用于治疗肺癌细胞增殖的药物
阅读：423发布：2020-05-14
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1.一种用于治疗肺癌细胞增殖的药物，其特征在于：原料药包括党参、太子参、白术、黄芪、茯苓、炒薏苡仁、仙鹤草、鱼腥草、猫爪草、浙贝母、山海螺、山慈菇、白花蛇舌草、龙葵、守宫、三七、石见穿、八月扎、蛇泡簕、莪术、陈皮、厚朴、泽泻和炙甘草。
2.如权利要求1所述的用于治疗肺癌细胞增殖的药物，其特征在于：各原料药的重量份分别为党参35重量份～50重量份、太子参30重量份～40重量份、白术25重量份～40重量份、黄芪35重量份～55重量份、茯苓20重量份～30重量份、炒薏苡仁15重量份～20重量份、仙鹤草10重量份～15重量份、鱼腥草20重量份～35重量份、猫爪草10重量份～20重量份、浙贝母
15重量份～25重量份、山海螺10重量份～15重量份、山慈菇20重量份～30重量份、白花蛇舌草10重量份～20重量份、龙葵15重量份～25重量份、守宫10重量份～15重量份、三七20重量份～30重量份、石见穿5重量份～10重量份、八月扎10重量份～15重量份、蛇泡簕5重量份～
10重量份、莪术10重量份～25重量份、陈皮10重量份～20重量份、厚朴10重量份～20重量份、泽泻15重量份～25重量份和炙甘草10重量份～20重量份。
3.如权利要求1或2所述的用于治疗肺癌细胞增殖的药物，其特征在于：各原料药的重量份分别为党参40重量份～45重量份、太子参35重量份～40重量份、白术30重量份～35重量份、黄芪45重量份～50重量份、茯苓25重量份～30重量份、炒薏苡仁15重量份～20重量份、仙鹤草10重量份～15重量份、鱼腥草20重量份～25重量份、猫爪草15重量份～20重量份、浙贝母20重量份～25重量份、山海螺10重量份～15重量份、山慈菇20重量份～25重量份、白花蛇舌草10重量份～15重量份、龙葵15重量份～20重量份、守宫10重量份～15重量份、三七25重量份～30重量份、石见穿5重量份～10重量份、八月扎10重量份～15重量份、蛇泡簕5重量份～10重量份、莪术15重量份～20重量份、陈皮15重量份～20重量份、厚朴15重量份～20重量份、泽泻15重量份～20重量份和炙甘草15重量份～20重量份。
4.如权利要求1至3所述的用于治疗肺癌细胞增殖的药物，其特征在于：各原料药的重量份分别为党参40重量份、太子参35重量份、白术30重量份、黄芪50重量份、茯苓30重量份、炒薏苡仁20重量份、仙鹤草10重量份、鱼腥草20重量份、猫爪草20重量份、浙贝母20重量份、山海螺10重量份、山慈菇20重量份、白花蛇舌草10重量份、龙葵20重量份、守宫15重量份、三七25重量份、石见穿5重量份、八月扎10重量份、蛇泡簕10重量份、莪术20重量份、陈皮20重量份、厚朴20重量份、泽泻20重量份和炙甘草20重量份。
5.如权利要求1至4所述的用于治疗肺癌细胞增殖的药物，其特征在于：所述制剂的剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、口服液。
6.权利要求1至5所述药物的制备方法，其特征在于，包括：
第一步，各原料药组分的渗漉；
第二步，渗滤液的提纯，干燥，粉碎成粉末，超微粉碎机粉碎，过300目筛；
第三步，在第二步获得的粉末添加辅料和载体，制备相应的剂型。
7.权利要求6所述药物的制备方法，其特征在于：所述第一步进一步具体为将上述各原料药按照上述重量份称取，分别放置在超微粉碎机中粉碎20分钟～40分钟，将粉碎后的各粉末混合在一起，加相对于混合物质量等质量的醇浓度为85％～95％的乙醇中，浸渍12小时～18小时，然后用15～20倍混合物重量的醇浓度为80％～90％的乙醇采用渗漉法以每分钟1～2ml的速度缓缓渗漉，收集渗漉液，减压浓缩至原体积的1/10，15000rpm管道离心，获取上清液。
8.权利要求6或7所述药物的制备方法，其特征在于：第二步进一步具体为将第一步获得的上清液过大孔树脂柱吸附，先用相对于第一步获得的上清液体积2～4倍的水洗脱弃去，然后梯度乙醇洗脱，第一次用相对于第一步获得的上清液体积3～5倍醇浓度70％～
80％乙醇洗脱，再用相对于第一步获得的上清液体积3～5倍醇浓度85％～95％乙醇洗脱，合并梯度乙醇洗脱液，减压回收乙醇至尽、冷冻干燥，随后超微粉碎机粉碎并过筛成300目的粉末。
9.权利要求6至8所述药物的制备方法，其特征在于：第三步，当制备成口服液时，取
300g第二步获得的粉末，加水适量，加热到30℃，搅拌至粉末完全溶解，以40％氢氧化钠溶液调节pH值至7.0，搅匀，4～8℃冷藏72小时，滤过，滤液加入蔗糖100g，搅拌使溶解，加水定容至1000ml，搅匀，静置12小时，滤过，灌装，灭菌，即得。
用于治疗肺癌细胞增殖的药物
技术领域
[0001] 本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种用于治疗肺癌细胞增殖的药物。
背景技术
[0002] 肺癌为目前人类因癌症死亡的主要原因之一，其中非小细胞肺癌(NSCLC)约占85％-90％，大部分在临床确诊时属于中晚期。铂类为基础的联合化疗作为晚期非小细胞肺癌的标准治疗方案，中位生存时间多在6.9-11.3个月之间，且毒副反应大。对于PS评分低的患者，或年老不能耐受化疗的患者，无法使用常规化疗标准方案，只好予以低剂量单药化疗，或中医药作为维持治疗，往往疗效不佳。
[0003] 近年分子靶向药物的应用研究，取得了重大的发展。在非小细胞肺癌的研究中，EGFR及其信号通路的抑制剂最受关注。EGFR家族成员在肺癌的发展过程起重要的作用，其在40％-80％的非小细胞肺癌中过度表达，与肿瘤的生长、增殖、运动、勃附、侵袭、凋亡和转移等密切相关。EGFR是HER/ErbB家族中的-个跨膜蛋白，与胞外因子结合后能通过-系列的下游信号通路，如RaS/Raf/MAPK、PI3K/Akt、Jak/STAT3等，影响下游蛋白c-Fos、c-Jun、Bad、Caspase9、FOXO等，从而达到促进细胞分裂、增加细胞增殖、转化、转移的作用。表皮生长因子酪氨酸酶抑制剂(EGFR-TKI)可以分
[0005] 目前已有临床共识推荐使用吉非替尼于EGFR基因突变患者的-线治疗，其疗效不但优于标准化疗方案，且毒副作用较轻。故此可以考虑用于老年或PS评分差的患者身上。但对于未有EGFR基因突变，或基因状态不明的患者，则暂未可获益。而且，随着研究的深入及长期观察，专家发现不少患者在服用吉非替尼后出现获得性耐药，故虽然服用靶向治疗药后患者的无进展生存期有所延长，但总体生存期则与化疗接近。目前耐药的治疗策略，主要是1、采用不可逆的EGFR抑制剂(如BIBW2992、EKB-569)，2、联合应用或单用 多靶点药物，同时阻断多条信号通路(如vandetanib、BMS--690514)，或3、采用二线化疗。虽然上述部分药物已经进入临床研发阶段，但其疗效尚有待证实。
[0006] 中医药在我国使用有几千年的历史。目前中医药广泛应用于各科疾病的防治，并常与西医药配合使用。在非小细胞肺癌的治疗中，中医药能在术后增强免疫力，促进康复；在与放化疗结合时能起到增效减毒的作用；在晚期患者体力状态差，无法耐受治疗时，可用作维持治疗，并改善整体状态。目前在与表皮生长因子酪氨酸酶抑制剂的配合方面，中医药主要作用为减轻其毒副作用，以确保患者对治疗的依从性。吉非替尼常见副作用为痊疮样皮疹，此表现与疗效相关，皮疹越严重，预测疗效越佳。中医药对缓解皮疹有不错的作用，但同时并不影响疗效。亦有少量文献报道中医药对EGFR-TK工作用于非小细胞肺癌有增效的作用，但在中药增加机体对吉非替尼等靶向药物的敏感性则未见报道。
[0007] 本发明制剂为临床多年治疗非小细胞肺癌的验方。许多研究表明非小细胞肺癌患者多属虚实夹杂，本虚标实。临床证型以为气虚、阴虚为主，兼见痰、湿、气滞。临床亦多见脾虚痰瘀互结型的患者。通过长期的观察和实践，前期临床观察提示此方对非小细胞肺癌可能有吉非替尼增效或增敏作用。
[0008] 本发明扶正祛邪，益气升阳，健脾胜湿，祛痰逐瘀。通过临床观察，证实其在治疗肺癌细胞增殖方面的具有良好的效果，有效的减少复发率，结合现代研究进展，通过动物实验研究，进一步探讨中医药治疗肺癌细胞增殖的相关机制，从而发挥中医药治疗的优势，最终为肺癌细胞增殖的临床治疗提供强有力的数据支持。
发明内容
[0009] 本发明提供一种用于治疗肺癌细胞增殖的药物，其在治疗肺癌细胞增殖方面的具有良好的效果，有效的减少复发率，对非小细胞肺癌有吉非替尼增效或增敏作用。
[0010] 本发明提供了一种用于治疗肺癌细胞增殖的药物，其原料药包括党参、太子参、白术、黄芪、茯苓、炒薏苡仁、仙鹤草、鱼腥草、猫爪草、浙贝母、山海螺、山慈菇、白花蛇舌草、龙葵、守宫、三七、石见穿、八月扎、蛇泡 簕、莪术、陈皮、厚朴、泽泻和炙甘草。
[0011] 所述药物中各原料药的重量份分别为党参35重量份～50重量份、太子参30重量份～40重量份、白术25重量份～40重量份、黄芪35重量份～55重量份、茯苓20重量份～30重量份、炒薏苡仁15重量份～20重量份、仙鹤草10重量份～15重量份、鱼腥草20重量份～35重量份、猫爪草10重量份～20重量份、浙贝母15重量份～25重量份、山海螺10重量份～15重量份、山慈菇20重量份～30重量份、白花蛇舌草10重量份～20重量份、龙葵15重量份～25重量份、守宫10重量份～15重量份、三七20重量份～30重量份、石见穿5重量份～10重量份、八月扎10重量份～15重量份、蛇泡簕5重量份～10重量份、莪术10重量份～25重量份、陈皮10重量份～20重量份、厚朴10重量份～20重量份、泽泻15重量份～25重量份和炙甘草10重量份～20重量份。
[0012] 进一步优选，所述药物中各原料药的重量份分别为党参40重量份～45重量份、太子参35重量份～40重量份、白术30重量份～35重量份、黄芪45重量份～50重量份、茯苓25重量份～30重量份、炒薏苡仁15重量份～20重量份、仙鹤草10重量份～15重量份、鱼腥草20重量份～25重量份、猫爪草15重量份～20重量份、浙贝母20重量份～25重量份、山海螺10重量份～15重量份、山慈菇20重量份～25重量份、白花蛇舌草10重量份～15重量份、龙葵15重量份～20重量份、守宫10重量份～15重量份、三七25重量份～30重量份、石见穿5重量份～10重量份、八月扎10重量份～15重量份、蛇泡簕5重量份～10重量份、莪术15重量份～20重量份、陈皮15重量份～20重量份、厚朴15重量份～20重量份、泽泻15重量份～20重量份和炙甘草15重量份～20重量份。
[0013] 最优选，所述药物中各原料药的重量份分别为党参40重量份、太子参35重量份、白术30重量份、黄芪50重量份、茯苓30重量份、炒薏苡仁20重量份、仙鹤草10重量份、鱼腥草20重量份、猫爪草20重量份、浙贝母20重量份、山海螺10重量份、山慈菇20重量份、白花蛇舌草10重量份、龙葵20重量份、守宫15重量份、三七25重量份、石见穿5重量份、八月扎10重量份、蛇泡簕10重量份、莪术20重量份、陈皮20重量份、厚朴20重量份、泽泻20重量份和炙甘草20重量份。
[0014] 所述制剂的剂型优选为片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、口服液，优选口服液。
[0015] 本发明还提供了上述药物的制备方法，具体为：
[0016] 第一步，各原料药组分的渗漉；
[0018] 第三步，在第二步获得的粉末添加辅料和载体，制备相应的剂型。
[0019] 所述第一步进一步具体为将上述各原料药按照上述重量份称取，分别放置在超微粉碎机中粉碎20分钟～40分钟，将粉碎后的各粉末混合在一起，加相对于混合物质量等质量的醇浓度为85％～95％的乙醇中，浸渍12小时～18小时，然后用15～20倍混合物重量的醇浓度为80％～90％的乙醇采用渗漉法以每分钟1～2ml的速度缓缓渗漉，收集渗漉液，减压浓缩至原体积的1/10，15000rpm管道离心，获取上清液。
[0020] 第二步，将第一步获得的上清液过大孔树脂柱吸附，先用相对于第一步获得的上清液体积2～4倍的水洗脱弃去，然后梯度乙醇洗脱，第一次用相对于第一步获得的上清液体积3～5倍醇浓度70％～80％乙醇洗脱，再用相对于第一步获得的上清液体积3～5倍醇浓度85％～95％乙醇洗脱，合并梯度乙醇洗脱液，减压回收乙醇至尽、冷冻干燥，随后超微粉碎机粉碎并过筛成300目的粉末。
[0022] 第三步，当制备成口服液时，取300g第二步获得的粉末，加水适量，加热到30℃，搅拌至粉末完全溶解，以40％氢氧化钠溶液调节pH值至7.0，搅匀，4～8℃冷藏72小时，滤过，滤液加入蔗糖100g，搅拌使溶解，加水定容至1000ml，搅匀，静置12小时，滤过，灌装，灭菌，即得。
[0023] 有益的技术效果
[0024] 本发明提供的用于治疗肺癌细胞增殖的药物，其在治疗肺癌细胞增殖方面的具有良好的效果，有效的减少复发率，对非小细胞肺癌有吉非替尼增效或增敏作用。
具体实施方式
[0025] 本发明提供了一种用于治疗肺癌细胞增殖的药物，其特征在于原料药包括党参、太子参、白术、黄芪、茯苓、炒薏苡仁、仙鹤草、鱼腥草、猫爪草、浙贝母、山海螺、山慈菇、白花蛇舌草、龙葵、守宫、三七、石见穿、八月扎、蛇泡簕、莪术、陈皮、厚朴、泽泻和炙甘草。
[0026] 现代中医学研究表明非小细胞肺癌患者多属虚实夹杂，本虚标实。临床证型以为气虚、阴虚为主，兼见痰、湿、气滞。临床亦多见脾虚痰瘀互结型的患者。通过长期的观察和实践中，经过对药物进行组方筛选，减毒增效，创制本发明中药制剂，本发明中药制剂辨病与辨证结合，采用扶正益气、豁痰化瘀、解毒散结、养阴清热的治则，现就组方思路分析如下：
[0027] 1)本病为本虚标实，以补益肺脾为主，方中以党参、太子参、白术、黄芪、炒薏苡仁、炙甘草为君药组，其中党参补脾益气，太子参补气养阴生津，黄芪补气升阳、益卫固表，白术健脾燥湿化痰，炒薏苡仁健脾渗湿，炙甘草益气补中、调和诸药，六药同用有健脾益气补肺化痰之效。
[0028] 2)肺癌的发生，与机体的痰瘀热互结有关，根据发病的阶段，表现为邪盛正衰、正邪两衰，不论什么阶段，邪气的存在，始终是影响着疾病的发展，因此方中加入清热解毒、软坚散结药物，仙鹤草、鱼腥草、猫爪草、浙贝母、山海螺、山慈菇、白花蛇舌草、龙葵、守宫、三七、石见穿、八月扎、蛇泡簕、莪术，其中浙贝母清热化痰、开郁散结；猫爪草散结消肿；三七化瘀散结止痛，山慈菇清热解毒、消痈散结，白花蛇舌草、龙葵清热解毒，石见穿活血化瘀、清热散结，八月扎活血理气，蛇泡簕清热散瘀，莪术破血行气消积，仙鹤草收敛止血、解毒抗癌，鱼腥草清热解毒、消痈排脓，天冬养阴清肺生津，山海螺解毒消肿、排脓祛痰，守宫散结止痛，诸药同用有清热解毒、祛瘀散结抑瘤之功。
[0029] 3)本病的发生发展速度较快，人体气血津液的运行短时间内便急剧紊乱，因此本发明制剂加入陈皮、厚朴调理三焦气机，加入茯苓、泽泻通调水道，配合君臣药物直达病位，促进机体邪气拍出，给邪以出路，为佐药。
[0030] 4)中医认为以毒攻毒，在治疗本病的时候，除了联合西药化疗药外，本身具有一些有毒药物，因此加入大剂量的炙甘草，除配合君药扶正固本外，更重要的是减毒增效，使治病不伤正，扶正不留邪，故为使药。
[0031] 通过辨病辨证相结合，达到祛邪而不伤正、扶正而不敛邪的作用。所谓脾为生痰之源，肺为储瘐之器，脾虚则水谷精微不能有效运化，水饮停滞成痰，上储于肺。气虚血滞，久则为瘀，遂成痰瘀互结之证。本方通过太子参、白术、黄芪、甘草等培土而生金，一方面阻断痰饮生成之源，另一方面能培补机体正气，故在与其西医疗法(如手术、化疗)结合使用时，既能增效，又能减毒。前期临床观察提示扶正抗癌方对吉非替尼作为二线治疗，效果明显优于二线化疗。故考虑此方对非小细胞肺癌可能有吉非替尼增效或增敏作用。
[0032] 进一步优选，所述药物仅由上述原料药制备而成。
[0033] 各原料药药理如下：
[0034] 党参：拉丁名Codonopsis Radix，味甘，性平，入肺、脾经，有补气益脾，养血生津的功效，主治脾肺气虚或气血两虚之倦怠乏力、气短，咳嗽自汗等证，党参长于补脾养胃，调理中焦，兼有养血的作用，其性平，健脾运而不燥；滋味阴而不湿，能够改善机体的免疫状态，提高抗病能力，促进消化吸收，提高新陈代谢，促进肠道对营养物质的吸收。
[0035] 太子参：味甘、微苦，性平，归脾、肺经，具有补气健脾、润肺生津的功效，主治脾气虚弱所致的食欲不振，倦怠乏力，肺虚燥咳，喘促气短，温病后期，气津两伤，内热口渴等证。
[0036] 白术：拉丁名atractylodis macrocephalae rhizoma，味甘、苦，性温，入脾、胃经，有补脾利气，燥湿利水，固表止汗，运脾润燥的作用，主要用于脾失健运、气不化水所致之痞满腹泻，痰饮水肿；中气不足之心烦懒言，崩中漏下，久痢脱肛；脾虚气弱之奏里不固、虚汗自汗等证。
[0037] 黄芪：拉丁名astragali radix，味甘，性温，入脾、肺经，有补益脾土，升举阳气、固表止汗，托疮生肌等作用，主要用于脾肺气虚所致之乏力食少便溏，心悸气短，中气下陷之脏器下垂，气不摄血之崩漏便血，久泻脱肛；表虚不固之自汗盗汗，气血不足等证。
[0038] 茯苓：味甘、淡，性平，入脾、肺、膀胱、心经，有渗湿利水、健脾宁心的作用，主要用于水湿停滞之水肿，小便不利；湿热蕴结之热淋，脾虚湿困之食少便溏、痰饮停滞、癫痫等证。
[0039] 炒薏苡仁：性凉，味甘、淡，归脾、胃、肺经。具有健脾渗湿、清热排脓、除痹、利水的功能，用于脾胃虚弱，便溏腹泻，或妇女带下病， 脾虚湿盛水肿，小便不利，或脚气肿痛；湿热痹痛，手足拘挛，酸楚疼痛；肺痈咳唾脓痰，或肠痛拘急腹痛。
[0040] 仙鹤草：拉丁名Agrimoniae Herba，味苦、涩，性平，归心、肝经，具有收敛止血，止痢杀虫的功效，主治各种出血之证，例如：吐血、尿血、便血、崩漏、咯血、衄血，赤白痢疾，劳伤脱力，痈肿，跌打，创伤出血等证。
[0041] 鱼腥草：拉丁名houttuyniae herba，味辛，性微寒，入肺、膀胱经，具有清热解毒，排脓消痈，利尿通淋的功效，用于肺痈吐脓，痰热咳喘，热毒血痢，湿热淋证，热毒疮痈，蛇虫要上等证。
[0042] 猫爪草：味甘、辛，性微温，归肝、肺经，具有化痰散结，解毒消肿的功效，主治瘰疬痰核，疔疮，虫蛇咬伤，偏头痛，疟疾，牙痛。肺结核，淋巴结结核，淋巴结炎，咽喉炎等证。
[0044] 山海螺：味甘、辛，性平，具有益气养阴，解毒排脓，通乳的功效，主治头晕头痛，肺痈，乳痈，产后乳少，白带，毒蛇咬伤等证。
[0045] 山慈菇：味甘、微辛，性凉，归肝、脾经，具有清热解毒，化痰散结的功效，用于痈肿疔毒，瘰疬痰核，淋巴结结核，蛇虫咬伤等证。
[0046] 白花蛇舌草：味苦、甘，性寒，入心，肝，脾，大肠经，具有清热解毒，利水渗湿的作用，用于肺热喘咳，咽喉肿痛，肠痈，疖肿疮疡，毒蛇咬伤，热淋涩痛，水肿，痢疾，肠炎，湿热黄疸，癌肿等证。
[0047] 龙葵：拉丁名Solanum nigrum L，味苦，性寒，具有清热解毒，活血消肿的功效。用于疔疮，痈肿，丹毒，跌打扭伤，慢性咳嗽痰喘，水肿，癌肿。根：苦、微甘，寒。用于痢疾，淋浊，带下病，跌打损伤等证。
[0048] 守宫：咸、寒、有小毒，入肾、肝二经。主治惊风、癫痫、破伤风，风湿痹痛，瘰疬结核和癌肿等病症。
[0049] 三七：拉丁名notoginseng radix et rhizoma，为五加科植物三七干燥根和根茎：性温，味甘、微苦，归肝、胃经，具有止血，散瘀，消肿，止痛的作用，主治：治吐血，咳血，衄血，便血，血痢，崩漏，症瘕，产后血晕，恶露不下，跌扑瘀血，外伤出血，痈肿疼痛等证。
[0050] 石见穿：唇形科鼠尾草植物华鼠尾草的全草，拉丁文名Salvia，味辛、苦，性微寒，具有活血化瘀，清热利湿，散结消肿的功效，主治痛经，湿热带下，肝硬化，肝癌，便血，湿热黄疸，风湿骨痛，跌打伤肿等证。
[0051] 八月扎：为木通科植物三叶木通的木质茎藤，味苦，性寒，归肝、脾经，具有舒肝理气，活血止痛，除烦利尿的功效，主治肝癌、胃癌等消化系统肿瘤，以及肺癌、乳腺癌等。癌性疼痛及肝胃气痛。赤白痢疾等证。
[0052] 蛇泡簕：味苦、涩，性微寒，具有凉血清热，散瘀止痛，利尿消肿的功效，主治感冒风热，咽喉肿痛，咯血，吐血，痢疾，肠炎，肝炎，肝脾肿大，跌打肿痛，风湿痹痛，小便不利等证。
[0053] 莪术：味辛、苦，性温，入肝、脾经，具有破血行气，消积止痛的功效，用于气滞血瘀所致的症瘕痞块，胸腹瘀痛，闭经，痛经，脘腹胀痛，跌打损伤，血瘀肿痛等证。
[0054] 陈皮：性温，味辛、苦；归脾、肺经，用于胸腹胀满等症。橘皮辛散通温，气味芳香，长于理气，能入脾肺，故既能行散肺气壅遏，又能行气宽中，用于肺气拥滞、胸膈痞满及脾胃气滞、脘腹胀满等症，用于湿阻中焦、脘腹痞胀、便溏泄泻，以及痰多咳嗽等证。
[0055] 厚朴：味苦、辛，性温，归脾经；胃经；大肠经，具有行气消积；燥湿除满；降逆平喘的功效，主治食积气滞；腹胀便秘；湿阻中焦，脘痞吐泻；痰壅气逆；胸满喘咳等证。
[0056] 泽泻：味甘、淡，性寒，入肾、膀胱经，有利水渗湿、泻热通淋，清心肺、泻肾火的作用，主要用于脾虚水湿停滞、水湿泛滥之全身水肿；水饮痰湿之邪困阻，致清阳不升浊音不降之眩晕；湿热下注之小便不利，赤短涩痛，以及湿热黄疸等证。
[0057] 炙甘草：味甘，性平，入十二经，调和药性，祛痰止咳的作用，并能健脾和中，缓急止痛，主要用于补脾益气，清热解毒，祛痰止咳，缓急止痛，调和诸药。
[0058] 所述药物中各原料药的重量份分别为党参35重量份～50重量份、太子参30重量份～40重量份、白术25重量份～40重量份、黄芪35重量份～55重量份、茯苓20重量份～30重量份、炒薏苡仁15重量份～20重量份、仙鹤草10重量份～15重量份、鱼腥草20重量份～35重量份、猫爪草10重量份～ 20重量份、浙贝母15重量份～25重量份、山海螺10重量份～15重量份、山慈菇20重量份～30重量份、白花蛇舌草10重量份～20重量份、龙葵15重量份～25重量份、守宫10重量份～15重量份、三七20重量份～30重量份、石见穿5重量份～10重量份、八月扎10重量份～15重量份、蛇泡簕5重量份～10重量份、莪术10重量份～25重量份、陈皮10重量份～20重量份、厚朴10重量份～20重量份、泽泻15重量份～25重量份和炙甘草10重量份～20重量份。
[0059] 进一步优选，所述药物中各原料药的重量份分别为党参40重量份～45重量份、太子参35重量份～40重量份、白术30重量份～35重量份、黄芪45重量份～50重量份、茯苓25重量份～30重量份、炒薏苡仁15重量份～20重量份、仙鹤草10重量份～15重量份、鱼腥草20重量份～25重量份、猫爪草15重量份～20重量份、浙贝母20重量份～25重量份、山海螺10重量份～15重量份、山慈菇20重量份～25重量份、白花蛇舌草10重量份～15重量份、龙葵15重量份～20重量份、守宫10重量份～15重量份、三七25重量份～30重量份、石见穿5重量份～10重量份、八月扎10重量份～15重量份、蛇泡簕5重量份～10重量份、莪术15重量份～20重量份、陈皮15重量份～20重量份、厚朴15重量份～20重量份、泽泻15重量份～20重量份和炙甘草15重量份～20重量份。
[0060] 最优选，所述药物中各原料药的重量份分别为党参40重量份、太子参35重量份、白术30重量份、黄芪50重量份、茯苓30重量份、炒薏苡仁20重量份、仙鹤草10重量份、鱼腥草20重量份、猫爪草20重量份、浙贝母20重量份、山海螺10重量份、山慈菇20重量份、白花蛇舌草10重量份、龙葵20重量份、守宫15重量份、三七25重量份、石见穿5重量份、八月扎10重量份、蛇泡簕10重量份、莪术20重量份、陈皮20重量份、厚朴20重量份、泽泻20重量份和炙甘草20重量份。
[0061] 本发明还提供了上述药物的制备方法，具体为：
[0062] 第一步，各原料药组分的渗漉；
[0063] 第二步，渗滤液的提纯，干燥，粉碎成粉末，超微粉碎机粉碎，过300目筛；
[0064] 第三步，在第二步获得的粉末添加辅料和载体，制备相应的剂型。
[0065] 所述第一步进一步具体为将上述各原料药按照上述重量份称取，分别放置在超微粉碎机中粉碎20分钟～40分钟，将粉碎后的各粉末混合在一起，加相对于混合物质量等质量的醇浓度为85％～95％的乙醇中，浸渍12小时～18小时，然后用15～20倍混合物重量的醇浓度为80％～90％的乙醇采用渗漉法以每分钟1～2ml的速度缓缓渗漉，收集渗漉液，减压浓缩至原体积的1/10，15000rpm管道离心，获取上清液。
[0066] 第二步，将第一步获得的上清液过大孔树脂柱吸附，先用相对于第一步获得的上清液体积2～4倍的水洗脱弃去，然后梯度乙醇洗脱，第一次用相对于第一步获得的上清液体积3～5倍醇浓度70％～80％乙醇洗脱，再用相对于第一步获得的上清液体积3～5倍醇浓度85％～95％乙醇洗脱，合并梯度乙醇洗脱液，减压回收乙醇至尽、冷冻干燥，随后超微粉碎机粉碎并过筛成300目的粉末。
[0067] 所述中药制剂的原料药经过提取获得浸膏后，将浸膏与药学上可接受的载体或辅料混合，制备成制剂，所述制剂的剂型优选为片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、口服液，优选口服液。
[0068] 所述药学上可接受的载体或辅料选自填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂、渗透压调节剂或表面活性剂中的一种或几种。
[0069] 第三步，当制备成口服液时，取300g第二步获得的粉末，加水适量，加热到30℃，搅拌至粉末完全溶解，以40％氢氧化钠溶液调节pH值至7.0，搅匀，4～8℃冷藏72小时，滤过，滤液加入蔗糖100g，搅拌使溶解，加水定容至1000ml，搅匀，静置12小时，滤过，灌装，灭菌，即得。
[0070] 以下采用实施例来详细说明本发明的实施方式，借此对本发明如何应用技术手段来解决技术问题，并达成技术效果的实现过程能充分理解并据以实施。
[0071] 实施例1口服液1
[0072] 称取党参40g、太子参35g、白术30g、黄芪50g、茯苓30g、炒薏苡仁20g、仙鹤草10g、鱼腥草20g、猫爪草20g、浙贝母20g、山海螺10g、山慈菇20g、白花蛇舌草10g、龙葵20g、守宫15g、三七25g、石见穿5g、八月扎10g、蛇泡簕10g、莪术20g、陈皮20g、厚朴20g、泽泻20g和炙甘草20g，分别放置在超微粉碎机中粉碎30分钟，将粉碎后的各粉末混合在一起，加 500g的醇浓度为95％的乙醇中，浸渍18小时，然后用8kg的醇浓度为90％的乙醇采用渗漉法以每分钟2ml的速度缓缓渗漉，收集渗漉液，减压浓缩至原体积的1/10，15000rpm管道离心，获取上清液，将获得的上清液过大孔树脂柱吸附，先用相对于获得的上清液体积3倍的水洗脱弃去，然后梯度乙醇洗脱，第一次用相对于获得的上清液体积4倍醇浓度80％乙醇洗脱，再用相对于获得的上清液体积5倍醇浓度95％乙醇洗脱，合并梯度乙醇洗脱液，减压回收乙醇至尽、冷冻干燥，随后超微粉碎机粉碎并过筛成300目的粉末，取300g获得的粉末，加水适量，加热到30℃，搅拌至粉末完全溶解，以40％氢氧化钠溶液调节pH值至7.0，搅匀，4℃冷藏72小时，滤过，滤液加入蔗糖100g，搅拌使溶解，加水定容至1000ml，搅匀，静置12小时，滤过，灌装，灭菌，即得。
[0073] 实施例2口服液2
[0074] 称取党参40g、太子参35g、白术30g、黄芪45g、茯苓25g、炒薏苡仁15g、仙鹤草10g、鱼腥草20g、猫爪草15g、浙贝母20g、山海螺10g、山慈菇20g、白花蛇舌草10g、龙葵15g、守宫10g、三七25g、石见穿5g、八月扎10g、蛇泡簕5g、莪术15g、陈皮15g、厚朴15g、泽泻15g和炙甘草15g，分别放置在超微粉碎机中粉碎30分钟，将粉碎后的各粉末混合在一起，加450g的醇浓度为95％的乙醇中，浸渍18小时，然后用8kg的醇浓度为90％的乙醇采用渗漉法以每分钟
2ml的速度缓缓渗漉，收集渗漉液，减压浓缩至原体积的1/10，15000rpm管道离心，获取上清液，将获得的上清液过大孔树脂柱吸附，先用相对于获得的上清液体积3倍的水洗脱弃去，然后梯度乙醇洗脱，第一次用相对于获得的上清液体积4倍醇浓度80％乙醇洗脱，再用相对于获得的上清液体积5倍醇浓度95％乙醇洗脱，合并梯度乙醇洗脱液，减压回收乙醇至尽、冷冻干燥，随后超微粉碎机粉碎并过筛成300目的粉末，取300g获得的粉末，加水适量，加热到30℃，搅拌至粉末完全溶解，以40％氢氧化钠溶液调节pH值至7.0，搅匀，4℃冷藏72小时，滤过，滤液加入蔗糖100g，搅拌使溶解，加水定容至1000ml，搅匀，静置12小时，滤过，灌装，灭菌，即得。
2ml的速度缓缓渗漉，收集渗漉液，减压浓缩至原体积的1/10，15000rpm管道离心，获取上清液，将获得的上清液过大孔树脂柱吸附，先用相对于获得的上清液体积3倍的水洗脱弃去，然后梯度乙醇洗脱，第一次用相对于获得的上清液体积4倍醇浓度80％乙醇洗脱，再用相对于获得的上清液体积5倍醇浓度95％乙醇洗脱，合并梯度乙醇洗脱液，减压回收乙醇至尽、冷冻干燥，随后超微粉碎机粉碎并过筛成300目的粉末，取300g获得的粉末，加水适量，加热到30℃，搅拌至粉末完全溶解，以40％氢氧化钠溶液调节pH值至7.0，搅匀，4℃冷藏72小时，滤过，滤液加入蔗糖100g，搅拌使溶解，加水定容至1000ml，搅匀，静置12小时，滤过，灌装，灭菌，即得。
[0075] 实施例3口服液3
[0076] 称取党参45g、太子参40g、白术35g、黄芪50g、茯苓30g、炒薏苡仁 20g、仙鹤草15g、鱼腥草25g、猫爪草20g、浙贝母25g、山海螺15g、山慈菇25g、白花蛇舌草15g、龙葵20g、守宫15g、三七30g、石见穿10g、八月扎15g、蛇泡簕10g、莪术20g、陈皮20g、厚朴20g、泽泻20g和炙甘草20g，分别放置在超微粉碎机中粉碎30分钟，将粉碎后的各粉末混合在一起，加550g的醇浓度为95％的乙醇中，浸渍18小时，然后用8kg的醇浓度为90％的乙醇采用渗漉法以每分钟2ml的速度缓缓渗漉，收集渗漉液，减压浓缩至原体积的1/10，15000rpm管道离心，获取上清液，将获得的上清液过大孔树脂柱吸附，先用相对于获得的上清液体积3倍的水洗脱弃去，然后梯度乙醇洗脱，第一次用相对于获得的上清液体积4倍醇浓度80％乙醇洗脱，再用相对于获得的上清液体积5倍醇浓度95％乙醇洗脱，合并梯度乙醇洗脱液，减压回收乙醇至尽、冷冻干燥，随后超微粉碎机粉碎并过筛成300目的粉末，取300g获得的粉末，加水适量，加热到30℃，搅拌至粉末完全溶解，以40％氢氧化钠溶液调节pH值至7.0，搅匀，4℃冷藏72小时，滤过，滤液加入蔗糖100g，搅拌使溶解，加水定容至1000ml，搅匀，静置12小时，滤过，灌装，灭菌，即得。
[0077] 实施例4本发明大鼠急性毒性试验
[0078] 因为本发明制剂治疗肺癌所采用的药物，较为合适的给药方式为口服给药，因此本发明制剂的毒理学研究采用灌胃给药方式进行。
[0080] 实验药品：本发明制剂实施例1制备的口服液1灌胃，3次/日，制成高浓度药液，浓缩至生药浓度为0.95g/ml，4℃保存，备用，使用时恒温至24℃。
[0081] 实验方法：按照随机数字表，将大鼠分为对照组和实验组(灌胃本发明实施例1制备的口服液1，制备成生药浓度0.95g/ml，相当于生药量57g/kg/d)。灌胃量为20ml/kg，对照组灌胃蒸馏水20ml/kg。连续给药7天，停药观察3天。记录大鼠体重、进食、饮水情况，记录灌胃后大鼠各项反应，灌胃间期大鼠各项生理反应，以及死亡情况。
[0082] 结果与结论：通过急性毒理实验研究，观察7天大鼠灌胃后情况，灌胃给药前，各组动物体重、进食、饮水情况无统计学差异，灌胃给药后，各组 大鼠体重变化、进食饮水情况，无统计学差异。行为学无明显异常，未出现死亡及其他毒性反应。本实验组剂量(生药浓度57g/kg/d)，是临床成人用药的136.8倍，现代药理学认为，对于药物急性毒性实验，最大耐受量相当于人临床日用剂量100倍以上而动物无死亡，无明显毒性反应情况出现时，该药是安全的。通过本急性毒性试验验证，无毒性反应，可以认定，本药品临床用药是安全的。
[0083] 实施例5本发明大鼠慢性毒性试验
[0084] 通过急毒性试验研究，本发明制剂在临床人体给药的136.8倍无毒副作用，因此临床中肺癌患者需要服用本发明制剂至少3个月，因此需要进行长期毒理实验研究，验证其有无蓄积毒性或迟发毒性，特别是脏器的改变。
[0085] 实验动物、实验药品同急毒性试验。
[0086] 实验方法：按照随机数字表，将大鼠分为对照组和高剂量组(灌胃本发明实施例1制备的口服液1，制备成生药浓度0.55g/ml，相当于生药量33g/kg/d)、低剂量组(灌胃本发明实施例1制备的口服液1，制备成生药浓度0.35g/ml，相当于生药量21g/kg/d)。灌胃量为20ml/kg，对照组灌胃蒸馏水20ml/kg。连续给药60天，停药观察14天。记录大鼠体重、进食、饮水情况，记录灌胃后大鼠各项反应，灌胃间期大鼠各项生理反应，以及死亡情况。
[0087] 结果与结论：实验中高低剂量分别为33g/kg/d，21g/kg/d，对应成人临床日拟用量的79.2倍、50.4倍，连续给药60d后，通过与对照组比较各项检测指标，如一般状态、体重、进食量、饮水量各组间无统计学差异。通过对各组大鼠进行组织病理学对比分析，未见明显的毒性敏感指标和毒性靶器官。停药观察2周后，高、低剂量组大鼠各项检测指标均属正常，未见迟发性毒性反应和蓄积性毒性反应。综合各组长期毒性试验结果，本发明灌胃合剂应用对大鼠无明显毒副作用，临床成人拟用剂量和疗程处于安全范围。因此对应临床使用60d的疗程中，也是处于安全范围内。
[0088] 实施例6临床研究
[0089] 资料和方法
[0090] 病例来源
[0091] 2014年3月1日至2014年12月31日就诊于肿瘤科门诊或住院的肺癌 患者。
[0092] 病例选择
[0093] 肺癌诊断标准
[0094] 按照中国抗癌协会编著的《新编常见恶性肿瘤诊治规范》。
[0095] (1)组织病理诊断:无明显可认之肺外原发灶，必须符合下列各条件之一者，方可确立病理诊断。
[0096] ①肺手术标本经病理、组织性证实者；
[0098] ③颈和腋下淋巴结、胸壁、胸膜或皮下结节等转移灶活检者，组织学表现符合原发性支气管肺癌，且肺或支气管壁内疑有肺癌存在，临床上又能排除其他器官原发癌者；
[0099] (2)细胞学诊断:痰液、纤支镜毛刷、吸取等获得组织学标本者，诊断可以确立。需注意排除上呼吸道甚至食管肿瘤。
[0100] 肺癌分期标准
[0101] 按2009年UICC修订的第7版肺癌国际分期标准。
[0102] 纳入标准
[0103] ①病理诊断属非小细胞肺癌；
[0104] ②年龄在18-80岁之间；
[0105] ③行为状态PS(ECOG)0-3；
[0106] ④局部病灶和/或远处转移病灶可测量或可评估；
[0107] ⑤拒绝进行化疗者；
[0108] ⑥骨髓、肝、肾、心、肺机能正常者；
[0109] ⑦预计生存期长于3个月；
[0110] ⑧知情同意参加本研究，签署知情同意书，依从性好，可随访者。
[0111] 表1 RECIST疗效评价标准
[0112]
[0113]
[0114] 排除标准
[0116] 脱落与处理
[0117] 实验过程中，如患者要求退出研究，应尽可能记录退出原因，并采取其他愿意接受的治疗方案。
[0118] 治疗过程中出现药物过敏或未预计的严重不良反应者，如可能跟实验药物有关，应及时停止治疗，并进行对症治疗。
[0119] 入选方法
[0120] 符合纳入标准并经排除标准检测后的病例，填写临床实验登录表。
[0121] 治疗方案
[0122] 对照组：给与吉非替尼药锭250mg，口服，早上或晚上一次。
[0123] 治疗组：在对照组的基础上，入选患者给予本发明实施例1制备的口服液1制剂200ml，口服，分早晚两次。
[0124] 每个治疗周期为30天，持续治疗至病情进展、副作用不能耐受、患者死亡或自行停药。在首6个月治疗，于第1.5月、第3月、第6月复查，之后每半年复查一次。3个月后观察短期疗效。
[0125] 观察指标
[0126] 治疗前、治疗中及治疗结束时检查项目如下:
[0127] 临床分期:胸片、胸部CT、腹部CT或B超、头颅CT或MRI、骨扫描、PET-CT血液、生化检测:血常规、肝功能、肾功能、肿瘤标志物(CEA、SCC、TPA)
[0128] 疗效评价指标及时间
[0129] 近期疗效:登录至死亡或随访终点或失访日时间:按RECIST实体瘤疗效评估CR、PR、SD、PD(具体见表1)。每3月进行影像学肿瘤评估，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、及疾病进展(PD)。其中CR、PR至少稳定4周。疾病有效控制为CR+PR+SD。
[0130] 生存时间:OS(总体生存期)为治疗首日起至死亡日或失访日:PFS(无进展生存期)为治疗首日至影像学证实的进展日、死亡日，或末次随访时间。 1-yearsurvival(一年生存率)为患者接受治疗后一年依然存活的百分比。MST(中位生存期)为累积生存率为0.5时所对应的生存时间。
[0131] 统计学方法
[0133] 结果
[0134] 一般资料
[0135] 非小细胞肺癌患者根据实验纳入标准及排除标准进行筛选，最终纳入251例研究。实验结束后，共11例因无法随访而脱落。实际可评价疗效病例192例，已死亡48例，其余192例正在随访中，按预定计划，按统计学样本数估算，符合疗效评价要求。192患者的临床特征归纳为表2。
[0136] 表2非小细胞肺癌患者主要特征
[0137]
[0138] 近期疗效
[0139] 治疗3个月后进行疗效评估，23例获得完全缓解(CR)，59例获得部分缓解(PR)，79例稳定(SD)，31例病情进展(PD)。有效率(ORR＝CR+PR)为42.71％，疾病控制率(DCR＝CR+PR+SD)为83.86％。见表3。
[0140] 表3近期疗效评估
[0142] 生存时间
[0143] 中位生存期
[0144] 截至最后随访时间，中位生存期(MST)为10.18个月，见表4。
[0145] 表4中位生存期(月)
[0146] 数值 标准误 95％可信区间
MST 10.18 1.67 6.65，13.42
MST 10.18 1.67 6.65，13.42
[0147] 无进展生存期
[0148] 截至最后随访时间，无进展生存期(PFS)为10.78个月，见表5。
[0149] 表5无进展生存期(月)
[0150] 数值 标准误 95％可信区间
PFS 10.78 1.54 7.65，13.85
PFS 10.78 1.54 7.65，13.85
[0151] 一年存活率
[0152] 截至最后随访时间，一年存活率(1-yearsurvival)为53.65％，见表6。
[0153] 表6患者治疗后一年存活率
[0154]一年治疗后状态 频率/次 百分比％
死亡 89 46.35
存活 103 53.65
不足一年 48 ----
死亡 89 46.35
存活 103 53.65
不足一年 48 ----
[0155] 表7本研究与其他采用吉非替尼单药作为非小细胞肺癌一线治疗的研究比较[0156]
[0157]
[0158] 本研究未设立对照组，故与其他临床研究的文献数据作对比。从表7可见，本研究的客观反应率与其他同类研究相比，较大部分研究略高，但较Lee的研究为低。但本研究纳入群体主要为老年患者，Lee的研究中则未见报道。老年患者的反应可能较差。而且该研究纳入病理规定为腺癌，本研究则有数例鳞癌及大细胞癌患者。另外，本研究的疾病控制率(DCR)亦有72.1％，虽然只有37.20％的患者取得部分缓解，但还有相当部分患者的情况得到控制。
[0159] 使用扶正抗癌方在生存时间上的改变及分析
[0160] 在其他研究中，PFS约为4-6个月，本研究中所得PFS为10.78个月，明显高于文献报道。而在中位生存期及一年生存率上，则表现相若。结果提示本发明制剂在延长患者的疾病进展时间上具有一定程度的作用。
[0161] 结论
[0162] 本发明制剂联合吉非替尼使用，在近期疗效及总体生存期上与其他吉非替尼单药研究效果相当，但能有效延长患者的无进展生存期，提示本发明制剂与吉非替尼合用作为非小细胞肺癌一线治疗具有一定的临床应用价值，通过对中药制剂的开发利用，可以减少西药化疗药的应用，可以减毒增效更好的治疗本病，改善患者的生存质量，为延长患者寿命提供一个较好的治疗方案。
[0163] 实施例7动物实验
[0164] 动物分组
[0165] 选用正常SD大鼠60只，分为6组(每组10只)给药:空白、吉非替尼、 中药组、吉非替尼加中药组。饲养7天后开始灌药。
[0166] 药物制备及剂量
[0167] 中药组及中西药结合组中药部分:本发明制剂浓度为0.93g/ml(根据临床成人用量)，大鼠给药剂量根据成人日用量转化灌胃。中药低浓度为成人日用量同量；中药高剂量为成人日用量两倍。
[0168] 西药组:吉非替尼药锭用量为25mg/kg。
[0169] 空白组给予等量的生理盐水。
[0170] 含药血清的制备
[0171] 每天按分组给药(中药组每天2次，西药组每天1次，中药加西药及空白组每天3次)，禁食12h后，按以上分组用药灌胃给药。第一次给药2h后相同剂量再给药一次。连续灌胃3天，第3天完成灌药1h后，乙醚麻醉，无菌条件下腹主动脉取血，静置1h以上，2500r/min，离心4min，10min后取血清，按组别混合，560C，30min灭活，分装，-20℃冰箱保存。
[0172] 方法
[0173] 按照10000/ml细胞悬液浓度，将细胞接种于96孔板上，每孔加入100μL细胞悬液。细胞贴壁生长后，分别将带20％，15％，10％，5％，1％含药血清(中药、吉非替尼、吉非替尼+中药)及空白血清的培养基加入细胞株作用，每孔含100μL含血清培养基，每组设3个复孔。
在24h，48h，72h时，每孔加入10μLCCK8试剂，避光温箱孵育1小时后，以酶标仪测定吸光度。
在24h，48h，72h时，每孔加入10μLCCK8试剂，避光温箱孵育1小时后，以酶标仪测定吸光度。
[0174] 统计学分析
[0175] 应用SPSS16.0统计分析软件，计量资料用均数±标准差
[0176] 结果
[0177] A549细胞株
[0178] A549细胞株为对无EGFR基因突变，对EGFR-TKI低敏感的细胞株。从表可见，在药物作用24h时，除中药高剂量组外，诸组均对此细胞株无甚杀伤作用。在48h时，除了中药高浓度加西药组外，各组的增殖抑制作用依然轻微。在72h时，中药组、中药加西药组均对此细胞株起到一定的增殖抑制作用，但吉非替尼无作用。总体而言，吉非替尼对A549细胞株几乎无效。中药组在72h时具有一定杀伤作用，明显优于吉非替尼组，杀伤能力与浓度成正比。中药加吉非替尼，72h时效果优于吉非替尼组亦优于中药组。从表8 观察取得72h15％血清浓度为最佳用药剂量，此时间及剂量将应用于后续研究中。
[0179] 表8不同组别含药血清对A549细胞的生长抑制作用(％， )
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