷基；

3-12个碳的环烷基；

2-10个碳的链烯基；

5-12个碳的环烯基；

6-13个碳的芳基；

3-9个碳且含有1-3个选自N、O和S的杂原子的杂芳基；

CO2R5；其中

R5为1-4个碳的烷基、1-4个碳的卤代烷基、3-6个碳的环烷基 或3-6个碳的卤代环烷基；

卤素；和

＝O，表示基团R2、R3和R4中的两个； X为O或S(O)y；其中

y为0、1或2； n为2、3、4或5； p为非H取代基R2、R3和R4的总数； T为选自以下基团的取代基：

1-4个碳的烷基；

1-4个碳的烷氧基；

6-10个碳的芳基；

CO2H；

CO2R5；

2-4个碳的链烯基；

2-4个碳的炔基；

C(O)C6H5；

C(O)N(R6)(R7)；其中：

R6为H或1-5个碳的烷基；和

R7为H或1-5个碳的烷基；

S(O)y’R8；其中

y’为1或2；和

R8为1-5个碳的烷基；

SO2F；

CHO；

OH；

NO2；

CN；

卤素；

OCF3；

N-氧化物；

O-C(R9)2-O；该氧连接于R上的邻位；

并且其中

R9为H、卤素或1-4个碳的烷基；

C(O)NHC(O)，该碳连接于R上的邻位；和

C(O)C6H4，该羰基碳和羰基邻位的环碳连接于R上的邻位； t为1-5；

条件是当取代基部分T为1-4个碳的烷基、1-4个碳的烷氧基、 6-10个碳的芳基、CO2R5、2-4个碳的链烯基、2-4个碳的炔基、 C(O)C6H5、C(O)N(R6)(R7)、S(O)y’R8、O-C(R9)2-O或C(O)C6H4时，那 么T任选可带有选自以下基团的次级(secondary)取代基，包括：1-4 个碳的烷基、1-4个碳的烷氧基、CO2R5、CO2H、C(O)N(R6)(R7)、CHO、 OH、NO2、CN、卤素、S(O)yR8或＝O，所述次级取代基的数目除卤 素以外，为1或2个，其可使用最多可达全卤水平； G为选自以下基团的取代基：

卤素；

OH；

OR5；

＝O，表示两个取代基G；

1-4个碳的烷基；

1-4个碳的链烯基；

3-7个碳的环烷基；

3-5个碳和1-3个选自N、O和S的杂原子的杂环烷基；

5-7个碳的环烯基；

4-6个碳和1-3个选自N、O和S的杂原子的杂环烯基；

CO2R5；

C(O)N(R6)(R7)；

6-10个碳的芳基；

3-9个碳和1-3个选自N、O和S的杂原子的杂芳基；

NO2；

CN；

S(O)yR8；

SO3R8；和

SO2N(R6)(R7)； g为0-4，除卤素以外，其可使用最多可达全卤水平；

条件是当取代基G为1-4个碳的烷基、1-4个碳的链烯基、3-7 个碳的环烷基、3-5个碳的杂环烷基、5-7个碳的环烯基或4-6个碳 的杂环烯基时，那么G任选可带有最多可达全卤水平的卤素的次级 取代基，且当取代基G为芳基或杂芳基时，那么G可任选带有独立 选自1-4个碳的烷基和卤素的次级取代基，所述次级取代基的数目对 烷基部分而言最多可达3，且对卤素而言最多可达全卤水平； Q为选自以下基团的取代基

1-4个碳的烷基；

1-4个碳的卤代烷基；

3-8个碳的环烷基；

1-8个碳的烷氧基；

2-5个碳的链烯基；

5-8个碳的环烯基；

6-10个碳的芳基；

3-9个碳且含有1-3个选自N、O和S的杂原子的杂芳基；

CO2R5；

＝O，表示两个取代基Q；

OH；

卤素；

N(R6)(R7)；

S(O)yR8；

SO3R8；和

SO2N(R6)(R7)； q为0-4

条件是当取代基Q为芳基或杂芳基时，那么Q任选可带有独立 选自1-4个碳的烷基和卤素的次级取代基，所述次级取代基的数目对 烷基部分而言最多可达3，且对卤素而言最多可达全卤水平；和 另外的条件是：

a)(Q)qR1、(Q)qR2、(Q)qR3和(Q)qR4中的两个可连接，并且与它 们所连接的原子一起形成含有0-2个选自N、O和S的杂原子的3-8 元螺或非螺的非芳族环；

b)当n＝2或3时，R2、R3和R4中至少一个不为H；

c)当n＝2，且X=O时，如果t＝1，那么T选自以上的取代基T 条目，除烷基以外，且1，3-噁唑烷环的4-位必须带有一个取代基；

d)当n＝3，且X＝O时，如果t等于或大于1，那么至少一个T 选自以上取代基T条目，除烷基和烷氧基以外；

e)当n＝2或3，且X＝O或S时，那么R1、R2、R3和R4中非氢 原子的总数为至少5；

f)当n＝2，X＝O，1，3-噁唑烷环的4-位带有一个羰基，且R在其 2-位和4-位带有卤素时，那么R的5-位带有H；

g)当n＝2且X＝O时，只有在所述环的5-位带有至少一个非H取代基时，1，3-噁唑烷环的4-位可带有一个羰基；

h)当n＝2，X＝S(O)y时，1，3-噻唑烷环的4-位带有一个羰基，R1 为取代的甲基，且G为苯基时，那么所述苯基带有次级取代基。

i)当n＝4，X＝S且G为CO2R5时，那么R5含有至少两个碳。

本发明也涉及其包含如以上公开的式(I)化合物和药学上可接受 的载体的药用组合物。

作为它们对孕酮受体的亲和性的结果和它们产生的作为孕激素 和/或抗孕激素起作用的能力，从而调节孕酮受体介导的过程，本发 明的化合物以及一些先有技术的相关化合物被认为用于在背景部分 中列出的目的。

值得一提的是在要求的治疗方法中使用的那组化合物(式II)的定 义比式I定义的那组化合物更广泛，因为治疗方法可使用一些先有技 术的化合物，先前它们尚未被认识到用于此目的。

因此，本发明另外涉及治疗哺乳动物以取得效果的方法，其中 所述效果为：

A1)增强骨衰弱疾病中的骨形成，用于治疗或预防骨质减少或 骨质疏松症；

A2)增强骨折愈合；

B1)作为女性抗早孕药物的活性；

B2)预防子宫内膜植入；

B3)引产；

B4)治疗黄体缺乏；

B5)增强妊娠的识别和维持；

B6)对抗妊娠的子痫前期、子痫和早产；

B7)治疗不育症，包括促进精子发生、诱导顶体反应、使卵母 细胞成熟或使卵母细胞体外受精；

C1)治疗痛经；

C2)治疗功能不良性子宫出血；

C3)治疗卵巢雄激素过多症；

C4)治疗卵巢醛固酮过多症；

C5)缓解经前综合征和缓解经前紧张；

C6)缓解经前行为障碍；

C7)治疗更年期紊乱，包括绝经转变，情绪变化，睡眠紊乱和 阴道干燥；

C8)增强女性的性感受性和男性的性感受性；

C9)治疗绝经后尿失禁；

C10)改善感觉和运动功能；

C11)改善短期记忆；

C12)缓解产后抑郁；

C13)治疗生殖萎缩；

C14)预防术后粘连形成；

C15)调节子宫免疫功能；

C16)预防心肌梗塞；

D1)激素替代疗法；

E1)治疗癌症，包括乳腺癌、子宫癌、卵巢癌和子宫内膜癌；

E2)治疗子宫内膜异位；

E3)治疗子宫纤维瘤；

F1)治疗多毛症；

F2)抑制头发生长；

G1)作为男性避孕药的活性；

G2)作为堕胎药的活性；和

H1)促进mylin修复； 其包括给予所述哺乳动物有效量的式(II)化合物及其药学上可接受的 盐 其中 R为

6-14个碳的芳基；或

3-10个碳且含有1-3个选自N、O和S的杂原子的杂芳基，条件 是R不为苯并呋喃或苯并噻吩； R1为

1-10个碳的烷基；

3-12个碳且含有1-3个环的环烷基；

4-7个碳且含有1-3个环和1-3个选自N、O和S的杂原子的杂 环烷基；

6-10个碳的芳基；

3-9个碳且含有1-3个环和含有1-3个选自N、O和S的杂原子 的杂芳基；

2-10个碳的链烯基；

5-12个碳且含有1-3个环的环烯基；或

3-10个碳的炔基； R2、R3和R4独立选自

H；

1-10个碳的烷基；

3-12个碳的环烷基；

2-10个碳的链烯基；

5-12个碳的环烯基；

6-13个碳的芳基；

3-9个碳且含有1-3个选自N、O和S的杂原子的杂芳基；

CO2R5；其中

R5为1-4个碳的烷基、1-4个碳的卤代烷基、3-6个碳的环烷基 或3-6个碳的卤代环烷基；

卤素；和

＝O，表示基团R2、R3和R4中的两个； X为O或S(O)y；其中

y为0、1或2； n为2、3、4或5； p为非H取代基R2、R3和R4的总数； s表示环中双键的数目，且为0、1或2； T为选自以下基团的取代基：

1-4个碳的烷基；

1-4个碳的烷氧基；

6-10个碳的芳基；

CO2H；

CO2R5；

2-4个碳的链烯基；

2-4个碳的炔基；

C(O)C6H5；

C(O)N(R6)(R7)；其中

R6为H或1-5个碳的烷基；和

R7为H或1-5个碳的烷基；

S(O)y’R8；其中

y’为1或2；和

R8为1-5个碳的烷基；

SO2F；

CHO；

OH；

NO2；

CN；

卤素；

OCF3；

N-氧化物；

O-C(R9)2-O；该氧连接于R上的邻位；

并且其中

R9为H、卤素或1-4个碳的烷基；

C(O)NHC(O)，该碳连接于R上的邻位；和

C(O)C6H4，该羰基碳和羰基邻位的环碳连接于R上的邻位； t为1-5；

条件是当取代基部分T为1-4个碳的烷基、1-4个碳的烷氧基、 6-10个碳的芳基、CO2R5、2-4个碳的链烯基、2-4个碳的炔基、 C(O)C6H5、C(O)N(R6)(R7)、S(O)y’R8、O-C(R9)2-O或C(O)C6H4时，那 么T任选可带有选自以下基团的次级取代基，包括：1-4个碳的烷基， 1-4个碳的烷氧基、CO2R5、CO2H、C(O)N(R6)(R7)、CHO、OH、NO2、 CN、卤素、S(O)yR8或＝O，所述次级取代基的数目除卤素以外，为 1或2个，其可使用最多可达全卤水平； G为选自以下基团的取代基

卤素；

OH；

OR5；

＝O，表示两个取代基G；

1-4个碳的烷基；

1-4个碳的链烯基；

3-7个碳的环烷基；

3-5个碳和1-3个选自N、O和S的杂原子的杂环烷基；

5-7个碳的环烯基；

4-6个碳和1-3个选自N、O和S的杂原子的杂环烯基；

CO2R5；

C(O)N(R6)(R7)；

6-10个碳的芳基；

3-9个碳和1-3个选自N、O和S的杂原子的杂芳基；

NO2；

CN；

S(O)yR8；

SO3R8；和

SO2N(R6)(R7)； g为0-4，除卤素以外，其可使用最多可达全卤水平；

条件是当取代基G为1-4个碳的烷基、1-4个碳的链烯基、3-7 个碳的环烷基、3-5个碳的杂环烷基、5-7个碳的环烯基或4-6个碳 的杂环烯基时，那么G任选可带有最多可达全卤水平的卤素的次级 取代基，且当取代基G为芳基或杂芳基时，那么G可任选带有独立 选自1-4个碳的烷基和卤素的次级取代基，所述次级取代基的数目对 烷基部分而言最多可达3，且对卤素而言最多可达全卤水平； Q为选自以下基团的取代基：

1-4个碳的烷基；

1-4个碳的卤代烷基；

3-8个碳的环烷基；

1-8个碳的烷氧基；

2-5个碳的链烯基；

5-8个碳的环烯基；

6-10个碳的芳基；

3-9个碳且含有1-3个选自N、O和S的杂原子的杂芳基；

CO2R5；

＝O，表示两个取代基Q；

OH；

卤素；

N(R6)(R7)；

S(O)yR8；

SO3R8；和

SO2N(R6)(R7)； q为0-4

条件是当取代基Q为芳基或杂芳基时，那么Q任选可带有独立 选自1-4个碳的烷基和卤素的次级取代基，所述次级取代基的数目对 烷基部分而言最多可达3，且对卤素而言最多可达全卤水平；和 另外的条件是(Q)qR1、(Q)qR2、(Q)qR3和(Q)qR4中的两个可连接，并且 与它们所连接的原子一起形成含有0-2个选自N、O和S的杂原子的 3-8元螺或非螺的非芳族环。 优选实施方案的详细描述

在以上概述中，已广泛定义式(I)化合物。在式(I)化合物中，以 下基团优选应用：

R优选为苯基或吡啶基。

R1优选为1-10个碳的烷基、3-12个碳和含有1-3个环的环烷基、 2-10个碳的链烯基、5-12个碳和含有1-3个环的环烯基、或3-10个 碳的炔基。R1更优选为1-10个碳的烷基、3-12个碳和含有1-3个环 的环烷基、2-10个碳的链烯基、或5-12个碳和含有1-3个环的环烯 基。

R2、R3和R4优选为H、1-10个碳的烷基、3-12个碳的环烷基、 2-10个碳的链烯基、5-12个碳的环烯基或＝O，其中羰基表示R2、R3 和R4中的两个。R2、R3和R4更优选为H、1-10个碳的烷基、3-12 个碳的环烷基、2-10个碳的链烯基或5-12个碳的环烯基。

X优选为O或S(O)y，其中y为0、1或2。

下标n，表示环上碳的数目，优选为2或3。

下标p，表示非H取代基R2、R3和R4的总数，优选为1或2。

T为优先选自1-4个碳的烷基、1-4个碳的烷氧基、2-4个碳的链 烯基、2-4个碳的炔基、NO2、CN和卤素的取代基。T更优选为1-4 个碳的烷基、2-4个碳的链烯基、NO2、CN或卤素。

下标t，表示取代基T的数目，为1-5，更优选为1-3。

当取代基部分T为1-4个碳的烷基、1-4个碳的烷氧基、2-4个 碳的链烯基或2-4个碳的炔基时，那么T任选可带有优先选自以下基 团的次级取代基，包括：1-4个碳的烷基、1-4个碳的烷氧基、CO2R5、 CO2H、C(O)N(R6)(R7)、CHO、OH、NO2、CN、卤素、S(O)yR8和＝O， 所述次级取代基的数目除卤素以外，为1或2个，其可使用最多可 达全卤水平。

如在本申请中使用的那样，术语“次级取代基”意指取代基上 的取代基，而非如在定义碳上的取代的程度中所使用的“第二级”。

如在本申请中使用的那样，术语“卤代烷基”和“卤代环烷基” 用来指的是其可包含以任何数目最多可达全卤水平的卤素原子的基 团。

G优先选自卤素、OR5、1-4个碳的烷基、1-4个碳的链烯基、3- 7个碳的环烷基、5-7个碳的环烯基、6-10个碳的芳基和CN。G更 优选为卤素、1-4个碳的烷基、1-4个碳的链烯基、3-7个碳的环烷基、 5-7个碳的环烯基或6-10个碳的芳基。

下标g，表示取代基G的数目，除卤素以外，为0-4，更优选为 0-2，其可使用最多可达全卤水平。

Q优先选自1-4个碳的烷基、1-4个碳的卤代烷基、3-8个碳的 环烷基、1-8个碳的烷氧基、2-5个碳的链烯基、5-8个碳的环烯基、 CO2R5、＝O、OH、卤素、N(R6)(R7)和S(O)yR8。Q更优选为1-4个碳 的烷基、1-4个碳的卤代烷基、3-8个碳的环烷基、1-8个碳的烷氧基、 2-5个碳的链烯基、5-8个碳的环烯基或卤素。

本发明也包括式I化合物的药学上可接受的盐。适宜的药学上可 接受的盐对本领域技术人员是熟知的并包括以下无机和有机酸的碱 盐：例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、磺酸、 乙酸、三氟乙酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、乳酸、草酸、琥珀酸、 富马酸、马来酸、苯甲酸、水杨酸、苯乙酸和扁桃酸。另外，药学 上可接受的盐包括无机碱的酸盐，例如含有碱金属阳离子(例如，Li+、 Na+或K+)的盐，碱土金属阳离子(例如，Mg2+、Ca2+或Ba2+)的盐、铵 阳离子以及有机碱的酸盐，包括脂族和芳族取代的铵和季铵阳离子， 例如那些来自质子化或全烷基化的三乙胺、N，N-二乙胺、N，N-二环己 基胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛 烷(DABCO)、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)和1，8-二氮杂双环 [5.4.0]十一-7-烯(DBU)的盐。

多种式I化合物具有不对称碳且因此能够以外消旋和光学活性形 式存在。分离对映体和非对映体混合物的方法对本领域技术人员是 熟知的。本发明包括具有孕酮受体结合活性的式I中所描述的化合物 的任何外消旋或光学活性形式。

本发明最优选的2-亚氨基-1，3-噻唑烷和2-亚氨基-1，3-噻唑烷的 扩环同源物如下： (4S)-2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-异丁基-4-异丙基-1，3-噻唑烷； (4S)-2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3，4-二异丁基-1，3-噻唑烷； (4S)-2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-异丁基-4-(三氟甲基)-1，3-噻唑 烷； (4S)-2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-环戊基-4-异丁基-1，3-噻唑烷； (4S)-2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-异丁基-4-异丙基-1，3-噻唑烷； (4S)-2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-环戊基-4-异丙基-1，3-噻唑烷； (4R)-2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-异丁基-4-异丙基四氢-2H-1，3- 噻嗪； (4S)-2-(4-硝基-1-萘基亚氨基)-3-环戊基-4-((1R)-1-羟基乙基)-1，3-噻 唑烷； 2-(4-氰基-2-甲基苯基亚氨基)-1-环戊基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷； 2-(4-氰基-2-乙基苯基亚氨基)-1-环戊基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。 2-(4-氰基苯基亚氨基)-1-环戊基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷； 2-(4-氰基-2-甲基苯基亚氨基)-1-异丁基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷； 2-(4-氰基-2，3-二甲基苯基亚氨基)-1-异丁基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬 烷； 2-(4-氰基-2-甲基苯基亚氨基)-1-(1-乙基-1-丙基)-3-硫杂-1-氮杂螺 [4.4]壬烷； 2-(4-氰基-1-萘基亚氨基)-1-异丁基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷； 2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-1-(丙-2-烯-1-基)-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4] 壬烷； 2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-1-异丙基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷； 2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-1-异丁基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷； 2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-1-环戊基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷； 2-(3-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-1-环戊基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷； 2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-1-环己基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷； 2-(2，3-二甲基-4-硝基苯基亚氨基)-1-环戊基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬 烷；和 2-(4-氰基-2，3-二甲基苯基亚氨基)-1-环戊基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬 烷。

本发明最优选的噻唑烷-4-酮如下： 2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-异丁基-1，3-噻唑烷-4-酮； 2-(3-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-异丁基-1，3-噻唑烷-4-酮； 2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-苄基-1，3-噻唑烷-4-酮； 2-(3-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-苄基-1，3-噻唑烷-4-酮； 2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-(2-甲基-1-丁基)-1，3-噻唑烷-4-酮； 2-(3-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-(2-甲基-1-丁基)-1，3-噻唑烷-4-酮； 2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-(1-环己基-1-乙基)-1，3-噻唑烷-4- 酮； 2-(3-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-(1-环己基-1-乙基)-1，3-噻唑烷-4- 酮； 2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-(2-乙基-1-丁基)-1，3-噻唑烷-4-酮； 2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-异丁基-5-亚甲基-1，3-噻唑烷-4-酮； 和 2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-异丁基-5-甲基-1，3-噻唑烷-4-酮。

本发明最优选的噁唑烷如下： 2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-异丁基-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷； 1-环戊基-2-(4-氰基-2-乙基苯基亚氨基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷； 1-环戊基-2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷； 和 1-环己基-2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。

本发明治疗药物可单独或与其它的疗法同时使用。例如，当如 在A1或A2中使用时，该药物可与钙源、维生素D或维生素D的类 似物和/或抗吸收疗法例如雌激素替代疗法、采用氟源的治疗、采用 降钙素或降钙素类似物的治疗或采用双膦酸盐例如阿仑膦酸盐的治 疗同时使用。当如在B1至B7中使用时，药物可与疗法例如雌激素 替代疗法同时使用。当如在C1至C16、E1至E3、或者F1或F2中 使用时，药物可与疗法例如雌激素替代疗法和/或促性腺激素释放激 素激动剂同时使用。当如在G1或G2中使用时，药物可与疗法例如 雄激素同时使用。

本发明方法打算用于治疗在人和其它的哺乳动物中孕酮受体介 导的疾病。

可以剂量单位制剂经口服、皮肤、非肠道、注射、吸入或喷雾、 或舌下、直肠或阴道给予所述化合物。术语“经注射给予”包括静 脉、关节内、肌内、皮下和非肠道注射以及使用输注技术。皮肤给 予可包括局部应用或经皮给予。一种或多种化合物可与一种或多种 非毒性的药学上可接受的载体和如果要求，与其它的活性成分一起 给药。

按照本领域已知的用于制备药用组合物的任何适宜的方法，可 制备打算口服使用的组合物。这样的组合物可包含一种或多种选自 稀释剂、甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的试剂以提供可口的制 剂。

片剂包含与适宜于制备片剂的非毒性的药学上可接受的赋形剂 混合的活性成分。这些赋形剂可以为例如惰性稀释剂如碳酸钙、碳 酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠，成粒剂和崩解剂如玉米淀粉或藻酸 以及粘合剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可为未包衣的或它 们可用已知技术包衣，以便在胃肠道中延迟崩解和吸收并由此长时 间内提供持续作用。例如，可使用时间延时材料如单硬脂酸甘油酯 或二硬脂酸甘油酯。这些化合物也可以以固体、迅速释放的形式制 备。

口服使用的制剂也可作为硬明胶胶囊呈现，其中活性成分与惰 性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或作为软明胶胶囊 呈现，其中活性成分与水或油介质如花生油、液体石蜡或橄榄油混 合。

也可使用含有与适宜于制备水混悬剂的赋形剂混合的活性物质 的水混悬剂。这样的赋形剂为悬浮剂如羧甲基纤维素钠、甲基纤维 素、羟基丙基-甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿 拉伯胶；分散剂或润湿剂可为天然存在的磷脂如卵磷脂或烯化氧与 脂肪酸的缩合产物如聚氧乙烯硬脂酸酯、或环氧乙烷与长链脂肪醇 的缩合产物如十七碳乙烯氧基十六醇、或环氧乙烷与衍生于脂肪酸 和己糖醇的部分酯的缩合产物如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯或者环 氧乙烷与衍生于脂肪酸和己糖醇酐的部分酯的缩合产物如聚乙烯脱 水山梨糖醇单油酸酯。水混悬剂也可含有一种或多种防腐剂如对羟 基苯甲酸乙酯或正丙酯、一种或多种着色剂，一种或多种矫味剂和 一种或多种甜味剂如蔗糖或糖精。

通过加入水适宜于制备水混悬剂的可分散粉剂和颗粒剂提供与 分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。通 过以上那些已经提到的举例说明适宜的分散剂或润湿剂和悬浮剂。 也可以存在其它的赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。

所述化合物也可以非水液体制剂形式存在，例如油混悬液，它 可通过把活性成分悬浮于植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或花生 油(peanut oil)，或悬浮于矿物油如液体石蜡中来配制。油混悬液可包 含增稠剂如蜂腊、硬石蜡或鲸腊醇。也可加入甜味剂如以上阐述的 那些物质和矫味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可经加入抗 氧化剂如抗坏血酸来防腐。

本发明药用组合物也可以水包油乳剂形式存在。油相可为植物 油如橄榄油或花生油、或矿物油如液体石蜡或这些物质的混合物。 适宜的乳化剂可为天然存在的树胶如阿拉伯胶或黄蓍胶、天然存在 的磷脂如大豆、卵磷脂和衍生于脂肪酸和己糖醇酐的酯或部分酯， 例如脱水山梨糖醇单油酸酯和所述部分酯与环氧乙烷的缩合产物， 例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。所述乳状液也可包含甜味剂 和矫味剂。

用甜味剂如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖，可配制糖浆剂和酏 剂。这样的制剂也可包含润药、防腐剂和矫味剂和着色剂。

化合物也可以用于直肠或阴道给药的栓剂形式给予。通过使药 物与适宜的非刺激性赋形剂混合，能够制备这些组合物，该赋形剂 在正常温度下为固体但在直肠或阴道温度下为液体，因此在直肠或 阴道中熔融以释放出药物。这样的材料包括可可脂和聚乙二醇，

使用本领域技术人员已知的方法，也可经皮给予本发明的化合 物(参见例如：Chien；“Transdermal Controlled Systemic Medications”； Marcel Dekker公司；1987.Lipp等，WO 94/04157，1994年3月3日)。 例如，式I化合物在任选含有渗透增强剂的适宜的挥发性溶剂中的溶 液剂或混悬剂能够与本领域技术人员已知的另外的添加剂联合，例 如基质材料和杀菌剂。灭菌后，按照已知方法，能够把生成的混合 物配制为剂型。另外，在用乳化剂和水处理下，可将式I化合物的溶 液剂或混悬剂配制为洗剂或油膏剂。

用于加工经皮传递系统的适宜的溶剂对本领域技术人员为已知 的，且包括低级醇类如乙醇或异丙醇，低级酮类如丙酮，低级羧酸 酯如乙酸乙酯，极性醚类如四氢呋喃，低级烃类如己烷、环己烷或 苯，或卤代烃类如二氯甲烷、氯仿、三氯三氟乙烷或三氯氟乙烷。 适宜的溶剂也可包括一种或多种选自低级醇类、低级酮类、低级羧 酸酯、极性醚类、低级烃类、卤代烃类的物质的混合物。

用于经皮传递系统的适宜的渗透增强物质对本领域技术人员为 已知的，且包括例如单羟基或多羟基醇类如乙醇、丙二醇或苯甲醇， 饱和或不饱和C8-C18脂肪醇如月桂醇或鲸蜡醇，饱和或不饱和C8-C18 脂肪酸如硬脂酸，具有最多可达24个碳的饱和或不饱和脂肪族酯如 乙酸、己酸、月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸或棕榈酸的甲酯、乙酯、 丙酯、异丙酯、正丁酯、仲丁酯、异丁酯、叔丁酯或单甘油酯，具 有总共最多可达24个碳的饱和或不饱和二羧酸二酯如己二酸二异丙 酯、己二酸二异丁酯、癸二酸二异丙酯、马来酸二异丙酯或富马酸 二异丙酯。另外的渗透增强物质包括磷脂酰衍生物卵磷脂或脑磷脂、 萜类、酰胺类、酮类、脲类及其衍生物，以及醚类如二甲基异山梨 醇和二甘醇单乙醚。适宜的渗透增强制剂也包括一种或多种选自单 羟基或多羟基醇、饱和或不饱和C8-C18脂肪醇、饱和或不饱和C8-C18 脂肪酸、具有最多可达24个碳的饱和或不饱和脂肪族酯、具有总共 最多可达24个碳的饱和或不饱和二羧酸二酯、磷脂酰衍生物、萜类、 酰胺类、酮类、脲类和其衍生物、以及醚类的物质的混合物。

用于经皮传递系统的适宜的结合材料对本领域技术人员为已知 的且包括聚丙烯酸酯、聚硅氧烷、聚氨基甲酸酯、嵌段聚合物、苯 乙烯-丁二烯共聚物、以及天然和合成橡胶。纤维素醚、衍生的聚乙 烯和硅酸盐也可用作基质成分。可加入另外的添加剂例如粘性树脂 或油以增加基质的粘度。

对于在此公开的式I化合物的所有的使用方案，每天口服剂量方 案将优选为0.01至200mg/Kg总体重。用于经注射包括静脉、肌内、 皮下和非肠道注射给药的每天剂量和输注技术的使用将优选为0.01 至200mg/Kg总体重。每天直肠剂量方案将优选为0.01至200mg/Kg 总体重。每天阴道剂量方案将优选为0.01至200mg/Kg总体重。每 天局部剂量方案将优选为0.1至200mg，每天给药一至四次。经皮 浓度将优选需要维持0.01至200mg/Kg的每天剂量。每天吸入剂量 方案将优选为0.01至10mg/Kg总体重。

本领域技术人员将意识到给药具体方法将依多种因素而定，当 给予药物时，认为所有这些因素为常规的因素。然而，人们也将理 解任何指定患者的具体剂量水平将依多种因素而定，包括(但不局限 于)所使用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的一 般健康状况、患者的性别、患者的饮食、给药时间、给药途径、排 泄速率、药物组合和所治疗的疾病的严重性。另外本领域技术人员 将意识到治疗的最佳疗程，即治疗模式和式I化合物或它们的药学上 可接受的盐对于确定的天数而言的每天给药次数能够由本领域技术 人员使用常规治疗试验确定。

以上和以下引用的所有申请、专利和出版物的整个公开内容通 过引用结合到本文中。

使用已知的化学反应和方法，通过以下显示的制备方法以及通 过本领域技术人员已知的其它的反应和方法，从已知化合物(或从起 始原料，其依次可从已知化合物生成)可制备式I化合物。然而，用 呈现在实验部分中的更详细的具体实施例，呈现以下通用制备方法 来帮助实施者合成本发明化合物。实施例仅为阐明目的且不打算也 不应以任何方式构成对本发明的限制。 缩写表

如在此使用的那样，以下术语具有指明的含义。

AcOH        乙酸

anh         无水

BOC         叔丁氧基羰基

conc        浓的

dec         分解

DBU         1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯

DIBAL       二异丁基氢化铝

DME         1，2-二甲氧基乙烷

DMF         N，N-二甲基甲酰胺

DMSO        二甲基亚砜

EtOAc       乙酸乙酯

EtOH        乙醇(100％)

Et2O       乙醚

Et3N       三乙胺

KMnO4       高锰酸钾

Magnosil  MgSiO3·xH2O

m-CPBA       3-氯代过苯甲酸

MeOH         甲醇

Pet.ether    石油醚(沸程30-60℃)

THF          四氢呋喃

TFA          三氟乙酸 制备通法

使用已知操作法(Katritzky等，Comprehensive Heterocyclic Chemistry；Permagon出版社：牛津，UK(1984).March.Advanced Organic Chemistry，第3版；John Wiley：纽约(1985))，可合成芳胺、 芳基异氰酸酯、芳基异硫氰酸酯、不对称芳基硫脲、芳基异氰酸酯 二氯化物和2-芳基亚氨基-1，3-杂环。例如，从光气或光气等价物如 羰基二咪唑、二光气或三光气的反应可得到芳基异氰酸酯(2)，且从 芳胺与硫代光气或硫代光气等价物如硫代羰基二咪唑的反应可得到 芳基异硫氰酸酯(3)(流程I)。市场上也可购买得到许多芳基异氰酸酯 和芳基异硫氰酸酯。然后芳基异硫氰酸酯与伯胺的反应得到硫脲 4(Hahn等，Han’guk Nonghwa Hakhoechi 1997，和，139；Dürr US专利 4,079,144；Enders US专利4,148,799)。 流程I 如在流程II中显示的那样，硫脲与α-卤代酮例如α-溴代酮5反 应，脱水后得到噻唑啉(6)(Hahn等，Han’guk Nonghwa Hakhoechi 1997， 40，139；Dürr US专利4,079,144；Enders US专利4,148,799)。 流程II

相似地，硫脲与α-卤代酰卤(Giri等，Asian J.Chem.1992，4，785； Lakhan等，Agric.Biol.Chem.1982，46，557)、α-卤代酸(Dogan等， Spectrosc.Lett.1983，16，499；Seada等，Indian J.Heterocycl.Chem. 1993，3，81)和α-卤代酯(Seada等，Indian J.Heterocycl.Chem.1993，3， 81)反应，得到4-噻唑烷酮(10)。 流程III

芳基异硫氰酸酯(3)也与烯丙基胺(Tsoi等，Zh.Org.Khim.1983，19， 2605)和炔丙基胺(Azerbaev等，Khim.Geterotsikl.Soedin.1972，471)反 应，形成相应的硫脲，其在酸处理下，得到5-取代的噻唑烷(流程IV)。 流程IV

芳基异硫氰酸酯也可与羟胺(17)反应形成N-羟基烷基硫脲18(流 程V)。然后用酸处理硫脲，得到2-亚氨基-1，3-杂环19(Jen等，J.Med. Chem.1975，18，90；Tyukhteneva等，Khim.Geterotsikl.Soedin.1985，12， 1629；Olszenko-Piontkowa等，Org.Prep.Proced.Int.11971，3，27)。 羟基烷基硫脲18与SOCl2反应，得到氯代烷基类似物20，在用碱处 理下，使其环合得到杂环19(Cherbuliez等，Helv.Chim.Acta.1967，50， 331；Felix等，US专利4,806,653)。 流程V

或者，如在流程VI中显示的那样，用HgO或烷基化试剂例如 碘甲烷处理N-羟基烷基硫脲18，随后经碱处理，得到相应的含氧杂 环(Jen等，J.Med.Chem.1975，18，90；Ignatova等，Khim.Geterotsikl. Soedin.1974，354)。 流程VI

据报道，氯代烷基异硫氰酸酯与芳胺反应，得到相应的含硫2- 苯基亚氨基-1，3-杂环(Sagner等，US专利3,651,053；同上US专利 3,737,536)。 流程VII

芳胺与甲酰化源例如甲酸乙酸酐反应，形成N-甲酰苯胺25，其 然后可被氧化转化为芳基胩二氯化物(Ferchland等，DE 3,134,134；对 于综述，参见Kuehle等，Angew.Chem.1967，79，663)。芳基胩二氯 化物(26)与羟胺(27)反应，得到含氧2-苯基亚氨基-1，3-杂环30 (Wollweber US专利3,787,575；同上US专利3,686,199)且芳基胩二 氯化物(26)与羟基酰胺28反应，得到噻唑烷酮31。另外，已显示芳 基胩二氯化物与氨基硫醇(29)反应，得到含硫2-苯基亚氨基-1，3-杂环 32(Thibault法国专利1,510,015)。 流程VIII 在碱存在下，用CS2处理羟胺将生成1，3-硫氮杂-2-硫酮(流程 IX)。据报道，硫酮34与SOCl2反应，得到吸湿不稳定的imidate 35， 用芳胺将其处理，得到含硫2-亚氨基-1，3-杂环(Hanefeld等，Arch. Pharm.1985，318，60；同上1988，321，199)。 流程IX

含氧和含硫2-亚氨基-1，3-杂环可进一步加工。因此，例如，如 在流程X中显示的那样，一般在碱存在下，用亲电试剂处理N3-未 取代的2-苯基亚氨基-1，3-杂环，得到N3-取代的产物(Ambartsumova 等，Chem.Heterocycl.Compd.1997，33，475；Mizrakh等，Khim. Geterotsikl.Soedin.1990，563；Olszenko-Piontkowa等，Org.Prep. Proced.Int.11971，3，27)。 流程X

另外，如在流程XI中显示的那样，含硫2-亚氨基-1，3-杂环可被 氧化为亚砜或砜(Chizhevskaya等，Khim.Geterotsikl.Soedin.1971，96； Pandey等，J.Indian.Chem.Soc.1972，49，171)。 流程XI

详细实验方法

在以下详细的合成方法中，提供本发明化合物的详细的制备实 施例。在随后的化合物的表中，每一个化合物的合成反过来参考这 些实施例的制备步骤。 实施例

除非另外指明，所有反应在干燥的氩气或干燥的氮气的正压力 下，于火焰干燥或烘箱干燥的玻璃仪器中进行，并磁力搅拌。借助 注射器或导入管转移敏感的液体和溶液，并通过橡皮隔片导入到反 应容器中。使用商品级别的试剂和溶剂，且未进一步纯化。

除非另外说明，术语“减压下浓缩”指的是在大约15mmHg下 使用Buchi旋转蒸发器。使用Aldrich Kugelrohr装置，进行球对球(bulb to bulb)浓缩，且在这些情况下，温度指的是加热温度。所有温度以 摄氏度(℃)报道且未校正。除非另外指明，所有部分和百分比为体积 比。

薄层层析法(TLC)在Whatman预先涂布的玻璃底部的硅胶60A F-254 250μm板上进行。板的显色通过以下一种或多种技术完成： (a)紫外光照射，(b)暴露于碘蒸气，(c)将板浸入到10％磷钼酸在 乙醇中的溶液中并随后加热，(d)将板浸入到硫酸铈溶液中并随后加 热，和/或(e)将板浸入到2，4-二硝基苯肼的酸性乙醇溶液中并随后加 热。使用230-400目EM Science硅胶，进行柱层析法(快速层析法)。 使用来自Harrison Research Chromatotron的预先铸塑的SiO2板 (Alltech)，进行旋转层析法。

使用Thomas-Hoover熔点装置或Mettler FP66自动熔点装置测定 熔点(mp)且未校正。使用Mattson 4020 Galaxy Series分光光度计得到 傅里叶变换红外光谱。

使用General Electric GN-Omega 300(300MHz)光谱仪，用 Me4Si(δ0.00)或残留的质子化溶剂(CHCl3δ7.26；MeOHδ3.30； DMSOδ2.49)作为标准物，测量质子(1H)核磁共振谱(NMR)。使用 General Electric GN-Omega 300(75MHz)光谱仪，用溶剂(CDCl3δ 77.0；MeOD-d3；δ49.0；DMSO-d6δ39.5)作为标准物，测量碳(13C) NMR谱。

作为电子轰击(EI)、化学电离(CI)或作为快速原子轰击质谱(FAB) 得到低分辨质谱(MS)和高分辨质谱(HRMS)。使用配备有用于样品导 入的真空测量解析化学电离探头的Hewlett Packard 5989A质谱仪得 到电子轰击质谱(EI-MS)。离子源维持在250℃下。用70eV的电子 能量和300μA的阱电流进行电子轰击电离。使用Kratos Concept 1- H光谱仪，得到液体-铈二次离子质谱(FAB-MS)，其为快速原子轰击 的最新形式。使用Hewlett Packard  MS-Engine(5989A)，用甲烷或 氨作为试剂气体(1×10-4托至2.5×10-4托)，得到化学电离质谱(CI- MS)。直接插入解析化学电离(DCI)探头(Vaccumetrics公司)在10秒 内从0-1.5amps跃立且在10amps下维持直到所有痕量的样品消失 (～1-2分钟)。以每次扫描2秒，从50-800amu扫描谱。使用配备有 四级泵、可变波长检测器、C-18柱的Hewlett Packard 1100 HPLC和 具有电喷雾离子化的Finnigan LCQ离子阱质谱仪，得到HPLC-电喷 雾质谱(HPLC ES-MS)。按照所述源的离子数目，使用可变电离时间， 从120-800amu扫描谱。使用配备有HP-1甲基硅酮柱(0.33mM涂层； 25m×0.2mm)的Hewlett Packard 5890气相层析仪和Hewlett Packard 5971质量选择性检测器(离子化能量70eV)，得到气相层析-离子选择 性质谱(GC-MS)。

由Robertson Microlit实验室，Madison NJ进行元素分析。化合物 的NMR谱、LRMS、元素分析和HRMS与指定的结构相一致。

以下详细的合成方法中提供本发明化合物的制备实施例。在随 后的化合物的表中，每一个化合物的合成反过来参考这些实施例的 制备步骤。 A.亚胺前体的合成 A1a.从硝基苯合成苯胺的通法。4-氰基-2-甲基苯胺的合成。

如先前描述的那样(J.Med.Chem.(1991)，34，3295)，合成4-氰基- 2-甲基苯胺：向3-甲基-4-硝基苄腈(2.0g，12.34mmol)在乙酸(20L)中 的溶液中滴加SnCl2(9.6g，49.38mmol)在浓HCl(20mL)中的溶液。 搅拌3小时后，在0℃下，把混合物小心地加入到饱和的NH4OH溶 液(120mL)中。用EtOAc(4×30mL)提取生成的混合物。用H2O(30mL) 和饱和的NaCl溶液(30mL)顺序洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)， 并减压下浓缩。经快速层析法(10％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到为 白色固体的4-氰基-2-甲基苯胺(1.48g，92％)：TLC(30％EtOAc在己烷 中)Rf0.23。该物质未进一步纯化而使用。 A2a.异硫氰酸酯的合成通法。4-硝基-2-正丙基异硫氰酸酯的合成。 步骤1

向2-正丙基苯胺(8.91g，66mmol)和Et3N(14mL，106mmol)在 CH2Cl2(60mL)中的溶液中滴加乙酸酐(10.9mL，99mmol)。在室温 下，将生成的混合物搅拌过夜，然后用1N HCl溶液(40mL)处理。 用CH2Cl2(2×30mL)提取酸性混合物。用H2O(40mL)、1N NaOH溶液(40mL)、H2O(40mL)和饱和的NaCl溶液(40mL)顺序洗涤合并 的有机层，干燥(Na2SO4)，且减压下浓缩。经结晶法(EtOAc)纯化生 成的粉末，得到为白色针晶的2-正丙基N-乙酰苯胺(7.85g，67％)。TLC (30％EtOAc/己烷)Rf0.37。 步骤2

在-5℃下，向2-正丙基N-乙酰苯胺(1.15g，6.50mmol)在TFA(20 mL)中的溶液中加入NaNO2(0.55g，6.50mmol)。在-5℃下，将混合物 搅拌3小时，然后用H2O(30mL)处理。用EtOAc(3×20mL)提取生 成的水溶液。用1N NaOH溶液(30mL)、H2O(30mL)和饱和的NaCl溶液(40mL)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，并减压下浓缩。将 残余物溶于浓HCl溶液(30mL)中并在100℃下加热过夜。用冰浴将 生成的混合物冷却至0℃，然后用50％NaOH溶液小心调节至pH10。 用EtOAc(4×30mL)提取碱性混合物。用H2O(30mL)和饱和NaCl溶液(40mL)顺序洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，并减压下浓缩。 经快速层析法(5％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到为黄色固体的2-正 丙基-4-硝基N-乙酰苯胺(0.56g，48％)：TLC(20％EtOAc/己烷)Rf 0.47。 步骤3

向2-正丙基-4-硝基N-乙酰苯胺(0.56g，0.31mmol)在甲苯(30mL) 中的溶液中滴加硫光气(0.24mL，0.31mmol)。在回流温度下，将混合 物加热过夜，然后冷却至室温并减压下浓缩。经快速层析法(1％ EtOAc/己烷)纯化残余物，得到为黄色油的2-丙基-4-硝基苯基异硫氰 酸酯(0.65g，95％)：TLC(20％EtOAc/己烷)Rf0.82。 A2b.异硫氰酸酯的合成通法。4-氰基-2-乙基苯基异硫氰酸酯的合成。

借助注射器，向4-氨基-3-乙基苄腈(75g，0.51mol)在甲苯(1L)中 的溶液中缓慢加入硫光气(43mL，0.56mol，1.1当量)。在5分钟内， 形成粘滞的浆状物。将反应混合物加热至回流温度且粘度减小。在 回流温度下，将反应混合物加热5小时，然后使之冷却至室温。减 压下浓缩生成的混合物并用CH2Cl2(600mL)处理残余物且减压下浓 缩，得到为浅褐色结晶固体的4-氰基-2-乙基苯基异硫氰酸酯(98g， 100％)：1H NMR(DMSO-d6)δ1.18(t，J＝7.4Hz，3H)，2.69(q，J＝7.4Hz， 2H)，7.55(d，J＝7.0Hz，1H)，7.75(d，J＝7.0Hz，2H)，7.84(s，1H)；MS (CI-MS)m/z 189((M+H)+)。 A2c.异硫氰酸酯的合成通法。2，4-二甲基-3-氰基-5-吡啶基异硫氰酸酯 的合成。

在室温下，将6-氨基-3-氰基-2，4-二甲基吡啶(0.1g，0.68mmol)在 CH2Cl2(1mL)中的悬浮液加入到剧烈搅拌着的CaCO3(0.41g，4.11 mmol)在1∶2水∶CH2Cl2混合物(总计9mL)中的混合物中。把反应混 合物冷却至0C并滴加硫光气(0.09g，0.78mmol)。将生成的混合物温 热至室温并搅拌过夜。用CH2Cl2(3×10mL)反提取生成的水层。用 水(10mL)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)并减压下浓缩。经层析法 (SiO2，10％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到2，4-二甲基-3-氰基-6-吡啶 基异硫氰酸酯(0.12g，91％)：CI-MS m/z 190((M+H)+)。 A2d.异硫氰酸酯的合成通法。2，3-二甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯的合 成。

向2，3-二甲基-4-硝基苯胺(0.5g，1.0当量)在甲苯(50mL)中的溶 液中加入硫光气(0.3mL，1.3当量)并在回流温度下把反应混合物加热 过夜。减压下浓缩生成的混合物并经柱层析法(25％CH2Cl2/己烷)纯化 残余物，得到为淡黄色固体的2，3-二甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯(0.30 g，48％)：1H NMR(CDCl3)δ2.39(s，3H)，2.41(s，3H)，7.20(d，J＝8.4Hz， 1H)；CI-MS(CI-MS)m/z 200((M+H)+)。 A2e.异硫氰酸酯的合成通法。2，3-二甲基-6-硝基苯基异硫氰酸酯的合 成。

向2，3-二甲基-6-硝基苯胺(3.0g，1.0当量)在甲苯(150mL)中的溶 液中加入硫光气(2.5mL，1.8当量)并在回流温度下将反应混合物加热 过夜。减压下浓缩生成的混合物并经柱层析法(10％CH2Cl2/己烷)纯化 残余物，得到为淡黄色固体的2，3-二甲基-6-硝基苯基异硫氰酸酯(3.63 g，95％)：1H NMR(CDCl3)δ2.39(s，3H)，2.40(s，3H)，7.17(d，J＝8.4Hz， 1H)，7.83(d，J＝8.7Hz，1H)。 A3a.芳基异腈二氯化物的合成通法。4-氰基-2-乙基苯基胩二氯化物的 合成。 步骤1

将乙酸酐(235mL，2.5mol，2.6当量)加入到甲酸(118mL，3.1mol， 3.2当量)中并在60℃下把生成的溶液加热2小时。在反应物冷却至 室温后，以反应物温度不超过45℃这样的速度加入4-氨基-3-乙基苄 腈(140g，0.96mol)在无水THF(700mL)中的溶液(大约20分钟)。当 生成的溶液冷却至室温时，将其减压下浓缩，用EtOH(600mL)处理， 并减压下再次浓缩，得到为淡褐色固体的4-氰基-2-乙基N-甲酰苯胺 (167g，100％)：1H NMR(CDCl3)δ1.13(t，J＝7.3Hz，3H)，2.48(q，J＝7.3 Hz，2H)，7.65(d，J＝8.5Hz，1H)，8.35(d，J＝8.5Hz，1H)，8.37(s，1H)，9.89 (brs，1H)。 步骤2

借助注射器，向已用冰浴冷却至0℃的4-氰基-2-乙基N-甲酰苯 胺(167g，0.96mol，1.0当量)在SOCl2(525mL，6.05mol，6.3当量)中的 溶液中加入硫酰氯(112mL，1.4mol，1.4当量)。然后撤除冷却浴并在 50℃下将反应物加热过夜。减压下浓缩生成的混合物，用CH2Cl2(600 mL)处理，并减压下再次浓缩。把残余物溶于Et2O(800mL)中并经 Magnosil垫过滤，得到为油的4-氰基-2-乙基苯基胩二氯化物(210g， 96％)：1H NMR(CDCl3)δ1.13(t，J＝7.3Hz，3H)，2.49(q，2H，J＝7.3Hz)， 7.15(d，J＝8.2Hz，1H)，8.35-8.40(m，2H)。 A3b.芳基异腈二氯化物的合成通法。2-甲基-4-硝基苯基胩二氯化物的 合成。 步骤1

将乙酸酐(400mL，4.26mol，2.6当量)加入到甲酸(200mL，5.25 mol，3.2当量)中并在60℃下把生成的溶液加热2.25小时。冷却至室 温后，以使反应物温度不超过45℃这样的速度加入2-甲基-4-硝基苯 胺(152g，1.64mol，1.0当量)在无水THF(1.2L)中的溶液(大约30分 钟)。当生成的溶液冷却至室温时，减压下将其浓缩至一半体积并经 过滤除去反应物产物，得到为淡褐色固体的2-甲基-4-硝基N-甲酰苯 胺(295g，100％)：1H NMR(CDCl3)δ2.31(s，3H)，8.03(m，2H)，8.24(d， J＝8.8Hz，1H)，8.39(brs，1H)，9.94(brs，1H)。 步骤2

将SOCl2(525mL，6.05mol，6.3当量)加入到2-甲基-4-硝基N-甲 酰苯胺(167g，0.96mol)中并把生成的溶液冷却至0℃。借助注射器， 加入硫酰氯(112mL，1.4mol，1.4当量)，撤除冷却浴并在60℃下将反 应物加热4小时，然后冷却至室温过夜。减压下，将反应混合物浓 缩至一半体积并过滤生成的浆状物。用50％Et2O/己烷溶液洗涤固体， 得到为黄色固体的2-甲基-4-硝基苯基胩二氯化物(323g，85％)：1H NMR(CDCl3)δ2.19(s，3H)，7.20(d，J＝8.5Hz，1H)，8.15(d，J＝8.5Hz， 1H)，8.2(s，1H)。 A4a.从苯胺合成硝基苯胺的通法。2，3-二甲基-6-硝基苯胺和2，3-二甲 基-4-硝基苯胺的合成。 步骤1

在0℃下，于30分钟内向2，3-二甲基苯胺(1.1mL，1.00当量)和 Et3N(1.5mL，1.30当量)在CH2Cl2(15mL)中的溶液中加入乙酰氯(0.73 mL，1.25当量)。在室温下，把反应混合物搅拌过夜，然后用2N HCl溶液(10mL)和CH2Cl2(25mL)处理。用EtOAc(3×25mL)提取生成 的混合物。用2N HCl溶液(2×25mL)、水(2×25mL)、饱和的NaHCO3溶液(2×25mL)和饱和的NaCl溶液(2×25mL)洗涤合并的有机物， 干燥(Na2SO4)，并减压下浓缩，得到为白色固体的2，3-二甲基N-乙酰 苯胺(1.25g，93％)：1H NMR(CDCl3)δ2.05(s，3H)，2.15(s，3H)，2.25(s， 3H)，6.95(d，J＝7.5Hz，1H)，7.02(表观t，J＝7.5Hz，1H)，7.35(d，J＝6.9 Hz，1H)。 步骤2

在0℃下，于30分钟内向2，3-二甲基N-乙酰苯胺(14.0g，1.0当 量)在浓H2SO4(35mL)中的溶液中加入HNO3(5.1mL，1.25当量)。在 室温下，将生成的混合物搅拌15分钟，然后用冰水(500mL)处理， 形成黄色沉淀。除去固体并用水洗涤，得到2，3-二甲基-6-硝基N-乙 酰苯胺和2，3-二甲基-4-硝基N-乙酰苯胺1∶1的混合物(16.0g，90％)：1H NMR(CDCl3)δ 2.15(s，1.5H)，2.22(s，1.5H)，2.37(s，1.5H)，2.38(s， 1.5H)，2.41(s，1.5H)，5.93(brs，1H)，7.15(d，J＝8.7Hz，0.5H)，7.63(d， J＝8.7Hz，0.5H)，7.76(d，J＝8.1Hz，1H)。该混合物未进一步纯化即用 于下一步。 步骤3

向硝基N-乙酰苯胺的混合物(16.0g，1.0当量)的溶液中加入60％ H2SO4溶液(150mL)。在回流温度下，把溶液加热1小时，然后冷却 至室温并用在冰水中的2N NaOH溶液(100mL)处理。用EtOAc(3×50 mL)提取生成的混合物。用饱和的NaHCO3溶液(2×50mL)和饱和的 NaCl溶液(2×50mL)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，并减压下浓 缩。经柱层析法(10％CH2Cl2/己烷)纯化残余物，先后得到2，3-二甲基 -6-硝基苯胺(5.5g，43％)、2，3-二甲基-4-硝基苯胺(1.5g，12％)。2，3-二 甲基-6-硝基苯胺(5.5g，43％)：1H NMR(CDCl3)δ2.05(s，3H)，2.20(s， 3H)，6.15(brs，2H)，6.45(d，J＝8.7Hz，1H)，7.63(d，J＝9.0Hz，1H)；1H NMR(DMSO-d6)δ 2.10(s，3H)，2.30(s，3H)，6.50(d，J＝8.7Hz，1H)， 7.15(brs，2H)，7.75(d，J＝9.0Hz，1H)。2，3-二甲基-4-硝基苯胺：1H NMR (CDCl3)δ2.10(s，3H)，2.45(s，3H)，4.05(brs，2H)，6.45(d，J＝9.0Hz， 1H)，7.65(d，J＝8.7Hz，1H)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.00(s，3H)，2.35(s， 3H)，6.12(brs，2H)，6.53(d，J＝9.0Hz，1H)，7.63(d，J＝9.0Hz，1H)。 A5a.碘代苯胺的合成通法。4-碘-2-正丙基苯胺的合成。

向2-正丙基苯胺在MeOH(25mL)中的溶液中加入NaHCO3(5.0g， 59.5mmol)在H2O(25mL)中的溶液。于70分钟内，分批加入碘(8.4g， 33.3mmol)，同时维持温度在10℃，然后在10℃下将混合物搅拌30 分钟。用H2O(30mL)稀释生成的混合物并用EtOAc(4×40mL)提取。 用5％Na2S2O3溶液(30mL)和饱和的NaHCO3溶液(30mL)顺序洗涤合 并的有机层，干燥(Na2SO4)，并减压下浓缩，得到4-碘-2-正丙基苯胺 (9.4g，98％)：TLC(20％EtOAc/己烷)Rf0.43。该物质未进一步纯化即 用于下一步。 B.形成2-亚氨基杂环前体的方法 B1a.借助还原氨基酸衍生物合成乙醇胺的通法。1-氨基-1-(羟基甲基) 环己烷的合成。 步骤1

向1-氨基环己烷-1-羧酸(10.0g，70.0mmol)在1M NaOH溶液(100 mL)中的溶液中加入氯甲酸苄基酯(12.0ml，84.0mmol)。把反应混合 物搅拌2小时，同时在必要时通过加入1M NaOH溶液来维持pH9。 用Et2O(2×100mL)洗涤生成的溶液，然后用浓HCl溶液把水层调节 至pH0并用EtOAc(3×150mL)提取溶液。干燥(MgSO4)合并的有机 层并减压下浓缩，得到1-(苄氧基羰基氨基)环己烷-1-羧酸(17.3g，89％)： TLC(25％EtOAc/己烷)Rf0.07。 步骤2

在4℃下，向1-(苄氧基羰基氨基)环己烷-1-羧酸(4.16g，15.0mmol) 和N-甲基吗啉(1.81mL，16.5mmol)在DME(15mL)中的溶液中缓慢 加入氯甲酸异丁基酯(2.14mL，16.5mmol)并把反应混合物搅拌5分 钟，然后过滤进入预先冷却的(4℃)烧瓶中。加入在水(7mL)中的硼 氢化钠(0.85g，22.5mmol)，随后立即加入水(500mL)。然后将反应物 温热至20℃并搅拌30分钟。用CH2Cl2提取反应混合物并减压下浓 缩，得到1-(苄氧基羰基氨基)-1-(羟基甲基)环己烷(4.0g，100％)：TLC (25％EtOAc/己烷)Rf0.11。 步骤3

在H2(1大气压)下，将1-(苄氧基羰基氨基)-1-(羟基甲基)环己烷 (4.0g，15mmol)和10％Pd/C(0.40g)在MeOH(75mL)中的浆状物搅 拌1小时，然后用Celite处理。把生成的混合物过滤并减压下浓缩， 得到1-氨基-1-(羟基甲基)环己烷。 B1b.借助还原氨基酸衍生物合成乙醇胺的通法。(1S)-1-(羟基甲基)-3- 甲基丁基胺的合成。 步骤1

在-15℃下，以反应物的温度不超过5℃这样的速度下，向(L)-亮 氨酸(315g，2.4mol)在MeOH(3.2L)中的悬浮液中滴加SOCl2(315mL， 4.32mol，1.8当量)。加入完成后，将反应混合物温热至室温并搅拌过 夜。减压下浓缩生成的混合物并向残余物中缓慢加入Et2O(3L)，生 成沉淀。用冰浴冷却混合物，然后用另外的MeOH(3L)相对快速地 处理。在0℃下1小时后，收集结晶并干燥，得到为白色结晶固体的 (L)-亮氨酸甲基酯HCl盐(394g，86％)：mp 147-149℃；1H-NMR (CD3OD)δ0.78-0.98(m，6H)，1.58-1.72(m，3H)，3.76(s，3H)，3.92(t， J＝7.3Hz，1H)。 步骤2

在5℃下，以反应物的温度不超过15℃这样的速度下(大约70分 钟)，向(L)-亮氨酸甲基酯HCl盐(254g，1.4mol)、NaHCO3(118g，1.4 mol，1.0当量)和水(1.8L)在EtOH(1.8L)中的混合物中分批加入 NaBH4(159g，4.2mol，3.0当量)。加入NaBH4完成后，撤除冰浴并 把反应物加热至回流温度过夜。借助冰浴，把生成的混合物冷却至 室温。过滤生成的浆状物并用EtOH(750mL)洗涤固体。减压下浓缩 合并的滤液至大约950mL。用EtOAc(2.5L)稀释残余物并用1N NaOH溶液(2×1L)提取。用EtOAc(2×750mL)反提取水层。干燥 (MgSO4)合并的有机物并减压下浓缩，得到为浅黄色油的(1S)-1-(羟基 甲基)-3-甲基丁基胺(112g，65％)：1H NMR(CDCl3)δ0.88-0.93(m，6H)， 1.17(t，J＝7.7Hz，2H)，1.68-1.80(m，2H)，1.82(brs，2H)，2.86-2.91(m， 1H)，3.22(dd，J＝10.7，8.1Hz，1H)，3.56(dd，J＝10.3，3.6Hz，1H)。 B1c.借助还原氨基酸衍生物合成乙醇胺的通法。1-羟基甲基环戊胺的 合成。 步骤1

以反应物的温度不超过7℃这样的速度下，向用冰/MeOH浴控 制在-15℃下的1-氨基环戊烷羧酸(675g，5.23mol，1.0当量)在MeOH(6.5L)中的悬浮液中滴加SOCl2(687mL，9.4mol，1.8当量)。加入完 成后，撤除冷却，在室温下把反应物搅拌过夜，然后减压下浓缩。 用CH2Cl2(1L)处理残余物并减压下浓缩，得到为白色固体的1-氨基 环戊烷羧酸甲基酯HCl盐(938g，100％)：1H NMR(CD3OD)δ1.87- 1.94(m，8H)，3.83(s，3H)；NMR(DMSO-d6)δ1.67-1.71(m，2H)，1.83- 1.98(m，4H)，2.06-2.14(m，2H)，3.73(s，3H)，8.81(brs，3H)。该物质未 进一步纯化即用于下一步。 步骤2

用NaHCO3(145g，1.73mol，1.0当量)处理1-氨基环戊烷羧酸甲 基酯HCl盐(310g，1.73mol)在EtOH(12.5L)和水(2.5L)的溶液中的 溶液。然后用冰浴把生成的混合物冷却至5℃并以反应物温度不超过 15℃这样的速度下(大约75分钟)分批加入NaBH4(196g，5.2mol，3.0 当量)。NaBH4加入完成后，撤除冰浴并把反应物在回流温度下加热 过夜，借助冰浴冷却至室温，且过滤。用EtOH(750mL)洗涤生成的 固体并减压下浓缩合并的滤液。然后用EtOAc(2.5L)处理生成的浆 状物。用1N NaOH溶液(2×750mL)洗涤有机层并用EtOAc(2×500 mL)反提取水层。干燥(MgSO4)合并的有机层并减压下浓缩，得到为 低熔点蜡的1-羟基甲基环戊胺(169g，85％)：1H NMR(CDCl3)δ1.38- 1.44(m，2H)，1.58-1.69(m，4H)，1.70-1.84(m，2H)，2.11(brs，3H)，3.36 (s，2H)。CI-MS m/z 116((M+H)+)。 B2a.借助取代反应用于乙醇胺的N-烷基化的通法。2-(异丁基氨基)-2- (羟基甲基)降冰片烷的合成。

以与方法B1a类似的方式，将2-氨基降冰片烷-2-羧酸转化为为 非对映体混合物的2-氨基-2-(羟基甲基)降冰片烷。在90℃下，将氨 基醇(0.31g，2.16mol)和异丁基溴(0.23ml，2.16ml)在DMF(3mL)中 的溶液加热92小时，然后冷却至室温并在EtOAc(100mL)和饱和的 NaHCO3溶液(100mL)之间分配。用饱和的NaCl溶液(50mL)洗涤有 机层，干燥(MgSO4)，并减压下浓缩，得到为非对映体混合物的2-(异 丁基氨基)-2-(羟基甲基)降冰片烷(0.24g，55％)：GC-MS m/z 197(M+)。 B2b.借助取代反应用于乙醇胺的N-烷基化的通法。N-羟基乙基-N-环 己-1-烯基甲基胺的合成。 步骤1

在-78℃下，向搅拌着的环己-1-烯羧酸甲基酯(4.56g，32mmol)在 THF(100mL)中的溶液中滴加DIBAL(1M在THF中，130mmol，130 mL)。在-78℃下，将混合物搅拌4小时，然后用饱和NaHCO3溶液(40 mL)处理。用EtOAc(4×20mL)提取水层并用H2O(40mL)和饱和NaCl溶液(40mL)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)并减压下浓缩。残余 的环己-1-烯基甲醇不经纯化直接用于下一步：TLC(30％EtOAc/己烷) Rf0.44。 步骤2

在0℃下，向环己-1-烯基甲醇(3.58g，32mmol)在CH2Cl2(40mL) 中的溶液中加入PPh3(36mmol，9.39g)和CBr4(36mmol，12.96g)。在 室温下，将混合物搅拌过夜且然后减压下浓缩。用戊烷(60mL)稀释 残余物并过滤。减压下浓缩滤液并经柱层析法(5％EtOAc/己烷)纯化， 得到为油的1-溴甲基-1-环己烯(3.25g，57％经两步)：TLC(30％EtOAc/ 己烷)Rf0.91。 步骤3

在回流温度下，将1-溴甲基-1-环己烯(3.25g)和2-氨基乙醇(6mL) 在三氯乙烯(40mL)中的溶液中加热3天，冷却至室温，用1N NaOH溶液(30mL)稀释。用CH2Cl2(4×20mL)提取水层并用H2O(30mL) 和饱和的NaCl溶液(30mL)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)并减压 下浓缩。将残余物经真空蒸馏纯化，得到为无色油的N-羟基乙基-N- 环己-1-烯基甲基胺(1.78g，62％)：bp 92-94℃(6mmHg)。 B3a.借助还原烷基化用于乙醇胺的N-烷基化的通法。(R)-N-异丁基丝 氨酸甲基酯HCl盐的合成。

向(D)-丝氨酸甲基酯HCl盐(2.13g，13.7mmol)在1，2-二氯乙烷中 的悬浮液中加入异丁醛(1.5mL，16.4mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠 (4.3g，20.5mmol)。在室温下，把反应混合物搅拌24小时，然后在Et2O(100mL)和饱和NaHCO3溶液(100mL)之间分配。用饱和的NaHCO3溶液(3×100mL)洗涤有机层，干燥(MgSO4)，并用在乙醚中的1M HCl溶液(25mL)处理。减压下浓缩生成的混合物，得到(R)-N-异丁基丝 氨酸甲基酯HCl盐(2.27g，79％)：NMR(DMSO-d6)δ0.94(dd，J＝6.7， 3.0Hz，6H)；1.97-2.11(m，1H)；2.76-2.91(m，1H)；3.76(s，3H)；3.86(dd， J＝12.1，4.1Hz，1H)，3.99(dd，J＝12.4，3.2Hz，1H)，4.13-4.21(m，1H)。 B4a.借助形成2-烷基-1，3-噁唑烷随后还原用于乙醇胺的N-烷基化的 通法。1-(环己基氨基)-1-(羟基甲基)环戊烷的合成。 步骤1

在4℃下，向1-氨基-1-(羟基甲基)环戊烷(方法B1c；1.44g，12.54 mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入TFA(0.097mL，1.25mmol)、 环己酮(1.30mL，12.54mmol)和硫酸钠(2g)并把反应物温热至20℃。 把反应物搅拌72小时并用水(10mL)和饱和的NaHCO3溶液(20mL) 顺序洗涤，干燥(MgSO4)，并减压下浓缩，得到14-氮杂-7-氧杂二螺 [4.2.5.1]十四烷(2.38g，97％)：GC-MS m/z 195(M+)。 步骤2

在4℃下，向LiAlH4(0.93g，24.4mmol)和AlCl3(3.24g，24.4mmol) 在THF中的溶液中滴加14-氮杂-7-氧杂二螺[4.2.5.1]十四烷(2.38g， 12.2mmol)在THF(15mL)中的溶液。把生成的混合物温热至20℃并 搅拌45分钟，然后冷却至4℃。缓慢加入水(5mL)以骤冷反应物并 加入1N NaOH溶液(85mL)以溶解生成的固体。用Et2O(200mL)提 取生成的溶液。干燥(Na2SO4)有机层并减压下浓缩，得到1-(环己基 氨基)-1-(羟基甲基)环戊烷1.89g(79％)：GC-MS m/z 197(M+)。 B4b.借助形成2-烷基-1，3-噁唑烷随后还原用于乙醇胺的N-烷基化的 通法。N-环戊基-(1，1-二甲基-2-羟基乙基)胺的合成。 步骤1

在回流温度下，将2-氨基-2-甲基-1-丙醇(15.0g，0.168mol)、环 戊酮(14.9mL，0.168mol，1.0当量)和对甲苯磺酸单水合物(1.6g，8.4 mmol，0.05当量)在甲苯(300mL)中的混合物搅拌过夜。然后把反应 混合物冷却至室温，用EtOAc(500mL)稀释，然后用饱和的NaHCO3(250mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并减压下浓缩，得到为浅黄色油的4- 氮杂-3，3-二甲基-1-氧杂螺[4.4]壬烷(15.5g，60％)：1H NMR(CDCl3)δ 1.12(s，6H)，1.65(m，5H)，1.80(m，2H)，1.97(m，2H)，3.45(s，2H)。 步骤2

在0℃下，以反应物温度不超过10℃的速度下(大约1小时)，向 4-氮杂-3，3-二甲基-1-氧杂螺[4.4]壬烷(15.5g，0.10mol)在EtOH(85mL) 中的溶液中加入NaBH4(5.47g，0.145mol，1.45当量)。然后使反应混 合物温热至室温，并搅拌18小时。用水(100mL)处理生成的混合物 并减压下浓缩至糊状。加入MeOH(100mL)并减压下再次浓缩混合 物。用EtOAc(300mL)和水(150mL)处理残余物。干燥(Na2SO4)有机 层并减压下浓缩，得到为浅黄色油的N-环戊基-(1，1-二甲基-2-羟基乙 基)胺(13.0g，83％)：1H NMR(CDCl3)δ1.07(s，6H)，1.24(m，3H)，1.50 (m，2H)，1.65(m，2H)，1.87(m，2H)，3.0(m，1H)，3.22(s，2H)；CI-MS m/z 158((M+H)+)。 B4c.借助形成2-烷基-1，3-噁唑烷随后还原用于乙醇胺的N-烷基化的 通法。(2S)-4-甲基-2-(异丁基氨基)戊-1-醇的合成。 步骤1

在回流温度下，将(1S)-1-(羟基甲基)-3-甲基丁基胺(方法B1b；152 g，1.3mol)和异丁醛(118mL，1.3mol，1.0当量)在甲苯(1.5L)中的溶 液加热直到在迪安斯达克榻分水器中已经收集到理论量的水(23.4 mL)。通过蒸馏将反应混合物浓缩至大约700mL。把生成的混合物 冷却至室温并减压下浓缩至恒定重量，得到为浅黄色油的(4S)-2-异丙 基-4-异丁基-1，3-噁唑烷(223g，100％)：1H NMR(CDCl3)δ0.88-0.99 (m，12H)，1.18-1.35(m，1H)，1.42-1.56(m，1H)，1.61-1.79(m，4H)，3.08 (t，J＝7.4Hz，1H)，3.20-3.34(m，1H)，3.85(t，J＝7.4Hz，1H)，4.18(dd， J＝7.3，3.4Hz，1H)。 步骤2

以反应物温度不超过10℃这样的速度下(大约2小时)，向用冰/ MeOH浴冷却至-13℃的(4S)-2-异丙基-4-异丁基-1，3-噁唑烷(223g，1.3 mol)在EtOH(1.1L)中的溶液中分批加入NaBH4(70.3g，1.82mol)。 使反应混合物温热至室温，搅拌过夜，然后经粗糙的烧结玻璃漏斗 过滤。用EtOH洗涤生成的固体。减压下浓缩合并的滤液并用EtOAc(2 L)和水(1L)处理残余物。干燥(Na2SO4)有机层并减压下浓缩，得到 为粘滞的浅黄色油的(2S)-4-甲基-2-(异丁基氨基)戊-1-醇(192g，85％)： 1H NMR(CDCl3)δ0.90-0.96(m，12H)，1.18-1.24(m，1H)，1.32-1.39(m， 1H)，1.58-1.72(m，2H)，2.33(dd，J＝11.1，7.0Hz，1H)，2.49(dd，J＝11.1， 7.0Hz，1H)，2.63-2.67(m，1H)，3.19(dd，J＝10.3，6.2Hz，1H)，3.60(dd， J＝10.3，6.2Hz，1H)。 B4d.借助形成2-烷基-1，3-噁唑烷随后还原用于乙醇胺的N-烷基化的 通法。1-(环戊基氨基)-1-(羟基甲基)环戊烷的合成。 步骤1

在回流温度下，将1-羟基甲基环戊胺(方法B1c；263g，2.3mol) 和环戊酮(220mL，1.3mol，1.1当量)在甲苯(2.7L)中的溶液加热共沸 除水，直到已收集到理论量的水(41.4mL)。经一次蒸馏将反应混合 物浓缩至700mL，然后冷却至室温并减压下浓缩至恒定重量，得到 为浅黄色油的6-氮杂-12-氧杂二螺[4.1.4.2]十三烷(414g，100％)：1H NMR(CDCl3)δ1.55-1.89(m，17H)，3.60(s，2H)。 步骤2

以温度不超过10℃的速度下(大约30分钟)，向用冰/MeOH浴 控制在-13℃下的溶于EtOH(600mL)中的6-氮杂-12-氧杂二螺[4.1.4.2] 十三烷(124g，0.69mol)的溶液中分批加入NaBH4(38g，1.0mol，1.45 当量)。使反应混合物温热至室温并搅拌过夜。用水(500mL)稀释反 应混合物并减压下浓缩。在EtOAc(1L)和水(600mL)之间分离残余 的糊状物。干燥(Na2SO4)有机层并减压下浓缩，得到为白色粉末的1- (环戊基氨基)-1-(羟基甲基)环戊烷(107g，85％)：1H NMR(CDCl3)δ 1.23-1.28(m，2H)，1.46-1.57(m，8H)，1.58-1.69(m，4H)，1.82-1.86(m， 2H)，2.94-3.06(m，1H)，3.30(s，2H)。 B5a.借助胺与环氧化物反应用于合成乙醇胺的通法。N-(羟基乙基)-N- (2-丁基)胺的合成。

在室温下，借助套管，向仲丁基胺(60mL，0.60mmol)在MeOH(40 mL)中的溶液中滴加环氧乙烷(10mL，0.20mmol)。在室温下，把混合 物搅拌4小时，然后减压下浓缩。经真空蒸馏纯化残余物，得到为 无色油的N-(羟基乙基)-N-(2-丁基)胺(16.4g，70％)：bp 109-112℃(6 mmHg)。 B5b.借助胺与环氧化物反应用于合成乙醇胺的通法。N-(3-苯基-2-羟 基丙基)-N-异丁基胺的合成。

将2，3-环氧丙基苯(10g，74.5mmol)和异丁基胺(5.4g，74.5mmol) 混合然后用水(2mL)处理。在110℃下，搅拌混合物过夜，然后蒸馏， 得到N-(3-苯基-2-羟基丙基)-N-异丁基胺(6.5g)：bp 115-117℃(1 mmHg)。 B6a.借助阿恩特-艾斯特同系物化氨基酸随后还原用于合成丙醇胺的 通法。(R)-3-(叔丁基氨基)-4-甲基戊醇的合成。 步骤1

在-10℃下，向N-(叔丁氧基羰基)-(L)-缬氨酸(4.32g，19.9mmol) 和N-甲基吗啉(23mL，20.9mmol)在DME(30mL)中的溶液中加入氯 甲酸异丁基酯(2.27mL，21.0mmol)。在室温下，把生成的混合物搅拌 15分钟，然后过滤，并用冷的DME洗涤固体。将滤液冷却至-10℃， 然后用CH2N2在Et2O中的溶液处理，直到黄色持久，把生成的混合 物温热至20℃并在该温度下搅拌45分钟，然后减压下浓缩混合物。 经层析法(SiO2，梯度从己烷至30％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到 (S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-1-重氮基-4-甲基戊-2-酮(1.82g，38％)：TLC (10％EtOAc/己烷)Rf0.11。 步骤2

在回流温度下，将(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-1-重氮基-4-甲基戊- 2-酮(1.83g，7.6mmol)在MeOH(100mL)中的溶液加热并加入苯甲酸 银在Et3N中的过滤的溶液(0.50g苯甲酸银在5mL Et3N中，0.5mL)。 在最初的气体逸出停止(约5分钟)后，加入另外的银溶液(0.5mL)。 重复该方法，直到加入银盐不再引起气体逸出。把生成的混合物冷 却至20℃，用Celite处理并过滤。减压下浓缩滤液。把残余物溶于 Et2O(100mL)并用1N HCl溶液(100mL)、饱和的NaHCO3溶液(100 mL)和饱和的NaCl溶液(50mL)顺序洗涤，干燥(MgSO4)，并减压下 浓缩，得到(R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-甲基戊酸甲基酯(1.63g，87％)： TLC(10％EtOAc/己烷)Rf0.29。 步骤3

以与方法B8a步骤2类似的方法，用硼氢化锂处理(R)-3-(叔丁 氧基羰基氨基)-4-甲基戊酸甲基酯(1.62g，6.6mmol)，得到(R)-3-(叔丁 氧基羰基氨基)-4-甲基戊醇(93％)。 B7a.用于合成氯代乙基胺的通法。(1S)-1-(氯甲基)-3-甲基丁铵氯化物 的合成。

经冰浴冷却(1S)-1-(羟基甲基)-3-甲基丁基胺(方法B1b；5.40g， 46.1mmol)在CH2Cl2(200mL)中的溶液并用HCl气体饱和。加入SOCl2(4.0mL，55.3mmol)，在回流温度下，将反应物加热2.5小时，然后 冷却至室温并减压下浓缩。用Et2O研磨残余物，得到(1S)-1-(氯甲基)-3- 甲基丁铵氯化物(5.67g，71％)：EI-MS m/z 136((M+H)+)。 B7b.用于合成氯代乙基胺的通法。1-(氯甲基)-1-(环己基氨基)环戊烷 HCl盐的合成。

将含有1-(环己基氨基)-1-(羟基甲基)环戊烷(方法B4a；1.9g，9.6 mmol)和SOCl2(0.84mL，11.5mmol)的4M HCl溶液(P-二噁烷，40mL) 加热至70℃18小时。把生成的混合物冷却至室温并减压下浓缩， 得到粗品1-(氯甲基)-1-(环己基氨基)环戊烷HCl盐(2.84g)，其未进一 步纯化即用于下一步反应。 B7c.用于合成氯代乙基胺的通法，N-(1-S)-(1-(氯甲基)-3-甲基丁基)-N- (异丁基)胺HCl盐的合成，

在15分钟内，向(2S)-4-甲基-2-(异丁基氨基)戊-1-醇(方法B4c； 256g，1.5mol)和甲苯(2.5L)的溶液中加入SOCl2(167mL)。加入SOCl2完成后，在90℃下，把反应物加热过夜。然后把反应物溶液冷却至 室温并减压下浓缩。把深色油状残余物溶于CH2Cl2(2L)中并减压下 浓缩。使红棕色残余物溶于Et2O(1L)，并在8小时内滴加己烷(750 mL)。将生成的浆状物搅拌过夜，过滤，并用40％EtOAc/己烷溶液 洗涤，得到为深棕色固体的N-(1-S)-(1-(氯甲基)-3-甲基丁基)-N-(异丁 基)胺HCl盐(276g)：1H NMR(CDCl3)δ0.93-1.00(m，6H)，1.10-1.12(m， 6H)，1.85(m，4H)，2.24-2.34(m，2H)，2.80-2.88(m，1H)，2.90-3.02(m， 1H)，3.50-3.57(m，1H)，3.96(dd，J＝12.9，5.6Hz，1H)，4.10(dd，J＝13.2， 3.6Hz，1H)。 B7d.用于合成氯代乙基胺的通法，1-(氯甲基)-1-(环戊基氨基)环戊烷 HCl盐的合成。

在15分钟内，向1-(环戊基氨基)-1-(羟基甲基)环戊烷(方法B1c； 140g，0.76mol，1.0当量)在甲苯(1.4L)中的溶液中加入SOCl2(84 mL)。加入SOCl2完成后，在60℃下，将已温热至40℃的反应混合 物加热过夜。把生成的溶液冷却至室温并用HCl(4N在P-二噁烷中， 100mL)处理，并把反应物加热至60℃3小时，然后在室温下搅拌 过夜。减压下，将生成的混合物浓缩至最初体积的一半，此时，开 始形成沉淀。用Et2O稀释生成的浆状物并将其搅拌4小时。过滤生 成的沉淀并用Et2O(2×50mL)洗涤，得到为灰白色粉末的1-(氯甲 基)-1-(环戊基氨基)环戊烷HCl盐(125g，70％)：1H NMR(CDCl3)δ 1.53-1.66(m，4H)，1.76-1.94(m，2H)，1.95-2.22(m，10H)，2.28-2.34(m， 2H)，3.40(s，2H)，3.63-3.73(m，1H)。 B7e.用于合成氯代乙基胺的通法，1-氯代甲基环戊胺HCl盐的合成。

向1-羟基甲基环戊胺HCl盐(方法B1c；20g，0.17mol)在无水P- 二噁烷(65mL)中的溶液中加入HCl(4M在P-二噁烷中，65mL，0.26 mol)。在室温下，把生成的溶液搅拌20分钟，然后滴加SOCl2(22.7g， 0.19mol)。在80℃下，把反应混合物加热2天，冷却至室温，并减 压下浓缩，得到1-氯代甲基环戊胺HCl盐(29g，100％)：CI-MS m/z 171 ((M+H)+)。 B8a.用于合成2-氨基乙基磺酸酯的通法，(1R，2R)-1-(甲磺酰氧基甲 基)-2-(叔丁氧基)丙铵氯化物的合成。 步骤1

用CH2N2在Et2O中的溶液处理(L)-(1S，2R)-N-(苄氧基羰基)-O-叔 丁基苏氨酸二环己基胺盐(2.15g，4.4mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶 液，直到黄色持久。减压下浓缩生成的溶液。把残余物溶于EtOAc(100 mL)中并用1N HCl溶液(2×100mL)和饱和的NaCl溶液(50mL)顺序 洗涤，干燥(MgSO4)，并减压下浓缩，得到(1S，2R)-N-(苄氧基羰基)-O- 叔丁基苏氨酸甲基酯(1.44g，100％)：TLC(25％EtOAc/己烷)Rf0.54。 步骤2

向(1S，2R)-N-(苄氧基羰基)-O-叔丁基苏氨酸甲基酯(1.4g，4.4 mmol)在Et2O(20mL)中的溶液中加入LiBH4在Et2O(9mL)中的饱和 溶液并在回流温度下加热反应混合物2小时，然后冷却至20℃。向 生成的混合物中加入水(5mL)，然后加入1N HCl溶液，直到无更多 的气体放出。用饱和的NaCl溶液(50mL)洗涤醚层，干燥(MgSO4)， 并减压下浓缩，得到(1R，2R)-N-(苄氧基羰基)-1-(羟基甲基)-2-(叔丁氧 基)丙胺(1.69g，99％)：TLC(25％EtOAc/己烷)Rf0.20。 步骤3

在4℃下，向(1R，2R)-N-(苄氧基羰基)-1-(羟基甲基)-2-(叔丁氧基) 丙胺(1.6g，5.4mmol)在无水吡啶(30mL)中的溶液中滴加甲磺酰氯 (0.75mL，9.7mmol)。搅拌反应物5.5小时，然后用EtOAc(200mL) 稀释并用1N HCl溶液(4×200mL)洗涤。干燥(MgSO4)合并的有机层 并减压下浓缩，得到为油的(1R，2R)-N-(苄氧基羰基)-1-(甲磺酰氧基甲 基)-2-(叔丁氧基)丙胺(2.03g，100％)：TLC(25％EtOAc/己烷)Rf0.31。 步骤4

向(1R，2R)-N-(苄氧基羰基)-1-(甲磺酰氧基甲基)-2-(叔丁氧基)丙胺 (2.03g，5.5mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中加入4M HCl溶液(二 噁烷；1.5mL，6.0mmol)和10％Pd/C(0.20g)。在H2(1大气压)下， 把生成的浆状物搅拌2小时，然后用Celite处理，过滤并减压下浓 缩，得到(1R，2R)-1-(甲磺酰氧基甲基)-2-(叔丁氧基)丙铵氯化物(1.6g， 100％)。 B8b.用于合成2-氨基乙基磺酸酯的通法，N-(2-甲苯磺酰氧基乙基)-2- 甲基丙-2-烯-1-铵三氟乙酸盐的合成。 步骤1

在0℃下，向N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸叔丁基酯(3.97g，17.2mmol) 在DMF(70mL)中的溶液中加入六甲基二硅叠氮化钠(3.78g，20.6 mmol)并把生成的混合物搅拌25分钟，然后使之温热至室温，用3- 溴-2-甲基丙烯(2.60mL，25.7mmol)处理生成的溶液，在室温下搅拌10 分钟，并用EtOAc(300mL)稀释。将EtOAc溶液用水(4×500mL)和 饱和的NaCl溶液(4×500mL)顺序洗涤，干燥(MgSO4)，并减压下浓 缩，得到N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-甲基丙-2-烯基)甘氨酸叔丁基酯(4.03 g，82％)：TLC(10％EtOAc/己烷)Rf0.51。 步骤2

用硼氢化锂(0.011g)处理N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-甲基丙-2-烯基) 甘氨酸叔丁基酯(0.26g，0.93mmol)在Et2O(3mL)中的溶液，然后在 室温下搅拌过夜。向生成的混合物中加入水(2mL)，然后滴加1N HCl直到气体放出停止。将有机相用饱和的NaHCO3溶液(20mL)洗涤， 干燥(MgSO4)，并减压下浓缩。经层析法(SiO2，梯度从10％EtOAc/己 烷至50％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-羟 基乙基)-1-氨基-2-甲基丙-2-烯(0.113g，57％)：TLC(10％EtOAc/己烷) Rf0.66。 步骤3

在-78℃下，向N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-羟基乙基)-1-氨基-2-甲基 丙-2-烯(21.1g，98mmol)在Et2O(800mL)中的溶液中缓慢加入叔丁醇 钾(1M在叔丁醇中，103mL，103mmol)。使反应混合物短暂温热至-45 ℃，然后冷却至-78℃，并用对甲苯磺酰氯(18.7g，98.0mmol)在Et2O(100mL)中的溶液处理。然后把生成的混合物温热至-45℃并用水(500 mL)处理。用饱和的NaCl溶液(800mL)洗涤有机相，干燥(MgSO4)， 并减压下浓缩，得到N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-甲苯磺酰氧基乙基)-1-氨 基-2-甲基丙-2-烯(36.4g，101％)：TLC(25％EtOAc/己烷)Rf0.56。 步骤4

将固体N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-甲苯磺酰氧基乙基)-1-氨基-2-甲 基丙-2-烯(15g，55.7mmol)冷却至0℃并溶于TFA(200mL)中。使反 应混合物温热至室温，然后减压下浓缩。使用Et2O(500mL)将残余 的油结晶，得到N-(2-甲苯磺酰氧基乙基)-2-甲基丙-2-烯-1-铵三氟乙 酸盐(16.7g，78％)。 B9a.用于合成3-氯丙基-和4-氯丁基胺的通法，N-异丁基-3-氯丙基胺 HCl盐的合成。 步骤1

向3-氨基丙醇(91g，65.4mmol)在甲苯(100mL)中的溶液中加入 异丁醛(9.0mL，99.1mmol，1.5当量)和MgSO4(7.5g)产生热量。把浆 状物搅拌30分钟并加入另外一份MgSO4(7.5g)，且把浆状物搅拌过 夜。过滤生成的混合物并减压下浓缩。减压下将冷凝物再次浓缩并 合并两份残余物，得到为无色油的2-异丙基四氢-1，3-噁嗪(5.18g，61％)： 1H NMR(CDCl3)δ0.84-0.88(m，6H)，1.24-1.29(m，1H)，1.51-1.66(m， 3H)，2.77-2.87(m，1H)，3.07-3.13(m，1H)，3.60-3.76(m，2H)，4.00-4.05 (m，1H)。 步骤2

在0℃下，于15分钟内，以小份向2-异丙基四氢-1，3-噁唑(4.94g， 38.2mmol)在无水EtOH(100mL)中的溶液中加入NaBH4(2.17g，57.4 mmol，1.5当量)并在室温下把生成的混合物搅拌过夜。减压下浓缩生 成的混合物，然后用EtOAc(150mL)和水(100mL)处理(小心：气体 放出)，并在室温下搅拌30分钟。用饱和的NaCl溶液洗涤生成的有 机层。用EtOAc(150mL)反提取合并的水层。干燥(Na2SO4)合并的有 机层并减压下浓缩，得到为无色油的N-异丁基-3-羟基丙基胺(5.04g， 100％)：1H NMR(CDCl3)δ0.84(d，J＝6.6Hz，6H)，1.60-1.71(m，3H)， 2.36(d，J＝6.6Hz，2H)，2.80(dd，J＝5.9，5.9Hz，2H)，3.10-3.30(brs，2H)， 3.74(dd，J＝5.5，5.5Hz，2H)；13C NMR(CDCl3)δ20.5，28.1，30.6，50.0， 57.8，64.1。 步骤3

向N-异丁基-3-羟基丙基胺(1.01g，7.70mmol)在甲苯(100mL)中 的溶液中加入SOCl2(1.37g，11.6mmol，1.5当量)并在室温下把生成的 混合物搅拌4小时。减压下浓缩生成的浆状物，得到N-异丁基-3-氯 代丙基胺HCl盐：1H NMR(CDCl3)δ1.12(s，9H)，1.28(t，J＝7.0Hz， 3H)，4.24(q，J＝7.0Hz，2H)，4.55(s，1H)，5.00(s，2H)；13C NMR(CDCl3) δ13.9，27.8，38.2，61.5，67.1，67.3，117.0，167.1，180.7；CI-LRMS m/z (相对丰度)150((M+H)+，100％)。 B10a.用于合成2-氯代噻唑烷鎓盐的通法。(4S)-2-氯-3，4-二异丁基-4，5- 二氢-1，3-噻唑啉鎓氯化物的合成。 步骤1

向(2S)-4-甲基-2-(异丁基氨基)戊-1-醇HCl盐(方法B4c；0.21g，1.0 mmol)和CS2(0.30mL，5.0mmol，5.0当量)在2-丁酮(20mL)中的混合 物中加入Cs2CO3(0.72g，2.20mmol，2.2当量)并在回流温度下把生成 的混合物加热过夜。减压下浓缩生成的橙色溶液并用EtOAc(25mL) 研磨残余物。用EtOAc(25mL)洗涤剩余的固体，并减压下浓缩合并 的EtOAc相。把残余物吸收到SiO2上并经MPLC(Biotage 40S硅胶 柱；5％EtOAc/己烷)纯化，得到为黄色油的(4S)-3，4-二异丁基-1，3-噻 唑烷-2-硫酮(0.11g，52％)。 步骤2

在70℃下，将(4S)-3，4-二异丁基-1，3-噻唑烷-2-硫酮(5.0g，21.6 mmol)在SOCl2(31mL，0.43mol)中的溶液加热2.5小时，然后冷却至 室温并减压下浓缩，得到为半固体的(4S)-2-氯-3，4-二异丁基-4，5-二氢 -1，3-噻唑啉鎓氯化物：1H NMRδ0.99-1.10(m，12H)，1.59-1.67(m， 1H)，1.72-1.84(m，1H)，2.00-2.10(m，1H)，2.17-2.29(brm，1H)，3.61- 3.68(m，1H)，3.86-3.95(brm，2H)，4.50-4.57(m，1H)，4.97-5.06(brm， 1H)。把该物质溶于二氯乙烷(180mL)中以制备0.12M贮存溶液(假 定定量转化为噻唑烷鎓氯化物)。 C.用于合成亚氨基杂环的方法 C1a.借助2-氯代乙基胺与异硫氰酸酯反应用于合成2-亚氨基-1，3-噻 唑烷的通法。(4S)-2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-4-异丁基-1，3-噻唑烷的 合成。

借助注射器，向悬浮于CH2Cl2(15mL)中的(1S)-1-(氯甲基)-3-甲 基丁铵氯化物(方法B7a；1.14g，3.71mmol)和2-甲基-4-硝基苯基异 硫氰酸酯(0.72g，3.71mmol)的混合物中加入Et3N(1.08mL，7.78 mmol)。在室温下，把生成的溶液搅拌18小时。用饱和的NaHCO3溶液洗涤反应混合物并减压下浓缩。经层析法(SiO2，梯度从10％ EtOAc/己烷至30％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到(4S)-2-(2-甲基-4-硝 基苯基亚氨基)-4-异丁基-1，3-噻唑烷(0.91g，47％)：TLC(25％EtOAc/ 己烷)Rf0.46。 C1b.借助2-氯代乙基胺与异硫氰酸酯反应用于合成2-亚氨基-1，3-噻 唑烷的通法。(4S)-2-(4-氰基-2-乙基苯基亚氨基)-3，4-二异丁基-1，3-噻唑 烷HCl盐的合成。

在15℃下，向N-(1-S)-(1-(氯甲基)-3-甲基丁基)-N-(异丁基)胺HCl盐(方法B7c；95g，0.41mol，1.08当量)在CH2Cl2(1.1L)中的溶液中加 入4-氰基-2-乙基苯基异硫氰酸酯(方法A2b；72g，0.38mol)，随后加入 二异丙基乙基胺(200mL，1.15mol，3.0当量)，产生轻微放热。当反应 物已经冷却回室温时，撤除冰浴并在室温下搅拌反应物4小时。然 后用CH2Cl2(500mL)稀释反应物，用1N NaOH溶液(3×500mL)洗 涤，干燥(MgSO4)并减压下浓缩。将残余的深色油(132g)溶于CH2Cl2(50mL)中并借助5％EtOAc/己烷溶液通过硅胶塞过滤(5g SiO2/g粗品 产物)，得到油(120g)，将其溶于EtOAc(400mL)并用HCl溶液(1M在 Et2O中，500mL)缓慢处理，得到为白色固体的(4S)-2-(4-氰基-2-乙基 苯基亚氨基)-3，4-二异丁基-1，3-噻唑烷HCl盐(95g，66％)：1H NMR (CDCl2)δ0.96(d，J＝5.9Hz，3H)，1.02(d，J＝6.3Hz，3H)，1.12(m，6H)， 1.23(t，J＝7.7Hz，3H)，1.46-1.76(m，3H)，2.10-2.20(m，1H)，2.82(q， J＝7.7Hz，2H)，3.06-3.14(m，2H)，3.55(dd，J＝11.4，7.7Hz，1H)，4.18- 4.25(m，1H)，5.02(dd，J＝14.3，8.1Hz，1H)，7.32(d，Ｊ＝8.1Hz，1H)，7.51 (dd，1H，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.58(d，J＝1.8Hz，1H)。 C1c.借助2-氯代乙基胺与异硫氰酸酯反应用于合成2-亚氨基-1，3-噻 唑烷的通法。(4S)-2-(2-氯-4-氰基-6-甲基苯基亚氨基)-4-异丁基-1，3-噻 唑烷的合成。

向2-氯-4-氰基-6-甲基苯基异硫氰酸酯(0.10g，0.50mmol)和聚(4- 乙烯基吡啶)(0.030g)在CH2Cl2中的浆状物中加入(1S)-1-(氯甲基)-3- 甲基丁铵氯化物(方法B7a；0.086g，0.50mol，1.0当量)在DMF(2mL) 中的溶液并在55℃下搅拌生成的混合物16小时，然后减压下浓缩。 经柱层析法(30g，梯度从10％EtOAc/己烷至20％EtOAc/己烷)纯化残 余物，得到(4S)-2-(2-氯-4-氰基-6-甲基苯基亚氨基)-4-异丁基-1，3-噻唑 烷(0.052g，34％)。 C1d.借助2-氯代乙基胺与异硫氰酸酯反应用于合成2-亚氨基-1，3-噻 唑烷的通法。(4S)-2-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基亚氨基)-3-异丁基-1，3-噻唑 烷的合成。

以与方法B7c类似的方法，将N-(羟基乙基)-N-异丁基胺转化为 N-(氯代乙基)-N-异丁基铵氯化物。向N-(氯代乙基)-N-异丁基铵氯化 物(0.10mmol，0.10M)和聚(4-乙烯基吡啶)(0.030g)在DMF(1.0mL)中 的浆状物中加入4-氯-2-(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯溶液(0.25M在 THF中，0.40mL，0.10mmol)并在55℃下于砂浴上加热生成的混合物 16小时。过滤生成的浆状物并减压下浓缩滤液。经制备型反相HPLC (C-18柱，梯度从0.1％TFA/20％CH3CN/79.9％水至0.1％TFA/99.9％ CH3CN)纯化残余物，得到(4S)-2-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基亚氨基)-3-异 丁基-1，3-噻唑烷(0.020g，59％)。 C1e.借助2-氯代乙基胺与异硫氰酸酯反应用于合成2-亚氨基-1，3-噻 唑烷的通法。2-(2，4-二甲基-3-氰基-6-吡啶基亚氨基)-3-硫杂-1-氮杂螺 [4.4]壬烷的合成。

借助注射器，向1-氯代甲基环戊胺HCl盐(方法B7e；0.25g，1.32 mmol)和2，4-二甲基-3-氰基-5-吡啶基异硫氰酸酯(方法A2c；0.23g， 1.32mmol)在无水1，2-二氯乙烷(10mL)中的溶液中滴加Et3N(1mL)。 在50℃下，将生成的混合物加热过夜，然后冷却至室温，并用饱和 的NaHCO3处理。用CH2Cl2(3×25mL)提取生成的混合物。干燥 (Na2SO4)合并的有机层并减压下浓缩。经层析法(SiO2，40％EtOAc/己 烷)纯化残余物，得到2-(2，4-二甲基-3-氰基-6-吡啶基亚氨基)-3-硫杂- 1-氮杂螺[4.4]壬烷(0.192g，51％)：CI-MS m/z 287((M+H)+)。 C1f.借助2-氯代乙基胺与异硫氰酸酯反应用于合成2-亚氨基-1，3-噻 唑烷的通法。2-(3-喹啉基亚氨基)-3，5-二异丁基-1，3-噻唑烷的合成。

以与方法A2c类似的方法，制备3-喹啉异硫氰酸酯。向3-喹啉 异硫氰酸酯(0.1g，0.54mmol)和N-(1-S)-(1-(氯甲基)-3-甲基丁基)-N-(异 丁基)胺HCl盐(方法B7c；0.113g，0.54mmol)在无水CH2Cl2(2mL) 中的溶液中滴加二异丙基乙基胺(0.208g，1.61mmol)。在室温下，使 生成的混合物搅拌过夜，然后减压下浓缩。经层析法(SiO2，30％EtOAc/ 己烷)纯化残余物，得到2-(3-喹啉基亚氨基)-3，5-二异丁基-1，3-噻唑烷 (0.02g，0.9％)：ES-MS m/z 342((M+H)+)。 C2a.借助乙醇胺转化为2-氯代乙基胺随后与异硫氰酸酯反应用于合 成2-亚氨基-1，3-噻唑烷的通法。2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-硫杂-1- 氮杂螺[4.4]壬烷的合成。

向1-氨基-1-(羟基甲基)环戊烷(方法B1c；20.7g，180mmol)和HCl(4M在P-二噁烷中，400mL)的溶液中加入SOCl2(15.7mL，216mmol) 并在100℃下把生成的溶液加热18小时。减压下浓缩反应混合物， 然后用2-甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯(31.4g，162mmol)和1，2-二氯乙 烷(400ml)处理，随后用N-甲基吗啉(49mL，449mmol)处理。在70℃ 下，把生成的混合物加热18小时，冷却至室温并减压下浓缩。用热 的EtOAc处理残余物，过滤并减压下浓缩。将残余物重结晶(MeOH)， 得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷(38.3g， 81％)：TLC(25％EtOAc/己烷)Rf0.27。 C2b.借助乙醇胺转化为2-氯代乙基胺随后与异硫氰酸酯反应用于合 成2-亚氨基-1，3-噻唑烷的通法.1-异丁基-2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨 基)-3-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸烷的合成。

以与方法C2a类似的方法，将1-氨基-1-(羟基甲基)环己烷(方法 B1a)溶于P-二噁烷(80mL)中然后用SOCl2处理，随后用2-甲基-4-硝 基苯基异硫氰酸酯处理，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-硫杂-1- 氮杂螺[4.5]癸烷(20％)，使其以与方法D2a类似的方法与异丁基溴反 应，得到1-异丁基-2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-硫杂-1-氮杂螺[4.5] 癸烷(0.026g，2％)：TLC(20％EtOAc/己烷)Rf0.69。 C2c.借助乙醇胺转化为2-氯代乙基胺随后与异硫氰酸酯反应用于合 成2-亚氨基-1，3-噻唑烷的通法。2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-异丁基 螺[1，3-噻唑烷-4，2’-双环[2.2.1]庚烷]的合成。

以与方法C2a类似的方法，用SOCl2处理2-(异丁基氨基)-2-(羟 基甲基)降冰片烷(方法B2a；0.24g，1.2mmol)，随后用2-甲基-4-硝基 苯基异硫氰酸酯处理，得到为油的2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-(2- 异丁基螺[1，3-噻唑烷-4，2’-双环[2.2.1]庚烷](0.022g，5％)：TLC(25％ EtOAc/己烷)Rf0.72。 C2d.借助乙醇胺转化为2-氯代乙基胺随后与异硫氰酸酯反应用于合 成2-亚氨基-1，3-噻唑烷的通法.3-异丁基-4-亚甲基-2-(2-甲基-4-硝基苯 基亚氨基)-1，3-噻唑烷-5-酮和(4S)-3-异丁基-4-甲氧甲酰-2-(2-甲基-4-硝 基苯基亚氨基)-1，3-噻唑烷HCl盐的合成。

以与方法C2a类似的方法，用SOCl2处理(R)-N-异丁基丝氨酸甲 基酯HCl盐(方法B3a；2.28g，10.8mmol)，随后用2-甲基-4-硝基苯 基异硫氰酸酯处理。经柱层析法(SiO2，梯度从己烷至10％EtOAc/己 烷)纯化生成的物质，得到3-异丁基-4-亚甲基-2-(2-甲基-4-硝基苯基 亚氨基)-1，3-噻唑烷-5-酮(0.028g，10％)，随后得到(S)-3-异丁基-4-甲氧 甲酰-2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-1，3-噻唑烷HCl盐(0.192g，56％)。 3-异丁基-4-亚甲基-2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-1，3-噻唑烷-5-酮： TLC(25％EtOAc/己烷)Rf0.40。(S)-3-异丁基-4-甲氧甲酰-2-(2-甲基-4- 硝基苯基亚氨基)-1，3-噻唑烷HCl盐：TLC(游离碱，25％EtOAc/己烷) Rf0.50。 C2e.借助乙醇胺转化为2-氯代乙基胺随后与异硫氰酸酯反应用于合 成2-亚氨基-1，3-噻唑烷的通法。1-环己基-2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨 基)-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷的合成。

以与方法C2a类似的方法，使1-(环己基氨基)-1-(羟基甲基)环戊 烷(方法B4a；1.89g，9.59mmol)与SOCl2反应，随后与2-甲基-4-硝 基苯基异硫氰酸酯反应，得到1-环己基-2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨 基)-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷(0.44g，17％)：CI-MS m/z 374 ((M+H)+)。 C2f.借助乙醇胺转化为2-氯代乙基胺随后与异硫氰酸酯反应用于合成 2-亚氨基-1，3-噻唑烷的通法。2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-异丁基- 4，4-二甲基-1，3-噻唑烷的合成。

以与方法B4a类似的方法，制备N-异丁基-1，1-二甲基-2-羟基乙 胺。将HCl鼓泡通入N-异丁基-1，1-二甲基-2-羟基乙胺(1.45g，10mmol) 在甲苯(20ml)中的溶液中，直到饱和。在室温下，将SOCl2(10mmol) 滴加到该溶液中，在室温下搅拌1小时并在50℃下搅拌1小时。减 压下浓缩生成的混合物并将残余物溶于CHCl3(20mL)中。向生成的 溶液中加入2-甲基-4-硝基-苯基异硫氰酸酯(1.94g，10mmol)，然后在 室温下滴加Et3N(10mmol)在CHCl3(10mL)中的溶液。在回流温度 下，加热生成的混合物3小时，然后减压下浓缩。把残余物溶于EtOAc(100mL)中，并用10％NaOH水溶液(50mL)和饱和的NaCl溶液(50mL) 顺序洗涤生成的溶液，干燥(MgSO4)并减压下浓缩。经层析法(9％ EtOAc/石油醚)纯化残余物并把生成的固体重结晶(石油醚)，得到2-(2- 甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-异丁基-4，4-二甲基-1，3-噻唑烷(0.6g，63％)： mp97℃。适当时，通过将游离碱(5mmol)溶于Et2O(50mL)中并用2N 醚的HCl溶液处理该溶液直到不再沉淀出更多的固体，把产物转化 为HCl盐。过滤生成的浆状物并先后用Et2O(25mL)和EtOAc(25mL) 洗涤生成的固体。 C3a.借助将羟基烷基胺转化为氯代烷基胺随后与异硫氰酸酯反应用 于合成2-亚氨基-1，3-噻唑烷同源物的通法。(R)-4-异丙基-2-(2-甲基-4- 硝基苯基亚氨基)-2，3，4，5-四氢-1，3-噻嗪的合成。

以与方法C2a类似的方法，使(R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-甲基 戊醇(方法B6a)与SOCl2反应，随后与2-甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯 反应，得到(R)-4-异丙基-2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-2，3，4，5-四氢- 1，3-噻嗪(100％)。 C4a.借助2-氯代乙基胺与异氰酸酯反应用于合成2-亚氨基-1，3-噁唑 烷的通法。1-环己基-2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4] 壬烷的合成。

向1-(氯甲基)-1-(环己基氨基)环戊烷HCl盐(方法B7b；1.06g，4.2 mmol)和2-甲基-4-硝基苯基异氰酸酯(0.75g，4.2mmol)在1，2-二氯乙 烷(10ml)中的溶液中加入N-甲基吗啉(0.92mL，8.4mmol)。把生成的 混合物加热至50℃18小时，然后冷却至20℃并减压下浓缩。经层 析法(SiO2，梯度从己烷至10％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到1-环己 基-2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷(0.021g， 1.4％)：CI-MS m/z 358((M+H)+)。 C5a.借助氨基乙基磺酸酯与异氰酸酯或异硫氰酸酯反应用于合成2- 亚氨基杂环的通法。2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-(2-甲基丙-2-烯基)- 1，3-噁唑烷的合成。

向N-(2-甲苯磺酰氧基乙基)-2-甲基丙-2-烯-1-铵三氟乙酸盐(方法 B8b，步骤4；0.21g，0.548mmol)在P-二噁烷(5ml)中的溶液中加入2- 甲基-4-硝基苯基异氰酸酯(0.0955g，0.536mmol)，随后加入Et3N (0.080mL，1.15mmol)。在37℃下，将生成的混合物搅拌过夜，冷却 至室温并减压下浓缩。将残余物溶于CH2Cl2(50ml)中并用水(50ml) 洗涤。用2N HCl溶液提取有机层。用1N NaOH溶液使水层碱化， 并用CH2Cl2(50ml)提取。干燥(Na2SO4)有机相并减压下浓缩，得到 为黄色油的2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-(2-甲基丙-2-烯基)-1，3-噁 唑烷(0.020g，14％)：CI-MS m/z 276((M+H)+)。 C5b.借助氨基乙基磺酸酯与异氰酸酯或异硫氰酸酯反应用于合成2- 亚氨基杂环的通法。(4S)-4-(1(R)-叔丁氧基乙基)-3-异丁基-2-(2-甲基-4- 硝基苯基亚氨基)-1，3-噻唑烷的合成。

以与在方法C1a中描述的类似的方法，使(1R，2R)-1-(甲磺酰氧基 甲基)-2-(叔丁氧基)丙铵氯化物(方法B8a；1.5g，5.5mmol)与2-甲基-4- 硝基苯基异硫氰酸酯反应，得到4(S)-(1(R)-叔丁氧基乙基)-2-(2-甲基- 4-硝基苯基亚氨基)-1，3-噻唑烷(1.2g，67％)。以与方法D2a类似的方 法，使(4S)-2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-4-(1(R)-叔丁氧基乙基)-1，3- 噻唑烷与异丁基溴反应得到(4S)-4-(1(R)-叔丁氧基乙基)-3-异丁基-2- (2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-1，3-噻唑烷(0.26g，56％)：TLC(25％ EtOAc/己烷)Rf0.67。 C6a.借助氯代乙基胺转化为2-硫代乙基胺随后与胩二氯化物反应用 于合成2-亚氨基-1，3-噻唑烷的通法。(4S)-2-(4-氰基-2-乙基苯基亚氨 基)-3，4-二异丁基-1，3-噻唑烷HCl盐的合成。

向氢硫化钠(69g，1.2mol，2.2当量)在水(500mL)中的溶液中加入 N-(1-S)-(1-(氯甲基)-3-甲基丁基)-N-(异丁基)胺HCl盐(方法B7c；126g， 0.55mol，1.0当量)。在室温下，搅拌生成的混合物8小时，然后加入 4-氰基-2-乙基苯基胩二氯化物(方法A3a；125g，0.5mol，1.0当量)，随 后加入异丙醇(500mL)。在室温下，搅拌生成的混合物1小时，然后 加入3.6M K2CO3溶液(305mL，2.0当量，1.1mol)并在室温下搅拌混 合物过夜。减压下浓缩生成的有机层并用EtOAc(2L)处理残余物。 用水(2×500mL)洗涤有机层，干燥(MgSO4)并减压下浓缩，得到深色 的油(160g)。把油溶于CH2Cl2(150mL)中并借助5％EtOAc/己烷溶液 通过硅胶塞(3g SiO2/1g粗品产物)，得到含有所要求产物和一些残留 的胩二氯化物的油(134g)。将该油溶于EtOAc(500mL)中并用HCl(1 N在Et2O中，500mL)处理。滤出生成的(4S)-2-(4-氰基-2-乙基苯基亚 氨基)-3，4-二异丁基-1，3-噻唑烷HCl盐(147g，70％)：1H NMR(CDCl3) δ0.96(d，J＝5.9Hz，3H)，1.02(d，J＝6.3Hz，3H)，1.12(m，6H)，1.23(t， J＝7.7Hz，3H)，1.46-1.76(m，3H)，2.10-2.20(m，1H)，2.82(q，J＝7.7Hz， 2H)，3.06-3.14(m，2H)，3.55(dd，J＝11.4，7.7Hz，1H)，4.18-4.25(m，1H)， 5.02(dd，J＝14.3，8.1Hz，1H)，7.32(d，J＝8.1Hz，1H)，7.51(dd，1H，J＝8.1， 1.8Hz，1H)，7.58(d，J＝1.8Hz，1H)。 C6b.借助氯代乙基胺转化为2-硫代乙基胺随后与胩二氯化物反应用 于合成2-亚氨基-1，3-噻唑烷的通法。1-环戊基-2-(2-甲基-4-硝基苯基亚 氨基)-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷HCl盐的合成。

向氢硫化钠(31g，0.55mol，2.2当量)在水(250mL)中的溶液中加 入1-(氯甲基)-1-(环戊基氨基)环戊烷HCl盐(方法B7d；60g，0.25mol， 1.0当量)。在室温下，搅拌反应混合物8小时，然后加入2-甲基-4- 硝基苯基胩二氯化物(方法A3b；125g，0.25mol，1.0当量)，随后加入 异丙醇(300mL)。在室温下，搅拌反应混合物1小时，然后加入3.6M K2CO3溶液(305mL，2.0当量，0.5mol)。在室温下搅拌反应物过夜。 将生成的上部含水有机层分离并减压下浓缩且用EtOAc(1L)处理残 余物。用水(2×200mL)洗涤生成的有机层，干燥(MgSO4)并减压下浓 缩。把残余油(86g)溶于CH2Cl2(50mL)中并借助5％EtOAc/己烷溶液 通过硅胶塞(3g SiO2/1g粗品产物)过滤，得到含有所要求产物和一些 残留的胩二氯化物的油(34g)。将该油溶于EtOAc(300mL)中并用HCl(1N在Et2O中，1.5L)处理。滤出生成的固体，得到为白色粉末的1- 环戊基-2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷HCl盐(36.8g)：1H NMR(CD3OD)δ1.40-1.55(m，2H)，1.55-1.68(m，2H)， 1.68-1.80(m，8H)，1.80-2.00(m，4H)，2.16(s，3H)，3.16(s，2H)，3.60-3.70 (m，1H)，6.70(brs，1H)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，7.96-8.04(m，1H)，8.03 (d，J＝3Hz，1H)。 C6c.借助羟基乙基胺转化为2硫代乙基胺随后与胩二氯化物反应用 于合成2-亚氨基-1，3-噻唑烷的通法。1-环戊基-2-(2-甲基-4-硝基苯基亚 氨基)-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷的合成。 步骤1

向0℃下的Ph3P(27.9g，0.107mol，1.3当量)在无水THF(400mL) 中的溶液中连续加入偶氮二甲酸二异丙基酯(21.5g，0.107mol，1.3当 量)和1-环戊基氨基-1-(羟基甲基)环戊烷(方法B4d；15.0g，0.082 mol)。把生成的浆状物搅拌30分钟，然后用硫羟乙酸(7.6mL，0.107mol， 1.3当量)处理。把生成的黄色溶液搅拌15分钟，并减压下浓缩至大 约100mL。将残余物溶于EtOAc(200mL)中并用1N HCl溶液(5×125 mL)提取生成的溶液。用EtOAc(2×200mL)洗涤合并的水层，用 K2CO3中和至pH7.0-7.5，然后用EtOAc(5×200mL)提取。合并有 机层，干燥(Na2SO4)并减压下浓缩。真空干燥残余物，得到为黄色油 的1-环戊基氨基-1-(硫代乙酰基甲基)环戊烷(19.1g)：TLC(10％ EtOAc/己烷)Rf0.16；1H NMR(CDCl3)δ1.20-1.87(m，16H)，2.34(s， 3H)，2.92-3.02(m，1H)，3.15(s，2H)；13C NMR(CDCl3)δ23.9，25.2，29.3， 36.4，40.1，55.8，73.0，169.8；CI-LRMS m/z(相对丰度)242((M+H)+， 100％)。 步骤2

将1-环戊基氨基-1-(硫代乙酰基甲基)环戊烷(19.1g)在于9∶1 MeOH∶H2O中的0.33M KOH溶液(273mL，0.090mol，1.1当量)中的 溶液搅拌30分钟。减压下浓缩反应混合物并真空干燥残余物，得到 为黄色油的粗品1-环戊基氨基-1-(硫代甲基)环戊烷：TLC(10％EtOAc/ 己烷)Rf0.18(条纹)；1H NMR(CD3OD)δ1.32-1.71(m，14H)，1.87-1.94 (m，2H)，2.67(s，2H)，3.07-3.14(m，1H)；FAB-LRMS m/z(相对丰度) 200((M+H)+，19％)。该物质未进一步纯化立即用于下一步。 步骤3

在0℃下，将粗品1-环戊基氨基-1-(硫代甲基)环戊烷无水CH2Cl2(100mL)溶液用粗品2-甲基-4-硝基苯基胩二氯化物(方法A3b；19.1g， 0.082mol，1.0当量基于1-环戊基氨基-1-(硫代乙酰基甲基)环戊烷)在 CH2Cl2(200mL)中的浆状物处理，随后用Et3N(30mL，0.215mol，2.6 当量)处理并使反应混合物温热至室温且搅拌2天。加入N，N-二甲基 乙二胺(92g，0.023mol，0.3当量)并搅拌反应混合物1小时。加入硅 胶(50g)并减压下浓缩生成的混合物。真空干燥残余物过夜并经快速 层析法(11×10cm SiO2，5％EtOAc/己烷)纯化，得到为黄色粒状固体 的1-环戊基-2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷 (17.8g，60％总计)：mp 120-121℃；TLC(10％EtOAc/己烷)Rf0.45；1H NMR(CDCl3)δ 1.47-1.91(m，14H)，2.22(s，3H)，2.46-2.55(m，2H)， 3.03(s，2H)，3.66(五重峰，J＝8.8Hz，1H)，6.89(d，J＝8.5Hz，1H)，7.95- 8.03(m，2H)；13C NMR(CDCl3)δ18.3，24.3，25.6，28.5，36.0，40.6，56.7， 75.3，120.6，122.3，125.3，132.0，142.3，155.1，157.4；LC-LRMS m/z(相 对丰度)360((M+H)+，100％)。C19H25N3O2S的分析计算值：C，63.48； H，7.01；N，11.69。实测值：C，63.48；H，6.89；N，11.76。 C7a.借助羟基乙基胺与芳基异氰酸酯二氯化物反应用于合成2-亚氨 基-1，3-噁唑烷的通法。2-(4-氰基-2-乙基苯基亚氨基)-3-环戊基-4，4-二甲 基-1，3-噁唑烷的合成。

在室温下，借助注射器，将N-环戊基-(1，1-二甲基-2-羟基乙基) 胺(方法B4b；0.12g，0.69mmol)在THF(2.5mL)中的溶液滴加到NaH(95％，0.05g，1.2mmol)在THF(5mL)中的浆状物中。将反应混合物 搅拌15分钟，然后借助注射器滴加4-氰基-2-乙基苯基异氰酸酯二氯 化物(方法A3a；0.15g，0.63mmol)在THF(2.5mL)中的溶液。把生成 的混合物搅拌过夜，然后用5％枸橼酸溶液(10mL)处理，随后用EtOAc(25mL)处理。用5％枸橼酸溶液(20mL)、H2O(20mL)和饱和的NaCl溶液(20mL)顺序洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并减压下浓缩。经层析 法(SiO2，5％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到为黄色固体的2-(4-氰基-2- 乙基苯基亚氨基)-3-环戊基-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷(0.09g，43％)：mp 112-114℃；TLC(15％EtOAc/己烷)Rf0.60；1H NMR(CDCl3)δ1.16(t， J＝7.5Hz，3H)，1.32(s，6H)，1.49-1.61(m，2H)，1.71-1.81(m，2H)，1.82- 1.92(m，2H)，2.38-2.50(m，2H)，2.61(q，J＝7.6Hz，2H)，3.52-3.58(m， 1H)，3.97(s，2H)，7.04(d，J＝8.3Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)， 7.40(d，J＝1.8Hz，1H)；CI-MS m/z(相对丰度)3 12((M+H)+，100％)。 C17H23N3O3的HRMS计算值：311.1998。实测值：311.1991。 C7b.借助羟基乙基胺与芳基异氰酸酯二氯化物反应用于合成2-亚氨 基-1，3-噁唑烷的通法。(4S)-2-(4-氰基-2-乙基苯基亚氨基)-3，4-二异丁基- 1，3-噁唑烷的合成。

向4-氰基-2-乙基苯基胩二氯化物(方法A3a；0.42g，1.83mmol， 1.2当量)和(2S)-4-甲基-2-(异丁基氨基)戊-1-醇(方法B4c；0.26g，1.52 mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入Et3N(0.5mL)。在室温下，把生 成的混合物搅拌1小时，然后用2-(二甲基氨基)乙基胺(0.5mL)处理。 在室温下，搅拌该混合物1小时，然后减压下浓缩。经柱层析法(梯 度从5％EtOAc/己烷至10％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到为黄色油 的(4S)-2-(4-氰基-2-乙基苯基亚氨基)-3，4-二异丁基-1，3-噁唑烷(0.15g)： TLC(10％EtOAc/己烷)Rf0.35；1H NMR(CDCl3)δ 0.81-1.00(m，12H)， 1.14(t，J＝4.8Hz，3H)，1.25-1.43(m，2H)，1.53-1.70(m，2H)，2.57(七重 峰，J＝7.5Hz，1H)，2.58(q，J＝7.5Hz，2H)，3.01(dd，J＝14.0，6.3Hz，1H)， 3.33(dd，J＝13.6，8.8Hz，1H)，3.73-3.83(m，1H)，3.94(表观t，J＝7.5Hz， 1H)，4.37(表观t，J＝7.9Hz，1H)，7.01(d，J＝8.1Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.1， 1.8Hz，1H)，7.38(d，J＝1.8Hz，1H)；13C NMR(CDCl3)δ13.8，19.9，20.3， 21.8，23.6，24.7，24.9，26.7，40.6，50.1，55.3，70.1，104.1，120.2，123.4， 129.9，131.8，138 4，151.4，152.9；HPLC ES-MS m/z328((M+H)+， 100％)。 C8a.借助异硫氰酸酯与胺反应随后与卤代酰卤反应用于合成2-亚氨 基-4-氧代杂环合成的通法。2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-异丁基-1，3- 噻唑烷-4-酮的合成。

向2-甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯(0.190g，1.0mmol)在DMF(5.3 mL)中的溶液中加入异丁基胺(0.4M在DMF中溶液，5.3mL)并将该 反应混合物搅拌4小时，此时，TLC分析(己烷∶EtOAc 3∶1)表明异硫 氰酸酯消耗。向生成的混合物中加入氯代乙酸(0.8M在DMF中溶液， 4.0mL)，随后加入N-甲基吗啉(0.7mL，6.4mmol)。在80℃下，搅拌 反应混合物18小时，然后在水(10mL)和EtOAc(25mL)之间分配。 用EtOAc(2×10mL)反提取水相。用饱和NaCl溶液(25mL)洗涤合 并的有机层，干燥(Na2SO4)并减压下浓缩。经MPLC(Biotage 40S硅 胶柱，梯度从5％EtOAc/己烷至33％EtOAc/己烷)纯化生成的残余 物，得到为浅黄色油的2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-异丁基-1，3-噻 唑烷-4-酮(0.52g，85％)。 C9a.通过羟基乙基胺与异硫氰酸酯反应随后通过酸催化环合用于合 成2-亚氨基-1，3-噻唑烷的通法。2-(2，6-二氯苯基亚氨基)-3-环己基-4，4- 二甲基-1，3-噻唑烷的合成。

以与方法B4a类似的方法，制备N-环己基-1，1-二甲基-2-羟基乙 胺。在室温下，将2，6-二氯苯基异硫氰酸酯(1.2g，6.0mmol)和N-环 己基-1，1-二甲基-2-羟基乙胺(1.0g，6.0mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶 液搅拌20小时。减压下浓缩生成的混合物，然后用33％HCl溶液(15 mL)处理。在回流温度下，加热生成的混合物1小时，冷却至室温， 并用45％NaOH溶液中和。过滤生成的浆状物，并用水(20mL)洗涤 生成的固体，然后重结晶(EtOH)，得到2-(2，6-二氯苯基亚氨基)-3-环 己基-4，4-二甲基-1，3-噻唑烷(0.70g，33％)：mp 134℃。适当时，通过把 游离碱(5mmol)溶于Et2O(5mL)中并用2N醚的HCl溶液处理该溶 液直到沉淀不出更多的固体，将产物转化为HCl盐。过滤生成的浆 状物并先后用Et2O(25mL)和EtOAc(25mL)洗涤生成的固体。 C10a.用于2-氯代噻唑啉鎓盐与苯胺反应的通法。2-(2-(N-苯基氨基甲 酰基)苯基亚氨基)-3，4-二异丁基-1，3-噻唑烷的合成。

将2-(N-苯基氨基甲酰基)苯胺(0.097g，0.36mmol，1.0当量)和 Et3N(0.5mL，3.6mmol，10当量)在P-二噁烷(5mL)中的溶液加入到 (4S)-2-氯-3，4-二异丁基-4，5-二氢-1，3-噻唑啉鎓氯化物在二氯乙烷中的 溶液中(方法B10a；0.12M，0.5mL，0.36mmol)。在70℃下，加热生 成的混合物过夜，然后冷却至室温，并用EtOAc(25mL)稀释。用水(2 ×25mL)和饱和的NaCl溶液(25mL)顺序洗涤EtOAc混合物，干燥 (Na2SO4)，并减压下浓缩。把残余物吸附到SiO2上，并经MPLC(Biotage 40S硅胶柱，梯度从5％EtOAc/己烷)纯化，得到2-(2-(N-苯基氨基甲 酰基)苯基亚氨基)-3，4-二异丁基-1，3-噻唑烷(0.090g，61％)。 C11a.借助氨基酸酯与异硫氰酸酯反应用于合成2-亚氨基-1，3-噻唑烷- 5-酮的通法。2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-异丁基-1，3-噻唑烷-5-酮的 合成。

用Et3N(0.71mL，5.15mmol)处理N-异丁基甘氨酸乙基酯(0.41g， 2.57mmol)在水(5mL)中的溶液，随后用2-甲基-4-硝基苯基异硫氰酸 酯(0.50g，2.57mmol)在丙酮(5mL)中的溶液处理。在40℃下，加热 生成的混合物2小时，然后冷却至室温并减压下浓缩。在水(25mL) 和乙酸乙酯(25mL)之间分离残余物。干燥(MgSO4)有机相并减压下浓 缩，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-异丁基-1，3-噻唑烷-5-酮(0.16 g，88％)：mp 152℃。 D.用于亚氨基杂环的相互转化的通法。 D1a.用于中和亚氨基杂环盐的通法。(4S)-2-(4-氰基-2-乙基苯基亚氨 基)-3，4-二异丁基-1，3-噻唑烷的合成。

向(4S)-2-(4-氰基-2-乙基苯基亚氨基)-3，4-二异丁基-1，3-噻唑烷 HCl盐(方法C6a；304g，0.8mol)、水(1L)和EtOAc(1.4L)的混合物 中加入NaHCO3(150g，1.78mol，2.2当量)。将生成的混合物搅拌1小 时。干燥(MgSO4)有机层并减压下浓缩。用EtOH处理生成的粘滞油 并减压下浓缩两次，得到为低熔点固体的(4S)-2-(4-氰基-2-乙基苯基 亚氨基)-3，4-二异丁基-1，3-噻唑烷(264g，96％)：mp50℃；[a]D＝+2.4，(c 1.0，CH3OH)；1H NMR(CDCl3)δ0.92-0.99(m，12H)，1.13(t，J＝7.4Hz， 3H)，1.47-1.52(m，1H)，1.58-1.67(m，2H)，2.07-2.11(m，1H)，2.54(q， J＝7.4Hz，2H)，2.84-2.90(m，2H)，3.28(dd，J＝10.6，6.6Hz，1H)，3.68(dd， J＝13.6，8.1Hz，1H)，3.81-3.87(m，1H)，6.85(d，J＝7.9Hz，1H)，7.36-7.42 (m，2H)；CI-MS m/z 344((M+H)+)。 D1b.用于中和亚氨基杂环盐的通法。1-环戊基-2-(2-甲基-4-硝基苯基 亚氨基)-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷的合成。

向溶于水(300mL)和EtOAc(500mL)的混合物中的1-环戊基-2- (2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷HCl盐(方法 C6b；52.4g，0.132mol)中加入NaHCO3(15g，0.178mol，1.3当量)。 将混合物搅拌1小时并干燥(MgSO4)生成的有机层且减压下浓缩。把 生成的淡黄色固体用EtOH(100mL)处理，并减压下浓缩两次，得到 1-环戊基-2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷(46 g，97％)：mp 111-112℃；1H NMR(CDCl3)δ1.49-1.53(m，2H)，1.63- 1.80(m，8H)，1.81-1.91(m，4H)，2.21(s，3H)，3.02(s，2H)，3.60-3.70(m， 1H)，6.87(d，J＝8.5Hz，1H)，8.02(m，2H)；CI-MS m/z 360((M+H)+)。 D2a.用于2-亚氨基杂环的环氮烷基化的通法。(4S)-2-(2-甲基-4-硝基苯 基亚氨基)-3，4-二异丁基-1，3-噻唑烷HCl盐的合成。

在90℃下，将(4S)-2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-4-异丁基-1，3- 噻唑烷(方法C1a；0.10g，0.34mmol)、异丁基溴(0.11mL，1.03mmol) 和Cs2CO3(0.12g，0.38mmol)在DMF(2mL)中的浆状物加热18小 时，然后冷却至20℃，用EtOAc(50mL)稀释并用水(2×200mL)洗 涤。干燥(MgSO4)有机相，减压下浓缩，并经层析法(SiO2，梯度从100％ 己烷至10％EtOAc/己烷)纯化残余物。将生成的物质溶于CH2Cl2(10 mL)中，用HCl溶液(1M在Et2O中，2mL)处理，然后减压下浓缩， 得到(4S)-2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3，4-二异丁基-1，3-噻唑烷HCl盐(0.088g，68％)：TLC(游离碱，20％EtOAc/己烷)Rf0.74。 D2b.用于2-亚氨基杂环的环氮烷基化的通法。1-环戊基-2-(2-甲基-4- 硝基苯基亚氨基)-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷的合成。

将2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷(方法 C2a；33.2g，114mmol)在DMF(1L)中的溶液用NaOH(690g，17.3mol) 和环戊基溴(865mL，6.3mol)处理并在20-40℃下将生成的混合物搅拌 18小时，然后冷却至4℃，并用水(1.5L)处理。加入浓HCl溶液以调 节pH至0，并用EtOAc(80mL)提取混合物。用1N HCl溶液(1L) 洗涤有机相，干燥(MgSO4)并减压下浓缩。把残余物溶于CH2Cl2(500 mL)中并通过硅胶垫(9×4cm)过滤。向生成的溶液中加入己烷并经部 分真空缓慢除去挥发物直到形成结晶。收集固体，得到为黄色结晶 的1-环戊基-2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷 (10.9g，26％)：mp118-9℃；TLC(5％EtOAc/己烷)Rf0.34。 D2c.用于2-亚氨基杂环的环氮烷基化的通法。(4R)-3-异丁基-4-异丙基 -2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)四氢-2H-1，3-噻嗪的合成。

以与方法D2a类似的方法，使(R)-4-异丙基-2-(2-甲基-4-硝基苯 基亚氨基)-2，3，4，5-四氢-1，3-噻嗪(方法C3a)与异丁基溴反应。得到 (4R)-3-异丁基-4-异丙基-2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)四氢-2H-1，3-噻 嗪(0.081g，32％)。TLC(33％EtOAc/己烷)Rf0.76。 D2d.用于2-亚氨基杂环的环氮烷基化的通法。2-(2-甲基-4-硝基苯基亚 氨基)-3-丙酰基-1，3-噻唑烷的合成。

向2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-1，3-噻唑烷(以与在方法C1a中 描述的类似的方法制备；0.084g，0.35mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶 液中加入丙酰氯(0.033g，0.35mmol)和Et3N(0.049mL，0.35mmol)。 在室温下，将混合物搅拌1小时，然后用CH2Cl2(40mL)稀释。用水 (10mL)和饱和的NaCl溶液(10mL)顺序洗涤生成的溶液，干燥 (Na2SO4)，并减压下浓缩。经制备型TLC(40％EtOAc/己烷)纯化残余 物，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-丙酰基-1，3-噻唑烷(0.036g， 35％)：FAB-MS m/z 294((M+H)+)。 D2e.用于2-亚氨基杂环的环氮烷基化的通法。1-(环己基甲基)-2-(2-甲 基-4-硝基苯基亚氨基)-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷的合成。

向2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷(方法 C2a；0.10g，0.3432mmol)和溴代甲基环己烷(1.00mL)在DMF(1.00 mL)中的溶液中加入NaOH(大约0.13g)。在45℃下，搅拌生成的混 合物2天，期间它从深红色变为亮橙色。然后，把反应混合物冷却 至室温，过滤并减压下浓缩。经层析法(SiO2；5％EtOAc/己烷)纯化 残余的油，得到1-(环己基甲基)-2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-硫杂 -1-氮杂螺[4.4]壬烷(0.042g，32％)mp85-7℃。

D2f.用于2-亚氨基杂环的环氮烷基化的通法。(4S)-2-(2-氯-4-氰基-6-甲 基苯基亚氨基)-3，4-二异丁基-1，3-噻唑烷三氟乙酸盐的合成。

向(4S)-2-(2-氯-4-氰基-6-甲基苯基亚氨基)-4-异丁基-1，3-噻唑烷 (方法C1c；0.050g，0.16mmol)在DMF(1.0mL)中的溶液中加入NaH(0.0045g，1.1当量)，并在室温下把生成的混合物搅拌5分钟。然后 加入异丁基溴(0.053mL，3当量)并在98℃下把生成的混合物搅拌4 小时。过滤反应混合物，然后减压下浓缩。经制备型反相HPLC(C-18 柱，梯度从0.1％TFA/20％CH3CN/79.9％水至0.1％TFA/99.9％CH3CN) 纯化残余物，得到(4S)-2-(2-氯-4-氰基-6-甲基苯基亚氨基)-3，4-二异丁 基-1，3-噻唑烷三氟乙酸盐(0.030g，52％收率)。 D2g.用于2-亚氨基杂环的环氮烷基化的通法。2-(2-甲基-4-硝基苯基亚 氨基)-3-(2-甲基-丙-2-烯基)-4，4-二甲基-1，3-噻唑烷HBr盐的合成。

以与在方法C1a中描述的类似的方法制备2-(2-甲基-4-硝基苯基 亚氨基)-4，4-二甲基-1，3-噻唑烷。向2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-4，4- 二甲基-1，3-噻唑烷(1.5mmol)在甲苯(10mL)中的悬浮液中加入2-甲基 丙-2-烯-1-基溴化物(4.5mmol)并在回流温度下将反应混合物加热3小 时，此时，经TLC判断反应完成。在50℃下，过滤生成的沉淀。用 甲苯(20mL)和CH2Cl2(20mL)洗涤收集的固体，得到2-(2-甲基-4-硝 基苯基亚氨基)-3-(2-甲基-丙-2-烯基)-4，4-二甲基-1，3-噻唑烷HBr盐 (1.14g，77％)：mp229℃。 D2h.用于2-亚氨基杂环的环氮烷基化的通法。2-(2，4-二甲基-3-氰基-6- 吡啶基亚氨基)-1-异丁基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷的合成。

向2-(2，4-二甲基-3-氰基-6-吡啶基亚氨基)-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬 烷(方法C1e；0.192g，0.669mmol)和异丁基溴(0.5mL)在无水DMF(0.5 mL)中的溶液中分批加入NaH(95％；0.62g，6.69mmol)。在50℃下， 把生成的混合物加热3小时，然后用MeOH(大约0.5mL)处理并减 压下浓缩。经层析法(SiO2；梯度从20％EtOAc/己烷至100％CH2Cl2) 纯化残余物，得到2-(2，4-二甲基-3-氰基-6-吡啶基亚氨基)-1-异丁基-3- 硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷(0.04g，17％)：CI-MS m/z 343((M+H)+)。 D3a.用于叔丁氧基氨基甲酰基保护的醇的脱除保护的通法。(4S)-4- (1(R)-羟基乙基)-3-异丁基-2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-1，3-噻唑烷的 合成。

将TFA(8mL)的溶液冷却至4℃并借助套管加入到固体(4S)-4- (1(R)-叔丁氧基乙基)-3-异丁基-2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-1，3-噻唑 烷(方法C5b；0.16g，0.42mmol)中。把生成的溶液温热至20℃并在 该温度下搅拌1.5小时。减压下浓缩反应混合物并在Et2O(100mL) 和饱和NaHCO3溶液(100mL)之间分配残余物。干燥(MgSO4)醚层并 减压下浓缩。经层析法(SiO2；梯度从己烷至10％EtOAc/己烷)纯化残 余物，得到(4S)-4-(1(R)-羟基乙基)-3-异丁基-2-(2-甲基-4-硝基苯基亚 氨基)-1，3-噻唑烷(0.13g，90％)：TLC(25％EtOAc/己烷)Rf0.13。 D4a.借助2-亚氨基-1，3-噻唑烷氧化用于合成2-亚氨基-1，3-噻唑烷3- 氧化物和2-亚氨基-1，3-噻唑烷3，3-二氧化物的通法。1-环戊基-2-(2-甲 基-4-硝基苯基亚氨基)-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷3-氧化物和1-环戊基- 2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷3，3-二氧化物 的合成。 将1-环戊基-2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4] 壬烷(方法D2b；0.041g，0.11mmol)和间氯过苯甲酸(大约80％，0.040g， 0.19mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液搅拌30分钟，然后用饱和的 NaHCO3洗涤，干燥(MgSO4)并减压下浓缩。经层析法(SiO2；梯度从 己烷至30％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到1-环戊基-2-(2-甲基-4-硝 基苯基亚氨基)-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷3，3-二氧化物(0.030g， 67％)，随后得到1-环戊基-2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-硫杂-1-氮 杂螺[4.4]壬烷3-氧化物(0.011g，26％)。1-环戊基-2-(2-甲基-4-硝基苯 基亚氨基)-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷3，3-二氧化物：TLC(25％EtOAc/ 己烷)Rf0.27。1-环戊基-2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-硫杂-1-氮杂 螺[4.4]壬烷3-氧化物：TLC(25％EtOAc/己烷)Rf0.10。 D5a.用于还原含有酮或醛的杂环的通法。2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨 基)-3-(3，3-二甲基-2-羟基丁基)-1，3-噻唑烷的合成。

以与在方法C2a中描述的类似的方法，制备2-(2-甲基-4-硝基苯 基亚氨基)-1，3-噻唑烷，并以与在方法D2a中描述的类似的方法，用 1-溴-3，3-二甲基-2-丁酮烷基化，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3- (3，3-二甲基-2-氧代丁基)-1，3-噻唑烷。向2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨 基)-3-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-1，3-噻唑烷(0.022g，0.065mmol)在 MeOH(2mL)中的溶液中分批加入NaBH4(0.0096g，0.26mmol)。在 室温下，把生成的混合物搅拌4小时，然后在EtOAc(10mL)和H2O(5 mL)之间分离并用EtOAc(3×10mL)提取水层。用H2O(15mL)、饱 和NaCl溶液(15mL)顺序洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，并减压 下浓缩。经制备型TLC(20％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到2-(2-甲 基-4-硝基苯基亚氨基)-3-(3，3-二甲基-2-羟基丁基)-1，3-噻唑烷(0.024g， 92％)：FAB-MS m/z 338((M+H)+)。 D6a.用于羧酸衍生物相互转化的通法。(4S)-2-(4-氨基甲酰基-2-甲基苯 基亚氨基)-3，4-二异丁基-1，3-噻唑烷的合成。 步骤1

向(4S)-2-(4-甲氧基羰基-2-甲基苯基亚氨基)-3，4-二异丁基-1，3-噻 唑烷(以与在方法D2a中描述的类似的方法制备；0.035g，0.097mmol) 在MeOH(1.5mL)和H2O(1.5mL)的混合物中的溶液中加入LiOH(0.016g，0.39mmol)。在室温下，把生成的混合物搅拌2天，然后减 压下浓缩。用1％HCl溶液把残余物调节至pH1，然后用EtOAc(4×10 mL)提取。用H2O(15mL)、饱和的NaCl溶液(15mL)顺序洗涤合并 的有机层，且干燥(Na2SO4)。减压下浓缩，得到(4S)-2-(4-羧基-2-甲基 苯基亚氨基)-3，4-二异丁基-1，3-噻唑烷(0.034g，100％)：TLC(40％ EtOAc/己烷)Rf0.08。该物质未进一步纯化即用于下一步。 步骤2

向(4S)-2-(4-羧基-2-甲基苯基亚氨基)-3，4-二异丁基-1，3-噻唑烷 (0.035g，0.10mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入羰基二咪唑 (0.047g，0.29mmol)。在室温下，将混合物搅拌2小时，然后在-78℃ 下将无水NH3(大约30滴)冷凝进入溶液。使生成的混合物温热至室 温过夜，然后用H2O(20mL)处理。用CH2Cl2(3×20mL)提取水层， 用H2O(20mL)和饱和的NaCl溶液(20mL)顺序洗涤，干燥(Na2SO4)， 并减压下浓缩。经快速层析法(40％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到为 白色固体的(4S)-2-(4-氨基甲酰基-2-甲基苯基亚氨基)-3，4-二异丁基- 1，3-噻唑烷(0.027g，73％)：mp130-131℃。 D6b.用于羧酸衍生物相互转化的通法。2-(2-乙基-4-(N-甲基氨基甲酰 基)苯基亚氨基)-1-环戊基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷的合成。

向2-(4-羧基-2-乙基苯基亚氨基)-1-环戊基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4] 壬烷(方法D9a；0.58g，0.167mmol)在CHCl3(5mL)中的溶液中加入 SOCl2(0.06mL，0.83mmol)。在回流温度下，把反应混合物加热3小 时，然后减压下浓缩。将残余物溶于CH2Cl2(3mL)中并用甲基胺(2.0M 在THF中，4mL)处理。在室温下，把反应混合物搅拌2小时，然后 用1N NaOH溶液(10mL)处理。用CH2Cl2(3×20mL)提取生成的混 合物，并用饱和的NaCl溶液(20mL)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4) 并减压下浓缩。经制备型TLC(50％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到 2-(2-乙基-4-(N-甲基氨基甲酰基)苯基亚氨基)-1-环戊基-3-硫杂-1-氮杂 螺[4.4]壬烷(36g，56％)：TLC(30％EtOAc/己烷)Rf0.44。 D7a.用于从碘代芳基亚胺合成氰基芳基亚胺的通法。2-(4-氰基-2-丙基 苯基亚氨基)-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷的合成。

以与方法A2b类似的方法，将4-碘-2-正丙基苯胺转化为4-碘-2- 正丙基苯基异硫氰酸酯。同时，将1-氨基-1-(羟基甲基)环戊烷转化为 氯代甲基类似物，然后以与方法C2a类似的方法与异硫氰酸酯反应， 得到2-(4-碘代-2-丙基苯基亚氨基)-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。在140 ℃下，将2-(4-碘代-2-丙基苯基亚氨基)-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷(0.54 g，1.35mmol)和CuCN(0.24g，2.70mmol)在DMF(4mL)中的浆状物 加热过夜。把生成的混合物冷却至室温，减压下浓缩并经快速层析 法(10％EtOAc/己烷)纯化，得到为白色固体的2-(4-氰基-2-丙基苯基 亚氨基)-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷(0.26g，65％)：TLC(30％EtOAc/己 烷)Rf0.37。 D8a.用于合成苯基乙炔的通法。2-(2，3-二甲基-4-乙炔基苯基亚氨基)- 1-异丁基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷的合成。 步骤1

以与方法A2b类似的方法，将4-碘-2，3-二甲基苯胺转化为4-碘- 2，3-二甲基苯基异硫氰酸酯。以与在方法C2a中描述的类似的方法， 制备2-(2，3-二甲基-4-碘代苯基亚氨基)-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷，然 后以与在方法D2a中描述的类似的方法，用异丁基溴烷基化。在室 温下，将碘代苯基化合物(0.009g，0.021mmol)、(三甲基甲硅烷基)乙 炔(30mL，0.21mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.005g)和CuI(0.012g，0.063 mmol)在Et3N(2mL)中的混合物搅拌18小时。过滤生成的浆状物， 并减压下浓缩滤液。经制备型TLC(2％EtOAc/己烷)纯化残余物，得 到2-(2，3-二甲基-4-(2-三甲基甲硅烷基-1-乙炔基)苯基亚氨基)-1-异丁 基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷(0.005g，59％)。 步骤2

在室温下，将2-(2，3-二甲基-4-(2-三甲基甲硅烷基-1-乙炔基)苯基 亚氨基)-1-异丁基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷(0.005g，0.0125mmol)和 NaOH(0.006g，0.15mmol)在MeOH(2mL)中的混合物搅拌过夜。用 CH2Cl2(20mL)稀释反应混合物，过滤，并减压下浓缩滤液。经制备 型TLC(2％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到2-(2，3-二甲基-4-乙炔基苯 基亚氨基)-1-异丁基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷(0.003.2g，78％)：TLC (20％EtOAc/己烷)Rf0.70。 D9a.借助苄腈水解用于合成苯甲酸的通法。2-(4-羧基-2-乙基苯基亚氨 基)-1-环戊基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷的合成。

以与方法C2a类似的方法，制备2-(4-氰基-2-乙基苯基亚氨基)-3- 硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷并以与方法D2b类似的方法，将噻唑烷烷基 化，得到2-(4-氰基-2-乙基苯基亚氨基)-1-环戊基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4] 壬烷。在100℃下，将2-(4-氰基-2-乙基苯基亚氨基)-1-环戊基-3-硫杂 -1-氮杂螺[4.4]壬烷(0.32g，9.42mmol)在浓HCl(15mL)中的溶液加热 过夜，然后冷却至室温，得到白色沉淀。用1N NaOH溶液把生成的 混合物调节至pH6.5，然后用CH2Cl2(4×40mL)提取。用水(30mL) 和饱和的NaCl溶液(30mL)顺序洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)并 减压下浓缩，得到为白色固体的2-(4-羧基-2-乙基苯基亚氨基)-1-环戊 基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷(0.34g，100％)：mp208-209℃。 D10a.用于将羧酸转化为酮的通法。2-(4-乙酰基-2-乙基苯基亚氨基)-1- 环戊基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷的合成。

在-78℃下，向2-(4-羧基-2-乙基苯基亚氨基)-1-环戊基-3-硫杂-1- 氮杂螺[4.4]壬烷(方法D9a；0.046g，0.128mmol)在THF(10mL)中 的溶液中加入甲基锂(1.4M在Et2O中，0.91mL，1.28mmol)。使反应 混合物逐渐温热至室温，然后搅拌过夜。加入氯化三甲基硅烷(0.5mL) 并在室温下把混合物搅拌2小时，然后加入1N HCl溶液(2mL)。把 混合物搅拌0.5小时，然后用饱和的NaHCO3溶液(10mL)处理。用 EtOAc(4×20mL)提取生成的混合物，并用饱和NaCl溶液(30mL)洗 涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)并减压下浓缩。经制备型TLC(10％ EtOAc/己烷)纯化残余物，得到为白色固体的2-(4-乙酰基-2-乙基苯基 亚氨基)-1-环戊基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷(0.032g，73％)：mp114- 115℃。 D11a.用于将腈转化为醛的通法。2-(2-乙基-4-甲酰基苯基亚氨基)-1-环 戊基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷的合成。

以与方法C2a类似的方法，制备2-(4-氰基-2-乙基苯基亚氨基)-3- 硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷并以与方法D2b类似的方法将噻唑烷烷基 化，得到2-(4-氰基-2-乙基苯基亚氨基)-1-环戊基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4] 壬烷。在-78℃下，向2-(4-氰基-2-乙基苯基亚氨基)-1-环戊基-3-硫杂- 1-氮杂螺[4.4]壬烷(0.21g，0.60mmol)在无水甲苯(20mL)中的溶液中 加入DIBAL(1.0M在甲苯中，1.20mL，1.20mmol)。在-78℃下，把反 应混合物搅拌3小时，然后在-78℃下加入EtOAc(3mL)，继续搅拌 0.5小时，加入湿硅胶(5％水，2g)。将反应混合物温热至室温，搅拌 3小时，然后通过Celite垫过滤。减压下浓缩滤液，并经制备型TLC (30％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到为白色固体的2-(2-乙基-4-甲酰 基苯基亚氨基)-1-环戊基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷(0.16g，75％)：mp 104-105℃。 D12a.用于醛或酮的链同系化的通法。2-(2-乙基-4-((1E)-2-乙氧基羰基 乙烯基)苯基亚氨基)-1-环戊基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷的合成。

向2-(2-乙基-4-甲酰基苯基亚氨基)-1-环戊基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4] 壬烷(方法D11a；0.053g，0.149mmol)在CH3CN中的溶液中加入LiCl(0.0076g，0.182mmol)，随后加入DBU(0.025g，0.167mmol)和膦酸乙 酸三乙基酯(0.041g，0.182mmol)。在室温下，把反应混合物搅拌18 小时，然后减压下浓缩。经快速层析法(3％EtOAc/己烷)纯化残余物， 得到为无色油的2-(2-乙基-4-((1E)-2-乙氧基羰基乙烯基)苯基亚氨基)- 1-环戊基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷(0.029g，48％)：TLC(30％EtOAc/ 己烷)Rf0.68。 D12b.用于醛或酮的链同系化的通法。2-(2-乙基-4-((1E)-2-硝基乙烯基) 苯基亚氨基)-1-环戊基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷的合成。

向2-(2-乙基-4-甲酰基苯基亚氨基)-1-环戊基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4] 壬烷(方法D11a；0.041g，0.115mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中 加入MeNO2(2滴)和哌啶(4滴)。在回流温度下，把反应混合物加热 过夜，然后冷却至室温并减压下浓缩。经快速层析法(3％EtOAc/己 烷)纯化残余物，得到为红色固体的2-(2-乙基-4-((1E)-2-硝基乙烯基) 苯基亚氨基)-1-环戊基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷(0.022g，48％)：mp 141-142℃。 D12c.用于醛或酮的链同系化的通法。2-(2-乙基-4-(2，2-二氰基乙烯基) 苯基亚氨基)-1-环戊基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷的合成。

向2-(2-乙基-4-甲酰基苯基亚氨基)-1-环戊基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4] 壬烷(方法D11a；0.037g，0.104mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中加 入丙二腈(0.007g，0.104mmol)和哌啶(4滴)。在室温下，把反应混合 物搅拌2小时，然后减压下浓缩。经制备型TLC(20％EtOAc/己烷) 纯化残余物，得到为黄色固体的2-(2-乙基-4-(2，2-二氰基乙烯基)苯基 亚氨基)-1-环戊基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷(0.012g，28％)：mp135- 136℃。 D12d.用于醛或酮的链同系化的通法。2-(2-乙基-4-(2-氰基乙烯基)苯基 亚氨基)-1-环戊基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷的合成。

在回流温度下，向KOH(0.024g，0.36mmol)在CH3CN(20ml)中 的溶液中加入2-(2-乙基-4-甲酰基苯基亚氨基)-1-环戊基-3-硫杂-1-氮 杂螺[4.4]壬烷(方法D11a；0.127g，0.36mmol)。在回流温度下，把反 应混合物加热4小时，冷却至室温，并减压下浓缩。用水(15mL)稀 释并用CH2Cl2(3×15mL)提取残余物。用饱和的NaCl溶液洗涤合并 的有机层并干燥(Na2SO4)。经制备型TLC(30％EtOAc/己烷)纯化生成 的物质，得到为1∶3顺/反异构体混合物的2-(2-乙基-4-(2-氰基乙烯基) 苯基亚氨基)-1-环戊基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷(0.050g)：TLC(30％ EtOAc/己烷)Rf0.56。 D13a.用于氯代甲基侧链烷基化的通法。2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)- 4-(N-甲基氨基甲基)-1，3-噻唑烷的合成。

向甲基胺在甲醇中的溶液(2.0M，5mL)中加入2-(2-甲基-4-硝基 苯基亚氨基)-4-(氯甲基)-1，3-噻唑烷(以与在方法C2a中描述的类似的 方法制备；0.040g，0.140mmol)并在室温下把生成的混合物搅拌72 小时。减压下浓缩混合物并经快速层析法(5％MeOH/CH2Cl2)纯化生 成的残余物，得到为固体的2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-4-(N-甲基 氨基甲基)-1，3-噻唑烷(0.014g，35％)。 D14a.酸催化的碳碳-双键的重排。2-(4-硝基苯基亚氨基)-3-(2-甲基丙- 1-烯-1-基)-1，3-噻唑烷的合成。

按照方法C1a，使氯化2-氯代乙基铵(登记项1)与4-硝基苯基异 硫氰酸酯反应，得到2-(4-硝基苯基)-1，3-噻唑烷。按照方法D2a，使 噻唑烷与1-溴-2-甲基-2-丙烯反应，得到2-(4-硝基苯基亚氨基)-3-(2- 甲基丙-2-烯-1-基)-1，3-噻唑烷。在80℃下，将2-(4-硝基苯基亚氨基)- 3-(2-甲基丙-2-烯-1-基)-1，3-噻唑烷(0.20g)在多聚磷酸(0.4mL)中的混 合物加热5小时。然后借助超声，将反应混合物溶于0℃的水(20mL) 中。用1N NaOH溶液将含水混合物调节至pH12，然后用EtOAc(3× 25mL)提取。干燥(K2CO3)合并的有机相并减压下浓缩。经制备型 HPLC纯化残余物(0.21g)，得到2-(4-硝基苯基亚氨基)-3-(2-甲基丙-1- 烯-1-基)-1，3-噻唑烷。 具体化合物的制备

如下提供用于制备表1-4中列出的具体化合物的详细制备步骤的 描述。按照多种方法，能够合成在所述表中列出的许多化合物。因 此，仅借助举例说明，提供以下具体实施例且不应以任何方式构成 对本发明范围的限制。 登记项1

按照方法C1a，2-氯代乙基胺HCl盐与2-甲基-4-硝基苯基异硫 氰酸酯反应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-1，3-噻唑烷。 登记项2

按照方法C1a，氯化2-氯乙基铵(登记项1)与4-硝基苯基异硫氰 酸酯反应，得到2-(4-硝基苯基亚氨基)-1，3-噻唑烷，按照方法D2a， 它与异丁基溴反应，得到2-(4-硝基苯基亚氨基)-3-异丁基-1，3-噻唑 烷。 登记项3

氯化2-氯乙基铵(登记项1)与2-甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯反 应，按照方法D2a，再与异丁基溴反应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基 亚氨基)-3-异丁基-1，3-噻唑烷。 登记项4

按照方法C1a，氯化2-氯乙基铵(登记项1)与2，3-二氯苯基异硫 氰酸酯反应，得到2-(2，3-二氯苯基亚氨基)-1，3-噻唑烷，按照方法D2a， 它与异丁基溴反应，得到2-(2，3-二氯苯基亚氨基)-3-异丁基-1，3-噻唑 烷。 登记项5

按照方法C1d，氯化N-氯乙基-N’-异丁基铵(如在方法B7c中那 样制备)与2-甲氧基-4-硝基苯基异硫氰酸酯反应，得到2-(2-甲氧基-4- 硝基苯基亚氨基)-3-异丁基-1，3-噻唑烷。 登记项6

按照方法C1d，氯化N-氯乙基-N’-异丁基铵(如在方法B7c中那 样制备)与4-氰基苯基异硫氰酸酯反应，得到2-(4-氰基苯基亚氨基)-3- 异丁基-1，3-噻唑烷。 登记项7

按照方法C1a，氯化2-氯乙基铵(登记项1)与2-甲基-5-硝基苯基 异硫氰酸酯反应，得到噻唑烷，按照方法D2a，它与异丁基溴反应， 得到2-(2-甲基-5-硝基苯基亚氨基)-3-异丁基-1，3-噻唑烷HCl盐。 登记项8

按照方法C1d，氯化N-氯乙基-N’-异丁基铵(如在方法B7c中那 样制备)与4-氰基-2-乙基苯基异硫氰酸酯反应，得到2-(4-氰基-2-乙 基苯基亚氨基)-3-异丁基-1，3-噻唑烷。 登记项9

按照方法C1d，氯化N-氯乙基-N’-异丁基铵(如在方法B7c中那 样制备)与4-氯-2-(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯反应，得到2-(4-氯-2-(三 氟甲基)苯基亚氨基)-3-异丁基-1，3-噻唑烷。 登记项10

按照方法C1a，氯化2-氯乙基铵(登记项1)与4-硝基苯基异硫氰 酸酯反应，得到噻唑烷，按照方法D2a，它与1-溴-2-甲基-2-丙烯反 应，得到2-(4-硝基苯基亚氨基)-3-(2-甲基丙-2-烯-1-基)-1，3-噻唑烷。 按照方法D14a，3-烯丙基-1，3-噻唑烷重排，得到2-(4-硝基苯基亚氨 基)-3-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1，3-噻唑烷。 登记项11

按照方法C1a，氯化2-氯乙基铵(登记项1)与2-甲基-4-硝基苯基 异硫氰酸酯反应，得到噻唑烷，按照方法D2a，它与1-溴-2-甲基-2- 丙烯反应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-(2-甲基丙-2-烯-1- 基)-1，3-噻唑烷。 登记项12

按照方法C1a，氯化2-氯乙基铵(登记项1)与4-硝基苯基异硫氰 酸酯反应，得到噻唑烷，按照方法D2a，它与1-溴-2-甲基-2-丙烯反 应，得到2-(4-硝基苯基亚氨基)-3-(2-甲基丙-2-烯-1-基)-1，3-噻唑烷。 登记项13

按照方法C1a，氯化2-氯乙基铵(登记项1)与3，4-二氯苯基异硫 氰酸酯反应，得到噻唑烷，按照方法D2a，它与1-溴-2-甲基-2-丙烯 反应，得到2-(3，4-二氯苯基亚氨基)-3-(2-甲基丙-2-烯-1-基)-1，3-噻唑 烷。 登记项14

按照方法B7a，N-(2-羟基乙基)-N-(2-甲基丁基)胺与SOCl2反应， 得到氯化N-(2-氯乙基)-N-(2-甲基丁基)铵。按照方法C1a，所述氯乙 基胺与2-甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯反应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯 基亚氨基)-3-(2-甲基-1-丁基)-1，3-噻唑烷。 登记项15

按照方法C1a，氯化2-氯乙基铵(登记项1)与2-甲基-4-硝基苯基 异硫氰酸酯反应，得到噻唑烷，按照方法D2a，它与4-溴丁-1-烯反 应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-(丁-1-烯-4-基)-1，3-噻唑烷。 登记项16

按照方法C1a，氯化2-氯乙基铵(登记项1)与2-甲基-4-硝基苯基 异硫氰酸酯反应，得到噻唑烷，按照方法D2a，它与1-溴丁-2-炔反 应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-(丁-2-炔-1-基)-1，3-噻唑烷。 登记项17

按照方法C1a，氯化2-氯乙基铵(登记项1)与2-甲基-4-硝基苯基 异硫氰酸酯反应，得到噻唑烷，按照方法D2a，它与2-乙基丁基溴 反应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-(2-乙基-1-丁基)-1，3-噻唑 烷。 登记项18

按照方法C1a，氯化2-氯乙基铵(登记项1)与2-甲基-4-硝基苯基 异硫氰酸酯反应，得到噻唑烷，按照方法D2a，它与2-甲基丁基溴 反应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-(2-甲基-1-丁基)-1，3-噻唑 烷。 登记项19

按照方法C1a，氯化2-氯乙基铵(登记项1)与2-甲基-4-硝基苯基 异硫氰酸酯反应，得到噻唑烷，按照方法D2a，它与1-壬基溴反应， 得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-(1-壬基)-1，3-噻唑烷。 登记项20

按照方法C1a，氯化2-氯乙基铵(登记项1)与2-甲基-4-硝基苯基 异硫氰酸酯反应，得到噻唑烷，按照方法D2a，它与2，2-二甲基丙基 溴反应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-(2，2-二甲基丙基)-1，3- 噻唑烷。 登记项21

按照方法B5a，将2-丁胺转化为N-(2-羟基乙基)-N-(2-丁基)胺。 按照方法B7a，使该胺与SOCl2反应，得到氯化N-(2-氯乙基)-N-(2- 丁基)铵。按照方法C1a，该氯乙基胺与2-甲基-4-硝基苯基异硫氰酸 酯反应得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-(2-丁基)-1，3-噻唑烷。 登记项22

按照方法B5a，将3-戊胺转化为N-(2-羟基乙基)-M-(3-戊基)胺。 按照方法B7a，使胺与SOCl2反应，得到氯化N-(2-氯乙基)-N-(2-戊 基)铵。按照方法C1a，该氯乙基胺与2-甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯 反应得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-(3-戊基)-1，3-噻唑烷。 登记项23

按照方法C1a，氯化2-氯乙基铵(登记项1)与2-甲基-4-硝基苯基 异硫氰酸酯反应，得到噻唑烷，按照方法D2a，它与1-庚基溴反应， 得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-(1-庚基)-1，3-噻唑烷。 登记项24

按照方法C1a，氯化2-氯乙基铵(登记项1)与2-甲基-4-硝基苯基 异硫氰酸酯反应，得到噻唑烷，按照方法D2a，它与8-溴-1-辛烯反 应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-(辛-1-烯-8-基)-1，3-噻唑烷。 登记项25

按照方法B2b步骤2，将2-丙基-1-羟基戊烷转化为1-溴-2-丙基 戊烷。按照方法C1a，氯化2-氯乙基铵(登记项1)与2-甲基-4-硝基苯 基异硫氰酸酯反应，得到噻唑烷，按照方法D2a，它与1-溴-2-丙基 戊烷反应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-(2-丙基-1-戊基)-1，3- 噻唑烷。 登记项26

按照方法C1a，氯化2-氯乙基铵(登记项1)与2-甲基-4-硝基苯基 异硫氰酸酯反应，得到噻唑烷，按照方法D2a，它与1，1-二环丙基丁 -1-烯-4-基溴反应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-(1，1-二环丙 基丁-1-烯-4-基)-1，3-噻唑烷。 登记项27

按照方法C8a，2，6-二氯-4-硝基苯基异硫氰酸酯与2-丁胺反应随 后与氯乙酸反应，得到2-(2，6-二氯-4-硝基苯基亚氨基)-3-(2-丁基)-1，3- 噻唑烷-4-酮。 登记项28

按照方法C1a，氯化2-氯乙基铵(登记项1)与2-甲基-4-硝基苯基 异硫氰酸酯反应，得到噻唑烷，按照方法D2a，它与(E/Z)-1，3-二溴丙 烯反应，得到作为E-/Z-混合物的2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-(溴 代丙-1-烯-3-基)-1，3-噻唑烷。使用制备型TLC分离混合物，得到2-(2- 甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-((Z-)溴代丙-1-烯-3-基)-1，3-噻唑烷。 登记项29

按照方法C1a，氯化2-氯乙基铵(登记项1)与2-甲基-4-硝基苯基 异硫氰酸酯反应，得到噻唑烷，按照方法D2a，它与(E)-1，3-二氯丙 烯反应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-((E-)-氯代丙-1-烯-3- 基)-1，3-噻唑烷。 登记项30

按照方法C1a，氯化2-氯乙基铵(登记项1)与2-甲基-4-硝基苯基 异硫氰酸酯反应，得到噻唑烷，按照方法D2a，它与3-氯-1-丙炔反 应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-(丙-1-炔-3-基)-1，3-噻唑烷。 登记项31

按照方法C1a，氯化2-氯乙基铵(登记项1)与2-甲基-4-硝基苯基 异硫氰酸酯反应，得到噻唑烷，按照方法D2a，它与(E/Z)-1，3-二溴丙 烯反应，得到作为E-/Z-混合物的2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-(溴 代丙-1-烯-3-基)-1，3-噻唑烷。使用制备型TLC分离混合物，得到2-(2- 甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-((E-)溴代丙-1-烯-3-基)-1，3-噻唑烷。 登记项32

按照方法C1a，氯化2-氯乙基铵(登记项1)与2-甲基-4-硝基苯基 异硫氰酸酯反应，得到噻唑烷，按照方法D2a，它与(Z)-4-氯-3-乙氧 基丁-2-烯酸乙酯反应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-(1-乙氧 基羰基-2-乙氧基丙-1-烯-3-基)-1，3-噻唑烷。 登记项33

按照方法C1a，氯化2-氯乙基铵(登记项1)与2-甲基-4-硝基苯基 异硫氰酸酯反应，得到噻唑烷，按照方法D2a，它与4-溴丁酸甲酯 反应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-(1-甲氧基羰基-3-丙基)-1，3- 噻唑烷。 登记项34

按照方法C1a，氯化2-氯乙基铵(登记项1)与2-甲基-4-硝基苯基 异硫氰酸酯反应，得到噻唑烷，按照方法D2a，它与氯乙酸甲酯反应， 得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-(1-甲氧基羰基甲基)-1，3-噻唑 烷。 登记项35

按照方法C1a，氯化2-氯乙基铵(登记项1)与2-甲基-4-硝基苯基 异硫氰酸酯反应，得到噻唑烷，按照方法D2a，它与α-氯代苯乙酮 反应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-(1-氧代-1-苯基-2-乙基)- 1，3-噻唑烷。按照方法D5a，将该酮还原得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚 氨基)-3-(1-羟基-1-苯基-2-乙基)-1，3-噻唑烷。 登记项36

按照方法C1a，氯化2-氯乙基铵(登记项1)与2-甲基-4-硝基苯基 异硫氰酸酯反应，得到噻唑烷，按照方法D2a，它与1-氯-3，3-二甲基 -2-丁酮反应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-(2-氧代-3，3-二甲 基-1-丁基)-1，3-噻唑烷。 方法37

按照方法C1a，氯化2-氯乙基铵(登记项1)与2-甲基-4-硝基苯基 异硫氰酸酯反应，得到噻唑烷，按照方法D2a，它与1-氯-2-丁酮反 应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-(2-氧代-1-丁基)-1，3-噻唑烷。 方法38

按照方法C1a，氯化2-氯乙基铵(登记项1)与2-甲基-4-硝基苯基 异硫氰酸酯反应，得到噻唑烷，按照方法D2a，它与1-氯-2-丁酮反 应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-(2-氧代-1-丁基)-1，3-噻唑烷。 按照方法D5a，将该酮还原得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-(2- 羟基-1-丁基)-1，3-噻唑烷。 方法39

按照方法C1a，氯化2-氯乙基铵(登记项1)与2-甲基-4-硝基苯基 异硫氰酸酯反应，得到噻唑烷，按照方法D2a，它与1-氯-3，3-二甲基 -2-丁酮反应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-(2-氧代-3，3-二甲 基-1-丁基)-1，3-噻唑烷。按照方法D5a，将该酮还原得到2-(2-甲基-4- 硝基苯基亚氨基)-3-(2-羟基-3，3-二甲基-1-丁基)-1，3-噻唑烷。 登记项40

按照方法C1a，氯化2-氯乙基铵(登记项1)与2-甲基-4-硝基苯基 异硫氰酸酯反应，得到噻唑烷，按照方法D2a，它与5-溴-2-戊酮反 应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-(2-氧代-5-戊基)-1，3-噻唑烷。 登记项41

按照方法C1a，氯化2-氯乙基铵(登记项1)与2-甲基-4-硝基苯基 异硫氰酸酯反应，得到噻唑烷，按照方法D2a，它与1，1，3-三氯-1-丙 烯反应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-(1，1-二氯丙-1-烯-3-基)- 1，3-噻唑烷。 登记项42

按照方法C1a，氯化2-氯乙基铵(登记项1)与2-甲基-4-硝基苯基 异硫氰酸酯反应，得到噻唑烷，按照方法D2a，它与丙酰氯反应，得 到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-(1-氧代-1-丙基)-1，3-噻唑烷。 登记项43

按照方法C1a，氯化2-氯乙基铵(登记项1)与2-甲基-4-硝基苯基 异氰酸酯反应，得到噻唑烷，按照方法D2a，它与(E)-1-氯-5-甲氧基- 2-戊烯反应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-((E)-5-甲氧基戊-2- 烯-1-基)-1，3-噻唑烷。 登记项44

按照方法B4b步骤1，2-羟基乙胺与环戊酮反应，得到4-氮杂-1- 氧杂螺[4.4]壬烷。按照方法B4b步骤2，还原噁唑烷，得到N-环戊 基-N-(2-羟基乙基)胺。按照方法B7c，使该醇与SOCl2反应，得到N- 环戊基-N-(2-氯乙基)胺。按照方法C1d，该胺与2-甲基-4-硝基苯基 异硫氰酸酯反应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-(环戊基)-1，3- 噻唑烷。 登记项45

按照方法B4b步骤1，2-羟基乙胺与环戊酮反应，得到4-氮杂-1- 氧杂螺[4.4]壬烷。按照方法B4b步骤2，还原该噁唑烷，得到N-环 戊基-N-(2-羟基乙基)胺。按照方法B7c，使该醇与SOCl2反应，得到 N-环戊基-N-2-氯乙基)胺。按照方法C1d，该胺与2-甲氧基-4-硝基 苯基异硫氰酸酯反应，得到2-(2-甲氧基-4-硝基苯基亚氨基)-3-(环戊 基)-1，3-噻唑烷。 登记项46

按照方法B4b步骤1，2-羟基乙胺与环戊酮反应，得到4-氮杂-1- 氧杂螺[4.4]壬烷。按照方法B4b步骤2，还原该噁唑烷，得到N-环 戊基-N-(2-羟基乙基)胺。按照方法B7c，使该醇与SOCl2反应，得到 N-环戊基-N-(2-氯乙基)胺。按照方法C1d，该胺与2，3-二氯苯基异硫 氰酸酯反应，得到2-(2，3-二氯苯基亚氨基)-3-环戊基-1，3-噻唑烷。 登记项47

按照方法B2b步骤1，将环己-2-烯-1-酮还原得到环己-2-烯-1-醇。 按照方法B2b步骤2，将该醇转化为3-溴-1-环己烯。按照方法B2b 步骤3，将该卤化物转化为N-(环己-2-烯-1-基)-N(2-羟基乙基)胺。按 照方法B7a，使该醇与SOCl2反应，得到氯化N-(环己-2-烯-1-基)-N-(2- 氯乙基)铵。按照方法C1a，该氯乙胺与2-甲基-4-硝基苯基异硫氰酸 酯反应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-(环己-2-烯-1-基)-1，3-噻 唑烷。 登记项48

按照方法B4a步骤1，2-羟基乙胺与环己酮反应，得到4-氮杂-1- 氧杂螺[4.5]癸烷。按照方法B4a步骤2，还原该噁唑烷，得到N-环 己基-N-(2-羟基乙基)胺。按照方法B7c，使该醇与SOCl2反应，得到 N-环己基-N-(2-氯乙基)胺。按照方法C1d，该胺与2-甲氧基-4-硝基 苯基异硫氰酸酯反应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-环己基- 1，3-噻唑烷。 登记项49

按照方法B7a，N-(2-羟基乙基)苯胺与SOCl2反应，得到氯化N- 2-氯乙基)苯铵。按照方法C1a，该氯乙基胺与2-甲基-4-硝基苯基异 硫氰酸酯反应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-苯基-1，3-噻唑 烷。 登记项50

按照方法B2a，2-羟基乙胺与环庚基溴反应，得到N-环庚基-N-(2- 羟基乙基)胺。按照方法B7c，该醇与SOCl2反应，得到氯化N-环庚 基-N-(2-氯乙基)铵。该氯乙基胺与2-甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯反 应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-环庚基-1，3-噻唑烷。 登记项51

按照方法B2a，2-羟基乙胺与环辛基溴反应，得到N-环辛基-N-(2- 羟基乙基)胺。按照方法B7c，该醇与SOCl2反应，得到氯化N-环辛 基-N-(2-氯乙基)铵。该氯乙基胺与2-甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯反 应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-环辛基-1，3-噻唑烷。 登记项52

按照方法B2a，2-羟基乙胺与环辛基溴反应，得到N-环辛基-N-(2- 羟基乙基)胺。按照方法B7c，该醇与SOCl2反应，得到氯化N-环辛 基-N-(2-氯乙基)铵。该氯乙基胺与2-甲氧基-4-硝基苯基异硫氰酸酯 反应，得到2-(2-甲氧基-4-硝基苯基亚氨基)-3-环辛基-1，3-噻唑烷。 登记项53

按照方法B2a，2-羟基乙胺与环辛基溴反应，得到N-环辛基-N-(2- 羟基乙基)胺。按照方法B7c，该醇与SOCl2反应，得到氯化N-环辛 基-N-(2-氯乙基)铵。该氯乙基胺与2，3-二氯苯基异硫氰酸酯反应，得 到2-(2，3-二氯苯基亚氨基)-3-环辛基-1，3-噻唑烷。 登记项54

按照方法B2a，2-羟基乙胺与环丙基甲基溴反应，得到N-环丙 基甲基-N-(2-羟基乙基)胺。按照方法B7c，该醇与SOCl2反应，得到 氯化N-环丙基甲基-N-(2-氯乙基)铵。该氯乙基胺与2，3-二氯苯基异硫 氰酸酯反应，得到2-(2，3-二氯苯基亚氨基)-3-(环丙基甲基)-1，3-噻唑 烷。 登记项55

按照方法B2a，2-羟基乙胺与环丙基甲基溴反应，得到N-环丙 基甲基-N-(2-羟基乙基)胺。按照方法B7c，该醇与SOCl2反应，得到 氯化N-环丙基甲基-N-(2-氯乙基)铵。该氯乙基胺与2-甲基-4-硝基苯 基异硫氰酸酯反应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-(环丙基甲 基)-1，3-噻唑烷。 登记项56

按照方法B2a，2-羟基乙胺与环丙基甲基溴反应，得到N-环丙 基甲基-N-(2-羟基乙基)胺。按照方法B7c，该醇与SOCl2反应，得到 氯化N-环丙基甲基-N-(2-氯乙基)铵。该氯乙基胺与2，4-二氯苯基异硫 氰酸酯反应，得到2-(2，4-二氯苯基亚氨基)-3-(环丙基甲基)-1，3-噻唑 烷。 登记项57

按照方法B2a，2-羟基乙胺与环丙基甲基溴反应，得到N-环丙 基甲基-N-(2-羟基乙基)胺。按照方法B7c，该醇与SOCl2反应，得到 氯化N-环丙基甲基-N-(2-氯乙基)铵。该氯乙基胺与3，4-二氯苯基异硫 氰酸酯反应，得到2-(3，4-二氯苯基亚氨基)-3-(环丙基甲基)-1，3-噻唑 烷。 登记项58

按照方法B2a，2-羟基乙胺与环丁基甲基溴反应，得到N-环丁 基甲基-N-(2-羟基乙基)胺。按照方法B7c，该醇与SOCl2反应，得到 氯化N-环丁基甲基-N-(2-氯乙基)铵。该氯乙基胺与2，2-二氯苯基异硫 氰酸酯反应，得到2-(2，2-二氯苯基亚氨基)-3-(环丁基甲基)-1，3-噻唑 烷。 登记项59

按照方法B2a，2-羟基乙胺与环丁基甲基溴反应，得到N-环丁 基甲基-N-(2-羟基乙基)胺。按照方法B7c，该醇与SOCl2反应，得到 氯化N-环丁基甲基-N-(2-氯乙基)铵。该氯乙基胺与2，4-二氯苯基异硫 氰酸酯反应，得到2-(2，4-二氯苯基亚氨基)-3-(环丁基甲基)-1，3-噻唑 烷。 登记项60

按照方法B2a，2-羟基乙胺与环丁基甲基溴反应，得到N-环丁 基甲基-N-(2-羟基乙基)胺。按照方法B7c，该醇与SOCl2反应，得到 氯化N-环丁基甲基-N-(2-氯乙基)铵。该氯乙基胺与3，4-二氯苯基异硫 氰酸酯反应，得到2-(3，4-二氯苯基亚氨基)-3-(环丁基甲基)-1，3-噻唑 烷。 登记项61

按照方法B2a，2-羟基乙胺与环丁基甲基溴反应，得到N-环丁 基甲基-N-(2-羟基乙基)胺。按照方法B7c，该醇与SOCl2反应，得到 氯化N-环丁基甲基-N-(2-氯乙基)铵。该氯乙基胺与2，3-二甲基苯基异 硫氰酸酯反应，得到2-(2，3-二甲基苯基亚氨基)-3-(环丁基甲基)-1，3- 噻唑烷。 登记项62

按照方法B2a，2-羟基乙胺与环丁基甲基溴反应，得到N-环丁 基甲基-N-(2-羟基乙基)胺。按照方法B7c，使该醇与SOCl2反应，得 到氯化N-环丁基甲基-N-(2-氯乙基)铵。该氯乙基胺与3-氯-2-甲基苯 基异硫氰酸酯反应，得到2-(3-氯-2-甲基苯基亚氨基)-3-(环丁基甲基)- 1，3-噻唑烷。 登记项63

按照方法B2a，2-羟基乙胺与环戊基甲基溴反应，得到N-环戊 基甲基-N-(2-羟基乙基)胺。按照方法B7c，该醇与SOCl2反应，得到 氯化N-环戊基甲基-N-(2-氯乙基)铵。该氯乙基胺与2，3-二氯苯基异硫 氰酸酯反应，得到2-(2，3-二氯苯基亚氨基)-3-(环戊基甲基)-1，3-噻唑 烷。 登记项64

按照方法B2a，2-羟基乙胺与环戊基甲基溴反应，得到N-环戊 基甲基-N-(2-羟基乙基)胺。按照方法B7c，该醇与SOCl2反应，得到 氯化N-环戊基甲基-N-(2-氯乙基)铵。该氯乙基胺与3，4-二氯苯基异硫 氰酸酯反应，得到2-(3，4-二氯苯基亚氨基)-3-(环戊基甲基)-1，3-噻唑 烷。 登记项65

按照方法B2a，2-羟基乙胺与环戊基甲基溴反应，得到N-环戊 基甲基-N-(2-羟基乙基)胺。按照方法B7c，该醇与SOCl2反应，得到 氯化N-环戊基甲基-N-(2-氯乙基)铵。该氯乙基胺与2-甲基-4-硝基苯 基异硫氰酸酯反应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-(环戊基甲 基)-1，3-噻唑烷。 登记项66

按照方法B2a，2-羟基乙胺与环戊基甲基溴反应，得到N-环戊 基甲基-N-(2-羟基乙基)胺。按照方法B7c，该醇与SOCl2反应，得到 氯化N-环戊基甲基-N-(2-氯乙基)铵。该氯乙基胺与2，4-二氯苯基异硫 氰酸酯反应，得到2-(2，4-二氯苯基亚氨基)-3-(环戊基甲基)-1，3-噻唑 烷。 登记项67

按照方法B2a，2-羟基乙胺与环戊基甲基溴反应，得到N-环戊 基甲基-N-(2-羟基乙基)胺。按照方法B7c，该醇与SOCl2反应，得到 氯化N-环戊基甲基-N-(2-氯乙基)铵。该氯乙基胺与2，3-二甲基苯基异 硫氰酸酯反应，得到2-(2，3-二甲基苯基亚氨基)-3-(环戊基甲基)-1，3- 噻唑烷。 登记项68

按照方法B2a，2-羟基乙胺与环戊基甲基溴反应，得到N-环戊 基甲基-N-(2-羟基乙基)胺。按照方法B7c，该醇与SOCl2反应，得到 氯化N-环戊基甲基-N-(2-氯乙基)铵。该氯乙基胺与3-氯-2-甲基苯基 异硫氰酸酯反应，得到2-(3-氯-2-甲基苯基亚氨基)-3-(环戊基甲基)-1，3- 噻唑烷。 登记项69

按照方法B2a，2-羟基乙胺与环己基甲基溴反应，得到N-环己 基甲基-N-(2-羟基乙基)胺。按照方法B7c，该醇与SOCl2反应，得到 氯化N-环己基甲基-N-(2-氯乙基)铵。该氯乙基胺与2，3-二氯苯基异硫 氰酸酯反应，得到2-(2，3-二氯苯基亚氨基)-3-(环己基甲基)-1，3-噻唑 烷。 登记项70

按照方法B2a，2-羟基乙胺与环己基甲基溴反应，得到M-环己 基甲基-N-(2-羟基乙基)胺。按照方法B7c，该醇与SOCl2反应，得到 氯化N-环己基甲基-N-(2-氯乙基)铵。该氯乙基胺与2-甲基-4-硝基苯 基异硫氰酸酯反应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-(环己基甲 基)-1，3-噻唑烷。 登记项71

按照方法B2a，2-羟基乙胺与环己基甲基溴反应，得到N-环己 基甲基-N-(2-羟基乙基)胺。按照方法B7c，该醇与SOCl2反应，得到 氯化N-环己基甲基-N-(2-氯乙基)铵。该氯乙基胺与2-甲氧基-4-硝基 苯基异硫氰酸酯反应，得到2-(2-甲氧基-4-硝基苯基亚氨基)-3-(环己 基甲基)-1，3-噻唑烷。 登记项72

按照方法B5a，将1-环己基-1-乙基胺转化为N-(2-羟基乙基)-N-(1- 环己基-1-乙基)胺。按照方法B7a，该醇与SOCl2反应，得到氯化N-(2- 氯乙基)-N-(1-环己基-1-乙基)铵。按照方法C1a，该氯乙基胺与2-甲 基-4-硝基苯基异氰酸酯反应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-(1- 环己基-1-乙基)-1，3-噻唑烷。 登记项73

按照方法B2a，2-羟基乙胺与苄基溴反应，得到N-苄基-N-(2-羟 基乙基)胺。按照方法B7c，该醇与SOCl2反应，得到氯化N-苄基-N- (2-氯乙基)铵。该氯乙基胺与3-氯-2-甲基苯基异硫氰酸酯反应，得到 2-(3-氯-2-甲基苯基亚氨基)-3-苄基-1，3-噻唑烷。 登记项74

按照方法B2a，2-羟基乙胺与苄基溴反应，得到N-苄基-N-(2-羟 基乙基)胺。按照方法B7c，该醇与SOCl2反应，得到氯化N-苄基-N- (2-氯乙基)铵。该氯乙基胺与3，4-二氯苯基异硫氰酸酯反应，得到2- (3，4-二氯苯基亚氨基)-3-苄基-1，3-噻唑烷。 登记项75

按照方法B2a，2-羟基乙胺与苄基溴反应，得到N-苄基-N-(2-羟 基乙基)胺。按照方法B7c，该醇与SOCl2反应，得到氯化N-苄基-N- (2-氯乙基)铵。该氯乙基胺与2，4-二氯苯基异硫氰酸酯反应，得到2- (2，4-二氯苯基亚氨基)-3-苄基-1，3-噻唑烷。 登记项76

按照方法B2a，2-羟基乙胺与苄基溴反应，得到N-苄基-N-(2-羟 基乙基)胺。按照方法B7c，该醇与SOCl2反应，得到氯化N-苄基-N- (2-氯乙基)铵。该氯乙基胺与2-甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯反应，得 到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-苄基-1，3-噻唑烷。 登记项77

按照方法B2a，2-羟基乙胺与苄基溴反应，得到N-苄基-N-(2-羟 基乙基)胺。按照方法B7c，该醇与SOCl2反应，得到氯化N-苄基-N- (2-氯乙基)铵。该氯乙基胺与2，3-二氯苯基异硫氰酸酯反应，得到2- (2，3-二氯苯基亚氨基)-3-苄基-1，3-噻唑烷。 登记项78

按照方法B2a，2-羟基乙胺与4-氯苄基溴反应，得到N-(4-氯苄 基)-N-(2-羟基乙基)胺。按照方法B7c，该醇与SOCl2反应，得到氯化 N-(4-氯苄基)-N-(2-氯乙基)铵。该氯乙基胺与4-氰基-2-乙基苯基异硫 氰酸酯反应，得到2-(4-氰基-2-乙基苯基亚氨基)-3-(4-氯苄基)-1，3-噻 唑烷。 登记项79

按照方法B2a，2-羟基乙胺与4-氯苄基溴反应，得到N-(4-氯苄 基)-N-(2-羟基乙基)胺。按照方法B7c，该醇与SOCl2反应，得到氯化 N-(4-氯苄基)-N-(2-氯乙基)铵。该氯乙基胺与2-氯-4-氰基苯基异硫氰 酸酯反应，得到2-(2-氯-4-氰基苯基亚氨基)-3-(4-氯苄基)-1，3-噻唑烷。 登记项80

按照方法B2a，2-羟基乙胺与环庚基甲基溴反应，得到N-环庚 基甲基-N-(2-羟基乙基)胺。按照方法B7c，该醇与SOCl2反应，得到 氯化N-环庚基甲基-N-(2-氯乙基)铵。该氯乙基胺与2-甲基-4-硝基苯 基异硫氰酸酯反应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-(环庚基甲 基)-1，3-噻唑烷。 登记项81

按照方法B2a，2-羟基乙胺与环庚基甲基溴反应，得到N-环庚 基甲基-N-(2-羟基乙基)胺。按照方法B7c，该醇与SOCl2反应，得到 氯化N-环庚基甲基-N-(2-氯乙基)铵。该氯乙基胺与2-甲氧基-4-硝基 苯基异硫氰酸酯反应，得到2-(2-甲氧基-4-硝基苯基亚氨基)-3-(环庚 基甲基)-1，3-噻唑烷。 登记项82

按照方法B2a，2-羟基乙胺与环庚基甲基溴反应，得到N-环庚 基甲基-N-(2-羟基乙基)胺。按照方法B7c，该醇与SOCl2反应，得到 氯化N-环庚基甲基-N-(2-氯乙基)铵。该氯乙基胺与2，3-二氯苯基异硫 氰酸酯反应，得到2-(2，3-二氯苯基亚氨基)-3-(环庚基甲基)-1，3-噻唑 烷。 登记项83

按照方法B2a，2-羟基乙胺与环庚基甲基溴反应，得到N-环庚 基甲基-N-(2-羟基乙基)胺。按照方法B7c，该醇与SOCl2反应，得到 氯化N-环庚基甲基-N-(2-氯乙基)铵。该氯乙基胺与4-氰基苯基异硫 氰酸酯反应，得到2-(4-氰基苯基亚氨基)-3-(环庚基甲基)-1，3-噻唑烷。 登记项84

按照方法B2b步骤1，将环十二烷基羧酸甲酯还原为环十二烷基 甲醇。按照方法B2b步骤2，把醇转化为环十二烷基甲基溴。按照方 法B2b步骤3，该卤化物与2-羟基乙胺反应，得到N-(2-羟基乙基)-N-(环 十二烷基甲基)胺。按照方法B7a，该醇与SOCl2反应，得到氯化N-(2- 氯乙基)-N-(环十二烷基甲基)铵。按照方法C1a，该氯乙基胺与2-甲 基-4-硝基苯基异硫氰酸酯反应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)- 3-(环十二烷基甲基)-1，3-噻唑烷。 登记项85

按照方法C1a，氯化2-氯乙基铵(登记项1)与2-甲基-4-硝基苯基 异硫氰酸酯反应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-1，3-噻唑烷，按 照方法D2a，它与3-(氯甲基)-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-烯反应，得 到2-(4-硝基苯基亚氨基)-3-((6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-2-烯-3-基)甲 基)-1，3-噻唑烷。 登记项86

按照方法C1a，氯化2-氯乙基铵(登记项1)与2-甲基-4-硝基苯基 异硫氰酸酯反应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-1，3-噻唑烷，按 照方法D2a，它与5-(溴甲基)双环[2.2.1]庚-2-烯反应，得到2-(4-硝基 苯基亚氨基)-3-((双环[2.2.1]庚-2-烯-5-基)甲基)-1，3-噻唑烷。 登记项87

按照方法A2c，将3-氨基喹啉转化为3-喹啉异硫氰酸酯。如在 方法B1b中描述的那样，从(L)-亮氨酸甲酯制备(1S)-1-(羟基甲基)-3- 甲基丁基胺。如在方法B4c步骤1-2中描述的那样，把2-羟基乙胺 转化为(2S)-4-甲基-2-(异丁基氨基)戊醇。如在方法B7c中描述的那 样，把该醇转化为氯化N-(1S)-1-(氯甲基)-3-甲基丁基)-N-(异丁基)铵。 按照方法C1f，3-喹啉异硫氰酸酯与氯化N-(1S)-1-(氯甲基)-3-甲基丁 基)-N-(异丁基)铵反应，得到2-(3-喹啉基亚氨基)-3，5-二异丁基-1，3-噻 唑烷。 登记项88

如在方法B1b中描述的那样，从(L)-亮氨酸甲酯制备(1S)-1-(羟基 甲基)-3-甲基丁基胺。如在方法B4c步骤1-2中描述的那样，把2-羟 基乙胺转化为(2S)-4-甲基-2-(异丁基氨基)戊醇。如在方法B7c中描述 的那样，把醇转化为氯化N-(1S)-1-(氯甲基)-3-甲基丁基)-N-(异丁基) 铵。按照方法C1f，4-硝基苯基异硫氰酸酯与氯化N-(1S)-1-(氯甲基)- 3-甲基丁基)-N-(异丁基)铵反应，得到2-(4-硝基苯基亚氨基)-3，5-二异 丁基-1，3-噻唑烷。 登记项89

如在方法B1b中描述的那样，从(L)-亮氨酸甲酯制备(1S)-1-(羟基 甲基)-3-甲基丁基胺。如在方法B4c步骤1-2中描述的那样，把2-羟 基乙胺转化为(2S)-4-甲基-2-(异丁基氨基)戊醇。如在方法B7c中描述 的那样，把该醇转化为氯化N-(1S)-1-(氯甲基)-3-甲基丁基)-N-(异丁基) 铵。按照方法C1f，4-氰基苯基异硫氰酸酯与氯化N-(1S)-1-(氯甲基)- 3-甲基丁基)-N-(异丁基)铵反应，得到2-(4-氰基苯基亚氨基)-3，5-二异 丁基-1，3-噻唑烷。 登记项90

如在方法B7a中描述的那样，把(1S)-1-(羟基甲基)-3-甲基丁胺转 化为氯化(1S)-1-(氯甲基)-3-甲基丁铵。按照方法C1a，2-甲基-4-硝基 苯基异硫氰酸酯与氯化(1S)-1-(氯甲基)-3-甲基丁铵反应，得到(4S)-2- (2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-4-异丁基-1，3-噻唑烷。按照方法D2a，该 噻唑烷与异丁基溴反应，得到(4S)-2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3，4- 二异丁基-1，3-噻唑烷HCl盐。 登记项91

如在方法B7a中描述的那样，把(1S)-1-(羟基甲基)-3-甲基丁胺转 化为氯化(1R)-1-(氯甲基)-3-甲基丁铵。按照方法C1a，2-甲基-4-硝基 苯基异硫氰酸酯与氯化(1R)-1-(氯甲基)-3-甲基丁铵反应，得到(4R)-2- (2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-4-异丁基-1，3-噻唑烷。按照方法D2a，该 噻唑烷与异丁基溴反应，得到(4R)-2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3，4- 二异丁基-1，3-噻唑烷HCl盐。 登记项92

如在方法B7a中描述的那样，把(1S)-1-(羟基甲基)-3-甲基丁胺转 化为氯化(1R)-1-(氯甲基)-3-甲基丁铵。按照方法C1a，2-甲基-5-硝基 苯基异硫氰酸酯与氯化(1R)-1-(氯甲基)-3-甲基丁铵反应，得到(4R)-2- (2-甲基-5-硝基苯基亚氨基)-4-异丁基-1，3-噻唑烷。按照方法D2a，该 噻唑烷与异丁基溴反应，得到(4R)-2-(2-甲基-5-硝基苯基亚氨基)-3，4- 二异丁基-1，3-噻唑烷HCl盐。 登记项93

如在方法B7a中描述的那样，把(1S)-1-(羟基甲基)-3-甲基丁胺转 化为氯化(1S)-1-(氯甲基)-3-甲基丁铵。按照方法C1a，2-甲基-5-硝基 苯基异硫氰酸酯与氯化(1S)-1-(氯甲基)-3-甲基丁铵反应，得到(4S)-2- (2-甲基-5-硝基苯基亚氨基)-4-异丁基-1，3-噻唑烷。按照方法D2a，该 噻唑烷与异丁基溴反应，得到(4S)-2-(2-甲基-5-硝基苯基亚氨基)-3，4- 二异丁基-1，3-噻唑烷HCl盐。 登记项94

如在方法B7a中描述的那样，把(1S)-1-(羟基甲基)-3-甲基丁胺转 化为氯化(1R)-1-(氯甲基)-3-甲基丁铵按照方法C1a，2-甲基-4-硝基 苯基异硫氰酸酯与氯化(1R)-1-(氯甲基)-3-甲基丁铵反应，得到(4R)-2- (2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-4-异丁基-1，3-噻唑烷。按照方法D2a，该 噻唑烷与碘甲烷反应，得到(4R)-2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-4-异丁 基-3-甲基-1，3-噻唑烷HCl盐。 登记项95

如在方法B7a中描述的那样，把(1S)-1-(羟基甲基)-3-甲基丁胺转 化为氯化(1S)-1-(氯甲基)-3-甲基丁铵。按照方法C1a，2-甲基-4-硝基 苯基异硫氰酸酯与氯化(1S)-1-(氯甲基)-3-甲基丁铵反应，得到(4S)-2- (2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-4-异丁基-1，3-噻唑烷。按照方法D2a，该 噻唑烷与碘甲烷反应，得到(4S)-2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-4-异丁 基-3-甲基-1，3-噻唑烷HCl盐。 登记项96

如在方法B7a中描述的那样，把(1S)-1-(羟基甲基)-3-甲基丁胺转 化为氯化(1R)-1-(氯甲基)-3-甲基丁铵。按照方法C1a，2-甲基-5-硝基 苯基异硫氰酸酯与氯化(1R)-1-(氯甲基)-3-甲基丁铵反应，得到(4R)-2- (2-甲基-5-硝基苯基亚氨基)-4-异丁基-1，3-噻唑烷。按照方法D2a，该 噻唑烷与碘甲烷反应，得到(4R)-2-(2-甲基-5-硝基苯基亚氨基)-4-异丁 基-3-甲基-1，3-噻唑烷HCl盐。 登记项97

如在方法B7a中描述的那样，把(1S)-1-(羟基甲基)-3-甲基丁胺转 化为氯化(1S)-1-(氯甲基)-3-甲基丁铵。按照方法C1a，2-甲基-4-硝基 苯基异硫氰酸酯与氯化(1S)-1-(氯甲基)-3-甲基丁铵反应，得到(4S)-2- (2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-4-异丁基-1，3-噻唑烷。按照方法D2a，该 噻唑烷与1-溴-2-乙基丁烷反应，得到(4S)-2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨 基)-4-异丁基-3-(2-乙基-1-丁基)-1，3-噻唑烷HCl盐。 登记项98

如在方法B1b中描述的那样，从(L)-亮氨酸甲酯制备(1S)-1-(羟 基甲基)-3-甲基丁基胺。如在方法B7a中描述的那样，把2-羟基乙胺 转化为氯化(1S)-1-(氯甲基)-3-甲基丁铵。按照方法C1a，2-甲基-4-硝 基苯基异硫氰酸酯与氯化(1S)-1-(氯甲基)-3-甲基丁铵反应，得到(4S)- 2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-4-异丁基-1，3-噻唑烷。按照方法D2a， 该噻唑烷与1-氯-3，3-二甲基-2-丁酮反应，得到(4S)-2-(2-甲基-4-硝基 苯基亚氨基)-4-异丁基-3-(2-氧代-3，3-二甲基-1-丁基)-1，3-噻唑烷。 登记项99

如在方法B1b中描述的那样，从(L)-亮氨酸甲酯制备(1S)-1-(羟基 甲基)-3-甲基丁基胺。如在方法B7a中描述的那样，把2-羟基乙胺转 化为氯化(1S)-1-(氯甲基)-3-甲基丁铵。按照方法C1a，2-乙基-4-氰基 苯基异硫氰酸酯与氯化(1S)-1-(氯甲基)-3-甲基丁铵反应，得到(4S)-2- (2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-4-异丁基-1，3-噻唑烷。按照方法D2f，该 噻唑烷与异丁基溴反应，得到(4S)-2-(2-乙基-4-氰基苯基亚氨基)-4-异 丁基-3-(2-氧代-3，3-二甲基-1-丁基)-1，3-噻唑烷。 登记项100

如在方法B1b中描述的那样，从(L)-亮氨酸甲酯制备(1S)-1-(羟 基甲基)-3-甲基丁基胺。如在方法B7a中描述的那样，把2-羟基乙胺 转化为氯化(1S)-1-(氯甲基)-3-甲基丁铵。按照方法C1a，2-甲基-4-硝 基苯基异硫氰酸酯与氯化(1S)-1-(氯甲基)-3-甲基丁铵反应，得到(4S)- 2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-4-异丁基-1，3-噻唑烷。按照方法D2a， 该噻唑烷与环丙基甲基溴反应，得到(4S)-2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨 基)-4-异丁基-3-(环丙基甲基)-1，3-噻唑烷。 登记项101

如在方法B1b中描述的那样，从(L)-亮氨酸甲酯制备(1S)-1-(羟基 甲基)-3-甲基丁基胺。如在方法B7a中描述的那样，把2-羟基乙胺转 化为氯化(1S)-1-(氯甲基)-3-甲基丁铵。按照方法C1a，2-甲基-4-硝基 苯基异硫氰酸酯与氯化(1S)-1-(氯甲基)-3-甲基丁铵反应，得到(4S)-2- (2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-4-异丁基-1，3-噻唑烷。按照方法D2a，该 噻唑烷与环丁基甲基溴反应，得到(4S)-2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)- 4-异丁基-3-(环丁基甲基)-1，3-噻唑烷。 登记项102

如在方法B1b中描述的那样，从(L)-亮氨酸甲酯制备(1S)-1-(羟 基甲基)-3-甲基丁基胺。如在方法B7a中描述的那样，把2-羟基乙胺 转化为氯化(1S)-1-(氯甲基)-3-甲基丁铵。按照方法C1a，2-甲基-4-硝 基苯基异硫氰酸酯与氯化(1S)-1-(氯甲基)-3-甲基丁铵反应，得到(4S)- 2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-4-异丁基-1，3-噻唑烷。按照方法D2a， 该噻唑烷与2-氯-3，3-二甲基-2-丁酮反应，得到(4S)-2-(2-甲基-4-硝基 苯基亚氨基)-4-异丁基-3-(2-氧代-3，3-二甲基-1-丁基)-1，3-噻唑烷。按 照方法D5a，将该酮还原为(4S)-2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-4-异丁 基-3-(3，3-二甲基-2-羟基-1-丁基)-1，3-噻唑烷。 登记项103

如在方法B7a中描述的那样，把(1S)-1-(羟甲基)-3-甲基丁胺转化 为氯化(1S)-1-(氯甲基)-3-甲基丁铵。按照方法A2b，将2，6-二甲基-4- 硝基苯胺转化为2，6-二甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯。按照方法C1a， 2，6-二甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯与氯化(1S)-1-(氯甲基)-3-甲基丁铵 反应，得到(4S)-2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-4-异丁基-1，3-噻唑烷。 按照方法D2a，该噻唑烷与异丁基溴反应，得到(4S)-2-(2，6-二甲基-4- 硝基苯基亚氨基)-3，4-二异丁基-1，3-噻唑烷HCl盐。 登记项104

如在方法B1b中描述的那样，从(L)-亮氨酸甲酯制备(1S)-1-(羟 基甲基)-3-甲基丁基胺。如在方法B7a中描述的那样，把2-羟基乙胺 转化为氯化(1S)-1-(氯甲基)-3-甲基丁铵。按照方法C1a，2，3-二氯苯 基异硫氰酸酯与氯化(1S)-1-(氯甲基)-3-甲基丁铵反应，得到(4S)-2-(2- 甲基-4-硝基苯基亚氨基)-4-异丁基-1，3-噻唑烷。按照方法D2a，该噻 唑烷与3-溴戊烷反应，得到(4S)-2-(2，3-二氯苯基亚氨基)-4-异丁基-3- (3-戊基)-1，3-噻唑烷。 登记项105

如在方法B1b中描述的那样，从(L)-亮氨酸甲酯制备(1S)-1-(羟基 甲基)-3-甲基丁基胺。如在方法B7a中描述的那样，把2-羟基乙胺转 化为氯化(1S)-1-(氯甲基)-3-甲基丁铵。按照方法C1a，2-甲基-4-硝基 苯基异硫氰酸酯与氯化(1S)-1-(氯甲基)-3-甲基丁铵反应，得到(4S)-2- (2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-4-异丁基-1，3-噻唑烷。按照方法D2a，该 噻唑烷与5-碘代庚烷反应，得到(4S)-2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-4- 异丁基-3-(5-庚基)-1，3-噻唑烷。 登记项106

如在方法B1b中描述的那样，从(L)-亮氨酸甲酯制备(1S)-1-(羟 基甲基)-3-甲基丁基胺。如在方法B7a中描述的那样，把2-羟基乙胺 转化为氯化(1S)-1-(氯甲基)-3-甲基丁铵。按照方法C1a，2，3-二氯苯 基异硫氰酸酯与氯化(1S)-1-(氯甲基)-3-甲基丁铵反应，得到(4S)-2-(2- 甲基-4-硝基苯基亚氨基)-4-异丁基-1，3-噻唑烷。按照方法D2a，该噻 唑烷与异丁基溴反应，得到(4S)-2-(2，3-二氯苯基亚氨基)-3，4-二异丁 基-1，3-噻唑烷。 登记项107

如在方法B1b中描述的那样，从(L)-亮氨酸甲酯制备(1S)-1-(羟基 甲基)-3-甲基丁基胺。如在方法B7a中描述的那样，把2-羟基乙胺转 化为氯化(1S)-1-(氯甲基)-3-甲基丁铵。按照方法C1c，2-(三氟甲基)-4- 硝基苯基异硫氰酸酯与氯化(1S)-1-(氯甲基)-3-甲基丁铵反应，得到 (4S)-2-(2-(三氟甲基)-4-硝基苯基亚氨基)-4-异丁基-1，3-噻唑烷三氟乙 酸盐。 登记项108

如在方法B1b中描述的那样，从(L)-亮氨酸甲酯制备(1S)-1-(羟基 甲基)-3-甲基丁基胺。如在方法B7a中描述的那样，把2-羟基乙胺转 化为氯化(1S)-1-(氯甲基)-3-甲基丁铵。按照方法C1c，2-(三氟甲基)-4- 硝基苯基异硫氰酸酯与氯化(1S)-1-(氯甲基)-3-甲基丁铵反应，得到 (4S)-2-(2-(三氟甲基)-4-硝基苯基亚氨基)-4-异丁基-1，3-噻唑烷。按照 方法D2f，该噻唑烷与异丁基溴反应，得到(4S)-2-(2-(三氟甲基)-4-硝 基苯基亚氨基)-3，4-二异丁基-1，3-噻唑烷三氟乙酸盐。 登记项109

如在方法B1b中描述的那样，从(L)-亮氨酸甲酯制备(1S)-1-(羟基 甲基)-3-甲基丁基胺。如在方法B7a中描述的那样，把2-羟基乙胺转 化为氯化(1S)-1-(氯甲基)-3-甲基丁铵。按照方法C1c，4-氰基-2-(三氟 甲基)苯基异硫氰酸酯与氯化(1S)-1-(氯甲基)-3-甲基丁铵反应，得到 (4S)-2-(4-氰基-2-(三氟甲基)苯基亚氨基)-4-异丁基-1，3-噻唑烷。按照 方法D2f，该噻唑烷与异丁基溴反应，得到(4S)-2-(4-氰基-2-(三氟甲 基)苯基亚氨基)-3，4-二异丁基-1，3-噻唑烷三氟乙酸盐。 登记项110

如在方法B1b中描述的那样，从(L)-亮氨酸甲酯制备(1S)-1-(羟基 甲基)-3-甲基丁基胺。如在方法B7a中描述的那样，把2-羟基乙胺转 化为氯化(1S)-1-(氯甲基)-3-甲基丁铵。按照方法C1c，2-氯-4-氰基-6- 甲基苯基异硫氰酸酯与氯化(1S)-1-(氯甲基)-3-甲基丁铵反应，得到 (4S)-2-(2-氯-4-氰基-6-甲基苯基亚氨基)-4-异丁基-1，3-噻唑烷。按照方 法D2f，该噻唑烷与异丁基溴反应，得到(4S)-2-(2-氯-4-氰基-6-甲基 苯基亚氨基)-3，4-二异丁基-1，3-噻唑烷三氟乙酸盐。 登记项111

如在方法B1b中描述的那样，从(L)-亮氨酸甲酯制备(1S)-1-(羟基 甲基)-3-甲基丁基胺。如在方法B7a中描述的那样，把2-羟基乙胺转 化为氯化(1S)-1-(氯甲基)-3-甲基丁铵。按照方法C1a，4-(甲氧基羰 基)-2-甲基苯基异硫氰酸酯与氯化(1S)-1-(氯甲基)-3-甲基丁铵反应， 得到(4S)-2-(4-(甲氧基羰基)-2-甲基苯基亚氨基)-4-异丁基-1，3-噻唑 烷。按照方法D2a，该噻唑烷与异丁基溴反应，得到(4S)-2-(4-(甲氧 基羰基)-2-甲基苯基亚氨基)-3，4二异丁基-1，3-噻唑烷。 登记项112

如在方法B1b中描述的那样，从(L)-亮氨酸甲酯制备(1S)-1-(羟基 甲基)-3-甲基丁基胺。如在方法B7a中描述的那样，把2-羟基乙胺转 化为氯化(1S)-1-(氯甲基)-3-甲基丁铵。按照方法A2a步骤3，把3，5- 二甲基-4-硝基苯胺转化为3，5-二甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯。按照 方法C1a，3，5-二甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯与氯化(1S)-1-(氯甲基)-3- 甲基丁铵反应，得到(4S)-2-(3，5-二甲基-4-硝基苯基亚氨基)-4-异丁基- 1，3-噻唑烷。按照方法D2a，该噻唑烷与异丁基溴反应，得到(4S)-2-(3，5- 二甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3，4-二异丁基-1，3-噻唑烷。 登记项113

如在方法B1b中描述的那样，从(L)-亮氨酸甲酯制备(1S)-1-(羟基 甲基)-3-甲基丁基胺。如在方法B7a中描述的那样，把2-羟基乙胺转 化为氯化(1S)-1-(氯甲基)-3-甲基丁铵。按照方法C1a，4-(甲氧基羰 基)-2-甲基苯基异硫氰酸酯与氯化(1S)-1-(氯甲基)-3-甲基丁铵反应， 得到(4S)-2-(4-(甲氧基羰基)-2-甲基苯基亚氨基)-4-异丁基-1，3-噻唑 烷。按照方法D2a，该噻唑烷与异丁基溴反应，得到(4S)-2-(4-(甲氧 基羰基)-2-甲基苯基亚氨基)-3，4-二异丁基-1，3-噻唑烷。按照方法D6a 步骤1，把噻唑烷皂化，得到(4S)-2-(4-羧基-2-甲基苯基亚氨基)-3，4- 二异丁基-1，3-噻唑烷。如在方法D6a步骤2中描述的那样，将该酸 与氨偶合，得到(4S)-2-(4-氨基甲酰基-2-甲基苯基亚氨基)-3，4-二异丁 基-1，3-噻唑烷。 登记项114

如在方法B1b中描述的那样，从(L)-亮氨酸甲酯制备(1S)-1-(羟 基甲基)-3-甲基丁基胺。如在方法B7a中描述的那样，把2-羟基乙胺 转化为氯化(1S)-1-(氯甲基)-3-甲基丁铵。按照方法C1a，4-氟-2-甲基 苯基异硫氰酸酯与氯化(1S)-1-(氯甲基)-3-甲基丁铵反应，得到(4S)-2- (4-氟-2-甲基苯基亚氨基)-4-异丁基-1，3-噻唑烷。按照方法D2a，该噻 唑烷与异丁基溴反应，得到(4S)-2-(4-氟-2-甲基苯基亚氨基)-3，4-二异 丁基-1，3-噻唑烷。 登记项115

如在方法B1b中描述的那样，从(L)-亮氨酸甲酯制备(1S)-1-(羟基 甲基)-3-甲基丁基胺。如在方法B7a中描述的那样，把2-羟基乙胺转 化为氯化(1S)-1-(氯甲基)-3-甲基丁铵。按照方法C1a，4-氯-2-甲基苯 基异硫氰酸酯与氯化(1S)-1-(氯甲基)-3-甲基丁铵反应，得到(4S)-2-(4- 氯-2-甲基苯基亚氨基)-4-异丁基-1，3-噻唑烷。按照方法D2a，该噻唑 烷与异丁基溴反应，得到(4S)-2-(4-氯-2-甲基苯基亚氨基)-3，4-二异丁 基-1，3-噻唑烷。 登记项116

如在方法B1b中描述的那样，从(L)-亮氨酸甲酯制备(1S)-1-(羟基 甲基)-3-甲基丁基胺。如在方法B7a中描述的那样，把2-羟基乙胺转 化为氯化(1S)-1-(氯甲基)-3-甲基丁铵。按照方法C1a，4-溴-2-甲基苯 基异硫氰酸酯与氯化(1S)-1-(氯甲基)-3-甲基丁铵反应，得到(4S)-2-(4- 溴-2-甲基苯基亚氨基)-4-异丁基-1，3-噻唑烷。按照方法D2a，该噻唑 烷与异丁基溴反应，得到(4S)-2-(4-溴-2-甲基苯基亚氨基)-3，4-二异丁 基-1，3-噻唑烷。 登记项117

按照方法C2a，(1S)-1-(羟基甲基)-3-甲基丁基胺与SOCl2反应随 后与4-氰基-2-乙基苯基异硫氰酸酯反应，得到(4S)-2-(4-氰基-2-乙基 苯基亚氨基)-4-异丁基-1，3-噻唑烷。按照方法D2a，该噻唑烷与异丁 基溴反应，得到(4S)-2-(4-氰基-2-乙基苯基亚氨基)-3，4-二异丁基-1，3- 噻唑烷。 登记项118

如在方法B1b中描述的那样，从(L)-亮氨酸甲酯制备(1S)-1-(羟基 甲基)-3-甲基丁基胺。如在方法B4c中描述的那样，把2-羟基乙胺转 化为(2S)-4-甲基-2-(异丁基氨基)戊-1-醇。按照方法B7c，将生成的2- 羟基乙胺转化为氯化N-(1S)-1-(氯甲基)-3-甲基丁基)-N-(异丁基)铵。 按照方法C1b，2-甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯与氯化N-(1S)-1-(氯甲 基)-3-甲基丁基)-N-(异丁基)铵反应，得到(4S)-2-(2-甲基-4-硝基苯基 亚氨基)-3，4-二异丁基-1，3-噻唑烷。 登记项119

如在方法B1b中描述的那样，从(L)-亮氨酸甲酯制备(1S)-1-(羟基 甲基)-3-甲基丁基胺。如在方法B4c中描述的那样，把2-羟基乙胺转 化为(2S)-4-甲基-2-(异丁基氨基)戊-1-醇。按照方法B7c，将生成的2- 羟基乙胺转化为氯化N-(1S)-1-(氯甲基)-3-甲基丁基)-N-(异丁基)铵。 按照方法A2b，把4-氨基-3-甲基吡啶转化为3-甲基-4-吡啶基异氰酸 酯。按照方法C1b，3-甲基-4-吡啶基异硫氰酸酯与氯化N-(1S)-1-(氯 甲基)-3-甲基丁基)-N-(异丁基)铵反应，得到(4S)-2-(2-甲基-4-硝基苯 基亚氨基)-3，4-二异丁基-1，3-噻唑烷。 登记项120

如在方法B1b中描述的那样，从(L)-亮氨酸甲酯制备(1S)-1-(羟基 甲基)-3-甲基丁基胺。按照方法A2b，把4-硝基-1-萘胺转化为4-硝基 -1-萘基异硫氰酸酯。按照方法C2a，4-硝基-1-萘基异硫氰酸酯与 (1S)-1-(羟基甲基)-3-甲基丁胺反应，得到(4S)-2-(4-硝基-1-萘基亚氨 基)-4-异丁基-1，3-噻唑烷。按照方法D2a，该噻唑烷与异丁基溴反应， 得到(4S)-2-(4-硝基-1-萘基亚氨基)-3，4-二异丁基-1，3-噻唑烷。 登记项121

如在方法B1b中描述的那样，从(L)-亮氨酸甲酯制备(1S)-1-(羟基 甲基)-3-甲基丁基胺。如在方法B4c中描述的那样，把2-羟基乙胺转 化为(2S)-4-甲基-2-(异丁基氨基)戊-1-醇。按照方法B7c，将生成的2- 羟基乙胺转化为氯化N-(1S)-1-(氯甲基)-3-甲基丁基)-N-(异丁基)铵。 按照方法C1f，4-硝基苯基异氰酸酯与氯化N-(1S)-1-(氯甲基)-3-甲基 丁基)-N-(异丁基)铵反应，得到(4S)-2-(4-硝基苯基亚氨基)-3，4-二异丁 基-1，3-噻唑烷。 登记项122

如在方法B1b中描述的那样，从(L)-亮氨酸甲酯制备(1S)-1-(羟基 甲基)-3-甲基丁基胺。如在方法B4c中描述的那样，把2-羟基乙胺转 化为(2S)-4-甲基-2-(异丁基氨基)戊-1-醇。按照方法B7c，将生成的2- 羟基乙胺转化为氯化N-(1S)-1-(氯甲基)-3-甲基丁基)-N-(异丁基)铵。 按照方法C1f，4-氰基苯基异氰酸酯与氯化N-(1S)-1-(氯甲基)-3-甲基 丁基)-N-(异丁基)铵反应，得到(4S)-2-(4-氰基苯基亚氨基)-3，4-二异丁 基-1，3-噻唑烷。 登记项123

如在方法B1b中描述的那样，从(L)-亮氨酸甲酯制备(1S)-1-(羟基 甲基)-3-甲基丁基胺。如在方法B4c中描述的那样，把2-羟基乙胺转 化为(2S)-4-甲基-2-(异丁基氨基)戊-1-醇。按照方法B7c，将生成的2- 羟基乙胺转化为氯化N-(1S)-1-(氯甲基)-3-甲基丁基)-N-(异丁基)铵。 按照方法A2b，把4-氨基-3-甲基吡啶转化为3-甲基-4-吡啶基异氰酸 酯。按照方法C1b，3-甲基-4-吡啶基异硫氰酸酯与氯化N-(1S)-1-(氯 甲基)-3-甲基丁基)-N-(异丁基)铵反应，得到(4S)-2-(2-甲基-4-硝基苯 基亚氨基)-3，4-二异丁基-1，3-噻唑烷。按照方法D4a，将该噻唑烷氧 化，得到(4S)-2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3，4-二异丁基-1，3-噻唑烷 1-氧化物。 登记项124

如在方法B7a中描述的那样，把(1S，2S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丁 基胺转化为氯化(1S，2S)-1-(氯甲基)-2-甲基丁铵。按照方法C1a，2-甲 基-4-硝基苯基异硫氰酸酯与氯化(1S，2S)-1-(氯甲基)-2-甲基丁铵反 应，得到(4S)-2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-4-((2S)-2-丁基)-1，3-噻唑 烷。按照方法D2a，该噻唑烷与异丁基溴反应，得到(4S)-2-(2-甲基-4- 硝基苯基亚氨基)-4-((2S)-2-丁基)-3-异丁基-1，3-噻唑烷HCl盐。 登记项125

如在方法B1a步骤2中描述的那样，从N-(叔丁氧基氨基甲酰 基)-(L)-别-异亮氨酸制备N-(叔丁氧基氨基甲酰基)-(1S，2R)-1-(羟基甲 基)-2-甲基丁基胺。如在方法B7b中描述的那样，把该氨基甲酸酯转 化为氯化(1S，2R)-1-(氯甲基)-2-甲基丁铵。按照方法C1e，2-甲基-4-硝 基苯基异硫氰酸酯与氯化(1S，2R)-1-(氯甲基)-2-甲基丁铵反应，得到 (4S)-2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-4-((2R)-2-丁基)-1，3-噻唑烷。按照 方法D2a，该噻唑烷与异丁基溴反应，得到(4S)-2-(2-甲基-4-硝基苯 基亚氨基)-4-((2R)-2-丁基)-3-异丁基-1，3-噻唑烷HCl盐。 登记项126

按照方法B1a步骤2，从N-(叔丁氧基氨基甲酰基)-(L)--环己基 甘氨酸制备N-(叔丁氧基氨基甲酰基)-(1S)-1-环己基-2-羟基乙基丁基 胺。按照方法B1b，该氨基甲酸酯与SOCl2反应，且按照方法C1a， 生成的物质与2-甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯反应，得到(4S)-2-(2-甲 基-4-硝基苯基亚氨基)-4-环己基-1，3-噻唑烷。按照方法D2a，该噻唑 烷与异丁基溴反应，得到(4S)-2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-4-环己基 -3-异丁基-1，3-噻唑烷HCl盐。 登记项127

如在方法B1b中描述的那样，从(L)-异亮氨酸甲酯制备(1S)-1-(羟 基甲基)-2-甲基丁基胺。如在方法B7a中描述的那样，把2-羟基乙胺 转化为氯化(1S)-1-(氯甲基)-2-甲基丁铵。按照方法C1a，4-甲氧基羰 基-2-甲基苯基异硫氰酸酯与氯化(1S)-1-(氯甲基)-2-甲基丁铵反应，得 到(4S)-2-(4-甲氧基羰基-2-甲基苯基亚氨基)-4-(2-丁基)-1，3-噻唑烷。 按照方法D2a，该噻唑烷与异丁基溴反应，得到(4S)-2-(4-甲氧基羰基 -2-甲基苯基亚氨基)-4-(2-丁基)-3-异丁基-1，3-噻唑烷。 登记项128

按照方法B7a，把(1S)-1-异丙基-2-羟基乙胺转化为氯化(1S)-2-氯 -1-异丙基乙铵。按照方法C1a，2-甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯与氯 化(1S)-2-氯-1-异丙基乙铵反应，得到(4S)-2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨 基)-4-异丙基-1，3-噻唑烷。按照方法D2a，该噻唑烷与异丁基溴反应， 得到(4S)-2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-4-异丙基-3-异丁基-1，3-噻唑烷 HCl盐。 登记项129

如在方法B1b中描述的那样，从(L)-异亮氨酸甲酯制备(1S)-1-(羟 基甲基)-2-甲基丁基胺。如在方法B7a中描述的那样，把2-羟基乙胺 转化为氯化(1S)-1-(氯甲基)-2-甲基丁铵。按照方法A2a，把5-氨基-2，3- 二氢化茚-1-酮转化为1-氧代-5-(2，3-二氢化茚基)异硫氰酸酯。按照方 法C1a，该异硫氰酸酯与氯化(1S)-1-(氯甲基)-2-甲基丁铵反应，得到 (4S)-2-(1-氧代-5-(2，3-二氢化茚基)亚氨基)-4-(2-丁基)-1，3-噻唑烷。按 照方法D2a，该噻唑烷与异丁基溴反应，得到(4S)-2-(1-氧代-5-(2，3- 二氢化茚基)亚氨基)-4-(2-丁基)-3-异丁基-1，3-噻唑烷。 登记项130

如在方法B1b中描述的那样，从(L)-异亮氨酸甲酯制备(1S)-1-(羟 基甲基)-2-甲基丁基胺。如在方法B7a中描述的那样，把2-羟基乙胺 转化为氯化(1S)-1-(氯甲基)-2-甲基丁铵。按照方法A2a步骤3，把4- 氯-3-(三氟甲基)苯胺转化为4-氯-3-(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯。按照 方法C1a，4-氯-3-(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯与氯化(1S)-(氯甲基)-2- 甲基丁铵反应，得到(4S)-2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基亚氨基)-4-(2-丁 基)-1，3-噻唑烷。按照方法D2a，该噻唑烷与异丁基溴反应，得到 (4S)-2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基亚氨基)-4-(2-丁基)-3-异丁基-1，3-噻唑 烷。 登记项131

如在方法B1b中描述的那样，从(L)-异亮氨酸甲酯制备(1S)-1-(羟 基甲基)-2-甲基丁基胺。如在方法B7a中描述的那样，把2-羟基乙胺 转化为氯化(1S)-1-(氯甲基)-2-甲基丁铵。按照方法A2a步骤3，把4- 氰基-3-(三氟甲基)苯胺转化为4-氰基-3-(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯。 按照方法C1a，该异硫氰酸酯与氯化(1S)-1-(氯甲基)-2-甲基丁铵反应， 得到(4S)-2-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基亚氨基)-4-(2-丁基)-1，3-噻唑烷。 按照方法D2a，该噻唑烷与异丁基溴反应，得到(4S)-2-(4-氰基-3-(三 氟甲基)苯基亚氨基)-4-(2-丁基)-3-异丁基-1，3-噻唑烷。 登记项132

如在方法B1b中描述的那样，从(L)-异亮氨酸甲酯制备(1S)-1-(羟 基甲基)-2-甲基丁基胺。如在方法B7a中描述的那样，把2-羟基乙胺 转化为氯化(1S)-1-(氯甲基)-2-甲基丁铵。按照方法A2b，把4-硝基-1- 萘胺转化为4-硝基-1-萘基异硫氰酸酯。按照方法C1a，4-硝基-1-萘 基异硫氰酸酯与氯化(1S)-1-(氯甲基)-2-甲基丁铵反应，得到(4S)-2-(4- 硝基-1-萘基亚氨基)-4-(2-丁基)-1，3-噻唑烷。按照方法D2a，该噻唑 烷与异丁基溴反应，得到(4S)-2-(4-硝基-1-萘基亚氨基)-4-丁基-3-异丁 基-1，3-噻唑烷。 登记项133

如在方法B1b中描述的那样，从(L)-异亮氨酸甲酯制备(1S)-1-(羟 基甲基)-2-甲基丁基胺。如在方法B7a中描述的那样，把2-羟基乙胺 转化为氯化(1S)-1-(氯甲基)-2-甲基丁铵。按照方法C1a，4-氰基-2-乙 基苯基异硫氰酸酯与氯化(1S)-1-(氯甲基)-2-甲基丁铵反应，得到(4S)- 2-(4-氰基-2-乙基苯基亚氨基)-4-(2-丁基)-1，3-噻唑烷。按照方法D2a， 该噻唑烷与异丁基溴反应，得到(4S)-2-(4-氰基-2-乙基苯基亚氨基)-4- 丁基-3-异丁基-1，3-噻唑烷。 登记项134

如在方法B1b中描述的那样，从(L)-异亮氨酸甲酯制备(1S)-1-(羟 基甲基)-2-甲基丁基胺。如在方法B7a中描述的那样，把2-羟基乙胺 转化为氯化(1S)-1-(氯甲基)-2-甲基丁铵。如在方法A1a中描述的那 样，合成4-氰基-2-甲基苯胺。如在方法A2a步骤3中描述的那样， 把苯胺转化为4-氰基-2-甲基苯基异硫氰酸酯。按照方法C1a，4-氰基 -2-甲基苯基异硫氰酸酯与氯化(1S)-1-(氯甲基)-2-甲基丁铵反应，得到 (4S)-2-(4-氰基-2-甲基苯基亚氨基)-4-(2-丁基)-1，3-噻唑烷。按照方法 D2a，该噻唑烷与异丁基溴反应，得到(4S)-2-(4-氰基-2-甲基苯基亚氨 基)-4-丁基-3-异丁基-1，3-噻唑烷。 登记项135

如在方法B1b中描述的那样，从(L)-异亮氨酸甲酯制备(1S)-1-(羟 基甲基)-2-甲基丁基胺。如在方法B7a中描述的那样，把2-羟基乙胺 转化为氯化(1S)-1-(氯甲基)-2-甲基丁铵。如在方法A1a中描述的那 样，把2，5-二甲基-4-硝基苄腈转化为4-氰基-2，5-二甲基苯胺。如在 方法A2a步骤3中描述的那样，把该苯胺转化为4-氰基-2，5-二甲基 苯基异硫氰酸酯。按照方法C1a，4-氰基-2，5-二甲基苯基异硫氰酸酯 与氯化(1S)-1-(氯甲基)-2-甲基丁铵反应，得到(4S)-2-(4-氰基-2，5-二甲 基苯基亚氨基)-4-(2-丁基)-1，3-噻唑烷。按照方法D2a，该噻唑烷与异 丁基溴反应，得到(4S)-2-(4-氰基-2，5-二甲基苯基亚氨基)-4-丁基-3-异 丁基-1，3-噻唑烷。 登记项136

如在方法B1b中描述的那样，从(L)-异亮氨酸甲酯制备(1S)-1-(羟 基甲基)-2-甲基丁基胺。如在方法B7a中描述的那样，把2-羟基乙胺 转化为氯化(1S)-1-(氯甲基)-2-甲基丁铵。按照方法A2a，将2，5-二甲 基苯胺转化为2，5-二甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯。按照方法C1a，2，5- 二甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯与氯化(1S)-1-(氯甲基)-2-甲基丁铵反 应，得到(4S)-2-(2，5-二甲基-4-硝基苯基亚氨基)-4-(2-丁基)-1，3-噻唑 烷。按照方法D2a，该噻唑烷与异丁基溴反应，得到(4S)-2-(2，5-二甲 基-4-硝基苯基亚氨基)-4-丁基-3-异丁基-1，3-噻唑烷。 登记项137

按照方法C2a，(1R)-1-异丙基-2-羟基乙胺与SOCl2反应随后与2- 甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯反应，得到(4R)-2-(2-甲基-4-硝基苯基亚 氨基)-4-异丙基-1，3-噻唑烷。按照方法D2a，该噻唑烷与异丁基溴反 应，得到(4R)-2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-4-异丙基-3-异丁基-1，3-噻 唑烷。 登记项138

按照方法C2a，(1S)-1-异丙基-2-羟基乙胺与SOCl2反应，随后与 2-甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯反应，得到(4S)-2-(2-甲基-4-硝基苯基 亚氨基)-4-异丙基-1，3-噻唑烷。按照方法D2a，该噻唑烷与环戊基溴 反应，得到(4S)-2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-4-异丙基-3-环戊基-1，3- 噻唑烷。 登记项139

按照方法B7b，把(1S)-1-苄基-2-羟基乙胺转化为氯化(1S)-2-氯-1- 苄基乙基铵。按照方法C1a，2-甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯与氯化 (1S)-2-氯-1-苄基乙铵反应，得到(4S)-2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-4- 苄基-1，3-噻唑烷。按照方法D2a，该噻唑烷与异丁基溴反应，得到 (4S)-2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-4-苄基-3-异丁基-1，3-噻唑烷HCl盐。 登记项140

按照B7b，把(1S)-1-苯基-2-羟基乙胺转化为氯化(1S)-2-氯-1-苯基 乙基铵。按照方法C1a，2-甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯与氯化(1S)-2- 氯-1-苄基乙基铵反应，得到(4S)-2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-4-苯基 -1，3-噻唑烷。按照方法D2a，该噻唑烷与异丁基溴反应，得到(4S)-2- (2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-4-苯基-3-异丁基-1，3-噻唑烷HCl盐。 登记项141

如在方法B1b中描述的那样，从2-哌啶酸甲酯制备2-哌啶甲醇。 按照方法B7a，把2-羟基乙胺转化为氯化2-氯甲基哌啶鎓。按照方 法C1a，2-甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯与氯化2-氯甲基哌啶鎓反应， 得到9-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-1-氮杂-8-硫杂双环[4.3.0]壬烷。 登记项142

如在方法B1b中描述的那样，从脯氨酸甲酯制备2-吡咯烷甲醇。 按照方法B7a，把2-羟基乙胺转化为氯化2-氯甲基吡咯烷鎓。按照 方法C1a，2-甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯与氯化2-氯甲基吡咯烷鎓反 应，得到3-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-2，5，6，7，7a-五氢-2-硫杂吡咯哩 嗪(pyrrolizine)。 登记项143

如在方法B1b中描述的那样，从(L)-酪氨酸甲酯制备(1S)-1-(4-羟 基苯基甲基)-2-羟基乙胺。按照方法B4c步骤1，将2-羟基乙胺转化 为(4S)-2-异丙基-4-(4-羟基苯基甲基)-1，3-噁唑烷。按照方法B4c步骤 2，把该噁唑烷还原为N-((1S)-1-(4-羟基苯基甲基)-2-羟基乙基)-N-异 丁基胺。按照方法B7c，用SOCl2处理生成的2-羟基乙基胺，得到N- 氯化((1S)-1-(4-羟基苯基甲基)-2-氯乙基)-N-异丁基胺。按照方法C1b， 2-乙基-4-氰基苯基异硫氰酸酯与氯化N-((1S)-1-(4-羟基苯基甲基)-2- 氯乙基)-N-异丁基铵反应，得到(4S)-2-(2-乙基-4-氰基苯基亚氨基)-4- (4-羟基苯基甲基)-3-异丁基-1，3-噻唑烷HCl盐。 登记项144

如在方法B1b中描述的那样，从(L)-4-氯苯丙氨酸甲酯制备(1S)- 1-(4-氯苯基甲基)-2-羟基乙胺。按照方法B4c步骤1，将2-羟基乙胺 转化为(4S)-2-异丙基-4-(4-氯苯基甲基)-1，3-噁唑烷。按照方法B4c步 骤2，把该噁唑烷还原为N-((1S)-1-(4-氯苯基甲基)-2-羟基乙基)-N-异 丁基胺。按照方法B7c，用SOCl2处理生成的2-羟基乙基胺，得到氯 化N-((1S)-1-(4-氯苯基甲基)-2-氯乙基)-N-异丁基铵。按照方法C1b， 2-乙基-4-氰基苯基异硫氰酸酯与氯化N-((1S)-1-(4-氯苯基甲基)-2-氯 乙基)-N-异丁基铵反应，得到(4S)-2-(2-乙基-4-氰基苯基亚氨基)-4-(4- 氯苯基甲基)-3-异丁基-1，3-噻唑烷HCl盐。 登记项145

如在方法B1b中描述的那样，从(L)-S-苄基半胱氨酸甲酯制备 (1S)-1-(苄基硫代甲基)-2-羟基乙胺。按照方法B4c步骤1，将2-羟基 乙胺转化为(4S)-2-异丙基-4--(4-苄基硫代甲基)-1，3-噁唑烷。按照方法 B4c步骤2，把噁唑烷还原为N-((1S)-1-(苄基硫代甲基)-2-羟基乙基)- N-异丁基胺。按照方法B7c，用SOCl2处理生成的2-羟基乙基胺，得 到氯化N-((1S)-1-(苄基硫代甲基)-2-氯乙基)-N-异丁基铵。按照方法 C1b，2-乙基-4-氰基苯基异硫氰酸酯与氯化N-((1S)-1-(苄基硫代甲 基)-2-氯乙基)-N-异丁基铵反应，得到(4S)-2-(2-乙基-4-氰基苯基亚氨 基)-4-(苄基硫代甲基)-3-异丁基-1，3-噻唑烷HCl盐。 登记项146

如在方法B3a中描述的那样，从(D)-丝氨酸甲酯制备(R)-N-异丁 基丝氨酸甲酯HCl盐。按照方法C2a，该酯与SOCl2反应随后与2- 甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯反应，得到(4S)-2-(2-甲基-4-硝基苯基亚 氨基)-4-(甲氧基羰基)-3-异丁基-1，3-噻唑烷HCl盐。 登记项147

如在方法B3a中描述的那样，从(L)-丝氨酸甲酯制备(S)-N-异丁 基丝氨酸甲酯HCl盐。按照方法C2a，该酯与SOCl2反应随后与2- 甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯反应，得到(4R)-2-(2-甲基-4-硝基苯基亚 氨基)-4-(甲氧基羰基)-3-异丁基-1，3-噻唑烷HCl盐。 登记项148

如在方法B8a中描述的那样，从(L)-(1S，2R)-N-(苄氧基羰基)-O- 叔丁基苏氨酸二环己基胺盐制备氯化(1R，2R)-1-甲磺酰氧基甲基)-2- (叔丁氧基)丙铵。按照方法C5b，氯化(1R，2R)-1-甲磺酰氧基甲基)-2-(叔 丁氧基)丙铵与2-甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯反应随后与异丁基溴反 应，得到(4R)-2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-4-((1R)-1-叔丁氧基乙基)- 3-异丁基-1，3-噻唑烷。 登记项149

如在方法B8a中描述的那样，从(L)-(1S，2R)-N-(苄氧基羰基)-O- 叔丁基苏氨酸二环己基胺盐制备氯化(1R，2R)-1-甲磺酰氧基甲基)-2- (叔丁氧基)丙铵。按照方法C5b，氯化(1R，2R)-1-甲磺酰氧基甲基)-2-(叔 丁氧基)丙铵与2-甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯反应随后与环戊基溴反 应，得到(4R)-2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-4-((1R)-1-叔丁氧基乙基)- 3-环戊基-1，3-噻唑烷。 登记项150

如在方法B8a中描述的那样，从(L)-(1S，2S)-N-(苄氧基羰基)-O- 叔丁基苏氨酸二环己基胺盐制备氯化(1R，2S)-1-甲磺酰氧基甲基)-2- (叔丁氧基)丙铵。按照方法C5b，氯化(1R，2S)-1-甲磺酰氧基甲基)-2-(叔 丁氧基)丙铵与2-甲基4-硝基苯基异硫氰酸酯反应随后与环戊基溴反 应，得到(4R)-2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-4-((1S)-1-叔丁氧基乙基)- 3-环戊基-1，3-噻唑烷。 登记项151

如在方法B8a中描述的那样，从(L)-(1S，2S)-N-(苄氧基羰基)-O- 叔丁基苏氨酸二环己基胺盐制备氯化(1R，2S)-1-甲磺酰氧基甲基)-2- (叔丁氧基)丙铵。按照方法C5b，氯化(1R，2S)-1-甲磺酰氧基甲基)-2-(叔 丁氧基)丙铵与2-甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯反应随后与异丁基溴反 应，得到(4R)-2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-4-((1S)-1-叔丁氧基乙基)- 3-异丁基-1，3-噻唑烷。 登记项152

如在方法B8a中描述的那样，从(L)-(1S，2S)-N-(苄氧基羰基)-O- 叔丁基苏氨酸二环己基胺盐制备氯化(1R，2S)-1-甲磺酰氧基甲基)-2- (叔丁氧基)丙铵。按照方法C5b，氯化(1R，2S)-1-甲磺酰氧基甲基)-2-(叔 丁氧基)丙铵与4-氰基-2-甲基苯基异硫氰酸酯反应随后与环戊基溴反 应，得到(4R)-2-(4-氰基-2-甲基苯基亚氨基)-4-((1S)-1-叔丁氧基乙基)- 3-环戊基-1，3-噻唑烷。 登记项153

如在方法B8a中描述的那样，从(L)-(1S，2S)-N-(苄氧基羰基)-O- 叔丁基苏氨酸二环己基胺盐制备氯化(1R，2S)-1-甲磺酰氧基甲基)-2- (叔丁氧基)丙铵。按照方法A2b，将4-硝基-1-萘胺转化为4-硝基-1- 萘基异硫氰酸酯。按照方法C5b，氯化(1R，2S)-1-甲磺酰氧基甲基)-2-(叔 丁氧基)丙铵与4-硝基萘基异硫氰酸酯反应随后与异丁基溴反应，得 到(4R)-2-(4-硝基-1-萘基亚氨基)-4-((1S)-1-叔丁氧基乙基)-3-异丁基- 1，3-噻唑烷。 登记项154

如在方法B8a中描述的那样，从(L)-(1S，2S)-N-(苄氧基羰基)-O- 叔丁基苏氨酸二环己基胺盐制备氯化(1R，2S)-1-甲磺酰氧基甲基)-2- (叔丁氧基)丙铵。按照方法A2b，将4-硝基-1-萘胺转化为4-硝基-1- 萘基异硫氰酸酯。按照方法C5b，氯化(1R，2S)-1-甲磺酰氧基甲基)-2-(叔 丁氧基)丙铵与4-硝基萘基异硫氰酸酯反应随后与环戊基溴反应，得 到(4R)-2-(4-硝基-1-萘基亚氨基)-4-((1S)-1-叔丁氧基乙基)-3-环戊基- 1，3-噻唑烷。 登记项155

如在方法B8a中描述的那样，从(L)-(1S，2R)-N-(苄氧基羰基)-O- 叔丁基苏氨酸二环己基胺盐制备氯化(1R，2R)-1-甲磺酰氧基甲基)-2- (叔丁氧基)丙铵。按照方法A2a，将1-氨基-5，6，7，8-四氢萘转化为4- 硝基-5，6，7，8-四氢萘-1-基异硫氰酸酯。按照方法C5b，氯化(1R，2R)-1- 甲磺酰氧基甲基)-2-(叔丁氧基)丙铵与4-硝基-5，6，7，8-四氢萘-1-基异硫 氰酸酯反应随后与环戊基溴反应，得到(4R)-2-(4-硝基-5，6，7，8-四氢萘- 1-基亚氨基)-4-((1R)-1-叔丁氧基乙基)-3-环戊基-1，3-噻唑烷。 登记项156

如在方法B8a中描述的那样，从(L)-(1S，2R)-N-(苄氧基羰基)-O- 叔丁基苏氨酸二环己基胺盐制备氯化(1R，2R)-1-甲磺酰氧基甲基)-2- (叔丁氧基)丙铵。按照方法A2a，将1-氨基-5，6，7，8-四氢萘转化为4- 硝基-5，6，7，8-四氢萘-1-基异硫氰酸酯。按照方法C5b，氯化(1R，2R)-1- 甲磺酰氧基甲基)-2-(叔丁氧基)丙铵与4-硝基-5，6，7，8-四氢萘-1-基异硫 氰酸酯反应随后与异丁基溴反应，得到(4R)-2-(4-硝基-5，6，7，8-四氢萘- 1-基亚氨基)-4-((1R)-1-叔丁氧基乙基)-3-异丁基-1，3-噻唑烷。 登记项157

如在方法B8a中描述的那样，从(L)-(1S，2R)-N-(苄氧基羰基)-O- 叔丁基苏氨酸二环己基胺盐制备氯化(1R，2R)-1-甲磺酰氧基甲基)-2- (叔丁氧基)丙铵。按照方法A2a，将2-异丙基苯胺转化为2-异丙基-4- 硝基苯基异硫氰酸酯。按照方法C5b，氯化(1R，2R)-1-甲磺酰氧基甲 基)-2-(叔丁氧基)丙铵与2-异丙基-4-硝基苯基异硫氰酸酯反应随后与 异丁基溴反应，得到(4R)-2-(2-异丙基-4-硝基苯基亚氨基)-4-((1R)-1- 叔丁氧基乙基)-3-异丁基-1，3-噻唑烷。 登记项158

如在方法B8a中描述的那样，从(L)-(1S，2R)-N-(苄氧基羰基)-O- 叔丁基苏氨酸二环己基胺盐制备氯化(1R，2R)-1-甲磺酰氧基甲基)-2- (叔丁氧基)丙铵。按照方法A2a，将2-异丙基苯胺转化为2-异丙基-4- 硝基苯基异硫氰酸酯。按照方法C5b，氯化(1R，2R)-1-甲磺酰氧基甲 基)-2-(叔丁氧基)丙铵与2-异丙基-4-硝基苯基异硫氰酸酯反应随后与 环戊基溴反应，得到(4R)-2-(2-异丙基-4-硝基苯基亚氨基)-4-((1R)-1- 叔丁氧基乙基)-3-环戊基-1，3-噻唑烷。 登记项159

如在方法B8a中描述的那样，从(L)-(1S，2R)-N-(苄氧基羰基)-O- 叔丁基苏氨酸二环己基胺盐制备氯化(1R，2R)-1-甲磺酰氧基甲基)-2- (叔丁氧基)丙铵。按照方法A2b，将2，3-二甲基-4-硝基苯胺转化为2，3- 二甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯。按照方法C5b，氯化(1R，2R)-1-甲磺 酰氧基甲基)-2-(叔丁氧基)丙铵与2，3-二甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯 反应随后与环戊基溴反应，得到(4R)-2-(2，3-二甲基-4-硝基苯基亚氨 基)-4-((1R)-1-叔丁氧基乙基)-3-环戊基-1，3-噻唑烷。 登记项160

如在方法B8a中描述的那样，从(L)-(1S，2R)-N-(苄氧基羰基)-O- 叔丁基苏氨酸二环己基胺盐制备氯化(1R，2R)-1-甲磺酰氧基甲基)-2- (叔丁氧基)丙铵。按照方法A2b，将2，3-二甲基-4-硝基苯胺转化为2，3- 二甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯。按照方法C5b，氯化(1R，2R)-1-甲磺 酰氧基甲基)-2-(叔丁氧基)丙铵与2，3-二甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯 反应随后与异丁基溴反应，得到(4R)-2-(2，3-二甲基-4-硝基苯基亚氨 基)-4-((1R)-1-叔丁氧基乙基)-3-异丁基-1，3-噻唑烷。 登记项161

如在方法B8a中描述的那样，从(L)-(1S，2R)-N-(苄氧基羰基)-O- 叔丁基苏氨酸二环己基胺盐制备氯化(1R，2R)-1-甲磺酰氧基甲基)-2- (叔丁氧基)丙铵。按照方法A2b，将2，3-二甲基-4-硝基苯胺转化为2，3- 二甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯。按照方法C5b，氯化(1R，2R)-1-甲磺 酰氧基甲基)-2-(叔丁氧基)丙铵与2，3-二甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯 反应随后与2-乙基-1-丁基溴反应，得到(4R)-2-(2，3-二甲基-4-硝基苯 基亚氨基)-4-((1R)-1-叔丁氧基乙基)-3-(2-乙基-1-丁基)-1，3-噻唑烷。 登记项162

如在方法B8a中描述的那样，从(L)-(1S，2R)-N-(苄氧基羰基)-O- 叔丁基苏氨酸二环己基胺盐制备氯化(1R，2R)-1-甲磺酰氧基甲基)-2- (叔丁氧基)丙铵。按照方法A2b，将1-氨基-4-氰基-5，6，7，8-四氢萘转 化为4-氰基-5，6，7，8-四氢萘基异硫氰酸酯。按照方法C5b，氯化 (1R，2R)-1-甲磺酰氧基甲基)-2-(叔丁氧基)丙铵与4-氰基-5，6，7，8-四氢萘 基异硫氰酸酯反应随后与环戊基溴反应，得到(4R)-2-(4-氰基-5，6，7，8- 四氢萘基亚氨基)-4-((1R)-1-叔丁氧基乙基)-3-环戊基-1，3-噻唑烷。 登记项163

如在方法B8a中描述的那样，从(L)-(1S，2R)-N-(苄氧基羰基)-O- 叔丁基苏氨酸二环己基胺盐制备氯化(1R，2R)-1-甲磺酰氧基甲基)-2- (叔丁氧基)丙铵。按照方法A2b，将1-氨基-4-氰基-5，6，7，8-四氢萘转 化为4-氰基-5，6，7，8-四氢萘基异硫氰酸酯。按照方法C5b，氯化 (1R，2R)-1-甲磺酰氧基甲基)-2-(叔丁氧基)丙铵与4-氰基-5，6，7，8-四氢萘 基异硫氰酸酯反应随后与异丁基溴反应，得到(4R)-2-(4-氰基-5，6，7，8- 四氢萘基亚氨基)-4-((1R)-1-叔丁氧基乙基)-3-异丁基-1，3-噻唑烷。 登记项164

如在方法B8a中描述的那样，从(L)-(1S，2R)-N-(苄氧基羰基)-O- 叔丁基苏氨酸二环己基胺盐制备氯化(1R，2R)-1-甲磺酰氧基甲基)-2- (叔丁氧基)丙铵。按照方法C5b，氯化(1R，2R)-1-甲磺酰氧基甲基)-2-(叔 丁氧基)丙铵与2-甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯反应随后与异丁基溴反 应，得到(4R)-2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-4-((1R)-1-叔丁氧基)-3-异 丁基-1，3-噻唑烷。按照方法D3a，将叔丁基醚脱除保护，得到(4R)-2- (2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-4-((1R)-1-羟基乙基)-3-异丁基-1，3-噻唑 烷。 登记项165

如在方法B8a中描述的那样，从(L)-(1S，2S)-N-(苄氧基羰基)-O- 叔丁基苏氨酸二环己基胺盐制备氯化(1R，2S)-1-甲磺酰氧基甲基)-2- (叔丁氧基)丙铵。按照方法A2b，将4-硝基-1-萘胺转化为4-硝基-1- 萘基异硫氰酸酯。按照方法C5b，氯化(1R，2S)-1-甲磺酰氧基甲基)-2-(叔 丁氧基)丙铵与4-硝基萘基异硫氰酸酯反应随后与环戊基溴反应，得 到(4R)-2-(4-硝基-1-萘基亚氨基)-4-((1S)-1-叔丁氧基乙基)-3-环戊基- 1，3-噻唑烷。按照方法D3a，将叔丁基醚脱除保护，得到(4R)-2-(4-硝 基-1-萘基亚氨基)-4-((1S)-1-羟基乙基)-3-环戊基-1，3-噻唑烷。 登记项166

如在方法B8a中描述的那样，从(L)-(1S，2S)-N-(苄氧基羰基)-O- 叔丁基苏氨酸二环己基胺盐制备氯化(1R，2S)-1-甲磺酰氧基甲基)-2- (叔丁氧基)丙铵。按照方法C5b，氯化(1R，2S)-1-甲磺酰氧基甲基)-2-(叔 丁氧基)丙铵与2-甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯反应随后与环戊基溴反 应，得到(4R)-2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-4-((1S)-1-叔丁氧基乙基)- 3-环戊基-1，3-噻唑烷。按照方法D3a，将叔丁基醚脱除保护，得到 (4R)-2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-4-((1S)-1-羟基乙基)-3-环戊基-1，3- 噻唑烷。 登记项167

如在方法B8a中描述的那样，从(L)-(1S，2R)-N-(苄氧基羰基)-O- 叔丁基苏氨酸二环己基胺盐制备氯化(1R，2R)-1-甲磺酰氧基甲基)-2- (叔丁氧基)丙铵。按照方法C5b，氯化(1R，2R)-1-甲磺酰氧基甲基)-2-(叔 丁氧基)丙铵与2-甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯反应随后与环戊基溴反 应，得到(4R)-2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-4-((1R)-1-叔丁氧基乙基)- 3-环戊基-1，3-噻唑烷。按照方法D3a，将叔丁基醚脱除保护，得到 (4R)-2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-4-((1R)-1-羟基乙基)-3-环戊基-1，3- 噻唑烷。 登记项168

如在方法B8a中描述的那样，从(L)-(1S，2S)-N-(苄氧基羰基)-O- 叔丁基苏氨酸二环己基胺盐制备氯化(1R，2S)-1-甲磺酰氧基甲基)-2- (叔丁氧基)丙铵。按照方法C5b，氯化(1R，2S)-1-甲磺酰氧基甲基)-2-(叔 丁氧基)丙铵与2-甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯反应随后与环戊基溴反 应，得到(4R)-2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-4-((1S)-1-叔丁氧基乙基)- 3-环戊基-1，3-噻唑烷。按照方法D3a，将叔丁基醚脱除保护，得到 (4R)-2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-4-((1S)-1-羟基乙基)-3-环戊基-1，3- 噻唑烷。 登记项169

如在方法B8a中描述的那样，从(L)-(1S，2R)-N-(苄氧基羰基)-O- 叔丁基苏氨酸二环己基胺盐制备氯化(1R，2R)-1-甲磺酰氧基甲基)-2- (叔丁氧基)丙铵。按照方法A2b，将2-叔丁基-4-氰基苯胺转化为2- 叔丁基-4-氰基苯基异硫氰酸酯。按照方法C5b，氯化(1R，2R)-1-甲磺 酰氧基甲基)-2-(叔丁氧基)丙铵与2-叔丁基-4-氰基苯基异硫氰酸酯反 应随后与环戊基溴反应，得到(4R)-2-(2-叔丁基-4-氰基苯基亚氨基)-4- ((1R)-1-叔丁氧基乙基)-3-环戊基-1，3-噻唑烷。按照方法D3a，将叔丁 基醚脱除保护，得到(4R)-2-(2-叔丁基-4-氰基苯基亚氨基)-4-((1R)-1- 羟基乙基)-3-环戊基-1，3-噻唑烷。 登记项170

如在方法B8a中描述的那样，从(L)-(1S，2R)-N-(苄氧基羰基)-O- 叔丁基苏氨酸二环己基胺盐制备氯化(1R，2R)-1-甲磺酰氧基甲基)-2- (叔丁氧基)丙铵。按照方法bA2a，将2-叔丁基-4-氰基苯胺转化为2- 叔丁基-4-氰基苯基异硫氰酸酯。按照方法C5b，氯化(1R，2R)-1-甲磺 酰氧基甲基)-2-(叔丁氧基)丙铵与2-叔丁基-4-氰基苯基异硫氰酸酯反 应随后与异丁基溴反应，得到(4R)-2-(2-叔丁基-4-氰基苯基亚氨基)-4- ((1R)-1-叔丁氧基乙基)-3-异丁基-1，3-噻唑烷。按照方法D3a，将叔丁 基醚脱除保护，得到(4R)-2-(2-叔丁基-4-氰基苯基亚氨基)-4-((1R)-1- 羟基乙基)-3-异丁基-1，3-噻唑烷。 登记项171

如在方法B8a中描述的那样，从(L)-(1S，2R)-N-(苄氧基羰基)-O- 叔丁基苏氨酸二环己基胺盐制备氯化(1R，2R)-1-甲磺酰氧基甲基)-2- (叔丁氧基)丙铵。按照方法A2b，将4-硝基-1-萘胺转化为4-硝基-1- 萘基异硫氰酸酯。按照方法C5b，氯化(1R，2R)-1-甲磺酰氧基甲基)-2- (叔丁氧基)丙铵与4-硝基萘基异硫氰酸酯反应随后与环戊基溴反应， 得到(4R)-2-(4-硝基-1-萘基亚氨基)-4-((1R)-1-叔丁氧基乙基)-3-环戊基- 1，3-噻唑烷。按照方法D3a，将叔丁基醚脱除保护，得到(4R)-2-(4-硝 基-1-萘基亚氨基)-4-((1R)-1-羟基乙基)-3-环戊基-1，3-噻唑烷。 登记项172

如在方法B8a中描述的那样，从(L)-(1S，2R)-N-(苄氧基羰基)-O- 叔丁基苏氨酸二环己基胺盐制备氯化(1R，2R)-1-甲磺酰氧基甲基)-2- (叔丁氧基)丙铵。按照方法A2a，将1-氨基-5，6，7，8-四氢萘转化为4- 硝基-5，6，7，8-四氢萘-1-基异硫氰酸酯。按照方法C5b，氯化(1R，2R)-1- 甲磺酰氧基甲基)-2-(叔丁氧基)丙铵与4-硝基-5，6，7，8-四氢萘-1-基异硫 氰酸酯反应随后与环戊基溴反应，得到(4R)-2-(4-硝基-5，6，7，8-四氢萘- 1-基亚氨基)-4-((1R)-1-叔丁氧基乙基)-3-环戊基-1，3-噻唑烷。按照方 法D3a，将叔丁基醚脱除保护，得到(4R)-2-(4-硝基-5，6，7，8-四氢萘-1- 基亚氨基)-4-((1R)-1-羟基乙基)-3-环戊基-1，3-噻唑烷。 登记项173

如在方法B8a中描述的那样，从(L)-(1S，2R)-N-(苄氧基羰基)-O- 叔丁基苏氨酸二环己基胺盐制备氯化(1R，2R)-1-甲磺酰氧基甲基)-2- (叔丁氧基)丙铵。按照方法A2a，将1-氨基-5，6，7，8-四氢萘转化为4- 硝基-5，6，7，8-四氢萘-1-基异硫氰酸酯。按照方法C5b，氯化(1R，2R)-1- 甲磺酰氧基甲基)-2-(叔丁氧基)丙铵与4-硝基-5，6，7，8-四氢萘-1-基异硫 氰酸酯反应随后与异丁基溴反应，得到(4R)-2-(4-硝基-5，6，7，8-四氢萘- 1-基亚氨基)-4-((1R)-1-叔丁氧基乙基)-3-异丁基-1，3-噻唑烷。按照方 法D3a，将叔丁基醚脱除保护，得到(4R)-2-(4-硝基-5，6，7，8-四氢萘-1- 基亚氨基)-4-((1R)-1-羟基乙基)-3-异丁基-1，3-噻唑烷。 登记项174

如在方法B8a中描述的那样，从(L)-(1S，2R)-N-(苄氧基羰基)-O- 叔丁基苏氨酸二环己基胺盐制备氯化(1R，2R)-1-甲磺酰氧基甲基)-2- (叔丁氧基)丙铵。按照方法A2a，将2-异丙基苯胺转化为2-异丙基-4- 硝基苯基异硫氰酸酯。按照方法C5b，氯化(1R，2R)-1-甲磺酰氧基甲 基)-2-(叔丁氧基)丙铵与2-异丙基-4-硝基苯基异硫氰酸酯反应随后与 异丁基溴反应，得到(4R)-2-(2-异丙基-4-硝基苯基亚氨基)-4-((1R)-1- 叔丁氧基乙基)-3-异丁基-1，3-噻唑烷。按照方法D3a，将叔丁基醚脱 除保护，得到(4R)-2-(2-异丙基-4-硝基苯基亚氨基)-4-((1R)-1-羟基乙 基)-3-异丁基-1，3-噻唑烷。 登记项175

如在方法B8a中描述的那样，从(L)-(1S，2R)-N-(苄氧基羰基)-O- 叔丁基苏氨酸二环己基胺盐制备氯化(1R，2R)-1-甲磺酰氧基甲基)-2- (叔丁氧基)丙铵。按照方法A2a，将2-异丙基苯胺转化为2-异丙基-4- 硝基苯基异硫氰酸酯。按照方法C5b，氯化(1R，2R)-1-甲磺酰氧基甲 基)-2-(叔丁氧基)丙铵与2-异丙基-4-硝基苯基异硫氰酸酯反应随后与 环戊基溴反应，得到(4R)-2-(2-异丙基-4-硝基苯基亚氨基)-4-((1R)-1- 叔丁氧基乙基)-3-环戊基-1，3-噻唑烷。按照方法D3a，将叔丁基醚脱 除保护，得到(4R)-2-(2-异丙基-4-硝基苯基亚氨基)-4-((1R)-1-羟基乙 基)-3-环戊基-1，3-噻唑烷。 登记项176

如在方法B8a中描述的那样，从(L)-(1S，2R)-N-(苄氧基羰基)-O- 叔丁基苏氨酸二环己基胺盐制备氯化(1R，2R)-1-甲磺酰氧基甲基)-2- (叔丁氧基)丙铵。按照方法A2b，将2，3-二甲基-4-硝基苯胺转化为2，3- 二甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯。按照方法C5b，氯化(1R，2R)-1-甲磺 酰氧基甲基)-2-(叔丁氧基)丙铵与2，3-二甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯 反应随后与2-乙基-1-丁基溴反应，得到(4R)-2-(2，3-二甲基-4-硝基苯 基亚氨基)-4-((1R)-1-叔丁氧基乙基)-3-(2-乙基-1-丁基)-1，3-噻唑烷。按 照方法D3a，将叔丁基醚脱除保护，得到(4R)-2-(2，3-二甲基-4-硝基苯 基亚氨基)-4-((1R)-1-羟基乙基)-3-(2-乙基-1-丁基)-1，3-噻唑烷。 登记项177

如在方法B8a中描述的那样，从(L)-(1S，2R)-N-(苄氧基羰基)-O- 叔丁基苏氨酸二环己基胺盐制备氯化(1R，2R)-1-甲磺酰氧基甲基)-2- (叔丁氧基)丙铵。按照方法A2b，将2，3-二甲基-4-硝基苯胺转化为2，3- 二甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯。按照方法C5b，氯化(1R，2R)-1-甲磺 酰氧基甲基)-2-(叔丁氧基)丙铵与2，3-二甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯 反应随后与异丁基溴反应，得到(4R)-2-(2，3-二甲基-4-硝基苯基亚氨 基)-4-((1R)-1-叔丁氧基乙基)-3-异丁基-1，3-噻唑烷。按照方法D3a， 将叔丁基醚脱除保护，得到(4R)-2-(2，3-二甲基-4-硝基苯基亚氨基)-4- ((1R)-1-羟基乙基)-3-异丁基-1，3-噻唑烷。 登记项178

如在方法B8a中描述的那样，从(L)-(1S，2R)-N-(苄氧基羰基)-O- 叔丁基苏氨酸二环己基胺盐制备氯化(1R，2R)-1-甲磺酰氧基甲基)-2- (叔丁氧基)丙铵。按照方法A2b，将2，3-二甲基-4-硝基苯胺转化为2，3- 二甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯。按照方法C5b，氯化(1R，2R)-1-甲磺 酰氧基甲基)-2-(叔丁氧基)丙铵与2，3-二甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯 反应随后与环戊基溴反应，得到(4R)-2-(2，3-二甲基-4-硝基苯基亚氨 基)-4-((1R)-1-叔丁氧基乙基)-3-环戊基-1，3-噻唑烷。按照方法D3a， 将叔丁基醚脱除保护，得到(4R)-2-(2，3-二甲基-4-硝基苯基亚氨基)-4- ((1R)-1-羟基乙基)-3-环戊基-1，3-噻唑烷。 登记项179

如在方法B8a中描述的那样，从(L)-(1S，2R)-N-(苄氧基羰基)-O- 叔丁基苏氨酸二环己基胺盐制备氯化(1R，2R)-1-甲磺酰氧基甲基)-2- (叔丁氧基)丙铵。按照方法A2b，将1-氨基-4-氰基-5，6，7，8-四氢萘转 化为4-氰基-5，6，7，8-四氢萘基异硫氰酸酯。按照方法C5b，氯化 (1R，2R)-1-甲磺酰氧基甲基)-2-(叔丁氧基)丙铵与4-氰基-5，6，7，8-四氢萘 基异硫氰酸酯反应随后与环戊基溴反应，得到(4R)-2-(4-氰基-5，6，7，8- 四氢萘基亚氨基)-4-((1R)-1-叔丁氧基乙基)-3-环戊基-1，3-噻唑烷。按 照方法D3a，将叔丁基醚脱除保护，得到(4R)-2-(4-氰基-5，6，7，8-四氢 萘基亚氨基)-4-((1R)-1-羟基乙基)-3-环戊基-1，3-噻唑烷。 登记项180

如在方法B8a中描述的那样，从(L)-(1S，2R)-N-(苄氧基羰基)-O- 叔丁基苏氨酸二环己基胺盐制备氯化(1R，2R)-1-甲磺酰氧基甲基)-2- (叔丁氧基)丙铵。按照方法A2b，将1-氨基-4-氰基-5，6，7，8-四氢萘转 化为4-氰基-5，6，7，8-四氢萘基异硫氰酸酯。按照方法C5b，氯化 (1R，2R)-1-甲磺酰氧基甲基)-2-(叔丁氧基)丙铵与4-氰基-5，6，7，8-四氢萘 基异硫氰酸酯反应随后与异丁基溴反应，得到(4R)-2-(4-氰基-5，6，7，8- 四氢萘基亚氨基)-4-((1R)-1-叔丁氧基乙基)-3-异丁基-1，3-噻唑烷。按 照方法D3a，将叔丁基醚脱除保护，得到(4R)-2-(4-氰基-5，6，7，8-四氢 萘基亚氨基)-4-((1R)-1-羟基乙基)-3-异丁基-1，3-噻唑烷。 登记项181

按照方法C2a，2-氨基-1，3-丙二醇与过量SOCl2反应随后与2-甲 基-4-硝基苯基异硫氰酸酯反应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)- 4-(氯甲基)-1，3-噻唑烷。按照方法D13a，该噻唑烷与N-甲基胺反应， 得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-4-(N-甲基氨基甲基)-1，3-噻唑烷。 按照方法D2a，它与异丁基溴反应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨 基)-3-异丁基-4-(N-异丁基-N-甲基氨基甲基)-1，3-噻唑烷。 登记项182

按照方法C2a，2-氨基-1，3-丙二醇与过量SOCl2反应随后与2-甲 基-4-硝基苯基异硫氰酸酯反应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)- 4-(氯甲基)-1，3-噻唑烷。按照方法D13a，该噻唑烷与二甲胺反应，得 到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-4-(N-异丁基-N-甲基氨基甲基)-1，3-噻 唑烷。按照方法D2a，它与异丁基溴反应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯 基亚氨基)-3-异丁基-4-(N，N-二甲基氨基甲基)-1，3-噻唑烷。 登记项183

按照方法C2a，(L)-组氨醇与SOCl2反应随后与2-甲基-4-硝基苯 基异硫氰酸酯反应，得到(4S)-2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-4-(1-(异 丁基咪唑基)甲基)-1，3-噻唑烷。按照方法D2a，该噻唑烷与异丁基溴 反应，得到(4S)-2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-异丁基-4-(1-(异丁基 咪唑基)甲基)-1，3-噻唑烷。 登记项184

按照方法C2a，(L)-组氨醇与SOCl2反应随后与2-甲基-4-硝基苯 基异硫氰酸酯反应，得到(4S)-2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-4-(1-(异 丁基咪唑基)甲基)-1，3-噻唑烷。按照方法D2a，该噻唑烷与异丁基溴 反应，得到(4S)-2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-异丁基-4-(3-(异丁基 咪唑基)甲基)-1，3-噻唑烷。 登记项185

按照方法B7a，将2-羟基丙胺转化为氯化2-氯丙基铵。按照方 法C1a，2-甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯与氯化2-氯丙基铵反应，得到 2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-5-甲基-1，3-噻唑烷。按照方法D2g，该 噻唑烷与2-甲基丙-2-烯-1-基溴反应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨 基)-3-(2-甲基丙-2-烯-1-基)-5-甲基-1，3-噻唑烷HBr盐。 登记项186

按照方法B4c步骤1，2-苯基-2-羟基乙胺与异丁醛反应，得到2- 异丙基-5-苯基-1，3-噁唑烷。按照方法B4c步骤2，将该噁唑烷还原， 得到N-异丁基-2-苯基-2-羟基乙胺。按照方法C2f，该乙醇胺与SOCl2反应随后与2-氯-4-(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯反应，得到2-(2-氯-4-(三 氟甲基)苯基亚氨基)-3-异丁基-5-苯基-1，3-噻唑烷HCl盐。 登记项187

按照方法B4c步骤1，2-苯基-2-羟基乙胺与异丁醛反应，得到2- 异丙基-5-苯基-1，3-噁唑烷。按照方法B4c步骤2，将该噁唑烷还原， 得到N-异丁基-2-苯基-2-羟基乙胺。按照方法C2f，该乙醇胺与SOCl2反应随后与2，3-二氯苯基异硫氰酸酯反应，得到2-(2，3-二氯苯基亚氨 基)-3-异丁基-5-苯基-1，3-噻唑烷。 登记项188

按照方法B4c步骤1，3-苯基-2-羟基丙胺与异丁醛反应，得到2- 异丙基-5-苄基-1，3-噁唑烷。按照方法B4c步骤2，将该噁唑烷还原， 得到N-异丁基-3-苯基-2-羟基丙胺。按照方法C2f，该丙醇胺与SOCl2反应随后与2，3-氯苯基异硫氰酸酯反应，得到2-(2，3-二氯苯基亚氨 基)-3-异丁基-5-苄基-1，3-噻唑烷HCl盐。 登记项189

按照方法B4c步骤1，2-甲基-2-羟基丙胺与环己烷甲醛反应，得 到2-环己基-5，5-二甲基-1，3-噁唑烷。按照方法B4c步骤2，将该噁唑 烷还原，得到N-环己基-2-甲基-2-羟基丙胺。按照方法C2f，该丙醇 胺与SOCl2反应随后与2，6-二氯苯基异硫氰酸酯反应，得到2-(2，6-二 氯苯基亚氨基)-3-环己基-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷。 登记项190

按照方法B5b，(1R)-1-环己基-1-乙基胺与1，2-环氧-2-甲基丙烷 反应，得到N-((1R)-1-环己基-1-乙基)-N-(2，2-二甲基-2-羟基乙基)胺。 按照方法C2f，N-((1R)-1-环己基-1-乙基)-N-(2，2-二甲基-2-羟基乙基) 胺与SOCl2反应随后与2，3-二氯苯基异硫氰酸酯反应，得到2-(2，3-二 氯苯基亚氨基)-3-((1R)-1-环己基-1-乙基)-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷HCl盐。 登记项191

按照方法B5b，(1S)-1-环己基-1-乙基胺与1，2-环氧-2-甲基丙烷 反应，得到N-((1S)-1-环己基-1-乙基)-N-(2，2-二甲基-2-羟基乙基)胺。 按照方法C2f，N-((1S)-1-环己基-1-乙基)-N-(2，2-二甲基-2-羟基乙基) 胺与SOCl2反应随后与2，4-二氯苯基异硫氰酸酯反应，得到2-(2，4-二 氯苯基亚氨基)-3-((1S)-1-环己基-1-乙基)-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷HCl盐。 登记项192

按照方法B5b，(1S)-1-环己基-1-乙基胺与1，2-环氧-2-甲基丙烷反 应，得到N-((1S)-1-环己基-1-乙基)-N-(2，2-二甲基-2-羟基乙基)胺。按 照方法C2f，N-((1S)-1-环己基-1-乙基)-N-(2，2-二甲基-2-羟基乙基)胺 与SOCl2反应随后与2，3-二氯苯基异硫氰酸酯反应，得到2-(2，3-二氯 苯基亚氨基)-3-((1S)-1-环己基-1-乙基)-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷HCl盐。 登记项193

按照方法C2f，2-甲基-2-羟基丙基胺与SOCl2反应随后与2，3-二 氯苯基异硫氰酸酯反应，得到2-(2，3-二氯苯基亚氨基)-5，5-二甲基-1，3- 噻唑烷。按照方法B5b，2-(2，3-二氯苯基亚氨基)-5，5-二甲基-1，3-噻唑 烷与环氧乙烷反应，得到2-(2，3-二氯苯基亚氨基)-5，5-二甲基-1，3-噻 唑烷HCl盐。 登记项194

按照方法C1a，2-甲基-2-羟基丙基胺与SOCl2反应随后与2-甲基 -4-硝基苯基异硫氰酸酯反应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-5，5- 二甲基-1，3-噻唑烷。 登记项195

按照方法C1a，2-甲基-2-羟基丙基胺与SOCl2反应随后与2-甲基 -4-硝基苯基异硫氰酸酯反应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-5，5- 二甲基-1，3-噻唑烷。按照方法D2g，该噻唑烷与2-甲基丙-2-烯-1-基 溴反应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-(2-甲基丙-2-烯-1-基)- 5，5-二甲基-1，3-噻唑烷HBr盐。 登记项196

按照方法C1a，2-甲基-2-羟基丙基胺与SOCl2反应随后与2-甲基 -4-硝基苯基异硫氰酸酯反应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-5，5- 二甲基-1，3-噻唑烷。按照方法D2g，该噻唑烷与异丁基溴反应，得到 2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-异丁基-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷。 登记项197

按照方法C1a，2-甲基-2-羟基丙基胺与SOCl2反应随后与2，3-二 氯苯基异硫氰酸酯反应，得到2-(2，3-二氯苯基亚氨基)-5，5-二甲基-1，3- 噻唑烷。按照方法D2g，该噻唑烷与异丁基溴反应，得到2-(2，3-二 氯苯基亚氨基)-3-异丁基-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷。 登记项198

按照方法B4c步骤1，2-甲基-2-羟基丙胺与环己烷甲醛反应，得 到2-环己基-5，5-二甲基-1，3-噁唑烷。按照方法B4c步骤2，将该噁唑 烷还原，得到N-环己基-2-甲基-2-羟基丙胺。按照方法C2f，该丙醇 胺与SOCl2反应随后与2-甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯反应，得到2-(2- 甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-环己基-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷。 登记项199

按照方法B4c步骤1，2-甲基-2-羟基丙胺与环己烷甲醛反应，得 到2-环己基-5，5-二甲基-1，3-噁唑烷。按照方法B4c步骤2，将该噁唑 烷还原，得到N-环己基-2-甲基-2-羟基丙胺。按照方法C2f，该丙醇 胺与SOCl2反应随后与2，3-二氯苯基异硫氰酸酯反应，得到2-(2，3-二 氯苯基亚氨基)-3-环己基-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷。 登记项200

按照方法B5b，(1R)-1-环己基-1-乙基胺与1，2-环氧-2-甲基丙烷 反应，得到N-((1R)-1-环己基-1-乙基)-N-(2，2-二甲基-2-羟基乙基)胺。 按照方法C2f，N-((1R)-1-环己基-1-乙基)-N-(2，2-二甲基-2-羟基乙基) 胺与SOCl2反应随后与2-甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯反应，得到2-(2- 甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-((1R)-1-环己基-1-乙基)-5，5-二甲基-1，3-噻 唑烷HCl盐。 登记项201

按照方法B5b，(1S)-1-环己基-1-乙基胺与1，2-环氧-2-甲基丙烷 反应，得到N-((1S)-1-环己基-1-乙基)-N-(2，2-二甲基-2-羟基乙基)胺。 按照方法C2f，N-((1S)-1-环己基-1-乙基)-N-(2，2-二甲基-2-羟基乙基) 胺与SOCl2反应随后与2-甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯反应，得到2-(2- 甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-((1S)-1-环己基-1-乙基)-5，5-二甲基-1，3-噻 唑烷HCl盐。 登记项202

按照方法B5b，异丙基胺与1，2-环氧-2-甲基丙烷反应，得到N- 异丙基-N-(2，2-二甲基-2-羟基乙基)胺。按照方法C2f，N-异丙基-N-(2，2- 二甲基-2-羟基乙基)胺与SOCl2反应随后与2-甲基-4-硝基苯基异硫氰 酸酯反应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-异丙基-5，5-二甲基- 1，3-噻唑烷。 登记项203

按照方法B5b，异丙基胺与1，2-环氧-2-甲基丙烷反应，得到N- 异丙基-N-(2，2-二甲基-2-羟基乙基)胺。按照方法C2f，N-异丙基-N-(2，2- 二甲基-2-羟基乙基)胺与SOCl2反应随后与2，3-二氯苯基异硫氰酸酯 反应，得到2-(2，3-二氯苯基亚氨基)-3-异丙基-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷。 登记项204

按照方法B5b，异丁基胺与1，2-环氧-2-甲基丙烷反应，得到N- 异丁基-N-(2，2-二甲基-2-羟基乙基)胺。按照方法C2f，N-异丁基-N-(2，2- 二甲基-2-羟基乙基)胺与SOCl2反应随后与2，4-二氯苯基异硫氰酸酯 反应，得到2-(2，4-二氯苯基亚氨基)-3-异丁基-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷 HCl盐。 登记项205

按照方法B7a，将1，1-二甲基-2-羟基胺转化为氯化1，1-二甲基-2- 氯乙基铵。按照方法Cla，2-甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯与氯化1，1- 二甲基-2-氯乙基铵反应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-4，4-二甲 基-1，3-噻唑烷。按照方法D2g，该噻唑烷与2-甲基丙-2-烯-1-基溴反 应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-4，4-二甲基-3-(2-甲基丙-2-烯- 1-基)-1，3-噻唑烷HBr盐。 登记项206

按照方法B1c步骤1，将氨基异丁酸甲酯转化为氨基异丁酸甲 酯HCl盐。按照方法B1c步骤2，将该酯还原为3-羟基-2-甲基-2-丙 基胺。按照方法B7b，用SOCl2处理该2-羟基乙基胺，随后按照方法 C1a，用2-甲基-3-硝基苯基异硫氰酸酯处理，得到2-(2-甲基-4-硝基 苯基亚氨基)-4，4-二甲基-1，3-噻唑烷。按照方法D2a，该噻唑烷与异 丁基溴反应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-4，4-二甲基-3-异丁基 -1，3-噻唑烷。 登记项207

如在方法B1c中描述的那样，合成1-氨基-1-(羟基甲基)环戊烷。 如在方法B4a中描述的那样，合成1-(环己基氨基)-1-羟基甲基环戊 烷。按照方法C2a，用SOCl2处理2-羟基乙基胺随后用2-甲基-4-硝 基苯基异硫氰酸酯处理，得到3-环己基-2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨 基)-1-硫杂-3-氮杂螺[4.4]壬烷。 登记项208

按照方法A2a步骤1，将2-乙基苯胺转化为2-乙基N-乙酰苯胺。 按照方法A2a步骤2，将该N-乙酰苯胺转化为2-乙基-4-硝基N-乙酰 苯胺。按照方法A2a步骤3，将该N-乙酰苯胺脱除保护，得到2-乙 基-4-硝基苯胺。按照方法A2a步骤3，把该苯胺转化为2-乙基-4-硝 基苯基异硫氰酸酯。如在方法B1c中描述的那样，合成1-氨基-1-(羟 基甲基)环戊烷。按照方法B7a，2-羟基乙基胺与SOCl2反应，得到1- 氨基-1-(氯甲基)环戊烷HCl盐。按照方法C1a，2-氯代乙基胺与2-乙 基-4-硝基苯基异硫氰酸酯反应，得到2-(2-乙基-4-硝基苯基亚氨基)-1- 硫杂-3-氮杂螺[4.4]壬烷。按照方法D2b，该噻唑烷与环戊基溴反应， 得到3-环戊基-2-(2-乙基-4-硝基苯基亚氨基)-1-硫杂-3-氮杂螺[4.4]壬 烷。 登记项209

按照方法A5a，将2-正丙基苯胺转化为4-碘代-2-正丙基苯胺。 按照方法A2b，把该苯胺转化为4-碘代-2-正丙基苯基异硫氰酸酯。 如在方法B1c中描述的那样，合成1-氨基-1-(羟基甲基)环戊烷。按 照方法B7a，2-羟基乙基胺与SOCl2反应，得到1-氨基-1-(氯甲基)环 戊烷HCl盐。按照方法C1a，2-氯代乙基胺与4-碘代-2-正丙基苯基 异硫氰酸酯反应，得到2-(4-碘代-2-正丙基苯基亚氨基)-1-硫杂-3-氮 杂螺[4.4]壬烷。按照方法D2b，该噻唑烷与环戊基溴反应，得到3- 环戊基-2-(4-碘代-2-正丙基苯基亚氨基)-1-硫杂-3-氮杂螺[4.4]壬烷。 按照方法D7a，该苯基碘化物与CuCN反应，得到3-环戊基-2-(4-氰 基-2-正丙基苯基亚氨基)-1-硫杂-3-氮杂螺[4.4]壬烷。 登记项210

按照方法A5a，将2-异丙基苯胺转化为4-碘代-2-异丙基苯胺。 按照方法A2b，把该苯胺转化为4-碘代-2-异丙基苯基异硫氰酸酯。 如在方法B1c中描述的那样，合成1-氨基-1-(羟基甲基)环戊烷。按 照方法B7a，2-羟基乙基胺与SOCl2反应，得到1-氨基-1-(氯甲基)环 戊烷HCl盐。按照方法C1a，2-氯代乙基胺与4-碘代-2-异丙基苯基 异硫氰酸酯反应，得到2-(4-碘代-2-异丙基苯基亚氨基)-1-硫杂-3-氮 杂螺[4.4]壬烷。按照方法D2b，该噻唑烷与环戊基溴反应，得到3- 环戊基-2-(4-碘代-2-异丙基苯基亚氨基)-1-硫杂-3-氮杂螺[4.4]壬烷。 按照方法D7a，该苯基碘化物与CuCN反应，得到3-环戊基-2-(4-氰 基-2-异丙基苯基亚氨基)-1-硫杂-3-氮杂螺[4.4]壬烷。 登记项211

按照方法A5a，将2-叔丁基苯胺转化为4-碘代-2-叔丁基苯胺。 按照方法A2b，把该苯胺转化为4-碘代-2-叔丁基苯基异硫氰酸酯。 如在方法B1c中描述的那样，合成1-氨基-1-(羟基甲基)环戊烷。按 照方法B7a，2-羟基乙基胺与SOCl2反应，得到1-氨基-1-(氯甲基)环 戊烷HCl盐。按照方法C1a，2-氯代乙基胺与4-碘代-2-叔丁基苯基 异硫氰酸酯反应，得到2-(4-碘代-2-叔丁基苯基亚氨基)-1-硫杂-3-氮 杂螺[4.4]壬烷。按照方法D2b，该噻唑烷与环戊基溴反应，得到3- 环戊基-2-(4-碘代-2-叔丁基苯基亚氨基)-1-硫杂-3-氮杂螺[4.4]壬烷。 按照方法D7a，该苯基碘化物与CuCN反应，得到3-环戊基-2-(4-氰 基-2-叔丁基苯基亚氨基)-1-硫杂-3-氮杂螺[4.4]壬烷。 登记项212

如在方法B1c中描述的那样，合成1-氨基-1-(羟基甲基)环戊烷。 按照方法B4a步骤1，该氨基醇与2-甲基环戊酮反应，得到13-氮杂- 1-甲基-6-氧代二螺[4.2.4.1]十三烷，按照方法B4a步骤2，其用NaBH4还原，得到1-(2-甲基环戊基)氨基-1-(羟基甲基)环戊烷。按照方法 C2a，2-羟基乙基胺与SOCl2反应，随后与2-甲基-4-硝基苯基异硫氰 酸酯反应，得到3-(2-甲基环戊基)-2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-1-硫 杂-3-氮杂螺[4.4]壬烷。 登记项213

如在方法B1c中描述的那样，合成1-氨基-1-(羟基甲基)环戊烷。 按照方法B7a，2-羟基乙基胺与SOCl2反应，得到1-氨基-1-(氯甲基) 环戊烷HCl盐。按照方法C1e，2-氯代乙基胺与2-甲基-4-硝基苯基 异硫氰酸酯反应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-硫杂-1-氮杂 螺[4.4]壬烷。按照方法D2a，该噻唑烷与异丁基溴反应，得到1-异丁 基-2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。 登记项214

按照方法A2a步骤1，将2-乙基苯胺转化为2-乙基N-乙酰苯胺。 按照方法A2a步骤2，将该N-乙酰苯胺转化为2-乙基-4-硝基N-乙酰 苯胺。按照方法A2a步骤3，将该N-乙酰苯胺脱除保护，得到2-乙 基-4-硝基苯胺。按照方法A2a步骤3，把该苯胺转化为2-乙基-4-硝 基苯基异硫氰酸酯。如在方法B1c中描述的那样，合成1-氨基-1-(羟 基甲基)环戊烷。按照方法B7a，2-羟基乙基胺与SOCl2反应，得到1- 氨基-1-(氯甲基)环戊烷HCl盐。按照方法C1a，2-氯代乙基胺与2-乙 基-4-硝基苯基异硫氰酸酯反应，得到2-(2-乙基-4-硝基苯基亚氨基)-3- 硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。按照方法D2a，噻唑烷与异丁基溴反应， 得到1-异丁基-2-(2-乙基-4-硝基苯基亚氨基)-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬 烷。 登记项215

按照方法A2a步骤1，将2-正丙基苯胺转化为2-正丙基N-乙酰 苯胺。按照方法A2a步骤2，将该N-乙酰苯胺转化为2-正丙基-4-硝 基N-乙酰苯胺。按照方法A2a步骤3，将该N-乙酰苯胺脱除保护， 得到2-正丙基-4-硝基苯胺。按照方法A2a步骤3，把该苯胺转化为2- 正丙基-4-硝基苯基异硫氰酸酯。如在方法B1c中描述的那样，合成 1-氨基-1-(羟基甲基)环戊烷。按照方法B7a，2-羟基乙基胺与SOCl2反应，得到1-氨基-1-(氯甲基)环戊烷HCl盐。按照方法C1a，2-氯代 乙基胺与2-正丙基-4-硝基苯基异硫氰酸酯反应，得到2-(2-正丙基-4- 硝基苯基亚氨基)-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。按照方法D2a，该噻唑 烷与异丁基溴反应，得到1-异丁基-2-(2-正丙基-4-硝基苯基亚氨基)-3- 硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。 登记项216

按照方法A2a步骤1，将2-异丙基苯胺转化为2-异丙基N-乙酰 苯胺。按照方法A2a步骤2，将所述N-乙酰苯胺转化为2-异丙基-4- 硝基N-乙酰苯胺。按照方法A2a步骤3，将所述N-乙酰苯胺脱除保 护，得到2-异丙基-4-硝基苯胺。按照方法A2a步骤3，把该苯胺转 化为2-异丙基-4-硝基苯基异硫氰酸酯。如在方法B1c中描述的那样， 合成1-氨基-1-(羟基甲基)环戊烷。按照方法B7a，2-羟基乙基胺与 SOCl2反应，得到1-氨基-1-(氯甲基)环戊烷HCl盐。按照方法C1a， 2-氯代乙基胺与2-异丙基-4-硝基苯基异硫氰酸酯反应，得到2-(2-异 丙基-4-硝基苯基亚氨基)-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。按照方法D2a， 该噻唑烷与异丁基溴反应，得到1-异丁基-2-(2-异丙基-4-硝基苯基亚 氨基)-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。 登记项217

如在方法A4a中描述的那样，合成2，3-二甲基-4-硝基苯胺。如 在方法A2d中描述的那样，把该苯胺转化为2，3-二甲基-4-硝基苯基 异硫氰酸酯。如在方法B1c中描述的那样，合成1-氨基-1-(羟基甲基) 环戊烷。如在方法B7e中描述的那样，2-羟基乙基胺与SOCl2反应， 得到1-氨基-1-(氯甲基)环戊烷HCl盐。按照方法C1c，2-氯代乙基胺 与2，3-二甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯反应，得到2-(2，3-二甲基-4-硝 基苯基亚氨基)-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。按照方法D2a，该噻唑烷 与异丁基溴反应，得到1-异丁基-2-(2-异丙基-4-硝基苯基亚氨基)-3- 硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。 登记项218

按照方法A2a步骤3，将3-甲基-4-硝基苯胺转化为3-甲基-4-硝 基苯基异硫氰酸酯。如在方法B1c中描述的那样，合成1-氨基-1-(羟 基甲基)环戊烷。按照方法B7a，2-羟基乙基胺与SOCl2反应，得到1- 氨基-1-(氯甲基)环戊烷HCl盐。按照方法C1a，2-氯代乙基胺与3-甲 基-4-硝基苯基异硫氰酸酯反应，得到2-(3-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3- 硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。按照方法D2a，该噻唑烷与异丁基溴反应， 得到1-异丁基-2-(3-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬 烷。 登记项219

按照方法A2a步骤1，将1-氨基-5，6，7，8-四氢萘转化为1-乙酰氨 基-5，6，7，8-四氢萘。按照方法A2a步骤2，将该N-乙酰苯胺转化为1- 乙酰氨基-4-硝基-5，6，7，8-四氢萘。按照方法A2a步骤3，将该N-乙酰 苯胺脱除保护，得到1-氨基-4-硝基-5，6，7，8-四氢萘。按照方法A2a步 骤3，把苯胺转化为4-硝基-5，6，7，8-四氢-1-萘基异硫氰酸酯。如在方 法B1c中描述的那样，合成1-氨基-1-(羟基甲基)环戊烷。按照方法 B7a，2-羟基乙基胺与SOCl2反应，得到1-氨基-1-(氯甲基)环戊烷HCl盐。按照方法C1a，2-氯代乙基胺与4-硝基-5，6，7，8-四氢-1-萘基异硫 氰酸酯反应，得到2-(4-硝基-5，6，7，8-四氢-1-萘基亚氨基)-3-硫杂-1-氮 杂螺[4.4]壬烷。按照方法D2a，该噻唑烷与异丁基溴反应，得到1-异 丁基-2-(4-硝基-5，6，7，8-四氢-1-萘基亚氨基)-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬 烷。 登记项220

如在方法B1c中描述的那样，合成1-氨基-1-(羟基甲基)环戊烷。 按照方法B7e，2-羟基乙基胺与SOCl2反应，得到1-氨基-1-(氯甲基) 环戊烷HCl盐。按照方法C1a，2-氯代乙基胺与4-氰基苯基异硫氰酸 酯反应，得到2-(4-氰基苯基亚氨基)-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。按照 方法D2a，该噻唑烷与异丁基溴反应，得到1-异丁基-2-(4-氰基苯基 亚氨基)-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。 登记项221

如在方法A1a中描述的那样，合成4-氰基-2-甲基苯胺。按照方 法A2a步骤3，把该苯胺转化为4-氰基-2-甲基苯基异硫氰酸酯。如 在方法B1c中描述的那样，合成1-氨基-1-(羟基甲基)环戊烷。按照 方法B7a，2-羟基乙基胺与SOCl2反应，得到1-氨基-1-(氯甲基)环戊 烷HCl盐。按照方法C1a，2-氯代乙基胺与4-氰基-2-甲基苯基异硫 氰酸酯反应，得到2-(4-氰基-2-甲基苯基亚氨基)-1-硫杂-3-氮杂螺[4.4] 壬烷。按照方法D2b，该噻唑烷与异丁基溴反应，得到3-异丁基-2-(4- 碘代-2-甲基苯基亚氨基)-1-硫杂-3-氮杂螺[4.4]壬烷。 登记项222

如在方法B1c中描述的那样，合成1-氨基-1-(羟基甲基)环戊烷。 按照方法B7a，2-羟基乙基胺与SOCl2反应，得到1-氨基-1-(氯甲基) 环戊烷HCl盐。按照方法C1a，2-氯代乙基胺与4-氰基-2-乙基苯基 异硫氰酸酯反应，得到2-(4-氰基-2-甲基苯基亚氨基)-1-硫杂-3-氮杂 螺[4.4]壬烷。按照方法D2b，该噻唑烷与异丁基溴反应，得到3-异 丁基-2-(4-氰基-2-甲基苯基亚氨基)-1-硫杂-3-氮杂螺[4.4]壬烷。 登记项223

如在方法B1c中描述的那样，合成1-氨基-1-(羟基甲基)环戊烷。 按照方法B7a，2-羟基乙基胺与SOCl2反应，得到1-氨基-1-(氯甲基) 环戊烷HCl盐。按照方法A2a步骤3，将1-氨基-4-氰基萘转化为4- 氰基-1-萘基异硫氰酸酯。按照方法C1a，2-氯代乙基胺与4-氰基-1- 萘基异硫氰酸酯反应，得到2-(4-氰基-1-萘基亚氨基)-1-硫杂-3-氮杂 螺[4.4]壬烷。按照方法D2b，该噻唑烷与异丁基溴反应，得到3-异 丁基-2-(4-氰基-1-萘基亚氨基)-1-硫杂-3-氮杂螺[4.4]壬烷。 登记项224

按照方法A5a，将2，3-二甲基苯胺转化为2，3-二甲基-4-碘代苯胺。 按照方法A2a步骤3，把该苯胺转化为2，3-二甲基-4-碘代苯基异硫氰 酸酯。如在方法B1c中描述的那样，合成1-氨基-1-(羟基甲基)环戊 烷。按照方法B7e，2-羟基乙基胺与SOCl2反应，得到1-氨基-1-(氯 甲基)环戊烷HCl盐。按照方法C1e，2-氯代乙基胺与2，3-二甲基-4- 碘代苯基异硫氰酸酯反应，得到2-(2，3-二甲基-4-碘代苯基亚氨基)-1- 硫杂-3-氮杂螺[4.4]壬烷。按照方法D2h，该噻唑烷与异丁基溴反应， 得到3-异丁基-2-(4-碘代-2-正丙基苯基亚氨基)-1-硫杂-3-氮杂螺[4.4] 壬烷。按照方法D7a，该苯基碘化物与CuCN反应，得到3-异丁基- 2-(2，3-二甲基-4-氰基苯基亚氨基)-1-硫杂-3-氮杂螺[4-4]壬烷。 登记项225

按照方法A5a，将2，3-二甲基苯胺转化为2，3-二甲基-4-碘代苯胺。 按照方法A2a步骤3，把该苯胺转化为2，3-二甲基-4-碘代苯基异硫氰 酸酯。如在方法B1c中描述的那样，合成1-氨基-1-(羟基甲基)环戊 烷。按照方法C2a，2-羟基乙基胺与SOCl2反应随后与2，3-二甲基-4- 碘代苯基异硫氰酸酯反应，得到2-(2，3-二甲基-4-碘代苯基亚氨基)-1- 硫杂-3-氮杂螺[4.4]壬烷。按照方法D2a，该噻唑烷与异丁基溴反应， 得到3-异丁基-2-(4-碘代-2-正丙基苯基亚氨基)-1-硫杂-3-氮杂螺[4.4] 壬烷。按照方法D8a步骤1，该苯基碘化物与三甲基甲硅烷基乙炔反 应，得到3-异丁基-2-(2，3-二甲基-4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)苯基亚 氨基)-1-硫杂-3-氮杂螺[4.4]壬烷。按照方法D8a步骤2，将该甲硅烷 基乙炔脱除保护，得到3-异丁基-2-(2，3-二甲基-4-乙炔基苯基亚氨 基)-1-硫杂-3-氮杂螺[4.4]壬烷。 登记项226

按照方法A5a，将2，3-二甲基苯胺转化为2，3-二甲基-4-碘代苯 胺。按照方法A2a步骤3，把该苯胺转化为2，3-二甲基-4-碘代苯基异 硫氰酸酯。如在方法B1c中描述的那样，合成1-氨基-1-(羟基甲基) 环戊烷。按照方法B7e，2-羟基乙基胺与SOCl2反应，得到1-氨基-1- (氯甲基)环戊烷HCl盐。按照方法Cle，2-氯代乙基胺与2，3-二甲基- 4-碘代苯基异硫氰酸酯反应，得到2-(2，3-二甲基-4-碘代苯基亚氨基)- 1-硫杂-3-氮杂螺[4.4]壬烷。按照方法D2h，该噻唑烷与异丁基溴反应， 得到3-异丁基-2-(4-碘代-2-正丙基苯基亚氨基)-1-硫杂-3-氮杂螺[4.4] 壬烷。 登记项227

按照方法A4a，将2，3-二甲基苯胺转化为2，3-二甲基-6-硝基苯胺。 按照方法A2d，把该苯胺转化为2，3-二甲基-6-硝基苯基异硫氰酸酯。 按照方法B1c，制备1-羟基甲基环戊胺。按照方法B7e，将2-羟基乙 基胺转化为1-氯甲基环戊胺HCl盐。按照方法C1e，1-氯甲基环戊胺 HCl盐与2，3-二甲基-6-硝基苯基异硫氰酸酯反应，得到2-(2，3-二甲基 -6-硝基苯基亚氨基)-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。按照方法D2b，该噻 唑烷与异丁基溴反应，得到2-(2，3-二甲基-6-硝基苯基亚氨基)-1-异丁 基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。 登记项228

按照方法A1a，将2-氰基-5-硝基噻吩还原为2-氨基-5-氰基噻吩。 按照方法A2b，将该氨基噻吩转化为5-氰基-1-噻吩异硫氰酸酯。按 照方法B1c，制备1-羟基甲基环戊胺。按照方法B7e，将2-羟基乙基 胺转化为1-氯甲基环戊胺HCl盐。按照方法C1e，1-氯甲基环戊胺HCl盐与5-氰基-1-噻吩异硫氰酸酯反应，得到2-(5-氰基噻吩基亚氨基)-3- 硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。按照方法D2a，该噻唑烷与异丁基溴反应， 得到2-(5-氰基噻吩基亚氨基)-1-异丁基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。 登记项229

按照方法A2c，将6-氨基-3-氰基-2，3-二甲基吡啶转化为3-氰基- 2，3-二甲基-6-吡啶基异硫氰酸酯。按照方法B1c，制备1-羟基甲基环 戊胺。按照方法B7e，将2-羟基乙基胺转化为1-氯甲基环戊胺HCl盐。按照方法C1e，1-氯甲基环戊胺HCl盐与3-氰基-2，3-二甲基-6- 吡啶基异硫氰酸酯反应，得到2-(3-氰基-2，3-二甲基-6-吡啶基亚氨 基)-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。按照方法D2h，该噻唑烷与异丁基溴 反应，得到2-(5-溴噻吩基亚氨基)-1-异丁基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬 烷。 登记项230

按照方法B1c，制备1-(羟基甲基)环戊胺。按照方法C2a，2-羟 基乙基胺连续与SOCl2和2-甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯反应，得到 2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。按照方法 D2a，该噻唑烷与1-溴-2-乙基丁烷反应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基 亚氨基)-1-(2-乙基-1-丁基)-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。 登记项231

按照方法B1c，制备1-羟基甲基环戊胺。按照方法B7e，将2-羟 基乙基胺转化为1-氯甲基环戊胺HCl盐。按照方法C1e，1-氯甲基环 戊胺HCl盐与4-氰基-2-乙基苯基异硫氰酸酯反应，得到2-(4-氰基-2- 乙基苯基亚氨基)-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。按照方法D2b，该噻唑 烷与3-溴戊烷反应，得到2-(4-氰基-2-乙基苯基亚氨基)-1-(3-戊基)-3- 硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。 登记项232

按照方法B1c，制备1-羟基甲基环戊胺。按照方法B7e，将2-羟 基乙基胺转化为1-氯甲基环戊胺HCl盐。按照方法C1e，1-氯甲基环 戊胺HCl盐与2-甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯反应，得到2-(2-甲基-4- 硝基苯基亚氨基)-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。按照方法D2e，该噻唑 烷与异丙基溴反应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-1-(2-丙基)-3- 硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。 登记项233

按照方法B1c，制备1-羟基甲基环戊胺。按照方法B7e，将2- 羟基乙基胺转化为1-氯甲基环戊胺HCl盐。按照方法C1e，1-氯甲基 环戊胺HCl盐与2-甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯反应，得到2-(2-甲基 -4-硝基苯基亚氨基)-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。按照方法D2e，该噻 唑烷与3-溴-2-甲基丙烯反应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-1-(2- 甲基丙-1-烯-3-基)-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。 登记项234

按照方法B1c，制备1-羟基甲基环戊胺。按照方法B7e，将2-羟 基乙基胺转化为1-氯甲基环戊胺HCl盐。按照方法C1e，1-氯甲基环 戊胺HCl盐与2-甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯反应，得到2-(2-甲基-4- 硝基苯基亚氨基)-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。按照方法D2e，该噻唑 烷与烯丙基溴反应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-1-(丙-1-烯-3- 基)-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。 登记项235

按照方法B1c，制备1-羟基甲基环戊胺。按照方法B7e，将2- 羟基乙基胺转化为1-氯甲基环戊胺HCl盐。按照方法C1e，1-氯甲基 环戊胺HCl盐与2-甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯反应，得到2-(2-甲基 -4-硝基苯基亚氨基)-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。按照方法D2e，该噻 唑烷与环丙基甲基溴反应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-1-(环 丙基甲基)-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。 登记项236

按照方法B1c，制备1-羟基甲基环戊胺。按照方法B7e，将2-羟 基乙基胺转化为1-氯甲基环戊胺HCl盐。按照方法C1e，1-氯甲基环 戊胺HCl盐与2-甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯反应，得到2-(2-甲基-4- 硝基苯基亚氨基)-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。按照方法D2e，该噻唑 烷与环己基甲基溴反应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-1-(环己 基甲基)-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。 登记项237

按照方法B1c，制备1-羟基甲基环戊胺。按照方法B7e，将2- 羟基乙基胺转化为1-氯甲基环戊胺HCl盐。按照方法C1e，1-氯甲基 环戊胺HCl盐与2-甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯反应，得到2-(2-甲基 -4-硝基苯基亚氨基)-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。按照方法D2e，该噻 唑烷与2-(溴甲基)四氢-2H-吡喃反应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚 氨基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。 登记项238

按照方法B1c，制备1-羟基甲基环戊胺。按照方法B7e，将2-羟 基乙基胺转化为1-氯甲基环戊胺HCl盐。按照方法C1e，1-氯甲基环 戊胺HCl盐与2-甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯反应，得到2-(2-甲基-4- 硝基苯基亚氨基)-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。按照方法D2e，该噻唑 烷与2-(2-溴乙基)-1，3-二噁烷反应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨 基)-1-(2-(1，3-二噁烷-2-基)乙基)-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。 登记项239

按照方法B1c，制备1-羟基甲基环戊胺。按照方法B7e，将2- 羟基乙基胺转化为1-氯甲基环戊胺HCl盐。按照方法C1e，1-氯甲基 环戊胺HCl盐与2-甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯反应，得到2-(2-甲基 -4-硝基苯基苯基亚氨基)-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。按照方法D2e， 该噻唑烷与环丁基溴反应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-1-环丁 基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。 登记项240

按照方法B1c，制备1-(羟基甲基)环戊胺。按照方法C2a，用SOCl2处理2-羟基乙基胺随后用2-甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯处理，得到 2-(2-甲基-4-硝基苯基苯基亚氨基)-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。按照方 法D2b，该噻唑烷与环戊基溴反应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨 基)-1-环戊基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。 登记项241

按照方法B1c，制备1-羟基甲基环戊胺。按照方法C2a，用SOCl2处理2-羟基乙基胺随后用2-甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯处理，得到 2-(2-甲基-4-硝基苯基苯基亚氨基)-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。按照方 法D2b，该噻唑烷与环戊基溴反应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨 基)-1-2-环戊基-3-硫杂-1-氮杂螺[4-4]壬烷。按照方法D4a，用m-CPBA 氧化该噻唑烷，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-1-环戊基-3-硫杂-1- 氮杂螺[4.4]壬烷-3-氧化物。 登记项242

按照方法B1c，制备1-羟基甲基环戊胺。按照方法C2a，用SOCl2处理2-羟基乙基胺随后用2-甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯处理，得到 2-(2-甲基-4-硝基苯基苯基亚氨基)-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。按照方 法D2b，该噻唑烷与环戊基溴反应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨 基)-1-2-环戊基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。按照方法D4a，用m-CPBA 氧化该噻唑烷，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-1-环戊基-3-硫杂-1- 氮杂螺[4.4]壬烷-3，3-二氧化物。 登记项243

按照方法A2a步骤1，将2-乙基苯胺保护为2-乙基N-乙酰苯胺。 将该乙酰胺转化为2-乙基-4-硝基苯胺，随后按照方法A2a步骤2脱 除保护。按照方法A2a步骤3，把该苯胺转化为2-乙基-4-硝基苯基 异硫氰酸酯。按照方法B1c，制备1-羟基甲基环戊胺。按照方法B7e， 将2-羟基乙基胺转化为1-氯甲基环戊胺HCl盐。按照方法Cle，1- 氯甲基环戊胺HCl盐与2-乙基-4-硝基苯基异硫氰酸酯反应，得到2-(2- 乙基-4-硝基苯基苯基亚氨基)-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。按照方法 D2b，该噻唑烷与环戊基溴反应，得到2-(2-乙基-4-硝基苯基苯基亚 氨基)-1-环戊基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。 登记项244

按照方法A2a步骤3，将3-甲基-4-硝基苯胺转化为3-甲基-4-硝 基苯基异硫氰酸酯。按照方法B1c，制备1-羟基甲基环戊胺。按照方 法B7e，把2-羟基乙基胺转化为1-氯甲基环戊胺HCl盐。按照方法 C1e，1-氯甲基环戊胺HCl盐与3-甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯反应， 得到2-(3-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。按照 方法D2b，该噻唑烷与环戊基溴反应，得到2-(3-甲基-4-硝基苯基亚 氨基)-1-环戊基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。 登记项245

按照方法A2a步骤1，将2，3-二甲基苯胺保护为2，3-二甲基N-乙 酰苯胺。将该乙酰胺转化为2，3-二甲基-4-硝基苯胺，然后，按照方 法A2a步骤2脱保护。按照方法A2a步骤3，把该苯胺转化为2，-二 甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯。按照方法B1c，制备1-羟基甲基环戊 胺。按照方法B7e，将2-羟基乙基胺转化为1-氯甲基环戊胺HCl盐。 按照方法C1e，1-氯甲基环戊胺HCl盐与2，3-二甲基-4-硝基苯基异硫 氰酸酯反应，得到2-(2，3-二甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-硫杂-1-氮杂螺 [4.4]壬烷。按照方法D2b，该噻唑烷与环戊基溴反应，得到2-(2，3-二 甲基-4-硝基苯基亚氨基)-1-环戊基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。 登记项246

按照方法A2a步骤1，将2，3-二甲基苯胺保护为2，3-二甲基N-乙 酰苯胺。将该乙酰胺转化为2，3-二甲基-6-硝基苯胺，然后按照方法 A2a步骤2脱除保护。按照方法A2a步骤3，把该苯胺转化为2，-二 甲基-6-硝基苯基异硫氰酸酯。按照方法B1c，制备1-羟基甲基环戊 胺。按照方法B7e，将2-羟基乙基胺转化为1-氯甲基环戊胺HCl盐。 按照方法C1e，1-氯甲基环戊胺HCl盐与2，3-二甲基-6-硝基苯基异硫 氰酸酯反应，得到2-(2，3-二甲基-6-硝基苯基亚氨基)-3-硫杂-1-氮杂螺 [4.4]壬烷。按照方法D2b，该噻唑烷与环戊基溴反应，得到2-(2，3-二 甲基-6-硝基苯基亚氨基)-1-环戊基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。 登记项247

按照方法B1c，制备1-羟基甲基环戊胺。按照方法B7e，将2-羟 基乙基胺转化为1-氯甲基环戊胺HCl盐。按照方法C1e，1-氯甲基环 戊胺HCl盐与4-碘代苯基异硫氰酸酯反应，得到2-(4-碘代苯基苯基 亚氨基)-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。按照方法D2b，该噻唑烷与环戊 基溴反应，得到2-(4-碘代苯基亚氨基)-1-2-环戊基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4] 壬烷。按照方法D2h，该苯基碘化物与CuCN反应，得到2-(4-氰基 苯基亚氨基)-1-环戊基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。 登记项248

按照方法A1a，制备4-氰基-2-甲基苯胺。按照方法A2b，把该 苯胺转化为4-氰基-2-甲基苯基异硫氰酸酯。按照方法B1c，制备1- 羟基甲基环戊胺。按照方法B7e，将2-羟基乙基胺转化为1-氯甲基 环戊胺HCl盐。按照方法C1e，1-氯甲基环戊胺HCl盐与4-氰基-2- 甲基苯基异硫氰酸酯反应，得到2-(4-氰基苯基苯基亚氨基)-3-硫杂-1- 氮杂螺[4.4]壬烷。按照方法D2b，该噻唑烷与环戊基溴反应，得到2-(4- 氰基-2-甲基苯基亚氨基)-1-环戊基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。 登记项249

按照方法B1c，制备1-羟基甲基环戊胺。按照方法B7e，将2-羟 基乙基胺转化为1-氯甲基环戊胺HCl盐。按照方法C1e，1-氯甲基环 戊胺HCl盐与4-氰基-2-乙基苯基异硫氰酸酯反应，得到2-(4-氰基-2- 乙基苯基亚氨基)-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。按照方法D2b，该噻唑 烷与环戊基溴反应，得到2-(4-氰基-2-乙基苯基亚氨基)-1-环戊基-3- 硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。 登记项250

按照方法A2b，将4-碘代-2-正丙基苯胺转化为4-碘代-2-正丙基 苯基异硫氰酸酯。按照方法B1c，制备1-羟基甲基环戊胺。按照方法 C2a，2-羟基乙基胺连续与SOCl2和4-碘代-2-正丙基苯基异硫氰酸酯 反应，得到2-(4-碘代-2-正丙基苯基亚氨基)-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬 烷。按照方法D2b，该噻唑烷与环戊基溴反应，得到2-(4-碘代-2-正 丙基苯基亚氨基)-1-环戊基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。按照方法 D7a，该苯基碘化物与CuCN反应，得到2-(4-氰基-2-正丙基苯基亚 氨基)-1-环戊基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。 登记项251

按照方法A2b，将4-碘代-2-异丙基苯胺转化为4-碘代-2-异丙基 苯基异硫氰酸酯。按照方法B1c，制备1-羟基甲基环戊胺。按照方法 C2a，2-羟基乙基胺连续与SOCl2和4-碘代-2-异丙基苯基异硫氰酸酯 反应，得到2-(4-碘代-2-异丙基苯基亚氨基)-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬 烷。按照方法D2b，该噻唑烷与环戊基溴反应，得到2-(4-碘代-2-异 丙基苯基亚氨基)-1-环戊基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。按照方法 D7a，该苯基碘化物与CuCN反应，得到2-(4-氰基-2-异丙基苯基亚 氨基)-1-环戊基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。 登记项252

按照方法A2b，将4-碘代-2，3-二甲基苯胺转化为4-碘代-2，3-二 甲基苯基异硫氰酸酯。按照方法B1c，制备1-羟基甲基环戊胺。按照 方法C2a，2-羟基乙基胺连续与SOCl2和4-碘代-2，3-二甲基苯基异硫 氰酸酯反应，得到2-(4-碘代-2，3-二甲基苯基亚氨基)-3-硫杂-1-氮杂螺 [4.4]壬烷。按照方法D2b，该噻唑烷与环戊基溴反应，得到2-(4-碘 代-2，3-二甲基苯基亚氨基)-1-环戊基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。按照 方法D7a，该苯基碘化物与CuCN反应，得到2-(4-氰基-2，3-二甲基 苯基亚氨基)-1-环戊基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。 登记项253

按照方法B1c，制备1-羟基甲基环戊胺。按照方法B7e，将2- 羟基乙基胺转化为1-氯甲基环戊胺HCl盐。按照方法C1e，1-氯甲基 环戊胺HCl盐与4-氰基-2-乙基苯基异硫氰酸酯反应，得到2-(4-氰基 -2-乙基苯基亚氨基)-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。按照方法D2b，该噻 唑烷与环戊基溴反应，得到2-(4-氰基-2-乙基苯基亚氨基)-1-环戊基-3- 硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。按照方法D9a，将该腈水解，得到2-(4-羧 基-2-乙基苯基亚氨基)-1-环戊基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。 登记项254

按照方法A1a，制备4-氰基-2-甲基苯胺。按照方法A2b，把该 苯胺转化为4-氰基-2-甲基苯基异硫氰酸酯。按照方法B1c，制备1- 羟基甲基环戊胺。按照方法B7e，将2-羟基乙基胺转化为1-氯甲基 环戊胺HCl盐。按照方法C1e，1-氯甲基环戊胺HCl盐与4-氰基-2- 甲基苯基异硫氰酸酯反应，得到2-(4-氰基苯基苯基亚氨基)-3-硫杂-1- 氮杂螺[4.4]壬烷。按照方法D2b，该噻唑烷与环戊基溴反应，得到2-(4- 氰基-2-甲基苯基亚氨基)-1-环戊基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。按照方 法D9a，将该腈水解，得到2-(4-羧基-2-甲基苯基亚氨基)-1-环戊基-3- 硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。 登记项255

按照方法B1c，制备1-羟基甲基环戊胺。按照方法B7e，将2- 羟基乙基胺转化为1-氯甲基环戊胺HCl盐。按照方法C1e，1-氯甲基 环戊胺HCl盐与4-氰基-2-乙基苯基异硫氰酸酯反应，得到2-(4-氰基 -2-乙基苯基亚氨基)-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。按照方法D2b，该噻 唑烷与环戊基溴反应，得到2-(4-氰基-2-乙基苯基亚氨基)-1-环戊基-3- 硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。按照方法D9a，将该腈水解，得到2-(4-羧 基-2-乙基苯基亚氨基)-1-2-环戊基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。按照方 法D10a，将该苯甲酸转化为2-(4-乙酰基-2-乙基苯基亚氨基)-1-环戊 基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。 登记项256

按照方法A2b，将4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯转化为4-甲氧基羰 基-2-甲基苯基异硫氰酸酯。按照方法B1c，制备1-羟基甲基环戊胺。 按照方法C2a，2-羟基乙基胺连续与SOCl2和4-甲氧基羰基-2-甲基苯 基异硫氰酸酯反应，得到2-(4-甲氧基羰基-2-甲基苯基亚氨基)-3-硫杂 -1-氮杂螺[4.4]壬烷。按照方法D2h，该噻唑烷与环戊基溴反应，得 到2-(4-甲氧基羰基-2-甲基苯基亚氨基)-1-环戊基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4] 壬烷。 登记项257

按照方法B1c，制备1-羟基甲基环戊胺。按照方法B7e，将2-羟 基乙基胺转化为1-氯甲基环戊胺HCl盐。按照方法C1e，1-氯甲基环 戊胺HCl盐与4-氰基-2-乙基苯基异硫氰酸酯反应，得到2-(4-氰基-2- 乙基苯基亚氨基)-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。按照方法D2b，该噻唑 烷与环戊基溴反应，得到2-(4-氰基-2-乙基苯基亚氨基)-1-环戊基-3- 硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。按照方法D9a，将该腈水解，得到2-(4-羧 基-2-乙基苯基亚氨基)-1-2-环戊基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。按照方 法D6b，该苯甲酸与甲胺反应，得到2-(4-(N-甲基氨基甲酰基)-2-乙 基苯基亚氨基)-1-环戊基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。 登记项258

按照方法B1c，制备1-羟基甲基环戊胺。按照方法B7e，将2-羟 基乙基胺转化为1-氯甲基环戊胺HCl盐。按照方法C1e，1-氯甲基环 戊胺HCl盐与4-氰基-2-乙基苯基异硫氰酸酯反应，得到2-(4-氰基-2- 乙基苯基亚氨基)-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。按照方法D2b，该噻唑 烷与环戊基溴反应，得到2-(4-氰基-2-乙基苯基亚氨基)-1-环戊基-3- 硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。按照方法D9a，将该腈水解，得到2-(4-羧 基-2-乙基苯基亚氨基)-1-2-环戊基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。按照方 法D6b，该苯甲酸与二甲胺反应，得到2-(4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-2- 乙基苯基亚氨基)-1-环戊基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。 登记项259

按照方法A3a步骤1，将2，3-二氯苯胺转化为2，3-二氯N-甲酰 苯胺。按照方法A3a步骤2，将该N-甲酰苯胺转化为2，3-二氯苯基 胩二氯化物。按照方法B1c，合成1-羟基甲基环戊胺HCl盐。按照 方法B4d步骤1，将2-羟基乙基胺转化为13-氮杂-6-氧杂二螺[4.2.4.1] 十三烷。按照方法B4d步骤2，将该噁唑烷还原开环，得到1-(环戊 基氨基)-1-(羟基甲基)环戊烷。按照方法C6c步骤1，将该取代的2- 羟基乙基胺转化为1-(环戊基氨基)-1-(乙酰基硫代甲基)环戊烷。按照 方法C6c步骤2，将该硫代乙酸酯水解，得到1-(环戊基氨基)-1-(硫 代甲基)环戊烷。按照方法C6c，2-硫代乙基胺与2，3-二氯苯基胩二氯 化物反应，得到2-(2，3-二氯苯基亚氨基)-1-环戊基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4] 壬烷。 登记项260

按照方法A3a步骤1，将2-(三氟甲基)苯胺转化为2-(三氟甲基)N- 甲酰苯胺。按照方法A3a步骤2，将该N-甲酰苯胺转化为2-(三氟甲 基)苯基胩二氯化物。按照方法B1c，合成1-羟基甲基环戊胺HCl盐。 按照方法B4d步骤1，将2-羟基乙基胺转化为13-氮杂-6-氧杂二螺 [4.2.4.1]十三烷。按照方法B4d步骤2，将该噁唑烷还原开环，得到 1-(环戊基氨基)-1-(羟基甲基)环戊烷。按照方法C6c步骤1，将取代 的2-羟基乙基胺转化为1-(环戊基氨基)-1-(硫代乙酰基甲基)环戊烷。 按照方法C6c步骤2，将该硫代乙酸酯水解，得到1-(环戊基氨基)-1- (硫代甲基)环戊烷。按照方法C6c，2-硫代乙基胺与2-(三氟甲基)苯 基胩二氯化物反应，得到2-(2-(三氟甲基)苯基亚氨基)-1-环戊基-3-硫 杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。 登记项261

按照方法A3a步骤1，将4-(三氟甲基)苯胺转化为4-(三氟甲基)N- 甲酰苯胺。按照方法A3a步骤2，将该N-甲酰苯胺转化为4-(三氟甲 基)苯基胩二氯化物。按照方法B1c，合成1-羟基甲基环戊胺HCl盐。 按照方法B4d步骤1，将2-羟基乙基胺转化为13-氮杂-6-氧杂二螺 [4.2.4.1]十三烷。按照方法B4d步骤2，将该噁唑烷还原开环，得到 1-(环戊基氨基)-1-(羟基甲基)环戊烷。按照方法C6c步骤1，将取代 的2-羟基乙基胺转化为1-(环戊基氨基)-1-(硫代乙酰基甲基)环戊烷。 按照方法C6c步骤2，将该硫代乙酸酯水解，得到1-(环戊基氨基)-1- (硫代甲基)环戊烷。按照方法C6c，2-硫代乙基胺与4-(三氟甲基)苯 基胩二氯化物反应，得到2-(4-(三氟甲基)苯基亚氨基)-1-环戊基-3-硫 杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。 登记项262

按照方法A3a步骤1，将2-氯-3-甲基苯胺转化为2-氯-3-甲基N- 甲酰苯胺。按照方法A3a步骤2，将该N-甲酰苯胺转化为2-氯-3-甲 基苯基胩二氯化物。按照方法B1c，合成1-羟基甲基环戊胺HCl盐。 按照方法B4d步骤1，将2-羟基乙基胺转化为13-氮杂-6-氧杂二螺 [4.2.4.1]十三烷。按照方法B4d步骤2，将该噁唑烷还原开环，得到 1-(环戊基氨基)-1-(羟基甲基)环戊烷。按照方法C6c步骤1，将取代 的2-羟基乙基胺转化为1-(环戊基氨基)-1-(硫代乙酰基甲基)环戊烷。 按照方法C6c步骤2，将该硫代乙酸酯水解，得到1-(环戊基氨基)-1- (硫代甲基)环戊烷。按照方法C6c，2-硫代乙基胺与2-氯-3-甲基苯基 胩二氯化物反应，得到2-(2-氯-3-甲基苯基亚氨基)-1-环戊基-3-硫杂-1- 氮杂螺[4.4]壬烷。 登记项263

按照方法A3a步骤1，将3-(三氟甲基)苯胺转化为3-(三氟甲基)N- 甲酰苯胺。按照方法A3a步骤2，将该N-甲酰苯胺转化为3-(三氟甲 基)苯基胩二氯化物。按照方法B1c，合成1-羟基甲基环戊胺HCl盐。 按照方法B4d步骤1，将2-羟基乙基胺转化为13-氮杂-6-氧杂二螺 [4.2.4.1]十三烷。按照方法B4d步骤2，将该噁唑烷还原开环，得到 1-(环戊基氨基)-1-(羟基甲基)环戊烷。按照方法C6c步骤1，将取代 的2-羟基乙基胺转化为1-(环戊基氨基)-1-(硫代乙酰基甲基)环戊烷。 按照方法C6c步骤2，将硫代乙酸酯水解，得到1-(环戊基氨基)-1-(硫 代甲基)环戊烷。按照方法C6c，2-硫代乙基胺与3-(三氟甲基)苯基胩 二氯化物反应，得到2-(3-(三氟甲基)苯基亚氨基)-1-环戊基-3-硫杂-1- 氮杂螺[4.4]壬烷。 登记项265

按照方法A3a步骤1，将3-氯-2-甲基苯胺转化为3-氯-2-甲基N- 甲酰苯胺。按照方法A3a步骤2，将该N-甲酰苯胺转化为3-氯-2-甲 基苯基胩二氯化物。按照方法B1c，合成1-羟基甲基环戊胺HCl盐。 按照方法B4d步骤1，将2-羟基乙基胺转化为1 3-氮杂-6-氧杂二螺 [4.2.4.1]十三烷。按照方法B4d步骤2，将该噁唑烷还原开环，得到 1-(环戊基氨基)-1-(羟基甲基)环戊烷。按照方法C6c步骤1，将取代 的2-羟基乙基胺转化为1-(环戊基氨基)-1-(硫代乙酰基甲基)环戊烷。 按照方法C6c步骤2，将该硫代乙酸酯水解，得到1-(环戊基氨基)-1- (硫代甲基)环戊烷。按照方法C6c，2-硫代乙基胺与3-氯-2-甲基苯基 胩二氯化物反应，得到2-(3-氯-2-甲基苯基亚氨基)-1-环戊基-3-硫杂-1- 氮杂螺[4.4]壬烷。 登记项265

按照方法A3a步骤1，将2，3-二氯-4-甲基苯胺转化为2，3-二氯-4- 甲基N-甲酰苯胺。按照方法A3a步骤2，将该N-甲酰苯胺转化为2，3- 二氯-4-甲基苯基胩二氯化物。按照方法B1c，合成1-羟基甲基环戊 胺HCl盐。按照方法B4d步骤1，将2-羟基乙基胺转化为13-氮杂-6- 氧杂二螺[4.2.4.1]十三烷。按照方法B4d步骤2，将该噁唑烷还原开 环，得到1-(环戊基氨基)-1-(羟基甲基)环戊烷。按照方法C6c步骤1， 将取代的2-羟基乙基胺转化为1-(环戊基氨基)-1-(硫代乙酰基甲基)环 戊烷。按照方法C6c步骤2，将该硫代乙酸酯水解，得到1-(环戊基 氨基)-1-(硫代甲基)环戊烷。按照方法C6c，2-硫代乙基胺与2，3-二氯 -4-甲基苯基胩二氯化物反应，得到2-(2，3-二氯-4-甲基苯基亚氨基)-1- 环戊基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。 登记项266

按照方法B1c，制备1-羟基甲基环戊胺。按照方法C2a，2-羟基 乙基胺连续与SOCl2和4-溴-2-甲基苯基异硫氰酸酯反应，得到2-(4- 溴-2-甲基苯基亚氨基)-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。按照方法D2b，该 噻唑烷与环戊基溴反应，得到2-(4-溴-2-甲基苯基亚氨基)-1-环戊基-3- 硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。 登记项267

按照方法B1c，制备1-羟基甲基环戊胺。按照方法B7e，将2-羟 基乙基胺转化为1-氯甲基环戊胺HCl盐。按照方法C1e，1-氯甲基环 戊胺HCl盐与4-氰基-2-乙基苯基异硫氰酸酯反应，得到2-(4-氰基-2- 乙基苯基亚氨基)-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。按照方法D2b，该噻唑 烷与环戊基溴反应，得到2-(4-氰基-2-乙基苯基亚氨基)-1-环戊基-3- 硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。按照方法D11a，将该腈还原，得到2-(4-甲 酰基-2-乙基苯基亚氨基)-1-环戊基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。 登记项268

按照方法B1c，制备1-羟基甲基环戊胺。按照方法B7e，将2-羟 基乙基胺转化为1-氯甲基环戊胺HCl盐。按照方法C1e，1-氯甲基环 戊胺HCl盐与4-氰基-2-乙基苯基异硫氰酸酯反应，得到2-(4-氰基-2- 乙基苯基亚氨基)-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。按照方法D2b，该噻唑 烷与环戊基溴反应，得到2-(4-氰基-2-乙基苯基亚氨基)-1-环戊基-3- 硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。按照方法D11a，将该腈还原，得到2-(4-甲 酰基-2-乙基苯基亚氨基)-1-环戊基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。按照方 法D12a，该醛与膦酸乙酸三乙基酯反应，得到2-(2-乙基-4-((1E)-2- 乙氧基羰基乙烯基)苯基亚氨基)-1-环戊基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬 烷。 登记项269

按照方法B1c，制备1-羟基甲基环戊胺。按照方法B7e，将2-羟 基乙基胺转化为1-氯甲基环戊胺HCl盐。按照方法C1e，1-氯甲基环 戊胺HCl盐与4-氰基-2-乙基苯基异硫氰酸酯反应，得到2-(4-氰基-2- 乙基苯基亚氨基)-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。按照方法D2b，该噻唑 烷与环戊基溴反应，得到2-(4-氰基-2-乙基苯基亚氨基)-1-环戊基-3- 硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。按照方法D11a，将该腈还原，得到2-(4-甲 酰基-2-乙基苯基亚氨基)-1-环戊基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。按照方 法D12b，该醛与硝基甲烷反应，得到2-(2-乙基-4-((1E)-2-硝基乙烯 基)苯基亚氨基)-1-环戊基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。 登记项270

按照方法B1c，制备1-羟基甲基环戊胺。按照方法B7e，将2- 羟基乙基胺转化为1-氯甲基环戊胺HCl盐。按照方法C1e，1-氯甲基 环戊胺HCl盐与4-氰基-2-乙基苯基异硫氰酸酯反应，得到2-(4-氰基 -2-乙基苯基亚氨基)-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。按照方法D2b，该噻 唑烷与环戊基溴反应，得到2-(4-氰基-2-乙基苯基亚氨基)-1-环戊基-3- 硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。按照方法D11a，将该腈还原，得到2-(4-甲 酰基-2-乙基苯基亚氨基)-1-环戊基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。按照方 法D12a，该醛与膦酸乙酸三乙基酯反应，得到2-(2-乙基-4-((1E)-2- 乙氧基羰基乙烯基)苯基亚氨基)-1-环戊基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬 烷。按照方法D6a，将该酯皂化，得到2-(2-乙基-4-((1E)-2-羧基乙烯 基)苯基亚氨基)-1-环戊基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。 登记项271

按照方法B1c，制备1-羟基甲基环戊胺。按照方法B7e，将2- 羟基乙基胺转化为1-氯甲基环戊胺HCl盐。按照方法C1e，1-氯甲基 环戊胺HCl盐与4-氰基-2-乙基苯基异硫氰酸酯反应，得到2-(4-氰基 -2-乙基苯基亚氨基)-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。按照方法D2b，该噻 唑烷与环戊基溴反应，得到2-(4-氰基-2-乙基苯基亚氨基)-1-环戊基-3- 硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。按照方法D11a，将该腈还原，得到2-(4-甲 酰基-2-乙基苯基亚氨基)-1-环戊基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。按照方 法D12c，该醛与丙二腈反应，得到2-(2-乙基-4-(2，2-二氰基乙烯基) 苯基亚氨基)-1-环戊基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。 登记项272

按照方法B1c，制备1-羟基甲基环戊胺。按照方法B7e，将2-羟 基乙基胺转化为1-氯甲基环戊胺HCl盐。按照方法C1e，1-氯甲基环 戊胺HCl盐与4-氰基-2-乙基苯基异硫氰酸酯反应，得到2-(4-氰基-2- 乙基苯基亚氨基)-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。按照方法D2b，该噻唑 烷与环戊基溴反应，得到2-(4-氰基-2-乙基苯基亚氨基)-1-环戊基-3- 硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。按照方法D11a，将该腈还原，得到2-(4-甲 酰基-2-乙基苯基亚氨基)-1-环戊基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。按照方 法D12a，该醛与二乙基(2-氧代丙基)膦酸酯反应，得到2-(2-乙基-4- ((1E)-2-乙酰基乙烯基)苯基亚氨基)-1-环戊基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬 烷。 登记项273

按照方法B1c，制备1-羟基甲基环戊胺。按照方法B7e，将2- 羟基乙基胺转化为1-氯甲基环戊胺HCl盐。按照方法C1e，1-氯甲基 环戊胺HCl盐与4-氰基-2-乙基苯基异硫氰酸酯反应，得到2-(4-氰基 -2-乙基苯基亚氨基)-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。按照方法D2b，该噻 唑烷与环戊基溴反应，得到2-(4-氰基-2-乙基苯基亚氨基)-1-环戊基-3- 硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。按照方法D11a，将该腈还原，得到2-(4-甲 酰基-2-乙基苯基亚氨基)-1-环戊基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。按照方 法D12d，该醛与乙腈反应，得到2-(2-乙基-4-((1E)-2-氰基乙烯基)苯 基亚氨基)-1-环戊基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。 登记项274

按照方法B1c，制备1-羟基甲基环戊胺。按照方法C2a，2-羟基 乙基胺连续与SOCl2和2-甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯反应，得到2-(2- 甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。按照方法D2e， 该噻唑烷与环己基溴反应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-1-环己 基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。 登记项275

按照方法B1c，制备1-羟基甲基环戊胺。按照方法C2a，2-羟基 乙基胺连续与SOCl2和2-甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯反应，得到2-(2- 甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。按照方法D2e， 该噻唑烷与环庚基溴反应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-1-环庚 基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。 登记项276

按照方法B1a步骤1，将1-氨基环己烷-1-羧酸保护为苄氧基羰 基胺。按照方法B1a步骤2，将1-(苄氧基羰基氨基)环己烷-1-羧酸还 原为1-(苄氧基羰基氨基)-1-(羟基甲基)环己烷。按照方法B1a步骤3， 将该氨基甲酸酯脱除保护，得到1-氨基-1-(羟基甲基)环己烷。按照方 法C2a，2-羟基乙基胺连续与SOCl2和2-甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯 反应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸烷。 按照方法D2b，用异丁基溴将该噻唑烷烷基化，得到2-(2-甲基-4-硝 基苯基亚氨基)-1-异丁基-3-硫杂-1-氮杂螺[4.5]癸烷。 登记项277

按照方法A3a步骤1，将2-甲基-4-硝基苯胺转化为2-甲基-4-硝 基N-甲酰苯胺。按照方法A3a步骤2，将该N-甲酰苯胺转化为2-甲 基-4-硝基苯基胩二氯化物。按照方法B1b步骤1，将3-氨基四氢-2H- 吡喃-3-羧酸转化为甲酯。按照方法B1b步骤2，将3-氨基四氢-2H- 吡喃-3-羧酸甲酯还原为3-氨基-3-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃。按照方 法B4c步骤1，2-羟基乙基胺与异丁醛反应，得到2-异丙基-1-氮杂-3，7- 二氧杂螺[4.51癸烷。把该噁唑烷还原为3-异丁基氨基-3-(羟基甲基)四 氢-2H-吡喃。按照方法C6c步骤1，将取代的2-羟基乙基胺转化为3- 异丁基氨基-3-(乙酰基硫代甲基)四氢-2H-吡喃。按照方法C6c步骤2， 将该硫代乙酸酯皂化，得到3-异丁基氨基-3-(硫代甲基)四氢-2H-吡 喃。2-硫代乙基胺与2-甲基-4-硝基苯基胩二氯化物反应，得到2-(2- 甲基-4-硝基苯基亚氨基-1-异丁基-1-氮杂-7-氧杂-3-硫杂螺[4.5]癸烷。 登记项278

按照方法A3a步骤1，将2-甲基-4-硝基苯胺转化为2-甲基-4-硝 基N-甲酰苯胺。按照方法A3a步骤2，将该N-甲酰苯胺转化为2-甲 基-4-硝基苯基胩二氯化物。按照方法B1b步骤1，将4-氨基四氢-2H- 吡喃-4-羧酸转化为甲酯。按照方法B1b步骤2，将4-氨基四氢-2H- 吡喃-4-羧酸甲酯还原为4-氨基-4-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃。按照方 法B4c步骤1，2-羟基乙基胺与异丁醛反应，得到2-异丙基-1-氮杂-3，8- 二氧杂螺[4.5]癸烷。把该噁唑烷还原为4-异丁基氨基-4-(羟基甲基)四 氢-2H-吡喃。按照方法C6c步骤1，将取代的2-羟基乙基胺转化为4- 异丁基氨基-4-(乙酰基硫代甲基)四氢-2H-吡喃。按照方法C6c步骤2， 将硫代乙酸酯皂化，得到4-异丁基氨基-4-(硫代甲基)四氢-2H-吡喃。 2-硫代乙基胺与2-甲基-4-硝基苯基胩二氯化物反应，得到2-(2-甲基- 4-硝基苯基亚氨基-1-异丁基-1-氮杂-8-氧杂-3-硫杂螺[4.5]癸烷。 登记项279

按照方法B1a步骤1，将作为异构体混合物的2-氨基-2-降冰片 烷-1-羧酸转化为N-苄氧基羰基类似物。按照方法B1a步骤2，将1-(苄 氧基羰基氨基)-2-降冰片烷-1-羧酸还原为1-(苄氧基羰基氨基)-1-(羟基 甲基)-2-降冰片烷。按照方法B1a步骤3，将该氨基甲酸酯脱除保护， 得到1-氨基-1-(羟基甲基)-2-降冰片烷。按照方法B2a，用异丁基溴将 2-羟基乙基胺烷基化，得到N-异丁基-1-氨基-1-(羟基甲基)-2-降冰片 烷。按照方法B7a，用SOCl2处理烷基化的2-羟基乙基胺，得到N- 异丁基-2-氯代乙基胺HCl盐。按照方法C1a，用2-甲基-4-硝基苯基 异硫氰酸酯处理氯乙基胺，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-异丁 基螺[1，3-噻唑烷-4，3’-双环[3.2.1]辛烷]。 登记项280

按照方法B6a步骤1，将N-(叔丁氧基羰基)-(L)-缬氨酸转化为 (S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-1-重氮基-4-甲基戊-2-酮。按照方法B6a步 骤2，将该重氮化合物转化为(R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-甲基戊酸 甲酯。按照方法B6a步骤3，将该酯还原，得到(R)-3-(叔丁氧基羰基 氨基)-4-甲基戊醇。按照方法B7e，将该氨基甲酸酯脱除保护并转化 为(R)-3-氨基-1-氯4-甲基戊烷。按照方法C2a，用2-甲基-4-硝基苯基 异硫氰酸酯处理3-氯丙基胺，得到(4R)-2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨 基)-4-异丙基-1，3-噻嗪。按照方法D2a，用异丁基溴将该噻嗪烷基化， 得到(4R)-2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-异丁基-4-异丙基-1，3-噻嗪 HCl盐。 登记项281

按照方法B9a步骤1，3-氨基丙醇与丁醛反应，得到2-异丙基四 氢1，3-噁嗪。按照方法B9a步骤2，将该噁嗪还原，得到N-异丁基-3- 羟基丙基胺。按照方法B9a步骤3，使3-羟基丙基胺与SOCl2反应， 得到N-异丁基-3-氯丙基胺HCl盐。按照方法C1a，3-氯丙基胺与2- 甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯反应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨 基)-3-异丁基四氢-1，3-噻嗪。 登记项282

按照方法B9a步骤1，4-氨基丁醇与丁醛反应，得到2-异丙基四 氢1，3-氧氮杂(oxazepine)。按照方法B9a步骤2，将1，3-氧氮杂 还原，得到N-异丁基-3-羟基丁基胺。按照方法B9a步骤3，使3-羟 基丁基胺与SOCl2反应，得到N-异丁基-3-氯丁基胺HCl盐。按照方 法C1a，3-氯丁基胺与2-甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯反应，得到2-(2- 甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-异丁基四氢-1，3-硫氮杂(thiazepine)。 登记项283

按照方法C8a，3-甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯与异丁基胺反应随 后与氯乙酸反应，得到2-(3-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-异丁基-1，3-噻 唑烷-4-酮。 登记项284

按照方法C8a，3-甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯与苄基胺反应随 后与氯乙酸反应，得到2-(3-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-(苯基甲基)-1，3- 噻唑烷-4-酮。 登记项285

按照方法C8a，3-甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯与2-甲基-1-丁基 胺反应随后与氯乙酸反应，得到2-(3-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-(2- 甲基丁基)-1，3-噻唑烷-4-酮。 登记项286

按照方法C8a，3-甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯与1-氨基-1-环己 基乙烷反应随后与氯乙酸反应，得到2-(3-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3- (1-环己基乙基)-1，3-噻唑烷-4-酮。 登记项287

按照方法C8a，2-甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯与异丁基胺反应 随后与氯乙酸反应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-异丁基-1，3- 噻唑烷-4-酮。 登记项288

按照方法C8a，2-甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯与2-甲基-1-丁基 胺反应随后与氯乙酸反应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-(2- 甲基丁基)-1，3-噻唑烷-4-酮。 登记项289

按照方法C8a，2-甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯与苄基胺反应随后 与氯乙酸反应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-(苯基甲基)-1，3- 噻唑烷-4-酮。 登记项290

按照方法C8a，2-甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯与异丁基胺反应 随后与α-氯丙酸反应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-异丁基- 5-甲基-1，3-噻唑烷-4-酮。 登记项291

按照方法C8a，2-甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯与1-氨基-1-环己 基乙烷反应随后与氯乙酸反应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3- (1-环己基乙基)-1，3-噻唑烷-4-酮。 登记项292

按照方法C8a，2-甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯与(1S)-1-氨基-1-环 己基乙烷反应随后与氯乙酸反应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨 基)-3-((1S)-1-环己基乙基)-1，3-噻唑烷-4-酮。 登记项293

按照方法C8a，2-甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯与(1R)-1-氨基-1- 环己基乙烷反应随后与氯乙酸反应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨 基)-3-((1R)-1-环己基乙基)-1，3-噻唑烷-4-酮。 登记项294

按照方法C8a，2-甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯与异丁基胺反应随 后与α-氯-α-苯基乙酸反应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-异 丁基-5-苯基-1，3-噻唑烷-4-酮。 登记项295

按照方法C8a，2-甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯与(1R)-1-氨基-1- 环己基乙烷反应随后与α-氯丙酸反应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚 氨基)-3-((1R)-1-环己基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑烷-4-酮。 登记项296

按照方法C8a，2-甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯与(1R)-1-氨基-1- 环己基乙烷反应随后与α-氯-α-苯基乙酸反应，得到2-(2-甲基-4-硝 基苯基亚氨基)-3-((1R)-1-环己基乙基)-5-苯基-1，3-噻唑烷-4-酮。 登记项297

按照方法C8a，2-甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯与(1S)-1-氨基-1-环 己基乙烷反应随后与α-氯丙酸反应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨 基)-3-((1S)-1-环己基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑烷-4-酮。 登记项298

按照方法C8a，2-甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯与(1S)-1-氨基-1-环 己基乙烷反应随后与α-氯-α-苯基乙酸反应，得到2-(2-甲基-4-硝基 苯基亚氨基)-3-((1S)-1-环己基乙基)-5-苯基-1，3-噻唑烷-4-酮。 登记项299

按照方法C8a，2-甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯与2-乙基-1-丁基 胺反应随后与α-氯丙酸反应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-(2- 乙基-1-丁基)-5-甲基-1，3-噻唑烷-4-酮。 登记项300

按照方法C8a，2-甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯与异丁基胺反应随 后与2-氯-4-甲基戊酸反应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-异 丁基-5-异丁基-1，3-噻唑烷-4-酮。 登记项301

按照方法C8a，2-甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯与2-乙基-1-丁基 胺反应随后与2-氯-4-甲基戊酸反应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨 基)-3-异丁基-5-(2-乙基-1-丁基)-1，3-噻唑烷-4-酮。 登记项302

按照方法C8a，2-甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯与2-甲基丁基胺 反应随后与2-氯-4-甲基戊酸反应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨 基)-3-(2-丁基)-5-异丁基-1，3-噻唑烷-4-酮。 登记项303

按照方法C8a，2-甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯与2-甲基丁基胺反 应随后与2-氯-3-甲基丁酸反应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)- 3-(2-丁基)-5-异丙基-1，3-噻唑烷-4-酮。 登记项304

按照方法C8a，2-甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯与异丁基胺反应随 后与2-氯-3-甲基丁酸反应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-异 丁基-5-异丙基-1，3-噻唑烷-4-酮。 登记项305

按照方法C8a，2-甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯与(2S)-2-甲基-1- 丁基胺反应随后与氯乙酸反应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3- ((2S)-2-甲基-1-丁基)-1，3-噻唑烷-4-酮。 登记项306

按照方法C8a，2-甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯与2-乙基-1-丁基 胺反应随后与2-氯-3-甲基丁酸反应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨 基)-3-(2-乙基-1-丁基)-5-异丙基-1，3-噻唑烷-4-酮。 登记项307

如在方法B3a中描述的那样，从(D)-丝氨酸甲酯制备(R)-N-异丁 基丝氨酸甲酯HCl盐。按照方法B7b，该醇与SOCl2反应，随后按 照方法C1a，与2-甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯反应，得到2-(2-甲基- 4-硝基苯基亚氨基)-3-异丁基-4-亚甲基-1，3-噻唑烷-5-酮。 登记项308

按照方法C8a，2，4，6-三氯苯基异硫氰酸酯与2-丁基胺反应随后 与氯乙酸反应，得到2-(2，4，6-三氯苯基亚氨基)-3-(2-丁基)-1，3-噻唑烷 -4-酮。 登记项309

按照方法C8a，3，4-二氯苯基异硫氰酸酯与2-甲基丁基胺反应随 后与氯乙酸反应，得到2-(3，4-二氯苯基亚氨基)-3-(2-丁基)-1，3-噻唑烷 -4-酮。 登记项310

按照方法C11a，N-异丁基甘氨酸乙酯与2-甲基-4-硝基苯基异硫 氰酸酯反应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-异丁基-1，3-噻唑烷 -5-酮。 登记项311

按照方法C8a，2-甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯与2-乙基-1-丁基 胺反应随后与氯乙酸反应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-(2- 乙基-1-丁基)-1，3-噻唑烷-4-酮。 登记项312

按照方法C11a，N-异丁基亮氨酸乙酯与2-甲基-4-硝基苯基异硫 氰酸酯反应，得到(4S)-2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3，4-二异丁基-1，3- 噻唑烷-5-酮。 登记项313

按照方法C11a，N-异丁基脯氨酸乙酯与2-甲基-4-硝基苯基异硫 氰酸酯反应，得到4-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-1-氧代全氢-2-硫杂 吡咯哩嗪。 登记项314

按照方法B8b步骤1，N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸叔丁基酯与3-溴 -2-甲基丙烯反应，得到N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-甲基丙-2-烯基)甘氨 酸叔丁基酯。按照方法B8b步骤2，将该酯还原，得到N-(叔丁氧基 羰基)-N-(2-羟基乙基)-1-氨基-2-甲基丙-2-烯。按照方法B8b步骤3， 用对甲苯磺酰氯处理该醇，得到N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-甲苯磺酰氧 基乙基)-1-氨基-2-甲基丙-2-烯。按照方法B8b步骤4，将该氨基甲酸 酯脱除保护，得到三氟乙酸N-(2-甲苯磺酰氧基乙基)-2-甲基丙-2-烯-1- 铵。按照方法C5a，该甲苯磺酸酯与2-甲基-4-硝基苯基异氰酸酯反 应，得到2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-(2-甲基丙-2-烯基)-1，3-噁唑 烷。 登记项315

按照方法B1b步骤2，将(L)-缬氨酸甲酯还原为(1S)-1-(羟基甲 基)-2-甲基丙基胺。按照方法B4c步骤1，2-羟基乙基胺与异丁醛反 应，得到(4S)-2，4-二异丙基-1，3-噁唑烷。按照方法B4c步骤2，将该 噁唑烷还原，得到(1S)-1-(羟基甲基)-N-异丁基-2-甲基丙基胺。按照 方法B7b，取代的2-羟基乙基胺与SOCl2反应，得到(1S)-1-(氯甲基)- N-异丁基-2-甲基丙基胺。按照方法C4a，氯乙基胺与2-甲基-4-硝基 苯基异氰酸酯反应，得到(4S)-2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-异丁基 -4-异丙基-1，3-噁唑烷。 登记项316

按照方法B1b步骤2，将(L)-亮氨酸甲酯还原为(1S)-1-(羟基甲 基)-3-甲基丁基胺。按照方法B4c步骤1，2-羟基乙基胺与异丁醛反 应，得到(4S)-2-异丙基-4-异丁基-1，3-噁唑烷。按照方法B4c步骤2， 将该噁唑烷还原，得到(1S)-1-(羟基甲基)-N-异丁基-3-甲基丁基胺。 按照方法B7b，取代的2-羟基乙基胺与SOCl2反应，得到(1S)-1-(氯 甲基)-N-异丁基-3-甲基丁基胺。按照方法C4a，该氯乙基胺与2-甲基 -4-硝基苯基异硫氰酸酯反应，得到(4S)-2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨 基)-3，4-二异丁基-1，3-噁唑烷。 登记项317

按照方法B1b步骤2，将(L)-亮氨酸甲酯还原为(1S)-1-(羟基甲 基)-3-甲基丁基胺。按照方法B4c步骤1，2-羟基乙基胺与异丁醛反 应，得到(4S)-2-异丙基-4-异丁基-1，3-噁唑烷。按照方法B4c步骤2， 将该噁唑烷还原，得到(1S)-1-(羟基甲基)-N-异丁基-3-甲基丁基胺。 按照方法A3a步骤1，将4-氨基-3-乙基苄腈转化为4-氰基-2-乙基N- 甲酰苯胺。按照方法A3a步骤2，该N-甲酰苯胺与SOCl2和SO2Cl2反应，得到4-氰基-2-乙基苯基胩二氯化物。按照方法C7b，取代的2- 羟基乙基胺与4-氰基-2-乙基苯基胩二氯化物反应，得到(4S)-2-(4-氰 基-2-乙基苯基亚氨基)-3，4-二异丁基-1，3-噁唑烷。 登记项318

按照方法B4b步骤1，2-氨基-2-甲基-1-丙醇与环戊酮反应，得 到4-氮杂-3，3-二甲基-1-氧杂螺[4.4]壬烷。按照方法B4b步骤2，将 该噁唑烷还原，得到N-环戊基-(1，1-二甲基-2-羟基乙基)胺。按照方 法A3a步骤1，将2-甲基-4-硝基苯胺转化为2-甲基-4-硝基N-甲酰苯 胺。按照方法A3a步骤2，该N-甲酰苯胺与SOCl2和SO2Cl2反应， 得到2-甲基-4-硝基苯基胩二氯化物。按照方法C7a，取代的2-羟基 乙基胺与2-甲基-4-硝基苯基胩二氯化物反应，得到2-(2-甲基-4-硝基 苯基亚氨基)-3-环戊基-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷。 登记项319

按照方法B4b步骤1，2-氨基-2-甲基-1-丙醇与环戊酮反应，得 到4-氮杂-3，3-二甲基-1-氧杂螺[4.4]壬烷。按照方法B4b步骤2，将 该噁唑烷还原，得到N-环戊基-(1，1-二甲基-2-羟基乙基)胺。按照方 法A3a步骤1，将4-氨基-3-乙基苄腈转化为4-氰基-2-乙基N-甲酰苯 胺。按照方法A3a步骤2，该N-甲酰苯胺与SOCl2和SO2Cl2反应， 得到4-氰基-2-乙基苯基胩二氯化物。按照方法C7a，取代的2-羟基 乙基胺与4-氰基-2-乙基苯基胩二氯化物反应，得到2-(4-氰基-2-乙基 苯基亚氨基)-3-环戊基-4，4-二甲基-1，3-噁唑烷。 登记项320

按照方法B1c步骤1，将1-氨基环戊烷羧酸转化为甲基酯。按 照方法B1c步骤2，将该酯还原为1-羟基甲基环戊胺。按照方法B4d 步骤1，该羟基乙基胺与环戊酮反应，得到6-氮杂-12-氧杂二螺[4.1.4.2] 十三烷。按照方法B4d步骤2，将该噁唑烷还原，得到1-(环戊基氨 基)-1-(羟基甲基)环戊烷。按照方法B7b，取代的2-羟基乙基胺与SOCl2反应，得到1-(环戊基氨基)-1-(氯甲基)环戊烷。按照方法C4a，2-氯 乙基胺与2-甲基-4-硝基苯基异硫氰酸酯反应，得到1-环戊基-2-(2-甲 基-4-硝基苯基亚氨基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。 登记项321

按照方法B1c步骤1，将1-氨基环戊烷羧酸转化为甲基酯。按 照方法B1c步骤2，将该酯还原为1-羟基甲基环戊胺。按照方法B4a 步骤1，该2-羟基乙基胺与环丁酮反应，得到5-氮杂-12-氧杂二螺 [3.1.4.2]十二烷。按照方法B4a步骤2，将该噁唑烷还原，得到1-(环 丁基氨基)-1-(羟基甲基)环戊烷。按照方法B7b，取代的2-羟基乙基 胺与SOCl2反应，得到1-(环丁基氨基)-1-(氯甲基)环戊烷。按照方法 C4a，2-氯代乙基胺与2-甲基-4-硝基苯基异氰酸酯反应，得到1-环丁 基-2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬烷。 登记项322

按照方法B1c步骤1，将1-氨基环戊烷羧酸转化为甲基酯。按 照方法B1c步骤2，将该酯还原为1-羟基甲基环戊胺。按照方法B4a 步骤1，该羟基乙基胺与环己酮反应，得到6-氮杂-13-氧杂二螺[4.1.5.2] 十四烷。按照方法B4a步骤2，将该噁唑烷还原，得到1-(环己基氨 基)-1-(羟基甲基)环戊烷。按照方法B7b，取代的2-羟基乙基胺与SOCl2反应，得到1-(环己基氨基)-1-(氯甲基)环戊烷。按照方法C4a，2-氯 乙基胺与2-甲基-4-硝基苯基异氰酸酯反应，得到1-环己基-2-(2-甲基 -4-硝基苯基亚氨基)-3-氧杂-1-氮杂螺[4-4]壬烷。 登记项323

按照方法B1c步骤1，将1-氨基环戊烷羧酸转化为甲基酯。按 照方法B1c步骤2，将该酯还原为1-羟基甲基环戊胺。按照方法B4d 步骤1，该羟基乙基胺与环戊酮反应，得到6-氮杂-12-氧杂二螺[4.1.4.2] 十三烷。按照方法B4d步骤2，将该噁唑烷还原，得到1-(环戊基氨 基)-1-(羟基甲基)环戊烷。按照方法A3a步骤1，将4-氨基-3-乙基苄 腈转化为4-氰基-2-乙基N-甲酰苯胺。按照方法A3a步骤2，该N-甲 酰苯胺与SOCl2和SO2Cl2反应，得到4-氰基-2-乙基苯基胩二氯化物。 按照方法C7a，取代的2-羟基乙基胺与2-甲基-4-硝基苯基胩二氯化 物反应，得到1-环戊基-2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-3-氧杂-1-氮杂 螺[4.4]壬烷。 登记项324

如在方法B1b中描述的那样，从(L)-亮氨酸甲酯制备(1S)-1-(羟基 甲基)-3-甲基丁基胺。如在方法B4c步骤1-2中描述的那样，把该2- 羟基乙胺转化为(2S)-4-甲基-2-(异丁基氨基)戊醇。如在方法B7c中描 述的那样，将该醇转化为氯化N-(1S)-1-(氯甲基)-3-甲基丁基)-N-(异丁 基)铵。按照方法C1f，4-硝基苯基异硫氰酸酯与氯化N-(1S)-1-(氯甲 基)-3-甲基丁基)-N-(异丁基)铵反应，得到2-(4-硝基苯基硫代)-1，5-二 异丁基咪唑啉。 登记项325

如在方法B1b中描述的那样，从(L)-亮氨酸甲酯制备(1S)-1-(羟基 甲基)-3-甲基丁基胺。如在方法B7a中描述的那样，把该2-羟基乙胺 转化为氯化(1S)-1-(氯甲基)-3-甲基丁铵。按照方法C1a，2-甲基-4-硝 基苯基异硫氰酸酯与氯化(1S)-1-(氯甲基)-3-甲基丁铵反应，得到(4S)- 2-(2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-4-异丁基-1，3-噻唑烷。按照方法D2a， 该噻唑烷与5-碘代庚烷反应，得到(4S)-2-(N-(4-庚基)-N-(2-甲基-5-硝 基苯基)氨基)-4-异丁基-1，3-噻唑烷。 登记项326

按照方法B1b，从(D)-亮氨酸甲酯制备(1R)-1-(羟基甲基)-3-甲基 丁基胺。如在方法B7a中描述的那样，将2-羟基乙胺转化为氯化 (1R)-1-(氯甲基)-3-甲基丁铵。按照方法C1a，2-甲基-5-硝基苯基异硫 氰酸酯与氯化(1R)-1-(氯甲基)-3-甲基丁铵反应，得到(4R)-2-(2-甲基-5- 硝基苯基亚氨基)-4-异丁基-1，3-噻唑烷。按照方法D2a，该噻唑烷与 异丁基溴反应，得到(4R)-2-(N-异丁基-N-(2-甲基-5-硝基苯基)氨基)-4- 异丁基-1，3-噻唑烷HCl盐。 登记项327

如在方法B1b中描述的那样，从(L)-亮氨酸甲酯制备(1S)-1-(羟基 甲基)-3-甲基丁基胺。如在方法B7a中描述的那样，将2-羟基乙胺转 化为氯化(1S)-1-(氯甲基)-3-甲基丁铵。按照方法C1a，2-甲基-4-硝基 苯基异硫氰酸酯与氯化(1S)-1-(氯甲基)-3-甲基丁铵反应，得到(4S)-2- (2-甲基-4-硝基苯基亚氨基)-4-异丁基-1，3-噻唑烷。按照方法D2a，该 噻唑烷与新戊基溴反应，得到(4S)-2-(N-(2，2-二甲基丙基)-2-甲基-4-硝 基苯基氨基)-4-异丁基-1，3-噻唑烷。 登记项328

如在方法B1b中描述的那样，从(L)-亮氨酸甲酯制备(1S)-1-(羟 基甲基)-3-甲基丁基胺。如在方法B7a中描述的那样，将2-羟基乙胺 转化为氯化(1S)-1-(氯甲基)-3-甲基丁铵。按照方法C1a，2，3-二氯苯 基异硫氰酸酯与氯化(1S)-1-(氯甲基)-3-甲基丁铵反应，得到(4S)-2-(2，3- 二氯苯基亚氨基)-4-异丁基-1，3-噻唑烷。按照方法D2a，该噻唑烷与 3-溴戊烷反应，得到(4S)-2-(N-(3-戊基)-2-甲基-4-硝基苯基氨基)-4-异 丁基-1，3-噻唑烷。

               表

按照以上描述的方法，合成列于以下表1-4中的化合物。 表1.2-亚氨基-1，3-噻唑烷和扩环同系物

(a)配备有Finnigan LCQ MS检测器和2×300mm Phenomenex 3 uM C-18柱的Hewlett Packard 1100 HPLC；流速1.0mL/min；缓冲液 A：0.02％TFA/2％CH3CN/水，缓冲液B：0.018％TFA/98％CH3CN/ 水；在100％缓冲液A下保持1分钟，3分钟内梯度从100％缓冲液 A至100％缓冲液B，在100％缓冲液B下保持1分钟，0.5分钟内梯 度从100％缓冲液B至100％缓冲液A，在100％缓冲液A下保持1.5 分钟。

(b)配备有UV-DII双波长检测器(254和220nm)和4×100mm Dynamax 3 uM C-18柱的Ranin Dynamax HPLC；流速1.5mL/min； 缓冲液A：0.5％TFA/水，缓冲液B：0.5％TFA/CH3CN；10分钟内 梯度从100％缓冲液A至100％缓冲液B，在100％缓冲液B下保持5 分钟。

(c)配备有UV检测器(210nM)和4×125mm Nucleosil 3uM C-18 柱的Hewlett Packard 1090 HPLC；流速2.0mL/min；缓冲液A：0.01 mol％H3PO4/水，缓冲液B：0.01mol％H3PO4/CH3CN；在10％缓冲 液B下1分钟，8分钟内梯度从10％缓冲液B至90％缓冲液B，4分 钟内梯度从90％缓冲液B至10％缓冲液B。

(d)配备有UV-DII双波长检测器(254和220nm)和2500mm Dynamax 8uM C-18柱的Ranin Dynamax HPLC；流速18mL/min； 缓冲液A：0.1％TFA/99.9％水，缓冲液B：0.1％TFA/99.9％CH3CN； 25分钟内梯度从30％缓冲液B至100％缓冲液B，在100％缓冲液B 下保持30分钟。

(e)配备有UV-DII双波长检测器(254和220nm)和2500mm  Dynamax 8uM C-18柱的Ranin Dynamax HPLC；流速18mL/min； 缓冲液A：0.1％TFA/99.9％水，缓冲液B：0.1％TFA/99.9％CH3CN； 25分钟内梯度从50％缓冲液B至60％缓冲液B，32分钟内梯度从60％ 至100％。

(f)配备有UV-DII双波长检测器(254和220nm)和21×2500mm  Microsorb 5uM C-18柱的Ranin Dynamax HPLC；流速20mL/min； 缓冲液A：0.1％TFA/99.9％水，缓冲液B：0.1％TFA/99.9％CH3CN； 25分钟内梯度从30％缓冲液B至100％缓冲液B，在100％B 100％ 下保持30分钟。

(g)配备有UV-DII双波长检测器(254和220nm)和21×2500mm  Microsorb 5uM C-18柱的Ranin Dynamax HPLC；流速20mL/min； 缓冲液A：0.1％TFA/99.9％水，缓冲液B：0.1％TFA/99.9％CH3CN； 25分钟内梯度从50％缓冲液B至100％缓冲液B，在100％B 100％ 下保持7分钟。

(h)配备有UV-DII双波长检测器(254和220nm)和21×2500mm Microsorb 5uM C-18柱的Ranin Dynamax HPLC；流速20mL/min； 缓冲液A：0.1％TFA/99.9％水，缓冲液B：0.1％TFA/99.9％CH3CN； 30分钟内梯度从10％缓冲液B至100％缓冲液B，在100％B 100％ 下保持7分钟。

(i)配备有UV-DII双波长检测器(254和220nm)和4.6×100mm Microsorb 5uM C-8柱的Ranin Dynamax HPLC；流速20mL/min；缓 冲液A：0.1％TFA/99.9％水，缓冲液B：0.1％TFA/99.9％CH3CN；5 分钟内梯度从10％缓冲液B至100％缓冲液B，在100％B 100％下保 持1.5分钟。

(j)配备有UV-DII双波长检测器(254和220nm)和21×2500mm Microsorb 5uM C-18柱的Ranin Dynamax HPLC；流速20mL/min； 缓冲液A：0.1％TFA/99.9％水，缓冲液B：0.1％TFA/99.9％CH3CN； 30分钟内梯度从20％缓冲液B至100％缓冲液B，在100％B 100％ 下保持7分钟。 表2.2-亚氨基-1，3-噻唑烷-4-酮和2-亚氨基-1，3-噻唑烷-5-酮

(a)配备有Finnigan LCQ MS检测器和2×300mm Phenomenex 3 uM C-18柱的Hewlett Packard 1100 HPLC；流速1.0mL/min；缓冲液 A：0.02％TFA/2％CH3CN/水，缓冲液B：0.018％TFA/98％CH3CN/ 水；在100％缓冲液A下保持1分钟，3分钟内梯度从100％缓冲液 A至100％缓冲液B，在100％缓冲液B下保持1分钟，0.5分钟内梯 度从100％缓冲液B至100％缓冲液A，在100％缓冲液A下保持1.5 分钟。

(b)配备有UV-DII双波长检测器(254和220nm)和4×100mm Dynamax 3 uM C-18柱的Ranin Dynamax HPLC；流速1.5mL/min； 缓冲液A：0.5％TFA/水，缓冲液B：0.5％TFA/CH3CN；10分钟内 梯度从100％缓冲液A至100％缓冲液B，在100％缓冲液B下保持5 分钟。

(c)配备有UV检测器(210nM)和4×125mm Nucleosil 3uM C-18 柱的Hewlett Packard 1090 HPLC；流速2.0mL/min；缓冲液A：0.01 mol％H3PO4/水，缓冲液B：0.01mol％H3PO4/CH3CN；在10％缓冲 液B下1分钟，8分钟内梯度从10％缓冲液B至90％缓冲液B，4分 钟内梯度从90％缓冲液B至10％缓冲液B。

(d)配备有UV-DII双波长检测器(254和220nm)和2500mm Dynamax 8uM C-18柱的Ranin Dynamax HPLC；流速18mL/min； 缓冲液A：0.1％TFA/99.9％水，缓冲液B：0.1％TFA/99.9％CH3CN； 25分钟内梯度从30％缓冲液B至100％缓冲液B，在100％缓冲液B 下保持30分钟。

(e)配备有UV-DII双波长检测器(254和220nm)和2500mm Dynamax 8uM C-18柱的Ranin Dynamax HPLC；流速18mL/min； 缓冲液A：0.1％TFA/99.9％水，缓冲液B：0.1％TFA/99.9％CH3CN； 25分钟内梯度从50％缓冲液B至60％缓冲液B，32分钟内梯度从60％ 至100％。

(f)配备有UV-DII双波长检测器(254和220nm)和21×2500mm  Microsorb 5uM C-18柱的Ranin Dynamax HPLC；流速20mL/min； 缓冲液A：0.1％TFA/99.9％水，缓冲液B：0.1％TFA/99.9％CH3CN； 25分钟内梯度从30％缓冲液B至100％缓冲液B，在100％B 100％ 下保持30分钟。

(g)配备有UV-DII双波长检测器(254和220nm)和21×2500mm Microsorb 5uM C-18柱的Ranin Dynamax HPLC；流速20mL/min； 缓冲液A：0.1％TFA/99.9％水，缓冲液B：0.1％TFA/99.9％CH3CN； 25分钟内梯度从50％缓冲液B至100％缓冲液B，在100％B 100％ 下保持7分钟。

(h)配备有UV-DII双波长检测器(254和220nm)和21×2500mm Microsorb 5uM C-18柱的Ranin Dynamax HPLC；流速20mL/min； 缓冲液A：0.1％TFA/99.9％水，缓冲液B：0.1％TFA/99.9％CH3CN； 30分钟内梯度从10％缓冲液B至100％缓冲液B，在100％B 100％ 下保持7分钟。

(i)配备有UV-DII双波长检测器(254和220nm)和4.6×100mm Microsorb 5uM C-8柱的Ranin Dynamax HPLC；流速20mL/min；缓 冲液A：0.1％TFA/99.9％水，缓冲液B：0.1％TFA/99.9％CH3CN；5 分钟内梯度从10％缓冲液B至100％缓冲液B，在100％B 100％下保 持1.5分钟。

(j)配备有UV-DII双波长检测器(254和220nm)和21×2500mm  Microsorb 5uM C-18柱的Ranin Dynamax HPLC；流速20mL/min； 缓冲液A：0.1％TFA/99.9％水，缓冲液B：0.1％TFA/99.9％CH3CN； 30分钟内梯度从20％缓冲液B至100％缓冲液B，在100％B 100％ 下保持7分钟。 表3.2-亚氨基-1，3-噁唑烷

(a)配备有Finnigan LCQ MS检测器和2×300mm Phenomenex 3 uM C-18柱的Hewlett Packard 1100 HPLC；流速1.0mL/min；缓冲液 A：0.02％TFA/2％CH3CN/水，缓冲液B：0.018％TFA/98％CH3CN/ 水；在100％缓冲液A下保持1分钟，3分钟内梯度从100％缓冲液 A至100％缓冲液B，在100％缓冲液B下保持1分钟，0.5分钟内梯 度从100％缓冲液B至100％缓冲液A，在100％缓冲液A下保持1.5 分钟。

(b)配备有UV-DII双波长检测器(254和220nm)和4×100mm Dynamax 3uM C-18柱的Ranin Dynamax HPLC；流速1.5mL/min； 缓冲液A：0.5％TFA/水，缓冲液B：0.5％TFA/CH3CN；10分钟内 梯度从100％缓冲液A至100％缓冲液B，在100％缓冲液B下保持5 分钟。

(c)配备有UV检测器(210nM)和4×125mm Nucleosil 3uM C-18 柱的Hewlett Packard 1090 HPLC；流速2.0mL/min；缓冲液A：0.01 mol％H3PO4/水，缓冲液B：0.01mol％H3PO4/CH3CN；在10％缓冲 液B下1分钟，8分钟内梯度从10缓冲液B至90％缓冲液B，4分 钟内梯度从90％缓冲液B至10％缓冲液B。

(d)配备有UV-DII双波长检测器(254和220nm)和2500mm Dynamax 8uM C-18柱的Ranin Dynamax HPLC；流速18mL/min； 缓冲液A：0.1％TFA/99.9％水，缓冲液B：0.1％TFA/99.9％CH3CN； 25分钟内梯度从30％缓冲液B至100％缓冲液B，在100％缓冲液B 下保持30分钟。

(e)配备有UV-DII双波长检测器(254和220nm)和2500mm Dynamax 8uM C-18柱的Ranin Dynamax HPLC；流速18mL/min； 缓冲液A：0.1％TFA/99.9％水，缓冲液B：0.1％TFA/99.9％CH3CN； 25分钟内梯度从50％缓冲液B至60％缓冲液B，32分钟内梯度从60％ 至100％。

(f)配备有UV-DII双波长检测器(254和220nm)和21×2500mm Microsorb 5uM C-18柱的Ranin Dynamax HPLC；流速20mL/min； 缓冲液A：0.1％TFA/99.9％水，缓冲液B：0.1％TFA/99.9％CH3CN； 25分钟内梯度从30％缓冲液B至100％缓冲液B，在100％B 100％ 下保持30分钟。

(g)配备有UV-DII双波长检测器(254和220nm)和21×2500mm  Microsorb 5uM C-18柱的Ranin Dynamax HPLC；流速20mL/min； 缓冲液A：0.1％TFA/99.9％水，缓冲液B：0.1％TFA/99.9％CH3CN； 25分钟内梯度从50％缓冲液B至100％缓冲液B，在100％B 100％ 下保持7分钟。

(h)配备有UV-DII双波长检测器(254和220nm)和21×2500mm  Microsorb 5uM C-18柱的Ranin Dynamax HPLC；流速20mL/min； 缓冲液A：0.1％TFA/99.9％水，缓冲液B：0.1％TFA/99.9％CH3CN； 30分钟内梯度从10％缓冲液B至100％缓冲液B，在100％B 100％ 下保持7分钟。

(i)配备有UV-DII双波长检测器(254和220nm)和4.6×100mm Microsorb 5uM C-8柱的Ranin Dynamax HPLC；流速20mL/min；缓 冲液A：0.1％TFA/99.9％水，缓冲液B：0.1％TFA/99.9％CH3CN；5 分钟内梯度从10％缓冲液B至100％缓冲液B，在100％B 100％下保 持1.5分钟。

(j)配备有UV-DII双波长检测器(254和220nm)和21×2500mm Microsorb 5uM C-18柱的Ranin Dynamax HPLC；流速20mL/min； 缓冲液A：0.1％TFA/99.9％水，缓冲液B：0.1％TFA/99.9％CH3CN； 30分钟内梯度从20％缓冲液B至100％缓冲液B，在100％B 100％ 下保持7分钟。 表4.另外的实施例

(a)配备有Finnigan LCQ MS检测器和2×300mm Phenomenex 3 uM C-18柱的Hewlett Packard 1100 HPLC；流速1.0mL/min；缓冲液 A：0.02％TFA/2％CH3CN/水，缓冲液B：0.018％TFA/98％CH3CN/ 水；在100％缓冲液A下保持1分钟，3分钟内梯度从100％缓冲液 A至100％缓冲液B，在100％缓冲液B下保持1分钟，0.5分钟内梯 度从100％缓冲液B至100％缓冲液A，在100％缓冲液A下保持1.5 分钟。

(b)配备有UV-DII双波长检测器(254和220nm)和4×100mm  Dynamax 3uM C-18柱的Ranin Dynamax HPLC；流速1.5mL/min； 缓冲液A：0.5％TFA/水，缓冲液B：0.5％TFA/CH3CN；10分钟内 梯度从100％缓冲液A至100％缓冲液B，在100％缓冲液B下保持5 分钟。

(c)配备有UV检测器(210nM)和4×125mm Nucleosil 3uM C-18 柱的Hewlett Packard 1090 HPLC；流速2.0mL/min；缓冲液A：0.01 mol％H3PO4/水，缓冲液B：0.01mol％H3PO4/CH3CN；在10％缓冲 液B下1分钟，8分钟内梯度从10％缓冲液B至90％缓冲液B，4分 钟内梯度从90％缓冲液B至10％缓冲液B。

(d)配备有UV-DII双波长检测器(254和220nm)和2500mm  Dynamax 8uM C-18柱的Ranin Dynamax HPLC；流速18mL/min； 缓冲液A：0.1％TFA/99.9％水，缓冲液B：0.1％TFA/99.9％CH3CN； 25分钟内梯度从30％缓冲液B至100％缓冲液B，在100％缓冲液B 下保持30分钟。

(e)配备有UV-DII双波长检测器(254和220nm)和2500mm  Dynamax 8uM C-18柱的Ranin Dynamax HPLC；流速18mL/min； 缓冲液A：0.1％TFA/99.9％水，缓冲液B：0.1％TFA/99.9％CH3CN； 25分钟内梯度从50％缓冲液B至60％缓冲液B，32分钟内梯度从60％ 至100％。

(f)配备有UV-DII双波长检测器(254和220nm)和21×2500mm  Microsorb 5uM C-18柱的Ranin Dynamax HPLC；流速20mL/min； 缓冲液A：0.1％TFA/99.9％水，缓冲液B：0.1％TFA/99.9％CH3CN； 25分钟内梯度从30％缓冲液B至100％缓冲液B，在100％B 100％ 下保持30分钟。

(g)配备有UV-DII双波长检测器(254和220nm)和21×2500mm  Microsorb 5uM C-18柱的Ranin Dynamax HPLC；流速20mL/min； 缓冲液A：0.1％TFA/99.9％水，缓冲液B：0.1％TFA/99.9％CH3CN； 25分钟内梯度从50％缓冲液B至100％缓冲液B，在100％B 100％ 下保持7分钟。

(h)配备有UV-DII双波长检测器(254和220nm)和21×2500mm  Microsorb 5uM C-18柱的Ranin Dynamax HPLC；流速20mL/min； 缓冲液A：0.1％TFA/99.9％水，缓冲液B：0.1％TFA/99.9％CH3CN； 30分钟内梯度从10％缓冲液B至100％缓冲液B，在100％B 100％ 下保持7分钟。

(i)配备有UV-DII双波长检测器(254和220nm)和4.6×100mm  Microsorb 5uM C-8柱的Ranin Dynamax HPLC；流速20mL/min；缓 冲液A：0.1％TFA/99.9％水，缓冲液B：0.1％TFA/99.9％CH3CN；5 分钟内梯度从10％缓冲液B至100％缓冲液B，在100％B 100％下保 持1.5分钟。

(j)配备有UV-DII双波长检测器(254和220nm)和21×2500mm  Microsorb 5uM C-18柱的Ranin Dynamax HPLC；流速20mL/min； 缓冲液A：0.1％TFA/99.9％水，缓冲液B：0.1％TFA/99.9％CH3CN； 30分钟内梯度从20％缓冲液B至100％缓冲液B，在100％B 100％ 下保持7分钟。 生物学方案

按照以下公开的方法，能够常规测试所给出化合物结合于孕酮 受体的活性。该方法用于测定本发明化合物的孕酮结合活性。 孕酮受体结合测试

向冰水浴上冷却的硅化玻璃试管中加入含有多种浓度的受试化 合物的结合缓冲液(100mL；50mM Tris，pH 7.4，10mM钼酸，2mM EDTA，150mM NaCl，5％甘油，1％DMSO)、T47D细胞溶胶(100μL 的溶液，其给出至少4000cpm的结合)和3H-孕酮(50μL，10nM， NET-381)。在4℃下，将该混合物温育16小时，且用活性炭(250μ L的0.5％的0.05％葡聚糖包被的活性炭混合物，它已用结合缓冲液洗 涤两次)处理。在4℃下，将生成的混合物温育10分钟。在4℃下， 将试管离心(以2800xg下20分钟)。把上清液转移至含有闪烁液(4mL) 的闪烁管形瓶中。用Packard 1900TR β计数器测定剩余的3H-孕酮。 每一次测试包括以下对照组：1)总结合组(不含有化合物)，2)非特 异性结合组(含有400nM孕酮)，和3)阳性对照组(含有2nM孕酮或 已知的抑制剂)。

在200nM的化合物浓度下，发现本发明化合物引起大于或等于 30％的3H-孕酮对孕酮受体结合的抑制率。在200nM的化合物浓度 下，本发明化合物在孕酮受体结合测试中的活性范围列于表5中。 表5.实施例化合物的抑制活性 在200nM下引起30-59％ 抑制率的化合物(登记项号) 在200nM下引起60-79％ 抑制率的化合物(登记项号) 在200nM下引起80- 100％抑制率的化合物     (登记项号)     1     2     3     5     4     8     6     9     11     7     15     14     10     16     17     12     19     18     13     26     20     27     29     21     34     30     22     43     31     23     45     32     24     48     35     25     49     36     28     56     37     33     57     38     40     59     39     41     61     42     44     64     46     47     66     54     50     67     60     51     74     63     52     75     71     53     79     73     55     83     77     58     84     78     62     87     81     65     89     82     68     92     86     69     94     88     70     96     95     72     108     103     76     113     106     80     120     110     85     123     112     90     129     114     91     130     119     93     131     134     97     135     144     99     136     149     102     141     150     104     143     153     105     146     154     107     147     155     109     148     160     111     151     162     115     152     164     116     156     166     117     157     170     118     158     174     121     159     180     122     161     188     125     163     193     126     169     198     127     175     200     128     181     201     132     182     210     133     183     211     137     184     212     138     185     225     139     186     236     140     187     241     145     189     242     165     190     246     167     191     258     168     192     260     171     194     261     172     195     269     173     199     277     176     202     279     177     203     290     178     204     294     179     205     296     196     207     297     197     226     300     206     227     301     208     228     317     209     229     213     238     215     254     218     257     219     262     220     263     221     264     223     265     224     266     230     270     231     272     232     273     233     308     234     309     235     310     237     312     240     313     243     314     244     321     245     324     247     326     248     327     249     328     250     251     252     253     255     256     259     267     268     271     274     275     276     278     280     281     282     283     284     285     286     287     288     289     291     292     293     295     298     299     302     303     304     305     306     307     311     315     316     318     319     320     322     323     325

通过用本发明一般描述或具体描述的反应剂和/或操作条件替代 在先的实施例中使用的那些反应剂和/或操作条件，能够同样成功地 重复在先的实施例。

从在此公开的本发明的说明书或实施的角度来考虑，本发明的 其它实施方案对本领域技术人员来说将是显而易见的。本说明书和 实施例打算仅作为举例说明，并且与以下的权利要求书所表明的本 发明的范围和精神一致。