稠合哌啶化合物

本发明涉及一氧化氮合酶抑制剂，更具体地说，本发明涉及式(I)表示的稠合哌啶化合物或其酸加成盐或水合物：

其中各符号的定义如下述。

小噬细胞，一类免疫活性细胞，能够产生大量硝酸盐这一发现导致发现了一氧化氮(NO)是生物学合成的(Proc.Natl.Acad.，U.S.A.，Vol.82，pp.7738-7742(1985)；J.Immunol.，Vol.138，pp.550-565(1987))。在循环器官内发现了由内皮细胞释放的具有松驰作用的物质，并且命名为内皮细胞衍生的松驰因子(EDRF)，后来发现EDRF这种物质就是NO(Nature，Vol.327，pp.524-526(1987))。

最近发现由生物学产生的NO是由一氧化氮合酶(以下缩写为NOS)作用于L-精氨酸底物通过以下路线合成的。

NOS至少包括组成同功酶(内皮类型和中枢神经类型)和诱发同功酶，内皮NOS主要存在于内皮细胞中，它的活性受细胞间钙浓度的控制；中枢神经NOS存在于中枢神经细胞，末梢神经细胞，小岛β-细胞，胃肠神经，肾上腺髓质，肾斑等，类似于内皮类型的NOS，它的活性也受细胞间钙浓度的控制。

组成NOS(包括内皮类型和神经类型，以下缩写为c-NOS)在生理条件下总是以几乎不变的数量存在于细胞中，另一方面诱发NOS(以下缩写为i-NOS)存在于肝细胞，中性白细胞，巨噬细胞，平滑肌，成纤细胞，肾小球膜细胞，胃肠eliphelium，小岛β-细胞，血管平滑肌细胞，神经胶质细胞等，通常在细胞中观察不到诱发NOS，但是它由于受到内毒素和/或各种细胞活素的刺激被诱发。

通过NOS的作用合成的NO具有广泛的作用，例如血管松驰作用，抑制血小板凝聚和粘附，抑制白细胞粘附和迁移，抑制交感活动，内毒素休克，内毒素或细胞分裂素诱发的低血压，神经递质作用，局部缺血脑细胞失调，以及抗癌作用，杀菌作用，诱导自免疫疾病，胰岛素依赖型糖尿病或关节炎，诱导移植后组织失调和移植排斥等。

NO合酶抑制剂(NOS抑制剂)不仅用于研究体内NO的生理学活动，而且有希望用作休克或局部缺血疾病的治疗剂，因此最近开发了许多NOS抑制剂。

例如精氨酸类似物如Nω-单甲基-L-精氨酸(L-NMMA)，Nω-硝基-L-精氨酸(L-NNA)，Nω-氨基-L-精氨酸(L-NAA)和Nω-亚氨基乙基鸟氨酸(L-NIO)是公知的底物竞争剂，公知的辅因子竞争抑制剂包括联亚苯基碘鎓(DPI)，二-2-噻吩基碘鎓，(DTI)和calcineurin；公知的基因转录诱导抑制剂包括皮质甾醇，TGFβ，IL-4和IL-10。

WO 96/35677公开的下述式(A)表示的化合物，其盐和药学上可接受的酯是一氧化氮合酶抑制剂：

其中R1A选自氢，低级烷基，低级链烯基，低级炔基，烷氧基，硫代烷氧基，环烷基，杂环基和芳基，它们未被取代或被下述取代基取代：低级烷基，低级链烯基，低级炔基，环烷基，杂环基，芳基，羟基，低级烷氧基，芳氧基，巯基，低级硫代烷氧基，卤素，氰基，硝基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氨基烷基，二烷基氨基烷基，芳基氨基，氨基芳基，烷基氨基芳基，酰基氨基，羧基，羧基烷基，CONR10AR11A，S(O)R10A，S(O)2R10A，SO2NR10AR11A，PO(OR10A)(OR11A)，脒基，胍基，其中所有上述取代基可以是未取代的或被一个或多个以下取代基取代：卤素，低级烷基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氨基烷基，氨基酰基，羧基，羧基烷氧基，羧基芳氧基，羧基烷基芳氧基，羟基，低级烷氧基，S(O)R10A，S(O)2R10A，脒基，胍基；XA＝NR2A，O，S，SO，SO2，(CH2)PA，CH＝CH；PA＝0-6；AA＝NR3A，O，S，SO，SO2，(CH2)qA，CH＝CH；qA＝0-6；BA＝NR4A，O，S，SO，SO2，(CH2)VA，CH＝CH；VA＝0-6；R2A＝氢，低级烷基，芳基，杂环基；R3A＝氢，低级烷基，芳基，杂环基；R4A＝氢，低级烷基，芳基，杂环基；R5A，R6A，R7A独立地选自氢，低级烷基，低级链烯基，低级炔基，杂环基，羟基，低级烷氧基，巯基，低级硫代烷氧基，S(O)R9A，S(O)2R9A，卤素，硝基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氨基烷基，二烷基氨基烷基，芳基氨基，氨基芳基，烷基氨基芳基，酰基氨基，羧基，羧基烷氧基，羧基芳氧基，羧基芳基烷氧基，氰基，氨基羰基烷氧基，氨基羰基氨基，氨基羰基氨基烷基，卤代烷基，SO2NR10AR11A，其中所有上述取代基可以是未取代的或被一个或多个以下取代基取代：低级烷基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氨基烷基，氨基酰基，羧基，烷基羰基，芳氧羰基，烷氧基羰基芳氧基，羟基，低级烷氧基。

R5A和R6A也可以一起形成脂环，杂碳链，杂环或芳烃，上述形成的环是未取代的或被一个或多个以下取代基取代：低级烷基，低级链烯基，低级炔基，它们又是未取代的或被羧基，烷氧羰基，芳氧羰基，烷氧羰基芳氧基和低级烷氧基取代；

R8A＝氢，羟基，O-烷基；R9A＝氢，羟基，O-烷基；R10A＝氢，低级烷基，烷基芳基，芳基；R11A＝氢，低级烷基，烷基芳基，芳基；R10A和R11A可以一起在含氮杂环中形成亚烷基。

WO 95/11231和WO 96/14844还指出，类似的化合物也可以作为一氧化氮合酶抑制剂。

经过深入的研究，本发明人发现通式(I)表示的化合物能够抑制一氧化氮合酶，特别是i-NOS，在此基础上完成了本发明。

本发明涉及：(1)式(I)表示的化合物或其酸加成盐或水合物：

其中-R1-和与之相连的碳原子一起表示3-或4-元碳环，该碳环和哌啶环的d或e边稠合，或者通过螺-连接方式键合到哌啶环的4-位；R2表示C1-6烷基；R3表示C1-6烷基，C2-6链烯基；C2-6炔基或卤原子；R4表示氢原子，氨基-C1-4烷基，或碳环-C1-4烷基，它可以被氨基-C1-4烷基取代；i表示整数0-3；n表示整数0-3；每个R2或R3相同或不同；(2)制备上述化合物的方法；(3)一氧化氮合酶抑制剂组合物，它含有作为活性成分的上述化合物及载体或稀释剂。

在式(I)中，-R1-和与之相连的碳原子一起形成的3-或4-元碳环是环丙烷环或环丁烷环。

式(I)表示的化合物分为：其中稠合环稠合在哌啶环的e边的用式(IA)和(IB)表示；稠合环稠合在哌啶环的d边的用式(IC)和(ID)表示；螺环处于哌啶环的4-位的用式(IE)和(IF)表示。

R2或R3表示的C1-6烷基包括甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基及其异构体；R4中的C1-4烷基部分包括甲基，乙基，丙基，丁基及其异构体；R3表示的C2-6链烯基包括乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基及其异构体；R3表示的C2-6炔基包括乙炔基，丙炔基，丁烯炔基，戊炔基，己炔基及其异构体；R3表示的卤原子包括氟，氯，溴和碘；R4中的碳环包括C4-7环烷基(例如环丁基，环戊基，环己基，环庚基)；C4-7环烯基(例如环丁烯基，环戊烯基，环己烯基，环庚烯基)；和苯环(例如苯基)。

式(I)和式(I′)表示的化合物是相同的，如下述：

其中所有的符号如上述。

除另外说明以外，上述化合物的所有可能的异构体均包括在本发明的范围内，例如，烷基包括直链烷基和支链烷基，涉及例如支链烷基的不对称碳原子的所有异构体也包括在本发明的范围内。

式(I)表示的化合物能用常规的方法转变为它的酸加成盐，酸加成盐需要是无毒的和水溶性的。合适的酸加成盐包括无机酸盐(例如盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硫酸盐，磷酸盐，硝酸盐)及有机酸盐(例如乙酸盐，乳酸盐，酒石酸盐，草酸盐，富马酸盐，马来酸盐，柠檬酸盐，苯甲酸盐，甲磺酸盐，乙基磺酸盐，苯磺酸盐，甲苯磺酸盐，羟乙磺酸盐，葡糖醛酸盐，葡糖酸盐)。

式(I)化合物或其盐能够用公知的方法转变成其水合物。制备本发明化合物的方法：本发明的式(I)化合物能够通过使式(II)表示的化合物脒化(amidination)来制备：

其中R5表示C1-6烷基，其它符号定义同上。

脒化反应是公知的，例如使式(II)化合物和氨和氯化铵或式(III)表示的化合物反应：H2N-R41(III)其中R41表示氨基-C1-4烷基或碳环-C1-4烷基，它可以被氨基-C1-4烷基取代。反应在醇溶剂(例如甲醇，乙醇，异丙醇)中于0-150℃进行。

式(II)表示的化合物按照R1和R3的类型通过下述反应流程A-F制备，反应流程中使用的符号定义如上或者有以下含义：R21：氢或C1-6烷基：R22：氢或C1-6烷基：R23：氢或C1-6烷基：R31：C1-6烷基：R32：C1-6烷基：X1：卤素：X2：卤素：X10：卤素：Bu3SnH：三丁基锡氢化物；Ph3SnH：三苯基锡氢化物；AIBN：2，2′-偶氮二异丁腈；BF3·OEt2：三氟化硼乙醚络合物；PhSMe：硫代苯甲醚；TFA：三氟乙酸；Bu2CuLi：二丁基铜锂；HMPA：六甲基磷酰胺；mCPBA：间氯过苯甲酸；

aliquat-336：三辛基甲基氯化铵；PMB：对甲氧苄基。

流程A

流程B

流程C

流程D

流程E

流程F

反应流程A-F中使用的原料是公知的或者能够用公知的方法从公知的化合物容易地制备，本发明中使用的其它原料或试剂也是公知的或能够用公知方法容易地制备。

本发明所述每个反应中得到的产品能够用常规纯化方法，例如常压或减压蒸馏，硅胶或硅酸镁高效液相色谱法，薄层色谱法，柱色谱法，洗涤，重结晶等方法提纯，提纯可以在每一反应后或者连续几个反应后进行。药物组合物的用途：式(I)化合物或其酸加成盐或水合物对于一氧化氮合酶具有抑制活性，因此可以期望用于治疗和/或预防由一氧化氮合酶引起的疾病，例如败血病，内毒素休克，心肌炎，心力衰竭，复合器官衰竭，系统感染应答综合征，休克，结核症，低血压，风湿性炎症，慢性关节风湿病，关节炎畸型，溃疡性结肠炎，抑郁引起的消化溃疡，节段性回肠炎，自免疫疾病，移植组织后的失调和移植排斥，局部缺血后再灌注造成的失调。冠状微血管急性阻塞，休克引起的血管阻塞(散布型血管内的凝结综合征(DIC)等)，脑局部缺血失调，动脉硬化，恶性贫血，范可尼贫血，镰形细胞贫血，胰腺炎，肾病综合征，利什曼病，肾小球肾炎，胰岛素依赖型糖尿病，肝卟啉症，酒精中毒，帕金森氏病，慢性白血病，急性白血病，肿瘤，抗癌剂的副作用，婴儿或成年人呼吸困难综合征，肺气肿，阿尔茨摩病，散布型硬化症，维他命E缺乏症，衰老，晒斑，肌肉营养不良，白内障，流感，疟疾，AIDS，放射性损伤和烧伤，以及改进体外受精效率。

即本发明涉及药物组合物，它包括式(I)表示的化合物，其无毒盐或其水合物及药学上可接受的载体或稀释剂。

当有效量的本发明化合物或其无毒盐或水合物用于上述目的时，它们对人或动物能够以口服或非口服，系统或局部方式进行给药。给药剂量根据患者的年龄，体重，疾病状况，治疗效果，给药方式，治疗周期等改变。对于成年人，化合物的口服给药剂量通常为每天1-1000mg/剂，一次或分数次给药；非口服给药(优选静脉内或大脑脑室内给药)的剂量对于成年人为每天100μg-100mg/剂，一次或分数次给药，因为剂量依赖于上述各种因素，较低剂量可能是足够的，或者较高剂量是需要的。

用本发明化合物给药时，对于口服给药可配制成固体组合物，液体组合物或其它组合物，对于非口服给药可配制成注射剂，外用制剂，栓剂等。

口服固体组合物包括片剂，丸剂，胶囊，粉剂和颗粒剂。固体组合物的制备方法是将至少一种活性成分和至少一种惰性稀释剂如乳糖，甘露糖醇，葡萄糖，羟丙基纤维素，微晶纤维素，淀粉，聚乙烯吡咯烷酮，硅铝酸镁等混合。

固体组合物可以含有除了惰性稀释剂以外的其它常规用的添加剂。例如润滑剂(如硬脂酸镁)，崩解剂(如乙醇酸纤维素钙)，增溶剂(如精氨酸，谷氨酸，天冬氨酸)和稳定剂(如人血清蛋白，乳糖)。

如果需要，片剂或丸剂可以用胃肠物质(例如蔗糖，明胶，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯)的膜包衣。

胶囊包括硬胶囊和软胶囊。

口服给药的液体组合物包括溶液，乳液，悬浮液，糖浆和酏剂。口服给药的液体组合物含有通常使用的惰性稀释剂(例如纯水，乙醇)。如果需要液体组合物除了上述惰性稀释剂外，还可以含有其它辅剂如润湿剂和悬浮剂，甜味剂，香味剂，芳香剂和防腐剂。

口服给药的其它组合物包括含有一种或多种活性成分的喷雾剂，它可以用常规的方法制备，喷雾剂可以含有稳定剂(如亚硫酸钠)和使组合物等渗的缓冲剂(如氯化钠，柠檬酸钠，柠檬酸)及惰性稀释剂。喷雾剂可以用USP2,868,691和USP 3,095,355所述的方法制备。

非口服给药的注射剂包括无菌的水溶液，或非水溶液，悬浮液或乳液。

注射剂可以通过混合至少一种活性成分和至少一种惰性水系稀释剂(例如注射用蒸馏水，生理食盐水)或惰性非水稀释剂(例如丙二醇，聚乙二醇，橄榄油，乙醇，Polysorbate 80(商品名))制备。它们还可以含有抗菌剂和辅剂如润湿剂，乳化剂，分散剂，稳定剂(如人血清蛋白，乳糖)，增溶剂(如精氨酸，谷氨酸，天冬氨酸，聚乙烯吡咯烷酮)等。

所得液体组合物通常用灭菌过滤器等过滤，同时加入杀菌剂或用照射进行消毒。灭菌后的组合物例如可以用冷冻干燥的方法固化，得到固体组合物，使用时可以将其溶于无菌水或无菌稀释剂之中。

本发明用参考例，制备例，制剂例，试验例详细说明，但是这些不构成对本发明的限制。在色谱分离中使用的洗脱剂或展开剂记载于括号中，比例是体积比。

参考例1dl-反-3-氧代-5-甲基-7，7-二溴-2-(对甲氧苄基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷

于氩气氛下往1.6g的4-甲基-1-(4-甲氧苯基甲基)-1，2，3，4-四氢吡啶-2-酮，20ml的溴仿和0.05g aliquat-336的混合溶液中加入6.4g的50％氢氧化钠水溶液，于室温搅拌反应混合物24小时，反应完成后，往反应混合物中加入20ml饱和氯化铵水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取，洗涤有机相，干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱法提纯，得到1.68g标题化合物，物理参数如下：TLC：Rf0.38(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)：δ7.29(2H，d，J＝8.4Hz)，6.89(2H，d，J＝8.4Hz)，5.46(1H，d，J＝14.8Hz)，3.81(1H，d，J＝14.8Hz)，3.81(3H，s)，2.98(1H，d，J＝9.8Hz)，2.40-2.00(3H，m)，1.77(1H，dd，J＝9.8，5.4Hz)，1.26(3H，s)参考例2dl-反-3-氧代-5，7，7-三甲基-2-(对甲氧苄基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷

于氩气氛及-78℃下往4.82g的硫氰酸铜于30ml无水乙醚中的悬浮液中滴加77ml的1.03M甲基锂的乙醚溶液，搅拌下用1.5小时将反应混合物的温度提高到-10℃，再降低到-20℃，滴加2.0g参考例1制备的化合物于40ml乙醚中的溶液，随后再往反应混合物中加入1.4ml六甲基磷酰胺，随后于-20℃搅拌1.5小时，将反应混合物冷却到-50℃，往其中加入10ml甲基碘，再搅拌30分钟，往其中加入饱和氯化铵水溶液，用硅藻土过滤反应混合物，洗涤滤液，干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱法提纯，得到1.0g标题化合物，物理参数如下：TLC：Rf0.55(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CDCl3)：δ7.22(2H，d，J＝8.8Hz)，6.85(2H，d，J＝8.8Hz)，5.14(1H，d，J＝14Hz)，3.79(1H，d，J＝14Hz)，3.79(3H，s)，2.29-2.01(3H，m)，1.78(1H，m)，1.10(3H，d，J＝6.6Hz)，1.00(3H，s)，0.86(3H，s)，0.69(1H，dd，J＝8.6Hz，6.2Hz)参考例3dl-反-3-氧代-5，7，7-三甲基-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷

于氩气氛下往1.44g参考例2制备的化合物于2.3ml的苯甲醚溶液中加入5.3ml三氟化硼乙醚络合物，混合物于100℃搅拌37小时，冷却后将反应混合物倒入冰水中，用氯仿萃取，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱法提纯，得到410mg标题化合物，物理参数如下：TLC：Rf0.15(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)；NMR(CDCl3)：δ5.80(1H，br)，2.36(1H，d，J＝8.4Hz)，2.14(1H，dd，J＝14Hz，4Hz)，1.98(1H，dd，J＝14Hz，12Hz)，1.73(1H，m)，1.15(3H，d，J＝6.6Hz)，1.04(3H，s)，0.99(3H，s)，0.71(1H，dd，J＝8.4Hz，6Hz)参考例4dl-反-3-乙氧基-5，7，7-三甲基-2-氮杂双环[4.1.0]庚-2-烯

于氩气氛下往400mg参考例3制备的化合物于0.5ml无水二氯甲烷溶液中加入1.5ml的2.0M米尔文(Meerwein)试剂的二氯甲烷溶液，于室温搅拌混合物15小时，减压浓缩反应混合物得到标题化合物，不用提纯可用于下一步反应。

制备例1dl-反-3-亚氨基-5，5，7-三甲基-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷单盐酸盐

于氩气氛下往参考例4得到的化合物中加入0.5ml无水乙醇，搅拌10分钟，往其中加入3ml氨饱和的乙醇溶液，搅拌8小时，减压浓缩混合物，往浓缩物中加入氯仿，过滤溶液，减压浓缩滤液，残留物用硅胶柱色谱法提纯，将所得油状物溶于氯仿中，溶液连续用稀氢氧化钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后干燥，往溶液中加入1ml 4N盐酸，搅拌30分钟，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱法提纯，得到125mg标题化合物，物理参数如下：TLC：Rf0.46(氯仿∶甲醇∶乙酸＝15∶2∶1)NMR(DMSO-d6)：δ9.40(1H，br)，8.99(1H，br)，8.71(1H，br)，2.74(1H，dd，J＝15Hz，3Hz)，2.45(1H，d，J＝8Hz)，2.10(1H，m)，1.74(1H，m)，1.22(3H，d，J＝6.6Hz)，1.07(3H，s)，0.99(3H，s)，0.83(1H，dd，J＝8Hz，6Hz)制备例1(a)dl-反-3-亚氨基-1，5，7，7-四甲基-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷单盐酸盐

按照参考例1-4和制备例1相同的方法得到标题化合物，有以下物理参数：TLC：Rf0.49(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶4∶1)NMR(DMSO-d6)：δ9.80(1H，br)，9.06(1H，br)，8.57(1H，br)，2.42-2.17(2H，m)，1.67(1H，m)，1.36(3H，s)，1.13(3H，d，J＝5.8Hz)，1.12(3H，s)，0.90(3H，s)，0.59(1H，d，J＝5.6Hz)参考例5dl-反-3-氧代-5，7-二甲基-2-(对甲氧苄基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷

于氩气氛及-78℃下往6.03g的硫氰酸铜于35ml无水乙醚中的悬浮液中滴加96ml的1.03M甲基锂的乙醚溶液，搅拌下用1.5小时将反应混合物的温度提高到-10℃，然后降低到-20℃，滴加2.5g制备例1制备的化合物于45ml无水乙醚中的溶液，随后于-20℃搅拌1.5小时，将反应混合物冷却到-50℃，，往其中加入饱和氯化铵水溶液，用硅藻土过滤，滤液连续用稀氨水和饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱法提纯，得到636mg标题化合物，物理参数如下：TLC：Rf0.38(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CDCl3)：δ7.23(2H，d，J＝8.8Hz)，6.85(2H，d，J＝8.8Hz)，4.76(1H，d，J＝14.2Hz)，4.36(1H，d，J＝14.2Hz)，3.80(3H，s)，2.28-2.04(3H，m)，1.73(1H，m)，1.13(3H，d，J＝6.6Hz)，0.91(3H，d，J-6.2Hz)，0.68(1H，m)，0.57(1H，m)参考例6dl-反-3-氧代-5，7-二甲基-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷

于氩气氛下往730mg参考例5制备的化合物于1.2ml的苯甲醚溶液中加入2.8ml三氟化硼乙醚络合物，于100℃搅拌37小时，冷却后将反应混合物倒入冰水中，用氯仿萃取，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱法提纯，得到307mg标题化合物，物理参数如下：NMR(CDCl3)：δ6.12(1H，br)，2.32(1H，ddd，J＝8.4Hz，3.0Hz，1.8Hz)，2.14(1H，dd，J＝15Hz，5.8Hz)，2.01(1H，d，J＝15Hz)，1.86(1H，m)，1.18(3H，d，J＝6.6Hz)，1.02(3H，d，J＝5.8Hz)，0.81(1H，m)，0.71(1H，m)制备例2dl-反-3-亚氨基-5，7-二甲基-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷单盐酸盐

按照参考例4和制备例1相同的方法，从参考例6得到的化合物得到标题化合物，有以下物理参数：TLC：Rf0.40(氯仿∶甲醇∶乙酸＝15∶2∶1)NMR(CDCl3)：δ9.80(1H，br)，9.22(1H，br)，8.72(1H，br)，2.66(1H，dd，J＝16Hz，4Hz)，2.43(1H，dd，J＝8Hz，3Hz)，2.29(1H，dd，J＝16Hz，9Hz)，1.91(1H，m)，1.21(3H，d，J＝6.8Hz)，1.05(3H，d，J＝5.2Hz)，0.96(1H，m)，0.85(1H，m)

制备例2(a)-2(i)按照参考例4和制备例1相同的方法得到具有以下物理参数的化合物。

制备例2(a)dl-反-3-亚氨基-5-甲基-7-丁基-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷单盐酸盐

TLC：Rf0.55(氯仿∶甲醇∶乙酸＝15∶2∶1)NMR(CDCl3)：δ9.83(1H，br)，8.99(1H，br)，8.88(1H，br)，2.64(1H，dd，J＝16Hz，4Hz)，2.47(1H，dd，J＝8Hz，3Hz)，2.29(1H，dd，J＝16Hz，9Hz)，1.88(1H，m)，1.40-1.25(5H，m)，1.21(3H，d，J＝6.8Hz)，1.10(1H，m)，1.0-0.8(5H，m)制备例2(b)dl-反-3-亚氨基-5-甲基-7-乙基-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷单盐酸盐

TLC：Rf0.45(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)NMR(DMSO-d6)：δ9.89(1H，br s)，8.84(1H，br s)，8.44(1H，br s)，2.58-2.46(1H，m)，2.46-2.38(1H，m)，2.22(1H，dd，J＝7.2，16Hz)，2.10-1.91(1H，m)，1.27-1.17(2H，m)，1.08(3H，d，J＝6.6Hz)，1.03-0.85(2H，m)，0.92(3H，t，J＝6.6Hz)

制备例2(c)dl-反-3-亚氨基-1，5，7-三甲基-7-氯-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷单盐酸盐

TLC：Rf0.35(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶1∶1)NMR(DMSO-d6)：δ10.17(1H，br)，8.89(1H，br)，8.46(1H，br)，2.42(1H，dd，J＝16.4，5.4Hz)，2.24(1H，dd，J＝16.4，7.4Hz)，1.98(1H，m)，1.31(3H，s)，1.20-0.90(1H，m)，1.02(6H，m)，0.62(1H，m)制备例2(d)dl-反-3-亚氨基-5-甲基-7-丁基-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷单盐酸盐

ILC：Rf0.53(氯仿∶甲醇∶乙酸＝15∶2∶1)NMR(CDCl3)：δ9.62(1H，br)，9.15(1H，br)，9.01(1H，br)，2.81-2.71(2H，m)，2.17(1H，dd，J＝16Hz，12Hz)，1.73(1H，m)，1.42-1.25(6H，m)，1.23(3H，d，J＝6.6Hz)，1.12-1.00(2H，m)，0.91(3H，t，J＝6.2Hz)制备例2(e)dl-反-3-亚氨基-5-甲基-7-丙基-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷单盐酸盐

TLC：Rf0.47(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶2∶1)NMR(CDCl3)：δ9.90-9.80(1H，br)，9.00-8.85(1H，br)，8.85-8.70(1H，br)，2.62(1H，dd，J＝4.4，16.4Hz)，2.53-2.41(1H，m)，2.28(1H，dd，J＝9.4，16.4Hz)，2.00-1.80(1H，br)，1.50-1.28(3H，m)，1.21(3H，d，J＝7.0Hz)，1.16-1.00(1H，m)，1.00-0.80(5H，m)制备例2(f)dl-反-3-亚氨基-5-甲基-7-乙烯基-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷单盐酸盐

TLC：Rf0.35(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶4∶1)NMR(DMSO-d6)：δ10.07(1H，br)，9.01(1H，br)，8.61(1H，br)，5.49(1H，ddd，J＝8.4，10.2，17.2Hz)，5.08(1H，dd，J＝1.8，17.2Hz)，4.95(1H，dd，J＝1.8，10.2Hz)，2.88(1H，dt，J＝3.0，8.4Hz)，2.54(1H，m)，2.28(1H，dd，J＝7.0，16.0Hz)，2.11(1H，m)，1.82(1H，m)，1.29(1H，m)，1.09(3H，d，J＝6.6Hz)制备例2(g)dl-反-3-亚氨基-5，7-二甲基-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷单盐酸盐

TLC：Rf0.15(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶1∶1)NMR(DMSO-d6)：δ9.75(1H，br)，8.97(1H，br)，8.77(1H，br)，2.66(1H，dd，J＝8.0，6.0Hz)，2.30(1H，dd，J＝15.5，4.0Hz)，2.19(1H，dd，J＝15.5，11.5Hz)，1.56(1H，m)，1.08(3H，d，J＝6.5Hz)，1.12-1.02(1H，m)，1.00-0.88(1H，m)，0.79(3H，d，J＝6.0Hz)制备例2(h)dl-反-3-亚氨基-5-甲基-7-乙基-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷单盐酸盐

TLC：Rf0.48(氯仿∶甲醇∶乙酸＝15∶2∶1)NMR(CDCl3)：δ9.64(1H，br)，9.35(1H，br)，8.90(1H，br)，2.90-2.70(2H，m)，2.15(1H，dd，J＝16Hz，12Hz)，1.77(1H，m)，1.40-1.20(2H，m)，1.24(3H，d，J＝6.6Hz)，1.12-0.96(2H，m)，1.01(3H，t，J＝6.8Hz)制备例2(i)(+)-反-3-亚氨基-5，7-二甲基-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷单盐酸盐

TLC：Rf0.50(氯仿∶甲醇∶乙酸＝5∶1∶1)NMR(DMSO-d6)：δ9.70-9.65(1H，brs)，9.20-9.00(1H，brs)，8.70-8.60(1H，brs)，2.73(1H，t，J＝7.5Hz)，2.45-2.15(2H，m)，1.80-1.50(1H，m)，1.15(3H，d，J＝7.0Hz)，1.20-0.90(2H，m)，0.85(3H，d，J＝6.4Hz)参考例7dl-反-3-氧代-5-甲基-7-氯-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷

将818mg dl-反-3-氧代-5-甲基-7，7-二氯-2-(对甲氧苄基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷(由参考例1和2所述相同方法制备)，5.4ml苯，1.64g三苯基锡氢化物和34mg的2，2′-偶氮二异丁腈组成的混合物于氩气氛下及80℃搅拌4小时，反应完成后，将反应混合物冷却到室温，往其中加入10ml乙酸乙酯和10ml 10％氟化钾水溶液，搅拌10分钟，用硅藻土过滤反应混合物，滤液用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，减压浓缩，残留物用硅胶色谱法提纯，得到484mg的α-氯代化合物和227mg的β-氯代化合物，物理参数如下：α-氯代化合物TLC：Rf0.27(己烷∶乙酸乙酯＝1∶5)NMR(CDCl3)：δ6.10-5.80(1H，br)，3.26(1H，dd，J＝7.8，5.2Hz)，2.86(1H，dd，J＝5.2，1.2Hz)，2.28-2.03(3H，m)，1.36-1.25(1H，m)，1.23(3H，d，J＝6.4Hz)β-氯代化合物：TLC：Rf0.41(己烷∶乙酸乙酯＝1∶5)NMR(CDCl3)：δ6.40-6.20(1H，br)，2.94(1H，dt，J＝9.2，2.0Hz)，2.85(1H，dd，J＝3.6，2.0Hz)，2.25-1.90(3H，m)，1.50-1.38(1H，m)，1.26(3H，d，J＝6.6Hz)制备例3(+)-反-3-亚氨基-5-甲基-7-氯-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷单盐酸盐

按照参考例4和制备例1相同的方法，从参考例7得到的化合物得到标题化合物，有以下物理参数：TLC：Rf0.33(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)NMR(DMSO-d6)：δ9.80-9.65(1H，br)，9.30-9.10(1H，br)，8.80-8.60(1H，br)，3.64(1H，dd，J＝7.7，5.5Hz)，3.04(1H，dd，J＝8.9，5.5Hz)，2.41(2H，d，J＝8.2Hz)，1.90-1.70(1H，m)，1.55-1.40(1H，m)，1.21(3H，d，J＝6.8Hz)；比旋光度：[α]D+81.4°(c＝0.160，甲醇)制备例3(a)-3(p)按照参考例7和4及制备例1相同的方法，得到具有以下物理参数的化合物。

制备例3(a)dl-反-3-亚氨基-5-甲基-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷单盐酸盐

TLC：Rf0.18(氯仿∶甲醇∶乙酸＝15∶2∶1)NMR(DMSO-d6)：δ9.98(1H，br)，8.95(1H，br)，8.54(1H，br)，2.82(1H，m)，2.46(1H，dd，J＝16Hz，5Hz)，2.27(1H，dd，J＝16Hz，7Hz)，2.02(1H，m)，1.2-1.0(1H，m)，1.08(3H，d，J＝6.8Hz)，0.88(1H，m)，0.73(1H，m)制备例3(b)dl-反-3-亚氨基-5-甲基-7-氯-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷单盐酸盐

TLC：Rf0.33(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)NMR(DMSO-d6)：δ10.10-9.85(1H，br)，9.20-9.00(1H，br)，8.80-8.60(1H，br)，3.58(1H，dd，J＝3.9，2.0Hz)，3.19(1H，dd，J＝9.4，2.0Hz)，2.45-2.38(1H，m)，2.36-2.05(2H，m)，1.75-1.56(1H，m)，1.10(3H，d，J＝6.4Hz)；比旋光度：[α]D-5.92(c＝0.385，甲醇)制备例3(c)dl-反-3-亚氨基-5-甲基-7α-氯-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷单盐酸盐

TLC：Rf0.33(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)NMR(DMSO-d6)：δ9.90(1H，br)，9.33(1H，br)，8.87(1H，br)，3.64(1H，dd，J＝5.6，7.8Hz)，3.06(1H，ddd，J＝1.6，5.6，9.2Hz)，2.54-2.39(2H，m)，1.97-1.74(1H，m)，1.55-1.41(1H，m)，1.22(1H，d，J＝6.6Hz)制备例3(d)dl-反-3-亚氨基-5-甲基-7β-氯-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷单盐酸盐

TLC：Rf0.33(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)NMR(DMSO-d6)：δ10.27(1H，br)，9.26(1H，br)，8.85(1H，br)，3.59(1H，dd，J＝2.0，3.8Hz)，3.19(1H，ddd，J＝2.0，2.4，9.4Hz)，2.58-2.45(1H，m)，2.34-2.10(2H，m)，1.68-1.57(1H，m)，1.10(1H，d，J＝6.6Hz)制备例3(e)(-)-反-3-亚氨基-5-甲基-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷单盐酸盐

TLC：Rf0.30(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)NMR(DMSO-d6)：δ10.09(1H，br)，9.02(1H，br)，8.61(1H，br)，2.88-2.76(1H，m)，2.48(1H，dd，J＝5.0，16.2Hz)，2.27(1H，dd，J＝6.8，16.2Hz)，2.12-1.92(1H，m)，1.20-1.04(1H，m)，1.09(3H，d，J＝6.8Hz)，0.88(1H，ddd，J＝5.6，6.8，8.8Hz)，0.73(1H，dt，J＝3.4，5.8Hz)；比旋光度：[α]D-50.1(c＝0.265，甲醇)制备例3(f)(+)-反-3-亚氨基-5-甲基-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷单盐酸盐

TLC：Rf0.27(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)NMR(DMSO-d6)：δ10.07(1H，br s)，8.90(1H，br s)，8.63(1H，br s)，2.86-2.77(1H，m)，2.53-2.42(1H，m)，2.26(1H，dd，J＝7.0，16Hz)，2.07-1.96(1H，m)，1.14-1.07(1H，m)，1.09(3H，d，J＝7.0Hz)，0.94-0.83(1H，m)，0.76-0.69(1H，m)；比旋光度：[α]D+53.2(c＝0.025，甲醇)制备例3(g)dl-顺-3-亚氨基-5-甲基-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷单盐酸盐

TLC：Rf0.21(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶2∶1)NMR(DMSO-d6)：δ9.98(1H，m)，8.72(1H，m)，8.30(1H，m)，2.90(1H，m)，2.36(1H，m)，2.20-1.98(2H，m)，1.30(1H，m)，1.02(3H，d，J＝6.2Hz)，0.82(1H，dt，J＝6.4，6.4，3.4Hz)，0.64(1H，dt，J＝9.2，6.4，6.4Hz)

制备例3(h)dl-顺-3-亚氨基-1，5-二甲基-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷单盐酸盐

TLC：Rf0.43(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)NMR(DMSO-d6)：δ10.18(1H，br)，8.75(1H，br)，8.57(1H，br)，2.80(1H，m)，2.38-2.16(1H，m)，2.00-1.78(1H，m)，1.52(3H，s)，1.32-1.18(1H，m)，1.14(3H，d，J＝6.4Hz)，0.82(1H，m)，0.71(1H，m)制备例3(i)dl-反-3-亚氨基-1，5-二甲基-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷单盐酸盐

TLC：Rf0.41(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)NMR(DMSO-d6)：δ10.12(1H，br)，8.92(1H，br)，8.38(1H，br)，2.44(1H，dd，J＝16.6，5.4Hz)，2.28(1H，dd，J＝16.6，7.0Hz)，1.98(1H，m)，1.36(3H，s)，1.06(3H，d，J＝7.0Hz)，1.00-0.90(1H，m)，0.85-0.81(2H，m)制备例3(j)(+)-反-3-亚氨基-5-甲基-7-氟-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷单盐酸盐

TLC：Rf0.21(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)NMR(DMSO-d6)：δ10.10-9.90(1H，br)，9.50-9.20(1H，br)，9.15-8.80(1H，br)，4.78(1H，ddd，J＝65.6，6.2，4.4Hz)，3.05-2.80(1H，m)，2.60-2.28(2H，m)，2.12-1.82(1H，m)，1.45-1.15(1H，m)，1.18(3H，d，J＝6.6Hz)；比旋光度：[α]D+57.5(c＝0.160，甲醇)制备例3(k)(+)-反-3-苄基亚氨基-5-甲基-7-氯-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷单盐酸盐

TLC：Rf0.42(氯仿∶甲醇＝5∶1)NMR(DMSO-d6)：δ10.40-10.20(1H，br)，10.05-9.90(1H，br)，7.50-7.30(5H，m)，4.53(2H，br)，3.71(1H，dd，J＝7.7，5.6Hz)，3.12(1H，dd，J＝9.2，5.6Hz)，2.70-2.40(2H，m)，2.00-1.80(1H，m)，1.60-1.45(1H，m)，1.23(3H，d，J＝7Hz)；比旋光度：[α]D+6.47(c＝0.4750，甲醇)制备例3(l)(+)-反-3-(3-氨基甲基苄基)亚氨基-5-甲基-7-氯-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷二盐酸盐

NMR(DMSO-d6)：δ10.40-10.30(1H，br)，10.10-10.00(1H，br)，8.60-8.30(3H，br)，7.60-7.40(3H，m)，7.40-7.30(1H，m)，4.65-4.52(2H，br)，4.08-3.94(2H，br)，3.70(1H，dd，J＝7.6，5.6Hz)，3.12(1H，dd，J＝8.8，5.6Hz)，2.70-2.40(2H，m)，2.00-1.80(1H，m)，1.60-1.45(1H，m)，1.23(3H，d，J＝6.8Hz)制备例3(m)(-)-反-3-亚氨基-5-甲基-7-氟-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷单盐酸盐

TLC：Rf0.26(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)NMR(DMSO-d6)：δ10.55-10.35(1H，brs)，9.20-9.00(1H，brs)，8.80-8.60(1H，brs)，4.85(1H，dt，J＝64.6，5.4Hz)，3.25-3.00(1H，m)，2.80-2.55(1H，m)，2.45-2.20(1H，m)，2.00-1.80(1H，m)，1.60-1.35(1H，m)，1.13(3H，d，J＝6.6Hz)制备例3(n)(-)-反-3-亚氨基-5-甲基-7-氯-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷单盐酸盐

TLC：Rf0.36(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)NMR(DMSO-d6)：δ10.05-9.90(1H，brs)，9.50-9.30(1H，brs)，9.00-8.80(1H，brs)，3.64(1H，dd，J＝7.8，5.6Hz)，3.05(1H，dd，J＝8.8，5.6 Hz)，2.55-2.30(2H，m)，1.96-1.72(1H，m)，1.56-1.40(1H，m)，1.20(3H，d，J＝6.6Hz)制备例3(o)(+)-反-3-亚氨基-5-甲基-7-氯-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷单盐酸盐

TLC：Rf0.30(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)NMR(DMSO-d6)：δ10.50-10.20(1H，brs)，9.20-8.90(1H，brs)，8.90-8.60(1H，brs)，3.59(1H，dd，J＝8.0，6.0Hz)，3.40-3.10(1H，m)，2.70(1H，dd，J＝16.7，6.2Hz)，2.50-2.30(1H，m)，2.20(1H，dd，J＝16.7，11.0Hz)，1.80-1.60(1H，m)，1.16(3H，d，J＝6.6Hz)制备例3(p)(+)-反-3-亚氨基-5-甲基-7-氟-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷单盐酸盐

TLC：Rf0.28(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶4∶1)NMR(CDCl3)：δ10.8-10.3(1H，br)，8.81(2H，brs)，4.67(1H，m)，3.12-2.75(2H，m)，2.45-2.10(2H，m)，1.50-1.25(1H，m)，1.26(3H，d，J＝6.0Hz)制备例4(+)-反-3-亚氨基-5-甲基-7，7-二氯-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷单盐酸盐

按照和参考例4和制备例1相同的方法，从dl-反-3-氧代-5-甲基-7，7-二氯-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷得到标题化合物，有以下物理参数：TLC：Rf0.35(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)NMR(DMSO-d6)：δ10.41(1H，br)，9.70(1H，br)，7.25(1H，br)，3.55(1H，d，J＝9.8Hz)，2.53(1H，dd，J＝5.0，15.6Hz)，2.36(1H，dd，J＝11.8，15.6Hz)，2.12(1H，dd，J＝5.4，9.8Hz)，2.03-1.80(1H，m)，1.27(3H，d，J＝6.6Hz)；比旋光度：[α]D+44.6(c＝0.435，甲醇)制备例4(a)-4(c)按照和参考例4和制备例1相同的方法，得到具有以下物理参数的化合物。

制备例4(a)dl-反-7，7-二氯-3-亚氨基-5-甲基-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷单盐酸盐

TLC：Rf0.63(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)NMR(CDCl3+CD3OD)：δ3.40(1H，d，J＝9.6Hz)，2.68(1H，dd，J＝15.6，3.5Hz)，2.29(1H，dd，J＝15.6，12.5Hz)，2.18-2.20(1H，m)，1.94(1H，dd，J＝9.6，5.1Hz)，1.36(3H，d，J＝6.6Hz)制备例4(b)(-)-反-3-亚氨基-5-甲基-7，7-二氯-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷单盐酸盐

TLC：Rf0.36(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)NMR(DMSO-d6)：δ9.66(3H，br s)，3.55(1H，d，J＝9.6Hz)，2.57-2.28(2H，m)，2.11(1H，dd，J＝5.6，10Hz)，2.01-1.84(1H，m)，1.27(3H，d，J＝6.6Hz)；比旋光度：[α]D-60.6(c＝0.45，甲醇)制备例4(c)dl-反-3-亚氨基-1，5-二甲基-7，7-二氯-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷单盐酸盐

TLC：Rf0.58(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶4∶1)NMR(DMSO-d6)：δ10.48(1H，br)，9.56(1H，br)，9.02(1H，br)，2.54-2.40(2H，m)，2.04-1.89(2H，m)，1.63(3H，s)，1.26(3H，d，J＝6.4Hz)

参考例8dl-反-3-氧代-5-甲基-7-(2-丙烯基)-7-氯-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷

于氩气氛下往1.26g的dl-反-3-氧代-5-甲基-7，7-二氯-2-(对甲氧苄基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷于13ml无水苯溶液中加入2.58g烯丙基三丁基锡和53mg的2，2′-偶氮二异丁腈，于回流下加热混合物33小时，在反应混合物中加入2.58g烯丙基三丁基锡和53mg2，2’-偶氮二异丁腈，于回流下加热20小时，将混合物冷却到室温，用乙酸乙酯稀释，用5％氟化钾水溶液洗涤，用硅藻土过滤分离任何产生的不溶物，滤液分为两相，水相用乙酸乙酯萃取，萃取液和有机相合并，合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，残留物用硅胶色谱法提纯，得到423mg标题化合物，为白色固体，有以下物理参数：TLC：Rf0.40(己烷∶乙酸乙酯＝1∶5)NMR(CDCl3)：δ6.14(1H，br)，5.86(1H，ddt，J＝6.6，10.4，16.6Hz)，5.22-5.08(2H，m)，2.65(1H，dd，J＝1.2，9.4Hz)，2.55(1H，ddt，J＝1.2，6.6，15.0Hz)，2.33(1H，ddt，J＝1.2，6.6，15.0Hz)，2.27-2.02(3H，m)，1.22(3H，d，J＝6.4Hz)，1.13(1H，dd，J＝4.4，9.2Hz)制备例5dl-反-3-亚氨基-5-甲基-7-(2-丙烯基)-7-氯-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷单盐酸盐

按照和参考例4和制备例1相同的方法从参考例8制备的化合物得到标题化合物，具有以下物理参数：TLC：Rf0.32(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)NMR(DMSO-d6)：δ10.05(1H，br)，9.34(1H，br)，8.88(1H，br)，5.85(1H，ddt，J＝6.6，10.4，17.0Hz)，5.26-5.12(2H，m)，2.97(1H，dd，J＝1.2，9.4Hz)，2.63-2.26(4H，m)，1.98-1.76(1H，m)，1.40(1H，dd，J＝5.0，8.8Hz)，1.21(3H，d，J＝7.0Hz)制备例5(a)dl-反-3-亚氨基-5-甲基-7-丙基-7-氯-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷单盐酸盐

按照和参考例4和制备例1相同的方法，得到标题化合物，具有以下物理参数：TLC：Rf0.32(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)NMR(DMSO-d6)：δ10.05(1H，br)，9.32(1H，br)，8.85(1H，br)，2.89(1H，dd，J＝1.2，9.0Hz)，2.47(1H，dd，J＝5.2，16.0Hz)，2.33(1H，dd，J＝11.8，16.0Hz)，1.96-1.43(5H，m)，1.34(1H，dd，J＝5.4，9.0Hz)，1.21(3H，d，J＝6.8Hz)，0.91(3H，t，J＝7.2Hz)参考例9dl-4-氧代-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷

往0.48g双环[4.2.0]庚烷-3-酮于8ml甲酸的溶液中加入725mg羟胺-O-磺酸，随后加热回流3小时，冷却反应混合物，倒入冰水中，用5N氢氧化钠水溶液中和，用氯仿萃取，洗涤有机相，干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱法提纯，得到48mg标题化合物，为棕色固体，有以下物理参数：形状：深棕色固体TLC：Rf0.46(氯仿∶甲醇＝9∶1)NMR(CDCl3)：δ6.55(1H，m)，3.39(1H，ddd，J＝2.0Hz，4.2Hz，13.2Hz)，3.09(1H，ddd，J＝2.6Hz，5.6Hz，13.2Hz)，2.89(1H，m)，2.70(1H，m)，2.40(1H，dd，J＝5.8Hz，15.4Hz)，2.32-2.10(3H，m)，1.90-1.76(2H，m)制备例6dl-4-亚氨基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷单盐酸盐

按照和参考例4及制备例1相同的方法，从参考例9制备的化合物得到标题化合物，有以下物理参数：TLC：Rf0.16(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶2∶1)NMR(DMSO-d6)：δ9.74(1H，m)，9.20(1H，m)，8.83(1H，m)，3.28-3.12(2H，m)，2.94-2.42(4H，m)，2.28-2.02(2H，m)，1.67(1H，m)，1.46(1H，m)参考例101-(2-氨基乙基)环丙烷-1-乙腈

将5.0g环丙烷-1，1-二乙腈于200ml甲醇中的溶液冷却到-15℃，往其中依次加入4.95g氯化钴六水合物和4.15g硼氢化纳，于上述温度下搅拌15分钟，加入2N盐酸使反应混合物呈酸性，然后于室温加热并且搅拌15分钟，减压浓缩，将水加入到残留物中，混合物用乙酸乙酯萃取，水相用5N氢氧化钠水溶液调节到pH9，过滤，往滤液中加入氯仿，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅柱胶色谱法提纯，得到1.63g标题化合物，有以下物理参数：TLC：Rf0.17(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)水合茚三酮(红紫色)NMR(CDCl3)：δ2.85(2H，t，J＝7.6Hz)，2.41(2H，s)，1.59(2H，t，J＝7.6Hz)，0.54(4H，s)参考例112-乙氧基-3，4，5，6-四氢吡啶-4-螺-环丙烷

往830ml参考例10制备的化合物中加入13ml于无水乙醇中的饱和氯化氢(约7N)，于室温搅拌3小时，浓缩反应混合物，得到标题化合物，有以下物理参数，不用提纯可以用于下一步反应。TLC：Rf0.27(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)水合茚三酮(棕色)NMR(DMSO-d6)：δ12.20(1H，br；HCl)，4.43(2H，q，J＝7.2Hz)，3.53(2H，t，J＝5.8Hz)，2.68(2H，s)，1.61(2H，t，J＝5.8Hz)，1.33(3H，t，J＝7.2Hz)，0.50(4H，s)制备例72-亚氨基哌啶-4-螺-环丙烷单盐酸盐

按照和制备例1相同的方法，从参考例11得到的化合物制备标题化合物，物理参数如下：TLC：Rf0.33(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)NMR(DMSO-d6)：δ9.75(1H，br)，8.78(1H，br)，8.53(1H，br)，3.35(2H；overlapped with water)，2.45(2H，s)，1.56(2H，t，J＝5.8Hz)，0.45(4H，s)参考例12dl-反-4-氧代-6-甲基-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷

于氩气氛下将2.0g的4，5-二脱氢-4-甲基-2-哌啶酮和4.35ml二碘代甲烷溶于81ml无水二氯甲烷中，将溶液冷却到0℃，往反应混合物中加入54ml 1M三甲基铵盐的己烷溶液，于室温搅拌混合物，两天后往其中加入4.35ml二碘代甲烷，继续于室温搅拌，三天后再加入2.9ml二碘代甲烷和18ml 1M的三甲基铵盐的己烷溶液，继续搅拌1天，反应混合物用60ml二氯甲烷稀释，冷却到0℃后往其中加入12.09g氟化钠和3.9ml水，搅拌混合物30分钟并过滤。将收集的沉淀物溶于水中，并且用氯仿萃取，合并萃取液和滤液，连续用硫代硫酸钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物(19.8g)用柱色谱法提纯，得到19.8g黄色油状物。

将上述油状物溶于50ml二氯甲烷中，冷却到0℃，往该溶液中加入7.62g间氯过苯甲酸(70％)，搅拌2.5小时，用200ml乙酸乙酯稀释反应混合物，加入1N氢氧化钠水溶液，搅拌混合物，有机相连续用硫代硫酸钠水溶液，碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用柱色谱法提纯，得到785g标题化合物，为无色油状物，有以下物理参数：外观：透明油状物；TLC：Rf0.53(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CDCl3)：δ6.0-5.65(1H，br)，3.71(1H，dd，J＝12.6，2.7Hz)，3.41(1H，ddd，J＝12.6，5.4，1.8Hz)，2.51(1H，dd，J＝33.4，17.2Hz)，1.17(3H，s)，1.00(1H，m)，0.67(1H，t，J＝5.0Hz)，0.46-0.38(1H，m)制备例8dl-反-4-亚氨基-6-甲基-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷单盐酸盐

按照和参考例4和制备例1相同的方法，从参考例12得到的化合物制备标题化合物，有以下物理参数：TLC：Rf0.29(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶4∶1)；NMR(CDCl3)：δ9.70-9.50(1H，br)，9.10-8.90(1H，br)，8.75-8.50(1H，br)，3.75-3.50(2H，m)，3.13(1H，d，J＝17.5Hz)，2.66(1H，d，J＝17.5Hz)，1.21(3H，s)，1.15-1.02(1H，m)，0.67-0.47(2H，m)制剂实例1片剂：混合下述成分，用常规方法制片，得到每片含有100mg活性成分的片剂100片。(+)-反-3-亚氨基-5-甲基-7-氯-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷单盐酸盐    10g血纤维蛋白甘醇酸钙(崩解剂)                          200mg硬脂酸镁(润滑剂)                                    100mg微晶纤维素                                          9.7g试验例本发明化合物的药理学活性：本发明式(I)化合物对于i-NOS的药理学活性用以下实验检查。i-NOS抑制实验：往人体肺上皮细胞株A549中加入10μg/ml的脂多糖(LPS)，10ng/ml的肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，5ng/ml的白介-1β(IL-1β)和100ng/ml的干扰素-γ(INF-γ)，16小时后用超声波断裂并于54000rpm离心，悬浮液作为i-NOS源被收集。

将i-NOS作用于作为底物的14C-标记的L-精氨酸，用在本发明化合物的存在下所产生的L-瓜氨酸测定计算实验化合物的50％抑制浓度。更具体地说，10μl 16.8μM的L-[U-14C]精氨酸溶液，10μl上述制备的i-NOS储备液和10μl各种数量的实验化合物加入到含有50mMHEPES(N-2-羟乙基哌嗪-N′-2-乙基磺酸)(pH7.8)，1mMDTT(二硫苏糖醇)，1mMNADPH(还原烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸盐)，0.1mMBH4(四氢生物喋呤)，10μMFAD(黄素腺嘌呤二核苷酸)和500单位/mlCaM(调钙蛋白)的70μl溶液中，将溶液制成100μl，于37℃孵化10分钟以后，加入由100mMHEPES(pH5.1-5.5)和10mM EDTA(乙二胺四乙酸)组成的0.225ml终止反应缓冲液，同时用冰冷却终止酶反应，反应溶液通过装有0.25mlDowex 50WX-8(钠型)的填充柱，除去未反应的L精氨酸，，柱子用0.45ml终止反应缓冲液洗涤，收集含有L-瓜氨酸的流份，用液体闪烁计数器测定上述流份的放射性作为NOS活性，由此得到实验化合物的50％抑制浓度。得到的结果列于表1。

表1

毒性：已经证明本发明化合物有足够低的毒性，因此用作药物是十分安全的。

尽管本发明化合物已经参考例到具体实施例如以描述，但对于本领域技术人员来说，在不超出本发明的精神和范围的情况下，虽然可以作出各种变化和修改。

本申请是在日本申请Nos.平9-91830及平9-273196基础上作出的，上述专利的全部内容作为本申请的参考。